前言

本文是前沿快讯的第64期。前沿快讯栏目主要收集一些个人感兴趣的近期发表的研究，关注领域包括肿瘤的分子生物学、临床研究、流行病学等，文献类型主要是期刊论文和综述。研究介绍在Google机翻摘要的基础上进行微调，可能不一定特别准确、专业，主要目的是方便自己和大家快速了解和回顾相关领域研究进展。如果你对某个研究的细节感兴趣，请自行寻找全文进一步了解。此外，研究根据子领域会进一步细分，不过交叉领域的研究不好分为某一类，所以这个分类主要用于初级索引，并不十分准确，不喜勿喷。最后，大家看到什么特别的研究，也可以在评论区向我推荐，我会酌情收录在后面的期刊中。如无意外，前沿快讯栏目会长期更新，周期为2周-1月不等。从第5期开始，前沿快讯会新增一个CNS类，用来记录一些发表在Nature, Science或Cell杂志上的研究。从第18期开始，“肿瘤转移类”、“肿瘤代谢类”等将不再更新，而是合并至其它分类。原有的流行病学类也改为科普类。

本期有以下知识点值得关注：

CNS类

mRNA递送到细菌核糖体的分子基础

Molecular basis of mRNA delivery to the bacterial ribosome – Science – 2024

• DNA中储存的遗传信息由RNA聚合酶（RNAP）转录为信使RNA（mRNA），并由核糖体翻译为蛋白质。在原核生物中，基因的转录和翻译是同时进行且彼此接近的。这使得RNAP和核糖体能够协调其功能。这种转录和翻译机制之间潜在的耦合方式尚未得到充分理解，尤其是RNAP如何促进核糖体与其正在转录的mRNA结合。mRNA向核糖体的“递送”机制可以保护中间mRNA不受核糖核酸酶的降解，抑制抑制性RNA结构的形成，并通过将转录与随后核糖体的翻译活动耦合来加速转录。
• mRNA与核糖体的初始接触通常由 ribosomal protein bS1支持，bS1是大肠杆菌中翻译大多数mRNA所必需的RNA结合蛋白。在核糖体表面，bS1位于可以与mRNA中的Shine-Dalgarno (SD) 动机配对的核糖体RNA序列附近。因此，核糖体与mRNA之间稳定复杂的建立可能依赖于bS1、SD动机和RNAP之间的协调。在细菌翻译起始的途径中，mRNA在核糖体中的适应性以及起始转运RNA（tRNA）结合的分子基础已经被阐明。相比之下，有关翻译起始早期阶段的结构信息有限，在该阶段mRNA与核糖体首次相互作用。RNAP如何有助于翻译的起始也是不清楚的。我们旨在通过结合结构、物理生物学和蛋白质组学方法来可视化mRNA如何最初与细菌核糖体结合。
• 通过冷冻电子显微镜（cryo-EM）进行结构分析，我们制备了一个小核糖体亚基与来自RNAP的mRNA结合的复合物。我们确定了一组分子状态的结构，揭示了两条从RNAP到核糖体的mRNA递送途径。在第一条途径中，来自RNAP的mRNA被核糖体蛋白bS1结合。这阐明了bS1如何支持mRNA的初始接触，并促进其在核糖体内的展开。mRNA的SD动机与核糖体RNA形成配对，且其取向在先前描述中并未出现。mRNA从bS1到SD动机识别位点的持续路径揭示了bS1如何促进mRNA的递送，从而在mRNA适应和tRNA识别之前促进稳定的核糖体-mRNA复合物的形成。在这些结构中，RNAP位于bS1旁边。这表明bS1有助于RNAP介导的mRNA递送至先锋核糖体，并通过体外单分子共定位实验进行了确认。仅在存在bS1的情况下观察到核糖体与RNAP内的mRNA结合速率的增加。
• 在其他结构模型中，RNAP通过耦合因子NusG与小核糖体亚基结合。在这里，mRNA被递送到核糖体的mRNA通道，而不是bS1。这表明NusG及其同源物RfaH可能支持mRNA递送至核糖体的另一种途径。最后，我们通过结合质量谱的细胞内化学交联确认了在我们重构的样品中观察到的RNAP与核糖体的接触位点在活细胞中存在。
• 这些结构模型提供了RNAP、bS1和SD动机在翻译起始早期阶段中的作用的机制性洞察。结合核糖体结合的动力学分析和细胞内结构蛋白组学数据，我们提出了两条向细菌核糖体递送mRNA的途径模型。

PIEZO依赖的机械感应对肠道干细胞命运决定和维持至关重要

PIEZO-dependent mechanosensing is essential for intestinal stem cell fate decision and maintenance – Science – 2024

• 干细胞通过不同信号通路的综合激活，感应和响应机械线索。这一机械转导过程导致细胞形状、基因表达和细胞命运的变化。PIEZO离子通道（PIEZO1和PIEZO2）是重要的机械敏感信号受体，这些通道在机械刺激下打开，允许钙离子流入细胞，激活下游信号通路。PIEZO1和PIEZO2在哺乳动物肠上皮细胞中高度表达，这使得PIEZO通道成为肠道干细胞机械转导外部信号的强有力候选者。
• 为了明确PIEZO通道在肠道干细胞中的具体作用，我们在肠上皮中进行了PIEZO基因的条件性基因缺失实验。我们发现PIEZO1和PIEZO2双基因敲除小鼠显示干细胞丧失，导致快速致死。通过对来自PIEZO敲除小鼠的肠隐窝进行单细胞转录组分析，我们证明干细胞失去干性，获得高度增殖表型，导致它们的耗竭。此外，已有的多能性转运放大细胞优先分化为吸收前体细胞，导致分泌细胞缺乏。
• 机制上，当PIEZO被生态位的刚度和/或张力激活时，会产生细胞内钙离子流入，随后抑制NOTCH途径以诱导分泌细胞的分化，并调节WNT信号通路以维持自我更新和增殖之间的适当平衡。
• 这些数据表明，肠道干细胞通过PIEZO机械敏感通道转导微环境的机械变化，从而根据干细胞生态位的生物力学特性调节其自我更新和谱系决定。

ACSL4和多不饱和脂质支持转移性血管外渗和定植

ACSL4 and polyunsaturated lipids support metastatic extravasation and colonization – Cell – 2024

西湖大学生命科学学院Yilong Zou团队

• 癌细胞要转移到远端器官，需要具有很高的形态和代谢适应性。然而，细胞脂质组对转移的贡献仍然难以捉摸。

• 本研究揭示了多种癌症中转移潜能和铁死亡敏感性之间的相关性。与来自卵巢癌患者的原发肿瘤来源细胞相比，转移来源的癌细胞表现出更高的铁死亡敏感性和多不饱和脂肪酰基（PUFA）-脂质含量。

• 针对卵巢癌远处转移的小鼠模型进行的以代谢为重点的CRISPR筛选（通过两轮体内选择建立），揭示了PUFA-脂质生物合成酶长链酰基辅酶A（CoA）合成酶家族成员4（ACSL4）作为促血源性转移因子。ACSL4通过增强膜流动性和细胞侵袭性来促进转移性血管外渗。

• 尽管促进转移，但高PUFA-脂质状态会依赖于含脱水酶结构域的6、酰基甘油脂肪酶（ABHD6）、烯酰辅酶Aδ异构酶1（ECI1）和烯酰辅酶A水合酶1（ECH1）——这些是为β-氧化准备不饱和脂肪酸（UFA）的限速酶。ACSL4/ECH1共同抑制实现了对转移的有效抑制。

• 我们的工作确定了PUFA-脂质在肿瘤进展和转移中的双重功能，这可能可用于治疗开发。

机械依赖性山梨醇积累支持生物分子凝聚体

Mechano-dependent sorbitol accumulation supports biomolecular condensate – Cell – 2024

• 蛋白质凝聚液滴调节许多细胞功能，但调节其形成的生理条件在很大程度上仍未得到探索。加深对这些机制的理解至关重要，因为无法控制凝聚体的形成和动力学会导致许多疾病。本研究提供了证据表明基质硬化会促进体内生物分子凝聚。

• 我们证明细胞外基质将机械信号与葡萄糖代谢对山梨醇的控制联系起来。反过来，山梨醇作为一种天然的拥挤剂，促进生物分子凝聚。利用计算机模拟和体外实验，我们确定生理范围内山梨醇浓度的变化（而非葡萄糖浓度）足以调节生物分子凝聚体。

• 因此，细胞内山梨醇浓度的药理学和遗传操作可以调节乳腺癌（一种机械依赖性疾病）中的生物分子凝聚体。

• 我们提出山梨醇是一种机械敏感性代谢物，能够使蛋白质凝聚以控制机械调节的细胞功能。

(～￣▽￣)～ 白介素-15增强型GPC3 CAR T细胞治疗实体瘤患者

Interleukin-15-armoured GPC3 CAR T cells for patients with solid cancers – Nature – 2024

• 在实体瘤的临床前模型中，CAR T细胞疗法的疗效有限。前期研究表明，白介素-15（IL-15）可以促进T淋巴细胞的存活，并增强CAR T细胞的抗肿瘤特性。糖基磷脂酰肌醇-3（GPC3）在多种实体瘤中表达。本研究评估了IL-15共表达对GPC3表达CAR T细胞（GPC3 CAR T细胞）在人体中的作用。

• 第一队列患者（NCT02905188和NCT02932956）接受GPC3 CAR T细胞治疗，结果显示该疗法安全，但未产生客观抗肿瘤反应，细胞扩增在两周达到峰值。第二队列患者（NCT05103631和NCT04377932）接受共表达IL-15的GPC3 CAR T细胞（15.CAR）治疗，该疗法显著增加了细胞扩增，疾病控制率达66%，抗肿瘤反应率达33%。15.CAR T细胞输注与细胞因子释放综合征发生率增加相关，但可通过IL-1/IL-6阻断或诱导型caspase 9安全开关激活来控制或迅速改善。

• 与无反应者相比，反应者的肿瘤浸润15.CAR T细胞显示SWI/SNF表观遗传调节因子的抑制，以及FOS和JUN家族成员以及与I型干扰素信号相关的基因的上调。

• 总之，这些结果表明，IL-15可以增强GPC3 CAR T细胞在患者体内的扩增、瘤内存活和抗肿瘤活性。

通过自由生活小鼠传播的真菌共生体促进2型免疫反应

Fungal symbiont transmitted by free-living mice promotes type 2 immunity – Nature – 2024

怎么定位至这个真菌的？

• 肠道菌群对于维持肠道稳态和免疫功能至关重要。然而，其变异性和实验室小鼠中真菌定植的不一致性阻碍了对构成共生关系的进化和免疫过程的研究。

• 本文表明，卡扎赫斯坦毕赤酵母 (Kazachstania pintolopesii) 是野生城市和农村小鼠中的一种真菌共生体，具有在小鼠胃肠道中定植并主导肠道菌群的非凡能力。卡扎赫斯坦毕赤酵母的定植不依赖于细菌，导致对其他真菌的定植抗性增强，并免受宿主免疫监视，从而允许共生存在。黏膜环境发生变化后，卡扎赫斯坦毕赤酵母的定植会引发小鼠的2型免疫反应并诱导胃肠道嗜酸性粒细胞增多症。

• 从机制上讲，我们确定卡扎赫斯坦毕赤酵母通过在粘液波动期间诱导上皮IL-33和下游IL-33-ST2信号传导来激活2型免疫。卡扎赫斯坦毕赤酵母诱导的2型免疫以依赖于环境的方式增强了对蠕虫感染的抵抗力或加剧了胃肠道过敏。

• 我们的研究结果表明，卡扎赫斯坦毕赤酵母是一种小鼠共生体，可作为研究其天然宿主中肠道真菌共生和免疫的有价值的模式生物。它在小鼠设施中未被注意到的存在，突出了评估其对实验结果和表型的影响的必要性。

癌细胞通过损害单核细胞介导的T细胞刺激来逃避免疫

Cancer cells impair monocyte-mediated T cell stimulation to evade immunity – Nature – 2024

• 肿瘤微环境由癌细胞调控，并显著影响抗肿瘤免疫反应。在肿瘤微环境中，CD8+ T细胞经历完全的效应细胞分化，并在特化的生态位中获得细胞毒性抗肿瘤功能。尽管与1型常规树突状细胞的相互作用与这一过程有关，但潜在的细胞参与者和分子机制仍未完全了解。

• 我们发现，炎症性单核细胞可在肿瘤内T细胞刺激中发挥关键作用。这些细胞表达Cxcl9、Cxcl10和Il15，但与通过交叉呈递抗原的1型常规树突状细胞不同，炎症性单核细胞通过“交叉着装”从肿瘤细胞获得并呈递肽-主要组织相容性复合物I类复合物。

• 癌细胞中MAPK信号的过度激活通过协调抑制I型干扰素（IFN-I）细胞因子的产生并诱导前列腺素E2（PGE2）的分泌来阻碍这一过程，从而损害炎症性单核细胞状态和肿瘤内T细胞刺激。增强IFN-I细胞因子的产生和阻断PGE2的分泌可以恢复这一过程，并使肿瘤重新对T细胞介导的免疫敏感。

• 总之，我们的工作揭示了炎症性单核细胞在肿瘤内T细胞刺激中的核心作用，阐明了致癌信号如何通过PGE2和IFN-I的反向调节来破坏T细胞反应，并提出了增强免疫疗法的合理联合疗法。

器官特异性交感神经支配决定内脏功能

Organ-specific sympathetic innervation defines visceral functions – Nature – 2024

挺特别的发现。有点好奇主要方法，由于解剖复杂性，一般认为腹腔支配胃肠道的全局精细特征的研究是比较难的

• 自主神经系统通过交感和副交感神经通路协调大脑和身体的功能。然而，我们对自主神经系统，特别是交感神经系统在细胞和分子水平上的理解非常有限。本研究绘制了主要腹腔交感神经节复合体中各个内脏器官的拓扑结构图。

• 利用多模式转录组分析，我们鉴定了腹腔神经节-肠系膜上神经节（CG-SMG）中分子上不同的交感神经元群。值得注意的是，各个CG-SMG神经元群表现出选择性和相互排斥的内脏器官轴突投射，靶向胃肠道或包括胰腺和胆管在内的分泌区域。这种组合性神经支配模式提示不同CG-SMG神经元群之间存在功能上的隔离。

• 事实上，我们的神经元扰动实验表明，一类神经元调节胃肠道转运，而另一类神经元控制消化和胰高血糖素分泌，且与肠道运动无关。

• 这些结果揭示了分子多样化的交感神经系统，并提示交感神经元群对内脏器官功能进行模块化调节。

早期与延迟使用CDK4/6抑制剂治疗晚期乳腺癌

Early versus deferred use of CDK4/6 inhibitors in advanced breast cancer – Nature – 2024

• 细胞周期蛋白依赖性激酶4和6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗可改善激素受体（HR）阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者的预后，并可作为一线治疗或延迟至二线治疗使用。然而，缺乏比较CDK4/6i在一线和二线治疗中应用的随机对照数据。

• SONIA III期临床试验（NCT03425838）将1050例未接受过晚期乳腺癌前期治疗的患者随机分组，分别接受一线或二线CDK4/6i治疗。所有患者均接受相同的内分泌治疗，一线治疗采用芳香化酶抑制剂，二线治疗采用氟维司群。主要终点定义为从随机分组到二线治疗后疾病进展的时间（无进展生存期2，PFS2）。

• 结果显示，与二线治疗相比，一线使用CDK4/6i并无统计学显著益处（中位数分别为31.0个月和26.8个月；风险比=0.87；95%置信区间=0.74-1.03；P=0.10）。两组患者的健康相关生活质量相似。一线使用CDK4/6i与更长的CDK4/6i治疗持续时间相关（中位数CDK4/6i治疗持续时间分别为24.6个月和8.1个月），并且≥3级不良事件更多（分别为2763例和1591例）。

• 这些数据对所有患者均需一线使用CDK4/6i的必要性提出了挑战。

肠道菌群菌株丰富度具有物种特异性并影响植入

Gut microbiota strain richness is species specific and affects engraftment – Nature – 2024

• 尽管细菌菌株变异在肠道菌群功能中起着根本性作用，但对于几乎所有物种来说，能够稳定定植于人体肠道的物种独特菌株数量仍然未知。
• 我们利用数千个具有配对宏基因组测序的细菌分离株，确定了常见肠道物种的菌株丰富度 (SR)。我们发现 SR 在不同物种之间存在差异，可以通过粪便菌群移植转移，并且与土壤和湖泊环境相比，肠道中的 SR 异常低。主动治疗性地施用每种物种超过生理水平数量的菌株会增加受体的 SR，然后在停止给药后，SR 会恢复到群体平均水平。
• 根据高或低 SR 对植入结果进行分层显示，SR 可以预测粪便移植中的微生物添加或置换。
• 总之，这些结果表明肠道生态系统的特性决定了每种物种定植肠道的菌株数量，从而影响粪便菌群移植和限定性活体生物治疗产品中的菌株添加和置换。

可视化人类MCM双六聚体装载

MCM double hexamer loading visualized with human proteins – Nature – 2024

• 真核生物的DNA复制从MCM复制解旋酶作为头对头双六聚体在DNA复制点的加载开始。我们目前对如何通过起始识别复合体（ORC）、CDC6和CDT1组装双六聚体的理解主要来自出芽酵母。在这项研究中，我们使用生化重构和冷冻电子显微镜对纯化蛋白进行研究，以特性化人类双六聚体装载。
• 我们发现人类双六聚体与酵母双六聚体在与DNA连接的方式上存在差异，并且在六聚体之间的界面处产生了大约五个碱基对的DNA过度旋转，这在从细胞中分离的hDH中得到了验证。我们识别了人类双六聚体组装过程中因子招募顺序和依赖性方面与酵母双六聚体的几个差异。与酵母的情况不同，ORC的ORC6亚单位在MCM的初始招募或hDH加载过程中并非必不可少，但它对一种替代的hDH组装途径有贡献，该途径需要ORC1中的一个内源性无序区域，可能通过MCM-ORC中间体起作用。
• 我们的研究详细展示了如何在使用序列独立复制起始点的生物体中组装双六聚体，为真核生物双六聚体装配机制的多样性提供了进一步的证据，并为未来对纯化人类蛋白质进行DNA复制起始的重构奠定了第一步基础。

人类复制起始点的多重许可机制

Multiple mechanisms for licensing human replication origins – Nature – 2024

• 复制标记解旋酶的装载是组装DNA复制机制的必要条件。真核生物的MCM2-7复制解旋酶马达由起始识别复合体（ORC）和共同装载蛋白质以头对头双六聚体形式沉积到DNA上，从而许可复制起始点。尽管在出芽酵母中进行了广泛的研究，但多细胞真核生物的起始许可机制仍然不甚明确。在这项研究中，我们使用生化重构和电子显微镜重新构建了人类MCM的加载途径。
• 我们发现，与酵母不同，ORC的ORC6亚单位对于人类MCM的加载并不是必需的，但却能够增强MCM加载的效率。
• 电子显微镜分析识别了在ORC6存在与缺失的情况下，MCM双六聚体形成过程中多个中间体的出现，包括一种已加载DNA的封闭环MCM单六聚体中间体，该中间体可以通过多种机制醇化成头对头双六聚体。ORC6和ORC3促进ORC招募至第一个六聚体的二聚界面，形成不同于酵母的MCM–ORC（MO）复合物，这可能为第二个MCM六聚体的加载定位ORC。MCM双六聚体的形成还可以通过独立加载的MCM单六聚体的二聚作用来进行，人类MCM2–7六聚体具有自我二聚的倾向。
• 这种在人类MCM加载中的灵活性可能为细胞应对复制压力提供了韧性，重构系统将有助于未来解决与DNA复制启动和复制相关事件的悬而未决问题。

研究设计特征提高脑全遗传关联研究的可重复性

Study design features increase replicability in brain-wide association studies – Nature – 2024

• 脑全遗传关联研究（BWAS）是探索脑与行为关联的重要工具。近期的一些研究表明，BWAS 的良好可重复性需要数千名研究参与者的支持。
• 本文对来自生命期脑图谱联盟的63个纵向和横断面MRI研究（共77,695个扫描）的稳健效应量指数进行了分析和荟萃分析，表明优化研究设计对于提高BWAS中的标准化效应量和可重复性至关重要。
• 对与年龄相关的脑体积的荟萃分析显示，具有更大协变量变异性的BWAS以及纵向研究报告的标准化效应量更大。通过分析来自英国生物样本库和阿尔茨海默病神经成像倡议的年龄效应，我们证明了通过采样方案修改研究设计可以改善标准化效应量和可重复性。为了确保我们的结果具有普遍适用性，我们进一步评估了纵向采样方案在青少年脑与认知发展数据集中对结构和功能脑结果度量的认知、精神病理和人口统计关联的影响。
• 我们证明，常用的纵向模型假设被试间和被试内变化相等，这在意想不到的情况下反而可能降低标准化效应量和可重复性。明确建模被试间和被试内效应可以避免两者混淆，并使得针对每个效应分别优化标准化效应量成为可能。
• 总的来说，这些结果为改善BWAS可重复性的研究设计提供了指导。

土壤微生物组对极端事件表现出一致且可预测的响应

Soil microbiomes show consistent and predictable responses to extreme events – Nature – 2024

• 极端气候事件的增加威胁到陆地生态系统的功能。由于土壤微生物在关键的生物地球化学过程中发挥着重要作用，因此理解它们对气候极端事件的响应对于预测生态系统功能的后果至关重要。在本研究中，我们对来自欧洲的30个草地土壤进行了四种截然不同的极端气候事件（干旱、洪水、冰冻和高温）的处理，并在共同控制的条件下比较了土壤微生物群落及其功能与未扰动土壤的响应。
• 土壤微生物组在所施加的极端事件下表现出小幅度但高度一致且系统发育保守的响应。其中，高温处理对土壤微生物组的影响最为显著，促进了休眠和孢子形成基因的表达，同时降低了代谢多样性。微生物组对高温的响应，尤其可以通过当地的气候条件和土壤特性进行预测，通常不经历所施加极端条件的土壤最为脆弱。
• 我们的结果表明，不同气候的土壤微生物组对极端气候事件的响应存在统一性，但预测群落变化的程度可能需要了解当地微生物组的具体情况。这些发现推动了我们对土壤微生物在极端事件下响应的理解，并为就极端气候事件对土壤功能影响的普遍预测提供了第一步。

snoRNA促进的蛋白质分泌通过转录组范围内的snoRNA靶标识别揭示

snoRNA-facilitated protein secretion revealed by transcriptome-wide snoRNA target identification – Cell – 2024

• 小核仁RNA（snoRNA）是已知的非编码RNA，主要用于引导RNA的修饰，包括2′-O-甲基化（Nm）和假尿苷（Ψ）。虽然snoRNA可能与其他类型的RNA（如mRNA）相互作用，但由于缺乏有效的技术来全转录组识别snoRNA靶标，因此其全面靶标谱仍然不明。
• 因此，我们开发了一种基于化学交联的方法，全面检测snoRNA的细胞RNA靶标，识别了数千种在人体细胞和小鼠脑组织中之前未被发现的snoRNA-mRNA相互作用。
• 很多相互作用发生在snoRNA引导的RNA修饰位点之外，暗示着除了RNA修饰以外的非典型功能。我们发现其中一个snoRNA，SNORA73，靶向编码分泌蛋白和膜蛋白的mRNA。SNORA73还与7SL RNA相互作用，后者是信号识别颗粒（SRP）的组成部分，该颗粒对蛋白质分泌至关重要。
• mRNA-SNORA73-7SL RNA的相互作用提高了SNORA73靶标mRNA与SRP的结合，从而促进了其编码蛋白质的分泌。这一发现为理解snoRNA在细胞内的多重功能提供了新的视角，并揭示了其在蛋白质分泌中的潜在调控作用。

健康与疾病中血浆蛋白组的详细图谱

Atlas of the plasma proteome in health and disease in 53,026 adults – Cell – 2024

• 大规模的蛋白质组学研究能够深化我们对健康和疾病的理解，并推动精准医疗的发展。
• 本研究提供了一个详细的图谱，涵盖2,920种血浆蛋白，与406种常见疾病和660种新发疾病及986种健康相关特征相关的数据，研究对象来自53,026名英国生物银行的个体（中位随访时间为14.8年），代表了迄今最全面的蛋白质组特征。
• 该图谱揭示了168,100个蛋白质与疾病之间的关联，以及554,488个蛋白质与特征的关联。其中，超过650种蛋白质在至少50种疾病中共享，超过1,000种蛋白质显示出与性别和年龄的异质性。此外，这些蛋白质在疾病区分上的潜力非常可观，183种疾病的曲线下面积（AUC）均超过0.80。
• 最后，通过整合蛋白质数量性状位点数据，定位到了474种因果蛋白，并提供了37个药物重定位机会及26个具有良好安全性特征的有前景靶标。这些结果提供了一个开放获取的综合蛋白质-表型资源，以帮助阐明疾病的生物学机制，加速疾病生物标志物、预测模型和治疗靶点的发展。

肿瘤免疫类

肥胖特异性改善肺癌预后及免疫治疗疗效的二甲双胍研究

Obesity-Specific improvement of lung cancer outcomes and immunotherapy efficacy with metformin – J Natl Cancer Inst – 2024

两组是否为倾向性匹配？老实说HR区间有点大

• 早期的癌症研究赋予二甲双胍一定的抗癌特性。然而，临床研究结果参差不齐，使其对非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗价值存在不确定性。我们假设二甲双胍可能对肥胖和超重的NSCLC患者有益。
• 我们回顾性分析了两个临床队列，并结合小鼠模型测试我们的假设。一个队列包括接受肺叶切的超重（BMI≥25, n=511）和非超重（BMI<25, n=232）NSCLC患者，评估二甲双胍对临床结果的影响。另一个队列考察了二甲双胍在使用免疫检查点抑制剂（ICI）后对超重患者（n=284）与非超重患者（n=184）的无进展生存期（PFS）的影响。我们使用肺癌模型评估了二甲双胍对肿瘤进展、抗肿瘤免疫和ICI反应在肥胖与正常体重小鼠中的作用。
• 二甲双胍与超重患者在肺叶切除后的无复发生存期延长相关（HR=0.47 [95%CI=0.24-0.94], p=0.035）。它还在饮食诱导的肥胖小鼠模型中以淋巴细胞特异的方式纠正加速的肿瘤生长，同时逆转了肥胖所增强的几种免疫抑制机制。与二甲双胍联合的PD-1拮抗剂在肥胖小鼠中更有效地限制肿瘤负担，并且在免疫治疗中仅在超重患者中与PFS相关（HR=0.60, [95%CI=0.39-0.93], p=0.024）。
• 二甲双胍可能改善肥胖和超重肺癌患者的特定临床结果，并增强该人群中免疫治疗的疗效。本研究识别出肥胖作为二甲双胍抗癌和增强免疫治疗特性的潜在预测生物标志物，同时揭示了潜在的免疫学机制。

二重抗CTLA-4和抗PD-1阻断在罕见肿瘤中的临床试验（DART）：外阴癌的结果

A Phase II Basket Trial of Dual Anti-CTLA-4 and Anti-PD-1 Blockade in Rare Tumors (DART) SWOG S1609: Vulvar Cancers – Clin Cancer Res – 2024

已经入库

• 双重PD-1/CTLA-4抑制在多种恶性肿瘤中显示出良好的前景。SWOG S1609 DART试验提供了ipilimumab/nivolumab在外阴癌中的初步结果。
• DART是一项前瞻性、开放标签、多中心（在1016个美国站点）和多队列的II期临床试验，采用ipilimumab（每6周1mg/kg静脉注射）和nivolumab（每2周240mg静脉注射）。主要终点为客观缓解率（ORR，包括完全缓解和部分缓解），次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、临床获益率（CBR）及毒性。
• 分析了16名可评估患者（中位年龄55.5岁；接受过0至6次治疗；均未接受过免疫治疗），全部为鳞状细胞癌组织学。ORR为18.8%（3/16），CBR为25%（4/16），CBR加上未确认的部分缓解率为31%（5/16）；五名患者的PFS分别为34.1、16.7、15.5、7.2和7.0个月。中位PFS和OS分别为2.2个月和7.6个月。
• 最常见的不良事件为腹泻、疲劳、瘙痒、食欲减退和恶心（各占25%，n=4）。25%的患者（n=4）出现3-4级不良事件。发生了1例导致中止的1-2级不良事件（6.7%），以及1例5级不良事件导致死亡（6.7%）。
• Ipilimumab与nivolumab联合治疗外阴癌使三名患者实现了客观缓解，且均为持久性反应，持续超过一年。值得注意的是，另外两名患者经历了持久的稳定病情和未确认的部分缓解。相关研究以确定反应和耐药标志物仍在进行中。

IL-2/抗IL-2抗体复合物增强治疗性癌症疫苗的免疫反应

IL-2/anti-IL-2 antibody complexes augment immune responses to therapeutic cancer vaccines – Proc Natl Acad Sci U S A – 2024

• 临床试验中治疗性癌症疫苗的高失败率可能与无法有效激活常规树突细胞（cDCs）有关，cDCs是一种专门负责激活抗肿瘤T细胞的抗原呈递细胞（APC）亚群。
• 在本研究中，我们展示了相较于仅使用可注射的多孔硅棒（MPS）疫苗（Vax），将MPS疫苗与CD122偏向的IL-2/抗IL-2抗体复合物（IL-2cx）结合使用，使得治疗小鼠的疫苗接种部位、疫苗引流淋巴结及脾脏中的cDCs数量扩大了约3倍。
• 此外，相较于单纯的Vax，Vax+IL-2cx在接种部位使CD8+ T细胞数量增加了约3倍，而NK细胞数量增加了约15倍。特别是在模型蛋白抗原OVA及多种肽新抗原存在下，Vax+IL-2cx诱导的循环抗原特异性CD8+ T细胞数量相较于Vax增加了约5到30倍。
• 我们进一步展示，Vax+IL-2cx在MC38结肠癌模型中相较于单一治疗显著提高了疗效，在50%的小鼠中实现了完全消退，这一过程依赖于cDCs的作用。与单一疫苗相比，Vax+IL-2cx在B16F10黑素瘤肿瘤微环境中的CD8+ T细胞数量相当，但NK细胞和活化的cDCs数量明显增加。
• 综合这些发现表明，施用能够激活cDC-CD8+ T细胞及cDC-NK细胞通路的因子能够增强治疗性癌症疫苗的效能。

针对晚期血液系统和上皮恶性肿瘤的ROR1特异性CAR T细胞的1期研究

Phase 1 Study of ROR1 Specific CAR T Cells in Advanced Hematopoietic and Epithelial Malignancies – Clin Cancer Res – 2024

• 受体酪氨酸激酶样孤儿受体1（ROR1）在血液系统和上皮癌中表达，但在正常成人组织中的表达有限。本1期研究评估了采用自体T淋巴细胞靶向ROR1的安全性，这些细胞经过基因工程改造以表达ROR1嵌合抗原受体（CAR）。次要目标评估了CAR T细胞的持久性、迁移能力和抗肿瘤活性。
• 21名具有ROR1阳性肿瘤的患者接受了四个剂量层级（DL）之一的CAR T细胞：3.3×10^5、1×10^6、3.3×10^6、1×10^7个细胞/kg，这些细胞是在用环磷酰胺/氟达拉滨（Cy/Flu）或奥沙利铂/环磷酰胺（Ox/Cy）进行淋巴去除后给予的。A组包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者（n=3）；B组包括三阴性乳腺癌（TNBC）患者（n=10）或非小细胞肺癌（NSCLC）患者（n=8）。对一名A组中骨髓有残余CLL的患者和三名B组中在首次输注后稳定疾病的患者进行了第二次输注。
• 除了在一名晚期NSCLC患者中在DL4出现的一例剂量限制性毒性外，治疗耐受性良好。三名CLL患者中有两名（67%）显示出强烈的CAR T细胞扩增和快速的抗肿瘤反应。在NSCLC和TNBC患者中，CAR T细胞扩增水平不一，肿瘤浸润不良，在十八名患者中仅有一名（5.5%）根据RECIST 1.1标准达到部分反应。
• 大多数患者能够良好耐受ROR1 CAR T细胞。CLL患者中观察到了抗肿瘤活性，但在TNBC和NSCLC中则受到限制。CAR的免疫原性和肿瘤浸润的持续性不足被认为是研究的限制因素。

(～￣▽￣)～虚拟患者分析识别改进PD-1阻断预测性生物标志物性能的策略

Virtual patient analysis identifies strategies to improve the performance of predictive biomarkers for PD-1 blockade – Proc Natl Acad Sci U S A – 2024

还有生成虚拟患者这种操作？了解一下

已入库

• 转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者对PD-1抑制剂的反应差异很大。有效的患者选择依赖于预测性生物标志物，但现有生物标志物的表现有限，阻碍了这一过程。
• 在本研究中，我们利用基于转录组和临床数据的信息，采用量化系统药理学模型生成的虚拟患者队列，探索提高患者选择潜在方法。
• 我们评估并量化了90种生物标志物候选者的性能，包括各种细胞和分子物质，采用基于阈值的生物标志物测试算法结合机器学习特征选择进行不同阈值下的表现分析。与单一生物标志物相比，采用预处理生物标志物组合提高了特异性，但灵敏度降低。
• 另一方面，早期治疗过程中的生物标志物，例如在治疗开始两周后测量的肿瘤直径相对变化，达到了显著更高的灵敏度和特异性。此外，血液基础的生物标志物在识别部分应答者方面与肿瘤或淋巴结基础的生物标志物具有相当的能力，这可能暗示了更少侵入性的患者选择方式。

使用混合球体和微流体平台建模肿瘤-免疫相互作用以研究黑色素瘤中的肿瘤相关巨噬细胞极化

Modeling tumor-immune interactions using hybrid spheroids and microfluidic platforms for studying tumor-associated macrophage polarization in melanoma – Acta Biomater – 2024

• 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是肿瘤微环境（TME）的关键组成部分，表现出对环境信号的表型可塑性，从而极化为促炎性的M1表型或免疫抑制性的M2表型。尽管TAM在癌细胞的发生、进展、转移和免疫调节中起着重要作用，但对癌细胞转移潜能如何影响TAM在TME内极化的理解仍然有限。
• 本研究开发了一个微型化TME模型，使用由小鼠黑色素瘤细胞和巨噬细胞组成的3D混合系统，旨在研究不同转移潜能的癌细胞与TME内巨噬细胞之间的相互作用。该模型中球体尺寸的增加与癌细胞生存率的降低相关联。
• 通过考察巨噬细胞表面标记物的表达及细胞因子分泌，发现球体尺寸及癌细胞转移潜力对多样化TME的发展有显著影响。此外，高通量微流体平台结合捕获系统与混合球体的使用，旨在模拟复杂TME的肿瘤-免疫系统，并与传统3D培养模型进行比较分析。
• 本研究通过建模癌症-免疫系统，深入探讨了不同异质性下黑色素瘤中TAM的极化，为免疫肿瘤研究、药物筛选和个性化治疗的潜在应用提供了重要见解。研究中的3D混合球体系统为建模肿瘤-免疫相互作用提供了新方法，能够在持续流动条件下复制和研究复杂的肿瘤微环境（TME）中的肿瘤-免疫系统，具有重要的高通量药物筛选和个性化医学应用潜力。

干扰DNA修复的种系变异与高风险或转移性前列腺癌患者的预后

Germline DNA damage repair variants and prognosis of patients with high-risk or metastatic prostate cancer – Clin Cancer Res – 2024

• 某些DNA修复基因中的有害种系变异是发展侵袭性前列腺癌的风险因素。本研究的目的是量化这些变异在前列腺癌诊断后的预后影响。
• 研究纳入了四个队列中以欧洲血统为主的前列腺癌男性患者，进行了长期随访。评估了26个DNA修复基因中的致病或可能致病的种系变异与高风险局限性前列腺癌患者的无转移生存期以及转移性去势敏感性前列腺癌（mCSPC）和转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的总体生存率之间的关系。
• 在3525名最初被诊断为非转移性前列腺癌的患者中，2594名为高风险局限性前列腺癌，429名为mCSPC，502名为mCRPC。与非DNA修复变异携带者相比，BRCA2变异携带者在高风险局限性前列腺癌中的无转移生存期（风险比[HR] 1.01，95%可信区间[CI] 0.69，1.46）或在mCSPC（HR 0.46，95% CI 0.14，1.45）或mCRPC（HR 0.60，95% CI 0.31，1.17）中的总体生存期并没有显著恶化。在868名额外的de novo转移性（M1）前列腺癌患者中，BRCA2变异携带者的总体生存期倾向于较差（HR 1.59，95% CI 1.01，2.51）。BRCA2的预后关联未受到放疗、PARP抑制剂或铂类治疗的解释。由于变异较为罕见，其他基因的结果精确度有限。
• 对于最初被诊断并接受治疗的非转移性肿瘤的高风险或转移性前列腺癌患者，BRCA2的种系DNA修复变异不会显著影响预后。

抗体阻断PSGL-1免疫检查点增强T细胞对B细胞淋巴瘤的反应

Antibody blockade of the PSGL-1 immune checkpoint enhances T-cell responses to B-cell lymphoma – Leukemia – 2024

• 尽管癌症免疫疗法取得了进展，但大多数淋巴瘤对检查点抑制剂仍然没有反应。选择素糖蛋白配体-1（PSGL-1）最近被确定为小鼠黑色素瘤模型中T细胞耗竭的促发因子，已成为一个新颖的免疫检查点蛋白和有前景的免疫治疗靶点。
• 在本研究中，我们调查了针对B细胞淋巴瘤的PSGL-1抗体靶向的潜力。我们使用异体共培养系统证明了针对人类PSGL-1的抗体干预增强了T细胞对淋巴瘤细胞的激活和效应细胞因子的产生。此外，对初级淋巴瘤细胞悬液进行PSGL-1抗体的体外处理，导致自体淋巴瘤浸润T细胞的激活增加。
• 在A20同系B细胞淋巴瘤小鼠模型中，我们发现PSGL-1抗体处理显著减缓了肿瘤的发展，并减少了端点肿瘤负担。这种抗肿瘤效应伴随着CD4+和CD8+ T细胞的肿瘤浸润增强以及调节性T细胞的浸润减少。最后，抗PSGL-1的给药增强了先前转移到携带侵袭性Eμ-Myc淋巴瘤细胞的小鼠中的CAR T细胞的扩增，并改善了疾病控制。
• 这些结果表明，PSGL-1抗体的阻断增强了T细胞对B细胞淋巴瘤的活性，暗示了一种潜在的新型免疫治疗方法用于治疗这些恶性肿瘤。

肝细胞癌T细胞和B细胞反应的空间动态预测临床结局

Spatial Dynamics of T and B Cell Response Predicts Clinical Outcome of Resectable and Unresectable Hepatocellular Carcinoma – Clin Cancer Res – 2024

• 本研究分析了283例手术切除的肝细胞癌（HCC）、58例联合免疫治疗（阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗[Atezo+Bev]）前的不可切除HCC样本以及50例晚期HCC尸检标本中肿瘤内CD4和CD8 T细胞的空间动态及其与B细胞和浆细胞的关系。研究采用多重免疫组化结合转录组学和驱动基因突变分析。基于T细胞和B细胞反应的空间动态（精细免疫亚型）进行分类，并分析其临床病理学意义。

• 结果显示，干细胞样CD4和CD8 T细胞主要存在于T细胞聚集体中。滤泡辅助T细胞的分化与继发性淋巴结构的形成有关，而表型类似于T外周辅助细胞的CD4 TCXCL13细胞的分化与淋巴浆细胞微环境的形成有关。精细免疫亚型可以预测手术后可切除HCC和Atezo+Bev治疗后不可切除HCC的临床结局。转移灶的免疫微环境倾向于反映原发灶的免疫微环境。

• 免疫疗法已导致肝细胞癌（HCC）治疗的范式转变。既往研究揭示了肿瘤浸润免疫细胞的单细胞图谱及其分化轨迹。然而，这些具有不同表型的免疫细胞在肿瘤微环境中的空间分布及其在可切除和不可切除HCC中的临床病理学意义在很大程度上仍不清楚。

• 本研究揭示了HCC中T细胞和B细胞反应的空间动态，这与手术切除或Atezo+Bev治疗后的临床结局密切相关。

犬和人骨肉瘤的大规模比较分析揭示了保守的临床相关肿瘤微环境亚型

Large Scale Comparative Analysis of Canine and Human Osteosarcomas Uncovers Conserved Clinically Relevant Tumor Microenvironment Subtypes – Clin Cancer Res – 2024

研究者如何排除特种差异性噪声？

• 骨肉瘤是一种侵袭性骨癌，缺乏用于个性化治疗的可靠生物标志物。尽管在人类中罕见，但在成年宠物犬中却相对常见。本研究旨在分析犬和人骨肉瘤患者的临床注释的批量肿瘤转录组学数据集，以识别疾病进展中潜在的保守模式。

• 使用反卷积分析了来自245只接受过治疗的附肢骨肉瘤宠物犬的批量转录组学数据，以表征肿瘤微环境（TME）。比较了来自同一只犬的原发性和转移性肿瘤的TME，并评估了其对犬类生存的影响。开发了一个机器学习模型，根据其推断的组成使用犬肿瘤数据对TME进行分类。将该模型应用于8个独立的人类骨肉瘤数据集，以评估其泛化性和预后价值。

• 本研究根据大量肿瘤样本的细胞类型组成，发现了犬骨肉瘤的三种不同的TME亚型：免疫富集型（IE）、免疫富集致密细胞外基质样型（IE-ECM）和免疫荒漠型（ID）。这三种基于TME的犬骨肉瘤亚型在人类中是保守的，并且可以预测人类患者的无进展生存结果，而与传统的预后因素（如标准治疗化疗后的肿瘤坏死百分比和诊断时的疾病分期）无关。

• 这些发现证明了利用犬类自然发生的癌症数据来模拟人类骨肉瘤TME复杂性的潜力，为发现新的生物标志物和开发更有效的精准肿瘤学治疗方法提供了一条有前景的途径。

组织驻留T细胞在免疫检查点阻断的临床反应和免疫相关不良事件中的作用

Tissue-resident T cells in Clinical Response and Immune-related Adverse Events of Immune Checkpoint Blockade – Clin Cancer Res – 2024

• 组织内T细胞的监视具有空间组织性：循环记忆T细胞负责次级淋巴器官的监视，而组织驻留记忆T细胞则作为屏障组织中的前哨细胞。在感染的情况下，组织驻留记忆T细胞会在屏障组织中长期存活，并随时准备应对再次感染。此类组织驻留T细胞的活性受PD-1和CTLA-4抑制性受体调控，而这些受体正是癌症免疫疗法的靶点。本综述探讨了这样一个假设：具有组织驻留程序的T细胞在免疫检查点阻断（ICB）的保护性抗肿瘤免疫和免疫相关不良事件（irAEs）中都起着重要作用。

• 一系列转化研究表明，多种癌症类型中肿瘤内组织驻留T细胞密度越高，预后越佳。组织驻留T细胞也与免疫检查点阻断的临床反应有关，对治疗前后肿瘤样本中T细胞群的动态追踪表明，具有组织驻留程序的T细胞对ICB的反应较早。对结肠炎和皮炎（作为irAEs的例子）的研究表明，组织驻留记忆T细胞在这些上皮部位被重新激活，导致高度细胞毒性状态并分泌炎性细胞因子IFNγ和TNFα。

• 因此，重要的是要考虑如何增强组织驻留程序以促进T细胞介导的肿瘤免疫，同时防止irAEs的发生。

TIM-3的棕榈酸化促进免疫耗竭并抑制抗肿瘤免疫

Palmitoylation of TIM-3 promotes immune exhaustion and restrains antitumor immunity – Sci Immunol – 2024

• T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域含量蛋白3（TIM-3）是一个具有重要作用的免疫检查点，在免疫耗竭中起着关键作用。然而，关于TIM-3表面表达和周转机制的知识仍然有限。
• 本研究报告人类TIM-3在第296位半胱氨酸（Cys296）上被棕榈酰转移酶DHHC9进行棕榈酸化。
• 棕榈酸化通过防止TIM-3与E3泛素连接酶HRD1结合，从而稳定TIM-3，抑制其多泛素化和降解。DHHC9的敲低减轻了嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞的耗竭，而TIM-3棕榈酸化的肽类抑制剂加速了TIM-3的降解，并增强了CAR-T细胞和自然杀伤（NK）细胞介导的抗肿瘤免疫。
• 在肝细胞癌中，DHHC9的表达与CD8+ T细胞和NK细胞中TIM-3的表达相关，高DHHC9表达与高TIM-3患者的生存期缩短相关。
• 这些发现表明，由DHHC9催化的TIM-3棕榈酸化促进了其稳定性，导致免疫耗竭和抗肿瘤免疫的受损。

一种携带非α IL-2变体的四特异性连接子利用自然杀伤细胞抗击B细胞非霍奇金淋巴瘤

A tetraspecific engager armed with a non-alpha IL-2 variant harnesses natural killer cells against B cell non-Hodgkin lymphoma – Sci Immunol – 2024

• 自然杀伤（NK）细胞为癌症治疗提供了一种有前景的替代方案。我们评估了IPH6501，这是一种临床阶段的四特异性NK细胞连接子（NKCE），其携带非α IL-2变体（IL-2v），旨在针对CD20并用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）。
• CD20-NKCE-IL2v能够增强NK细胞的增殖和细胞毒性，显示出对一系列B-NHL细胞系的活性，包括那些CD20密度较低的细胞。与通常与T细胞治疗相关的毒性相比，CD20-NKCE-IL2v表现出更低的毒性，同时在体外预临床模型中，其杀伤效能超过了针对CD20的T细胞连接子。
• CD20-NKCE-IL2v还增加了NK细胞激活受体在细胞表面的表达，从而使之能够对CD20阴性肿瘤细胞发挥作用。在非人灵长类动物和肿瘤小鼠模型中的体内研究进一步验证了其有效性，并揭示CD20-NKCE-IL2v可在肿瘤部位诱导外周NK细胞的归巢。
• CD20-NKCE-IL2v作为B-NHL治疗领域的潜在替代方案正在逐步显现其价值。

癌旁组织交叉呈递给细胞毒性T淋巴细胞削弱肝细胞癌的免疫治疗效果

Pericancerous cross-presentation to cytotoxic T lymphocytes impairs immunotherapeutic efficacy in hepatocellular carcinoma – Cancer Cell – 2024

• 在接受免疫检查点抑制（ICB）治疗的癌症患者中，快速进展性疾病（hyperprogressive disease）可能会发生，但在这种情况下，反应性细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）如何发挥促肿瘤效应仍然不明确。
• 研究发现，肝细胞癌（HCC）中的癌旁巨噬细胞通过内质网（ER）相关降解机制介导的细胞内途径，将抗原交叉呈递给CD103+ CTLs。这一过程导致CD103+ CTLs在癌旁区域的积聚，进而激活巨噬细胞中的NLRP3炎性小体，促进肝癌进展并抵抗免疫治疗。
• 我们对HCC患者进行的单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组学分析显示，尽管CD103+ CTLs具有组织驻留效应子表型，但其在肿瘤组织中的聚集会预测HCC患者接受多种治疗时的不良临床结果。因此，CD103+ CTLs的重新分布治疗策略可以破坏这种与巨噬细胞的致病相互作用，从而增强对HCC的ICB治疗效果。
• 该研究揭示了癌旁巨噬细胞对CTLs的交叉呈递机制及其在肝细胞癌免疫治疗中的负面影响，为开发新的治疗策略提供了潜在路径，以改善HCC患者对免疫治疗的反应。

双价CD47免疫毒素针对T细胞急性淋巴细胞白血病的靶向治疗

Bivalent CD47 Immunotoxin for Targeted Therapy of T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia – Blood – 2024

这个双抗为什么要这样设计？

• CD47在多种癌细胞表面表达过量，包括T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）细胞。本研究开发了一种基于白喉毒素的双价抗人CD47免疫毒素（bi-CD47-IT），旨在针对CD47阳性癌症，使用独特的抗白喉毒素酵母Pichia pastoris表达系统。
• bi-CD47-IT在多种T-ALL细胞系衍生的异种移植（CDX）及患者衍生的异种移植（PDX）小鼠模型中展示出显著的体内疗效。该免疫毒素显著延长了肿瘤小鼠的中位生存期，高效消耗了外周血、脾脏、肝脏、骨髓、大脑和脊髓中的T-ALL髓母细胞。
• 在T-ALL Molt-4 CDX小鼠模型中，bi-CD47-IT治愈了60%的肿瘤小鼠。尽管CD47也在包括红细胞和淋巴细胞在内的正常组织上表达，但我们分析了bi-CD47-IT在人体红细胞上的结合亲和力及溶血现象，结果未发现结合或溶血。
• 毒性研究表明，在人源化小鼠中，bi-CD47-IT在十天治疗后暂时性耗尽了人类淋巴细胞，持续约4周，并未观察到临床不良事件。因此，bi-CD47-IT显示出“最佳”的结合亲和力，有效结合人类CD47阳性T-ALL肿瘤细胞，而不与人类红细胞结合，并对人类淋巴细胞有弱结合。
• 我们认为，bi-CD47-IT是一个有前景且安全的靶向治疗CD47阳性癌症的药物候选者。

针对氨肽酶ERAP的靶向增强抗肿瘤免疫力，通过破坏NKG2A-HLA-E抑制检查点

Targeting the aminopeptidase ERAP enhances antitumor immunity by disrupting the NKG2A-HLA-E inhibitory checkpoint – Immunity – 2024

• 内质网氨肽酶1（ERAP1）是一种氨肽酶，负责修剪肽段以加载至主要组织相容性复合物I类（MHC类I）。ERAP1功能的丧失会对MHC类I肽组产生广泛影响。我们研究了在免疫检查点阻断（ICB）中靶向ERAP1的影响，因为MHC类I的相互作用在抗肿瘤免疫中同时发挥激活和抑制作用。
• 通过在小鼠肿瘤模型中研究ERAP的丧失对ICB的敏感性，我们发现这一敏感性依赖于CD8+ T细胞和自然杀伤（NK）细胞。在体内抑制筛选中，发现Erap1的缺失使得抑制性NKG2A-HLA-E检查点失活，这一过程要求在HLA-E上展示一组受限的不变表位（VL9）。
• ERAP的缺失改变了HLA-E肽组，阻止了NKG2A的结合。在人类中，ERAP1和ERAP2在处理和呈递VL9方面显示出功能冗余，且两者的缺失使肿瘤细胞的NKG2A检查点失活。因此，ERAP的丧失表现出对NKG2A-HLA-E通路的抑制效应，是一种有前景的靶向这一重要检查点的策略。
• 我们的研究表明，靶向ERAP可以有效增强抗肿瘤免疫力，尤其是通过降低NKG2A-HLA-E检查点的抑制作用，为癌症免疫治疗提供了新的思路。

胃癌肿瘤微环境的空间解析揭示了CCL2+成纤维细胞与STAT3激活的巨噬细胞之间的免疫抑制相互作用

Spatial dissection of tumour microenvironments in gastric cancers reveals the immunosuppressive crosstalk between CCL2+ fibroblasts and STAT3-activated macrophages – Gut – 2024

• 肿瘤微环境（TME）的空间解析分析能够提供关于胃癌（GC）中细胞相互作用及其功能影响的见解。我们的目的是将胃癌生态系统的空间组织转化为涉及恶性、间质和免疫细胞的功能性细胞相互作用景观。
• 我们使用Visium平台对九个原发性胃癌样本进行了空间转录组学分析，以阐明恶性、间质和免疫细胞在胃癌组织结构中的转录特征和动态，突出细胞间相互作用及其对TME的功能影响。
• 阐明的胃癌空间转录组显示出显著的细胞异质性，划分为六个区域部分。具体而言，富含成纤维细胞的TME在恶性及TME细胞中分别上调上皮到间质转化及免疫抑制反应。细胞类型特异性的转录动力学揭示，恶性细胞和内皮细胞促进TME细胞的细胞增殖，而成纤维细胞和免疫细胞则分别与促癌和抗癌免疫相关。
• 配体-受体分析表明，表达CCL2的成纤维细胞通过JAK-STAT3信号通路和炎性反应促进肿瘤进展。CCL2+成纤维细胞与STAT3激活的巨噬细胞共定位，其共存与不良预后相关。我们实验验证了CCL2+成纤维细胞招募髓系细胞并刺激招募的巨噬细胞中的STAT3激活。我们在同系小鼠模型中也验证了CCL2+成纤维细胞诱导免疫抑制性TME的形成。
• 胃癌空间转录组揭示了多种细胞类型之间功能性细胞相互作用，其中CCL2+成纤维细胞与STAT3激活的巨噬细胞之间的相互作用在建立免疫抑制性胃癌TME中起到了重要作用，具有潜在的临床相关性。

人类肺腺癌中PD1、LAG3、TIGIT和TIM3表达分析揭示预测免疫治疗反应的25基因特征

Analysis of PD1, LAG3, TIGIT, and TIM3 expression in human lung adenocarcinoma reveals a 25-gene signature predicting immunotherapy response – Cell Rep Med – 2024

已经入库

• 免疫检查点抑制剂（ICIs）在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中取得了重大进展。本研究评估了在接受ICIs治疗的肺腺癌患者中，CD8+ T细胞耗竭的预测价值。
• 通过对来自166名患者的肿瘤样本进行多重免疫荧光分析，我们量化了表达耗竭标志物的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），包括程序性细胞死亡-1（PD1）、淋巴细胞激活基因3（LAG3）、Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体（TIGIT）以及T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3（TIM3）。
• 这些标志物的共表达与ICIs耐药性相关，无论程序性细胞死亡配体-1（PD-L1）状态如何。我们还识别出一种25基因特征，表明CD8+ T细胞耗竭，并具有高预测准确性用于ICIs反应。通过多项临床试验中的多个数据集进行验证，该特征能够准确地预测ICIs的反应性。
• 我们的研究结果强调了T细胞耗竭在肺腺癌对ICIs反应中的重要性，并建议25基因特征作为强化精准医学的潜在通用生物标志物。这一研究已注册于临床试验注册号NCT02534649。

功能谱分析小鼠胶质瘤模型突显可靶向的免疫逃逸表型

Functional profiling of murine glioma models highlights targetable immune evasion phenotypes – Acta Neuropathol – 2024

• 癌症内在的免疫逃逸机制和多效性对癌症免疫治疗构成障碍，这在某些高致死率的癌症中尤为明显，包括高等级胶质瘤和胶质母细胞瘤（GBM）。
• 本研究评估了两种小鼠同种异体胶质瘤模型（GL261和CT2A），作为人类GBM的前临床模型，采用功能基因筛选、单细胞转录组分析和机器学习方法。通过与多种免疫细胞（细胞毒性T细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞）进行的CRISPR基因组范围内的共培养杀伤筛选，我们识别出三个关键的癌症内在逃逸机制：NFκB信号通路、 autophagy/endosome机制以及染色质重塑。此外，额外的适应性筛选揭示了小鼠胶质瘤中的依赖性，这在一定程度上重现了人类GBM中的发现（例如，UFMylation）。
• 我们的单细胞分析显示不同的胶质瘤模型表现出不同的免疫浸润模式，并重现了人类GBM中观察到的关键免疫基因程序，包括缺氧、干扰素和TNF信号通路。此外，体内正位肿瘤移植与表型变化和增殖能力的变化有关，小鼠肿瘤重现了人类GBM中的肿瘤内异质性，显示出对发育样和间充质样表型的倾向。值得注意的是，我们观察到与人类GBM共享的共同转录因子和协同因子，包括发育相关基因（Nfia和Tcf4）、间充质相关基因（Prrx1和Wwtr1）、以及细胞周期相关基因（Bub3、Cenpa、Bard1、Brca1和Mis18bp1）。对这些基因的干扰导致相互表型转变，表明在体内细胞状态之间存在固有的反馈机制。最后，我们使用机器学习方法识别出两个不同的免疫逃逸基因程序，其中一个代表临床相关表型，并划定了一群预测人类患者对免疫检查点抑制反应的干细胞样胶质瘤细胞的亚群体。
• 这一全面的特征描述有助于弥合小鼠胶质瘤模型与人类GBM之间的差距，为未来的治疗开发提供了宝贵的见解。

肿瘤内微生物群落的特征揭示了链球菌增强胃癌发生和进展风险

Characterization of the landscape of the intratumoral microbiota reveals that Streptococcus anginosus increases the risk of gastric cancer initiation and progression – Cell Discov – 2024

追热点型研究。已经入库。

• 作为肿瘤免疫微环境（TIME）的关键组成部分，常驻微生物群促进了多种癌症类型的肿瘤发生。
• 本研究整合了微生物组、转录组和代谢组等多种组学数据，以探讨肿瘤内细菌在胃癌（GC）中的功能角色。微生物组被用于将胃癌样本分为六种亚型，且链球菌或假单胞菌高丰度的患者预后显著较差。
• 链球菌（Streptococcus anginosus, SA）促进肿瘤细胞增殖和转移，同时抑制CD8+ T细胞的分化和浸润。然而，抗生素治疗显著抑制了SA+小鼠体内的肿瘤发生。 SA的精氨酸途径增加了鸟氨酸的丰度，这可能是重塑TIME的主要因素。
• 我们的发现表明，SA作为一种新型风险因素，在胃癌的发生和进展中发挥了重要作用，这提示SA可能成为胃癌诊断和治疗的一个有前景的靶点。

皮肤T细胞淋巴瘤图谱揭示了肿瘤微环境中由B细胞富集支持的恶性TH2细胞

Cutaneous T cell lymphoma atlas reveals malignant TH2 cells supported by a B cell-rich tumor microenvironment – Nat Immunol – 2024

• 皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）是一种潜在致命的T细胞克隆恶性肿瘤，主要影响皮肤。最常见的CTCL形式是霉菌性真菌病，因其难以诊断而常导致治疗延误。
• 我们对患有霉菌性真菌病型CTCL的患者的皮肤进行了单细胞和空间转录组学分析，并与健康和炎症皮肤的人类皮肤细胞图谱数据进行了综合比较分析。
• 我们揭示了恶性CTCL细胞对T辅助细胞2（TH2）免疫基因程序的占用，并对肿瘤微环境的建模来支持它们的生存。我们确认了可以维持类TH2细胞肿瘤细胞的MHC-II+成纤维细胞和树突状细胞。CTCL肿瘤细胞与B细胞空间相关，形成类似三级淋巴结构的聚集体。最后，我们在CTCL中验证了B细胞的富集，并且其与疾病进展在三个独立的患者队列中相关联。
• 我们的发现为CTCL的诊断提供了辅助信息，潜在的疾病分期生物标志物以及治疗策略。

STAT3-STING-IFN轴控制小细胞肺癌的转移扩散

A STAT3-STING-IFN axis controls the metastatic spread of small cell lung cancer – Nat Immunol – 2024

• 小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性神经内分泌肿瘤，其特征是具有很高的转移潜力，总体生存率约为5%。转录因子信号转导与转录激活因子3（STAT3）在超过50%的肿瘤中表达过量，包括SCLC，但其在SCLC发展和转移中的作用尚不明确。
• 本研究表明，虽然STAT3缺失会限制原发肿瘤的生长，但却悖论地增强了转移扩散，这通过促进免疫逃逸来实现。这是由于STAT3对维持干扰素（IFN）基因的免疫传感器STING至关重要。缺乏STAT3时，环腺苷酸-环鸟苷酸合酶-STING通路失活，导致I型IFN分泌减少及IFN基因特征丧失。
• 重要的是，通过重新表达内源性STING、强制表达干扰素反应因子7或施用重组I型IFN，可以恢复IFN信号，从而重建抗肿瘤免疫，抑制小细胞肺癌的转移，在体内实验中得到了证实。
• 这些数据表明增强先天免疫反应的潜力，以阻止小细胞肺癌的转移。

(～￣▽￣)～癌细胞通过不同机制限制逆转录转座子表达的免疫原性

Cancer cells restrict immunogenicity of retrotransposon expression via distinct mechanisms – Immunity – 2024

• 在癌细胞发展过程中，需应对伴随肿瘤发生的急性炎症信号，例如通过重复元素的过表达。我们研究了免疫刺激性重复序列表达、肿瘤演变及肿瘤免疫微环境之间的关系。
• 对一组胰腺导管腺癌（PDAC）患者的多模态数据进行整合，发现某些特定的Alu重复序列表达可以预测形成双链RNA（dsRNA）并触发视黄酸诱导基因I（RIG-I）类受体相关的I型干扰素（IFN）信号。这些由Alu衍生的dsRNA与晚期肿瘤中的促肿瘤性巨噬细胞浸润呈负相关。
• 我们定义了两条互补通路，描绘PDAC如何适应这些抗肿瘤信号。在突变TP53的肿瘤中，LINE-1的ORF1p优先结合Alu，从而降低其表达；在野生型TP53肿瘤中，ADAR1编辑主要减少dsRNA的形成。通过体外实验发现，去除LINE-1的ORF1p或ADAR1均可抑制肿瘤生长。
• 这一发现表明，肿瘤利用多条通路减轻免疫刺激性重复序列的影响，表明其表达带来的压力是PDAC及可能其他肿瘤共同适应的根本现象。

酰化无丝氨酸/甘氨酸饮食对增强抗肿瘤免疫及促进PD-L1乳酸化逃避的双重影响

Dual impacts of serine/glycine-free diet in enhancing antitumor immunity and promoting evasion via PD-L1 lactylation – Cell Metab – 2024

• 无丝氨酸/甘氨酸饮食（-SG饮食）对结直肠癌（CRC）的影响仍不明确；与此同时，程序性死亡-1（PD-1）抑制剂对大多数CRC患者的疗效较差。在本研究中，我们证明了- SG饮食能够抑制CRC生长，并促进细胞毒性T细胞的积累，从而增强抗肿瘤免疫。
• 此外，我们还确定了肿瘤细胞中程序性死亡配体1（PD-L1）的乳酸化作为细胞毒性T细胞介导的抗肿瘤反应中的一种免疫逃逸机制，指出阻断PD-1/PD-L1信号通路能够恢复- SG饮食诱导的CD8+ T细胞的功能，这表明该饮食有可能与免疫治疗结合使用。
• 我们进行了单臂I期研究（ChiCTR2300067929），主要结果表明- SG饮食在调节全身免疫方面是可行且安全的。次要结果包括患者的耐受性和潜在的抗肿瘤效果。
• 综合我们的研究结果，强调了- SG饮食在治疗实体瘤方面的潜在疗效，显示出其作为一种新型治疗策略的前景。

缺血样细胞死亡过程中白细胞介素-1α的释放生成抑制性骨髓驱动的免疫环境，限制抗肿瘤免疫

Interleukin-1α release during necrotic-like cell death generates myeloid-driven immunosuppression that restricts anti-tumor immunity – Cancer Cell – 2024

• 坏死性凋亡（necroptosis）能够促进特定抗原的免疫应答，这表明诱导性坏死凋亡可能是一种癌症治疗方法。然而，我们在乳腺癌和肺癌的遗传及植入模型中发现，坏死凋亡的介导因子RIPK3和MLKL对肿瘤生长并非必需。
• 更令人惊讶的是，在已建立的乳腺肿瘤中诱导坏死凋亡产生了一种抑制性骨髓微环境，该环境抑制T细胞功能，促进肿瘤生长并降低生存率。这一过程依赖于死亡细胞释放的核警示因子白细胞介素-1α（IL-1α）。
• 重要的是，IL-1α的释放发生在化疗期间，针对该分子的治疗可以降低肿瘤骨髓细胞的免疫抑制能力，并促进CD8+ T细胞的招募与效应功能。在临床前模型中，中和IL-1α增强了单一紫杉醇或与PD-1阻断联合治疗的疗效。
• 在多个实体恶性肿瘤中，低IL1A水平与良好的患者预后相关，特别是在接受化疗的患者中。

鳞状尿路癌的分子异质性及其对PD-L1阻断的临床益处的决定因素

Molecular heterogeneity in urothelial carcinoma and determinants of clinical benefit to PD-L1 blockade – Cancer Cell – 2024

已经入库 – 科研分析集锦

• 靶向程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和程序性死亡配体1（PD-L1）的检查点抑制剂已经在多种指征中彻底改变了癌症治疗，包括尿路癌（UC）。然而，许多患者并未从中获益，因此需要更好地理解潜在的分子机制，以改善治疗效果。
• 本研究通过RNA测序（RNA-seq）、靶向DNA面板、免疫组化和数字病理学对来自四个晚期随机临床试验的2803名UC患者的肿瘤进行了分析。
• 机器学习识别出四种转录亚型，分别为腔道沙漠型、基质型、免疫型和基底型肿瘤。研究发现，相较于标准治疗，免疫型和基底型肿瘤在接受阿特珠单抗（atezolizumab）治疗时展现出生存获益，且它们的响应机制各不相同。自我监督的数字病理学方法可以从H&E切片中高精度地分类分子亚型，这可能加速肿瘤分子剖析的进程。
• 这项研究代表了对UC分子与临床数据的大规模整合，为将来在UC及其他指征中制定针对特定分子亚型的临床试验奠定了基础。

临床类

PM2.5暴露在肺癌中的作用：机制、遗传因素和临床意义

The role of PM2.5 exposure in lung cancer: mechanisms, genetic factors, and clinical implications – EMBO Mol Med – 2024

台湾桃园长宫科技大学-卫生工业技术研究生院、食品化妆品安全研究中心

• 肺癌是全球最严重的健康威胁之一，作为第二常见的癌症，它是导致癌症死亡的首要原因。尽管吸烟是主要的危险因素，但越来越多的病例发生在非吸烟者中，非吸烟者肺癌（LCNS）现已被认定为全球第五大癌症死亡原因。
• 最近的证据表明，空气污染，特别是细颗粒物（PM2.5），是 LCNS 的一个显著风险因素。PM2.5 可以增加氧化应激和炎症，诱导基因改变和癌基因（包括表皮生长因子受体，EGFR）的激活，从而促进肺癌的发展。
• 本综述总结了当前对 PM2.5 诱导肺癌发生及加速肺癌发展的机制的理解。本文强调了预防和早期发现的重要性，同时呼吁针对性的治疗以应对空气污染带来的危害。通过整合研究、公共卫生政策和临床实践的方法，对于减少肺癌负担和改善PM2.5暴露患者的预后至关重要。本文的发现呼吁加强对 PM2.5 与肺癌关系的关注，为肺癌的防治提供新的视角和策略。

(～￣▽￣)～ 日本III期结肠癌患者接受辅助氟嘧啶单药治疗中的性别差异与生存结局

Sex differences in toxicities and survival outcomes among Japanese patients with Stage III colorectal cancer receiving adjuvant fluoropyrimidine monotherapy: A pooled analysis of 4 randomized controlled trials – Eur J Cancer – 2024

• 氟嘧啶仍然是III期结肠癌（CRC）辅助化疗的关键药物。西方研究表明，女性性别在手术后的预后因素中表现为有利，但在氟嘧啶辅助化疗期间却也是不良事件（AEs）的风险因素。然而，对于在亚洲人群中是否存在治疗结果的性别差异知之甚少。
• 分析了在四项随机对照试验中接受氟嘧啶单药辅助治疗的III期CRC患者。比较女性和男性患者的不良事件发生率及生存结局。
• 此次分析共纳入3170名患者（女性1516人，男性1654人）。与男性相比，女性相对剂量强度（≥90%）较低（女性59.1%对男性67.6%），需要剂量减少的比例较高（28.8%对20.4%），完成辅助化疗的比例较低（77.0%对81.7%）。
• 多变量分析表明，女性性别与3-4级AEs的高发生率相关（比值比1.80 [95% CI 1.51-2.14]）。在多变量分析中，女性性别被确认为总体生存（风险比[HR]：0.80 [0.65-0.97]）和无复发生存（HR：0.73 [0.63-0.85]）的有利预后因素。女性患者的复发时间事件少于男性患者（5年复发时间事件：17.7%对22.3%）。
• 性别对接受氟嘧啶单药辅助治疗的日本III期CRC患者的不良事件发展和生存结果具有重要影响。

早发结直肠癌存活率的种族和民族差异

Racial and Ethnic Variation in Survival in Early-Onset Colorectal Cancer – JAMA Netw Open – 2024

• 早发结直肠癌（EOCRC）的发病率正在上升，不同种族和民族间存在显著差异。关于不同种族和民族群体在EOCRC相关死亡率上的差异可用数据较为有限。
• 本研究的目的是调查EOCRC死亡率的种族和民族差异，单独分析亚裔美国人群体，包括夏威夷原住民或其他太平洋岛屿居民以及特定的亚裔美国人群体，并量化临床和社会人口学因素对这些差异的贡献。这项基于人群的队列研究纳入了2000年1月1日至2019年12月31日期间，加利福尼亚癌症登记处提供的18至49岁EOCRC患者数据。中位随访时间为4.2年（四分位数间隔，1.6-10.0年）。数据分析在2021年7月1日至2024年9月30日之间进行。
• 在2000年至2019年间，共有22,834名被诊断为EOCRC的个体（男性12,215人，占53.5%；中位年龄44岁（四分位数间隔，39-47岁））。与非西班牙裔白人相比，夏威夷原住民或其他太平洋岛屿居民（调整后的风险比，1.34；95%置信区间，1.01-1.76）和非西班牙裔黑人（调整后的风险比，1.18；95%置信区间，1.07-1.29）的EOCRC死亡率更高。亚裔美国人群体的具体分析显示显著的异质性，但没有单个群体在控制所有变量后显示出增高的EOCRC死亡率。
• 在这项队列研究中，EOCRC死亡率的种族和民族差距显而易见，夏威夷原住民或其他太平洋岛屿居民和非西班牙裔黑人个体的负担最重。这些结果提供了社会健康决定因素在解释这些差异中的作用的证据。

大 granular 淋巴细胞白血病中的克隆性造血

Clonal hematopoiesis in large granular lymphocytic leukemia – Leukemia – 2024

• 过去的研究描述了偶尔出现的合并骨髓肿瘤（MN）和大颗粒淋巴细胞白血病（LGLL）或不明意义的T细胞克隆病（TCUS）的患者，这可能代表克隆性造血（CH）的扩展，作为克隆性细胞毒性T细胞反应的触发因素或靶标。
• 我们回顾性分析了349名LGLL/TCUS患者，672名MN患者和1443名CH个体，以建立LGLL中CH的发生率、遗传特征和临床表型。
• 我们发现8%的病例与MN重叠，而在额外的19%病例中发现了CH（CH + /LGLL），其中TET2（23%）和DNMT3A（14%）是最常见的突变。在MN群体中，3%的病例表现出合并的LGLL。LGLL中CH的发生率显著高于年龄匹配的CH对照组（P < 0.0001）。
• 通过多变量分析，LGLL中CH的存在（P = 0.026）是除了年龄较大（P = 0.003）、脾肿大（P = 0.015）和STAT3/5B突变（P = 0.001）之外，导致细胞减少症的独立风险因素。同时，CH + /LGLL病例的进展率也高于CH-/LGLL（在5年内为10% vs. 2%; P = 0.02）。
• CH与LGLL之间的密切关系表明，在LGLL中，细胞减少症不仅可能与LGLL有关，还可能是由于合并存在的不明确意义的克隆性细胞减少症所致。

2022年全球白血病亚型、年龄和性别的模式

Global patterns of leukemia by subtype, age, and sex in 185 countries in 2022 – Leukemia – 2024

国际癌症研究机构

• 2022年，白血病在全球范围内仅次于非霍奇金淋巴瘤，成为第二常见的血液恶性肿瘤。然而，至今尚无针对不同亚型白血病的更新全球发生率估计。
• 本研究利用来自五大洲癌症发生率数据库与GLOBOCAN 2022的白血病估计数据，针对185个国家估算了不同亚型的发生率。
• 我们对儿童（0-19岁）和成年人（20岁及以上）的性别特异性年龄标准化发生率（ASR）进行了估算（每10万人）。在成年人中，全球最常见的白血病是急性髓系白血病（AML），男性占38%（ASR=3.1），女性占43%（ASR=2.4），其次是慢性淋巴细胞白血病（CLL），男性占28%（ASR=2.2），女性占24%（ASR=1.3）。在人类发展指数（HDI）非常高的国家中，男性的CLL ASR（5.2）高于AML ASR（4.3），而女性则相似（2.9和3.0）。
• 在儿童中，最常见的白血病是急性淋巴细胞白血病（ALL），男孩占70%（ASR=2.4），女孩占68%（ASR=1.8），其次是AML（男孩占22%，ASR=0.76；女孩占25%，ASR=0.65）。ALL的发生比例在各个世界亚地区存在差异，男孩的比例从57%到78%不等，女孩则从49%到80%不等。
• 我们的研究结果显示，成人和儿童的白血病亚型存在明显的地理分布模式。需要进一步研究解释这些差异的潜在原因，以支持癌症控制策略的制定及国家医疗需求的规划。

结肠直肠内粘膜癌患者的临床管理与高等级上皮内瘤变及T1结肠癌的比较

Clinical Management of Patients with Colorectal Intramucosal Carcinoma Compared to High-Grade Dysplasia and T1 Colorectal Cancer – Gastrointest Endosc – 2024

• 在结肠直肠中，内粘膜癌（IMC）与高等级上皮内瘤变（HGD）一样，应通过内镜切除的方式进行处理。我们希望了解IMC病例的实际治疗与HGD及T1结肠癌（CRC）管理的比较情况。
• 进行了一项多中心队列研究。通过病理数据库，确定2010年至2019年间在加拿大一个区域中心的三家医院中被诊断为HGD、IMC或T1 CRC息肉的所有患者。主要结果为与HGD相比，IMC患者完全内镜切除后进行外科管理的比例。次要结果为同步高级肿瘤（SAN）的比例及在符合随访条件的患者中三组的调整风险比（aHR）以评估后发高级肿瘤（MAN）的风险。
• 我们确定753名首次病理诊断为IMC或HGD的患者，其中601名在完全内镜切除后进行随访。与HGD组相比，IMC患者在完全内镜切除后更可能接受外科手术（10.5% [6/57] vs 0% [0/544], p<0.001）。455名患者进行了随访内镜和病理检查（平均年龄67.1岁，42.2%女性，随访中位数3.4年）：269名HGD，60名IMC，126名T1 CRC。SAN的比例分别为24.2%，26.7%和25.4%（p=0.908）。与HGD相比，IMC和T1 CRC患者的MAN风险相似（aHR 0.82 [0.43-1.59] 和 aHR 1.16 [0.66-2.05]）。在363名IMC患者中没有发现淋巴结阳性，且未发生转移。
• 在本研究中，诊断为结肠内粘膜癌的患者在完全内镜切除后更可能接受手术与高等级上皮内瘤变相比，尽管他们在SAN或MAN风险上并未增加，而结肠IMC的淋巴结转移风险很小（0-2%）。除非诊断为IMC的患者对这一小风险特别担心，完全内镜切除应视为IMC的确切治疗，并不应在之后进行手术。

多种模式的胰腺癌检测：利用胰腺液和血浆中甲基化DNA生物标志物以及CA 19-9的前瞻性多中心研究

Multimodal Pancreatic Cancer Detection Using Methylated DNA Biomarkers in Pancreatic Juice and Plasma CA 19-9: A Prospective Multicenter Study – Clin Gastroenterol Hepatol – 2024

• 之前的研究中发现，胰腺液中的甲基化DNA标志物（MDMs）能够用于检测胰腺导管腺癌（PDAC）。在这项前瞻性的多中心研究中，我们评估了这一胰腺液MDMs面板的敏感性和特异性特征，既单独使用，也与血浆CA 19-9结合使用。
• 从88例经活检确认的、未接受治疗的PDAC病例和134名对照（53名正常胰腺，23名慢性胰腺炎，58名导管内乳头粘液瘤）中采集配对的胰腺液和血浆。通过长探针定量扩增信号检测分析经过亚硫酸氢盐转化的胰腺液DNA，针对14个MDMs（NDRG4、BMP3、TBX15、C13orf18、PRKCB、CLEC11A、CD1D、ELMO1、IGF2BP1、RYR2、ADCY1、FER1L4、EMX1和LRRC4）及一个参考基因（甲基化的B3GALT6）。运用逻辑回归拟合之前确定的3-MDM胰腺液面板（FER1L4、C13orf18和BMP3）。使用接收者操作特征曲线下面积（AUROC）来总结区分准确性，并提供相应的95%置信区间（CI）。
• 甲基化FER1L4的单独AUROC为0.83（95% CI，0.78-0.89），而3-MDM胰腺液+血浆CA 19-9模型的AUROC为0.95（95% CI，0.92-0.98），高于仅使用3-MDM胰腺液面板（0.87；95% CI，0.82-0.92）和单独血浆CA 19-9（0.91；95% CI，0.87-0.96）（P = .0002和.0135，分别）。在88%特异性（95% CI，81%-93%）下，该模型对所有PDAC阶段的敏感性为89%（95% CI，80%-94%），对I/II期PDAC的敏感性为83%（95% CI，64%-94%）。
• 结合胰腺液MDMs和血浆CA 19-9的面板能够在高准确性下区分PDAC与健康及疾病对照组。这支持了将胰腺液和血液基础生物标志物结合使用，以提高诊断敏感性和早期成功检测PDAC的可能性。

评估8种主要转移性乳腺癌药物的真实世界疗效：基于目标试验仿真的研究

Assessing the real-world effectiveness of 8 major metastatic breast cancer drugs using target trial emulation – Eur J Cancer – 2024

• 展示目标试验仿真能力以基准化真实世界数据（RWD）中的随机对照试验（RCT）是提高在肿瘤学中使用日常收集数据进行决策的信心所必需的。
• 为了评估仿真结果与转移性乳腺癌（MBC）中RCT的整体生存期（OS）效应大小的一致性，从2008年1月1日至2021年12月31日的法国外科多中心多药耐药性转移性乳腺癌数据库（ESME-MBC）中抽取了32,598名患者的数据，对13个预选择的关键RCT中的8个进行了仿真。每个仿真事先选择调整方法和混杂变量；稳定加权法作为缓解混杂的参考方法。通过基于统计显著性、估计值和标准化差异的预定义指标，评估了RCT与仿真在OS风险比及其95%置信区间上的一致性。
• 在8个仿真中，有7个的效应大小与RCT结果一致；4个仿真达到完全统计显著性一致；5个仿真的点估计值包含在RCT的置信区间内（估计一致性）；6个仿真报告RCT与仿真之间没有显著差异（标准化差异一致性）。某些情况下，残余混杂因素和药物批准后处方实践的重大变化可能导致不一致性。
• 结合适当调整的基于RWD的目标试验仿真能够提供与RCT相似的结论。在肿瘤学中，这种方法为确认长期生存影响、扩展排除在RCT之外患者的适应症及使用外部对照组在单臂试验中的比较有效性提供了机会。

胃癌肝转移手术切除的前瞻性单臂多中心介入研究；3年总体和无复发生存率

Prospective single-arm multicenter interventional study of surgical resection for liver metastasis from gastric cancer; 3-year overall and recurrence-free survival – Eur J Cancer – 2024

日本大阪大阪综合医疗中心胃肠外科

• 因大部分以前的研究为回顾性研究，胃癌肝转移（LMGC）手术切除的潜在益处仍具争议。我们在一项前瞻性单臂多中心介入研究中评估了化疗后LMGC手术切除的结果。
• 接受同步或异步LMGC的患者在化疗后进行2-4个周期的标准化疗，如重新评估显示在有可能进行R0切除的情况下未进展，便继续进行手术切除。主要终点为R0患者的3年总体生存率（OS），无复发生存率（RFS）为次要终点。通过多变量Cox回归分析评估R0患者的预后因素。2011年到2019年间共纳入70名患者。其中2名患者不符合条件，20名在手术前中断治疗。在最终接受手术的48名患者中，43名成功完成了原发性和/或转移性胃癌的R0切除，1名为R2切除，4名被认为不符合条件。
• R0患者的中位OS为39.8个月（95%置信区间[CI]，26.9至未达到），3年OS为58.1%（95% CI，43.1-71.8），而中位RFS为14.9个月（95% CI 7.9-34.0），3年RFS为34.9%（95% CI 22.2-50.1）。
• 在多变量分析中，多发肝转移和淋巴结阳性状态（pN1-3）与OS呈负相关（多发肝转移：风险比[HR] 2.71（95% CI，1.16-6.35），P = 0.022；pN1-3：HR 9.11（95% CI，1.22-68.2），P = 0.031）。
• 结论：在化疗后进行LMGC的R0切除显示出良好的生存预后，多发肝转移和淋巴结阳性状态是预后不良的显著指示因素。

盲法独立中心审核与地方研究者评估在晚期肿瘤免疫治疗随机对照试验中PFS的比较：系统评价与荟萃分析

Blinded independent central review versus local investigator assessment of PFS in RCTs of immunotherapy in advanced cancers: A systematic review and meta-analysis – Eur J Cancer – 2024

• 背景：在开放标签的随机对照试验中，研究者对无进展生存期（PFS）事件的评估可能不准确。我们探讨了在研究晚期癌症的免疫治疗（IO）试验中，盲法独立中心审核（BICR）与地方研究者评估（IA）对PFS的评价差异。
• 方法：我们系统评审了截至2023年12月在PubMed索引期刊上发表的探讨晚期肿瘤的随机对照试验。我们为每个随机对照试验收集了BICR和地方IA的PFS结果。我们计算了差异指数（DI），即BICR和IA的危险比（HRBICR/HRIA）的比值。使用固定效应模型计算总体DI及相对置信区间（CI），权重为方差的倒数。
• 发现：在140个随机对照试验中，只有32个（22.9%）报告了同时获得BICR与地方IA的PFS数据，涉及患者17,054名。19个（59.4%）试验将PFS作为唯一主要终点，9个（28.2%）试验为共同主要终点。研究设计中，17个（53.1%）为开放标签，15个（46.9%）为双盲。总体DI为1.07（95% CI 1.01-1.13; I2=0, p=0.02），显示地方IA对结果的分析更为乐观。在17个开放标签试验中，总体DI为1.09（95% CI 1.02-1.17, I2=0, p=0.02），显示地方研究者对PFS结果的解释更为有利。
• 解释：我们发现，在癌症免疫治疗试验中，BICR与地方IA在PFS评估上存在显著差异。这些结果提示在测试IO的随机对照试验中，特别是在开放标签试验中，建议双重评估。

免疫治疗后耐药性持久应答者的结果：聚焦于寡进展的局部区域治疗

Outcomes of Post-Immunotherapy Durable Responders of Advanced Hepatocellular Carcinoma- with Emphasis on Locoregional Therapy for Oligoprogression – Liver Cancer – 2024

寡进展模式是指单个新发的复发/转移灶?

• 目前对免疫治疗后产生持久反应的晚期肝细胞癌（HCC）患者的进展模式、处置和结果尚缺乏清晰的特征分析。本研究回顾了接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗并取得持久反应的晚期HCC患者。
• 本研究纳入91名确定为耐药性持久应答者的患者（63名为部分应答，28名为稳定病情）。大多数患者有慢性病毒性肝炎（69人，占75.8%）。51.6%的患者将该免疫治疗作为首线治疗，48.4%作为第二线或后续治疗。其中，54名（59.3%）患者随后出现了进展，其中寡进展模式占66.7%。
• 结果显示，患者的中位总体生存期（OS）为46.2个月（95% CI：34.1-58.3）。对于出现进展的患者，进展后采用局部区域治疗（LRT）与OS的延长相关（单变量分析：风险比 [HR] 0.397，p = 0.009；多变量分析：HR 0.363，p = 0.050）。接受LRT的寡进展患者中位OS长于未接受患者（48.4个月对20.5个月，p < 0.001）。相比之下，存在多进展的患者在接受LRT后的中位OS与未接受LRT者无明显差异（27.7个月对25.5个月，p = 0.794）。
• 大约60%的HCC免疫治疗后持久应答者随后会出现进展，积极的局部区域治疗可能会进一步拯救这些发展为寡进展的患者。后续需要进行前瞻性研究以明确耐药性持久应答者的适当管理。

II-III期食管癌的生存率和治疗模式

Survival and Treatment Patterns in Stage II to III Esophageal Cancer – JAMA Netw Open – 2024

• 本研究回顾性分析了美国外科医师学会国家癌症数据库中2006年1月至2020年12月期间诊断为临床II或III期食管癌（不包括胃食管结合部癌）的患者数据，旨在探究不同治疗方式下患者的生存结局。研究纳入了接受三联疗法（新辅助化疗放疗后行食管切除术）、单纯明确性化疗放疗、单纯放疗或围手术期化疗的57116例患者。

• 调整后的生存分析显示，与单纯明确性化疗放疗相比，围手术期化疗（调整后风险比[AHR]，0.33；95%CI，0.28-0.39；P＜0.001）和三联疗法（AHR，0.45；95%CI，0.44-0.46；P＜0.001）与更长的总生存期（OS）相关。相反，单纯放疗与更差的预后相关（AHR，1.37；95%CI，1.30-1.45；P＜0.001）。围手术期化疗的中位OS为66.2个月（95%CI，43.1-111.9个月；P＜0.001），显著长于单纯明确性化疗放疗（18.1个月；95%CI，17.8-18.4个月；P＜0.001）。三联疗法的中位OS为43.9个月（95%CI，42.8-45.5个月；P＜0.001），虽然短于围手术期化疗，但优于单纯明确性化疗放疗和单纯放疗（中位OS为13.5个月，95%CI，12.8-14.0个月；P＜0.001）。

• 在65岁以上患者亚组中，接受围手术期化疗的患者中位OS更长（56.7个月；95%CI，36.4-115.2个月；P＜0.001），显著长于其他治疗方式（例如，三联疗法：40.1个月；95%CI，38.1-42.0个月；P＜0.001）。单纯放疗的患者中位OS最短（13.6个月；95%CI，12.8-14.4个月；P＜0.001）。

• 本研究结果表明，对于II-III期食管癌患者，三联疗法与单纯明确性化疗放疗或单纯放疗相比，可改善局部晚期食管癌患者的OS；而对于腺癌患者，围手术期化疗可改善OS。这些发现提示，临床实践中应考虑将这些治疗策略纳入II-III期食管癌的个体化治疗方案中。

循环肿瘤DNA的基因组图谱和晚期子宫内膜癌的真实世界结局

Genomic landscape of circulating tumor DNA and real-world outcomes in advanced endometrial cancer – Clin Cancer Res – 2024

• 本研究对1988例晚期/复发性子宫内膜癌患者进行了回顾性分析，并对一个真实世界证据队列（n=1266）进行了分析，使用Guardant360 ctDNA检测评估分子图谱。在1988个ctDNA样本中，91.6%（n=1821）检测到至少一种体细胞改变。最常发生改变的基因是TP53（64%）、PIK3CA（29%）、PTEN（25%）、ARID1A（20%）和KRAS（14%）。总的来说，18.5%的样本存在扩增，大部分在CCNE1（40.9%）、PIK3CA（22%）和EGFR（19.3%）中发现。

• 真实世界证据队列的结果显示，携带TP53突变的患者总生存期（OS）比不携带TP53突变的患者差（p=0.02），而TP53伴随突变患者的OS比仅TP53突变患者差（p=0.016）。其中，携带PIK3CA伴随突变（p=0.012）和CCNE1扩增（p=0.01）的患者，其OS比仅TP53突变的患者差。

• 对57例新诊断的子宫内膜癌患者进行至少两次ctDNA连续采样，结果显示检测到的变异体相较于基线样本发生了变化，其中TP53是最常见的变化。

• 这项研究是目前报道的关于子宫内膜癌ctDNA分析中样本量最大的一项研究，结果表明ctDNA检测到的TP53突变和其他伴随突变对患者预后有负面影响。这项研究提示ctDNA分析是可行的，并可能成为子宫内膜癌的有用生物标志物。

癌症治疗疗效的祖先差异及其潜在的基因组和分子改变

Ancestral differences in anti-cancer treatment efficacy and their underlying genomic and molecular alterations – Cancer Discov – 2024

• 系统的多组学分析揭示了依赖于祖先的分子改变，但它们对抗癌治疗疗效的影响在很大程度上仍然未知。
• 本研究分析了ClinicalTrials.gov的临床试验数据，发现只有8779/102721（8.5%）的肿瘤学临床试验公布了按种族/民族划分的入组信息。非白人群体的代表性不足表明，确定不同种族群体之间抗肿瘤治疗疗效的差异仍然具有挑战性。
• 通过对临床可操作基因、推断的药物反应和免疫特征进行综合分析，我们确定了不同祖先群体之间对靶向治疗、化疗和免疫疗法的治疗反应的潜在差异。对多个独立队列的进一步分析证实了我们的一些关键发现。在对新兴疗法（如CAR-T细胞疗法和PROTACs）的反应中也发现了这种潜在的祖先效应。
• 这些发现已在一个综合的网络门户网站Ancestral Differences of Efficacy in Cancers (ADEC) 上公开发布，以方便进一步研究。

(～￣▽￣)～阴性结肠镜筛查结果后的结直肠癌发病率和死亡率

Colorectal Cancer Incidence and Mortality After Negative Colonoscopy Screening Results – JAMA Oncol – 2024

• 目前推荐的阴性结肠镜筛查（NCS）结果后10年复查间隔受到了质疑，一些研究表明NCS结果后结直肠癌（CRC）的风险持续降低。本研究旨在考察NCS结果（即无CRC或息肉）后以及根据主要人口统计学和生活方式风险因素的风险评分，长期CRC发病率和死亡率。
• 这项队列研究纳入了来自护士健康研究、护士健康研究II和健康专业人员随访研究的3个美国前瞻性人群队列，随访时间从1988年和1991年持续到2020年。来自2017年1月1日至2018年12月31日的全国健康和营养检查调查（NHANES）数据用于将风险特征分布与美国普通人群进行比较。数据分析于2023年10月至2024年8月进行。暴露因素： NCS结果和风险评分的时间变化状态。主要结局指标和测量方法： 使用Cox比例风险回归计算结直肠癌发病率和死亡率的风险比（HR）和95%置信区间（CI）。
• 共有195453名参与者（基线中位[IQR]年龄为44[37-56]岁；81%为女性）接受了中位数（IQR）为12（6-20）年的随访。在81151名具有NCS结果的个体和114302名未进行内窥镜检查的个体中，分别记录了394例和2229例CRC病例以及167例和637例CRC死亡。阴性结肠镜筛查结果与20年内较低的CRC发病率（HR，0.51；95% CI，0.44-0.58）和死亡率（HR，0.56；95% CI，0.46-0.70）持续相关。在具有NCS结果的个体中，中等风险（评分6-7）和低风险（评分0-5）个体直到初始筛查后16年和25年才达到高风险个体（评分8-12）的10年累积CRC发病率（0.78%）。
• 这些发现为患者和医生之间的共同决策提供了证据，可以考虑将NCS结果后的复查间隔延长至目前推荐的10年以上，特别是对于低风险特征的个体。这些结果证明了在决定结肠镜复查时考虑已知的CRC风险因素的重要性。

针对微卫星高度不稳定性转移性结直肠癌的尼沃鲁单抗联合伊匹单抗治疗

Nivolumab plus Ipilimumab in Microsatellite-Instability-High Metastatic Colorectal Cancer – N Engl J Med – 2024

• 对于伴有高微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的转移性结直肠癌患者，标准化疗联合或不联合靶向治疗的预后较差。在非随机研究中，尼沃鲁单抗联合伊匹单抗已显示出对MSI-H或dMMR转移性结直肠癌的临床获益。

• 本3期开放标签试验中，我们根据当地检测结果，将无法切除或转移性结直肠癌且具有MSI-H或dMMR状态的患者按2:2:1的比例随机分组，分别接受尼沃鲁单抗联合伊匹单抗、单独使用尼沃鲁单抗或化疗联合或不联合靶向治疗。在中心确认具有MSI-H或dMMR状态的患者中，评估了两个主要终点：与化疗作为一线治疗相比，尼沃鲁单抗联合伊匹单抗的无进展生存期；无论先前是否接受过转移性疾病的全身治疗，尼沃鲁单抗联合伊匹单抗与单独使用尼沃鲁单抗相比的无进展生存期。在此预先设定的中期分析中，评估了第一个主要终点（尼沃鲁单抗联合伊匹单抗与化疗）。

• 共有303例先前未接受过转移性疾病全身治疗的患者被随机分配接受尼沃鲁单抗联合伊匹单抗或化疗；255例患者的肿瘤经中心确认具有MSI-H或dMMR。在中位随访31.5个月（范围，6.1至48.4个月）时，尼沃鲁单抗联合伊匹单抗的无进展生存期结果（主要分析）明显优于化疗（组间无进展生存期差异的P<0.001，使用双侧分层对数秩检验计算）；尼沃鲁单抗联合伊匹单抗的24个月无进展生存率为72%（95%置信区间[CI]，64%至79%），而化疗组为14%（95% CI，6%至25%）。在24个月时，尼沃鲁单抗联合伊匹单抗的受限平均生存时间比化疗长10.6个月（95% CI，8.4至12.9个月），这一发现与无进展生存期的主要分析结果一致。3级或4级治疗相关不良事件分别发生在尼沃鲁单抗联合伊匹单抗组的23%患者和化疗组的48%患者中。

• 对于先前未接受过MSI-H或dMMR转移性结直肠癌全身治疗的患者，尼沃鲁单抗联合伊匹单抗的无进展生存期长于化疗。（由百时美施贵宝和小野制药资助；CheckMate 8HW ClinicalTrials.gov编号，NCT04008030）

癌症相关肺栓塞的出门诊管理：系统综述和荟萃分析

Outpatient Management of Cancer-Associated Pulmonary Embolism: A Systematic Review and Meta-Analysis – Eur Respir J – 2024

• 由于癌症患者死亡率、复发性静脉血栓栓塞（VTE）和出血并发症的风险较高，肺栓塞（PE）的出门诊管理仍然存在争议。本系统综述和荟萃分析旨在评估癌症相关PE出门诊管理的安全性和可行性。

• 我们检索了MEDLINE、Embase、Cochrane Central和Scopus数据库（从建库到2024年5月30日），寻找关于癌症相关PE出门诊管理的研究。符合条件的研究包括随机对照试验、队列研究和病例对照研究，每项研究的患者数≥10例。主要结局指标为30天全因死亡率；次要结局指标包括30天VTE相关死亡率、大出血和VTE复发率。荟萃分析采用随机效应模型进行，异质性采用I²统计量进行评估。

• 共纳入19项研究（13篇全文，6篇摘要），共1589例门诊管理患者。14项研究报告了癌症相关PE出门诊管理的标准。合并的30天全因死亡率为1.74%（95%CI：0.99-3.03；I²=0%，691例患者，6篇全文）。30天大出血合并发生率为2.71%（95%CI：1.51-4.83；I²=0%；406例患者，6篇全文），30天VTE复发合并发生率为1.26%（95%CI：0.53-3.00；I²=0%；396例患者，5篇全文）。

• 选择性地对癌症相关PE进行门诊管理的患者，其短期死亡率、大出血和VTE复发率似乎较低，这表明这可能是一种安全的策略。需要进一步进行更大规模的前瞻性研究来证实这些发现并改进风险分层方案。

肿瘤和血液B细胞丰度在头颈癌中的预测效能超越已建立的免疫检查点阻断反应预测标记

Tumor and Blood B Cell Abundance Outperforms Established Immune Checkpoint Blockade Response Prediction Signatures in Head and Neck Cancer – Ann Oncol – 2024

已经入库

• 免疫疗法改善了部分头颈鳞状细胞癌（HNSCC）患者的预后。然而，观察到的低且具有变异性的反应率突出显示了为选择治疗患者而需要强有力的反应生物标志物的必要性。
• 我们汇集并分析了一个大型的HNSCC数据集，涵盖了11个临床队列，包括1232个患者样本，涉及多种疾病亚型和免疫检查点阻断（ICB）治疗类型，组织来源，数据模式及测量时机。我们进行了对不同细胞类型、传统生物标志物和新兴预测因子的综合评估，分析了它们在HNSCC患者血液和肿瘤组织中的预测能力。
• 肿瘤B细胞浸润作为一个强有力且稳健的预测因子，显示出对患者生存和ICB反应的强相关性。其预测能力超越了所有其他已建立的ICB反应标志物，包括三级淋巴结构标记和多个以T细胞为基础的标记。B细胞浸润与促进肿瘤消除的热抗肿瘤微环境相关。此外，外周血单个核细胞（PBMCs）中的B细胞水平与肿瘤中的B细胞水平呈强正相关，且在两组独立的临床队列中对ICB反应具有高预测值（优势比≥7.8）。
• 无论是在PBMCs还是肿瘤组织中评估，B细胞丰度都是HNSCC中ICB反应的最强预测因子之一。为了转化为患者护理，利用细胞计数法测定PBMCs中的B细胞丰度提供了一个可行和便捷的临床决策工具。

在病理和分子考量下，区分单独的原发性肺腺癌与肺内转移的建议

Differentiating separate primary lung adenocarcinomas from intrapulmonary metastases with emphasis on pathological and molecular considerations: Recommendations from the IASLC Pathology Committee – J Thorac Oncol – 2024

• 随着低剂量计算机断层扫描（LDCT）筛查的实施，多发性肺肿瘤结节（MPTN）的诊断频率逐渐增加，因此在临床实践中，选择外科治疗与系统治疗之间的决策变得日益困难。尤其是在存在多种癌症（特别是肺源性腺癌）时，病理学上区分单独的原发性肺癌（SPLC）和肺内转移（IPM）对分期、管理及预后评估至关重要。
• 我们系统评估了不同的方法，以帮助通过组织病理学评估和分子特征分析来区分SPLC和IPM，包括DNA微卫星分析、数组比较基因组杂交、TP53及癌基因驱动突变检测，以及最近显示出良好效果的下一代测序（NGS），涵盖小规模或大规模多基因面板。
• 全面的组织学评估通常足以区分SPLC和IPM。然而，使用更大规模的NGS进行的分子特征分析通常提供更优越的鉴别能力，允许更准确的分类。基于文献综述和专家意见，我们提出了一种结合病理和分子的四步分类算法，以解决腺癌组织学的MPTN问题，鼓励多学科协作。值得注意的是，结合机器学习和数字病理的新技术未来可能成为区分SPLC和IPM的有价值的诊断工具。
• 虽然组织病理学评估常常能够有效区分SPLC和IPM，但在可能的情况下，仍应进行分子特征分析，尤其是在肿瘤形态相似的情况下。本文总结了在解决当前挑战方面的努力，并强调了用于将多种肺腺癌分类为SPLC或IPM的差异化方法和算法的最新进展，这在精准肺癌管理中变得愈发重要。

基因组范围甲基化分析区分良性与侵袭性及转移性垂体神经内分泌肿瘤

Genome-wide methylation profiling differentiates benign from aggressive and metastatic pituitary neuroendocrine tumors – Acta Neuropathol – 2024

• 侵袭性垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs）/腺瘤的特点是尽管接受手术及所有标准医疗治疗和放疗仍持续生长，其中一部分可转移到大脑和/或远处部位，称为转移性PitNETs（垂体癌）。由于这类肿瘤较为罕见，关于潜在预后标志物的研究非常有限。已有几个重复的体细胞突变被确认，但在大规模的侵袭性和转移性PitNETs群体中，尚未深入探索表观遗传学变化和染色体重排。
• 本研究对来自国际大型合作组的64例侵袭性（48例）和转移性（16例）垂体肿瘤的肿瘤组织标本进行了全基因组甲基化分析，包括拷贝数变异（CNV）计算。12例非侵袭性垂体肿瘤（Knosp 0-2）的患者在5年随访中显示出惰性病程，作为对照组。
• 在无监督的层次聚类分析中，侵袭性/转移性PitNETs与良性垂体肿瘤分为不同的聚类；当仅分析第一次手术标本时，进一步识别出了三个独立的聚类：侵袭性、转移性和良性PitNETs。
• 侵袭性和转移性肿瘤频繁出现影响染色体臂和整个染色体的众多CNV事件，而良性肿瘤则显示出正常的染色体拷贝数，只有少许改变。基因组范围的甲基化分析揭示了不同的CNV谱，且侵袭性/转移性与良性垂体肿瘤之间有明显分离，可能在首次手术时为具有较差预后的肿瘤提供生物标志物。
• 这些数据或可优化随访程序，并有助于及时引入术后辅助治疗，以便针对携带或有发展为侵袭性或转移性垂体肿瘤风险的患者。

(～￣▽￣)～术前使用替利珠单抗联合新辅助化疗治疗可切除非小细胞肺癌患者（RATIONALE-315）：一项随机临床试验的中期分析

Perioperative tislelizumab plus neoadjuvant chemotherapy for patients with resectable non-small-cell lung cancer (RATIONALE-315): an interim analysis of a randomised clinical trial – Lancet Respir Med – 2024

• 治疗指南推荐针对可切除的非小细胞肺癌（NSCLC）进行新辅助或辅助化疗，可能与免疫检查点抑制剂联合使用。本研究报告了第3期RATIONALE-315研究的中期结果，旨在探讨术前应用替利珠单抗治疗可切除NSCLC的效果。
• RATIONALE-315是一项在中国50个医院或学术研究中心进行的随机、双盲、安慰剂对照的第3期试验。研究对象为年龄≥18岁的未治疗二期至三期A期的鳞状或非鳞状NSCLC患者，随机分配接受每三周一次的替利珠单抗200 mg或安慰剂，联合铂类双药化疗，并在手术后接受每六周一次的替利珠单抗400 mg或安慰剂。研究的双主要终点为主要病理响应率和无事件生存期，采用意向性治疗分析。所有至少接受一次研究治疗的患者均进行安全性评估。RATIONALE-315已在ClinicalTrials.gov注册，注册号为NCT04379635，目前仍处于活跃状态但未招募。
• 研究期间（2020年6月8日至2022年8月31日），453名患者被分配至替利珠单抗组（n=226）或安慰剂组（n=227）。患者的中位年龄为62.0岁（四分位间距56.0-67.0）。在453名患者中，有410名（91%）为男性，43名（9%）为女性。截至2023年8月21日（无事件生存期中期分析的数据截止日期），中位随访时间为22.0个月（四分位间距15.5-28.0）。
• 替利珠单抗组的无事件生存期显著优于安慰剂组（分层风险比0.56 [95% CI 0.40-0.79]; 单边p=0.0003）。替利珠单抗组的主要病理响应率显著高于安慰剂组（56% [95% CI 50-63]对15% [11-20]; 差异41% [33-49]; 单边p<0.0001）。
• 在替利珠单抗组中，226名患者中有163名（72%）发生3级及以上不良事件，35名（15%）发生严重与治疗相关的不良事件；而在安慰剂组中，150名（66%）和18名（8%）患者分别发生此类事件。最常见的3级及以上治疗相关不良事件为中性粒细胞减少（替利珠单抗组138 [61%] vs 安慰剂组134 [59%]）。在本研究期间，替利珠单抗组226名患者中有31名（14%）死亡，而安慰剂组227名患者中有45名（20%）死亡。
• 结论：与单纯的新辅助化疗相比，术前替利珠单抗联合新辅助化疗在可切除的II期至III期A期NSCLC患者中显示出具有临床意义且统计显著的疗效改善以及可控的安全性。

(～￣▽￣)～ 大规模人群研究揭示gp42-IgG抗体对与EB病毒相关的鼻咽癌具有保护作用

A large-scale population-based study reveals that gp42-IgG antibody is protective against Epstein-Barr virus-associated nasopharyngeal carcinoma – J Clin Invest – 2024

• Epstein-Barr病毒（EBV）与鼻咽癌（NPC）的发生相关，但针对EBV相关抗原的NPC保护抗体是否存在仍无定论。本研究通过分析来自南中国75,481名参与者的前瞻性队列，探讨gp42-IgG抗体与NPC之间的关系。
• 研究结果显示，NPC患者的gp42-IgG抗体滴度在各随访年份中显著低于对照组（P<0.05）。在gp42-IgG滴度最高的四分之一人群中，NPC风险降低71%（四分位数比值OR [Q4vsQ1]=0.29，95%置信区间[CIs]=0.15至0.55，P<0.001）。每增加一个单位的抗体滴度，NPC风险降低34%（OR=0.66，95% CI=0.54至0.81，P趋势<0.001）。这种保护效果在不同血液收集后5年以上、1-5年及少于1年确诊的病例中均有所体现（P<0.05）。
• 研究还发现，在27例鼻咽部非典型增生中，有13例表达HLA-II，且其过表达显著促进了上皮细胞源性EBV的感染。
• 总之，升高的EBV gp42-IgG抗体滴度可能减少NPC风险，这表明gp42可作为EBV预防疫苗设计的潜在靶点。

液体活检识别巴雷特食管、上皮内瘤变及食管腺癌：EMERALD多中心研究

Liquid biopsy to identify Barrett’s oesophagus, dysplasia and oesophageal adenocarcinoma: the EMERALD multicentre study – Gut – 2024 Nov 19

非常传统的套路，但占了稀有大队列的便宜

• 背景：目前尚缺乏临床相关的血清标志物以早期检测食管腺癌（EAC）及其前驱病变巴雷特食管（BE）。
• 目标：开发并验证一种基于血液的检测方法，以便识别EAC和BE。
• 方法：巴雷特、腺癌和上皮内瘤变的食管微RNA（EMERALD）是一项大型国际多中心生物标志物队列研究，涉及来自四个国家的792名患者样本（NCT06381583），旨在开发和验证可用于早期检测EAC和高风险BE的循环miRNA特征。我们利用组织基因组的miRNA测序及微阵列数据集（n=134）识别具有诊断潜力的候选miRNA，并通过42对癌组织与正常组织的匹配样本进行验证。候选miRNA的有效性在108份血清样本（44 EAC、34 EAC前驱病变及30非疾病对照）中进行了初步评估。最终，我们在一个训练队列（n=160）的循环miRNAs的RT-qPCR结果基础上训练了一个机器学习模型（XGBoost+AdaBoost），并在外部队列（n=295）中进行了独立测试。
• 结果：经过严格的生物标志物发现及选择过程，我们识别出六种在所有患者血清中相较于非疾病对照组显著过表达的miRNA（miR-106b、miR-146a、miR-15a、miR-18a、miR-21和miR-93）。我们建立了六种miRNA的诊断特征，在训练队列中的受试者工作特征曲线下面积（AUROC）达97.6%，并在独立队列中测试（AUROC：91.9%）。该检测方法也能够识别患有胃食管反流病的患者中的BE（AUROC：94.8%，灵敏度：92.8%，特异性：85.1%）。
• 结论：通过整合无偏见的全基因组生物标志物发现方法及多项独立实验验证，我们开发并确认了一种新型的血液检测，可能有助于巴雷特食管/EAC筛查选项的补充。

(～￣▽￣)～间歇性或持续性应用帕尼单抗联合FORFIRI治疗RAS和BRAF野生型转移性结直肠癌的首次治疗：IMPROVE试验

Intermittent or Continuous Panitumumab Plus Fluorouracil, Leucovorin, and Irinotecan for First-Line Treatment of RAS and BRAF Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer: The IMPROVE Trial – J Clin Oncol – 2024

间歇性治疗的具体做法？

• 目的：本研究旨在探讨在对无法切除的RAS/BRAF野生型（wt）转移性结直肠癌（mCRC）患者使用FOLFIRI+帕尼单抗（PAN）作为首次治疗的诱导阶段后，采用间歇性治疗是否能够预防或延缓耐药的出现，并提高治疗的安全性和依从性。
• 患者和方法：IMPROVE（临床试验注册号：NCT04425239）是一项开放标签、多中心、随机的Ⅱ期非比较试验。不可切除的RAS/BRAF wt mCRC患者被随机分配（1:1）接受FOLFIRI加PAN持续治疗至疾病进展（A组），或采取间歇性治疗，包括治疗间歇（B组），直到疾病进展、毒性反应或死亡。主要研究终点为12个月时的无进展生存期（PFSot）。
• 结果：在2018年5月至2021年6月期间，共随机分配69名患者至A组，68名患者至B组。A组的平均治疗周期为13次，B组为16次。经过43.2个月的中位随访（IQR, 35.0-50.5），A组和B组的PFSot中位值分别为11.2个月和17.5个月，12个月PFSot的发生率分别为45.7%和58.5%。总响应率分别为68.1%和61.2%，A组和B组的中位总生存期分别为36.3个月和35.1个月。A组和B组中>2级皮肤相关不良事件的发生率分别为30.3%和17.9%。
• 结论：诱导阶段后采用间歇性FOLFIRI加PAN治疗是可行的，主要研究终点达成，并且在降低毒性的同时，为患者提供了更长的治疗间歇时间。

(～￣▽￣)～突变负担与抗PD-1治疗结果并不普遍与免疫细胞浸润或淋巴激活相关

Mutation burden and anti-PD-1 outcomes are not universally associated with immune cell infiltration or lymphoid activation – Cancer Cell – 2024. full pdf

已经入库 – GEP & ICI

• 对27810名接受抗PD-1/L1治疗的晚期癌症患者进行分析发现，免疫基因特征或免疫细胞浸润与突变负担或免疫治疗后长期生存者之间并不存在普遍关联。
• 这表明，肿瘤的免疫分层与肿瘤的免疫原性或免疫治疗结果之间的关系有限，因此现有的免疫基因组分型可能无法有效预测肿瘤对免疫治疗的反应。
• 研究结果强调了在癌症实体中进行深入分析的重要性，需要更多的基础研究来揭示影响免疫治疗效果的复杂机制。
• 本研究为优化免疫治疗策略提供了新见解，并指出需要探索更具针对性的方法以更好地预测和增强患者的免疫应答。

多变量疾病特异性模型增强了默克尔细胞癌预后评估，超越当前分期标准：一项包含10,958名患者的国际队列研究

A multivariable disease specific model enhances prognostication beyond current Merkel cell carcinoma staging: an international cohort study of 10,958 patients – J Am Acad Dermatol – 2024

• 默克尔细胞癌（MCC）是一种高度侵袭性的皮肤恶性肿瘤，准确的预后评估对于支持临床管理至关重要。本研究的目标是确定在MCC AJCC第8版分期中，哪种生存终点——疾病特异性死亡（DSD）还是总体生存（OS）——的分层更佳，并开发一个多变量模型以增强MCC生存预测。
• 我们对2000年1月至2020年12月间的10,958例组织学确诊的MCC病例进行了回顾性分析，分析了美国队列和外部验证的英国队列的患者及肿瘤特征。应用多变量Fine和Gray竞争风险（FG）模型来考虑竞争风险的影响。
• 结果表明，与OS相比，DSD作为生存终点具有更高的区分能力。多变量FG分析确定了对DSD影响最大的特征：干疣性病变（亚分布风险比（SHR）1.96，p<.001）、年龄>84岁（SHR 1.79，p<.001）、男性（SHR 1.34，p<.001）和婚姻状况（SHR 1.09，p<.001）。第二个FG模型结合这些影响特征，在美国（C指数0.75对0.64，p<.001）和外部验证队列（C指数0.77）中增强了生存预测，超越了当前MCC分期标准。
• 结论是，MCC分期能更好地分层DSD，而额外的患者和肿瘤特征增强了超越当前分期系统的预后评估能力。

孕期化疗与不良儿科结果的关系：一项基于人群的队列研究

Cancer chemotherapy in pregnancy and adverse pediatric outcomes: a population-based cohort study – J Natl Cancer Inst – 2024

• 在怀孕期间施用化疗的管理常常会延迟，而早产也很常见。如果胎儿在子宫内接触化疗药物与不良儿科结果相关，那么这种关系是否直接归因于化疗，或是通过早产来介导，这一问题尚不清楚。
• 本研究从2003年至2017年间，加拿大癌症登记处和阿尔伯塔省、不列颠哥伦比亚省和安大略省的行政数据中识别出病例，并于2018年进行随访。主要暴露因素为孕期接受化疗。研究重点关注的短期和长期儿科结果包括严重新生儿病态和死亡率（SNM-M），神经发育障碍和残疾（NDDs），以及儿科复杂慢性病（PCCC）。使用修改的泊松回归和Cox比例风险回归模型分别生成调整后的风险比（RR）和风险比（HR）。同时，利用中介分析探讨早产对孕期化疗暴露与各研究结果之间关系的影响。
• 在1150例孕期癌症新发病例中，142例（12.3%）在孕期接受了化疗。孕期化疗与SNM-M的风险增加有关（RR 1.67, 95% CI: 1.13-2.46），但与NDD（HR 0.93, 95% CI: 0.71-1.22）和PCCC（HR 0.96, 95% CI: 0.80-1.16）无显著相关。早产（<34周和<37周）分别介导了75.8%和100%的化疗与SNM-M之间观察到的关系。
• 结论是，尽管孕期接受化疗的患者所生儿童在长期结果上普遍表现良好，但早产较为普遍，可能会导致不良新生儿结果的增加。

基于人工智能的术前放射组学亚型预测乳头状甲状腺癌患者预后和治疗反应

An AI-driven preoperative radiomic subtype for predicting the prognosis and treatment response of patients with papillary thyroid carcinoma – Clin Cancer Res – 2024

• 乳头状甲状腺癌（PTC）中8-28%的患者会经历复发，这使得风险分层和治疗变得复杂。我们之前识别出与不良预后相关的PTC炎性分子亚型。基于这一亚型，我们旨在开发和验证一种非侵入性的放射组学标志物，以预测PTC患者的预后和治疗反应。
• 我们从两个大型独立中心收集了术前超声图像（共2506例），以开发和验证炎症深度学习放射组学标志物（DLRI），该标志物用于预测PTC的炎性亚型，包括其与预后及抗炎传统中药（TCM）治疗的相关性。训练集1（64例）和内部验证集2（1108例）来自天津医科大学肿瘤研究所及医院。外部验证集1（76例）和外部验证集2（1258例）则来自复旦大学上海肿瘤中心。
• 我们开发的DLRI能够准确预测PTC的炎性亚型（训练集1中的AUC=0.97，外部验证集1中的AUC=0.82）。高风险DLRI与两组患者的不良无病生存显著相关（第一组HR=16.49, 95% CI: 7.92-34.35, P<0.001；第二组HR=5.42, 95% CI: 3.67-8.02, P<0.001）。DLRI能够独立预测无病生存，与临床病理变量无关（所有变量P<0.001）。此外，高风险DLRI的患者可能从抗炎TCM治疗中获益（HR=0.19, 95% CI: 0.06-0.55, P=0.002），而低风险DLRI的患者则没有。
• DLRI是一种可靠的非侵入性工具，可用于评估PTC患者的预后并指导抗炎TCM治疗。需要进一步的前瞻性研究来确认这些发现。

其它类

低体积液体活检中敏感且具成本效益的癌症检测DNA甲基化异质性的多重数字分析

Multiplex digital profiling of DNA methylation heterogeneity for sensitive and cost-effective cancer detection in low-volume liquid biopsies – Sci Adv – 2024

• 癌组织中的分子改变表现出细胞间的遗传和表观遗传异质性，复杂化了诊断检测的性能，特别是在早期癌症检测中。传统的液体活检方法在灵敏度和/或以成本效益的方式评估稀有表观等位基因变异的表观遗传异质性方面存在局限。
• 我们报告了一种名为REM-DREAMing（比例编码多重区分稀有表观等位基因熔融法）的创新方法，利用数字微流控平台，该平台整合了比例荧光多重检测方案和精确的数字高分辨率熔融分析，能够以低成本进行分子水平的异质甲基化模式并行分析，以检测液体活检中的癌症。
• 我们将该平台应用于同时评估五个甲基化生物标志物的分子间表观遗传异质性，以改善早期非小细胞肺癌的血液筛查。在48个来自有待确定的肺结节患者的低体积液体活检样本中，我们显示出分析分子间甲基化密度分布能够显著提升多基因甲基化生物标志物面板在早期癌症检测中的表现。

PARG抑制剂敏感性与卵巢癌临床模型中单链DNA缺口的积累相关

PARG inhibitor sensitivity correlates with accumulation of single-stranded DNA gaps in preclinical models of ovarian cancer – Proc Natl Acad Sci U S A – 2024

• 聚(ADP-核糖)糖苷酶（PARG）是一种去聚ADP-核糖化酶，能够通过从聚ADP-核糖化蛋白中移除聚ADP-核糖（PAR）来促进DNA修复。PARG的丧失或抑制会导致复制压力，并使癌细胞对DNA损伤剂产生敏感性。目前，PARG抑制剂正在针对具有同源重组缺陷（HRD）患者进行临床开发，例如携带生殖系或体细胞BRCA1/2突变的癌症患者。
• PARP抑制剂通过在复制过程中增加单链DNA缺口（ssGAPs）来杀死缺乏BRCA的癌细胞。我们的研究表明，PARG抑制剂（PARGi）处理同样会在敏感细胞中导致ssGAPs的积累，类似于PARP抑制剂的作用。PARGi处理会在敏感细胞中增加S期特定的PAR积累，这是滞后链上冈崎片段加工缺陷的标志，并诱导ssGAPs，而在抗药性细胞中则没有这种现象。
• PARGi还导致在敏感细胞中的复制叉和单链DNA位点处累积PAR。此外，PARGi在特定的HR缺陷及HR阳性患者来源的或患者衍生的异种移植（PDX）卵巢癌类器官中表现出单药治疗活性，药物敏感性与ssGAPs的积累直接相关。
• 总的来看，PARGi治疗在复制叉处造成PAR的毒性积累，从而导致由于经过冈崎片段加工缺陷而产生ssGAPs。无论BRCA/HRD状态如何，ssGAPs在卵巢癌细胞的临床前模型中的诱导与PARGi的敏感性相关。患者来源的类器官（PDOs）可能是测试PARGi敏感性和功能生物标志物的有用模型系统。

多发性复发脑膜瘤的多组学与临床分析揭示风险因素、潜在生物学及演变洞察

Multiomic and clinical analysis of multiply recurrent meningiomas reveals risk factors, underlying biology, and insights into evolution – Sci Adv – 2024

• 一类重要的脑膜瘤表现出具侵袭性特征，并且以多次复发为特征。我们识别了多发性复发脑膜瘤（MRMs）的临床、遗传和表观遗传预测因子，并评估这些脑膜瘤在患者匹配样本中的演变过程。
• 通过多变量二项式逻辑回归分析，我们发现MRMs与男性（P = 0.012）、部分切除（P = 0.001）、初诊时多个脑膜瘤的数量（P = 0.017）以及组织病理学表现（P = 0.002）显著相关。主要脑膜瘤的多组学分析显示，MRMs表现出更大的拷贝数缺失（P = 0.0313）和增加的DNA甲基化（P = 0.0155）。
• 在EDNRB基因敲减的小鼠脑膜瘤细胞中，该位点在MRMs中展现了更大的启动子甲基化和基因表达降低，且细胞增殖显著增加（P < 0.0001）。MRM复发样本与原发性样本相似，但拷贝数增加的负担更大（P < 0.0001）且甲基化水平增加（P = 0.0045）。
• 对MRMs的这种临床和多组学研究为未来这些挑战性肿瘤的生物标志物和治疗剂的开发提供了重要的启示。

综合分析肿瘤与邻近非肿瘤蛋白组学数据揭示SERPINH1作为肝细胞癌复发生物标志物和药物靶点

Integrated analysis of tumor and adjacent non-tumor proteomic data reveals SERPINH1 as a recurrence biomarker and drug target in hepatocellular carcinoma – Int J Biol Sci – 2024

• 肝细胞癌（HCC）术后复发率高导致患者预后不良，而目前针对复发的有效管理策略尚缺乏。
• 本研究基于五种癌症类型的七对肿瘤与非肿瘤邻近组织（NATs）蛋白组学数据集，系统探讨了肿瘤和NATs的分层及治疗价值对肿瘤复发的影响。NATs展示出稳定且不可替代的独立预后能力，为复发提供了补充的临床指标和肿瘤特征。与肿瘤组织相比，NATs在免疫、细胞外基质和血管生成等途径中具有更高的复发相关蛋白富集水平。
• 以HCC为例，我们识别出SERPINH1作为一种同时适用于肿瘤和NATs的复发生物标志物，具备药物靶向潜力，并通过独立的免疫组化队列和动物实验进行验证。具有高SERPINH1表达的患者，无论是在临床低复发风险组中，均显示出最高的5年复发率。针对SERPINH1的靶向可以有效延缓肿瘤的发生和进展。
• 本研究强调了NATs在复发预测和术后管理中的重要性，提出了一种同时关注肿瘤与NATs的复发管理策略，SERPINH1作为应对HCC术后复发的有价值生物标志物和药物靶点。

Ephrin A1刺激CCL2分泌，促进前转移生态位形成并促进胃癌肝转移

Ephrin A1 Stimulates CCL2 Secretion to Facilitate Pre-metastatic Niche Formation and Promote Gastric Cancer Liver Metastasis – Cancer Res – 2024

• 肝脏是胃癌（GC）远处转移的主要靶器官。肝脏前转移生态位 (PMN) 促进原发肿瘤和肝脏之间的关键通讯，从而在肝转移中发挥重要作用。鉴定驱动GC中PMN形成的分子机制有助于开发预防和治疗肝转移的策略。

• 本研究揭示了Ephrin A1 (EFNA1) 信号通路在PMN形成中的作用。GC细胞中EFNA1的过表达通过Hippo-YAP通路显著增加了CCL2的分泌。分泌的CCL2通过WNT/β-catenin通路激活肝脏PMN内的肝星状细胞 (HStCs)。抑制CCL2显著抑制了HStCs的活化，并减少了GC细胞中EFNA1信号通路触发的肝转移。此外，高CCL2表达与GC患者的预后不良相关。

• 总体而言，这些发现表明GC细胞中的EFNA1信号通路会上调CCL2，CCL2激活HStCs从而建立支持肝转移的肝脏前转移生态位。

(～￣▽￣)～C反应蛋白通过激活肺巨噬细胞中的FcγR2B诱导免疫抑制，从而促进肺转移

C-Reactive Protein Induces Immunosuppression by Activating FcγR2B in Pulmonary Macrophages to Promote Lung Metastasis – Cancer Res – 2024

• C反应蛋白(CRP)是一种肝脏来源的急性期反应蛋白，是与癌症预后不良相关的炎症的临床标志物。许多类型的癌症中CRP水平升高，并与转移风险显著增加相关，这表明CRP可能具有促转移作用。本研究发现，CRP通过抑制乳腺癌和黑色素瘤中肺巨噬细胞的抗癌能力来促进肺转移。

• 与野生型小鼠相比，小鼠中CRP的缺失抑制了乳腺癌和黑色素瘤细胞的肺转移，而对肿瘤生长没有显著影响。此外，CRP缺陷型小鼠的肺部富含活化的肺巨噬细胞，通过全身施用人CRP可以将其减少到野生型小鼠的水平。

• 从机制上讲，CRP以FcγR2B依赖性方式阻断了共生细菌诱导的肺巨噬细胞活化，从而损害了巨噬细胞介导的免疫监视，促进了荷瘤小鼠肺部转移前生态位的形成。因此，使用特异性CRP抑制剂治疗可激活肺巨噬细胞并体内减轻肺转移。

• 这些发现突出了CRP在肺转移中的重要性，这可能代表临床上晚期实体瘤患者的有效治疗靶点。

基于无细胞DNA的癌症筛查队列分析揭示了片段组学特征、核酸酶水平和血浆DNA浓度之间的联系

Analysis of a cell-free DNA-based cancer screening cohort links fragmentomic profiles, nuclease levels, and plasma DNA concentrations – Genome Res – 2024

• 血浆中循环无细胞DNA (cfDNA) 的浓度是液体活检可靠性的重要决定因素，但导致个体间cfDNA浓度差异的生物学机制仍未探明。血浆cfDNA的浓度受其释放和清除之间相互作用的调控。我们假设核酸酶对cfDNA的清除可能是导致个体间cfDNA浓度差异的机制之一。

• 我们对862名健康个体的血浆cfDNA进行了片段组学分析，其cfDNA浓度范围为1.61-41.01 ng/mL。我们观察到，随着cfDNA浓度的增加，较大的DNA片段(231-600 bp)增加，较短的DNA片段(20-160 bp)频率降低，G末端基序频率增加。末端基序反卷积分析显示，cfDNA浓度较高的受试者中DNASE1L3和DFFB的贡献降低。血浆DNA浓度最高的五名受试者（前0.58%）的血浆中DNASE1L3蛋白水平异常降低。

• 通过机器学习可以从片段组学特征推断cfDNA浓度，并且与测量的cfDNA浓度高度相关。这种方法可以推断特定组织类型的cfDNA分数浓度，例如胎儿和肿瘤部分。

• 这项工作表明，不同cfDNA浓度的个体与cfDNA库的特征性片段组学模式相关；并且核酸酶介导的DNA清除是影响cfDNA浓度的关键参数。了解这些机制有助于增强对临床感兴趣的cfDNA种类（包括循环胎儿和肿瘤DNA）的测量。

(～￣▽￣)～NOTCH1驱动肝细胞癌中性别差异免疫反应

NOTCH1 drives sexually dimorphic immune responses in hepatocellular carcinoma – Cancer Discov – 2024

• 肝细胞癌（HCC）表现出显著的性别差异，男性的发病率是女性的2-3倍；然而，性别在HCC免疫疗法反应中的作用仍未明确。
• 本研究表明，NOTCH1作为HCC中的一个少有研究的癌基因，能够引发性别差异的抗肿瘤免疫和对FDA批准的免疫疗法的反应。
• 我们发现，携带NOTCH1驱动肿瘤的雄性小鼠显示出增强的抗肿瘤免疫反应，该反应在小鼠中由树突状细胞和T细胞介导。相反，携带NOTCH1驱动肿瘤的雌性小鼠则出现免疫逃逸和对免疫疗法的抵抗，这种抵抗源于树突状细胞介导的CD8+ T细胞的引导和激活缺陷；通过CD40激动剂进行治疗能够恢复这一缺陷。机制研究表明，性别差异的免疫反应是由性染色体中的基因介导的，而不是由性激素影响的。
• 整体而言，我们的研究揭示了NOTCH1与癌症免疫之间的意外关联，并强调了通过CD40激动剂恢复DC-CD8+ T细胞轴以改善治疗结果的潜力。这些发现不仅为理解肝细胞癌的性别差异提供了新视角，还为基于免疫的治疗策略的优化指明了方向，从而提高不同性别患者的治疗效果。

长链非编码RNA维持核糖体类朊蛋白的功能相位状态以促进rRNA加工

lncRNAs maintain the functional phase state of nucleolar prion-like protein to facilitate rRNA processing – Mol Cell – 2024

• 具有类朊蛋白结构域的蛋白质的液-固相转变与神经退行性疾病和衰老密切相关。高蛋白浓度是触发这种转变的一个重要因素。然而，包括纤维蛋白（FBL）在内的几种类朊蛋白，在某些细胞特别是癌细胞中表现出相对高的表达水平，却没有明显的相变或生长停滞。细胞如何维持类朊蛋白的蛋白稳态仍不清楚。
• 本文以FBL为例来探讨这个问题。研究发现，长链非编码RNA DNAJC3-AS1能够通过两种机制缓冲FBL的凝聚行为，维持人类细胞系中纤维成分/致密纤维成分（FC/DFC）单元的状态和功能。
• 具体而言，DNAJC3-AS1不仅促进FBL的凝聚，还通过与多种类朊蛋白结合并部分阻断其相互作用来抑制过度聚集。这表明lncRNA可以提供缓冲系统，以维持类朊蛋白的功能相位状态。
• 我们提出lncRNAs在维持类朊蛋白的功能相位状态方面发挥了重要的作用，为进一步理解其在细胞内的生理功能提供了新的视角。

通过基因组感知注释CRISPR导向，验证变异细胞系中的靶标并增强筛选发现

Genome-aware annotation of CRISPR guides validates targets in variant cell lines and enhances discovery in screens – Genome Med – 2024

• CRISPR-Cas9技术革命性地改变了基因筛选，能够提供关于基因必要性和药物基因相互作用的信息。该技术易于部署，并且有许多商用的CRISPR文库可供使用。然而，设计CRISPR文库所使用的参考基因组与正在研究的细胞系之间的差异可能导致信号丢失或引入偏差。这种问题在处理变异细胞系（如癌细胞系）时尤为严重。
• 本研究呈现了一种算法，称为EXOme-guided Re-annotation of nuCleotIde SEquences（Exorcise），该算法利用序列搜索检测并纠正CRISPR文库中的错误注释。Exorcise验证CRISPR靶标在目标基因组中的存在，并应用现有的外显子注释来修正CRISPR文库。我们将Exorcise应用于对Addgene提供的 pooled CRISPR文库进行重新注释，发现基于更宽松参考序列设计的文库存在更多的错误注释。在模拟的CRISPR筛选中，我们对常见的错误注释进行建模，发现它们对中等范围的命中发现产生了不利影响。
• 通过在Dependency Map (DepMap)和DNA损伤反应CRISPR筛选查看器（DDRcs）中的数据集上应用Exorcise来确认这一点，我们发现应用Exorcise后发现能力得到改善，同时保持了最强的命中结果。
• 总之，聚合CRISPR文库将导向序列映射到基因，这些映射可能因文库设计宽松或研究变异细胞系而无法直接使用。通过重新注释CRISPR导向，Exorcise可以将CRISPR实验聚焦于正在研究的细胞系的基因组。Exorcise可以在文库设计阶段或分析阶段应用，允许对已完成的筛选进行事后再分析。

细胞内内源性无序蛋白质的全局分析

Global analysis of endogenous protein disorder in cells – Nat Methods – 2024

• 蛋白质结构中的无序性和灵活性对于生物功能至关重要，但也可能导致疾病的发生，如神经退行性疾病。然而，在生物基质中对蛋白质折叠进行全组蛋白特征分析仍然具有挑战性。
• 在此，我们提出了一种使用双功能化学探针——TME的方法，能够原位捕获、富集和量化细胞内的内源性无序蛋白质。TME在选择性与表面暴露和灵活环境中的游离半胱氨酸结合时，表现出荧光开启效应，这是蛋白质无序的独特特征。通过基于亲和力的蛋白组学方法，我们识别了基础无序蛋白质以及在应激下折叠状态发生变化的蛋白质，甚至能够覆盖低丰度蛋白质。
• 在来自帕金森病患者和健康对照者的淋巴母细胞系中，我们的TME基础策略比裂解液分析方法更有效地区分了这两组。高通量TME荧光和蛋白质组学进一步揭示了细胞适应蛋白稳态应激的普遍质量控制机制，该机制通过采用倾向于聚集的分布并将无序蛋白质隔离来实现，如在亨廷顿病细胞模型中所示。
• 总体而言，我们的方法为理解和定量分析细胞内蛋白质无序提供了一种新颖的工具，并为研究与蛋白质折叠相关的疾病机制开辟了新途径。

DNA缺口可触发引发复制的断裂

DNA nicks in both leading and lagging strand templates can trigger break-induced replication – Mol Cell – 2024

• 复制叉与未修复的DNA单链断裂（SSBs）相遇时，可能会产生单端和双端双链断裂（seDSBs和deDSBs）。单端双链断裂可以通过引发复制（BIR）进行修复，该机制是一种高突变性的路径，被认为是许多驱动癌症发展的突变和基因组重排的来源。然而，BIR的发生频率及其是否能被引导自领先和滞后模板链的单链断裂尚不明确。
• 通过使用特定位置和链的单链断裂，该断裂是由多种切割酶（如CRISPR-Cas9 nickase）生成的，我们展示了在裂殖酵母中，领先和滞后模板链的单链断裂通常转化为双端双链断裂，后者则通过同源重组修复。然而，这两种类型的单链断裂也可以触发引发复制的修复机制，当复制叉收敛延迟且非同源末端连接蛋白Ku70被删除时，这些事件的发生频率会增加。
• 本研究揭示了DNA损伤修复机制的复杂性，表明在不同的生物学背景下，单链断裂对基因组稳定性有重要影响。这些发现可能有助于深化我们对癌症相关突变及其机制的理解，并为癌症治疗提供新的思路。

识别结直肠癌特异性脆弱性：Wnt驱动的长链非编码转录组

Identifying colorectal cancer-specific vulnerabilities in the Wnt-driven long non-coding transcriptome – Gut – 2024

• 异常的Wnt信号通路激活是结直肠癌（CRC）的关键驱动因素，对肿瘤的生长和进展至关重要。尽管Wnt级联路径下游的蛋白编码目标基因已被广泛研究，但长链非编码转录组尚未完全阐明。
• 本研究旨在全面揭示Wnt调控的长链非编码转录组，并利用重要的分子作为新的治疗靶点。
• 我们使用全球运行序列技术（global run-on sequencing）来定义结直肠癌中β-连接蛋白调控的长链非编码RNA（lncRNAs）。随后，采用CRISPR干扰筛选来建立这些lncRNAs在结直肠癌长期扩增中的功能相关性。
• 我们发现LINC02418对癌细胞克隆性扩展至关重要。机制上，LINC02418通过调节MYC表达水平，促进结直肠癌干细胞的功能并防止终末分化。此外，我们开发了有效的小干扰RNA（siRNA）疗法，以在体内靶向LINC02418 RNA。
• 我们提出，癌症特异性的Wnt调控lncRNAs提供了新的治疗机会，以干预Wnt信号通路，而该通路迄今为止一直难以实现有效的药理抑制。

NIT2抑制BRD1相分离并限制氧化磷酸化以增强胃癌的化疗敏感性

NIT2 dampens BRD1 phase separation and restrains oxidative phosphorylation to enhance chemosensitivity in gastric cancer – Sci Transl Med – 2024

• 5-氟尿嘧啶（5-FU）的化疗抗性是导致胃癌（GC）治疗反应不佳和预后不良的重要原因，目前克服化疗抗性的有效策略有限。
• 我们利用CRISPR-Cas9系统发现，硝基酰化酶家族成员2（NIT2）能够独立于其代谢功能逆转化疗抗性。NIT2的缺失或低表达导致GC细胞系、患者来源的类器官和异种移植肿瘤中5-FU抗性的出现。
• 在机制上，NIT2与含溴结构域蛋白1（BRD1）相互作用，抑制HBO1介导的组蛋白H3第14位赖氨酸乙酰化（H3K14ac）及RELA靶向的氧化磷酸化（OXPHOS）基因表达。在5-FU刺激下，NIT2在Y49位点被Src磷酸化，促进NIT2与BRD1的解离，随后与E3泛素连接酶CCNB1IP1结合，导致NIT2的自噬降解。因此，NIT2蛋白的减少使得BRD1形成相分离，并与组蛋白H3结合，同时由于抑制生长抑制家族成员4介导的RELA泛素化，RELA的稳定性增加。
• 此外，NIT2表达与H3K14ac和OXPHOS呈负相关，而与GC患者的化疗反应和预后呈正相关。
• 我们的研究揭示了NIT2在化疗抗性中的多重功能，并强调了通过二甲双胍阻断OXPHOS在NIT2缺失后增强5-FU化疗敏感性的可能性。

在铂敏感复发性卵巢癌中应用加热腹腔化疗：生存评估的随机试验（HORSE; MITO-18）

Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy in Platinum-Sensitive Recurrent Ovarian Cancer: A Randomized Trial on Survival Evaluation (HORSE; MITO-18) – J Clin Oncol – 2024

• 本研究旨在探讨在铂敏感的复发性上皮卵巢癌患者中，是否将加热腹腔化疗（HIPEC）与二次细胞减灭手术（SCS）联合使用相较于仅进行SCS能够提高无进展生存期（PFS）。
• 这是一个多中心随机III期研究。在手术时对残余肿瘤≤0.25 cm的病例进行随机分配。实验组于手术结束时接受75 mg/m²的顺铂（CDDP）HIPEC，持续60分钟，温度为41.5°C。两个组均接受术后基于铂的化疗。主要终点是PFS，次要终点为安全性概况和复发后生存期（PRS）。
• 共167名患者接受了随机分配，其中82名患者接受SCS联合HIPEC（实验组），85名患者接受单纯SCS（对照组）。中位随访时间为83个月（四分位间距，64-102）。
• 在仅进行手术的组中，中位PFS为23个月（95% CI, 17至29），而在进行细胞减灭手术并接受HIPEC的组中，中位PFS为25个月（95% CI, 18至32）。五年PRS概率在SCS组为61.6%（95% CI, 50.8至72.4），在SCS加HIPEC组为75.9%（95% CI, 66.5至85.3）。两组的术后任何级别不良事件发生率相似。
• 结论是，加热腹腔化疗的加成对铂敏感性腹腔复发患者的无进展生存期没有显著的益处。

用于预测卵巢癌氟铂耐药性和转移的斑马鱼患者来源异种移植系统

Zebrafish patient-derived xenograft system for predicting carboplatin resistance and metastasis of ovarian cancer – Drug Resist Updat – 2024

• 卵巢癌（OC）在肿瘤学中仍然是一个重大挑战，原因在于服药耐药和疾病复发率高，尤其是在经过手术和基于铂的化疗后。尽管这些治疗方法被广泛使用，但目前尚无有效的生物标志物可用于识别哪些患者能够对治疗作出积极反应。
• 本研究引入了一种斑马鱼患者来源异种移植（PDX）系统，能够在快速的3天测试周期内重现OC患者观察到的氟铂反应和转移行为。
• 我们使用了两种卵巢癌细胞系：对氟铂敏感的A2780和耐药的OVCAR8，用于评估在小鼠和斑马鱼异种移植模型中对治疗的不同反应。从16名OC患者中提取的肿瘤组织被植入斑马鱼胚胎，以测试氟铂响应并预测转移。此外，八个临床OC样本被直接植入斑马鱼胚胎以进行概念验证示范。
• 结果显示，斑马鱼异种移植模型准确反映了在体外和小鼠模型中观察到的氟铂敏感性和耐药性模式。该斑马鱼PDX模型的植入成功率达到67%，而移植成功率为100%。值得注意的是，该模型有效区分了转移性和非转移性疾病，ROC曲线下面积（AUC）为0.818。此外，斑马鱼PDX模型与患者特异性对氟铂的反应高度一致。
• 该斑马鱼PDX模型提供了一个快速、准确且临床相关的平台，用于评估卵巢癌患者的氟铂反应和预测转移。它在推进个性化医学方面具有重要潜力，能够提供更精确的治疗结果预测和个体化治疗策略。

与早期肿瘤进展相关的人胃肠道代谢性变化类器官中的分歧谱系轨迹和遗传学特征

Divergent lineage trajectories and genetic landscapes in human gastric intestinal metaplasia organoids associated with early neoplastic progression – Gut – 2024

• 胃肠道代谢性变化（IM）是一个临床前癌症阶段，涵盖了一个在形态学上波动的谱系，但在现有人类细胞系模型中表现不佳。我们的目标是建立和表征人类IM细胞模型，以更好地理解IM在癌症谱系中的进展。
• 我们建立了一个大型的人胃IM类器官（IMO）队列（n=28）及其克隆衍生物，并与正常胃类器官（n=42）进行比较。进行了全面的多组学分析和功能特征研究。
• 单细胞转录组分析揭示了IMO细胞在混合型胃/肠至高级肠分化谱系之间的广泛分布。它们的谱系轨迹连接了不同的循环和静止干细胞及其前体，突显了胃IM转变的差异以及IM可能源自STMN1循环峡部干细胞的潜力。混合型IMOs表现出受损的分化潜力，超越胃或肠命运的高谱系可塑性和胎儿基因程序的再激活。来自胃IM和癌组织的细胞群体与来自IMOs的细胞群体高度相似，并展现出胎儿特征。
• 在基因组上，IMOs显示出较高的突变负担、频繁的20号染色体增益以及许多肠道和胃部基因的表观遗传失调。在功能上，IMOs独立于FGF10，并下调了FGFR2。几个IMOs展现了一种无细胞基质粘附的亚群体，表现出20号染色体增益但缺乏关键癌基因驱动突变，可能代表IM诱导的胃癌的最早期肿瘤前体。
• 总体而言，我们的IMO生物库捕捉到了IM的异质性，揭示了IM发生和进展的机制洞察，提供了研究早期胃肿瘤转化和化学预防的理想平台。

(～￣▽￣)～PD-1和CD73在初始CD4+ T细胞反应自我抗原中的协同抑制作用

PD-1 and CD73 on naive CD4+ T cells synergistically limit responses to self – Nat Immunol – 2024

• 疫苗接种自源和外源肽诱导特异性CD4+ T细胞的扩展，但后者通常比前者更强，这一机制尚不清楚。本研究通过对小鼠主要组织相容性复合体II类肽组的计算分析，测试了初始CD4+ T细胞谱系对自我抗原的特异性是如何受到胸腺负向选择影响的，结果发现负向选择仅部分解释了对自我和外源性抗原反应的差异。
• 在未感染和未接种疫苗的小鼠中，我们发现自我特异性CD4+ T细胞的程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和CD73的mRNA及蛋白水平高于外源性CD4+ T细胞。药理学或基因层面的PD-1和CD73阻断显著增强了自我特异性CD4+ T细胞对疫苗的扩增，且其转录组与外源性CD4+ T细胞相似。
• 我们得出结论，PD-1和CD73协同限制了CD4+ T细胞对自我抗原的反应。这些观察结果对耐受性疫苗和癌症免疫疗法的发展具有重要启示。

阐明晚期前列腺癌中获得性PARP抑制剂耐药性

Elucidating acquired PARP inhibitor resistance in advanced prostate cancer – Cancer Cell – 2024

• PARP抑制（PARPi）在具有同源重组修复（HRR）缺陷的去势抵抗型前列腺癌（CRPC）中显示出抗肿瘤活性。然而，导致PARPi耐药的机制尚不完全清楚。虽然恢复BRCA基因的获得性突变已有大量文献报道，但其临床相关性、发生频率和生成机制仍不明了。此外，在BRCA2同源性缺失（HomDel）CRPC中，耐药性的产生机制仍然未知。
• 通过评估在TOPARP-B试验中接受治疗的转移性CRPC患者的样本，我们发现大多数BRCA2/PALB2突变肿瘤（79%）在治疗结束时出现恢复突变。大多数恢复突变通过框移删除介导，其中60%伴随有DNA微同源，暗示POLQ介导的修复机制。
• 恢复突变的数量及其被检测的时机与影像学无进展生存期和总生存期相关（p < 0.01）。在BRCA2 HomDels的情况下，PARPi之后观察到稀有亚克隆的选择，其不携带BRCA2-HomDel，这一发现通过单细胞循环肿瘤细胞基因组学、活检荧光原位杂交（FISH）和RNAish得到了验证。
• 这些数据支持在PARPi耐药中需要恢复的HRR功能的观点，提示寻找新的治疗策略以克服这一耐药性挑战。

脂质纳米粒介导的mRNA向CD34+细胞的递送

Lipid nanoparticle-mediated mRNA delivery to CD34+ cells in rhesus monkeys – Nat Biotechnol – 2024

• 外源性工程造血干细胞（HSCs）的移植可以产生显著的临床反应，但也伴随骨髓动员、化疗条件化及其他因素导致的不良事件风险。HSCs可以通过装饰有靶向组分的脂质纳米粒（LNPs）进行体内修饰，这增加了制造复杂性。
• 为此，我们筛选了105种无靶向配基的LNP，以有效定位小鼠骨髓。我们报告了一种名为LNP67的LNP，在小鼠体内成功将mRNA递送至HSCs，并在体外递送至人类初级HSCs，以及在猕猴（Macaca mulatta）体内向CD34+细胞递送，剂量为0.25和0.4 mg/kg。在无动员和无条件的情况下，LNP67能够将mRNA传递至HSC及其祖细胞（HSPCs），同时还能递送到猕猴的肝脏，而未引起血清细胞因子激活。
• 这些数据支持了在非人灵长类动物中，进行无需靶向配基的HSC和HSPC的体内递送是可行的这一假设。此研究为进一步的临床应用奠定了基础，并显示了脂质纳米粒在基因治疗中的潜力。

阿尔茨海默病遗传和散发形式的空间与单核转录组分析

Spatial and single-nucleus transcriptomic analysis of genetic and sporadic forms of Alzheimer’s disease – Nat Genet – 2024

• 阿尔茨海默病（AD）的发病机制依赖于环境和遗传因素，其分子病因尚不清楚。
• 本文呈现了对晚发散发性阿尔茨海默病和唐氏综合征相关阿尔茨海默病（DSAD）的空间转录组（ST）和单核转录组的调查。研究DSAD为我们增强对AD转录组的理解提供了机会，可能填补了遗传小鼠模型与散发性AD之间的差距。
• 我们识别了可能导致皮质层偏好性病理积累的转录组变化。空间共表达网络分析揭示了瞬时和区域限制的疾病过程，包括在上皮层中失调的胶质炎症程序，这与AD的遗传风险和淀粉样蛋白相关过程有关。细胞间通信分析进一步将该基因程序置于失调的信号网络之中。
• 最后，我们从一个淀粉样AD小鼠模型生成了ST数据，以识别具有构象上下文的跨物种淀粉样蛋白相关的转录组变化。这些发现可能为理解AD的发病机制和潜在的治疗靶点提供了线索。

铁死亡中性粒细胞诱导乳腺癌的免疫抑制和化疗耐药

Ferroptotic Neutrophils Induce Immunosuppression and Chemoresistance in Breast Cancer – Cancer Res – 2024

• 在肿瘤细胞中诱导铁死亡已成为治疗对传统治疗方法难以应对的恶性肿瘤的新策略。然而，免疫细胞在肿瘤微环境（TME）中发生铁死亡的后果需要更深入的理解，以充分实现此方法的潜在价值。
• 本研究发现，在化疗耐药的乳腺癌中，中性粒细胞对铁死亡具有高度敏感性。在与耐药相关的中性粒细胞中，酰基转移酶MBOAT1的降低导致磷脂重新编程，使其对单不饱和脂肪酸的偏好转变为多不饱和脂肪酸，从而增加了其对铁死亡的易感性。铁死亡的中性粒细胞分泌PGE2、IDO和氧化脂质，抑制抗肿瘤CD8+ T细胞的增殖和细胞毒性。
• 此外，中性粒细胞的铁死亡与一种特定亚群的IL-1beta+CXCL3+CD4+（Fer-CD4）T淋巴细胞密切相关，该细胞在化疗耐药肿瘤中富集。Fer-CD4 T细胞通过调节MBOAT1表达来促进中性粒细胞的铁死亡，这一过程通过IL-1beta/IL-1R1/NF-kappaB信号通路进行。此外，Fer-CD4 T细胞分泌CXCL3、IL-8和S100A9以补充TME中的中性粒细胞库。反过来，铁死亡的中性粒细胞促进了Fer-CD4 T细胞的分化。
• 在自发肿瘤发生的小鼠模型中，针对IL-1beta+ CD4+ T细胞或IL-1R1+中性粒细胞可打破这种相互作用，抑制中性粒细胞的铁死亡，提高抗肿瘤免疫，并克服化疗耐药性。总体而言，这些发现揭示了中性粒细胞铁死亡在塑造免疫环境方面的作用，并提出了恢复乳腺癌免疫监视和化疗敏感性的诱人靶点。

机器学习/组学类

单细胞多组学测序揭示胶质母细胞瘤特定区域的可塑性以实现互补治疗靶向

Single-cell multi-omics sequencing uncovers region-specific plasticity of glioblastoma for complementary therapeutic targeting – Sci Adv – 2024

• 胶质母细胞瘤（GBM）细胞具有高度的异质性和侵袭性，导致治疗抵抗和复发。然而，肿瘤内及其远端的分子调控机制仍不明确。
• 在此研究中，我们收集了来自肿瘤核心（TC）和肿瘤周围脑组织（PTB）的配对组织，进行了整合的单细胞RNA测序（snRNA-seq）和单细胞ATAC测序（snATAC-seq）分析。
• 从TC浸润到PTB的肿瘤细胞在转录组水平上表现得更像是少突胶质细胞前体，而非星形胶质细胞。双组学分析进一步表明，肿瘤基因组中的远端调控区域及特定转录因子可能是区域异质性的潜在决定因素。值得注意的是，尽管激活蛋白1（AP-1）在所有GBM状态下均处于活跃状态，其从TC到PTB的活性却有所下降，而另一个转录因子BACH1则呈现相反的趋势。对AP-1和BACH1的联合抑制在小鼠模型中比单靶治疗更有效地减缓肿瘤进展并延长生存时间。
• 综合我们的研究发现，浸润的GBM细胞表现出显著的分子改变，并且针对肿瘤内异质性及其远端的组合治疗具有协同作用。

多组学分析揭示了从前癌病变到肺腺癌早期进展的分子变化

Multi-omics Analysis Reveals Molecular Changes During Early Progression of Precancerous Lesions to Lung Adenocarcinoma in Never-Smokers – Cancer Research – 2024

• 肺癌是全球癌症死亡的最常见原因，肺腺癌（LUAD）作为最常见的肺癌亚型，其发病率在东亚显著上升。早期诊断能够提高生存率，但这需要对早期肿瘤发生过程中的分子变化有更深入的理解，特别是在非吸烟者中。
• 本研究对94名有癌前病变的东亚患者（25例患有非典型腺瘤增生[AAH]；69例患有原位腺癌[AIS]）及73例具有早期浸润性病变（微浸润腺癌[MIA]）的患者进行了全外显子组测序和RNA测序。
• 细胞分析揭示内皮细胞和基质细胞的活性可用于将肿瘤分类为病理上定义的病变类型中的分子亚型。这些亚型与放射学上定义的病变类型相关联，并对应于LUAD早期进展过程中的免疫细胞浸润。空间转录组分析显示了MIA样本中上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞和浆细胞的分布。分子病变亚型的特征化确定了阳性选择的突变模式，并建议晚期AIS类型中的血管生成可能促成MIA类型的组织浸润。
• 本研究提供的资源可能有助于改善早期诊断和患者预后，研究结果也提示了早期疾病干预的可能方法。

(～￣▽￣)～ 基于单细胞RNA数据的单细胞水平基因分型（SIGURD）

SIngle cell level Genotyping Using scRna Data (SIGURD) – Brief Bioinform – 2024

• 通过考虑测量转录本中的变异，利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）可以评估体细胞变异的状态并表征其克隆性。然而，由于每个转录本的读数稀疏（非常少的读数）或实验协议的偏差（倾向于捕获转录本的3’端），捕捉体细胞变异的可能性非常小。这一问题可以通过靶向测序或使用线粒体变异作为克隆识别的自然条形码来克服。目前可用的计算工具主要集中于基因分型，但未能提供对体细胞和线粒体变异的联合分析功能，以及检测克隆的基因表达变化等功能分析。

• 在此，我们提出SIGURD – R package – 文档丰富（SIngle cell level Genotyping Using scRna Data），它是一个基于R的管道，用于scRNA-seq数据的克隆分析。SIGURD允许通过利用体细胞和线粒体变异对克隆进行量化。SIGURD还支持克隆检测后的功能分析：如克隆与细胞群体的关联、跨克隆检测差异表达基因以及体细胞和线粒体变异的关联。

• 我们通过分析来源于骨髓增殖性肿瘤患者的集落形成细胞的单细胞数据，展示了SIGURD的强大功能。

定向常规FFPE组织蛋白组分析：来自1220例泛癌症研究的见解

Towards routine proteome profiling of FFPE tissue: insights from a 1,220-case pan-cancer study – EMBO J – 2024

资源： PanFFPE 已经入库

• 形式固定石蜡包埋（FFPE）标本的蛋白组分析已逐渐被认可，成为癌组织分子生物标志物发现的重要方法。然而，目前的研究主要集中在单一癌症实体，案例数量有限，并未评估实验工作流程的长期表现。
• 本研究分析了来自六种癌症实体的1220个肿瘤样本，这些样本在三年内进行处理。关键发现包括需要一种新的归一化方法，以确保在不同队列中进行LC-MS/MS分析时样本加载的均等性和可重复性。
• 结果显示，肿瘤的蛋白质分析深度平均超过4000种蛋白质，同时发现当前软件未能处理如此大量的基于离子迁移率的在线分级数据集。我们报告了第一份全面的泛癌症FFPE材料蛋白组表达资源，涵盖11000种蛋白质，这对科学界具有直接的实用价值，并且可以通过网络资源进行探索。这一资源使得多种分析成为可能，包括患者与群体之间的蛋白质定量比较、代表来源组织的蛋白质指纹的发现，以及某些癌症实体中富集的蛋白质的识别。
• 本研究为FFPE样本的常规蛋白组分析奠定基础，促进了癌症生物标志物的发现和相关研究的开展。

生成对抗网络准确重建全癌种组织学特征

Generative adversarial networks accurately reconstruct pan-cancer histology from pathologic, genomic, and radiographic latent features – Sci Adv – 2024

但也可能会被用在HE染色图像的造假

• 人工智能模型在肿瘤组织学分析中越来越多地被应用，执行从常规分类到分子特征识别等多种任务。这些方法将癌症组织学图像提炼成高层次特征用于预测，但理解这些特征的生物学意义仍然充满挑战。
• 我们提出并验证了一种定制的生成对抗网络HistoXGAN，能够使用常见特征提取器产生的特征向量重建具有代表性的组织学图像。
• 我们在29种癌症亚型中评估了HistoXGAN，并证明重建的图像保留了关于肿瘤分级、组织学亚型和基因表达模式的信息。HistoXGAN的应用使我们能够展示深度学习模型的基础组织学特征，以便于识别可操作的突变，并确定模型在预测中对组织学批次效应的依赖性。
• 此外，我们还证明了可以从放射影像准确重建肿瘤组织学，为“虚拟活检”提供了新方法。这种方法不仅增强了我们对肿瘤信息的理解，还为临床医学中的实际应用开辟了新的途径。

功能转录组学景观为多发性骨髓瘤的治疗策略提供信息

The Functional Transcriptomic Landscape Informs Therapeutic Strategies in Multiple Myeloma – Cancer Res – 2024

什么类型的转录组学？

• 多发性骨髓瘤（MM）是一种影响骨髓中驻留浆细胞的癌症，已经批准了一些治疗药物用于其治疗。为了优化治疗效果，药物反应的预测性生物标志物能够为临床策略提供指导。本研究展示了一项针对MM患者肿瘤样本的综合功能基因组分析，这些样本被评估其对37种药物的体外药物敏感性，以及临床变量、细胞遗传学、突变特征和转录组数据。
• 这一分析揭示了一种MM转录组拓扑结构，能够生成与体外药物敏感性相关的“足迹”，这些足迹在预测和机理应用方面均具有重要意义。针对抗CD38单克隆抗体达鲁妥昔单抗和核输出抑制剂塞利奈克索的转录组足迹验证表明，这些足迹可以准确分类临床反应。
• 分析进一步揭示，达鲁妥昔单抗和塞利奈克索具有反相关的耐药机制。在三项独立的临床试验中，在达鲁妥昔单抗化疗后立即采用基于塞利奈克索的方案与改善生存率相关，这支持了涉及序贯治疗的进化策略。
• 这些发现表明，这一独特的资源库和计算框架可以被用来推动底层生物学的了解，并识别出改善MM治疗的治疗策略。

基于有向图神经网络的多视角学习框架用于预测未知类型癌症标志物

Multi-view learning framework for predicting unknown types of cancer markers via directed graph neural networks fitting regulatory networks – Brief Bioinform – 2024

项目包未可见

• 发现复杂疾病，特别是癌症的诊断和治疗生物标志物，长期以来一直是分子关联预测研究中的中心挑战，为深入理解复杂疾病提供了有希望的途径。为此，研究人员开发了多种网络基础的预测技术，旨在针对特定的分子关联。然而，现有研究受到还原论和网络表示学习的局限，通常过于聚焦于单一关联类型的高预测效率，而忽视了未知类型关联的发现。此外，如何有效利用网络结构拟合调控网络的交互性质，并结合特定案例的生物标志物验证，仍然是癌症生物标志物预测方法未解决的问题。
• 为了克服这些局限性，我们提出了一个基于有向图神经网络（DGNN）的多视角学习框架CeRVE，用于预测未知类型的癌症生物标志物。CeRVE通过多视角特征学习有效提取和整合子图信息。随后，CeRVE利用DGNN模拟整个调控网络，传播节点属性特征并提取分子之间的各种交互关系。
• 此外，CeRVE通过癌症基因组图谱构建了三种癌症及相邻正常组织的比较分析矩阵，并通过mRNA、微小RNA及长非编码RNA的差异表达分析识别出多种潜在的癌症生物标志物。对72种癌症的多种生物标志物的计算测试表明，CeRVE在癌症生物标志物预测中表现优越，为AI辅助的疾病生物标志物发现提供了强大的工具和有意义的方法。

(～￣▽￣)～ IPFMC: 一种增强多组学聚类的迭代通路融合方法

IPFMC: an iterative pathway fusion approach for enhanced multi-omics clustering in cancer research – Brief Bioinform – 2024

已经入库

• 利用多组学数据进行聚类（癌症亚型分析）对精准医学研究至关重要。尽管已有多种方法被提出，但目前的方案要么表现不佳，要么缺乏生物学可解释性，限制了这些方法的实际应用。
• 基于一个生物学假设，即具有相同亚型的患者可能表现出类似的失调通路，我们开发了一种增强多组学聚类的迭代通路融合方法（IPFMC），这是一种新的多组学聚类方法，涉及两个数据融合阶段。在第一阶段，使用通路信息对各层的组学数据进行分区，迭代选择重要的通路以代表样本，最终整合来自多条通路的表示信息。在第二阶段，应用相似性网络融合，将来自多个组学的表示信息进行整合。
• 通过对癌症基因组图谱（TCGA）中的九个癌症数据集进行比较实验，并与10种代表性方法进行系统比较，结果显示IPFMC在性能上优于这些方法。
• 此外，我们方法识别的生物通路和基因具备生物学意义，证明了其卓越的聚类性能以及良好的生物学可解释性。

基于集合变换器的多实例学习预测内膜癌和结直肠癌的病理亚型及肿瘤突变负担

Ensemble transformer-based multiple instance learning to predict pathological subtypes and tumor mutational burden from histopathological whole slide images of endometrial and colorectal cancer – Med Image Anal – 2024

• 在内膜癌（EC）和结直肠癌（CRC）中，除了微卫星不稳定性，肿瘤突变负担（TMB）逐渐受到关注，成为一个可以临床应用的基因组生物标志物，用于确定哪些患者可能受益于免疫检查点抑制剂。高TMB特征在于大量突变基因的存在，这些基因编码异常的肿瘤新抗原，并暗示更好的免疫治疗反应。因此，部分高TMB的EC和CRC患者可能有更高的机会接受免疫治疗。TMB的测定主要通过全外显子测序或下一代测序进行，这些方法成本高且难以在所有临床病例中广泛应用。因此，迫切需要有效、高效、低成本且易于获取的工具，以区分EC和CRC患者的TMB状态。
• 在本研究中，我们提出了一种深度学习框架，即基于集合变换器的多实例学习（ETMIL）结合自监督学习视觉变换器特征编码器，旨在直接从EC和CRC患者的H&E染色全切片图像（WSI）中预测病理亚型和TMB状态，这对病理分类和癌症治疗计划均有帮助。
• 我们的框架在两个不同的癌症队列中进行了评估，包括一个包含529名患者的内膜癌队列（918个组织病理WSI）和一个包含594名患者的结直肠癌队列（1495个WSI），均来自癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas）。实验结果显示，所提方法在癌症亚型分类和TMB预测上表现出卓越的性能，优于七种最先进的方法。Fisher精确检验进一步验证了所提模型的预测与实际癌症亚型或TMB状态之间的关联都极为强烈（p<0.001）。
• 这些有希望的发现表明，我们所提方法在通过准确预测EC和CRC亚型及TMB状态以指导个性化治疗决策中的潜力，为EC和CRC患者的有效免疫治疗规划提供支持。

临床肿瘤案例评估的多模态人工智能聊天机器人的表现

Performance of Multimodal Artificial Intelligence Chatbots Evaluated on Clinical Oncology Cases – JAMA Netw Open – 2024

• 多模态人工智能（AI）聊天机器人能够处理复杂的医学图像和基于文本的信息，这可能会提高其作为临床诊断和管理工具的准确性，相较于仅基于文本的单模态聊天机器人。然而，多模态和仅基于文本的聊天机器人在处理临床肿瘤案例问题时的医学准确性差异尚未经过测试。
• 本研究的目标是评估提示工程（零-shot链式思考）的效用，并比较多模态和单模态AI聊天机器人在生成对临床肿瘤案例问题的医学准确回答方面的能力。这项横断面研究评估了AI聊天机器人对79个临床肿瘤案例的问题生成的多项选择和自由文本回答的医学准确性。研究使用了一组独特的79个临床肿瘤案例，访问于2024年4月2日，向10个AI聊天机器人提出问题。
• 结果显示，评估的10个聊天机器人中，包括3个多模态和7个单模态聊天机器人。在多项选择评估中，表现最佳的聊天机器人是聊天机器人10（79个问题中正确回答57个 [72.15%]），其次是多模态聊天机器人2（正确回答56个 [70.89%]）和聊天机器人5（正确回答54个 [68.35%]）。在自由文本评估中，表现最好的聊天机器人是聊天机器人5、聊天机器人7和多模态聊天机器人2（79个问题中正确回答30个 [37.97%]），其次是聊天机器人10（正确回答29个 [36.71%]）和聊天机器人8及多模态聊天机器人3（各正确回答25个 [31.65%]）。当对涉及多个图像的案例进行测试时，多模态聊天机器人的准确性下降。10个聊天机器人中有9个，包括所有3个多模态聊天机器人，表现出自由文本回答的准确性低于多项选择回答。
• 结论是，在这项针对临床肿瘤案例测试聊天机器人准确性的横断面研究中，多模态聊天机器人并不总是比单模态聊天机器人更准确。这些结果表明，进一步的研究是必要的，以优化多模态聊天机器人，更好地利用图像信息，提高肿瘤专业的医学准确性和可靠性。

单细胞化学蛋白质组学识别乳腺癌的转移活性特征

Single-cell chemoproteomics identifies metastatic activity signatures in breast cancer – Sci Adv – 2024

• 蛋白质的活性状态，而非蛋白质或mRNA的丰度，是信号传导、分化、发育及诸如癌症等疾病中生物学调控和重要的输入因素。尽管目前已有多种方法可以检测和量化生物样本中的mRNA和蛋白质丰度，但尚无通用的单细胞解析内源性蛋白质活性的检测和量化方法。
• 在此，我们报告了一种化学蛋白质组学平台的开发——单细胞活性依赖性近距连接技术。该技术利用自动化的微流控单细胞捕获和纳升体积操作，将化学活性探针与靶蛋白的相互作用转化为多重、可放大的寡核苷酸条形码。我们在单细胞中准确、可重复且多重定量了一种与癌细胞侵袭性相关的六酶（Ag-6）面板。
• 我们进一步在逐渐增强转移潜力的乳腺癌细胞系、原代患者来源的肿瘤细胞以及乳腺癌患者的类器官中识别到了Ag-6酶活性的增加。这一发现为理解乳腺癌转移机制提供了新的视角，并能推动癌症生物标志物的开发。

SpatialDeX：一种无需参考的实体瘤空间转录组数据细胞类型解卷积方法

SpatialDeX is a Reference-Free Method for Cell Type Deconvolution of Spatial Transcriptomics Data in Solid Tumors – Cancer Res – 2024

• 空间转录组学(ST)技术的快速发展使得能够对组织切片中的基因表达进行全转录组谱分析。尽管单细胞分辨率平台已经出现，但大多数ST测序研究仍然在多细胞分辨率下进行。因此，对空间点内细胞身份的解卷积对于表征细胞类型特异性空间组织至关重要。

• 为此，我们开发了SpatialDeX，这是一种基于回归模型的方法，用于估计肿瘤ST点中的细胞类型比例。使用模拟ST数据，SpatialDeX表现出与基于参考的方法相当的性能，并且优于其他无需参考的方法。

• 使用实验性ST数据，SpatialDeX与基于参考的方法和无需参考的方法相比，均表现出优越的性能。此外，对SpatialDeX鉴定的肿瘤点进行的全癌种聚类分析揭示了不同癌症类型内部和跨癌症类型的不同肿瘤进展机制。

• 总体而言，SpatialDeX是一种有价值的工具，无需scRNA-seq参考即可从ST数据中解开组织的空间细胞组织。

肺癌脑转移的整合多组学分析揭示了代谢脆弱性作为新的治疗靶点

Integrated analyses of multi-omic data derived from paired primary lung cancer and brain metastasis reveal the metabolic vulnerability as a novel therapeutic target – Genome Med – 2024

中肿神外

• 肺癌脑转移（LC-BrMs）与肺癌患者的高死亡率密切相关，然而，目前LC-BrMs的标准治疗疗效仍然有限。深入了解LC-BrMs的分子机制和肿瘤微环境将为开发治疗LC-BrMs患者的新疗法提供新的见解。

• 本研究对来自154例具有配对和非配对原发性肺癌和LC-BrM患者的基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学和单细胞RNA测序数据进行了整合分析，这些数据涵盖了四个已发表的和两个新生成的患者队列的批量和单细胞水平数据。

• 结果显示，LC-BrMs表现出显著更高的肿瘤内异质性。我们还观察到，部分基因的突变几乎总是由原发性肺癌和LC-BrM病灶共享，包括TTN、TP53、MUC16、LRP1B、RYR2和EGFR。此外，原发性肺癌和LC-BrM病灶的体细胞拷贝数改变的全基因组图谱相似。然而，一些区域的局部扩增在LC-BrMs中显著富集，包括5p15.33和20q13.33。

• 有趣的是，转录组学、蛋白质组学和代谢组学数据的整合分析显示，LC-BrMs中线粒体特异性代谢被激活，而肿瘤免疫微环境被抑制。随后，我们通过对患者配对肿瘤样本进行实时定量逆转录PCR实验、免疫组化和多重免疫荧光染色验证了我们的结果。

• 在治疗方面，使用gamitrinib靶向LC-BrMs患者来源类器官中的氧化磷酸化诱导细胞凋亡并抑制细胞增殖。gamitrinib联合抗PD-1免疫疗法显著提高了带有LC-BrMs的小鼠的生存率。LC-BrM病灶中线粒体代谢基因表达较高而免疫基因表达较低的患者往往预后较差。

• 总之，我们的研究结果不仅提供了对LC-BrMs分子基础的全面和整合的视角，而且还有助于开发一种潜在的、基于理论的联合治疗策略，目标是将其转化为针对LC-BrMs患者的临床试验。

多谱系筛选识别出人类癌症中的可操作合成致死相互作用

A multilineage screen identifies actionable synthetic lethal interactions in human cancers – Nat Genet – 2024

• 癌症由多种基因的变化驱动，导致产生可以被疗法靶向的依赖性。然而，许多遗传依赖性在不同肿瘤中显示出不一致性。
• 我们在此描述了一种称为SCHEMATIC的策略，旨在识别高度渗透的可操作遗传相互作用的核心网络。
• 首先，通过在不同肿瘤谱系中进行系统性组合性基因敲除，扰动基本细胞过程，以识别1,805种合成致死相互作用（95%为未报道）。接着通过分层汇聚分析这些相互作用，发现其中一半在组织类型或生物标志物状态上可靠分离（51%），而相当少数在多谱系间仍保存渗透性（34%）。
• 这些相互作用聚焦于49个多基因系统，包括MAPK信号通路和BAF转录调节复合体，这些系统在聚合酶破坏时变得必需。一些266种相互作用转化为药物敏感性的可靠生物标志物，包括在KDM5C/6A组蛋白去甲基化酶中常见的遗传变化，这些变化使得细胞对TIPARP（PARP7）抑制具有敏感性。
• SCHEMATIC提供了一种上下文意识的、数据驱动的方法，以将遗传变化与靶向治疗相匹配，从而为癌症治疗提供新的策略。

OncoSplicing 3.0: 更新的数据库用于识别调控癌症中可变剪接事件的RNA结合蛋白

OncoSplicing 3.0: an updated database for identifying RBPs regulating alternative splicing events in cancers – Nucleic Acids Res – 2024

• 可变剪接（AS）是调控基因表达和蛋白质复杂性的重要机制。RNA结合蛋白（RBPs）在调控癌症中异常可变剪接方面发挥着重要作用。然而，现有资源有限，难以识别负责调控特定AS事件的RBPs。
• 我们开发了OncoSplicing数据库用于TCGA癌症中临床相关的可变剪接事件的综合分析。在此次更新中，我们通过对来自TCGA癌症或GTEx组织的剪接和mRNA表达数据进行相关性分析，将已知的RNA结合基序和eCLIP-seq峰值映射到所有AS事件，开展对ENCODE项目中RBP扰动实验的RNA-seq数据进行剪接分析，并整合每个AS事件的外显子和内含子序列。
• 通过这个更新后的数据库，用户可以轻松识别可能负责所查询AS事件的RBPs，并获得序列以设计AS特异性的引物和迷你基因构建体进行实验验证。与之前的版本相比，OncoSplicing数据库的实质性更新为用户提供了更有价值的资源，用于识别调控癌症中可变剪接事件的RBPs。

scCancerExplorer: 一个交互式探索人类全癌种单细胞多组学数据的综合数据库

scCancerExplorer: a comprehensive database for interactively exploring single-cell multi-omics data of human pan-cancer – Nucleic Acids Res – 2024

• 基因组、表观基因组和转录组的改变是癌细胞的特征标志，且这些改变之间密切相关。尤其是表观遗传调控在肿瘤发生和进展中发挥着关键作用。随着癌症研究中单细胞表观基因组数据的不断增长，从更全面的角度进行数据挖掘的新机会出现。然而，目前仍缺乏设计用以交互式探索人类全癌种的单细胞多组学数据的数据库，尤其是单细胞表观基因组数据。
• 为填补这一空白，我们开发了scCancerExplorer，这是一个综合性且用户友好的数据库，旨在促进对50种癌症类型的单细胞基因组、表观基因组（染色质可及性和DNA甲基化）和转录组数据的探索。提供了五个主要模块以便于交互式探索这些数据，包括“集成多组学分析”、“单细胞转录组”、“单细胞表观基因组”、“单细胞基因组”和“TCGA分析”。
• 用户只需简单点击，即可轻松调查基因表达特征、染色质可及性模式、转录因子活性、DNA甲基化状态、拷贝数变异以及TCGA生存分析结果。总的来说，scCancerExplorer凭借丰富的交互功能，在探索人类全癌种的单细胞多组学数据方面区别于以往的数据库。
• 该数据库弥合了单细胞多组学数据与最终用户之间的鸿沟，将促进癌症研究领域的进展。

(～￣▽￣)～自适应图扩散的元维度降维方法

ADM: adaptive graph diffusion for meta-dimension reduction – Brief Bioinform – 2024

• 维度降维对分析高维数据至关重要，已有多种技术被开发来处理不同的数据特征。然而，单一方法往往难以同时捕捉所有复杂的模式和结构。
• 为克服这一局限，我们提出了ADM – R package（自适应图扩散的元维度降维），一种基于图扩散理论的新型元维度降维方法。
• ADM整合了多种维度降维技术的结果，利用它们各自的优势，同时减轻其特定的弱点。该方法采用动态的马尔可夫过程，将欧几里得空间的结果转化为信息空间，从而揭示传统方法难以捕捉的内在非线性流形结构。ADM的一个关键进展是其自适应扩散机制，该机制为每个样本动态选择最佳扩散时间尺度，能够有效表示多尺度结构。这种方法生成的低维表示既能够捕捉局部数据结构，也能反映全局数据结构，同时减少噪音和技术特异性失真。
• 我们在模拟数据和真实数据集上验证了ADM的有效性，包括各种组学数据类型。结果显示，与现有方法相比，ADM能够更清晰地分离生物学群体，并揭示更具意义的模式，从而推动复杂生物数据的分析和可视化。

虚拟组织表达分析

Virtual Tissue Expression Analysis – Bioinformatics – 2024

• 传统的RNA表达数据已广泛获取，而单细胞数据则相对稀缺。然而，单细胞数据能够深入揭示组织的细胞组成及细胞类型特异性的基因调控，这些在批量表达分析中是无法显现的。
• 本研究展示了tissueResolver这一算法，旨在从批量数据中提取单细胞信息，使我们能够将表达变化归因于特定的细胞类型。
• 通过对模拟数据的验证，tissueResolver表现优于现有的竞争方法。此外，我们的研究还表明，tissueResolver能够揭示弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中活化B细胞样（ABC）和生发中心B细胞样（GCB）亚型之间的细胞类型特异性调控差异。

(～￣▽￣)～ easySCF: 提升R与Python之间单细胞数据分析互操作性的工具

easySCF: A Tool for Enhancing Interoperability Between R and Python for Efficient Single-Cell Data Analysis – Bioinformatics – 2024

• 本研究介绍了easySCF，这是一款旨在增强单细胞数据在两个主要生物信息学平台R和Python之间互操作性的工具。通过支持无缝数据交换，easySCF提高了单细胞数据分析的效率和准确性。
• easySCF采用统一的数据格式（.h5格式）来促进R与Python平台之间的数据传输。该工具在数据处理速度、内存效率和磁盘使用情况方面进行了评估，同时还具备处理大规模单细胞数据集的能力。

TPepPro: 深度学习模型预测肽-蛋白质相互作用

TPepPro: a deep learning model for predicting peptide-protein interactions – Bioinformatics – 2024

• 肽及其衍生物具有作为治疗剂的潜力。随着美国FDA对肽药物的批准率不断上升，研发肽药物的兴趣日益增加。为了识别最具潜力的肽，研究肽-蛋白质相互作用（PepPIs）是一种非常重要的方法，但也面临着相当大的技术挑战。在实验方面，肽-蛋白质相互作用的短暂性和肽的高灵活性导致了成本的增加和效率低下。传统的对接和分子动力学模拟方法需要大量的计算资源，其预测结果的准确性仍然不尽如人意。
• 为了解决这一问题，我们提出了TPepPro，这是一种基于Transformer的肽-蛋白质相互作用预测模型。TPepPro在包含顺序和结构特征的数据集中训练了19,187对肽-蛋白复合物。TPepPro采用了一种将局部蛋白质序列特征提取与全局蛋白质结构特征提取相结合的策略。此外，TPepPro在BN-ReLU的排列中优化了结构特征神经网络的架构，这显著减少了预测肽-蛋白质相互作用所需的计算资源。根
• 据比较分析，TPepPro的准确性达到了0.855，比第二好的模型TAGPPI提高了8.1%。TPepPro的AUC达到了0.922，超过了第二好的模型TAGPPI的0.844。此外，新开发的TPepPro识别出某些可以根据之前的实验证据进行验证的肽-蛋白质相互作用，这表明TPepPro在发现高潜力肽-蛋白质相互作用方面的效率，可能有助于氨基酸药物的应用。

(～￣▽￣)～ChIP-DIP同时描绘数百种蛋白质与DNA的结合并识别多样的基因调控元件

ChIP-DIP maps binding of hundreds of proteins to DNA simultaneously and identifies diverse gene regulatory elements – Nat Genet – 2024

美国加州理工学院-生物学和生物工程系-Mitchell Guttman团队

• 基因表达受限于数千种调节蛋白在特定基因组区域的动态定位。理解这一细胞类型特异性过程一直是一个长期目标，但这仍然具有挑战性，因为现有的DNA-蛋白质映射方法通常一次研究一种蛋白质。
• 为了解决这一问题，我们开发了平行进行的染色质免疫沉淀（ChIP-DIP），以在单次实验中生成数百种不同调节蛋白的全基因组图谱。
• ChIP-DIP可以在一个包含超过160种蛋白质的大池中产生高度准确的图谱，适用于所有类别的DNA结合蛋白，包括修饰组蛋白、染色质调节因子和转录因子，并同时跨多个条件进行实验。首先，我们应用ChIP-DIP测量了初级树突状细胞在LPS刺激后的时间染色质动态。
• 接下来，我们探讨了定义特定类别调节元件的组蛋白修饰的定量组合，并在人体和小鼠细胞系中表征了其功能活性。总体而言，ChIP-DIP能够在任何分子生物学实验室和实验体系中生成上下文特异性的蛋白定位图谱。
• 这种技术的引入将加速基因调控研究的进展，使得科学家们能够更全面地理解调节蛋白的作用及其在不同细胞状态下的动态变化。

单细胞多组学分析揭示复杂核型急性髓性白血病中的动态克隆演化和可靶向表型

Single-cell multiomics analysis reveals dynamic clonal evolution and targetable phenotypes in acute myeloid leukemia with complex karyotype – Nat Genet – 2024

• 染色体不稳定性是肿瘤内异质性（ITH）的主要驱动因素，促进肿瘤进展。
• 我们结合结构变异发现与核小体占用谱分析，以及单细胞转录组和免疫表型变化，研究复杂核型急性髓性白血病（CK-AML）中的ITH。
• 我们观察到CK-AML患者单细胞中的复杂结构变异图谱，特征为线性和环状的断裂-融合-桥接循环以及染色体碎裂现象。我们在诊断或拯救CK-AML中识别出了三种克隆演化模式（单克隆、线性和分支多克隆），其中75%的病例存在多个亚克隆，且这些亚克隆经常表现出正在进行的核型重组。
• 利用患者来源的异种移植模型，我们展示了白血病干细胞（LSCs）的多样化克隆演变，并进一步解析了亚克隆特异性药物反应谱，以识别靶向LSCs的治疗方法，包括BCL-xL抑制剂。在配对的纵向患者样本中，我们进一步揭示了遗传演化和细胞类型可塑性作为疾病进展的机制。
• 通过剖析CK-AML的动态基因组、表型和功能复杂性，我们的研究结果为表征和靶向驱动疾病的LSCs提供了临床相关的途径。

基于长读长测序的多重耐药微生物的基因组监测

Genomic surveillance of multidrug-resistant organisms based on long-read sequencing – Genome Med – 2024

• 多重耐药微生物（MDRO）对全球公共健康构成了重大威胁。识别抗微生物耐药性决定因子、评估分子类型的变化以及检测传播是MDRO监测和感染预防的关键。基于长读序列的分子特征化已成为短读测序的有前景的替代方法。本研究的目的是仅基于长读测序对MDRO进行监测和传播研究的特征化。
• 本研究中，356个MDRO的基因组DNA使用Maxwell-RSC48进行自动提取，包括106株克雷伯氏肺炎菌、85株大肠杆菌、15株肠杆菌属、10株克氏肺炎菌、34株绿脓杆菌、16株鲍曼不动杆菌和69株耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），其中24株来自一次疫情。MDRO同时使用短读（Illumina NextSeq 550）和长读（Nanopore Rapid Barcoding Kit-24-V14, R10.4.1）全基因组测序（WGS）进行测序。
• 基于长读和短读WGS的数据比较显示，wgMLST谱的> 95%在特定物种的聚类边界内，仅绿脓杆菌有所不同。长读与短读WGS得到的wgMLST谱在克雷伯氏肺炎菌、大肠杆菌、肠杆菌属、克氏肺炎菌、鲍曼不动杆菌和MRSA中差异仅为1到9个wgMLST等位基因或单核苷酸多态性（SNP）。而对于绿脓杆菌，长读与短读wgMLST之间的差异可达27个wgMLST等位基因和0-10个SNP。长读和短读WGS数据的MLST序列类型及iMLVA类型一致。
• 我们的结果表明，自动提取DNA后进行长读测序的分子特征化在准确性上与短读测序相当，并且适合于MDRO的分型和疫情分析。然而，绿脓杆菌的分析仍需进一步改进，这可能通过其他基础呼叫算法来实现。长读测序的低实施成本和快速文库准备使其在资源受限的环境和低收入国家的适用性得以扩大。

适用于缺失数据的可解释机器学习模型用于中国人群的数字化肺癌预筛查

Interpretable machine learning model for digital lung cancer prescreening in Chinese populations with missing data – NPJ Digit Med – 2024

• 我们开发了一种可解释模型BOUND（用于大规模肺癌数字化预筛查的贝叶斯网络），旨在利用来自中国的综合电子健康记录（EHR）数据集改善肺癌的检测率。BOUND采用贝叶斯网络不确定性推断，使其即便在缺失数据的情况下也能预测肺癌风险并识别高风险因素。
• 该模型利用来自905,194个个体的数据进行构建，在内部验证中实现了0.866的曲线下面积（AUC），而基于时间和地理的外部验证则分别获得了0.848和0.841的AUC。在缺失数据占比为10%-70%的数据集中，AUC范围为0.827到0.746。该模型在平衡和不平衡数据集中均表现出强大的校准性、临床实用性和稳健的性能。此外，我们还创建了一个风险评分卡，提升了检测率，最多可提高6.8倍，并可在网上免费获取。
• BOUND使得非放射性、经济有效的肺癌预筛查成为可能，尤其在缺乏资源的初级医疗环境中表现出色，能够应对治疗不平等的问题。

(～￣▽￣)～ CelloType: 组织图像分割与分类的统一模型

CelloType: a unified model for segmentation and classification of tissue images – Nat Methods – 2024

• 细胞分割和分类是空间组学数据分析中的关键任务。本文提出了一种名为CelloType的端到端模型，旨在针对基于图像的空间组学数据进行细胞分割和分类。
• 不同于传统的首先进行分割再进行分类的两阶段方法，CelloType采用多任务学习策略，将这两个任务整合在一起，同时提升了两者的表现。CelloType利用基于变压器的深度学习技术，以提高对象检测、分割和分类的准确性。
• 研究表明，CelloType在多种多重荧光和空间转录组图像上均优于现有的分割方法。在细胞类型分类方面，CelloType的表现超越了由最先进的单任务方法和高性能实例分割模型组成的模型。
• 通过使用多重组织图像，我们进一步展示了CelloType在细胞和非细胞元素的多尺度分割与分类中的实用性。CelloType的增强准确性和多任务学习能力为快速增长的空间组学数据的自动标注提供了便利。

GoFCards：人类功能获得变异的综合数据库和分析平台

GoFCards: an integrated database and analytic platform for gain of function variants in humans – Nucleic Acids Res – 2024

• 功能获得（GOF）变异是指引入新功能或增强蛋白质功能的变异，对于理解疾病机制至关重要。尽管基因组学和功能研究取得了进展，识别和分析致病的GOF变异仍然面临挑战，因为数据碎片化和数据库限制使得重要遗传信息的获取变得困难。
• 为了解决这一挑战，我们手动审查了文献，确定了579个基因相关的3089个单核苷酸变异和72个插入/缺失（Indel）变异，这些变异涉及1299种疾病，来源于2069项研究，并将其与350万个预测的GOF变异整合在一起。我们的方法辅以一种专有评分系统，用于优先考虑基于证据支持的GOF效果的GOF变异，并为缺乏现有文献记录的变异提供预测评分。
• 然后，我们开发了一个名为GoFCards的数据库，供一般遗传学家和临床医生轻松获取人类的GOF变异。该数据库还包含超过150个来源的数据，并提供全面的变异级和基因级注释，旨在为用户提供方便的详细和相关遗传信息访问。
• 此外，GoFCards使具有限生物信息学技能的用户能够分析和注释遗传数据，优先考虑GOF变异。GoFCards提供了一个高效的平台，用于解释GOF变异，从而推动遗传研究的进展。

ClinVar: 更新以支持生殖系和体细胞变异的分类

ClinVar: updates to support classifications of both germline and somatic variants – Nucleic Acids Res – 2024

• ClinVar 是一个免费的公共数据库，收录人类遗传变异及其与疾病的关系，已有超过300万个变异由2800多个组织提交。该数据库最近进行了更新，现支持三种类型的分类：生殖系变异、致肿瘤性变异和体细胞变异的临床影响。
• 针对生殖系变异的分类，体细胞变异的分类可以通过文件提交的批量方式或通过提交API进行提交；此外，变异亦可以通过在线提交表单逐一提交和更新。ClinVar的XML文件经过重新设计，支持多种分类类型。旧格式和新格式的XML文件将在2024年底之前同时支持。
• 体细胞分类的数据也已添加到ClinVar的VCF文件及多个制表符分隔的文件中。ClinVar VCV页面被更新为显示三种分类类型的信息，既包括原始提交的形式，也包括ClinVar聚合后的形式。
• 临床检测实验室及癌症相关社区的其他成员被邀请通过ClinVar共享体细胞变异分类，以提供基因检测的透明度并改善患者护理。

miRTarBase 2025：实验验证的microRNA-靶标相互作用集合的更新

miRTarBase 2025: updates to the collection of experimentally validated microRNA-target interactions – Nucleic Acids Res – 2024

• 微RNA（miRNA）是小型非编码RNA（18-26个核苷酸），通过与靶mRNA相互作用来调节基因表达，从而影响各种生理和病理过程。miRTarBase是一个实验验证的miRNA-靶标相互作用（MTIs）数据库，目前包含来自13690篇文献的3817550个已验证的MTIs，显著扩展了其前一版本。
• 更新后的数据库还包括miRNA与治疗药物之间的相互作用，揭示了其在药物耐受性和治疗策略中的作用。此外，miRNA被突显为预测的安全性和监测生物标志物，适用于毒性评估、临床治疗指导和治疗优化。
• 扩展的miRNA-mRNA和miRNA-miRNA网络有助于识别关键的调控基因和协同调控的miRNA，为深入了解miRNA功能和关键靶基因提供了更多见解。同时，新增的氧化miRNA序列信息揭示了氧化修饰如何影响miRNA的靶向和调节。
• 在自然语言处理（NLP）管道中集成LLAMA3模型及其提示工程，使得在没有大量训练数据集的情况下高效地识别MTIs和miRNA-疾病关联成为可能。更新的数据整合和重新设计的用户界面提高了可访问性，使miRTarBase成为分子肿瘤学、药物开发及相关领域的重要资源。

miRStart 2.0：通过深度学习增强miRNA调控洞察力的转录起始位点识别

miRStart 2.0: enhancing miRNA regulatory insights through deep learning-based TSS identification – Nucleic Acids Res – 2024

• 微小RNA（miRNAs）是小型非编码RNA，通过结合靶mRNA的3’非翻译区，调节基因表达，影响多种生物过程，实施转录后水平的调控。识别miRNA转录起始位点（TSS）和转录因子（TFs）的调控角色对于阐明miRNA功能和转录调控至关重要。
• miRStart 2.0整合了超过4500个高通量数据集，涵盖五种数据类型，利用多模态方法对1745个人类和1181只小鼠miRNAs注释了28,828个假定TSS，且得到了测序信号的支持。结合来自ChIP-seq数据的超过600万条组织特异性TF-miRNA相互作用，并补充了DNase超敏感性和UCSC保守性数据，提供了网络可视化工具。
• 我们的基于深度学习的模型在miRNA TSS预测上优于现有工具，尤其在细胞特异性和非细胞特异性验证的TSS之间达成了最高重叠率。用户友好的网络界面和可视化工具使得miRStart 2.0对研究人员易于访问，从而高效识别miRNA上游调控元件与其TSS的关系。
• 这个更新的数据库提供了基因调控和疾病机制的系统-level洞察，是转化医学研究的宝贵资源，促进了新型治疗靶点和精准医学策略的发现。

综述类

成像PD-L1在大脑中的应用：实验室到临床之旅

Imaging PD-L1 in the brain-Journey from the lab to the clinic – Neuro Oncol – 2024

• 免疫检查点抑制剂（ICPIs）已被证明能够恢复多种癌症的适应性抗肿瘤免疫；然而，针对胶质母细胞瘤（GBM）患者尚未建立显著的治疗方案。高程序性死亡配体1（PD-L1）表达与GBM中的免疫抑制和侵袭性表型相关。目前尚无标准化协议用于评估PD-L1表达水平，以选择患者并监测其对ICPI治疗的反应。本研究的目的是探讨89Zr-DFO-Atezolizumab在小鼠模型和新诊断GBM患者中成像PD-L1的时空分布，患者接受了/未接受新辅助Pembrolizumab治疗。
• 在体外确认了89Zr-DFO-Atezolizumab的免疫反应性、结合亲和力和特异性。将带有原位GBM肿瘤的小鼠或新诊断的GBM患者静脉注射89Zr-DFO-Atezolizumab，并在24、48和72小时后（小鼠）及注射后48和72小时（患者）获取PET/CT图像。定量分析肿瘤和健康组织中的放射性结合物摄取。对小鼠肿瘤样本或切除的人类肿瘤进行了体外免疫组化（IHC）和免疫表型分析。
• 89Zr-DFO-Atezolizumab的制备具有高放射化学纯度（RCP > 99%）。在体外细胞相关的89Zr-DFO-Atezolizumab放射活性证明了细胞系PD-L1表达的存在。利用89Zr-DFO-Atezolizumab对小鼠GBM肿瘤的PD-L1检测具有高特异性，且放射结合物的摄取与IHC相关。患者未出现89Zr-DFO-Atezolizumab相关的副作用。在注射后48小时内，患者肿瘤中观察到高额的89Zr-DFO-Atezolizumab摄取，但接受与未接受Pembrolizumab治疗的患者之间的摄取存在差异。
• 89Zr-DFO-Atezolizumab能够在预临床小鼠模型和GBM患者中以高特异性可视化不同的PD-L1表达水平，同时补充了体外分析。

基因组测序在骨髓异常增生综合征及相关疾病管理中的应用

Genome sequencing in the management of myelodysplastic syndromes and related disorders – Haematologica – 2024

• 骨髓瘤性肿瘤起源于造血干细胞的克隆增殖，这一过程受到体细胞遗传突变的驱动。在这些疾病中，骨髓异常增生综合征（MDS）以形态学异常（发育不良）和髓系前体细胞的成熟受损（无效造血）为特征，导致外周血细胞减少症。
• 近年来的多项研究推动了MDS领域的发展，其中一些重要论文导致范式转变，开启了新的研究方向并引发分子革命。这些开创性论文包括首次描述5q-综合征、TET2体细胞突变在髓系肿瘤中的识别、剪接机制中常见通路突变的检测以及克隆性造血的发现。目前，MDS的体细胞基因组特征已经得到良好定义。反复突变的基因包括表观遗传调控因子、RNA剪接机制基因、转录调控基因、DNA修复控制基因、凝集体复合物及信号转导基因。
• 此外，已识别出几种有遗传易感性导致MDS的疾病，这些疾病共占所有MDS病例的高达15%。基因组分析能够显著改善对MDS的诊断方法，使得能识别出特定的病理实体，如SF3B1突变或TP53突变的MDS。用于MDS的分子国际预后评分系统（IPSS-M）已被证明是个体化风险评估和治疗决策的重要工具。
• 此外，最近开发的MDS分子分类法将有助于这些疾病精确医学方法的实施。这将需要在公共卫生系统内建立专业基础设施，涉及医疗机构、学术界和生命科学产业之间的紧密合作。

(～￣▽￣)～ AKT与癌症的标志特征

AKT and the Hallmarks of Cancer – Cancer Res – 2024

细胞转化的十四项原则是什么？

• 将近25年前，Hanahan和Weinberg提出了六项统一原则，解释正常细胞如何转变为恶性肿瘤。这些在肿瘤发展过程中获得的生物能力初步定义为癌症标志特征，随着我们对癌症基因组、分子机制以及肿瘤微环境的理解不断深入，这一概念逐步演变为十四项原则，最近还新增了四个新兴的促成特征：表型可塑性、表观遗传重编程、多态微生物组和衰老细胞。
• AKT激酶是关键的信号分子，调节细胞在受体酪氨酸激酶和磷脂酰肌醇3-激酶激活时的生理功能。AKT信号网络的复杂分支涉及多个关键的下游节点，显著放大其功能影响，几乎所有的器官系统和体内细胞都可能受到AKT活性的影响。
• 相反，肿瘤内源性AKT的失调可能带来许多不良的细胞和病理后果，尤其在肿瘤发生中，多个肿瘤抑制因子和致癌蛋白质对AKT信号进行调控。
• 本文回顾了越来越多的证据，指出AKT通路在当前公认的癌症标志特征中的作用，这些特征揭示了人类恶性疾病的复杂性。同时，文章讨论了针对这一复杂通路的挑战、近期成功及未来可能的激动人心的进展方向。

基于mRNA的癌症疫苗编码免疫刺激因子及其递送策略的最新进展

Recent advances in mRNA-based cancer vaccines encoding immunostimulants and their delivery strategies – J Control Release – 2024

• 传统癌症治疗中普遍存在的药物耐受性、复发及不良反应率要求开发更有效的治疗方式。免疫治疗是一种新型的癌症治疗方法，它利用免疫系统的潜力来识别和消灭肿瘤细胞。
• 近年来，作为免疫治疗新兴领域的mRNA癌症疫苗引起了特别关注，尤其是在编码肿瘤相关抗原、肿瘤特异性抗原和免疫刺激因子中，后者相对较少被探索。这些免疫刺激性mRNA编码一系列蛋白质，包括刺激性配体、受体、酶、促炎细胞因子和抑制性结合蛋白，这些成分共同增强宿主免疫系统对癌细胞的攻击能力。
• 本综述旨在系统阐述基于mRNA的癌症疫苗编码免疫刺激因子的现状、作用机制、递送策略以及近期的临床前和临床研究进展。文章还讨论了当前面临的潜在挑战、相应策略及未来的发展方向，旨在为该领域的研究者提供全面的参考和启示。
• 通过对免疫刺激因子的探讨，期望推动mRNA癌症疫苗的进步和应用，从而改善癌症患者的治疗效果。

LAG3癌症免疫治疗的进展

Advances in LAG3 cancer immunotherapeutics – Trends Cancer – 2024

• 癌症治疗已进入免疫治疗时代。免疫检查点抑制剂（ICI）疗法在临床实践中显示出强大的治疗潜力，显著改善了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

• 近期，联合程序性死亡蛋白1（PD1）抑制剂的淋巴细胞活化基因3（LAG3）抑制性受体（IR）检查点阻断已被FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤患者。这促进了LAG3定向生物制剂与其他检查点抑制剂联合应用的临床评估。

• 多项研究正在评估靶向表达多种IR的耗竭T（TEX）细胞的双特异性抗体。

• 本综述讨论了目前对LAG3在调节抗肿瘤免疫中的作用的理解，以及LAG3抑制在癌症治疗中的持续临床试验。

转移性结直肠癌患者的后期治疗选择：综述及基于证据的算法

Late-line options for patients with metastatic colorectal cancer: a review and evidence-based algorithm – Nat Rev Clin Oncol – 2024

• 过去几年来，针对治疗抵抗型转移性结直肠癌患者的新型系统治疗不断涌现，使得选择最有效的后期治疗成为医学肿瘤学家的挑战。在过去十年中，只有regorafenib和trifluridine-tipiracil是可用的药物，且与最佳支持治疗相比，往往提供有限的临床益处。
• 随后产生的改变实践的临床试验结果为未选择患者（如trifluridine-tipiracil联合贝伐单抗或fruquintinib）和根据肿瘤内可操作改变的亚组（如针对HER2的治疗或KRASG12C抑制剂）提供了多种新的治疗途径。此外，对于在循环肿瘤DNA中未出现获得性耐药机制的患者（如对抗EGFR抗体的再治疗），也有新的治疗选择。
• 在本综述中，我们全面概述了过去几年该领域的进展，并提供了基于证据的算法，以将最相关的研究结果转化为转移性结直肠癌患者的日常管理。此外，我们讨论了一些最具吸引力的正在进行的研究领域，并突出了一些有潜力进一步扩展治疗手段的方法。
• 这样的综述结果为临床医生提供了实用的指导，以便在面对不断变化的治疗选择时做出更好的决策，最终改善结直肠癌患者的预后。

循环肿瘤DNA：在实体瘤中的泛癌生物标志物，具有预后和预测价值

Circulating Tumor DNA: A Pan-Cancer Biomarker in Solid Tumors with Prognostic and Predictive Value – Annu Rev Med – 2024

• 循环肿瘤DNA（ctDNA），通常被称为液体活检，代表着在局限性和晚期实体瘤管理中一个有前景的生物标志物。由于其在预后评估和指导治疗决策中的潜力，ctDNA吸引了广泛的关注。
• ctDNA的临床应用范围广泛，包括早期癌症检测、微小残留病（MRD）识别、复发监测、治疗监控以及在晚期情况下的精准肿瘤治疗决策。与传统的放射学评估不同，ctDNA的短半衰期允许对疾病动态进行更及时的洞察。
• 有多种技术方法可用于测量ctDNA，包括下一代测序和液滴数字聚合酶链反应（ddPCR），尽管其临床准确性依赖于多种生物学和技术因素。
• 本综述评估了当前关于ctDNA在早期及晚期实体瘤中应用的证据。

通过RNA剪接扰动生成肿瘤新抗原

Generation of tumor neoantigens by RNA splicing perturbation – Trends Cancer – 2024

• 免疫疗法已彻底改变癌症治疗，但肿瘤特异性新抗原的有限可用性仍然是一个挑战。
• 替代mRNA剪接产生的新抗原作为新免疫治疗靶点的潜力引起了广泛关注。肿瘤表现出独特的剪接变化以及在多种癌症中普遍存在的剪接因子突变，这些变化在新抗原的生成中起着关键作用。
• 我们介绍了剪接调节策略的进展，包括小分子药物、诱饵和剪接开关反义寡核苷酸（SSOs）、CRISPR、小干扰RNA（siRNAs）以及无义介导的RNA衰变（NMD）抑制，这些策略可以被改编以增强抗肿瘤免疫反应。
• 最后，我们探讨了这些方法的临床意义，强调它们改变癌症免疫疗法并扩大其有效性的潜力。

评论类

创意解决方案：帮助时间匮乏的研究人员

‘That’s funny’: creative solutions for time-starved researchers – Nature – 2024

• 艺术与科学之间有着悠久而密切的历史。查尔斯·达尔文在他的《HMS Beagle》研究旅行中绘制了自己的火雀，而同时代的玛丽安·诺斯则是一位多产的画家和植物学家，在伦敦的皇家植物园设立了一个专门的画廊。艺术与科学的互动表明，二者之间的联系不仅仅在于对周围世界的再现，而是都源于对真理的追求。
• 研究表明，创造性思维、批判性思维、问题解决能力和挑战现状的工具对科学和艺术的成功同样重要。作者在15年前相识，而后，结合各自的专业经验，采访了多个创意领域的从业者，以提炼出的各种建议来帮助科学家跨越艺术与科学的界限。
• 首先，思维模式至关重要。作者发现，在某种称为默认模式网络的特定脑状态下，创造性思维才能发生。这种恍惚的状态使得想法自由流动，书写的灵感自然而然地产生。此外，环境、时间和个人生物钟都会影响创造力的发挥，了解自己的生物钟并围绕其制定日常计划能够显著提高生产力。
• 实验与思考的结合也是创造力的重要组成部分。作者提到，科学实践中不应拘泥于“最后一项实验”，而应有意识地进行富有想象力的思考实验。只有将不同领域的思想交融并结合，才能产生新的见解并推动创造的进程。最终，作者提倡将创造与结果分开，关注过程本身，而非单纯追求成就，以获得更深层次的创作乐趣。

科学界的“旧推特”：Bluesky

Like ‘old Twitter’: The scientific community finds a new home on Bluesky – Science – 2024

• 自从埃隆·马斯克收购推特以来，平台经历了多次变化，逐渐促使科学家们迁移到Bluesky。尽管在2023年7月时，大多数科学家仍然选择留在X（前推特），但如今Bluesky已经迅速崛起，成为研究人员的新聚集地。
• Bluesky的吸引力在于其类似推特的界面和友好的功能，越来越多的研究人员，尤其是受到其上科学家数量增长的影响，选择在此分享和讨论研究发现。分析显示，Bluesky上目前已拥有近4万名具有影响力的科学家，数量还在持续增加。
• 在经历了推特的动荡后，研究者们纷纷在Bluesky上建立自己的社交网络。随着学术机构、科学期刊和各类国际组织迅速建立存在，Bluesky正逐渐成为一个充满活力的学术社交平台，气候相对温和，适合学术讨论。
• 尽管仍有一些研究者选择留在X上，认为需要对抗虚假信息，但整体上，Bluesky的崛起正显示出科学社群对“旧推特”的强烈需求，促使一波波研究者加入这一新流行平台。

立即行动，阻止数百万篇研究论文消失

Act now to stop millions of research papers from disappearing – Nature – 2024

• 数百万篇研究论文缺失于主要的数字档案馆，这令人担忧。伦敦大学伯克贝克学院研究科技与出版的马丁·伊夫的一项研究揭示了这一问题。伊夫对超过700万篇具有唯一数字对象标识符(DOI)的文章进行了抽样调查，发现超过200万篇论文缺失于主要的档案馆中，这意味着这些论文无法被未来检索到。

• 造成这一问题的原因之一是并非所有期刊或学术社团都能永久存在。例如，一项2021年的研究发现，由于缺乏全面开放的存档，在千禧年后的头二十年里，有174个涵盖所有主要研究主题和地理区域的开放获取期刊从网络上消失了。长期存档的缺乏尤其影响到低收入和中等收入国家的机构、富裕国家中较贫困的机构以及世界各地资源匮乏的小型期刊。

• 解决这个问题的核心在于缺乏资金、基础设施和专业知识来存档数字资源。数字保存既昂贵又困难，不仅仅是创建内容的备份副本，还涉及在快速发展的技术环境中对内容进行长期主动管理。一个解决方案是支付给保存档案馆来保护内容，但对于资源匮乏环境中的出版商来说，这往往是不现实的。

• 为改善这种情况，可以考虑几种方法：将文本和数据存档作为研究项目的要求（包括发表论文）；强制将作品存入机构知识库（如果存在）；鼓励尚未运营自身知识库的大学建立知识库；更多国家实施“法律存款图书馆”；以及在全球主要参与者之间加强协调。如果不采取行动，那些能够负担得起存档费用的机构（例如欧美机构）的研究成果将主导，而其他机构的研究成果将面临消失的风险。 因此，必须立即采取行动，确保所有地方、所有人的学术成果都能永久保存。

让数据说话：拥抱探索性研究

Let the data talk: embrace exploratory research – Nature World View – 2024

• 作者在参加心理学会议时发现社会科学研究中令人不安的趋势：大多数研究都是验证性研究，即利用统计分析来检验现有假设，而缺乏用于提出这些假设的开放式探索性研究。作者认为，社会科学应在假设检验和假设生成之间取得平衡，重视探索性研究与验证性研究。

• 文章用儿童观看暴力电影与攻击性行为之间的联系为例，解释了探索性研究和验证性研究的区别。探索性研究会收集各种可能影响儿童行为的数据（例如家庭习惯、个人特征和媒体内容），并寻找其中的模式，这些模式可以用来构建具体的预测。验证性研究则使用新的数据集来检验这些预测。文章强调了预注册的重要性，以防止研究人员在查看数据后调整分析方法，从而避免出现假阳性结果。

• 作者反思自身的研究经历，指出自己在进行验证性分析前缺乏足够的探索性研究，导致对数据的解读不够充分。作者认为，尽管探索性研究很重要，但其价值并未得到充分认可，许多期刊更重视验证性研究的预注册报告，而很少支持探索性研究。这可能是因为探索性研究被认为“不那么科学”。

• 为了改变这种现状，作者建议期刊应明确表示欢迎探索性研究，并鼓励进行探索性报告。 虽然探索性研究不应忽视科学严谨性，但同行评审的标准应与验证性研究相似，关注研究的合理性、价值、数据清晰度、理论相关性和报告的透明度。 同时，高等院校应在社会科学课程中教授探索性研究技术和理论构建，改变对假设检验的过度重视。作者呼吁，在不确定研究方向时，应先进行探索性研究，让数据引导研究方向。

如何阻止塑料污染：三种真正有效的策略

How to stop plastic pollution: three strategies that actually work – Nature News – 2024

• 全球各国正在商讨一项前所未有的全球条约，以遏制塑料污染。研究表明，禁令和激励措施可在哪些方面发挥作用。目前，各国正在韩国釜山就一项具有法律约束力的联合国条约进行谈判，旨在大幅减少塑料污染。虽然研究人员对这项条约抱有希望，但任何协议都可能存在薄弱之处或被推迟。 一些国家和地区正在率先采取行动，例如，90多个国家和地区已经颁布了针对一次性塑料制品的全面或部分禁令，这些禁令已被证明非常有效。

• 这项研究强调了“生产者付费”模式的有效性。许多国家和美国的一些州要求生产塑料包装的企业支付回收费用，这可以提高回收率。例如，西班牙政府实施了“扩大生产者责任”政策，纸张和塑料的回收率从5%跃升至81%。然而，由于大多数费用是基于重量计算的，因此主要影响的是包装用量，而不是其成分。 一个更好的方法是奖励或强制在产品中使用回收材料。

• 微塑料是塑料污染最有害的形式之一。十多个国家已经禁止在化妆品中使用微珠，这给公司带来了巨大的压力，迫使他们停止使用微珠。法国已成为第一个强制要求新洗衣机配备微纤维过滤器的国家，该政策将于明年1月生效。 虽然过滤器并非解决服装中微塑料问题的灵丹妙药，因为大约一半的纤维会在穿着过程中脱落，但它可以有效减少废水中微纤维的含量。 更有效的办法是改变纺织品的生产方式，但这对于国家立法来说是一个难题，这突显了国际条约的必要性。

“开放”人工智能系统实际上是封闭的，以及这其中的重要性

Why ‘open’ AI systems are actually closed, and why this matters – Nature – 2024

• 本文探讨了“开放”人工智能（AI）。关于“开放”AI的说法往往缺乏精确性，经常回避对大型AI开发和部署中大量行业集中度的仔细审查，并且经常错误地将从自由和开放源码软件中获得的“开放”理解应用于AI系统。目前，强大的参与者试图利用“开放”AI有利于创新和民主，或者不利于安全的说法来制定政策。在制定政策时，定义至关重要。为了阐明这场辩论，我们考察了AI开放性声明的基础，并对AI是什么以及AI中的“开放性”能做什么和不能做什么进行了实质性分析：检查模型、数据、劳动力、框架和计算能力。

• 我们强调了“开放”AI的三个主要功能，即透明度、可重用性和可扩展性，并且我们观察到，最大限度地“开放”AI允许在现有模型之上进行某些形式的监督和实验。然而，我们发现，仅仅开放并不能改变AI中权力集中的现状。正如许多传统的开源软件项目以各种方式被大型科技公司利用一样，我们展示了围绕“开放”AI的言论经常被用来加剧而不是减少AI领域的权力集中。

• 文章通过对模型、数据、劳动力、框架和计算能力的物质分析，揭示了“开放”AI的局限性。尽管“开放”AI在透明度、可重用性和可扩展性方面具有一定的优势，允许进行一定的监督和实验，但它并没有改变AI领域权力高度集中的现状。

• 作者认为，“开放”AI的论调经常被用来掩盖权力集中，大型科技公司可能会利用“开放”的幌子来巩固其在AI领域的支配地位。因此，需要对“开放”AI进行更严谨的定义和更深入的批判性分析，以避免其被误用，并促进AI领域的公平与健康发展。

肿瘤地理学为何重要——以及如何进行映射

Why tumour geography matters — and how to map it – Nature – 2024

• 对于癌症患者来说，肿瘤可以看作是缺陷细胞的不规则团块，专注于无限增长和侵袭。然而，这并不意味着它们是同质的。癌细胞包含广泛的突变，肿瘤中还有健康的宿主细胞、血管和微尺度时间前线，免疫细胞与恶性组织展开斗争。约十年前，研究人员缺乏探究肿瘤微环境的有效工具，但大量能够在空间上绘制生物分子（如RNA和蛋白质）的大规模映射工具的出现引发了变革。
• 研究人员越来越能够将这些层次的信息结合在一起，创建丰富的“多组学”空间图谱，这可以分类不同的细胞类型并探查它们在肿瘤中的活动。众多技术平台虽然高效，但对于新手而言，学习和适应的门槛较高。
• 尽管单细胞组学技术能够通过将组织样本分解为个体细胞并表征其分子内容来研究肿瘤微环境，但这也导致关键信息的缺失。空间组学时代的开创者之一贝恩德·博登米勒指出，细胞的空间组织和相互作用在患者预后方面极为重要。
• 目前的空间组学工具使得研究人员能够通过不同的实验获取细胞的RNA和蛋白质数据，再将其整合，然而不同实验格式产生的不同数据类型将增加分析的复杂性。
• 尽管如此，许多研究者正在积极优化工作流程，以在相同的样本中串行分析多个组学数据。随着研究设施的日益增长和国际研究努力的展开，肿瘤微环境的深层次解析即将迎来新的发展机遇。

科普类

饮食模式、痰DNA甲基化与肺健康：一项吸烟者的流行病学研究

Dietary pattern, sputum DNA methylation, and lung health: an epidemiological study in people who ever smoked – Chest – 2024

• 我们之前确定了一组痰DNA甲基化指标，能够预测肺老化和肺癌风险。痰甲基化指标是否可以作为评估有益于肺健康的饮食模式的标准？这一饮食模式是否与各种主观和客观的肺健康表型相关？这种关系在当前吸烟者与曾经吸烟者之间是否存在差异？
• 利用洛夫莱斯吸烟者队列（LSC），我们采用LASSO正则化的泊松回归法定义痰的饮食模式。通过广义线性和Cox模型在LSC和前列腺、肺、结直肠和卵巢（PLCO）癌症筛查试验中，考察饮食模式与主观及客观肺健康测量的关联。
• 健康肺饮食模式（DiPHeaL）包括低加工肉类消费和高深绿色蔬菜、茶、酒精和果汁的消费。在LSC中，DiPHeaL得分提高（一个标准差）与更好的FEV1（提高96.1 mL/s）、FEV1/FVC比例（提高1.83%）和呼吸质量生活（活动得分提高4.9）相关，同时减少了曾吸烟者的心肺死亡率（降低47%）（均P<0.05），而对当前吸烟者则没有显著影响。
• DiPHeaL得分对呼吸质量生活的影响在有气道障碍的曾吸烟者中更为显著。PLCO中的结果重复显示，DiPHeaL得分与曾吸烟者的心血管和呼吸死亡率相关。较高的DiPHeaL得分还与曾吸烟者的肺癌发生率降低相关，同时在PLCO中，不论吸烟状态如何，也与COPD发生率和肺癌死亡率减少相关。
• 我们定义了一种新颖的饮食模式，与肺的表观遗传老化相关并与肺健康测量相关。曾吸烟者，特别是那些有气道障碍的患者，可能从营养干预中获益最大。

咖啡摄入对人类衰老的影响：流行病学与细胞机制

Impact of coffee intake on human aging: Epidemiology and cellular mechanisms – Ageing Res Rev – 2024

• 咖啡消费的观念经历了深刻的改变，从一种有害的习惯演变为一种安全的生活方式，实际上对人类健康有保护作用。在过去20年中，流行病学的证据显示，适量的咖啡摄入能够降低全因死亡率，这一效应在超过50项来自不同地理区域和不同民族的研究中得到了观察。
• 咖啡摄入可以降低主要死亡原因，减轻与心血管、脑血管、癌症和呼吸疾病相关的死亡率，以及一些导致老年人功能衰退的主要原因，如记忆丧失、抑郁和虚弱。尽管其益处幅度看似不大（减少17%），但对应于平均健康寿命增加1.8年的提升。
• 本综述探讨了来自人类和人类组织研究的证据，支持咖啡及其主要成分（咖啡因和绿原酸）能够保护主要的生物机制，这些机制负责衰老过程，即基因组不稳定性、大分子损伤、代谢与蛋白质稳态障碍，特别是在应对压力适应和炎症控制方面的强效影响，以及对干细胞和再生的影响尚不明确。
• 进一步的研究需要详细阐明这些机制性益处在老年个体中的表现，这可能为衰老生物学的理解和新型去衰老策略的发展提供新的见解。此外，这一生活方式因素在老年人群体中的安全性促使我们重新关注推荐老年人维持咖啡消费作为健康生活方式的重要性，并进一步探讨不同类型和剂量的咖啡在不同人群中带来的最大益处。

恐龙粪便和呕吐物化石揭示了恐龙称霸地球的方式

Fossilized poo and vomit show how dinosaurs rose to rule Earth – Nature News – 2024

• 一项发表在《自然》杂志上的研究分析了数百块恐龙消化物化石（古粪），重建了恐龙的饮食及其随时间的变化，从而揭示了恐龙在三叠纪时期数百万年间称霸地球的过程。这项研究表明，气候变化和其它物种的灭绝等因素都影响了恐龙的兴起。

• 研究人员对来自中欧波兰盆地的500多块约2亿年前的古粪进行了分析，使用了多种方法，包括显微镜和同步辐射显微断层扫描技术，详细检查了化石内容物，包括鱼类、植物和昆虫。即使在经过漫长岁月和酸性环境的腐蚀后，许多昆虫化石仍保存完好。

• 通过分析这些消化物，研究人员重建了当时的生物食物网，并观察到这种趋势在漫长的时间跨度内的变化。他们发现，随着时间的推移，化石中食物残渣的数量和种类都有所增加，这表明在三叠纪晚期（距今2.37亿至2.01亿年前），具有更广泛食性的体型更大的恐龙开始占据主导地位。

• 将化石与当时的植物数据进行比较，研究人员发现恐龙的兴起是偶然性和适应性共同作用的结果。例如，气候变化导致湿度增加，改变了可利用的植被。与其他陆地动物相比，恐龙能够更好地适应这种气候变化和饮食变化。这项研究强调了看似不起眼的化石在揭示重大科学发现中的作用，并为未来研究恐龙在世界不同地区的演化提供了新的方向。

幼儿的幽门螺旋杆菌感染：要根除还是不根除？

Helicobacter pylori Infection in Children: To Eradicate or Not to Eradicate? – Helicobacter – 2024

• 幽门螺旋杆菌感染通常在儿童时期获得，是人类最常见的感染之一。已知H. pylori与人类共存了数十万年，并伴随人类自非洲迁徙。国际成人治疗指南建议治疗所有感染患者，因为自1994年WHO将H. pylori归类为一类人类致癌物，并且其是与胃癌发展相关的主要因素之一。
• 相反，儿科国际指南对于儿童感染的根除推荐更加谨慎。尽管许多研究已显示H. pylori在感染患者的年龄不论其病理作用，但也有许多研究强调其在某些儿童胃外疾病中的保护/积极作用。
• 本文综述对儿童根除感染的两种观点进行了批判性分析，探讨了现有证据的复杂性以及儿童健康干预的潜在影响。