前沿快讯 第47期 临床预测模型的普遍性可能很有限
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前言

本文是前沿快讯的第47期。前沿快讯栏目主要收集一些个人感兴趣的近期发表的研究,关注领域包括肿瘤的分子生物学、临床研究、流行病学等,文献类型主要是期刊论文和综述。研究介绍在Google机翻摘要的基础上进行微调,可能不一定特别准确、专业,主要目的是方便自己和大家快速了解和回顾相关领域研究进展。如果你对某个研究的细节感兴趣,请自行寻找全文进一步了解。此外,研究根据子领域会进一步细分,不过交叉领域的研究不好分为某一类,所以这个分类主要用于初级索引,并不十分准确,不喜勿喷。最后,大家看到什么特别的研究,也可以在评论区向我推荐,我会酌情收录在后面的期刊中。如无意外,前沿快讯栏目会长期更新,周期为2周-1月不等。从第5期开始,前沿快讯会新增一个CNS类,用来记录一些发表在Nature, Science或Cell杂志上的研究。从第18期开始,“肿瘤转移类”、“肿瘤代谢类”等将不再更新,而是合并至其它分类。

本期有以下知识点值得关注:

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CNS类

婴儿微生物和代谢物导致儿童神经发育障碍

Infant microbes and metabolites point to childhood neurodevelopmental disorders. Cell

  • 这项研究对出生队列进行了 20 多年的跟踪,以寻找与神经发育障碍 (ND) 诊断相关的因素。详细的早期生命纵向调查问卷记录了感染和抗生素事件、压力、产前因素、家族史等。评估了包括脐带血清代谢组和脂质组、人类白细胞抗原(HLA)基因型、婴儿微生物群和粪便代谢组在内的生物标志物。
  • 在长期追踪的 16,440 名瑞典儿童中,有 1,197 名患有 ND。总体上,未来 ND 诊断和特定 ND 亚型(包括智力障碍、言语障碍、注意力缺陷/多动障碍和自闭症)之间存在显着关联。这项研究揭示了微生物组与未来诊断以及早期出现的情绪和胃肠道问题的联系。研究结果表明,这与免疫失调和新陈代谢有关,再加上压力、早年感染和抗生素的影响。
  • 在这项针对大规模人群的前瞻性纵向研究中,婴儿生物标志物和危险因素的融合为早期生命预测和神经发育干预奠定了基础。

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(~ ̄▽ ̄)~ 具有可预测的结合能和特异性的药物结合蛋白的从头设计

De novo design of drug-binding proteins with predictable binding energy and specificity. Science

美国加州大学药物化学系和心血管研究所William F. DeGrado团队

  • 小分子结合蛋白的从头设计最近取得了令人兴奋的进展;然而,高亲和力结合和可调特异性通常需要在计算设计后进行艰苦的筛选和优化
  • 我们开发了一种计算程序来设计一种蛋白质,该蛋白质可识别一系列聚(ADP-核糖)聚合酶-1抑制剂中的常见药效团。三种设计的蛋白质之一结合不同的抑制剂,亲和力范围从 <5 nM 到低微摩尔。
  • X 射线晶体结构证实了所设计的蛋白质-药物相互作用的准确性。分子动力学模拟揭示了水在结合中的作用。直接在设计模型上进行的结合自由能计算与实验测量的亲和力非常一致。
  • 我们得出的结论是,通过计算,从头设计具有调节相互作用能量的高亲和力小分子结合蛋白是完全可行的。

具有 tRNase 活性的原噬菌体终止酶使肠沙门氏菌对氧化应激敏感

Prophage terminase with tRNase activity sensitizes Salmonella enterica to oxidative stress. Science

  • 噬菌体病毒决定其细菌宿主的进化和毒力。肠道沙门氏菌基因组编码几种应激诱导的原噬菌体。 Gifsy-1 原噬菌体终止酶蛋白的典型功能是处理噬菌体 DNA 以包装到病毒头部,但它在氧化应激下意外地充当转移核糖核酸酶 (tRNase),裂解 tRNALeu 的反密码子环。随后的 RNA 断裂会影响细菌翻译、细胞内存活以及脊椎动物宿主从氧化应激中恢复。肠沙门氏菌通过转录 RNA 修复 Rtc 系统来适应这种转移 RNA (tRNA) 片段化。
  • tRNA 裂解提供的违反直觉的翻译停滞可能会破坏原噬菌体的动员,并为宿主提供修复的机会,作为维持细菌基因组完整性并最终在动物中生存的一种方式。

(~ ̄▽ ̄)~ 支气管收缩通过拥挤引起的过量细胞挤压损伤气道上皮

Bronchoconstriction damages airway epithelia by crowding-induced excess cell extrusion. Science

英国-伦敦国王学院-基础与医学生物科学学院-兰德尔细胞与分子生物物理学中心

  • 哮喘被认为是一种炎症性疾病,但定义的诊断特征是机械性支气管收缩。我们之前发现了一种称为细胞挤出的保守过程,当细胞变得过于拥挤时,该过程会导致稳态上皮细胞死亡。
  • 在这项工作中,我们表明,支气管收缩攻击的病理性拥挤会导致大量上皮细胞挤出,从而损害气道,导致小鼠和人类出现炎症和粘液分泌。尽管用救援治疗沙丁胺醇放松气道并不会影响这些反应,但在支气管收缩期间抑制活细胞挤出信号传导可以阻止所有这些特征。
  • 我们的研究结果表明,支气管收缩通过过度拥挤诱导的细胞挤压而导致上皮损伤和炎症,并表明阻止上皮挤压而不是随后的下游炎症可以预防前馈性哮喘炎症循环

核RNA在小鼠大脑中终生持续存在

Lifelong persistence of nuclear RNAs in the mouse brain. Science

德国神经退行性疾病中心 (DZNE)

为什么某些核RNA会特别稳定呢?背后的机制是什么?

  • 哺乳动物神经元细胞核中的基因组 DNA 可以与生物体本身一样古老。核 RNA 对正常染色质结构和转录调控至关重要,但其寿命在成体组织中尚未确定。
  • 在这项工作中,我们鉴定并表征了小鼠大脑中出生后细胞子集中至少 2 年不会更新的核 RNA。这些长寿命的 RNA 以神经细胞类型特异性的方式稳定地保留在细胞核中,并且是维持异染色质所必需的。
  • 因此,神经细胞的寿命可能取决于用于存储遗传信息的DNA的分子寿命,以及用于染色质功能组织的RNA的极端稳定性。

单链 RNA 噬菌体去除假单胞菌的IV型菌毛

Removal of Pseudomonas type IV pili by a small RNA virus. Science

  • 细菌中的回缩菌毛在许多生物过程中发挥着重要作用,例如DNA和蛋白质转移、运动、粘附、表面传感、生物膜形成和发病机制。单链 RNA (ssRNA) 噬菌体(噬菌体)是专门针对这些回缩菌毛的小病毒。 ssRNA 噬菌体具有约 4000 个核苷酸的小型正链 RNA 基因组,通常编码四种蛋白质:成熟蛋白 (Mat)、外壳蛋白 (Coat)、RNA 依赖性 RNA 复制酶 (Rep) 和单基因裂解蛋白 (Sgl) 。 Mat 对于噬菌体成熟和菌毛识别至关重要。然而,自第一个 ssRNA 噬菌体被发现以来的六十多年来,ssRNA 噬菌体如何利用 Mat-pilus 相互作用进入宿主细胞一直是个谜
  • ssRNA 噬菌体 PP7 通过 IV 型菌毛 (T4P)(一种与运动相关的重要毒力因子)感染铜绿假单胞菌 O1 (PAO1)。揭示 PP7 利用 T4P 进入细胞的机制将揭示噬菌体-细菌相互作用和噬菌体生物学的基本方面,并可能为抗菌策略开辟一条途径。
  • 使用荧光显微镜,我们观察到PP7感染期间PAO1 T4P的脱离。有趣的是,紫外线(UV)灭活的 PP7(UV-PP7)病毒可诱导 T4P 脱离,但病毒 RNA 无法进入细胞,这与野生型(WT)PP7 的情况相似。这表明在 PP7 进入期间,T4P 脱离发生在细胞包膜处,与细胞内的 PP7 复制无关。除了 T4P 脱离之外,WT PP7 和 UV-PP7 处理都会阻碍 T4P 动态。这种综合作用大大降低了细胞的抽搐运动。
  • 通过单粒子冷冻电子显微镜解析的 PP7 成熟病毒体具有两个形成异型二聚体的 Mat 蛋白。一个 Mat 暴露用于 T4P 相互作用,而另一个则完全内化在衣壳内。这种成熟的 PP7 病毒体结构与典型大肠杆菌噬菌体(例如 MS2 和 Qβ)中发现的单 Mat 结构有很大不同,挑战了我们对成熟 ssRNA 噬菌体结构的理解。为了深入研究噬菌体进入机制,我们确定了 T4P 和 PP7/T4P 复合物的结构,结果表明 PP7 通过 Mat 的菌毛相互作用区 (PIR) 与单个菌毛蛋白亚基相互作用来与 T4P 结合。通过对宿主回缩ATP酶和菌毛的各种突变体的检查,我们发现菌毛脱离受到菌毛回缩力和速度以及噬菌体Mat与其结合的菌毛蛋白之间的亲和力的影响。进一步的机械考虑导致了菌毛弯曲假说,该假说通过我们对噬菌体进入过程中与 T4P 结合的 Mat 的 Langevin 动力学模拟得到证实。
  • 总之,我们观察到T4P可以被ssRNA噬菌体分离或去除,并揭示了T4P分离的分子机制。我们认为类似的机制在 ssRNA 噬菌体及其各自的回缩菌毛系统中广泛存在。最近对环境样本的生物信息研究已经鉴定出数千个 ssRNA 噬菌体基因组,有待机制分析。这项工作可以作为研究不同生物体的其他噬菌体和病毒系统的基准。

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凋亡细胞识别诱导巨噬细胞对 IL-4 产生不同的功能反应

Apoptotic cell identity induces distinct functional responses to IL-4 in efferocytic macrophages. Science

很特别的发现。巨噬细胞的可塑性很强,其背后的底层机制值得研究!

  • 巨噬细胞根据它们遇到的局部组织信号获得特定的特征和功能。在每个组织内,巨噬细胞不断暴露于大量濒临死亡的细胞中,需要清除这些细胞以维持体内平衡。到目前为止,不同的细胞谱系经历细胞凋亡,从而可能向周围环境传递不同的信号这一事实被忽视了。具体而言,尚不清楚来自不同细胞谱系的凋亡细胞的感知是否可能不同地影响巨噬细胞活化并有助于巨噬细胞功能多样化。
  • 我们分析了骨髓源性巨噬细胞的转录组学和表型特征,这些巨噬细胞暴露于在富含白介素 4 (IL-4) 的体外环境中经历凋亡的不同细胞群。我们利用这些结果生成吞噬具有不同细胞特性的凋亡细胞的骨髓细胞的特征,以分析从感染曼氏血吸虫蠕虫的小鼠中分离出的肝骨髓细胞的特征。此外,我们结合使用体外和体内方法来确定在摄取特定凋亡细胞群期间优先参与的吞噬细胞受体,并评估它们对曼氏沙门氏菌感染结果的影响。
  • 我们发现,骨髓源性巨噬细胞中 IL-4 诱导的特征因所检测到的凋亡细胞的身份而异。凋亡中性粒细胞的摄取诱导了巨噬细胞的组织重塑,而凋亡肝细胞的感知则促进了免疫抑制或耐受性表型。凋亡胸腺细胞的吞噬作用仅轻微改变巨噬细胞对 IL-4 的反应。这些独特的特征也在从曼氏沙门氏菌感染的小鼠中分离出的肝骨髓细胞中发现。通过暴露于凋亡的中性粒细胞(而不是其他凋亡细胞)在体外重新编程的巨噬细胞的过继转移改善了曼氏沙门氏菌感染的结果。巨噬细胞吞噬凋亡细胞的能力取决于吞噬细胞受体的参与。我们发现巨噬细胞需要不同的吞噬细胞受体才能吞噬特定类型的凋亡细胞。因此,通过这些受体发出的信号可能是调节巨噬细胞中不同基因表达特征的获取的潜在机制。我们发现吞噬细胞受体 AXL 和 MERTK 是摄取凋亡中性粒细胞和 T 细胞所必需的,但肝细胞则不需要。因此,AXL 和 MERTK 依赖性吞噬作用控制了宿主对曼氏沙门氏菌感染的反应,总体上有助于寄生虫卵的清除。
  • 我们已经确定,摄入的凋亡细胞的细胞特性有助于巨噬细胞基因的表达和功能。这强调了组织环境内凋亡细胞的身份可能作为巨噬细胞功能多样性的额外触发因素。此外,我们的研究结果强调了选择性巨噬细胞喂养作为增强基于巨噬细胞的细胞疗法有效性的方法的潜力。

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转酰基转移酶聚酮合酶的进化引导工程

Evolution-guided engineering of trans-acyltransferase polyketide synthases. Science

  • 细菌多模块聚酮合酶(PKS)是一种巨大的酶,可产生多种具有治疗意义但合成具有挑战性的天然产物。通过改造这些酶可以实现聚酮化合物结构的多样化。然而,尽管教科书上的顺式酰基转移酶 (cis-AT) PKS 取得了成功,但定制如此大型的装配线仍然具有挑战性。与教科书上的 PKS 不同,反式 AT PKS 具有非凡的 PKS 模块多样性,并且通常会演变成混合 PKS。
  • 在这项研究中,我们分析了氨基酸协同进化,以确定产生功能性 PKS 的公共模块位点。我们使用这个位点插入和删除不同的 PKS 部分,并从不同的途径和两个细菌生产者中创建 22 个工程化的反式 AT PKS。我们的工程方法的高成功率凸显了生成复杂的设计聚酮化合物的更广泛的适用性。

植物中的不稳定通讯依赖于 KAI2 介导的信号通路

Volatile communication in plants relies on a KAI2-mediated signaling pathway. Science

  • 植物不断暴露于挥发性有机化合物 (VOC),这些化合物在植物间通讯、植物内自我信号传递以及植物与微生物相互作用过程中释放。因此,了解 VOC 感知和下游信号传导对于揭示植物信息交换背后的机制至关重要,而植物信息交换背后的机制在很大程度上尚未被探索。
  • 利用生殖器官发育中挥发性萜类化合物的类激素功能作为具有视觉标记的通信系统,我们证明矮牵牛 karrikin 不敏感受体 PhKAI2ia 立体特异性地感知 (−)-germacrene D 信号,从而触发 KAI2-介导的信号级联并影响植物的适应性
  • 这项研究揭示了 KAI2 受体中间进化枝的作用,阐明了 KAI2ia 依赖性信号通路在不稳定通讯中的参与,并为植物嗅觉和潜在内源 KAI2 性质的长期悬而未决的问题提供了新的见解。

细胞粘附力转导过程中单分子负载率的测定

Determination of single-molecule loading rate during mechanotransduction in cell adhesion. Science

美国波士顿儿童医院细胞和分子医学项目

  • 细胞通过表面受体与环境连接,并利用受体-配体键中的物理张力来进行各种细胞过程。
  • 单分子技术通过测量“断裂力”揭示粘合强度,但人们很早就认识到断裂力取决于加载速率,即力增加的速度。因此,需要测量生理负荷率,以揭示各个键在其功能环境中的机械强度。
  • 我们开发了一种过度拉伸张力传感器 (OTS),即使在机械活动区域,也可以在生理条件下以单分子检测灵敏度进行更准确的力测量。
  • 我们使用串联的 OTS 来表明,整合素加载速率范围为每秒 0.5 至 4 皮牛顿,白细胞中的整合素加载速率约为上皮细胞中的三倍。

视觉偏好基因的适应性渗入

Adaptive introgression of a visual preference gene. Science

德国慕尼黑大学生物学院

怎么确定到regucalcin1?

  • 视觉偏好是择偶和性选择的重要驱动因素,但人们对它们如何在基因水平上进化知之甚少。
  • 在这项研究中,我们利用了 Heliconius 蝴蝶所表现出的明亮警告模式的多样性,这些模式也在配偶选择过程中使用。结合行为、群体基因组和表达分析,我们发现两个 Heliconius 物种通过杂交交换遗传物质,进化出了对红色图案的相同偏好
  • regucalcin1 的神经表达与不同种群的视觉偏好相关,并且用 CRISPR-Cas9 破坏 regucalcin1 会损害对同种雌性的求爱,从而提供了基因和行为之间的直接联系。
  • 我们的结果支持了杂交在行为进化过程中的作用,并展示了视觉引导的行为如何在基因组中编码,从而有助于适应和物种形成。

单拷贝人类人工染色体的高效形成

Efficient formation of single-copy human artificial chromosomes. Science

合成生物学(synthetic biology)的研究范畴

  • 大型 DNA 组装方法是合成原核和芽殖酵母染色体里程碑式成就的基础。虽然芽殖酵母通过约 125 个碱基对的 DNA 序列定义的着丝粒控制染色体遗传,但哺乳动物和许多其他真核生物使用大型表观遗传着丝粒。利用着丝粒表观遗传学允许人类人工染色体 (HAC) 形成,但不足以避免初始 DNA 分子在引入细胞后发生猖獗的多聚化。
  • 我们描述了一种有效形成单副本 HAC 的方法。它采用约 750 千碱基的构建体,该构建体足够大,可以容纳内部和外部着丝粒中存在的不同染色质类型,从而无需进行多聚化。通过使用酵母原生质体融合,可以简化向哺乳动物细胞的递送。
  • 这些进展使得在后生动物细胞中进行可靠的染色体工程成为可能。

非核糖体肽合成酶的进化工程

Evolution-inspired engineering of nonribosomal peptide synthetases. Science

德国马克斯·普朗克陆地微生物学研究所

  • 天然产物 (Natural products, NP) 在药物发现中发挥着关键作用,占 1981 年至 2019 年间开发的新药的 48%。尽管它们很重要,但由于其结构复杂性和衍生化或衍生化的局限性,将 NP 转化为临床药物仍存在障碍。基因工程或合成生物学为高效且经济高效地发现定制生物药物提供了有前景的途径。细菌纳米颗粒,特别是源自非核糖体肽合成酶(NRPS)的细菌纳米颗粒,已成为合成生物学的理想靶标,并有可能在临床开发中增强非核糖体肽(NRP)的药理学特性。然而,尽管技术进步,NRPS 的合理设计仍然很复杂。
  • 生物信息学和基因工程技术以及结构数据的最新进展推动了操纵大合成酶的合成生物学策略,为 NRP 类似物的生产提供了创新的解决方案。基于对 NRPS 进化不断加深的理解,本研究强调了基因组内重组、物种形成、水平基因转移和重组作为 NRP 家族多样化和功能化背后驱动力的重要性。我们假设,认识到核心进化机制对于重新设计装配线至关重要,其目的是实现更大的结构多样性和提高产量。通过使用系统发育隐马尔可夫模型和基于主成分分析的机器学习方法,我们的研究试图扩大对 NRPS 工程基因组内重组的理解,将进化历史不一致的区域识别为潜在的合成断点。
  • 对 NRPS 进化的分析,结合系统实验分析和计算机方法,揭示了 NRPS 内以前未记录的重组位点。通过融合点筛选,我们确定了受进化启发的合成工程位点,并通过组合来自不相关的天然 NRPS 系统的构建块,设计了 50 多种人工肽。开发的工程框架被命名为受进化启发的 T 域之间的交换单元 (XUT),与结构揭示一致,与最近提出的 NRPS 进化统一模型基本一致。这项工作的重要之处在于在 NRPS 硫醇化结构域内鉴定了一个额外但未描述的重组位点,该位点允许组合分类学、生物化学和 GC 含量不同的 NRPS 构建模块。
  • 这项研究应用了对 NRPS 进化的见解,作为改进这些大合成酶工程的基础。 XUT 方法拓宽了合成生物学工具包,并促进了定制生物活性肽的创建。这种方法用途广泛,是对之前工程策略的补充,在推进合成生物学和纳米粒子工程的临床药物发现、开发和优化方面具有巨大潜力。

褐藻和动物性别决定中 HMG-box 基因的重复选择

Repeated co-option of HMG-box genes for sex determination in brown algae and animals. Science

  • 真核生物性别和性别相关特征的进化长期以来一直令生物学家着迷。尽管减数分裂和配子等核心过程在很大程度上是保守的,但真核生物表现出相当多样化的性别决定系统,引发了关于性别决定的进化动力学的重要问题。目前只知道少数主要的性别决定基因,这阻碍了在大系统发育背景下对性别决定的更全面的理解。有些基因天生就更擅长调节性别决定吗?真核生物的性别分化是否存在共同的途径?这些关键问题仍然难以捉摸,需要对动物和植物之外的性别决定进行分析。
  • 在这项研究中,我们描述了褐藻中雄性性别决定因子的发现,褐藻是与动植物关系较远的复杂多细胞真核生物的主要群体。在褐藻中,雄性和雌性在生命周期的单倍体阶段由 V(雄性)或 U(雌性)性染色体的存在决定。我们使用经典和反向遗传学、基因组学和细胞生物学方法来研究候选 V 特异性基因在决定褐藻雄性性别中的作用。
  • 我们证明,V 特异性 HMG-box 转录因子(我们将其命名为 MIN(雄性 INducer))是模型褐藻 Ectocarpus 中的雄性决定因素,并且其在性别决定中的作用在海带中是保守的。 HMG-box 基因还参与兽类哺乳动物的性别决定和真菌的交配类型决定。因此,我们对真核 HMG-box 蛋白的进化史进行了彻底的研究,发现尽管有超过 10 亿年的独立进化,动物和褐藻仍然独立地选择了 HMG-box 来决定雄性性别。然而,由于 U 和 V 性染色体的特殊性质,褐藻和动物的性别决定系统表现出差异。男性缺乏 MIN 不会导致性别逆转,这表明 U 染色体对于女性来说是必需的;因此,雌性并不是褐藻的“默认”状态。因此,同时携带 U 和 V 染色体的男性个体中 MIN 的缺失确实会导致性逆转,这强化了“U 染色体是女性发育程序启动所必需的”这一观点。
  • 我们首次对动物和植物谱系之外的复杂多细胞生物性别决定的分子基础进行了分析,为目前已知的小名单中添加了一个新的主要性别决定因素。我们的研究提供了证据,证明 HMG-box 转录因子 MIN(与哺乳动物中的 SRY 类似)是褐藻雄性性别决定所必需的。我们的分析支持一个独立的共同选择假设:HMG-box 基因参与多个真核谱系的性别决定,但特定的性别决定基因是独立进化的。因此,HMG-box 已被多次招募,在真核生物王国的性别决定中发挥作用,为十亿年时间尺度的趋同进化提供了一个有趣的例子。

拟南芥ABC转运蛋白ABCB19在油菜素类固醇输出中的结构和功能

Structure and function of the Arabidopsis ABC transporter ABCB19 in brassinosteroid export. Science

中国科大第一附属医院神经内科、无膜细胞器与细胞动力学教育部重点实验室、合肥微尺度物质科学国家研究中心、安徽省生物医学科学与健康实验室、中国科学院生命科学与医学部中国科学技术大学Linfeng Sun团队

  • 油菜素类固醇是植物生长发育和应对环境胁迫所必需的类固醇植物激素。油菜素类固醇信号通路已得到充分研究,关键的膜定位受体、辅助受体和下游因子已得到鉴定和表征。油菜素类固醇在细胞内部合成,但通过与质膜局部受体复合物的细胞外部分结合而在质外体中被感知,从而启动信号传导途径。作为极性分子,具有生物活性的油菜素类固醇可能不容易通过简单的扩散渗透细胞膜。细胞内合成的油菜素类固醇的输出机制仍不清楚。拟南芥 ATP 结合盒 (ABC) 转运蛋白 ABCB19 被认为在另一种经典植物激素生长素的分布和输出中发挥作用,但其底物特异性有待深入研究。
  • 在这项工作中,我们测试了拟南芥 ABCB19 在不同植物激素(包括生长素和油菜素类固醇)存在下的 ATP 酶活性。接下来,确定了 ABCB19 和生物活性油菜素类固醇之间的结合亲和力。使用体外基于蛋白脂质体和体内基于原生质体的测定来评估 ABCB19 对油菜素类固醇的转运。在不存在或存在油菜素类固醇的情况下,对野生型 ABCB19 和处于 ATP 结合状态的 ATP 酶失活突变体进行了结构分析。进行遗传分析以确认 ABCB19 及其密切同源物 ABCB1 在油菜素类固醇信号传导中的作用。
  • ABCB19 的 ATP 酶活性可以被生物活性油菜素类固醇以剂量依赖性方式刺激,但不能被生长素或油菜素类固醇生物合成前体刺激。通过等温滴定量热法测定,ABCB19 和生物活性油菜素类固醇之间的结合亲和力处于微摩尔范围。基于蛋白脂质体和基于拟南芥原生质体的转运测定均证明 ABCB19 可以转运油菜素类固醇。 ABCB19的结构揭示了IV型ABC转运蛋白的典型结构,由两个跨膜结构域和两个核苷酸结合结构域组成。在跨膜结构域之间发现了一个额外的调节结构域,可能在 ABCB19 活性调节中发挥抑制作用。油菜素类固醇分子通过疏水相互作用和氢键与 ABCB19 跨膜区域中面向细胞内的空腔结合。 abcb1 abcb19 双突变体类似于油菜素类固醇生物合成突变体,具有减少的油菜素类固醇信号传导,并且对油菜素内酯或生物合成前体 22-羟基菜油甾醇的应用不敏感。相比之下,过度表达 ABCB1 或 ABCB19 的植物显示油菜素类固醇信号传导增强。此外,ABCB1和ABCB19的质膜丰度受到油菜素类固醇的调节。
  • 体内和体外分析共同表明,拟南芥 ABC 转运蛋白 ABCB19 作为油菜素类固醇输出蛋白发挥作用,并与 ABCB1 一起正向调节油菜素类固醇信号传导。确定的结构为了解 ABCB19 的分子结构及其如何识别油菜素类固醇分子提供了见解。这些结果为进一步研究ABCB19通过其调节域磷酸化控制转运活性奠定了基础,并为未来研究植物中生长素和油菜素类固醇转运及其信号串扰铺平了道路。

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衰老人脑中单细胞多重染色质和 RNA 相互作用

Single-cell multiplex chromatin and RNA interactions in ageing human brain. Nature

美国加州大学圣地亚哥分校生物信息学和系统生物学项目组

  • 动态组织的染色质复合物通常涉及多重染色质相互作用,有时还涉及染色质相关的 RNA。染色质复合体组成在细胞分化和衰老过程中发生变化,并且预计在终末分化的单细胞中具有高度异质性。
  • 在这里,我们介绍单细胞多核酸相互作用作图 (MUSIC) 技术,用于同时分析单个细胞核内的多重染色质相互作用、基因表达和 RNA-染色质关联。
  • 当应用于来自老年捐赠者的 14 个人类额叶皮层样本时,MUSIC 描绘了不同的皮层细胞类型和状态。我们观察到,表现出较少短程染色质相互作用的细胞核与“较旧”的转录组特征和阿尔茨海默病病理学相关。此外,在顺式表达数量性状基因座和启动子之间表现出染色质接触的细胞类型往往是其中这些顺式表达数量性状基因座特异性影响其靶基因的表达的细胞类型。此外,女性皮质细胞在 XIST 非编码 RNA 和 X 染色体之间表现出高度异质性的相互作用,以及 X 染色体的不同空间组织。
  • MUSIC 为探索复杂组织中细胞分辨率的染色质结构和转录提供了有力的工具。

(~ ̄▽ ̄)~ 靶向 DCAF5 通过稳定 SWI/SNF 抑制 SMARCB1 突变癌症

Targeting DCAF5 suppresses SMARCB1-mutant cancer by stabilizing SWI/SNF. Nature

美国田纳西州孟菲斯市圣裘德儿童研究医院肿瘤科分子肿瘤科Charles W. M. Roberts团队

  • 虽然癌基因可能会被小分子抑制,但肿瘤抑制因子的丢失更为常见,并且会产生问题,因为肿瘤抑制蛋白不再存在以供靶向。值得注意的例子包括 SMARCB1 突变癌症,这是一种高度致命的恶性肿瘤,由 SWI/SNF(也称为 BAF)染色质重塑复合物亚基失活引起。
  • 在这里,为了深入了解 SMARCB1 突变的后果并识别漏洞,我们将 14 个 SMARCB1 突变细胞系贡献给近基因组范围的 CRISPR 筛选,作为癌症依赖性图项目( Cancer Dependency Map Project)的一部分。
  • 我们报告说,很少研究的基因 DDB1–CUL4 相关因子 5 (DCAF5) 是 SMARCB1 突变癌症的生存所必需的。我们证明 DCAF5 对 SWI/SNF 复合物具有质量控制功能,并在 SMARCB1 缺失的情况下促进不完全组装的 SWI/SNF 复合物的降解。 DCAF5耗尽后,SMARCB1缺陷的SWI/SNF复合物重新积累,与靶位点结合,并将SWI/SNF介导的基因表达恢复到足以逆转癌症状态的水平,包括在体内。因此,癌症并不是由 SMARCB1 功能本身丧失引起的,而是由 DCAF5 介导的 SWI/SNF 复合物降解引起的
  • 这些数据表明,针对泛素介导的质量控制因子的治疗靶向可以有效逆转由肿瘤抑制复合物破坏引起的某些癌症的恶性状态。

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甘蔗复杂的多倍体基因组结构

The complex polyploid genome architecture of sugarcane. Nature

  • 甘蔗是世界上产量最大的作物,影响着全球历史、贸易和地缘政治,目前占全球食糖产量的 80%。虽然传统的甘蔗育种方法已有效地培育出适应新环境和病原体的品种,但糖产量的提高最近已趋于稳定。产量增长的停止可能是由于育种群体内的遗传多样性有限、育种周期长以及基因组的复杂性造成的,后者阻碍了育种者利用最近全基因组测序的爆炸式增长,而全基因组测序已经使许多其他作物受益。因此,现代甘蔗杂交种是最后剩下的没有参考质量基因组的主要作物
  • 在这里,我们通过生成 R570 的多倍体参考基因组,向推进甘蔗生物技术迈出了重要一步,R570 是一种典型的现代品种,源自驯化物种(Saccharum officinarum)和野生物种(Saccharum spontaneum)之间的种间杂交。
  • 与 R570 现有的单一单倍型(“单倍体”)表示形式相比,我们的 87 亿个碱基组装体包含跨该多倍体基因组中约 12 个染色体拷贝的独特 DNA 序列的完整表示。利用这种高度连续的基因组组装,我们填补了 R570 物理遗传图谱中先前未大小的空白,以描述单拷贝 Bru1 褐锈病抗性基因座背后可能的因果基因。
  • 这种多倍体基因组组装以及生物技术的基因组结构和分子靶标的细粒度描述将有助于加速分子和转基因育种以及甘蔗对未来环境条件的适应。

核糖核酸外切酶介导的 mRNA 转录终止的结构基础

Structural basis of exoribonuclease-mediated mRNA transcription termination. Nature

  • 强大的基因转录需要有效的终止。真核生物使用保守的核糖核酸外切酶介导的机制来终止 RNA 聚合酶 II (Pol II)的 mRNA 转录。
  • 在这里,我们报道了与 5′-to-3′ 核糖核酸外切酶 Rat1 及其伴侣 Rai1 结合的酿酒酵母 Pol II 终止前转录复合物的两种低温电子显微镜结构。
  • 我们的结构表明 Rat1 取代了延伸因子 Spt5 以停靠在 Pol II 茎域。 Rat1 屏蔽 Pol II 的 RNA 出口通道,引导新生 RNA 走向其活性中心,并在新生 RNA 的 5′ 末端堆叠三个核苷酸。这些结构进一步表明 Rat1 在缩短 RNA 时会向 Pol II 方向旋转。
  • 我们的结果提供了酵母中 Rat1 介导的 Pol II mRNA 转录终止和其他真核生物中核糖核酸外切酶介导的 mRNA 转录终止的结构机制。

消耗骨髓偏向的造血干细胞可恢复衰老的免疫力

Depleting myeloid-biased haematopoietic stem cells rejuvenates aged immunity. Nature

美国斯坦福大学医学院-干细胞生物学和再生医学研究所

  • 免疫系统衰老的特点是淋巴细胞生成和适应性免疫减少,炎症和骨髓病理增加。自我更新造血干细胞(HSC)群体中与年龄相关的变化被认为是这些现象的基础。在青年时期,具有平衡的淋巴和骨髓细胞输出的 HSC(bal-HSC)比具有偏向骨髓的输出的 HSC(my-HSC)占主导地位,从而促进启动适应性免疫反应所需的淋巴细胞生成,同时限制骨髓细胞的产生,这可能是促炎的。衰老与 my-HSC 比例增加相关,导致淋巴细胞生成减少和骨髓生成增加。 bal-HSC 的转移会产生丰富的淋巴和骨髓细胞,这是二次转移后保留的稳定表型; my-HSC 在二次转移后也保留其生产模式。这两个子集的起源和潜在的相互转化仍不清楚。如果它们在出生后是独立的子集,那么通过消除老年小鼠中的 my-HSC 来逆转衰老表型是可能的。
  • 在这里,我们证明,在老年小鼠中,抗体介导的 my-HSC 消耗可以恢复更年轻的免疫系统的特征,包括增加常见淋巴细胞祖细胞、幼稚 T 细胞和 B 细胞,同时减少与年龄相关的免疫衰退标志物。老年小鼠 my-HSC 的消耗可改善对病毒感染的初级和次级适应性免疫反应。
  • 这些发现可能与理解和干预由于 my-HSC 主导造血系统而加剧或引起的疾病有关。

用于治疗 T 细胞癌的 TRBC1 靶向抗体-药物偶联物

TRBC1-targeting antibody–drug conjugates for the treatment of T cell cancers. Nature

美国约翰霍普金斯大学医学院-悉尼金梅尔综合癌症中心-路德维希中心和 Lustgarten 实验室

  • 抗体和嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞介导的靶向治疗提高了实体瘤和血液恶性肿瘤患者的生存率。患有 T 细胞白血病和淋巴瘤(统称为 T 细胞癌)的成年人的生存期很短,并且缺乏此类靶向治疗。因此,T 细胞癌症特别需要开发 CAR T 细胞和抗体来改善患者的治疗效果。临床前研究表明,靶向 T 细胞受体 β 链恒定区 1 (TRBC1) 可以杀死癌性 T 细胞,同时保留足够的健康 T 细胞以维持免疫力,这使得 TRBC1 成为治疗 T 细胞癌症的有吸引力的靶点。然而,抗TRBC1 CAR T细胞的首次人体临床试验报告反应率较低,并且抗TRBC1 CAR T细胞出现不明原因的损失。
  • 在这里,我们证明 CAR T 细胞由于被患者正常 T 细胞杀死而丢失,从而降低了其功效
  • 为了解决这个问题,我们开发了一种抗体药物偶联物,可以在体外杀死 TRBC1+ 癌细胞,并在小鼠模型中治愈人类 T 细胞癌症。
  • 抗TRBC1抗体-药物偶联物可以为TRBC1靶向提供最佳形式,并在T细胞癌症患者中产生优异的反应。

HEAT 重复蛋白 HPO-27 是一种溶酶体裂变因子

The HEAT repeat protein HPO-27 is a lysosome fission factor. Nature

中国科学院生物物理研究所Xiaochen Wang团队

  • 溶酶体是降解和信号传导中心,对于体内平衡、发育和衰老至关重要。为了满足不同的细胞需求,溶酶体通过不断的融合和裂变重塑其形态和功能。人们对裂变的分子基础知之甚少
  • 在这里,我们鉴定出 HPO-27(一种保守的 HEAT 重复蛋白)作为秀丽隐杆线虫的溶酶体断裂因子。 HPO-27 的缺失会损害溶酶体裂变,并导致过度的管状网络最终崩溃。 HPO-27 及其人类同源物 MROH1 被 RAB-7 招募到溶酶体并在断裂位点富集。
  • 超分辨率成像、负染色电子显微镜和体外重建测定表明,HPO-27 和 MROH1 自组装分别介导蠕虫和哺乳动物细胞中溶酶体小管的收缩和分裂,并组装以切断支持的膜管体外。 HPO-27 的缺失会影响溶酶体的形态、完整性和降解活性,从而损害动物的发育和寿命。
  • 因此,HPO-27 和 MROH1 作为自组装断裂因子来维持溶酶体稳态和功能。

通过 DNA 传感 TLR9 通路形成记忆组件

Formation of memory assemblies through the DNA-sensing TLR9 pathway. Nature

  • 当海马神经元对不同类型的信息作出反应时,其中一个子集会组装成代表记忆的微电路。这些神经元通常会经历能量密集型分子适应,偶尔会导致短暂的 DNA 损伤。
  • 在这里,我们发现了离散的兴奋性海马 CA1 神经元簇,在学习后数小时内出现持续的双链 DNA (dsDNA) 断裂、核膜破裂以及组蛋白和 dsDNA 片段的核周释放。在这些早期事件之后,一些神经元获得了炎症表型,涉及 TLR9 信号传导的激活和中心体 DNA 损伤修复复合物的积累。 Tlr9 的神经元特异性敲低会损害记忆,同时减弱情境恐惧条件诱导的特定兴奋性 CA1 神经元簇中基因表达的变化。
  • 值得注意的是,TLR9 在中心体功能中发挥着重要作用,包括 DNA 损伤修复、纤毛发生和神经周围网的构建。我们展示了离散神经元簇中学习诱导分子事件的新型级联,这些事件经历了 dsDNA 损伤和 TLR9 介导的修复,从而导致它们被招募到记忆回路中。由于 TLR9 功能受损,这种基本记忆机制成为基因组不稳定和认知障碍的门户,这些障碍与加速衰老、精神疾病和神经退行性疾病有关。
  • 因此,维持 TLR9 炎症信号的完整性成为神经认知缺陷的一种有前途的预防策略。

CGRP 感觉神经元通过中性粒细胞和巨噬细胞促进组织愈合

CGRP sensory neurons promote tissue healing via neutrophils and macrophages. Nature

  • 免疫系统在协调组织愈合方面发挥着关键作用。因此,控制免疫成分的再生策略已被证明是有效的。当糖尿病或高龄等疾病导致的免疫失调损害损伤后的组织愈合时,这一点尤其重要。伤害性感觉神经元作为免疫调节器发挥着至关重要的作用,并根据具体情况发挥保护性和有害性作用。然而,神经免疫相互作用如何影响急性损伤后的组织修复和再生尚不清楚
  • 在这里,我们表明 NaV1.8 伤害感受器的消融会损害急性组织损伤后的皮肤伤口修复和肌肉再生。伤害感受器末梢生长到受伤的皮肤和肌肉组织中,并在愈合过程中通过神经肽降钙素基因相关肽(CGRP)向免疫细胞发出信号。
  • CGRP 通过受体活性修饰蛋白 1 (RAMP1) 作用于中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞,抑制招募、加速死亡、增强胞吞作用并使巨噬细胞极化至促修复表型。 CGRP 对中性粒细胞和巨噬细胞的作用是通过血小板反应蛋白-1 的释放及其随后的自分泌和/或旁分泌作用介导的。在没有伤害感受器的小鼠和患有周围神经病变的糖尿病小鼠中,传递工程化版本的 CGRP 可加速伤口愈合并促进肌肉再生。
  • 利用神经-免疫相互作用有可能治疗不可愈合的组织,在这些组织中,神经-免疫相互作用失调会损害组织愈合。

神经网络和无反向传播机器学习模型中的特征学习机制

Mechanism for feature learning in neural networks and backpropagation-free machine learning models. Science. full pdf

美国加州大学圣地亚哥分校计算机科学与工程Mikhail Belkin团队

  • 了解神经网络如何学习数据中的特征或相关模式以进行预测对于其在技术和科学应用中的可靠使用是必要的。
  • 在这项工作中,我们提出了一种统一的数学机制,称为平均梯度外积(AGOP),它表征了神经网络中的特征学习。
  • 我们提供的经验证据表明 AGOP 捕获了各种神经网络架构学习的特征,包括基于 Transformer 的语言模型、卷积网络、多层感知器和循环神经网络。此外,我们证明了无需反向传播的 AGOP 可以在机器学习模型(例如内核机器)中实现特征学习,而先验无法识别特定于任务的特征。
  • 总的来说,我们建立了一种基本机制,可以捕获神经网络中的特征学习,并在通用机器学习模型中启用特征学习。

嘧啶维持线粒体丙酮酸氧化以支持从头脂肪生成

Pyrimidines maintain mitochondrial pyruvate oxidation to support de novo lipogenesis. Science

美国西北大学范伯格医学院生物化学和分子遗传学系

  • 细胞嘌呤,特别是 5′-三磷酸腺苷 (ATP),为许多代谢反应提供动力,但人们对嘧啶对细胞代谢的直接影响知之甚少
  • 我们发现嘧啶(而非嘌呤)通过调节丙酮酸脱氢酶(PDH)活性来维持丙酮酸氧化和三羧酸柠檬酸(TCA)循环。 PDH 活性需要足够的底物和辅因子,包括焦磷酸硫胺素 (TPP)。细胞嘧啶的消耗减少了 TPP 合成,这是由 TPP 激酶 1 (TPK1) 进行的反应,据报道 TPP 激酶 1 使用 ATP 磷酸化硫胺素(维生素 B1)。
  • 我们发现尿苷 5′-三磷酸 (UTP) 是 TPK1 的首选底物,促进细胞 TPP 合成、PDH 活性、TCA 循环活性、脂肪生成和脂肪细胞分化。
  • 因此,UTP 是利用维生素 B1 维持丙酮酸氧化和脂肪生成所必需的。

小鼠大脑皮层缺氧区的氧成像

Oxygen imaging of hypoxic pockets in the mouse cerebral cortex. Science

丹麦-哥本哈根大学-健康与医学科学学院转化神经医学中心-神经胶质疾病和治疗学部

  • 脑血流停止后几秒钟内意识就会消失。大脑无法储存氧气,氧化磷酸化的中断在几分钟内就会致命。然而,关于生理条件下皮质氧分压 (Po2) 动力学的知识还很有限
  • 在这里,我们介绍绿色增强型纳米灯笼 (GeNL),这是一种用于 Po2 成像的基因编码生物发光氧指示剂。在清醒行为的小鼠中,我们发现了自发的、空间限定的“缺氧袋”的存在,并证明了它们与局部毛细血管流动的消除之间的联系。与休息相比,运动可减少 52% 的缺氧负担
  • 该研究深入了解了清醒行为动物的皮质氧动态,同时建立了一种工具来描述氧张力在生理过程和神经系统疾病中的重要性。

SARS-CoV-2木瓜蛋白酶样蛋白酶抑制剂在小鼠体内具有抗病毒效应

Design of a SARS-CoV-2 papain-like protease inhibitor with antiviral efficacy in a mouse model. Science

  • SARS-CoV-2 变异体和耐药突变体的出现需要额外的口服抗病毒药物。 SARS-CoV-2 木瓜蛋白酶样蛋白酶 (PLpro) 是一个有前途但具有挑战性的药物靶点。
  • 我们设计并合成了 85 种非共价 PLpro 抑制剂,它们与最近发现的泛素结合位点和 S4 亚位点附近已知的 BL2 沟袋结合。先导物抑制 PLpro,抑制常数 Ki 值为 13.2 至 88.2 纳摩尔。 PLpro 与八个引线的共晶结构揭示了它们的相互作用模式。体内先导Jun12682可抑制SARS-CoV-2及其变体,包括耐药菌株,EC50为0.44至2.02微摩尔。
  • Jun12682 口服治疗可提高 SARS-CoV-2 感染小鼠模型的存活率并减少肺部病毒载量和病变,表明 PLpro 抑制剂是有前途的口服 SARS-CoV-2 抗病毒候选药物。

通过隐性氧化重排在大麦中合成禾本科胺

Biosynthesis of the allelopathic alkaloid gramine in barley by a cryptic oxidative rearrangement. Science

德国汉诺威莱布尼茨大学植物学研究所

  • 防御性生物碱禾本科胺不仅可以保护大麦和其他草类免受昆虫侵害,而且还会对其反刍动物的适口性产生负面影响。禾本科形成的关键基因仍然难以捉摸,阻碍了育种计划。
  • 在这项工作中,我们报道了编码细胞色素 P450 单加氧酶 CYP76M57 的基因,我们将其命名为 AMI 合酶 (AMIS),它能够在本塞姆氏烟草、拟南芥和酿酒酵母中生产禾本科胺
  • 我们在无禾谷类大麦 (Hordeum vulgare) 品种 Golden Promise 中重建了禾谷类生产,并通过 Cas 介导的基因编辑从品种 Tafeno 中消除了它。体外实验揭示了一种意想不到的神秘氧化重排是氨基酸向链缩短的生物胺的这种非规范转化的基础
  • 禾本科形成遗传基础的发现现在允许通过植物育种对大麦中与禾本科相关的性状进行定制优化。

通过有丝分裂记忆控制细胞增殖

Control of cell proliferation by memories of mitosis. Science

美国-加州大学圣地亚哥分校生物科学学院-细胞与发育生物学系

  • 有丝分裂持续时间受到严格限制,有丝分裂延长是容易出现染色体错误分离和基因组不稳定的问题细胞的特征。
  • 我们在此表明,有丝分裂延伸导致 p53 结合蛋白 1 (53BP1)-泛素特异性蛋白酶 28 (USP28)-p53 蛋白复合物的形成,该复合物被传递到子细胞并被子细胞稳定保留。在延长的有丝分裂过程中,复合物通过 Polo 样激酶 1 依赖性机制组装,并在 G1 期引发 p53 反应,从而阻止经历大约三倍延长有丝分裂或连续较少延长有丝分裂的细胞后代的增殖。
  • p53 突变型癌症和一些 p53 野生型 (p53-WT) 癌症失去了监测有丝分裂延伸的能力,这与 TP53BP1 和 USP28 作为肿瘤抑制因子的分类一致。
  • 保留监测有丝分裂延伸能力的癌症表现出对抗有丝分裂剂的敏感性。

哺乳动物蛋白质和调控元件中与声音学习相关的趋同进化

Vocal learning–associated convergent evolution in mammalian proteins and regulatory elements. Science

  • 发声学习(“发声学习”),或者说根据社会环境修改发声的能力,构成了人类语音产生的基础。在北真兽类哺乳动物中,这种特征在四个不同的谱系中独立进化:人类、蝙蝠、鲸类和鳍足类。在脊椎动物中,声音学习行为的进化与大脑解剖特征的进化有关,包括皮质远程投射神经元(例如鸣禽和人类)。此外,产生学习发声的神经回路在基因表达模式上表现出趋同进化。尽管有证据表明脊椎动物的声音学习在行为、解剖和基因表达水平上趋同进化,但哺乳动物声音学习和人类言语的遗传基础却知之甚少。新的机器学习方法和 Zoonomia 联盟新测序的哺乳动物基因组为严格研究这个问题奠定了基础。哺乳动物声音学习的反复进化使我们能够确定基因组的哪些部分与行为显着相关。
  • 首先,我们使用 RERconverge 和 HyPhy 方法研究了蛋白质编码区域的趋同进化,以找到 200 个显着相关的基因。在发声学习哺乳动物中往往受到较高限制的基因富含与人类自闭症有关的基因。然而,绝大多数基因是由来自发声哺乳动物的一两个分支的信号驱动的,这表明该性状的遗传基础的很大一部分可能在于调节元件的趋同进化。
  • 为了探索这一假设,我们对埃及果蝠运动皮层进行了解剖学和功能表征。我们确定了运动皮层的一个子区域,该区域与发声有关,并直接投射到控制蝙蝠喉部的运动神经元。这使我们能够通过测量开放染色质来分析运动皮层发声相关亚区域中活跃的候选调控元件。这些开放染色质区域和 Zoonomia 联盟的 222 个哺乳动物基因组作为组织感知保护推理工具包 (TACIT) 机器学习方法的输入,该方法用于寻找 50 个候选调控元件,其预测的哺乳动物运动皮层开放染色质测量值高度与声音学习行为的存在相关。许多开放染色质区域都靠近与自闭症相关的基因,并且它们往往与特定于远程投射神经元的开放染色质重叠,而远程投射神经元与声音学习的进化有关。
  • 尽管不可能知道基因组的哪些部分是为了人类语音产生而进化的,但我们能够利用该行为的一个组成部分(声音学习)的重复进化来找到显着相关的基因和非编码区域。我们的结果表明,给定进化枝中声音学习行为的存在导致广泛基因的选择压力较弱,而运动皮层非编码区域数量较少的选择压力较强这些基因和非编码区域显示出与自闭症的关联,这表明声音和社会行为存在共享的调节网络,当谱系进化出声音学习行为时,这些网络往往会以类似的方式适应。更广泛地说,我们的结果表明,基因组中某个位置的选择压力的进化历史可以深入了解该区域如何影响人类行为。

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卡介苗疫苗接种减少牛结核病传播

BCG vaccination reduces bovine tuberculosis transmission, improving prospects for elimination. Science

宾夕法尼亚州立大学哈克生命科学研究所

  • 牛结核病 (bTB) 对动物健康、粮食安全和人类福祉构成重大全球威胁。尽管在许多高收入国家被证明是有效的,但在许多该疾病仍然流行的地区,由于社会经济原因,传统的检测和屠宰方法控制 bTB 成本高昂且不切实际。这就需要替代性的 bTB 控制策略,卡介苗 (BCG) 疫苗接种是一种有前景的选择。然而,卡介苗通过减少继续传播来控制 bTB 的有效性仍不清楚。这项研究调查了卡介苗疫苗接种对牛 bTB 传播的直接影响和之前未探索过的间接影响,从而为控制提供了关键的缺失见解。
  • 传统的疫苗功效评估无法衡量疫苗接种对减少感染者继续传播的影响。这种疫苗接种作用模式对于评估牛的卡介苗至关重要,因为其主要作用是减少病变进展的程度和速度,而不是提供灭菌保护。我们的研究通过使用交叉设计方法在牛身上进行 bTB 自然传播实验来解决这一差距。该方法能够更现实、更稳健地评估 BCG 对 bTB 传播的真实影响,量化 BCG 的直接功效及其对减少传播的影响。我们开发了一种机械传播模型,以探索在埃塞俄比亚使用卡介苗疫苗的潜力,该国不同牛群之间的 bTB 传播风险差异很大,而且相对不频繁的动物交易预计将导致患病率逐渐大幅上升。
  • 自然传播研究表明,与未接种疫苗的动物相比,接种疫苗的动物 bTB 传播减少了 74% [95% 可信区间 (CrI):46% 至 89%]。 BCG 疫苗接种的这种实质性间接效果超过了观察到的针对感染的直接保护作用(58%;95% CrI:34 至 73%),综合效果转化为 89% 的总疫苗效力(95% CrI:74 至 96%) )。
    与未接种疫苗的对照组相比,接种疫苗的动物表现出明显较低的总可见病变评分,这与卡介苗疫苗接种可降低疾病严重程度和潜在传染性的观点一致。
  • 用埃塞俄比亚的数据进行校准的随机集合群体传播模型表明,常规犊牛 BCG 疫苗接种有可能防止 bTB 在奶牛群中的预期扩张,并在短短 10 年内使群体平均繁殖率低于 1,从而导致与未接种疫苗的基线情景相比,预测的 bTB 患病率大幅下降。结果强调了卡介苗疫苗的直接和间接综合作用对于消除 bTB 的至关重要性。
    研究结果表明,卡介苗疫苗接种是控制结核病的重要工具,特别是在传统方法不切实际的资源有限的环境中。研究结果还表明,仅通过疫苗接种来实现消除需要长期承诺,因为全部效益可能需要数十年才能实现。我们的研究强调需要进一步研究疗效的持续时间,包括通过重新接种扩大保护的潜力,以及对跨物种传播的影响。
  • 我们的研究表明,卡介苗疫苗接种对 bTB 传播具有显着且之前未被认识的间接影响,超出了其直接保护作用。埃塞俄比亚传播机制模型的情景分析表明,实施卡介苗疫苗接种可能有助于有效控制 bTB 并取得消除的进展。此外,这些研究结果表明,卡介苗可以在资源有限的环境中提供一种有效的控制方法,而当前的测试和屠宰方法在这些环境中是不可行的。最后,纳入自然传播的交叉试验设计为研究旨在减少结核病进一步传播的其他疫苗和干预措施提供了总体框架,广泛适用于包括人类在内的动物的其他传染病。

LIS1组装动力蛋白-动力蛋白复合物的分子机制

Molecular mechanism of dynein-dynactin complex assembly by LIS1. Science

  • 细胞质动力蛋白-1(动力蛋白)是细胞内运输、细胞器定位和有丝分裂纺锤体功能等基本过程所需的微管马达。动力蛋白激活需要 \~4-MDa 复合物与其辅因子动力蛋白和货物特异性衔接蛋白的组装。在细胞中,一组不同的激活适配器将动力蛋白与其许多货物连接起来。它们通常包含长卷曲线圈和用于结合动力蛋白-动力蛋白的特定基序。然而,一些蛋白,例如溶酶体接头 JIP3(c-Jun N 末端激酶相互作用蛋白 3),含有明显较短的卷曲螺旋,并且似乎缺乏一些所需的基序,这引发了它们如何发挥作用的问题。此外,动力蛋白-动力蛋白复合物的组装需要调节因子,例如 LIS1 (lissencephaly-1) 蛋白,其突变与发育和神经系统疾病有关。 LIS1 通过与运动域结合来解锁动力蛋白的自动抑制“phi”状态。然而,目前尚不清楚这是否单独介导了其在复杂组装中的作用。
  • 在这项研究中,我们着手使用体外运动测定来了解 JIP3 是否激活动力蛋白。然后,我们使用冷冻电子显微镜观察这些在不可水解的三磷酸腺苷类似物腺苷酰亚胺二磷酸(AMP-PNP)存在下与微管结合的复合物,从而研究了 JIP3 依赖性激活的分子基础。 LIS1 的包含将动力蛋白-动力蛋白-JIP3 复合物捕获在其组装途径中,这为它和动力蛋白的扩展 p150Glued 亚基 (p150) 如何刺激该过程提供了解释。
  • 我们证明 JIP3 的短 N 端卷曲线圈足以激活动力蛋白-动力蛋白。尽管 JIP3 并非激活所必需,但它包含 Spindly 基序。由于距 N 端卷曲线圈约 200 个氨基酸,这个与动力蛋白相互作用的位点之前被遗漏了。我们发现 JIP3 与许多激活接头一样,包含自动抑制机制。在 JIP3 的例子中,这种机制涉及一个短的内部螺旋,它模仿动力蛋白轻中间链的螺旋,它与所有特征适配器相互作用。动力蛋白-dynactin-JIP3-LIS1 复合物的结构包含两个动力蛋白(A 和 B)。动力蛋白-B 与微管结合,如之前的结构所示。相反,动力蛋白-A 与两个 LIS1 分子结合并与微管分离。 LIS1 的存在导致 dynactin 的 p150 臂沿着动力蛋白的长度对接。它还解决了 p150 与动力蛋白中间链 (DIC-N) N 末端关键螺旋的相互作用,已知该螺旋是动力蛋白激活所必需的。
  • 我们的结构和相关实验提供了对动力蛋白-动力蛋白适配器(DDA)组装途径的深入了解。我们发现p150处于开放构象。与之前的折叠状态相比表明,DIC-N 首先结合并打开 p150,从而允许随后与 LIS1 和动力蛋白相互作用。我们证明 LIS1 需要能够连接 p150 和动力蛋白-A 马达来刺激 DDA 复合物的形成。我们认为 LIS1 的工作原理是将动力蛋白塞到 p150 臂下,启动它以实现有效的接头结合。下一步是招募动力蛋白-B。我们建议优先从该电机释放 LIS1,因为它缺乏 p150 的增强。因此,动力蛋白-B 是第一个接触微管的马达,导致我们已经解决的中间状态。下一步可能是从动力蛋白-A 中释放 LIS1,从而使两个马达能够驱动进行性运动。
  • 我们展示了蛋白质 JIP3 如何激活动力蛋白,尽管其结构不寻常,为了解动力蛋白-动力蛋白货物接头的最低要求提供了见解。我们揭示了动力蛋白、动力蛋白和 LIS1 之间在活性动力蛋白复合物形成过程中发生的相互作用。根据我们的观察,我们提出了一个模型,其中 LIS1 与 p150 合作定向动力蛋白和动力蛋白,启动它们进行有效的接头结合。我们的研究揭示了活性动力蛋白复合物形成过程中发生的复杂相互作用,以及 LIS1 如何帮助刺激它们。

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完全组装的人小剪接体与 U12 型内含子接合的结构基础

Structural basis of U12-type intron engagement by the fully assembled human minor spliceosome. Science

  • 小剪接体负责 U12 型内含子的剪接,由 5 个小核 RNA (snRNA) 组成,其中只有一个与主剪接体共享。
  • 在这项工作中,我们报告了完全组装的人小剪接体前 B 复合物的 3.3 埃冷冻电子显微镜结构。原子模型包括 U11 小核核糖核蛋白 (snRNP)、U12 snRNP 和 U4atac/U6atac.U5 tri-snRNP。 U11 snRNA 被五种 U11 特异性蛋白(20K、25K、35K、48K 和 59K)和七聚 Sm 环识别。 5’剪接位点的3’一半与U11 snRNA形成双链体; 5′ 部分被 U11-35K、U11-48K 和 U11 snRNA 识别。 CENATAC 和 DIM2/TXNL4B 两种蛋白与次要 tri-snRNP 特异性相关。
  • 结构分析揭示了两个构象相似的 tri-snRNP 如何通过次要和主要前剪接体来区分以进行组装。

复制叉耦合调控 DNA 复制延伸和终止

Fork coupling directs DNA replication elongation and termination. Science

北京大学生命科学学院细胞增殖与分化教育部重点实验室基因组编辑研究中心Jiazhi Hu团队

  • DNA 复制在多个位点启动,以确保真核基因组的及时复制。姐妹复制分叉双向进行,当两个聚合分叉彼此相遇时复制终止。
  • 为了研究复制叉的协调,我们开发了一种复制相关的原位 HiC 方法来捕获涉及新生 DNA 的染色质相互作用。我们在人类和小鼠基因组中鉴定出 2000 多个染色质接触的喷泉状结构,表明 DNA 复制叉的耦合。
  • 复制叉相互作用不仅发生在姐妹复制叉之间,而且还涉及来自两个不同起源的复制叉以预先确定复制终止。与终止相关的染色质喷泉对复制应激敏感,并导致癌症中与分叉相关的基因组缺失。
  • 这些发现揭示了染色质环境中 DNA 复制叉的空间组织。

急性应激后的普遍恐惧是由神经元协同递质特性的变化引起的

Generalized fear after acute stress is caused by change in neuronal cotransmitter identity. Science

  • 将恐惧过度普遍化到无害的情况是急性压力引起的焦虑症的核心特征,但人们对恐惧普遍化的机制知之甚少。
  • 在这项研究中,我们发现小鼠的普遍恐惧是由于中缝背侧翼的血清素能神经元中的递质从谷氨酸转换为γ-氨基丁酸(GABA)所致。在患有创伤后应激障碍(PTSD)的个体死后大脑中也发现了类似的递质身份变化。超越小鼠的发射器开关可以防止获得普遍的恐惧。皮质酮的释放和糖皮质激素受体的激活介导了这种开关,而及时的抗抑郁治疗则阻断了共递质开关和普遍的恐惧。
  • 我们的结果为了解恐惧泛化所涉及的机制提供了重要的见解。

扩散稳定了寄主-寄生系统中耦合的生态和进化动力学

Dispersal stabilizes coupled ecological and evolutionary dynamics in a host-parasitoid system. Science

  • 当生态和进化动态发生在可比的时间尺度上时,随后的生态进化动态的持久性需要生态和进化稳定性。这结合了生态学和进化论的关键问题:物种如何共存?什么维持了种群的遗传变异?
  • 在这项工作中,我们研究了一个寄主-寄生蜂系统,其中豌豆蚜寄主迅速进化出对蚜虫寄生蜂的抗性
  • 现场数据和数学模拟表明,寄生蜂传播的异质性可以在时间和空间上产生寄生介导的宿主选择的变化。实验表明,进化权衡加上宿主在选择嵌合体中的适度扩散如何导致宿主与寄生蜂共存并维持宿主抗性的遗传变异。
  • 我们的结果表明分散如何稳定生态进化动力学的生态和进化组成部分。

口服奥贝昔韦可保护非人类灵长类动物免受苏丹埃博拉病毒的侵害

Oral administration of obeldesivir protects nonhuman primates against Sudan ebolavirus. Science

  • 正埃博拉病毒属的成员是丝状病毒科的人类病原体,可导致高度致命的出血性疾病的爆发,病死率高达 90%。在正埃博拉病毒属中,三个成员引起了几乎所有已知的症状性疾病病例:埃博拉病毒(EBOV)、苏丹病毒(SUDV)和本迪布焦病毒。 2013-2016 年西非埃博拉病毒病 (EVD) 疫情导致近 29,000 例病例,表明丝状病毒作为重要的人类病原体所构成的威胁。尽管已获得许可的疫苗和治疗方法可用于对抗埃博拉病毒,但仍然没有针对批准用于人类的任何其他丝状病毒的医学对策。 2022-2023 年乌干达爆发的由 SUDV 引起的疾病提醒公共卫生界需要针对埃博拉病毒以外的丝状病毒采取医疗干预措施。
  • 两种获得许可的基于单克隆抗体的埃博拉病毒病治疗方法以及大多数有前景的对抗丝状病毒感染的临床前暴露后干预措施都依赖于静脉注射抗病毒药物。丝状病毒爆发通常发生在资源匮乏的地区,这些地区的静脉治疗可能是一个巨大的后勤挑战。此外,一些治疗需要几天的静脉注射,即使在资源充足的环境中这也很困难。因此,需要口服药物来更好地控制丝状病毒的爆发。 Obeldesivir (ODV, GS-5245) 是一种 RNA 依赖性 RNA 聚合酶抑制剂,是肠外给药瑞德西韦的口服替代品,最近被开发出来,并被证明具有对抗严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 的活性。我们在体外和苏丹病毒病 (SVD) 一致致死的非人灵长类 (NHP) 模型中测试了 ODV 对丝状病毒的抗病毒活性。
  • 我们首先在 Huh7 细胞中评估了 ODV 对 EBOV、SUDV 和马尔堡病毒的效力,并确定所有三种丝状病毒都具有相似的体外抗病毒活性(中位有效浓度值为 1.89 至 4.16 µM)。然后我们进行了两项研究来评估 ODV 对 NHP 的暴露后保护功效。在第一项研究中,我们表明,从接触 SUDV 后第 1 天开始,每天一次口服 ODV 治疗 NHP,持续 10 天,可提供 100% 的针对致命感染的保护。在第二项研究中,我们表明,从接触 SUDV 后第 1 天开始,每日一次口服 ODV 治疗 NHP,持续 5 天,可提供 60% 的致命感染保护。转录组学数据显示,ODV 治疗可延迟炎症的发生,并与抗原呈递和淋巴细胞活化相关。
  • 我们的结果支持进一步开发 ODV 用于线状病毒感染的暴露后预防和治疗。尽管未来关注 ODV 治疗效用的研究将补充这项工作,但我们的数据表明 ODV 在管理丝状病毒爆发方面具有直接的潜力。这对于快速治疗已知 SUDV 暴露的接触者和接触者的接触者非常重要,这可以打破传播链并更好地遏制或阻止疫情爆发。与肠胃外给药药物相比,口服抗病毒药物的供应、储存、分配以及特别是给药的便利性将有助于及时启动易于扩展的暴露后预防和早期疾病治疗。

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由选择性分子胶调节的紧凑蛋白质降解标签的持续进化

(~ ̄▽ ̄)~ Continuous evolution of compact protein degradation tags regulated by selective molecular glues. Science

挺有趣的一个技术

  • 小分子触发的蛋白质降解标签(降解决定子)是研究感兴趣蛋白质丢失的影响和目标验证的强大工具。当哺乳动物细胞中存在小分子时,降解决定子标签与 E3 泛素连接酶效应子(例如 cereblon (CRBN))形成复合物。通过与降解决定子标签融合而招募到该降解决定子•小分子•E3连接酶三元复合物的蛋白质被泛素-蛋白酶体系统降解。
  • 大多数已知的降解决定子标签是大型蛋白质结构域,无法轻松或干净地安装在内源蛋白质编码基因中。虽然锌指 (ZF) 降解决定子理论上足够小,可以轻松进行内源标记,但它们的降解是由沙利度胺、泊马度胺和来那度胺(免疫调节药物,或 IMiD)触发的,具有显着的脱靶降解效应,妨碍了它们作为靶点特异性调节剂的使用蛋白质水平。最近,我们报道了新的 IMiD 衍生物的开发,例如 PT-179,它可以结合 CRBN,但不会诱导脱靶蛋白的降解。在这项研究中,我们开发了一个噬菌体辅助连续进化(PACE)平台,用于生成工程分子胶相互作用,并将其应用于进化 ZF 降解决定子,该降解决定子与 CRBN 结合,并与其他无活性的 IMiD 衍生物 PT-179 复合。
  • 为了将连续进化应用于分子胶复合物,我们开发了将噬菌体繁殖与分子胶三元复合物形成联系起来的 PACE 选择(MG-PACE)。经过 250 多个小时的持续进化,需要通过 10271 倍的整体稀释才能生存,产生了 SD40,这是一种 36 个氨基酸的 ZF 蛋白,与 PT-179 形成复合物,与 CRBN 紧密结合。在哺乳动物细胞中,PT-179 可有效降解 N 或 C 末端与 SD40 融合的蛋白质。 SD40 足够小,可以使用 Prime 编辑在人类细胞中的目标蛋白编码基因中高效、精确地框内插入,从而能够对由维持其天然调控环境的基因生成的内源蛋白进行最小干扰的研究。
  • 为了揭示 SD40 活性和特异性的进化和分子基础的机制见解,我们确定了 SD40 与 PT-179 或泊马度胺结合的 CRBN 复合物的高分辨率冷冻电子显微镜 (cryo-EM) 结构。 SD40 与 CRBN 的 IMiD 结合 C 端结构域相互作用,同时还与其 N 端结构域形成广泛的接口。我们还使用 MG-PACE 进化了第二个 ZF 降解子 SD56,它在小鼠细胞中具有功能。与人 CRBN 相比,小鼠 CRBN 含有氨基酸取代,可防止 IMiD 处理后内源性小鼠 ZF 蛋白的结合。 MG-PACE 在小鼠 CRBN 和 PT-179 存在下进化出 SD56。我们表明,PT-179 能有效降解培养的小鼠细胞中的 SD56 标记蛋白,并且 SD56 可以对经典和下一代 IMiD(包括泊马度胺和美齐格多胺)做出反应。
  • 我们开发了一种用于生成新分子胶复合物的连续进化系统,并将其应用于重塑CRBN•IMiD•ZF degron 三元复合物。 MG-PACE 产生了 SD40,这是一种紧凑的 ZF,可响应 IMiD 衍生的小分子,介导人类细胞中标记蛋白的有效降解,且未检测到脱靶新底物。 SD40 进化为结合 CRBN 的 N 端和 C 端结构域,驱动 CRBN 形成其假定的活性闭合构象。 SD40 的小尺寸有助于通过 Prime 编辑有效安装在内源蛋白编码基因中,从而实现内源蛋白的可调谐和选择性调节。我们还使用 MG-PACE 开发了 SD56,这是一种与小鼠细胞中的 PT-179 和其他 IMiD 兼容的 ZF 降解子。总的来说,我们的努力为定制分子胶复合物的快速发展提供了一个平台,包括克服现有降解决定子相关缺点的紧凑型 ZF 标签。

工业化人类中纤维素降解肠道细菌的隐秘多样性

Cryptic diversity of cellulose-degrading gut bacteria in industrialized humans. Science

  • 包括人类在内的哺乳动物依靠肠道微生物群来分解植物细胞壁成分,特别是纤维素和相关多糖。然而,尽管含纤维素膳食纤维对肠道微生物组健康和人类整体福祉有益,但人类肠道中纤维素发酵的证据有限
  • 通过研究人类肠道微生物群中迄今为止未描述的降解复杂纤维素多糖的细菌种类,我们可以揭示它们的潜在来源并了解它们对不同宿主生活方式和饮食的复杂适应。深入了解这些细菌在不同哺乳动物物种和广泛人类群体中的流行率和丰度,将为它们的进化起源、祖先关联以及它们融入人类肠道的轨迹提供关键知识。
  • 在人类肠道微生物群中发现了以前未知的瘤胃球菌物种,并暂时命名为 Candidatus Ruminococcus primaciens、Ruminococcus hominiciens 和 Ruminococcus ruminiciens,所有这些都组装了降解结晶纤维素的功能性多酶纤维素体系统。这些物种在类人猿和其他非人类灵长类动物、古代人类社会、狩猎采集社区和农村人口中普遍存在。尽管它们在地理上分布广泛,但在工业化社会中却极为罕见。
  • 值得注意的是,它们表现出不同的宿主偏好,其中 R. hominiciens 主要与人类和类人猿相关,而 R. primaciens 主要栖息在非人类灵长类动物和古代人类群体的肠道中。此外,这些物种表现出宿主特异性的多样化,在系统发育树内形成不同的进化枝,并与各自的宿主保持一致。
  • 我们的进化分析强烈表明,R. hominiciens 可能起源于反刍动物肠道,后来可能在驯化过程中转移到人类身上。这些物种的基因表达水平很高,反映出它们在各自的肠道系统中具有相当大的活性。此外,它们的基因表达谱与宿主的饮食偏好一致,凸显了它们的适应性。我们的分析表明,这些新物种通过从共存的肠道微生物中获取基因来适应宿主生态系统。与人类相关的菌株具有功能适应性,其特点是获得了可以降解单子叶植物(例如人类饮食的主要成分)特定植物纤维的基因。同样,非人灵长类相关菌株表现出降解甲壳素的潜力,甲壳素是昆虫外骨骼中丰富的聚合物,也是非人灵长类动物饮食的一部分。我们的数据提供了对这些物种在人类肠道内持续定植的深入了解,特别是那些源自反刍动物和非人类灵长类动物的物种。特定菌株似乎代表了灵长类肠道生态系统和瘤胃肠道生态系统之间的中间体,正如它们在人类肠道中建立期间的基因含量所证明的那样。
  • 我们积累的数据表明,瘤胃球菌谱系在过去更为广泛,这可以从这些菌株在古代人类群体、狩猎采集社区和农村社会中的高流行率和丰富度以及它们的全球分布和工业化社会中的低流行率来证明。它们在人群中患病率的差异可能反映了工业化社会和非工业化社会之间的饮食差异。膳食纤维摄入量似乎是一个关键因素,因为据报道,哈扎狩猎采集者的纤维摄入量较高,而农村人口的纤维摄入量较低,而工业化社会的纤维消耗量最少。这些发现总体意味着人类肠道中这些物种的减少,可能是受到西化生活方式转变的影响,可能影响能量平衡和其他健康相关方面。最近定植于人类肠道的过渡菌株的存在表明,反刍动物和非人灵长类动物可能是产生纤维素体的瘤胃球菌菌株的来源和储存库,这些菌株继续定植并适应人类肠道。通过有针对性的饮食方法和专门的益生菌,可能有可能在人类肠道中有意地重新引入或富集这些物种。

原噬菌体蛋白改变发育中精子的长非编码RNA和DNA以诱导父系效应致死率

Prophage proteins alter long noncoding RNA and DNA of developing sperm to induce a paternal-effect lethality. Science

美国宾夕法尼亚州立大学生物和昆虫学系

  • 原噬菌体蛋白与真核大分子相互作用的程度很大程度上未知。
  • 在这项工作中,我们发现,由内共生体沃尔巴克氏体的原噬菌体 WO 编码的细胞质不相容因子 A (CifA) 和 B (CifB) 蛋白在果蝇精子发育过程中改变长非编码 RNA (lncRNA) 和 DNA,从而建立父系效应胚胎。致死性称为细胞质不相容性(CI)。
  • CifA 是一种核糖核酸酶 (RNase),可消耗精母细胞 lncRNA,这对于精子发生的组蛋白到鱼精蛋白的转变至关重要。 CifA 和 CifB 都是脱氧核糖核酸酶 (DNase),可在精子发生后期增加 DNA 损伤。 lncRNA 敲低会增强 CI,而诱变将 lncRNA 耗尽和随后的精子染色质完整性变化与胚胎 DNA 损伤和 CI 联系起来。
  • 因此,原噬菌体蛋白在配子发生过程中与真核大分子相互作用,形成对昆虫进化和病媒控制至关重要的共生关系。

姐妹染色单体的凝聚力由单个黏连蛋白复合物介导

Sister chromatid cohesion is mediated by individual cohesin complexes. Science

  • 真核基因组是通过环挤出和姐妹染色单体凝聚来组织的,两者都是由多聚体黏连蛋白复合物介导的。了解粘连蛋白如何将姐妹 DNA 结合在一起,以及粘连力的丧失如何导致女性与年龄相关的不孕症,需要了解粘连蛋白在体内的化学计量。
  • 使用定量超分辨率成像,我们在复制后的人类细胞中鉴定了两个离散的染色质结合粘连蛋白群体。虽然大多数复合物呈现二聚体,但定位于姐妹染色单体粘合位点并与索罗蛋白相关的粘合蛋白完全是单体的
  • sororin:cohesin 复合物的单体化学计量表明,姐妹染色单体的内聚力是由单独的cohesin 环赋予的,这是对内聚力源自姐妹 DNA 的共同捕获这一假设的一个关键预测。

(~ ̄▽ ̄)~ 用于超声监测深部组织稳态的生物可吸收形状自适应结构

Bioresorbable shape-adaptive structures for ultrasonic monitoring of deep-tissue homeostasis. Science. full.pdf

美国奎里辛普森生物电子研究所

  • 监测体内平衡是获得治疗患者病理生理学见解的重要方面。准确、及时地评估深部组织的稳态失调通常需要昂贵的成像技术或侵入性活检。
  • 我们引入了一种生物可吸收形状自适应材料结构,可以使用传统超声仪器实时监测深层组织稳态。分布在 pH 响应性薄水凝胶内的小型生物可吸收金属盘的集合,通过手术植入或注射器注射部署,允许基于超声测量 pH 值的时空变化,以便早期评估胃肠道手术后的吻合口瘘及其恢复期后的生物吸收消除了手术提取的需要
  • 小型和大型动物模型的演示说明了监测小肠、胃和胰腺渗漏的能力。

果蝇视觉图形成中无目标引导的轴突自排序

Axonal self-sorting without target guidance in Drosophila visual map formation. Science

有点抽象

  • 一般来说,引导目标的想法是轴突寻路和大脑连接的核心。
  • 在这项工作中,我们展示了果蝇神经叠加布线过程中数千个轴突生长锥如何在没有目标依赖性指导的情况下自我模式化
  • 所有目标层神经元的消融或目标粘附的丧失会阻止模式的稳定,但不会阻止其发展。完整蛹中生长锥动力学时空分辨率的活体成像和数据驱动的动力学模拟揭示了一种机制,通过该机制,超过 30,000 个丝状伪足不会探索潜在目标,而是同时生成和导航引导生长方向的动态丝状伪足网络。
  • 因此,引导机制可以从被引导的轴突的相互作用中出现,这表明自组织是大脑布线的一个更普遍的特征

尾侧后脑疑后核神经元协调发声与呼吸的中枢机制

Brainstem control of vocalization and its coordination with respiration. Science

  • 发声是控制发声和言语的关键过程,需要同时进行两个动作:缩小喉部(声带内收)和从肺部呼气。吸气时不能说话,因为吸气主要抑制发声。这种呼吸的首要地位对于生存至关重要。尽管先前的研究已确定中脑导水管周围灰质 (PAG) 中的神经元是引发发声的许可门,但实验动物中的 PAG 刺激不会改变吸气和发声的交替模式。这促使我们的研究确定了直接驱动发声的神经群体,并阐明其与呼吸回路的相互作用,以确保声音-呼吸协调并优先考虑呼吸。为此,我们使用小鼠超声波发声(USV)作为模型,其中USV需要声带内收,并且USV音节周期性地被吸气打断
  • 我们的假设集中在脑干中的喉前运动神经元作为声带内收及其与呼吸协调的关键控制器。尽管过去的文献已将尾侧后脑中的疑后核 (RAm) 确定为发声的关键节点,但其异质性(包括调节呼吸和其他口面部运动的神经元)需要精确靶向 RAM 内的发声特异性前运动神经元,以解开声带控制的机制错综复杂。使用单突触狂犬病病毒介导的突触追踪,我们标记了成年小鼠 RAM 中的兴奋性喉前运动神经元群。此外,求偶 USV 在这些狂犬病追踪的 RAM 神经元 (RAmVOC) 中诱导立即早期基因 Fos 的强烈表达,这使我们能够使用基于 Fos 的靶向方法 (CANE) 来标记和操纵 RAMmVOC 神经元,并检查它们在发声和发声中的作用。声音与呼吸的相互作用。
  • 使用破伤风毒素轻链沉默 RAMmVOC 神经元,可以消除成年小鼠的求偶 USV 和疼痛引发的吱吱声,同时缺乏与发声相关的腹部肌肉活动,表明 RAMmVOC 神经元是发声所必需的。 RAMmVOC 的光遗传学激活足以诱导声带闭合并引发 USV,激活的持续时间影响 USV 音节长度和并发呼气期。灵感需求可能会凌驾于 RAMVOC 介导的声带闭合之上。喉部运动神经元和 RAMmVOC 神经元均接收来自前 Bötzinger 复合体 (preBötC) 的抑制性输入,该复合体以包含吸气节律生成神经元而闻名。消除 RAMmVOC 神经元中的抑制性突触会损害声带内收的吸气门控,导致 PAG 刺激时吸气期间发声异常嘶哑。此外,在没有社交背景的情况下,不受抑制的 RAMVOC 会导致自发的 USV。
  • 我们的研究揭示了发声和声音呼吸相互作用的回路和机制。 RAMmVOC 通过驱动声带内收和协调呼气肌肉活动,形成所有发声所需的 PAG 下游的关键运动前节点。此外,从 preBötC 到 RAMmVOC 和喉部运动神经元的抑制性输入使有节奏的吸气能够控制和调整发声节奏,从而确保呼吸的首要地位。

维生素 A 解决谱系可塑性以协调干细胞谱系选择

Vitamin A resolves lineage plasticity to orchestrate stem cell lineage choices. Science

  • 成体干细胞存在于专门的生态位中,严格调节组织再生的类型和时间。然而,皮肤等屏障组织会受到一系列的侵害,从而破坏生态位结构。这些干细胞摆脱了正常的限制,可以被动员到最需要的受伤部位。为了获得跨越这些稳态边界所需的灵活性,干细胞进入谱系可塑性的瞬时状态,其中先前的细胞命运和新的细胞命运共表达。正确执行这种命运转换对于恢复组织健康至关重要,因为如果不这样做可能会导致谱系选择缺陷和慢性伤口修复。
  • 尽管人们越来越认识到谱系可塑性的重要性,但所涉及的信号通路仍然知之甚少。皮肤上皮是探索这个问题的理想选择,因为毛囊干细胞 (HFSC) 是划伤和擦伤后上皮再生的主要反应者。为了促进修复,干细胞必须进入谱系可塑状态,然后才能在表皮壁龛中占据新的住所。与伤口中干细胞的行为类似,在血清和富含生长因子的培养基中培养的小鼠 HFSC 也表现出类似的分子特征。这些培养物提供了一个追求高通量功能方法的平台,以阐明干细胞谱系可塑性的生物学基础。
  • 通过筛选小分子文库调节小鼠 HFSC 谱系可塑性的能力,我们发现全反式视黄酸 (atRA) 是一种维生素 A 代谢物,对于恢复其在培养物中的生理特性至关重要。这些相同的效果在小鼠皮肤体内重现,其中 atRA 作为干细胞生态位成分在局部产生,并且是维持谱系规范所必需的。将转录组和染色质景观数据与视黄酸激活的核视黄酸受体-DNA 相互作用分层,我们确定了影响这一结果的目标。该下游调控网络中包括先锋因子 SOX9,已知它可以直接上调关键毛囊基因,同时抑制表皮命运。通过解决谱系可塑性问题以及全面的培养基优化,atRA 使培养的 HFSC 能够与 WNT(Wingless 相关整合位点)和 BMP(骨形态发生蛋白)信号协作,从而有效地协调制造毛囊所需的不同谱系。该培养平台准确地模拟了干细胞特有的许多行为,包括从静止到主动自我更新的转变以及它们沿着有序路线走向分化命运的方向。使用实验室小鼠作为模型系统研究 atRA 在伤口愈合过程中的影响,我们发现遗传、饮食和局部干预均证实了 atRA 在平衡干细胞对表皮修复和毛发再生的贡献方面的能力。 atRA 的可用性与谱系可塑性呈负相关,在修复早期短暂减少,以允许伤口床中的干细胞命运转换,然后在屏障重新形成后恢复,以促进毛发再生。
  • 谱系可塑性已成为干细胞应激反应的一个重要特征。在这项工作中,我们发现局部维生素 A 代谢在皮肤上皮再生过程中充当这种状态的有效上游调节剂。在将这些知识应用到不同的环境中时,我们了解到干细胞依赖 atRA 可用性作为重要的生态位组成部分,以平衡其在稳态和修复过程中对不同命运选择和谱系的贡献。我们还定义了在体外产生一套皮肤和毛细胞类型所需的最低要求,为研究它们的生物学提供了潜在的机会,而不受体内微环境中仍然无法解释的许多变量的影响。鉴于谱系可塑性在正常组织以及不愈合的伤口和癌症中广泛存在,这些发现可能对再生医学的各种应用产生重大影响。

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SynGAP 独立于其催化活性调节突触可塑性和认知

SynGAP regulates synaptic plasticity and cognition independently of its catalytic activity. Science

  • 大脑中突触连接强度的依赖于经验的变化对于神经元发育以及学习和记忆等大脑过程至关重要。突触长时程增强(LTP)是突触可塑性的一种关键形式,被广泛认为是研究记忆的细胞模型。许多形式的突触可塑性,包括 LTP,都是由 AMPA 受体 (AMPAR) 水平的长期变化介导的,AMPA 受体是兴奋性突触的主要神经递质受体。兴奋性突触包含一种称为突触后密度(PSD)的复杂结构,其中包括数百种蛋白质,这些蛋白质在突触可塑性过程中协调突触结构和功能以及动态变化。其中之一是 SynGAP,这是一种与主要突触支架蛋白 PSD95 结合的 RasGAP,并且在兴奋性突触的 PSD 中含量很高。 SynGAP 对于正常大脑发育和 LTP 至关重要。在 LTP 诱导过程中,SynGAP 被磷酸化,降低其对 PSD95 的亲和力,导致其从突触中分散。这会抑制 Ras 活性并激活其下游信号传导过程,这被认为对突触增强至关重要。 Syngap1 敲除杂合子小鼠在突触可塑性、学习和记忆方面存在缺陷,并表现出癫痫发作。人类中的从头破坏性 SYNGAP1 突变会导致单倍体不足并导致 SYNGAP1 相关的智力障碍,其特征是智力障碍、自闭症样特征和癫痫。
  • SynGAP 是兴奋性突触中最丰富的蛋白质之一,表明除了调节 Ras 活性外,它还可能在 PSD 中发挥结构作用。最近发现 SynGAP 具有独特的结构特性,并且可以与 PSD95 进行液-液相分离 (LLPS)。预计 LTP 诱导期间 SynGAP 从突触中分散会释放 PSD95 结合位点,从而允许其他 PSD95 结合蛋白动态改变突触的组成。为了区分 GAP 活性的作用与其结构特性,我们在体外神经元培养物中和体内使用含有失活 GAP 突变的敲入小鼠检查了具有失活 GAP 活性的突变的 SynGAP 的功能。
  • 我们敲除神经元培养物中的内源性SynGAP,并用野生型和GAP突变体SynGAP替换它,发现GAP结构域的突变并不影响其在体外神经元培养物中拯救LTP的能力。我们使用含有失活 GAP 突变的小鼠在体内证实了这一点。这些小鼠表现出正常的活力、LTP 和杂合子 Syngap1 敲除小鼠所缺乏的行为。我们研究了 SynGAP 的结构特性如何调节 AMPAR 募集到突触并介导突触增强。最近的研究表明,跨膜 AMPAR 调节蛋白 (TARP)(AMPAR 蛋白复合物的重要组成部分)也会经历 PSD95 的 LLPS。一个简单的假设是,SynGAP 直接与 TARP-AMPAR 复合体竞争,当 SynGAP 从突触中分散时,该复合体可以取代它并被招募到突触中。我们使用纯化的蛋白质、异源细胞和神经元在体外测试了 SynGAP 是否与 TARP 竞争与 PSD95 形成 LLPS。我们发现 SynGAP 直接与 TARP 竞争与 PSD95 形成 LLPS。这种与 TARP 的竞争并不依赖于 GAP 活性,而是需要 SynGAP 的 C 端结构域中负责具有 PSD95 的 LLPS 的区域。
  • 这些结果表明 SynGAP 的 GAP 活性不是突触可塑性和多种认知行为所必需的。这些数据并不表明 GAP 活性不重要,需要对这些小鼠进行进一步的研究,以了解 SynGAP GAP 活性在大脑功能中的作用。最后,这些结果对于开发 SYNGAP1 相关智力障碍的治疗方法具有重要意义。我们的研究结果表明,调节 Ras 活性或其下游信号传导的治疗不足以作为一种治疗方法,通过增加正常等位基因的表达来挽救 SYNGAP1 单倍体不足将是一种更有效的治疗方法。

人类前TCRα缺陷的免疫病理学景观:从罕见变异到常见变异

The immunopathological landscape of human pre-TCRα deficiency: From rare to common variants. Science

  • αβ 和 γδ T 淋巴细胞构成有颌脊椎动物适应性免疫的三个谱系中的两个。它们是由在胸腺中分化的祖干细胞产生的。在小鼠中,早期胸腺生成过程中会出现 αβ 和 γδ T 细胞谱系的分支,伴随着 TRD [编码 δ T 细胞受体 (TCRδ)]、TRG(编码 TCRγ)和 TRB(编码 TCRβ)的重排。有效的 TRD 和 TRG 重排导致成熟为 γδ T 细胞。或者,在富有成效的 TRB 重排之后,前 TCRα 链(由 PTCRA 编码)的表达导致异二聚体 TCRβ–前 TCRα 的表面表达,这有助于 TRAD (TCRα) 重排期间胸腺细胞的 TCRβ 选择,从而导致发育αβ T 细胞。在 4 周大的小鼠中,前 TCRα 丢失与 αβ T 细胞前体计数减少 95% 以上相关。尽管尚未在这些小鼠中广泛研究外周 T 细胞,但在淋巴结 (LN) 中仅检测到少量 TCRαβ 细胞(正常水平的 5%)。在这些研究中,小鼠在无病原体的条件下保持健康,但没有受到病原体的挑战。它们没有形成明显的表型,但据我们所知,尚未发表 2 个月以上 Ptcra−/− 小鼠的数据。前 TCRα 链似乎对于小鼠 αβ T 细胞的发育至关重要,但尚不清楚人类是否也是如此。对患有遗传性前 TCRα 缺陷的人类进行的免疫学和临床研究将解决这个问题。
  • 我们研究了 10 名患有罕见双等位基因功能丧失 PTCRA 变异的患者。这些患者胸腺较小,自幼血液中幼稚αβT细胞计数较低,但记忆αβT细胞计数正常。他们的初始 CD4−CD8− αβ 和 γδ T 细胞计数很高。此外,其中 6 名患者的年龄从 2 岁到 65 岁不等,仍然保持健康。另外 4 名患者在 13 至 25 岁之间就开始出现感染、淋巴细胞增殖或自身免疫性疾病。这种相对温和的临床表型反映了不同功能性记忆 αβ T 细胞正常计数的年龄依赖性积累。这些数据提出了关于 αβ T 细胞在没有前 TCRα 的情况下如何发育的问题。
  • TRAD 重排在 TCRα 前缺陷个体的 αβ T 细胞中存在偏差。 TCRα 谱表明这些 TCRα 重排优先发生在 TCRδ1 模板上。与对照组类似,大多数 αβ T 细胞克隆不携带有效的 TRG 重排,这表明大多数患者的 αβ T 细胞不太可能直接从 γδ+ 胸腺细胞分化。此外,在与多个TCRβ形成前TCR时,TCRδ1不能充当前TCRα的替代物。这些发现需要替代假设,这些假设可以解释在没有 pre-TCRα 的情况下 αβ T 细胞的分化,并且与在 TRAD 基因座观察到的相关重排偏差一致。
  • 最后,我们还确定了两种常见的 PTCRA 变异,它们导致纯合子中部分前 TCRα 缺陷。亚型 p.Tyr76Cys PTCRA 变体被发现在非洲 73,000 个人中约有 1 人是纯合的。此外,来自中东和南亚的大约四千分之一的人是 p.Asp51Ala 亚等位变体的纯合子。该错义位于胞外结构域并影响酸性残基,这对于前 TCRα 和 TCRβ 之间的相互作用很重要。与一般人群相比,p.Asp51Ala 变体的纯合子具有较高的循环初始 γδ T 细胞计数,并且自身免疫的发生率显着较高。
  • 遗传性完全前 TCRα 缺陷在人类中很少见。它没有预期的那么严重,因为患者有 αβ T 细胞,可以存活到成年,通常没有临床表现。他们的 TCRα 库存在偏差,这表明非经典胸腺分化途径可以挽救 αβ T 细胞的发育。此外,发现部分形式的前TCRα缺陷并不像预期的那样罕见,在南亚和中东地区,大约有四千分之一的人受到影响,在这些地区,这种缺陷是一种不完全外显的自身免疫的单基因病因。

花粉管尖端生长缺陷诱导新多倍体不育

Defective pollen tube tip growth induces neo-polyploid infertility. Science

  • 多倍体源于全基因组复制。它与进化和适应有关,因此对进化生物学具有根本意义。多倍体谱系对其基因组复制状态的适应为进化细胞生物学提供了一个有趣的案例研究:在新形成的多倍体中,二倍体优化的基因组突然处于不适应的新细胞环境中,这可能需要进化重新调整的细胞功能。人们对使用多倍体作为作物改良工具也越来越感兴趣,因为多倍体通常能够抵抗气候相关的胁迫——最突出的是干旱。然而,对于理解它们的进化或在农业中使用它们来说,大多数新多倍体的生育力非常低这一事实仍然是一个关键的绊脚石。减数分裂染色体分离是新多倍体面临的众所周知的挑战,但我们最近表明,提高新多倍体减数分裂稳定性本身并不能挽救生育能力。这表明,正如 G. L. Stebbins 75 年前就已经提出的那样,还有其他因素影响多倍体生育力——迄今为止,这可能是什么仍然是个谜。
  • 我们使用“逆向适应基因组学”方法来确定对于新形成的多倍体来说,哪些额外的生育挑战可能是重要的。我们通过关注我们之前从拟南芥天然同源四倍体谱系的基因组扫描中识别出的一系列正在选择的基因来做到这一点。在这些基因中,我们发现两个具有强烈的正选择信号,根据拟南芥突变体研究,已知它们在花粉管尖端生长中发挥真正的作用。鉴于花粉管尖端的生长对于有性繁殖种子植物的生育力至关重要,我们的目的是测试它是否确实对新多倍体构成挑战,以及导致我们得出这一假设的两个候选基因的新等位基因是否可能发挥作用解决它的作用。
  • 我们发现,新多倍体沙苋菜和拟南芥的花粉管尖端生长受到严重挑战。实验诱导的新多倍体的花粉管生长缓慢,具有广泛的异常,包括停滞、分枝、膨胀、过早破裂、钙梯度破坏、肌动蛋白丝形成缺陷和异位细胞壁软化。在已建立的四倍体中,花粉管的生理和形态已恢复正常,这些四倍体存在于沙苋菜中,但不存在于拟南芥中。新四倍体花粉管中观察到的缺陷与配子体基因表达的扰动有关,包括可能参与产生观察到的表型的几个基因的表达;其中许多(但不是全部)在进化的四倍体中返回到祖先的表达状态。我们对我们鉴定的两个强倍性分化基因(编码激酶 AGC1.5 和钙输出腺苷三磷酸酶 ACA8)的基因型是否与四倍体花粉管性能相关进行了基因测试。我们发现,当用于使四倍体雌性受精时,两个基因座上四倍体等位基因纯合的二倍体花粉管在体内强烈胜过携带二倍体等位基因的花粉管。在分离系中,与二倍体等位基因纯合植物相比,AGC1.5 和 ACA8 基因座四倍体等位基因纯合子产生的花粉管在生长速率和防止过早绽放方面均比二倍体等位基因纯合植物的生长显着改善。因此,这两个基因座与全基因组复制后花粉管生长的改善相加相关,并且可能代表改善其他物种中新多倍体的生育力的良好候选者。
  • 我们的工作表明,新形成的沙南芥和拟南芥多倍体中的花粉管尖端生长存在缺陷,这为新多倍体不育性提供了先前未探索的组成部分,并为斯特宾斯的非减数分裂不育因子提供了潜在的解释。我们的转录组工作提供了对新多倍体花粉管中出现的问题的见解,并表明已建立的四倍体在其进化过程中并不是简单地将花粉管基因表达恢复到祖先状态以克服新多倍体的挑战。值得注意的是,我们鉴定了两个候选基因,并从遗传学上证明衍生的四倍体等位基因与改善的花粉管尖端生长相关。我们还表明,调节这些效应的是配子体,而不是孢子体。我们确定的两个基因是有希望的候选基因,激发了进一步的研究,以确认它们的机制作用,找到更多的参与者,并且重要的是,测试它们是否可以转移到其他物种以提高新多倍体的生育力。

人 GBP1 防御复合物的天然结构

Native architecture of a human GBP1 defense complex for cell-autonomous immunity to infection. Science

  • 真核细胞的区隔景观为微生物病原体的隐藏和复制提供了多种细胞内生态位。因此,真核生物进化出了区室特异性的免疫监视机制,可以警告宿主感染并招募抗菌蛋白,帮助控制微生物的复制。当遇到病原体或其产物时,许多宿主防御蛋白会形成巨大的大分子复合物,以放大先天免疫信号并将蛋白质伴侣空间定位在微生物识别位点。在某些情况下,完整的信号级联直接建立在入侵病原体本身之上,这是一种独特的情况,其中大型异物充当组装整个宿主防御机制的锚定平台。这些巨大的宿主-病原体平台是如何在分子水平上启动和结构组织的仍然未知
  • 自从十多年前在抗菌和先天免疫信号复合物的物理组装中发现鸟苷酸结合蛋白(GBP)以来,鸟苷酸结合蛋白(GBP)已成为动物和植物中多种细菌、病毒或寄生虫的细胞内宿主防御的主要组织者。在哺乳动物中,这些大型动力样鸟苷三磷酸酶 (GTPases) 重新定位到细胞内病原体,在那里它们可以在微生物外膜 (OM) 上建立大分子组装体,作为炎症蛋白或杀菌效应子的交互中心,作为细胞自主细胞的一部分先天免疫反应。为了更好地了解这些不同混合结构背后的机制细节,我们利用宿主和细菌遗传学以及单粒子纳米显微镜和冷冻电子断层扫描 (cryo-ET) 来可视化革兰氏阴性细菌病原体沙门氏菌表面的 GBP 防御复合物鼠伤寒肠血清型(Stm),位于人类细胞的细胞质中。
  • 我们发现了一种直接在人体细胞内的 Stm 上组装的多蛋白防御复合物。该防御复合物由人类 GBP 家族的四个成员(GBP1、GBP2、GBP3 和 GBP4)以及人类 caspase-4 及其天然底物之一全长 Gasdermin D (GSDMD) 组成。它通过 caspase-4 将 GSDMD 裂解成其成孔亚基,从而触发先天免疫信号传导,导致免疫细胞因子白细胞介素 18 (IL-18) 释放到细胞外,以及防止这种细菌病原体所需的焦亡细胞死亡。值得注意的是,人类 GBP1对启动整个信号级联反应是必须,它的基因去除阻止了剩余的免疫蛋白被招募到革兰氏阴性细菌表面。 C 端锚定和 GTPase 驱动的自组装使 GBP1 能够与胞质 Stm 表面结合并聚合,从而建立招募平台。短短几分钟内就组装了近 30,000 个 GBP1 分子。用细菌微细胞系统重建这种巨大的 GBP1 防御复合物,使得冷冻电子断层扫描能够在其天然状态下显示整个外壳结构。在这个天然平台中,发现单个 GBP1 二聚体采用开放构象,通过其延伸的 C 末端脂化尾垂直插入细菌 OM 中。直立 GBP1 构象异构体的锚定导致 OM 破坏,释放革兰氏阴性细胞壁成分脂多糖 (LPS),以激活共组装的 caspase-4。
  • 先天免疫信号级联的一个新兴范例是重复蛋白质单元的高阶组装,产生能够放大信号转导的大聚合物。我们的结果确定人类 GBP1 是主要的重复单位,每个芽孢杆菌有数千个蛋白质,经历戏剧性的构象开放,直接在革兰氏阴性细菌表面建立宿主防御平台。该平台能够招募其他免疫伙伴,包括 GBP 家族成员和炎性体途径的组成部分,从而启动激活细胞因子(如干扰素-γ)下游的保护性反应。阐明这种巨大的分子结构不仅扩大了我们对人类细胞如何识别和抵抗感染的理解,而且还可能对人群中的抗菌方法产生影响。

肺癌风险的免疫遗传学基础

An immunogenetic basis for lung cancer risk. Science

  • 宿主免疫系统是否能自然地预防癌症长期以来一直是激烈争论的话题。癌症免疫监视理论将保护功能归因于适应性免疫系统,T 细胞介导的对主要组织相容性复合物呈现的新抗原的识别可抑制早期肿瘤形成。对小鼠的研究为癌症免疫监视理论提供了支持,但免疫系统对人类癌症的保护作用的证据相对缺乏。在肺癌中,人类白细胞抗原 (HLA) 基因座的遗传变异与肿瘤进化和治疗结果相关,但 HLA 多态性是否会降低肺癌风险(这意味着宿主免疫系统在预防肺癌中发挥作用)目前尚不清楚。人口规模的生物样本库分析将宿主遗传学与纵向临床数据相结合,能够系统地研究 HLA 多态性如何影响肺癌风险以及吸烟和其他已确定的风险因素。
  • 了解癌症风险的分子决定因素对于早期癌症检测和限制癌症死亡率的策略至关重要。吸烟会增加患肺癌的风险,并与体细胞突变率升高相关,从而增加肿瘤的可能性,但是否存在进一步改变肺癌易感性的其他风险因素(即使在吸烟者中)尚不清楚。 HLA 杂合子优势理论认为,编码两种不同同种异形体的 HLA 基因型能够向免疫系统呈递更加多样化的抗原肽库,从而比编码两种同等同种异形体的 HLA 基因型对感染细胞或癌细胞具有更好的免疫控制。因此,杂合的 HLA 同种异形体可能会呈现更多由吸烟引起的体细胞突变产生的新抗原。在这项研究中,我们利用英国生物银行和 FinnGen 的遗传和纵向临床数据以及非恶性肿瘤和肺癌样本的多模式基因组分析,评估了 HLA 杂合性对肺癌风险的影响。
  • 在英国生物银行和 FinnGen 的十多年随访中,我们发现 HLA II 类 (HLA-II) 基因座的杂合性与肺癌风险降低相关。 HLA-II 杂合性与现在和以前吸烟者患肺癌的风险降低有关,但从不吸烟者则不然,这表明吸烟衍生的抗原可能会增强对早期肿瘤疾病的免疫反应。 HLA-II 纯合性会带来很大的终生疾病风险(例如,在英国生物库中,HLA-DRB1 纯合性的当前吸烟者的患病风险为 13.9%),并且独立于已知的临床和遗传风险因素,包括全基因组多基因风险评分。 HLA-II 肽结合沟内氨基酸位点的杂合性也与降低肺癌风险相关,而对非恶性和肿瘤肺样本的单细胞 RNA 测序数据的分析表明,肺巨噬细胞和上皮细胞表达 HLA-II并受到吸烟的影响。
  • 对癌症基因组图谱 (TCGA) 队列、全基因组泛癌症分析 (PCAWG) 队列和 Hartwig 医学基金会队列的肿瘤基因组进行的分析显示,肺癌中 HLA-II 位点杂合性 (LOH) 广泛缺失,LOH 的比率等于 HLA-I 的比率。对具有和不具有 HLA-II LOH 的肺癌肿瘤之间的新抗原库进行分析表明,HLA-II LOH 有利于具有较大新肽库的等位基因的丢失,强调了 HLA-II 位点和 CD4+ T 细胞反应在肺癌中的重要性。
  • HLA-II 杂合性与肺癌风险降低的关联意味着免疫监视中的遗传变异以及环境暴露、遗传风险和 DNA 复制错误是癌症易感性的一个特征。我们的研究结果拓宽了对宿主免疫系统在癌症风险中的作用的理解,并可能促使将免疫遗传学纳入肺癌筛查计划。

SOX9开关与哺乳动物肾脏损伤后再生与纤维化

SOX9 switch links regeneration to fibrosis at the single-cell level in mammalian kidneys. Science

  • 在包括肾脏在内的哺乳动物器官中,一些受伤的组织表现出无疤痕恢复,而邻近区域则表现出再生受损和进行性纤维化,凸显了组织再生能力低下。再生反应最终导致纤维化,同时在相同的微环境中驱动无疤组织恢复的确切机制尚不清楚
  • 近端肾小管上皮细胞(PTEC)损伤和细胞死亡导致急性肾损伤(AKI)。 AKI 后纤维化可进展为慢性肾脏病 (CKD) 和终末期肾衰竭。 AKI 后,受损的 PTEC 会迅速重新激活 SOX9 以修复上皮。我们假设重新激活 SOX9 的 PTEC 谱系随后会在再生时沉默 SOX9,而那些无法完全恢复上皮的谱系将维持 SOX9 活性。如果得到证实,这将建立一个模型系统来比较两个最初发生的谱系的再生,一个有效恢复(SOX9on-off),另一个无法从单次损伤开始完全恢复上皮细胞(SOX9on-on)。
  • 对缺血再灌注损伤和横纹肌溶解诱导的 AKI 至 CKD 模型中早期激活 SOX9 的细胞(SOX9on 细胞)进行谱系追踪,揭示了 SOX9on-off 和 SOX9on-on 谱系。我们确定了动态 SOX9 活性的连续体与这些谱系中顶基底外侧极性的恢复状态紧密相关。在体外,缺乏紧密连接的细胞激活 SOX9,然后在单层形成时关闭。单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 揭示 SOX9on-on 细胞处于由钙粘蛋白 6 (CDH6) 划分的独特再生状态。 SOX9on-off 谱系在没有纤维化的情况下愈合,而相邻的 SOX9on-onCDH6+ 谱系显示出与肌成纤维细胞牢固、密切的关联。 SOX9 细胞特异性批量 RNA-seq 与 scRNA-seq 分析的整合揭示了单个 Sox9+Cdh6+Sox11+Wnt4pos 和 Wnt7bpos 表达细胞。
  • 肌成纤维细胞被鉴定为损伤诱导的 WNT 反应细胞 (WRC),位于 SOX9on-onCDH6+ 细胞附近。谱系追踪 WRC 和 Ctnnb1 缺陷的肌成纤维细胞强调了 WRC 在纤维化生成和维持中的核心作用。从 SOX9on-on 细胞中去除 WNT 分泌装置会减少肌成纤维细胞。此外,去除 SOX9on-on 活性可减少纤维化、WNT4 配体和已鉴定的早期 WRC 分子特征(Axin2+Nkd1+Nkd2+)。 scRNA-seq 和 SOX9 谱系特异性、单核测定转座酶可及染色质测序 (snATAC-seq) 分析的整合揭示了 SOX9on-on 核重编程为祖细胞样状态,而 SOX9on-off 核重新编程为祖细胞样状态。健康、成熟的 PTEC 的表观遗传景观。时间分辨、谱系特异性 SOX9 基因组占用测定通过独特的时间特异性、基因组占用谱直接将 SOX9on 和 SOX9on-on 活性与上皮再生联系起来,并发现与染色质重塑(一种干细胞)相关的 SOX9on-on 特定靶基因例如状态和 WNT 信号。 Wnt2 被确定为直接的 SOX9on-on 活性特异性靶基因,去除 SOX9on-on 活性后 Wnt2 显着减少。在移植的人肾中,含有 SOX9+CDH6+WNT2B+ 单细胞的簇与纤维化密切相关。
  • 我们发现了一种上皮恢复状态的动态传感器,其活性在哺乳动物肾脏的单细胞水平上将再生与纤维化联系起来。我们的研究表明,与 SOX9on/SOX9on-off 细胞相比,SOX9+CDH6+ 细胞状态强调的 SOX9on-on 活性在其持续努力再生谱系的过程中,产生了大量的单细胞 WNT 活性来激活相邻的成纤维细胞,从而驱动 AKI慢性肾病。因此,我们还确定了 WNT 如何在受损的组织微环境中进行时空调节。需要更多的工作来阐明顶端基底外侧极性和紧密连接如何调节 SOX9 开关。

蛇的基因组重组模式揭示了 PRDM9 和启动子样特征的抗衡状态

Patterns of recombination in snakes reveal a tug-of-war between PRDM9 and promoter-like features. Science

  • 来自小鼠遗传学、统计遗传学和进化生物学的证据表明,在脊椎动物中,至少有两种不同的机制将减数分裂重组事件引导至基因组。在许多哺乳动物物种中,包括人类和小鼠,重组几乎完全发生在蛋白质 PRDM9 的结合位点。在此类物种中,PRDM9 的结合亲和力正在快速进化,推动重组景观的快速周转。相比之下,在没有完整 PRDM9 的类群中,例如鸟类和犬科动物,重组事件往往发生在启动子样特征附近,例如转录起始位点和 CpG 岛,并且随着时间的推移,重组率更加稳定。
  • PRDM9 的完整直系同源物在非哺乳动物脊椎动物中的快速进化表明,该蛋白可能在指导哺乳动物体外的重组方面发挥类似的作用。为了测试这一预测,我们重点关注玉米蛇 (Pantherophis guttatus) 的例子,它携带 PRDM9 的单一、完整的直系同源物。在改进玉米蛇参考基因组和注释后,我们根据基因组连锁不平衡模式生成了群体重组图,并从重新测序的谱系中鉴定了一组交叉。
  • 玉米蛇具有多样性的 PRDM9 等位基因。它们预测的结合位点与种群重组率的增加和谱系中的交叉有关,这表明 PRDM9 指定了玉米蛇中一些重组事件的位置。然而,与在依赖 PRDM9 的哺乳动物中观察到的情况相反,重组率也在类似启动子的特征附近增加,并且其影响似乎独立于 PRDM9 的影响。与其他证据一起,特别是偏向基因转换的信号,我们的研究结果表明,PRDM9 结合位点和启动子样特征的重组不一定是相互排斥的机制。此外,PRDM9 结合位点和启动子样特征的相对重要性似乎在大染色体和小染色体之间有所不同。我们认为,ZCWPW2(PRDM9 和可能的其他基因产生的表观遗传标记的读取器)的变化是 PRDM9 结合位点和启动子样区域双重使用的基础。
  • 这些发现表明,具有 PRDM9 的物种的精细重组景观反映了竞争信号之间的拉锯战,其结果在迄今为止研究的哺乳动物中是不平衡的,但在蛇中更是如此。这些结果为哺乳动物和脊椎动物中重组热点如何出现提供了新的认识。它们还说明了对非模式生物的研究如何帮助我们理解基本遗传机制。

基于价值决策的注意力模板学习

Learning attentional templates for value-based decision-making. Cell

本研究中观察猴子大脑皮层变化的技术手段是什么?

  • 注意力过滤感官输入以增强与任务相关的信息。它以代表当前相关刺激特征的“注意力模板”为指导。为了了解大脑如何学习和使用模板,我们训练猴子执行视觉搜索任务,要求它们反复学习新的注意力模板
  • 神经记录发现,模板以结构化的方式在前额叶和顶叶皮层中表示,使得感知上相邻的模板具有相似的神经表示。当任务发生变化时,通过逐步将模板转向奖励功能来学习新的注意力模板。最后,我们发现注意力模板将刺激特征转换为通用的价值表示,无论模板的身份如何,都允许相同的决策机制来部署注意力。
  • 总而言之,我们的结果提供了对大脑学习控制注意力的神经机制以及如何在任务中灵活部署注意力的深入了解。

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基于 hPSC 的微流体神经管样结构

A Patterned Human Neural Tube Model Using Microfluidic Gradients. Nature

  • 人类神经系统可以说是最复杂但组织严密的器官。神经管(NT)是人类神经系统的胚胎前身,其复杂性和组织的基础是在神经管(NT)的区域模式形成过程中奠定的。从历史上看,NT 模式的研究依赖于动物模型来揭示基本原理。最近,基于人类多能干细胞 (hPSC) 的神经发育模型不断出现,包括神经类器官和生物工程 NT 发育模型。然而,现有的基于 hPSC 的模型无法在三维 (3D) 管状几何结构中重现沿头尾 (R-C) 和背腹 (D-V) 轴的神经模式,这是 NT 发育的标志
  • 在此,我们报告了一种基于 hPSC 的微流体 NT 样结构(或 μNTLS),其发展概括了大脑和脊髓(SC)区域以及沿 R-C 和 D-V 轴神经模式的一些关键方面。 μNTLS 用于研究神经元谱系发育,揭示神经嵴 (NC) 祖细胞轴向身份的预模式以及神经中胚层祖细胞 (NMP) 和尾部基因 CDX2 在 SC 和躯干 NC 发育中的功能作用。
  • 我们进一步开发了 D-V 图案的微流体前脑样结构 (μFBLS),其具有空间隔离的背侧和腹侧区域以及分层的顶端基底细胞组织,分别模拟人类前脑皮质和皮质下的发育。 μNTLS 和 μFBLS 共同提供 3D 管腔组织架构,具有类似体内时空细胞分化和组织的功能,有望用于研究人类神经发育和疾病。

使用通用生物传感器平台直接询问上下文相关的 GPCR 活性

Direct interrogation of context-dependent GPCR activity with a universal biosensor platform. Cell

  • G 蛋白偶联受体 (GPCR) 是人类基因组中编码的最大的可药物蛋白家族,但由于缺乏可靠测量其在生理相关环境中细微行为的工具,阻碍了对它们的理解和靶向进展。
  • 在这里,我们开发了一系列紧凑型 ONE 载体 G 蛋白光学 (ONE-GO) 生物传感器构建体,作为一个可扩展的平台,可以方便地部署,以测量几乎任何 GPCR 的高保真度 G 蛋白激活,即使在原代细胞中内源表达时也是如此。
  • 通过表征多种细胞类型(如原代心血管细胞或神经元)中的数十个 GPCR,我们揭示了对 GPCR G 蛋白偶联选择性的分子基础、抗精神病药物对天然 GPCR 变体的药物基因组学特征以及 G 蛋白亚型信号转导的见解内源性 GPCR 的偏差取决于细胞类型或诱导疾病样状态。
  • 总之,这个开源平台可以广泛地直接询问上下文相关的 GPCR 活动。

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CRB1相关的视网膜变性依赖于肠道细菌移位

CRB1-associated retinal degeneration is dependent on bacterial translocation from the gut. Cell

  • Crumbs 同源物 1 (CRB1) 基因与视网膜变性有关,最常见的是莱伯先天性黑蒙 (LCA) 和色素性视网膜炎 (RP)。
  • 在这里,我们证明携带 Crb1 Rd8 突变的小鼠视网膜的特征是病灶内存在细菌。虽然正常的 CRB1 表达在视网膜色素上皮和结肠肠细胞的顶端连接复合体中丰富,但 Crb1 突变却抑制了这两个部位的表达。 Rd8小鼠的外血视网膜屏障和结肠肠上皮屏障随之受损,导致肠道细菌从下消化道(GI)转移到视网膜,导致继发性视网膜变性
  • 全身清除细菌或在结肠中重新引入正常的 Crb1 表达可以挽救 Rd8 突变相关的视网膜变性,但不会逆转视网膜屏障的破坏。
  • 我们的数据阐明了 Crb1 突变相关的视网膜变性的发病机制,并表明抗菌药物有可能治疗这种毁灭性的致盲疾病。

(~ ̄▽ ̄)~ 自然发生的 T 细胞突变增强工程 T 细胞疗法

Naturally occurring T cell mutations enhance engineered T cell therapies. Nature

挺特别的研究思路

  • 过继性 T 细胞疗法在一部分癌症患者中产生了特殊的反应。然而,T 细胞持久性和功能不佳可能会阻碍治疗效果。在人类 T 细胞癌症中,疾病的进化会积极选择突变,从而提高 T 细胞在类似于治疗性 T 细胞所面临的挑战性情况下的适应性。因此,我们推断这些突变可以用来改善 T 细胞疗法。
  • 在这里,我们系统地筛选了 T 细胞肿瘤的 71 个突变对 T 细胞信号传导、细胞因子产生和肿瘤体内持久性的影响。我们在 CD4+ 皮肤 T 细胞淋巴瘤中发现了一种基因融合体 CARD11-PIK3R3,它以抗原依赖性方式增强了几种免疫治疗难治性模型中治疗性 T 细胞的 CARD11-BCL10-MALT1 复合信号传导和抗肿瘤功效
  • 为了强调其安全部署的潜力,表达 CARD11-PIK3R3 的细胞在 T 细胞体内转移后进行了长达 418 天的随访,没有发现恶性转化的证据。
  • 总的来说,我们的结果表明,利用自然发生的突变是探索 T 细胞生物学极限的一种有前途的方法,并发现源自恶性 T 细胞进化的解决方案如何改善广泛的 T 细胞疗法。

识别硬脑膜和大脑之间的直接连接

Identification of direct connections between the dura and the brain. Nature

  • 蛛网膜屏障界定了中枢神经系统和硬脑膜之间的边界。尽管蛛网膜屏障形成了隔离,但中枢神经系统和硬脑膜之间的通讯对于废物清除和免疫监视至关重要。人们对蛛网膜屏障如何平衡分离和交流知之甚少。
  • 在这里,我们利用转录组数据开发了转基因小鼠来检查作为穿过蛛网膜屏障的路线的特定解剖结构。桥静脉在穿过蛛网膜屏障时产生不连续性,形成我们称为蛛网膜袖口出口(ACE)点的结构。 ACE 点形成的开口允许蛛网膜下腔和硬脑膜之间进行液体和分子交换,从而实现脑脊液的引流并限制分子从硬脑膜进入蛛网膜下腔
  • 在健康的人类志愿者中,磁共振成像示踪剂以类似的方式沿着桥静脉进入蛛网膜下腔。值得注意的是,在实验性自身免疫性脑脊髓炎等神经炎症性疾病中,ACE 点还可以实现细胞运输,代表免疫细胞从硬脑膜直接进入蛛网膜下腔的途径。
  • 总的来说,我们的结果表明,ACE 点是小鼠和人类神经免疫通讯解剖学的关键部分,它将中枢神经系统与硬脑膜及其免疫多样性和废物清除系统联系起来。

循环骨髓源性 MMP8 在应激敏感性和抑郁症中的作用

Circulating myeloid-derived MMP8 in stress susceptibility and depression. Nature

  • 社会心理压力对身体有深远的影响,包括免疫系统和大脑。尽管大量的临床前和临床研究已将外周免疫系统的改变与重度抑郁症 (MDD) 等压力相关疾病联系起来,但其潜在机制尚不清楚。
  • 在这里,我们发现,患有 MDD 的人以及慢性社交挫败压力 (CSDS) 后的应激敏感小鼠的血清中,循环骨髓细胞特异性蛋白酶、基质金属蛋白酶 8 (MMP8) 的表达增加。在小鼠中,我们发现这种增加会导致细胞外空间的改变和伏隔核(NAc)的神经生理学变化,以及社会行为的改变。
  • 通过结合质谱流式分析和单细胞 RNA 测序,我们对循环系统和大脑中的免疫细胞进行了高维表型分析,并证明外周单核细胞受到压力的强烈影响。在对压力敏感的小鼠中,在慢性社交失败压力后,循环单核细胞和运输至大脑的单核细胞均表现出 Mmp8 表达增加。我们进一步证明循环 MMP8 直接浸润 NAc 实质并控制细胞外空间的超微结构。消耗 MMP8 可以防止压力引起的社交回避行为以及 NAc 神经生理学和细胞外空间的改变。
  • 总的来说,这些数据建立了一种机制,通过该机制,外周免疫因素可以在压力下影响中枢神经系统的功能和行为。针对特定的外周免疫细胞衍生的基质金属蛋白酶可以成为应激相关神经精神疾病的新治疗靶点。

红豆杉属生物合成酶的表征和异源重组产生浆果赤霉素 III

Characterization and heterologous reconstitution of Taxus biosynthetic enzymes leading to baccatin III. Science

广东省岭南现代农业实验室深圳分中心、农业农村部合成生物学重点实验室、中国农业科学院深圳农业基因组研究所,中国深圳

  • 紫杉醇是众所周知的抗癌化合物。其生物合成涉及高度功能化的二萜类核心骨架(浆果赤霉素 III)的形成以及随后苯基异丝氨酸侧链的组装。尽管经过半个世纪的深入研究,浆果赤霉素 III 的完整生物合成途径仍然未知
  • 在这项工作中,我们在南方红豆杉中鉴定了一种双功能细胞色素 P450 酶 [紫杉烷氧杂环丁烷酶 1 (TOT1)],它可以催化紫杉醇氧杂环丁烷形成中的氧化重排,这代表了以前未知的氧杂环丁烷环形成的酶机制。我们创建了基于紫杉素生物合成途径的筛选策略,并发现了负责 C9 位点 (T9αH1) 紫杉烷氧化的酶。
  • 最后,我们人为地重建了在烟草中生产浆果赤霉素 III 的生物合成途径。

海绵体成纤维细胞介导阴茎勃起

Corpora cavernosa fibroblasts mediate penile erection. Science

  • 阴茎勃起是对性功能至关重要的生理过程,依赖于海绵体 (CC) 海绵状血管床内血流的复杂调节。在松弛的阴茎中,交感神经释放血管收缩剂去甲肾上腺素,维持血管平滑肌细胞强直收缩,限制阴茎血流。性唤起时,副交感神经释放一氧化氮和乙酰胆碱,通过血管平滑肌细胞的松弛介导血管舒张。流入的血液充满CC,导致阴茎勃起。尽管人们认识到内皮细胞和血管平滑肌细胞在勃起过程中的重要性,但 CC 中大量的成纤维细胞在很大程度上被忽视了
  • 成纤维细胞构成了人类 CC 中最大的细胞群,但其生理功能在很大程度上仍未被探索。我们的目的是阐明 CC 成纤维细胞对阴茎血流调节的贡献。通过单细胞基因表达谱和透明组织中的组织学分析对 CC 成纤维细胞进行表征,揭示了它们在勃起组织中的异质性和整合性。利用遗传靶向和光遗传学诱导的成纤维细胞去极化,我们发现成纤维细胞积极参与阴茎血流的调节。此外,通过对负责唤醒的大脑区域进行化学遗传学调节来长期改变勃起频率,我们解决了勃起复发对成纤维细胞数量和血流调节的影响。最后,我们研究了成纤维细胞的数量是否会因衰老而改变,以及成纤维细胞数量的减少如何影响阴茎血流。
  • 我们的研究表明,CC 中的成纤维细胞通过调节去甲肾上腺素的可用性,在支持血管舒张方面发挥着关键作用。该过程的功效取决于成纤维细胞的数量,而成纤维细胞的数量受勃起活动的调节。阴茎勃起会暂时改变整个 CC 中细胞的空间排列,导致成纤维细胞中 Notch 信号传导下调。抑制成纤维细胞中的 Notch 信号传导会导致成纤维细胞数量大幅增加(?),从而导致阴茎异常勃起的持久勃起特征。持续活跃的 Notch 信号传导会减少成纤维细胞数量并降低阴茎血液灌注。提高勃起频率会减少 Notch 信号传导,增加成纤维细胞数量并促进血管舒张。相反,勃起复发的减少会增加Notch信号传导,减少成纤维细胞的数量并减少阴茎的血液灌注。衰老是勃起功能障碍的主要危险因素之一,它会减少阴茎成纤维细胞的数量并限制阴茎的血液灌注。年轻动物阴茎成纤维细胞的减少模仿了老年动物的阴茎血流表型。
  • 成纤维细胞以前被认为是静态的同质细胞,现在正在成为动态的异质细胞群。我们发现 CC 成纤维细胞充当关键的血流调节剂,将血管舒张剂和血管收缩剂去甲肾上腺素之间的平衡转向血管舒张。 Notch 信号传导充当协调成纤维细胞周转、去甲肾上腺素敏感性以及最终勃起过程的中心枢纽。与勃起复发相关的成纤维细胞数量的动态调节强调了勃起功能的可塑性。这种正反馈循环可能会加剧衰老或糖尿病等慢性疾病的勃起功能障碍。事实上,我们对老年动物的观察表明,成纤维细胞数量减少与勃起功能障碍之间存在潜在联系,强调了了解勃起细胞机制的临床意义。
  • 总的来说,这项研究提供了调节阴茎勃起的机制,并为性健康领域的进一步研究奠定了基础。

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(~ ̄▽ ̄)~ 对致癌驱动因素的谱系特异性不耐受限制了组织学转化

Lineage-specific intolerance to oncogenic drivers restricts histological transformation. Science

  • 是什么决定了不同癌症的行为和外观?可能涉及几个因素,包括产生癌症的正常细胞类型(起源细胞)以及在正常细胞转化为癌症过程中发生改变的一组特定基因(尤其是肿瘤抑制基因和原癌基因)。外观和行为的变化以及受影响的基因通常与特定的起源细胞相关,这表明不同的细胞谱系对各种遗传变化表现出不同的反应。背景是关键——并非每个致癌基因都具有广泛的致癌性。某些类型的癌症,例如肺癌和前列腺癌,当它们对靶向治疗产生耐药性时,其外观和行为会发生巨大变化,并表现出改变的基因谱。在肺癌中,这种组织学转化 (histological transformation, HT) 可导致肺腺癌 (LUAD) 转化为与小细胞肺癌 (SCLC) 无法区分的侵袭性神经内分泌癌,后者在治疗上难以抵抗,意味着预后不良。这些事件被认为是脱靶耐药机制,因为最初的致癌驱动途径被认为对肿瘤细胞增殖不再至关重要。因此,一个独特的、独立的驱动程序就出现了。
  • HT 的复杂过程很难在人类受试者中严格表征。但在实验小鼠肺部建立 HT 模型的可能性为研究癌症表型、起源细胞和遗传改变之间的关系提供了机会。为此,我们建议使用基因工程来模拟在人肺 HT 中观察到的事件。我们计划生成由突变激活的表皮生长因子受体(EGFR)基因驱动的 LUAD,然后通过阻断突变 EGFR 基因的功能并引入其他基因(例如癌基因 Myc 和肿瘤)的变化,将这些肿瘤转化为 SCLC。抑制剂 Rb1 和 Trp53。然后我们就能够通过在此过程中进行单细胞 RNA 测序来详细研究 HT。
  • 我们能够在小鼠模型中重建肺HT。然后,我们对三个阶段的转录程序进行了表征:EGFR 驱动的 LUAD 的生长过程;减少致癌 EGFR 后残留的有限疾病;以及肿瘤细胞转化为神经内分泌 SCLC 的过程。通过跟踪不同肺细胞谱系中单一癌基因的表达,我们证明了 HT 过程受到不同细胞类型对不同致癌驱动因素的耐受性的调节。因此,虽然大多数肺细胞对 Myc 的转化具有抵抗力,但神经内分泌细胞对其致癌作用高度敏感。然而,EGFR 突变会损害它们的健康状况。相反,肺泡上皮细胞响应突变的 EGFR 过度生长,但仅受到 Myc 的损害。
  • 在HT过程中,未分化的干细胞样细胞积累,其中一些在SCLC出现时具有神经内分泌特征。这一过程似乎需要丢失两个肿瘤抑制基因 Trp53 和 Rb1,这两个基因在人类 SCLC 中几乎普遍失活。此外,我们发现另一个抑癌基因 Pten 的缺失使得 Myc 能够转变 AT2 谱系。然而,转变为神经内分泌表型需要额外损失 Rb1。这些结果表明 Myc 和 Rb1 都是神经内分泌 HT 的关键调节因子。
  • 通过开发这种新颖的肺HT实验模型,我们概括了复杂的事件序列,这些事件取决于不同细胞谱系对一些已知癌症基因变化的不同反应。这些发现将有助于研究各种细胞类型对与癌发生有关的其他基因变化的反应,并探索使用针对 MYC 的药物治疗侵袭性癌症(例如 SCLC)的策略,而目前尚未获得批准的靶向治疗。

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植物区分不同的光周期来独立控制季节开花和生长

Plants distinguish different photoperiods to independently control seasonal flowering and growth. Science

  • 日长或光周期是季节的稳定指标,生物体可以测量光周期来预测气候的季节变化。在植物中,开花和生长通常受光周期调节,并且光周期开花途径是众所周知的。相比之下,人们对光周期如何调节生长知之甚少,包括所需的测量系统和基因。
  • 光周期开花的研究受益于季节性开花时间明显缺陷的突变体,以及表达受光周期控制并可在不同日长下追踪的基因。我们假设类似的工具将有助于加深对参与光周期生长的基因和测量系统的理解,可能揭示与季节性开花不同的机制。
  • 拟南芥在长日照下生长得更快,因此我们挖掘了在长日照下诱导且正常营养生长所需的基因的转录组数据。我们鉴定出肌醇-1-磷酸合成酶 1 (MIPS1),它编码植物产生肌醇所需的基因,肌醇是控制生长的各种重要细胞过程所需的糖。然后我们发现,MIPS1 表达在长日照期间被诱导,而 mips1 突变体植物在长日照期间而非短日照期间存在生长缺陷。
  • 由于开花光周期测量系统已在植物中得到表征,因此我们测试了我们的生长突变体是否处于相同的途径。我们发现mips1突变体没有开花缺陷,光周期开花突变体没有生长缺陷,这一结果得到了mips1和光周期开花突变体双突变体的证实。这些实验表明,光周期开花和生长在遗传上是可分离的,并且控制开花的光周期测量系统并不控制光周期生长。进一步的实验表明,MIPS1 的表达和功能受到生物钟控制的代谢日长测量系统的调节。通过在一天中改变光强度同时保持积分强度,我们证明了光周期生长和 MIPS1 功能是由光合周期控制的,而开花是由完全不同的光周期控制的。
  • 我们的结果表明,植物可以在自然日周期中测量两种不同的光周期。它们可以通过低光检测感光系统检测绝对光周期来控制开花时间。同时,他们可以测量光合作用周期作为代谢日长来控制生长。这使得植物能够独立协调季节性发育过程。这项工作开启了多个光周期测量系统可以在生物体中并行运行以精确调节各种季节过程的可能性。

(~ ̄▽ ̄)~ 人类本质无序蛋白质组的构象集合

Conformational ensembles of the human intrinsically disordered proteome. Nature

不错的研究发现

丹麦哥本哈根大学结构生物学和核磁共振实验室、林德斯特罗姆朗蛋白质科学中心的Giulio Tesei团队

  • 本质上无序的蛋白质和区域(统称为 IDR)普遍存在于所有生命王国的蛋白质组中,有助于塑造生物功能并与多种疾病有关。 IDR 填充了多种瞬时形成的结构,并且违背了传统的序列-结构-功能关系。蛋白质科学的发展使得在蛋白质组规模上预测折叠蛋白质的三维结构成为可能。相比之下,人们对 IDR 的构象特性缺乏了解,部分原因是无序蛋白质的序列保守性较差,而且只有少数蛋白质经过实验表征。由于无法预测整个蛋白质组中 IDR 的结构特性,限制了我们对 IDR 的功能作用以及进化如何塑造它们的理解。
  • 作为对先前单个 IDR 结构研究的补充,我们开发了一种有效的分子模型来生成 IDR 的构象集合,从而根据序列预测其构象特性。
  • 在这里,我们使用这个模型来模拟人类蛋白质组中几乎所有的 IDR。通过检查 28,058 个 IDR 的构象集合,我们展示了链压缩如何与细胞功能和定位相关。我们深入了解序列特征如何与链压缩相关,并使用根据我们的模拟数据训练的机器学习模型,显示直系同源物的构象特性的保守性。我们的结果概括了之前对单个蛋白质系统的研究的观察结果,并举例说明了如何在蛋白质组规模上将构象整体与细胞功能和定位、氨基酸序列、进化保守性和疾病变异联系起来。
  • 我们免费提供的构象特性数据库将鼓励进一步的实验研究,并能够生成有关 IDR 的生物学作用和进化的假设。

人类言语产生的单神经元元件

Single-neuronal elements of speech production in humans. Nature

  • 人类能够产生极其多样化的发音运动组合来产生有意义的语音。这种编排特定语音序列及其在亚秒级时间尺度上的音节化和变形的能力使我们能够产生数千个单词的发音,并且是语言的核心组成部分。然而,我们在言语过程中计划和产生单词的基本细胞单元和结构仍然很大程度上未知。
  • 在这里,利用能够在人类皮层柱上进行采样的急性超高密度神经像素记录,我们发现了主导语言的前额叶皮层中的神经元,这些神经元编码了有关自然语音生成过程中计划单词的语音排列和组成的详细信息。这些神经元代表了发声之前发音事件的特定顺序和结构,并反映了语音序列分割成不同音节的情况。他们还准确地预测了即将出现的单词的语音、音节和形态成分,并显示出时间顺序的动态。
  • 我们展示了这些细胞混合物如何沿着皮质柱广泛组织,以及它们的活动模式如何从关节计划过渡到生产。我们还演示了这些细胞如何在感知过程中可靠地跟踪辅音和元音的详细组成,以及它们如何区分与说话相关的过程和与听力相关的过程。
  • 总之,这些发现揭示了人类前额叶神经元语音表征的显着结构化组织和编码级联,并证明了可以支持语音产生的细胞过程。

基质粘弹性促进肝硬化前肝癌进展

Matrix viscoelasticity promotes liver cancer progression in the pre-cirrhotic liver. Nature

  • 2 型糖尿病是肝细胞癌 (HCC) 的主要危险因素。细胞外基质 (ECM) 力学的变化有助于癌症的发展,而硬度的增加已知会促进肝硬化条件下 HCC 的进展。 2 型糖尿病的特点是 ECM 高级糖基化终产物 (advanced glycation end-products, AGE) 的积累;然而,这对非肝硬化情况下的 HCC 有何影响尚不清楚。
  • 在这里,我们发现,在患者和动物模型中,AGE 促进胶原蛋白结构的变化并增强 ECM 粘弹性,具有更大的粘性耗散和更快的应力松弛,但不会改变刚度。高 AGE 和粘弹性与致癌 β-连环蛋白信号相结合可促进 HCC 诱导,而抑制 AGE 产生、重建 AGE 清除受体 AGER1 或破坏 AGE 介导的胶原交联可降低粘弹性和 HCC 生长。
  • 基质分析和计算模型表明,AGE 捆绑的胶原蛋白基质的互连性较低,以较短的纤维长度和较大的异质性为标志,可增强粘弹性。从机制上讲,动物研究和 3D 细胞培养表明,增强的粘弹性通过整合素-β1-tensin-1-YAP 机械传导途径促进 HCC 细胞增殖和侵袭。
  • 这些结果表明,AGE 介导的结构变化增强了 ECM 粘弹性,并且粘弹性可以促进体内癌症进展,与硬度无关。

表观遗传屏障决定了人类神经元成熟的时间

An epigenetic barrier sets the timing of human neuronal maturation. Nature

不错的发现

美国纪念斯隆凯特琳癌症中心干细胞生物学和发育生物学项目中心Lorenz Studer团队

  • 与大多数其他物种相比,人类大脑的发育速度非常缓慢。皮质神经元的成熟特别缓慢,需要数月至数年才能发育成成人功能。值得注意的是,这种延长的时间在源自人类多能干细胞 (hPSC) 的皮层神经元中在体外分化过程中或移植到小鼠大脑后得以保留。这些发现表明细胞内在时钟的存在决定了神经元成熟的速度,尽管该时钟的分子性质仍然未知。
  • 在这里,我们确定了一个表观遗传发育程序,它设定了人类神经元成熟的时间。首先,我们开发了一种基于人类多能干细胞的方法来同步体外皮质神经元的诞生,这使我们能够定义形态、功能和分子成熟的图谱。我们观察到成熟程序的缓慢展开,受到特定表观遗传因素保留的限制。皮质神经元中一些因子功能的丧失会导致性早熟。在祖细胞阶段短暂抑制 EZH2、EHMT1 和 EHMT2 或 DOT1L,可促使新生神经元在分化后快速获得成熟特性。
  • 因此,我们的研究结果表明,人类神经元成熟的速度是在神经发生之前通过在祖细胞中建立表观遗传屏障而设定的。从机制上讲,这一屏障使转录成熟程序保持在平衡状态,并逐渐释放,以确保人类皮质神经元成熟的时间延长。

7-脱氢胆固醇是铁死亡的内源性抑制剂

7-Dehydrocholesterol is an endogenous suppressor of ferroptosis. Nature

  • 铁死亡是细胞死亡的一种形式,它不仅作为根除特定肿瘤实体的一种手段而受到广泛关注,而且还因为它为肿瘤利用代谢适应来抵消磷脂氧化提供了不可预见的见解。
  • 在这里,我们鉴定了 7-脱氢胆固醇还原酶 (DHCR7) 的促凋亡活性及其底物 7-脱氢胆固醇 (7-DHC) 的意外促存活功能。尽管之前的研究表明,高浓度的 7-DHC 通过促进脂质过氧化而对发育中的神经元具有细胞毒性,但我们现在表明,7-DHC 的积累赋予癌细胞强大的促生存功能。由于其对过氧自由基的反应性远超优异,7-DHC 可有效保护(磷酸)脂质免遭自动氧化和随后的碎裂。
  • 我们在神经母细胞瘤和Burkitt淋巴瘤异种移植物中进行了验证,证明 7-DHC 的积累能够诱导这些肿瘤向铁死亡抵抗状态转变,最终导致更具侵袭性的表型。
  • 总之,我们的研究结果提供了令人信服的证据,证明 7-DHC 具有尚未被认识的抗铁死亡活性,作为一种细胞内在机制,癌细胞可以利用该机制来逃避铁死亡。

PARP1-DNA 共缩合驱动 DNA 修复位点组装以防止断裂的 DNA 末端分离

PARP1-DNA co-condensation drives DNA repair site assembly to prevent disjunction of broken DNA ends. Cell

  • DNA 双链断裂 (DSB) 在 DSB 位点进行修复。 DSB 位点如何组装以及如何防止断裂的 DNA 分离尚不清楚。
  • 在这里,我们发现断裂 DNA 的突触是由 DSB 传感器蛋白聚(ADP-核糖)(PAR)聚合酶 1(PARP1)介导的。使用自下而上的生物化学,我们重建了功能性 DSB 位点,并表明 DSB 位点是通过 PARP1 多聚体与 DNA 共缩合形成的。共缩合物施加机械力将 DNA 末端保持在一起,并具有酶活性以促进 PAR 合成。
  • PARylation 促进 PARP1 从 DNA 末端释放并招募效应子,例如肉瘤中的 Fused,它可以稳定断裂的 DNA 末端,防止分离,揭示精心策划的事件顺序,为断裂的 DNA 修复做好准备。
  • 我们提供了 DSB 凝聚体分层组装的综合模型,以解释 DNA 末端突触和用于 DNA 损伤修复的效应蛋白的募集。

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大肠杆菌中用于抑制突变体接管的合成分化电路

A synthetic differentiation circuit in Escherichia coli for suppressing mutant takeover. Cell

以色列-魏茨曼科学研究所-分子细胞生物学系Uri Alon团队

  • 分化对于多细胞性至关重要。然而,它本质上容易受到无法分化的突变细胞的影响。这些突变体通过过度的自我更新战胜了正常细胞。目前尚不清楚什么机制可以抵抗这种突变体扩张。
  • 在这里,我们通过在大肠杆菌中设计一个合成分化电路来展示一种解决方案,该电路通过双相适应策略来选择这些突变体。该电路可调节干细胞、祖细胞和分化细胞的合成类似物的生产。它通过将分化与必需酶的产生结合起来来抵抗突变,从而使非分化突变体处于不利地位
  • 该电路在长期演化中选择并保持正分化率。令人惊讶的是,在生长条件发生巨大变化的情况下,这一比率仍然保持不变。我们发现转运扩增细胞(快速生长的祖细胞)是这种环境稳健性的基础。
  • 我们的结果提供了对分化稳定性的深入了解,并展示了一种设计进化稳定的多细胞群落的强大方法。

通过单个孩子的眼睛和耳朵获得扎根的语言

Grounded language acquisition through the eyes and ears of a single child. Science

看上去是一个比较简单的思路

  • 从 6 到 9 个月大左右开始,孩子们开始学习第一个单词,将口语单词与视觉对应单词联系起来。这些知识中有多少可以通过相对通用的学习机制从感觉输入中学习,有多少需要更强的归纳偏差?
  • 使用一名 6 至 25 个月大的儿童的纵向头戴式摄像机记录,我们在 61 小时的相关视觉语言数据流上训练了一个相对通用的神经网络,学习基于特征的表示和跨模式关联。我们的模型获取了儿童日常经历中存在的许多单词指涉映射,能够零样本概括新的视觉指涉,并调整其视觉和语言概念系统。
  • 这些结果表明,如何通过联合表征和从一个孩子的输入中进行联想学习来学习扎根词义的关键方面。

CA1 锥体细胞的局部激活诱导 theta 相进动

Local activation of CA1 pyramidal cells induces theta-phase precession. Science

  • 海马 theta 相进动参与时空编码和生成多神经尖峰序列,但进动如何起源仍悬而未决。
  • 为了确定进动是否可以直接在海马区 CA1 中产生并消除多种竞争机制的歧义,我们使用闭环光遗传学在线性轨道上奔跑的小鼠的锥体细胞中施加人工位置场。超过三分之一的 CA1 人工场表现出持续整个 θ 周期的合成进动。相比之下,顶叶皮层中的人工场没有表现出合成进动。
  • 这些发现与基于遗传、双输入、扩散激活、抑制-兴奋求和或体细胞-树突竞争的进动模型不相容。因此,进动发生器位于 CA1 本地。

III-B 型 CRISPR-Cas 蛋白水解裂解级联

Type III-B CRISPR-Cas cascade of proteolytic cleavages. Science

  • 环状寡腺苷酸的生成以及随后携带感觉域的蛋白质的变构激活是 III 型 CRISPR-Cas 系统的显着特征。
  • 在这项工作中,我们描述了来自 Haliangium ochraceum 的 III-B 型系统的一组相关基因,该系统包含两种半胱天冬酶样蛋白酶:SAVED-CHAT 和 PCaspase(原核半胱天冬酶),它们选自基于环状寡核苷酸的抗噬菌体信号传导系统(CBASS)。
  • 环三腺苷单磷酸 (AMP) 诱导的 SAVED-CHAT 寡聚化会激活 CHAT 结构域的蛋白水解活性,从而特异性裂解并激活 PCaspase。随后,激活的 PCaspase 会裂解大量蛋白质,从而在大肠杆菌体内产生强烈的干扰表型。
  • 总而言之,我们的研究结果揭示了基于 CRISPR-Cas 的靶标 RNA 检测如何触发 Caspase 相关蛋白水解活性的级联反应。

海马单神经元投影的全脑空间组织

Whole-brain spatial organization of hippocampal single-neuron projectomes. Science

  • 在大脑电路中,单个神经元可以将输出信号广播到位于附近或远处区域的其他神经元。因此,了解单细胞水平上轴突投射的空间组织对于阐明各种大脑功能背后的神经回路至关重要。海马体(HIP)作为学习、记忆、认知、应激反应和情绪行为所必需的大脑结构,与皮质、丘脑、下丘脑、嗅觉区和杏仁核等多个大脑区域广泛相连。然而,目前尚不清楚单个 HIP 神经元如何投射到全脑目标区域,以及如何通过 HIP 内的体细胞位置来指定单个神经元投射组。
  • 为了重建小鼠 HIP 的单神经元投影组,我们将稀疏标记方法与荧光显微光学切片断层扫描相结合,重建了单个神经元的体细胞、轴突乔木和树突。我们使用了多种分析工具进行投影组分析,并创建了最先进的网络界面来可视化投影组数据。
  • 我们创建了一个开放且综合的数据库,其中包含整个 HIP 中的 10,100 个单神经元投影组,该数据库允许对重建的全脑投影组进行交互式查询、可视化和分析。我们根据轴突形态和全脑目标区域,将 HIP 神经元分为 341 种投射模式,然后分为 43 种投射组亚型。
  • 我们的研究揭示了以前未知的轴突投影模式、HIP 子域内目标依赖性体细胞分布、双半球投影的一般规则、苔藓纤维和谢弗络脉的轴突方向规则,以及轴突乔木和沿 HIP 轴的体细胞位置之间的地形相关性。
  • 单神经元投影组分析提供了有关单细胞分辨率的轴突投影模式的前所未有的信息,并阐明了 HIP 神经元全脑连接的组织原理。这些知识可以进一步与基因表达数据相结合,以定义 HIP 神经元亚型,并作为理解其多样化和协调功能的结构基础。

(~ ̄▽ ̄)~ 激酶受损的 BTK 突变对临床阶段 BTK 和 IKZF1/3 降解剂 NX-2127 敏感

Kinase-impaired BTK mutations are susceptible to clinical-stage BTK and IKZF1/3 degrader NX-2127. Science

比较经典的“新药新机制”的研究框架

  • 布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 是 B 细胞受体 (BCR) 信号级联中的一种非受体激酶,对于 B 细胞的存活至关重要。因此,慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 和其他 B 细胞癌症对 BTK 的抑制敏感。 BTK 的共价和非共价抑制剂彻底改变了这些癌症的治疗方法。因此,了解 BTK 获得性突变赋予耐药性的机制并开发新疗法来克服耐药性至关重要。
  • 我们最近发现 BTK 突变可对共价和非共价 BTK 抑制剂产生耐药性。在这项研究中,我们发现一组突变体会损害 BTK 激酶活性,尽管它们仍然启用下游 BCR 信号传导。因此,我们着手了解 BTK 的非酶功能,并探索靶向蛋白质降解以克服突变体 BTK 的致癌支架功能。这项工作包括在 NX-2127(一种一流的 BTK 降解剂 (NCT04830137))的 1 期临床试验中评估 CLL 患者的 BTK 降解情况。
  • BTK 酶活性测定显示,BTK 中的耐药突变分为两个不同的组:激酶活性和激酶失活。激酶失活的 BTK L528W (Leu528→Trp) 的免疫沉淀质谱分析揭示了 BTK 的支架功能,其下游信号传导和存活依赖于与激酶受损的 BTK 蛋白形式结合的替代激酶。
  • 为了靶向 BTK 的非酶功能,我们开发了 NX-2127,这是一种异双功能分子,它与泛素-蛋白酶体系统结合,同时结合 BTK 和 cereblon E3 泛素连接酶复合物,诱导 IKZF1/3 等的多泛素化和蛋白酶体依赖性降解。突变体 BTK 的复发耐药形式。
  • 在 NX-2127 的 1 期临床试验中,NX-2127 对 BTK 降解的活性在接受治疗的 CLL 患者中得到了进一步证实,其中实现了 >80% 的 BTK 降解,并且在 79% 的可评估患者中也看到了临床反应,独立突变体 BTK 基因型。
  • 总之,我们发现 BTK 抑制剂抗性突变分为两个不同的功能类别。激酶受损的 BTK 突变体会禁用 BTK 激酶活性,同时促进与其他激酶的物理相互作用,以维持下游 BCR 信号传导。 BTK 的这种支架功能被 NX-2127 破坏,NX-2127 是一种有效的 BTK 降解剂,无论突变的 BTK 功能类别如何,NX-2127 对复发和难治性 CLL 患者都显示出有希望的反应。

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水解核酸内切核酶可编程用于序列特异性 DNA 切割

Hydrolytic endonucleolytic ribozyme (HYER) is programmable for sequence-specific DNA cleavage. Science

清华大学生命科学学院Jun-Jie Gogo Liu团队

  • 核酶在多种生化过程中发挥催化作用。 II 族 (GII) 内含子核酶是经过充分研究的催化剂,可在内含子编码蛋白 (IEP) 的帮助下通过酯交换作用进行剪接和逆转座。当不提供 IEP 时,GII 内含子可以通过水解裂解其前体 RNA 靶标,形成成熟的线性核酶。这些核酶还对 RNA 或 DNA 修饰的 RNA 底物表现出水解核酸内切酶活性。然而,在报道的内含子核酶中很少观察到纯 DNA 的实质性水解切割。这些线索表明,由“繁殖”反转录转座子编码的未表征的内含子核酶,尤其是那些天然缺乏 IEP 成分的内含子核酶,可能具有通过水解切割纯 DNA 靶标的潜力。这些假设的核酶被称为水解核酸内切核酶(HYER)。如果可行的话,基于 RNA 的 HYER 可用于基因编辑,扩展目前由 TALEN 和 CRISPR-Cas 等蛋白酶建立的工具箱
  • 在我们的初步观察中,几个紧凑的无ORF GII-C内含子在其常驻基因组中显示出多个拷贝,这表明这些内含子可能对基因组增殖(包括靶DNA识别和切割反应)具有活性。生物信息挖掘将许多“繁殖”的无 ORF GII-C 内含子识别为 HYER 候选者。生化测定证实了 HYER 对 RNA 和 DNA 底物的水解裂解活性。 HYER 在细菌和哺乳动物细胞中都具有 DNA 切割活性。冷冻电镜分析揭示了 HYER 的高分辨率结构,阐明了其催化机制并为工程提供了结构见解。
  • 利用已报道的 GII-C 内含子中核心结构域 I 至 III 和 V 至 VI 的一级序列和二级结构特征,我们构建了用于系统挖掘的协方差模型,并从公共细菌基因组中鉴定了 93 个 HYER 候选者。合理选择九个候选者(HYER 1 至 9)进行实验表征。 HYER 1 至 6 在体外表现出序列特异性核酸内切酶活性。生化筛选表明,高活性的 HYER1 和 HYER2 都是 Mg2+ 依赖性水解核酶,可在多种生化条件下切割 DNA 靶标,包括各种温度(25° 至 50°C)和钾浓度(10 至 500 mM) 。值得注意的是,HYER1 和 HYER2 对大肠杆菌中的质粒干扰具有活性。在含有框架外嘌呤霉素基因的报告细胞系中,HYER1 可以产生基因组 dsDNA 断裂并产生 DNA 插入和缺失,以恢复嘌呤霉素抗性。
  • 单粒子冷冻电镜分析表明,HYER1 通过两个单体之间的回文和 A 堆积相互作用介导形成 C2 对称同二聚体。每个 HYER1 单体均包含一个 6 核苷酸 (nt) 目标识别位点 (TRS) 和一个用于捕获和切割 DNA 底物的水解口袋。 HYER2不具有回文结构,具有单体结构,并包含与HYER1单体单元高度相同的催化口袋。 HYER TRS 和 DNA 靶标之间的完全互补对于有效切割至关重要。修改后的 TRS 可以重定向 HYER 以切割不同的 DNA 靶标。
    探索了三种旨在提高 HYER1 的 DNA 靶向性能的合理设计。延长 TRS 提高了 HYER1 的 DNA 识别特异性,但降低了切割活性。插入 14 nt 的募集序列 (RS)(该序列与 TRS 顺序较远但在空间上邻近)增加了 HYER1 的 DNA 识别长度和切割活性。回文突变使 HYER1 形成异二聚体,该异二聚体可以携带两个不同的 TRS,并生成可定制的 dsDNA 断裂,裂解产物带有 5′ 突出端、平端或 3′ 突出端。
  • 我们发现 HYER 作为序列特异性和水解核酸内切酶。 HYER1 在细菌细胞中表现出质粒干扰活性,在哺乳动物细胞中表现出基因组编辑能力。冷冻电镜分析揭示了 HYER1 的同源二聚体结构,它通过 TRS 捕获互补 DNA 靶标,并利用水解机制切割靶标。 TRS 延伸、RS 插入和异二聚化提高了 HYER1 靶向 DNA 的特异性和灵活性。作为一种基于RNA的DNA操作平台,HYER具有高度可编程性,并具有在多种遗传场景中进一步开发和利用的潜力。

血压脉动通过机械敏感离子通道调节中枢神经元活动

Blood pressure pulsations modulate central neuronal activity via mechanosensitive ion channels. Science

德国雷根斯堡大学动物研究所神经生理学组Veronica Egger团队

挺特别的研究发现

  • 神经电振荡被认为是大脑处理信息的基础。各种振荡模式反映了局部或全脑网络中的处理,并且自发发生或与感觉和认知处理相关。越来越多的证据表明,这种神经振荡也可以通过身体节律的内感受来调节,例如呼吸或心跳。内感受是对内部身体信号的感知,而不是对外部世界的感官知觉,从而告知大脑有关有机体的状态。
  • 为了研究受限网络内局部振荡的机制,我们开发了大鼠嗅球的半完整制剂——大脑中嗅觉处理的第一站,以其强烈的振荡活动而闻名。在这种类型的简化准备中,没有心脏、肺或其他大脑区域的输入,球的脉管系统通过蠕动泵灌注人造血液。该泵在脑血管系统内产生压力脉动,在我们的设置中,该压力脉动恰好符合体内心跳引起的颅内压脉动的生理范围。值得注意的是,这些泵引起的机械脉动精确地伴随着源自二尖瓣细胞(嗅球的主要神经元)的局部电场振荡。根据最近关于大脑主要神经元子集中机械敏感离子通道表达的证据,我们假设这些神经元可能能够直接感知与心跳相关的血管血压脉动。
  • 泵引起的压力脉动为二尖瓣细胞内的机械感觉转导途径提供了足够的刺激。这种转导是由快速兴奋性机械敏感离子通道(很可能是 Piezo2)介导的,这些离子通道存在于二尖瓣细胞的子集中。在许多其他身体组织中,Piezo2 已被证明有助于检测相似频率范围内的振动。它的门控特性很可能是压力刺激的正弦波形转变为我们在准备过程中观察到的更复杂的局部场振荡波形的基础。尽管这种快速转导途径不涉及突触传递,但血管压力脉动节律带动了二尖瓣细胞的自发尖峰活动。因此,机械感觉转导对尖峰计时产生直接调节影响
  • 这条通路能否让大脑感知体内的心跳?在清醒的小鼠中,我们发现神经元尖峰活动实际上是由心跳调节的,约 15% 的嗅球神经元受到这种节奏的影响,大部分在 20 毫秒内。这种效应比已知的神经元活动与呼吸节律的耦合要弱得多,这解释了为什么直到现在还没有观察到这种效应。我们在海马体和前额皮质中也观察到类似的心跳诱导的神经元活动调节。
  • 内感受在大脑功能中的作用是当前神经科学的主要挑战之一。在人类中,最近的实验证据支持心动周期对自主和有意识的感知和认知的调节。尽管这种调节部分是由源自主动脉压力感受器的经典上行多突触通路介导的,但目前的结果表明,心跳引起的脑血管搏动可以通过机械敏感通道的激活直接影响中枢神经元活动。尽管目前这条直接通路的功能还处于猜测阶段,但我们提出,全脑的“心跳前哨神经元”网络介导认知、情绪和自主状态的内感受调节。例如,某些唤醒状态的发生可能与该网络的激活相关。我们的发现为内感受体脑轴增加了一条快速传输线,使中枢神经元可以感受到大脑内的脉冲。

小胶质细胞在胎儿大脑形态发生过程中保持结构完整性

Microglia maintain structural integrity during fetal brain morphogenesis. Cell

  • 小胶质细胞 (MG) 是大脑中的巨噬细胞,通过多种细胞状态在健康和疾病中发挥重要作用。虽然胚胎 MG 在细胞分布和转录组状态方面表现出很大的异质性,但它们的功能仍然很少被表征。
  • 在这里,我们发现了 MG 在维持两个胎儿皮质边界结构完整性中的作用。在不同方向生长的结构之间的边界处,胚胎 MG 积聚,表现出类似于出生后轴突束相关小胶质细胞 (ATM) 的状态,并部分通过涉及 ATM 的机制阻止微腔进展为大空洞病变-因子Spp1。 MG 和 Spp1 还有助于病变的快速修复,共同突出了保护胎儿大脑免受生理形态发生应激和损伤的保护功能。
  • 因此,我们的研究强调了胚胎 MG 和 Spp1 在形态发生过程中维持结构完整性的关键作用,这对我们理解 MG 功能和大脑发育具有重大意义。

粘连蛋白和 DNA 复制的协调作用

Coordination of cohesin and DNA replication observed with purified proteins. Nature

  • 两个新复制的基因组 DNA 通过环形粘连蛋白复合物结合在一起,以确保细胞分裂过程中基因组的忠实继承。粘连蛋白通过在 DNA 复制过程中拓扑捕获两个姐妹 DNA 来介导姐妹染色单体的内聚力,但人们对如何在复制叉处建立内聚力知之甚少。
  • 在这里,我们通过使用纯化的蛋白质重建功能复制体来研究粘连蛋白和复制之间的相互作用。一旦 DNA 在复制前被包围,粘连蛋白环就会适应整个复制,从起始到终止,从而导致新合成 DNA 的拓扑捕获。这表明拓扑粘连蛋白负载是应对复制的关键分子先决条件。矛盾的是,拓扑负载本身具有高度的速率限制,并且在有复制能力的生理盐浓度下几乎不会发生。这种不一致可以通过复制体相关的粘合建立因子 Chl1 解旋酶和 Ctf4 来解决,它们在持续复制期间特别促进粘合蛋白加载。
  • 因此,我们发现模拟 DNA 解旋状态的气泡 DNA 会诱导拓扑粘连蛋白负载,而 Chl1 进一步促进这一过程。因此,我们提出,当粘连蛋白遇到由包括复制在内的酶活性驱动的解开DNA结构时,它会将最初的静电DNA结合模式转变为拓扑拥抱模式。
  • 总之,我们的结果显示了粘连蛋白最初如何响应复制,并为建立姐妹染色单体粘连提供了分子模型。

系列研究-HIV衣壳模拟FG-核孔蛋白的核转运蛋白接合

The HIV capsid mimics karyopherin engagement of FG-nucleoporins. Nature

  • HIV 可以感染非分裂细胞,因为病毒衣壳可以克服核孔复合物的选择性屏障,并将基因组直接递送到细胞核中。值得注意的是,完整的 HIV 衣壳比核孔扩散屏障规定的尺寸限制大 1,000 倍以上。核孔中央通道中的这一屏障由本质上无序的核孔蛋白结构域组成,富含苯丙氨酸-甘氨酸 (FG) 二肽。通过多价 FG 相互作用,细胞核转运蛋白及其结合的货物在此阶段溶解以驱动核细胞质运输。
  • 通过对核孔复合物进行体外解剖,我们发现 HIV 衣壳表面的口袋与多个核孔蛋白的 FG 基序类似地相互作用,并且这种相互作用允许衣壳穿透 FG-核孔蛋白凝聚物。这种核转运蛋白拟态模型解决了HIV衣壳在核进入中的作用的关键概念挑战,并解释了比任何已知细胞货物大得多的外源实体如何能够非破坏性地突破核膜。

系列研究-HIV-1衣壳像转运受体一样进入核孔的FG相

HIV-1 capsids enter the FG phase of nuclear pores like a transport receptor. Nature

  • HIV-1 感染需要病毒基因组进入核。先前的证据表明,这种进入是通过核孔复合体(NPC)进行的,120 × 60 nm的衣壳挤压通过大约60nm宽的中央通道1并穿过NPC的渗透屏障。该屏障可被描述为 FG 相 ,它由相互作用的苯丙氨酸-甘氨酸 (FG) 重复序列 3 组装而成,并且选择性地可渗透核转运受体 (NTR) 捕获的货物。
  • 在这里,我们证明 HIV-1 衣壳组件可以以不依赖于 NTR 的方式有效地靶向 NPC,并直接与几种类型的 FG 重复序列结合,包括形成屏障的粘性重复序列。与 NTR 一样,衣壳很容易分割成体外组装的粘性 FG 相,可用作 NPC 模拟物,并排除更小的惰性探针,例如 mCherry。事实上,衣壳组装大大增强了衣壳蛋白进入此类 FG 相的能力,这也允许封装的客户进入。因此,我们的数据表明,HIV-1 衣壳的行为类似于 NTR,其内部充当货物容器。由于反式作用 NTR 的衣壳涂层会使直径增加 10 nm 或更多,因此我们认为这种“自移位”衣壳破坏了 NPC 支架施加的尺寸限制,从而绕过了病毒感染的有效屏障。

受体相关激酶控制植物-真菌共生中的脂质供应程序

Receptor-associated kinases control the lipid provisioning program in plant–fungal symbiosis. Science

  • 植物和丛枝菌根(AM)真菌之间的互惠关系需要真菌共生体的细胞内适应和通过脂质供应的维持。通过溶素基序 (LysM) 受体样激酶和富含亮氨酸的重复受体样激酶的共生信号不会引起 INFECTIONS 2 (DMI2) 激活转录程序,这些转录程序是真菌穿过表皮和适应皮质细胞的基础。
  • 我们发现,细胞周期蛋白依赖性激酶样 (CKL) 家族的两种蒺藜苜蓿皮质细胞特异性膜结合蛋白与 DMI2 和 LysM 受体激酶子集相关,并且是 DMI2 和 LysM 受体激酶子集的磷酸化底物。 CKL1 和 CKL2 是 AM 共生和控制转录因子表达所必需的,这些转录因子调节部分脂质供应程序。脂质供给的开始与丛枝分枝和减少的丛枝菌根 1 (RAM1) 调节子相结合,以实现完全的内共生体调节。

建立合成正交复制系统可以加速大肠杆菌的进化

Establishing a synthetic orthogonal replication system enables accelerated evolution in E. coli. Science

  • 生物体新功能的进化是缓慢的,并且从根本上受到其临界突变率的限制。
  • 在这里,我们在大肠杆菌中建立了稳定的正交复制系统(orthogonal replication system)。正交复制子可以携带至少 16.5 KB 的不同货物,并且不被宿主聚合酶复制,而是被正交 DNA 聚合酶 (O-DNAP) 选择性复制,而正交 DNA 聚合酶不复制基因组。我们设计了突变型 O-DNAP,可以选择性地将正交复制子的突变率提高两到四个数量级
  • 我们通过在 12 天内将替加环素耐药性提高 150 倍,展示了我们的系统在加速持续进化方面的实用性。从 GFP 变体开始,我们在 5 天内将细胞荧光增强了 1000 倍。

转录因子 ZEB2 驱动年龄相关 B 细胞的形成

The transcription factor ZEB2 drives the formation of age-associated B cells. Science

中国上海市风湿病研究所Nan Shen团队

  • 年龄相关 B 细胞 (ABC) 在感染、衰老和自身免疫过程中积累,促进狼疮发病。
  • 在这项研究中,我们筛选了驱动 ABC 形成的转录因子,发现锌指 E 盒结合同源框 2 (ZEB2) 是人类和小鼠 ABC 体外分化所必需的。 ZEB2 单倍体不足的个体和 B 细胞中缺乏 Zeb2 的小鼠中 ABC 减少。
  • 在患有 Toll 样受体 7 (TLR7) 驱动的狼疮的小鼠中,ZEB2 对于 ABC 形成和自身免疫病理学至关重要。 ZEB2 与 +20-kb 肌细胞增强因子 2b (Mef2b) 的内含子增强子结合,抑制 MEF2B 介导的生发中心 B 细胞分化并促进 ABC 形成。 ZEB2 还针对对 ABC 规范和功能重要的基因,包括 Itgax。
  • ZEB2 驱动的 ABC 分化需要 JAK-STAT(Janus 激酶信号转导器和转录激活剂),而 JAK1/3 抑制剂治疗可减少自身免疫小鼠和患者中 ABC 的积累。
  • 因此,ZEB2 成为 B 细胞自身免疫的驱动因素。

通过长期细菌进化改变突变的适应性效应

Changing fitness effects of mutations through long-term bacterial evolution. Science

美国哈佛医学院生物医学信息学系和系统药理学实验室Michael Baym团队

  • 新突变的适应性效应的分布塑造了进化,但观察它如何随着生物体的适应而变化是具有挑战性的。
  • 利用跨越 50,000 代进化的大肠杆菌谱系,我们量化了每个基因中插入突变的适应性效应
  • 从宏观上看,随着时间的推移,有害突变的比例几乎没有变化,而有益的突变则急剧下降,接近指数分布。从微观上看,个体基因必要性的变化和有害影响常常同时发生。结构变化只能部分解释重要性的改变。有益突变的特性和效应大小随着时间的推移而迅速变化,但由于功能丧失突变的重要性,许多选择目标仍然是可预测的。
  • 总而言之,这些结果揭示了突变适应度效应的动态本质(但统计上可预测)。

微生物群诱导的肠道补体可对抗病原体并保护共生体

Gut complement induced by the microbiota combats pathogens and spares commensals. Cell

挺特别的研究结论

  • 一般来说,补体系统以其快速反应消除血液中的微生物而闻名。然而,对于肠粘膜表面的功能性补体系统知之甚少
  • 在此,我们报告了补体成分 3 (C3) 在肠道中的局部合成,主要由基质细胞进行。 C3 在共生定植时表达,并受健康人和小鼠微生物群组成的调节,导致个体宿主特定的管腔 C3 水平。肠道中缺乏膜攻击复合物 (MAC) 成分,确保 C3 沉积不会导致共生体裂解。病原体感染触发免疫系统将中性粒细胞募集到感染部位以清除病原体。基础 C3 水平与预防肠道感染直接相关。
  • 我们的研究揭示了肠道补体系统作为一种先天免疫机制,充当着警惕的哨兵,对抗病原体并保护共生体。

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肠肝轴调控肠道干细胞增殖

Gut-liver axis calibrates intestinal stem cell fitness. Cell

  • 肠道和肝脏被认为通过胆道、门静脉和体循环相互沟通。然而,目前尚不清楚肠-肝轴如何调节肠道生理学
  • 通过肝切除术以及转录组学和蛋白质组学分析,我们鉴定了色素上皮衍生因子(PEDF),这是一种肝源性可溶性 Wnt 抑制剂,它通过抑制 Wnt/β-catenin 信号通路来抑制肠干细胞(ISC)过度增殖以维持肠道稳态。
  • 我们发现肠道炎症引起的微生物危险信号可以被肝脏感知,从而通过过氧化物酶体增殖物激活受体-α (PPARα) 抑制 PEDF 的产生。这种抑制释放了 ISC 增殖,加速肠道内的组织修复。用非诺贝特(一种用于治疗低脂血症的临床 PPARα 激动剂)治疗小鼠,会因 PEDF 活性而增加结肠炎的易感性。
  • 因此,我们发现 PEDF 在通过肠道和肝脏之间的相互作用来校准 ISC 扩张以实现肠道稳态方面发挥着独特的作用。

母乳补体改变婴儿肠道微生物群并增强病原体抵抗力

Complement in breast milk modifies offspring gut microbiota to promote infant health. Cell

美国约翰霍普金斯大学布隆伯格公共卫生学院生物化学和分子生物学系Fengyi Wan团队

  • 母乳喂养通过提供营养和免疫保护以及塑造肠道共生微生物群,为新生儿和婴儿带来明显的好处。尽管几十年来人们一直认识到母乳中含有补体成分,但母乳中补体的生理相关性仍然不明确
  • 在这里,我们证明,由补体缺陷母鼠饲养的断奶小鼠在暴露于鼠类病原体柠檬酸杆菌(CR)时会迅速死亡,而用来自野生型母鼠的含补体乳汁饲养的幼鼠可以耐受CR挑战
  • 研究表明,母乳中的补体成分可通过 C1 依赖性、不依赖于抗体的机制直接裂解革兰氏阳性肠道共生微生物群的特定成员,从而导致膜攻击复合物的沉积和随后的细菌裂解。
  • 通过选择性消除共生肠道群落的成员,补充来自母乳的成分,塑造新生儿和婴儿肠道微生物组成,以预防 CR 等环境病原体。

(~ ̄▽ ̄)~ 感觉神经元促进肺部免疫稳态

Sensory neurons promote immune homeostasis in the lung. Cell

美国 Kimberly 和 Eric J. Waldman 西奈山伊坎医学院皮肤科Brian S. Kim团队

  • 细胞因子利用下游 JAK 来促进慢性炎症性疾病。 JAK1 依赖性 2 型细胞因子会导致过敏性炎症,而具有 JAK1 功能获得性 (GoF) 变异的患者会出现特应性皮炎 (AD) 和哮喘。
  • 为了探索组织特异性功能,我们将人 JAK1 GoF 变体 (JAK1GoF) 插入小鼠体内,观察到当 JAK1GoF 表达仅限于基质时,自发性 AD 样皮肤病的发展,以及对肺部炎症的意外抵抗
  • 我们发现了迷走神经感觉神经元中 JAK1 在抑制气道炎症方面的先前未被认识的作用。此外,Calcb/CGRPβ 的表达依赖于迷走神经中的 JAK1,并且 CGRPβ 抑制第 2 组先天淋巴细胞功能和过敏性气道炎症。
  • 我们的研究结果揭示了 JAK1 在跨组织感觉神经元中的进化保守但独特的功能。这种生物学提出了一种可能性,即治疗性 JAK 抑制剂可能会进一步优化以实现组织特异性功效,从而增强未来的精准医疗。

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HLA-I 类功能分歧对 HIV 控制的影响

Impact of HLA class I functional divergence on HIV control. Science

  • 人类白细胞抗原 (HLA) I 类基因的杂合性与 HIV 感染后的有益结果相关,可能是通过更广泛的 HIV 表位呈递和细胞毒性 T 细胞反应。然而,不同的同种异型对在结合共享肽组的程度方面有所不同。
  • 我们开发了一种功能分歧度量,用于测量同种异型相关肽结合谱的成对互补性。 HLA-A 和/或 HLA-B 同种异型对的较大功能差异与艾滋病进展较慢有关,并且与病毒载量控制的增强独立相关。该指标在肽水平而非基因水平预测免疫广度,并将 HLA 杂合性重新定义为对疾病结果有差异影响的连续体。功能差异可能会影响对其他感染、疫苗接种、免疫治疗和其他出现 HLA 杂合子优势的疾病的反应。

活动性长新冠病毒患者持续存在补体失调并伴有血栓炎症迹象

Persistent complement dysregulation with signs of thromboinflammation in active Long Covid. Science

瑞士苏黎世大学医院免疫学系Onur Boyman团队

  • 严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 的急性感染会导致各种临床表型,从无症状到危及生命的 COVID-19。大约 5% 的感染者没有从急性疾病中康复,而是出现长期并发症,称为长新冠病毒。目前关于导致长新冠病毒的因素的假设包括组织损伤、病毒储存、自身免疫和持续性炎症。目前尚无针对受影响患者的诊断测试或治疗方案。
  • 在初步确认急性 SARS-CoV-2 感染后,我们对 39 名健康对照者和 113 名 COVID-19 患者进行了长达 1 年的跟踪,以确定与 Long Covid 相关的生物标志物。在 6 个月的随访中,40 名患者出现了长期新冠症状。重复的临床评估与抽血相结合,总共获得了 268 个纵向血样。我们通过蛋白质组学测量了血清中超过 6500 种蛋白质。使用计算工具确定了最佳候选生物标志物,并通过实验进一步评估。
  • 长期感染新冠病毒的患者在急性疾病期间表现出补体激活增加,这种情况在 6 个月的随访中也持续存在。补体系统是先天免疫系统的一部分,通过针对病原体和受损细胞等功能来促进免疫和体内平衡。有趣的是,在 6 个月的随访前康复的 Long Covid 患者中,血液补体水平恢复正常。
  • 补体系统可以通过各种触发因素激活,从而形成由补体成分 C5b-9 组成的末端补体复合物 (TCC)。这些复合物可以整合到细胞膜中并诱导细胞活化或裂解。长期感染新冠病毒的患者表现出不平衡的 TCC 形成,其特点是可溶性 C5bC6 复合物增加,而可融入细胞膜的含 C7 TCC 形成水平降低。这表明长新冠病毒患者中 TCC 的膜插入增加,从而导致组织损伤。因此,Long Covid 患者的血液中组织损伤标记物和血栓炎症特征均升高,其特征是内皮激活标记物,如冯·维勒布兰德因子 (vWF) 和红细胞裂解。 Long Covid 患者的抗凝血酶 III 水平较低,并伴有凝血酶裂解增加的迹象,而凝血酶是 TCC 形成的驱动因素。此外,在 6 个月的随访中,Long Covid 患者的血小板活化标志物和单核细胞-血小板聚集体升高,特别是在 Long Covid 持续 12 个月或更长时间的情况下。这些患者还表现出抗体介导的经典补体途径激活的迹象,这与抗 CMV(巨细胞病毒,也称为人类疱疹病毒 5)和抗 EBV(EB 病毒)免疫球蛋白 G (IgG) 抗体的增加有关水平。
  • 我们的数据表明,活跃的 Long Covid 伴随着血液蛋白特征,其特征是补体激活和血栓炎症增加,包括活化的血小板和红细胞裂解标记物。组织损伤也可能是补体介导的,进而激活补体系统。此外,补体激活可能是由抗原抗体复合物驱动的,包括自身抗体和针对疱疹病毒的抗体,以及与失调的凝血系统的相互作用。除了为新的诊断解决方案提供基础外,我们的工作还为患有长新冠病毒的患者进行补体调节剂的临床研究提供支持。

(~ ̄▽ ̄)~ 引发剂可暂时降低游离 DNA 的清除率,以改善液体活检

Priming agents transiently reduce the clearance of cell-free DNA to improve liquid biopsies. Science

Board研究所的Viktor A. Adalsteinsson团队

挺有趣的研究。主动增强思想在液体活检中的应用。

  • 液体活检,包括血液中游离 DNA (cfDNA) 的分析,可用于诊断、监测或对疾病进行分子分析。尽管液体活检在肿瘤学、产前检测、传染病和器官移植监测中得到快速采用,但许多重要的临床应用需要更高的灵敏度。在肿瘤学领域,提高循环肿瘤 DNA (ctDNA) 检测灵敏度的努力主要集中在离体测序和分析方法上。然而,一个内在的挑战是体内 ctDNA 的稀缺,导致可供收集和分析的 ctDNA 很少
  • 我们假设暂时减弱体内 cfDNA 清除率会增加循环中 ctDNA 的水平,并增加从抽血中回收的量。清除 cfDNA 的两种自然机制是肝脏巨噬细胞的摄取和循环核酸酶的降解。在这项工作中,我们试图开发两种静脉启动剂,在抽血前 1 至 2 小时给予,作用于这些机制并增强 ctDNA 恢复。我们的引发剂包括 (i) 作用于负责 cfDNA 清除的细胞的纳米颗粒和 (ii) 保护 cfDNA 的 DNA 结合单克隆抗体 (mAb)。
  • 我们首先研究了纳米颗粒引发策略,并确定了一种基于琥珀酰磷酸乙醇胺的脂质体剂,该剂可在体外抑制 cfDNA 摄取,并暂时增加健康小鼠血液中 cfDNA 的回收率。我们证实脂质体在肝脏中快速积累,并且肝脏驻留巨噬细胞对于 cfDNA 半衰期延长是必需的。作为一种正交策略,我们证明 DNA 结合 mAb 与 cfDNA 元件相互作用,并保护双链 DNA 免遭核酸酶消化。与健康小鼠中的天然 mAb 和同种型对照 mAb 相比,对 mAb 进行改造以消除 Fc-γ-受体 (FcγR) 结合,增加了其在循环中的持久性以及血液中 cfDNA 的回收率。使用定制的 ctDNA 检测追踪小鼠临床前癌症模型血浆样本中的 1822 个肿瘤特异性单核苷酸变异 (SNV),我们证明我们的两种正交引发策略可将 ctDNA 的回收率提高 10 倍以上,从而实现更完整的肿瘤分子分析ctDNA 分析,并将小肿瘤检测的灵敏度从 <10% 提高到 >75%。
  • 通过调节体内 cfDNA 清除率,引发剂提高了荷瘤小鼠 ctDNA 检测的灵敏度和稳健性。正如静脉造影剂极大地改善了临床成像一样,我们预计启动剂将提高临床应用中液体活检的灵敏度和实用性。此外,提供短暂减弱体内分析物清除并提高诊断灵敏度的引发剂的概念可能会为类似的方法提供信息,以增强对肿瘤学及其他领域其他稀有生物标志物的测试。

DGK5 介导的 PA 爆发的双重磷酸化调节植物免疫中的 ROS

Dual phosphorylation of DGK5-mediated PA burst regulates ROS in plant immunity. Cell

  • 磷脂酸(PA)和活性氧(ROS)是介导后生动物和植物中多种信号传导过程的重要细胞信使。 PA 稳态如何在免疫诱导时受到严格调节并与 ROS 信号相互交织仍然难以捉摸。
  • 我们在此报道拟南芥二酰甘油激酶 5 (DGK5) 调节植物模式触发免疫 (PTI) 和效应器触发免疫 (ETI)。模式识别受体 (PRR) 相关激酶 BIK1 在 Ser-506 位点磷酸化 DGK5,导致 PA 快速爆发并激活植物免疫,而 PRR 激活的细胞内 MPK4 在 Thr-446 位点磷酸化 DGK5,随后抑制 DGK5 活性和 PA生产,导致植物免疫力减弱。 PA 结合并稳定 NADPH 氧化酶呼吸爆发氧化酶同系物 D (RBOHD),调节植物 PTI 和 ETI 中 ROS 的产生及其增强作用。
  • 我们的数据表明,PRR 激活的 BIK1 和 MPK4 对 DGK5 的明显磷酸化平衡了细胞 PA 爆发的稳态,从而调节 ROS 的产生,协调植物免疫的两个分支。

DNA引导的转录因子协同作用塑造面部和肢体间充质

DNA-guided transcription factor cooperativity shapes face and limb mesenchyme. Cell

挺特别的

  • 尽管 DNA 结合特异性几乎相同,但转录因子 (TF) 可以定义不同的细胞身份。实现调控特异性的一种机制是 DNA 引导的 TF 协同性。尽管体外研究表明这可能很常见,但在细胞环境中这种协作的例子仍然很少。
  • 在这里,我们展示了“协调子”(一种由许多基本螺旋-环-螺旋(bHLH)和同源域(HD)转录因子结合的常见基序组成的长DNA基序,如何独特地定义胚胎面部和肢体间质的调节区域
  • 协调器指导 bHLH 家族间充质调节因子 TWIST1 和与面部和四肢区域特征相关的 HD 因子集合之间的合作和选择性结合。 TWIST1 是 HD 结合和协调位点开放染色质所必需的,而 HD 因子可稳定 TWIST1 在协调位点的占据,并滴定其远离 HD 独立位点。
  • 这种协作性导致涉及细胞类型和位置身份的基因的共同调节,并最终塑造面部形态和进化。

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细胞表面 RNA 控制中性粒细胞募集

Cell surface RNAs control neutrophil recruitment. Cell

美国耶鲁干细胞中心Jun Lu团队

  • 最近在哺乳动物细胞中发现了定位于细胞外表面的RNA,包括被称为糖RNA的具有聚糖修饰的RNA。然而,细胞表面 RNA 的功能意义及其产生却鲜为人知。
  • 我们报道细胞表面 RNA 对于中性粒细胞募集至关重要,并且 sid-1 RNA 转运蛋白的哺乳动物同源物是糖 RNA 表达所必需的。在小鼠中性粒细胞中可以很容易地检测到细胞表面 RNA,其消除会严重损害中性粒细胞向体内炎症部位的募集,并减少中性粒细胞与内皮细胞的粘附和迁移。中性粒细胞糖RNA主要位于细胞表面,对中性粒细胞-内皮相互作用很重要,并且可以被P-选择素(Selp)识别。小鼠 Sidt 基因的敲低会消除中性粒细胞糖 RNA,并在功能上模拟细胞表面 RNA 的损失。
  • 我们的数据证明了细胞表面糖RNA的生物学重要性,并强调了RNA介导的细胞功能的非规范维度。

破译细胞状态和人类造血谱系

Deciphering cell states and genealogies of human hematopoiesis. Nature

美国哈佛医学院波士顿儿童医院血液科/肿瘤科

  • 人类血液系统是通过有限数量的长寿命造血干细胞 (HSC) 的分化和大量扩增来维持的。这一过程的扰动是多种疾病的基础,但克隆对人类造血的贡献以及它如何随年龄变化仍不完全清楚。虽然最近从模型系统中的条形码研究中得出了一些见解,但从人类天然条形码中同时检测细胞状态和系统发育一直具有挑战性。
  • 在这里,我们介绍了一种改进的单细胞谱系追踪系统,该系统基于对自然发生的线粒体 DNA (mtDNA) 突变的深度检测,同时读出转录状态和染色质可及性。我们使用该系统来定义 HSC 的克隆结构并绘制克隆的生理状态和输出图。
  • 我们发现了 HSC 克隆的功能异质性,该异质性在数月内保持稳定,表现为 HSC 总输出的差异以及对不同成熟细胞类型产生的偏差。我们还发现,HSC 克隆的多样性随着年龄的增长而急剧下降,导致寡克隆结构具有多个不同的克隆扩展
  • 因此,我们的研究提供了第一个单细胞分辨率的人类造血作用的克隆解析和细胞状态感知图谱,揭示了人类 HSC 克隆未被认识到的功能多样性,并更广泛地为跨一系列组织的克隆动态的精细研究铺平了道路。人类健康和疾病。

成年小鼠大脑染色质可及性的单细胞分析

Single-cell analysis of chromatin accessibility in the adult mouse brain. Nature

美国加州大学圣地亚哥分校医学院细胞和分子医学系Bing Ren团队

  • 单细胞技术的最新进展已导致数千种脑细胞类型的发现;然而,我们对这些细胞类型中基因调控程序的了解还远未完成。
  • 在此,我们报告了成年小鼠大脑中候选顺式调节 DNA 元件 (cCRE) 的综合图谱,该图谱是通过分析来自 117 个组织的 230 万个脑细胞的染色质可及性而生成的。该图谱包括大约 100 万个 cCRE 及其在 1,482 个不同脑细胞群中的染色质可及性,为小鼠基因组中最新的此类注释添加了超过 446,000 个 cCRE。
  • 小鼠大脑 cCRE 在人脑中适度保守。小鼠特异性 cCRE(特别是从皮质兴奋性神经元子集中鉴定出的 cCRE)富含转座元件,这表明转座元件在新的调控程序和神经元多样性的出现中具有潜在作用。最后,我们推断了 260 多个小鼠脑细胞亚类中的基因调控网络,并开发了深度学习模型,仅根据 DNA 序列来预测不同脑细胞类型中基因调控元件的活动。
  • 我们的结果为分析小鼠和人脑中细胞类型特异性基因调控程序提供了资源。

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(~ ̄▽ ̄)~ 直接观察超级增强子控制基因爆发的凝结效应

Direct observation of a condensate effect on super-enhancer controlled gene bursting. Cell

德国马克斯·普朗克免疫生物学和表观遗传学研究所生物物理系Ibrahim I. Cissé团队

很特别的基因表达调控机制 (ฅ´ω`ฅ)

  • 增强子是远端 DNA 元件,据信可循环并接触启动子以控制基因表达。最近,我们在由增强子簇(超级增强子)控制的基因中发现了衍射大小的转录凝聚体。然而,内源性凝聚物在控制基因表达中的直接功能仍然难以捉摸
  • 在这里,我们开发了活细胞超分辨率和多色 3D 成像方法来研究内源性凝聚物在超级增强子控制基因 Sox2 调节中的假定作用。与增强子距离相反,我们发现凝聚体的位置动力学可以更好地预测基因表达。当凝结物较远 (>1 μm) 时,会发生基础基因爆发,但当凝结物移近 (<1 μm) 时,爆发的大小和频率会增强。粘连蛋白和局部 DNA 元件的扰动不会阻止基底爆发,但会影响凝聚物及其爆发增强。
  • 我们提出了一种三向接吻模型,其中凝结物与基因位点和调控 DNA 元件短暂相互作用,以控制基因爆发。

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人类胎儿大脑自组织成长期扩张的类器官

Human fetal brain self-organizes into long-term expanding organoids. Cell

荷兰马克西玛公主儿科肿瘤中心Benedetta Artegiani团队

  • 人脑发育涉及精心策划的大规模神经祖细胞扩张,同时建立多细胞组织结构。不断扩大的类器官可以直接从多个体细胞组织中生长出来,但迄今为止,脑类器官只能从多能干细胞中建立。
  • 在这里,我们展示了健康的人类胎儿大脑在体外自组织成类器官(FeBO),复制了体内细胞异质性和复杂组织的表型。 FeBO 可以在很长一段时间内膨胀。 FeBO 的生长需要维持组织完整性,从而确保组织样细胞外基质 (ECM) 生态位的产生,最终实现 FeBO 的扩张。 FeBO 系源自中枢神经系统 (CNS) 的不同区域,包括背侧和腹侧前脑,保留其区域特征并允许探测位置特征的各个方面。使用 CRISPR-Cas9,我们展示了用于脑癌研究的同基因突变 FeBO 系的生成。
  • 总而言之,FeBO 构成了一个互补的中枢神经系统类器官平台。

系列研究-SARS-CoV-2 BA.2.86 进入肺细胞并高效逃避中和抗体

SARS-CoV-2 BA.2.86 enters lung cells and evades neutralizing antibodies with high efficiency. Cell

  • BA.2.86 是最近发现的严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) Omicron BA.2 亚系的后代,在刺突 (S) 蛋白中包含约 35 个突变,并在多个国家传播。
  • 在这里,我们研究了病毒是否表现出改变的生物学特征,重点关注 S 蛋白驱动的病毒进入。
  • 使用假型颗粒,我们发现 BA.2.86 与其他 Omicron 亚系不同,以丝氨酸而非半胱氨酸蛋白酶依赖性方式高效进入 Calu-3 肺细胞。真实的 BA.2.86 证实了强大的肺细胞感染,但该病毒表现出较低的特异性感染性。此外,BA.2.86 对所有测试的治疗性抗体具有高度抗性,有效地避免了由非适应疫苗诱导的抗体的中和作用。相比之下,BA.2.86 和当前流行的 EG.5.1 亚系被 XBB.1.5 适应疫苗诱导的抗体明显中和。
  • 总的来说,BA.2.86 重新获得了早期 SARS-CoV-2 谱系的特征、强大的肺细胞进入能力和逃避中和抗体的能力。然而,BA.2.86 表现出较低的特异性传染性,这可能会限制传播能力。

系列研究-SARS-CoV-2 BA.2.86 和 FLip 变体的免疫逃避、传染性和融合性

Immune evasion, infectivity, and fusogenicity of SARS-CoV-2 BA.2.86 and FLip variants. Cell

  • SARS-CoV-2 的演变需要重新评估当前的疫苗措施。
  • 在这里,我们通过研究 3 剂疫苗接种血清与 D614G、BA.1、BA.2、BA.4/5、XBB.1.5 和 EG.5.1 的中和作用来表征 BA.2.86 和 XBB 衍生变体 FLip以及接种双价疫苗的医护人员、感染 XBB.1.5 波的急救人员和单克隆抗体 (mAb) S309。我们通过测量病毒感染性和膜融合性来评估变异刺突的生物学特性。
  • 与 FLip 和其他 XBB 变体相比,BA.2.86 的免疫逃避性较低,这与抗原距离一致。重要的是,与 XBB 变体不同,mAb S309 无法中和 BA.2.86,这可能是由于基于建模的 D339H 突变所致。与一些 XBB 变体相比,BA.2.86 在 CaLu-3 细胞中具有相对较高的融合性和感染性,但在 293T-ACE2 细胞中具有较低的融合性和感染性,表明 BA.2.86 刺突的构象稳定性可能不同
  • 总体而言,我们的研究强调了 SARS-CoV-2 变异监测的重要性以及更新 COVID-19 疫苗的必要性。

草原牧民群体中多发性硬化症的遗传风险升高

Elevated genetic risk for multiple sclerosis emerged in steppe pastoralist populations. Nature

  • 多发性硬化症 (MS) 是一种神经炎症和神经退行性疾病,在北欧最为流行。尽管众所周知,多发性硬化症的遗传风险位于免疫相关基因内或附近,但尚不清楚这种遗传风险何时、何地以及如何起源
  • 在这里,通过使用从中石器时代到青铜时代的大型古代基因组数据集,以及新的中世纪和中世纪后基因组,我们发现来自东欧草原的牧民中多发性硬化症的遗传风险上升,并通过大约 5000 年前与颜那亚有关的迁徙。我们进一步表明,这些与多发性硬化症相关的免疫遗传变异在草原种群和后来的欧洲都经历了正选择,这可能是由饮食、生活方式和人口密度变化引起的致病挑战驱动的。
  • 这项研究强调了新石器时代和青铜时代作为现代免疫反应的决定因素的至关重要性,以及它们对在不断变化的环境中患多发性硬化症风险的后续影响。

MRE11 在肿瘤发生过程中将 cGAS 从核小体隔离中释放出来

MRE11 liberates cGAS from nucleosome sequestration during tumorigenesis. Nature

美国北卡罗来纳大学教堂山分校莱恩伯格综合癌症中心Gaorav P. Gupta团队

  • 癌基因诱导的复制应激会产生内源性 DNA 损伤,从而激活 cGAS-STING 介导的信号传导和肿瘤抑制。然而,内源性 DNA 损伤激活 cGAS 的精确机制仍然是个谜,特别是考虑到高亲和力组蛋白酸性补丁 (AP) 结合通过空间阻碍双链 DNA (dsDNA) 的激活来组成型抑制 cGAS。
  • 在这里,我们报道 DNA 双链断裂传感器 MRE11 通过在调节 cGAS 激活中发挥关键作用来抑制乳腺肿瘤发生
  • 我们证明,MRE11-RAD50-NBN 复合物与核小体片段的结合对于将 cGAS 从酸性贴片介导的隔离中取代是必要的,从而使其能够被 dsDNA 动员和激活。因此,MRE11 对于响应致癌应激、胞质 dsDNA 和电离辐射的 cGAS 激活至关重要。此外,MRE11依赖性cGAS激活促进ZBP1-RIPK3-MLKL介导的坏死性凋亡,这对于抑制致癌增殖和乳腺肿瘤发生至关重要。值得注意的是,人类三阴性乳腺癌中 ZBP1 的下调与基因组不稳定性增加、免疫抑制和患者预后不良有关。
  • 这些发现证实 MRE11 是连接 DNA 损伤和 cGAS 激活的关键介质,通过 ZBP1 依赖性坏死性凋亡抑制肿瘤。

CRISPR效应子Cam1介导噬菌体防御的膜去极化

The CRISPR effector Cam1 mediates membrane depolarization for phage defence. Nature

美国洛克菲勒大学细菌学实验室Luciano A. Marraffini团队

  • 原核 III 型 CRISPR–Cas 系统使用 CRISPR 相关罗斯曼折叠 (CRF) 蛋白效应器提供针对病毒和质粒的免疫力。通过与 CRISPR RNA 指导互补的序列识别这些入侵者的转录物,会导致环状寡腺苷酸第二信使的产生,该第二信使结合 CARF 结构域并触发效应结构域的活性。虽然大多数效应子会降解宿主和入侵者核酸,但预计有些效应子含有不具有酶功能的跨膜螺旋这些 CARF-跨膜螺旋融合蛋白是否以及如何促进 III 型 CRISPR-Cas 免疫反应仍然未知
  • 在这里,我们研究了环状寡腺苷酸激活膜蛋白 1 (Cam1) 在 III 型 CRISPR 免疫过程中的作用。结构和生化分析表明 Cam1 二聚体的 CARF 结构域结合环状四腺苷酸第二信使。在体内,Cam1 定位于膜,预计会形成四聚体跨膜孔,并通过诱导膜去极化和生长停滞来防御病毒感染
  • 这些结果表明,CRISPR 免疫并不总是通过核酸降解发挥作用,而是通过更广泛的细胞反应介导

自然杂交复合物 I 中致命的线粒体核不相容性

A lethal mitonuclear incompatibility in complex I of natural hybrids. Nature

  • 生殖障碍的进化是新物种形成的第一步,可以帮助我们了解地球上生命的多样化。这些生殖障碍通常表现为杂种不相容性,其中来自两个不同物种的等位基因在杂种中不再正常相互作用。理论预测,在快速进化的基因中,混合不相容性可能更有可能出现,并且涉及多个基因的不相容性应该很常见,但评估这些预测的经验数据很少。
  • 在这里,我们描述了涉及三个基因的线粒体核不相容性,这三个基因的蛋白质产物在自然杂交剑尾鱼物种的呼吸复合物 I 内发生物理接触。蛋白质组合不匹配的纯合个体不能完成胚胎发育或幼体死亡,而不相容的杂合个体则降低了复合体 I 的功能,并且线粒体蛋白质组中亲本等位基因的表达不平衡。我们发现不同遗传相互作用对生存的影响是非相加的,凸显了杂种不相容性遗传结构的微妙复杂性
  • 最后,我们记录了相关基因的进化历史,显示了加速进化的信号以及不相容性已通过杂交在物种之间转移的证据。

诱导颗粒酶 B 介导的肿瘤细胞死亡与人类 2 型先天淋巴细胞的治疗作用

Therapeutic application of human type 2 innate lymphoid cells via induction of granzyme B-mediated tumor cell death. Cell

美国希望之城国家医疗中心血液学和造血细胞移植科Jianhua Yu团队

  • 人类 2 型先天淋巴细胞 (ILC2) 的治疗潜力尚未得到充分探索。
  • 尽管在小鼠 ILC2 中未观察到,但我们发现人类 ILC2 分泌颗粒酶 B (GZMB) 并通过诱导焦亡和/或细胞凋亡直接裂解肿瘤细胞,这是由 DNAM-1−CD112/CD155 相互作用控制的,该相互作用使负调节因子 FOXO1 失活。随着时间的推移,急性髓系白血病细胞中 CD155 的高表面密度表达会损害 DNAM-1 和 GZMB 的表达,从而允许免疫逃避。
  • 我们描述了一个可靠的平台,能够在 4 周内将人类 ILC2 扩增高达 2,000 倍,其分子和细胞 ILC2 谱通过单细胞 RNA 测序进行了验证。在白血病和实体瘤模型中,外源施用扩增的人 ILC2 在体内显示出显着的抗肿瘤作用。
  • 总的来说,我们证明了人类 ILC2 先前未报道的特性,并将这种先天免疫细胞子集鉴定为溶细胞免疫效应细胞家族的成员。

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缺氧和复合体内基因抑制因子通过共同机制拯救复合体 I 突变体

Hypoxia and intra-complex genetic suppressors rescue complex I mutants by a shared mechanism. Cell

  • 线粒体、细菌和古细菌的电子传递链 (ETC) 将电子流与质子泵耦合,并适应不同的氧气环境。值得注意的是,在小鼠中,由 ETC 复合物 I 功能障碍引起的神经系统疾病以未知机制通过缺氧得到缓解。
  • 在这里,我们表明,复合物 I 缺陷的缺氧救援和高氧敏感性对于秀丽隐杆线虫来说在进化上是保守的,并且是损害电子传导基质臂的突变体所特有的。我们表明,缺氧救援不涉及缺氧诱导因子途径或活性氧的衰减。
  • 为了发现这一机制,我们使用秀丽隐杆线虫遗传筛选来识别复合物 I 辅助亚基 NDUFA6/nuo-3 中的抑制突变,该突变可以挽救表型缺氧。我们表明,NDUFA6/nuo-3(G60D) 或缺氧可直接恢复复合物 I 的正向活性,并在下游拯救 ETC 通量,并在某些情况下恢复复合物 I 水平。额外的筛选确定了泛醌结合口袋内的残基是 NDUFA6/nuo-3(G60D) 或缺氧救援所需的。
  • 这揭示了复合物 I 的辅助亚基和醌结合袋之间的氧敏感偶联,可以以与缺氧相同的方式恢复前向活性。

(~ ̄▽ ̄)~ 临床预测模型的虚幻普遍性

Illusory generalizability of clinical prediction models. Science. full pdf

短评:Practical challenges for precision medicine

加入CCS背景!

  • 人们普遍希望统计模型能够改善与医疗相关的决策。由于医疗结果数据的成本和稀缺性,这种希望通常基于研究人员观察模型在一个或两个数据集或临床环境中的成功。
  • 我们通过检查机器学习模型在精神分裂症抗精神病药物的几项独立临床试验中的表现来审视这种乐观情绪。在开发模型的试验中,模型以高精度预测了患者的结果,但在样本外应用时,其表现并不比随机预测更好。汇集各个试验的数据来预测遗漏试验的结果并不能改善预测。
  • 这些结果表明,预测精神分裂症治疗结果的模型高度依赖于背景,并且普遍性可能有限。

抗体生产依赖于 tRNA 肌苷摆动修饰来满足有偏差的密码子需求

Antibody production relies on the tRNA inosine wobble modification to meet biased codon demand. Science

  • 抗体以高速率产生以提供免疫保护,这给 B 细胞翻译机制带来了压力。
  • 在这里,我们确定了抗体基因中保守的密码子使用模式。其特征之一是缺乏基因组编码的 Watson-Crick 转移 RNA (tRNA) 的密码子的过度利用,而是依赖转录后 tRNA 修饰肌苷 (I34),通过摆动扩展特定 tRNA 的解码能力。抗体分泌细胞的 I34 水平升高,并且比初始 B 细胞更依赖 I34 来生产蛋白质。此外,抗体 I34 依赖性密码子的使用可能会影响 B 细胞通过监管检查点。
  • 我们的工作阐明了免疫系统中 tRNA 库和蛋白质产生之间的界面,并对疫苗和治疗药物的抗体设计和选择具有影响。

肿瘤树突状细胞中前列腺素的高糖基化驱动免疫逃逸

Hyperglycosylation of prosaposin in tumor dendritic cells drives immune escape. Science

美国哈佛医学院儿科细胞和分子医学项目Florian Winau团队

  • 肿瘤通过抑制抗原呈递来制定逃避免疫的策略。在这项工作中,我们证明前塞塞辛 (pSAP) 驱动 CD8 T 细胞介导的肿瘤免疫,并且其在肿瘤树突细胞 (DC) 中的高糖基化导致癌症免疫逃逸。
  • 我们发现溶酶体 pSAP 及其单一皂苷同源物介导肿瘤细胞衍生的凋亡小体的崩解,以促进膜相关抗原的呈递和 T 细胞活化。在肿瘤微环境中,转化生长因子-β (TGF-β) 诱导 pSAP 过度糖基化及其随后的分泌,最终导致溶酶体皂苷的消耗。在黑色素瘤患者的肿瘤相关 DC 中也观察到 pSAP 高糖基化,并且用 pSAP 重建可挽救肿瘤浸润 T 细胞的激活。
  • 使用重组 pSAP 靶向树突状细胞可触发肿瘤保护并增强免疫检查点治疗。
  • 我们的研究证明了 pSAP 在肿瘤免疫中的关键功能,并可能支持其在免疫治疗中的作用。

肿瘤内中性粒细胞的确定性重编程

Deterministic reprogramming of neutrophils within tumors. Science

新加坡免疫学网络、新加坡科学技术研究局的Melissa S. F. Ng团队

看上去挺普通的研究

  • 中性粒细胞是对感染和损伤的第一反应者,并迅速大量招募到受影响的组织以发挥其保护功能。因此,中性粒细胞历来被认为是同质且短暂的群体。然而,最近在癌症中报道了多种中性粒细胞状态,其成熟度、表面标志物表达和转录谱各不相同。这些中性粒细胞状态及其组织成统一的促肿瘤反应之间的关系尚未阐明,这限制了中性粒细胞在癌症中的治疗靶向。
  • 为了确定不同的中性粒细胞状态协调成一致的促肿瘤反应的机制,我们对胰腺癌小鼠原位模型中来自不同器官和肿瘤的中性粒细胞使用单细胞 RNA 测序和 ATACseq(转座染色质测序分析)。通过多参数流式细胞术验证从这些分析中鉴定出的肿瘤中性粒细胞状态,并进行 RNA 和蛋白质水平的空间绘图以揭示它们在胰腺肿瘤内的定位。然后使用体外和体内方法来检查肿瘤环境如何影响中性粒细胞表型、寿命和促肿瘤功能。
    结果
    我们在肿瘤微环境中确定了三种不同的中性粒细胞状态:T1、T2 和 T3,它们在表观遗传和转录上与骨髓、脾脏和血液中的中性粒细胞不同。通过评估核形态和成熟状态,我们确定浸润肿瘤的未成熟和成熟中性粒细胞分别分化为过渡 T1 和 T2 群体。 T1和T2中性粒细胞进一步重编程,收敛为T3中性粒细胞状态,该状态终末分化并表达表面标记dcTRAIL-R1。 dcTRAIL-R1 在肿瘤幼稚中性粒细胞中的上调可以通过在体外暴露于肿瘤条件培养基或进入体内肿瘤来诱导,并且伴随着 T3 特异性基因的表达。更重要的是,这种现象与其最初的成熟表型无关。因此,这些发现强调了中性粒细胞采用新的功能表型的能力,将其覆盖到其现有的分化阶段。 T3 表型与延长寿命密切相关,dcTRAIL-R1+ 中性粒细胞在肿瘤内持续存在超过 5 天。此外,T3 中性粒细胞主要定位于肿瘤内独特的缺氧糖酵解生态位,在那里它们最佳地发挥其促血管生成功能。这表明中性粒细胞重编程对于使其在肿瘤微环境中的缺氧、氧化应激和代谢扰动下生存发挥着关键作用。具体而言,T3 中性粒细胞表达高水平的血管内皮生长因子 α (VEGFα),并显着增强肿瘤核心内的血管形成,并且只有 T3 中性粒细胞与肿瘤细胞共注射才能加速肿瘤生长。因此,T3 中性粒细胞或 VEGFα 的消融会抑制这种生长增强。最后,在小鼠模型和多种人类癌症中观察到所有三种肿瘤中性粒细胞状态,T3 特征预测两个独立的人类胰腺癌队列和其他实体瘤类型的患者预后较差。
  • 通过在个体发育的背景下检查中性粒细胞,我们发现了它们在适应环境信号方面的内在灵活性,无论其初始成熟阶段如何。这意味着浸润组织生态位的中性粒细胞遵循共同的路径,在组织的引导下将其不同的功能状态合并成单个终端表型。在肿瘤内,这种确定性程序可能确保持续供应促进肿瘤生长的促血管生成 T3 中性粒细胞。因此,我们的研究结果证明了中性粒细胞等短命效应细胞如何有效地调整其功能以适应组织需求,强调了针对局部中性粒细胞反应作为免疫疗法的尚未开发的可能性。

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转录延伸与血液肿瘤遗传倾向

Inherited blood cancer predisposition through altered transcription elongation. Cell

  • 尽管在定义导致骨髓恶性肿瘤的多种体细胞突变方面取得了进展,但这些癌症的一个重要的遗传成分在很大程度上仍然无法解释。
  • 在这里,我们在大型人群中进行罕见变异关联研究,以确定这些血癌的遗传易感基因。 CTR9 编码 PAF1 转录延伸复合物的关键成分,是已识别的重要基因之一。在这些病例中发现的CTR9风险变异会导致功能丧失,并导致患骨髓恶性肿瘤的几率增加约 10 倍。
  • CTR9 部分功能丧失会通过增加超伸长复合物介导的转录活性来扩增人类造血干细胞 (HSC),从而增加 HSC 自我更新的关键调节因子的表达。通过跟踪人类遗传学研究对骨髓恶性肿瘤遗传易感性的研究,我们定义了 PAF1 和超伸长复合物之间以前未知的拮抗相互作用。这些见解可以为预防血癌提供有针对性的方法。

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脊椎动物视网膜神经元细胞类别和类型的进化

Evolution of neuronal cell classes and types in the vertebrate retina. Nature

美国加州大学伯克利分校化学与生物分子工程系Karthik Shekhar团队

  • 脊椎动物的视网膜基本结构是保守的,但不同物种的视觉需求却存在很大差异。视网膜细胞类型可能已经进化以适应这些不同的需求,但这尚未得到系统研究。
  • 在这里,我们生成并整合了 17 个物种的视网膜单细胞转录组图谱:人类、两种非人类灵长类动物、四种啮齿动物、三种有蹄类动物、负鼠、雪貂、树鼩、鸟类、爬行动物、硬骨鱼和七鳃鳗。我们发现六种视网膜细胞(光感受器、水平细胞、双极细胞、无长突细胞、视网膜神经节细胞(RGC)和穆勒神经胶质细胞)的高分子保守性,以及与进化距离相关的物种间转录组变异。主要亚类也是保守的,而类或亚类内细胞类型之间的变异则更为明显。
  • 然而,一项综合分析表明,基于保守的基因表达程序,许多细胞类型在物种之间是共享的,这些程序可能可以追溯到早期的脊椎动物祖先。从外层视网膜(光感受器)到内层视网膜(RGC),细胞类型之间的变异程度逐渐增加,这表明进化优先影响视网膜输出的形成。
  • 最后,我们鉴定了小型 RGC 的啮齿动物直系同源物,它们占人类视网膜中 80% 以上的 RGC,有助于高敏锐度视力,并且之前被认为仅限于灵长类动物。相比之下,小鼠直系同源物具有较大的感受野,约占小鼠 RGC 的 2%。灵长类动物和小鼠直系同源类型的投射在丘脑中过多,丘脑负责初级视觉皮层。
  • 我们认为,小型视网膜神经节细胞并不是灵长类动物的创新,而是进化上古老类型的后代,随着灵长类动物的进化,它们的尺寸减小,数量增加,从而促进高视敏度和增加视觉信息的皮层处理。

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肺树突状细胞代谢是糖尿病患者病毒感染易感性的基础

Lung dendritic-cell metabolism underlies susceptibility to viral infection in diabetes. Nature. full html

以色列魏茨曼科学研究所系统免疫学系Eran Elinav团队

高血糖对肺抗感染能力的抑制是否为病毒特异性(是否会影响细菌/真菌/支原体)?

  • 糖尿病患者对呼吸道病毒感染具有危及生命的易感性,包括流感和 SARS-CoV-2,其机制仍不清楚。
  • 在由急性肺部病毒感染诱导的获得性和遗传性糖尿病小鼠模型中,我们证明高血糖会导致不同肺树突状细胞 (DC) 亚群中的共刺激分子表达、抗原转运和 T 细胞启动受损,从而导致抗病毒适应性免疫缺陷反应、病毒清除延迟和死亡率增加
  • 从机制上讲,高血糖会引起代谢 DC 回路的改变,其特征是葡萄糖到乙酰辅酶 A 分流和下游组蛋白乙酰化增加,从而导致整体染色质改变。这些反过来又导致关键 DC 效应子的表达受损,包括与中央抗原呈递相关的基因。降糖治疗或组蛋白乙酰化的药物调节可以挽救 DC 功能和抗病毒免疫。
  • 总的来说,我们强调了在肺部病毒感染期间由高血糖驱动的代谢免疫轴协调 DC 功能障碍,并确定了可用于缓解感染糖尿病患者病情恶化的代谢检查点。

系列研究-小鼠全脑脊髓投射神经元的转录组分类学

A transcriptomic taxonomy of mouse brain-wide spinal projecting neurons. Nature

  • 大脑通过脊髓投射神经元(SPN)控制几乎所有的身体功能,这些神经元将命令信号从大脑传递到脊髓。然而,仍然缺乏全脑 SPN 的全面分子表征。
  • 在这里,我们对总共 65,002 个 SPN 进行了转录分析,识别了 76 个区域特异性 SPN 类型,并将这些类型映射到整个小鼠大脑的伴随图谱中。
  • 该分类揭示了 SPN 的三部分组织:(1)来自皮质、红核和小脑的分子同质兴奋性 SPN,具有适合点对点通信的体位脊髓末端; (2)网状结构中的异质群体具有广泛的脊髓终止模式,适合传递与整个脊髓活动相关的命令; (3) 调节神经元在下丘脑、中脑和网状结构中表达慢效神经递质和/或神经肽,用于脑脊髓信号的“增益设置”。此外,该图谱还揭示了 LIM 同源框转录因子代码,该代码将网状脊髓神经元分为五个分子上不同且空间隔离的群体。最后,我们发现了具有较大胞体尺寸的 SPN 子集的转录特征,并将其与快速放电的电生理特性相关联。
  • 总之,这项研究建立了全脑 SPN 的综合分类法,并深入了解 SPN 在调节大脑对身体功能的控制中的功能组织。

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系列研究-全小鼠大脑中细胞类型的高分辨率转录组和空间图谱

A high-resolution transcriptomic and spatial atlas of cell types in the whole mouse brain. Nature

  • 哺乳动物大脑由数百万到数十亿个细胞组成,这些细胞被组织成许多细胞类型,具有特定的空间分布模式以及结构和功能特性。
  • 在这里,我们报告了整个成年小鼠大脑的全面且高分辨率的转录组和空间细胞类型图谱。该细胞类型图谱是通过使用多重分析技术将约 700 万个细胞(约 400 万个细胞通过质量控制)的单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 数据集与约 430 万个细胞的空间转录组数据集相结合而创建的。该图谱按层次结构分为 4 个嵌套分类级别:34 个类、338 个子类、1,201 个超类型和 5,322 个簇。
  • 我们推出了一个在线平台 Allen Brain Cell Atlas,用于可视化小鼠全脑细胞类型图谱以及单细胞 RNA 测序和 MERFISH 数据集。我们系统地分析了大脑中的神经元和非神经元细胞类型,并确定了每种细胞类型的转录组身份和空间特异性之间的高度对应性。
  • 结果揭示了不同大脑区域细胞类型组织的独特特征,特别是大脑背侧和腹侧部分之间的二分性。背侧部分包含相对较少但高度分化的神经元类型,而腹侧部分包含更多数量的神经元类型,彼此关系更密切。我们的研究还揭示了不同细胞类型中神经递质和神经肽表达以及共表达模式的非凡多样性和异质性。最后,我们发现转录因子是细胞类型分类的主要决定因素,并确定了定义大脑所有部分细胞类型的组合转录因子代码。全小鼠大脑转录组和空间细胞类型图谱为哺乳动物大脑的细胞和电路功能、发育和进化的综合研究建立了基准参考图谱和基础资源。

系列研究-成年小鼠大脑的单细胞 DNA 甲基化组和 3D 多组学图谱

Single-cell DNA methylome and 3D multi-omic atlas of the adult mouse brain. Nature

  • 胞嘧啶 DNA 甲基化对于大脑发育至关重要,并且与多种神经系统疾病有关。了解整个大脑在空间背景下的 DNA 甲基化多样性对于脑细胞类型及其基因调控景观的完整分子图谱至关重要。
  • 在这里,我们使用单核甲基化组测序 (snmC-seq3) 和多组学测序 (snm3C-seq) 技术,从成年小鼠大脑的 117 个解剖区域生成 301,626 个甲基化组和 176,003 个染色质构象-甲基化组联合图谱。使用迭代聚类并与伴随的全脑转录组和染色质可及性数据集集成,我们构建了一个基于甲基化的细胞分类法,其中包含 4,673 个细胞组和 274 个跨模态注释的子类。我们在基因组中确定了 260 万个差异甲基化区域,这些区域代表了潜在的基因调控元件。值得注意的是,我们观察到脑区域内和跨脑区域的细胞类型的基因和调控元件上的空间胞嘧啶甲基化模式。全脑空间转录组数据验证了空间表观遗传多样性与转录的关联,并改进了表观遗传数据集的解剖图谱。此外,染色质构象多样性发生在重要的神经元基因中,并且与 DNA 甲基化和转录变化高度相关。全脑细胞类型比较能够构建包含转录因子、调控元件及其潜在下游基因靶标的调控网络。最后,基因内 DNA 甲基化和染色质构象模式预测了全脑 SMART-seq2 数据集中观察到的替代基因亚型表达。我们的研究建立了全脑单细胞 DNA 甲基化组和 3D 多组学图谱,并为理解小鼠大脑的细胞空间和调控基因组多样性提供了宝贵的资源。

猫限制性前阶段弓形虫的体外生产

In vitro production of cat-restricted Toxoplasma pre-sexual stages. Nature

法国格勒诺布尔阿尔卑斯大学-高级生物科学研究所 (IAB)-宿主-病原体相互作用和感染免疫团队的Mohamed-Ali Hakimi团队

  • 由于对使用猫作为模式生物的伦理担忧,弓形虫的有性繁殖仅限于猫科动物的肠道,在很大程度上仍然未知。染色质修饰剂决定了寄生虫在其多阶段生命周期中的发育命运,但它们针对阶段特异性顺反子的描述却很少。
  • 在这里,我们发现转录因子 AP2XII-1 和 AP2XI-2 在速殖子阶段(急性弓形虫病的标志)发挥作用,沉默裂殖子所需的基因,这是随后的性承诺和传播到下一个宿主(包括人类)的关键发育阶段。它们的条件性和同时性消耗导致转录程序发生显着变化,促进从速殖子到裂殖子的完全转变。这些体外培养的前配子具有独特的蛋白质标记,并经历典型的无性内多基因分裂周期。在速殖子中,AP2XII-1 和 AP2XI-2 在裂殖子启动子处以异二聚体形式结合 DNA,并招募 MORC 和 HDAC3,从而限制染色质可及性和转录。因此,对子生殖的承诺源于 AP2XII-1 和 AP2XI-2 精心策划的深刻的表观遗传重新布线。
  • 裂殖子的体外成功生产为未来无需猫感染的弓形虫性发育研究铺平了道路,并为开发预防寄生虫传播的疗法带来了希望。

针对营养不良儿童的微生物组食品中的生物活性聚糖

Bioactive glycans in a microbiome-directed food for children with malnutrition. Nature

  • 越来越多的证据表明,肠道微生物群的产后发育受到干扰会导致儿童营养不良
  • 在这里,我们分析了一项针对微生物组的补充食品 (MDCF-2) 的随机对照试验的生物样本,与热量更高的传统即用补充食品相比,该食品在 12-18 个月患有中度急性营养不良的孟加拉国老年儿童产生了更高的体重增加率。
  • 我们从试验参与者的粪便微生物组中重建了 1,000 个细菌基因组(宏基因组组装基因组 (MAG)),确定了 75 个 MAG,其中丰度与体重生长(身长重量Z评分 [WLZ] 的变化)呈正相关,将 MAG 基因表达的变化描述为治疗类型和 WLZ 反应的函数,并量化 MDCF-2 和粪便中的碳水化合物结构。
  • 结果表明,与 WLZ 呈正相关的两种普氏菌 MAG 是 MDCF-2 诱导的涉及利用 MDCF-2 组分聚糖的代谢途径表达的主要贡献者。由其多糖利用位点表达的碳水化合物活性酶的预测特异性与 (1) 孟加拉普氏菌菌株的体外生长相关,该菌株具有不同程度的多糖利用位点和这些 MAG 的基因组保守性,在确定的培养基中含有代表 MDCF-2 中的不同纯化聚糖,以及 (2) 试验参与者粪便碳水化合物结构的水平。这些关联表明,识别由生长相关细菌类群代谢的 MDCF 中的生物活性聚糖结构将有助于指导有关其在患有急性营养不良的儿童中的使用的建议,并能够开发其他制剂。

哺乳动物新皮质的保守和不同的基因调控程序

Conserved and divergent gene regulatory programs of the mammalian neocortex. Nature

  • 顺式调控元件的差异驱动物种特异性特征,但这在分子和细胞水平上新皮质的进化中如何体现仍不清楚。
  • 在这里,我们使用单细胞多组学分析研究了人类、猕猴、狨猴和小鼠初级运动皮层的基因调控程序,从总共超过 200,000 个细胞中生成基因表达、染色质可及性、DNA 甲基化组和染色体构象图谱。从这些数据中,我们证明转录因子表达的差异对应于物种特异性表观基因组景观。我们发现三维基因组的进化反映了保守和不同的基因调控特征。皮层细胞中近 80% 的人类特异性候选顺式调节元件由转座元件构成。
  • 通过机器学习,我们开发了不同物种中候选顺式调控元件的基于序列的预测因子,并证明从啮齿类动物到灵长类动物,基因组调控语法得到了高度保留。
  • 最后,我们表明表观遗传保守性与序列相似性相结合有助于揭示功能性顺式调控元件,并增强我们解释导致神经系统疾病和性状的遗传变异的能力。

GDF15 与孕期恶心和呕吐的母亲风险有关

GDF15 linked to maternal risk of nausea and vomiting during pregnancy. Nature.

英国剑桥大学 Wellcome-MRC 代谢科学研究所医学研究委员会 (MRC) 代谢疾病组S. O’Rahilly团队

挺重要的发现

  • GDF15 是一种作用于脑干的激素,与妊娠期恶心呕吐 (NVP) 相关,包括其最严重的妊娠剧吐 (HG),但缺乏完整的机制了解。
  • 在这里,我们报告说,胎儿 GDF15 的产生以及母亲对其的敏感性都会极大地增加 HG 的风险。我们证实,母体血液中较高的 GDF15 水平与妊娠呕吐和 HG 相关。使用质谱法检测天然标记的 GDF15 变体,我们证明母体血浆中的绝大多数 GDF15 来自胎儿胎盘单位。通过研究罕见和常见遗传变异的携带者,我们发现非妊娠状态下 GDF15 水平较低会增加患 HG 的风险。相反,患有 β 地中海贫血(GDF15 水平长期处于高水平)的女性 [5],其 NVP 水平非常低。在小鼠中,对 GDF15 推注的急性食物摄入反应受到先前循环 GDF15 水平的双向影响,这表明该系统容易脱敏。
  • 我们的研究结果支持胎儿源性 GDF15 在人类妊娠恶心和呕吐中的假定因果作用,而母亲的敏感性(至少部分取决于孕前接触该激素)是对其严重程度的主要影响。他们还提出了基于机制的治疗和预防 HG 的方法。

模拟植入后人类发育至卵黄囊血液出现

Modeling post-implantation human development to yolk sac blood emergence. Nature

美国匹兹堡大学斯旺森工程学院生物工程系Mo R. Ebrahimkhani团队

  • 人类胚胎的植入开始了一个关键的发育阶段,其中包括轴形成、原肠胚形成和造血系统的出现等重大事件。由于技术和伦理原因,我们对体内样本的获取受到限制,因此我们对人类生命窗口的机械知识仍然有限。人类胚胎干细胞模型的出现有助于解开这个阶段的谜团。
  • 在这里,我们提出了一种早期植入后人类胚胎发生的遗传诱导干细胞衍生的胚状模型,该模型捕获了胚胎组织、胚外内胚层和中胚层生态位与早期造血的相互共同发育。该模型由诱导多能干细胞产生,显示出与胚胎发生中发生的类似的意想不到的自组织细胞程序,包括羊膜腔和双层盘形态的形成以及前下胚层极和后域的生成。这些胚状体中的胚外层缺乏滋养层,并表现出先进的多谱系卵黄囊组织样形态发生,其过程类似于不同的造血波,包括红细胞、巨核细胞、骨髓细胞和淋巴样细胞的出现。
  • 该模型提供了一个易于使用、高通量、可重复且可扩展的平台,可在植入后早期阶段探测人类发育和血液形成的多方面。它将为药物测试和疾病建模提供易于处理的人体模型。

动态行为重组介导多巴胺依赖性信用分配

Dynamic behaviour restructuring mediates dopamine-dependent credit assignment. Nature

美国哥伦比亚大学祖克曼心脑行为研究所神经科学系Rui M. Costa团队

  • 动物在探索新环境时表现出多样化的行为,并且可以了解哪些动作或动作序列会产生积极的结果。遇到奖励时多巴胺的释放对于强化产生奖励的行为至关重要。然而,理解如何将功劳分配给在连续行为过程中产生多巴胺释放的确切动作一直是一个挑战。
  • 我们用一种新颖的自刺激范例研究了这个问题,其中特定的自发运动触发多巴胺能神经元的光遗传学刺激。多巴胺自我刺激快速、动态地改变整个行为库的结构。初始刺激不仅强化了产生刺激的目标动作,还强化了与目标相似的动作以及刺激前几秒钟发生的动作。反复配对导致行为能力逐渐完善,以锁定目标。动作序列的强化进一步揭示了细化的时间依赖性。长时间间隔自发分开的动作对促进了逐步的信用分配,早期细化最接近刺激的动作,随后细化更远端的动作。因此,回顾性强化机制不仅促进强化,而且促进整个行为库的逐渐细化,以将功劳分配给导致多巴胺释放的特定动作和动作序列。

光驱动的酶促对映选择性自由基酰化

A light-driven enzymatic enantioselective radical acylation. Nature

中国南京大学化学化工学院配位化学国家重点实验室Xiaoqiang Huang团队

  • 酶被认为是实现高立体选择性的特殊催化剂,但其控制自由基反应性和立体诱导的能力落后于化学催化剂。硫胺素二磷酸 (ThDP) 依赖性酶是一种充分表征的系统,激发了 N-杂环卡宾 (NHC) 的开发,但尚未证明在不对称自由基转化中可行。由于大自然倾向于避免可能对生物系统有害的自由基,因此缺乏生物相容性和通用的自由基生成机制
  • 在这里,我们通过蛋白质工程并与有机光氧化还原催化相结合,将 ThDP 依赖性裂解酶重新用作立体选择性自由基酰基转移酶 (RAT)。酶结合的 ThDP 衍生的羰基自由基通过光激发有机染料的单电子氧化选择性产生,然后与具有高对映选择性的前手性烷基自由基交叉偶联。通过这种方法,可以从醛和氧化还原活性酯(35 个实例,对映体过量 (e.e.) 高达 97%)制备多种手性酮。机理研究表明,这种以前难以捉摸的双酶催化/光催化作用通过独特的 ThDP 辅因子和可进化的活性位点引导自由基。
  • 这项工作不仅扩大了生物催化的范围,而且提供了一种用酶控制自由基的独特策略,补充了现有的化学工具。

从头设计生物活性螺旋肽的高亲和力结合剂

De novo design of high-affinity binders of bioactive helical peptides. Nature

美国华盛顿大学生物化学系David Baker团队

  • 许多肽激素在结合其受体后形成 α 螺旋,对其敏感的检测方法可能有助于更好的疾病临床管理。从头蛋白质设计现在可以生成对结构化蛋白质具有高亲和力和特异性的结合物。然而,蛋白质和具有螺旋倾向的短肽之间的相互作用的设计是一个尚未解决的挑战
  • 在这里,我们描述了用于设计蛋白质以应对这一挑战的参数生成和基于深度学习的方法。我们证明,通过扩展 RFdiffusion 使结合剂设计能够针对灵活的目标,并通过连续的噪声和去噪(部分扩散)来细化输入结构模型,皮摩尔亲和力结合剂可以通过细化其他方法生成的设计来生成螺旋肽目标,或者完全从随机噪声分布开始
  • 据我们所知,这些是针对任何蛋白质或小分子靶标的最高亲和力设计的结合蛋白,通过计算直接生成,无需任何实验优化。 RFdiffusion 设计能够通过质谱法富集并随后检测甲状旁腺激素和胰高血糖素,并构建基于生物发光的蛋白质生物传感器。
  • 设计针对构象可变目标的结合剂以及通过部分扩散优化天然和设计蛋白质的能力应该具有广泛的用途。

未培养类群未知基因的功能和进化意义

Functional and evolutionary significance of unknown genes from uncultivated taxa. Nature

  • 地球上的许多微生物仍未培养且研究不足,限制了我们对其遗传物质的功能和进化方面的理解,而这些遗传物质在大多数宏基因组研究中仍然很大程度上被忽视。
  • 在这里,我们分析了来自多个栖息地的 149,842 个环境基因组,并编制了一个包含 404,085 个功能和进化上重要的新颖 (FESNov) 基因家族的目录,这些基因家族仅适用于未培养的原核生物类群。所有 FESNov 家族都跨越多个物种,表现出强烈的纯化选择信号,并有资格成为新的直系同源群体,从而使迄今为止描述的细菌和古细菌基因家族的数量几乎增加了两倍。 FESNov 目录丰富了分支特异性特征,包括 1,034 个新科,可以区分整个未培养的门、纲和目,可能代表促进其进化分化的共源性。
  • 通过基因组背景分析和结构比对,我们预测了 32.4% 的 FESNov 家族的功能关联,其中包括 4,349 个与重要生物过程的高可信度关联。这些预测提供了一个有价值的假设驱动框架,我们用它来实验验证涉及细胞运动的新基因家族和一组新型抗菌肽。我们还证明,新家族的相对丰度特征可以区分环境和临床条件,从而发现与结直肠癌相关的潜在新生物标志物。
  • 我们期望这项工作能够加强未来的宏基因组学研究,并扩大我们对未培养生物的遗传库的了解。

(~ ̄▽ ̄)~ 通过可解释的深度学习发现抗生素的结构类别

Discovery of a structural class of antibiotics with explainable deep learning. Nature. full pdf

  • 迫切需要发现新结构类别的抗生素来解决持续存在的抗生素耐药性危机。深度学习方法有助于探索化学空间;这些通常使用黑盒模型并且不提供化学见解。
  • 在这里,我们推断,通过神经网络模型学习的与抗生素活性相关的化学子结构可以被识别并用于预测抗生素的结构类别。我们通过开发一种可解释的、基于子结构的方法来测试这一假设,该方法用于高效、深度学习引导的化学空间探索
  • 我们确定了 39,312 种化合物的抗生素活性和人体细胞毒性特征,并应用图神经网络集成来预测 12,076,365 种化合物的抗生素活性和细胞毒性。使用可解释的图形算法,我们确定了具有高预测抗生素活性和低预测细胞毒性的化合物的基于子结构的基本原理
  • 我们凭经验测试了 283 种化合物,发现对金黄色葡萄球菌表现出抗生素活性的化合物在基于基本原理的推定结构类别中得到了丰富。在这些结构类别的化合物中,其中一种对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA) 和耐万古霉素肠球菌具有选择性,可避免实质性耐药性,并降低 MRSA 皮肤和全身大腿感染小鼠模型中的细菌滴度。
  • 我们的方法能够以深度学习为指导发现抗生素的结构类别,并证明药物发现中的机器学习模型是可以解释的,从而提供对选择性抗生素活性背后的化学子结构的见解。

PfRCR复合物在疟疾寄生虫和红细胞入侵过程中架起桥梁

The PfRCR complex bridges malaria parasite and erythrocyte during invasion. Nature

  • 疟疾的症状发生在感染的血液阶段,此时寄生虫侵入人体红细胞并在其中复制。 PfPCRCR 复合体包含 PfRH5、PfCyRPA、PfRIPR、PfCSS 和 PfPTRAMP,对于最致命的人类疟原虫恶性疟原虫入侵红细胞至关重要。针对这些保守蛋白中的每一种的抗体或纳米抗体都可以预防侵袭,使它们成为领先的血液阶段疟疾疫苗候选者。然而,人们对 PfPCRCR 在入侵过程中如何发挥作用知之甚少
  • 在这里,我们展示了通过低温电子显微镜测定的 PfRCR 复合物的结构,其中包含 PfRH5、PfCyRPA 和 PfRIPR。我们测试了 PfRH5 打开插入膜的假设,结果表明刚性的、二硫键锁定的 PfRH5 可以介导有效的红细胞侵袭。我们通过建模和红细胞结合测定表明,PfCyRPA 结合抗体5 通过空间机制中和入侵。
  • 我们确定了 PfRIPR 的结构,表明它由灵活连接到细长尾部的有序多域核心组成。我们还表明,PfRIPR 的细长尾部(生长中和抗体6 的靶标)与寄生虫膜上的 PfCSS-PfPTRAMP 复合物结合。因此,模块化 PfRIPR 通过细长的尾部与裂殖子膜相连,其结构核心呈现 PfCyRPA 和 PfRH5 与红细胞受体相互作用。
  • 这为红细胞侵袭的分子机制提供了新的见解,并为合理疫苗设计的新方法开辟了道路。

使用大型语言模型进行自主化学研究

Autonomous chemical research with large language models. Nature

美国卡内基梅隆大学化学工程系Gabe Gomes团队

  • 基于 Transformer 的大型语言模型在自然语言处理、生物学、化学和计算机编程等各个领域取得了重大进展。
  • 在这里,我们展示了 Coscientist 的开发和功能,这是一个由 GPT-4 驱动的人工智能系统,通过整合由互联网和文档搜索、代码执行和实验自动化等工具支持的大型语言模型,自主设计、计划和执行复杂的实验。
  • Coscientist 展示了其加速六种不同任务研究的潜力,包括钯催化交叉偶联的成功反应优化,同时展示了(半)自主实验设计和执行的先进能力。
  • 我们的研究结果证明了像 Coscientist 这样的人工智能系统在推进研究方面的多功能性、有效性和可解释性。

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细胞信号传导对哺乳动物组织模式做出重要贡献

Cytoneme signaling provides essential contributions to mammalian tissue patterning. Cell

  • 在发育过程中,形态发生素通过长距离指导细胞命运来形成组织模式。直接在原位观察形态发生素的转运一直无法实现,因此确保形态发生素成功输送的分子机制仍不清楚。
  • 为了解决这个长期存在的问题,我们开发了一种受损声刺猬 (SHH) 形态发生素传递的小鼠模型,并发现内吞循环促进 SHH 加载到称为细胞因子的信号丝状伪足中。我们优化了保存体内细胞因子的方法,用于先进的显微镜检查,并显示了发育中的小鼠神经管中细胞因子的内源性 SHH。神经管细胞因子中 SHH 的耗竭会改变神经元细胞的命运并损害神经发育。丝状运动肌球蛋白 10 (MYO10) 的突变会减少细胞因子的长度和密度,从而破坏 SHH 和 WNT 的神经元信号活动。
  • 综合起来,这些结果表明,基于细胞因子的信号传输对哺乳动物组织发育过程中形态发生素的分散做出了重要贡献,并表明 MYO10 是细胞因子功能的关键调节因子。

(~ ̄▽ ̄)~ 一种新抗生素在其膜间转运蛋白中捕获脂多糖

A new antibiotic traps lipopolysaccharide in its intermembrane transporter. Nature

美国哈佛大学化学与化学生物学系Daniel Kahne团队

  • 革兰氏阴性细菌非常难以杀死,因为它们的细胞质膜被外膜包围,阻止大多数抗生素的进入。外膜的不可渗透性是由于其外叶中存在一种称为脂多糖(LPS)的大型两亲性糖脂。外膜的组装需要 LPS 穿过从细胞质膜跨越到细胞表面的蛋白质桥。保持外膜完整性对于细菌细胞活力至关重要,其破坏会增加对其他抗生素的敏感性。因此,长期以来人们一直在寻找形成这种跨膜转运蛋白的七种脂多糖转运(Lpt)蛋白的抑制剂。
  • 最近发现了一类针对不动杆菌中 LPS 转运机器的新型抗生素。在这里,我们利用结构、生化和遗传学方法证明,这些抗生素捕获了 LPS 转运蛋白的底物结合构象,从而使该机器失速。该抑制剂通过识别由 Lpt 转运蛋白及其 LPS 底物组成的复合结合位点来实现这一点。
  • 总的来说,我们的研究结果确定了一种不寻常的脂质转运抑制机制,揭示了 Lpt 转运蛋白的可药物构象,并为将此类抗生素扩展到其他革兰氏阴性病原体提供了基础。

人类肠道微生物结构变异的宿主遗传调控

Host genetic regulation of human gut microbial structural variation. Nature

  • 尽管宿主遗传学对肠道微生物多样性和特定分类单元丰度的影响已得到充分证实,但人们对宿主遗传学如何调节肠道微生物的遗传多样性知之甚少
  • 在这里,我们对来自四个荷兰队列的 9,015 名个体的人类遗传变异和肠道微生物结构变异之间的关联进行了荟萃分析。引人注目的是,在分泌以 GalNAc 结尾的 A 型寡糖抗原的个体中,普氏粪杆菌中含有 N-乙酰半乳糖胺 (GalNAc) 利用基因簇的结构变异片段的存在率更高,这一特征是由人类 ABO 和 ABO 共同决定的。 FUT2 基因型,我们可以在坦桑尼亚队列中复制这种关联。
  • 体外实验表明,GalNAc 可用作携带 GalNAc 代谢途径的 F. prausnitzii 菌株的唯一碳水化合物来源。进一步的计算机和体外研究表明,其他 ABO 相关物种也可以利用 GalNAc,特别是产气柯林斯菌 (Collinsella aerofaciens)。 GalNAc 利用基因还与宿主的心脏代谢健康相关,特别是在具有粘膜 A 抗原的个体中。
  • 总之,我们的研究结果表明,人类基因组和细菌宏基因组的遗传关联可以为宿主-微生物组相互关系提供功能性见解。

Nav1.7 作为软骨细胞调节剂和骨关节炎的治疗靶点

Nav1.7 as a chondrocyte regulator and therapeutic target for osteoarthritis. Nature

美国纽约大学格罗斯曼医学院整形外科Chuan-ju Liu团队

  • 骨关节炎(OA)是最常见的关节疾病。目前尚无同时预防关节退化和减轻疼痛的有效方法。尽管有限的证据表明软骨细胞中存在电压门控钠通道 (VGSC),但它们在软骨细胞和 OA 中的表达和功能仍然基本上未知。
  • 在这里,我们将 Nav1.7 鉴定为 OA 相关 VGSC,并证明人类 OA 软骨细胞表达功能性 Nav1.7 通道,密度为每 µm2 0.1 至 0.15 个通道,每个细胞 350 至 525 个通道。多个小鼠模型中 Nav1.7 的连续基因消融表明,背根神经节神经元中表达的 Nav1.7 与疼痛有关,而软骨细胞中的 Nav1.7 则调节 OA 进展
  • 使用选择性或临床使用的泛 Nav 通道阻断剂对 Nav1.7 进行药理学阻断可显着改善结构性关节损伤的进展,并减少 OA 疼痛行为。从机制上讲,Nav1.7 阻滞剂调节细胞内 Ca2+ 信号传导和软骨细胞分泌组,进而影响软骨细胞生物学和 OA 进展。
  • Nav1.7 被鉴定为一种新型软骨细胞表达的 OA 相关通道,揭示了开发 OA 疾病缓解和非阿片类疼痛缓解治疗的双重目标。

海洋蜗牛最近向活胎转变的遗传基础

The genetic basis of a recent transition to live-bearing in marine snails. Science

  • 关键创新是生物多样化的基础,但人们对它们的遗传基础知之甚少。最近,海洋蜗牛(Littorina spp.)从产卵到生育的转变为研究在动物中反复进化的创新的遗传结构提供了机会
  • 在全基因组系统发育中,个体不会按生殖模式聚类,但局部谱系分析揭示了许多小的基因组区域,其中所有活体携带者都携带相同的核心单倍型。候选区域显示了活体特定正选择的证据,并且富含在产卵和活体生殖系统之间差异表达的基因。选择性扫描的年龄表明,活体携带者特异性等位基因积累了超过 200,000 代。
  • 我们的结果表明,新功能是通过招募许多等位基因而不是单个进化步骤来进化的。

CD4+ T 细胞的微生物群依赖性激活通过 Fcγ 受体诱导 CTLA-4 阻断相关结肠炎

Microbiota-dependent activation of CD4+ T cells induces CTLA-4 blockade–associated colitis via Fcγ receptors. Science

  • 免疫检查点抑制剂可以刺激抗肿瘤免疫力,但也可以诱发称为免疫相关不良事件(irAE)的毒性。结肠炎是一种常见且严重的 irAE,可能导致治疗中断。由于在接受检查点抑制剂治疗的实验室小鼠中未观察到强烈的结肠炎,因此对肠道 irAE 机制的理解受到了阻碍。
  • 我们在这里报告,可以通过使用含有野生捕获小鼠微生物群的小鼠来克服这一限制,这些小鼠在用抗 CTLA-4 抗体治疗后会出现明显的结肠炎。肠道炎症是由产生 IFNγ 的 CD4+ T 细胞不受限制的激活以及通过 Fcγ 受体信号传导导致外周诱导的调节性 T 细胞的消耗所驱动的。因此,缺乏 Fc 结构域的抗 CTLA-4 纳米抗体可以促进抗肿瘤反应,而不引发结肠炎。
  • 这项工作提出了一种减轻肠道 irAE 的策略,同时保留 CTLA-4 阻断的抗肿瘤刺激作用。

肉食性猪笼草的趋同揭示了复合性状进化的机制

Convergence in carnivorous pitcher plants reveals a mechanism for composite trait evolution. Science

  • 复合性状涉及多个成分,只有组合起来才能获得新的协同功能。因此,它们如何进化仍然是一个谜。
  • 我们将现场实验、显微镜、化学分析、激光多普勒振动测量与比较系统发育分析相结合,表明两种肉食性猪笼草物种在三个不同性状上独立进化出类似的适应能力,以获得一种新的复合诱捕机制。比较分析表明,这种新性状是通过所需性状组合的“自发巧合”而聚合产生的,而不是对组成性状进行定向选择。
  • 我们的结果表明了复合性状进化的合理机制,并强调了随机表型变异作为进化新颖性促进剂的重要性

用于时空细胞信号电路设计的可编程反应扩散系统

A programmable reaction-diffusion system for spatiotemporal cell signaling circuit design. Cell

美国威斯康星大学麦迪逊分校生物化学系Scott M. Coyle团队

比较抽象

  • 细胞在空间和时间上自组织分子以产生复杂的行为,但我们缺乏设计时空信号传导的合成策略。
  • 我们提出了一个可编程反应扩散平台,用于使用两种细菌蛋白 MinD 和 MinE (MinDE) 设计哺乳动物细胞中的蛋白质振荡、模式和电路。 MinDE 电路的作用类似于“单细胞无线电”,发射频率条形码荧光信号,可以使用数字信号处理工具对这些信号进行光谱隔离和分析。
  • 我们定义了如何对这些信号进行基因编程,并使用可工程的蛋白质-蛋白质相互作用将它们的时空动力学与细胞生物学联系起来。这使我们能够构建敏感的报告电路,在频率条形码成像通道上广播内源细胞信号动态,并构建控制信号电路,以综合模式分析细胞中的活动,例如蛋白质凝聚体组装和肌动蛋白丝化。
  • 我们的工作建立了一个范例,用于在对生物功能至关重要的长度和时间尺度上可视化、探测和工程细胞活动。

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哺乳动物早期发育过程中的复制计时

Emergence of replication timing during early mammalian development. Nature

  • DNA 复制使生命王国中的基因遗传成为可能。复制按照定义的时间顺序(称为复制计时(replication timing, RT)程序)进行,从而将基因组组织成早期或晚期复制区域。 RT 具有细胞类型特异性,与基因组的三维核组织紧密相关,并被认为是表观遗传指纹。尽管 RT 在维持表观基因组方面很重要,但哺乳动物体内 RT 的发育调节尚未被探索。
  • 在这里,我们使用单细胞 Repli-seq生成了小鼠胚胎从受精卵到囊胚阶段的全基因组 RT 图谱。我们的数据显示,RT 最初没有明确定义,但从细胞阶段开始逐渐定义,与 A 和 B 室的强化相一致。我们证明转录有助于 RT 程序的精确性,并且 A 区室和 B 区室之间的 RT 差异取决于合子基因组激活时的 RNA 聚合酶 II。
  • 我们的数据表明,核组织的建立先于获得定义的 RT 特征,并启动基因组划分为早期和晚期复制域。我们的工作揭示了哺乳动物发育初期表观基因组的建立,并揭示了基因组组织的组织原则。

斑马鱼中细胞因子介导的活性 Wnt5b-Ror2 复合物的转运

Cytoneme-mediated transport of active Wnt5b–Ror2 complexes in zebrafish. Nature

看上去有点神奇

  • 化学信号传导是胚胎中细胞通讯的主要方式。基本原理是指一组产生配体的细胞和一组响应该信号的细胞,因为它们表达适当的受体。在斑马鱼胚胎中,Wnt5b 与受体 Ror2 结合,触发 Wnt-平面细胞极性 (PCP) 信号通路,从而调节组织极性和细胞迁移。然而,目前尚不清楚这种亲脂性配体如何从源细胞通过水性细胞外空间转运至靶组织
  • 在这项研究中,我们提供的证据表明 Wnt5b 与 Ror2 一起负载在称为细胞因子的长突起上。我们的数据进一步表明,活性 Wnt5b-Ror2 复合物在生产细胞中形成,并从这些细胞因子传递到接收细胞。然后,接收细胞有能力启动 Wnt-PCP 信号传导,无论其 Ror2 受体功能状态如何。在组织水平上,我们进一步表明,活性 Wnt5b-Ror2 的细胞因子依赖性扩散影响斑马鱼原肠胚的收敛和延伸。
  • 我们认为细胞因子介导的配体-受体复合物转移旁分泌信号传导的重要机制。这可能促使人们重新评估仅根据受体表达来表征反应性和非反应性组织的传统概念。

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内侧内嗅皮层的分钟级振荡序列

Minute-scale oscillatory sequences in medial entorhinal cortex. Nature

  • 内侧内嗅皮层 (MEC) 承载着许多用于空间导航和情景记忆的大脑回路元件,这些操作需要在长时间的体验中组织神经活动。虽然已知位置是由该大脑区域中空间调谐的细胞类型编码的,但对于内嗅细胞的活动如何在行为相关的时间尺度上、在秒到分钟的状态下随着时间的推移而联系在一起却知之甚少
  • 在这里,我们证明 MEC 神经元活动有能力组织成超慢振荡,周期从几十秒到几分钟不等。在这些振荡期间,活动被进一步组织成周期性序列。当小鼠在黑暗中在旋转轮上自由奔跑时,会出现振荡序列,位置或奔跑方向没有变化,也没有预定的奖励。这些序列几乎涉及整个细胞群,并且超越了静止的时代。在邻近的副下骨或视觉皮层中没有观察到类似的序列。 MEC 中的超慢振荡序列可能具有跨扩展时间尺度耦合神经元和电路的潜力,并可作为导航和情景记忆形成过程中新序列形成的模板。

RNA介导的对称性破坏使得单一嗅觉受体选择成为可能

RNA-mediated symmetry breaking enables singular olfactory receptor choice. Nature

  • 嗅觉受体 (OR) 选择提供了等位基因竞争转录优势的极端例子,其中每个嗅觉神经元稳定地转录大约 2,000 个或更多 OR 等位基因之一。 OR 基因选择是由多染色体增强子中枢介导的,该增强子中枢激活单个 OR 处的转录,然后是 OR 翻译依赖性反馈稳定该选择。
  • 在这里,利用单细胞基因组学,我们展示了许多具有可变增强子组成的竞争中心的形成,其中只有一个保留了常染色质特征和转录能力。此外,我们提供的证据表明,OR 转录会招募增强子并增强局部增强子中枢的活性,而 OR RNA 会抑制远距离竞争性 OR 的转录,从而促进向转录奇点的转变。
  • 虽然 OR 转录足以打破等效增强子中枢之间的对称性,但 OR 翻译可以稳定主要中枢处的转录,表明 OR 等位基因可能存在顺序的非编码和编码机制,以实现转录流行。
  • 我们认为编码 OR mRNA 具有影响核结构、增强自身转录并抑制竞争对手转录的非编码功能,对概率细胞命运决策具有普遍意义。

人类遗传性 CCR2 缺陷是进行性多囊肺病的基础

Human inherited CCR2 deficiency underlies progressive polycystic lung disease. Cell

  • 我们描述了一种由常染色体隐性遗传、单核细胞趋化因子受体 C-C 基序趋化因子受体 2 (CCR2) 完全缺乏引起的人类肺部疾病
  • 来自五个独立亲属的九名儿童患有肺泡蛋白沉积症 (PAP)、进行性多囊肺病和反复感染,包括卡介苗 (BCG) 病。 6 名患者的 CCR2 变异为纯合子,3 名患者的 CCR2 变异为复合杂合子,并且全部都是表达缺失和功能缺失。它们消除了单核细胞中 CCR2 激动剂趋化因子 C-C 基序配体 2 (CCL-2) 刺激的 Ca2+ 信号传导和迁移。所有患者的血液 CCL-2 水平都较高,这为筛查患有不明原因肺部或分枝杆菌疾病的儿童提供了诊断测试。
  • 骨髓和淋巴亚群以及干扰素 (IFN)-γ 和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 介导的免疫不受影响。 CCR2 缺陷的单核细胞和肺泡巨噬细胞样细胞具有正常的基因表达谱和功能。相比之下,肺泡巨噬细胞计数约为一半
  • 人类完全 CCR2 缺陷是 PAP、多囊肺病和复发性感染的遗传病因,这些感染是由 CCL2 依赖性单核细胞向肺部和感染组织迁移受损引起的。

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细胞外果胶-RALF相分离介导FERONIA全局信号传导功能

Extracellular pectin-RALF phase separation mediates FERONIA global signaling function. Cell

  • FERONIA (FER)-LLG1 共受体及其肽配体 RALF 调节植物生长和存活的无数过程。着眼于信号诱导的细胞表面反应,我们发现本质上无序的 RALF 会触发其同源受体的聚集和内吞作用,以及不同过程的非同源调节因子的 FER 和 LLG1 依赖性内吞作用,从而能够广泛影响下游反应。然而,RALF 仍然处于细胞外。
  • 我们证明 RALF 结合细胞壁多糖果胶。它们相分离并将 FER 和 LLG1 招募到果胶-RALF-FER-LLG1 缩合物中,以启动 RALF 触发的细胞表面反应。我们进一步表明,两种经常遇到的环境挑战,即升高的盐和温度,会引发 RALF-果胶相分离、混杂的受体聚集和大量的内吞作用,并且该过程对于从应激诱导的生长衰减中恢复至关重要。
  • 我们的结果支持 RALF-果胶相分离介导外骨骼机制,广泛激活 FER-LLG1 依赖性细胞表面反应,从而介导 FER 在植物生长和存活中的整体作用。

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幼儿颞叶的长期神经元募集

Protracted neuronal recruitment in the temporal lobe of young children. Nature

  • 人类大脑的颞叶包含内嗅皮层(EC),这是一个高度互连的感觉和空间信息综合枢纽;情景记忆形成的关键和皮质海马输入的主要来源。人类的内皮细胞在童年时期继续发育,但人们普遍认为神经发生和神经元向内皮细胞的迁移在出生时就已完成。
  • 在这里,我们发现人类颞叶包含许多年轻的神经元,这些神经元迁移到出生后的 EC 和邻近区域;大型切向流持续约 1 年,径向扩散直至约 2-3 年。相比之下,我们在恒河猴(Macaca mulatta)中没有发现类似的产后迁移。
  • 神经节隆起 (GE) 生发区、EC 流和出生后 EC 的免疫染色和单核 RNA-seq (snRNA-seq) 揭示,大多数 EC 流迁移细胞源自尾部 GE,并成为 LAMP5+RELN+ 抑制性中间神经元。当儿童积极与环境互动时,这些迟到的中间神经元可以继续塑造出生后生活中的感觉和空间信息处理。 EC 是最早受到阿尔茨海默病影响的大脑区域之一,最近的研究将认知功能下降与 LAMP5+RELN+ 细胞的丧失联系起来。
  • 我们的研究表明,许多这些细胞在幼儿时期通过主要的产后迁移流到达内皮细胞。

对 700 万接触者的 SARS-CoV-2 传播风险进行数字测量

Digital measurement of SARS-CoV-2 transmission risk from 7 million contacts. Nature

  • 接触后被 SARS-CoV-2 感染的可能性有多大?在 COVID-19 大流行期间,几乎每个人都想知道这个问题。接触者追踪应用程序记录了附近智能手机之间的接近度和持续时间的测量结果。尽管支持这一阈值的证据有限,但根据公共卫生政策(例如 2 米 15 分钟指南4,5)通知了接触者(接触确诊病例的个人)。
  • 在这里,我们分析了英格兰和威尔士 NHS COVID-19 应用程序通知的 700 万个联系人,以推断应用程序测量结果如何转化为实际传播情况。经验指标和统计模型显示应用程序计算的风险评分与实际传播概率之间存在密切关系。较远距离较长时间的暴露与较近距离较短的暴露具有相似的风险。由报告的阳性检测证实的传播概率最初随暴露时间线性增加(每小时 1.1%),并在几天内持续增加。
  • 虽然大多数暴露时间都很短(中位时间 0.7 小时,IQR 0.4-1.6),但传播通常是由持续一小时到几天的暴露造成的(中位时间 6 小时,IQR 1.4-28)。家庭约占接触人数的 6%,但占传播人数的 40%。
  • 如果准备充分,可以在新病原体出现后几周内进行基于数字接触者追踪的保护隐私且精确的风险分析,为公共卫生措施提供信息。

RAF 样蛋白激酶介导深度保守、快速的生长素反应

RAF-like protein kinases mediate a deeply conserved, rapid auxin response. Cell

  • 植物信号分子生长素可触发陆地植物和藻类的快速和缓慢的细胞反应。核生长素途径介导基因表达并控制陆地植物的生长和发育,但该途径在藻类姐妹群体中不存在。已在拟南芥中鉴定出快速反应的几个组成部分,但尚不清楚这些组成部分是否是保守机制的一部分。
  • 我们最近发现了对生长素的快速、蛋白质组范围的磷酸化反应。在这里,我们表明这种反应发生在 5 种陆地植物和藻类物种中,并集中在一组核心的共同目标上。我们发现同一物种对生长素存在保守的快速生理反应,并鉴定出快速加速纤维肉瘤(RAF)样蛋白激酶作为跨物种生长素触发磷酸化的中心介质。
  • 遗传分析将该激酶与生长素触发的蛋白质磷酸化和快速细胞反应联系起来,从而确定了绿色谱系中快速生长素反应的古老机制。

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MRE11 乳酰化对同源重组修复的代谢调节

Metabolic regulation of homologous recombination repair by MRE11 lactylation. Cell

同济大学医学院附属东方医院心脏病学国家重点实验室及转化医学研究中心Jian Yuan团队

  • 乳酰化是一种乳酸诱导的翻译后修饰,以其在表观遗传调控中的作用而闻名。
  • 在此,我们证明 MRE11 是一种重要的同源重组 (HR) 蛋白,响应 DNA 损伤,在 K673 处被 CBP 乙酰转移酶乳酰化,并依赖于后者的 ATM 磷酸化。 MRE11 乳酰化促进其与 DNA 的结合,促进 DNA 末端切除和 HR。在患者来源的异种移植物和类器官模型中,抑制 CBP 或 LDH 会下调 MRE11 乳酰化、HR 受损并增强肿瘤细胞的化疗敏感性。
  • 一种特异性阻断 MRE11 乳酰化的细胞穿透肽可抑制 HR 并使癌细胞对顺铂和 PARPi 敏感。
  • 这些发现揭示了乳酸化是 HR 的关键调节因子,为细胞代谢与 DSB 修复的关联方式提供了新的见解。他们还暗示,Warburg 效应可以通过增强 HR 来赋予化疗耐药性,并提出了一种针对 MRE11 乳酰化来减轻效应的潜在治疗策略。

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感觉神经元促进肺部免疫稳态

Sensory neurons promote immune homeostasis in the lung. Cell

  • 细胞因子利用下游 Janus 激酶 (JAK) 来促进慢性炎症性疾病。 JAK1 依赖性 2 型细胞因子会导致过敏性炎症,而具有 JAK1 功能获得性 (GoF) 变异的患者会出现特应性皮炎 (AD) 和哮喘
  • 为了探索组织特异性功能,我们将人 JAK1 GoF 变体 (JAK1GoF) 插入小鼠体内,观察到当 JAK1GoF 表达仅限于基质时,自发性 AD 样皮肤病的发展,以及对肺部炎症的意外抵抗
  • 我们发现了迷走神经感觉神经元中 JAK1 在抑制气道炎症方面的先前未被认识的作用。此外,Calcb/CGRPβ 的表达依赖于迷走神经中的 JAK1,并且 CGRPβ 抑制第 2 组先天淋巴细胞功能和过敏性气道炎症。
  • 我们的研究结果揭示了 JAK1 在跨组织感觉神经元中的进化保守但独特的功能。这种生物学提出了一种可能性,即治疗性 JAK 抑制剂可能会进一步优化以实现组织特异性功效,从而增强未来的精准医疗。

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时间分辨单细胞转录组学定义了胶质母细胞瘤的免疫轨迹

Time-resolved single-cell transcriptomics defines immune trajectories in glioblastoma. Cell

以色列魏茨曼科学研究所系统免疫学系Ido Amit团队

  • 破译随时间推移免疫适应的细胞状态转变是推进生物学发展的基础。目前缺乏捕获细胞动态的实证体内基因组技术。
  • 我们推出了 Zman-seq,这是一种单细胞技术,通过将时间戳引入循环免疫细胞,在组织中跟踪它们数天,记录随时间变化的转录组动态。应用 Zman-seq 解析了胶质母细胞瘤中功能失调的免疫微环境的细胞状态和分子轨迹。
  • 肿瘤浸润后 24 小时内,细胞毒性自然杀伤细胞转变为受 TGFB1 信号传导调节的功能失调程序。浸润单核细胞分化为免疫抑制性巨噬细胞,其特征是抑制性骨髓检查点 Trem2、Il18bp 和 Arg1 在 36 至 48 小时内上调。拮抗性抗 TREM2 抗体治疗通过将单核细胞轨迹重新导向促炎性巨噬细胞来重塑肿瘤微环境。
  • Zman-seq 是一项广泛适用的技术,可以对分化轨迹进行实证测量,从而促进更有效的免疫疗法的开发。

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果蝇厌恶学习期间神经胶质细胞传递负价信息

Glia transmit negative valence information during aversive learning in Drosophila. Science

  • 在果蝇厌恶性嗅觉调节过程中,果蝇同时暴露于气味和厌恶性电击中。果蝇学会将气味与厌恶刺激联系起来,从而避免气味。这种关联的学习和记忆需要一个称为蘑菇体(MB)的大脑区域。气味信息通过胆碱能投射神经元传递到 MB,胆碱能投射神经元起源于触角叶和突触到 MB 神经元的树突。然而,向 MB 传递厌恶性休克信息的细胞和途径尚不确定。激活MB神经元轴突的多巴胺能(DA)通路可以绕过调节过程中对厌恶刺激的需求,这表明DA可能传达这一信息。另一方面,多巴胺是记忆强化和突触可塑性所必需的,这些复杂的功能应该在将厌恶性冲击信息传递到MB之后发生。最近的离体成像研究表明,谷氨酸 (Glu) 与 MB 神经元上的 N-甲基-d-天冬氨酸 (NMDA) 型 Glu 受体 (NMDAR) 结合,向 MB 传递休克信息,而 DA 随后发挥作用,诱导可塑性并强化联想记忆。NMDAR 在 MB 上大量表达,是形成联想记忆所必需的。然而,突触前 Glu 末端(通过将 Glu 转运到突触小泡的囊泡 Glu 转运蛋白 (VGLUT) 的表达来识别)在 MB 中极其稀疏。这表明表达未表征的 VGLUT 的未识别 Glu 终端可能在冲击信息向 MB 的传输以及随后的记忆形成中发挥作用。
  • 我们通过序列同源性鉴定了一个以前未知的 DVGLUT——DVGLUT2,并验证了它作为 Glu 转运蛋白的功能。 DVGLUT2 不在神经元中表达,而是与鞘神经胶质细胞 (EG) 中的囊泡样结构相关,该神经胶质细胞围绕神经纤维结构,包括 MB。厌恶性电刺激会诱导 EG 中的快速 Ca2+ 瞬变、囊泡胞吐作用和 Glu 释放。尽管 EG 类似地包围 MB 的所有叶,但 Glu 释放仅发生在选定的 MB 隔室中。其他令人厌恶的刺激,包括苦味和有毒的热刺激,也会以类似的模式诱导 EG 释放 Glu。在调节过程中阻止 EG 的胞吐作用会损害厌恶学习,而人工激活 EG 可以在调节过程中取代厌恶刺激。 EG 释放的 Glu 与 MB 神经元上的 NMDAR 和 DA 神经元上的红藻氨酸受体 (KAR) 结合。由于 NMDAR 的 Mg2+ 阻断机制,Glu 自身结合无法诱导 Ca2+ 流入 MB 神经元。然而,在厌恶条件反射过程中,气味和厌恶刺激同时激活MB神经元足以消除Mg2+阻滞并诱导NMDAR介导的Ca2+流入,从而导致气味和电击对MB神经元的协同激活。 Glu 与 KAR 的结合足以诱导 Ca2+ 流入 DA 神经元,并将 DA 释放到 MB 神经元上,但这种释放对于正常气味休克配对调节后的厌恶学习来说不是必需的。相反,在后向调节过程中,当电击发生先于气味发生时,需要依赖 KAR 的 DA 释放来防止异常学习。
  • 我们的结果与从 EG 传输的冲击信息分为两条路径的模型一致。第一种途径包括将 Glu 释放到 MB 神经元上的 NMDAR 上,第二种途径在厌恶刺激但非中性或食欲刺激时诱导 DA 神经元释放 DA。释放到 MB 神经元上的 Glu 与气味信号协同工作,并且是学习所必需的,而释放到 DA 神经元上的 Glu 可以防止在气味无法用于预测电击的情况下进行不适当的学习。总的来说,我们的数据表明,EG 中 Glu 的囊泡释放有助于将厌恶信息传递到高级大脑区域,并且在联想记忆形成过程中也起到将厌恶感觉信息与强化信号分开的作用。

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GluD1 结合 GABA 并控制抑制性可塑性

GluD1 binds GABA and controls inhibitory plasticity. Science

英国伦敦大学学院神经科学、生理学和药理学系Ian D. Coombs团队

Comment: An unexpected role for a glutamate receptor. Science

  • 脊椎动物中枢神经系统中的快速突触神经传递主要依赖于驱动神经元兴奋的离子型谷氨酸受体 (iGluR) 和负责神经元抑制的 A 型 γ-氨基丁酸受体 (GABAAR)。然而,GluD1 受体(iGluR 家族成员)同时存在于兴奋性和抑制性突触中。 GluD1 激活是否以及如何影响抑制性神经传递尚不清楚。
  • 在这项工作中,通过结合生化、结构和功能分析,我们证明了 GluD1 结合 GABA,这是 iGluR 以前未知的特征。 GluD1 激活通过依赖于跨突触锚定的非离子型机制,产生成年小鼠海马中 GABA 能突触电流的持久增强。
  • GluD1 作为控制抑制性突触可塑性的 GABA 受体的鉴定挑战了谷氨酸能受体和 GABA 能受体之间的经典二分法。

用于隔热纺织品的仿生可针织气凝胶纤维

Biomimetic, knittable aerogel fiber for thermal insulation textile. Science

浙江大学化学与生物工程学院化学工程国家重点实验室Hao Bai团队

  • 气凝胶被认为是理想的隔热材料。不幸的是,它们在纺织品中的应用因其脆弱性和加工性能差而受到极大限制
  • 。我们通过用可拉伸层封装气凝胶纤维来克服这些问题,模仿北极熊毛发的核壳结构。尽管其内部孔隙率超过 90%,但我们的纤维可拉伸至 1000% 应变。除了耐洗性和可染色性之外,我们的纤维还具有机械强度,在 10,000 次拉伸循环(100% 应变)后仍能保持稳定的隔热性能。
  • 用我们的纤维编织的毛衣厚度仅为羽绒的五分之一,但性能相似。
  • 我们对这种纤维的策略为开发多功能气凝胶纤维和纺织品提供了丰富的可能性。

加密货币的货币性

Are cryptocurrencies currencies? Bitcoin as legal tender in El Salvador. Science

  • 数字货币的引入也许是过去十年货币经济学最重要的发展。然而,货币的定义作用是作为交换媒介,而加密货币尚未被广泛采用。这项研究利用了一项独特的准自然实验,可以揭示这种缺乏采用背后的原因。萨尔瓦多成为第一个将比特币定为法定货币的国家;不仅必须接受比特币作为税收和债务的支付手段,而且企业也必须接受比特币作为交换媒介。政府还推出了一款名为“Chivo Wallet”的应用程序,允许用户以数字方式交易比特币和美元(美元,萨尔瓦多的官方货币)而无需支付交易费用,并提供了主要的采用激励措施,例如为下载者提供大笔奖金。此外,疫情还进一步激励人们采用非接触式支付;如果比特币有机会被用作交换媒介,那么这种设置就给了加密货币一个绝佳的机会。此外,对 Chivo 钱包(一种由中央银行支持的数字货币)的研究为围绕中央银行数字货币(CBDC)的辩论提供了信息。
  • 我们对萨尔瓦多的 1800 个家庭进行了一项具有全国代表性的面对面调查,并利用区块链数据对所有确定涉及 Chivo 钱包的交易进行了分析,对调查结果进行了补充。我们探讨了 Chivo 钱包和比特币是否在政府“大力推动”后被采用,哪些因素阻碍了个人和企业的采用,以及可以从区块链数据中获得哪些见解。我们还分析了从这个例子中吸取的更广泛的教训。
  • 我们发现比特币并没有被广泛用作交换媒介,Chivo 钱包的使用率也很低。大多数下载是在应用程序启动时发生的。从那时起,使用 Chivo 钱包的采用和汇款一直在随着时间的推移而减少。这些结果表明比特币和 Chivo 钱包的使用量不太可能增加。隐私和透明度问题似乎是采用的主要障碍。我们还记录到,这项技术的初始采用成本很高,随着越来越多的人使用它,其好处会显着增加,并且在采用方面面临着来自公司的阻力。这些发现对于研究 CBDC 和加密货币作为货币的可行性的国家具有重要意义。此外,我们的调查揭示了已经富有和有银行账户的人如何使用加密货币,这与经常声称使用加密货币可能特别帮助穷人和没有银行账户的假设形成鲜明对比。基于 Chivo 的所有区块链交易级数据的分析使我们能够验证并更好地理解我们的调查结果,并提供有关 Chivo 钱包使用动态的新见解。
  • 尽管比特币具有法定货币地位,并且在萨尔瓦多推广 Chivo 钱包有很大的激励措施,但加密货币并没有被广泛采用作为交换媒介,数字支付稀缺且集中。这些发现提供了有关加密货币作为支付手段的内在价值以及发展中国家 CBDC 范围的信息。

转录起始作用的结构可视化

Structural visualization of transcription initiation in action. Science

有个动画展示会好一些

  • 为了实现复杂的转录调控,真核 RNA 聚合酶 II (Pol II) 本身不会打开核心启动子,需要通用转录因子 (GTF)(总共约 38 个多肽)来组装预起始复合物 (PIC)。然后 PIC 依次转变为开放启动子 PIC 复合体 (OC)、初始转录复合体 (ITC) 和早期延伸复合体 (EEC)。先前的研究报告称,在这些过程中发生了显着的功能和成分变化。然而,潜在的分子机制在很大程度上仍然难以捉摸
  • 当新生 RNA 长度分别达到 2 至 17 个核苷酸 (nt) 时,我们重建了从头转录复合物(TC2 至 TC17),其中 Pol II 在 G-less 启动子上停止。我们确定了冷冻电子显微镜 (cryo-EM) 结构,并通过连接 PIC(蛋白质数据库 ID 7EGB)和 16 个 TC 复合物的结构来概括转录起始的动态过程。
  • 结构分析揭示了明显的复杂重组。从 PIC 开始,GTF TFIIH 耦合三磷酸腺苷 (ATP) 水解的能量,将下游启动子易位至 Pol II,从而产生包含约 13 nt 转录泡的 OC,转录起始位点 (TSS) 位于活性位点。然后 OC 转化为 ITC(TC2 到 TC9),在此期间上游启动子和 GTF 仍然与 Pol II 结合,因此转录泡在活性中心内从 14 nt 扩展到 21 nt。熔化的模板链引导新生RNA的合成,当它从2nt增长到9nt时,它增加了与Pol II的关联,这与从中止转录到逃避承诺的转变相关。 TC9 和 TC10 之间的差异揭示了急剧的 ITC-EEC 转变,并表明核苷三磷酸 (NTP) 驱动的 RNA-DNA 易位和模板链在几乎密封的通道中积累可能会从通道中膨胀出来,导致 GTF 解离、气泡破裂,启动子逃逸。 TC10 至 TC17 的结构揭示了 EEC 构象,表明 Pol II 逃离起始区并在启动子上继续,然后是暂停、RNA 加帽、暂停释放和有效延伸。
  • GTF 通过多重相互作用帮助 Pol II 打开核心启动子,这也为 Pol II 从启动子中逃脱造成了障碍,因此最终必须被破坏。我们的研究提供了转录起始的结构可视化,以了解转录机制为何以及如何经历如此显着的变化。

GPCR 信号传导中配体功效和效力的分子决定因素

Molecular determinants of ligand efficacy and potency in GPCR signaling. Science

斯坦福大学医学院分子和细胞生理学系Franziska M. Heydenreich

  • G 蛋白偶联受体(GPCR)结合细胞外配体来调节细胞内信号传导反应。配体-受体-信号系统的两个基本特性是功效(可实现的最大响应)和效力(产生半最大响应所需的配体浓度)。尽管几十年来人们已经对多种配体-受体-信号系统的功效和效力进行了测量,但控制这些药理学特性的分子决定因素和原理仍然是个谜
  • 了解每个受体残基如何影响功效和效力有助于设计药物以引发所需的信号反应。使用肾上腺素 – β2 肾上腺素受体 (β2AR) – Gαs 系统,我们扰乱了每个受体 412 个残基的侧链,并确定了其对功效和效力的影响。通过开发整合药理学和结构数据的数据科学框架,我们将配体诱导的结构变化置于背景中,并揭示了功效和效力的原理。
  • 只有 20% 的 β2AR 残基有助于受体的药理学特性。这些药理学相关残基中有三分之一映射到配体或G蛋白结合位点或进化上保守的基序;另外三分之二分布在整个受体中。所有配体结合残基对于信号传导都很重要,但对功效和效力的贡献不同,这表明可以调节配体和受体之间的特定接触以微调药理学特性。相比之下,接触 G 蛋白的受体残基中只有三分之一对药理学有贡献,这表明这些位置能够耐受突变,并为 G 蛋白选择性的进化提供了解释。
  • 我们将活性和非活性受体构象的结构数据与药理学测量相结合。并非所有经历结构变化的残基在药理学上都是重要的,并且一些药理学上重要的残基在激活后不会发生结构变化。我们将所有受体残基分为四类:driver程序和passenger残基介导活性状态特异性接触,并且driver程序在突变时影响药理学,而passenger则不会。调节剂和旁观者残基不介导活性状态特异性接触,但调节剂在突变时会影响药理学,而旁观者则不会。
  • 我们发现了由从配体结合口袋到G蛋白结合界面的驱动残基介导的活性状态特异性接触的变构网络,从而识别了药理学相关的结构变化。调节剂残基位于变构网络和功能位点附近。表面暴露的驱动剂、调节剂和乘客残基代表关键的变构位点和开发新变构配体的潜在靶标。对人类多态性和跨物种残基保守性的分析表明,与该受体中的旁观者残基相比,乘客、调节剂和驱动残基面临越来越大的选择压力。
  • 我们的工作揭示了 GPCR 如何解码和翻译配体中编码的信息以介导独特的信号反应。我们预计该数据科学框架的应用将能够设计能够引发明确信号反应的正构和变构分子。

(~ ̄▽ ̄)~ 跨队列的细胞类型聚类工具CellHint

Automatic cell-type harmonization and integration across Human Cell Atlas datasets. Cell. full pdf

CCS可参考!

  • 协调单细胞群落中的细胞类型并将它们组装成一个通用框架是构建标准化人类细胞图谱的核心。
  • 在这里,我们提出了 CellHint,一种基于树的预测聚类工具,用于解决注释解析中的细胞类型差异和跨数据集的技术偏差。 CellHint 准确量化细胞间转录组相似性,并将细胞类型放入关系图中,分层定义共享和独特的细胞亚型。对多个免疫数据集的应用概括了专家策划的注释。 CellHint 还揭示了八种疾病中健康和患病肺细胞状态之间尚未被探索的关系。此外,我们提出了一个由协调的细胞类型和细胞层次结构引导的快速跨数据集集成的工作流程,它揭示了成人海马体中未被充分认识的细胞类型。
  • 最后,我们将 CellHint 应用到 38 个数据集中的 12 个组织,提供了一个包含约 370 万个细胞的深度策划的跨组织数据库和各种机器学习模型,用于跨人体组织的自动细胞注释。

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KRAS 抑制的能量和变构景观

The energetic and allosteric landscape for KRAS inhibition. Nature

西班牙巴塞罗那科学技术研究所-基因组调控中心(CRG)

  • 目前,数千种蛋白质已被基因验证为数百种人类疾病的治疗靶点。然而,实际上很少有药物能够成功靶向,而且许多药物被认为是“不可成药的”。对于通过蛋白质-蛋白质相互作用发挥作用的蛋白质来说尤其如此:直接抑制结合界面很困难,需要识别变构位点。然而,大多数蛋白质没有已知的变构位点,并且任何蛋白质都不存在全面的变构图。
  • 在这里,我们通过绘制 KRAS 中抑制性变构通讯的多个全局图谱来解决这个缺点。我们量化了超过 26,000 个突变对 KRAS 折叠及其与六个相互作用伙伴的结合的影响。双突变体中的遗传相互作用使我们能够大规模进行生物物理测量,推断出超过 22,000 个因果自由能变化。这些能量景观量化了突变如何调整信号蛋白的结合特异性,并绘制重要治疗靶点的抑制变构位点。变构传播在 KRAS 的中央 β 片层上特别有效,并且多个表面口袋经基因验证具有变构活性,包括蛋白质 C 末端叶中的远端口袋。变构突变通常会抑制与所有测试效应子的结合,但它们也可以改变结合特异性,揭示调节通路激活的调节、进化和治疗潜力。
  • 使用此处描述的方法应该可以快速、全面地识别许多蛋白质中的变构靶位点。

共生原生生物的代谢多样性调节肠道免疫和跨界竞争

Metabolic diversity in commensal protists regulates intestinal immunity and trans-kingdom competition. Cell

  • 微生物群影响肠道健康和生理学,但共生原生生物对肠道环境的贡献在很大程度上被忽视了。在这里,我们发现了与人类和啮齿动物相关的副基底生物原生生物,揭示了非工业化人群中的巨大多样性和普遍性。
  • 对三滴虫属鼠类副基底菌的基因组和代谢组学分析揭示了代谢物琥珀酸排泄的物种水平差异,这导致了不同的小肠免疫反应。三滴虫物种之间的代谢差异也决定了它们在微生物群中的生态位。通过操纵膳食纤维和开发体外原生生物培养,我们表明不同的三滴虫物种更喜欢膳食多糖或粘液聚糖。这些多糖偏好驱动了与特定共生细菌的跨界竞争,从而以饮食依赖的方式影响肠道免疫力。
  • 我们的研究结果揭示了共生副基底生物未被认识到的多样性,阐明了共生原生生物代谢的差异,并提出了饮食干预如何调节其对肠道健康的影响。

使用大型语言模型进行程序搜索的数学发现

Mathematical discoveries from program search with large language models. Nature

Google DeepMind

  • 大型语言模型 (LLM) 在解决复杂任务(从定量推理到理解自然语言)方面表现出了巨大的能力。然而,LLMs有时会遭受虚构(或幻觉)的困扰,这可能导致他们做出看似合理但不正确的陈述[1,2]。这阻碍了当前大型模型在科学发现中的使用。
  • 在这里,我们介绍 FunSearch(函数空间搜索的缩写),这是一种基于将预训练的 LLM 与系统评估器配对的进化过程。我们证明了这种方法的有效性,超越了重要问题上最著名的结果,突破了现有基于LLMs的方法的界限[3]。
  • 将 FunSearch 应用于极值组合学的中心问题——上限集问题——我们发现了大上限集的新构造,在有限维和渐近情况下都超越了最著名的构造。这是使用LLMs对已确定的开放问题做出的第一个发现。我们通过将 FunSearch 应用于算法问题、在线装箱、寻找改进广泛使用的基线的新启发法来展示 FunSearch 的通用性。与大多数计算机搜索方法相比,FunSearch 搜索描述如何解决问题的程序,而不是描述解决方案是什么。除了是一种有效且可扩展的策略之外,发现的程序往往比原始解决方案更具可解释性,从而实现了领域专家和 FunSearch 之间的反馈循环,以及在实际应用程序中部署此类程序。

人类 LINE-1 ORF2 蛋白的结构、功能和适应性

Structures, functions, and adaptations of the human LINE-1 ORF2 protein. Nature

  • LINE-1 (L1) 逆转录转座子是一种古老的遗传寄生虫,通过其多功能酶开放阅读框 2 蛋白 (ORF2p) 催化的“复制粘贴”机制,写入了大约三分之一的人类基因组。 ORF2p 逆转录酶 (RT) 和核酸内切酶活性与癌症、自身免疫和衰老的病理生理学有关,使 ORF2p 成为潜在的治疗靶点。然而,结构和机械知识的缺乏阻碍了合理利用它的努力。
  • 我们通过 X 射线晶体学和冷冻电镜在多种构象状态下报告了人类 ORF2p“核心”(残基 238-1061,包括 RT 结构域)的结构。我们的分析揭示了两个新颖的折叠结构域、与 RNA 模板的广泛接触以及有助于 L1 复制周期独特方面的相关适应性。全长 ORF2p 的计算综合结构模型显示出动态闭环构象,在逆转录转座期间似乎打开。我们表征了 ORF2p RT 抑制并揭示了其潜在的结构基础。
  • 成像和生物化学揭示,非典型胞质 ORF2p RT 活性可以产生 RNA:DNA 杂交体,通过 cGAS/STING 激活先天免疫信号传导,并导致干扰素产生。与逆转录病毒 RT 相比,L1 RT 由短 RNA 和发夹有效引发,这可能解释了胞质引发。其他生化活动包括持续合成、DNA 定向聚合、非模板碱基添加和模板切换,使我们能够提出更新的 L1 插入模型。最后,我们的进化分析揭示了 ORF2p 和其他 RNA 和 DNA 依赖性聚合酶之间的结构保守性。
  • 因此,我们提供了有关 L1 聚合和插入的关键机制见解,阐明了 L1 进化历史,并实现了针对 L1 的合理药物开发。

逆转录转座中人 LINE-1 的模板和靶位点识别

Template and target site recognition by human LINE-1 in retrotransposition. Nature

  • 长散布元件 1 (L1) 逆转录转座子产生了近三分之一的人类基因组,是遗传多样性和人类疾病的活跃来源。 L1 通过一种称为靶标引发逆转录 (TPRT) 的机制进行传播,其中编码的酶 (ORF2p) 在靶标 DNA 上产生切口,以引发其自身或非自身 RNA 的逆转录。
  • 在这里,我们纯化了全长 L1 ORF2p,并用模板 RNA 和靶位点 DNA 生化重建了稳健的 TPRT。我们报告了人类 L1 ORF2p 与结构化模板 RNA 结合并启动 cDNA 合成的冷冻电子显微镜结构。模板聚腺苷束由五个不同的结构域以序列特异性方式识别。其中,一种新型 RNA 结合结构域使模板主链弯曲,使 RNA 发夹茎与 L1 ORF2p C 末端片段接合。此外,结构和生化重建证明了令人惊讶的靶位点要求:L1 ORF2p 依赖上游单链 DNA 将相邻双链体定位在内切核酸酶活性位点中,以对较长的 DNA 链进行切口,单个切口产生交错的 DNA 断裂。我们的工作提供了对人类基因组中持续转座机制的重要见解,并为用于基因治疗的逆转录转座子蛋白的工程设计提供了信息。

粘膜增强提高了猕猴对 SARS-CoV-2 的疫苗保护

Mucosal boosting enhances vaccine protection against SARS-CoV-2 in macaques. Nature

  • 当前 SARS-CoV-2 疫苗的一个局限性是,它们对当前 Omicron 亚变体的感染提供的保护很小,尽管它们仍然可以提供针对严重疾病的保护。据推测,需要增强粘膜免疫来阻止感染和进一步传播。事实证明,现有疫苗的鼻内给药不一致,这表明可能需要替代的免疫策略。
  • 在这里,我们表明,使用基于 Ad26 的二价 SARS-CoV-2 疫苗进行气管内加强,可显着诱导粘膜体液和细胞免疫,并几乎完全防止 SARS-CoV-2 BQ.1.1 攻击。 40 只先前免疫过的恒河猴通过肌内、鼻内和气管内途径使用二价 Ad26 疫苗或通过鼻内途径使用二价 mRNA 疫苗进行加强。气管内途径的Ad26加强导致粘膜中和抗体、IgG和IgA结合抗体以及CD8+和CD4+T细胞反应的显着增强,这超过了肌内和鼻内途径的Ad26加强所诱导的结果。气管内 Ad26 加强还导致肺部细胞因子、NK、T 和 B 细胞途径的强劲上调。在高剂量 SARS-CoV-2 BQ.1.1 攻击后,气管内 Ad26 加强提供了近乎完全的保护,而其他加强策略被证明效果较差。保护功效与粘膜体液和细胞免疫反应相关性最好。
  • 这些数据表明,新的免疫策略可诱导强大的粘膜免疫,表明开发阻止呼吸道病毒感染的疫苗的可行性。

大麻素受体 1-arrestin 复合物的快照揭示了偏向的信号机制

Snapshot of the cannabinoid receptor 1-arrestin complex unravels the biased signaling mechanism. Cell

  • 大麻会激活大麻素受体 1 (CB1),通过 Gi 和 β-arrestin 信号通路产生镇痛和情绪调节作用,同时也会产生副作用。然而,由于缺乏对 β-arrestin-1 (βarr1) 偶联机制和信号偏向的了解,阻碍了针对 CB1 的药物开发。
  • 在这里,我们展示了与合成大麻素 MDMB-Fubinaca (FUB) 结合的 CB1-βarr1 复合物的高分辨率冷冻电子显微镜结构,揭示了与 Gi 蛋白复合物相比,传感器口袋和配体结合位点的显着差异。 βarr1 占据更宽的传感器口袋,促进 TM6 的大量向外运动和独特的双拨动开关重排,而 FUB 采用不同的姿势,插入比 Gi 耦合状态更深,表明正位结合口袋和伴侣蛋白之间的变构相关性地点。总而言之,我们的研究结果揭示了 CB1 信号偏向的分子机制,促进了 CB1 激动剂的开发。

超级增强子包括经典增强子和促进子,可充分激活基因表达

Super-enhancers include classical enhancers and facilitators to fully activate gene expression. Cell

  • 超级增强子是控制关键细胞识别基因表达的复合调节元件。它们以高频率招募高水平的组织特异性转录因子和共激活子,例如介体复合物和接触靶基因启动子。大多数超级增强子含有多个组成调控元件,但尚不清楚这些元件在激活靶基因表达中是否具有不同的作用
  • 在这里,通过重建内源性多部分 α-珠蛋白超级增强子,我们表明它包含生物信息上等效但功能不同的元素类型:经典增强子和促进子元素。促进子没有内在的增强子活性,但在缺乏增强子的情况下,经典增强子无法完全上调其靶基因。如果没有促进子,经典增强子会表现出介体招募、增强子 RNA 转录和增强子-启动子相互作用减少。促进者是可以互换的,但根据其在多部分增强器中的位置显示功能层次结构。
  • 因此,促进子在增强经典增强子的活性和确保靶基因的稳健激活方面发挥着重要作用。

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(~ ̄▽ ̄)~ 深度物理神经网络的无反向传播训练

Backpropagation-free training of deep physical neural networks. Science. full pdf

瑞士洛桑联邦理工学院电气工程系波浪工程实验室Romain Fleury团队

看一下源代码!!

  • 最近视觉和自然语言处理深度学习的成功归功于更大的模型,但也伴随着能源消耗和可扩展性问题。目前数字深度学习模型的训练主要依赖于反向传播,不适合物理实现
  • 在这项工作中,我们提出了一种通过物理局部学习(physical local learning, PhyLL)算法增强的简单深度神经网络架构,该架构可以对深度物理神经网络进行监督和无监督训练,而无需详细了解非线性物理层的属性。
  • 我们在元音和图像分类实验中训练了多种基于波的物理神经网络,展示了我们方法的普遍性。
  • 我们的方法比其他硬件感知训练方案具有优势,可以提高训练速度、增强鲁棒性,并通过消除系统建模的需要来降低功耗,从而减少数字计算。

仅利用阳光自我维持的个人全天温度调节服装

Self-sustaining personal all-day thermoregulatory clothing using only sunlight. Science

  • 人体必须保持在一定的温度范围内才能舒适和安全。然而,体温调节服装在恶劣的应用场景中存在挑战,例如昼夜循环、寒冷的极地和太空旅行
  • 我们通过集成灵活的有机光伏(OPV)模块来直接从阳光和双向电热(EC)设备中获取能量,开发了一种灵活且可持续的个人体温调节服装系统柔性 OPV-EC 体温调节服 (OETC) 可以将人体热舒适区从 22°–28°C 扩展到 12.5°–37.6°C,且具有快速的体温调节速率。 EC装置能耗低、效率高,可在12小时阳光能量输入的情况下实现24小时可控双模式温度调节。
  • 该自供电可穿戴体温调节平台以太阳光为唯一能源,结构简单、设计紧凑、效率高、自适应性强。

HIV 疫苗诱导具有低抗原受体敏感性的 CD8+ T 细胞

HIV vaccines induce CD8+ T cells with low antigen receptor sensitivity. Science

  • 目前旨在刺激 CD8+ T 细胞的 HIV 疫苗未能诱导感染后的免疫控制。本文详细研究了疫苗诱导的 HIV 特异性 CD8+ T 细胞的功能
  • 细胞毒性能力明显低于 HIV 控制者,这并不是低频率或未积累的功能性细胞毒性蛋白的结果。细胞毒性能力低是由于 HIV 感染目标上存在的低抗原水平导致脱颗粒受损。疫苗诱导的 T 细胞受体 (TCR) 库是多克隆的,这些 TCR 的转导赋予了相同的功能减弱。
  • 这些结果定义了这些疫苗诱导的抗病毒活性差的机制,并表明有效的 CD8+ T 细胞反应可能需要一种疫苗接种策略来推动进一步的 TCR 克隆选择。

微生物组多样性通过营养阻断来防御病原体

Microbiome diversity protects against pathogens by nutrient blocking. Science

挺特别的菌群竞争机制

  • 寄居在人类肠道中的多种细菌(统称为肠道微生物群)提供了重要的健康益处。其主要好处之一是抗定植性,即限制可引发疾病的病原体在肠道定植的能力。已发现多种机制可以影响微生物群提供定植抗性的能力,但这些机制通常是特定环境的,并且取决于特定的细菌菌株或物种。因此,我们缺乏一般原则来预测哪些微生物群落将具有保护作用,哪些微生物群落将允许病原体定植
  • 我们采用生态学方法来研究人类肠道共生体对两种重要细菌病原体(肺炎克雷伯菌和鼠伤寒沙门氏菌)的定植抵抗力。我们研究了共生体单独提供的定植抗性以及日益增加的多样性组合所提供的定植抗性,以确定定植抗性的一般模式,使用体外测定和对无菌小鼠的体内工作。
  • 我们分别与肺炎克雷伯菌和鼠伤寒沙门氏菌培养了 100 个人类肠道共生体,并根据共生体提供定植抗性的能力对共生体进行了排名。然而,在我们的检测中,即使是表现最好的物种也只能提供有限的针对病原体的保护。相比之下,当我们将物种组合成多达 50 个物种的不同群落时,我们发现病原体生长受到极大限制。当无菌小鼠被这些群落的子集定殖并受到病原体攻击时,观察到相同的模式。因此,生态多样性对于抵抗殖民化很重要,但我们也发现群落组成也很重要。在体外和体内,我们发现定植抗性依赖于某些物种的存在,尽管这些物种本身提供的保护很少
  • 我们能够从一些群落通过消耗病原体所需的营养来阻止病原体生长的能力来解释这些模式。因此,多样性和某些关键物种的存在促进了养分阻断,这些物种增加了群落和病原体养分利用之间的重叠。因此,纳入与病原体密切相关的关键物种对于形成群落具有保护作用至关重要,因为它提供了更高程度的代谢重叠。然而,仅此通常是不够的。我们发现,还需要额外的、通常关系较远的物种的存在,以确保发生营养阻断,从而产生定植抗性
  • 最后,我们使用营养阻断原理在计算机中预测新目标菌株(一种抗菌药物耐药性大肠杆菌临床分离株)的保护性更强和保护性更低的群落。然后我们通过实验测试了这些群落的殖民抵抗力。这项工作表明,我们可以使用代谢重叠的表型测量方法以及更一般的基因组重叠测量方法,从大量可能的组合中成功识别保护性群落。
  • 我们的结果支持这样的观点,即更多样化的微生物组可以提供健康益处,特别是它们可以改善对病原体定植的保护。我们还发现定植抵抗力是微生物群落的集体财产;换句话说,单一菌株只有与其他菌株组合时才具有保护作用。至关重要的是,尽管微生物组多样性的增加增加了抵御病原体的可能性,但群落和病原体之间营养利用概况的重叠是关键。我们的工作提出了一种优化微生物组组成以防御病原体的途径。

SOX2-染色质的多方面相互作用支撑早期胚胎的多能性进展

Multifaceted SOX2-chromatin interaction underpins pluripotency progression in early embryos. Science

清华大学干细胞生物学与再生医学中心Wei Xie团队

  • 在哺乳动物早期发育过程中,全能胚胎经历第一次细胞命运决定,形成囊胚,其中包括内细胞团 (ICM) 和滋养外胚层。 ICM 产生外胚层(未来胚胎谱系的起源)和原始内胚层。滋养外胚层随后分化为胎盘。多能性(细胞产生所有初级胚胎谱系的能力)出现在 ICM 中,并经历几种状态:初始多能性、形成性多能性和启动多能性。先锋转录因子 (TF),例如 OCT4 和 SOX2,可以结合并打开封闭的染色质,对于多能性调节至关重要。然而,它们的调节电路很大程度上是从培养细胞中推断出来的。主转录因子如何在体内控制多能性进展仍然具有挑战性,这主要是因为来自哺乳动物胚胎的研究材料有限。
  • 为了研究早期哺乳动物胚胎中 TF 基因的相互作用,我们应用 CUT&RUN 捕获早期 ICM 标记物 SOX2 的染色质结合,从胚胎第 3.5 天 (E3.5) 到 E7.5,涵盖了小鼠多能性的整个过程胚胎。结合 Sox2 敲除胚胎和降解决定子标记胚胎干细胞 (ESC) 中的 RNA 测序 (RNA-seq) 和转座酶可及染色质测序 (ATAC-seq) 分析,我们研究了 SOX2 在基因调控和增强子开放过程中的作用。体内多能性进展并将其与体外条件进行比较。
  • 我们的数据显示,E3.5 ICM 中的 SOX2 具有与所有其他多能状态和 ESC 中不同的调节电路。当细胞进入幼稚(E4.5 外胚层)和形成(E5.5 外胚层)多能状态时,SOX2-染色质结合发生两次大规模重新定位,随后向 E7.5 外胚层的动态转变较少。这些变化伴随着 SOX2 在调节 ICM 滋养外胚层转录程序和随后的幼稚到形成多能性转换中的关键作用。
  • 此外,我们发现 SOX2 在增强子上表现出更加多样化的结合模式,其中包括“定居者结合”、“先锋结合”和“引导结合”,而不仅仅是简单的“先锋因子”。 SOX2 在 E3.5 ICM 中表现出定居者结合,其中 SOX2 结合易接近的增强子,并且其丢失不会显着影响染色质打开。这些可预先访问的增强子部分由早期表达的 TF TFAP2C 和 NR5A2 打开。值得注意的是,SOX2 的定居者结合仍然可以对基因表达产生影响,特别是在具有强 SOX2 基序的位点。 SOX2 的先驱结合在 E4.5 外胚层和幼稚 ESC (2i ESC) 中广泛存在,其中 SOX2 是打开幼稚增强子所必需的,并且其结合位点丰富了 OCT4-SOX2 基序。最后,SOX2 在 2i ESC 中许多形成增强子上的先导结合不足以打开增强子,但可以使增强子在转化为形成多能性时更快地打开。
  • 在这项工作中,我们剖析了小鼠早期胚胎中 SOX2 控制的多能性调控网络。这些数据揭示了体内多能性进展过程中的高度动态调节回路,特别是当细胞进入幼稚和形成性多能性时。我们还发现了支持多能状态转变的多方面先锋因子-增强子相互作用。最后,这些结果还确定了 E3.5 ICM 中介于全能性和多能性之间的独特“预多能性”状态。预多能性具有产生外胚层和原始内胚层的能力、多谱系转录因子的共表达以及缺乏主多能性转录因子及其先驱结合的相互依赖性的原始多能性网络。当细胞进入幼稚多能性时,这些主转录因子如何获得染色质开放能力以建立多能性网络值得未来的研究。因此,这些数据弥合了体内发育和体外培养干细胞之间的知识差距,并为未来研究了解多能性和细胞命运决定铺平了道路。

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肿瘤免疫类

CD4+ T 细胞激活区分抗 PD-L1 + 抗 CTLA4 疗法与抗 PD-L1 单一疗法的反应

CD4+ T cell activation distinguishes response to anti-PD-L1+anti-CTLA4 therapy from anti-PD-L1 monotherapy. Immunity

  • 癌症患者经常接受针对程序性死亡配体 1 (PD-L1) 和细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4 (CTLA4) 的抗体组合治疗。
  • 我们对头颈鳞状细胞癌 (HNSCC) 进行了一项机会之窗研究,以检验抗 CTLA4 对抗 PD-L1 治疗的贡献。治疗中与治疗前活检的单细胞分析将 T 细胞扩增确定为早期反应标志物
  • 在肿瘤中,抗 PD-L1 药物主要引发 CD8+ T 细胞的扩增,而联合治疗则同时扩增 CD4+ 和 CD8+ T 细胞。这种 CD4+ T 细胞表现出激活的 T 辅助细胞 1 (Th1) 表型。 CD4+和CD8+T细胞与表达T细胞归巢因子的树突状细胞或产生抗体的浆细胞共定位并被其包围。 T 细胞受体追踪表明,抗 CTLA4(而非抗 PD-L1)会触发 CD4+ 幼稚/中央记忆 T 细胞从肿瘤引流淋巴结 (tdLN) 通过血液运输至肿瘤,在那里 T 细胞获得 Th1表型。
  • 因此,CD4+ T 细胞的激活和从 tdLN 的募集是 HNSCC 中抗 PD-L1 加抗 CTLA4 早期反应的标志。

2021-乳腺癌患者抗 PD1 治疗期间瘤内变化的单细胞图谱

A single-cell map of intratumoral changes during anti-PD1 treatment of patients with breast cancer Medicine. Nat Med

比利时鲁汶大学人类遗传学系转化遗传学实验室Diether Lambrechts团队

  • 免疫检查点阻断(ICB)联合新辅助化疗可改善乳腺癌的病理完全缓解。为了了解为什么只有一部分肿瘤对 ICB 有反应,激素受体阳性或三阴性乳腺癌患者在手术前接受了抗 PD1 治疗。
  • 对接受抗 PD1 治疗的初治患者 (n = 29) 或在抗 PD1 之前接受新辅助化疗的患者 (n = 11) 进行配对治疗前与治疗中活检,进行单细胞转录组、T 细胞受体和蛋白质组分析。
  • 三分之一的肿瘤含有表达 PD1 的 T 细胞,无论肿瘤亚型如何,这些 T 细胞都会在抗 PD1 治疗后克隆扩增。扩增主要涉及具有显着表达细胞毒性活性(PRF1、GZMB)、免疫细胞归巢(CXCL13)和耗竭标记(HAVCR2、LAG3)的 CD8+ T 细胞,以及以表达 T-helper-1(IFNG)为特征的 CD4+ T 细胞)和卵泡辅助标记(BCL6、CXCR5)。
  • 在治疗前活检中,免疫调节树突状细胞 (PD-L1+)、特定巨噬细胞表型(CCR2+ 或 MMP9+)和表现出主要组织相容性复合物 I/II 类表达的癌细胞的相对频率与 T 细胞扩增呈正相关。相反,未分化的前效应/记忆T细胞(TCF7+、GZMK+)或抑制性巨噬细胞(CX3CR1+、C3+)与T细胞扩增呈负相关。
  • 总的来说,我们的数据确定了与抗 PD1 治疗后 T 细胞扩增呈正相关或负相关的各种免疫表型和相关基因集。我们揭示了乳腺癌抗 PD1 治疗反应的异质性。

临床类

2型糖尿病的多祖先多基因机制

Multi-ancestry polygenic mechanisms of type 2 diabetes. Nat Med

  • 2 型糖尿病 (T2D) 是一种具有显着遗传风险的多因素疾病,其潜在的生物学机制尚不完全清楚。
  • 在这项研究中,我们通过分析代表超过 140 万人的 37 项已发表的 T2D 全基因组关联研究中来自不同人群的遗传数据,确定了多祖先 T2D 遗传簇。
  • 我们对 650 个 T2D 相关遗传变异和 110 个 T2D 相关性状进行了软聚类,捕获了代表不同遗传祖先群体的两个独立生物库中具有不同心脏代谢特征关联的已知和新型 T2D 簇(非洲,n = 21,906;混合美国人,n = 14,410;东亚,n = 2,422;欧洲,n = 90,093;南亚,n = 1,262)。 12 个基因簇针对特定的单细胞调控区域进行了富集。
  • 从聚类中得出的几个多基因评分在血统群体中的分布不同,包括东亚血统中与脂肪营养不良相关的多基因风险比例显着较高。欧洲亚人群的体重指数 (BMI) 为 30 kg m-2 时,T2D 风险与东亚亚人群的体重指数 (BMI) 为 24.2 (22.9-25.5) kg m-2 时相当;在调整群体特定遗传风险后,东亚群体的等效 BMI 阈值增加至 28.5 (27.1-30.0) kg m-2。
  • 因此,这些多祖先 T2D 遗传簇涵盖了更广泛的生物学机制,并为解释 T2D 风险状况中与祖先相关的差异提供了初步见解。

非靶向代谢组学分析揭示了尼日利亚人 2 型糖尿病相关的分子特征

Untargeted metabolomic profiling reveals molecular signatures associated with type 2 diabetes in Nigerians. Genome Med

  • 2 型糖尿病 (T2D) 已在全球范围内达到流行趋势,包括在非洲。然而,在欧洲和北美之外,了解 T2D 病理生理学的分子研究仍然很少。本研究的目的是使用非靶向代谢组学方法来识别:(a) 患有和未患有 T2D 的个体之间差异表达的代谢物,以及 (b) 撒哈拉以南非洲 (SSA) 人群中与 T2D 相关的代谢特征
  • 对来自非洲美洲糖尿病 (AADM) 研究的总共 580 名成年尼日利亚人进行了研究。该发现研究包括 310 名个体(210 名未患有 T2D,100 名患有 T2D)。在 Metabolon 平台上通过反相超高效液相色谱和质谱 (RP)/UPLC-MS/MS 方法评估血浆中的代谢物。 Welch 的双样本 t 检验用于识别差异表达代谢物 (DEM),然后使用随机森林 (RF) 算法构建生物标记物组。在同一研究的 270 名个体(110 名非 T2D 和 160 名患有 T2D)的重复样本中评估了生物标志物组。
  • 非靶向代谢组学分析显示,患有和未患有 T2D 的个体之间存在 280 个 DEM。 DEM 主要属于脂质 (51%, 142/280)、氨基酸 (21%, 59/280)、异生物质 (13%, 35/280)、碳水化合物 (4%, 10/280) 和核苷酸 (4 %, 10/280) 超级路径。在亚途径水平上,T2D 个体的糖酵解、游离脂肪酸、胆汁代谢和支链氨基酸分解代谢发生了改变。 10 种代谢物生物标志物组(包括葡萄糖、葡萄糖酸、甘露糖、甘露酸、1,5-脱水葡萄糖醇、果糖、果糖基赖氨酸、1-羧基乙基亮氨酸、二甲双胍和甲基吡喃葡萄糖苷)预测 T2D,曲线下面积 (AUC) 为 0.924 (95% CI:0.845-0.966),预测准确度为 89.3%。该小组在复制队列中以类似的 AUC(0.935,95% CI 0.906-0.958)进行了验证。生物标志物组中的 10 种代谢物与多种 T2D 相关血糖指数显着相关,包括 Hba1C、胰岛素抵抗 (HOMA-IR) 和糖尿病持续时间。
  • 我们证明尼日利亚人与 T2D 相关的代谢组失调影响多个过程,包括糖酵解、游离脂肪酸和胆汁代谢以及支链氨基酸分解代谢。我们的研究在其他人群中复制了之前的研究结果,并确定了一个代谢特征,可以用作 T2D 风险和血糖控制的生物标志物组,从而增强我们对 T2D 分子病理生理学变化的了解。本研究生成的代谢组学数据集是对未充分研究的非洲血统人群的公开多组学数据的宝贵补充。

不确定潜能克隆造血与急性肾损伤相关

Clonal hematopoiesis of indeterminate potential is associated with acute kidney injury. Nat Med

  • 年龄是急性肾损伤(AKI)的主要危险因素,但这种风险背后的生物学机制在很大程度上尚不清楚。不确定潜能克隆造血(CHIP)会增加患多种与衰老相关的慢性疾病的风险。在这里,我们试图测试 CHIP 是否会增加 AKI 的风险。
  • 在三个基于人群的流行病学队列中,我们发现 CHIP 与 AKI 事件的较高风险相关,这在需要透析的 AKI 患者以及除 DNMT3A 以外的基因体细胞突变(包括 TET2 和 JAK2 突变)的个体中更为明显。孟德尔随机化分析支持 CHIP 在促进 AKI 中的因果作用。非 DNMT3A-CHIP 还与 AKI 患者的非缓解性损伤模式相关。
  • 为了深入了解机制,我们评估了 Tet2-CHIP 和 Jak2V617F-CHIP 在两种 AKI 小鼠模型中的作用。在这两种模型中,CHIP 都与更严重的 AKI、更大的肾脏促炎巨噬细胞浸润和更大的 AKI 后肾纤维化相关。
  • 总之,这项工作将 CHIP 确立为一种遗传机制,通过肾巨噬细胞介导的异常炎症反应,使 AKI 后受损的肾功能恢复。

Belantamab mafodotin、泊马度胺和地塞米松治疗难治性多发性骨髓瘤:1/2 期试验

Belantamab mafodotin, pomalidomide and dexamethasone in refractory multiple myeloma: a phase 1/2 trial. Nat Med

  • 由于新诊断的多发性骨髓瘤的治疗标准不断变化,许多患者在初次复发后将处于三级暴露状态,生存率很低。因此,需要新的疗法和组合来改善结果。 B 细胞成熟抗原 (BCMA) 靶向生物制剂已成为治疗复发性多发性骨髓瘤的重要新领域。
  • 分为两部分的 ALGONQUIN 试验评估了抗 BCMA 抗体药物缀合物 belantamab mafodotin 加泊马度胺和地塞米松对来那度胺难治性且暴露于蛋白酶体抑制剂的患者的不同剂量和方案。达到了主要终点,包括评估剂量限制性毒性、确定推荐的第 2 部分剂量 (RP2D) 以及 RP2D 治疗患者的总体缓解率。次要疗效终点包括无进展生存期和总生存期。研究中接受治疗的患者 (N = 87) 之前接受过三种治疗方案,其中 55.2% 为三级难治性。
  • 在 RP2D 中,最常见的不良事件是最佳矫正视力下降(71.1%)、角膜病变(65.8%)、疲劳(57.9%)、感染(47.4%;7.9% ≥ 3 级)、中性粒细胞减少症(39.5%)和血小板减少症(39.5%)。
  • 对于 RP2D 患者 (n = 38),总体缓解率为 85.3%,≥非常好的部分缓解率为 75.7%,预计两年无进展生存率为 52.8%(95% 置信区间,33.9% 至 82.4%)。中位随访时间为 13.9 个月。 RP2D 方案与可控制的抗体药物偶联物相关的角膜不良事件相关,并在不影响疗效的情况下提高了耐受性。 Belantamab mafodotin 联合泊马度胺和地塞米松在复发性多发性骨髓瘤中诱导了持久的反应,并有望实现总体生存,其结果尚未在 3 期 DREAMM-8 研究中得到证实。
  • ClinicalTrials.gov 标识符:NCT03715478。

用于在健康研究中获取代表性且公平样本的工具包

A toolkit for capturing a representative and equitable sample in health research. Nat Med

英国伯明翰大学应用健康研究所

  • 研究参与者通常不代表一般人群。系统性地将特定群体排除在研究之外限制了研究结果的普遍性,并使健康不平等长期存在。研究认为服务不足的群体包括根据人口估计纳入范围低于预期的群体、医疗负担较高但参与研究机会有限的群体以及医疗保健参与度低于其他群体的群体。
  • REP-EQUITY 工具包指导研究的代表性和公平性。该工具包是通过方法系统审查和综合开发的,并在 24 名参与者的共识研讨会上最终确定。
  • REP-EQUITY 工具包描述了研究人员在促进代表性和公平样本选择时需要考虑的七个步骤。这包括明确界定 (1) 相关的服务不足群体,(2) 与公平和代表性相关的目标,(3) 具有与研究服务不足相关特征的个人的样本比例,(4) 招募目标,(5)管理外部因素的策略,(6) 评估最终样本代表性的方法,以及 (7) 使用工具包的遗产。
  • 使用 REP-EQUITY 工具包可以促进社区和研究机构之间的信任,增加研究的多元化参与并提高健康研究的普遍性。国家健康与护理研究所 PROSPERO 标识符:CRD42022355391。

其它类

H3.1/3.2 调节基因表达程序的初始进程

H3.1/3.2 regulate the initial progression of the gene expression program. Nucleic Acids Res

  • 在小鼠中,合子基因组的转录在单细胞中期开始,并且混杂地发生在基因组的许多区域,包括基因间区域。选定基因的调控转录是在双细胞阶段建立的。基因表达模式的这种巨大变化标志着基因表达程序的启动,对于早期发育至关重要。
  • 我们研究了组蛋白变体 H3.1/3.2 在双细胞阶段基因表达模式变化调节中的参与。免疫细胞化学分析显示,H3.1/3.2在单细胞阶段的核沉积量较低,随后在双细胞阶段后期迅速增加。染色质结构在单细胞阶段和双细胞阶段之间通常是关闭的,但在双细胞阶段晚期(此时 H3.1/3.2 被小干扰 RNA 敲低)之前,它保持开放状态。 Hi-C 分析表明,H3.1/3.2 敲低 (KD) 胚胎中拓扑关联结构域的形成被破坏。 H3.1/3.2 KD 胚胎的双细胞阶段后期也维持了混杂转录。
  • 这些结果表明H3.1/3.2参与受精后基因表达程序的初始过程,通过形成封闭的染色质结构来在双细胞阶段执行受调控的基因表达。

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改进的绿色和红色 GRAB 传感器用于监测体内时空血清素释放

Improved green and red GRAB sensors for monitoring spatiotemporal serotonin release in vivo. Nat Methods

中国北京大学生命科学学院膜生物学国家重点实验室

  • 血清素能系统在生理和病理过程中发挥着重要作用,并且是许多精神疾病的治疗靶点。尽管最近开发了几种基于 GFP 的基因编码血清素 (5-HT) 传感器,但它们的灵敏度和光谱分布相对有限。
  • 为了克服这些限制,我们优化了基于绿色荧光 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 激活的 5-HT (GRAB5-HT) 传感器,并开发了红色荧光 GRAB5-HT 传感器
  • 这些传感器表现出优异的细胞表面运输能力以及高特异性、灵敏度和时空分辨率,使其适合监测体内 5-HT 动态。除了记录自由活动小鼠的皮质下 5-HT 释放外,我们还通过细观成像观察了小鼠背皮质中均匀和梯度的 5-HT 释放。最后,我们进行了双色成像,并观察了钙和内源性大麻素波之后整个皮质中癫痫发作引起的 5-HT 释放波
  • 总之,这些 5-HT 传感器可以提供有关健康和疾病中血清素系统的宝贵见解。

近同源 tRNA 提高了假尿苷介导的过早终止密码子通读的效率和精度

Near-cognate tRNAs increase the efficiency and precision of pseudouridine-mediated readthrough of premature termination codons. Nat Biotechnol

北京大学生命科学学院蛋白质与植物基因研究国家重点实验室

  • 可编程 RNA 假尿苷化已成为一种新型 RNA 碱基编辑器,用于抑制可能导致截短和无功能蛋白质的过早终止密码子 (PTC)。然而,目前纠正疾病相关 PTC 的方法效率低且精度有限。
  • 在这里,我们开发了 RESTART v3,它使用近同源 tRNA 来提高假尿苷修饰 PTC 的通读效率
  • 我们在培养细胞中显示出比 RESTART v2 平均高约 5 倍(范围:2.1 至 9.5 倍)的编辑效率,并在囊性纤维化和 Hurler 综合征的疾病细胞模型中实现了功能性 PTC 通读。此外,考虑到有义密码子到无义密码子的自然发生频率,RESTART v3 能够准确掺入近一半 PTC 位点的原始氨基酸,而不影响正常终止密码子。尽管检测到脱靶位点,但我们没有观察到编码信息或转录本表达水平的变化,并且总体天然 tRNA 丰度保持不变。

替代性 DNA 二级结构和拓扑异构酶 II 活性促进了拓扑相关结构域边界处的 DNA 脆弱性

DNA fragility at topologically associated domain boundaries is promoted by alternative DNA secondary structure and topoisomerase II activity. Nucleic Acids Res

  • CCCTC 结合因子 (CTCF) 结合位点是基因组不稳定的热点。尽管许多因素与 CTCF 结合位点脆弱性相关,但尚无研究整合所有与脆弱性相关的因素来了解它们如何协同作用的机制。
  • 使用无偏的全基因组方法,我们发现 DNA 双链断裂 (DSB) 在五种人类细胞类型中的强而不是弱 CTCF 结合位点处富集。能量有利的替代 DNA 二级结构是强 CTCF 结合位点的基础。这些结构与拓扑异构酶 II (TOP2) 裂解复合物的位置一致,表明 DNA 二级结构充当 TOP2 结合的识别序列并在 CTCF 结合位点进行裂解。此外,CTCF 敲低显着增加了强 CTCF 结合位点和位于拓扑相关域 (TAD) 边界的 CTCF 位点的 DSB。与获得的位点相比,在击倒后失去 CTCF 的 TAD 边界相关 CTCF 位点显示出增加的 DSB,并且这些丢失的位点以 G-四联体过度代表,表明这些结构在没有 CTCF 的情况下充当边界绝缘体,并有助于增加DSB。
  • 这些结果模拟了替代 DNA 二级结构如何促进 TOP2 募集到 CTCF 结合位点,从而提供了对 CTCF 结合位点 DNA 脆弱性的机制洞察。

小胶质细胞中的 Trem2 表达是发育过程中维持正常神经元生物能所必需的

Trem2 expression in microglia is required to maintain normal neuronal bioenergetics during development. Immunity

  • 骨髓细胞表达的触发受体 2 (Trem2) 是一种在大脑小胶质细胞中表达的骨髓细胞特异性基因,其变异体与神经退行性疾病(包括阿尔茨海默病)相关。 Trem2 对于小胶质细胞介导的突触细化至关重要,但 Trem2 是否有助于塑造神经元发育仍不清楚。
  • 在这里,我们证明 Trem2 在控制锥体神经元发育过程中的生物能特征方面发挥着关键作用。在缺乏 Trem2 的情况下,海马角阿蒙尼斯 (CA)1 而非 CA3 亚区的发育神经元表现出能量代谢受损,并伴有线粒体质量减少和细胞器超微结构异常。与此同时,出生时海马锥体神经元的转录重排,代谢、氧化磷酸化和线粒体基因特征的普遍改变,伴随着 CA1 神经元成熟的延迟。
  • 我们的结果揭示了 Trem2 通过以区域特异性方式调节神经元的代谢适应性来控制神经元发育的作用。

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细菌应激反应的混沌

Chaos in a bacterial stress response. Current Biology

挺有趣的工作 (~ ̄▽ ̄)~

  • 细胞对环境变化的反应通常是高度异质的,并且表现出看似随机的动态。混沌理论的惊人见解是,原则上,这种不可预测的模式可以在不需要任何随机过程的情况下出现,即纯粹确定性地没有噪声。然而,虽然混沌在数学和物理学中得到了很好的理解,但它在细胞生物学中的作用仍不清楚,因为生物系统的复杂性和噪音使得测试变得困难。
  • 在这里,我们证明混沌解释了大肠杆菌细胞对氧化应激的异质反应。我们开发了基因表达动力学的理论模型,并证明混沌行为是由与细胞生长动力学和细胞间相互作用相结合的快速分子反馈引起的
  • 基于理论预测,我们随后设计了单细胞实验,以证明我们可以根据需要将基因表达从周期性振荡转变为混乱。我们的工作表明,细胞群可以利用混沌基因调控来对不断变化的环境产生强烈且可变的反应

专为 7 特斯拉超高分辨率人脑成像而设计的下一代 MRI 扫描仪

Next-generation MRI scanner designed for ultra-high-resolution human brain imaging at 7 Tesla. Nat Methods

加州大学伯克利分校海伦威尔斯神经科学研究所亨利 H. 惠勒脑成像中心 Erwin Hahn 7T MRI 实验室

  • 为了提高人类神经影像科学的粒度,我们设计并制造了下一代 7 特斯拉磁共振成像扫描仪,通过在硬件上实现多项进步来达到超高分辨率。
  • 为了改善空间编码并提高图像信噪比,我们开发了一种带有额外第三层绕组的头部非对称梯度线圈(200 mT m-1、900 T m-1s-1)。我们将 128 通道接收器系统与 64 和 96 通道接收器线圈阵列集成在一起,以增强大脑皮层中的信号,同时降低 g 因子噪声以实现更高的加速度。 16 通道传输系统减少了功率沉积并提高了图像均匀性。该扫描仪通常以 0.35-0.45 毫米各向同性空间分辨率进行功能成像研究,以揭示皮质层功能活动,在扩散成像中实现高角分辨率,并减少功能和结构成像的采集时间。

封装干细胞衍生的 β 细胞对 1 型糖尿病患者发挥血糖控制作用

Encapsulated stem cell-derived β cells exert glucose control in patients with type 1 diabetes. Nat Biotechnol

  • 使用源自人胚胎干细胞的装置封装胰腺前体细胞治疗 1 型糖尿病的临床研究发现,胰岛素输出不足以产生临床益处。
  • 我们正在进行一项 1/2 期、开放标签、多中心试验,旨在优化细胞植入(ClinicalTrials.gov 标识符:NCT03163511)。在这里,我们报告了一个研究组的 1 年中期结果,该研究组在具有优化膜穿孔模式的设备中接受了 2-3 倍的细胞剂量。每隔 3 个月通过膳食刺激的血浆 C 肽水平测量 β 细胞功能,并通过连续血糖监测 (CGM) 和胰岛素剂量评估对血糖控制的影响。
  • 在 10 名基线 C 肽检测不到的患者中,有 3 名患者从第 6 个月起达到了≥0.1 nmol l-1 的水平,这与 CGM 测量的改善和胰岛素剂量的减少相关,表明有血糖控制作用。 C 肽最高(0.23 nmol l-1)的患者在第 12 个月时 CGM 时间范围从 55% 增加到 85%;第 6 个月时,该患者哨兵装置中的 β 细胞量为初始细胞量的 4%,这表明了提高疗效的方向。

机器学习/组学类

自然杀伤/T细胞淋巴瘤的全谱基因组分析强调了基因组不稳定性对其进展的影响

Full-spectral genome analysis of natural killer/T cell lymphoma highlights impacts of genome instability in driving its progression. Genome Med

  • 自然杀伤/T细胞淋巴瘤(NKTCL)是一种临床和遗传异质性疾病,预后不良。基因组测序和突变表征为患者分层、治疗靶点发现和病因学识别提供了强大的方法。然而,之前的研究主要集中在原发性 NKTCL 的基础水平突变上,而 NKTCL 的大规模基因组改变和复发/难治性 NKTCL 的突变景观在很大程度上仍未被探索。
  • 在这里,我们收集了 163 名原发性或复发/难治性 NKTCL 患者的全基因组测序和全外显子组测序数据,并在核苷酸和结构水平上比较了他们的体细胞突变情况。
  • 我们的研究不仅证实了先前报道的常见 NKTCL 突变靶点(如 STAT3、TP53 和 DDX3X),而且还揭示了几个新颖的高频突变靶点(如 PRDM9、DST 和 RBMX)。就整体突变情况而言,我们观察到原发性和复发/难治性 NKTCL 患者组之间存在显着差异,后者表现出更高水平的肿瘤突变负荷、拷贝数变异(CNV)和结构变异(SV),这表明基因组不稳定的信号。复杂的结构重排,如染色体碎裂和局灶放大,在复发/难治性 NKTCL 患者中也显着丰富,对预后产生重大影响。因此,我们通过在核苷酸和结构水平上整合潜在的驱动突变,设计了一种具有不同预后的新型分子亚型系统(即C0-C4),这进一步为针对这些特定驱动突变和基因组不稳定性的新治疗提供了信息指导。
  • 原发性和复发/难治性 NKTCL 患者之间突变景观的显着差异凸显了基因组不稳定性在驱动 NKTCL 进展中的重要性。我们新提出的分子分型系统对于协助患者分层和新颖的治疗设计非常有价值,以在精准医学时代实现更好的预后。

大量患有未确诊罕见遗传病的家庭中的外显子组拷贝数变异检测、分析和分类

Exome copy number variant detection, analysis, and classification in a large cohort of families with undiagnosed rare genetic disease. Am J Hum Genet

  • 拷贝数变异 (CNV) 是罕见遗传病致病性的重要因素,现在可以通过外显子组测序可靠地识别出新的创新方法。 CNV 致病性的准确分类仍然存在挑战。
  • 使用 GATK-gCNV 对来自 6,633 个家族(15,759 名个体)的外显子组进行 CNV 识别,这些外显子组具有异质表型和可变的先前基因测试,这些外显子是在阐明罕见疾病遗传学的基因组学研究联盟的孟德尔基因组学研究所中心收集的使用 seqr 平台进行分析。
  • 在外显子组分析中添加 CNV 检测,确定了 171 个家族 (2.6%) 的因果 CNV。 CNV 的估计大小范围为 293 bp 至 80 Mb。因果 CNV 包括 140 个缺失、15 个重复、3 个疑似复杂结构变异 (SV)、3 个插入和 10 个复杂 SV,后两组通过正交确认方法鉴定。为了对 CNV 变异致病性进行分类,我们使用了 2020 年美国医学遗传学和基因组学学院/ClinGen CNV 解释标准,并制定了额外的标准来评估等位基因和功能数据以及 X 染色体上的变异,以进一步推进框架。我们将 151 个 CNV 解释为可能致病/致病,将 20 个 CNV 解释为意义不确定的高度关注变异。
  • 从现有外显子组数据中调用 CNV 可以提高标准测试方法后未确诊个体的诊断率,以比基因组测序成本低得多的成本提供比芯片更高分辨率的替代方案。我们对分类方法的改进推进了评估 CNV 致病性的系统框架。

EpiSegMix:一种灵活的分布隐马尔可夫模型,具有用于染色质状态发现的持续时间建模

EpiSegMix: a flexible distribution hidden markov model with duration modeling for chromatin state discovery. Bioinformatics

  • 基于 ChIP-seq 数据的自动染色质分割揭示了对染色质可及性的表观遗传调控的见解。现有的分割方法受到简化建模假设的限制,这可能会对分割质量产生负面影响。
  • 我们引入了 EpiSegMix,这是一种基于隐马尔可夫模型的新颖分割方法,具有灵活的读取计数分布类型和状态持续时间建模,允许对组蛋白信号和片段长度进行更灵活的建模。
  • 与现有工具 ChromHMM、Segway 和 EpiCSeg 相比,我们表明 EpiSegMix 更能预测细胞生物学,例如基因表达。其灵活的框架使其能够拟合准确的概率模型,这有可能提高染色质状态的生物可解释性。

(~ ̄▽ ̄)~ PubTator 3.0:用于解锁生物医学知识的人工智能文献资源

PubTator 3.0: an AI-powered literature resource for unlocking biomedical knowledge. Nucleic Acids Res

  • PubTator 3.0 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/research/pubtator3/) 是一个生物医学文献资源,使用最先进的 AI 技术为蛋白质、遗传变异、疾病和化学物质等关键概念提供语义和关系搜索。
  • 目前,它提供了超过 10 亿个实体和关系注释,涵盖约 3600 万篇 PubMed 摘要和来自 PMC 开放获取子集的 600 万篇全文文章,每周更新一次。 PubTator 3.0 的在线界面和 API 利用这些预先计算的实体关系和同义词来提供高级搜索功能并实现大规模分析,从而简化许多复杂的信息需求。
  • 我们使用一系列实体对查询来展示 PubTator 3.0 的检索质量,证明 PubTator 3.0 检索的文章数量比 PubMed 或 Google Scholar 多,并且前 20 条结果的精度更高。我们进一步表明,将 ChatGPT (GPT-4) 与 PubTator API 集成可以显着提高其响应的真实性和可验证性。总之,PubTator 3.0 提供了一套全面的功能和工具,使研究人员能够浏览不断丰富的生物医学文献,加快研究速度并为科学发现释放有价值的见解。

全基因组数据库改进了临床宏基因组数据中的宿主去除和分枝杆菌分类

Pangenome databases improve host removal and mycobacteria classification from clinical metagenomic data. Gigascience

  • 临床宏基因组样本的免培养实时测序有望实现快速病原体检测和抗菌素耐药性分析。然而,这种方法存在患者 DNA 泄漏的风险。为了降低这种风险,我们需要在测序时近乎全面地去除人类 DNA 序列,通常涉及使用资源有限的设备。现有的基准主要集中在标准化数据库的使用上,很大程度上忽略了消耗管道的计算要求以及人类基因组多样性的影响。
  • 我们在模拟和人工真实 Illumina 和 Nanopore 宏基因组样本上对宿主去除流程进行了基准测试。我们发现,构建包含不同人类基因组的定制 kraken 数据库可以实现准确性和计算资源使用的最佳平衡。此外,我们使用 kraken 和 minimap2 对管道进行了基准测试,以使用标准和自定义数据库对分枝杆菌读数进行分类。与结核分枝杆菌分类的标准数据库相比,利用代表分枝杆菌属的数据库,这两种工具都获得了更高的特异性和敏感性。这些自定义数据库的计算效率优于大多数标准方法,允许它们在笔记本电脑设备上执行。
  • 与用于从宏基因组样本中去除人类读数和结核分枝杆菌读数分类任务的标准数据库相比,定制的全基因组数据库提供了准确性和计算效率的最佳平衡。此类数据库允许在笔记本电脑上执行,而不会牺牲准确性,这在资源匮乏的环境中是一个特别重要的考虑因素。我们免费提供所有定制数据库和管道。

单细胞转录组数据的改进整合证明了小鼠和人类心力衰竭的常见和独特特征

Improved integration of single-cell transcriptome data demonstrates common and unique signatures of heart failure in mice and humans. Gigascience

  • 心血管研究严重依赖小鼠(小家鼠)模型来研究疾病机制并测试新型生物标志物和药物。然而,将这些结果应用于患者仍然是一个重大挑战,并且常常会导致药物无效。因此,开发具有高度相似性和预测价值的模型是转化科学的一个公开挑战。这需要将小鼠的疾病模型与源自人类的患病组织进行比较。
  • 为了比较单细胞分辨率的转录特征,我们实施了一个名为 OrthoIntegrate 的集成管道,它独特地分配直向同源物,并由此合并不同物种的 scRNA-seq。该流程被设计为易于使用,并且完全可集成到标准 Seurat 工作流程中
  • 我们将 OrthoIntegrate 应用于来自射血分数降低的心力衰竭患者 (HFrEF) 心脏组织的 scRNA-seq 以及来自小鼠的 scRNA-seq慢性梗塞,这是模拟 HFrEF 的常用小鼠模型。我们发现人类 HFrEF 患者和相应的小鼠模型之间存在共同、不同的调节途径。总体而言,54% 的基因受到普遍调控,包括心肌细胞能量代谢的重大变化。然而,一些调节途径(例如血管生成)在人类中受到特殊调节
  • 人类中发生的独特途径的证明表明小鼠模型和人类 HFrEF 之间的可比性存在局限性,并表明应仔细验证小鼠模型的结果。 OrthoIntegrate 可用于集成其他大型数据集,以提供模型与患者数据的一般比较。

DBDNMF:用于药物反应预测的双分支深度神经矩阵分解方法

DBDNMF: A Dual Branch Deep Neural Matrix Factorization method for drug response prediction. PLoS Comput Biol

  • 细胞系对药物的抗癌反应是精准医疗时代个体化精准医疗决策的迫切需要。湿式实验的测量既耗时又昂贵,而且几乎不可能广泛应用。设计能够精确预测药物与细胞系之间反应的计算模型可以为进一步的研究提供可靠的参考。现有的基于矩阵分解或神经网络的反应预测方法表明,线性或非线性潜在特征对于药物反应的精确预测是适用且有效的。然而,他们中的大多数只考虑药物反应预测的线性或非线性关系。
  • 在这里,我们提出了一种双分支深度神经矩阵分解(DBDNMF – Matlab)方法来解决上述问题。 DBDNMF通过灵活的输入学习药物和细胞系的潜在表示,并通过一系列隐藏的神经网络层重建部分观察到的矩阵。在癌细胞系百科全书(CCLE)和癌症药物敏感性基因组学(GDSC)数据集上的实验结果表明,药物预测的准确性超过了最先进的药物反应预测算法,证明了其可靠性和稳定性。
  • 层次聚类结果表明,具有相似反应水平的药物往往针对相似的信号通路,来自相同组织亚型的细胞系往往具有相同的反应模式,这与之前发表的研究一致。

BSN 中的蛋白质截短变异与严重的成人肥胖、2 型糖尿病和脂肪肝疾病相关

Protein-truncating variants in BSN are associated with severe adult-onset obesity, type 2 diabetes and fatty liver disease. Nat Genet

  • 肥胖是许多常见疾病的主要危险因素,并且具有显着的遗传成分。为了确定新的遗传决定因素,我们对多达 587,027 名个体的成人体重指数 (BMI) 进行了外显子组序列分析
  • 我们在两个基因(BSN 和 APBA1)中发现了罕见的功能丧失变异,其影响远远大于 MC4R 等公认的肥胖基因。与大多数其他肥胖相关基因相比,BSN 和 APBA1 的罕见变异与儿童肥胖的正常变异无关。此外,BSN 蛋白截短变异 (PTV) 放大了与 BMI 相关的常见遗传变异的影响,常见变异多基因评分在 BSN PTV 携带者中的影响是非携带者的两倍。最后,我们探讨了 BSN PTV 携带者的血浆蛋白质组特征以及 BSN 缺失对人类诱导多能干细胞来源的下丘脑神经元的功能影响。
  • 总的来说,我们的研究结果表明突触功能的退行性过程是成人肥胖的病因

DrugMGR:一种深层生物活性分子结合方法,用于识别靶向蛋白质的化合物

DrugMGR: a deep bioactive molecule binding method to identify compounds targeting proteins

  • 了解配体-靶标对的分子间相互作用是指导优化癌症药物研究的关键,这可以大大减轻湿实验室的负担。已经引入了几种改进的计算方法,并在这些识别任务中表现出了有希望的性能,但一些缺陷限制了它们的实际应用。 (i)首先,现有方法没有充分考虑多颗粒分子表示如何影响蛋白质和化合物之间的相互作用模式。 (ii)其次,现有方法很少对相互作用发生时的结合位点进行明确建模,以实现更好的预测和解释,这可能会给生物学研究人员带来意想不到的障碍。
  • 结果:为了解决这些问题,我们在这里提出了 DrugMGR,这是一种深度多颗粒药物表示模型,能够预测每个配体-靶标对的结合亲和力和区域。我们使用现有方法对三个基准数据集进行一致的实验,并引入新的特定数据集以更好地验证结合位点的预测。在实际应用中,还进行了针对特定目标的化合物识别任务,以验证实际化合物筛选的能力。此外,一些实际交互场景的可视化提供了来自预测结果的可解释的见解。所提出的 DrugMGR 在这些数据集中实现了出色的整体性能,展示了其相对于最先进方法的优势和优点。因此,DrugMGR 的下游任务可以进行微调,以识别用于临床治疗的靶向蛋白质的潜在化合物。
  • 可用性:https://github.com/lixiaokun2020/DrugMGR。

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(~ ̄▽ ̄)~ 基于reporter评分的组学数据广义富集分析

Generalized reporter score-based enrichment analysis for omics data. Brief Bioinform

  • 富集分析将生物特征置于途径中,以促进对高维数据的系统理解,并广泛应用于生物医学研究。新兴的基于报告分数的分析 (reporter score-based analysis, RSA) 方法显示出更有希望的灵敏度,因为它依赖于 P 值而不是特征的原始值。然而,RSA不能直接应用于多组和纵向实验设计,并且经常由于缺乏合适的工具而被误用。
  • 在这里,我们提出了针对多组和纵向组学数据的基于广义报告评分的分析(Generalized Reporter Score-based Analysis, GRSA)方法。与其他流行的富集分析方法的比较表明,GRSA 在多个基准数据集上提高了灵敏度。
  • 我们将 GRSA 应用于微生物组、转录组和代谢组数据,并在组学研究中发现了新的生物学见解。最后,我们使用分类数据库演示了 GRSA 在功能丰富之外的应用。
  • 我们在 R 包 ReporterScore 中实现了 GRSA。

表观基因组增强的 eQTL 热点揭示了 36 种人体组织中的全基因组转录程序

Epigenome-augmented eQTL-hotspots reveal genome-wide transcriptional programs in 36 human tissues. Brief Bioinform

  • 表达数量性状位点 (eQTL) 用于了解真核细胞转录调控机制。然而,全基因组 eQTL 鉴定的特异性受到对错误发现的严格控制的限制。
  • 在这里,我们描述了一种基于非均质泊松过程的方法,从 59 种人体组织或细胞类型的公共数据库中识别具有高频率、多个 eQTL 关联或“eQTL 热点”的 125 489 个区域。我们根据不同的序列和表观基因组特征将 eQTL 热点分为两类。基于这些分类,我们开发了一种机器学习模型 E-SpotFinder,用于增强发现组织或细胞类型特定的 eQTL 热点。
  • 我们将此模型应用于 36 种组织或细胞类型。使用增强的 eQTL 热点,我们恢复了 655 402 个 eSNP,并重建了 eQTL 热点之间 2 725 380 个顺式相互作用的综合调控网络。我们进一步确定了代表具有独特功能背景的转录程序的 52 012 个模块。
  • 总之,我们的研究提供了表观基因组增强的 eQTL 分析框架,从而构建了跨不同人类组织或细胞类型的全面的全基因组顺式调控网络。

通过图正则化多视图集成学习对单细胞多组学数据进行聚类

Clustering single-cell multi-omics data via graph regularized multi-view ensemble learning. Bioinformatics

  • 单细胞聚类在区分细胞类型方面发挥着至关重要的作用,有助于分析细胞异质性机制。虽然许多现有的聚类方法仅依赖于从单细胞 RNA 测序技术获得的基因表达数据来识别细胞簇,但单组学数据中包含的信息通常是有限的,导致聚类性能不佳单细胞多组学测序技术的出现使得整合多个组学数据来识别细胞簇成为可能,但如何有效整合不同组学数据仍然具有挑战性。此外,由于数据的固有特征,设计一种在各种类型的多组学数据上表现良好的聚类方法提出了持续的挑战。
  • 在本文中,我们提出了一种用于单细胞聚类的图正则化多视图集成聚类(GRMEC-SC)模型。我们提出的方法可以自适应地集成多个组学数据并利用来自多个基础聚类结果的见解。
  • 我们通过一系列严格的实验在五个多组学数据集上广泛评估我们的方法。这些实验的结果表明,我们的 GRMEC-SC 模型在具有不同特征的不同多组学数据集上实现了具有竞争力的性能。

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(~ ̄▽ ̄)~ 拷贝数变异区的蛋白质改变变异影响不同的人类表型

Protein-altering variants at copy number-variable regions influence diverse human phenotypes. Nat Genet

  • 拷贝数变异 (CNV) 是最大的遗传变异之一,但在大多数遗传关联研究中尚未有效确定CNV。在这里,我们使用能够检测亚外显子 CNV 和片段重复内变异的单倍型信息方法,从英国生物银行全外显子组测序数据 (n = 468,570) 中确定了蛋白质改变的 CNV。
  • 将 CNV 纳入对预测会导致基因功能丧失 (LOF) 的罕见变异的分析中,确定了预测的 LOF 变异与 41 个数量性状的 100 个关联。 RGL3 外显子 6 的低频部分缺失赋予基因 LOF 对高血压风险最强的保护作用之一(比值比 = 0.86 (0.82-0.90))。片段重复中快速进化的基因家族中的蛋白质编码变异(以前大多数分析方法都看不到)产生了人类基因组对 2 型糖尿病风险、时间型和血细胞特征变异的一些最大贡献。
  • 这些结果说明了从迄今为止尚未进行大规模分析的基因组变异中获得新的遗传见解的潜力。

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人肺细胞类型特异性和疾病相关表达数量性状位点

Cell-type-specific and disease-associated expression quantitative trait loci in the human lung. Nat Genet

  • 常见的基因变异会带来罹患慢性肺部疾病(包括肺纤维化)的巨大风险。以细胞类型特异性和环境依赖性方式定义基因表达的遗传控制对于理解遗传变异影响复杂性状和疾病病理学的机制至关重要。
  • 为此,我们对 66 名肺纤维化患者和 48 名未受影响的供体的肺组织进行了单细胞 RNA 测序。使用伪批量方法,我们绘制了 38 种细胞类型的表达数量性状位点 (eQTL),观察了共享的和细胞类型特异性的调节效应。此外,我们还确定了疾病相互作用的 eQTL,并证明此类关联更有可能是细胞类型特异性的,并且与肺纤维化中的细胞失调有关。最后,我们将肺部疾病风险变异与其疾病相关细胞类型的调节目标联系起来。
  • 这些结果表明,细胞环境决定了遗传变异对基因表达的影响,并暗示环境特异性 eQTL 作为肺稳态和疾病的关键调节因子。

(~ ̄▽ ̄)~ KaMRaT:用于 k-mer 计数矩阵降维的 C++ 工具包

KaMRaT: a C ++ toolkit for k-mer count matrix dimension reduction. Bioinformatics

  • KaMRaT 旨在处理源自多样本、RNA-seq 数据的大型 k-mer 计数表。其主要目标是识别条件特异性或差异表达序列,无论基因或转录本注释如何。
  • KaMRaT 用 C++ 实现。主要功能包括根据计数统计对 k-mers 进行评分、将重叠的 k-mers 合并为重叠群以及根据特定样本中 k-mers 的出现情况选择 k-mers。
  • 源代码和文档可通过 https://github.com/Transipedia/KaMRaT 获取。

NPSV-deep:一种用于对短读长基因组测序数据中的结构变异进行基因分型的深度学习方法

NPSV-deep: a deep learning method for genotyping structural variants in short read genome sequencing data. Bioinformatics

  • 结构变异 (SV) 在许多疾病中发挥因果作用,但很难用短读长基因组测序数据 (SRS) 检测和准确地进行基因分型(确定接合性)。提高 SRS 数据中的 SV 基因分型准确性,特别是对于首次通过长读长测序检测到的许多 SV,将增进我们对遗传变异的理解。
  • NPSV-deep 是一种基于深度学习的方法,用于对先前报道的插入和删除 SV 进行基因分型,将该任务重新定义为图像相似性问题。 NPSV-deep 根据实际 SRS 数据生成的堆积图像与匹配的 SRS 模拟之间的相似性来预测 SV 基因型。
  • 我们表明,NPSV-deep 在不同 SV 调用集、样本和变异类型中始终匹配或改进了最先进的 SV 基因分型准确性,包括将 Genome-in-a- 的基因分型错误减少 25%瓶子 (GIAB) 高置信度 SV。 NPSV-deep 不限于所描述的 SV;它通过自动纠正不精确/错误描述的 SV,将 GIAB SV 的删除基因分型一致性进一步提高了 1.5 个百分点 (92%)。
  • Python/C++ 源代码和预训练模型可在 https://github.com/mlinderm/npsv2 免费获取。

Diff-AMP:定制设计的抗菌肽框架,具有一站式生成、识别、预测和优化功能

Diff-AMP: tailored designed antimicrobial peptide framework with all-in-one generation, identification, prediction and optimization. Brief Bioinform

  • 抗菌肽(AMP)是具有多种功能的短肽,可有效靶向和对抗多种生物体。化学抗生素的广泛滥用导致微生物耐药性增加。由于其低耐药性和毒性,AMP 被认为是传统抗生素的有希望的替代品。虽然现有的深度学习技术增强了 AMP 的生成,但它也带来了一定的挑战。首先,AMP 的生成忽略了氨基酸之间复杂的相互依赖性。其次,当前的模型无法集成筛选、属性预测和迭代优化等关键任务。
  • 因此,我们开发了一个集成的深度学习框架 Diff-AMP,它可以自动生成 AMP、识别、属性预测和迭代优化
  • 我们创新地将动力学扩散和注意力机制集成到强化学习框架中,以实现高效的 AMP 生成。此外,我们的预测模块结合了预训练和迁移学习策略,以实现精确的 AMP 识别和筛选。我们采用卷积神经网络进行多属性预测,并采用基于强化学习的迭代优化策略来生成不同的 AMP。该框架可自动生成、筛选、属性预测和优化,从而推进 AMP 研究。
  • 我们还在 Web 服务器上部署了 Diff-AMP,数据可用性部分提供了代码、数据和服务器详细信息。

基于等变图神经网络的抗体设计模型 AbFlex

AbFlex: Designing antibody complementarity determining regions with flexible CDR definition. Bioinformatics

  • 抗体是免疫系统响应外来病原体而产生的蛋白质。设计特异性结合抗原的抗体是开发抗体疗法的关键步骤。抗体的互补决定区(CDR)主要负责与目标抗原结合,因此必须设计为能够识别该抗原。
  • 我们开发了一种抗体设计模型 AbFlex,该模型在结构预测准确性和氨基酸回收率方面表现出最先进的性能。此外,超过 38% 的新设计抗体模型预计比野生型具有更好的抗原结合能。
  • 该模型的有效性归因于两种不同的策略,这些策略是为了克服与抗体-抗原复合物结构数据稀缺相关的困难而开发的。一种策略是使用数据效率更高的等变图神经网络模型。更重要的是,基于CDR灵活定义的新数据增强策略显着提高了CDR预测模型的性能。
  • 源代码和实现可在 https://github.com/wsjeon92/AbFlex 获取。

神经内分泌肿瘤患者来源的肿瘤类器官的多组学数据集

Multi-omic dataset of patient-derived tumor organoids of neuroendocrine neoplasms. Gigascience

  • 类器官是总结器官解剖和功能结构的 3 维实验模型。尽管患者来源的肿瘤类器官(PDTO)是一种很有前途的精准医学实验模型,但目前仅针对一小部分肿瘤类型进行了开发。
  • 我们生成了来自罕见且尚未充分研究的肺神经内分泌肿瘤的 PDTO 的第一个多组学数据集(全基因组测序 [WGS] 和 RNA 测序 [RNA-seq])(n = 12)并提供其他罕见神经内分泌肿瘤的数据:小肠(回肠)神经内分泌肿瘤(n = 6)和大细胞神经内分泌癌(n = 5)。
  • 该数据集包括大多数样本 (21/23) 的亲代样本(原发肿瘤或转移瘤)的匹配样本以及 PDTO 的纵向采样(1 至 2 个时间点),总共 n = 47 个 RNA-seq n = 33 个全基因组测序。我们在这里为每种技术以及原始和处理数据以及用于基因组分析的所有脚本提供质量控制,以确保数据的最佳重用。此外,我们报告了基因表达数据和体细胞小变异调用,并描述了它们是如何生成的,特别是我们如何使用 WGS 体细胞调用来训练随机森林分类器来检测仅肿瘤 RNA-seq 中的变异
  • 我们还报告用于医学诊断的所有组织病理学图像:苏木精和伊红染色的载玻片、明场图像以及临床相关蛋白质标记物的免疫组织化学图像。
  • 该数据集对于依赖该 PDTO 生物库的未来研究至关重要,例如新疗法的药物筛选和研究这些未充分研究的疾病的致癌机制的实验。

利用早期检测数据来估计流行病爆发的日期

Using early detection data to estimate the date of emergence of an epidemic outbreak. PLoS Comput Biol

  • 虽然新出现的疾病的首次感染通常是未知的,但早期病例的信息可以用来确定其日期。在 COVID-19 大流行的背景下,之前的研究主要使用基因组数据估计了出现日期(例如,首次人类 SARS-CoV-2 感染、Alpha SARS-CoV-2 变体的出现)。另一次约会尝试使用了随机群体动态方法和第一个报告病例的日期
  • 在这里,我们扩展了这种方法,使用更多的早期报告病例来估计从首次感染到第 N 个病例的延迟时间。我们首先通过在模拟数据上运行我们的模型来验证我们的框架。然后,我们使用英国 Alpha 变体感染的数据应用我们的模型,将首次 Alpha 感染的日期确定为 2020 年 8 月 21 日(中位数)(保留模拟 (IPR) 中的 95% 百分位数范围:2020 年 7 月 23 日至 9 月 5 日)。接下来,我们将我们的模型应用于 2020 年 1 月中旬之前出现症状的 COVID-19 病例的数据。
  • 我们将武汉首次 SARS-CoV-2 感染的日期确定为 2019 年 11 月 28 日(中位数)(95% IPR:11 月 2 日 – 2019 年 12 月 9 日)。我们的结果落在先前依赖基因组数据的研究估计的范围内。
  • 我们基于人口动态的建模框架是通用且灵活的,因此可以用于估计除 COVID-19 之外的其他情况下的疫情爆发开始时间。

mEnrich-seq:对微生物组中感兴趣的细菌类群进行甲基化引导的富集测序

mEnrich-seq: methylation-guided enrichment sequencing of bacterial taxa of interest from microbiome. Nat Methods

美国纽约州纽约州西奈山伊坎医学院遗传学和基因组科学系Gang Fang团队

  • 宏基因组学使得微生物组的综合研究成为可能。然而,许多应用将受益于对感兴趣的特定细菌类群进行测序的方法,但不是大多数背景类群。
  • 我们开发了 mEnrich-seq(其中“m”代表甲基化,seq 代表测序),用于在测序前从宏基因组 DNA 中富集感兴趣的类群。核心思想是利用天然细菌DNA甲基化的自体与非自体分化,并合理选择甲基化敏感的限制性内切酶,单独或组合,以消除宿主和背景类群,同时富集目标类群。这一想法与文库制备程序相结合,并应用于多种应用中,以从人类尿液和粪便样本中富集(高达 117 倍)致病菌或有益菌,包括难以培养或丰度低的物种。迄今为止,我们评估了 4,601 个具有甲基化图谱的细菌菌株,并显示了 mEnrich-seq 的广泛适用性。
  • mEnrich-seq 为微生物组研究人员提供了一种多功能且经济高效的方法,用于对感兴趣的不同类群进行选择性测序。

多尺度基因组学将注释不良基因与罕见疾病联系起来

Using multi-scale genomics to associate poorly annotated genes with rare diseases. Genome Med

  • 下一代测序(NGS)极大地改变了识别与遗传性疾病相关的致病基因的格局。然而,相当一部分已测序的患者仍未得到诊断。这可能不仅归因于难以检测的变异(例如非编码变异和结构变异)带来的挑战,还归因于先前与患者的临床表型不相关的基因变异的存在。
  • 这项研究引入了 EvORanker,这是一种集成来自 1,028 个真核基因组的无偏见数据的算法,将突变基因与临床表型联系起来。EvORanker 利用临床数据、多尺度系统发育分析和其他组学数据来对疾病相关基因进行优先排序。它在已解决的外显子组和模拟基因组上进行了评估,与现有方法进行了比较,并应用于缺乏人类关联的小鼠表型的 6260 个基因敲除基因。此外,EvORanker 已成为用户友好的网络工具。
  • 在分析的外显子组队列中,EvORanker 在 69% 的病例中准确地将“真正的”疾病基因识别为最佳候选基因,在 95% 的病例中准确地将“真正的”疾病基因识别为前 5 个候选基因,这与模拟数据集的结果一致。值得注意的是,EvORanker 的性能优于现有方法,特别是对于注释不良的基因。在 6260 个具有小鼠表型的敲除基因中,EvORanker 将其中 41% 的基因与观察到的人类疾病表型联系起来。此外,在两个未解决的案例中,EvORanker 成功地将 DLGAP2 和 LPCAT3 鉴定为先前未表征的遗传综合征的候选疾病。
  • 我们强调基于进化枝的系统发育分析是一种强大的系统方法,可以优先考虑潜在的疾病基因。我们的研究展示了 EvORanker 在将注释不良的基因与患者观察到的疾病表型相关联方面的功效。 EvORanker 服务器可在 https://ccanavati.shinyapps.io/EvORanker/ 上免费获取。

小多态性是结构变异断点放置中祖先偏差的一个来源

Small polymorphisms are a source of ancestral bias in structural variant breakpoint placement. Genome Res

  • 高质量的基因组组装和复杂的算法提高了对各种变异类型的灵敏度,并且结构变异(SV,≥ 50 bp)的断点精度已提高到接近碱基对精度。尽管取得了这些进步,许多 SV 断点位置仍受到影响变体表示的系统偏差的影响。
  • 为了理解为什么 SV 断点在样本之间不一致,我们重新分析了由人类基因组结构变异联盟 (HGSVC) 发布的长读长组装体构建的 64 个阶段性单倍型。我们鉴定出 882 个 SV 插入和 180 个 SV 缺失,其可变断点未锚定于串联重复 (TR) 或片段重复 (SD) 中。从比对测序读数调用的 SV 会使断点不一致增加 2-16⨉。序列准确性对断点的影响很小,但我们观察到血统的强烈影响。我们确认 SNP 和 indel 多态性在转移断点处丰富,并且在变体调用集中也不存在。断点同源性增加了不精确的 SV 调用的可能性及其移动的距离,而串联重复是受影响最严重的 SV。由于图基因组方法标准化了样本之间的 SV 调用,因此我们研究了两种不同方法生成的图,发现生成的断点受到其他影响断点准确性的技术偏差的影响。我们描述的断点不一致会影响人类基因组中约 5% 的 SV,并可能影响变异解释和注释。这些限制强调了算法开发的必要性,以改进 SV 数据库,减轻祖先对断点的影响,并增加用于调查断点功能的调用集的价值。

使用长读长 CAGE 测序来分析隐秘启动子衍生的转录物及其对免疫肽组的贡献

Using long-read CAGE sequencing to profile cryptic-promoter-derived transcripts and their contribution to the immunopeptidome. Genome Res

  • 最近的研究表明,非编码基因组可以产生未注释的蛋白质作为诱导免疫反应的抗原。这种活动的一个主要来源是转座元件(TE)的异常表观遗传再激活。在肿瘤中,TE 通常提供隐藏的或替代的启动子,它们可以生成编码肿瘤特异性未注释蛋白质的转录本。因此,TE 衍生的转录本(TE 转录本)有可能产生肿瘤特异性的、但在许多肿瘤之间重复出现的抗原。 TE 衍生肿瘤抗原的鉴定有望改善癌症免疫治疗方法;然而,当前的基因组学和计算工具并未针对其检测进行优化。
  • 在这里,我们将 CAGE 技术与全长长读长转录组测序(长读长 CAGE 或 LRCAGE)相结合,并开发了一套计算工具,通过将 TE 和其他肿瘤转录本纳入蛋白质组数据库来显着改进免疫肽组检测。
  • 通过将我们的方法应用于人肺癌细胞系 H1299 数据,我们表明长读技术显着改善了具有低可映射性分数的启动子的映射,并且 LRCAGE 保证了未表征的 5′ 转录物结构的准确构建。使用新表征的转录本扩充参考蛋白质组数据库,使我们能够从 HLA 下拉 LC-MS/MS 数据中检测非典型抗原。
  • 最后,我们发现表观遗传治疗增加了非典型抗原的数量,特别是由 TE 转录本编码的抗原,这可能会扩大低突变负荷癌症的靶向抗原库。

综述评论类

深度学习与蛋白质-配体结合亲和力预测

Prediction of protein-ligand binding affinity via deep learning models. Brief Bioinform

  • 准确预测蛋白质和配体之间的结合亲和力对于药物筛选和优化至关重要,但这仍然是计算机辅助药物设计中的挑战。 AlphaFold2 最近在预测蛋白质结构方面取得的成功,为深度学习 (DL) 模型准确预测蛋白质-配体结合亲和力带来了新的希望。然而,由于数据库质量低、输入表示不准确和模型架构不合适,当前的深度学习模型仍然面临局限性。
  • 在这项工作中,我们回顾了用于预测蛋白质-配体结合亲和力的计算方法,特别是基于深度学习的模型。我们首先简要介绍蛋白质-配体结合亲和力以及用于计算它们的传统计算方法。然后我们介绍了预测蛋白质-配体结合亲和力的深度学习模型的基本原理。接下来,我们回顾一下该领域常用的数据库、输入表示和深度学习模型。最后,我们讨论了通过深度学习模型准确预测蛋白质-配体结合亲和力的潜在挑战和未来的工作。

(~ ̄▽ ̄)~ 量子生物信息学的新分类:Q-生物信息学、QCt-生物信息学、QCg-生物信息学和 QCr-生物信息学

New classifications for quantum bioinformatics: Q-bioinformatics, QCt-bioinformatics, QCg-bioinformatics, and QCr-bioinformatics. Brief Bioinform

伊朗基什岛德黑兰大学-基什国际校区-生物信息学系

看上去挺有趣

  • 生物信息学通过使用计算方法来分析和解释生物数据,彻底改变了生物学和医学。
  • 量子力学最近成为分析生物系统的一种有前景的工具,促进了量子生物信息学的发展。这个新领域采用量子力学、量子算法和量子计算的原理来解决分子生物学、药物设计和蛋白质折叠中的复杂问题。
  • 然而,生物信息学、生物学和量子力学的交叉带来了独特的挑战。一项重大挑战是科学家可能会混淆量子生物信息学和量子生物学,因为它们具有相似的目标和概念。此外,每个领域的不同计算使得很难建立边界并从可能影响生物过程的其他因素中识别纯粹的量子效应。
  • 这篇综述概述了量子生物学和量子力学的概念及其在量子生物信息学中的交叉点。我们研究了该领域的挑战和独特特征,并提出了量子生物信息学的分类,以促进跨学科合作并加速进步。通过释放量子生物信息学的全部潜力,这篇综述旨在促进我们对生物系统中量子力学的理解。

流行病学类

  • 暂无。

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