前沿快讯 第2期 γδ T细胞的两面性等
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前言

本文是前沿快讯的第2期。前沿快讯栏目主要收集一些个人感兴趣的近期发表的研究,关注领域包括肿瘤的分子生物学、临床研究、流行病学等,文献类型主要是期刊论文和综述。研究介绍在Google机翻摘要的基础上进行微调,可能不一定特别准确、专业,主要目的是方便自己和大家快速了解和回顾相关领域研究进展。如果你对某个研究的细节感兴趣,请自行寻找全文进一步了解。此外,研究根据子领域会进一步细分,不过交叉领域的研究不好分为某一类,所以这个分类主要用于初级索引,并不十分准确,不喜勿喷。最后,大家看到什么特别的研究,也可以在评论区向我推荐,我会酌情收录在后面的期刊中。如无意外,前沿快讯栏目会长期更新,周期为2周-1月不等。

肿瘤代谢类

G6PD调控NADPH/NADP+ 池促进肿瘤转移

G6PD-mediated increase in de novo NADP + biosynthesis promotes antioxidant defense and tumor metastasis. Sci Adv. full html

  • 转移性癌细胞能够通过鲜为人知的机制承受高水平的氧化应激。
  • 我们发现在各种氧化应激条件下,胰腺癌细胞显着扩大了 NADPH 和 NADP+ 池。这种扩张来源于葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 (G6PD) 的上调,它刺激细胞质烟酰胺腺嘌呤二核苷酸激酶 (NADK1) 产生 NADP+,同时将 NADP+ 转化为 NADPH。
  • G6PD 由转录因子 TAp73 激活,TAp73 反过来又受两个途径的调节。核因子-红细胞 2 p45-related factor-2 抑制泛素连接酶 PIRH2 的表达,从而稳定 TAp73 蛋白。
  • 检查点激酶 1/2 和 E2F1 诱导 TAp73 基因的表达。
  • G6PD 及其上游激活剂的水平在转移性胰腺癌中升高。敲低 G6PD 会阻止胰腺癌转移,而强制 G6PD 表达会促进它。
  • 这些发现揭示了一个细胞内网络,该网络通过 G6PD 介导的从头 NADP+ 生物合成的增加来维持氧化还原稳态,这可能被肿瘤细胞选择以实现转移。

ZMYND8调节27-羟基胆固醇起促癌作用

ZMYND8 is a master regulator of 27-hydroxycholesterol that promotes tumorigenicity of breast cancer stem cells. Sci Adv. full html

  • 27-羟基胆固醇 (27-HC) 是最丰富的氧甾醇,会增加乳腺癌进展的风险。然而,关于 27-HC 代谢的表观遗传调控及其在乳腺肿瘤发生中的作用知之甚少。
  • 使用遗传的小鼠乳腺肿瘤和人类乳腺癌模型,我们在此展示了组蛋reader——ZMYND8 在乳腺癌干细胞 (BCSCs) 中选择性表达并促进上皮间质转化 (EMT)、BCSC 维持和自我更新以及致癌转化通过其表观遗传功能,导致乳腺肿瘤的发生。
  • 从机制上讲,ZMYND8 是 27-HC 代谢的主要转录调节因子。它增加了胆固醇的生物合成和氧化,但阻止了胆固醇的流出和 27-HC 分解代谢,导致 27-HC 在 BCSCs 中积累。
  • 因此,27-HC 通过激活肝 X 受体促进 EMT、致癌转化和肿瘤发生。
  • 这些发现表明,ZMYND8 是一种表观遗传助推器,可通过代谢重编程驱动乳腺肿瘤的发生。

天冬酰胺合成酶的谷氨酰胺酶活性

Tumoral microenvironment prevents de novo asparagine biosynthesis in B cell lymphoma, regardless of ASNS expression. Sci Adv

  • 用 l-天冬酰胺酶 (ASNase) 消耗循环天冬酰胺是白血病治疗的支柱,并且正在对许多癌症进行研究。催化天冬酰胺合成的天冬酰胺合成酶 (ASNS) 的表达水平被认为可以预测癌细胞对 ASNase 治疗的敏感性,这一概念最近受到了挑战。
  • 在 B 细胞淋巴瘤 (BCL) 小鼠模型的体外和体内使用 [U-13C5]-l-谷氨酰胺,我们证明无论 ASNS 表达水平如何,天冬酰胺的超生理或生理浓度都会阻止从头天冬酰胺的生物合成
  • 在 ASNase 敏感的 BCL 中过表达 ASNS 不足以在体内赋予对 ASNase 治疗的抗性。
  • 此外,我们发现 ASNase 的谷氨酰胺酶活性使其具有最大的抗癌作用
  • 总之,我们的结果表明基线 ASNS 表达(低或高)不能决定 BCL 对从头天冬酰胺生物合成的依赖性,也不能预测 BCL 对双 ASNase 活性的敏感性。因此,除了缺乏 ASNS 的癌细胞外,临床上应考虑 ASNase 的谷氨酰胺酶活性。

LINE-1与代谢重编程

LINE-1 promotes tumorigenicity and exacerbates tumor progression via stimulating metabolism reprogramming in non-small cell lung cancer. Mol Cancer. full html

  • Long Interspersed Nuclear Element-1 (LINE-1, L1) 越来越被认为是肺癌的遗传风险。具有转录活性的 LINE-1 通过体细胞 L1 逆转录转座 (LRT) 或 L1 反义启动子 (L1-ASP) 激活形成 L1 基因嵌合转录物 (LCT),在癌症进展中发挥致癌作用。
  • 在这里,我们开发了反转录转座子基因融合估计程序 (ReFuse),以识别和量化来自 TCGA 肺癌队列 (n = 1146) 的 RNA 测序数据中的 LCT,然后在一个独立队列中进一步验证了这些 LCT。 n = 134)。我们接下来检查了癌症特异性 LCT (L1-FGGY) 在 LUSC 细胞系和小鼠的细胞增殖和肿瘤进展中的功能作用。
  • LCT 事件与特定的代谢过程和线粒体功能相对应,并与基因组不稳定性、低甲基化、肿瘤分期和肿瘤免疫微环境 (TIME) 相关。
  • 对涉及 FGGY (L1-FGGY) 的肿瘤特异性和频繁的 LCT 的功能分析表明,花生四烯酸 (AA) 代谢途径是通过 L1-FGGY 嵌合转录物丢失 FGGY 来激活的,以促进肿瘤生长,这被有效靶向联合使用抗 HIV 药物 (NVR) 和代谢抑制剂 (ML355)。
  • 最后,我们确定了一组转录组特征,以对预后不良风险较高的 LUSC 患者进行分层,这些患者可能受益于单独使用 NVR 或与抗代谢药物联合使用的治疗。
  • 这项研究首次描述了 L1 在肺癌代谢重编程中的作用,并为 L1 特异性预后和肺癌治疗策略的潜力提供了依据。

精氨酸缺乏肿瘤与抗衰老治疗

GCN2 inhibition sensitizes arginine-deprived hepatocellular carcinoma cells to senolytic treatment. Cell Metab

  • 肝细胞癌 (HCC) 是一种典型的致命恶性肿瘤,表现出遗传异质性和有限的治疗反应。
  • 我们证明 HCC 始终抑制尿素循环基因表达,从而成为外源性精氨酸的营养缺陷型。
  • 令人惊讶的是,精氨酸输入唯一依赖于阳离子氨基酸转运蛋白 SLC7A1,其抑制作用会减缓体外和体内 HCC 细胞的生长。
  • 此外,精氨酸剥夺参与促进 HCC 细胞周期停滞和静止的综合应激反应,这取决于一般控制非抑制性 2 (GCN2) 激酶。相反,在缺乏精氨酸的 HCC 细胞中抑制 GCN2 会促进衰老表型,从而使这些细胞容易受到抗衰老化合物的影响。
  • 临床前模型证实,联合饮食精氨酸剥夺、GCN2抑制和senotherapy促进HCC细胞凋亡和肿瘤消退。
  • 这些数据表明了通过靶向 SLC7A1 和/或精氨酸限制、GCN2 抑制和衰老清除剂的组合来治疗人类肝癌的新策略。

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肌酸核苷是肿瘤衍生代谢物

Creatine riboside is a cancer cell-derived metabolite associated with arginine auxotrophy. J Clin Invest

Creatine riboside 肌酸核苷

  • 癌细胞的代谢依赖性具有巨大的潜力,可用于改善癌症的诊断和治疗。肌酸核苷 (CR) 被确定为与肺癌和肝癌风险和预后相关的尿液代谢物。然而,癌症患者高 CR 水平的来源及其对这些侵袭性癌症治疗的影响仍不清楚。
  • 结合肺癌和肝癌的多组学数据,我们证明 CR 是癌细胞衍生的代谢物
  • 人类肿瘤代谢组学、基因表达分析、液体活检及功能研究表明,线粒体尿素循环的失调和核苷酸失衡与高 CR 水平和预后不良的指标有关
  • 这种代谢表型与免疫浸润减少有关,并支持促进侵袭性肿瘤生长的癌细胞快速增殖。
  • CRhi 癌细胞对精氨酸是营养缺陷型的,揭示了可用于治疗的代谢脆弱性。
  • 这突出了 CR 的潜力,不仅作为预后不良的生物标志物,而且作为伴生生物标志物,为精准医疗策略中精氨酸靶向治疗的管理提供信息,以提高癌症患者的生存率。

丙酮酸代谢与抗肿瘤免疫

Tumor cells dictate anti-tumor immune responses by altering pyruvate utilization and succinate signaling in CD8 + T cells. Cell Metab. full html

  • 肿瘤微环境(TME)是一个独特的代谢生态位,可以抑制T细胞代谢和细胞毒性。为了剖析肿瘤和 T 细胞之间的代谢相互作用,我们建立了一个体外系统,概括了 TME 的代谢生态位,并允许我们定义细胞特异性代谢。
  • 我们将肿瘤来源的乳酸鉴定为 CD8+ T 细胞细胞毒性的抑制剂,揭示了 TCA 循环中令人意外的代谢分流。
  • 代谢适应的细胞毒性 T 细胞将琥珀酸从 TCA 循环中分流出来,并通过琥珀酸受体 (SUCNR1) 促进自分泌信号传导。
  • 细胞毒性 T 细胞依赖丙酮酸羧化酶 (PC) 来补充 TCA 循环中间体。
  • 相比之下,乳酸减少了 PC 介导的回补。 丙酮酸脱氢酶 (PDH) 的抑制足以恢复 PC 活性、琥珀酸分泌和 SUCNR1 的激活。
  • 这些研究将 PDH 确定为允许 CD8+ T 细胞保持细胞毒性并克服富含乳酸的 TME 的潜在药物靶点。

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甘氨酸利用与肿瘤进展

Blocking glycine utilization inhibits multiple myeloma progression by disrupting glutathione balance. Nat Commun. full html

经典研究框架

  • 肿瘤微环境中的代谢物是肿瘤进展的关键因素。然而,缺乏对多发性骨髓瘤 (MM) 骨髓 (BM) 微环境中代谢谱的了解限制了我们对 MM 进展的理解。
  • 在这里,我们显示 BM 微环境中的甘氨酸浓度升高是由于 MM 细胞分泌的基质金属肽酶 13 (MMP13) 介导的骨胶原降解,而升高的甘氨酸水平与 MM 进展有关。
  • MM 细胞利用通道蛋白溶质载体家族 6 成员 9 (SLC6A9) 吸收外源甘氨酸,随后参与谷胱甘肽 (GSH) 和嘌呤的合成。
  • 通过 SLC6A9 敲低或甜菜碱抑制甘氨酸利用可抑制MM细胞增殖并增强硼替佐米对 MM 细胞的作用。
  • 总之,我们将甘氨酸确定为 MM 的关键代谢调节剂,揭示控制 MM 进展的分子机制,并为 MM 治疗提供有前景的治疗策略。

膜胆固醇与肿瘤侵袭

Surface cholesterol-enriched domains specifically promote invasion of breast cancer cell lines by controlling invadopodia and extracellular matrix degradation. Cell Mol Life Sci, IF2021=9.027, Q1. full.html

  • 肿瘤细胞表现出改变的胆固醇含量。然而,人们对胆固醇结构亚细胞分布和癌细胞侵袭的意义知之甚少,这主要是由于难以定量和定性研究胆固醇以及比较同基因细胞模型。
  • 在这里,使用 MCF10A 细胞系系列(非致瘤性 MCF10A、癌前 MCF10AT 和恶性 MCF10CAIa 细胞)作为乳腺癌进展模型和表现出常见 TP53 突变的高侵袭性 MDA-MB-231 细胞系,我们研究了如果胆固醇有助于癌细胞侵袭,这种影响是否是癌细胞特有的,以及潜在的机制。
  • 我们发现部分膜胆固醇消耗特异性且可逆地减少了恶性细胞系的侵袭。这些细胞表现出背侧表面富含胆固醇的亚微米结构域和狭窄的ER-质膜和ER-细胞内细胞器接触位点。
  • 背侧富含胆固醇的结构域可以被内吞并到达细胞腹面,在那里它们参与了侵袭伪足的形成和细胞外基质的降解。
  • 相反,非恶性细胞表现出低细胞侵袭、低表面胆固醇暴露和胆固醇依赖性粘着斑。
  • 不同的胆固醇分布和在乳腺癌细胞侵袭中的作用为理解乳腺癌细胞机制的分子事件提供了新的线索。

肿瘤免疫类

脂相关巨噬细胞与肿瘤免疫抑制

Lipid-associated macrophages are induced by cancer-associated fibroblasts and mediate immune suppression in breast cancer. Cancer Res

  • 肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 在三阴性乳腺癌 (TNBC) 中起有害作用。深入分析 TAM 特征和与基质细胞(如癌症相关成纤维细胞 (CAF))的相互作用,可以提供重要的生物学和治疗见解。
  • 研究者们在单细胞水平上鉴定出具有免疫抑制能力的单核细胞衍生的 STAB1+高TREM2脂相关巨噬细胞 (LAM) 亚群,该亚群在对免疫检查点阻断 (ICB) 耐药的患者中得到扩展。
  • 小鼠中这种 LAM 亚群的基因缺失抑制了 TNBC 肿瘤的生长。
  • 流式细胞术和大量 RNA 测序数据表明,与 TNBC 衍生的 CAF 共培养导致血液单核细胞重编程为免疫抑制性 STAB1+TREM2high LAM,从而抑制 T 细胞活化和增殖。
  • 体外细胞间相互作用建模和测定证明了炎性CXCL12-CXCR4 轴在CAF-骨髓细胞串扰和肿瘤部位单核细胞募集中的作用
  • 总之,这些数据表明了一种炎症模型,其中通过 CAF 驱动的 CXCL12-CXCR4 轴募集到肿瘤的单核细胞获得了促肿瘤 LAM 能力以支持免疫抑制微环境。

SMAD4与溃疡性结肠炎的易感性

SMAD4 suppresses colitis-associated carcinoma through inhibition of CCL20/CCR6-mediated inflammation. Gastroenterology

ulcerative colitis (UC) 溃疡性结肠炎

  • 研究者此前报道过,Smad4 的结肠上皮细胞沉默增加了炎症基因(包括趋化因子 CCL20)的上皮表达,并增加了对结肠炎相关癌症的易感性。本研究,他们进一步研究了趋化因子/受体对 CCL20/CCR6 在介导由 SMAD4 缺失诱导的结肠炎相关结肠癌发生中的作用。
  • 对来自人类溃疡性结肠炎 (UC) 以及结肠癌和直肠癌样本的已发表转录组数据进行 SMAD4、CCL20 和 CCR6 mRNA 表达的计算机分析。 CCL20 和 CCR6 的免疫组织化学在包含人类 UC 相关癌症样本的人类组织微阵列 (TMA) 上进行,具有条件性上皮特异性 Smad4 缺失的小鼠,无论有无 Ccr6 基因的种系缺失,均经受结肠炎并随访长达 3个月。对肿瘤进行组织学定量,并通过流式细胞术和免疫染色分析免疫细胞群。
  • 在人类 UC 相关癌症中,上皮细胞SMAD4 缺失与CCL20 表达、CCR6+ 细胞增加有关
  • 小鼠结肠上皮中的 SMAD4 缺失导致肠道相关淋巴组织扩大,并将免疫细胞募集到小鼠结肠上皮和基质,特别是 Treg、Th17 和树突细胞。
  • CCR6 的缺失消除了这些免疫反应,并显着降低了仅用 SMAD4 缺失观察到的结肠炎相关肿瘤的发生率。
  • 本研究的结果表明,结肠中SMAD4发挥肿瘤抑制功能的核心是调节黏膜炎症,该过程的一个关键下游节点是抑制免疫细胞中上皮 CCL20 向 CCR6 发出的信号。结肠上皮细胞中 SMAD4 的缺失会增加 CCL20 的表达和 CCR6+ 免疫细胞的化学吸引,从而增加对结肠癌的易感性。

KRASG12C与免疫治疗

Therapeutic KRAS G12C inhibition drives effective interferon-mediated antitumor immunity in immunogenic lung cancers. Sci Adv

  • 最近开发的 KRASG12C 抑制药物对携带 KRASG12C 突变的肺癌患者有益,但经常出现耐药性。
  • 由于致癌 KRAS 控制的信号网络的免疫抑制性质,这些药物可以间接影响抗肿瘤免疫,为它们与免疫检查点阻断联合使用提供了理论依据。
  • 在这项研究中,我们描述了在许多具有不同免疫原性水平的临床前肺癌模型中,KRASG12C 抑制如何逆转由致癌 KRAS 驱动的免疫抑制。
  • 从机制上讲,KRASG12C 抑制通过抑制 Myc 上调干扰素信号传导,从而减少免疫抑制细胞对肿瘤的浸润,增强细胞毒性 T 细胞的浸润和活化,并增加抗原呈递。
  • 然而,KRASG12C 抑制剂与免疫检查点阻断的组合仅在最具免疫原性的肿瘤模型中提供协同益处
  • KRASG12C 抑制不能使冷肿瘤对免疫疗法敏感,这对将 KRASG12C 抑制剂与抗 PD1 药物相结合的临床试验设计产生影响。

组织驻留特征NK细胞与肿瘤免疫治疗

NK cells with tissue-resident traits shape response to immunotherapy by inducing adaptive antitumor immunity. Sci Transl Med.

  • 以 T 细胞为导向的癌症免疫疗法通常无法产生持久的肿瘤控制。利用针对肿瘤的免疫反应的其他效应器可能会增强免疫疗法的临床益处。
  • 在这里,我们证明干扰素-γ (IFN-γ)-白介素-12 (IL-12) 通路的治疗靶向依赖于具有组织驻留特征的自然杀伤 (NK) 细胞群协调的抗肿瘤微环境
  • 特别是,我们使用工程化的腺病毒平台作为肿瘤内 IL-12 免疫治疗 (AdV5-IL-12) 的工具,以产生适应性抗肿瘤免疫。
  • 从机制上讲,我们证明 AdV5-IL-12 能够在肿瘤小鼠模型和癌症患者的肿瘤标本中诱导 CD49a+ NK 细胞中 CC-趋化因子配体 5 (CCL5) 的表达。 AdV5-IL-12促进CCL5诱导 I 型常规树突状细胞 (cDC1) 的浸润,从而增加 DC-CD8 T 细胞相互作用
  • 对于其他 IFN-γ 诱导疗法,例如程序性细胞死亡 1 (PD-1) 阻断,也进行了类似的观察。相反,在具有低 CD49a+ CXCR6+ NK 细胞浸润的肿瘤模型中对 IL-12 和 PD-1 阻断无反应可以通过 CCL5 的瘤内递送来克服。因此,治疗效果取决于具有组织驻留特征的 NK 细胞的丰度,特别是它们产生 DC 趋化剂 CCL5 的能力。
  • 我们的研究结果揭示了以 T 细胞为重点的疗法的障碍,并提供了有关如何增强 T 细胞-NK 细胞-DC 串扰以促进抗肿瘤免疫和克服耐药性的机制见解。

γδ T 细胞功能的时间特异性

TCR-Vγδ usage distinguishes protumor from antitumor intestinal γδ T cell subsets. Science. full html

  • γδ T 细胞代表了大部分处于稳态的肠道淋巴细胞,但它们也构成了浸润结肠直肠癌 (CRC) 的主要淋巴细胞群;然而,它们对 CRC 发展或进展的时间贡献仍不清楚。
  • 使用人类 CRC 样本和小鼠 CRC 模型,我们发现癌前或非肿瘤结肠中的大多数 γδ T 细胞表现出细胞毒性标志物,而肿瘤浸润性 γδ T 细胞则表现出致瘤性特征
  • 这些对比鲜明的 T 细胞谱与人类和小鼠中不同的 T 细胞受体 (TCR)-Vγδ 基因使用有关。
  • 纵向交叉遗传学和抗体依赖性策略表明:靶向稳定状态下富集在上皮细胞中的鼠 γδ T 细胞导致肿瘤发展加剧,而靶向在 CRC 期间积累的 γδ 亚群导致肿瘤生长减少。
  • 我们的结果揭示了 γδ T 细胞亚群在时间上的促肿瘤和抗肿瘤作用

CXCL13与免疫治疗相关不良事件

Aging-associated and CD4 T-cell-dependent ectopic CXCL13 activation predisposes to anti-PD-1 therapy-induced adverse events. Proc Natl Acad Sci U S A. full html

  • 免疫检查点阻断 (ICB) 癌症免疫疗法的临床成功受到免疫相关不良事件 (irAE) 风险增加的影响。然而,irAE 发展的免疫反应的机制作用仍未得到充分探索。
  • 在这里,我们发现在带肿瘤的老年小鼠中,抗程序性死亡受体 (PD)-1 疗法会引发类似 irAE 的多器官功能障碍,T 细胞和 B 细胞在受损器官中异位积累
  • 在这个临床前模型中,器官毒性是由免疫球蛋白 G (IgG) 沉积介导的,因为从 ICB 治疗的老年小鼠中给予 IG 会特别在幼稚的老年宿主中诱导致病性。
  • 机制上,CD4 T 细胞衍生的白细胞介素 (IL)-21 上调 B 细胞归巢趋化因子 CXCL13,优先在接受抗 PD-1 治疗的老年小鼠的 irAE 器官中上调。
  • ICB 诱导的致病性通过 B 细胞耗竭或通过阻断 IL-21 或 CXCL13 活性得到缓解。
  • 这些结果表明,与年龄相关的免疫调节环境有助于 irAE 器官中三级淋巴结构样淋巴细胞聚集体的形成,以及使用 IL-21-CXCL13-自身抗体轴的 irAE 相关毒性。
  • 支持这一点的是,CD4 T 细胞中 CXCL13 和 Il21 表达的系统性增加与 ICB 治疗患者的 irAE 发生率相关。
  • 这些发现为 CXCL13 在 irAE 管理中的治疗有效性提供了理论依据。

PRC2失活导致免疫贫瘠表型

Tumor-intrinsic PRC2 inactivation drives a context-dependent immune-desert microenvironment and is sensitized by immunogenic therapeutic viruses. J Clin Invest

Polycomb-repressive complex 2 (PRC2), Polycomb 抑制复合物 2;immune-desert, 免疫贫瘠

背景介绍对PAD可能有参考价值

  • 免疫检查点阻断 (ICB) 已在具有大量 T 细胞浸润的“发炎”肿瘤中显示出临床成功,但具有免疫贫瘠肿瘤微环境 (TME) 的肿瘤未能受益。免疫贫瘠表型的肿瘤细胞内在分子机制仍然知之甚少
  • 在这里,我们证明了 Polycomb 抑制复合物 2 (PRC2) 核心成分 EED 或 SUZ12 的失活,这是恶性周围神经鞘瘤 (MPNST) 中普遍存在的遗传事件,偶尔在其他癌症中也存在,驱动了一种与环境相关的免疫贫瘠TME。
  • PRC2 失活重新编程了染色质景观,导致细胞自主转变,从引发的基线信号依赖性细胞反应(例如干扰素 γ)到 PRC2 调节的发育和细胞分化转录程序。
  • 此外,PRC2 失活通过减少趋化因子的产生受损的抗原呈递和 T 细胞启动导致肿瘤免疫浸润减少,从而导致对 ICB 的原发性耐药。
  • 灭活的改良痘苗病毒安卡拉(MVA)的瘤内递送增强了肿瘤免疫浸润并使PRC2缺失的肿瘤对ICB敏感。
  • 我们的结果提供了 PRC2 失活介导的上下文依赖性表观遗传重编程的分子机制,强调了癌症中的免疫贫瘠表型。我们的研究还指出,免疫原性病毒的肿瘤内递送是调节免疫贫瘠 TME 和利用 ICB 的临床益处的初始治疗策略。

缺氧与免疫抑制

Hypoxia induces HIF1α-dependent epigenetic vulnerability in triple negative breast cancer to confer immune effector dysfunction and resistance to anti-PD-1 immunotherapy. Nat Commun. full html

  • 缺氧肿瘤微环境与免疫逃逸有关,但其潜在机制仍然难以捉摸。
  • 使用体外培养系统模拟三阴性乳腺癌 (TNBC) 中的人类 T 细胞功能障碍和衰竭,我们发现缺氧会抑制免疫效应基因表达,包括 T 和 NK 细胞,导致免疫效应细胞功能障碍和对免疫治疗的抵抗.
  • 我们证明HIF1α与 HDAC1 的相互作用和并发的 PRC2 依赖性导致染色质重塑,从而导致效应基因的表观遗传抑制和随后的免疫功能障碍
  • 靶向 HIF1α 和相关的表观遗传机制可以逆转免疫效应器功能障碍并克服对 PD-1 阻断的抗性,正如使用同基因和人源化小鼠模型在体外和体内所证明的那样。
  • 这些发现确定了免疫功能障碍中 HIF1α 介导的表观遗传机制,并提供了克服 TNBC 免疫抵抗的潜在策略。

HRS磷酸化与免疫抑制性外泌体

HRS phosphorylation drives immunosuppressive exosome secretion and restricts CD8 + T-cell infiltration into tumors. Nat Commun. full html

  • CD8+ T 细胞缺乏肿瘤浸润与患者对抗 PD-1 治疗反应不佳有关。了解如何调节肿瘤浸润是提高治疗效果的关键。
  • 在这里,我们报告 HRS(参与外泌体生物发生的 ESCRT 复合物的关键成分)的磷酸化限制了溶细胞性 CD8+ T 细胞的肿瘤浸润。
  • 在 ERK 介导的磷酸化后,HRS 与外泌体相互作用并介导 PD-L1 的选择性负载,从而抑制 CD8+ T 细胞迁移到肿瘤中。
  • 在黑色素瘤患者的组织样本中,CD8+ T 细胞被排除在肿瘤细胞含有高水平磷酸化 HRS 的区域之外。
  • 在小鼠肿瘤模型中,磷酸化 HRS 的过表达增加了对抗 PD-1 治疗的抗性,而 HRS 磷酸化的抑制增强了治疗效果。
  • 我们的研究揭示了肿瘤细胞中 HRS 磷酸化通过诱导 PD-L1+ 免疫抑制外泌体调节抗肿瘤免疫的机制,并表明 HRS 磷酸化阻断是提高癌症免疫治疗疗效的潜在策略。

外周免疫系统与抗PD1治疗

Pre-encoded responsiveness to type I interferon in the peripheral immune system defines outcome of PD1 blockade therapy. Nat Immunol

令人意外的研究结论

  • I 型干扰素 (IFN-Is) 是抗肿瘤免疫和免疫治疗反应的中枢调节剂,但它们也驱动治疗耐药性的反馈抑制。
  • 在本研究中,我们开发了一种大规模细胞计数方法来量化免疫细胞中 IFN-I 刺激的蛋白质表达,并使用多组学来揭示编码对炎症反应的治疗前细胞状态。分析来自多种癌症类型的外周血细胞显示,在抗PD1治疗之前对 IFN-Is 的不同反应高度预测治疗后的长期生存。
  • 出乎意料的是,IFN-I 低反应性有效地预测了长期生存,而对 IFN-I 的高反应性与治疗失败和生存时间缩短密切相关
  • 外周 IFN-I 反应状态与肿瘤炎症无关,确定了全身免疫潜能与“冷”或“热”肿瘤状态之间的脱节。
  • 从机制上讲,IFN-I 反应性在治疗前被表观遗传印记,使细胞适应不同的炎症反应和功能失调的 T 细胞效应程序。
  • 因此,我们确定了具有临床重要性的生理细胞状态,可以预测PD1阻断免疫疗法的成功和长期存活。

感觉神经与肿瘤免疫

Sensory nerves impede the formation of tertiary lymphoid structures and development of protective anti-melanoma immune responses. Cancer Immunol Res, IF2021=12.020, Q1

视角比较特别

  • 外周神经元是肿瘤微环境 (TME) 的关键组成部分。自主神经支配在癌症中的作用已经确立。然而,传入(感觉)神经元对肿瘤进展的影响仍不清楚。
  • 利用手术和化学皮肤感觉去神经支配方法,我们发现传入神经元支持体内黑色素瘤肿瘤的生长,并证明感觉神经支配限制了有效抗肿瘤免疫反应的激活
  • 具体而言,感觉抑制改善了白细胞向肿瘤的募集,减少了淋巴和骨髓免疫抑制细胞的存在,并增加了 TME 内 T 效应细胞的活化
  • 皮肤感觉神经阻碍了瘤内高内皮小静脉 (HEV) 的成熟,并限制了含有有组织的 CD4+ T 细胞和 B 细胞簇的成熟TLS的形成。
  • 去神经进一步增加了 T 细胞克隆性并扩大了 TME 中的 B 细胞库,而CD8a抑制阻断了去神经依赖的抗肿瘤作用。
  • 最后,我们观察到炎症的基因特征和神经元相关转录物的含量在人类原发性皮肤黑色素瘤中呈负相关,后者代表了患者总体存活率的阴性预后标志物。
  • 我们的研究结果表明,与肿瘤相关的感觉神经元负向调节 TME 内保护性抗肿瘤免疫反应的发展,从而定义了黑色素瘤环境中治疗干预的新靶点。

肿瘤内外特征与免疫治疗反应

Integration of tumor extrinsic and intrinsic features associates with immunotherapy response in non-small cell lung cancer. Nat Commun. full html

看看全文讲什么,摘要的信息很有限

  • 免疫检查点阻断 (ICB) 的疗效在转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中差异很大。 HLA-I 基因座 (HLA-LOH) 杂合性缺失已被确定为一种重要的免疫逃逸机制。然而,尽管肿瘤中的 HLA-I 中断,许多患者仍具有持久的 ICB 反应。
  • 在这里,我们试图确定与 NSCLC 中 ICB 反应相关的 HLA-I 独立特征。我们使用单细胞分析来识别表达典型细胞毒性基因程序的肿瘤浸润性、克隆扩增的 CD4+ T 细胞和 HLA-II 表达升高的 NSCLC 细胞。
  • 我们假设细胞毒性 CD4+ T 细胞通过 HLA-II 对肿瘤细胞介导抗肿瘤活性,并增强 HLA-I 依赖性细胞毒性 CD8+ T 细胞相互作用以驱动 NSCLC 中的 ICB 反应。
  • 我们表明,在一个由 123 名接受 ICB 方案治疗的 NSCLC 患者(包括 HLA-LOH 患者)组成的真实世界队列中,将肿瘤外源性细胞毒性基因表达与肿瘤突变负荷相结合与更长的进展时间相关

葡萄糖代谢调控γδT细胞

Glucose metabolism controls human γδ T-cell-mediated tumor immunosurveillance in diabetes. Cell Mol Immunol, IF2021=22.096, Q1

免疫细胞代谢特征与抗肿瘤免疫

  • 2 型糖尿病 (T2DM) 患者患癌症的风险增加。葡萄糖代谢对 γδ T 细胞的影响及其对肿瘤监测的影响仍然未知。
  • 我们发现高糖诱导 Vγ9Vδ2 T 细胞中的 Warburg 效应类型的生物能量分布,导致过度的乳酸积累,通过抑制 AMPK 抑制细胞溶解机制向 Vγ9Vδ2 T 细胞-肿瘤突触的运输,进一步抑制裂解颗粒分泌,并导致在体外、体内和患者体内丧失抗肿瘤活性。
  • 通过控糖或二甲双胍治疗激活 AMPK 通路可逆转代谢异常并恢复 Vγ9Vδ2 T 细胞的抗肿瘤活性
  • 这些结果表明,由葡萄糖代谢失调诱导的 Vγ9Vδ2 T 细胞的抗肿瘤活性受损可能导致 T2DM 患者的癌症风险增加,并且通过用二甲双胍靶向 AMPK 途径进行的代谢重编程可能会改善肿瘤免疫监视。

mRNA-LNP疫苗动员脾免疫细胞

mRNA-LNP vaccines tuned for systemic immunization induce strong antitumor immunity by engaging splenic immune cells. Mol Ther. full pdf

一项有趣且富有启发性的研究

  • 最近证明mRNA疫苗对 SARS-CoV-2非常有效。他们成功的关键是基于脂质的纳米颗粒 (LNP),它能够实现有效的 mRNA 表达,并赋予疫苗佐剂特性,从而驱动有效的抗体反应。有效的癌症疫苗需要长寿命的、定性的 CD8 T 细胞反应而不是抗体反应。全身疫苗接种似乎是最有效的途径,但需要调整 LNP 成分以将 mRNA 递送至抗原呈递细胞。
  • 我们定制了 mRNA-LNP 组合物,以在单轮优化中实现高度肿瘤特异性 CD8 T 细胞反应。
  • 优化的 LNP 组成导致多个脾免疫细胞群对 mRNA 的摄取增强。
  • I 型干扰素和吞噬细胞被发现对 T 细胞反应至关重要。
  • 令人惊讶的是,我们还发现了 B 细胞在刺激疫苗引发的 CD8 T 细胞反应中的一个尚未确定的作用
  • 优化的 LNP 在非人类灵长类动物中表现出类似的以脾脏为中心的生物分布特征,并且不会引发肝脏和脾脏的组织病理学变化,值得在临床研究中进行进一步评估。
  • 总之,我们的研究阐明了纳米颗粒组成与其 T 细胞刺激能力之间的关系,并为基于 mRNA-LNP 的有效抗肿瘤免疫治疗的潜在机制提供了新的见解。

染色质重塑与T细胞耗竭

Genome-wide CRISPR screens of T cell exhaustion identify chromatin remodeling factors that limit T cell persistence. Cancer Cell. full html

评论文章:New epigenetic regulators of T cell exhaustion

框架十分经典

  • T 细胞耗竭限制了抗肿瘤免疫,但这一过程的分子决定因素仍然知之甚少。
  • 使用慢性刺激试验,我们进行了全基因组 CRISPR-Cas9 筛选,以系统地发现 T 细胞衰竭的调节因子,从而确定了表观遗传因子的富集。
  • 小鼠和人类肿瘤模型中的体内 CRISPR 筛选表明,INO80 和 BAF 染色质重塑复合物的扰动改善了 T 细胞在肿瘤中的持久性。
  • 体内 Perturb-seq 揭示了每个复合物的不同转录作用,并且经典 BAF 复合物成员(包括 Arid1a)的消耗导致肿瘤浸润 T 细胞中效应程序的维持和衰竭相关基因的下调。
  • 最后,Arid1a 的消耗限制了与衰竭相关的染色质可及性的获得,并导致抗肿瘤免疫力的提高。
  • 总之,我们提供了 T 细胞衰竭的遗传调节因子图谱,并证明表观遗传状态的调节可以改善癌症免疫治疗中的 T 细胞反应。

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肿瘤转移类

分泌蛋白Gal-3BP与肿瘤转移

Antibody-mediated blockade for galectin-3 binding protein in tumor secretome abrogates PDAC metastasis. Proc Natl Acad Sci U S A

蛋白组学分析;

  • 胰腺导管腺癌 (PDAC) 管理的主要挑战是局部或远处转移以及预防它的有限靶向治疗。
  • 为了确定肿瘤分泌组中的药物靶点并探索其治疗干预,我们对从患者来源的 PDAC 异种移植模型中获得的肿瘤进行了基于液相色谱-串联质谱 (LC-MS/MS) 的蛋白质组学分析。Galectin-3 结合蛋白 (Gal-3BP) 被鉴定为一种高度分泌的蛋白,其过表达在多个 PDAC 肿瘤和原代细胞中得到进一步验证。
  • Gal-3BP 的敲低和外源处理表明它是 PDAC 细胞增殖、迁移和侵袭所必需的。
  • 从机制上讲,我们发现 Gal-3BP 增强了 galectin-3 介导的表皮生长因子受体信号传导,导致 cMyc 和上皮间质转化增加。
  • 为了探索这些发现的临床影响,开发了两种抗体克隆,它们在体内彻底消除了 PDAC 细胞的转移。
  • 总之,我们的数据表明,Gal-3BP 是 PDAC 的重要治疗靶点,我们建议将其通过抗体阻断作为抑制 PDAC 转移的治疗选择。

LAPTM5与肺特异性转移

Lysosomal protein transmembrane 5 promotes lung-specific metastasis by regulating BMPR1A lysosomal degradation. Nat Commun. full html

南京大学医学院附属医院南京鼓楼医院泌尿外科,南京大学泌尿外科研究所

lung-derived bone morphogenetic proteins (BMPs) 肺源性骨形态发生蛋白

从摘要中没感觉出相关机制与肺特异性转移之间的关联。看看全文

  • 器官特异性转移经常发生,但其潜在机制仍然知之甚少。
  • 在这里,我们显示溶酶体蛋白跨膜 5 (LAPTM5) 促进肾癌的肺特异性转移。
  • LAPTM5 通过阻断肺源性骨形态发生蛋白 (BMPs) 的功能来维持肾癌细胞的自我更新和癌症干细胞样特征。
  • 机制研究表明 LAPTM5 募集 WWP2,WWP2 与 BMP 受体 BMPR1A 结合并介导其溶酶体分选、泛素化和最终降解。
  • 溶酶体抑制剂氯喹恢复了 BMPR1A 的表达。
  • LAPTM5 表达也可以作为肾癌肺转移的独立预测因子。
  • 最后,肺转移灶中 LAPTM5 表达升高是多种癌症类型中的常见现象。
  • 我们的研究结果揭示了肺特异性转移的分子机制,并将 LAPTM5 鉴定为肺转移癌症的潜在治疗靶点。

KRASG12D突变与淋巴生成

KRAS mutant-driven SUMOylation controls extracellular vesicle transmission to trigger lymphangiogenesis in pancreatic cancer. J Clin Invest

中山大学第一附属医院肿瘤介入科Rufu Chen团队

评论文章:KRAS mutations as essential promoters of lymphangiogenesis via extracellular vesicles in pancreatic cancer

hnRNPs-Exosome轴与KRAS突变的配合

  • 淋巴结(LN)转移经常发生在胰腺导管腺癌(PDAC)中,预示着患者的预后不良。 KRASG12D 突变赋予了易受淋巴传播影响的侵袭性 PDAC 表型。然而,PDAC中KRASG12D突变驱动的LN转移的调控机制仍不清楚。
  • 我们发现具有 KRASG12D 突变的 PDAC 以 SUMO 化依赖性方式维持异质核核糖核蛋白 A1(hnRNPA1)的细胞外囊泡介导(EV 介导)传输,并在体外和体内促进淋巴管生成和 LN 转移。
  • 从机制上讲,hnRNPA1 通过 KRASG12D 诱导的 SUMO 化过度激活在赖氨酸 113 残基处与 SUMO2 结合,这使其与 TSG101 的相互作用能够增强 hnRNPA1 的包装和通过 EV 的传递。
  • 随后,SUMOylation 诱导 EV 包装的 hnRNPA1 锚定到淋巴内皮细胞中 PROX1 的富含腺苷酸和尿苷酸的元件上,从而稳定 PROX1 mRNA。
  • 重要的是,在基因工程的 KRASG12D/+ Trp53R172H/+ Pdx-1-Cre (KPC) 小鼠模型中,阻止 EV 包装的 hnRNPA1 的 SUMO 化显着抑制了 KRASG12D PDAC 的 LN 转移。
  • 我们的研究结果强调了 KRAS 突变驱动的 SUMO 化触发 EV 包装的 hnRNPA1 传递以促进淋巴管生成和 LN 转移的机制,揭示了 hnRNPA1 作为 KRASG12D PDAC 患者治疗靶点的潜在应用。

GFI1与肿瘤细胞的锚定独立性

Hematopoietic transcription factor GFI1 promotes anchorage independence by sustaining ERK activity in cancer cells. J Clin Invest. full html

growth factor independent-1 (GFI1)

比较传统的分子生物学研究框架

  • 从依赖锚定生长到不依赖锚定生长的转变对于上皮转移是必不可少的。然而,潜在的机制尚不完全清楚。
  • 在这项研究中,我们确定了生长因子依赖-1 (GFI1),一种在造血过程中驱动从贴壁内皮细胞转变为悬浮造血细胞的转录因子,作为肺癌细胞中不依赖锚定的关键调节因子。
  • GFI1 提高了异种移植模型中循环和肺浸润肿瘤细胞的数量,并预测肺癌患者的不良预后。
  • 从机制上讲,GFI1 抑制了多种粘附分子的表达并促进了肿瘤细胞从基质层脱离
  • GFI1 重新配置了 RASGRP2 基因的染色质结构并增加了其表达,导致 Rap1 激活和随后在分离时持续的 ERK 激活,这导致肿瘤细胞中的 ERK 信号依赖。
  • 我们的研究揭示了癌细胞劫持造血因子以获得锚定独立性的机制,并表明 ERK 信号传导的干预可能抑制转移并改善 GFI1 阳性肺癌患者的治疗结果

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临床类

CDH1变异携带者的管理

Management of Pathogenic CDH1 Variant Carriers within the FREGAT Network: A multicentric Retrospective Study. Ann Surg

  • 目的:描述 FREGAT(法国 Eso-GAsTric 肿瘤)网络中致病性 CDH1 变异携带者 (pCDH1vc) 的管理。主要目标侧重于临床结果和病理结果,次要目标是确定预测术后发病率 (POM) 的风险因素。
  • 背景:预防性全胃切除术 (PTG) 仍然是 pCDH1vc 胃癌风险管理的推荐选择,但内镜监测作为替代方案。
  • 方法:在 2003 年至 2021 年间进行了一项回顾性观察性多中心研究。数据以中位数 [四分位距] 或计数(比例)报告。通常的测试用于单变量分析。使用二元逻辑回归确定整体和严重 POM(即 Clavien-Dindo 3 级或以上)的风险因素。
  • 结果:11个中心共报告99例患者,包括14例指示病例。指示病例的中位生存期为 12.0[7.6-16.4] 个月,其中大多数在诊断时患有腹膜癌(71.4%)。在其余 85 名患者中,77 名接受了 PTG(中位年龄 34.6 [23.7 – 46.2],ASA 评分 1:75%),主要通过微创方法(51.9%)。 POM 率为 37.7%,包括 20.8% 的重度 POM,年龄≥40 岁和低容量中心作为预测因子(P=0.030 和 P=0.038)。 PTG后标本癌变率为54.5%(n=42,均为pT1a),其中59.5%术前内镜未检出癌变(n=25)。
  • 结论:在 pCDH1vc 中,指示病例的预后不佳。接受 PTG 的患者患癌症的风险仍然很高且不可预测,必须与 PTG 的发病率和功能后果相平衡。

外泌体转录组学特征与肿瘤早期检测

An exosome-based transcriptomic signature for noninvasive, early detection of patients with pancreatic ductal adenocarcinoma: A multicenter cohort study. Gastroenterology

经典研究框架

  • 背景与目的:胰腺导管腺癌 (PDAC) 的发病率在全球范围内呈上升趋势,大多数患者在初步诊断时就患有不可切除的疾病。碳水化合物抗原 19-9 (CA19-9) 水平的测量缺乏足够的灵敏度和特异性进行早期检测;因此,开发用于 PDAC 的替代分子诊断生物标志物的需求尚未得到满足。
  • 新出现的证据表明,肿瘤衍生的外泌体的内容物,尤其是 miRNA,为开发癌症特异性生物标志物提供了一个有吸引力的平台。在此,对血液样本进行全基因组分析,以开发基于外泌体的转录组特征,用于 PDAC 的无创和早期检测。
  • 方法:对 44 名早期 PDAC 患者和 57 名非疾病对照患者进行小 RNA 测序。使用机器学习算法,一组无细胞 (cf)外泌体 (exo) miRNA 被优先考虑,以区分 PDAC 患者与对照受试者。随后,使用定量实时 PCR (qRT-PCR) 测定法在独立队列 (n=191) 中训练和验证生物标志物的性能。
  • 结果:测序分析初步确定了 PDAC 中一组 30 个过表达的 miRNA。随后使用 qRT-PCR 分析,该小组减少到 13 个标记(5 个 cf-和 8 个 exo-miRNA),这成功地识别了 PDAC 各个阶段的患者(AUC=0.98 训练队列;AUC=0.93 验证队列);但更重要的是,对于早期 PDAC 的鉴定同样稳健(阶段 1 和 II;AUC = 0.93)。此外,当与 CA19-9 水平结合分析时,该转录组特征成功识别出 CA19-9 阴性病例(<37 U/ml;AUC=0.96),显着提高了整体诊断准确性(AUC=0.99 vs. AUC=0.86 for CA19-9 单独)。
  • 结论:在本研究中,开发了一种基于外泌体的液体活检特征,用于无创和稳健地检测 PDAC 患者。

L-精氨酸预测ICIs疗效

Circulating L-Arginine predicts the survival of cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors. Ann Oncol

经典研究框架

  • 免疫检查点抑制剂 (ICI) 的发现彻底改变了癌症治疗的系统性方法。然而,大多数接受 ICI 的患者并没有从中受益。因此,确定对 ICI 反应的可靠预测生物标志物至关重要。调节免疫细胞反应性的一个重要途径是 L-精氨酸 (ARG) 代谢,它对 T 细胞活化至关重要。因此,我们旨在评估基线血浆 ARG 水平与 ICI 的临床益处之间的关联。
  • 通过分析两个独立的晚期癌症患者队列在治疗开始前获得的血浆样本评估 ARG 水平和临床 ICI 活性之间的相关性,该队列包括两个机构分子分析计划(BIP,NCT02534649,n = 77;PREMIS, NCT03984318,n = 296)和来自 budigalimab 单药治疗的 1 期首次人体研究(NCT03000257)的患者。此外,使用对 ICI 有反应的结直肠癌同基因小鼠模型评估了临床前环境中 ARG 水平和 ICI 疗效之间的相关性。使用匹配的 PBMC 血浆样本,我们通过多重流式细胞术分析分析了 ARG 水平与 PBMC 特征之间的相关性。
  • 在发现和验证队列中,基线低 ARG 水平 (<42 μM) 与较差的临床获益率、无进展生存期和总生存期显着且独立地相关。此外,在临床前水平,基线 ARG 水平高的小鼠的肿瘤排斥率显着高于 ARG 水平低的小鼠(85.7% 对 23.8%;P = 0.004)。最后,PBMC 免疫表型分析显示,低 ARG 水平与骨髓谱系的几个免疫细胞亚群中 PD-L1 表达增加显着相关。
  • 我们证明基线 ARG 水平可预测 ICI 反应。因此,血浆 ARG 定量可能代表了一种有吸引力的生物标志物,可以结合 ICI 来定制针对 ARG 通路的新型治疗方案。

早期肿瘤与液体活检

A Liquid Biopsy Signature for the Detection of Patients with Early-Onset Colorectal Cancer. Gastroenterology

  • 早发性结直肠癌 (EOCRC) 是一种独特的临床和分子实体,与晚发性结直肠癌 (LOCRC) 相比,其生存结果较差。尽管 EOCRC 的发病率正在上升,但目前的 CRC 筛查策略在 EOCRC 的诊断性能方面存在一些局限性。鉴于这一临床挑战,需要用于检测 EOCRC 的新型和强大的生物标志物。本研究的目的是开发用于诊断 EOCRC 患者的循环 miRNA 特征。
  • 使用通过分析大型、公开可用的非编码 RNA 表达谱数据集 (GSE115513) 的系统发现方法。鉴定了一组 miRNA,随后在两个独立队列 (n=149) 的 EOCRC 患者血液样本中进行了验证,与对照组 (n=110) 和使用 qRT- PCR 检测。
  • 在发现阶段,发现血液样本中表达了四种 miRNA。这四种 miRNA(miR-193a-5p、miR-210、miR-513a-5p 和 miR-628-3p)的组合特征产生的曲线下面积(AUC)为 0.92(95% CI=0.85-0.96)用于识别训练队列中的 EOCRC。然后在一个独立的验证队列中确认了 miRNA 面板的性能 (AUC=0.88, 95% CI=0.82-0.93)。此外,miRNA 小组有力地鉴定了早期 EOCRC 患者(P < 0.001)。手术后血浆样本中 miRNA 的表达降低表明它们具有肿瘤特异性。
  • 我们用于诊断 EOCRC 的新型 miRNA 特征有可能以高精度识别 EOCRC 患者,用于 EOCRC 的无创诊断的临床应用。

转移患者的局部治疗

Local Treatment of the Primary Tumor for Patients with Metastatic Cancer (PRIME-TX): A Meta-analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys, IF2021=8.013, Q1

meta分析

  • 对转移患者进行原发肿瘤的局部治疗是有争议的,许多疾病部位的前瞻性数据在益处方面的结论相互矛盾。
  • 在 PubMed/MEDLINE 中进行了全面搜索,包括过去 50 年发表的随机对照试验 (RCT)。纳入标准是接受全身治疗的转移性疾病患者的多机构 RCT,随机分配到原发肿瘤的局部治疗。使用随机效应定量评估两个主要结果指标,即总生存期 (OS) 和无进展生存期 (PFS),并使用逆方差方法进行汇总分析。次要终点进行了定性评估,包括毒性和患者报告的生活质量。根据治疗类型和疾病体积进行探索性分析。
  • 包括 4,952 名患者的 11 项研究(n=1,558 接受放射治疗,913 接受手术作为原发性肿瘤治疗)。原发性治疗后 OS 和 PFS 没有显着改善(OS:HR 0.91,95% CI:0.80-1.05;PFS:HR 0.88,95%CI:0.72-1.07)。对主要局部治疗方式的评估表明,与作为局部治疗的放疗(HR 0.73,95%CI 0.56-0.96)相比,使用手术(HR 1.15,95%CI 0.99-1.33)的试验在 PFS 的总效应量上有显着差异模态(p = 0.005)在低转移负担患者中,放疗与显着改善 OS 相关(HR 0.67,95%CI 0.52-0.85),但与未进行局部治疗相比,手术与 OS 改善无关(HR 1.12,95%CI 0.94-1.34)。
  • 在迄今为止进行的随机对照试验中,纳入了具有不同转移负担的多种癌症类型,在未选择的转移性疾病患者中,对原发肿瘤进行局部治疗并没有持续改善 PFS 或 OS。精心挑选的患者可能会获得肿瘤学益处,应在肿瘤委员会进行讨论。未来的前瞻性研究应旨在进一步优化患者选择,以及最佳的全身和局部治疗类型。

结直肠癌肺转移的局部消融

Importance of Local Ablative Therapies for Lung Metastases in Patients With Colorectal Cancer. Ann Surg

视角比较特别

  • CRC 每年影响全球约 140 万人。肺通常受到CRC的影响,并且对于CRC的继发性肺转移没有治疗标准。与接受全身治疗的患者相比,评估局部消融治疗 (LAT) 对结直肠癌 (CRC) 肺转移患者总生存期的影响。
  • 这项纵向回顾性队列研究(2010-2018 年)通过回顾性回顾诊断时捕获的计算机断层扫描图像,量化了 1143 名患者的肺部和肺外肿瘤负荷。综合多学科方法告知如何以及何时进行手术和/或立体定向全身放射治疗。
  • 在 1143 名患者中,473 名患者 (41%) 在诊断时 (n = 288) 或在 1 年内 (n = 132),或 1 年后 (n = 53)。当检测到新的肺转移时,158 名患者(33.4%,总共 384 次)重复了 LAT。接受 LAT 治疗的患者的 5 年和 10 年生存率(分别为 71.2% 和 64.0%)显着高于单独接受全身治疗的患者(分别为 14.2% 和 10.0%;P <0.001)。随着总肿瘤负荷的降低,接受 LAT 干预的患者的总生存期增加。
  • 通过及时给予 LAT 到标准全身治疗,大部分 CRC 肺转移患者可实现较高的长期存活率。肿瘤负荷和 LAT 可行性应包括在随访期间的讨论中。

DNA甲基化signature与早期肿瘤转移

A DNA Methylation-Based Epigenetic Signature for the Identification of Lymph Node Metastasis in T1 Colorectal Cancer. Ann Surg

美国加利福尼亚州蒙罗维亚希望之城贝克曼研究所分子诊断和实验治疗系 Ajay Goel团队

研究框架比较经典

  • 考虑到 T1 CRC 的侵袭性,目前的指南建议对 LNM 阴性患者进行内镜切除,而仅对高危 LNM 阳性患者进行根治性手术切除。不幸的是,LNM 风险分层的临床病理学标准不完善,导致频繁误诊,导致不必要的根治性手术和术后并发症。本研究旨在揭示与淋巴结转移 (LNM) 相关的甲基化 DNA (mDNA) 格局,并开发 mDNA 特征以识别 T1 结直肠癌 (T1 CRC) 患者的 LNM。
  • 我们对 39 个 T1 CRC 样本进行了全基因组甲基化分析,以确定 LNM 阳性和 LNM 阴性之间的差异甲基化 CpG,并对来自三个独立患者队列的 235 个样本进行了定量焦磷酸测序分析,其中包括 195 个切除组织(训练队列:n= 128,验证队列:n = 67)和40个治疗前活检。
  • 使用逻辑回归分析,我们开发了一个 9-CpG 特征来区分训练队列中的 LNM 阳性和 LNM 阴性手术标本(曲线下面积 [AUC]=0.831,95% 置信区间 [CI]=0.755-0.892; P<0.0001),随后在其他手术标本(AUC=0.825;95% CI=0.696-0.955;P=0.003)和治疗前活检(AUC=0.836;95% CI=0.640-1.000,P= 0.0036)。通过将特征与常规临床病理学特征相结合,进一步提高了这种诊断能力。
  • 我们建立了一种新的表观遗传特征,可以在手术标本甚至 T1 CRC 患者的治疗前活检中可靠地识别 LNM。我们的签名具有强大的转化潜力,可以改善需要根治性手术的高风险患者的选择,同时避免其他人的并发症和费用。

HDGC预防性全胃切除的术后随访建议

International Delphi consensus guidelines for follow-up after prophylactic total gastrectomy: the Life after Prophylactic Total Gastrectomy (LAP-TG) study. Gastric Cancer

Prophylactic total gastrectomy (PTG), 预防性全胃切除术

  • 预防性全胃切除术 (PTG) 仍然是预防遗传性弥漫性胃癌 (HDGC) 基因突变(主要是 CDH1 基因)的人患胃癌的唯一方法。预计年轻时接受 PTG 的人数较少但不断增长的人群的预期寿命接近普通人群,但是,对 PTG 的长期影响和之后的监测要求的了解还十分有限。本研究旨在确定 PTG 后随访的护理标准
  • 通过文献回顾和 HDGC/PTG 主要单位和医生以及患者倡导者的两轮德尔福共识,我们提出了一套 PTG 后随访的建议。
  • 有来自临床医生、专职医疗人员和患者倡导者的 42 个第一轮和 62 个第二轮的回复。该指南包括对评估时间和提供随访、微量营养素补充和监测、骨骼健康和提供书面信息的专业的建议。
  • 虽然支持该指南的证据有限,但专家共识提供了一个框架来最好地管理 PTG 后的人们,并且可以支持收集有关 PTG 长期影响的信息。

预防性类固醇激素与食管癌食管切除术预后

Impact of Prophylactic Corticosteroid Use on In-hospital Mortality and Respiratory Failure after Esophagectomy for Esophageal Cancer: Nationwide Inpatient Data Study in Japan. Ann Surg

研究临床干预的经典方法和框架

  • 评估术前预防性使用皮质类固醇对肿瘤食管切除术后短期结果的影响。
  • 先前的研究表明,预防性使用皮质类固醇可通过减弱围手术期全身炎症反应来降低食管切除术后呼吸衰竭的风险。然而,其有效性一直存在争议,其对死亡率的影响仍然未知。
  • 从日本全国住院患者数据库中提取了 2010 年 7 月至 2019 年 3 月期间接受肿瘤食管切除术的患者数据。进行了稳定的治疗加权逆概率 (IPTW)、倾向评分匹配和工具变量分析,以研究预防性皮质类固醇使用与短期结果之间的关联,例如住院死亡率和呼吸衰竭,并调整潜在的混杂因素。
  • 在 35,501 名符合条件的患者中,22,620 名(63.7%)患者使用了预防性皮质类固醇。分别有 924 例(2.6%)、5440 例(15.3%)和 2861 例(8.1%)患者发生住院死亡率、呼吸衰竭和严重呼吸衰竭。在稳定的 IPTW 分析中,皮质类固醇与降低住院死亡率(优势比 0.80 [95% 置信区间 0.69-0.93])、呼吸衰竭(0.84 [0.79-0.90])和严重呼吸衰竭(0.87 [0.80- 0.95])。皮质类固醇也与减少术后住院时间和总住院费用有关。使用甲基强的松龙的吻合口漏比例没有差异。倾向得分匹配和工具变量分析显示了相似的结果。

结直肠癌化疗/靶向治疗进展

FOLFIRI plus BEvacizumab or aFLIbercept after FOLFOX-bevacizumab failure for COlorectal cancer (BEFLICO): An AGEO multicenter study. Int J Cancer

  • 在转移性结直肠癌 (mCRC) 一线 FOLFOX-贝伐单抗治疗失败后,与单独使用 FOLFIRI 相比,在二线 FOLFIRI 中添加贝伐单抗或阿柏西普可提高生存率。
  • 在这个法国回顾性多中心队列中,我们纳入了接受 FOLFIRI-阿柏西普或 FOLFIRI-贝伐单抗治疗的 mCRC 患者。主要终点是总生存期(OS),次要终点是无进展生存期(PFS)、疾病控制率(DCR:CR+PR+SD)和安全性。我们纳入了来自 36 个中心的 681 名患者,阿柏西普组和贝伐单抗组分别有 326 名和 355 名患者。
  • 中位年龄为 64.2 岁,45.2% 的患者为男性。大多数患者有 RAS 突变肿瘤(80.8%)和同步转移(85.7%)。
  • 中位随访 31.2 个月后,贝伐单抗组和阿柏西普组的中位 OS 分别为 13.0 个月(95% CI:11.3-14.7)和 10.4 个月(95% CI:8.8-11.4)(P < .0001)。中位 PFS 为 6.0 个月(95% CI:5.4-6.5)和 5.1 个月(95% CI:4.3-5.6)(P < .0001)。
  • 在对年龄、PS、一线PFS、原发肿瘤切除、转移部位和RAS/BRAF状态进行调整后,贝伐单抗仍与更好的OS相关(HR:0.71,95% CI:0.59-0.86,P = .0003)。
  • 与 FOLFOX-贝伐单抗进展后的 FOLFIRI-阿柏西普相比,FOLFIRI-贝伐单抗组合与更长的 OS 和 PFS 以及更好的耐受性相关。

奥拉帕尼维持治疗与BRCA胚系突变胰腺癌

Overall Survival Results From the POLO Trial: A Phase III Study of Active Maintenance Olaparib Versus Placebo for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer. J Clin Oncol.

  • III 期 POLO 研究表明,对于转移性胰腺癌和生殖系 BRCA 突变患者,积极的奥拉帕尼维持治疗与安慰剂相比具有显着的无进展生存期 (PFS) 益处。在这里,我们报告了对总生存期 (OS) 和其他次要终点的最终分析。
  • 具有有害或疑似有害种系 BRCA 突变且在一线铂类化疗≥ 16 周后疾病未进展的患者以 3:2 的比例随机分配至积极维持奥拉帕尼(300 mg,每日两次)或安慰剂组。主要终点是 PFS;次要终点包括 OS、至第二次疾病进展或死亡的时间、至第一次和第二次后续癌症治疗或死亡的时间、至停止研究治疗或死亡的时间,以及安全性和耐受性。
  • 总共有 154 名患者被随机分配(奥拉帕尼,n = 92;安慰剂,n = 62)。未观察到具有统计学意义的 OS 获益(中位数 19.0 个月 vs 19.2 个月;风险比 [HR],0.83;95% CI,0.56 至 1.22;P = .3487)。 Kaplan-Meier OS 曲线在大约 24 个月时分离,随机分配后估计的 3 年生存率分别为 33.9% 和 17.8%。至第一次后续癌症治疗或死亡的中位时间(HR,0.44;95% CI,0.30 至 0.66;P < .0001),至第二次后续癌症治疗或死亡的时间(HR,0.61;95% CI,0.42 至 0.89;P = .0111),以及停止研究治疗或死亡的时间(HR,0.43;95% CI,0.29 至 0.63;P < .0001)显着有利于奥拉帕尼。第二疾病进展或死亡的 HR 有利于奥拉帕尼,但未达到统计学意义(HR,0.66;95% CI,0.43 至 1.02;P = .0613)。奥拉帕尼耐受性良好,没有新的安全信号。
  • 尽管没有观察到统计学上显着的 OS 益处,但 HR 在数值上支持奥拉帕尼,这也带来了临床上有意义的益处,包括延长部分患者的化疗时间和长期生存。

Poziotinib治疗EGFR外显子20突变NSCLC

Poziotinib for EGFR exon 20-mutant NSCLC: Clinical efficacy, resistance mechanisms, and impact of insertion location on drug sensitivity. Cancer Cell

本研究的 in silico modeling和molecular dynamics simulations可关注

  • 我们报告了一项对 50 名 EGFR 外显子 20 点突变或插入的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者进行的 II 期研究,该患者接受了 poziotinib (NCT03066206) 治疗。
  • 该研究达到了其主要终点,研究者和盲法独立审查确认的客观缓解率(ORR)分别为 32% 和 31%,中位无进展生存期为 5.5 个月。
  • 使用临床前研究、计算机建模和分子动力学模拟,我们发现poziotinib敏感性高度依赖于插入位置,近环插入(氨基酸 A767 至 P772)比远环插入更敏感,在近环和远环中观察到的 ORR 分别为 46% 和 0% (p = 0.0015)
  • 获得性耐药的推定机制包括 EGFR T790M、MET 扩增和上皮间质转化 (EMT)。
  • 我们的数据表明,poziotinib 在 EGFR 外显子 20 突变 NSCLC 中具有活性,尽管这种活性受插入位置的影响。

Brentuximab Vedotin 在 III 期或 IV 期霍奇金淋巴瘤中的总体存活率

Overall Survival with Brentuximab Vedotin in Stage III or IV Hodgkin’s Lymphoma. N Engl J Med

  • 一项涉及先前未经治疗的 III 或 IV 期经典霍奇金淋巴瘤患者的试验的 5 年随访显示,使用 brentuximab vedotin (一种 CD30 导向的抗体药物偶联物加多柔比星)一线治疗可带来长期无进展生存获益、长春碱和达卡巴嗪 (A+AVD),与多柔比星、博来霉素、长春碱和达卡巴嗪 (ABVD) 相比。计划中的中期分析表明对总生存期有潜在益处;现在可以获得中位数为 6 年的随访数据。
  • 我们以 1:1 的比例随机分配患者接受最多六个周期的 A+AVD 或 ABVD。先前已经报道了主要终点,改良的无进展生存期。关键的次要终点是意向治疗人群的总生存期。还评估了安全性。
  • 共有 664 名患者被分配接受 A+AVD,670 名患者接受 ABVD。
  • 在中位随访 73.0 个月时,A+AVD 组 39 名患者和 ABVD 组 64 名患者死亡(风险比,0.59;95% 置信区间 [CI],0.40 至 0.88;P = 0.009)。A+AVD 组的 6 年总生存率估计值为 93.9%(95% CI,91.6 至 95.5),ABVD 组为 89.4%(95% CI,86.6 至 91.7)。 A+AVD 组的无进展生存期比 ABVD 组长(疾病进展或死亡的风险比,0.68;95% CI,0.53 至 0.86)。与 ABVD 组相比,A+AVD 组接受后续治疗(包括移植)的患者更少,并且 A+AVD 组报告的继发性癌症更少(23 例对 32 例患者)。
  • 在使用 A+AVD 观察到发热性中性粒细胞减少症的发生率增加后,建议使用粒细胞集落刺激因子进行初级预防。与 ABVD 相比,A+AVD 的周围神经病变患者更多,但两组中的大多数患者在最后一次随访时事件的解决或改善。

其它类

SLC5A7去甲基化与肿瘤进展

Targeted demethylation of the SLC5A7 promotor inhibits colorectal cancer progression. Clin Epigenetics

四川大学华西医院消化外科、生物治疗国家重点实验室

  • SLC5A7(溶质载体家族 5 成员 7),也称为胆碱转运蛋白 1 (CHT1),在结直肠癌 (CRC) 中下调,并作为肿瘤抑制因子发挥作用。然而,CRC中SLC5A7失活的机制仍有待阐明。
  • 在本研究中,用于治疗 CRC 细胞的两种广谱去甲基化药物(阿扎胞苷和地西他滨)显着上调了 SLC5A7 的表达。基于 CRC 队列和 TCGA 数据库的进一步结果表明,SLC5A7 启动子甲基化与 SLC5A7 表达呈负相关,并且 SLC5A7 启动子甲基化状态对 CRC 患者显示出有希望的预后价值。
  • 接下来,构建了基于dCas9-multiGCN4/scFv-TET1CD的精准去甲基化系统,该系统可以通过靶向SLC5A7启动子的sgRNA显着特异性地促进CRC细胞中SLC5A7的表达。
  • 体外和体内实验均表明,dCas9-multiGCN4/scFv-TET1CD-sgSLC5A7 对 SLC5A7 的靶向去甲基化通过稳定 p53 和调节下游靶标来抑制肿瘤生长。
  • 总的来说,DNA 启动子甲基化导致 CRC 中 SLC5A7 的失活,而 SLC5A7 的靶向去甲基化可能是 CRC 和其他癌症的治疗靶点。

FBXW7、综合应激反应与多重耐药

Activation of the integrated stress response is a vulnerability for multidrug-resistant FBXW7-deficient cells. EMBO Mol Med

multidrug resistance (MDR) 多药耐药性;integrated stress response (ISR), 综合应激反应

  • FBXW7 是最常发生突变的肿瘤抑制因子之一,其缺陷与对某些抗癌疗法的耐药性有关。
  • 通过生物信息学和全基因组 CRISPR 筛选,我们在此揭示 FBXW7 缺乏会导致多药耐药性 (MDR)。
  • 蛋白质组学分析发现线粒体因子上调是 FBXW7 缺乏症的标志,这与化疗耐药有关
  • 尽管线粒体因子的表达增加,但功能分析显示线粒体处于压力之下,线粒体的遗传或化学靶向对 FBXW7 缺陷细胞具有优先毒性
  • 从机制上讲,靶向线粒体翻译的疗法(如抗生素替加环素)的毒性与以 GCN2 激酶依赖性方式激活综合应激反应(ISR)有关。
  • 此外,发现对 FBXW7 缺陷细胞有毒的其他药物表明,无论它们接受的作用机制如何,它们都意外地激活了 GCN2 依赖性 ISR。
  • 我们的研究表明,虽然FBXW7 突变降低了肿瘤对绝大多数可用疗法的敏感性,但它使细胞容易受到ISR激活药物的影响。

人类癌细胞中APOBEC3诱变的机制

Mechanisms of APOBEC3 mutagenesis in human cancer cells. Nature

此文解决了以前组学分析突变特征时的疑惑

  • APOBEC3 胞嘧啶脱氨酶家族与癌症中一些最普遍的突变特征有关。然而,尚未确定内源性 APOBEC3 酶与人类癌症基因组中的突变特征之间的因果关系,使得 APOBEC3 诱变的机制知之甚少。
  • 在这里,为了研究 APOBEC3 诱变的机制,我们从人类癌细胞系中删除了随时间自然产生 APOBEC3 相关突变特征的相关基因。
  • 对来自 251 个乳腺癌、膀胱癌和淋巴瘤癌细胞系克隆的全基因组序列的非聚集和聚集特征分析表明,APOBEC3A 缺失减少了与 APOBEC3 相关的突变特征。
  • 删除 APOBEC3A 和 APOBEC3B 进一步降低了 APOBEC3 突变负担,但没有消除它们。
  • APOBEC3B 的缺失增加了一些细胞系中 APOBEC3A 蛋白水平、活性和 APOBEC3A 介导的诱变。
  • APOBEC3 介导的转换需要尿嘧啶糖基化酶 UNG,而转位聚合酶 REV1 的缺失降低了总体突变负担。
  • 总之,这些数据代表了内源性 APOBEC3脱氨酶在人类癌细胞中产生普遍的突变特征的直接证据。我们的结果确定 APOBEC3A 是这些突变的主要驱动因素,表明 APOBEC3B 可以抑制 APOBEC3A 依赖性诱变,同时贡献其自身较小的突变负担,并剖析将 APOBEC3 活性转化为不同突变特征的机制。

丝氨酸残基酰化与KRAS突变的针对性策略

Chemical acylation of an acquired serine suppresses oncogenic signaling of K-Ras(G12S). Nat Chem Biol

  • 直接阻碍驱动癌基因功能的药物提供了卓越的疗效和治疗窗口。最近批准的 K-Ras 的 G12C 突变体的突变体选择性小分子半胱氨酸反应性共价抑制剂 sotorasib 就是一个很好的例子。 KRAS 是人类癌症中最常发生突变的原癌基因,尽管成功靶向 G12C 等位基因,但尚未描述针对 KRAS 的其他热点突变体的靶向治疗
  • 在这里,我们报告了共价靶向 K-Ras 中 G12S 体细胞突变并抑制其致癌信号传导的小分子的发现。
  • 我们表明这些分子在表达 K-Ras(G12S) 的细胞中是活跃的,但不包含野生型蛋白质。
  • 我们的结果通过克服获得性丝氨酸残基的弱亲核性,为靶向致癌基因 KRAS 中的第二个体细胞突变提供了途径。
  • 我们描述的化学可以作为选择性靶向其他未活化丝氨酸的基础。

PBK与PARP抑制剂耐药性

PBK drives PARP inhibitor resistance through the TRIM37/NFκB axis in ovarian cancer. Exp Mol Med. full html

PDZ-binding kinase (PBK)

经典研究框架

  • 对 PARP 抑制剂 (PARPi) 的耐药性仍然是卵巢癌患者的治疗挑战。 PDZ 结合激酶 (PBK) 参与许多恶性肿瘤的化学抗性。然而,PBK在卵巢癌PARPi耐药中的作用尚不清楚。
  • 在目前的研究中,我们证明了 PBK 的过表达导致卵巢癌细胞对奥拉帕尼的耐药性
  • 敲低 PBK 使奥拉帕尼耐药 SKOV3 细胞对奥拉帕尼敏感。使用特异性抑制剂抑制 PBK 可提高奥拉帕尼的治疗效率。
  • 机制上,PBK 直接与 TRIM37 相互作用以促进其磷酸化和核转位,随后激活 NFκB 通路
  • 此外,PBK 通过在体外和体内调节 NFκB/TRIM37 轴来增强卵巢癌的奥拉帕尼耐药性。
  • 总之,PBK通过激活TRIM37介导的NFκB通路赋予卵巢癌对PARPi的抗性,靶向抑制PBK为改善卵巢癌患者的PARPi治疗结果提供了新的疗法。

BRCA1 启动子甲基化与铂类耐药

Genomic and epigenomic BRCA alterations predict adaptive resistance and response to platinum-based therapy in patients with triple-negative breast and ovarian carcinomas. Sci Transl Med

摘要中的机制缺乏细节,找全文看看

  • 与携带 BRCA1 和 BRCA2 (BRCAmut) 突变的那些相比,具有 BRCA1 启动子甲基化 (BRCA1meth) 的三阴性乳腺癌 (TNBC) 和卵巢癌 (OvCas) 对烷化剂的反应更差。考虑到由这些遗传和表观遗传 BRCA 扰动引起的生物学等效同源重组缺陷 (HRD),这是一个难题。我们通过对 TNBC 和 OvCa 队列的详细基因组分析以及对患者来源的异种移植物和基因工程细胞系的实验来剖析这个问题。
  • 我们发现,尽管与 BRCA1meth 和 BRCAmut 状态相关的下游基因组突变特征相同,但 BRCA1meth 始终与不良结果相关。
  • 无论是作为患者的临床治疗还是作为临床前患者衍生的异种移植物的实验性体内暴露,BRCA1meth TNBCs 暴露于铂类化疗后都会导致 BRCA1 甲基化的等位基因缺失并增加 BRCA1 表达和铂耐药性
  • 这些数据表明,与 BRCAmut 癌症不同,其中 BRCA 缺失是一种基因“固定”缺陷状态,BRCA1meth 癌症对基因毒素暴露具有高度适应性,并且通过启动子甲基化的逆转,恢复 BRCA1 表达并对治疗产生抗药性。
  • 我们进一步发现了一种特定的增强免疫转录信号与增强对铂化疗的反应相关,但仅在 BRCA?的癌症患者中
  • 我们展示了与单独的 HRD 状态或 BRCA 状态相比,整合这种癌症免疫特征和 BRCA 突变的存在如何更准确地预测患者的反应。这强调了定义 BRCA 异质性对于优化在 TNBC 和 OvCa 中分配响应概率的预测精度的重要性

PEG-反义寡核苷酸治疗KRAS突变肿瘤

Targeting oncogenic KRAS with molecular brush-conjugated antisense oligonucleotides. Proc Natl Acad Sci U S A

antisense oligonucleotides (ASOs) 反义寡核苷酸

  • 鸟苷三磷酸酶 (GTPase) KRAS 的突变形式是人类肿瘤的关键驱动因素,但仍然是一个具有挑战性的治疗靶点,这使得 KRASMUT 癌症成为高度未满足的临床需求。在这里,我们报告了一类聚乙二醇 (PEG) 缀合反义寡核苷酸 (ASO),用于体内 KRAS 的有效消耗。
  • 由于其高度支化的结构,这些分子纳米结构抑制了几乎所有与 DNA-蛋白质相互作用相关的副作用,并显着增强了 ASO 的药理学特性,例如血浆药代动力学和肿瘤摄取。
  • 向携带人非小细胞肺癌异种移植物的小鼠全身给药导致 KRAS 水平和肿瘤生长显着降低,并且抗肿瘤性能远远超过当前流行的 ASO 范例,例如化学修饰的寡核苷酸和使用线性或略微支化的PEG。
  • 重要的是,这些偶联物放宽了对 ASO 化学的要求,允许未经修饰的天然磷酸二酯 ASO 达到与化学修饰的 ASO 相当的功效。
  • 瓶刷聚合物及其 ASO 偶联物在小鼠中似乎是安全且耐受性良好的。
  • 总之,这些数据表明,分子刷-ASO 偶联物是治疗 KRAS 驱动的人类癌症的有前景的治疗平台,值得进一步的临床前和临床开发。

乙酰化增强SOD2与铁的结合并促进干性

Nuclear-localized, iron-bound superoxide dismutase-2 antagonizes epithelial lineage programs to promote stemness of breast cancer cells via a histone demethylase activity. Proc Natl Acad Sci U S A

  • 癌症生物学中超氧化物歧化酶 2 (SOD2) 的二分法行为早已得到认可,并且最近与该酶的不同翻译后形式有关。然而,其促进肿瘤功能的独特活性尚待描述。
  • 我们发现乙酰化增加了 SOD2 对铁的亲和力,有效地将这种酶的生化功能从抗氧化剂转变为去甲基化酶
  • 乙酰化、铁结合的 SOD2 定位于细胞核,通过去除抑制性表观遗传标记(如 H3K9me3 和 H3K927me3)促进干细胞基因表达。特别是,H3K9me3 被特异性地从 Nanog 和 Oct-4 上游的调节区域中去除,这两个多能性因子涉及癌症干细胞重编程。
  • 在表型上,表达细胞核靶向 SOD2 (NLS-SOD2) 的细胞具有更强的克隆形成和转移潜力。
  • 作为 H3 脱甲基酶起作用的 FeSOD2 需要 H2O2 作为底物,与经典脱甲基酶的辅助因子(即氧和 2-氧戊二酸)不同,H2O2 在肿瘤细胞中比在正常组织中更丰富。
  • 因此,我们的结果表明,FeSOD2 是一种去甲基化酶,在促进癌症向转移表型进化方面具有独特的活性和功能

Sox9调节表观基因组

Sox9 directs divergent epigenomic states in brain tumor subtypes. Proc Natl Acad Sci U S A

分子作用于肿瘤的双面性

  • 表观遗传失调是癌症的普遍特征,会导致导致恶性肿瘤的基因表达模式发生改变。脑肿瘤表现出亚型特异性表观遗传改变;然而,导致这些不同表观遗传状态的分子机制仍不清楚。
  • 在这里,我们显示发育转录因子 Sox9 差异调节高级别神经胶质瘤 (HGG) 和室管膜瘤 (EPN) 的表观基因组状态。
  • 使用我们的本土小鼠模型,我们发现 Sox9 抑制 HGG 生长并扩展相关的 H3K27ac 状态,同时促进 ZFTA-RELA (ZRFUS) EPN 生长并减少 H3K27ac 状态
  • Sox9 的这些对比作用对应于蛋白质与 HGG 中的组蛋白去乙酰化复合物的相互作用以及与 EPN 中的 ZRFUS 肿瘤融合的关联。
  • 机制研究揭示了广泛的 Sox9 和 ZRFUS 启动子共占,表明在促进 EPN 肿瘤发生中的功能协同作用。
  • 总之,我们的研究证明了表观基因组状态如何在不同的脑肿瘤亚型中受到不同的调节,同时揭示了 Sox9 在 HGG 和 EPN 肿瘤发生中的不同作用。

HGF增强肿瘤细胞竞争力

Hepatocyte growth factor derived from senescent cells attenuates cell competition-induced apical elimination of oncogenic cells. Nat Commun

cell competition 细胞竞争;senescence-associated secretory phenotype (SASP) 衰老相关表型

  • 细胞衰老和细胞竞争是重要的肿瘤抑制机制,可在癌症发展的初始阶段抑制具有致癌突变的细胞。然而,细胞衰老和细胞竞争之间的联系仍不清楚。
  • 在体内衰老过程中积累的衰老细胞通过衰老相关分泌表型 (SASP) 的发展促成与年龄相关的癌症。
  • 在这里,我们报告肝细胞生长因子 (HGF),一种 SASP 因子,在细胞竞争试验中抑制顶端挤压并促进 Ras 突变细胞的基底突出。
  • 此外,高脂饮食诱导的细胞衰老促进了具有致癌突变的细胞的存活,而 HGF 信号传导抑制剂克唑替尼则促使突变细胞从小鼠肝脏和肠道中清除。
  • 我们的研究提供的证据表明,细胞衰老通过 HGF 信号传导抑制细胞竞争介导的致癌细胞消除,这表明它可能导致衰老过程中的癌症发病率。

NKX2-1-SOX1电路与SCLC分子亚型

Transcriptional Circuitry of NKX2-1 and SOX1 Defines an Unrecognized Lineage Subtype of Small Cell Lung Cancer. Am J Respir Crit Care Med, IF2021=30.528, Q1

基于较少的分子特征进行亚型分析,相对少见。

  • 目前基于四种谱系转录因子表达的小细胞肺癌 (SCLC) 分子分类仍将其主要亚型 SCLC-A 作为异质组,需要更精确地表征谱系亚类。利用表观基因组谱改进当前的 SCLC 分类,并确定重新定义的 SCLC 亚型的特征。
  • 我们对 25 个 SCLC 细胞系进行了无监督的表观基因组谱聚类。使用 CRISPR-Cas9 介导的缺失通过细胞生长、细胞凋亡和异种移植来评估 NKX2-1 的功能意义。 NKX2-1 特异性 cistromic 谱由 ChIP-seq 确定,其功能性转录伴侣由共免疫沉淀和质谱确定。 Rb1fl/flTrp53fl/fl 和 Rb1fl/flTrp53fl/flNkx2-1fl/fl 小鼠模型被设计用于探索 Nkx2-1 在 SCLC 肿瘤发生中的功能。表征了来自 2 个小鼠模型的 6 个人类 SCLC 标本和 20 个肿瘤的表观基因组学特征。
  • 我们确定了主要 SCLC-A 亚型的表观基因组亚群:SCLC-Aα 和 SCLC-Aσ。 SCLC-Aα 的特征是在 NKX2-1 基因座存在超增强子,这在人类 SCLC 标本和鼠 SCLC 模型中观察到。我们发现 NKX2-1,一种双肺和神经谱系因子,在 SCLC-Aα 中具有独特的相关性。
  • 此外,我们发现 SCLC-Aα 中这种神经特性的维持是由与另一种神经元转录因子 SOX1 的协同转录活动介导的。
  • 我们全面描述了主要 SCLC-A 亚型的额外表观基因组异质性,并通过 NKX2-1 和 SOX1 超增强子的核心调节电路及其功能协作来维持神经元细胞状态来定义 SCLC-Aα 亚型。

lncRNA编码小蛋白与DNA修复

LncRNA CTBP1-DT-encoded microprotein DDUP sustains DNA damage response signalling to trigger dual DNA repair mechanisms. Nucleic Acids Res. full html

视角特别,值得一看

  • 通过在受损部位保留 DDR 因子来维持 DNA 损伤反应 (DDR) 信号传导对于传输损伤感应和修复信号非常重要。
  • 在此,我们发现 DNA 损伤引发了核糖体与 lncRNA CTBP1-DT 中 IRES 区域的结合,克服了上游开放阅读框 (uORF) 的负面影响,并通过一种与上限无关的翻译机制。
  • 激活的 ATR 激酶介导的 DDUP 磷酸化诱导剧烈的“从密集到松散”的构象变化,这在受损位点维持 RAD18/RAD51C 和 RAD18/PCNA 复合物,并启动 RAD51C 介导的同源重组和 PCNA 介导的复制后修复机制。
  • 重要的是,用 ATR 抑制剂治疗消除了 DDUP 对 RAD51C 和 PCNA 染色质保留的影响,从而导致癌细胞对破坏 DNA 的化疗药物过敏。
  • 总之,我们的研究结果揭示了 DDR 维持的一个合理机制,并可能代表一种有吸引力的治疗策略,以改善基于 DNA 损伤的抗癌疗法。

SHF抑制STAT3双聚化

SHF Acts as a Novel Tumor Suppressor in Glioblastoma Multiforme by Disrupting STAT3 Dimerization. Adv Sci (Weinh). full html

SH2 domain-containing adapter protein F (SHF);抑癌基因

  • 信号转导和转录激活因子 3 (STAT3) 的持续激活是肿瘤发生和化学抗性的关键因素,因此使其成为有吸引力的癌症治疗靶点。
  • 在这里,包含 SH2 结构域的衔接蛋白 F (SHF) 被鉴定为多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 中的肿瘤抑制因子,并且其对 STAT3 活性存在负向调节。
  • SHF 选择性地结合并抑制乙酰化 STAT3 二聚化,而不影响 STAT3 磷酸化或乙酰化。
  • 此外,通过阻断 STAT3-DNMT1(DNA 甲基转移酶 1)相互作用,SHF 可减轻肿瘤抑制基因的甲基化。
  • SH2域被证明对 SHF 对 STAT3 的作用至关重要,并且几乎完全独立地替代了 SHF 在 STAT3 上的功能。
  • 此外,源自 SHF 的 STAT3 结合位点的肽 C16 可抑制 STAT3 二聚化和 STAT3/DNMT1 相互作用,并在体外和体内 GBM 细胞中实现显着的生长抑制。
  • 这些发现有力地确定了靶向 SHF/STAT3 相互作用作为开发最佳 STAT3 抑制剂的有希望的策略,并提供了 STAT3 抑制剂(如 C16)在 GBM 中潜在临床疗效的早期证据。

TRIM4与SET泛素化降解

The E3 Ligase TRIM4 Facilitates SET Ubiquitin-Mediated Degradation to Enhance ER-α Action in Breast Cancer. Adv Sci (Weinh), IF2021=17.521, Q1. full html

经典研究框架

  • 雌激素受体α (ER-α) 作用对激素依赖性乳腺癌至关重要,而 ER-α 失调可导致对内分泌治疗产生耐药性。
  • 在这里,发现TRIM4在他莫昔芬(TAM)抗性乳腺癌细胞中下调,而TRIM4的缺失与不良预后相关。
  • 体外和体内实验证实,TRIM4 增加了 ER-α 表达和乳腺癌细胞对 TAM 的敏感性。
  • 从机制上讲,TRIM4 被发现靶向 SET,TRIM4-SET 相互作用由 TRIM4 的 RING 和 B-box 结构域以及 SET 的羧基末端介导。
  • 此外,确定 TRIM4 催化 SET(K150 和 K172)的 K48 连接的多泛素化,促进其蛋白酶体降解和与 p53 和 PP2A 的解离。
  • 一旦释放,p53 和 PP2A 能够进一步促进 ESR1 基因转录并增强 mRNA 稳定性。
  • 此外,单变量和多变量 Cox 比例风险回归分析证实,TRIM4 表达是 ER-α 阳性乳腺癌患者总生存期和无复发生存期结果的独立预测因子。
  • 总之,这些数据突出了以前未被发现的机制,并表明 TRIM4 是一种有价值的生物标志物,可以通过分析来预测乳腺癌患者对内分泌治疗的反应。

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评价ACTOnco® assay

Comprehensive assessment of actionable genomic alterations in primary colorectal carcinoma using targeted next-generation sequencing. Br J Cancer

对某个平台/工具进行功能性检测

  • 18% 的患者被检测为 MSI-High (MSI-H),其余病例被归类为微卫星稳定 (MSS)。 MSS CRC 中的驱动突变流行率为 APC (74%)、TP53 (67%)、KRAS (47%)、PIK3CA (21%) 和 BRAF (13%)。
  • MSI-H 和 MSS 患者的中位 TMB 分别为每兆碱基 37.8 个突变 (mut/Mb) 和 3.9 mut/Mb。
  • 47% 的 MSI-H CRC 基因中至少存在一种可能阻碍免疫检查点阻断的功能丧失突变。
  • 在 MSS RAS/RAF 野生型 CRC 中,59% 的患者至少有一个可操作的突变,可能会影响抗 EGFR 治疗的疗效。
  • 对于晚期 CRC,51% 的患者有资格获得标准护理可操作性,其余 49% 可以参加研究药物的临床试验。

STYK1-FGF1信号与EGFR突变

The EGFR-STYK1-FGF1 axis sustains functional drug tolerance to EGFR inhibitors in EGFR-mutant non-small cell lung cancer. Cell Death Dis. full html

经典研究框架

  • 具有表皮生长因子受体 (EGFR) 激活突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者对使用 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的治疗敏感。尽管使用 EGFR TKI 有显着的临床反应,但存活的耐药细胞可作为耐药肿瘤可能出现的储存库。
  • 本研究通过识别与功能性药物耐受相关的靶标,解决了提高 EGFR TKI 疗效的需求。为此,在存在/不存在第二代 EGFR TKI 阿法替尼的情况下,使用两种 EGFR TKI 敏感的 EGFR 突变 NSCLC 细胞系进行高通量 siRNA 激酶组筛选。丝氨酸/苏氨酸/酪氨酸激酶 1 (STYK1) 被确定为当下调时可增强体外 EGFR 抑制作用的靶标
  • 我们发现 EGFR 的化学抑制结合 siRNA 介导的 STYK1 敲低导致癌细胞活力和不依赖贴壁的细胞生长显着降低。
  • 此外,我们表明 STYK1 选择性地与突变 EGFR 相互作用,并且这种相互作用在 EGFR 抑制时被破坏。
  • 最后,我们将成纤维细胞生长因子 1 (FGF1) 鉴定为 NSCLC 细胞中 STYK1 的下游效应子。
  • 因此,STYK1 的下调抵消了阿法替尼诱导的 FGF1 上调。
  • 总而言之,我们将 STYK1 揭示为一个有价值的靶标,以抑制因 EGFR 抑制而产生的存活药物耐受细胞池。 EGFR 和 STYK1 的共同靶向可以为 NSCLC 患者带来更好的总体结果。

IL-6/IL-8双抗药物

Engineered bispecific antibodies targeting the interleukin-6 and -8 receptors potently inhibit cancer cell migration and tumor metastasis. Mol Ther, IF2021=12.910, Q1. full html

  • 同时抑制白细胞介素 6 (IL-6) 和白细胞介素 8 (IL-8) 信号传导可减少癌细胞迁移,最近已证明联合治疗可协同降低三阴性乳腺癌临床前模型中的转移负担。
  • 在这里,我们设计了两种针对 IL-6 和 IL-8 受体的新型双特异性抗体,以同时阻断两种配体的信号传导活性。
  • 我们证明,在转移性三阴性乳腺癌的细胞和动物模型中,一流的双特异性抗体设计具有良好的治疗潜力,与单克隆抗体和小分子药物组合相比,具有更高的选择性和效力。
  • 机制表征表明,我们的工程双特异性抗体对细胞活力没有影响,但大大降低了癌细胞的迁移潜力;因此,它们构成了真正的抗转移治疗。
  • 此外,我们证明我们的抗体可以很容易地与标准护理抗增殖药物结合,以开发有效的抗癌方案。
  • 总的来说,我们的工作为癌症药物开发建立了一个以转移为中心的创新方向。

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TM4SF1-整合素α6与肿瘤转移

TM4SF1 promotes esophageal squamous cell carcinoma metastasis by interacting with integrin α6. Cell Death Dis

小研究经典研究框架

  • Transmembrane-4 L-six family member-1 (TM4SF1) 是 L6 家族的成员,作为调节肿瘤细胞行为的信号转导器发挥作用。然而,TM4SF1在食管鳞状细胞癌(ESCC)转移中的作用和机制仍不清楚。
  • 在这里,我们发现 TM4SF1 表达增加,并与 ESCC 患者的临床 TNM 分期、N 分类、分化、肿瘤大小和预后不良呈正相关。
  • 有趣的是,我们证明 TM4SF1 通过与整合素 α6 相互作用以层粘连蛋白依赖性方式促进 ESCC 细胞粘附、扩散、迁移和侵袭,但不促进细胞增殖。
  • 从机制上讲,TM4SF1/整合素 α6/FAK 轴信号通路介导层粘连蛋白涂层条件下的细胞迁移。
  • 抑制 FAK 或敲低 TM4SF1 可以减弱 TM4SF1 介导的细胞迁移和肺转移。
  • 临床上,TM4SF1/整合素 α6/FAK 轴与 ESCC 呈正相关。
  • 总之,这些发现揭示了 TM4SF1 通过与整合素 α6 结合促进 ESCC 转移的新机制,并表明 TM4SF1 和整合素 α6 之间的串扰可作为 ESCC 的治疗靶点。

YAP-TET1信号调节DNA甲基化

YAP induces an oncogenic transcriptional program through TET1-mediated epigenetic remodeling in liver growth and tumorigenesis. Nat Genet

  • 表观遗传重塑对于致癌基因诱导的细胞转化和恶性肿瘤至关重要。与组蛋白翻译后修饰相比,DNA 甲基化如何被致癌信号重塑仍然知之甚少。癌蛋白YAP是介导 Hippo信号传导的 TEAD 转录因子的共激活因子,在人类癌症中被广泛激活。
  • 在这里,我们将 5-甲基胞嘧啶双加氧酶 TET1 鉴定为直接 YAP 靶标和协调肝脏中 YAP 靶基因的全基因组表观遗传和转录重编程的主要调节因子。
  • YAP 激活诱导 TET1 的表达,TET1 与 TEAD 物理相互作用,导致 YAP 靶基因中的区域 DNA 去甲基化、组蛋白 H3K27 乙酰化和染色质开放,以促进转录激活。
  • TET1 的缺失不仅逆转了 YAP 诱导的表观遗传和转录变化,而且抑制了 YAP 诱导的肝肿大和肿瘤发生。
  • 这些发现举例说明了致癌信号如何调节 DNA 去甲基化的位点特异性以促进肿瘤发生,并将 TET1 作为调节生理和疾病中 YAP 信号的潜在靶标。

新辅助治疗后免疫细胞的单细胞分析

Single-cell profiling of immune cells after neoadjuvant pembrolizumab and chemotherapy in IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC). Cell Death Dis

单细胞研究的简单方案

  • 免疫检查点抑制剂 (ICIs) 与化学疗法(化学免疫疗法)在新辅助治疗中的组合在非小细胞肺癌 (NSCLC) 中取得了良好的临床益处,但临床反应的机制仍不清楚。
  • 我们通过单细胞 RNA-seq 和 TCR-seq 从 4 名初治8 名新辅助化学免疫疗法治疗的 IIIA NSCLC 患者(应答者与非应答者)的 48 个样本中提供了丰富的 186,477 个个体免疫细胞资源。
  • 我们观察到 B 细胞和 CD4+ T 细胞的协同增加与新辅助化学免疫疗法的积极治疗反应相关。 B 细胞 IgG 亚类 IgG1 和 IgG3 在肿瘤病变的抗肿瘤免疫反应中发挥关键作用,这一过程是由新辅助化学免疫治疗后浸润的 T 滤泡辅助 (Tfh) 细胞分泌的 IL-21 增加驱动的。
  • 此外,我们发现了几个对积极临床结果的关键事件,包括减少的活化 TNFRSF4+ 调节性 T 细胞 (Tregs)、增加的 LAMP3+ 树突状细胞 (DCs),以及肿瘤内 CD4+ T 克隆和外周 C3-细胞毒性 CD8+ T 克隆的扩增。
  • 一个由 26 名初治和 30 名新辅助化学免疫疗法治疗的 IIIA/IIIB NSCLC 患者组成的验证队列验证了这些发现。
  • 总的来说,我们对免疫细胞单细胞谱的全面研究提供了对基于抗 PD-1 疗法的潜在机制的见解,并确定了提高 NSCLC 新辅助化学免疫疗法效率的潜在预测因素和治疗靶点。

ANGPTL2与肠道肿瘤发生

Tumor cell-derived ANGPTL2 promotes β-catenin-driven intestinal tumorigenesis. Oncogene

肿瘤发生or发展的研究?

  • 由 WNT/β-catenin 通路基因突变引起的肠上皮细胞不受控制的增殖与肠癌的发展有关。我们之前报道过肠道基质细胞衍生的血管生成素样蛋白 2 (ANGPTL2) 控制上皮再生和肠道免疫反应。然而,肿瘤细胞衍生的 ANGPTL2 在肠道肿瘤发生中的作用仍不清楚。
  • 在这里,我们显示肿瘤细胞来源的ANGPTL2 促进 β-连环蛋白驱动的肠道肿瘤发生。在散发性结肠癌的实验小鼠模型中,ANGPTL2 缺乏抑制了肠道肿瘤的发展。
  • 我们还发现结直肠癌 (CRC) 细胞中增加的 ANGPTL2 表达增强了 β-连环蛋白通路信号传导并促进肿瘤细胞增殖。
  • 与机制相关,我们的研究结果表明肿瘤细胞来源的 ANGPTL2 上调 OB-钙粘蛋白的表达,然后与 β-连环蛋白相互作用,阻断 β-连环蛋白不依赖破坏复合物的蛋白酶体降解。
  • 此外,我们的观察结果支持一个模型,即 ANGPTL2 诱导的 CRC 细胞中的 OB-钙粘蛋白表达伴随着细胞表面整合素 α5β1 表达的降低。这些发现总体上为β-连环蛋白驱动的肠道肿瘤发生机制提供了新的见解。

MEK突变相关的分子特征

Qualitative differences in disease-associated MEK mutants reveal molecular signatures and aberrant signaling-crosstalk in cancer. Nat Commun. full html

  • MEK1 的点突变是 ERK 信号传导的核心成分,存在于癌症和 RAS 病中,但它们的精确生物学效应仍然不清楚。
  • 我们报告了一种突变的 MEK1 结构,它揭示了癌症和 RASopathy 相关的 MEK1 突变体异常活动的机制。这两类 MEK1 突变对 ERK 信号的时空动态、细胞转录程序、基因表达谱和随后的生物学结果有不同的影响。
  • 通过利用 MEK1 突变体的这些独特特征,我们确定了癌症和 RASopathy 特征基因,这些基因可以作为这些疾病的诊断标志物或治疗靶点。
  • 特别是,两种 AKT 抑制剂分子 PHLDA1 和 2 同时受到致癌 ERK 信号的上调,并介导癌症特异性 ERK-AKT 串扰。
  • PHLDA1/2 的联合表达对于赋予癌细胞对 ERK 通路靶向治疗的抗性至关重要。
  • 最后,我们提出了一种治疗策略来克服这种耐药性。
  • 我们的数据为癌症和 RAS 病的病因、诊断和治疗策略提供了重要的见解。

CST复合物调控端粒复制

Reconstitution of a telomeric replicon organized by CST. Nature. full html

  • 端粒是线性染色体的自然末端,由重复序列 DNA 和相关蛋白质组成。端粒的复制允许人类干细胞的持续增殖和癌细胞的永生。这种复制需要端粒 G 链 ((TTAGGG)n) 的单链 DNA (ssDNA) 的端粒酶延伸;但对互补 C 链 ((CCCTAA)n) 的功能了解还比较有限。
  • CST (CTC1-STN1-TEN1) 蛋白复合物是一种 DNA 聚合酶 α-引物酶辅助因子,已知是体内端粒复制所必需的,此处提供的分子分析揭示了其机制的关键特征。
  • 我们发现在人细胞中,CST利用其ssDNA结合活性,通过结合的Polα-引物酶确定合成端粒 C 链的起点
  • CST介导的DNA 聚合可以复制端粒 DNA 模板,其折叠成 G-四链体结构;但该模板可能会导致端粒复制问题。
  • 端粒酶、短端粒 ssDNA 引物和 CST-Polα-primase 的结合可保证完整的端粒 DNA 复制,从而产生与人类端粒天然存在的相同类型的 ssDNA 3′ 突出端。
  • 总之,CST 复合物不仅终止端粒酶延伸并将Polα-primase 募集到端粒 ssDNA4,而且还协调C链合成。由于端粒的复制具有与基因组其余部分的复制不同的特征,因此靶向包括 CST 在内的端粒复制成分有望用于癌症治疗。

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核染色体位置与分离错误

Nuclear chromosome locations dictate segregation error frequencies. Nature. full html

Oncode 研究所、Hubrecht Institute-KNAW(皇家艺术与科学院)和乌得勒支大学医学中心-荷兰的 Geert J P L Kops团队

还有评论文章:Location in the nucleus foretells chromosome anomalies. Nature

Chromosome segregation errors, 染色体分离错误

  • 细胞分裂过程中的染色体分离错误会产生非整倍体和微核,它们会发生广泛的染色体重排,例如染色体碎裂。然后,选择性压力会形成不同的非整倍性和重排模式——例如,在癌症中 ——但对于特定染色体是否存在分离错误和微核形成的初始偏差尚不清楚。
  • 在未转化的二倍体细胞系和类器官中进行易出错的有丝分裂后使用单细胞 DNA 测序,我们表明染色体具有不同的分离错误频率,从而导致非随机的非整倍体景观。
  • 从这些细胞中分离和测序单个微核表明,错误分离的染色体也经常优先陷入微核中。在两种癌细胞系的天然存在的微核中发现了类似的偏差。
  • 我们发现单个染色体的分离错误频率与其在间期核中的位置相关,并表明这对于纺锤极后面的外围染色体最高。染色体位置的随机化、Cas9 介导的实时跟踪和单个染色体的强制重新定位表明,距核中心的距离越大,直接增加了错误分离的倾向。因此,癌症基因组中的染色体碎裂和早期发育中的非整倍体更频繁地发生在较大的染色体上,这些染色体优先位于核外围附近。
  • 我们的研究结果揭示了核染色体位置、分离错误频率和微核含量之间的直接联系,这对我们理解肿瘤基因组进化和发育过程中特定非整倍体的起源具有重要意义。

去泛素酶USP7调节氧化应激

The deubiquitinase USP7 regulates oxidative stress through stabilization of HO-1. Oncogene

泛素化;蛋白稳定性

经典研究框架;

  • 血红素加氧酶-1 (HO-1) 是一种诱导型血红素降解酶,对各种氧化和炎症应激具有细胞保护作用。然而,它也被证明通过多种机制在癌症进展中发挥重要作用。尽管诸如 Nrf2 等转录因子参与 HO-1 调控,但氧化损伤后 HO-1 的翻译后修饰及其潜在机制仍未探索。
  • 我们筛选并确定了去泛素化酶 USP7 通过促进 HO-1 去泛素化和肝细胞中的稳定化在控制氧化还原稳态中起关键作用。
  • 我们使用低剂量砷作为不影响 HO-1 转录水平的应激模型,发现砷暴露后 USP7 和 HO-1 之间的相互作用增加,导致 HO-1 表达增强和氧化损伤减弱.
  • 此外,HO-1 蛋白在 K243 处泛素化并在静息条件下降解;而当砷暴露后,USP7 本身可以在 K476 处泛素化,然后促进 USP7 和 HO-1 之间的结合,最终导致 HO-1 去泛素化和蛋白质积累增强。
  • 此外,USP7 和 HO-1 的消耗抑制了体内肝肿瘤的生长,并且 USP7 与临床人肝细胞癌 (HCC) 标本中的 HO-1 蛋白水平呈正相关。
  • 总之,我们的研究结果揭示了 USP7 作为 HO-1 去泛素化酶在调节氧化应激中的关键作用,并表明 USP7 抑制剂可能是治疗 HO-1 过表达肝癌的潜在治疗剂。

PPARγ激动剂抑制癌前病变

PPARgamma agonism inhibits progression of premalignant lesions in a murine lung squamous cell carcinoma model. Int J Cancer, IF2021=7.316, Q1;

premalignant lesions, 癌前病变;Pioglitazone, 吡格列酮;peroxisome proliferator-activated receptor γ, 过氧化物酶体增殖物激活受体 γ, PPARγ

  • N-亚硝基-三氯乙基脲(NTCU)诱导的鳞状肺癌小鼠模型通过侵袭性肿瘤概括了从癌前发育不良到人类疾病,使其适用于临床前化学预防药物测试。
  • 吡格列酮是一种 PPARγ(过氧化物酶体增殖物激活受体 γ)激动剂,在临床前模型中显示可预防肺肿瘤。我们在 NTCU 模型中研究了吡格列酮对病变发展的影响和潜在预防机制的标志物。
  • 雌性 FVB/N 小鼠暴露于载体、NTCU 或 NTCU + 口服吡格列酮 32 周。 NTCU 诱导小鼠气道中基底细胞的出现,同时减少/改变其上皮细胞组成,导致支气管发育不良。 H&E 和角蛋白 5 (KRT5) 染色用于检测和分级福尔马林固定肺中的鳞状病变。通过 qPCR 测量上皮间质转化 (EMT) 标志物和基底细胞标志物的 mRNA 表达。通过免疫组织化学测量发育不良持久性标志物桥粒芯蛋白 3 和 polo 样激酶 1。通过免疫荧光测量基底细胞标志物 KRT14 和 p63、俱乐部细胞特异性蛋白和纤毛细胞标志物乙酰化微管蛋白。
  • 吡格列酮治疗显着减少了鳞状病变和气道基底细胞的存在,同时增加了 NTCU 暴露小鼠气道中的正常上皮细胞
  • 吡格列酮还显着影响 EMT 基因表达,以促进上皮性更强、间质性更少的表型。
  • 吡格列酮减少了鳞状上皮发育不良的存在并维持了正常的气道细胞组成。
  • 这项工作增加了对 PPARγ 激动剂肺癌拦截机制途径的认识,并为进一步研究推进这种化学预防策略提供了基础。

靶向TFIIH复合物治疗KRAS突变肿瘤

Pharmacological targeting of TFIIH suppresses KRAS mutant pancreatic ductal adenocarcinoma and synergizes with TRAIL. Cancer Res.

arrayed RNAi druggable genome screen 阵列式RNAi药物基因组筛选

  • 胰腺导管腺癌 (PDAC) 通常在诊断时表现为转移性疾病,并且仍然难以治疗。二代测序已经描述了基因组景观,对分子亚型进行了分类,并确认了主要驱动基因的频繁改变,其中 KRAS 和 TP53 的共存改变与最高的转移负担和最差的预后相关。然而,将这些信息转化为指导治疗仍然是一个挑战。
  • 通过将基因组分析与阵列式 RNAi 药物基因组筛选和源自患者来源的异种移植物 (PDCL) 的 KRAS/TP53 突变 PDAC 细胞系的药物分析相结合,我们发现了许多靶点,这些靶点揭示了胰腺癌的已知和新功能方面生物学。
  • 利用一组基因组亚型 KRAS 突变体 PDCL,确定并进一步验证了对一般转录和 DNA 修复因子TFIIH复合物的依赖性,特别是 XPB 亚基和 CAK 复合物 (CDK7/CyclinH/MAT1)。
  • TFIIH 功能被 CDK7/12/13 (THZ1) 的共价抑制剂、CDK7/CDK9 激酶抑制剂 (SNS-032) 和 XPB (雷公藤内酯) 的共价抑制剂抑制,导致RNA 聚合酶 II 亚基 RPB1的蛋白不稳定。
  • TFIIH 抑制后 RPB1 的缺失导致 KRAS 突变信号的关键转录效应子和细胞凋亡的负调节因子(包括 MCL1、XIAP 和 CFLAR)下调,从而引发 caspase-8 依赖性细胞凋亡。
  • 这三种药物与多价 TNF 相关的细胞凋亡诱导配体 (TRAIL) 结合时表现出协同作用,有效地增强了线粒体介导的细胞凋亡。
  • 这些发现提出了一种新的联合疗法,对目前转移性胰腺癌患者的临床试验具有直接的转化意义。

肿瘤组织中的神经周围浸润

Spatial and Transcriptomic Analysis of Perineural Invasion in Oral Cancer. Clin Cancer Res

牙周病学和口腔医学、病理学-密歇根大学牙科学院、密歇根大学罗杰癌症中心的 Nisha J D’Silva团队

Perineural invasion (PNI), 神经周围浸润, Spatial transcriptomic analysis, 空间转录组分析

视角和论证皆比较优秀的研究

  • 神经周围浸润 (PNI) 是口腔鳞状细胞癌中常见的情况,与较差的生存率有关。因此,这些肿瘤得到积极治疗。然而,PNI 的诊断标准各不相同,其作为预后独立预测因子的作用尚未确定。为了解决这些知识空白,我们研究了 PNI 阳性和 PNI 阴性神经的空间和转录组学特征。
  • 来自 142 名患者的组织切片用 S100 和细胞角蛋白抗体染色。在两个不同的区域确定了神经:肿瘤体积和边缘。评估了神经直径和神经到肿瘤的距离;进行了生存分析。使用 NanoString GeoMx Digital Spatial Profiler Transcriptomic Atlas 对距肿瘤不同距离的神经进行空间转录组分析。
  • PNI 是无转移淋巴结患者预后不良的独立预测因子。即使使用当前标准诊断为 PNI 阴性,神经-肿瘤距离较近的患者预后也很差。
  • 肿瘤块中有大神经的患者存活率很低,这表明即使是 PNI 阴性神经也会促进肿瘤进展。
  • 超过18,000个基因的空间转录组分析支持诊断标准;靠近肿瘤细胞的神经表现出压力和生长反应变化,这些变化随着神经-肿瘤距离的增加而减弱。
  • 相关发现在体外和人体组织中得到了进一步验证。
  • 我们的工作阐明了神经-肿瘤细胞相互作用,表明肿瘤细胞诱导的损伤调节神经发生,并支持基于神经-肿瘤距离而不是当前的主观标准对 PNI 进行重新分类

SMYD3与烷基化损伤敏感性

SMYD3 impedes small cell lung cancer sensitivity to alkylation damage through RNF113A methylation-phosphorylation crosstalk. Cancer Discov

  • 小细胞肺癌 (SCLC) 是最致命的肺癌形式,其存活率低,治疗选择有限,化疗耐药性迅速发展。
  • 我们发现赖氨酸甲基转移酶 SMYD3 是SCLC对烷基化化疗敏感性的主要调节因子。
  • SMYD3 的 RNF113A 甲基化会削弱其与磷酸酶 PP4 的相互作用,从而控制其磷酸化水平。这种翻译后修饰之间的crosstalk是促进和维持 RNF113A E3 连接酶活性的关键开关,这对于它在烷基化损伤反应中的作用至关重要。
  • 抑制SMYD3恢复了SCLC 对烷基化化疗的敏感性。
  • 我们的研究揭示了 SMYD3 在癌症中的新作用,揭示了这种酶作为烷基化损伤敏感性的介质,并为小分子 SMYD3 抑制以改善对既定化疗的反应提供了理论基础。

机器学习/组学类

ctDNA大研究

Deep whole-genome ctDNA chronology of treatment-resistant prostate cancer. Nature

  • 血浆中的循环肿瘤 DNA (ctDNA) 是临床癌症基因分型和纵向疾病监测的新兴工具。然而,由于过去强调靶向和低分辨率分析方法,我们对组成大量 ctDNA 的不同群体的理解是不完整的 2-12。
  • 在这里,我们对侵袭性前列腺癌患者的系列血浆和同步转移进行深度全基因组测序。我们全面评估了所有类别的基因组改变,并表明 ctDNA 包含多个优势种群,其进化历史经常表明全基因组多倍性和突变过程的转变
  • 尽管组织和 ctDNA 显示出一致的克隆扩展癌症驱动改变,但大多数个体转移仅占总 ctDNA 的一小部分。
  • 通过比较雄激素受体 (AR) 通路强效抑制剂临床进展前后的连续 ctDNA,我们揭示了群体重组仅集中在 AR 增强作为获得性治疗耐药的主要基因组驱动因素
  • 最后,我们利用 ctDNA 中的核小体足迹来推断同步活检转移灶中的 mRNA 表达,包括治疗诱导的 AR 转录因子信号传导活性的变化。
  • 我们的结果提供了对癌症生物学的见解,并表明液体活检可以用作全面的多组学发现的工具。

聚合物模拟与染色质相互作用

High-resolution simulations of chromatin folding at genomic rearrangements in malignant B cells provide mechanistic insights into proto-oncogene deregulation. Genome Res

研究方法和视角均比较特别。

polymer simulations; chromatin interactions; CCND1; topologically associated domain (TAD) ;

  • 已知基因组重排会导致许多癌症中的原癌基因失调,但与 3D 基因组结构的联系仍然知之甚少。
  • 在这里,我们使用高度预测的异形聚合物 (HiP-HoP) 模型来预测健康和恶性 B 细胞中原癌基因 CCND1 的染色质构象。
  • 在确认该模型对非恶性人 B 细胞衍生细胞系 GM12878 的 Hi-C 数据进行了良好预测后,我们对两种癌细胞系 U266 和 Z-138 进行了预测。这些具有涉及 CCND1 和免疫球蛋白重基因座 (IGH) 的基因组重排,我们使用靶向基因组测序对其进行了定位。
  • 我们的模拟表明,在 CCND1 旁边插入单个 IGH 超增强子的 U266 细胞中的重排使局部拓扑相关域 (TAD) 结构完好无损
  • 我们还观察到 TAD 内增强子-启动子相互作用的广泛变化,这表明是下游染色质重塑导致了癌基因激活,而不是插入的超增强子 DNA 序列本身的存在。
  • Z-138 细胞中 IGH-CCND1 相互易位的模拟表明,产生了一种致癌融合TAD,包括 CCND1 和 IGH 超级增强子。
  • 我们预测了 CCND1 在这些不同细胞系中的结构和表达如何变化,并使用 qPCR 和荧光原位杂交显微镜验证了这一点。
  • 我们的工作证明了聚合物模拟在预测不同易位断点的染色质相互作用和基因表达差异方面的能力

个性化动态网络生物标志物

Multi-modal optimization to identify personalized biomarkers for disease prediction of individual patients with cancer. Brief Bioinform. full pdf remote

中山大学肿瘤中心、肿瘤医学华南国家重点实验室、肿瘤医学协同创新中心Wei-Feng Guo团队

视角特别,但看摘要暂时没法进一步了解。

  • 寻找用于癌症患者疾病预测的个性化生物标志物仍然是精准医学的巨大挑战。大多数方法专注于一个子网络或模块作为网络生物标志物;然而,这忽略了具有不同生物标志物配置(即多模态个性化生物标志物)的其他模块的早期预警能力。识别这些模块不仅可以预测疾病,还可以为个体患者提供有效的治疗药物靶点信息。
  • 为了解决这个问题,我们基于多模态优化机制个性化动态网络生物标志物(PDNB)理论开发了一种新模型(称为多模态个性化动态网络生物标志物(MMPDNB)),该模型可以提供多个个性化生物标志物模块和揭示它们的多模态特性。
  • 利用癌症基因组图谱数据库中乳腺癌或肺癌患者的基因组学数据,我们验证了 MMPDNB 模型的有效性。
  • 实验结果表明,与其他先进方法相比,MMPDNB能够更有效地预测癌症发展过程中预警信号评分最高的临界状态。
  • 此外,MMPDNB 更显着地鉴定了含有癌组织特异性驱动基因和生物标志物基因的 PDNB。
  • 更重要的是,我们验证了多模式 PDNB 的生物学意义,它可以为个体患者提供有效的药物靶点以及预测疾病危重状态早期预警信号的标志物。
  • 总之,多模态优化是识别 PDNB 的有效方法,为理解癌症精准医学中的肿瘤异质性提供了新的视角。

单细胞转录组与肿瘤异质性

Single-Cell Transcriptome Profiling Reveals Intratumoral Heterogeneity and Molecular Features of Ductal Carcinoma In Situ. Cancer Res

Closeness centrality analysis 接近中心性分析

  • 导管原位癌(DCIS)是浸润性乳腺癌的前兆。由于常规乳房 X 光检查,DCIS 的频率正在增加;然而,DCIS 的生物学特征和瘤内异质性仍然不清楚。
  • 为了解决这个问题,我们对 DCIS 和浸润性导管癌 (IDC) 进行了单细胞转录组分析。
  • 我们发现发现 DCIS 由具有特定功能的几个转录上不同的癌细胞亚群组成。
  • 与 DCIS 相比,包括长非编码 RNA 在内的几种转录本在 IDC 中高度表达,可能与侵袭性表型有关。
  • 接近中心性分析揭示了 DCIS 中的广泛异质性,细胞间相互作用的预测模型表明,DCIS 中管腔细胞和免疫细胞之间的相互作用网络与 IDC 相当。
  • 此外,HER2+ luminal DCIS 的转录组分析表明在 DCIS 阶段 HER2 基因组扩增。这些数据提供了对 DCIS 的肿瘤内异质性和分子特征的新见解,其表现出与 IDC 相似的特性。

肿瘤表面组学

The surfaceome of multiple myeloma cells suggests potential immunotherapeutic strategies and protein markers of drug resistance. Nat Commun

  • 骨髓瘤表面蛋白质组(表面组)决定了肿瘤与微环境的相互作用,并作为治疗发展的新兴领域。在这里,我们使用糖蛋白捕获蛋白质组学来定义基线、耐药性和对急性药物治疗的骨髓瘤表面组。
  • 我们为表面抗原提供了一个评分系统,并将 CCR10 鉴定为这种疾病中在恶性浆细胞上广泛表达的有希望的靶标。
  • 我们使用其天然配体 CCL27 设计靶向 CCR10 的原理验证嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞。
  • 在骨髓瘤模型中,我们鉴定了可以作为硼替佐米和来那度胺耐药性标志物的蛋白质,包括 CD53、CD10、EVI2B 和 CD33。
  • 我们发现急性来那度胺治疗通过抗原上调增加了靶向 MUC1 的 CAR-T 细胞的活性。
  • 最后,我们开发了一种小型化表面蛋白质组学协议,用于分析低通量的原代浆细胞样本。
  • 这些方法和数据集可能有助于对骨髓瘤的生物学、治疗和诊断理解。

鳞癌与蛋白质组

Proteomic analysis reveals key differences between squamous cell carcinomas and adenocarcinomas across multiple tissues. Nat Commun. full html

  • 鳞状细胞癌(SCC)和腺癌(AC)是实体癌的两种主要组织学亚型。然而,SCCs 来源于具有相似形态的不同器官,很难区分转移性 SCCs 的来源
  • 在这里,我们报告了对 17 个器官的 333 个 SCC 和 7 个器官的 69 个 ACs 的深度蛋白质组学分析。 SCC 和 AC 之间的蛋白质组学比较确定了可区分的关键途径,这些途径中的分子在 AC 和 SCC 中发挥一致的不利或相反的预后作用。
  • 常见和罕见 SCC 之间的比较强调脂质代谢可能会加强罕见 SCC 的恶性程度。
  • 蛋白质组群揭示了解剖学特征,激酶转录因子网络显示了不同的 SCC 特征,而免疫亚型揭示了诊断过程中和诊断内的不同肿瘤微环境,并确定了潜在的药物靶点。
  • 此外,肿瘤特异性蛋白为候选者提供了不同的诊断价值。这种蛋白质组学架构代表了寻求更好地了解 SCC 和 AC 的研究人员的公共资源。

RBPome

Melanoma RBPome identification reveals PDIA6 as an unconventional RNA-binding protein involved in metastasis. Nucleic Acids Res. full html

RNA interactome capture (RIC); vulnerabilities of cancer cells

  • 尽管 RNA 结合蛋白 (RBP) 对几乎所有癌症标志都有贡献,但它们在癌症研究中却相对被忽视。在这里,我们使用 RNA 相互作用组捕获 (RIC) 来表征黑色素瘤 RBPome,并揭示参与黑色素瘤进展的新 RBP。
  • 非肿瘤细胞系与转移性细胞系的 RIC 谱比较揭示了与 RBP 水平变化无关的 RNA 结合能力的普遍变化。
  • 使用五种不同的体外试验对一组选定的 24 种 RBP 进行广泛的功能验证,揭示了 RBP 在黑色素瘤恶性肿瘤中的意外作用。
  • 作为原理证明,我们专注于 PDIA6,这是一种显示出新的 RNA 结合活性的 ER 腔伴侣。
  • 我们显示 PDIA6 参与转移进展,绘制其 RNA 结合域,并发现 RNA 结合是 PDIA6 致瘤特性所必需的。
  • 这些结果举例说明了如何利用 RIC 技术来发现癌细胞的新脆弱性。

单细胞测序与TIL状态轨迹

Single cell sequencing reveals trajectory of tumor-infiltrating lymphocyte states in pancreatic cancer. Cancer Discov

cell-state trajectory analysis; TCR clonotype sharing

  • 胰腺导管腺癌(PDAC)几乎没有有效的治疗方法。由于缺乏对 PDAC 中肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 的了解,免疫疗法是一种有吸引力的替代策略,仍然具有挑战性。
  • 为了生成 T 细胞亚群的参考,我们分析了来自 57 个 PDAC、22 个未受累/正常样本的 80,000 个 T 细胞,并使用单细胞转录组学和 T 细胞受体分析培养了 TIL。这些数据揭示了 TIL 群体的 20 种细胞状态和异质分布。
  • 基于 TCR 克隆型共享分析,CD8+ TIL 存在一种假定的过渡 GZMK+ 群体,细胞状态轨迹分析显示与 GZMB+PRF1+ 细胞毒性和 CXCL13+ 功能失调群体相似
  • 统计分析表明,某些 TIL 状态,例如功能失调和抑制性人群,经常同时发生
  • 最后,对培养的 TIL 的分析表明,来自效应群体的高频克隆被优先扩增
  • 这些数据为了解 PDAC TIL 前景提供了一个框架,以便未来 TIL 在 PDAC 免疫治疗中的应用。

AI根据组织学图像预测RNA-Seq表达

Spatial transcriptomics prediction from histology jointly through Transformer and graph neural networks. Brief Bioinform. IF2021=13.994, Q1

中山大学计算机科学与工程学院、广州机器智能与高级计算教育部重点实验室

视角特别,值得关注。

  • 空间转录组学的快速发展允许以高空间分辨率测量 RNA 丰度,从而可以同时分析基因表达、细胞或斑点的空间位置以及相应的苏木精和伊红染色的组织学图像。从相对容易且廉价获得的组织学图像中预测基因表达变得很有希望。为此目的,设计了几种方法,但它们还没有完全捕捉到 2D 视觉特征的内部关系或点之间的空间依赖性。
  • 在这里,我们开发了 Hist2ST,这是一种基于深度学习的模型,用于从组织学图像中预测 RNA-seq 的表达
  • 在每个测序点周围,将相应的组织学图像裁剪成图像块并输入卷积模块以提取 2D 视觉特征。
  • 同时,通过 Transformer 和图神经网络模块分别捕获与整个图像和相邻块的空间关系。
  • 然后,这些学习到的特征通过遵循零膨胀负二项分布来预测基因表达。
  • 为了减轻小空间转录组学数据的影响,采用自蒸馏机制来有效地学习模型。
  • 通过对癌症和正常数据集的综合测试,显示 Hist2ST 在基因表达预测和空间区域识别方面均优于现有方法。
  • 进一步的通路分析表明,我们的模型可以保留生物学信息。
  • 因此,Hist2ST 能够从组织学图像中生成空间转录组学数据,以阐明组织的分子特征。

泛癌细胞株蛋白组学

Pan-cancer proteomic map of 949 human cell lines. Cancer Cell

有开源数据库下载:https://cellmodelpassports.sanger.ac.uk/downloads

  • 蛋白质组为基因组和转录组之外的疾病生物学提供了独特的见解。缺乏大型蛋白质组数据集限制了新癌症生物标志物的识别。
  • 在这里,通过质谱分析了 28 种组织类型的 949 种癌细胞系的蛋白质组。部署工作流程以量化 8,498 种蛋白质,这些数据捕获细胞类型和转录后修饰的证据。
  • 将多组学、药物反应和 CRISPR-Cas9 基因必要性筛选与基于深度学习的管道相结合,揭示了数千种在转录水平上并不重要的癌症易感性蛋白质生物标志物
  • 蛋白质组预测药物反应的能力与转录组非常相似。
  • 此外,仅对 1,500 种蛋白质进行随机下采样对预测能力的影响有限,这与高度连接和共同调节的蛋白质网络一致。
  • 此泛癌蛋白质组图 (ProCan-DepMapSanger) 是一个综合资源,可在 https://cellmodelpassports.sanger.ac.uk 获得。

cfDNA甲基化特征的细胞来源和肿瘤特异性

Detecting cell-of-origin and cancer-specific methylation features of cell-free DNA from Nanopore sequencing. Genome Biol. full html

介绍了一个新技术平台

  • Oxford Nanopore (ONT) 平台提供便携式和快速的基因组测序,其无需复杂样品处理即可对 DNA 甲基化进行天然分析的能力对于即时实时测序具有吸引力。
  • 我们最近展示了 ONT 浅全基因组测序来检测癌症患者循环肿瘤 DNA (ctDNA) 的拷贝数改变 (CNA)。
  • 在这里,我们展示了还可以检测到细胞类型和癌症特异性甲基化变化,以及癌症相关的片段化特征。
  • 这项可行性研究表明,ONT 浅全基因组测序可能是液体活检的有力工具。

不同部位黑色素瘤的跨组学分析

Cutaneous and acral melanoma cross-OMICs reveals prognostic cancer drivers associated with pathobiology and ultraviolet exposure. Nat Commun. full html

数据量大

  • 紫外线辐射 (UV) 与皮肤黑色素瘤有因果关系,但潜在的表观遗传机制(称为暴露分子传感器)尚未在临床生物样本中得到表征。
  • 我们整合了来自两个多种族队列的 112 例皮肤黑色素瘤的临床、表观基因组(DNA 甲基化组)、基因组和转录组分析。
  • 我们确定了调节区域和免疫途径中与紫外线相关的改变,多组学癌症驱动因素可能会影响患者的生存。
  • TAPBP 是最重要的基因,它与免疫功能密切相关,包含几个通过靶向测序验证的紫外线改变的甲基化位点,为临床应用提供了具有成本效益的机会。
  • DNA 甲基化组还揭示了皮肤和 17 个肢端黑色素瘤之间病理差异的非紫外线相关畸变。
  • 无监督的表观基因组图谱表明,非紫外线突变的皮肤黑色素瘤更接近于肢端而不是紫外线照射的皮肤黑色素瘤,后者显示出比其他两种形式更好的患者预后。
  • 这些基因-环境相互作用揭示了黑色素瘤形成中具有转化影响的机制。

AI识别PD-L1表达

Association of artificial intelligence-powered and manual quantification of programmed death-ligand 1 (PD-L1) expression with outcomes in patients treated with nivolumab ± ipilimumab. Mod Pathol, IF2021=8.209, Q1. full html

看似创新不高,实则转化能力很强。临床科研的角度。可了解下其基本策略

  • 通过免疫组织化学 (IHC) 评估程序性死亡配体 1 (PD-L1) 表达已成为跨多种肿瘤类型的重要预测生物标志物。然而,PD-L1 阳性的手动定量可能很困难,并导致观察者间的显着差异。尽管人工智能 (AI) 算法的发展可能会减轻与人工评估相关的一些挑战并提高 PD-L1 表达评分的准确性,但基于 AI 的肿瘤生物标志物评分和药物开发方法的使用一直很少,主要是由于由于缺乏跨多个队列和肿瘤类型的大规模临床验证研究。
  • 我们开发了 AI 驱动的算法,通过 IHC 评估肿瘤细胞上 PD-L1 的表达,并将其与尿路上皮癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤和头颈部鳞状细胞癌的手动 IHC 评分进行比较(在II 期和 III 期 CheckMate 临床试验)。
  • 回顾性分析了 1,746 张载玻片。与在大多数肿瘤类型中≥1% 和 ≥5% 的截止值的人工评分相比,人工智能对肿瘤细胞上 PD-L1 表达的量化识别出更多的 PD-L1 阳性样本。
  • 使用 AI 驱动和手动方法,与 PD-L1 阴性患者相比,在被确定为 PD-L1 阳性的患者中观察到类似的反应和生存率改善,而在被确定为某些肿瘤类型的患者中观察到与生存率的改善相关性PD-L1 阳性仅使用 AI 驱动的评分。
  • 总之,与当前使用人工评估的指南相比,在未来的临床实践中实施基于数字病理学的方法有可能识别更多将从免疫肿瘤治疗中受益的患者。

细胞互作预测免疫治疗反应

Mapping the immune landscape in metastatic melanoma reveals localized cell-cell interactions that predict immunotherapy response. Cancer Res. full pdf remote.

关注其细胞相互作用网络的研究策略

multiplexed immunohistochemistry 多重免疫组织化学;

  • 虽然基于免疫检查点的免疫疗法 (ICI) 在癌症患者中显示出有希望的临床结果,但只有一部分患者反应良好。对 ICI 的反应是由恶性和非恶性细胞之间复杂的细胞相互作用网络决定的。尽管最近获得了对调节细胞毒性 T 细胞 (Tcy) 关键抗肿瘤活性的机制的深入了解,但所学到的大部分知识都是基于对分离的肿瘤样本的单细胞分析,导致缺乏关键的相关细胞类型的空间分布信息。
  • 在这里,我们使用多重免疫组织化学在空间上表征转移性黑色素瘤从反应者和非反应者到 ICI 的免疫景观。
  • 这种高维病理学图显示,随着 Tcy 接近并浸润肿瘤,Tcy 逐渐演变为耗尽的表型。
  • 此外,一个关键的细胞相互作用网络在功能上连接了 Tcy 和 PD-L1+ 巨噬细胞。绘制这两个细胞群各自的空间分布图,以高可信度预测对抗 PD-1 免疫疗法的反应。
  • 这些结果表明,空间背景的基线测量应整合到预测性生物标志物的设计中,以识别可能从 ICI 中受益的患者。

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非肌层浸润性膀胱癌的易感基因变异

Inherited Germline Cancer Susceptibility Gene Variants in Individuals with Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer. Clin Cancer Res

inherited germline variants, 遗传胚系突变

  • 遗传生殖系变异的鉴定可以指导个性化的癌症筛查、预防和治疗。癌症易感基因中的致病性和可能致病性 (P/LP) 种系变异在局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中很常见,但它们在非肌肉浸润性膀胱癌 (NMIBC) 患者中的流行和意义是最常见的形式尿路上皮癌,研究不足。
  • 对来自最初诊断为 NMIBC 的两个不同患者队列的配对肿瘤/正常测序结果进行种系分析。分析了临床病理学特征和临床结果与≥76 个遗传性癌症易感基因中存在 P/LP 种系变异体之间的关联。
  • 在我们的两个 NMIBC 队列中发现了相似频率的 P/LP 种系变异(12% [12/99] 对 8.7% [10/115],p=0.4)。在综合分析中,仅在高级别 NMIBC 患者(22/163)中发现了 P/LP 种系变异,但在 46 名低级别 NMIBC 患者中没有发现(13.5% 对 0%,p=0.005)。 15 名 (9.2%) 高级别 NMIBC 患者在 DNA 损伤反应 (DDR) 基因中有 P/LP 变异,大多数在核苷酸切除修复 (ERCC2/3) 和同源重组修复 (BRCA1、NBN、RAD50) 途径中。与未接受 BCG 的 NMIBC 患者的先前报道相反,P/LP 种系变异与接受 BCG 治疗的患者的无复发或无进展生存期更差无关。
  • 我们的结果支持为所有高级别膀胱癌患者提供生殖系咨询和检测,无论最初的肿瘤阶段如何。针对受损 DNA 修复的治疗策略可能有益于高级 NMIBC 患者。

瘤内微生物群与鼻咽癌患者预后

Association of Intratumoral Microbiota With Prognosis in Patients With Nasopharyngeal Carcinoma From 2 Hospitals in China. JAMA Oncol

  • 微生物群与肿瘤的相互作用已使微生物群成为各种癌症中很有前途的预后生物标志物。尽管鼻咽是上呼吸道微生物群的关键生态位,但瘤内微生物群是否存在及其在鼻咽癌 (NPC) 中的临床意义仍不确定。

  • 这项回顾性队列研究包括 2004 年 1 月至 2016 年 11 月期间来自 2 家医院的 NPC 活检样本:中山大学肿瘤中心(中国广州)和浙江省肿瘤医院(中国杭州),随访至 2020 年 11 月。 802 例患者按以下标准纳入:经组织学证实为鼻咽癌,初诊时无远处转移,活检取样前未接受抗肿瘤治疗,年龄在 18 至 70 岁之间,病历完整并定期随访,无有癌症史,并成功提取了足够的 DNA 用于实验。

  • 主要终点是无病生存期,次要终点包括无远处转移生存期和总生存期。为了评估 96 名伴有或不伴有肿瘤复发的 NPC 患者的肿瘤内微生物群的存在和负荷,使用了 16S rRNA 测序和定量聚合酶链反应。在 241 个新鲜冷冻的 NPC 样本(训练队列)中评估了肿瘤内细菌负荷与临床结果之间的关联,并在内部 (n = 233) 和外部 (n = 232) 验证队列的石蜡包埋 NPC 样本中进行了验证。进行宏基因组和转录组分析以确定瘤内细菌的起源和潜在机制。
  • 共纳入 802 名 NPC 患者(平均 [SD] 年龄,46.2 [10.6] 岁;594 [74.1%] 男性)。 NPC肿瘤组织中存在微生物群,其中以棒状杆菌和葡萄球菌为主。训练队列中细菌负荷高的患者无病生存率较低(风险比 [HR],2.90;95% CI,1.72-4.90;P < .001),无远处转移生存率(HR,3.18 ; 95% CI, 1.58-6.39; P < .001) 和总生存期 (HR, 3.41; 95% CI, 1.90-6.11, P < .001) 比细菌负荷低的那些,这一发现得到了验证内部和外部验证队列。单核苷酸变异分析显示鼻咽微生物群是鼻咽癌瘤内细菌的主要来源。转录组和数字病理学分析表明,较高的肿瘤内细菌负荷与 T 淋巴细胞浸润呈负相关
  • 在这项队列研究中,瘤内细菌负荷是 NPC 患者的有力预后工具,表明对处于不同恶性进展风险水平的患者的治疗决策具有潜在指导意义。

AI助力胃镜活检即时诊断

Instant diagnosis of gastroscopic biopsy via deep-learned single-shot femtosecond stimulated Raman histology. Nat Commun. full html

工程技术研究院人体表型研究所表面物理国家重点实验室物理系, 微纳光子结构教育部重点实验室, 生命科学学院, 复旦大学-Minbiao Ji

  • 胃镜活检为胃癌诊断提供了唯一有效的方法,但组织病理学的金标准耗时且与胃镜检查不兼容。传统的受激拉曼散射 (SRS) 显微镜已在人体组织的无标记诊断中显示出前景,但它需要调整皮秒激光器以实现化学特异性,但代价是时间和复杂性。
  • 在这里,我们证明了单次飞秒 SRS (femto-SRS) 通过与 U-Net 集成,在保留化学分辨率的情况下达到了最大速度和灵敏度。
  • 新鲜的胃镜活检在 60 秒内成像,揭示了与标准组织病理学完全一致的基本组织结构特征。
  • 此外,基于来自 279 名患者的图像构建了一个诊断神经网络 (CNN),预测胃癌的准确度 > 96%。
  • 我们进一步展示了肿瘤内异质性的语义分割和内窥镜黏膜下剥离术 (ESD) 组织切除边缘的评估,以模拟快速和自动化的术中诊断。
  • 我们的方法具有同步胃镜检查和组织病理学诊断的潜力。

胃癌微生物组特征

A Novel Microbiome Signature in Gastric Cancer: A Two Independent Cohort Retrospective Analysis. Ann Surg

  • 开发了可跨多个下一代测序平台推广的微生物组生物信息学流程。为两个人口统计学上不同的大型群组生成了 alpha 多样性和富集的微生物谱:(1)内部纪念斯隆凯特琳癌症中心(MSKCC)和(2)癌症基因组图谱(TCGA)群组。比较了总共 520 个 GC 样本以选择与肿瘤相邻的非恶性样本。鉴定了 GC 分子亚型之间的微生物组差异。
  • 与非恶性样本相比,GC 在 MSKCC 和 TCGA 队列中微生物多样性显着降低(P<0.05)。
  • 与非恶性组织相比,GC 样品中的螺杆菌、乳酸杆菌、链球菌、普氏菌和拟杆菌属显着富集(P<0.05)。
  • 与其他 GC 分子亚型相比,微卫星不稳定性高 GC 具有明显的微生物富集

GENIE数据库

AACR Project GENIE: 100,000 cases and beyond. Cancer Discov

The American Association for Cancer Research (AACR) Project 美国癌症研究协会计划; real-world data

医学大数据,值得关注

  • 美国癌症研究协会 (AACR) Project GENIE 是一个国际泛癌登记处,旨在为全球癌症研究和临床护理提供信息。
  • 里程碑式的 GENIE 9.1 公开版本成立于 2015 年底,包含来自美国、加拿大、英国、法国、荷兰和西班牙的 19 个癌症中心接受治疗的超过 100,000 人的超过 110,000 个肿瘤的数据。
  • 在这里,我们展示了如何使用这些真实世界数据,通过集中的数据资源进行协调,以准确预测基因组指导试验的入组情况发现罕见肿瘤中的驱动改变,并识别没有可操作突变的癌症类型,这些突变可以从全面的基因组分析中受益。
  • 可扩展的数据基础设施和治理框架支持通过生物制药公司合作进行额外的深度患者表型分析,并扩展到包括新的数据类型,例如无细胞DNA测序。
  • AACR Project GENIE 继续为全球精准医学知识库提供服务,其影响力越来越大,为临床决策提供信息并将国际癌症研究人员聚集在一起。

综述类

相分离与肿瘤

Biomolecular Condensation: A New Phase in Cancer Research. Cancer Discov

  • 多细胞性是进化的分水岭。然而,这也意味着单个细胞可以逃避限制增殖的调节机制,而这对生物体来说是一种严重的代价:癌症。从细胞组织的角度来看,进化复杂性可以发生在细胞内环境中组织不同的分子。
  • 最近认识到许多生物分子可以“相分离”成无膜细胞器,在空间和时间上重组细胞生物化学,这导致该领域的研究活动激增。
  • 在这篇综述中,我们探讨了相分离和癌症相关过程之间的机制联系,以及这些过程如何在恶性肿瘤中变得异常的新例子。
  • 意义:相分离的基本功能之一是快速动态地响应环境扰动。重要的是,这些变化通常会导致癌症相关途径和过程的改变。这篇综述涵盖了该领域的最新进展,包括癌症相分离的新原理和机制。

剪接与肿瘤

Splicing dysregulation in human hematologic malignancies: beyond splicing mutations. Trends Immunol

  • 剪接是前mRNA成熟的一个基本过程。尽管选择性剪接 (AS) 丰富了蛋白质组的多样性,但其异常调节可以驱动肿瘤发生。
  • 到目前为止,在血液疾病中剪接失调的背景下,剪接体突变 (SMs) 得到了最多的关注。
  • 然而,近年来,翻译后修饰 (PTM)剪接因子 (SF) 的转录改变,就像表观遗传特征一样,都被证明也有助于整体的剪接失调。
  • 此外,已经认识到异常剪接对癌症新抗原库的贡献。由于迫切需要新的疗法来对抗血癌,本文概述了导致异常剪接的新兴机制及其临床潜力。

胃肠道肿瘤

Precision Medicine and Immunotherapy in GI Cancers. J Clin Oncol

暂无介绍

肿瘤疫苗

Cancer vaccines: Building a bridge over troubled waters. Nat Commun. full html

  • 癌症疫苗旨在指导免疫系统消灭癌细胞。在这里,我们回顾了支撑自然免疫的基本免疫学概念,并强调了针对癌症的疫苗所面临的多重独特挑战。
  • 质谱、新抗原预测、基因和药理学工程小鼠模型以及单细胞组学的最新技术进步揭示了新的生物学,这有助于弥合这一鸿沟。
  • 我们特别关注与翻译相关的方面,例如抗原选择和递送以及人类疫苗接种后反应的监测,并鼓励更积极地探索新方法。

聚糖与CAR-T治疗

Targeting Glycans for CAR Therapy: the Advent of Sweet CARs. Mol Ther

  • CAR T 细胞疗法已经在血液系统恶性肿瘤的治疗中创造了一种范式转变,但对实体瘤的疗效并不那么有效。对于此类肿瘤,CAR T 细胞面临的主要障碍是缺乏肿瘤特异性抗原以及敌对和复杂的肿瘤微环境。
  • 糖基化,即糖翻译后添加到蛋白质或脂质中的过程,在癌症中严重失调。
  • 癌细胞上表达的异常糖基化蛋白为 CAR T 疗法提供了独特的靶点,因为它们对肿瘤细胞具有特异性。
  • 肿瘤基质细胞也表达异常的糖蛋白,因此也有可能被聚糖结合的 CAR T 细胞靶向。
  • 本综述将讨论 CAR T 细胞在实体瘤治疗中的状态、癌症糖蛋白组及其作为治疗靶点的潜力,以及聚糖结合 CAR T 细胞治疗的前景和未来。

跨学科微生物组学与肿瘤

Cancer as microenvironmental, systemic and environmental diseases: opportunity for transdisciplinary microbiomics science. Gut

  • 癌症通常被认为是一种局部疾病,肿瘤微环境的作用已得到公认。然而,癌症的领域超越了肿瘤微环境,癌症也应该被视为一种全身性疾病和环境性疾病。
  • 暴露组(即暴露的总和),包括饮食、补充剂、吸烟、酒精、其他生活方式因素、药物等,可能会改变微生物组(包括细菌、病毒、古生菌、真菌、寄生虫等)和免疫系统在不同的身体部位并影响肿瘤表型。
  • 可能受暴露和肠道生理变化影响的全身代谢/炎症状态可能会影响结肠直肠和任何其他器官的组织微环境。
  • 种系基因组因子可以通过基因与环境的相互作用来改变疾病表型。
  • 尽管存在挑战,但至关重要的是不仅要推进能够分析暴露、微生物和微环境成分对肿瘤进化影响的基础实验研究,还要推进能够剖析暴露组、微生物组和免疫组的复杂致病作用的跨学科人群研究。
  • 宏基因组学、宏转录组学和代谢组学分析应与精心设计的人群研究相结合,并结合人工智能和分子病理学流行病学的先进方法。
  • 理想情况下,应考虑在疾病检测之前进行生物样本(如粪便)收集的前瞻性队列研究设计,以解决反向因果关系和回忆偏差。稳健的实验性和观察性研究可以为致癌过程中环境暴露、微生物群、肿瘤和免疫之间的动态相互作用提供见解,从而帮助我们制定精确的预防和治疗策略,最终减轻癌症负担。
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