前言
本文是前沿快讯的第63期。前沿快讯栏目主要收集一些个人感兴趣的近期发表的研究，关注领域包括肿瘤的分子生物学、临床研究、流行病学等，文献类型主要是期刊论文和综述。研究介绍在Google机翻摘要的基础上进行微调，可能不一定特别准确、专业，主要目的是方便自己和大家快速了解和回顾相关领域研究进展。如果你对某个研究的细节感兴趣，请自行寻找全文进一步了解。此外，研究根据子领域会进一步细分，不过交叉领域的研究不好分为某一类，所以这个分类主要用于初级索引，并不十分准确，不喜勿喷。最后，大家看到什么特别的研究，也可以在评论区向我推荐，我会酌情收录在后面的期刊中。如无意外，前沿快讯栏目会长期更新，周期为2周-1月不等。从第5期开始，前沿快讯会新增一个CNS类，用来记录一些发表在Nature, Science或Cell杂志上的研究。从第18期开始，“肿瘤转移类”、“肿瘤代谢类”等将不再更新，而是合并至其它分类。原有的流行病学类也改为科普类。
本期有以下知识点值得关注：
CNS类
血小板因子4诱导的TH1-Treg极化抑制抗肿瘤免疫
Platelet factor 4–induced TH1-Treg polarization suppresses antitumor immunity – Science – 2024
- 在肿瘤组织中，除了肿瘤细胞外，还存在各种非肿瘤细胞，如免疫细胞、成纤维细胞和血管细胞，这些细胞共同形成了肿瘤微环境（TME）。在TME中，一些免疫细胞，如细胞毒性CD8+ T细胞和自然杀伤细胞，起到抗肿瘤的作用，而其他一些则表现为促肿瘤功能。调节性T细胞（Treg细胞）作为辅助CD4+ T细胞的一种亚群，在健康个体中维持免疫稳态并抑制自身免疫发挥着重要作用。在Treg细胞中，一种被称为TH1型Treg（TH1-Treg细胞）的亚群在肿瘤组织中高度积累，并抑制抗肿瘤免疫。靶向去除TH1-Treg细胞可能成为一种有前景的癌症免疫治疗策略，因为与去除所有Treg细胞相比，这种方法被认为更安全，后者可能导致自身免疫。TH1-Treg细胞在TME中高度积累的分子机制尚不清楚。巨噬细胞是存在于多种组织中的先天免疫细胞，在TME中它们可以分化为肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），这种特化亚群在促进肿瘤生长和调节免疫反应中发挥关键作用。之前的研究表明，单克隆抗体介导的巨噬细胞耗竭可减少TME中的Treg细胞，因此我们质疑TAM是否与TH1-Treg细胞在TME中数量增加有关。
- 为了探究这种潜在的因果关系，我们开发了一种转基因小鼠模型，通过一种称为VeDTR的交叉遗传细胞靶向系统，可以特异性标记并有条件耗竭TAM。我们假设使用这些小鼠将能够分析TAM耗竭对TME中TH1-Treg细胞群体的影响，并揭示TAM与Treg细胞之间的细胞沟通。
- TAM在高水平上专一性地表达精氨酸酶1（Arg1），与其他组织驻留巨噬细胞相比具有显著差异。当我们在VeDTR系统中选择Cx3cr1和Arg1基因后，Arg1+巨噬细胞在肿瘤-bearing小鼠中特异性被靶向。使用这些小鼠，我们发现Arg1+巨噬细胞构成了TAM的主要亚群，并且在其他器官中未被检测到。在耗竭Arg1+ TAM后，我们观察到肿瘤生长和TME中TH1-Treg细胞比例均下降。
- 我们进一步检查Arg1+ TAM是否诱导Treg细胞极化为TH1-Treg细胞的过程。与Arg1+ TAM共同培养可以诱导TH1-Treg细胞极化，即使没有直接的物理接触。当我们使用单细胞和整体RNA测序分析Arg1+ TAM分泌的促极化TH1-Treg细胞的体液因子时，我们鉴定出一种名为血小板因子4（PF4）的趋化因子是TH1-Treg细胞极化的诱导因子，并且这一过程依赖于CXCR3。在巨噬细胞中特异检测到高PF4表达仅存在于Arg1+ TAM中，而不是其他组织巨噬细胞。此外，我们发现与“华堡效应”相关的高浓度乳酸可能促进了巨噬细胞PF4的诱导。无论是常规的还是巨噬细胞特异性PF4缺陷小鼠，肿瘤生长和TME中TH1-Treg细胞比例均显著降低。最后，当我们在肿瘤-bearing小鼠中测试PF4中和作用时，使用了新生成的抗PF4单克隆抗体[anti-PF4 mAb (#6-1-5)]，结果显示肿瘤生长和TME中TH1-Treg细胞比例都降低，从而增强了抗肿瘤免疫。
- 我们鉴定出Arg1+ TAM分泌的PF4作为TH1-Treg细胞在TME中累积的关键决定因素，PF4抑制抗肿瘤免疫并促进肿瘤生长。此外，PF4中和能抑制TH1-Treg细胞极化并抑制肿瘤生长。鉴于来自癌症基因组图谱的数据表明，PF4+ TAM数量增加与人类预后不良相关，因此PF4可能成为癌症免疫治疗的新靶点。
胶质样味觉细胞介导周边甜味适应的细胞间模式
Glia-like taste cells mediate an intercellular mode of peripheral sweet adaptation – Cell – 2024
- 味觉通常在长时间的甜味刺激下表现出敏感性减弱，称为甜味适应。然而，其机制尚不完全明晰。
- 在本研究中，我们报告了胶质样I型细胞通过与化学感知II型细胞的细胞间相互作用提供了一种独特的甜味适应模式。利用微流体基础的体内舌成像系统，我们发现甜味适应通过II型细胞到味觉传入神经的突触转导得到促进，同时I型细胞表现出时间延迟和延长的活动。
- 我们发现I型细胞通过P2RY2从相邻的II型细胞接收嘌呤能输入，并对甜味突触转导提供抑制反馈。与我们的细胞水平发现一致，I型细胞的嘌呤能激活减弱了甜味舔食行为，而P2RY2基因敲除小鼠则显示出适应行为减缓。这些结果表明，I型细胞在细胞间相互作用中扮演关键角色。
- 我们的研究揭示了一种隐秘的甜味适应细胞间模式，强调了胶质样细胞在味觉编码中的潜在作用，可能有助于高效编码持续的甜味刺激。
- 这些发现对于理解味觉适应机制及其在食品调味乃至饮食行为上的影响具有重要意义。
成纤维网状细胞在肺癌中生成保护性的肿瘤内T细胞环境
- 在肿瘤微环境中对T细胞活性的严格控制对生成保护性的抗肿瘤免疫至关重要。然而，创建促进肿瘤浸润T细胞的关键成纤维细胞小窝的细胞身份、分化及功能仍不清晰。
- 本文显示，CCL19表达的成纤维网状细胞（FRCs）在人体非小细胞肺癌中生成相互连接的T细胞环境（TEs），包括第三淋巴结构和T细胞轨道。对T细胞环境中FRC与T细胞相互作用组的分析揭示了调控CCL19表达的成纤维细胞和T细胞活化途径的特定分子网络。通过单细胞转录组学和小鼠细胞命运追踪分析，我们确认TEs中的FRC源自于膜和外膜前体细胞。
- 切除肿瘤内FRC前体细胞显著降低了抗肿瘤T细胞活性，导致在冠状病毒载体基础上的免疫疗法期间肿瘤控制减弱。
- 总之，肿瘤微环境中特殊的FRC小窝在决定抗肿瘤T细胞免疫的质量和范围上发挥着重要作用。
社会状态通过三种电路机制改变果蝇的视觉
Social state alters vision using three circuit mechanisms in Drosophila – Nature – 2024
- 动物通常会接收到大量视觉信息，并必须根据当前的需求优先考虑特定的视觉特征。虽然检测和传递视觉特征的神经回路已经得到充分研究，但动物如何在其目标或环境条件变化时调整视觉注意力的机制仍然知之甚少。在社交行为期间，果蝇需要关注附近的同类。本研究探讨了当雌性果蝇进入攻击状态时，视觉信息的流动是如何被改变的。
- 通过连接组的研究，我们识别出三种状态依赖的电路结构，准备修改攻击性雌虫对相当于果蝇大小的视觉物体的反应：来自传达特定视觉特征和内部状态的神经元的兴奋性输入的汇聚；对特定视觉特征探测器的树突抑制；以及在两个视觉特征探测器之间切换的开关。
- 采用细胞类型特异性的遗传工具，通过行为和神经生理分析，我们展示了这些电路结构在雌性攻击行为中被使用。我们还发现，这个相同开关的特征在雄性果蝇的求偶追逐中也能发挥作用，暗示不同的社交行为可能共享相似的电路机制。
- 本研究提供了一个有力的例子，说明如何利用连接组推断潜在的电路机制，以支持感官信号的动态处理。
一颗穿越3百万年旧原恒星的巨大行星与盘面不对齐
A giant planet transiting a 3-Myr protostar with a misaligned disk – Nature – 2024
- 天文学家已经发现超过十颗行星穿越10至40百万年龄的恒星，但年轻穿越行星的发现一直较为稀少。这一缺乏的原因可能是因为该年龄段的行星尚未完全形成，或者我们的视线被原行星盘阻挡。然而，我们现在知道，许多外部盘是扭曲或破裂的；只要内部盘耗竭，穿越的行星就可能显现。
- 本文报告了对行星IRAS 04125+2902 b的观测，该行星绕着位于金牛分子云中的一颗3百万年大的、0.7倍太阳质量的前主序恒星公转。该宿主星包含一个近乎面向的（倾角30度）过渡盘和一个宽广的伴星。该行星的公转周期为8.83天，半径为10.7个地球半径（0.96个木星半径），并且根据径向速度测量，其质量的95%置信上限为90个地球质量（0.3个木星质量），使其成为一个可能的超地球或亚海王星的前身，这类行星经常在主序星附近发现。
- 恒星的自转展宽和宽伴星的轨道（4角秒，635天文单位）都与边缘对齐方向相一致。因此，系统中的所有成分在排列上都与内盘保持一致，而外盘则不对齐；这种不对齐的来源尚不明确。
单细胞整合揭示炎症性肠病中的化生现象
Single-cell integration reveals metaplasia in inflammatory gut diseases – Nature – 2024
- 胃肠道是一个多器官系统，负责有效的营养吸收和屏障免疫。随着基因组学的进步以及胃肠疾病的激增，旨在 cataloguing 组成健康与疾病中胃肠组织的细胞的努力不断增加。
- 我们展示了对25个单细胞RNA测序数据集的系统整合，涵盖了健康胃肠道在发育和成人期的各个方面。我们使用新开发的自动质量控制方法（scAutoQC）均匀处理了来自189名健康对照的385个样本，构建了一个约包含110万个细胞和136种精细细胞状态的健康参考图谱。我们将涵盖胃肠癌、乳糜泻、溃疡性结肠炎和克罗恩病的12个胃肠疾病数据集锚定到这个参考图谱上。
- 利用这个包含160万个细胞资源，我们发现来源于肠道炎症性疾病的干细胞的上皮细胞化生，且其转录特征与胃窦腺和布伦纳腺中发现的细胞相似。尽管以前与粘膜愈合相关，但我们现在表明胃窦腺化生细胞在通过招募包括T细胞和中性粒细胞在内的免疫细胞过程中参与炎症反应。
- 总的来说，我们描述了炎症诱导的干细胞变化，这些变化改变了粘膜组织的结构，并促进了进一步的炎症，这一概念适用于其他组织和疾病。
人类HDAC6通过感知缬氨酸丰度来调节DNA损伤
Human HDAC6 senses valine abundancy to regulate DNA damage – Nature – 2024
中国上海同济大学医学院、上海第十人民医院、同济大学癌症中心Ping Wang团队
- 缬氨酸作为一种必需的支链氨基酸，对于蛋白质合成、神经行为、造血及白血病进展至关重要。然而，细胞如何感知缬氨酸丰度并因此调节后续的细胞功能机制尚不明确。
- 我们发现人类组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）作为一种缬氨酸传感器，通过一种特有的灵长类动物特异性SE14重复结构直接与缬氨酸结合。
- 人类HDAC6在细胞核和细胞质之间的转运受到细胞内缬氨酸水平的严格调控，而小鼠HDAC6则不受此影响。缬氨酸缺乏会导致HDAC6在细胞核内滞留并诱导DNA损伤。从机制上看，定位于细胞核的HDAC6结合并去乙酰化十一转位酶2（TET2），以启动活性DNA去甲基化，这通过胸腺嘧啶DNA糖苷酶驱动的切除反应促进DNA损伤。饮食中限制缬氨酸能够抑制异种移植和患者来源的异种移植模型中的肿瘤生长，并增强PARP抑制剂的治疗效果。
- 总体而言，我们的研究确定人类HDAC6作为缬氨酸传感器，在缬氨酸缺乏的情况下介导活性DNA去甲基化和DNA损伤，并突显了饮食限制缬氨酸在癌症治疗中的潜力。
Gliocidin是一种靶向胶质母细胞瘤的烟酰胺拟似物前药
Gliocidin is a nicotinamide-mimetic prodrug that targets glioblastoma – Nature – 2024
美国纽约纪念斯隆·凯特林癌症中心癌症生物学和遗传学项目
- 胶质母细胞瘤是一种无法治愈的恶性肿瘤，急需改进治疗方案。
- 在这项研究中，我们发现了一种小分子化合物gliocidin，它可以杀死胶质母细胞瘤细胞，同时不影响非肿瘤增殖细胞。Gliocidin的活性针对胶质母细胞瘤中的新合成嘌呤的漏洞，通过间接抑制肌苷酸脱氢酶2（IMPDH2）来实现。
- IMPDH2的抑制减少了细胞内鸟嘌呤核苷酸水平，导致核苷酸失衡、复制压力和肿瘤细胞死亡。Gliocidin作为一种前药，通过NAD+回收通路中烟酰胺核苷酸腺苷转移酶1（NMNAT1）酶转化为其具有肿瘤杀伤活性的代谢产物gliocidin-腺苷二磷酸（GAD）。
- GAD与IMPDH2的冷冻电镜结构显示了其如何进入、变形并阻断NAD+口袋。体内研究中，gliocidin能穿透血脑屏障，延长了接受正位胶质母细胞瘤模型小鼠的存活时间。
- DNA烷基化剂替莫唑胺能诱导Nmnat1的表达，这导致协同的肿瘤细胞杀伤效果，并在患者来源的正位异种移植模型中提供额外的存活益处。
- 这项研究将gliocidin这一前药推向前台，展示了其改善胶质母细胞瘤患者生存的潜力。
人类神经类器官的综合转录组细胞图谱
An integrated transcriptomic cell atlas of human neural organoids – Nature – 2024
- 人类神经类器官是从多能干细胞体外生成的，作为研究人脑发育、演化和疾病的有用工具。然而，目前尚不清楚现有协议覆盖了人脑的哪些部分，并且评估类器官的变异性和一致性存在困难。
- 在此，我们整合了26种协议下生成的36个单细胞转录组数据集，构建了一个综合的人类神经类器官细胞图谱，总计超过170万细胞。
- 将这些数据映射到人类发育脑的参考资料上，显示了在体外生成的主要细胞类型和状态，并估计了在不同协议下，原代细胞与类器官之间的转录组相似性。我们提供了一个程序化接口，以便浏览图谱和查询新的数据集，并展示了该图谱在注释类器官细胞类型和评估新类器官协议方面的强大能力。
- 最后，我们显示该图谱可以作为多样的对照队列，用于注释和比较神经疾病的类器官模型，识别可能与病理机制相关的基因和通路。人类神经类器官细胞图谱将有助于评估类器官的一致性、特征化改变和疾病状态，并推动协议的发展。
人类胚胎骨骼发育的多组学图谱
A multi-omic atlas of human embryonic skeletal development – Nature – 2024
- 人类胚胎骨骼和关节的形成由新生骨骼中祖细胞的协调分化决定。这些细胞的谱系承诺所依赖的细胞状态、表观遗传过程和关键调控因子仍然不清楚。
- 在此，我们应用配对的转录组和表观遗传剖析，分析了约336,000个细胞核液滴，并采用空间转录组技术建立了一个关于人类胚胎关节和颅骨发育的多组学图谱，该研究对象为受孕后5至11周的胚胎。
- 通过结合转录组和表观遗传数据的建模，我们表征了胚胎骨骼中区域特异的肢体和颅骨成骨祖细胞轨迹，并进一步描述了支配膜内和软骨内骨化的调控网络。在我们的原位测序数据中，使用新工具ISS-Patcher揭示细胞簇的空间定位，展示了骨和关节形成过程中祖细胞分区的机制。
- 通过轨迹分析，我们预测人类软骨细胞的潜在非典型细胞来源为施旺细胞。此外，我们还介绍了SNP2Cell这一工具，用于将特定细胞类型的调控网络与多基因性状（如骨关节炎）联系起来。基于此处描述的骨谱系轨迹，我们模拟了导致单基因性头颅畸形的基因的计算干扰，并暗示了潜在的细胞状态和疾病机制。
- 本研究形成了一个详细而动态的骨骼和软骨成熟的调控图谱，推动了我们对人类骨骼发育中细胞命运决定的基本理解。
考察常见变异在罕见神经发育疾病中的作用
Examining the role of common variants in rare neurodevelopmental conditions – Nature – 2024
- 虽然罕见的神经发育疾病有较大的孟德尔成分，但常见的遗传变异也对风险做出了贡献。然而，目前尚不清楚这种多基因风险在这些疾病的患者及其父母中是如何分布的，以及它与罕见变异的相互作用。我们还不清楚多基因背景是否通过父母传递给子女的等位基因直接影响风险，或者家庭环境中介的间接遗传效应是否也起作用。
- 在这项研究中，我们使用来自11,573名罕见神经发育疾病患者、9,128名其父母和26,869名对照者的遗传数据来解决这些问题。
- 结果显示，常见变异解释约10%的风险方差。与没有单基因诊断的患者相比，拥有单基因诊断的患者的多基因风险显著较低，支持了一个 liability threshold 模型。
- 针对神经发育疾病的多基因评分显示仅有直接遗传效应。相对而言，针对教育水平和认知表现的多基因评分没有直接的遗传效应，但父母未传递的等位基因与子女的风险相关，这可能是由于间接遗传效应和/或父母在这些性状上的选择所致。
- 实际上，我们发现，神经发育疾病常见变异的易感性与风险的罕见变异成分相关，这与父母选择的预期相符。这些发现表明，未来的研究应考虑间接遗传效应在罕见神经发育疾病中的可能作用和性质，并同时考虑在研究与认知相关的表型时常见和罕见变异的贡献。
灵感来自头足类动物的喷射装置用于胃肠道药物传递
Cephalopod-inspired jetting devices for gastrointestinal drug delivery – Nature – 2024
美国马萨诸塞州剑桥市麻省理工学院机械工程系
- 目前，基于针头的注射可以在全身（包括胃肠道）进行多种生物大分子治疗的给药，尤其是在可吞咽机器人装置的最新发展中。然而，针头通常需要接受培训、进行锋利物品管理和处置，并对自主吞咽系统构成挑战。
- 在此，我们受到头足类动物喷射系统的启发，开发并评估了微喷送药系统，能够在轴向和径向方向向组织输送喷射，适用于胃肠道的管状和球状段落。此外，这些设备既可以以有绳形式使用，也可以以可吞咽形式实现，便于内窥镜应用或患者自我给药。我们的研究确定了适用于不同胃肠道段落的适宜压力和喷嘴尺寸，并将微喷技术应用于多种设备，以支持在不同解剖部位的药物输送。
- 我们表征了这些系统在大型动物模型中给予大分子药物的能力，包括胰岛素、类胰高血糖素肽-1（GLP1）类似物和小干扰RNA（siRNA），并实现了与皮下给药相似的药物暴露水平。
- 这项研究为胃肠道给药的喷射设计参数提供了关键的见解，极大地拓宽了未来内窥镜和可吞咽药物输送装置的可能性。
单分子状态将转录因子结合与基因表达联系起来
Single-molecule states link transcription factor binding to gene expression – Nature – 2024
- 多种转录因子（TF）与基因组增强子结合驱动了哺乳动物细胞的基因表达。然而，增强子序列与TF结合、启动子状态及转录水平之间的分子细节仍不清楚。
- 我们应用单分子足迹法测量了TF、核小体及其他调控蛋白在具有可变数量TF结合位点的工程增强子-启动子构建体上的同时占据情况，研究了一种合成TF及一种参与I型干扰素反应的内源性TF。
- 尽管在无核小体的DNA上，TF结合事件是独立的，但激活结构域招募共同因子，使核小体不稳定，从而驱动观察到的TF结合协同作用。我们发现平均TF占据水平线性决定启动子活性，并将TF强度分解为可分离的结合和激活项。最后，我们开发了热力学和动力学模型，定量预测增强子结合微状态和基因表达动态。
- 该研究为定量解析基因表达的不同贡献者提供了模板，包括TF激活结构域、浓度、结合亲和力、结合位点配置和染色质调节因子的招募。
学习高精度错误解码用于量子处理器
Learning high-accuracy error decoding for quantum processors – Nature – 2024
- 构建大规模量子计算机需要有效的策略来纠正在物理量子系统中不可避免地出现的错误。量子错误纠正代码提供了一种通过将逻辑信息冗余地编码到多个物理量子比特中以实现这一目标的方法。实施这种编码的一个关键挑战是准确解码从冗余检查中提取的嘈杂综合信号，以获得正确的编码逻辑信息。
- 在此，我们开发了一种基于递归和变压器的神经网络，用于学习解码表面代码，这是一种领先的量子错误纠正代码。我们的解码器在来自谷歌Sycamore量子处理器的实际数据上，在距离为3和5的表面代码上，优于其他最先进的解码器。在最大距离达到11的情况下，解码器在模拟数据上保持了其优势，这些数据包括真实噪声，包括串扰和泄漏，并利用软读出和泄漏信息。
- 在使用近似合成数据进行训练之后，解码器通过在有限的实验样本预算下进行训练，适应更复杂但未知的基础错误分布。我们的工作展示了机器学习能够超越人类设计算法的能力，直接从数据中学习，并强调机器学习作为量子计算中解码的有力竞争者。
肝X受体解除肠道再生与肿瘤发生之间的联系
Liver X receptor unlinks intestinal regeneration and tumorigenesis – Nature – 2024
Cyp27a1缺失会导致肠道肿瘤发生吗？
- 失控的再生会导致肿瘤转化。肠道上皮在持续的稳态和损伤诱导的组织更新过程中需要精确调控，以防止肿瘤的转化，这表明必须存在解除肿瘤生长与再生过程之间联系的通路。
- 在这项研究中，通过分析两个肠道损伤模型的RNA测序数据集，并结合药理学、转录组学和遗传工具，我们识别出肝X受体（LXR）通路的激活作为一种应对损伤的组织适应，能够相互调节肠道再生与肿瘤发生。
- 利用单细胞RNA测序、肠道类器官和功能提升及丧失实验，我们展示了在肠道上皮细胞中LXR的激活诱导了氨基酸调节因子（Areg）的表达，从而增强再生反应。这一反应由LXR配体生成酶CYP27A1协调，该酶在损伤的肠道隐窝中上调。Cyp27a1的缺失损害了肠道再生，而外源性LXR激动剂能恢复这一过程。值得注意的是，在肿瘤模型中，Cyp27a1缺失导致肿瘤生长增加，而LXR的激活引发了依赖适应性免疫的抗肿瘤反应。与此一致的是，人类结直肠癌标本显示，CYP27A1、LXR靶基因及B细胞和CD8 T细胞基因signature的水平降低。
- 因此，我们识别出了一种应对损伤的上皮适应机制，其中LXR作为一种调节器，促进组织修复同时限制肿瘤发生。
空间限制的免疫和微生物群驱动的肠道适应
Spatially restricted immune and microbiota-driven adaptation of the gut – Nature – 2024
Board研究所Ramnik J. Xavier团队
- 肠道的特点在于其营养和水分吸收的主机需求与建立对外界环境耐受性的需求相结合。为了更好地理解肠道在健康和疾病中的功能，研究者们花费了大量精力去表征不同肠道区域细胞的特性和组成。然而，肠道在空间上的转录组景观和细胞基础的适应性及其韧性在很多方面仍然不清楚。
- 在这里，我们生成了一个关于小鼠肠道在稳定和扰动状态下的空间和细胞景观的综合资源。利用这些数据，我们展示了肠道的空间景观对微生物群的影响具有稳健性，并且在空间上可以进行限制性适应。
- 通过部署一种时空急性炎症模型，我们证明了该景观的稳健性和适应特征的韧性。此外，突出我们数据集的生理学相关性和价值，我们在中肠的一区域中发现了由免疫驱动的多细胞空间适应，结构细胞对微生物群的调节。
- 我们的结果表明，肠道的区域化特征表现出稳健和韧性的结构细胞状态，并且肠道能够通过免疫和结构细胞稳态之间的相互作用在空间受控的方式下适应环境压力。
(～￣▽￣)～正常乳腺组织中存在罕见的非整倍体上皮细胞群体
Normal breast tissues harbour rare populations of aneuploid epithelial cells – Nature – 2024
这对于其它组织是否也是保守的现象？
- 非整倍体上皮细胞在乳腺癌中很常见，但其在正常乳腺组织中的存在尚不清楚。为了解决这一问题，我们对49名健康女性乳腺组织中的83,206个上皮细胞应用了单细胞DNA测序，以分析拷贝数变化，并对19名女性的样本进行了单细胞DNA和转座酶可及染色质测序的联合分析。
- 我们的数据表明，所有女性均存在罕见的非整倍体上皮细胞（中位数3.19%），且随着年龄增长，这一比例有所增加。在正常乳腺组织中，许多非整倍体上皮细胞（中位数82.22%）经历了克隆扩展，并且具有与侵袭性乳腺癌相似的拷贝数变化（1q的增加；10q、16q和22q的减少）。
- 联合分析的结果显示，非整倍体细胞主要与两种腺体上皮谱系相关，而空间定位分析则显示这些细胞主要聚集在具有正常组织病理学的导管和小叶结构中。
- 总体而言，这些数据表明，即便是健康女性，其乳腺组织中也存在罕见非整倍体上皮细胞的克隆扩展。
腓骨缩减与兽脚类动物运动学的演化
Fibular reduction and the evolution of theropod locomotion – Nature – 2024
- 自从Hampé在20世纪中期进行的经典发育实验以来，减少的鸟类腓骨引发了持续的关注。腓骨在恐龙进化过程中经历了从柱状结构到类似夹板的鸟类形态的转变，长期以来被认为对生物力学的影响微不足道。
- 本研究整合了比较三维运动学分析与化石记录中的过渡形态，驳斥了这一假设，表明缩减的腓骨在实现极限膝关节长轴旋转（LAR）中发挥了关键作用。极限LAR对鸟类运动至关重要，现代鸟类常利用这一能力执行复杂的陆地机动。
- 我们推测，这种能力的进化之前早期兽脚类恐龙的膝关节受限于铰链状运动，这一过程受中胫骨关节起源的推动，预防了腓胫骨运动的先前模式。腓骨从踝关节的解放后，促使这一最初静态的关节的活动，并建立了一种新的腓胫骨运动模式，这对现代鸟类保留的极限LAR至关重要。
- 因此，腓骨的缩减开启了向以LAR为主的三维肢体控制的转变，深刻改变了兽脚类动物运动进化的轨迹。
空间人类胸腺细胞图谱映射到连续组织轴
A spatial human thymus cell atlas mapped to a continuous tissue axis – Nature – 2024
- T细胞从循环前体细胞发展而来，这些前体细胞进入胸腺并在支持其成熟与选择的特殊亚区中迁移。在人类中，这一过程始于早期胎儿发育，并在青春期出现胸腺退化之前高度活跃。
- 为了绘制这一过程在胎儿前期和早期出生阶段的微观解剖基础，我们建立了胸腺的定量形态框架——皮质-髓质轴，并利用该框架进行空间分布分析。
- 我们通过将这一框架应用于精心编制的多模态单细胞图谱、空间转录组学和高分辨率多重成像数据，展示了在胎儿发育第二个三个月初期，叶状细胞因子网络、经典胸腺细胞发育轨迹和胸腺上皮细胞分布的建立。我们精准定位了胸腺上皮细胞前体的组织生态位及与哈萨尔小体相关的不同亚型，并识别了CD4和CD8 T细胞谱系进入髓质的时间差异。
- 这些发现为深入理解T淋巴细胞的发展提供了基础，并配备了一整套可用于跨平台成像数据分析、注释和OrganAxis构建的工具包（TissueTag），可应用于任何组织。
针对严重疟疾毒性蛋白的广泛抑制性抗体
Broadly inhibitory antibodies to severe malaria virulence proteins – Nature – 2024
从个体中筛选出目标活性抗体的方法学？
- 疟疾病理是由疟原虫感染的红细胞在微血管中积累驱动的。这个过程是由寄生虫的多态性红细胞膜蛋白1（PfEMP1）粘附蛋白介导的。部分PfEMP1变体通过其CIDRα1结构域与人类内皮蛋白C受体（EPCR）结合，与严重疟疾病理形成密切关联。一直以来的一个重要问题是个体抗体是否能够识别大量循环的PfEMP1变体。
- 本文描述了两种广泛反应性和抑制性的抗人单克隆抗体，针对CIDRα1的特定靶标。这些抗体是从两名不同个体中分离得到的，展现出对多种CIDRα1结构域的EPCR结合抑制作用，并代表CIDRα1的六个亚类中的五个。
- 这两种抗体能够抑制重组全长PfEMP1蛋白和天然PfEMP1蛋白的EPCR结合，同时在生理相关的流动条件下，抑制寄生虫在生物工程的三维人脑微血管中的滞留。对这两种抗体与三种不同CIDRα1抗原变体结合的结构分析显示了相似的结合机制，这依赖于与CIDRα1中EPCR结合位点的三个高度保守氨基酸残基的相互作用。
- 这些广泛反应性的抗体可能代表着对严重疟疾的获得性免疫的共同机制，提供了针对严重疟疾的疫苗或治疗设计的新见解。
光催化低温去氟化PFASs
Photocatalytic low-temperature defluorination of PFASs – Nature – 2024
- 聚氟烷基和全氟烷基物质（PFASs）广泛存在于许多日常消费品中，主要由于其高热稳定性和化学稳定性，以及疏水和疏油特性。然而，赋予PFASs这些特性的惰性碳-氟（C–F）键也使其在去氟化过程中抗分解，导致在环境以及人体内的持久性，进而引发重大安全和健康隐患。尽管最近在非焚烧的PFAS功能化物质的销毁方法上取得了一定进展，但对于聚全氟烃（PFCs）以及聚四氟乙烯（PTFE）等聚合物PFASs的回收过程目前仍然限制于需要高温或强还原试剂的方法。本文报告了一种利用高度扭曲的喹啉基超还原剂KQGZ对PFASs进行去氟化的方法。
- 在40-60°C的条件下，可以通过光催化方式去氟化一系列PFASs。PTFE的去氟化主要产物为无定形碳和氟化盐。聚合物PFASs（如PFCs、全氟辛烷磺酸（PFOS）、聚氟辛酸（PFOA）及其衍生物）则生成碳酸盐、甲酸盐、草酸盐和三氟醋酸作为去氟化产物。这一过程实现了PFASs中氟的回收，转化为无机氟化盐。
- 机制研究揭示了PTFE与聚合物PFASs在反应行为和产物成分上的差异。该研究为“永恒化学物质”PFASs的低温光还原去氟化开启了一扇窗，尤其是在PTFE的去氟化方面，以及为新型超还原剂的发现提供了新的方向。
人类骨骼发育的功能基因组学与身高遗传性模式
软骨板的取样方法学？
- 身高的变化主要源于对软骨细胞的调控变化，软骨细胞是组成长骨生长板的细胞。目前，我们缺乏对人类骨骼中取样软骨细胞的表观遗传调控和基因表达的知识，因此无法理解身高生物学的基本调控机制。
- 我们首先通过生成从不同生长板取样的软骨细胞的广泛表观遗传和转录组图谱，解决了这一问题，发现了塑造人类骨骼/关节发育的新型调控网络。
- 接着，我们将这些图谱与身高的全基因组关联研究（GWAS）信号结合，解析了特定骨骼元素和全局作用变异对骨骼生长的调控影响，揭示了在控制身高变异中调控多效性的重要性。
- 最后，考虑到身高具有高度的遗传性，常常作为复杂性状遗传学的测试案例，我们在可测试的全基因组模式框架内利用这些数据集，发现了新的软骨细胞发育模块和影响身高生物学及骨骼生长的外周作用因素。
压力扰乱侧杏仁核中的痕迹组以普遍化威胁记忆
- 压力会导致厌恶记忆的过度普遍化，这是许多精神疾病的一个特征。记忆是通过一组在事件发生时活跃的稀疏神经元（痕迹组）进行编码的。我们研究了介导小鼠压力诱导的威胁记忆过度普遍化的分子和电路过程。
- 研究发现，压力通过皮质醇作用于大鼠，增加了支持侧杏仁核威胁记忆的痕迹组的密度，这种痕迹组可以被特定和非特定的检索线索重新激活（普遍化的威胁记忆）。此外，我们确定内源性大麻素在形成不那么稀疏的痕迹和由压力诱导的记忆普遍化中，对偏向于阳性（PV+）侧杏仁核抑制神经元的出现起关键作用。
- 施用糖皮质激素受体拮抗剂、内源性大麻素合成抑制剂、增加PV+神经元活性以及在侧杏仁核PV+神经元中敲低大麻素受体，均能恢复压力小鼠中的威胁记忆特异性和稀疏痕迹。
- 我们这些发现为理解压力诱导的记忆改变提供了新的见解，并为与压力相关的疾病提供潜在的治疗途径。
脂肪组织在减重后保留肥胖的表观遗传记忆
Adipose tissue retains an epigenetic memory of obesity after weight loss – Nature – 2024
相关性 or 因果关系？
- 减少体重以改善代谢健康及相关的并发症是治疗肥胖的主要目标。然而，维持体重损失是一项相当困难的挑战，尤其是因为身体似乎保留了一种对抗体重变化的肥胖记忆。克服这一障碍以实现长期治疗的成功是困难的，因为支撑这一现象的分子机制仍然未知。
- 在这项研究中，通过使用单细胞核RNA测序，我们展示了人类和小鼠的脂肪组织在显著减重后仍保持细胞转录的变化。此外，我们发现小鼠脂肪细胞中持续存在由肥胖引起的表观遗传改变，这些改变会负面影响其功能和对代谢刺激的反应。
- 携带这种肥胖记忆的小鼠表现出加速的反弹体重增加，表观遗传记忆可以解释在进一步摄入高脂饮食时脂肪细胞的转录失调。总之，我们的发现表明小鼠脂肪细胞中存在肥胖记忆，这主要基于稳定的表观遗传改变，这些改变似乎使细胞在肥胖环境中为病理反应做好准备，从而导致饮食时常见的“溜溜球”效应。
- 未来针对这些改变可能会改善长期的体重管理和健康结果。
新复制哺乳动物染色质的单分子可及性全景
The single-molecule accessibility landscape of newly replicated mammalian chromatin – Cell – 2024
- 我们提出了一种名为复制感知单分子可及性测绘（RASAM）的方法，用于非破坏性地测量染色质的复制状态和蛋白-DNA相互作用。使用RASAM，我们发现复制后全基因组范围内存在单分子“超可及性”状态，并在数小时内得到解决。
- 结合RASAM和快速蛋白降解的细胞模型，我们证明组蛋白伴侣CAF-1通过填补单分子“空隙”并在复制DNA上生成紧密相邻的二核小体来减少新生染色质的可及性。在顺式调控元件上，我们观察到新生染色质超可及性解决的独特模式：在CCCTC结合因子（CTCF）结合位点，CTCF与核小体发生竞争，导致CTCF占有率及基序可及性在复制后降低；而在活跃的转录起始位点，高染色质可及性得以维持，暗示核小体无区域快速重新建立。
- 我们的研究为染色质纤维的组织研究提供了新的范式。更广泛地说，我们揭示了新复制染色质的独特组织，这种组织必须通过主动过程进行重置，为表观遗传重编程提供了基础。
阿拉伯芥蓝光光受体CRY2在黑暗中发挥抑制根生长的作用
- 加密色素（CRYs）是蓝光受体，调控植物生长的多个方面。然而，非光激发的CRYs在黑暗或非蓝光条件下是否及如何发挥功能仍不清楚。在此，我们展示CRY2即使在黑暗中也会影响阿拉伯芥的转录组，揭示其非典型的功能。
- CRY2在黑暗中抑制根尖分生组织中的细胞分裂，以降低根部伸长。蓝光使CRY2聚合，从而解除对根伸长的抑制。CRY2与叉状样蛋白1（FL1）和FL3进行物理相互作用，而这些相互作用会受到蓝光的抑制，只有单体状态的CRY2能够进行相互作用，而二聚体状态的CRY2则无法。
- FL1和FL3与细胞分裂基因的染色质结合，以促进其转录。这种促生长的活性在黑暗中受到CRY2与FLs之间物理相互作用的抑制。植物已经进化出能感知蓝光和黑暗信号，以协调地上和地下器官的竞争发育过程的激活与抑制，通过经济且二元使用古老光受体实现。
肿瘤免疫类
交感神经通过β2肾上腺素受体促进小细胞肺癌
- 迷走神经与多种组织中的肿瘤发生相关，包括小细胞肺癌（SCLC）。然而，交感神经在SCLC发展中的作用尚不清楚。在一个SCLC小鼠模型中，我们观察到化学去神经化后局部交感神经的肿瘤生长显著减少。
- 进一步研究发现，癌细胞上的β2-肾上腺素受体（ADRB2）介导了与神经纤维的相互作用。对ADRB2的基因缺失或药理学抑制导致肿瘤生长减少和生存率提高。此外，阻断ADRB2也减少了人类SCLC类器官和异种移植的生长。
- 进一步研究表明，ADRB2通过激活蛋白激酶A（PKA）信号通路促进癌细胞扩展。与此一致的是，抑制PKA也减少了SCLC细胞的生长。
- 这些发现为交感神经在SCLC发展中所扮演的角色提供了初步见解，并可能为治疗这种致命恶性肿瘤开辟了新的治疗途径。
它酸转运蛋白SLC13A3通过赋予铁死亡抗性削弱肿瘤免疫
- 免疫检查点抑制（ICB）可以诱导肿瘤铁死亡。然而，大多数患者对ICB没有反应。肿瘤可能在肿瘤微环境（TME）中逃避铁死亡。
- 我们发现SLC13A3是肿瘤细胞中的一个它酸转运蛋白，赋予肿瘤铁死亡抗性，从而削弱肿瘤免疫和ICB的疗效。
- 在机制上，肿瘤细胞通过SLC13A3从肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）摄取它酸，激活NRF2-SLC7A11通路，从而逃避免疫介导的铁死亡。结构建模和分子对接分析确定了SLC13A3的功能抑制剂（SLC13A3i）。在巨噬细胞中删除ACOD1（它酸合成的必需酶）、在肿瘤中基因敲除SLC13A3，或使用SLC13A3i处理均可使肿瘤对铁死亡敏感，抑制肿瘤进展，并增强ICB的效果。
- 因此，我们确定肿瘤与TAM之间通过SLC13A3-它酸-NRF2-SLC7A11轴的相互作用是TME中一种先前未知的免疫铁死亡抗性机制，并将SLC13A3视为治疗SLC13A3阳性癌症的有前景的免疫代谢靶点。
针对肿瘤启动细胞免疫特权的靶向治疗以增强癌症免疫疗法
- 肿瘤启动细胞（TICs）具有逃避抗肿瘤免疫的能力，这可能解释了癌症免疫疗法的许多失败。
- 我们在肝细胞癌（HCC）中鉴定了CD49f作为区分TICs的一个显著标记，其优于其他常用的TIC标记。CD49f高表达的TICs通过CXCL2-CXCR2轴特异性招募促肿瘤中性粒细胞，并在肿瘤微环境（TME）中创造了免疫抑制的环境。相应地，这些中性粒细胞通过分泌CCL4重新编程附近的肿瘤细胞朝向TIC表型。
- 这些细胞能够通过CCL4/STAT3诱导的CD155表达以及依赖CD49f稳定化的CD155表达，逃避免疫细胞CD8+ T细胞的攻击。尽管异常的CD155表达促进免疫抑制，但它也代表了一种TIC特异性的脆弱性。我们证明，CD155的缺失或抗体阻断显著增强了在预临床HCC模型中对抗PD-1疗法的敏感性。
- 这些发现揭示了肿瘤免疫逃逸的一个新机制，并为在HCC中结合CD155阻断与抗PD-1/PD-L1疗法提供了依据。
UBA1-STUB1轴介导癌症免疫逃逸与检查点抑制抵抗
- 癌细胞如何逃避免疫监视并抵抗免疫检查点抑制（ICB）的机制尚未完全阐明。
- 通过筛选在癌症中频繁获得的候选基因，我们发现泛素样修饰酶激活酶1（UBA1）的表达与效应CD8+ T细胞相关特征呈最强负相关。在ICB队列中，高UBA1表达显著预测治疗抵抗和生存不良。
- 功能研究表明，UBA1介导的免疫逃逸促进肿瘤生长。免疫谱分析进一步显示，Uba1的过表达或缺失分别显著减少或增加功能性肿瘤内CD8+ T细胞。重要的是，一个选择性的UBA1抑制剂TAK-243在多个同源性模型中与ICB显著协同作用。
- 在机制方面，UBA1-STUB1轴的耗竭或失活稳态化了一个关键的干扰素通路组分（JAK1），增强了IFN信号传导，并提高了关键免疫调节因子的水平，包括CXCL9、CXCL10和MHC I类分子。
- 我们的研究支持对UBA1抑制剂与ICB联合治疗的临床评估。
临床类
GTO: 一项全面的基因治疗综合资源
GTO: a comprehensive gene therapy omnibus – Nucleic Acids Res – 2024
- 基因治疗是一种向细胞传递遗传物质以纠正潜在遗传问题的前沿技术，已成为治疗多种疾病的一种有前景的方法。为了促进该快速发展的领域的研究，我们开发了基因治疗综合资源（GTO），这是一个包含与基因治疗相关的详细临床试验数据和分子信息的全面资源。
- GTO包含6333个临床试验记录和3466个转录组特征，涵盖614个变异基因和22种基因治疗类型，包括DNA治疗、RNA治疗和基因修饰细胞治疗。对于临床试验中的每个基因治疗产品，均提供了详细信息，如变异基因名称、结构组分、适应症、载体信息、临床试验阶段、临床结果和不良反应（如有）。
- 此外，建立了345个比较数据集，其中包括29个单细胞RNA测序数据集，它们包含有关基因治疗和对照样本的信息。通过标准化流程进行差异基因表达和下游功能富集分析，以阐明基因治疗引起的分子变化。
- GTO的用户友好界面支持高效的数据检索、可视化和分析，使其成为研究人员和临床医生在基因治疗及其潜在机制的临床研究中不可或缺的资源。
(～￣▽￣)～初步不可切除结直肠肝转移的首选全身治疗：CAIRO5随机临床试验的事后分析
- 在结直肠癌伴不可切除的肝单纯转移（CRLM）患者中，使用FOLFOXIRI+贝伐单抗 vs. FOLFOX/FOLFIRI + 贝伐单抗治疗提高了无进展生存期、应答率和R0/R1切除/消融率，同时伴随在RAS/BRAFV600E变异和/或右侧肿瘤中的更高毒性。FOLFOX/FOLFIRI-帕尼单抗与FOLFOX/FOLFIRI-贝伐单抗相比，虽然应答率提高，但在RAS/BRAFV600E野生型和左侧肿瘤患者中增加了更多的毒性反应。本研究的目标是呈现FOLFOXIRI联合贝伐单抗与FOLFOX/FOLFIRI联合贝伐单抗、以及FOLFOX/FOLFIRI联合帕尼单抗与FOLFOX/FOLFIRI联合贝伐单抗的长期治疗效果。
- CAIRO5随机三期临床试验设定在2014年11月至2022年1月间在46个荷兰中心和1个比利时中心招募患者，这些患者均为最初不可切除的CRLM。一个肝脏专家小组多次评估患者是否可以切除。患有RAS/BRAFV600E变异和/或右侧肿瘤的患者随机接受FOLFOX/FOLFIRI-贝伐单抗（组1）或FOLFOXIRI-贝伐单抗（组2），而RAS/BRAFV600E野生型、左侧肿瘤的患者接受FOLFOX/FOLFIRI-贝伐单抗（组3）或FOLFOX/FOLFIRI-帕尼单抗（组4）。尽管推荐在局部治疗后进行辅助化疗（ACT），但并非标准治疗。
- 530名患者（327名男性[62%]和203名女性[38%]；中位年龄62岁[IQR, 54-69]）被随机分配到各组：组1中148名，组2中146名，组3中118名，组4中118名。组1的中位总生存期为23.6个月（95% CI, 20.1-27.5），组2为24.1个月（95% CI, 21.0-30.9）（风险比[HR]，0.90；95% CI，0.70-1.17；P = .44），组3为39.9个月（95% CI, 30.7-44.6），组4为38.3个月（95% CI, 35.3-51.3）（HR，0.95；95% CI，0.68-1.32；P = .75）。经过完整局部治疗且没有早期（≤6个月）复发的患者生存期最长（64.3个月；95% CI，57.6至尚未达到），早期复发后进行挽救性局部治疗的患者为58.9个月（95% CI，47.3至尚未达到），而未经挽救性局部治疗的早期复发患者为30.5个月（95% CI，24.4-33.4），而接受不完整局部治疗的患者为28.7个月（95% CI，25.9-38.3），在继续不可切除的患者中生存期最短（18.3个月；95% CI，15.7-20.0）。在调整混杂因素后，ACT与更长的总生存期（HR，0.66；95% CI，0.44-0.98）以及无复发生存期（HR，0.65；95% CI，0.48-0.88）相关，且在没有挽救性局部治疗的早期复发患者中较少（优势比，0.46；95% CI，0.25-0.85）。
- 这些结果支持对于最初不可切除的CRLM患者，无论RAS/BRAFV600E状态和肿瘤侧性如何，使用FOLFOX/FOLFIRI-贝伐单抗治疗。接受局部肝治疗且在早期复发情况下提供挽救性局部治疗的患者，生存期最长。在这些患者中，可能需要考虑进行辅助化疗。
美国国家卫生系统中黑人患者与白患者免疫检查点抑制剂的有效性与安全性比较：一项回顾性队列研究
- 背景：在导致免疫检查点抑制剂（ICIs）获得批准的临床试验中，黑人患者严重不足。本研究旨在描述黑人患者使用ICIs的有效性和安全性。
- 方法：我们对美国退伍军人事务部（VHA）系统中自我认定为非西班牙裔黑色或非西班牙裔白色的患者进行了一项回顾性队列研究。研究对象包括在2010年1月1日至2023年12月31日期间接受PD-1、PD-L1、CTLA-4或LAG-3抑制剂治疗的患者。有效性结果包括整体生存期、治疗中断时间和下一次治疗时间。安全性结果为免疫相关不良事件的发生频率；从随机抽取的1000名黑人患者和1000名白患者中分析，基于基线特征的892对患者使用1:1准确匹配，且不重用。经过手动档案审核后，将未接受ICI治疗或随访不足的患者排除。使用倾向加权Cox回归评估种族对每个有效性结果的调整影响。免疫相关不良事件结果在随机配对样本中使用多变量Cox回归进行分析，调整基线特征。
- 结果：我们共识别出26398名患者，其中4943名（18.7%）为黑人患者，21455名（81.3%）为白患者，895名（3.4%）为女性，25303名（96.6%）为男性，11859名（45%）患有非小细胞肺癌，26045名（98.7%）接受了PD-1或PD-L1抑制剂。
- 截至数据截止日期（2024年8月28日），黑人患者的中位随访时间为40.3个月（95% CI 38.3-42.3），白患者为43.9个月（43.0-45.1）。与白患者相比，黑人患者在治疗中断时间上更长（未调整的2年中断率为10.7% [95% CI 9.8-11.7] 对比白患者的8.6% [8.2-9.0]；调整后的风险比 [HR] 0.91，95% CI 0.87-0.95，p<0.0001），下一次治疗时间相似（黑人患者23.5% [22.3-24.8] 对比白患者的25.6% [25.0-26.2]；1.00，0.95-1.05，p=0.96），总生存率略有改善（黑人患者为36.5% [35.2-38.1]，白患者为36.5% [35.8-37.1]；0.95，0.90-0.99，p=0.036）。
- 1710名患者（862名黑人患者和848名白患者）参与了安全性结果的分析。与白患者相比，黑人患者的所有级别免疫相关不良事件风险降低（未调整的2年发生率为33.1% [95% CI 28.9-37.1] 对比白患者的44.1% [39.1-48.7]；调整后的HR为0.75，95% CI 0.62-0.90，p=0.0026），使用系统类固醇治疗的免疫相关不良事件（0.61, 0.46-0.81，p=0.00051），导致永久停止ICI治疗的免疫相关不良事件（0.58，0.44-0.78，p=0.00024）。在对irAE亚型的探索性分析中发现，黑人患者对于结肠炎（0.46，0.27-0.76，p=0.0026）和甲状腺功能亢进/减退（0.63，0.44-0.90，p=0.011）的风险显著降低，而其他免疫相关不良事件亚型则未发现显著差异。全体ICI治疗队列的类固醇定义免疫相关不良事件分析得出了相似结果。
- 结论：与白患者相比，黑人患者在全国VHA系统中接受ICI治疗的效果相似且毒性低，这可能反映了ICIs治疗比率（效益与危害之比）的重要差异。我们发现在黑人患者中毒性降低的发现需要进一步研究以评估其普遍性。
Ramucirumab联合紫杉醇的切换维持治疗与继续一线奥沙利铂化疗在晚期HER2阴性胃癌或胃食管交界癌患者中的比较（ARMANI）
意大利 IRCCS 基金会国家癌症研究所肿瘤内科
- 背景：在晚期HER2阴性胃癌或胃食管交界癌患者中，紫杉醇与ramucirumab联合被推荐作为二线治疗方案。我们旨在评估切换维持治疗或早期二线治疗（使用紫杉醇及ramucirumab）是否优于将奥沙利铂和氟嘧啶双药化疗延续作为一线策略的结果。
- 方法：ARMANI是一项在意大利31家医院进行的多中心、开放标签、随机、三期临床试验。我们招募了年龄在18岁以上、东部肿瘤协作组表现状态为0或1的患者，这些患者患有局部晚期不可切除或转移性HER2阴性胃癌或胃食管交界癌，并在接受3个月的FOLFOX（氨氯噻吨、氟尿嘧啶和奥沙利铂）或CAPOX（卡培他滨和奥沙利铂）治疗后疾病得到控制。患者按1:1比例随机分配至切换维持组（每28天静脉注射紫杉醇80 mg/m²于第1天、第8天和第15天，以及ramucirumab 8 mg/kg于第1天和第15天）或控制组（继续使用FOLFOX或CAPOX维持化疗12周后转为氟嘧啶单药维持）。随机分配按照以往胃切除术、腹膜癌症以及原发肿瘤部位等进行分层。治疗组分配通过基于网络的系统并实施随机组件的最小化算法完成。主要终点是无进展生存期，采用意向治疗分析方法。安全性人群包括至少接受一次研究治疗的患者。本研究已在ClinicalTrials.gov注册（NCT02934464）并已完成。
- 结果：在2017年1月1日至2023年10月2日期间，共280名患者被随机分配接受紫杉醇与ramucirumab（切换维持组；n=144）或继续FOLFOX或CAPOX（对照组；n=136）。所有患者均为白人，其中180名（64%）为男性，100名（36%）为女性。在中位随访43.7个月（四分位数范围24.0-57.9）时，280名患者中有253名（90%）发生了无进展生存期事件：切换维持组中144名患者中有131名（91%），对照组中136名患者中有122名（90%）。
- 切换维持组的中位无进展生存期为6.6个月（95% CI 5.9-7.8），而对照组为3.5个月（2.8-4.2）（HR 0.61，95% CI 0.48-0.79；p=0.0002）。假设比例风险被违反；在24个月限制均值生存时间分析中，切换维持组无进展生存期限制均值为8.8个月（95% CI 7.7-9.9），对照组为6.1个月（5.0-7.2）（p=0.0010）。
- 切换维持组与对照组中最常见的3-4级治疗相关不良事件分别为中性粒细胞减少症（切换维持组37名患者[26%] vs 对照组13名患者[10%]）、周围神经病（切换维持组8名患者[6%] vs 对照组9名患者[7%]）和动脉高血压（切换维持组9名患者[6%] vs 对照组无）。在实验组141名患者中发生严重不良事件的有28名（20%），在对照组135名患者中有15名（11%）；这些事件在切换维持组中有2名患者（1%）与治疗相关（肺栓塞），在对照组中有2名患者（1%）与治疗相关（黏膜炎和贫血）。未发生治疗相关死亡。
- 结论：对于不适合免疫治疗或靶向药物的晚期HER2阴性胃癌或胃食管交界癌患者，紫杉醇与ramucirumab的切换维持治疗可能是一种潜在的治疗策略。
(～￣▽￣)～ 青少年及年轻人癌症的当前与未来全球负担：一项基于人群的研究
- 与儿童和老年人相比，青少年和年轻人（年龄15-39岁）癌症负担的研究相对较少。我们旨在量化2022年及2050年青少年和年轻人癌症的全球负担，并探讨发病率、死亡率和病例致死率的模式。
- 在这项基于人群的研究中，我们使用GLOBOCAN数据库量化了新发病例和癌症相关死亡人数，以及相应的年龄标准化发病率和死亡率（每10万人中15-39岁人群），研究范围包括所有癌症，排除黑色素瘤皮肤癌，以及33种特定癌症类型。病例致死率通过死亡与发生比率进行估算。整体和性别特异性估算在全球、地区、人类发展指数（HDI）和收入水平等维度进行计算。我们通过将GLOBOCAN 2022年的指标应用于2050年性别特异性的人口预测，估算未来癌症负担。
- 2022年，青少年和年轻人中估计发生了1,300,196例癌症新病例和377,621例癌症相关死亡。女性的发病率年龄标准化率比男性高1.9倍，死亡率年龄标准化率高1.2倍（女性发病率ASR为52.9，男性为28.3；女性死亡率ASR为13.1，男性为10.6）。虽然高收入国家的发病率ASR最高，但低收入国家的死亡率ASR最高，导致病例致死率在高收入环境中为12%，而在低收入环境中为57%。
- 在我们分析的33种癌症类型中，乳腺癌或宫颈癌是被诊断为癌症的最常见类型，也是癌症相关死亡的主要原因，分别出现在163个和93个国家；这两种癌症的发病率和死亡率在不同地区的差异也最大。最终，预计全球青少年和年轻人的癌症负担将从2022年到2050年增加约12%，尽管在非常高HDI国家预计将下降10.7%。这一增长预计将主要影响低HDI地区，癌症病例和死亡人数预计将翻倍（增长102.3%）。
- 尽管青少年和年轻人癌症的发病率在最发达的地区最高，但过渡国家的结果最差，并将在2050年面临最大的负担增加。这些发现为全球青少年和年轻人癌症社区提供了参考，以指导癌症控制优先事项并减少全球不平等。
肝硬化患者肝细胞癌风险分层的PAaM第三阶段验证研究
- 肝硬化患者的肝细胞癌（HCC）风险分层在具有迫切且未满足的需求，以便进行具有成本效益的HCC筛查和早期检测，从而改善HCC的预后。当前研究的背景为此提供了重要依据。
- 本研究将分子（与α-胎蛋白相关的预后肝分泌组特征）和临床（aMAP评分）变量结合以开发PAaM，并在两个第三阶段生物标志物验证研究中进行了验证：德克萨斯州HCC联盟（THCCC）和全国HCC早期检测策略（HEDS）前瞻性队列，遵循前瞻性标本收集和回顾性盲法评估（PRoBE）设计。通过Fine-Gray回归评估基线PAaM与HCC发生之间的关联，同时考虑总体死亡率和肝移植作为竞争事件。
- 在THCCC的2156名肝硬化患者中，PAaM识别出404名（19%）高风险、903名（42%）中风险和849名（39%）低风险患者，其年HCC发生率分别为5.3%、2.7%和0.6%。与低风险患者相比，高风险和中风险组的HCC发生亚分布危险比（sHRs）分别为7.51（95%置信区间[CI]，4.42-12.8）和4.20（95%CI，2.52-7.01）。在HEDS的1328名肝硬化患者中，PAaM识别出201名（15%）高风险、540名（41%）中风险和587名（44%）低风险患者，其年HCC发生率分别为6.2%、1.8%和0.8%。高风险和中风险组的HCC发生相关sHRs分别为6.54（95%CI，3.85-11.1）和1.77（95%CI，1.02-3.08）。
- 亚组分析显示，在包括代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）和治愈的乙型肝炎感染等多种HCC病因中，PAaM均能实现稳健的风险分层。因此，PAaM为肝硬化患者提供了准确的HCC风险分层能力。
肌浸润性膀胱癌中nivolumab的溶瘤免疫疗法：一项1b期试验
- 针对不可接受顺铂治疗的肌浸润性膀胱癌患者，新辅助安全有效的治疗需求迫切。
- 本研究启动了一项1b期试验，探讨使用局部注射cretostimogene grenadenorepvec（编码粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的溶瘤型5号腺病毒）与全身nivolumab的联合治疗。本试验的主要目标是评估安全性，次要目标是通过病理完全缓解率及1年无复发生存率评估抗肿瘤疗效。
- 在21名接受治疗的患者中，未发现剂量限制性毒性。联合治疗的病理完全缓解率为42.1%，1年无复发生存率为70.4%。
- 病理反应与基线游离E2F活性和肿瘤突变负担相关，而与PD-L1状态无关。虽然在局部注射溶瘤免疫疗法后，T细胞浸润普遍增加，但三级淋巴结构的形成、增大和成熟与完全反应显著相关，支持了协调的体液和细胞免疫反应的重要性。
- 总的来说，这些结果突显了该联合方案在不可接受顺铂治疗患者中增强疗效的潜力，值得进一步研究作为新辅助治疗的选择。临床试验注册号：NCT04610671。
腹腔镜辅助手术与开放手术在低位直肠癌治疗中的3年生存结局
- 腹腔镜手术在直肠癌的治疗中越来越普遍，但对于低位直肠癌的长期肿瘤学结局尚未完全确立。本研究旨在评估腹腔镜手术与开放手术治疗低位直肠癌的3年生存结局。
- 本多中心随机对照非劣性试验在中国22家三级医院进行，招募了18至75岁、组织病理学证实的cT1-2N0、cT3-4aN0或cT1-4aN1-2的低位直肠腺癌患者。参与者按照2:1的比例随机分配接受腹腔镜手术或开放手术。主要结果为3年无病生存期，定义为手术日期到局部复发、远处转移或因任何原因死亡（先发生者）之间的时间。
- 结果显示，在2013年11月12日至2018年6月6日期间，1070名患者入组并随机分配治疗。其中1039名患者（685名接受腹腔镜手术，354名接受开放手术；中位年龄57岁）被纳入分析。
- 腹腔镜组的3年无病生存率为81.4%，而开放组为79.8%（HR 0.92；p=0.56）。两组间差异为1.60%（p<0.0001表明非劣性）。腹腔镜组的3年总生存率为91.7%，而开放组为93.7%（p=0.24）。
- 由经验丰富的外科医生执行的腹腔镜手术在低位直肠癌患者中无劣于开放手术的3年无病生存率，这些结果支持在低位直肠癌手术中使用腹腔镜手术。
其它类
(～￣▽￣)～ 人类血管细胞的器官特异性图谱
An organotypic atlas of human vascular cells – Nat Med – 2024
- 人类血管系统由内皮细胞（EC）和墙面细胞组成，覆盖了体内广泛的表面积，提供了血液与组织环境之间的重要界面。尽管特定血管床之间存在功能差异，但各组织中的分子决定因素仍然很大程度上是未知的。
- 在本研究中，我们整合了来自19个人体器官和组织的单细胞转录组数据，定义了约67,000个细胞（62名供体）中的42种血管细胞状态，包括沿着大到小口径血管的动脉内皮轴的血管发生过渡特征。我们还表征了器官特异性的细胞群体，包括脾脏内的边缘内皮细胞和血脑屏障细胞，从而阐明了这些重要细胞状态的分子特征。
- 对内皮细胞与墙面细胞之间分子相互作用的研究揭示了与Notch、Wnt、视黄酸、前列腺素和细胞粘附信号相关的血管发生和器官特异性交流通路。转录因子网络分析显示，组织特异性模块中下游靶基因的调控存在差异性，例如在多种肺血管亚群中的FOXF1靶基因。此外，我们对不同血管床中的血管药物靶点进行了机理推断。
- 这一开放获取资源增强了我们对人类血管细胞中血管多样性和器官特异性分子特征的理解，并对跨组织的血管疾病具有治疗意义。
人类胎盘的空间多组学景观揭示分子分辨率下的复杂性
Spatial multiomic landscape of the human placenta at molecular resolution – Nat Med – 2024
- 成功的妊娠直接依赖于胎盘复杂而动态的基因调控网络。这种细胞间和细胞内程序的广泛中断会导致妊娠并发症和发育缺陷。在本研究中，我们生成了一个全面的、空间分辨的、多模态细胞普查，阐明了人类第一孕期胎盘的分子结构。
- 我们利用配对的单核（sn）ATAC（转座酶可及染色质检测）测序和RNA测序（RNA-seq），结合空间snATAC-seq和RNA-seq，以及分子分辨率下的原位测序和转录组杂交制图，空间重建了共同的表观基因组和转录组调控景观。
- 配对分析揭示了复杂的肿瘤样基因表达和转录因子基序程序，这些程序可能在敌对的子宫环境中支持胎盘的生存。对与基因相关的顺式调控元件的进一步研究显示出更高度的调控复杂性，可能支配滋养层细胞的分化和胎盘疾病风险。互补的空间映射技术解码了胎盘绒毛核心和绒外滋养细胞柱结构中的这些程序，同时揭示了建立领域的转录元素和细胞间通讯。最后，我们计算性推断了全基因组的多组学单细胞谱系，空间性地表征了胎盘的染色质可及性景观。
- 本研究提供的这一空间分辨的单细胞多组学框架为未来关于早期胎盘发育和妊娠的研究提供了一种蓝图。
空间解析单细胞图谱揭示马拉维人群致死性肺部COVID-19的独特细胞特征
- 尸检单细胞研究已转变了对下呼吸道疾病（LRTDs），包括冠状病毒病2019（COVID-19）的理解。然而，来自非洲的相关数据有限，而这些地区的HIV、疟疾及其他环境暴露可能影响疾病的病理生物学和治疗靶点。
- 在本研究中，我们利用组织学和高维成像技术，描述了马拉维成年患者（n = 9）与对照组（n = 7）致命肺病的特征，并从肺、血液和鼻腔细胞中生成了单细胞转录组数据。
- 与其他队列数据的整合显示出一种保守的COVID-19组织病理学特征，其主要由不同的免疫和炎症机制驱动：在美国、欧洲和亚洲队列中，由I/III型干扰素（IFN）反应主导，尤其是在血液来源的单核细胞中；而在马拉维队列中，主要由肺驻留巨噬细胞对IFN-γ的反应所主导。HIV状态对组织学或免疫病理学的影响微乎其微。
- 我们的研究为这一数据资源提供了基础，并强调在欠代表人群中研究疾病的细胞机制的重要性，表明了治疗的共享及独特靶点。
pSABER：在细胞和组织病理样本中高效且高度放大的核酸靶标成像
- 原位杂交（ISH）是一种强有力的工具，用于研究固定样本中核酸靶标的空间分布。传统的ISH通常使用荧光染料来实现高灵敏度和多重检测，或采用显色标记以便与组织病理染色进行共同可视化。这两种方法都受益于信号放大，从而使靶标检测更加有效、快速，并与广泛的光学系统兼容。
- 我们在此介绍一种统一的技术平台，称为“pSABER”，用于细胞和组织系统中ISH信号的放大。pSABER通过为在位靶标装饰串联结合位点与辣根过氧化物酶结合的寡核苷酸，从而实现荧光或显色底物的局部沉积。
- 我们证明pSABER可以有效标记培养细胞和福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）标本中的DNA和RNA靶标。此外，pSABER还可在常规信号放大方法（SABER）的基础上实现五倍的信号放大，且能够通过溶液置换进行串联多重化。
- 因此，通过将核酸检测与强大的信号放大连接起来，pSABER能实现广泛的多种读数应用，具有在研究和临床环境中的广泛实用性。
Survivin促进皮肤癌发生的干细胞能力
Survivin promotes stem cell competence for skin cancer initiation – Cancer Discov – 2024 Nov 11
- 干细胞（SCs）而非前体细胞（Ps）作为基底细胞癌（BCC）的起源细胞。当前尚未了解在干细胞中促进BCC形成或在前体细胞中限制肿瘤发展的机制。
- 本研究对干细胞和前体细胞进行了转录组分析，发现作为一种多效因子的Survivin在干细胞中优先表达，该因子促进细胞分裂并抑制细胞凋亡。
- 通过遗传增益和缺失功能的小鼠模型，我们证明Survivin在表达癌基因的干细胞中的缺失能有效阻止BCC的形成。Survivin的过表达使前体细胞具备了BCC形成的能力，促进细胞的存活和分裂，同时抑制凋亡和分化。我们识别出SGK1作为Survivin的关键下游因子，其抑制能够有效阻止BCC的形成。
- 本研究揭示了Survivin在调节干细胞起始BCC形成能力中的作用及其机制，促进癌基因表达的干细胞的存活和自我更新分裂，同时限制分化和细胞凋亡。
癌细胞通过CKAP4相分离介导微管分支来感知固体应力以增强转移能力
- 固体应力来源于细胞外基质和细胞的刚性与弹性成分，是肿瘤的一个典型物理特征。越来越多的证据表明，固体应力的升高促进肿瘤的转移并影响预后。然而，癌细胞如何感知固体应力以加剧恶性程度的分子机制尚不清楚。本研究的临床数据表明，转移性实体肿瘤中的应力升高与细胞骨架相关蛋白4（CKAP4）的表达高度相关。
- 有趣的是，CKAP4作为一种敏感的细胞内机械传感器，通过液-液相分离特异性地响应所研究的肿瘤微环境中的固体应力。这些微米尺度的CKAP4颗粒紧密附着在微管上，并显著重新排列它们的曲率和分支，从而增强细胞扩展，最终促进癌细胞的迁移并促进体内远处转移。
- 在机制上，CKAP4的内源性无序区1（IDR1）与微管结合，而IDR2则通过Cav1.2依赖的钙离子流调控相分离，这共同重塑了微管。
- 这些发现揭示了癌细胞如何感知固体应力以促进癌症恶性的前所未有的机制，并架起癌症物理学与癌细胞生物学之间的桥梁。
转录与DNA复制碰撞导致大规模串联重复并揭示癌症中可靶向的治疗脆弱性
- 尽管癌症中存在大量体细胞结构变异（SVs），其形成的潜在分子机制仍不清楚。
- 本研究利用6193个全基因组测序的肿瘤样本，研究转录与DNA复制碰撞对基因组不稳定性的贡献。在三个独立的泛癌症队列中，揭示了转录依赖性和复制链倾斜性，这是转录-复制碰撞（TRC）的预期特征，并在大规模串联重复（TDs）中得到了检测。
- 大规模TDs在女性富集的上消化道和前列腺癌中非常普遍，它们与较差的患者生存率以及TP53、CDK12和SPOP的突变相关。我们发现，当失活CDK12时，细胞显示出显著更多的TRCs、R-循环及大规模TDs。通过抑制WEE1、CHK1和ATR，选择性地抑制CDK12缺陷细胞的生长。
- 我们的数据表明，癌症中的大规模TDs形成与TRCs相关，其存在可以作为预后和治疗的生物标记。
机器学习/组学类
scStateDynamics：通过建模单细胞水平表达变化解读药物响应的肿瘤细胞状态动态
- 理解肿瘤细胞的异质性和可塑性对克服药物抵抗至关重要。单细胞技术使得在特定条件下分析细胞状态成为可能，但将静态细胞快照拼接起来以表征动态药物响应仍然具有挑战性。
- 在本研究中，我们提出了scStateDynamics，这是一种算法，用于推断肿瘤细胞状态动态并通过建模单细胞水平的基因表达变化来识别共同的药物效应。我们通过模拟数据和谱系追踪数据验证了该算法的可靠性。
- 将该算法应用于真实的肿瘤药物治疗数据集时，发现有超过静态转录组相似性所能辨识的更细微的细胞亚群，这些亚群对药物的响应各不相同，并从细胞水平的表达变化中理顺了药物作用机制。
- scStateDynamics为研究肿瘤细胞药物反应提供了新的视角，促进了对药物抵抗机制的深入理解，从而可能为个体化治疗策略的制定提供支持。
MarkerDB 2.0: 2025年综合分子生物标志物数据库
MarkerDB 2.0: a comprehensive molecular biomarker database for 2025 – Nucleic Acids Res – 2024
- MarkerDB（https://markerdb.ca）已成为分子生物标志物信息的领先资源。在过去的三年中，该数据库经历了显著的演变，反映了生物标志物研究的动态趋势以及用户社区日益增长的需求。今年的更新称为MarkerDB 2.0，介绍了关键改进，以增强数据库的可用性、一致性和生物标志物的覆盖范围。
- 此次改进包括： (i) 添加了数千个新生物标志物及其相关健康状况； (ii) 包括了许多新的生物标志物类型和类别； (iii) 升级了搜索和数据过滤功能； (iv) 新增了探索和理解生物标志物面板的功能； (v) 显著扩展和改进了描述。这些升级以及在内容、界面、布局和整体网站性能方面的众多小改进，极大地增强了MarkerDB的可用性和促进生物标志物解读的能力，适用于各种研究领域。
- MarkerDB承诺继续提供一个免费的、公开可获取的平台，为广泛的分子（蛋白质、遗传、染色体和化学/小分子）生物标志物提供整合信息，涵盖诊断、预后、风险、监测、安全和反应相关的生物标志物。我们有信心这些升级和更新将改善MarkerDB的用户友好性，增加其实用性，并大大扩展其在临床医学和生物医学研究等多个领域的潜在应用。
精准DNA甲基化类型分析：通过纳米孔电流信号的层次聚类和基于注意力的神经网络
- 通过纳米孔测序解码DNA甲基化位点是DNA甲基化研究领域的一项前沿技术，因为它能够直接对原生DNA分子进行测序，而无需先前的酶或化学处理。在纳米孔测序过程中，DNA碱基上的甲基化修饰会导致电流强度的变化。因此，构建深度神经网络模型来解码纳米孔测序的电信号已成为甲基化位点识别中的一个关键步骤。
- 本研究利用了包含多种DNA甲基化类型和基序列多样性的纳米孔测序数据。我们提出了一种基于电流信号聚类的特征编码方法，并在Transformer框架中利用强大的注意力机制构建了PoreFormer模型，以识别纳米孔测序中的DNA甲基化位点。
- 该模型在多类甲基化和基序列多样性条件下表现出色，为相关研究领域提供了新的视角和见解。
(～￣▽￣)～LmRaC：一个功能可扩展的工具，用于大型语言模型对用户实验结果的询问
- 大型语言模型（LLMs）在众多领域取得了显著成果。然而，对于虚假信息和权威来源的幻觉以及伪造问题的持续担忧，使得LLMs在科学研究中的应用面临严重挑战。检索增强生成（RAG）是一种技术，它能够使在训练过程中无法获得的数据和文档在推理任务中可用。除了提供动态和定量数据给LLM外，RAG还提供了仔细控制和追踪源材料的手段，从而确保结果的准确性、完整性和权威性。
- 本文介绍了LmRaC，这是一种基于LLM的工具，能够在用户自身实验结果的背景下回答复杂的科学问题。LmRaC允许用户从PubMed源（RAGdom）动态构建特定领域的知识库。答案仅来自于该RAG，并提供到段落级别的引用，几乎消除了幻觉或伪造的可能性。这些答案可以用来构建实验上下文（RAGexp），结合用户提供的文档（例如，设计、协议）和定量结果，以回答有关用户特定实验的问题。
- 关于定量实验数据的问题是LmRaC的核心，并通过用户定义和功能可扩展的REST API服务器（RAGfun）提供支持。
PRIMED联盟：减少多基因风险评估中的差异
The PRIMED Consortium: Reducing disparities in polygenic risk assessment – Am J Hum Genet – 2024
Polygenic Risk Methods in Diverse Populations (PRIMED) Consortium
- 多基因风险评分（PRS）的提升可以显著改善疾病风险预测，从而对健康促进和疾病预防产生重大影响。然而，由于历史上对欧洲血统人群进行的全基因组关联研究的过度采样，PRS在其他欠研究人群中的表现较差，这引发了对当前形式在临床应用中可能加剧健康护理差距的担忧。PRIMED联盟的成立旨在开发改善PRS在全球人群及具有多样遗传背景的个体中的表现的方法。
- 为此，PRIMED正在整合和协调基于AnVIL的多种表型和基因型数据集，这是一个可互操作的安全云平台，以使用人群和统计遗传学方法进行个体和摘要级分析。研究中心、协调中心和来自NIH的代表与其他NHGRI和全球联盟合作，以实现这些目标。
- PRIMED还在评估PRS实施的伦理和社会影响，同时研究健康的社会决定因素与PRS共同建模在计算疾病风险中的作用。重点关注的表型主要是心代谢疾病和癌症，这些是全球死亡和残疾的主要原因。该联盟的早期成果包括在AnVIL上实现数据共享的方法、发展融合来自队列研究和电子健康记录的表型和基因型数据的共同数据模型、使最新的人口描述指南适应全球队列以及共享PRS方法和工具。
- 作为一项多中心协作，PRIMED旨在促进多基因风险评估的开发和使用中的公平性。
基于元基因的相似性网络融合方法用于多组学数据整合，识别肾细胞癌的新亚型
已经入库
- 肾细胞癌（RCC）是全球最常见的癌症之一，其发病率和死亡率每年都在增加。RCC患者之间的异质性在制定普适的有效治疗策略方面带来了重大挑战，这强调了对RCC分子机制进行深入研究的必要性，以理解RCC患者之间的变异，并进一步识别出不同的分子亚型以实现精准治疗。
- 本文提出了一种基于元基因的相似性网络融合（Meta-SNF）方法，用于结合多组学数据对RCC亚型进行识别。该方法使用非负矩阵分解技术捕捉数据集中固有的替代结构，形成元基因。这些潜在的元基因随后被整合到相似性网络融合（SNF）框架下构建的融合网络中，以提高亚型识别的准确度。
- 我们进行了模拟研究并分析了来自两个RCC数据集（即肾透明细胞癌（KIRC）和肾乳头状细胞癌（KIRP））的真实数据，以证明Meta-SNF的实用性。模拟研究表明，Meta-SNF在亚型识别中的准确性显著高于原始的SNF和其他最先进的方法。在真实数据分析中，Meta-SNF生成了更为明显和分离良好的聚类，将KIRC和KIRP分别分类为四个亚型，这些亚型在生存结果上表现出显著差异。
- 随后，我们对KIRC和KIRP中预后不良的亚型进行了全面的生物信息学分析，并识别出多个潜在生物标志物。Meta-SNF为使用多组学数据进行亚型识别提供了一种新策略，其对RCC数据集的应用也带来了多样的生物学见解，这些见解对于指导RCC的临床决策过程具有重要价值。
(～￣▽￣)～GENCODE 2025: 人类和小鼠的参考基因注释
GENCODE 2025: reference gene annotation for human and mouse – Nucleic Acids Res – 2024
- GENCODE项目为人类和小鼠提供全面的参考基因注释。进入第二十个年头，该项目仍然保持高度活跃，随着新技术和方法的出现，使我们能够以更高的细粒度对基因组进行编码。特别是，长读长转录组测序使我们能够识别大量缺失的转录本，并显著改善现有模型，同时，长非编码RNA目录也因而经历了剧烈的扩展和重新配置。
- 我们也在整合来自最先进的蛋白质组学和Ribo-seq实验的数据，以细化对翻译序列的注释。此外，随着更多物种基因组的测序，多基因组对齐为功能洞察提供了更丰富的信息。这些方法被整合到一个全面的注释工作流程中。
- 然而，随着资源的复杂性增加，用户在使用上可能面临挑战，我们正在通过创建过滤后的基因集（如MANE Select和GENCODE Primary）来解决这些问题。下一个挑战是将注释传播到多个人类和小鼠基因组中，随着我们进入全基因组时代。
- 我们的资源可以在我们的网站门户www.gencodegenes.org以及Ensembl和UCSC基因组浏览器上自由获得。
AutoXAI4Omics: 针对组学和表格数据的自动化可解释人工智能工具
AutoXAI4Omics: an automated explainable AI tool for omics and tabular data – Brief Bioinform – 2024
- 机器学习（ML）方法为深入理解复杂生物系统的复杂机制提供了机会，其在组学数据分析中的应用越来越普遍，以支持新生物标志物的识别和表型预测建模等任务。对于科学家和领域专家而言，利用用户友好的机器学习流程极为重要，这使他们能够运行复杂、可靠且可解释的模型，而无需深厚的编码或算法优化知识。通过简化模型开发和训练的过程，研究人员可以将时间和精力集中在生物学解释和验证的关键任务上，从而最大化机器学习驱动的洞察的科学影响。
- 在此，我们介绍了一种完全自动化的开源可解释人工智能工具AutoXAI4Omics，该工具能够对组学和表格数值数据进行分类和回归任务。
- AutoXAI4Omics通过自动化人工智能专家所做的决策和过程（例如最佳特征集选择、不同机器学习算法的超参数调优以及特定任务和数据集的最佳机器学习模型选择）加速科学发现。在机器学习分析之前，AutoXAI4Omics集成了针对特定组学数据类型的特征过滤选项。
- 此外，该工具通过可解释性分析提供的预测洞察突出展示了组学特征值与所研究目标（例如预测表型）之间的关联，从而促进新可操作性洞察的识别。
MCGAE: 解开肿瘤侵袭的多模态空间转录组学集成分析
- 空间解析转录组学（SRT）是生物医学研究的重要基础，揭示了组织微环境的异质性。然而，整合包括基因表达、空间坐标和形态信息的多模态数据在准确识别空间域方面面临重大挑战。
- 为了解决这些问题，我们提出了多视图对比图自编码器（MCGAE），这是一种专门为复杂空间转录组学（ST）数据分析设计的前沿深度计算框架。MCGAE通过从基因表达和空间邻接矩阵创建多视图表示，推动了该领域的发展。利用模块化建模、对比图卷积网络以及注意力机制，MCGAE生成了特定模态的空间表示并将其整合为统一的嵌入。这一整合过程通过融入形态图像特征进一步提升了框架处理多模态数据的能力。
- 在对模拟和真实SRT数据集应用时，MCGAE在空间域检测、数据去噪、轨迹推断和三维特征提取方面展现了优越的性能，超越了现有方法。特别是在结直肠癌肝转移的研究中，MCGAE整合了组织学和基因表达数据，以识别肿瘤侵袭区域并描述细胞分子调控。
- 这一突破扩展了空间转录组学的分析能力，并为癌症及复杂疾病研究提供了新工具。
sc2GWAS: 一个将单细胞与人类GWAS性状连接的综合平台
- 识别与风险变异相关的细胞群体对于揭示驱动疾病发展和进展的细胞特定机制至关重要。将全基因组关联研究（GWAS）与单细胞RNA测序（scRNA-seq）结合已成为检测性状-细胞关系的有效策略。与性状相关的单细胞数据的积累促进了对其综合处理的迫切需求。
- 为了应对这一需求，我们开发了sc2GWAS，旨在以单细胞分辨率记录大规模的GWAS性状-细胞调控对，并为这些相关对提供全面的注释和富集分析。当前版本的sc2GWAS从超过630万个单细胞中整理出总共15,078,310个候选性状-细胞对，为探索性状与细胞之间复杂的调控关系提供了宝贵的资源。我们对scRNA-seq数据和GWAS数据进行了严格的质量控制，确保了数据集在识别与性状相关的细胞和基因时的可靠性和准确性。此外，sc2GWAS提供了与性状相关基因的排序列表和广泛的（表观）遗传注释，使其成为后续分析的重要资源。
- 我们通过研究阿尔茨海默病展示了该平台的实用性，在该研究中，发现了疾病与小胶质细胞之间的重要关联，其中APOE基因特别显著。
- 该平台促进了对复杂性状-细胞和性状-基因相互作用的深入研究，我们预计sc2GWAS将成为探索GWAS性状-细胞调控机制的重要和有价值的平台。
(～￣▽￣)～ 基于流行投票的单细胞数据细胞类型标签共识预测
Consensus prediction of cell type labels in single-cell data with popV – Nat Genet – 2024
已经入库
- 细胞类型分类是单细胞测序分析中的一个关键步骤。多种方法已被提出，用于将细胞类型标签从已注释的参考图谱转移到未注释的查询数据集中。然而，现有的标签转移方法缺乏对结果注释的合理不确定性估计，从而限制了其可解释性和实用性。
- 为了解决这个问题，我们提出了流行投票（popV），这是一种基于本体的投票机制的预测模型集成方法。popV实现了准确的细胞类型标记，并提供了不确定性评分。在多个案例研究中，popV自信地对大多数细胞进行注释，同时突出显示了通过标签转移难以注释的细胞群体。
- 这一额外步骤有助于减少人工检查的负担，而人工检查通常是注释过程的必要组成部分，并使研究者能够集中注意力于注释过程中的最棘手部分，从而简化整体注释流程。
BRCA1或BRCA2突变携带者和非携带者的腔道乳腺上皮细胞中存在共同的乳腺癌拷贝数变化
- 乳腺上皮中体细胞拷贝数变化（CNAs）的普遍性及其在肿瘤启动和演化中的作用仍然知之甚少。我们使用单细胞DNA测序技术，对BRCA1和BRCA2突变携带者或野生型个体的上皮细胞进行分析，识别出在几乎所有样本中（n = 28）存在的重复CNAs（例如，1q增益和7q、10q、16q及22q缺失），这些变化出现在一群稀有细胞中。
- 在BRCA1/BRCA2突变携带者中，这些CNAs出现在丧失野生型等位基因的前期。此类CNAs在恶性肿瘤中常见，且在腔道细胞中富集，但在基底肌上皮细胞中则未被检测到。对常见CNAs进行等位基因特异性分析表明，它们是通过独立的突变事件产生的，符合趋同进化的理论。
- BRCA1/BRCA2携带者中含有小比例极端单体细胞，其特征为TP53缺失、BRCA1/BRCA2丧失和多种与乳腺癌相关的CNAs。我们的研究结果表明，正常腔道乳腺上皮中产生的CNAs是克隆扩展肿瘤基因组的前体。
基于语言模型的深度学习方法精确预测RNA三维结构
- RNA三维（3D）结构的准确预测仍然是一个未解决的挑战。确定RNA的3D结构对理解其功能以及指导RNA靶向药物开发和合成生物学设计至关重要。由于RNA的结构灵活性导致实验确定的数据稀缺，因此增加了计算预测的难度。
- 在此我们提出了RhoFold+，一种基于RNA语言模型的深度学习方法，可以根据序列准确预测单链RNA的3D结构。通过整合在约2370万条RNA序列上进行预训练的RNA语言模型，并利用应对数据稀缺性的技术，RhoFold+提供了一种完全自动化的RNA 3D结构预测端到端流程。
- 针对RNA-Puzzles和CASP15自然RNA靶标的回顾性评估，显示RhoFold+在效果上优于现有方法，包括人类专家组的性能。通过跨家族和跨类型评估以及时间审查基准，进一步验证了其有效性和通用性。
- 此外，RhoFold+还能够预测RNA次级结构和螺旋间角度，提供了可实证验证的特征，从而拓宽其在RNA结构与功能研究中的应用。
AIGen：一种用于复杂遗传数据分析的人工智能软件
- 人工智能（AI）技术，特别是深度神经网络（DNN）技术的最新发展，彻底改变了许多领域。虽然DNN在现代AI技术中发挥着核心作用，但由于高维遗传数据和样本数量不断增加带来的分析和计算挑战，它很少用于遗传数据分析。
- 为了促进AI在遗传数据分析中的应用，我们开发了一个基于C++的软件包AIGen，该软件包基于两种新开发的神经网络（即核神经网络和函数神经网络），能够模拟复杂的基因型-表型关系（例如相互作用），同时对高维遗传数据提供强大的性能。此外，该软件包中实现了计算效率高的算法（例如，最小范数二次无偏估计方法和批量训练），以加速计算，使其能够高效地分析具有数千甚至数百万个样本的大规模数据集。
- 通过将AIGen应用于英国生物银行数据集，我们证明它可以高效地分析大规模遗传数据，提高准确性，并保持强大的性能。
(～￣▽￣)～ 用于解决单细胞RNA测序数据固有稀疏性的鲁棒自监督学习策略
已入库
-
单细胞RNA测序(scRNA-seq)是阐明各种生物学环境中细胞异质性和组织功能的强大工具。然而，scRNA-seq数据的稀疏性由于信息丢失而限制了细胞类型注释和转录组分析的准确性。
-
为了解决这一限制，我们提出了scRobust，这是一种用于解决scRNA-seq数据固有稀疏性的鲁棒自监督学习策略。scRobust基于Transformer架构，采用了一种新颖的自监督学习策略，包括对比学习和基因表达预测任务。我们使用九个基准、额外的dropout情景和组合数据集证明了scRobust的有效性。在细胞类型注释任务中，scRobust优于最近的方法，并生成了能够捕获多方面聚类信息（例如细胞类型和HbA1c水平）的细胞嵌入。
-
此外，scRobust的细胞嵌入对于检测与药物耐受阶段相关的特定标记基因非常有用。此外，当我们将scRobust应用于scATAC-seq数据时，生成了高质量的细胞嵌入向量。这些结果证明了scRobust的表示能力。
-
scRobust 是一种基于 Transformer 架构的鲁棒的自监督学习方法，通过对比学习和基因表达预测任务，有效地处理了 scRNA-seq 数据的稀疏性问题，并在细胞类型注释、多方面聚类信息捕获以及特定标记基因检测等方面表现优异，且可应用于 scATAC-seq 数据分析。
TIPS：一种用于全转录组关联研究的新型通路引导联合模型
-
在过去的二十年中，全基因组关联研究 (GWAS) 已经确定了许多与人类疾病和性状相关的单核苷酸多态性 (SNP)，但其中许多 SNP 位于非编码区域，难以解释。全转录组关联研究 (TWAS) 整合 GWAS 和表达参考面板，以识别具有组织特异性的基因水平关联，从而潜在地提高可解释性。然而，从单变量 TWAS 中鉴定出的单个基因列表缺乏统一的生物学主题，其潜在机制在很大程度上仍不清楚。
-
本文提出了一种新的多变量 TWAS 方法，该方法结合了通路或基因集信息，即 TIPS，以识别与复杂多基因性状最相关的基因和通路。我们联合建模了 TWAS 中的推断和关联步骤，在模型中加入了稀疏组套索惩罚以诱导基因和通路水平的选择，并开发了一种期望最大化算法来估计惩罚似然函数的参数。
-
我们将我们的方法应用于三种不同的复杂性状：收缩压和舒张压，以及英国生物银行中的脑老化生物标志物白质脑年龄差距，并鉴定了与这些性状相关的关键生物学相关通路和基因。这些通路无法通过传统的单变量 TWAS + 通路富集分析方法检测到，这表明了我们模型的强大功能。
-
我们还进行了具有不同遗传力水平和遗传结构的全面模拟，结果表明，在特征选择、统计功效和预测方面，我们的方法优于其他已建立的 TWAS 方法。
人类对复杂物体控制中的简化内部模型
Simplified internal models in human control of complex objects – PLoS Comput Biol – 2024
- 人类擅长操纵具有非线性欠驱动动力学的物体，例如衣服或盛有液体的容器。一些研究表明，人类采用基于预测模型的策略来控制此类物体。然而，这些研究仅考虑了没有任何物体参与的无约束到达，或者最多是具有相对简单动力学的线性质量弹簧系统。目前尚不清楚人类对更复杂物体会发展出什么样的内部模型，以及表示的粒度水平。
- 为解答这些问题，本研究考察了一项任务，其中参与者与模拟晃动咖啡杯的非线性欠驱动系统进行物理交互：一个内部有球滚动的杯子。杯子和球在虚拟环境中模拟，受试者通过触觉机器人接口与系统交互。参与者被指示移动系统并到达目标区域，杯子和球均处于静止状态，“清零”球的剩余振荡。
- 这项具有挑战性的任务提供了一种称为“输入整形”的解决方案，即一系列脉冲将动态物体移动到目标位置，不会留下任何剩余振荡。由于这些脉冲的时序和幅度取决于控制器对物体的内部模型，因此输入整形作为一种工具来识别受试者对杯球的内部表示。
- 这些发现为以下观点提供了证据：人类使用简化的内部模型以及机械阻抗来操纵复杂物体。
整合性泛癌分析揭示了以增强子甲基化缺失为特征的转录网络失调的共同结构
- 癌基因表达失调的异常DNA甲基化机制及其精确的调控作用和临床意义仍未完全阐明。本研究运用表达-甲基化数量性状基因座 (emQTL) 分析，鉴定了与泛癌CpG去甲基化相关的失调致癌转录网络。
- 通过分析癌症基因组图谱中的33种癌症类型，我们鉴定并证实了顺式和反式CpG甲基化与基因表达（emQTL）之间在癌症类型之间和内部均存在显著相关性。
- emQTL 的二分图网络分析揭示了与致癌作用相关的关键生物学过程（包括增殖、代谢和激素信号传导）相关的CpG 和基因群。这些二分群体的特征在于特定转录因子结合区域 (TFBR) 中增强子甲基化的缺失，并且 CpG 通过染色质环与上调基因进行拓扑连接。惩罚性Cox回归分析显示，泛癌emQTL在许多癌症类型中具有显著的预后意义。
- 综上所述，我们的整合性泛癌分析揭示了一种共同的结构，其中标志性的致癌功能受增强子甲基化缺失的影响，并可能受到表观遗传调控。
Storm: 引入瞬态随机动态以推断带有代谢标记信息的RNA速度
- 时间分辨单细胞RNA测序（tscRNA-seq）为推断物理意义上的动力学参数（例如转录、剪接或RNA降解速率常数）以及RNA速度提供了可能性，前提是纳入时间信息。以往的方法利用确定性动态和稳态假设来处理基因表达状态，这对于涉及瞬态过程的数据来说，未必能获得良好的结果。
- 我们提出了一种动态方法Storm（RNA代谢标记的随机模型），旨在通过解决基因表达动态的随机微分方程来克服这些限制。推导结果显示，当联合考虑生物噪声和细胞特异性技术噪声时，新获得的mRNA测序数据遵循不同类型的细胞特异性泊松分布。
- Storm直接处理测量的计数数据，并将基于代谢标记的scRNA-seq数据的RNA速度方法扩展到瞬态随机系统。此外，我们放宽了对基因/细胞常量参数的假设，从而获得基因-细胞特异的转录/剪接速率和基因特异的降解速率，这揭示了时间依赖性和细胞状态特异性的转录调控机制。
- Storm将促进对tscRNA-seq数据统计特性的研究，最终增进我们对发育和疾病过程中动态转录调控的理解。
PubChem 2025更新
- PubChem是美国国立卫生研究院（NIH）建立的一个大型、高度集成的公共化学数据库资源。在过去两年中，PubChem进行了重大更新，新增了来自130多个新源的信息，现已拥有超过1000个数据源、1.19亿个化合物、3.22亿种物质和2.95亿个生物活性。
- 新开发的界面包括整合文献面板和专利知识面板。整合文献面板将所有与化合物相关的参考文献汇聚到一个列表中，使用户能够轻松找到、排序和导出化学品的所有相关文献。一个特定查询化合物或基因的专利知识面板则显示该查询在专利文献中共同提及的化学品、基因和疾病，帮助用户探索共同出现实体之间的关系。
- PubChemRDF已扩展以包括文献知识面板的共现数据，使用户能够利用语义网技术探讨基于科学文献中共现的实体关系。对于具有非离散结构的化学品（如生物制剂、矿物、聚合物、UVCBs和糖类），信息的可用性和可获取性得到了极大改善，专门的网页提供了对这些化学品在PubChem中可用信息的全面视图。
- 这些更新提高了使用PubChem进行化学信息获取的便利性，增强了用户在探索广泛化学类别时的信息获取体验。
完整长度直接RNA测序揭示了老龄化秀丽隐杆线虫中RNA表达、处理和修饰的广泛重塑
- 生物体的老化标志着细胞功能与结构的衰退，最终导致死亡。为深入理解这一退化过程背后的机制，我们在成年秀丽隐杆线虫（C. elegans）中进行了标准RNA测序和Oxford Nanopore Technologies的直接RNA测序，覆盖了整个成年生长过程。
- 长读长技术的使用使我们能够识别出数百种新型转录本异构体及与年龄相关的异构体累积差异，这些差异源于可变剪接和末端外显子的选择。全基因组分析显示RNA处理的精确度下降。
- 最后，我们鉴定出基因组范围内数千个次黄嘌呤（inosine）和数百个假尿嘧啶（pseudouridine）编辑。在这项首次绘制C. elegans假尿嘧啶修饰的工作中，我们发现这些修饰主要位于编码序列中，并且相关基因的数量随年龄增长而增加。
- 综合分析揭示了与老化相关的转录组特征，为理解调控基因表达模式和转录后调节的多种过程提供了宝贵的资源。
UniProt：2025年的通用蛋白质知识库
UniProt: the Universal Protein Knowledgebase in 2025 – Nucleic Acids Res – 2024
-
UniProt知识库（UniProtKB）旨在为用户提供一套全面、高质量且免费访问的蛋白质序列，并附带功能信息注释。
-
本文介绍了我们生产流程的持续改进，以将UniProtKB中可用的序列限制为高质量的、非冗余的参考蛋白质组。我们继续手动整理科学文献，以添加最新的功能数据并使用机器学习技术。我们还鼓励社区参与整理，以确保不会错过关键出版物。最后，描述了UniProt网站的更新，包括一个将蛋白质与基因组信息链接的新标签。
-
鉴于其对科学界的价值，UniProt数据库已被授予全球核心生物数据资源地位。
2024年欧洲核苷酸档案馆
The European Nucleotide Archive in 2024 – Nucleic Acids Res – 2024
- 欧洲核苷酸档案馆（ENA）由欧洲分子生物学实验室的欧洲生物信息学研究所（EMBL-EBI）维护，提供开放核苷酸测序数据的自由存取服务，包括数据的提交和访问。开放科学数据对科学界至关重要，并为科学进展的加速做出了每日贡献。
- 本文概述了2024年ENA服务的变化和更新，旨在提升互操作性、服务的全球化以及扩展平台以满足当前和未来的需求。这些更新将加强数据共享和合作，促进跨国界的科学研究和创新。
- 随着对开放数据和公共资源的需求日益增长，我们的服务将不断进化，以适应新的科学挑战和技术进步，为全球科学家提供更加便捷和高效的数据访问。
- ENA的增强功能和服务更新将进一步推动生物信息学领域的发展，支持科学研究的透明性和可重复性，为各类研究者提供丰富的数据资源。
HERB 2.0：整合传统中医临床与实验证据的更新数据库
中国北京朝阳区北京大学中医学院
- 临床试验和荟萃分析被视为高水平的医学证据，具有坚实的可信性。然而，关于传统中医（TCM）的此类临床证据较为分散，迫切需要一个统一的平台，以便在现代标准下导航所有可用的TCM疗法评估。此外，自HERB 1.0发布以来，关于TCM的新实验证据不断积累。因此，我们更新了HERB数据库，以整合四类TCM证据。
- 我们整理了8558个TCM相关的临床试验和8032个荟萃分析的信息，并提取了1941个临床试验和593个荟萃分析的明确临床结论及其相关支持论文。我们还更新了TCM的实验证据，增加了2231个高通量实验，并整理了6644条参考文献。我们为376种疾病新增了高通量实验，并评估了TCM草药/成分/方剂与现代药物及疾病之间的所有成对相似性。
- 我们提供一个自动分析接口，用户可以上传基因表达谱并与我们的 curated 数据集进行映射。此外，我们构建了HERB实体及其关系的知识图谱表示，以更好地检索TCM知识。
- 总之，HERB 2.0在数据类型、内容、利用和可视化方面提供了丰富的改进，以支持TCM研究并指导现代药物发现。
NASA开放科学数据仓库：为太空生活提供开放科学
NASA open science data repository: open science for life in space – Nucleic Acids Res – 2024
-
太空生物学与健康数据对于深空任务的成功和可持续的人类离地居住至关重要。在有效管理生物医学风险的核心是对开放科学原则的承诺，这确保了数据的可查找性、可获取性、可互操作性、可重用性、可重复性和尽可能的开放性。2021年，艾姆斯生命科学数据档案馆与GeneLab整合，建立了NASA开放科学数据仓库，显著提升了获取广泛生命科学、生物医学-临床和任务遥测数据的便捷性，同时也整合了来自GeneLab的现有组学数据。
-
本文描述了新数据库的架构以及支持多样数据类型的新数据流，增强了数据提交、检索和分析的能力。其特点包括改善数据提交的生物数据管理环境、新用户界面、受控数据访问、增强的API以及用于环境遥测、辐射剂量计数据和组学分析的全面公共可视化工具。
-
通过其分析工作组和培训项目促进全球协作，开放科学数据仓库推动了太空生物学的广泛参与，确保了研究的透明度和包容性。它支持全球科学社区，推进对太空飞行对生物系统影响的理解，确保人类在未来的深空任务中能够茁壮成长。
(～￣▽￣)～ 2025年STRING数据库：具有调控方向性的蛋白质网络
- 蛋白质通过合作、调控和结合彼此来实现它们的功能。理解它们交互的复杂网络对于细胞过程的系统级描述至关重要。STRING数据库汇总、评分并整合来自实验测定、计算预测和先前知识的蛋白质-蛋白质关联信息。其目标是创建全面且客观的全球网络，涵盖物理和功能交互。此外，STRING还提供网络聚类和通路富集分析等附加工具。
- 最新版本STRING 12.5引入了新的“调控网络”，它通过使用策划的通路数据库和精细调整的语言模型解析文献来收集交互的类型和方向性证据。该更新使用户能够分开可视化和访问三种不同的网络类型：功能性、物理性和调控性，每种类型适用于不同的研究需求。
- 此外，通路富集检测功能得到了更新，改进了虚假发现率的校正、冗余过滤和可视化显示。该资源现在还提供了集群网络的改进注释，并允许用户下载网络嵌入，促进STRING网络在机器学习中的应用，并实现跨物种的蛋白质信息转移。
STRPsearch: 快速检测结构化串联重复蛋白
STRPsearch: fast detection of structured tandem repeat proteins – Bioinformatics – 2024
- 结构化串联重复蛋白（STRPs）是一类特点明确的串联重复，这类蛋白质以重复的结构基序为特征，展现出独特的二级结构，形成反复的三级排列，常常导致大型分子组装。尽管序列高度变化，STRPs仍然能够履行重要的多样生物功能，并保持一致的结构，而重复单元的数量则可变。随着蛋白质结构预测方法的发展，现已有数百万种蛋白质的3D模型公开可用。
- 然而，当前的尖端工具在自动检测STRPs方面仍面临挑战，因其准确性不足且执行时间较长，阻碍了其在大型数据集上的应用。在大多数情况下，手动策划仍然是检测和分类STRPs的最准确方法，这使得为数以百万计的结构进行注释变得不可行。
- 我们引入了STRPsearch，这是一种新型工具，用于快速识别、分类和映射STRPs。STRPsearch利用RepeatsDB中经过手动策划的条目作为已知的STRP构象空间，运用最新的结构对齐技术以快速且准确地检测蛋白质中的重复结构基序，随后通过生成TM-得分轮廓的创新方法进行单元和插入的映射。STRPsearch具有高度的可扩展性，能够高效处理大型数据集，适用于实验结构和预测模型。
- 此外，与现有工具相比，STRPsearch表现出优越的性能，为研究人员提供了一种可靠且全面的解决方案，用于在不同的蛋白质组中进行STRP分析。
(～￣▽￣)～ 多种旁系同源基因及重组机制促进22q11.2缺失综合征的高发病率
- 22q11.2缺失综合征（22q11.2DS）是最常见的微缺失综合征。然而，尚不清楚为何22q11.2DS的发生率远高于其他基因组疾病。短序列测序无法解析复杂的片段重复结构，因此无法直接确认这一假设：即这些重组是由第22染色体上的低拷贝重复序列（LCR22）之间的非等位同源重组引起的。
- 为了实现LCR22区的单体型特异性组装和重组映射，我们结合了光纤荧光原位杂交（fiber-FISH）光学测绘与全基因组（超）长读取测序或特定重组的长距离PCR，分析了24对二组（22q11.2DS患者及其父母）包含几种不同LCR22介导的重组情况。
- 意外的是，我们证明，不仅不同的旁系同源片段重复引发了22q11.2的重组，还有富含腺嘌呤和胸腺嘧啶（AT-rich）的回文序列重复（PATRR）也参与了其中。此外，我们发现在重组前存在两种不同的倒位多态性以及体细胞嵌合现象。
- 旁系同源序列和PATRR中不同的重组位点及机制的存在，以及在人类群体中拷贝数扩增，可能是造成22q11.2DS高发病率的一个重要原因。
多样本串联重复的动机发现与可视化
Multisample motif discovery and visualization for tandem repeats – Genome Res – 2024 Nov 13
- 串联重复（TR）在人体基因组中占据了重要部分，且因其大小和动机组成的变异而成为多态性的来源。这些变异中的一些已与多种神经病理疾病相关，凸显了评估TR动机结构的临床重要性。此外，评估TR动机的变异能够为进化动态和种群结构提供有价值的见解。
- 此前，TR的表征受到短读序列技术的限制，这种技术无法准确捕捉完整的TR序列。随着长读序列技术的逐步普及，它能够捕捉TR的完整复杂性，因此现在也需要工具来利用长读数据对多个样本中的TR进行表征和分析。
- 本研究提出了一个名为MotifScope的新算法，旨在基于de novo k-mer方法实现TR的动机发现与可视化。与现有工具的比较分析显示，MotifScope能够识别更多动机，并更准确地表示基础的重复序列。此外，MotifScope经过专门设计，可以在不同个体的组装之间以及同一个体的长读序列读取之间进行动机组成比较，结合动机发现与序列比对。
- 我们展示了MotifScope在种群遗传学、临床环境和法医分析等多个领域的潜在应用。
基于单细胞RNA测序的前植入小鼠和人类胚胎深度学习模型
- 单细胞转录组技术的快速发展产生了越来越多的关于胚胎发育和体外多能干细胞衍生模型的数据集。这一数据洪流使得定义特定细胞类型或状态变得愈加困难，尤其是在体内与体外分化过程的比较中。
- 本研究利用一系列深度学习工具来整合和分类多个数据集，从而定义小鼠和人类胚胎的细胞类型、谱系和状态，最大限度地利用这些宝贵的实验资源。我们的方案基于近来的人体大规模器官图谱倡议，但重点集中在难以获取和处理的材料，覆盖早期小鼠和人类发育阶段。
- 我们使用可公开获得的这些阶段的数据，测试不同的深度学习方法，并开发一种模型，以无偏见的方式分类细胞类型，同时定义模型用于识别谱系、细胞类型和状态的基因集合。
- 我们将训练于体内发育的模型应用于小鼠和人类发育的多能干细胞模型分类，展示了这一资源作为早期胚胎发育动态参考的重要性。
VI-VS：在单细胞多组学中标定特征依赖性识别
- 揭示不同分子细胞表型之间的功能关系，利用机器学习模型是多组学研究的一个关键前景。目前现有的方法往往采用灵活但难以解释的模型，或是较为简单的误指定模型。
- VI-VS（变分推断选择变量）在灵活性和可解释性之间取得平衡，以识别多组学数据中的相关特征关系。该方法使用深度生成模型来识别条件依赖特征，并能有效控制假阳性发现率。
- VI-VS作为一个开源Python包提供，提供了一种强有力的解决方案，用以识别更可能代表真实因果关系的特征。
- 这一方法的推出为多组学数据分析开辟了新的道路，使研究人员能够更准确地探索分子特征之间的关系，进而理解生物系统的复杂性。
综述类
泛基因组学入门
A gentle introduction to pangenomics – Brief Bioinform – 2024
-
泛基因组的出现是为了克服传统线性参考基因组的局限性。与通常由单个个体组装而成的传统参考基因组不同，泛基因组旨在代表一个生物群体中发现的所有基因组变异。
-
“泛基因组”一词目前用于描述多种不同类型的基因组信息，并且缺乏足够的语言来区分它们，这不仅令该领域的资深研究者感到沮丧，也使新进入该领域的研究者感到困惑。
-
本文为原核生物和真核生物相关的泛基因组学提供了入门介绍，并提出了对用于描述泛基因组的语言进行规范化的建议（见词汇表），以提高该领域讨论的精确性。
评论类
开放获取期刊eLife将因争议出版模式失去“影响因子”
- 根据分析公司Clarivate的宣布，开放获取期刊eLife将不再获得期刊影响因子，这一备受争议的指标被许多科学家视为质量的象征。Clarivate指出，eLife在2023年1月采用的新型出版模式，包括公共同行评审但不包括稿件是否被接受或拒绝的最终决定，未能符合其同行评审标准。
- 这一决定可能使eLife的财务稳定性面临风险，期刊创始编辑Randy Schekman表示，他因反对新出版模式而离开了编辑委员会。eLife对审阅的稿件收取每篇2500美元的费用，这是其主要收入来源之一。Schekman称：“虽然我对影响因子不在意，但其突然撤回将导致投稿数量下降。”许多机构以影响因子作为基础来评估学者的晋升，而一些失去影响因子的期刊在随后的出版数量上也显著下降。
- eLife的一位发言人表示，该期刊尚未准备对此作出评论。然而，上个月，Clarivate暂停了eLife在Web of Science中的索引后，执行董事Damian Pattinson表示，如果失去影响因子会影响投稿数量的说法是“毫无根据的推测”。他还称Clarivate的审查是“过度干预”，影响因子则是“非常具有腐蚀性的指标，这是我们从未支持或宣传的”。
- Howard Hughes Medical Institute（HHMI）始终支持eLife的实验，HHMI的战略计划主管Bodo Stern表示，Clarivate的决定不会改变这种支持。Stern指出：“我们确实认为Web of Science的决定阻碍了出版创新，因为它不利于促进同行评审过程更透明的出版模式。”HHMI还一直是eLife的主要资助者之一，为该期刊提供未披露的年度补贴，自创刊以来，来自作者支付的出版费用始终未能超过开支。
一项愚蠢的科学奖如何改变了我的职业生涯
- Ig诺贝尔奖通过其非传统的研究成果，为众多科研人员带来了意想不到的职业转机。尽管一开始，许多获奖者对此殊荣心存犹豫，但随着时间的发展，他们的研究通过这一奖项获得了更广泛的关注，甚至影响了科学传播的方式。
- 例如，伦敦大学学院的神经科学家Eleanor Maguire因研究伦敦出租车司机的海马体体积增大而获得Ig诺贝尔奖。虽然起初对这一非正式奖项有所顾虑，但她最终接受了这个荣誉，并指出这个奖项为她的工作吸引了更多的讨论和媒体关注。
- 另一位获奖者Kees Moeliker因为研究鸭子之间的同性恋尸体恋行为而获奖，这使他在学术界被称为“鸭子专家”，他通过获奖后推广他的研究，创建了相关著作并积极参与科学传播。
- Ig诺贝尔奖的创始人Marc Abrahams表示，该奖项旨在通过幽默来提升对科学的关注，而非损害任何人的职业。尽管一些获奖者如心脏病学家Eric Topol对于这类幽默化的命名表示保留，但许多科学家如心理学家Minna Lyons却认为Ig诺贝尔奖成功地促进了公众对科学的参与和兴趣，并鼓励年轻一代投身于科学研究。
超导研究者因不当行为离开大学
Superconductivity researcher who committed misconduct exits university – Nature – 2024
- 罗彻斯特大学确认，不再雇用曾是超导领域明星研究者的Ranga Dias，因调查发现他伪造数据。Dias因声称发现可在高压和常温下工作的超导体而成名，但这些结果遭遇质疑，导致多个论文被撤回及对其进行的违规调查。
- 显示出超导研究领域的阴影，Dias的声誉受损尤其影响了他的研究生。部分研究生匿名表示希望大学能够公开说明为何事件被延续至今，并期待完善其研究不当行为的政策。
- Dias于2017年加入罗彻斯特大学，曾声称在哈佛大学时成功生产金属氢；然而，许多科学家质疑他的结果。在罗彻斯特，他发布多篇重要研究，但后续调查显示他的研究存在广泛不当行为，包括数据伪造，五篇论文至今已被撤回。
- Dias的未来仍不明朗，目前他继续在自己创办的Unearthly Materials公司工作，该公司致力于新型超导体的研发，尽管他的不当行为引发了诸多争议。
AI可能带来大规模流行病风险，如何提高其安全性
AI could pose pandemic-scale biosecurity risks. Here’s how to make it safer – Nature – 2024
- 随着人工智能（AI）在生物研究中的应用日益增加，其可能设计出具有新特性病原体的风险也在上升。这些潜在风险要求政府、AI开发者以及生物安全和生物安全专家之间建立更紧密的合作，以保证AI技术的安全使用。
- 洛斯阿拉莫斯国家实验室的研究者们正在评估AI模型GPT-4o在生物研究方面的应用，包括细胞维持与增殖、样本离心分离以及外源遗传物质引入等标准实验任务。在与OpenAI的合作中，研究者们希望在推进生物安全创新的同时，评估AI模型带来的潜在风险。
- 尽管AI辅助的生物研究对改善人类健康具有潜力，但相关技术的不确定性和风险也不容忽视。研究者们呼吁政府应加快识别需要关注的风险，明确什么样的测试和缓解措施是必要的，从而采取基于以往经验的更为审慎的监管策略。
- 一个更有效的策略是将重点放在那些可能导致重大生命损失的风险上，例如可传染病原体的爆发。通过专家工作坊确定“关注能力”列表，将帮助界定最需要评估和管理的风险。这种方法能够提高生物风险治理的有效性，并促进AI在生物研究领域的安全应用。
下一代蛇毒治疗方法可能降低死亡率
Next-generation snakebite therapies could reduce death toll – Nature Outlook – 2024
- 蛇毒每年导致数万人死亡，尤其在印度等热带地区。传统的抗蛇毒血清治疗方法在效力与可获得性上存在诸多局限，而研究人员正致力于开发更简便且有效的新疗法，以应对这一公共卫生危机。
- 目前，抗蛇毒血清是唯一获批的蛇咬治疗，而其生产方式与一百年前相似。在乡村地区，供应不足使得治疗延迟，导致许多患者在抵达医院前就失去了生命。研究者们正在探索可口服服用的药物，以便在医院之前对患者进行及时治疗，从而减少毒素造成的损害。
- 近年来，研究者们已在临床试验中测试了一些已知药物，包括抗炎药物varespladib，这种药物显示出抑制蛇毒中某些致命成分的潜力。另有研究针对重金属中毒药物unithiol进行开发，它能禁用蛇毒中的金属蛋白酶，初步动物实验结果令人鼓舞。
- 此外，针对不同毒素家族，研究人员还有探索使用现有抗凝血药物的可能性，以及开发新型抗体或纳米抗体的研究，以期实现更广泛的毒素中和效果。这些新疗法的开发旨在最终用组合疗法来对抗多种蛇毒，同时确保治疗的可获得性与经济性，以应对贫困地区蛇咬病的挑战。
人类细胞图谱的计算技术
Computational technologies of the Human Cell Atlas – Nature Technology Feature – 2024
- 单细胞技术已经打破了传统生物研究的模糊视角，允许科学家逐个细胞地研究基因和其他特征。然而，该技术也带来了挑战：数据收集和分析昂贵，通常迫使研究人员在分辨率、通量和物理位置之间选择。虽然在单细胞生物学中，研究人员可以获得个别细胞的丰富信息，但精确确定细胞来源则相对困难。
- 人类细胞图谱（HCA）项目自2016年启动，旨在对所有细胞类型进行分类。该项目已成功分析数亿个单细胞，发表约440篇研究论文。项目的共同主席、Genentech的研究主管Aviv Regev及其团队声称，他们目前已经取得了“关键成就”。为展示这些进展，HCA将于今年在Nature系列期刊上发布超过二十篇论文，其中包含六篇在本期的Nature上发表。
- 在这些成就的推动下，Nature对七种重要的计算工具进行了介绍，包括细胞分类、数据检索的工具，低成本获取空间或多模态数据的快捷方式，以及描述细胞如何相互作用以及疾病细胞如何反应的计算模型。这些计算工具极大地简化了大规模数据集的访问和分析过程。qq
- 例如，popV工具整合了八种自动细胞注释工具，能够加速细胞类型的标记工作。SCimilarity软件可以识别相似的细胞概况，而scSemiProfiler则最多可以利用较少的单细胞测序数据，生成准确的单细胞RNA表达谱，显著降低成本。此外，SCHAF框架可以从传统的组织切片图像中预测空间RNA序列数据，提供更全面的细胞形态写实信息。随着技术的不断进步，许多新的计算工具应运而生，这些工具将为未来的生物医学研究带来新的可能性。
人类细胞图谱：从细胞普查到统一基础模型
The Human Cell Atlas from a cell census to a unified foundation model – Nature – 2024
- 随着分子和空间分析方法以及利用人工智能和机器学习（AI/ML）的新计算方法的快速发展，细胞图谱的构建正在从数据收集向图谱整合及其后续发展推进。本文探讨了细胞图谱（包括人类细胞图谱）在现阶段已经揭示出的五种宝贵生物学见解，以及未来几年它们可能提供的更大益处。
- 我们特别讨论细胞图谱作为细胞普查的功能；作为展示体内细胞的3D地图，跨越不同的模式和尺度；作为连接基因型原因和表型效应的地图；作为展示发育过程的4D地图；最终，作为统一所有这些方面的生物学基础模型，帮助转变医学实践。
细胞图谱揭示了人体奥秘
Cellular atlases are unlocking the mysteries of the human body – Nature – 2024
- 人类细胞图谱（HCA）项目正在提供关于人类组织和系统在生命过程中的详细地图，同时开发处理单细胞数据的方法。四位科学家回顾了该项目如何改变我们对人类生物学的理解。HCA联盟致力于以单细胞的层面记录人类身体，创造出一致的系统图谱，如胃肠道、淋巴器官胸腺以及基于细胞的脑类器官模型。
- 这些图谱在准确描述大量单细胞及其RNA转录组的特征方面取得了重大进展，借助于技术的进步和关键生物学洞察。过去十年间，技术的迅速发展使得科学家能够在一次实验中捕捉成千上万细胞的转录组。转录组能够捕捉细胞类型及细胞状态，这在过去的三十年研究中得到了证实。
- 创建图谱的挑战之一是考虑多个相关的生物学轴心，主要包括时间（发育和衰老）、空间（组织结构）和疾病状态。各个图谱在对这些轴心的关注程度上有所不同，正是这些新颖之处使得数据集能够整合，从而达到前所未有的完整性，可以用作洞察的获取。
- 人类胸腺细胞图谱的创建帮助更深入地理解组织组织的动态变化和疾病对细胞状态的影响，研究人员能够通过比较不同医院的患者进行研究，以了解在不同条件下细胞的变化和组织发展的潜在信号。该研究强调了细胞图谱在探索人类身体尚未想象的方面所蕴含的潜力，如同早期自然学家对自然的全新和有机的认识一样。
AI计算差距：学术界缺乏进行研究所需的强大芯片
AI’s computing gap: academics lack access to powerful chips needed for research – Nature News – 2024
- 一项针对全球数十所机构的学术界调查显示，许多大学科学家对于可用于人工智能（AI）研究的计算能力感到沮丧。结果表明，学术界缺乏访问最先进计算系统的机会，这可能会妨碍他们开发大型语言模型（LLM）和进行其他AI研究。
- 特别是，学术研究人员有时没有资源获取足够强大的图形处理单元（GPU），用于训练AI模型的计算芯片，价格可能达到数千美元。相比之下，大型科技公司的研究人员预算更高，能够在GPU上花费更多资金。研究共同作者阿普尔夫·坎德尔瓦尔表示：“每个GPU都有更多的运算力，尽管行业巨头可能有数千个GPU，但学术界也许只有几个。”
- 为评估学术界的计算资源，研究人员对35所机构的50名科学家进行了调查。66%的受访者对他们的计算能力满意度评分为3或以下。在使用GPU权利方面，各大学的设置各不相同。有些大学可能有一个中央计算集群供各部门和学生共享，研究人员可以申请GPU时间。其他机构则可能直接为实验室成员购买机器。
- 研究还探讨了学术界如何更好地利用低功耗计算资源。尽管资源有限，研究人员还是成功地训练了许多模型，但这花费了更长时间，并需要采用更有效的方法。研究者认为，缺乏访问计算能力可能限制了AI研究的发展，同时强调一个健康的竞争性学术研究环境对于长期增长和技术发展是多么重要。
中国化学领域领先科学城市：为全胜做好准备
- 尽管北京稳固了其在榜单上的第一位置，但中国的区域城市同样值得关注。今年的科学城市排名中，中国城市在化学领域占据了前八名，较去年的前七名有所增加，但名次变化明显。尽管北京和上海保持了明显的领先地位，但一些较小城市化学产出的增长可能标志着它们在该领域未来的竞争力。位于浙江省的杭州，从2022年的第11位跃升至2023年的第7位，而中部城市武汉则从第7位上升至第4位，调整后的份额增长了近12%。
- 广州在所有其他自然科学领域有所增强，但在化学领域的年比年调整份额却出现了下降（−7.4%），使该市从第4位降至第6位。然而，广东省即将进行的化学科学投资，包括一个价值100亿美元的项目，计划在湛江市建造一个综合化学品基地，可能在不久的将来对省会广州产生积极影响。
- 东京在过去四年中其化学排名缓慢下降，从2020年的第4位降至2023年的第9位。紧随其后的是纽约，该市的调整份额在2022年至2023年间下降了6.5%。考虑到Nature Index是一个零和游戏——某些城市的份额增幅不可避免地会被其他地方的损失抵消——预计这两个城市在未来几年将继续面临来自中国区域城市增长的压力。
-
这一趋势进一步在化学上升城市列表中得到了确认，2019年至2023年期间，中国城市在调整份额变化的前10名中占据了所有位置。尽管深圳在过去五年中实现了这10个城市中最大的百分比增长（89.5%），但北京凭借其更大的研究基础，调整份额增长最高（增长率为254.93）。虽然这一增长不及北京在其他Nature Index学科中的表现，但它帮助中国的首都在化学领域保持领先，2023年的份额达到1,714.88，远高于第二名上海的1,059.83。
-
北京在化学领域主导地位的因素之一是北京大学与中国科学院化学研究所之间的合作，这是该市该领域领先的机构合作关系。尽管强大的合作伙伴关系帮助北京登上榜首，但合肥的领先合作关系同样引人注目，表明该市——全球化学领域第五名——在该领域有长期增长所需的机构实力。
中国的区域城市现已成为世界科学的重要参与者
China’s regional cities are now major players in world science – Nature Index – 2024
- 随着中国研究的不断进步，国家最大的、经济最发达的城市，如北京和上海，自然会成为超级科学城市；然而，令人惊讶的是，一些中国较小的省会城市正变得具有全球重要性，甚至在Nature Index中排名前20，例如南京（5）、武汉（9）、杭州（13）、合肥（15）和西安（20）。这些省会城市的排名与东京（10）、巴黎（11）、首尔（12）、伦敦（14）和芝加哥（17）等主要全球城市相当。
- 数据表明，这些省级城市每个都锚定着相对像欧洲国家一样巨大和富裕的地区，并且在Nature Index的研究产出中正经历着快速增长的趋势。这些趋势显示，随着中国政府将科学和创新置于经济战略的核心，这些城市和地区在培养卓越方面发挥着关键作用，从而推动可持续、技术驱动的增长。
- 中国过去十年对科学进步的重视不仅仅是基于科学的内在价值，更广泛地来看，研究和创新被视为经济增长的上游。在贵州省的500米口径球面射电望远镜（FAST）等科学巨型工程，或位于云南的中国最大的种子库的昆明植物研究所，其建设目标兼顾经济增长和科学卓越。
- 当中国的领导层决定将科学与技术的投资作为城市发展的核心时，就体现了在经济动荡时期，通过区域投资以刺激经济增长的这种方法的特殊重要性。随着中国试图从以房地产价值驱动的经济转型为可持续增长，科学资助成为促进社会平等与稳定的重要工具。
物理科学领域领先Nature Index科学城市：区域中心推动中国进步
- 近几年来，中国城市在物理科学领域的研究气候不断增强，使得多个城市在排行榜上实现了令人印象深刻的年均增长。东部城市南京首次超越波士顿和纽约，跃升至榜单的第三位。根据2020年的人口普查，南京是中国第13大城市，其在自然科学方面展现了超出其人数规模的实力，南京大学在物理科学领域的影响力现已全球排名5。
- 然而，北京仍然在该领域继续保持领先地位，其贡献超过第二名的上海，其份额为波士顿的三倍多。2019至2023年间，北京的调整后贡献增长约35%，现在占中国物理科学总产出的19.5%。
- 随着中国当前的五年发展计划优先关注太空探索、量子技术和人工智能等领域，若干中国城市的物理研究成果在过去一年显著增加，其中六个城市跻身前十。在所有快速上升的城市中，位于上海西南的杭州以135.2%的研究增长率成为名列前茅的城市，这可能得益于浙江大学在功能材料和纳米技术方面的研究，该校在物理科学产出上的全球排名已跃升至第7位。
- 北京的成长在一定程度上归功于该市内研究机构与大学之间的紧密合作。北京的研究集群由两强主导：中国科学院大学与中国科学院物理研究所，以及清华大学与北京大学。此外，中华科学院大学与中国科学院物理研究所的合作相较于其他领先城市的合作具备较高的双边合作评分（BCS），其评分为105.82，高于位于波士顿的哈佛大学与麻省理工学院（BCS 97.04）。根据Nature Index的统计，波士顿与纽约市在物理科学的产出份额往往相对类似。然而，今年纽约的份额降低了9.5%，使得其在领先城市中落后于波士顿。哈佛与麻省理工学院的紧密关系可能促成了波士顿轻微的年增长，而与纽约领先的合作（高级研究所与普林斯顿大学）相比，波士顿的合作表现更加突出。
健康科学领域的领先自然指数科学城市：美国机构推动国家增长
- 由于强大的机构合作与行业存在，美国在健康科学领域保持领先地位，波士顿大都市区（马萨诸塞州）以676.43的份额位居第一。然而，作为众多生物技术公司、顶尖大学和超过20家医院的所在地，马萨诸塞州的首府是唯一在2022年至2023年期间其调整后的份额有所增加（增加了6.6%）的美国城市。排名第二和第三的纽约大都市区和巴尔的摩-华盛顿地区分别记录了自2022年以来的微小份额下降，而位于洛杉矶以后的旧金山湾区在2022年至2023年间的调整后份额下降了13.2%。
- 中国在健康科学领域值得关注。尽管北京作为中国领先的医疗城市排名第六，其份额仍距离波士顿大都市区有430多点，但在2022年至2023年间，份额增加了17.6%。
- 哥本哈根是健康科学领域快速崛起的城市之一，2022年至2023年期间调整后的份额增加了33.9%。相对于其相对较小的规模，丹麦拥有非常大的医疗保健部门，这将为其在该领域的持续增长奠定良好的基础。
- 波士顿大都市区在健康科学领域的强大主要得益于麻省理工学院（MIT）与哈佛大学之间的合作，这无疑是该市在这一领域最重要的合作关系。哈佛大学是该市健康科学研究的支柱，并参与了其四个主要的健康科学机构合作。哈佛-麻省理工的合作在这个领域的表现显著超过其他主要城市的顶尖合作，其BCS为139.24。巴尔的摩-华盛顿地区的顶级机构合作由约翰·霍普金斯大学和约翰·霍普金斯健康系统公司组成（BCS 87.45），是第二强的配对。伦敦的领先研究合作由伦敦大学学院与其医院合作（BCS 22.81），与纽约大都市区的哥伦比亚大学及纽约-长老会医院的配对（BCS 22.37）几乎相当。
波士顿密集的健康科学网络助力城市保持领先
Boston’s dense health-sciences networks help the city to maintain its lead – Nature Index – 2024
- 波士顿地区拥有众多顶尖大学、医院、生物技术和制药公司以及独立研究机构，这些单位之间的协同作用形成了一个重要的健康科学研究和创新基地。哈佛医学院院长乔治·达利在回应赴哈佛大学访问的日本科学家关于波士顿如何成为健康科学研究“温床”的提问时开玩笑说：“只需将世界上两个最重要的教育机构孵化200年，就能见证奇迹的发生。”
- 根据2023年在Nature Index数据库中跟踪的研究产出，波士顿大都市区在健康科学领域名列前茅。纽约市、大巴尔的摩和华盛顿特区、伦敦、旧金山湾区，以及北京和上海紧随其后。尽管在此之前的研究领域主要由中国城市主导，健康科学则成为首个被纳入Nature Index监测的领域。
- 波士顿的一个突出特征是其丰富的风险投资环境。由于药物开发的高昂费用，公立研究资金无法覆盖所有成本，因此市场的角色变得非常重要。波士顿不仅拥有世界顶尖的研究机构，还因众多医疗保健公司和生物技术公司汇聚而成为一个创新中心。
- 目前，中国在健康科学研究表现出迅速上升的趋势。根据Nature Index的数据，北京在2022至2023年间的健康科学研究产出增长了17.6%，上海的贡献也增加了近4%。广州的增长尤为显著，年增长率达到32.4%。这是由于中国政府将医疗保健和健康科学研究作为优先任务，投入巨额资金以促进该领域的发展。
科普类
关于癌症新药的使用速度与生存获益确定性之间的偏好：一项离散选择实验
- 患者对新药临床获益的不确定性与快速获得治疗之间的接受程度尚不明确。本研究旨在探索患者对获取速度和生存获益确定性的偏好，以及影响这些偏好的因素。
- 我们通过Cint这一在线调查平台招募了美国一项全国性代表样本中的老年人以参与在线离散选择实验。参与者需自报与癌症相关的经历，包括自己、密切朋友或家人曾患或现患癌症。实验中，参与者需在两种癌症药物之间做选择，考虑五个属性：功能状态、预期寿命、新药的生存获益确定性、药物对替代终点的影响以及美国食品药品监督管理局（FDA）审批时间的延迟。主要结果包括生存获益确定性与等待时间的重要性，以及不同背景下参与者的等待意愿。
- 在2023年7月7日至7月20日期间，共有998名合格参与者完成了调查。其中870名（461名男性，占53%；406名女性，占47%；3名其他）被纳入最终分析。参与者对生存获益的高确定性表现出强烈偏好（系数为2.61，95% CI 2.23至2.99），并对FDA审批时间延迟1年持反对态度（系数为-1.04，95% CI -1.31至-0.77）。当对某药物的生存获益确定性极低（无证据表明替代终点与总体生存相关）时，参与者愿意等待最长可达21.68个月（95% CI 17.61至25.74）以获得生存获益的高确定性。药物对替代终点的影响对药物选择没有显著影响（系数为0.02，95% CI -0.21至0.25）。年龄在55岁及以上、非白人、低收入（年收入低于40000美元）以及预期寿命最低的参与者对等待时间的敏感性最高。许多通过FDA加速审批路径获得批准的癌症药物并未给患者提供生存获益。
- 本研究表明，患者在使用癌症药物时，倾向于更高的生存获益确定性。一些参与者愿意等待更长时间以获得更高的确定性，这可能超出评估大多数在转移期使用的癌症药物的生存获益所需的时间。这些发现对癌症药物的开发和市场准入策略提供了重要见解。
---------------
完结，撒花！如果您点一下广告，可以养活苯苯😍😍😍
