前言

本文是前沿快讯的第X期。前沿快讯栏目主要收集一些个人感兴趣的近期发表的研究，关注领域包括肿瘤的分子生物学、临床研究、流行病学等，文献类型主要是期刊论文和综述。研究介绍在Google机翻摘要的基础上进行微调，可能不一定特别准确、专业，主要目的是方便自己和大家快速了解和回顾相关领域研究进展。如果你对某个研究的细节感兴趣，请自行寻找全文进一步了解。此外，研究根据子领域会进一步细分，不过交叉领域的研究不好分为某一类，所以这个分类主要用于初级索引，并不十分准确，不喜勿喷。最后，大家看到什么特别的研究，也可以在评论区向我推荐，我会酌情收录在后面的期刊中。如无意外，前沿快讯栏目会长期更新，周期为2周-1月不等。从第5期开始，前沿快讯会新增一个CNS类，用来记录一些发表在Nature, Science或Cell杂志上的研究。从第18期开始，“肿瘤转移类”、“肿瘤代谢类”等将不再更新，而是合并至其它分类。原有的流行病学类也改为科普类。

本期有以下知识点值得关注：

CNS类

系列研究-STK19定位TFIIH以促进细胞外转录偶联DNA修复

STK19 positions TFIIH for cell-free transcription-coupled DNA repair – Cell – 2024

• 在转录偶联核苷酸切除修复（TC-NER）过程中，停滞的RNA聚合酶II（RNA Pol II）结合CSB和CRL4CSA，这两个因子与UVSSA和ELOF1协作以招募TFIIH。为探讨TC-NER的机制，我们在体外重现了这一反应。当一个含有特定损伤的质粒在青蛙卵提取物中转录时，观察到依赖CSB、CRL4CSA、UVSSA和ELOF1的无错误修复。
• 修复反应还需要STK19，这是一个之前在紫外线暴露后转录恢复中被认为重要的因子。通过1.9-Å的冷冻电子显微镜（cryo-EM）结构显示，STK19通过CSA和RNA Pol II的RPB1亚单位与TC-NER复合物结合。此外，AlphaFold预测STK19与TFIIH的XPD亚单位相互作用，破坏这一接口会损害细胞外的修复过程。
• 分子建模表明，STK19在RNA Pol II的前方为TFIIH定位，以便进行损伤的验证。我们对细胞外TC-NER的分析表明，STK19将RNA Pol II的停滞与下游修复事件联系在一起。
• 这些发现揭示了在转录过程中如何灵活且高效地协调DNA损伤的修复，且为理解TC-NER的机制提供了新的见解。

系列研究-STK19促进转录偶联DNA修复过程中停滞RNAPII的清除

STK19 facilitates the clearance of lesion-stalled RNAPII during transcription-coupled DNA repair – Cell – 2024

• 转录偶联DNA修复（TCR）能够清除阻碍RNA聚合酶II（RNAPII）转录的庞大DNA损伤。近期的研究勾勒出TCR因子CSB、CSA、UVSSA及转录因子IIH（TFIIH）如何逐步组装起来以环绕损伤停滞的RNAPII。然而，转向下游修复步骤所需的机制和因子仍不明确，包括移除RNAPII以便修复蛋白能够接触到DNA损伤。
• 本研究识别了STK19作为一个促进该转变的TCR因子。STK19的缺失不会影响初始的TCR复合物组装或RNAPII的泛素化，却延迟了损伤停滞的RNAPII的清除，从而干扰了下游修复反应。
• 冷冻电子显微镜（cryo-EM）和突变分析显示，STK19与TCR复合物相结合，位于RNAPII、UVSSA和CSA之间。结构见解和分子建模表明，STK19将TFIIH的ATP酶亚基定位于RNAPII前方的DNA上。
• 总体而言，这些发现为理解TCR所需的因子和机制提供了新的见解，揭示了在转录过程中如何有效处理和修复DNA损伤的复杂生物过程。

(～￣▽￣)～ 核糖酶激活的mRNA转接促进大型基因传递以治疗肌肉营养不良症

Ribozyme-activated mRNA trans-ligation enables large gene delivery to treat muscular dystrophies – Science – 2024

罗切斯特大学医学和牙科学院 Aab 心血管研究所 Douglas M. Anderson 团队

• 核糖酶是自然界中广泛存在的小型催化RNA序列，具有核苷酸特异性的自我切割能力。核糖酶的切割产生的独特2′,3′-磷酸和5′-羟基末端类似于最近鉴定出的细胞RNA修复途径的底物。
• 我们报告称，分离的两个mRNA在核糖酶切割的激活下，实现了无伤痕的转接和翻译为全长蛋白质的过程，这一过程被我们称为StitchR（Stitch RNA）。在哺乳动物细胞中优化StitchR的活性使蛋白质表达水平提高了大约900倍，接近从单一载体表达基因时观察到的水平。
• 我们展示了StitchR可以用于有效的双腺相关病毒基因治疗，以纠正肌肉营养不良症，通过将大功能肌肉蛋白恢复到体内的内源性水平来实现治疗效果。
• 这一研究结果为肌肉营养不良症的基因治疗提供了新的策略，强调了核糖酶在基因传递和表达中的潜在应用前景。

(～￣▽￣)～ 隐匿剪接的致病性蛋白毒性通过泛素化和内质网自噬得到缓解

Pathogenic proteotoxicity of cryptic splicing is alleviated by ubiquitination and ER-phagy – Science – 2024

• RNA剪接使细胞能够适应不断变化的环境。然而，剪接功能障碍与多种疾病相关，包括视网膜色素变性，但其潜在的分子机制和细胞反应仍不甚明确。
• 在本研究中，我们发现人类细胞系、斑马鱼幼体及小鼠中泛素特异性蛋白酶39（USP39）的缺乏导致剪接体的组装受损，进而产生以隐匿5′剪接位点为特征的细胞毒性剪接特征。这些破坏性的隐匿变体逃避了信使RNA（mRNA）监测途径，并导致错误折叠蛋白质的翻译，从而引发蛋白毒性聚集物、内质网（ER）应激，最终导致细胞死亡。
• 我们发现，通过上调泛素-蛋白酶体系统和选择性自噬，可以缓解剪接引起的蛋白毒性。
• 我们的研究结果提供了对剪接体相关疾病的分子发病机制的深入理解。这一发现可能为开发针对相关疾病的新治疗策略提供基础，强调了泛素化和内质网自噬在应对剪接引起的细胞毒性中的重要性。

(～￣▽￣)～ 从分子到基因组尺度的序列建模与设计：Evo

Sequence modeling and design from molecular to genome scale with Evo – Science – 2024

美国 Arc 研究所

• 生命的基本指令被编码在所有生物体的DNA序列中。理解这些指令可能揭示生物过程的更深层次洞见，并使我们能够以新的方式重新编程生物学以开发有用的技术。然而，即使是最简单的微生物基因组也是极其复杂的，数百万个DNA碱基对编码着DNA、RNA和蛋白质之间的相互作用，这三者即被称为分子生物学中心法则的关键参与者。此复杂性存在于多个尺度上，从单个分子到整个基因组，代表了在进化过程中被功能选择的大量遗传信息。
• 人工智能（AI）的快速进展催生了大型语言模型，这些模型在训练大量数据后展示了日益先进的多任务推理和生成能力。然而，这些模型的架构在应用于生物学时存在技术限制。当前的方法在个别字符水平上分析序列表现乏力，并且在处理长序列时计算需求高。一个能够在大规模基因组序列中保持单碱基分辨率的高级模型，可能对自然进化变异模式中嵌入的复杂分子相互作用提取功能信息。
• 本文中，我们提出了Evo，一个基因组基础模型，能够在分子到基因组尺度进行预测和生成任务。利用深度信号处理的先进架构，我们将Evo扩展到70亿个参数，并在131千碱基的上下文长度下实现单碱基分辨率。我们的研究报告了在DNA上扩展法则，补充了自然语言和视觉中的类似观察。Evo在270万个原核生物和噬菌体基因组上训练，在DNA、RNA和蛋白质模式下表现出零-shot功能预测，其竞争力与领域特定语言模型相当，或甚至优于它们。Evo在多模态生成任务中表现出色，我们通过生成合成的CRISPR-Cas分子复合物和转座系统进行验证。我们实验证实了Evo生成的CRISPR-Cas分子复合物的功能活性，以及IS200和IS605转座系统的活性，代表了语言模型与蛋白质-RNA及蛋白质-DNA共同设计的首个示例。Evo根据整个基因组学习的信息，理解小的核苷酸序列变化对整个生物体适应性的影响，并能够生成长度超过1兆碱基的具有合理基因组结构的DNA序列。
• Evo是一个旨在捕捉生物学两个基本方面的基础模型：中心法则的多模态性以及进化的多尺度特性。中心法则将DNA、RNA和蛋白质以统一的代码和可预测的信息流整合，而进化则统一了生物功能所代表的不同长度尺度，包括分子、通路、细胞和生物体。Evo从数百万个生物的全基因组序列中学习这两种表征，以实现从分子到基因组尺度的预测和设计任务。未来，大规模生物序列模型（如Evo）的进一步发展，与DNA合成和基因组工程的进步相结合，将加速我们工程生活的能力。

谷氨酰胺代谢开关支持红细胞生成

A glutamine metabolic switch supports erythropoiesis – Science – 2024

• 哺乳动物组织的发育和特化需要对代谢程序进行精细调控。红细胞生成，即红细胞（RBC）的形成，面临独特的代谢挑战，因为多能造血干细胞（HSCs）经历谱系承诺、分化和成熟，最终形成高度特化、缺少大多数细胞器（包括线粒体）并富含血红蛋白用于氧气运输的细胞。许多代谢酶的遗传缺陷导致红细胞疾病，而其他常见遗传性疾病（如β-地中海贫血）则表现出特定的代谢异常。然而，我们对支持红细胞生成的代谢过程及其调节疾病病理生理的潜力的理解仍不完整。
• 红细胞生成的过程从自我更新的HSCs开始，经过突发形成单元—红细胞（BFU-Es）和集落形成单元—红细胞（CFU-Es），最终成熟为前红细胞（ProEs）、嗜碱性红细胞（BasoEs）、多色红细胞（PolyEs）、正染色红细胞（OrthoEs）、网织红血球（Retic）和成熟的红细胞。我们推测，对健康和β-地中海贫血小鼠及人类的定义红细胞前体进行全面的基因表达和代谢变化分析，将揭示代谢通路作为红细胞生成的重要调控因子。这些发现可能对开发靶向代谢的策略以管理红细胞疾病具有重要意义。
• 我们发现，在红细胞成熟过程中，代谢变化普遍存在，尤其是谷氨酰胺从分解代谢向合成的显著转换。负责合成谷氨酰胺的酶（谷氨酰胺合成酶，GS）在红细胞生成中被诱导，而负责谷氨酰胺分解代谢的代谢酶编码基因则逐渐被沉默。因此，谷氨酰胺的丰度逐渐增加，而谷氨酸的丰度则减少，导致晚期红细胞中的谷氨酰胺与谷氨酸（Q-E）比率升高。谷氨酰胺合成酶是最古老的功能基因之一，能将谷氨酸和铵转化为谷氨酰胺。在小鼠红细胞前体中失活GS会导致铵积累和氧化应激，进而导致红细胞成熟障碍和贫血恢复延迟。β-地中海贫血红细胞的代谢组学分析揭示了细胞内代谢的显著改变。具体而言，β-地中海贫血红细胞表现出谷氨酸丰度增加和Q-E比率降低，符合GS活性受损和谷氨酰胺合成缺失的情况。
• 为了支持红细胞生成期间的血红蛋白生产，血红素合成显著上调。在这一过程的一个中间步骤中，卟啉原脱氨酶（也称为羟基甲基卟啉合成酶）催化卟啉原（PBG）向羟基甲基卟啉（HMB）的转化，释放四个铵分子。在同位素追踪实验中，GS催化的谷氨酰胺合成吸收并解毒来自血红素生物合成生成的铵。在β-地中海贫血红细胞中，GS活性因蛋白氧化而受损，导致谷氨酸和铵的积累。增强GS活性缓解了与β-地中海贫血相关的代谢和病理缺陷。此外，对β-地中海贫血小鼠和患者使用治疗药物luspatercept改善了无效的红细胞生成，同时降低了谷氨酸丰度并提高了血浆中的Q-E比率，这提示红细胞生成的临床改善与谷氨酰胺代谢增强相关。这些结果还确立了Q-E比率作为正常及病理红细胞生成潜在的代谢生物标志物。
• 我们发现，红细胞生成中存在从谷氨酰胺分解代谢到合成的转换。我们认为，为了吸收和解毒来自血红素生物合成及其他代谢过程的铵，选择性激活谷氨酰胺合成作为红细胞生成的特化代谢适应。β-地中海贫血中，氧化应激导致GS活性受损和谷氨酸与铵的积累，而增强GS活性则缓解了这些代谢和病理缺陷。我们的研究揭示了一种特化的、进化保守的代谢适应，可能被用来减轻常见的红细胞疾病。

化学遗传学方法解析微生物群在健康与疾病中的机制

Chemical genetic approaches to dissect microbiota mechanisms in health and disease – Science – 2024

• 微生物组的组成在动物和人类中是复杂的，并与健康、疾病及治疗相关。然而，特定微生物种类和分子在其他微生物和宿主通路上发挥作用的机制尚不清楚。为了理解并利用特定微生物种类或组合以改善健康，需要更多的分子研究以及创新的遗传和化学方法。
• 为了应对微生物组所带来的挑战和机遇，生物学家和化学家重新利用经典方法并开发创新工具，以解析与健康、疾病和治疗相关的特定微生物种类、通路和分子的机制。这些方法一般分为“前向化学微生物学”，从活跃的微生物种类出发，利用遗传和/或生化方法识别并机制性地表征活跃的通路或分子；和“后向化学微生物学”，从候选微生物通路或分子开始，利用遗传和/或生化方法来识别和机制性地表征活跃的微生物种类。
• 阐明与健康、疾病及治疗相关的多样微生物种类的功能和机制将是未来几十年重要、令人兴奋且富有挑战性的工作。特定微生物种类、分子和机制的发现与表征已经开始影响健康和疾病。例如，正在开发更具针对性的微生物组生物标志物，以预测疾病进展和对治疗的反应。此外，临床试验正在进行，以探讨粪便微生物移植在复发性艰难梭菌感染以外的其他疾病和治疗中的效果。通过更深入的机制洞察，正在开发更好的微生物组基础的饮食、益生元和益生菌干预措施，以用于预防和治疗研究。此外，识别特定活跃微生物分子也为工程化活生物治疗产品以及设计微生物基础的生物制剂和小分子提供了新的机会。
• 因此，持续发展和整合健全且创新的化学生物学方法与改进的微生物遗传学和定义的微生物组组合在动物模型中的应用，对于解析和利用微生物在健康、疾病及治疗中的机制至关重要。

粪便微生物负荷是肠道微生物组变异的主要决定因素及疾病关联的混杂因素

Fecal microbial load is a major determinant of gut microbiome variation and a confounder for disease associations – Cell – 2024

• 个体栖息地的微生物组在相对组成和绝对丰度上存在差异。尽管测序方法确定了分类群和基因的相对丰度，但它们不提供关于绝对丰度的信息。在此，我们开发了一种机器学习方法，仅根据相对丰度数据来预测粪便微生物负荷（每克微生物细胞数）。
• 将我们的预测模型应用于大规模宏基因组数据集（n = 34,539），我们证明了微生物负荷是肠道微生物组变异的主要决定因素，并且与多个宿主因素相关，包括年龄、饮食和药物使用。我们进一步发现，对于几种疾病，微生物负荷的变化而非疾病状态本身，更能充分解释患者肠道微生物组的改变。
• 在分析中，我们发现校正这一效应显著降低了大多数与疾病相关的物种的统计显著性。我们的分析揭示粪便微生物负荷是微生物组研究中的一个主要混杂因素，强调了其在理解健康和疾病中的微生物组变异的重要性。

β-羟基丁酸旁路途径产生抗肥胖酮代谢物

A β-hydroxybutyrate shunt pathway generates anti-obesity ketone metabolites – Cell – 2024

• β-羟基丁酸 (BHB) 是一种丰富的酮体，已知的所有BHB代谢途径都涉及BHB与主要能量中间体的相互转化。
• 本研究鉴定了一条此前未描述的BHB次级代谢途径，该途径通过CNDP2依赖性酶促结合BHB和游离氨基酸来实现。这条BHB旁路途径产生一系列抗肥胖酮代谢物——BHB-氨基酸。小鼠CNDP2基因消融消除了组织氨基酸BHB-酰化活性并降低了BHB-氨基酸水平。最丰富的BHB-氨基酸，BHB-Phe，是酮症诱导的Lac-Phe同类物，它激活下丘脑和脑干神经元并抑制摄食。
• 在给予外源酮酯补充剂或生酮饮食后，CNDP2-KO小鼠表现出增加的摄食量和体重。CNDP2依赖性氨基酸BHB-酰化和BHB-氨基酸代谢物在人类中也得到保守。
• 本研究揭示了酶促氨基酸BHB-酰化作用，定义了一种酮旁路途径和与能量平衡相关的生物活性酮代谢物。这项发现对理解酮体代谢和肥胖的机制具有重要意义，并为开发新的抗肥胖疗法提供了潜在的靶点。

玉米籽粒脱水速率的调控机制：一种玉米属特异性微肽的作用

A Zea genus-specific micropeptide controls kernel dehydration in maize – Cell – 2024

中国武汉市华中农业大学作物遗传改良国家重点实验室Jianbing Yan团队

• 玉米籽粒脱水速率 (KDR) 是一个重要的产量性状，影响机械化收获和籽粒品质。然而，其潜在机制尚不清楚。本研究旨在鉴定调控玉米KDR的基因位点及其作用机制。

• 研究人员鉴定了一个数量性状位点 (QTL)，qKDR1，它是一个非编码序列，调控qKDR1调控肽基因 (RPG) 的表达。RPG编码一个31个氨基酸的微肽，microRPG1，它通过精确调控籽粒灌浆后乙烯信号通路中两个基因ZmETHYLENE-INSENSITIVE3-like 1和3的表达来控制KDR。

• microRPG1是玉米属特异性微肽，起源于一个非编码序列。microRPG1基因敲除导致玉米KDR加快。相反，microRPG1的过表达或外源施用则显示相反的效果，这在玉米和拟南芥中都得到了验证。

• 本研究揭示了microRPG1在籽粒脱水中的分子机制，并为未来的作物育种提供了重要的工具。 microRPG1的发现为提高玉米产量和品质提供了新的靶点。

(～￣▽￣)～ 用于可溶性细胞通信和疾病传感的工程化受体

Engineered receptors for soluble cellular communication and disease sensing – Nature – 2024

加州大学旧金山分校微生物学和免疫学系Kole T. Roybal团队

• 尽管哺乳动物合成生物学的近期进展显著，但仍缺乏能够稳健响应可溶性配体并激活特定细胞功能的模块化合成受体。这类受体在调节工程化治疗细胞的活动方面具有广泛的临床潜力，但迄今为止，仅有针对细胞表面靶点的受体接近临床转化。
• 为了解决这一空白，我们开发了一种名为合成膜内蛋白水解受体（SNIPR）的受体架构，它能够通过依赖内吞的、pH依赖性的蛋白质切割机制，被天然和合成的可溶性配体激活，具有极低的基础活性和显著的激活倍数。我们展示了该受体平台的治疗能力，通过将CAR T细胞的活性定位到表达可溶性疾病相关因子的实体肿瘤中，绕过了旁观器官的靶向外肿瘤毒性的主要障碍。
• 我们进一步应用SNIPR平台构建了完全合成的细胞间信号网络，这些网络与自然信号通路正交，扩展了合成生物学的范围。我们的设计框架使得细胞通信和环境相互作用成为可能，扩展了合成细胞网络在临床和研究环境中的能力。
• 我们的工作为合成受体的开发提供了新的思路，可能会改善疾病感知和治疗干预的效果，推动合成生物学的进一步发展。

使用数百万部手机绘制离子层

Mapping the ionosphere with millions of phones – Nature – 2024

Google公司

• 离子层是一个以地球的磁场为背景、存在微弱电离等离子体的层，位于地球表面上方约50至1500公里的高度。离子层的总电子含量会根据地球的太空环境而变化，这会干扰全球卫星导航系统（GNSS）信号，从而成为位置、导航和时间服务中最大的误差来源之一。尽管高质量的地面GNSS站网络能够提供离子层总电子含量的地图来修正这些误差，但由于这些站点的数据在时空上存在较大缺口，因此这些地图可能包含错误。
• 本研究展示了一个分布式的噪声传感器网络，通过数百万部安卓手机，可以填补这些数据的很大一部分空缺，并提高测量覆盖率。这一方法为传统基础设施缺乏的区域提供了更准确的离子层图像。利用智能手机的测量能力，我们识别出了印度和南美上空的等离子泡、北美因太阳风暴增强的电子密度以及欧洲的中纬度离子层凹槽等特征。
• 我们还展示了所得到的离子层地图能够提升位置精度，这是我们的主要目标。这项工作证明了利用大规模分布式智能手机网络作为监测地球的强大科学工具的潜力。

成人颅骨骨髓是一个扩展且有韧性的造血储库

Adult skull bone marrow is an expanding and resilient haematopoietic reservoir – Nature – 2024

马克斯·普朗克分子生物医学研究所 Ralf H. Adams 团队

• 骨髓微环境是调节造血干细胞自我更新和命运的重要因素。虽然已知老化、慢性炎症及其他损伤会损害骨髓功能，从而对造血产生负面影响，但不同骨部位是否表现出不同的微环境特性和功能韧性尚不清楚。本研究利用成像、药理学方法及小鼠遗传学，揭示成人及老年人颅骨骨髓的特异性特征。
• 我们的研究显示，颅骨骨髓在一生中经历扩展，伴随血管生成的增加，导致其对整体造血输出的贡献日益增加。此外，颅骨在很大程度上对老化的主要特征具有保护作用，包括促炎细胞因子的上调、脂肪生成以及血管完整性的丧失。颅骨血管和骨髓在生理性变化（如妊娠）和病理性挑战（如中风和实验性慢性髓性白血病）下会发生明显的快速动态变化，这些反应与股骨这一受研究最多的骨髓部位大相径庭。
• 我们提出，颅骨具有一个受保护且动态扩展的骨髓微环境，这一发现对实验研究及潜在的临床治疗具有重要意义。

静脉和颅内GD2-CAR T细胞治疗H3K27M+弥漫性中线胶质瘤

Intravenous and intracranial GD2-CAR T cells for H3K27M+ diffuse midline gliomas – Nature – 2024

Very impressive for CAR-T success in CNS tumors

• H3K27M突变的弥漫性中线胶质瘤（DMGs）表达高水平的双唾液酸神经节苷脂GD2。针对GD2的嵌合抗原受体修饰的T细胞（GD2-CART）在临床前模型中能够消除DMGs。针对NCT04196413号一期试验的A组，对患有H3K27M突变的脑桥（DIPG）或脊髓DMG（sDMG）患者实施了一次静脉注射自体GD2-CART。
• 该试验设定了两个剂量水平（DL1: 1×10^6 kg−1; DL2: 3×10^6 kg−1），在淋巴耗竭化疗后进行。共纳入13名患者，其中11人接受了静脉GD2-CART治疗（DL1组3人（均为DIPG），DL2组8人（6名DIPG患者和2名sDMG患者））。GD2-CART的制备对所有患者均成功，没有在DL1中出现剂量限制性毒性，但在DL2中有三名患者出现了剂量限制性细胞因子释放综合征，确认DL1为最大耐受IV剂量。
• 九名患者接受了ICV输注，没有出现剂量限制性毒性。所有患者均表现出肿瘤炎症相关的神经毒性，经过密切监测和护理后安全管理。四名患者显示出显著的肿瘤体积减少（分别为52%、54%、91%和100%），其他三名患者亦有小幅度减少。一名患者在入组后超过30个月的时间里表现出完全的治疗反应。
• 九名患者在接受按方案指导的临床改善评分中显示出神经功能的改善。静脉后续颅内GD2-CART治疗引发了DIPG及sDMG患者的肿瘤缩小和神经功能改善。

用于快速、无标记检测胶质瘤浸润的基底模型

Foundation models for fast, label-free detection of glioma infiltration – Nature – 2024

• 胶质瘤治疗中的一个关键挑战是在手术过程中检测肿瘤浸润，以实现安全最大限度地切除。不幸的是，在大多数胶质瘤患者手术后，仍会发现安全可切除的残留肿瘤，导致早期复发和生存期缩短。
• 本研究提出了FastGlioma，这是一种用于快速（<10秒）且准确检测新鲜、未经处理的手术组织中胶质瘤浸润的视觉基础模型。FastGlioma 使用大规模自监督学习（约400万张图像）对快速、无标记光学显微镜图像进行预训练，并经过微调以输出一个标准化分数，该分数指示全玻片光学图像中肿瘤浸润的程度。
• 在一个前瞻性、多中心、国际测试队列（n=220例弥漫性胶质瘤患者）中，FastGlioma能够检测和量化肿瘤浸润程度，其受试者工作特征曲线下面积平均值为92.1 ± 0.9%。在一项直接比较的前瞻性研究（n=129）中，FastGlioma在检测手术过程中肿瘤浸润方面明显优于图像引导和荧光引导辅助工具。FastGlioma的性能在不同的患者人口统计学、医疗中心和世界卫生组织定义的弥漫性胶质瘤分子亚型中保持较高水平。
• FastGlioma对其他成人和儿童脑肿瘤诊断具有零样本泛化能力，证明了我们的基础模型作为指导脑肿瘤手术的通用辅助工具的潜力。
• 这些发现代表了医学基础模型的变革潜力，可以释放人工智能在癌症患者护理中的作用。

胰腺癌细胞间信号的临床功能蛋白质组学

Clinical functional proteomics of intercellular signalling in pancreatic cancer – Nature – 2024

• 胰腺导管腺癌(PDAC)具有非典型的、高度基质化的肿瘤微环境(TME)，这极大地影响了其不良预后。为了更好地理解PDAC肿瘤中癌细胞和基质细胞之间的细胞间信号传导，我们开发了一种称为TMEPro的多维蛋白质组学策略。

• 我们应用TMEPro对100个人的胰腺组织样本进行了深入的糖基化分泌蛋白和质膜蛋白质组分析，确定了细胞类型的来源并鉴定了潜在的旁分泌串扰，特别是通过酪氨酸磷酸化介导的串扰。在基因工程PDAC小鼠模型中研究了胰腺肿瘤进展过程中的时间动态。

• 在功能上，我们揭示了由基质PDGFR-PTPN11-FOS信号轴介导的基质细胞和癌细胞之间的相互信号传导。此外，我们检查了PDAC肿瘤中质膜蛋白的泛素脱落机制，并揭示了基质金属蛋白酶介导的AXL受体酪氨酸激酶胞外结构域的脱落为PDAC TME中的细胞间信号传导调控提供了另一个维度。重要的是，脱落的AXL水平与淋巴结转移可能存在相关性，抑制AXL脱落及其激酶活性在抑制癌细胞生长方面显示出显著的协同作用。

• 总之，我们提供了TMEPro，这是一种普遍适用的临床功能蛋白质组学策略，并为更好地理解PDAC TME和促进新的诊断和治疗靶点的发现提供了全面的资源。

(～￣▽￣)～ 神经激肽2受体(NK2R)控制能量消耗和摄食以治疗代谢疾病

NK2R control of energy expenditure and feeding to treat metabolic diseases – Nature – 2024

• 减少食物摄入量和增加能量消耗的组合代表了一种对抗心血管代谢疾病（如肥胖和2型糖尿病）的有效策略。然而，目前的药理学方法需要结合多种受体激动剂才能同时实现这两种效果，而且到目前为止，还没有安全有效的增加能量消耗的方案进入临床。

• 本研究表明，神经激肽2受体(NK2R)的激活足以中枢性抑制食欲和周围性增加能量消耗。在揭示NK2R与肥胖和血糖控制的遗传联系后，我们关注了NK2R。然而，以前由于其内源性配体神经激肽A寿命短且缺乏受体特异性，因此治疗性地利用NK2R信号传导是无法实现的。

• 因此，我们开发了选择性的、长效的NK2R激动剂，它们有可能在人体中每周一次给药。在小鼠中，这些激动剂通过诱导能量消耗和非厌恶性食欲抑制来引起体重减轻，从而绕过了经典的瘦素信号传导。此外，高胰岛素血症-血糖钳夹试验显示，NK2R激动作用可急性增强胰岛素敏感性。在糖尿病肥胖猕猴中，NK2R激活可显著降低体重、血糖、甘油三酯和胆固醇，并改善胰岛素抵抗。

• 这些发现确定了一个单一的受体靶点，它利用能量消耗和食欲抑制程序来改善能量稳态，并在不同物种中逆转心血管代谢功能障碍。

全转录组规模的靶向RNA CRISPR筛选揭示人类细胞中必需的长链非编码RNA

Transcriptome-scale RNA-targeting CRISPR screens reveal essential lncRNAs in human cells – Cell – 2024

• 哺乳动物基因组包含多种RNA，包括蛋白质编码转录本和非编码转录本。然而，大多数长链非编码RNA (lncRNA) 的功能作用仍然难以捉摸。为了探究约6200个lncRNA缺失如何影响五个不同人类细胞系的细胞活性，我们利用靶向RNA的CRISPR-Cas13筛选技术，并鉴定了778个具有特异性或广泛必需性的lncRNA。

• 我们通过单独的扰动实验验证了这些lncRNA的必需性，并发现大多数必需的lncRNA独立于其最近的蛋白质编码基因发挥作用。利用单细胞转录组谱分析，我们发现必需lncRNA的缺失会损害细胞周期进程并促进细胞凋亡。许多必需的lncRNA在发育过程中不同组织间的表达呈动态变化。

• 利用约9000个原发性肿瘤样本，我们确定了那些在肿瘤中表达与生存期相关的lncRNA，从而发现了新的生物标志物和潜在的治疗靶点。

• 这项针对功能性lncRNA的全转录组调查，增进了我们对非编码转录本的理解，并证明了使用Cas13进行全转录组规模非编码筛选的潜力。

脂质化载脂蛋白E受体相互作用降低可对抗载脂蛋白E及其脂质货物在溶酶体中的致病性

Decreased lipidated ApoE-receptor interactions confer protection against pathogenicity of ApoE and its lipid cargoes in lysosomes – Cell – 2024

• 载脂蛋白E (APOE) 是晚发性阿尔茨海默病 (LOAD) 最强的遗传修饰因子，但其等位基因依赖性风险的分子机制以及ApoE相关脂质的相关性仍然难以捉摸。本研究旨在阐明ApoE不同等位基因及其脂质货物在LOAD发病机制中的作用。

• 研究发现，脂质化ApoE2 (lipApoE2) 与低密度脂蛋白受体 (LDLR) 的结合能力受损，避免了lipApoE3/E4中观察到的LDLR循环缺陷，并降低了胆固醇酯 (CEs) 的摄取，而CEs是与神经退行性变相关的脂质。在人类神经元中，添加携带多不饱和脂肪酸 (PUFAs)-CE 的ApoE后，发现存在一个与脂褐素沉着症相关的等位基因系列 (ApoE4 > ApoE3 > ApoE2)。脂褐素沉着症是一种由脂质过氧化引起的与年龄相关的溶酶体病理。脂褐素增加了tau纤维的溶酶体积累，并在APOE4小鼠脑中升高，并因tau病理而加剧。脑内海马注射PUFA-CE-lipApoE4足以在野生型小鼠中诱导脂褐素沉着症。最后，保护性基督城突变也降低了LDLR结合，并表现出与ApoE2相似的表型。

• 研究人员通过体外和体内实验，系统评估了不同ApoE等位基因（ApoE2、ApoE3、ApoE4）及其脂质化形式与LDLR结合能力、细胞摄取以及诱导脂褐素沉着症和溶酶体tau聚集的能力。结果显示ApoE4与LDLR结合能力最强，导致最多的脂质摄取和溶酶体损伤。而ApoE2与LDLR结合能力最弱，从而降低了脂质摄取和溶酶体损伤。保护性基督城突变也降低了LDLR结合，并模拟了ApoE2的保护作用。

• 总之，这些数据强烈表明，降低lipApoE-LDLR相互作用通过减少ApoE和相关致病性脂质的内溶酶体靶向作用的的有害影响来最大限度地降低LOAD风险。 这为理解ApoE在LOAD中的作用机制提供了新的见解，并提示靶向lipApoE-LDLR相互作用可能是治疗LOAD的一种潜在策略。

IRE1α通过沉默dsRNA阻止紫杉醇诱导的三阴性乳腺癌细胞焦亡

IRE1α silences dsRNA to prevent taxane-induced pyroptosis in triple-negative breast cancer – Cell – 2024

• 化疗常与免疫检查点抑制剂（ICI）联合使用以增强免疫治疗反应。尽管化疗免疫疗法已在多种人类癌症中获得批准，但许多免疫学“冷肿瘤”仍无反应。决定化疗免疫原性的机制仍然难以捉摸。

• 本研究鉴定出内质网应激传感器IRE1α为一个关键检查点，它限制了紫杉醇化疗的免疫刺激作用，并阻止了免疫学“冷”三阴性乳腺癌（TNBC）的先天免疫识别。IRE1α核糖核酸酶通过依赖IRE1的调控降解（RIDD）沉默紫杉醇诱导的双链RNA（dsRNA），从而阻止NLRP3炎症小体依赖性焦亡。在Trp53-/- TNBC中抑制IRE1α允许紫杉醇诱导广泛的dsRNA，这些dsRNA被ZBP1感知，进而激活NLRP3-GSDMD介导的焦亡。因此，IRE1α核糖核酸酶抑制剂加紫杉醇可将PD-L1阴性、ICI无反应的TNBC肿瘤转化为PD-L1高表达的免疫原性肿瘤，这些肿瘤对ICI高度敏感。

• 研究揭示IRE1α是一种癌细胞防御机制，可阻止紫杉醇诱导的危险信号积累和焦亡细胞死亡。 通过抑制IRE1α，紫杉醇可以诱导大量dsRNA，这些dsRNA被ZBP1识别，从而激活NLRP3炎症小体和GSDMD，最终导致焦亡。

• 这项研究表明IRE1α在TNBC中抑制了紫杉醇诱导的免疫反应，抑制IRE1α可以增强紫杉醇的免疫原性，并使ICI无反应的肿瘤对ICI敏感。 这为三阴性乳腺癌的治疗提供了新的策略。

维生素K前体作为促氧化剂的饮食疗法靶向PI 3-激酶VPS34的功能

Dietary pro-oxidant therapy by a vitamin K precursor targets PI 3-kinase VPS34 function – Science – 2024

• 服用抗氧化剂维生素E补充剂的男性患前列腺癌（PC）的风险增加。然而，促氧化剂是否能预防PC仍然不清楚。

• 本研究表明，促氧化剂维生素K前体[甲萘醌亚硫酸氢钠（MSB）]可抑制小鼠PC进展，通过氧化应激细胞死亡杀死细胞：MSB通过氧化关键半胱氨酸来拮抗必需的III类磷脂酰肌醇（PI）3-激酶VPS34——内体身份和分选的调节剂——这指向分选中的氧化还原检查点。在由MTM1（VPS34的磷酸酶拮抗剂）丢失驱动的肌管状肌病模型中测试MSB，我们发现饮食中的MSB改善了肌肉组织学和功能，并延长了寿命。

• 研究结果证实了MSB通过氧化关键半胱氨酸拮抗VPS34，从而抑制PC进展。在肌管状肌病模型中，MSB改善了肌肉组织学和功能，并延长了寿命。

• 这些发现增强了我们对促氧化剂选择性的理解，并表明如何定义它们所影响的通路可以产生意想不到的治疗机会。

基于 TRIM21 的分子胶和 PROTAC 降解剂选择性降解多聚蛋白

Selective degradation of multimeric proteins by TRIM21-based molecular glue and PROTAC degraders – Cell – 2024

• 靶向蛋白降解（TPD）利用分子胶或蛋白质降解靶向嵌合体（PROTACs）通过促进其与E3 ubiquitin连接酶的相互作用来消除致病蛋白。现有的TPD方法受到依赖于少数恒定活性E3 ubiquitin连接酶的限制。
• 我们的研究表明，抗精神病药物acepromazine的代谢产物(S)-ACE-OH作为分子胶，能够诱导E3 ubiquitin连接酶TRIM21与核孔蛋白NUP98之间的相互作用，这导致核孔蛋白的降解并破坏核-细胞质运输。
• 将acepromazine功能化为PROTAC能够选择性降解多聚蛋白，例如在生物分子冷凝物中存在的蛋白质，同时不影响单体蛋白。这种选择性与TRIM21激活所需的底物诱导聚集相一致。
• 鉴于异常的蛋白质聚集会引发如自身免疫、神经退行性疾病和癌症等疾病，我们的发现强调了基于TRIM21的多聚体选择性降解剂作为解决这些疾病直接原因的一种策略的潜力。

量化人类线粒体基因组中的约束

Quantifying constraint in the human mitochondrial genome – Nature – 2024

• 线粒体DNA（mtDNA）在健康和疾病中扮演着重要但常被忽视的角色。约束模型通过选择量化有害变异在种群中的去除，是识别潜在影响人类表型的遗传变异的强大工具。然而，由于线粒体DNA的独特特征，核约束模型不适用于mtDNA。
• 在此，我们描述了一种线粒体基因组约束模型的开发及其在基因组聚合数据库（gnomAD）中的应用，后者是一个大规模的种群数据集，报告了56,434名参与者的mtDNA变异。
• 我们通过比较gnomAD中的观测变异与中立预期变异（基于mtDNA突变模型和观测的最大杂合水平数据计算）来分析约束。我们的结果显示出期望变异的强烈减少，这表明许多有害的mtDNA变异可能未被检测到。为了促进这些变异的发现，我们为每个线粒体蛋白质、转运RNA和核糖体RNA基因计算了约束度量，揭示了变异的耐受性范围。
• 我们进一步通过区域约束表征基因内最受约束的区域，并通过局部约束识别整个线粒体基因组中约束最强的位点，这些位点显示出致病变异的富集。约束也在三维结构中聚类，为功能重要的结构域及其与疾病的相关性提供了见解。值得注意的是，我们在常被忽视的位点中识别到了约束，包括rRNA和非编码区域。
• 最后，我们展示了这些度量如何改善对潜在有害变异的发现，从而为罕见和常见表型背后的遗传变异奠定基础。

免疫球蛋白相关的衰老作为衰老标志的空间转录组景观揭示

Spatial transcriptomic landscape unveils immunoglobin-associated senescence as a hallmark of aging – Cell – 2024

• 为了系统性地表征因衰老导致的组织完整性丧失和器官功能障碍，我们在雄性小鼠中对九种组织进行了深入的空间转录组分析。
• 我们发现衰老敏感点（SSSs）与组织结构中熵的升高共存，免疫球蛋白表达细胞的聚集是SSSs周围微环境的特征性特征。
• 免疫球蛋白G（IgG）在雄性和雌性老鼠的衰老组织中累积，且在人的组织中观察到了类似现象，提示免疫球蛋白异常升高可能是衰老过程中一种进化上保守的特征。此外，我们观察到IgG能够诱导巨噬细胞和小胶质细胞的促衰老状态，从而加剧组织衰老，而靶向减少IgG能够减轻雄性小鼠各种组织中的衰老现象。
• 本研究提供了衰老高分辨率的空间图景，并表明免疫球蛋白相关的衰老在衰老过程中起着关键作用。

(～￣▽￣)～ 胶体菌素驱动的结肠癌需要粘附素介导的上皮细胞结合

Colibactin-driven colon cancer requires adhesin-mediated epithelial binding – Nature – 2024

• 多种细菌被认为会促进结直肠癌（CRC）的发展，包括产生基因毒素胶体菌素（colibactin）的pks+大肠杆菌，其可在宿主上皮细胞中诱导典型的突变特征。然而，仍不清楚高度不稳定的胶体菌素分子如何能够进入宿主上皮细胞造成损害。
• 本研究使用依赖微生物群的ZEB2转基因小鼠模型展示了pks+大肠杆菌的致癌潜力高度依赖于其与宿主上皮细胞的粘附，这由1型菌毛粘附素FimH和F9菌毛粘附素FmlH介导。
• 通过使用药理学的FimH抑制剂阻断细菌粘附，能够减轻胶体菌素介导的基因毒性和结肠癌加重。我们还表明FimH的等位基因转换强烈影响pks+大肠杆菌的基因毒性潜力，并且能够在益生菌株Nissle 1917中诱导基因毒性功能获益。粘附素介导的上皮细胞结合随后允许胶体菌素的产生与宿主上皮细胞近距离接触，从而促进DNA损伤并推动CRC的发展。
• 这些发现为开发旨在减轻胶体菌素诱导的DNA损伤并抑制CRC发生与进展的抗粘附疗法提供了有希望的治疗途径，特别是针对高风险发展CRC的人群。

外染色体DNA的起源及其影响

Origins and impact of extrachromosomal DNA – Nature – 2024

如何测量ecDNA？

• 外染色体DNA（ecDNA）是导致癌症患者治疗抵抗和不良预后的主要因素之一。本研究探讨了ecDNA元素在不同癌症中的多样性，揭示了其相关的组织、遗传和突变背景。通过分析来自100,000基因组项目中14,778名患者的39种肿瘤类型的数据，我们证明了17.1%的肿瘤样本含有ecDNA。
• 我们揭示出一种高度指示性模式，表明ecDNA经历了基于组织环境的选择，且其基因组内容与其起源组织相关。ecDNA不仅是驱动癌基因扩增的一种机制，也经常增强免疫调节和炎症基因的表达，例如调节淋巴细胞介导的免疫和免疫效应过程的基因。此外，携带免疫调节基因的ecDNA与肿瘤T细胞浸润减少相关。
• 我们还识别出仅携带增强子、启动子和长链非编码RNA元素的ecDNA，表明了ecDNA之间的相互作用具有组合效应。我们还发现与ecDNA相关的内源性和环境突变过程，包括与其形成相关的过程（如烟草暴露）以及与进展相关的过程（如同源重组修复缺陷）。
• 临床上，ecDNA的检测与肿瘤分期相关，在靶向治疗和细胞毒性治疗后更为普遍，并且与转移及较短的总体生存期相关。这些结果阐明了为何ecDNA成为一个重大临床问题，它能够协同驱动肿瘤生长信号，改变转录组景观并抑制免疫系统。

增强转录-复制冲突瞄准ecDNA阳性癌症

Enhancing transcription–replication conflict targets ecDNA-positive cancers – Nature – 2024

• 外染色体DNA（ecDNA）为癌症患者带来了重要挑战。ecDNA使肿瘤对治疗产生了抵抗力，因为它促进了大量致癌基因的转录以及基因组的快速演化，这些都与患者生存率低下相关。目前，尚无针对ecDNA的特定治疗方法。
• 我们的研究表明，增强转录-复制冲突可以针对性消除含ecDNA的癌症。对ecDNA转录的逐步分析揭示出广泛的RNA转录和相关的单链DNA的存在，导致与染色体位点相比，出现过度的转录-复制冲突和复制压力。ecDNA上的核苷酸掺入速度显著减慢，并且无论癌症类型或致癌基因载荷如何，含ecDNA的肿瘤中的复制压力显著更高。
• DNA损伤修复介导因子pRPA2-S33以转录依赖的方式在ecDNA上积聚，伴随增加的DNA双链断裂和S期检查点激酶CHK1的激活。基因或药理学的CHK1抑制可导致含ecDNA的肿瘤细胞的广泛且优先死亡。
• 我们开发了一种高选择性、强效且生物可利用的口服CHK1抑制剂BBI-2779，优先杀死含ecDNA的肿瘤细胞。在一种FGFR2在ecDNA上扩增的胃癌模型中，BBI-2779抑制肿瘤生长，并防止ecDNA介导的对全FGFR抑制剂infigratinib的获得性抵抗，从而在小鼠中导致强效且持久的肿瘤回归。转录-复制冲突作为一种针对ecDNA的治疗靶点，利用过量合成致死性来治疗癌症。

学习相关的星形胶质细胞群体调节记忆回忆

Learning-associated astrocyte ensembles regulate memory recall – Nature – 2024

• 关于记忆形成和回忆的物理表现是尚未解决的基本问题。在细胞层面，一群称为铭记（engram）的神经元在学习事件中被激活并控制记忆的回忆。星形胶质细胞与神经元紧密相邻，参与支持神经递质传递和电路可塑性的一系列活动。此外，星形胶质细胞表现出依赖经历的可塑性，尽管其中特定的星形胶质细胞群体是否参与记忆回忆仍不清楚。
• 我们的研究表明，学习事件诱导了一部分海马星形胶质细胞中c-Fos的表达，随后调节小鼠海马电路的功能。对学习事件后星形胶质细胞群体进行交叉标记，显示它们与铭记神经元密切相关，并且重新激活这些星形胶质细胞群体能够刺激记忆的回忆。
• 在分子水平上，学习相关的星形胶质细胞（LAA）群体表现出核因子I-A的表达增加，从该群体选择性去除则抑制了记忆回忆。
• 综合来看，我们的数据表明LAA群体是一种足以诱发记忆回忆的可塑性形式，并指示星形胶质细胞是铭记的重要组成部分。

细胞ATP需求导致线粒体的代谢高度不同亚群体

Cellular ATP demand creates metabolically distinct subpopulations of mitochondria – Nature – 2024

• 线粒体在细胞生长和增殖中扮演着关键角色，既支持ATP的合成，又参与大分子前体的生产。尽管氧化磷酸化（OXPHOS）主要依赖于三羧酸循环中间体的氧化，但线粒体对脯氨酸和鸟氨酸的生产则依赖于还原合成。然而，这两种竞争性的代谢途径如何在同一个细胞器中进行尚不清楚。
• 本研究表明，当细胞对OXPHOS的依赖增加时，脯氨酸-5-羧酸合酶（P5CS）——脯氨酸和鸟氨酸还原合成的限速酶——会被隔离在一部分缺乏皱褶和ATP合成酶的线粒体中。这种隔离是由P5CS形成长丝的内在能力以及线粒体的融合和分裂周期驱动的。
• 通过阻碍由线粒体融合因子（mitofusin）介导的融合或由动力蛋白1（dynamin-like-protein-1）介导的分裂，打乱线粒体动力学，会妨碍含有P5CS的线粒体与富含皱褶和ATP合成酶的线粒体的分离。未能通过线粒体的融合和分裂分离这些代谢途径将导致细胞在维持脯氨酸的还原合成时牺牲OXPHOS的能力，或在保留适应性OXPHOS时放弃脯氨酸合成。
• 这些发现为线粒体的分裂与融合在响应营养可用性和生物能需求变化时维持氧化和还原生物合成之间的关键作用提供了证据。

(～￣▽￣)～ 自动化的真实世界数据整合提高癌症预后预测能力

Automated real-world data integration improves cancer outcome prediction – Nature – 2024

• 随着健康记录的数字化和肿瘤DNA测序的日益普及，研究癌症预后的决定因素变得前所未有地丰富。然而，患者数据通常以非结构化文本和孤立的数据集存储。
• 本研究将自然语言处理（NLP）注释与来自纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）24,950名患者的结构化药物、患者报告的人口统计、肿瘤登记和肿瘤基因组数据相结合，生成了一个临床基因组学的协同真实世界数据集（MSK-CHORD）。
• MSK-CHORD数据集涵盖了非小细胞肺癌（n=7,809）、乳腺癌（n=5,368）、结直肠癌（n=5,543）、前列腺癌（n=3,211）和胰腺癌（n=3,109），使得发现较小数据集中不明显的临床基因组关系成为可能。利用MSK-CHORD进行整体生存预测的机器学习模型训练发现，包含自然语言处理派生特征（如疾病部位）的模型，其表现优于仅基于基因组数据或疾病分期的模型，这一结果经过交叉验证和外部多机构数据集的测试。
• 通过对705,241份放射学报告的注释，MSK-CHORD还揭示了特定器官部位转移的预测因子，包括SETD2突变与免疫治疗肺腺癌的低转移潜力之间的关系，该结果在独立数据集中得到了印证。我们展示了从非结构化笔记自动注释的可行性及其在预测患者预后中的效用。
• 最终生成的数据被作为公共资源在cBioPortal提供，以支持真实世界的肿瘤学研究。

缺氧诱导癌症炎症细胞死亡的机制

A mechanism for hypoxia-induced inflammatory cell death in cancer – Nature – 2024

劳拉和艾萨克·珀尔穆特癌症中心，纽约大学格罗斯曼医学院，纽约大学朗格健康中心，美国纽约州纽约市 Benjamin G. Neel 团队

• 缺氧状态下的癌细胞对多种抗肿瘤治疗产生抗性，并能引起复发。我们之前的研究发现，蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP1B）的缺失或抑制能通过激活RNF213促使人类表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌细胞在缺氧条件下死亡。RNF213是一种大型蛋白，含有多个AAA-ATP酶结构域和两个泛素连接酶结构域（RING和RZ），与Moaymoya病、脂肪毒性及先天免疫相关。
• 在本研究中，我们报道了PTP1B和ABL1/2相互调控RNF213的酪氨酸磷酸化，因此影响其聚合及RZ结构域的激活。RZ结构域对主要的NF-κB调节因子CYLD/SPATA2进行泛素化和降解。CYLD/SPATA2水平的降低导致NF-κB的激活和NLRP3炎症小体的诱导，进而与缺氧引起的内质网应激共同诱导细胞的焦亡。
• 与该模型一致，CYLD的缺失表型与PTP1B缺乏后的效应相似，而NLRP3的缺失则阻断了PTP1B缺失对人类HER2阳性乳腺癌异种移植生长的影响。针对RNF213突变体的重构研究证实RZ结构域介导肿瘤细胞死亡。
• 综合来说，我们的研究确立了一个独特的、可作为靶点的PTP1B–RNF213–CYLD–SPATA2通路，该通路对缺氧肿瘤中的炎症细胞死亡的控制至关重要，提供了关于RNF213调控的新见解，并可能对Moaymoya病、炎症性疾病和自身免疫性疾病的发病机制产生重要影响。

癌细胞中染色体外DNA的协调遗传

Coordinated inheritance of extrachromosomal DNAs in cancer cells – Nature – 2024

• 染色体遗传理论认为，同一染色体上的基因共同分离，而不同染色体上的基因则独立分配。染色体外DNA（ecDNA）在癌细胞中普遍存在，并通过细胞分裂过程中的随机分离，驱动癌基因扩增、失调的基因表达及肿瘤内异质性。不同的ecDNA序列，被称为ecDNA种类，能够共存，以促进癌细胞中的分子间合作。然而，多种ecDNA种类在肿瘤细胞中的分配与维持机制尚不清楚。
• 我们展示了共同合作的ecDNA种类是通过有丝分裂时的协同分离进行协调遗传的。成像和单细胞分析表明，在人类癌细胞中，多种编码不同癌基因的ecDNA会同时出现，并且其拷贝数相关。ecDNA种类在有丝分裂期间不对称地协调分离，导致子细胞在选择发生之前，多个ecDNA种类的拷贝数同时增加。
• 分子间的接近性以及有丝分裂开始时的主动转录促进了ecDNA种类的协调分离，而转录抑制则减少了共分离。计算模型揭示了ecDNA共分离和共选择的定量原则，预测了癌细胞中观察到的分布。ecDNA的协调遗传使特别含有增强子元素的ecDNA得以共同扩增，并为共同耗竭合作性ecDNA癌基因的治疗策略提供了指导。
• ecDNA的协调遗传赋予了癌基因合作和新型基因调控电路的稳定性，使得成功的表观遗传状态组合得以跨细胞代传递。

调节性N-糖基化控制伴侣蛋白功能及受体运输

Regulated N-glycosylation controls chaperone function and receptor trafficking – Science – 2023

• 人类蛋白质中约五分之一在内质网（ER）中受到N-糖基化，这一过程由两种寡糖基转移酶OST-A和OST-B介导。与传统观点认为N-糖基化仅仅是一个基础功能的看法不同，我们识别出了一条调节OST-A活性的ER途径。
• 通过遗传分析，我们发现OST-A与膜受体的ER伴侣蛋白HSP90B1以及一个ER腔内蛋白CCDC134相互关联。在HSP90B1向ER转运的过程中，其N端多肽能够引导一个包含CCDC134和OST-A的转运复合物的组装，该复合物在伴侣蛋白折叠过程中对HSP90B1提供保护，防止其过度糖基化和降解。
• 破坏此途径会损害WNT和IGF1R信号传导，并导致骨发育疾病成骨不全症的发生。因此，N-糖基化由内质网中的特异性因子调节，以控制细胞表面受体信号传导和组织发育。
• 我们的研究揭示了N-糖基化在细胞信号调控中的重要作用，并为理解内质网的功能提供了新视角。

逆转录转座子被招募以激活造血干细胞和红细胞生成

Retrotransposons are co-opted to activate hematopoietic stem cells and erythropoiesis – Science – 2024

• 成年哺乳动物在稳态条件下，造血干细胞 (HSCs) 处于骨髓内的静止状态。然而，在造血应激期间，HSCs 被激活以增加在髓外组织（如脾脏）中的血细胞产生。例如，妊娠期间血容量增加，需要增加红细胞产生以避免孕妇贫血。因此，妊娠期间 HSCs 和髓外红细胞生成被激活以维持红细胞计数，但我们对潜在机制的理解有限。本研究探讨了小鼠和人类中的这些机制。

• 我们对来自妊娠和非妊娠小鼠以及人类的 HSCs 以及小鼠连续放血后的 HSCs 进行了 RNA 测序 (RNA-seq)，以识别调节这些应激反应激活 HSCs 的基因表达变化。虽然在 RNA-seq 数据处理过程中通常会丢弃重复序列，但我们选择不这样做。重复序列包括逆转录转座子，这是生殖系 DNA 元件，编码一种酶，该酶将逆转录转座子转录本逆转录成 DNA，并可重新插入基因组中的其他位置。鉴于重新插入会使基因发生突变，因此在正常情况下会抑制逆转录转座子的转录。尽管如此，DNA 损伤或染色质结构的变化可以促进逆转录转座子的转录。逆转录转座子的逆转录导致先天免疫通路激活，包括环鸟苷 3′,5′-单磷酸-腺苷 5′-单磷酸合酶 (cGAS) 和干扰素 (IFN) 基因刺激因子 (STING)，它们诱导 IFN 产生和 IFN 调节基因表达的变化。在正常情况下，cGAS 或 STING 的缺乏对 HSCs 或造血几乎没有影响，这与正常造血细胞中逆转录转座子的抑制一致。在本研究中，我们测试了逆转录转座子或 cGAS-STING 是否调节妊娠期间 HSC 功能或造血的变化。

• 我们发现，在妊娠期间和连续放血后，小鼠 HSCs 中逆转录转座子的转录增加，但在大多数其他造血细胞中则没有增加。为了测试这是否促进了妊娠期间 HSCs 的激活或红细胞生成，我们用逆转录酶抑制剂处理小鼠，这将阻止逆转录转座子激活 cGAS-STING。逆转录酶抑制剂对非妊娠小鼠的造血几乎没有影响，但降低了妊娠小鼠脾脏中 HSCs 的细胞分裂和 HSCs 以及红系祖细胞的数量，以及红细胞计数。STING 或 cGAS 缺陷对非妊娠小鼠的造血几乎没有影响，但降低了妊娠小鼠脾脏中 HSCs 的细胞分裂和 HSCs 以及红系祖细胞的数量，以及红细胞计数。cGAS-STING 信号传导促进 IFN 表达，导致 IFN 调节基因表达发生变化，而 IFNs 可以促进 HSCs 激活。与非妊娠小鼠的 HSCs 相比，妊娠小鼠的 HSCs 表现出增加的 IFN 表达和 IFN 调节基因表达的变化，而这些变化在很大程度上被 STING 缺陷所阻断。1 型 IFN 受体的缺陷对非妊娠小鼠的造血几乎没有影响，但降低了妊娠小鼠脾脏中 HSCs 和红系祖细胞的数量。这些数据表明，在红细胞生成应激后，HSCs 中逆转录转座子的转录增加，导致 cGAS-STING 激活和 IFN 表达，从而增加 HSCs 的细胞分裂和红细胞生成。为了测试这是否发生在人类中，我们从小鼠和人类妊娠和非妊娠女性的血液中分离出 HSCs 。大多数人类的 HSCs 在妊娠期间也表现出逆转录转座子转录的增加以及 IFN 调节基因表达的变化。在人类中使用逆转录酶抑制剂减弱了 IFN 调节基因表达的变化，并与妊娠期间贫血的发展有关。

• 我们的数据表明，逆转录转座子已被招募到小鼠和人类中，以在应对造血应激时激活 HSCs 和红细胞生成。这可能是通过激活 HSCs 中的 cGAS-STING 信号传导和 IFN 调节基因表达，增加 HSCs 细胞分裂和脾脏红细胞生成来实现的。这可能是为了避免小鼠和人类妊娠期间的贫血。这解释了为什么哺乳动物与其他一些物种不同，在进化过程中没有从其基因组中消除活性逆转录转座子。我们的结果以及来自其他组织的结果提出了一个问题，即逆转录转座子是否在干细胞中广泛去抑制，并且是否需要在损伤后促进组织再生。

脑间半球杏仁核-伏隔核回路编码小鼠的负向效价

The interhemispheric amygdala-accumbens circuit encodes negative valence in mice – Science – 2024

• 哺乳动物的大脑具有对称性，由两个半球通过三条穿越中线的委托通路相连。在三条主要的委托投射中，前联合体（AC）是脊椎动物中最古老的脑部结构。然而，这些跨半球结构的生理重要性，尤其是AC的作用，目前尚不清楚。
• 鉴于两个半球核团的结构对称性和一般假设认为各半球内核团之间的连接主要是单侧性，大多数早期研究采用的方法是同时操控两个半球的投射或特定脑区。这使得跨半球对侧投射和这些间半球结构的潜在功能很大程度上被忽视。基底外侧杏仁核（BLA）在情感效价编码中扮演着核心角色。近年来，除其对前脑的同侧投射外，BLA通过AC通路的跨半球对侧投射也被发现。本研究调查了AC通路和BLA向对侧半球的投射在小鼠情感效价编码中的作用。
• 在中线处进行AC的物理切断的小鼠表现出逃避和回避行为的障碍，这表明AC的跨半球连接对于对负刺激的厌恶行为反应至关重要。通过全脑X-CLARITY映射，我们检测到一种特定的通路，从BLA投射并跨越AC至对侧的伏隔核（NAc）。该通路独立于已知的终纹和腹侧杏仁核投射通路，后者投射至同侧NAc。逆行追踪和与核糖体相关的mRNA测序揭示，同侧和对侧NAc投射的BLA神经元构成了具有不同分子表型的分离群体。由于奖励刺激激活同侧BLA-NAc投射，而对侧BLA-NAc投射则受到厌恶刺激的激活。选择性光遗传学抑制同侧BLA-NAc投射抑制了奖励行为，而选择性光遗传学抑制对侧BLA-NAc投射则损害了厌恶和逃避行为。相反，选择性光遗传学激活同侧BLA-NAc投射产生了对激光对侧的偏好，而选择性光遗传学激活对侧投射则引发了对激光对侧的回避。此外，使用跨突触前向追踪和光度计记录，我们发现BLA投射主要支配同侧NAc中的D1阳性中型棘突神经元（D1-MSNs），并促进NAc中的多巴胺释放，而BLA投射主要支配对侧NAc中的D2-MSNs，并降低NAc中的多巴胺水平。
• 我们的发现为交叉半球AC通路在处理负面信息和促进逃避行为的发展中的作用提供了新的见解，这对于个体生存至关重要。此外，我们的研究表明，对侧BLA-NAc投射在响应不同效价刺激、调节D1和D2-MSN活性、以及调控多巴胺释放方面，与同侧投射具有不同的功能，且其激活最终导致厌恶反应，揭示了交叉半球BLA-AC-NAc回路在编码负向效价中发挥着关键作用。

肿瘤免疫类

胃癌腹膜转移中免疫检查点阻断疗效的CAF-巨噬细胞串扰调控机制

CAF-macrophage crosstalk in tumour microenvironments governs the response to immune checkpoint blockade in gastric cancer peritoneal metastases – Gut – 2024

• 胃癌最常见的转移模式是腹膜转移，而胃癌腹膜转移（GCPM）患者预后不良，对传统治疗反应差。 近年来，免疫检查点阻断（ICB）疗法在GCPM治疗中显示出良好的疗效。 然而，如何筛选最佳应答者以及阐明ICB治疗的耐药机制仍然是主要的临床挑战。

• 我们进行了一项II期临床试验，纳入接受ICB（信迪利单抗）联合化疗的GCPM患者。 收集患者原发肿瘤、GCPM和外周血样本进行单细胞测序，以全面解读GCPM的肿瘤微环境及其对免疫治疗疗效的影响。

• 结果显示，GCPM生态系统协调了一种独特的免疫抑制模式，不同于原发性GC，其主要由由SPP1+肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和血小板反应蛋白2（THBS2）+基质癌相关成纤维细胞（mCAFs）组成的基质-髓样生态位主导。 因此，这种基质-髓样串扰是GCPM患者ICB耐药的主要介导因素。 从机制上讲，累积的THBS2+mCAFs通过补体C3及其受体C3a受体1（C3AR1）促进腹膜特异性组织驻留巨噬细胞的募集及其向SPP1+TAMs的转化，从而形成促肿瘤基质-髓样生态位。 阻断C3-C3AR1轴可破坏基质-髓样串扰，从而显著改善体内模型中ICB的疗效。

• 我们的研究结果提供了与GCPM患者ICB耐药相关的细胞组成的新分子图谱，并有助于优先选择增强免疫治疗的治疗候选药物。

通过IFN-γ诱导的I型干扰素反应网络增强Th17衍生Th1细胞的抗肿瘤疗效

Augmenting antitumor efficacy of Th17-derived Th1 cells through IFN-γ-induced type I interferon response network via IRF7 – Proc Natl Acad Sci U S A – 2024

• CD4+ T细胞在癌症免疫治疗中的重要性日益受到重视，尤其是一类同时表达T辅助细胞1型(Th1)和Th17标志物的CD4+ T细胞亚群表现出显著的抗肿瘤潜力。然而，这些细胞分化及其随后抗肿瘤反应的潜在机制仍未完全阐明。

• 对单细胞RNA测序(scRNA-seq)数据的重新分析表明，肿瘤内存在Th₁₇1细胞。随后的轨迹分析发现，这些Th₁₇1细胞最初在Th17条件下被启动，然后转化为产生IFN-γ的细胞。

• 根据Th₁₇1细胞的体内分化轨迹，我们成功建立了体外Th₁₇1细胞培养。转录组分析揭示了体外生成的Th₁₇1细胞与其肿瘤浸润对应物之间存在显著相似性。Th₁₇1细胞表现出比Th1或Th17细胞更强的抗肿瘤反应。此外，Th₁₇1嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞能更有效地清除实体瘤。重要的是，Th₁₇1细胞表现出早期衰竭表型，同时保留干性。

• 从机制上讲，Th₁₇1细胞以细胞外基质蛋白1(ECM1)依赖性方式迁移更快，并在肿瘤中积累更多。此外，我们发现IFN-γ上调IRF7以促进I型干扰素反应网络和ECM1表达，但降低了Th₁₇1细胞的衰竭状态。

• 总而言之，我们的研究结果表明Th₁₇1细胞是改善实体瘤靶向免疫治疗的理想候选者。

炎症小体蛋白在肿瘤发生过程中支架化DNA损伤复合体

Inflammasome protein scaffolds the DNA damage complex during tumor development – Nat Immunol – 2024

• 炎症小体传感器激活细胞信号通路，驱动炎症和细胞死亡过程。炎症小体也独立于经典功能控制某些疾病的发展。
• 本研究发现，含有NOD样受体蛋白4 (NLRC4)的炎症小体蛋白可减轻Apcmin/+小鼠模型中的肿瘤发展。该反应独立于NLRP3、NLRP6、NLR家族凋亡抑制蛋白、黑色素瘤2缺失蛋白、含有caspase募集结构域的凋亡相关斑点样蛋白、caspase-1和caspase-11的炎症小体信号通路。
• NLRC4与DNA损伤传感蛋白毛细血管扩张症突变相关基因（ATR）-ATR相互作用蛋白（ATRIP）-尤因氏肉瘤相关抗原1（ETAA1）复合物相互作用，促进检查点衔接蛋白claspin的募集，从而启动激酶检查点激酶1（CHK1）的激活。基因毒性诱导的NLRC4-ATR-ATRIP-ETAA1复合物的激活驱动了抑制肿瘤的DNA损伤反应和CHK1激活，并进一步减弱了DNA损伤的积累。
• 这些发现证明了炎症小体蛋白在促进DNA损伤反应和介导抗癌作用中的非炎症功能。

磷脂酰丝氨酸磷脂酶A1通过GPR34依赖性机制促进腹腔内免疫细胞聚集

Phosphatidylserine phospholipase A1 enables GPR34-dependent immune cell accumulation in the peritoneal cavity – J Exp Med – 2024

• 腹腔（PerC）是机体对抗感染和癌症转移的重要免疫反应场所。然而，目前已知能够优先调控该区域免疫细胞聚集的配体-受体轴非常有限。GPR34是一种溶血磷脂酰丝氨酸（lysoPS）应答受体，其在黏膜相关B细胞淋巴瘤中经常发生功能获得性突变。本研究旨在检测GPR34敲入（KI）等位基因对B系细胞的影响。

• 我们发现，GPR34 KI促进浆细胞（PC）和记忆B细胞（MemB）在PerC的聚集。这些KI细胞在体外对lysoPS具有强大的迁移能力，并且KI等位基因与Bcl2转基因协同作用，促进MemB而非PC的聚集。基因表达和标记研究表明，GPR34 KI增强了PerC MemB的增殖。KI PC和MemB都特异性富集在大网膜，这是一种含有表达lysoPS生成酶PLA1A的成纤维细胞的内脏脂肪组织。

• 采用性转输和嵌合体实验表明，KI PC和MemB在PerC中的维持依赖于基质细胞PLA1A。

• 这些发现提供了体内证据，表明PLA1A产生lysoPS，可以调节大网膜中GPR34介导的免疫细胞聚集。

肿瘤巨噬细胞上的酸敏感受体GPR65驱动肥胖症中的肿瘤生长

The acid-sensing receptor GPR65 on tumor macrophages drives tumor growth in obesity – Sci Immunol – 2024

• 肥胖症会增加多种癌症（包括结直肠癌，CRC）的发病率和侵袭性。本研究发现，肥胖患者和肥胖CRC小鼠的肿瘤中巨噬细胞聚集增加，并促进肿瘤加速生长。这些变化是由油酸积累以及随后肿瘤细胞产生的酸性环境引发的，并由巨噬细胞通过酸敏感受体GPR65发出信号驱动。

• 研究者发现GPR65在肥胖小鼠的肝细胞癌（HCC）中也发挥类似作用。肥胖患者的CRC或HCC肿瘤也表现出GPR65表达增加，提示此处揭示的机制可能促成多种肥胖相关癌症的肿瘤生长，并代表潜在的治疗靶点。

• 研究通过分析肥胖患者和肥胖CRC小鼠的肿瘤样本，发现巨噬细胞在肿瘤中的积累增加，并且促进了肿瘤的加速生长。油酸的积累和肿瘤细胞产生的酸性环境启动了这一变化，而巨噬细胞通过酸敏感受体GPR65的信号传导驱动了这一过程。

• 本研究结果表明，GPR65在肥胖相关癌症的肿瘤生长中发挥重要作用，为靶向GPR65的抗癌治疗策略提供了新的方向。 GPR65表达的增加在肥胖患者的CRC和HCC肿瘤中也得到了证实，进一步支持了这一发现。

基质重编程克服RAS-MAPK抑制的耐药性，从而改善胰腺癌对细胞毒性和免疫疗法的反应

Stromal reprogramming overcomes resistance to RAS-MAPK inhibition to improve pancreas cancer responses to cytotoxic and immune therapy – Sci Transl Med – 2024

• 胰腺导管腺癌（PDAC）是一种致死性恶性肿瘤，通常对治疗具有耐药性。免疫抑制性肿瘤微环境（TME）和KRAS的致癌突变都被认为是耐药性的驱动因素。有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）抑制剂尚未显示出临床疗效，这可能是由于肿瘤内在耐药性的快速获得。然而，独特的PDAC TME也可能是耐药性的驱动因素。

• 研究人员发现，长期使用粘着斑激酶（FAK）抑制剂治疗，会在小鼠模型的PDAC细胞以及PDAC患者的组织中导致RAS/MAPK通路的过度激活。同时抑制FAK（使用VS-4718）和快速加速纤维肉瘤和MAPK激酶（RAF-MEK）（使用avuometinib）可在多种PDAC小鼠模型中诱导肿瘤生长抑制并延长生存期。在TME中，癌相关成纤维细胞（CAFs）会损害RAF-MEK抑制对PDAC细胞中MYC的下调，从而导致耐药性。相反，FAK抑制会重编程CAFs以抑制成纤维细胞生长因子1（FGF1）的产生，而FGF1会促进对RAF-MEK抑制的耐药性。

• 将化学疗法添加到联合FAK和RAF-MEK抑制中，可在KRAS驱动的PDAC小鼠模型中导致肿瘤消退、肝转移减少和生存期改善。单独的FAK和RAF-MEK抑制联合用药可改善抗肿瘤免疫力和对化学疗法的T细胞反应启动。

• 这些发现为正在进行的临床试验提供了理论依据，该试验评估了avuometinib和defactinib与吉西他滨和纳米白蛋白紫杉醇联合用于PDAC患者的疗效，并可能为进一步联合基质和肿瘤靶向疗法提供新的途径。

蛋白质组学表面组研究确定DLK1为神经母细胞瘤的免疫治疗靶点

A proteogenomic surfaceome study identifies DLK1 as an immunotherapeutic target in neuroblastoma – Cancer Cell – 2024

• 癌症免疫疗法在B细胞恶性肿瘤中取得了显著成果；然而，许多实体肿瘤的最佳细胞表面靶标仍然难以确定。本文通过整合蛋白质组学、转录组学和表观基因组学分析肿瘤及正常组织，以识别生物学相关的神经母细胞瘤免疫治疗靶点，这是一种常致命的儿童癌症。
• 蛋白质组学分析揭示了60个高信心候选免疫治疗靶点，而我们将delta-like canonical notch ligand 1 (DLK1)优先考虑为进一步研究对象。DLK1的高表达与超级增强子直接相关。
• 免疫荧光、流式细胞术和免疫组化显示DLK1在细胞表面有强烈表达。用短发夹RNA介导的DLK1沉默在神经母细胞瘤细胞中导致了细胞分化的增加。
• 针对DLK1的抗体药物偶联物（ADCT-701）在DLK1表达的神经母细胞瘤异种移植模型中显示出强效和特异性的细胞毒性。由于在多种成人和儿童癌症中均发现高水平的DLK1表达，我们的研究展示了蛋白质组学方法的实用性，并将DLK1确认为免疫治疗靶点。

降解 IKZF1 防止抗原特异性实验中的 T 细胞耗竭的表观遗传学进程

Degradation of IKZF1 prevents epigenetic progression of T cell exhaustion in an antigen-specific assay – Cell Rep Med – 2024

• 在癌症中，持续的抗原刺激会导致效应 T 细胞的耗竭，从而限制 T 细胞疗法的疗效。近期研究表明，表观遗传重编程主导了 T 细胞从效应状态向耗竭状态的转变，并使一部分耗竭的 T 细胞对 PD1 检查点抑制剂无反应。
• 本文描述了一种抗原特异性的 T 细胞耗竭实验，旨在生成具有与人类肿瘤相似的表型和转录特征的 T 细胞。我们进行了一项对人类表观遗传调控因子的筛选，确定 IKZF1 是 T 细胞耗竭的驱动因子。
• 我们发现 IKZF1 降解剂 iberdomide 通过阻止 T 细胞效应增强子处的染色质重塑，防止了 T 细胞的耗竭，并维持了 AP-1、NF-κB 和 NFAT 的结合。这项研究揭示了 IKZF1 在 T 细胞耗竭过程中的重要作用，主要通过表观遗传调控机制。
• 本研究为在固体肿瘤中使用 iberdomide 防止 T 细胞耗竭提供了理论依据，强调了 IKZF1 作为 T 细胞耗竭驱动因子的潜在重要性。

药理学激活 STAT1-GSDME 炎症性凋亡通路增强肝细胞癌的表观免疫疗法

Pharmacological activation of STAT1-GSDME pyroptotic circuitry reinforces epigenetic immunotherapy for hepatocellular carcinoma – Gut – 2024

• 背景：基因组筛选揭示了一些对免疫检查点抑制剂（ICB）无反应的肿瘤中存在干扰素-γ（IFNγ）通路缺陷。然而，其非突变调控及其在治疗开发中的可逆性尚未得到充分了解。
• 目标：我们的目标是识别与ICB抵抗相关的可药物靶向组蛋白去乙酰化酶（HDACs），并开发一种易于转化的组合方法用于肝细胞癌（HCC）患者。
• 设计：我们通过单细胞RNA测序，将HCC患者在 pembrolizumab 临床试验（NCT03419481）中的预后结果与肿瘤细胞中所有HDAC亚型的表达进行了关联。我们使用免疫分析、单细胞多组学及染色质免疫沉淀测序探讨选择性HDAC抑制在4个ICB耐药的移植物和自发模型中的治疗效能及其作用机制，并通过基因调节和共培养系统进行了验证。
• 结果：HCC患者中，高HDAC1/2/3表达的患者表现出IFNγ信号传导缺陷，且ICB疗法的生存率较差。选择性一类HDAC抑制剂CXD101的短期治疗使HDAC1/2/3高表达的肿瘤对ICB疗法恢复了敏感性，促进了CD8+T细胞依赖的抗肿瘤和记忆T细胞反应。从机制上讲，CXD101与ICB协同作用，刺激STAT1驱动的抗肿瘤免疫，通过增强染色质可及性和IFNγ响应基因H3K27超乙酰化来发挥作用。肿瘤内招募的IFNγ+GZMB+细胞毒性淋巴细胞进一步促进了CXD101诱导的Gasdermin E（GSDME）的裂解，触发了STAT1依赖的炎症性凋亡。值得注意的是，GSDME的缺失在抑制CXD101-ICB组合疗法的抗肿瘤效能和生存获益方面模仿了STAT1的敲除，阻碍了炎症性凋亡和IFNγ反应。
• 结论：我们的免疫表观遗传学策略利用IFNγ介导的网络来增强癌症免疫循环，揭示了作为治疗ICB抗性基础机制的自我增强STAT1-GSDME炎症性凋亡通路，这为正在进行的二期临床试验（NCT05873244）提供了理论依据。

通过化学抑制G9a/GLP促进来源于人类多能干细胞的CAR T细胞的成熟和持久性

Maturation and persistence of CAR T cells derived from human pluripotent stem cells via chemical inhibition of G9a/GLP – Cell Stem Cell – 2024 Nov 1

• 阐明T细胞发育机制能指导诱导多能干细胞（iPSCs）体外T细胞分化，并促进现成T细胞基础的免疫疗法的开发。我们利用无基质的人类iPSC-T细胞分化平台，筛选出影响T细胞特异性的表观遗传调节因子，发现以H3K9为靶点的组蛋白甲基转移酶G9a/GLP是T细胞命运的抑制因子。
• 我们展示了在造血干细胞和祖细胞（HSPCs）分化的特定时间窗口中抑制G9a/GLP可使细胞命运偏向淋巴谱系。G9a/GLP的抑制在斑马鱼胚胎造血过程中的淋巴细胞生成也得到了证实，显示了G9a/GLP功能的进化保守性。
• 更为重要的是，化学抑制G9a/GLP促进了成熟iPSC-T细胞的生成，这些细胞在转录组上与外周血αβ T细胞相似。当这些以表观遗传学方式进行工程化设计的iPSC-T细胞表达嵌合抗原受体时，它们在体外表现出增强的效应功能，并在异种移植肿瘤重挑模式中展现出持久的抗肿瘤活性。
• 我们的研究揭示了G9a/GLP在T细胞分化中的关键角色，并且展示了通过表观遗传调控生成的CAR T细胞在癌症免疫治疗中的潜在应用。

三级淋巴结构相关的B细胞增强胃癌中CXCL13+CD103+CD8+Trm细胞对PD-1封锁的响应

Tertiary lymphoid structure-associated B cells enhance CXCL13+CD103+CD8+Trm cell response to PD-1 blockade in gastric cancer – Gastroenterology – 2023

• 尽管三级淋巴结构（TLS）的存在与许多实体肿瘤的免疫治疗积极响应相关，但TLS增强抗肿瘤免疫的机制仍不明确。本研究旨在探讨TLS中B细胞与组织驻留记忆T细胞（Trm细胞）之间潜在的相互作用机制，并理解其在免疫治疗背景下的作用。
• 对来自胃癌（GC）患者的肿瘤切片进行了TLS和CXCL13+CD103+CD8+Trm细胞的免疫染色和苏木精-伊红染色。通过体外和体内实验确定B细胞与CXCL13+CD103+CD8+Trm细胞之间的通讯机制。同时评估CXCL13+CD103+CD8+Trm细胞在抗PD-1治疗中抑制肿瘤生长的效果。
• 肿瘤组织中TLS和CXCL13+CD103+CD8+Trm细胞的存在促进了GC患者对抗PD-1治疗的良好响应。此外，研究发现活化的B细胞增强了CD103+CD8+Trm细胞的CXCL13和颗粒酶B的分泌。从机制上讲，B细胞通过淋巴毒素α（LTα）/肿瘤坏死因子受体2（TNFR2）轴促进了CD103+CD8+Trm细胞的糖酵解，而哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）信号通路在该过程中的CD103+CD8+Trm细胞糖酵解中起着关键作用。此外，TLS和CXCL13+CD103+CD8+Trm细胞的存在与TNFR2依赖性方式下对抗PD-1治疗的强有力反应密切相关。
• 本研究进一步揭示了TLS相关B细胞与CXCL13+CD103+CD8+Trm细胞之间细胞沟通在抗肿瘤免疫中的关键作用，为利用CXCL13+CD103+CD8+Trm细胞中的LTα/TNFR2轴推进胃癌免疫治疗策略提供了宝贵的见解。

临床类

针对卵巢癌和间皮瘤的靶向间皮素的新型多链DAP-CAR-T细胞的疗效与安全性：一项单臂开放标签的首例人体研究

Efficacy and safety of novel multiple-chain DAP-CAR-T cells targeting mesothelin in ovarian cancer and mesothelioma: a single-arm, open-label and first-in-human study – Genome Med – 2024

南京医科大学第一附属医院肿瘤科

• 尽管在治疗血液恶性肿瘤方面，嵌合抗原受体（CAR）T细胞已取得显著成就，但在实体瘤中的应用效果却大为逊色，面临多种影响临床使用的挑战。我们之前的研究表明，多链DNAX激活蛋白（DAP）CAR结构在针对实体瘤时可以增强CAR-T细胞的安全性和疗效。特别是，针对间皮素（MSLN）的CAR-T细胞治疗在MSLN阳性的实体瘤如卵巢癌和间皮瘤中具有治疗潜力。
• 本研究采用体外细胞杀伤实验和异种移植模型，评估MSLN靶向DAP-CAR-T细胞及其他CAR-T细胞的抗肿瘤疗效。我们使用酶联免疫吸附试验（ELISA）和流式细胞术分析评估细胞因子分泌能力和增殖能力。招募了8名表达MSLN的患者，评估MSLN-DAP CAR-T细胞治疗的安全性和疗效。进行了单细胞测序，以探索患者在治疗过程中免疫细胞的动态变化，并识别与疗效和毒性相关的转录组特征。
• 结果显示，由自然杀伤细胞免疫球蛋白样受体截断片和DAP12结合形成的多链DAP-CAR表现出更好的细胞毒性和肿瘤杀伤能力，相较于其他与DAP12、DAP10或CD3Z相关的自然杀伤细胞激活受体。我们在单臂开放标签的临床试验中评估了MSLN-DAP CAR-T细胞治疗在卵巢癌和间皮瘤患者中的安全性和疗效（ChiCTR2100046544）；两名患者显示部分缓解，四名患者维持稳定病情。此外，单细胞测序分析表明，KT032 CAR-T细胞输注能够吸引更多免疫细胞，并暂时重塑微环境。
• 我们的研究突显了靶向MSLN的多链DAP-CAR-T细胞治疗在卵巢癌和间皮瘤患者中的安全性和治疗效果。

针对复发性卵巢癌的高温腹腔化疗（CHIPOR）：一项随机开放标签的III期试验

Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for recurrent ovarian cancer (CHIPOR): a randomised, open-label, phase 3 trial – Lancet Oncol – 2024

• 高温腹腔化疗（HIPEC）联合间歇性细胞减灭手术在卵巢癌患者中已显示出改善总生存期的潜力，但其在复发性疾病中的作用尚不明确。本研究旨在比较在复发性卵巢癌手术中接受或不接受HIPEC治疗的患者的结局。
• 本多中心开放标签的随机III期CHIPOR试验在法国、比利时、西班牙和加拿大的31个地点进行，纳入了从铂类化疗完成后至少6个月首次复发的上皮性卵巢癌患者。符合条件的患者年龄为18岁以上，且WHO表演状态小于2。在完成六个周期的铂类化疗（可选贝伐单抗）后，能够进行完全细胞减灭手术的患者被随机分配到接受HIPEC或不接受HIPEC的组别，使用基于网络的系统和最小化程序进行中心分配。
• 结果显示，在2011年5月11日至2021年5月14日之间，共415名女性患者被随机分配（207名HIPEC组，208名非HIPEC组）。在初步分析中（中位随访为6.2年），268名（65%）患者已死亡，HIPEC组126名（61%），非HIPEC组142名（68%）。HIPEC显著改善了总生存期（分层风险比0.73，95% CI 0.56-0.96；p=0.024）。HIPEC组的中位总生存期为54.3个月，而非HIPEC组为45.8个月。
• 在手术后60天内，HIPEC组102名（49%）患者出现3级或以上的不良事件，而非HIPEC组56名（27%）。最常见的不良事件包括贫血（HIPEC组47名[23%]，非HIPEC组30名[14%]）、肝毒性（HIPEC组23名[11%]，非HIPEC组18名[9%]）、电解质失衡（HIPEC组28名[14%]，非HIPEC组2名[1%]）和肾衰竭（HIPEC组20名[10%]，非HIPEC组3名[1%]）。
• 综上所述，在对铂类化疗有反应的首次复发的高分化 serous 或高分化内膜样卵巢癌患者中，进行细胞减灭手术后加入HIPEC显著改善了总生存期。因此，建议在专业中心对符合完全细胞减灭手术条件的患者考虑铂类HIPEC以延长生存期。

(～￣▽￣)～ Zolbetuximab-clzb联合化疗用于胃癌或胃食管结合部腺癌获FDA批准

FDA approves zolbetuximab-clzb with chemotherapy for gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma – FDA – 2024

• 2024年10月18日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了zolbetuximab-clzb（Vyloy，Astellas Pharma US, Inc.），这是一种靶向claudin 18.2 (CLDN18.2)的细胞毒性抗体，联合含氟嘧啶和铂的化疗方案，用于一线治疗局部晚期不可切除或转移性人类表皮生长因子受体2 (HER2)阴性胃癌或胃食管结合部(GEJ)腺癌成人患者，其肿瘤经FDA批准的检测方法测定为CLDN18.2阳性。FDA同时批准了VENTANA CLDN18 (43-14A) RxDx Assay (Ventana Medical Systems, Inc./Roche Diagnostics) 作为伴随诊断，以识别可能适合接受zolbetuximab治疗的胃癌或GEJ腺癌患者。

• 疗效在SPOTLIGHT（NCT03504397）和GLOW（NCT03653507）试验中得到评估。两项试验均为随机（1:1）、双盲、多中心试验，纳入了CLDN18.2阳性晚期不可切除或转移性HER2阴性胃癌或GEJ腺癌患者。两项试验的主要疗效终点均为无进展生存期（PFS），由独立评审委员会根据RECIST v1.1评估。总生存期（OS）为附加疗效终点。SPOTLIGHT试验中，565名患者被随机分配接受zolbetuximab-clzb联合mFOLFOX6化疗或安慰剂联合mFOLFOX6化疗。zolbetuximab-clzb/化疗组的中位PFS为10.6个月（95% CI: 8.9, 12.5），安慰剂/化疗组为8.7个月（95% CI: 8.2, 10.3）（风险比[HR] 0.751 [95% CI: 0.598, 0.942]；单侧p值=0.0066）。中位OS分别为18.2个月（95% CI: 16.4, 22.9）和15.5个月（95% CI: 13.5, 16.5）（HR 0.750 [95% CI: 0.601, 0.936]；单侧p值=0.0053）。GLOW试验中，507名患者被随机分配接受zolbetuximab-clzb联合CAPOX化疗或安慰剂联合CAPOX化疗。zolbetuximab-clzb/化疗组的中位PFS为8.2个月（95% CI: 7.5, 8.8），安慰剂/化疗组为6.8个月（95% CI: 6.1, 8.1）（风险比[HR] 0.687 [95% CI: 0.544, 0.866]；单侧p值=0.0007）。中位OS分别为14.4个月（95% CI: 12.3, 16.5）和12.2个月（95% CI: 10.3, 13.7）（HR 0.771 [95% CI: 0.615, 0.965]；单侧p值=0.0118）。

• SPOTLIGHT试验中最常见的严重不良反应（≥2%）包括呕吐、恶心、嗜中性粒细胞减少症、发热性嗜中性粒细胞减少症、腹泻、肠梗阻、发热、肺炎、呼吸衰竭、肺栓塞、食欲下降和败血症。GLOW试验中最常见的严重不良反应（≥2%）包括呕吐、恶心、食欲下降、血小板减少症、上消化道出血、腹泻、肺炎、肺栓塞和发热。

• 推荐的zolbetuximab-clzb剂量与含氟嘧啶和铂的化疗联合使用：第一剂：800 mg/m2 静脉注射；后续剂量：600 mg/m2 每3周静脉注射一次，或400 mg/m2 每2周静脉注射一次。

基于整合基因组学和阿凡达模型的胰腺癌个性化治疗III期随机试验：AVATAR试验

A Phase III Randomized Trial of Integrated Genomics and Avatar Models for Personalized Treatment of Pancreatic Cancer: the AVATAR Trial – Clin Cancer Res – 2024

• 胰腺导管腺癌（PDAC）的治疗方案有限。本研究比较了综合精准医学与PDAC常规治疗的疗效。
• 本III期试验纳入晚期PDAC患者，将患者随机（1:2）分配到医生自行决定治疗的常规治疗组（A组）或精准医学组（B组）。B组患者进行肿瘤活检，进行全外显子组测序（WES）并生成阿凡达小鼠模型和患者来源类器官进行表型药物筛选，最终治疗方案由分子肿瘤委员会推荐。主要终点为中位总生存期（OS）。
• 共纳入137例患者，随机分组125例，A组44例，B组81例。B组80.3%（65/81）的患者进行了WES，其中21.5%（14/65）的患者检测到潜在可操作突变。在81例患者中，有16例（19.8%）生成了实验模型。实验组有39例患者接受了二线治疗，但只有4例（10.2%）接受了个性化治疗，而35例患者由于临床状况迅速恶化、获得研究结果延迟或缺乏可操作靶点而无法接受匹配治疗。常规治疗组和实验组的中位OS分别为8.7个月和8.6个月（p=0.849），中位无进展生存期分别为3.8个月和4.3个月（p=0.563）。值得注意的是，接受个性化治疗的四名患者的中位OS为19.3个月。
• 大多数PDAC患者难以实施个性化治疗，限制了治疗意图分析的解释。接受匹配治疗的患者亚组的生存期得到改善。

68Ga-FAPI-46 PET/CT检测到的罕见胃转移性小叶型乳腺癌病例

Rare Gastric Metastasis of Lobular Type Breast Cancer Detected With 68 Ga-FAPI-46 PET/CT – Case Reports Clin Nucl Med – 2024

• 浸润性小叶型乳腺癌（ILBC）的特点是18F-FDG PET显像中示踪剂摄取率低，其胃肠道转移是一种罕见的临床情况。

• 我们报道了一例出现胃转移的ILBC患者，该患者通过68Ga-FAPI-46 PET/CT和18F-FDG PET/CT影像学检查确诊。

• 68Ga-FAPI-46 PET/CT扫描显示胃部病灶有明显的放射性示踪剂摄取，而18F-FDG PET/CT扫描则未显示明显的摄取。这表明68Ga-FAPI-46 PET/CT在检测ILBC的胃转移方面可能比18F-FDG PET/CT更敏感。

• 本病例提示，对于临床怀疑有胃肠道转移的ILBC患者，68Ga-FAPI-46 PET/CT可以作为一种有价值的辅助诊断工具。

超声弹性成像在甲状腺结节诊断中的评估：ElaTION随机对照试验

Evaluation of US Elastography in Thyroid Nodule Diagnosis: The ElaTION Randomized Control Trial – Radiology – 2024

• 目前关于超声弹性成像引导细针穿刺细胞学检查（FNAC）相较于常规超声引导FNAC在甲状腺结节诊断中的益处的证据存在差异，并且缺乏随机对照试验。本研究旨在比较超声弹性成像引导FNAC与超声引导FNAC在降低甲状腺结节非诊断率方面的疗效。

• 这项多中心随机对照试验在英格兰的18家二级和三级医院进行，纳入2015年2月至2018年9月期间符合条件的、未曾进行过FNAC的单发或多发甲状腺结节成人患者，将其以1:1的比例随机分配到超声弹性成像FNAC组（干预组）或常规超声FNAC组（对照组）。主要结局指标为第一次FNAC后获得非诊断性细胞学Thy1（英国甲状腺协会系统）结果的患者比例。

• 共纳入982名参与者（平均年龄51.3岁±15 [IQR，39-63]；男女比例1:4）。在接受超声弹性成像的493名参与者中，有467名（94.7%）接受了应变超声弹性成像检查。第一次FNAC后的非诊断率（Thy1）在两组之间无差异（19% vs 16%；风险差异[RD]，0.03 [95% CI：-0.01, 0.07]；P = 0.11），最终明确诊断所需的中位时间也无差异（超声弹性成像FNAC组为3.3个月[IQR，1.5-6.4]，超声FNAC组为3.4个月[IQR，1.5-6.2]）。所有敏感性分析均支持主要分析结果。超声弹性成像FNAC组接受诊断性半甲状腺切除术的参与者少于超声FNAC组（493人中的183人[37%] vs 489人中的196人[40%]），但这在统计学上并不显著（校正后RD，0.02 [95% CI：-0.06, 0.01]；P = 0.15）。两组之间恶性肿瘤发生率无差异：超声弹性成像FNAC组为493例中的70例（14%），超声FNAC组为489例中的79例（16%）（P = 0.39）。良性组织学结果的发生率在两组之间也无差异（RD，-0.01 [95% CI：-0.04, 0.03]；P = 0.7）。

• 在甲状腺结节恶性肿瘤的诊断中，应变超声弹性成像似乎并未比常规超声FNAC具有额外益处。临床试验注册号：ISRCTN18261857。

(～￣▽￣)～ 可切除食管鳞状细胞癌新辅助派姆单抗联合化疗的前瞻性研究：Keystone-001试验

A prospective study of neoadjuvant pembrolizumab plus chemotherapy for resectable esophageal squamous cell carcinoma: The Keystone-001 trial – Cancer Cell – 2024

• 这项II期研究评估了新辅助派姆单抗联合化疗方案用于治疗局部晚期可切除食管鳞状细胞癌（ESCC）的疗效和安全性。

• 47例患者接受了三个周期的派姆单抗联合化疗，随后进行达芬奇机器人辅助手术。主要终点为安全性及主要病理学缓解（MPR），关键次要终点包括完全病理学缓解（pCR）和生存期。

• 新辅助治疗期间未发生≥3级不良事件或手术延迟。在46例用于疗效评估的患者中，MPR率和pCR率分别为72%和41%。中位随访27.2个月后，2年生存率（OS）和无疾病生存率（DFS）分别为91%和89%。外周血中TRGC2+NKT细胞的扩增与新辅助治疗的有效性相关，这已通过体外类器官实验和外部癌症数据集得到验证，并进一步探讨了其功能分类和作用机制。

• 研究结果表明，术前派姆单抗联合化疗是治疗可切除ESCC的一种很有前景的治疗策略。

帕博利珠单抗联合或不联合放疗及辅助化疗治疗新诊断高危错配修复缺陷子宫内膜癌：错配修复缺陷肿瘤的结果

Pembrolizumab or Placebo Plus Adjuvant Chemotherapy With or Without Radiotherapy For Newly Diagnosed, High-Risk Endometrial Cancer: Results in Mismatch Repair-Deficient Tumors – J Clin Oncol – 2024

• 错配修复缺陷 (dMMR) 子宫内膜癌是一种炎症表型，在高危标准下预后不良，且辅助治疗方案有限。本研究报告了 III 期 ENGOT-en11/GOG-3053/KEYNOTE-B21 研究 (NCT04634877) 中新诊断高危子宫内膜癌患者的方案预先规定的亚组分析结果，这些患者在手术切除后具有治愈意图。参与者被随机分配到帕博利珠单抗 200mg 或安慰剂（6 个周期）加卡铂-紫杉醇（4-6 个周期，每 3 周一次），然后分别接受帕博利珠单抗 400mg 或安慰剂（每 6 周一次，6 个周期）。MMR 状态是分层因素。患者根据研究者判断是否接受放疗。研究者评估的无疾病生存期 (DFS) 是主要终点。对亚组分析未进行正式的假设检验。

• 在 intention-to-treat 人群中，帕博利珠单抗组有 141 例患者，安慰剂组有 140 例患者的肿瘤为 dMMR。在此中期分析中，DFS 的风险比有利于帕博利珠单抗组 (0.31；95%CI，0.14-0.69)；两组的中位 DFS 均未达到。两年生存率分别为 92.4% (95%CI，84.4%-96.4%) 和 80.2% (95%CI，70.8%-86.9%)。未出现新的安全信号。最终分析将评估长期随访结果。

• 基于研究分层因素的预先计划的亚组分析提示，帕博利珠单抗加化疗可改善 DFS，并且对于具有治愈意图的 dMMR 肿瘤患者具有临床意义。

• 本研究结果支持帕博利珠单抗联合化疗作为具有治愈意图的错配修复缺陷型高危子宫内膜癌患者的有效辅助治疗方案。

GNAS突变性腹膜粘液癌新型疗法：CDK4/6抑制剂帕博西尼

Cyclin-Dependent Kinase 4/6 Inhibition as a Novel Therapy for Peritoneal Mucinous Carcinomatosis With GNAS Mutations – J Clin Oncol – 2024

加利福尼亚大学圣地亚哥分校外科系

• 胃肠道粘液性肿瘤易发生腹膜转移，导致腹膜粘液癌（PMC）。这些肿瘤的一部分，最常见的是阑尾起源的肿瘤，携带有GNAS癌基因突变。虽然GNAS突变型PMC的自然病程差异很大，但患者预后通常较差，对细胞毒性化疗的反应也不佳。本研究旨在评估单药帕博西尼（一种细胞周期蛋白依赖性激酶[CDK]4/6抑制剂）治疗GNAS突变型PMC的临床疗效。

• 本单臂个性化癌症治疗试验招募了16例PMC患者。所有患者均接受了基于二代测序的肿瘤组织和/或循环肿瘤DNA基因组分析，并在可能的情况下评估了PD-L1表达、肿瘤突变负荷和微卫星不稳定性状态。16名患者中有12名患者既往至少接受过一线化疗后疾病进展。原发肿瘤位于阑尾的患者有13例，未知的2例，胰腺的1例。11例为低级别，5例为高级别。

• 16例患者中有13例观察到癌胚抗原（CEA）下降，6例患者CEA下降>50%。根据临床和改良的腹膜RECIST标准，50%的可评估患者在服用帕博西尼12个月后病情稳定。在17.6个月的中位随访期内，中位生存期尚未达到。在体外临床前平台上，GNAS突变和粘液性组织学肿瘤的CDK4/6抑制反应与临床反应一致。

• 帕博西尼介导的CDK4/6抑制在GNAS突变型PMC中具有临床活性，优于先前报道的细胞毒性化疗。CDK4/6抑制是值得进一步评估的这种胃肠道肿瘤亚组的一种新的治疗策略。

TNBC-DX基因组检测在接受新辅助紫杉烷类疗法的早期三阴性乳腺癌中的应用

TNBC-DX genomic test in early-stage triple-negative breast cancer treated with neoadjuvant taxane-based therapy – Ann Oncol – 2024

• 早期三阴性乳腺癌（TNBC）缺乏有效的预后生物标志物，精准治疗策略的制定受到限制。本研究开发并验证了TNBC-DX，这是一种旨在预测早期TNBC患者短期和长期预后的新型检测方法。

• TNBC-DX评分基于来自1259例早期TNBC患者（SCAN-B、CALGB-40603和BrighTNess研究）的数据建立。其独立验证在三个研究中进行：i) WSG-ADAPT-TN；ii) MMJ-CAR-2014-01；iii) NeoPACT，共纳入527例I-III期接受新辅助化疗的TNBC患者。WSG-ADAPT-TN研究患者随机分组接受纳米白蛋白紫杉醇联合吉西他滨或卡铂治疗；MMJ-CAR-2014-01研究患者接受卡铂联合多西他赛治疗；NeoPACT研究患者接受卡铂联合多西他赛和帕博利珠单抗治疗。本研究旨在评估TNBC-DX与疗效终点（pCR、远处疾病无进展生存期[DDFS]或无事件生存期[EFS]及总生存期[OS]）在验证队列中的关联性。

• TNBC-DX检测整合了10基因核心免疫基因模块、4基因肿瘤细胞增殖特征、肿瘤大小和淋巴结分期。在两个未应用帕博利珠单抗的独立验证队列中，调整临床病理变量和治疗方案后，TNBC-DX pCR评分与pCR显著相关（每增加10个单位的比值比=1.34，95%CI 1.20-1.52，p<0.001）。TNBC-DX pCR高、中、低组的pCR率分别为56.3%、53.6%和22.5%（pCR高组与pCR低组的比值比=3.48 [95% CI 1.72-7.15]，p<0.001）。此外，TNBC-DX风险评分与DDFS (高风险组与低风险组的风险比[HR]=0.24，95%CI 0.15-0.41，p<0.001) 和OS (HR=0.19，95%CI 0.11-0.35，p<0.001) 显著相关。在应用帕博利珠单抗的验证队列中，TNBC-DX评分与pCR、EFS和OS也显著相关。

• TNBC-DX能够预测I-III期TNBC患者对新辅助紫杉烷类-卡铂方案的pCR，并能预测患者的长期生存，且与是否使用新辅助蒽环类/环磷酰胺无关，也与是否使用帕博利珠单抗无关。

早期乳腺癌辅助化疗方案中添加表柔比星的疗效及心脏毒性：DBCG 07-READ 试验的最终分析

Adjuvant Docetaxel and Cyclophosphamide With or Without Epirubicin for Early Breast Cancer: Final Analysis of the Randomized DBCG 07-READ Trial – J Clin Oncol – 2024

• 2017年发表的DBCG 07-READ试验主要分析结果显示，对于TOP2A正常的早期乳腺癌患者，辅助性蒽环类药物在无病生存期（DFS）、远处无病生存期（DDFS）和总生存期（OS）方面均无整体获益。本研究基于10年随访数据，对DDFS、DFS和OS进行了预先计划的分析，并完整报告了心力衰竭（HF）和第二癌的发生情况。

• 对意向性治疗人群的分析显示，表柔比星和环磷酰胺联合多西他赛（EC-D）方案的患者，其DDFS（校正后的风险比[HR]，0.79 [95% CI，0.64-0.98]；P = .03）和DFS（校正后的HR，0.83 [95% CI，0.69-0.99]；P = .04）均显著长于多西他赛和环磷酰胺（DC）方案的患者。两组患者的死亡率无统计学差异。

• 10年累积心力衰竭风险：EC-D组为2.1%（95% CI，1.4-3.3），DC组为1.1%（95% CI，0.6-2.0）（未校正的HR，2.12 [95% CI，1.03-4.35]；P = .04）。这意味着接受蒽环类药物的患者心力衰竭风险增加一倍。

• 总之，对于TOP2A正常的早期乳腺癌患者，蒽环类药物联合多西他赛方案较DC方案改善了预后，但TOP2A检测并未显示出临床价值。虽然蒽环类药物会使心力衰竭风险增加一倍，但总体而言，心力衰竭的风险仍然较低。

曲妥珠单抗-多卡霉素治疗既往治疗的HER2阳性晚期或转移性乳腺癌：一项开放标签、随机、III期临床试验（TULIP）

Trastuzumab Duocarmazine in Pretreated Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Advanced or Metastatic Breast Cancer: An Open-Label, Randomized, Phase III Trial (TULIP) – J Clin Oncol – 2024

• 人表皮生长因子受体2 (HER2)靶向治疗是HER2阳性(HER2+)乳腺癌的标准治疗方法，但大多数患者在持续表达HER2的情况下病情进展。目前，在二线治疗之后，尚无明确的治疗指导。曲妥珠单抗-多卡霉素(T-Duo)是一种第三代HER2靶向抗体-药物偶联物，在既往接受大量治疗的HER2+/HER2-low乳腺癌患者的I期研究中显示出疗效和可接受的安全性。

• 在这项开放标签、随机、III期临床试验中，将T-Duo与医生选择方案(PC)进行了比较，受试者为局部晚期/转移性HER2+乳腺癌患者，这些患者在接受≥2种HER2靶向治疗期间或之后，或在接受曲妥珠单抗-emtansine (T-DM1)后出现疾病进展。主要终点是经盲法独立中心复查确定的无进展生存期(PFS)。

• 共有437例患者被随机分配到T-Duo组(n=291)或PC组(n=146)，比例为2:1。中位年龄为56.0岁(范围，24-86岁)；大多数患者(93.6%)患有转移性疾病。从诊断转移性疾病到进入试验的中位时间为3.5年；转移环境中既往接受的HER2靶向治疗的中位次数为三次。T-Duo组的中位PFS为7.0个月(95%CI，5.4-7.2)，而PC组为4.9个月(95%CI，4.0-5.5；危险比[HR]，0.64[95%CI，0.49-0.84]；P=0.002)。在大多数预定义亚组中，PFS获益得以维持。中位总生存期(第一次分析)分别为20.4个月(T-Duo组)和16.3个月(PC组；HR，0.83[95%CI，0.62-1.09]；P=0.153)。客观缓解率分别为27.8%(T-Duo组)和29.5%(PC组)；其他疗效终点——临床获益率、缓解持续时间和靶病灶测量值的减少——趋向于有利于T-Duo组。≥3级治疗相关不良事件发生率分别为52.8%(T-Duo组)和48.2%(PC组)。T-Duo治疗是可控的，但耐受性受到普遍存在的眼部毒性的影响，导致T-Duo组的停药率更高。

• 对于在接受≥2种HER2靶向治疗期间或之后，或在接受T-DM1后出现疾病进展的晚期HER2+乳腺癌患者，T-Duo显著降低了疾病进展的风险。

NATALEE试验：辅助利博西尼联合内分泌治疗与单用内分泌治疗在HR+/HER2-早期乳腺癌患者中的最终无浸润性疾病生存期结果

A phase III trial of adjuvant ribociclib plus endocrine therapy vs endocrine therapy alone in patients with HR+/HER2- early breast cancer: final invasive disease-free survival results from the NATALEE trial – Ann Oncol – 2024

• NATALEE 试验评估了在广泛的 HR+/HER2- 早期乳腺癌患者群体（包括一组无淋巴结受累的患者）中，3 年辅助利博西尼联合非甾体类芳香化酶抑制剂 (NSAI) 与单独使用 NSAI 的疗效和耐受性。本文是对无浸润性疾病生存期 (iDFS) 的最终预先计划的分析。

• 将绝经期前/绝经期后妇女和男性以 1:1 的比例随机分组，分别接受利博西尼（n=2549；400 mg/天，3 周服用/1 周停药，共 36 个月）联合 NSAI（来曲唑 2.5 mg/天或阿那曲唑 1 mg/天，共 60 个月）或单独使用 NSAI（n=2552）。男性和绝经期前妇女还接受了戈舍瑞林（3.6 mg，每 28 天一次）。患者的解剖分期为 IIA 期（N0 伴有其他危险因素或 N1）、IIB 期或 III 期。主要终点是 iDFS。次要疗效终点是无复发生存期 (RFS)、远处无疾病生存期 (DDFS) 和总生存期 (OS)。计划在 ≈500 个事件后进行最终 iDFS 分析。

• 在数据截止日期 (2023 年 7 月 21 日)，1996 名患者 (78.3%) 停止使用利博西尼；1091 名患者 (42.8%) 完成了 3 年的利博西尼治疗，528 名患者 (20.7%) 仍在接受利博西尼治疗。iDFS 的中位随访时间为 33.3 个月。总体而言，利博西尼联合 NSAI 组和单独使用 NSAI 组分别发生了 226 例和 283 例 iDFS 事件。利博西尼联合 NSAI 组的 iDFS 获益显著优于单独使用 NSAI 组（危险比 0.749，95% 置信区间 [CI] 0.628-0.892；P=0.0012）。3 年 iDFS 率分别为 90.7%（95% CI 89.3%-91.8%）和 87.6%（95% CI 86.1%-88.9%）。在预先指定的亚组中，包括分期（II/III）和淋巴结状态（+/-），均观察到一致的获益。DDFS 和 RFS 也更有利于利博西尼联合 NSAI 组。OS 数据尚不成熟。未观察到新的安全信号。

• 通过更长的随访和大多数患者停用利博西尼，NATALEE 试验继续显示在总体人群和主要亚组中，利博西尼联合 NSAI 组的 iDFS 优于单独使用 NSAI 组。观察到的不良事件保持稳定。

新型分子血液或粪便筛查试验对结直肠癌的预计影响和成本效益

Projected Impact and Cost-Effectiveness of Novel Molecular Blood-Based or Stool-Based Screening Tests for Colorectal Cancer – Ann Intern Med – 2024

• 本研究利用结直肠癌筛查和监测模型（MOSAIC）进行了成本效益分析，评估了新型结直肠癌（CRC）筛查试验的临床和经济影响，目标人群为平均风险人群，时间范围为45至100岁，视角为卫生部门。干预措施为新型与已建立的CRC筛查试验的比较，结果指标为CRC的发病率和死亡率、调整后生命质量年（QALY）和成本。

• 基于基础案例分析，与无筛查相比，每10年进行一次结肠镜检查、每年进行粪便免疫化学试验（FIT）和每三年进行一次下一代多靶点粪便DNA、FIT-RNA、cf-bDNA（Guardant Shield）或cf-bDNA（Freenome）的CRC发生率相对比值（RR）和95%不确定性区间（UI）分别为0.21（0.19至0.22）、0.29（0.27至0.31）、0.33（0.32至0.36）、0.32（0.30至0.34）、0.58（0.55至0.61）和0.58（0.55至0.60）；CRC死亡率的RR分别为0.19（0.17至0.20）、0.25（0.23至0.27）、0.28（0.27至0.30）、0.28（0.26至0.30）、0.44（0.42至0.47）和0.46（0.44至0.49）。与无筛查相比，cf-bDNA检测（Shield；标价1495美元）每获得一个QALY的成本为89600美元（74800美元至102300美元）；其他方案成本更低，效果更好。

• 敏感性分析结果显示，当新型检测间隔缩短至2年或1年时，增量成本超过增量效益。假设结肠镜检查随访相同，cf-bDNA检测对CRC死亡率的影响与FIT检测的1.35（1.30至1.40）倍FIT检测的采用率相匹配。如果接受结肠镜检查或粪便检测的人群转向cf-bDNA，CRC死亡人数将会增加。如果假设结肠镜检查随访相同，每3次此类替代都由2个或更多拒绝其他方案的人群采用cf-bDNA来抵消，则可以克服这种不良影响。研究局限性在于尚不清楚纵向的特定检测参与模式。

• 结论是，第一代cf-bDNA检测能否带来净收益或损害，取决于在让拒绝其他方案的人群接受筛查与用cf-bDNA替代更有效的其他方案之间的平衡。

BRCA1和BRCA2致病变异携带者乳腺癌后的第二原发癌风险

Second Primary Cancer Risks After Breast Cancer in BRCA1 and BRCA2 Pathogenic Variant Carriers – J Clin Oncol – 2024

• 本研究旨在评估BRCA1/BRCA2致病变异（PV）携带者在乳腺癌（BC）后发生第二原发癌（SPC）的相对风险和绝对风险。我们使用了一种新的方法，将基因检测数据与国家疾病注册服务和医院事件统计的电子健康记录进行链接。
• 我们对1995年至2019年在英国NHS临床遗传学中心被诊断为乳腺癌并检测BRCA1/BRCA2 PV的25,811名女性和480名男性进行了随访，研究内容包括SPC诊断、死亡、迁移及对侧乳腺/卵巢手术等情况，直到2020年12月31日。我们采用了标准化发生率比（SIR）和Cox回归模型计算危险比（HR），并使用Kaplan-Meier方法评估10年累积风险。
• 结果显示，1,840名BRCA1与1,750名BRCA2女性致病变异携带者对比普通人群，BRCA1携带者发生对侧乳腺癌（CBC; SIR, 15.6 [95% CI, 11.8至20.2]）、卵巢癌（SIR, 44.0 [95% CI, 31.4至59.9]）、其他非乳腺/卵巢癌（SIR, 2.18 [95% CI, 1.59至2.92]）、结直肠癌（SIR, 4.80 [95% CI, 2.62至8.05]）与子宫内膜癌（SIR, 2.92 [95% CI, 1.07至6.35]）的风险均显著增加。BRCA2携带者的CBC（SIR, 7.70 [95% CI, 5.45至10.6]）、卵巢癌（SIR, 16.8 [95% CI, 10.3至26.0]）、胰腺癌（SIR, 5.42 [95% CI, 2.09至12.5]）与其他非乳腺/卵巢癌的风险同样显著增加。
• 相较于未检测到BRCA1/BRCA2 PV的女性，BRCA1携带者的CBC（HR, 3.60 [95% CI, 2.65至4.90]）、卵巢癌（HR, 33.0 [95% CI, 19.1至57.1]）、其他非乳腺/卵巢癌（HR, 1.45 [95% CI, 1.05至2.01]）与结直肠癌（HR, 2.93 [95% CI, 1.53至5.62]）的风险显著增加；BRCA2携带者在CBC（HR, 2.40 [95% CI, 1.70至3.40]）、卵巢癌（HR, 12.0 [95% CI, 6.70至21.5]）与胰腺癌（HR, 3.56 [95% CI, 1.34至9.48]）方面同样提出了显著风险。研究还表明，BRCA1携带者的10年累积风险为16%（CBC）、6.3%（卵巢癌）和7.8%（其他非乳腺/卵巢癌），而BRCA2携带者的对应风险为12%（CBC）、3.0%（卵巢癌）和6.2%（其他非乳腺/卵巢癌）。此外，男性BRCA2携带者的CBC（HR, 13.1 [95% CI, 1.19至146]）与前列腺癌（HR, 5.61 [95% CI, 1.96至16.0]）风险较非携带者亦显著增加。
• 乳腺癌幸存者中携带BRCA1和BRCA2 PV的患者面临较高的第二原发癌风险，因而可能需要加强监测和风险降低措施。

MRI评估肝细胞癌中肿瘤内脂肪的预后意义：亚洲和欧洲队列研究

Prognostic Implications of MRI-assessed Intratumoral Fat in Hepatocellular Carcinoma: An Asian and European Cohort Study – Radiology – 2024 Nov;313(2):e233471

• 肝细胞癌（HCC）中的肿瘤内脂肪的临床病理和放射学特征及其预后特性对个性化治疗至关重要，但相关研究仍显不足。本研究旨在探讨MRI评估的肿瘤内脂肪与HCC的临床病理及放射学关联及其预后意义。
• 纳入了在东亚和西欧两家三级医院接受孤立性HCC切除术及术前对比增强MRI的连续成人患者（2011年3月至2021年12月和2012年9月至2019年12月）。MRI扫描由每家医院的三名放射科医师独立评估。根据2018年版肝脏影像报告和数据系统（LI-RADS），肿瘤内脂肪被定义为”比邻近肝脏更多的脂肪”，而均质亚型则被定义为”缺乏马赛克和结节内结节结构的肿瘤内脂肪”。采用Kaplan-Meier法估算无复发生存率（RFS）和总体生存率（OS），并通过对数秩检验进行比较。Cox回归分析用于识别与RFS和OS相关的因素。
• 结果：共纳入933名患者，亚洲队列736名（中位年龄53岁 [IQR, 45-62岁]；626名男性），欧洲队列207名（中位年龄64岁 [IQR, 55-70岁]；161名男性）。在亚洲队列中，30%（215/726）的患者检测到MRI评估的肿瘤内脂肪，而在欧洲队列中为31%（64/207）（P = .72）。在两个队列中，肿瘤内脂肪的肝脂肪变性亚型、非周边洗脱、增强包膜和马赛克结构在具有肿瘤内脂肪的肿瘤中更为常见（P值范围：<.001至.04）。然而，肿瘤内脂肪总体上在两个队列中与RFS或OS无关（P值范围：.48-.97）。但是，在亚洲队列中，均质肿瘤内脂肪与更长的RFS（风险比[HR]，0.60；P = .009）和OS（HR，0.33；P = .008）相关。
• 结论：MRI评估的肿瘤内脂肪在肝脂肪变性HCC中更为常见，并与非周边洗脱、增强包膜和马赛克结构相关。尽管肿瘤内脂肪总体上与预后无关，但在亚洲队列中均质肿瘤内脂肪则与更长的RFS和OS相关。

其它类

JAK/STAT信号通路维持前列腺基底细胞命运决定过程中的中间细胞群

JAK/STAT signaling maintains an intermediate cell population during prostate basal cell fate determination – Nat Genet – 2024

• 前列腺稳态由单能基底干细胞和腔腺干细胞维持，在炎症或癌症过程中会出现中间细胞群。然而，基底干细胞和中间细胞群的身份仍然不明确。
• 本研究鉴定了表达腔上皮标志物（称为Basal-B）的稀有中间细胞群，其类器官形成能力增强，以及更大的基底细胞群（称为Basal-A）。遗传谱系追踪显示，Basal-B细胞代表前列腺稳态和雄激素介导的再生过程中短暂的基底干细胞状态。在Basal-B细胞中发现了激活的JAK/STAT信号通路，抑制该通路显著降低了Basal-B标志物的表达。炎症增加了Basal-B向腔上皮细胞的转分化，但JAK/STAT抑制剂明显减弱了这种作用。Pten基因缺失增加了表达Nkx3.1的Basal-B样细胞群，并导致肿瘤形成。在人类中，h-Basal-B细胞在前列腺良性增生中更为普遍。
• 本研究揭示了中间细胞群Basal-B细胞的特性，并强调了JAK/STAT信号通路在前列腺细胞命运决定中的作用。这些发现为了解前列腺稳态和疾病进展提供了新的见解，并为靶向JAK/STAT通路作为潜在的治疗策略提供了理论基础。

用于膀胱癌及其转移早期检测的体内自组装双特异性荧光探针

In vivo self-assembled bispecific fluorescence probe for early detection of bladder cancer and metastasis – Sci Bull (Beijing) – 2024

• 肿瘤转移导致超过90%的肿瘤相关死亡，促使人们开发荧光标记的肿瘤特异性分子影像剂，以区分肿瘤和正常组织。然而，仅通过追踪肿瘤标志物来早期检测转移病灶已被证明具有挑战性。

• 本研究报道了一种基于糖肽的双特异性荧光探针（bsProbe），用于膀胱癌及其转移的早期检测。通过同时识别（肿瘤和肿瘤微环境）和体内自组装，bsProbe的肿瘤蓄积（12.3% ID/g）比CXCR4特异性荧光探针（sProbe）显着提高了约6倍，表明bsProbe优于现有的肿瘤转移检测探针。

• 此外，bsProbe大大拓宽了肿瘤诊断窗口，并提高了信噪比（SNR：约9.5），允许早期诊断肺部微小转移灶（~1 mm），精确识别原位肿瘤模型中的肿瘤边界和微小肿瘤。更重要的是，在195例膀胱癌患者的临床样本中，bsProbe被证明能够以90.48%的特异性和92.22%的灵敏度区分恶性与良性标本。

• 总之，这种新颖的协同靶向（CD206 × CXCR4）策略为膀胱癌及其转移的早期检测提供了一种有吸引力的方法，这可能进一步扩展到临床隐匿肿瘤的影像引导手术。

体内血液系统恶性肿瘤亚克隆致癌和依赖性的模型

In vivo models of subclonal oncogenesis and dependency in hematopoietic malignancy – Cancer Cell – 2024

• 癌症演变是一个多方面过程，通过体细胞突变和表观遗传功能障碍导致细胞增殖和分化的失调。克隆扩增和演变是由细胞内在和外在选择压力驱动的，这些压力可以通过单细胞和批量DNA测序以越来越高的分辨率来捕获。尽管在分析研究中揭示了广泛的基因组改变，但仍然缺乏用于模拟和扰动进化过程的实验系统。

• 我们整合了多重重组酶工具，用于从癌前病变到白血病的可逆、顺序诱变。我们证明了诱导型Flt3突变与Dnmt3a、Idh2和Npm1突变等位基因具有不同的协同作用，并且改变突变顺序会影响细胞和转录组景观。

• 接下来，我们使用一种通用的可逆方法来证明，突变回复会导致白血病快速消退，其分化模式取决于共有的突变。

• 这些研究为实验模拟顺序诱变、研究转化机制和探讨疾病演变中致癌依赖性提供了一条途径。

(～￣▽￣)～ 简单正则化神经网络中出现的突然且自发的策略转换

Abrupt and spontaneous strategy switches emerge in simple regularised neural networks – PLoS Comput Biol – 2024

马克斯·普朗克人类发展研究所

• 人类有时会产生顿悟，从而导致其正在执行的任务性能突然大幅提升。这种突然的策略调整通常与顿悟有关，被认为是与创造力或元认知推理等复杂过程相关的独特的人类认知方面。本文从学习的角度出发，探讨即使模型仅通过渐进的梯度下降学习形成输入-输出关联，简单的一个人工神经网络中是否也能出现类似顿悟的行为。我们在一个感知决策任务中比较了人和正则化神经网络的学习动态，该任务包含一个隐藏的规律，可以更有效地解决该任务。

• 我们比较了人类和正则化神经网络在一个包含隐藏规律的感知决策任务中的学习动态。结果显示，只有一部分人发现了这种规律，其行为特征表现为突然且急剧的策略转换，反映了“啊哈”时刻。值得注意的是，我们发现具有渐进学习规则和恒定学习率的简单神经网络密切模拟了人类类似顿悟转换的行为特征，表现出顿悟的延迟、突然性和仅在部分网络中选择性地出现。

• 对网络架构和学习动态的分析表明，类似顿悟的行为主要取决于正则化的门控机制和添加到梯度更新中的噪声，这使得网络能够积累最初被正则化的门控机制抑制的“沉默知识”。

• 这表明，类似顿悟的行为可以源于简单神经网络中的渐进式学习，它反映了噪声、门控和正则化的综合影响。这些结果可能对更复杂的系统（如大脑）具有潜在的影响，并为未来的顿悟研究指明方向。

癌症进展过程中染色体外DNA扩增的图谱绘制

Mapping extrachromosomal DNA amplifications during cancer progression – Nat Genet – 2024

• 为了解染色体外DNA（ecDNA）扩增在癌症进展中的作用，我们检测并分类了8060例新诊断的原发性癌症、未经治疗的转移瘤和经大量预处理的肿瘤中的局灶性扩增。
• 与新诊断的癌症相比，未经治疗的转移瘤和经预处理的肿瘤中ecDNA的检测频率显著更高。化疗预处理患者的肿瘤显示出比未经治疗的癌症显著更高的ecDNA频率。特别是，与ecDNA增加相关的微管蛋白抑制，提示ecDNA在治疗反应中发挥作用。
• 在纵向匹配的肿瘤样本中，与染色体扩增相比，ecDNA更有可能保留。在不同时间点共享的ecDNA，以及晚期癌症中的ecDNA比特异性ecDNA和新诊断肿瘤中的ecDNA更有可能携带局部超突变事件。ecDNA局部超突变的相对较高的变异等位基因分数暗示了ecDNA早期诱变。
• 我们的研究结果表明，ecDNA赋予肿瘤在癌症进展和转移过程中竞争优势。

HER2胞外结构域致癌热点突变的选择性靶向

Selective targeting of oncogenic hotspot mutations of the HER2 extracellular domain – Nat Chem Biol – 2024

• 细胞表面受体胞外结构域(ECD)的致癌突变可作为肿瘤特异性抗原，这些抗原易于抗体疗法靶向。这类突变已在包括HER2在内的受体酪氨酸激酶中被发现。然而，选择性靶向点突变同时避免作用于野生型蛋白具有挑战性。

• 本研究通过组合文库筛选和结构引导设计，开发了选择性靶向HER2 S310F和S310Y（HER2 ECD中最常见的两种致癌突变）的抗体。HER2 S310F同二聚体和抗体结合HER2 S310F的冷冻电镜结构显示，这些抗体以模仿HER2二聚化臂的方式识别突变，从而抑制HER2二聚化。

• 这些抗体作为T细胞结合物在体外选择性杀死了HER2 S310F驱动的癌细胞系，并在体内异种移植实验中也表现出同样的效果。

• 这些结果证实了HER2 ECD突变是可行的治疗靶点，并为临床开发提供了有希望的候选药物。

晚期胆管癌中ctDNA和组织基因组分析的一致性

Concordance of ctDNA and tissue genomic profiling in advanced biliary tract cancer – J Hepatol – 2024

• 分子分析技术的进步使得能够识别胆管癌（BTC）的潜在治疗靶点成为可能。然而，对于BTC患者来说，由于获取足够的组织样本存在挑战，分子分析受到阻碍。循环肿瘤DNA（ctDNA）可以作为组织分析的替代方法。本研究旨在评估亚洲晚期BTC患者中ctDNA和组织基因组分析之间的一致性，并评估液体活检在BTC治疗中的可行性。

• 本研究纳入了2019年1月至2022年12月期间在CHA Bundang医疗中心接受治疗的，未接受过全身治疗的晚期BTC患者。我们招募了具有基线组织下一代测序（NGS）数据和足够的ctDNA分析血浆样本（IMBdx的AlphaLiquid®100）的患者。

• 在入组的102例患者中，49.0%为肝内胆管癌，26.5%为肝外胆管癌，24.5%为胆囊癌。患者ctDNA和肿瘤组织突变之间的一致性显示灵敏度为84.8%，阳性预测值为79.4%。ctDNA在34.3%的患者中揭示了可靶向的改变，包括FGFR2融合、IDH1突变、高微卫星不稳定性（MSI-high）、ERBB2扩增、PIK3CA突变、BRCA1/2突变和MET扩增。值得注意的是，在ctDNA中鉴定出一种新的FGFR2-TNS1融合，这在组织NGS panel中未被检测到。ctDNA中较高的最大体细胞变异等位基因频率与吉西他滨/顺铂为基础的化疗后的预后不良相关，无论是总生存期（p = 6.9 × 10-6）还是无进展生存期（p = 3.8 × 10-7）。

• 在晚期BTC患者中，基于ctDNA的基因分型与组织基因组分析显示出良好的一致性。使用ctDNA的液体活检可以作为BTC组织基因组分析的有价值的补充。

脊椎动物癌症患病率

Cancer Prevalence across Vertebrates – Cancer Discov – 2024

• 癌症广泛存在于多细胞物种中，但物种间癌症患病率差异的原因是什么？本研究利用16049份来自292个物种的尸检记录（涵盖两栖动物、蜥形动物和哺乳动物三个四足动物进化枝），探讨了物种体型、基因突变率以及妊娠时间与肿瘤及恶性肿瘤患病率之间的关系。
• 研究发现，肿瘤和恶性肿瘤的患病率随着成年个体质量的增加而增加（与佩托悖论相反），也随着体细胞突变率的增加而增加，但随着妊娠时间的延长而减少。成年个体质量与恶性肿瘤患病率之间的关系只有在控制妊娠时间后才显现出来。癌症易感性的进化似乎经历了突然的转变，随后是稳定选择。肿瘤患病率的异常值包括普通港湾鼠海豚（<1.3%）、罗德里格斯果蝠（<1.6%）、黑脚企鹅（<0.4%）、雪貂（63%）和负鼠（35%）。
• 这些发现表明，成年个体质量、体细胞突变率和妊娠时间是影响癌症患病率的重要因素，癌症易感性的进化可能是一个复杂的过程，包含突然的转变和稳定选择。

联合阻断CCL2及PD-1/P-选择素免疫调节剂抑制乳腺癌脑转移

CCL2 blockade combined with PD-1/P-selectin immunomodulators impedes breast cancer brain metastasis – Brain – 2024

• 尽管过去二十年乳腺癌患者的诊断和治疗取得了显著进展，但脑转移仍然是主要的临床挑战和死亡的主要原因。因此，深入了解转移级联反应中涉及的通路至关重要。为此，我们利用传统的二维细胞培养和独特的3D多细胞肿瘤类器官模型，研究了星形胶质细胞和乳腺癌细胞之间的相互作用。

• 我们的研究结果表明，星形胶质细胞增强了乳腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭，提示星形胶质细胞在乳腺癌向脑转移中发挥支持作用。在阐明星形胶质细胞-乳腺癌细胞串扰的关键参与者中，我们发现CCL2在患者和受试小鼠的乳腺癌脑转移组织切片中高度表达。我们的体外和体内模型进一步证实CCL2在脑转移中具有功能性作用。鉴于其侵袭性，我们寻求额外的免疫检查点以进行合理的联合治疗。其中有希望的候选药物包括粘附分子P-选择素（我们最近已证明其在与小胶质细胞的串扰中起关键作用）和共抑制受体PD-1（目前批准的免疫疗法的主要靶点）。

• 最后，在我们的人类3D肿瘤类器官模型和体内模型中，将CCL2抑制与靶向PD-1/PD-L1或P-选择素/P-选择素配体-1轴的免疫调节剂联合使用，比单一疗法显示出更有利的疗效。

• 总之，我们提出CCL2-CCR2/CCR4是促进乳腺癌脑转移的关键通路，也是一种有希望的免疫治疗联合方法的靶点。

JNK磷酸化转换BRD4的功能

Phosphorylation by JNK switches BRD4 functions – Mol Cell – 2024

• 溴结构域蛋白4 (BRD4) 是一种具有多效性功能的关键调节因子，在癌症和细胞应激反应中发挥着至关重要的作用。它表现出双重功能：染色质结合的BRD4通过其组蛋白乙酰转移酶 (HAT) 活性调节重塑，而启动子相关的BRD4通过其激酶活性调节转录。值得注意的是，染色质结合的BRD4缺乏激酶活性，而RNA聚合酶II (RNA Pol II)结合的BRD4不表现出HAT活性。

• 本研究揭示了BRD4功能转换的一种机制。响应于多种刺激，c-Jun N端激酶 (JNK) 介导的Thr1186和Thr1212位点人BRD4磷酸化触发其从染色质的瞬时释放，破坏其HAT活性并增强其激酶活性。释放的BRD4直接与RNA Pol II、PTEFb和c-Myc相互作用并磷酸化它们，从而促进参与免疫和炎症反应的靶基因的转录。

• JNK介导的BRD4功能转换诱导胸腺细胞中CD8的表达和前列腺癌细胞中的上皮间质转化 (EMT)。

• 这些发现阐明了BRD4从染色质调节因子转变为转录激活因子的机制。

多队列分析揭示了不同人群中结直肠癌粪便样本中的古菌改变

Multi-cohort analysis reveals altered archaea in colorectal cancer fecal samples across populations – Gastroenterology – 2024 Oct 25

• 古菌是宿主微生物组的重要组成部分，但它们在结直肠癌（CRC）中的角色仍大部分不清楚。本研究旨在阐明肠道古菌在多个群体中的结直肠癌贡献。
• 本研究纳入来自7个国家的10个独立队列的粪便宏基因组数据，以及一个附加的内部队列，共计2101个宏基因组（748个CRC患者，471个腺瘤患者，882个健康对照（HC））。采用Kraken2针对基因组分类数据库进行了分类特征分析。对古菌群落的改变及其与细菌和产甲烷功能的相互作用进行了分析。使用随机森林模型识别多个队列中CRC的微生物诊断生物标志物。
• 古菌的α多样性从HC、腺瘤患者到CRC患者逐渐变化，Methanobacteriota门的丰度增加，而Methanomassiliicoccales目则减少。在物种水平上，Methanobrevibacter_A smithii和Methanobrevibacter_A sp002496065在CRC患者中富集，而8种物种（包括Methanosphaera stadtmanae和Methanomassiliicoccus_A intestinalis）在多个队列的CRC患者中被耗竭。在这些物种中，M. stadmanae、Methanobrevibacter_A sp900314695和Methanocorpusculum sp001940805在HC-腺瘤-CRC序列中表现出逐步减少的趋势。CRC患者中减少的产甲烷古菌与产丁酸细菌的共存交互作用增强。同时，与甲烷生成相关的基因和通路在CRC患者中富集。一个结合古菌和细菌生物标志物的模型在区分CRC患者与健康个体时的表现优于单一王国模型，AUC范围从0.744到0.931，显示采用“留一队列”分析。
• 本多队列分析揭示了健康个体、腺瘤患者和CRC患者中肠道古菌及其与细菌的相互作用发生了显著变化。古菌生物标志物与细菌特征结合，有潜力作为CRC的非侵入性诊断生物标志物。

机器学习/组学类

pVACview：一种用于高效新抗原优先级排序和选择的交互式可视化工具

pVACview: an interactive visualization tool for efficient neoantigen prioritization and selection – Genome Med – 2024

• 靶向新抗原的疗法，包括个性化疫苗，在癌症治疗中显示出前景，尤其是在与检查点阻断疗法联合使用时。全球已启动至少100项涉及这些疗法的临床试验。准确识别和优先排序新抗原对于设计这些试验、预测治疗反应和了解耐药机制至关重要。随着大规模平行DNA和RNA测序技术的发展，现在可以根据患者特异性变异信息计算预测新抗原。然而，在优先考虑用于个性化疗法的新抗原时，必须考虑许多因素。诸如可变转录本注释、各种结合、呈递和免疫原性预测算法以及可变肽长度/位点等复杂性都会影响新抗原选择过程。已经迅速开发出试图解决这些复杂性的计算工具。虽然这些工具会生成大量用于新抗原表征的算法预测结果，但这些流程的结果难以浏览，需要对底层工具有深入的了解才能准确解释。这通常会导致对流程输出进行过度简化以使其易于处理，例如，将预测限制为单个RNA亚型或仅总结许多可能的肽候选物中排名靠前的肽。除了变异检测、基因表达和预测的肽结合亲和力外，最近的研究还证明了突变位置、等位基因特异性锚定位点以及T细胞对长肽与短肽反应变异的重要性。由于大量相关新抗原特征的复杂性，提供所有相关信息以促进下游应用的候选选择是一项挑战，目前的工具未能解决这一问题。

• 我们创建了pVACview，这是第一个旨在帮助优先排序和选择用于个性化新抗原疗法（包括癌症疫苗）的新抗原候选物的交互式工具。pVACview具有用户友好且直观的界面，用户可以在其中上传、浏览、选择和导出其新抗原候选物。该工具允许用户以多个详细级别可视化候选物，包括变异、转录本、肽和算法预测信息。

• pVACview将使研究人员能够在基础和转化环境中更高效、更准确地分析和优先选择新抗原候选物。该应用程序作为pVACtools软件的一部分在pvactools.org上提供。

OncoSexome：肿瘤疾病中基于性别的差异的概览

OncoSexome: the landscape of sex-based differences in oncologic diseases – Nucleic Acids Res – 2024

• 美国国立卫生研究院(NIH)关于性别作为生物学变量(SABV)的政策强调了基于性别的差异在精准肿瘤学中的重要性。超过50%的临床可操作的肿瘤基因存在性别偏倚，表明药物疗效存在差异。研究已经发现了非生殖癌症中性别的差异，突出了对全面基于性别的癌症数据的需求。

• 因此，我们开发了OncoSexome，这是一个多维知识库，描述了癌症中基于性别的差异，涵盖四个关键主题：抗肿瘤药物及反应（SDR）、肿瘤相关生物标志物（SBM）、危险因素（SRF）和微生物景观（SML）。SDR涵盖了2051种抗癌药物中基于性别的差异；SBM描述了12 551个性别差异生物标志物；SRF阐述了350个性别相关的危险因素；SML展示了1386种与癌症发展相关的、丰度存在性别差异的微生物。

• OncoSexome的独特之处在于阐明了生物性别对癌症多方面的影响，提供了癌症发展的外部和内源性因素，并描述了最广泛的肿瘤学类别中基于性别的差异。

• 鉴于全球对基于性别差异的研究兴趣日益增长，OncoSexome预计将对未来的精准肿瘤学实践产生重大影响。

MSlocPRED：基于深度迁移学习的多标签mRNA亚细胞定位识别

MSlocPRED: deep transfer learning-based identification of multi-label mRNA subcellular localization – Brief Bioinform – 2024

• 信使RNA（mRNA）的亚细胞定位是精确有效调控翻译过程的普遍机制。虽然研究人员已经构建了许多预测mRNA亚细胞定位的计算方法，但很少有方法能够预测具有多个定位注释的亚细胞定位，并且它们的泛化性能有待提高。

• 本研究构建了预测模型MSlocPRED来识别多标签mRNA亚细胞定位。首先，预处理后的数据集1和数据集2被转换为图像形式。然后，采用提出的MDNDO-SMDU重采样技术平衡训练数据集中每个类别的样本数量。最后，利用深度迁移学习构建了预测模型MSlocPRED，用于识别16类（数据集1）和18类（数据集2）的亚细胞定位。不同重采样技术的比较测试结果表明，本研究提出的重采样技术在亚细胞定位预处理中更有效。通过截取不同长度的5’和3’非编码区（影响mRNA功能但不编码蛋白质）构建的数据集的预测结果表明，对于数据集1和数据集2，当非编码区分别被截取35个核苷酸时，预测性能最佳。

• 与已建立的预测工具进行的独立测试和五折交叉验证比较结果表明，MSlocPRED在识别多标签mRNA亚细胞定位方面显著优于已建立的工具。此外，为了理解MSlocPRED模型在预测过程中的工作机制，使用了SHapley可加性解释（SHAP）方法进行解释。

• MSlocPRED模型显著提高了多标签mRNA亚细胞定位预测的准确性和泛化能力，并通过SHAP方法提供了模型的可解释性。

生物加权LASSO：增强基因表达数据分析中的功能可解释性

Biologically weighted LASSO: enhancing functional interpretability in gene expression data analysis – Bioinformatics – 2024

• 基因表达数据分析中广泛使用特征选择方法来识别最相关的特征，并提高回归和分类任务的性能。然而，这些算法仅考虑每个特征对任务的定量贡献，这可能会限制结果的生物学可解释性。特征相关的先验知识，例如功能注释和通路信息，可以整合到特征选择算法中，以潜在地提高模型性能和可解释性。

• 我们提出了一种嵌入式集成特征选择方法，该方法通过一种新颖的生物学相关性评分（该评分总结了从流行的生物学知识库中提取的信息）将加权LASSO特征选择和先验生物学知识结合在一个步骤中。实验结果表明，与标准LASSO正则化模型相比，我们提出的方法能够识别最具预测性的基因，同时增强结果的生物学可解释性。

• 本研究提出了一种名为生物加权LASSO的方法，该方法将加权LASSO与生物学知识库中的先验信息相结合，用于基因表达数据的特征选择。该方法通过一个新的生物学相关性评分来整合先验知识，该评分综合考虑了基因的功能注释和通路信息。

• 该研究表明，生物加权LASSO方法在预测基因方面优于标准LASSO方法，同时能够提高结果的生物学可解释性，为基因表达数据分析提供了更有效和更易解释的工具。

Mut-Map：癌症相关突变的结构图谱绘制和分析的综合计算流程

Mut-Map: Comprehensive Computational Pipeline for Structural Mapping and Analysis of Cancer-Associated Mutations – Brief Bioinform – 2024

• 了解基因突变对蛋白质结构的功能影响对于推进癌症研究和开发靶向疗法至关重要。主要挑战在于准确地将这些突变映射到蛋白质结构并分析它们对蛋白质功能的影响。

• 为了解决这个问题，Mut-Map 是一个综合的计算流程，旨在将来自癌症体细胞突变目录数据库的突变数据与来自蛋白质数据库和AlphaFold模型的蛋白质结构数据整合。

• 该流程以UniProt ID作为输入，然后进行蛋白质数据库结构的映射、残基重新编号和无序百分比的评估。然后，它叠加突变数据，根据结构环境对突变进行分类，并使用MolStar等高级工具对其进行可视化。这种方法允许详细分析突变如何通过影响关键区域（如DNA界面、配体结合位点和二聚体相互作用）来破坏蛋白质功能。

• 为了验证该流程，对TP53基因（一种在癌症中经常发生突变的关键抑癌基因）进行了案例研究。分析强调了在DNA结合界面发生的最频繁的突变，这为了解它们在癌症进展中的潜在作用提供了见解。

• Mut-Map为阐明癌症相关突变的结构意义提供了一个强大的资源，为更具靶向性的治疗策略铺平了道路，并加深了我们对蛋白质结构-功能关系的理解。

KEGG：作为现实世界模型的生物系统数据库

KEGG: biological systems database as a model of the real world – Nucleic Acids Res – 2024

• KEGG (https://www.kegg.jp/)是一个用于表示和分析生物系统的数据库资源。通路图是KEGG中的主要数据集，它根据分子相互作用和反应网络来表示细胞和生物体的系统功能。KEGG直系同源物(KO)系统是一种将基因和蛋白质与通路图和其他分子网络连接起来的机制。每个KO都是一个通用的基因标识符，每个通路图都是作为一个KO节点网络创建的。

• 这种架构使得KEGG通路图能够从KO注释的基因组和宏基因组中揭示系统特征。KO的附加作用包括对生物体群体中保守基因和保守基因单元的表征，这可以通过分类学映射来实现。一个新的工具已被开发用于识别染色体中保守的基因顺序，其中基因顺序被视为KO序列。

• 此外，一个名为VOG（病毒直系同源组）的新数据集是根据病毒蛋白计算生成的，并扩展到细胞生物体的蛋白质，允许将基因顺序也作为VOG序列进行比较。

• 结合这些数据集和分析工具，正在开发新型通路图，以呈现涉及多个生物体群体的生物过程的全局视图。

DPNN-ac4C：一种用于识别mRNA中N4-乙酰胞嘧啶(ac4C)的双路径神经网络

DPNN-ac4C: A Dual-Path Neural Network with self-attention mechanism for identification of N4‑acetylcytidine (ac4C) in mRNA – Bioinformatics – 2024

• RNA N4-乙酰胞嘧啶(ac4C)修饰是一种保守的表观遗传标记，在转录后调控、mRNA稳定性和翻译效率中发挥着至关重要的作用。传统的ac4C修饰检测方法费力且成本高昂，因此需要开发高效的计算方法来准确识别mRNA中的ac4C位点。
• 我们提出了一种名为 DPNN-ac4C 的双路径神经网络，该网络结合了自注意力机制，用于识别mRNA中的ac4C位点。我们的模型整合了嵌入模块、双向GRU网络、卷积神经网络和自注意力机制，以捕获RNA序列的局部和全局特征。广泛的评估表明，DPNN-ac4C优于现有模型，在独立测试集上达到了91.03%的AUROC、82.78%的准确率、65.78%的MCC和84.78%的特异性。
• 此外，DPNN-ac4C在快速梯度法(FGM)攻击下表现出鲁棒性，在实际应用中保持较高的准确性。

scTWAS Atlas：整合单细胞全转录组关联研究的知识库

scTWAS Atlas: an integrative knowledgebase of single-cell transcriptome-wide association studies – Nucleic Acids Res – 2024

• 传统的全转录组关联研究(TWAS)难以解释细胞类型的异质性，限制了其对基因-性状关联的精确解读。单细胞全转录组关联研究(scTWAS)应运而生，它在单细胞水平上进行TWAS分析，能够更高精度地识别基因-性状关联。 随着scTWAS领域的快速发展，迫切需要一个整合大量数据和知识的数据库平台。

• 为了满足这一需求，我们开发了scTWAS Atlas，这是一个整合文献整理和数据分析的综合性scTWAS信息数据库。目前版本收录了涵盖34个性状、30种细胞类型、9种细胞条件和16470个基因的2,765,211个关联。

• 该数据库提供可视化工具，包括一个交互式知识图谱，该图谱整合了单细胞表达数量性状基因座(sc-eQTL)和scTWAS关联，从而构建细胞水平的多组学调控网络。此外，scTWAS Atlas还能促进跨细胞类型的分析，突出显示细胞类型特异性和共享的TWAS基因。数据库设计了用户友好的界面，方便浏览、搜索和下载相关信息。

• 总而言之，scTWAS Atlas对于探索细胞水平的遗传调控机制以及阐明各种细胞类型在生物过程中的作用至关重要，为人类健康研究提供了新的见解。

MetaDegron：用于预测E3连接酶靶向降解子的多模态特征整合蛋白质语言模型

MetaDegron: multimodal feature-integrated protein language model for predicting E3 ligase targeted degrons – Brief Bioinform – 2024

• 蛋白质通过泛素-蛋白酶体系统在空间和时间上的调控降解对于许多细胞过程至关重要。E3连接酶和降解信号（降解子）——它们识别靶蛋白中序列的关键部分——是泛素介导的蛋白水解的关键组成部分，它们的相互作用决定了降解的特异性和维持细胞稳态。迄今为止，只有数量有限的靶向降解子实例被鉴定，其特性尚未得到充分表征。

• 为了应对这一挑战，我们开发了一个新的深度学习框架，即MetaDegron，通过整合蛋白质语言模型和全面的特征化策略来预测E3连接酶靶向降解子。

• 通过使用基准数据集的广泛评估以及与现有方法（例如Degpred）的比较，我们证明了MetaDegron的优越性能。在功能特征中，MetaDegron允许批量预测21个E3连接酶的靶向降解子，并提供多个降解子相关结构和理化特征的功能注释和可视化。

• 我们预计MetaDegron将成为临床和转化领域阐明蛋白质稳态调控机制、癌症研究和药物开发的有用工具。

PONYTA：利用正负样本学习在生物网络上优先选择与表型相关的基因

PONYTA: prioritization of phenotype-related genes from mouse KO events using PU learning on a biological network – Bioinformatics – 2024

• 小鼠基因敲除 (KO) 实验的转录组数据为深入了解基因型和表型之间错综复杂的关系提供了关键见解。差异表达基因 (DEG) 分析和网络传播 (NP) 是分析转录组数据的成熟方法。为了确定与 KO 实验中表型变化相关的基因，我们需要根据具体方法选择相应标准的截止值。对于 DEG 分析和 NP 使用严格的截止值可能会选择大部分与表型相关的阳性基因，但许多基因会被拒绝为假阴性。另一方面，对于任一方法使用宽松的截止值则容易包含许多与表型无关的基因，即假阳性。因此，手头的问题是如何权衡假阴性和假阳性之间的关系。

• 我们提出了一种名为 PONYTA 的新型框架，用于通过在生物网络上进行正负样本 (PU) 学习来优先选择基因。从使用严格的 DEG 分析和 NP 截止值选择真正的表型相关基因开始，我们通过 PU 学习来挽救假阴性基因，从而解决了处理假阴性问题。对来自多项研究的转录组数据的评估表明，与基准模型相比，我们的方法具有优越的基因优先级排序能力。因此，PONYTA 有效地优先选择与来自基因 KO 事件的表型相关的基因，并指导体外和体内基因 KO 实验以提高效率。

• PONYTA 利用正负样本学习方法，在生物网络中识别并优先排序与基因敲除实验表型变化相关的基因。该方法首先使用严格的截止值进行 DEG 分析和网络传播，筛选出初始的候选基因集；之后，利用 PU 学习策略，识别并“拯救”那些被最初严格筛选所遗漏的假阴性基因。

• PONYTA 通过结合严格的基因筛选和 PU 学习，提高了基因优先级排序的准确性，从而有效地识别与表型相关的基因，并提高了基因敲除实验的效率。

RMVar 2.0：更新的RNA修饰功能变异数据库

RMVar 2.0: an updated database of functional variants in RNA modifications – Nucleic Acids Res – 2024

• 评估遗传变异对RNA修饰（RMs）的影响对于识别与疾病相关的变异和理解人类疾病的致病机制至关重要。先前，我们开发了一个名为RMVar的数据库来编目与人类和小鼠RNA修饰相关的变异。

• 本文介绍了更新的版本RMVar 2.0（http://rmvar.renlab.cn）。在这个更新的版本中，我们将增强的分析流程应用于最新的RNA修饰数据集和遗传变异信息，以识别与RM相关的变异。RMVar 2.0的一个显著进步是整合了等位基因特异性RNA修饰分析来识别与RM相关的变异，这是一种RMVar 1.0或其他类似数据库中未使用的全新方法。此外，该数据库提供了各种分子事件的综合注释，包括RNA结合蛋白（RBP）相互作用、RNA-RNA相互作用、剪接事件和环状RNA（circRNAs），这有助于研究与RM相关的变异如何影响转录后调控。此外，我们还提供了来自ClinVar和GWAS的疾病相关信息，以帮助研究人员探索RNA修饰与各种疾病之间的联系。

• RMVar 2.0 使用增强的分析流程处理最新的RNA修饰数据集和遗传变异信息，并整合了等位基因特异性RNA修饰分析，这是一种新颖的方法，用于识别与RNA修饰相关的变异。

• 我们相信RMVar 2.0将大大增强我们对影响RNA修饰的遗传变异在人类疾病研究中的功能意义的理解。

(～￣▽￣)～通过团队合作提高生物信息学软件质量

Improving bioinformatics software quality through teamwork – Bioinformatics – 2024

• 高通量技术已成为生物科学实验室的常用技术，计算算法和科学软件也随之蓬勃发展。然而，生物信息学软件的开发通常缺乏软件开发质量标准，导致生成的软件代码难以测试、重用和维护。我们认为，学术界实施最佳软件开发实践效率低下的根本原因在于个人主义方法，这长期以来一直是认可科学成就的规范，并由此延伸到开发专用软件。在大多数软件密集型工作中，软件开发是一项集体努力。事实上，文献表明团队合作通过知识共享、集体软件开发和既定的编码标准直接影响代码质量。

• 在我们的计算生物学研究小组中，我们可持续地让所有小组成员参与学习、共享和讨论软件开发，同时维护研究项目和相关软件产品的个人所有权。

• 我们发现，参与这项工作的小组成员提高了他们的编码技能，成为更高效的生物信息学家，并获得了关于他们同行的工作的详细知识，从而引发了新的合作项目。

• 我们强烈主张通过在拥有三个或更多生物信息学家的计算生物学小组或研究所中进行集体努力来改善生物信息学中的软件开发文化。

m6ATM：一种利用纳米孔长读长RNA-Seq数据揭示m6A表观转录组的深度学习框架

m6ATM: a deep learning framework for demystifying the m6A epitranscriptome with Nanopore long-read RNA-seq data – Brief Bioinform – 2024

• N6-甲基腺苷(m6A)是信使RNA中最丰富和最著名的修饰之一，自20世纪70年代被发现以来，研究表明m6A参与多种生物过程，如可变剪接和RNA降解，在多种疾病中发挥重要作用。为了更好地理解m6A的作用，全转录组m6A谱分析数据必不可少。近年来，牛津纳米孔技术直接RNA测序(DRS)平台基于转录本中测量的电流中断，在RNA修饰检测方面显示出前景。然而，将电流强度数据解码为修饰图谱仍然是一项具有挑战性的任务。

• 本研究介绍了m6A全转录组作图仪(m6ATM)，这是一种新颖的基于Python的计算流程，它应用深度神经网络来使用DRS数据预测单碱基分辨率的m6A位点。m6ATM模型架构结合了WaveNet编码器和双流多实例学习模型，以从特定目标位点提取特征并表征m6A表观转录组。

• 为了验证，m6ATM在包含不同m6A修饰率的体外转录数据集中的准确率达到80%到98%，并且在与人类细胞系数据进行基准测试时优于其他工具。此外，我们证明了m6ATM在提供可靠的化学计量信息方面的多功能性，并用它来确定PEG10作为肝癌细胞中潜在的m6A靶标转录本。

• 总之，m6ATM是一种高性能的m6A检测工具，我们的研究结果为表观转录组学研究的未来发展铺平了道路。

(～￣▽￣)～ 基于自缩放自注意力机制的单细胞镶嵌整合和细胞状态转移

Single-cell mosaic integration and cell state transfer with auto-scaling self-attention mechanism – Brief Bioinform – 2024

• 单细胞组学技术产生的多模态数据的整合对于准确识别细胞状态至关重要。理解多组学数据的一个挑战在于镶嵌整合，其中不同的数据模态在细胞的不同子集中被分析，因为它需要同时进行批次效应去除和模态比对。

• 本研究开发了多组学镶嵌自缩放注意力变分推理 (mmAAVI) 模型，这是一个可扩展的单细胞镶嵌整合深度生成模型。利用自缩放自注意力机制，mmAAVI 可以将任意组合的组学数据映射到公共嵌入空间。如果存在良好的细胞状态注释，该模型可以进行半监督学习以利用这些注释。

• 研究人员在四个基准数据集上验证了 mmAAVI 和其他五种常用方法的性能，这些数据集在细胞数量、组学类型和缺失模式方面有所不同。mmAAVI 始终表现出优越性。研究还验证了 mmAAVI 在细胞状态知识转移方面的能力，在批次之间（具有完全不同的组学数据）仅用不到 1% 的标记细胞，就实现了 0.82 和 0.97 的平衡准确率。

• mmAAVI 提供了一种有效的单细胞多组学数据整合方法，能够处理镶嵌数据并进行细胞状态知识迁移，其优越的性能和易用性使其成为单细胞组学分析的强有力工具。

欧洲化学生物学数据库 (ECBD)：一个遵循 FAIR 原则的开放获取资源

ECBD: European chemical biology database – Nucleic Acids Res – 2024

• 欧洲化学生物学数据库 (ECBD) 作为欧盟开放筛选研究基础设施联盟 (EU-OPENSCREEN) 生成数据的中心存储库。ECBD 遵循 FAIR 原则开发，强调数据的可查找性、可访问性、互操作性和可重用性，并遵循开放获取原则向科学界提供数据。

• ECBD 存储来自整个化学生物学项目流程的阳性和阴性结果，包括来自初筛或复筛的实验数据。这些实验利用一个包含超过 107,000 种化合物的已定义且多样化的化合物库，其注释信息不断地通过外部用户支持的筛选项目和内部 EU-OPENSCREEN 生物谱分析工作进行丰富。这些化合物已在目前已保存的 89 个数据集（实验）中进行筛选，其中 48 个数据集已公开访问，其余数据集将在长达 3 年的出版禁运期后公开。这些数据集共有约 430 万个实验数据点。

• ECBD 中所有公共数据均可通过其用户界面、API 或数据库转储，在 CC-BY 4.0 许可下访问。

• ECBD 提供了一个遵循 FAIR 原则的开放获取平台，为化学生物学研究人员提供了大量高质量的筛选数据，从而促进药物发现和化学生物学研究的进展。其丰富的化合物库、持续更新的注释信息以及开放获取的策略，使其成为一个宝贵的资源。

基于肿瘤免疫微环境模型优化癌症治疗的患者特异性免疫检查点抑制剂疗法

Optimized patient-specific immune checkpoint inhibitor therapies for cancer treatment based on tumor immune microenvironment modeling – Brief Bioinform – 2024

• 免疫检查点抑制剂（ICIs）在癌症免疫治疗中的疗效增强至关重要。本研究旨在建立一个基于数据的肿瘤免疫微环境（TIME）数学模型，并利用深度强化学习（DRL）优化患者特异性的ICI联合化疗（ICC）疗法。

• 利用患者的基因组学和转录组学数据，我们开发了一个基于常微分方程（ODEs）的TIME动态演化模型，以表征化疗、ICIs、免疫细胞和肿瘤细胞之间的相互作用。训练一个DRL智能体来确定个性化的最佳ICC疗法。使用真实世界数据的数值实验表明，所提出的TIME模型可以预测ICI治疗的疗效。

• DRL导出的个性化ICC疗法优于预定义的固定方案。对于CD8+ T细胞浸润极低的肿瘤（“极冷肿瘤”），DRL智能体建议单独使用大剂量化疗。对于CD8+ T细胞浸润较高的肿瘤（“冷”和“热”肿瘤），适当剂量的化疗诱导CD8+ T细胞增殖，增强ICI治疗效果。“热肿瘤”同时施用化疗和ICI；而对于“冷肿瘤”，中等剂量的化疗使TIME“更热”，然后再进行ICI治疗。然而，在一些具有快速耐药肿瘤细胞生长的“冷肿瘤”中，ICC最终会失败。

• 本研究强调了利用真实世界临床数据和DRL算法，通过了解患者TIME复杂的生物学动力学来开发个性化最佳ICC的潜力。我们基于ODE的TIME动态演化模型为确定ICI的最佳使用方法提供了一个理论框架，而提出的DRL智能体可以指导个性化的ICC方案。

泛癌种肿瘤浸润B细胞单细胞RNA测序图谱

A pan-cancer single-cell RNA-seq atlas of intratumoral B cells – Cancer Cell – 2024

• 肿瘤浸润B细胞在肿瘤发生、发展和预后中发挥重要作用，但目前缺乏全面的分类系统。为了弥补这一差距，我们构建了一个涵盖大量样本的泛癌种肿瘤浸润B细胞和浆细胞单细胞RNA测序（scRNA-seq）图谱。

• 我们鉴定了关键的B细胞亚群特征，揭示了不同的亚群，并突出了这些细胞在肿瘤微环境中的异质性和功能多样性。我们探讨了B细胞亚群与检查点抑制剂治疗反应之间的关联，发现了亚群特异性的整体反应效应。

• 此外，我们检查了B细胞和T细胞的串扰，鉴定了特定B细胞亚群独特的配体-受体对，并进行了空间验证。

• 这个全面的数据集是一个宝贵的资源，提供了一个详细的图谱，增强了对肿瘤中B细胞复杂性的理解，并为研究和治疗策略开辟了新的途径。

scTML：多重突变类型的泛癌单细胞图谱

scTML: a pan-cancer single-cell landscape of multiple mutation types – Nucleic Acids Res – 2024

• 癌症研究的基础是研究各种突变，包括单核苷酸变异（SNVs）、基因融合、可变剪接和拷贝数变异（CNVs）。最近的计算方法和生物学研究已经证明了从单细胞转录组数据中检测突变的可靠性和生物学意义。然而，目前缺乏一个包含所有癌症类型综合突变信息的单细胞数据库。从海量涌现的单细胞转录组数据中建立单细胞突变图谱，可以为阐明肿瘤发生和进化的机制提供关键资源。

• 为了解决这一问题，我们开发了scTML (http://sctml.xglab.tech/)，这是第一个提供多重突变类型泛癌单细胞图谱的数据库。它包含SNVs、插入/缺失、基因融合、可变剪接和CNVs，以及基因表达、细胞状态和其他表型信息。数据来自74个包含2,582,633个细胞的数据集，包括35个全长（Smart-seq2）转录组单细胞数据集（所有公开可用的具有原始测序文件的数据）、来自10X技术的23个数据集和16个空间转录组数据集。

• scTML允许用户交互式地探索跨肿瘤或细胞类型的多个突变图谱，分析单细胞水平的突变-表型关联，并检测感兴趣的细胞亚群。

• scTML是一个重要的资源，将极大地促进破译肿瘤内和肿瘤间异质性，以及突变如何塑造细胞表型。

通过CTLA4阻断克服肺癌脑转移中酪氨酸激酶抑制剂耐药性

Overcoming tyrosine kinase inhibitor resistance in lung cancer brain metastasis with CTLA4 blockade – Cancer Cell – 2024

• 肺癌脑转移 (LCBM) 由于获得性酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 耐药性而构成重大的临床挑战。为了阐明其潜在机制，我们对具有不同遗传背景和TKI治疗史的手术切除的LCBM样本进行了单细胞RNA测序分析。

• 我们的研究发现，TKI治疗会提高T细胞中免疫检查点CTLA4的表达，从而促进免疫抑制微环境的形成。这种免疫调节是由肿瘤源性HMGB1响应TKI而启动的。

• 在具有TKI敏感或TKI耐药EGFR突变的LCBM同基因小鼠模型中，将CTLA4阻断与TKI联合使用，其疗效优于单药TKI治疗或TKI联合PD1阻断治疗。

• 这些发现为了解TKI耐药机制提供了见解，并突出了CTLA4阻断在有效克服LCBM中TKI耐药性方面的潜力。

(～￣▽￣)～ metsDB：一个整合宏量、单细胞和空间水平癌症转移信息的知识库

metsDB: a knowledgebase of cancer metastasis at bulk, single-cell and spatial levels – Nucleic Acids Res – 2024

• 癌症转移是肿瘤细胞从原发部位迁移并定植到远处器官的过程，是大多数癌症相关死亡的主要原因。了解这一复杂过程的细胞和分子机制对于开发有效的转移预防和治疗策略至关重要。

• 为此，我们系统地分析了来自13种癌症类型的1786个宏量组织样本，来自17种癌症类型的988 463个单细胞，以及来自10种癌症类型的45张空间切片的40 252个斑点。这些分析的结果汇编在metsDB数据库中。

• 该数据库提供了对宏量、单细胞和空间水平癌症转移过程中细胞构成、细胞关系、生物途径、分子生物标志物和药物反应变化的深入了解。用户可以进行细胞或基因搜索，以获取多视角和多尺度的转移相关数据。

• 这个综合资源对于理解转移过程和设计分子疗法具有不可估量的价值。

DNA脆性基因组序列密码的机器学习方法

Towards the genomic sequence code of DNA fragility for machine learning – Nucleic Acids Res – 2024

• 基因组DNA断裂和随后的插入和缺失突变是基因组不稳定性和相关疾病的重要因素。与点突变的研究不同，DNA序列上下文与链断裂倾向之间的关系仍然难以捉摸。本研究通过分析大量基因组断裂数据集的差异和共性，提取了DNA脆性背后的序列相关规则和模式。

• 本研究揭示了序列影响的整体解卷积，包括短程、中程和长程效应，以及定义DNA脆性范围和组成效应的应激物依赖性差异。研究人员将特征汇编总结并发布为一个库，该库可以无缝地整合到关注DNA脆性的基因组机器学习程序中，并在癌症相关的断裂上训练一个广义的DNA脆性模型。

• 结构变异（SVs）倾向于稳定其出现的区域，对致病性SVs的影响最为显著。相反，染色体碎裂的影响体现在不太容易断裂的区域。研究发现病毒整合可能导致基因组脆性，尤其是在癌症相关的病毒中。

• 总体而言，这项工作提供了对DNA脆性基因组序列基础的新见解，并提供了一个强大的机器学习资源，以进一步增强我们对基因组（不）稳定性和进化的理解。

OmicsFootPrint：一种利用环形图像和深度神经网络整合和解释多组学数据的框架

OmicsFootPrint: a framework to integrate and interpret multi-omics data using circular images and deep neural networks – Nucleic Acids Res – 2024

• 多组学数据分析需要先进的方法来整合和解释复杂疾病中的海量数据。现有方法通常缺乏直观的可视化和模型的可解释性。

• OmicsFootPrint框架将多组学数据转换为直观的二维环形图像，并利用深度神经网络和SHapley Additive exPlanations (SHAP)算法进行分析和解释。该框架在癌症基因组图谱（TCGA）数据上进行了测试，用于肺癌和乳腺癌亚型的分类。

• 在肺癌亚型鉴别中，OmicsFootPrint取得了0.98 ± 0.02的高曲线下面积（AUC）分数；在乳腺癌PAM50亚型中，AUC分数为0.83 ± 0.07；并且成功区分了乳腺癌的浸润性小叶癌和导管癌。此外，其在预测癌细胞系药物反应方面也表现出色，中位AUC为0.74，优于九种现有方法。即使在训练样本量减少的情况下，其有效性依然保持。

• OmicsFootPrint为多组学研究提供了一种新颖、高效且可解释的方法，有助于更深入地理解疾病机制，并为癌症亚型分类和药物反应预测提供了强大的工具。

CancerSCEM 2.0：更新后的跨多种人类癌症单细胞表达图谱数据资源

CancerSCEM 2.0: an updated data resource of single-cell expression map across various human cancers – Nucleic Acids Res – 2024

• 单细胞RNA测序(scRNA-seq)技术在过去十年中发展迅速，为研究人员研究复杂的肿瘤图谱提供了大量宝贵的数据，这些数据对于深入了解癌症生物学至关重要。

• CancerSCEM (https://ngdc.cncb.ac.cn/cancerscem)是一个公共资源，它整合、分析和可视化与癌症相关的scRNA-seq数据，为许多癌症相关研究提供宝贵的支持。

• CancerSCEM 2.0将scRNA-seq数据集从208个增加到1466个，涵盖了来自127个研究项目和74种癌症类型的肿瘤、匹配的正常样本和外周血样本。该资源的新版本通过添加拷贝数变异评估、转录因子富集分析、拟时轨迹构建和多种生物学特征评分来增强转录组分析。它还引入了新的单细胞水平癌症代谢图谱，直观地了解不同癌症类型的代谢调控。

• CancerSCEM 2.0拥有更具交互性的分析平台，包括四个模块和14个分析功能，允许研究人员从各个维度进行癌症scRNA-seq数据分析。

• CancerSCEM 2.0 的这些增强功能预计将扩大其在更广泛的癌症研究和临床应用中的可用性，有可能彻底改变我们对癌症机制和治疗方法的理解。

基于贝叶斯建模分析临床前小鼠肿瘤模型中的异质性反应

Bayesian modeling for analyzing heterogeneous response in preclinical mouse tumor models – Sci Transl Med – 2024

• 在抗癌研究中，通过小鼠模型测量的肿瘤生长对评价治疗效果至关重要，以便治疗能够进展到人类临床试验。然而，肿瘤体积数据的生存分析因反应的异质性和与繁殖相关的数据丢失而变得复杂。传统的统计方法测试组间均值差异的假设并不稳健，因为它们假设整体人群有共通的反应。临床上也见到反应的异质性，因此，治疗效果的评估需要通过分类个体反应的RECIST（实体瘤反应评估标准）来考虑多样性。
• 为了提供可比且可转化的肿瘤反应评估，我们开发了一种名为INSPECT（IN vivo reSPonsE Classification of Tumors）的统计方法，通过贝叶斯建模来分析异质反应。该方法能够将个体肿瘤行为分类为不反应者、适度反应者、稳定反应者和退缩反应者。
• 利用已发布和模拟的数据，我们展示了INSPECT方法在平衡假阴性和假阳性率方面比现有方法更准确和敏感。一项案例研究展示了INSPECT在药物项目中支持药物疗效从临床前阶段向临床试验转化的价值。
• 我们还提供了一个名为”INSPECTumours“的包，该包启动一个网络界面，使用户能够进行分析并生成报告。

综合多组学分析揭示中国人群中非酒精性脂肪肝病的独特分子亚型

Integrative multiomic analysis identifies distinct molecular subtypes of NAFLD in a Chinese population – Sci Transl Med – 2024

• 非酒精性脂肪肝病（NAFLD）已成为全球常见的健康负担，其高度异质性使得临床诊断和药物治疗的结果变得复杂。尽管已有多种基于临床、遗传、酒精及血清代谢分析的NAFLD分类，但准确预测NAFLD进展至肝硬化或肝细胞癌（HCC）仍然是一个挑战。
• 本研究基于一组中国患者，利用整合全基因组测序（WGS）、蛋白质组学、磷酸化蛋白组学、脂质组学及代谢组学对肝、血液和尿液样本进行广泛分析，将NAFLD分为三种独特的分子亚型（NAFLD-mSI, NAFLD-mSII, NAFLD-mSIII）。
• 研究发现，NAFLD-mSI亚型表现出CYP1A2和CYP3A4的高表达，这通过介导自由脂肪酸/胆汁酸-mTOR-FXR/PPARα信号通路来缓解肝脂肪浸润。NAFLD-mSII则因脂质诱导的肝CCL2和CRP产生，显示出肝硬化的高风险，并伴随M1和M2巨噬细胞的增加。NAFLD-mSIII通过增强CEBPB和ERCC3调控的癌基因转录，显示出发展HCC的潜在风险，主要由于EGF-EGFR/CHKA/PI3K-PDK1-AKT级联反应的激活。
• 我们在包含92名NAFLD患者的外部队列中验证了这三种NAFLD分子亚型的存在。这些发现有助于理解NAFLD异质性背后的分子特征，从而促进临床诊断和治疗策略的发展，旨在预防肝硬化和HCC的发生。

综述类

异基因嵌合抗原受体细胞治疗癌症：取得的进展和剩余的障碍

Allogeneic chimeric antigen receptor cell therapies for cancer: progress made and remaining roadblocks – Nat Rev Clin Oncol – 2024 Nov 15

• 嵌合抗原受体（CAR）T细胞正在彻底改变癌症治疗，尤其是在血液恶性肿瘤方面，为重症患者带来了持久甚至有时治愈性的反应。当前临床使用的CAR T细胞产品均为自体细胞，通常具有良好的疗效。
• 然而，对于淋巴细胞减少或经过重度化疗预处理的患者，自体T细胞的采集往往面临困难，数量不足或功能受损可能最终降低其疗效。此外，自体产品的生产需要几周时间，每个产品仅能用于一名患者。相较之下，异基因CAR T细胞可以使用来自单一健康供体的T细胞为多个患者生产，能够优化安全性和疗效，且可立即供应用于”现货”治疗，因此可能更具成本效益。尽管具备这些潜在优势，异基因CAR T细胞的发展仍滞后于自体产品，主要由于需避免移植物对宿主病和宿主介导的移植物排斥等额外挑战。
• 近年来，先进的基因组编辑技术的进步已促进了新型异基因CAR T细胞产品的产生。此外，来自其他细胞类型（如诱导性多能干细胞和自然杀伤细胞）的CAR细胞产品也正在临床应用中进行研究。
• 本综述讨论了异基因CAR细胞产品在未来几年内将生命拯救型免疫疗法扩展到更广泛患者人群的潜力，回顾了迄今为止取得的进展以及克服剩余障碍的策略。

癌症中的染色体震荡

Chromothripsis in cancer – Nat Rev Cancer – 2024 Nov 15

• 染色体震荡是一种突变现象，其中一个灾难性的事件导致一个或少数几个染色体出现广泛的重排。这种极端形式的基因组不稳定性在30%至50%的癌症中被检测到。近年来的研究揭示了染色体震荡的产生机制，并解读了一些与染色体破碎相关的细胞和分子后果。
• 本综述讨论了染色体震荡的定义特征，并描述了其在不同癌症类型中的流行程度，反映在检测到的人类癌症样本中的染色体震荡表现。我们详细探讨了来自体外系统的不同染色体震荡机制模型，这些系统通过实验操控使得因果推断成为可能。
• 染色体震荡对癌症发展的贡献、癌细胞可能从染色体震荡中获得的选择性优势、震荡肿瘤的进化轨迹，以及染色体震荡细胞所展现的潜在脆弱性和治疗机会等内容也得到了重点强调。

衰老作为癌症和与年龄相关疾病的治疗靶点

Senescence as a therapeutic target in cancer and age-related diseases – Nat Rev Drug Discov – 2024

• 细胞衰老是一种压力反应，它抑制老化、受损或异常细胞的生长。因此，衰老在发育、组织维持和癌症预防中发挥着至关重要的作用。然而，持续存在的衰老细胞通过获得衰老相关分泌表型（SASP）推动慢性炎症，进而导致癌症和与年龄相关的组织功能障碍。对衰老理解的最新进展激发了对靶向衰老细胞的方法的兴趣，这类方法被称为衰老疗法。
• 在本综述中，我们评估了各种衰老疗法的现状，包括消除衰老细胞的衰老细胞清除剂（senolytics）、抑制SASP的衰老细胞形态调节剂（senomorphics）、减轻衰老的干预措施以及利用免疫系统清除衰老细胞的策略。我们还总结了如何将这些方法与癌症治疗相结合，以及将衰老疗法推广到临床实践中所面临的挑战与机遇。
• 这些疗法具有解决与年龄相关疾病根本原因的潜力，因而为预防治疗和应对多重疾病开辟了新途径。

食管癌

Oesophageal cancer – Lancet – 2024

• 食管癌是全球癌症死亡的第七大主要原因。主要存在两种病理亚型：食管鳞状细胞癌和食管腺癌。在过去十年的流行病学研究中，食管腺癌的发生率逐步增加。
• 由于在筛查、手术程序和新治疗模式方面的突破，食管癌的预后有了显著改善。尤其值得注意的是，针对局部晚期食管癌的联合治疗方案，包括手术、化疗和放疗，取得了成功。
• 免疫疗法已成为治疗食管癌的重要手段，基于免疫检查点抑制剂的疗法现已被确立为辅助治疗和转移性一线治疗的标准方案。
• 本次研讨会概述了食管鳞状细胞癌和食管腺癌在筛查、诊断和治疗方面的进展，特别关注局部晚期食管癌的术前治疗和基于免疫检查点抑制剂的治疗。

分子生物学：推动创新的基础科学

Molecular biology: The fundamental science fueling innovation – Cell – 2024

• 分子生物学旨在通过密切关注生物高分子（DNA、RNA和蛋白质）以及它们之间的相互作用来理解生命的细节。该领域的进展使我们在几乎所有生物、医学和临床科学领域都取得了辉煌成就。
• 随着《Cell》杂志50周年庆典的临近，我们庆祝分子生物学的奇迹，并展望这一由好奇心驱动的科学分支未来的激动人心的道路。
• 这些成就不仅推动了基础科学的发展，也促进了我们对生命过程的深入理解，并推动了新技术和新疗法的产生。
• 在此时此刻，我们需要思考分子生物学对科学研究和实际应用所带来的深远影响，以及它在未来科学探索中的关键角色。

从细菌操纵子到基因治疗：细胞杂志50年回顾

From bacterial operons to gene therapy: 50 years of the journal Cell – Cell – 2024

• 重组DNA技术在生物与医学科学的几乎每一个方面都产生了深刻的影响，从基础研究到生物技术。本文探讨了这一技术所促进的基本发现之间的概念联系，包括对原核生物和真核生物中基因调控理解的进展。
• 特别关注的是，近来FDA批准的基于CRISPR的基因治疗，旨在通过转录抑制解除来治疗镰状细胞贫血和β-地中海贫血，这标志着我们在应用基因调控原理方面的重要一步。
• 文章将详细讨论这些技术进展如何推动了生物医学研究的新领域，并促进了疾病治疗的方式。
• 我们需要逐步思考这些知识的整合带来的巨大潜力，以及它们如何塑造未来的生物技术和临床应用。

细胞的教义

The cellular dogma – Cell – 2024

• 在这篇文章中，我将提出一个我认为在未来十年内对生物学构成重大概念挑战的重要问题，这一问题受到克里克中心教义的启发：理解细胞中信息流动的最一般性。我们需要逐步思考这一问题。
• 我认为，科学界需要重新审视细胞内信息传递的机制和原理，尤其是在信息如何从分子层面转移并引发更高层次的生物反应方面。
• 这将涉及到对基因表达、蛋白质合成以及细胞信号传递的全面理解，如何将这些过程的相互作用纳入细胞功能的整体框架中。
• 我希望本论文能够引发对细胞信息流动的深入讨论，帮助推动生物学研究的新方向，以应对未来的挑战。

染色体折叠问题及其细胞解决方案

The chromosome folding problem and how cells solve it – Cell – 2024

• 每个细胞都必须解决如何折叠其基因组的问题。我们描述了染色体的折叠状态如何是多个保守机制活动的结果。均质亲和力驱动的相互作用导致活跃和无活跃基因组位点的空间分配。
• 分子马达通过环外挤压机制折叠染色体。拓扑特征，如超螺旋和缠结，对染色体的折叠及其动态行为也有贡献，同时将基因位点固定于亚核结构中增加了额外的约束。
• 在整个细胞周期和生命树中观察到的多样化染色体构象可以通过对这些基本机制的差异调控和实施来解释。我们提出染色体折叠的首要功能是促进基因组复制、压缩和分离，而折叠机制随后又被改编用于其他角色，包括在不同条件、细胞类型和物种中进行远程基因调控。
• 通过深入了解染色体折叠的机制，我们能够揭示其在基因组功能中的重要性，并为相关生物过程的调控提供新见解。

小分子和长非编码RNA：过去、现在与未来

Small and long non-coding RNAs: Past, present, and future – Cell – 2024

• 自1958年分子生物学中心法则提出以来，各类RNA物种陆续被发现。信使RNA（mRNA）将来自DNA的遗传指令传递给蛋白质的合成过程，这一过程由一些家务型非编码RNA（ncRNA）辅助，如小核RNA（snRNA）、核糖体RNA（rRNA）和转运RNA（tRNA）。在过去的四十多年里，各种调控性ncRNA逐渐显现其在基因调控中的关键作用。
• 为庆祝《Cell》杂志成立50周年，本综述探讨了我们对研究最广泛的调控性ncRNA-小RNA和长非编码RNA（lncRNA）的当前理解，这些RNA在RNA生物学及其他领域中产生了深远的影响。小RNA途径的机制被全面记录，且定义明确，而lncRNA则表现出更多机制的多样性，其中许多仍待揭示。
• 本文回顾了lncRNA的发现过程、生成途径、进化特征、作用机制、功能及各类ncRNA间的相互作用等关键事件。我们还突出其在病理生理背景下的角色，并提出通过借鉴小RNA研究的经验，未来在解析lncRNA的未知方面的研究方向。
• 通过深入理解小分子和长非编码RNA，我们能够更好地阐明它们在细胞功能和疾病发生中的重要性，为解锁RNA世界的复杂性铺平道路。

蛋白质-蛋白质相互作用的发现及其在健康和疾病中的重要性

Discovery and significance of protein-protein interactions in health and disease – Cell – 2024

• 个别蛋白质-蛋白质相互作用（PPIs）的识别始于40多年前，当时采用了蛋白质亲和色谱和抗体共免疫沉淀等技术。随着新技术的出现，PPIs的分析逐渐扩展到全基因组范围，引入了细胞内标记方法、亲和纯化（AP）结合质谱（MS）以及共分离质谱（CF-MS）。
• 目前，通过将产生的相互作用目录与交叉连接质谱（XL-MS）和冷冻电子显微镜（cryo-EM）等互补方法结合，可以有效地区分直接相互作用和在同一或不同蛋白质复合物之间的间接相互作用。
• 这些强大的方法以及人工智能应用（如AlphaFold）的前景预示着未来将详尽了解PPIs和蛋白质复合物，包括能量驱动的蛋白质机器，从而在基础生物学和疾病的背景下揭示新的见解。
• 随着对PPIs研究的深入，未来有望厘清其对细胞功能和疾病发生的影响，为新药开发及治疗方案提供潜在的靶点和策略。

生物医学数据有效批次校正的思考要点

Thinking points for effective batch correction on biomedical data – Brief Bioinform – 2024

• 批次效应会给高维数据引入显著的变异性，如果不充分处理，将使准确分析复杂化并导致潜在的误导性结论。尽管生物医学研究在技术和算法方面取得了进步，但有效管理批次效应仍然是一项复杂挑战，需要全面考虑。

• 本文强调了选择批次效应校正算法 (BECA) 采用灵活而整体方法的必要性，提倡对 BECA 进行适当的评估，并考虑基于人工智能的策略。我们还讨论了批次效应校正中的关键挑战，包括发现隐藏批次因素以及了解设计不平衡、缺失值和过度校正的影响的重要性。

• 本文还强调了选择批次效应校正算法 (BECA) 的重要性，建议采用灵活和全面的方法来选择合适的算法，并对这些算法进行适当的评估。此外，还需要考虑基于人工智能的策略。

• 本文的目的是为研究人员提供一个强大的框架，用于有效管理批次效应，提高高维数据分析的可靠性。

(～￣▽￣)～ 癌症研究中的基因标志物：25 年回顾与未来方向

Gene signatures for cancer research: A 25-year retrospective and future avenues – PLoS Comput Biol – 2024

• 在过去的二十年中，大量的研究，特别是通过癌症基因组图谱 (TCGA) 等大型数据集进行的癌症分析，旨在改进患者治疗和精准医疗。然而，不同队列之间基因标志物的重叠有限且存在不一致性，这带来了挑战。转录组的动态特性，包括多种 RNA 物种以及基因和亚型水平上的功能复杂性，引入了复杂性，而当前的基因标志物由于每个患者独特的转录组景观而面临可重复性问题。在这种情况下，由不同的测序技术、数据分析算法和软件工具造成的差异进一步阻碍了一致性。

• 虽然仔细的实验设计、分析策略和标准化协议可以提高可重复性，但未来的前景在于多组学数据整合、机器学习技术、开放科学实践和协作努力。标准化的指标、质量控制措施以及单细胞 RNA 测序技术的进步将有助于无偏倚的基因标志物鉴定。

• 本综述文章概述了一些想法和见解，以解决挑战、标准化实践和先进方法，从而提高疾病转录组研究中基因标志物的可靠性。文章重点关注了当前基因标志物研究中存在的问题，包括不同研究队列之间结果的不一致性、数据分析方法的差异以及技术平台的差异等。 文章还对未来研究方向进行了展望，包括多组学数据的整合、机器学习技术的应用和开放科学实践的推广。

• 通过改进实验设计、数据分析方法和数据共享策略，提高基因标志物的可靠性和可重复性，最终促进癌症精准医疗的发展。文章强调了标准化、多组学整合以及机器学习在未来基因标志物研究中的关键作用。

表观基因组异质性作为肿瘤进化的来源

Epigenomic heterogeneity as a source of tumour evolution – Nat Rev Cancer – 2024

• 近十年来，靶向DNA序列变异的疗法的开发在癌症医学领域取得了显著进展。然而，纯粹的遗传学方法在治疗选择方面受到限制，因为不同的细胞状态可以源于相同的基因型。在多细胞生物体中，细胞状态异质性是由表观遗传过程驱动的，这些过程调节基于DNA的功能，例如转录；这些过程的破坏是癌症的一个标志，它能够导致缺陷细胞状态的出现。单细胞技术的进步使我们能够量化肿瘤的表观基因组异质性并了解其机制，从而改变了我们对表观基因组变化如何驱动癌症进化的认识。

• 本综述探讨了表观基因组异质性和可塑性作为细胞状态储存库，并因此作为肿瘤进化来源的观点。讨论了量化表观基因组异质性及其各种原因和后果的最佳实践，包括表观基因组重编程、随机变化和持久记忆。

• 本综述还讨论了设计新的治疗方法以限制表观基因组异质性，其长期目标是限制癌症的发展和进展。 文中阐述了表观基因组重编程、随机变化和持久记忆等多种机制如何在肿瘤进化中发挥作用，并探讨了如何利用单细胞技术量化表观基因组异质性。

• 最终，文章强调了靶向表观基因组异质性以限制癌症发展和进展的治疗策略开发的重要性，为未来癌症治疗提供了新的研究方向和潜在靶点。

探究早期癌症生物学的最新策略

Emerging strategies to investigate the biology of early cancer – Nat Rev Cancer – 2024

• 早期检测和干预癌症或癌前病变对于改善患者生存率具有巨大潜力。然而，癌症起始过程以及在非癌组织环境中正常的-癌前-癌症进展过程仍然知之甚少。部分原因是早期癌症的临床样本稀缺或缺乏合适的模型来研究。

• 本综述介绍了临床样本和模型系统，例如自体小鼠和类器官衍生或干细胞衍生模型，这些模型允许对早期癌症发展进行纵向分析。我们还介绍了提高我们对癌症起始和早期进展理解的新兴技术和计算工具，包括直接成像、谱系追踪、单细胞和空间多组学以及人工智能模型。

• 这些模型和技术共同促进了对特征不明确的早期恶性转化级联反应的更全面理解，具有揭示癌症发展关键驱动因素和早期生物标志物的巨大潜力。

• 最后，我们讨论了这些新见解如何潜在地转化为基于机制的早期癌症检测和预防策略。

(～￣▽￣)～ 抗体药物偶联物40年发展历程

The Journey of Antibody-Drug Conjugates: Lessons Learned from 40 Years of Development – Cancer Discov – 2024

• 抗体药物偶联物（ADC）是肿瘤学领域发展最迅速的治疗方式之一，目前已有11种ADC获得FDA批准，超过210种正在进行临床试验。40多年来，ADC的临床开发提高了我们对这类药物多方面作用机制的理解。本文探讨了ADC的毒性、疗效、稳定性、分布和代谢等关键见解。

• 本文重点介绍了与ADC临床优化、合理排序策略的制定以及预测生物标志物的鉴定相关的挑战。 文中详细阐述了ADC的药代动力学特性及其与疗效和毒性的关系，包括载药量、连接物稳定性、抗体特性和靶向特异性等因素如何影响ADC的体内行为。此外，还讨论了不同ADC结构设计及其对疗效和毒性的影响。

• 文章总结了目前ADC临床应用中面临的挑战，例如如何预测ADC的活性、如何优化ADC的给药方案以及如何最大限度地减少其副作用，这些副作用通常与所携带的细胞毒性分子相似。 文章还讨论了耐药机制的发生以及克服耐药性的策略。

• ADC的发展为多种癌症预后的改善带来了显著进步。然而，ADC在肿瘤学中的兴起也带来了一些挑战，包括其活性的预测、联合用药策略以及副作用的最小化等。本文回顾了ADC领域的40年发展历程，深入探讨了这些复杂疗法的作用机制，以及迄今为止该领域取得的许多成就和失败背后的原因。 未来研究需要关注改进ADC的设计、靶向性、递送效率和毒性作用减少，以进一步提高其疗效并扩展其在肿瘤治疗中的应用。

评论类

机器人实验室助手能否加速你的工作？

Can robotic lab assistants speed up your work? – Nature – 2024

• 本文探讨了在实验室中使用机器人和自动化技术来加速微生物培养、样品处理和基因测序等重复性任务的可能性。传统上，这些任务依靠大量学生和博士后进行，但随着科学进步对数据生成和分析需求的增加，这种方法变得效率低下。 文章介绍了几个案例，展示了机器人技术在提高吞吐量、减少错误和改善重现性方面的潜力。

• 文章中提到了几种不同的机器人辅助技术。例如，在德国于利希研究中心，研究人员使用机器人自动化系统来优化微生物的产量；在澳大利亚南十字星大学，研究人员利用改装的玩具机器人臂构建自动化采样机器，将人类和机器的优势结合起来，即人类称取样品，机器人负责取容器和校准天平；在怀特海德研究所，研究人员开发了一个iPad应用程序iPipet，辅助人类进行精确的移液操作，其准确性超过了高端液体处理机器人。

• 这些应用案例强调了小型、简单的自动化解决方案的重要性。 文章指出了自动化技术的挑战，包括高昂的设备成本、维护和调试的需要以及对科学家进行编程和故障排除的专业知识要求。然而，一些研究人员通过采用开源硬件和软件，降低了自动化技术的准入门槛，并开发出了经济高效的解决方案。例如，密歇根理工大学的研究人员利用3D打印技术制造了定制的自动化设备，降低了成本。

• 文章总结指出，未来的实验室机器人技术将侧重于模块化、多用途和经济实惠的设计，以实现人机协作，从而增强研究人员的能力，而不是取代他们。 虽然全功能的机器人实验室助手仍在研发中，但模块化自动化系统和机器人辅助系统有望在未来十年内实现，从而减少人工操作，提高效率，并促进科学发现。然而，文章也提醒了自动化系统可能带来新的错误和故障，需要谨慎对待。

如何构建一个人：拼凑身体的细胞谜题

How to build a human: Piecing together the body’s cellular puzzle – Science – 2024

• 细胞是生命的基本构件。然而，在我们的一生中，现存的许多细胞会不断死亡，并被新细胞替代。是什么使得我们的身体能够保持稳定性，即使构成我们的细胞成分不断变化呢？
• 答案或许在于细胞间的连接。每个细胞的表面都涂有不同组合的蛋白质，这些蛋白质可以物理连接到其他细胞表面的蛋白质，从而实现粘附和直接沟通。多细胞生物的存在依赖于细胞作为一个整体的相互作用，而表面蛋白质是最基础的治疗药物的基础。了解这些连接能够揭示出协调生命体的无形结构，尽管识别这些相互作用仍然是一个重大挑战。
• 我的博士研究基于这一观点，认为我们需要构建一个表面蛋白质相互作用的互作图谱，以理解身体的细胞间蓝图。我开发了一种新技术SAVEXIS，它能够在受控条件下对所有可能的表面蛋白质配对进行逐一测试。这种技术的首次应用集中在人体免疫系统，我们系统性地测量了大部分可检测到的免疫细胞表面蛋白质，以确定它们之间的相互作用，并预测细胞群体的行为。
• 我们的研究还发现，这些表面蛋白质的相互作用可以作为“解码器”，将公开的细胞表达数据转化为细胞间相互作用的推断，揭示出之前未被记录的许多通路。同时，我发现了抑制T细胞活化的新免疫检查点受体VISTA的天然结合伙伴，加深了我们对免疫机制的理解。新的技术手段使我们能够探索之前未系统测量的细胞间互动，为解密细胞之间的隐秘语言奠定了基础。

推进替代方法以减少动物测试

Emerging approaches show promise for regulatory use – Science – 2024

• 动物研究在理解疾病和开发治疗方法方面至关重要，同时在评估消费品（例如医疗产品、食品、烟草产品和化妆品）的潜在毒性、安全性以及有效性方面发挥着关键作用。尽管动物毒性研究对识别潜在的人类风险至关重要，但寻找减少动物使用及开发有效替代方案的方法仍是一个重要的努力。
• 生物学、工程学和人工智能的进步为我们改善评估多个消费品的安全性、质量和有效性提供了新的机会。然而，将这些新技术转化为监管使用并保持相同的安全、质量和有效性标准需要多个步骤。
• 我们讨论了美国食品药品监督管理局（FDA）为推动新方法进入监管使用所采取的措施。

整合生命的可见与不可见领域的全生物体生物学学科矩阵

The disciplinary matrix of holobiont biology – Science – 2024

• 微生物组在宿主生物学中的重要性引导了微观与宏观生物领域的有趣交汇。因此，全生物体生物学的多学科框架应运而生，以整合强调微生物对生物圈中心性及基于微生物组解决方案在农业生产、保护生物学和人类疾病等广泛宿主活动中的作用的基因组和功能变异模式。
• 全生物体（宿主及其相关微生物细胞的集合）和全基因组（全生物体中所有多物种的遗传物质）等术语对于这一概念变革至关重要，因为它们将微生物共生统一到宏观生物的结构、功能和演化中。因此，宿主生物被定义为含有其他生物（病毒、细菌、原生动物和真菌）及其基因组。宿主与微生物之间的功能相关性会因全生物体系统内成员的交互环境而异，从无关紧要到有害或必需不等。
• 传统对宿主自主性的看法在许多情况下导致全基因组关联研究仅能解释少部分的性状变异，尤其是针对复杂表型如行为或慢性疾病。这被称为“缺失遗传力问题”，源于宿主基因型或垂直传递（从父母到后代）共生物严格编码大多数表型的前提。然而，在多个系统中，全基因组解释了表型变异的更多部分，包括人体体重指数、高密度脂蛋白胆固醇、空腹血糖、髋围以及结肠癌的可能性。微生物基因组（及其分类）不仅有助于全面理解宿主表型变异，且直接影响宿主基因组变异的组成。
• 定量全基因组学考察由宿主与微生物基因影响的表型特征的遗传基础，而非单一物种基因变异的定量遗传学。这些不同观察结果强调了一种全基因组视角的重要性，该视角并未优先考虑宿主或微生物基因组对某一特征的贡献。随着成本效益高且深度DNA测序技术的提升，能够为全基因组成员提供完整基因组，有助于解释单个核苷酸、可移动遗传元件以及全基因组中的结构变异如何影响全生物体之间的性状变异。

奇怪的RNA：环状RNA

Circular logic: understanding RNA’s strangest form yet – Nature – 2024

• 在过去的几十年中，RNA在生物学中的地位发生了变化，它不再只是DNA与蛋白质之间的简单中介，而是成为了一种具有多种活性的迷人分子，超越了简单的遗传信息转录。许多RNA呈现出像分子折纸一样的折叠形式，而其最令人困惑的构型之一是环形RNA（circRNA）：这些分子通过一种非同寻常的标准RNA剪接过程使链条回折自我，形成一个环。
• 过去，人们认为环形RNA是剪接错误的产物，但现在已知它们在生命树中广泛存在。circRNA与包括癌症、心血管疾病和阿尔茨海默病等疾病有关，且在治疗剂和生物标志物方面提供了令人兴奋的可能性。然而，科学家们仍在努力搞清楚这些分子的功能。
• 一些首批被研究的circRNA通过捕获称为微小RNA（miRNA）的非编码RNA，阻止它们与信使RNA（mRNA）结合，从而抑制蛋白质的生产。然而，其他circRNA可能与多种蛋白质或RNA聚合酶相互作用，以调节转录和蛋白质表达，甚至可能自身被翻译。
• 除了这一切，circRNA在细胞中的稀有性和其与线性RNA几乎相同的特性使得研究变得更加复杂。它们的唯一区别在于形成环的连接位点，即反剪接连接处的设计。而且由线性RNA造成的干扰使得纯环状RNA的分析和生成都变得困难。科学家们还警告说，文献中的许多发现缺乏确凿证据，容易造成误导。

六条建议助力实验室软件公开发布

Six tips for going public with your lab’s software – Nature Technology Feature – 2024

• 开发高质量程序只是发布应用的第一步；如果希望软件能够被公众使用，则需要遵循特定步骤。计算神经科学家卡森·斯特林格和马里乌斯·帕基塔里乌于2020年发布了Cellpose软件，使其能够自动识别和轮廓化显微镜图像中的细胞。他们在发布过程中遇到了一些意想不到的挑战，这使得这一过程并不像想象中那么顺利。
• 软件发布后，开发人员需要考虑维护时间的分配，处理用户反馈、解决问题和更新功能是提升软件质量的关键。科学软件常常由博士生或博士后开发，因此如果希望软件能够公开发布，可能需要雇佣专业的软件开发人员，以应对其日益增加的维护需求。
• 安装过程的简便性直接影响潜在用户是否愿意使用软件。开发人员应考虑创建适用于不同操作系统的即安装包，以及简化依赖关系，确保用户能够快速安装并开始使用软件。允许用户在无须安装的情况下进行试用，有助于提高软件的接受度。
• 设计用户友好的界面和提供全面的文档是确保软件可用的重要组成部分。虽然为软件编写文档的过程可能繁琐，但开发者应明确软件的计算需求、许可证信息以及支持水平。这可以通过创建快速入门指南或视频教程来实现，以向用户提供有效指导。

紧缩预算下的实验室设施：资金紧张的研究团队如何发挥创意

Lab kit on a budget: how cash-strapped research teams are getting creative – Nature – 2024

• 随着科学设备价格的急剧上升，研究人员不得不寻找创新的解决方案。许多研究团队开始共同筹集资源、在本地购物并寻找二手供应商，以应对因通货膨胀而带来的资金压力。在智利，生物技术专家卡罗琳娜·奎萨达因设备价格上涨而变得愈加谨慎。
• 全球的实验室都观察到了设备价格上涨的趋势，原因包括战争导致的能源短缺、稀有材料的全球稀缺以及研究活动的持续增加。这些因素使得实验室管理者在各类重要材料的价格上涨中举步维艰。对此，政策专家建议研究人员在资金不确定性加剧的背景下，找到应对这一趋势的方法。
• 许多研究人员开始选择购买二手设备或租赁设备。通过购买经过再制造的设备，研究团队不仅能节省成本，还能够减少浪费。如果需要，他们还会优先选择本地供应商，以确保在相似质量下能够以更低的价格进行采购。
• 此外，共享实验室和合作空间也成为了新实验室和初创企业的重要选择。这种模式使得资金有限的团队能够利用其他实验室的专业设备，从而减少了设备购买的负担。文中提到，良好的沟通和合作是确保共同使用实验室设备的关键因素。研究人员强调建立分享设备时的协议和系统是重要的，以维护公平和效率。

AI是否能够创造出有效的新蛋白质？

AI has dreamt up a blizzard of new proteins. Do any of them actually work? – Nature – 2024

• 近年来，蛋白质设计竞赛不断涌现，旨在从繁多的功能性和非功能性新蛋白中筛选出可实际应用的成分。这些竞赛吸引了全球各地的研究者，通过降低参与门槛，促进该领域的快速发展，尽管专家们警告说，设计的新蛋白质迅速增加至今尚未经过充分验证。
• 在这些竞赛中，许多参与者借助如AlphaFold这样的人工智能工具，生成了大量计算机设计的新蛋白质。这类竞赛不仅提高了研究者之间的互动，还为蛋白质设计的验证和标准的发展加速提供了可能，新兴的科学竞赛也引发了广泛的关注和期待。
• 然而，竞赛也面临诸多挑战，例如如何客观地评判获胜者，以及确定解决哪些具体问题。科学家们提醒，如果竞赛执行不当，可能会对整个领域产生负面影响，这需要组织者在设计竞赛时深思熟虑。
• 尽管部分参与者在没有生物学专业背景的情况下仍表现出色，但获得的实验结果却表明，新蛋白质的设计成功率较低。许多提交的设计未能有效结合靶分子，显示出在蛋白质工程中，失败是普遍现象，同时也强调了对实验验证和数据共享的重要性。很多参与者表示，这些竞赛降低了蛋白质设计的参与门槛，增进了彼此之间的联系，将继续参与未来的相关活动。

人工智能能否撼动转化研究？

Can AI shake-up translational research? – Nature – 2024

• 在精准医疗的领域，创新技术的使用正逐步展开，但专家们警告临床医生需谨慎。以阿拉巴马州伯明翰的一名八岁女孩为例，她由于极为罕见的SHINE综合征而困扰着医生。在寻找治疗方案时，阿拉巴马大学的精准医学研究所通过生物医学数据转换器（Translator）寻求帮助，这款以人工智能驱动的工具能够结合患者的症状和基因信息，快速在庞大的数据库中查找与患者情况相关的治疗方案。
• 然而，转化研究面临的挑战不仅限于技术的应用。从实验室到临床的过程往往需要通过多重临床试验，成功率却如Rutter所指出的那样，长期以来仅维持在10%以上，这引发了对药物研发过程的深刻反思。此外，临床试验的标准化数据缺失、复杂药物的副作用难以预测等因素也极大影响了研究的成功率。
• 尽管人工智能工具如Translator展示了其在转化医学中的潜力，但一些专家如Liu警示，当前在临床应用中面临大量数据质量问题，使得人工智能模型可能在服务不足的患者群体中放大偏见。解决这一问题需要对数据质量进行深入研究，以便识别数据收集中的相关因素。
• 大家普遍认同，人工智能的成功应用需要与医疗团队协同工作，以“以人为本”的方式整合进医院的日常运营中。只有这样，人工智能工具才能在推动精准医疗的同时，确保道德和有效性的共同存在。

临床试验结果报告的增长

Clinical-trial reporting is on the rise – Nature – 2024

• 随着一些国家在报告临床试验结果方面取得显著进展，其他国家仍面临漫长的道路。例如，爱丁堡大学的马尔科姆·麦克劳德致力于更新每一个注册的临床试验结果，这项工作耗时多年。他发现该校临床试验的结果报告率仅为54%，这让他意识到必要的努力与挑战。研究者们强调，进行所有试验结果的报告对于提高透明度至关重要。
• 在欧洲，约15%的临床试验结果从未发布或记录，这不仅增加了研究重复，还可能对药物的效力和有效性产生误导。德国联邦联合委员会的苏珊娜·图潘表示，未能发布试验结果可能导致无法了解试验中是否存在问题，患者有权知晓这些信息。世界卫生组织定义试验结果及时报告为在试验完成后24个月内在开放获取存储库中发布结果。
• 随着监管和合规推动的加强，报告率似乎在改善。在EU Trials Tracker网站上，数据显示，截至近日，83.4%的应报告试验已经发布结果。美国在监测和执行临床试验结果报告方面也在赶上。尽管数据光景乐观，但国与国之间遵循合规的情况差异很大，尤其是公共资助的试验。意大利、荷兰、西班牙和法国占据了未发布结果的试验的三分之二。
• 尽管有改善，仍有许多国家尚未实现将结果公之于众的目标，尤其是加拿大。尽管注册率增长，结果出版率依旧只有大约三分之一。凯利·科比表示，加拿大在合规监测方面遇到障碍，缺乏教育、资源不足以及对历史试验的处理能力有限都影响了结果发布。虽然面临挑战，麦克劳德和他的团队展示了教育和资源保障可以显著提高大学的结果报告率。

(～￣▽￣)～ 益生菌新抗原递送载体用于精准癌症免疫治疗

Probiotic neoantigen delivery vectors for precision cancer immunotherapy – Nature – 2024

• 微生物系统已被合成工程以在体内释放治疗性载荷。随着越来越多的证据表明，细菌天然会趋向肿瘤并调节抗肿瘤免疫，一个有前景的应用是开发细菌载体作为精准癌症疫苗。
• 在此，我们将益生菌大肠杆菌Nissle 1917工程化，以优化其作为抗肿瘤疫苗平台，增强新表位肽阵列的生产和细胞质递送，同时提高对血液清除和吞噬的敏感性。
• 这些特征增强了系统的安全性和免疫原性，驱动强力和特异性的T细胞介导的抗癌免疫，有效控制或消除肿瘤生长，并延长了在晚期小鼠原发性和转移性实体肿瘤中的存活期。我们展示了所诱导的抗肿瘤免疫反应涉及树突细胞的招募和激活，广泛的neo抗原特异性CD4+和CD8+ T细胞的初始激活与扩展，同时激活T细胞和自然杀伤细胞，并减少肿瘤浸润的免疫抑制性髓系和调节性T细胞及B细胞群体。
• 综合来看，该研究利用活药物的优势，将肿瘤特异性新抗原衍生表位的阵列在最佳的背景下递送，以诱导特定、有效和持久的全身抗肿瘤免疫。

仍然挑战人工智能的五个蛋白质设计问题

Five protein-design questions that still challenge AI – Nature – 2024

• 随着计算蛋白质设计和机器学习的进步，许多研究者渴望像点餐一样简单地设计定制蛋白质。然而，要实现这一理想仍然面临许多挑战。尽管工具如Rosetta和AlphaFold已经重新定义了蛋白质工程的格局，但某些问题仍然无法解决。
• 在尝试通过生成性AI程序生成蛋白质结合体（如RFdiffusion和AlphaProteo）时，研究人员发现成功率随着可用训练数据的减少而下降。这使得设计小分子结合剂等功能性蛋白质变得更加复杂，因为许多药物公司对于小分子结构的信息设置了严格的保密措施。
• 座谈中提到，尽管自然酶在进化过程中进行了数十亿次实验，但在设计新催化剂（如去除二氧化碳的酶）时，形状和功能的对应关系并不是一一对应的。找到这些联系并重现功能是蛋白质设计中的一大难题。
• 在处理复杂蛋白质创造物（如自组装形成细胞载体的结构）的设计时，机器学习的应用受到了数据量不足的限制。这使得人类研究人员在设计多种功能的分子机器时必须考虑其组成元素，并逐一利用设计工具构建这些构件。

ChatGPT正改变同行评审——我们如何负责任地使用它？

ChatGPT is transforming peer review — how can we use it responsibly? – Nature – 2024

• 自2022年底发布以来，人工智能（AI）聊天机器人ChatGPT的出现使计算机科学领域的同行评审出现了令人担忧的趋势。现今高达17%的同行评审可能由人工智能撰写，这促使我们在失控之前需要制定指导方针。
• 我们对2023年和2024年通过会议发表的计算机科学文章进行的调查发现，AI生成的评论与传统同行评审存在明显差异，如语言正式和冗长，且常常缺乏具体的内容反馈。我们推测，约7%至17%的评论句子是由大型语言模型（LLMs）撰写的。审稿劳动力不足及时间紧迫显然是大量使用LLMs的原因之一。
• 尽管LLMs在某些低风险任务（如语言和语法纠正、简单问题回答以及信息检索）中应用潜力巨大，但必须加以设计和约束使用。AI无法替代专业的人工评审，科学推理和细节分析是当前LLMs无法达到的水平。因此，开发出明确且创新的同行评审平台，以顺应AI时代，确保LLMs不损害科学过程的完整性至关重要。
• 最终，为了防止AI主导同行评审，促进更多的人际互动是必要的。透明地要求评审者披露在评审过程中的LLM使用情况，建立明确的规范和界限，将是解决这一挑战的关键。此外，我们亟需针对AI在同行评审任务中负责任的应用进行更多研究，以确保LLMs在不妨碍科学诚信的前提下，造福评审者、编辑和作者。

生成式人工智能图像威胁科学——研究人员希望发现它们的方式

AI-generated images threaten science — here’s how researchers hope to spot them – Nature – 2024

• 近年来，从科学家对数据图表的操控到论文工厂的大规模伪造问题，导致学术文献中的问题手稿层出不穷。科学真相侦察者们不断努力揭露这一不当行为，以纠正科学记录。然而，随着生成式人工智能（AI）的出现，造假者获得了一个强大的新工具，使他们的工作变得更加困难。
• 生成式人工智能的迅速发展引起了学术界对科学文献可信度下降的担忧。因工具的便利性，生成的文本、图像和数据使得伪造的数字、手稿和结论难以通过肉眼被轻易识别。目前，学术诚信专家、出版社和技术公司正在展开一场军备竞赛，开发迅速检测伪造AI生成内容的工具。
• 尽管许多期刊在某些情况下已允许使用生成的文本，研究诚信专家认为，将这类工具用于生成图像或其他数据的接受度却较低。随着AI生成的文本在文献中的普遍性日益增加，这使得人们对数据和图像的生成感到更为担忧。
• 识别AI制作的图像是一项巨大的挑战：这些图像通常几乎不易与真实图像区分，尤其是在肉眼观察时。部分生成AI图像的公认例子，比如一张用Midjourney生成的比例失调的老鼠图像，引起了社交媒体的热议并迅速被期刊收回，但大多数情况并不明显。许多文献中的数据和图像正在被怀疑他们可能是由生成 AI 制造的，尽管直接证据很难获得。

猫的大脑老化方式与人类相似 — 可帮助科学家理解认知衰退

Cat brains age like ours — and could help scientists to understand cognitive decline – Nature – 2024

• 为了揭示人类老化的秘密，研究人员发现，可能更应该将目光投向家中打盹的猫，而不是实验室中的小鼠。研究发现，随着猫的衰老，其大脑出现的萎缩和认知下降现象，更加接近人类老化所表现的退化，而非小鼠老化大脑中的变化。
• 这一结果源于一个名为“翻译时间”（Translating Time）的大型项目，该项目比较了超过150种哺乳动物的脑发育过程，并且现在正在扩展到包含老化数据。研究者希望这些数据能帮助他们破解与年龄相关的疾病，尤其是影响大脑的疾病，如阿尔茨海默病的成因。
• 该项目自1990年代开始为发展生物学家提供工具。随着项目科学家在会议上展示早期发育的数据，许多研究人员要求扩大数据库，以涵盖动物老化过程中大脑的变化。由于小鼠的寿命过短，不足以积累一些导致人类神经退行性疾病的损伤，许多科学家对标准实验模型在理解人类老化及其对独特人脑的影响时感到沮丧。
• 猫与人类的关系密切，其生活环境与主人相似，且共患人类疾病，可能成为一个有价值的模型。研究者们正在进行“猫龄项目”，收集来自兽医诊所和动物园的数据，以帮助了解猫的老化过程及其大脑的变化。最终，研究人员希望开发出多种模型系统，以便更全面地理解老化和神经退行性疾病。

抗体不可靠！实验室中对影响实验的分子展开清除竞赛

The antibodies don’t work! The race to rid labs of molecules that ruin experiments – Nature – 2024

• 多年来，表现不佳的抗体一直困扰着生物医学科学。随着新一轮倡议的推出，科学界希望改变这一现状。卡尔·拉弗拉姆希望研究的蛋白质能够理解其在运动神经疾病中的作用，但在文献中几乎找不到明确的信息，最终发现其研究所用的抗体大多不可靠。
• 许多商业抗体缺乏特异性和选择性，即无法正确识别特定蛋白质或会与其他分子非特异性结合，导致时间和资源的浪费。这一问题被认为是生物科学可重复性危机的一个重要因素，可能减缓发现和药物开发的进程。
• 为了解决这一问题，拉弗拉姆与热衷于改善抗体可靠性的科学家们联合，成立了“通过开放科学表征抗体”（YCharOS）计划，旨在对所有人类蛋白质的商业研究抗体进行表征。此外，还开展了一些计划，以便开发更优秀的抗体，帮助研究人员找到合适的抗体，并鼓励科学界采用最佳实践。
• 虽然制造商和科研资助机构正在朝着改善抗体性能的方向努力，将其标准化是一个巨大的挑战。但科学家们对近期的努力持乐观态度，期待新的措施能在抗体可靠性方面带来显著改善。

血液检测可帮助诊断双相情感障碍——但一些研究者持怀疑态度

Blood test could help diagnose bipolar disorder — but some researchers are sceptical – Nature – 2024

• 科学家们开发了一种基于生物标志物的血液检测，以帮助诊断双相情感障碍。这种首次问世的血液检测旨在通过生物标志物区分双相情感障碍和抑郁症，有可能将准确诊断所需的时间从多年缩短至数周。但并非所有科学家都对其有效性深信不疑。
• 该检测利用与RNA编辑相关的生物标志物来诊断这种疾病，自2023年3月起在法国上市，2023年10月在意大利获得监管批准。然而，一些研究者对该测试所依据的试验规模较小以及缺乏独立验证表示担忧。该测试的开发公司阿尔瑟迪亚克（Alcediag）表示，其试验有效且可重复。
• 这一争论突显了对生物标志物潜力的更广泛讨论——生物标志物是指可以指示特定医学状态的生物特征——以便实现精神障碍的早期诊断和更个性化的治疗。精神科医生苏雷什·桑德拉姆（Suresh Sundram）表示：“研究生物标志物是有必要的，但这一领域非常复杂。”
• 双相情感障碍是一种以情绪波动为特征的疾病，全球约有4000万人受此影响，诊断过程通常需要多次会见精神科医生，平均需要七到十年。在此期间，患者往往会被误诊为抑郁症，并接受不恰当或无效的治疗。阿尔瑟迪亚克希望能改变这一严峻局面。该公司表示，其900欧元（约980美元）的血液检测“EDIT-B”可以通过生物标志物帮助区分双相情感障碍和抑郁症。

(～￣▽￣)～ AlphaFold3开源：蛋白结构预测工具的代码现已开放获取

AlphaFold3 is now open source – Nature – 2024

• 谷歌旗下DeepMind公司于11月11日宣布，其荣获诺贝尔化学奖的蛋白质结构预测模型AlphaFold3的代码现已对学术界开放，可用于非商业用途。此前，DeepMind曾因在论文中未公开AlphaFold3的代码而引发争议，仅通过服务器提供访问权限，限制了预测的数量和类型，尤其限制了预测蛋白质与潜在药物相互作用的能力。如今代码的开放，使学术界科学家能够自行运行模型进行此类预测。

• AlphaFold3与前代型号不同，能够模拟蛋白质与其他分子的相互作用。DeepMind最初表示，仅通过网络服务器提供AlphaFold3能够在研究访问和保护商业利益之间取得平衡，其子公司Isomorphic Labs正在将AlphaFold3应用于药物研发。然而，此举曾受到科学界的批评，认为其破坏了研究的可重复性。

• 在AlphaFold3代码开放后，多个公司已经基于AlphaFold3的论文中描述的伪代码开发了类似的开源蛋白质结构预测工具，包括百度、字节跳动和Chai Discovery等。然而，这些模型与AlphaFold3一样，均不授权用于商业应用，如药物研发。尽管如此，一些公司已经开发出了不受限制的版本，例如Chai Discovery的Chai-1可以通过网络服务器进行商业用途的预测，但功能可能尚不完善。哥伦比亚大学的计算生物学家Mohammed AlQuraishi也正致力于开发一个名为OpenFold3的完全开源模型，预计年底发布，这将使制药公司能够利用专有数据重新训练模型。

• AlphaFold3的开源以及其他类似模型的出现，引发了关于学术界和企业界研究人员在科研成果共享方面的规范的讨论。AlphaFold2的开源曾催生了许多创新，例如蛋白质设计竞赛的获奖作品。DeepMind首席AI科学家Pushmeet Kohli表示，AlphaFold3的开放复制表明该模型的可重复性，即使在没有开源代码的情况下也能做到。 DeepMind的John Jumper期待AlphaFold3的开源能够带来更多意想不到的应用，即使其中一些尝试可能会失败。

科普类

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