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前言
本文是前沿快讯的第59期。前沿快讯栏目主要收集一些个人感兴趣的近期发表的研究，关注领域包括肿瘤的分子生物学、临床研究、流行病学等，文献类型主要是期刊论文和综述。研究介绍在Google机翻摘要的基础上进行微调，可能不一定特别准确、专业，主要目的是方便自己和大家快速了解和回顾相关领域研究进展。如果你对某个研究的细节感兴趣，请自行寻找全文进一步了解。此外，研究根据子领域会进一步细分，不过交叉领域的研究不好分为某一类，所以这个分类主要用于初级索引，并不十分准确，不喜勿喷。最后，大家看到什么特别的研究，也可以在评论区向我推荐，我会酌情收录在后面的期刊中。如无意外，前沿快讯栏目会长期更新，周期为2周-1月不等。从第5期开始，前沿快讯会新增一个CNS类，用来记录一些发表在Nature, Science或Cell杂志上的研究。从第18期开始，“肿瘤转移类”、“肿瘤代谢类”等将不再更新，而是合并至其它分类。原有的流行病学类也改为科普类。
本期有以下知识点值得关注：
CNS类
(～￣▽￣)～ 噬菌体触发的反向转录组装毒性重复基因
Board研究所Feng Zhang团队
可能会对临床疾病（比如肿瘤性疾病）的破坏型基因治疗产生重要影响
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反向转录是将RNA转化为DNA的过程，通常与基于RNA的移动遗传元素（如病毒或反转座子）相关，但细胞也可利用该机制用于自身功能。在许多真核生物中，端粒酶使用反向转录合成重复DNA，以保护基因组完整性。此外，反向转录酶结构域蛋白是真核剪接体的核心。在细菌中，多种反向转录酶可以防御噬菌体，这些反向转录酶中的一部分称为retron，通过在噬菌体感染时形成具有多种酶活性的RNA-DNA-蛋白复合物来发挥作用，但其他与防御相关的反向转录酶如何限制噬菌体传播仍不明确。
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我们之前已经鉴定出一种与非编码RNA相关的防御性反向转录酶家族，这些反向转录酶能够抵御T5噬菌体。在本研究中，我们探究了这些被称为DRT2系统的防御性反向转录酶的具体机制。我们假设非编码RNA将作为反向转录酶的底物，而由RNA模板合成的DNA对T5病毒的防御至关重要。
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我们使用DNA测序发现，T5感染触发了一个长重复DNA分子的产生，该分子以非编码RNA的中心序列为模板。该重复DNA包含一个120碱基对序列的头对头拷贝，并且可以达到数千个碱基对的长度。相邻的重复序列重构出一个启动子序列，从而导致类似长度的重复RNA的转录。我们发现，该长重复RNA包含一个长重复的开放阅读框，编码一个重复蛋白序列。尽管该蛋白不含任何已知的酶结构域，但其毒性极高，毒性随着重复数的增加而增强。通过抑制细胞生长，它能够阻止病毒的传播。
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为了理解重复DNA合成的机制，我们纯化了一个包含反向转录酶和非编码RNA的复合物。纯化后的复合物在体外表现出良好的反向转录和重复合成活性，即使在没有潜在噬菌体触发的情况下也是如此。在高浓度的核苷酸底物存在下，它可以合成长度达到6000个碱基的DNA，其中含有多达50个重复序列。对重复DNA进行纳米孔测序后表明，它形成了一个扩展的发夹结构，实际上使其呈双链结构，这是其后续转录和翻译所必需的特性。我们还确定了反向转录酶-非编码RNA复合物的冷冻电子显微镜结构；非编码RNA与反向转录酶蛋白间有复杂折叠并形成假结结构，这种折叠将重复模板序列呈现给反向转录酶活性位点。纯化后的复合物中含有与非编码RNA端共价连接的自我合成的五核苷酸DNA引物。在核苷酸添加后，引物被延伸形成重复DNA，同时伴随非编码RNA结构的变化，为新生DNA形成出口通道。
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DRT2反向转录酶系统的机制为原核生物的基因调控引入了一个新的层面：通过合成编码序列进行调控。这一合成调控可能对特别毒性和/或重复的基因产物具有优势。部分的编码序列可能隐含于名义上的非编码RNA中，这挑战了基因组注释的标准方法，而其他功能基因也可能以类似的方式隐藏在显而易见的地方。原核生物利用驯化的反向转录酶合成重复DNA，并从非连续的基因组片段重构基因序列，这与远缘的真核生物（如端粒酶和剪接体）的功能相似。此现象突显出，原核生物能够用更紧凑和高效的系统与真核生物的复杂分子生物学相竞争。
(～￣▽￣)～ 通过抗病毒逆转录酶的新基因合成
De novo gene synthesis by an antiviral reverse transcriptase – Science – 2024
美国哥伦比亚大学生物化学和分子生物物理学系
挺神奇的噬菌体防御机制
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嗜菌体是地球上最丰富的生命形式，其长期寄生于细菌宿主导致了多样化的抗病毒防御系统的出现。有趣的是，抵御基因入侵的酶机制通常源自移动的遗传元件。例如，CRISPR-Cas系统源于转座子编码的核酸酶，为RNA引导的病毒DNA切割而演变。最近的研究还涉及了源自反转录转座子的逆转录酶（RT）在噬菌体防御中的作用，与破坏外源DNA的CRISPR-Cas核酸酶不同，这些与防御相关的逆转录酶（DRT）系统通过合成互补DNA（cDNA）来提供保护。迄今为止，连接cDNA生产与抗病毒免疫的分子通路仍然不清楚。
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在本研究中，我们着手研究DRT2免疫系统的噬菌体防御分子机制。与通常显示出模块化结构的噬菌体防御操作子编码不同的传感器和效应蛋白域不同，DRT2仅由RT基因和上游非编码RNA (ncRNA)组成。免疫所需的ncRNA和完整的RT催化域都是必要的，但它们在防御活动中的具体贡献尚不清楚。鉴于DRT2中缺乏其他可识别的功能域，我们假设RT产生一种cDNA以执行效应功能，识别这种cDNA及其功能可能揭示核酸的新生物功能。
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我们开发了一种系统的实验方法来识别任何给定RT合成的cDNA，并将此方法应用于确定在大肠杆菌中异源表达的克雷伯氏肺炎杆菌DRT2系统（KpnDRT2）的“逆转录组”。我们的数据表明，KpnDRT2逆转录的唯一底物是上游ncRNA。对ncRNA的生物信息学分析识别了围绕可变模板区的保守结构元素，动摇这些元素揭示了RT结合和cDNA合成的关键区域。意外地，这些实验进一步揭示了RT从模板区末端精确跳跃回开始的现象。cDNA合成和模板跳跃的重复循环生成了包含多个串联重复的连锁cDNA (ccDNA)产物，这一过程我们称之为滚圈逆转录。尽管表达KpnDRT2的细胞不断产生单链ccDNA，但噬菌体的存在会触发ccDNA产量的增加以及互补链的合成。双链ccDNA在每个重复-重复连接处形成共识启动子元件，该元件包含一个非由典型终止密码子限制的开放阅读框（ORF）。在ccDNA编码接近无穷的ORF（neo）基因的转录和翻译后，细胞进入生长停滞状态，限制病毒的复制和传播。系统发育分析和同源筛查实验表明，滚圈逆转录和neo诱导的生长停滞是DRT2免疫系统广泛存在的特征。
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我们的工作揭示了一种新颖且未曾见过的抗病毒免疫机制，由一系列细菌RT介导，涵盖生物学和生物技术的广泛影响。由滚圈逆转录合成的连锁cDNA产物代表了一种独特的生化活性，如果能够利用，可能使得RNA模板的程序性扩增在体内或体外变为可能。此外，DRT2系统下基于RNA模板的基因创建途径突显了RNA作为遗传信息载体的多样性，并挑战了关于基因如何编码、遗传和存储的传统观念。通过RT介导的原基因联结合成成熟neo基因提供了对基因沿一维DNA轴线线性编码的普遍范例的有力反驳。标准的基因注释方法均未能识别neo基因，这引发了另外的隐秘基因可能仍待发现的引人关注的可能性。
编码变异所致误定位在人类疾病中的影响
Pervasive mislocalization of pathogenic coding variants underlying human disorders – Cell – 2024
多伦多大学唐纳利细胞和生物分子研究中心
- 近年来的大规模测序工作已经生成了成千上万个被预测或确认导致疾病的错义变异，这造成了一个新的瓶颈：确定每种变异的功能影响，通常是一个耗时且定制的过程，逐个或少数基因和变异进行研究。
- 在本研究中，我们建立了一种高通量成像平台，评估编码变异对蛋白质定位的影响，分析了3,448个来自1,000多个基因和表型的错义变异。
- 我们发现，误定位是编码变异的一个常见后果，影响了大约六分之一的所有致病错义变异，涉及所有细胞区室，并且在显性和隐性疾病中均有所体现。误定位主要是由对蛋白质稳定性和膜插入的影响驱动，而非交通信号或特定相互作用的干扰。
- 此外，误定位模式有助于解释表型多效性和疾病严重性，并为不确定意义的变异提供了见解。我们的公开资源扩展了我们对编码变异在人体疾病中作用的理解。
硅藻隔囊被蛋白质外壳包围以实现高效的二氧化碳固定
Diatom pyrenoids are encased in a protein shell that enables efficient CO2 fixation – Cell – 2024
- 隔囊是藻类叶绿体的亚室，能够提高Rubisco驱动的二氧化碳固定效率。硅藻每年固定高达20%的全球二氧化碳，但它们的隔囊特征仍不够明确。本文中，我们采用体内光交联技术鉴定了隔囊外壳（PyShell）蛋白，并将其定位于模式穗状和中心硅藻Phaeodactylum tricornutum和Thalassiosira pseudonana的隔囊边缘。
- 原位冷冻电子断层扫描显示，这两种硅藻的隔囊都被一个格子状的蛋白质外壳包围。单粒子冷冻电镜技术获得了一个体外TpPyShell1格子的2.4 Å分辨率结构，表明蛋白质亚基是如何相互锁合的。
- T. pseudonana TpPyShell1/2敲除突变体没有PyShell外壳，隔囊形态改变，以及高度依赖于二氧化碳的表型，表现出减少的光合作用效率和在标准大气条件下生长受损。
- 硅藻PyShell的结构和功能提供了一个分子视角，以了解二氧化碳在海洋中的同化过程，这一关键生态系统正在经历快速变化。
TMEM132B-GABAA受体复合体在大脑中调控酒精作用
The TMEM132B-GABAA receptor complex controls alcohol actions in the brain – Cell – 2024
- 酒精是全球消费和滥用最广泛的精神活性药物，但驱动酒精作用及其相关行为的分子机制仍然不明。
- 在本研究中，我们发现了一种跨膜蛋白TMEM132B，它是GABAA受体（GABAAR）的辅助亚基。从功能上讲，TMEM132B促进GABAAR在细胞表面的表达，减缓受体去活化，并增强酒精对受体的变构效应。
- 在TMEM132B敲除（KO）小鼠或TMEM132B I499A敲入（KI）小鼠中，TMEM132B-GABAAR相互作用被特异性破坏，GABA能传导减少，酒精对GABAAR介导电流的促进作用在海马神经元中减弱。
- 行为实验结果显示，酒精的抗焦虑和镇静/催眠效应显著降低，而强迫性、暴饮暴食式的酒精摄入显著增加。
- 总而言之，这些数据揭示了一种GABAAR辅助亚基，确定了TMEM132B-GABAAR复合体作为大脑中主要的酒精靶点，并为酒精相关行为提供了机制上的见解。
多价mRNA-LNP疫苗保护免受艰难梭状芽胞杆菌感染
- 艰难梭状芽胞杆菌感染（CDI）已成为一个迫在眉睫的公共卫生威胁，现有的预防措施有限。
- 在本研究中，我们开发了一种针对C. difficile毒素和毒力因子的信使RNA（mRNA）-脂质纳米颗粒（LNP）疫苗。
- 这种多价疫苗在动物模型中引发了强烈且持久的全身和黏膜抗原特异性体液和细胞免疫反应，这些反应与肠道微生物组的变化无关。疫苗接种在原发和复发感染模型中有效保护小鼠免受致命的CDI。此外，非毒性细胞和芽胞抗原的加入改善了对肠道内毒力型C. difficile的去殖民化。这表明该疫苗不仅有效地对抗感染，还可能减少肠道内有害菌群的持续存在。
- 我们的研究展示了mRNA-LNP疫苗技术作为开发新型C. difficile治疗方法的有前景的平台，具有限制急性疾病和促进细菌去殖民化的潜力。这种疫苗的成功开发为应对艰难梭状芽胞杆菌感染提供了新的思路，强调了其在公共卫生方案中的重要性。
基因内DNA倒位扩展细菌编码能力
Intragenic DNA inversions expand bacterial coding capacity – Nature – 2024
- 源自单一细菌的细菌群体并非严格克隆，通常包含具有不同表型的亚群体。细菌可通过相位变异生成异质性，这是一种预编程的可逆机制，改变群体间的基因表达水平。相位变异的一个广为研究的类型涉及特定基因组DNA区域的酶介导的倒位。这些DNA倒位经常翻转启动子的方向，从而开启或关闭临近编码区域的转录。通过这一机制，倒位可能影响细菌的适应性、生存或群体动态。
- 在本研究中，我们描述了一种计算工具PhaVa，它使用长读长数据集识别DNA倒位。同时，我们还在细菌和古菌分离株的基因组中鉴定出了372个“基因内倒位”，这是一类完全位于基因内部的全新DNA倒位。
- 基因内倒位使得同一基因能够通过翻转编码区内的DNA序列来编码两种或更多版本的蛋白质，从而在不增加基因组大小的情况下扩展编码能力。
- 我们在肠道共生菌Bacteroides thetaiotaomicron中验证了十个基因内倒位，并对其中一个在硫胺素生物合成基因thiC中的基因内倒位进行了实验特征描写。
饮食外源物质的微生物转化影响肠道微生物组组成
Microbial transformation of dietary xenobiotics shapes gut microbiome composition – Cell – 2024
怎么同时研究那么多物质与肠道微生物的相互作用？
- 饮食是肠道微生物组组成的主要决定因素，而饮食与微生物组相互作用的变化可能导致健康影响的差异。为了机制性地理解这些关系，我们在此描绘了约150种小分子饮食外源物质与肠道微生物组之间的相互作用，包括这些化合物对群落组成的影响、人类肠道微生物对饮食外源物质的代谢活性，以及这些特征的个体之间的差异。
- 微生物的代谢可以使这些化合物产生毒性或去毒效应，形成新兴的相互作用，解释饮食外源物质对特定群落的重塑。我们识别出负责去毒化一种饮食外源物质（白藜芦醇）的基因及其酶，并证明该酶在白藜芦醇引起的群落重塑中的个体差异中扮演了重要角色。
- 结合这些结果，我们系统性地描绘了饮食外源物质与肠道微生物组之间的相互作用，并将有毒化和去毒化联系到微生物组对饮食反应的个体差异上。
药物处理下肠道微生物群中社区行为的出现
Emergence of community behaviors in the gut microbiota upon drug treatment – Cell – 2024
- 药物可以直接抑制肠道菌群的生长，但这种相互作用在复杂的社区环境中具体表现如何仍然是一个未解的问题。在这项研究中，我们比较了30种药物在32种合成社区中的影响与它们对每个社区成员的单独影响。
- 在大多数情况下，药物与物种的相互作用在社区背景下保持不变，但在26%的检测案例中出现了社区行为。交叉保护，即药物敏感物种在社区中受到保护的情况，发生的频率是交叉敏感化（即相反现象）的6倍。随着药物浓度的提高，交叉保护减少而交叉敏感化增加，表明当干扰增强时，微生物群落的韧性可能会崩溃。
- 通过对药物处理的社区进行代谢谱分析，我们表明药物的生物转化和生物累积在机制上都对社区保护起到贡献。作为原理证明，我们分子解析了一个显著案例：特定的亚硝基还原酶表达物种降解尼克洛萨米，从而保护了自身及其敏感的社区成员。
高心率哺乳动物类群中心脏肌钙蛋白I调控延伸的遗传切除
从高静息心率这一表型探索心肌舒张的影响因素是一个不错的研究切入点
- 哺乳动物心脏肌钙蛋白I（cTnI）含有一条高度保守的氨基端延伸，包含蛋白激酶A靶点（丝氨酸-23和-24（Ser23/24）），这些丝氨酸在β-肾上腺素刺激期间被磷酸化，以通过提高心肌细胞松弛速率来保护舒张充血。
- 在这项研究中，我们展示了TNNI3的编码Ser23/24的外显子3在鼩鼱和鼹鼠中被多次伪外显子化，以模拟Ser23/24的磷酸化，而无需肾上腺素刺激，这促进了异常高的静息心率（约1000次/分钟）的进化。
- 我们进一步揭示了在远源相关的蝙蝠类群中外显子3的可变剪接，并确认这两种cTnI剪接变体都被纳入心脏肌肉纤维中。
- 由于人类TNNI3的外显子3表现出相对较低的剪接强度评分，我们的研究结果提供了一种进化上有根据的策略，通过切除这一外显子来改善心力衰竭期间的舒张功能。
宿主适应的缺乏营养肠道共生菌诱导黏膜免疫缺陷
A host-adapted auxotrophic gut symbiont induces mucosal immunodeficiency – Science – 2024
- 分泌型免疫球蛋白A（SIgA）是黏膜屏障的重要组成部分。SIgA水平的下降与感染易感性增加及对黏膜损伤反应过度炎症有关。肠道SIgA的产生依赖于微生物组，特定微生物可以驱动整体免疫反应的强度。然而，导致小鼠肠道SIgA水平低下的具体细菌仍然未知。
- 我们开发了一种体外功能生化测定法，以筛选SIgA水平低的小鼠的肠道细菌。我们的目标是识别出参与IgA降解的细菌共生体，并理解它们与宿主及微生物组其他成分的关系。
- 我们对具有自发性低SIgA的野生型（WT）小鼠的细菌微生物组进行了功能筛选。这一筛选发现并识别出一种属于Muribaculaceae科的此前未被识别的革兰氏阴性细菌，拟命名为Tomasiella immunophila，其对IgA具有强的蛋白酶活性。我们发现T. immunophila对N-乙酰胞壁酸（MurNAc）有营养需求，这对其在体外的最佳生长至关重要。T. immunophila单独无法在WT常规饲养或无菌小鼠中定殖，但来自IgA高的小鼠的粪便浆液促进了T. immunophila在WT小鼠中的定殖，表明辅助菌株对其在小鼠肠道中的成功定殖至关重要。结果显示，定殖有T. immunophila的小鼠体内SIgA水平降低，对肠道病原体如沙门氏菌和白色念珠菌的易感性增加。
- 此外，这些小鼠在接触右旋糖苷钠诱导的肠道损伤时，黏膜屏障修复延缓。同时，T. immunophila的黏膜暴露诱导了小鼠产生特异于该细菌的肠道SIgA。T. immunophila分泌多种类型的免疫球蛋白降解酶，这些酶与其外膜囊泡相关，能够专一性降解小鼠抗体的所有同种型和亚型，且其酶活性不涉及不相关蛋白。T. immunophila对免疫球蛋白的降解对啮齿类动物具有特殊选择性，包含小鼠kappa链的重组抗体，不论重链的物种如何，均被T. immunophila裂解。值得注意的是，T. immunophila优先降解携带kappa轻链的抗体，而对携带lambda轻链的抗体则不予处理。
- 本研究提供了肠道微生物组在黏膜免疫和肠道屏障系统某些特定方面的降解能力的关键作用的证据。我们的研究强调了某些细菌物种（如T. immunophila）在此方面的重要性。T. immunophila对MurNAc的营养需求凸显其在肠道生态系统中的重要角色，突显了多种微生物间复杂的相互作用。分离缺乏营养的微生物的挑战进一步强调了研究这些生物的复杂性。此外，IgA降解的宿主物种特异性提示了肠道微生物组与宿主之间的协同进化关系。这些发现强调了共生细菌（例如T. immunophila）在黏膜免疫缺陷中的重要角色，为相关人类疾病提供了潜在的洞见。我们的研究还强调了采用功能性而非描述性技术来识别与宿主表型或疾病相关的微生物的重要性。
饱和突变强化的疾病相关基因功能检测
Saturation mutagenesis-reinforced functional assays for disease-related genes – Cell – 2024
- 对致病遗传变异的解释在人体遗传学中仍然是一项挑战。当前深度突变筛查方法的成本和复杂性限制了疾病相关基因变异的全基因组解析。
- 我们提出的框架，饱和突变强化功能检测（SMuRF），提供了简单且具成本效益的饱和突变结合简化的功能检测，以增强未解析变异的解释能力。
- 通过将SMuRF应用于神经肌肉疾病基因FKRP和LARGE1，我们为所有可能的编码单核苷酸变异生成了功能评分，有助于解析临床上报告的不确定意义的变异。SMuRF还展示了其在预测疾病严重性、解析关键结构区域以及为计算预测器的开发提供训练数据集方面的实用性。
- 总体而言，我们的方法以成本效益高的方式使变异与功能的理解成为可能，且可广泛应用于标准研究实验室。
在1型糖尿病患者腹部前直肌鞘内移植化学诱导的多能干细胞衍生胰岛临床试验结果
- 我们报告了第一例人类Ⅰ期临床试验（ChiCTR2300072200）的1年结果，评估将化学诱导的多能干细胞衍生胰岛（CiPSC胰岛）自体移植于腹部前直肌鞘下治疗1型糖尿病的可行性。患者在移植后第75天实现了持续的胰岛素独立。
- 患者的目标血糖范围从基线值43.18%增加到移植后第4个月的96.21%，同时糖化血红蛋白水平显著下降，指标显示其长期系统性血糖水平处于非糖尿病水平。此后，患者维持了稳定的血糖控制，目标血糖范围超过98%，糖化血红蛋白保持在约5%。
- 在1年时，临床数据满足了所有研究终点，且未发现任何移植相关异常。这表明该方法在患者中表现出良好的生物相容性和治疗效果。
- 此患者的初步结果提示针对CiPSC胰岛移植在1型糖尿病中的进一步临床研究是必要的，有望为糖尿病治疗提供新途径。
肺、非肠道粘膜及中枢神经系统的淋巴细胞趋化亲和轴
A lymphocyte chemoaffinity axis for lung, non-intestinal mucosae and CNS – Nature – 2024
- 组织选择性的趋化因子引导淋巴细胞迁移到上皮表面，以建立局部免疫环境，调节对食物抗原和共生生物的免疫反应，并保护机体免受病原体侵害。虽然已知小肠、结肠和皮肤的稳态趋化因子，但选择性针对呼吸道及其他非肠道粘膜组织（NIMT）的趋化机制仍然了解不足。
- 在本研究中，我们利用多种组学数据集识别出GPR25作为CXCL17的淋巴细胞受体，这是一种趋化因子细胞因子，其在气道、上消化道和鳞状粘膜的上皮细胞中的表达使NIMT与肠道粘膜区别开来。单细胞转录组分析表明，GPR25在先天淋巴细胞迁出外周之前被诱导，并在应对免疫挑战的活化B细胞和T细胞中印记于次级淋巴组织中。
- GPR25表征人类NIMT和肺部的B和T组织驻留记忆及调节性T淋巴细胞，介导淋巴细胞向气道、口腔、胃、胆道和泌尿道等屏障上皮的归巢。在小鼠模型中，GPR25也在脑脊液中的T细胞上表达，而CXCL17在神经元中表达，提示其在中枢神经系统的免疫调节中扮演角色。
- 我们发现调节性T细胞上广泛的GPR25印记，表明其与GPR25在自免疫中具有保护作用的人群遗传证据之间存在机制联系。我们的结果定义了一个GPR25-CXCL17趋化亲和轴，具有在非肠道粘膜及中枢神经系统整合免疫和耐受的潜力。
细胞内埃博拉病毒核壳组装的原位冷冻电子层析成像
- 蛋白质病毒（例如埃博拉病毒和马尔堡病毒）引起的出血热致死率高达90%。病毒核壳的组装通过在病毒基因组上聚合核蛋白（NP）及病毒蛋白VP24和VP35而形成。我们采用冷冻电子层析技术，研究了被转染病毒蛋白和感染模型埃博拉病毒的细胞，以揭示组装中间体，以及完整的细胞内组装的9 Å分辨率图谱。
- 该结构揭示了一个之前未解决的NP外层与VP35复合体的第三层。该外层的内在无序区域及其C端结构域提供了细胞内核壳束之间的恒定宽度，并可能作为一个灵活的连接点与病毒粒子中的基质蛋白相结合。
- 将细胞内核壳与先前在病毒粒子内的核壳结构进行比较，发现核壳在病毒粒子内进一步垂直紧缩。责任接口高度保守，这为广泛有效的抗病毒药物提供了靶点。
- 这些发现为我们理解蛋白质病毒的组装机制提供了新的视角，并可能帮助开发针对病毒的创新治疗方法。
行走果蝇的精细级别下降控制
Fine-grained descending control of steering in walking Drosophila – Cell – 2024
- 运动涉及节律性肢体运动模式，这些模式起源于大脑外的电路。目标明确的运动需要来自大脑的下降指令，但我们尚不理解这些指令是如何构成的。在本研究中，我们探讨了这个问题，重点研究行走果蝇的转向控制。
- 首先，我们描述了与不同转向操作相关的不同肢体“手势”。接下来，我们识别出一组下降神经元，其活动能够预测转向。我们重点研究了来自不同大脑网络的两种下降细胞类型，发现它们分别激发特定的肢体手势：一种在转弯外侧拉长步幅，而另一种在转弯内侧减弱步幅。
- 我们的结果表明，单个下降神经元在不同运动节律阶段可能产生相反的效果，并确定了与实现这一阶段特异性调节相联系的网络。
- 总体而言，我们的结果展示了目标明确的运动是如何由低层次模式的特定协调调制所产生的。
体内DNA复制动态揭示衰老依赖性复制压力
In vivo DNA replication dynamics unveil aging-dependent replication stress – Cell – 2024
- 基因组复制程序受到多种因素的影响，包括发育线索、基因毒性压力和衰老。在这项研究中，我们监测了年轻和老龄小鼠部分肝切除术后再生肝脏中的DNA复制起始动态，以探讨衰老的影响。
- 在年轻小鼠中，起始点非常明确，绝大多数位于表达基因的上下游10-50 kb处，并且这些位置在人的细胞中得到了保留。老年小鼠显示出相同的复制起始位点，但起始效率较低，并伴有复制压力反应。
- 使用ATR（Ataxia Telangiectasia and Rad3-related protein）检查点检查点激酶抑制剂可以完全恢复老年小鼠的起始效率，但代价是引发炎症反应，并且并未显著增加进入细胞周期的肝细胞比例。
- 这些发现揭示了衰老依赖性的复制压力以及ATR在减轻与衰老相关的炎症中的关键作用，后者是衰老的一个标志。
- 背景知识/GPT-4o-min
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ATR（Ataxia Telangiectasia and Rad3-related protein）检查点是细胞周期调控中的一个重要机制，主要负责监测和响应DNA损伤，特别是那些与DNA复制相关的损伤。ATR属于一类称为“检查点激酶”的酶，它在细胞对DNA损伤的反应中发挥关键作用。当细胞在复制过程中遇到DNA损伤或复制压力时，ATR会被激活，并通过一系列信号传导通路启动细胞周期检查点反应。这些反应的主要目标是：
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暂停细胞周期：ATR能够阻止细胞进入下一个细胞周期阶段（如从G2期到M期），为细胞提供时间修复损伤。
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激活修复机制：ATR可以激活多种DNA修复途径，以修复受损的DNA，从而维护基因组的完整性。
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调节基因表达：ATR还可以通过调节特定基因的表达来影响细胞对损伤的反应。
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诱导细胞凋亡：如果DNA损伤无法修复，ATR可能会促使细胞进入程序性死亡（凋亡），以防止损伤的遗传信息传递给子代细胞。
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ATR检查点在维持细胞的基因组稳定性和预防癌症发展中起着重要作用。研究ATR及其信号通路可以帮助我们理解细胞如何应对DNA损伤，并为癌症治疗提供潜在的靶点。
MAYEX：一种为爬行动物的X染色体剂量补偿而招募的古老长非编码RNA
- 长非编码RNA（lncRNA）是性染色体的重要调控元件，其作用在于平衡雄性和雌性之间的基因表达水平。在胎盘哺乳动物、袋鼠和果蝇中，XIST、RSX和roX2分别调控X染色体。
- 由于绿安诺尔蜥（Anolis carolinensis）能够完全补偿其X染色体的剂量，我们检验了一种lncRNA是否参与其中。我们发现了一种古老的lncRNA，MAYEX，其男性特异性表达早在8900万年前便已获得。
- MAYEX与乙酰化组蛋白4赖氨酸16（H4K16ac）表观遗传标记之间存在显著关联，并能够将其位点环绕至整个X染色体，以提升表达水平。
- MAYEX是首个与剂量补偿机制相关联的爬行动物lncRNA，能够平衡性染色体的表达，这是其重要的生物学意义所在。
G蛋白中的生殖系突变揭示T细胞信号传导交叉作用
Germline mutations in a G protein identify signaling cross-talk in T cells – Science – 2024
- 人类中的罕见生殖系突变为生理过程及其失调导致疾病提供了见解。Ham等人发现携带GNAI2基因变异的患者表现出感染易感性，这表明免疫反应受损，但同时也有炎症和自身免疫的迹象，后者与免疫细胞活性升高相关。通过确定GNAI2编码的异源三聚体G蛋白亚单位Gαi2调控多条信号通路，解决了这些矛盾的表型。
- 在T细胞中，由于突变Gαi2造成的趋化因子信号失调降低了T细胞的迁移能力，但Gαi2与蛋白RASA2之间的相互作用则增强了T细胞受体信号。Gαi2的活化导致细胞在调节T细胞应答中不依赖于环磷酸腺苷（cAMP）进行调控，从而影响T细胞的功能和病理表现。
- 我们在18个家庭中发现了20例拥有之前未记录或极为罕见的GNAI2基因的杂合突变患者，这些突变具有生化激活性，显示出GTP结合增加和GTP水解减少的特征。患者出现多脏器功能障碍，其出生缺陷涉及脑部、内分泌、骨骼及其他系统。突出的免疫失调与感染易感性增加和T细胞的超反应性相关。
- 我们通过定量蛋白质组学识别了RASA2，它是Gαi2的活性相互作用分子之一。研究发现，活化的Gαi2并未抑制RASA2对RAS的GAP活性，而是促使RASA2迁移至质膜，进而增加下游ERK/MAPK和PI3K-AKT信号通路的活性，驱动细胞增殖。
- 这些发现揭示了Gαi2所介导的、不依赖于cAMP的RAS调控通路，从而影响T细胞反应的放大，确定了Gαi2作为连接GPCR和TCR信号通路的关键分子。
动物和细菌病毒共享免疫逃逸的保守机制
Animal and bacterial viruses share conserved mechanisms of immune evasion – Cell – 2024
- 动物和细菌细胞利用进化上保守的抗病毒信号通路来感知和防御病毒感染。在这项研究中，我们展示了病毒通过共享真核生物与原核生物的免疫逃逸机制来克服宿主信号。
- 动物痘病毒的蛋白质结构可以抑制宿主的cGAS-STING信号通路，展示了与灭活CBASS抗噬菌体防御的噬菌体Acb1蛋白相似的架构和催化活性位点同源性。在细菌中，噬菌体Acb1蛋白作为病毒酶降解宿主的环状核苷酸免疫信号。
- 对于痘病毒蛋白-2’3′-cGAMP与噬菌体Acb1-3’3′-cGAMP复合物的结构比较揭示了一种通用的宿主核苷酸免疫信号降解机制，并解释了促成病毒适应性的特定于王国的附加特征。嵌合噬菌体的实验确认，动物痘病毒蛋白足以使细菌中的免疫信号逃逸。
- 我们的研究发现了一种动物和细菌病毒之间保守的免疫逃逸机制，并界定了共享规则，解释了多个生物王国之间的宿主-病毒相互作用。
BRCA1–BARD1在同源重组中促进DNA末端重切割
Promotion of DNA end resection by BRCA1–BARD1 in homologous recombination – Nature – 2024
- DNA双链断裂修复的许可步骤涉及DNA末端的重切割，以生成单链DNA模板，用于组装包含RAD51重组酶和辅助因子的修复机械装置。DNA末端重切割过程机制复杂，并依赖于肿瘤抑制复合体BRCA1–BARD1。
- 我们研究了三种不同的核酸酶实体——5′–3′外切酶EXO1以及与BLM或WRN解旋酶结合的DNA内切酶DNA2的异二聚体复合物，它们通过协同作用执行末端重切割过程。一个主要问题是BRCA1–BARD1是否直接调节末端重切割。
- 使用高度纯化的蛋白因子，我们提供证据表明BRCA1–BARD1与EXO1、BLM和WRN进行物理相互作用。重要的是，通过重组的生化系统和单分子分析工具，我们显示BRCA1–BARD1上调了所有三条重切割通路的活性。
- 此外，我们还展示BRCA1和BARD1具有独立的模块，有助于BRCA1–BARD1的总体功能。对一个失去DNA结合能力的BARD1突变体的分析表明该BARD1特性在重切割中的重要性，无论是在体外还是在细胞内。
- 因此，BRCA1–BARD1增强了人类细胞中所有三条长程DNA末端重切割通路的效率。
发育梯度揭示单子叶地生植物中真核毒素的生物合成途径
- 许多在地生植物中积累的真核毒素在临床上具有重要价值，但其生物合成途径仍然不甚明了。一个显著的例子是超过150种Amaryllidaceae生物碱（AmAs），包括阿尔茨海默病FDA批准的治疗药物加兰他敏（galantamine）。
- 我们发现，虽然AmAs在许多水仙植物的组织中积累至高水平，但其生物合成局限于叶基部的新生生长组织。玉米百合中类固醇生物碱（例如，环氧胺）产生的趋势也类似。
- 这种积极的生物合成模型使我们能够阐明一系列完整的生物合成基因，这些基因可用于生产AmAs。总的来说，我们的研究为水仙中多样生物碱的发育和酶逻辑提供了新的见解。
- 更广泛地说，这项研究提出了一种单子叶地生植物中生物合成调控的新范式，这些植物通过主动填充新形成的细胞以真核毒素来防御食草动物，毒素将在地上组织的发展过程中持续存在。
新型自我抗原是人类狼疮自反应T细胞的主要靶点
Neoself-antigens are the primary target for autoreactive T cells in human lupus – Cell – 2024
- 主要组织相容性复合体II类（MHC-II）是系统性红斑狼疮（SLE）最显著的遗传危险因素，但引发自身免疫的自我抗原的性质仍不明确。
- 我们在研究中发现，在没有抗原呈递必需的不变链的情况下，异常自我抗原被称为新型自我抗原，能够在MHC-II上被呈递。
- 我们展示了新型自我抗原是系统性红斑狼疮中克隆扩增自反应T细胞的主要靶点。当在成年小鼠中通过去除不变链来诱导新型自我抗原的呈递时，出现了克隆扩增的新型自我反应T细胞，并导致狼疮样疾病的发展。
- 此外，我们发现SLE患者中，新型自我反应的CD4+ T细胞显著扩增。Epstein-Barr病毒的高频率再激活是SLE的一个危险因素，新型自我反应狼疮T细胞通过抑制不变链而被Epstein-Barr病毒再激活的细胞激活。
- 综合我们的发现，MHC-II对新型自我抗原的呈递在SLE的发病机制中发挥了关键作用。
AI模型在递归生成数据训练时崩溃
AI models collapse when trained on recursively generated data – Nature – 2024
牛津大学计算机科学系
- 稳定扩散技术彻底改变了基于描述性文本的图像创作。GPT-2、GPT-3（0.5）和GPT-4在多种语言任务中展示了出色的性能，ChatGPT将这些语言模型介绍给了公众。现在已经清楚，生成式人工智能（AI）如大型语言模型（LLMs）将会持续存在，并将实质性地改变在线文本和图像的生态系统。
- 在这篇文章中，我们探讨了当LLMs生成了大量在线文本后，GPT-{n}可能会发生什么情况。我们发现，模型生成内容的无差别使用会导致所生成模型的不可逆缺陷，原始内容分布的尾部会消失。我们将这种现象称为“模型崩溃”，并表明它可能发生在LLMs以及变分自编码器（VAEs）和高斯混合模型（GMMs）中。
- 本文建立了对这一现象的理论直觉，并描绘了其在所有学习生成模型中普遍存在的特征。我们展示了如果要维持从网络上爬取的大规模数据训练带来的好处，必须认真对待这一问题。
- 实际上，在网络爬取的数据中，关于真实人类与系统交互的数据的价值在LLM生成内容的环境中将变得愈发重要。
肿瘤免疫类
TERT表达与肺类癌的临床结果
TERT Expression and Clinical Outcome in Pulmonary Carcinoids – J Clin Oncol – 2024
这种现在也可以发JCO？
- 肺类癌的临床进程从缓慢演变至致命疾病，这表明特定的分子改变在向全恶性状态进展中起着驱动作用。类似的临床表型谱也发生在小儿神经母细胞瘤中，其中端粒酶逆转录酶（TERT）的激活在决定疾病进程方面起着关键作用。因此，我们研究了TERT表达是否能够定义肺类癌患者的临床命运。
- TERT表达通过RNA测序在一组测试队列（n = 88）和一组验证队列（n = 105）中进行检查。在测试队列中，根据TERT表达的分布确定了自然的TERT表达临界值，并通过Kaplan-Meier生存估计和多变量分析评估其预后价值。通过端粒重复扩增测定法验证了端粒酶活性。
- 与神经母细胞瘤类似，肺类癌中的TERT表达显示出双峰分布，将肿瘤分为TERT高表达和TERT低表达亚组。自然的TERT临界值在测试队列中（5年总生存率[OS]，0.547 ± 0.132 vs 1.0；P < .001）和验证队列中（5年OS，0.788 ± 0.063 vs 0.913 ± 0.048；P < .001）都能准确区分不良与良好的临床进程。与这些发现一致，TERT低表达的肿瘤几乎没有端粒酶活性，而TERT高表达的类癌则能明显检测到端粒酶活性。在考虑TERT表达、组织学（典型与非典型类癌）及分期（≤IIA与≥IIB）的多变量分析中，TERT高表达是独立预后标志，具有5.243的风险比（95% CI，1.943至14.148；P = .001）。
- 我们的数据表明，TERT高表达定义了临床上具有侵袭性的肺类癌，并可能导向致命结局，这与神经母细胞瘤相似，表明TERT的激活可能是致命癌症的一个特征。
空间单细胞剖析及邻域分析揭示与肝细胞癌检查点抑制剂治疗结果相关的免疫结构决定因素
- 肝细胞癌（HCC）对检查点免疫疗法反应的决定因素仍然知之甚少。肿瘤微环境（TME）中免疫反应的组织结构预计会影响免疫疗法的结果，但空间免疫表型仍然定义不清。
- 我们假设空间免疫网络架构的解构可以识别HCC中的临床相关免疫表型。我们对来自101名患者的HCC组织进行了高倍成像质谱细胞术。在发现和验证队列中，我们进行深入的空间单细胞分析，以解构HCC免疫结构的异质性决定因素，并开发空间免疫分类，以预测免疫检查点抑制剂（ICI）治疗结果。
- 生物信息学分析在HCC TME中识别出了23种主要的免疫、基质、实质和肿瘤细胞类型。基于免疫细胞空间相互作用的无监督邻域检测识别出三种免疫结构，免疫细胞和免疫检查点的参与不同，分别由CD8 T细胞、髓系免疫细胞或B细胞与CD4 T细胞主导。我们用这三种结构定义了反映肿瘤内部免疫细胞组织水平的三种主要空间HCC免疫表型：耗竭型、分隔型和富集型。在ICI治疗中，不同空间免疫类型间的无进展生存期显著差异，富集型患者的生存率更高。
- 在具有肿瘤内部异质性的患者中，一个富集区域的存在主导了长期生存。
辐射膜蛋白ADCY7的核转运增强肝细胞癌中的T细胞介导的抗肿瘤免疫
- T细胞介导的免疫反应的强度在治疗恶性肿瘤的免疫治疗效果中起着关键作用，但由于肝细胞癌（HCC）肿瘤微环境的广泛免疫抑制性，其临床疗效受到限制。本研究旨在探讨参与HCC免疫逃逸的关键基因，并提出新的治疗策略以重新塑造HCC微环境。
- 研究采用全基因组体内CRISPR筛选，筛选出与免疫耐受相关的关键基因。利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）、流式细胞术、HCC小鼠模型、染色质免疫沉淀和共免疫沉淀法探讨腺苷酸酰化酶7（ADCY7）在HCC免疫监视中的功能和机制。
- 研究发现ADCY7作为一种新型免疫调节因子，其通过洞细胞内吞作用进行亚细胞转运，随后在白氨酸富含重复蛋白59（LRRC59）和核蛋白亚基β1（KPNB1）的帮助下转运至细胞核。在细胞核中，ADCY7作为CCAAT/增强子结合蛋白α（CEBPA）的转录共因子来诱导CCL5的转录，从而增加CD8+ T细胞的浸润，限制HCC的进展。此外，ADCY7还可以作为外泌体分泌并进入邻近的肿瘤细胞以促进CCL5的诱导。高ADCY7水平的外泌体促进CD8+ T细胞在肿瘤内的浸润，并抑制HCC肿瘤的生长。
- 本研究阐明了ADCY7的非常规功能和亚细胞定位，突出其在HCC中的T细胞介导免疫中的重要作用，并指明其作为潜在治疗靶点的前景。
(～￣▽￣)～ 免疫疗法中肿瘤生态系统的neoantigen免疫原性景观及其演变
- 免疫检查点阻断的疗效受到neoantigen免疫编辑的驱动，但关于neoantigens的分子特征及其免疫原性如何塑造治疗反应的机制仍然知之甚少。为了探讨这些问题，我们在CheckMate 153（CA209-153）生物标志物队列中招募了80名非小细胞肺癌患者，该队列在治疗前和治疗期间通过影像引导的活检样本收集数据。
- 研究发现，治疗期间突变和neoantigens的早期丧失与临床获益相关。我们研究了1,453个候选neoantigens，包括许多在nivolumab治疗后癌细胞比例降低的情况，并确定了196个被T细胞识别的neopeptides。将这些neoantigens与克隆动态、进化轨迹和临床反应进行映射，揭示出对免疫原性neoantigen携带克隆的强选择压力。
- 我们识别出与免疫原性相关的位置特异性氨基酸和生理化学特征，并开发了一种免疫原性评分。Nivolumab诱导的非小细胞肺癌微环境演变与黑色素瘤有一些相似之处，但也显现出关键差异。
- 本研究提供了前所未有的molecular portraits，揭示了neoantigen景观在nivolumab作用机制中的重要性。
代谢调节因子PKM2缺乏激活磷酸戊糖途径，产生TCF1+前体CD8+ T细胞以改善免疫治疗
- TCF1高表达的前体CD8+ T细胞是免疫治疗有效性的介导者；然而，掌控其生成和维持的机制尚不清楚。在本研究中，我们发现通过去除丙酮酸激酶肌肉型2（PKM2）靶向糖酵解可提升磷酸戊糖途径（PPP）活性，从而富集具有TCF1高表达的前体耗竭样表型，并提高了小鼠对PD-1阻断的响应性。
- PKM2缺失的CD8+ T细胞表现出降低的糖酵解通量、糖酵解中间产物和PPP代谢物的积累以及PPP循环的增加，这些是通过1,2-13C葡萄糖碳追踪法确定的。小分子激动剂激活PPP而不形成急性糖酵解损伤，能使CD8+ T细胞偏向于TCF1高表达群体，并产生独特的转录组特征。
- 对于激动剂处理的CD8+ T细胞的鞘膜转移在与PD-1阻断联合使用时提升了小鼠的肿瘤控制，并促进了从患者衍生的肿瘤类器官中的肿瘤杀伤效果。
- 我们的研究展示了一种新的代谢重编程，这一过程有助于前体样T细胞状态的形成，从而促进免疫治疗的有效性。
结合KRAS抑制与免疫疗法在自生胰腺导管腺癌模型中产生持久完全反应
- 胰腺导管腺癌（PDAC）对传统的化疗/放疗及免疫疗法具有抵抗性。在PDAC中，癌基因KRAS（KRAS*）驱动癌细胞的糖酵解，消耗可用的葡萄糖并产生大量乳酸，从而在肿瘤微环境中造成显著的免疫抑制。
- 在这项研究中，我们将KRAS*抑制与主要免疫循环的靶向药物相结合：靶向骨髓细胞的CXCR1/2抑制剂、抗LAG3抗体（T细胞的拮抗剂）和41BB抗体（树突状细胞的激动剂）。
- 该组合在携带大型自生肿瘤的iKPC小鼠中引发了强效的抗肿瘤缩小。未治疗的小鼠在3周内死亡，而持续治疗则使36%的小鼠在6个月时实现持久完全肿瘤消退并延长生存期。
- 机制分析显示，肿瘤核心中T细胞的浸润和激活增强，免疫抑制的骨髓细胞被耗竭，树突状细胞的抗原交叉呈递增加。
- 这些发现突显了KRAS*抑制剂与免疫疗法结合作为潜在PDAC治疗途径的前景，值得进行临床研究。
(～￣▽￣)～ 开发用于癌症治疗的红细胞-MHC-I结合物
Developing an erythrocyte‒MHC-I conjugate for cancer treatment – Cell Discov – 2024
浙江大学基础医学院
- 成熟的红细胞被认为缺乏主要组织相容性复合体（MHC）蛋白。然而，红细胞上出现MHC分子的现象偶尔被报道，但尚未定义其功能。
- 本研究中，我们设计了一种仅由抗原肽与MHC I（MHC-I）蛋白融合的蛋白组成的红细胞结合物，称为MHC-I‒Ery。被修饰的红细胞上装饰了来源于人类乳头瘤病毒（HPV）16型致癌蛋白E6/E7的肽，它能有效激活来自HPV16+宫颈癌患者的外周血单核细胞（PBMCs）中的抗原特异性CD8+ T细胞。此外，MHC-I‒Ery单药治疗在小鼠中显示出抑制抗原阳性肿瘤生长的效果。
- 该治疗立即激活了CD8+ T细胞并减少了脾脏中的抑制性髓系细胞，导致全身抗肿瘤活性。对非人灵长类动物中MHC-I‒Ery的安全性和耐受性评估进一步支持了其临床潜力。
- 我们的结果首次证明，装备有抗原肽‒MHC-I复合物的红细胞能够强有力地刺激免疫系统，提示这是一种推进癌症免疫治疗的新颖且有前景的方法。
CD4+ T细胞的趋同TCR重组能重新编程基质并在采用免疫治疗中阻止肿瘤进展
- 癌症最终会导致宿主死亡，即使宿主内有肿瘤特异性T细胞的浸润。我们研究了是否可以利用来自肿瘤宿主的CD4+ T细胞的肿瘤特异性T细胞受体（CD4TCRs）进行采用性TCR治疗。我们专注于靶向由缠绕在MHC II负肿瘤细胞周围的基质呈现的自发突变新抗原的CD4TCRs。
- 我们测试了通过四聚体筛选出的11种最常见的CD4TCR，利用TCR工程化的CD4+ T细胞进行评估。三个TCR通过趋同重组进行特征化，尽管多个T细胞克隆型在其核苷酸序列上存在差异，但编码的TCR α和β链却是相同的。这些TCR能够同样有效地摧毁肿瘤并通过重新编程肿瘤基质来阻止肿瘤进展。
- 只有当单一T细胞克隆型共享优先选择的TCR在α和β链中的CDR元素时，才具有相似的有效性。基于这些特征选择候选TCR，能够帮助识别具有潜在治疗效果的TCR。
针对SNRNP200诱导的剪接失调提供了糖酵解三阴性乳腺癌的免疫疗法机会
- 糖酵解三阴性乳腺癌（TNBC）中的代谢失调显著，但针对癌症代谢的治疗策略仍然有限。在我们对465例TNBC患者进行的多组学数据分析中，我们展示了广泛的剪接失调和糖酵解TNBC亚型中剪接体丰度的增加。
- 我们确定SNRNP200是葡萄糖驱动的代谢重编程的重要介导因子。机制上，葡萄糖诱导SNRNP200第1610位赖氨酸的乙酰化，阻止其被蛋白酶体降解。增加的SNRNP200进而促进关键代谢酶编码基因（GAPDH、ALDOA和GSS）的剪接，导致乳酸和谷胱甘肽产量增加。
- 通过抗话RNA治疗靶向SNRNP200可以抑制肿瘤代谢，并通过激活肿瘤内CD8+ T细胞同时抑制调节性T细胞，增强抗PD-1治疗的疗效。在临床上，SNRNP200水平较高的糖酵解TNBC对免疫疗法的反应较差。
- 总的来说，我们的研究揭示了RNA剪接与代谢失调之间的复杂相互作用，为糖酵解TNBC的免疫疗法提供了创新的组合策略。
临床类
早期三阴性乳腺癌中的新辅助nivolumab或nivolumab加ipilimumab：一项II期自适应试验
- 免疫检查点抑制（ICI）联合化疗现在已成为II-III期三阴性乳腺癌的标准治疗；然而，目前尚不清楚哪些患者可以选择不使用化疗的ICI，以及组合ICI可能带来的益处。自适应的BELLINI试验探索了短期组合ICI是否能够诱导免疫激活（主要终点为CD8+ T细胞或IFNG的两倍增加），为无化疗的新辅助ICI提供合理性。
- 在机遇窗口队列A（4周的抗PD-1治疗）和B（4周的抗PD-1加抗CTLA4治疗）中，我们观察到53%（15例中8例）和60%（15例中9例）的患者出现了免疫激活。肿瘤浸润淋巴细胞的高水平与反应性相关。单细胞RNA测序显示，预处理时肿瘤反应性CD8+ T细胞、滤泡辅助T细胞的较高水平以及肿瘤和CD8+ T细胞之间的短距离与反应性呈正相关。治疗后，较高水平的调节性T细胞与非反应性相关。
- 基于这些数据，我们为肿瘤浸润淋巴细胞水平较高（≥50%）的患者开设了队列C，该患者接受了6周的新辅助抗PD-1加抗CTLA4治疗，然后进行手术（主要终点为病理完全缓解）。总体而言，53%（15例中8例）的患者在切除时出现了重度病理反应（<10%活肿瘤），其中33%（15例中5例）达到病理完全缓解。所有队列均满足西蒙二阶段扩展标准。
- 我们观察到17%的患者出现了≥3级不良事件，以及57%的免疫介导内分泌病发生率。总之，新辅助免疫治疗在不使用化疗的情况下显示出潜在的疗效，值得在早期三阴性乳腺癌患者中进一步研究。
(～￣▽￣)～ 基于ctDNA的分子残留病和可切除结直肠癌的生存研究
ctDNA-based molecular residual disease and survival in resectable colorectal cancer – Nat Med – 2024
- CIRCULATE-Japan GALAXY观察性研究的初步分析展示了循环肿瘤DNA（ctDNA）基础的分子残留病（MRD）检测与可切除结直肠癌（CRC）复发风险及辅助化疗（ACT）获益之间的关联。
- 本次更新分析的中位随访时间为23个月，包含2240名II-III期或IV期CRC患者，进一步强化了MRD窗口中ctDNA阳性的预后价值，这与显著较差的无病生存期（DFS；风险比（HR）：11.99，P < 0.0001）和总生存期（OS；HR：9.68，P < 0.0001）相关。
- 在经历复发的患者中，ctDNA阳性与较短的OS有关（HR：2.71，P < 0.0001）。在MRD阳性患者中，明显较短的DFS在各个可操作的生物标志物亚组中一致。对ACT的持续ctDNA清除表明，与短暂清除相比，具有更 favorable的DFS和OS（24个月DFS：89.0%对3.3%；24个月OS：100.0%对82.3%）。真正的自发清除率（无临床复发）为1.9%（2/105）。
- 总体而言，我们的研究提供了ctDNA监测在切除后复发和死亡风险分层中的实用性证据，这可以用于指导辅助治疗。
(～￣▽￣)～ 基于循环肿瘤DNA分析的晚期胃肠肿瘤靶向治疗
日本柏市国家癌症中心医院东院国际研究促进办公室
- 尽管全面基因组分析已成为晚期实体肿瘤肿瘤学的标准，但基于循环肿瘤DNA（ctDNA）分析有效捕捉肿瘤异质性和指导治疗选择的全部潜力仍未得到充分利用，临床影响和肿瘤内异质性评估的证据稀缺。GOZILA研究是一项全国性前瞻性观察性的ctDNA分析研究，之前已经证明使用液体活检的临床试验入组率高于组织筛查。
- 这项对4037名患者的更新分析进一步阐明了ctDNA分析在晚期实体肿瘤中的临床实用性，显示靶向治疗的匹配率达到24%，患者在接受基于ctDNA分析的匹配靶向治疗后，整体生存期显著提高，相较于接受未匹配治疗的患者（风险比为0.54）。
- 值得注意的是，生物标志物克隆性和调整后的血浆拷贝数被确定为治疗效果的预测因子，强化了ctDNA在反映肿瘤异质性以实现精准治疗决策中的价值。这些新的见解超越了最初入组的益处，深化了我们对ctDNA特征与治疗结果之间关系的理解。
- 我们的发现倡导广泛采用ctDNA指导的治疗，标志着精准肿瘤学的进展并提高了晚期实体肿瘤的生存结果。
基于数据驱动的肺结节风险分层与精准管理
四川大学华西医学院华西医院肺科和危重症医学科、靶向示踪剂研究与开发实验室、疾病相关分子网络前沿科学中心、呼吸系统健康与多发病国家重点实验室、四川大学华西医学院华西医院
- 随着低剂量计算机断层扫描（LDCT）在肺癌筛查中的广泛应用，肺结节的检测率日益增加。然而，准确评估肺结节的恶性风险仍然是一个严峻的挑战。
- 在此，我们提出了一种分流驱动的中国肺结节报告与数据系统（C-Lung-RADS），该系统基于一个包含45,064例的医疗检查队列进行开发。该系统采用分步方式，最初根据结节的大小和密度将其分为低、中、高和极高风险不同等级。随后，系统逐步融入影像信息、人口特征和随访数据，以识别可疑的恶性结节并细化风险等级。
- 该多维系统在内部测试数据集上实现了先进的性能，其曲线下面积（AUC）达0.918（95%置信区间（CI）0.918-0.919），优于单维的方法（AUC为0.881，95% CI 0.880-0.882）。此外，C-Lung-RADS在使用移动CT扫描仪筛查的独立队列中展现出比Lung-RADS v2022更高的敏感性（87.1%对比63.3%），这为资源有限环境中的筛查提供了更大便利。
- 基于精准的风险分层和个性化管理，该系统最小化了低风险病例的不必要侵入性操作，为极高风险结节推荐了及时干预，以避免诊断延迟。该方法具有潜力提高决策制定模式，并在常规检查和筛查情境中促进肺癌的更高效诊断。
在HR+HER2-转移性乳腺癌中使用Sacituzumab govitecan：随机3期EVER-132-002试验
- 与化疗相比，Sacituzumab govitecan（SG）在全球TROPiCS-02研究中显著改善了激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性（HR+HER2-）转移性乳腺癌（mBC）患者的无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）。然而，TROPiCS-02研究中招募的亚洲患者数量较少。本文报告了来自EVER-132-002研究的HR+HER2- mBC亚洲患者中SG的结果。
- 患者被随机分配至SG（n = 166）或化疗（n = 165）组。主要终点达成：与化疗相比，SG组的PFS显著改善（风险比为0.67，95%置信区间为0.52-0.87；P = 0.0028；中位数为4.3个月对4.2个月）。与化疗相比，SG组的OS也显著改善（风险比为0.64，95%置信区间为0.47-0.88；P = 0.0061；中位数为21.0个月对15.3个月）。
- 最常见的3级及以上治疗相关不良事件为中性粒细胞减少症、白细胞减少症和贫血。SG相较于化疗在PFS和OS上展示了显著且临床意义上的改善，同时安全性特征与之前的研究一致，具有可管理的安全性。
- SG为HR+HER2- mBC的亚洲患者提供了一种前景广阔的治疗选择（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04639986）。
同种异体CD5特异性CAR-T疗法治疗复发/难治性T-ALL：一项I期试验
- 复发或难治性T细胞急性淋巴细胞白血病（r/r T-ALL）患者预后较差，主要是由于缺乏有效的治疗手段。近期，针对CD7的嵌合抗原受体（CAR）T疗法在r/r T-ALL患者中显示了疗效，但由于CD7丢失而复发的情况较为常见。本研究评估了一种针对CD5的基因编辑CAR-T细胞疗法，涉及19名r/r T-ALL患者，绝大多数患者之前均未成功接受CD7 CAR-T治疗。
- CAR-T产品来源于之前的移植供体（A组）或新匹配供体（B组）。主要终点为21天内的剂量限制毒性及30天内的不良事件。次要终点包括反应性、药代动力学以及30天后的严重不良事件。共16名患者接受了输注，其中10名患者达到了目标剂量1 × 10^6 kg^-1。所有患者在30天内均出现了3-4级细胞减少症，其中一名患者出现了3级感染。
- 到第30天时，所有患者（100%）均达到了完全缓解或完全缓解但血细胞计数恢复不完全。在中位随访14.3个月的过程中，四名患者接受了移植；其中三人处于缓解状态，一人因感染去世。在剩余的12名未移植患者中，2人处于缓解，3人复发，5人因感染去世，2人因血栓性微血管病去世。CAR-T细胞持续存在并清除了CD5+ T细胞。CD5- T细胞，大部分是基因编辑的CD5细胞，增加但仍低于正常水平。
- 这些结果表明，该CD5特异性CAR-T干预对于T-ALL患者具有较高的缓解率。此外，证据还表明，采取巩固性移植可能降低晚发性严重感染的风险。本研究提供的见解可能有助于优化这一前景广阔的干预措施。临床试验注册：ClinicalTrials.gov编号：NCT05032599。
利用游离DNA片段组和蛋白质生物标志物早期检测卵巢癌
- 卵巢癌是全球女性主要死亡原因之一，部分原因在于筛查方法不够有效。在本研究中，我们分析了591名卵巢癌患者、良性附件肿块患者或无卵巢病变的女性，使用全基因组游离DNA（cfDNA）片段组和蛋白质生物标志物（CA-125和HE4）的检测。
- 结合这些特征，我们应了机器学习模型的应用，在特异性超过99%的情况下，成功检测出卵巢癌的敏感性为72%、69%、87%和100%，分别对应于I-IV期卵巢癌。而在相同特异性下，仅使用CA-125检测到的卵巢癌在I-IV期的敏感性分别为34%、62%、63%和100%。
- 我们的方法在高准确性（AUC=0.88, 95% CI=0.83-0.92）下区分了良性肿块和卵巢癌。这些结果在一个独立的群体中得到了验证。
- 这些发现表明，综合cfDNA片段组和蛋白质分析能够高效检测卵巢癌，为非侵入性卵巢癌筛查及诊断评估开辟了新的可及方法。
新辅助帕博利珠单抗联合化疗后续辅助帕博利珠单抗与单独新辅助化疗在早期非小细胞肺癌患者中的比较（KEYNOTE-671）：一项随机、双盲、安慰剂对照的3期试验
- 本研究的背景是，在KEYNOTE-671试验的第一次中期分析中，术前加入帕博利珠单抗的治疗显著改善了早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的无事件生存期。本报告展示了第二次中期分析的总体生存和健康相关生活质量结果。
- 该试验为全球性3期临床试验，在189个医疗中心进行。符合条件的参与者（年龄≥18岁）为可切除的II、IIIA或IIIB期（N2）NSCLC患者，随机分配（1:1）接受四个周期的术前帕博利珠单抗（每3周200 mg静脉注射）联合顺铂基础化疗，之后进行手术并接受13个周期的术后帕博利珠单抗，或接受四个周期的术前安慰剂（每3周静脉注射）联合顺铂基础化疗，之后进行手术并接受13个周期的术后安慰剂。随机化采用中心化的互动回应技术系统进行，并按疾病阶段、PD-L1表达、组织学和地理区域以四个为一组分层。参与者、研究者和赞助商人员均对治疗分配进行了盲法处理；地方药剂师则为支持治疗准备而解除盲法。主要终点是意向治疗人群的总体生存率和无事件生存率。从2018年5月11日到2021年12月15日，共有797名参与者随机分配至帕博利珠单抗组（397人）或安慰剂组（400人）。在第二次中期分析的中位随访时间为36.6个月（四分位数范围27.6-47.8）。
- 帕博利珠单抗组的36个月总体生存率为71%（95% CI 66-76），安慰剂组为64%（58-69）（风险比0.72 [95% CI 0.56-0.93]; 单侧p=0.0052; 阈值，单侧p=0.0054）。帕博利珠单抗组的中位无事件生存期为47.2个月（95% CI 32.9至未达到），安慰剂组为18.3个月（14.8-22.1）（风险比0.59 [95% CI 0.48-0.72]）。
- 在处理后人群中，帕博利珠单抗组396名参与者中有179名（45%）出现三至五级与治疗相关的不良事件，而安慰剂组399名参与者中有151名（38%）。与治疗相关的不良事件导致帕博利珠单抗组的4名（1%）参与者和安慰剂组的3名（1%）参与者死亡。
- 与单独新辅助化疗相比，新辅助派姆单抗联合化疗随后辅助派姆单抗具有显着的总生存获益，加上可控制的安全性，支持在可切除的早期 NSCLC 患者的围手术期中使用派姆单抗。
顺序使用[177Lu]Lu-PSMA-617和多西他赛对比单独多西他赛在转移性激素敏感前列腺癌患者中的疗效（UpFrontPSMA研究）
- 177Lu [177Lu]Lu-前列腺特异性膜抗原（PSMA）-617已被证明能改善转移性去势抵抗性前列腺癌患者的生存率和生活质量，但其在激素敏感性疾病中的益处尚不明确。本研究旨在评估在新发大体积转移性激素敏感前列腺癌患者中，治疗前使用[177Lu]Lu-PSMA-617与多西他赛的联合应用。
- 本研究为多中心、开放标签、随机化的2期临床试验，在11所澳大利亚医院进行。符合条件的患者为无临床显著神经内分泌分化或小细胞组织学的前列腺腺癌患者，年龄≥18岁，接受雄激素剥夺治疗时间少于4周，Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）表现状态为0-2，并在[68Ga]Ga-PSMA-11 PET-CT上显示高体积PSMA显像病灶，且在2-[18F]氟脱氧葡萄糖（FDG）-PET-CT上未出现重大不符。患者按1:1比例随机分配至实验组（[177Lu]Lu-PSMA-617治疗，随后6周接受多西他赛）或标准治疗组（单独使用多西他赛）。
- 在2020年5月5日至2023年4月18日期间，共有130名患者被随机分配，63名（48%）接受[177Lu]Lu-PSMA-617加多西他赛，67名（52%）接受单独多西他赛。所有患者均为男性，未收集种族或民族数据。中位随访时间为2.5年（IQR 1.8-3.0）。在这些患者中，标准治疗组有4名患者在随机分配后撤回同意，且未收集其筛选后数据。
- 实验组有25名（41%）在48周的检测中表现为不检测到前列腺特异性抗原（PSA ≤0.2 ng/mL），而标准治疗组仅有10名（16%）显示这一结果（OR 3.88, 95% CI 1.61-9.38; p=0.0020）。
- 结果表明，与单独使用多西他赛相比，[177Lu]Lu-PSMA-617联合多西他赛能有效提高新发大体积转移性激素敏感前列腺癌患者的抗肿瘤活性，而未增加毒性反应。本研究数据可能支持[177Lu]Lu-PSMA-617在转移性激素敏感前列腺癌中的应用潜力。
系列研究-177Lu-PSMA-617 对于未接受过税烷治疗的进展性转移性去势抵抗前列腺癌患者的有效性研究
- 背景：177Lu-PSMA-617能显著延长老年患者接受过雄激素受体通路抑制剂（ARPI）和税烷治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者的影像学无进展生存期及总体生存期。本研究旨在评估177Lu-PSMA-617在未接受过税烷治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者中的有效性。
- 方法：本项III期随机对照试验在欧洲和北美的74个中心之间进行，纳入已确认为PSMA阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌患者。这些患者在先前的ARPI治疗中进展后，随机分为接收177Lu-PSMA-617（每六周一次，剂量为7.4 GBq）或ARPI治疗变更（换为abiraterone或enzalutamide）。在中央确认影像学进展后，允许ARPI治疗变更患者向177Lu-PSMA-617组交叉。主要终点为影像学无进展生存期。
- 发现：在585名筛选患者中，有468名符合所有纳入标准，并被随机分配接受177Lu-PSMA-617（234名患者）或ARPI变更（234名患者）。在首次数据截止时，177Lu-PSMA-617组的中位影像学无进展生存期为9.30个月，而ARPI变更组为5.55个月（风险比HR 0.41，p<0.0001）。在第三次数据截止时，177Lu-PSMA-617组的中位影像学无进展生存期为11.60个月，而ARPI变更组为5.59个月（HR 0.49）。
- 解释：与ARPI变更相比，177Lu-PSMA-617显著延长了影像学无进展生存期，并且具有良好的安全性。这为考虑在之前的ARPI治疗后进行ARPI变更的PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌患者提供了一种有效的治疗替代选择。
立体定向体部放射治疗结合顺序tislelizumab和化疗作为可切除非小细胞肺癌患者的新辅助治疗（SACTION01）：单臂、单中心、II期试验
- 背景：新辅助化疗结合免疫治疗可改善可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者的预后。考虑到其免疫调节作用，我们研究了立体定向体部放射治疗（SBRT）是否增强免疫化疗的效果。
- 方法：SACTION01研究是一项单臂、开放标签的II期试验，招募了自中国广州中山大学肿瘤医院的18岁或以上、具有可切除IIA-IIIB期NSCLC的患者。符合条件的患者接受了对原发肿瘤进行SBRT（总剂量24 Gy，分三次照射），然后进行两 Cycle 的200 mg静脉注射PD-1抑制剂tislelizumab和铂类化疗。患者在新辅助治疗后4-6周接受外科切除。主要终点为主要病理反应（MPR），即切除肿瘤中存活肿瘤细胞不超过10%。所有分析均采用意图治疗原则，纳入所有计划接受新辅助治疗的患者。该试验已在ClinicalTrials.gov注册（NCT05319574），目前正在进行中，但已关闭招募。
- 结果：从2022年5月18日至2023年6月20日，共有46名患者（42名男性和4名女性）入组并计划接受新辅助治疗。在46名患者中，35名（76%，95% CI 61-87）观察到了MPR。由于肺炎（n=2）、结肠炎（n=1）和肌酐升高（n=1），四名患者（9%）的第二周期免疫化疗被暂停。与新辅助治疗相关的3级或更严重的不良事件发生在12名（26%，95% CI 14-41）患者中。最常见的治疗相关不良事件（TRAE）是脱发（16名[35%]患者），而最常见的3级或更严重TRAE是中性粒细胞减少症（6名[13%]患者）。有一例治疗相关死亡，因中性粒细胞减少症导致。术后90天内未报告死亡病例。
- 结论：术前SBRT结合免疫化疗耐受性良好，可行，并导致临床上显著的MPR率。未来需要随机试验来支持这些发现。
肝移植结合化疗与单纯化疗在永久不可切除结直肠肝转移患者中的临床试验
- 背景：尽管化疗的疗效不断提高，但永久不可切除的结直肠肝转移仍然与较差的长期生存率相关。本研究旨在评估肝移植结合化疗是否能改善患者的整体生存率。
- 方法：本研究为TransMet，系在欧洲20个三级医疗中心进行的多中心、开放标签、前瞻性随机对照试验。招募年龄在18-65岁之间、Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）表现评分为0-1，来自已切除的BRAF非突变结直肠癌并对系统化疗（≥3个月，≤3行）反应良好的患者，且无肝外疾病。患者以1:1的比例随机分为肝移植结合化疗组或单纯化疗组。所有参与者经过随机分配后，肝移植结合化疗组在最后一次化疗周期后2个月内接受肝移植。
- 结果：自2016年2月18日至2021年7月5日，共对94名患者进行了随机分配，其中47名患者接受了肝移植结合化疗，47名患者接受了单纯化疗。
- 在意向治疗群体中，5年总体生存率在肝移植结合化疗组为56.6%（95% CI 43.2-74.1），而单纯化疗组为12.6%（5.2-30.1），对此HR为0.37（95% CI 0.21-0.65）。值得注意的是，在遵循方案的人群中，肝移植结合化疗组的5年生存率达73.3%（95% CI 59.6-90.0）。
- 结论：在部分永久不可切除结直肠肝转移患者中，肝移植结合化疗显著改善生存率，相较于单纯化疗，支持该方法作为新标准治疗方案的验证。
针对CD19和GCC的嵌合抗原受体T细胞治疗转移性结直肠癌：一项非随机临床试验
- 嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗（CART）已彻底改变了血液肿瘤的治疗格局，但对成人实体瘤的影响微乎其微。在本试验中，一种自体CAR T细胞产品在重度预处理的转移性结直肠癌（mCRC）患者中显示出抗肿瘤活性。
- 本研究中，我们评估了针对转移性结直肠癌参与者的鸟苷酸环化酶-C（GCC19）CART的安全性和有效性。该单臂、非随机的I期试验于2020年12月3日至2022年4月13日于吉林大学第一医院进行。
- 在本试验中，共有15位患者参与，其中9名（60%）为女性，年龄中位数为44岁（范围33-61岁）。GCC19CART治疗后，大多数患者出现了细胞因子释放综合症和腹泻，所有不良反应均为自限性且可控。
- 客观缓解率为40%，在接受1 × 10^6细胞/kg或2 × 10^6细胞/kg治疗的患者中，部分缓解分别在2/8和4/7人中观察到。
- 该非随机临床试验的结果表明，GCC19CART在经过重度预处理的mCRC患者中安全且耐受性良好，并且是首个在难治癌症中显示出明显临床活性的CAR T细胞疗法。这一发现为开发针对mCRC及其他实体瘤的有效细胞治疗奠定了基础，尤其是在近年来结直肠癌有效药物寥寥无几的背景下。
预防胃癌的幽门螺杆菌筛查：一项务实的随机临床试验
Screening for Helicobacter pylori to Prevent Gastric Cancer – JAMA – 2024
为什么本研究的HP筛查不使用13C呼气试验呢？
- 背景：筛查幽门螺杆菌（H pylori）对胃癌发病率和死亡率的影响尚不明确。
- 目的：评估邀请筛查H pylori对胃癌的发病率和死亡率的影响。本研究为一项在台湾彰化县对50至69岁居民进行的务实随机临床试验，参与者被随机分配接受H pylori粪便抗原（HPSA）+ 粪便免疫化学检测（FIT）或仅接受FIT的邀请。
- 结果：在240,000名随机成人中（平均年龄58.1岁，46.8%为女性），63,508人接受了HPSA+FIT的邀请，88,995人仅接受FIT邀请。邀请后，HPSA+FIT组的筛查参与率为49.6%，而FIT单独组的参与率为35.7%。在12,142名HPSA结果呈阳性的参与者中，71.4%接受了抗生素治疗，根除率为91.9%。HPSA+FIT组胃癌的发病率为0.032%，而FIT单独组为0.037%（平均差异：-0.005%）。而胃癌死亡率在两组之间并无显著差异。
- 结论：在台湾居民中，邀请进行HPSA筛查与FIT结合并未显著降低胃癌的发病率或死亡率。然而，当考虑到筛查参与率和随访时间的差异时，HPSA+FIT组的胃癌发病率低于FIT单独组，但两组在死亡率上并无显著差异。
高通量鉴定具有强效抗胶质母细胞瘤活性的可再利用神经活性药物
苏黎世联邦理工学院分子系统生物学研究所生物学系
- 胶质母细胞瘤是最具侵袭性的原发性脑癌，其预后悲观，然而全身治疗仅限于DNA烷基化化疗药物。探索胶质母细胞瘤的神经发育和神经生理脆弱性可能会产生新的治疗策略。
- 为此，我们在胶质母细胞瘤患者的手术材料中使用临床一致且单细胞分辨的平台，系统地筛选了可再利用的神经活性药物。我们分析了来自27名患者和132种药物的2500多个外源药物反应，发现了具有强效抗胶质母细胞瘤活性的多类神经活性药物，并在各种模型系统中进行了验证。
- 通过可解释的分子机器学习分析药物靶标网络，揭示了神经活性药物在胶质母细胞瘤抑制中对AP-1/BTG的集中作用，推动了对超过100万种化合物的扩展计算筛选，并具有较高的患者验证准确率。
- 深度多模态分析确认了Ca²⁺驱动的AP-1/BTG途径诱导作为神经肿瘤学中胶质母细胞瘤的脆弱性，其特征为抗抑郁药物沃替西汀与现行标准化疗的协同作用。
- 这些发现建立了一个可操作的框架，以其神经病因为基础，实现胶质母细胞瘤的治疗。
临床中心药物重新利用的基础模型
A foundation model for clinician-centered drug repurposing – Nat Med – 2024
- 药物重新利用是指为批准的药物识别新的治疗用途，通常是一个偶然和机会主义的努力，以扩大药物用于新疾病的范围。现有的药物重新利用人工智能（AI）模型的临床实用性有限，因为这些模型通常狭窄地集中于已经存在某些药物的疾病。
- 在此，我们介绍了TxGNN，一个用于zero-shot药物重新利用的图基础模型，能够识别出即使是治疗选择有限或没有现有药物的疾病的治疗候选者。TxGNN在一个医学知识图谱上进行训练，利用图神经网络和度量学习模块对17,080种疾病的药物进行潜在适应症和禁忌症的排名。
- 在与8种方法的比较基准测试中，TxGNN在严格的零-shot评估下，提高了适应症预测准确性49.2%，禁忌症准确性35.1%。为了便于模型解释，TxGNN的解释模块提供了透明的多跳医学知识路径，以形成TxGNN的预测依据。
- 对TxGNN的解释模块进行的人类评估显示，TxGNN的预测和解释在多个性能指标上表现良好，超出了准确性。TxGNN的一些新预测与临床医生在大型医疗系统中以前作出的非标签处方一致。
- TxGNN的药物重新利用预测是准确的，符合非标签药物使用，并可以通过多跳可解释的基础进行人类专家的调查。
SARS-CoV-2特异性浆细胞在mRNA疫苗接种后未能持久建立于骨髓长寿命区室
- 严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）mRNA疫苗在预防重症疾病方面有效，但保护性抗体迅速减退，尽管在骨髓（BM）中可以找到SARS-CoV-2特异性的浆细胞。
- 为了解这一矛盾，我们招募了19名健康成人，接种SARS-CoV-2 mRNA疫苗后2.5-33个月，测定其BM内长期浆细胞（LLPC）和非LLPC亚群中的流感、破伤风或SARS-CoV-2特异性抗体分泌细胞（ASCs）。
- 结果发现，在LLPCs中只有流感和破伤风特异性ASCs被轻易检测到，而SARS-CoV-2特异性ASCs主要缺失。对于流感、破伤风和SARS-CoV-2，其非LLPC与LLPC的比率分别为0.61、0.44和29.07。在五名有最近感染和疫苗接种的PCR验证病例中，SARS-CoV-2特异性ASCs在LLPCs中大多缺失。
- 我们还通过测量BM ASC培养上清液中的分泌抗体得到了类似的结果。尽管流感和破伤风特异性的血清IgG浓度与IgG LLPCs相关，但SARS-CoV-2的血清IgG水平在接种后3-6个月迅速下降，与IgG非LLPCs相关。
- 总的来说，我们的研究表明，这些mRNA疫苗接种后BM LLPCs的缺乏可能是导致SARS-CoV-2特异性血清抗体迅速减退的原因。
PSA和MRI筛查前列腺癌四年后的结果
Results after Four Years of Screening for Prostate Cancer with PSA and MRI – N Engl J Med – 2024
- 需要关于使用磁共振成像（MRI）进行前列腺癌筛查的有效性和安全性的数据，以便于后续筛查研究的进行。
- 方法：在一个基于人群的试验中，研究团队于2015年邀请50至60岁的男性进行 prostate-specific antigen (PSA) 筛查。PSA水平≥3 ng/mL的男性接受前列腺MRI检查。男性被随机分配到系统活检组，接受系统活检，并若MRI显示异常病变则进行靶向活检；或MRI靶向活检组，仅进行MRI靶向活检。根据PSA水平，男性在随后的2、4或8年后被邀请进行重复筛查。主要结果是发现临床上不重要的前列腺癌（国际泌尿病理学会 [ISUP] 1级）；发现临床上显著（ISUP 2级及以上）癌症是次要结果，同时也评估了临床晚期或高风险（转移性或ISUP 4级或5级）癌症的发现。
- 结果：经过中位随访3.9年（每组约26000人年），在MRI靶向活检组6575名男性中发现前列腺癌185例（2.8%），而在系统活检组6578名男性中发现298例（4.5%）。与系统活检组相比，MRI靶向活检组检测临床上不重要癌症的相对风险为0.43（95%置信区间 [CI]，0.32到0.57；P<0.001），且在重复筛查轮次中低于第一轮（相对风险，0.25 vs. 0.49）；确诊临床显著前列腺癌的相对风险为0.84（95% CI，0.66到1.07）。在MRI靶向活检组发现的晚期或高风险癌症（通过筛查或间隔性癌症）为15例，而系统活检组则为23例（相对风险，0.65；95% CI，0.34到1.24）。发生了五起严重不良事件（系统活检组三起，MRI靶向活检组两起）。
- 结论：在本试验中，未对MRI结果为阴性的患者进行活检，消除了超过一半的临床上不重要前列腺癌的诊断，而在筛查或作为间隔癌症被诊断为无法治愈癌症的相关风险非常低。（资助单位包括Karin和Christer Johansson基金会等；GÖTEBORG-2 ISRCTN注册号，ISRCTN94604465。）
局部治疗加免疫治疗对肝细胞癌的完全应答
- 以往的研究表明，42%至50%的局部晚期肝细胞癌（HCC）患者在接受局部治疗（LRT）加免疫治疗（IO）后能够达到完全缓解（CR）。然而，缺乏有关不施行手术情况下，CR预测因子及长期临床结局的数据。
- 目的：评估在接受LRT-IO后获得CR并被纳入观察等待方案的不可切除肝细胞癌患者的长期临床结局。设计、设定与参与者：本队列研究包含在2018年1月至2022年12月期间的两项前瞻性研究中，获得LRT-IO后CR的不可切除HCC患者。数据截止时间为2023年6月。依据修订后的实体肿瘤反应评估标准定义放射学CR。所有患者在获得CR后无手术干预且停止IO，接受密切监测。曝露：所有患者均接受了立体定向放射治疗，随后进行抗程序性细胞死亡蛋白1或抗程序性死亡配体1的治疗。49名患者在立体定向放射治疗前接受了经动脉化疗栓塞。主要结果和测量指标：主要结果为3年总体生存率（OS）。次要结果包括3年无进展生存率、3年局部控制率和复发模式。使用多变量分析法分析与CR相关的因素。
- 共纳入63名患者（男性58人[92.1%]；中位年龄69岁[范围18-90岁]）；38名患者（60.3%）存在大血管侵袭，中位肿瘤直径为10 cm（范围3.8-31.1 cm）。中位随访时间为34.7个月（95% CI，6.5-64.6个月）。
- 29名患者（46.0%）达到了CR。获得CR的患者与未达CR的患者相比，其3年OS率显著更高（75.5% [95% CI，58.2%-98.3%] vs 28.1% [95% CI，7.4%-29.4%]；P < .001）。在29名已达CR的患者中，3年无进展生存率为58.7%（95% CI，38.7%-79.1%），3年局部控制率为90.5%（95% CI，78.2%-100%）。10名患者（34.5%）发生复发；其中6名（60.0%）为孤立性肝内复发患者接受了根治性手术治疗。肿瘤无血管侵袭（比值比，0.30；95% CI，0.10-0.89）及最大病灶直径和为8 cm或以下（比值比，0.26；95% CI，0.07-0.98）与CR相关。
- 这项LRT-IO的队列研究及其长期随访数据发现，在局部晚期不可切除HCC患者中，获得了持久的应答。在放射学CR患者中，长期生存是可实现的。需进一步随机临床试验以验证这些发现。
GALAD在肝硬化患者检测肝细胞癌的第三阶段生物标志物验证研究
- 背景与目的：急需更好的肝细胞癌（HCC）监测测试。GALAD评分（性别、年龄、AFP-L3、甲胎蛋白和去羧基前凝血酶原）在二期研究中显示出对HCC具有极好的敏感性和特异性。我们进行了一项三期生物标志物验证研究，以比较GALAD与AFP在检测HCC中的效果。
- 方法：本研究为一项前瞻性研究，纳入了来自七个中心的肝硬化患者。所有患者每六个月进行一次HCC监测，HCC的诊断依据AASLD指南。每次随访时采集血液进行生物标志物研究，样本存储于生物库中。由盲法工作人员在富士胶卷实验室进行AFP、AFP-L3和DCP（去伽玛羧基前凝血酶原）的测量。GALAD在HCC诊断前12个月的记录数据进行了回顾性评估。所有分析均由未盲法的统计学家在EDRN数据管理与协调中心进行。
- 结果：共纳入1,558名肝硬化患者，随访中位数为2.2年。有109名患者发展为HCC（76名为非常早期或早期阶段），年发病率为2.4%。HCC诊断前12个月，AFP和GALAD的AUC分别为0.66和0.78（p<0.001）。以GALAD -1.36作为界限，特异性为82%，而HCC诊断前12个月的敏感性为62%。相比之下，在特异性为82%的情况下，AFP在HCC诊断前12个月的敏感性为41%（p=0.001）。
- 结论：与AFP相比，GALAD评分在HCC实际诊断前的12个月内提高了对HCC的检测能力。
局部晚期MMR缺陷性结肠癌的辅助治疗：nivolumab和relatlimab的二期临床试验
- 不匹配修复缺陷（dMMR）在非转移性结肠癌中约占15%，其特征为DNA不匹配修复系统缺陷，导致肿瘤高度突变且免疫原性强。虽然dMMR结肠癌患者对化疗的获益有限，但已有研究表明这些肿瘤对辅助治疗抗PD-1加抗CTLA-4具有非常好的反应，显示出高病理反应率。
- 在NICHE-3研究中，共有59名局部晚期dMMR结肠癌患者在手术前接受了两次为期4周的nivolumab（480 mg）加relatlimab（480 mg）治疗。结果在59名患者中有57名（97%；95%置信区间（CI）：88-100%）观察到病理反应，达到了主要终点。病理反应包括54名（92%；95% CI: 81-97%）重大病理反应（≤10%残余活肿瘤）和40名（68%；95% CI: 54-79%）病理完全反应。
- 在中位随访8个月（范围：2-19个月）期间，仅有一名患者出现了复发。该治疗显示出了可接受的安全性，所有级别和3-4级的免疫相关不良事件（irAEs）发生在80%和10%的患者中，最常见的irAEs包括输注相关反应（29%）、甲状腺功能异常（22%）和疲劳（20%）。
- 综上所述，我们的结果表明辅助治疗nivolumab/relatlimab能引发高病理反应率，因此进一步在更大规模研究中对这项治疗进行调查是有必要的。这些数据为在dMMR结肠癌中进行辅助免疫治疗方案的证据提供了支持。临床试验注册号：NCT03026140
临床阶段的MTA-协作型PRMT5抑制剂AMG 193驱动肿瘤抑制活性
- 在多项功能基因组筛选中，PRMT5对MTAP缺失癌细胞的依赖性是观察到的最强的合成致死相互作用之一。我们报告了临床阶段的MTA-合作型PRMT5抑制剂AMG 193的发现，该抑制剂在存在MTA的情况下优先结合PRMT5，并且在多种癌症谱系的MTAP缺失细胞中展现出强大的生化和细胞活性。
- 在体外实验中，抑制PRMT5会导致MTAP缺失细胞的DNA损伤、细胞周期停滞以及异常的替代mRNA剪接。在人类细胞系和患者来源的异种移植模型中，AMG 193表现出强大的抗肿瘤活性，并且耐受良好，对正常造血细胞谱系没有影响。
- AMG 193与化疗药物或KRAS G12C抑制剂sotorasib在体外联合使用时产生协同效应，且体内联合治疗显著抑制肿瘤生长。
- 在目前进行的1/2期研究中，AMG 193正在展现出有希望的临床活性，包括MTAP缺失实体肿瘤患者中的确认部分响应。
其它类
软胶囊滚动微机器人中的多模态成像、药物输送与在体内触发降解
- 在快速发展的医学微机器人领域，设计能够应对诸如成像、生物降解和多功能性等各种挑战的机器人至关重要。本研究脱离了通常关注微机器人功能的孤立方面的传统研究，提出了一种创新的综合微机器人设计方法。
- 报告了集成磁导航、自动机动、原位生物降解、生物安全成像和药物输送等功能的软胶囊微机器人。这些微机器人在20–120μm的范围内制造，具有约102–103个微机器人每秒的显著产量。此外，其运动性能在超过10小时的时间内保持稳定，均在实时光学闭环控制下进行。
- 超声对比剂的加入不仅提高了成像分辨率，还确保了在生物环境中超过3小时的成像对比度稳定性。其次，通过故意集成载有酶的纳米聚合体，建立了一个自含的可生物降解系统，突显了微机器人在不需添加高浓度酶的情况下降解的能力。
- 这一集成方法为个性化和靶向医学的微创治疗奠定了基础。
快速生成长的化学修饰pegRNA以用于精确编辑
Rapid generation of long, chemically modified pegRNAs for prime editing – Nat Biotechnol – 2024
- 精确编辑（PE）中使用的核糖核蛋白（RNP）和RNA递送的编辑效率并不理想，主要是由于长PE引导RNA（pegRNA）（>125 nt）的固相合成面临的挑战。为此，我们开发了一种高效、快速且具有成本效益的方法，来生成化学修饰的pegRNA（125-145 nt）和工程化pegRNA（epegRNA）（170-190 nt）。
- 我们采用优化的夹补连接方法，成功实现了这些RNA（称为L-pegRNA和L-epegRNA）的生产效率约为90%。相比于通过体外转录生成的epegRNA，L-epegRNA在多种细胞系和人类原代细胞中的编辑效率显著提高，使用RNP递送时的提升可达十倍以上，而使用RNA递送时则可提高数百倍。
- 在大多数比较中，L-pegRNA介导的RNP递送优于质粒编码的PE。我们研究提供了一种获得高质量pegRNA和epegRNA的解决方案，具备所需的化学修饰，使得精确编辑技术在治疗和其他各个领域的应用成为可能。
通过全长RNA转录本测序揭示家鼠自然种群中的异构体多样性
- 从同一个基因生成多种RNA转录本异构体的能力在真核生物中普遍存在。然而，自然种群中替代异构体的复杂性和多样性仍然大体上未被探索。
- 我们使用一种新开发的全长转录本富集协议，并结合5′ CAP选择，对来自家鼠（Mus musculus）外交配种群及其亚种的48个个体，以及其密切相关的姊妹物种Mus spretus和Mus spicilegus进行了全长RNA转录本测序。该数据集代表了迄今为止在种群水平上最全面、最高质量的全长异构体目录。
- 我们总共可靠地识别了117,728种不同的异构体，其中只有51%为此前已注释的。我们显示出异构体在种群特异性分布模式是系统发育上具有信息量的，并反映了种群间分离SNP的多样性。
- 我们发现，古老的基础功能基因是整体异构体多样性的主要来源，而替代第一外显子的生成在产生新异构体方面起着重要作用。这些结果强调了在不同种群之间异构体的分布差异及其对种群遗传多样性的影响。
- 鉴于我们数据的特性，使我们能够区分种群特异的异构体和跨多个种群保守的异构体，我们能够将参考小鼠基因组的注释精细化至约40,000个异构体，这些异构体对于跨物种比较功能分析最为相关。
从原始测序读数中可扩展的无监督发现：SPLASH2
Scalable and unsupervised discovery from raw sequencing reads using SPLASH2 – Nat Biotechnol – 2024
- 我们介绍了SPLASH2，这是一种基于高效k-mer计数方法的快速、可扩展的SPLASH实现，用于在来自多种测序技术和生物背景的大型数据集中检测调控序列变异。
- 我们在单细胞RNA测序（RNA-seq）数据和来自癌细胞系百科全书的批量RNA-seq数据中展示了SPLASH2的生物学发现，这些包括癌症转录组中未注释的可变剪接和环状RNA的敏感检测。
- SPLASH2的设计使其在处理复杂测序数据时能够快速响应，推动了对生物变异的深入理解。
- 这项研究预示着在生物医学研究中通过高通量测序技术进行大规模无监督分析的未来潜力，可能影响疾病的诊断和治疗策略。
采用增强的ISDra2 TnpB系统和深度学习预测的ωRNA实现有效的基因组编辑
- 转座子（IS200 / IS605）编码的TnpB蛋白是二类V型CRISPR效应蛋白的前体，已成为迄今为止鉴定出的最紧凑的基因组编辑工具之一。在这里，我们优化了放射耐竇菌（Deinococcus radiodurans，ISDra2）TnpB在哺乳动物细胞中的应用设计（TnpBmax），使其编辑效率平均提高了4.4倍。
- 此外，我们开发了在K76位点突变的变体，这些变体识别替代的目标邻接基序（TAMs），扩展了ISDra2 TnpB的靶向范围。我们进一步生成了针对10,211个靶位点的TnpBmax编辑效率的广泛数据集。这使我们能够明确针对性和非针对性编辑的规则，并设计了一个深度学习模型，称为TnpB编辑效率预测器（TEEP），能够高效预测ISDra2 TnpB指导RNA（ωRNA）的活性（r > 0.8）。
- 采用TEEP，我们在小鼠肝脏中达到了75.3%的编辑效率，在小鼠大脑中达到了65.9%的效率，编辑是通过腺相关病毒（AAV）载体递送TnpBmax实现的。
- 本研究中提出的工具组合，促进了TnpB作为超紧凑可编程内切酶在基础研究和治疗应用中的使用。
增加细胞内dNTP水平提高了原位编辑效率
Increasing intracellular dNTP levels improves prime editing efficiency – Nat Biotechnol – 2024
- 在原代细胞类型中，细胞内去氧核苷三磷酸（dNTP）水平在细胞周期中受到严格调控。
- 我们发现，通过增加Moloney小鼠白血病病毒逆转录酶的酶学特性及提高细胞内dNTP水平的处理，可以显著提高原位编辑的效率。
- 通过这些突变和处理的联合作用，我们实现了精确编辑速率的显著提升，表明细胞内dNTP含量的提高与原位编辑效率之间存在密切关系。
- 这种研究结果为原位编辑技术的优化提供了新的思路，意义深远。我们的发现为提高基因编辑技术的精确性和效率奠定了基础，有助于未来基因治疗及生物研究的应用。
通过高密度探针在多个日子中追踪神经元
Tracking neurons across days with high-density probes – Nat Methods – 2024
- 神经活动跨越多个时间尺度，从毫秒到几个月。通过使用慢性高密度阵列（如Neuropixels探针），可以记录神经元的演变，这些探针能够在多个地点测量每个尖峰并记录数百个神经元。这些探针产生大量数据，需要不同的方法来追踪跨越记录的神经元。
- 为了满足这一需求，我们开发了UnitMatch，这是一个在尖峰分类后运行的管道，仅基于每个单元的平均尖峰波形。我们在小鼠大脑的Neuropixels记录中测试了UnitMatch，它能够在数周内追踪神经元。
- 在整个大脑中，神经元具有独特的间隔时间分布。它们与其他神经元的相关性在数周内保持稳定。在视觉皮层中，神经元对视觉刺激的选择性同样保持稳定。然而，在纹状体中，神经元的反应在任务学习的过程中随着时间的推移而发生变化。
- 因此，UnitMatch是一个有前景的工具，能够揭示神经活动在多个天之间的恒定性和可塑性。
子集特异性的线粒体压力和DNA损伤塑造T细胞对发热和炎症的反应
- 发热是炎症的重要特征，但其对免疫细胞的影响尚不明确。我们发现适中的发热温度（39°C）会增加小鼠CD4 T细胞的代谢、增殖和炎性效应活性，同时降低调节性T细胞的抑制能力。
- 然而，暴露于热环境的1型辅助T细胞（TH1细胞）选择性地产生线粒体压力和DNA损伤，这激活了Trp53和干扰素基因刺激通路。尽管许多受热的TH1细胞死亡，存活下来的TH1细胞却表现出线粒体质量的增加和活性的增强。
- 电子转运链复合物1（ETC1）在发热范围温度下迅速受损，这一现象尤其对TH1细胞产生不利影响。我们还在人的慢性炎症中检测到了具有较高DNA损伤和ETC1特征的TH1细胞。
- 因此，相关于发热的温度会通过扰动ETC1，选择性地驱动TH1细胞的凋亡或适应，以维持基因组的完整性并增强其效应功能。
扩展PAM无关的双链核酸靶向工具：噬菌体λ外切酶与5′-磷酸化DNA导向结合的应用
- 双链核酸的序列特异性识别对于分子诊断和原位成像至关重要。现有的簇状规律间隔短回文重复序列和CRISPR-Cas系统依赖于前体链相邻基序（PAM）依赖性的双链DNA（dsDNA）识别，从而限制了可靶向序列的范围，并导致不必要的脱靶效应。
- 通过单分子荧光共振能量转移分析，我们发现了噬菌体λ外切酶（λExo）的酶活性。我们的研究表明，5′-磷酸化单链DNA（pDNA）能够与双链DNA和DNA-RNA双链结合区域的互补部分结合，而不需要PAM类似的基序。
- 在结合后，λExo-pDNA系统能在Mg2+的存在下催化性地将pDNA消化为核苷酸。这一过程对pDNA结合区域内的错配具有高度灵敏性，从而实现了卓越的序列特异性，减少了在各种应用中的脱靶效应。
- 不依赖于特定的如PAM序列等基序，使得该系统可以显著扩展靶标范围。我们证明λExo-pDNA系统是用于分子诊断、DNA计算及基因成像的多功能工具。
单细胞轨迹的基因水平对齐
Gene-level alignment of single-cell trajectories – Nat Methods – 2024
- 单细胞数据分析可以推断细胞群体的动态变化，例如随时间、空间或在响应扰动时，从而得出伪时间轨迹。目前比较轨迹的方法往往采用动态规划，但受限于如存在明确匹配等假设。
- 在此，我们描述了一种名为Genes2Genes的贝叶斯信息论动态规划框架，用于对齐单细胞轨迹。该框架能够捕捉参考轨迹与查询轨迹之间单个基因的顺序匹配和不匹配，突显对齐模式的不同簇。
- 在真实世界和模拟数据集上，Genes2Genes准确推断了对齐，并展示了其在疾病细胞状态轨迹分析中的实用性。在一次概念验证应用中，Genes2Genes发现体外分化的T细胞与体内未成熟状态相匹配，同时缺乏与TNF信号相关的基因表达。
- 这一结果表明，精确的轨迹对齐能够明确与体内系统的偏差，从而指导体外培养条件的优化。
肥胖促进结肠癌进展的机制由二酰甘油O-酰基转移酶1和2（DGAT1/2）的水平增加介导
- 背景与目的：肥胖流行与结肠癌进展的加剧相关。由于脂质滴（LDs）为肿瘤生长提供能量，我们旨在确定负责LDs生物合成的二酰基转移酶DGAT1/2在肥胖介导的结肠肿瘤发生中的重要性。
- 方法：使用人类结肠癌样本、结肠癌细胞、结肠球体和在高脂饮食下的ApcMin/+结肠癌小鼠模型进行研究。为抑制DGAT1/2，采用酶抑制剂和siRNA。评估了表达、通路、细胞周期和生长情况，并进行了CUT&RUN和RNA测序数据的生物信息学分析。
- 结果：在人类结肠癌组织中，DGAT1/2的水平随着疾病严重性和肥胖（对比正常）显著增加。它们在人类结肠癌细胞中的水平（对比非转化细胞）也增高，并受到肥胖中常见脂肪酸的进一步增强；DGAT2的增加表达与MYC依赖性相关。抑制DGAT1/2通过减弱PI3K增强FOXO3活性，从而减少MYC依赖的DGAT2表达和LDs积累，提示存在反馈调节。此抑制作用通过FOXO3/p27kip1细胞周期停滞降低结肠癌细胞和结肠球体的生长，并在高脂饮食的ApcMin/+小鼠中减少结肠肿瘤。转录组分析表明DGAT1/2的抑制作用针对人类结肠癌及其隐窝中的代谢和肿瘤发生通路，将人类结肠癌样本与正常样本进行了分层。进一步分析显示，此抑制作用可预测结肠癌患者的无病状态和生存率。
- 结论：这是一个新发现的机制，表明DGAT1/2依赖的代谢和肿瘤发生重塑在肥胖促进的结肠癌中起重要作用，为未来结肠癌患者有效治疗的发展提供了平台。
重组逆转录DNA的实验普查：用于DNA生产和基因组编辑
An experimental census of retrons for DNA production and genome editing – Nat Biotechnol – 2024
- 逆转录体（retron）是细菌免疫系统的一部分，利用逆转录DNA（RT-DNA）来检测噬菌体感染。它们也被应用于基因组编辑，经过改造使得RT-DNA编码编辑供体。逆转录体在细菌基因组中普遍存在，已有数千种独特的逆转录体通过生物信息学预测。然而，经过实验表征的逆转录体数量较少。
- 本文增加了实验研究的逆转录体的数量，我们发现62种经验确定的自然RT-DNA，其序列无法仅通过逆转录体序列进行预测。我们合成了超过100种先前未测试的逆转录体，以识别它们产生的自然RT-DNA序列，并量化它们的RT-DNA生产情况，测试利用逆转录体衍生的供体进行细菌、噬菌体和人类基因组编辑的相对效果。
- 我们观察到逆转录体在RT-DNA生产和编辑速率方面存在显著多样性，发现表现最佳的编辑器来自逆转录体进化支系的一个子集，其编辑效率超过了以往研究中使用的编辑器，在人类细胞中实现最高可达40%的精准编辑率。
- 我们的研究为基于逆转录体的基因组编辑提供了新的见解，展现了其在细菌和人类系统中的潜在应用价值。
机器学习/组学类
全癌症整合分析揭示人类癌症中内皮细胞的重塑
- 针对肿瘤内皮细胞（TECs）的治疗已被研究几十年，但效率依然不理想，这在一定程度上是由于对癌症患者TECs异质性理解不足。
- 我们整合了来自19种实体肿瘤类型、575名癌症患者的单细胞RNA测序数据，全面描绘了TECs的表型多样性。
- 我们的分析揭示了从全癌症的角度看TECs在组成和功能上的异质性。两个亚群体，CXCR4 +尖端细胞和SELE +静脉，分别代表了TECs的显著血管生成和促炎表型。它们表现出不同的空间组织模式，与相邻的非肿瘤组织相比，肿瘤组织中CXCR4 +尖端细胞的比例增加，而SELE +静脉则减少。
- 这些功能和空间特征构成了它们与抗血管生成治疗和免疫治疗反应之间差异性关联的基础。我们的整合资源和发现为理解和临床干预肿瘤血管提供了新的途径。
肝细胞癌的整合泛 ubiquitomics 特征分析
Integrated ubiquitomics characterization of hepatocellular carcinomas – Hepatology – 2024
- 攻击性肝细胞癌（HCC）患者的治疗选择有限。因此，深入了解HCC的发病机制对于改善治疗至关重要。虽然HCC的基因组研究已促进我们对癌症生物学的理解，但HCC的泛 ubiquitomic 特征仍然知之甚少。本研究旨在揭示HCC的泛 ubiquitomic 特征，并提供可用于临床诊断或治疗的攻击性HCC的临床特征生物标志物。
- 我们对85名HCC患者的肿瘤及邻近的正常肝组织进行了综合的蛋白质组学、磷酸化蛋白质组学和泛 ubiquitomic 分析。结果发现，HCC中可药靶的CBR1-S151和CPNE1-S55过表达。在DFS预后不良的患者中，COL4A1、LAMC1和LAMA4的表达显著增加。HCC的磷酸化蛋白质组学和泛 ubiquitomic 特征揭示了代谢与转移之间的相互作用。
- 泛 ubiquitomic 特征预测了不同的预后，并阐明了HCC亚型特异性的蛋白质组学特征。标志物TUBA1A、BHMT2、BHMT和ACY1的表达表现出不同的泛百分化水平，并显示出高预后风险评分，提示靶向这些蛋白或其修饰形式可能对未来的临床治疗具有益处。我们验证了TUBA1A K370去泛化作用推动了严重HCC的发展，并标记了攻击性HCC亚型。TUBA1A K370去泛化作用至少部分归因于AKT介导的USP14激活在HCC中的作用。值得注意的是，针对AKT-USP14-TUBA1A复合物促进了TUBA1A降解并阻断了体内肝肿瘤发生。
- 本研究扩展了对HCC中泛 ubiquitomic 特征、生物标志物和潜在治疗靶点的认识。
长读长RNA测序揭示与透明细胞肾细胞癌复发和免疫逃逸相关的新基因和转录本
- 长读直接RNA测序（DRS）和PCR cDNA测序（PCS）在临床肿瘤学中的应用仍然有限，目前尚无这两种方法的直接比较。我们使用DRS和PCS研究透明细胞肾细胞癌（ccRCC），着重于新的转录本和基因发现。分析了12个ccRCC的原发肿瘤样本，其中6个来自后续复发的患者。
- 在独立的20名患者队列中通过qRT-PCR进行结果验证，并与RCC4细胞的DRS分析进行比较。由于长期储存，档案临床样本的平均读取长度低于RCC4细胞（400-500nt），而后者的读取长度超过1100nt。尽管如此，去卷积分析显示，复发患者的原发肿瘤中免疫浸润的损失与他人报告的结果一致。
- 在复发患者中确定的差异表达基因在DRS和PCS之间有良好的重叠，识别出LINC04216和T细胞耗竭标记物TOX作为新的候选复发相关基因。新转录本分析揭示了通过两种方法检测到的超过10000个候选新转录本，这些转录本在ccRCC细胞中也能被检测到，包括编码溶解性PD-L1蛋白的一个新的CD274转录本，具有较长的3′ UTR和较低的稳定性。
- 两种方法均识别出414个新基因，这些基因在RCC4细胞中也被检测到，包括一个在复发患者中过表达的新非编码基因。总体而言，我们展示了在档案肿瘤样本中利用PCS和DRS来揭示与疾病进展和免疫逃逸相关的癌症转录组未映射特征的应用。
Splam：一种基于深度学习的剪接位点预测工具，改善剪接对齐
- 剪接信使RNA以去除内含子的过程在基因及其变体的形成中发挥着核心作用。我们描述了Splam，一种利用深度残差卷积神经网络预测DNA中剪接连接点的新方法。
- 与先前的模型不同，Splam关注于每个剪接位点上下各400个碱基对的窗口，反映了生物剪接过程主要依赖于该窗口内信号的特点。Splam还将供体和受体配对共同训练，以模拟剪接机制如何识别每个内含子的两端。
- 相较于SpliceAI，Splam的准确性始终更高，在预测人类剪接连接点时达到了96%的准确率。
- 我们的方法为准确识别剪接位点提供了新的途径，从而促进基因研究和个体化基因组分析的进展。
(～￣▽￣)～ ESCHR：一种用于多样数据集的超参数随机化集成方法以实现稳健聚类
挺简单的思维
- 聚类广泛用于单细胞分析，但当前的方法在准确性、稳健性、易用性和可解释性方面存在限制。
- 为了解决这些限制，我们开发了一种集成聚类方法 – ESCHR，该方法在困难聚类中优于其他方法，并且无需超参数调优。
- 我们的方法还实现了软聚类，以表征连续区域并量化聚类不确定性。通过映射MNIST手写数字之间的连通性及下丘脑膝状细胞亚群之间的中间过渡，我们展示了这一点。
- 这种超参数随机化的集成方法提高了单细胞聚类的准确性、稳健性、易用性和可解释性，并可能在其他领域也具有实用价值。
- 通过改进的聚类技术，研究人员可以更好地理解复杂生物数据中的结构，从而推动生物医学和生物信息学的研究。
高覆盖度纳米孔测序构建人类遗传变异的综合目录
- 在全面的临床基因检测之后，少于一半怀疑患有孟德尔或单基因疾病的个体能够获得准确的分子诊断。数据质量和成本的提升引发了对长读长测序（LRS）在临床基因组检测中加速应用的兴趣，但缺乏控制数据集用于变异过滤和优先排序使得LRS数据的后期分析面临挑战。
- 为了解决这一问题，1000 Genomes Project ONT测序联盟旨在从至少800个1000基因组项目样本中生成LRS数据。我们的目标是利用LRS识别更广泛的变异谱，从而增进我们对人类正常变异模式的理解。本文展示了对首批100个样本数据的分析，这些样本代表了所有5个超级人群和19个亚人群。
- 这些样本的测序覆盖深度平均为37x，序列读取N50为54 kbp，与以往研究在识别单核苷酸和插入缺失变异（indel）方面具有高一致性，尤其是在非聚合基因区域。通过使用多种结构变异（SV）识别工具，我们识别出每个基因组中平均24,543个高可信度的SV，包括可能破坏基因功能的共享和私有SV，以及未能通过短读长检测到的与疾病相关重复序列内的致病扩展。
- 对甲基化特征的评估揭示了已知印记位点的预期模式、具有偏倚的X染色体失活模式的样本以及新发现的差异甲基化区域。所有原始测序数据、处理后的数据和总结统计信息均公开可用，成为临床遗传学界发现致病SV的重要资源。
使用vcfdist联合基准测试小变异和结构变异调用
Jointly benchmarking small and structural variant calls with vcfdist – Genome Biol – 2024
- 在这项工作中，我们扩展了vcfdist，使其成为首个联合评估相位单核苷酸多态性（SNPs）、小插入/缺失（INDELs）和结构变异（SVs）的一致性评估工具，适用于整个基因组。
- 我们发现在对小变异和结构变异进行联合评估时，SNP、INDEL和SV的测量错误均显著降低，SNP降低幅度为28.9%，INDEL降低幅度为19.3%，SV降低幅度为52.4%，这一结果在三个数据集中均得到了验证。
- 此外，vcfdist修正了相位评估中的一个常见缺陷，减少了超过50%的测量翻转错误。
- 最后，我们展示了vcfdist的准确性优于以往发表的工作，并与最新的方法相当，同时提升了结果的可解释性。
绝对定量与基础分辨率测序揭示人类转录组中假尿苷的全面分布
- 假尿苷（Ψ）是细胞RNA中最常见的修饰之一，然而其功能依然不清楚，主要因为缺乏高敏感性和高准确度的检测方法。我们引入了2-溴丙烯酰胺辅助的环化测序（BACS），它能实现Ψ转为C的转换，从而进行单碱基分辨率的定量分析。
- BACS使得我们能够精确识别Ψ的位置，特别是在高度修饰的Ψ区域和连续尿苷序列中。该技术检测到了人类rRNA和剪接体小核RNA中所有已知的Ψ位点，并生成了人类小核糖核酸和tRNA的定量Ψ图谱。
- 此外，BACS还同时检测了腺苷转为次黄嘌呤的编辑位点和N1-甲基腺苷。通过消耗假尿苷合成酶TRUB1、PUS7和PUS1，我们阐明了它们的靶标和序列基序。
- 我们进一步确定了在埃比斯坦-巴尔病毒编码的小RNA EBER2中一个高度丰富的Ψ114位点。令人惊讶的是，将BACS应用于一系列RNA病毒表明，它们的病毒转录本或基因组中不存在Ψ，揭示了不同病毒 семейства 中假尿苷化的差异。
五百万人多变量基因组分析阐明代谢综合征共享成分的遗传结构
- 代谢综合征（MetS）是一种复杂的遗传性疾病，包含多种代谢特征作为风险因素。尽管各个代谢综合征成分的遗传学已通过大型基因组关联研究积极探索，但其联合遗传结构尚未完全阐明。
- 在此，我们利用代谢综合征成分间的遗传相关性，进行了欧洲最大的多变量全基因组关联研究（观测人数 = 4,947,860）。我们识别出1,307个与代谢综合征相关的遗传位点，主要富集于脑组织中。
- 通过转录组数据分析，我们识别出了11个与代谢综合征强相关的基因。我们的表型全关联分析和孟德尔随机化分析突出了代谢综合征与心脏代谢疾病以外的多种疾病之间的关联。
- 多基因风险评分分析在欧洲和东亚人群中显示出更好的代谢综合征鉴别能力和预测力。总体而言，我们的发现将指导未来关于代谢综合征遗传结构的研究。
机器学习辅助的全基因组关联研究的有效推断
Valid inference for machine learning-assisted genome-wide association studies – Nat Genet – 2024
美国威斯康星大学麦迪逊分校生物统计和医学信息学系
- 机器学习（ML）在几乎所有科学领域，包括人类遗传学中日益受到欢迎。由于样本收集和精确表型分析相关的挑战，ML辅助的全基因组关联研究（GWAS）逐渐成为复杂性状遗传研究中的一种常见方法，这种方法利用复杂的ML技术对表型进行插补，然后基于插补结果进行GWAS。然而，ML辅助的GWAS关联的有效性尚未得到仔细评估。
- 我们在此报告了ML辅助GWAS中普遍存在的假阳性关联风险，并引入了后预测GWAS（POP-GWAS），这是一个重新设计基于ML插补结果的GWAS的统计框架。POP-GWAS确保了无论插补质量和算法选择如何，均能进行有效和强有力的统计推断，仅需GWAS汇总统计数据作为输入。
- 我们利用POP-GWAS对来自双能X射线吸收成像的14个骨骼部位的骨密度进行了GWAS，鉴定出89个新位点，并揭示了骨骼部位特定的遗传结构。
- 我们的框架为未来的ML辅助GWAS提供了一种强有力的分析解决方案。
通过张量分解揭示分层患者队列的协调多细胞转录变异模式
- 生物组织和生物体水平的生物过程通常涉及多种不同细胞类型的协调作用。单细胞测定技术最近在多个个体中的应用使得研究某一细胞类型的供体水平变异如何与其他细胞类型的变异关联成为可能。
- 在此，我们引入了一种称为单细胞可解释张量分解（scITD）的计算方法，以识别通过考虑多种细胞类型的联合表达变异而产生的个体间共同变异轴。scITD将来自每种细胞类型的表达矩阵合并为一个更高阶的矩阵，并使用塔克张量分解方法对结果进行因式分解。
- 我们将scITD应用于115名狼疮患者和83名新冠病毒（COVID-19）患者的单细胞RNA测序数据，识别出与疾病严重程度和特定表型（如狼疮肾炎）相关的细胞活动协调模式。
- scITD的结果还暗示了可能介导细胞类型之间协调的特定信号通路。总体而言，scITD为理解个体间细胞状态的协变提供了一个工具，这有助于深入认识定义和分层疾病的复杂过程。
对比与结合短读长读RNA测序所捕获的转录组复杂性
- 使用短读或长读RNA测序映射转录组变异是基因组研究的基本方法。长读能够捕捉完整的异构体并克服重复区域的限制，而短读则提供了更好的覆盖率和更低的错误率。然而，如何定量比较这些技术，是否可以将其结合使用，以及这种组合视图的潜在好处仍然是悬而未决的问题。
- 我们通过首先创建一个管道，使用多种转录组统计方法评估匹配的长读和短读数据来应对这些问题。
- 我们发现，在多个数据集、算法和技术中，匹配的短读数据能够检测到大约30%更多的剪接位点，使得10-30%的剪接位点在短读中出现频率达到20%或以上，而在长读中则被遗漏。相对而言，长读则能检测更多的内含子保留事件，并能够识别完整的异构体，这显示出结合这两种技术的好处。
- 我们介绍了MAJIQ-L，这是MAJIQ软件的扩展版，旨在使短读和长读技术中的转录组变异获得统一视图，并展示其优势。我们的软件可以用于评估任何未来的长读技术或算法，并将其与短读数据结合，以改善转录组分析。
- 通过这一结合方式，我们希望推动转录组学研究的深入，使研究人员能够更全面地理解基因表达的复杂性。
CRX的突变扫描分类临床变异并揭示转录效应器域的生化特性
- 转录因子（TF）锥杆同源盒（CRX）对于光感受器细胞身份的分化和维持至关重要。多个CRX的变异会导致退行性视网膜病，但大多数为不确定意义的变异（VUS）。
- 我们利用细胞转录报告测定法对CRX几乎所有可能的单氨基酸替换进行了深度突变扫描（DMS），整理出近2000个具有改变的转录活性的高可信度变异列表。在结构化的同源域中，活性分数与预测的结构密切相关，并表现出对氨基酸替换的特定位置限制。相比之下，内在无序的转录效应器域显示出质的不同的替换效应模式，在肽链中遵循成分限制，而不要求特定残基的位置。
- 这些成分限制与转录激活的酸性暴露模型一致。我们使用ClinVar中经过金标准分类的人类变异评估了DMS测定法作为临床变异分类工具的性能，识别出具有高特异性和中等灵敏度的致病变异。
- 尽管CRX是一种高度细胞特异性的TF，这一性能仍然能够在外源细胞类型中通过合成报告测定法实现，表明该方法在难以接触的细胞类型中对其他TF的DMS具有潜力。
- 综上所述，CRX DMS的结果识别了CRX效应域的分子特征，并展示了其在临床变异分类流程中的应用潜力。
基于RoseTTAFold序列空间扩散的多态功能蛋白设计
- 蛋白质去噪扩散概率模型用于新颖蛋白质骨架的生成，但在指导生成具有特定序列属性和功能特性的蛋白质方面存在局限。为了解决这一问题，我们开发了蛋白质生成器（PG），这是一个基于RoseTTAFold的序列空间扩散模型，同时生成蛋白质序列和结构。
- PG从噪声序列表示开始，通过迭代去噪生成序列和结构对，指导过程由所需的序列和结构蛋白属性驱动。我们设计了具有不同氨基酸组成和内部序列重复的热稳定蛋白，以及生物活性肽，例如蜜蜂毒素。
- 通过对具有不同结构约束的扩散轨迹进行序列逻辑的平均，我们设计了多态的亲子蛋白三聚体，其中相同的序列在完整的亲本中折叠成不同的超级二级结构，而在分裂成两个子域时则折叠成不同的结构。
- PG设计轨迹可以通过实验序列-活性数据进行指导，提供了一种结合计算与实验优化蛋白质功能的一般方法。
Vitessce: 统一可视化多模态和空间分辨的单细胞数据
- 多组学技术结合单细胞和空间分辨率，使得我们能够测量数千个特征，覆盖数百万个细胞。然而，同时对高维转录组、蛋白组、基因组映射和成像数据类型进行可视分析仍然是一项挑战。
- 在这里，我们介绍了Vitessce，一个交互式的基于网络的可视化框架，用于探索多模态和空间分辨的单细胞数据。该框架展示了数百万个数据点的集成可视化，包括细胞类型注释、基因表达量、空间分辨的转录本和细胞分割，跨多个协调视图进行分析。
- 该开源软件为用户提供了一个强大的工具，能够以直观的方式处理和分析复杂的生物数据集，促进科研人员对数据的理解和洞察。
- Vitessce的开发旨在推动单细胞组学研究的发展，使科学家能够更有效地处理和解析来自不同实验的数据，进而揭示生物系统中的复杂关系。
MPRAVarDB：一个在线数据库和网络服务器，用于探索遗传变异的调控效应
- 大规模平行报告测定（MPRA）是一种重要技术，用于评估遗传变异对基因调控的影响。在此，我们展示了MPRAVarDB，一个在线数据库和网络服务器，用于探索遗传变异的调控效应。
- MPRAVarDB包含18个MPRA实验，旨在评估与GWAS位点、eQTL和基因组特征相关的遗传变异的调控效应，总计测试了242,818种变异，涵盖了30多种细胞系和30种人类疾病或特征。
- MPRAVarDB使用户能够按基因组区域、疾病和细胞系或这些参数的任意组合查询MPRA变异。值得注意的是，MPRAVarDB提供了一套专门针对特定疾病和细胞系的预训练机器学习模型，便于预测调控变异。
(～￣▽￣)～ 双层对比聚类与不均匀采样相结合的单细胞RNA测序数据分析方法
- 在单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据分析中，降维与聚类是至关重要的任务，目前这两个任务被独立对待，妨碍了它们相互之间的益处。最新的方法通过深度聚类联合优化这两个任务。然而，常见的深度聚类方法面临的一个关键问题是需要预定义的聚类中心，而对比学习以其强大的表征能力能够弥补这一缺陷。
- 因此，我们提出了一种结合不均匀采样的双层对比聚类方法（nsDCC）用于scRNA-seq数据分析。双层对比聚类方法结合了实例级对比和集群级对比，联合优化降维和聚类。我们在实例级和集群级对比中分别引入了多正样本对比学习和单位矩阵约束。此外，引入注意力机制用于捕捉细胞间信息，这对于聚类是有益的。nsDCC通过提出的最近边界稀疏密度权重分配算法，聚焦于类别边界和少数类别的重要样本，使其能够捕捉到针对不平衡数据集的全面特征。
- 实验结果表明，nsDCC在真实和模拟的scRNA-seq数据上优于其他六种最先进的方法，验证了其在scRNA-seq数据的降维和聚类方面的表现，特别是在不平衡数据方面。模拟实验还表明，nsDCC对scRNA-seq中的“缺失事件”不敏感。
- 最后，聚类差异表达基因分析确认了nsDCC结果的合理性。总而言之，nsDCC为分析和理解scRNA-seq数据提供了一种新方法。
Strainy：从长读长宏基因组测序中相位和组装菌株单倍型
- 微生物群落中的细菌物种通常由不同菌株的混合体组成，这些菌株在基因组中存在微小变异。短读长方法可以用于检测菌株之间的小规模变异，但无法将这些变异分组成连续的单倍型。长读长宏基因组组装器可以生成连续的细菌染色体，但常常为了物种层级的一致性而抑制菌株层级的变异。
- 在此，我们提出了Strainy，一种针对Nanopore和PacBio测序数据的菌株级别宏基因组组装和相位算法。Strainy以de novo宏基因组组装为输入，识别菌株变异，然后将这些变异进行相位化并组装成连续的单倍型。
- 利用模拟和假想的Nanopore和PacBio宏基因组数据，我们展示了Strainy能够组装出准确且完整的菌株单倍型，其性能优于现有的基于Nanopore的方法，并与PacBio的算法在完整性和准确性上相当。
- 然后，我们使用Strainy组装了复杂环境宏基因组的菌株单倍型，揭示了细菌物种中明显的菌株分布和突变模式。
识别影响单细胞数据中细胞状态丰度的遗传变异
- 疾病风险等位基因会影响体内细胞的组成，但在单细胞分析中建模遗传效应对细胞状态的影响具有挑战性，因为与变异相关的状态可能反映许多难以预定义的细胞特征的多样组合。
- 为此，我们提出了基因型-邻域关联（GeNA），这是一种统计工具，用于识别高维单细胞数据集中细胞状态丰度定量性状位点（csaQTLs）。GeNA并不测试与预定义细胞状态的关联，而是灵活地识别与遗传变异最相关的细胞状态丰度。
- 在对969名个体的外周血单细胞RNA测序的全基因组调查中，GeNA识别出五个独立的位点，与免疫细胞状态相对丰度的变化相关。例如，rs3003-T（P = 1.96 × 10-11）与表达肿瘤坏死因子反应程序的自然杀伤细胞的丰度增加相关联。此外，这个csaQTL与牛皮癣的风险增加共定位，牛皮癣是一种对抗肿瘤坏死因子治疗有效的自身免疫疾病。
- 灵活表征csaQTLs以识别具体的细胞状态，有助于阐明遗传背景如何改变细胞组成，从而影响疾病风险。
空间单细胞蛋白质景观揭示高波形蛋白（vimentin）巨噬细胞在肝细胞癌微环境中的免疫抑制作用
- 肝细胞癌（HCC）的肿瘤微环境异质性在空间单细胞分辨率下尚不清楚。在本研究中，我们通过索引共同检测的方法对401个HCC样本进行空间异质性分析，使用36种生物标志物进行系统化评估。
- 通过解析肝癌的空间肿瘤生态系统，我们识别了具有不同预后和基因组及分子特征的空间模式，并揭示了高波形蛋白（VIM）巨噬细胞的渐进角色。整合分析与八个独立队列的数据表明，VIM高巨噬细胞与调节性T细胞的空间共存促进了肿瘤进展并有利于免疫治疗。
- 功能研究进一步表明，VIM高巨噬细胞通过机制性地增加白介素-1β的分泌，增强了调节性T细胞的免疫抑制活性。
- 我们的数据显示了肿瘤微环境结构异质性的深刻洞察，并揭示了VIM高巨噬细胞在HCC进展中的关键作用。这为个性化癌症预防和新药发现提供了潜在的指导，并强调了在癌症治疗中解析空间信息特征的重要性。
- 相关代码：sanrishiguang/ChenleiLab_CODEX_HCC: codes for article
空间分析揭示肝细胞癌微小残留病中可靶向的巨噬细胞介导的免疫逃逸机制
- 肝细胞癌（HCC）经常因微小残留病（MRD）而复发，这种病症在治疗后仍然存在。在本研究中，我们利用化学栓塞后的HCC人类样本（n = 108例，107万细胞）和MRD的转基因小鼠模型确定了残留肿瘤细胞的持续存在机制。
- 通过单细胞高通量细胞成像，我们识别出一种空间邻域，其中PD-L1阳性的M2类巨噬细胞与干细胞样肿瘤细胞相互作用，这与CD8+ T细胞的耗竭以及不良的生存预后相关。
- 进一步地，通过对残留HCC的空间转录组学分析，我们显示巨噬细胞来源的TGFβ1介导了干细胞样肿瘤细胞的持续存在。最后，我们证明Pdl1和Tgfβ的联合阻断可以排斥免疫抑制的巨噬细胞，招募活化的CD8+ T细胞，并在两个小鼠模型中消除残留的干细胞样肿瘤细胞：一个MRD的转基因模型和一个具有多柔比星抗药性的同种异体原位HCC模型。
- 因此，我们的空间分析揭示PD-L1阳性巨噬细胞通过在干细胞样癌细胞中激活TGFβ通路来维持MRD，靶向这种相互作用可能防止肝细胞癌因MRD复发。
Genomics 2 Proteins portal：连接遗传筛选输出与蛋白质序列和结构的资源与发现工具
麻省理工学院和哈佛大学Broad研究所治疗学发展中心
- 近年来，基于人工智能的方法彻底改变了结构生物学领域。同时，高通量测序和功能基因组学以空前的规模生成了遗传变异。然而，需要有效的工具和资源来连接不同类型的数据，将变异“映射”到蛋白质结构上，以便更好地理解这种变异如何导致疾病，并相应地设计治疗方法。
- 在此，我们介绍基因组到蛋白质门户（Genomics 2 Proteins portal）：一个覆盖人类蛋白质组的资源，将20,076,998个遗传变异映射到42,413个蛋白质序列和77,923个结构上，并提供全面的结构和功能特征。
- 此外，基因组到蛋白质门户允许用户以互动方式上传蛋白质残基注释（例如，变异和评分）以及超出数据库的蛋白质结构，以建立基因组学与蛋白质之间的联系。
- 该门户作为一个易于使用的发现工具，帮助研究人员和科学家假设天然或合成变异与其分子表型之间的结构-功能关系。
药理学限制基因组结合位点重新引导PU.1先驱转录因子的活性
- 转录因子（TF）与DNA结合的动态过程主导细胞的命运和身份。然而，我们药理学上控制TF定位的能力仍然有限。在本研究中，我们利用化学驱动的结合位点限制，促使PU.1这一与多种造血恶性肿瘤相关的先驱转录因子的强大且特定于DNA序列的再分布。
- 通过一种创新技术“CLICK-on-CUT&Tag”，我们表征了新生PU.1基序的层级结构，预测了在结合位点限制下PU.1的结合位点组。对结合位点限制的时间序列和单分子研究揭示了本土PU.1的先驱动态，并识别出PU.1定位于次级结合位点所驱动的另一个靶基因集的矛盾激活。这些转录变化通过基因阻断和特定位点报告实验得到了证实。
- 结合位点限制及后续的PU.1网络重组导致原代人类白血病细胞的分化。我们的研究结果表明，药理诱导的转录因子再分布可以被利用来控制转录因子的定位，激活替代基因网络并引导细胞命运。
(～￣▽￣)～ 确保机器学习模型有效性的十个快速提示
Ten quick tips for ensuring machine learning model validity – PLOS Comput Biol – 2024
- 人工智能（AI）和机器学习（ML）模型在生物医学和健康数据中的应用日益增加，能够提供对生物机制的见解、预测疾病结果并支持临床决策。然而，确保模型有效性是一项挑战。我们提出的十个快速提示从用户和开发者的两个角度讨论如何检查AI/ML模型的有效性。
- 提示1：设计验证数据以包含不同挑战水平的问题。通过确保模型在各种难度下的性能评估，可以避免“简单测试集”的问题，从而确保真实的学习质量。
- 提示2：不仅报告整套数据的结果，还应分层报告每个难度水平的结果。这能揭示模型在各种问题上的表现，从而促进后续的改进和优化。
- 提示3：清晰地阐明有价值的学习点，如果模型对相似的样本表现不佳，这可能暗示其只学习到了表面特征，因此需要改进数据集以提供更深入的学习依据。
- 提示4：考虑数据的代表性。确保训练和验证数据的多样性有助于改善模型的一般化能力，避免潜在的偏差。
- 提示5：考虑批次效应和交叉样本归一化方法的影响。模型的训练和验证，应在不同批次上进行测试，以评估模型的鲁棒性。
- 提示6：除了依赖数据进行特征选择，还应利用先前的知识。这有助于提升特征集的质量和模型的预测能力。
- 提示7：为受类别比例不平衡影响的指标进行校准。确保测试集的真实表现能通过加权考虑实际情况反映。
- 提示8：与最先进的工具进行基准测试，以明确性能评估。通过对比，评估模型在实际应用中的价值和效率。
- 提示9：与无效模型进行比较，以保证模型学习的有效性。模糊的结果可能暗示模型未能捕捉到有意义的特征。
- 提示10：在异质数据集上验证模型，以确保模型的普适性和可靠性。这种策略能揭示模型训练和验证数据中的问题。
这些提示旨在提供一种框架，以支持在生物医学科学中更好地进行模型有效性验证，从而提升研究再现性与信任度。
生成性单倍型预测在小变异检测中的表现优于统计方法
- 在现代基因组分析中，检测胚系变异是基因组学分析的关键组成部分。变异检测工具通常依赖于统计算法，如de Bruijn图或隐马尔可夫模型，并常常结合启发式技术和阈值以最大化准确性。尽管近年来取得了显著进展，当前方法在典型的人类全基因组中仍生成数千个假阳性检测，造成了显著的人工审核负担。
- 我们介绍了一种新的方法，用一个单一的深层生成模型取代了以前方法中手工制作的统计技术。我们的模型使用基于标准变压器的编码器和双解码器架构，以生成的方式构建二倍体胚系单倍型，这一过程与现代大型语言模型（LLMs）相同。我们在37个“瓶中基因组”样本的全基因组序列（WGS）上训练了我们的模型，并验证该方法能够准确生成所有小变异类别的正确相位和基因型单倍型。
- 我们将我们的方法命名为Jenever，并与FreeBayes、GATK HaplotypeCaller、Clair3及DeepVariant进行了比较，结果表明我们的方法在整体准确性上优于其他方法。在最大化F1质量阈值下，我们的模型在插入和缺失变异的检测中提供了最高的灵敏度、精度，并且基因分型错误最少。对于单核苷酸变异，我们的模型在灵敏度上表现最佳，但精度相对较低，并在所有我们测试的调用器中获得了最高的整体F1得分。
- Jenever实现为一个基于python的命令行工具。源代码可在https://github.com/ARUP-NGS/jenever/获取。
支持大规模罕见疾病研究的互联数据基础设施
- Solve-RD项目汇集了来自15个国家51个研究机构的临床医生、科学家和患者代表，旨在通过遗传手段对罕见疾病（RD）进行诊断（即“解决”）。该项目的目标是通过共同分析来自数千个RD病例的数据显著提高诊断成功率，包括表型、谱系、外显子组/基因组测序和多组学数据。
- 在此，我们报告了为支持这种共同分析而设计和建立的数据基础设施。该基础设施使用户能够以协作的方式存储、查找、连接和分析数据及元数据。伪匿名的表型和原始实验数据被提交至RD-Connect基因组-表型分析平台，并通过标准化流程进行处理。
- 生成的文件和新产生的组学数据将被发送到欧洲基因组-表型档案，该档案添加唯一文件标识符，并提供长期存储和受控访问服务。MOLGENIS “RD3″与Café Variome “Discovery Nexus”连接数据和元数据，并提供发现服务，同时安全的基于云的“沙箱”支持多方数据分析。
- 这一成功部署且实用的数据基础设施设计为需要分析大量异构数据的其他项目提供了蓝图。
HunFlair2在生物医学命名实体识别和规范化工具的跨语料库评估中的应用
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随着生命科学文献的快速增长，生物医学文本挖掘（BTM）已成为加速从出版物中提取洞见的重要技术。文本中实体（例如疾病或基因）的识别及其规范化，即将其基于知识库进行基础化，是任何BTM流程中至关重要的步骤，以便实现多个文档的信息聚合。然而，这两个步骤的工具通常在与其开发时相同的上下文中很少应用。相反，它们在“野外”应用，即在与训练时使用的文本集合从中到极其不同的应用依赖性文本集合上应用，这些集合在重点、体裁或文本类型上有所不同。这引发了一个问题：通常通过在同一语料库的不同划分上进行训练和评估而获得的报告性能，是否可以信任以用于下游应用。
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在此，我们报告了一个精心设计的跨语料库基准测试的结果，该测试针对实体识别和规范化，系统性地将工具应用于未用于训练的语料库。基于对28个已发表系统的调查，我们根据预定义的指标（如特征丰富性和可用性）选择了五个，针对三个公共可用的语料库进行深入分析，涵盖四种实体类型。我们的结果呈现出复杂的图景，显示跨语料库的性能明显低于语料库内部的性能。HunFlair2，这一重新设计和扩展的HunFlair工具继任者，表现出平均最佳的性能，紧随其后的是PubTator Central。我们的结果表明，BTM工具的用户在“野外”应用工具时应预期较低的性能，并表明必须进行进一步研究以开发更为稳健的BTM工具。
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我们所有的模型均集成于NLP框架flair中：https://github.com/flairNLP/flair。重现我们结果的代码可在此获取：https://github.com/hu-ner/hunflair2-experiments。
综述类
(～￣▽￣)～ 基于ctDNA的复发证据建立癌症药物开发平台
- 进行临床试验所需的时间限制了我们评估和向癌症患者提供新治疗选择的速度。新的方法可以提高试验效率，同时保持严格性，这对于患者将是有益的，尤其是在肿瘤学中，辅助试验有潜力干预转移性疾病，但通常需要较大的患者数量和多年的时间才能完成。
- 我们设想一个常设平台——一种基础设施，以支持持续识别和试验招募具有早期分子证据（MED）的癌症患者，这些患者在接受治愈性治疗后，基于循环肿瘤DNA的存在。MED能够强烈预测后续复发，绝大多数患者在18个月内可见放射影像学证据。
- 这样的平台将允许高效测试许多治疗方案，从小型探索性研究到更大规模的关键性试验。招募具有MED但无放射影像学证据的患者的试验有可能推进药物评估，因为它们可以比常规辅助试验更小（考虑到高复发概率）和更迅速（考虑到复发时间短）。
- 循环肿瘤DNA还可能提供有价值的早期生物标志物，以评估治疗效果，这将有助于进行小型信号发现试验。在本文中，我们讨论了如何建立这样的平台。
氧气化如何塑造免疫响应：生理缺氧与病理缺氧的新兴角色
- 大多数真核生物需要氧气才能生存。随着多细胞复杂性的增加，氧气的可获得性和输送速度在复杂生物的组织中相差很大。在人类中，健康组织的氧气梯度显著不同，从我们的造血干细胞所在的缺氧的骨髓，到氧气含量极高的肺部及其肺泡。
- 免疫细胞因此需要适应不同的氧气可用性，以便从骨髓迁移到外周器官以执行它们的效应功能。这些变化的氧气梯度在炎症期间被夸大，组织灌注的改变和细胞活动的增加常常导致氧气耗竭。因此，考虑氧气化对组织稳态和疾病条件下免疫反应的影响至关重要。
- 在本综述中，我们讨论生理氧气化（physioxia）和与疾病相关的缺氧（细胞氧气需求超过供给）的重要性，这对于免疫细胞功能至关重要，并探讨缺氧在组织稳态、炎症、感染、癌症和疾病免疫治疗中的免疫应答。
Nature杂志梳理阿尔茨海默病研究的关键节点
- 2021: Anti-amyloid antibodies take a bumpy road to the clinic
- 2020: A blood-borne biomarker for Alzheimer’s disease
- 2013: Genetic risk factors for Alzheimer’s uncovered by large meta-analysis
- 2008: Exploring the role of inflammation and immunity in Alzheimer’s disease
- 1999: A vaccine raises hopes of treatment for Alzheimer’s disease
- 1995: Revealing the most common cause of early-onset Alzheimer’s disease
- 1993: A major genetic risk factor for late-onset Alzheimer’s disease
- 1987: Finding the first Alzheimer’s gene
- 1985: Disentangling tau pathology
- 1984: Identifying amyloid-β in brain plaques
- 1985: Disentangling tau pathology
评论类
科学研究中的选题技巧
Problem choice and decision trees in science and engineering – Cell – 2024. full pdf
- 科学家和工程师常常花费数天的时间选择一个问题，却需要数年才能解决。这种不平衡限制了研究的影响力。本文提供了一种问题选择的框架，包括创意提示、评估影响和成功机会的指南、逐一固定参数的重要性，以及从失败中获得的机会。
- 我们强调在选择问题时，需要考虑多个因素，包括研究的创新性、社会需求和潜在的应用价值，以确保工作能够产生最大的影响。
- 文章中还讨论了在问题解决过程中不断调整策略的重要性，提示研究人员应灵活应对挑战，适时进行反思和修正方向。
- 最后，我们鼓励研究人员通过学习失败的经验，重新审视问题选择的过程，以实现更有效率的科学探索和技术发展。
接近50%的研究人员在十年内离开科学界
Nearly 50% of researchers quit science within a decade, huge study reveals – Higher Education – 2024
- 一项对近40万名科学家的研究发现，三分之一的研究人员在发表第一篇论文后的五年内离开科学，近一半的人在十年内退出。这一分析显示，女性离开科学的可能性高于男性，但这一差异在不同学科之间有所不同。
- 该研究是对科学领域离职人数的最大量化尝试，以往研究范围有限，主要集中在美国的科学家上。研究者们通过追踪科学的出版职业生涯，利用引用数据库Scopus的数据来进行研究。
- 在2000年开始发表论文的142,776名科学家中，经过五年，约三分之一的研究人员停止了发表。到了十年后，这一比例上升至近一半，2019年接近三分之二。相比之下，2010年开始发表论文的群体性别差距较小。
- 在某些科学领域，尤其是生命科学，男女之间的离开差异十分明显。女性离开科学的原因多样，包括工作环境差、薪资和家庭因素等。研究者们表示，未来的研究应通过大规模调查和访谈，更好地了解科学家为何选择退出学术生涯。
中国科学家的引用行为是否影响全球研究排名？
- 最近，中国在科学影响的关键指标中已成为全球领袖：该国研究者发表的学术论文数量及其被其他科学家广泛引用的次数。然而，近期的两项分析指出，一个可能影响这种情况的因素是，来自中国学者的引用数量异常之高。一项研究显示，中国高度引用论文前10%中超过一半的引用来自该国学者。
- 分析人士表示，造成中国引用偏好现象的原因有多个。一方面，中国研究者正在不断生产“越来越多的高质量工作”；另一方面，许多中国院校重视在高影响力期刊上发表论文。此外，中国庞大的研究生群体对国内研究的了解也在增长。
- 另一方面，一些不当的引用实践也可能导致这种偏差。例如，科学家在论文中引用与研究主题关联度不高的工作，以提升同事或机构的引用数量，形成“引用叠加”的策略。分析报告强调，尽管中国的高比例自我引用在国际比较中应被注意，但这并不妨碍中美等国的研究影响力提升。
- 第二项分析通过定量方法揭示了中国自我引用偏差对其全球排名的影响。当研究者用Clarivate影响因子评估时，他们发现中国的自我引用率在所有国家中最高，达到了57%。研究指出，这些发现表明中国在引用排名中的上升可能被高估。这使得竞争中国的国家在评估其科学实力时，需采取更为现实的态度，以促进国际合作。
一种革命性的抗精神病药物获得美国批准
Revolutionary drug for schizophrenia wins US approval – Nature – 2024
- 一种具有新机制的抗精神病药物KarXT在数十年来首次获得美国的监管批准。此项批准使人们对开发更有效且副作用较少的抗精神病药物抱有希望。这种药物通过激活大脑中的一种被称为梅斯卡宁受体的蛋白质发挥作用，从而抑制多巴胺的释放，多巴胺是一种与精神分裂症的典型症状（如幻觉和妄想）密切相关的神经递质。
- 通过调节与认知和情绪处理相关的其他脑电路，KarXT提供了一种比其他抗精神病药物更全面的治疗效果，而常规药物主要仅仅抑制多巴胺的活性。在临床试验中，KarXT不仅减轻了精神分裂症的核心症状，还显示出改善认知功能的迹象，同时避免了许多与传统抗精神病药物相关的负面副作用。
- KarXT的研发始于1990年代早期，由于早期试验期间出现了严重的胃肠道副作用而被搁置。多年后，生物科技公司Karuna Therapeutics利用一种策略复兴了这一疗法，该策略结合了一种能够选择性地阻止药物在脑外作用的化合物，从而最大限度地保留其认知和抗精神病益处。
- 尽管这种药物面临着每日两次给药和高达每年约2万美元的高价等挑战，但临床前期测试显示其在缓解精神分裂症典型症状方面的效果明显优于安慰剂，且副作用主要限于轻微的胃肠道不适。此外，KarXT唤起了科学界对促使梅斯卡宁受体信号传导的新药物研发的广泛关注。
(～￣▽￣)～ 高通量蛋白质组学和人工智能的革命
The revolution in high-throughput proteomics and AI – Science – 2024
- 最近，测量数千种血浆蛋白质的能力从极小的血液样本中获取了丰富的数据，这为推动我们对人类健康的理解提供了新的维度。例如，SomaLogic公司开发出测量超过10,000种蛋白质的方法，而Thermo Fisher的Olink检测则可从仅2微升的样本中测量5400种蛋白质。当这些丰富的数据与来自大型患者队列的其他信息（如UK Biobank对50万参与者的遗传、健康和生活方式信息）相结合时，我们能够获得关于疾病基础、衰老过程和预测个体健康轨迹的新见解。
- 超过十年来，多基因风险评分反映某些遗传特征表现为疾病的可能性，已被开发用于划分大多数常见疾病的风险。这种方法已在不同人种的群体中验证，并且现在开始用于患者指导。这些风险评分通常基于数百种常见的单核苷酸多态性（SNP）的存在。然而，我们知道，疾病风险不仅仅体现在常见的DNA序列变异上，还有一些不常见和极为罕见的基因变异，没有计算在内，例如DNA中核苷酸的插入-缺失（indel），造成突变，或者DNA的排列变化（而不仅仅是单核苷酸的变化），导致结构变异。此外，我们的蛋白质组、代谢组、表观基因组以及微生物组、免疫组和环境暴露（exposome）都有变异。2000年人类基因组草图发布时设想的“操作说明”，实际上只是我们身体运作以及对多种医学状况易感性的关键但并不完整的信息层。
- 与人类基因组中约20,000个编码蛋白质的基因相比，体内存在超过100,000种不同的蛋白质，且因可变剪接产生数十万种蛋白质亚型（变体）。能够检测到其重要部分是无假设研究的基础，即努力收集数据并盲目寻求模式，而不是假定某些模式存在然后再去寻找。这样的研究方法，加上机器学习分析，导致了对疾病基础理解的革命。
- 最近几项高通量蛋白质组学研究在器官和全身层面上揭示了许多重要信息。其中三项研究针对器官特异性蛋白质动态进行了调查。Oh等人从五个个体组（其中三个为健康参与者，两个为阿尔茨海默病患者）中收集数据，共涉及5676名成年人，评估近5000种血浆蛋白质（并进行了5年的随访）。使用机器学习模型，识别出特定于11个器官的蛋白质，并通过比较生物年龄和实际年龄推导出“器官年龄差”。大约五分之一的个体在至少一个器官上表现为超龄（即器官在生理和功能上远远超出了个体的实际年龄），而2%则在多个器官上表现出这一情况。对于11个器官，年龄差与死亡风险增加相关。
研发肥胖药物的先驱获得享有盛誉的拉斯克医学奖
Obesity-drug pioneers win prestigious Lasker Award for medical science – Nature – 2024
- 今年的拉斯克奖得主中有三位科学家因开发了目前正在改变医疗健康格局的抗肥胖药物而受到表彰。这些药物被认为是药物研究的重要进展，通常被视为具体进展或科学家获得诺贝尔奖的一个指标，有人猜测这些减肥治疗或许会在不久的将来获奖。
- 乔尔·哈贝纳、斯维特兰娜·莫伊索夫和洛特·比耶尔·努德森三位科学家共同开发出一种模仿类似胰高血糖素肽-1（GLP-1）激素的抗肥胖药物，该激素在降低血糖水平和控制食欲方面发挥了重要作用。该三位科学家荣获临床研究类别的拉斯克奖，并将分享25万美元的奖金。
- 哈贝纳是一位内分泌学家，他在1980年代主导了GLP-1激素的发现，专注于研究与2型糖尿病相关的激素，而莫伊索夫则确定了GLP-1的生物活性形式的氨基酸序列，并证明了其可以刺激胰腺释放胰岛素。努德森则通过修改GLP-1以延长其在体内的活性，创造了首个长期作用的GLP-1药物利拉鲁肽。
- GLP-1类药物不仅能治疗肥胖和糖尿病，还在心血管疾病、睡眠呼吸暂停和肾病等方面呈现出潜在的疗效。随着这些药物对医疗保健的影响，一些人认为它们可能会赢得科学界的最高奖项——诺贝尔奖。拉斯克奖得主与诺贝尔奖的重合率较高，这使得众人对GLP-1研究获得诺贝尔奖的可能性充满期待。
开放获取正在塑造科学传播
Open access is shaping scientific communication – Science – 2024
- 认识到确保公众资助的科学知识和基础数据获取的重要性，许多国家政府和超国家机构自2003年以来支持《柏林开放获取知识宣言》。最近，他们实施了建立开放获取（OA）科学出版物和相关数据的政策。本文研究相关OA政策及协议对整个科学界以及科学传播和科学政策社区的影响，我们概述了当代重要的未知领域和继续研究的方向。
- OA“大交易”的影响尤为显著，尤其是在涉及多个大学与单一出版商协商发布费用的情况下。以国际平台cOAlition S为例，该平台于2018年启动，得到了欧洲委员会和欧洲研究委员会的支持，旨在推动公共和私人资助的科研成果实现开放获取。2022年，美国白宫科技政策办公室（OSTP）指示所有美国联邦机构在2025年12月31日之前，确保纳税人资助的出版物和相关研究数据即时向公众开放，无需承担任何费用。
- 调查显示，研究人员对“金色”OA的态度多种多样，其中包括对平均研究质量下降的担忧，特别是由于作者支付的文章处理费（APC）可能导致出版商倾向于接受质量较低的稿件。不过，尽管文献主要侧重于OA对低质量期刊的影响，但研究质量高的期刊中APC基础的收入对研究质量的实际影响尚未充分研究。
- 我们的调查表明，作者支付APC的意愿因资助来源不同而异，使用OA资助的图书馆资金的意愿最高。过去十年中，(大学)与出版社协商的转型协议（TAs）代表了抑制出版费用持续上升的机会，尽管其结构差异显著。
研究人员使用小型人工智能
Forget ChatGPT: why researchers now run small AIs on their laptops – Nature – 2024
- 近年来，基于大型语言模型（LLMs）的聊天机器人因其写作诗歌和进行对话的能力受到赞誉。然而，一些开放权重的LLM版本正让用户能够下载并在本地运行，推动这种趋势的发展。研究人员利用这些工具进行数据分析和模型优化，且越来越多的人开始在个人电脑上使用它们。
- 最近几年来，多个大型科技公司和研究机构发布了小型开放权重模型，包括从谷歌DeepMind、Meta及艾伦人工智能研究所等。尽管这些小型模型（例如含有数十亿参数的模型）相对较大，但却可以在普通硬件上运行，研究人员因此能够以更低成本、高效地进行研究，保护患者和企业数据隐私。
- 使用本地模型的另一个好处是隐私保护。将个人识别数据发送至商业服务可能违反数据保护法规。由于本地模型的操作方式不需要将敏感信息传递给外部服务，因此研究者们能更有信心地进行数据分析和处理。
- 目前，许多科学家开始尝试本地化的LLM，并对其进行定制应用开发。这种趋势预计将会继续增长，随着计算能力的提升和模型效率的提高，越来越多的研究人员将获得便捷的人工智能助手，促进科学研究的创新与发展。
停止推迟对抗抗微生物耐药性的行动——可实现且经济
Stop delaying action on antimicrobial resistance — it is achievable and affordable – Nature – 2024
- 抗微生物耐药性（AMR）的问题日益严重，这意味着细菌、真菌或原生动物对抗微生物药物演化出耐药性。本月，国家元首将在纽约市举行的第79届联合国大会上讨论该问题和其他全球挑战。这是AMR第二次成为高层联合国会议的焦点。2016年的第一次会议强调了该问题的重要性，它与每年全球近五百万人的死亡相关。尽管过去八年中已有国家行动计划的进展，但变化的步伐依然缓慢。
- 驱动AMR全球上升的主要因素之一是使用不当或劣质的抗生素。在低收入和中等收入国家，人们更可能死于耐药细菌引起的感染，因为这些国家往往缺乏“二线”抗生素。尽管如此，一项《柳叶刀》上发表的建模研究显示，仅需适度的全球投资—大约数亿美元——用于预防细菌感染和改善相对便宜抗生素的获取，便可以挽救数百万生命。
- 每年，约有770万人死于细菌感染，其中五分之一是五岁以下的儿童。我们的《柳叶刀》研究表明，通过提供安全的水和良好的卫生设施、确保儿童接种推荐疫苗、隔离耐药细菌感染者以及实施增强医院手卫生的协议，至少可以避免750,000例死亡。此外，研究还指出，最大的死亡减少来自于改善人们对许多国家尚未提供的抗生素的获取。
- 国际资助者，如全球基金，必须加大支持力度。HIV患者面临罹患抗生素、病毒、真菌和原生动物感染的高风险，因此为人们提供针对细菌感染的有效诊断和抗生素将是全球基金使命的自然延伸。同时，组织如全球疫苗联盟和双边捐助者需支持疫苗、安全水和良好卫生设施的预防策略。此外，以往联合国宣言经验表明，各国作出的具体承诺更有可能转化为行动。
科普类
数学家发现自然界广泛存在的新形状类别
Mathematicians discover new class of shape seen throughout nature – Nat Rev Phys – 2024
- 数学家们描述了一种新的形状类别，这种形状特征在自然界中普遍存在——从鹦鹉螺的著名螺旋壳的腔室到植物种子的包装方式。该研究探讨了“镶嵌”（tiling）的数学概念，即形状如何在表面上镶嵌。尽管这个问题自古以来已被深入探讨，但研究者们通过一组新的具有圆角的几何构建块称为“软细胞”，推导出新的镶嵌原理。
- 数千年来，人们已知只有某些类型的多边形瓷砖（如正方形或六边形）能够填充2D空间而没有缝隙。研究者回归周期性多边形镶嵌，关注部分角被圆化的情况。在二维中，并非所有角都可以圆化而不留下缝隙。但当一些角变形为“尖顶形状”时，空间填充镶嵌成为可能。
- 研究者们设计了一种算法，可以平滑地将几何瓷砖（无论是2D多边形还是3D多面体）转换为软细胞，并探索这些规则允许的形状范围。在3D中，引入的柔软性带来了一些惊喜，特别是这些软细胞可以在没有任何角的情况下填充体积空间。
- 研究者找到了一种定量测量空间填充3D瓷砖“柔软度”的方法，发现最柔软的形状不是紧凑的形状，而是在其边缘发展出像法兰盘一样的圆形“翼”。研究者们意识到，自然通常趋向于避免角落，这因为这样的折角在变形能量上成本较高，且可能成为结构弱点的源头。
年轻孩子是否应该服用新型抗肥胖药物？
Should young kids take the new anti-obesity drugs? What the research says – Nature – 2023
- 随着越来越多的证据显示，儿童和青少年在服用最新一代肥胖药物时能够显著减轻体重，这一问题变得日益紧迫。临床试验显示，许多肥胖的青少年在使用模仿自然激素GLP-1的药物后，能够减轻可观的体重。美国和欧洲已批准这些药物用于12岁及以上的儿童。最近一项研究首次获得了关于6至11岁儿童使用抗肥胖药物的数据，结果发现接受利拉鲁肽治疗的儿童体重指数（BMI）显著下降。
- 临床试验的结果显示，大约46%的参与者在服用利拉鲁肽后BMI下降超过5%，而只在接受安慰剂的者中有9%达成这一效果。然而，这项研究的参与者中72%为白人，只有6位为黑人，因此结果可能不适用于有色人种儿童。这表明需要进行更多多样化的研究。
- 目前尚缺乏关于这些药物长期使用对年轻儿童的影响的数据。研究发现，长期监测参与者的安全性至关重要，尤其是需要关注任何饮食失调的迹象。研究者们强调这些GLP-1类药物是强效药物，因此在使用这些药物时务必谨慎。
- 关于这些药物的伦理问题也是值得关注的，尤其是考虑到儿童和青少年的身体仍在发育中。专家们担忧，家庭的决策可能受到体重污名化的影响，而不一定关注孩子健康的综合状况。因此，在治疗与不治疗之间，需要权衡治疗的风险与收益。
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