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前言
本文是前沿快讯的第66期。前沿快讯栏目主要收集一些个人感兴趣的近期发表的研究，关注领域包括肿瘤的分子生物学、临床研究、流行病学等，文献类型主要是期刊论文和综述。研究介绍在Google机翻摘要的基础上进行微调，可能不一定特别准确、专业，主要目的是方便自己和大家快速了解和回顾相关领域研究进展。如果你对某个研究的细节感兴趣，请自行寻找全文进一步了解。此外，研究根据子领域会进一步细分，不过交叉领域的研究不好分为某一类，所以这个分类主要用于初级索引，并不十分准确，不喜勿喷。最后，大家看到什么特别的研究，也可以在评论区向我推荐，我会酌情收录在后面的期刊中。如无意外，前沿快讯栏目会长期更新，周期为2周-1月不等。从第5期开始，前沿快讯会新增一个CNS类，用来记录一些发表在Nature, Science或Cell杂志上的研究。从第18期开始，“肿瘤转移类”、“肿瘤代谢类”等将不再更新，而是合并至其它分类。原有的流行病学类也改为科普类。
本期有以下知识点值得关注：
CNS类
感知病原体特征引发代际保护
Perception of a pathogenic signature initiates intergenerational protection – Cell – 2024
- 免疫反应的代际传递是一种有效的适应机制，可以保护生物的后代。在自然C. elegans病原体Pseudomonas vranovensis感染后，能够诱导后代产生保护性反应，但驱动这一反应的细菌信号和代际信号尚不明确。
- 在本研究中，我们发现动物在暴露于P. vranovensis产生的氰化物时激活了一种保护性应激反应程序。氰化物解毒代谢的副产品β-氰基丙氨酸被识别为一种代际信号，可保护后代免受感染。
- 有趣的是，这一机制并不依赖于父代的直接感染，而是暴露于病原体衍生的挥发物即可增强下一代的生存能力，表明父代对环境信号的监测可以激活保护性代际反应。
- 因此，单纯感知病原体衍生的毒素（在本例中为氰化物）就能保护动物后代免受未来的病原挑战，这揭示了这一代际适应机制的重要性。
肿瘤抑制基因的双等位基因失活的全癌症分析识别KEAP1的合子性作为肺癌的预测生物标志物
美国纪念斯隆凯特林癌症中心
- 传统的肿瘤抑制基因（TSG）介导的肿瘤发生模型认为，双等位基因的丧失是使肿瘤抑制基因失活的必要条件。
- 通过对48,179名癌症患者的测序数据进行等位基因特异性分析，本研究定义了双等位基因失活在肿瘤抑制基因中出现的频率、选择压力及其功能后果。
- 结果表明，肿瘤抑制基因可以分为不同类别，与全癌症（1类）或谱系特异性（2类）双等位基因丧失选择模式相关，然而，也有一些肿瘤抑制基因主要表现为单等位基因失活（3类/4类）。
- 我们证明通过双等位基因失活选择可以在非典型背景下识别驱动基因，并且对于多个肿瘤抑制基因的未知意义变异（VUS），如KEAP1，也适用。通过基因组学、功能性和临床数据的综合分析，发现KEAP1的VUS表型与已确立的KEAP1癌基因突变表现相似，并且合子性而非变异分类可预测治疗反应。
- 因此，肿瘤抑制基因的合子性成为疾病病因和治疗敏感性的重要决定因素。
(～￣▽￣)～ 合成组织者细胞通过空间和生化指令引导发育
Synthetic organizer cells guide development via spatial and biochemical instructions – Cell – 2024
美国加州大学旧金山分校细胞设计研究所和细胞和分子药理学系
- 在体外发育通常依赖于用培养基中的形态发生因子处理祖细胞，因此缺乏原生的空间信息。本文我们设计了一种能够自组装的形态发生因子分泌组织者细胞，通过细胞粘附围绕小鼠胚胎干细胞（ES细胞）形成特定的结构。
- 通过从组织者细胞诱导形态发生因子WNT3A及其对抗因子DKK1，我们生成了不同形态发生因子梯度，这些梯度在范围和陡峭度上各不相同。研究发现，这些梯度与形态发生结果之间存在强相关性：最小和最大WNT活性的范围决定了前后轴（A-P轴）细胞谱系的范围。
- 引人注目的是，尽管较浅的WNT活性梯度显示出截断的A-P谱系，但却导致更高分辨率的组织形态，例如与内皮网络相关的搏动心室结构。
- 因此，合成组织者细胞通过整合空间、时间和生化信息，为系统性和灵活性地引导ES细胞或其他祖细胞在形态发生谱系中朝不同方向发展提供了强有力的工具。
基于可穿戴设备的数字表型分析揭示精神障碍的遗传关联
- 精神障碍的发生既受遗传因素影响，也受到环境因素的作用。然而，精确表征人类行为的局限性使得相关研究的开展面临挑战。新兴的可穿戴传感器技术在定量和无偏见地测量行为方面展现出良好的前景。
- 本研究分析了来自青少年大脑认知发展（ABCD）研究的数据，结合超过250个可穿戴设备生成的特征作为数字表型，展示了一种可解释的人工智能框架。这一框架能够比以往更准确地识别有精神障碍的青少年。
- 在关联数字表型与潜在遗传学方面，我们将其应用于单变量和多变量全基因组关联研究（GWAS），并识别出16个显著的遗传位点和37个与精神障碍相关的基因，包括ELFN1和ADORA3。这表明，可穿戴设备提供的连续特征相比传统的病例对照GWAS具备更强的检测能力。
- 总体而言，该研究展示了可穿戴技术如何促进揭示行为与遗传之间的新联系，推动精神障碍的研究向前发展。
(～￣▽￣)～ 肠道共生原生动物通过调节肺部免疫塑造呼吸系统疾病结果
痰液所在的呼吸道与外界相通。怎么排除是来源于环境中的原生动物？
- 了解肠道微生物群如何影响宿主疾病结果的基本机制仍不明确。本研究表明，肠道共生原生动物Tritrichomonas musculis（T.mu）能够远程调节肺部免疫环境，从而促进嗜酸性粒细胞对气道的围血管保护。
- 在肺特异性嗜酸性粒细胞增多中，肠源性炎性Ⅱ组固有淋巴细胞与肺驻留的T细胞和B细胞之间形成了一个三方免疫网络。这一网络加剧了过敏性气道炎症的严重性，同时抑制了肺结核分枝杆菌的全身传播。
- 在重度过敏性哮喘患者的痰液中发现原生动物DNA序列，进一步强调了共生原生动物在人体疾病中的重要性。
- 总的来说，这些发现表明，共生原生动物通过肠道调控的肺免疫网络调节肺部免疫，促进对环境气道过敏原和肺部感染的有益和有害疾病结果。
炎症改变了初始淋巴细胞进入淋巴结的趋化因子需求
- 持续的淋巴细胞从血液迁移到淋巴结（LNs）对于免疫应答至关重要。CC-化学趋化因子受体-7（CCR7）配体CCL21对于淋巴结的进入是必要的，但在炎症期间下调，因此如何维持淋巴细胞的募集尚不明确。
- 本研究发现，在病毒感染期间，胆固醇-25-羟化酶（Ch25h）作为一种胆固醇的生物合成酶在高内皮小静脉中上调。淋巴细胞依赖于通过细胞内内皮-成纤维细胞代谢途径生成的氧固醇及其受体EBI2实现对炎症淋巴结的进入。此外，朗格汉斯细胞也是氧固醇的来源。
- Ch25h在炎症外周内皮中也被表达，EBI2在肿瘤模型中介导了B细胞的募集。研究表明，淋巴结中的CCL19在炎症期间对淋巴细胞的募集至关重要。
- 因此，这项工作解释了如何在响应的淋巴结中维持初始前体的运输，确认了氧固醇在细胞募集中的作用，并为CCR7的双配体系统建立了一种逻辑。
周期性ER-质膜连接支持树突中长程Ca2+信号整合
- 神经元树突必须长距离传递突触输入，但活动诱导的细胞内信号如何在大范围内传播仍不清楚。
- 我们发现，树突的质膜上存在周期性排列的内质网-质膜（ER-PM）连接，间隔约为1微米，并通过梯形排列的ER管状网络相互连接。这些ER-PM连接富含由Junctophilin连接的质膜电压门控Ca2+通道和ER Ca2+释放通道（ryanodine受体），是ER-PM相互作用、Ca2+稳态精细调节和局部激活Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II的枢纽。
- 局部树突棘刺激激活了Ca2+调节机制，促进了信号传递和ryanodine受体依赖的Ca2+释放，这些释放发生在距离刺激点20微米远的ER-PM连接处。
- 这种亚细胞结构能够修改局部和远距离的膜近端生化反应，可能对树突的计算功能有贡献。
共翻译蛋白质复合物组装的结构决定因素
Structural determinants of co-translational protein complex assembly – Cell – 2024
- 蛋白质组装成功能性复合物是生命过程的关键。传统上，复合物组装被描述为在完全合成的蛋白质之间发生，但最近的研究表明，共翻译组装在人类细胞中普遍存在。然而，这一过程存在的生物学基础以及共翻译组装的蛋白质对的身份仍不清楚。
- 我们发现，共翻译组装受复合物结构特征的调控，涉及相互稳定的亚基。因此，共翻译组装的亚基在孤立状态下是不稳定的，并与它们的伙伴表现出同步的蛋白质稳态。通过利用结构特征和基于AlphaFold2的预测，我们准确预测了共翻译组装，包括蛋白质对的身份，并在蛋白质组规模和跨物种范围内进行了验证。
- 我们通过核糖体分析、化学计量扰动和单分子RNA荧光原位杂交（smFISH）实验验证了我们的预测，这些实验揭示了共定位的mRNA。这些结果表明，蛋白质结构与翻译过程之间存在根本联系。
- 这项工作强调了三维结构对基因表达、mRNA定位和蛋白质稳态的总体影响，为理解蛋白质复合物组装的机制提供了新的视角。
(～￣▽￣)～ 通过虚拟库选择实现二十五种picrotoxanes的全合成
Total synthesis of twenty-five picrotoxanes by virtual library selection – Nature – 2024
美国加利福尼亚州拉霍亚斯克里普斯研究化学系
- 复杂分子的合成通常从初始设计阶段开始，基于类似反应的策略和可行性进行筛选。然而，随着分子复杂性的增加，预测性降低，化学家往往不得不依赖试错法来识别可行的中间体。在合成picrotoxane倍半萜的过程中，我们遇到了类似的问题。尽管模式识别方法预测了成功，但结构上的微小变化导致了失败。
- 为了避免繁琐的试错实验，我们构建了一个虚拟库，包含难以捉摸的晚期中间体，并通过反应性进行筛选，从而改变了合成路径。这种方法的效率使得我们能够简洁地合成二十五种天然存在的picrotoxanes。
- 我们用更快的反应物参数化替代了昂贵的DFT过渡态计算，以提高可扩展性，并在此过程中提供了机制信息。
- 这种基于虚拟库的方法可以作为人类或计算机辅助合成规划（CASP）的补充搜索，适用于高复杂性目标和/或文献或反应数据库中代表性不足的步骤。
早期宇宙中休眠的超大质量黑洞
A dormant overmassive black hole in the early Universe – Nature – 2024
- 最近的观测发现，在大爆炸后的最初几亿年内，已经存在大量超大质量黑洞，其中许多黑洞的质量相对于其宿主星系的恒星质量而言显得过大。这些发现引发了多种模型解释，包括重种子模型和轻种子模型，但现有数据无法区分这些模型。
- 本文报道了从JADES调查中检测到的一个位于z = 6.68的星系中的宽Hα发射，该发射源自一个质量约为4 × 108 M⊙的黑洞，其吸积率仅为爱丁顿极限的0.02倍。黑洞与宿主星系恒星质量的比率约为0.4，比本地关系高出约1000倍，但在动力学质量和宿主星系速度弥散方面更接近本地关系。
- 这一发现表明，在再电离时期可能存在大量休眠黑洞。其特性与短时间超爱丁顿吸积导致黑洞过度生长和大量气体从吸积盘排出的情景一致；在吸积爆发之间，黑洞大部分时间处于休眠状态。
- 这一研究为理解早期宇宙中黑洞的形成和演化提供了新的视角，并支持了黑洞在休眠和活跃状态之间交替的理论。
空间转录组时钟揭示脑衰老中的细胞邻近效应
Spatial transcriptomic clocks reveal cell proximity effects in brain ageing – Nature – 2024
- 随着年龄的增长，认知功能下降和神经退行性疾病风险增加是老年人群面临的两大问题。脑衰老是一个复杂的生物学过程，伴随着多种细胞变化。然而，衰老细胞如何影响其邻近细胞，以及这种影响如何导致组织衰退，目前尚不清楚。此外，系统性地研究衰老组织中细胞间相互作用的工具尚未开发出来。
- 本文构建了一个空间分辨的单细胞转录组脑图谱，涵盖了从成年期到老年期的20个不同年龄段，共包含420万个细胞，并结合了两种抗衰老干预措施：运动和部分重编程。基于这一图谱，作者开发了空间衰老时钟，即基于机器学习的模型，用于识别空间和细胞类型特异性的衰老、年轻化和疾病相关的转录组指纹，包括罕见细胞类型。
- 通过空间衰老时钟和深度学习，研究发现随着年龄增长，T细胞逐渐浸润大脑，并对邻近细胞产生显著的促衰老效应。令人惊讶的是，神经干细胞对邻近细胞具有强烈的促年轻化效应。此外，研究还识别了T细胞促衰老效应和神经干细胞促年轻化效应的可能介质。
- 这些结果表明，罕见细胞类型对其邻近细胞具有强大的影响，可能成为对抗组织衰老的潜在靶点。空间衰老时钟作为一种研究细胞间相互作用的有力工具，有望在空间背景下评估抗衰老和疾病干预措施的有效性。
(～￣▽￣)～ 使用AFM和深度神经网络确定RNA构象结构
Determining structures of RNA conformers using AFM and deep neural networks – Nature – 2024
- 人类基因组的大部分被转录成RNA，其中许多RNA分子包含对其功能至关重要的结构元件。这些RNA分子，包括那些结构良好折叠的分子，在构象上是异质的且具有柔性，这是其功能的前提条件。然而，这种特性限制了核磁共振（NMR）、晶体学和冷冻电镜等方法在结构解析中的应用。此外，由于缺乏大型RNA结构数据库，且序列与结构之间缺乏明确的相关性，类似AlphaFold的蛋白质结构预测方法不适用于RNA。
- 我们报道了一种名为HORNET的RNA结构确定方法，该方法结合了原子力显微镜（AFM）、无监督机器学习和深度神经网络，用于通过溶液中单个RNA分子的AFM图像确定其三维拓扑结构。由于AFM具有高信噪比，该方法非常适合捕捉处于不同构象的大RNA分子的结构。
- 除了六个基准案例外，我们还通过确定RNase P RNA和HIV-1 Rev反应元件（RRE）RNA的多种异质结构，展示了HORNET的实用性。这表明我们的方法解决了确定大而柔性RNA分子异质结构的主要挑战，并有助于对RNA结构生物学的基本理解。
- 我们的方法为RNA结构解析提供了一种新的工具，有望推动RNA分子功能和机制的研究。
及时抑制TGFβ信号传导诱导脊索形成
Timely TGFβ signalling inhibition induces notochord – Nature – 2024
- 脊椎动物身体的形成涉及从胚胎后部的前体细胞协调产生躯干组织。尽管使用多能干细胞的体外模型复制了该过程的某些方面，但它们缺乏关键成分，特别是脊索——脊索动物的一个定义特征，它对周围组织进行模式化。因此，依赖脊索信号的细胞类型在当前的人类躯干形成模型中缺失。
- 我们通过对鸡胚进行单细胞转录组分析，绘制了分子上不同的前体细胞群体及其空间组织。基于这一地图，我们研究了分化的人类多能干细胞如何发展出典型的躯干细胞类型的空间组织。
- 我们发现，YAP失活与FGF介导的MAPK信号传导相结合，促进了WNT通路的激活并诱导了TBXT（也称为BRA）的表达。此外，及时抑制WNT诱导的NODAL和BMP信号传导调节了不同组织类型的比例，包括脊索细胞。这使我们能够创建一个三维的人类躯干发育模型，该模型经历了形态发生运动，产生了具有脊索和腹侧神经及中胚层组织的延长结构。
- 我们的研究结果揭示了脊椎动物脊索形成的机制，并建立了一个更全面的体外人类躯干发育模型。这为未来在生理相关环境中研究组织模式化铺平了道路。
(～￣▽￣)～ 通过程序化对称性破坏设计的组件蛋白纳米笼
Our-component protein nanocages designed by programmed symmetry breaking – Nature – 2024
David Baker 团队 挺特别的研究！
- 四、八或二十个C3对称蛋白三聚体可以通过四面体、八面体或二十面体点群对称性排列，生成封闭的笼状结构。病毒通过破坏完美的点群对称性来访问更复杂的更高三角化数的二十面体架构，但自然界似乎没有探索类似的四面体或八面体对称性破坏。
- 本文描述了一种从规则多面体开始，通过三聚体构建块的伪对称化来构建更高三角化数架构的通用设计策略。电子显微镜证实了T=4笼的结构，具有48（四面体）、96（八面体）和240（二十面体）亚单位，每个笼子有4条不同的链和6种不同的蛋白质-蛋白质界面，直径分别为33 nm、43 nm和75 nm。
- 更高三角化数的病毒具有非常复杂的功能；我们通向更高三角化数纳米笼的通用路线应该能够实现下一代多抗原展示疫苗候选者和靶向递送载体。
- 这项研究为设计和构建具有复杂功能的蛋白质纳米笼提供了新的策略，有望在疫苗开发和药物递送领域带来创新。
系列研究 – 石胆酸模拟热量限制的抗衰老效应
Lithocholic acid phenocopies anti-ageing effects of calorie restriction – Nature – 2024
中国福建厦门大学生命科学学院、细胞应激生物学国家重点实验室
- 热量限制（CR）是一种用于促进健康和延长寿命的饮食干预措施。CR引起多种代谢变化，包括代谢物的产生和循环变化，但尚不清楚哪些改变的代谢物是CR生理益处的原因。
- 本研究通过代谢组学分析CR期间丰度变化的代谢物，并进行功能验证。研究发现，石胆酸（LCA）是能够单独模拟CR效应的代谢物之一。LCA在体内外均能激活AMP活化蛋白激酶（AMPK），增强肌肉再生，并改善抓握力和跑步能力。
- LCA还能在秀丽隐杆线虫和果蝇中诱导寿命延长和健康延长的效应。由于秀丽隐杆线虫和果蝇无法合成LCA，这些结果表明这些动物在给予LCA后能够传递其信号效应。AMPK敲除可消除LCA诱导的所有三种动物模型的表型。
- 综上所述，本研究揭示了CR介导的上调代谢物LCA单独给药即可通过依赖AMPK的方式赋予后生动物抗衰老益处。
系列研究 – 石胆酸结合TULP3激活sirtuins和AMPK以延缓衰老
Lithocholic acid binds TULP3 to activate sirtuins and AMPK to slow down ageing – Nature – 2024
中国厦门市厦门大学生命科学学院、细胞应激生物学国家重点实验室
- 石胆酸（LCA）在哺乳动物中通过热量限制积累，并能激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）以延缓衰老。然而，LCA如何激活AMPK并诱导这些生物效应的分子细节尚不清楚。我们发现LCA通过增强sirtuins的活性来去乙酰化并随后抑制液泡H+-ATP酶（v-ATPase），从而通过溶酶体葡萄糖感应途径激活AMPK。
- 通过蛋白质组学分析与sirtuin 1（SIRT1）共免疫沉淀的蛋白质，我们鉴定出TUB样蛋白3（TULP3），这是一种与sirtuin相互作用的蛋白质，作为LCA受体。具体而言，LCA结合的TULP3通过别构激活sirtuins，随后sirtuins去乙酰化v-ATPase的V1E1亚基上的K52、K99和K191残基。
- 在肌肉特异性表达V1E1突变体（3KR）的小鼠中，该突变体模拟去乙酰化状态，强烈激活AMPK并使老年小鼠的肌肉恢复活力。在秀丽隐杆线虫和果蝇中，LCA依赖于TULP3同源物tub-1和ktub分别激活AMPK并延长寿命和健康寿命。
- 我们的研究表明，通过LCA激活TULP3–sirtuin–v-ATPase–AMPK途径可以再现热量限制的益处。
硅藻光敏色素整合水下光谱以感知深度
Diatom phytochromes integrate the underwater light spectrum to sense depth – Nature – 2024
- 水生生物的分布受到光的强烈影响，除了光强度的衰减外，光谱随深度持续变化。尽管光的变化对浮游植物光感受器的感知程度尚不完全清楚，但我们通过在模型物种中对硅藻光敏色素（DPH）光感受器的功能研究，结合其分布和活性的环境调查，解决了这一问题。
- 我们开发了一种体内剂量-反应光谱变化测定法，通过DPH介导，发现DPH可以在整个光谱范围内触发光可逆反应，导致DPH光平衡随深度变化。通过在硅藻Thalassiosira pseudonana中生成dph突变体，我们证明了在模拟的低蓝光条件下，DPH调节光合作用适应，从而将光学深度检测与功能响应联系起来。
- 从永久分层区域到季节性混合区域的DPH含硅藻的纬度分布表明，DPH功能在应对水柱垂直位移方面具有适应价值。
- 本研究将DPH确立为光学深度的检测器，提供了关于硅藻如何利用嵌入水下光场中的信息来调节其生理功能的新视角，从而在整个光区中进行生理调节。
核小体纤维拓扑结构指导转录因子结合增强子
Nucleosome fibre topology guides transcription factor binding to enhancers – Nature – 2024
- 细胞身份的维持需要多种转录因子（TFs）协同作用，结合到细胞类型特异性基因的增强子上。尽管TFs能够识别可及染色质中的特定DNA基序，但这些信息不足以解释TFs如何选择增强子。
- 我们比较了四种诱导不同细胞状态的TF组合，分析了TF基因组占据、染色质可及性、核小体定位和核小体分辨率的3D基因组组织。
- 我们发现，单个核小体上的基序识别只能解释TF的单独结合。当TFs共同结合时，它们通过协同或竞争作用，靶向具有特定3D组织的核小体阵列，并以特定模式显示基序。在一种组合中，基序方向性引导TF组合沿着染色质环结合，随后横向渗透到相邻的增强子。在其他组合中，TFs在基序密集且高度互连的环交界处组装，然后转移到附近的谱系特异性位点。我们提出了一种引导搜索模型，其中核小体纤维上的基序语法作为路标元素，指导TF组合结合到增强子。
- 这项研究揭示了核小体纤维拓扑结构在转录因子结合增强子中的关键作用，为理解基因调控提供了新的视角。
YTHDF2促进B细胞恶性肿瘤中的ATP合成和免疫逃逸
YTHDF2 promotes ATP synthesis and immune evasion in B cell malignancies – Cell – 2024
美国加利福尼亚州杜阿尔特市贝克曼研究所系统生物学系
- 尽管嵌合抗原受体（CAR）-T细胞免疫疗法在B细胞恶性肿瘤患者中取得了一定的疗效，但长期持久的缓解仍然不理想，通常由于抗原逃逸。恶性B细胞的转化和致癌性生长依赖于高效的ATP合成，但其潜在机制尚不明确。
- 我们发现YTHDF2在B细胞恶性肿瘤中促进了能量供应和抗原逃逸，其过表达足以导致B细胞转化和肿瘤发生。机制上，YTHDF2作为一个双重阅读器，通过招募PABPC1作为5-甲基胞嘧啶（m5C）阅读器来稳定mRNAs，从而增强其表达和ATP合成。同时，YTHDF2还通过作为N6-甲基腺苷（m6A）阅读器来不稳定化其他mRNAs，从而促进免疫逃逸。小分子介导的YTHDF2靶向抑制可以抑制侵袭性B细胞恶性肿瘤，并增强其对CAR-T细胞疗法的敏感性。
- 我们的研究揭示了YTHDF2在B细胞恶性肿瘤中的双重功能，为治疗提供了新的靶点和策略。
潮汐驱动的43.5亿年前月球重熔事件表明月球古老
Tidally driven remelting around 4.35 billion years ago indicates the Moon is old – Nature – 2024
- 月球形成于地球的最后一次巨大撞击事件，其形成时间可以通过测定月球岩浆洋（LMO）结晶的岩石年龄来确定。然而，现有的月球整体岩石样本和单个锆石颗粒的年龄估算存在较大差异，范围在43.5亿至45.1亿年前。
- 本研究提出，月球岩石中频繁出现的约43.5亿年前的年龄以及锆石年龄的峰值，表明这些年龄是由月球轨道演化驱动的重熔事件引起的，而非LMO的原始结晶。
- 研究显示，月球在通过拉普拉斯平面过渡期间，经历了足够的潮汐加热和熔化，导致大多数月球样本的形成年龄被重置，同时保留了较早形成的冻结形状和稀有的早期锆石。
- 这一模型解释了现有LMO结晶时间估算的差异，并支持月球在太阳系形成后几千万年内形成的动态模型。此外，月球的重熔还解释了月球撞击盆地数量较预期少的现象，并解释了月球与地球相比金属材料短缺的原因。
嫦娥六号记录的月球背面玄武岩中增强的月球磁场
A reinforced lunar dynamo recorded by Chang’e-6 farside basalt – Nature – 2024
- 月球磁场的演化对于解密月球深部结构、热历史和表面环境至关重要。先前对月球正面样本的古地磁研究表明了月球磁场的总体变化，但由于空间和时间上的古地磁限制，月球磁场的演化仍然模糊不清。
- 嫦娥六号任务带回了约28亿年前的月球背面玄武岩，填补了全球月球磁场演化中的关键时空空白。我们从这些玄武岩中恢复的古地磁强度（约5-21 μT）提供了月球背面磁场的首次约束，并在30亿至20亿年之间提供了关键的锚定点。
- 新结果记录了在约31亿年前磁场强度急剧下降后，磁场强度的反弹，证明了在约28亿年的中期早期阶段月球磁场是活跃的，反驳了月球磁场在30亿年后可能一直处于低能量状态直至消亡的假设。
- 结果表明，月球磁场很可能是由基底岩浆海洋和/或进动驱动的，可能还辅以其他机制，如核心结晶。
非经典作用：ALAS1作为非血红素依赖性的小RNA介导沉默抑制剂
- 微小RNA（miRNAs）和小干扰RNA（siRNAs）是21至22个核苷酸的RNA，它们引导Argonaute类效应因子到靶标进行抑制。本研究发现，血红素生物合成起始酶5-氨基乙酰丙酸合酶1（ALAS1）是一种普遍的miRNA积累抑制剂。
- 尽管血红素是核miRNA加工机器的正协同因子，但在血红素充足条件下，ALAS1（而非其他血红素生物合成酶）限制了Argonaute复合物的组装和活性。这涉及ALAS1在细胞质中的作用，而此前认为ALAS1仅在线粒体外无活性。
- 在条件性敲除小鼠肝细胞中的ALAS活性后，miRNA水平增加，并增强了siRNA介导的敲低效果。值得注意的是，由于ALAS1是FDA批准的siRNA药物的靶标，抑制ALAS的药物可能作为siRNA疗法的辅助剂。
- 本研究揭示了ALAS1在非经典途径中的新功能，为siRNA疗法提供了新的潜在辅助策略。
细胞RNA通过与MAVS相互作用促进抗病毒信号传导
Cellular RNA interacts with MAVS to promote antiviral signaling – Science – 2024
- 先天免疫是对抗RNA病毒的重要防御机制，其中RIG-I样受体(Signal)家族的哨兵蛋白在识别病毒RNA时发挥关键作用，进而激活I型和III型干扰素(IFN)，建立抗病毒状态。然而，过强的免疫反应可能导致组织损伤和自身免疫疾病，因此需在抗病毒防御与组织病理之间保持平衡。
- 本研究探讨了细胞RNA在MAVS信号体中的潜在作用。我们发现，RNA酶处理降低了MAVS信号体激活后转录因子IRF3和NF-κB的磷酸化，提示细胞RNA可能助力MAVS信号体的激活。此外，MAVS在与RNA结合的过程中与RLR无关，并且在缺乏RIG-I和MDA5的细胞中依然保持功能。
- 利用红外染料交联与免疫沉淀技术，发现MAVS通过一个具有高度保守的无序区直接与RNA相互作用，此区域对MAVS-RNA结合是必要且充分的。MAVS特别与100多种细胞mRNA的3′非翻译区(UTR)发生相互作用，包括干扰素刺激转录本IFIT2和PMAIP1的mRNA。
- 此项研究揭示了细胞RNA在增强MAVS信号体功能和通过RLR启动的抗病毒信号中的作用。尽管MAVS缺少经典RNA结合域，但其无序域使其能够与RNA相互作用，从而加强了与抗病毒反应所需的多种因子的关联。这为MAVS信号传导机制增加了重要的调控层面，并可能存在其他免疫信号复合物类似的RNA调控机制。将RNA视为药物或可靶向的靶标，为针对感染和自身免疫的RNA基础治疗提供了新的可能性。
听觉中脑介导触觉振动感知
The auditory midbrain mediates tactile vibration sensing – Cell – 2024
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振动广泛存在于自然界，影响着整个动物界的行为。哺乳动物通过皮肤和深层组织的机械感受器感知体表机械振动，并由体感系统处理；而空气中的声波则由耳蜗捕获，并在听觉系统中编码。
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本研究发现，由身体帕奇尼小体神经元（其特点是能够与40-1000Hz的高频环境振动同步）检测到的机械振动，主要由中脑下丘脑外侧皮质（LCIC）的神经元编码。
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值得注意的是，大多数LCIC神经元同时接收帕奇尼小体和听觉输入，并且对同时发生的触觉-听觉刺激的反应比单一模式刺激更强烈。此外，LCIC对于对高频机械振动的行为反应是必需的。
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这项研究表明，帕奇尼小体捕获的环境振动在听觉中脑中进行编码，以介导行为。LCIC神经元接收来自帕奇尼小体和听觉系统的整合信息，并对多感官输入产生更强的反应，突显了听觉中脑在处理触觉振动信息中的重要作用。本研究结果挑战了传统观点，即触觉信息仅由体感系统处理，并揭示了听觉系统在整合感觉信息和介导行为反应中的意想不到的功能。 这一发现为理解感觉信息处理和多感觉整合提供了新的视角。
一种纤维素合酶样蛋白控制烟草碱的生物合成
A cellulose synthase–like protein governs the biosynthesis of Solanum alkaloids – Science – 2024
- 分子在空间和时间上的组织对于协调细胞代谢至关重要，因为它使相互联系的生化途径高效运行。代谢物的合成常常需要通过称为代谢体（metabolons）的酶复合物进行精确调控，这些复合物提高了催化效率并调节途径通量。这些复合物能促进当地底物浓度，防止副反应，并保护细胞免受有毒中间体的影响。尽管植物的主要和次级代谢过程可能依赖于这样的酶组装，但直接证据表明其形成的情况，特别是那些促进底物通道的复合物仍然有限。
- 类固醇糖生物碱（SGAs）是植物中一种强效的保护化合物，主要来源于胆固醇。胆固醇通过一系列复杂反应转化，产生多种结构多样的代谢物，包括许多著名的抗营养化合物，如土豆生物碱。一个关键问题是许多次生代谢途径是如何与核心代谢过程相交，同时最小化对整体适应性的负面影响。SGA生物合成中的酶图谱揭示了植物在高需求次生代谢物时维持活力的策略。食用的茄科植物，如番茄和土豆，产生的SGAs对其化学防御至关重要。尽管以往的研究已经发现了十多种参与这些途径的酶，但关于SGA生物合成的全面图景仍不完备，这为在其他宿主中工程化SGA带来了障碍。此外，类固醇次生代谢物的生产与植物甾醇的构成累积——与胆固醇密切相关的膜嵌入脂质之间的协调机制仍不清楚。
- 本研究鉴定出糖生物碱代谢15（GAME15）作为SGA生物合成中的“失踪环节”。GAME15被提出作为一种葡萄糖醛酸转移酶和支架蛋白，在生物合成途径中协调甾醇代谢并使SGA生物合成的完全重构成为可能。我们发现，GAME15是一种纤维素合酶样M蛋白，定位于内质网（ER），并与SGA代谢基因簇相关。GAME15催化胆固醇的葡萄糖醛酸化，生成胆固醇葡萄糖醛酸，并作为其他参与SGA生物合成的酶的支架。对拟南芥和酵母中进行的功能实验表明，GAME15对于指引代谢物流动和促进胆固醇高效转化为SGAs至关重要。在番茄和土豆中沉默GAME15导致胆固醇积累，并显著降低SGA水平，进一步强调了其在SGA生物合成中的核心作用。蛋白质相互作用研究进一步揭示了GAME15与其他生物合成酶形成的酶复合体，增强了沿途的中间体转移，从而提高了代谢效率。
- GAME15对茄科植物SGAs的生物合成至关重要，既作为葡萄糖醛酸转移酶，又作为支架蛋白，组织酶复合物以实现高效的代谢流。这一发现揭示了GAME15在葡萄糖醛酸化过程中的作用及其作为酶组装复合体一部分的功能，提供了对植物中复杂生物合成途径进化的宝贵见解。这一知识为在替代系统中工程化SGA生物合成途径提供了机会，具有在食品、化妆品和制药工业等领域的广泛应用前景。
增强神经元活动驱动的线粒体DNA转录改善老年小鼠的认知能力
- 脑内能量和质量的动态协调对于理解认知功能及其随年龄演变至关重要。线粒体是细胞的能量中心，拥有自己的基因组（mtDNA），编码氧化磷酸化（OXPHOS）的关键成分，以产生供给神经元和突触功能所需的三磷酸腺苷（ATP）。然而，在线脑信息处理过程中，线粒体基因表达是如何被调节的尚不清楚。随着年龄增长，神经元内mtDNA水平降低，伴随突触和神经元功能的降低，这一问题显得尤为重要。
- 本研究旨在探讨神经元和突触激活是否以转录依赖的方式调节线粒体基因表达。如果存在基于兴奋性依赖的线粒体基因转录耦合（E-TCmito），其背后的机制是什么？这种由精神活动触发的过程调节如何影响大脑功能，例如突触传递和记忆？鉴于随着年龄的增长，突触功能和线粒体完整性均下降，理解E-TCmito可能为探讨这些在认知老化中关键环节的复杂相互作用提供重要见解。
- 我们的研究表明，在兴奋性神经元中，神经元和突触活动增强了mtDNA的表达，这一过程是通过活动依赖的线粒体钙离子内流（[Ca2+]mito）及涉及线粒体钙调蛋白激酶II（CaMKIImito）和Ca2+/cAMP反应元件结合蛋白（CREBmito）的转录调控机制介导的。具体而言，神经元激活通过CaMKIImito以活动依赖的方式促进线粒体钙单向通道（MCU）的磷酸化，从而正反馈调节[Ca2+]mito。反过来，这一活动依赖的过程通过磷酸化转录因子CREBmito来调控mtDNA的转录和表达。因此，E-TCmito重新利用传统上与细胞核中的兴奋性-转录耦合关联的分子（E-TCnuc），以调节线粒体DNA的转录，可以特别在与突触激活密切相关的树突区域招募。在体外和体内模型中，阻断E-TCmito会损害活动驱动的mtDNA表达，严重破坏神经元能量储备，从而降低满足突触需求的能力。这一调节机制为维持突触在活动挑战下的弹性提供了重要的反馈控制，且在记忆过程中扮演了重要角色。老年小鼠表现出减弱的活动依赖线粒体钙信号和mtDNA表达，提示E-TCmito的衰退与年龄相关。值得注意的是，在老年小鼠中表达CREBmito的构成活性形式恢复了活动依赖的mtDNA表达，增加了神经元能量储备，并提高了记忆表现，这表明可能的策略以减轻与年龄相关的认知衰退。
- 本研究揭示了E-TCmito在神经元和突触活动及精神体验响应下调节线粒体基因表达的重要作用，显示E-TCmito与细胞核中的经典兴奋-转录耦合（E-TCnuc）功能不同。它突显出，年龄依赖的E-TCmito通过以活性驱动的方式调节线粒体，维持神经元能量储备，保持突触弹性，并支持记忆。这些发现建议，靶向E-TCmito可能提供对抗与年龄相关的认知衰退的治疗途径，为未来脑老化和神经退行性疾病的研究开辟了宝贵的方向。
工程化染色体外癌基因扩增促进肿瘤发生
Engineered extrachromosomal oncogene amplifications promote tumorigenesis – Nature – 2024
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局灶性基因扩增是与癌症相关的最常见突变之一，但在原代细胞和模式生物中进行工程改造一直具有挑战性。本研究描述了一种通用的策略，该策略可在细胞和小鼠中以时空可控的方式工程化由染色体外DNA（ecDNA）介导的大型（超过1 Mbp）局灶性扩增。
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通过将ecDNA形成与选择性标记物的表达相结合，我们追踪了在生理条件下和存在特定选择压力的情况下含有ecDNA的细胞的动态变化。我们还应用这种方法来生成携带Cre诱导型Myc和Mdm2的ecDNA的小鼠，类似于人类癌症中发生的ecDNA。
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我们发现，工程化的ecDNA会在这些动物来源的原代细胞中自发积累，从而促进它们的增殖、永生化和转化。最后，我们证明了含有Mdm2的ecDNA能够在肝细胞癌的自发性小鼠模型中促进肿瘤的形成。
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这些发现为了解ecDNA介导的基因扩增在肿瘤发生中的作用提供了见解。我们预计，这种方法将有助于进一步研究ecDNA生物学中未解决的问题，并开发新的具有特定局灶性基因扩增的人类癌症的临床前免疫活性小鼠模型。
间歇性禁食引发跨器官通讯以抑制毛囊再生
- 间歇性禁食因其潜在的健康益处而在全球广受欢迎，尽管其对躯干干细胞和组织生物学的影响仍不明确。
- 本研究报告显示，常用的间歇性禁食方案通过选择性诱导激活的毛囊干细胞（HFSCs）凋亡来抑制毛囊再生。
- 这种影响与卡路里减少、昼夜节律变化或mTORC1细胞营养感知机制无关。相反，禁食激活肾上腺和皮肤真皮脂肪细胞之间的交叉通讯，迅速释放游离脂肪酸到毛囊微环境中，这进一步干扰HFSCs的正常代谢并提高其细胞内活性氧水平，造成氧化损伤和凋亡。一项随机临床试验（NCT05800730）表明，间歇性禁食抑制人类毛发生长。
- 我们的研究揭示了间歇性禁食对组织再生的抑制作用，并确定了在营养供给不稳定期间消除激活的HFSCs和停止组织再生的跨器官通讯机制。
原位分析揭示了TRiC的工作周期和PDCD5作为开放态辅因子的作用
In situ analysis reveals the TRiC duty cycle and PDCD5 as an open-state cofactor – Nature – 2024
- T复合体蛋白环复合物（TRiC，亦称为含TCP-1的伴侣蛋白，CCT）是一种由ATP驱动的蛋白质折叠机器，对于维持细胞稳态至关重要。其功能障碍与癌症和神经退行性疾病相关。尽管TRiC的重要性显而易见，但其在细胞内的工作机制仍不清楚。
- 本研究通过低温电子断层成像技术对人类细胞中的TRiC进行结构分析，阐明了其构架、构象动态与空间组织。我们解析了TRiC的不同状态，包括开放状态、闭合状态、底物结合状态及prefoldin相关状态，并重建了其原位工作周期。
- 底物结合的开放状态和对称闭合状态的TRiC形成比例相同。包含底物的闭合TRiC形成独特聚集，显示出空间组织。翻译抑制没有根本改变工作周期中间体的分布，但降低了所有状态下的底物结合能力和聚集形成。
- 从我们的细胞内结构分析中，我们识别出程序性细胞死亡蛋白5（PDCD5）作为一种相互作用因子，特异性结合几乎所有开放而不闭合的TRiC，并且该结合位置与底物和prefoldin结合均相兼容。我们的数据支持TRiC在近乎完全占用的状态下运行，以促使细胞内新合成蛋白质的折叠。阐明TRiC在细胞内的工作周期与功能为理解其在癌症与神经退行性疾病中的功能障碍奠定了基础。
肿瘤免疫类
(～￣▽￣)～ 染色体错误分离引发的RNA感知增强抗肿瘤免疫
RNA sensing induced by chromosome missegregation augments anti-tumor immunity – Mol Cell – 2024
- 由内源性双链RNA (dsRNA) 驱动的病毒模拟刺激了先天和适应性免疫反应。然而，癌症治疗过程中调控dsRNA形成转录本的机制仍不明确。本
- 研究表明，在药物诱导的小核形成后，癌细胞内dsRNA显著积累，从而刺激了线粒体抗病毒信号 (MAVS) 介导的dsRNA感知，并与环磷酸腺苷-抗干扰素基因刺激方 (cGAS/STING) 通路相结合。
- 细胞质中dsRNA的感知与双链DNA (dsDNA) 的感知协同作用，促进了免疫细胞迁移和抗原呈递机制的上调。对dsRNA序列的分析显示，形成dsRNA的转录本主要来自非外显子区域，尤其是在靠近具有高染色质可及性的基因的位置。此外，通过脉冲单极性纺锤体抑制剂（MPS1抑制剂）处理，可以有效诱导小核形成，从而激活细胞质中的dsRNA感知，进而促进体内细胞毒性淋巴细胞的抗肿瘤免疫。
- 综合所有发现，我们揭示了一个机制，使dsRNA感知与dsDNA感知协同增强免疫反应，为提高癌症治疗针对基因组不稳定性的疗效提供了新思路。
深度剖析记忆CD8+ T细胞组织驻留的特征
- 组织驻留的记忆CD8+ T细胞（Trm）在控制感染和癌症中发挥重要作用，其特征是缺乏再循环。因为迁移性很难评估，通常通过推测的驻留定义表型和基因特征来推断驻留状态。
- 本研究综合使用了小鼠共生实验、多脏器取样、血管内染色、急性和慢性感染模型、脏污小鼠以及单细胞多组学技术，评估驻留特征的有效性和普遍性。
- 我们发现记忆T细胞整合了多种输入因素——位置、刺激历史、抗原持续性和环境，从而形成多样的分化状态。因此，目前的Trm定义方法存在隐含的局限性，并且普遍的驻留特征可能并不存在。然而，我们确定了一些基因和表型，更加可靠地与组织驻留相对应，涵盖了我们测试的广泛条件。
- 该研究揭示了T细胞对多样刺激和环境输入的广泛适应性，并为评估Trm细胞提供了实用建议。
(～￣▽￣)～ 单剂AAV递送的消耗抗体可持久消除淋巴细胞亚群，剖析慢性病毒感染的免疫控制
瑞士巴塞尔大学生物医学系巴塞尔
- 为了研究特定免疫细胞在感染、癌症和自身免疫性疾病中的作用，免疫学家通常使用单克隆消耗抗体（depletion-mAbs）或基因工程小鼠模型（GEMMs）。本研究开发了一种结合这两种方法优势，同时避免其局限性的工具，即表达消耗抗体的腺相关病毒载体（depletion-AAVs）。
- 单剂量的depletion-AAV给药能够在小鼠中持久消除淋巴细胞亚群，并避免了GEMMs的附带缺陷，例如B细胞缺失动物中的边缘区缺陷。该技术可应用于不同遗传背景的动物，并且可以方便地结合使用多种depletion-AAV。
- 通过利用depletion-AAV技术，我们显示B细胞对于CD4+和CD8+ T细胞在慢性淋巴细胞性脉络膜脑炎病毒（LCMV）感染中的有效应答是必需的。B细胞被去除后，CD8+ T细胞无法抑制病毒血症，只有在抗体降低病毒负荷的情况下，才能帮助消除慢性感染。
- 本研究将depletion-AAV定位为一种多用途的免疫研究工具，为深入理解免疫细胞在慢性病毒感染中的功能提供了新的视角。
肿瘤相关巨噬细胞介导的抗原呈递驱动T细胞从前体耗竭状态转变为终末耗竭状态
- 终末耗竭的T细胞（Texterm）仍然保留抗肿瘤的细胞毒性功能，而具有干样特征的前体耗竭T细胞（Texprog）的频率更能反映免疫治疗的反应性。本研究探讨了肿瘤微环境中细胞相互作用如何驱动T细胞转变为终末耗竭状态。
- 我们定义了一种度量标准，反映肿瘤内部前体耗竭与终末耗竭的比率（PETER），该比率随着实体肿瘤的进展而降低。针对胶质母细胞瘤（GBM）的单细胞分析显示，Texprog细胞逐渐减少，表明在严重的T细胞耗竭环境中，这些细胞的比例显著下降。
- 耗竭集中于特定的肿瘤特异性T细胞群体中，接触相应抗原是获得Texterm表型的必要条件。研究发现，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是介导Texprog向Texterm转变的主要抗原来源，而非肿瘤细胞本身。
- 通过去除TAM，多个肿瘤模型中的Texprog细胞频率增加，PETER也随之上升，从而提升了对αPD1免疫疗法的反应性。因此，靶向TAM与T细胞的相互作用可能进一步促进检查点抑制的疗效。
抗原呈递细胞激活需要内源性和外源性STING信号在吞噬DNA受损细胞后
- 抗原呈递细胞（APCs）在吞噬感染或DNA受损细胞后迅速被激活，但对正常凋亡细胞却无反应，其机制尚不清楚。
- 本研究表明，DNA损伤事件后，细胞质中的双链DNA（dsDNA）引发内源性STING信号通路的激活，并产生关键的免疫原性蛋白（如CCL5），使得这些细胞在吞噬后能够诱导APC的激活。
- 这些过程涉及到免疫原性STING诱导的内体囊泡（SIEVEs）的生成，这些囊泡还包含与细胞质DNA相关的关键自噬相关蛋白。在吞噬后，通过吞噬的免疫原性转激活DNA囊泡触发外源性cGAS-STING信号，进一步刺激APCs。
- 这些结果阐明了为何APCs主要被DNA受损或感染的细胞激活，而对正常凋亡细胞表现出抑制作用。这一机制提示在cGAS-STING缺陷的恶性肿瘤中恢复STING信号或关键诱导基因的表达，可能显著增强癌症免疫疗法的效果。
靶向降解致癌KRASG12V在肺癌模型中触发抗肿瘤免疫
- KRAS是肺腺癌中突变最频繁的癌基因，其中G12C和G12V形式较为常见。尽管KRASG12C抑制剂的重大突破改善了G12C突变患者的临床管理，但针对KRASG12V的靶向干扰仍缺乏有效的特异性抑制剂，因此相关研究较少。
- 本研究利用降解标签（dTAG）系统，开发了KRASG12V转基因小鼠模型，评估其在肺癌及胰腺癌中的治疗潜力，以及其对肿瘤微环境（TME）的影响。研究发现，KRASG12V的降解能有效消除小鼠的肺肿瘤和胰腺肿瘤，并显著抑制KRAS调控的癌症内源通路。
- 更重要的是，靶向降解KRASG12V重新编程了TME，使其转变为刺激性环境，显著推动了主要由效应和细胞毒性CD8+ T细胞引发的抗肿瘤免疫反应。
- 本研究为揭示KRASG12V的降解对肿瘤进展与免疫反应的影响提供了重要见解，强调了降解剂作为靶向KRAS突变癌症的一种强大策略。
人LAG-3-HLA-DR1-肽复合物的晶体结构
Crystal structure of the human LAG-3–HLA-DR1–peptide complex – Science Immunology – 2024
- T细胞活性受T细胞受体（TCR）信号传导的调控，并受免疫检查点分子（如程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）和淋巴细胞活化基因3（LAG-3））的限制。LAG-3如何与人类白细胞抗原II类分子（HLA-II）结合的基础尚不清楚。
- 本文报道了LAG-3-肽-HLA-II复合物的3.4 Å晶体结构，并探究了该复合物界面的能量学特性。LAG-3同源二聚体通过远端的D1结构域表面横向结合两个HLA-II分子，形成38°的角度偏移，这与祖先相关的单体CD4受体的HLA-II结合位点一致。
- LAG-3-HLA-II界面是不连续的，且不涉及D1额外环，该环是抗LAG-3治疗性单克隆抗体的结合位点。在HLA-II结合后，LAG-3分子的内在可移动环变得有序，接触残基在HLA-DR、DQ和DP同种型中高度保守。
- 这些数据为开发靶向LAG-3的免疫调节方法提供了结构基础。
具有独特作用机制的泛RAS抑制剂阻断胃肠道癌的肿瘤生长并诱导抗肿瘤免疫
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RAS是癌症的常见驱动因素，数十年来一直被认为是不可成药的靶点。尽管近期研发出了RAS抑制剂，但其疗效仍受限于耐药性。
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本研究开发了一种泛RAS抑制剂ADT-007，该抑制剂结合无核苷酸RAS，阻断GTP激活效应器相互作用和MAPK/AKT信号通路，从而导致有丝分裂停滞和细胞凋亡。研究者评估了ADT-007对不同RAS突变体和亚型的癌细胞的抑制活性，并比较了其与其他RAS抑制剂的差异，包括KRAS突变特异性抑制剂、泛KRAS抑制剂和泛RAS抑制剂。此外，研究者还评估了ADT-007在免疫活性小鼠和免疫缺陷小鼠模型中的体内抗肿瘤活性，以及其口服前药形式的疗效。
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ADT-007有效抑制了RAS突变癌细胞的生长，无论RAS突变或亚型如何，以及由上游突变导致GTP激活的RAS的RAS野生型癌细胞同样敏感。相反，携带下游BRAF突变的RAS野生型癌细胞和正常细胞对ADT-007基本上不敏感。癌细胞对ADT-007的敏感性需要激活的RAS和对RAS增殖的依赖性，而不敏感性归因于UDP-葡萄糖醛酸转移酶的代谢失活，这些酶在RAS野生型和正常细胞中表达，但在RAS突变癌细胞中受到抑制。ADT-007表现出优于KRAS突变特异性、泛KRAS和泛RAS抑制剂的独特优势，这些优势可以通过逃避导致耐药性的补偿机制来影响体内抗肿瘤疗效。局部给药的ADT-007在同基因免疫活性小鼠和异基因免疫缺陷小鼠的结直肠癌和胰腺癌模型中显示出强大的抗肿瘤活性。ADT-007的抗肿瘤活性与MAPK信号通路的抑制和肿瘤免疫微环境中先天性和适应性免疫的激活有关。口服ADT-007前药也抑制了肿瘤生长。
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ADT-007有潜力解决许多人类癌症复杂的RAS突变图谱，并改善RAS驱动肿瘤的治疗。其独特的机制和有效的抗肿瘤活性使其成为一种有前景的抗癌药物。
临床类
(～￣▽￣)～ 内镜筛查对上消化道癌症死亡率的影响：一项社区基础多中心簇随机临床试验
癌症筛查办公室，国家癌症中心/国家癌症临床研究中心/癌症医院，中国科学院和北京联合医学院，中国北京100021
- 基于人群的观察研究表明，内镜筛查可能降低上消化道癌症的死亡率。本研究旨在量化内镜筛查对上消化道癌症死亡的影响。
- 本研究是一项在中国高风险和非高风险区域进行的社区基础多中心簇随机临床试验。研究在2015年至2017年间进行随机分配和招募，后续随访持续至2022年。干预措施为邀请参与者接受内镜筛查，而对照组接受常规护理（未筛查）。在非高风险区域，仅对筛查组中被评价为高风险的参与者进行内镜筛查邀请。主要结局是调整基线特征和簇效应后的上消化道癌症累计死亡风险。
- 共纳入234,635名参与者进行筛查意向分析，参与者中位年龄为52岁。在高风险区域，64,836名参与者被随机分配至筛查组，59,379名参与者被随机分配至对照组。在非高风险区域，58,367名参与者被随机分配至筛查组，52,053名参与者被随机分配至对照组。在高风险区域，筛查组中480人（调整后的累计风险为0.77%）在7.5年内死于上消化道癌症，而对照组中545人（0.99%）死亡（风险比为0.78; 95% CI为0.66-0.91）。在非高风险区域，筛查组的调整风险为0.26%（146人死亡），对照组为0.30%（149人死亡，风险比为0.86; 95% CI为0.65-1.13）。
- 研究结果显示，在高风险区域，邀请进行内镜筛查能有效降低上消化道癌症死亡率。而在非高风险区域，基于风险评分的内镜筛查邀请未能显著减少上消化道癌症死亡，但需要更长的随访时间以进一步观察效果。
Avelumab + axitinib与sunitinib在晚期肾细胞癌患者一线治疗中的比较: JAVELIN Renal 101试验的最终分析
- 在JAVELIN Renal 101临床试验（NCT02684006）中，我们研究了一线治疗方案avelumab + axitinib与sunitinib在治疗晚期肾细胞癌（aRCC）患者中的效果，结果显示avelumab + axitinib显著延长了无进展生存期（PFS）并提高了客观反应率（ORR）。本研究旨在报告该试验的最终分析结果，包括总体生存期（OS）的主要分析。
- 研究纳入了未治疗的aRCC患者（任何预后评分）。主要终点为在程序性死亡配体1阳性（PD-L1+）人群中的OS和PFS。还评估了ORR、反应持续时间（DOR）、安全性以及患者报告的结果（PROs）。
- 在所有患者中，最小随访时间为68个月。在PD-L1+人群中，avelumab + axitinib的中位OS（95% CI）为43.2（36.5-51.7）个月，而sunitinib为36.2（29.8-44.2）个月（风险比[HR]为0.86 [95% CI, 0.701-1.057]; P=0.0755）。在总体人群中，avelumab + axitinib的中位OS为44.8（39.7-51.1）个月，sunitinib为38.9（31.4-45.2）个月（HR为0.88 [95% CI, 0.749-1.039]; P=0.0669）。
- JAVELIN Renal 101为aRCC中的免疫检查点抑制剂与酪氨酸激酶抑制剂组合治疗提供了迄今为止最长的随访。在OS分析中，尽管avelumab + axitinib相较于sunitinib具有优势，但未达到统计学显著性，后续治疗可能影响结果。总体而言，avelumab + axitinib在长期疗效方面优于sunitinib，包括延长的PFS、几乎翻倍的ORR以及更持久的反应，同时具有可控的长期安全性。
HER2+早期乳腺癌患者新辅助治疗中残余疾病生物学及基因表达变化的预后价值
- 在HER2+早期乳腺癌（EBC）中，我们研究了新辅助治疗期间的肿瘤和免疫变化，以及这些变化对残余疾病（RD）生物学的影响，并探讨了其在不同neoadjuvant研究中的预后含义，包括trastuzumab与或不与lapatinib及化疗的组合。
- 通过在不同队列和时间节点分析452个RD样本的肿瘤和免疫基因表达变化，采用单变量和多变量Cox回归模型，评估这些变化与事件无生存期（EFS）的关联。我们分析了169个配对肿瘤样本，发现内在亚型比例从基线的HER2富集型（50.3%）向正常型（49.1%）转变，随后在RD中表现为Luminal A型（18.9%）。
- 此外，RD显示出相对的免疫激活，表现为B细胞、CD8 T细胞和NK细胞标志物的显著增加。在多变量Cox模型中，基线内在亚型提供了更多的预后信息，而免疫基因表达标志物则在RD中提供了更优的预后信息。显著的是，最佳的多变量EFS模型（c-index = 0.77）整合了来自RD样本的IgG签名（调整后的风险比0.45，95% CI 0.30-0.67，调整后的p值0.002）。
- 综上所述，在HER2+ EBC及RD患者中，肿瘤生物标志物在基线提供了更多的预后信息，而免疫生物标志物则在RD中表现出更佳的EFS预后能力。
解码精准肿瘤学中的抗药性模型：对胆管癌中FGFR抑制剂的获得性抗药性
- FGFR抑制剂显著改善了FGFR变异胆管癌患者的预后，并在多个国家获得监管批准。然而，获得性抗药性限制了其疗效，因此全面、多模式的方法对于特征化FGFR抑制剂的抗药性模式至关重要。
- 本研究整合了六种研究策略的数据，包括游离DNA、组织活检、快速尸检、统计基因组学、体内和体外研究及药理学。对77名符合条件的患者及其486个临床样本进行分析，评估了获得性抗药性的多样性、克隆性、频率及机制。
- 结果显示，接受临床获益的患者中，FGFR2激酶结构域突变的发生率显著高于未获益患者（65%对10%，p<0.0001）。发现了26种不同的FGFR2激酶结构域突变，63%的患者拥有多个突变。尽管IC50评估表明全FGFR抑制剂对常见抗药性突变具有良好效力，但药物浓度的药代动力学研究表明，低的临床可达药物浓度可能是多克隆抗药性的根源。
- 综上所述，这种多模式分析构建了一个抗药性生物学的模型，为下一代FGFR抑制剂的理性设计提供了依据。FGFR抑制剂应为小型、高亲和力和特异性针对特定FGFR家族成员。Tinengotinib是一种新型的小分子抑制剂，展现了针对关键抗药性突变的前临床和临床活性。这一整合的方法为不同癌症类型中的药物抗药性研究提供了一种蓝图。
将癌症纳入危机：来自世界卫生组织及合作伙伴的全球行动愿景
- 超过十亿人生活在脆弱、受冲突影响和易受伤害的环境中，这些人群需要人道主义支持，而癌症已成为一个显著的健康问题。尽管癌症对人群的影响重大，但在紧急准备和响应框架以及人道主义运营规划中，癌症护理仍未得到足够重视。本文总结了第一届全球关于人道环境下非传染性疾病的高级技术会议的观点和可行建议，以癌症为重点。
- 文章强调了在脆弱、受冲突影响和易受伤害环境中提供癌症护理所面临的挑战，并提出了一份综合路线图，以解决这些环境中癌症患者的近期和长期需求。关键解决方案包括：将癌症护理连续体纳入国家准备和响应计划，以增强医疗系统的韧性；将癌症纳入人道响应工作；关注癌症儿童患者的特定需求；改善癌症信息和监测系统；以及制定策略应对危机中提供癌症护理的后勤和财务挑战。
- 此外，本文还概述了针对国际合作所需的实际行动和下一步措施，以推动全球健康优先事项的转变，并提升癌症在全球健康安全议程中的地位。我们希望提出的理念能够帮助预防数百万癌症患者的可避免死亡。
美国高危人群胃癌筛查与监测的AGA临床实践更新：专家评审
- 胃癌（GC）在某些美国人群中是可预防癌症和死亡的主要原因。通过根除幽门螺旋杆菌（H. pylori）进行一级预防和内窥镜筛查及监测前癌症病变（如胃肠上皮化生，GIM）进行次级预防是减少胃癌死亡率的最有效方法。本文重点讨论了这些策略在美国特定高危人群中的潜在影响。
- 本文中，美国胃肠病学会（AGA）的临床实践更新专家小组提供了针对高风险人群进行胃癌筛查的最佳实践建议。这些建议是基于现有文献与专家意见，通过内部和外部评审程序制订而成。提到的高危人群包括来自胃癌高发地区的第一代移民、特定的非白人种族和具有家族胃癌史的个体。
- 根据专家建议，内窥镜检查被认为是针对高危个体的最佳筛查和监测方法，通过直接观察及活检来识别新生物。当对怀疑胃萎缩或GIM的个体进行活检时，应按照系统性协议获取样本，以便进行组织学确认和分期。
- 最后，研究指出，为提高胃癌早期发现的能力，内窥镜医师应与当地病理医师合作，确保在胃萎缩和GIM诊断时能准确记录组织学分层参数。此外，所有高危个体在首次筛查中如未发现异变，可根据个人的风险因素和偏好决定是否继续筛查。
基因编辑的黄金时代
- 基因编辑工具正在迅速发展，从最初的CRISPR-Cas系统到碱基编辑，再到最近的prime editing。与CRISPR-Cas系统不同，碱基编辑不需要双链断裂；prime editing同样无需双链断裂，并且支持更强大的编辑能力，包括定向插入和删除。
- 2024年4月，美国食品和药物管理局批准了来自Prime Medicine的PM359的研究新药申请，使其成为首个进入临床试验的prime编辑器。PM359旨在作为单次治疗，修正导致慢性肉芽肿病的突变，初步将在成人患者中进行1/2期临床试验（NCTO6559176），如果被认为安全，则计划后续在青少年和儿童中进行测试。
- 另一种技术，即表观基因组编辑，能够实现基因的沉默，而不改变基因本身。该编辑机制针对影响基因表达的可遗传（但可逆）结构进行调控，虽然仍处于临床前阶段，但它为新的基因编辑工具提供了更大的灵活性和安全性。
- 此外，随着这些创新技术的不断涌现，基因编辑的应用潜力进一步扩大，预计将为治疗遗传疾病提供更为安全和高效的解决方案。
近端息肉与结直肠癌发病率升高相关：明尼苏达结直肠癌控制研究分析
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尽管有报告指出脾曲近端息肉的复发性结直肠腺癌（CRC）发生率较高，但腺瘤位置对监测建议的作用仍不清楚。本研究旨在分析明尼苏达结直肠癌控制研究（MCCCS）参与者中，指征息肉位置与结肠镜检查后CRC之间的关联。
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MCCCS将46,551名50-80岁的患者随机分为常规护理组、每年筛查组和每两年筛查组，并进行粪便隐血试验（FOBT）。筛查时间为1976-1992年。FOBT阳性后进行结肠镜检查。我们分析了结肠镜检查显示至少一个腺瘤的参与者。患者分为至少有一个脾曲近端病变组和无近端病变组。
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在2295名患者中，815例患者有近端腺瘤。大多数为男性；随机分组时的平均年龄为62岁，指征息肉时的平均年龄为69岁。高级别腺瘤发生率高：44%≥1个≥1cm的息肉，35%为绒毛状组织学，5%为高级别异型增生。20年后，87名患者被诊断为CRC，CRC的累积发生率估计为4.3%。近端腺瘤患者术后CRC风险较高 (SHR=1.63, 95% CI=1.05-2.53, P=0.03)，但在敏感性分析中调整息肉多发性后，该关联减弱 (SHR=1.56, 95% CI=0.96-2.53, P=0.07)。
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虽然发现近端腺瘤患者术后CRC危险度较高，但调整息肉多发性后，关联强度减弱。需要进一步研究来确定是否应将息肉位置作为确定适当监测间隔的因素。
靶向EGFR配体表皮生长调节素的抗体-药物偶联物在结直肠癌中发挥强大的抗肿瘤活性
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结直肠癌（CRC）仍然是癌症相关死亡的主要原因，因此鉴定治疗靶点和方法对于改善患者预后至关重要。表皮生长调节素（EREG）是EGFR的配体，在RAS野生型和突变型CRC中高表达，而在正常组织中的表达极低，使其成为抗体-药物偶联物（ADC）开发的有吸引力的靶点。
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本研究制备并纯化了一种针对人和小鼠EREG具有高特异性和亲和力的EREG单克隆抗体（mAb）H231。H231还能内化到溶酶体中，这对ADC有效载荷释放至关重要。免疫PET和离体生物分布研究显示89Zr标记的H231在肿瘤中的摄取显著，而在正常组织中的摄取极低。H231与可裂解的二肽或三肽化学连接子偶联，连接子连接DNA烷化有效载荷杜卡霉素DM，并在CRC细胞系中评估了EREG ADCs的细胞毒性。
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无论RAS突变如何，包含三肽连接子的EREG ADCs在表达EREG的CRC细胞中均表现出最高的效力。临床前安全性和有效性研究表明，EREG ADCs耐受性良好，可中和EGFR通路活性，导致CRC细胞系和患者来源的异种移植模型中的肿瘤生长受到显著抑制或消退，并延长了生存期。
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这些数据表明，EREG是开发用于治疗CRC和其他高表达EREG的癌症类型的ADCs的有希望的靶点。虽然临床批准的抗EGFR mAbs的疗效在很大程度上受到RAS突变状态的限制，但EREG ADCs可能对RAS突变和野生型患者都有效，从而改善现有的治疗方案。
(～￣▽￣)～ 联合免疫检查点抑制剂和化疗一线治疗晚期胃癌的疗效、安全性及生物标志物分析：一项多中心回顾性队列研究
山东大学齐鲁医学院、齐鲁医院医学肿瘤科
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近期III期随机对照试验已证实，一线免疫检查点抑制剂（ICI）联合化疗可改善PD-L1联合阳性评分（CPS）>5的HER-2阴性晚期胃癌患者的预后。然而，这些发现尚未在真实世界环境中得到证实，且PD-L1 CPS <5患者获益仍存在争议。
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本多中心回顾性队列研究分析了来自13家医疗中心的资料，采用逆概率治疗加权匹配法，并结合单因素和多因素Cox比例风险回归模型。进行了基因组学和转录组学分析，以确定疗效预后模型和耐药机制。
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本研究纳入了573例晚期胃癌患者，265例接受化疗，308例接受ICI联合化疗。在总队列和HER-2阴性患者中，联合治疗显著改善了无进展生存期和总生存期，且严重不良事件的发生率未明显增加。值得注意的是，PD-L1 CPS为1-4的患者，联合治疗显著延长了总生存期，无进展生存期也呈改善趋势。PD-L1状态未知的患者也从ICI治疗中获益。
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SMARCA4和BRCA2突变在应答患者中更为常见，而CCNE1和ZFHX3改变以及高“ABC转运蛋白”表达谱在无应答患者中更为常见。一种新的风险模型PGFIC在预测治疗预后方面优于传统的生物标志物。
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在一线治疗中添加ICI可显著延长所有患者以及PD-L1 CPS为1-4或未知的患者的生存期。本研究还提供了关于预后标志物和耐药机制的宝贵见解，可能为免疫治疗策略提供指导。
循环细胞游离线粒体DNA片段组学用于结直肠癌的早期检测
中国陕西省西安第四军医大学
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结直肠癌（CRC）的早期检测对于提高患者生存率至关重要。本研究旨在开发一种利用循环细胞游离线粒体DNA（ccf-mtDNA）的片段组学特征进行CRC早期检测的新策略。
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研究纳入了来自五家医院的1147名参与者，包括478名健康对照（HC）、112名进展性腺瘤（AA）患者和557名CRC患者，收集血浆样本进行基于捕获的ccf-mtDNA测序。
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数据分析显示，与HC相比，CRC和AA患者的ccf-mtDNA片段组学特征存在显著差异。随后，基于训练队列中246名CRC患者和168名HC的ccf-mtDNA片段组学特征构建了CRC检测（CD）模型，曲线下面积为0.9863，灵敏度为92.68%，特异性为93.45%。内部和两个外部验证队列均证明了CD模型在区分早期CRC患者和HC方面的优异能力，大大超过了血清生物标志物的性能。此外，我们的CD模型还可以检测AA患者，在AA队列1中的灵敏度为79.35%，在AA队列2中的灵敏度为85.00%。
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总之，基于异常的ccf-mtDNA片段组学特征，建立了一种新的、无创的方法来检测早期CRC或AA患者，具有高性能。
Durvalumab辅助治疗在局限期小细胞肺癌患者中的有效性
长春吉林癌症医院、北京大学癌症医院和研究所等多家医院
- 在经过标准的联合铂类化疗和放疗后，没有疾病进展的局限期小细胞肺癌患者中，durvalumab的辅助治疗，单独或联合tremelimumab，可能具有疗效。
- 在一项3期、双盲、随机、安慰剂对照的试验中，我们将患者分配接受1500 mg的durvalumab、1500 mg的durvalumab加75 mg的tremelimumab（仅四剂）或安慰剂，每4周一次j，持续最多24个月。随机分组根据疾病阶段（I或II期与III期）和是否接受预防性颅脑照射（有或无）进行分层。报告的结果是截至2024年1月15日（数据截止日期），durvalumab与安慰剂两项主要终点的首次计划中期分析，分别为总生存率和无进展生存期，均由盲法独立中央审查评估；durvalumab-tremelimumab组的结果仍然处于盲态。
- 共264名患者分配至durvalumab组，200名至durvalumab-tremelimumab组，266名至安慰剂组。与安慰剂组相比，durvalumab治疗显著延长了总生存期（中位数，55.9个月[95% CI, 37.3-Inf]与33.4个月[95% CI, 25.5至39.9]；死亡风险比为0.73；98.321% CI, 0.54至0.98；P = 0.01），以及无进展生存期（中位数16.6个月[95% CI, 10.2至28.2]与9.2个月[95% CI, 7.4至12.9]；进展或死亡风险比为0.76；97.195% CI, 0.59至0.98；P = 0.02）。durvalumab组患者中出现3或4级最大不良事件的发生率为24.4%，安慰剂组为24.2%；导致停药的患者比例分别为16.4%和10.6%，死亡比例为2.7%和1.9%。durvalumab组和安慰剂组中，发生3或4级的肺炎或放射性肺炎的患者比例分别为3.1%和2.6%。
- durvalumab的辅助治疗显著延长了局限期小细胞肺癌患者的总生存期和无进展生存期。（由阿斯利康资助；ADRIATIC 临床试验注册号，NCT03703297）
立体定向体部放射治疗联合索拉非尼治疗肝细胞癌：NRG肿瘤学/RTOG 1112期III随机对照临床试验
- 大多数局部晚期肝细胞癌（HCC）患者在全身治疗后会在肝脏内复发。本研究旨在确定与单独使用索拉非尼相比，立体定向体部放射治疗 (SBRT) 是否能改善局部晚期 HCC 患者的预后。
- 这是一项多中心III期随机对照临床试验，将HCC患者1:1随机分配到索拉非尼组或SBRT联合索拉非尼组，分层因素包括体力状况、肝功能、转移程度和宏血管侵犯。符合条件的患者患有无法进行或对标准局部区域治疗无效的HCC，并且是接受一线全身治疗的候选者。数据收集时间为2013年4月至2021年3月，数据分析时间为2022年7月至2023年8月。个性化SBRT，5次分次给予27.5至50Gy。主要终点是总生存期（OS）。次要终点是无进展生存期（PFS）、不良事件和生活质量。
- 在193名随机分组的患者中，有177名符合条件。由于标准全身治疗方案的变化，试验提前终止。在纳入的177名患者中，150名（84.7%）为男性，中位年龄（IQR）为66岁（60-72岁）。131名（74.0%）患者出现宏血管侵犯。截至2022年7月1日，索拉非尼组的中位OS为12.3个月（90% CI，10.6-14.3），而SBRT联合索拉非尼组为15.8个月（90% CI，11.4-19.2）（风险比[HR]，0.77；90% CI，0.59-1.01；单侧P = 0.06）。调整分层因素后，SBRT组的OS得到改善（HR，0.72；95% CI，0.52-0.99；双侧P = 0.04）。SBRT联合索拉非尼组的中位PFS从索拉非尼组的5.5个月（95% CI，3.4-6.3）提高到9.2个月（95% CI，7.5-11.9）（HR，0.55；95% CI，0.40-0.75；双侧P < 0.001）。索拉非尼组和SBRT联合索拉非尼组分别有37/88（42%）和39/83（47%）患者出现3级或以上治疗相关不良事件（P = 0.52）。索拉非尼组有2例治疗相关死亡（未明确说明的死亡和肝功能衰竭），SBRT联合索拉非尼组有1例（肺部感染）。在6个月时，索拉非尼组和SBRT联合索拉非尼组分别有2/20（10%）和6/17（35%）患者的生活质量得到改善。
- 在这项III期随机对照临床试验中，对于局部晚期HCC患者，与单独使用索拉非尼相比，SBRT与临床重要的但无统计学意义的总生存期改善相关。
医生腺瘤检测率与后续结直肠癌风险的关系
Adenoma Detection Rates by Physicians and Subsequent Colorectal Cancer Risk – JAMA – 2024
- 在结肠镜检查中，腺瘤检测率（ADR）较高的医生所治疗患者的结直肠癌（CRC）风险较低（即，结肠镜后CRC）。然而，在那些ADR超过推荐阈值的医生中，改善ADR是否与患者CRC发生率降低相关尚不清楚。
- 确定在基线ADR不同的医生中，改善ADR与其患者CRC发生率之间的关联。对2000年至2017年间参与波兰结肠镜筛查计划的789名医生进行了研究，最终随访于2022年12月31日。使用joinpoint回归分析识别ADR变化与结肠镜后CRC发生率之间的趋势。比较了ADR改善与未改善的医生患者的CRC发生率。ADR改善被定义为至少改善一个ADR六分位或保持在最高类别。
- 在485,615名患者中（均值[SD]年龄为57 [5.41]岁；60%为女性），在中位随访10.2年期间发生了1873例CRC诊断和474例与CRC相关的死亡。在基线，个别医生的中位（IQR）ADR为21.8%（15.9%-28.2%），最大ADR为63.0%。Joinpoint回归显示，当ADR达到26%时CRC发生率出现变化，对应的CRC发生率为每10万人年27.1例。基线ADR低于26%并在随访中改善的医生患者，其结肠镜后CRC发生率为每10万人年31.8（95% CI，29.5-34.3），而基线ADR低于26%且未改善的患者为每10万人年40.7（95% CI，37.8-43.8）（差异，8.9/10万人年[95% CI，5.06-12.74]；P < .001）。基线ADR高于26%并在随访中改善患者的结肠镜后CRC发生率为每10万人年23.4（95% CI，18.4-29.8），而未改善的为22.5（95% CI，18.3-27.6）（差异，0.9/10万人年[95% CI，-6.46至8.26]；P = .80）。
- 在这项观察性研究中，与未改善ADR相比，随着时间的推移，ADR改善与接受结肠镜检查的患者CRC风险显著降低相关，但仅限于基线ADR低于26%的患者。
奥拉帕利治疗与非铂类化疗在铂敏感复发卵巢癌患者中的比较：III期SOLO3研究最终总生存结果
- 在开放标签的III期SOLO3试验中，奥拉帕利治疗显著提高了BRCA突变铂敏感复发卵巢癌患者的客观缓解率（主要终点）和无进展生存期，相较于非铂类化疗。我们报告了总生存期（OS）的最终结果（预先规定的次要终点）、基于既往化疗线数的事后分析和探索性BRCA逆转突变分析。
- 266名患者随机分配为2:1，接受奥拉帕利片剂（每日两次300 mg；n = 178）或医生选择的单药非铂类化疗（聚乙二醇化脂质多柔比星、紫杉醇、吉西他滨或拓扑替康；n = 88）。
- 总体生存期在奥拉帕利与化疗组之间相似（风险比 [HR]，1.07 [95% CI，0.76至1.49]；P = .71，中位生存期分别为34.9个月和32.9个月，完全分析集）。在接受过两次化疗的患者中，奥拉帕利的总体生存期较化疗有利（HR，0.83 [95% CI，0.51至1.38]；中位生存期分别为37.9个月对28.8个月）。
- 然而，在接受过至少三次化疗的患者中，观察到潜在不利影响（HR，1.33 [95% CI，0.84至2.18]；中位生存期分别为29.9个月对39.4个月）。BRCA逆转突变可能对这一发现有所贡献；在基线检测中未发现BRCA逆转突变的患者（170名中6名 [3.5%]）中，没有任何人达到客观肿瘤反应。
乳腺癌中的腋窝手术 – INSEMA试验的初步结果
Axillary Surgery in Breast Cancer – Primary Results of the INSEMA Trial – N Engl J Med – 2024
德国罗斯托克大学妇产科等
- 在乳房保肢治疗中，是否可以省略手术性腋窝分期而不影响存活率仍然不清楚。在这项前瞻性随机非劣效试验中，我们调查了在临床淋巴结阴性的侵袭性乳腺癌患者中，省略腋窝手术与进行前哨淋巴结活检的比较。这些患者属于T1或T2分期（肿瘤大小≤5 cm），并计划进行乳房保肢手术。我们在此报告侵袭性无病生存期的依从性分析（主要疗效结局）。为证明省略手术的非劣效，5年无侵袭性疾病生存率必须至少为85%，且入院风险比的置信区间上限应低于1.271。
- 共对5502名符合条件的患者（90%为临床T1癌，79%为病理T1癌）进行了1:4的随机分配。依从性人群包括4858名患者；962名患者分配至省略腋窝手术（省略手术组），3896名患者进行前哨淋巴结活检（手术组）。中位随访时间为73.6个月。
- 省略手术组的5年无侵袭性疾病生存率为91.9%（95%置信区间89.9至93.5），而手术组的为91.7%（95%置信区间90.8至92.6），风险比为0.91（95%置信区间0.73至1.14），符合预设的非劣效界限。初始主要结局事件（发生或复发侵袭性疾病或因任何原因死亡）的分析显示，省略手术组与手术组在腋窝复发率（1.0% vs. 0.3%）和死亡率（1.4% vs. 2.4%）上存在明显差异。安全性分析表明，省略手术组的患者淋巴水肿发生率较低，手臂活动度更大，活动手臂或肩膀时的疼痛感较少。
- 在这项涉及临床淋巴结阴性、T1或T2侵袭性乳腺癌患者的试验中，在中位随访6年后，省略手术性腋窝分期并不劣于前哨淋巴结活检。（本研究由德国癌症援助基金资助；INSEMA临床试验号，NCT02466737）。
Camrelizumab联合化疗与安慰剂联合化疗在早期或局部晚期三阴性乳腺癌患者中新辅助治疗的比较：CamRelief随机临床试验
复旦大学上海癌症中心乳腺外科系和上海乳腺癌重点实验室
- 对于早期或局部晚期三阴性乳腺癌，首选的新辅助策略包括含有蒽环类药物、环磷酰胺、紫杉醇和铂类的四药化疗方案。阻断程序性死亡受体1/配体1（PD-1/PD-L1）通路可能提高经典新辅助化疗的疗效。Camrelizumab作为一种抗PD-1抗体，在晚期三阴性乳腺癌中显示出抗肿瘤活性。
- 本研究的目的是评估Camrelizumab加化疗与安慰剂加化疗作为早期或局部晚期三阴性乳腺癌患者新辅助治疗的疗效和不良事件。
- 本试验为随机双盲III期临床试验，在2020年11月25日至2023年5月12日之间在中国的40家医院招募患者（数据显示截止于2023年9月30日）。共招募441名符合条件的患者。
- 结果显示，在441名随机分组的女性患者中（中位年龄48岁），随机化后的中位随访时间为14.4个月。Camrelizumab-化疗组中126名患者（56.8%）达到了病理完全缓解，而安慰剂-化疗组中有98名患者（44.7%）达到了病理完全缓解。Camrelizumab-化疗组与安慰剂-化疗组的不良事件发生率均较高，但camrelizumab组中出现了更多的3级及以上的不良事件（89.2% vs 83.1%）以及严重不良事件（34.7% vs 22.8%）。
- 最终结果显示，Camrelizumab联合新辅助化疗显著改善了病理完全缓解率。
新辅助改良输注氟尿嘧啶、氨基酸和奥沙利铂联合或不联合放疗与氟尿嘧啶加放疗对局部晚期直肠癌的疗效比较：FOWARC研究在10年中位随访后的最新结果
- 本文呈现了Ⅲ期FOWARC试验的10年结果，该试验评估了改良输注氟尿嘧啶、氨基酸和奥沙利铂（mFOLFOX6）联合或不联合放疗对局部晚期直肠癌患者的疗效。共有495名年龄在18至75岁之间的Ⅱ-Ⅲ期直肠癌患者随机分为三组：氟尿嘧啶加放疗、mFOLFOX6加放疗或仅mFOLFOX6，随后进行外科手术和辅助化疗。
- 在10年中位随访期间，三组的10年无病生存率（DFS）分别为52.5%、62.6%和60.5%（P = .56）。10年局部区域复发（LR）率为10.8%、8.0%和9.6%（P = .57），而10年总生存率（OS）为65.9%、72.3%和73.4%（P = .90）。亚组分析显示，ypTNM分期是DFS、LR和OS的显著预后因素（P < .0001, P < .006, P < .0001）。
- 达到病理完全缓解的患者，其10年DFS、LR和OS率分别为84.3%、3.0%和92.4%。在mFOLFOX6联合及不联合放疗与氟尿嘧啶加放疗之间，长期生存结果没有显著差异。
- 这些结果表明，新辅助mFOLFOX6化疗可以作为局部晚期直肠癌（LARC）的一种治疗选择。
阶段3随机CLEAR试验生物标志物分析：Lenvatinib与Pembrolizumab联合治疗晚期肾细胞癌与Sunitinib的比较
- 在CLEAR试验中，Lenvatinib加Pembrolizumab（L+P）显著提高了晚期肾细胞癌（RCC）患者的一线治疗效果，相较于Sunitinib。我们在此报告CLEAR试验的生物标志物分析结果。
- 使用PD-L1免疫组化（IHC）和下一代测序（全外显子组测序/RNA测序）对存档的肿瘤样本进行分析。针对IHC及RNA测序分析，通过调整Karnofsky表现评分（KPS）进行连续分析，比对PD-L1 CPS与最佳总体反应（BOR）/无进展生存期（PFS）；以及每个基因签名分数（T细胞炎症基因表达谱[TcellinfGEP]/非T细胞炎症GEP签名）与BOR/PFS的关系。分析RCC驱动基因的突变状态与PFS之间的关联，关注那些每组中至少有20名患者有致癌突变的基因。评估分子亚型与结局的关联，并进行基线KPS调整。所评估的生物标志物集及PD-L1 CPS、基因签名分数和分子亚型的统计显著性标准为预先设定。
- 在内部分析中，使用连续值显示PD-L1水平与任何治疗的BOR/PFS之间无关。RCC驱动基因（VHL, PBRM1, SETD2, BAP1, KDM5C）的突变或野生型亚组间的PFS风险比相似。对于L+P，未观察到PFS与基因签名分数的关联。在Sunitinib组中，高增殖与MYC签名分数对应的PFS较短；高血管生成与微血管密度签名分数对应的PFS则较长。定义了六种新的分子亚型。 favorable/intermediate 风险患者的肿瘤集中在血管生成及血管生成/间质集群中，而poor风险患者则集中在增殖与未分类（低TcellinfGEP/低血管生成/低增殖）集群中。在KPS和与PFS相关的基因签名调整后，未观察到L+P/Sunitinib与分子亚型之间的PFS关联。
- 在一系列使用RCC驱动突变、PD-L1、基因表达签名和分子亚型定义的生物标志物亚组中，L+P的好转率（ORR）和无进展生存期（PFS）的改善相较于Sunitinib表现一致。
高Omega-3、低Omega-6饮食结合鱼油对处于积极监测的前列腺癌男性的影响：CAPFISH-3随机临床试验
- 处于积极监测（AS）的前列腺癌男性对能够防止疾病进展的饮食改变或补充剂非常感兴趣。本研究旨在评估高Omega-3、低Omega-6脂肪酸饮食结合鱼油胶囊（D + FO）是否能降低前列腺活检中Ki-67的增殖标志物，在为期1年的观察期内。
- 本研究为一项II期前瞻性随机试验，共纳入100名选择AS的1级或2级组别前列腺癌男性，随机分配至D + FO组或对照组。在基线和1年时取得同位点的前列腺活检样本。主要终点为两组间基线到1年的Ki-67指数变化。
- D + FO组的Ki-67指数在1年内减少了约15%（基线为1.34%，1年为1.14%），而对照组则增加了约24%（基线为1.23%，1年为1.52%），两组间Ki-67指数的变化差异具有统计学意义（95% CI, 2% 至 52%，P = .043）。在次要结果方面，两组在组别、肿瘤长度、Decipher基因组评分或前列腺特异性抗原（PSA）方面无显著差异。由于与鱼油相关的不良事件，D + FO组中有四名患者退出了试验。
- 高Omega-3、低Omega-6饮食结合鱼油经过1年后导致Ki-67指数显著降低，这一生物标志物与前列腺癌的进展、转移及死亡相关。这些发现支持在AS男性中开展未来的III期试验，以纳入该干预措施。
SWOG S1815: 新诊断晚期胆道癌的吉西他滨、顺铂和纳米白蛋白紫杉醇方案与吉西他滨和顺铂方案的 III 期随机试验
- 本研究的目的是评估吉西他滨、纳米白蛋白紫杉醇及顺铂（GAP）与吉西他滨和顺铂（GC）在新诊断的晚期胆道癌（BTC）患者中的疗效。SWOG S1815是一项随机、开放标签的 III 期试验。
- 参与者为新诊断的局部晚期不可切除或转移性 BTC 患者，包括肝内胆管癌（ICC）、肝外胆管癌（ECC）和胆囊癌（GBC），随机分为GAP组（吉西他滨800 mg/m2、顺铂25 mg/m2、纳米白蛋白紫杉醇100 mg/m2，每21天周期内第1天和第8天静脉注射一次）和GC组（吉西他滨1000 mg/m2和顺铂25 mg/m2，每21天周期内第1天和第8天静脉注射一次）。
- 在452名随机分配的参与者中，有441名符合入组标准并可分析，67%为ICC，16%为GBC，17%为ECC。GAP组与GC组之间的总体生存率（OS）无显著差异。GAP组的中位OS为14.0个月（95% CI, 12.4至16.1），GC组为13.6个月（95% CI, 9.7至16.6）；风险比（HR）为0.91（95% CI, 0.72至1.14；P = .41）。两组的中位进展自由生存期（PFS）相似，GAP组的中位PFS为7.5个月（95% CI, 6.4至8.5），GC组为6.3个月（95% CI, 4.4至8.2）；HR为0.89（95% CI, 0.71至1.12；P = .32）。
- 在探索性亚组分析中，GAP相比GC的OS和PFS改善在局部晚期疾病中优于转移性疾病，尽管差异并未达到统计学意义（OS交互作用P = .14，PFS交互作用P = .17）。此外，在GBC患者中，GAP相比GC的PFS改善更明显，而在ICC或ECC患者中未见显著差异（交互作用P = .01），但OS未见区别（交互作用P = .28）。
- GAP方案中增加的紫杉烷类药物未能改善新诊断BTC患者的OS。与GC方案相比，GAP组患者经历了更多的毒性反应。
年轻人和老年人结直肠癌发病率趋势的对比分析
- 以往研究表明，多个高收入西方国家年轻成人（<50岁）结直肠癌的发病率正在上升，而老年成人（≥50岁）的发病率则趋于稳定或下降。本研究旨在探讨年轻和老年成人当前的结直肠癌发病率趋势。
- 本研究从世卫组织国际癌症研究机构的《五大陆肿瘤发病率数据库》中提取了来自50个国家和地区的结直肠癌发病率数据，包括诊断年份、性别和五年年龄组。根据联合国开发计划署的数据，2022年的人类发展指数被分为非常高（>0.80）、高（0.70-0.79）、中等（0.55-0.69）和低（<0.55）几个类别。我们采用直接方法及Segi-Doll世界标准人群计算了早发（25至49岁）和晚发（50至74岁）结直肠癌的年龄标准化发病率（ASR），研究时间范围为1943-2003年和2015-2017年。研究的主要目标是比较年轻成人与老年成人的结直肠癌发病率趋势，数据涵盖至2017年。
- 在最近五年（除日本[2011-2015年]、西班牙[2012-2016年]和哥斯达黎加[2012-2016年]外，所有分析国家为2013-2017年），早发结直肠癌的发病率在澳大利亚（ASR 16.5 [95% CI 16.1-16.9]）、美国（波多黎各，15.2 [14.2-16.2]）、新西兰（14.8 [14.0-15.6]）、美国（14.8 [14.7-14.9]）和韩国（14.3 [14.0-14.5]）中最高，而在乌干达（4.4 [3.6-5.2]）和印度（3.5 [3.3-3.7]）中最低。老年人中，最高的发病率分别在荷兰（168.4 [166.9-170.0]）和丹麦（158.3 [155.8-160.9]），而最低的则是在乌干达（45.9 [38.5-51.4]）和印度（23.5 [22.8-24.3]）。在最近十年，早发结直肠癌的平均年百分比变化（AAPC）显示，23个国家的发病率保持稳定，但在27个国家上升，其中新西兰（AAPC 3.97% [95% CI 2.44-5.52]）、智利（3.96% [1.26-6.74]）、波多黎各（3.81% [2.68-4.96]）和英格兰（3.59% [3.12-4.06]）的上升幅度最大。
- 本研究结果显示，在研究的50个国家和地区中，27个国家的年轻人早发结直肠癌发病率上升，其中20个国家的上升速度更快或仅限于早发疾病。这一发现强调了识别驱动这些趋势的因素、加强宣传以促进早期发现的重要性。
其它类
3D染色质中心作为人类急性白血病的身份与生存调控单元
- 癌症的发展涉及一系列遗传和表观遗传改变，这些改变会干扰染色质的三维结构，进而影响增强子与启动子之间的相互作用，促进肿瘤的生长。在本研究中，我们采用了一种综合方法，结合染色质构象、可及性和转录分析，并通过计算分析和CRISPR干扰筛选验证，以识别在儿童T细胞白血病（T-ALL和ETP-ALL）中相关的三维拓扑结构。
- 我们将这些3D中心表征为调节癌基因和疾病标志物的调控中心，并将其与细胞分裂、炎症和应激反应等生物过程关联起来。单细胞映射揭示不同表观遗传克隆中基因激活的异质性，为患者在化疗后复发风险的分层提供了重要依据。
- 此外，我们确认MYB是白血病细胞中的3D中心调节因子，并展示了针对关键调节因子的干预可以导致这些中心的解散，从而为创新且有效的抗白血病策略提供了支持。
- 总体而言，我们的研究表明，研究致癌3D中心对于深入理解癌症生物学、肿瘤异质性以及提出新的治疗策略具有重要的科学意义。
患者来源的类器官的代谢谱分析揭示了核苷酸合成作为恶性横纹肌肉瘤的代谢脆弱性
- 恶性横纹肌肉瘤（MRT）是最具侵袭性的儿童癌症之一，目前尚无有效的治疗选择。本研究利用患者来源的肿瘤类器官（tumoroids）来描绘多种儿科癌症的代谢特征，强调细胞代谢重编程是癌症的重要特征之一。
- 通过基因表达分析与质谱代谢物分析相结合，我们发现核苷酸生物合成是MRT的一种特定代谢脆弱性。针对MRT类器官的去新核苷酸合成抑制剂（如甲氨蝶呤MTX和BAY-2402234）处理后，核苷酸水平显著降低并诱导细胞凋亡。
- 研究还在MRT患者来源异种移植（PDX）小鼠模型中展示了MTX的体内疗效，进一步支持了核苷酸合成作为治疗靶点的潜力。
- 总之，我们的研究揭示核苷酸合成作为MRT特有的代谢脆弱性，为治疗这种致命的儿科恶性肿瘤提供了潜在的更好治疗选择。
TP53错义等位基因与高风险乳腺癌相关但不影响儿童癌症
这个发现挺特别的 ～ 为什么某些突变的显性效应依赖时间呢？
- 致病性TP53生殖系突变会导致年轻发病的乳腺癌以及其他与Li-Fraumeni综合征（LFS）相关的癌症，但部分功能丧失的TP53变异的临床后果尚未完全理解。
- 在中东乳腺癌研究（MEBCS）中，对巴勒斯坦乳腺癌患者的连续队列研究发现，TP53 p.R181C杂合子在50岁时乳腺癌风险为50%，而在80岁时风险为81%。相对而言，MEBCS中TP53 p.R181C载体的第一度亲属中儿童癌症的发生率与没有任何已知乳腺癌基因致病生殖系突变的MEBCS患者的第一度亲属相似（3/519 = 0.0058与7/1082 = 0.0065; OR = 0.90, 95%CI [0.23, 3.49], Fisher P = 0.90 (双尾)）。
- 这一结果表明，在携带该TP53等位基因的家庭中，对儿童进行遗传检测并无必要，且对儿童进行LFS肿瘤筛查也没有必要。更普遍地来说，某些TP53错义等位基因可能会使个体面临极高的乳腺癌风险，而不会表现出多效性效应。
mRNA-LNPs诱导人全血检测中的免疫激活和细胞因子释放
- RNA药物近年来已成为一种有前景的治疗平台，理解新型mRNA-脂质纳米颗粒（LNPs）的免疫调节效应对于未来的治疗开发至关重要。本研究开发了一种体外全血检测，以评估mRNA-LNPs对免疫细胞功能、细胞因子释放和补体激活的影响。
- 研究结果显示，mRNA-LNPs显著增加了T细胞和自然杀伤（NK）细胞上的CD69表达，及髓系亚群上的CD80/CD86表达，这些变化是剂量依赖性的。此外，mRNA-LNPs引发了大量的促炎细胞因子释放，包括TNF-α、IL-1β、MCP-1、IL-6和IP-10，表明其强烈的免疫反应。值得注意的是，mRNA-LNPs在触发免疫细胞激活之前就刺激了早期的细胞因子产生，暗示了一种时间性和生物学上的关系。
- 此外，mRNA-LNPs通过替代途径诱导补体激活，通过血清中sC5b-9、C3a和Bb的增加得以证明，这可能增强炎症反应并影响安全性。我们比较了健康人类供体全血中mRNA-LNPs的体外效应与来自系统性红斑狼疮（SLE）、2型糖尿病（T2DM）和癌症供体的样本。健康与疾病人群中mRNA-LNPs效应的差异可能影响治疗的有效性或毒性，提示需要针对特定目标人群定制LNPs。
日常糖皮质激素促进胶质母细胞瘤的生长并与宿主的昼夜节律同步
阻断糖皮质激素和阻断昼夜信号还是不一样的吧？
- 胶质母细胞瘤（GBM）是成人中最常见的原发性恶性脑肿瘤，尽管经过积极治疗，预后仍然较差。我们假设宿主的日常信号调控肿瘤生长，并在GBM中同步昼夜节律。
- 日常糖皮质激素通过糖皮质激素受体（GR）信号传导影响GBM的生长，其效果依赖于一天中的时间和生物钟基因Bmal1和Cry的表达。阻断昼夜信号（如血管活性肠肽或糖皮质激素）显著减缓了GBM的生长和疾病进展。
- 对来自癌症基因组图谱（TCGA）的人类GBM样本进行分析表明，高GR表达显著增加了死亡风险。此外，小鼠和人类GBM模型在体外和体内的生物钟基因表达中都具有内在的昼夜节律，这种节律通过糖皮质激素信号与宿主连接，无论肿瘤类型或宿主免疫状态如何。
- 我们的研究表明，GBM与大脑的昼夜节律电路同步，通过调控诸如糖皮质激素等生物钟控制的线索来调节其生长。
机器学习/组学类
多维度分析CD8+ T细胞功能增强乳腺癌免疫评估
已经入库
- CD8+ T细胞的丰度不足以评估抗肿瘤免疫，并且在预测乳腺癌预后和免疫治疗反应方面表现不佳，这可能是由于CD8+ T细胞功能的复杂性所致。虽然单细胞RNA测序（scRNA-seq）可以解析CD8+ T细胞的多方面功能以进行更好的免疫评估，但其临床应用受到限制。
- 我们通过对scRNA-seq和匹配的批量RNA-seq数据的整合分析，开发了基于批量RNA-seq的FuncDimen模型，以评估CD8+ T细胞在五个维度上的功能：肿瘤反应性、细胞毒性、IFN-γ分泌、增殖和凋亡。这些量化CD8+ T细胞不同功能维度的FuncDimen模型在我们的乳腺癌队列和外部数据库中通过免疫荧光和成像质谱流式细胞术进行了验证。
- 我们通过对所有五个FuncDimen模型的加权聚合计算了FuncAggre评分，以概括整体抗肿瘤免疫。在我们的乳腺癌队列和外部数据库中，FuncAggre评分在预测乳腺癌预后（时间依赖性曲线下面积[AUC]：0.56-0.70）和免疫治疗反应（AUC：0.71-0.83）方面表现出优于其他免疫生物标志物的预测性能，且不受乳腺癌分子亚型的影响。
- 总之，FuncDimen模型为临床中由CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫提供了精细的评估，增强了预后预测并有助于乳腺癌的个性化免疫治疗。
(～￣▽￣)～ 使用有限的多组学数据进行癌症分子亚型分类
Cancer molecular subtyping using limited multi-omics data with missingness – PLoS Comput Biol – 2024
已经入库
- 精确诊断癌症亚型是实施精确治疗的前提。然而，现有的基于多组学数据融合的诊断方法通常依赖于完整的多组学数据，这在临床应用中难以获得。
- 为了解决这一问题，我们提出了一种灵活的集成模型（CancerSD），用于在有限的样本和不完整的多组学数据条件下进行癌症亚型的诊断。
- CancerSD设计了对比学习任务以及掩蔽和重建任务，以可靠地填补缺失的组学数据，并将可用的组学数据与填补的数据融合，从而准确地诊断癌症亚型。为了解决临床样本有限的问题，它引入了一种类别级对比损失来扩展元学习框架，有效地将外部数据集的知识转移到诊断模型的预训练中。在基准数据集上的实验表明，CancerSD不仅能够提供准确的诊断结果，还能保持高真实性和良好的可解释性。
- 此外，CancerSD能够识别与癌症亚型相关的重要分子特征，并定义了整合癌症SD评分，该评分可作为患者预后的独立预测因素。
机器学习优化的替代剪接靶向检测
Machine learning-optimized targeted detection of alternative splicing – Nucleic Acids Res. – 2024
- RNA测序（RNA-seq）广泛应用于转录组分析，但其固有偏差限制了替代剪接的全面检测和量化。
- 为了解决这个问题，我们提出了一种高效的靶向RNA-seq方法，大大增强了对剪接信息丰富的交界读段的富集。局部剪接变异测序（LSV-seq）利用从近剪接事件的高度可扩展引物池中进行的多重逆转录。
- 引物的设计使用了一种新的机器学习算法Optimal Prime，该算法是在数千个引物序列的性能上进行训练的。实验基准测试显示，LSV-seq可以实现高靶向捕获率，并与RNA-seq的兼容性良好，同时需要显著更低的测序深度。
- 借助深度学习剪接编码预测，我们使用LSV-seq针对GTEx RNA-seq数据中覆盖度低的事件，并新发现数百个组织特异性的剪接事件。
- 我们的结果证明，LSV-seq能够以高通量和卓越的灵敏度量化感兴趣的剪接事件。
多模态空间分析揭示高分级浆液性卵巢癌前体中的免疫抑制和微环境重塑
- 高分级浆液性卵巢癌（HGSOC）起源于输卵管（FT）前体，但在前癌变病变进展至HGSOC的过程中，分子变化尚未得到充分理解。
- 本研究整合了高倍成像和空间转录组学，分析了多个HGSOC发展阶段的人体组织样本，包括p53标记、浆液性输卵管上皮内癌（STIC）以及侵袭性HGSOC。
- 我们的研究结果揭示了前体上皮内的免疫调节机制，特点是染色体不稳定、持久的干扰素（IFN）信号以及调节失衡的先天和适应性免疫。FT前体显示出增强的主要组织相容性复合体（MHC）I类分子表达，包括HLA-E及IFN刺激基因，这些通常与晚期肿瘤发生有关。
- 这些分子改变伴随肿瘤微环境的逐步转变，从早期STICs中的免疫监视，转向在晚期STICs和癌症中的免疫抑制。这些新见解为HGSOC的早期干预提供了潜在的生物标志物和治疗靶点，并阐明了从前癌变到癌症的分子转变过程。
突变特征定义胰头癌的免疫和Wnt相关亚型
Mutational signatures define immune and Wnt-associated subtypes of ampullary carcinoma – Gut – 2024
- 胰头癌（AMPAC）的分类主要基于形态学和免疫组织化学，而缺乏预后可靠性和独特的基因关联。本文采用整合基因组学的方法，研究AMPAC患者的分子亚型，以指导个性化治疗。
- 对170名AMPAC患者的突变谱进行了分析，发现和验证了110对肿瘤/正常样本和60名患者。在一个肿瘤亚集中的分析中，研究了转录组和DNA甲基组。患者根据突变特征进行分类，并与分子及临床特征相关联。
- 通过突变特征定义了三个患者簇，独立于组织形态学。第一簇（C1）由DNA 5-甲基胞嘧啶的自发脱氨基作用和缺陷的错配修复定义，而第二簇（C2）和第三簇（C3）则与转录耦合核苷酸切除修复的活动相关，但C3进一步受到聚合酶η突变过程的定义。C1和C2表现出Wnt通路改变、异常的DNA甲基化特征、免疫细胞缺失和预后不良的患者特征。C3患者则与免疫相关通路的激活、免疫浸润及免疫抑制检查点基因的高表达相关联。
- 通过突变特征突出的免疫原性和Wnt通路关联，定义了对免疫治疗或Wnt通路抑制剂具有潜在敏感性的患者。这表明了一种新型的基于突变特征的AMPAC分类法，具有预后潜力，建议在AMPAC患者的亚组特定管理中具有前瞻性意义。
多模态空间分析揭示高等级浆液性卵巢癌前体中的免疫抑制和微环境重塑
- 高等级浆液性卵巢癌（HGSOC）起源于输卵管前体。然而，目前尚不明确从癌前病变进展到HGSOC所发生的分子变化。为了解决这一问题，我们结合高通量成像和空间转录组学，分析了HGSOC发育不同阶段的人类组织样本，涵盖p53基因签名、浆液性输卵管上皮内癌（STIC）及侵袭性HGSOC。
- 我们的研究发现，癌前上皮中存在免疫调节机制，这些机制的特征包括染色体不稳定性、持续的干扰素（IFN）信号传导，以及先天性和适应性免疫的失调。输卵管前体细胞呈现出MHC-I类分子的上调表达，包括HLA-E以及与IFN刺激相关的基因，这些变化通常与肿瘤晚期相关。
- 这些分子改变与肿瘤微环境的渐进变化相吻合，表现为在早期STIC中具有的免疫监视到在晚期STIC和癌症中的免疫抑制。这些见解为HGSOC的早期干预提供了潜在的生物标志物和治疗靶点，阐明了从癌前病变到癌症的发展过程。
全癌种分析揭示了蛋白质结构域中的年龄相关遗传改变
哈尔滨医科大学生物信息科学与技术学院
- 癌症的发生率和死亡率在不同年龄的个体中存在差异，而遗传改变的功能后果仍很大程度上未被了解。我们系统地对在不同年龄段个体中发生的遗传改变进行了特征描绘，发现突变对蛋白质结构域的影响随年龄而变化。
- 进一步地，我们识别出了跨33种癌症的潜在年龄相关驱动基因热点。这些候选驱动基因涉及许多与癌症相关的基因，并参与各种肿瘤发生通路，在人类蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络中扮演中心角色。
- 我们发现蛋白质结构域中广泛存在年龄偏差并识别了热点与年龄的关联。基于热点构建的年龄分层PPI网络显示了突变在结构域中富集的功能。研究结果表明，年轻成人中的热点与早期衰老相关。
- 总之，我们提供了一个与年龄相关的热点及其扰动网络的目录，这可能有助于癌症的精准诊断和治疗。
STCGAN: 一种适用于空间转录组学细胞去卷积的新型循环一致生成对抗网络
- 空间转录组学（ST）技术使我们能够在原生组织环境中绘制基因表达模式，从而提供对组织结构和细胞异质性前所未有的洞察。然而，由于ST数据的稀疏性和平均特性，准确地从ST点解卷细胞类型组成依然是一个挑战。这种准确性对于充分描述组织结构至关重要。尽管已经开发了许多计算方法用于细胞类型去卷积和空间分布重建，但大多数方法未能在单细胞水平上捕捉组织复杂性，从而限制了其在实际应用中的可行性。
- 为了解决这一问题，我们提出了一种名为STCGAN的新型循环一致生成对抗网络，专门用于空间转录组学中的细胞去卷积。STCGAN首先利用循环一致的生成对抗网络（CGAN）对ST数据进行预训练，确保从ST数据到潜在空间的映射及其反向映射在一致性上捕捉复杂的空间基因表达模式并学习稳健的潜在表示。基于学习的表示，STCGAN优化了一个可训练的细胞到捕集点的映射矩阵，以将单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据与ST数据整合，从而准确估计每个捕集点的细胞组成，并有效重构细胞在组织中的空间分布。
- 为进一步提高去卷积的准确性，我们纳入了空间感知正则化，确保在空间上下文中准确重构细胞分布。在对来自多种组织的五个模拟和真实数据集进行基准测试中，STCGAN表现出优于七种最新方法的细胞类型去卷积性能。
使用长读长RNA测序评估以证据为驱动的基因组注释策略
- 随着长读序列技术的发展，生成草图基因组变得更加可行，但这些新基因组的注释尚未同步发展。长读RNA测序（lrRNA-seq）被认为是改善基因注释的有效解决方案。
- 本文研究了测序平台（如Oxford Nanopore R9.4.1化学或PacBio Sequel II CCS）及数据处理方法如何影响以证据为驱动的基因组注释。
- 结果表明，将PacBio转录本纳入注释流程显著优于传统的方法，如基本预测和基于短读的注释。我们将该策略应用于非模式物种佛罗里达海牛，并将结果与现有的基于短读的注释进行比较。我们发现，在基因位点水平上，两者的注释高度一致，达到90%的一致性。然而，在转录本水平上，一致性仅为35%。通过分析，我们识别出4,906个新基因位点，涵盖5,707个异构体，其中64%的异构体与其他哺乳类物种中的已知序列匹配。
- 总体而言，这些发现凸显了结合高质量注释转录模型与基本方法在有效基因组注释中的重要性。
(～￣▽￣)～ CICADA：环状RNA产生的幽灵蛋白质组
CICADA: a circRNA effort toward the ghost proteome – Nucleic Acids Res – 2024
山东大学齐鲁医院放射肿瘤科
- 最近的研究表明，某些环状RNA（circRNAs）能够编码对多种生物功能至关重要的蛋白质。本文介绍了CICADA，这是一种专门设计用于高通量评估环状RNA的蛋白质编码潜力及其编码产物的算法，能有效识别未知的circRNA-编码蛋白质。
- 通过利用这一算法的潜力，我们在食管鳞状细胞癌中识别出了多种功能性蛋白质编码的circRNAs，并建立了针对不同类型癌症的circRNA翻译谱。这一进展创新性地探讨了基因组中隐藏的蛋白质组，有望推动生物标记物和癌症及复杂疾病治疗的新发现。
- CICADA不仅为环状RNA的功能研究提供了新的视角，同时也为癌症机制的深入理解及个性化治疗策略的开发奠定了基础。该工具作为Python模块可供使用，进一步促进了生物信息学领域的研究。
在六项评估奥拉帕利的临床试验中，超过2000名卵巢癌患者的基因组不稳定性模式
- 聚(ADP-核糖)聚合酶（PARP）抑制剂的应用已标志着卵巢癌治疗的一次重大变革。为了深入理解卵巢癌患者的基因组不稳定模式及其潜在原因，本文分析了六项与PARP抑制剂奥拉帕利相关的II/III期临床试验中的2147个高分级卵巢癌肿瘤样本的基因组数据。
- 研究发现，BRCA突变（BRCAm）在2147个肿瘤样本中占47.6%，且BRCAm肿瘤的基因组不稳定性评分明显高于非BRCAm肿瘤。在非BRCA同源重组修复突变（non-BRCA HRRm）肿瘤中，45.5%的肿瘤被评估为HRD阳性，显示出基因组不稳定性之间的高度变异性。
- 在分析中，基因组不稳定性高的突变包括同源重组修复基因BRIP1、RAD51C、RAD51D、PALB2，以及非同源修复基因NF1和RB1。同时，CCNE1扩增及PIK3CA突变的肿瘤显示出较低的基因组不稳定性，主要归类为非BRCAm。
- 这些结果为了解卵巢癌中的基因组不稳定性模式及其驱动因素提供了重要见解，尤其是BRCAm之外的可能驱动因素，将为未来卵巢癌及其针对性的治疗研究，包括PARP抑制剂及其他精准治疗药物的发展指明方向。
贝叶斯无监督聚类识别临床相关的骨肉瘤亚型
已经入库
- 在精准医疗的发展过程中，癌症亚型的识别是至关重要的一步。传统的癌症亚型分析通常基于患者队列的RNA测序（RNA-seq）数据，采用非监督机器学习方法如层次聚类，但这些计算方法往往忽略了单个癌症样本的异质性。本研究提出了一种更加复杂的无监督贝叶斯模型，即潜在过程分解（LPD），能够处理个体癌症样本的异质性，并对转录组数据的结构进行解卷积，从而提供临床相关信息。
- 研究围绕儿童肿瘤骨肉瘤这一稀有且异质性高的模特进行，LPD模型识别出了三种骨肉瘤亚型。预后最差的亚型通过独立患者数据集得到了验证。该新的分层框架将有助于实现更准确的诊断标记，加速精准医疗的实施，并提高临床试验的成功率。
- 本研究结果强调了在RNA-seq数据分析中使用更复杂的机器学习方法的重要性，包括深度学习和人工智能的应用，这些方法可能会在药物靶向和临床管理中发挥辅助作用。
- 综上所述，本研究提出的贝叶斯无监督聚类方法为骨肉瘤的临床分类和精准治疗提供了新的思路，推动了肿瘤异质性研究的进一步发展。
HIPSD&R-seq实现可扩展的基因组拷贝数和转录组分析
HIPSD&R-seq enables scalable genomic copy number and transcriptome profiling – Genome Biol – 2024
- 单细胞DNA测序（scDNA-seq）为揭示癌症的体细胞变异提供了重要手段，但现有方法效率低或无法在同一细胞中同时进行转录组测序。为了解决这些限制，研究者提出了HIPSD&R-seq（高通量单细胞DNA和RNA测序），这是一种可扩展且简便可及的检测方法，能够在成千上万个细胞中并行分析低覆盖度的DNA和RNA。
- 本研究基于10X Genomics平台的改进，适用于scATAC和多组学分析。通过对人类细胞模型和原代组织的应用，研究者展现了对稀有克隆的检测能力，并结合组合索引方法，对超过17,000个细胞进行了分析。
- 通过对CELL-CTC特征的深入分析，HIPSD&R-seq为肿瘤中异质性的研究提供了新的视角，突显了其在临床应用中的巨大潜力。这一技术的开发使得对高通量肿瘤研究的开展成为可能，为个性化医疗提供了坚实的基础。
- 本研究的成果展示了结合DNA和RNA分析的高效性，为癌症的基因组学和转录组学研究打开了新的空间，同时也为检测和分析复杂生物系统中的变异提供了新的工具。
多组学方法揭示弥漫性中线胶质瘤表现出改变的DNA复制且对复制压力疗法敏感
- 弥漫性中线胶质瘤（DMG）是一种致命的脑肿瘤，其特点是H3.1或H3.3中的H3K27M突变，该突变影响正常的肿瘤和细胞分化。
- 为了识别潜在的靶向途径，研究者采用多组学方法评估来自H3.1K27M和H3.3K27M亚组的DMG细胞的复制时间模式、转录组学及细胞周期特征，并与健康脑组织进行了比较和综合分析。
- 研究发现DMG细胞在各自亚组中的复制时间存在显著差异，并且这些差异与基因表达的显著差异相关。不同阶段（S期）表达的基因主要参与诸如DNA复制等多个通路。与正常脑细胞相比，DMG细胞系在细胞周期早期检测到DNA复制基因的表达增加。此外，DMG细胞的复制起点之间的距离较小，复制叉的移动速度较慢，表明存在复制压力。
- 对比发现，DMG肿瘤的复制压力标志物显著高于正常脑细胞。这一发现表明DMG细胞对复制压力疗法特别敏感，这进一步验证了H3K27M突变的影响以及细胞周期调节在该病理过程中的作用。
- 该研究通过全基因组多组学的方法提供了关于DMG细胞周期调控的新见解，并建立了DNA复制中的药物脆弱性，为这一无法治愈的疾病提供了潜在的新的治疗策略。
(～￣▽￣)～ SyntheVAEiser：通过基于变分自编码器的基因表达样本生成增强传统机器学习方法以改善癌症亚型预测
已经入库
- 机器学习方法的准确性通常受到可用训练数据量的限制。本研究提出通过合成生成样本来增强数据集，从而改善机器学习训练过程。
- 具体而言，研究者们开发了一种用于合成基因表达样本的方法，并测试了该系统在提高癌症亚型分类预测准确性方面的能力。
- 研究中提出的工具SyntheVAEiser基于变分自编码器（VAE），在超过8000个癌症样本上进行训练和测试。该工具的设计旨在扩展现有数据集，尤其是那些在样本量上较为不足的亚型，进而提升机器学习任务的性能。
- 实验结果表明，采用这项合成技术能够有效增强机器学习的识别能力，特别是在难以获取数据的亚型群体中。通过合成新的样本，研究者能够缓解训练集中样本匮乏的问题，推动癌症分类预测的精度提升。
- 本研究的成果不仅为机器学习方法在医学领域的应用开辟了新的思路，还展示了基于VAE的样本合成在生物信息学中的潜力，为提升肿瘤分类及个体化医学策略提供了重要的支持。
通过空间转录组分析确定DTX3L和BST2在食管鳞状细胞癌肿瘤发生中的关键生物标志物
- 了解食管鳞状细胞癌（ESCC）的逐步进程对于制定定制化的早期检测与临床管理策略至关重要。本研究旨在揭示恶性转化过程中发生的转录和免疫学变化，并确定ESCC的临床相关生物标志物。
- 研究中对11名早期ESCC患者（pT1）进行了数字空间分析（DSP），以探讨不同组织学区域（包括正常组织、低级别和高级别异型增生及癌性组织）中上皮、免疫细胞和非免疫细胞基质的转录改变。此外，还对4名pT1 ESCC患者进行了单细胞空间转录组学分析，并对20例pT1 ESCC的连续组织切片进行了免疫组化（IHC）分析。
- 结果显示，转录组空间重编程和细胞信号通路的动态变化决定了ESCC的进展。从正常组织到异型增生再到癌性组织，巨噬细胞的浸润逐渐增加。通过scRNA-seq数据集对巨噬细胞亚型进行了特征分析。细胞间通讯分析表明，迁移抑制因子（MIF）-CD74轴可能在巨噬细胞与上皮细胞之间展现促肿瘤的相互作用。
- 本研究证实DTX3L在上皮细胞中的表达和BST2在基质细胞中的表达随着ESCC的进展而逐渐增加。功能研究显示，DTX3L或BST2的敲低抑制了ESCC的增殖和迁移，并降低了肿瘤相关巨噬细胞的M2极化。这一空间剖析全面表征了从正常组织到ESCC的分子和免疫学特征，为深入理解该疾病的肿瘤发生和进展提供了指导，揭示了与ESCC进展明显相关的生物标志物，为有深度的治疗方法开辟了潜在的新途径。
基于贝叶斯无监督聚类的骨肉瘤亚型鉴定及其临床意义
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癌症亚型的鉴定是精准医疗的关键步骤。大多数癌症亚型鉴定基于对患者队列的RNA测序（RNA-seq）数据进行无监督机器学习方法（如层次聚类分析）的分析，但这些计算方法忽略了单个癌症样本的异质性组成。
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本研究采用了一种更复杂的无监督贝叶斯模型——潜在过程分解（LPD），该模型处理单个癌症样本的异质性，并对转录组数据结构进行解卷积，以提供具有临床意义的信息。该研究以儿童肿瘤骨肉瘤为研究对象，骨肉瘤是罕见且异质性癌症的典型模型。
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LPD模型检测到三种骨肉瘤亚型。利用独立的患者数据集验证了预后最差的亚型。这种新的分层框架对于更准确的诊断标记、加快精准医疗和提高临床试验成功率具有重要意义。
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研究结果强调了在RNA-seq数据分析中使用更复杂的机器学习方法的重要性，这可能有助于药物靶向和临床管理。该研究表明，LPD模型能够有效地识别出与临床预后相关的骨肉瘤亚型，为精准医疗提供了新的策略。
SyntheVAEiser：利用基于变分自动编码器的基因表达样本生成增强传统机器学习方法，从而改进癌症亚型预测
- 机器学习方法的准确性往往受到可用训练数据量的限制。我们提出通过用合成生成的样本增强数据集来改进机器学习训练方案。
- 我们提出了一种合成基因表达样本的方法，并测试了该系统改进癌症亚型类别预测准确性的能力。我们开发了SyntheVAEiser，这是一种基于变分自动编码器的工具，在超过8000个癌症样本上进行训练和测试。我们已经证明，该技术可用于增强机器学习任务并提高对代表性不足群体的识别性能。
- SyntheVAEiser通过生成合成基因表达样本，有效地扩充了训练数据集，从而提升了机器学习模型在癌症亚型预测中的准确性，尤其对样本量不足的亚型表现出显著的改进效果。
ChiTaRS 8.0: 复杂转录本和RNA测序数据的综合数据库及其在液体活检中的应用
- 基因融合是由于复制和转录控制错误而形成的核苷酸序列。这些错误源于染色体易位、转录错误或转录拼接，在不同细胞中变化不定。鉴定融合基因已成为关键生物标志物，用于各种癌症的疾病诊断和治疗，显著影响现代医学。
- Chimeric Transcripts and RNA-Sequencing数据库第8.0版（ChiTaRS 8.0）是一个专门用于人类嵌合转录本的数据库，包含47,445个经过审定的RNA转录本和超过100,000个人类嵌合序列。这个更新的数据库提供了来自公共数据集的1055个嵌合断点的独特信息，这些数据使用了染色体构象捕获技术（如Hi-C数据集）。
- ChiTaRS 8.0还包括扩展的潜在药物靶点基因融合列表，以及934个细胞系中的嵌合断点，使其成为测试个性化癌症治疗的宝贵资源。通过对公共数据集中经过审定的疾病特异性RNA测序数据及患者血液和血浆样本进行文本挖掘，我们识别出了新型嵌合体，特别是在口腔鳞状细胞癌和胶质母细胞瘤等疾病中，并已在ChiTaRS中进行编目。
- 因此，ChiTaRS 8.0作为增强的融合转录本数据库，结合了对癌症及其他复杂疾病中嵌合体功能景观的见解，基于液体活检结果，为研究及临床提供了重要的支持。
(～￣▽￣)～ 深度剖析18个人类癌症中的基因表达
Deep profiling of gene expression across 18 human cancers – Nat Biomed Eng – 2024
已经入库
- 利用无监督深度学习对癌症中大规模基因表达数据集中的临床和生物学信息进行探测具有潜力。但是，生物学解释性和方法学稳健性方面的困难使得这一方法在实践中受到限制。
- 在这项研究中，我们描述了一个无监督深度学习框架，用于从182种人类癌症中50,211个转录组生成低维潜在空间。我们命名该框架为DeepProfile，并在生物学解释性方面优于传统的降维方法。
- 通过该框架，我们揭示出在不同癌症类型中普遍重要的基因主要参与免疫细胞激活的调控，而特定癌症类型的基因和通路则定义了分子疾病亚型。通过将DeepProfile中的潜在变量与肿瘤的次要特征联系起来，我们发现突变负担与细胞周期相关基因的表达密切相关，同时，DNA错配修复和MHC II类抗原呈递的生物学通路活性与患者生存率之间也存在一致的关联。我们亦发现肿瘤相关巨噬细胞是与生存相关的MHC II类转录本的来源。
- 这些发现表明，无监督学习可以促进从基因表达数据中发现生物学见解。
多组学揭示结直肠髓样癌的免疫特征及免疫检查点抑制治疗潜力
因为MeC的特征之一是高比例MSI-H，因此其与ICB治疗反应的相关性可能不是基础性的
- 结直肠髓样癌（MeC）具有显著的淋巴细胞浸润，并与活跃的免疫反应相关。然而，系统性探讨MeC的免疫景观及免疫检查点抑制（ICB）治疗效果的研究相对较少。
- 本研究筛查了哈尔滨医科大学肿瘤医院队列中的47例MeC病例，利用靶向外显子测序、NanoString nCounter基因表达测序、免疫组化、复合免疫荧光及T细胞抗原受体测序等方法分析MeC的免疫特征。同时，纳入47例接受ICB治疗的MeC患者进行回顾性分析，以验证免疫治疗的有效性。
- 基因组分析表明，MeC倾向于具有较高比例的错配修复蛋白缺失/微卫星不稳定性、ARID1A突变及ASCL2扩增。基因表达分析显示与免疫反应相关的通路富集，而肿瘤发生通路则下调，例如糖酵解、上皮-间质转化及Wntβ-catenin信号通路。进一步的免疫特征化表明，MeC在抗原呈递、共刺激分子、效应分子、免疫检查点及免疫细胞丰度方面具有优势。更重要的是，无论是微卫星不稳定性（MSI）还是微卫星稳定型（MSS）MeC均表现出相似的高免疫细胞浸润状态，甚至优于MSI负性MeC。MeC浸润了大量高度克隆的免疫细胞，尤其是腺管内的CD8+ T细胞。
- 在回顾性队列中，30例接受ICB的MeC患者中，有23例达到了完全或部分响应，客观反应率为63.8%，其中还包括16例MSS-CRC患者。
- MeC是一种病理亚型，具有活跃的免疫反应，是ICB治疗的有前景的群体。这种增强免疫反应与患者的微卫星状态无关。
基于TCGA数据集的乳腺癌分期的综合生物信息学和机器学习分析
- 乳腺癌是一个令人担忧的全球健康问题，涵盖了一系列具有不同分子特征的疾病。将复杂的计算方法与广泛的生物数据集相结合，已成为揭示癌症肿瘤学复杂模式的有效策略。本研究探讨了乳腺癌的分期、分类和诊断，利用癌症基因组图谱（TCGA）提供的全面数据集。
- 本研究通过将先进的机器学习算法与生物信息学分析相结合，提出了一种前沿方法，以识别与不同亚型和乳腺癌阶段相关的复杂分子特征。研究利用TCGA基因表达数据，通过应用机器学习和系统生物学技术，检测和分类乳腺癌。研究人员识别出乳腺癌中差异表达的基因，并通过信号通路、蛋白质-蛋白质相互作用和调控网络进行分析，以揭示潜在治疗靶点。
- 研究还强调了特定蛋白质（如MYH2、MYL1、MYL2、MYH7）和微小RNA（如hsa-let-7d-5p）的作用，这些都是基于多项分析在癌症进展中可能具有预测性的生物标志物。就癌症分期的诊断准确性而言，随机森林方法达到了97.19%，而XGBoost算法则达到了95.23%。
- 在本研究中，生物信息学和机器学习相结合，以寻找影响乳腺癌进展的潜在生物标志物。复杂的分析方法与广泛的基因组数据集的结合，为我们拓展对这一复杂疾病的理解并提高临床结果的识别和分类提供了有希望的方向。
人类病理图谱：揭示人类癌症预后特征
- 癌症是全球主要的死亡原因之一，强调了对分子机制深入理解和个性化治疗开发的迫切需求。本研究旨在建立基因表达与患者生存结果之间的稳固关联，以增强人类病理图谱在癌症研究中的应用价值。
- 在本次更新的分析中，我们检查了6918名患者在21种癌症类型下的基因表达谱。我们整合了来自10个独立癌症队列的数据，创建了交叉验证的可靠预后基因集合。我们采用系统生物学方法识别基因表达谱与患者生存结果之间的关联。进一步构建了对肾透明细胞癌（KIRC）和肝细胞癌（LIHC）的预后调控网络，阐明与这些癌症患者生存相关的分子机制。
- 我们观察到，正常组织向肿瘤组织转变过程中的基因表达在其原始组织位置上表现出不同的变化模式。KIRC和LIHC主要癌症类型中，基因表达与患者生存结果之间存在显著相关性。此外，为这两种癌症建立的预后调控网络显示了人类病理图谱的指示能力，并为癌症研究提供了可操作的见解。
- 更新的人类病理图谱为精确医学和个性化治疗策略的制定奠定了重要基础。这些发现深化了我们对癌症生物学的理解，并有潜力推动临床实践中的靶向治疗方法。
评估BOADICEA模型在预测英国生物银行10年乳腺癌风险中的表现
- BOADICEA模型利用癌症家族史、流行病学和遗传数据来预测乳腺癌风险。我们在一个大型前瞻性队列中评估了其有效性，包括217,885名年龄在40至70岁之间、自报为白人且无既往癌症的女性，其中发生了6,838例乳腺癌。
- 我们使用相对风险（RR）阈值来评估年龄特异性风险分类，这些阈值与国家卫生与护理卓越研究所（NICE）指南推荐的绝对终生风险类别（<17%、17-30%和≥30%）相对应。我们采用BOADICEA v.6预测10年风险，考虑了癌症家族史、问卷调查基础风险因素、313个SNP多基因评分和致病变异。乳腺X光密度数据不可用。
- 多基因评分（PRS）是最具区分力的风险因素（AUC=0.65）。在考虑所有风险因素时，区分力最高（AUC=0.66）。总体而言，该模型经过良好校准（E/O=0.99，95%CI=0.97-1.02；校准斜率=0.99，95%CI:0.99-1.00），在预测风险的十分位数中也表现良好。无论是50岁以下还是50岁以上的女性，该模型的区分能力相似，但在50岁以下女性中有一定的低估（E/O=0.89，95%CI=0.84-0.94；校准斜率=0.96，95%CI:0.94-0.97），这可以用UK Biobank该年龄组的更高乳腺癌发生率来解释。模型将87.2%、11.4%和1.4%的女性分类为RR类别<1.6、1.6-3.1和≥3.1，识别出25.6%的发生乳腺癌病例属于RR≥1.6类别。
- BOADICEA模型已在CanRisk（www.canrisk.org）中实施，提供有效的10年乳腺癌风险评估，有助于风险分层筛查和个性化乳腺癌风险管理。
基于机器学习的胶质母细胞瘤预后亚组划分：一项多中心研究
- 胶质母细胞瘤是最具侵袭性的成人原发性脑癌，具有显著的异质性，这给患者管理、治疗计划和临床试验分层带来了挑战。
- 我们开发了一种高度可重复的个性化预后和临床亚组划分系统，该系统利用来自22个机构和3大洲的2838名人口统计学多样性患者的常规临床数据、MRI和分子指标进行机器学习（ML）。患者被分为预后良好、中等和差（I、II、III）亚组，采用Kaplan-Meier分析（Cox比例模型和风险比[HR]）进行划分。
- ML模型将患者划分为明显不同的预后亚组，亚组I-II和I-III之间的HR分别为1.62（95%CI: 1.43-1.84，p<0.001）和3.48（95%CI: 2.94-4.11，p<0.001）。影像特征分析揭示了几种肿瘤特性提供的独特预后价值，支持在多样化队列中具有普遍适用性的预后分类系统的可行性。
- 我们的ML模型展示了广泛的可重复性和在线可获取性，利用常规影像数据而非复杂的影像协议。该平台为胶质母细胞瘤的个性化患者管理和临床试验分层提供了一种独特的方法。
脂质组学与靶向、单细胞及空间转录组学的整合定义了结肠癌中的未解决促炎状态
- 一百多年前，Virchow提出癌症代表一种持续性炎症和愈合不良的伤口。正常愈合过程经历炎症的短暂阶段，然后是促解决阶段，伴随有前列腺素（PGE2/PGD2）诱导的“脂质类别转变”，生成可以消炎的脂素（LXA4，LXB4）。结肠癌（CRC）中脂质失调是否由于炎症未能得到解决。
- 我们对40对人类CRC与正常样本进行了液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）的非靶向分析，并对81对人类CRC与正常样本进行了靶向定量分析。同时，将脂质组学分析、定量逆转录PCR、大规模基因表达及空间转录组学与公共scRNASEQ数据进行整合，以特征化产生和修饰脂质介质基因的模式、表达及细胞定位。
- 靶向定量LC-MS/MS显示促进炎症的介质明显失衡，解决炎症的脂质介质则稀缺。在肿瘤中，我们观察到花生四烯酸衍生物及其合成酶和受体编码基因的显著过表达，但促解决合成酶和脂素（LXA4，LXB4）及其相关受体的编码基因则表达不足。这些结果表明，CRC是由于脂质类别转变缺陷导致的，可能与PGE2/PGD2的不足或无效水平相关。
- 我们的研究显示，CRC肿瘤的脂质组学特征具有明显的促炎偏倚，缺乏内源性解决介质，次级由于脂质类别转变缺陷。这些观察为“解决医学”铺平了道路，成为通过诱导或提供解决素来减轻驱动癌症生长和进展的慢性炎症的新型治疗方法。
化疗诱导髓系细胞驱动的空间限制性T细胞耗竭在卵巢癌中的作用
- 抗肿瘤免疫在高分化浆液性卵巢癌（HGSC）的预后中起着重要作用，但其在标准化疗后的适应机制仍不甚了解。本文我们对117个在化疗前后采集的HGSC样本进行了空间和分子特征分析。
- 单细胞和空间分析揭示出免疫细胞状态的多样性不断增加，这些细胞形成了空间和时间上动态变化的微社区。我们描述了一种称为“髓细网”（Myelonets）的网络，这些相互连接的髓系细胞在化疗后促进CD8+ T细胞的耗竭。此外，我们发现肿瘤-间质界面处的M1/M2极化与CD8+ T细胞的耗竭和排除相关，且与较差的化疗反应呈相关性。
- 单细胞和空间转录组学分析显示，化疗引诱导了髓系细胞与T细胞之间显著的NECTIN2-TIGIT相互作用。通过功能性患者来源的免疫肿瘤学平台靶向这些相互作用，表明高NECTIN2-TIGIT信号在匹配的肿瘤中能够预测对免疫检查点抑制的响应。
- 我们发现的与临床相关的髓系细胞驱动的空间T细胞耗竭为开发新免疫治疗策略以释放CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫提供了新的机会，旨在改善HGSC患者的治疗效果。
多组学分析揭示与非小细胞肺癌免疫化疗耐药相关的因素
- 尽管免疫检查点阻断（ICB）疗法已经改变了非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗范式，但仍有许多患者对该疗法存在耐药性。
- 本文通过分析232,080个细胞的单细胞转录组和19名患者在ICB-化疗前后的肿瘤空间解析转录组，描述了NSCLC肿瘤微环境（TME）中的肿瘤细胞状态和空间细胞组成。
- 我们发现，肿瘤细胞与分泌磷酸蛋白1阳性巨噬细胞相互作用，并与胶原蛋白XIα1链阳性癌相关成纤维细胞相互联系，这一机制促进了肿瘤边界胶原纤维的沉积和纠缠，阻碍了T细胞的浸润，从而导致预后较差。
- 研究还揭示了TME中三级淋巴结构（TLSs）的不同状态。激活的TLS与预后改善相关，而缺氧微环境似乎抑制了TLS的发育，并与不良预后相关。
- 本研究提供了关于不同细胞和分子组分与NSCLC对ICB-化疗反应性相关的新见解，这将有助于未来个性化的免疫化疗策略。
(～￣▽￣)～ 泌尿系统癌症中的分子异质性及PD-L1阻断的临床益处决定因素
已经入库
- 针对程序性死亡蛋白-1（PD-1）/程序性死亡配体-1（PD-L1）的检查点抑制剂在许多适应症中彻底改变了癌症治疗，包括泌尿系统癌症（UC）。然而，并非所有患者都能从中获益，因此需要更好地理解影响治疗反应和耐药性的分子机制，以改善治疗结果。
- 我们对来自四项晚期随机临床试验中2803名UC患者的肿瘤进行了分析，评估PD-L1抑制剂阿特珠单抗的疗效，采用RNA测序（RNA-seq）、靶向DNA面板、免疫组化及数字病理学的方法。通过机器学习识别出四种转录亚型，分别代表腔道干燥型、基质型、免疫型和基底型肿瘤。
- 在免疫型和基底型肿瘤中，阿特珠单抗相较标准治疗显示出整体生存益处，这两种肿瘤的反应机制不同。自监督的数字病理学方法能够从H&E切片中高精度地分类分子亚型，这将加速肿瘤的分子谱分析。
- 本研究整合了泌尿系统癌症的分子和临床数据，为特定分子亚型的治疗个性化临床研究奠定了基础，这将有助于改善泌尿系统癌症及其他适应症的治疗策略。
威尔姆斯肿瘤体细胞基因组中的易感性足迹
Predisposition footprints in the somatic genome of Wilms tumours – Cancer Discov. – 2024 Dec 12
有没有治疗信息？
- 大约10%的儿童癌症患者携带易感基因突变，而在Wilms肿瘤这一肾脏癌症的儿童中，这一比例高达30%。某些易感性与特定的组织学和临床特征相关，提示肿瘤发生机制的差异。
- 为此，我们组建了一个由137名威尔姆斯肿瘤儿童组成的队列，其中71名携带有致病性的胚系或马赛克变异。我们对237个肿瘤（包括两个继发性白血病）进行了分析，采用了全基因组测序、RNA测序和全基因组甲基化技术，并在一个独立队列中验证了我们的结果。
- 携带易感性的儿童的肿瘤发展存在差异，这取决于变异基因及其发育时机。这种差异不仅体现在驱动事件的谱系中，还包括高风险突变、正常肾脏的克隆结构以及来自同一个体的肿瘤之间的亲缘关系。
- 我们的研究结果表明，易感性可能在一定程度上决定威尔姆斯肿瘤的发生，这提示针对变异特异性的管理方法对儿童患者很有必要。
多灶性肝细胞癌的基因组与肿瘤微环境异质性
- 对肿瘤及其肿瘤微环境（TME）的模糊理解阻碍了对多灶性肝细胞癌（HCC）精确诊断和可用治疗的开展，该癌症包括肝内转移（IM）和多中心发生（MO）。本研究通过全外显子测序（WES）在单细胞分辨率下对IM和MO的多样化TME进行了表征。
- 我们对7名患者的23个样本进行了平行的WES和单细胞RNA测序（scRNA-seq），以分析其TME，主要结果通过额外队列的免疫组化验证。
- WES和scRNA-seq的综合分析发现，IM中的恶性细胞表现出更高的肿瘤内异质性、干性和更活跃的代谢活动，而MO中的恶性细胞则相对较低。IM来源的肿瘤共享类似的TME，而MO来源的肿瘤呈现出不同的TME。此外，相较于MO，IM中的CD20+ B细胞、浆细胞和常规II型树突细胞（cDC2s）减少，而IM中的T细胞呈现出更显著的终末耗竭特征，增殖/耗竭T细胞的比例高于MO。在多灶性HCC中，CD20和CD1C与良好的预后相关。此外，MMP9+肿瘤相关巨噬细胞在IM和MO之间富集，形成与调节性T细胞（Tregs）及增殖/耗竭T细胞的细胞生态位。
- 我们的发现深入揭示了IM和MO之间的TME异质性，为多灶性HCC提供了全面的景观。
综述类
(～￣▽￣)～新型抗血栓药物靶点：寻求将血栓形成与止血分离
- 动脉和静脉血栓形成是全球范围内导致疾病和死亡的主要原因。目前，有多种抗血栓药物能够发挥抗血小板、溶栓/纤溶和抗凝等作用。然而，所有现有的抗血栓药物都存在出血风险，这常常限制了它们的使用。对于与癌症相关的静脉血栓栓塞、高出血风险的房颤患者，以及末期肾病患者来说，这种不利的风险-收益特征尤其具有挑战性。
- 缺血性中风和急性冠状动脉综合征患者在接受抗凝治疗后，仍未找到能够有效降低在抗血小板和脂质疗法后残留的血栓栓塞风险的有利风险-收益特征。两种新兴的抗血栓药物类别，即XI/XIa因子抑制剂和糖蛋白VI抑制剂，已在二期研究中显示出其在不增加与止血相关的出血风险的情况下预防病理性血栓形成的潜力。
- 在凝血的XI/XIa因子抑制剂中，一种间接给药的单克隆抗体（abelacimab）和两种口服小分子抑制剂（asundexian，milvexian）正在针对房颤、与癌症相关的静脉血栓栓塞、急性冠状动脉综合征及缺血性中风的患者进行研究。一种间接给药的糖蛋白VI抗血小板药物（glenzocimab）目前正在针对缺血性中风患者进行研究。
- 如果在正在进行的三期研究中显示出疗效和安全性，这两类新兴的抗血栓药物有潜力显著改善面临血栓形成挑战的患者的治疗结果。
(～￣▽￣)～ 常规化疗：数百万治愈与未解的治疗指数
Conventional chemotherapy: millions of cures, unresolved therapeutic index – Nat Rev Cancer – 2024
- 在过去几十年中，仅通过化疗治愈了数百万癌症患者。在这里，“治愈”是指那些如果不加治疗将会致命的癌症患者接受时间有限的化疗后，其癌症消失且再无复发。
- 尽管进入了数十万癌症基因组已被测序的时代，但一个显著的事实依然存在：对于大多数已被治愈的患者，我们尚未完全理解肿瘤细胞被杀死而正常细胞却得以幸存的治疗指数机制。相较于此，近年来癌症患者受益于以靶向疗法为主的治疗方案，这些疗法通常不能治愈癌症，但其治疗机制至少在表面上是被理解的。
- 在本展望中，我们将探讨各种有时矛盾的模型，这些模型试图解释为什么化疗能治愈部分癌症患者，以及我们对化疗治疗指数的理解中仍存在哪些空白。我们将总结以往那些有助于治愈性常规化疗方案的原则，以及可能在构建包含现代靶向疗法的组合时可以部署的这些原则。
癌症中的髓系效应细胞
- 髓系细胞在肿瘤免疫中的作用是多方面的。树突细胞支持T细胞介导的肿瘤控制，而巨噬细胞、中性粒细胞和未成熟髓系细胞的高度异质性群体通常被认为是免疫抑制性的。这种观点导致了有效疗法的产生，能够重新激活肿瘤反应性T细胞；然而，针对巨噬细胞和中性粒细胞的免疫抑制效应以增强癌症免疫循环的临床效果较差。
- 最近的研究探讨了免疫细胞在成功免疫疗法背景下的作用，确认了T细胞的关键角色，同时挑战了T细胞的细胞毒性功能是疗法驱动肿瘤退化主要贡献者的观点。相反，经过治疗激活的肿瘤内T细胞招募并激活或重新编程若干种类的髓系效应细胞，而这些细胞的存在是肿瘤被排斥所必需的。
- 在本文中，我们重新审视了髓系效应细胞在肿瘤排斥中的关键角色，因为这可能有助于塑造未来成功的免疫疗法。
靶向癌症中CD8 T细胞和自然杀伤细胞的代谢功能障碍
- 代谢途径在调节免疫应答中的重要性已得到充分证实，目前正在对不同免疫细胞类型的生物能量代谢进行绘图。CD8 T细胞和自然杀伤（NK）细胞通过其细胞毒性功能、细胞因子和趋化因子的分泌促进癌症免疫监视，在目标识别机制中相互补充。多种免疫疗法利用这些细胞类型，通过刺激其活性或重新定向其针对肿瘤细胞的特异性。
- 然而，在肿瘤微环境中，CD8 T细胞和NK细胞的抗癌活性迅速减弱，这与它们代谢能力的下降密切相关。已开发出多种策略以恢复癌症免疫监视，包括靶向生物能量代谢或基因工程。
- 这篇综述概述了肿瘤微环境中CD8 T细胞和NK细胞的代谢功能障碍，强调了目前旨在克服这些问题的治疗方法。
CAR-T细胞治疗后的第二原发癌：综述
Second Primary Cancer After Chimeric Antigen Receptor-T-Cell Therapy: A Review – JAMA Oncol – 2024
- 嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗的商业化改变了血液癌症的治疗格局。早在2000年代初期，许多研究为基于细胞的靶向治疗铺平了道路，这些治疗已在淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤等领域被确立为改变实践的疗法。然而，近期对第二原发癌（SPCs）风险的关注有所增加。多例在CAR-T治疗后出现的SPCs已向美国食品药品监督管理局（FDA）报告。大多数SPCs对嵌合抗原受体转基因呈阴性，转基因阳性的癌症报道相对少见。
- 本文综述了关于CAR-T治疗后SPCs流行病学和病理生物学的相关文献，此外，还讨论了CAR-T治疗后SPCs的潜在缓解策略。本综述结果表明，目前的数据有限，无法证明意外的转基因插入与CAR-T后期的SPCs直接相关。然而，可以实施基于证据的切实解决方案和科学策略以降低风险。这些策略包括优化T细胞制造过程、应用更安全的合成免疫生物学，以及实施高保真基因组检测，包括对克隆性造血的基线筛查。这些策略可能有助于优化下一代CAR-T产品的设计，以尽量减少SPCs的风险，从而保持风险收益比对符合条件的患者使用CAR-T治疗的利好影响。
癌症中的细胞因子
- 细胞因子是免疫细胞用于相互通信以及与其环境中细胞交流的蛋白质。细胞因子网络的多效性作用受到表达细胞因子的细胞和表达细胞因子受体的细胞的影响，其下游结果可能根据细胞类型和环境信号而有所不同。某些细胞因子，如干扰素（IFN）-γ，已被明确关联于抗肿瘤免疫，而其他细胞因子，如先天炎症细胞因子，则促进肿瘤发生。
- 本文提供了细胞因子在肿瘤微环境中的功能角色的概述。尽管我们对细胞因子网络有了复杂的理解，但在癌症中有针对性地治疗细胞因子通路仍然充满挑战。
- 我们讨论了细胞因子阻断、基于细胞因子的治疗以及工程化细胞因子治疗作为新兴癌症治疗方法的当前进展。
评论类
争议性COVID研究因推广未经证实的治疗方法被撤回，历经四年波折
- 一项引发对廉价抗疟药物治疗COVID-19热情的研究在发表四年半后被撤回。该研究由法国微生物学家Didier Raoult领导，他曾是马赛地中海感染医院大学研究所（IHU）的负责人，在疫情期间声名鹊起。该研究因数据质量和伦理批准过程不透明而受到多次批评。
- 该论文在Web of Science数据库中被引用了近3400次，是COVID-19相关研究中被引用次数最多的撤回论文，也是所有类型撤回论文中被引用次数第二多的。撤回原因是伦理批准问题和研究行为存疑。
- 该研究对羟氯喹（HCQ）的炒作产生了重要影响，导致部分国家批准该药物用于治疗COVID-19，但后续研究表明其并无益处。撤回该论文被认为是科学诚信的胜利。
- 该研究的撤回揭示了IHU在研究伦理和科学标准方面的广泛问题，导致该机构多篇论文被撤回或受到关注。这一事件凸显了科学界对研究质量和伦理审查的持续关注。
先锋期刊eLife面临重大考验，因失去影响因子而困扰
Pioneering journal eLife faces major test after loss of impact factor – Nature – 2024
有种，将被历史铭记
- 开放获取期刊eLife自2012年创立以来，一直处于实验出版的前沿。由于采取了激进的出版模式，该期刊面临失去影响因子的风险，而影响因子常被视为质量的简化指标。最近，Clarivate决定不再将eLife的论文纳入其学术数据库Web of Science，导致该期刊的投稿量下降，引发对其财务可行性的担忧。
- eLife推出新模型时，曾试图避免影响因子的干扰，但失去这一指标将对依赖于此评估的研究者产生影响。尽管eLife的副主编Timothy Behrens表示目前还难以预测期刊的未来，但他确认投稿量并未大幅下降。
- 从2012年起，eLife以开放获取的方式对高水平生物学期刊进行竞争，在面临新提交模式和本质上的审核冲突时，忽视传统的“接受或拒绝”决定。而对于大多数习惯于传统出版模式的医学或细胞生物学领域研究人员来说，这一改变显著。
- 近期，eLife宣布将向Web of Science提供其被认为质量合格的部分论文，以恢复部分索引，但不会再获得影响因子。这一举措在研究者中引发了争议，因为一些人觉得这与之前的模型相违背。尽管如此，eLife的变化仍可能推动学术出版领域的创新。
(～￣▽￣)～ 大规模研究发现不可信的试验污染了黄金标准的医学综述
Giant study finds untrustworthy trials pollute gold-standard medical reviews – Nature – 2024
- 一项为期两年的合作研究证实，虚假或存在缺陷的研究正在污染医学系统综述，这些综述总结了多个临床试验的证据，并影响全球的治疗指南。该研究旨在通过创建一个简短的检查清单，帮助研究人员识别不可信的试验，并结合自动化的完整性工具，帮助系统综述的执行者过滤掉有缺陷的研究。
- 研究团队对Cochrane组织发布的50篇系统综述进行了详细检查，发现25%的临床试验存在“一些问题”，6%的试验存在“严重问题”。尽管样本选择并非随机或具有代表性，但研究结果表明，系统综述中存在大量不可信的试验。
- 研究团队测试了72项可能用于识别不可信研究的完整性检查，最终精简为21个问题，涵盖研究发表后的记录、方法、治理和透明度、文本抄袭或图像操纵，以及数据和结果中的差异。这些检查清单将有助于识别和排除不可信的研究。
- 研究还强调了自动化工具在识别问题研究中的重要性，并呼吁政府机构或资助者提供支持，以扩大这些工具的使用范围。此外，研究建议期刊在同行评审阶段更好地阻止不可信或虚假论文的发表，并在发现后及时撤回。
通过行业博士后找到科学领域的定位
How to find your place in science through an industry postdoc – Nature – 2024
- Nature 2023年对博士后研究人员的调查显示，行业博士后与学术博士后之间存在显著差距。尽管行业博士后仅占少数（7%），但他们报告的满意度更高，且薪酬普遍更好。近四分之一的行业博士后年收入在80,000至110,000美元之间，而学术博士后中仅有5%达到这一水平。
- 制药和生命科学公司尤其热衷于雇佣博士后研究人员，如阿斯利康在全球的研究和设计中心雇佣了超过120名博士后。行业博士后可以在公司限制下学习新技能并探索新的科学目标，同时公司也能获得能够推动基础科学进步的积极工作者。
- Nature采访了三位在大型制药和生命科学公司工作的博士后，分别是阿斯利康的Annie Woolven、默克的Joe Parry和基因泰克的Kate Carbone。尽管从学术界转向行业并不总是容易的，但他们都认为这些职位提供了宝贵的经验。
- 这些博士后分享了他们在行业中的经历，包括学习新技能、参与跨学科合作、发表论文以及探索职业发展机会。他们的经验表明，行业博士后是进入学术界或行业其他领域的良好准备。
溯源噬菌体
- 在后抗生素时代，噬菌体疗法作为一种替代抗菌治疗方案的重要性日益凸显。然而，个别医生在使用噬菌体“配方”时却面临诸多挑战，成功率不高。
- 文章讲述了Stefanie Strathdee的故事，她是一名感染病流行病学家，她的丈夫因为抗药性细菌感染而几乎丧命。她的经历推动了对噬菌体疗法的关注和研究。
- Zeldovich详细探讨了噬菌体疗法的历史与现状，指出尽管存在一些优势，但其实践中仍面临着诸多困扰，如产品安全性和生产过程的监管等问题。
- 尽管传统抗生素治疗效果不佳，噬菌体疗法并非万应灵药，但它为应对抗药性细菌提供了一种新的希望，值得在医疗界重新审视与考虑。
可定制的受体系统：模块化系统可针对任何抗原进行调整
Build your own receptor: modular system can be tailored to any antigen – Nature – 2024
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细胞表面受体对于细胞感知和响应环境至关重要。跨膜蛋白结合细胞外的特定化学物质后，会触发信号级联或新的基因转录，最终改变细胞行为。G蛋白偶联受体 (GPCR) 是人体内最大且最多样化的受体家族，至少由800个不同的基因编码。许多 GPCR 在味觉、嗅觉和光感知中发挥作用，操纵它们为研究人员提供了控制细胞活性的强大方法。但这样做通常需要一个费力的过程，一次一个受体地逐步引入突变并进行定向进化，这意味着合成 GPCR 的潜力在很大程度上尚未开发。
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斯坦福大学和北京大学的研究人员开发了一种模块化、可定制的系统，可以轻松创建能够响应任何感兴趣的配体并产生几种可能的读数的受体。该工具称为可编程抗原门控 G 蛋白偶联工程受体 (PAGER)，本月早些时候在《自然》杂志上进行了描述。PAGER 基于一种现有的技术，称为仅由设计药物激活的设计受体 (DREADD)。DREADD 是合成 GPCR，仅当研究人员给予特定药物时才会在细胞或转基因动物中被激活。
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为了创建 PAGER，研究小组将两个组分融合到 DREADD 支架的细胞外部分：一个自分泌抑制结构域和一个与感兴趣的靶抗原结合的纳米抗体（一种微小的抗体片段）。所得分子是“抗原门控的”：在没有抗原（可能是可溶性分子或固定在其他细胞表面的分子）的情况下，自分泌抑制结构域会阻断受体的药物结合口袋，即使在药物存在的情况下也会将其锁定在“关闭”状态。当抗原与纳米抗体结合时，自分泌抑制结构域会被置换，药物可以激活受体。这些控制层共同允许研究人员调整表达 PAGER 蛋白的细胞中的空间和时间响应。
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PAGER 系统的模块化很大程度上源于其纳米抗体成分：由于不同抗原的纳米抗体大小和几何形状相似，研究人员可以轻松地将一个纳米抗体换成另一个纳米抗体，以靶向任何存在合适的纳米抗体的抗原。研究小组设计了十多种变体，包括可以响应荧光蛋白、生长因子和细胞表面蛋白的分子。研究人员还可以通过选择具有适当下游效应器功能的支架来定制 PAGER 激活的结果。该团队展示了可以激活转基因、启动信号级联或诱导荧光作为一种传感器的设计。在一个实验中，例如，特定的肿瘤抗原触发了有助于杀死癌细胞的蛋白质的分泌；其他 PAGER 驱动免疫细胞迁移到感兴趣的抗原或激活抗原感应神经元。 该团队已将其 PAGER 试剂提交给质粒库 Addgene。
干细胞走向临床：癌症、糖尿病和帕金森病的治疗方法即将到来
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目前有超过100项临床试验正在测试干细胞在再生医学中的潜力，标志着干细胞疗法领域的一个转折点。这项研究涵盖了多种疾病，包括癌症、糖尿病、癫痫、心力衰竭和一些眼科疾病，其方法与许多不正规诊所使用的未经批准的疗法不同，后者使用不会转化为新组织的干细胞类型。尽管所有试验规模都较小，主要关注安全性，并且仍面临重大挑战，例如确定哪些细胞最适合哪些用途，以及如何绕过免疫抑制药物的需求（免疫抑制药物虽然可以阻止机体排斥细胞，但也增加了感染风险），但这些临床研究的激增标志着干细胞疗法的一个转折点。
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帕金森病的治疗是干细胞疗法临床试验的一个重点领域。帕金森病的运动症状是由大脑黑质中产生多巴胺的A9细胞退化引起的。虽然替代丢失多巴胺的药物有效，但存在运动失控和冲动行为等副作用。用干细胞衍生的神经元替代退化的多巴胺能细胞的想法由来已久。早期的试验使用来自终止妊娠胎儿的胎儿大脑神经元，但其来源不可控，可能存在污染，且存在伦理问题。
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人类胚胎干细胞 (ES 细胞) 和诱导多能干细胞 (iPS 细胞) 的出现改善了再生干细胞疗法的预期。iPS 细胞可以通过重新编程成人细胞来产生，从而可以可靠地生产大量高质量和高纯度的特化细胞，适用于临床应用。目前，许多临床试验使用人类ES细胞或iPS细胞作为起始材料来治疗帕金森病等疾病，初步结果显示其安全有效，且未观察到多巴胺药物和一些使用胎儿组织的试验中出现的运动失控等副作用。除了帕金森病，干细胞疗法还在癫痫、黄斑变性等疾病的治疗中显示出潜力。一项针对癫痫的临床试验结果表明，移植的干细胞衍生细胞能够整合到大脑正确的脑神经回路中，显著减少癫痫发作频率，且无明显副作用。
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尽管在治疗心脏和肾脏等器官方面进展较慢，但针对糖尿病的早期临床试验结果也令人乐观。一项由Vertex制药公司进行的试验显示，使用干细胞衍生的胰岛细胞可以使许多患者不再需要注射胰岛素。然而，心脏和肾脏等器官的再生医学面临着更大的挑战，需要干细胞生物学家和工程师之间的合作。此外，利用干细胞衍生的免疫细胞靶向癌症也显示出良好的前景。选择合适的细胞来源（ES细胞或iPS细胞）以及预防移植细胞排斥反应仍然是重要的研究方向。虽然iPS细胞因其伦理优势而被广泛应用，但ES细胞仍然因其较低的操纵程度而受到一些研究人员的青睐。免疫抑制剂的使用仍然是一个挑战，但基因编辑和细胞物理防护等方法正在探索中。 总而言之，干细胞疗法在再生医学领域展现出巨大潜力，但仍需持续的研究和发展。
(～￣▽￣)～ DeSci Publish：利用新颖度评分改变科学出版的权力动态
Can novelty scores on papers shift the power dynamics in scientific publishing? – Nature – 2024
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DeSci Publish平台旨在通过为稿件提供“新颖度评分”来预测其影响力，这有助于期刊编辑决定发表哪些研究，并帮助研究人员在竞争激烈的期刊上发表论文。该评分算法通过比较科学稿件中的关键词和引用的期刊组合与以往出版物中的组合，预测未来将发表的论文类型，并将与这些预测的偏差定义为新颖性。高新颖度评分表明论文以意想不到的方式连接了思想，这可能具有创新性和影响力。
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该平台自9月推出以来，已为OpenAlex编目的5000多万份稿件提供了新颖度评分。研究人员希望通过发布数百万篇论文的新颖度评分，鼓励学者更广泛地探索科学文献，并关注他们通常不会考虑的主题。此外，这些评分可以为作者提供更多数据，以证明其工作的潜在影响力。
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然而，对新颖性的预测和衡量一直存在挑战。先前研究考察了独特的词语组合和引用模式，但对什么构成创新研究没有明确的共识。新颖性的价值也因期刊而异，例如，《自然》杂志将新颖性列为发表标准之一，而《PLoS ONE》和《PEERJ》则表示它们不根据发现的原创性来评判论文。
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DeSci Publish平台计划从明年开始托管其他来源的期刊，并采用钻石开放获取模式，使论文免费发表和阅读。研究人员需要支付注册费以获得一定数量的代币，用于提交论文和进行同行评审。他们可以通过审查平台上其他研究人员的工作来赚取更多代币。DeSci基金会希望通过结合开源软件和Web3技术，重塑科学论文发表、策划和验证的激励机制，使科学家成为该平台的共同所有者。
概率可能并不存在（但假装它存在是有用的）
Why probability probably doesn’t exist (but it is useful to act like it does) – Nature – 2024
David Spiegelhalter是英国剑桥大学的统计学名誉教授。 他是《不确定性的艺术：如何驾驭机会、无知、风险和运气（The Art of Uncertainty: How to Navigate Chance, Ignorance, Risk and Luck）》 的作者。
- 生活充满不确定性。我们对未来事件的发生、过去发生的事情以及此时正在发生的事知之甚少。不确定性被称为“对无知的自觉意识”，无论是对明天的天气、下一个英超冠军、2100年的气候，还是我们古代祖先的身份。
- 在日常生活中，我们通常用言辞表达不确定性，称某个事件“可能”、“或许”或“很可能”发生。但是，不确定的言辞可能会相当危险。
- 将机会和不确定性数字化推向了概率的数学领域。如今，在多个领域中，概率被随意使用，无论是科学论文中常见的P值、置信区间，还是贝叶斯后验分布，均依赖于概率。
- 我将主张，任何数值概率，无论是在科学论文中、天气预报中、预测体育赛事的结果或量化健康风险的过程中，实际上并不是世界的客观属性，而是基于个人或集体判断和（常常是可疑的）假设的构造。因此，概率实际上几乎很少可以被说成是“存在”的。
CRISPR基因编辑技术的成熟：先进疗法迈向临床应用
CRISPR genome-editing grows up: advanced therapies head for the clinic – Nature – 2024
- 一波新的基因编辑疗法正在涌现，尽管该领域正面临将第一代昂贵且复杂的CRISPR治疗应用于需要的人群的挑战。在美国血液学会年会上，研究人员展示了治疗癌症与血液疾病的基因编辑方法，并介绍了使干细胞移植更加安全的新进展。
- CRISPR基因编辑治疗的首个政府批准治疗Casgevy的数据让人振奋，它在患有两种遗传性血液疾病——镰状细胞病和β-地中海贫血的患者中，疗效至少可持续五年。该疗法对患者的整体健康、身体、情感、社会和功能方面均有显著改善，有潜力提供一次性功能性治愈。
- 尽管其他公司纷纷模仿Casgevy的成功，但其复杂性和高昂的价格引发了对许多人无法负担费用的担忧。开发商当前面临的近乎迫在眉睫的任务是研发有效且安全、对患者易于获得的治疗方案。
- Casgevy通过CRISPR–Cas9技术关闭胎儿血红蛋白的基因开关，从而帮助身体生产这种可以补偿突变影响的血红蛋白。尽管该疗法需要来自患者自身血液干细胞的个性化制备流程，且涉及复杂的配送和费用问题，但其带来的益处在数据证明下似乎依然非常显著。
人工智能生成的播客能否提升科学参与度？
Can AI-generated podcasts boost science engagement? – Nature Index – 2024
- 研究人员正在利用人工智能（AI）来跟进文献并传播他们的研究成果。许多研究人员反映，传统的科研论文由于技术性强而难以理解，而AI可以通过生成播客的形式，将复杂概念转化为生动的内容，帮助他们更好地吸收最新的研究信息。
- 市面上已经出现了一系列的AI播客工具，这些工具可以处理学术文章、书籍等内容，且有些工具允许用户对播客的语调、语言及主持人声音进行自定义设置。这样的工具不仅能够缩短获取信息的时间，而且在学习和复习过程中也展现了其潜在的应用价值。
- 尽管这些播客工具在提高公众参与方面显示出积极效果，但一些研究者指出，其内容深度往往不足以满足专业人士的需求。他们认为，AI播客更适合用于公共传播，而不是深度文献理解。此外，在整合多个学术研究方面仍有改进的空间，尤其是在确保信息准确性方面。
- 随着AI技术的不断发展，这些工具将为公众和研究人员提供更为高效的获取和传播科学知识的方式，使更多的人能够及时跟进最新的科研动态。
科普类
- 暂无。
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