前沿快讯 第23期 关于TRACERx队列的系列研究进展等
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前言

本文是前沿快讯的第23期。前沿快讯栏目主要收集一些个人感兴趣的近期发表的研究,关注领域包括肿瘤的分子生物学、临床研究、流行病学等,文献类型主要是期刊论文和综述。研究介绍在Google机翻摘要的基础上进行微调,可能不一定特别准确、专业,主要目的是方便自己和大家快速了解和回顾相关领域研究进展。如果你对某个研究的细节感兴趣,请自行寻找全文进一步了解。此外,研究根据子领域会进一步细分,不过交叉领域的研究不好分为某一类,所以这个分类主要用于初级索引,并不十分准确,不喜勿喷。最后,大家看到什么特别的研究,也可以在评论区向我推荐,我会酌情收录在后面的期刊中。如无意外,前沿快讯栏目会长期更新,周期为2周-1月不等。从第5期开始,前沿快讯会新增一个CNS类,用来记录一些发表在Nature, Science或Cell杂志上的研究。从第18期开始,“肿瘤转移类”、“肿瘤代谢类”等将不再更新,而是合并至其它分类。

本期有以下知识点值得关注:

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CNS类

非编码基因组相关抗原的膜定位保守机制

Noncoding translation mitigation. Nature

哥伦比亚大学欧文医学中心系统生物学系;哥伦比亚大学欧文医学中心医学系心脏病科心脏代谢基因组学计划

了解下方法学 (ฅ´ω`ฅ)

  • 翻译普遍存在于规范编码区之外,发生在长链非编码 RNA、规范非翻译区和内含子内,尤其是在衰老、神经变性和癌症中。值得注意的是,大多数肿瘤特异性抗原是非编码翻译的结果。尽管由此产生的多肽通常是无功能的,但非编码区翻译对于新编码序列的诞生仍然是必要的不同非编码区域翻译监测的机制以及逃逸多肽如何演化出新功能仍不清楚。来自注释非编码序列的功能性多肽通常定位于膜 20, 21。
  • 在这里,我们将对 10,000 多个人类基因组序列数百万个随机序列的大规模并行分析与全基因组 CRISPR 筛选相结合,并伴随着深入的遗传和生化表征。
  • 我们的结果表明,非编码基因组和遗传密码中的内在核苷酸偏差经常导致多肽具有疏水性 C 末端尾巴,它被核糖体相关的 BAG6 膜蛋白分类复合物捕获,用于蛋白酶体降解或膜靶向。相比之下,经典蛋白质已经进化到耗尽 C 末端疏水残基
  • 我们的结果揭示了一种用于监视来自不同非编码区域的不需要的翻译的故障安全机制,并提出了一种可能的生化途径,用于新进化蛋白质的优先膜定位。

转录延伸的衰老相关变化影响寿命

Ageing-associated changes in transcriptional elongation influence longevity. Nature. full html

transcriptional elongation的相关研究

  • 由于细胞过程受损,包括转录和 RNA 剪接,生理稳态在衰老过程中受到损害。然而,导致转录保真度丧失的分子机制迄今尚不清楚,防止它的方法也是如此。
  • 在这里,我们描述和分析了不同生物体(线虫、果蝇、小鼠、大鼠和人类)转录过程中与衰老相关的全基因组变化。所有五个物种的平均转录延伸速度(RNA 聚合酶 II 速度)都随着年龄的增长而增加。随着延伸速度的这些变化,我们观察到了剪接的变化,包括未剪接转录本的减少和更多环状 RNA 的形成。
  • 两项延长寿命的干预措施、饮食限制和降低胰岛素-胰岛素样生长因子信号,都逆转了大部分与衰老相关的变化。 RNA 聚合酶 II 的遗传变异降低了蠕虫 5 和果蝇 6 的速度,延长了它们的寿命。同样,通过过度表达组蛋白成分来降低 RNA 聚合酶 II 的速度,以对抗与年龄相关的核小体定位变化,还可以延长果蝇的寿命和人类细胞的分裂潜能。
  • 我们的研究结果揭示了动物衰老和延长寿命干预的基本分子机制,并指出了可能的预防措施。

系列研究-ctDNA检测肿瘤早期转移

Tracking early lung cancer metastatic dissemination in TRACERx using ctDNA. Nature

  • 循环肿瘤 DNA (ctDNA) 可用于检测和分析治愈性治疗后持续存在的残留肿瘤细胞1。需要对包含纵向血浆采样和延长随访的大型患者队列进行研究,以确定 ctDNA 作为早期非小细胞肺癌 (NSCLC) 复发的系统发育生物标志物的作用。
  • 在这里,我们开发了 ctDNA 方法,在 TRACERx 研究中登记的 197 名患者收集的 1,069 份血浆样本中,用于跟踪切除 NSCLC 组织中发现的 200 个突变的中位数。缺乏术前 ctDNA 检测可区分具有良好临床结果的生物学惰性肺腺癌。术后血浆分析是在标准放射学监测和细胞毒性辅助治疗的背景下进行解释的。
  • 术后 120 天内收集的血浆样本进行的标志性分析显示,在 25% 的患者中检测到 ctDNA,包括所有经历过临床复发的患者中的 49%;每月 3 至 6 次的 ctDNA 监测在另外 20% 的地标阴性患者中发现了即将发生的疾病复发
  • 我们开发了一种生物信息学工具 (ECLIPSE),用于在低 ctDNA 水平下无创跟踪亚克隆结构。 ECLIPSE 确定了患有多克隆转移播散的患者,这与临床结果不佳有关。通过测量术前血浆中的亚克隆癌细胞分数,我们发现与非转移性亚克隆相比,播种未来转移的亚克隆显着扩大
  • 我们的研究结果将支持(新)辅助试验的进展,并提供对使用低 ctDNA 水平液体活检的转移播散过程的见解。

系列研究-抗内源性逆转录病毒抗体促进肺癌免疫治疗

Antibodies against endogenous retroviruses promote lung cancer immunotherapy. Nature

  • B 细胞经常在实体瘤的边缘发现,作为称为三级淋巴结构 (TLS)的异位淋巴器官中有组织的滤泡。尽管已发现 TLS 与改善的患者存活率和对免疫检查点封锁 (ICB) 的反应相关,但这种关联的潜在机制仍然难以捉摸。
  • 在这里,我们研究了来自 TRACERx 421(通过治疗跟踪非小细胞肺癌的演变)和其他肺癌队列的患者的肺驻留 B 细胞反应,以及最近建立的肺腺癌免疫原性小鼠模型。
  • 我们发现人类和小鼠肺腺癌都会引起局部生发中心反应和肿瘤结合抗体,并进一步确定内源性逆转录病毒 (ERV) 包膜糖蛋白是主要的抗肿瘤抗体靶标。 ERV 靶向 B 细胞反应在人和小鼠中被 ICB 放大,在小鼠模型中通过靶向抑制 KRAS(G12C) 得到放大。 ERV 反应性抗体发挥抗肿瘤活性,可延长小鼠模型的生存期,ERV 表达可预测 ICB 在人肺腺癌中的结果。
  • 我们还发现在小鼠模型中有效的免疫疗法需要 CXCL13 依赖性 TLS 形成。相反,治疗性 CXCL13 治疗可增强抗肿瘤免疫力并与 ICB 协同作用。
  • 我们的研究结果为 TLS 与免疫治疗反应的关联提供了可能的机制基础。

系列研究-TRACERx 中肺癌的演变和亚克隆选择的影响

The evolution of lung cancer and impact of subclonal selection in TRACERx. Nature. full html

  • 肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因。在这里,我们分析了纳入 TRACERx 前瞻性研究的421 名非小细胞肺癌患者在手术或随访期间取样的 1,644 个肿瘤区域。该项目旨在破译肺癌的演变并解决主要研究终点:确定肿瘤内异质性和临床结果之间的关系。
  • 在肺腺癌中,40 个常见癌基因中有 22 个的突变处于重要的亚克隆选择之下,包括经典的肿瘤启动子,如 TP53 和 KRAS。我们定义了驱动因素、突变过程和全基因组加倍 (WGD) 事件之间的进化依赖性
  • 尽管患者有吸烟史,但 8% 的肺腺癌缺乏烟草诱发突变的证据。与从不吸烟者的肿瘤相比,这些肿瘤对 EGFR 突变和 RET、ROS1、ALK 和 MET 致癌亚型的检出率也相似,这表明它们具有相似的病因和发病机制。
  • 大的亚克隆扩增与阳性亚克隆选择相关。在系统发育分支的末端,患有近期亚克隆扩增的肿瘤患者的无病生存期明显缩短。在 19% 的肿瘤中检测到亚克隆 WGD,并且 10% 的肿瘤同时具有多个亚克隆 WGD。亚克隆而非躯干 WGD 与较短的无病生存期相关。拷贝数异质性与术后 1 年内的胸腔外复发有关。
  • 这些数据证明了克隆扩增、WGD 和拷贝数不稳定性在确定非小细胞肺癌复发时间和模式方面的重要性,并提供了全面的临床癌症进化数据资源。

系列研究-TRACERx 中非小细胞肺癌转移的演变

The evolution of non-small cell lung cancer metastases in TRACERx. Nature. full html

了解模拟方法学

  • 转移性疾病是造成大多数癌症相关死亡的原因1。我们报告了 126 例非小细胞肺癌 (NSCLC) 肿瘤的纵向进化分析,这些肿瘤来自 TRACERx 中 421 名发生转移性疾病的前瞻性招募患者,与 144 例非转移性肿瘤的对照组相比。
  • 在 25% 的病例中,转移在原发肿瘤的最后一次克隆扫描之前就发生了早期分化,早期分化在初次诊断时吸烟的患者中更为丰富。模拟表明,早期转移分化更频繁地发生在较小的肿瘤直径(小于 8mm)单区域原发肿瘤取样导致 83% 的晚期分歧病例被错误分类为早期,突出了广泛原发肿瘤取样的重要性。
  • 在 32% 的病例中发现了与胸腔外疾病复发相关的多克隆播散。在不到 20% 的病例中,原发性淋巴结疾病导致转移性复发,这是转移潜能的标志,而不是随后复发/疾病进展的途径。转移播种亚克隆在原发肿瘤内表现出亚克隆扩增,可能反映了阳性选择。
  • 我们的研究结果强调了选择在未经治疗的原发性肿瘤内的转移性克隆进化中的重要性,单克隆与多克隆播种在决定复发部位的区别,目前针对早期分化肿瘤的放射学筛查方法的局限性以及制定靶向转移策略的必要性-复发前接种亚克隆。

系列研究-TRACERx中肺腺癌形态的进化特征

Evolutionary characterization of lung adenocarcinoma morphology in TRACERx . Nat Med

  • 肺腺癌 (LUAD) 显示出广泛的组织学谱,从低级别贴壁样肿瘤到中级别腺泡和乳头状肿瘤以及高级实性、筛状和微乳头状肿瘤。形态学如何反映肿瘤进化和疾病进展知之甚少
  • 来自 TRACERx 421 队列的 248 个 LUAD 的 805 个原发性肿瘤区域和 121 个配对转移样本产生的全外显子组测序数据,以及来自 463 个原发性肿瘤区域的 RNA 测序数据,与详细的全肿瘤和区域组织病理学分析相结合。
  • 以高级模式为主的肿瘤显示染色体复杂性增加杂合性丢失和亚克隆体细胞拷贝数改变的负担更高。以高级别模式肿瘤为主的个别区域表现出更高的增殖和更低的克隆多样性,可能反映了最近的大亚克隆扩增。染色体 3p 和 3q 的躯干丢失的同时发生主要集中在低/中级肿瘤中,而与混合模式相比,纯未分化的实体模式肿瘤具有更高频率的躯干臂或局灶性 3q 增益和 SMARCA4 基因改变具有实体成分的肿瘤,表明不同的进化轨迹。
  • 克隆进化分析表明,肿瘤倾向于向更高级别的模式进化。微毛细管模式和“通过气隙扩散的肿瘤”的存在与胸腔内复发相关,而实性/筛状模式、坏死和术前循环肿瘤 DNA 检测的存在与胸外复发相关。
  • 这些数据提供了对 LUAD 形态、潜在进化基因组景观以及临床和解剖复发风险之间关系的见解。

系列研究-TRACERx 中的身体成分和肺癌相关恶病质

Body composition and lung cancer-associated cachexia in TRACERx. Nat Med

  • 癌症相关恶病质 (cancer-associated cachexia, CAC) 是非小细胞肺癌患者发病率和死亡率的主要原因。 CAC 的主要特征包括身体成分和体重的改变。
  • 在这里,我们探讨了身体成分和体重与生存之间的关联,并描绘了有助于 CAC 发展的潜在生物过程和介质。 TRACERx 研究中基于计算机断层扫描的 651 人的身体成分分析表明,当时骨骼肌或脂肪组织区域分布处于底部 20% 的个体肺癌诊断,肺癌特异性生存期和总生存期显着缩短。这一发现在独立的波士顿肺癌研究中对 420 人进行了验证。
  • 根据一项或多项复发特征(包括脂肪或肌肉组织丢失,或体重指数调整后的体重减轻)归类为患有 CAC 的个体,与未出现此类特征的个体相比,被发现具有不同的肿瘤基因组和转录组学特征。来自发生 CAC 的个体的原发性非小细胞肺癌的特征是炎症信号和上皮-间充质过渡途径的富集,并且在这些肿瘤中上调的差异表达基因包括癌症-睾丸抗原 MAGEA6 和基质金属蛋白酶,例如 ADAMTS3。
  • 在对来自 TRACERx 的 110 名个体的子集中进行的循环恶病质推定介质的探索性蛋白质组学分析中,循环 GDF15 与体重减轻、骨骼肌和脂肪组织之间的显着关联在复发时被确定,支持靶向治疗的潜在治疗相关性GDF15 在 CAC 的管理中。

系列研究-肺癌转移的基因组-转录组进化

Genomic–transcriptomic evolution in lung cancer and metastasis. Nature. full html

有不少重要指标,比如allele-specific expression (ASE) 、dN/dS、transcriptomic diversity,可以了解下。

  • 肿瘤内异质性 (ITH) 促进了肺癌的进化,从而导致免疫逃避和对治疗的抵抗。
  • 在这里,我们使用成对的全外显子组和 RNA 测序数据,研究了 354 个非小细胞肺癌肿瘤的肿瘤内转录组多样性,这些肿瘤来自前瞻性招募到 TRACERx 研究中的前瞻性招募的 421 名患者中的 347 名。
  • 对代表原发性和转移性疾病的 947 个肿瘤区域以及 96 个与肿瘤相邻的正常组织样本的分析表明转录组是表型变异的主要来源。基因表达水平和 ITH 与肿瘤进化过程中的阳性和阴性选择模式有关。我们观察到与表观基因组功能障碍相关的频繁的拷贝数独立等位基因特异性表达。等位基因特异性表达也可导致基因组-转录组学平行进化,其收敛于癌基因破坏。我们提取了 RNA 单碱基取代的特征,并将其病因学与 RNA 编辑酶 ADAR 和 APOBEC3A 的活性联系起来,从而揭示了肿瘤中未被发现的持续 APOBEC 活性。
  • 通过表征原发性-转移性肿瘤对的转录组,我们结合了多种机器学习方法,这些方法利用基因组和转录组变量将转移播种潜力与原发性肿瘤区域内突变和增殖增加的进化背景联系起来。
  • 这些结果突出了基因组和转录组在影响 ITH、肺癌进化和转移方面的相互作用。

TCL1A 的异常激活促进干细胞在克隆性造血中的扩增

Aberrant activation of TCL1A promotes stem cell expansion in clonal haematopoiesis. Nature

了解一下方法学

  • 一组不同驱动基因的突变会增加造血干细胞 (haematopoietic stem cells, HSC) 的适应性,从而导致克隆性造血。这些病变是血癌的前兆,但其适应性优势的基础在很大程度上仍然未知,部分原因是缺乏通过纵向抽样评估克隆扩增率的大型队列
  • 在这里,为了规避这一限制,我们开发了一种方法来推断来自单个时间点的数据的扩展率。我们将这种方法应用于 5,071 名克隆性造血患者。
  • 一项全基因组关联研究表明,TCL1A 启动子中常见的遗传多态性与克隆造血的总体扩增速度较慢有关,但这种影响因驱动基因而异。那些携带这种保护性等位基因的人在 TET2、ASXL1、SF3B1 和 SRSF2 中具有驱动突变的克隆的生长率或流行率显着降低,但在 DNMT3A 中具有驱动突变的克隆中未观察到这种效应。 TCL1A 在正常或 DNMT3A 突变的 HSC 中不表达,但在 TET2 或 ASXL1 中引入突变导致 TCL1A 蛋白的表达和 HSC 在体外的扩增
  • 保护性等位基因限制了突变体 HSC 的 TCL1A 表达和扩增,TCL1A 表达的实验性敲低也是如此。 TCL1A 的强制表达促进体外人 HSC 和体内小鼠 HSC 的扩增。
  • 我们的结果表明,克隆造血中几种常见突变驱动基因的适应性优势可能是由 TCL1A 激活介导的

系列研究-感受器特化驱动章鱼和鱿鱼的行为

Sensory specializations drive octopus and squid behaviour. Nature

美国德克萨斯州达拉斯市德克萨斯大学西南医学中心生物物理系/神经科学系的Ryan E. Hibbs团队和Nicholas W. Bellono教授团队合作

  • 新性状的进化能够扩展到新的生态和行为生态位。尽管如此,蛋白质结构、功能和谱系特异性行为的差异之间的联系仍然很少见
  • 在这里,我们表明章鱼和鱿鱼都使用头足类动物特异性化学触觉受体 (CR) 来感知各自的海洋环境,但这些受体的结构适应性支持适合不同生理作用的特定分子的感觉。
  • 我们发现鱿鱼表达的古老 CR 更类似于相关的烟碱乙酰胆碱受体,而章鱼则表现出更近期的 CR 扩展,与其精心设计的“触觉味觉”感官系统一致。通过结合遗传分析、生理学和行为分析,我们确定了检测与伏击捕食相关的可溶性苦味分子的鱿鱼 CR 的创始成员
  • 我们展示了鱿鱼 CR 的低温电子显微镜结构,并将其与章鱼 CRs1 和烟碱受体 2 进行了比较。这些分析证明了从协调可溶性神经递质或促味剂的祖先芳香“笼子”到最近的章鱼 CR 疏水结合口袋的进化转变,该口袋捕获不溶性分子以介导接触依赖性化学感应
  • 因此,我们的研究为理解蛋白质结构的适应如何驱动有机体特征和行为的多样化奠定了基础。

系列研究-章鱼感觉受体进化的结构基础

Structural basis of sensory receptor evolution in octopus. Nature

美国马萨诸塞州剑桥市哈佛大学分子与细胞生物学系Nicholas W. Bellono教授团队

好有意思的研究 (ฅ´ω`ฅ)

  • 化学触觉受体 (chemotactile receptors, CRs) 是一种头足类动物特有的创新技术,它允许章鱼通过“触觉味觉” 探索海底。 CRs 从烟碱型乙酰胆碱受体分化为介导不易在海洋环境中扩散的不溶性分子的接触依赖性化学感应。
  • 在这里,我们利用章鱼 CR 来探索感觉受体进化的结构基础。我们展示了章鱼 CR 的低温电子显微镜结构,并将其与烟碱受体进行比较,以确定能够实现环境感觉与神经传递的特征。
  • 进化、结构和生物物理分析表明,参与阳离子渗透和信号转导的通道结构是保守的。相比之下,正构配体结合位点受到多样化选择的影响,从而介导新分子的检测。低温电子显微镜结构中的偶然发现表明,章鱼 CR 配体结合口袋具有异常疏水性,能够感知油腻化合物与典型神经递质受体检测到的小极性分子
  • 这些发现为理解原子水平的进化适应与新的有机体行为的出现之间的联系提供了一个结构框架。

海马体表征与步进之间的动态同步

Dynamic synchronization between hippocampal representations and stepping. Nature. full html

这是否有助于解释人类肢体运动和语言表达的密切关联?

  • 海马体是表达空间表征的哺乳动物大脑结构,对导航至关重要。反过来,导航错综复杂地取决于运动。然而,之前的研究表明海马体空间表征与运动过程的细节之间存在分离。具体来说,海马体被认为主要代表高阶认知和运动变量,例如运动的位置、速度和方向,而推动动物的肢体运动可以主要在皮层下回路中计算和表示,包括脊髓、脑干和小脑。海马体表征是否真的与运动过程的详细结构脱钩仍然未知
  • 为了解决这个问题,我们在这里同时监测海马空间表征和快速时间尺度下运动的持续肢体运动。我们发现自由行为大鼠的前肢步进周期是有节奏的,并且在运动期间在 8 Hz 左右达到峰值,与运动期间海马活动和空间表征的大约 8Hz 调制相匹配。我们还发现前肢接触地面的时间(踏步循环的“植物”时间)与空间的海马体表征之间的精确时间协调。
  • 值得注意的是,种植时间与最接近大鼠鼻子实际位置的海马体表征一致,而在这些种植时间之间,海马体表征向未来可能的位置发展。当老鼠接近空间决策时,这种同步是特别可检测的。
  • 总之,我们的结果揭示了中央认知表征和外围运动过程之间在几十毫秒的时间尺度上的深刻而动态的协调。这种协调会根据认知需求快速参与和脱离,非常适合支持认知和感觉-运动回路之间的快速信息交换。

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EBV编码的EBNA1诱导人染色体 11q23断裂

Chromosomal fragile site breakage by EBV-encoded EBNA1 at clustered repeats. Nature

病毒感染与基因组不稳定性。这个发现挺特别,之前没想过类似的问题。

评论: Epstein–Barr virus is an agent of genomic instability

  • Epstein-Barr 病毒 (EBV) 是一种致癌性疱疹病毒,与多种淋巴细胞和上皮起源的癌症相关 。 EBV 编码 EBNA1,它与 EBV 基因组中 18 个碱基对回文序列的 20 个拷贝的簇结合。 EBNA1 还在非序列特异性位点 7 与宿主染色体相关联,从而实现病毒持久性。
  • 在这里,我们显示 EBNA1 的序列特异性 DNA 结合结构域与 EBV 样 18 碱基对不完美回文序列的串联重复拷贝簇结合,该回文序列包含人类染色体 11q23 上约 21 千碱基的区域。重复 EBNA1 结合位点的原位可视化揭示了有丝分裂染色体上固有脆弱 DNA 的异常结构。
  • 我们证明,增加 EBNA1 结合水平会触发 11q23 处的剂量依赖性断裂,产生含有融合着丝粒的片段和非着丝粒远端片段,在下一个细胞周期中两者都错误分离成微核。在潜伏感染 EBV 的细胞中,将 EBNA1 丰度提高两倍就足以触发 11q23 断裂。
  • 对 EBV 相关鼻咽癌的全基因组测序检查表明,结构变异在 11 号染色体上高度富集。EBV 的存在还显示与来自 38 种癌症类型的 2,439 个肿瘤的 11 号染色体重排的富集有关。
  • 我们的结果确定了 EBV 和基因组不稳定性之间以前未被重视的联系,其中 EBNA1 诱导的 11q23 断裂触发了 11 号染色体结构变异的获得。

不确定性克隆性造血细胞增生增加慢性肝病的风险

Clonal haematopoiesis and risk of chronic liver disease. Nature

  • 慢性肝病是全球主要的公共卫生负担。尽管存在不同的肝损伤病因和机制,但慢性肝病的进展遵循肝脏炎症、损伤和纤维化的共同途径。
  • 在这里,我们使用全外显子组测序数据检查了来自 4 个独立队列(Framingham 心脏研究、社区动脉粥样硬化风险研究、UK Biobank 和 Mass General Brigham Biobank)的 214,563 名个体的不确定性克隆性造血细胞增生 (clonal haematopoiesis of indeterminate potential, CHIP) 与慢性肝病之间的关联
  • CHIP 与流行和偶发慢性肝病的风险增加相关(优势比=2.01, 95% 置信区间 (95% CI) [1.46, 2.79];P < 0.001)。与没有 CHIP 的人相比,有 CHIP 的人更有可能表现出可通过磁共振成像检测到的肝脏炎症和纤维化(比值比=1.74, 95% CI [1.16, 2.60];P =0.007)。
  • 为了评估潜在的因果关系,孟德尔随机化分析表明,CHIP 的遗传易感性与慢性肝病的更大风险相关(比值比=2.37, 95% CI [1.57, 3.6];P < 0.001)。
  • 在非酒精性脂肪性肝炎的饮食模型中,移植有 Tet2 缺陷造血细胞的小鼠表现出更严重的肝脏炎症和纤维化。这些作用是由 NLRP3 炎性体介导的,并增加了 Tet2 缺陷型巨噬细胞中下游炎性细胞因子的表达水平。
  • 总之,克隆性造血与异常炎症反应引起的肝脏炎症和慢性肝病进展的风险升高有关。

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染色体外DNA参与Barrett 食管癌变的早期过程

Extrachromosomal DNA in the cancerous transformation of Barrett’s oesophagus. Nature. full html

这个研究问题一直是我内心的一个疑问 (ฅ´ω`ฅ) 这个研究产生的问题比其答案更加丰富

  • 染色体外 DNA (ecDNA) 上的致癌基因扩增推动了肿瘤的演化及其对治疗的耐药性,并与癌症患者的不良预后相关。目前尚不清楚ecDNA是否是基因组不稳定性的后期表现,或者它是否可以是从不典型增生到癌症转变的早期事件
  • 在这里,为了更好地了解 ecDNA 的发展,我们分析了食管腺癌 (EAC) 或 Barrett 食管患者的全基因组测序 (WGS) 数据。这些数据包括来自剑桥大学的 Barrett 食管监测和 EAC 队列中的 206 个活检。在 Fred Hutchinson 癌症中心的一项病例对照研究中,我们还分析了来自 80 名患者在 2 个时间点跨多个区域收集的活组织检查的 WGS 和组织学数据。
  • 在剑桥队列中,ecDNA 的频率在 Barrett 食管相关的早期 (24%) 和晚期 (43%) EAC 之间增加,表明 ecDNA 是在癌症进展过程中形成的。在 Fred Hutchinson 癌症中心的队列中,33% 的 EAC 患者在诊断为 EAC 之前或之时至少进行过一次带有 ecDNA 的食管活检。
  • 在癌症诊断前收集的活组织检查中,后来发展为 EAC 的患者样本中的 ecDNA 水平高于未发展为 EAC 的患者样本。我们发现 ecDNA 包含多种癌基因和免疫调节基因。此外,ecDNA 在疾病的更晚期阶段表现出拷贝数和结构复杂性的增加。
  • 我们的研究结果表明,ecDNA 可以在从高度异型增生到癌症的过渡早期发展,并且 ecDNA 在正向选择下逐渐形成和进化。

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红细胞膜骨架的结构基础

Structural basis of membrane skeleton organization in red blood cells. Cell

  • 基于血影蛋白的膜骨架是后生动物细胞脂质膜下普遍存在的膜相关二维细胞骨架。骨架蛋白的突变会损害膜的机械强度和功能,从而导致几种不同类型的人类疾病。
  • 在这里,我们报告了天然血影蛋白-肌动蛋白连接复合物(来自猪红细胞)的冷冻电镜结构,这是一种专门的短 F-肌动蛋白,充当膜骨架的中央组织单位。
  • 虽然 α-/β-内收蛋白异源四聚体作为柔性帽与 F-肌动蛋白的倒刺端结合,但 tropomodulin 和 SH3BGRL2 一起在尖端形成了一个绝对帽。连接复合物通过中间肌动蛋白层中的 dematin 环状结构以及在其整个长度上与原肌球蛋白的图案化周期性相互作用得到加强。
  • 这项工作作为理解膜骨架的组装和动力学的结构框架,并提供对其他 F-肌动蛋白系统中各种普遍存在的 F-肌动蛋白结合因子机制的见解。

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体细胞突变克隆的阳性选择确定了代谢性肝病的适应性途径

Positive selection of somatically mutated clones identifies adaptive pathways in metabolic liver disease. Cell

研究思路和方法比较简洁和巧妙。了解一下方法学喔 (ฅ´ω`ฅ)

  • 非恶性组织中的体细胞突变随着年龄和损伤而累积,但这些突变是否在细胞或有机体水平上具有适应性尚不清楚。
  • 为了研究人类代谢疾病中的基因,我们对患有非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 的体细胞嵌合体小鼠进行了谱系追踪。膜脂酰基转移酶 Mboat7 镶嵌缺失的概念验证研究表明,脂肪变性增加会加速克隆消失。
  • 接下来,我们在 63 个已知的 NASH 基因中诱导了合并的嵌合体,使我们能够并排追踪突变克隆。这个体内追踪平台,我们创造了 MOSAICS,选择用于改善脂毒性的突变,包括在人类 NASH 中发现的突变基因。
  • 为了优先考虑新基因,对 472 个候选基因进行了额外筛选,确定了 23 个促进克隆扩增的体细胞扰动。(占比还挺低的)
  • 在验证研究中,全肝范围内的 Tbx3、Bcl6 或 Smyd2 缺失可防止肝脂肪变性。选择小鼠和人类肝脏中的克隆适应性可确定调节代谢疾病的途径。

雄性黄疯蚁的专性嵌合体

Obligate chimerism in male yellow crazy ants. Science

R和W的具体区别是什么呢?

  • 多细胞生物通常从单个受精卵发育而来,因此由克隆细胞组成。我们报告了黄色疯狂蚂蚁的特别生殖系统。
  • 雄性是来自两个不同谱系的单倍体细胞的嵌合体:R 和 W。R 细胞在雄性体细胞组织中的比例过高,而 W 细胞在其精子中的比例过高。当亲代细胞核绕过同卵并在同一个卵内分开分裂时,就会发生嵌合现象。
  • 当发生同配时,二倍体后代要么在卵母细胞被 R 精子受精时发育成蚁后,要么在被 W 精子受精时发育成工蚁。
  • 这项研究揭示了一种繁殖模式,这种模式可能与优先进入种系的谱系之间的冲突有关。

decryptM揭示蛋白质翻译后修饰的可靶向性

Decrypting drug actions and protein modifications by dose- and time-resolved proteomics. Science.

德国慕尼黑工业大学生命科学学院分子生命科学系蛋白质组学和生物分析学、德国癌症协会的Bernhard Kuster教授团队

转化潜力非常大!

  • 大多数药物作用于蛋白质并参与由蛋白质翻译后修饰 (protein posttranslational modifications, PTM) 调节的细胞通路,例如磷酸化、乙酰化或泛素化,以发挥其治疗作用。由于多药理学很常见,因此在蛋白质组范围内表征药物以了解其所有作用机制非常重要
  • 在蛋白质和 PTM 水平上缺乏剂量和时间依赖性药物表征,这可以说是任何生物学背景下药物作用的最重要特征。为了弥补这一差距,本研究提出了一种称为 decryptM 的定量蛋白质组学方法,该方法能够通过以剂量和时间分辨的方式测量数千个 PTM 反应来评估药物靶点和通路参与以及细胞作用机制
  • 在 13 个人类癌细胞系模型中对 31 种抗癌药物进行 DecryptM 分析产生了 180 万条剂量反应曲线,包括 47,502 条受调节的磷酸肽、7316 条泛素化肽和 546 条受调节的乙酰化肽,所有这些都在 ProteomicsDB 中。
  • 观察到的药物-靶标亲和力药物-PTM 调制效力之间的密切一致性使得能够将功能上未表征的 PTM 位点置于已知途径中,从而根据关联的罪恶感对它们进行解密。例子包括以前未表征的磷酸化位点,将化疗药物与 DNA 损伤反应联系起来,受调节的磷酸化位点表明响应磷酸酶和激酶抑制剂的致癌信号分解,或蛋白酶体抑制时未折叠蛋白反应的激活。
  • 同样,decryptM 配置文件能够识别以前未知的激酶底物以及赖氨酸乙酰转移酶和脱乙酰酶。每种药物似乎都会留下细胞系特异性 decryptM 特征,这可能构成靶点和通路参与的药效学标记,识别信号轴的转换点,或区分密切相关的化合物。
  • 治疗性抗 HER2 抗体的 DecryptM 分析揭示了它们作用机制的差异。尽管帕妥珠单抗切断了乳腺癌细胞中的 HER3-丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 和 HER3-PI3K/AKT 信号轴,但曲妥珠单抗对所研究的任何磷酸化蛋白质组都没有影响。相比之下,抗 CD20 抗体利妥昔单抗大量激活 B 细胞中的信号传导。集体解密和功能证据支持利妥昔单抗与 CD20 结合的模型,CD20 位于 B 细胞受体复合物旁边的脂筏中,并导致 MAPK 和激活 T 细胞 (NFAT) 轴的钙调磷酸酶核因子的强烈激活,倾倒凋亡细胞死亡的信号平衡。
  • 本研究中提供的示例说明了 decryptM 在表征药物作用机制、生成药物特异性 PTM 特征、研究耐药机制以及将意义不明的药物调节 PTM 位点置于功能环境中的潜力。开发的工作流程支持大规模 decryptM 分析,并且应该可扩展到任何通过影响 PTM 或蛋白质表达来调节细胞活动的分子。这可能包括 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 配体、细胞因子、趋化因子、辅因子、代谢物、生物制剂、肽和激素等许多其他因素。将来,decryptM 配置文件还可以用于监测和预测体内药物反应。进一步看,我们设想将癌症药物的 decryptM 配置文件与癌症患者的 PTM 配置文件相匹配,对于分子肿瘤委员会的循证治疗建议非常重要。

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GRAB基序是免疫显性公共表位的关键特征

Germline-encoded amino acid–binding motifs drive immunodominant public antibody responses. Science. full pdf; Supplementary materials

来自咱们之前介绍过的哈佛医学院遗传学系、布莱根妇女医院霍华德休斯医学研究所医学系遗传学司的Stephen Elledge教授的团队。非常重要的研究,干货太多!

  • 抗体是通过免疫球蛋白重链和轻链基因中发生的 DNA 重组机制产生的,其中组合组装了模块化 VDJ(用于重链)和 VJ(用于轻链)基因片段。抗体库的巨大复杂性允许许多物种产生针对几乎任何蛋白质的抗体。然而,当不同的个体暴露于给定的病原体时,他们通常会对来自病原体的相同精确蛋白质区域或表位产生抗体反应。这些对免疫显性“公共表位”的反复抗体反应的潜在机制尚不清楚
  • 我们着手确定一组免疫显性公共表位,这将使我们能够研究复发性抗体反应的潜在机制。我们使用 VirScan——展示覆盖整个人类病毒组的肽的噬菌体展示平台——以高通量方式从大量个体中鉴定抗病毒抗体的表位。此外,我们从不同个体中分离出与模型公共表位结合的 B 细胞受体,以研究它们的特异性决定因素。最后,我们对蛋白质数据库 (Protein Data Bank, PDB) 中的抗体-抗原结构进行了系统分析,以寻找抗原识别的复发模式。
  • 我们将来自 51 种病毒的 376 个免疫显性公共表位映射到单氨基酸分辨率。来自识别相同公共表位的不同个体的抗体通常 (i) 共享轻链同种型(kappa 或 lambda)和 (ii) 结合表位中相同的精确关键残基。公共表位显示出偏向的氨基酸组成,包括在公共表位边界处赖氨酸显着富集,这些公共表位被具有 lambda 轻链的抗体识别。我们详细检查了 50 个识别三个模型公共表位的 B 细胞受体,并观察到保守的 V 基因片段使用,但几乎没有重链 CDR3 序列的保守性,表明关键特异性决定因素位于 V 基因片段本身
  • PDB 中抗体-抗原复合物的结构分析揭示了 18 个人类 V 基因片段,这些片段包含种系编码的氨基酸结合 (GRAB) 基序,这些基序特异性结合特定氨基酸。其中有一个由六个密切相关的 lambda V 基因片段组成的家族,它们具有特定于边界赖氨酸的类似 GRAB 基序。我们证实,我们确定的 GRAB 基序对于抗体识别两个模型公共表位至关重要
  • 小鼠抗体-抗原结构分析揭示了 21 个 V 基因片段编码的 GRAB 基序,它们仅与人类 GRAB 基序部分重叠,这可以解释为什么跨物种识别的公共表位之间几乎没有重叠。因此,似乎有一个结构基础支持人类对免疫显性公共表位的体液免疫反应显着趋同以及不同物种的不同公共表位选择。
  • 对免疫显性公共表位的反复抗体反应是体液免疫的一般特征。我们提出它们是由 GRAB 基序驱动的,GRAB 基序是抗体库结构的种系编码成分,它使抗体易于识别特定结构,从而影响表位选择和组成。公共表位的出现可能部分是因为它们最适合被 GRAB 基序识别,因此可以被相对较大的 B 细胞前体池结合。 GRAB 基序可能已经进化以确保对病原体的有效抗体反应;它们在种群中产生的反复反应可能会对病原体施加选择压力并影响宿主-病原体共同进化。

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细菌免疫系统感知噬菌体入侵的关键原则

Discovery of phage determinants that confer sensitivity to bacterial immune systems. Cell

  • 在过去几年中,在细菌中发现了许多抗噬菌体防御系统。尽管了解其中一些系统的防御机制,但一个主要的未解问题是这些系统如何感知噬菌体感染
  • 为了系统地解决这个问题,我们分离了 177 个逃避 15 种不同防御系统的噬菌体突变体。在许多情况下,这些逃逸噬菌体在防御系统检测到的基因中发生突变,使我们能够绘制出赋予细菌免疫敏感性的噬菌体决定因素。
  • 我们的数据确定了不同反转录系统的特异性决定因素,并揭示了多种无效感染系统的噬菌体编码触发因素。我们在噬菌体感应中发现了一般主题,并证明了机械上不同的系统已经融合以感应噬菌体的核心复制机制、噬菌体结构组件或宿主接管机制
  • 将我们的数据与之前的发现相结合,我们制定了关于细菌免疫系统如何感知噬菌体入侵者的关键原则。

SCF复合物介导蛋白质降解的结构基础

Systemwide disassembly and assembly of SCF ubiquitin ligase complexes. Cell

  • 细胞通过重塑它们的多蛋白复合物(multiprotein complexes)库存来响应环境线索。 SCF泛素连接酶复合物的细胞库可介导大量蛋白质降解,需要 CAND1 将限制性 CUL1 亚基分布到约 70 种不同的 F 盒蛋白家族中。然而,单个因子如何协调组装许多不同的多蛋白复合物仍然未知
  • 我们获得了多种状态下 CAND1 结合的 SCF 复合物的低温电子显微镜结构,以及对结构、生物化学和细胞测定的相关突变效应。数据表明,CAND1 紧扣不活跃的 SCF 的空闲催化结构域,四处滚动,变构地摇晃和破坏 SCF 的稳定性。新的 SCF 生产通过 SKP1-F 盒变构破坏 CAND1 的稳定性而反向进行。 CAND1-SCF 构象系综从非活性复合物中回收 CUL1,促进 SCF 部分的混合和匹配以响应底物可用性以激活 E3。
  • 我们的数据揭示了 E3 连接酶主要家族的生物发生,以及全系统多蛋白复合物组装的分子基础。

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瘤内定植益生菌通过代谢途径增强ICI疗效

Dietary tryptophan metabolite released by intratumoral Lactobacillus reuteri facilitates immune checkpoint inhibitor treatment. Cell

之前是测序发现,现在是直接确定肠道微生物在实体瘤内定植并具有免疫调节能力

  • 癌症患者对益生菌(probiotics)的使用正在增加,包括接受免疫检查点抑制剂 (ICI) 治疗的患者。
  • 在这里,我们阐明了肿瘤微环境中益生菌释放的芳基烃受体 (AhR) 激动剂吲哚-3-醛 (I3A) 和 CD8 T 细胞之间的关键微生物-宿主串扰,可有效增强抗肿瘤免疫力并促进临床前黑色素瘤中的 ICI
  • 我们的研究表明,益生菌罗伊氏乳杆菌 (Lr) 易位、定植并持续存在于黑色素瘤中,通过其释放的膳食色氨酸分解代谢物 I3A,它在局部促进产生干扰素-γ 的 CD8 T 细胞,从而增强 ICI。此外,Lr 分泌的 I3A 对驱动抗肿瘤免疫既是必要的又是充分的,并且 CD8 T 细胞内 AhR 信号的丧失消除了 Lr 的抗肿瘤作用。
  • 此外,富含色氨酸的饮食增强了 Lr 和 ICI 诱导的抗肿瘤免疫,这取决于 CD8 T 细胞 AhR 信号传导。
  • 最后,我们提供证据证明 I3A 在促进晚期黑色素瘤患者的 ICI 疗效和生存方面的潜在作用。
  • 数据: Raw and processed single cell RNA-seq data of tumor-infiltrating CD8 T cells are available at Gene Expression Omnibus (GEO: GSE225496).

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肿瘤免疫类

抑制谱系特异性转录因子网络通过重塑肿瘤免疫微环境微调肺腺鳞状细胞转分化

Counteracting lineage-specific transcription factor network finely tunes lung adeno-to-squamous transdifferentiation through remodeling tumor immune microenvironment. Natl Sci Rev

  • 人肺腺鳞状细胞癌 (LUAS) 包含腺瘤样和鳞状样病变,具有很强的可塑性,与不良预后显着相关。
  • 我们在 109 个中国样本中建立了 LUAS 的最新综合基因组和转录组学景观,并通过腺鳞状细胞转分化证明了 LUAS 的发展。
  • 无监督转录组聚类和动态网络生物标志物分析将炎症亚型确定为 LUAS 开发过程中的关键过渡阶段。包含腺瘤转录因子 NKX2-1 和 FOXA2 以及鳞状转录因子 TP63 和 SOX2 的抵消谱系特异性转录因子 (TF) 的动态失调通过促进 CXCL3/5 介导的中性粒细胞浸润来微调谱系转变。
  • 基因组聚类确定了以 STK11 失活为特征的最恶性亚型,通过基因缺失或药理学抑制靶向 LSD1 几乎根除了 STK11 缺陷型肺肿瘤。
  • 这些数据共同揭示了中国 LUAS 的综合分子景观、致癌驱动谱和治疗脆弱性。

CXCL1参与中性粒-T细胞相互作用并介导KRAS-TP53共突变型胰腺导管腺癌的免疫耐受

Cell-autonomous Cxcl1 sustains tolerogenic circuitries and stromal inflammation via neutrophil-derived TNF in pancreatic cancer. Cancer Discov

  • 我们已经表明,KRAS-TP53 基因组共同改变与胰腺导管腺癌 (PDAC) 患者的免疫排除微环境、化学抗性和生存率低有关。
  • 基于 KRAS-TP53 协同性这一高风险生物学模型,我们使用成像质谱细胞术,将细胞自主 Cxcl1 确定为人 PDAC 中的 CXCR2+ 中性粒细胞源性抑制细胞再到空间 T 细胞限制相互作用的关键介质。 LSL-K-rasG12D/+;Trp53R172H/+;Pdx-1Cre/+(KPC) 细胞中细胞内在 Cxcl1 的沉默可重新编程嗜中性粒细胞的运输和功能动力学以克服 T 细胞排斥,并控制 T-细胞中的肿瘤生长细胞依赖性方式。
  • 从机制上讲,嗜中性粒细胞衍生的 TNF 是这种免疫重新布局的中央调节器,通过跨膜 TNF-TNFR2 相互作用促使肿瘤细胞和癌症相关成纤维细胞 (CAF) 前馈 Cxcl1 过量产生、T 细胞功能障碍和炎症性 CAF 极化。 TNFR2 抑制会破坏该回路并提高对体内化疗的敏感性。
  • 我们的研究结果揭示了癌细胞-中性粒细胞交互,其中依赖于环境的 TNF 信号放大基质炎症和免疫耐受,从而促进 PDAC 的治疗耐药性。

肠道微生物代谢物调节肿瘤细胞钙稳态

Gut microbial metabolite butyrate improves anticancer therapy by regulating intracellular calcium homeostasis. Hepatology

上海交通大学医学院附属仁济医院肝外科

  • 肠道微生物群被认为对抗癌治疗很重要,但其潜在机制尚不清楚。在这里,通过对临床样本的分析,我们确定了肠道微生物代谢物丁酸盐抑制 HCC 的机制,然后探索了 HCC 治疗的新策略。
  • 在我们的研究中,我们证明肠道微生物代谢物丁酸盐通过调节细胞内钙稳态提高抗癌治疗效果。使用液相色谱-质谱分析,我们发现与健康个体相比,HCC 患者的丁酸盐代谢被激活。通过气相色谱-质谱 (GC-MS) 分析,HCC 患者血浆中的丁酸盐水平较低。丁酸盐补充或短链酰基辅酶 A 脱氢酶 (SCAD) 基因 (ACADS) 编码丁酸盐代谢的关键酶,可显着抑制 HCC 增殖和转移。对丁酸盐补充或 ACADS 敲除上调的基因的分析表明,钙信号通路被激活,导致细胞内钙稳态失调和活性氧的产生。丁酸盐补充剂可提高酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼的治疗效果。
  • 基于这些发现,我们开发了丁酸盐和索拉非尼共包被抗GPC3抗体(BS@PEAL-GPC3)的mPEG-PLGA-PLL纳米颗粒,以延长药物的保留时间并增强药物靶向性,从而获得高抗癌功效。 BS@PEAL-GPC3 纳米粒子显着减缓 HCC 进展。此外,BS@PEAL-GPC3 纳米粒子显示出出色的 HCC 靶向性和出色的安全性。
  • 总之,我们的研究结果为肠道微生物代谢物抑制 HCC 进展的机制提供了新的见解,提出了一种可转化的治疗方法来提高临床靶向治疗效果。

POLQ 抑制通过 cGAS/STING 信号在同源重组缺陷型胰腺癌中引发免疫反应

POLQ inhibition elicits an immune response in homologous recombination-deficient pancreatic adenocarcinoma via cGAS/STING signaling. J Clin Invest

  • 胰腺导管腺癌 (PDAC) 是一种高度致命的恶性肿瘤,在 20-25% 的病例中,同源重组 (HR) 修复蛋白存在突变。 HR 缺陷使肿瘤细胞对聚-ADP 核糖聚合酶抑制剂和含铂化疗具有特定的脆弱性。然而,并非所有接受这些疗法的患者都有反应,许多最初有反应的患者最终会产生耐药性。
  • HR 通路的失活与聚合酶 theta(Polθ 或 POLQ)的过度表达有关。这种关键酶调节双链断裂 (DSB) 修复的微同源介导的末端连接 (MMEJ) 通路。
  • 使用人类和小鼠 HR 缺陷型 PDAC 模型,我们发现 POLQ 敲低对 HR 基因(BRCA1 和 BRCA2)和 DNA 损伤修复基因 ATM 的突变具有综合致死性。此外,POLQ 敲低可增强细胞溶质微核形成并激活 cGAS-STING 信号传导,导致体内 BRCA2 缺陷型 PDAC 肿瘤中活化的 CD8+ T 细胞浸润增强。
  • 总体而言,POLQ 是 MMEJ 通路中的关键介质,对于 BRCA2 缺陷型 PDAC 中的 DSB 修复至关重要。它的抑制代表了一种合成的致死方法,可以阻止肿瘤生长,同时刺激免疫反应。

HBV 相关 HCC 中 HBV 特异性肿瘤浸润性 T 细胞的表观遗传调控

Epigenetic regulation of HBV-specific tumor infiltrating T cells in HBV-related HCC. Hepatology

  • 乙型肝炎病毒 (HBV) 影响 HBV 相关肝细胞癌 (HCC) 中的 T 细胞免疫反应。 T 细胞可以募集到病灶,但有限的 T 细胞特异性参与对 HBV 相关肿瘤微环境 (TME) 和 HBV 抗原的反应。表观基因组程序如何在病毒特异性免疫过程中调节 T 细胞区室尚不清楚
  • 我们开发了 Ti-ATAC-seq2 绘制了 54 名 HCC 患者的大细胞和单细胞水平的 αβ T 细胞的 T 细胞受体 (TCR) 库、表观基因组学和转录组学景观。我们深入研究了分别对 HBV 抗原和 HBV + TME 有特异性反应的 HBV 特异性 T 细胞和 HBV 相关 T 细胞亚群,表征它们的 TCR 克隆性和特异性,并进行表观基因组分析。
  • 我们发现,包含 NFKB1/2-、REL-、NFATC2- 和 NR4A1 相关的独特 TCR 下游核心表观基因组和转录组调节组的共享程序,通常调节 HBV 特异性 Treg 细胞和 CD8+ 耗竭 T (Tex) 细胞的分化;该程序还选择性地富集了 HBV 相关的 Treg-CTLA4 和 CD8-Tex-TOX 子集,并推动了 HBV 相关的 Treg-CTLA4 子集的更大克隆扩增。 54% 的效应器和记忆 HBV 特异性 T 细胞受 AP1、NFE2 和 BACH1/2 的 TF 基序控制,此前曾报道这些 T 细胞与延长的患者无复发生存期相关。此外,HBV 相关的肿瘤浸润性 Treg 与病毒滴度升高和患者预后不良相关。
  • 本研究提供了对调节病毒感染和 HBV + HCC 独特免疫耗竭的 HBV 相关 T 细胞分化和生成的表观基因组程序的细胞和分子基础的深入了解。

临床类

KRS/CATS评分识别癌症患者的近期VTE风险

Utility of the Khorana and the new-Vienna CATS prediction scores in cancer patients of the HYPERCAN cohort – PubMed. J Thromb Haemost

  • 背景:风险评估模型 (RAM) 是识别癌症门诊患者静脉血栓栓塞 (VTE) 高风险的相关方法。在提议的 RAM 中,Khorana (KRS) 和新的维也纳 CATS 风险评分已经在门诊癌症患者中进行了外部验证。本研究旨在通过大型前瞻性队列检验 KRS 和新维也纳 CATS 评分对化疗期间的转移性癌症门诊患者的 6 个月 VTE 预测和死亡率的影响
  • 患者/方法:分析了新诊断为转移性非小细胞肺癌、结直肠癌、胃癌或乳腺癌的患者 (n=1,286)。客观证实的静脉血栓栓塞症的累积发生率是用死亡作为竞争风险和多变量精细和灰色回归估计的。
  • 结果:在 6 个月内,发生了 120 起 VTE 事件 (9.7%)。 KR 和新的 Vienna CATS 分数显示了相当的 c-stat。根据 KRS 分层,低、中、高风险类别的 VTE 累积发生率分别为 6.2%、11.4% 和 11.5% (p=ns),分别为 8.5% 和 11.8% (p=ns)通过单个 2 点cut-off值分层在低风险组和高风险组中。使用新维也纳 CATS 评分的预定义 60 分cut-off值,低风险组和高风险组的累积发生率分别为 6.6% 和 12.2% (p<0.001)。此外,KRS ≥ 2 或新维也纳 CATS 评分 > 60 分也是死亡的独立危险因素。
  • 结论:在我们的队列中,2 个 RAM 显示出相当的区分潜力,然而,在应用cut-off值后,新的维也纳 CATS 评分提供了统计上显着的分层。两种 RAM 均被证明可有效识别死亡风险增加的患者。

钠葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂降低慢性乙肝合并II型糖尿病患者的肝细胞癌发病风险

SGLT2i reduces risk of developing HCC in patients with co-existing T2D and CHB infection – A territory-wide cohort study in Hong Kong. Hepatology

  • 背景与目的:2型糖尿病(T2D)和慢性乙型肝炎感染(CHB)是肝细胞癌(HCC)的危险因素。在临床前研究中,钠葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂 (Sodium glucose co-transporter 2 inhibitors, SGLT2i) 可抑制 HCC 的发生,但仍缺乏临床研究的相关证据。本研究旨在评估 SGLT2i 的使用对 HCC 事件的影响,该研究使用了一个由同时患有 T2D 和 CHB 的患者组成的全领土队列。
  • 方法和结果:从香港医院管理局的代表性电子数据库中确定了 2015 年至 2020 年间同时患有 T2D 和 CHB 的患者。使用和不使用 SGLT2i 的患者根据其人口统计学、生化结果、肝脏相关特征和背景药物的倾向评分进行 1:1 匹配。 Cox 比例风险回归模型用于评估 SGLT2i 使用与 HCC 事件之间的关联。在倾向评分匹配后,总共纳入了 2,000 名同时患有 T2D 和 CHB 的患者(SGLT2i 和非 SGLT2i 组各 1,000 名;基线时 79.7% 接受抗 HBV 治疗)。
  • 在 3,704 人年的随访中,SGLT2i 组和非 SGLT2i 组的 HCC 发病率分别为每 100 人年 1.39 例和 2.52 例。使用 SGLT2i 与显着降低的 HCC 事件风险相关(HR 0.54,95%CI:0.33-0.88,p=0.013)。无论性别、年龄、血糖控制、糖尿病持续时间、是否存在肝硬化和肝脂肪变性、抗 HBV 治疗的时间以及包括二肽基肽酶 4 抑制剂、胰岛素或格列酮类在内的背景抗糖尿病药物(所有 p-相互作用>0.05)。
  • 结论:在同时患有 T2D 和 CHB 的患者中,使用 SGLT2i 与发生 HCC 的风险较低相关。

免疫特征预测ICI治疗癌症患者的自身免疫毒性发展

Immune signatures predict development of autoimmune toxicity in patients with cancer treated with immune checkpoint inhibitors. Med 这是个新杂志

评论: Dynamic immune signatures as biomarkers for irAEs – PubMed

  • 背景:免疫检查点抑制剂 (ICI) 是黑色素瘤和非小细胞肺癌 (NSCLC) 最有希望的治疗选择之一。虽然 ICI 可以诱导有效的抗肿瘤反应,但它们也可能引发严重的免疫相关不良事件 (irAE)。识别生物标志物以预测哪些患者将遭受 irAEs 将能够对 ICI 治疗进行更准确的临床风险收益分析,并且还可以阐明支持治疗成功和 irAEs 的共同或不同机制。
  • 方法:在这项前瞻性多中心研究中,我们结合了多组学方法,包括对 300 多个外周血单核细胞 (PBMC) 样本的无偏单细胞分析和对 500 多个血清样本的高通量蛋白质组学分析,以表征系统免疫ICIs 治疗前和治疗期间黑色素瘤或 NSCLC 患者的隔室。
  • 结果:当我们结合从患者血液和血清的多组学分析中获得的参数时,我们确定了 ICI 诱导的 irAE 的潜在预测生物标志物。具体而言,治疗开始后 1 至 2 周 CXCL9/CXCL10/CXCL11 和干扰素-γ (IFN-γ) 的早期增加可能是发生 irAE 风险增加的指标。此外,Ki-67+ 调节性 T 细胞 (Tregs) 和 Ki-67+ CD8+ T 细胞的早期扩增也可能与 irAE 风险增加有关。
  • 结论:我们认为这些细胞和蛋白质组生物标志物的组合可能有助于预测哪些患者可能从 ICI 治疗中获益最多,哪些患者需要对 irAE 进行强化监测。

转移性乳腺癌的RPA分型

Novel Prognostic Staging System for Patients With De Novo Metastatic Breast Cancer. J Clin Oncol

  • 目的:考虑到转移性乳腺癌 (MBC) 的异质性和结果改善,我们开发了一种分期系统,该系统根据生存率改进了初次诊断时转移性癌症患者的预后估计,即从头 MBC (dnMBC)结果和疾病相关的变量。
  • 方法:dnMBC 患者 (2010-2016) 选自国家癌症数据库 (NCDB)。根据临床 T 类别、分级、雌激素受体 (ER)、孕激素受体、人表皮生长因子受体 2、组织学、器官系统部位,使用递归分区分析 (recursive partitioning analysis, RPA) 对具有相似总生存期 (OS) 的患者进行分组转移(仅骨转移、仅脑转移、内脏转移)以及涉及的器官系统数量。三年 OS 率用于指定最后阶段:IVA:>70%,IVB:50%-70%,IVC:25 至 <50%,IVD:<25%。 Bootstrapping 应用了 1,000 次迭代,最后阶段的分配是根据最常出现的分配进行的。估计未调整的 OS。使用 SEER 和 NCDB 进行验证分析。
  • 结果:在中位随访 52.9 个月时,原始队列(N = 42,467)的中位 OS 为 35.4 个月(95% CI,34.8 至 35.9)。 RPA 将患者分为 53 组,3 年 OS 率为 73.5% 至 5.7%;这些组合并为四个阶段组:3 年 OS,A = 73.2%、B = 61.9%、C = 40.1% 和 D = 17%(对数秩 P < .001)。自举后,四个阶段的生存结果仍然存在显着差异(对数秩 P < .001)。然后使用 SEER 数据 (N = 20,469) 和来自 NCDB 的单独队列 (N = 7,645) 验证该分期系统(均对数秩 P < .001)。
  • 结论:我们关于 dnMBC 患者结局异质性的发现可以指导未来修订当前美国癌症联合委员会针对新诊断 IV 期疾病患者的分期指南。我们的发现应该得到独立证实。

肿瘤 PD-L1 拷贝数丢失辅助预测 ICI 反应

Programmed Death-Ligand 1 Copy Number Alteration as an Adjunct Biomarker of Response to Immunotherapy in Advanced Non-small Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol

与这个文章的报道相关: Nontumor cells in Tumor Specimens Impair the Accuracy of Quantitative Polymerase Chain Reaction in the Detection of Programmed Death-Ligand 1 Copy Number Variant and mRNA Expression. J Thorac Oncol

  • 本研究旨在检验 PD-L1 拷贝数 (CN) 改变作为标准免疫组织化学 (IHC) 的附加生物标志物在预测晚期 NSCLC 免疫检查点抑制剂 (ICI) 治疗反应中的价值
  • 在 ICI 单一疗法之前,使用全外显子组测序数据调用肿瘤 PD-L1 CN 改变(增益、中性或丢失),并与 IHC 结果(肿瘤比例评分 [TPS];≥50、1-49 或 0 ).无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 与这两种生物标志物相关。此外,使用 NGS 面板在两个独立队列中进一步评估 CN 改变的影响。
  • 共有 291 名晚期 NSCLC 患者符合研究纳入标准。虽然 IHC 分类区分了最佳反应组(TPS≥50),但基于 CN 的分类将最差反应组(CN 丢失)与其他组区分开来(PFS,p=0.020;OS,p=0.004)。调整 IHC 结果后,CN 丢失是进展(调整后的 HR,1.32;95% CI,1.00-1.73;p=0.049)和死亡(调整后的 HR,1.39;95% CI,1.05-1.85;p =0.022)的危险因素。基于 IHC 和 CN 配置文件开发了风险分类系统,其性能优于传统的 IHC 系统。在验证队列中,由 NGS 小组确定的 CN 丢失与 ICI 治疗后较差的 PFS 独立相关,证明了其实用价值。
  • 这是第一项直接比较 CN 改变与 IHC 结果和抗 PD-(L)1 治疗后生存结果的研究。肿瘤 PD-L1 CN 丢失可以作为辅助生物标志物来预测缺乏反应。需要前瞻性研究来进一步验证该生物标志物。

肺癌风险预测模型CanPredict的表现

Predicting the future risk of lung cancer: development, and internal and external validation of the CanPredict (lung) model in 19·67 million people and evaluation of model performance against seven other risk prediction models. Lancet Respair Med

基于大队列临床特征的肺癌风险预测模型

CanPredict为什么比其它七种预测模型更好?

  • 肺癌是发病率第二高的癌症,也是全世界癌症死亡的主要原因。同时,低剂量CT肺癌筛查可降低死亡率。英国国家筛查委员会于 2022 年 9 月 29 日建议进行靶向肺癌筛查,并要求进行更多建模工作以帮助完善建议。本研究旨在开发和验证用于英国肺癌筛查的风险预测模型——CanPredict (lung) 模型,并将该模型的性能与其他七种风险预测模型进行比较。
  • 对于这项基于人群的回顾性队列研究,我们使用了来自两个英国初级保健数据库的链接电子健康记录:QResearch(2005 年 1 月 1 日至 2020 年 3 月 31 日)和临床实践研究数据链 (Clinical Practice Research Datalink, CPRD) Gold(2004 年 1 月 1 日 至 2015 年 1 月 1 日)。主要研究结果是肺癌的意外诊断。我们在推导队列(来自 QResearch 数据库的 12·99 百万年龄在 25-84 岁的个体)中使用 Cox 比例风险模型来开发男性和女性的 CanPredict(肺)模型。我们使用歧视措施(Harrell 的 C 统计量D 统计量和肺癌诊断时间的解释变异 [R2D])和校准图按性别和种族评估模型性能,使用来自 QResearch 的数据(4·14 百万人内部验证)和 CPRD(2·54 百万用于外部验证)。选择了七种预测肺癌风险的模型(利物浦肺部项目 [LLP]v2、LLPv3、肺癌风险评估工具 [LCRAT]、前列腺、肺、结直肠和卵巢 [PLCO]M2012、PLCOM2014、匹兹堡和巴赫)。使用两种方法将他们的模型性能与 CanPredict(肺)模型进行比较:(1) 在 55-74 岁的曾经吸烟者(英国推荐进行肺癌筛查的人群)中,以及 (2) 在每个模型的人群中由该模型的资格标准确定。
  • 在随访期间,QResearch 推导队列中有 73 380 例新发肺癌病例,QResearch 内部验证队列中有 22 838 例,CPRD 外部验证队列中有 16 145 例。最终模型中的预测因素包括社会人口特征(年龄、性别、种族、Townsend 评分)、生活方式因素(BMI、吸烟和饮酒状况)、合并症肺癌家族史其他癌症的个人史。一些预测因子在女性和男性模型之间存在差异,但模型表现在两性之间相似。
  • CanPredict(肺)模型在完整模型的内部和外部验证中均表现出出色的辨别力和校准能力(按性别和种族划分)。该模型解释了 QResearch 验证队列中两种性别中 65% 的肺癌 R2D 诊断时间变异和 CPRD 验证队列中两种性别中 59% 的 R2D 诊断时间变异。 Harrell 的 C 统计量在 QResearch(验证)队列中为 0·90,在 CPRD 队列中为 0·87,D 统计量在 QResearch(验证)队列中为 2·8,在 CPRD 队列中为 2·4。
  • 与其他七种肺癌预测模型相比,CanPredict (lung) 模型在两种方法的三个预测范围(5 年、6 年和 10 年)的区分度、校准和净收益方面表现最佳。 CanPredict(肺)模型也比目前英国推荐的模型(LLPv2 和 PLCOM2012)具有更高的灵敏度,因为它通过筛选相同数量的高风险个体,比那些模型识别出更多的肺癌病例。
  • 总之,我们开发了 CanPredict(肺)模型,并使用来自两个英国初级保健数据库的 19·67 百万人的数据进行了内部和外部验证。我们的模型对英国初级保健人群的风险分层和选择肺癌高危人群进行靶向筛查具有潜在效用。如果我们的模型被推荐在初级保健中实施,可以使用初级保健电子健康记录中的信息来计算每个人的风险,并且可以识别高风险人群以进行肺癌筛查计划。

儿童癌症幸存者过高晚期死亡率的的风险因素:来自儿童癌症幸存者研究队列的报告

Specific causes of excess late mortality and association with modifiable risk factors among survivors of childhood cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study cohort. Lancet

5年之后儿童的癌症幸存者与一般人群似乎没太大区别?(或者未进行比较)但健康生活方式的干预是有利于降低晚期死亡率的

  • 儿童癌症后的 5 年生存率并不能完全描述因儿童癌症而损失的生命年数,因为有大量死亡发生在 5 年之后(晚期死亡)与癌症和癌症治疗相关。健康相关(非复发、非外部)晚期死亡率的具体原因以及通过改变生活方式和心血管危险因素降低风险的具体原因尚未得到很好的描述。通过使用最常见儿童癌症的 5 年幸存者的特征明确的队列,我们评估了与美国一般人口相比的晚期死亡和超额死亡的特定健康相关原因,并确定了降低未来风险的目标。
  • 从 1970 年到 1999 年在美国和加拿大的 31 个机构工作;在儿童癌症幸存者研究中,诊断后的中位随访时间为 29 年(范围 5-48)。与健康相关死亡率(不包括原发性癌症和外部原因导致的死亡)相关的人口统计学、自我报告的可改变生活方式(即吸烟、饮酒、身体活动和 BMI)和心血管危险因素(即高血压、糖尿病和血脂异常)并包括因癌症治疗的晚期影响而死亡)进行了评估。
  • 40 年累计全因死亡率为 23·3%(95% CI 22·7-24·0),5916 例死亡中有 3061 例(51·2%)死于健康相关原因。诊断后 40 年或以上的幸存者每 10 000 人年经历 131 例与健康相关的额外死亡(95% CI 111-163),其中包括普通人群中与健康相关死亡的前三大原因:癌症(绝对每 10 000 人年的额外风险 54,95% CI 41-68)、心脏病(27、95% CI 18-38)和脑血管疾病(10、95% CI 5-17)。健康的生活方式以及没有高血压和糖尿病都与独立于其他因素的健康相关死亡率降低 20-30% 相关(所有 p 值≤0·002)。
  • 由于美国人口中的许多主要死亡原因,儿童癌症的幸存者即使在诊断后 40 年也面临晚期死亡的高风险。与降低晚期死亡率风险相关的可改变的生活方式和心血管危险因素应该成为未来干预措施的一部分。

其它类

APE2 核酸酶对微同源介导的末端连接修复 DNA 双链断裂至关重要

The APE2 nuclease is essential for DNA double-strand break repair by microhomology-mediated end joining. Mol Cell

  • 微同源介导的末端连接 (MMEJ) 是 DNA 双链断裂 (DSB) 修复的本质诱变途径,对于同源重组 (HR) 缺陷肿瘤的增殖至关重要。尽管针对 MMEJ 已成为消除 HR 缺陷 (HRD) 癌症的有力策略,但由于对 MMEJ 修复所需的机制和因素的不完全理解而受到限制
  • 在这里,我们将 APE2 核酸酶识别为 MMEJ 效应器。我们表明,APE2 的丢失会抑制去保护端粒和染色体内 DSB 处的 MMEJ,并且与 Pol Theta 的 MMEJ 活性呈上位关系
  • 从机制上讲,我们证明 APE2 具有内在的瓣裂解活性,其在细胞中的 MMEJ 功能取决于其核酸酶活性,并进一步确定了其募集到 DSB 所需的未表征的结构域。
  • 因此,APE2 在 MMEJ 中的这种先前未被重视的作用有助于 HRD 细胞对 APE2 的成瘾,这可用于治疗癌症。
  • Bensz: 微同源性指的是在DNA断裂处两侧存在短的相同核苷酸序列。这些相同的序列通常为1-6个碱基对,并且可以在断点的任一侧找到,被认为在双链DNA断裂的修复中起着重要的作用。微同源介导的末端连接(MMEJ)是一种DSB修复机制,利用这些微小的同源性来重新链接DNA分子的断裂端。这个过程可能会自发地发生或通过特定的DNA修复酶(如聚合酶和连接酶)进行。这可能会对某些遗传疾病或癌症的发展产生影响。

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ALKBH5-SF3B1信号可影响基因组稳定性并促进MDS向白血病发展

m6A-driven SF3B1 translation control steers splicing to direct genome integrity and leukemogenesis. Mol Cell

  • SF3B1 是骨髓增生异常综合征 (MDS) 中突变最多的剪接因子 (SF),骨髓增生异常综合征是具有不同白血病转化风险的克隆性造血疾病。尽管致瘤性 SF3B1 突变已得到广泛表征,但“非突变”野生型 SF3B1 在癌症中的作用在很大程度上仍未得到解决
  • 在这里,我们确定了一个保守的表观转录组学程序,该程序可控制 SF3B1 水平以抵消白血病发生。我们对人类和小鼠白血病前 MDS 细胞的分析揭示了 SF3B1 蛋白丰度的动态调节,这会影响体内 MDS 到白血病的进展。
  • 从机制上讲,ALKBH5 驱动的 5′ UTR m6A 去甲基化微调 SF3B1 翻译,指导中央 DNA 修复和表观遗传调控因子在转化过程中的剪接。这会影响基因组稳定性和体内白血病进展,支持对人类进行综合分析,即 SF3B1 分子特征可能预测突变变异性和不良预后。
  • 这些发现突出了转录后基因表达关系,揭示了意想不到的 SF3B1 依赖性癌症脆弱性。

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结构变异与允许染色质合作控制增强子劫持介导的致癌转录

Structural Variation Cooperates with Permissive Chromatin to Control Enhancer Hijacking-Mediated Oncogenic Transcription. Blood

  • 涉及增强子劫持的结构变异 (SV) 可以重新连接染色质拓扑结构,从而导致人类癌症(包括血液系统恶性肿瘤)中的致癌基因激活;然而,由于缺乏评估它们对基因调控和染色质组织影响的工具,增强子劫持功能输出的分子决定因素仍然知之甚少。
  • 在这里,我们开发了一种多模式方法来整合基因组测序、染色体构象、染色质状态和转录组学改变,以定量分析 SV 在白血病基因组中施加的转录效应和结构重组
  • 我们确定了已知和新的致病性 SV,包括复发性 t(5;14) 易位,这些易位导致 BCL11B 增强子劫持,从而在小儿白血病亚型中等位基因特异性激活 TLX3。 SV 劫持的 BCL11B 增强子的表观遗传扰动会损害 t(5;14) 白血病细胞生长所需的 TLX3 转录。通过对同基因白血病细胞中源自患者的 t(5;14) 进行 CRISPR 工程,我们发现了一种新机制,即 SV 诱导的 BCL11B 增强子劫持的转录输出依赖于 TLX3 启动子处 DNA 高甲基化的丧失
  • 我们的研究结果强调了遗传改变和允许染色质之间的合作作为 SV 介导的致癌基因激活的关键决定因素的重要性,这对理解白血病患者表观遗传治疗后的异常基因转录具有重要意义。因此,利用遗传改变对染色质变异的相互依赖性,可能会为重新编程基因调控提供新的机会,作为人类疾病的靶向干预措施。

慢性结核感染与 CD8+ γδ T 细胞扩增

NK-like CD8+ γδ T cells are expanded in persistent Mycobacterium tuberculosis infection. Sci Immunol

这个发现很有意思!慢性炎症相关的CD8+ γδ T 细胞分化和激活

  • γδ (γδ) T 细胞在同一感染的急性期和慢性期的反应尚不清楚。 γδ T 细胞如何在急性结核分枝杆菌 (Mtb) 感染中发挥作用已得到很好的表征,但它们在持续性 Mtb 感染期间的反应尚不清楚,尽管大多数 Mtb 感染表现为慢性、临床无症状状态。
  • 在这里,我们分析了来自南非青少年队列的外周血 γδ T 细胞,并表明具有“记忆膨胀”特征的独特 CD8+ γδ T 细胞亚群在慢性 Mtb 感染中扩展。这些细胞对 T 细胞受体 (TCR) 介导的信号反应低下,但与 NK 细胞一样,可以产生强烈的 CD16 介导的细胞毒性反应。
  • 这些 CD8+ γδ T 细胞包含高度集中的 TCR 库,具有分枝杆菌特异性但不具有磷酸抗原反应性的克隆型。使用多参数单细胞伪时间轨迹分析,我们确定了这些 CD8+ γδ T 细胞在这种感染状态下发育成效应细胞所遵循的分化路径。
  • 最后,我们发现循环 CD8+ γδ T 细胞也在其他慢性炎症条件下扩增,包括心血管疾病和癌症,这表明持续的抗原暴露可能会驱动类似的 γδ T 细胞效应程序和分化命运。

DNMT3A 协调剪接控制胚胎干细胞和造血干细胞分化的干细胞状态转换

DNMT3A-coordinated splicing governs the stem state switch towards differentiation in embryonic and haematopoietic stem cells. Nat Cell Biol

  • 在外在刺激的刺激下,干细胞启动一个程序,使分化或自我更新成为可能。干态出口的破坏对胚胎发生具有灾难性后果,并可能导致癌症。虽然这种茎状态转换的一些要素是已知的,但主要的监管机制仍不清楚
  • 在这里,我们表明这种转换涉及由 DNA 甲基转移酶 3α (DNMT3A) 协调的剪接效率的整体增加,这是一种通常参与 DNA 甲基化的酶。小鼠和人类胚胎和造血干细胞的正确激活取决于 mRNA 处理,受 DNMT3A 对刺激的反应影响。 DNMT3A 通过将核心剪接体蛋白 SF3B1 募集到 RNA 聚合酶和 mRNA 来协调剪接
  • 重要的是,DNMT3A 的 DNA 甲基化功能不是必需的,但DNMT3A 的缺失会导致干细胞更新过程中的剪接受损。最后,我们将剪接体确定为 DNMT3A 突变白血病的潜在治疗靶点。
  • 总之,我们的结果揭示了一种模式,通过该模式 DNMT3A 和剪接体控制从干状态退出到分化。

USP9X 介导胰腺癌对 MAPK 抑制的急性适应性反应

USP9X mediates an acute adaptive response to MAPK suppression in pancreatic cancer but creates multiple actionable therapeutic vulnerabilities. Cell Rep Med

  • 胰腺导管腺癌 (PDAC) 经常携带 KRAS 突变。尽管 MEK 抑制剂代表了一种看似合理的治疗选择,但大多数 PDAC 天生就对这些药物具有耐药性。
  • 在这里,我们确定了一种调节阻力的关键适应性反应。具体来说,我们表明 MEK 抑制剂通过触发与其去泛素化酶 USP9X 的关联来上调抗凋亡蛋白 Mcl-1,从而导致急性 Mcl-1 稳定并防止细胞凋亡。值得注意的是,这些发现对比了 RAS/ERK 对 Mcl-1 的典型正调控。
  • 我们进一步表明,抑制 Mcl-1 转录的 Mcl-1 抑制剂和细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 抑制剂与 MEK 抑制剂联合使用时可阻止这种保护性反应并诱导肿瘤消退。最后,我们将 USP9X 确定为另一个潜在的治疗靶点。
  • 总之,这些研究 (1) 表明 USP9X 调节 PDAC 中的关键耐药机制,(2) 揭示 Mcl-1 调节响应 RAS 通路抑制的意想不到的机制,以及 (3) 为此提供多种不同的有前途的治疗策略致命的恶性肿瘤。

基于uORF的基因编辑可定量控制蛋白表达

Tuning plant phenotypes by precise, graded downregulation of gene expression. Nature Biotechnology

看上去很酷炫 (ฅ´ω`ฅ)

  • 控制基因表达和产生定量表型变化的能力对于将新的和所需的性状培育成作物至关重要。
  • 在这里,我们报告了一种通过设计上游开放阅读框 (uORF) 将基因表达下调至可预测的所需水平的高效、简便的方法。我们使用碱基编辑或基本编辑来生成从头 uORF 或通过突变终止密码子来扩展现有的 uORF。通过结合这些方法,我们生成了一套 uORF,可将初级开放阅读框 (pORF) 的翻译逐渐下调至野生型水平的 2.5–84.9%
  • 通过编辑编码 GRAS 家族成员并参与油菜素类固醇转导途径的 OsDLT 的 5′ 非翻译区,我们如预期的那样获得了一系列具有不同株高和分蘖数的水稻植株。
  • 这些方法提供了一种获得具有分级表达性状的基因组编辑植物的有效方法。

机器学习/组学类

通用病毒突变序列识别

Sars-escape network for escape prediction of SARS-COV-2. Brief Bioinform

  • 病毒与宿主共同进化了数百万年,并学会了逃避宿主的免疫系统。虽然并非所有病毒的基因变化都是有害的,但一些重大突变会导致中和抗体逃逸并削弱免疫系统,从而增加传染性和传播性,从而阻碍抗病毒药物或疫苗的开发。准确可靠地识别病毒逃逸突变序列可能是治疗设计的良好指标
  • 我们开发了一种计算模型,该模型基于使用自然语言处理的逃逸特征识别以及经过实验验证的逃逸突变体的先验知识来识别重要的突变序列。
  • 我们基于机器学习的计算方法可以仅使用序列数据识别 SARS-COV-2 的重要刺突蛋白序列。利用逃逸突变体和相关蛋白质序列数据集的知识,这种建模方法可以应用于其他病毒,例如流感、猴痘和 HIV。
  • 用于严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 蛋白序列逃逸预测的完整源代码和预训练模型可在 Github 上获得,网址为 https://github.com/PremSinghBist/Sars-CoV-2-Escape-Model。数据集存放在 Zenodo 上:doi: 10.5281/zenodo.7142638。 Python 脚本易于运行并可根据需要进行自定义。

线性 B 细胞表位预测工具epitope1D

epitope1D: accurate taxonomy-aware B-cell linear epitope prediction. Brief Bioinform

  • 识别 B 细胞表位的能力是疫苗设计、免疫诊断测试和抗体生产的重要步骤。已经提出了几种计算方法来从抗原蛋白或肽序列中识别哪些残基更有可能是表位的一部分,但在相对同质的数据集上的性能有限并且缺乏可解释性,限制了可以通过其他方式获得的生物学见解.为了解决这些限制,
  • 我们开发了 epitope1D,这是一种可解释的机器学习方法,能够准确识别线性 B 细胞表位,利用两个新的描述符:基于我们完善的截止扫描矩阵算法的基于的蛋白质序列签名表示和有机体本体信息。
  • 我们的模型在交叉验证盲测中实现了高达 0.935 的 ROC 曲线下面积,展示了稳健的性能。还采用了与使用不同基准数据集的替代方法的全面比较,我们的模型优于最先进的工具。 epitope1D 不仅代表了预测性能的重大进步,而且还允许组合具有生物学意义的特征并用于模型解释。
  • epitope1D 已作为用户友好的 Web 服务器界面和应用程序编程界面在 https://biosig.lab.uq.edu.au/epitope1d 上提供。

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空间组录组学亚细胞定位的概率因子模型

FISHFactor: A Probabilistic Factor Model for Spatial Transcriptomics Data with Subcellular Resolution. Bioinformatics. full pdf

对GSClassifier可能有参考价值!

  • 因子分析(Factor analysis)是一种广泛使用的工具,用于分子生物学中高通量数据集的无监督降维,最近提出了专门为空间转录组学数据设计的扩展。然而,这些方法期望(count)矩阵作为数据输入,因此不能直接应用于单分子分辨率数据,这些数据以坐标列表的形式用基因注释并提供对亚细胞空间表达模式的洞察。
  • 为了解决这个问题,我们在此提出 FISHFactor,这是一种概率因子模型,它将空间、非负因子分析的优势与泊松点过程可能性相结合,以显式建模和解释单分子分辨率数据的性质。此外,FISHFactor 在一个共同的权重矩阵中跨潜在大量细胞共享信息,允许对跨细胞的因子进行一致解释并产生改进的潜在变量估计。
  • 我们将 FISHFactor 与现有方法进行了比较,这些方法依赖于通过空间分箱聚合信息并且无法组合来自多个单元格的信息,并表明我们的方法可以在模拟数据上产生更准确的结果。我们表明我们的方法是可扩展的,并且可以很容易地应用于大型数据集。最后,我们在真实数据集上证明 FISHFactor 能够以数据驱动的方式识别主要的亚细胞表达模式和空间基因簇。
  • 模型实现、数据模拟和实验脚本可在 https://www.github.com/bioFAM/FISHFactor 下获得。

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用于识别纯合子岛的基于种群的变化点检测

Population-based change-point detection for the identification of homozygosity islands. Bioinformatics

巴西圣保罗圣保罗大学数学与统计研究所

了解一下检测多维分布参数变化的方法学

  • 这项工作的动机是识别群体中个体基因组上的纯合子岛的问题。我们的方法直接解决了在群体水平上识别纯合子岛的问题,而不需要像当今最先进的方法那样分析单个个体然后组合结果。
  • 我们提出了正则化离线变化点方法检测多维分布参数的变化,当我们有几个对齐的、独立的固定分辨率样本时。我们提出了一种可以通过动态规划算法有效计算或通过快速二进制分割算法近似的惩罚最大似然法。两个估计器都显示几乎肯定地收敛到一组变化点,而不需要先验地指定变化点的数量。在模拟中,我们从精确估计器和贪婪估计器中观察到类似的性能。此外,我们提供了一种选择正则化常数的新方法,其优点是自动、一致且不易受到主观分析。
  • 应用程序中使用的数据来自人类基因组多样性计划 (Human Genome Diversity Project, HGDP),并且是公开可用的。算法是使用 R 包 blockcpd 中的 R 软件 R Core Team (2020) 实现的,可在 https://github.com/Lucas-Prates/blockcpd 找到。

结合AlphaFold2预测B细胞表位

Identifying B-cell epitopes using AlphaFold2 predicted structures and pretrained language model. Bioinformatics

中山大学生命科学人工智能实验室

  • 确定 B 细胞表位是指导合理疫苗开发和免疫疗法的重要步骤。由于实验方法既昂贵又耗时,因此设计了许多计算方法来辅助 B 细胞表位预测。然而,现有的基于序列的方法性能有限,因为它们仅使用顺序邻居的上下文特征而忽略了结构信息
  • 基于 AlphaFold2 在蛋白质结构预测方面的最新突破,我们提出了 GraphBepi,这是一种用于准确预测 B 细胞表位的新型基于图的模型。对于一种蛋白质,AlphaFold2 的预测结构用于构建蛋白质图,其中节点/残基由 ESM-2 学习表示编码。该图被输入到边缘增强的深度图神经网络 (EGNN) 中,以捕获预测的 3D 结构中的空间信息。同时,采用双向长短期记忆神经网络 (BiLSTM) 来捕获序列中的长程依赖性。然后将 EGNN 和 BiLSTM 学习的低维表示组合成多层感知器,用于预测 B 细胞表位。
  • 通过对精选表位数据集的综合测试,GraphBepi 在 AUC 和 AUPR 方面分别优于最先进的方法 5.5% 和 44.0%。
  • Web 服务器可在 http://bio-web1.nscc-gz.cn/app/graphbepi 免费获得。

从长read测序数据中准确识别马赛克串联重复序列

Decomposing mosaic tandem repeats accurately from long reads. Bioinformatics

  • 动机:在过去的 30 年里,扩展串联重复序列 (tandem repeats, TRs) 与大约 60 种具有高比值比的疾病相关,并且大多数已知的 TRs 由单个重复单元组成。然而,在过去几年中,通过长读长测序技术发现由不同单元组成的马赛克 TR 与多种脑部疾病有关。 马赛克 TR 是难以表征的序列配置,通常通过人工检查来确认。广泛使用的工具并不是为了解决马赛克 TR 问题而设计的,而且往往无法正确分解马赛克 TR。
  • 结果:我们提出了一种高效的算法,可以以高灵敏度分解输入字符串中的马赛克串联重复序列。使用综合基准数据,我们证明我们名为 uTR 的程序在预测准确性方面优于 TRF 和 RepeatMasker,当马赛克 TR 更复杂时尤其如此,并且在大多数情况下 uTR 比 TRF 和 RepeatMasker 更快。
  • 可用性和实现:实现所提出算法的软件程序 uTR 可在 https://github.com/morisUtokyo/uTR 获得。

在植物代谢建模中使用组织特异性基因表达进行准确的通量预测

Accurate flux predictions using tissue-specific gene expression in plant metabolic modeling. Bioinformatics

跨组学预测。如何计算相对基因表达水平;

  • 准确预测复杂表型,例如生命系统代谢通量,是系统生物学面临的一项重大挑战,也是有效识别可满足紧迫工业需求的生物技术干预措施的核心。尽管多组织系统在生物技术上很重要,但之前尚未在多组织系统中证明应用基因表达数据来提高使用机械建模方法(例如通量平衡分析 (FBA))进行代谢通量预测的准确性。我们假设一种根据组织之间的相对表达水平生成代谢通量预测的方法将提高预测准确性。
  • 来自多个转录组学和蛋白质组学数据集的相对基因表达水平被整合到拟南芥中枢代谢的多组织、昼夜模型的通量平衡分析预测中。与标准的简约 FBA 方法相比,这种集成显着提高了通量预测与 13C 代谢通量分析 (13C-MFA) 中基于实验的通量图的一致性
  • FBA 预测和 MFA 通量图之间的差异,以加权平均百分比误差值衡量,在高光和低光条件下分别从 169-180% 和 94-103% 下降到 10-13% 和 9-11 %,取决于使用的基因表达数据集。将基因表达数据纳入建模过程也大大改变了植物的预测碳和能源经济性。
  • 代码可从 https://github.com/Gibberella/ArabidopsisGeneExpressionWeights 获得。

通过纳米孔选择性测序从复杂微生物组中富集稀有和未知物种的基因组

Genome enrichment of rare and unknown species from complicated microbiome by nanopore selective sequencing. Genome Res

  • 稀有物种是微生物群落的重要成员,但是由于其丰度较低,因此很难检索其基因组。 Readuntil(RU)方法允许纳米孔设备实时选择性地对特定的DNA分子进行测序,这为丰富稀有物种提供了机会。尽管通过减少已知宿主序列(例如人类基因组)的测序深度来丰富稀有物种的鲁棒性,但基于RU的稀有物种的含量仍然存在差距公共数据库中的较差或不完整的参考基因组
  • 因此,在这里我们提出metaRUpore以克服这一挑战。我们将metaRUpore应用于嗜热厌氧消化酯(TAD)社区和人类肠道微生物群落,它减少了覆盖高丰富人口的覆盖范围,并适度增加(〜2×)稀有分类群的基因组覆盖率,促进了近乎结构的成功恢复元基因组组装的基因组(NF-mags)的稀有物种。
  • 该方法的简单性和鲁棒性使具有适度计算资源的实验室可以访问它,并具有成为复杂微生物组的未来元基因组测序中的标准实践的潜力。

PhyloMed:基于系统发育的微生物组中介效应测试

PhyloMed: a phylogeny-based test of mediation effect in microbiome. Genome Biol

了解一下方法学

  • 来自测序实验的微生物组数据包含大量微生物类群的相对丰度,它们的进化关系由系统发育树表示。微生物组介质的组成和高维性质挑战了标准中介分析的有效性
  • 我们提出了一种称为 PhyloMed 的基于系统发育的中介分析方法来应对这一挑战。与直接识别个体中介类群的现有方法不同,PhyloMed 通过分析系统发育树上定义的子组合来发现中介信号。
  • PhyloMed 产生经过良好校准的调解测试 p 值,并产生比现有方法高得多的发现能力。

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MHC-II分子表位预测

Machine learning predictions of MHC-II specificities reveal alternative binding mode of class II epitopes. Immunity

了解一下研究方法

  • CD4+ T 细胞通过识别 II 类主要组织相容性复合体 (MHC-II) 分子上的表位来协调针对病原体和癌症的适应性免疫反应。 MHC-II 基因的高度多态性是准确预测和鉴定 CD4+ T 细胞表位的重要障碍。
  • 在这里,我们收集并整理了一个包含 627,013 个通过质谱法鉴定的独特 MHC-II 配体的数据集。这使我们能够精确确定 88 个 MHC-II 等位基因在人类、小鼠、牛和鸡中的结合基序。这些结合特异性结合 X 射线晶体学的分析完善了我们对 MHC-II 基序的分子决定因素的理解,并揭示了 HLA-DP 配体中广泛存在的反向结合模式。
  • 我们开发了一个机器学习框架来准确预测任何 MHC-II 等位基因的结合特异性和配体
  • 该工具改进和扩展了 CD4+ T 细胞表位的预测,使我们能够按照上述反向结合模式发现病毒和细菌表位。

基于iPSC的细胞谱系树重建

Efficient reconstruction of cell lineage trees for cell ancestry and cancer. Nucleic Acids Res

梅奥诊所-个性化医学中心-定量健康科学系

  • 从受精卵的第一次细胞分裂开始,镶嵌突变可用于在癌症进展和发育过程中追踪细胞祖先并重建高分辨率谱系树。然而,这种方法需要对多个细胞的基因组进行采样和分析,这在谱系表示中可能是多余的,限制了该方法的可扩展性。
  • 我们描述了一种使用来自人类皮肤成纤维细胞的克隆诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cell, iPSC)系进行成本和时间高效谱系重建的策略。该方法利用浅层测序覆盖率来评估品系的克隆性,对冗余品系进行聚类并对它们的覆盖范围求和,以准确发现相应谱系中的突变。只有一小部分线需要测序到高覆盖率。
  • 我们证明了这种方法在发育过程中和血液系统恶性肿瘤中重建谱系树的有效性。我们讨论并提出了重建谱系树的最佳实验设计。

MHC锚定位置的计算预测指导新抗原的识别和优先排序

Computational prediction of MHC anchor locations guides neoantigen identification and prioritization. Sci Immunol

这个发现挺特别的,值得关注

  • 新抗原是由体细胞 DNA 突变等来源产生的肿瘤特异性肽序列。在加载到主要组织相容性复合体 (MHC) 分子上后,它们可以触发 T 细胞的识别。因此,准确的新抗原鉴定对于设计癌症疫苗和预测对免疫疗法的反应都至关重要。新抗原的识别和优先排序依赖于正确预测呈递肽序列是否能成功诱导免疫反应。因为大多数体细胞突变是单核苷酸变异,野生型和突变肽之间的变化通常很微妙,需要谨慎解释。
  • 新抗原预测管道中一个可能被低估的变量是肽内相对于患者特定 MHC 分子锚定位置的突变位置。虽然一部分肽位置被呈递给 T 细胞受体以供识别,但其他肽位置负责锚定到 MHC,使得这些位置考虑对于预测 T 细胞反应至关重要。
  • 我们通过计算预测了 328 个常见 HLA 等位基因的不同肽长度的锚定位置,并确定了其中独特的锚定模式。对 923 个肿瘤样本的分析表明,6% 到 38% 的候选新抗原可能被错误分类,并且可以使用锚定位置的等位基因特异性知识来挽救。使用蛋白质晶体学结构对锚定结果的一个子集进行了正交验证。使用肽-MHC 稳定性测定和竞争结合测定对代表性锚趋势进行了实验验证。
  • 通过将我们的锚定预测结果纳入新抗原预测流程,我们希望规范、简化和改进相关临床研究的识别过程。

综述类

肿瘤免疫治疗中的T细胞动态及特异性

Dynamics and specificities of T cells in cancer immunotherapy – PubMed. Nat Rev Cancer

  • 癌症免疫疗法的最新进展——从ICI过继细胞疗法疫苗——已经彻底改变了癌症治疗模式,但对这些药物的临床反应的可变性激发了人们对了解 T 细胞景观如何相对于对免疫干预的反应。在过去十年中,多维单细胞技术的出现提供了前所未有的能力来剖析肿瘤微环境中淋巴细胞的细胞状态群。特别是,将肿瘤内表型与 T 细胞受体 (TCR) 提供的 T 细胞抗原特异性明确联系起来的能力正在迅速扩大,这使得现在可以专注于研究具有肿瘤特异性反应性的 T 细胞的特性。此外, TCR 克隆性评估使分子方法能够在免疫治疗干预过程中追踪抗肿瘤 T 细胞的轨迹、克隆动力学和表型变化。
  • 在这里,我们回顾了当前关于抗肿瘤 T 细胞的细胞状态和抗原特异性的知识,并检查了患者 T 细胞动力学的精细表征如何为有效癌症免疫治疗的潜在机制提供了有意义的见解。我们强调那些与有效 T 细胞反应相关的 T 细胞亚群,并讨论不同的免疫疗法如何利用预先存在的肿瘤反应性 T 细胞库或指导从头产生抗肿瘤特异性。旨在阐明与引发有效抗肿瘤 T 细胞免疫相关的因素的未来研究有望指导设计更有效的治疗策略。

肠道微生物与肝胆疾病

The role of the gut microbiome in the development of hepatobiliary cancers. Hepatology

  • 肝胆癌 (HBC),包括肝细胞癌 (HCC) 和胆道癌,具有很高的死亡率和不断上升的发病率。他们也可能有一些与不健康的西式饮食和生活方式模式以及体重增加和肥胖率增加有关的风险因素。
  • 最近的数据还表明肠道微生物组在 HBC 和其他肝脏病变的发展中发挥作用。肠道微生物组和肝脏通过“肠-肝轴”双向相互作用,“肠-肝轴”描述了肠道、其微生物群和肝脏之间的相互作用关系。
  • 在这里,我们回顾了肝胆癌发生背景下的肠-肝相互作用,概述了肠道微生物群失调、肠道屏障功能降低、炎症化合物暴露以及代谢功能障碍对 HBC 发展的作用的实验和观察证据。我们还概述了饮食和生活方式因素对肠道微生物组介导的肝脏病变影响的最新发现。最后,我们重点介绍了目前在肝胆疾病背景下正在研究的一些新兴肠道微生物组编辑技术
  • 尽管在确定肠道微生物群与肝胆疾病之间的关系方面仍有许多工作要做,但新兴的机制见解正在为新的治疗提供信息,例如潜在的微生物群操纵策略和指导有关饮食/生活方式模式的公共卫生建议以预防这些致命癌症。

CAR-T对B细胞恶性肿瘤的疗效与毒性

Long-term outcomes following CAR T cell therapy: what we know so far. Nat Rev Clin Oncol

  • 嵌合抗原受体 (CAR) 是一种工程融合蛋白,旨在将 T 细胞靶向癌细胞上表达的抗原。 CAR T 细胞现在已成为复发和/或难治性 B 细胞淋巴瘤、B 细胞急性淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤患者的既定疗法。
  • 在撰写本文时,从最初接受 CD19 靶向 CAR T 细胞治疗 B 细胞恶性肿瘤的患者那里获得了十多年的随访数据。由于这些构建体的最新发展,关于接受 B 细胞成熟抗原 (BCMA) 靶向 CAR T 细胞治疗多发性骨髓瘤的患者结果的数据更为有限
  • 在这篇综述中,我们总结了接受靶向 CD19 或 BCMA 的 CAR T 细胞治疗的患者的疗效和毒性的长期随访数据。总体而言,数据表明,靶向 CD19 的 CAR T 细胞可以诱导 B 细胞恶性肿瘤患者的长期缓解,通常具有最小的长期毒性,并且可能治愈一部分患者。相比之下,BCMA 靶向 CAR T 细胞诱导的缓解通常更短暂,但通常只有有限的长期毒性。
  • 我们讨论了与长期缓解相关的因素,包括初始反应的深度、预测反应的恶性肿瘤特征、循环 CAR 峰值水平和淋巴细胞清除化疗的作用。我们还讨论了正在进行的旨在延长 CAR T 细胞疗法后缓解期的研究策略。

乙肝现状与展望

Global burden of hepatitis B virus: current status, missed opportunities and a call for action. Nat Rev Gastroenterol Hepatol

  • 慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染影响全球约 2.96 亿人,是全球肝硬化和肝癌的主要病因。主要的内科并发症还包括急性发作和肝外表现。此外,HBV 感染者也会遭受污名化。据估计,2019 年 HBV 相关肝硬化导致 331,000 人死亡,据估计,2019 年 HBV 相关肝癌死亡人数为 192,000 人,比 2010 年的 156,000 人有所增加。同时,HBV 仍然严重漏诊和有效措施可以预防感染和疾病进展的药物未得到充分利用
  • HBV 疫苗的出生剂量覆盖率仍然很低,特别是在 HBV 负担高的低收入国家或地区。 HBV 感染患者没有得到充分的评估和联系,并且在世界范围内治疗不足,即使在高收入国家或地区也是如此。
  • 尽管世界卫生组织的目标是到 2030 年消除作为公共卫生问题的病毒性肝炎,但如果现状保持下去,预计从 2015 年到 2030 年全球每年因 HBV 死亡的人数将增加 39%。
  • 在这篇综述中,我们讨论了全球 HBV 感染负担的现状和未来预测。我们还讨论了当前护理级联中的差距并提出了未来的方向。

DNA 损伤反应与免疫治疗

The DNA Damage Response and Inflammation in Cancer. Cancer Discov

  • 正常细胞的基因组稳定性对于避免肿瘤发生至关重要。因此,DNA 损伤反应 (DNA damage response, DDR) 的多个成分通过保持基因组稳定性、引发具有无法修复的 DNA 损伤的细胞死亡以及通过免疫监视进行细胞外源性肿瘤抑制来发挥真正的肿瘤抑制蛋白的作用。也就是说,DDR 信号也可以促进肿瘤进展和对治疗的抵抗。事实上,癌细胞中的 DDR 信号一直与肿瘤靶向免疫反应的抑制有关。在这里,我们讨论了在肿瘤发生、肿瘤进展和治疗反应的背景下 DDR 和炎症之间的复杂相互作用。
  • 越来越多的临床前和临床证据表明,DDR 与正常细胞和恶性细胞发出的免疫调节信号密切相关,是维持机体稳态的细胞外在程序的一部分。然而,DDR 驱动的炎症可能对肿瘤靶向免疫产生截然相反的影响。了解正常细胞和恶性细胞中 DDR 与炎症之间的联系可能会开启治疗癌症的新型免疫治疗范式。

中枢神经系统的免疫结构

Transforming the understanding of brain immunity. Science

  • 从 19 世纪初开始,大脑被认为是一个有屏障的独立器官,因此具有“免疫特权”。这一假设得到了实验的支持,实验表明注入血液循环的染料不会染色大脑,并且有证据表明,与移植到外周组织相比,大脑中的组织移植物存活时间更长。这些结论导致了大脑不能容忍任何免疫活动的公理化观点。大脑驻留免疫细胞(小胶质细胞)的鉴定通常被用作支持大脑免疫自给自足的额外论据。此外,尽管对脑淋巴引流的早期描述可追溯到 1787 年,但直到最近,脑内淋巴管缺失的假设一直是支持脑与淋巴管完全分离观点的最常见理由之一
  • 在过去的几十年里,我们对大脑和免疫系统之间关系的看法已经完全改变。现在已经确定免疫细胞作为中枢神经系统 (CNS) 的守护者运作,支持大脑功能和修复,并驻留在其边界的专门免疫生态位,包括脑膜、脉络丛和血管周围空间。脑膜通过免疫细胞衍生的细胞因子释放远程影响大脑。脉络丛承载并协调免疫细胞选择性归巢至 CNS 实质。血管周围空间由调节脑脊液流动的免疫细胞组成。 CNS 淋巴系统和脑引流的证明导致将脑引流颈部淋巴结确定为 CNS 和免疫系统之间相互作用的重要补充部位。其他观察表明,颅骨中的微观通道允许骨髓 (BM) 暴露于脑脊液,从而影响 BM 中的细胞成熟和向大脑的迁移。这种复杂的通信网络保证了邻近免疫细胞的有效 CNS 监测活动,其表型由它们不断暴露的 CNS 微环境决定。 CNS-免疫系统相互作用的双向性质得到了新兴研究的支持,这些研究表明在 CNS 疾病的背景下,神经元细胞能够通过淋巴器官神经支配调节免疫反应。
  • 参与大脑生理学的免疫系统的消极方面是,不平衡的大脑免疫相互作用可能对衰老以及自身免疫、神经退行性和神经发育障碍至关重要。在这种情况下,扰乱的大脑微环境可能会导致有害的免疫反应,从而加剧疾病的表现。我们对脑免疫以及 CNS 和免疫系统相互感知和影响的相互能力的理解的进一步进展将为设计治疗脑病的新治疗策略提供干预工具。了解大脑的每个免疫生态位(包括颅骨 BM、脑膜和脉络丛以及淋巴引流)出现什么问题,可能会在不久的将来揭示治疗方法的新潜在目标。

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流行病学类

低收入家庭的癌症护理人员经济压力更大

Working, Low Income, and Cancer Caregiving: Financial and Mental Health Impacts. J Clin Oncol

  • 目的:大约有 600 万人为诊断出患有癌症的人提供护理。许多人必须继续工作以养家糊口并获得医疗保险。与照顾患有不同疾病的配偶相比,照顾被诊断患有癌症的配偶是否会带来更大的经济和精神压力尚不清楚
  • 方法:健康与退休研究 (2002-2020) 数据用于比较照顾被诊断患有癌症的配偶 (n = 103) 的 65 岁以下受雇看护者和照顾患有其他疾病的配偶的匹配对照组 ( n = 515)。我们使用逻辑回归来检查家庭收入的减少、家庭债务的增加、停止工作以及 4 年期间心理健康状况的新报告,并根据社会经济和人口特征以及健康保险状况进行调整。按家庭收入中位数对分层估计进行子分析。
  • 结果:大约三分之一的癌症护理人员报告说他们停止工作 (35%) 并且家庭债务增加 (30%)。家庭收入中位数以下家庭的癌症护理人员更有可能报告收入下降(13.4 个百分点 [pp];P < .10)、家庭债务增加(14.5 个百分点;P <.10)和停止工作(18.8 个百分点;P < .10)。 P < .05) 高于类似的非癌症护理人员。对于心理健康领域的变化,结果喜忧参半。结果对多重敏感性分析是稳健的。
  • 结论:与类似家庭中的非癌症护理人员相比,低收入家庭的癌症护理人员更有可能增加债务和失业。需要为这个紧张而重要的人群提供带薪病假和探亲假等政策,他们除了照顾外还负有经济和就业责任。

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