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前言
本文是前沿快讯的第65期。前沿快讯栏目主要收集一些个人感兴趣的近期发表的研究，关注领域包括肿瘤的分子生物学、临床研究、流行病学等，文献类型主要是期刊论文和综述。研究介绍在Google机翻摘要的基础上进行微调，可能不一定特别准确、专业，主要目的是方便自己和大家快速了解和回顾相关领域研究进展。如果你对某个研究的细节感兴趣，请自行寻找全文进一步了解。此外，研究根据子领域会进一步细分，不过交叉领域的研究不好分为某一类，所以这个分类主要用于初级索引，并不十分准确，不喜勿喷。最后，大家看到什么特别的研究，也可以在评论区向我推荐，我会酌情收录在后面的期刊中。如无意外，前沿快讯栏目会长期更新，周期为2周-1月不等。从第5期开始，前沿快讯会新增一个CNS类，用来记录一些发表在Nature, Science或Cell杂志上的研究。从第18期开始，“肿瘤转移类”、“肿瘤代谢类”等将不再更新，而是合并至其它分类。原有的流行病学类也改为科普类。
本期有以下知识点值得关注：
CNS类
常见的遗传性人类PCSK9胚系变异通过LRP1受体驱动乳腺癌转移
- 识别处于转移复发风险的患者是一个关键的医学需求。
- 我们发现了一种常见的错义胚系变异，在前蛋白转化酶 subtilisin/kexin 型9（PCSK9）（rs562556, V474I）中与多个乳腺癌患者队列的生存率降低相关。对这种功能获得型单核苷酸变异的遗传模型在小鼠中显示，它因果性地促进了乳腺癌的转移。相反，宿主PCSK9的缺失在多个乳腺癌模型中减少了转移定植。
- 宿主PCSK9促进了肺部的转移启动事件，并通过靶向肿瘤低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）受体增强了转移增殖能力，抑制了促进转移的基因XAF1和USP18。抗体介导的PCSK9治疗性抑制在多个模型中抑制了乳腺癌转移。在一个大型瑞典早期乳腺癌队列中，rs562556的纯合子在15年内的远处转移复发风险为22%，而非纯合子的风险仅为2%。
- 我们的发现揭示了一种常见的遗传改变在乳腺癌转移中发挥作用，并预测生存期，从而揭示了乳腺癌转移背后的遗传基础。
非核糖体肽合成中的缩合机制与结构
Structures and mechanism of condensation in nonribosomal peptide synthesis – Nature – 2024
- 非核糖体肽合成酶（NRPSs）是负责合成许多临床重要天然产物的大型酶，从早期现代药物（如青霉素、杷氨酸）到目前的热门药物（如Cubicin、万古霉素）以及新近批准的治疗药物（如rezafungin）。
- 这些生物合成中的关键化学步骤是氨基酰构件之间酰胺键的形成，该反应由缩合（C）域催化。然而，这一反应机制一直存在较大争议，NRPS的缩合反应较难全面表征，其原因在于该反应为NRPS合成循环中众多连续反应之一，且经典底物以硫酯的形式瞬时连接于移动的载体域，而这些载体域往往与C域位于同一极为灵活的蛋白质中。
- 我们生产了一种由两部分组成的双模块NRPS蛋白，且对每一部分进行了适当的不可水解底物类似物的修饰，并通过蛋白结合组装了这两部分，随后解析了底物和产物结合状态的结构。这些结构显示了该大型酶在准备其关键化学步骤的亲核攻击时的精确定向，并允许我们通过生化实验和量子力学模拟对反应进行精确探究。
- 这些数据表明，NRPS的C域使用一种协同反应机制，其中活性位点的组氨酸可能不是作为普遍碱，而是作为一个关键的氢键接受体，稳定形成中的铵离子。
(～￣▽￣)～ 探索和工程化对显著皮肤共生菌的抗体反应
Discovery and engineering of the antibody response to a prominent skin commensal – Nature – 2024
- 普遍存在的皮肤定植菌表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis）在没有感染的情况下能够主动引发CD8+ T细胞反应。然而，这种抗共生病毒免疫程序的范围和目的尚不明了，限制了我们对此进行治疗性利用的能力。我们展示了这一定植菌还能够诱导出一种强大、持久且特异性的抗体反应，该反应在人类和非人类灵长类动物中均有保留。
- 一系列表皮葡萄球菌细胞壁突变体的研究表明，细胞表面蛋白Aap是主要的靶标。通过使用一种将Aap的平行β-螺旋结构域替换为破伤风毒素C片段的表皮葡萄球菌株对小鼠进行定植，我们诱导出强效的中和抗体反应，以保护小鼠免受致死性挑战。
- 类似的表皮葡萄球菌株表达Aap-SpyCatcher嵌合体，可以与重组免疫原结合；所产生的标记共生菌在生理性定植条件下诱导出高度的抗体效价，包括在鼻腔和肺黏膜中的强烈IgA反应。
- 因此，对一种常见皮肤共生生物的免疫反应涉及协调的T细胞和B细胞反应，后者可以重新定向以对抗病原体，作为一种新的局部疫苗形式。
中和GDF-15可以克服实体肿瘤中的抗PD-1和抗PD-L1耐药性
西班牙纳瓦拉大学、英国牛津大学纳菲尔德医学系
- 癌症免疫疗法通过阻断免疫检查点分子所用的抗体在多个癌症实体中展现了临床活性，并显著改善了癌症治疗。然而，治疗响应率仍然有限，肿瘤进展通常发生。肿瘤微环境中的可溶性和细胞结合因素会对癌症免疫产生负面影响。近期发现，许多癌症类型大量产生的细胞因子生长分化因子15（GDF-15）会干扰抗肿瘤免疫反应。
- 在临床前癌症模型中，GDF-15的阻断和抗PD-1介导的检查点抑制相互协同，增强了疗效。在一项首次在人类中进行的I/IIa期研究（GDFATHER-1/2a研究，NCT04725474）中，接受抗PD-1或抗PD-L1治疗无效的晚期癌症患者（通常称为抗PD-1/PD-L1耐药）被给予中和GDF-15的抗体visugromab（CTL-002），并与抗PD-1抗体nivolumab联合治疗。
- 结果显示，对于某些非鳞状非小细胞肺癌和尿路上皮癌患者，能够实现持久和深度的反应。这两种癌症实体在对约10,000个肿瘤样本进行的癌症基因组图谱数据库的体外筛查中被识别为常常受到GDF-15免疫抑制影响。观察到治疗后肿瘤浸润、细胞增殖、干扰素-γ相关信号传导及细胞毒性T细胞中颗粒酶B表达的水平增加。
- 中和GDF-15具有克服癌症中免疫检查点抑制耐药性的重要潜力。
(～￣▽￣)～ π-HuB: 人体的蛋白质组导航仪
π-HuB: the proteomic navigator of the human body – Nature – 2024
已经入库
- 人体包含数万亿个细胞，这些细胞被分类为特定的细胞类型，具有多样的形态和功能。此外，同一类细胞在个体的生命周期中可以表现出不同的状态。要理解生物体内蛋白质组的复杂性及其众多潜在状态，是理解人体生物学的必要条件，但这些复杂性无法仅从基因组预测，也未能通过现有技术进行系统性测量。最近的蛋白质组技术和计算科学的进展为以空前的分辨率和规模研究人体的复杂生物学提供了机会。
- 在此，我们介绍一个名为π-HuB（人体的蛋白质组导航仪）的重大科学项目。π-HuB项目的目标包括：（1）生成和利用多模态蛋白质组数据集以增强我们对人体生物学的理解；（2）促进疾病风险评估和诊断；（3）揭示新的药物靶点；（4）优化合适的治疗策略；（5）实现智能医疗，从而开启一个以蛋白质组驱动的实践医学新时代。
- 这一雄心勃勃的使命将由来自学术界、工业界和政府部门的国际多学科研究团队共同实施，以形成跨越全球的合作力量。
(～￣▽￣)～ 血液学设定点是稳定且特定于患者的深度表型
Haematological setpoints are a stable and patient-specific deep phenotype – Nature – 2024
很特别的一项研究
- 完整血细胞计数（CBC）是健康成人的重要筛查工具，并且是定期检查中常见的测试。然而，结果通常是相对于统一的参考区间进行解释，这使得精准医疗的目标——根据患者的独特特征量身定制护理——在某种程度上受到削弱。
- 本研究我们在一个学术医疗中心研究了数千名多样化的患者，显示常规CBC指标围绕稳定值或设定点波动，并且这些设定点是特定于患者的。典型健康成人的九个CBC设定点能够与98%的其他健康成人的设定点群体区分开，且设定点差异至少持续20年。
- 血液学设定点反映了一个深层生理表型，使我们能够研究血液调节的获得性和遗传决定因素及其在健康成年人中的变异情况。在明显健康的成年人中，设定点与临床风险的显著变异相关：一些常见疾病和病态的绝对风险（如心脏病发作和中风、糖尿病、肾病、骨质疏松症）变化超过2%，而全因10年死亡率的绝对风险变化超过5%。
- 设定点还定义了患者特定的参考区间，个性化后续检测结果的解释。在回顾性分析中，设定点提高了评估某些常见疾病（如糖尿病、肾病、甲状腺功能障碍、缺铁和骨髓增生性肿瘤）的敏感性和特异性。
- 本研究表明，CBC设定点是足够稳定且特定于患者的，能够帮助实现健康成年人精准医疗的承诺。
现代人类基因组的考古时间限制了尼安德特尔人基因混合的时间
Earliest modern human genomes constrain timing of Neanderthal admixture – Nature – 2024
- 现代人类在超过45,000年前抵达欧洲，并与尼安德特尔人重叠至少5,000年。先前的基因组数据表明，这些早期现代人类中至少有两个遗传上不同的群体，分别由捷克的Zlatý kůň和保加利亚的Bacho Kiro所代表。
- 本研究通过分析来自德国Ranis的约45,000年古遗骸的一份高覆盖度基因组和五份低覆盖度基因组，以及来自Zlatý kůň的另一份高覆盖度基因组，深化了对早期现代人类的理解。我们发现，Ranis和Zlatý kůň个体之间存在远亲关系，它们属于同一个小型孤立群体，这个群体是目前已知的从非洲迁出谱系中最早的分支。
- Ranis基因组中含有尼安德特尔人片段，这些片段来源于一个与所有非洲之外的个体共享的单一基因混合事件，我们将其日期定在约45,000-49,000年前。这暗示着，至今已测序的所有非洲外非洲人类的祖先在那时曾居住于同一个共同的群体中，进一步提示存在于非洲以外50,000年以上的现代人遗骸可能代表不同的非洲外群体。
胎盘靶向的VEGF mRNA脂质纳米颗粒改善小鼠子痫前期
Placenta-tropic VEGF mRNA lipid nanoparticles ameliorate murine pre-eclampsia – Nature – 2024
- 子痫前期是一种影响3-5%妊娠的胎盘疾病，是全球母婴发病率的主要原因之一。由于没有可用药物可以减缓病程，工程化的离子脂质纳米颗粒（LNPs）用于将信使RNA（mRNA）递送至胎盘成为子痫前期的一个吸引人的治疗选择。
- 我们通过高通量筛选评估了98种LNP配方，并在体内识别出一种胎盘靶向LNP（LNP 55），其在怀孕小鼠中对胎盘的mRNA递送效率是基于FDA批准的Onpattro LNP（DLin-MC3-DMA）配方的100倍以上。
- 我们提出了一种内源性靶向机制，该机制基于β2-糖蛋白I的吸附，这使得LNP能够有效递送至胎盘。在炎症和缺氧诱导的子痫前期模型中，单次施用包裹有血管内皮生长因子（VEGF）mRNA的LNP 55能够在整个妊娠期内缓解母体高血压。此外，通过我们的VEGF mRNA LNP 55治疗，我们观察到胎儿健康的改善以及胎盘血管的部分恢复，同时也改善了当地和全身的免疫环境及可溶性Fms样酪氨酸激酶-1水平，这是一个临床子痫前期的生物标志物。
- 综上所述，这些结果展示了这一mRNA LNP平台在治疗诸如子痫前期的胎盘疾病方面的潜力。
系列研究 – 人类低密度脂蛋白B100的结构
The structure of apolipoprotein B100 from human low-density lipoprotein – Nature – 2024
- 低密度脂蛋白（LDL）在脂质和胆固醇代谢中发挥着核心作用，并且是动脉粥样硬化（全球主要死亡原因之一）发展和进展的关键因素。载脂蛋白B100（apoB100）是基因组中最大的蛋白之一，作为LDL的主要结构和功能成分，它的庞大体积和复杂的脂质结合使得结构研究面临重大挑战。
- 本研究采用冷冻电镜、AlphaFold和基于分子动力学的精细化综合方法，首次以亚纳米分辨率解析了apoB100在大多数区域的结构。该结构包括一个大型的球状氨基末端结构域和一条约61纳米长的连续两亲β-sheet，像皮带一样环绕LDL颗粒。在“β-belt”的两侧对称分布着9个策略性位置的线内插入物，这些插入物穿越脂质表面，通过长程相互作用网络提供额外的结构支持。
- 我们进一步将所得到的结构与超过200个分子内交联的综合列表进行比较，发现二者之间高度一致。这些结果揭示了apoB100的不同结构域如何协同作用以维持LDL的形状和结构一致性，适应不同颗粒大小。
- 更一般而言，这些发现推动了对LDL合成、形态和功能的基本理解，并将有助于加速潜在新疗法的设计。
系列研究 – 结合低密度脂蛋白受体的载脂蛋白B100结构
Structure of apolipoprotein B100 bound to the low-density lipoprotein receptor – Nature – 2024
- 载脂蛋白B100（apoB100）是低密度脂蛋白（LDL）的结构成分，也是LDL受体（LDLR）的配体。apoB100或LDLR的突变会导致家族性高胆固醇血症，这是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是LDL胆固醇（LDL-C）水平显著升高，从而增加心血管疾病的风险。目前，对LDL上apoB100的结构及其与LDLR相互作用的了解仍然有限。
- 本研究利用冷冻电镜技术展示了apoB100在与LDLR结合的LDL上的结构以及与一抗体纳米体复合物的结合，这种复合物可以形成C2对称的高阶复合物。通过局部精细化，我们确定了apoB100与LDLR之间接口的高分辨率结构。
- 一个结合界面是由LDLR的几个小配体结合模块与分布在apoB100形成的β带上的一系列基本区域相互作用而形成，这些基本区域环绕着LDL。另一个结合界面则是由LDLR的β-桨叶结构域与apoB100的N端结构域之间的相互作用构成。
- 我们的研究结果揭示了这两个结合界面如何参与LDL二聚体的形成，以及LDLR如何在与LDL和自身结合的构象之间循环。与高水平LDL-C相关的已知突变位点在apoB100或LDLR中均位于LDL-LDLR界面上。
中心控制动态基因电路调节T细胞的静息与激活
Central control of dynamic gene circuits governs T cell rest and activation – Nature – 2024
- 细胞保持不同身份并对瞬时环境信号作出反应的能力需要对基因网络进行严格的调控。这些对初级人类细胞外部线索响应的动态调控电路仍然不够明确。在T细胞中，尤为显著的是需要依赖于上下文的调控，其中不同的谱系必须响应多样的信号以发起有效的免疫反应并维持体内稳态。
- 本研究在多种初级人类CD4+ T细胞背景下进行了CRISPR筛选，以识别控制IL-2Rα表达的调节因子。IL-2Rα是T细胞激活的经典标志，其由促炎效应T细胞瞬时表达，而由抗炎调节T细胞持续表达，后者对其适应性必不可少。
- 我们发现大约90%的IL-2Rα调节因子在不同细胞类型和/或刺激状态下的效应各异，包括一部分在不同条件下具有相反效应的因子。通过对上下文特异性筛选结果进行单细胞转录组学分析，我们对整体静息或激活的调节因子进行了特征化，并构建了状态特异性的调控网络。MED12，作为介导体复合物的一部分，充当关键调节因子的动态协调器，控制不同T细胞背景中不同调节因子的表达。
- 免疫沉淀-质谱分析显示MED12与组蛋白甲基化COMPASS复合物相互作用，MED12在组蛋白甲基化以及包括静息维持因子KLF2和多功能调节因子MYC在内的关键上下文特异性调节因子的表达中发挥作用。对MED12的CRISPR敲除削弱了静息和激活之间的细胞状态转变，并保护细胞免受激活诱导的细胞死亡。总体而言，本研究利用跨条件进行的CRISPR筛选，定义了建立静息和激活T细胞状态所需的动态基因电路。
转座子外显子化对人类干扰素信号的调控
Regulation of human interferon signaling by transposon exonization – Cell – 2024
- 先天免疫信号在清除病原体和损伤细胞中至关重要，且必须严格调控以避免过度炎症或自身免疫反应。我们的研究发现，来自可转座元件的外显子的替代剪接是调控人类细胞免疫信号的关键机制。
- 通过分析长读长转录组数据集，我们识别出多个转座子外显子化事件，预计生成功能性免疫基因蛋白变体，包括I型干扰素受体IFNAR2。
- 我们证明了转座子衍生的IFNAR2亚型在几乎所有组织中的表达量高于经典亚型，并且作为一种诱饵受体，强有力地抑制干扰素信号，包括在感染严重急性呼吸综合症冠状病毒2型（SARS-CoV-2）的细胞中。
- 我们的研究揭示了一个特定于灵长类动物的调控轴，控制干扰素信号，并显示了一个转座子外显子化事件如何被用作免疫调节的工具。
转座元件外显子化生成不断进化的功能性蛋白质异构体储库
法国巴黎PSL大学居里学院
- 替代剪接通过多种方式增强蛋白质的多样性，其中包括转座元件（TEs）的外显子化。近期的转录组分析识别了成千上万个带有外显子化TEs的未注释剪接转录本，但它们对蛋白质组的贡献及生物学意义仍不清楚。
- 在本研究中，我们利用转录组组装、核糖体剖析和蛋白质组学描述了由mRNA剪接生成的1,227种未注释的TE外显子化异构体，这些异构体在人类群体中具有重复性。
- 尽管这些异构体较短且表达量较低，但它们在个体之间共享并能够高效翻译。功能分析结果显示，这些异构体的表达稳定，细胞内特异性定位，且在某些情况下具有修饰功能。外显子化TEs富含古老基因，而参与的剪接位点则较为近期，并可能在进化上保持保守。此外，外显子化的TEs对新形成异构体的二级结构有贡献，进一步支持了它们的功能相关性。
- 我们的研究得出结论，转座元件剪接异构体作为功能性蛋白质的多样性储备，为自然选择提供了作用的基础。这一发现为理解替代剪接和转座元件在调控蛋白质表达方面的角色提供了新视角。
一种长链非编码增强子RNA形成R环以塑造情绪体验引发的行为适应
- 情绪体验常常引发神经可塑性，支持行为的适应性变化，包括与情绪和物质使用障碍相关的非适应性可塑性。这些适应部分依赖于经验驱动的即时早期反应基因（如Npas4，神经元PAS结构域蛋白4）的激活。
- 我们展示了一种保守的长链非编码增强子RNA（lnc-eRNA），其转录自一个活动敏感的增强子，产生DNA:RNA杂交R环结构，支持增强子与近端启动子之间的三维染色质环形作用以及Npas4基因的快速诱导。
- 此外，在小鼠模型中，Npas4 lnc-eRNA及其R环对于由慢性心理社会压力或可卡因暴露引起的行为适应的发展是必要的，揭示了这一调控机制在情绪体验传递中的潜在作用。
哺乳动物细胞中的合成蛋白水平神经网络
A synthetic protein-level neural network in mammalian cells – Science – 2024
西湖大学生命科学学院、美国加利福尼亚州帕萨迪纳市加州理工学院生物学和生物工程系
- 人工神经网络为非生物信息处理提供了一种强大的范式。为了理解类似的原理是否能在活细胞中实现计算，我们结合了新设计的蛋白质异二聚体和工程化的病毒蛋白酶，构建了一个合成蛋白电路，该电路执行赢家通吃的神经网络分类。
- 这一“感知蛋白”电路通过可逆结合相互作用实现加权输入求和，并通过不可逆蛋白水解实现自激活和相互抑制。这些相互作用共同产生了源于最多八种共同表达起始蛋白物种的大量不同蛋白种类。
- 完整的系统在哺乳动物细胞中实现了可调决策边界的多输出信号分类，并可用于有条件地控制细胞死亡。
- 这些结果展示了如何通过工程化的基于蛋白质的网络实现活细胞中的可编程信号分类。
人类海马CA3区域采用特定功能连接规则以实现高效的联想记忆
- 我们的大脑具有显著的计算能力，能够生成复杂的行为，在个体的生命周期中存储记忆，并产生更高的认知功能。然而，我们在神经科学方面的知识对人脑的了解甚少。这个器官真的独特，还是经过扩展的、广泛研究的啮齿动物大脑的一个版块？
- 通过结合多细胞膜片钳记录、基于扩展的超分辨率显微镜和全规模建模，我们确定了人类海马CA3区域的细胞和微电路特性，这是一个存储记忆的基本电路。
- 与新皮层网络相比，人类海马CA3呈现出稀疏连接，提供了一种能够最大化联想能力的电路架构。人类突触表现出独特的可靠性、高精度和长整合时间，展现出物种特异性和电路特异性的特征。结合扩展的神经元数量，这些电路特性显著增强了CA3的记忆存储能力。
- 我们的研究揭示了人类海马的独特微电路特性，并开始揭示我们这一最复杂器官的内在运作机制。通过对人类脑功能的深入理解，我们对于记忆存储过程及其潜在的临床相关性也将有新的见解。
损伤诱导的间充质-上皮细胞小环境协调肺部再生反应
- 器官如肺具有复杂的结构，包含多种受损或疾病应答的小环境。肺泡小环境包含多种上皮、间充质和内皮谱系细胞，所有这些细胞都是呼吸系统气体交换功能所必需的。轻度至中度损伤后，肺泡前体细胞被激活，进行功能性再生以恢复气体交换。然而，在严重损伤发生时，会出现一种发育异常的修复过程，即气道来源的Krt5+基底细胞迁移、增殖，并侵入受损的肺泡腔，其生成新的损伤诱导的小环境并长时间存在。这一过程导致气道（基底）干细胞与肺泡（肺泡II型，AT2）干细胞在修复过程中的竞争。
- 当前尚不明确的是，肺部如何决定进行正常的再生与发育异常的修复。由于远端肺部细胞多样性高，目前尚不清楚哪些细胞有助于建立损伤诱导的小环境，以及这些细胞是否可以被靶向以恢复肺泡的结构和功能。特别是，什么因素调控基底细胞与AT2细胞之间的干细胞竞争仍无解。我们采用谱系追踪、单细胞RNA测序（scRNA-seq）和显微到宏观成像研究，探讨间充质细胞及其分子机制，以更好地理解肺部再生与修复。
- 我们利用谱系追踪和时间性scRNA-seq对肺泡Pdgfra+和Pdgfrb+成纤维细胞（AF1和AF2）进行了表征和分析。在多种急性肺损伤模式下，AF2细胞不表现出增殖或细胞可塑性，而AF1细胞则增殖，过渡到肌成纤维母细胞，随后分化成AF2细胞。这些AF1衍生的AF2细胞地理上嵌入在损伤诱导的小环境中，紧邻发育异常的Krt5+基底细胞。为鉴定该小环境中的活性信号通路，我们进行了配体-受体分析，发现AF1衍生的AF2细胞表达高水平的受体Notch3，并与Krt5+基底细胞形成Notch依赖性的微环境。为评估损伤诱导的AF1细胞增殖和可塑性的重要性，我们基因阻断了AF1细胞增殖和Notch信号。这些研究揭示AF1细胞的增殖和Notch信号对于建立损伤诱导微环境是必需的，并抑制了正常再生。
- 为识别间充质Notch如何抑制正常肺泡再生的机制，我们进行了后续的scRNA-seq和类器官实验。我们发现阻断Notch信号上调了受损肺泡小环境中的Wnt和Fgf信号，表明Notch与Wnt/Fgf信号的微妙平衡决定了损伤后的肺泡再生能力。将这些数据与人类肺病的新scRNA-seq图谱进行比较，我们发现损伤诱导的小环境信号模式可通过Notch、Wnt和Fgf信号的平衡区分退化性与纤维化的人类肺病。
- 通过整合谱系追踪和scRNA-seq，我们识别出定义细胞逻辑的时间和空间信号模式，这一模式调控了肺中正常与异常肺泡修复之间的平衡，调整空气道（基底）和肺泡（AT2）干细胞之间的竞争。AF1间充质细胞响应急性损伤并展现可塑性，依赖Notch信号建立和维持损伤诱导的小环境，直接促进基底细胞侵入肺泡小环境。阻断AF1细胞的Notch信号将信号传导流向反转，增加了促进肺泡再生的信号，包括Wnt和Fgf。因此，间充质细胞是调控肺泡再生能力及其后续干细胞竞争的关键角色，表明这些细胞可以作为靶点以改善损伤后肺泡再生。
自体DNA动员与增殖加速细菌天然产物的发现
萨尔州亥姆霍兹制药研究所（HIPS）、德国萨尔布吕肯州亥姆霍兹感染研究中心（HZI）
- 抗微生物耐药基因通常集群在抗性质粒中，这些质粒是小型自我复制的DNA片段，与宿主染色体独立。这样的组织结构使得抗性基因能够通过质粒在细菌物种之间迅速传播。受到这些系统的启发，Xie等人开发了一种基于CRISPR-Cas的系统，将大段基因组从细菌染色体移动到同一细胞中的质粒上。这种转变使得来自微生物的生物合成基因能够进行复制和克隆，即便是那些较难处理的基因。
- 我们旨在人工模拟抗生素耐药基因的传播机制，促进大DNA片段（如负责天然产物生产的生物合成基因簇）在细菌中的“动员-重定位-转移”过程。通过开发ACTIMOT（先进的Cas9介导的生物合成基因簇的体内动员与增殖），我们能够在细菌细胞内动员、重定位和增殖生物合成基因簇。使用CRISPR和CRISPR相关蛋白9（Cas9）解放大量靶DNA区域，并通过同源重组将解放的基因簇转移到质粒上，支持其在细胞内的增殖。
- 作为验证概念，我们设计了两组质粒：用于基因簇动员的pRel系列和用于基因簇重定位与增殖的pCap系列。我们针对来自Streptomyces coelicolor M145的24-kb actinorhodin基因簇（Act）构建了两个质粒。通过共轭，我们获取了pCap-Act，并观察到在Act-动员突变体中actinorhodin的产生增强，验证了ACTIMOT的可行性。
- 我们将ACTIMOT扩展到来自S. avidinii DSM40526的48-kb靶DNA区域Sav11，其中包含两个未知的非核糖体肽合成酶（NRPS）基因簇。使用改进的单质粒ACTIMOT，通过合并pRel和pCap，提高了效率，并确认了两个以前未知的肽家族：avidistatins（1到7）和avidilipopeptides（8到22）。此外，将ACTIMOT应用于67-kb Sar13，该区域包含来自S. armeniacus DSM19369的隐性“梯状”NRPS基因簇，激活相应基因簇后，mobilipeptin（23到27）产量增加了40倍，包括其隐性环肽前体，为“梯状”NRPS基因簇家族的生物合成提供了见解。
- 在来自S. avidinii DSM40526的149-kb Sav17中应用ACTIMOT，发现了含有苯并噁唑的actimotins（29到40）。actimotins的产生源于Sav17中一个当前不可预测的基因簇，彰显了ACTIMOT解开未知合成途径的潜力。尽管初步细胞活性测定未检测到大多数化合物的显著活性，但actimotin J在稳定转甲状腺素结合蛋白方面的活性与批准药物tafamidis相似，表明进一步的活性筛查可能会揭示通过ACTIMOT发现的化合物的生物活性。
- 我们利用ACTIMOT发现了四个未表征的天然化合物类，无需改变原生基因簇。ACTIMOT有效地动员和增殖基因簇，直接增加了原生物种中的化合物产量，正如mobilipeptins和actimotins的发现所示。当基因簇在原生菌株中受到抑制时，重定位的基因簇可以转移到遗传上易于操作的宿主进行生产，例证了avidistatins和avidilipopeptins。未来的研究将探索ACTIMOT在其他物种中的适应性及其解锁天然产物工厂中巨大基因组潜力的可能性。总的来说，这项工作突显了ACTIMOT在加速天然产物发现中的前景。
神经类器官、组装体和移植研究的框架
A framework for neural organoids, assembloids and transplantation studies – Nature – 2024
- 随着神经类器官和组装体领域的迅速发展，急需指导与建议，以设计、实施和报告实验，从而提高这些模型的可重现性和实用性。
- 在此，我们的联盟代表来自全球的专业实验室，提出了一个实验过程的框架，涵盖了确保人类多能干细胞质量和完整性的各个方面，包括在体外表征和操作神经细胞、移植技术，以及建模人类发育、进化和疾病的考虑因素。
- 如同所有科学研究活动般，我们倡导严格的实验设计，以适应明确的科学问题，并且提倡透明的方法学和数据共享，以便为当前的研究实践提供有用的知识，同时也为制定监管标准打下基础。
- 我们认为，该框架将促进更高质量的实验方案，提升研究人员对神经类器官和组装体的理解及其潜在应用，使其在基础与应用研究中的效用最大化。
- 该文档也强调了多学科合作的重要性，以便汇聚多领域的专业知识，从而推动神经科学研究的进步，并鼓励在未来更深入的探讨与分析。
(～￣▽￣)～ 表面码阈值以下的量子纠错
Quantum error correction below the surface code threshold – Nature – 2024
谷歌公司
- 量子错误纠正提供了实现实用量子计算的途径，通过将多个物理量子比特组合成一个逻辑量子比特，从而在添加更多量子比特时，逻辑错误率呈指数级降低。然而，这种指数级抑制仅在物理错误率低于特定阈值时发生。
- 在此，我们展示了在最新一代超导处理器Willow上构建的两个低于阈值的表面码存储器：一个是距离为7的码，另一个是距离为5的码，后者集成了实时解码器。
- 我们较大量子存储器的逻辑错误率在将码的距离增加两个时抑制了一个因子，最终实现了一个101量子比特的距离为7的码，具有每个纠错周期0.143% ± 0.003%的错误率。该逻辑存储器的性能超越了平衡点，其最佳物理量子比特的寿命提高了一个因子。我们的系统在实时解码时保持低于阈值的性能，在距离为5时达到63微秒的平均解码延迟，并能支持多达百万个周期，循环时间为1.1微秒。
- 此外，我们还执行了最大距离为29的重复码，并发现逻辑性能受到罕见相关错误事件的限制，这种事件大约每小时发生一次，或循环数。我们的结果表明该设备在性能上有潜力，如果扩展可以实现大规模容错量子算法的操作要求。
饮食果糖通过器官间脂质转移间接促进肿瘤生长
Dietary fructose enhances tumour growth indirectly via interorgan lipid transfer – Nature – 2024
- 在过去五十年中，果糖的消费显著增加，主要由于高果糖玉米糖浆作为甜味剂的广泛使用。有人提出果糖通过作为燃料直接促进某些肿瘤的生长。
- 然而，我们的研究表明，果糖补充在黑色素瘤、乳腺癌和宫颈癌的动物模型中促进了肿瘤生长，但没有导致体重增加或胰岛素抵抗。
- 癌细胞本身无法有效利用果糖作为营养物质，因为它们不表达酮己糖激酶-C（KHK-C）。然而，初级肝细胞则表达KHK-C，导致果糖分解，并排泄多种脂质物质，包括溶血磷脂酰胆碱（LPCs）。在共培养实验中，肝细胞来源的LPC被癌细胞消费，并用于生成磷脂酰胆碱，这是细胞膜的主要磷脂。
- 在体内实验中，补充高果糖玉米糖浆使血清中的几种LPC物质增加超过七倍。给予小鼠LPC就足以增加肿瘤生长。虽然药理学抑制KHK对癌细胞没有直接影响，但它降低了循环中的LPC水平，并在体内阻止了果糖介导的肿瘤生长。
- 这些发现揭示了果糖补充可以增加循环营养素如LPC，从而通过非自给机制促进肿瘤生长。
鉴定与靶向胶质母细胞瘤神经-肿瘤网络的追踪研究
- 胶质母细胞瘤是一种侵袭性脑肿瘤，具有高度的治疗抵抗性。已有研究表明，神经元与胶质瘤之间的突触促进了胶质母细胞瘤的进展。然而，由于缺乏相应的技术手段，对肿瘤相关神经元的特征研究受到限制。在此，我们利用狂犬病毒适应逆行追踪技术来研究和操控神经-肿瘤网络。
- 胶质母细胞瘤迅速融入大脑的神经电路，参与广泛的功能性通讯，其中胆碱能神经元驱动了胶质母细胞瘤的侵袭。我们发现，相较于肿瘤细胞的状态，患者特异性和细胞状态依赖性的突触发生基因表达存在显著差异，这与神经-肿瘤的连通性和随后的侵袭性相关。
- 值得注意的是，放疗通过增强神经活动促进了神经-肿瘤的连接性。相应地，同步抑制神经活动和放疗显示出增强的治疗效果，表明神经元与胶质瘤之间的突触在促进治疗抵抗中起到了重要作用。
- 最后，利用狂犬病毒介导的肿瘤相关神经元基因去活化实验阻止了胶质母细胞瘤的进展，提供了一种针对胶质母细胞瘤的病毒策略。综上所述，本研究为全面表征神经-肿瘤网络及靶向胶质母细胞瘤提供了一个框架。
长期体外扩展能够生成三种胰腺细胞谱系的人胚胎胰腺干细胞
- 哺乳动物的胰腺由三个上皮部分组成：外分泌胰腺的腺泡和导管，以及内分泌的兰格汉斯岛。小鼠研究表明，这三个部分源于一个瞬时的共同胰腺前体。我们在这里报告了从妊娠周数8-17（8-17 GW）的胚胎胰腺样本中衍生的18条人类胚胎胰腺类器官（hfPO）系。来自15至16 GW样本的这四条系在优化的培养条件下以超过2年的时间进行指数扩展，并生成腺泡、导管和内分泌谱系细胞。
- 单细胞RNA测序识别出在胚胎胰腺和hfPOs中存在的稀有LGR5+细胞，作为发展层级的根源。这些LGR5+细胞与成年胃肠道干细胞共享多种标志物。来源于单个LGR5+类器官衍生细胞的类器官在体外重现了这种三重能性。
- 我们描述了一种人类胚胎三重干/前体细胞，能够在体外长期扩展并生成三种胰腺细胞谱系。
核因子κB受体激活因子通路驱动孕期结构化肠上皮扩展
RANK drives structured intestinal epithelial expansion during pregnancy – Nature – 2024
- 在生殖过程中，包括昆虫和所有哺乳动物在内的多种物种经历了广泛的生理和形态学适应，以确保母体健康和后代的最佳发育。
- 我们报告了在怀孕和哺乳期间，哺乳动物的肠上皮经历了扩展。这种肠道表面积的增大导致了扩展绒毛的新几何形状。
- 核因子κB受体激活因子（RANK，编码基因为TNFRSF11A）及其配体RANKL被确定为这一小肠绒毛扩展相关的分子通路，研究基于小鼠体内及小鼠和人类肠器官系。机制方面，RANK-RANKL保护肠道上皮细胞免于细胞死亡，并通过BMP受体信号通路调控肠道干细胞生态位，导致绒毛延长和肠道表面显著增加。
- 作为一种代际影响，缺乏Rank的雌性小鼠所生的幼鼠在经历代谢压力后体重减轻并发展出葡萄糖耐受不良。虽然怀孕和哺乳期的肠道上皮重塑是可逆的，但活性RANK形式的持续表达足以驱动肠道扩展，进而导致绒毛和干细胞的丧失，并阻止Apcmin驱动的小肠干细胞肿瘤的形成。
- 这些数据确定了RANK-RANKL作为在怀孕/哺乳期间推动肠上皮扩展的通路，这是哺乳动物生命历史和进化中最神秘且根本的组织重塑事件之一。
仿鸟多功能腿实现快速地面到空中的过渡
Fast ground-to-air transition with avian-inspired multifunctional legs – Nature – 2024
- 大多数鸟类能够无缝地在空中和陆地环境之间导航。前肢主要进化为翅膀以适应飞行，而后肢则用于步行、跳跃和起飞等多种功能，这些能力启发工程师们希望在空中机器人中实现类似的多功能性，以扩展其在多样环境中的应用。然而，重现具有不同运动学和推进特性的步态（如步行和跳跃）的多模式运动仍然面临挑战，同时保持飞行所需的轻量化质量。这种机械复杂性与多功能性之间的权衡限制了大多数现有的空中机器人只能具备一种附加的运动模式。
- 为了解决复杂性与多功能性的权衡，我们开发了RAVEN（多环境机器人仿鸟车辆），它利用仿鸟的多功能腿部快速跳起，从而实现飞行、在地面行走和越过障碍物的跳跃，类似于鸟类的多模式运动。我们展示了跳跃起飞对初始飞行起飞速度的重要贡献，值得注意的是，与不跳起飞相比，跳跃起飞在能量效率上更具优势。
- 我们的分析表明，适应不同运动策略的鸟类在腿部和身体之间的质量分配存在重要的权衡，适应多模式步态需求的陆生鸟类在腿部质量上的投资更高。多功能机器人腿部的引入扩展了传统固定翼飞机在复杂地形中的应用机会，通过自主起飞和多模式步态实现更加灵活的部署。
近乎相同的大分子自发相分离为同心圆
Near-identical macromolecules spontaneously partition into concentric circles – Nature – 2024
日本东京大学工程研究生院化学与生物技术系
- 尽管分离在熵上是不利的，但对于生命来说，它往往是必不可少的。非常相似的高分子（例如脱氧核糖核酸（DNA）及其单核苷酸变体）的分离是困难的，但对生命科学的进展具有重要优势。本文报告了一种特定的液-液相分离（LLPS）现象，该现象在固-液界面上导致了几乎相同结构的DNA的分离。
- 我们在一块玻璃板上进行滴铸实验时发现了这一有趣现象，滴铸的液体中含有相位分离液滴的水相氨硫酸分散液，这些液滴包含不同末端的聚（乙烯醇）(PEG)样品的均匀混合物。即使它们的PEG部分的分子量完全相同，具有不同末端的PEG在固-液界面上竞争性地扩展并分 partition 成微米级的同心圆。
- 我们发现这种竞争性扩展是由自发性在玻璃表面形成的氨硫酸层引起的。我们成功地将上述机制扩展到几乎相同的DNA混合物的分 partition，将其分成同心圆，并利用盐化效应进行选择性提取。
- 我们能够从与原始DNA的1:1混合物中以97%的纯度分离出一种人类致癌的单核苷酸变体。
动情周期阶段影响乳腺肿瘤对化疗的敏感性
The oestrous cycle stage affects mammary tumour sensitivity to chemotherapy – Nature – 2024
- 乳腺癌对新辅助化疗（NAC）的反应差异显著，即使肿瘤属于相同的分子或组织学亚型。我们的研究识别出动情周期作为这种异质性的重要因素。
- 在三种小鼠乳腺癌模型中，我们显示在黄体期（dioestrus）开始治疗时对NAC的反应减少，相比于在发情期（oestrus）开始治疗。类似的发现也在回顾性的绝经前人群中观察到。
- 从机制上讲，黄体期表现出系统性和局部的变化，包括（1）经历上皮-间充质转变的细胞数量增加，与化疗耐受性相关，以及（2）肿瘤血管直径减小，提示对药物敏感性和递送的潜在限制。此外，黄体期特征上还有一种与化疗耐受性诱导相关的巨噬细胞的增加。
- 尽管新辅助化疗会干扰动情周期，但这种巨噬细胞的增多仍然持续存在，且清除巨噬细胞能减轻在黄体期开始治疗时观察到的治疗反应降低。
- 我们的数据共同表明，动情周期作为一种关键的隐现节律在决定化疗敏感性方面发挥了重要作用，这为未来的临床研究提出了利用最佳治疗开始时机以提高化疗效果的必要性。
实时追踪转录-翻译耦合
Tracking transcription–translation coupling in real time – Nature – 2024
- 生物学中的一个核心问题是巨分子机器如何协同作用。在细菌中，转录和翻译发生在同一细胞区室内，并可以在物理和功能上耦合。尽管核糖体- RNA聚合酶（RNAP）复合物的高分辨率结构提供了关于耦合过程的初步机制见解，但我们对这些结构快照在动态反应轨迹中的位置缺乏了解。
- 在本研究中，我们重建了一个完整且活跃的转录-翻译系统，并开发了多色单分子荧光显微镜实验，以直接同时追踪转录延伸、翻译延伸及核糖体与 RNAP之间的物理和功能耦合。
- 我们的数据表明，核糖体与RNAP之间的物理耦合可以通过mRNA环化发生，环化可在数百个核苷酸的介导mRNA上实现，这一过程由NusG促进。我们在mRNA环化过程中检测到活跃的转录延伸，并展示了NusA停滞的RNAP能够通过长程物理耦合被核糖体激活。反之，核糖体在与RNAP碰撞时会减速。
- 我们提供了一种替代性的解释，说明核糖体如何有效地使RNAP从频繁停顿中恢复，而无需靠近尾部的核糖体进行碰撞。总体而言，我们的动态数据在机制上强调了核糖体和RNAP这两个核心巨分子机器如何物理和功能地协作，以优化基因表达的一个例子。
衰老通过重编程铁稳态限制干性和肿瘤发生
Ageing limits stemness and tumorigenesis by reprogramming iron homeostasis – Nature – 2024
- 衰老通常伴随着成年干细胞数量和适应性的下降。衰老相关的干性丧失被认为会抑制肿瘤发生，但这一假设尚未在体内进行验证。
- 在本研究中，我们使用生理老化的自生基因工程小鼠模型和初级细胞，展示了衰老通过降解肺泡细胞的干性来抑制肺癌的发生和进展。
- 这种表型受到衰老相关的转录因子NUPR1及其下游靶基因lipocalin-2的诱导支撑，在小鼠和人类的起源细胞中，导致老化细胞的功能性缺铁。对NUPR1-lipocalin-2轴的遗传失活或铁补充可以恢复干性，促进老化肺泡细胞的肿瘤发生潜力。相反，靶向NUPR1-lipocalin-2轴对年轻肺泡细胞产生不利影响，通过诱导铁死亡（ferroptosis）加重。此外，在特定增强子位点上观察到的衰老相关DNA低甲基化与NUPR1表达增加相关，这一过程通过抑制DNA甲基化在年轻肺泡细胞中重现。
- 我们揭示了衰老驱动的功能性缺铁导致干性和肿瘤发生的丧失，但促进了对铁死亡的抵抗。这些发现对再生医学中细胞铁稳态的治疗调节和肿瘤预防具有重要意义。此外，我们的研究结果支持了大多数人类癌症在年轻时开始发展的模型，强调了将癌症预防工作重点放在年轻个体的重要性。
结构引导设计周边限制的化学遗传系统
Structure-guided design of a peripherally restricted chemogenetic system – Cell – 2024
- 专门用设计药物激活的设计受体（DREADDs）是一种化学遗传学工具，用于远程控制细胞信号、神经活动、行为和生理过程。
- 我们使用结构引导的方法开发了一种周边限制的Gi-DREADD——羟基羧酸受体DREADD（HCAD），其天然受体在大脑中的表达极低，同时化学激活剂不穿透血脑屏障（BBB）。
- 这一成就得益于综合突变、通过超大规模按需合成库进行的模拟、利用冷冻电子显微镜（cryo-EM）对设计的DREADD受体进行的结构确定以及HCAD功能的验证。HCAD在脊神经节（DRG）神经元中的表达和激活可以抑制动作电位（AP）的发放，并减少急性和组织损伤诱导的炎性疼痛。
- HCAD化学遗传系统扩展了研究众多外围系统的可能性，而对中枢神经系统（CNS）的不良影响极小。用于生成HCAD的结构引导方法还具有加速开发新兴化学遗传学工具在基础和转化科学中的潜力。
微小RNA是经典进化热点位点的效应基因
A microRNA is the effector gene of a classic evolutionary hotspot locus – Science – 2024
- 在鳞翅目（蝴蝶和蛾）的基因组中，围绕cortex基因的区域被称为“热点”位点，在1亿年的进化过程中多次与种内黑色翅膀多态性的产生相关。然而，调控该位点内黑色翅膀颜色的效应基因的身份仍然未知。
- 我们的研究表明，该位点内的四个候选蛋白编码基因，包括cortex，都不作为主要效应基因。相反，一个微小RNA（miRNA），即mir-193，作为三个深度分化的蝴蝶谱系中的主要效应因子，并且在果蝇中该作用也得以保留。
- 在鳞翅目生物中，mir-193源自一个巨大的主要长非编码RNA，即ivory，且该miRNA通过直接抑制多个色素基因来发挥功能。
- 我们证明了miRNA能够驱动动物中适应性进化的重复实例，为理解微小RNA在进化中的重要作用提供了新的见解。
(～￣▽￣)～ 活动重置蛋白传感器实现炎症的连续体内监测
Active-reset protein sensors enable continuous in vivo monitoring of inflammation – Science – 2024
美国埃文斯顿西北大学-麦考密克工程学院-生物医学工程系
- 连续测量体内蛋白质对于实时疾病管理和预防至关重要。近年来，监测小分子（如葡萄糖）的植入式传感器已问世超过十年。然而，蛋白质的分析仍然是一项未满足的需求，因为其生理水平较低，要求传感器具有高亲和力，这通常与长时间的复合物半衰期（约20小时）和低浓度下的缓慢平衡相关。
- 我们报道了一种通过高频振荡加速解离的活动重置传感器，从而使传感器在1分钟内重新生成未结合形式。当这些传感器与植入设备结合使用时，可实现对间质液中蛋白质的实时体内监测。活动重置蛋白传感器能在生理时间尺度上追踪炎症监测的生物标志物水平。
- 这种传感器的实现不仅为疾病状态下的蛋白质动态监测提供了新的解决方案，也为慢性疾病的管理和治疗提供了更多可能性。
- 这项研究的进展标志着对蛋白质监测技术的重大突破，可能会改变我们对生物标志物的监测方式，进而改善临床决策过程。
小鼠基因组的完整端粒到端粒序列
The complete telomere-to-telomere sequence of a mouse genome – Science – 2024
西湖生命科学和生物医学实验室
- 随着长读长测序技术的进步，揭示历史上难以测序的高度重复基因组区域变得可行。当前的Mus musculus参考基因组GRCm39在与重复序列相关的常染色质和异染色质区域都存在重大缺口。
- 在本研究中，我们对小鼠单倍体胚胎干细胞的端粒到端粒基因组进行了测序和组装。结果揭示了超过7.7%之前未被发现的小鼠基因组序列，包括核糖体DNA阵列以及着丝粒附近和亚端粒区域。此外，还预测了140个额外的蛋白编码基因。
- 我们的研究将为后续研究提供基础，有助于推动相关生物医学及遗传学的工作进展。
一个瞬态神经激素回路控制鱼类孵化
A transient neurohormonal circuit controls hatching in fish – Science – 2024
- 孵化是卵生物种生命周期中的一个重要事件。孵化的时机通常经过精心安排，以便在有利的环境下进行，从而提高幼体的存活率。然而，如何将相关线索传递以触发孵化的机制尚不清楚。
- Gajbhiye等人研究了鱼类的孵化过程，发现促甲状腺激素释放激素（Trh）是触发孵化的神经内分泌因子。Trh由鱼胚胎的下丘脑释放进入血液后，直接触发孵化腺中必须的蛋白酶的释放，以便胎儿能够逃离卵壳。这一机制的阐明揭示了在卵生物种中控制这一关键事件的神经机制。
- 依赖Trh神经元形成的瞬态回路将该肽释放至胚胎的循环系统从而引发孵化，此外，Trh还在与斑马鱼远亲的一个鱼类物种中激活孵化，该物种在2亿年前就与斑马鱼分离。
- 我们的研究结果揭示了控制卵生鱼类主要生命事件的一个进化上保守的神经内分泌回路。
单个突变在牛流感H5N1血凝素中切换特异性至人类受体
美国拉霍亚斯克里普斯研究所
- 2024年，美国首次报告的牛流感H5N1病毒（A/Texas/37/2024）引发了多起人类感染，促使人们关注其潜在的牛－人或人－人传播能力。对该病毒血凝素（HA）的分析显示其具有鸟类类型受体的结合偏好。
- 研究发现，一个在226位的谷氨酰胺（Gln226）突变为亮氨酸（Leu）能够使得得克萨斯州HA的结合特异性转变为人类类型受体。当与224位的天冬酰胺（Asn224）突变为赖氨酸（Lys）结合时，该特异性转变得到了进一步增强。
- 通过晶体结构分析，揭示了德克萨斯州HA与鸟类受体类似物LSTa及其Gln226Leu突变体与人类受体类似物LSTc之间的结构基础，这为这种受体偏好的特异性提供了深入的理解。
- 这些发现强调了对新兴突变的持续监测的重要性，尤其是对鸟类和牛类2.3.4.4b H5N1病毒的监测，以便及时应对潜在的公共卫生风险。
保护性细菌遗传基础与共生宿主特异性
A conserved bacterial genetic basis for commensal-host specificity – Science – 2024
- 动物会选择性地从环境中获取特定的共生肠道细菌，这些细菌有助于提高宿主的适应性。为了成功定植，合生菌必须找到其生态位并在肠道内维持生长。附着素是细菌细胞表面蛋白，能够促进其附着于宿主组织，通常也是机会性病原体的毒力因子。然而，这些附着往往是短暂和非特异性的，因此需要其他机制来维持感染。
- 在这项研究中，我们利用活体成像技术观察单个共生细菌细胞如何在活体黑腹果蝇（Drosophila melanogaster）的肠道定植，显示乳酸杆菌（Lactiplantibacillus plantarum）能够特异性识别果蝇的前肠作为一个独特的物理生态位。L. plantarum通过编码在定殖岛上的宿主特异性附着素在其生态位内稳定建立。
- 所有附着素结合域在乳酸杆菌目中高度保守，而该岛也编码了一个在共生菌和病原菌中广泛保守的分泌系统。这些发现补充了我们对共生细菌与宿主特异性相互作用的理解，并为探索这些机制在生态位适应和细菌辐射中的潜在作用提供了新的视角。
编程组织感知T细胞以向大脑传递治疗
Programming tissue-sensing T cells that deliver therapies to the brain – Science – 2024
加州大学旧金山分校细胞设计研究所
这些策略听上去很朴素。前人的困难在哪呢？
- 中枢神经系统（CNS）疾病的治疗，如脑肿瘤、神经炎症和神经退行性疾病，依然充满挑战，因为有效地将分子治疗药物送达大脑是极为困难的。此外，限制这些治疗药物仅在大脑作用，以避免外周或系统性毒性的发生，也是一个复杂的问题。
- 免疫细胞已经进化出能够渗透多种组织、整合周围环境信息并重塑组织生态系统的能力。例如，T细胞可以在健康和病理状态下穿越血脑屏障。这些特性使其成为中枢神经系统的理想载体。原则上，如果我们能够编程细胞以选择性和自主地将治疗药物传递至大脑，我们就能够降低系统性偏离靶点的毒性并提高治疗效果。我们假设有可能工程化免疫细胞使其仅以组织特异性方式发挥作用。一种利用T细胞选择性将药物传递至大脑的方法是使其识别正常（非疾病）中枢神经系统特异性抗原，并利用这一解剖线索局部诱导治疗剂的生成。这种基于细胞的中枢神经系统特异性传递系统可以作为治疗多种CNS疾病的一般平台。
- 我们创建了一组脑感知T细胞，旨在局部传递针对癌症或神经炎症定制的治疗药物。首先，我们利用公开的表达数据识别出一组中枢神经系统特异性细胞外配体，以建立潜在的脑“GPS”标记。我们识别了包括brevican（BCAN）在内的蛋白质，这些蛋白质是大脑独特细胞外基质的组成部分，可能被利用于特定组织的识别。我们筛选了针对这些CNS特异性抗原的抗体，并利用它们构建合成的Notch（synNotch）受体，这是一种能够感知细胞外抗原并通过诱导转录反应进行响应的工程受体。
- 为了展示这种方法的治疗潜力，我们利用这一平台局部诱导了一组针对不同CNS疾病的基因编码货物。诱导CAR表达的脑感知T细胞能够治疗原发性和继发性脑癌，包括胶质母细胞瘤和乳腺癌转移的小鼠模型，而不攻击大脑以外的组织。相反，中枢神经系统诱导的免疫抑制细胞因子白细胞介素-10（IL-10）的表达减轻了实验性自身免疫性脑脊髓炎的神经炎症，这是一种多发性硬化症的小鼠模型。
- 这种组织靶向细胞诱导策略提供了两个层面的特异性。首先，细胞表现出解剖学上受限的特异性，因为细胞只在中枢神经系统中被诱导；其次，药物（如CAR、细胞因子、抗体）具有自身的内在分子靶向特异性。这种嵌套的多尺度靶向策略模拟了自然生物特异性的原则，避免了潜在的不必要的系统性交叉反应，同时更有效地将其作用集中在目标组织上。这些结果表明，脑感知细胞可以作为一种通用平台用于治疗更广泛的CNS疾病，包括脑肿瘤、脑转移、神经炎症和神经退行性疾病。虽然我们这里专注于靶向中枢神经系统，但该概念也可以应用于更广泛的组织。组织靶向的治疗细胞提供了一种集成内源性和疾病信号的方法，以生成更特异和有效的治疗。
工程合成抑制性T细胞以执行局部靶向免疫保护程序
- 许多针对炎症或自身免疫性疾病的治疗手段会导致全身免疫抑制，从而引发严重的慢性毒性。如果能够对免疫系统进行局部抑制，仅在特定组织或移植物中实施，这将为克服全身性毒性提供一种解决方法，以治疗多种炎症疾病。基于细胞的疗法原则上可以被编程为局部保护组织免受免疫攻击，而无需全身免疫抑制。本研究中，我们采用了重建方法，工程化常规CD4+ T细胞使其功能类似于合成抑制性细胞，从而系统探讨免疫抑制的基本需求。
- 我们通过工程化常规CD4+ T细胞设计了合成抑制性T细胞，利用合成Notch（synNotch）调控电路驱动抗原诱导产生自定义抗炎活性物质。通过探索多种药物抑制程序的多样性，我们发现，最有效的合成抑制性T细胞结合了抗炎因子（如白细胞介素-10（IL-10）、转化生长因子-β1（TGFβ1）、程序性死亡配体1（PD-L1））和抗炎细胞因子的“去污剂”（如IL-2受体亚单位CD25），模拟了调节性T细胞的基本进化设计。诱导CD25的抑制程序促进了IL-2的消耗以及抑制性T细胞的优先扩展，形成了进一步增加局部抗炎活性物质生产的正反馈环路。
- 合成抑制性T细胞在体内局部阻止了嵌合抗原受体（CAR）T细胞诱导的强大的细胞毒性。我们展示了这种工程化的抑制性T细胞能够用来生成“NOT门”抗肿瘤杀伤电路，使得抑制性T细胞保护特定组织免受CAR T细胞交叉反应的影响，而不妨碍靶向抗肿瘤活性。在小鼠胰腺岛移植模型中，合成抑制性T细胞同样能够局部保护移植物免受细胞毒性T细胞的排斥，维持移植物的内分泌活性，而无需全身免疫抑制。
- 这些结果表明，工程化定制的合成抑制性T细胞能够生成局部靶向的免疫抑制，例如阻止CAR T细胞攻击。这些工程化的抑制性T细胞可以根据需要进行调整，以生成在不同疾病背景下的靶向免疫抑制，包括癌症NOT门（保护交叉反应的正常组织）、移植排斥和自身免疫疾病。通过合成复杂的免疫信号通路，我们能够剖析免疫抑制的分子需求，并设计有效的治疗性细胞程序。
蛋白质迟滞是一种慢性疾病的致病机制
Proteolethargy is a pathogenic mechanism in chronic disease – Cell – 2024
- 尽管许多疾病的致病机制在分子水平上得到了很好理解，但在一些与致病信号相关的普遍综合症中，如糖尿病和慢性炎症，我们的理解仍然相对有限。
- 在此，我们报告说，致病信号抑制了一系列在细胞功能中发挥重要作用的蛋白质的流动性，这些功能在这些慢性疾病中被发现是失调的。
- 我们称之为“蛋白质迟滞”（proteolethargy）的这一现象与受影响蛋白质中的半胱氨酸残基以及与信号相关的过量活性氧的增加有关。多种病理刺激因素，包括高血糖、血脂异常和炎症，均可产生类似的蛋白质流动性降低表型。
- 我们认为，蛋白质迟滞是一种被忽视的细胞机制，可能解释了多种慢性疾病的各种致病特征。这一发现为理解慢性疾病的机制提供了新的视角，可能为未来的治疗策略开辟了新的方向。
肿瘤免疫类
抑制癌细胞内CD28可增强抗肿瘤免疫并通过靶向PD-L1克服抗PD-1耐药性
- 解析癌症免疫逃逸机制可能为提高免疫疗法疗效提供靶点。通过在三阴性乳腺癌（TNBC）小鼠模型中进行全基因组CRISPR失功能筛选，我们发现Cd28在癌细胞中的非经典功能促进了免疫逃逸。
- 在癌细胞中敲除Cd28可增加I型常规树突状细胞（cDC1）的浸润和活化的肿瘤特异性CD8+ T细胞，并通过药物诱导敲低Cd28抑制了先前建立的肿瘤生长，克服了体内抗PD-1耐药性。
- 此外，在人类TNBC组织中，癌细胞CD28的高表达与PD-L1表达增加、CD8+ T细胞浸润减少及预后不良相关。机制上，细胞内CD28直接结合Cd274 mRNA并招募剪接因子SNRPB2以稳定Cd274 mRNA，促进PD-L1的表达和免疫逃逸。
- 因此，破坏癌细胞CD28介导的免疫逃逸可能为改善乳腺癌免疫疗法提供潜在的方法。
SEMA3G-NRP1信号通路作为免疫检查点，在肿瘤免疫逃逸中通过损伤T细胞细胞毒性发挥作用
- 在肿瘤微环境中，T细胞常常表现出功能障碍特征，从而削弱其引发先天免疫和治疗诱导免疫反应的能力。免疫功能障碍的调节因子代表了激活抗肿瘤免疫的治疗靶点。在本研究中，我们确定了 semaphorin 3G (SEMA3G) 作为癌症中免疫反应的关键调节因子。
- SEMA3G 在多种人类癌症中普遍上调，其表达与肿瘤进展呈正相关。SEMA3G 作为配体抑制 T 细胞的激活和功能。一项全面的受体筛选方法显示，SEMA3G 对神经元调节蛋白 NRP1 的亲和力显著强于对 NRP2 的亲和力。此外，SEMA3G 主要通过 NRP1 阻碍 T 细胞的功能。
- 通过使用 CRISPR/Cas9 技术破坏 SEMA3G 或用中和抗体阻断 SEMA3G，有效恢复了 CD8+ T 细胞的细胞毒性，并抑制了肿瘤的体内生长。
- 这项研究强调了 SEMA3G 在肿瘤中导致 T 细胞功能障碍的作用，并提出将 SEMA3G 作为癌症免疫治疗策略的靶向。
TGFβ特异性T细胞的抗肿瘤活性依赖于IL-6信号传导
- 尽管白介素（IL）-6被视为免疫抑制和肿瘤促生长因子，新的证据表明它可能支持抗肿瘤免疫。在胰腺癌（PC）患者中，结合免疫检查点抑制剂（ICIs）和放疗的治疗方案获得了有希望的临床结果，但加入抗IL-6受体（IL-6R）抗体却未能显著改善临床效果。值得注意的是，在单独接受ICIs和放疗的PC患者中，基线时稳健的TGFβ特异性免疫反应与改善的生存率相关。最近的临床前研究表明，基于TGFβ的免疫调节疫苗在控制PC肿瘤生长方面具有良好的疗效，突出了TGFβ特异性免疫在PC中的重要作用。本研究探讨了IL-6在PC中对TGFβ特异性免疫的重要性。
- 在PC小鼠模型中，联合使用基于TGFβ的免疫调节疫苗与抗IL-6R抗体使疫苗失效。IL-6R的阻断阻碍了疫苗诱导的T细胞的发育和肿瘤内T细胞的浸润。此外，它还影响了髓系细胞群体，导致肿瘤相关巨噬细胞的浸润增加，并增强了免疫抑制表型。
- 在PC患者中，相较于仅接受ICIs和放疗的患者，基线时稳健的TGFβ特异性T细胞反应在接受ICIs、放疗及IL-6R阻断治疗的患者中并未与生存改善相关。外周血免疫表型分析显示，IL-6R的阻断改变了T细胞和单核细胞的组分，这与小鼠模型中的发现一致。
- 我们的数据表明，PC中TGFβ特异性T细胞的抗肿瘤效能依赖于肿瘤内IL-6的存在。因此，在接受癌症免疫治疗的患者中，使用IL-6R阻断时应谨慎行事。
雄激素受体抑制增加MHC I类表达并改善前列腺癌的免疫反应
- 肿瘤通过多种机制逃避免疫检测和消除。在此，我们以前列腺癌为模型，研究雄激素依赖性肿瘤如何通过下调主要组织相容性复合体I类（MHC I）实现免疫逃逸。
- 我们发现，晚期前列腺癌中对免疫治疗的反应与MHC表达的升高相关。为了揭示这一机制，我们进行了全基因组CRISPRi筛选，确定了雄激素受体（AR）是MHC I通路的抑制因子。在缺失AR的侵袭性前列腺癌的同源小鼠模型中，我们也观察到了肿瘤免疫原性的增加，并促进了T细胞介导的肿瘤控制。
- 值得注意的是，雄激素受体阻断后MHC I表达的增加是短暂的，并与AR抑制的耐药性相关。机制研究表明，在MHC转录起始位点上游存在的雄激素反应元件被删除后，MHC I表达增加。
- 总之，这些研究结果强调了激素促进免疫逃逸的另一机制。
甘露糖代谢重塑T细胞分化以增强抗肿瘤免疫
- 细胞的代谢状态对T细胞的分化、持久性和抗肿瘤效能产生深远影响。
- 我们的单细胞代谢分析表明，甘露糖代谢的降低是T细胞功能障碍的一个显著特征。相反，通过D-甘露糖补充在被动转移的T细胞中实验性增加/恢复甘露糖代谢，能够增强抗肿瘤活性并限制耗竭分化，这在体内和体外均得到了证实。
- 在机制上，D-甘露糖处理诱导了细胞内代谢程序的变化，并增加了通过O-GlcNAc转移酶（OGT）介导的β-连环蛋白的O-GlcNAc化，这有助于维持Tcf7表达和表观遗传干性，从而促进T细胞内的干细胞样程序。此外，利用D-甘露糖补充进行的体外扩增产生了具有干性特征的T细胞产品，尽管经过了长时间的扩增，这些产品仍显示出增强的抗肿瘤效能，适用于过继免疫疗法。
- 这些发现揭示了细胞内甘露糖代谢作为CD8+ T细胞命运的生理调节因子，解耦了增殖/扩增与分化之间的关系，强调了甘露糖调节在癌症免疫治疗中的治疗潜力。
11q23.1遗传变异通过调控结肠簇细胞转录激活因子POU2AF2影响结直肠癌风险
英国爱丁堡爱丁堡大学遗传学和癌症研究所
- 11q23.1处的常见遗传变异与结直肠癌（CRC）风险相关，通过局部表达定量性状位点（cis-eQTL）影响POU2AF2、COLCA1和POU2AF3基因。然而，复杂的连锁不平衡和相关表达妨碍了揭示遗传变异如何影响CRC风险的机制。
- 采用跨学科的方法了解11q23.1位点的变异如何影响CRC风险。我们利用RNA测序、单细胞RNA测序、染色体免疫沉淀测序及单细胞ATAC测序数据来识别、优先排序及特征化与CRC风险相关的基因。进一步使用小鼠模型验证这些发现，并展示在人类结肠黏膜中的平行效应。
- 我们确认rs3087967为11q23.1处的主要eQTL变异，与CRC风险共定位。此外，rs3087967还影响21个远端基因的表达，作为转录eQTL中心，富集与簇细胞标记物相关的基因组。表观基因组分析表明POU2AF2在控制与簇细胞特异性转基因方面发挥作用，这一过程受到POU2F3的基因组调控的影响。免疫荧光分析确认rs3087967风险基因型（T）与人类结肠中的簇细胞缺乏相关。通过CRISPR介导删除小鼠生殖系中的11q23.1风险位点基因，特异性地减少Pou2af2表达加重了ApcMin/+小鼠表型。
- 我们表明rs3087967基因型通过错误调控POU2AF2控制一组基因。POU2AF2是簇细胞的主要转录激活因子，在小鼠模型中具有肿瘤抑制作用。因此，我们认为簇细胞在大肠上皮中具有关键的肿瘤保护作用。
嵌合抗原受体的相分离促进免疫突触的成熟和持久细胞毒性
- 嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法面临的主要挑战包括抗原敏感性差和细胞持久性差。本研究通过利用CAR相分离来解决这些问题。
- 我们发现，将工程化的T细胞受体CD3ε基序EB6I融入传统的28Z或BBZ CAR中，可以通过阳离子-π相互作用诱导自相分离。EB6I CAR与CD2冠状结构形成成熟的免疫突触，从而传递有效的抗原和共刺激信号，尽管其单调信号依然较低。
- 功能上，EB6I CAR-T细胞对低抗原肿瘤细胞展现出改善的信号传递和细胞毒性，以及持久的肿瘤杀伤能力。在多种原发性和复发性小鼠肿瘤模型中，EB6I CAR-T细胞在血液和固体癌症中展现出优于传统CAR-T细胞的抗肿瘤功能。
- 因此，本研究揭示了一种CAR工程策略，通过利用分子凝聚和信号整合，增强CAR-T细胞的免疫效果。
循环肿瘤反应性KIR+CD8+ T细胞抑制黑色素瘤患者的抗肿瘤免疫
- 有效的抗肿瘤免疫是由特异性针对肿瘤抗原的细胞毒性CD8+ T细胞驱动的。然而，控制成功肿瘤排斥的因素仍不太清楚。
- 我们发现了一种肿瘤抗原特异性的CD8+ T细胞亚群，可以通过KIR表达识别，但它们反而在黑色素瘤患者中削弱抗肿瘤免疫。
- 这些特异性KIR+CD8+调节性T细胞主要靶向其他肿瘤抗原特异性的CD8+ T细胞，能够在肿瘤和血液中检测到，具有保守的转录程序，并且与较差的总生存率相关。
- 这些发现扩展了我们对人类CD8+ T细胞的转录和功能异质性的理解，并暗示KIR+CD8+调节性T细胞作为人类癌症逃避免疫的细胞介导者。
临床类
血浆细胞游离DNA染色质免疫沉淀谱描绘先进前列腺癌的表型和临床异质性
- 细胞表型是前列腺癌表现和治疗耐受性的基础，并且可以通过表观基因组特征进行调控。然而，前列腺癌的骨转移倾向限制了对转移组织的获取，这意味着以往对前列腺癌染色质生物学的洞察大多来自不完全代表疾病复杂性的临床前模型。非侵入性染色质免疫沉淀法可以通过分析奥斯特及人类血浆中的DNA来捕获前列腺癌的不同表型。
- 在本研究中，我们分析了来自转移性前列腺癌的细胞游离DNA中的H3K4me2，重点关注其在转移模式和临床表现上的差异性。我们发现，前列腺癌基因、可接触染色质及谱系决定转录因子结合位点上的H3K4me2密度与循环肿瘤DNA（ctDNA）分数呈现出强相关性，显示出能够捕获前列腺癌特有的生物特征，并为调整ctDNA分数的发展提供了统计框架。
- 染色质标志物与临床基因组特征的同步测量结果相呼应：骨与肝病主导、血清PSA水平、活检确诊的组织病理亚型及RB1缺失共同指示表型沿着差异性雄激素受体活性和神经内分泌特征的轴线进行分隔。在接受全身治疗后特定患者的谱系转变检测表明个体化耐受监测的潜在应用价值。两名患者的细胞游离DNA中也显现出由转移导致的正常组织破坏的表观基因组印记。
- 最后，我们利用一种在前列腺癌研究中尚未广泛探讨的独特染色质标记生成了一个公共的表观基因组资源。这些研究结果为侵袭性前列腺癌的适应性分子景观提供了见解，并支持血浆细胞游离DNA染色质谱分析作为生物标志物来源和生物发现工具的应用。
使用组织学图像的深度学习进行肺癌基因突变预测的多中心回顾性研究
- 肺癌患者的驱动基因突变的准确检测对于制定治疗计划和预测预后至关重要。传统的基因组检测需要高质量的组织样本，并且耗时且资源密集，因此对大多数患者尤其是在资源匮乏的环境中并不适用。我们旨在开发一种无注释的深度学习驱动的人工智能方法，称为DeepGEM，能够从常规获取的组织切片中预测基因突变。
- 在这项多中心回顾性研究中，我们收集了来自16家医院的肺癌患者数据，这些患者接受了活检和多基因下一代测序（NGS），以形成一个包含配对病理图像和多种基因突变信息的大型多中心数据集。我们还纳入了来自癌症基因组图谱（TCGA）的公开数据集。我们开发的模型是一种实例级和袋级的共同监督多实例学习方法，具有标签消歧的设计。我们在内部数据集（来自广州医科大学第一附属医院的患者）上训练并初步测试了DeepGEM模型，随后在外部数据集和公开的TCGA数据集上进一步评估。
- 针对3697名患者的可评估病理图像和多基因检测信息，我们在2018年1月1日至2022年3月31日之间进行了活检和多基因下一代测序。我们从中排除了60名低质量图像的患者。我们纳入了来自3637名连续患者的3767幅图像。DeepGEM模型在内部数据集中的性能稳健：对于切除活检样本，基因突变预测的AUC值范围为0.90到0.97，准确性值范围为0.91到0.97；对于抽吸活检样本，AUC值范围为0.85到0.95，准确性值范围为0.79到0.99。在多中心外部数据集中的表现同样强劲，AUC和准确性均显示了良好的预测能力，并在TCGA数据集中也表现出较高的AUC和准确性值。
- 我们开发的基于人工智能的方法能够提供准确、及时和经济的基因突变预测及突变空间分布，可为肺癌患者的临床治疗提供助力，具有显著潜力。
在标准风险B细胞急性淋巴细胞白血病儿童中的Blinatumomab治疗
Blinatumomab in Standard-Risk B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia in Children – N Engl J Med – 2024
- B细胞急性淋巴细胞白血病（B-cell ALL）是儿童中最常见的癌症。尽管整体治愈率很高，但复发性B细胞ALL仍然是儿童癌症相关死亡的主要原因。在初步诊断为标准风险（根据国立癌症研究所定义）的B细胞ALL儿童中，增加双特异性T细胞结合分子blinatumomab（抗CD19和抗CD3单链分子）可能改善疗效。
- 我们进行了一个三期临床试验，涉及新诊断为标准风险的B细胞ALL且复发风险处于平均或较高水平的儿童。患者被随机分配接受单独化疗或化疗加上两个非连续的28天blinatumomab周期。主要终点是无病生存期。
- 数据和安全性监测委员会审查了包括1440名患者（722名接受化疗，718名接受blinatumomab联合化疗）的首次中期疗效分析结果，并建议提前终止随机分配。在中位随访2.5年时，估计的3年无病生存率（±SE）为使用blinatumomab联合化疗的96.0±1.2%和仅化疗的87.9±2.1%（限制平均生存时间差值72天；95%置信区间36至108；P<0.001，按分层日志秩检验）。对于平均复发风险患者，3年无病生存率为blinatumomab联合化疗的97.5±1.3%和仅化疗的90.2±2.3%；对于较高复发风险患者，相应值分别为94.1±2.5%和84.8±3.8%。
- 在blinatumomab周期中，3级及以上的细胞因子释放综合症、癫痫发作和脓毒症较为少见，但平均复发风险患者中，接受blinatumomab联合化疗的非致命性脓毒症和导管相关感染的发生率显著高于仅接受化疗的患者。
- 将blinatumomab加入组合化疗中对新诊断的儿童标准风险B细胞ALL患者（平均或高复发风险）显著改善了无病生存期。
微卫星不稳定或错配修复缺陷的转移性结直肠癌中，帕博利珠单抗与化疗的对比：随机三期KEYNOTE-177研究的五年随访
- 三期KEYNOTE-177研究的结果确立了帕博利珠单抗作为微卫星不稳定或错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）转移性结直肠癌（mCRC）的一线标准治疗。先前的结果显示，与化疗（加/不加贝伐单抗/厄哌替尼）相比，帕博利珠单抗在该人群中带来了统计学上显著且临床相关的无进展生存期（PFS）改善。本研究报告了超过五年的随访结果。
- 未接受过治疗的MSI-H/dMMR mCRC成年人随机分配为1:1组，接受每三周200毫克帕博利珠单抗静脉注射或化疗。安排接受化疗的患者在中心确认疾病进展后可以交叉转为帕博利珠单抗。主要终点为根据RECIST v1.1评估的PFS和总生存期（OS），次要终点包括反应持续时间（DOR）和安全性。
- 截至数据截止日（2023年7月17日），中位随访时间为73.3个月（范围64.9-89.2）。总共有307名患者被分配接受帕博利珠单抗（n=153）或化疗（n=154）。57名（37.0%）接受化疗的患者根据协议转为接受帕博利珠单抗；39名（25.3%）在研究外接受了PD-(L)1抑制剂（有效交叉率62%）。帕博利珠单抗组的中位OS为77.5个月，化疗组为36.7个月（风险比[HR] 0.73；95%CI 0.53-0.99）；5年OS率分别为54.8%和44.2%。帕博利珠单抗组的中位PFS为16.5个月，而化疗组为8.2个月（HR 0.60；95%CI 0.45-0.79）。帕博利珠单抗组的中位DOR为75.4个月（范围2.3+至80.1+），而化疗组为10.6个月（范围2.8至71.5+）。与化疗相比，帕博利珠单抗组的不良事件发生率较低（80%对99%；3-5级事件22%对67%）。
- 在超过五年的随访中，帕博利珠单抗的反应仍然持久。帕博利珠单抗组患者的中位OS是化疗组的两倍多，尽管有效交叉率为62%。帕博利珠单抗仍然是MSI-H/dMMR mCRC的一项标准治疗。
非预处理患者的造血基因治疗：Fanconi贫血A的开放标签1/2期（FANCOLEN-1）及长期临床试验结果
- 同种异体造血干细胞移植是Fanconi贫血患者骨髓衰竭（BMF）的标准治疗方法，但移植相关并发症，如后续癌症发生率增加，十分常见。本研究的目的是评估自体基因纠正造血干细胞输注作为这些患者替代疗法的安全性和有效性。
- 这是一项开放标签、研究者发起的1/2期临床试验（FANCOLEN-1）及长期随访试验（最长随访7年）在西班牙进行。从九名早期BMF的Fanconi贫血A患者中动员外周血（PB）CD34+细胞，使用治疗性FANCA编码的慢病毒载体转导，并在未进行细胞毒性预处理的情况下重新输注。FANCOLEN-1的主要疗效终点是第2年输注后患者骨髓（BM）或PB内每个核细胞检测到至少0.1个治疗性载体拷贝，且这一比例在前一年没有显著下降。安全性共同主要终点是在输注后3年内不良事件的发生。
- 共有八名接受治疗的Fanconi贫血A患者可评估。患者招募时间为2016年1月7日至2019年4月3日。62.5%的可评估患者（五名）达到了主要终点。第2年输注后，患者BM和PB中每个核细胞的治疗性载体拷贝中位数分别为0.18（IQR 0.01-0.20）和0.06（0.01-0.19）。
- 未观察到与基因治疗相关的基因毒性事件。大部分治疗相关不良事件（TEAE）为非严重且被评估为与治疗性FANCA编码慢病毒载体无关。六名患者共报告了九例严重不良事件（3级-4级），其中一例被认为与药物输注相关，所有事件均无后遗症。最常报告的TEAE为细胞减少症和病毒感染（常见儿童疾病）。
- 这些结果首次表明，非基因毒性预处理的造血基因治疗能够实现持久的移植与BMF进展的逆转，适用于Fanconi贫血患者。
(～￣▽￣)～ 粘液性肺腺癌：临床、基因组及免疫微环境特征与免疫治疗和KRASG12C抑制剂的结果
美国马萨诸塞州波士顿Dana-Farber癌症研究所-胸部肿瘤学中心
- 约10%的肺腺癌（LUAD）具有粘液性组织学特征（LUADMuc），这种类型的肺腺癌通常与较轻或缺乏吸烟史以及高KRAS突变发生率相关。我们旨在通过将LUADMuc与非粘液性肺腺癌（LUADnon-muc）进行比较，以表征LUADMuc，并确定当前治疗的相对获益。
- 纳入来自五个机构和TCGA泛癌症图谱中分类为LUADMuc或LUADnon-muc的LUAD患者。比较了LUADMuc与LUADnon-muc之间的临床病理、基因组、免疫表型、转录特征及治疗结果。
- 在4082名LUAD患者中，9.9%为LUADMuc。与LUADnon-muc相比，LUADMuc患者的吸烟史较轻（中位数：15年对20年，P=0.008），PD-L1肿瘤比例得分（TPS）较低（中位数：0%对5%，P<0.0001），肿瘤突变负荷（TMB）也较低（中位数：6.8对8.5突变/兆碱基，P<0.0001）。LUADMuc中KRAS、NKX2-1 (TTF-1)、STK11、SMARCA4、GNAS突变及ALK重排富集，而TP53、EGFR、BRAF和MET突变则在LUADnon-muc中富集。在IV期诊断时，LUADMuc患者更可能出现对侧肺转移（55.2%对36.9%，P<0.0001），而脑转移的可能性则较低（23.3%对41.9%，P<0.0001）。与LUADnon-muc相比，LUADMuc病例显示降低的肿瘤内CD8+、PD-1+、CD8+PD-1+和FOXP3+细胞。在接受免疫检查点抑制剂（ICIs）的转移性病例中，与LUADnon-muc（N=1,511）相比，LUADMuc（N=112）的客观缓解率（ORR）为8.4%对25.9%（P<0.0001），中位无进展生存期（mPFS）为2.6对3.9个月（P<0.0001）及中位总生存期（mOS）为9.9对17.2个月（P<0.0001）。同样，LUADMuc在化疗-免疫治疗中的结果也较差。LUADMuc（N=18）与LUADnon-muc（N=150）在KRASG12C抑制剂治疗中的ORR相似（16.7%对34.9%，P=0.12）及mPFS（4.6对5.6个月，P=0.17），但LUADMuc的mOS较短（6.8对10.8个月，P=0.018）。
- LUADMuc代表一种独特的LUAD亚群，具有独特的临床病理、基因组、免疫表型及转录特征，其在标准免疫治疗中的结果较差。
实现完全缓解的肝细胞癌患者的结果与管理
- 对于实现完全缓解（CR）的肝细胞癌（HCC）患者，基于免疫检查点抑制剂（ICI）的系统治疗后其预后尚不明确。
- 我们回顾性研究了来自亚洲、欧洲和美国28个中心接受ICI基础免疫治疗的HCC患者，并按照改进的实体瘤评估标准的完全缓解标准（CR-mRECIST）评估。
- 共3933名接受ICI非治愈性系统治疗的HCC患者中，有174名（4.4%）达到CR-mRECIST标准，97名（2.5%）根据RECISTv1.1标准也达到了完全缓解。总体队列的平均年龄为65.9±9.8岁（男性占85%；Barcelona-Clinic Liver Cancer-C 70%）。
- 大多数患者（83%）接受了ICI联合治疗。中位随访时间为32.2个月（95% CI: 29.9-34.4）。一年的总生存率和三年的总生存率分别为98%和86%。CR-mRECIST和CR-RECISTv1.1患者的一年和三年无复发生存率均表现优异（分别为78%和55%；70%和42%）。在因非复发原因停用ICI的患者中，治疗≥6个月的患者无复发生存率明显优于提前停用免疫治疗的患者（p=0.008）。在9名接受治愈性手术转化治疗的患者中，有8名（89%）达到病理完全缓解（CR-RECISTv1.1，n=2/2；CR-mRECIST仅，n=6/7）。
- CR-mRECIST仅患者和CR-RECISTv1.1患者的总体生存率和无复发生存率均表现优异，且在接受手术转化治疗的CR-mRECIST仅患者中，7名中的6名达到病理完全缓解。尽管存在潜在限制，但这些发现支持在免疫治疗背景下应用mRECIST进行临床决策。有鉴于此，在考虑停用ICI时，建议在达到完全缓解后继续治疗至少6个月。
ERBB2在III期结肠癌中的全面分析和预后评估：来自PETACC8和IDEA-France队列的发现
- ERBB2通路的激活（通过扩增或激活突变）代表了结肠癌（CC）治疗的新靶点。本文比较了分子方法与评估ERBB2状态的金标准，确定了ERBB2扩增、突变和表达的预后价值，数据来源于两项涉及近3000名III期结肠癌患者的III期临床试验。
- 方法：在PETACC8试验中，对1813、1719和1733个样本进行了IHC/FISH、DNA和RNA分析。在IDEA-France试验中，对1129和1263个样本进行了DNA和RNA测序。乳腺癌SCAN-B队列(n=3409)作为外部参考。根据ERBB2 NGS评分、RNA测序表达和基于ERBB2邻近基因表达的聚类定义了一种新的分子ERBB2扩增状态。评估了诊断技术之间的一致性以及复发时间（TTR）与ERBB2状态之间的关联。
- 结果：在PETACC8中，分子ERBB2扩增组的发生率为1.85%，在IDEA-France中为1.5%，与金标准IHC/FISH方法的符合度为0.81（95% CI [0.70-0.92]）。发现TTR与ERBB2表达之间存在非线性关系，极端组在结肠癌和乳腺癌中均显示出不良预后（P<.0001）。具有分子ERBB2扩增状态或突变的患者预后最差，其次是低表达和中等表达组（3年TTR分别为67.0%、71.2%和77.9%）。多变量分析中，低表达组的TTR显著缩短（HR=1.28；95%CI [1.07-1.52]）。
- 结论：ERBB2状态的分子定义可能成为III期结肠癌的一种经济高效的替代方案。ERBB2改变和低RNA表达显著降低TTR，突显了ERBB2的复杂角色。
减少剂量的辅助性每周nab紫杉醇联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗与多西他赛、卡铂、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗在HER2阳性早期乳腺癌患者中的效果比较（HELEN-006）：一项多中心随机3期临床试验
- 之前的一项2期试验显示，在HER2阳性早期乳腺癌患者中使用新辅助减少剂量化疗（包括紫杉醇、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗）的方案具有良好的效果。本研究旨在评估每周nab紫杉醇与标准方案（多西他赛联合卡铂，均与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合使用）作为HER2阳性乳腺癌患者的新辅助治疗的疗效。
- HELEN-006是一项在中国六家医院进行的多中心随机3期试验。我们招募了18至70岁，未经治疗，组织学确诊为II-III期侵袭性HER2阳性乳腺癌，东部合作肿瘤小组（ECOG）表现状态为0或1的患者。通过互动响应系统，患者按照4个单位的块随机分配（1:1），并根据肿瘤分期、淋巴结状态和激素受体状态进行分层。患者接受静脉注射nab紫杉醇（125 mg/m2于第1、8和15天，持续六个3周周期），或者静脉注射多西他赛（75 mg/m2于第1天）加静脉注射卡铂（第1天浓度-时间曲线下的面积为6 mg/mL每分钟，持续六个3周周期）。两组均接受联合静脉注射曲妥珠单抗（初始负荷剂量8 mg/kg，维持剂量6 mg/kg于第1天）和静脉注射帕妥珠单抗（负荷剂量840 mg，维持剂量420 mg于第1天）。本报告为主要终点病理完全缓解（ypT0/is ypN0）的最终分析，在所有开始治疗的患者中进行（修正意向治疗）。该试验已在ClinicalTrials.gov注册，注册号为NCT04547907，辅助治疗阶段的随访仍在进行中。
- 在2020年9月20日到2023年3月1日之间，共筛查了789名患者，其中689名被随机分配（343名至nab紫杉醇组，346名至多西他赛加卡铂组）。所有689名患者均为亚洲女性。669名患者至少接受了一次研究治疗，并被纳入全面分析（nab紫杉醇组332名，docetaxel加carboplatin组337名）。患者的中位年龄为50岁（四分位距43-55岁）。中位随访时间为26个月（四分位距19-32个月）。在nab紫杉醇组中，220名（66.3% [95% CI 61.2-71.4]）患者获得病理完全缓解；而在多西他赛加卡铂组中为194名（57.6% [52.3-62.9]）（综合优势比1.54 [95% CI 1.10-2.14]；分层p=0.011）。
- nab紫杉醇组中100名（30%）患者和多西他赛加卡铂组128名（38%）患者出现3-4级不良事件。最常见的3-4级不良事件为恶心（nab紫杉醇组22人[7%]对多西他赛加卡铂组76人[23%]）、腹泻（nab紫杉醇组25人[8%]对多西他赛加卡铂组55人[16%]）和神经病（nab紫杉醇组43人[13%]对多西他赛加卡铂组8人[2%]）。在nab紫杉醇组有3名（1%）患者报告严重药物相关不良事件，而在多西他赛加卡铂组有5名（2）患者。两组均没有报告与治疗相关的死亡事件。
- 这些发现可能表明，与标准方案相比，nab紫杉醇联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗在HER2阳性早期乳腺癌患者的新辅助治疗中具有潜在优势，暗示这一新的组合可能为该患者群体确立新的新辅助治疗标准。
其它类
纵向剖析发育特征的多重皮层脑类器官单细胞分辨率
- 在高分辨率和机制精确的基础上剖析人类神经生物学，需要在可扩展性方面实现重大飞跃，这要求实验设计考虑多位个体，并旨在前瞻性研究人群队列。
- 为此，我们开发并基准化了互补策略，通过在脑类器官生成期间（马赛克模型）或在单细胞RNA测序（scRNA-seq）文库准备之前（下游多重化）合并来自不同多能干细胞（PSC）系的细胞以实现脑类器官的多重化。
- 我们还开发了一种新的计算方法SCanSNP和一个共识调用，以解构细胞身份，克服目前在双细胞和低质量细胞识别中的关键问题。我们验证了这两种多重化方法在高分辨率下绘制神经发育轨迹的有效性，从而将特定个体的轨迹与遗传变异关联起来。
- 最后，我们模拟了不同多重化组合的可扩展性，并证明马赛克脑类器官在高通量环境中是一种有效的方法。综合而言，这一多重化的实验和计算方法组合为脑疾病和神经多样性建模提供了一个高度可扩展的资源。
系列研究 – 针对肽抗原的多等位基因MHC I结合系统
Targeting peptide antigens using a multiallelic MHC I-binding system – Nat Biotechnol – 2024
- 鉴定针对由I类主要组织相容性复合体（MHC I）蛋白呈现的表位肽的高度特异性T细胞受体（TCR）或抗体仍然是靶向治疗开发中的瓶颈。
- 在此，我们介绍了针对抗原-MHC复合物的靶向识别平台TRACeR-I，旨在针对多态性的HLA-A、HLA-B和HLA-C*等位型肽，同时克服TCR的交叉反应性挑战。
- 我们的TRACeR-MHC I共晶结构揭示了一种独特的抗原识别机制，TRACeR能够沿肽的整个长度形成广泛的接触，以在可接近的位点上赋予单一残基特异性。我们展示了对一组与疾病相关的HLA进行TRACeR-I的快速筛选，使用人类病毒（如人类免疫缺陷病毒、埃比斯坦-巴尔病毒和严重急性呼吸综合症冠状病毒2型）和癌蛋白（如克尔斯滕大鼠肉瘤病毒、成对样同源盒2b和纽约食管鳞状细胞癌1）衍生的肽。
- 基于TRACeR的双特异性T细胞接合器和嵌合抗原受体T细胞在低纳摩尔浓度范围内展示了对肿瘤细胞的高效目标杀伤。我们的平台有助于开发广泛适用的MHC I靶向分子，用于研究、诊断和治疗应用。
系列研究 – 一种通过单个可调循环靶向MHC II-抗原复合物的通用系统
- 主要组织相容性复合体类II（MHC II）与肽抗原结合，介导CD4+ T细胞与抗原呈递细胞之间的相互作用。针对肽-MHC II的T细胞抗原受体（TCRs）和类TCR抗体的靶向已对自身免疫疾病和微生物组耐受性展现出前景。
- 为开发一种通用靶向方法，我们引入了抗原-MHC复合物识别报告系统MHC II的靶向识别（TRACeR-II），以快速开发肽特异性MHC II结合物。
- TRACeR-II结合物具有小型螺旋束支架，通过单个循环识别肽-MHC II，这种设计提供了灵活性，并使得能够对相互作用的结构进行建模以靶向MHC II抗原。我们展示了TRACeR-II结合物对多种分子的快速生成，其亲和力在低纳摩尔到低微摩尔范围， comparable to best-in-class TCRs and antibodies。
- 通过计算蛋白质设计，我们仅利用严重急性呼吸综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）肽的序列在计算上创建了特异性结合序列。TRACeR-II提供了一种简单的方式，以靶向抗原-MHC II，而无需依赖于互补决定区域环的组合选择。
DNA-PKcs抑制剂AZD7648介导的基因组编辑导致大规模基因组改变
- DNA-PKcs抑制剂AZD7648能够增强CRISPR-Cas9指导下的同源重组修复效率，具有潜在的临床应用价值，但其可能的靶向后果尚不明确。我们发现使用AZD7648进行基因组编辑会导致频繁的千碱基对及兆碱基对缺失、染色体臂丢失和易位。
- 这些大规模的染色体改变在常规的基因组编辑检测中难以被识别，这提示我们在使用AZD7648时需谨慎行事，并进一步强调了研究多种潜在编辑结果的必要性。
空间分辨膜蛋白提取的全蛋白组定量平台
美国耶鲁大学纳米生物学研究所
- 原生膜环境对膜蛋白（MP）生物学的每个方面都有深远影响。然而，当前研究膜蛋白的方法大多采用洗涤剂来破坏并去除这一重要的膜背景，这阻碍了我们解析局部分子环境及其影响的能力。
- 本文开发了一种膜蛋白组的广泛平台，能够快速空间分辨地从细胞膜直接提取目标膜蛋白，并将其置于保持局部膜背景的原生纳米盘中，使用一系列膜活性聚合物。我们还建立了一个开放获取的数据库，该数据库量化了2065种独特哺乳动物膜蛋白的聚合物特异性提取效率，并为每种膜蛋白提供了最佳提取条件。
- 为了验证这一平台，我们展示了如何高效且高纯度地从不同的细胞器膜中快速提取和纯化目标膜蛋白。此外，我们展示了如何扩展该数据库，以抓取过表达的多蛋白复合体，示例为两个突触小泡膜蛋白。我们期待这些公开可获得的资源能够使各学科的研究人员有效捕获含有目标膜蛋白的膜“纳米勺”，并与结构、功能和生物分析方法进行接口。
- 这一创新平台为研究膜蛋白提供了新工具，可能会促进对膜蛋白的功能性分析和结构研究，加深我们对膜蛋白在细胞中动态互动和功能的理解。
机器学习/组学类
DPAM-AI: 基于人工智能的AlphaFold模型域解析器
- 由于AlphaFold在蛋白质结构预测上的突破，科学界获得了来自AlphaFold蛋白质结构数据库（AFDB）的近原子精度的2亿个预测蛋白质结构，涵盖了几乎整个蛋白质宇宙。将这些模型划分为域并将其分类为进化层次，具有揭示蛋白质功能的重要洞察的巨大潜力。
- 我们推出了DPAM-AI，一种基于人工智能的AlphaFold模型域解析器。DPAM-AI利用在进化分类蛋白质域（ECOD）数据库中经过分类的域训练的卷积神经网络。DPAM-AI集成了残基间距离、预测的对齐误差，以及与通过序列（HHsuite）和结构（DALI）相似性搜索检测到的先前分类域的序列和结构对齐。通过严格测试，DPAM-AI展示了其强大的性能，在多个基准数据集上的表现优于其前身DPAM以及其他新近公布的域解析器Merizo和Chainsaw。
- 我们将DPAM-AI应用于Pfam分类的AFDB模型，获得了18,487个（89%）的3D结构，涵盖了20,795个Pfam家族，其余家族或（1）属于被排除在AFDB之外的病毒蛋白，或（2）并不采用球状的3D结构。我们的结构感知域划分揭示了15%的Pfam域包含多个结构和进化单元，并且对其中一半以上的边界进行了细化。
数据驱动的聚类分析识别代谢功能障碍相关的脂肪肝病的不同类型
- 代谢功能障碍相关的脂肪肝病（MASLD）在临床结果上表现出显著的变异性。识别 MASLD 中的特定表型特征对于开发有针对性的治疗策略至关重要。
- 在本研究中，我们利用基于六个简单临床变量的中位数聚类方法，调查了 1,389 名肥胖患者中 MASLD 的异质性。所识别的聚类应用于三个独立的 MASLD 队列（包括 1,099 名参与者的肝活检）及 UK Biobank，以评估慢性肝病、心血管疾病和2型糖尿病的发病率。
- 结果揭示了与脂肪性肝炎相关的两种不同类型的 MASLD，分别表现为组织学和肝脏影像学。第一类是肝脏特异性类型，与遗传因素相关，显示出慢性肝病的快速进展，但心血管疾病的风险有限。第二类是心代谢类型，主要与血糖异常和高甘油三酯水平相关，导致类似的慢性肝病发病率，但具有更高的心血管疾病和2型糖尿病风险。
- 对来自 831 名具有肝脏转录组学样本和 1,322 名具有血浆代谢组学样本的个体的分析强调，这两种类型的 MASLD 在肝脏转录组特征和血浆代谢组特征上分别显示出独特性。
- 因此，这些数据初步证据表明存在两种临床相关的 MASLD 类型，尽管在基线时肝脏表型相似，但各自具有特定的生物学特征和不同的临床轨迹，提示需要量身定制的治疗策略。
卵巢肿瘤细胞通过主动降低微环境细胞的细胞适应性获得竞争优势
- 肿瘤竞争和癌细胞与肿瘤微环境(TME)细胞之间的适应性比较决定了肿瘤的命运。我们之前的研究确定了人类Flower异构体作为适应性指纹的作用，其中肿瘤细胞中Flower Win异构体的表达使其相较于表达Lose异构体的TME细胞具有生长优势。
- 在此，我们展示了Flower Lose的表达和微环境适应性降低并不是一种先天条件，而是一种癌症诱导的现象。癌细胞通过外泌体介导释放一种癌症特异性的长非编码RNA，Tu-Stroma，主动降低TME的适应性，该RNA控制Flower基因在TME细胞中的剪接及Flower Lose异构体的表达，从而导致适应状态下降。
- 这一机制控制着卵巢癌的生长、转移和宿主生存。使用人源化单克隆抗体（mAb）靶向Flower蛋白可显著减少小鼠中的癌症生长和转移，并改善生存情况。
- 预处理使用Flower mAb可以保护腹腔内器官免受侵袭性肿瘤细胞的病变影响。
髓系介导的免疫治疗抵抗在前列腺癌中的演变
Evolution of myeloid-mediated immunotherapy resistance in prostate cancer – Nature – 2024
- 对于晚期转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，免疫检查点抑制剂（ICI）的疗效较差，部分原因在于肿瘤内存在免疫抑制的髓系细胞。然而，髓系细胞的异质性使其难以靶向，使得阻断集落刺激因子-1受体（CSF1R）的临床疗效不佳。
- 我们在患者活检中采用单细胞分析，发现在前列腺癌向mCRPC进展过程中，一种特异性的肿瘤相关巨噬细胞群体（SPP1高表达巨噬细胞，SPP1hi-TAMs）逐渐富集。在同源小鼠模型中，类似的巨噬细胞群体在体外抑制CD8+ T细胞活性，并在体内促进ICI抵抗。此外，SPP1hi-TAMs对抗CSF1R抗体治疗不产生反应。信号通路分析揭示腺苷信号传导可能是SPP1hi-TAM介导的免疫治疗抵抗的机制。
- 实际上，药理学抑制腺苷A2A受体（A2ARs） 显著逆转SPP1hi-TAM介导的CD8+ T细胞的免疫抑制，并增强CRPC对程序性死亡蛋白1（PD-1）抑制的响应。与预临床结果一致，使用ciforadenant抑制A2ARs，并联合程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂atezolizumab治疗的mCRPC患者表现出临床反应。此外，抑制A2ARs导致CRPC中SPP1hi-TAM丰度显著降低，表明该通路参与了免疫抑制的诱导和下游反应。
- 综合来看，这些发现确立了SPP1hi-TAMs在mCRPC免疫检查点抑制抵抗中的关键作用，且通过腺苷信号传导机制，这不仅强调了SPP1hi-TAMs作为潜在治疗靶点的重要性，同时也证明了其作为预测治疗效果生物标志物的潜力。
胰腺癌的肿瘤内源性激酶组景观揭示新的治疗方法
- 胰腺导管腺癌（PDAC）的有效治疗方案长期以来都难以获得。本文中，我们对来自14个独特原发性PDAC的102例患者衍生的异种移植模型进行了多重激酶抑制珠质谱分析，以界定肿瘤内源性激酶组的景观。
- 我们的研究结果揭示了三个激酶组亚群，形成了两种肿瘤内源性激酶亚型，称之为激酶型。这些激酶型显示出不同激酶类别的富集，重现了先前描述的分子亚型，分别称为基底样和经典样。特征化基底样肿瘤的激酶型富集受体酪氨酸激酶，而特征化经典肿瘤的激酶型则富集于涉及Wnt信号通路和免疫通路的未充分研究的激酶。
- 我们在两项临床试验中验证了我们的研究结果，并表明只有基底样肿瘤患者能够显著受益于EGFR抑制剂。
- 我们的结果提供了PDAC的全面肿瘤内源性激酶组景观，强有力地支持可行的激酶型特异性激酶靶点，并为PDAC的激酶抑制剂疗法提供了思路。这些发现强调了根据肿瘤内激酶组特征制定个体化治疗策略的潜力，为胰腺癌患者提供了新的治疗希望。
空间蛋白质组学结合视觉智能改变肿瘤学研究
- 空间蛋白质组学为肿瘤微环境提供了前所未有的洞察力，极大地推动了癌症研究的进展。本文讨论了这些技术如何显著深化我们对细胞间相互作用、组织结构及其在抗肿瘤免疫反应中的空间协调机制的理解，并展望了其在癌症研究中的新突破。
- 空间技术的最新进展重塑了癌症研究的前景，揭示了此前无法解读的新肿瘤生物学方面。空间蛋白质组学，作为这一领域的领先技术，相较于几十年来作为金标准的常规组织学方法，其多重检测能力有了显著扩展。这一饱含数据的技术在癌症生物学和进展建模中展现了极大的潜力，但我们对其全部范围的理解仍处于早期阶段。我们正经历癌症研究的变革时代，类似于基因组分析引发的个性化医学革命。
- 通过空间蛋白质组学，我们能够极大地了解肿瘤微环境，提供有关细胞在组织内空间分布的高通量见解。目前肿瘤生物学中的传统方法例如小肿瘤活检检查的局限性日益凸显，病理学家常常只依据有限的可见标记物提供肿瘤复杂性的快速评估。空间蛋白质组学通过对肿瘤微环境的深入分析，显著改变了这一局面，推动了对肿瘤细胞与其微环境之间的相互作用的理解。
- 视觉智能将在癌症研究中成为识别模式的未来，克服高维数据分析中的挑战。运用计算机视觉技术，研究人员能够更精确地提取视觉信息并识别复杂的模式，推动癌症生物学的重大进展和疗法的发展。随着AI和空间数据集的融合，肿瘤生物学的研究将迎来前所未有的精确性，开启新的研究方向。虽然这一变革仍处于初期阶段，但AI、空间技术和肿瘤生物学的结合有望重塑肿瘤研究的未来，为更有效的干预策略提供深刻见解。
解密肝细胞癌中不稳定线粒体DNA突变的双向进化
- 肝细胞癌（HCC）中的线粒体DNA（mtDNA）体细胞突变丰富，这些突变直接影响代谢稳态和肿瘤进展。在细胞内，突变型与野生型mtDNA等位基因的混合种群被称为异质性，其细胞间变化可调控肿瘤形成。然而，HCC组织中体细胞mtDNA突变的系统演变动态尚未在单细胞分辨率下阐明。
- 我们建立了一种单细胞捕获型mtDNA测序方法，准确检测单细胞分辨率下的体细胞mtDNA突变。基于该方法，对来自11例HCC患者的1641个单细胞和来自2个患者来源异种移植小鼠模型的528个单细胞的单细胞mtDNA突变景观、肿瘤内异质性（ITH）及时空克隆演变进行了系统研究。我们的数据揭示了单细胞分辨率下存在两类不同的mtDNA突变，包括表现出相似异质性水平的稳定突变及表现出显著细胞间异质性水平变化的不稳定突变。此外，不稳定mtDNA突变的比例与HCC患者的ITH正相关，高ITH反映了HCC细胞的增殖和侵袭性临床病理特征。
- 此外，对演变历史的重建将HCC演化模式分类为线性或分枝模式。值得注意的是，在患者来源的异种移植小鼠模型和多灶性病变中的时空谱系追踪揭示了HCC进展过程中不稳定mtDNA突变的双向演化。
- 我们的研究揭示了HCC组织中单细胞体细胞mtDNA突变的景观，并揭示了不稳定mtDNA突变的双向演化，可能对HCC分层与治疗干预具有重要影响。
一种多模态机器学习模型用于乳腺癌风险分层
- 机器学习模型在乳腺癌诊断中能够促进癌症风险的预测及后续的患者管理等临床任务。为了使这些模型对临床实践产生影响，它们需要遵循标准工作流程，帮助解释乳腺摄影和超声数据，评估临床背景信息，处理不完整数据，并在前瞻性设置中进行验证。
- 我们报告开发和测试了一种多模态模型，该模型利用乳腺摄影和超声模块，基于临床元数据、乳腺摄影图像和三模态超声图像（来自5,025名患者的19,360幅图像）进行乳腺癌风险的分层，这些患者均确诊为外科病理。
- 与经验丰富的放射科医师的表现相比，该模型在肿瘤良性或恶性分类方面的表现相似，在病理水平的鉴别诊断方面则表现优越。在前瞻性收集的191个乳腺（来自187名患者）的数据集中，该多模态模型和初步病理学家对活检乳腺标本的评估的总体准确率相似（分别为90.1%和92.7%）。
- 多模态模型可以辅助肿瘤学中的诊断过程。
RSClinN+工具的开发和验证：预测激素受体阳性、淋巴结阳性乳腺癌的预后和化疗获益
- 本研究旨在开发一种新工具RSClinN+，通过整合21基因Oncotype DX乳腺复发评分（RS）结果与临床病理因素（包括肿瘤等级、肿瘤大小和年龄），个体化预测HR+/HER2阴性、淋巴结阳性的乳腺癌患者的复发风险和化疗获益，特别是根据绝经状态进行预测。
- 我们利用来自S1007（N = 4,916）和S8814（N = 367）临床试验的5,283名患者的患者级数据，开发了该工具。使用Cox比例风险回归模型按试验进行分层，估算绝经前和绝经后女性的5年侵袭性无病生存率。将整合的RSClinN+模型与RS模型和独立的临床病理模型进行了比较，并使用似然比检验进行评估。
- 结果显示，RSClinN+为绝经前（P = .034）和绝经后（P < .001）女性提供了比RS模型单独使用更好的预后信息，且相较于仅依赖的临床病理模型同样具有改善效果（绝经前P = .002；绝经后P < .001）。在绝经后女性中，RS与化疗获益（P = .016）存在相互作用，RSClinN+的绝对化疗获益在RS范围0-50之间变化从<0.1%到21.5%。而在RS≤25的绝经前患者中，RS与化疗获益之间没有显著的相互作用。
- 在外部验证中，RSClinN+的风险估算具有预后价值（风险比1.75 [95% CI, 1.38到2.20]），并与观察到的风险高度一致（Lin的一致性指数0.92）。因此，RSClinN+能够提供相较于RS或单独依赖临床数据更为精准的预后和绝对化疗获益估计，可以用于患者咨询中。
EpiCHAOS: 一种量化单细胞数据中表观基因组异质性的指标
EpiCHAOS: a metric to quantify epigenomic heterogeneity in single-cell data – Genome Biol – 2024
- 表观遗传异质性是生物系统的一个基本性质，被认为可能驱动肿瘤的可塑性和治疗抵抗。单细胞表观基因组技术已被广泛应用于研究细胞群体之间的表观遗传变异，但尚未深入探讨细胞群体内部的变异。
- 我们引入了epiCHAOS – R package，这是一种定量指标，用于衡量细胞间的异质性，适用于任何单细胞表观基因组数据类型。
- 在合成数据集中的验证后，我们应用epiCHAOS来研究多种生物系统中表观遗传异质性的全球及区域特定模式。EpiCHAOS对干性和可塑性的近似表现优异，在发育及恶性肿瘤中均显著，因此它在单细胞癌症表观基因组分析中具有重要价值。
- 这一方法不仅为理解肿瘤微环境内细胞的异质性提供了实用工具，还可能助力于开发新的疗法，针对因表观遗传异质性而产生的治疗抵抗现象。
人体CD8+ T细胞在炎症和癌症中的整合图谱
Integrative mapping of human CD8+ T cells in inflammation and cancer – Nat Methods – 2024
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CD8+ T细胞在炎症和癌症中表现出显著的表型多样性，但对其克隆景观和动态的全面理解仍然难以捉摸。
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本文介绍了scAtlasVAE – Python，这是一种基于深度学习的模型，用于整合大规模单细胞RNA测序数据和跨图谱比较。scAtlasVAE使我们能够构建一个广泛的人类CD8+ T细胞图谱，包含来自68项研究和42种疾病的961个样本中的1,151,678个细胞，并具有配对的T细胞受体信息。
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通过整合T细胞受体克隆扩增和共享信息，我们成功地建立了不同细胞亚型之间的联系，并阐明了它们的表型和功能转变。值得注意的是，我们的方法表征了三种不同的耗竭型T细胞亚型，并揭示了自身免疫和免疫相关不良事件炎症中多样化的转录组和克隆共享模式。此外，scAtlasVAE促进了对查询单细胞RNA测序数据集中CD8+ T细胞亚型的自动注释，从而实现了无偏倚和可扩展的分析。
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总之，我们的工作提供了一个全面的单细胞参考和计算框架，用于CD8+ T细胞研究。
SurfDock：一种基于表面信息的扩散生成模型，用于可靠和准确的蛋白质-配体复合物预测
- 准确预测蛋白质-配体相互作用对于理解细胞过程至关重要。我们引入了SurfDock，一种深度学习方法，通过将蛋白质序列、三维结构图和表面特征整合到一个等变架构中来应对这一挑战。
- SurfDock在一个非欧几里得流形上采用生成扩散模型，优化分子的平移、旋转和扭转，以生成可靠的结合姿态。我们在多个基准测试中的广泛评估显示，SurfDock在对接成功率和遵循物理约束方面优于现有方法。
- 它还在对未见蛋白质和预测的apo结构方面展现出显著的泛化能力，并在虚拟筛选任务中取得了最先进的性能。在实际应用中，SurfDock在一个针对醛脱氢酶1B1的虚拟筛选项目中识别了七个新的命中分子，这是细胞代谢中的关键酶。这展示了SurfDock揭示细胞过程分子机制的能力。
- 这些结果突显了SurfDock作为结构生物学中的一种变革性工具的潜力，提供了在理解蛋白质-配体相互作用时的更高准确性、物理合理性和实际适用性。
(～￣▽￣)～ CZ CELLxGENE Discover: 一个用于扩展聚合数据探索、分析和建模的单细胞数据平台
英国Wellcome Sanger研究所
一个非常好的数据库
- 数以亿计的单细胞通过高通量转录组学方法进行了分析。这些数据集内累积的知识为我们在单细胞水平上揭示健康与疾病的洞察提供了激动人心的机会。基于多样化数据集的荟萃分析，结合近年来在大语言模型和其他机器学习方法上的进展，为模型构建和信息提取提供了新的方向。尽管这些新兴的分析工具为处理大量数据提供了希望，但庞大的数据集数量、数据模型及其可获得性仍然是一个挑战。
- 在这篇文章中，我们介绍了CZ CELLxGENE Discover，一个提供策划和互操作的单细胞数据的数据平台。CZ CELLxGENE通过一个免费的在线数据平台提供一个不断增长的社区贡献数据集，现已拥有超过9300万个独特的细胞。该集合经过策划和标准化，并与一致的细胞级元数据关联，是目前最大且增长迅速的单细胞转录组数据集。
- 一系列工具和功能提高了数据的可访问性和可重用性，通过计算和视觉接口，使研究人员能够探索各个数据集，进行跨语料库分析，并对数千万个细胞进行荟萃分析，所有这些都在单细胞的分辨率下进行。
HAlign 4：一种快速对齐数百万序列的新策略
HAlign 4: A New Strategy for Rapidly Aligning Millions of Sequences – Bioinformatics – 2024
- HAlign是一款基于星型对齐策略的高性能多序列对齐软件，是快速对齐大量序列的首选方案。HAlign3是最新版本，采用Java实现，能够对超大数量的相似DNA/RNA序列进行对齐。然而，HAlign3在处理长序列和极大数量序列时仍存在困难。
- 为了解决这个问题，我们在C++中实现了HAlign4。在这个版本中，我们用Burrows-Wheeler变换（BWT）替代了原始的后缀树，并引入了波前对齐算法，以进一步优化时间和内存效率。
- 实验表明，HAlign4在运行时和内存使用上显著优于HAlign3，在单线程和多线程配置下都表现优异，同时保持与MAFFT相当的对齐精度。HAlign4能够在约12分钟内对1000万条COVID-19序列完成对齐，使用96个线程消耗300GB内存，展示了其在标准工作站上进行大规模对齐的效率和实用性。
(～￣▽￣)～人类基因组学的稳健基础模型
Resource: instadeepai/nucleotide-transformer
InstaDeep、Nvidia等公司和研究机构
- 从DNA序列中预测分子表型一直是基因组学中的一个长期挑战，这通常受限于注释数据的不足以及在任务之间转移学习的能力有限。
- 在此，我们展示了一项关于在DNA序列上预先训练的基础模型的广泛研究，该模型被称为核苷酸变换器，参数规模从5000万到25亿不等，整合了来自3202个人人类基因组和850个不同物种基因组的信息。这些变换器模型生成了特定于上下文的核苷酸序列表示，这使得即使在数据稀缺的环境下也能进行准确预测。
- 我们展示了所开发的模型可以以低成本进行微调，以解决多种基因组学应用。尽管没有监督，模型学习到将注意力集中在关键基因组元素上，并可以用于改善遗传变异的优先级评估。
- 在基因组学中训练和应用基础模型提供了一种广泛适用的方法，可以从DNA序列中准确预测分子表型。
系列研究 – 大型语言模型用于基因集功能发现
Evaluation of large language models for discovery of gene set function – Nat Methods – 2024
- 基因集富集是功能基因组学的主要方法之一，但其依赖的基因功能数据库往往不完整。本文评估了五种大型语言模型（LLMs）在发现基因集所代表的共同功能方面的能力，支持分子推理和自信度评估。
- 对于来自基因本体的经过整理的基因集，GPT-4在73%的情况下建议的功能与整理名称相似，自信度较高的预测表现出更高的相似性。相反，对于随机基因集，在87%的情况下正确反映出零自信度。
- 其他大型语言模型（如GPT-3.5、Gemini Pro、Mixtral Instruct和Llama2 70b）在功能恢复上表现不一，但对随机集表现出虚假的自信。在来自组学数据的基因簇中，GPT-4识别共同功能的案例占45%，虽然低于功能富集但具有更高的特异性和基因覆盖率。通过手动审查支持推理和引用发现，这些功能在很大程度上是可验证的。
- 这些结果将大型语言模型定位为有价值的组学助手，助力基因功能的发现。
系列研究 – 大型语言模型用于基因集功能发现
- 基因集知识发现对于推动人类功能基因组学至关重要。近期研究显示，利用大型语言模型（LLMs）在这一任务上具备良好的表现。然而，它们的结果受限于LLMs常见的多种局限性，例如幻觉现象。
- 为此，我们提出了GeneAgent，这是一种具有自我验证能力的首创语言代理。它能够自主与多种生物数据库交互，并利用相关领域知识以提高准确性并减少幻觉发生。
- 在对来自不同来源的1,106个基因集进行基准测试时，GeneAgent的表现显著超过了标准的GPT-4。此外，详细的人工审查确认了自我验证模块在减少幻觉和生成更可靠分析叙述方面的有效性。
- 为了展示其实际应用价值，我们将GeneAgent应用于七个新颖的基因集，这些基因集源自小鼠B2905黑色素瘤细胞系。专家评估显示，GeneAgent提供了对基因功能的新见解，从而加速了知识发现的进程。
- 这一研究表明，GeneAgent不仅增强了基因集知识发现的准确性，还为相关研究提供了有效的工具，促进了生物学领域的信息获取和理解。
综述类
(～￣▽￣)～ 如何利用人工智能构建虚拟细胞：优先事项与机遇
美国加利福尼亚州斯坦福斯坦福大学计算机科学系
- 细胞对于理解健康与疾病至关重要，但传统模型在模拟和再现细胞的功能与行为方面存在不足。随着人工智能和组学技术的进步，创造一种基于人工智能的虚拟细胞（AIVC）的突破性机会得以浮现。
- AIVC是一种多尺度、多模态的大型神经网络模型，能够代表和模拟分子、细胞和组织在多种状态下的行为。
- 本文探讨了AIVC的设计愿景以及构建AIVC的协作努力将如何改变生物研究，允许进行高保真度的模拟，加速发现，并指导实验研究，从而提供新的理解细胞功能的机遇，促进开放科学中的跨学科合作。
- AIVC的开发将使研究人员能够以更高的精度预测生物过程，并为设计新实验提供强有力的理论支持。
- 最终，本文呼吁跨学科的合作，以实现虚拟细胞的设计和优化，推动科学研究的新前沿。
细胞死亡的免疫原性与癌症免疫治疗中的免疫检查点抑制剂
- 尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）在多种恶性肿瘤的临床管理中革命性地改变了治疗方式，但仍有大量患者对单独使用ICIs的治疗产生耐药性，这使得发展组合治疗策略变得必要。
- 免疫原性细胞死亡（ICD）诱导剂作为ICIs的组合伙伴受到广泛关注，部分原因是它们能够启动针对肿瘤的适应性免疫反应。然而，与单独的方法相比，涉及ICD诱导剂和ICIs的组合方案并不总是在临床活动上表现出优越性。
- 在本研究中，我们讨论了日益增多的关于ICD诱导剂与ICIs免疫治疗的治疗相互作用的证据，确定能够解释临床前研究与临床发现之间差异的关键因素，并提出解决现存挑战的策略，以提高这些组合在癌症患者中的疗效。
重新构想儿童和青少年癌症的遗传易感性
Re-envisioning genetic predisposition to childhood and adolescent cancers – Nat Rev Cancer – 2024
- 尽管癌症在儿童和青少年中较为罕见，但在这一年龄段仍然是导致死亡的主要原因，遗传易感性是已知的主要风险因素。自1985年发现导致视网膜母细胞瘤的RB1致病胚系变异以来，已识别出几种额外的高渗透性癌症易感基因（CPGs）。虽然临床上可识别的遗传病状况很少展示中等的癌症表型，但负担检测显示存在低至中等渗透率的CPGs。
- 除了CPGs中的胚系致病变异外，胚胎发育过程中获得的后合子体腫瘤病变CPG致病变异也日益被认可为使儿童和青少年易患恶性肿瘤的因素。针对各种儿童和青少年癌症类型的全基因组关联研究已识别出一些常见的低风险癌症易感等位基因。尽管目前多基因风险评分在儿童和青少年中的临床应用有限，但为成人开发的多基因风险评分能够预测儿童和青少年癌症幸存者的后续癌症风险。
- 在本综述中，我描述了目前我们对儿童和青少年癌症遗传易感性的了解。对于具有癌症和CPGs的儿童和青少年，生存率往往较低，因此迫切需要将基因组检测更好地整合到临床护理中，以改善癌症预防、监测和治疗。
(～￣▽￣)～ 通过国家卫生研究院支持的项目导航肿瘤药物发现和开发过程
- 从实验室到临床应用的基础药物发现转化面临诸多挑战。资金不足、项目方向错误、对药物局限性或优势缺乏理解等因素使这一过程变得困难。为了解决这些问题，国家卫生研究院（NIH）建立了多种资源，以简化药物开发过程。
- NIH提供了定期更新的数据库，涵盖药物发现、靶点发现、基因组学、蛋白质组学和临床数据集等多个类别。此外，NIH通过不同的项目提供关键资源，如专注于临床前药物发现的开发药物项目和监督临床试验的癌症疗法评估项目。这些资源可能包括资金机会、科学专家网络的访问以及解决科学工作中的空白的服务。
- 本综述探讨了NIH提供的多样化平台和资源，并概述了研究人员如何利用这些资源加速药物开发过程。通过充分利用NIH的各项支持，研究人员可以更有效地应对药物开发过程中的挑战，推动新型肿瘤药物的临床应用。
(～￣▽￣)～ 可穿戴设备的体液分析应用
Applied body-fluid analysis by wearable devices – Nature – 2024
- 可穿戴传感器是医疗保健中的一个新范式，使得健康和疾病的连续、去中心化、非侵入性或微创监测成为可能。连续的测量可以生成丰富的信息时间序列，提供全面且临床具有意义的生理数据。虽然大多数可穿戴传感器最初仅限于生物物理测量，但现在出现的下一代可穿戴设备能够监测多种体液中的小分子和大分子的生化信息，如汗液、呼吸、唾液、泪液和间质液。
- 人工智能技术的快速发展推动了数据分析和决策技术的进步，加速了可穿戴设备在全球的应用。尽管最近的初步试验已经显示出这些可穿戴设备的临床适用性，但它们的广泛应用仍需要在各种条件下进行大规模验证，并考虑伦理问题及社会文化的接受度。
- 从实验室原型成功转化为临床工具，还需要一个全方位的过渡环境，涉及所有利益相关者。可穿戴设备平台必须在不同用户群中获得接受，能为多种医学指征提供临床价值，符合报销条件，并为公共卫生计划做出贡献。
- 在这篇观点中，我们回顾了用于体液分析的最新可穿戴设备及其向临床应用的转化，并提供了对其临床目的的深刻见解。
不完全的伤口愈合为慢性疾病奠定基础
Imperfect wound healing sets the stage for chronic diseases – Science – 2024
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基因组测序的革命带来了对人类生物学和疾病的快速而重要的见解。然而，关于识别疾病特异性突变将导致新疗法的期望却收效甚微。因此，必须重视环境对疾病的贡献。未愈合的伤口愈合被提出作为癌症的一个关键因素，其重要性在近两个世纪中起伏不定。然而，与不适当的伤口愈合相关的疾病并不仅限于癌症：环境因素，如病毒、污染物和物理创伤，能够造成微创或大创，而这些因素也会促进慢性进展性纤维炎症疾病，包括器官纤维化和心脏病。值得注意的是，癌症和纤维化的结合是导致全球大多数死亡的主要原因。此外，衰老、压力、代谢紊乱和细胞复制时的内在细胞损伤进一步加剧了随着时间推移我们所承受的伤害。
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现在，随着基因组时代数据的增加，伤口愈合过程对多种疾病的影响变得更加显而易见。转录组学揭示了许多在癌症、炎症疾病和纤维化中上调的伤口愈合的共同分子特征。更重要的是，最近的遗传研究强调，单个突变不足以导致癌症和其他疾病。相反，突变的细胞群体可能处于休眠状态，直到某种触发因素唤醒它们的致癌行为。或者，基础炎症可能为突变细胞的生存创造条件。此外，环境损伤在炎症疾病和纤维化中比遗传因素发挥了更为重要的作用。鉴于最近对环境因素在许多与年龄相关的疾病中发挥关键作用的洞察，我们提出不完全的伤口愈合在触发多种疾病中扮演着重要角色。由于人类的伤口愈合总是有些不完美，随着时间的推移我们身体积累越来越多的遗传和细胞损伤，这种我们依赖以保持健康的伤口反应可能会逐渐退化。最终结果可能因潜在损伤或突变的性质和频率而异。
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在本综述中，我们探讨了错误的伤口反应如何促进炎症疾病、纤维化和癌症，但这些相同的原则也可能适用于其他疾病。炎症疾病可能源于持续的损伤，无论是来自外部环境还是内部机械因素，尤其是与周期性拉伸和机械力相关的疾病。纤维化中，过度活跃的炎症反应可能不适当地用基质和间质强化受损组织，从而牺牲功能性的上皮。而癌症则可能在伤口愈合反应通路中的多个步骤上发生改变，导致积累过多未分化细胞、招募血管，以及引发转化细胞的侵袭，而不是通过排挤消除它们。
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伤口和环境损伤在我们健康中所扮演的随机和不可控的性质可能令人感到沮丧和压倒。尽管如此，通过考虑我们身体对损伤的自然反应，我们可以更深入地理解因果关系。目前，慢性进展性疾病被视为一组症状集，因此，我们对其治疗的方式往往局限于症状管理。通过将伤口愈合过程的时间顺序置于这样的背景中，我们可能更有能力阻止那些点燃疾病的关键瓶颈，帮助我们朝向预防而非病情减轻。
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作为这种预防的一部分，我们需要重新关注持续伤害的根本原因，例如减少接触和生产环境因素，如吸烟、饮酒、污染和微塑料，并治疗代谢问题，如肥胖。此外，寻找增强我们先天免疫力以预防严重感染的方法，将是预防引发降解重塑的上皮和其他器官损伤的关键。新的洞察表明，伤口愈合信号可能在触发疾病开始方面至关重要，这可能为疾病预防提供新的靶点。
癌症预防疫苗：探索机遇与应对挑战
- 随着对癌症免疫学理解的不断加深，癌症预防疫苗逐渐成为对抗癌症的重要工具。此策略的目标是通过诱导针对肿瘤的特定免疫反应，在癌症完全发展之前，降低癌症的发生率。
- 癌症预防疫苗的主要优势在于能够在疫苗接种者的免疫系统尚未受到疾病进展或化疗等激进治疗的影响时，调动相对较强的免疫应答。针对致癌病毒（如乙型肝炎和人乳头瘤病毒）成功实施的免疫预防措施，已导致病毒引起的癌症数量显著减少。
- 尽管将这一策略扩展到其他癌症似乎前景广阔，但仍面临重大挑战。在本文中，我们提供了支持这一方法的广泛前临床证据、来自开创性临床研究的鼓舞人心的结果，以及设计有效预防癌症疫苗时需要关注的关键方面和待解答的问题的讨论。
- 本研究强调深入了解免疫学和肿瘤生物学的重要性，以推动癌症预防疫苗的研发，这可能会为未来的癌症控制提供新的可能性。
来源未定癌症的肿瘤分类中的机器学习进展：一篇小型综述
- 瘤源不明癌症（CUP）是一类异质性强的侵袭性转移性癌症，标准化的诊断技术无法确定其起源器官，因此预后较差且对治疗的抵抗力强。
- 近年来，大规模测序技术的进步使得识别特定肿瘤亚型的突变特征成为可能，甚至可以通过血液等液体活检样本进行分析。这一突破为新型经济高效的诊断策略的发展铺平了道路。
- 本小型综述探讨了机器学习（ML）的最新进展及其在CUP患者肿瘤分类方法中的应用，识别了在肿瘤类型分类中其优势与劣势。在多组学时代，整合多个信息源（如影像学、分子生物标志物和家族史）需要重要的理论进展：问题维度的增加可能会导致在数据稀缺时预测准确性和稳健性的降低。
- 本文回顾并讨论了不同的架构和策略，以将前沿机器学习技术融入CUP的诊断，旨在缩小理论与临床实践之间的差距。
评论类
如果AI拥有意识
- 人工智能（AI）的快速发展带来了伦理问题，这些问题曾经是科幻小说中的情节：如果AI系统有一天“像人类一样思考”，它们是否也会拥有像人类一样的主观体验？它们会经历痛苦吗？如果是这样，人类是否具备妥善照顾它们的能力？
- 一组哲学家和计算机科学家认为，AI的福利应得到认真对待。他们在上个月发布的一份报告中呼吁AI公司不仅要评估其系统是否具有意识和自主决策能力，还应该制定政策，来处理如果这些情境成为现实该如何对待这些系统。
- 报告指出，未能认识到AI系统已经意识清醒可能导致人们忽视它，造成伤害或使其遭受痛苦。尽管许多人认为当前讨论AI福利的必要性是可笑的，但也有人持怀疑态度，认为开始规划没有坏处。
- 报告认为，AI福利正处于“转折点”。Anthropic公司最近雇佣了一位AI福利研究员，这是顶级AI公司中首个此类职位。这表明一些领先的AI公司开始认真对待AI的意识、能力和道德重要性。尽管仍不确定AI系统是否会实现意识，但不确定性不应阻碍评估这一情况的努力。
为什么基因检测革命让一些人被遗忘——以及我们该如何应对
Why the genetic-testing revolution left some people behind — and what to do about it – Nature – 2024
- 玛丽-克莱尔·金在寻找与乳腺癌相关的BRCA1基因的过程中，未曾预料到其发现将会在三十年后拯救众多生命。尽管BRCA1的遗传检测现已获取，但仍有许多人无法进行检测或缺乏相应的预防措施，可改善未来的筛查和风险管理至关重要。
- 尽管自1990年金发现BRCA1基因以来，相关的癌症药物被研发出来并且检测流程也逐步简化，但依然存在不平等的问题。许多符合条件的人并未接受BRCA1和BRCA2的检测，而有的检测报告复杂难懂，给患者带来额外的困扰，加强医务人员的培训和提升测试的通用性成为当务之急。
- 对于那些被发现携带有风险突变的人而言，需向他们提供更好的选择以降低癌症风险，特别是对于卵巢癌的早期检测。目前能有效进行乳腺癌早期检测的方法尚无法应用于卵巢癌，提升监测和治疗手段至关重要。
- 通过填补检测上的空白，并为携带有害突变的人提供更好的应对措施，BRCA1和BRCA2的检测或将成为其他癌症风险因素基因检测实施的榜样，从而帮助更多人获得有效的癌症预防和早期干预。
最新材料如何提升生物传感器的水平
How the latest materials are taking biosensors to the next level – NATURE – 2024
- 研究人员认为，下一代可穿戴设备将改变诊断和治疗。当研究者徐帅着手创建一款可穿戴的生物传感器，以监测早产儿和新生儿的生命体征时，他面临着一个重大挑战：这些婴儿的皮肤非常娇嫩，附着传感器所用的粘合剂可能会损伤皮肤，从而导致感染。随着婴儿移动，僵硬的设备会拉扯皮肤，并且电线可能会朝不同的方向拉扯，这加剧了问题。解决方案是构建一种柔软且可拉伸的传感器，使用灵活的电路板和薄的50毫米电线，这与长期以来这一工程类型中常用的僵硬设备相比，体现了巨大的改变。
- 徐帅成为芝加哥Sibel Health公司的创始人兼首席执行官，该公司专注于销售监测病人的可穿戴传感器，并于2020年获得《自然》杂志的衍生品奖。徐帅面临的挑战在开发生物传感器及其材料的研究人员中普遍存在。这些设备必须小巧轻便，并尽量减少对身体的刺激。在某些情况下，它们需要持久的电池和能够处理不断增强的人工智能算法的电路，从而解读他们收集的数据。
- 根据一项估计，全球健康传感器市场在2023年价值约426亿美元，预计到2030年将增长到1422亿美元。戴在手腕或手指上的设备从最初可以计步的设计，现已能够测量心跳和血氧水平，此外还出现了可让糖尿病患者进行持续监测的贴片。
- 解决如何廉价、非侵入性地测量多种物理和化学信号，将为医学提供重塑的诊断信息。研究人员正在开发的化学传感器能够检测血液、汗水和泪水中的生物标志物以及细胞周围的液体，从而拓展检测范围。
AI革命面临数据匮乏，研究者该如何应对？
The AI revolution is running out of data. What can researchers do? – Nature News Feature – 2024
- 过去十年人工智能（AI）的迅猛发展在很大程度上依赖于对神经网络规模的扩展和对海量数据的训练。然而，随着AI研究人员逐渐消耗互联网这片知识海洋，数据的枯竭问题日益凸显。最新研究表明，到2028年，训练AI模型所需的数据集大小可能会达到互联网上公开文本的总量。
- AI开发人员正在积极寻找应对这种数据瓶颈的方法，如产生新数据和寻找非传统数据源。尽管大型AI公司对此问题有所认识，并提出了应对策略，但这仍可能导致生成的AI模型种类的转变，从大型通用模型转向更小且专业化的模型。
- 人工智能的发展显示出对数据的巨大需求，当前日期的估算显示互联网的文本数据总量达到了3100万亿个符号，然而可用文本内容的增长速度令人失望，预计不到每年10%。这使得可用数据供给与日益增长的AI训练需求之间的差距愈发显著。
- 在不久的未来，人工智能可能更依赖于合成数据或专注于特定领域的数据集，以应对数据匮乏的问题。此外，增加AI模型的重读数据和自我反思的能力，可能为未来的AI发展带来新的突破。
(～￣▽￣)～ ‘获得报酬进行评审是公平的’: 期刊以加密货币支付同行评审者
- 一个实验性期刊以特制的加密货币支付同行评审者每次审稿相当于150美元。该出版物托管在旨在使科学更加开放和高效的平台上，并通过参与内容的互动奖励用户一种名为ResearchCoin的代币。
- ResearchHub于2020年推出，背后是亿万富翁企业家布莱恩·阿姆斯特朗（Brian Armstrong），他开发了美国最大的加密货币交易所Coinbase。阿姆斯特朗表示，同行评审者应该获得报酬，因为他们的工作是非常宝贵的，这一举措恰逢比特币这一全球最成熟的加密货币达到10万美元的历史高点，引发了对这个波动性极大的行业的热情。
- 尽管ResearchHub解决了一些科学界的问题，但专家们认为由于其激进的性质，这一模式在研究出版领域可能面临困难。阿姆斯特朗在2019年的一篇博文中首次提出ResearchHub的概念，希望科学能像开放源代码软件那样运作，用户之间可以相互构建，并结合成功的在线平台，如社交媒体网站Reddit和代码存储库GitHub等。
- 该期刊承诺在上传的预印本上传后14天内进行同行评审，并在此后7天内做出发表决定。作者需支付1000美元的文章处理费（APC），论文及其同行评审将在宽松的CC-BY许可证下发布。尽管如此，该期刊尚未发布任何论文，并未在Web of Science或Scopus等文献计量数据库中被索引。
合成数据的机遇与风险：人工智能是帮助还是妨碍可持续发展目标的进展？
Will artificial intelligence help or hinder progress on the SDGs? – Nature Index – 2024
- 联合国内部对人工智能（AI）如何加速实现17个可持续发展目标（SDGs）的兴趣不断增加。作为澳门联合国大学研究院的研究负责人，Serge Stinckwich关注如何利用AI帮助各国在2030年截止日期前实现SDG目标。
- 使用AI所带来的收益也伴随着成本。AI资源消耗巨大，易受到偏见和不平等访问的影响，因此需要面对自身的挑战。Stinckwich在采访中探讨了机构如何负责任地使用AI工具以促进其与SDG相关的研究。
- 人工智能的一个应用实例是合成数据，这是一种采用算法生成的、模拟现实场景的数据，能够解决训练AI算法时多样性数据信息不足的问题。合成数据可以帮助平衡偏见数据集，尤其是在医疗研究中，因隐私问题而难以获取人们健康数据的情形。
- 使用合成数据的风险包括初始数据集中的偏见会在合成数据中得以延续，并影响训练使用这些数据的AI模型。联合国大学在研究中提出的责任使用合成数据的指导方针，意在帮助政策制定者尤其是在贫困国家制定非歧视性的措施来解决这些问题。
皮肤拥有自己独特的免疫系统
The skin’s ‘surprise’ power: it has its very own immune system – Nature News – 2024
- 皮肤曾被认为是主要被动的屏障，一项新研究显示，皮肤能够产生抵抗感染的自身抗体。这一发现可能为开发可涂抹在皮肤上的无针疫苗铺平道路。
- 尽管科学家们之前已经观察到感染时皮肤的免疫反应，但在健康皮肤中发现类似反应让人感到“意外”。皮肤病学家和免疫学家丹尼尔·卡普兰表示：“外周组织中半自主免疫系统的概念非常令人兴奋。”
- 皮肤免疫系统不仅能够抵御有害病原体，还需在不攻击常驻微生物的情况下保持平衡。一项研究显示，生活在无微生物环境中的成年小鼠体内的皮肤可以被常见的无害细菌表皮葡萄球菌的定植所触发，产生特定的免疫细胞，增强局部免疫。
- 研究团队发现，皮肤能够在淋巴结失能的情况下仍然产生抗体，并且当对表皮葡萄球菌进行特异性修改时，可以诱导出针对其他病原体的免疫应答，从而有望开发出新型疫苗。这种疫苗的优点在于可以简单地通过涂抹在皮肤上，便于生产和分发，特别适用于资源匮乏的地区。
四位变革性材料科学研究者
Four game-changing researchers in materials science – Nature Index – 2024
- 全球性问题，如气候变化和提高制造业的可持续性，以及技术机遇，包括人工智能和量子计算，正在推动材料科学研究的前沿。这四位科学家是新一代研究者中的佼佼者，他们在推动这些边界的同时，带来了多样的技能，确保在未来的解决方案中纳入更广泛的观点。
- 格雷斯·顾使用如机器学习等技术设计复合材料，使其比当前形式更坚固、适应性更强且成本更低。她灵感来源于“数学世界的隐秘瑰宝”，尝试无周期单砖的复合材料设计，这种材料在强度和韧性等方面优于传统的蜂窝结构，满足航天和卫星制造的需求。
- 马尔西莉亚·扎纳塔致力于利用去碳化技术设计可持续材料，专注于将二氧化碳转化为化学品、燃料等产品。她开发了一种较为高效的方法，在温和条件下将CO2转化为重要的化工原料，具有为循环经济和净零未来做出贡献的潜力。
- 从事理论物理研究的钟霄则探讨量子规则如何预测材料行为，在非线性输运和自旋电子学等领域寻找新物理效应。他的研究为先进技术的发展提供了基础，特别是在量子计算和信息技术应用方面。
- 凯奥·奥托尼研究生物废物的循环经济，致力于将果皮、咖啡壳和甲壳类动物壳等材料再利用，创造环保的包装和材料。他通过不断创新，旨在减少塑料污染的负担，为新材料的可持续开发做出贡献。
首次发现“中微子雾”引发兴奋——但这对暗物质而言是个坏消息吗？
- 意大利和中国的物理学家首次观察到了“中微子雾”，这是来自中微子的信号，模拟了预计由神秘的暗物质产生的信号。虽然这表明探测器的灵敏度足以捕捉到暗物质的信号，但同时也意味着这些中微子信号可能会掩盖科学家们迫切想要观测的暗物质信号。
- 每秒钟，有数万亿个中微子穿过地球，它们几乎与普通物质不发生相互作用。大多数几乎没有质量的中微子是通过太阳的融合反应产生的，例如激发锶-8同位素的β衰变。中微子雾的观察结果意味着暗物质实验将最终捕捉到这些中微子，这是物理学家们早有预言的。
- XENONnT和PandaX-4T团队花费两年寻找锶-8太阳中微子，使用液体氙探测器。他们专注于探测与氙原子整个原子核碰撞的中微子，而不是其个别部分的碰撞，这个过程称为相干弹性中微子-原子核散射。研究表明，他们的探测器已捕捉到11个与氙原子核碰撞的太阳中微子实例。
- 尽管目前的结果的统计显著性均未超过3σ的可靠证据基准，但这些观测结果与预测相符，暗示着中微子雾的首次迹象。未来，对于暗物质搜索来说，更大的担忧将是来源于地球大气层的中微子，它们将使信号更加模糊。然而，在它成为实际问题之前，中微子雾本身还有很多值得探索的内容。
这位博士生帮助加拿大学者获得大幅加薪
This PhD student helped to win a major pay hike for Canadian researchers – Nature – 2024
- 在2024年4月16日，凯特琳·卡拉斯（Kaitlin Kharas）作为少数受到邀请的人之一，进入了位于加拿大国会大厦对面的办公室，提前了解到最新预算的内容。这对于一名博士生来说，也许是一个不寻常的兴奋来源，但为了看到加拿大研究生和博士后20年来最大的薪资上涨，她等待了很长时间。预算中包含了政府奖学金数量和价值的显著增加。“看到那些数字时，我感到无比兴奋和欢欣，”她说。
- 这一变化是多年来运动的结果；卡拉斯在过去六个月内一直在领导这一项目。支持我们科学（SOS）运动始于2022年，组织者从一开始就知道必须由研究生用他们自己的声音来领导。多伦多大学密西萨加分校的生物学家马克·约翰逊（Marc Johnson）表示，SOS的第一任执行董事是渥太华大学的博士生萨拉·拉弗拉博伊斯（Sarah Laframboise）。当她在2023年11月辞职时，约翰逊和董事会选择了正在多伦多大学攻读儿科脑癌博士学位的卡拉斯接任。“凯特琳展现出专业素养、表达能力强，对问题有深入理解，”约翰逊表示。“她和萨拉是我们的面孔和声音，是将我们的愿景付诸实践的人。”
- 运动包括集会、与内阁部长的会面和电子邮件运动。在预算制定的几个月前，运动召开了一次新闻发布会，并鼓励支持者给总理和财政部长写信。但卡拉斯表示，最有效的事件之一是2023年5月的全国性罢工。由于政府未能在2023年预算中增加奖学金金额，约1万名来自46个机构的研究人员停止工作以示抗议。卡拉斯帮助组织了当地机构的罢工，并在财政部长克里斯蒂娅·弗里兰（Chrystia Freeland）办公室外与她会面，“这是我在运动中最喜欢的时刻，”卡拉斯说。
- 基础研究投资停滞和生活成本上升对早期职业研究人员造成了危机，他们的工作不仅面临财务压力，也影响心理健康。卡拉斯和SOS达成的全国性薪资提升是罕见的，但研究人员在地方层面的其他行动也取得了成功。例如，在美国，工会行动帮助纽约市西奈山伊坎医学院的博士后研究人员今年获得了薪资上涨。加州大学的广泛罢工在2022年帮助研究人员获得了加薪。在国家层面，美国家国卫生研究院在4月根据工作组的建议，提高了全国研究生和博士后的薪资。
- 卡拉斯认为，SOS运动的成功在于其论点与加拿大现政府的优先事项相一致——强调研究的经济贡献和研究生社区的多样性。尽管卡拉斯是运动的代表性人物，但她向许多支持者、志愿者和组织者致以敬意，特别是拉弗拉博伊斯和副主任科特尼·罗比肖（Courtney Robichaud）。“如果没有他们的时间和精力，这一切都不会发生，”她说。尽管她和许多与她合作的研究生和博士后将无法从薪资上涨中直接受益（卡拉斯在九月完成了学业），但她为能够让加拿大学术研究处于更好的状态感到自豪。“这笔钱不会直接影响我们，但我们非常热衷于确保加拿大科学研究生态系统对未来的每一个人都是可行的、可持续的和包容的，”她说。
宇宙膨胀速度有多快？这位天文学家为宇宙学带来了更接近的答案
- 数十年来，科学家们一直对一个基本问题存在分歧：宇宙的膨胀速度有多快？但在今年，天文学家温迪·弗里德曼公布的结果可能有助于解决这一争论。关于宇宙膨胀率的测量方法存在长期的困惑，使用宇宙微波背景辐射（大爆炸的余辉）的研究表明，随着观测距离的增加，星系的远离速度比每个百万秒差距（Mpc; 320万光年）快67公里每秒。然而，包括弗里德曼在内的科学家测量远方星系的退行速度和距离时，得到了一个更高的哈勃常数：72至74公里每秒每百万秒差距。
- 估计星系距离的方法至关重要。该方法依赖于观测超新星（爆炸的恒星）的亮度。为了校准超新星的表观亮度与其距离之间的关系，研究人员依赖于对“标准烛光”的比较：在银河系的宇宙邻域中发现的经过良好研究的恒星。约翰霍普金斯大学的亚当·里斯领导的分析使用了一种叫做塞菲德变星的恒星，并得出了更高的哈勃常数。因此，弗里德曼在伊利诺伊州的芝加哥大学与合作伙伴共同努力，完善了其他两种标准烛光，以便作为交叉验证。“她真的开始建立这条独立的路径，”新泽西州拉古尔大学的天文学家克里斯滕·麦奎因说。麦奎因表示，这需要大量的望远镜观测和细致的分析，因此她选择这样做是非常勇敢的。
- 在今年，弗里德曼利用詹姆斯·韦伯太空望远镜（JWST）揭示了她的研究成果。她在四月的会议上和八月发布的预印本中宣布，当她将两种较新的标准烛光与超新星数据结合时，两个分析都将宇宙的膨胀速度放在67公里每秒每百万秒差距的宇宙微波背景结果的误差范围内。但是，这个谜题远未解决。弗里德曼发现，基于塞菲德变星的技术仍然神秘地给出了一个比她与其他标准烛光找到的值更高的数值。随后，里斯在八月发布了他自己团队的分析，认为所有三种标准烛光都显示了更高的哈勃常数。
- 这种差异的原因似乎是科学家们对在其分析中包括哪些星系存在不同的看法。但人们希望更多的JWST观测，或者使用引力波等不同方法，可能会解决这个问题。如果是这样的话，宇宙的另一个基本方面将得到改善，弗里德曼在其中起到了重要的推动作用。她在1990年代首次声名鹊起，领导了一项被里斯称为“变革性”的研究，这项在哈勃太空望远镜上进行的关键项目，当时不同小组给出的哈勃常数测量相差两个数量级，宇宙的年龄估计也只能落在100亿到200亿年之间。弗里德曼使用塞菲德变星和超新星，极大地改善了距离估算，并与里斯等人获得的诺贝尔奖发现相结合，改善了宇宙的年龄估算。
- 弗里德曼还领导了一项开发世界上最强大望远镜的努力，该望远镜将在智利建造——在2003至2014年期间担任卡内基天文台的主任。巨型麦哲伦望远镜的主体部分已建成，但仍需16亿美元完成。美国国家科学基金会将很快决定是否给予资金。即使在哈勃常数问题最终得到解决后，弗里德曼也不会准备退休。“绝对不，”她说。“我觉得我还有一个重要的课题要完成。我脑海中还有几个念头，我有足够的精力和热情继续下去。我热爱我的工作。”
谷歌的新量子芯片实现了准确性里程碑
- 谷歌的研究人员构建了一种芯片，使他们能够展示首次“低于阈值”的量子计算，这是实现足够准确以用于实际应用的量子计算机的重要里程碑。该实验在2024年12月9日发布，表明通过适当的错误校正技术，随着量子计算机的规模扩大，它们可以以更高的准确性进行计算，并且这种改进的速率超过了一个关键阈值。目前的量子计算机过小且错误率高，无法满足大部分商业或科学应用的需求。
- 谷歌量子计算部门首席运营官Charina Chou表示，这一成就意味着到本世纪末，量子计算机将推动科学发现的可能性，这些发现即使在想象中的最强超级计算机下也难以实现。谷歌研究科学家迈克尔·纽曼在新闻发布会上表示：“这已经是一个目标30年的研究。”
- 谷歌新芯片Willow是这一技术的更大、改进版本，包含105个物理量子位。研究人员展示了它可以在大约5分钟内完成一项任务，而世界上最大的超级计算机需要估计1025年才能完成。据谷歌量子计算部门负责人哈特穆特·内文说，这是在展示量子计算机比经典计算机具有优势的比赛中的最新进展。
- 然而，挑战仍然存在，研究人员除了需要构建稳定的逻辑量子位之外，还需要将许多逻辑量子位网络连接在一起，以便它们能够共享和交换量子状态。加州理工学院的理论物理学家约翰·普雷斯基尔表示，展示错误校正方案有助于保护量子位中的信息是一个重要步骤，但修正计算错误将更为重要。
科学能够解决世界上最大的难题，为什么政府不利用它？
- 随着科技迅猛发展，病毒、人工智能、极端天气、微塑料和心理健康等诸多紧迫问题亟需科学来指导政策。然而，根据《自然》对400位科学政策专家进行的全球调查显示，科学家与政治家之间的对接系统运作不佳。80%的专家表示国家的科学建议系统效果差或不完善，70%认为政府未能常规性使用这些建议。
- 科学特别顾问、世界卫生组织首席科学家杰里米·法尔尔指出，五年来，新冠疫情暴露了科学家与决策者之间牢固联系的重要性，但提供建议的挑战却在增加。众多错误与误导信息混淆了科学建议，反科学情绪侵蚀了公众对专家和证据的信任，而科学家们担心这种现象在唐纳德·特朗普第二次担任美国总统期间可能会加剧。
- 调查发现，80%的受访者认为政策制定者缺乏足够的科学理解，但73%的人表示研究人员不理解政策运作方式。渥太华大学政策专家保罗·杜福尔指出，这在科学素养低的人和政治认知不足的人之间形成持续紧张关系。
- 虽然许多国家在科学建议方面背负重担，但如芬兰等国正在实验不同的建议提供模型。许多组织正在努力加快对科学建议的供应，以适应政策制定者快速的工作节奏。应对气候变化、青年心理健康等问题需要新的运作方式，曾任新西兰总理首席科学顾问的彼得·格拉克曼表示当前的科学建议系统还不足以应对这些挑战。
欧盟科学大型计划的形成及其对研究者的影响
A science mega-programme is taking shape in the EU: what it means for researchers – Nature – 2024
- 欧盟新任研究专员埃卡特琳娜·扎哈里埃娃的任命标志着重塑全球最大的合作研究计划的开始，旨在应对该地区经济和技术下滑的问题。扎哈里埃娃于12月1日正式担任新职务，负责初创企业、研究和创新，尽管她在科学领域的背景较少。
- 针对科学家们来说，扎哈里埃娃如何塑造欧盟下一个价值数十亿欧元的科学计划将成为焦点，该计划将是耗资955亿欧元的Horizon Europe计划的后续。该计划将包括欧盟主要的基础科学资助机构——欧洲研究委员会（ERC），并且更加关注加强与工业的合作以促进创新。
- 在科学与经济增长结合的推动下，欧盟委员会已经开始了一些显著的变化。首次在专员职称中增加了“初创企业”这一表述，反映了对商业的关注。同时，委员会也在考虑增加对“双重用途科学”的资金支持，以便其可用于军事目的。
- 尽管ERC正在承受极大压力，需要资金支持以提高其资助能力，但仍有普遍呼声支持该机构，认为它对于提升欧洲科学的竞争力至关重要。报告建议将ERC的年预算大幅增加，以缓解其面临的挑战并吸引更多的顶尖科学家。
研究人员对衰老的定义存在分歧
What is ageing? Even the field’s researchers can’t agree – Nature News – 2024
- 对于衰老的研究人员，包括衰老是什么，衰老是否是一种疾病，以及衰老何时开始，几乎没有达成共识。这是来自约100名研究相关领域科学家的调查结果。尽管大多数科学家对衰老的理解是明确的，但不同的观点却相互不符。
- 衰老研究的一个关键目标是帮助人们更长久、健康地生活。然而，衰老的确切原因以及有效减缓或逆转的策略仍然难以捉摸。为了应对这些挑战，研究人员需要达成共同的语言和理解。
- 调查中，三分之一的受访者将衰老视为一段时间内功能的丧失，而另一些人则认为是有害变化的逐渐积累。关于衰老是否为疾病，调查结果显示，超过三分之一的受访者认为是，38%则认为不是，其余28%持中立态度。
- 关于衰老开始的时间，受访者普遍认为在生命早期就开始了，但他们对具体时间意见不一。有些人认为在受精之前就开始了，另一些人则认为是出生之日或青春期开始时。护士们的多样化回应反映出这一领域的许多未知数，但专家们对定义衰老的迅速进展和生物标志物的开发充满期待。
AI在达到人类水平智能方面的进展
How close is AI to human-level intelligence? – Nat News Feature – 2024
- OpenAI最新的人工智能系统o1的推出引发了关于实现人工通用智能（AGI）这一话题的热烈讨论。o1作为一组大型语言模型，被宣传为更接近人类思维的方式，但研究人员指出，仅凭这些模型本身难以实现AGI。
- 随着大型语言模型（LLMs）近年来的飞速发展，关于AGI的可能性再次成为焦点。这些新模型展现出的广泛能力让一些研究人员开始认真考虑AGI是否即将到来，但也承认当前的模型尚有许多不足之处。
- 尽管o1在特定任务上表现出色，但在需要复杂规划或抽象推理的任务中却显现出明显的局限性。大型语言模型在重新组合知识以解决新任务方面的能力不足，暗示它们距离真正的AGI仍有一段距离。
- 尽管技术进步迅猛，许多研究人员对AGI的实现仍持谨慎态度。有观点认为，AGI的出现不会如预期那样轰动，而是会悄然无声地发生，需要更长的时间来发挥其影响。
长命百岁的秘密：干细胞与衰老
What’s the secret to living to 100? Centenarian stem cells could offer clues – Nature News – 2024
- 来自波士顿的科学家们利用百岁老人的血液制备了重编程的干细胞，计划将这些细胞分享给其他研究人员，以更好地理解有助于长寿与健康生活的因素。早期的实验已经为脑部衰老提供了一些见解。
- 百岁老人的研究提供了长寿的独特机会。波士顿大学Chobanian与Avedisian医学院的干细胞生物学家乔治·墨菲指出，百岁老人拥有惊人的恢复能力。他认识的一位百岁老人曾两次从1912年的西班牙流感和COVID-19中恢复过来。
- 有人理论认为，百岁老人的基因构成可以保护他们免受疾病的侵害。然而，验证这一理论面临挑战。百岁老人人数稀少，使得他们的血液和皮肤样本成为珍贵的研究资源。因此，墨菲和同事们想到创建一个百岁老人细胞库，以便于科学家之间的共享。
- 目前基于这些干细胞的实验已经在进行。例如，墨菲的团队从百岁老人诱导的多能干细胞（iPS细胞）中培养出神经元。衰老的一个标志是细胞失去一些与蛋白质生产相关的质量控制机制，这可能会导致疾病。初步未发表的结果表明，与非百岁老人相比，百岁老人来源的神经元在正常条件下不会高度激活这些质量控制机制，但在施加压力时，百岁老人的神经元能够高效而快速地激活这些过程，迅速分离好蛋白和坏蛋白。此外，另一组研究人员使用百岁老人源的脑细胞创建了阿尔茨海默病的3D脑模型，并与60多岁人的细胞模型进行了比较。初步研究发现，百岁老人来源的脑细胞表达了与阿尔茨海默病防护相关的高水平基因。
- 最终，研究人员希望利用这些细胞开发其他与衰老相关的细胞类型，如肝脏、肌肉和肠道细胞，甚至迷你器官。
科普类
牙周疾病与全身疾病之间的关联：现有证据的横断面分析
- 许多系统评价和荟萃分析已经发表，评估牙周疾病与全身疾病之间的关联，许多研究涉及相似的主题，且其质量需要评估。因此，我们进行了横断面分析，以检视牙周疾病与全身疾病之间关系的证据。
- 我们系统地搜索了PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library数据库，以识别相关的系统评价和荟萃分析。仅纳入将牙周疾病作为暴露因素和各种全身疾病作为结果的研究。提取了选定研究的基本特征和相关数据。使用改进版的系统评价评估工具2（AMSTAR 2）进行质量评估，同时使用R软件进行统计分析。
- 在212个相关的系统评价和荟萃分析中，最终纳入了57项研究。这些研究涉及75种疾病和81个疾病相关结果，其中癌症（19/81）是最常讨论的话题。在81个结果中，67个显示出显著的关联。值得注意的是，头颈癌的最高风险评估值为[比值比（OR）= 3.17，95%置信区间（CI）1.78 – 5.64]，而早产羊膜破裂的最低风险为[相对风险（RR）= 1.10，95% CI 1.08 – 1.12]。方法学质量评估显示，约71.93%的纳入研究被评定为“严重低”，另有17.54%评为“低”，仅约10.53%的研究被归类为“中等”。
- 总之，牙周疾病显著提高与15种癌症相关、8种心血管相关、8种代谢相关和5种神经系统相关结果的风险。然而，现有系统评价和荟萃分析的整体方法学质量通常较低，需要提高以产生更高质量的未来证据。
使用benralizumab治疗嗜酸性细胞增多引发的哮喘和慢性阻塞性肺病急性加重的双盲、双安慰剂、活性对照随机试验
- 哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）加重是重大事件，并与严重的疾病相关。嗜酸性炎症是急性加重期间常见的可治疗特征。我们假设对于嗜酸性加重患者，单次注射benralizumab（针对白细胞介素-5受体α的人源化单克隆抗体）无论单独使用还是与泼尼松联合使用，相比于标准治疗泼尼松，能够改善临床结果。
- Acute exacerbations treated with BenRAlizumab试验（ABRA）是一个多中心、二期、双盲、双安慰剂、活性对照的随机试验，在英国牛津大学医院NHS基金会信托和盖伊与圣托马斯医院NHS基金会信托完成。患者从这两家医院的急救诊所和急诊部门招募。在哮喘或COPD的急性加重时，血嗜酸细胞计数≥300个细胞/μL的成人随机分配为1:1:1比例，接受急性治疗：泼尼松30 mg每日一次，持续5天，和一次性100 mg的benralizumab皮下注射（BENRA加PRED组）；安慰剂药片每日一次，持续5天，和一次性100 mg的benralizumab皮下注射（BENRA组）；或泼尼松30 mg每日一次，持续5天，与安慰剂皮下注射（PRED组）。随机分配使用集中互动计算机随机化服务进行。所有患者及参与数据收集的研究工作人员均被遮蔽，以隐藏血液结果和治疗分配。共同主要结果是90天内治疗失败的比例和第28天的视觉模拟评分（VAS）总分，在意向治疗人群中分析。
- 在2021年5月13日至2024年2月5日之间，有287名患者被筛选以纳入研究。其中129名因未观察到加重事件或不符合嗜酸细胞排除标准而被排除。158名患者在急性嗜酸性加重的哮喘或COPD时被随机分配，其中86名（54%）为女性，72名（46%）为男性，平均年龄为57岁（范围18–84岁）。53名患者被随机分配进入PRED组，53名进入BENRA组，52名进入BENRA加PRED治疗组。
- 在90天时，PRED组53名患者中有39名（74%）发生治疗失败，而105名在合并BENRA组中有47名（45%）发生治疗失败（OR 0.26 [95% CI 0.13–0.56]; p=0.0005）。28天总VAS平均差值为49 mm（95% CI 14–84; p=0.0065），有利于合并BENRA组。没有发生致死性不良事件，benralizumab耐受性良好。值得注意的是，高血糖和鼻窦炎或鼻窦感染的不良事件仅与泼尼松研究药物相关。
- Benralizumab可以用作急性嗜酸性加重的治疗方案，并实现比当前标准治疗泼尼松单独使用更好的结果。这些结果为治疗哮喘和COPD加重的嗜酸性亚型提供了一种新方法。
生活方式干预对心脏代谢健康的影响
Lifestyle interventions for cardiometabolic health – Nat Med – 2024
- 不健康的生活方式行为，如不良饮食和缺乏锻炼，导致了大多数心脏代谢疾病（CMD）的负担，包括2型糖尿病和心血管疾病。这种负担在于不健康生活方式对超重和肥胖的影响，且不成比例地影响某些群体，特别是来自社会经济背景较差的人群。
- 组合生活方式干预（CLI）针对多种行为，具有预防CMD的潜力，但其在日常实践中的实施、覆盖面和有效性往往受到限制。考虑到有效但昂贵的减重药物选项日益增多，我们回顾了CLI在受控研究和常规护理中对超重、肥胖及相关CMD的短期和长期益处及成本效益。
- 在不断变化的生活环境背景下，我们讨论了CLI的有效组成部分和实施过程中面临的诸多挑战。我们强调，尽管CLI在改善生活方式上具备潜力，但在真实世界的应用中仍需克服障碍。
- 最后，我们概述了未来研究的方向及对政策和实践的影响，以改善人群层面的生活方式行为和心脏代谢健康。
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