前沿快讯 第30期 深度强化学习发现更快的排序算法等
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前言

本文是前沿快讯的第30期。前沿快讯栏目主要收集一些个人感兴趣的近期发表的研究,关注领域包括肿瘤的分子生物学、临床研究、流行病学等,文献类型主要是期刊论文和综述。研究介绍在Google机翻摘要的基础上进行微调,可能不一定特别准确、专业,主要目的是方便自己和大家快速了解和回顾相关领域研究进展。如果你对某个研究的细节感兴趣,请自行寻找全文进一步了解。此外,研究根据子领域会进一步细分,不过交叉领域的研究不好分为某一类,所以这个分类主要用于初级索引,并不十分准确,不喜勿喷。最后,大家看到什么特别的研究,也可以在评论区向我推荐,我会酌情收录在后面的期刊中。如无意外,前沿快讯栏目会长期更新,周期为2周-1月不等。从第5期开始,前沿快讯会新增一个CNS类,用来记录一些发表在Nature, Science或Cell杂志上的研究。从第18期开始,“肿瘤转移类”、“肿瘤代谢类”等将不再更新,而是合并至其它分类。

本期有以下知识点值得关注:

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CNS类

癌症患者药物、微生物组和死亡率之间关联的高分辨率分析

High-resolution analyses of associations between medications, microbiome, and mortality in cancer patients. Cell

  • 辨别药物暴露对癌症患者肠道细菌群落的影响具有挑战性。
  • 在这里,我们通过开发和应用一种新的计算方法 PARADIGM(与肠道微生物群动态相关的参数),将药物暴露与微生物组成变化之间的关系分解为大量纵向粪便微生物组概况,其中包含来自接受同种异体造血细胞移植的患者。
  • 我们观察到几种非抗生素药物,包括泻药、止吐药和阿片类药物,与肠球菌相对丰度增加和α多样性降低有关。鸟枪法宏基因组测序进一步证明了亚种竞争,导致同种异体 HCT 期间显性菌株遗传收敛增加,这与抗生素暴露显着相关。
  • 我们整合了药物-微生物组关联,仅根据药物暴露来预测两个验证队列的临床结果,表明这种方法可以产生生物学和临床相关的见解,了解药物暴露如何扰乱或保持微生物群组成。将一种称为 PARADIGM 的计算方法应用于癌症患者的纵向粪便标本和详细的每日用药记录的大型数据集,揭示了药物暴露与肠道微生物群之间的关联,这些关联概括了体外发现并预测了临床结果。

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大规模蛇基因组分析提供了对脊椎动物发育的见解

Large-scale snake genome analyses provide insights into vertebrate development. Cell

中国科学院山地生态恢复与生物资源利用重点实验室、四川省生态恢复与生物多样性保护重点实验室、中国科学院成都生物研究所

  • 蛇是一个很特别的有鳞动物谱系,具有独特的形态适应性,尤其是那些与脊椎动物骨骼、器官和感觉系统的进化有关的适应性。
  • 为了阐明蛇表型的遗传基础,我们组装并分析了来自 12 个蛇科的 14 个从头基因组。我们还使用功能实验研究了蛇形态特征的遗传基础。
  • 我们确定了基因、调控元件和结构变异,这些变异可能导致蛇的肢体丧失、细长的身体计划、不对称的肺部、感觉系统和消化适应的进化。我们确定了一些可能影响视觉进化、盲蛇的骨骼系统和饮食以及红外线敏感蛇的温度感受的基因和调控元件。
  • 我们的研究为蛇和脊椎动物的进化和发展提供了见解。

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GCN1是蛋白质翻译质量控制的关键因子

Mechanisms of readthrough mitigation reveal principles of GCN1-mediated translational quality control. Cell

很趣的发现。了解一下“非最佳密码子”(nonoptimal codons)的定义

  • 通读 mRNA 的 3′ 非翻译区 (3′ UTR) 会导致异常蛋白质的产生。后生动物可有效清除通读蛋白,但其潜在机制仍然未知
  • 在这里,我们在秀丽隐杆线虫和哺乳动物细胞中展示了通读蛋白是偶联的、两级质量控制途径的目标,涉及 BAG6 伴侣复合物和核糖体碰撞感应蛋白 GCN1。具有疏水性 C 末端延伸 (CTE) 的通读蛋白被 SGTA-BAG6 识别,并被 RNF126 泛素化以进行蛋白酶体降解。此外,由 GCN1 和 CCR4/NOT 启动的共翻译 mRNA 衰变限制了通读产物的积累。
  • 出乎意料的是,选择性核糖体分析揭示了核糖体在非最佳密码子(3′ UTR、跨膜蛋白和胶原蛋白较常见)处碰撞时 GCN1 在调节翻译动力学中的一般作用。 在衰老过程中,GCN1 功能障碍越来越多地扰乱这些蛋白质类别,导致 mRNA 和蛋白质组失衡。
  • 总之,我们的结果将 GCN1 定义为翻译过程中维持蛋白质稳态的关键因素。
  • Bensz/ChatGPT:非最佳密码子指的是在编码特定氨基酸时,其使用频率相对较低。相比于最常见的密码子,非最佳密码子的使用频率较低可能是由于不同物种、不同细胞类型或不同基因之间的进化压力导致的。以下是一些生物学中常见的非最佳密码子的例子:1. 稀有密码子(Rare Codons):这些密码子相对于其他密码子来说,在基因组中的使用频率较低。稀有密码子通常编码氨基酸,其相应的tRNA(转运RNA)浓度较低。这可能会影响翻译速度或效率。2. 缺少密码子(Underrepresented Codons):某些基因组或细胞类型中,特定密码子的使用频率较低,这可能是由于转录或翻译过程中的限制性因素所导致的。例如,一些细菌在高温环境中会避免使用特定密码子,因为它们的翻译速度较慢,可能会导致蛋白质聚集和不稳定。3. 遗传密码子变异(Genetic Codon Variations):不同物种或亚种之间可能存在密码子使用偏好的变异。这种变异可能源于进化的选择压力,以适应特定环境条件或优化翻译效率。非最佳密码子的存在在基因表达和蛋白质合成中扮演着一定的角色。它们可能会对翻译速度、翻译准确性以及蛋白质折叠和功能产生影响

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DNP 和嘌呤核苷酸结合到 UCP1 上的结构基础

Structural basis for the binding of DNP and purine nucleotides onto UCP1. Nature

  • 解偶联蛋白 1 (UCP1) 引导质子穿过线粒体内膜,将线粒体呼吸与 ATP 生成解偶联,从而将质子的电化学梯度转化为热量。 UCP1 的活性被内源性脂肪酸和合成小分子(如 2,4-二硝基苯酚 (DNP))激活,并被嘌呤核苷酸(如 ATP3-5)抑制。然而,UCP1 结合这些配体的机制仍然难以捉摸。
  • 在这里,我们展示了无核苷酸状态、DNP 结合状态和 ATP 结合状态下人类 UCP1 的结构。结构显示 UCP1 的中央腔向胞质侧开放。 DNP 结合在空腔内,与 TM2 和 TM6 接触。 ATP 也结合在同一个腔内并诱导 TM2 的构象变化,以及 UCP1 的 TM1、TM4、TM5 和 TM6 的向内弯曲,从而导致 UCP1 的结构更加紧凑。 ATP 的结合位点与 DNP 的结合位点重叠,表明 ATP 竞争性地阻断 DNP 的功能性结合,从而抑制 UCP1 的质子传导活性。

CD4+ T 细胞诱导的炎症细胞死亡控制免疫逃避肿瘤

CD4+ T cell-induced inflammatory cell death controls immune-evasive tumours. Nature. full html

  • 大多数临床应用的癌症免疫疗法依赖于 CD8+ 细胞溶解性 T 细胞直接识别和杀死肿瘤细胞的能力。这些策略受到主要组织相容性复合体 (MHC) 缺陷肿瘤细胞的出现和免疫抑制性肿瘤微环境的形成的限制。 CD4+ 效应细胞独立于 CD8+ T 细胞促进抗肿瘤免疫的能力越来越受到认可,但释放其全部潜力的策略仍有待确定。
  • 在这里,我们描述了一种机制,少量 CD4+ T 细胞足以根除逃避直接 CD8+ T 细胞靶向的 MHC 缺陷肿瘤。 CD4+ 效应 T 细胞优先聚集在肿瘤浸润边缘,在那里它们与 MHC-II+CD11c+ 抗原呈递细胞相互作用。我们表明,T 辅助 1 型细胞定向 CD4+ T 细胞和先天免疫刺激将肿瘤相关骨髓细胞网络重新编程为干扰素激活的抗原呈递和 iNOS 表达的杀肿瘤效应表型。 CD4+ T 细胞和杀瘤性骨髓细胞一起协调诱导远程炎症细胞死亡,间接根除干扰素无反应和 MHC 缺陷的肿瘤。
  • 这些结果保证了临床利用 CD4+ T 细胞和先天免疫刺激剂的这种能力,以补充 CD8+ T 细胞和自然杀伤细胞的直接细胞溶解活性并推进癌症免疫疗法。

卫生系统规模的语言模型是通用的预测引擎

Health system-scale language models are all-purpose prediction engines. Nature

很火的一项研究。了解一下其method

  • 医生每天都要做出时间紧迫的关键决定。临床预测模型可以帮助医生和管理人员通过预测临床和操作事件来做出决策。由于数据处理以及模型开发和部署的复杂性,现有的基于结构化数据的临床预测模型在日常实践中的使用受到限制。
  • 在这里,我们展示了来自电子健康记录的非结构化临床笔记可以支持临床语言模型的训练,这些模型可以用作具有低阻力开发和部署的通用临床预测引擎。我们的方法利用自然语言处理的最新进展来训练医学语言 (NYUTron) 的大型语言模型,然后在广泛的临床和操作预测任务中对其进行微调。
  • 我们在我们的卫生系统内评估了我们的方法以完成五项此类任务:30 天全因再入院预测、院内死亡率预测、合并症指数预测、住院时间预测和保险拒绝预测。我们表明,NYUTron 的曲线下面积 (AUC) 为 78.7–94.9%,与传统模型相比,AUC 提高了 5.36–14.7%。我们还展示了使用临床文本进行预训练的好处,通过微调提高对不同站点的普遍性的潜力,以及我们系统在前瞻性单臂试验中的全面部署。
  • 这些结果显示了在医学中使用临床语言模型与医生一起阅读并在护理点提供指导的潜力。

外膜实用体介导肠道拟杆菌中的聚糖摄取

Outer membrane utilisomes mediate glycan uptake in gut Bacteroidetes. Nature

  • 拟杆菌是人类微生物群的丰富成员,利用远端肠道中无数饮食和宿主衍生的聚糖。聚糖在这些细菌的细菌外膜上的摄取是由 SusCD 蛋白复合物介导的,该复合物包括一个膜包埋桶和一个脂蛋白盖,它被认为可以打开和关闭以促进底物结合和运输。然而,表面暴露的聚糖结合蛋白和糖苷水解酶在大聚糖链的捕获、加工和运输中也起着关键作用。外膜中这些成分之间的相互作用知之甚少,尽管它们对于我们的结肠微生物群获取营养至关重要。
  • 在这里,我们展示了对于 Bacteroides thetaiotaomicron 的左聚糖和葡聚糖利用系统,额外的外膜组件组装在核心 SusCD 转运蛋白上,形成稳定的聚糖利用机器,我们称之为 utilisomes。
  • 在底物存在和不存在的情况下,单粒子低温电子显微镜结构揭示了协同的构象变化,证明了底物捕获的机制,并合理化了每个组件在实用体中的作用。

α2-肾上腺素能受体信号激活巨噬-T细胞发挥抗肿瘤作用

Tumour immune rejection triggered by activation of α2-adrenergic receptors. Nature

比利时-布鲁塞尔-路德维希癌症研究所

  • 基于使用抗体的免疫检查点阻断 (ICB) 的免疫疗法可诱导肿瘤排斥反应,并为各种癌症类型的患者带来临床益处。然而,肿瘤常常抵抗免疫排斥。正在进行的尝试提高肿瘤反应率的努力是基于 ICB 与旨在减少肿瘤微环境中的免疫抑制的化合物的组合,但在用作单一疗法时通常收效甚微。
  • 在这里,我们表明 α2-肾上腺素能受体 (α2-AR) 的激动剂在多种免疫活性肿瘤模型(包括 ICB 抗性模型)中用作单一疗法时具有非常强的抗肿瘤活性,但在免疫缺陷模型中则不然。我们还观察到植入小鼠体内的人类肿瘤异种移植物的显着效果,这些小鼠是用人类淋巴细胞重建的。
  • α2-AR 激动剂的抗肿瘤作用被 α2-AR 拮抗剂逆转,并且在 Adra2a 基因敲除(编码 α2a-AR)小鼠中不存在,证明了对宿主细胞而非肿瘤细胞的靶向作用。来自治疗小鼠的肿瘤包含增加的浸润性 T 淋巴细胞和减少的骨髓抑制细胞,这些细胞更容易凋亡。
  • 单细胞 RNA 测序分析揭示了巨噬细胞和 T 细胞中先天性和适应性免疫反应通路的上调。为了发挥其抗肿瘤作用,α2-AR 激动剂需要 CD4+ T 淋巴细胞、CD8+ T 淋巴细胞和巨噬细胞。 Adra2a 敲除小鼠的重建研究表明激动剂直接作用于巨噬细胞,增加它们刺激 T 淋巴细胞的能力。
  • 我们的结果表明,α2-AR 激动剂(其中一些在临床上可用)可以显着提高癌症免疫疗法的临床疗效。

使用深度强化学习发现更快的排序算法

Faster sorting algorithms discovered using deep reinforcement learning. Nature

Deepmind的研究工作

社交圈里挺火的一项研究

  • 排序散列等基本算法在任何一天都会被使用数万亿次。随着计算需求的增长,让这些算法尽可能高效变得至关重要。尽管过去取得了显着进步,但事实证明,进一步提高这些例程的效率对人类科学家和计算方法都具有挑战性。
  • 在这里,我们展示了人工智能如何通过发现迄今为止未知的例程来超越当前的技术水平。为实现这一点,我们将寻找更好的排序程序的任务制定为单人游戏。
  • 然后我们训练了一个新的深度强化学习代理 AlphaDev 来玩这个游戏。 AlphaDev 从零开始发现了优于先前已知人类基准的小型排序算法。这些算法已集成到 LLVM 标准 C++ 排序库中。对这部分排序库的更改表示用使用强化学习自动发现的算法替换组件。
  • 我们还展示了额外领域的结果,展示了该方法的通用性。

微核中染色体转运的表观遗传失调

Epigenetic dysregulation from chromosomal transit in micronuclei. Nature

  • 染色体不稳定性 (CIN) 和表观遗传改变是晚期和转移性癌症的特征,但它们是否存在机械联系尚不清楚
  • 在这里,我们表明有丝分裂染色体的错误分离、它们在微核中的隔离以及随后微核包膜的破裂严重破坏了正常的组蛋白翻译后修饰 (PTM),这是一种在人类和小鼠、癌症和转化细胞中均保守的现象。组蛋白 PTM 的一些变化是由于微核包膜的破裂而发生的,而其他变化则是由于微核形成前的有丝分裂异常而遗传的。
  • 使用正交方法,我们证明微核在染色质可及性方面表现出广泛差异,启动子与远端或基因间区域之间存在强烈的位置偏差,这与观察到的组蛋白 PTM 的重新分布一致。诱导 CIN 会导致广泛的表观遗传失调,并且在微核中转运的染色体在重新并入原核后很长一段时间内会出现可访问性的遗传异常。
  • 因此,除了改变基因组拷贝数外,CIN 还促进了癌症的表观遗传重编程和异质性。

核结构畸变的可遗传转录缺陷

Heritable transcriptional defects from aberrations of nuclear architecture. Nature

  • 染色质表观遗传状态可塑性导致的转录异质性有助于肿瘤进化、转移和耐药性。然而,导致这种表观遗传变异的机制尚不完全清楚。
  • 在这里,我们将微核和染色体桥(癌症中常见的细胞核畸变5)确定为可遗传转录抑制的来源。通过结合使用多种方法,包括长期活细胞成像和同细胞单细胞 RNA 测序 (Look-Seq2),我们确定了微核染色体中基因表达的减少
  • 由于异质外显率,这些基因表达的变化可以遗传,即使来自微核的染色体已重新整合到正常的子细胞核中。同时,微核染色体获得异常的表观遗传染色质标记。这些缺陷可能会持续存在,因为在从单细胞克隆扩增后染色质可及性和基因表达会有所降低。持续的转录抑制与显着长寿的 DNA 损伤密切相关,并且可以用其解释。
  • 因此,转录的表观遗传改变可能与核结构中的染色体不稳定性和畸变固有地耦合。

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细胞内激动剂激活 B1 类 GPCR

Class B1 GPCR activation by an intracellular agonist. Nature

  • G 蛋白偶联受体 (GPCR) 通常在正构结合口袋中容纳特定的配体。配体结合触发受体变构构象变化,导致细胞内传感器、G蛋白和 β-抑制蛋白的激活。由于这些信号通常会引起不利影响,因此必须阐明每个换能器的选择性激活机制。因此,已经开发了许多正构偏向激动剂,细胞内偏向激动剂最近引起了广泛的兴趣。这些激动剂在受体细胞内腔内结合,并优先调整特定信号通路而不是其他信号通路,而不会从细胞外侧对受体进行变构重排。然而,目前只有拮抗剂结合结构可用,并且没有证据支持偏向激动剂结合发生在细胞内腔内。这限制了对细胞内偏向激动作用和潜在药物开发的理解。
  • 在这里,我们报告了 Gs 和人甲状旁腺激素 1 型受体 (PTH1R) 与 PTH1R 激动剂 PCO371 结合的复合物的低温电子显微镜结构。 PCO371 结合在 PTH1R 的细胞内口袋内并直接与 Gs 相互作用。 PCO371 结合模式将细胞内区域重新排列为活性构象,而没有细胞外诱导的变构信号传播。 PCO371 稳定跨膜螺旋 6 显着向外弯曲的构象,这有助于与 G 蛋白而非 β-抑制蛋白结合。此外,PCO371 结合在高度保守的细胞内口袋内,激活 15 个 B1 类 GPCR 中的 7 个。
  • 我们的研究确定了一个新的和保守的细胞内激动剂结合口袋,并提供了针对受体-转导器界面的偏向信号机制的证据。

膜中 SARS-CoV-2 融合后尖峰的冷冻电镜结构

Cryo-EM structure of SARS-CoV-2 postfusion spike in membrane. Nature

  • 严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 进入宿主细胞取决于病毒编码的刺突蛋白从融合前构象(裂解后亚稳态)重新折叠为能量较低、稳定的融合后构象。这种转变克服了病毒和靶细胞膜融合的动力学障碍。
  • 我们在这里报告了脂质双层中完整融合后尖峰的冷冻电镜结构,代表融合反应的单膜产物。该结构提供了功能关键的膜相互作用片段的结构定义,包括融合肽和跨膜锚。内部融合肽形成一个发夹状楔形物,几乎跨越整个脂质双层,跨膜片段在膜融合的最后阶段缠绕在融合肽周围。
  • 这些结果促进了我们对膜环境中刺突蛋白的理解,并可能指导干预策略的制定。

细胞外细胞色素纳米线似乎在原核生物中无处不在

Extracellular cytochrome nanowires appear to be ubiquitous in prokaryotes. Cell

  • 来自厌氧细菌 Geobacter sulfurreducens 的导电附属物,最近被鉴定为细胞外细胞色素纳米线 (extracellular cytochrome nanowire, ECN),由于众多潜在应用而受到广泛关注。然而,其他生物是否使用类似的 ECN 进行电子转移仍然未知。
  • 在这里,我们使用低温电子显微镜描述了来自存在于深海热液喷口和陆地温泉中的两个主要超嗜热古菌的两个 ECN 的原子结构。 Archaeoglobus veneficus ECN 的同源物广泛存在于嗜温甲烷氧化性甲烷菌科、降解烷烃的 Syntrophoarchaeales archaea 和最近描述的称为 Borgs 的巨质粒中。 ECN 蛋白质亚基在折叠中缺乏相似性;然而,它们共享一个共同的血红素排列,表明进化优化的血红素包装可实现有效的电子转移。
  • 古细菌中 ECN 的检测表明,含有紧密堆积的血红素的细丝可能是生命的两个原核领域中远程电子转移的常见且广泛的机制。

受关注的 SARS-CoV-2 变体全球扩张期间航空旅行的传播模式和影响

Dispersal Patterns and Influence of Air Travel During the Global Expansion of SARS-CoV-2 Variants of Concern. Cell

  • Alpha、Beta 和 Gamma SARS-CoV-2 变体 (VOC) 在 2020-21 年期间在全球范围内共同传播,助长了感染浪潮。在 2021 年全球第三波浪潮中,它们被 Delta 取代,然后在 2021 年底被 Omicron 取代。
  • 在这项研究中,我们使用系统发育和系统地理学方法来重建 VOC 在全球范围内的扩散模式。我们发现源汇动态因 VOC 而异,并确定了充当全球和区域传播中心的国家。
  • 我们证明了假定的 VOC 原产国对其全球扩散的作用正在下降,估计印度贡献了三角洲出口的 <15%,南非贡献了 Omicron 扩散的 <1-2%。我们估计超过 80 个国家/地区在出现后 100 天内收到了 Omicron 的介绍,这与加速航空旅行和更高的传播性有关。
  • 我们的研究强调了高度可传播变体的快速传播,这对沿等级航空公司网络的基因组监视具有影响。

精子鞭毛双联体微管结构扩大了男性不育症的遗传谱

Structures of sperm flagellar doublet microtubules expand the genetic spectrum of male infertility. Cell

西湖大学生命科学学院 Jianping Wu 团队

  • 精子活力对于成功受精至关重要。高度修饰的双微管 (doublet microtubule, DMT) 形成精子尾部骨架,推动精子运动。
  • 使用冷冻电子显微镜 (cryo-EM) 和基于人工智能 (AI) 的建模,我们确定了小鼠和人类精子 DMT 的结构,并建立了小鼠精子 DMT 的 48 nm 重复序列的原子模型。我们的分析揭示了 47 种 DMT 相关蛋白,包括 45 种微管内部蛋白 (MIP)。我们确定了 10 个精子特异性 MIP,包括 A 管腔中的七类 Tektin5 和结合微管蛋白内界面的 FAM166 家族成员。
  • 有趣的是,与小鼠精子 DMT 相比,人类精子 DMT 缺少一些 MIP。我们还在 10 种不同的 MIP 中发现了与弱精子症亚型相关的变异,其特征是精子活力受损但没有明显的形态异常
  • 我们的研究强调了 DMT 的保护性和组织/物种特异性,并扩大了男性不育症的遗传谱。

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通过同步单细胞 Hi-C 和 RNA-seq 将基因组结构与功能联系起来

Linking genome structures to functions by simultaneous single-cell Hi-C and RNA-seq. Science

北京大学生命科学学院生物医学先导创新中心

新技术!

  • 最近在单细胞染色体构象捕获技术方面取得了很大进展。然而,尚未报道允许同时分析染色质结构和基因表达的方法
  • 在这里,我们开发了一种名为“同时使用 Hi-C 和 RNA-seq”(HiRES) 的测定法,并在来自发育中的小鼠胚胎的数千个单细胞上进行了测定。单细胞三维基因组结构,尽管在很大程度上取决于细胞周期和发育阶段,但随着发育的进行,逐渐以细胞类型特异性的方式分化。
  • 通过比较染色质与基因表达相互作用的伪时间动力学,我们发现在转录激活之前发生了广泛的染色质重新布线。
  • 我们的结果表明,特定染色质相互作用的建立与谱系规范过程中的转录控制和细胞功能密切相关。

牛磺酸在多种多细胞生物中具有抗衰老作用

Taurine deficiency as a driver of aging. Science

美国纽约哥伦比亚大学遗传学与发育系Vijay Kumar Yadav团队

相关评论: https://www.science.org/doi/10.1126/science.adi3025

思路看上去挺简单的。但论证牛磺酸是抗衰老物质的很多实验的buff都叠满了,看上去似乎挺可靠。不过关键机制并未得到充分揭示和验证。

  • 衰老是一个不可避免的多因素过程。与衰老相关的变化表现为“衰老的标志”,导致器官功能下降,并增加疾病和死亡的风险。衰老与代谢物等分子浓度的全身变化有关。然而,这些变化是否仅仅是衰老的结果,或者这些分子是否是衰老的驱动因素,在很大程度上仍未得到探索。如果这些是基于血液的衰老驱动因素,那么将它们的注意力或功能恢复到“年轻”水平可以作为抗衰老干预措施。
  • 牛磺酸是一种半必需微量营养素,是人类和其他真核生物中最丰富的氨基酸之一。较早的研究表明,血液中牛磺酸的浓度与健康相关,但尚不清楚血液中牛磺酸浓度是否会影响衰老。为了解决这一知识差距,我们测量了衰老过程中牛磺酸的血液浓度,并研究了补充牛磺酸对几个物种的健康寿命和寿命的影响。
  • 在小鼠、猴子和人类中,牛磺酸的血液浓度会随着年龄的增长而下降。为了研究这种下降是否会导致衰老,我们每天给中年野生型雌性和雄性 C57Bl/6J 小鼠口服一次牛磺酸或对照溶液,直到生命结束。牛磺酸喂养的雌雄小鼠比对照组小鼠存活时间更长。经牛磺酸处理的小鼠的平均寿命增加了 10% 至 12%,28 个月时的预期寿命增加了约 18% 至 25%。
  • 有意义的抗衰老疗法不仅应该延长寿命,还应该延长健康寿命,即健康生活的时间。因此,我们调查了牛磺酸喂养的中年小鼠的健康状况,发现骨骼、肌肉、胰腺、大脑、脂肪、肠道和免疫系统的功能得到改善,表明健康寿命总体延长。我们在猴子身上观察到类似的效果
  • 为了检查观察到的牛磺酸的影响是否超越了物种界限,我们研究了补充牛磺酸是否增加了蠕虫和酵母的寿命。虽然牛磺酸不影响单细胞酵母的复制寿命,但它增加了多细胞蠕虫的寿命。对牛磺酸补充剂改善健康寿命和寿命的机制的调查表明,牛磺酸对衰老的几个标志有积极影响。牛磺酸减少细胞衰老,防止端粒酶缺乏,抑制线粒体功能障碍,减少 DNA 损伤,并减轻炎症。对人类代谢物临床危险因素的关联分析表明,较低的牛磺酸、亚牛磺酸和 N-乙酰牛磺酸浓度与不良健康有关,例如增加腹部肥胖、高血压、炎症和 2 型糖尿病的患病率。此外,我们发现一次运动会增加血液中牛磺酸代谢物的浓度,这可能是运动抗衰老作用的部分原因
  • 牛磺酸丰度在衰老过程中减少。通过补充牛磺酸可以逆转这种下降,增加老鼠和线虫的健康寿命和寿命,以及猴子的健康寿命。这表明牛磺酸缺乏是这些物种衰老的驱动因素。为了测试牛磺酸缺乏是否也是人类衰老的驱动因素,需要进行长期、控制良好的牛磺酸补充试验,以衡量健康寿命和寿命作为结果。

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结构 RNA 成分监督 R2 逆转录转座子中的顺序 DNA 切割

Structural RNA components supervise the sequential DNA cleavage in R2 retrotransposon. Cell

清华大学生命科学学院、北京市结构生物学高精尖创新中心暨生物结构前沿研究中心

  • 逆转录转座子(Retroelements)是广泛存在的跳跃元素,被认为是基因组进化的主要驱动力,也可以重新用作基因编辑工具。
  • 在这里,我们确定了具有核糖体 DNA 靶标和调节 RNA 的真核 R2 逆转录转座子的冷冻电镜结构。
  • 结合生化和测序分析,我们揭示了识别和切割所需的两个基本 DNA 区域 Drr 和 Dcr。 3′ 调节 RNA 与 R2 蛋白的结合加速了第一链的切割,阻断了第二链的切割,并启动了从 3′ 尾部开始的逆转录。通过逆转录去除 3′ 调节 RNA 允许 5′ 调节 RNA 结合并启动第二链切割。
  • 总之,我们的工作解释了 R2 机制的 DNA 识别和 RNA 监督的顺序逆转录转座机制,提供了对逆转录转座子和应用重编程的见解。

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基于肌动蛋白的细胞膜张力的远程传播

Cell protrusions and contractions generate long-range membrane tension propagation. Cell

似乎是预料之中?

  • 膜张力(Membrane tension)被认为是细胞生理学的远程积分器。已经提出膜张力通过前后协调和远程突出竞争在迁移过程中实现细胞极性。这些角色需要跨细胞的有效张力传递。然而,相互矛盾的观察结果使该领域对细胞膜是支持还是抵抗张力传播存在分歧。这种差异可能源于使用可能无法准确模拟内生力量的外生力量。
  • 我们通过利用光遗传学直接控制基于局部肌动蛋白的突起或肌动球蛋白收缩来克服这种并发症,同时使用双阱光镊监测膜张力的传播。令人惊讶的是,肌动蛋白驱动的突起和肌动球蛋白收缩都会引起快速的全局膜张力传播,而单独施加在细胞膜上的力则不会
  • 我们提出了一个简单的统一力学模型,其中与肌动蛋白皮层结合的机械力通过远程膜流驱动快速、稳健的膜张力传播。

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使用Fzd5/6特异性激动剂靶向肺泡再生

Targeted alveolar regeneration with Frizzled-specific agonists. Cell. full html

美国南旧金山Genentech公司-生理化学系

发现很简单,但临床价值很大

  • Wnt 配体寡聚化 Frizzled (Fzd) 和 Lrp5/6 受体以控制许多物种中干细胞的规格和活性。 Wnt 信号如何在不同的干细胞群(通常在同一器官内)中被选择性激活尚不清楚
  • 我们发现,肺泡中上皮细胞 (Fzd5/6)、内皮细胞 (Fzd4) 和基质细胞 (Fzd1) 分别表达不同的 Wnt 受体。 Fzd5 是肺泡上皮干细胞活动所必需的,而成纤维细胞利用不同的 Fzd 受体。
  • 使用 Fzd-Lrp 激动剂的扩展库,我们可以通过 Fzd5 或非经典 Fzd6 激活肺泡上皮干细胞中的经典 Wnt 信号。 Fzd5 激动剂 (Fzd5ag) 或 Fzd6ag 刺激肺泡上皮干细胞活性并促进小鼠肺损伤后的存活,但只有 Fzd6ag 促进气道来源祖细胞的肺泡命运。
  • 因此,我们确定了一种在肺损伤期间促进再生而不加剧纤维化的潜在策略

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G 蛋白偶联受体-代谢物在人组织中的相互作用景观

Highly multiplexed bioactivity screening reveals human and microbiota metabolome-GPCRome interactions. Cell

美国康涅狄格州-纽黑文耶鲁大学医学院-免疫生物学系

很特别的研究视角

  • 人体含有数千种来自哺乳动物细胞、微生物群、食物和药物的代谢物。许多生物活性代谢物通过 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 的参与发挥作用;然而,技术限制了当前对代谢物-GPCR 相互作用的探索
  • 在这里,我们开发了一种称为 PRESTO-Salsa 的高度多重筛选技术,可以在 96 孔板的单个孔中同时评估几乎所有常规 GPCR(>300 个受体)。使用 PRESTO-Salsa,我们针对 GPCRome 筛选了 1,041 种与人类相关的代谢物,并发现了以前未报道的内源性、外源性和微生物 GPCR 激动剂。
  • 接下来,我们利用 PRESTO-Salsa 生成了来自多个身体部位的 435 种人类微生物组菌株的微生物组-GPCR 相互作用图谱,揭示了跨组织 GPCR 参与和牙龈卟啉单胞菌蛋白酶牙龈蛋白酶 K 激活 CD97/ADGRE5 的保守模式。
  • 总之,本研究建立了一种高度多重的生物活性筛选技术,并揭示了人类、饮食、药物和微生物群代谢组-GPCRome 相互作用的多样化景观。

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蚂蚁嗅觉警报行为的稀疏刻板编码

Sparse and stereotyped encoding implicates a core glomerulus for ant alarm behavior. Cell

很特别的发现

  • 蚂蚁通过大量的信息素进行交流,并拥有扩展的、高度复杂的嗅觉系统,大脑中的触角叶包含多达 500 个肾小球。这种扩展意味着气味可以激活数百个肾小球,这将对高阶处理提出挑战。
  • 为了研究这个问题,我们生成了在嗅觉感觉神经元中表达基因编码的钙指示剂 GCaMP 的转基因蚂蚁。使用双光子成像,我们将完整的肾小球反应映射到四种蚂蚁警报信息素。警报信息素强烈激活≤6 个肾小球,并且在我们的研究物种中诱导恐慌警报的三种信息素的活动图集中在一个肾小球上
  • 这些结果表明,蚂蚁不是使用广泛调整的组合编码,而是使用精确的、窄调整的和定型的警报信息素表示。识别警报行为的中央感觉中枢肾小球表明,简单的神经结构足以将信息素感知转化为行为输出。

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1 型和 3 型脊髓灰质炎病毒口服减毒疫苗的遗传稳定性

Genetic stabilization of attenuated oral vaccines against poliovirus types 1 and 3. Nature

  • Sabin 是一种减毒口服脊髓灰质炎活疫苗 (OPV),可产生强大的肠道和体液免疫力,是控制脊髓灰质炎的关键。与任何 RNA 病毒一样,OPV 会迅速进化,失去对重新获得毒力至关重要的减毒决定因素,从而产生疫苗衍生的强毒脊髓灰质炎病毒变体。这些变异体在免疫力低下人群中的传播导致传播能力更强的疫苗衍生脊髓灰质炎病毒的进一步进化,代表着脊髓灰质炎卷土重来的重大风险。一种新的II型 OPV (nOPV2) 在遗传稳定性和免疫原性方面具有令人鼓舞的临床数据,最近获得了世界卫生组织的授权,可用于应对循环的、疫苗衍生的脊髓灰质炎病毒爆发。
  • 在这里,我们报告了另外两种针对 1 型和 3 型脊髓灰质炎病毒的减毒活疫苗的开发。候选病毒是通过用 Sabin 1 或 3 的衣壳编码区替换 nOPV2 的衣壳编码区而产生的。这些嵌合病毒显示出与 nOPV2 相似的生长表型和与其亲本 Sabin 毒株相当的免疫原性,但减毒程度更高。
  • 我们在小鼠中进行的实验和深度测序分析证实,候选病毒在病毒加速进化后仍保持减毒状态,并保留了所有记录在案的与遗传稳定性有关的 nOPV2 特征。
  • 重要的是,这些候选疫苗作为单价和多价制剂在小鼠体内具有高度免疫原性,可能有助于根除脊髓灰质炎病毒。

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断裂诱导DNA复制主导了切除相关模板切换

Break-induced replication orchestrates resection-dependent template switching. Nature

  • 断裂诱导的端粒合成 (Break-induced telomere synthesis, BITS) 是一种 RAD51 独立形式的断裂诱导复制,有助于端粒的替代延长。这种同源性定向修复机制利用包含增殖细胞核抗原 (PCNA) 和 DNA 聚合酶-δ 的最小复制体在许多千碱基上执行保守的 DNA 修复合成。这种长链同源重组修复合成如何对引发复制应激的复杂二级 DNA 结构作出反应仍不清楚。此外,断裂诱导的复制体是否协调额外的 DNA 修复事件以确保持续进行性也不清楚。
  • 在这里,我们将同步双链断裂诱导与分离染色质片段 (PICh) 的蛋白质组学相结合,以捕获 BITS 期间的端粒 DNA 损伤反应蛋白质组。这种方法揭示了复制压力主导的反应,通过 RAD18 依赖性 PCNA 泛素化修复合成驱动的 DNA 损伤耐受信号突出显示。
  • 此外,SNM1A 核酸酶被确定为泛素化 PCNA 依赖性 DNA 损伤耐受性的主要效应物。 SNM1A 识别受损端粒处泛素修饰的断裂诱导复制体,这指导其核酸酶活性以促进切除。
  • 这些发现表明,断裂诱导的复制协调了切除依赖性病变旁路,SNM1A 核酸酶活性作为哺乳动物细胞中泛素化 PCNA 定向重组的关键效应物。

水稻 CDP-DAG 合酶的基因组编辑赋予多病原体抗性

Genome editing of a rice CDP-DAG synthase confers multipathogen resistance. Nature

中国武汉华中农业大学农业微生物学国家重点实验室

  • 基因组编辑的发现和应用为研究人员提供了精确设计作物基因组的有效工具,开创了植物育种的新纪元。
  • 在这里,我们展示了基因组编辑对水稻 (Oryza sativa) 工程广谱抗病性的作用
  • 我们首先从诱变水稻种群中分离出一个病变模拟突变体 (lesion mimic mutant, LMM)。然后,我们证明了我们命名为 RESISTANCE TO BLAST1 (RBL1) 的基因中的 29 个碱基对缺失导致广谱抗病性,并表明该突变导致产量降低约 20 倍
  • RBL1 编码磷脂生物合成所需的胞苷二磷酸二酰基甘油合酶。 RBL1 的突变导致磷脂酰肌醇及其衍生物磷脂酰肌醇 4,5-二磷酸 (PtdIns(4,5)P2) 水平降低。在水稻中,PtdIns(4,5)P2 富含与效应子分泌和真菌感染特异性相关的细胞结构,表明它具有疾病易感因子的作用。
  • 通过使用靶向基因组编辑,我们获得了 RBL1 的一个等位基因,命名为 RBL1Δ12,它具有广谱抗病性,但不会降低模型水稻品种的产量,正如在小规模田间试验中评估的那样。
  • 我们的研究证明了编辑 LMM 基因的好处,这是一种与多种 LMM 基因和作物相关的策略。

真核生物祖先的推断与重构

Inference and reconstruction of the heimdallarchaeial ancestry of eukaryotes. Nature

瑞典乌普萨拉乌普萨拉大学生命科学实验室细胞与分子生物学系

  • 在关于真核生物发生的持续争论中——导致真核细胞从原核祖先出现的一系列进化事件——Asgard 古细菌的成员作为真核生物最近的古细菌亲属发挥了关键作用。然而,Asgard 古细菌和真核生物的最后一个共同祖先的性质和系统发育身份仍未得到解决。
  • 在这里,我们分析了 Asgard 古细菌的扩展基因组采样的不同系统发育标记数据集,并使用最先进的系统发育学方法评估了竞争性进化情景。我们发现,真核生物作为 Asgard 古生菌中嵌套良好的进化枝,以及作为 Hodarchaeales 的姊妹谱系,这是 Heimdallarchaeia 中新提出的一个目,具有很高的置信度
  • 使用复杂的基因树和物种树协调方法,我们表明类似于真核基因组的进化,与其他古细菌相比,Asgard 古细菌的基因组进化涉及更多的基因复制和更少的基因丢失事件。最后,我们推断 Asgard 古细菌的最后一个共同祖先可能是嗜热化能无机营养生物,真核生物进化的谱系适应了嗜温条件并获得了支持异养生活方式的遗传潜力。
  • 我们的工作为原核生物到真核生物的转变提供了重要见解,并为更好地理解真核细胞中细胞复杂性的出现提供了一个平台。

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有丝分裂束缚使破碎的微核染色体得以遗传

Mitotic tethering enables inheritance of shattered micronuclear chromosomes. Nature

  • 染色体碎裂(Chromothripsis)是一条(或几条)染色体的破碎和不完全重组,是一种普遍存在的突变过程,会产生局部和复杂的染色体重排,从而推动癌症中的基因组进化。染色体碎裂可由有丝分裂或 DNA 代谢中的错误分离错误引发,这些错误导致染色体在微核内的截留及其随后在下一个间期或有丝分裂进入后发生碎片。
  • 在这里,我们使用可诱导的 degrons 来证明在有丝分裂中,由 DNA 损伤检查点介导物1 (MDC1)、DNA 拓扑异构酶 II 结合蛋白 1 (TOBP1) 和细胞抑制剂PP2A (CIP2A) 使整体隔离到同一个子细胞。这种束缚被证明对于在纺锤体组装检查点瞬时失活后经历染色体错误分离和破碎的细胞的生存能力至关重要。染色体微核化依赖性染色体破碎后 CIP2A 的瞬时、降解子诱导减少显示可驱动片段缺失和倒位的获得。
  • 全癌肿瘤基因组的分析表明,基因组重排癌症的CIP2A 和 TOPBP1 的表达总体上增加,包括具有最少缺失的拷贝数中性染色体碎裂,但在具有频繁缺失的典型染色体碎裂的癌症中相对减少。因此,染色质结合的系链保持破碎染色体片段的接近度,使它们能够重新封装到子细胞核中,并在子细胞核内重新连接,形成可遗传的、染色体重排的染色体,这些染色体存在于大多数人类癌症中。

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三方变阻器控制自我调节的宿主植物对昆虫的抗性

A tripartite rheostat controls self-regulated host plant resistance to insects. Nature

中国武汉大学生命科学学院杂交水稻国家重点实验室

  • 植物部署受体样激酶和核苷酸结合的富含亮氨酸的重复受体,以赋予食草动物宿主植物抗性 (host plant resistance, HPR)。昆虫与其宿主之间的这些基因-基因相互作用已被提出 50 多年。然而,作为 HPR 基础的分子和细胞机制一直难以捉摸,因为昆虫无毒效应子的身份和传感机制仍然未知。
  • 在这里,我们确定了一种被植物免疫受体感知的昆虫唾液蛋白。来自褐飞虱 (Nilaparvata lugens Stål) 的 BPH14 相互作用唾液蛋白 (BISP) 在进食期间分泌到水稻 (Oryza sativa) 中。在易感植物中,BISP 靶向 O.>satvia RLCK185(OsRLCK185;以下 Os 用于表示 O.>satvia 相关蛋白或基因)以抑制基础防御。
  • 在抗性植物中,结合核苷酸的富含亮氨酸重复序列受体 BPH14 直接结合 BISP 以激活 HPR。 Bph14 介导的免疫的组成型激活不利于植物生长和生产力。 Bph14 介导的 HPR 的微调是通过 BISP 和 BPH14 与选择性自噬货物受体 OsNBR1 的直接结合实现的,OsNBR1 将 BISP 传递给 OsATG8 进行降解。因此自噬控制 BISP 水平。在 Bph14 植物中,当褐飞虱停止取食时,自噬通过下调 HPR 来恢复细胞稳态。
  • 我们鉴定了一种被植物免疫受体感知的昆虫唾液蛋白,并发现了一种三向相互作用系统,为开发高产、抗虫作物提供了机会。

36个中国少数民族的泛基因组参考

A pangenome reference of 36 Chinese populations. Nature

大制作!了解一下方法学

  • 人类基因组学正在见证从单一参考序列到泛基因组形式的持续范式转变,但亚裔人群的代表性不足。
  • 在这里,我们展示了来自中国泛基因组联盟第一阶段的数据,包括基于代表 36 个中国少数民族的 58 个核心样本的 116 个高质量和单倍型阶段的从头组装。 CPC 核心组件具有平均 30.65× 高保真长读长序列覆盖率、超过 35.63megabase 的平均连续 N50 和 3.01gb 的平均总大小,增加了 1.89 亿个碱基对的常染色质多态性序列和 1,367 个蛋白质编码GRCh38 的基因重复。
  • 我们确定了 1590 万个小变异和 78,072 个结构变异,其中 590 万个小变异和 34,223 个结构变异未在最近发布的泛基因组参考文献中报道1。
  • Chinese Pangenome Consortium 的数据表明,当个体来自代表性不足的少数民族时,新序列和缺失序列的发现显着增加。缺失的参考序列富含古代衍生的等位基因和基因,这些等位基因和基因赋予与角化、对紫外线辐射的反应、DNA 修复、免疫反应和寿命相关的基本功能,意味着其对人类进化和复杂疾病的研究具有重要启示。

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精子轴丝微管的结构

Structural specializations of the sperm tail. Cell

  • 精子活力对于有性繁殖生物的繁殖成功至关重要。精子运动受损导致男性不育,这种情况在全球范围内都在增加。精子由基于微管的分子机器——轴丝——提供动力,但尚不清楚轴丝微管是如何被修饰以支持不同受精环境中的运动的
  • 在这里,我们展示了海胆和牛的精子的天然轴丝双微管 (DMT) 的高分辨率结构,代表外部和内部肥料。我们确定了 >60 种蛋白质装饰精子 DMT;至少有 15 个与精子有关,16 个与不育有关。
  • 通过比较跨物种和细胞类型的 DMT,我们定义了核心微管内部蛋白 (MIP) 并分析了 tektin 束的进化。我们鉴定了具有独特微管蛋白结合模式的保守轴丝微管相关蛋白 (MAP)。此外,我们确定了一种睾丸特异性丝氨酸/苏氨酸激酶,它将 DMT 与哺乳动物精子中的外层致密纤维联系起来。
  • 我们的研究为在分子水平上理解精子进化、运动和功能障碍提供了结构基础。

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GSDMD差异性切割介导了肠上皮细胞对食物/病原体的免疫差异性

Gasdermin D licenses MHCII induction to maintain food tolerance in small intestine. Cell

很特别的发现。

是否有部分原因,食物抗原性被胃酸/胃动力所破坏?在实际生活中,病原体和食物可同时存在;此时IEC如何兼顾两种矛盾的免疫反应?

  • 肠上皮细胞 (IEC) 构成宿主细胞与众多外来抗原之间的主要屏障;目前尚不清楚 IEC 如何在保持对食物的免疫耐受性的同时诱导对病原体的保护性免疫
  • 在这里,我们发现 IEC 积累了一个不太被识别的 GSDMD 的 13-kD N 末端片段,该片段被 caspase-3/7 切割以响应饮食抗原。与执行细胞焦亡的 30-kD GSDMD 切割片段不同,IEC 积累的 GSDMD 切割片段易位至细胞核并诱导 CIITA 和 MHC-II 分子的转录,进而诱导小肠上段的I型Treg细胞 (Tr1) 细胞。
  • Caspase-3/7 抑制剂治疗小鼠、对 caspase-3/7 切割具有抗性的 GSDMD 突变的小鼠、在 IEC 中具有 MHCII 缺陷的小鼠和具有 Tr1 缺陷的小鼠都显示出食物耐受性被破坏的表型。
  • 我们的研究支持 GSDMD 的差异切割可以理解为控制小肠免疫与耐受性的调节中心。

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早期前列腺癌和转移性循环肿瘤细胞中的DNA 低甲基化沉默抗肿瘤免疫基因

DNA hypomethylation silences anti-tumor immune genes in early prostate cancer and CTCs. Cell

低甲基化相关沉默的研究也不在少数

  • 癌症的特征是大染色质结构域的低甲基化相关沉默,其对肿瘤发生的贡献尚不确定。
  • 通过高分辨率全基因组单细胞 DNA 甲基化测序,我们确定了 40 个核心域,这些域从前列腺恶性肿瘤的最早可检测阶段到转移性循环肿瘤细胞 (CTC) 均被低甲基化。嵌套在这些抑制结构域中的是具有保留甲基化的较小基因座,这些基因座可以逃避沉默并富含细胞增殖基因。
  • 核心低甲基化结构域内的转录沉默基因富含免疫相关基因;其中最突出的是一个单基因簇,它包含所有五个向 NKT 细胞呈递脂质抗原的 CD1 基因和四个与先天免疫有关的 IFI16 相关干扰素诱导基因。免疫活性小鼠中 CD1 或 IFI16 鼠直系同源物的重新表达消除了肿瘤发生,并伴随着抗肿瘤免疫的激活。
  • 因此,早期的表观遗传变化可能会影响肿瘤发生,靶向特定染色体位点内的共定位基因。在富含 CTC 的血液样本中可检测到低甲基化结构域。

酶级联可以在一次操作中产生治疗性寡核苷酸

An enzyme cascade enables production of therapeutic oligonucleotides in a single operation. Science

英国曼彻斯特生物技术研究所

  • 治疗性寡核苷酸已成为一种强大的药物模式,具有治疗多种疾病的潜力;然而,越来越多的疗法对制造提出了挑战。现有的合成方法使用固定在固体支持物上的序列的逐步延伸,并受到其可扩展性和可持续性的限制。
  • 我们报告了一种生物催化方法,可在单个操作中有效地生产寡核苷酸,其中聚合酶和核酸内切酶协同工作,以放大嵌入催化自启动模板中的互补序列。这种方法使用未受保护的构建块和含水条件。我们通过合成包含不同修饰的临床相关寡核苷酸序列证明了这种方法的多功能性。

衰老果蝇的单核转录组图谱

Aging Fly Cell Atlas identifies exhaustive aging features at cellular resolution. Science

了解一下预测年龄的方式

  • 衰老是一个自然过程,与身体组织的逐渐衰退有关。这个过程增加了患各种疾病的风险,例如心血管和神经退行性疾病和癌症。衰老的研究由来已久,曾提出过多种衰老假说。尽管如此,在了解衰老对不同细胞类型的组成和维持的影响时,仍有许多悬而未决的问题。还不清楚是否所有细胞类型都以相同的速度衰老,或者一种细胞类型的转录组是否可用于预测年龄。此外,尚未完全了解导致不同细胞类型衰老的基因和信号通路
  • 果蝇在推进遗传学、神经生物学、发育和衰老等领域发挥了重要作用。大部分 (\~75%) 与人类疾病相关的基因在果蝇中具有功能相似的对应物。果蝇也是研究衰老过程的有用模型生物,因为它显示出在人类身上观察到的几种与年龄相关的功能变化,例如运动活动、学习和记忆、心脏功能和生育能力下降。因此,全面了解果蝇与年龄相关的衰退背后的分子和遗传机制,不仅可以为该物种的衰老研究提供有价值的见解,也可以为包括人类在内的其他生物体的衰老研究提供有价值的见解。
  • 单细胞 RNA 测序技术的进步和飞细胞图谱 (FCA) 的创建使得能够在黑腹果蝇的单细胞水平上研究衰老表型。在这里,我们展示了衰老果蝇细胞图谱 (Aging Fly Cell Atlas, AFCA),这是一种单核转录组图谱,描述了雄性和雌性果蝇在其整个生命周期中大多数组织的变化。我们的分析提供了对与年龄相关的基因表达变化、细胞组成的改变以及与衰老相关的常见途径的见解。
  • 值得注意的是,我们观察到脂肪体细胞核的增加和旧间接飞行肌肉中细胞凋亡标记物的升高,这可能导致肌肉细胞核与年龄相关的减少。我们还开发了老化时钟模型,可以根据单核转录组数据预测动物的年龄。此外,我们发现表达的基因数量和细胞类型身份在衰老过程中存在差异,不同的细胞类型受到不同衰老特征的不同影响。
  • AFCA 是一种宝贵的资源,将引起老龄化研究团体的兴趣。它为研究衰老和与年龄相关的疾病提供了重要而及时的资源。它有可能作为整个生物体衰老的参考,可用作探索不同年龄相关疾病的基线,并了解不同的长寿扰动如何在细胞分辨率下延长寿命。创建全果蝇衰老图谱的简便性使 D. melanogaster 成为未来研究遗传学、细胞生物学和生理学交叉领域的关键模型生物。我们开发了一个用户友好的数据门户,并提供了 CELLxGENE 的访问权限。所有资源均可在 https://hongjielilab.org/afca/ 访问。

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活动神经元通过Sox9-Slc22a3通路调节星形胶质细胞的即时早期基因样反应

Induction of astrocytic Slc22a3 regulates sensory processing through histone serotonylation. Science

  • 星形胶质细胞与神经元密切相关,并参与许多促进突触传递和电路功能的重要作用。在神经元中,活动增强会诱导“即刻早期基因”的表达,这些基因主要是转录因子,可修改基因表达程序和活动依赖性表观基因组状态,最终调节回路活动、可塑性和相关的行为输出。然而,增强的神经元活动是否会在成熟星形胶质细胞中诱导类似的即时早期基因样反应,以及这如何塑造星形胶质细胞转录和表观基因组反应以调节回路功能仍不清楚。
  • 先前的研究表明,非神经元细胞会响应神经元活动而发生转录变化。最近的一系列研究表明,星形胶质细胞转录因子调节成人大脑中的区域特异性回路,表明星形胶质细胞中不同的转录状态可以影响神经元活动。因此,我们使用星形胶质细胞特异性转录因子来询问星形胶质细胞中神经元活动依赖性变化的驱动因素。这揭示了对维持星形胶质细胞-神经元通讯至关重要的星形胶质细胞转录因子靶标,并且使用嗅觉处理模型结合星形胶质细胞条件性敲除小鼠模型,我们进一步研究了星形胶质细胞活性依赖性靶标如何调节星形胶质细胞中的表观基因组状态以规范动物行为。
  • 我们表明,神经元活动在星形胶质细胞中引起广泛的转录变化,并且在嗅球中,这些转录变化是由转录因子 Sox9 的 DNA 结合改变驱动的。使用 Sox9 作为分子切入点,我们筛选了星形胶质细胞中依赖于神经元活动的靶标,最后将 Slc22a3 鉴定为活动诱导型星形胶质细胞基因,该基因编码神经调节转运蛋白 Slc22a3,后者调节嗅球中的感觉处理。嗅球星形胶质细胞 Slc22a3 的区域特异性和细胞类型特异性缺失导致嗅球回路和气味处理缺陷,这意味着星形胶质细胞 Slc22a3 的缺失会影响嗅球中的星形胶质细胞-神经元通讯。在存在神经递质和神经调节剂的情况下,星形胶质细胞 Slc22a3 的缺失导致星形胶质细胞形态复杂性降低和钙活性降低。
  • 从机制上讲,Slc22a3 调节血清素向嗅球星形胶质细胞的转运并协调组蛋白血清素化 (H3-5HT) 以调节星形胶质细胞 γ-氨基丁酸 (GABA) 相关基因的表达和嗅觉行为。最后,使用突变组蛋白变体 3.3 (H3.3Q5A) 实现了嗅球中星形胶质细胞 H3-5HT 的减弱,并将其与对照 (H3.3) 进行了比较。这导致星形胶质细胞 GABA 生物合成基因的表达减少和星形胶质细胞强直 GABA 释放,最终导致嗅觉缺陷。
  • 我们的研究揭示了神经元活动如何协调星形胶质细胞中的转录反应,并将星形胶质细胞转录因子 Sox9 鉴定为这些反应的中介。我们将 Slc22a3 鉴定为嗅球中的一种气味反应性星形胶质细胞基因,该基因编码神经调节转运体 Slc22a3 并且需要维持星形胶质细胞 – 神经元通讯和嗅觉感觉处理。从机制上讲,Slc22a3 使用表观基因组过程,涉及将单胺神经调节剂血清素转运到嗅球星形胶质细胞中,随后通过组蛋白血清素化调节基因表达。总而言之,这些结果确定了星形胶质细胞如何整合神经调节信号以控制神经递质释放以进行感觉处理的新机制。

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肿瘤免疫类

嗜肠性结肠癌来源的α4β7+CD8+ T细胞的远距离抗转移作用

Distant antimetastatic effect of enterotropic colon cancer-derived α4β7+CD8+ T cells – PubMed. Sci Immunol

  • 尽管结直肠癌 (CRC) 中的免疫浸润具有很高的预后价值,但转移性疾病仍然对免疫检查点阻断 (ICB) 的免疫疗法具有抵抗力。
  • 在这里,我们表明,在转移性 CRC 临床前模型中,原位植入的原发性结肠肿瘤对远处的肝脏病变发挥结肠特异性抗转移作用。表达肠溶性 α4β7 整合素的新抗原特异性 CD8 T 细胞是抗转移作用的关键组成部分
  • 伴随结肠肿瘤的存在通过抗 PD-L1 概念验证免疫疗法改善了对肝脏病变的控制并产生了保护性免疫记忆,而 α4β7+ 细胞的部分耗竭消除了对转移的控制。最后,在转移性 CRC 患者中,对 ICB 的反应与转移灶中 α4β7 整合素的表达和循环 α4β7+ CD8 T 细胞相关。
  • 我们的研究结果确定了肠道引发的肿瘤特异性 α4β7+ CD8 T 细胞的系统性癌症免疫监视作用。

GPCR-Gαs-PKA 信号轴促进 T 细胞功能障碍和癌症免疫治疗失败

The GPCR-Gαs-PKA signaling axis promotes T cell dysfunction and cancer immunotherapy failure. Nat Immunol

  • 针对 PD-1 和 CTLA-4 的免疫检查点封锁 (ICB) 彻底改变了癌症治疗。然而,许多癌症对 ICB 没有反应,促使人们寻找其他策略来实现持久反应。 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 是研究最深入的药物靶点,但在免疫肿瘤学中尚未得到充分探索。
  • 在这里,我们交叉整合了来自 CD8+ T 细胞的大型单细胞 RNA 测序数据集,涵盖 19 种不同的癌症类型,并确定了耗尽的 CD8+ T 细胞上 Gαs 偶联 GPCR 的富集。这些包括 EP2、EP4、A2AR、β1AR 和 β2AR,所有这些都会促进 T 细胞功能障碍。
  • 我们还开发了表达化学遗传学 CD8 限制性 Gαs-DREADD 的转基因小鼠,以激活 CD8 限制性 Gαs 信号,并表明 Gαs-PKA 信号轴促进 CD8+ T 细胞功能障碍和免疫治疗失败
  • 这些数据表明 Gαs-GPCRs 是药物免疫检查点,可以靶向增强对 ICB 免疫疗法的反应。

SWI/SNF 染色质重塑复合物 BAF 和 PBAF 差异调节耗竭 CD8+ T 细胞的表观遗传转变

The SWI/SNF chromatin remodeling complexes BAF and PBAF differentially regulate epigenetic transitions in exhausted CD8+ T cells. Immunity

  • CD8+ T 细胞耗竭 (Tex) 限制了慢性病毒感染和癌症期间的疾病控制。在这里,我们研究了介导 Tex 细胞发育中主要染色质重塑事件的表观遗传因素
  • 以蛋白质结构域为中心的体内 CRISPR 筛选确定了两种版本的 SWI/SNF 染色质重塑复合物在 Tex 细胞分化中的不同功能。典型的 SWI/SNF 形式 BAF 的消耗会削弱急性和慢性感染中的初始 CD8+ T 细胞反应。相反,PBAF 的破坏增强了 Tex 细胞的增殖和存活。
  • 从机制上讲,PBAF 调节从 TCF-1+ 祖细胞 Tex 细胞到更分化的 TCF-1 Tex 亚群的表观遗传和转录转变。尽管 PBAF 起到保护 Tex 祖细胞生物学的作用,但需要 BAF 才能产生效应样 Tex 细胞,这表明这些因素的平衡协调了 Tex 细胞亚群分化。
  • 靶向 PBAF 单独和与抗 PD-L1 免疫疗法相结合都改善了肿瘤控制。因此,PBAF 可能成为癌症免疫疗法的治疗靶点。

肿瘤来源前列腺素 E2导致cDC1 功能障碍并损害 T 细胞反应

Tumor-derived prostaglandin E2 programs cDC1 dysfunction to impair intratumoral orchestration of anti-cancer T cell responses. Immunity. full html

德国慕尼黑工业大学医学院分子免疫学研究所

  • I 型常规树突状细胞 (cDC1s) 对于抗癌免疫至关重要。保护性抗癌免疫被认为需要 cDC1s 来维持肿瘤内的 T 细胞反应,但人们对这种功能是如何调节的以及它的破坏是否有助于免疫逃避知之甚少。
  • 在这里,我们表明肿瘤衍生的前列腺素 E2 (PGE2) 在肿瘤内 cDC1 中编程了功能失调状态,使它们无法局部协调抗癌 CD8+ T 细胞反应
  • 从机制上讲,PGE2 受体 EP2 和 EP4 下游的 cAMP 信号传导负责 cDC1 功能障碍的编程,这取决于转录因子 IRF8 的丢失。阻断 PGE2-EP2/EP4-cDC1 轴可防止肿瘤中的 cDC1 功能障碍,局部重新激活抗癌 CD8+ T 细胞反应,并实现癌症免疫控制。在人类 cDC1s 中,PGE2 诱导的功能障碍是保守的,并且与癌症患者预后不良有关。
  • 我们的研究结果揭示了一个依赖于 cDC1 的肿瘤内抗癌免疫检查点,PGE2 将其作为免疫逃避的目标。

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中性粒细胞中的自主 IL-36R 信号激活有效的抗肿瘤效应功能

Autonomous IL-36R signaling in neutrophils activates potent antitumor effector functions. J Clin Invest

还挺敢说的 (ฅ´ω`ฅ)

  • 虽然免疫疗法的快速发展彻底改变了癌症治疗,但只有一小部分患者获得临床益处。根除已形成的大型肿瘤似乎取决于参与和激活先天性和适应性免疫系统成分,以产生严格而全面的免疫反应。识别此类药物是一项高度未满足的医疗需求,因为它们在癌症治疗的治疗领域中很少见。
  • 在这里,我们报告说 IL-36 细胞因子可以参与先天免疫和适应性免疫,以重塑免疫抑制性肿瘤微环境 (TME),并通过宿主造血细胞中的信号传导介导有效的抗肿瘤免疫反应。从机制上讲,IL-36 信号以细胞固有的方式调节中性粒细胞,不仅大大增强了它们直接杀死肿瘤细胞的能力,而且还促进了 T 细胞和 NK 细胞的反应。
  • 因此,虽然预后不良通常与 TME 中的中性粒细胞富集有关,但我们的结果强调了 IL-36 的多效性及其治疗潜力,可将肿瘤浸润性中性粒细胞修饰为有效的效应细胞,并使先天性和适应性免疫系统参与进来在实体瘤中实现持久的抗肿瘤反应。

跨膜核酸酶 NUMEN/ENDOD1 调节核周围 DNA 修复途径的选择

Transmembrane nuclease NUMEN/ENDOD1 regulates DNA repair pathway choice at the nuclear periphery. Nat Cell Biol

  • 正确修复 DNA 损伤病变对于维持基因组完整性和预防包括癌症在内的人类疾病的发展至关重要。越来越多的证据表明核膜在 DNA 修复的空间调节中的重要性,尽管这种调节过程的机制仍然不明确。
  • 通过使用诱导型 CRISPR-Cas9 平台和 BRCA1 缺陷型乳腺癌细胞对 PARP 抑制剂抗性进行全基因组合成可行性筛选,我们确定了一种跨膜核酸酶(更名为 NUMEN),它可以促进区室化和非同源末端连接依赖性修复双链 DNA 在核外围断裂。
  • 总的来说,我们的数据表明 NUMEN 通过其核酸内切酶和 3’→5′ 核酸外切酶活性产生短的 5′ 突出端,促进 DNA 损伤的修复 – 包括异染色质层相关结构域断裂以及脱保护的端粒 – 并作为下游效应器发挥作用DNA 依赖性蛋白激酶催化亚基。
  • 这些发现强调了 NUMEN 作为 DNA 修复途径选择和基因组稳定性维护的关键参与者的作用,并且对正在进行的基因组不稳定性疾病的开发和治疗研究具有重要意义。

CD58-CD2 轴通过 CMTM6 与 PD-L1 共同调节并形成抗肿瘤免疫

The CD58-CD2 axis is co-regulated with PD-L1 via CMTM6 and shapes anti-tumor immunity. Cancer Cell

  • 免疫抑制和刺激信号的细胞自主平衡是癌症免疫逃避的关键过程。
  • 使用患者来源的共培养物、人源化小鼠模型和对免疫检查点阻断之前和之后活检的患者黑色素瘤进行单细胞 RNA 测序,我们发现 CD58 的完整癌细胞内在表达和与 CD2 的连接是抗-肿瘤免疫并预测治疗反应。该轴的缺陷通过减少 T 细胞活化、损害肿瘤内 T 细胞浸润和增殖以及同时增加 PD-L1 蛋白稳定性来促进免疫逃逸。
  • 通过 CRISPR-Cas9 和蛋白质组学筛选,我们确定并验证 CMTM6 对于 CD58 稳定性和 CD58 丢失时 PD-L1 的上调至关重要。 CD58 和 PD-L1 之间对 CMTM6 结合的竞争决定了它们的内体循环率超过溶酶体降解率。
  • 总的来说,我们描述了一个未被充分认识但至关重要的癌症免疫轴,并为癌细胞如何平衡免疫抑制和刺激信号提供了分子基础。

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SNORD46-IL-15 串扰在脂肪细胞脂解和 NK 细胞再生中的分子机制

Molecular mechanisms of snoRNA-IL-15 crosstalk in adipocyte lipolysis and NK cell rejuvenation. Cell Metab

  • 肥胖与许多癌症类型的风险相关,其中小核仁 RNA (snoRNA) 的功能重要性仍然难以捉摸。
  • 在这里,我们发现脂肪细胞表达的 SNORD46 的血清拷贝与体重指数 (BMI) 相关,并且血清 SNORD46 拮抗白细胞介素 15 (IL-15) 信号传导。
  • 机制上,SNORD46 通过 G11 和 G11A(一种显着增强结合亲和力的突变)敲入导致小鼠肥胖。在功能上,SNORD46 阻断脂肪细胞中 IL-15 诱导的 FER 激酶依赖性血小板糖蛋白 4 (CD36) 和甘油单酯脂肪酶 (MGLL) 磷酸化,从而抑制脂肪分解和褐变。
  • 在自然杀伤 (NK) 细胞中,SNORD46 抑制 IL-15 依赖性自噬,导致肥胖 NK 细胞的活力降低。 SNORD46 强力抑制剂表现出抗肥胖作用,同时改善肥胖 NK 的生存能力和 CAR-NK 细胞疗法的抗肿瘤免疫力。
  • 因此,我们的研究结果证明了 snoRNA 在肥胖中的功能重要性以及 snoRNA 强力抑制剂在拮抗肥胖相关免疫抵抗方面的效用。

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亚致死性坏死信号促进炎症和肝癌

Sublethal necroptosis signaling promotes inflammation and liver cancer. Immunity

  • 目前尚不清楚坏死性凋亡和坏死性凋亡反应在体内如何表现。在这里,我们发现了一个分子开关,它可以促进肝细胞坏死性凋亡信号的两种替代模式之间的重编程,从根本上影响免疫反应和肝癌发生。
  • 肝细胞中伴随的坏死小体和 NF-κB 激活,在生理上表达低浓度的受体相互作用激酶 3 (RIPK3),不会导致细胞立即死亡,但会迫使它们进入长期的“亚致死”状态,膜渗漏,充当分泌细胞释放特定的趋化因子,包括 CCL20 和 MCP-1。这触发了肝细胞增殖以及致癌性单核细胞衍生的巨噬细胞簇的激活,从而促进了肝癌的发生。
  • 相比之下,NF-κB 信号不活跃的肝细胞中的坏死体激活导致坏死性凋亡加速执行,限制警报释放,从而防止炎症和肝癌发生。一致地,瘤内 NF-κB 坏死性凋亡特征与人类肝癌发生的不良预后相关。
  • 因此,这些不同形式的坏死性凋亡之间的药理学重编程可能代表一种有前途的抗肝细胞癌策略。

癌症驱动因素与肿瘤免疫微环境之间相互作用的机制洞察

Mechanistic insights into the interactions between cancer drivers and the tumour immune microenvironment. Genome Med. full html

似乎是一种挺简单的套路。了解一下。

  • 近年来,癌症与肿瘤免疫微环境 (TIME) 之间的串扰因其对癌症演变和治疗反应的影响而引起了人们的极大兴趣。尽管如此,对癌症特异性肿瘤-TIME 相互作用及其机制的了解仍然知之甚少。
  • 在这里,我们使用 Lasso 正则化序数回归计算了 32 种癌症类型中癌症特异性遗传驱动因素与五种抗肿瘤和促肿瘤 TIME 特征之间发生的显着相互作用。专注于头颈部鳞状细胞癌 (HNSC),我们重建了将特定 TIME 驱动程序改变与它们关联的 TIME 状态相关联的功能网络。
  • 我们确定的 477 个 TIME 驱动因素是多功能基因,其改变在癌症进化的早期被选择,并在癌症类型之间和内部重复出现。肿瘤抑制因子和致癌基因对 TIME 有相反的影响,总体抗肿瘤 TIME 驱动负担可预测对免疫疗法的反应。 TIME 驱动程序的改变可预测 HNSC 分子亚型的免疫概况,角质化、细胞凋亡和干扰素信号传导的扰动支持特定的驱动程序-TIME 相互作用。
  • 总的来说,我们的研究提供了 TIME 驱动因素的综合资源,提供了对其免疫调节作用的机制洞察,并为患者优先接受免疫治疗提供了一个额外的框架。 TIME 驱动程序和相关属性的完整列表可在 http://www.network-cancer-genes.org 上找到。

吉西他滨联合顺铂治疗后鼻咽癌的肿瘤免疫微环境

The tumor immune microenvironment of nasopharyngeal carcinoma after gemcitabine plus cisplatin treatment. Nat Med

广东省药物功能基因重点实验室、华南肿瘤学国家重点实验室、广东省鼻咽癌诊断与治疗重点实验室、中山大学肿瘤防治中心放射肿瘤科的Jun Ma团队

  • 吉西他滨联合顺铂 (GP) 化疗是治疗鼻咽癌 (NPC) 的标准疗法。然而,支持其临床活性的机制尚不清楚。
  • 在这里,我们使用单细胞 RNA 测序T 细胞和 B 细胞受体测序匹配的、未治疗的和 GP 化疗后 NPC 样本(n = 15 对)。
  • 我们表明 GP 化疗激活了先天样 B 细胞(ILB)主导的抗肿瘤免疫反应。化疗诱导的 DNA 片段激活了 STING I 型干扰素依赖性通路,以增加癌细胞中主要组织相容性复合物 I 类的表达,同时通过 Toll 样受体 9 信号传导诱导 ILB。 ILB 通过 ICOSL-ICOS 轴进一步扩大滤泡辅助和辅助 1 型 T 细胞,随后在化疗后生发中心缺陷的三级淋巴器官样结构中增强细胞毒性 T 细胞。在接受 GP 化疗的 NPC 患者的 3 期试验中,ILB 频率与总生存期和无病生存期呈正相关(NCT01872962,n = 139)。它还可以预测接受 GP 和免疫疗法联合治疗的 NPC 患者的良好结果 (n = 380)。
  • 总的来说,我们的研究提供了 GP 化疗后肿瘤免疫微环境的高分辨率图,并揭示了以 B 细胞为中心的抗肿瘤免疫的作用。我们还确定并验证了 ILB 作为 NPC 中基于 GP 治疗的潜在生物标志物,这可以改善患者管理。

ICI治疗后肿瘤内DC-CD4+ T细胞诱导CD8+ T细胞分化

Intratumoral dendritic cell-CD4+ T helper cell niches enable CD8+ T cell differentiation following PD-1 blockade in hepatocellular carcinoma. Nat Med

PAD-Classifier在胃癌中也发现了高免疫浸润型胃癌ICI治疗的脆弱性

  • 尽管 T 细胞启动和肿瘤募集没有明显缺陷,但大部分富含 T 细胞的肿瘤无法对免疫检查点阻断 (ICB) 产生反应
  • 我们利用在肝细胞癌 (HCC) 患者中进行的新辅助抗 PD-1 试验,以及从标签外治疗的患者中收集的额外样本,来探索富含 T 细胞的肿瘤对 ICB 反应的相关性。
  • 我们显示 ICB 反应与瘤内 CXCL13+CH25H+IL-21+PD-1+CD4+ T 辅助细胞(“CXCL13+ TH”)和颗粒酶 K+ PD-1+ 效应样 CD8+ T 细胞的克隆扩增相关,而终末耗尽的 CD39hiTOXhiPD-1hiCD8+ T 细胞在无反应者中占主导地位。在治疗前的活组织检查中发现了治疗后扩增的 CD4+ 和 CD8+ T 细胞克隆。
  • 值得注意的是,PD-1+TCF-1+(祖细胞耗尽)CD8+ T 细胞主要与应答者中的效应样细胞或无应答者中的终末耗尽细胞共享克隆,这表明局部 CD8+ T 细胞分化发生在 ICB 上。我们发现祖细胞 CD8+ T 细胞与富含成熟和调节分子或“mregDC”的树突状细胞周围细胞三联体内的 CXCL13+ TH 相互作用
  • 这些结果表明,包括 mregDC 和 CXCL13+ TH 在内的离散肿瘤内壁龛控制着 ICB 后肿瘤特异性祖细胞衰竭 CD8+ T 细胞的分化。

临床类

早期浸润性乳腺癌的女性的乳腺癌死亡率

Breast cancer mortality in 500 000 women with early invasive breast cancer in England, 1993-2015: population based observational cohort study. BMJ

  • 目的:描述过去诊断为乳腺癌的女性的长期乳腺癌死亡率,并估计近期诊断的患者群体的绝对乳腺癌死亡率风险。
  • 设计:基于人群的观察性队列研究。从国家癌症登记和分析服务中心定期收集数据。参与者:1993 年 1 月至 2015 年 12 月期间在英格兰登记的所有 512 447 名早期浸润性乳腺癌(仅累及乳房和可能的腋窝淋巴结)女性,随访至 2020 年 12 月。主要结果指标:每年乳腺癌死亡率和累积风险,按诊断后的时间、诊断的日历周期以及患者和肿瘤的九个特征分类。
  • 结果:对于在 1993-99 年、2000-04 年、2005-09 年和 2010-15 年每个日历周期内做出诊断的女性,乳腺癌粗死亡率在诊断后的五年内最高,然后下降。对于诊断后的任何给定时间,粗略的年度乳腺癌死亡率和风险随着日历周期的增加而降低。 1993-99 年诊断出乳腺癌的女性五年粗死亡率风险为 14.4%(95% 置信区间 14.2% 至 14.6%),2010-2015 年诊断出乳腺癌的女性为 4.9%(4.8% 至 5.0%)。几乎每个患者组的调整后年乳腺癌死亡率也随着日历周期的增加而下降,雌激素受体阳性疾病的调整后年死亡率约为 3 倍,雌激素受体阴性疾病的年死亡率约为 2 倍。仅考虑在 2010-15 年间做出诊断的女性,具有不同特征的女性的累积五年乳腺癌死亡风险差异很大:62.8% (96 085/153 006) 的女性为 <3%,但为 ≥20% 的女性4.6% (6962/153 006) 的女性。
  • 结论:最近诊断的患者的这些五年乳腺癌死亡率风险可用于估计当今患者的乳腺癌死亡率风险。自 1990 年代以来,患有早期浸润性乳腺癌的女性的预后有了显着改善。大多数人有望成为长期的癌症幸存者,尽管对少数人来说风险仍然很大。

过量饮酒会增加早发性结直肠癌风险

Sex and Tumor-Site Differences in the Association of Alcohol Intake With the Risk of Early-Onset Colorectal Cancer. J Clin Oncol

韩国首尔国立首尔大学医学院内科

  • 鉴于全球范围内早发性结直肠癌(CRC;50 岁前诊断)的发病率不断增加,确定可改变的风险因素非常重要。我们调查了年轻人饮酒是否与早发性 CRC 风险增加相关,并且因肿瘤位置和性别而异。
  • 我们使用韩国国民健康保险服务局 (2009-2019) 的数据调查了 5,666,576 名年龄在 20-49 岁的人的平均每日饮酒量与早发性 CRC 风险之间的关系。不饮酒者、轻度(参考)、中度和重度饮酒者的酒精消耗水平被定义为男性 0、<10、10 至 <30 和≥30 g/d,以及 0、<10、10 至 <20 和≥女性分别为 20 g/d。多变量 Cox 比例风险模型用于估计调整后的风险比 (aHR) 和 95% CI。
  • 我们在随访期间确定了 8,314 例早发性 CRC 病例。与轻度饮酒者相比,中度和重度饮酒者显示出早发性 CRC 的风险增加(aHR,1.09;95% CI,1.02 至 1.16 和 aHR,1.20;95% CI,分别为 1.11 至 1.29)。按肿瘤位置进行的亚组分析显示,早发性远端结肠癌和直肠癌具有正剂量反应显着性,但近端结肠癌则不然。饮酒频率与早发性 CRC 风险之间的剂量反应关联显着,与不饮酒者相比,每周饮酒 1-2、3-4 和 ≥ 5 天的风险分别增加 7%、14% 和 27%。
  • 总之,过量饮酒会增加 50 岁之前发生 CRC 的风险。因此,需要有效的干预措施来阻止年轻人饮酒,并为高危人群量身定制 CRC 筛查方法。

临床多基因检测确定早发性结直肠癌患者种系致病变异的种族/民族差异

Clinical Multigene Panel Testing Identifies Racial and Ethnic Differences in Germline Pathogenic Variants Among Patients With Early-Onset Colorectal Cancer. J Clin Oncol

  • 早发性结直肠癌 (The early-onset colorectal cancer, EOCRC) 负担因种族/族裔群体而异,但种系遗传易感性在 EOCRC 差异中的作用仍未得到表征。我们根据种族和民族定义了 EOCRC 患者中遗传性结直肠癌 (CRC) 易感基因变异的患病率和范围。
  • 我们纳入了年龄在 15 至 49 岁之间被诊断为首次原发性 CRC 的个体,这些个体被确定为德系犹太人、亚裔、黑人、西班牙裔或白人,并接受了临床检测实验室对 14 个 CRC 易感基因进行的种系基因检测。使用卡方检验和针对性别、年龄、CRC 部位和原发性结直肠肿瘤数量调整的多变量逻辑回归评估种族和族裔群体的变异比较。
  • 在 3,980 名 EOCRC 患者中,在 485 个个体 (12.2%) 中鉴定出总共 530 个种系致病性或可能致病性变异。按种族/种族划分,12.7% 的德系犹太人患者、9.5% 的亚裔患者、10.3% 的黑人患者、14.0% 的西班牙裔患者和 12.4% 的白人患者携带种系变异。 Lynch 综合征 (P = .037) 以及 APC、CHEK2、MLH1、单等位基因 MUTYH 和 PTEN 变异的患病率在 EOCRC 患者中因种族/民族而异(所有 P < .026)。 Ashkenazim 和西班牙裔患者出现致病性 APC 变异的几率明显更高,其中包括 p.I1307K(优势比 [OR],2.67;95% CI,1.30 至 5.49;P = .007)和 MLH1 变异(OR,8.69 ;95% CI,2.68 至 28.20;P = .0003),分别与调整模型中的白人患者相比。
  • 年轻 CRC 患者的种系遗传特征因种族/族裔而异,表明目前的多基因组检测可能无法代表不同人群中的 EOCRC 风险。需要进一步研究通过祖先特异性基因和变异发现来优化选择用于 EOCRC 基因检测的基因,以便为所有患者产生公平的临床益处并减轻疾病负担的不平等。

最初无法切除的结直肠癌肝转移患者的一线全身治疗策略 (CAIRO5):来自荷兰结直肠癌组的开放标签、多中心、随机、对照、3 期研究

First-line systemic treatment strategies in patients with initially unresectable colorectal cancer liver metastases (CAIRO5): an open-label, multicentre, randomised, controlled, phase 3 study from the Dutch Colorectal Cancer Group. Lancet Oncol

  • 最初无法切除的结直肠癌肝转移患者在通过诱导全身治疗减小肿瘤大小后,可能有资格接受以治愈为目的的局部治疗。我们的目的是比较目前最活跃的诱导方案。
  • 在这项开放标签、多中心、随机、3 期研究 (CAIRO5) 中,年龄在 18 岁或以上且经组织学证实为结直肠癌、已知 RAS/BRAFV600E 突变状态、WHO 体能状态为 0-1 且最初无法切除结直肠癌的患者在 46 个荷兰和 1 个比利时二级和三级中心登记了癌症肝转移。结直肠癌肝转移的可切除性或不可切除性由肝脏外科医生和放射科医生组成的专家小组在基线时以及之后每 2 个月根据预先定义的标准集中评估。随机化是通过基于网络的屏蔽分配程序使用最小化技术集中完成的。右侧原发肿瘤部位或 RAS 或 BRAFV600E 突变肿瘤的患者被随机分配 (1:1) 接受 FOLFOX 或 FOLFIRI 加贝伐单抗(A 组)或 FOLFOXIRI 加贝伐单抗(B 组)。左侧和 RAS 和 BRAFV600E 野生型肿瘤患者被随机分配 (1:1) 接受 FOLFOX 或 FOLFIRI 加贝伐珠单抗(C 组)或 FOLFOX 或 FOLFIRI 加帕尼单抗(D 组),每 14 天一次,最多 12周期。根据结直肠癌肝转移的可切除性、血清乳酸脱氢酶浓度、伊立替康与奥沙利铂的选择以及 BRAFV600E 突变状态(A 组和 B 组)对患者进行分层。贝伐珠单抗以 5 mg/kg 静脉内给药。帕尼单抗以 6 mg/kg 静脉内给药。 FOLFIRI 包括静脉输注 180 mg/m2 的伊立替康和 400 mg/m2 的亚叶酸,然后静脉内推注 400 mg/m2 的氟尿嘧啶,然后连续输注 2400 mg/m2 的氟尿嘧啶。 FOLFOX 包括静脉注射 85 mg/m2 的奥沙利铂以及与 FOLFIRI 相同的亚叶酸和氟尿嘧啶方案。 FOLFOXIRI 包括静脉注射 165 mg/m2 的伊立替康,然后静脉输注 85 mg/m2 的奥沙利铂和 400 mg/m2 的亚叶酸,然后连续输注 3200 mg/m2 的氟尿嘧啶。患者和研究者并未对治疗分配设盲。主要结果是无进展生存期,在改良的意向治疗基础上进行分析,排除在开始研究治疗前撤回同意或违反主要入组标准(无转移性结直肠癌或既往因结直肠癌肝转移进行过肝脏手术)的患者.该研究在 ClinicalTrials.gov 注册,NCT02162563,应计已完成。
  • 2014 年 11 月 13 日至 2022 年 1 月 31 日期间,530 名患者(327 名 [62%] 男性和 203 名 [38%] 女性;中位年龄 62 岁 [IQR 54-69])被随机分配:148 (28%) A 组患者,B 组 146 名 (28%) 患者,C 组 118 名 (22%) 患者,D 组 118 名 (22%) 患者。C 组和 D 组因无效而过早关闭。 521 名患者被纳入改良意向治疗人群(A 组 147 名,B 组 144 名,C 组 114 名,D 组 116 名)。进行该分析时的中位随访时间在 A 组和 B 组中分别为 51·1 个月(95% CI 47·7-53·1)和 49·9 个月(44·5-52·5) C 和 D.
  • A 组的中位无进展生存期为 9·0 个月(95% CI 7·7-10·5),B 组为 10·6 个月(9·9-12·1)(分层风险比[HR] 0·76 [95% CI 0·60-0·98];p=0·032),C 组 10·8 个月(95% CI 9·9-12·6)对比 10·4 D 组 (分层 HR 1·11 [95% CI 0·84-1·48];p=0·46) 个月 (9·8-13·0)。
  • A 组和 B 组中最常见的 3-4 级事件是中性粒细胞减少症(A 组 19 [13%] 患者 vs B 组 57 [40%];p<0·0001)、高血压(21 [14%] vs 20 [14%];p=1·00)和腹泻(5 [3%] vs 28 [19%];p<0·0001),C 组和 D 组中的中性粒细胞减少症(29 [25%] vs 24 [21%];p=0·44),皮肤毒性(1 [1%] vs 29 [25%];p<0·0001),高血压(20 [18%] vs 8 [7%];p =0·016)和腹泻(5 [4%] 对 18 [16%];p=0·0072)。 A 组 46 例 (31%) 患者、B 组 75 例 (52%) 患者、C 组 41 例 (36%) 患者和 D 组 49 例 (42%) 患者发生严重不良事件。7 例治疗相关B 组死亡(2 例死于多器官衰竭,脓毒症、肺炎、门静脉血栓形成、感染性休克和肝衰竭以及猝死各 1 例),C 组 1 例(多器官衰竭),3 例死亡D(心脏骤停、肺栓塞和腹腔败血症)。
  • 对于最初无法切除的结直肠癌肝转移患者,FOLFOXIRI-贝伐珠单抗是右侧或 RAS 或 BRAFV600E 突变原发性肿瘤患者的首选治疗方法。在患有左侧 RAS 和 BRAFV600E 野生型肿瘤的患者中,将帕尼单抗添加到 FOLFOX 或 FOLFIRI 显示与贝伐单抗相比没有临床益处,但与更多毒性相关。

曲妥珠单抗-德鲁替康可作为 HER2 阳性晚期胃癌/胃食管结合部癌患者的二线治疗

Trastuzumab deruxtecan in patients in the USA and Europe with HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer with disease progression on or after a trastuzumab-containing regimen (DESTINY-Gastric02): primary and updated analyses from a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol

  • 大约 15-20% 的晚期胃癌和胃食管结合部癌过度表达 HER2。在 DESTINY-Gastric01 中,HER2 靶向抗体-药物偶联物曲妥珠单抗 deruxtecan 与化疗相比改善了来自日本和韩国的局部晚期或转移性 HER2 阳性胃癌或胃食管交界处癌症患者的反应和总生存期,这些患者的疾病在两线治疗后出现进展以前的治疗包括曲妥珠单抗。在这里,我们报告了单臂 2 期 DESTINY-Gastric02 试验的主要和更新分析,该试验旨在检查生活在美国和欧洲的患者中的曲妥珠单抗-德鲁替康。
  • DESTINY-Gastric02 是一项针对来自美国和欧洲(比利时、西班牙、意大利和英国)24 个研究地点的成年患者的单组 2 期研究。符合条件的患者年龄至少 18 岁,东部肿瘤合作组体能状态为 0 或 1,病理学证明不可切除或转移性胃癌或胃食管交界处癌,在使用含曲妥珠单抗的方案一线治疗期间或之后发生疾病进展,根据实体瘤反应评估标准(1.1 版)至少有一个可测量的病变,并在进展后活检中集中确认 HER2 阳性疾病。患者每 3 周静脉注射 6·4 mg/kg 曲妥珠单抗-德鲁替康,直至疾病进展、患者退出、医生决定或死亡。主要终点是由独立的中央审查确认的客观反应率。主要终点和安全性在完整分析集中进行评估(即接受至少一剂研究药物的参与者)。在这里,我们报告了这项研究的主要分析,数据截止日期为 2021 年 4 月 9 日,并报告了更新分析,数据截止日期为 2021 年 11 月 8 日。该试验已在 ClinicalTrials.gov 注册,NCT04014075,并且正在进行中.
  • 2019 年 11 月 26 日至 2020 年 12 月 2 日期间,对 89 名患者进行了筛查,其中 79 名患者入组并随后接受曲妥珠单抗-德鲁替康治疗(中位年龄 60·7 岁 [IQR 52·0-68·3],57 [72% ] 的 79 人是男性,22 人 [28%] 是女性,69 人 [87%] 是白人,4 人 [5%] 是亚洲人,1 人 [1%] 是黑人或非裔美国人,1 人 [1%] 是夏威夷原住民或Pacific Islander,1 人失踪种族,3 人 [4%] 是其他种族)。在主要分析(中位随访 5·9 个月 [IQR 4·6-8·6 个月])中,30 个报告了确认的客观反应79 名患者(38% [95% CI 27·3-49·6]),包括三名 (4%) 完全反应和 27 名 (34%) 部分反应,由独立中央审查评估。截至更新分析的数据截止(中位随访 10·2 个月 [IQR 5·6-12·9]),有 33 个(42% [95% CI 30·8-53· 4]) 的 79 名患者,包括四名 (5%) 完全反应和 29 名 (37%) 部分反应,由独立中央审查评估。
  • 最常见的 3 级或更严重的治疗紧急不良事件是贫血 (11 [14%])、恶心 (6 [8%])、中性粒细胞计数减少 (6 [8%]) 和白细胞计数减少 (5 [6%])。十名患者 (13%) 发生了与药物相关的严重治疗紧急不良事件。确定与研究治疗相关的死亡发生在两名患者 (3%) 中,死因是间质性肺病或肺炎。
  • 这些具有临床意义的结果支持使用曲妥珠单抗-德鲁替康作为 HER2 阳性晚期胃癌或胃食管结合部癌患者的二线治疗。

ctDNA片段组学分析区分(非)肿瘤患者

Fragmentomic analysis of circulating tumor DNA targeted cancer panels. Ann Oncol

  • 从血流中分离无细胞 DNA (cfDNA) 可用于检测和分析循环肿瘤 DNA (ctDNA) 中的体细胞改变,多个 cfDNA 靶向测序 panel 现已上市,用于 FDA 批准的生物标志物适应症以指导治疗。最近,cfDNA 碎片模式(fragmentation patterns)已成为推断表观基因组和转录组信息的工具。然而,这些分析中的大多数使用全基因组测序,这不足以以具有成本效益的方式识别 FDA 批准的生物标志物适应症。
  • 我们在标准靶向癌症基因 cfDNA 测序面板中的第一个编码外显子处使用片段化模式的机器学习模型来区分癌症患者与非癌症患者,以及特定的肿瘤类型和亚型。我们在两个独立的队列中评估了这种方法:一个来自 GRAIL 的已发表队列(乳腺癌、肺癌和前列腺癌,非癌症,N=198)和一个来自威斯康星大学的机构队列(UW;乳腺癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌)癌症,N=320)。每个队列被分成 70/30% 的训练集和验证集。
  • 在 UW 队列中,训练交叉验证的准确性为 82.1%,独立验证队列中的准确性为 86.6%,尽管 ctDNA 分数的中位数仅为 0.06。在 GRAIL 队列中,为了评估这种方法在非常低的 ctDNA 片段中的表现,训练和独立验证是根据 ctDNA 片段分开的。训练交叉验证的准确率为 80.6%,独立验证队列中的准确率为 76.3%。在 ctDNA 分数均小于 0.05 且低至 0.0003 的验证队列中,癌症与非癌症的 AUC 为 0.99。
  • 据我们所知,这是第一项证明靶向 cfDNA panel 测序可用于分析碎片模式以对癌症类型进行分类的研究,以最小的额外成本显着扩展了现有临床使用的 panel 的潜在能力。

呋喹替尼vs.安慰剂可有效治疗晚期化疗难治性结直肠癌

Fruquintinib versus placebo in patients with refractory metastatic colorectal cancer (FRESCO-2): an international, multicentre, randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet

  • 对于晚期化疗难治性结直肠癌患者,缺乏有效的全身治疗选择。我们的目的是评估呋喹替尼的疗效和安全性,呋喹替尼是一种高度选择性的强效口服血管内皮生长因子受体 (VEGFRs) 抑制剂,用于经过大量预处理的转移性结直肠癌患者。
  • 我们在 14 个国家的 124 家医院和癌症中心开展了一项国际、随机、双盲、安慰剂对照的 3 期研究 (FRESCO-2)。我们纳入了年龄在 18 岁或以上(在日本≥20 岁)且经组织学或细胞学证实为转移性结直肠腺癌的患者,这些患者已接受所有当前标准批准的细胞毒性和靶向治疗,并且对曲氟尿苷-替吡嘧啶或瑞戈非尼或两者均有进展或不耐受。符合条件的患者被随机分配 (2:1) 接受呋喹替尼(5 毫克胶囊)或匹配的安慰剂口服治疗,在第 1-21 天以 28 天为一个周期,每天一次,外加最佳支持治疗。分层因素是既往曲氟尿苷-替吡嘧啶或瑞戈非尼,或两者兼有、RAS 突变状态和转移性疾病持续时间。患者、研究人员、研究中心人员和赞助商(选定的赞助商药物警戒人员除外)对研究组分配设盲。主要终点是总生存期,定义为从随机分组到因任何原因死亡的时间。当大约三分之一的预期总生存事件发生时,进行非约束性无效分析。最终分析发生在 480 次总体生存事件之后。本研究已在 ClinicalTrials.gov、NCT04322539 和 EudraCT 注册,2020-000158-88,并且正在进行但不招募。
  • 2020 年 8 月 12 日至 2021 年 12 月 2 日期间,对 934 名患者进行了资格评估,其中 691 名患者入组并随机分配接受呋喹替尼 (n=461) 或安慰剂 (n=230)。患者之前接受的转移性疾病全身治疗的中位数为 4 线(IQR 3-6),691 名患者中有 502 名(73%)接受了超过 3 线。呋喹替尼组的中位总生存期为 7·4 个月(95% CI 6·7-8·2),安慰剂组为 4·8 个月(4·0-5·8)(风险比 0·66、95 % 置信区间 0·55-0·80;p<0·0001)。接受呋喹替尼治疗的 456 名患者中有 286 名(63%)发生了 3 级或更严重的不良事件,接受安慰剂治疗的 230 名患者中有 116 名(50%)发生了 3 级或更严重的不良事件;呋喹替尼组最常见的 3 级或更严重不良事件包括高血压 (n=62 [14%])、乏力 (n=35 [8%]) 和手足综合征 (n=29 [6%]) 。每组均有 1 例与治疗相关的死亡(呋喹替尼组发生肠穿孔,安慰剂组发生心脏骤停)。
  • 在难治性转移性结直肠癌患者中,与安慰剂相比,呋喹替尼治疗在总生存期方面产生了显着且具有临床意义的益处。这些数据支持使用呋喹替尼作为难治性转移性结直肠癌患者的全球治疗选择。对生活质量数据的持续分析将进一步确定呋喹替尼对该患者人群的临床益处。

Camonsertib 治疗 DNA 损伤反应缺陷型晚期实体瘤:1 期试验结果

Camonsertib in DNA damage response-deficient advanced solid tumors: phase 1 trial results. Nat Med

  • 反应预测性生物标志物对于有效指导靶向癌症治疗至关重要。共济失调性毛细血管扩张症和 Rad3 相关激酶抑制剂 (ATRi) 已被证明具有共济失调性毛细血管扩张症突变 (ATM) 激酶功能丧失 (LOF) 的合成致死性,并且临床前研究已经确定了其他 DNA 损伤反应中的 ATRi 敏化改变( DDR)基因。
  • 在这里,我们报告了 ATRi camonsertib (RP-3500) 正在进行的 1 期试验模块 1 的结果,该试验在 120 名患有 DDR 基因 LOF 改变的晚期实体瘤患者中进行,通过化学基因组 CRISPR 筛选预测会使肿瘤对 ATRi 敏感。主要目标是确定安全性并提出推荐的 2 期剂量 (RP2D)。次要目标是评估初步抗肿瘤活性,表征 camonsertib 药代动力学和与药效生物标志物的关系,并评估检测 ATRi 致敏生物标志物的方法。
  • Camonsertib 耐受性良好;贫血是最常见的药物相关毒性(32% 为 3 级)。初步 RP2D 为第 1-3 天每周 160 毫克。接受生物有效剂量的卡蒙塞替尼 (>100 mg d-1) 的患者的总体临床反应、临床获益和跨肿瘤和分子亚型的分子反应率分别为 13% (13/99)、43% (43/99) 和 43 %(27/63),分别。在卵巢癌、具有双等位基因 LOF 改变的肿瘤和具有分子反应的患者中,临床获益最高。 ClinicalTrials.gov 注册号:NCT04497116。

GFR 斜率作为肾衰竭替代终点的荟萃分析

A meta-analysis of GFR slope as a surrogate endpoint for kidney failure – PubMed. Nat Med

  • 肾小球滤过率 (GFR) 下降与肾衰竭有因果关系,是慢性肾脏病 (CKD) 进展临床试验的候选替代终点。接受 GFR 下降作为终点需要对各种干预措施和人群进行分析。
  • 在对个体参与者数据的分析中,对于 66 项研究(共 186,312 名参与者)中的每一项,我们估计了治疗对总 GFR 斜率(从基线到 3 年计算)和慢性斜率(从随机化后 3 个月开始,到临床终点(血清肌酐加倍,GFR < 15 ml min-1 / 1.73 m2 或肾衰竭与替代疗法)。我们使用贝叶斯混合效应元回归模型将治疗对 GFR 斜率的影响与所有研究和疾病组(糖尿病、肾小球疾病、CKD 或心血管疾病)对临床终点的影响联系起来。
  • 对临床终点的治疗效果与对总斜率的治疗效果密切相关(中位决定系数 (R2) = 0.97(95% 贝叶斯可信区间 (BCI) 0.82-1.00))并且与慢性斜率的治疗效果中度相关(R2 = 0.55(95% BCI 0.25-0.77))。没有证据表明疾病之间存在异质性。
  • 我们的结果支持使用总斜率作为 CKD 进展临床试验的主要终点

其它类

紫杉烷通过诱导非经典 T 细胞细胞毒性触发体内癌细胞杀伤

Taxanes trigger cancer cell killing in vivo by inducing non-canonical T cell cytotoxicity. Cancer Cell

  • 尽管用紫杉烷类药物治疗并不总能带来临床益处,但所有患者都有发生周围神经病变等有害副作用的风险。了解紫杉烷类的体内作用模式有助于设计改进的治疗方案。
  • 在这里,我们证明在体内,紫杉烷类直接触发 T 细胞以非规范的、T 细胞受体非依赖性方式选择性地杀死癌细胞。从机制上讲,紫杉烷类诱导 T 细胞释放细胞毒性细胞外囊泡,从而导致肿瘤细胞特异性凋亡,同时保持健康的上皮细胞完好无损。我们利用这些发现开发了一种有效的治疗方法,该方法基于体外紫杉烷预处理 T 细胞的转移,从而避免了全身治疗的毒性。
  • 我们的研究揭示了一种最常用的化学疗法的不同体内作用模式,并开辟了利用紫杉烷类 T 细胞依赖性抗肿瘤作用同时避免全身毒性的途径。

生酮饮食促进肿瘤铁死亡但诱导相对皮质酮缺乏加速恶病质

Ketogenic diet promotes tumor ferroptosis but induces relative corticosterone deficiency that accelerates cachexia. Cell Metab

  • 癌细胞的葡萄糖依赖性可以通过高脂肪低碳水化合物的生酮饮食 (ketogenic diet, KD) 来解决。然而,在产生 IL-6 的癌症中,抑制肝脏生酮潜力阻碍了 KD 作为生物体能量的利用。在 IL-6 相关的癌症恶病质小鼠模型中,我们描述了在 KD 喂养小鼠中肿瘤生长延迟但恶病质发作加速和生存期缩短
  • 从机制上讲,这种解偶联是两个 NADPH 依赖性途径生化相互作用的结果。在肿瘤内,脂质过氧化增加,因此谷胱甘肽 (GSH) 系统饱和导致癌细胞铁死亡。系统地,氧化还原失衡和 NADPH 耗竭会损害皮质酮的生物合成
  • 给予地塞米松可增加食物摄入量,使葡萄糖水平和营养底物的利用正常化,延迟恶病质发作,并延长喂食 KD 的荷瘤小鼠的存活时间,同时保持肿瘤生长减少。
  • 我们的研究强调需要研究系统干预对肿瘤和宿主的影响,以准确评估治疗潜力。这些发现可能与调查癌症患者 KD 等营养干预措施的临床研究工作有关。

组蛋白 H3 赖氨酸 27 巴豆酰化介导基因转录抑制

Histone H3 lysine 27 crotonylation mediates gene transcriptional repression in chromatin. Mol Cell

  • 组蛋白赖氨酸酰化,包括乙酰化和巴豆酰化,在健康和疾病的基因转录中起着关键作用。然而,我们对组蛋白赖氨酸酰化的理解仅限于基因转录激活
  • 在这里,我们报告组蛋白 H3 赖氨酸 27 巴豆酰化 (H3K27cr) 指导基因转录抑制而不是激活。具体而言,染色质中的 H3K27cr 被 GAS41 的 YEATS 结构域选择性地识别,与 SIN3A-HDAC1 辅抑制因子复合。原癌转录因子 MYC 招募 GAS41/SIN3A-HDAC1 复合物来抑制染色质中的基因,包括细胞周期抑制剂 p21。 GAS41 敲除或 H3K27cr 结合耗竭导致 p21 去抑制、细胞周期停滞和小鼠肿瘤生长抑制,解释了 GAS41 和 MYC 基因扩增与结直肠癌中 p21 下调之间的因果关系。
  • 我们的研究表明,与转录沉默的 H3K27 三甲基化和转录激活的 H3K27 乙酰化相比,H3K27 巴豆酰化表示以前未被识别的、独特的基因转录抑制染色质状态。

体内选择性表达和受控转导 SELECTIV

Hardwiring tissue-specific AAV transduction in mice through engineered receptor expression. Nat Method

转化潜力很大

  • 在特定细胞类型中表达感兴趣基因的转基因小鼠模型的发展改变了我们对基础生物学和疾病的理解。然而,生成这些模型是时间和资源密集型的。
  • 在这里,我们描述了一个模型系统,即体内选择性表达和受控转导 (SELECTIV),它通过将腺相关病毒 (AAV) 载体与多血清型 AAV 受体 AAVR 的 Cre 诱导过表达相结合,实现转基因的高效和特异性表达。
  • 我们证明转基因 AAVR 过表达大大提高了许多不同细胞类型的转导效率,包括 AAV 很难转导的肌肉干细胞。通过将 Cre 介导的 AAVR 过表达与内源性 Aavr 的全身敲除相结合,可实现卓越的特异性,这在心脏心肌细胞、肝脏肝细胞和胆碱能神经元中得到证实。
  • SELECTIV 增强的功效和出色的特异性在开发新的小鼠模型系统中具有广泛的用途,并扩大了 AAV 在体内基因传递中的应用。

长读长测序的新技术MAS-ISO-seq

High-throughput RNA isoform sequencing using programmed cDNA concatenation. Nat Biotechnol

  • 使用长读长技术的全长 RNA 测序方法可以捕获完整的转录亚型,但它们的通量有限。
  • 我们引入了多重阵列异构体测序 (MAS-ISO-seq),这是一种以编程方式将互补 DNA (cDNA) 连接到最适合长读长测序的分子中的技术,将吞吐量提高了 15 倍以上,每次运行的 cDNA 读数接近 4000 万续集 IIe 音序器。
  • 当应用于肿瘤浸润性 T 细胞的单细胞 RNA 测序时,MAS-ISO-seq 证明差异剪接基因的发现增加了 12 到 32 倍。

使用单粒子分析仪高通量测量纳米级生物粒子的含量和性质

High-throughput measurement of the content and properties of nano-sized bioparticles with single-particle profiler. Nat Biotechnol. full html

  • 我们介绍了一种方法,即单粒子分析器,它提供有关 5-200 nm 大小范围内数千个粒子的含量和生物物理特性的单粒子信息
  • 我们使用我们的单粒子分析仪来测量脂质纳米粒子的信使 RNA 封装效率、不同纳米抗体的病毒结合效率,以及脂质体、脂蛋白、外泌体和病毒的生物物理异质性。

不确定潜能克隆性造血与阿尔茨海默病的罹患风险

Clonal hematopoiesis is associated with protection from Alzheimer’s disease. Nat Med

  • 不确定潜能克隆性造血 (Clonal hematopoiesis of indeterminate potential, CHIP) 是突变的造血干细胞的癌前扩张。由于已知 CHIP 相关突变会改变骨髓细胞的发育和功能,我们假设 CHIP 也可能与阿尔茨海默病 (AD) 的风险相关角色
  • 为了执行 CHIP 和 AD 痴呆之间的关联测试,我们分析了 1,362 名患有 AD 的人和 4,368 名没有 AD 的人的血液 DNA 测序数据。 CHIP 患者患 AD 痴呆症的风险较低(荟萃分析比值比 (OR) = 0.64,P = 3.8 × 10-5),孟德尔随机化分析支持潜在的因果关联。
  • 我们观察到,在 8 名 CHIP 携带者中的 7 名富含小胶质细胞的大脑部分中也检测到血液中发现的相同突变。六个 CHIP 载体中脑源性细胞核的单核染色质可及性分析表明,突变细胞占所检查样本中小胶质细胞池的很大一部分。
  • 虽然需要更多的研究来验证机制发现,但这些结果表明 CHIP 可能在降低 AD 风险方面发挥作用。

腺嘌呤颠换编辑器可在哺乳动物细胞和胚胎中实现精确高效的 A•T 到 C•G 碱基编辑

Adenine transversion editors enable precise, efficient A•T-to-C•G base editing in mammalian cells and embryos. Nat Biotechnol

上海基因组编辑与细胞治疗前沿科学中心、上海市调控生物学重点实验室、华东师范大学生物医学研究所和生命科学学院

相关媒体报道: https://mp.weixin.qq.com/s/odH6D8O1G5-RHFspPK9Ncg

  • 碱基编辑器在基础研究和作为纠正致病突变的治疗剂方面具有巨大前景。腺嘌呤颠换编辑器的开发提出了一个特殊的挑战。在这里,我们报告了一类能够实现高效腺嘌呤转换的碱基编辑器,包括精确的 A•T-to-C•G 编辑
  • 我们发现小鼠烷基腺嘌呤 DNA 糖基化酶 (mAAG) 与切口酶 Cas9 和脱氨酶 TadA-8e 的融合在特定序列背景下催化腺苷颠换。 mAAG 的实验室进化显着提高了 A 到 C/T 的转换效率,高达 73%,并扩大了靶向范围。
  • 进一步的工程产生了腺嘌呤到胞嘧啶碱基编辑器 (ACBE),包括高精度 ACBE-Q 变体,它精确地安装 A 到 C 的转换,具有最小的 Cas9 独立脱靶效应。 ACBEs 介导了小鼠胚胎和人类细胞系中五种致病突变的高效安装或校正。 Founder 小鼠显示 44-56% 的平均 A 到 C 编辑和高达 100% 的等位基因频率。
  • 腺苷颠换编辑器大大扩展了碱基编辑技术的能力和可能的应用。

粪便微生物群移植可治疗ICI相关结肠炎

Microbiome alteration via fecal microbiota transplantation is effective for refractory immune checkpoint inhibitor–induced colitis | Science Translational Medicine

  • 免疫检查点抑制剂 (ICI) 以高效的方式靶向晚期恶性肿瘤,但也使患者易患免疫相关的不良事件,如免疫介导的结肠炎 (IMC)。鉴于肠道细菌与 ICI 治疗反应和随后的 IMC 之间的关联,粪便微生物群移植 (FMT) 代表了一种操纵患者微生物组成的可行方法,对 IMC 具有潜在益处。
  • 在这里,我们展示了 12 名难治性 IMC 患者的大型病例系列,这些患者接受了来自健康供体的 FMT 作为挽救治疗。所有 12 名患者均患有 3 级或 4 级 ICI 相关性腹泻或结肠炎,对标准一线(皮质类固醇)和二线免疫抑制(英夫利昔单抗或维多珠单抗)没有反应。 10 名患者 (83%) 在 FMT 后症状得到改善,3 名患者 (25%) 需要重复 FMT,其中两人没有后续反应。在研究结束时,92% 的患者达到了 IMC 临床缓解
  • 患者粪便样本的 16S rRNA 测序显示,FMT 供体和 FMT 前 IMC 患者之间的成分差异与 FMT 后的完全反应相关。对具有完全反应的患者进行 FMT 前后粪便样本的比较显示,α 多样性显着增加,柯林氏菌和双歧杆菌的丰度增加,这些在 FMT 反应者中在 FMT 之前被耗尽。与非完全反应患者 (n = 4) 相比,组织学上可评估的完全反应患者在 FMT 后结肠中的选择性免疫细胞(包括 CD8+ T 细胞)也有所减少。
  • 这项研究验证了 FMT 作为 IMC 的有效治疗策略,并深入了解了可能在 FMT 反应中发挥关键作用的微生物特征。

机器学习/组学类

TaxUMAP探索治疗相关微生物组变化

The TaxUMAP atlas: Efficient display of large clinical microbiome data reveals ecological competition in protection against bacteremia. Cell Host Microbe

美国纽约大学格罗斯曼医学院微生物学系系统遗传学研究所

  • 纵向微生物组数据为了解疾病状态和临床反应提供了宝贵的见解,但对它们进行挖掘和整体观察具有挑战性。
  • 为了解决这些限制,我们提出了 TaxUMAP,这是一种基于分类学的可视化方法,用于显示大型临床微生物组数据集中的微生物组状态
  • 我们使用 TaxUMAP 绘制了 1,870 名癌症患者在治疗引起的扰动期间的微生物组图谱。细菌密度和多样性呈正相关,但液体粪便中的趋势相反。低多样性状态(统治)在抗生素治疗后保持稳定,不同社区比统治拥有更广泛的抗菌素耐药基因。在检查与菌血症风险相关的微生物组状态时,TaxUMAP 显示某些克雷伯氏菌属与较低的菌血症风险相关,该区域位于高风险肠杆菌耗尽的地图集区域。这表明通过实验验证了竞争性互动。
  • 因此,TaxUMAP 可以绘制全面的纵向微生物组数据集,从而深入了解微生物组对人类健康的影响。

Epiphany:从一维表观基因组信号预测 Hi-C 接触图

Epiphany: predicting Hi-C contact maps from 1D epigenomic signals. Genome Biol

美国纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心

  • 最近从 DNA 序列预测 Hi-C 接触图的深度学习模型实现了有前途的准确性,但不能推广到新的细胞类型,甚至不能捕获训练细胞类型之间的差异。
  • 我们提出了 Epiphany,这是一种神经网络,可以从广泛可用的表观基因组轨迹中预测细胞类型特异性的 Hi-C 接触图。 Epiphany 使用双向长短期记忆层来捕获远程依赖关系,并可选地使用生成对抗网络架构来鼓励联系地图的真实性。
  • Epiphany 显示出对细胞类型内和细胞类型之间保留染色体的出色概括,产生准确的 TAD 和相互作用调用,并预测由表观基因组信号扰动引起的结构变化。

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脑组织数据的细胞组成估计方法评估

Not every estimate counts – evaluation of cell composition estimation approaches in brain bulk tissue data. Genome Med

不同的组成成分评估算法可能有不同的结果。值得关注。

  • 细胞组成的变化会显着影响大量组织样本的分析。缓解此问题的一种常用方法是使用直接从组学数据得出的细胞丰度估计值来调整统计模型。虽然存在多种估计方法,但这些方法对脑组织数据的适用性以及细胞估计是否可以充分解释混杂的细胞成分尚未得到充分评估。
  • 我们评估了基于 49 个个体脑组织样本的转录组学(RNA 测序、RNA-seq)和表观基因组学(DNA 甲基化和组蛋白乙酰化)数据的不同估计方法之间的对应关系。我们进一步评估了不同估计方法对来自阿尔茨海默病患者和对照者的内嗅皮质的 H3K27 乙酰化染色质免疫沉淀测序 (ChIP-seq) 数据分析的影响。
  • 我们表明,即使是来自同一 Brodmann 区域的紧密相邻的组织样本,其细胞组成也有很大差异。不同估计方法之间的比较表明,虽然应用于相同数据的不同估计方法产生高度相似的结果,但基于不同组学数据模式的估计之间的一致性出奇地低。令人担忧的是,我们表明细胞类型估计可能并不总是足以解释细胞组成的混杂变化
  • 结论:我们的工作表明,一个组织样本中的细胞组成估计或直接量化不应用作来自同一大脑区域的另一个组织样本的细胞组成的代理——即使这些样本直接相邻。在截然不同的估计方法中观察到的结果高度相似,凸显了对大脑基准数据集和更好的验证方法的需求。最后,除非通过补充实验进行验证,否则应非常谨慎地解释基于细胞成分混淆的数据的分析结果,最好避免一起进行。

肺部健康与疾病综合细胞图谱

An integrated cell atlas of the lung in health and disease. Nat Med

了解一下方法学

  • 单细胞技术改变了我们对人体组织的理解。然而,研究通常只捕获有限数量的捐助者,并且对细胞类型的定义存在分歧。整合许多单细胞数据集可以解决个体研究的这些局限性,并捕捉群体中存在的变异性。
  • 在这里,我们展示了集成的人类肺细胞图谱 (HLCA),将人类呼吸系统的 49 个数据集组合成一个图谱,涵盖来自 486 个个体的超过 240 万个细胞。 HLCA 提出了一种具有匹配标记基因的共识细胞类型重新注释,包括稀有和以前未描述的细胞类型的注释。
  • 利用 HLCA 中个体的数量和多样性,我们确定了与年龄、性别和体重指数等人口统计学协变量相关的基因模块,以及沿支气管树近端到远端轴改变表达的基因模块。将新数据映射到 HLCA 可实现快速数据注释和解释。使用 HLCA 作为疾病研究的参考,我们确定了多种肺部疾病的共享细胞状态,包括 COVID-19、肺纤维化和肺癌中的 SPP1+ 促纤维化单核细胞衍生巨噬细胞。
  • 总的来说,HLCA 是在人类细胞图谱中开发和使用大规模、跨数据集器官图谱的一个例子。

多组学方法整合至儿童罕见疾病的主流诊断中

Integrated multi-omics for rapid rare disease diagnosis on a national scale. Nat Med

  • 患有罕见疾病的危重婴儿和儿童需要公平获得快速准确的诊断以指导临床管理。在 2 年多的时间里,Acute Care Genomics 计划为 290 个家庭提供了全基因组测序,这些家庭的危重婴儿和儿童因疑似遗传病被送往澳大利亚各地的医院。获得结果的平均时间为 2.9 天,诊断率为 47%。我们对所有未确诊的患者进行了额外的生物信息学分析和转录组测序。
  • 在选定的案例中部署了长读长测序和功能测定,从临床认可的酶分析到定制的定量蛋白质组学。这导致额外的 19 例诊断和 54% 的总诊断率。诊断变异的范围从染色体结构异常到内含子逆转录转座子,破坏剪接。
  • 120 名确诊患者 (77%) 的重症监护管理发生了变化。这包括对 94 名患者 (60%) 产生的重大影响,例如为精确治疗、手术和移植决定以及姑息治疗提供信息。
  • 我们的结果提供了将多组学方法整合到主流诊断实践中以及时充分发挥罕见病基因组检测潜力的临床效用的初步证据。

跨物种研究揭示蛋白质长度的保守性

Protein length distribution is remarkably uniform across the tree of life. Genome Biol

  • 在每个生物物种中,蛋白质的功能取决于其结构域的组织,而蛋白质长度直接反映了这一点。由于每个物种都是在不同的进化压力下进化的,因此蛋白质长度分布与其他基因组特征非常相似,预计会因物种而异,但迄今为止几乎没有研究。
  • 在这里,我们通过比较 2326 个物种(1688 种细菌、153 种古细菌和 485 种真核生物)的蛋白质长度分布来评估这种多样性。我们发现蛋白质在真核生物中的平均长度往往比在细菌或古细菌中略长,但跨物种的长度分布变化很小,特别是与其他基因组特征的变化(基因组大小、蛋白质数量、基因长度)相比, GC含量, 蛋白质等电点)。此外,大多数非典型蛋白质长度分布的情况似乎是由于人为基因注释造成的,这表明跨物种的蛋白质长度分布的实际变化甚至更小。
  • 这些结果为开发基于蛋白质长度分布的基因组注释质量指标以补充传统质量指标开辟了道路。总的来说,我们的研究结果表明,生物物种之间的蛋白质长度分布比以前认为的更均匀。此外,我们还为蛋白质长度的普遍选择提供了证据,但其机制和健身效果仍然是有趣的悬而未决的问题。

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Matchtigs:k-mer 集的最小纯文本表示

Matchtigs: minimum plain text representation of k-mer sets. Genome Biol

泛基因组研究的算法

  • 我们提出了一种计算 k-mer 集的最小纯文本表示的多项式算法,以及一种有效的接近最小值的贪婪启发式算法。当压缩大型模型生物体或细菌泛基因组的读取集时,运行时间仅略有增加,我们将表示比 unitigs 减少了 59%,比以前的工作减少了 26%。
  • 此外,字符串的数量比 unitigs 减少了 97%,比以前的工作减少了 90%。最后,小型表示在下游应用程序中具有优势,因为它可以将 SSHash-Lite 查询速度比 unitigs 提高 4.26 倍,比以前的工作提高 2.10 倍。

使用 Bambu 从长读 RNA-seq 数据中进行上下文感知转录本量化

Context-aware transcript quantification from long-read RNA-seq data with Bambu – PubMed. Nat Methods

新加坡基因组研究所

  • 大多数转录本量化方法都依赖于固定的参考注释;然而,转录组是动态的,并且根据上下文,此类静态注释包含某些基因的非活性亚型,而对于其他基因则不完整
  • 在这里,我们介绍 Bambu,这是一种执行基于机器学习的转录本发现的方法,可以使用长读长 RNA 测序实现特定于感兴趣背景的量化。为了识别新的转录本,Bambu 估计了新的发现率,它用一个单一的、可解释的、精确校准的参数取代了任意的每个样本阈值。 Bambu 保留了全长和独特的读取计数,从而能够在存在非活性异构体的情况下进行准确量化。与现有的转录本发现方法相比,Bambu 在不牺牲灵敏度的情况下实现了更高的精度。
  • 我们表明,上下文感知注释提高了新的和已知的转录本的量化。我们应用 Bambu 来量化人类胚胎干细胞中重复 HERVH-LTR7 逆转录转座子的亚型,展示了上下文特定转录本表达分析的能力。

ReporTree加强病原体遗传簇与流行病学数据之间的联系

ReporTree: a surveillance-oriented tool to strengthen the linkage between pathogen genetic clusters and epidemiological data. Genome Med

  • 基于基因组学的病原体监测加强了公共卫生决策,在传染病的预防和控制中发挥着重要作用。基因组学监测的一个关键结果是识别病原体遗传簇及其在地时传播或与临床和人口统计数据的联系方面的特征。此任务通常包括(大型)系统发育树和相关元数据的视觉探索,既耗时又难以重现。
  • 我们开发了 ReporTree,一种灵活的生物信息学管道,允许深入研究病原体多样性的复杂性,以快速识别任何(或所有)距离阈值或簇稳定区域的遗传簇,并根据可用的数据生成面向监测的报告元数据,例如时间跨度、地理或疫苗接种/临床状态。 ReporTree 能够在后续分析中维护簇命名法,并生成结合不同层次级别的簇信息的命名法代码,从而促进对感兴趣的簇的主动监视。
  • 通过处理多种输入格式和聚类方法,ReporTree 适用于多种病原体,构成了一种灵活的资源,可以在常规监测生物信息学工作流程中顺利部署,计算和时间成本可忽略不计。这通过对 (i) 具有四种食源性细菌病原体的大型数据集的 cg/wgMLST 工作流程和 (ii) 具有大型结核分枝杆菌数据集的基于比对的 SNP 工作流程的综合基准测试得到证明。
  • 为了进一步验证该工具,我们重现了之前关于淋病奈瑟菌的大规模研究,展示了 ReporTree 如何能够快速识别主要物种基因组并使用关键监测元数据(例如抗生素耐药性数据)对其进行表征。通过提供 SARS-CoV-2 和食源性细菌病原体单核细胞增生李斯特氏菌的示例,我们展示了该工具目前如何在基于基因组学的常规监测和各种物种的爆发检测中成为有用的资产。
  • 总之,ReporTree 是一种泛病原体工具,用于自动和可重复地识别和表征遗传簇,有助于可持续和有效的公共卫生基因组学病原体监测。 ReporTree 在 python 3.8 中实现,可在 https://github.com/insapathogenomics/ReporTree 免费获得。

协同单细胞分辨率和 4sU 标记促进转录爆发的推断

Synergising single-cell resolution and 4sU labelling boosts inference of transcriptional bursting. Genome Biol

  • 尽管最近兴起了将单细胞 (sc) 分辨率与 4-硫尿苷 (4sU) 标记相结合的 RNA-seq 数据集,但仍缺乏利用其能力来剖析转录爆发(transcriptional bursting)的分析方法
  • 在这里,我们提出了一个数学模型和贝叶斯推理实现,以促进全基因组联合参数估计和置信度量化(R 包:burstMCMC)。
  • 我们证明,与传统的 scRNA-seq 不同,4sU scRNA-seq 可以解析时间参数,并通过单细胞分辨率和 4sU 标记之间的协同作用进一步增强无量纲参数的推断。
  • 我们将我们的方法应用于已发布的 4sU scRNA-seq 数据,并与 ChIP-seq 数据相关联,我们揭示了不同参数与组蛋白修饰之间先前模糊的关联。
  • Bensz/ChatGPT:转录爆发(transcriptional burst)是指在基因表达过程中,某些基因的转录活动呈现出间歇性的突发性增加。这种间歇性的转录活动可以持续几分钟到几小时不等。转录爆发的发生是由细胞内调控机制所控制的,包括转录因子和其他调节蛋白质的作用。这种间歇性的转录活动使得细胞可以在短时间内产生大量的RNA,从而快速响应环境变化或生物学信号。转录爆发的存在也对基因表达的噪声和细胞之间的异质性起到重要作用。通过使用单细胞分析技术和显微成像技术,科学家们能够观察和量化单个基因的转录爆发事件,并研究其在细胞发育、分化和疾病中的作用。转录爆发的研究有助于更好地理解基因调控网络和细胞功能的调控机制。

综述类

基于mRNA的治疗

mRNA-based cancer therapeutics. Nat Rev Cancer

  • 由于 mRNA 技术允许在更短的时间内生产多种疫苗和治疗,并且与传统方法相比成本更低,因此近年来基于 mRNA 的疗法的使用激增。
  • 为了编码用于癌症疫苗的肿瘤抗原、用于免疫治疗的细胞因子、抑制肿瘤发展的肿瘤抑制因子、用于工程化 T 细胞治疗的嵌合抗原受体或用于基因治疗的基因组编辑蛋白,许多这些疗法在临床前研究中显示出有前途的疗效,有些甚至已经进入临床试验阶段。
  • 鉴于支持临床批准的 mRNA 疫苗的有效性和安全性的证据,加上人们对基于 mRNA 的疗法的兴趣日益浓厚,mRNA 技术有望成为癌症药物开发的主要支柱之一。
  • 在这篇综述中,我们介绍了用于癌症治疗的体外转录 mRNA 疗法,包括各种合成 mRNA 的特征、有效 mRNA 递送的包装系统、临床前和临床研究、当前挑战和该领域的未来前景。我们期待将有前途的基于 mRNA 的治疗转化为临床应用,最终使患者受益。

肿瘤模型——类器官

Organoid cultures for cancer modeling. Cell Stem Cell

  • 源自成体干细胞 (ASC) 和多能干细胞 (PSC) 的类器官是研究癌症和开发疗法的重要临床前模型。
  • 在这里,我们回顾了主要的组织衍生和 PSC 衍生的癌症类器官模型,并详细说明了它们如何有可能在不同的器官环境中为个性化医疗方法提供信息,并有助于理解早期致癌步骤、癌症基因组和生物学。
  • 我们还比较了基于 ASC 和基于 PSC 的癌症类器官系统之间的差异,讨论了它们的局限性,并强调了最近对类器官培养方法的改进,这些方法有助于使它们更好地代表人类肿瘤。

了解HMGB1

The multifunctional protein HMGB1: 50 years of discovery. Nat Rev Immunol

  • 自 1973 年首次发现 HMGB1 作为染色质结构蛋白以来已有 50 年,现在已知 HMGB1 可根据其亚细胞或细胞外定位调节多种生物过程。这些功能包括促进细胞核中的 DNA 损伤修复、感应核酸、诱导先天免疫反应和胞质溶胶中的自噬以及细胞外环境中的结合蛋白伴侣以及刺激免疫受体。
  • 此外,HMGB1 是一种广泛的细胞应激传感器,可平衡对细胞稳态和组织维持至关重要的细胞死亡和存活反应。 HMGB1 也是免疫细胞分泌的重要介质,参与一系列病理状况,包括传染病、缺血再灌注损伤、自身免疫、心血管和神经退行性疾病、代谢紊乱和癌症。
  • 在这篇综述中,我们讨论了 HMGB1 的信号传导机制、细胞功能和临床相关性,并描述了在各种疾病中改变其释放和生物活性的策略。

肿瘤抗原呈递

Antigen presentation in cancer – mechanisms and clinical implications for immunotherapy. Nat Rev Clin Oncol

  • 在过去十年中,有效免疫疗法的出现彻底改变了许多类型癌症的临床管理。然而,只有一小部分接受这些疗法的患者才能实现长期持久的肿瘤控制。因此,了解临床反应和治疗耐药性的潜在机制对于扩大免疫疗法的临床获益水平至关重要。
  • 在这篇综述中,我们描述了肿瘤中抗原加工和呈递的分子机制及其临床后果。我们研究了抗原呈递机制 (APM) 的各个方面如何影响肿瘤免疫。特别是,我们讨论了 HLA 等位基因和其他 APM 成分中的基因组变异,强调了它们对恶性细胞和免疫细胞免疫肽组的影响。了解 APM、它是如何被调节的以及它在肿瘤细胞中是如何变化的,对于确定哪些患者会对免疫疗法有反应以及为什么有些患者会产生耐药性至关重要。
  • 我们专注于最近发现的分子和基因组改变,这些改变推动了接受免疫检查点抑制剂治疗的患者的临床结果。加深对这些变量如何介导肿瘤免疫相互作用的理解,有望指导更精确的免疫疗法管理,并为开发新的免疫疗法揭示潜在的有希望的方向。

小细胞肺癌的研究进展

Clinical insights into small cell lung cancer: Tumor heterogeneity, diagnosis, therapy, and future directions. CA Cancer J Clin

  • 小细胞肺癌 (SCLC) 的特点是快速生长和高转移能力。它与烟草致癌物具有很强的流行病学和生物学联系。虽然大多数 SCLC 表现出神经内分泌特征,但肿瘤的一个重要子集缺乏这些特征。 SCLC 的基因组分析显示遗传不稳定、肿瘤抑制基因 TP53 和 RB1 几乎普遍失活以及高突变负荷。由于早期转移,只有一小部分患者适合根治性肺切除术,这些患者需要铂-依托泊苷辅助化疗。因此,绝大多数患者目前正在接受有或没有免疫治疗的化放疗。对于疾病局限于胸部的患者,标准疗法包括胸部放疗和同步的铂-依托泊苷化疗。转移性(广泛期)疾病患者接受铂-依托泊苷化疗加免疫疗法和抗程序性死亡配体 1 单克隆抗体的联合治疗。尽管 SCLC 最初对基于铂的化学疗法非常敏感,但由于耐药性的发展,这些反应是短暂的。
  • 近年来,作者目睹了对该疾病的生物学洞察的加速步伐,导致了 SCLC 分类方案的重新定义。这种关于 SCLC 分子亚型的新兴知识有可能定义独特的治疗弱点。将这些新发现与 SCLC 生物学和临床管理的当前知识相结合,可能会导致 SCLC 患者护理取得前所未有的进步。
  • 在这里,作者概述了 SCLC 的多模式临床方法,特别侧重于阐明 SCLC 研究的最新进展如何加速临床开发。

长读长测序

Applications of long-read sequencing to Mendelian genetics. Genome Med

  • 临床基因检测的进步,包括引入外显子组测序,已经揭示了许多罕见和以前未解决的遗传疾病的分子病因,但在完成临床评估后,超过一半的疑似遗传疾病患者仍未解决。精确的基因诊断可以指导临床治疗计划,让家庭做出知情的护理决定,并允许个人参与 N-of-1 试验;因此,人们对开发新的工具和技术以提高求解速度产生了浓厚的兴趣。
  • 长读长测序 (LRS) 是一项很有前途的技术,可以提高解决率并减少进行精确基因诊断所需的时间。在这里,我们总结了当前的 LRS 技术,举例说明了它们如何用于评估复杂的遗传变异和识别缺失的变异,并讨论了 LRS 未来的临床应用。随着成本的不断降低,LRS 将在临床领域找到更多的实用性,从根本上改变病理变异的发现方式,并最终作为一个单一数据源,可以多次查询临床服务。

儿科肿瘤的预后测量

A joint international consensus statement for measuring quality of survival for patients with childhood cancer. Nat Med

  • 治疗儿童癌症的目标仍然是治愈所有癌症。随着存活率的提高,长期健康结果越来越多地决定了护理质量。国际儿童癌症成果项目为大多数类型的儿童癌症制定了一套核心成果,涉及相关的国际利益相关者(幸存者;儿科肿瘤学家;其他医疗、护理或辅助医疗保健提供者;以及社会心理或神经认知护理提供者),以允许基于结果的评估儿童癌症护理。
  • 一项针对医疗保健提供者 (n = 87) 和在线幸存者焦点小组 (n = 22) 的调查得出了 17 种儿童癌症(五种血液恶性肿瘤、四种中枢神经系统肿瘤和八种实体瘤)的独特候选结果列表。在两轮德尔菲调查中,来自全球 68 家机构的 435 名医疗保健提供者(第一轮的回复率为 70-97%;第二轮的回复率为 65-92%)为选择四到八项物理核心结果(例如,心力衰竭、生育力低下和随后的肿瘤)以及每个儿科癌症亚型的生活质量的三个方面(身体、社会心理和神经认知)。
  • 核心结果的测量工具包括病历摘要、问卷调查和与现有登记处的联系。这个国际儿童癌症核心结果集代表了对患者、幸存者和医疗保健提供者有价值的结果,可用于衡量机构进展和与同行的基准。

NCI-MATCH试验与精准医学

The NCI-MATCH trial: lessons for precision oncology. Nat Med. full pdf

  • NCI-MATCH(Molecular Analysis for Therapy Choice)试验 ( NCT02465060 ) 于 2015 年启动,作为基因组驱动、寻找信号的精准医学平台试验,主要针对难治性恶性实体瘤患者。它于 2023 年完成,仍然是迄今为止进行的最大的与肿瘤无关的精准肿瘤学试验之一。
  • 将近 6,000 名患者接受了筛查和分子检测,共有 1,593 名患者(包括标准下一代测序的持续增长)被分配到 38 个子研究中的一个。每项子研究都是与基因组改变相匹配的治疗的 2 期试验,主要终点是根据 RECIST 标准的客观肿瘤反应。
  • 在此观点中,我们总结了 NCI-MATCH 中最初 27 项子研究的结果,这些子研究达到了其信号寻找目标,其中 7/27 为阳性子研究 (25.9%)。我们讨论了试验设计和操作实施的关键方面,强调了未来精准医学研究的重要经验教训。

流行病学类

肥胖和性别特异性癌症风险

Adiposity and sex-specific cancer risk. Cancer Cell

  • 肥胖与几种类型的癌症有关,脂肪分布在性别之间存在显着差异,已被认为是一个独立的风险因素。然而,很少研究性别对癌症风险的影响。在这里,我们估计了脂肪堆积和分布对女性和男性癌症风险的影响
  • 我们对 442,519 名英国生物库参与者进行了一项前瞻性研究,涉及 19 种癌症类型和其他组织学亚型,平均随访时间为 13.4 年。 Cox 比例风险模型用于估计 14 种不同肥胖表型对癌症发病率的影响,5% 的错误发现率被认为具有统计学意义。
  • 与肥胖相关的特征与除三种癌症类型外的所有癌症类型相关,并且与脂肪分布相比,脂肪堆积与更多癌症相关。此外,脂肪堆积或分布在结直肠癌、食管癌和肝癌中表现出不同性别的不同影响。

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健康的社会决定因素和美国癌症筛查干预措施:系统评价

Social determinants of health and US cancer screening interventions: A systematic review. CA Cancer J Clin

  • 仍然需要综合健康的社会决定因素 (social determinants of health, SDOH) 和癌症筛查之间的联系,以减少导致美国癌症负担的持续不平等现象。
  • 作者对基于美国的乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌和肺癌筛查干预研究进行了系统回顾,以总结 SDOH 在干预中如何被考虑以及 SDOH 与筛查之间的关系。在五个数据库中搜索了 2010 年至 2021 年间以英文发表的同行评审研究文章。Covidence 软件平台用于筛选文章并使用标准化模板提取数据。数据项包括研究和干预特征、SDOH 干预成分和措施,以及筛查结果。使用描述性统计和叙述总结了调查结果。该综述包括 144 项针对不同人群的研究。
  • SDOH 干预措施使总体筛查率中位数提高了 8.4 个百分点(四分位数间隔,1.8-18.8 个百分点)。大多数干预措施的目标是增加社区需求 (90.3%) 和筛查机会 (84.0%)。与医疗保健获取和质量相关的 SDOH 干预最为普遍(227 个独特的干预组成部分)。其他 SDOH,包括教育、社会/社区、环境和经济因素,不太常见(分别为 90、52、21 和零干预成分)。包括对卫生政策、获得护理的机会和较低成本的分析的研究产生了最大比例的与筛查结果有利的关联。 SDOH 主要在个人层面进行测量。
  • 本综述描述了在癌症筛查干预措施的设计和评估中如何考虑 SDOH 以及 SDOH 干预措施的效果大小。调查结果可能会指导未来的干预和实施研究,旨在减少美国筛查的不公平现象。

饮酒增强中国男性多种疾病的罹患风险

Alcohol consumption and risks of more than 200 diseases in Chinese men. Nat Med

  • 全世界每年约有 300 万人死于酒精消费,但酒精与许多疾病的关系仍然存在不确定性。
  • 我们在 12 年的中国嘉道理生物库(China Kadoorie Biobank)中调查了饮酒与 207 种疾病的关联,该样本库涉及超过 512,000 名成年人(41% 为男性),其中 168,050 名基因分型为 ALDH2- rs671 和 ADH1B- rs1229984,有超过 110 万 ICD-10 编码的住院事件。
  • 在基线时,33% 的男性经常饮酒。在男性中,酒精摄入与 61 种疾病呈正相关,包括 33 种未被世界卫生组织定义为与酒精相关的疾病,例如白内障(n = 2,028;风险比 1.21;95% 置信区间 1.09-1.33,每 280 克每周)和痛风(n = 402;1.57,1.33-1.86)。基因型预测的平均酒精摄入量与确定的(n = 28,564;1.14,1.09-1.20)和新的酒精相关(n = 16,138;1.06,1.01-1.12)疾病以及肝硬化等特定疾病(n = 499;2.30,1.58-3.35),中风(n = 12,176;1.38,1.27-1.49)和痛风(n = 338;2.33,1.49-3.62),但不包括缺血性心脏病(n = 8,408;1.04,0.94- 1.14)。
  • 在女性中,2% 的人饮酒导致评估自我报告的酒精摄入量与疾病风险之间关联的能力较低,但女性的遗传研究结果表明,男性风险过高并非由于多效基因型效应
  • 在中国男性中,饮酒增加了多种疾病的风险,凸显了加强预防措施以减少酒精摄入的必要性。

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