前言

本文是前沿快讯的第60期。前沿快讯栏目主要收集一些个人感兴趣的近期发表的研究，关注领域包括肿瘤的分子生物学、临床研究、流行病学等，文献类型主要是期刊论文和综述。研究介绍在Google机翻摘要的基础上进行微调，可能不一定特别准确、专业，主要目的是方便自己和大家快速了解和回顾相关领域研究进展。如果你对某个研究的细节感兴趣，请自行寻找全文进一步了解。此外，研究根据子领域会进一步细分，不过交叉领域的研究不好分为某一类，所以这个分类主要用于初级索引，并不十分准确，不喜勿喷。最后，大家看到什么特别的研究，也可以在评论区向我推荐，我会酌情收录在后面的期刊中。如无意外，前沿快讯栏目会长期更新，周期为2周-1月不等。从第5期开始，前沿快讯会新增一个CNS类，用来记录一些发表在Nature, Science或Cell杂志上的研究。从第18期开始，“肿瘤转移类”、“肿瘤代谢类”等将不再更新，而是合并至其它分类。原有的流行病学类也改为科普类。

本期有以下知识点值得关注：

CNS类

光诱导靶向实现内源性凝聚体的蛋白质组学研究

Light-induced targeting enables proteomics on endogenous condensates – Cell – 2024

• 内源性凝聚体的瞬态成分通常难以通过常见的生物分析方法进行研究，如质谱和其他蛋白质组学分析。
• 在此，我们报告了一种光诱导靶向内源性凝聚体（LiTEC）的方法，适用于活细胞。LiTEC将识别分子邮政编码以靶向内源性凝聚体与光遗传学相结合，使得可以在蓝光依赖的模式下，对任意货物（如通常在蛋白质组学中使用的酶）进行可控且可逆的分配。
• 我们通过将LiTEC与基于邻近的生物素化（BioID）相结合，展示了这一方法的概念证明，并揭示了小鼠胚胎干细胞中转录凝聚体的潜在组分。
• 我们的方法为内源性凝聚体的基因组范围功能研究开辟了道路。

(～￣▽￣)～ 利福西丁预防性使用导致达托霉素抗药

Rifaximin prophylaxis causes resistance to the last-resort antibiotic daptomycin – Nature – 2024

澳大利亚墨尔本大学彼得·多尔蒂感染与免疫研究所微生物学和免疫学系、维多利亚州墨尔本病原体基因组学中心Glen P. Carter团队

• 多重耐药细菌病原体，如耐万古霉素的肠球菌（VREfm），对人类健康构成了严重威胁。达托霉素是用于治疗VREfm感染的最后救命抗生素，具有新颖的作用机制，但据报道其抗药性广泛存在且未得到解释。
• 我们的研究表明，利福西丁（一种不相关的抗生素，常用于预防肝病患者的肝性脑病）在VREfm中引起了对达托霉素的交叉抗药性。细菌RNA聚合酶内的氨基酸变化是对利福西丁暴露的反应，导致了一个先前未被表征的操纵子（prdRAB）的上调，该操纵子导致细胞膜重塑，从而通过减少抗生素的结合引起达托霉素的交叉抗药性。
• 带有这些突变的VREfm在全球范围内传播，成为一种主要的抗药机制。利福西丁被认为在抗生素抗药性发展中“低风险”。我们的研究显示这一假设是错误的，利福西丁的广泛使用，尤其是在肝硬化患者中，可能会危害达托霉素的临床使用，这是一种针对多重耐药病原体的主要最后救命干预措施。
• 这些发现显示，意想不到的抗生素交叉抗药性如何破坏全球旨在保护关键抗生素临床使用的策略。

原口脊椎动物模型Ciona中的神经嵴谱系

Neural crest lineage in the protovertebrate model Ciona – Nature – 2024

• 神经嵴细胞是多潜能前体，负责产生脊椎动物的定义特征，例如“新头”。本文利用海鞘（Ciona）探讨神经嵴的进化起源，因为这种无脊椎和谐动物是脊椎动物最近的活着亲戚之一。
• 先前的研究已在Ciona中识别出两种潜在的神经嵴细胞类型：感官色素细胞和双极尾神经元。最近的发现指出，双极尾神经元与颅神经节同源，而不是神经嵴的衍生物。
• 我们的研究表明，色素细胞谱系也产生神经前体细胞，这些细胞在变态阶段之后形成幼年神经系统的特定区域。神经前体细胞也是脊椎动物神经嵴的主要衍生物，这表明海鞘和脊椎动物的最后共同祖先在神经板边缘具有多潜能前体群体。
• 因此，神经嵴的一个关键特征——多潜能性，可能早于脊椎动物的出现。

干细胞样CD4 T细胞的分化命运控制癌症免疫

Differentiation fate of a stem-like CD4 T cell controls immunity to cancer – Nature – 2024

• T细胞对癌症的反应控制着疾病进展和对免疫治疗的反应。尽管对CD8 T细胞的了解已经相当深入，但CD4 T细胞在这一过程中的作用却不太清楚。在本研究中，我们鉴定了一种PD1+ TCF1+ CD4 T细胞群体，这些细胞具有干细胞特性，能够自我更新并分化为典型的CD4效应细胞。
• 这些特异性肿瘤的CD4 T细胞主要位于肿瘤引流淋巴结（TDLN）中，受T调节（Treg）细胞的限制，导致其表现出干细胞样命运，主要生成诱导性T调节（iTreg）细胞，从而限制了对肿瘤的效应CD8 T细胞反应。相反，去除Treg细胞后，干细胞样CD4 T细胞分化为T帮助1（TH1）细胞，并通过产生IFNγ诱导TCF1+ CD8 T细胞在TDLN中迅速产生效应性分化，这种状态我们定义为“活跃”状态。
• 值得注意的是，增强转移的干细胞样CD4 T细胞中的TBET表达足以克服建立的T细胞状态限制。尽管存在Treg细胞，自源性干细胞样CD4 T细胞依然积极生成TH1细胞，这些细胞对于恢复TDLN中的效应CD8 T细胞分化、增强肿瘤控制及改善免疫治疗反应至关重要。
• 与此一致的是，肾癌患者的TH1分化预测了成功的免疫治疗反应及改善无进展生存时间。总体而言，这些发现识别出一种干细胞样CD4 T细胞群体，其通过不同的分化命运控制了限制性和活跃性T细胞状态之间的切换，对癌症免疫治疗具有重要意义。

Transgelin 2保护T细胞的脂质代谢和抗肿瘤功能

Transgelin 2 guards T cell lipid metabolism and antitumour function – Nature – 2024

• 有效的免疫对抗病原体和肿瘤依赖于T细胞的代谢编程，而这一过程受外源性脂肪酸的成功影响。脂肪酸结合蛋白5（FABP5）在这一过程中发挥关键作用，通过协调脂质的高效输入和运输，提供线粒体呼吸所需的能量，以维持保护性CD8+ T细胞的生物能量需求。然而，调控此免疫代谢轴的机制尚未得到探究。
• 本研究首次报告了细胞骨架组织者转胶蛋白2（TAGLN2）在CD8+ T细胞中优化脂肪酸摄取、线粒体呼吸和抗癌功能方面的必要性。TAGLN2与FABP5相互作用，以增强其在活化CD8+ T细胞表面的定位和功能。
• 对卵巢癌标本的分析显示，肿瘤微环境诱导的内质网（ER）压力反应抑制了浸润CD8+ T细胞中TAGLN2的表达，从而加重了它们的功能失调。恢复ER受压的CD8+ T细胞中TAGLN2的表达能够增加脂质摄取、线粒体呼吸和细胞毒性能力。过表达TAGLN2的嵌合抗原受体T细胞能够绕过肿瘤诱导的ER压力的有害影响，并在转移性卵巢癌小鼠中展示了治疗效果。
• 我们的研究明确了细胞骨架TAGLN2在T细胞脂质代谢中的作用，并突显了通过维持TAGLN2-FABP5轴提升固体恶性肿瘤细胞免疫疗法的潜力。

核释放eIF1限制有丝分裂期间起始密码子的选择

Nuclear release of eIF1 restricts start-codon selection during mitosis – Nature – 2024

• 受调控的起始密码子选择有可能通过差异化生产上游开放阅读框、经典蛋白质和替代翻译异构体来重塑蛋白组。然而，起始密码子选择被改变的条件仍然不明确。
• 通过转录组范围的翻译起始位点分析，我们揭示了哺乳动物有丝分裂期间起始密码子选择的严格性在全球范围内增加。在有丝分裂期间，低效起始位点被优先抑制，导致成千上万的起始位点及其相应蛋白质产物的翻译发生广泛变化。有丝分裂期间起始密码子选择的严格性增强是由于40S核糖体与起始密码子选择的关键调节因子eIF1之间的结合增加。
• 在有丝分裂期间，eIF1与40S核糖体的相互作用增加是通过在核包膜破裂时释放核内eIF1池介导的。选择性去除核内eIF1池消除了有丝分裂期间翻译严格性的变化，导致成千上万的蛋白质异构体的合成发生改变。
• 此外，防止有丝分裂翻译重编程会导致在经历抗有丝分裂化疗引起的有丝分裂延迟的细胞中，细胞死亡显著增加和有丝分裂滑移减少。因此，细胞在全球范围内控制翻译起始的严格性，这在维持哺乳动物细胞周期中的有丝分裂细胞生理中起着关键作用。

通过在DNA上打印表观遗传位来实现平行分子数据存储

Parallel molecular data storage by printing epigenetic bits on DNA – Nature – 2024

美国亚利桑那州立大学生物设计研究所分子设计与仿生中心Hao Yan团队

• DNA存储显示出超越现有硅基数据存储技术的潜力，尤其在存储密度、持久性和能耗方面。然而，通过de novo合成将大规模数据直接写入DNA序列仍然在时间和成本上不够经济。
• 我们提出了一种替代的平行策略，利用预制核酸在DNA上书写任意数据。通过自组装引导的酶促甲基化，可以将表观遗传修饰精确地引入通用DNA模板，以实现分子活动排版打印。
• 通过编程使用700种有限的DNA活动类型和五种模板，我们在自动化平台上实现了约275,000位的无合成写入，每次反应写入350位。编码在复杂表观遗传模式中的数据通过纳米孔测序以高通量方式检索，并开发了算法以精细解析每次测序反应中的240种修饰模式。
• 利用表观遗传信息位框架，我们的DNA存储实现了由60位缺乏专业生物实验室经验的志愿者分布式和定制化的操作。
• 我们的框架提供了一种新的DNA数据存储模式，具有平行、可编程、稳定和可扩展性。这种非常规方法为生物分子系统中的实际数据存储和双模式数据功能开辟了新途径。

细胞色素重塑驱动心力衰竭中的免疫细胞与成纤维细胞之间的通信

Chromatin remodelling drives immune cell–fibroblast communication in heart failure – Nature – 2024

• 慢性炎症和组织纤维化是恶化器官功能的常见反应，但驱动它们之间相互作用的分子机制尚不完全清楚。在疾病器官中，压力诱导的基因表达变化促进了适应性细胞状态转变和细胞间的病理性相互作用。虽然慢性的成纤维细胞激活加重了肺部、肝脏、肾脏和心脏的功能障碍，并且加剧了多种癌症，但启动成纤维细胞转录激活的压力感知机制仍不清楚。
• 我们的研究表明，在浸润的Cx3cr1+巨噬细胞中条件性缺失转录共激活因子Brd4可以改善小鼠心力衰竭并显著减少成纤维细胞激活。对单细胞染色质可及性和体内Cx3cr1+细胞中BRD4占有率的分析揭示了一个位于白细胞介素-1β（IL-1β, 编码为Il1b）附近的大增强子，而一系列CRISPR基础的缺失实验则揭示控制Il1b表达的精确压力依赖性调控元件。
• 分泌的IL-1β激活了靠近转录因子MEOX1的成纤维细胞RELA依赖性（也称为p65）增强子，导致人类心脏成纤维细胞的促纤维化反应。在体内，抗体介导的IL-1β中和改善了心力衰竭的心脏功能和组织纤维化。全身性IL-1β抑制或在Cx3cr1+细胞中靶向Il1b缺失防止了压力诱导的Meox1表达和成纤维细胞激活。
• 通过IL-1β阐明了特定免疫细胞亚群与成纤维细胞之间的BRD4依赖性相互作用，揭示了炎症如何驱动促纤维化细胞状态，并支持在心脏疾病和其他以组织重塑为特征的慢性炎症疾病中调节这一过程的策略。

从开放空气中捕获二氧化碳的共价有机框架

Carbon dioxide capture from open air using covalent organic frameworks – Nature – 2024

加利福尼亚大学伯克利分校化学系

• 从空气中捕获二氧化碳为应对气候变化和实现碳中和目标提供了有希望的方法。然而，目前仍缺乏可用于二氧化碳捕获的耐用材料，这些材料需要具备高容量、快速动力学和低再生温度，尤其是在复杂和动态的气氛中。
• 在本研究中，我们合成了一种具有烯烃链接的多孔晶体共价有机框架（COF），并通过共价连接胺引发剂进行后合成修饰，以在孔内生成聚酰胺。这种COF（命名为COF-999）能够从开放空气中捕获二氧化碳。
• COF-999在干燥条件下的捕获能力为0.96 mmol g⁻¹，而在50%相对湿度条件下则为2.05 mmol g⁻¹，均来自于400 ppm的CO2。该COF在加利福尼亚伯克利的开放空气中经过超过100个吸附-脱附循环测试，发现其性能得以完全保留。
• COF-999作为捕获开放空气中二氧化碳的优秀材料，其循环稳定性、易于捕获二氧化碳（在18.8分钟内达到一半的容量）和低再生温度（60°C）均得到了充分验证。

褐藻中的转录组沙漏模式

A transcriptomic hourglass in brown algae – Nature – 2024

• 复杂的多细胞性在一些真核生物谱系中独立出现，并且通常与精致、紧密协调的发展过程的兴起相关。多细胞性和发育在进化上的相互联系是生物学中的一个主要问题。胚胎进化的沙漏模型描绘了在进化过程中发育过程如何被保留下来，并预测在早期和晚期胚胎发生中形态和分子上的分歧，通过一个与基本体型形成相关的保守的中胚胎期（类别型期）连接。最初在动物胚胎中发现的分子沙漏模式最近也被提议存在于陆生植物和真菌中。然而，沙漏模式是否是所有复杂多细胞真核生物的内在特征仍然未知。
• 在本研究中，我们测试了在褐藻中是否存在分子沙漏模式，这是一种独立于动物、真菌和植物进化出多细胞性的真核生物谱系。
• 通过探索具有不同形态复杂性的褐藻的转录组进化模式，我们在形态复杂的物种中发现了胚胎发生过程中的沙漏模式。没有典型胚胎发生的丝状藻类在多细胞生活周期阶段显示出转录组的保守性，而单细胞阶段的转录组则演化较快。我们的结果表明，褐藻中的转录组保守性与细胞分化阶段相关，但不一定与胚胎发生直接关联。
• 结合之前在动物、植物和真菌中的研究，我们进一步证明了复杂多细胞真核生物之间发育沙漏模式的普遍性。

基于家庭的采样在生物样本库中的重要性

The importance of family-based sampling for biobanks – Nature – 2024

科罗拉多大学博尔德分校行为遗传学研究所

• 生物样本库旨在通过收集和分析多样的生物与表型信息来提高我们对健康和疾病的理解。到目前为止，生物样本库主要采用基于人群的采样策略，其中个体作为采样单元，家庭相关性偶然发生。这一策略的效率很高，取得了显著成功，导致多个研究领域的数千项科学发现，未来生物样本库的计划正在进行中。
• 在这一观点中，我们讨论了一种补充采样策略的优缺点，该策略基于对近亲的过度采样。这种基于家庭的样本能够促进研究，从而澄清假设风险因素与结果之间的因果关系，特别是在遗传效应的估计方面，因为它们可以减少或消除由于家庭和人口因素造成的混杂影响。
• 基于家庭的生物样本库样本也将为多个领域的基本问题提供新见解，而这些问题通常在基于人群的样本中难以探讨。尽管存在成本较高和分析复杂性更大的潜在问题，但基于家庭的样本的诸多优势往往应优于其潜在挑战。
• 这种新的采样策略有望提高未来生物样本库的研究质量，推动深层次的科学发现。

(～￣▽￣)～ 机器引导设计细胞类型靶向的顺式调控元件

Machine-guided design of cell-type-targeting cis-regulatory elements – Nature – 2024

The Jackson Laboratory的Ryan Tewhey、博德研究所的Sager J. Gosai团队

• 顺式调控元件（CREs）控制基因表达，协调组织特征、发育时序和刺激反应，共同定义了体内成千上万种独特的细胞类型。虽然在治疗或生物技术应用中战略性地结合CREs具有巨大潜力，但并不能保证自然产生的CRE能够完美满足这些预期目的。
• 我们在这里提出了一个平台，用于工程化和验证合成CRE，能够驱动具有编程细胞类型特异性的基因表达。我们利用深度神经网络建模CRE活性的创新，针对三种细胞类型进行高效计算优化和大规模平行报告检验，设计并实证测试成千上万的CRE。
• 通过大规模体外验证，我们表明，与来自人类基因组的天然序列相比，合成序列在三种细胞系中更有效地驱动细胞类型特异性表达，并在体内测试时在类似组织中实现特异性。合成序列展示了与目标细胞类型活性相关的独特位置词汇，同时减少了离靶细胞的活性。
• 总的来说，我们提供了一个可推广的框架，以从大规模平行报告检验模型中前瞻性地工程化CRE，并展示了写作适用的调控编码所需的素养。

(～￣▽￣)～ 可扩展的水印技术用于识别大型语言模型输出

Scalable watermarking for identifying large language model outputs – Nature – 2024

DeepMind ，非常不错的工作

• 大型语言模型（LLMs）已能够生成高质量的合成文本，这些文本常常与人类撰写的内容无异，而其规模足以显著影响信息生态系统的性质。水印技术能够帮助识别合成文本，并限制其意外或故意的误用，但由于对质量、可检测性和计算效率的严格要求，目前尚未在生产系统中广泛采用。
• 在此，我们描述了一种名为SynthID-Text的生产就绪文本水印方案，该方案在保证文本质量的同时，实现了高检测准确性，并且具有最小的延迟开销。SynthID-Text并不影响LLM的培训，仅修改了采样过程；水印检测计算高效，无需使用底层的LLM。
• 为了实现大规模的水印技术，我们开发了一种将水印与推测性采样相结合的算法，这是一种在生产系统中经常使用的效率技术。对多种LLM的评估经验表明，相较于可比方法，SynthID-Text具有更好的可检测性，标准基准测试和人工对比评分也显示LLM能力没有变化。
• 为了展示水印在大规模生产系统中的可行性，我们进行了一个实时实验，评估了近2000万条Gemini响应的反馈，再次证实了文本质量的保持。我们希望SynthID-Text的可用性能促进水印技术的发展和LLM系统的负责任使用。

抗病毒防御机制：一种阻止翻译的mRNA ADP-核糖转移酶

Anti-viral defence by an mRNA ADP-ribosyltransferase that blocks translation – Nature – 2024

麻省理工学院生物学系、霍华德·休斯医学研究所Michael T. Laub团队

• 宿主与病原体的冲突是分子创新的熔炉。对于病原体的免疫选择驱动了生物体中复杂免疫机制的演化，包括细菌对噬菌体的防御。
• 我们在这项研究中表征了一种广泛分布的抗噬菌体防御系统CmdTAC，它为T偶数家族噬菌体的感染提供了强有力的防御。
• CmdC通过感知病毒衣壳蛋白来检测感染，最终激活一种有毒的ADP-核糖转移酶效应蛋白CmdT。我们表明，新合成的衣壳蛋白触发了伴侣蛋白CmdC与CmdTAC复合物的解离，导致抗毒素CmdA的失稳和降解，从而释放CmdT ADP-核糖转移酶。
• 值得注意的是，CmdT并不针对已知的ADP-核糖转移酶的靶标，即蛋白质、DNA或结构化RNA。相反，CmdT修饰单链RNA中GA二核苷酸的腺苷N6位置，导致mRNA翻译停滞并抑制病毒复制。
• 我们的研究揭示了一种新的抗病毒防御机制，以及一种尚未被探明但广泛分布的ADP-核糖转移酶类，它们以mRNA为靶标。

造血干细胞基因疗法中的长期谱系重建

Long-term lineage commitment in hematopoietic stem cell gene therapy – Nature – 2024

• 造血干细胞基因疗法（HSC-GT）有望通过基因校正的细胞提供终生的血液系统重建。然而，潜在遗传疾病、复制压力与衰老对血液重建及谱系特异性的影响尚不明晰。
• 本研究分析了53名接受慢病毒HSC-GT治疗的患者的血液重建情况，涵盖多种疾病如变性白质营养不良（MLD）、维斯科特-阿尔德里奇综合征（WAS）以及β-地中海贫血（β-Thal），随访时间最长达8年，使用载体整合位点作为克隆身份的标志。
• 我们发现，长期的血液重建由770至35,000个活跃的HSC支持。50%的移植克隆在所有条件下展现出多谱系潜能，而其余克隆则表现出特定于疾病的优先谱系输出和长期承诺：对于MLD为髓系，对于WAS为淋巴系，对于β-Thal则为红系，尤其是在成年患者中更为显著。
• 结果表明，HSC的克隆活性、谱系输出、长期谱系承诺及体细胞突变率受到潜在疾病、治疗时患者年龄、遗传缺陷修正程度以及由遗传病引起的血液压力的影响。这表明HSC在血液重建过程中会适应病理状态。

IgE介导的FcεRI激活的分子机制

Molecular mechanism of IgE-mediated FcεRI activation – Nature – 2024

施一公团队

• 过敏性疾病在工业化国家影响超过四分之一的人口，已成为重要的公共卫生问题。高亲和力的IgE Fc受体（FcεRI）主要存在于肥大细胞和嗜碱细胞上，在过敏性疾病中发挥了重要作用。单体IgE与FcεRI的结合调节肥大细胞的生存、分化和成熟。然而，潜在的分子机制仍不清楚。
• 本研究表明，在IgE结合之前，FcεRI在人体肥大细胞膜上主要以同源二聚体形式存在。人类FcεRI的结构确认了二聚体的排列，每个促动子由一个α亚基、一个β亚基和两个γ亚基组成。α亚基的跨膜螺旋与γ和β亚基的螺旋形成层次排列。二聚体界面由α和γ亚基在细胞内接膜区域的四螺旋束介导。
• 嵌入跨膜域的胆固醇样分子可能稳定二聚体的组装。在IgE结合后，二聚体FcεRI解离为两个原聚体，每个原聚体结合一个IgE分子。值得注意的是，这一过程引发了大鼠嗜碱细胞中Egr1/3和Ccl2的转录激活，抑制FcεRI二聚体到单体转变的方式可减弱这一激活。
• 总体而言，我们的研究揭示了抗原非依赖性IgE介导的FcεRI激活的机制。

一种保守的受精复合物在脊椎动物中桥接精子与卵子

A conserved fertilization complex bridges sperm and egg in vertebrates – Cell – 2024

• 受精是性繁殖的基础，最终涉及精子与卵子的结合和融合。尽管已知几个蛋白质在脊椎动物的受精过程中至关重要，但其分子机制仍不甚了解。
• 我们利用AlphaFold-Multimer筛选识别出Tmem81蛋白，它是一个保守的三聚体精子复合物的重要组成部分，与关键的受精因子Izumo1和Spaca6共同存在。
• 我们的研究表明，Tmem81在斑马鱼和小鼠中对男性生育能力是必不可少的。为了验证三聚体的形成，我们展示了Izumo1、Spaca6和Tmem81在斑马鱼精子中相互作用，且其人类同源物在体外也有互作。值得注意的是，该复合物的形成提供了斑马鱼卵子受精因子Bouncer的结合位点。
• 总体而言，我们的研究提供了脊椎动物受精过程的全面模型，其中一个保守的精子复合物与不同卵子蛋白——斑马鱼中的Bouncer和哺乳动物中的JUNO结合，从而介导精子与卵子的相互作用。

RNA G-四重体形成支架促进神经病理性α-突触核蛋白聚集

RNA G-quadruplexes form scaffolds that promote neuropathological α-synuclein aggregation – Cell – 2024

• 突触核蛋白病，包括帕金森病、路易体痴呆和多系统萎缩，都是由α-突触核蛋白聚集引发的，导致逐步的神经退行性变。然而，细胞内α-突触核蛋白聚集的机制仍不清楚。
• 本研究表明，RNA G-四重体的组装形成了α-突触核蛋白聚集的支架，促进了神经退行性变。纯化的α-突触核蛋白通过其N末端直接与RNA G-四重体结合。RNA G-四重体经历Ca2+诱导的相分离和组装，加速了α-突触核蛋白的溶胶-凝胶相转变。在经过预形成纤维的α-突触核蛋白处理的神经元中，含有突触mRNA的RNA G-四重体组装在细胞质Ca2+过量流入后与α-突触核蛋白共同聚集，导致突触功能障碍。
• 利用光遗传学方法强制RNA G-四重体的组装可以诱发α-突触核蛋白聚集，导致神经元功能障碍和神经退行性变。5-氨基乙酰丙酸（5-aminolevulinic acid）作为原卟啉IX前药的应用，能够阻止RNA G-四重体的相分离，从而减轻α-突触核蛋白聚集、神经退行性变以及在注射预形成纤维的突触核蛋白病小鼠上的运动缺陷。
• 因此，Ca2+流入诱导的RNA G-四重体组装加速了α-突触核蛋白的相转变和聚集，可能与突触核蛋白病的发生发展密切相关。

两侧供养环境通过对营养吸收和宿主防御的差异调控促进小肠生理

A two-front nutrient supply environment fuels small intestinal physiology through differential regulation of nutrient absorption and host defense – Cell – 2024

• 小肠含有一个由腔内饮食和微生物代谢物（肠侧）以及来自宿主的全身代谢物（浆侧）形成的双侧供养环境。然而，目前尚不清楚每一侧如何对小肠生理产生不同的贡献。
• 在本研究中，我们生成了小肠双侧供养环境的综合、高分辨率图谱。通过体内宏量营养素追踪和空间代谢组学，我们可视化了营养吸收中的时空动态和细胞类型亲和性，以及绒毛内区域特异的代谢异质性。
• 具体而言，来自肠侧的谷氨酰胺为杯状细胞提供能量以支持粘液产生，而浆侧则通过调节真菌代谢物来松弛上皮屏障。
• 像人类经常跳过早餐的饮食模式失调会通过诱导上皮对脂质吸收的记忆，增加代谢疾病的风险。这项研究提高了我们对小肠如何在其独特营养环境中进行时空调控的理解。

重复RNA在人体胰腺癌中破坏细胞可塑性

Disruption of cellular plasticity by repeat RNAs in human pancreatic cancer – Cell – 2024

• 胰腺导管腺癌（PDAC）中异常表达的重复RNA模拟了病毒样反应，对肿瘤细胞状态及周围微环境的反应产生了影响。
• 为了更好地理解重复RNA在人体PDAC中的关系，我们在46个原发肿瘤中进行单细胞分辨率的空间分子成像，揭示了高重复RNA表达与PDAC细胞的上皮状态以及癌症相关成纤维细胞（CAFs）的肌成纤维细胞表型之间的相关性。
• 这种细胞身份的丧失是在施加外泌体（EVs）和PDAC及CAFs细胞培养模型中的单个重复RNA时观察到的，指向这些病毒样元素的细胞间相互通讯。PDAC和CAFs反应的差异是通过干扰素调节因子3（IRF3）的独特固有免疫信号驱动的。针对重复RNA的细胞上下文特异性病毒样反应提供了一种机制，从而在PDAC微环境中调节不同细胞类型的细胞可塑性。
• 该研究为深入理解PDAC的发展机制及其微环境中的细胞间相互作用提供了新的视角，为未来的治疗策略开发奠定了基础。

AKT和EZH2抑制剂通过劫持退化机制杀死三阴性乳腺癌

AKT and EZH2 inhibitors kill TNBCs by hijacking mechanisms of involution – Nature – 2024

美国马萨诸塞州波士顿布莱根妇女医院遗传学科

• 三阴性乳腺癌（TNBC）是最具侵袭性的乳腺癌亚型，并且具有最高的复发率。对于晚期TNBC的主流治疗方案是系统性化疗，配合或不配合免疫治疗；然而，治疗的应答通常持续时间很短。因此，迫切需要开发更有效的治疗方案。PI3K通路的组成部分被认为是合理的治疗靶点；超过70%的TNBC存在PIK3CA、AKT1或PTEN的变异。然而，与激素受体阳性肿瘤相比，目前尚不清楚三阴性疾病对PI3K通路抑制剂的反应是否存在差异或如何响应。
• 在本文中，我们描述了一种有前景的基于AKT抑制剂的联合治疗方法。具体而言，我们展示了AKT抑制剂与抑制组蛋白甲基转移酶EZH2的药物协同作用，并在多种TNBC模型中促发了强烈的肿瘤回归。
• AKT和EZH2抑制剂通过首要合作性地推动基底样TNBC细胞向更加分化的腔样状态转化来施加这些效果，而单独使用任一药物均无法有效诱导此转变。一旦TNBC细胞被分化，这些药物通过劫持通常驱动乳腺腺体退化的信号来诱导细胞死亡。
• 运用机器学习方法，我们开发了一种分类器，可用于预测对治疗的敏感性。
• 综合这些发现，我们确定了一种针对此高度侵袭性肿瘤类型的有前景的治疗策略，并阐明了失调的表观遗传酶如何将肿瘤与致癌脆弱性隔离。这些研究还揭示了如何利用发育特异性细胞死亡通路为治疗带来益处。

单细胞CAR T细胞图谱揭示8年白血病缓解中的2型功能

Single-cell CAR T atlas reveals type 2 function in 8-year leukaemia remission – Nature – 2024

• 尽管嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法对急性淋巴性白血病（ALL）的响应率较高，但约50%的患者在治疗的第一年内复发，这使得针对细胞免疫治疗下一阶段的急迫问题愈发显著。
• 我们在此研究中，通过对695,819个在输注前的CAR T细胞进行单细胞多组学分析，旨在探讨超长CAR T细胞持续性的分子决定因素，这些细胞来自82名参与前两项CAR T ALL临床试验的儿童患者及6名健康供体。
• 我们发现，增强的2型功能在CAR T细胞输注产品中显著关联于患者维持中位B细胞无病生存期长达8.4年。配体-受体相互作用的分析显示，2型细胞能够调节一个功能失调的亚群，以维持整个群体的稳态，并且在抗原特异性激活期间加入IL-4可以减轻CAR T细胞的功能障碍，同时在转录组学和表观基因组水平上增强其适应性。
• 在治疗后对血清进行的系列蛋白质组学分析显示，在5年或8年无复发的应答者中，循环2型细胞因子的水平较高。在白血病小鼠模型中，具有2型高表达特征的CAR T细胞产品表现出优越的扩增能力和抗肿瘤活性，尤其是在白血病重新挑战后。
• 通过增强2型功能的方式，可以恢复2型低表达CAR T细胞的抗肿瘤效能，这可以通过在制造过程中加入IL-4或在输注前用IL-4对制造的CAR T产品进行预处理实现。我们的研究结果为耐久的CAR T疗法反应的介导因素提供了见解，并提出通过增强CAR T细胞的2型功能来维持长期缓解的潜在治疗策略。

人类胎儿血液中唐氏综合征的单细胞多组学图谱

Single-cell multi-omics map of human fetal blood in Down syndrome – Nature – 2024

• 唐氏综合征使个体易罹患血液学异常，例如红细胞数量增加和白血病，这一过程在出生前就已开始且尚未完全理解。为了解释唐氏综合征中的血液生成失调，我们将超过110万个细胞的单细胞转录组学数据与来自3个二体胎儿和15个三体胎儿的人类胎肝和骨髓样本的染色质可及性和空间转录组数据结合起来进行分析。
• 我们发现唐氏综合征中的基因表达差异依赖于细胞类型和微环境。此外，我们发现了多个证据表明唐氏综合征中的造血干细胞（HSCs）在分化上处于“准备状态”。随之，我们建立了一幅专属唐氏综合征的图谱，将非编码元件与二体和三体HSC中的基因联系起来，使用了10X多组学数据。
• 通过将此图谱与与血细胞计数相关的遗传变异整合，我们发现三体重塑了调控相互作用，导致促增强子活性和基因表达失调，这对于红细胞谱系的分化至关重要。此外，考虑到唐氏综合征中的突变显示出氧化应激的特征，我们验证了唐氏综合征中线粒体质量增加和氧化应激的存在，并观察到这些突变优先集中在HSC中表达基因的调控区域内。
• 结合这些发现，我们的单细胞多组学资源提供了一个高分辨率的唐氏综合征胎儿血液生成的分子图谱，并揭示了显著的调控重构，促成了共同发生的血液病理状态。

核心微生物组特征作为健康指标

A core microbiome signature as an indicator of health – Cell – 2024

已入库

• 肠道微生物组对人类健康至关重要，作为类似于重要器官的复杂适应性系统。
• 为了识别核心健康相关的肠道微生物，我们遵循了系统生物学的原则，即稳定的关系代表核心组分。通过分析在2型糖尿病高纤维饮食干预期间的宏基因组数据集以及跨越15种疾病的26项病例对照研究，我们识别了一组在饮食干预和疾病扰动下稳定相关的基因组对。
• 这些基因组形成了一个“两个竞争组群”（TCGs）模型，其中一个组群专注于纤维发酵和短链脂肪酸丁酸盐的生产，而另一个组群则以致病性和抗生素耐药性为特征。我们使用的随机森林模型成功地区分了多种疾病的病例和对照，并通过这些基因组预测了免疫疗法的结果。
• 我们的基于组群的方法具备基因组特异性、数据库独立性和互动性关注，识别出一个核心微生物组特征，作为整体健康的指标，并可能成为健康增强的潜在共同靶点。

人类外体酶-核糖体超复合体介导的mRNA降解的结构基础

Structural basis of mRNA decay by the human exosome–ribosome supercomplex – Nature – 2024

• 翻译与mRNA降解之间的相互作用在人体细胞中普遍存在。在质量控制途径中，与翻译核糖体相关的mRNA的外单链降解主要通过细胞质外体酶介导，这其中包括外核酸酶复合体EXO10和螺旋酶复合体SKI238。螺旋酶可以从核糖体中提取mRNA，并通过桥接因子HBS1L3（也称为SKI7）转移至外核酸酶核心，但该分子交接的机制尚不清楚。
• 本研究揭示了人类EXO10是如何通过HBS1L3（SKI7）被招募至活跃的结合在核糖体上的SKI238复合体。我们显示，所发生的并不是顺序交接而是一种直接的物理耦合机制，最终形成了细胞质外体-核糖体超复合体。在活跃降解过程中捕捉该结构揭示了一个连续的路径，其中RNA底物从80S核糖体穿过SKI2螺旋酶进入细胞质外体复合体的外核酸酶活性位点。
• 该复合体的SKI3亚基直接与HBS1L3（SKI7）结合，同时与40S亚基的一个表面进行相互作用，从而在碰撞的二聚体中建立了识别平台。外体酶和核糖体因此作为一个单一的结构和功能单位共同作用于共翻译的mRNA降解，在短暂的超复合体中协调它们的活动。

一种对表位多样化具有稳健性的强效全类sarbec病毒中和抗体

A potent pan-sarbecovirus neutralizing antibody resilient to epitope diversification – Cell – 2024

• 随着严重急性呼吸综合症冠状病毒2型（SARS-CoV-2）的进化，病毒逃逸了临床授权的单克隆抗体（mAbs），因此需要对表位多样化具有耐受性的mAbs。然而，足够强效并且能够在病毒进化中保持活性的广泛中和冠状病毒mAbs依然难以获得。
• 我们鉴定出一种人源单克隆抗体（mAb），命名为VIR-7229，它靶向病毒受体结合基序（RBM），对所有sarbecovirus类群（包括不使用ACE2的蝙蝠sarbecoviruses）具有前所未有的交叉反应性，同时有效中和自2019年以来的SARS-CoV-2变异株，包括最近的EG.5、BA.2.86和JN.1。
• VIR-7229对表位的巨大变异性具有耐受性，部分原因是其高亲和力、受体分子模拟以及与RBM主链原子的相互作用。因此，VIR-7229对逃逸突变体的选择具有高屏障，这些突变体不仅稀少且与病毒适应性降低相关，强调了其对未来病毒进化的稳健性潜力。
• VIR-7229是有希望成为下一代药物的强有力候选者。

动物和细菌病毒共享保守的免疫逃逸机制

Animal and bacterial viruses share conserved mechanisms of immune evasion – Cell – 2024

• 动物痘病毒通过编码cGAMP磷酸二酯酶来逃避宿主的cGLR免疫。这些酶的结构与细菌噬菌体的抗CBASS蛋白Acb1有关联。
• 痘病毒的cGAMP PDE和噬菌体Acb1使用相同的cGAMP降解机制，从而展示了动物和细菌病毒之间的相似性。
• T4噬菌体编码的痘病毒蛋白能够克服细菌宿主的免疫，这一发现证实了病毒的适应能力。
• 我们的研究揭示了一个在动物和细菌病毒间保留下来的免疫逃逸机制，并定义了多个生物界间宿主-病毒相互作用的共同规则。

精神分裂症脑组织中的体细胞嵌合体性揭示了产前突变过程

Somatic mosaicism in schizophrenia brains reveals prenatal mutational processes – Science – 2024

• 胚系突变可以调节发展精神分裂症（SCZ）的风险。然而，关于体细胞突变在SCZ中的角色所知甚少。
• 对61例SCZ病例和25例对照样本进行的深度（239×）全基因组测序（WGS）显示了在产前神经发生过程中出现的突变。SCZ病例的大脑神经元中，开放染色质中体细胞变异增多，特别是与开放染色质重叠的转录因子结合位点（TFBS）中观察到了更多的嵌合CpG转变（CpG>GpG）和T>G突变，这在对照组中未见到类似结果。
• 一些变异影响基因表达，涉及SCZ风险基因及神经发育相关基因。尽管这些突变过程可能反映了间接影响疾病的因素的差异，但在发育TFBS中增加的体细胞突变也可能对SCZ的发生有所贡献。
• 此外，这项研究为理解SCZ的遗传基础和相关突变过程提供了新的视角，指出了在孕期阶段可能产生的遗传变异的重要性。

预测病原体的相互入侵性和共同循环

Predicting pathogen mutual invasibility and co-circulation – Science – 2024

普林斯顿大学生态与进化生物学系

• 我们对病原体群落结构的观察提供了有关相关菌株共存和相互替代的证据。尽管对特定的宿主-病原体系统进行了许多研究，但迄今为止，尚未形成一个统一的框架来预测病原体相互作用的结果。
• 为填补这一空白，我们开发了一种基于现代生态共存理论的病原体入侵理论（PIT），并针对实证系统测试了该框架。
• 在主要的人类病原体中，PIT预测一种菌株对另一种菌株的入侵存在几乎普遍的相互易感性。然而，从相互入侵中预测共同循环还依赖于易感个体的丰度是否因过度补偿的流行动力学而降低至入侵阈值以下，以及易感个体的补充所需的时间。入侵菌株的传播优势以及免疫力的强度和持续时间是影响易感动态的关键因素。
• PIT统一了关于病原体共同循环的现有理论，为预测新型病原菌株的出现提供了一个定量框架。这一理论的建立将有助于更好地理解病原体之间的相互作用，推动公共卫生策略的发展，以应对复杂的病原体动态。

克隆性造血的表观遗传调控因子在免疫疗法中控制CD8 T细胞干性

Epigenetic regulators of clonal hematopoiesis control CD8 T cell stemness during immunotherapy – Science – 2024

• 持续的CD8 T细胞刺激会促进功能性耗竭的形成，这是一种已被广泛认可为限制基于T细胞的免疫疗法持久性的终末细胞命运。这种耗竭状态是由多能前体T细胞（Tpex）逐渐过渡到终末分化的非应答性T细胞（Tex）群体所引发的，因此分子决定因素正在被研究作为工程靶标，以阻止T细胞耗竭的进展并保护免疫疗法的持久性。
• 我们最近观察到，一小部分接受抗PD-L1疗法治疗的骨髓增生异常综合症（MDS）患者的长期生存与其T细胞中ASXL1基因的突变相关。ASXL1、DNMT3A和TET2的突变通常与造血干细胞的生存优势相关，导致被称为克隆性造血的亚克隆扩增。由于其与细胞干性的普遍联系，我们研究了这些调控因子在Tpex向Tex发展转变中的作用，以及它们被缺失对抗PD-L1治疗期间治疗持久性的影响。
• 为了研究Dnmt3a、Tet2和Asxl1在发展和维持ICB应答性T细胞群体中的作用，我们工程化了T细胞，使其在每个这些基因中包含突变，然后将其通过异体转移的方法暴露在慢性抗原源中。我们发现，在T细胞耗竭的经典模型中，这些调控因子的破坏使它们在慢性抗原暴露1年内维持了数量和ICB应答状态。尽管经历了长达1年的抗原驱动增殖，这些T细胞没有表现出恶性扩增的迹象。此外，含有这些突变的T细胞整体池富集了一大批干样Tcf1+ T细胞。命运追踪的异体转移实验表明，这些ASXL1 KO T细胞的Tcf1+亚群能够自我更新并产生强效的效应细胞。
• 我们通过转录组和表观遗传分析确定Asxl1作为多组蛋白复合体去泛素化酶（PR-DUB）复合体的调控因子，控制组蛋白2A赖氨酸119的去泛素化，这作为Tpex转变为Tex的一个分子检查点。这一机制的延伸至肿瘤模型显示，经过转移的ASXL1破坏的T细胞能够抵抗肿瘤微环境诱导的耗竭。此外，这些转移的Asxl1 KO T细胞与抗PD-L1联合使用，增强了肿瘤控制。最后，我们显示肿瘤特异性T细胞的Asxl1缺失与MDS患者在接受抗PD-L1治疗后T细胞扩增增加相关。
• 这些研究结果表明，DNMT3A、TET2和ASXL1在Tpex和终末耗竭T细胞之间的发育检查点中起着控制作用。对Asxl1的具体研究揭示其通过PR-DUB途径的表观遗传修饰在T细胞分化中的作用。这些数据阐明了一种反向转化方法，以定义限制ICB应答性干样T细胞在抑制性肿瘤微环境中维持的分子机制。通过对与患者生存相关基因的机制性研究，我们为未来特定表观遗传调控因子的基因改造提供了科学依据，旨在增强癌症免疫疗法的持久性。

使用AI发现大量隐藏的RNA病毒

Using artificial intelligence to document the hidden RNA virosphere – Cell – 2024

中山大学深圳校区医学院-生物防治国家重点实验室-传染病智能跟踪与预测国家重点实验室

评论：AI scans RNA ‘dark matter’ and uncovers 70,000 new viruses (nature.com)

• 目前的宏基因组工具在识别高度差异化的RNA病毒时可能存在不足。
• 我们开发了一种名为LucaProt的深度学习算法，以发现从多样化的全球生态系统中生成的10,487个转录组内的高度差异化的RNA依赖RNA聚合酶（RdRP）序列。LucaProt结合了序列信息和预测的结构信息，能够准确检测RdRP序列。
• 通过这一方法，我们识别到了161,979个潜在RNA病毒物种和180个RNA病毒超级组，包括许多以前研究较少的群体。此外，还发现了长度异常（最长可达47,250个核苷酸）和基因组复杂性的RNA病毒基因组。
• 这些新发现的RNA病毒部分通过RT-PCR和RNA/DNA测序得到确认。这些新病毒在多样化的环境中存在，包括空气、温泉和热液喷口，不同生态系统之间的病毒多样性和丰度差异显著。
• 本研究推动了病毒发现的进展，突出了病毒圈的规模，并提供了计算工具，以便更好地记录全球RNA病毒组。

(～￣▽￣)～ 采用石墨烯化学传感器和机器学习的强大化学分析

Robust chemical analysis with graphene chemosensors and machine learning – Nature – 2024

• 离子敏感场效应晶体管（ISFETs）已成为化学传感应用中不可或缺的工具。ISFET通过将化学溶液成分的变化转换为电信号来工作，使它们非常适合于环境监测、医疗诊断和工业过程控制等领域。
• 最近在ISFET技术方面的进步，包括功能化多路复用阵列和先进的数据分析，显著提升了其性能。我们展示了将机器学习算法整合至ISFET传感器生成的大量数据集，以构建用于分类和定量任务的预测模型的优势。这种结合不仅扩展了对ISFET工作机制的理解，还解决了与传感器间、芯片间变化相关的实际挑战，为ISFET在商业应用中的更广泛采用铺平了道路。
• 我们具体使用非功能化石墨烯基ISFET阵列生成的数据来训练人工神经网络，这些网络在识别食物欺诈、食品变质和食品安全问题方面展现出卓越的能力。
• 我们预计，紧凑型、高能效和可重复使用的石墨烯基ISFET技术与强大的机器学习算法的融合，将彻底改变对微妙化学和环境变化的检测，提供快速、数据驱动的见解，适用于广泛的应用领域。

CTLA4阻断消除了KEAP1/STK11相关的PD-(L)1抑制剂抵抗

CTLA4 blockade abrogates KEAP1/STK11-related resistance to PD-(L)1 inhibitors – Nature – 2024

• 对于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，CTLA4抑制剂与PD-1或PD-L1抑制剂（以下称为PD-(L)1抑制剂）的双重免疫检查点阻断（ICB）相比仅使用PD-(L)1抑制剂，显示出更高的抗肿瘤活性和免疫相关毒性。然而，目前尚无经过验证的生物标志物来识别哪些患者将从双重ICB中受益。
• 我们的研究表明，具有STK11和/或KEAP1肿瘤抑制基因突变的NSCLC患者在随机的III期POSEIDON试验中，合并使用PD-L1抑制剂durvalumab和CTLA4抑制剂tremelimumab才能获得临床收益，而单独使用durvalumab则无效。
• 无偏见的遗传筛查发现，这两种肿瘤抑制基因的缺失是抵抗PD-(L)1抑制剂的独立驱动因素，同时发现KEAP1缺失是双重ICB疗效的最强基因预测因子，这一发现已在多个Kras驱动的NSCLC小鼠模型中得到验证。在小鼠模型和患者中，KEAP1和STK11的改变与不利的肿瘤微环境相关，该微环境的特点是抑制性髓系细胞的占优势以及CD8+细胞毒性T细胞的耗竭，但相对保留了CD4+效应子群。双重ICB强有力地激活了CD4+效应细胞，并重新编程肿瘤髓系细胞群向表达诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的肿瘤杀伤表型转变，这些转变与CD4+和CD8+ T细胞共同作用，有助于增强抗肿瘤效应。
• 这些数据显示，对于具有STK11和/或KEAP1改变的NSCLC患者，结合化疗和双重ICB可以缓解对PD-(L)1抑制的抵抗。

突变作用与外源性DNA的相互作用塑造了尿路上皮癌的演化

The interplay of mutagenesis and ecDNA shapes urothelial cancer evolution – Nature – 2024

美国威尔康奈尔医学院医学系Bishoy M. Faltas团队

• 尿路上皮癌是一种具有显著遗传异质性的常见致命疾病。在本研究中，我们探讨了内源性和外源性突变过程所引起的基因组特征的演变及其与复杂结构变异（SVs）的相互作用。我们将突变特征与患者尿路上皮癌的匹配连续肿瘤的系统发育分析叠加，以定义这些过程的演变动态。
• 我们的研究表明，APOBEC3诱导的突变是克隆性的且发生较早，而化疗会引发数百个晚期亚克隆突变的突变激增。使用基因组图计算工具，我们观察到高拷贝数的环状扩增子频繁出现，这些扩增子具有外源DNA形成SVs的特征。
• 我们对APOBEC3诱导与化疗诱导的突变在ecDNA形成的SVs中的独特时间模式进行了表征，从而深入理解这些突变过程相对于ecDNA生物发生的时序。我们发现，尿路上皮癌中大多数CCND1扩增是在环状ecDNA形成的SVs内发生的。这些ecDNA形成的SVs持久存在并增加复杂性，纳入额外的DNA片段，并对治疗抗性的发展产生贡献。
• 通过Oxford Nanopore Technologies的长读长全基因组测序，随后进行的de novo组装，详细描绘了CCND1的ecDNA结构。CCND1的ecDNA的实验模型验证了其作为治疗抗性驱动因子的作用。我们的研究揭示了驱动尿路上皮癌演化的基本机制，并具有重要的治疗启示。

饮食限制影响转基因多样小鼠的健康与寿命

Dietary restriction impacts health and lifespan of genetically diverse mice – Nature – 2024

• 热量限制可延长多种物种的健康寿命。间歇性禁食作为饮食限制的一种替代形式，可能在人体中更易于实施，但其效果尚未得到广泛探索。确定最有效的饮食限制形式对开发改善人类健康和长寿的干预措施至关重要。
• 在本研究中，我们对960只基因多样的雌性小鼠进行了一项广泛评估，测试了不同程度的热量限制（20%和40%）以及间歇性禁食（每周1天和2天禁食）的健康和生存影响。结果显示，热量限制和间歇性禁食均根据限制程度延长了寿命。寿命具有遗传性，基因在寿命上比饮食限制的影响更大。
• 与寿命相关的强关联特征包括在处理期间保持体重的能力——这被视为应激韧性的一个指标，高淋巴细胞比例、低红细胞分布宽度以及晚期的高脂肪率。不同干预措施的健康效果各不相同，且与寿命延长之间的关系不一致。
• 40%的热量限制对寿命的延长效果最为显著，但导致瘦体重的减少以及免疫谱系的变化，这可能增加感染的易感性。间歇性禁食未能延长那些在干预前体重较高的小鼠的寿命，且两天的间歇性禁食与红细胞群体的干扰有关。对饮食限制的代谢反应，包括减少脂肪率和降低空腹血糖，与寿命延长不相关，这表明饮食限制的效果不仅仅是抵消肥胖的负面影响。
• 我们的研究结果表明，提高健康水平与延长寿命并不完全相同，提出了评估衰老干预措施在临床前模型和临床试验中时最相关的终点问题。

发育中人脑的时间上不同的三维多组学动态

Temporally distinct 3D multi-omic dynamics in the developing human brain – Nature – 2024

• 人类海马体和前额叶皮层在学习和认知中发挥关键作用，然而它们发育过程中的动态分子特征仍然令人困惑。
• 我们研究了海马体和前额叶皮层发育过程中表观基因组和三维染色质构象重组的过程，利用超过53,000个染色质构象和DNA甲基化的联合单核特征，通过单核甲基-3C测序（snm3C-seq）生成。
• 我们发现，DNA甲基化的重塑与染色质构象动态在时间上是分开的。通过单细胞分析和多模式单分子成像方法，我们发现短程染色质相互作用在神经元中富集，而长程相互作用在胶质细胞和非脑组织中富集。
• 我们重建了细胞类型发育和分化的调控程序，发现与精神分裂症强重叠的潜在因果共同变异体与染色质环连通的细胞类型特异性调控区域高度相关。
• 我们的数据为研究大脑发育中的基因调控动态提供了多模式资源，并证明单细胞三维多组学是一种强有力的方法，用于解析神经精神风险位点。

多样的抗防御系统编码在质粒的引导区域

Diverse anti-defence systems are encoded in the leading region of plasmids – Nature – 2024

• 质粒是通过水平基因转移推动基因迁移的重要驱动力，并在病原体中传播抗微生物耐药性方面发挥了关键作用。尽管存在多种细菌防御机制，如CRISPR-Cas系统、限制-修饰系统和SOS应答基因，以防止移动遗传元件的入侵，但质粒在细菌群体中通过接合方式稳健转移。
• 我们的研究表明，质粒的引导区域是进入接受细胞的首个区域，是一个广泛的抗防御系统的热点，编码了抗CRISPR、抗限制、抗SOS及其他反制防御蛋白。我们进一步发现，引导区中存在已知的单链DNA表达启动子的高频率，这可能在质粒建立的早期阶段促进对细菌免疫的快速保护。
• 我们通过实验验证了抗防御基因在引导区域的定位对于高效接合的重要性。这些结果表明，关注质粒的引导区域可能会导致多样化抗防御基因的发现。
• 总体而言，我们的发现揭示了质粒传播的新面貌，并为开发高效的共价给药系统用于自然微生物群落提供了理论基础。

单次曝光的内嗅皮层图谱促进新环境中的灵活导航

One-shot entorhinal maps enable flexible navigation in novel environments – Nature – 2024

• 动物必须在变化的环境中导航以寻找食物、庇护所或伴侣。在哺乳动物中，中内嗅皮层的网格细胞构建了外部环境的神经空间图谱。然而，网格细胞的放电模式如何在与行为相关的时间尺度上快速适应新出现或变化的环境特征，目前尚不清楚。
• 在这项研究中，我们在小鼠导航虚拟环境时记录了超过15,000个网格细胞，实时追踪网格细胞网络的状态。这使我们能够观察并预测环境特征的变化如何几乎瞬时地影响网格细胞的放电模式。我们发现视觉地标为网格细胞网络中的固定点提供输入，这导致网格细胞在经历一次曝光后在新的和改变过的环境中保持稳定的放电模式。
• 固定的视觉地标输入还影响网格细胞网络，使得改变地标会导致网格细胞放电模式的扭曲。这种扭曲可以通过一个计算模型进行预测，该模型将固定的地标与网格细胞网络架构相联系。最后，一个依赖中内嗅皮层的任务揭示，尽管地标的变化对网格细胞放电模式产生了扭曲，但行为可以通过下游区域的行为时序突触可塑性进行适应。
• 总体而言，我们的研究揭示了大脑的导航系统如何构建既迅速又精准的空间图谱。地标与网格细胞之间的固定连接使大脑能够快速生成稳定的空间图谱，关键于在新环境或变化环境中的导航。相反，位于网格细胞下游的可塑性使大脑的空间图谱能够更准确地反映外部空间环境。更广泛地说，这些发现提出了一种更普遍的神经原则：通过在不同网络之间分配固定和可塑的连接性，大脑能够解决需要快速性和表征准确性的难题。

噬菌体重建NAD+以抵御细菌免疫

Phages reconstitute NAD+ to counter bacterial immunity – Nature – 2024

以色列魏茨曼科学研究所分子遗传学系

• 细菌通过多种抗噬菌体防御系统抵御噬菌体感染。近期有研究显示，许多防御系统在感染过程中会消耗细胞内的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+），通过将NAD+分解为ADP-核糖（ADPR）和烟酰胺。研究表明，感染期间NAD+的消耗会使噬菌体失去这一重要分子，进而妨碍其复制。
• 我们的研究显示，部分噬菌体具备酶促途径，能够从其降解产物中重新生成NAD+。我们描述了NAD+重建途径1（NARP1），这一两步反应中，一个酶将ADPR磷酸化生成ADPR焦磷酸盐（ADPR-PP），第二个酶则将ADPR-PP和烟酰胺结合生成NAD+。编码NARP1的噬菌体能够克服一系列防御系统，包括Thoeris、DSR1、DSR2、SIR2–HerA和SEFIR，这些系统均通过消耗NAD+来实施其防御机制。
• 通过系统发育分析，我们发现NARP1主要位于噬菌体基因组上，这表明其在对抗细菌防御中的特定功能。此外，第二条途径NARP2使噬菌体能够通过利用不同于ADPR-PP的代谢物合成NAD+。
• 我们的研究揭示了一种独特的免疫逃逸策略，即病毒重新构建被防御系统消耗的分子，从而克服宿主的免疫。

2型细胞因子Fc–IL-4重振耗竭CD8+ T细胞

The type 2 cytokine Fc–IL-4 revitalizes exhausted CD8+ T cells against cancer – Nature – 2024

瑞士洛桑联邦理工学院 (EPFL) 生物工程研究所

• 目前的癌症免疫疗法主要集中于引发类型1免疫应答，以对抗癌症；然而，长期完全缓解仍然不寻常。一个关键问题是，是否可以与以类型1为中心的免疫疗法结合协调类型2免疫，以实现对癌症的持久反应。
• 本研究显示，一种融合蛋白（Fc–IL-4）直接作用于CD8+ T细胞，并在肿瘤中富集功能性终末疲惫CD8+ T细胞（CD8+ TTE）。因此，Fc–IL-4增强了以类型1免疫为中心的过继T细胞转移或免疫检查点抑制疗法的抗肿瘤效能，并在多个同种异体和异种移植肿瘤模型中诱导持久的缓解。
• 从机制上看，我们发现Fc–IL-4通过信号转导子和转录激活因子6（STAT6）和哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）路径信号传导，增强CD8+ TTE细胞的糖酵解代谢和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）浓度，这是依赖于乳酸脱氢酶A的。Fc–IL-4介导的代谢调节对于重新激活肿瘤内的CD8+ TTE细胞是必不可少的。
• 这些发现强调了Fc–IL-4作为一种强效的基于类型2细胞因子的免疫治疗，与类型1免疫系统有效协同，能够引发对癌症的持久反应。我们的研究不仅阐明了这两种免疫反应之间的协同作用，还揭示了一种创新策略，通过整合类型2免疫因子，推动下一代癌症免疫治疗的发展。

AARS1和AARS2作为全球赖氨酸乳酸转移酶的l-乳酸感应器，调节cGAS

AARS1 and AARS2 sense l-lactate to regulate cGAS as global lysine lactyltransferases – Nature – 2024

• l-乳酸通过乳酸化修饰蛋白质，但这一过程如何发生仍不清楚。我们鉴定出丙氨酰tRNA合成酶AARS1和AARS2（AARS1/2）作为细胞内l-乳酸感应器，AARS1/2对于l-乳酸刺激细胞中的赖氨酸乳酸组蛋白组是必需的。
• AARS1/2以及进化上保守的大肠杆菌同源物AlaRS以微摩尔亲和力结合l-乳酸，并且直接催化l-乳酸进行ATP依赖性乳酸化反应，作用于赖氨酸受体末端。作为对l-乳酸的反应，AARS2与环状GMP-AMP合成酶（cGAS）结合并介导其在细胞内和小鼠中的乳酸化及失活。
• 通过建立一种基因编码扩展的正交系统用于赖氨酸乳酸化的掺入，我们展示了在特定的cGAS氨基端位点上存在乳酸基团会破坏cGAS的液液相分离及DNA感应能力，无论在体外还是体内。
• 乳酸模拟物的插入抑制cGAS，而耐乳酸的插入则能保护小鼠免受通过高水平l-乳酸诱导的先天免疫逃逸。MCT1的阻断在压力小鼠中抑制cGAS的乳酸化并恢复先天免疫监视，从而对抗病毒复制。因此，AARS1/2是保守的细胞内l-乳酸感应器，并作为乳酸转移酶发挥着重要作用。此外，乳酸化的化学反应过程能够靶向并失活cGAS。

(～￣▽￣)～ 更大且更可训练的LLMs变得不太可靠

Larger and more instructable language models become less reliable – Nature – 2024

西班牙巴伦西亚理工大学巴伦西亚人工智能研究所José Hernández-Orallo团队

• 现有的增加大规模语言模型能力和可塑性的方法主要依赖于持续的规模扩展（即增加模型的大小、数据量和计算资源）以及定制的调整（包括后期过滤、精细调优或使用人类反馈）。然而，随着模型的规模和可训练性的增加，这些模型的可靠性可能降低。
• 通过研究多个语言模型家族的难度一致性、任务回避和提示稳定性之间的关系，我们发现，对于人类参与者来说简单的实例同样对模型来说简单，但扩展和优化后的模型无法保证低难度区域的准确性，这些区域模型通常不会出错，或者人类监督可以发现错误。
• 我们还发现，早期模型通常会回避用户的问题，而扩展和优化后的模型则更倾向于给出看似合理但实际上错误的答案，尤其是在处理人类监督者常常忽视的困难问题时。此外，我们观察到对于同一问题不同自然表达形式的稳定性通过扩展和优化干预得到了改善，但在不同难度级别之间仍存在波动。
• 这些发现强调了在通用人工智能的设计和开发中需要进行根本性转变，尤其是在那些对错误可预测分布至关重要的高风险领域。

蛋白质稳定性的遗传结构

The genetic architecture of protein stability – Nature – 2024

西班牙巴塞罗那科学技术研究所基因组调控中心（CRG）

• 设计合成100个氨基酸（aa）蛋白质（20100）的方法比宇宙中的原子数还多。虽然存在如此庞大的序列空间，但只有极小一部分可以通过实验或计算进行探测。深层神经网络越来越多地被用于导航高维序列空间。然而，这些模型非常复杂。
• 在这项研究中，我们通过从超过10^10的序列空间中进行实验取样，展示了至少某些蛋白质的遗传结构是相当简单的，这使得在高维序列空间中进行准确的遗传预测成为可能，同时使用完全可解释的能量模型。
• 这些模型捕获了自由能与表型之间的非线性关系，但本质上由小的成对能量耦合贡献的可加自由能变化构成。这些能量耦合是稀疏的，并与结构接触和主链接近性相关。
• 我们的结果表明，蛋白质遗传学实际上既简单又易于理解。

(～￣▽￣)～ 设计诱导内吞的蛋白质以降解靶标并放大信号

Designed endocytosis-inducing proteins degrade targets and amplify signals – Nature – 2024

美国华盛顿大学生物化学系David Baker团队

• 内吞和溶酶体转运细胞表面受体可以通过内源性配体触发。诸如溶酶体靶向嵌合体 (LYTACs) 和细胞因子受体靶向嵌合体 (KineTACs) 的治疗方法利用这一机制，将修饰过的天然配体与靶向结合蛋白融合，从而选择性地降解特定蛋白质。尽管这些方法非常有效，但它们可能受到与天然配体竞争的限制，并且需要化学修饰，这限制了其遗传编码性并可能复杂化生产。更普遍地说，某些受体可能根本不存在刺激内吞的天然配体。
• 在此，我们描述了一种计算设计方法，用于内吞诱导结合蛋白（EndoTags），有效克服以上挑战。我们展示了针对胰岛素样生长因子2受体 (IGF2R) 和去唾液酸甘露聚糖受体 (ASGPR)、SORTILIN和转铁蛋白受体的EndoTags，并表明将这些标签与可溶性或跨膜靶蛋白结合器融合可以导致溶酶体转运和靶蛋白降解。
• 由于这些受体在不同组织中的分布不同，EndoTags的不同种类可实现靶向降解到不同的组织。EndoTag与PD-L1抗体的融合在小鼠肿瘤模型中显著提高了疗效，相较于单独使用抗体的情况。
• EndoTags的模块化和遗传编码性使其能够实现 AND 门控制，以提高特异性靶向降解的能力，并实现从工程细胞中局部分泌降解剂。通过促进内吞作用，EndoTag的融合使得通过工程化的配体－受体系统的信号传导几乎增加了100倍。EndoTags在靶向降解诱导、内吞依赖途径的信号激活以及靶向抗体－药物和抗体－RNA共轭物的细胞摄取方面具有相当大的治疗潜力。

(～￣▽￣)～转铁蛋白受体靶向嵌合体用于膜蛋白降解

Transferrin receptor targeting chimeras for membrane protein degradation – Nature – 2024

美国达纳法伯癌症研究所癌症生物学系 Xin Zhou 团队

• 癌细胞在快速增殖过程中需要大量的铁，这导致细胞表面转铁蛋白受体1（TfR1）的显著上调，TfR1通过与含铁蛋白转铁蛋白结合来介导铁的摄取。
• 利用这一现象以及TfR1的快速内吞率，我们开发了转铁蛋白受体靶向嵌合体（TransTACs），这是一种用于膜蛋白降解的异种双特异性抗体模式。
• TransTACs被设计成驱动目标蛋白与TfR1的快速共同内化，从细胞表面进入，并使目标蛋白进入溶酶体降解途径。我们展示了TransTACs可以有效降解多种类型的单通道、多个通道、天然或合成膜蛋白，包括表皮生长因子受体、PD-L1、集落分化20和嵌合抗原受体。
• 在实际应用中，TransTACs实现了人类初级嵌合抗原受体T细胞的可逆控制，并在小鼠异种移植模型中靶向药物耐药的表皮生长因子受体驱动的肺癌，即19号外显子缺失/T790M/C797S突变类型的肿瘤。
• TransTACs代表了一类有前景的新型双功能抗体，可以精准调节膜蛋白及用于靶向癌症治疗。

mTOR活性调控人类胚泡阶段的发育进程

mTOR activity paces human blastocyst stage developmental progression – Cell – 2024

• 许多哺乳动物能够在受精和分娩之间进行时间上的解耦，特别是在胚泡阶段延缓其发育。在小鼠中，这种休眠状态是通过降低调节生长的mTOR信号通路的活性来实现的。目前尚不清楚这一特性在一般哺乳动物及特别是在人类中是否被保留。
• 我们的研究表明，降低mTOR信号通路的活性可以促使人类多能干细胞（hPSCs）和胚泡进入一种具有有限增殖、发育进程以及附着于子宫内膜细胞能力的休眠状态。体外实验显示，与其他物种类似，人类细胞在胚泡阶段的休眠能力是活跃的，且在功能和分子层面上具有可逆性。
• 人类胚泡发育的延缓调控可能对生殖治疗具有潜在的影响，这一发现将为未来在生殖医学领域的发展提供新的视角和思路。

基因组监测作为精准噬菌体疗法对抗抗生素耐药病原体的可扩展框架

Genomic surveillance as a scalable framework for precision phage therapy against antibiotic-resistant pathogens – Cell – 2024

• 噬菌体疗法在对抗严重的抗生素耐药院内病原体方面引起了越来越多的关注。然而，噬菌体狭窄的宿主范围阻碍了广泛有效的噬菌体治疗的发展，因此需要精准的方法。在此，我们结合大规模的系统地理分析与高通量噬菌体分型，指导开发针对碳青霉烯耐药的嗜麦芽寡养单胞菌的精准噬菌体鸡尾酒，这一病原体被视为优先关注对象。
• 我们的分析揭示出，在每个世界地区，少数菌株类型主导着感染，其地理分布在6年内保持稳定。正如我们在东欧地区所展示的，这种时空分布使得能够主动准备针对大多数地方感染的区域特异性噬菌体菌株集合。
• 最后，我们展示了使用体外和动物感染模型的噬菌体鸡尾酒对流行菌株类型的有效性。最终，基因组监测识别出了在不同地理范围内受益于相同噬菌体的患者，从而提供了一个可扩展的精准噬菌体疗法框架。

脑脊液蛋白质组学识别常染色体显性阿尔茨海默病的早期变化

CSF proteomics identifies early changes in autosomal dominant Alzheimer’s disease – Cell – 2024

• 在这项对常染色体显性阿尔茨海默病（ADAD）的高通量蛋白质组学研究中，我们旨在识别脑脊液（CSF）中的早期生物标志物，以用于疾病监测和治疗策略。
• 我们在286名突变携带者（MCs）和177名非携带者（NCs）中检查了脑脊液蛋白。我们开发的多层回归模型区分了这两个组之间不同的伪轨迹蛋白。我们的发现得到了独立的ADAD以及散发性AD数据集的验证，并采用机器学习方法开发和验证预测模型。
• 我们的研究发现137种具有不同轨迹的蛋白，其中包括8种在传统AD生物标志物之前发生变化的蛋白。这些蛋白被分为三个阶段：早期阶段（应激反应、谷氨酸代谢、神经元线粒体损伤）、中期阶段（神经元死亡、凋亡）和晚期前症状阶段（小胶质细胞变化、细胞通讯）。
• 预测模型显示，六种蛋白亚集能够比传统生物标志物更有效地区分MCs和NCs。

硅藻二氧化碳固定细胞器的蛋白质蓝图

A protein blueprint of the diatom CO2-fixing organelle – Cell – 2024

• 硅藻在全球碳循环中占据核心地位。在硅藻的碳固定过程中，一个被忽视的细胞器——丛生体扮演着重要角色，该细胞器集中供应二氧化碳于密集排列的Rubisco酶中。硅藻丛生体固定了全球约五分之一的二氧化碳，但该细胞器的蛋白质组成尚不明确。
• 我们通过荧光蛋白标记和亲和纯化-质谱技术，构建了一个硅藻丛生体的高信度空间定义蛋白质-蛋白质相互作用网络。在这个丛生体相互作用网络中，我们发现了10个具有未知功能的新蛋白质。
• 我们证明其中六个蛋白质形成了包裹Rubisco基质的壳，其对丛生体的结构完整性、形状和功能至关重要。尽管在序列或结构上没有保守性，但硅藻的丛生体与原核生物的碳酸酐体在建筑结构上有一些相似之处。
• 总体而言，我们的研究结果支持丛生体在两个主要质体谱系中的趋同进化，并揭示了全球二氧化碳固定的一个重要结构和功能组分。

确定衰老在不同细胞类型中的特定功能角色

Identifying specific functional roles for senescence across cell types – Cell – 2024

新基石科学实验室

• 细胞衰老在衰老、再生和疾病中发挥着关键作用；然而，目前尚难以辨别其在不同细胞类型中对这些生物过程的贡献。
• 本研究构建了一个包含三个与p16Ink4a相关的交叉遗传系统的体内遗传工具箱，分别实现脉冲追踪（Sn-pTracer）、基于Cre的追踪与消融（Sn-cTracer），以及结合追踪的基因操作（Sn-gTracer），用于特定的p16Ink4a+细胞类型。
• 以肝脏损伤与修复为例，我们发现巨噬细胞和内皮细胞（ECs）代表着不同的衰老细胞群，这些细胞在肝纤维化和修复过程中具有不同的命运和功能。值得注意的是，清除p16Ink4a+巨噬细胞能显著减轻肝细胞损伤，而消除p16Ink4a+内皮细胞则会加重肝损伤。此外，通过Kdr过表达对p16Ink4a+内皮细胞进行靶向重编程显著减少了肝纤维化。
• 本研究揭示了p16Ink4a+细胞的功能多样性，并为未来开发细胞类型特异性的抗衰老疗法提供了新的见解。

CRISPR–Cas9筛选揭示神经干细胞衰老的调控因子

CRISPR–Cas9 screens reveal regulators of ageing in neural stem cells – Nature – 2024

• 衰老影响灵长类动物大脑中神经干细胞（NSCs）从静止状态转变为增殖的能力。NSCs功能的下降导致新神经元的产生减少，以及在衰老过程中对伤害的再生能力受损。虽然一些基因干预被发现可以改善衰老大脑的功能，但对衰老NSCs或更广泛的衰老细胞进行系统性功能检测的研究尚未开展。
• 在本研究中，我们开发了体外和体内高通量CRISPR–Cas9筛选平台，系统性揭示能够增强老鼠NSC活化的基因敲除。我们在年轻和老年NSCs的初级培养物中进行的全基因组筛选发现，超过300个基因敲除能够特异性恢复老年NSCs的活化。顶级基因敲除涉及纤毛组织和葡萄糖摄取。我们还建立了一个可扩展的体内CRISPR–Cas9筛选平台，识别出24个基因敲除，这些基因敲除能够增强老年大脑中NSC的活化及新神经元的产生。
• 值得注意的是，编码GLUT4葡萄糖转运蛋白的Slc2a4的敲除是改善老年NSCs功能的一个重要干预。随着年龄的增长，NSCs中的葡萄糖摄取增加，而短暂的葡萄糖饥饿能够恢复老年NSCs的活化能力。因此，葡萄糖摄取的增加可能促成了衰老过程中NSC活化的下降。
• 我们的工作提供了可扩展的平台，系统识别增强老年NSC功能的遗传干预，具有对抗衰老过程中再生能力下降的重要意义。

(～￣▽￣)～ 束细胞作为人类肠道中的再生干细胞

Tuft cells act as regenerative stem cells in the human intestine – Nature – 2024

• 在小鼠中，肠道束细胞被描述为一种具有长寿命的、后有丝分裂的细胞类型。目前已识别出两种不同的亚群：束细胞-1和束细胞-2。通过对人类肠道切除材料及肠道类器官的分析，我们识别出四种不同的人类束细胞状态，其中两种与小鼠的对应细胞重叠。
• 我们展示了束细胞的发育依赖于Wnt配体的存在，且在暴露于白细胞介素-4（IL-4）和IL-13后，束细胞数量迅速增加，这与小鼠的研究结果一致。这种增加是通过现有束细胞的增殖实现的，而不是通过干细胞中新生成束细胞。事实上，在人类胎儿及成人肠道中均可观察到增殖性的束细胞。
• 单个成熟的增殖性束细胞能够形成包含所有肠道上皮细胞类型的类器官。与干细胞和祖细胞不同，人类束细胞能够抵御辐射损伤，并保持生成其他所有上皮细胞类型的能力。因此，没有束细胞的工程化类器官未能从辐射引起的损伤中恢复。
• 因此，束细胞代表了人类在损伤诱导下的肠道干细胞储备池。

TET2通过RNA m5C氧化调控染色质状态和白血病发生

RNA m5C oxidation by TET2 regulates chromatin state and leukaemogenesis – Nature – 2024

• TET2（编码为Tet甲基胞嘧啶二氧化酶2）的突变会驱动髓系恶性肿瘤的发生和进展。已知TET2缺失会导致全局性的开放染色质状态，并激活与异常造血干细胞自我更新相关的基因。然而，TET2缺失的小鼠胚胎干细胞、白血病细胞和造血干细胞及其祖细胞中观察到的开放染色质状态与TET2的DNA 5-甲基胞嘧啶氧化的指定作用并不一致。
• 本研究表明，染色质相关的逆转录酶RNA中的5-甲基胞嘧啶（m5C）可以被甲基-CpG结合域蛋白MBD6识别，该蛋白指导相邻单泛素化的组蛋白H2A（H2AK119ub）中赖氨酸119的去泛素化，从而促进开放的染色质状态。TET2则氧化m5C并对抗MBD6依赖的H2AK119ub去泛素化。因此，TET2缺失会导致H2AK119ub整体减少，更开放的染色质和干细胞中转录水平的增加。
• TET2突变的人类白血病依赖于这一基因激活通路，MBD6的缺失选择性阻止TET2突变白血病细胞的增殖，并在小鼠模型中基本逆转Tet2缺失引起的造血缺陷。
• 我们的研究揭示了TET2通过逆转录酶RNA m5C氧化调控染色质的通路，并将下游的MBD6蛋白识别为开发针对TET2突变恶性肿瘤特定疗法的潜在靶点。

系列研究-连接组重建预测用于导航的视觉特征

Connectomic reconstruction predicts visual features used for navigation – Nature – 2024

• 许多动物利用视觉信息进行导航，但导航系统如何编码和整合这些信息仍然未被完全理解。在果蝇（Drosophila melanogaster）中，中心复合体的EPG神经元通过整合来自前视觉通路（AVP）中ER神经元的视觉输入来计算航向方向。
• 在此研究中，我们使用电子显微镜数据对AVP中的所有神经元进行了密集重建。AVP由四个神经团组成，通过三种主要类别的神经元顺序连接：MeTu神经元，将视网膜中的髓质连接到中央脑中的前视光小管（AOTUsu）；TuBu神经元，将AOTUsu连接到球神经团；以及ER神经元，将球神经团连接到EPG神经元。
• 基于形态、神经元类别之间的连接及突触位置，我们识别出源自四种类型MeTu神经元的不同信息通道，并根据其在髓质的前突触连接和在AOTUsu的后突触连接将这些通道进一步细分为十种亚型。通过利用整个AVP的连接性以及MeTu神经元在视网膜中的树突场，我们推断出任何ER神经元接收输入的潜在视觉特征和视觉区域。
• 我们在生理上确认了其中一些预测。这些结果为理解如何在多个处理阶段提取和转化不同的感官特征，以构建更高阶的认知表征提供了坚实的基础。

系列研究-与环境特定停止相关的神经回路机制

Neural circuit mechanisms underlying context-specific halting in Drosophila – Nature – 2024

马克斯普朗克佛罗里达神经科学研究所

• 行走是一项复杂的运动程序，涉及大脑和脊髓中协调和分布的活动。在正确的时间恰当地停止是行走控制的一个关键组成部分。尽管在识别驱动停止的神经元方面取得了一些进展，然而导致克服竞争行走状态的神经回路机制仍不明确。
• 本研究使用基于神经连通组的信息和功能研究，阐明了果蝇如何实现环境适应性停止的两种基本机制。第一种机制（“步行关闭”）依赖于GABA能神经元，这些神经元在大脑中抑制特定的下行行走命令，而第二种机制（“刹车”）则依赖于位于神经索中的兴奋性胆碱能神经元，导致步态运动的主动停止。
• 我们展示了运用步行关闭机制的两个神经元抑制不同的人群，导致前行或转弯的差异性停止。相比之下，刹车神经元通过同时抑制下行的步态促进神经元和增加腿关节的抵抗力，来覆盖所有的行走命令。
• 我们还表征了动物在互斥的情况下使用不同停止机制的两个行为环境：在进食时启动步行关闭机制进行停止，而在打理时则启动刹车机制以实现停止和稳定。

系列研究-神经元部件清单与视觉系统的接线图

Neuronal parts list and wiring diagram for a visual system – Nature – 2024

普林斯顿神经科学研究所

• 神经元细胞类型的目录常被称为“大脑的部件清单”，并被视为理解大脑功能的先决条件。在果蝇的视觉叶，其中细胞类型之间的连接规则已被证明对于理解飞行视觉至关重要。
• 在本研究中，我们分析了果蝇的连接组，以完成视觉叶内在的细胞类型清单，以及控制它们连接的规则。
• 大多数新发现的细胞类型包含10到100个细胞，并在视觉领域中对中等距离的信息进行整合。一些现有的细胞类型家族（Tm、Li和LPi）至少在类型上翻了一番。新的蛇形中脑（Sm）间神经元家族包含的类型数量超过任何其他家族。我们揭示了三种交叉神经网络细胞类型。细胞类型的一致性通过分析高维特征空间中的距离得以验证，进一步通过选择小的区分特征子集的算法来验证。
• 我们利用连接性假设细胞类型在运动、物体和颜色视觉中的功能角色，同时量化了与“边界类型”的连接，这些类型横跨视觉叶和中央脑。我们展示了连接组细胞类型的优势：全面且无偏见的采样、基于连接的丰富特征阵列，以及将连接组简化为显著更简单的细胞类型接线图，这对大脑的功能和发育具有直接的相关性。

系列研究-脑全连通图注释与多连接体细胞分类的果蝇研究

Whole-brain annotation and multi-connectome cell typing of Drosophila – Nature – 2024

英国剑桥大学果蝇连接组学小组

• 果蝇（Drosophila melanogaster）已成为神经科学的重要模型生物，主要得益于其广泛的分子、遗传和数字资源的协作生成。本研究通过系统性和分层次的注释，补充了约14万个神经元的FlyWire脑全连接图。
• 在8453个被注释的细胞类型中，3643个为之前在部分类脑连接图中提出的新类型，4581个为大多数来自于半脑子体积外的新类型。尽管几乎所有半脑神经元在FlyWire中形态上匹配，但大约三分之一提议的半脑细胞类型无法可靠地重新识别。
• 因此，我们提出了新的细胞类型定义，即这些细胞组在数量上对不同脑中的细胞更相似，而非在同一脑中的其他细胞。我们通过对FlyWire和半脑连接图的联合分析验证了这一定义。
• 进一步的分析为脑间连接的可靠性定义了简单的启发式方法，揭示了神经元计数和连接的广泛典型性及偶尔变化，并通过调整兴奋性输入的绝对量同时保持兴奋/抑制比例，提供了蘑菇体功能稳态的证据。我们的工作为果蝇大脑定义了一个共识细胞类型图谱，并提供了一个脑规模比较连接组学的智力框架和开源工具链。

系列研究-果蝇计算脑模型揭示感觉运动处理机制

A Drosophila computational brain model reveals sensorimotor processing – Nature – 2024

• 最近组装的成年果蝇（Drosophila melanogaster）中央脑连接组包含超过125,000个神经元和5000万个突触连接，为研究整个大脑的感觉处理提供了模板。基于这种神经连接性和神经递质的身份，我们创建了一个泄漏积分发射计算模型，旨在研究果蝇的进食和 grooming 行为的电路特性。
• 我们展示了在计算模型中激活糖感受或水感受的味觉神经元能够准确预测respond to tastes的神经元，并且这些神经元是进食启动所必需的。此外，利用该模型激活果蝇大脑进食区域的神经元可以预测触发运动神经元放电的神经元，这一可测试的假设通过光遗传学激活和行为研究得到了验证。
• 在模型中激活不同类别的味觉神经元，能够准确预测几种味觉形式如何相互作用，为厌恶和愉悦味觉处理提供了电路层面的见解。此外，我们还将该模型应用于机械感受电路，发现对机械感受神经元的计算激活能够预测一小组神经元的激活，这组神经元构成了触角清洁电路，并准确描述了在激活不同机械感受子类型时的电路反应。
• 我们的结果表明，仅用突触级连接和预测的神经递质身份建模脑电路能生成实验可验证的假设，并且能够描述完整的感觉运动转化过程。

系列研究-成年果蝇大脑的神经元连接图谱

Neuronal wiring diagram of an adult brain – Nature – 2024

普林斯顿神经科学研究所

• 通过获取和分析电子显微镜下的大脑图像，可以绘制神经元之间的连接。在近年来，这一方法已被应用于大脑局部区域，重建出高度信息化的局部连接图谱，但仍不足以全面理解大脑功能。
• 本研究呈现了一个包含5×10⁷个化学突触的整体大脑神经元连接图谱，该连接图谱由139,255个神经元重建而成，样本来源于成熟女性果蝇（Drosophila melanogaster）。该资源还包含对细胞类别和类型、神经、半谱系以及神经递质身份预测的注释。数据产品可供下载、程序化访问及交互式浏览，并与其他果蝇数据资源建立了互操作性。
• 我们从该连接组导出了一个投影图—不同区域之间的投射图，并报告了突触通路的追踪以及输入（感觉和上行神经元）到输出（运动、内分泌和下行神经元）信息流的分析，这些分析跨越了两个大脑半球和中央大脑与视觉叶之间的联系。从一小部分光感受器追踪到下行运动通路的研究展示了结构如何揭示潜在的电路机制，这些机制与感觉运动行为相关。
• 本文报告的技术及开放生态系统为未来在其他物种中开展大规模连接组项目奠定了基础。

系列研究-母蝇全脑连接组的网络统计

Network statistics of the whole-brain connectome of Drosophila – Nature – 2024

普林斯顿神经科学研究所

• 大脑由复杂的神经元和连接网络组成，类似于人工网络的节点和边。对大脑布线图进行网络分析可以提供关于大脑如何支持计算以及调节感知和行为基础的信息流的见解。成年果蝇首个完整的全脑连接组的完成，包含超过130,000个神经元和数百万个突触连接，为分析完整大脑的统计特性和拓扑特征提供了机会。
• 在本研究中，我们计算了二节点和三节点动机的流行度，检查了它们的强度，并将这些信息与神经递质组成和细胞类型注释相关联，并且与其他动物的布线图进行了比较。
• 我们发现，果蝇大脑网络表现出丰富俱乐部组织结构，约30%的连接组由高度连接的神经元组成。我们识别了可能作为信号集成者或广播者的丰富俱乐部神经元的子集。最后，我们根据78个解剖学定义的脑区或神经元团进行亚网络分析。
• 这些数据产品被共享在FlyWire Codex中，并应作为探索神经活动与解剖结构之间关系的模型和实验的基础。

系列研究-苍蝇连接组揭示了效应组的路径

The fly connectome reveals a path to the effectome – Nature – 2024

• 神经科学的一个目标是获取神经系统的因果模型。最近报道的整体脑苍蝇连接组指定了神经元之间的突触路径，表明神经元如何相互影响，但并未说明它们在活体中相互影响的强度。为克服这一局限性，我们引入了一种结合实验和统计的策略，以有效学习苍蝇大脑的因果模型，即“效应组”。
• 具体而言，我们提出了一种苍蝇大脑线性动态模型的估计器，它利用随机光遗传干扰数据来估计因果效应，并将连接组作为先验，显著提高估计效率。我们在基于连接组的线性模拟中验证了我们的估计器，并显示它能够恢复更生物物理上现实模拟的非线性动态的线性近似。
• 随后，我们分析了连接组，提出了主导苍蝇神经系统动态的电路。我们发现主导电路仅涉及相对较小的神经元群体，因此神经元级的成像、刺激和识别是可行的。这一方法还重新发现了已知电路，并生成了关于其动态的可检验假设。
• 总体而言，我们提供了证据，表明苍蝇整体脑动态是由大量小电路生成的，这些小电路在很大程度上独立运作。这意味着在苍蝇中获取脑的因果模型是可行的。

(～￣▽￣)～ 在福尔马林固定石蜡包埋组织中探讨空间RNA生物学

Spatially exploring RNA biology in archival formalin-fixed paraffin-embedded tissues – Cell – 2024

美国耶鲁大学生物医学工程系

• 在福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织中空间探索RNA生物学的能力为组织病理学研究带来了变革性潜力。
• 本文中，我们提出了一种病理兼容的确定性条形码技术（Patho-DBiT），结合了原位聚腺苷酸化和计算创新，实现空间全转录组测序，旨在探测临床存档的FFPE样本中的多样RNA种类。
• 该技术允许基因表达和RNA加工的空间共同定性，揭示区域特异性的剪接异构体，并对存储达5年的临床肿瘤FFPE组织进行高灵敏度的转录组映射。此外，它能够捕获基因组范围内的单核苷酸RNA变异，以区分人类淋巴瘤中的恶性亚克隆和非恶性细胞。
• Patho-DBiT还描绘了微RNA调控网络和RNA剪接动态，解码它们在空间肿瘤发生中的作用。单细胞水平的Patho-DBiT解析肿瘤克隆结构和进展驱动的时空细胞动态。
• Patho-DBiT有望成为一个有价值的平台，以解开FFPE组织中丰富的RNA生物学，为临床病理评估提供帮助。

单细胞计数矩阵中的私人信息泄露

Private information leakage from single-cell count matrices – Cell – 2024

美国哥伦比亚大学生物医学信息学系

• 随着公开可得的人类单细胞数据集的增加，涵盖了来自许多供体的数百万个细胞，这大大增强了我们对复杂生物过程的理解。然而，这些数据集的可获取性带来了重大的隐私担忧。由于单细胞测量中的固有噪声和人口规模单细胞数据集的稀缺，最近的私人信息量化研究集中于批量基因表达数据的共享。
• 为了填补这一空白，我们展示了单细胞基因表达数据集中个体面临连接攻击的脆弱性，攻击者可以利用公开的组织或细胞类型特异性的表达数量性状基因组（eQTLs）信息推断出他们的敏感表型信息。
• 我们进一步开发了一种基因型预测和基因型-表型链接的方法，该方法在不依赖于eQTL信息的情况下依然有效。我们的研究表明，来自一项研究的变异可以被利用以揭示另一项研究中个体的私人信息。
• 这些发现强调了在使用单细胞数据集时需要加强的隐私保护措施，以防止个人数据的潜在泄露。

肿瘤免疫类

高级别浆液性卵巢癌中第三淋巴组织的活性受部位、基质和细胞相互作用的调控

The activity of tertiary lymphoid structures in high grade serous ovarian cancer is governed by site, stroma, and cellular interactions – Cancer Cell – 2024

• 大多数高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）起源于输卵管，但随后扩散至卵巢和腹膜腔，这突显了理解HGSOC各个部位抗肿瘤免疫的重要性。通过空间分析，相较于输卵管或大网膜肿瘤中的TLSs，我们发现卵巢肿瘤内的第三淋巴组织（TLSs）发育程度较低。
• 我们揭示了不同淋巴组织在转录水平上的差异，表明免疫细胞的活性在发育较为完善的TLSs中增加。此外，我们从HGSOC肿瘤中提取出了一个预后相关的空间衍生TLS特征。
• 我们进一步研究了TLS相邻的基质，并评估正常间充质干细胞（nMSCs）如何可能支持B细胞功能和TLS，而与之相对的是癌症教育的间充质干细胞（CA-MSCs）会削弱我们TLS特征的预后效益，这表明促肿瘤基质可能限制TLS的形成。
• 这些发现为深入理解卵巢癌微环境中淋巴结构和基质的相互作用提供了新的见解，可能为未来的治疗策略指明方向。

CXCL12+肿瘤相关内皮细胞促进肝细胞癌中的免疫耐受

CXCL12+ Tumor-associated Endothelial Cells Promote Immune Resistance in Hepatocellular Carcinoma – J Hepatol – 2024

• 肿瘤微环境（TME）在现有肝细胞癌（HCC）治疗效果有限方面发挥了关键作用，其中肿瘤相关内皮细胞（TECs）作为重要的TME组成部分，显著影响肿瘤进展和治疗效果。然而，TECs在HCC中的确切作用和机制仍然不够清楚。
• 我们采用多组学分析策略，研究了在对免疫治疗反应不一的HCC肿瘤微环境中TECs的单细胞和时空演变。通过对一组HCC患者的临床队列分析，探讨TECs亚群与免疫疗效之间的相关性。通过全面的体外和体内研究确认TECs亚群对免疫微环境的影响。此外，我们还使用特定TECs亚群的敲除小鼠模型和人源化小鼠模型进一步探讨不同TECs亚群在微环境调节中的机制及其对免疫治疗的影响。
• 我们识别出一种新亚群CXCL12+ TECs，发挥着HCC微环境中免疫抑制的重要作用。功能上，CXCL12+ TECs通过分泌CXCL12抑制CD8+初始T细胞向CD8+细胞毒性T细胞的分化，并吸引髓源抑制细胞（MDSCs）。我们开发了一种双特异性抗体，能够特异性靶向CXCL12和PD1，展现出显著的潜力，增强抗肿瘤免疫反应，并推动HCC治疗的进展。
• CXCL12+ TECs在HCC微环境中介导免疫抑制发挥关键作用，靶向CXCL12+ TECs为增强HCC患者免疫治疗效果提供了一个有前景的方法。

表位原编辑保护造血细胞避免急性髓系白血病CD123免疫疗法的伤害

Epitope prime editing shields hematopoietic cells from CD123 immunotherapy for acute myeloid leukemia – Cell Stem Cell – 2024

• 急性髓系白血病（AML）是一种恶性肿瘤，其特征是造血干细胞及前体细胞（HSPCs）的异常分化。虽然嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法针对AML细胞，但常常会通过攻击表达相同抗原的正常细胞而引起严重的靶向/非靶向毒性。
• 在本研究中，我们使用碱基编辑器（BEs）和原编辑器（PE）对HSPCs上的CD123表位进行修饰，从而保护健康细胞免受CAR-T引起的细胞毒性，同时维持其正常功能。尽管BEs能够有效编辑表位，但复杂的旁观者产物仍然是一个关注点。为增强编辑的精准度，我们优化了原编辑，提高了HSPCs中编辑效率从5.9%提升至78.9%。
• 表位修饰的细胞对CAR-T溶解具备抵抗力，同时保持了正常的分化和功能。此外，BE或PE编辑的HSPCs注入人化小鼠后赋予了髓系谱系对CAR-T免疫疗法的选择性抵抗，展示了一种针对复发性AML的概念验证策略。
• 本研究的结果表明，通过表位编辑可以有效地保护造血细胞，降低CAR-T细胞治疗的副作用，为AML患者的免疫治疗提供新的思路。

临床类

Nivolumab与AVD联合治疗晚期经典霍奇金淋巴瘤的效果

Nivolumab+AVD in Advanced-Stage Classic Hodgkin’s Lymphoma – N Engl J Med – 2024

• 将布伦图昔单抗与晚期经典霍奇金淋巴瘤的治疗相结合能改善成年和儿童患者的预后。然而，布伦图昔单抗增加了成人的治疗毒性，超过一半接受该药物的儿童患者需要进行巩固放疗，而复发仍然是一个挑战。程序性死亡1期的抑制剂在霍奇金淋巴瘤中有效，包括在一些初步研究中针对之前未接受治疗的患者。
• 我们进行了一项多中心、开放标签、随机的III期临床试验，招募了至少12岁且新诊断为III或IV期霍奇金淋巴瘤的患者。患者被随机分配接受布伦图昔单抗与多柔比星、长春新碱和达卡巴嗪联合治疗（BV+AVD）或nivolumab与多柔比星、长春新碱和达卡巴嗪联合治疗（N+AVD）。预先指定的患者可接受针对残留代谢活跃病灶的放疗。主要终点是无进展生存期，定义为从随机分配到首次观察到疾病进展或因任何原因死亡的时间。
• 994名接受随机分配的患者中，有970名被纳入意向治疗人群进行疗效分析。在中位随访12.1个月的第二次计划中期分析中，N+AVD显著改善了无进展生存期，相比于BV+AVD，疾病进展或死亡的风险比为0.48（99%置信区间[CI], 0.27至0.87；双侧P = 0.001）。由于随访时间较短，我们进行了延长随访的重复分析；中位随访时间为2.1年（范围0至4.2年），使用N+AVD的2年无进展生存率为92%（95% CI, 89至94），而BV+AVD为83%（95% CI, 79至86），疾病进展或死亡的风险比为0.45（95% CI, 0.30至0.65）。总体而言，7名患者接受了放疗。与nivolumab相关的免疫相关不良事件较少；布伦图昔单抗与治疗中断联系更紧密。
• N+AVD比BV+AVD在青少年和成年人中晚期经典霍奇金淋巴瘤的无进展生存期更长，且具有更好的副作用特征。（本研究由国家癌症研究所及其他单位资助；S1826临床试验注册号，NCT03907488。）
• GPT-4o-mini：多柔比星（Doxorubicin）、长春新碱（Vincristine）和达卡巴嗪（Dacarbazine）是三种常用的抗肿瘤药物，它们的抗肿瘤机制各不相同：

• 多柔比星（Doxorubicin）：

  • 机制：多柔比星是一种蒽环类抗生素，主要通过插入DNA双链中，干扰DNA的复制和转录，导致细胞周期停滞和细胞凋亡。此外，多柔比星还可以通过生成自由基，诱导氧化应激，进一步损伤细胞结构和功能。

• 长春新碱（Vincristine）：

  • 机制：长春新碱是一种微管抑制剂，主要通过结合到微管的α-和β-微管蛋白上，抑制微管的聚合，阻止纺锤体的形成，从而干扰细胞分裂（有丝分裂）。这会导致细胞在有丝分裂的早期阶段停滞，从而抑制肿瘤细胞的增殖。

• 达卡巴嗪（Dacarbazine）：

  • 机制：达卡巴嗪是一种烷化剂，主要通过与DNA结合，形成DNA交联，干扰DNA的复制和转录。它的活性代谢产物可以与DNA的碱基结合，导致DNA损伤和细胞凋亡。达卡巴嗪也被认为具有免疫调节作用，可以激活机体的免疫反应来对抗肿瘤。

饮食质量、饮食炎症潜力与前列腺癌分级重分类风险的关系

Diet Quality, Dietary Inflammatory Potential, and Risk of Prostate Cancer Grade Reclassification – JAMA Oncol – 2024

• 目前尚不清楚饮食是否会影响进行主动监测的男性前列腺癌分级重分类的风险。本文旨在评估饮食质量和饮食炎症潜力与前列腺癌分级重分类之间的关联性。
• 这项前瞻性队列研究纳入了2005年1月至2017年2月间被诊断为1级（GG1）前列腺癌的男性，这些患者在主动监测期间完成了一份经过验证的饮食频率问卷，用于记录他们的日常饮食模式。数据分析在2023年10月29日至2024年6月17日之间进行。
• 研究计算了健康饮食指数1999-2000（HEI）与能量调整后的HEI（E-HEI）得分，这些得分作为遵守营养指导方针的指标；同时还计算了饮食炎症指数（DII）与能量调整后的DII（E-DII）得分，作为饮食炎症潜力的度量。经过风险竞争回归分析，研究探讨了基线的HEI、E-HEI、DII和E-DII得分与GG2或更高级别，或GG3或更高级别（即极端分级重分类）之间的关联。
• 研究共纳入886名男性（诊断时中位年龄66岁 [IQR, 61-69岁]），经过中位跟踪时间6.5年（IQR, 4.0-9.1年），187名（21%）患者出现了GG2或更高级别的分级重分类，其中55名（6%）为极端分级重分类。高基线HEI（亚分布风险比[SHR] 0.85；95% CI, 0.73-0.98；P = .03）和E-HEI（SHR 0.86；95% CI, 0.74-1.00；P = .047）均与分级重分类的风险显著降低相关。与此相似，基线HEI（SHR 0.72；95% CI, 0.57-0.93；P = .01）和E-HEI（SHR 0.73；95% CI, 0.57-0.94；P = .01）与极端分级重分类的风险显著降低相关。而基线的DII和E-DII与这两种分级重分类结果并无明显关联。
• 研究结果表明，对于diagnosed为GG1的前列腺癌男性患者，遵循美国饮食指导方针的较高程度可能与分级重分类风险的降低相关，特别是对于GG3或更高级别的疾病，这类患者通常需要进行治愈性治疗。

诱导化疗结合标准化疗放疗 vs 单独标准化疗放疗在局部晚期宫颈癌患者中的比较（GCIG INTERLACE）：一项国际多中心随机3期临床试验

Induction chemotherapy followed by standard chemoradiotherapy versus standard chemoradiotherapy alone in patients with locally advanced cervical cancer (GCIG INTERLACE): an international, multicentre, randomised phase 3 trial – Lancet – 2024

• 背景：局部晚期宫颈癌的标准治疗为化疗放疗，但许多患者仍会复发并死于转移性疾病。本研究旨在探讨诱导化疗是否能改善无进展生存期和总体生存期。
• 方法：INTERLACE试验是一项在巴西、印度、意大利、墨西哥和英国的32个医疗中心进行的国际多中心随机3期临床试验。将年龄≥18岁的局部晚期宫颈癌患者（FIGO 2008期IB1期伴淋巴结受累，或IB2、IIA、IIB、IIIB或IVA期）随机分配到标准顺铂化疗放疗组或诱导化疗结合化疗放疗组，采用中心电子系统的最小化分配。主要终点为意愿治疗人群中的无进展生存期和总体生存期。
• 在2012年11月8日至2022年11月17日期间，500名符合条件的患者被纳入并随机分配。500名患者中，有354名（70%）为IIB期，56名（11%）为IIIB期。诱导化疗组中92%的患者至少接受了五个周期的治疗。
• 经过67个月的中位随访，诱导化疗结合化疗放疗组的5年无进展生存率为72%，而单独化疗放疗组为64%（HR=0.65, 95% CI 0.46-0.91, p=0.013）。5年总体生存率分别为80%和72%（HR=0.60, 95% CI 0.40-0.91, p=0.015）。
• 结论：短程诱导化疗后接化疗放疗显著改善了局部晚期宫颈癌患者的生存期。

非小细胞肺癌的围手术期化疗和nivolumab（NADIM）：来自多中心、单臂、2期临床试验的五年临床结果

Perioperative chemotherapy and nivolumab in non-small-cell lung cancer (NADIM): 5-year clinical outcomes from a multicentre, single-arm, phase 2 trial – Lancet Oncol – 2024

西班牙马德里 Puerta de Hierro-Segovia de Arana 健康研究所 (IDIPHISA) Alberto Cruz-Bermúdez团队

• 背景：围手术期免疫疗法改善了可切除非小细胞肺癌（NSCLC）的短期结局。我们现在报告NADIM试验的五年生存结果，以评估其长期益处。
• 方法：NADIM是一项在西班牙18家医院进行的多中心、单臂、2期试验。参与者年龄在18岁或以上，东部协作肿瘤组（ECOG）表现状态为0或1，且经组织学或细胞学确认为未治疗的可切除III期A NSCLC（依据美国癌症联合会第七版标准）。新辅助治疗包括三周期静脉注射紫杉醇（200 mg/m2）和卡铂（面积下面积为6 mg/mL每分钟）联合nivolumab（360 mg）。手术后，进行为期一年的辅助治疗，采用nivolumab单药治疗（每两周240 mg持续4个月，随后每四周480 mg持续8个月）。主要终点是24个月的无进展生存期，5年无进展生存期和总生存期为次要终点，均在意向治疗人群中评估（即所有接受新辅助治疗的患者）。同时评估了毒性特征作为次要终点。该试验已在ClinicalTrials.gov注册（NCT03081689）并已完成；这是该试验的最终报告。
• 结果：在2017年4月26日至2018年8月25日期间，共评估了51名患者的资格，其中46名纳入意向治疗人群（34名[74%]为男性，12名[26%]为女性，中位年龄63岁[IQR 58-70]）。随访在60个月时结束（数据截止日期为2023年7月11日；中位随访时间为60.0个月[IQR 60.0-60.0]）。意向治疗人群的5年无进展生存率为65.0%（95% CI 49.4-76.9），总生存率为69.3%（53.7-80.6）。11名（24%）患者出现疾病进展；14名（30%）患者死亡，包括9名（20%）因疾病复发死亡，5名（11%）因非肿瘤相关原因死亡。在新辅助治疗期间，46名患者中有14名（30%）发生了3级或更严重的治疗相关不良事件（TRAEs），在辅助治疗期间37名患者中有7名（19%）发生该事件。新辅助治疗期间最常见的3级或更严重的TRAEs包括升高的脂酶和发热性粒细胞缺乏（各3名[7%]），而在辅助治疗期间则为升高的血清脂酶（4名[7%]）和升高的血清淀粉酶（3名[8%]）。严重的TRAEs包括新辅助治疗期间的升高的血清脂酶和粒细胞缺乏（各1名[2%]），以及在辅助治疗期间的升高的血清脂酶（1名[3%]）。没有报告与治疗相关的手术延误、死亡或意外的长期毒性。
• 解读：围手术期化疗免疫治疗显示出有希望的长期益处，并且没有令人担忧的安全性数据，进一步支持其在可切除III期A NSCLC患者中的应用。

局部前列腺癌立体定向体部放疗的三期临床试验

Phase 3 Trial of Stereotactic Body Radiotherapy in Localized Prostate Cancer – N Engl J Med – 2024

• 对局部前列腺癌患者而言，立体定向体部放疗（SBRT）与常规或适度低分次放疗相比是否在生化或临床失败方面具有非劣性尚不明确。
• 我们开展了一项国际多中心的开放标签、随机对照三期临床试验。符合条件的男性患者为T1或T2期前列腺癌，Gleason评分为3+4或以下，前列腺特异性抗原（PSA）水平不超过20 ng/ml，随机分配（1:1比例）接受SBRT（在1或2周内进行5次给药，总剂量为36.25 Gy）或对照放疗（在7.5周内进行39次给药，总剂量为78 Gy或在4周内进行20次给药，总剂量为62 Gy）。不允许使用雄激素剥夺治疗。主要终点为生化或临床失败的无失败率，其非劣性界限的关键风险比为1.45。分析在意向治疗人群中进行。
• 在2012年8月至2018年1月期间，共有874名患者在38个中心完成了随机分配（SBRT组433名，控制放疗组441名）。患者的中位年龄为69.8岁，中位PSA水平为8.0 ng/ml；国家综合癌症网络（NCCN）风险类别中，8.4%的患者为低风险，91.6%为中风险。在中位随访74.0个月时，SBRT组生化或临床失败的5年无失败率为95.8%（95%置信区间[CI]，93.3至97.4），而控制放疗组为94.6%（95% CI，91.9至96.4）（生化或临床失败的未经调整风险比为0.73；90% CI，0.48至1.12；P=0.004，显示出SBRT的非劣性）。5年时，与控制放疗组相比，SBRT组晚期放疗肿瘤学组（RTOG）2级或更高级别的泌尿系统毒性累积发生率为26.9%（95% CI，22.8至31.5）和18.3%（95% CI，14.8至22.5）（P<0.001），而晚期RTOG2级或更高级别的胃肠道毒性累积发生率分别为10.7%（95% CI，8.1至14.2）和10.2%（95% CI，7.7至13.5）（P=0.94）。
• 五次给药的SBRT在生化或临床失败方面对比控制放疗具有非劣性，可能是一种有效的治疗选择，适用于本试验中定义的低至中等风险局部前列腺癌患者。（由Accuray等公司资助；PACE-B临床试验注册号，NCT01584258。）

Cadonilimab与铂类化疗联合治疗持续性、复发性或转移性宫颈癌的初始治疗（COMPASSION-16）：一项随机、双盲、安慰剂对照的三期临床试验

Cadonilimab plus platinum-based chemotherapy with or without bevacizumab as first-line treatment for persistent, recurrent, or metastatic cervical cancer (COMPASSION-16): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial in China – Lancet – 2024

• Cadonilimab是一种双特异性抗体，靶向PD-1和CTLA-4，在晚期宫颈癌中显示出显著的临床益处。在COMPASSION-16试验中，我们的目标是评估cadonilimab联合一线标准化疗在持续性、复发性或转移性宫颈癌中的效果。

• 在这项随机、双盲、多中心、安慰剂对照的三期临床试验中，59个临床地点的18至75岁女性（未接受过治疗的持久性、复发性或转移性宫颈癌患者）被随机分配（1:1）接受cadonilimab（10 mg/kg）或安慰剂联合铂类化疗，以及是否采用贝伐单抗，每三周一次，共六个周期，之后进行为期最多2年的维持治疗。随机分配通过交互式网络响应系统进行，分层因素包括贝伐单抗的使用情况（是或否）和以往是否接受过同步放化疗（是或否）。主要结果为经盲法独立中心评估的无进展生存期（PFS）及全分析集的整体生存期（OS）。该研究已在ClinicalTrials.gov注册，注册号为NCT04982237，目前已完成入组，并继续进行治疗和随访。

• 445名符合条件的女性于2021年9月11日至2022年6月23日之间入组。cadonilimab组的中位无进展生存期为12.7个月（95% CI 11.6-16.1），而安慰剂组为8.1个月（7.7-9.6）（风险比0.62 [95% CI 0.49-0.80]，p<0.0001）；cadonilimab组的中位整体生存期尚未达到（27.0个月后无法估算），而安慰剂组为22.8个月（17.6-29.0）（风险比0.64 [0.48-0.86]，p=0.0011）。最常见的3级或更高不良事件为中性粒细胞减少、白细胞减少和贫血。

• 将cadonilimab加入一线标准化疗，显著改善了持续性、复发性或转移性宫颈癌患者的无进展生存期和整体生存期，且其安全性可控。数据支持使用cadonilimab联合化疗作为持续性、复发性或转移性宫颈癌的有效一线治疗。

• GPT-4o-mini：交互式网络响应系统（Interactive Voice Response System，IVRS 或 Interactive Web Response System，IWRS）是一种用于管理临床试验中参与者和数据收集的技术。这种系统通过自动化的方式，允许研究人员和参与者进行实时的交互，以提高试验的效率和准确性。

• 主要功能：

  • 随机化：交互式系统能够自动将参与者随机分配到不同的治疗组中，确保随机化过程的公正性和透明度。

  • 数据收集：系统可以收集参与者的相关数据，如入组信息、治疗反应、随访数据等。参与者可以通过电话或网络提交这些信息。

  • 药物分发：在某些试验中，系统还可以管理药物的分发，例如生成药物编号和跟踪药物的库存。

  • 实时监控：研究人员可以实时监控试验进展、参与者的入组情况和数据完整性，及时发现并解决问题。

  • 安全性和合规性：系统通常符合数据保护法规和临床试验的伦理标准，确保参与者的信息安全和隐私。

• 优势：

  • 提高效率：自动化的流程减少了人工干预，加快了数据收集和处理速度。
  • 减少错误：通过标准化的操作，降低了人为错误的风险。
  • 增强参与者体验：参与者可以方便地通过电话或网络进行反馈，提高了他们的参与感和满意度。

  总之，交互式网络响应系统在大型随机临床试验中起着至关重要的作用，帮助研究团队更有效地管理和实施试验。

头颈恶性肿瘤的组织非特异性全基因组甲基组富集分子残留病检测的临床验证

Clinical validation of a tissue-agnostic genome-wide methylome enrichment molecular residual disease assay for head and neck malignancies – Ann Oncol – 2024

• 对采用治愈性意图治疗的局部晚期头颈癌（HNC）患者的预后依然不佳，五年生存率仅为50%。大多数复发发生在治疗后的前两年，为识别分子残留病（MRD）患者提供了机会。急需一种适用于人乳头状瘤病毒（HPV）阳性和阴性头颈癌患者的组织非特异性MRD检测方法，尤其是在组织通常匮乏的情况下。
• 我们纳入了阶段I-IVB的HNC患者，包括HPV阳性和阴性患者，并在诊断时以及治疗后约3、12和24个月收集外周血浆。完整队列包括325名患者及1155个样本。样本分成不同组，以训练和验证能够识别MRD的分类器，该分类器基于组织非特异性全基因组甲基组富集平台。主要终点是无复发生存期（RFS）。
• 在中位随访60个月后，盲法验证组中MRD阳性的患者经历了明显恶化的RFS，风险比（HR）为35.7 [95%置信区间（CI）10.8-117.8; P < 0.0001]。对于HPV阴性患者，HR为42.3（95% CI 9.8-182.3; P < 0.0001）；对于HPV阳性的口咽癌患者，HR为24.1（95% CI 3.0-196.8; P < 0.0001）。此外，MRD阳性与临床复发之间的提前时间最长可达14.9个月，平均提前时间为4.1个月。监测的灵敏度为91%（95% CI 77%至97%），特异性为88%（95% CI 80%至93%）。
• 本研究验证了一种组织非特异性全基因组甲基组富集检测的临床性能特征，用于HNC患者的MRD检测。MRD检测测试在不同解剖部位、HPV状态和治疗方案中显示了高灵敏度和高特异性，强调了在HNC患者中应用MRD检测的广泛适用性。

Contactin-4通过与淀粉样前体蛋白结合抑制抗肿瘤T细胞反应

Contactin-4 suppresses antitumor T cell responses by engaging amyloid precursor protein – Sci Immunol – 2024

• 免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中取得了显著进展，但其有限的效果和仅在部分患者中产生强烈反应仍然是一个挑战。在本研究中，我们探讨了contactin-4（CNTN4）的免疫调节功能。CNTN4在肿瘤组织中高度表达，并且其表达削弱了T细胞的抗肿瘤功能。
• CNTN4通过与T细胞上的淀粉样前体蛋白（APP）结合，降低了癌细胞与T细胞之间的结合，在一定程度上削弱了T细胞受体信号传导级联反应。我们开发了抗CNTN4抗体（GENA-104A16）和抗APP抗体（5A7），这两者都能够阻断CNTN4与APP之间的结合。
• 在同系小鼠模型中，给予GENA-104A16或5A7后均提升了抗肿瘤T细胞反应，并增加了体内肿瘤浸润淋巴细胞的数量。此外，CNTN4水平的升高与不良预后相关，并且与多种细胞毒性免疫相关标记物呈负相关。
• 这些结果表明CNTN4-APP是T细胞中的一个抑制性检查点，代表了一种有前景的癌症免疫治疗策略。

辅助 nivolumab 在高风险肌浸润性尿路上皮癌中的扩展疗效

Adjuvant Nivolumab in High-Risk Muscle-Invasive Urothelial Carcinoma: Expanded Efficacy From CheckMate 274 – J Clin Oncol – 2024

• 临床试验通常包括多个在不同时间成熟的终点。初始报告通常基于主要终点，在关键的计划内共同主要或次要分析尚未可用时发布。临床试验更新提供了一个机会，可以传播来自于已经报道了主要终点研究的额外结果，无论是在JCO还是其他地方。
• CheckMate 274 是一项针对高风险复发的肌浸润性尿路上皮癌（MIUC）进行的III期、随机、双盲试验，比较了辅助 nivolumab 与安慰剂在根治性切除后的疗效。疾病无复发生存期（DFS）的主要终点在意向治疗 (ITT) 和肿瘤 PD-L1 表达 ≥1% 人群中均已达到。我们报告了在ITT人群中延长的中位随访时间为36.1个月的结果。
• 我们首次报告了整体生存期 (OS) 的中期数据，并对膀胱原发肿瘤患者（肌浸润性膀胱癌 [MIBC]）进行了探索性分析。无论是在ITT人群（风险比 [HR] 0.71 [95% CI, 0.58 至 0.86]）还是PD-L1 ≥1% 人群（HR, 0.52 [95% CI, 0.37 至 0.72]）中，nivolumab 相比安慰剂均观察到一致的DFS获益。 Nivolumab 与安慰剂在ITT人群中的OS的HR为0.76（95% CI, 0.61 至 0.96），在PD-L1 ≥1人群中的HR为0.56（95% CI, 0.36 至 0.86）。
• 在这两个人群中，也观察到非尿路上皮道复发无生存期和远处转移无生存期的持续获益。MIBC患者的探索性分析同样显示了持续的疗效益，无论PD-L1状态。未报告新的安全信号。
• 这些结果进一步支持了在根治性切除后高风险MIUC患者的辅助nivolumab作为标准治疗的做法。

医疗保险受益者癌症治疗选择的质量

Quality of Treatment Selection for Medicare Beneficiaries With Cancer – J Clin Oncol – 2024

• 医疗保险D部分的低收入补贴（LIS）改善了对口服癌症药物的获取，但对临床医生管理的Part B药物没有提供任何帮助。本分析评估了LIS参与与接受最佳癌症治疗之间的关联。
• 我们使用SEER-Medicare数据库（2015-2017）和全国综合癌症网络（NCCN）证据区块（EB）作为治疗推荐标准，调查了初始系统性治疗。包括的癌症临床场景必须满足以下条件：(1) 至少有一种治疗是最佳的（具有更高的疗效和安全评分）相对于其他治疗；(2) 可在SEER-Medicare中识别（例如，不受临床数据缺失的限制）；(3) EB和ASCO价值框架均一致认为该治疗为最佳治疗。另外，我们拟合了逻辑回归模型以评估接受系统性治疗（与未接受的对比）与患者及提供者特征之间的关联。基于接受治疗的前提下，我们对获得按EB评分排序的该癌症类型的最高或最低四分之一治疗的可能性进行了建模。
• 在11个临床场景中共纳入了9290名患者。57%（5336）患者接受了任何系统性治疗，43%（3954）未接受系统性治疗。与非LIS参与者相比，LIS参与者接受任何系统性治疗的可能性较低（比值比为0.64 [95% CI，0.57至0.72]）。在接受系统性治疗的患者中，LIS参与者接受排名在最差四分之一的治疗的频率为24.8%，而非LIS患者为21.9%（调整后的流行差异为4.3% [95% CI，0.5至8.2]）。
• LIS 参与者接受全身治疗的可能性较小，并且更有可能接受 NCCN EB 评分较低的治疗。

帕博利珠单抗联合化疗治疗晚期和复发性宫颈癌的最终分析：根据贝伐单抗使用情况的随机KEYNOTE-826研究

Pembrolizumab Plus Chemotherapy for Advanced and Recurrent Cervical Cancer: Final Analysis According to Bevacizumab Use in the Randomized KEYNOTE-826 Study – Ann Oncol – 2024

• 背景：在KEYNOTE-826研究（NCT03635567）中，帕博利珠单抗联合化疗（± 贝伐单抗）显著改善了持续性、复发性或转移性宫颈癌患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。本次探索性分析考察了按贝伐单抗使用情况定义的患者亚组结果。
• 患者及方法：符合条件的成年患者需为未曾接受化疗且无法进行根治性治疗的持续性、复发性或转移性鳞状细胞癌、腺鳞状细胞癌或腺癌患者；根据RECIST v1.1标准，需有可测量的疾病；以及东部肿瘤协作组（ECOG）表现状态评分 ≤1。患者被随机分配至帕博利珠单抗（每3周200 mg）或安慰剂，联合化疗（± 贝伐单抗15 mg/kg），最多进行35个周期。主要终点为根据研究者评估的OS和PFS（根据RECIST v1.1标准）。结果根据贝伐单抗使用情况进行分组评估。风险比（HR）及95%置信区间（CIs）基于分层Cox回归模型。
• 结果：共随机分配617名患者（帕博利珠单抗组308名（63.6%使用贝伐单抗）；安慰剂组309名（62.5%使用贝伐单抗））。排除贝伐单抗的最常见原因是医疗禁忌（75.9%）。在接受贝伐单抗的患者中，PFS的HR（95% CIs）在PD-L1联合阳性评分（CPS）≥1（0.56 [0.43-0.73]）及所有患者（0.57 [0.45-0.73]）群体中均优于帕博利珠单抗组；OS结果分别为0.60（0.45-0.79）和0.61（0.47-0.80）。在未接受贝伐单抗的患者中，PFS的HR（95% CIs）同样在PD-L1 CPS≥1（0.61 [0.44-0.85]）和所有患者（0.69 [0.50-0.94]）群体中倾向于帕博利珠单抗组；OS结果分别为0.61（0.44-0.85）和0.67（0.49-0.91）。在接受贝伐单抗的患者中，帕博利珠单抗组与安慰剂组相比，≥3级治疗相关不良事件发生率分别为74.0%和66.8%。
• 结论：与安慰剂联合化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗在按贝伐单抗使用情况定义的患者亚组中延长了PFS和OS，并且具有可控的安全性。

英国与威尔士癌症登记处收集的前瞻性队列研究癌症诊断数据的有效性和及时性：一项回顾性比较分析

Validity and timeliness of cancer diagnosis data collected during a prospective cohort study and reported by the English and Welsh cancer registries: a retrospective, comparative analysis – Lancet Oncol – 2024

资金支持：GRAIL Bio UK

• 癌症对社会和卫生保健系统造成了重大负担。癌症研究需要高质量的数据，而获取这些数据通常需要大量资源。通过使用诸如癌症登记处等行政数据集，如果数据具有有效性和及时性，将能提高癌症研究的效率。本研究旨在比较在SYMPLIFY研究期间现场收集的癌症诊断数据与来自英格兰和威尔士癌症登记处的数据的有效性和及时性。
• 在一项前瞻性观察研究SYMPLIFY（ISRCTN10226380）中，共收集了来自44个医院站点的5461名参与者的癌症数据。连接的癌症数据是通过数字健康与护理威尔士（DHCW）、威尔士癌症智能与监测单位（WCISU）以及英格兰国家癌症登记数据集（NCRD）和快速癌症登记数据集（RCRD）定期获取的，数据采集时间为2022年4月至2023年9月。该研究的主要目标是评估所有数据集中癌症诊断数据的有效性（通过完成的数据字段比例和与SYMPLIFY现场数据的一致性评估）和及时性，特别关注在入组后9个月内诊断的癌症。
• 根据2022年4月至2023年9月收集的数据，各数据集的字段完整度在最后一次数据切割中范围为84%至100%（对于ICD-O-3形态），整体分期的完整度为43%至100%，而TNM分期的完整度为74%至83%。SYMPLIFY数据与NCRD之间的符合度为96%（95% CI 92-98，ICD-10）、60%（53-66，ICD-O-3形态）、83%（78-88，ICD-O-3广泛形态分组）、73%（67-78，整体分期）和51%（44-59，TNM）；与WCISU之间为89%（95% CI 81-94，ICD-10）、63%（53-73，ICD-O-3形态）、80%（70-87，ICD-O-3广泛形态分组）、83%（74-90，整体分期）和49%（38-61，TNM分期）；与RCRD之间为95%（95% CI 92-98，ICD-10）、67%（60-74，ICD-O-3形态）、85%（79-90，ICD-O-3广泛形态分组）和73%（65-80，整体分期）；与DHCW之间为96%（91-99，ICD-10）、74%（64-83，ICD-O-3形态）、84%（75-91，ICD-O-3广泛形态分组）和87%（74-95，整体分期）。SYMPLIFY数据集在2022年11月入组12个月后达到完整性，而NCRD在2023年12月达到13个月，RCRD和DHCW分别在2022年12月和2023年2月达到13个月和15个月的完整性。
• 我们报告了现场和集中收集的癌症结果数据在字段完整度、一致性和及时性方面的相似性。我们的研究结果表明，中心登记处的数据可以帮助减轻临床试验中的资源负担，并改善癌症研究。然而，癌症登记处可能需要额外的资源以大规模提供登记试验所需的数据。

小细胞肺癌的前瞻性大规模基因组筛查的临床意义：基于基因分类和生物标志物驱动的 Gedatolisib 二期试验

Clinical significance of a prospective large genomic screening for small-cell lung cancer: the genetic classification and a biomarker driven phase II trial of gedatolisib – J Thorac Oncol – 2024

• 小细胞肺癌（SCLC）一直被视为一个单一实体，这导致生存改善有限。开发有效的工具以指导适当的治疗策略至关重要。
• 本研究前瞻性分析了1035例小细胞肺癌样本，使用基因组筛查平台LC-SCRUM-Asia。新鲜冷冻肿瘤样本经过下一代测序系统检测，进行癌症相关基因的综合分析。基于这一筛查结果，开展了针对具有PI3K/AKT/mTOR通路突变的小细胞肺癌的Gedatolisib二期临床试验。
• 根据治疗结果和疗法靶点，识别出SCLC的五个不同遗传亚组：非小细胞肺癌亚组（与非小细胞肺癌相关的遗传改变，8.5%）；热点突变亚组（肿瘤中常见的可靶向热点突变，3.0%）；PI3K亚组（PI3K/AKT/mTOR通路突变，7.4%）；MYC亚组（MYC家族扩增，13.0%）；以及HME亚组（组蛋白修饰酶突变，17.6%）。非小细胞肺癌亚组（风险比1.57，95% CI, 1.22至2.03）和MYC亚组（风险比1.56，95% CI, 1.26至1.93）在一线铂类治疗后表现出显著更短的无进展生存期。热点突变亚组和MYC亚组为新靶向治疗的候选者。HME亚组的患者在接受基于PD-(L)1的治疗时显示出良好的生存率（p = 0.005，Log-rank检验），尽管与其他亚组存在某些重叠。
• 在PI3K亚组中，15名患者参加了Gedatolisib的二期临床试验，总体反应率为6.7%，疾病控制率为20%。在该试验中，MYC亚组或非小细胞肺癌亚组与不良临床结果相关。
• 通过基因组方法对小细胞肺癌进行的分子分类，有助于预测治疗结果，并有效指导临床选择。

早期乳腺癌女性临床试验中的复发率降低

Reductions in recurrence in women with early breast cancer entering clinical trials between 1990 and 2009: a pooled analysis of 155 746 women in 151 trials – Lancet – 2024

• 对于雌激素受体阳性的早期乳腺癌女性，远处复发在诊断后20多年内以恒定的速度持续存在，而对于雌激素受体阴性乳腺癌则缺乏相应的数据。我们利用早期乳腺癌试验协作组（EBCTCG）的数据库，研究了雌激素受体阳性和雌激素受体阴性肿瘤的远处复发率及其随时间的变化趋势。
• 在这项随机对照试验数据的汇总分析中，EBCTCG数据库中超过65万名早期乳腺癌治疗试验的患者进行了筛选。符合条件的女性必须是在1990年至2009年间入组，且诊断为雌激素受体阳性乳腺癌并计划接受至少5年的内分泌治疗，或为雌激素受体阴性疾病，且诊断时小于75岁，肿瘤直径50毫米或更小，腋下淋巴结阳性不超过十个，且入组时无远处转移证据。接受新辅助治疗的试验或其辅助治疗不明确的试验、雌激素受体阴性、孕酮受体阳性疾病的女性以及缺失结果或基线数据的女性被排除。主要结果为首次远处复发的时间，根据各试验的定义，忽略任何局部复发或对侧乳腺癌。通过调整患者和肿瘤特征、试验和分配治疗的Cox回归比较不同诊断期间的10年远处复发风险。
• 截至2023年1月17日，EBCTCG数据库中有652,258名早期乳腺癌女性患者的相关数据可用于151项随机试验，其中包括155,746名女性。雌激素受体阳性和雌激素受体阴性肿瘤的远处肿瘤复发率都有所改善。对于雌激素受体阳性疾病，有80.5%的改善可以归因于患者和肿瘤特征的变化及治疗的改进，而对于雌激素受体阴性疾病则为89.8%，这两者的改善差异仍具有显著性（p<0.0001）。新近诊断的患者更可能被发现为淋巴结阴性疾病。1990-1999年与2000-2009年间的10年远处复发风险如下：对于淋巴结阴性疾病，雌激素受体阳性疾病分别为10.1%与7.3%，雌激素受体阴性疾病分别为18.3%与11.9%；对于拥有1到3个阳性淋巴结的疾病，雌激素受体阳性疾病分别为19.9%与14.7%，雌激素受体阴性疾病分别为31.9%与22.1%；对于拥有4到9个阳性淋巴结的疾病，雌激素受体阳性疾病分别为39.6%与28.5%，雌激素受体阴性疾病分别为47.8%与36.5%。在治疗调整后，与1990年代相比，2000年代的远处复发率降低了25%（雌激素受体阳性疾病）和19%（雌激素受体阴性疾病），在雌激素受体阳性疾病中在5年后也观察到了类似的改善。

化疗放疗后接受Durvalumab治疗的局部晚期小细胞肺癌患者的研究

Durvalumab after Chemoradiotherapy in Limited-Stage Small-Cell Lung Cancer – N Engl J Med – 2024

• 在接受标准的以铂为基础的化疗放疗后未出现疾病进展的局部晚期小细胞肺癌患者中，使用durvalumab作为辅助治疗（单独或联合tremelimumab）可能具有一定的疗效。
• 在一项3期、双盲、随机、安慰剂对照试验中，我们将患者随机分配至接收1500 mg的durvalumab、1500 mg的durvalumab联合75 mg的tremelimumab（仅四剂），或安慰剂组，每4周给予一次，持续至多24个月。随机分组根据疾病分期（I或II期对比III期）及是否接受预防性颅脑照射（有或无）进行分层。报告了与安慰剂组相比，使用durvalumab治疗的两个主要终点（总体生存期和无进展生存期）的首次计划中期分析结果（数据截止日期为2024年1月15日），而durvalumab-tremelimumab组的结果仍处于盲态。
• 共264名患者被分配至durvalumab组，200名至durvalumab-tremelimumab组，266名至安慰剂组。durvalumab治疗组的总体生存期显著长于安慰剂组（中位数为55.9个月[95%置信区间{CI}，37.3至未达到]对比33.4个月[95% CI，25.5至39.9]；死亡的危险比为0.73；98.321% CI，0.54至0.98；P = 0.01），无进展生存期也显著延长（中位数为16.6个月[95% CI，10.2至28.2]对比9.2个月[95% CI，7.4至12.9]；进展或死亡的危险比为0.76；97.195% CI，0.59至0.98；P = 0.02）。durvalumab组及安慰剂组中有最大3或4级不良事件的发生率分别为24.4%和24.2%；导致停药的 adverse events在两组分别为16.4%和10.6%，死亡率为2.7%和1.9%。durvalumab组及安慰剂组中发生最大3或4级的肺炎或放射性肺炎的患者比例分别为3.1%和2.6%。
• 与安慰剂相比，durvalumab的辅助治疗显著延长了局部晚期小细胞肺癌患者的总体生存期和无进展生存期。（由AstraZeneca资助；ADRIATIC临床试验号，NCT03703297。）

指导不可切除或转移性胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NENs）的预后和治疗的生物标志物

Biomarkers to Inform Prognosis and Treatment for Unresectable or Metastatic GEP-NENs – JAMA Oncol – 2024

• 先进的胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NENs）的循证治疗决策需要以患者为中心的个体化决策，考虑患者及癌症特征。因此，本文旨在创建一份可获取的指导文件，教育临床医生和患者关于生物标志物对不可切除或转移性GEP-NENs的预后和治疗的影响。
• 本研究设立了一个多学科小组，通过面对面的研讨会来定义相关方法。回顾分析了从2016年1月至2023年1月期间在PubMed（MEDLINE）中发表的英文文章以及相关会议摘要，以研究不可切除或转移性GEP-NENs的预后和治疗相关特征。纳入研究的数据用于形成循证建议，依据推荐的分级、评估、开发与评估框架（GRADE）来确定证据质量及建议的强度。通过电子调查达成共识，应用了修改版德尔菲方法。
• 研究共识别了131篇文献，包括8篇系统评审和荟萃分析、6项随机临床试验、29项前瞻性研究和88项回顾性队列研究。经过两轮调查，制定了24项推荐和5项良好临床实践声明，所有小组成员达成一致。推荐内容集中于肿瘤及功能成像特征、基于血液的生物标志物和类癌心脏病。针对中肠神经内分泌肿瘤的症状性类癌综合症，提出了一项强烈推荐用于告知治疗的建议。同时，建议在治疗中使用肿瘤分级、形态、原发部位和尿液5-羟基吲哚乙酸水平等条件进行决策。
• 这项研究结果表明，某些选择因素有足够的证据用于指导GEP-NENs的治疗，但大多数生物标志物的证据相对较弱。该文章可能有助于管理决策，并识别未来研究的空白，以推动个性化医疗的进展并改善GEP-NENs患者的预后。

Xpert乳腺癌STRAT4检测试剂在资源有限环境下使用细针抽吸活检样本的前瞻性诊断准确性研究

Xpert Breast Cancer STRAT4 Assay using fine-needle aspiration biopsy samples in a resource-constrained setting: a prospective diagnostic accuracy study – Lancet Oncol – 2024

• 使用细针抽吸活检（FNAB）标本进行Xpert乳腺癌STRAT4检测试剂（STRAT4；Cepheid, Sunnyvale, CA, USA）有可能提高在资源有限环境中对乳腺癌生物标志物检测的可及性。我们的研究旨在评估STRAT4的研究用途版本在坦桑尼亚使用FNAB样本中的性能。
• 在这项前瞻性诊断准确性研究中，招募了18岁及以上、在坦桑尼亚达累斯萨拉姆的穆希姆比利国家医院FNAB诊所就诊的可触及乳腺肿块患者。排除了孕妇、哺乳期女性或既往已诊断乳腺癌的患者。STRAT4测试采用四种方案对FNAB样本进行离标检测：在FNAB涂片上使用标准裂解法的1×方案（1× FNAB）、快速裂解和Maui方案（均用于FNAB涂片），以及在福尔马林固定的石蜡包埋（FFPE）细胞块材料上的1×方案（1× cell block）。
• 2017年11月29日至2020年12月17日，共入组208名患者，其中51例（25%）因细胞块组织不足或缺失而被排除，最终157名（均为女性）参与者纳入分析。对于雌激素受体，1× FNAB表现最佳，总一致性为95%（95% CI 90-100），灵敏度为94%（85-100），特异性为97%（90-100），曲线下面积（AUC）为0.96（0.81-1.00）。对于孕激素受体，1× cell block表现最佳，其总一致性为89%（95% CI 84-95），灵敏度为91%（82-99），特异性为89%（81-97），AUC为0.93（0.89-0.99），而在涂片方案中，1× FNAB的总体一致性为84%（95% CI 74-93），灵敏度为63%（43-82），特异性为97%（92-100），AUC为0.91（0.72-0.97）。在HER2的检测中，Maui方案的总体一致性为93%（95% CI 89-98），灵敏度为96%（88-100），特异性为92%（87-98），AUC为0.95（0.98-1.00）；而在Ki67检测中，Maui方案表现最好，总一致性为73%（95% CI 64-82），灵敏度为70%（58-81），特异性为81%（66-96），AUC为0.80（0.54-0.82）。
• 在坦桑尼亚，采用STRAT4处理FNAB样本是可行的，并且对于雌激素受体的性能表现强劲。进一步优化STRAT4以适用于FNAB样本，可能会改善在资源有限环境中的乳腺癌诊断的及时性。

基因治疗后发生的血液系统癌症：脑性腺白质营养不良的病例研究

Hematologic Cancer after Gene Therapy for Cerebral Adrenoleukodystrophy – N Engl J Med – 2024

该基因治疗并发血液性肿瘤的比例好高 Σ( ° △ °|||)︴

• 使用与ABCD1互补DNA（Lenti-D）结合的自体CD34+细胞转导的elivaldogene autotemcel（eli-cel）进行的基因治疗在临床研究中显示出对脑性腺白质营养不良的有效性。然而，eli-cel引起肿瘤发生的风险尚不明确。
• 我们对67名接受eli-cel治疗的患者的外周血和骨髓样本进行了整合位点分析、遗传学研究、流式细胞术和形态学研究，数据来自两个已完成的2-3期研究（ALD-102和ALD-104）及一项正在进行的后续研究（LTF-304）。
• 在67名患者中，7名患者在接受eli-cel后发展为血液系统癌症（ALD-102研究中的1名患者和ALD-104研究中的6名患者）：14个月和26个月时确诊为单系发育异常的骨髓增生异常综合症（MDS）2例；28、42和92个月时确诊为过多祖细胞MDS的3例；36个月时确诊为MDS的1例；57个月时确诊为急性髓系白血病（AML）的1例。
• 在6名有可用数据的患者中，主要克隆含有多个基因位点的慢病毒载体插入，其中包括MECOM-EVI1（在5名患者中）或PRDM16（在1名患者中）。几位患者出现细胞减少症，大部分在同一克隆中有多个基因的载体插入；7名患者中有6名患者还带有体细胞突变（KRAS、NRAS、WT1、CDKN2A或CDKN2B或RUNX1），其中1名患者出现7号染色体缺失。在5名接受异体造血干细胞移植（HSCT）的MDS患者中，4名患者在没有MDS复发及脑性腺白质营养不良症状复发的情况下保持健康，1名患者在HSCT后20个月（接受eli-cel后49个月）死于推测的移植物抗宿主病。AML患者生存，HSCT后循证移植物完全融合；最近确认的MDS患者存活并等待HSCT。
• 在接受eli-cel治疗的患者中有一小部分发生了血液系统癌症，这些病例与在癌基因中的克隆载体插入及体细胞遗传缺陷的克隆进化相关。

甲状腺癌流行病学模式的演变及2013-2017年63个国家的过度诊断估计：一项基于人群的研究

Evolving epidemiological patterns of thyroid cancer and estimates of overdiagnosis in 2013-17 in 63 countries worldwide: a population-based study – Lancet Diabetes Endocrinol – 2024

• 许多国家甲状腺癌的发生率正在上升，主要是由于过度诊断。考虑到这些快速变化，我们旨在评估甲状腺癌诊断流行病的特征，并提供跨越五大洲的过度诊断估计，以确定需要应对策略的领域。
• 我们从国际癌症研究机构（IARC）全球癌症观察数据库获取了两类数据。从1980到2017年，基于连续人群的登记，获得了按性别和五年年龄组划分的甲状腺癌长期年发病率数据，共选择了43个国家的97个登记处。我们还收集了最新CI5（CI5-XII）中所有登记处的按性别和亚型分类的甲状腺癌病例数以及相应的人口数据，总计涵盖63个国家的385个登记处。通过世界卫生组织（WHO）获取1980年至2022年的年度死亡率数据，并通过联合国人口估算补充人口数量。我们使用直接年龄标准化方法，基于世界人口为参考，估算了各年龄组按性别标准化的甲状腺癌发生率和死亡率。
• 1980年至2017年，绝大多数国家的甲状腺癌发生率上升，韩国、塞浦路斯、厄瓜多尔、中国和土耳其女性与男性的发生率最高。尽管在2010年代初期出现上升趋势，但在韩国、美国、加拿大、以色列以及部分西欧国家（如法国、意大利、奥地利和爱尔兰）经历了下降趋势。较高和较低发生率之间的差异在1980年代初为每10万人少于10.0，2012年达到了每10万人101.4。对于男性，研究期间出现率的差异从每10万人2.7增加到23.5。死亡率显著较低，各国之间的最高和最低死亡率差异约为每10万人1.0-2.0。在2013-2017年，乳头状甲状腺癌在甲状腺癌发生率的变异中占主导地位。所有国家的甲状腺癌死亡率随着年龄的增长而增加，而观察到的年龄特异性发生率在大多数国家呈倒U型。
• 过度诊断的程度在不同国家间变化，从乌干达、津巴布韦到特立尼达和多巴哥无过度诊断，到在塞浦路斯、中国、韩国和土耳其女性病例中超过85.0%为过度诊断。总计1,736,133例（75.6%）的2,297,057例病例归因于过度诊断，其中包括1,368,181名女性和367,952名男性。
• 尽管一些高收入国家的甲状腺癌发生率已经达到平台或下降，但过度诊断的范围依然极其庞大，并且过度诊断的扩展在转型国家也迅速发展，这使其成为全球公共卫生挑战，需要加以解决。

基于DNA甲基化特征预测脑转移的发展

Prediction of brain metastasis development with DNA methylation signatures – Nat Med – 2024

• 脑转移（BMs）是最常见且最致命的脑肿瘤。目前尚无可靠的脑转移发生预测指标，这限制了早期干预。肺腺癌（LUAD）是最常见的脑转移来源，本文收集了来自346名LUAD患者的大型队列中的402个肿瘤和血浆样本，其中包括有脑转移和无脑转移的患者。
• 研究评估了LUAD的DNA甲基化特征，以建立和验证一个准确的模型，用于预测LUAD引起的脑转移发展，并与临床因素结合，以提供患者特异的脑转移风险概率表（nomogram）。
• 此外，免疫细胞和细胞相互作用基因组在脑转移组与配对的LUAD原发肿瘤组之间的启动子区域呈现差异性甲基化，并在蛋白质组中显示出相应的功能失调。免疫细胞在脑转移组与LUAD组之间的丰度存在显著差异。
• 最后，利用从血浆中测序的甲基化游离DNA中识别的液体生物标志物，生成并验证用于早期脑转移检测的准确分类器。总体而言，LUAD的甲基化组可以用于预测并非侵入性地识别脑转移，进而朝着改善病人预后和个性化治疗的方向发展。

其它类

HIV阳性供体肾脏移植的安全性

Safety of Kidney Transplantation from Donors with HIV – N Engl J Med – 2024

• 背景：从人类免疫缺陷病毒（HIV）感染供体移植肾脏到HIV感染受体的做法正在兴起。自2016年美国国会通过HIV器官政策公平法以来，该做法已实施，并目前仅批准用于研究。美国卫生与公共服务部正在考虑将这一程序扩展至临床实践，但目前的数据仅限于未包含无HIV供体作为对照的小规模病例系列。
• 方法：在美国26个中心进行的观察性研究中，我们比较了HIV感染的去世供体与非HIV供体的肾脏移植到HIV感染受体的结果。主要结果是安全事件（包括任何原因的死亡、移植物丧失、严重不良事件、HIV感染突破、HIV治疗持续失败或机会性感染的综合症），评估非劣效性（95%置信区间的上限限度为3.00）。次要结果包括总体生存率、无移植物丧失的生存率、排斥反应、感染、癌症和HIV超感染。
• 我们登记了408名移植候选者，其中198人接受了去世供体的肾脏；99人接受了HIV感染供体的肾脏，99人接受了非HIV供体的肾脏。主要结果的调整风险比为1.00（95%置信区间[CI]，0.73至1.38），显示了非劣效性。
• 无论供体是否感染HIV，以下次要结果均相似：1年总生存率（94%对95%）和3年（85%对87%），1年无移植物丧失的生存率（93%对90%）和3年（84%对81%），以及排斥反应率在1年（13%对21%）和3年（21%对24%）。各组中严重不良事件、感染、外科或血管并发症及癌症的发生率相似。来自HIV供体的受体中HIV感染突破的发生率较高（发生率比，3.14；95% CI，1.02至9.63），在58名具备序列数据的接受者中发现1例潜在的HIV超感染，而无HIV治疗持续失败的病例。
• 结论：在这项关于HIV感染者肾脏移植的观察性研究中，从HIV感染供体进行的移植似乎与非HIV供体的移植具有非劣效性。(资助来源：国家过敏与传染病研究所；临床试验注册号，NCT03500315)。

利用脂质纳米颗粒传递稳定的CRISPR-Cas9核糖核蛋白实现肺部和肝脏编辑

Lung and liver editing by lipid nanoparticle delivery of a stable CRISPR-Cas9 ribonucleoprotein – Nat Biotechnol – 2024

• 脂质纳米颗粒（LNP）传递簇状规律间隔短回文重复（CRISPR）核糖核蛋白（RNP）能够实现高效、低毒性且可扩展的体内基因组编辑，前提是能够可靠地生产有效的RNP-LNP复合物。
• 我们在此工程化了来自热嗜热厌氧菌（Geobacillus stearothermophilus）的热稳定Cas9（GeoCas9），生成的iGeoCas9变体相较于原生GeoCas9酶具有超过100倍的细胞和器官基因组编辑能力。
• 此外，iGeoCas9 RNP-LNP复合物能够编辑多种细胞类型，并在同时传递单链DNA模板的细胞中诱导同源定向修复。使用组织选择性LNP配方，我们观察到在接受iGeoCas9 RNP-LNP单次静脉注射的报告小鼠的肝脏和肺部，基因组编辑水平达到16%‒37%。
• 另外，复合于生物可降解LNP的iGeoCas9 RNP在肺组织中编辑致病性SFTPC基因，平均效率为19%，这代表了相较于以前使用病毒或非病毒递送策略所观察到的基因组编辑水平的重大提升。
• 这些结果表明，热稳定Cas9 RNP-LNP复合物可以扩展基因组编辑的治疗潜力。

TP53介导的乳腺癌对CDK4/6抑制的长期反应

Long-term breast cancer response to CDK4/6 inhibition defined by TP53-mediated geroconversion – Cancer Cell – 2024

• CDK4/6激酶的抑制已改善了乳腺癌患者的治疗效果。然而，只有少数患者能够实现长期的疾病控制。通过分析一大批临床注释的激素受体阳性（HR+）转移性乳腺癌患者，我们发现TP53缺失（27.6%）和MDM2扩增（6.4%）与缺乏长期疾病控制相关。
• 人类乳腺癌模型显示，p53的丧失并不改变CDK4/6的活性或G1期阻滞，而是通过CDK2促进对药物无敏感的p130磷酸化。磷酸化的p130的持续存在阻止了DREAM复合体的组装，从而使细胞周期重新进入并促进肿瘤进展。
• CDK2的抑制剂可以克服p53的缺失，从而导致细胞老化表型的发生。完全抑制CDK4/6和CDK2激酶似乎是促进基因组多样的HR+乳腺癌的长期反应的必要条件。
• 本研究揭示了TP53缺失与CDK2激活之间的联系，对于优化乳腺癌的治疗策略具有重要意义，强调了综合抑制CDK4/6和CDK2的必要性以实现更好的临床效果。

p53突变使鳞状柱状交界处前体细胞向发育不良而非化生偏倚

p53 mutation biases squamocolumnar junction progenitor cells towards dysplasia rather than metaplasia in Barrett’s oesophagus – Gut – 2024

• 尽管p53突变在巴雷特食管（BE）进展至食管腺癌（EAC）的早期发生，但其在胃贲门干细胞中的作用尚不明确。本研究探讨了p53突变对巴雷特食管向食管腺癌进展中贲门前体细胞的命运和功能的影响，特别是在慢性损伤的压力下。
• 我们使用一种携带Trp53突变（R172H）的巴雷特食管小鼠模型（L2-IL1β），研究p53对Cck2r+贲门前体细胞的影响。我们通过谱系追踪、病理分析、类器官培养、单细胞RNA测序(scRNA-seq)和计算分析来调查前体细胞行为、分化模式和肿瘤进展的变化。此外，我们进行了分选的化生细胞和突变前体细胞的正位移植，以评估它们的肿瘤发生潜力。
• p53突变在慢性损伤的条件下，作为一种开关，扩展前体细胞并抑制它们向化生的分化。在L2-IL1β小鼠中，p53突变促使前体细胞扩增，并通过谱系追踪显示从化生转向发育不良。单细胞RNA测序显示发育不良细胞直接源自突变前体，而不是通过化生进展而来。在体外，p53突变增强了巴雷特食管前体细胞的类器官形成效率、生长、DNA损伤抵抗能力及其进展至多倍体的能力。分选的化生细胞生长不良，且未向发育不良进展，而突变前体细胞在正位移植中则引发发育不良。计算分析表明，p53突变通过Notch信号活化抑制了干细胞的分化。
• p53突变通过增加未分化的贲门前体细胞的扩展和适应性，同时阻止它们向化生的分化，从而促进了巴雷特食管的进展。

Midkine作为与年龄相关变化和乳腺肿瘤发生率增加的驱动因子

Midkine as a driver of age-related changes and increase in mammary tumorigenesis – Cancer Cell – 2024

• 老化是癌症的重要风险因素，但其潜在机制尚不清楚。在这项研究中，我们通过单细胞多组学探索了大鼠乳腺中的与年龄相关的变化。我们的发现包括：随着年龄的增长，上皮细胞增殖增加，腔内特征丧失，以及幼稚B细胞和T细胞的减少。
• 我们发现了一种仅存在于老年大鼠中的腔内祖细胞群体，其特征反映了癌前变化，并鉴定了midkine（Mdk）作为随着年龄上调的基因，它调节与年龄相关的腔内祖细胞。对年轻大鼠进行midkine处理会通过激活PI3K-AKT-SREBF1通路模仿与年龄相关的变化，并促进由亚硝基-N-甲基脲引起的乳腺肿瘤发生。
• 在人类血液和乳腺上皮中，midkine水平随年龄增长而增加，并且在年轻女性的正常乳腺组织中，较高的MDK水平与乳腺癌风险增高相关联。我们的研究结果揭示了老化与肿瘤发生起始易感性之间的联系，并确定midkine为与年龄相关的乳腺肿瘤发生率增加的介导因子。
• 本研究为理解老龄化过程中的生物学机制提供了新的视角，同时为癌症预防策略的发展奠定了基础。

骨肉瘤中药物敏感性和抗药性特征

The landscape of drug sensitivity and resistance in sarcoma – Cell Stem Cell – 2024

• 骨肉瘤是一类罕见恶性肿瘤，具有超过100种不同的组织学亚型。这些肿瘤的稀有性和异质性对有效疗法的识别构成了重大挑战，已有的治疗方案响应各异。因此，需要新的个性化治疗方法以改善患者预后。
• 患者来源的肿瘤类器官（PDTOs）能够模拟多种恶性肿瘤的肿瘤行为。我们利用PDTOs对骨肉瘤的药物抗性和敏感性进行了特征化，收集了来自126名患者的194个样本，涵盖24种不同的骨肉瘤亚型。
• 我们的高通量类器官筛选管道测试了单药和联合用药，手术后结果可在一周内获得。药物敏感性与临床特征相关，如肿瘤亚型、治疗历史和疾病进程。
• PDTO筛选可以促进最佳药物选择，并能反映骨肉瘤患者的治疗结果。我们能够为59%的样本识别出至少一种FDA批准或NCCN推荐的有效方案，展示了我们的筛选管道提供可操作的治疗信息的潜力。

(～￣▽￣)～ 高效、特定位点RNA编辑的循环排列CasRx平台

A circularly permuted CasRx platform for efficient, site-specific RNA editing – Nat Biotechnol – 2024

• 现有的Inactive Cas13同种型与突变型人类ADAR2脱氨酶结构域在C末端融合，以实现对选定转录本的可编程腺苷到肌苷（A-to-I）RNA编辑。尽管前景广阔，现有RNA编辑工具一般存在功效与特异性之间的权衡，离靶编辑仍然是一个未解决的问题。
• 在此，我们描述了通过合理的蛋白质工程开发的优化RNA编辑平台，称为CasRx基础的可编程RNA编辑技术（xPERT）。我们展示了通过循环排列改变CasRx K940L突变体的拓扑结构，可以形成一个稳健的支架，用于链接脱氨酶域。
• 我们将xPERT工具与REPAIR系统进行了基准测试，结果表明xPERT在靶向活性上与REPAIRv1相似，但在离靶编辑上表现得像REPAIRv2一样低。
• 我们的xPERT平台可以在不危害基因组的情况下改变RNA序列信息，造成暂时的细胞变化，并自定义蛋白质功能。

可弯曲的非硅RISC-V微处理器

Bendable non-silicon RISC-V microprocessor – Nature – 2024

• 半导体对社会产生了深远的影响，推动了科学研究并促进了更大的互联互通。未来的半导体硬件将为量子计算、人工智能和边缘计算等应用开辟新的可能性，例如网络安全和个性化医疗。开放硬件本质上提供了更大合作和创新的机会，连接教育、学术研究和工业界。
• 本文介绍了Flex-RV，这是一种基于开放的RISC-V指令集的32位微处理器，它采用铟镓锌氧化物薄膜晶体管在柔性聚酰亚胺基板上制造，实现了超低成本的可弯曲微处理器。Flex-RV还在微处理器内部集成了可编程的机器学习硬件加速器，并展示了新的指令集扩展RISC-V，以运行机器学习工作负载。
• 此微处理器的设计、制造和演示表明其在60kHz频率下运行的功耗低于6mW。在装配到柔性印刷电路板上时，其功能得到了验证，能够在平坦和紧弯曲条件下执行程序，平均性能波动不超过4.3%。
• Flex-RV开创了廉价开放标准的非硅32位微处理器时代，将使计算资源的获取更加普及，并解锁在可穿戴设备、医疗设备和智能包装等新兴应用中的潜力。

高效且热稳定的FACsPbI3钙钛矿光伏材料

High-efficiency and thermally stable FACsPbI3 perovskite photovoltaics – Nature – 2024

• α-FA1-xCsxPbI3是一种前景广阔的吸收材料，适用于高效且稳定的钙钛矿太阳能电池（PSCs）。但是，最有效的α-FA1-xCsxPbI3 PSCs需要添加氯化甲基铵（MACl），该添加剂会产生挥发性有机残留物（即MA），限制了器件在高温下的稳定性。到目前为止，未使用MACl的α-FA1-xCsxPbI3 PSCs的最高认证功率转换效率（PCE）仅约为24%，且尚未展现出任何稳定性优势。
• 在这项研究中，我们确定了传统α-FA1-xCsxPbI3 PSCs中由Cs+积累引起的界面接触损失，这会恶化器件的性能和稳定性。
• 通过原位GIWAXS分析和密度泛函理论（DFT）计算，我们展示了一种由醋酸盐表面配位赋能的中间相辅助结晶途径，以制备高质量的α-FA1-xCsxPbI3薄膜，无需使用MA添加剂。
• 我们在此报告了α-FA1-xCsxPbI3 PSCs的认证稳定功率输出（SPO）效率为25.94%，反向扫描PCE为26.64%，表现出可忽略的接触损失和增强的操作稳定性。该器件在1个太阳、85°C、60%相对湿度条件下最大功率点下运行超过2000小时后，仍保持超过95%的初始PCE。

机器学习/组学类

zMAP工具集：通过方差稳定z转换对大规模蛋白质组数据进行模型化分析

zMAP toolset: model-based analysis of large-scale proteomic data via a variance stabilizing z-transformation – Genome Biol – 2024

• 基于同位素标记的质谱技术（ILMS）广泛用于定量不同生物条件下的相对蛋白丰度。然而，大规模的ILMS数据集通常涉及多次质谱运行，给ILMS样品整合带来了巨大的计算难题。
• 我们提出了zMAP工具集，该工具集通过建模相关的均值-方差依赖关系，使ILMS强度在不同质谱运行之间可比，并相应地应用方差稳定z转换。
• zMAP的实际应用在多个案例研究中得到了验证，这些研究涉及细胞分化的动态变化以及癌症患者之间的异质性。
• 此工具集的开发为大规模蛋白质组学数据的分析提供了一种有效的解决方案，促进了对生物学过程的深入理解。

从群体水平单细胞RNA测序中识别细胞类型特异性标记基因

scCTS: identifying the cell type-specific marker genes from population-level single-cell RNA-seq – Genome Biol – 2024

• 单细胞RNA测序（scRNA-seq）为复杂样本中的个体细胞提供了基因表达谱，从而促进了细胞类型特异性标记基因的检测。在多个供体的scRNA-seq实验中，群体水平的变异性为细胞类型特异性基因的检测增加了额外的复杂性，例如，这些基因可能并不在所有供体中都出现。
• 受到这一观察的启发，我们开发了一种名为scCTS的统计模型，以便从群体水平的scRNA-seq数据中识别细胞类型特异性基因。
• 大量的数据分析表明，与传统方法相比，所提出的方法识别出更多具有生物学意义的细胞类型特异性基因。
• 我们的研究为理解细胞类型特异性提供了新的工具，有助于深入探讨不同细胞在复杂生物系统中的功能和表型。

SDePER: 一种用于空间条形码转录组数据细胞类型去卷积的混合机器学习与回归方法

SDePER: a hybrid machine learning and regression method for cell-type deconvolution of spatial barcoding-based transcriptomic data – Genome Biol – 2024

• 空间条形码转录组（ST）数据需要进行去卷积，以便进行细胞层级的下游分析。
• 我们在此介绍SDePER – python，这是一种混合机器学习和回归方法，用于利用参考单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据对ST数据进行去卷积。
• SDePER解决了ST与scRNA-seq数据之间的平台效应，确保它们之间存在线性关系，同时处理不同捕获点的细胞类型的稀疏性和空间相关性。
• SDePER能够估计细胞类型的比例，增强分辨率的组织映射，通过推测未测量地点的细胞类型成分和基因表达。
• 对模拟数据和四个真实数据集的应用表明，SDePER在准确性和稳健性上优于现有方法。

酵母的核糖体谱系景观揭示广泛翻译的高度多样性

The ribosome profiling landscape of yeast reveals a high diversity in pervasive translation – Genome Biol – 2024

• 广泛翻译（Pervasive translation）在新的微蛋白质的出现中起着关键作用，但在生成这些微蛋白质的不同翻译模式的贡献方面仍不清楚。
• 基于54个核糖体谱系（Ribo-Seq）数据集，我们使用代表性框架研究了酵母的Ribo-Seq景观，以进行全面的Ribo-Seq信号多样性的清单和分类，包括非典型信号。
• 我们的研究表明，虽然编码区域在Ribo-Seq景观中占据特定区域，但非编码区域则包含广泛的Ribo-Seq信号，并且相反，填充整个景观。我们的结果显示，尽管如此，广泛翻译仍然可以与高特异性相关，1055个非编码开放阅读框（ORFs）表现出典型的Ribo-Seq信号。利用标准条件下的质谱法或在内源性分析协议下的蛋白酶体抑制，我们报告从非编码ORFs中发现了239个微蛋白质，这些微蛋白质展现了典型的以及非典型的Ribo-Seq信号。每种条件下都产生数十个具有可比翻译特性的额外微蛋白候选体，这暗示存在难以检测的大量波动性微蛋白质。
• 我们的发现表明，非典型翻译信号可能蕴含宝贵信息，并强调在蛋白质基因组学研究中考虑它们的重要性。最后，我们显示，非编码ORF的翻译结果主要由起始密码子及其两个替代框中的密码子分布所决定，而不是指示功能性的特征。
• 我们的结果使我们能够提出一个物种Ribo-Seq景观的拓扑结构，为比较分析在不同条件下的翻译景观开辟了新途径。
• GPT-4o-mini：在分子生物学中，“pervasive translation”指的是一种翻译现象，涉及到在细胞内大范围、广泛地进行蛋白质合成。这种翻译不仅限于特定的mRNA，而是可能涉及到许多不同的mRNA分子，并且可能在细胞的不同部位同时发生。这种现象的一个重要方面是，它可能与细胞的功能、应激反应、或特定的生物过程（如细胞分裂、分化等）相关。Pervasive translation的研究有助于理解细胞如何调控蛋白质合成，以应对不同的环境条件和生理需求。

滴液Hi-C技术实现异质组织中可扩展的单细胞染色质结构分析

Droplet Hi-C enables scalable, single-cell profiling of chromatin architecture in heterogeneous tissues – Nat Biotechnol – 2024

加州大学圣地亚哥分校细胞和分子医学系Bing Ren团队

• 目前分析染色质结构的方法并不易于扩展至异质组织。
• 我们提出了滴液Hi-C技术，该技术利用商业微流体设备实现高通量、单细胞染色质构象的滴液分析。
• 使用滴液Hi-C，我们绘制了小鼠皮层的染色质结构，并分析了主要皮层细胞类型中的基因调控程序。此外，我们还应用此技术检测了人类胶质母细胞瘤、结直肠癌及血液癌细胞中的拷贝数变异、结构变异及外染色体DNA，揭示了治疗过程中的克隆动态及其他致癌事件。
• 我们对该技术进行了改进，使其能够在单细胞中联合分析染色质结构和转录组，从而促进了对正常组织和肿瘤中染色质结构与基因表达之间联系的探索。
• 因此，滴液Hi-C在解决异质组织染色质分析中的关键空白的同时，也增强了对基因调控的理解。

通过染色质相互作用图识别癌症中增强子重复的致癌靶标

Chromatin interaction maps identify oncogenic targets of enhancer duplications in cancer – Genome Res – 2024 Oct 18

• 作为一种主要的结构变异类型，串联重复在肿瘤发生中起着关键作用，主要通过增加致癌基因的拷贝数。近期研究揭示，非编码增强子同样受到重复的影响，导致了位于重复区域内外的致癌基因的激活。然而，增强子重复的普遍性及其靶基因的身份在癌症基因组中仍然很大程度上是未知的。
• 在本研究中，通过以非基因中心的方式分析全基因组测序数据，我们识别出了13种主要癌症类型中881个重复热区，大多数重复热区不包含蛋白编码基因。我们展示了这些热区富集于远端增强子元素，并且具有高度的谱系特异性。我们开发了一种基于HiChIP的方法，利用增强子-启动子接触图来优先识别含有增强子元素的重复热区的靶基因。这种方法识别出许多新的增强子重复事件，激活了如ESR1、FOXA1、GATA3、GATA6、TP63和VEGFA等致癌基因，以及GRHL2、IRF2BP2和CREB3L1等潜在的新致癌基因。
• 特别地，我们识别出了位于10p15染色体上的一个重复热区，该区域包含一个增强子簇，通过长距离染色质相互作用跳过两个基因，激活NET1基因的致癌异构体，从而促进胃癌细胞的迁移。
• 我们的研究主要集中于串联重复，显著扩展了多个癌症类型中非编码驱动突变的目录，揭示了有吸引力的功能特征化和治疗干预靶标。

基因组发育马赛克现象在EGFR突变肺癌中的多发性原发性肿瘤形成中的作用

Developmental mosaicism underlying EGFR-mutant lung cancer presenting with multiple primary tumors – Nat Cancer – 2024

GPT-4o-mini：发育马赛克现象（Developmental Mosaicism）是指在一个个体的发育过程中，由于基因突变或其他因素的影响，导致其体内的细胞在遗传信息上存在不同的基因组。这种现象通常发生在胚胎发育的早期阶段，当一个受精卵经过多次细胞分裂时，某些细胞可能会发生突变，而这些突变不会在所有细胞中传播。

• 尽管吸烟者出现多原发性肿瘤的现象可归因于致癌物引发的场癌化，但在缺乏已知环境暴露的EGFR突变肺癌患者身上同时出现多个肿瘤的机制尚未得到解释。
• 本研究中，我们识别了十名早期、可切除的非小细胞肺癌患者，他们同时呈现多个解剖上独特的EGFR突变肿瘤。我们使用全外显子测序（WES）和高突变性聚（鸟苷）重复基因分型作为谱系追踪的独立方法，分析了每位患者多个肿瘤间的系统发育关系。
• 在四名患者中，通过WES和聚（G）谱系追踪评估的发育马赛克现象表明存在一个非生殖细胞的共同起源。在另外两名患者中，我们识别出使信号在体外模型中中度增强的生殖系EGFR变异。
• 因此，除了生殖系变异之外，发育马赛克现象定义了一种独特的遗传易感机制，导致多个EGFR突变原发肿瘤的形成，这对其病因和临床管理具有重要启示。

两种不同的上皮-间充质转化程序控制肿瘤细胞群体的侵袭和炎症

Two distinct epithelial-to-mesenchymal transition programs control invasion and inflammation in segregated tumor cell populations – Nat Cancer – 2024

• 上皮-间充质转化（EMT）在胚胎发育、成年损伤组织和癌症中引发细胞可塑性。通过对细胞系、胚胎神经脊以及小鼠肾纤维化和乳腺癌模型的EMT分析，我们发现并不存在癌症特异性的EMT程序。相反，癌细胞在激活胚胎样或成人样EMT后，会去分化并分岔为两种不同且分隔的细胞轨迹，以驱动扩散或炎症。
• 我们展示了SNAIL1在这两种EMT轨迹中作为先锋因子的作用，而PRRX1则推动胚胎样侵袭轨迹的进展。我们还发现这两条轨迹具有可塑性和互依性，因为通过删除Prrx1而终止EMT侵袭轨迹不仅阻止了转移，还增强了炎症反应，增加了抗肿瘤巨噬细胞的招募。
• 我们的数据揭示了EMT在调控肿瘤内部异质性方面的额外作用，推动了与炎症或转移扩散相关功能的分布。这一发现强调了EMT在肿瘤微环境中的复杂角色，为理解肿瘤生物学及其治疗策略提供了新的视角。

临床基因组资源（ClinGen）：通过全球策划推动基因组知识的发展

The Clinical Genome Resource (ClinGen): Advancing genomic knowledge through global curation – Genet Med – 2024

已经入库

• 临床基因组资源（ClinGen）是一个获得美国国立卫生研究院资助的项目，成立于10年前，旨在为医学和研究用途定义基因及其变异的临床相关性。ClinGen工作组制定数据共享和基因组知识策划的标准。
• 由超过2500名来自67个国家的活跃成员组成的专家小组，使用ClinGen标准、基础设施和策划界面，对单基因疾病关系的有效性、遗传变异的致病性、基因的剂量敏感性以及基因-疾病干预的可操作性进行策划。结果可在clinicalgenome.org上获得，分类变异也提交至ClinVar，这是一个由国立卫生研究院主办的公共可用数据库。
• 截至2024年1月，已策划超过2700个基因（有效性方面的2420个基因-疾病关系、1557个基因的剂量敏感性，以及447个基因-病症对的可操作性），并对5161个独特变异进行了致病性分类。新的努力正致力于体细胞癌、复杂疾病和药物基因组学，并采取系统方法解决公正性、平等、多样性和包容性问题。
• ClinGen的知识可用于构建基于证据的基因检测面板、解释拷贝数变异、解决变异分类中的争议、指导向患者披露基因组发现以及评估新的预测算法。欲参与ClinGen活动，请访问 clinicalgenome.org/start。

空间转录组可解释的空间感知降维方法STAMP

Interpretable spatially aware dimension reduction of spatial transcriptomics with STAMP – Nat Methods – 2024

• 空间转录组技术生成具有空间上下文的高维基因表达测量，获取具有生物学意义的低维表示对于有效的解释和后续分析至关重要。
• 在此，我们提出了基于主题建模的空间转录组分析方法STAMP，建立在深度生成模型之上，能够返回具有生物相关性的低维空间主题及关联基因模块。STAMP可以分析从单个切片到多个切片、从不同技术到时间序列数据的各种数据，返回与已知生物领域相匹配的主题及包含高度排名已建立标记的基因模块。在一项肺癌样本的研究中，STAMP以比原始注释更高的分辨率划分了具有支持标记的细胞状态，并发现肿瘤边缘外部聚集的癌相关成纤维细胞。
• 在小鼠胚胎发育的时间序列数据中，STAMP有效剖析了肝脏中的红白系造血和肝细胞的发育轨迹。STAMP方法高度可扩展，能够处理超过500,000个细胞的数据。
• 总之，STAMP为空间转录组数据的分析提供了一种新的可解释且高效的工具，促进了细胞状态及其发育过程的深入理解。

可解释的空间感知降维方法

Interpretable spatially aware dimension reduction of spatial transcriptomics with STAMP – Nat Methods – 2024

• 空间转录组学能够生成具有空间上下文的高维基因表达测量，获取意义明确的低维表示对于有效的解释和后续分析至关重要。在此，我们提出了一种空间转录组学分析方法——主题建模以揭示空间模式（STAMP），这是一种基于深度生成模型的可解释空间感知降维方法，能够返回与生物学相关的低维空间主题及相关基因模块。
• STAMP可分析从单个切片到多个切片的不同技术和时间序列数据，返回与已知生物领域相匹配的主题及包含高度排名的已建立标记的相关基因模块。在肺癌样本中，STAMP以比原始注释更高的分辨率描绘了细胞状态及支持标记，并揭示了集中于肿瘤边缘外部的癌症相关成纤维细胞。
• 在小鼠胚胎发育的时间序列数据中，STAMP解开了肝脏内红细胞-髓系造血和肝细胞的发展轨迹。STAMP具有高度可扩展性，能够处理超过500,000个细胞的分析需求。
• 通过STAMP，研究人员可以对复杂的空间转录组数据进行更深入的生物学解释，推动相关领域的研究进展。

基于纳米孔测序的m6A RNA修饰检测：一种半监督学习框架

Detecting m6A RNA modification from nanopore sequencing using a semi-supervised learning framework – Genome Res – 2024

• 直接的纳米孔RNA测序可以用于检测转录后碱基修饰，例如m6A甲基化，基于修饰碱基独特的化学结构产生的电流信号。然而，一个主要挑战是缺乏足够的已知甲基化修饰的训练数据。
• 我们提出了Xron，一个混合编码器-解码器框架，它通过在合成RNA数据和免疫沉淀实验数据上进行两步训练，实现了直接区分甲基化的碱基识别。首先，我们通过计算机模拟交联生成具有更多样化修饰组合的数据。其次，利用该数据集训练一个端到端的神经网络碱基识别器，接着使用标签平滑对免疫沉淀实验数据进行微调。
• 经过训练的神经网络碱基识别器在读取级和位点级预测分数上超越了现有的甲基化检测方法。Xron是一个独立的、端到端的m6A区分碱基识别器，能够直接从原始测序信号中检测甲基化碱基，使得de novo甲基组的组装成为可能。
• 此外，该框架的设计使得其能够在缺乏大量已知训练样本的情况下，依然有效地进行m6A修饰的检测，为RNA修饰研究提供了一种新的有力工具。

利用实验性蛋白相互作用标记库的蛋白复合物动态全球分析

Global profiling of protein complex dynamics with an experimental library of protein interaction markers – Nat Biotechnol – 2024

• 系统性监测蛋白复合物动态的方法迫在眉睫。
• 我们提出了一种序列超滤结合有限蛋白水解-质谱（FLiP-MS）的方法，这是一个结构蛋白组学工作流程，通过探测复合物结合态和单体形式之间蛋白质的酶解感受性差异，生成特定于蛋白-蛋白相互作用（PPIs）变化的肽标记库。该库包括映射至蛋白结合接口的标记，以及报告伴随PPI变化的结构改变的标记。结合标记库与脂肪酸融合质谱（LiP-MS）数据可以从未分级溶液中进行蛋白-蛋白相互作用的全球分析。
• 我们应用FLiP-MS于酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae），探测在DNA复制应激后蛋白复合物动态的变化，识别Spt-Ada-Gcn5乙酰转移酶活性与多个复合物的组装状态之间的联系。
• FLiP-MS使得在任何扰动下对蛋白复合物动态进行高通量、全蛋白组范围的探测成为可能，提供肽级结构分辨率，同时揭示结合接口的占有情况，从而为研究系统提供全球和分子层面的视角。

MHConstructor：一种高通量的单倍型信息解决方案以应对MHC组装挑战

MHConstructor: a high-throughput, haplotype-informed solution to the MHC assembly challenge – Genome Biol – 2024

• 人类主要组织相容性复合体（MHC）中极高的遗传多态性限制了基于参考的序列比对方法在序列组装中的有效性。我们将一种短读段、de novo组装算法纳入工作流程，以新颖的方式应用于MHC的研究。
• MHConstructor是一个容器化的工作流程，旨在高通量、基于单倍型信息且可重复的方式组装大规模种群队列中的全基因组测序和靶捕获短读段数据。迄今为止，尚无其他自包含工具可用于从短读段数据生成de novo MHC组装。
• MHConstructor促进了对高质量、无比对MHC序列分析的广泛访问，使研究人员能够更有效地处理复杂的基因组数据。
• 该工具的开发为MHC相关基因组研究提供了新的方法，提升了我们对人类免疫系统多样性和功能的理解。

(～￣▽￣)～ PWAS Hub用于探索常见复杂疾病的基因关联

PWAS Hub for exploring gene-based associations of common complex diseases – Genome Res – 2024. full pdf

• PWAS（蛋白质组广泛关联研究）是一种创新的遗传关联方法，补充了诸如GWAS（全基因组关联研究）等广泛使用的方法。PWAS方法包括多个连续阶段。最初，机器学习建模和概率考量量化遗传变异对编码蛋白质基因生化功能的影响。其次，对于每个个体，按基因聚合变异以确定基因损害评分。最后，在病例对照设置中激活标准统计检验，得出每种表型的统计显著基因。
• PWAS Hub提供了一个用户友好的界面，以深入探索来自英国生物银行（UKB）的基因-疾病关联。PWAS的结果涵盖99种常见疾病和病症，每种表型均有超过10,000名确诊个体。用户可以探索与这些疾病相关的基因，并针对男性和女性进行单独分析。对于每种表型，分析考虑了基于性别的遗传效应、遗传方式（显性和隐性）以及相关基因的多效性。
• PWAS Hub通过对蛋白质组-遗传分析的导航，展示了其在哮喘研究中的实用性。检查PWAS所列的哮喘基因（共27个）提供了对潜在细胞和分子机制的洞察。将PWAS统计显著基因与Open Targets基准进行比较，显示大多数表型的基因关联存在部分但显著的重叠。图形工具有助于比较PWAS与编码GWAS结果之间的遗传效应，促进对常见疾病性别特异性遗传影响的理解。
• 这个灵活的平台对临床医生、研究人员以及对深入探讨基因-疾病关联和性别特异性遗传效应的个人具有吸引力。

蛋白质组范围关联研究：通过蛋白质功能变异链接基因与表型

PWAS: proteome-wide association study—linking genes and phenotypes by functional variation in proteins – Genome Biology – 2020

• 我们介绍了蛋白质组范围关联研究（PWAS），这是一种新方法，用于检测通过蛋白质功能改变介导的基因-表型关联。PWAS汇聚所有共同影响蛋白质编码基因的变异信号，并利用机器学习和概率模型评估其对蛋白质功能的总体影响。
• 随后，PWAS测试该基因是否在个体之间表现出与感兴趣的表型相关的功能变异性。PWAS能够捕捉复杂的遗传模式，包括隐性遗传。与GWAS及其他现有方法的比较证明了PWAS在恢复因果蛋白编码基因和揭示新关联方面的能力。
• PWAS作为命令行工具提供，便于研究人员使用，以便在广泛的生物学研究中应用。
• 该方法可为我们理解基因与表型之间的复杂关系提供有力的工具，推动个体化医学和精准治疗的发展。

通过保留包含读取进行端粒到端粒组装

Telomere-to-telomere assembly by preserving contained reads – Genome Res – 2024

• 自动进行二倍体和多倍体基因组的端粒到端粒（T2T）de novo组装仍然是一项艰巨的任务。在组装算法中，字符串图是一种常用的组装图表示。字符串图的定义使用了图简化启发式方法，这大大减少了顶点和边的数量。其中一种启发式方法涉及删除包含在更长读取中的读取。在实践中，这种启发式方法偶尔会通过删除覆盖一个或多个基因组区间的所有读取而引入组装中的空缺。这种空缺产生的原因仍然不够清楚。
• 在这项工作中，我们在数学上推导了观察到的空缺出现在生殖谱系和体细胞杂合性变异位点附近的频率。我们的分析显示，（i）由于包含读取删除导致的组装空缺在Oxford Nanopore读取中比在PacBio HiFi读取中频繁一个数量级，原因在于它们的读取长度分布的差异；（ii）随着测序深度的增加，这种频率降低。
• 根据这些观察结果，我们通过开发RAFT组装算法来解决字符串图形式的不足。RAFT通过分段读取并产生更均匀的读取长度分布来解决包含读取的问题。该算法在分段过程中保留读取中的跨越重复序列。我们通过模拟数据集经验证明，RAFT显著减少了空缺的数量。
• 使用HG002人类基因组的真实Oxford Nanopore和PacBio HiFi数据集，我们相比于Hifiasm实现了contig NG50和单倍型解析的T2T contigs数量的两倍提升。

无缝、快速且准确的疫情基因组数据分析方法

Seamless, rapid, and accurate analyses of outbreak genomic data using split k-mer analysis – Genome Res – 2024

• 在病原体群体中观察到的序列变异可以用于重要的公共卫生及进化基因组分析，尤其是在疫情分析和传播重建方面。识别这些变异通常依赖于将序列读取与参考基因组对齐，但这种方法容易受参考偏差影响，并需要仔细过滤所调用的基因型。迫切需要能够处理不断增长的细菌基因组数据的工具，这些工具不仅能快速输出结果，而且简单易用，使得不必依赖高技能的生物信息学家、昂贵的数据分析和长时间存储处理大文件。
• 我们在此介绍了一种叫做分裂k-频繁标记分析（SKA2）的方法，该方法支持无参考和基于参考的映射，能够快速且准确地对细菌群体进行基因型分析，使用序列读取或基因组组装。
• SKA2在处理密切相关样本时具有很高的精度，并且在疫情模拟中，相较于参考基于的方法，显示出更优的变异回忆率，且没有假阳性。SKA2还可以将变异准确映射到参考基因组，并与重组检测方法结合使用，以快速重建纵向进化历史。SKA2的运行速度比可比方法快多倍，并且可以在已有调用集合中添加新基因组，允许顺序使用而无需重新分析整个集合。由于SKA2内在地不存在参考偏差，同时具有高精确度和稳健的实现，SKA2有潜力成为细菌基因分型的首选工具。
• SKA2使用Rust编程语言实现，并作为开源软件免费提供。

HBI：一种层级贝叶斯交互模型，用于估计特定细胞类型的甲基化定量性状基因座，并结合细胞分选的亚硫酸氢盐测序数据的先验信息

HBI: a hierarchical Bayesian interaction model to estimate cell-type-specific methylation quantitative trait loci incorporating priors from cell-sorted bisulfite sequencing data – Genome Biol – 2024

• 甲基化定量性状基因座（meQTLs）用于量化遗传变异对DNA甲基化水平的影响。然而，目前大多数发表的研究使用的是由不同细胞类型组成的总甲基化数据集，这限制了我们对特定细胞类型甲基化调控的理解。
• 我们提出了一种层级贝叶斯交互（HBI）模型，以推断特定细胞类型的meQTL，并整合大规模的总甲基化数据和小规模的细胞类型特异性甲基化数据。通过模拟，我们展示了HBI在特定细胞类型的meQTL估计中的增强效果。
• 在实际数据分析中，我们证明HBI能够进一步改善遗传变异的功能注释，并识别出与复杂性状相关的生物学相关细胞类型。
• 这一模型为深入理解遗传变异如何通过细胞类型特异性甲基化影响复杂性状提供了新的工具和视角。

(～￣▽￣)～ 人类DNA聚合酶ε是CpG二核苷酸C>T突变的来源

Human DNA polymerase ε is a source of C>T mutations at CpG dinucleotides – Nat Genet – 2024

• 在CpG二核苷酸中，C到T的转变是人类癌症和遗传疾病中最常见的突变。这些突变通常归因于5-甲基胞嘧啶（5mC）的去氨基化，这是在CpG位点上的一种表观遗传修饰。我们最近将CpG>TpG突变与DNA复制联系在一起，并假设由聚合酶ε（Pol ε）引入的错误可能是突变的另一来源。
• 在这里，我们提出了一种名为聚合酶错误率测序（PER-seq）的新方法，用于测量DNA聚合酶在孤立状态下的错误谱。我们发现，最常见的人类癌症相关Pol ε突变体（P286R）产生过量的CpG>TpG错误，表型复制了携带此突变和匹配修复缺陷的肿瘤的突变谱。
• 值得注意的是，我们还发现野生型Pol ε在复制5mCpG时，其错误率比在其他上下文中复制C时高出七倍。这一发现意味着在复制细胞中，复制错误是导致CpG>TpG突变的重要因素，根本改变了我们对这一重要致病性突变机制的理解。
• 通过PER-seq和人类癌症的结果，我们的研究表明，Pol ε在复制过程中产生的错误在CpG>TpG的致突变作用中占据了重要地位。

(～￣▽￣)～ 优化和基准化基因组广泛关联研究总结统计学的多基因风险评分

Optimizing and benchmarking polygenic risk scores with GWAS summary statistics – Genome Biol – 2024

美国威斯康星大学麦迪逊分校生物统计和医学信息学系

• 多基因风险评分（PRS）是人类遗传学中的一个主要研究课题。然而，由于各种PRS任务（包括模型微调、基准测试和集成学习）所需的个体级数据往往不可用，因此PRS方法与实践应用之间存在显著差距。
• 我们引入了一种创新的统计框架，利用基因组广泛关联研究的汇总统计来优化和基准化PRS模型。该框架建立在我们先前工作的基础上，可以在考虑连锁不平衡的情况下微调几乎所有现有的PRS模型。此外，我们提供了一种名为PUMAS-ensemble的集成学习策略，用于将多个PRS模型合并为一个集成评分，而无需外部数据进行模型拟合。
• 通过在英国生物银行中进行广泛的模拟和复杂性状分析，我们展示了该方法与基于外部验证的金标准分析策略的近似程度，并显著超越了最先进的PRS方法。
• 我们的方法是一种强大且通用的建模技术，能够通过集成学习继续结合表现最佳的PRS方法，并可能成为未来所有PRS应用的核心组件。

综合大规模宏基因组组装与多王国网络分析揭示人类鼻部微生物组的性别差异

Integrated large-scale metagenome assembly and multi-kingdom network analyses identify sex differences in the human nasal microbiome – Genome Biol – 2024

• 呼吸系统疾病在全球范围内造成了巨大的健康负担。流行病学研究揭示了男性和女性在呼吸道感染的发生率和严重性方面存在显著差异。有人提出，可能还存在一个鼻部微生物组轴线，导致了观察到的性别差异。
• 在这项研究中，我们对健康年轻成年人中的鼻部微生物组进行了研究，这是迄今为止最大规模的队列研究，共包含1593名个体，采用了shotgun宏基因组测序技术。我们汇编了包含4197个宏基因组组装基因组的鼻部细菌群落参考目录，并整合了真菌组，以提供一种有价值的资源和对未充分研究的人类鼻部微生物组的更全面的视角。
• 我们系统性地评估了性别差异，并揭示了鼻部微生物组在分类和功能水平上均存在显著的性别特异特征。通过网络分析，我们捕获到了女性鼻部微生物组的生态稳定性和拮抗潜力明显高于男性。对关键细菌的分析表明，这些性别相关的进化特征可能导致了这些差异的产生。
• 总之，我们构建了鼻部细菌群落最为全面的宏基因组组装目录，为未充分研究的人类鼻部微生物组提供了有价值的资源。此外，相对丰度和微生物共现网络的比较分析确定了呼吸道群落中广泛的性别差异，这可能有助于进一步理解呼吸系统疾病中观察到的性别差异。

在种群规模上可视化单细胞RNA测序数据的GloScope

Visualizing scRNA-Seq data at population scale with GloScope – Genome Biol – 2024

• 随着单细胞RNA测序(scRNA-Seq)研究的不断增加，越来越多的研究围绕不同样本中的细胞群体展开，并探讨样本异质性对生物体表型的影响。然而，针对这种群体级分析的样本之间变异的生物信息学方法仍较少。
• 我们提出了一种用于表示样本全部单细胞特征的框架，称之为GloScope表示。
• 我们在涉及12到超过300个样本的scRNA-Seq数据集上实现了GloScope，并展示了该方法如何使研究人员能够在样本层面执行重要的生物信息学任务，特别是可视化和质量控制评估。

DNA去甲基化诱发结直肠癌细胞释放游离DNA

DNA demethylation triggers cell free DNA release in colorectal cancer cells – Genome Med – 2024

• 基于游离DNA（cfDNA）分析的液体活检作为一种微创方法，在诊断、基因分型和监测实体肿瘤方面具有重要前景。肿瘤通过细胞死亡、主动和被动释放等事件将cfDNA释放到血液中。然而，具体的cfDNA释放机制尚未得到明确。本研究利用癌症模型来解剖DNA释放的基本机制。
• 我们测量了结直肠癌（CRC）细胞系集合（N = 76）的细胞丢失率、倍增时间和上清液中的cfDNA释放情况，并评估了cfDNA释放的定量参数、细胞增殖和分子特征之间的关联分析。功能实验被用于测试调节DNA甲基化对cfDNA释放的影响。
• 更高水平的上清液cfDNA显著与更慢的细胞周期和增加的细胞死亡相关。此外，在非CpG岛甲基化表型（CIMP）模型中发现cfDNA释放量更高。这些结果表明，低甲基化与cfDNA水平增加之间存在正相关关系。为进一步探索，我们使用甲基化微阵列识别出与cfDNA释放显著相关的一组探针，并推导出一个能够区分高释放者和低释放者的甲基化特征。我们将该特征应用于176个独立的CRC细胞系和患者来源的类器官，以选择14个预测为低或高释放者的模型。甲基化谱成功预测了上清液中cfDNA的释放量。在功能层面上，遗传性去除DNA甲基转移酶增强了染色质可及性和DNA碎片化，从而增加同源结直肠癌细胞系中的cfDNA释放。此外，对五个低释放CRC细胞进行去甲基化剂处理能够显著诱导cfDNA释放的增加。
• 结论是，癌细胞系的甲基化状态影响了体外cfDNA释放的变异性。甲基化模式的变化与cfDNA释放水平相关，并可能被利用以提高液体活检检测的灵敏度。

(～￣▽￣)～ 基于k-mer的大型RNA测序数据集探索及其在癌症数据中的应用

Transipedia.org: k-mer-based exploration of large RNA sequencing datasets and application to cancer data – Genome Biol – 2024

已经入库

• 依赖于k-mer的索引技术在搜索数千个RNA-seq文库中的RNA序列方面被证明是有效的，但未能直接进行RNA定量。
• 在这里，我们展示了可以通过将任意RNA序列分解为k-mer，以秒级速度进行定量，且其精度与传统RNA定量方法相当。
• 我们使用癌症细胞系百科全书（CCLE）集合中的1019个RNA-seq样本的索引，表明k-mer索引提供了一种强大的手段，可以揭示非参考序列和由特定基因变化引发的变异RNA，例如拼接因子相关的变异。
• 这种方法使得大型RNA测序数据的深入分析成为可能，并能快速筛选出潜在的生物标志物，为癌症的早期诊断和治疗提供新的思路。总之，Transipedia.org通过k-mer方法为RNA测序数据的高效探索和癌症相关变异的识别提供了强有力的工具，将推动相关生物医学研究的发展。

时空建模揭示胶质母细胞瘤的高分辨率侵袭状态

Spatiotemporal modeling reveals high-resolution invasion states in glioblastoma – Genome Biol – 2024

• 胶质母细胞瘤细胞通过正常脑组织的弥漫性侵袭是肿瘤侵袭性、对常规治疗的抵抗以及患者预后不良的重要因素。深入理解肿瘤微环境（TME）成分如何贡献于整体肿瘤组织和侵袭程序，可能揭示改善治疗策略的机会。
• 为了实现这一目标，我们对一个时空表征的胶质母细胞瘤异种移植队列应用了一种新颖的计算工作流，利用区分人类肿瘤与小鼠TME的能力，克服了以往在分析弥漫性侵袭中的局限。我们的分析方法基于无监督去卷积，能够在整个胶质母细胞瘤生态系统内进行无参考的细胞类型及细胞活动发现。
• 我们呈现了在90种小鼠脑及TME细胞类型、细胞活动和解剖结构的时空背景下，包含15个肿瘤细胞程序的综合目录。与侵袭相关的不同肿瘤程序与围血管、白质和实质侵袭的途径相一致。此外，作为程序网络中心的基因子模块在胶质母细胞瘤患者中具有很高的预后指示性。
• 这里提供的程序汇总为合理靶向肿瘤和/或TME成分奠定了基础。我们预计我们的方法将促使对这些扰动的即时和长期后果进行生态系统层面的理解，包括识别补偿程序，这将为改善联合治疗方案提供信息。

通过单细胞链测序相位二倍体基因组组装图

Graphasing: phasing diploid genome assembly graphs with single-cell strand sequencing – Genome Biology – 2024

• 单倍型信息对生物医学和群体遗传学研究至关重要。然而，当前生成去 novo 单倍型解析组装的策略往往需要难以获取的父本数据或中间单倍型崩溃组装。
• 在这里，我们提出了Graphasing，这是一种工作流程，它将链测序的全局相位信号与组装图的拓扑结构结合，以生成二倍体基因组的染色体规模去 novo 单倍型。Graphasing能够与任何输出组装图并具有单倍型组装模式的组装工作流程无缝集成。
• Graphasing在连续性、相位准确性和组装质量方面与三元组相位表现相当，在相位准确性上优于Hi-C，并生成超过18个跨越染色体的单倍型的人类组装。
• 这种方法使得从复杂的二倍体基因组中提取和表征单倍型成为可能，为下游的生物医学研究提供了重要工具。通过降低对父代数据的依赖，Graphasing为二倍体基因组的深入分析和理解开辟了新路径，促进了基因组学在大规模和研究中的应用。

(～￣▽￣)～ 旨在推进个性化癌症免疫疗法的新抗原发现的全面蛋白组基因组工作流程

A comprehensive proteogenomic pipeline for neoantigen discovery to advance personalized cancer immunotherapy – Nat Biotechnol – 2024

已经入库

• 精确识别和优先排序抗原肽对于个性化癌症免疫疗法的发展至关重要。现有的公共预测临床新抗原的工作流程无法直接整合质谱免疫肽组学数据，而这些数据可以揭示源自各种典型和非典型来源的抗原肽。为了解决
• 这一问题，我们提出了一种端到端的临床蛋白组基因组工作流程，称为NeoDisc，该流程结合了先进的公共及内部软件，用于免疫肽组学、基因组学和转录组学，以及用于识别、预测和优先排序源自多种来源的肿瘤特异性和免疫原性抗原的计算工具，包括新抗原、病毒抗原、高置信度肿瘤特异性抗原和肿瘤特异性非典型抗原。
• 我们展示了NeoDisc在准确优先排序免疫原性新抗原方面的优越性，超过了最近的优先排序工作流程。我们展示了NeoDisc所提供的各种功能，这些功能支持基于规则和机器学习方法的个性化抗原发现及新抗原癌症疫苗设计。
• 此外，我们还展示了NeoDisc的多组学整合如何识别细胞抗原呈递机制中的缺陷，这些缺陷影响肿瘤抗原的异质性表现。

人工CRISPR-Cas13a引导RNA序列的模型导向生成提高了核酸检测的效率

Model-directed generation of artificial CRISPR-Cas13a guide RNA sequences improves nucleic acid detection – Nat Biotechnol – 2024

• 来源于自然序列的CRISPR引导RNA序列可能在某些应用中不能发挥最佳性能。本文中，我们实现并评估了用于设计具有多重错配的人工CRISPR-Cas13a引导RNA的算法，这些引导RNA经过针对诊断应用的优化设计。
• 与直接来源于自然序列的引导RNA相比，这些设计的引导RNA在对多种病原体的敏感检测和病原体变种的区分能力上表现出更高的敏感性，并阐明了扩展Cas13a靶向能力的设计原则。
• 此外，我们的研究结果表明，人工设计的引导RNA能够在更广泛的应用中提供更好的检测性能，为未来的诊断工具设计提供了新的思路。
• 这种基于模型的生成方法体现了优化CRISPR技术在病原体检测中的重要性，并为相关研究开启了新的方向。

优化基于序列的基因调控深度学习模型的社区努力

A community effort to optimize sequence-based deep learning models of gene regulation – Nat Biotechnol – 2024

• 对模型架构和训练策略如何影响基因组学模型性能的系统性评估是必要的。为了解决这个问题，我们举办了一场DREAM挑战，参赛者在一个包含数百万个随机启动子DNA序列及其在酵母中实验确定的表达水平的数据集上训练模型。
• 为了对模型进行全面的评估，我们设计了一个涵盖多种序列类型的基准测试套件。所有表现最好的模型均使用神经网络，但在架构和训练策略上存在差异。为了分析架构和训练选择如何影响性能，我们开发了Prix Fixe框架，将模型拆分为模块化构建块。
• 我们测试了前三个模型的所有可能组合，进一步提高了它们的性能。DREAM挑战模型不仅在我们全面的酵母数据集上取得了最先进的结果，还持续超越了现有的果蝇和人类基因组数据集的基准，展示了高标准基因组数据集所能推动的进展。

综述类

在基因组学中使用最小化器进行草图绘制

When less is more: sketching with minimizers in genomics – Genome Biol – 2024

• 随着测序数据的指数级增加，迫切需要概念和计算上的进步，以提取有用的生物学见解。其中一种进展是使用最小化器，这种方法能够在保持数据一些关键属性的同时，减少处理的数据量。
• 本文提供了对最小化器的基本介绍，涵盖了近期的方法学发展，并回顾了最小化器在分析基因组数据中的多种应用，包括新建基因组组装、宏基因组学、阅读比对、阅读校正以及泛基因组的分析。
• 此外，我们还讨论了其他数据草图技术，如通用击中集、同步序列（syncmers）或脉冲序列（strobemers）。最小化器及其替代方案迅速成为处理海量数据的不可或缺的工具。

神经系统疾病的细胞治疗

Cell therapy for neurological disorders – Nat Med – 2024

• 神经系统疾病的细胞治疗正在进入临床应用，与传统药物相比，这一领域面临独特的挑战和机会。这些疗法有潜力替代受损的神经组织，并能够融入大脑或脊髓中，产生持久的功能性效应，可能会彻底改变临床医生治疗严重神经系统疾病的方式。
• 一项主要挑战是细胞来源，历史上主要依赖于胎儿脑组织。然而，凭借多能干细胞技术的出现，这一问题在很大程度上得到了缓解，如今几乎可以大量制造神经系统中的任何细胞。此外，基因编辑的进展使得生成可以表现更佳并避免免疫系统攻击的基因修饰细胞成为可能。
• 随着针对神经系统疾病的新方法的出现，我们对当前临床试验的状态进行了批判性评估，并讨论在干细胞领域不断发展的技术与创新如何克服这些挑战。
• 总之，细胞治疗在神经疾病的治疗中的前景令人振奋，随着技术的进步，这一领域正朝着更加成熟和有效的方向发展。

肿瘤内源性细菌在癌症治疗中的进展

Progress of tumor-resident intracellular bacteria for cancer therapy – Adv Drug Deliv Rev – 2024

• 新兴的研究揭示了与癌症相关的微生物群在支持癌症的发展、进展和扩散方面所发挥的关键作用，特别是在对肿瘤微环境的深入理解下。某些侵袭性细菌隐藏在肿瘤组织内的各种细胞中，可以通过涉及癌症生物学多个分支的复杂机制来促进肿瘤的生长和侵袭。
• 因此，肿瘤内的细胞内微生物被认为是下一代癌症治疗的目标。本文旨在深入探讨这些内源性细菌驱动的促进癌症发展机制，并探索多样化的抗微生物治疗策略，以抵消这些入侵者所造成的有害影响，从而改善抗肿瘤治疗的疗效。

驱动肿瘤研究向临床转化的mRNA剪接研究

Steering research on mRNA splicing in cancer towards clinical translation – Nat Rev Cancer – 2024

• 剪接因子受到多种血液和实体恶性肿瘤中反复发生的体细胞突变和拷贝数变化的影响，这通常被视为剪接异常可能驱动癌症发生和进展的初步证据。然而，许多剪接体复合物在DNA修复及其他细胞过程中的“兼任”作用，使得它们在癌症中的确切角色难以确定。
• 尽管如此，几乎没有人否认剪接失调是大多数癌症的普遍特征。正确解读这些分子指纹可以揭示新的肿瘤易感性和未开发的治疗机会。然而，多个技术挑战、持续存在的误解以及未解答的问题阻碍了临床转化。
• 首先，在癌症中剪接异常的一般格局尚不清晰，这主要是由于短读长RNA测序在解析完整mRNA亚型方面的局限性，以及长读长RNA测序在单细胞水平上固有的浅读深度。虽然已知个别与癌症相关的亚型促进癌症进展，但普遍存在的剪接改变可能同样重要，并且可能更易于采取行动。
• 这意味着，除了“修复”错误剪接的转录本，可能的治疗途径还包括通过小分子剪接体抑制剂加剧剪接异常，以合成致死方法靶向反复发生的剪接异常，以及训练免疫系统识别剪接衍生的neoantigens。

癌症诱导的全身预适应远处器官：为转移细胞构建生态位

Cancer-induced systemic pre-conditioning of distant organs: building a niche for metastatic cells – Nat Rev Cancer – 2024

• 从早期的形成开始，肿瘤细胞与周围的正常细胞整合，形成一种异常结构，该结构通过血管、淋巴系统乃至神经连接与宿主有机体紧密相连。利用这些连接，新兴的癌症释放大量介质，有效扰动整个有机体并引发远处组织的变化。
• 这些扰动偶然地有利于早期转移的建立，通过促进更有利的组织环境（生态位）来支持在异质组织中扩散的肿瘤细胞的持久性。由于早期转移生态位的建立是转移的一个关键限制步骤，因此创建更加适合的预适应组织强烈增强了转移的成功率。
• 在这篇综述中，我们提供了关于已描述的原发性肿瘤诱导远处器官的促转移预适应机制和介质的最新观点，这些机制促成了早期转移生态位的形成。我们反思癌症诱导的全身预适应的本质，并认为非癌症依赖的组织稳态扰动也能够触发促转移的预适应。
• 我们主张，必须采取更整体的视角来看待催化转移进程的过程，以识别预防或治疗的机会。

肿瘤中的压缩应力：特征及其对肿瘤进展和治疗的影响

Compressive stresses in cancer: characterization and implications for tumour progression and treatment – Nat Rev Cancer – 2024

• 除了许多已知的生物学异常，实体肿瘤还会产生异常的物理微环境，这促进了癌症的进展并导致治疗抵抗。机械力在多种生物尺度和时间尺度上影响肿瘤，包括在分子水平上快速感知和传递的事件，以及包括克隆选择、表观遗传变化、细胞侵袭、转移和免疫反应在内的较慢和更大规模的事件。尽管与癌症病理生理、侵袭性和治疗抵抗之间存在明确的关联，但由于挑战重重，研究这些动态刺激在生物系统中的影响和路径的机制理解仍然难以捉摸。
• 本文综述了物理力在实体肿瘤中的新兴和多样化角色，并提供了理解固态应力机械生物学的综合框架。我们首先回顾了机械力的生理重要性，特别是压缩应力，并讨论其定义特征、生物学背景和相对大小。接着，我们解释了异常压缩应力如何在肿瘤中产生，并描述了研究这些机械诱导过程的实验挑战。最后，我们讨论了缓解固态应力的机械治疗的临床转化，以及它们与化疗、放疗和免疫疗法的协同作用潜力。

肠道微生物群与膳食纤维：在肥胖、心代谢疾病和癌症中的影响

The gut microbiome and dietary fibres: implications in obesity, cardiometabolic diseases and cancer – Nat Rev Microbiol – 2024

• 膳食纤维是一类异质营养素，对预防多种慢性疾病至关重要。大多数膳食纤维会被肠道微生物群发酵，从而调节肠道微生物生态和代谢，对人类健康产生影响。膳食纤维可能影响特定细菌类群的发生，这种影响在不同个体之间存在差异。
• 膳食纤维对微生物多样性的影响仍然存在争议。在肥胖及相关代谢紊乱的背景下，大多数关于膳食纤维的干预研究显示需要准确评估微生物群，以更好地理解对膳食纤维的可变反应。
• 流行病学研究证实，高膳食纤维摄入与多种癌症发生率降低密切相关。然而，有必要确定特定膳食纤维干预对癌症风险、疗效和毒性的影响，以及在癌症恶病质中的作用。
• 在这篇综述中，我们总结了肠道微生物群如何介导膳食纤维在肥胖、心代谢疾病和癌症等背景下的生理益处，这些疾病发生明显与低膳食纤维摄入有关。

乳酸化在癌症中的研究现状与挑战

Lactylation in cancer: Current understanding and challenges – Cancer Cell – 2024

• 乳酸化是一种最近发现的翻译后修饰，最初与通过表观遗传机制调节基因转录相关。然而，其在肿瘤发生中的作用尚不明确，究竟是主要驱动因素还是次要调节因子仍需进一步探讨。
• 本文总结了对乳酸化的当前理解，并讨论了将该修饰特定生物学角色明确归属的固有挑战。我们强调了在病理生理相关条件下精确操控乳酸化水平的方法学必要性。
• 进一步的研究仍然是必要的，以决定乳酸化在肿瘤生物学中是否发挥关键作用，或仅仅是反映次要代谢变化的结果。
• 随着对乳酸化机制的深入理解，有望为癌症的预防和治疗开辟新的途径。

(～￣▽￣)～ 癌症免疫逃逸的标志

The hallmarks of cancer immune evasion – Cancer Cell – 2024

• 根据广泛接受的“three Es”模型，宿主免疫系统能够消除恶性细胞前体，并在动态平衡中抑制微小肿瘤的生长，防止癌症的发展，直到肿瘤细胞获得基因或表观遗传改变，从而实现免疫逃逸。这种免疫逃逸表型源于多种机制，可以在一个新的“三级C”概念框架下进行分类：
• (1) 伪装（camouflage），即掩盖癌细胞以避免免疫识别；
• (2) 强制（coercion），即直接或间接干扰免疫效应细胞；
• (3) 细胞保护（cytoprotection），即保护恶性细胞免受免疫细胞的细胞毒性。
• 阻断肿瘤细胞逃避宿主免疫系统的能力对于提高现代免疫疗法和传统治疗策略的效果至关重要，这些策略最终旨在激活抗癌免疫监视。
• 本文回顾了在“三级C”框架下癌症免疫逃逸的关键特征，并讨论了针对这些免疫逃逸机制的有前景的策略。

空间肿瘤学：将环境生物学转化为临床应用

Spatial oncology: Translating contextual biology to the clinic – Cancer Cell – 2024

• 在过去两个世纪，细胞在其组织背景下的显微镜检查一直是诊断组织病理学的推动力。近期，通过单细胞分析确定的先进分子标志物的兴起，增加了我们对癌症中细胞异质性理解的深度，但对临床护理的影响尚未显著。
• 空间技术结合分子分析和微环境特征，有望弥合这一转化差距，提供理解细胞相互作用和组织结构的重要原位背景。本文回顾了空间工具在研究肿瘤生态系统及其临床应用中的使用情况。
• 我们详细介绍了细胞-细胞相互作用、微环境组成以及免疫逃逸和治疗抵抗相关的组织重构的发现。此外，我们还强调多组学空间分析在表征临床相关特征（包括神经周围侵袭、三级淋巴结构和肿瘤间质界面）中的新兴作用。
• 最后，我们探讨了临床整合策略及其对治疗和诊断方法的增强作用。

评论类

研究者重新思考生育所需的能量

How much energy does it take to make a baby? Researchers are rethinking what they know – Nature – 2024

• 研究表明，动物界中的生育能量成本被严重低估。根据墨尔本莫纳什大学的生态学家兼进化生物学家达斯汀·马歇尔及其同事的研究，成年女性在怀孕期间所需的额外能量可能是一些数学模型估计的多达24倍。对此，特别是对于恒温动物（例如人类），这一结果可能会影响我们对动物生活方式及其对气候变化反应的理解。
• 马歇尔团队的研究发现，生育间接成本（指母体在怀孕过程中所消耗的能量）往往被忽视或低估，而这些成本在哺乳动物中显著高于直接成本（新生儿自身所含的能量）。例如，在人类的生育过程中，约96%的208,000千焦耳（近50,000千卡路里）的能量是由间接成本所占据。
• 研究者们对许多物种进行了广泛的文献调查，以量化生育的直接和间接能量成本。此研究包括从微小的旋体到鱼类、蛇以及人类等81个物种的数据，显示在哺乳动物中，间接成本占总生育能量成本的90%。
• 马歇尔表示，尽管这些能量预算的重新估算需要时间，但对物种在气候变化下的进化预测和其他生态学理论将产生重要影响。这项工作是量化动物界生育成本的第一步，后续研究则需更加准确地测量整个孕期的间接成本。

人类心脏在太空中仅一个月就显示出衰老迹象

The human heart shows signs of ageing after just a month in space – Nature – 2024

• 在太空中仅一个月，工程化的人类心脏组织的功能减弱，其“心跳”模式变得不规律，并经历了模仿衰老影响的分子和基因变化。这项研究的结果发表在《国家科学院院刊》中。
• 研究表明，微重力对人体造成的不利影响可能与心脏的分子通路相关。研究团队使用人诱导多能干细胞（iPSCs）开发成心脏肌肉细胞，并创建了一种“芯片上的心脏”系统，通过在国际空间站监测其收缩和跳动模式来进行实验。
• 在太空待了12天后，组织样本的收缩强度几乎减半，而地面样本则相对稳定。尽管样本在返回地球后九天仍呈现减弱，但不规律的跳动在返回后消失，这提示宇航员的心血管压力在回到地球后可能会得到缓解。
• 研究还发现，在太空的样本中，与炎症和心脏疾病相关的基因和信号通路的表达增加，而正常心脏收缩和线粒体功能所需的基因表达则减少。研究团队计划将其他心脏和器官组织发送到太空进行更长期的研究，以深入探讨太空飞行的影响，并希望测试能够对抗微重力影响的药物。

为什么肥胖药物似乎能治疗多种疾病

Why do obesity drugs seem to treat so many other ailments? – Nature – 2024

• 最近的注射型肥胖药物可能治疗许多其他疾病。研究表明最新一波减肥药——葡萄糖样肽-1（GLP-1）受体激动剂，可能会减少包括酒精和烟草在内的多种渴望或成瘾行为。有证据显示这些药物在抑制成瘾行为方面也具有潜在的额外益处。
• 除了成瘾，GLP-1药物还被发现能降低心血管疾病患者死亡、卒中和心脏病发作的风险，改善睡眠呼吸暂停症状，甚至减缓帕金森病的进展。现在已有数百项临床试验正在测试这些药物对多种疾病的疗效，包括脂肪肝病、阿尔茨海默病和HIV并发症等。
• GLP-1药物的关键特性在于它们模仿自然的GLP-1激素，激活与之通常靶向的相同受体。由于这些合成药物的持久性，它们的作用超出了它们所模仿的激素的范围。研究表明，这些药物可能在外周器官和大脑中都有作用。
• 尽管GLP-1药物能够抑制食欲，但它们在抑制成瘾的方式上可能与抑制食欲的机制相似。研究者们也在探索这些药物对抑郁、焦虑以及炎症性疾病（例如关节炎）的潜在疗效。虽然这些药物的长期效果仍需进一步了解，但它们所处的研究阶段提示，这些药物的临床应用潜力非常广泛。

无药物处方的疼痛治疗方法

A drug-free prescription for pain – Nat Outlook – 2024

• 非侵入性、非药物治疗方法（如虚拟现实疗法和瑜伽）能够有效缓解慢性疼痛。许多患者在经历药物副作用后希望避免药物治疗，NINP疗法则在这方面展现出良好的前景。这些方法不仅安全，而且在许多研究中显示出与药物相似的效果。
• 研究表明，许多NINP技术经过严格的临床试验验证，其效果并不逊色于传统药物或手术。虽然目前对一些NINP疗法的证据强度属于中等或偏低，但同样的情况也适用于药物治疗。虚拟现实等新疗法显示出广泛的应用潜力，帮助患者在更广泛的范围内接受治疗。
• NINP方法的有效性部分源于其能够激活抑制疼痛的神经通路。虽然部分研究者对慢性痛和急性痛之间的过渡表达怀疑，但许多人仍认为慢性疼痛的机制与中枢神经系统的敏感化密切相关，NINP疗法可能通过神经可塑性改变疼痛信号的处理方式。
• 对于慢性疼痛的管理，结合多种治疗方式往往能得到更好的效果。许多患者例如Moorsom，自己构建了个性化的疼痛管理方案，其中包括如冲浪等非传统的活动。这表明，享受和主动参与的态度对疼痛管理的成功至关重要。

疼痛研究者必须从阿片危机中吸取教训

A new strategy for developing analgesic drugs is needed to avoid a replay of the fiasco that led to life-shattering addictions – Nature Outlook – 2024

• 在美国，2022年超过80,000人死于阿片类药物过量。为了降低这一死亡人数，我们需要放弃通过µ-阿片受体起作用的镇痛药，并识别不易被滥用的止痛药。值得庆幸的是，评估药物的疗效和不良反应的新进展正在使这一目标成为可能。
• 世界卫生组织（WHO）在1985年提出的“镇痛梯度”框架尽管出发点良好，却错误地以疼痛的严重程度作为唯一的决策依据，从而促进了阿片类药物的使用。此框架存在三个基本缺陷：首先，假定疼痛的严重程度是选择适合治疗的唯一重要因素；其次，假定µ-阿片受体激动剂可用于所有类型的严重急性或慢性疼痛；最后，期望处方阿片类药物能够安全分发。
• 科学家们现在认识到疼痛是由不同机制驱动的多个独特类型，我们已经确定了在外周神经系统中触发疼痛的感觉神经元，并揭示了引发疼痛的免疫驱动因素以及中央神经系统中产生疼痛感受的具体回路。我们有足够的疼痛机制理解，可以识别能够有效减少病理性疼痛的镇痛药，而不会消除急性生理疼痛的保护功能。
• 针对有效和高效的镇痛药发现平台，需要一个替代策略。前景广阔的选择是表型筛选，这种方法能够识别具有细胞特异性或疾病修饰活性的药物，并能够通过人类诱导多能干细胞生成疼痛感觉神经元，以便更好地在体外研究疼痛。这一策略能够为我们提供识别有效且安全的镇痛药物的方法，最终使我们能够摆脱处方阿片类药物。

大脑如何在日常生活中无意识地检测模式

How your brain detects patterns in the everyday: without conscious thought – Nature – 2024

• 研究表明，人类大脑能够在日常体验中不断识别模式，并能够在没有意识思考的情况下完成这一功能。研究团队对17名因医疗原因在大脑内植入电极的癫痫患者进行观察，发现大脑主要区域的神经元通过结合“发生了什么”和“何时发生”信息，从而能够在事件发展的过程中识别出模式，这有助于大脑预测即将发生的事件。
• 研究选取了与记忆和导航相关的海马体和内嗅皮层等关键大脑区域进行分析，确认这些区域的神经元包含时间细胞和位置细胞，作为身体的内部时钟和GPS系统，对时间和位置进行编码。通过对这些神经元活动的直接捕捉，研究者得以分析大脑如何在特定情况下处理大量信息。
• 在实验中，研究者向每位参与者展示了一系列面孔图像，并设定了一种隐含的规则：每个面孔都随后与一个在特定三角形结构中相邻的面孔相连。在实验过程中，参与者的海马体和内嗅皮层中的神经元逐渐对不仅仅是当前呈现的图像产生反应，还对图像之间的相互关系做出反应，尽管他们并未意识到其中的模式。
• 此外，研究也表明，这些神经元能够预测接下来将呈现的图像，强调了大脑在学习模式后如何能够进行未来事件的预测。理解大脑如何组织有关事件序列的信息，对于临床应用具有重要意义，未来可能会发展出增强记忆的治疗方法。

希望改善博士后工作生活？问问他们想要什么

Keen to improve the working lives of postdocs? Ask them what they want – Nat – 09 October 2024

• 博士后研究人员在进行研究、教授学生以及支持日益增长的学术行政工作中发挥关键作用。然而，由于他们的雇佣合同通常是短期和临时的，博士后不得不定期更换工作。了解他们的需求、愿望和关切对创造一个更适合所有人的学术环境至关重要。为此，我们需要高质量的数据。然而，在德国，目前没有关于博士后的稳健数据集，因为许多机构要么不定期对博士后进行调查，要么即使调查，也很少发布数据。
• 为了解决这一问题，马克斯·普朗克协会（MPG）和莱布尼茨协会的研究人员建立了马克斯·普朗克博士后网络和莱布尼茨博士后网络，并开始定期进行调查和发布结果。
• 我们的早期调查表明，博士后对他们的顾问和机构相对满意，但许多人对未来职业的不确定性感到紧张，这使他们考虑离开学术界。调查还显示，某些群体的心理健康问题尤为突出，特别是那些领取奖学金或津贴的博士后，以及那些有照顾孩子和家庭成员责任的博士后。
• 分析这些调查数据使我们能够向各自的机构提出改善博士后工作生活的建议。这些建议从相对较小的变化到更为显著的现有工作实践转变都涉及。这需要与我们各自研究机构的领导进行坦诚而艰难的对话。

(～￣▽￣)～ AI驱动的科学搜索引擎如何加速您的研究

How AI-powered science search engines can speed up your research – Nature – 2024

• 人工智能（AI）工具正在改变我们的工作方式。这些工具通过帮助研究人员筛选大量文献，旨在提高科学研究的效率。当前市面上的许多科学搜索引擎基于大型语言模型（LLMs），能够审核已有的研究论文并总结关键发现。AI公司不断更新其模型特点，并定期发布新工具。
• 一些流行的基于LLM的工具包括Elicit、Consensus和You，这些工具提供不同的方法来加快文献审查过程。Elicit可以根据输入的研究问题返回相关文献及其关键发现的摘要，而Consensus则支持用户了解特定主题上的科学共识。You则推出了一个“多人工具”，允许同事之间协作共享自定义的AI聊天，以自动完成特定任务。
• 尽管AI搜索工具具有提高研究效率的潜力，但使用不当也可能导致不准确的信息，研究者需要谨慎。AI工具常见的错误包括伪造统计数据、错误描述引用的论文，以及偏见等问题。部分研究者因遭遇基本错误而放弃使用这些工具，强调了对AI生成内容的批判性评估的重要性。
• 开发者们表示，他们正通过多个安全系统来改进工具的准确性。例如，Elicit和Clarivate的Web of Science AI工具都有严格的保护措施，以防止包括诈骗和问题内容。这些反馈提高了用户体验，但用户也应以混合的方式来使用这些工具，而非将其作为唯一的可靠来源。

第三个基因组学时代

The third era of genomics is at risk of being dismantled across the global south – Science – 2024

• 基因组学的第一个时代始于1953年沃森和克里克关于DNA双螺旋结构的著名工作，持续了50年，直到2003年人类基因组的出版。第二个时代则是指从人类基因组完成到现在的这一阶段。随着COVID-19大流行的影响和基因组学的广泛应用，我认为我们正在进入一个新的第三个基因组学时代，这为人类、动物和地球的健康提供了重大的机会。然而，只有在最近几年大幅扩展的能力得到维护和进一步发展的情况下，这一机会才能实现，尤其是在全球南方。
• 第一个时代主要由研究主导，涉及基础科学的重大发现和科学方法的开发，以先可视化、描述，然后测序DNA。该时代的特点是小规模取样和对病原体、寄生虫及单细胞和多细胞模式生物基因、突变和基因组的特征描述。DNA测序技术的成熟推动了人类基因组测序的概念演变，并于1990年启动了人类基因组计划，该计划耗时超过20年，花费数十亿美元。及其接近完成时，一种称为“随机测序”的新技术出现，使得基因组可以更快速、更经济地进行测序，进而开启了第二个时代，即通常所称的后基因组时代。
• 后基因组时代还将这些数据与功能研究相结合，将知识转化为实际解决方案，如识别微生物中耐药突变和理解疾病的出现、传播与演化。在此期间，基因组信息也被用于设计和优化人类、动物和植物的诊断、治疗和疫苗。尽管后基因组时代发展迅猛，如“下一代”测序技术的出现，但开发解决方案的过程仍然成本高昂，周转时间长，从初步测序到干预方案的开发通常需要数年时间。
• 手持式测序仪的开发、测序成本的降低以及在COVID-19大流行中对基因组学的广泛应用，成为了基因组学的一个转折点。这不仅使得基因组监测迅速发展，也使其引起了全球的关注。COVID-19大流行期间，SARS-CoV-2基因组数据在采样几分钟内便变得公开，并可以被全球分析。非传统的基因组学研究者，例如高中教师，积极参与其中，数据生产达到了新水平，超过1700万份SARS-CoV-2基因组被生成并通过全球流感数据共享倡议进行共享。这个过程极大地加速了测序进程，开发中国家也终于获得了基因组学的接入。此外，COVID-19大流行推动了基因组数据用于开发诊断、治疗和疫苗的使用。

世界70亿吨塑料废物中潜藏的有害微生物

What harmful microbes are lurking in the world’s 7 billion tonnes of plastic waste? – Nature – 2024

• 塑料垃圾的普遍存在意味着“塑气圈”覆盖了广阔的水域和土地。目前全球已经产生超过70亿吨塑料废物，其中约80%积累在环境中。随着塑料的持续产生及其极其缓慢的降解速度，塑气圈的迅速扩展为微生物的定殖提供了理想环境。
• 塑料由多种化合物组成，并能够为微生物提供营养，这可能影响地面和水中的生物地球化学循环。塑气圈中的微生物在碳和氮循环中扮演着重要角色，可能推动温室气体的产生，包括二氧化碳、甲烷和氧化亚氮。
• 此外，塑气圈还能容纳包括病毒和抗生素耐药性细菌在内的多种病原体，这些病原体对植物、动物和人类的健康构成威胁。研究显示，许多这种微生物在周围介质中无法被检测到。
• 为了应对塑料污染，科研人员呼吁公共和私营部门对塑气圈微生物组进行映射，了解它们如何与既有生态系统相互作用，评估它们对人类和生态系统的潜在风险，并制定缓解策略。

科学家对最新的 ChatGPT 模型 o1 印象深刻

‘In awe’: scientists impressed by latest ChatGPT model o1 – Nature – 2024

• OpenAI 最近发布的新型大型语言模型 o1，代表了聊天机器人在科学领域应用方面的重大进步。测试该模型的研究人员指出，o1 在量子物理学领域提供的响应比之前的模型 GPT-4o 更加详细和连贯。
• o1 系列被认为是 OpenAI 方法上的一次重要变化，其模型在某些学习阶段投入了更多时间，虽然反应速度更慢，但推理能力更强。这使得 o1 在科学、编码和数学等领域能够解决比以往模型更复杂的问题。
• o1 成为首个在“钻石”测试中超越博士级学者的大型语言模型，能够成功地解决国际数学奥林匹克的资格考试题目，其正确率远超前一种模型，显示出其推理能力的显著提升。
• 尽管 o1 在各方面展现出良好性能和潜力，但测试人员也注意到其在高风险实验安全方面的不足，表明需谨慎依赖该模型于这些任务。许多研究者认为 o1 能加速科学发展，帮助识别文献中的空白，并提出有趣的未来研究方向。

(～￣▽￣)～ 新的同行评审试点让资助申请者评估彼此的提案

New peer-review trial lets grant applicants evaluate each other’s proposals – Nature – 2024

• 德国最大的科研资助组织之一沃尔兹堡基金会正希望通过“分布式同行评审”来解决评审人短缺的问题。在这一新流程中，申请资助的研究者需要对其他研究者的提案进行评审，只有在完成评审后，他们的提案才会被考虑。
• 根据最新调查，约85%的申请者对分布式同行评审表示支持，尽管这使他们需要自愿花费时间评审他人的提案。调查中，还有77%的受访者预计该组织能够找到合适的同行评审，74%的人对评审过程的公正性表示信任，同时70%的人认为这一过程能够识别出比现有评审体系更具冒险性的提案。
• 面对同行评审志愿者日益难以找到的现状，分布式同行评审提供了一种新的解决途径。该方法不仅提高了评审人的参与意愿，还有效减少了寻找适合评审人的工作量。欧洲南方天文台（ESO）也曾进行过类似试验，结果显示分布式同行评审与传统评审方式在评估结果上没有显著差异。
• 该基金会计划在评审结束后，询问研究者评审他人提案的时间消耗。初步迹象表明，评审者对这一过程持接受和乐观态度，因为他们将获得对其提案的书面反馈。此外，今年基金会计划提供双倍的资助名额，这也可能增强了研究者的积极性。

富裕国家的寿命增长放缓

Life expectancy rise in rich countries slows down: why discovery took 30 years to prove – Nature – 2024

• 近年来，公共卫生和医学的进步已经延长了人类的生存期，但科学尚未克服衰老带来的挑战。研究表明，自2010年以来出生的儿童达到100岁的可能性较小，男性约为2%，女性约为5%。
• 这项研究分析了过去三十年中十个国家或地区的死亡率数据，发现人类寿命增长的速度显著减缓，2010-2019年期间的寿命改善率低于1990-2000年。尽管人们的寿命在延长，但增加的幅度却在减小。
• Olshansky等人在1990年首次提出人类寿命有有限的极限。他表示，我们现在有明确的证据支持寿命有限的假设，基于全球最高人均寿命地区的数据，发现2010年后出生的儿童活到100岁的机会非常小，尤其是除了香港和韩国之外的其他地区。
• 虽然进一步延长平均寿命面临挑战，但有观点认为新技术的发展可能会带来意想不到的健康革命。美国的平均寿命在2010年后出现显著下降，主要是因为二型糖尿病和心脏病等疾病在中年人群中的增加，这反映了某些亚群体中存在的严重健康问题。

2024年诺贝尔物理学诺贝尔奖：机器学习

Physics Nobel scooped by machine-learning pioneers – Nature – 2024

• 2024年诺贝尔物理学奖授予了两位研究者，他们开创的机器学习技术为当今人工智能的繁荣奠定了基础。普林斯顿大学的约翰·霍普菲尔德（John Hopfield）和多伦多大学的杰弗里·辛顿（Geoffrey Hinton）在10月8日于瑞典皇家科学院的宣布会上，共同获得了1100万瑞典克朗（约合100万美元）的奖项。
• 霍普菲尔德和辛顿运用物理学的工具发展出了一种方法，推动了人工神经网络的研究。这些网络模拟了以脑为灵感的分层结构，能够学习抽象概念。诺贝尔委员会主席埃伦·穆恩斯（Ellen Moons）指出，他们的发现“构成了机器学习的基础，可以帮助人类做出更快速、更可靠的决策”。
• 霍普菲尔德于1982年提出了一种网络模型，描述虚拟神经元之间的连接方式，形成了一种称为联想记忆的机制。他的研究展示了低能量状态如何储存信息，并在输入类似信息时能够再现该模式。辛顿则利用统计物理原理进一步发展了霍普菲尔德网络，并通过构建概率模型，使其能够识别和分类图像。
• 二位科学家的工作不仅推动了人工智能领域的进步，还被广泛应用于物理学的各个研究领域，从粒子物理学到材料科学和天体物理学。赫顿表示，机器学习的进展“将具有巨大影响，甚至可与工业革命相媲美”。

2024年诺贝尔生理学或医学奖：miRNA

Medicine Nobel awarded for gene-regulating ‘microRNAs’ – Nature – 2024

• 2024年诺贝尔生理学或医学奖授予了两位遗传学家，他们发现了微RNA，这是一类微小的RNA分子，能够帮助控制多细胞生物中基因的表达。获奖者维克托·安布罗斯（Victor Ambros）和加里·鲁夫肯（Gary Ruvkun）共享了1100万瑞典克朗（约合100万美元）的奖金。
• 微RNA在复杂生物体中发挥着多种作用，从胚胎发育到细胞生理过程。研究者们猜测它们可能与进化飞跃有关，例如人类脑部的突出，并与癌症及其他疾病的发生密切相关。
• 安布罗斯和鲁夫肯的研究始于1993年，他们首次确定了两个基因——lin-4和lin-14，这些基因参与线虫(Caenorhabditis elegans)的发育。lin-4基因生成一段微RNA，而lin-14基因则负责编码一种蛋白质。微RNA通过与lin-14信使RNA结合，阻止其翻译成蛋白质。
• 微RNA的发现震撼了生物学界，因为这些分子并非仅存在于线虫中，它们在多种生物中均得到了保留。如今，微RNA疗法仍处于起步阶段，研究者们希望将其转化为有效的疾病识别和治疗手段。

美国在可植入脑机接口领域的领先地位

United States sets the pace for implantable brain–computer interfaces – Nature – 2024

• 随着脑机接口（BCIs）技术的加速发展，许多国家正在权衡其监管的成本和收益。BCIs能将大脑活动直接链接至外部设备，使运动能力受限的人能利用思维来控制技术，如智能手机、电脑、轮椅和机器人臂。相较于非侵入性的可穿戴设备，植入式BCI能够提供更可靠和信息丰富的信号，因此它们引起了更多的学术研究和商业投资。
• 尽管植入式BCI具备高性能的潜力，但其直接植入大脑的过程伴随着明显的风险，因此这些试验受到严格的监管。迄今为止，在全球范围内仍没有植入式BCI获得临床应用的批准，最先进的植入式BCI大多数仍在早期临床试验阶段。美国出于较早的立法和监管，使其成为研究人员吸引力更大的工作场所。
• 与此同时，美国FDA已经完成了初步的许多植入式BCI试验程序，并跟上技术的发展步伐，而日本及其他一些国家在监管及技术标准的建立上仍显不足。这导致了一些欧洲的初创公司转而在美国开展产品开发，从而走向市场。尽管英美的监管机制存在不同，越来越多的企业仍然希望在这两个重要市场内寻求批准以加快临床试验的进展。
• 在患者利益方面，各国在选择监管策略时也有各自的考虑。虽然全球通用的安全标准保证无论在哪个国家，试验参与者的安全性都受到保护，但对探索性科学的不同看法及其对未来患者的潜在临床利益的关注，可能会导致不同国家之间的监管方式产生显著差异。

利用公民科学推动大数据项目的快速发展

Use citizen science to turbocharge big-data projects – Nature – 2024

• 果蝇（Drosophila melanogaster）的脑部结构非常复杂，由约140,000个神经元和5000万个突触组成。为了绘制出果蝇大脑的完整图谱，研究团队花费了5年时间，汇集了50个实验室和200多名人员，最终发现了超过4,500种新的细胞类型。
• 在这一过程中，约有12名并非全职学术研究人员的志愿者参与其中，他们来自世界各地，有效地协助验证由人工智能（AI）生成的结果。这表明，通过公民科学，所在领域能够动员更多的智力资源来应对日益数据密集的研究需求。
• “FlyWire connectome”项目的图谱由普林斯顿大学的神经科学家Mala Murthy及其同事们提供，已成为推动神经科学进展的有力工具。研究团队利用这一图谱，对果蝇大脑中专门神经元处理视觉信息的机制进行了预测，并通过成像技术验证了其预测结果。
• 志愿者们的主要任务是协助学术神经科学家标记图谱并核对其准确性。针对同步处理数百万数据点，项目领导Sebastian Seung教授开发了一个互动游戏平台，志愿者们通过参与3D模型的拼装，成功地协助了AI生成突触和神经元的校对工作，这项工作原本需要33名神经科学家全职工作至少一年才能完成。

科普类

为精确预测心血管代谢疾病而进行的肥胖子分类

Subclassification of obesity for precision prediction of cardiometabolic diseases – Nat Med – 2024

• 肥胖与心血管代谢疾病并不总是伴随出现。区分出在心血管代谢风险上与特定体重指数（BMI）下的风险有差异的亚群体，可能有助于对心血管代谢疾病的精准预防。因此，我们在四个欧洲人群基础的研究队列中（N ≈ 173,000）进行了无监督聚类。
• 我们检测到五种不一致的生物特征，涉及到的个体在心血管代谢生物标志物水平上高于或低于基于BMI所预期的水平，这通常与疾病风险增加相关，整体代表约20%的总人群。与一致型个体相比，这些不一致型个体在主要不良心血管事件（MACE）和2型糖尿病的发生率及未来风险上存在显著差异。
• 生物标志物的微妙BMI不一致影响疾病风险。例如，拥有不一致脂质谱的概率提高10%与MACE风险提高5%相关（女性的风险比为1.05，95%置信区间为1.03，1.06，P = 4.19 × 10^-10；男性的风险比为1.05，95%置信区间为1.04，1.06，P = 9.33 × 10^-14）。
• 当多变量预测模型中融入不一致型资料时，MACE与2型糖尿病的预测表现更佳（似然比检验 P < 0.001）。这一增强表示每10,000名受试者中，额外得到4-15个正确干预措施及避免37-135个不必要干预的额外净收益。

丹疾病中的教育和收入不平等

Educational and income inequalities across diseases in Denmark: a register-based cohort study – Lancet Public Health – 2024

• 教育水平和收入通常与疾病发生率有关，但并非总是如此。现有研究通常只研究单一疾病，导致分析结果不一，缺乏可比性。本研究旨在评估丹麦不同疾病中的教育和收入不平等。
• 这项基于注册的研究涵盖了2013年1月1日至2022年12月31日之间所有出生于1920年后、且已知教育程度和收入的30岁及以上的丹麦居民。我们采用疾病全面的方法，评估教育和收入与751种住院时确诊编码的疾病发生率之间的关系。我们使用泊松回归估计年龄标准化的发生率和发生率比（IRRs），并进行出生队列的调整和性别的分层。参与者的随访直至确诊、死亡、移民或至2022年12月31日。
• 在2013年1月1日至2022年12月31日之间，共有4,541,309名30岁及以上的个体在丹麦注册。由于教育程度信息有限或缺失，121,083人被排除。最终4,420,226名个体纳入了教育不平等的分析（其中2,232,200名[50%]为女性，2,188,026名[50%]为男性）。由于缺乏收入信息，23,708人被排除，4396518人被纳入收入不平等的分析（其中2,223,217名（51%）为女性，2,173,301名（49%）为男性）。
• 所有疾病组均观察到发生率的社会经济差异；随着教育程度和收入的增加，大多数疾病的发生率下降。这些社会经济不平等的程度变化很大。在非传染性疾病中，女性慢性阻塞性肺病与教育的正相关性最强（低教育与高教育，IRR 2.7 [95% CI 2.4-3.0]），男性精神分裂症的正相关性也很强（低教育与高教育，IRR 4.4 [2.2-8.8]）；女性黑色素瘤及皮肤癌与教育的负相关性最强（低教育与高教育，IRR 0.7 [0.7-0.8]），男性同样也是（IRR 0.7 [0.6-0.8]）。在收入方面，女性精神分裂症的正相关性最强（第一四分位数[Q1]对比第四四分位数[Q4]，IRR 10.1 [6.1-17.2]），而黑色素瘤和其他皮肤癌表现出最强的负相关性（Q1与Q4，IRR 0.5 [0.5-0.6]）。男性最强的正相关性同样为精神分裂症（Q1与Q4，IRR 18.4 [95% CI 8.5-39.9]），而黑色素瘤及其他皮肤癌的负相关性也是（IRR 0.5 [0.5-0.6]）。其他消化疾病作为最常见的疾病类别，与教育的正相关性也很强（女性低教育与高教育，IRR 1.6 [95% CI 1.6-1.6]；男性IRR 1.5 [1.4-1.5]）和收入（女性Q1与Q4，IRR 1.5 [1.5-1.5]；男性IRR 1.3 [1.3-1.4]）。
• 我们的研究详细展示了两个社会经济指标与疾病发生率之间的关系。广泛的疾病且不仅仅是最常见的疾病表现出社会经济差异。这一发现强调了不仅需要解决特定疾病的政策，还需要普遍性政策来解决社会经济差异及其健康后果的根源。

2022年因无烟烟草和槟榔消费导致的口腔癌全球负担：一种人群归因分数分析

Global burden of oral cancer in 2022 attributable to smokeless tobacco and areca nut consumption: a population attributable fraction analysis – Lancet Oncol – 2024

• 消费含有无烟烟草或槟榔的产品会增加口腔癌的风险。我们旨在估计全球及四个主要消费国因无烟烟草或槟榔消费所致的口腔癌负担。
• 我们利用全国调查中对无烟烟草或槟榔产品的当前使用率以及文献中对应的口腔癌风险计算人群归因分数（PAFs）。将PAFs应用于2022年全球癌症观察组织癌症现状数据库的口腔癌发病率数据，以估算因无烟烟草或槟榔消费所致的病例。我们使用蒙特卡罗模拟模型构建95%不确定性区间（UIs）。
• 全球估计在2022年因无烟烟草或槟榔消费而诊断的口腔癌病例为120,200例（95% UI 115,300-124,300），占所有口腔癌病例的30.8%（95% UI 29.6-31.9）（120,200例中的389,800例）。在可归因病例中，约77%为男性（92,600例，95% UI 88,000-96,500），23%为女性（27,600例，26,000-29,000）。
• 具有最高PAF的地区包括美拉尼西亚、密克罗尼西亚和波利尼西亚（78.6%，95% UI 74.4-80.5）、中南亚（57.5%，54.8-59.5）和东南亚（19.8%，19.0-20.6）。中低收入国家占全球可归因病例的90.2%（108,400例，95% UI 103,400-112,200）。
• 我们的研究结果表明，全球每三例口腔癌中就有一例与无烟烟草或槟榔消费有关，并且通过控制无烟烟草和槟榔消费可予以预防。全球癌症控制努力必须进一步采取措施，以减少消费量最大的群体中无烟烟草和槟榔消费。