前沿快讯 第44期 HHV-6 病毒在 CAR-T 细胞中重激活等
本文最后更新于 194 天前,如有失效请评论区留言。

本博客由ZGOCLOUD大力赞助!如何更快地访问本站?有需要可加电报群获得更多帮助。本博客用什么VPS?创作不易,请支持苯苯!推荐购买本博客的VIP喔,10元/年即可畅享所有VIP专属内容!

前言

本文是前沿快讯的第44期。前沿快讯栏目主要收集一些个人感兴趣的近期发表的研究,关注领域包括肿瘤的分子生物学、临床研究、流行病学等,文献类型主要是期刊论文和综述。研究介绍在Google机翻摘要的基础上进行微调,可能不一定特别准确、专业,主要目的是方便自己和大家快速了解和回顾相关领域研究进展。如果你对某个研究的细节感兴趣,请自行寻找全文进一步了解。此外,研究根据子领域会进一步细分,不过交叉领域的研究不好分为某一类,所以这个分类主要用于初级索引,并不十分准确,不喜勿喷。最后,大家看到什么特别的研究,也可以在评论区向我推荐,我会酌情收录在后面的期刊中。如无意外,前沿快讯栏目会长期更新,周期为2周-1月不等。从第5期开始,前沿快讯会新增一个CNS类,用来记录一些发表在Nature, Science或Cell杂志上的研究。从第18期开始,“肿瘤转移类”、“肿瘤代谢类”等将不再更新,而是合并至其它分类。

本期有以下知识点值得关注:

此隐藏内容仅限VIP查看。包年VIP仅10元,建议升级。VIP可享有哪些特权

CNS类

HHV-6 病毒在 CAR-T 细胞中重激活

Latent human herpesvirus 6 is reactivated in CAR T cells. Nature

  • 细胞疗法为癌症患者带来了持久的临床益处,但与开发受操纵的人类细胞疗法相关的风险尚未得到充分研究。例如,我们对接受 T 细胞疗法的患者中观察到的毒性机制缺乏全面的了解,包括最近关于人类疱疹病毒 6 (HHV-6) 重新激活引起脑炎的报道。
  • 在这里,通过拍碱基规模的病毒基因组学挖掘,我们检查了人类潜伏病毒重新激活的情况,并证明 HHV-6B 可以在人类 CD4+ T 细胞培养物中重新激活。通过单细胞测序,我们在研究级同种异体嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞中鉴定出了具有高病毒转录活性的罕见 HHV-6“超级表达细胞”群体(约 300-10,000 个细胞中就有 1 个)。通过分析接受美国食品和药物管理局批准的细胞治疗产品2或正在进行临床研究3-5的患者的单细胞测序数据,我们确定了患者体内是否存在HHV-6超表达CAR T细胞。
  • 总之,我们的研究结果证明了综合基因组学分析的效用,表明细胞治疗产品是导致临床试验中报告的裂解性 HHV-6 感染的潜在来源,并可能影响细胞治疗产品的设计和生产。

使用以肽为中心的 CAR 靶向细胞内癌蛋白

Targeting of intracellular oncoproteins with peptide-centric CARs. Nature

挺有趣的发现

  • 大多数致癌驱动因素是细胞内蛋白,限制了其免疫治疗靶向由个体人类白细胞抗原(HLA)同种异型呈现的突变肽(新抗原)。然而,大多数癌症具有适度的突变负担,不足以使用基于新抗原的疗法产生反应。神经母细胞瘤是一种很少有突变的儿科癌症,而是由表观遗传失调的转录网络驱动的。
  • 在这里,我们表明神经母细胞瘤免疫肽组富含源自肿瘤发生必需的蛋白质的肽。我们重点关注在 HLA-A*24:02 上发现的未突变肽 QYNPIRTTF,该肽源自神经母细胞瘤依赖性基因和主转录调节因子 PHOX2B。为了靶向 QYNPIRTTF,我们使用预测的潜在交叉反应肽通过反淘选策略开发了以肽为中心的嵌合抗原受体 (PC-CAR)。我们进一步提出,当呈现相似的整体分子表面时,PC-CAR 可以识别其他 HLA 同种异型上的肽。根据我们的计算建模结果,我们表明 PHOX2B PC-CAR 还可以识别 HLA-A*23:01 呈现的 QYNPIRTTF,HLA-A*23:01 是非洲血统人群中最常见的非 A2 等位基因。
  • 最后,我们证明了在体外对表达这些 HLA 的神经母细胞瘤细胞的有效和特异性杀伤,并在小鼠中完成肿瘤消退。
  • 这些数据表明,PC-CAR 有潜力扩大免疫治疗靶点库,包括非免疫原性细胞内癌蛋白,并允许在临床环境中通过其他 HLA 同种异型进行靶向。

S 期亲本 H3K9me3 的不对称分布使 L1 元件沉默

Asymmetric distribution of parental H3K9me3 in S phase silences L1 elements. Nature

  • 在真核生物中,重复的 DNA 序列通过组蛋白 H3 赖氨酸 9 三甲基化 (H3K9me3) 进行转录沉默。重复元件沉默的丧失会导致基因组不稳定和人类疾病,包括癌症和衰老。尽管 H3K9me3 在异染色质沉默的建立和维持中的作用已被广泛研究,但亲本 H3K9me3 在复制 DNA 链上的分配模式和机制尚不清楚
  • 在这里,我们报道 H3K9me3 优先转移到复制叉的前导链上,这主要发生在长散布核元件 (LINE) 反转录转座子(也称为 LINE-1s 或 L1s)上,理论上,这些复制叉在复制时沿着正面方向转录叉运动。从机制上讲,人类沉默中枢 (HUSH) 复合物与主导链 DNA 聚合酶 Pol ε 相互作用,并有助于 H3K9me3 的不对称分离。
  • 缺乏 Pol ε 亚基(POLE3 和 POLE4)或 HUSH 复合物(MPP8 和 TASOR)的细胞表现出 H3K9me3 不对称性受损和 LINE 表达增加。在表达 H3K9me3 结合缺陷的 MPP8 突变体的细胞以及与 Pol ε 相互作用减少的 TASOR 突变体中也获得了类似的结果。
  • 这些结果揭示了一种意想不到的机制,即 HUSH 复合物与 Pol ε 一起发挥作用,促进 H3K9me3 在正面 LINE 上的不对称分布,从而抑制其在 S 期的表达。

CHIT1+小胶质细胞驱动灵长类脊髓运动神经元衰老

CHIT1-positive microglia drive motor neuron aging in the primate spinal cord. Nature

中国北京膜生物学国家重点实验室

  • 衰老是脊髓相关疾病的一个关键因素,但人们对这种关系背后的衰老特异性机制仍知之甚少。为了解决这一知识差距,我们将单核 RNA 测序与非人类灵长类动物 (NHP) 的行为和神经生理学分析相结合。
  • 我们发现运动神经元衰老和神经炎症与小胶质细胞过度激活是脊髓衰老的相互交织的标志。作为一种潜在机制,我们发现了一种以前未报道的神经毒性小胶质细胞状态,其特征是 NHP 和人类活检中老化脊髓特有的 CHIT1(一种分泌性哺乳动物几丁质酶)表达升高。在衰老的脊髓中,CHIT1 阳性小胶质细胞优先定位在运动神经元 (MN) 周围,它们能够部分通过激活 SMAD 信号来触发衰老。
  • 我们通过体内(利用 NHP 脊髓作为模型)和体外(采用复杂的人类 MN 和微环境相互作用建模系统)的多模式实验进一步验证了分泌型 CHIT1 对 MN 衰老的驱动作用。此外,我们证明抗坏血酸(一种老年保护化合物)可以抵消 CHIT1 的促衰老作用,并减轻老年猴子的运动神经元衰老。
  • 我们的研究结果提供了第一个单细胞分辨率的衰老灵长类脊髓的细胞和分子景观,并确定了脊髓变性的新生物标志物和干预目标。

跨大脑区域和细胞类型的突触多样性的蛋白质组景观

The proteomic landscape of synaptic diversity across brain regions and cell types. Cell

  • 神经元使用不同的蛋白质组合建立突触接触,这些蛋白质组合定义了突触的特异性、功能和可塑性潜力;然而,突触蛋白质组的多样性在很大程度上仍未被探索。
  • 我们从 7 个不同的转基因小鼠品系中制备了带有荧光标记的突触前末端的突触体。将 5 个不同大脑区域的显微解剖与荧光激活突触体分选 (FASS) 相结合,我们分离并分析了 18 种不同突触类型的蛋白质组。
  • 我们发现了\~1,800种独特的突触类型丰富的蛋白质,并将数千种蛋白质分配给不同类型的突触(https://syndive.org/)。我们确定了共享的突触蛋白模块,并突出了突触特化的蛋白质组热点。
  • 我们揭示了纹状体多巴胺能蛋白质组的独特和共同特征,并发现了与不同中间神经元类别的功能特性相关的蛋白质组特征。
  • 这项研究提供了突触的分子系统生物学分析,以及将感兴趣的突触亚型的蛋白质组信息与细胞或电路水平实验相整合的框架。

msedge_lnYceo36WZ

嵌合自身抗体受体 T 细胞消耗 NMDA 受体特异性 B 细胞

Chimeric autoantibody receptor T cells deplete NMDA receptor-specific B cells. Cell

  • 抗 NMDA 受体 (NMDAR) 自身抗体会引起 NMDAR 脑炎,这是最常见的自身免疫性脑炎,导致精神病、癫痫发作和自主神经功能障碍。目前的治疗包括广泛的免疫抑制或非选择性抗体去除。
  • 我们开发了 NMDAR 特异性嵌合自身抗体受体 (NMDAR-CAAR) T 细胞,以选择性消除抗 NMDAR B 细胞和致病自身抗体。 NMDAR-CAAR 由与细胞内 4-1BB/CD3z 结构域融合的细胞外多亚基 NMDAR 自身抗原组成。即使在高浓度自身抗体存在的情况下,NMDAR-CAAR T 细胞也能识别大量源自人类患者的自身抗体,释放效应分子、增殖并选择性杀死抗原特异性靶细胞系。
  • 在被动转移小鼠模型中,NMDAR-CAAR T 细胞导致抗 NMDAR B 细胞系的耗竭,并持续降低自身抗体水平,且没有明显的脱靶毒性。患者的治疗可以减少副作用、预防复发并改善长期预后。
  • 我们的临床前工作为 NMDAR 脑炎和其他自身抗体介导疾病的 CAAR T 细胞 I/II 期试验铺平了道路。

msedge_Q26zAPtwAv

针对铜绿假单胞菌的高度中和人类抗体

Discovery of highly neutralizing human antibodies targeting Pseudomonas aeruginosa. Cell

单克隆抗体治疗耐药菌。挺特别的发现。

  • 耐药铜绿假单胞菌 (PA) 对人类健康构成了新的威胁,迫切需要替代治疗方法。
  • 在这里,我们破译了一组慢性感染 PA 的患者中 B 细胞和抗体对毒力相关 III 型分泌系统 (T3SS) 的反应。
  • 单细胞分析揭示了针对 T3SS 针尖蛋白 PcrV 的多种 B 细胞受体库,从而能够产生单克隆抗体 (mAb),消除 T3SS 介导的细胞毒性。
  • 涉及冷冻电子显微镜的机制研究确定了表面暴露的 C 端 PcrV 表位作为高度中和 mAb 的靶标,对耐药 PA 分离株具有广泛的活性。这些抗 PcrV 单克隆抗体在体内与传统抗生素治疗一样有效。
  • 我们的研究表明,慢性感染患者是中和抗体的来源,可用于治疗 PA。

msedge_J7kCsO8xF4

小鼠基因组重写和三个重要疾病位点的剪裁

Mouse genome rewriting and tailoring of three important disease loci. Nature

  • 基因工程小鼠模型(GEMM)帮助我们了解人类病理学并开发新疗法,但在小鼠中忠实地重现人类疾病具有挑战性。基因组学的进步凸显了非编码调控基因组序列的重要性,它控制着许多人类疾病中的时空基因表达模式和剪接。包括需要大规模基因组工程的广泛监管基因组区域,应该可以提高疾病建模的质量。现有方法对 DNA 传递的大小和效率设置了限制,阻碍了高信息量模型的常规创建,我们称之为基因组重写和定制 GEMM(GREAT-GEMM)。
  • 在这里,我们描述了“哺乳动物逐步转换抗生素抗性标记以进行整合”(mSwAP-In),这是一种在小鼠胚胎干细胞中有效重写基因组的方法。
  • 我们演示了使用 mSwAP-In 对高达 115 kb 的定制 Trp53 位点进行迭代基因组重写,以及使用 116 kb 和 180 kb 人类 ACE2 位点对小鼠进行人源化。 ACE2 模型重现了人类 ACE2 表达模式和剪接,值得注意的是,与现有的 K18-hACE2 模型相比,在受到 SARS-CoV-2 攻击时表现出更轻微的症状,因此代表了一种更类似于人类的感染模型。最后,我们在 ACE2 GREAT-GEMM 中演示了通过人源化小鼠 Tmprss2 双等位基因进行连续基因组写入,强调了 mSwAP-In 在基因组写入中的多功能性。

msedge_RVy8BxdQil

凝缩蛋白功能障碍是小鼠的生殖隔离屏障

Condensin dysfunction is a reproductive isolating barrier in mice. Nature

  • 当两个种群的基因组积累了阻止杂交的遗传不相容性时,就会发生生殖隔离。在细胞生物学水平上对杂交不相容性的理解是有限的,特别是在杂交雌性不育的情况下
  • 在这里,我们发现两种小鼠(小家鼠和小家鼠)在凝缩蛋白调节和着丝粒组织方面的物种差异,导致 F1 代杂交卵母细胞中染色体解凝集和错误分离,从而降低了雌性的生育能力。杂交卵母细胞的去浓缩在着丝粒周围主要卫星中尤其突出,这些卫星在 M. m. 中含量很高,导致物种特异性染色体错误分离和卵子非整倍体。
  • 与凝缩缺陷一致,染色体结构蛋白复合物凝缩蛋白 II 在杂交卵母细胞染色体上减少。我们发现凝缩蛋白 II 亚基 NCAPG2 在前期在细胞核中特异性减少,并且过表达 NCAPG2 可以挽救解凝集和卵子非整倍体表型。除了染色体上凝缩蛋白 II 的整体减少外,主要卫星还进一步降低了局部凝缩蛋白 II 的水平,这解释了为什么该区域特别容易发生去凝缩。
  • 总之,这项研究提供了对雌性减数分裂中杂交不相容性的细胞生物学见解,并证明凝缩蛋白失调和着丝粒周围卫星扩张可以在哺乳动物中建立生殖隔离屏障。

秀丽隐杆线虫神经信号传播图谱

Neural signal propagation atlas of Caenorhabditis elegans. Nature

  • 确定神经功能如何从网络属性中产生是神经科学中的一个基本问题。
  • 在这里,为了更好地了解神经系统的结构和功能之间的关系,我们通过直接光遗传学激活和同步全脑钙成像,系统地测量了线虫秀丽隐杆线虫头部 23,433 对神经元的信号传播。我们测量这些神经元之间信号传播的符号(兴奋性或抑制性)、强度、时间特性和因果方向,以创建功能图谱。
  • 我们发现信号传播与基于解剖学的模型预测不同。使用突变体,我们表明从解剖学上看不到的突触外信号传导导致了这种差异。我们发现了许多致密核心囊泡依赖性信号传导的实例,包括在不到一秒的时间尺度上,它们会引起急性钙瞬变——通常在不存在直接有线连接但相关神经肽和受体表达的情况下。我们认为,在这种情况下,突触外释放的神经肽具有与经典神经递质类似的功能。最后,我们测量的信号传播图谱比基于解剖学的模型更好地预测自发活动的神经动力学。
  • 我们得出的结论是,突触和突触外信号传导在短时间尺度上驱动神经动力学,并且诱发信号传播的测量对于解释神经功能至关重要。

迷走神经感觉神经元介导 Bezold-Jarisch 反射并诱发晕厥

Vagal sensory neurons mediate the Bezold–Jarisch reflex and induce syncope. Nature

挺特别的发现

  • 内脏感觉通路介导稳态反射,其功能障碍会导致许多神经系统疾病。 Bezold-Jarisch 反射 (BJR) 于 1867 年首次被描述,是一种心脏抑制反射,推测由迷走神经感觉神经元 (VSN) 介导,也会引发晕厥。然而,心脏 VSN 的分子特性、解剖结构、生理特征和行为影响仍然大多未知。
  • 在这里,我们利用单细胞 RNA 测序数据和 HYBRiD 组织透明化来表明,表达神经肽 Y 受体 Y2 (NPY2R) 的 VSN 主要将心室壁与后部区域连接起来。 NPY2R VSN 的光遗传学激活会引发经典的 BJR 反应三联征——低血压、心动过缓和呼吸抑制——并导致动物昏厥。高分辨率超声心动图和激光多普勒血流测定中的光刺激以及行为观察揭示了临床晕厥所反映的一系列表型,包括心输出量减少、脑灌注不足、瞳孔扩张和眼球转动。
  • 大规模 Neuropixels 大脑记录和基于机器学习的建模表明,这种操作会导致大量分布式神经元群的活动受到抑制,而自发行为运动的变化无法解释这一现象。此外,脑室周围区的双向操作具有推拉效应,抑制导致更长的晕厥周期和激活诱导觉醒。最后,废除 NPY2R VSN 专门废除了 BJR。
  • 综合起来,这些结果证明了一种基因定义的心脏反射,它在生理、行为和神经网络水平上概括了人类晕厥的特征。

IL-1β+ 巨噬细胞加剧胰腺癌的致病性炎症

IL-1β+ macrophages fuel pathogenic inflammation in pancreatic cancer. Nature

  • 胰腺导管腺癌 (PDAC) 是一种对治疗具有高度耐药性的致命疾病。炎症和免疫调节信号共存于胰腺肿瘤微环境中,导致修复失调和细胞毒性反应。肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 在 PDAC 中发挥关键作用,但其多样性阻碍了治疗的开发。
  • 在这里,我们将单细胞和空间基因组学与功能实验相结合,以揭示胰腺癌中巨噬细胞的功能。我们发现了肿瘤细胞和表达白细胞介素 1β (IL-1β) 的 TAM 之间的炎症循环,TAM 是由前列腺素 E2 (PGE2) 和肿瘤坏死因子 (TNF) 之间的局部协同作用引起的巨噬细胞子集。与 IL-1β+ TAM 的物理接近与 PDAC 细胞子集的炎症重编程和致病特性的获得相关。这种情况是胰腺肿瘤发生的早期事件,导致与疾病进展和患者不良预后相关的持续转录变化。
  • 阻断 PGE2 或 IL-1β 活性可引发 TAM 重编程并拮抗肿瘤细胞内在和外在炎症,从而实现体内 PDAC 控制。
  • 靶向 PGE2-IL-1β 轴可能会为胰腺癌免疫动态重编程提供预防或治疗策略。

人VMAT2神经递质转运和药物抑制机制

Mechanisms of neurotransmitter transport and drug inhibition in human VMAT2. Nature

  • 多巴胺和血清素等单胺神经递质控制着重要的大脑通路,包括运动、睡眠、奖励和情绪。单胺能回路功能障碍与各种神经退行性和神经精神疾病有关。囊泡单胺转运蛋白 (VMAT) 将单胺包装到囊泡中以供突触释放,对于神经传递至关重要。 VMAT 也是许多不同病症的治疗药物靶标。尽管这些转运蛋白很重要,但 VMAT 的底物转运和药物抑制机制仍然难以捉摸。
  • 在这里,我们报告了人囊泡单胺转运蛋白 VMAT2 与抗舞蹈病药物丁苯那嗪、抗高血压药物利血平或底物血清素复合物的冷冻电子显微镜结构。值得注意的是,这两种药物使用完全不同的抑制机制。 Tetrabenazine 以面向管腔的构象结合 VMAT2,将管腔门控盖锁定在闭塞状态以阻止运输周期。相比之下,利血平以面向细胞质的构象结合,扩大前庭并阻止底物进入。
  • VMAT2 的结构分析还揭示了转运蛋白异构化后驱动底物转运到囊泡中的构象变化。这些发现为理解突触囊泡转运蛋白包装神经递质的生理学和药理学提供了一个结构框架。

iPS 细胞衍生的小胶质细胞通过胆固醇转移促进脑类器官成熟

iPS-cell-derived microglia promote brain organoid maturation via cholesterol transfer. Nature

  • 小胶质细胞是一种专门的大脑驻留巨噬细胞,由定植于胚胎大脑的原始巨噬细胞产生。小胶质细胞对大脑发育的多个方面都有贡献,但由于相关组织的接触有限,它们在早期人类大脑中的确切作用仍然知之甚少。由人类诱导多能干细胞产生的大脑类器官概括了人类胚胎大脑发育的一些关键特征。然而,目前的方法没有纳入小胶质细胞或解决它们在类器官成熟中的作用
  • 在这里,我们通过将大脑类器官与由相同的人类诱导多能干细胞产生的原始巨噬细胞 (iMac) 共培养,生成了足够小胶质细胞的大脑类器官。在类器官共培养中,iMac 分化为具有小胶质细胞样表型和功能的细胞 (iMicro),并调节神经元祖细胞 (NPC) 分化,限制 NPC 增殖并促进轴突发生
  • 从机制上讲,iMicro 含有高水平的 PLIN2+ 脂滴,可输出胆固醇及其酯,这些胆固醇及其酯被类器官中的 NPC 吸收。我们还在小鼠和人类胚胎大脑中检测到了负载 PLIN2+ 脂滴的小胶质细胞。
  • 总体而言,我们的方法通过整合小胶质细胞,极大地推进了当前的人脑类器官方法,正如发现小胶质细胞和 NPC 之间脂质介导的串扰的关键途径所表明的那样,该途径可改善神经发生。

神经胶质瘤突触招募适应性可塑性机制

Glioma synapses recruit mechanisms of adaptive plasticity. Nature

  • 神经系统在癌症调节中的作用越来越受到重视。在神经胶质瘤中,神经元活动通过旁分泌信号因子(例如 Neuroligin-3 和脑源性神经营养因子 (BDNF))以及通过 AMPA(α-氨基- 3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸)受体,随后神经胶质瘤细胞膜去极化驱动肿瘤增殖。在健康的大脑中,BDNF 的活动调节分泌促进突触连接的适应性可塑性和强度。
  • 在这里,我们发现恶性突触表现出类似的受 BDNF 调节的可塑性。 BDNF 通过受体原肌球蛋白相关激酶 B16 (TrkB) 向 CAMKII 发出信号,促进 AMPA 受体运输至神经胶质瘤细胞膜,导致恶性细胞中谷氨酸诱发电流的幅度增加。
  • 将神经胶质瘤突触强度的可塑性与肿瘤生长联系起来,神经胶质瘤膜电位的分级光遗传学控制表明,更大的去极化电流幅度会促进神经胶质瘤增殖的增加。恶性突触强度的增强与突触可塑性具有共同的机制特征,有助于健康大脑的记忆和学习。 BDNF-TrkB 信号传导还调节神经元到神经胶质瘤突触的数量。大脑微环境中活性调节的 BDNF 分泌的消除或神经胶质瘤 TrkB 表达的丧失可强有力地抑制肿瘤进展。通过基因或药理学阻断 TrkB 可消除 BDNF 对神经胶质瘤突触的影响,并显着延长儿童胶质母细胞瘤和弥漫性脑桥神经胶质瘤异种移植模型的生存期。
  • 总之,这些发现表明 BDNF-TrkB 信号传导促进恶性突触可塑性并增强肿瘤进展。

11 种肿瘤类型的癌症转变过程中的表观遗传调控

Epigenetic regulation during cancer transitions across 11 tumour types. Nature. full html

美国密苏里州圣路易斯市华盛顿大学医学系

表观遗传用于整体肿瘤筛查和特异性肿瘤筛查具有较大潜力。

  • 染色质可及性对于调节基因表达和细胞身份至关重要,可及性的改变与驱动癌症的发生、进展和转移有关。尽管已经研究了遗传对致癌转变的贡献,但表观遗传驱动因素仍然知之甚少
  • 在这里,我们使用 225 个样本的单核染色质可及性数据(使用转座酶可及染色质的单核测定)构建了泛癌表观遗传和转录组图谱,并使用 206 个样本的匹配单细胞或单核 RNA 测序表达数据。通过富集可及的染色质区域、转录因子基序和调节子,对每个平台超过 100 万个细胞进行分析,我们确定了与癌症转变相关的表观遗传驱动因素。
  • 一些表观遗传驱动因素出现在多种癌症中(例如,ABCC1 和 VEGFA 的调节区域;GATA6 和 FOX 家族基序),而另一些则是癌症特异性的(例如,FGF19、ASAP2 和 EN1 的调节区域以及 PBX3 基序)。
  • 在表观遗传改变的通路中,TP53、缺氧和 TNF 信号传导与癌症发生有关,而雌激素反应、上皮-间质转化和顶端连接与转移转变有关。此外,我们揭示了增强子可及性和基因表达之间的显着相关性,并揭示了表观遗传和遗传驱动因素之间的合作。
  • 该图谱为进一步研究癌症转变中的表观遗传动力学奠定了基础。

哺乳动物卵母细胞在细胞质晶格上储存早期胚胎的蛋白质

Mammalian oocytes store proteins for the early embryo on cytoplasmic lattices. Cell

  • 哺乳动物卵母细胞充满了人们知之甚少的结构,称为细胞质晶格(cytoplasmic lattices)。它们于 20 世纪 60 年代首次被发现,并推测与哺乳动物的卵黄、核糖体阵列或中间丝相对应,但迄今为止,它们的功能仍然是个谜。
  • 在这里,我们发现细胞质晶格是卵母细胞储存早期胚胎发育必需蛋白质的场所。使用超分辨率光学显微镜和冷冻电子断层扫描,我们发现细胞质晶格由具有高表面积的细丝组成,其中含有 PADI6 和皮质下母体复合蛋白。细胞质晶格与许多对胚胎发育至关重要的蛋白质相关,包括控制植入前胚胎表观遗传重编程的蛋白质。
  • 通过敲除 PADI6 或皮质下母体复合物而导致细胞质晶格的损失,可以防止这些蛋白质的积累并导致早期胚胎停滞。
  • 我们的工作表明,细胞质晶格丰富了母体提供的蛋白质,以防止其过早降解和细胞活性,从而促进哺乳动物的早期发育。

msedge_oH9w4moHhk

电路特异性基因疗法逆转灵长类帕金森病模型的核心症状

Circuit-specific gene therapy reverses core symptoms in a primate Parkinson’s disease model. Cell

中科院深圳灵长类转化医学技术研究中心、深圳市神经发育分子生物学重点实验室、深港脑科学研究所、深圳先进技术研究院的Zhonghua Lu团队

  • 帕金森病 (PD) 是一种使人衰弱的神经退行性疾病。其症状通常用左旋多巴或多巴胺受体激动剂治疗,但由于多巴胺受体广泛分布于中枢神经系统和外周,其作用缺乏特异性
  • 在这里,我们报告了一种基因治疗策略的开发,以选择性地操纵受 PD 影响的电路。针对纹状体 D1 中型多棘神经元 (MSN)(其活性在 PD 中长期受到抑制),我们设计了一种治疗策略,该策略由高效逆行腺相关病毒 (AAV)、具有强 D1-MSN 活性的启动子元件和化学遗传学效应子组成以在全身配体给药后实现精确的 D1-MSN 激活
  • 这种治疗方法的应用可以挽救PD小鼠和灵长类动物模型中的运动、震颤和运动技能缺陷,支持靶向电路调制工具用于治疗人类PD的可行性。

msedge_jdQC7DWtT2

SWI/SNF全局靶点识别揭示 EP400的补偿作用

Global identification of SWI/SNF targets reveals compensation by EP400. Cell

挺重要的发现。如何确定SWI/SNF 重塑的速效抑制剂?

  • 哺乳动物 SWI/SNF 染色质重塑复合物移动并驱逐基因启动子和增强子处的核小体,以调节 DNA 访问。尽管 SWI/SNF 亚基在疾病中通常会发生突变,但由于我们无法预测 SWI/SNF 基因靶点以及功能意义方面的研究相互矛盾,治疗选择受到限制。
  • 在这里,我们利用 SWI/SNF 重塑的速效抑制剂来阐明 SWI/SNF 的直接靶点和作用。阻断 SWI/SNF 活性会导致染色质可及性和转录迅速全面丧失。尽管抑制在大多数增强子中持续存在,但我们发现了 EP400/TIP60 重塑子的补偿作用,它在 SWI/SNF 长期丢失期间重建了大多数启动子的可及性
  • 我们在癌细胞系和人类癌症患者数据中观察到 EP400 和 SWI/SNF 之间的综合致死率。
  • 我们的数据定义了一组分子基因组特征,可准确预测不同癌细胞系中 SWI/SNF 抑制的基因敏感性,从而提高 SWI/SNF 抑制剂的治疗潜力。

msedge_9IHFZhTaG0

通过金属有机框架中的双氧活化反应性高自旋铁(IV)-氧位点

Reactive high-spin iron(IV)-oxo sites through dioxygen activation in a metal–organic framework. Science

这是否提示,金属有机框架的结构可塑性有利于模拟生物酶功能?

  • 在自然界中,非血红素铁酶利用双氧生成高自旋铁 (IV)=O类,用于各种氧化反应。尽管合成化学家长期以来一直试图模仿这种反应性,但 O2 的酶样激活形成高自旋铁 (IV) = O 类仍然是一个未实现的目标
  • 在这里,我们报道了一种具有铁(II)位点的金属有机框架,其局部结构类似于α-酮戊二酸依赖性双加氧酶。
  • 该框架在低温下与 O2 反应形成高自旋铁 (IV) = O 物种,并使用原位漫反射红外傅立叶变换、原位和变场穆斯堡尔、Fe Kβ X 射线发射和核共振对其进行表征振动光谱。
  • 在氧气存在下,该框架能够催化环己烷氧化以及乙烷化学计量转化为乙醇。

通过海马脑机接口自愿激活远程地点表征

Volitional activation of remote place representations with a hippocampal brain–machine interface. Science

美国霍华德休斯医学院珍妮莉亚研究园区

  • 海马体对于回忆和想象经历至关重要,这涉及自愿从海马体记忆中提取人物、事件和地点的表征,包括熟悉环境的地图式表征。然而,这种“认知地图”中的表征是否可以被自愿访问尚不清楚
  • 我们开发了一种脑机接口来测试老鼠是否可以通过灵活、目标导向和基于模型的方式控制海马活动来做到这一点。我们发现,仅通过激活和维持远程位置的适当海马体表征,老鼠就可以有效地导航或引导物体到虚拟现实竞技场内的任意目标位置
  • 这提供了对情景记忆回忆、心理模拟和计划以及想象力的潜在机制的深入了解,并为使用海马表征的高级神经修复术开辟了可能性。

CD8 T 细胞耐受性是由于胸腺中未成熟的自身反应性细胞被驱逐所致

CD8 T cell tolerance results from eviction of immature autoreactive cells from the thymus. Science

美国国立卫生研究院国家癌症研究所实验免疫学分部

很特别的发现。该过程是否与某些自身免疫性反应相关?

  • CD8 T 细胞耐受被认为是由于自身反应性胸腺细胞在胸腺中分化为成熟 CD8 T 细胞之前被克隆删除所致。
  • 然而,我们报告说,在小鼠中,CD8 T 细胞耐受性是由于胸腺过早将未成熟的自身反应性 CD8 胸腺细胞驱逐到外周,在那里它们分化为自我耐受的成熟 CD8 T 细胞
  • 胸腺过早驱逐是由 T 细胞受体 (TCR) 驱动的转录抑制因子 Gfi1 下调触发的,Gfi1 会诱导阴性选择的未成熟 CD8 胸腺细胞上鞘氨醇 1-磷酸受体 1 (S1P1) 的表达。
  • 因此,过早的胸腺驱逐是 CD8 T 细胞耐受的基础,也是导致成熟 CD8 T 细胞在外周出现的机制,这些细胞带有胸腺中不存在的自身反应性 TCR。

MPOX 病毒中的 APOBEC3 脱氨酶编辑提示至少自 2016 年以来存在持续人类传播

APOBEC3 deaminase editing in mpox virus as evidence for sustained human transmission since at least 2016. Science

  • 历史上,mpox 被认为是一种地方性人畜共患疾病,通过与西非和中非的储存啮齿动物宿主接触传播。然而,2022 年 5 月,发现人类痘痘病例在已知流行病宿主的国家以外的国际范围内蔓延。
  • 当对 2022 年的第一批病例进行测序时,它们与之前采样的最接近的mpox病毒 (MPXV) 有 42 个核苷酸差异。几乎所有这些突变都是 APOBEC3 脱氨酶(具有抗病毒功能的宿主酶)作用的特征
  • 假设 APOBEC3 编辑是人类 MPXV 感染的特征,我们开发了一种双过程系统发育分子时钟,推断每年约 6 个 APOBEC3 突变的速率,估计 MPXV 自 2016 年以来一直在人类中传播。
  • 这些对 MPXV 持续传播的观察表明这是对 MPXV 流行病学作为一种人畜共患病的认知范式的根本转变,并强调需要修改有关 MPXV 的公共卫生信息以及疫情管理和控制。

卵巢决定因子-KTS

The −KTS splice variant of WT1 is essential for ovarian determination in mice. Science

挺特别的发现

  • 哺乳动物的性别决定取决于性腺的支持谱系分化为分别控制睾丸和卵巢发育的支持细胞或前颗粒细胞。尽管 Y 连锁睾丸决定基因 Sry 已被鉴定,但卵巢决定因素仍然未知。
  • 在这项研究中,我们发现 -KTS(Wilms 肿瘤抑制因子 WT1 的一种主要的选择性剪接亚型)是女性性别决定的关键决定因素。 −KTS 变体的缺失会阻碍小鼠的性腺分化,而如弗雷泽综合征中发现的表达增加,会诱导卵巢早熟分化,而与遗传性别无关。
  • 在 XY 胚胎中,−KTS 变体缺失会拮抗 Sry 表达,导致男性到女性的性别逆转。
  • 我们的结果将-KTS确定为卵巢决定因子,并证明其激活时间对于性腺性别分化至关重要。

(~ ̄▽ ̄)~ 哺乳动物器官发育和进化过程中性别偏见的基因表达

Sex-biased gene expression across mammalian organ development and evolution. Science. full pdf

德国海德堡大学分子生物学中心 (ZMBH)

性成熟与自然衰老是否具有共性?

  • 性别二态性特征在哺乳动物中广泛存在,并在发育过程中通过性别特异性基因表达程序出现。我们对这些程序知之甚少,包括它们背后的基因、调控网络和细胞类型。目前还不清楚在器官发育过程中何时出现性别差异以及性别差异如何在物种间进化
  • 为了研究器官发育过程中性别偏见表达的水平、时间动态和进化,我们分析了来自六个物种(人、小鼠、大鼠、兔子、负鼠和鸡)的 RNA 测序 (RNA-seq) 时间序列数据涵盖五个器官(脑、小脑、心脏、肾脏和肝脏)的发育。接下来,我们通过分析新的和现有的单细胞 RNA-seq 数据集,确定了性别偏向表达的细胞类型特异性及其跨物种的保守性。最后,为了了解基因表达性别差异的机制,我们分析了现有的染色质免疫沉淀测序数据集,以确定负责观察到的性别特异性基因表达程序的转录因子。
  • 我们发现,性别偏见的表达水平在不同器官和物种之间存在很大差异。在哺乳动物中,器官发育过程中性别偏见的表达很少见。在具有高水平性别偏向表达的器官中,性别之间的差异仅在性成熟时出现。性别偏向的表达在基因水平上迅速进化,胎盘哺乳动物中只有少数性别偏向的基因得以保留。保守基因集包括参与 X 染色体失活的长非编码 RNA 和普遍表达的 Y 基因的 X 连锁配子体。
  • 出乎意料的是,我们发现这种快速进化背后的进化机制在器官之间是不同的。在一些器官中,例如兔子心脏或小鼠肾脏,进化上古老的基因通过基因调控的变化迅速进化出性别偏向的表达。在其他器官中,例如小鼠和大鼠的肝脏,新进化的基因驱动了性别差异,物种差异是通过物种特异性基因产生的。然而,尽管我们发现这些基因具有物种特异性,但它们往往属于具有性别相关功能的基因家族,并且在多个物种中具有性别偏向的成员,这表明基因家族水平上的跨物种保守性。
  • 我们还发现,在性别偏向表达水平较高的器官中,性别差异通常仅限于特定的细胞类型。这些细胞类型的性二态性在物种间是保守的。这些结果表明,尽管性别偏向表达在基因水平上进化得很快,但在细胞类型水平上却进化得很慢。最后,我们表明性别偏向表达是由涉及多个转录因子的组合过程产生的,并且可以通过这些基因子集的结合位点的获得或丢失而快速进化。
  • 这项研究调查了六个物种五个器官发育过程中基因表达的性别差异。我们发现,性别偏向的表达在器官和物种之间存在很大差异,并且通常是细胞类型特异性的。基因表达的性别差异在器官发育过程中很少见,仅在性成熟时突然增加。最后,性别偏向表达在物种间的直系同源基因之间迅速进化。然而,负责大多数性别偏向表达的细胞类型在不同物种中是相同的。

msedge_32jka8blIj

甲醛调节S-腺苷甲硫氨酸生物合成和一碳代谢

Formaldehyde regulates S-adenosylmethionine biosynthesis and one-carbon metabolism. Science

加州大学伯克利分校化学系

  • 一碳代谢通过解毒高活性碳物质(例如醛)并将其碳转移到有用产物(包括氨基酸和核苷酸)的生物合成来管理细胞碳库。甲醛 (FA) 是源自外源环境暴露和内源的主要单碳单位,并通过酶促氧化在细胞中快速清除为甲酸盐和二氧化碳和/或通过叶酸循环代谢。 S-腺苷甲硫氨酸 (SAM) 是主要的细胞甲基供体,并以稳定且可接近的形式含有单碳单元。破译有毒活性碳物种和稳定生理碳单位之间生化相互作用的能力对于理解所有生命领域的一碳代谢的基础至关重要。尤其重要的是了解异常的碳失衡如何与癌症、肝病和哮喘等人类疾病相关。尽管长期接触有毒醛与疾病状态相关,但醛信号传导的生物学机制及其与碳代谢的关系仍未得到充分探索
  • 由于其高度亲电子的性质,我们假设 FA 可以充当蛋白质组中特权半胱氨酸位点感知的单碳信号。 FA 与合成肽上的半胱氨酸发生反应,我们设计了一项公正的全蛋白质组分析研究,以系统地识别 FA 敏感的半胱氨酸残基。这项工作构建了一个生化框架,用于理解全局 FA 反应性作为目标蛋白的选择性翻译后修饰以及此类修饰的下游调节作用。
  • 基于活性的蛋白质分析确定了蛋白质组中特权半胱氨酸位点的 FA 修饰,包括负责 FA 代谢、一碳代谢和氨基酸生物合成的几种酶。我们重点关注 SAM 生成酶 S-腺苷甲硫氨酸合酶异构体 1 型 (MAT1A) 上靠近 MAT1A 活性位点的关键 Cys120 残基的生化特征。 FA 暴露会以异构体特异性方式抑制 MAT1A 活性,从而导致 SAM 产量减少。仅包含 MAT1A 同工型的细胞模型显示,随着 FA 暴露剂量的增加,SAM 水平呈倒数下降。此外,慢性 FA 升高的 Adh5–/– 小鼠模型也显示 SAM 缺陷,并伴有特定组蛋白甲基库甲基化水平降低。慢性 FA 模型还导致 Mat1a 启动子区域甲基化减少,导致 MAT1A 表达增加,作为维持可用碳单位的补偿机制。我们破译了一个补偿性生化反馈循环,其中 FA 依赖性 SAM 缺陷分别通过 FA 依赖性转录因子和 DNA 启动子低甲基化调节的遗传和表观遗传机制导致 MAT1A 表达增加。
  • 与将 FA 视为不加区别的亲电子试剂和有毒代谢物的传统观点相反,我们发现 FA 被蛋白质组中的特定半胱氨酸位点感知,通过 SAM 生物合成调节一碳代谢反馈循环。 FA 与 MAT1A 上的关键半胱氨酸残基发生反应,抑制其活性,导致 SAM 耗尽以及组蛋白和 DNA 甲基化的下游变化。在正常稳态条件下,FA 很快被隔离到叶酸循环中,以保存一碳单位,从而维持平衡的 SAM 生物合成。为了响应 FA 过载,通过异构体特异性 MAT1A 抑制导致 SAM 相互消耗,导致细胞甲基化电位变化、表观遗传失调和一碳代谢扰动,进而导致 MAT1A 表达的补偿性上调。这项工作为进一步探索醛作为信号剂以及一碳代谢和一碳信号之间的关系提供了一个起点。

science.abp9201-fa.jpg

肿瘤免疫类

CD3ζ ITAM 通过抑制响应低亲和力肽的 TCR 信号传导来实现配体辨别和拮抗

CD3ζ ITAMs enable ligand discrimination and antagonism by inhibiting TCR signaling in response to low-affinity peptides. Nat Immunol

挺特别的发现

  • T 细胞抗原受体 (TCR) 包含 10 个基于酪氨酸的免疫受体激活基序 (ITAM) 信号序列,分布在 6 个 CD3 亚基内;然而,ITAM复杂性和多样性的原因尚不清楚
  • 在这里,我们使用条件“开关”小鼠模型评估了失活三个 CD3 z 链 ITAM 对 TCR 信号传导和 T 细胞效应器反应的影响。出乎意料的是,我们发现,表达包含失活(非信号传导)CD3 z ITAM(6F-CD3 ζ)的 TCR 的 T 细胞表现出区分低亲和力和高亲和力配体的能力降低,导致对低亲和力配体的信号传导和细胞因子反应增强,因为先前未检测到的 CD3z ITAM 的抑制功能。
  • 此外,6F-CD3ζ TCR 难以抵抗拮抗作用,正如一种新的计算机自适应动力学校对模型所预测的那样,该模型修正了 ITAM 多重性在 TCR 信号传导中的作用。
  • 最后,表达 6F-CD3ζ 的 T 细胞对表达低亲和力配体的实体瘤表现出增强的细胞溶解活性,从而确定了 TCR 介导的癌症免疫治疗的一种新的违反直觉的方法。

CD47-SLAMF7作用与肿瘤细胞的抗吞噬作用

CD47 masks pro-phagocytic ligands in cis on tumor cells to suppress antitumor immunity. Nat Immunol

  • 癌细胞通常过度表达 CD47,从而触发巨噬细胞上表达的抑制性受体 SIRPα,以逃避吞噬作用和抗肿瘤免疫。 CD47 或 SIRPα 的药物阻断显示出作为抗癌治疗的前景,尽管 CD47 阻断与血液学毒性有关,这可能反映了其在正常细胞上的广泛表达模式。
  • 在这里,我们发现,除了触发 SIRPα 之外,CD47 还通过 SIRPα 独立机制抑制吞噬作用。由于 CD47 和 SLAMF7 之间的顺式相互作用,这种机制阻止了肿瘤细胞上促吞噬配体 SLAMF7 引发的吞噬作用。 CD47-SLAMF7 相互作用被 CD47 阻断和一流的激动剂 SLAMF7 抗体破坏,但不被 SIRPα 阻断破坏,从而促进抗肿瘤免疫
  • 因此,CD47 不仅通过与 SIRPα 结合来抑制吞噬作用,还通过掩蔽肿瘤细胞上的细胞固有的促吞噬配体来抑制吞噬作用,对这一机制的了解可能会影响出于治疗目的而选择阻断 CD47 或 SIRPα 的决定。

肿瘤特异性 GPX4 降解增强胰腺癌小鼠模型中铁死亡引发的抗肿瘤免疫反应

Tumor-specific GPX4 degradation enhances ferroptosis-initiated antitumor immune response in mouse models of pancreatic cancer. Sci Transl Med

  • 脂质过氧化依赖性铁死亡已成为肿瘤治疗的新兴策略。然而,目前的策略不仅选择性诱导恶性细胞中的铁死亡,而且同时触发免疫细胞中的铁死亡,这会损害抗肿瘤免疫。
  • 在这里,我们使用细胞内蛋白质印迹分析结合无偏倚药物筛选来鉴定化合物 N6F11 作为铁死亡诱导剂,它触发谷胱甘肽过氧化物酶 4 (GPX4) 的降解——GPX4 是一种关键的铁死亡抑制剂,特别是在癌细胞中。 N6F11不会引起免疫细胞中GPX4的降解,包括树突状细胞、T细胞、自然杀伤细胞和中性粒细胞。
  • 从机制上讲,N6F11 与癌细胞中包含 25 (TRIM25) 的 E3 泛素连接酶三联基序的 RING 结构域结合,触发 TRIM25 介导的 GPX4 K48 连接泛素化,导致其蛋白酶体降解。
  • 从功能上讲,N6F11 治疗引起铁死亡癌细胞死亡,从而启动由 CD8+ T 细胞介导的 HMGB1 依赖性抗肿瘤免疫。 N6F11 还使晚期癌症模型中针对 CD274/PD-L1 的免疫检查点封锁变得敏感,包括由 KRAS 和 TP53 突变驱动的基因工程小鼠胰腺癌模型。
  • 这些发现可能会建立一种安全有效的策略来增强铁死亡驱动的抗肿瘤免疫。

乳腺癌免疫肽组含有许多共享的肿瘤抗原

Breast cancer immunopeptidomes contain numerous shared tumor antigens. J Clin Invest

如何鉴定肿瘤特异性抗原?

  • 激素受体阳性乳腺癌(HR+)在免疫学上是冷的,并且没有从免疫疗法的进步中受益。相比之下,三阴性乳腺癌 (TNBC) 的亚型表现出高白细胞浸润并对检查点封锁有反应。 CD8+T 细胞是抗癌反应的主要效应细胞,可识别 MHC I 相关肽 (MAP)。我们的工作旨在描述 HR+ 和 TNBC 肿瘤呈现的 MAP 的全部特征。
  • 使用质谱分析法,我们在 26 个原发性乳腺癌样本中鉴定出了 57,094 个独特的 MAP。 MAP 源基因在两个亚型之间高度重叠 (>70%)。我们鉴定了 25 种肿瘤特异性抗原 (TSA),主要源自异常表达区域。 TSA 在 TNBC 样本中最常见 (70%),并且在 TCGA TNBC 中比 HR+ 样本更常见。在 TNBC 队列中,预测的 TSA 数量与白细胞浸润 (p<0.05) 和总生存率 (p<0.05) 呈正相关,支持其体内免疫原性。
  • 我们检测到 49 种肿瘤相关抗原,其中一些来自癌症相关成纤维细胞。特定 T 细胞测定的功能扩展证实了几种 TSA 和 TAA 的体外免疫原性。
  • 我们的研究确定了两种乳腺癌亚型的癌症免疫治疗的有吸引力的靶标。 TNBC 肿瘤中 TSA 的较高患病率为其对检查点封锁的反应提供了依据。

通过组织靶向 cDC1 扩增进行原位疫苗接种可增强放化疗和免疫治疗的免疫原性

In situ vaccination via tissue-targeted cDC1 expansion enhances the immunogenicity of chemoradiation and immunotherapy. J Clin Invest

Alb-Flt3L在设计上有什么特别之处?

  • 即使下一代癌症疗法在临床上得到大量使用,许多肿瘤仍然没有反应或对治疗变得难治,从而产生了医疗需求。在癌症中,DC对于T细胞的激活是不可或缺的,因此,如果肿瘤和引流淋巴结中没有足够数量的DC来摄取和呈递相关的癌症抗原,那么细胞毒性T细胞免疫就会受到限制。
  • 为了解决这一瓶颈,我们开发了一种名为 Alb-Flt3L 的基于 Flt3L 的治疗药物,与 Flt3L 相比,该药物表现出优越的药代动力学特性,包括显着更长的半衰期、在肿瘤和淋巴结中的积累以及单次注射后交叉呈递 DC 的扩增。
  • 我们证明,Alb-Flt3L 与标准护理化疗和放疗相结合,可作为一种原位疫苗接种策略,能够自发产生多克隆肿瘤新抗原特异性免疫。此外,Alb-Flt3L 介导的肿瘤控制与作为抗 PD-L1 传递的免疫检查点阻断具有协同作用。 Alb-Flt3L 治疗的作用机制揭示了对 Batf3、I 型干扰素和浆细胞样 DC 的依赖性。
  • 最后,在人源化小鼠中探索了 Alb-Flt3L 扩增人类 DC 的能力。我们观察到人类交叉呈递 DC 亚群的显着扩展,支持了 Alb-Flt3L 可在临床上用于在未来癌症治疗方案中调节人类 DC 群体的观点。

肿瘤细胞释放的犬尿氨酸通过激活 AhR-RUNX1 使癌症个体中的 MEP 分化为巨核细胞

Tumor cell-released kynurenine biases MEP differentiation into megakaryocytes in individuals with cancer by activating AhR-RUNX1. Nat Immunol

  • 肿瘤衍生因子被认为可以调节癌症患者的血小板增多症和红细胞减少症。然而,这些因素尚未确定。
  • 在这里,我们发现肿瘤细胞释放的犬尿氨酸(Kyn)通过激活芳基烃受体-Runt相关转录因子1(AhR-RUNX1)轴,使癌症个体的巨核细胞-红系祖细胞(MEP)分化为巨核细胞
  • 在肿瘤生长过程中,肿瘤细胞中的大量 Kyn 被释放到外周,在那里它们被 MEP 通过转运蛋白 SLC7A8 吸收。在细胞质中,Kyn 结合并激活 AhR,导致其易位到细胞核中,AhR 反式激活 RUNX1,从而调节 MEP 分化为巨核细胞。此外,激活的 AhR 上调 MEP 中的 SLC7A8,从而诱导正反馈。
  • Kyn-AhR-RUNX1 调节的 MEP 分化在人源化小鼠和癌症个体中得到证实,为预防血小板增多症和红细胞减少症提供了潜在的策略。

(~ ̄▽ ̄)~ Treg 促进了运动对小鼠的益处

Regulatory T cells shield muscle mitochondria from interferon-γ-mediated damage to promote the beneficial effects of exercise. Sci Immunol

挺有趣的研究发现

  • 锻炼可以增强身体机能,降低罹患心血管疾病、2 型糖尿病、痴呆和癌症等多种疾病的风险。运动通常会引发炎症反应,尤其是骨骼肌。尽管已经确定了一些效应机制,但响应运动而激活的调节元件仍然不清楚
  • 在这里,我们通过对小鼠急性和慢性运动模型的免疫学、转录组学、组织学、代谢和生化分析,探讨了 Foxp3+CD4+ 调节性 T 细胞 (Treg) 在健康运动活动中的作用。运动会迅速诱导肌肉 Treg 区室扩张,从而防止干扰素 γ 过度产生以及随之而来的代谢紊乱,特别是线粒体异常。如果没有 Tregs,运动训练的表现增强效果就会受到削弱。
  • 因此,运动是天然的 Treg 增强剂,在疾病和衰老方面具有治疗潜力。

唾液腺中 CSF1R 依赖性巨噬细胞对于辐射损伤后上皮再生至关重要

CSF1R-dependent macrophages in the salivary gland are essential for epithelial regeneration after radiation-induced injury. Sci Immunol

  • 接受头颈癌放射治疗的人的唾液腺经常受损,导致慢性口干。这会对他们的健康和生活质量产生不利影响,而对此没有再生疗法。巨噬细胞是唾液腺中的主要免疫细胞,由于其驱动组织修复的无与伦比的能力而成为有吸引力的治疗靶点。然而,巨噬细胞在唾液腺稳态中的性质和作用以及它们如何促进损伤后的组织修复尚不清楚
  • 在这里,我们发现成人唾液腺中至少存在两个表型和转录上不同的 CX3CR1+ 巨噬细胞群,它们占据了解剖学上不同的生态位。 CD11c+CD206-CD163-巨噬细胞通常与腺上皮相关,而CD11c-CD206+CD163+巨噬细胞与血管和神经相关
  • 使用一套互补的命运图谱系统,我们发现唾液腺巨噬细胞的个体发育和组成随着年龄的增长而发生高度动态的变化。利用辐射诱导唾液腺损伤的体内模型,结合遗传或抗体介导的巨噬细胞耗竭,我们证明了巨噬细胞在清除 DNA 损伤细胞中的重要作用。此外,我们发现上皮相关巨噬细胞对于辐射引起的损伤后的有效组织修复和腺体功能是不可或缺的,其消耗会导致唾液产生减少。
  • 因此,我们的数据为探索操纵巨噬细胞促进组织修复的治疗潜力提供了强有力的案例,从而最大限度地减少放射治疗后的唾液腺功能障碍。

口咽癌中 HPV16-E2/E6/E7 T 细胞联合反应可预测较高的生存率

The combined HPV16-E2/E6/E7 T cell response in oropharyngeal cancer predicts superior survival. Cell Rep Med

看上去很普通

  • 在 HPV16 诱导的口咽鳞状细胞癌 (OPSCC) 中检测到肿瘤浸润 HPV16-E2 特异性 CD8+ T 细胞。肿瘤内 CD4+ T 细胞是否靶向 HPV16 E2,以及 HPV16-E2 特异性免疫是否有助于更好的临床结果尚不清楚。
  • 在前瞻性 HPV16+ OPSCC 队列中,我们定期检测 HPV16-E2 特异性 CD4+ 和 CD8+ 瘤内 T 细胞,尽管频率低于共同浸润的 HPV16-E6/E7 特异性 T 细胞。这些 HPV16 反应性 T 细胞在激活时会产生多种细胞因子,表明它们具有多功能性。
  • 重要的是,它们在肿瘤内的联合存在预示着较高的生存率,强调了 HPV16-E2 特异性 T 细胞在抗肿瘤免疫中的价值,并表明其可用作免疫治疗的靶抗原。

临床类

奥西替尼联合或不联合化疗治疗 EGFR 突变的晚期 NSCLC

Osimertinib with or without Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med

  • 奥希替尼是第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI),对 EGFR-TKI 致敏和 EGFR T790M 耐药突变具有选择性。有证据表明,联合化疗可能会延长 EGFR-TKI 治疗的益处。
  • 在这项 3 期国际开放标签试验中,我们以 1:1 的比例随机分配患有 EGFR 突变(外显子 19 缺失或 L858R 突变)的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者,这些患者未接受过治疗。既往接受过晚期疾病治疗,接受奥西替尼(80 毫克,每日一次)联合化疗(培美曲塞 [500 毫克/平方米体表面积] 加顺铂 [75 毫克/平方米] 或卡铂 [药理学指导剂量])或接受奥希替尼单一疗法(80 毫克,每日一次)。主要终点是研究者评估的无进展生存期。还评估了反应和安全性。
  • 共有 557 名患者接受了随机分组。研究人员评估的奥希替尼化疗组的无进展生存期显着长于奥希替尼组(疾病进展或死亡的风险比,0.62;95% 置信区间 [CI],0.49 至 0.79;P<0.001)。 24 个月时,奥希替尼化疗组中 57%(95% CI,50 至 63)的患者和奥希替尼组中 41%(95% CI,35 至 47)的患者存活且无进展。根据盲法独立中央审查评估的无进展生存期与主要分析一致(风险比,0.62;95% CI,0.48至0.80)。奥希替尼化疗组和奥希替尼化疗组分别有 83% 和 76% 的患者出现客观(完全或部分)缓解;中位缓解持续时间分别为 24.0 个月(95% CI,20.9 至 27.8)和 15.3 个月(95% CI,12.7 至 19.4)。
  • 联合治疗中任何原因引起的 3 级或以上不良事件的发生率均高于单一疗法——这一发现是由已知的化疗相关不良事件驱动的。奥西替尼加培美曲塞和铂类药物的安全性与各个药物的既定情况一致。
  • 在 EGFR 突变的晚期 NSCLC 患者中,奥希替尼化疗一线治疗比奥希替尼单药治疗显着延长了无进展生存期。 (由阿斯利康资助;FLAURA2 ClinicalTrials.gov 编号,NCT04035486)

子宫内暴露于派姆单抗后发生严重的免疫相关性肠炎

Severe Immune-Related Enteritis after In Utero Exposure to Pembrolizumab. N Engl J Med

  • 免疫检查点阻断已成为多种癌症的标准治疗方法。这种疗法最常用于患有晚期或转移性疾病的患者,但也越来越多地用作早期疾病患者的辅助疗法。不良事件包括类似于自身免疫性疾病的免疫相关器官炎症。
  • 我们描述了一名 4 个月大婴儿的严重免疫相关性胃肠结肠炎病例该婴儿在子宫内暴露于派姆单抗后出现顽固性腹泻和生长迟缓。排除了已知的症状原因,组织病理学检测、免疫表型分析和程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 抗体水平分析的结果支持了派姆单抗诱导的免疫相关性胃肠结肠炎的诊断。
  • 泼尼松龙和英夫利昔单抗成功治疗了婴儿的病情。

加速与标准表柔比星随后环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶或卡培他滨作为乳腺癌辅助治疗的比较(UK TACT2;CRUK/05/19):生活质量来自多中心、3 期、开放标签、随机对照试验

Accelerated versus standard epirubicin followed by cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil or capecitabine as adjuvant therapy for breast cancer (UK TACT2; CRUK/05/19): quality of life results from a multicentre, phase 3, open-label, randomised, controlled trial. Lancet Oncol

  • 早期乳腺癌患者的辅助化疗可改善预后,但其毒性会影响患者的生活质量(QOL)。英国 TACT2 试验调查了加速表柔比星是否可以缩短复发时间,以及口服卡培他滨是否不劣于环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶 (CMF) 的疗效且毒性较小。结果显示加速表柔比星没有益处,卡培他滨也不逊色。作为生活质量子研究的一部分,我们旨在评估化疗对心理困扰、身体症状和功能领域的影响
  • TACT2 是一项在英国 129 个中心进行的多中心、3 期、开放标签、平行组、随机对照试验。参与者年龄在 18 岁或以上,患有组织学证实的淋巴结阳性或高危淋巴结阴性浸润性原发性乳腺癌,已接受完全切除,并即将接受辅助化疗。患者被随机分配 (1:1:1:1) 接受 4 个周期的 100 mg/m2 表阿霉素治疗,每 3 周一次(标准表阿霉素)或每 2 周一次,每个周期的第 2 天接受 6 mg 聚乙二醇化非格司亭(加速表阿霉素),然后进行随访通过四个为期 4 周的 CMF 周期(第 1 天和第 8 天静脉注射 600 mg/m2 环磷酰胺或第 1-14 天口服 100 mg/m2;第 1 天和第 8 天静脉注射 40 mg/m2 甲氨蝶呤;以及第 1 天和第 8 天静脉注射 600 mg/m2每个周期的第 1 天和第 8 天静脉注射氟尿嘧啶)或 4 个 3 周周期的 2500 mg/m2 卡培他滨(1250 mg/m2,每个周期的第 1-14 天每天两次)。随。生活质量是次要结果之一,在此报告。来自 44 个中心的所有患者均被邀请填写 QOL 问卷(医院焦虑和抑郁量表 [HADS] 和欧洲癌症研究与治疗组织 [EORTC] 生活质量问卷 30 项核心模块 [QLQ-C30] 和基线、标准或加速表柔比星结束、CMF 或卡培他滨结束以及随机分组后 12 和 24 个月时的生活质量问卷乳腺模块 [QLQ-BR23])。 QOL 子研究预先设定了在意向治疗人群中评估的两个共同主要 QOL 结局:总体 QOL(在别处报告)和 HADS 总分。预先指定的次要 QOL 结局是 EORTC QLQ-C30 身体功能、角色功能和疲劳分量表以及 EORTC QLQ-BR23 性功能和全身治疗副作用分量表。该试验已在 ISRCTN(ISRCTN68068041)和 ClinicalTrials.gov(NCT00301925)注册。
  • 从 2005 年 12 月 16 日到 2008 年 12 月 5 日,共有 4391 名患者(其中 20 [0·5%] 为男性)参加了 TACT2; 1493 名符合条件的患者中的 1281 名 (85·8%) 被纳入 QOL 子研究。 QOL 亚组研究中有 8 名 (0·6%) 参与者为男性,1273 名 (99·4%) 为女性。中位随访时间为 85·6 个月 (IQR 80·6-95·9)。当所有参与者都过了 24 个月的时间点时,对完整的 QOL 数据集(截至 2011 年 9 月 15 日)进行了分析。 1172 名 (91·5%) 患者完成了随机化前调查问卷,1179 名 (92·0%) 名患者完成了至少一份随机化后调查问卷。
  • 与卡培他滨相比,CMF 治疗结束时的 HADS 抑郁评分 (p=0·0048) 和 HADS 总变化评分 (p=0·0093) 较差。与治疗期间的标准表柔比星相比,加速表柔比星导致更差的身体功能(p=0·0065)、角色功能(p<0·0001)、疲劳(p=0·0002)和全身副作用(p=0·0001),但不影响性功能功能(p=0·36),但效果并不持续。在治疗结束时,与卡培他滨相比,CMF组表现出更差的身体功能 (p=0·0048)、性功能 (p=0·0053)、疲劳 (p<0·0001) 和全身副作用 (p<0·0001),但角色功能不受影响 (p= 0·013),这些差异持续到 12 个月和 24 个月。
  • 与标准表阿霉素相比,加速表阿霉素与较差的生活质量相关,但仅限于治疗期间。这些发现将帮助患者和临床医生对加速化疗做出明智的选择。 CMF 的 QOL 影响比卡培他滨更差,且持续了 24 个月。与 CMF 相比,卡培他滨的 QOL 良好,支持其作为三阴性乳腺癌患者新辅助化疗后的辅助选择。

(~ ̄▽ ̄)~ 腹腔热灌注化疗+同步CRS vs. 围手术期化疗+单独CRS治疗胃癌腹膜转移的总体生存获益相近但无疾病/无远处转移生存期较长

Effect of Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy on Cytoreductive Surgery in Gastric Cancer With Synchronous Peritoneal Metastases: The Phase III GASTRIPEC-I Trial. J Clin Oncol

  • 目的:对于胃癌(GC)腹膜转移(PM)患者,化疗是首选治疗方法。细胞减灭手术(CRS)和腹腔热灌注化疗(HIPEC)仍在争论中。这项随机、对照、开放标签、多中心 III 期试验(EudraCT 2006-006088-22;ClinicalTrials.gov 标识符:NCT02158988)探讨了 CRS 后 HIPEC 对总生存期 (OS) 的影响。
  • 患者和方法:患有 GC 和组织学证实的 PM 的成年患者被随机分配 (1:1) 接受围手术期化疗+单独 CRS (CRS-A)CRS 加 HIPEC (CRS + H)。 HIPEC 包含丝裂霉素 C 15 mg/m2 和顺铂 75 mg/m2,溶于 5 L 盐水中,在 42°C 下灌注 60 分钟。主要终点是 OS;次要终点包括无进展生存期(PFS)、其他无远处转移生存期(MFS)和安全性。分析遵循意向治疗原则。
  • 结果:2014年3月至2018年6月期间,105名患者被随机分配(53名患者接受CRS-A,52名患者接受CRS+H)。由于招募缓慢,试验提前停止。 55 名患者在 CRS 之前停止治疗,主要是由于疾病进展/死亡。两组的中位 OS 相同(CRS + H,14.9 [97.2% CI,8.7 至 17.7] 个月 vs CRS-A,14.9 [97.2% CI,7.0 至 19.4] 个月;P = 0.1647)。 CRS-A 组的 PFS 为 3.5 个月(95% CI,3.0 至 7.0),CRS + H 组的 PFS 为 7.1 个月(95% CI,3.7 至 10.5;P = 0.047)CRS + H 组显示出更好的 MFS(10.2 个月 [95% CI,7.7 至 14.7] 对比 CRS-A,9.2 个月 [95% CI,6.8 至 11.5];P = .0286)。各组间 ≥3 级不良事件 (AE) 的发生率相似(CRS-A,38.1% vs CRS + H,43.6%;P = .79)。
  • 结论:本研究显示 CRS + H 和 CRS-A 之间的 OS 没有差异。 CRS+H组的PFS和MFS明显更好,有待进一步探索。 HIPEC 并未增加 AE。

一线 Pembrolizumab + 化疗 vs. 安慰剂 + 化疗治疗持续性、复发性或转移性宫颈癌获益更大

First-Line Pembrolizumab + Chemotherapy Versus Placebo + Chemotherapy for Persistent, Recurrent, or Metastatic Cervical Cancer: Final Overall Survival Results of KEYNOTE-826. J Clin Oncol

  • III 期双盲 KEYNOTE-826 试验显示,帕博利珠单抗 200 mg 或安慰剂每 3 周一次,最多 35 个周期,加上铂类化疗(联合或不联合贝伐珠单抗),结果表明,对于患有以下疾病的患者,添加帕博利珠单抗可带来统计学上显着的生存获益:持续性、复发性或转移性宫颈癌(主要数据截止日期:2021 年 5 月 3 日)。
  • 本文报告了在 PD-L1 组合阳性评分 (CPS) ≥1、所有人群和 CPS ≥10 人群中测试的方案指定的最终总生存 (OS) 结果。截至最终数据截止日期(2022 年 10 月 3 日),中位研究随访时间为 39.1 个月(范围:32.1-46.5 个月)。
  • 在 PD-L1 CPS ≥1 (N = 548)、all-comer (N = 617) 和 CPS ≥10 (N = 317) 人群中,派姆单抗化疗与安慰剂化疗的中位 OS 分别为 28.6 个月和 16.5 个月(死亡风险比 [HR],0.60 [95% CI,0.49 至 0.74])、26.4 个月与 16.8 个月(HR,0.63 [95% CI,0.52 至 0.77])、29.6 个月与 17.4 个月(HR,分别为 0.58 [95% CI,0.44 至 0.78])。派姆单抗化疗组 ≥3 级不良事件的发生率为 82.4%,安慰剂化疗组为 75.4%。
  • 这些结果表明,派姆单抗联合化疗,无论是否联合贝伐珠单抗,均继续为持续性、复发性或转移性宫颈癌患者的 OS 提供具有临床意义的改善。

通过抗体递送的前列腺特异性膜抗原靶向 α 发射体治疗转移性去势抵抗性前列腺癌:225Ac-J591 的 I 期剂量递增研究

Prostate-Specific Membrane Antigen-Targeting Alpha Emitter via Antibody Delivery for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: A Phase I Dose-Escalation Study of 225Ac-J591. J Clin Oncol

挺特别的治疗方法

  • 目的:需要新的疗法来延长转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的生存期。前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 是一种在 PC 中过度表达的细胞表面抗原,提供了一个经过验证的靶点。这项剂量递增研究调查了 225Ac-J591(用 α 发射体锕-225 放射性标记的抗 PSMA 单克隆抗体 J591)的安全性、有效性、最大耐受剂量 (MTD) 和推荐的 II 期剂量 (RP2D)。
  • 方法:在新药临床前研究之后,我们招募了对标准治疗方案(包括雄激素受体途径抑制剂,并且已接受或被认为不适合紫杉烷化疗)难治或拒绝标准治疗方案的进展性 mCRPC 患者。没有对 PSMA 进行选择。患者以七个剂量递增水平之一接受单剂量 225Ac-J591,然后以最高剂量进行扩展。剂量递增队列的主要终点是确定剂量限制毒性 (DLT) 和 RP2D。
  • 结果:放射化学和动物研究结果良好。 32 名患者接受了加速剂量递增设计中的 225Ac-J591(22 名患者接受剂量递增,10 名患者接受扩展)。一名患者(22 人中的 1 人;4.5%)在队列 6 中经历了 DLT(80 KBq/kg),但在队列 7 中没有经历过 DLT;未达到 MTD,RP2D 为最高剂量水平(93.3 KBq/kg)。大多数高级不良事件(AE)是血液学的,与所施用的放射性有明显的关系。非血液学 AE 通常为低级别。观察到前列腺特异性抗原 (PSA) 下降和循环肿瘤细胞 (CTC) 控制:46.9% 的人在任何时候 PSA 下降至少 50%(34.4% 确认 PSA 反应),其中 13 人出现方案定义的 CTC 计数反应22(59.1%)。
  • 结论:据我们所知,这是首次在 32 名接受过治疗的进行性 mCRPC 患者中进行单剂量 225Ac-J591 的人体 I 期剂量递增试验,证明了安全性和初步疗效信号。进一步调查正在进行中。

(~ ̄▽ ̄)~ 局部晚期结肠癌 (COLOPEC) 患者的辅助热腹腔化疗:随机多中心试验的 5 年结果

Adjuvant Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy in Patients With Locally Advanced Colon Cancer (COLOPEC): 5-Year Results of a Randomized Multicenter Trial. J Clin Oncol

  • 辅助腹腔热腹化疗(HIPEC)是否可以预防高危结肠癌根治性手术后的腹膜转移仍然存在争议。
  • 本研究旨在确定随机多中心 COLOPEC 试验的 5 年肿瘤学结果,其中包括临床或病理性 T4N0-2M0 或穿孔结肠癌患者,并随机分配 (1:1) 接受辅助全身化疗和 HIPEC(n = 100)或单独辅助全身化疗(n = 102)。 HIPEC 使用一次性奥沙利铂(460 mg/m2,30 分钟,42°C,同时静脉注射氟尿嘧啶/亚叶酸)进行,同时(9%)或原发肿瘤后 5-8 周内(91%)切除。根据意向治疗原则对结果进行分析。
  • COLOPEC 试验中纳入的所有 202 名患者均获得了长期数据,中位随访时间为 59 个月(IQR,54.5-64.5)。
  • 分配至辅助 HIPEC 后全身化疗或仅辅助全身化疗的患者之间的 5 年总生存率没有发现显着差异(69.6% vs 70.9%,对数秩;P = .692)。五年腹膜转移率分别为 63.9% 和 63.2% (P = .907),五年无病生存率分别为 55.7% 和 52.3% (对数秩;P = .875)。未发现生活质量结果存在差异。
  • 我们的研究结果表明,辅助 HIPEC 仍应仅在试验环境中进行。

接受遗传性癌症检测的个体同时进行 DNA 和 RNA 测序的诊断结果

Diagnostic Outcomes of Concurrent DNA and RNA Sequencing in Individuals Undergoing Hereditary Cancer Testing. JAMA Oncol

  • 针对具有遗传性癌症倾向的个体的个性化监测、预防和癌症治疗选择取决于种系基因检测的结果。基因组技术的改进,例如 RNA 测序的可用性,可以通过提高种系测试的准确性和产量来增加对适合个性化干预的个体的识别。
  • 评估配对 DNA 和 RNA 检测与检测致病种系遗传变异和解决不确定意义变异 (VUS) 的累积关联。数据分析于2020年5月至2023年6月进行。主要结果是诊断率的提高、VUS 率的降低、按变异类型划分的总体结果、RNA 证据与变异分类的关联以及对癌症风险管理的相应预测效果。
  • 总共纳入了 43 524 名个体(测试时的中位年龄[范围]为 54 [2-101] 岁;37 373 名女性个体 [85.7%],6224 名男性个体 [14.3%],以及 2 名性别未知的个体[<0.1%]),进行了 43 599 次测试。共有 2197 名 (5.0%) 德系犹太人、1539 名 (3.5%) 亚裔、3077 名 (7.1%) 黑人、2437 名 (5.6%) 西班牙裔、27 793 名 (63.7%) 白人、2049 名 (4.7%) )是其他种族,其中 4507 人(10.3%)的种族和民族未知。 549 人 (1.3%) 的变异分类受到影响。 97 名个体进行了具有医学意义的升级,其中 70 名个体的变异从 VUS 重新分类为致病性/可能致病性 (P/LP),27 名个体具有新的深部内含子 P/LP 变异,而使用 DNA 无法检测到该变异单独测序。 545 个 P/LP 剪接变异中共有 93 个 (17.1%) 依赖于 RNA 证据进行分类,439 个现有剪接 VUS 中的 312 个 (71.1%) 通过 RNA 证据解决。值得注意的是,与白人相比,亚洲人、黑人和西班牙裔人的阳性率上升 (3.1%) 和 VUS 率下降 (-3.9%) 更高(1.6%;P = .02;和 -2.5%; P < .001)。
  • 这项诊断研究的结果表明,同时进行 RNA 测序和 DNA 测序的能力通过改进新变异的检测和现有变异的分类,代表了种系基因检测的重要进步。这扩大了对具有遗传性癌症倾向的个体的识别,并增加了个性化治疗和监测的机会。

肺癌新辅助治疗后病理反应与生存的关系

Association between pathologic response and survival after neoadjuvant therapy in lung cancer. Nat Med

  • 新辅助免疫治疗联合化疗可改善无事件生存期 (EFS) 和病理完全缓解(pCR、原发肿瘤 [PT]+淋巴结 [LN] 中残留存活肿瘤 [RVT] 为 0%),并被批准用于治疗可切除肺癌。新辅助治疗后的病理反应评估可能类似于晚期疾病的放射学反应。然而,尚未探讨超出 pCR 和主要病理反应 (≤10% RVT) 的 %RVT 阈值
  • 在随机 3 期 CheckMate 816 试验 (NCT02998528) 中对病理反应进行了前瞻性评估,该试验评估了可切除肺癌患者的新辅助纳武单抗(抗 PD-1)加化疗。使用泛肿瘤评分系统对 PT 和 LN 中的 RVT、消退和坏死进行量化(0%-100%),并在预先指定的探索性分析中测试与 EFS 的关联。
  • 无论 LN 是否受累,EFS 均有所改善,RVT-PT 改善率为 0% 与 >0%(HR = 0.18)。 RVT-PT 预测纳武单抗联合化疗的 EFS(AUC = 0.74); RVT 为 0%-5%、>5%-30%、>30%-80% 和 >80% 的患者的 2 年 EFS 率分别为 90%、60%、57% 和 39%。每 1% RVT 与 EFS 增加 0.017 HR 相关。结合 PT+LN 的病理反应有助于区分结果。与放射学反应和 ctDNA 清除率相比,%RVT 最接近 EFS。
  • 这些发现支持病理反应作为新兴的生存替代指标。有必要对肺癌和其他肿瘤类型的 %RVT 全谱进行进一步评估。

其它类

胆道癌患者来源类器官的个性化药物筛选及其临床应用

Personalized drug screening in patient-derived organoids of biliary tract cancer and its clinical application. Cell Rep Med

  • 胆道癌(BTC)患者对化疗表现出不同的反应,并且没有有效的方法来预测化疗反应。我们从 82 个肿瘤 (74.4%) 中生成了 61 个 BTC 患者来源的类器官 (PDO),它们表现出与相应的原发 BTC 组织相似的组织学和遗传特征。通过 RNA 测序增强干性和增殖相关基因表达的 BTC 肿瘤组织可以更容易形成类器官。
  • 正如预期的那样,BTC PDO 对吉西他滨、顺铂、5-氟尿嘧啶、奥沙利铂等化疗表现出不同的反应。PDO 中的药物筛选结果在基于 PDO 的异种移植物中得到进一步验证,并在 92.3% (12/13) 的 BTC 中得到证实具有实际临床反应的患者。
  • 此外,我们还确定了具有不同药物反应的 BTC PDO 的基因表达特征,并建立了基因表达组来预测 BTC 患者的化疗反应
  • 总之,BTC PDO 是一种很有前景的用于 BTC 患者抗癌治疗的精准医疗工具。

化学蛋白质组学揭示了 1,000 余种激酶抑制剂的靶标景观

Chemical proteomics reveals the target landscape of 1,000 kinase inhibitors. Nat Chem Biol

  • 药物化学已发现数千种有效的蛋白质和脂质激酶抑制剂。这些可以开发成治疗药物或化学探针来研究激酶生物学。由于多药理学的原因,目前人类激酶组的很大一部分缺乏选择性化学探针。
  • 为了发现此类探针,我们使用 Kinobeads 在癌细胞系裂解物中分析了药物发现项目中的 1,183 种化合物。 ProteomicsDB 中提供了由此产生的 500,000 个化合物-靶点相互作用,我们举例说明了如何使用该分子资源。例如,数据揭示了 72 种激酶的数百种合理选择性化合物。
  • 细胞测定验证了 GSK986310C 作为候选 SYK(脾酪氨酸激酶)探针,X 射线晶体学揭示了所观察到的 CK2 抑制剂 GW869516X 选择性的结构基础。发现了针对 PKN3 的化合物,并且磷酸蛋白质组学鉴定了表明细胞中靶标参与的底物。
  • 我们预计该分子资源将有助于药物发现和化学生物学的研究。

尼马瑞韦/利托那韦在 SARS-CoV-2 Omicron 感染孕妇中的使用

Nirmatrelvir/ritonavir use in pregnant women with SARS-CoV-2 Omicron infection: a target trial emulation. Nat Med

  • 迄今为止,缺乏检验抗病毒药物尼马瑞韦/利托那韦在感染 SARS-CoV-2 的孕妇中使用情况的随机试验数据。这项目标试验模拟研究旨在通过评估尼马瑞韦/利托那韦在有症状的 SARS-CoV-2 Omicron 变异感染的非住院孕妇中的使用来弥补这一差距。
  • 在2022年3月16日至2023年2月5日之间诊断的患者中,暴露被定义为症状出现或诊断为COVID-19后五天内门诊尼马瑞韦/利托那韦治疗。主要结局是孕产妇发病率和死亡率指数(MMMI)、全因孕产妇死亡和与 COVID-19 相关的住院治疗,次要结局是 MMMI 的各个组成部分、早产、死产、新生儿死亡和剖腹产。在尼马瑞韦/利托那韦使用者和非使用者之间进行了一对一的倾向评分匹配;接下来是克隆、审查和加权。
  • 总体而言,纳入了 211 名服用尼马曲韦/利托那韦的孕妇和 1,998 名非使用者。尼马曲韦/利托那韦治疗与 28 天 MMMI 风险降低相关(绝对风险降低 [ARR] = 1.47%,95%CI = 0.21%-2.34%);但不包括与 COVID-19 相关的 28 天住院治疗(ARR = -0.09%,95%CI = -1.08%-0.71%)。尼马曲韦/利托那韦治疗还与剖腹产(ARR = 1.58%,95%CI = 0.85%-2.39%)、早产(ARR = 2.70%,95%CI = 0.98%-5.31%)的风险降低相关。没有记录到孕产妇或新生儿死亡或死产事件。
  • 研究结果表明,尼马瑞韦/利托那韦是治疗患有 SARS-CoV-2 Omicron 变异感染的有症状孕妇的有效方法。

体外重建动态乳腺小腺以实现正常生理和肿瘤发生

Reconstruction of dynamic mammary mini gland in vitro for normal physiology and oncogenesis. Nat Methods

  • 类器官培养已广泛用于正常组织重建和疾病建模。然而,建立在稳态条件下模仿体内结构、大小和功能的类器官仍然具有挑战性
  • 在这里,我们描述了一种长期成体干细胞衍生的乳腺迷你培养系统的开发,该系统支持强大的三维生长,概括了正常乳腺的形态、规模、细胞背景和转录异质性。干细胞的自组织能力和产物的稳定性是由细胞外基质、环境信号和动态生理周期的协调组合决定的。
  • 我们发现这些迷你腺体对激素有反应,可以概括整个产后乳房发育,包括青春期、发情周期、哺乳期和复旧期。我们还观察到,这些微型腺体维持了乳腺干细胞的存在,并且还可以在谱系追踪测定中重现从胚胎双能性到出生后单能性的命运转变。此外,在诱导小腺体中癌基因表达后,我们在小鼠模型中观察到体外和体内肿瘤的发生。
  • 总之,这项研究提供了一个实验系统,可以支持动态微型乳腺,用于研究生理相关的复杂生物过程。

人类肠道微生物组中的细菌 SNP 与宿主 BMI 相关

Bacterial SNPs in the human gut microbiome associate with host BMI. Nat Med

GWAS已经卷到微生物组了 Σ( ° △ °|||)︴

  • 全基因组关联研究 (GWAS) 提供了人类单核苷酸多态性 (SNP) 与健康特征之间的众多关联。同样,细菌 SNP 和人类性状之间的全基因组关联研究 (MWAS) 可以揭示机制联系,但迄今为止很少进行此类研究
  • 在这项研究中,我们设计了一个 MWAS 框架来检测 SNP 并将其与宿主表型系统地关联起来。
  • 我们从 7,190 名健康个体中招募并获得了肠道宏基因组样本,发现细菌 SNP 与宿主体重指数 (BMI) 之间存在 1,358 个具有统计显着性的关联,并从中提炼出 40 个独立关联。大多数这些关联无法通过饮食、药物或体育锻炼来解释,其中 17 个关联在地理独立的队列中得到了重复。
  • 我们在 27 个细菌物种中发现了与 BMI 相关的 SNP,其中 12 个通过标准相对丰度分析显示没有关联。我们揭示了 Bilophila wadsworthia 潜在炎症途径中的一个 SNP 以及普拉梭菌基因组中编码能量代谢功能的区域中的一组 SNP 之间的 BMI 关联。
  • 我们的结果证明了在微生物组研究中考虑核苷酸水平多样性的重要性,并为加深对人际微生物组差异及其潜在健康影响的理解铺平了道路。

细胞疗法与皮质类固醇注射疗法治疗骨关节炎膝关节疼痛:一项随机 3 期试验

Cell-based versus corticosteroid injections for knee pain in osteoarthritis: a randomized phase 3 trial. Nat Med

这些方法听上去比较“野路子”

  • 尽管缺乏文献证实各种类型的细胞注射或皮质类固醇注射的相对疗效,但各种类型的细胞注射已成为膝骨关节炎患者流行且昂贵的治疗选择。
  • 在这里,我们的目的是确定与皮质类固醇注射 (CSI) 相比,自体骨髓抽吸浓缩物、自体脂肪基质血管部分和同种异体人脐带组织来源的间充质基质细胞注射的安全性和有效性。该研究是一项 2/3 期、四臂平行、多中心、单盲、随机、对照临床试验,有 480 名诊断为膝骨关节炎的患者参与 (Kellgren-Lawrence II-IV)。参与者以 3:1 的比例随机分配到三个不同的组。第 1 组:自体骨髓抽吸浓缩液 (n = 120),CSI (n = 40);第 2 组:脐带组织来源的间充质基质细胞 (n = 120),CSI (n = 40);第 3 组:基质血管分数 (n = 120),CSI (n = 40)。共同主要终点是 12 个月时与基线相比的视觉模拟量表疼痛评分以及膝损伤和骨关节炎结果评分疼痛评分。
  • 我们对 440 名患者的主要终点进行的分析显示,注射后 1 年,三种骨科生物注射剂均优于另一种注射剂或优于 CSI 对照。此外,与基线相比,四组的磁共振成像骨关节炎评分均未显示出显着变化。研究期间没有报告与手术相关的严重不良事件。
  • 总之,这项研究表明,注射后 1 年,对于膝骨关节炎,与 CSI 相比,没有更好的骨科生物制剂。 ClinicalTrials.gov 标识符:NCT03818737。

机器学习/组学类

(~ ̄▽ ̄)~ DeepGAMI:多模态整合和插补进行基因型-表型预测

DeepGAMI: deep biologically guided auxiliary learning for multimodal integration and imputation to improve genotype-phenotype prediction. Genome Med

  • 基因型与疾病表型密切相关,特别是在脑部疾病中。然而,这种关联背后的分子和细胞机制仍然难以捉摸。随着这些机制的新兴多模态数据的出现,机器学习方法可以应用于不同尺度的表型预测,但由于机器学习的黑盒性质,整合这些模态和解释生物机制可能具有挑战性。此外,这些多模式数据的部分可用性对开发这些预测模型提出了挑战。
  • 为了应对这些挑战,我们开发了 DeepGAMI,一种可解释的神经网络模型,用于改进多模态数据的基因型-表型预测。 DeepGAMI 利用功能基因组信息(例如 eQTL 和基因调控)来指导神经网络连接。此外,它还包括一个用于跨模态插补的辅助学习层,允许对缺失模态的潜在特征进行插补,从而从单一模态预测表型。最后,DeepGAMI 使用集成梯度来优先考虑各种表型的多模态特征。
  • 我们将 DeepGAMI 应用于多个多模式数据集,包括脑部疾病的基因型、批量和细胞类型基因表达数据,以及小鼠神经元细胞的基因表达和电生理学数据。通过交叉验证和独立验证,DeepGAMI 优于现有的疾病类型、细胞和临床表型分类方法,甚至使用单一模式(例如,精神分裂症的 AUC 评分为 0.79,阿尔茨海默病认知障碍的 AUC 评分为 0.73)。
  • 我们证明 DeepGAMI 可以改善复杂大脑和脑疾病的多个多模态数据集中的表型预测并优先考虑表型特征和网络。此外,它还优先考虑了与疾病相关的变异、基因和与不同表型相关的调控网络,为基因调控机制的解释提供了新的见解。 DeepGAMI 是开源的并且可供一般使用。

msedge_kOGwVEE66v

细胞类型注释 (ACT):用于细胞类型注释的便捷网络服务器

Annotation of cell types (ACT): a convenient web server for cell type annotation. Genome Med

  • 单细胞测序的进步提高了我们解决生物学问题的能力。细胞类型注释对此过程至关重要,可以分析和解释巨大的单细胞数据集。然而,目前,作为主要方法的手动细胞注释仍然受到速度和专业知识要求的限制
  • 为了应对这些挑战,我们通过手动整理来自约 7000 份出版物的 26,000 多个细胞标记条目,构建了一个分层组织的标记图。然后,我们开发了 WISE,一种加权和整合的基因集富集方法,以整合典型标记的流行程度,并在标记图谱中对特定细胞类型的差异表达基因进行排序。基准分析表明我们的方法优于最先进的方法。
  • 通过集成标记图和 WISE,我们开发了一个用户友好且方便的网络服务器 ACT(http://xteam.xbio.top/ACT/ 或 http://biocc.hrbmu.edu.cn/ACT/ ),仅以简单的上调基因列表作为输入,并提供交互式层次结构图,以及精心设计的图表和统计信息,以加速细胞身份的分配,并使结果与专家手动注释相媲美。此外,还构建了泛组织标记图以协助研究较少的组织中的细胞分配。将 ACT 应用到三个案例研究表明,所有细胞簇都得到了快速、准确的注释,并且识别出了多层次、更精细的细胞类型。
  • 我们开发了一种基于知识的资源和相应的方法,以及直观的图形网络界面,用于细胞类型注释。我们相信,ACT 作为细胞类型注释的强大工具,将广泛应用于单细胞研究,并大大加速细胞类型识别的进程。

MGA-seq:使用多种遗传异常测序对染色体外 DNA 和遗传变异进行稳健鉴定

MGA-seq: robust identification of extrachromosomal DNA and genetic variants using multiple genetic abnormality sequencing. Genome Biol

  • 基因组异常与癌症和不孕症密切相关。
  • 在这项研究中,我们开发了一种简单而有效的方法——多重遗传异常测序(MGA-Seq)——同时检测单个DNA的结构变异、拷贝数变异、单核苷酸多态性、均匀染色区域和染色体外DNA(ecDNA)。 MGA-Seq 直接对邻近连接的基因组片段进行测序,产生具有并发基因组三维和全基因组测序信息的数据集,从而实现基因组结构变异的近似定位并促进断点识别。
  • 利用MGA-Seq,我们绘制了局灶扩增和癌基因共扩增图谱,从而促进了ecDNA转录调控功能的探索。

(~ ̄▽ ̄)~ CHESS 3:基于大规模表达数据、系统发育分析和蛋白质结构的改进的、全面的人类基因和转录本目录

CHESS 3: an improved, comprehensive catalog of human genes and transcripts based on large-scale expression data, phylogenetic analysis, and protein structure. Genome Biol

美国约翰·霍普金斯大学计算生物学中心

  • CHESS 3 代表了基于 54 个身体部位的近 10,000 个 RNA 测序实验的改进的人类基因目录。它通过集成最新的参考数据和算法、用于噪声过滤的机器学习技术以及新的蛋白质结构预测方法,显着改进了当前的基因组注释。
  • CHESS 3包含41,356个基因,其中包括19,839个蛋白质编码基因和158,377个转录本,其中14,863个蛋白质编码转录本不在其他目录中。它包括所有 MANE 转录本以及大多数 RefSeq 和 GENCODE 基因的至少一个转录本。在 CHM13 人类基因组上,CHESS 3 目录包含额外的 129 个蛋白质编码基因。
  • CHESS 3 可在 http://ccb.jhu.edu/chess 获取。

Infernape:从单细胞和空间转录组数据推断和量化聚腺苷酸化修饰

Infernape uncovers cell type-specific and spatially resolved alternative polyadenylation in the brain. Genome Res

  • 差异性多腺苷酸化位点 (PA) 关键性地调节基因表达,但它们在大脑中的细胞类型特异性用途和空间分布尚未得到系统表征。
  • 在这里,我们介绍了 Infernape,它可以从单细胞和空间转录组数据推断和量化 PA 使用情况,并展示其在小鼠大脑中的应用
  • Infernape 揭示了皮质神经发生过程中的替代内含子 PA 和 3′-UTR 延长。兴奋性和抑制性神经元谱系的祖神经元比较显示胚胎大脑中重叠的 PA 变化,表明神经增殖分化轴发挥着重要作用。在成年小鼠大脑中,我们发现了细胞类型特异性的 PA,并使用空间转录组数据可视化此类事件。超过二十个与神经发育障碍相关的基因,如 Csnk2a1 和 Mecp2,在大脑发育过程中表现出差异的 PA。
  • 本研究提出 Infernape 从 scRNA-seq 和空间数据中识别 PA,并强调替代 PA 在神经元基因调控中的作用。

(~ ̄▽ ̄)~ 多尺度网络模型揭示了 32 种癌症类型中驱动癌症预后的基因调控景观

Multiscale network modeling reveals the gene regulatory landscape driving cancer prognosis in 32 cancer types. Genome Res

了解数据和方法

  • 癌症是一种复杂的疾病,具有影响患者预后的多种分子机制。基于网络的方法可以有效揭示癌症预后和基因相互作用的整体情况。然而,跨多种癌症类型的共表达网络和预后基因模块的全面景观仍然难以捉摸
  • 在这项研究中,我们对 32 种癌症类型的共表达网络进行了系统分析。我们的分析确定了 4749 个预后模块,它们在调节癌症进展中发挥着至关重要的作用。综合表观基因组分析表明,这些模块受到基因表达和甲基化之间相互作用的调节。网络模块的共调控基因在染色体细胞带中富集,并优先位于开放染色质区域。保留的网络模块形成了 330 个位于染色体热点的模块簇。癌症类型特异性预后模块参与不同癌症类型中独特的重要生物过程。
  • 总体而言,我们的研究提供了丰富的流行基因网络资源和驱动癌症预后的潜在多尺度调控机制,这为生物标志物发现和治疗靶点开发奠定了基础。

类器官内单细胞 CRISPR 筛选揭示肝细胞分化和成熟的决定因素

In-organoid single-cell CRISPR screening reveals determinants of hepatocyte differentiation and maturation. Genome Biol

  • 利用肝细胞进行基础研究和再生医学需要完全了解肝细胞分化和成熟的遗传决定因素。类器官中的单细胞 CRISPR 筛选可以将遗传扰动与单细胞中的平行转录组读数联系起来,为描述细胞命运调节剂的作用提供了一种强大的方法。然而,在数据分析过程中识别关键调控因子的一大挑战是转录因子(TF)的低表达水平由于单细胞测序中的噪音和丢失,很难准确估计。此外,与细胞命运转变相关的往往是转录级联中 TF 活性的变化,而不是 TF 的表达水平。
  • 在这里,我们开发了基于类器官的单细胞 CRISPR 筛选分析调节子 (OSCAR),这是一种使用调节子活性作为读数来剖析类器官中基因敲除效应的框架。在成体干细胞衍生的肝脏类器官中,我们在与肝细胞形成转录调控相关的 246 个扰动下绘制了 80,576 个细胞的转录组图谱。
  • 使用 OSCAR,我们确定了已知的和新颖的正负调节因子,其中 Fos 和 Ubr5 是排名最高的调节因子。进一步的单基因功能丧失测定表明,小鼠和人类肝脏类器官中的 Fos 耗竭通过肝脏代谢基因和途径的特异性上调促进肝细胞分化,并且小鼠肝脏中 Ubr5 的条件性敲除延迟了肝细胞成熟。
  • 总之,我们提供了一个框架,可以快速、系统地探索谱系说明因子,并识别具有潜在临床应用的肝细胞决定因子。

msedge_5KiIfJgcTq

编码结构变异在遗传多样性和适应中的作用

The pig pangenome provides insights into the roles of coding structural variations in genetic diversity and adaptation. Genome Res

  • 结构变异已成为各种生物体基因组进化和表型变异的重要驱动力,但它们对家养动物遗传多样性和适应的贡献仍然很大程度上未知。
  • 在这里,我们基于欧亚大陆 32 个猪品种的 250 个已测序个体构建了泛基因组,并系统地表征了猪内编码序列存在/不存在变异 (PAV)。我们鉴定了 308.3 Mb 非参考序列和当前参考基因组中缺失的 3438 个新基因。基因PAV分析显示pangene目录中16.8%的基因经历了PAV。
  • 许多新发现的可有可无的基因与适应密切相关。例如,在非参考序列中发现的几种新型猪白细胞抗原(SLA)基因可能参与对生产性呼吸综合征病毒(PRRSV)感染的免疫反应。我们描述了猪移动组的先前未识别的特征,其中包含最近 970 个 TE 家族的移动产生的 490,480 个转座元件插入多态性 (TIP),并研究了它们的种群动态以及对种群分化和基因表达的影响。此外,检测到几个候选的适应性TE插入被增选到负责缺氧反应、骨骼发育、心脏收缩调节和神经元细胞发育的基因中,可能有助于西藏野猪的局部适应。
  • 这些发现增强了我们对猪遗传多样性隐藏层的理解,并为 SV 在哺乳动物进化适应中的作用提供了新的见解。

从序列数据重新重建卫星重复单元

De novo reconstruction of satellite repeat units from sequence data. Genome Res

这类技术应该有不少。

  • 卫星 DNA 是基因组中的长串联重复序列,可以组织为高阶重复序列 (HOR)。它们的着丝粒丰富,组装起来具有挑战性。现有的识别卫星重复的算法要么需要卫星的完整组装,要么仅适用于没有 HOR 的简单重复结构。
  • 在这里,我们描述了卫星重复查找器 (SRF),这是一种新算法,用于在无需重复结构先验知识的情况下,通过准确的读取或组装来重建卫星重复单元和 HOR。
  • 将 SRF 应用到真实序列数据中,我们表明 SRF 可以重建人类和经过充分研究的模型生物体中的已知卫星。我们还发现卫星重复在其他各种物种中也很普遍,占其基因组内容的 12%,但在组装中往往代表性不足。
  • 随着基因组测序的快速进展,即使此类重复序列未完全组装,SRF也将有助于新基因组的注释和卫星DNA进化的研究。

(~ ̄▽ ̄)~ 使用 CINEMA-OT 进行单细胞实验扰动效应的因果识别

Causal identification of single-cell experimental perturbation effects with CINEMA-OT. Nat Methods

了解一下方法

  • 单细胞技术的最新进展允许以单细胞分辨率表征实验扰动。虽然已经开发出分析此类实验的方法,但尚未探索应用严格的因果框架来推断单细胞水平的治疗效果
  • 在这里,我们提出了一种基于因果推理的单细胞扰动分析方法,称为 CINEMA-OT – Python包(因果独立效应模块归因 + 最佳传输)。 CINEMA-OT 将混杂的变异源与扰动效应分开,以获得反映反事实细胞对的最佳传输匹配。这些细胞对代表因果扰动反应,允许进行许多新颖的分析,例如个体治疗效果分析、反应聚类、归因分析和协同分析。
  • 我们在多个模拟和真实数据集的一系列治疗效果估计任务上对 CINEMA-OT 进行了基准测试,并表明它优于其他单细胞扰动分析方法。
  • 最后,我们对两个新生成的数据集进行 CINEMA-OT 分析:(1)鼻病毒和香烟烟雾暴露的气道类器官,以及(2)免疫细胞的组合细胞因子刺激。在这些实验中,CINEMA-OT 揭示了香烟烟雾暴露减弱气道抗病毒反应的潜在机制,以及控制趋化因子分泌和外周免疫细胞招募的逻辑。

msedge_hLWQ4UnNMI

乳腺癌同源重组缺陷的多尺度表征

Multi-scale characterisation of homologous recombination deficiency in breast cancer. Genome Med

  • 同源重组是一种稳健的、广泛无错误的双链断裂修复机制,其缺陷会导致 PARP 抑制剂敏感性。可以使用“突变特征”来识别表现出同源重组缺陷的患者。然而,这些模式很难从外显子组测序中可靠地推断出来。此外,由于突变特征是诱变过程的历史记录,这限制了它们在描述肿瘤当前状态方面的效用。
  • 我们应用两种方法来表征乳腺癌同源重组缺陷,以探索与该表型相关的特征和异质性。我们开发了一种基于可能性的方法,利用小插入和缺失对外显子组测序乳腺癌的同源重组缺陷进行高置信度分类。然后,我们使用多项式弹性网络回归模型来开发异质同源重组缺陷的转录特征。然后将该特征应用于单细胞 RNA 测序乳腺癌队列,从而能够分析同源重组缺陷异质性和肿瘤微环境相互作用的差异模式。
  • 我们证明,即使是低水平的插入缺失事件,也可以改善同源重组缺陷的分类。虽然 BRCA 阳性同源重组缺陷样本与 BRCA1/2 缺陷样本表现出很强的相似性,但它们在缺氧信号等微环境特征上似乎有所不同。然后,我们提出了 228 个基因的转录特征,该特征同时表征同源重组缺陷和 BRCA1/2 缺陷状态,并与 PARP 抑制剂反应相关。最后,我们证明这一特征适用于单细胞转录组学数据,并预测与同源重组熟练的对应细胞相比,这些细胞与其微环境呈现出独特的相互作用环境,其典型特征是癌细胞对 TNFα 信号传导的反应减弱。
  • 我们应用多尺度方法通过突变和转录特征的发展来表征乳腺癌中的同源重组缺陷。我们展示了插入缺失如何改善外显子组测序乳腺癌中同源重组缺陷的分类。此外,我们证明了同源重组缺陷的异质性,特别是与 BRCA1/2 缺陷状态相关,并表明可以在单细胞水平捕获此特征的迹象,从而能够进一步研究 DNA 修复缺陷细胞和 DNA 修复缺陷细胞之间的相互作用。他们的肿瘤微环境。

使用具有自监督学习的变分图注意自动编码器进行单细胞 RNA 测序数据聚类

Single-cell RNA-sequencing data clustering using variational graph attention auto-encoder with self-supervised leaning. Brief Bioinform

如何衡量聚类性能?

  • 单细胞RNA-seq(scRNA-seq)技术的出现使得在细胞水平捕获它们的差异成为可能,这有助于研究细胞异质性。通过在个体细胞水平上提取、扩增和测序基因组,scRNA-seq可用于识别未知或罕见的细胞类型,以及在不同条件下特定细胞类型中差异表达的基因,使用聚类进行scRNA-seq的下游分析。许多聚类算法已经开发并取得了很大进展。然而,scRNA-seq经常出现高维度、稀疏性甚至出现dropout事件的特点,这使得scRNA-seq数据聚类的性能并不理想
  • 为了解决这个问题,我们为 scRNA-seq 数据聚类构建了一种新的深度学习框架,称为变分图注意自动编码器(variational graph attention auto-encoder, VGAAE)。在所提出的VGAAE中,引入了多头注意力机制来学习原始scRNA-seq数据的更鲁棒的低维表示,然后还建议使用自监督学习来细化聚类,其数量可以使用Jaccard自动确定指数。
  • 在不同的数据集上进行了实验,结果表明 VGAAE 优于其他一些最先进的聚类方法。

HetDDI:用于药物相互作用预测的预训练异构图神经网络模型

HetDDI: a pre-trained heterogeneous graph neural network model for drug-drug interaction prediction. Brief Bioinform

  • 多种疾病合并症导致同时使用两种或两种以上药物的现象不断增多,可能会造成药物之间的不良反应,严重威胁公众健康。因此,药物相互作用(DDI)的预测不仅成为临床领域的热门话题,也成为生物信息学领域的热门话题。
  • 在本研究中,我们提出了一种名为HetDDI的新型预训练异构图神经网络(HGNN)模型,该模型聚合药物分子图中的结构信息和生物医学知识图中丰富的语义信息来预测DDI。在HetDDI中,我们首先用不同的预训练方法初始化模型的参数。然后,我们应用预训练的HGNN从多源异构信息中学习药物的特征表示,可以更有效地利用药物的内部结构和丰富的外部生物医学知识,从而实现更好的DDI预测。
  • 我们使用三个数据集在三个 DDI 预测任务(二元类、多类和多标签)上评估我们的模型,并进一步评估其在三种场景(S1、S2 和 S3)上的性能。结果表明,HetDDI 在 S1 上的二分类任务中的准确率可以达到 98.82%,多分类任务中的准确率可以达到 98.13%,多标签任务的准确率可以达到 96.66%,优于最先进的方法至少 2%。在 S2 和 S3 上,我们的方法也取得了令人兴奋的性能。
  • 此外,案例研究证实我们的模型在预测未知 DDI 方面表现良好。源代码可在 https://github.com/LinsLab/HetDDI 获取。

使用基于先验的空间转录组学自注意力框架进行潜在特征提取

Latent feature extraction with a prior-based self-attention framework for spatial transcriptomics. Genome Res

  • 空间转录组学(ST)的快速发展彻底改变了空间异质性的研究,并增加了对有效表征空间域的综合方法的需求。作为 ST 数据分析的先决条件,空间域表征是下游分析和生物学意义的关键步骤。
  • 在这里,我们提出了一种基于先验的空间转录组学自注意力框架PAST),这是一种用于 ST 的变分图卷积自动编码器,它通过贝叶斯神经网络有效地集成先验信息,通过自注意力机制捕获空间模式,并实现可扩展通过波纹步行采样器策略进行应用。
  • 通过对不同技术生成的数据集进行综合实验,我们表明 PAST 可以有效地表征空间域并促进各种下游分析,包括 ST 可视化、空间轨迹推断和伪时间分析。此外,我们还强调了 PAST 在新测序 ST 数据中的多切片联合嵌入和空间域自动注释方面的优势。与现有方法相比,PAST是第一个整合参考数据来分析ST数据的ST方法。
  • 我们预计 PAST 将为研究人员使用定制的参考数据解读 ST 数据开辟新途径,从而扩展 ST 技术的适用性。

PAST_Overview.png

使用事务组合进行因果推理,从单细胞基因表达数据中稳健地发现基因调控网络

Robust discovery of gene regulatory networks from single-cell gene expression data by Causal Inference Using Composition of Transactions. Brief Bioinform

  • 基因调控网络 (GRN) 驱动生物体的结构和功能,因此 GRN 的发现和表征是生物学研究的主要目标。然而,使用基因表达数据集(最近来自单细胞 RNA 序列(scRNA-seq))准确识别因果调控联系并推断 GRN 一直具有挑战性。
  • 在这里,我们采用创新的使用事务组合进行因果推理 (CICT) 的方法来从 scRNA-seq 数据中发现 GRN。 CICT的基础是,如果所有基因表达都是随机的,那么非随机调节基因应该在与背景随机过程不同的水平上诱导其靶标,从而在基因-基因关联的整个相关网络中产生不同的模式。 CICT 提出了源自相关网络的新颖网络特征,使任何机器学习算法都能够预测因果监管边缘并推断 GRN。
  • 我们在完善的基准测试流程中使用模拟和实验 scRNA-seq 数据评估了 CICT,结果表明 CICT 的性能优于代表多种方法的现有网络推理方法,且准确度高出许多倍。此外,我们证明了 CICT 的 GRN 推理对于 scRNA-seq 数据的不同稀疏程度、数据和地面实况的特征、关联度量的选择以及监督机器学习算法的复杂性具有鲁棒性。
  • 我们的结果表明,旨在直接预测因果关系以恢复复杂生物网络中的调节关系可以大大提高 GRN 推理的准确性。

bbad370f1.jpg

用于大规模基因组数据生成的深度卷积和条件神经网络

Deep convolutional and conditional neural networks for large-scale genomic data generation. PLoS Comput Biol

  • 基因组数据生成模型的应用在过去几年中获得了巨大的发展势头,其范围从数据表征到基因组片段和功能序列的生成。在我们之前的研究中,我们证明了生成对抗网络(GAN)和受限玻尔兹曼机(RBM)可用于创建新颖的高质量人工基因组(AG),它可以保留真实基因组的复杂特征,例如群体结构、连锁关系不平衡和选择信号。然而,这些模型的一个主要缺点是可扩展性,因为全基因组数据的大特征空间极大地增加了计算复杂性
  • 为了解决这个问题,我们实现了一种新颖的卷积 Wasserstein GAN (WGAN) 模型以及一种新颖的条件 RBM (CRBM) 框架,用于生成具有高 SNP 数量的 AG。这些网络隐含地学习单倍型结构的变化景观,以便捕获基因组中复杂的相关模式并生成各种看似合理的单倍型。我们进行了比较分析,以评估这些生成的单倍型的质量以及训练数据中可能泄露的隐私量。随着基因隐私的重要性变得越来越普遍,对基因组数据采取有效隐私保护措施的需求也随之增加。
  • 我们使用生成神经网络创建大型人工基因组片段,这些片段具有真实基因组的许多特征,而不会从训练数据集中泄露大量隐私。在不久的将来,随着单倍型质量和隐私保护的进一步提高,可以组装大规模的人工基因组数据库,以提供易于访问的真实数据库替代品,使研究人员能够在安全的伦理框架内使用不同的基因组数据进行研究捐赠者的隐私。

综述评论类

细胞间线粒体转移

The power and potential of mitochondria transfer. Nature

挺特别的

  • 线粒体被认为起源于一种古老的内共生过程,在该过程中,变形菌被捕获并用于能量生产和细胞代谢。线粒体在细胞分裂和分化过程中分离,线粒体和线粒体 DNA 基因组从亲代细胞垂直遗传到子代细胞。然而,大量文献表明,某些细胞类型会输出线粒体,以将其传递给发育上不相关的细胞类型,这一过程称为细胞间线粒体转移
  • 在这篇综述中,我们描述了线粒体在细胞之间转移的机制,并讨论了细胞间线粒体转移如何调节健康和疾病中各种器官系统的生理和功能。我们特别讨论了线粒体转移在调节细胞代谢、癌症、免疫系统、维持组织稳态、线粒体质量控制、伤口愈合和脂肪组织功能中的作用。我们还强调了靶向细胞间线粒体转移作为治疗人类疾病和增强细胞疗法的治疗策略的潜力。

打乱癌症中的基因组:复杂染色体重排的原因和后果

Scrambling the genome in cancer: causes and consequences of complex chromosome rearrangements. Nat Rev Genet

  • 复杂的染色体重排,称为染色体发生 (chromoanagenesis),在癌症中广泛存在。基于人类肿瘤的大规模 DNA 测序,最常见的复杂染色体重排类型是染色体碎裂 (chromothripsis),这是一种似乎在单一事件中获得的一条(或几条)染色体的大规模、局部和集群性重排。染色体碎裂可由有丝分裂错误引发,有丝分裂错误产生包裹单个染色体或染色体片段的微核。不稳定的微核膜的破裂使其染色质暴露于胞质核酸酶并诱导染色质破碎。
  • 在泛癌基因组分析中,多达一半的肿瘤中发现了染色体碎裂重排,它可以通过抑癌基因失活、原癌基因激活或通过产生编码癌基因的自我繁殖染色体外环状DNA或基因扩增来促进肿瘤发生,并赋予抗癌药物耐药性的基因。
  • 在这里,我们讨论了对这些复杂的基因组重排及其在癌症中的影响的机制的了解。

美国青少年和年轻人癌症患者获得护理的机会

Access to Care for Adolescent and Young Adults With Cancer in the United States: State of the Literature. J Clin Oncol

对于患有癌症的青少年和年轻人 (AYA) 来说,获得护理仍然是一个持续的挑战。我们回顾了迄今为止的重要科学发现。 (1)护理事项的地点。在儿科中心或具有特殊地位的机构(例如儿童肿瘤组、国家癌症研究所 [NCI] 指定的综合癌症中心)接受治疗的 AYA 具有生存获益。 (2)社会经济状况和保险状况有待进一步调查。医疗补助的扩大对 AYA 的结果产生了中等影响。受抚养人护理的扩大收益主要来自于父母有保险的年轻人口的覆盖范围的扩大,而一些亚群体可能仍然面临保险缺口。 (3) 临床试验的入组率仍然较低,但可及性可能正在改善。临床试验入组的众多障碍和促进因素包括系统层面和患者层面。 NCI 在过去十年中制定了多项举措来提高入组率,而新的合作机构最近将多学科的美国团队聚集在一起,以增加临床试验的入组率。 (4) 有效的 AYA 计划需要提供商和系统的灵活性以及计划反思。灵活性带来了在项目模型背景下评估项目有效性的指标的需要。治疗癌症 AYA 的中心可以提交一部分指标(适合其计划和/或服务)以维持其状态;持久性需要一个具有持久力的实体致力于监督指标和系统。预计未来 20 年临床和生物学方面将取得实质性进展,使所有癌症患者受益。与此同时,优先考虑有关获得医疗保健和癌症护理服务的研究也至关重要;只有让 AYA 能够公平地获得护理,他们也才能从这些进步中受益。

(~ ̄▽ ̄)~ 预测癌症免疫疗法反应的计算免疫基因组方法

Computational immunogenomic approaches to predict response to cancer immunotherapies. Nat Rev Clin Oncol. full pdf

  • 癌症免疫基因组学是连接基因组学和免疫学的新兴领域。大规模基因组合作努力的建立以及新的单细胞转录组学技术和多组学方法的发展使得许多癌症类型的突变和转录谱的表征成为可能,并有助于识别临床上可行的改变以及预测预后。
  • 研究人员开发了计算方法和机器学习算法,以便从大量组织或单细胞的基因组和转录组测序数据中准确获取临床有用的信息,并探索肿瘤及其微环境。测序和计算方法的快速增长导致人们无法满足了解其真正潜力和局限性的需求,以改善正在接受免疫治疗的癌症患者的管理
  • 在这篇综述中,我们描述了目前可用于分析来自癌症、基质细胞和免疫细胞的大量组织和单细胞测序数据的计算方法,以及如何最好地选择最合适的工具来解决各种临床问题,并最终改善患者的结果。

全球癌症手术:改善全球癌症手术结果的务实解决方案

Global Cancer Surgery: pragmatic solutions to improve cancer surgery outcomes worldwide. Lancet Oncol

第一篇《柳叶刀肿瘤学委员会全球癌症手术》于 2015 年发表,是癌症手术领域的里程碑式论文。该委员会强调了癌症的负担和癌症手术的重要性,同时记录了提供安全、及时和负担得起的癌症手术护理能力方面的许多不足之处。该委员会以第一个委员会为基础,重点关注改善全球癌症手术机会的解决方案和行动,该委员会借鉴了世界各地癌症手术领导者的专业知识而制定。我们提出了九个领域的解决方案框架,可以改善癌症手术的机会。对这九个领域进行了细化,以确定针对世卫组织六个区域的具体解决方案。在这些解决方案的基础上,我们制定了八项行动,以推动全球癌症手术能力的根本提高。我们的举措范围广泛、务实、负担得起且适合具体情况,针对癌症外科医生以及领导者、管理人员、民选官员和卫生政策倡导者。我们预计,委员会内包含的解决方案和行动将解决不平等问题,并促进为每位患者提供安全、及时且负担得起的癌症手术,无论其社会经济地位或地理位置如何。

SEER数据使用指南

How to use the Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) data: research design and methodology. Mil Med Res

  • 在美国 (US),监测、流行病学和最终结果 (SEER) 计划是基于人群的信息的唯一综合来源,其中包括诊断时的癌症分期和患者生存数据。该计划旨在为癌症领域的监测研究以及分析和方法工具的开发提供有关癌症发病率和生存率的数据库。目前,SEER 计划覆盖了美国大约一半的癌症患者。越来越多的临床研究将SEER数据库应用于各个方面。然而SEER数据库的数据量庞大、数据类型复杂等固有特征阻碍了其应用。
  • 在这篇综述中,我们系统地概述了回顾性流行病学研究的常用方法和研究设计,以说明 SEER 数据库的应用。因此,本次综述的目的是帮助研究人员选择合适的方法和研究设计,通过挖掘SEER数据库来增强临床研究的稳健性和可靠性。

LLMs更适合被定位为启发式应用而不是知识库

Large language models should be used as scientific reasoning engines, not knowledge databases. Nat Med. full pdf

欧洲精准癌症医学概念验证平台试验AcSé-ESMART

AcSé-ESMART, a European precision cancer medicine proof-of-concept platform trial. Nat Med. full pdf

  • 2016 年开发了“Accès Sécurisé——欧洲复发或难治性肿瘤分子异常概念验证治疗分层试验”(AcSé-ESMART) (NCT02813135; ITCC-057)2-5,以探索新的生物学驱动的靶向治疗分子富集研究人群的策略。
  • AcSé-ESMART 是一项多臂平台试验,通过修改研究方案添加了新的治疗方法。每个组独立运行,有两个共同的主要目标:第一阶段定义或验证药物在儿童、青少年和年轻人中的安全性和推荐的第二阶段剂量;第二阶段定义了分子引导和富集群体中的初步活动。回顾性探索性深入分析旨在定义与反应相关的潜在生物标志物。

流行病学类

可操作基因型与冰岛人寿命的关系

Actionable Genotypes and Their Association with Life Span in Iceland. N Engl J Med

  • 背景:2021 年,美国医学遗传学和基因组学学院 (ACMG) 建议报告与可采取预防或治疗措施的疾病相关的 73 个基因的可操作基因型。目前缺乏对这些基因中可操作基因型与寿命之间关系的评估。
  • 方法:我们评估了 ACMG 二次发现 3.0 版 (ACMG SF v3.0) 中基因编码和剪接变异的流行情况,该调查结果列出了 57,933 名冰岛人的基因组。我们使用 ClinVar 数据库中报告的证据、变异频率及其与疾病的关联,将致病性分配给所有审查的变异,以创建一组手动策划的可操作基因型(变异)。我们评估了这些基因型与寿命之间的关系,并进一步研究了携带者死亡的具体原因。
  • 结果:通过手动管理 ACMG SF v3.0 基因中的 4405 个序列变异,我们在 53 个基因中鉴定出了 235 个可操作的基因型。在 57,933 名参与者中,2306 名 (4.0%) 携带至少一种可操作的基因型。我们发现携带可操作基因型的人的中位生存期比非携带者短
  • 具体来说,我们发现,携带可操作基因型的癌症基因与非携带者相比,其生存期短 3 年,而携带者的死亡原因主要归因于癌症相关疾病。此外,我们发现心血管疾病组中某些基因携带可操作基因型与寿命缩短之间存在关联的证据
  • 结论:根据 ACMG SF v3.0 指南,我们发现大约每 25 名冰岛人中就有 1 人携带可采取行动的基因型,并且携带这种基因型与寿命缩短相关。 (由 deCODE Genetics-Amgen 资助。)。

提高老年人结直肠癌筛查合理使用的个性化多层次干预:整群随机临床试验

Personalized Multilevel Intervention for Improving Appropriate Use of Colorectal Cancer Screening in Older Adults: A Cluster Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med

  • 重要性:尽管有指南建议,临床医生并没有系统地使用既往筛查或健康史来指导老年人结直肠癌 (CRC) 筛查决策。
  • 目的:评估个性化多层次干预对老年人平均风险 CRC 筛查的筛查顺序的影响。设计、设置和参与者:2015 年 11 月至 2019 年 2 月在美国退伍军人事务部 (VA) 的 2 个机构(1 个学术 VA 医疗中心及其 1 个相连的门诊诊所)进行的干预性 2 组平行非掩蔽整群随机临床试验。初级保健医生/临床医生 (PCP) 级别的随机化,按研究地点和临床全职等效人员分层。参与者是 431 名接受初级保健就诊的 70 至 75 岁的平均风险、应筛查的美国退伍军人。数据分析于2018年8月至2023年8月进行。干预:干预组接受了多层次干预,包括决策辅助小册子,其中包含有关筛查益处和危害的详细信息,根据年龄、性别、先前筛查和合并症为每个参与者进行个性化设置。对照组接受多层次干预,包括筛查信息手册。所有参与者都接受了 PCP 教育和系统级修改以支持个性化筛查。主要结局和措施:主要结局是是否在就诊后 2 周内进行筛查。次要结果是 6 个月内筛查顺序、筛查效益和筛查利用率之间的一致性。
  • 结果:共有 436 名患者获得同意,并对 67 位 PCP 中的 431 名患者进行了分析。患者的平均 (SD) 年龄为 71.5 (1.7) 岁; 424 人为男性(98.4%); 374 人是白人(86.8%);大学毕业生89人(21.5%); 351 人(81.4%)接受过事先筛查。共有 258 人(59.9%)被随机分配至干预组,173 人(40.1%)被随机分配至对照组。对 258 名干预患者中的 162 名 (62.8%) 下达了筛查指令,而对 173 名对照患者中的 114 名 (65.9%) 下达了筛查指令(调整后差异,-4.0 个百分点 [pp];95% CI,-15.4 至 7.4 pp)。在预先指定的交互分析中,对于处于最低效益四分位数的人来说,干预组中收到订单的比例低于对照组(59.4% vs 71.1%)。相比之下,对于最高效益四分位数的人来说,干预组中收到订单的比例高于对照组(67.6% vs 52.2%)(交互作用 P = .049)。 6 个月时进行总体筛查的干预患者(256 名中的 106 名 [41.4%])少于对照组(173 名中的 96 名 [55.9%])(调整后差异,-13.4 pp;95% CI,-25.3 至 -1.6 pp)。
  • 结论和相关性:在这项集群随机临床试验中,在多级干预背景下向患者提供有关筛查益处和危害的个性化信息的患者更有可能收到与益处一致的筛查指令,并且不太可能利用筛查。

---------------
完结,撒花!如果您点一下广告,可以养活苯苯😍😍😍

感谢ZGOCLOUD友情赞助 (ฅ´ω`ฅ) 本博客基于m2w创作。版权声明:除特殊说明,博客文章均为Bensz原创,依据CC BY-SA 4.0许可证进行授权,转载请附上出处链接及本声明。VIP内容严禁转载!由于可能会成为AI模型(如chatGPT)的训练样本,本博客禁止将AI自动生成内容作为文章上传(特别声明时除外)。如有需要,请至学习地图系统学习本博客的教程。加Telegram群可获得更多帮助喔! | 博客订阅:RSS | 广告招租请留言 | 博客VPS | 致谢渺软公益CDN |
暂无评论

发送评论 编辑评论


				
|´・ω・)ノ
ヾ(≧∇≦*)ゝ
(☆ω☆)
(╯‵□′)╯︵┴─┴
 ̄﹃ ̄
(/ω\)
∠( ᐛ 」∠)_
(๑•̀ㅁ•́ฅ)
→_→
୧(๑•̀⌄•́๑)૭
٩(ˊᗜˋ*)و
(ノ°ο°)ノ
(´இ皿இ`)
⌇●﹏●⌇
(ฅ´ω`ฅ)
(╯°A°)╯︵○○○
φ( ̄∇ ̄o)
ヾ(´・ ・`。)ノ"
( ง ᵒ̌皿ᵒ̌)ง⁼³₌₃
(ó﹏ò。)
Σ(っ °Д °;)っ
( ,,´・ω・)ノ"(´っω・`。)
╮(╯▽╰)╭
o(*////▽////*)q
>﹏<
( ๑´•ω•) "(ㆆᴗㆆ)
😂
😀
😅
😊
🙂
🙃
😌
😍
😘
😜
😝
😏
😒
🙄
😳
😡
😔
😫
😱
😭
💩
👻
🙌
🖕
👍
👫
👬
👭
🌚
🌝
🙈
💊
😶
🙏
🍦
🍉
😣
Source: github.com/k4yt3x/flowerhd
颜文字
Emoji
小恐龙
花!
上一篇
下一篇