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前言

本文是前沿快讯的第38期。前沿快讯栏目主要收集一些个人感兴趣的近期发表的研究，关注领域包括肿瘤的分子生物学、临床研究、流行病学等，文献类型主要是期刊论文和综述。研究介绍在Google机翻摘要的基础上进行微调，可能不一定特别准确、专业，主要目的是方便自己和大家快速了解和回顾相关领域研究进展。如果你对某个研究的细节感兴趣，请自行寻找全文进一步了解。此外，研究根据子领域会进一步细分，不过交叉领域的研究不好分为某一类，所以这个分类主要用于初级索引，并不十分准确，不喜勿喷。最后，大家看到什么特别的研究，也可以在评论区向我推荐，我会酌情收录在后面的期刊中。如无意外，前沿快讯栏目会长期更新，周期为2周-1月不等。从第5期开始，前沿快讯会新增一个CNS类，用来记录一些发表在Nature, Science或Cell杂志上的研究。从第18期开始，“肿瘤转移类”、“肿瘤代谢类”等将不再更新，而是合并至其它分类。

本期有以下知识点值得关注：

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CNS类

TAM 触发 HCC 浸润边缘的 MAIT 细胞功能障碍

Tumor-associated macrophages trigger MAIT cell dysfunction at the HCC invasive margin. Cell

粘膜相关不变 T (MAIT) 细胞代表人类肝脏中丰富的先天性 T 细胞亚型。 MAIT 细胞在调节免疫和炎症方面发挥着至关重要的作用，但它们在肝癌中的作用仍然难以捉摸。
在这里，我们使用 scRNA-seq、流式细胞术和配对患者样本的索引联合检测 (CODEX) 成像技术，提出了以 MAIT 细胞为中心的肝细胞癌 (HCC) 分析。这些分析强调了 HCC 中 MAIT 细胞的异质性和功能障碍及其浸润肝脏肿瘤的能力缺陷。
使用机器学习工具来剖析 MAIT 细胞邻域内的空间细胞相互作用网络。相邻肝脏中的共定位以及占据生态位的 CSF1R+PD-L1+ 肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 和 MAIT 细胞之间的相互作用被确定为 MAIT 细胞功能障碍的关键调节因素。在使用患者样本和小鼠模型的离体共培养研究中，这种细胞间相互作用的扰动重新增强了 MAIT 细胞的细胞毒性。这些研究表明 aPD-1/aPD-L1 疗法靶向 HCC 患者的 MAIT 细胞。

人类自然杀伤细胞的泛癌单细胞全景图

A pan-cancer single-cell panorama of human natural killer cells. Cell

北京大学生命科学学院高等交叉研究院生物医学前沿创新中心（BIOPIC）张泽民团队

自然杀伤（NK）细胞在对抗肿瘤进展的先天免疫反应中发挥着不可或缺的作用。
为了描述它们在肿瘤微环境中的表型和功能多样性，我们对 716 名癌症患者的 NK 细胞进行了综合单细胞 RNA 测序分析，涵盖 24 种癌症类型。我们以肿瘤类型特异性的方式观察了 NK 细胞组成的异质性。
值得注意的是，我们鉴定出一组肿瘤相关 NK 细胞，它们在肿瘤中富集，表现出抗肿瘤功能受损，并且与不良预后和免疫治疗耐药性相关。特定的骨髓细胞亚群，特别是 LAMP3+ 树突状细胞，似乎介导 NK 细胞抗肿瘤免疫的调节。
我们的研究提供了对基于 NK 细胞的癌症免疫的见解，并强调了 NK 细胞亚群作为治疗靶点的潜在临床用途。

(～￣▽￣)～协作组装赋予调控特异性和长期遗传电路稳定性

Cooperative assembly confers regulatory specificity and long-term genetic circuit stability. Cell

美国波士顿大学生物设计中心的Ahmad S. Khalil团队

基本看不懂，但思想似乎是挺重要的

真核转录调控的一个普遍特征是转录因子 (TF) 和 DNA 顺式调控基序之间的协同自组装。据认为，这种策略能够在基因网络中在相互作用较弱、特异性较低的分子成分之间形成特定的调控连接。
在这里，利用在酵母中构建的合成基因电路，我们发现人工锌指转录因子之间的合作、多价相互作用可以产生高调控特异性。我们证明，使用协同 TF 组装策略“连接”的电路可以有效地避免宿主细胞基因组的异常调节。正如我们在实验和数学模型中证明的那样，这种机制足以挽救电路驱动的适应性缺陷，从而在长期连续培养中实现电路的遗传和功能稳定性。
我们受自然启发的方法提供了一种简单、通用的方法来构建高保真、进化稳健的基因电路，可以扩展到广泛的宿主生物体和应用。

直接观察 PIEZO1 的构象状态

Direct observation of the conformational states of PIEZO1. Nature

PIEZO 是机械敏感离子通道，可将力转化为化学电信号，并在多种生理环境中发挥重要作用。体外研究表明，PIEZO 通道通过从中心离子传导孔发出的跨膜域的广泛叶片的变形来转换机械力。然而，人们对这些通道如何与其原生环境相互作用以及激活背后的分子运动知之甚少。
在这里，我们使用纳米荧光成像直接观察细胞中单个 PIEZO1 分子叶片的构象动力学。与之前的 PIEZO1 结构模型相比，我们发现叶片在静止时由于质膜施加的弯曲应力而显着膨胀。扩张程度沿着刀片的长度变化很大，其中子域之间的结合强度降低可以解释远端刀片的灵活性增加。使用 PIEZO1 的化学和机械调节剂，我们表明叶片扩张和通道激活是相关的。
我们的研究结果开始揭示 PIEZO1 在原生环境中是如何被激活的。更一般地说，当我们可靠地检测通道群中单个纳米的构象变化时，我们期望这种方法将成为通过纳米成像进行膜蛋白结构分析的框架。

肠道细菌群落通过保守抗原结构诱发 T 细胞反应

Mapping the T cell repertoire to a complex gut bacterial community. Nature

美国斯坦福大学生物工程系

微生物组中的某些细菌菌株可诱导有效的抗原特异性 T 细胞反应。然而，微生物组诱导的 T 细胞的特异性尚未在整个肠道群落的菌株水平上进行探索。
在这里，我们将具有复杂定义的群落（大约 100 种细菌菌株）的无菌小鼠定植，并分析 T 细胞对每种菌株的反应。反应模式表明肠道库中的许多 T 细胞能够识别来自群落的几种细菌菌株。我们从 92 个 T 细胞受体 (TCR) 克隆型构建了 T 细胞杂交瘤；通过针对每种杂交瘤筛选群落中的每种菌株，我们发现几乎所有细菌特异性 TCR 都显示出一对多的 TCR 与菌株关系，包括 13 种丰富的 TCR 克隆型，每种克隆型可识别 18 种厚壁菌门。
通过筛选三个合并的细菌基因组文库，我们发现这 13 种克隆型共享一个目标：来自 ATP 结合盒转运系统的保守底物结合蛋白。对该蛋白的表位具有特异性的外周调节性 T 细胞和 T 辅助 17 细胞在群落定植和无特定病原体的小鼠中大量存在。
我们的工作表明，T 细胞对共生体的识别集中于广泛保守、高表达的细胞表面抗原，这为新的治疗策略打开了大门，在该策略中，殖民者特异性免疫反应被合理地改变或重定向。

TNT重编程纠正 hiPS 细胞的功能和表观遗传学

Transient naive reprogramming corrects hiPS cells functionally and epigenetically. Nature

澳大利亚-西澳大利亚大学哈里帕金斯医学研究所、QEII 医疗中心和医学研究中心

选题非常好。结果也不错。

当细胞被重新编程为人类诱导多能干细胞（hiPS 细胞）时，会经历主要的表观基因组重构。然而，hiPS 细胞和人胚胎干 (hES) 细胞的表观基因组存在显着差异，这会影响 hiPS 细胞的功能。这些差异包括表观遗传记忆和重编程过程中出现的畸变，其机制仍不清楚。
在这里，我们通过在人类体细胞向 hiPS 细胞的启动和初始重编程过程中进行全基因组 DNA 甲基化分析来表征这些表观遗传差异的持续存在和出现。我们发现，重编程诱导的表观遗传畸变在引发重编程的中途出现，而DNA去甲基化则在幼稚重编程的早期开始。
利用这些知识，我们开发了一种模拟胚胎表观遗传重置的瞬时幼稚治疗（TNT）重编程策略。我们发现 hiPS 细胞的表观遗传记忆集中在以 H3K9me3、核纤层蛋白 B1 和异常 CpH 甲基化为标志的起源依赖性抑制染色质细胞中。 TNT 重编程将这些结构域重新配置为 hES 细胞样状态，并且不会破坏基因组印记。
使用同基因系统，我们证明TNT重编程可以纠正传统hiPS细胞中出现的转座元件过度表达和差异基因表达，并且TNT重编程的hiPS和hES细胞表现出相似的分化效率。此外，TNT 重编程增强了源自多种细胞类型的 hiPS 细胞的分化。因此，TNT 重编程可纠正表观遗传记忆和畸变，产生比传统 hiPS 细胞在分子和功能上更类似于 hES 细胞的 hiPS 细胞。
我们预计 TNT 重编程将成为生物医学和治疗应用的新标准，并为研究表观遗传记忆提供新的系统。

衰老小鼠大脑中白质胶质细胞的衰老速度较快

Atlas of the aging mouse brain reveals white matter as vulnerable foci. Cell

美国斯坦福大学医学院神经病学和神经科学系

衰老是认知能力下降的关键风险因素，但大脑衰老背后的分子变化仍然知之甚少。在这里，我们对小鼠大脑进行了时空 RNA 测序，分析了来自 15 个区域、7 个年龄段和 2 次返老还童干预措施的 1,076 个样本。
我们的分析发现了神经胶质细胞衰老的全脑基因特征，它表现出空间上定义的幅度变化。通过整合空间和单核转录组学，我们发现与皮质区域相比，白质中的胶质细胞衰老尤其加速，而特殊的神经元群体则表现出区域特异性的表达变化。年轻化血浆注射和饮食限制等返老还童干预措施对特定大脑区域的基因表达表现出明显的影响。此外，我们发现了与三种人类神经退行性疾病相关的差异基因表达模式，强调了区域衰老作为疾病潜在调节剂的重要性。
我们的研究结果确定了大脑衰老的分子焦点，为解决与年龄相关的认知能力下降奠定了基础。

CXCL4-CXCR3减轻炎症并挽救衰老认知

Platelet factors attenuate inflammation and rescue cognition in ageing. Nature

加州大学旧金山分校巴卡尔衰老研究所的Saul A. Villeda

年经血液逆转衰老的关键调控分子？

随着老年人口的不断增长，痴呆相关疾病的发病率将会增加，因此确定延缓并可能逆转与年龄相关的认知能力下降的治疗方法至关重要。
在这里，我们证明血小板因子将年轻血液的益处转移到衰老的大脑。将老年雄性小鼠全身暴露于含有血小板的年轻小鼠血浆中，可在转录和细胞水平上减少海马体的神经炎症，并改善海马体依赖性认知障碍。
与年长个体相比，年轻小鼠和人类血浆制剂中血小板衍生趋化因子血小板因子 4 (PF4)（也称为 CXCL4）的循环水平升高。全身给予外源性 PF4 可减轻与年龄相关的海马神经炎症，引起突触可塑性相关的分子变化，并改善老年小鼠的认知能力。我们认为循环促衰老免疫因子水平的降低和衰老外周免疫系统的恢复与全身性 PF4 对衰老大脑的有益作用有关。
从机制上讲，我们确定 CXCR3 是一种趋化因子受体，它在一定程度上介导系统性 PF4 对衰老大脑的细胞、分子和认知益处。
总之，我们的数据确定血小板衍生因子是减轻炎症和挽救老年认知的潜在治疗靶点。

病毒 ADP-核糖基转移酶将 RNA 链附着到宿主蛋白上

A viral ADP-ribosyltransferase attaches RNA chains to host proteins. Nature

病毒劫持其感染细胞的遗传机制目前引起人们的兴趣。当噬菌体 T4 感染大肠杆菌时，它使用三种不同的腺苷二磷酸 (ADP)-核糖基转移酶 (ART)，以烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD) 作为底物，通过 ADP-核糖基化来重新编程宿主的转录和翻译装置。 NAD 先前已被鉴定为细胞 RNA 的 5′ 修饰。
在这里，我们报道 T4 ART ModB 不仅接受 NAD，还接受 NAD 加帽的 RNA (NAD-RNA) 作为底物，并在“RNA 化”反应中将整个 RNA 链附着到受体蛋白上。 ModB 在确定的 Arg 残基处特异性 RNA 化核糖体蛋白 rS1 和 rL2，并且选定的大肠杆菌和 T4 噬菌体 RNA 在体内与 rS1 连接。表达 ModB 失活突变体的 T4 噬菌体的爆发大小减小，大肠杆菌裂解速度减慢。
我们的研究结果揭示了 NAD-RNA 的独特生物学作用，即激活 RNA 以酶促转移到蛋白质。特定 RNA 与核糖体蛋白的附着可能为噬菌体提供调节宿主翻译机制的策略。这项工作揭示了 RNA 修饰和翻译后蛋白质修饰之间的直接联系。 ART 的重要作用远远超出了病毒感染，因此 RNA 化可能具有深远的影响。

人类线粒体DNA拷贝数和异质性的核遗传控制

Nuclear genetic control of mtDNA copy number and heteroplasmy in humans. Nature

很特别的发现。核基因组和mtDNA在本研究中应该是相关性？

线粒体 DNA (mtDNA) 是氧化磷酸化所需的母系遗传的高拷贝数基因组。异质性是指个体中存在 mtDNA 等位基因的混合物，并且与疾病和衰老有关。人类异质性常见变异的机制以及核基因组对这种变异的影响尚未得到充分探索。
在这里，我们使用来自 274,832 个人的血液来源的全基因组序列来量化 mtDNA 拷贝数 (mtCN) 和异质性，并进行全基因组关联研究来识别相关的核位点。经过血细胞成分校正后，我们发现 mtCN 随年龄线性下降，并与 92 个核位点的变异相关。
我们观察到，几乎每个人都含有遵循两个原则的异质性 mtDNA 变异：(1) 异质性单核苷酸变异往往在体细胞中出现，并在 70 岁后急剧积累，而 (2) 异质性插入缺失是母系遗传的，其相对水平与42 个核位点参与 mtDNA 复制、维护和新途径。这些基因座可能通过赋予某些 mtDNA 等位基因复制优势来发挥作用。
作为一个说明性的例子，我们鉴定了超过 50% 的人类在先前提出介导 mtDNA 转录/复制转换的 G 四联体中 chrM:302 位置携带的长度变异。我们发现这种变体对 mtDNA 丰度发挥顺式作用遗传控制，并且本身与编码这种调节开关的核基因座编码机制相关。
我们的研究表明，核基因组中的常见变异可以影响人类群体中 mtCN 和异质性动态的变化。

干扰素-ε是一种肿瘤抑制因子并限制卵巢癌

Interferon-ε is a tumour suppressor and restricts ovarian cancer. Nature

澳大利亚哈德逊医学研究所-先天免疫和传染病中心、莫纳什大学-分子与转化科学系

研究相对比较简单一点，不知道

高级别浆液性卵巢癌的生存率较低，因为它们出现较晚，伴有广泛的腹膜转移和频繁的化疗耐药性，并且需要以对发病机制的新见解为指导的新治疗方法。
在这里，我们描述了干扰素-ε (IFNε) 的内在肿瘤抑制活性。 IFNε 在输卵管上皮细胞（高级别浆液性卵巢癌的起源细胞）中组成型表达，然后在这些肿瘤的发展过程中丢失。我们在几种临床前模型中表征了其抗肿瘤活性：卵巢癌患者来源的异种移植物、原位和播散性同基因模型以及具有或不具有 Trp53 和 Brca 基因突变的肿瘤细胞系。
我们利用不同细胞区室中 IFNε 受体 IFNAR1 的操作、IFNε 的不同暴露状态和 IFN 信号传导的整体测量来表明 IFNε 的抗肿瘤活性机制涉及对肿瘤细胞的直接作用，并且最重要的是，激活抗肿瘤细胞免疫。 IFNε 激活抗肿瘤 T 细胞和自然杀伤细胞，并阻止骨髓源性抑制细胞和调节性 T 细胞的积累和激活。
因此，我们证明 IFNε 是女性生殖道中的内在肿瘤抑制因子，其在已建立和晚期卵巢癌模型中的活性与其他 I 型 IFN 不同，是卵巢癌潜在新治疗方法的令人信服的迹象。

丘脑中线剑突核控制寒冷引起的食物寻找

Xiphoid nucleus of the midline thalamus controls cold-induced food seeking. Nature

挺有趣的发现

美国斯克里普斯研究所神经科学系、分子医学系

对于吸热动物来说，维持体温需要消耗大量热量。哺乳动物在寒冷时吃得更多，以补偿能量消耗，但这种耦合背后的神经机制尚不清楚。
通过行为和代谢分析，我们发现小鼠在寒冷中动态地在能量保存和觅食状态之间切换，后者主要是由能量消耗而不是寒冷的感觉驱动的。为了确定寒冷引起的食物寻找背后的神经机制，我们使用全脑 c-Fos 绘图，发现剑突 (Xi)（丘脑中线的一个小核）会被与能量消耗增加相关的长期寒冷选择性激活，但不适用于急性寒冷暴露。
体内钙成像显示，Xi 活性与寒冷条件下的觅食行为相关。使用活性依赖性病毒策略，我们发现冷激活 Xi 神经元的光遗传学和化学遗传学刺激选择性地再现了寒冷条件下的食物寻找，而它们的抑制则抑制了这种情况。从机制上讲，Xi 编码了一种依赖于环境的价态转换，可以在寒冷但不温暖的条件下促进觅食行为。此外，这些行为是由 Xi 到伏隔核的投射介导的。
我们的结果表明 Xi 是控制冷诱导摄食的关键区域，这是维持吸热动物能量稳态的重要机制。

BRCA1 和 BRCA2 缺陷癌症中备份 DNA 修复的长分子疤痕

Long-molecule scars of backup DNA repair in BRCA1- and BRCA2-deficient cancers. Nature

美国纽约州纽约市-威尔康奈尔医学院病理学和检验医学系

非常重要的发现

同源重组 (HR) 缺陷与 DNA 重排和细胞遗传学畸变相关。矛盾的是，与 HR 缺陷癌症相关的 DNA 重排类型对染色体结构的影响极小。
在这里，为了解决这一明显的矛盾，我们将数千个肿瘤的短读长全基因组测序 (WGS) 图谱的基因组图分析与 46 个 BRCA1 或 BRCA2 突变乳腺癌的深度连锁读长 WGS 结合起来。这些数据揭示了一种独特的 HR 缺陷丰富重排，称为倒数对（reciprocal pairs）。链接读取全基因组测序显示，具有相同重排方向的相互对会产生两种不同的染色体结果之一，只有通过长分子数据才能区分。一个（顺式）结果对应于将一小段复制并粘贴到远处的位点，而第二个（反式）结果是准平衡易位或多兆碱基倒置，每个连接处都有大量（10kb）重复。
我们提出了一种独立于 HR 的复制重启修复机制来解释所有相互对结果。 Linked-read WGS 还发现单链退火是人类癌症中 BRCA2 缺陷特有的修复途径。将这些特征整合到分类器中可以改善 BRCA1 和 BRCA2 缺陷基因组之间的区分。
总之，我们的数据揭示了 BRCA1 或 BRCA2 缺陷特有的重排类别，是 HR 缺陷细胞中细胞遗传学畸变的来源。

肺内皮芳烃受体信号可保护病毒感染时的肺屏障

Endothelial AHR activity prevents lung barrier disruption in viral infection. Nature

芳烃受体信号系列研究

呼吸道病毒感染后肺内皮-上皮细胞屏障的破坏导致细胞和液体积聚在空气空间中并损害重要的气体交换功能。内皮功能障碍会加剧组织损伤，但尚不清楚肺内皮是否促进宿主对病毒病原体的抵抗力。
在这里，我们证明环境传感器芳烃受体信号（AHR）在肺内皮细胞中高度活跃，可以防止流感引起的肺血管渗漏。内皮细胞中 AHR 的丧失会加剧肺损伤并促进红细胞和白细胞浸润到肺泡气腔中。
此外，当内皮 AHR 缺失时，屏障保护会受到损害，宿主对继发细菌感染的易感性也会增加。 AHR 参与内皮细胞中的组织保护性转录网络，包括血管活性 apelin-APJ 肽系统，以防止气道上皮细胞的发育不良和凋亡反应。
最后，我们发现肺内皮细胞中的保护性 AHR 信号传导受到感染本身的抑制。维持保护性 AHR 功能需要富含天然 AHR 配体的饮食，这些配体激活肺内皮细胞的疾病耐受途径，以防止组织损伤。
我们的研究结果证明了内皮功能在肺屏障免疫中的重要性。我们确定了在遇到病毒病原体后影响肺损伤的肠肺轴，将饮食成分和摄入量与宿主健康和疾病结果的个体间差异联系起来。

肠内皮细胞芳烃受体信号与炎症稳态

Endothelial sensing of AHR ligands regulates intestinal homeostasis. Nature

芳烃受体信号系列研究

内皮细胞 (EC) 排列在血液和淋巴管系统中，充当重要的物理屏障，控制营养物质运输，促进组织免疫监视，并协调血管生成/淋巴管生成。在肠道中，饮食和微生物线索对于器官稳态的调节特别重要。然而，肠内皮细胞是否主动感知和整合这些信号目前尚不清楚。
在这里，我们证明芳烃受体（AHR）是成年小鼠和人类初级 EC 中饮食代谢物 EC 传感的关键节点。我们首先建立了小鼠小肠的综合单细胞内皮图谱，揭示了血液和淋巴管 EC 的细胞复杂性和功能异质性。在单细胞分辨率下对 AHR 介导的反应进行分析，确定了组织保护性转录特征和促进稳态下细胞静止和血管正常的调节网络。
成年小鼠内皮 AHR 缺陷导致炎症反应失调，并启动增殖途径。此外，为了针对肠道感染提供最佳保护，需要对膳食 AHR 配体进行内皮感应。在人类 EC 中，AHR 信号传导促进炎症介质的静止并抑制激活。
总之，我们的数据提供了环境传感对整个肠内皮细胞的影响的全面剖析，证明内皮 AHR 信号传导整合了饮食线索，通过促进 EC 静止和血管正常来维持组织稳态。

建立功能分离的多巴胺能突触的投射特异性信号

The projection-specific signals that establish functionally segregated dopaminergic synapses. Science

多巴胺能投射调节各种大脑功能，并与许多神经精神疾病有关。连接中脑和纹状体的多巴胺能投射有两种在解剖学和功能上不同的多巴胺能投射：控制运动的黑质纹状体和调节动机的中脑边缘。然而，这些离散的多巴胺能突触连接是如何建立的尚不清楚。
通过公正的搜索，我们发现两组拮抗性 TGF-β 家族成员，骨形态发生蛋白 (BMP)6/BMP2 和转化生长因子 (TGF)-β2，分别调节黑质纹状体和中边缘神经元的多巴胺能突触发育。其受体的投射优先表达有助于特定突触的发育。在下游，Smad1 和 Smad2 被特异性激活，并且是黑质纹状体与中脑边缘投射中多巴胺能突触发育和功能所必需的。值得注意的是，Smad1 突变小鼠表现出运动缺陷，而 Smad2 突变小鼠则表现出缺乏动力。
这些结果揭示了功能分离的多巴胺能突触正确建立的分子逻辑，并可能提供通过靶向特定 BMP/TGF-β 和/或 Smad 来治疗相关的、投射特异性疾病症状的策略。

快速旋转的 C₆₀ 富勒烯的遍历性破坏

Ergodicity breaking in rapidly rotating C₆₀ fullerenes. Science

美国科罗拉多大学物理系、国家标准与技术研究所

很特别的研究

遍历性是统计力学的中心原则，需要一个孤立的系统来探索受能量和对称性约束的所有可用相空间。破坏遍历性的机制对于探测非平衡物质和保护复杂系统中的量子相干性很有意义。长期以来，多原子分子一直作为探测振动能量传输中遍历性破坏的平台。
在这里，我们报告了在前所未有的大分子 ¹²C₆₀ 中观察到的旋转遍历性破坏，这是根据其二十面体旋转振动精细结构确定的。遍历性破坏发生在远低于振动遍历性阈值的情况下，并且随着角动量的增加，在遍历和非遍历状态之间表现出多次转变。
这些奇特的动力学是分子独特的对称性、尺寸和刚性组合的结果，突出了它与介观量子系统中涌现现象的相关性。

POT1识别染色体磷酸化 5′ 端并使端粒免受损伤

Human POT1 protects the telomeric ds-ss DNA junction by capping the 5′ end of the chromosome. Science

美国密歇根大学-分子细胞和发育生物学系

端粒保护 1 (POT1) 是 3′ 单链突出端粒结合蛋白，可防止染色体末端的共济失调毛细血管扩张和 Rad3 相关 (ATR) DNA 损伤反应 (DDR)。是什么阻止 DDR 机器进入端粒双链-单链连接点尚不清楚。
我们证明人类 POT1 通过识别染色体的磷酸化 5′ 端来结合该连接点。高分辨率晶体结构显示，该连接点通过“POT 孔”表面被 POT1 覆盖，其突变会损害体外的连接保护以及人类细胞中的端粒 5′ 端定义和 DDR 抑制。尽管小鼠 POT1 旁系同源物均结合单链突出端，但 POT1a（而非 POT1b）含有 POT 孔并结合连接点，这解释了 POT1a 足以提供末端保护。
我们的研究通过强调保护双链-单链连接的重要性，改变了端粒 DDR 抑制的范式。

新型KRAS^G12C小分子抑制剂的开发策略

Chemical remodeling of a cellular chaperone to target the active state of mutant KRAS. Science

Revolution Medicines, Inc. 生物学部、美国纪念斯隆凯特琳癌症中心

其实KRAS小分子抑制剂近几年应该有不少突破

小分子抑制剂的发现需要蛋白质表面上合适的结合袋。缺乏此功能的蛋白质被认为是不可成药的，需要创新的治疗靶向策略。 KRAS 是癌症中最常激活的癌基因，而突变型 KRAS 的激活状态就是这样一个顽固的靶标。
我们设计了一种受天然产物启发的小分子，可重塑亲环蛋白 A (CYPA) 的表面，以创建对 KRAS^G12C 活性状态（其中甘氨酸 12 突变为半胱氨酸）具有高亲和力和选择性的新形态界面。由此产生的 CYPA:药物:KRAS^G12C 三复合物使致癌信号失活，并导致多种人类癌症模型中的肿瘤消退。这种抑制策略可用于针对其他 KRAS 突变体和其他不可成药的癌症驱动因素。
选择性靶向活性 KRAS^G12C 或多个 RAS 突变体的三复合物抑制剂目前正在进行临床试验（NCT05462717 和 NCT05379985）。
评论：KRAS 是最常见的癌基因之一，但不幸的是，它也通常被认为是“不可成药的”，因为它缺乏适合小分子候选药物的结合口袋。为了解决这个限制，Schulze 等人基于对天然产物衍生药物的观察，间接追踪致癌 KRAS。作者鉴定了一种天然存在的化合物，可以结合亲环蛋白 A（一种细胞伴侣），然后对该化合物进行修饰，使其也以三向复合物的形式结合致癌突变体 KRAS。作者使用这种方法设计了多个小分子，可有效结合亲环蛋白 A 复合物中的突变型 KRAS。这些分子在多种模型中非常有效地抑制与细胞增殖有关的下游途径并抑制肿瘤生长。

刺激响应二态铰链蛋白的设计

Design of stimulus-responsive two-state hinge proteins. Science

美国华盛顿大学-生物化学系、蛋白质设计研究所

Very interesting!

在自然界中，响应环境刺激而在两种构象之间切换的蛋白质在结构上以类似于晶体管控制计算设备中的信息流的方式转换生化信息。设计具有两种不同但完全结构化的构象的蛋白质对于蛋白质设计来说是一个挑战，因为它需要塑造具有两个不同最小值的能量景观。
在这里，我们描述了“铰链”蛋白的设计，其在不存在配体的情况下填充一种设计状态，在存在配体的情况下填充第二种设计状态。
X射线晶体学、电子显微镜、双电子-电子共振光谱和结合测量表明，尽管存在显着的结构差异，但这两种状态的设计具有原子级精度，并且构象和结合平衡紧密耦合。

卵黄囊细胞图揭示了人类早期发育过程中的多器官功能

Yolk sac cell atlas reveals multiorgan functions during human early development. Science

卵黄囊（yolk sac, YS）产生第一个血液和免疫细胞，并为发育中的胚胎提供营养和代谢支持。我们目前对其功能的理解源自模型系统的关键研究，而人类研究的见解是有限的。单细胞基因组学技术以前所未有的分辨率促进了对人类发育组织的研究。通过对特定组织进行集中、时间分辨的分析，多个器官的血液和免疫细胞图谱得到了极大的增强。
为了表征人类 YS 的功能，我们对 YS 和配对的胚胎肝脏进行了单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 以及通过测序对转录组和表位进行细胞索引 (CITE-seq)。与外部数据集整合后，我们的参考包含来自 10 个样本的 169,798 个细胞，涵盖受孕后 4 至 8 周 (PCW) 或卡内基阶段 (CS) 10 至 23。二维 (2D) 和 3D 成像技术的全部内容提供了空间背景和验证。我们将两种造血诱导多能干细胞 (iPSC) 培养方案的产品与我们的参考进行了比较。
我们确定 YS 代谢和营养支持起源于内胚层，内胚层产生凝血蛋白和造血生长因子 [促红细胞生成素 (EPO) 和血小板生成素 (THPO)]。尽管代谢和凝血蛋白的产生在人类、小鼠和兔子中是保守的，但 EPO 和 THPO 的产生仅在人类和兔子中观察到。
我们重建了从 YS 造血内皮细胞到早期造血干细胞和祖细胞 (HSPC) 的轨迹。利用早期和最终造血的转录组学特征，我们将 YS HSPC 解析为偏向骨髓的早期 HSPC 和偏向淋巴和巨核细胞的最终 HSPC。在 CS14 之前，当造血细胞首次从主动脉-性腺-中肾 (AGM) 区域出现时，人类胚胎肝脏在宏观上仍保持苍白。追踪血红蛋白 (Hb) 亚型使我们得出结论，初始红细胞生成受到 YS 限制。相比之下，在小鼠中，Hb 亚型表明 AGM 前有两波红细胞生成，包括肉眼可见的红色胚胎肝脏的成熟。
在 CS14 之前，单核细胞不存在，巨噬细胞通过前巨噬细胞状态源自 HPSC。 CS14后，单核细胞出现，并重建了第二个单核细胞依赖性分化轨迹。 CS14 后出现了一个罕见的 TREM2+ 巨噬细胞子集，具有类似小胶质细胞的转录组特征。针对巨噬细胞产生进行优化的 iPSC 系统概括了巨噬细胞分化的两种途径，但没有产生在发育组织中观察到的巨噬细胞（包括 TREM2+ 巨噬细胞）的多样性。
我们的研究阐明了人类发育的一个以前模糊的阶段，其中重要功能是由作为短暂胚胎外器官的 YS 提供的。我们全面的单细胞图谱是研究早期生命特有的细胞分化途径并将其用于组织工程和细胞治疗的宝贵资源。

先天免疫细胞及其祖细胞中冠状病毒感染的表观遗传记忆

Epigenetic memory of coronavirus infection in innate immune cells and their progenitors. Cell

炎症可以触发免疫和非免疫细胞的持久表型。人类感染和相关炎症是否以及如何在造血干细胞和祖细胞（HSPC）中形成先天免疫记忆仍不清楚。
我们发现，从外周血中富集的循环 HSPC 捕获了骨髓 HSPC 的多样性，从而能够研究 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 后其表观基因组重编程。严重的 COVID-19 后，先天免疫表型和 HSPC 表观遗传程序的改变持续数月至 1 年，并与独特的转录因子 (TF) 活性、炎症程序调节的改变以及骨髓细胞生成的持久增加相关。 HSPC 表观基因组改变通过分化传递给后代先天免疫细胞。IL-6 的早期活性导致了人类 COVID-19 和小鼠冠状病毒感染模型中这些持久的表型。
HSPC 的表观遗传重编程可能是感染后免疫功能改变的基础，并且具有广泛的相关性，特别是对于数百万 COVID-19 幸存者。

膜相关 MHC-I 抑制轴可促进癌症免疫逃避

A membrane-associated MHC-I inhibitory axis for cancer immune evasion. Cell

美国纽约大学格罗斯曼医学院病理学系的Jun Wang团队

思路挺简单；记得加到GSClassifier-PAD的背景中！

免疫检查点阻断彻底改变了癌症治疗，但一些癌症，如急性髓系白血病 (AML)，没有反应或产生耐药性。一种潜在的耐药模式是 T 细胞免疫的免疫逃避，涉及异常的主要组织相容性复合体 I 类 (MHC-I) 抗原呈递 (AP)。
为了绘制此类耐药机制，我们在 AML 中使用特定的肽-MHC-I 引导的 CRISPR-Cas9 筛选来识别关键的 MHC-I 调节因子。排名第一的负调节因子是表面蛋白 sushi 结构域 6 (SUSD6)、跨膜蛋白 127 (TMEM127) 和 E3 泛素连接酶 WWP2。 SUSD6 在 AML 和多种实体癌中大量表达，其消融可增强 MHC-I AP 并以 CD8+ T 细胞依赖性方式减少肿瘤生长。
从机制上讲，SUSD6 与 TMEM127 和 MHC-I 形成三分子复合物，招募 WWP2 进行 MHC-I 泛素化和溶酶体降解。
与与癌症生存呈负相关的 SUSD6/TMEM127/WWP2 基因特征一起，我们的研究结果将膜相关 MHC-I 抑制轴定义为白血病和实体癌的潜在治疗靶点。

西藏神秘塔卡吉亚面临气候变化的适应性进化

Adaptive evolution of the enigmatic Takakia now facing climate change in Tibet. Cell

首都师范大学生命科学学院、植物基因资源与生物技术减碳与环境改善北京市重点实验室

在快速变化的气候下，最极端的环境最容易发生转变。这些生态系统蕴藏着一些最特殊的物种，这些物种可能会遭受最高的灭绝率。
我们记录了海拔 4,000 米以上有记录以来最急剧的气温上升（2010-2021 年），引发了高度适应的残余苔藓 Takakia lepidozioides 的减少。其从头测序的基因组包含 27,467 个蛋白质编码基因，包括对非生物胁迫的独特适应，并包含最大数量的正选择下快速进化的基因。
研究地点在过去 6500 万年的上升导致了危及生命的 UV-B 辐射和急剧降低的温度，我们检测到了 Takakia 对这些环境变化的几种分子适应。令人惊讶的是，在温暖得多的环境中，特定的形态特征可能早于 165 mya 就出现了。经过近 4 亿年的进化和恢复，这个物种现在正面临灭绝。

颅骨骨髓反映脑部疾病状态

Distinct molecular profiles of skull bone marrow in health and neurological disorders. Cell

头骨骨髓对于塑造大脑和脑膜的免疫反应非常重要，但其在骨骼中的分子组成以及与人类疾病的相关性仍不清楚。
在这里，我们表明，与健康和受伤状态下的其他骨骼相比，小鼠头骨具有最独特的转录组特征，其特征是晚期中性粒细胞表型。在人类中，蛋白质组分析表明，颅骨骨髓是最独特的，具有差异表达的中性粒细胞相关通路和独特的突触蛋白特征。
3D 成像展示了人类颅骨脑膜连接 (SMC) 与静脉的结构和细胞细节。最后，利用易位蛋白正电子发射断层扫描（TSPO-PET）成像，我们发现头骨骨髓反映了各种神经系统疾病患者的炎症性脑反应，具有疾病特异性的空间分布。
头骨独特的分子特征以及解剖和功能连接显示了其作为诊断、监测和治疗脑部疾病的潜力。

人源化小鼠肝脏揭示了肝脏基本代谢功能的内皮控制

Humanized mouse liver reveals endothelial control of essential hepatic metabolic functions. Cell

美国耶鲁大学医学院免疫生物学系

模式动物和研究结果都很特别

肝细胞是人体的主要代谢中心，执行人类特有的功能，在人类疾病中改变，目前认为通过内分泌和细胞自主机制进行调节。
在这里，我们表明人类肝细胞的关键代谢功能是由其微环境中的非实质细胞（NPC）控制的。我们培育出具有由人类肝细胞和NPC组成的人类肝组织的小鼠，其中包括人类免疫细胞、内皮细胞和星状细胞。人性化肝脏再现人类肝脏结构，执行重要的人类特有的代谢/稳态过程，并模拟人类病理学，包括纤维化和非酒精性脂肪肝病（NAFLD）。
利用物种错配和脂质组学，我们证明人类 NPC 以旁分泌方式控制人类肝细胞的代谢功能。从机制上讲，我们发现了一种物种特异性相互作用，由窦内皮细胞分泌的 WNT2 通过受体 FZD5 控制肝细胞中的胆固醇摄取和胆汁酸结合。
这些结果揭示了肝脏代谢的基本微环境调节及其人类特有的方面。

剖析人群对 SARS-CoV-2 的单细胞反应的差异

Dissecting human population variation in single-cell responses to SARS-CoV-2. Nature

SARS-CoV-2 感染后，人类表现出显着的个体间临床变异，其遗传和免疫学基础已开始被破译。然而，人群对 SARS-CoV-2 免疫反应差异的程度和驱动因素仍不清楚。
在这里，我们报告了来自 222 名不同血统的健康捐献者的外周血单核细胞的单细胞 RNA 测序数据，这些细胞受到 SARS-CoV-2 或甲型流感病毒的刺激。
我们发现，与甲型流感病毒相比，SARS-CoV-2 诱导的干扰素刺激基因活性较弱，但异质性更强，并且在骨髓细胞中具有独特的促炎特征。对病毒的转录反应表现出明显的群体差异，这主要是由细胞丰度的变化驱动的，包括与潜伏的巨细胞病毒感染相关的淋巴分化增加。表达数量性状位点和介导分析揭示了细胞组成对免疫反应中群体差异的广泛影响，遗传变异对特定位点产生强烈影响。
此外，我们表明自然选择增加了免疫反应的群体差异，特别是与东亚人的 SARS-CoV-2 反应相关的变异，并记录了尼安德特人基因渗入改变免疫功能的细胞和分子机制，例如反应骨髓细胞转化为病毒。最后，共定位和全转录组关联分析揭示了 SARS-CoV-2 免疫反应的遗传基础与 COVID-19 严重程度之间的重叠，从而深入了解导致当前 COVID-19 风险差异的因素。

小鼠纹状体的内在多巴胺和乙酰胆碱动力学

Intrinsic dopamine and acetylcholine dynamics in the striatum of mice. Nature

食物和金钱等外部奖励是行为的有效调节剂。开创性研究表明，这些显着的感觉刺激会短暂中断产生神经调节剂多巴胺 (DA) 和乙酰胆碱 (ACh) 的神经元的强直放电：中脑 DA 神经元 (DAN) 会激发一系列动作电位，广泛提升纹状体中的 DA 同时，纹状体胆碱能中间神经元 (CIN) 会产生特征性的放电暂停。这些阶段性反应被认为可以创造独特的、暂时有限的条件，从而激发行动并促进学习。然而，在明确奖励的情况下 DA 和 ACh 的动态仍然知之甚少。
在这里，我们表明，小鼠背侧纹状体中的细胞外 DA 和 ACh 水平以大约 2Hz 的频率自发地周期性波动，并且彼此之间保持与奖励引起的相同的时间关系。我们证明这种神经调节协调并不是由纹状体内 DA 和 ACh 之间的直接相互作用产生的。相反，我们提供的证据表明纹状体 DA 的周期性波动是从中脑 DAN 遗传的，而纹状体 ACh 瞬变是由谷氨酸输入驱动的，谷氨酸能输入在局部同步 CIN 的尖峰。
总之，我们的研究结果表明，纹状体神经调节动力学是由分布的纹状体外传入神经自主组织的。 DA 和 ACh 内在节律的主导地位为解释与奖励相关的神经动力学如何出现以及大脑如何激发行动并促进内部学习提供了新的见解。

TRIM5α 限制痘病毒并被 CypA 和病毒蛋白 C6 拮抗

TRIM5α restricts poxviruses and is antagonized by CypA and the viral protein C6. Nature

人类三联基序蛋白 5α (TRIM5α) 是一些 RNA 病毒的充分表征的限制因子，包括 HIV；然而，有关 DNA 病毒的报道有限。
在这里，我们证明 TRIM5α 还限制正痘病毒，并通过其 SPRY 结构域与正痘病毒衣壳蛋白 L3 结合，以减少病毒复制并激活先天免疫。
作为回应，包括痘苗病毒、兔痘病毒、牛痘病毒、猴痘病毒、骆驼痘病毒和天花病毒在内的几种正痘病毒会采取对策。首先，蛋白质 C6 通过 RING 结构域与 TRIM5 结合，诱导其蛋白酶体依赖性降解。其次，亲环蛋白 A (CypA) 通过与衣壳蛋白 L3 相互作用而被招募到病毒工厂和病毒颗粒中，以拮抗 TRIM5α；环孢菌素 A (CsA) 和非免疫抑制衍生物阿拉泊韦和 NIM811 可防止这种相互作用。 CypA 的前病毒作用和 CsA 的抗病毒作用均依赖于 TRIM5α。 CsA、阿拉孢韦和NIM811对正痘病毒具有抗病毒活性，并且由于这些药物靶向细胞蛋白CypA，因此很难出现病毒耐药性。
这些结果保证了 CsA 衍生物针对正痘病毒（包括猴痘病毒和天花病毒）的测试。

线粒体整合应激反应控制肺上皮细胞的命运

Mitochondrial integrated stress response controls lung epithelial cell fate. Nature

1 型肺泡上皮 (AT1) 细胞是在血液和空气之间传输氧气和二氧化碳所必需的。 2 型肺泡上皮 (AT2) 细胞作为部分定向干细胞群，在甲型流感和 SARS-CoV-2 肺炎后的出生后肺泡发育和修复过程中产生 AT1 细胞。关于肺上皮细胞命运的代谢调节知之甚少。
在此，我们报道，在小鼠妊娠期间删除肺上皮细胞中的线粒体电子传递链复合物 I 亚基 Ndufs2 会导致出生后肺泡发育过程中的死亡。受影响的小鼠表现出具有 AT2 和 AT1 细胞特征的肥大细胞，称为移行细胞。哺乳动物线粒体复合体 I 包含 45 个亚基，可再生 NAD+ 并泵送质子。酵母 NADH 脱氢酶 (NDI1) 蛋白的条件表达（无需质子泵即可再生 NAD+）足以纠正肺泡发育异常并避免致死。
单细胞 RNA 测序揭示了过渡细胞中整合应激反应 (ISR) 基因的富集。施用 ISR 抑制剂9,10 或 NAD+ 前体可减少上皮细胞中的 ISR 基因特征，并在线粒体复合物 I 功能缺失的情况下部分挽救致死性。值得注意的是，维持 NAD+ 再生的线粒体电子传递链复合体 II 亚基 Sdhd 的肺上皮特异性丢失不会引发高 ISR 激活或致死率。
这些发现强调了线粒体复合物 I 依赖性 NAD+ 再生在出生后肺泡发育过程中通过防止病理性 ISR 诱导来指导细胞命运的意外需求。

乳酸通过稳定树突状细胞中的 HIF-1α 来限制 CNS 自身免疫

Lactate limits CNS autoimmunity by stabilizing HIF-1α in dendritic cells. Nature

我对这种益生菌的实际作用表示怀疑，因为乳酸是人体可自然产生的代谢物；乳酸相关扰动应该充分考虑乳酸系统动力学的作用

树突状细胞 (DC) 在自身反应性致病性 T 细胞的发育和激活中发挥作用。与 DC 功能相关的遗传变异与自身免疫性疾病有关，因此 DC 是此类疾病有吸引力的治疗靶点。然而，开发针对自身免疫的 DC 靶向疗法需要确定调节 DC 功能的机制。
在这里，利用单细胞和批量转录和代谢分析，结合细胞特异性基因扰动研究，我们确定了在树突状细胞中发挥作用以限制免疫病理学的负反馈调节环路。具体来说，我们发现由活化的 DC 和其他免疫细胞产生的乳酸通过缺氧诱导因子 1α (HIF-1α) 介导的机制增强 NDUFA4L2 的表达。 NDUFA4L2 限制线粒体活性氧的产生，这些活性氧激活 DC 中 XBP1 驱动的转录模块，这些模块参与控制致病性自身免疫 T 细胞。
我们还设计了一种益生菌，它可以产生乳酸，并通过激活 DC 中的 HIF-1α-NDUFA4L2 信号传导来抑制 T 细胞自身免疫。
总之，我们确定了调节 DC 功能的免疫代谢途径，并开发了一种合成益生菌用于其治疗激活。

档案单细胞基因组学揭示 DCIS 进展过程中持续存在的亚克隆

Archival single-cell genomics reveals persistent subclones during DCIS progression. Cell

档案单细胞基因组学相关技术开发也是意料中事

导管原位癌（DCIS）是浸润性乳腺癌的常见前兆。我们对其向复发性疾病的基因组进展的了解仍然很差，部分原因是与福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 材料的基因组分析相关的挑战。
在这里，我们开发了 Arc-well，一种与 FFPE 材料兼容的高通量单细胞 DNA 测序方法。我们通过分析来自细胞系的 40,330 个单细胞、冷冻组织以及来自储存 3-31 年的乳腺、肺和前列腺肿瘤的 27 个 FFPE 样本来验证我们的方法。
对 10 名患有匹配的 DCIS 和 2-16 年后复发的癌症的患者进行的分析表明，许多原发性 DCIS 已经经历了全基因组加倍和克隆多样化，并且它们与复发中的持续亚克隆共享基因组谱系。进化分析表明，我们队列中的大多数导管原位癌病例经历了进化瓶颈，并进一步确定了与复发相关的持续亚克隆中的染色体畸变。

没有证据表明磁场可影响果蝇的行为

No evidence for magnetic field effects on the behaviour of Drosophila. Nature

迁徙鸣禽具有从地球磁场中提取方向信息的非凡能力。然而，这种依赖于光的磁罗盘感应的确切机制尚不完全清楚。最有希望的假设集中在视网膜隐花色素蛋白中形成的瞬态自由基对的量子自旋动力学。令人沮丧的是，这一理论的许多支持证据都是间接的，很大程度上是因为野生鸟类的基因改造带来了极端的挑战。因此，果蝇被选为模式生物，并且关于隐花色素介导的磁场对苍蝇行为的影响的几项有影响力的报告已被广泛解释为对鸟类中基于配对的激进机制的支持。
在此，我们报告了一项广泛研究的结果，该研究测试了磁场对 97,658 只在两臂迷宫中移动的苍蝇和 10,960 只执行自发逃逸行为（称为负趋地性）的苍蝇的影响。在严格控制的条件下和大量的样本量下，我们无法找到果蝇磁敏感行为的证据。此外，在重新评估我们试图复制的研究中使用的统计方法和样本量后，我们认为许多（如果不是全部）原始结果都是误报。
因此，我们的研究结果对果蝇是否存在磁感应产生了相当大的怀疑，因此强烈表明夜间迁徙鸣禽仍然是阐明光依赖性磁感受机制的首选生物体。

感受性神经元可参与组织形态协调

Neuronal migration prevents spatial competition in retinal morphogenesis. Nature

这也是我一直以来比较迷惑的问题

组织生长和组织的同时发生是有机体发育的标志。这通常意味着在不断变化的组织环境中同时发现增殖和分化的细胞。细胞如何适应结构变化以防止空间干扰仍不清楚。
在这里，为了了解对生长和组织至关重要的细胞运动是如何协调的，我们使用斑马鱼、人体组织和人体类器官研究了视网膜生长高峰期间发生的感光神经元的出现。
定量成像揭示，成功的视网膜形态发生取决于光感受器的主动双向易位，导致整个细胞群短暂转移远离顶端增殖区。这种迁移模式是由不同方向的细胞骨架机制驱动的：微管是基底易位所必需的，而肌动球蛋白则参与顶端运动。阻断光感受器的基底易位会引起顶端充血，从而阻碍祖细胞的顶端分裂并导致层压的继发缺陷。因此，光感受器迁移对于防止空间竞争并允许组织同时生长和层压至关重要。
这表明神经元迁移除了在细胞定位中发挥典型作用外，还可以参与协调形态发生。

多巴胺和谷氨酸在决策中调节纹状体乙酰胆碱

Dopamine and glutamate regulate striatal acetylcholine in decision-making. Nature

纹状体多巴胺 (DA) 和乙酰胆碱 (Ach) 对于运动动作和决策的选择和强化至关重要。体外研究揭示了一种纹状体内回路，其中胆碱能中间神经元 (CIN) 释放的 Ach 驱动 DA 释放，而 DA 反过来又通过多巴胺 D2 受体 (D2R) 抑制 CIN 活性。该回路是否以及如何促进体内纹状体功能尚不清楚。
为了定义该回路在体内的作用，我们监测了执行基于奖励的决策任务的小鼠腹外侧纹状体中的 Ach 和 DA 信号。我们确定 DA 和 Ach 表现出受决策历史和奖励结果调节的多相和反相关瞬态。 DA 动态和奖励编码不需要 CIN 释放 Ach。然而，DA 以 D2R 依赖性方式抑制 Ach 瞬变，这种调节的丧失会损害决策。为了确定其他纹状体输入如何塑造 Ach 信号，我们评估了皮质和丘脑投射的贡献，发现这两个来源的谷氨酸释放是 Ach 释放所必需的。
总之，我们揭示了决策过程中 DA 和 Ach 之间的动态关系，并揭示了 CIN 调节的多种模式。这些发现加深了我们对决策和行为的神经化学基础的理解。

SOSS-INTAC防止R环诱导的基因组不稳定

R-loop dependent promoter-proximal termination ensures genome stability. Nature

转录的正确调节对于维持基因组完整性和执行其他下游细胞功能至关重要。
在这里，我们将 SOSS-INTAC 确定为基因组稳定性调节因子单链 DNA (ssDNA) (SOSS) 和转录调节因子 Integrator-PP2A (INTAC) 的稳定结合。
通过 SSB1 介导的 ssDNA 识别，SOSS-INTAC 刺激启动子近端转录终止并减弱暂停的 Pol II 相关 R 环，以防止 R 环诱导的基因组不稳定。 SSB1 形成液体状冷凝物的能力增强了 R 环路的 SOSS-INTAC 依赖性衰减。在其本质无序区域 (IDR) 内删除或引入癌症相关突变会导致 R 环的普遍积累，凸显了 SOSS-INTAC 的基因组监视功能，该功能能够及时终止启动子处的转录以限制 R 环积累以确保基因组稳定性。

RHINO 指导 MMEJ 修复有丝分裂中的 DNA 断裂

RHINO directs MMEJ to repair DNA breaks in mitosis. Science

非同源末端连接（NHEJ）和同源重组（HR）是间期修复DNA双链断裂（DSB）的主要途径，而微同源介导的末端连接（MMEJ）被视为备用机制。
通过基于 CRISPR-Cas9 的癌细胞合成致死筛选，我们确定了 9-1-1 复合物 (RAD9A-RAD1-HUS1) 及其相互作用伙伴 RHINO 的亚基是关键的 MMEJ 因子。
我们发现 RHINO 在限制 MMEJ 进行有丝分裂方面具有意想不到的功能。 RHINO 在 M 期积累，经历 Polo 样激酶 1 (PLK1) 磷酸化，并与聚合酶 θ (Polθ) 相互作用，使其招募到 DSB 进行后续修复。此外，我们提供的证据表明，有丝分裂中的 MMEJ 活性可以修复源自 S 期的持续 DSB。
我们的研究结果提供了关于基因 POLQ 与 BRCA1 和 BRAC2 之间的合成致死关系以及 Polθ 和聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂的协同效应的见解。

工程细菌检测肿瘤DNA

Engineered bacteria detect tumor DNA. Science

美国加州大学圣地亚哥分校合成生物学研究所

听上去挺神奇。有时间了解一下技术细节

合成生物学已经开发出复杂的细胞生物传感器来检测和应对人类疾病。然而，生物传感器尚未被设计用于检测特定的细胞外 DNA 序列和突变。
在这里，我们设计了天然活性的贝氏不动杆菌来检测结直肠癌 (CRC) 细胞、类器官和肿瘤基因组中的供体 DNA。我们通过共培养测定在体外表征了生物传感器的功能，然后通过将传感器细菌输送到携带结直肠肿瘤的小鼠体内对其进行了体内验证。我们在结直肠癌小鼠模型中观察到从肿瘤到传感器细菌的水平基因转移。
这种针对靶向 CRISPR 水平基因转移 (CATCH) 的细胞检测能够对特定的游离 DNA 进行生物检测。

最大寿命相关DNA甲基化谱具有跨物种保守性

DNA methylation networks underlying mammalian traits. Science

思路挺简单。结论基本符合直觉，即特定物种并然具有维持最大寿命的分子机制。

基于本类型的研究，给定某一个体的DNA甲基化谱是否可以推断其最大寿命？这是否会增加linking attach的风险？

比较表观基因组学是一个新兴领域，它将表观遗传特征与系统发育关系结合起来，以阐明物种特征，例如最大寿命。在这项研究中，我们使用针对高度保守胞嘧啶的甲基化阵列平台，从 348 个哺乳动物物种中生成了胞嘧啶 DNA 甲基化 (DNAm) 谱 (n = 15,456)。
大自然进化出了寿命差异很大的哺乳动物物种。为了解决 DNAm 与最大寿命和系统发育的关系，我们进行了大规模的跨物种无监督分析。许多物种的比较研究能够识别最大寿命和其他性状的表观遗传相关性。
我们首先测试了高度保守的胞嘧啶中的 DNAm 水平是否捕获了物种之间的系统发育关系。我们构建了与传统系统发育平行的系统表观发育树。为了避免不同组织类型的潜在混淆，我们生成了组织特异性的系统表观遗传树。高度的系统表观遗传-系统发育一致性是由于甲基化水平的差异造成的，并且不会因序列保守性而混淆。然后我们探讨了 DNA 甲基化与特定生物特征的关联程度。我们使用无监督加权相关网络分析 (WGCNA) 来识别高度相关的 CpG（甲基化模块）簇。 WGCNA 鉴定了 55 个不同的共甲基化模块，其中 30 个与最长寿命、成年体重、年龄、性别、人类死亡风险或调节小鼠寿命的扰动等特征显着相关。
全表观基因组关联分析（EWAS）和基于特征基因的分析都确定了最大寿命的甲基化特征，其中大多数与衰老无关，大概是在出生时设定的，并且可以作为生命中任何时刻寿命的稳定预测因子。在长寿物种中，一些高度甲基化的 CpG 位于 HOXL 亚类同源盒和其他在形态发生和发育中发挥作用的基因附近。其中一些与寿命相关的 CpG 位于我们对上游调节因子（例如 ASCL1 和 SMAD6）分析中也涉及的基因旁边。甲基化水平与寿命成反比的 CpG 在转录起始位点 (TSS1) 和启动子侧翼 (PromF4、PromF5) 相关染色质状态中富集。位于染色质状态 TSS1 的基因对于核酸代谢过程具有组成型活性并富集。这表明长寿物种进化出了在这些染色质状态下维持低甲基化水平的机制，这将有利于生物体生存所必需的基因的更高表达水平。生命周期 EWAS 的上游调控因子分析确定了多能转录因子 OCT4、SOX2 和 NANOG。其他因子，如 POLII、CTCF、RAD21、YY1 和 TAF1，显示出与寿命负相关的 CpG 的最强富集。
系统表观遗传树表明，DNA 甲基化谱的差异与进化过程中的遗传学差异非常相似。我们的结果表明 DNA 甲基化受到进化压力和选择的影响。我们哺乳动物甲基化联盟的公开数据是进化生物学、发育生物学和衰老等不同领域的丰富信息来源。

男性性行为和奖励的神经回路

A neural circuit for male sexual behavior and reward. Cell

美国斯坦福大学精神病学和行为科学系

男性的性行为是与生俱来且有益的。尽管其对生殖至关重要，但控制先天男性性行为和奖赏的分子特定神经回路仍有待表征。
我们发现了雄性交配所必需且充分的发育性连线神经回路。该电路将化学感应输入连接到 BNSTpr^Tac1 神经元，后者支配 POA^Tacr1 神经元，这些神经元投射到调节运动输出和奖励的中心。
上位性研究表明，BNSTpr^Tac1 神经元位于 POA^Tacr1 神经元的上游，并且 BNSTpr^Tac1 在交配识别后释放的 P 物质可通过 ^Tacr1 增强 POA^Tacr1 神经元的激活以启动交配。 POA^Tacr1 神经元的实验性激活会触发交配，即使是性满足的雄性也是如此，而且这是有益的，会引发多巴胺释放和这些细胞的自我刺激。
我们共同发现了控制男性先天性行为关键方面的神经回路：运动表现、驱动力和奖励。

泛癌：多组学量化DNA-蛋白质互作网络

Pan-cancer proteogenomics connects oncogenic drivers to functional states. Cell. full html

美国圣路易斯华盛顿大学医学系、McDonnell基因组研究所

系列研究

癌症驱动事件是指驱动肿瘤发生的关键遗传畸变；然而，它们的确切分子机制仍不清楚。
在这里，我们的多组学泛癌症分析通过在 RNA、蛋白质和磷蛋白水平上量化其显着的顺式效应和远端反式效应，揭示了对癌症驱动因素影响的见解。
显着的观察结果包括点突变和拷贝数改变与蛋白质相互作用网络重新布线的关联，值得注意的是，大多数癌症基因趋向于由基于序列的激酶活性谱表示的相似分子状态。预测的新抗原负荷与测量的 T 细胞浸润之间的相关性表明免疫疗法的潜在脆弱性。癌症标志的模式因多基因蛋白丰度的不同而不同，从均匀到异质。
总体而言，我们的工作证明了综合蛋白质组学在了解致癌驱动因素的功能状态及其与癌症发展的联系方面的价值，超越了研究个体癌症类型的局限性。

泛癌：蛋白质组揭示翻译后修饰景观

Pan-cancer analysis of post-translational modifications reveals shared patterns of protein regulation. Cell. full html

系列研究

Board研究所

翻译后修饰 (PTM) 在调节正常细胞和癌细胞的细胞信号传导和生理学方面发挥着关键作用。质谱技术的进步使得能够对 PTM 水平进行高通量、准确且灵敏的测量，以更好地了解其作用、普遍性和串扰。
在这里，我们分析了来自 1,110 名患者的最大蛋白质组数据集，这些患者具有 11 种癌症类型的 PTM 概况（其中 10 种来自美国国家癌症研究所的临床蛋白质组肿瘤分析联盟 [CPTAC]）。
我们的研究揭示了标志性癌症过程中蛋白质乙酰化和磷酸化变化的泛癌模式。这些模式揭示了来自不同癌症类型的肿瘤子集，包括磷酸化驱动的DNA修复失调、乙酰化驱动的与免疫反应相关的代谢调节改变、乙酰化和磷酸化之间的串扰影响激酶特异性以及组蛋白调节改变。
总体而言，该资源突出了 PTM 控制的丰富生物学，并揭示了潜在的新治疗途径。

肿瘤免疫类

CD8+ T 细胞耗竭的体外模型使 CRISPR 筛选能够揭示 BHLHE40 的作用

In vitro modeling of CD8+ T cell exhaustion enables CRISPR screening to reveal a role for BHLHE40. Sci Immunol

GSClassifier背景（已经添加）

识别耗竭 CD8 T 细胞 (T_ex) 的分子机制是改善癌症和其他疾病免疫治疗的关键目标。然而，体内 Tex 的高通量询问可能成本高昂且效率低下。 T_ex 的体外模型可以轻松定制，并快速产生高细胞产量，从而实现 CRISPR 筛选和其他高通量测定。
我们建立了慢性刺激的体外模型，并针对真正的体内 T_ex 对关键表型、功能、转录和表观遗传特征进行了基准测试。我们利用这种体外慢性刺激模型与 CRISPR 筛选相结合来识别 T 细胞耗竭的转录调节因子。
该方法鉴定了多种转录因子，包括 BHLHE40。体外和体内验证确定了 BHLHE40 在调节祖细胞和中间 T_ex 亚群之间关键分化检查点中的作用。通过开发 Tex 体外模型并对其进行基准测试，然后应用高通量 CRISPR 筛选，我们展示了机械注释的 Tex 体外模型的实用性。

破骨细胞来源的凋亡小体通过 Siglec15 抑制幼稚 CD8+ T 细胞活化，促进乳腺癌继发转移

Osteoclast-derived apoptotic bodies inhibit naive CD8+ T cell activation via Siglec15, promoting breast cancer secondary metastasis. Cell Rep Med

骨微环境促进癌细胞增殖和扩散。在周期性骨重塑过程中，破骨细胞发生凋亡，产生大量凋亡小体（AB）。然而，破骨细胞衍生的AB（骨肿瘤生态位的居民）的生物学作用仍然很大程度上未知。
在这里，我们发现AB-null MRL/lpr小鼠表现出对乳腺癌细胞植入的抵抗力，具有更多的CD8+ T细胞浸润和更高的存活率。我们发现破骨细胞衍生的 AB 上的膜 Siglec15 与唾液酸化 Toll 样受体 2 (TLR2) 结合并阻断下游共刺激信号传导，从而抑制初始 CD8+ T 细胞的激活。
此外，我们的研究表明，Siglec15中和抗体治疗可显着降低继发转移的发生率，并提高晚期乳腺癌骨转移小鼠的生存率。
我们的研究结果揭示了破骨细胞衍生的 AB 在骨肿瘤生态位中的免疫抑制功能，并证明了 Siglec15 作为抗吸收和免疫治疗的共同靶点的潜力。

CD8+ T 细胞上表达的 FcγRIIB 限制了癌症中 PD-1 检查点抑制的反应

FcγRIIB expressed on CD8+ T cells limits responsiveness to PD-1 checkpoint inhibition in cancer. Sci Transl Med

GSClassifier背景（已经添加）

使用含 Fc 单克隆抗体的检查点抑制已成为增强抗肿瘤免疫力的强大治疗方法。我们最近发现，FcγRIIB（唯一的抑制性 IgG-Fc 受体）在小鼠和人类肿瘤中高度分化的效应 CD8+ T 细胞群上表达，这提高了 CD8+ T 细胞反应可能通过检查点抑制剂结合直接调节的可能性T细胞表达的FcγRIIB。
在这里，我们发现，尽管在基线时表现出强烈的增殖和细胞因子反应，但与体外的 FcγRIIB^neg CD8+ T 细胞相比，人 FcγRIIB^pos CD8+ T 细胞对 PD-1 和 CTLA-4 检查点抑制的反应性降低。此外，用纳武利尤单抗体内治疗黑色素瘤患者后，FcγRIIB^pos CD8+ T 细胞的频率降低。这种降低的反应性依赖于 FcγRIIB，因为肿瘤特异性 CD8+ T 细胞上 FcγRIIB 的条件性遗传删除改善了 B16 和 LLC 小鼠癌症模型对检查点阻断的反应。
FcγRIIB^pos CD8+ T 细胞的有限反应性还依赖于检查点抑制剂的完整 Fc 区，因为用缺乏 Fc 的抗 PD-1 F(ab) 片段治疗会导致 FcγRIIB^pos CD8+ T 细胞增殖增加，而不会改变FcγRIIB^neg CD8+ T 细胞的反应。最后，FcγRIIB 阻断提高了黑色素瘤、肺癌和结肠癌小鼠模型中 PD-1 检查点抑制的功效。
这些结果阐明了 FcγRIIB 介导的 CD8+ T 细胞抑制的细胞自主机制，该机制限制了检查点抑制剂在体内抗肿瘤免疫反应过程中的功效。

临床类

(～￣▽￣)～ KRAS 外显子 2 亚突变和 BRAF^V600E 突变在 MSS 和 MSI的III 期结肠癌中的不同预后价值：7 项试验的 ACCENT/IDEA 汇总分析

Different prognostic values of KRAS exon 2 sub-mutations and BRAF V600E mutation in microsatellite stable (MSS) and unstable (MSI) stage III colon cancer: an ACCENT/IDEA pooled analysis of 7 trials. Ann Oncol

KRAS 和 BRAF^V600E 突变在 III 期 CC 中的预后价值仍存在争议，并且由于样本量限制，从未在 MSI-H 肿瘤患者中进行明确分析。 KRAS 亚突变和预后的数据也缺乏。
我们检查了手术切除的 III 期 CC 患者的临床病理学变量和预后，这些患者参加了来自 ACCENT/IDEA 数据库的 7 项临床试验 KRAS 外显子 2 和 BRAF^V600E 突变与复发时间 (TTR)、总生存期 (OS) 和生存率之间的关联采用Cox模型评估复发后生存率（SAR）。还分析了 KRAS 外显子 2 亚突变的预后价值。
在 8,460 名患者中，其中 11.4% 为 MSI-H。BRAF^V600E、KRAS 外显子 2 突变体、KRAS 外显子 2 双野生型在 MSI-H 组的40.6%、18.1% 和 41.3%中检测到，在 MSS 组中的 7.7%、38.6%和53.8%中检测到。在 MSS 组中，BRAF^V600E、KRAS 外显子 2 突变体与双野生型患者相比，5 年 TTR 率分别为 61.8%、66.3% 和 72.9%（adjHR：1.58 和 1.31，均 p <0.001）。在 MSI-H 组中，突变亚组之间的 5 年 TTR 率没有显着差异。对于OS中也发现了类似的结果。
然而，在 MSS（adjHR：2.06 和 1.15；均 p<0.05）和 MSI-H（adjHR：1.99 和 1.81；均 p<0.05）中，KRAS 外显子 2 或 BRAF^V600E 突变组的复发后生存率 (SAR) 显着缩短。在 MSS 患者中，KRAS 外显子 2 突变均与 TTR 相关，但只有 p.G12C、p.G12D 和 p.G13D 与疾病复发后的不良预后相关。
应考虑对 III 期患者进行 RAS 和 BRAF^V600E 突变检测，因为它们可以更好地确定个体患者的预后，并且还可以使患者选择专门针对特定不良预后分子亚型的（新）辅助试验。

晚期或转移性实体瘤患者中 HER2 低表达

HER2-low expression in patients with advanced or metastatic solid tumors. Ann Oncol

感觉有点水呀

HER2-low 是一个新定义的类别，通过免疫组织化学 (IHC) 检测显示 HER2 1+ 或 2+ 表达，通过原位杂交 (ISH) 检测发现 HER2 基因扩增缺失。关于不同肿瘤类型的 HER2 低状态以及原发性和转移性样本之间 HER2 状态的变化仍然未知。
通过 IHC 评估 4,701 名实体瘤患者的 HER2 表达。我们通过 IHC 评估了乳腺癌和胃/胃食管结合部 (GEJ) 原发性和转移性样本中 HER2 的表达，并通过 ISH 进行了扩增。 HER2 表达与通过下一代测序 (NGS) 在非乳腺、非胃/GEJ 样本中评估的 ERBB2 基因组改变相关。
一半 (49.8%) 的癌症中发现 HER2 表达 (HER2 IHC 1-3+)，许多肿瘤类型中发现 HER2 低表达（1 或 2+）：乳腺癌中 47.1%，胃/GEJ 中 34.6% ，50.0% 为唾液腺癌，46.9% 为肺癌，46.5% 为子宫内膜癌，46% 为尿路上皮癌，45.5% 为胆囊癌。原发性和转移性乳腺癌样本之间 HER2 表达的一致性评估显示，HER2 3+ 在 87.1% 中保持不变，原发性和转移性样本之间高度一致，加权 kappa (K) 为 0.85（95% CI，0.79- 0.91）。在 117 名 (7.5%) 接受 NGS 检测的非乳腺癌、非胃/GEJ 实体瘤患者中发现了 ERBB2 改变。在 1,436 名没有 ERBB2 改变的患者中，512 名 (35.7%) 通过 IHC 显示出任何水平的 HER2 表达。
我们的结果表明 HER2 低表达常见于各种肿瘤类型。这些发现表明，许多 HER2 低的实体瘤患者可能会受益于 HER2 靶向治疗。

骨髓肿瘤的血液学变化可以在临床诊断数年前出现

Multiparameter prediction of myeloid neoplasia risk. Nat Genet

朴实无华

骨髓肿瘤包括急性髓细胞白血病、骨髓增生异常综合征和骨髓增殖性肿瘤。大多数病例源自克隆造血（CH）的共同祖先。
在这里，我们分析了 454,340 名英国生物银行参与者的数据，其中 1,808 名参与者在招募后 0-15 年内患上了骨髓肿瘤。我们描述了后来发展为髓系肿瘤（MN 前）的个体与对照组之间 CH 突变情况和血液学/生物化学测试参数的差异，发现疾病特异性变化在诊断前几年就可以检测到。
通过分析“MN 前期”和对照之间的差异，我们开发并验证了 Cox 回归模型，量化了每种髓系肿瘤亚型进展的风险。我们构建了“MN-predict”，这是一个网络应用程序，可以通过输入基本血液测试和遗传数据来生成与时间相关的预测。
我们的研究表明，许多患有骨髓肿瘤的个体可以提前数年被识别出来，并为特定疾病的预测提供了一个框架，这对研究人员和医生来说将具有很大的用途。

使用电子健康记录的机器学习来预测食道或贲门腺癌的发生

Predicting Incident Adenocarcinoma of the Esophagus or Gastric Cardia Using Machine Learning of Electronic Health Records. Gastroenterology

背景：需要能够使用电子健康记录（EHR）自动预测食管腺癌（EAC）和贲门腺癌（GCA）事件的工具来指导筛查决策。
方法：访问退伍军人健康管理局 (VHA) 公司数据仓库，以确定 2005 年至 2018 年间接触过 1 次以上的退伍军人。在 VHA 中央癌症登记处确定了诊断为 EAC (8,430) 或 GCA (2,965) 的病例，并与 10,256,887 例进行比较控制。预测因素包括索引日期前 1 至 5 年的人口统计数据、处方、实验室结果和诊断。 Kettles 食管和贲门腺癌预测 (K-ECAN) 工具是使用简单随机抽样插补和极端梯度提升（一种机器学习方法）开发和内部验证的。 50% 的数据进行了训练，25% 的数据进行了初步验证，25% 的数据进行了最终测试。
结果：K-ECAN 校准良好，并且比之前验证的模型（例如 HUNT (AuROC = 0.68) 和 Kunzmann (AuROC = 0.64)）或已发布的指南具有更好的辨别力 (AuROC = 0.77)。仅使用索引前 3 至 5 年的数据会略微降低其准确性 (AuROC = 0.75)。对男性进行欠采样来模拟非 VHA 群体，HUNT 和 Kunzmann 的 AUC 有所提高，但 K-ECAN 仍然是最准确的（AuROC = 0.85）。虽然 GERD 与 EAC 密切相关，但它只贡献了预测信息增益的一小部分。
结论：K-ECAN 是一种新颖的、经过内部验证的工具，可使用 EHR 数据预测 EAC/GCA 事件。需要进一步的工作来在 VHA 之外验证 K-ECAN 并评估如何在 EHR 内最好地实施它。

对化疗后患有激素受体阳性乳腺癌的绝经前妇女在他莫昔芬中添加卵巢抑制：ASTRRA 试验的 8 年随访

Adding Ovarian Suppression to Tamoxifen for Premenopausal Women With Hormone Receptor-Positive Breast Cancer After Chemotherapy: An 8-Year Follow-Up of the ASTRRA Trial. J Clin Oncol

确定在化疗后仍处于绝经前或再次出现阴道出血的激素敏感型乳腺癌年轻女性中添加卵巢抑制与他莫昔芬 (ASTRRA) 试验的最新长期结果。
本研究是 ASTRRA 试验的试验后随访，涉及 1,483 名 45 岁以下的绝经前女性，她们在完成雌激素受体阳性乳腺癌的辅助或新辅助化疗后接受根治性手术治疗。患者以 1:1 的比例随机分配，接受 5 年单独他莫昔芬 (TAM) 治疗（仅 TAM）或 5 年 TAM 联合卵巢功能抑制 (OFS) 2 年（TAM + OFS）。主要终点是无病生存期（DFS），次要终点是总生存期（OS）。
在中位随访 106.4 个月时，TAM + OFS 组的 DFS 事件率持续显着降低。 TAM + OFS 组的 8 年 DFS 率为 85.4%，仅 TAM 组为 80.2%（风险比 [HR]，0.67；95% CI，0.51 至 0.87）。两组之间的 OS 没有显着差异。 TAM + OFS 组的 OS 率为 96.5%，仅 TAM 组为 95.3%（HR，0.78；95% CI，0.49 至 1.25）。
在辅助 TAM 中添加 OFS 2 年且随访时间更长，可产生一致的 DFS 益处，这表明对于化疗后仍处于绝经前状态或恢复卵巢功能的患者应考虑在 TAM 中添加 OFS。

基因组分析揭示胰腺腺泡细胞癌的种系易感性和同源重组缺陷

Genomic Profiling Reveals Germline Predisposition and Homologous Recombination Deficien cy in Pancreatic Acinar Cell Carcinoma. J Clin Oncol

确定胰腺腺泡细胞癌 (PACC) 的遗传易感性并表征其基因组特征。
使用食品和药物管理局授权的匹配肿瘤/正常测序分析对 28,780 名癌症患者的临床队列进行体细胞和种系分析，其中 49 名患者被诊断患有 PACC。对于 PACC 的子集，进行了全基因组测序（WGS；n = 12）和 RNA 测序（n = 6）。
49 个 PACC 中有 18 个 (36.7%) 在同源重组 (HR) 和 DNA 损伤反应 (DDR) 基因中含有种系致病性变异，包括 BRCA1 (n = 1)、BRCA2 (n = 12)、PALB2 (n = 2) 、ATM (n = 2) 和 CHEK2 (n = 1)。 31 个 PACC 表现出纯腺泡细胞组织学，18 个 PACC 具有混合腺泡细胞组织学特征。 31 个纯 PACC 中有 15 个 (48%) 含有影响 HR-/DDR 相关基因的种系致病性变异。 BRCA2 种系致病性变异（31 例中的 11 例，35%）在纯 PACC 中的发生率显着高于胰腺腺癌（2,739 例中的 86 例，3.1%；P < .001）、高级别浆液性卵巢癌（1,318 例中的 67 例，5.1%）；P < .001）、前列腺癌（3,401 例中的 116 例，3.4%；P < .001）和乳腺癌（3,196 例中的 79 例，2.5%；P < .001）。
在接受 WGS 的 12 个 PACC 中，有 7 个检测到 HR 缺陷 (HRD) 的基因组特征，其中 100% (n = 6) 的 PACC 具有种系 HR 相关致病性突变，以及 6 个 PACC 中的 1 个缺乏 HR 相关基因的已知致病性改变。探索性分析表明，在 PACC 中，体细胞驱动基因改变的全部内容和具有高结合亲和力的新抗原的负载根据影响 HR-/DDR 相关基因和/或 HRD 的种系致病性改变的存在而变化。
在大型泛癌症队列中，PACC 被确定为 BRCA2 种系致病变异和 HRD 基因组特征患病率最高的癌症类型，表明 PACC 应被视为 BRCA 相关恶性肿瘤谱系的一部分。

单药 Divarasib (GDC-6036) 治疗 KRAS^G12C 突变的实体瘤

Single-Agent Divarasib (GDC-6036) in Solid Tumors with a KRAS^G12C Mutation. N Engl J Med

Divarasib (GDC-6036) 是一种共价 KRAS^G12C 抑制剂，具有高效力和选择性。
在一项 1 期研究中，我们评估了携带 KRAS^G12C 突变的晚期或转移性实体瘤患者每天口服一次的 Divarasib（剂量范围为 50 至 400 mg）。主要目标是安全评估；还评估了药代动力学、研究者评估的抗肿瘤活性以及反应和耐药性的生物标志物。
共有 137 名患者（60 名非小细胞肺癌 [NSCLC]、55 名结直肠癌和 22 名其他实体瘤）接受了 Divarasib 治疗。没有报告剂量限制性毒性作用或治疗相关死亡。 127 名患者（93%）发生了与治疗相关的不良事件； 15 名患者 (11%) 发生 3 级事件，1 名患者 (1%) 发生 4 级事件。治疗相关的不良事件导致 19 名患者（14%）减少剂量，4 名患者（3%）停止治疗。
在 NSCLC 患者中，53.4% 的患者出现确认缓解（95% 置信区间 [CI]，39.9 至 66.7），中位无进展生存期为 13.1 个月（95% CI，8.8 至 Inf））。在结直肠癌患者中，29.1% 的患者出现确认缓解（95% CI，17.6 至 42.9），中位无进展生存期为 5.6 个月（95% CI，4.1 至 8.2）。在患有其他实体瘤的患者中也观察到了反应。对循环肿瘤 DNA 的系列评估显示，与反应相关的 KRAS^G12C 变异等位基因频率下降，并确定了可能赋予 Divarasib 耐药性的基因组改变。
总之，divarasib 治疗在 KRAS^G12C 阳性肿瘤中产生了持久的临床反应，且大多数为低度不良事件。（由基因泰克资助；ClinicalTrials.gov 编号，NCT04449874）。

COVID-19 急性后遗症的长期影响

Postacute sequelae of COVID-19 at 2 years. Nat Med

严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 感染可导致多个器官系统出现急性后遗症，但证据大多仅限于感染后第一年。
我们建立了一个由 138,818 名 SARS-CoV-2 感染者和来自美国退伍军人事务部的 5,985,227 名未感染对照组组成的队列，并对他们进行了为期 2 年的跟踪，以估计死亡风险和 80 种预先指定的 COVID-19 急性后遗症 (PASC)根据感染急性期的护理环境。
非住院患者感染后 6 个月后死亡风险增加并不显着，但住院患者的死亡风险在 2 年内仍显着升高。在 80 种预先指定的后遗症中，非住院患者和住院患者感染后 2 年后分别有 69% 和 35% 的后遗症变得不明显。 2 年时，PASC 在非住院和住院个人中累计贡献每 1,000 人 80.4（95% 置信区间 (CI)：71.6-89.6）和 642.8（95% CI：596.9-689.3）伤残调整生命年 (DALY)；非住院和住院患者累计 2 年 DALY 的 25.3%（18.9-31.0%）和 21.3%（18.2-24.5%）来自第二年。
总之，虽然许多后遗症的风险在感染后 2 年后有所下降，但 PASC 造成的巨大累积健康损失负担要求人们关注因 SARS-CoV-2 感染而造成长期健康影响的人群的护理需求。

II期：Elranatamab治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤患者的效果深度且持久

Elranatamab in relapsed or refractory multiple myeloma: phase 2 MagnetisMM-3 trial results. Nat Med

美国纽约市纪念斯隆凯特琳癌症中心/威尔康奈尔医学院血液学和肿瘤学部。

Elranatamab 是一种人源化 B 细胞成熟抗原 (BCMA)-CD3 双特异性抗体。
在正在进行的 2 期 MagnetisMM-3 试验中，复发性或难治性多发性骨髓瘤患者在两次逐步启动剂量后每周接受一次皮下注射 elranatamab。六个周期后，持续有效者转为每两周给药一次。
报告了队列 A 的结果，该队列纳入了既往未接受 BCMA 指导治疗的患者 (n = 123)。通过盲法独立中央审查确认的客观缓解率 (ORR) 主要终点达到 61.0% (75/123)； 35.0% ≥完全缓解。 50 名反应者改为每两周给药一次，其中 40 名 (80.0%) 改善或维持反应≥6 个月。中位随访时间为 14.7 个月，但尚未达到中位缓解持续时间、无进展生存期和总生存期（次要终点）。 15 个月的比率分别为 71.5%、50.9% 和 56.7%。
常见不良事件（任何级别；3-4级）包括感染（69.9%、39.8%）、细胞因子释放综合征（57.7%、0%）、贫血（48.8%、37.4%）和中性粒细胞减少症（48.8%、48.8%））。每两周给药一次，3-4 级不良事件从 58.6% 下降至 46.6%。
Elranatamab 诱导了深度且持久的反应，且安全性可控。改用每两周一次给药可以在不影响疗效的情况下提高长期安全性。 ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04649359。

II期： anti-CTLA-4 + anti-PD-1 vs. anti-CTLA-4 可更有效地治疗曾接受anti-PD-1/PD-L1治疗的转移性黑色瘤患者

Ipilimumab with or without nivolumab in PD-1 or PD-L1 blockade refractory metastatic melanoma: a randomized phase 2 trial. Nat Med

在这项随机 2 期试验中，在已接受一线抗 PD-1/PD-L1 或治疗的转移性黑色素瘤患者中，与单独的 CTLA-4 阻断相比，anti-CTLA-4 + anti-PD-1是否有更显著的获益。
92 名符合条件的患者以 3:1 的比例随机分配接受伊匹单抗和纳武单抗联合治疗，或单独接受伊匹单抗治疗。主要终点是无进展生存期。次要终点包括有反应和无反应肿瘤中 CD8 T 细胞浸润的差异、客观反应率、总体生存率和毒性。
与伊匹单抗相比，纳武单抗和易普利姆玛的组合在无进展生存期方面具有统计学显着性改善（风险比 = 0.63，90% 置信区间 (CI) = 0.41-0.97，单侧 P = 0.04）。客观缓解率分别为 28% (90% CI = 19-38%) 和 9% (90% CI = 2-25%)（单侧 P = 0.05）。 3 级或更高级别的治疗相关不良事件分别发生在 57% 和 35% 的患者中，这与这些方案的已知毒性特征一致。本分析中观察到的瘤内 CD8 T 细胞密度的变化并未达到统计学显着性，无法支持作为次要终点测试的正式假设。
总之，联合使用 CTLA-4 和 PD-1 阻断可以逆转某些患者对 PD-1 阻断治疗的原发耐药。 ClinicalTrials.gov 标识符：NCT03033576。

使用医学 Twitter 进行病理图像分析的视觉语言基础模型

A visual-language foundation model for pathology image analysis using medical Twitter. Nat Med

缺乏带注释的公开医学图像是计算研究和教育创新的主要障碍。与此同时，临床医生在医疗推特等公共论坛上分享了许多去识别化的图像和大量知识。
在这里，我们利用这些人群平台来管理 OpenPath，这是一个包含 208,414 张病理图像并配有自然语言描述的大型数据集。我们通过开发病理语言图像预训练 (PLIP) 来展示该资源的价值，PLIP 是一种具有图像和文本理解能力的多模式人工智能，在 OpenPath 上进行训练。
PLIP 在跨四个外部数据集对新病理图像进行分类方面实现了最先进的性能：对于零样本分类，PLIP 实现了 0.565-0.832 的 F1 分数，而之前的对比语言图像预训练模型的 F1 分数为 0.030-0.481 。与使用其他监督模型嵌入相比，在 PLIP 嵌入之上训练简单的监督分类器也可以将 F1 分数提高 2.5%。此外，PLIP使用户能够通过图像或自然语言搜索来检索相似的案例，极大地促进了知识共享。
我们的方法表明，公开共享的医疗信息是一种巨大的资源，可以用来开发医疗人工智能，以增强诊断、知识共享和教育。

I期临床：BCMA-CART治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的安全性

Idecabtagene vicleucel for relapsed and refractory multiple myeloma: post hoc 18-month follow-up of a phase 1 trial. Nat Med

Idecabtagene vicleucel (ide-cel) 是一种 B 细胞成熟抗原 (BCMA) 导向的嵌合抗原受体 T 细胞疗法。我们对复发/难治性多发性骨髓瘤 (CRB-401) 的单臂 1 期多中心研究进行了事后分析（n = 62；中位随访时间为 18.1 个月）。主要终点是安全性结果，次要终点包括总体缓解率（ORR）、完全缓解（CR）和非常好的部分缓解（VGPR）。
该研究达到了主要终点，3 级/4 级细胞因子释放综合征 (6.5%) 和神经毒性 (1.6%) 的发生率较低。 ORR 为 75.8%； 64.5% 达到 VGPR 或更好，38.7% 达到 CR 或严格 CR。在探索性终点中，中位缓解持续时间、无进展生存期 (PFS) 和总生存期分别为 10.3、8.8 和 34.2 个月，血液和骨髓中的 ide-cel 扩张与临床疗效和可溶性 BCMA 输注后减少相关。与那些持久反应较差的患者相比，PFS ≥ 18 个月的患者在单采材料中具有更多的初始 T 细胞和更少的耗尽 T 细胞，并且药物产品中的功能性 T 细胞表型得到改善。
这些结果证实了 ide-cel 的安全性、耐受性和有效性，并描述了与持久反应相关的 T 细胞质量。 ClinicalTrials.gov 标识符：NCT02658929。

其它类

(～￣▽￣)～ Meta Analysis: 肝功能对肝细胞癌 ICI 获益的影响

Immune Checkpoint Inhibitors for Child-Pugh Class B Advanced Hepatocellular Carcinoma: A Systematic Review and Meta-Analysis. JAMA Oncol

值得一看

重要性：免疫检查点抑制剂（ICIs）越来越多地用于晚期肝细胞癌（HCC）患者。然而，晚期 HCC 和肝功能受损患者的 ICI 治疗数据很少。目的：进行系统评价和荟萃分析，以确定 ICI 治疗具有 Child-Pugh B 肝功能的晚期 HCC 的有效性和安全性。
方法学：数据来源：在 PubMed、Embase、Web of Science 和 Cochrane 图书馆中检索了从开始到 2022 年 6 月 15 日的相关研究。研究选择：纳入了调查 ICI 治疗 Child-Pugh B 晚期 HCC 疗效或安全性的随机临床试验、队列研究或单组研究。数据提取和合成：遵循系统评价和荟萃分析指南的首选报告项目来提取数据。如果异质性显着（I2 > 50%），则采用随机效应模型；否则，使用固定效应模型。主要结局和指标：客观缓解率（ORR）和总生存期（OS）被认为是 ICI 治疗 Child-Pugh B 型晚期 HCC 的主要疗效结局，治疗相关不良事件（trAE）发生率设置为安全结果的主要措施。
结果：分析样本共有 22 项研究，包括 699 名 Child-Pugh B 型患者和 2114 名 Child-Pugh A 型晚期 HCC 患者（中位年龄范围为 53-73 岁）。经过汇总分析，Child-Pugh B 组中接受 ICI 治疗的患者的 ORR 为 14%（95% CI，11%-17%），疾病控制率 (DCR) 为 46%（95% CI，36%- 56%），中位 OS 为 5.49（95% CI，3.57-7.42）个月，中位无进展生存期为 2.68（95% CI，1.85-3.52）个月。 Child-Pugh B 组中任何级别的 trAE 发生率为 40%（95% CI，34%-47%），3 级或更高级别的 trAE 发生率为 12%（95% CI，6%-23%）。与 Child-Pugh A 组相比，ORR（比值比，0.59；95% CI，0.43-0.81；P < .001）和 DCR（比值比，0.64；95% CI，0.50-0.81；P < .001））在 Child-Pugh B 组中较低。 Child-Pugh B 与接受 ICI 治疗的晚期 HCC 患者较差的 OS 独立相关（风险比，2.72 [95% CI，2.34-3.16]；调整后的风险比，2.33 [95% CI，1.81-2.99]）。然而，ICIs 与 Child-Pugh B 组中 trAE 的增加无关。
结论和相关性：本系统评价和荟萃分析的结果表明，尽管 ICI 治疗的安全性在患有晚期肝病的 HCC 患者与不患有晚期肝病的患者之间具有可比性，并且治疗产生了大量的放射学反应，但生存结果仍然肝功能较差的患者效果较差。需要更多的研究来确定 ICI 治疗对该人群的有效性。

人血小板生成素受体构象的调节使 JAK2 V617F 驱动的细胞因子诱导的激活解耦

Modulation of Human Thrombopoietin Receptor Conformations Uncouples JAK2 V617F-Driven From Cytokine-Induced Activation. Blood

挺特别的

血小板生成素受体 (TpoR) 是骨髓增生性肿瘤 (MPN) 的核心角色。 JAK2、钙网蛋白或 TpoR 本身的突变会驱动 TpoR 的组成型激活以及造血干细胞和祖细胞的不受控制的增殖和分化。 JAK2 V617F 突变是大多数 MPN 的原因，所有驱动突变体都会诱导病理性 TpoR 激活。现有的治疗策略主要集中在 JAK2 激酶抑制剂上，这些抑制剂无法区分突变的 MPN 克隆和健康细胞。令人惊讶的是，尽管 TpoR 在病理学中发挥着核心作用，但对 TpoR 本身的靶向研究仍然很少。
在这里，我们对生理和病理条件下的人类 TpoR 激活进行了全面的表征，重点关注 JAK2 V617F 突变体。使用 TpoR 跨膜和胞质结构域的受控二聚化系统，我们发现人 TpoR (hTpoR) 在 Tpo 诱导的激活与 JAK2 V617F 介导的激活时采用不同的二聚体构象。我们鉴定了负责与 JAK2 V617F 复合物激活的 hTpoR 的氨基酸和特定二聚体构象，并证实了我们在造血细胞系和原代骨髓细胞的全长受体背景中的发现。
值得注意的是，我们发现通过点突变调节 hTpoR 构象可以特异性抑制 JAK2 V617F 驱动的激活，而不影响 Tpo 诱导的信号传导。
我们的结果表明，hTpoR 构象的调节是 JAK2 V617F 阳性 MPN 的可行治疗策略，并通过鉴定参与 JAK2 V617F 特异性激活的 hTpoR 的精确残基，为新药开发奠定了道路。

KDM6A 表观遗传调节小细胞肺癌亚型可塑性

KDM6A epigenetically regulates subtype plasticity in small cell lung cancer. Nat Cell Biol

小细胞肺癌 (SCLC) 广泛存在四种分子亚型：ASCL1、NEUROD1、POU2F3 和炎症性。最初，SCLC 亚型被认为是相互排斥的，但最近的证据表明肿瘤内亚型异质性和亚型之间的可塑性。
在这里，使用基于 CRISPR 的本地 SCLC 基因工程小鼠模型来研究 KDM6A/UTX 失活的后果，我们发现 KDM6A 失活诱导了从 ASCL1 到 NEUROD1 的可塑性，导致 SCLC 肿瘤同时表达 ASCL1 和 NEUROD1。
从机制上讲，KDM6A 通常维持有利于 ASCL1 亚型的活跃染色质状态，其丢失会减少神经内分泌基因增强子处的 H3K4me1 并增加 H3K27me3，从而导致细胞状态为 ASCL1 向 NEUROD1 亚型转换做好准备。
这项工作将 KDM6A 确定为一种表观遗传调节因子，控制 ASCL1 至 NEUROD1 亚型可塑性，并提供了一种本地 SCLC 基因工程小鼠模型来模拟 ASCL1 和 NEUROD1 亚型异质性和可塑性，这种异质性和可塑性存在于 35-40% 的人类 SCLC 中。

PPM1D 调节造血细胞适应性和对 DNA 损伤的反应，是骨髓恶性肿瘤的治疗靶点

PPM1D modulates hematopoietic cell fitness and response to DNA damage and is a therapeutic target in myeloid malignancy. Blood

PPM1D 编码一种在癌症中反复激活的磷酸酶，尤其是在与治疗相关的骨髓肿瘤中。然而，PPM1D 在造血中的功能及其对肿瘤细胞生长的贡献仍不完全清楚。
使用条件小鼠模型，我们发现了 Ppm1d 在造血中的核心作用，并验证了其作为治疗靶点的潜力。我们发现，无论有或没有外源性基因毒性应激，Ppm1d 都能调节造血干细胞 (HSC) 的竞争适应性和自我更新。我们还表明，虽然 Ppm1d 激活赋予细胞对细胞毒性治疗的抵抗力，但其程度比 p53 损失要小，这表明了人类研究中经常观察到的克隆竞争表型。
值得注意的是，即使没有 Ppm1d 突变，Ppm1d 的缺失也会使白血病对体外和体内的细胞毒性疗法敏感。在许多癌症类型中都观察到对 PPM1D 抑制的脆弱性，并且依赖于 p53 活性。重要的是，成年小鼠体内 Ppm1d 的全身性丧失具有良好的耐受性，这支持了药物靶向 PPM1D 的耐受性。
我们的数据将 PPM1D 功能获得性突变与 HSC 的克隆扩增联系起来，为人类遗传观察提供信息，并支持 PPM1D 在癌症中的治疗靶向。

CD44+肺癌干细胞来源的周细胞样细胞通过GPR124增强的跨内皮迁移引起脑转移

CD44+ lung cancer stem cell-derived pericyte-like cells cause brain metastases through GPR124-enhanced trans-endothelial migration. Cancer Cell

肺癌脑转移导致高死亡率，但转移的确切机制仍不清楚。
在这里，我们报道肺腺癌（ADC）中CD44+肺癌干细胞（CSC）衍生的血管周细胞通过G蛋白偶联受体124（GPR124）增强的跨内皮迁移（TEM）有效引起脑转移。血管周围微环境中的 CD44+ CSC 产生肺 ADC 中的大部分血管周细胞。 CSC 衍生的周细胞样细胞（Cd-pericytes）表现出显着的 TEM 能力，可以有效地渗入血管腔，在循环中存活，渗入脑实质，然后去分化为致瘤 CSC 形成转移。
Cd-周细胞独特地表达 GPR124，激活 Wnt7-β-catenin 信号传导，增强 Cd-周细胞内渗和外渗的 TEM 能力，这是肿瘤转移过程中的两个关键步骤。此外，选择性破坏 Cd-周细胞、GPR124 或 Wnt7-β-catenin 信号传导可显着减少肺 ADC 的脑和肝转移。
我们的研究结果揭示了驱动肿瘤转移的未被认识到的细胞和分子范式。

LAST-seq：直接扩增单链 RNA 进行 scRNA-Seq

LAST-seq: single-cell RNA sequencing by direct amplification of single-stranded RNA without prior reverse transcription and second-strand synthesis. Genome Biol

美国国立卫生研究院-国家癌症研究所-生物化学和分子生物学实验室

现有的单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 方法依赖于逆转录 (RT) 和第二链合成 (SSS) 在扩增之前将单链 RNA 转化为双链 DNA，有限的 RT/SSS 效率影响了RNA 检测能力。
在这里，我们开发了一种新的 scRNA-seq 方法，线性扩增单链 RNA 衍生转录组测序（LAST-seq），该方法直接扩增原始单链 RNA 分子，无需事先 RT/SSS。
LAST-seq 为单细胞转录组分析提供了高单分子捕获效率和低水平的技术噪音。
使用 LAST-seq，我们表征了人类细胞中的转录爆发动力学，揭示了拓扑关联结构域在转录调控中的作用。

(～￣▽￣)～机器学习改善原发灶不明癌症的临床管理

Machine learning for improved clinical management of cancers of unknown primary | Nature Medicine

OncoNPC 是一种为预测肿瘤原发性而开发的机器学习分类器，对超过 40% 的原发性未知癌症 (CUP) 病例分析做出了可靠的预测。
接受与 OncoNPC 预测回顾性匹配的位点特异性治疗的 CUP 患者比接受不一致的位点特异性治疗的患者有更好的结果。
OncoNPC 预测使有资格接受基因组指导治疗的 CUP 患者数量增加了一倍。

使用受调控的体内碱基编辑生成精确的临床前癌症模型

Generation of precision preclinical cancer models using regulated in vivo base editing. Nat Biotechnol

美国威尔康奈尔医学院-桑德拉和爱德华迈耶癌症中心

尽管单核苷酸变异（SNV）构成了癌症相关遗传变化的大部分，并且已被全面分类，但人们对其对肿瘤发生和进展的影响知之甚少。
为了能够对癌症相关 SNV 进行功能性研究，我们开发了一种用于体内临时和可调节碱基编辑的小鼠系统。可诱导碱基编辑 (iBE) 小鼠在四环素反应元件的控制下携带单一表达优化的胞嘧啶碱基编辑器转基因，并能够在体内广泛的组织中实现稳健的、强力霉素依赖性表达。
与基于质粒的或合成的引导 RNA 相结合，iBE 推动了肠道、肺和胰腺类器官中单个或多个 SNV 的高效工程。碱基编辑器活性的时间调节允许在离体和体内进行受控的顺序基因组编辑，并且将 sgRNA 直接递送至靶组织有利于原位临床前癌症模型的生成。

(～￣▽￣)～无菌人源化小鼠模型显示常驻微生物群对人类特异性病原体感染的贡献

A germ-free humanized mouse model shows the contribution of resident microbiota to human-specific pathogen infection. Nat Biotechnol

挺神奇的

无菌（GF）小鼠体内的常驻微生物群被耗尽，是探索微生物组在健康和疾病中的作用的黄金标准；然而，它们在人类特异性病原体的研究中价值有限，因为它们不支持其复制。
在这里，我们开发了用人类免疫细胞系统重建的 GF 小鼠，并用它们来评估驻留微生物组在两种人类特异性病原体——EB 病毒 (EBV) 和人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的获得、复制和发病机制中的作用。
与传统（CV）人源化小鼠的比较表明，常驻微生物群增强了 EBV 感染的建立和 EBV 诱导的肿瘤发生，并增加了粘膜 HIV 的获得和复制。与 GF 人源化小鼠相比，CV 人源化小鼠血浆和组织中的 HIV RNA 水平较高。 CV 人源化小鼠肠道中 CCR5+ CD4+ T 细胞的频率也较高，表明常驻微生物群控制着 HIV 靶细胞的水平。
因此，常驻微生物群促进两种临床相关的人类特异性病原体的获得和发病机制。

机器学习/组学类

对食管癌部分甲基化结构域和差异甲基化区域的综合分析揭示了细胞类型和癌症特异性的表观遗传调控

Comprehensive analyses of partially methylated domains and differentially methylated regions in esophageal cancer reveal both cell-type- and cancer-specific epigenetic regulation. Genome Biol

背景：作为最常见的恶性肿瘤之一，食管癌有两种亚型：鳞状细胞癌和腺癌，起源于不同的细胞来源。区分细胞类型特异性分子特征和癌症特异性特征具有挑战性。
结果：我们分析了来自两种亚型的 45 个食管肿瘤和非恶性样本的全基因组亚硫酸氢盐测序数据。我们开发了一种新颖的序列感知方法来识别大型部分甲基化结构域 (PMD)，揭示肿瘤样本中 PMD 的甲基化水平和基因组分布的深刻异质性。
我们确定了与抑制转录、染色质 B 区室和高体细胞突变率相关的亚型特异性 PMD。虽然这些 PMD 的基因组位置是在正常细胞中预先确定的，但在肿瘤中丢失的程度明显更高。我们发现 H3K36me2 的细胞类型特异性沉积可能是 PMD 基因组分布的基础。在较小的基因组规模上，为每个亚型鉴定了细胞类型和癌症特异性差异甲基化区域（DMR）。利用这些 DMR 中的结合基序分析，我们发现细胞类型特异性转录因子 HNF4A 维持其在正常细胞中产生的结合位点，同时与食管腺癌中的 FOSL1 等新伙伴合作建立新的结合位点。最后，利用泛组织单细胞和泛癌症表观基因组数据集，我们证明在食管癌中发现的细胞类型特异性 PMD 和 DMR 的很大一部分实际上是在源自相关细胞的其他癌症中共同出现的标记物类型。
结论：这些发现增进了我们对正常和恶性状态下不同基因组规模的 DNA 甲基化动态的理解，为细胞类型和癌症特异性表观遗传调控提供了新的机制见解。

(～￣▽￣)～机器学习用于未知原发性癌症的基于遗传学的分类和治疗反应预测

Machine learning for genetics-based classification and treatment response prediction in cancer of unknown primary. Nat Med. full pdf

麻省理工学院电气工程与计算机科学系，美国马萨诸塞州剑桥
丹纳法伯癌症研究所和哈佛医学院人口科学部，美国马萨诸塞州波士顿

GSClassifier-PAD的重要参考！

原发灶不明的癌症 (CUP) 是一种无法追溯到其原发部位的癌症，占所有癌症的 3-5%。 CUP 缺乏既定的靶向治疗，导致治疗结果普遍不佳。
我们开发了 OncoNPC，这是一种机器学习分类器，根据来自三个机构的 22 种癌症类型的 36,445 个肿瘤的靶向下一代测序 (NGS) 数据进行训练。基于肿瘤学 NGS 的原发性癌症类型分类器 (OncoNPC) 对保留肿瘤样本的高置信度预测（[公式：参见文本]）的加权 F1 得分为 0.942，该样本占所有保留样本的 65.2% 。
当应用于 Dana-Farber 癌症研究所收集的 971 个 CUP 肿瘤时，OncoNPC 对 41.2% 的肿瘤进行了高置信度的原发癌症类型预测。 OncoNPC 还确定了预测癌症类型的多基因种系风险显着较高且生存结果显着不同的 CUP 亚组。值得注意的是，接受与 OncoNPC 预测的癌症一致的首次姑息治疗的 CUP 患者具有显着更好的结果（风险比 (HR) = 0.348；95% 置信区间 (CI) = 0.210-0.570；P = 2.32×10^-5）。此外，OncoNPC 使本来可以接受基因组指导治疗的 CUP 患者数量增加了 2.2 倍。
因此，OncoNPC 提供了不同 CUP 亚组的证据，并为管理 CUP 患者的临床决策支持提供了潜力。

脑脊液蛋白质组学定义常染色体显性阿尔茨海默病的自然史

Cerebrospinal fluid proteomics define the natural history of autosomal dominant Alzheimer’s disease. Nat Med

高血压之类的疾病是否也有类似的biomarkers可用于远期预测呢？

阿尔茨海默氏病 (AD) 病理学在认知症状出现前许多年就已形成。两种病理过程——β-淀粉样蛋白 (Aβ) 肽聚集成斑块，以及微管蛋白 tau 聚集成神经原纤维缠结 (NFT)——是该疾病的标志。然而，其他病理性大脑过程被认为是 Aβ 斑块和 NFT 病理学的关键疾病介质。目前尚不清楚这些额外的病理学在疾病过程中如何演变。
在这里，我们表明，常染色体显性 AD 脑脊液 (CSF) 中与脑蛋白共表达相关的蛋白质组学测量可用于表征 AD 病理学在 60 年时间尺度上的演变。在症状出现前近 30 年，与 Aβ 斑块相关的 SMOC1 和 SPON1 蛋白在 AD CSF 中升高，随后突触蛋白、代谢蛋白、轴突蛋白、炎症蛋白发生变化，最后神经分泌蛋白减少。蛋白质组在症状出现前区分突变携带者和非突变携带者的能力与 Aβ 和 tau 测量一样好，甚至更好。
我们的结果强调了 AD 病理生理学的多方面景观及其时间演变。这些知识对于开发除 Aβ 和 tau 相关的 AD 精准治疗干预措施和生物标志物至关重要。

使用 contrastiveVI 分离单细胞数据中感兴趣的显着变化

Isolating salient variations of interest in single-cell data with contrastiveVI. Nat Methods

常规收集单细胞数据集，以研究在治疗条件下（例如暴露于药物或病原体感染）对照细胞和相应细胞之间细胞状态的变化。为了更好地理解治疗反应的异质性，需要将处理细胞中富含的变异与对照组共有的变异去卷积。然而，单细胞数据的标准计算模型并不是为了明确区分这些变化而设计的。
在这里，我们引入对比变分推理（contrastiveVI），这是一个框架，用于将治疗控制单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 数据集中的变化解卷积为共享和治疗特定的潜在数据变量。
使用三个治疗对照 scRNA-seq 数据集，我们应用 ContrastiveVI 来执行各种分析任务，包括可视化、聚类和差异表达测试。我们发现，contrastiveVI 始终能够获得与已知基本事实一致的结果，并且经常突出显示标准工作流程可能难以确定的微妙现象。
最后，我们概括了 contrastiveVI 以适应联合转录组和表面蛋白测量。

基于液滴的单细胞检测噪声处理

Unsupervised removal of systematic background noise from droplet-based single-cell experiments using CellBender. Nat Methods

博德研究所

基于液滴的单细胞检测，包括单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq)、单核 RNA 测序 (snRNA-seq) 以及通过测序对转录组和表位进行细胞索引 (CITE-seq)，会产生大量背景噪声计数其标志是无细胞液滴中的非零计数和意外细胞类型中的脱靶基因表达。这种系统背景噪声可能导致批次效应和虚假的差异基因表达结果。
在这里，我们开发了一个基于液滴检测中噪声生成现象学的深度生成模型。所提出的模型准确地区分含细胞的液滴和无细胞的液滴，学习背景噪声分布并以端到端的方式提供无噪声量化。我们在可扩展且强大的开源软件包 CellBender 中实施了这种方法。
模拟数据分析表明，CellBender 的运行接近理论上的最佳降噪极限。使用真实数据集和实验基准进行的广泛评估强调了基于液滴的单细胞数据和已建立的基因表达模式之间增强的一致性，而学习的背景噪声概况提供了降解或未捕获的细胞类型的证据。

(～￣▽￣)～跨蛋白质迁移学习促进疾病-变异关联的预测

Cross-protein transfer learning substantially improves disease variant prediction. Genome Biol

挺不错的研究

人类基因组中的遗传变异是个体疾病风险的主要决定因素，但绝大多数错义变异具有未知的病因学影响。在这里，我们提出了一个强大的学习框架，用于利用饱和诱变实验来构建全蛋白质组错义变异致病性的准确计算预测因子。
我们使用仅来自五种蛋白质的深度突变扫描（DMS）数据来训练跨蛋白质转移（CPT）模型，并在人类蛋白质组中看不见的蛋白质的临床变异解释方面实现了最先进的性能。我们还提高了来自保留蛋白质的 DMS 数据的预测准确性。
高灵敏度对于临床应用至关重要，我们的 CPT-1 模型在这种情况下尤其出色。例如，在检测 ClinVar 中注释的人类疾病变异的灵敏度为 95% 时，CPT-1 将特异性从 ESM-1v 的 27% 和 EVE 的 55% 提高到 68%。此外，对于未用于训练 REVEL（一种临床医生广泛使用的监督方法）的基因，我们表明 CPT-1 与 REVEL 相比具有优势。
我们的框架结合了来自一般蛋白质序列模型、脊椎动物序列比对和 AlphaFold 结构的预测特征，并且它适用于未来包含其他信息源。我们发现，脊椎动物的比对虽然相当浅，只有 100 个基因组，但却为变异致病性预测提供了强烈的信号，这与最近在大量蛋白质序列数据上训练的基于深度学习的模型是互补的。我们发布了对 90% 人类基因中所有可能的错义变异的预测。
我们的结果证明了突变扫描数据对于学习转移到看不见的蛋白质的变体特性的实用性。

(～￣▽￣)～ PASTE2：空间分辨转录组学的多切片对齐和集成

Partial alignment of multislice spatially resolved transcriptomics data. Genome Res

和Alignment of spatial genomics data using deep Gaussian processes | Nat Methods是同类研究

空间分辨转录组学 (SRT) 技术可测量组织切片中数千个位置的信使 RNA (mRNA) 表达。然而，几乎所有 SRT 技术都是测量从 3D 组织提取的二维 (2D) 切片中的表达，从而丢失来自同一组织的多个切片之间共享的信息。跨多个切片集成 SRT 数据可以帮助恢复这些信息并改进下游表达分析，但多切片对齐和集成仍然是一项具有挑战性的任务。现有的 SRT 数据整合方法要么不使用空间信息，要么假设组织的形态在切片中基本保留，但由于生物学或技术原因，这一假设经常被违反。
我们引入了 PASTE2，一种用于多切片 SRT 数据集的部分对齐和 3D 重建的方法，仅允许对齐切片和/或切片特定细胞类型之间的部分重叠。 PASTE2 提出了一种新颖的部分融合 Gromov-Wasserstein 最优传输问题，我们使用条件梯度算法来解决该问题。 PASTE2 包括一个模型选择程序，用于估计切片之间重叠的比例，并可选择使用来自某些 SRT 实验附带的组织学图像的信息。
我们在模拟和实际数据上都表明，PASTE2 比现有方法获得了更准确的对齐。我们进一步使用 PASTE2 从 16 切片 Stereo-seq 数据集重建果蝇胚胎基因表达的 3D 图。 PASTE2 通过多种 SRT 技术生成多切片数据集的精确比对，从而能够对各种生物应用中的空间基因表达进行详细研究。

从 183 个全基因组中重建最后一个细菌共同祖先揭示了一个多功能的古代核心基因组

Reconstruction of the last bacterial common ancestor from 183 pangenomes reveals a versatile ancient core genome. Genome Biol

背景：累积的测序工作已经产生了足够的基因组来构建数十种细菌物种的泛基因组并阐明种内基因保守性。考虑到可实现这一目标的生物体的多样性，通过泛基因组学和系统发育学的整合，对祖先物种的类似分析是可行的，有望对古代生命的本质有更深入的了解。
结果：我们构建了来自 54,085 个基因组的 183 个细菌物种的泛基因组，并使用一种新颖的统计模型来识别其核心基因组，以估计基因组特异性错误率和潜在基因频率。然后将核心基因组整合到系统发育树中，以重建最后细菌共同祖先（LBCA）的核心基因组，产生三个主要结果：1. 现代和祖先核心基因组的基因内容在个体基因水平上是不同的，但按功能类别分布相似，并且共享一些特征不明的基因。2. LBCA核心基因组不同于任何单个现代核心基因组，但具有许多完整的基本生物系统，特别是涉及所有主要核苷酸和氨基酸的翻译机制和生物合成途径的系统。3. 尽管具有这种代谢多功能性，但根据与最小生物体 JCVI-Syn3A 的比较，LBCA 核心基因组可能需要额外的非核心基因才能生存。
结论：这些结果表明，现代细菌中普遍保守的许多细胞系统不仅存在于古代细菌中，而且在短期种内变异方面几乎是不变的。将这种分析扩展到生命的其他领域可能会为更遥远的祖先物种提供类似的见解。

使用最小去循环集对大 k 值进行有效的最小化订单

Efficient minimizer orders for large values of k using minimum decycling sets. Genome Res

看不太懂

最小化器（Minimizers）广泛应用于数据结构和算法中，用于对高通量 DNA 测序数据进行高效搜索、映射和索引。最小化方案在目标序列的每个 L 长子序列中选择最小 k 聚体，其中最小性是相对于预定义的 k 聚体顺序。常用的最小化阶次选择的 k 聚体数量超出必要范围，因此对下游分析任务的运行时间和内存使用情况的改进有限。最近推出的通用 k 聚体命中集可使用较少的选定 k 聚体产生最小化订单。对于 k > 13，生成紧凑的通用 k 聚体命中集目前是不可行的，因此，它们在许多需要较大 k 的最小阶数的应用中无法提供帮助。
这里，我们通过引入来缩小大 k 值的有效最小阶数的差距基于去循环集的最小化订单：基于最小去循环集的新最小化订单。我们表明，在实践中，这些新的最小化订单选择的 k 聚体数量与基于通用 k 聚体命中集的最小化订单的数量相当，并且还可以扩展到更大的 k
此外，我们开发了一种计算最小化数量的方法动态序列，无需将去循环集的 k 聚体保留在内存中。这使得对于任何 k 值都可以使用这些最小化阶。
我们期望新阶能够改善高通量 DNA 测序分析中算法和数据结构的运行时间和内存使用情况。

长读长测序识别出易导致 CLCNKB 缺失的常见转座单倍型

Long-read sequencing identifies a common transposition haplotype predisposing for CLCNKB deletions. Genome Med

长读长测序越来越多地用于揭示人类基因组中的结构变异，这些变异在功能上是中性的，也是有害的。结构变异在具有高同源性或重复片段的区域中更频繁地发生，并且一种重排可能导致其他事件。 Bartter 综合征 3 型 (BS 3) 是一种单基因肾小管病，由氯离子通道基因 CLCNKB 的有害变异引起，其中很大一部分是大基因缺失。多重连接依赖性探针扩增是目前此类突变的诊断金标准，它将表明双等位基因缺失携带者中存在简单的纯合基因缺失。然而，由于即使在双等位基因缺失携带者中，BS 3 的表型谱也很广泛，因此我们对精确断点区域和基因组结构进行了更详细的分析。
使用长读长和合成长读长测序以及靶向长读长测序方法，研究了来自 29 个家族的 32 名 BS 3 患者和一名 CLCNKB 缺失的 BS4b 患者的结构变异。
我们报告了 3′-UTR CLCNKB 材料的约 3 kb 重复转置到邻近 CLCNKA 基因的相应位点，在健康对照个体的约 50% 的等位基因上也发现了这种重复。这种以前未知的常见单倍型在我们的 CLCNKB 缺失患者队列中显着丰富（51 个等位基因中的 45 个具有单倍型信息，2.2 kb 和 3.0 kb 转位加在一起，p=9.16×10-9）。在 28 名患者中可识别 CLCNKB 缺失的断点坐标，其中 3 名患者是复合杂合子。总共发现了八个不同的等位基因，其中一个是具有三个断点区域的复杂重排。两名患者具有不同的 CLCNKA/CLCNKB 杂合基因，编码具有可能残留功能的预测 CLCNKA/CLCNKB 杂合蛋白。
我们的队列中存在多个不同的缺失等位基因，表明大的 CLCNKB 基因缺失源自许多独立重复的基因组事件，聚集在几个热点中。未发现的相关序列转座单倍型显然容易发生这些额外的事件。 CLCNKB 缺失等位基因的范围比预期更广泛，并且可能仍然不完整，但代表了未来基因型/表型关联研究的明显候选者。我们建议采用一种敏感且经济高效的方法，包括间接序列捕获和长读长测序，来分析与疾病相关的结构变异热点。

全基因组中同源染色体成对合并时间的超快推断方法Gamma-SMC

Ultrafast genome-wide inference of pairwise coalescence times. Genome Res

成对顺序马尔可夫合并 (PSMC) 算法及其扩展推断两个同源染色体在每个基因组位置的合并时间。此推论用于重建人口统计历史、检测选择特征、研究全基因组关联、构建祖先重组图等。大数据集中每对单倍型之间的合并时间的推断非常有趣，因为它们可以提供有关样本的群体结构和历史的丰富信息。
在这里，我们介绍一种新方法，Gamma-SMC，它比现有方法快 10 倍以上。为了获得这种加速，我们将后合并时间分布简洁地表示为仅具有两个参数的伽玛分布；相比之下，PSMC 及其扩展在离散的时间间隔内将它们保存在向量中。因此，Gamma-SMC 每个位点具有恒定的时间复杂度，而不依赖于离散时间状态的数量。此外，由于这种连续表示，我们的方法能够推断跨越多个数量级的时间，因此对于参数错误指定具有鲁棒性。
我们描述了这种方法的工作原理，展示了其在模拟和真实数据上的性能，并说明了其在研究千人基因组计划数据集中最近的正选择中的用途。

微生物基因分型工具Maast

Maast: genotyping thousands of microbial strains efficiently. Genome Biol

现有的单核苷酸多态性 (SNP) 基因分型算法无法针对具有数千个已测序菌株的物种进行扩展，也无法考虑同种冗余。
在这里，我们提出了一种生物信息学工具 Maast，它能够以无与伦比的规模对微生物进行群体遗传荟萃分析。 Maast 实施了一种新颖的算法来启发式识别一组最小的不同同种基因组，然后为每个物种构建可靠的 SNP 面板，并使用全基因组比对和 k 聚体精确匹配的组合实现快速、准确的基因分型。
我们通过对数千种幽门螺杆菌菌株进行基因分型并跟踪 SARS-CoV-2 多样化来证明 Maast 的实用性。

(～￣▽￣)～使用单细胞转录组数据剖析和改进基因调控网络推理

Dissecting and improving gene regulatory network inference using single-cell transcriptome data. Genome Res

北京大学

挺有趣的研究

单细胞转录组数据已广泛用于重建控制发育和分化等关键生物过程的基因调控网络（GRN）。尽管已经开发出越来越多的算法来使用此类数据推断 GRN，但实现始终高于随机猜测的推断精度仍然具有挑战性。
为了解决这个问题，有必要描述监管推断的准确性是如何受到限制的。在这里，我们系统地描述了限制推断 GRN 准确性的因素，并证明与通常使用 mRNA 相比，使用pre-mRNA 信息可以帮助改善监管推断。
使用动力学模型和模拟单细胞数据集，我们发现，由于基因水平和网络水平因素，目标基因 mRNA 水平通常无法准确报告上游调控活动，这可以通过使用 pre-mRNA 水平来改善。我们使用内含子读数作为 pre-mRNA 水平的代理，在公共单细胞 RNA-seq 数据集上测试了这一发现，与使用外显子读数（对应于成熟的 mRNA）相比，确实可以实现更高的推理准确性。使用实验数据集，我们进一步验证了模拟数据集的结果，并确定了影响基于前 mRNA 的推理准确性的因素，例如转录因子活性动态。
这项工作描述了基因调控推断的基本局限性，并有助于使用单细胞 RNA-seq 数据改进 GRN 推断。

超长串联重复序列的变异分析算法UniAligner

UniAligner: a parameter-free framework for fast sequence alignment. Nat Methods

十分重要

尽管“完整基因组学”的最新进展揭示了以前无法访问的基因组区域，但着丝粒和其他超长串联重复序列 (ETR) 的变异分析仍面临算法挑战，因为目前没有工具可以准确比较 ETR 序列。与直觉相反，经典的比对方法，例如 Smith-Waterman 算法，无法构建生物学上足够的 ETR 比对。
我们提出了 UniAligner (C++/Python)——无参数序列比对算法，具有序列相关的比对评分，该评分会针对任何一对比较序列自动改变。 UniAligner 会优先考虑更可能与两个序列之间的进化关系相关的稀有子串的匹配。
我们应用 UniAligner 来估计人类着丝粒的突变率，并对着丝粒中极高的大重复和缺失率进行量化。这种高比率表明，着丝粒可能代表了人类基因组在结构组织方面进化最快的一些区域。

轴突 mRNA 的预测 RNA 结合蛋白调节组

The predicted RNA-binding protein regulome of axonal mRNAs. Genome Res

选题较好，实验较简单

神经元是形态复杂的细胞，依赖蛋白质表达的区室化来发展和维持其细胞结构。 RNA 转录物靶向轴突是响应细胞外信号而实现蛋白质快速局部翻译的机制之一。 3′-UTR 是非编码序列，通过与特定的 RNA 结合蛋白 (RBP) 相互作用，在确定转录本定位和翻译方面发挥着关键作用。然而，3′-UTR 如何促进 mRNA 代谢以及负责这些功能的 RBP 复合物的性质仍然难以捉摸。
我们对从暴露于神经生长因子 (NGF) 或神经营养素 3 (NT-3) 的交感神经元的细胞体和轴突中分离出的 RNA 进行了 3′ 端测序。 NGF 和 NT-3 是通过不同的信号传导机制对交感神经元发育至关重要的生长因子。 NT-3 主要在局部发挥作用，而 NGF 信号则从轴突逆行传输至细胞体。我们发现 NGF 和 NT-3 都会影响细胞核中的转录和选择性多聚腺苷酸化，并诱导特定 3’UTR 亚型定位到轴突，包括仅在轴突中发现的短 3’UTR 亚型。我们的数据与 CLIP 测序数据的整合支持了一个模型，即长 3’UTR 异构体与细胞核中的 RBP 复合物相关联，并且在到达轴突后，局部重塑为较短的异构体。
我们的研究结果为发育中神经元中核聚腺苷酸化、mRNA 定位和局部 3’UTR 重塑之间的复杂关系提供了新的线索。

BamQuery：根据bulk RNA/scRNA-Seq表达预测MHC-I肽

BamQuery: a proteogenomic tool to explore the immunopeptidome and prioritize actionable tumor antigens. Genome Biol

类似于MHCpan的工具

来自非编码基因组区域和突变的 MHC-I 相关肽可以产生肿瘤特异性抗原，包括新抗原。量化恶性和良性组织中肿瘤特异性抗原的 RNA 表达对于区分可操作靶标至关重要。
我们推出了 BamQuery，这是一种工具，可将详尽的 RNA 表达归因于来自bulk和单细胞 RNA 测序数据的任何来源的 MHC-I 相关肽。我们发现，许多隐秘和突变的肿瘤特异性抗原可以源自多个离散的基因组区域，并在正常组织中大量表达。
BamQuery 还可用于预测 MHC-I 相关肽的免疫原性并从头识别可操作的肿瘤特异性抗原。

使用单细胞数据预测序列基序对基因调控的影响

Predicting the impact of sequence motifs on gene regulation using single-cell data. Genome Biol

英国威康桑格研究所

思路挺简单的

转录因子在近端启动子和远端增强子处的结合是基因调控的核心。识别调控基序并量化其对表达的影响仍然具有挑战性。
使用在单细胞数据上训练的卷积神经网络，我们推断出假定的调节基序和细胞类型特异性的重要性。我们的模型 scover 解释了多种小鼠组织中 29% 的基因表达差异。
将 scover 应用于使用 scATAC-seq 从发育中的人脑中识别的远端增强子，我们识别了远端增强子中的细胞类型特异性基序活性。
总之，Scover 可以从单细胞数据中识别调控基序及其重要性，其中所有参数和输出都很容易解释。

软骨鱼基因组测序揭示脊椎动物核型组织的进化趋势

Elasmobranch genome sequencing reveals evolutionary trends of vertebrate karyotypic organization. Genome Res

脊椎动物染色体进化的基因组研究长期以来一直因一些关键类群染色体规模DNA序列的缺乏而受到阻碍。软骨鱼类（鲨鱼和鳐鱼）是限制类群之一，它们的物种通常具有大量染色体和扩大的基因组。
在这里，我们报告了斑马鲨 Stegostoma tigrinum（一种濒临灭绝的物种，在鲨鱼中基因组相对较小（3.71 Gb））以及鲸鲨 Rhincodontypus 的染色体规模基因组组装。我们的分析采用了雄性和雌性比较鉴定出一条 X 染色体，这是第一个基因组特征的鲨鱼性染色体。 X 染色体含有 Hox C 簇，软骨鱼类尚未显示其完整的连锁关系。
已测序的鲨鱼基因组表现出染色体长度的渐进性，具有显着的长度依赖性特征——较短的染色体往往具有较高的GC含量、基因密度、同义替换率和简单串联重复内容，以及较小的基因长度和较低的散布重复内容。我们对核型的传统二元分类（有或没有所谓的微染色体）提出了挑战。即使没有微染色体，长度依赖性特征在其他一些脊椎动物谱系中也广泛存在。
我们对软骨鱼类核型的研究巩固了其独特的特征，并为理解脊椎动物核型如何适应基因组内异质性以实现复杂的读数提供了线索。它还为解剖更多不同大小的基因组以进行高质量测序铺平了道路。

Monopogen：在单细胞测序数据中检测SNV

Single-nucleotide variant calling in single-cell sequencing data with Monopogen. Nat Biotechnol

单细胞组学技术能够对不同细胞类型和状态进行分子表征，但所产生的转录和表观遗传特征如何依赖于细胞的遗传背景仍有待研究。
我们描述了 Monopogen，一种从单细胞测序数据中检测单核苷酸变异 (SNV) 的计算工具。 Monopogen 利用外部参考面板的连锁不平衡来识别种系 SNV，并使用细胞群体水平的等位基因共分离模式检测假定的体细胞 SNV。它可以识别 100 K 至 3 M 种系 SNV，基因分型准确度达到 95%，以及数百个假定的体细胞 SNV。 Monopogen 衍生的基因型可以实现全局和局部血统推断以及混合样本的识别。它识别与心肌细胞代谢水平和表观基因组程序相关的变异。它还改进了假定的体细胞 SNV 检测，从而能够在初级人类克隆造血过程中进行克隆谱系追踪。
Monopogen 将群体遗传学、细胞谱系追踪和单细胞组学结合在一起，以揭示细胞过程的遗传决定因素。

(～￣▽￣)～使用 GEARS 预测新型多基因扰动的转录结果

Predicting transcriptional outcomes of novel multigene perturbations with GEARS. Nat Biotechnol. full html

这是以前我想了解的重要问题之一；本研究似乎是一种不错的解决思路。

了解细胞对遗传扰动的反应是许多生物医学应用的核心，从识别癌症中涉及的遗传相互作用到开发再生医学方法。然而，可能的多基因扰动数量的组合爆炸严重限制了实验研究。
在这里，我们提出了图增强型基因激活和抑制模拟器（GEARS），这是一种将深度学习与基因-基因关系知识图相结合的方法，利用单细胞 RNA 测序数据来预测对单基因和多基因扰动的转录反应。
GEARS 能够预测由从未经过实验扰动的基因组成的扰动组合的结果。在组合扰动筛选中预测四种不同的遗传相互作用亚型时，GEARS 的精度比现有方法高出 40%，并且识别出的最强相互作用是之前方法的两倍。
总体而言，GEARS 可以预测多基因扰动的表型独特效应，从而指导扰动实验的设计。

使用深度高斯过程对齐空间基因组数据

Alignment of spatial genomics data using deep Gaussian processes. Nat Methods

挺有趣的研究方法

空间解析的基因组技术使我们能够研究细胞和组织的物理组织，并有望了解细胞之间的局部相互作用。然而，精确对齐切片、样本、尺度、个体和技术的空间观测结果仍然很困难。
在这里，我们提出了一种概率模型，将空间分辨样本与表型读数（例如基因表达）相关的已知或未知的公共坐标系（CCS）对齐。我们的方法高斯过程空间对齐 (GPSA) 由两层高斯过程组成：第一层将观察到的样本的空间位置映射到 CCS 上，第二层从 CCS 映射到观察到的读数。
我们的方法可以实现复杂的下游空间感知分析，这些分析对于未对齐的数据来说是不可能或不准确的，包括方差分析、从稀疏的二维 (2D) 切片创建密集的三维 (3D) 图集或跨数据模态的关联测试。
代码：andrewcharlesjones/spatial-alignment: Alignment of spatial genomics data using deep Gaussian processes

癌症局部突变过程的序列依赖性和突变率

Sequence dependencies and mutation rates of localized mutational processes in cancer. Genome Med

癌症突变通过复制错误和 DNA 损伤以及不完全修复而积累。个体突变过程通常表现出核苷酸序列和功能区域的偏好。因此，某些序列上下文的突变率比其他序列上下文高得多，并且功能区域之间还存在额外的变异。突变热点在癌症样本中反复出现突变，代表突变率升高的基因组位置，通常是由高度局部化的突变过程引起的。
我们计算了整个基因组中的 11 聚体基因组序列，并使用 2583 个泛癌全基因组的 PCAWG 集，我们将 11 聚体与突变特征、单核苷酸变异热点和特定基因组区域相关联。我们评估 11 聚体的个体和组合组的突变率并推导出突变序列基序。
我们表明热点通常识别高度可变的序列上下文。使用这些，我们表明一些突变特征在热点序列上下文中丰富，对应于底层局部突变过程的明确定义的序列偏好。这包括特征 17b（病因不明）、特征 62（POLE 缺陷）、7a（UV）和 72（与淋巴瘤相关）。在某些情况下，当关注某些基因组区域时，突变率和序列偏好会进一步增加，例如转录区域中的签名 62，其中突变率比癌症类型和突变签名平均值增加最多 9 倍。
我们在局部突变过程、其序列偏好和估计突变率的目录中总结了我们的发现。

(～￣▽￣)～ GTM-decon：基于scRNA-Seq对bulk转录组进行反卷积

GTM-decon: guided-topic modeling of single-cell transcriptomes enables sub-cell-type and disease-subtype deconvolution of bulk transcriptomes. Genome Biol

GSClassifier-PAD背景

细胞类型组成是健康的重要指标。我们提出了用于反卷积的引导主题模型（Guided Topic Model for deconvolution, GTM-decon），可从单细胞 RNA-seq 数据自动推断细胞类型特异性基因主题分布，以对批量转录组进行反卷积。
与最先进的方法相比，GTM-decon 在解卷积模拟和真实批量数据方面具有竞争力。此外，正如去卷积疾病转录组中所证明的那样，GTM-decon 可以推断每种细胞类型的多个细胞类型特异性基因主题分布，从而捕获亚细胞类型变异。 GTM-decon 还可以使用单细胞或批量数据的表型标签来推断表型特异性基因分布。
在嵌套引导设计中，GTM-decon 从大量乳腺癌转录组中鉴定出细胞类型特异性差异表达基因。

综述类

癌症治愈率的进化决定因素

Evolutionary determinants of curability in cancer. Nat Ecol Evol

挺特别的观点，值得一看

耐药细胞的出现（其中大多数具有突变的 TP53 基因）阻碍了大多数晚期和常见的成人转移性癌症的治疗。然而，一些较罕见的恶性肿瘤（均为 TP53 野生型）具有很高的治愈率。
在本视角中，我们讨论可治愈癌症的共同特征如何提供对耐药性的进化和发育决定因素的见解。 TP53 蛋白功能的获得性丧失是癌症中最常见的遗传变化。这可能反映了在包括微环境缺氧在内的强大生态系统压力下的积极选择。 TP53 功能的丧失会带来多种健康益处并增强癌细胞的进化能力。 TP53 缺失细胞在凋亡中存活，并耐受强效致癌信号、DNA 损伤和遗传不稳定性。此外，至关重要的是，它们提供了一个扩大的自我更新或干细胞池，这是癌症进化选择的主要单位，使得随后适应耐药性治疗挑战的可能性很大。
可治愈的特殊恶性肿瘤，包括儿童急性淋巴细胞白血病和睾丸精原细胞瘤的常见遗传亚型，与常见的成人癌症不同，它们在产前起源于胚胎或胎儿细胞，这些细胞在发育上已准备好进行TP53依赖性细胞凋亡。此外，它们还具有其他遗传和表型特征，能够在不暴露于 TP53 损失的选择性压力的情况下进行传播，保留其固有的药物超敏性。

血液恶性肿瘤中的免疫治疗

Immunotherapy in hematologic malignancies: achievements, challenges and future prospects . Signal Transduct Targtet Ther

血液恶性肿瘤的免疫细胞起源为理解免疫反应和免疫逃逸机制提供了独特的途径，加速了免疫治疗的进展。几类免疫疗法已经被开发出来，并正在临床试验中进一步评估用于治疗血癌，包括干细胞移植、免疫检查点抑制剂、抗原靶向抗体、抗体药物偶联物、肿瘤疫苗和过继细胞疗法。这些免疫疗法已显示出诱导难治性或复发性患者长期缓解的潜力，并导致癌症治疗的范式转变，并取得了巨大的临床成功。
不同的免疫治疗方法有其优点，但也有需要解决的缺点。为了向临床医生提供有关这些革命性治疗方法的及时信息，全面综述提供了免疫疗法的应用和临床考虑的历史观点。
在这里，我们首先概述在理解血液恶性肿瘤治疗中各种类型的免疫疗法方面所取得的最新进展。我们进一步讨论具体的作用机制，总结血液恶性肿瘤免疫疗法的临床试验和结果，以及不良反应和毒性管理，然后对挑战和未来方向提供新的见解。

新辅助ICI与相关机制探索

Neoadjuvant immune checkpoint blockade: A window of opportunity to advance cancer immunotherapy. Cancer Cell

在针对癌症患者的新治疗方法中，很少有像新辅助免疫检查点阻断 (ICB) 那样加速。对于初次接受治疗的患者，在进行根治性手术之前进行新辅助癌症治疗。传统的新辅助化疗和放疗主要旨在缩小肿瘤大小，提高手术切除率。
然而，本文概述的最新科学证据表明，新辅助免疫疗法可以扩展和转录修饰肿瘤特异性 T 细胞克隆，以增强瘤内和全身抗肿瘤免疫。它进一步提供了一个独特的“机会之窗”来探索机制并识别 ICB 反应和耐药性的新型生物标志物，为完善长期临床结果预测和开发新的、更高效的 ICB 联合疗法提供了可能性。
在这里，我们研究了从特定癌症研究中收集到的临床和科学知识的进展，并描述了与多种癌症类型的新辅助 ICB 相关的新兴关键原则。

(～￣▽￣)～从人类遗传学的靶标发现到临床药物开发

From target discovery to clinical drug development with human genetics. Nature. full pdf

靶点发现和可药用的时间间隔真的太长了！

过去三十年对人类遗传学和基因组学的大量投资预计将产生许多创新疗法。在这里，我们调查了这些期望的满足程度（不包括癌症治疗）。在我们的搜索中，我们确定了 40 种种系遗传观察结果，这些观察结果直接导致了新的靶标，并随后为 36 种罕见疾病和 4 种常见疾病开发了新的批准疗法。基因靶点发现和药物批准之间的中位时间为 25 年。
大多数针对罕见疾病的基因驱动疗法可以补偿导致疾病的功能丧失突变。批准用于常见病症的疗法都是抑制剂，其设计目的是在药理学上模拟罕见功能丧失变异的自然疾病保护作用。基于大型生物库的基因研究有能力识别和验证大量新药物靶点。遗传学还可以在药物的临床开发阶段提供帮助，例如，通过选择最有可能对研究疗法产生反应的个体。这种药物开发方法需要对大量、多样化的、具有深度表型的个体进行投资，并获得适当的遗传辅助试验同意。
需要一个强有力的框架来促进负责任、可持续的利益分享，以充分发挥人类遗传学和基因组学的潜力，并快速为患者带来有效和安全的创新疗法。

流行病学类

男性生殖器人乳头瘤病毒患病率的全球和区域估计：系统评价和荟萃分析

Global and regional estimates of genital human papillomavirus prevalence among men: a systematic review and meta-analysis. Lancet Glob Heath

为什么HPV感染率在年轻人群体比较高，这是因为性生活比较频繁的缘故？

女性人乳头瘤病毒（HPV）的流行病学已有充分记录。关于男性 HPV 的流行病学知之甚少。我们的目标是提供最新的全球和区域男性生殖器 HPV 感染总体、特定类型和特定年龄患病率估计值。
我们进行了系统回顾和荟萃分析，以评估一般男性人群中生殖器 HPV 感染的患病率。我们检索了 Embase、Ovid MEDLINE 和 Global Index Medicus，查找 1995 年 1 月 1 日至 2022 年 6 月 1 日之间发表的研究。纳入标准是针对 15 岁或以上男性进行的基于人群的调查，或样本量为至少 50 名没有 HPV 相关病理或已知 HPV 感染危险因素的男性从肛门生殖器部位收集样本，并使用 PCR 或混合捕获 2 技术进行 HPV DNA 检测。排除标准是在 HPV 感染风险增加的人群中进行的研究，仅在接受包皮环切的男性中进行，并且基于尿液或精液样本。我们筛选了已确定的报告，并从符合条件的报告中提取了摘要级别的数据。数据由两名研究人员独立提取，并由第三名研究人员审核，并通过协商一致解决差异。我们仅提取粘膜 α 属 HPV 的数据。使用随机效应模型进行荟萃分析来估计任何 HPV、高危 (HR)-HPV 和个体 HPV 类型的全球和区域特定年龄患病率，并按联合国可持续发展目标地理分类进行分组。
我们通过数据库搜索确定了 5685 篇出版物，其中包含来自 35 个国家的 65 项研究（包括 44 769 名男性）。任何 HPV 的全球汇总患病率为 31% (95% CI 27-35)，HR-HPV 的全球汇总患病率为 21% (18-24)。 HPV-16 是最常见的 HPV 基因型（5%，95% CI 4-7），其次是 HPV-6（4%，3-5）。 HPV感染率在年轻人中较高，在25岁至29岁之间达到最高值，此后趋于稳定或略有下降。欧洲和北美、撒哈拉以南非洲、拉丁美洲和加勒比地区以及澳大利亚和新西兰（大洋洲）的联合国可持续发展目标地理区域的汇总患病率估计值相似。东亚和东南亚的估计数是其他地区的一半。
全世界近三分之一的男性感染至少一种生殖器 HPV 类型，约五分之一的男性感染一种或多种 HR-HPV 类型。我们的研究结果表明，15 岁以上男性的 HPV 患病率较高，这支持性活跃的男性，无论年龄大小，都是 HPV 生殖器感染的重要储存库。这些估计强调了将男性纳入综合 HPV 预防策略的重要性，以降低男性 HPV 相关发病率和死亡率，并最终实现消除宫颈癌和其他 HPV 相关疾病。

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前言