前言

本文是前沿快讯的第69期。前沿快讯栏目主要收集一些个人感兴趣的近期发表的研究，关注领域包括肿瘤的分子生物学、临床研究、流行病学等，文献类型主要是期刊论文和综述。研究介绍在Google机翻摘要的基础上进行微调，可能不一定特别准确、专业，主要目的是方便自己和大家快速了解和回顾相关领域研究进展。如果你对某个研究的细节感兴趣，请自行寻找全文进一步了解。此外，研究根据子领域会进一步细分，不过交叉领域的研究不好分为某一类，所以这个分类主要用于初级索引，并不十分准确，不喜勿喷。最后，大家看到什么特别的研究，也可以在评论区向我推荐，我会酌情收录在后面的期刊中。如无意外，前沿快讯栏目会长期更新，周期为2周-1月不等。从第5期开始，前沿快讯会新增一个CNS类，用来记录一些发表在Nature, Science或Cell杂志上的研究。从第18期开始，“肿瘤转移类”、“肿瘤代谢类”等将不再更新，而是合并至其它分类。原有的流行病学类也改为科普类。

本期有以下知识点值得关注：

CNS类

端到端数据驱动的天气预测

End-to-end data-driven weather prediction – Nature – 2025

• 天气预测对运输、农业、工业及公众安全等多方面人类活动至关重要。最近，机器学习正在通过用神经网络取代数值求解器来转变数值天气预测（NWP），在预测流程中提高预测速度和准确性。
• 本研究展示了一个单一的机器学习模型可以替代整个NWP流程，Aardvark Weather是一个端到端的数据驱动天气预测系统，能够摄取观测数据并产生全球网格预测和局部气象站预测。与现有NWP基线模型相比，其全球预测在多个变量和预报时效上表现更优。
• 局部气象站预测在长达十天的预报期内表现出色，与经过后处理的全球NWP基线以及依赖人类预报员的最新端到端预测系统相竞争。端到端的调优进一步提高了局部预测的准确性。
• 本研究的结果表明，在部署时不依赖于NWP实现高水平的预测是可能的，这将使数据驱动模型的全面速度和准确性优势得以实现。我们认为Aardvark Weather将成为新一代端到端模型的起点，减少计算成本，并能够快速、经济地为多种终端用户创建定制化模型。

人类婴儿的海马体记忆编码

Hippocampal encoding of memories in human infants – Science – 2025

• 人类在婴儿时期能够形成记忆，但在后来的生活中无法回忆这些记忆。Yates等人利用功能性磁共振成像（fMRI）研究了介导这一现象的机制，发现婴儿在执行记忆任务时能够有效编码记忆，而后编码取回机制的缺陷可能是导致人类婴儿期健忘症的原因。
• 在扫描清醒婴儿的大脑过程中，研究显示在观看未见过的照片时，海马体的活动增强与大约一岁时开始的基于记忆的注视行为相关。这表明，个体记忆的编码能力在婴儿期开始显现。
• 由于在这一时期编码机制可用，但相关记忆却最终在自传记录中丧失，推测后编码机制可能是造成婴儿期健忘症更为重要的因素。
• 该研究为理解婴幼儿如何处理并储存记忆提供了新视角，为未来情感及其形成过程的研究铺平了道路。

线粒体呼吸链的细胞内结构

In-cell architecture of the mitochondrial respiratory chain – Science – 2025

• 线粒体通过氧化磷酸化再生三磷酸腺苷（ATP），这一过程由五个膜结合的复合物共同完成，形成呼吸链，负责转移电子和泵送质子。关于这些复合物在天然细胞中的精确组织仍存在争议。
• 本研究利用原位冷冻电子层析技术可视化了多个主要线粒体复合物在绿藻小球藻（Chlamydomonas reinhardtii）细胞内的原生结构及其组织。研究发现ATP合酶和呼吸复合物在曲面和扁平的脊膜区分布。
• 具体而言，呼吸复合物I、III和IV组装成一个呼吸体超复合物，我们获得了其具有5Å分辨率的原生结构，并显示电子载体细胞色素c的结合。这提供了对其组装的精细结构细节的深入理解。
• 此外，通过结合2.4Å分辨率的单颗粒冷冻电子显微镜技术，我们建立了呼吸复合物在天然线粒体内组织的模型，为线粒体呼吸过程的理解提供了新视角。

调节性T细胞限制共享特异性的T细胞以在感染期间执行耐受

Regulatory T cells constrain T cells of shared specificity to enforce tolerance during infection – Science – 2025

• 适应性免疫系统的一个基本特征是其产生针对外来病原体的免疫力，同时限制对自身组织的附带损害的能力，这种特性被称为自身-非己区分。在T细胞区室中，这种效应部分是由清除或灭活对与宿主主要组织相容性复合体（MHC）分子（自身pMHC）复合的自身肽表现出强烈反应性的传统T（Tconv）细胞来实现的。然而，尽管存在这些机制，但具有致病潜力的自身pMHC反应性Tconv细胞仍然存在，需要表达Foxp3的调节性T（Treg）细胞的持续控制以预防自身免疫。
• 通过对前列腺特异性自身肽的CD4⁺ T细胞反应的研究，研究人员鉴定了Treg细胞介导调节的两个层级。在稳态或先天免疫激活后，不需要匹配特异性的Treg细胞来控制自身肽反应性Tconv细胞。然而，在病原体相关表位模拟的情况下，当先天激活和自身肽呈递水平同时升高时，这种Treg细胞变得至关重要。当存在自身肽特异性Treg细胞时，小鼠在感染表达自身肽的细菌后受到自身免疫的保护。在缺乏这种Treg细胞的情况下，感染诱导了广泛的前列腺自身免疫。
• 对自身肽有反应性的Treg细胞不阻止共享特异性的Tconv细胞的启动，而是抑制它们随后的增殖和分化。自身肽反应性Treg细胞的扩增早于Tconv细胞对应物，表明抗原激活的Treg细胞本身就准备好更快地积累，从而在反应的早期阶段提供数量优势。定量成像显示了Treg细胞介导控制的异质模式；一些自身pMHC特异性Tconv细胞受到局部富集的polyclonal Treg细胞的抑制，而另一些则需要局部富集的共享特异性Treg细胞来减弱T细胞受体（TCR）和白细胞介素-2（IL-2）信号传导，从而抑制增殖和效应子分化。值得注意的是，Treg细胞介导的对自身肽反应性Tconv细胞的控制对Tconv细胞对病原体衍生非自身肽的反应没有影响，证明了观察到的抑制作用的自身肽特异性。
• 匹配特异性的Treg细胞对自身肽反应性Tconv细胞的选择性控制可能与免疫学损伤特别相关，这些损伤被认为是自身免疫的驱动因素，包括病原体相关的表位模拟或感染诱导的细胞死亡触发的自身抗原和炎症信号的释放。这些发现支持了一个以Treg细胞为中心的自身-非己区分模型，在该模型中，免疫系统产生对高抗原性自身肽配体有反应性的Treg细胞，在强大的免疫学挑战期间，选择性地将免疫抑制集中在匹配特异性的Tconv细胞上。该模型补充并推进了自身-非己区分的经典范例，阐明了适应性免疫系统如何在有效的病原体控制和感染期间自身免疫风险之间的边缘运作。

加速胰岛素mRNA衰变产生的1型糖尿病遗传保护

Genetic protection from type 1 diabetes resulting from accelerated insulin mRNA decay – Cell – 2025

• 胰岛素基因（INS）的变异和β细胞应激与1型糖尿病（T1D）的发生风险以及针对胰岛素的自身免疫有关。未折叠蛋白反应（unfolded protein response, UPR）减轻内质网（ER）应激，其中涉及inositol-requiring enzyme 1α (IRE1α)的激活，后者通过mRNA衰变来抑制翻译。
• 研究人员发现携带SNP rs3842752 (G>A)的胰岛素mRNA中存在IRE1α消化基序。INS 3’非翻译区（3′-UTR）中的这一SNP与T1D的保护作用相关（INSP变体）。与易感INS变体（INSS）相比，携带INSP的β细胞在ER应激下表现出加速的胰岛素mRNA衰变。
• 携带INSP的人类胰岛表现出更高的活力和功能，并且在移植到糖尿病小鼠体内时，比仅携带INSS的胰岛更快速地逆转糖尿病。携带INSP的替代β细胞表达较低的ER应激和INS-DRiP新抗原。
• 这种对T1D遗传保护的解释可能独立于或协同于先前提出的归因于INS启动子多态性的机制发挥作用。

巨噬菌体杀伤免疫系统靶向形成核状结构的噬菌体的早期感染

Jumbo phage killer immune system targets early infection of nucleus-forming phages – Cell – 2025

• ϕKZ样家族的巨型噬菌体在感染过程中组装基于脂质的早期噬菌体感染（EPI）囊泡和蛋白质核样结构。这些结构保护噬菌体免受核酸酶的攻击，并可能为靶向该特定噬菌体家族的免疫机制创造选择压力。
• 研究人员鉴定了一种“巨噬菌体杀伤”（Juk）双组分免疫系统，该系统终止ϕKZ样噬菌体的感染，抑制早期噬菌体基因的表达，并阻止噬菌体DNA复制和噬菌体核组装，同时拯救细胞。JukA（以前称为YaaW）通过结合早期表达的噬菌体蛋白gp241快速感知EPI囊泡，然后直接募集JukB。
• JukB效应蛋白在结构上类似于成孔毒素，并破坏EPI囊泡的稳定性。在整个细菌门中发现了功能性抗ϕKZ JukA同源物，它们与多种多样的效应蛋白相关联。
• 这些研究结果揭示了一种广泛存在的防御系统，该系统特异性地靶向ϕKZ样巨型噬菌体在噬菌体核组装之前执行的早期事件。

人类免疫细胞中的亚洲多样性

Asian diversity in human immune cells – Cell – 2025

• 人类多样性与生物医学表型之间的关系广泛存在但仍未得到充分研究，尤其是在单细胞基因组学背景下。为了解决这一问题，我们构建了亚洲免疫多样性图谱（AIDA），这是一个多国合作的健康人免疫细胞单细胞RNA测序（scRNA-seq）参考图谱。
• AIDA包含了来自5个亚洲国家的7个不同人群组的619名供体的1,265,624个循环免疫细胞的数据，以及6个对照组。研究发现，亚大陆层面的多样性、年龄和性别对免疫细胞的细胞和分子特性产生了普遍的影响。这些影响体现在细胞邻域的差异性丰度、细胞population的组成以及与疾病风险、发病机制和诊断相关的基因表达等方面。
• 研究者发现了影响细胞类型特异性基因表达的功能性遗传变异，并且这些变异在非亚洲人群中代表性不足。这些变异有助于解释疾病相关的遗传变异的背景。
• AIDA能够支持对多祖先疾病数据集的分析，并促进亚洲及其他地区精准医学的发展。

(～￣▽￣)～ 通过反向传播语言模型反馈优化生成式人工智能

Optimizing generative AI by backpropagating language model feedback – Nature – 2025

• 近年来，人工智能（AI）的突破越来越依赖于那些编排多个大型语言模型（LLM）和其他专业工具（例如搜索引擎和模拟器）的系统。到目前为止，这些系统主要由领域专家手工制作，并通过启发式方法进行调整，而不是自动优化，这给加速进展带来了巨大挑战。人工神经网络的发展面临着类似的挑战，直到反向传播和自动微分通过使优化变得易于使用而改变了该领域。
• 在此，研究者引入了TextGrad，这是一个通用的框架，它通过反向传播LLM生成的反馈来优化AI系统。通过利用自然语言反馈来批评和建议改进系统的任何部分（从提示到输出，如分子或治疗方案），TextGrad能够自动优化各种任务的生成式AI系统。
• 研究者通过研究解决博士水平的科学问题、优化放射治疗计划、设计具有特定性质的分子、编码和优化智能体系统来证明TextGrad的普遍性和有效性。TextGrad使科学家和工程师能够轻松开发出具有影响力的生成式AI系统。

基于微卫星的实时量子密钥分发

Microsatellite-based real-time quantum key distribution – Nature – 2025

潘建伟团队

• 量子网络为连接具有革命性计算、传感和通信能力的量子设备提供了基础设施。量子卫星星座为在全球范围内促进量子网络提供了一种解决方案。墨子号卫星已经验证了卫星量子通信的可行性，然而，扩大量子卫星星座具有挑战性，需要小型轻型卫星、便携式地面站和实时安全密钥交换。
• 研究者开发了一种量子微卫星，能够使用便携式地面站执行空对地量子密钥分发。微卫星有效载荷的重量约为23公斤，便携式地面站的重量约为100公斤，分别减轻了一个数量级以上和两个数量级以上。使用这种设置，演示了基于卫星的量子密钥分发，具有多个地面站，并在单次卫星通过期间实现了多达107万位的安全密钥共享。
• 此外，研究将双向卫星-地面光通信与量子通信复用，从而实现实时密钥蒸馏和安全通信。同时，在地球上相距超过12900公里的中国和南非之间创建了一个秘密密钥，实现了图像的一次性密码加密。
• 紧凑型量子有效载荷可以很容易地组装在现有的空间站或小型卫星上，为基于卫星星座的量子和经典网络铺平了道路，以实现广泛的实际应用。

组织学特征图谱绘制小鼠和人肺中的抗纤维化因子

Histological signatures map anti-fibrotic factors in mouse and human lungs – Nature – 2025

• 纤维化是指健康组织被富含胶原蛋白的基质取代，几乎可在所有器官的损伤后发生。小鼠肺在博莱霉素损伤后遵循纤维生成到消退的刻板序列。研究者推测对损伤后组织学阶段进行分析，可以揭示具有人类纤维化功能价值的促纤维化与抗纤维化特征。
• 研究通过量化时空分辨的基质转化，并将其与多组学数据整合，绘制了基质异常与消退的逐步轨迹，这些轨迹源自一组高维组织学纤维特征，表明组织学结构的均匀到紊乱的转变是可逆的。沿着这些轨迹的单细胞测序在各自的损伤后阶段鉴定了按时间富集的“ECM分泌”（Csmd1 表达）和“促消退”（Cd248 表达）的成纤维细胞。基于Visium的空间分析进一步揭示了成纤维细胞亚型之间不同的基质结构和空间-转录组邻域，鉴定了不同的纤维化与非纤维化生物分子环境。
• 重要的是，促消退成纤维细胞的植入有助于体内纤维化的改善。此外，成纤维细胞邻域相关的因子SERPINE2 和PI16 在体外功能性地调节人肺纤维化。对特发性肺纤维化进行蛋白质水平的空间表型分析，也揭示了人类疾病中类似的成纤维细胞亚型和邻域。
• 总之，这些发现建立了一个关于肺基质结构下促纤维化和抗纤维化因子的图谱，并暗示了成纤维细胞相关生物学特征在调节纤维化进展与消退中的作用。

正常胃上皮的体细胞突变景观

The somatic mutation landscape of normal gastric epithelium – Nature – 2025

组织活检有何特别之处？

• 本研究通过对30名个体的238个微切割样本进行全基因组测序，探讨正常细胞中的体细胞突变景观，揭示了突变与选择过程对正常衰老及癌症早期发展的影响。
• 结果显示，胃腺体是单克隆细胞群体的单位，平均每年积累约28个体细胞单核苷酸变异，主要归因于内源性突变过程。在患者中，胃癌相关的化生腺体往往因与增殖和氧化损伤相关的突变过程加速而表现出更高的突变负担。值得注意的是，正常细胞并不常见的，部分个体的胃上皮细胞中常携带特定染色体的三体症。
• 通过针对829个多克隆胃微生物切片进行靶向测序，发现特定癌基因（如ARID1A、ARID1B、ARID2、CTNNB1和KDM6A）中存在体细胞“驱动”突变。随着年龄增长，突变克隆的发生率上升，到60岁时约占胃上皮层的8%，而严重慢性炎症的存在则显著增加了突变负担。
• 本研究的发现为理解健康、癌前及恶性状态下胃上皮的体细胞演化提供了内在和外在影响的见解。

胶质病毒VG161在难治性肝细胞癌中的应用

Oncolytic virus VG161 in refractory hepatocellular carcinoma – Nature – 2025

已经入库

• 肝细胞癌是一种生命威胁性的恶性肿瘤，二线治疗失败后可用的治疗选择有限。胶质病毒通过选择性在癌细胞中复制并溶解其细胞，释放新抗原并刺激系统性抗肿瘤免疫反应，为治疗提供了一种潜在的选择。
• 本研究报告了一项多中心I期临床试验的结果，评估了VG161——一种工程化的肿瘤溶解性单纯疱疹病毒，表达IL-12、IL-15、IL-15Rα及PD-1–PD-L1阻断融合蛋白在晚期肝癌患者中的安全性和有效性。
• VG161经过良好耐受，未观察到剂量限制性毒性，且表现出良好的疗效，重塑肿瘤免疫微环境，并使先前对系统治疗耐药的肿瘤再次产生敏感性。值得注意的是，之前对免疫检查点抑制剂治疗敏感的患者在VG161治疗后显示出更高的疗效。
• 此外，我们开发了一个基于差异表达基因的疗效预测模型，成功识别出可能受益于VG161的患者，并预测其总生存期的延长。这一发现使VG161成为难治性肝细胞癌的有前景的三线治疗选择，为治疗提供了新的途径，并推动了以胶质病毒为基础的免疫治疗领域的发展。临床试验注册号为：NCT04806464。

CARD结构域介导细菌气体素系统的抗噬菌体防御

CARD domains mediate anti-phage defence in bacterial gasdermin systems – Nature – 2025

• 半胱氨酸酶募集结构域（CARDs）和脯氨酸结构域在促炎小体活性和焦亡中扮演重要角色。在病原体被核苷酸结合结构域、富含亮氨酸重复序列的（NLR）蛋白识别后，CARDs会招募并活化半胱氨酸酶，进而激活气体素孔形成蛋白以诱导焦亡。
• 本研究揭示CARD结构域在细菌抗噬菌体防御系统中的存在。细菌中的CARD结构域对于某些细菌气体素的酶促激活至关重要，这些气体素在细菌识别到噬菌体感染后促发细胞死亡。
• 我们进一步发现，多个抗噬菌体防御系统利用CARD结构域来激活各种细胞死亡效应因子，并且CARD结构域在这些系统中介导蛋白-蛋白相互作用。这些系统可以被噬菌体使用的保守免疫逃避蛋白激活，从而证明噬菌体蛋白可以抑制一种防御系统而激活另一种。
• 结果表明，CARD结构域代表了一种从细菌到人类都高度保守的古老先天免疫系统组成部分。此外，CARD依赖的气体素激活机制在生命树上的各个生物中是共有的，这一发现为理解先天免疫系统的演化提供了重要线索。

蝙蝠基因组揭示对病毒耐受性和疾病抵抗的适应性

Bat genomes illuminate adaptations to viral tolerance and disease resistance – Nature – 2025

挺有趣的研究。有人研究粪池里的蛆虫吗？

• 蝙蝠被认为是携带比其他哺乳动物更多的动物源性病毒的生物，这些病毒通常会导致人类的感染性疾病。研究表明，蝙蝠感染一般表现为无症状，说明其体内有有效的免疫机制以限制组织损伤和炎症反应。
• Bat1K项目生成了十种蝙蝠物种的参考质量基因组，以探索其疾病抵抗的基因组基础。我们的系统分析覆盖了115个哺乳动物基因组，发现免疫基因的选择迹象在蝙蝠中比其他哺乳动物更为普遍。
• 研究结果显示，祖先翼手目分支及多个后代蝙蝠谱系中的免疫基因适应性过剩，突出了病毒进入和识别因子以及抗病毒和炎症反应的调节因子。其中，ISG15基因在某些蝙蝠类群中发生了关键残基变化，影响其抗病毒功能。
• 细胞感染实验显示蝙蝠物种在抗病毒反应中存在特异性差异，且ISG15在蝙蝠中的作用与人类明显不同。在多数蝙蝠类群中，ISG15表现出对SARS-CoV-2的强抗病毒活性，本研究揭示了蝙蝠对病毒耐受性及疾病抵抗的分子机制。

Chanoclavine合成酶通过不依赖NADPH的超氧机制运作

Chanoclavine synthase operates by an NADPH-independent superoxide mechanism – Nature – 2025

• 多种麦角生物碱包括天然和半合成产品，被广泛用于治疗各种疾病。这些化合物中心C环形成了药理活性核心，使其在结构上与神经递质相似，从而调节神经递质受体的活性。血红素过氧化氢酶chanoclavine合成酶（EasC）催化该环的形成，经过复杂的自由基氧化环化。与经典的过氧化氢酶不同，EasC及其同源酶代表了一类更广泛的过氧化氢酶，催化O₂依赖的自由基反应。
• 我们通过冷冻电子显微镜解析了EasC的结构，发现其具有一个腺苷酸二磷酸（减少型）(NADPH)结合口袋和一个典型的血红素口袋，并呈现出独特的二聚体结构，这是之前未见的。底物prechanoclavine首次在NADPH结合口袋中结合，而不是先前假设的血红素结合口袋，这两个口袋通过一条细长的通道相连。
• 与既定机制相反，EasC利用超氧而非更常用的瞬态血红素铁-氧复合物（如化合物I、II和III）来介导底物转化，采用超氧介导的协同催化机制。因此，我们建议这种活性氧机制可能在金属酶催化反应中广泛存在。

小鼠血液生成的克隆动力学与体细胞演化

Clonal dynamics and somatic evolution of haematopoiesis in mouse – Nature – 2025

• 血液干细胞在生命中持续维持血液的生成，然而对于小鼠的血液干细胞群体在衰老过程中的克隆选择与群体动态了解甚少。研究通过分离年轻和年老小鼠的干细胞与祖细胞，识别出来自1,845个单细胞衍生克隆的221,890个体细胞突变。
• 小鼠干细胞与祖细胞每年增加约45个体细胞突变，尽管细胞体量和寿命差异巨大，但这一速率仅约为人类前体细胞的三倍。系统发育模式表明，干细胞和多能祖细胞池在胚胎发生期间建立，之后它们在生命中独立并行自我更新，为分化前体和外周血均匀贡献细胞。
• 在小鼠的生命周期内，干细胞池稳步增长至约70,000个细胞，并且每6周自我更新一次。与人类血液生成衰老特征中的显著克隆多样性的损失不同，年老小鼠没有显示出此现象，但靶向测序显示在小鼠衰老背景下存在小的扩展克隆，这些克隆在血液干扰后变得更大且更为繁多，其选择景观与人类相似。
• 我们的数据揭示出血液群体动态的保守特征以及小鼠短生命周期内与年龄相关的体细胞演化的独特模式。

(～￣▽￣)～ 长期多细胞演化实验中的基因组重复

Genome duplication in a long-term multicellularity evolution experiment – Nature – 2025

• 全基因组重复（WGD）在真核生物中广泛存在，能够促进适应性进化。然而，新形成的多倍体基因组不稳定，理解WGD在种群中的产生、持续和促进适应的机制仍然是一个挑战。
• 在持续进行的多细胞长期演化实验（MuLTEE）中，我们发现在选择更大多细胞体积的条件下，二倍体雪花酵母（Saccharomyces cerevisiae）迅速演化为四倍体。
• 自实验开始的前50天内，四倍体在10个重复种群中持续存在了接下来的950天（接近5000代），尽管其基因组不稳定。通过合成重建、生物物理建模和反选择，我们发现四倍体的演化是由于在此选择下能够提供立即的适应性优势，产生更大、较长的细胞，从而形成更大的细胞簇。
• 同样的选择优势也维持了四倍体的长期存在，抑制了在实验室演化实验中常见的回归到二倍体的现象。一旦建立，四倍体促进了适应的全新遗传途径，在通过进化上保守的非整倍体的起源中发挥了关键作用，从而推动了巨型多细胞体积的演化。
• 这些结果为WGD的演化动态和影响提供了独特的实证洞察，展示了其如何因其直接的适应性好处而最初产生，如何通过选择得以维持，以及如何通过创造可遗传的遗传变异的新维度，推动长期创新。

CB1中的隐秘口袋驱动外周和功能选择性

A cryptic pocket in CB1 drives peripheral and functional selectivity – Nature – 2025

• 当前的阿片类药物过量流行危机凸显了开发更安全且有效的慢性疼痛治疗方法的紧迫需求。大麻素受体1型（CB1）作为一种有前景的非阿片疼痛缓解靶点，其临床使用受到中枢介导的精神活动和耐药性的问题限制。我们通过设计外周受限的CB1激动剂来克服这两个问题，以最小化细胞内蛋白质arrestin的招募。
• 通过计算设计了积极带电的衍生物以增强CB1激动剂MDMB-Fubinaca的效能。我们利用分子动力学模拟识别出一个隐秘口袋，这是一个极少开启的扩展结合口袋，导致了保守的信号传导残基D_2.50的结合。
• 通过结构确定、药理学实验和分子动力学模拟来验证这些配体的结合模式，明确其如何实现抑制arrestin招募的分子机制。我们的主要配体VIP36在外周受限方面表现优异，在三个小鼠疼痛模型中均展现了显著的疗效，其镇痛效应与中枢介导的副作用之间具有100倍的剂量分离。
• VIP36通过外周CB1受体发挥镇痛效能，并显示出有限的镇痛耐受性。这些结果表明，针对G蛋白偶联受体中的隐秘口袋可以增强外周选择性、偏向信号传导以及理想的体内药理特性，并减少不良反应。这对慢性疼痛治疗具有重要意义，也可能革新其他G蛋白偶联受体靶向药物的设计。

线粒体丙酮酸载体的结构及其抑制机制

Structure of mitochondrial pyruvate carrier and its inhibition mechanism – Nature – 2025

• 线粒体丙酮酸载体（MPC）负责将丙酮酸这一中心代谢物从细胞质中的糖酵解转运至线粒体基质，作为细胞代谢的关键调节因子，其在胰岛素抵抗、非酒精性脂肪肝病及神经退行性疾病的药物靶点中也具有重要作用。然而，MPC的运输功能及其药物抑制机制的分子基础尚不明确。
• 本研究通过结构生物学技术揭示了人类MPC的构筑，清晰界定了其底物结合位点和转运通路，并描述了其主要构象状态。这些结构发现为深入理解MPC的功能提供了分子基础。
• 我们进一步阐明了MPC抑制剂的结合和抑制机制，提供了药物开发的新视角，意味着在未来可以设计出针对MPC的更有效的治疗剂，从而改善相关疾病的治疗效果。

混合精度忆阻器和SRAM计算内存人工智能处理器

A mixed-precision memristor and SRAM compute-in-memory AI processor – Nature – 2025

• 随着人工智能（AI）边缘设备对高精度、节能计算、大规模片上模型存储、快速唤醒响应时间和经济高效的法兰克特解决方案的需求日益增加，现有的计算方法面临着精度与功耗之间的权衡。浮点（FP）计算虽然能提供超越整数（INT）格式的精度，但却带来了更高的功耗和存储开销。多级单元（MLC）忆阻器计算内存（CIM）提供了紧凑的非易失性存储与能效计算，但由于工艺变异易导致准确性损失。数字静态随机存取存储器（SRAM）CIM则实现了无损计算，但由于较大的比特单元面积，存储容量受限，并且在推理过程中需要对模型进行加载。
• 本研究提出了一种混合精度异构CIM AI边缘处理器，支持基于敏感性误差的网络层在片上CIM架构（即忆阻器-CIM、SRAM-CIM和小型数字单元）和计算数值格式（INT和FP）之间的层粒度/内核粒度分区。这样的灵活性允许在硬件层面内实现二次设计空间的同时优化。
• 提议的硬件在能效方面表现优异（ResNet-20在CIFAR-100数据集上达到40.91 TFLOPS/W，MobileNet-v2在ImageNet数据集上达到28.63 TFLOPS/W），低准确性衰减（ResNet-20在CIFAR-100及MobileNet-v2在ImageNet均低于0.45%），以及快速唤醒响应时间（373.52μs）。

由蛋白酶体衍生的防御肽介导的细胞自主性先天免疫

Cell-autonomous innate immunity by proteasome-derived defence peptides – Nature – 2025

• 传统上，蛋白酶体衍生肽的主要功能被认为是通过主要组织相容性复合物I类进行抗原呈递，以促进T细胞介导的免疫反应。然而，蛋白酶体降解的产物在免疫应答中是否扮演额外角色尚不明确。本研究探讨了抗菌肽作为细胞的第一道防线在抵抗入侵病原体中的作用。
• 我们发现在细胞自身和细菌诱导下，蛋白酶体在生成防御肽方面发挥角色，这些防御肽通过破坏细菌膜来抑制细菌生长。通过对蛋白质组进行计算预测，识别出数以万计的潜在蛋白酶体衍生防御肽，这些肽具有阳离子特性，可在降解过程中产生，充当第一道防线。
• 此外，细菌感染还会导致蛋白酶体组成及功能的改变，包括PSME3的招募和酶促裂解的增加，从而增强抗菌活性。这些发现揭示了蛋白酶体在细胞自主性先天免疫中的机制性作用，并表明蛋白酶体裂解的肽可能在降解后的作用中具有被忽视的功能。
• 从转化的角度来看，识别蛋白酶体衍生的防御肽可能为生物技术应用以及感染疾病和免疫缺陷状况的治疗干预提供未被利用的天然抗生素来源。

前体激素裂解预测揭示一种非整肠素抗肥胖肽

Prohormone cleavage prediction uncovers a non-incretin anti-obesity peptide – Nature – 2025

• 肽激素是一类在能量稳态调节中起重要作用的药理活性分子。前体激素转换酶1/3（PCSK1/3）在肽处理中的关键酶促机制具有重要意义，尤其是在治疗靶点胰高血糖素样肽1（GLP-1）中。然而，由PCSK1生成的肽种类及其功能角色仍未被充分了解。
• 本研究利用计算药物发现方法系统性映射了2600多种之前未被表征的人类蛋白水解肽片段，由前体激素转换酶切割，从而能够识别新型生物活性肽。通过这种方法，我们发现了一种12个氨基酸的肽，名为BRINP2相关肽（BRP）。
• BRP的药理学应用表明，可有效减少小鼠和猪的食物摄入，并显示出抗肥胖效果，而不会引发恶心或厌恶感。机制研究显示，BRP的施用触发了中枢FOS激活，并且其作用与瘦素、GLP-1受体和黑素皮质素4受体无关。
• 综合这些数据，该研究引入了一种识别新型生物活性肽的方法，并在药理学上证明BRP可能在体重调节的治疗中具有潜在应用价值。

上皮-间质转变的进化指纹

Evolutionary fingerprints of epithelial-to-mesenchymal transition – Nature – 2025

• 上皮-间质转变（EMT）在高级上皮癌中的间质可塑性已被广泛描述，但其在恶性进展中的功能角色仍存在争议。本研究阐明了EMT在胰腺癌恶性进展中的贡献，使用体细胞马赛克基因组工程技术追踪并消除EMT连续体上的恶性间质谱系。
• 实验结果表明，间质谱系对胰腺癌的演变起着至关重要的作用。通过空间基因组分析、单细胞转录组学和表观基因组分析，进一步澄清了EMT对基因组不稳定性出现的贡献，包括染色体震荡（chromothripsis）事件。
• 对间质谱系进行基因消融显著削弱了这些突变过程和进化模式，这一发现得到了跨物种分析（包括胰腺及其他人类实体肿瘤）的证实。机制研究表明，具有间质特征的恶性细胞表现出增加的染色质可及性，特别是在着丝粒及其周围区域，导致有丝分裂延迟和灾难性的细胞分裂。
• 因此，EMT促进了基因组不稳定的高度适应性肿瘤细胞的出现，强烈支持细胞状态限制进化模式的概念，即癌细胞的物种形成在功能受限的空间内传播至后代。通过消融能够进行间质可塑性的克隆并消除衍生谱系，能够阻止最具侵袭性的胰腺癌形式的恶性潜能。

TIR1产生cAMP作为转录生长素信号的第二信使

TIR1-produced cAMP as a second messenger in transcriptional auxin signalling – Nature – 2025

• 生长素（Aux）是植物中主要的内源性发育信号，通过一个已建立的经典信号机制介导转录重编程。TIR1/AFB生长素受体是泛素连接酶复合体的F-box亚单位；在生长素感知后，它们与Aux/IAA转录抑制因子结合并对其进行泛素化降解，从而激活生长素反应因子（ARF）转录因子。
• 本研究修订了经典机制，表明若缺乏TIR1的腺苷酸酰化酶（AC）活性，生长素诱导的Aux/IAA降解不足以介导转录生长素响应。尽管去除TIR1的AC活性不会影响Aux/IAA的降解，却使TIR1在介导转录重编程及生长素调控的发育过程中失去功能，这包括根、茎、根毛生长及侧根形成。
• 转基因植物实验显示，非相关AC酶在Aux/IAA-ARF复合体附近产生局部cAMP，足以绕过生长素感知，诱导ARF介导的转录。这一发现颠覆了经典的生长素信号模型，确立了TIR1/AFB产生的cAMP作为转录重编程所必需的第二信使。
• 这些研究结果揭示了生长素信号转导的新机制，并强调了cAMP在植物发育过程中的重要作用，可能为未来的植物生物学研究提供新的视角。

阿司匹林通过限制血小板TXA2对T细胞免疫的抑制来预防转移

Aspirin prevents metastasis by limiting platelet TXA2 suppression of T cell immunity – Nature – 2025

英国剑桥大学病理学系

• 转移是癌细胞从原发肿瘤扩散到远处器官的过程，是全球90%癌症死亡的主要原因。转移的癌细胞在初期缺乏被抑制的微环境，因此相对易受到免疫攻击，这为治疗性地利用这种免疫脆弱性提供了机会。
• 研究表明，环氧化酶-1（COX-1）抑制剂（包括阿司匹林）能够通过释放T细胞抑制，增强对癌症转移的免疫反应。TXA2在T细胞中活化一种依赖于鸟苷酸交换因子ARHGEF1的免疫抑制通路，从而抑制T细胞受体驱动的激酶信号传导、增殖和效应功能。
• 在小鼠中条件性地删除T细胞特异性的Arhgef1，能够增强转移位点的T细胞激活，促进对肺和肝转移的免疫介导排斥。结果表明，利用阿司匹林、选择性COX-1抑制剂或血小板特异性删除COX-1来限制TXA2的可用性，能够以依赖于T细胞内在ARHGEF1表达和TXA2信号传导的方式减少转移率。
• 这些发现揭示了一种新的免疫抑制通路，限制了T细胞对癌症转移的免疫反应，提供了阿司匹林抗转移活性的机制洞察，并为更有效的抗转移免疫疗法的开发奠定了基础。

通过CYSLTR2和P2RY6感知神经酰胺以加剧动脉粥样硬化

Sensing ceramides by CYSLTR2 and P2RY6 to aggravate atherosclerosis – Nature – 2025

• 最近的研究表明，循环中的长链神经酰胺水平升高能够独立于胆固醇预测动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的风险。尽管靶向神经酰胺信号可能在治疗高胆固醇的基础上提供额外的益处，但循环神经酰胺加重ASCVD的潜在机制仍然不清晰。
• 我们的研究通过系统筛查的方法，结合G蛋白信号定量、生物信息学分析GPCR表达以及NLRP3炎症小体活化的功能检测，发现CYSLTR2和P2RY6是C16:0神经酰胺诱导的炎症小体在内皮细胞和巨噬细胞中的潜在内源性受体。
• 研究发现，遗传或药物抑制CYSLTR2/P2RY6能够减轻神经酰胺引起的动脉粥样硬化加重。此外，神经酰胺水平的升高与不同程度肾功能不全患者的冠状动脉疾病严重程度相关，且CYSLTR2/P2RY6缺失在小鼠模型中减轻了慢性肾病（CKD)加重的动脉粥样硬化，而未对胆固醇或神经酰胺水平产生影响。
• 针对神经酰胺-CYSLTR2-Gq复合物的结构分析显示，C16:0和C20:0神经酰胺均在CYSLTR2的一个倾斜通道状配体结合口袋内结合。我们进一步揭示了神经酰胺诱导CYSLTR2激活及CYSLTR2-Gq界面的非常规机制。总体而言，我们的研究揭示了长链神经酰胺通过直接结合CYSLTR2和P2RY6受体启动跨膜Gq及炎症小体信号的结构和分子机制，阻断这些信号可能为治疗与动脉粥样硬化相关的疾病提供新的治疗潜力。

双重神经调节动态支配鸟鸣学习

Dual neuromodulatory dynamics underlie birdsong learning – Nature – 2025

• 学习通常被认为是通过多巴胺信号进行的，这些信号编码预期和实际奖励之间的差距。然而，言语或音乐表达技能的学习则可以不依赖外在的强化。相反，这些技能的自发执行被认为可以自我强化。在此，我们研究了在幼年斑鸠学习过程中，多巴胺信号是否同样指导这些内在强化行为的学习。
• 我们发现，在学习过程中，幼年斑鸠在成年导师的指导下，歌唱特化的基底神经节区域中的多巴胺信号是成功模仿歌曲的必需因素，该过程是自发且内在强化的。我们的数据显示，多巴胺动态与幼年斑鸠每次演绎的学习质量密切相关。
• 此外，基底神经节中的多巴胺释放不仅受到与强化学习经典相关的中脑多巴胺神经细胞的输入驱动，同时也受到歌唱前运动输入的影响，这些输入通过局部的胆碱能信号提升歌唱时的多巴胺水平。尽管胆碱能和多巴胺信号都是幼年鸟鸣学习必需的，但只有多巴胺能够追踪学习的演唱质量。
• 因此，我们的研究揭示了基底神经节中的多巴胺动态在自我导向和自然行为长期学习过程中编码了表现质量，为理解动物学习机制提供了新的视角。

空间免疫评分系统预测肝细胞癌复发

Spatial immune scoring system predicts hepatocellular carcinoma recurrence – Nature – 2025

中国科学技术大学第一附属医院肝胆外科系

• 肝细胞癌（HCC）在切除后具有较高的复发率，因此，提高早期识别高复发风险患者的能力对于改善患者结局和优化医疗资源至关重要。本文观察了61名患者中自然杀伤细胞（NK细胞）在肿瘤侵袭前缘和肿瘤中心的空间分布特征与HCC复发的关联。
• 研究采用极端梯度提升和逆方差加权，构建了基于五种生物标志物（SPON2、ZFP36L2、ZFP36、VIM和HLA-DRB1）的肿瘤免疫微环境空间（TIMES）评分，以预测HCC复发风险。TIMES评分的风险比为88.2 (P < 0.001)，优于当前标准的患者风险分层工具，包括TNM和BCLC系统。
• 我们在来自五个多中心队列的231名患者中验证了该模型，获得了82.2%的实际准确率和85.7%的特异性。这些生物标志物的预测能力来自于其空间分布的整合，而非单个标志物的表达水平。
• 体内模型实验（如NK细胞特异性Spon2剔除小鼠）表明，SPON2在肿瘤侵袭前缘增强IFNγ的分泌和NK细胞的浸润。
• 我们的研究推出了TIMES，这是一种公开可用的工具，可用于预测HCC复发风险，为早期HCC的治疗决策提供了重要的新视角。

细胞内寄生体ATP/ADP转运体的结构与机制

Structure and mechanism of the plastid/parasite ATP/ADP translocator – Nature – 2025

• 腺苷三磷酸（ATP）是所有活细胞的主要能源货币。某些代谢受损的强制性内源寄生体，如人病原体沙眼衣原体（Chlamydia trachomatis）和立克次体（Rickettsia prowazekii），能够通过独特的ATP/腺苷二磷酸（ADP）转运体，从宿主细胞获取ATP，进而利用宿主的能量储存，实现所谓的“能量寄生主义”。
• 此类ATP/ADP转运体同样存在于原生生物的强制性内源共生体以及植物和藻类的可塑体中，在内共生过程中扮演着重要角色。可塑体/寄生虫类型的ATP/ADP转运体在系统进化和功能上与线粒体ATP/ADP转运体显著不同，其结构和转运机制尚不清楚。
• 本研究利用冷冻电子显微镜技术，揭示了两种可塑体/寄生虫类型ATP/ADP转运体在无底物和底物结合状态下的结构。ATP/ADP结合口袋位于转运体N和C结构域之间，其内一个保守的天冬氨酸残基对底物特异性至关重要。
• 转运体通过“摇摆开关”交替接入机制来运作，涉及两个结构域作为刚体的相对旋转。我们的研究为理解能量寄生主义和内共生中ATP跨膜转运提供了重要见解，并为针对强制性内源寄生虫的药物开发提供了结构基础。

肝星状细胞通过R-spondin 3调控肝脏分区、大小和功能

Hepatic stellate cells control liver zonation, size and functions via R-spondin 3 – Nature – 2025

• 肝星状细胞（HSCs）在肝纤维化的发展中起着核心的病理作用，但它们在纤维化独立和维持稳态方面的功能仍不清楚。
• 本研究显示，HSCs的遗传性缺失会改变WNT信号活性和肝细胞的分区，导致肝再生、细胞色素P450代谢和损伤发生显著变化。
• 研究发现，R-spondin 3（RSPO3）是HSC富集的WNT信号调节因子，其在调控肝细胞的作用上发挥重要作用。选择性缺失HSC中的Rspo3表现出与HSC缺失对肝细胞基因表达、分区、肝脏大小、再生以及细胞色素P450介导的解毒作用相似的效应，并加重与酒精及代谢功能障碍相关的脂肪肝疾病。
• 随着HSC的激活，RSPO3的表达降低，并且与酒精及代谢功能障碍相关的脂肪肝患者的结局呈负相关。这表明，通过RSPO3介导的HSC的保护性和调节作用与其他器官中表达R-spondin的基质生态位相似。
• 这些发现提示HSC在肝脏中的调控作用应被纳入当前的治疗概念，为未来的干预策略提供新的思路。

MYC ecDNA促进胰腺导管腺癌中的肿瘤内部异质性和可塑性

MYC ecDNA promotes intratumour heterogeneity and plasticity in PDAC – Nature – 2025

• 肿瘤内部异质性和表型可塑性是肿瘤进展和治疗抵抗的驱动因素。最新研究表明，癌基因剂量的变化对细胞状态转换和表型异质性具有重要影响，然而，其背后的遗传机制仍不完全清楚。
• 本研究显示，细胞外染色质DNA（ecDNA）是胰腺导管腺癌（PDAC）中关键癌基因高水平局部扩增的主要来源，并在MYC异质性中扮演重要角色。研究表明，ecDNA在不同的调控背景下驱动MYC剂量的变化，允许癌细胞快速而可逆地适应微环境的变化。
• 研究还发现，在没有选择压力的情况下，ecDNA的高拷贝数会对PDAC细胞施加显著的生存成本。此外，MYC剂量的变化影响了癌细胞的形态学以及对间质微环境因子的依赖程度。
• 本研究为PDAC中的ecDNA提供了详细分析，并描述了一种新的遗传机制，推动了MYC异质性的发展，这些发现对于理解肿瘤进展和治疗抵抗具有重要意义。

非洲锥虫抗原表达层次的基因组决定因素

Genomic determinants of antigen expression hierarchy in African trypanosomes – Nature – 2025

• 抗原变异是多种病原体使用的一种免疫逃避策略，表现为在感染过程中不同抗原表达的周期性非随机切换。然而，抗原表达层次是如何实现的依然是一个未解之谜。传统上，研究者面临的核心挑战在于难以追踪个体细胞在切换事件中的转录组变化及可能的基因组重排。
• 本研究报告了一种高度敏感的单细胞RNA测序方法，应用于模型原生动物寄生虫锥虫（Trypanosoma brucei）。该方法揭示了在切换事件期间个体细胞中发生的基因组重排。结果显示，当转录的抗原编码基因发生双链断裂后，抗原切换的触发机制及其后续的抗原表达依赖于基因组中同源修复模板的可用性。
• 若存在这样的同源模板，则修复过程通过片段基因转移（segmental gene conversion）进行，生成新的马赛克抗原编码基因；反之，如果没有合适的模板，则来自基因组不同部分的端粒附近的抗原编码基因会通过断裂诱导复制（break-induced replication）被激活。
• 本研究揭示了修复序列可用性在抗原选择机制中的关键作用，同时也展示了高度敏感的单细胞RNA测序技术在检测推动转录变化的基因组重排方面的强大能力。

通过重构人类线粒体内的末端接合来工程化线粒体DNA缺失

Engineering mtDNA deletions by reconstituting end joining in human mitochondria – Cell – 2025

• 近年来，线粒体DNA（mtDNA）的遗传操作技术取得了突破性进展，使得精确的碱基替换以及消除携带致病突变的基因组成为可能。然而，重构与线粒体肌病相关的mtDNA缺失仍然具有挑战性。研究者们通过共同表达末端接合（EJ）机制和靶向内切酶，成功工程化了人类细胞中的mtDNA缺失。
• 研究团队采用线粒体EJ（mito-EJ）和mito-ScaI技术，生成了一系列克隆细胞系，其特征是拥有约3.5 kb的mtDNA缺失，涵盖了不同的杂合型范围。深入研究这些细胞后，发现当缺失基因组达到约75%的临界阈值时，出现了氧化磷酸化（OXPHOS）蛋白的耗竭、代谢功能的破坏以及在含有半乳糖的培养基中生长受损等现象。
• 通过单细胞多组学分析，研究者发现两种不同的核基因失调响应：一种是在缺失阈值处触发，另一种随着杂合型的变化逐步响应。该研究为理解线粒体DNA缺失相关疾病的机制提供了新见解，并为开发有针对性的治疗策略奠定了基础。
• 最终，这种方法使研究者能在多种细胞类型中模拟与疾病相关的mtDNA缺失，并可能为未来的线粒体疾病治疗提供新的思路和工具。

驱动对食物免疫反应的抗原呈递细胞-T细胞相互作用的鉴定

Identification of antigen-presenting cell–T cell interactions driving immune responses to food – Science – 2024

• 肠道免疫系统在保护机体免受肠道病原体侵害的同时，也需维持对膳食抗原和共生细菌的耐受性。该过程中的失衡可能导致食物过敏、炎症性肠病以及感染易感性增加。抗原呈递细胞（APCs）在此过程中至关重要，因为它们将腔内抗原呈递给初始CD4⁺ T细胞，促进其向调节性外周T细胞（pTreg）或炎性T辅助细胞（Th）亚群分化，分别驱动免疫耐受和保护反应。然而，如何在独立的条件下诱导相对的T细胞结果以支持对适当抗原刺激的耐受和炎症反应的同时诱导，仍不清楚。
• 食物耐受需要针对膳食抗原的pTreg的生成。多种APC亚群，包括常规树突细胞（cDC）亚群cDC1和cDC2，以及新兴的Rorγt⁺ APC家族，均被认为在此过程中发挥作用。由于肠道内存在高密度和多样化的腔内抗原，阐明APCs在体内诱导pTreg或Th细胞分化的机制一直是一项长期挑战。本研究利用了一种接近标记方法LIPSTIC，旨在识别在体内积极呈递特定抗原的APCs，探索在耐受条件下哪些APCs呈递膳食抗原。
• 通过将LIPSTIC适配于肠道，我们能够识别并表征在引发食品特异性CD4⁺ T细胞过程中参与的个别APCs。功能性实验和遗传学方法表明，在稳态下，迁移性cDC1s和Rorγt⁺ APCs有效诱导pTreg分化。然而，尤其是吞虫感染（如Strongyloides venezuelensis，S.v.）显著降低了耐受性APCs（cDC1s和Rorγt⁺ APCs）与炎症APCs（主要是cDC2s）的比例。这种APC群体的变化导致了食品特异性pTreg的生成减少，扰乱了口服耐受的诱导。
• 结果显示，不同APC亚群在腔内抗原呈递上的分工。pTreg生成与cDC1s和Rorγt⁺ APCs对膳食抗原的呈递密切相关。吞虫感染通过排除这些耐受性APCs而影响口服耐受的诱导，同时诱导出大量未参与膳食抗原呈递的炎症性cDC2s。这些发现揭示了一个分层系统，其中膳食和病原来源抗原的呈递由不同的APC亚群完成，可能作为一种机制，以防止在强烈的类型2免疫驱动下产生食物特异性的Th2反应。

通过FABP5-mTORC1信号通路直接感知膳食ω-6亚油酸

Direct sensing of dietary ω-6 linoleic acid through FABP5-mTORC1 signaling – Science – 2025

• 癌细胞必须协调其生长和增殖与营养供应及代谢需求，这主要通过机械靶点mTORC1信号通路实现。本研究揭示了膳食ω-6亚油酸（LA）对TNBC（即三阴性乳腺癌）细胞mTOR信号通路的激活作用，并指出其可能对肿瘤的生长和增殖产生影响。
• 实验发现，ω-6 LA能够在三阴性乳腺癌模型中激活mTORC1，而FABP5（脂肪酸结合蛋白5）在这些细胞中的水平显著高于激素受体阳性肿瘤。FABP5直接与mTORC1相互作用，并调节其复合物形成、底物结合和亚细胞定位，这为三阴性乳腺癌细胞提供了增强的mTOR信号通路活性。
• 在小鼠实验中，富含红花油的饮食促进了TNBC肿瘤的生长，进一步验证了FABP5-mTORC1信号通路在营养驱动的肿瘤生长中的重要性。同时，TNBC患者血清中FABP5与ω-6 PUFA水平的升高也提示了二者可能的协同作用。
• 本研究结果建议，膳食模式可能影响癌症结果，未来的营养研究应考虑根据FABP5表达和三阴性状态对患者进行分层，以优化营养干预策略，从而改善癌症管理及预后。

通道纳米管样结构调节心脏发育期间遥远的细胞间相互作用

Tunneling nanotube–like structures regulate distant cellular interactions during heart formation – Science – 2025

• 心脏的发育依赖于心肌和心内膜之间动态的精确信号传递，然而，如何在这两个层之间实现长距离的细胞间通信机制尚不清楚。本研究首次表征了通道纳米管样结构（TNTLs），其物理上连接了心肌中的心肌细胞（CMs）与心内膜中的内皮细胞（ECs），并可能在心脏形成过程中发挥重要作用。
• 我们通过遗传标记、接触追踪技术和先进的成像方法，确认了小鼠胚胎心脏中的TNTLs的存在。这些结构从心肌细胞延伸至心内膜细胞，穿越心脏胶质层，建立了直接的连接以促进信号转导和细胞质蛋白质转移。
• TNTLs的形成依赖于肌动蛋白的聚合，并且TNTLs中可以观察到肌动蛋白纤维。通过化学方法抑制肌动蛋白聚合或消除小GTP酶Cdc42会导致TNTLs的消失。此外，TNTLs在调节Notch1信号传导方面发挥关键作用，表明它们可能充当细胞间通信的导管。TNTLs在心脏形态发生中至关重要，破坏TNTLs会导致心脏室壁形态发育受损，表现为小梁丧失和心肌生长缺陷。
• 本研究揭示TNTLs是心脏发育中长距离细胞间通信的重要机制，并为理解细胞通信的本质提供了新的见解，对先天性心脏缺陷和心力衰竭的潜在治疗具有重要意义。

同步CRISPR筛选和空间转录组学揭示细胞内、细胞间及功能转录电路

Simultaneous CRISPR screening and spatial transcriptomics reveal intracellular, intercellular, and functional transcriptional circuits – Cell – 2025

• 尽管现有的光学筛选技术能够在大规模上研究细胞的相互作用、形态和动态，但尚未有效利用高通量单细胞分辨率转录组读数来探讨分子通路。
• 本研究结合了空间转录组学与并行光学检测的原位扩增引导RNA构建了Perturb-FISH方法。Perturb-FISH能够恢复与基于单细胞RNA测序的干扰效应（Perturb-seq）一致的细胞内效应，通过对培养单核细胞的脂多糖反应进行筛查，揭示了细胞间的调控及密度依赖性的天然免疫反应调控机制。
• 在三维异种移植模型中，Perturb-FISH还识别出了因基因敲除而改变的肿瘤-免疫相互作用。在另一个针对自闭症谱系障碍风险基因的功能性筛查中，Perturb-FISH显示出共同的钙活性表型及其相关的基因相互作用和失调的分子通路。
• 因此，Perturb-FISH作为一种通用方法，能够在单细胞分辨率下研究空间与功能生物学的遗传及分子关联。

肿瘤免疫类

用于癌症治疗的敏感性单特异性和双特异性合成嵌合T细胞受体的设计

Design of sensitive monospecific and bispecific synthetic chimeric T cell receptors for cancer therapy – Nat Cancer – 2025

• CAR T细胞的过继转移在B细胞恶性肿瘤中是有效的。然而，具有低水平或完全没有靶抗原的癌细胞持续存在，从而逃避CAR T细胞的检测，导致复发。这些逃避机制突出了对具有增强的灵敏度和多特异性的受体的需求。
• 我们引入了一种合成嵌合T细胞受体（ChTCR），与CAR和以前的杂交TCR设计相比，它赋予了卓越的抗原敏感性，并且易于适应双特异性靶向。
• ChTCR复制了天然TCR的结构，形成经典的免疫突触，并表现出类似TCR的信号传导。表达双特异性ChTCR（Bi-ChTCR）的T细胞在根除具有异质性抗原表达的体内肿瘤方面比双特异性CAR T细胞更有效（在雌性小鼠中）。Bi-ChTCR结构具有弹性，可以被设计为靶向B细胞和多发性骨髓瘤抗原对。
• 这些发现提供了一种广泛适用的策略来对抗肿瘤异质性和预防复发。

细胞质磷脂酶A2决定应激颗粒和化学疗法反应的细胞间异质性

Cytosolic Phospholipase A2 determines Intercellular Heterogeneity of Stress Granules and Chemotherapy Response – Cancer Discov – 2025

• 癌细胞异质性是肿瘤治疗的主要挑战。本研究揭示了癌细胞群内，单个细胞的应激适应性细胞器——应激颗粒（SGs）水平存在显著异质性，并证实SG的异质性受到细胞周期状态的调控。尤其在G2期细胞中，由于Caspase 3的非凋亡功能与钙依赖性磷脂酶A2（cPLA2）介导的SG促分子15-脱氧-delta-前列腺素J2（15d-PGJ2）产生之间的相互作用，SG的形成显著增强。
• 研究表明，在G1/S期，Caspase 3 裂解并失活cPLA2，而在G2期，Caspase 3的活性受到抑制，从而导致cPLA2活性增强和15d-PGJ2上调。 细胞周期依赖性SG异质性是胰腺导管腺癌（PDAC）的一个特征。通过抑制cPLA2靶向G2期SG，可以提高PDAC对G2期阻滞诱导化疗药物的敏感性。
• 这些发现强调了细胞周期依赖性SG形成是SG的一种基本属性，也是癌症异质性的一个关键方面，并可能成为癌症治疗的新靶点。

脑肿瘤中内皮细胞和壁细胞的单细胞图谱

Single-cell atlas of endothelial and mural cells across primary and metastatic brain tumors – Immunity – 2025

• 中枢神经系统（CNS）肿瘤包括原发性肿瘤，如胶质瘤，以及源自各种外周癌症的脑转移（BrMs）。血脑屏障（BBB）是原发性和转移性脑癌的关键结构成分。研究中全面分析了两种主要的血脑屏障细胞类型，即内皮细胞和壁细胞。
• 利用bulk和单细胞RNA测序结合空间分析，发现高等级胶质母细胞瘤（GBMs）在肿瘤血管中表现出显著的结构变化，包括多样的病理血管细胞亚型的出现，而低等级胶质瘤则未见显著变化。然而，这些血管改变在GBMs中并不如BrMs明显。
• 特别是，BrM血管显示出更高的通透性，并与多种不同的免疫细胞群体之间存在更广泛的相互作用。这些发现为理解脑中肿瘤特异性血管特征提供了重要的资源。
• 这项血管图谱的建立为开发针对血管和免疫的治疗方案奠定了基础，以提高脑肿瘤的治疗效果。

ZDHHC8介导的GPX4棕榈酰化修饰调控铁死亡和抗肿瘤免疫

Palmitoylation of GPX4 via the targetable ZDHHC8 determines ferroptosis sensitivity and antitumor immunity – Nat Cancer – 2025

• 铁死亡与衰老、神经退行性疾病、缺血再灌注损伤、病毒感染和癌症进展等多种病理生理过程密切相关；然而，其转录后调控机制仍不完全清楚。本研究揭示了S-棕榈酰化修饰在通过谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）调控铁死亡中的关键作用，GPX4是一种减轻脂质过氧化的关键酶。
• 研究结果表明，锌指DHHC结构域包含蛋白8（ZDHHC8）——一种在多种肿瘤中高表达的S-酰基转移酶，能够棕榈酰化修饰GPX4的Cys75位点。通过小分子药物筛选，研究人员鉴定出PF-670462，这是一种ZDHHC8特异性抑制剂，可促进ZDHHC8的降解，从而减弱GPX4的棕榈酰化修饰并增强铁死亡敏感性。
• PF-670462对ZDHHC8的抑制作用促进了CD8⁺细胞毒性T细胞诱导的肿瘤细胞铁死亡，从而在B16-F10异种移植模型中提高了癌症免疫疗法的疗效。
• 这些研究发现揭示了ZDHHC8-GPX4轴在调控铁死亡中的重要作用，并强调了ZDHHC8抑制剂在抗癌治疗中的潜在应用前景。

临床类

慢性髓细胞白血病：综述

Chronic Myeloid Leukemia: A Review – JAMA – 2025

• 慢性髓细胞白血病（CML）是一种骨髓增生性肿瘤，其特征是存在费城染色体，该染色体由BCR::ABL1癌基因定义，此癌基因是在ABL1原癌基因与组成型活性BCR基因融合后产生的。约90%的CML患者表现为惰性慢性期，定义为血液或骨髓中的原始细胞少于10%，无髓外白血病证据，嗜碱性粒细胞少于20%，血小板计数为100至1000 × 10⁹/L。
• 最晚期是CML急变期（CML-BP），世界卫生组织定义为原始细胞/幼稚细胞≥20%，MD安德森癌症中心和欧洲白血病网络定义为≥30%。大约1%至2%的CML患者初诊时即为CML-BP。自2000年以来，靶向BCR::ABL1的第一代酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），如伊马替尼，以及第二代TKIs，如波舒替尼、达沙替尼和尼洛替尼，已将CML相关死亡率从每年10%至20%降低至每年1%至2%，使CML患者的生存率与一般同龄人群相似。
• 美国食品和药物管理局已批准六种BCR::ABL1 TKIs，其中5种为一线治疗（伊马替尼、达沙替尼、波舒替尼、尼洛替尼和阿西米尼），5种被批准用于初始治疗后疾病进展的治疗（达沙替尼、波舒替尼、尼洛替尼、普纳替尼、阿西米尼）。所有TKIs在改善生存率方面的效果相似，尽管第二代和第三代TKIs能使更多患者迅速达到并维持BCR::ABL1清除。用药依从性对于维持治疗反应至关重要。
• 所有TKIs均与血液学毒性相关，如骨髓抑制，以及其他药物特异性不良反应，如胸腔积液（达沙替尼），动脉闭塞事件，如心肌梗死、中风和外周动脉疾病（尼洛替尼、普纳替尼），胃肠道不适（波舒替尼），或淀粉酶和脂肪酶升高伴胰腺炎（普纳替尼、阿西米尼、尼洛替尼）。选择TKI时应考虑这些不良反应。异基因造血干细胞移植是一种相当安全的疗法，根据移植时CML的阶段，治愈率在20%至60%之间。干细胞移植保留用于对第二代TKIs无反应、对多种TKIs不耐受或加速期CML或CML-BP患者。因此，CML是一种骨髓增生性肿瘤，通常可以用TKIs有效治疗，从而提高生存率，使其与一般同龄人群相似。许多患者需要持续的TKI治疗。因此，应在考虑不良反应的情况下选择TKI治疗，并应帮助患者最大限度地提高TKI治疗的依从性。

新辅助放化疗后积极监测与食管癌标准手术治疗：一项多中心、分阶段楔形、整群随机、非劣效性、3期试验

Neoadjuvant chemoradiotherapy followed by active surveillance versus standard surgery for oesophageal cancer (SANO trial): a multicentre, stepped-wedge, cluster-randomised, non-inferiority, phase 3 trial – Lancet Oncol – 2025

• 相当一部分食管癌患者在新辅助放化疗和食管切除术后获得病理完全缓解。本研究旨在探讨对于新辅助放化疗后达到临床完全缓解的患者，积极监测是否可以作为标准手术治疗的替代方案。
• 我们进行了一项多中心、分阶段楔形、整群随机、非劣效性、3期试验，在荷兰的12家医院进行。局部晚期食管癌患者，在新辅助放化疗后达到临床完全缓解（即内镜活检、超声和PET-CT均未检测到肿瘤）后，被分配接受积极监测或标准手术（即在达到临床完全缓解后2周内进行食管切除术）。入组没有关于合并症或体力状况的限制，但参与者需患有癌，年龄在18岁或以上，并接受根治性治疗。医院的随机化采用计算机生成的序列，不采用分层方法，在所有医院执行标准手术的初始阶段之后进行。主要终点为总生存期，根据改良的意向治疗原则（允许在临床完全缓解时交叉）和意向治疗原则进行分析。非劣效性定义为积极监测组的2年生存率低于标准手术组不超过15%。本试验已在荷兰试验注册中心注册，编号为NTR-6803，入组阶段已完成。
• 在2017年11月8日至2021年1月17日期间，共筛选了1115名患者，其中309名被纳入研究。198名接受积极监测，111名接受标准手术。242名（78%）参与者为男性，67名（22%）为女性。中位随访时间为38个月（IQR 32-48）。改良意向治疗分析显示，积极监测组的2年总生存率（74% [95% CI 69-78]）不劣于标准手术组（71% [62-78]）（单侧95%边界：低7%）。在意向治疗分析中，非劣效性仍然成立（75% [68-80] vs 70% [63-77]，单侧95%边界：低6%）。根据改良意向治疗分析（风险比 1.14，双侧95% CI 0.74-1.78）或意向治疗分析（0.83，0.53-1.31），总生存期无显著差异。标准手术或积极监测后延迟手术的术后并发症和术后死亡率在各组之间相似。
• 对于食管癌，积极监测的2年总生存期与标准手术相比为非劣效。对于积极监测的长期疗效，需要延长随访时间。本试验的结果可用于患者咨询和共同决策。

早期雌激素受体阳性乳腺癌的新辅助纳武利尤单抗和化疗：一项随机3期临床试验

Neoadjuvant nivolumab and chemotherapy in early estrogen receptor-positive breast cancer: a randomized phase 3 trial – Nat Med – 2025

• 雌激素受体阳性（ER+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）原发性乳腺癌患者接受新辅助化疗后的病理完全缓解（pCR）率较低。一部分ER+/HER2-乳腺癌肿瘤中存在密集的淋巴细胞浸润。研究者推测添加抗程序性死亡1（anti-PD-1）药物可能会提高该亚型乳腺癌的pCR率。
• 研究进行了一项随机、多中心、双盲3期临床试验，旨在研究在新诊断的、高危、3级或2级（ER 1%到 ≤10%）ER+/HER2-原发性乳腺癌患者中，在新辅助化疗中加入纳武利尤单抗的益处。总共510名患者被随机分配接受蒽环类和紫杉烷类化疗，分别联合静脉注射纳武利尤单抗或安慰剂。
• 主要终点pCR在纳武利尤单抗组中显著高于安慰剂组（24.5% vs 13.8%；P = 0.0021），在程序性死亡配体1（PD-L1）阳性肿瘤患者中观察到更大的获益（VENTANA SP142 ≥1%: 44.3% vs 20.2%）。未发现新的安全信号。纳武利尤单抗组发生的5例死亡中有2例与研究药物毒性有关；安慰剂组未发生死亡。
• 在高危、早期ER+/HER2-乳腺癌中，在新辅助化疗中加入纳武利尤单抗显著提高了pCR率，尤其是在具有较高基质肿瘤浸润淋巴细胞水平或PD-L1表达的患者中，这提示了一种强调免疫治疗和T细胞免疫监视在腔内疾病中作用的新治疗范式。

用于器官尺度分子表型分析的均匀体积单细胞处理

Uniform volumetric single-cell processing for organ-scale molecular phenotyping – Nat Biotechnol – 2025

• 由于细胞密集堆积导致化学处理不均，将单细胞分析扩展到完整组织并保持器官尺度的空间信息提出了重大挑战。本文介绍了在纳米孔基质中使用体积平衡的连续再分散（CuRVE），这是一个解决这一挑战的框架。
• CuRVE通过永久维持组织逐渐变化的化学环境的动态平衡，确保器官尺度组织中所有细胞的均匀处理。组织化学反应环境以连续的、缓慢的速率变化，允许重新分散分布不均的化学物质，并在任何给定时刻保持整个组织的化学平衡。
• 研究人员使用CuRVE在一日内对整个小鼠和大鼠脑以及狨猴和人组织块进行免疫学标记。研究发现，在野生型成年小鼠中，小白蛋白免疫反应细胞的区域性减少具有高度变异性，这种表型是常用的基因标记方法所遗漏的。
• 该平台有望推进体积单细胞处理和分析，促进在器官尺度组织中其空间背景下的全面单细胞水平研究。

Encorafenib、cetuximab及化疗联合治疗BRAF突变型结直肠癌的随机三期试验

Encorafenib, cetuximab and chemotherapy in BRAF-mutant colorectal cancer: a randomized phase 3 trial – Nat Med – 2025

• 以往的研究显示，已经接受过治疗的BRAF V600E突变型转移性结直肠癌（mCRC）患者可通过使用encorafenib与cetuximab的联合疗法（EC）获得治疗效果，但首选的化疗方案疗效有限。BREAKWATER研究探讨了EC与标准治疗（SOC）在未治疗的BRAF V600E mCRC患者中的效果。
• BREAKWATER研究的主要终点之一为无进展生存期（PFS）但因数据未成熟，未能满足该终点，而另一个主要终点为客观反应率（ORR），结果显示EC+mFOLFOX6的反应率显著提高（60.9%对比40.0%），odds比为2.443（95%置信区间：1.403-4.253），P值为0.0008。
• 反应持续时间方面，EC+mFOLFOX6的中位反应时间为13.9个月，而SOC为11.1个月。在整体生存的首次中期分析中，EC+mFOLFOX6组的风险比率为0.47（95% CI: 0.318-0.691）。
• 虽然两组中严重不良事件的发生率均较高，分别为37.7%与34.6%，但安全性特征与已有的数据一致。BREAKWATER研究表明，EC+mFOLFOX6在BRAF V600E mCRC患者中颜色更高、更持久的响应率，预示着这一方案可能成为该人群的首选治疗方法。临床试验注册号为NCT04607421。

孕期母体健康与自闭症之间关联的家族混杂因素研究

Familial confounding in the associations between maternal health and autism – Nature Medicine – 2025

• 有证据表明，孕期母体健康状况与后代自闭症有关。然而，大多数孕妇的诊断尚未得到检验，家族混杂因素的作用仍然未知。
• 我们的队列包括1998年至2015年间在丹麦出生的所有儿童（n = 1,131,899）及其父母。我们采用Cox比例风险回归模型，估计了与每种母体产前ICD-10诊断相关的自闭症可能性，同时考虑了疾病的慢性病程和共病情况、家族相关性以及社会人口学因素。
• 我们使用不一致的兄弟姐妹和父亲阴性对照设计，检验了家族混杂的证据。在样本中的1,131,899名个体中，18,374名（1.6%）在随访结束时被诊断为自闭症。在我们测试的236种母体诊断中（患病率≥0.1%），30种在考虑了社会人口学因素、疾病慢性病程和共病情况，并校正了多重检验后，与自闭症显著相关。这包括产科、心脏代谢和精神疾病（例如，妊娠期糖尿病（风险比（HR）1.19，95%置信区间（CI）1.08-1.31）和抑郁症（HR 1.49，95% CI 1.27-1.75）），先前已被证明与自闭症相关。
• 基于家庭的分析为大多数观察到的关联中的家族混杂提供了强有力的证据。我们的研究结果表明，孕期母体健康与后代自闭症之间存在广泛的关联，并强调这些关联主要归因于家族混杂因素。

GPT-4辅助提升医生在患者护理任务中的表现：一项随机对照试验

GPT-4 assistance for improvement of physician performance on patient care tasks: a randomized controlled trial – Nat Med – 2025

• 近年来，大型语言模型（LLMs）在诊断推理方面展示出潜力，但其在管理推理中的效果尚不明确。管理推理涉及在风险管理中平衡治疗决策和测试策略。为此，我们设计并实施了一项前瞻性随机对照试验，评估GPT-4辅助是否能改善医生在开放式管理推理任务中的表现，相较于传统资源。

• 在2023年11月至2024年4月期间，共有92名执业医生被随机分配到两组：一组使用GPT-4以及传统资源，另一组仅使用传统资源，针对五个由专家开发的临床案例进行模拟解答。这些案例基于真实的匿名患者接触数据，信息按顺序揭示，模拟真实的临床环境。

• 主要结果是比较两组在专家评分标准下的总分差异。使用GPT-4的医生得分显著高于仅使用传统资源的医生（平均差异=6.5%，95%置信区间（CI）=2.7至10.2，P<0.001）。此外，使用LLM的医生在每个案例上花费的时间也显著更长（平均差异=119.3秒，95% CI=17.4至221.2，P=0.02）。

• 该研究结果表明，GPT-4辅助能够改进医生在复杂临床案例中的管理推理能力，相对于传统资源具有显著优势。研究建议需要在实际临床实践中进一步验证LLM的有效性。临床试验注册：ClinicalTrials.gov NCT06208423。

CAR-巨噬细胞治疗HER2过表达晚期实体肿瘤：一项I期临床试验

CAR-macrophage therapy for HER2-overexpressing advanced solid tumors: a phase 1 trial – Nat Med – 2025

• 本研究涉及嵌合抗原受体（CAR）巨噬细胞（CAR-Ms）在抗肿瘤免疫中的作用，通过噬菌作用、细胞因子释放、肿瘤微环境激活和抗原呈递等机制。我们对CT-0508（针对人类表皮生长因子受体2（HER2）的CAR-M）在看来先进的HER2过表达肿瘤患者中的I期临床试验进行了非预设的中期分析。
• 在两种不同的给药方案下，共有14名患者接受了治疗，主要招募了乳腺癌和胃食管癌患者，所有参试者均根据美国临床肿瘤学会/美国病理学会的标准显示HER2过表达（HER2免疫组化3+或免疫组化2+/在位杂交扩增）。在输注前未使用淋巴耗竭化疗。
• 主要终点为安全性和CAR-M的可制造性，次要终点包括细胞动力学和疗效的评估，采用客观反应率、总生存期、无进展生存期以及反应持续时间等指标来测量。结果显示未观察到剂量限制性毒性、严重的细胞因子释放综合症（≥3级）或免疫效应细胞相关神经毒性综合症；44%的HER2 3+肿瘤在治疗后8周实现稳定疾病（n = 4，95%置信区间 = 14-79%）。
• 在HER2 2+人群（n = 5）中未观察到有意义的疗效。相关分析显示CT-0508在肿瘤微环境中转运并重塑，导致CD8⁺ T细胞的扩增。这些发现表明CT-0508在HER2阳性肿瘤中的初步安全性、耐受性及制造可行性。临床试验注册号为NCT04660929。

GD2定向CAR-T细胞疗法在神经母细胞瘤患者中的长期疗效

Long-term outcomes of GD2-directed CAR-T cell therapy in patients with neuroblastoma – Nat Med – 2025

• 在2004年至2009年间进行的一个I期临床试验中，我们对患有神经母细胞瘤的儿童使用了针对表皮生长因子病毒（EBV）特异性的T淋巴细胞和CD3激活的T细胞，这些细胞均表达针对GD2的嵌合抗原受体（CAR），但未包含共同刺激序列（第一代CAR）。这些CAR包含条形码序列，以便追踪每个输注细胞群体。我们之前已报告了五年的结果，现在提供至18年的长期结果。
• 在11名输注时有活跃疾病的患者中，有3例达到了完全缓解，其中2例维持了缓解状态：一例持续了8年后失联，另一例则超过18年。针对在CAR-T治疗施用时无疾病证据的8名患者，有5例在最后的随访中仍无疾病，随访间隔为10至15年。
• 在随访期间，检测到了间歇性低水平的转基因，长期存活者的转基因持续性显著更高。尽管使用了第一代载体，这种载体因缺乏共同刺激域目前不再使用，但接受GD2 CAR-T细胞疗法的复发/难治性神经母细胞瘤患者仍能够实现长期的疾病控制，其中一例患者已经在复发疾病后维持缓解超过18年。
• 此项研究的临床试验登记号为NCT00085930，这为进一步探索CAR-T疗法在神经母细胞瘤中的应用提供了重要的临床数据。

循环游离DNA及匹配转移肿瘤中的基因组改变与转录表型

Genomic alterations and transcriptional phenotypes in circulating free DNA and matched metastatic tumor – Genome Med – 2025

• 循环游离DNA（cfDNA）在癌症治疗中的应用已变得普遍，但其在揭示肿瘤特征方面的有效性尚未在前瞻性患者队列中与标准单一病变肿瘤活检系统地进行比较。由于小细胞肺癌（SCLC）的攻击性临床表现，使得获取肿瘤活检高度困难，因此使用血浆指导治疗显得尤为重要。
• 本研究分析了20名复发性SCLC患者在治疗前、治疗中及治疗后采集的49个血浆样本，采用cfDNA低通量全基因组测序（0.1X覆盖率），并将其与时间点匹配的肿瘤样本进行比较，通过全外显子测序（130X）及转录组测序进行特征分析。
• cfDNA不仅能够反映相应肿瘤的突变及拷贝数图谱，还能够识别在匹配肿瘤活检中未被检测到的临床相关耐药机制和癌症驱动改变。长期的cfDNA分析可靠地追踪肿瘤反应、进展和克隆演变。血浆DNA片段在转录起始位点附近的测序覆盖率显示出与治疗相关的显著变化，并能够捕捉到如NEUROD1和REST等关键转录因子的表达，从而预测SCLC的神经内分泌表型及治疗反应。
• 这些发现表明cfDNA提供了肿瘤异质性和演变的全面视角，为非侵入性地对SCLC进行分层治疗具有重要意义，这一疾病目前被视作单一实体。

脑脊液循环肿瘤DNA分析在中枢神经系统转移瘤风险分层及匹配治疗中的应用

Cerebrospinal fluid circulating tumor DNA profiling for risk stratification and matched treatment of central nervous system metastases – Nat Med – 2025

吴一龙团队

• 本研究探讨了中枢神经系统（CNS）转移瘤的基因组分析对指导治疗的潜力，包含584名非小细胞肺癌（NSCLC）及CNS转移患者的全面分析，重点研究脑脊液（CSF）循环肿瘤DNA（ctDNA）与临床病理特征的相关性。
• 结果显示，CSF ctDNA阳性检测与较短生存期独立相关（危险比（HR）= 1.9, 95%置信区间（CI）= 1.56-2.39; P < 0.0001）。在配对的肿瘤-CSF分析中，识别出导致较差生存的CSF特定分子特征（HR = 1.64, 95% CI = 1.15-2.32, P = 0.006）。
• 研究还建立了一种多指标CSF ctDNA预后模型，整合了CSF ctDNA特征和临床因素，以对CNS转移瘤进行风险分层，并在独立队列中进行了验证。对于已有治疗历史的患者，CSF ctDNA中检测到驱动突变的患者在接受CSF匹配治疗后生存获益显著（HR = 0.78, 95% CI = 0.65-0.92, P = 0.003）。
• 通过CSF的纵向监测，研究还发现了CNS特异性的耐药机制，并能够指示第二个匹配的靶向疗法，从而改善生存（HR = 0.56, 95% CI = 0.35-0.91, P = 0.018）。这些发现支持CSF ctDNA在CNS转移瘤风险分层和治疗指导中的临床价值。

新诊断胶质母细胞瘤中的新辅助三重免疫检查点阻断

Neoadjuvant triplet immune checkpoint blockade in newly diagnosed glioblastoma – Nat Med – 2025

脑肿瘤的新辅助治疗(～￣▽￣)～ 挺神奇的

• 胶质母细胞瘤（GBM）是一种侵袭性强的成人脑肿瘤，通常在标准治疗（包括手术、化疗和放疗）后迅速复发。尽管免疫检查点抑制剂在许多肿瘤类型，尤其是当用于新辅助或一线治疗时，已显著改善了临床结果，但在切除或复发的GBM患者中，其疗效仍有限。这种疗效的缺乏常被归因于肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）的稀缺、免疫抑制的肿瘤微环境以及GBM肿瘤典型的低肿瘤突变负担，并且大分子难以穿透脑实质。
• 我们假设在肿瘤未切除的情况下给予的新辅助联合免疫治疗可能会比手术后或复发后给予的治疗诱导更强的免疫反应。
• 我们在一例新诊断的IDH野生型、MGMT启动子未甲基化的GBM病例中，采用一次新辅助三重免疫治疗（抗程序性细胞死亡蛋白1、抗细胞毒性T淋巴细胞蛋白4和抗淋巴细胞活化基因3），并在12天后实施最大安全范围的肿瘤切除。切除后，抗程序性细胞死亡蛋白1药物与切除的GBM中的TILs结合，且与基线活检相比，观察到显著的TIL浸润和激活。
• 在随访17个月后，患者未见确凿复发迹象。若在安全最大切除前应用，检查点抑制剂可以在GBM中激活免疫反应并可能诱导治疗反应。研究团队计划开展一项临床试验（GIANT；试验注册号NCT06816927），评估新诊断GBM患者的一线新辅助联合检查点抑制剂治疗。

食管癌的围手术期化疗或术前化放疗的比较研究

Perioperative Chemotherapy or Preoperative Chemoradiotherapy in Esophageal Cancer – N Engl J Med – 2025

• 在可切除的局部晚期食管腺癌患者中，最佳的多模式治疗方案尚不明确。本研究评估围手术期化疗相比术前化放疗的效果，以确定哪种治疗方法更优。
• 本研究为一项III期、多中心、随机试验，参与者按1:1比例随机分配至两组，接受FLOT（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂和多西他赛）围手术期化疗或术前化放疗（41.4 Gy放疗及卡铂和紫杉醇）及后续手术。入选标准包括cT1 cN+、cT2-4a cN+或cT2-4a cN0等临床分期的原发肿瘤，且无转移扩散证据。
• 在2016年2月至2020年4月期间，共纳入438名患者，其中221名分配至FLOT组，217名分配至术前化放疗组。经过中位随访55个月，FLOT组的3年总生存率为57.4%（95%置信区间[CI]，50.1至64.0），而术前化放疗组为50.7%（95% CI，43.5至57.5），死亡风险比为0.70（95% CI，0.53至0.92；P = 0.01）。FLOT组的3年无进展生存率为51.6%（95% CI，44.3至58.4），而术前化放疗组为35.0%（95% CI，28.4至41.7），疾病进展或死亡风险比为0.66（95% CI，0.51至0.85）。
• 在开始治疗的患者中，FLOT组中发生3级及以上不良事件的比例为58.0%（120/207），术前化放疗组为50.0%（98/196）。严重不良事件在FLOT组中为47.3%（98/207），而术前化放疗组为41.8%（82/196）。手术后90天死亡率在FLOT组为3.1%，术前化放疗组为5.6%。
• 因此，围手术期化疗FLOT方案对于可切除的食管腺癌患者的生存预后优于术前化放疗。

经肛门与腹腔镜全系膜切除术在直肠癌中的3年无病生存率比较：TaLaR随机临床试验

Transanal vs Laparoscopic Total Mesorectal Excision and 3-Year Disease-Free Survival in Rectal Cancer: The TaLaR Randomized Clinical Trial – JAMA – 2025

中山大学第六附属医院生物医学创新中心、广东省结直肠和骨盆底疾病重点实验室、普通外科（结直肠外科）

• 本研究旨在比较经肛门全系膜切除术（TME）与腹腔镜TME在直肠癌患者中的3年无病生存率。虽然以往的研究表明两种手术方式在短期病理结果和并发症方面存在优势，但关于其长期肿瘤学结局的差异尚不明确。
• 本研究为一项随机、开放标记、非劣效性、III期临床试验，在中国的16个中心进行。从2016年4月至2021年6月，共招募了1115名临床I至III期中低位直肠癌患者。最后一次随访发生在2024年6月。
• 参与者在手术前以1:1的比例随机分配到经肛门TME组（n = 558）或腹腔镜TME组（n = 557）。主要终点为3年无病生存率，非劣效性界限设定为-10%。次要终点包括3年总生存率和局部复发率。
• 结果显示，经肛门TME组的3年无病生存率为82.1%，腹腔镜TME组为79.4%，差异为2.7%，且该差值的置信区间表明其优于非劣效性界限。此外，经肛门TME组的3年局部复发率为3.6%，而腹腔镜组为4.4%。总生存率分别为92.6%和90.7%。
• 因此，在中低位直肠癌患者中，3年无病生存率证明经肛门TME的疗效不劣于腹腔镜TME。

Nivolumab加伊匹木单抗对微卫星不稳定性高的转移性结直肠癌的疗效比较：CheckMate 8HW随机临床试验

Nivolumab plus ipilimumab versus nivolumab in microsatellite instability-high metastatic colorectal cancer (CheckMate 8HW): a randomised, open-label, phase 3 trial – Lancet – 2025

• 本临床试验CheckMate 8HW设定了双重主要终点，针对中心确认的微卫星不稳定性高或错配修复缺失患者评估nivolumab加伊匹木单抗与化疗的首选疗法的无进展生存期以及nivolumab加伊匹木单抗与单独nivolumab之间的无进展生存期。此前研究显示nivolumab加伊匹木单抗在首选治疗微卫星不稳定性高或错配修复缺失的转移性结直肠癌患者中优于化疗。
• 该随机、开放标签的国际第三阶段临床试验在23个国家的128家医院及癌症中心进行。对免疫治疗初治、无法切除或转移的结直肠癌患者进行随机分组，按照2:2:1的比例分别接受nivolumab加伊匹木单抗（nivolumab 240 mg、ipilimumab 1 mg/kg，每3周四次；之后每4周IV给药nivolumab 480 mg）、只有nivolumab（240 mg每两周六次，之后每4周IV给药nivolumab 480 mg）或化疗（可选择性结合靶向治疗）。
• 共707名患者参与了本试验，nivolumab加伊匹木单抗组354人，nivolumab组353人。数据截止时的中位随访为47.0个月; nivolumab加伊匹木单抗组的无进展生存期显著改善（风险比0.62，95% CI 0.48-0.81；p=0.0003），其无进展生存期中位数未达到，而nivolumab组为39.3个月。治疗相关的不良事件在nivolumab加伊匹木单抗组中发生率为81%，其中22%为3级或4级不良事件。
• 研究结果表明，nivolumab加伊匹木单抗在所有治疗过程中相较于nivolumab有显著的无进展生存期提高，并具备可接受的安全性，表明其可能成为微卫星不稳定性高或错配修复缺失的转移性结直肠癌患者的新标准治疗方案。

辅助阿特珠单抗治疗早期三阴性乳腺癌：ALEXANDRA/IMpassion030 随机临床试验

Adjuvant Atezolizumab for Early Triple-Negative Breast Cancer: The ALEXANDRA/IMpassion030 Randomized Clinical Trial – JAMA – 2025

• 三阴性乳腺癌是一种具有高度侵袭性的亚型，主要影响年轻患者以及非西班牙裔黑人女性，并且在转移性癌症中的进展风险极高，通常预后较差。直至近期，化疗仍是早期三阴性乳腺癌手术后治疗的主要策略，但尚不清楚免疫疗法与手术后的化疗结合是否会带来额外益处。
• 本研究旨在评估免疫疗法阿特珠单抗与术后化疗联合在高风险三阴性乳腺癌患者中的应用效果。该开放标签国际随机第3期临床试验在31个国家的330多个中心进行，招募于2018年8月到2022年11月期间的接受手术的II期或III期三阴性乳腺癌患者。
• 参与者被随机分为两组，一组接受标准化疗（20周）加阿特珠单抗（n = 1101），另一组接受没有阿特珠单抗的标准化疗（n = 1098），整个治疗持续时间可达1年。主要终点是侵袭性无病生存期（从随机分组到侵袭性乳腺癌在同侧或对侧乳房复发、其他部位复发或因任何原因死亡的时间）。
• 在2199例参与者中，患者中位年龄为53岁，主要以亚裔或白人患者为主。经过32个月的中位随访，阿特珠单抗化疗组中有141例（12.8%）发生了侵袭性疾病事件，而单纯化疗组有125例（11.4%）。最终的分层侵袭性无病生存期风险比为1.11（95% CI，0.87-1.42；P = .38）。与单纯化疗相比，结合阿特珠单抗的治疗组伴随更多的3级或4级不良反应（54% vs 44%），但致死性不良事件的发生率相似（0.8% vs 0.6%），以及因不良事件导致化疗中断的情况相似。
• 研究结论表明，阿特珠单抗作为免疫治疗药物加入化疗，并未对高风险复发性三阴性乳腺癌患者带来明显益处。

尿液DNA甲基化检测在膀胱癌诊断中的应用

Urinary DNA Methylation Test for Bladder Cancer Diagnosis – JAMA Oncol – 2025

• 膀胱癌的早期诊断需要一种准确的非侵入性生物标志物检测。本文评估了一种尿液DNA甲基化检测（PENK甲基化检测）的性能，并将其诊断准确性与核基质蛋白22（NMP22）测试和尿液细胞学检测进行了比较。
• 该研究为一项前瞻性的多中心研究，参与者为在2022年3月11日至2024年5月30日之间，因血尿进行膀胱镜检查的40岁及以上人群。研究参与者接受尿液DNA甲基化检测，以评估膀胱癌的存在。
• 在1099名参与者中，男性占比55.9%，平均年龄为65岁。研究中有219名参与者被诊断为膀胱癌，其中176名为高分级或侵袭性膀胱癌。尿液DNA甲基化检测在高分级或侵袭性膀胱癌的敏感性和特异性分别为89.2%（95% CI，84.6%-93.8%）和87.8%（95% CI，85.6%-89.9%）。对于整体膀胱癌的敏感性和特异性分别为78.1%（95% CI，72.6%-83.6%）和88.8%（95% CI，86.7%-90.8%）。
• 该检测的高分级或侵袭性膀胱癌的阳性预测值为61.3%（95% CI，55.4%-67.3%），阴性预测值高达97.6%（95% CI，96.6%-98.7%）。与NMP22测试或尿液细胞学检测相比，尿液DNA甲基化检测在高分级或侵袭性膀胱癌及整体膀胱癌的敏感性上明显优越。
• 结论显示，在这项在血尿个体中的前瞻性多中心研究中，尿液DNA甲基化检测在检测高分级或侵袭性膀胱癌方面的敏感性达到89%，并且高特异性超越了NMP22测试或尿液细胞学检测。同时，该测试的阴性预测值显著优秀，但阳性预测值尚需改进。

Zenocutuzumab在NRG1融合阳性癌症中的疗效

Efficacy of Zenocutuzumab in NRG1 Fusion-Positive Cancer – N Engl J Med – 2025

• Neuregulin 1 (NRG1) 融合是多种实体肿瘤中反复出现的癌基因驱动因子。NRG1与人类上皮生长因子受体3 (HER3) 结合，引发HER2的异二聚化及下游生长和增殖通路的激活。本文研究了针对HER2和HER3的双特异性抗体zenocutuzumab在NRG1融合阳性实体瘤患者中的疗效和安全性。
• 本研究为一项注册型的2期临床试验，将患有晚期NRG1融合阳性癌症的患者随机分配接受750 mg的zenocutuzumab静脉注射，给药频率为每两周一次。主要终点为调查者评估的整体反应（完全或部分反应），次要终点包括反应持续时间、无进展生存期和安全性。
• 共招募204名患者，涵盖12种肿瘤类型。在158名在数据截止日期前至少接受治疗24周且具有可测量疾病的患者中，观察到30%的反应率（95%置信区间 [CI]，23至37）。反应的中位持续时间为11.1个月（95% CI，7.4至12.9）；19%的反应在数据截止日期仍在持续。
• 多种肿瘤类型均观察到反应，包括在93名非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的27名（29%；95% CI，20至39）及36名胰腺癌患者中的15名（42%；95% CI，25至59）。中位无进展生存期为6.8个月（95% CI，5.5至9.1）。
• 不良事件主要为1级或2级，调查者认为主要与zenocutuzumab相关的不良事件包括腹泻（18%患者）、疲劳（12%）和恶心（11%）。 infusion相关反应在14%的患者中发生。一名患者因治疗相关不良事件中止zenocutuzumab的使用。
• 结论显示，zenocutuzumab在NRG1融合阳性晚期癌症患者中显示出疗效，尤其是在非小细胞肺癌和胰腺癌中，且不良事件主要为低级别。

帕博利珠单抗对晚期透明细胞妇科癌患者的临床益处

Pembrolizumab in Patients With Advanced Clear Cell Gynecological Cancer: A Phase 2 Nonrandomized Clinical Trial – JAMA Oncol – 2025

• 晚期透明细胞妇科癌（CCGC）患者预后较差，对二线化疗的反应率低于8%。本研究旨在评估帕博利珠单抗作为一种程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）抑制剂对已接受治疗的晚期CCGC患者的临床益处。
• PEACOCC试验是一项在英国五个中心进行的单臂多中心2期临床试验，主要招募具有组织学确认的晚期CCGC且在接受过1次或多次化疗后出现放射学疾病进展的PD-1抑制剂初治患者。患者招募时间为2019年3月至2021年10月，数据收集截至2024年7月。
• 患者接受帕博利珠单抗（200 mg，静脉注射，每21天一次），治疗持续时间最长可达2年，直到疾病进展、因不良反应停止治疗或患者/医生决定终止。如果患者在治疗2年期间有稳定病情、部分缓解或完全缓解，可在疾病进展时再治疗至最多1年。主要终点为12周的无进展生存期（PFS）率。
• 共纳入48名患者，年龄中位数为58.5岁，其中85%的患者为卵巢癌，12周PFS率为42%，最佳客观反应率为25%。中位PFS为2.7个月，中位总生存期为14.8个月。
• 结果表明，帕博利珠单抗对已有治疗的晚期CCGC患者具有临床益处，值得在随机临床试验中进一步评估。

Rezivertinib与吉非替尼作为EGFR突变晚期或转移性非小细胞肺癌的一线治疗

Rezivertinib versus gefitinib as first-line therapy for patients with EGFR-mutated locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (REZOR): a multicentre, double-blind, randomised, phase 3 study – Lancet Respir Med – 2025

• 本研究旨在比较rezivertinib（BPI-7711）与吉非替尼在EGFR突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效和安全性。该多中心、双盲、随机的第三阶段研究（REZOR）从中国50家医院招募符合条件的患者。
• 参与者经中心实验室确认患有EGFR外显子19缺失或21号外显子Leu858Arg突变的NSCLC，随机分配至rezivertinib每日一次180 mg或吉非替尼每日250 mg治疗，直至出现不可接受的毒性、疾病进展或其他治疗中止标准。主要终点为经独立中心评估的无进展生存期（PFS）。
• 在2019年7月15日至2022年2月14日之间，共筛选695名患者，其中369名符合条件的患者被随机分配。rezivertinib组的中位无进展生存期为19.3个月，而吉非替尼组为9.6个月，rezivertinib显示出更优的疗效（HR 0.48，p<0.0001）。两组不良事件发生率相似，其中三期或更高的不良事件分别为45%和43%。
• 研究结果表明，rezivertinib可能成为EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗选择，相较吉非替尼具有更好的总体疗效和无进展生存期，同时未发现新的安全性信号。

主要局部肾细胞癌治疗中消融疗法的比较疗效与安全性

Comparative efficacy and safety of ablative therapies in the management of primary localised renal cell carcinoma: a systematic review and meta-analysis – Lancet Oncol – 2025

• 本系统评价与荟萃分析关注消融治疗方法（如立体定向体部放疗【SBRT】、射频消融、微波消融和冷冻消融）在主要局部肾细胞癌患者中的临床疗效与安全性，尤其针对不适合手术的患者。研究总结了当前消融疗法的有效性，显示其作为治疗选择的重要地位。
• 研究涵盖2000年1月到2024年3月期间的观察性研究和随机对照试验，纳入8910名患者。对各消融方法的局部控制率进行总结显示，SBRT在1年、2年和5年后局部控制率分别为99%、97%和95%；射频消融为96%、95%和92%；微波消融为97%、95%和86%；冷冻消融为95%、94%和90%。
• 不良事件的发生率方面，冷冻消融、射频消融、微波消融和SBRT的3-4级不良事件发生率分别为3%、2%、1%和2%。研究显示大多数含有的研究存在中等偏倚风险，但未发现出版偏倚。
• 研究结论指出，各类消融疗法在治疗局部肾细胞癌中展现出良好效果，促进了多学科讨论以个体化治疗决策。未来应研究更大规模人群的随机对照试验，以深入探讨这些疗法带来的长期肿瘤学及存活结果。

经过Cilta-cel治疗后的CAR+ T细胞淋巴瘤

CAR+ T-Cell Lymphoma after Cilta-cel Therapy for Relapsed or Refractory Myeloma – N Engl J Med – 2025

• 本文描述了两名患者在参与第三期CARTITUDE-4临床试验后，接受嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗后发生的恶性单克隆T细胞增殖症。这些患者的单克隆T细胞中检测到了CAR转基因的表达及其整合。
• 研究对这两例CAR转基因T细胞增殖性肿瘤的临床及基因组特征进行了比较，表明多种潜在的内源性或外源性因素（或者两者共同作用）可能促使其病理发生。其中包括对预先存在的TET2突变T细胞的转导，以及进一步获得致癌基因组变异的可能性。
• 其他潜在因素还包括生殖系基因组变异、病毒感染和先前的多发性骨髓瘤治疗。在缺乏直接证据的情况下，插入突变对T细胞淋巴瘤发展的贡献仍不明确。
• 该研究由强生公司和传奇生物科技公司资助，临床试验登记号为CARTITUDE-4（NCT04181827），为CAR-T疗法的安全性和有效性提供了重要的临床数据。

肿瘤浸润淋巴细胞与早期ERBB2阳性乳腺癌生存结果的关系：ShortHER随机临床试验的10年分析

Tumor-Infiltrating Lymphocytes and Survival Outcomes in Early ERBB2-Positive Breast Cancer: 10-Year Analysis of the ShortHER Randomized Clinical Trial – JAMA Oncol – 2025

• 对于早期ERBB2（前称HER2）阳性乳腺癌患者，识别生物标志物以指导治疗减轻的需求日益增加。本研究旨在评估肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）与远处无疾病生存率（DDFS）和总体生存率（OS）之间的关联。
• ShortHER随机临床试验是意大利的一项多中心研究，纳入时间为2007年12月至2013年10月，患者接受9周或1年的联合化疗及曲妥珠单抗。对肿瘤样本进行了TILs的评估。在中位随访9年后进行分析，数据收集时间为2023年2月至2024年8月。
• 在1253名注册患者中，有866名女性（中位年龄56岁）能评估TILs。Cox模型分析结果显示，每增加5%的TIL，DDFS显著改善（风险比HR：0.87，95% CI：0.80-0.95，P=0.001），OS也明显提高（HR：0.89，95% CI：0.81-0.98，P=0.01）。TILs≥20%的10年OS率为91.3%，≥30%为93.3%，≥50%为98.1%。
• 研究结果首次揭示了TILs对早期ERBB2阳性乳腺癌患者OS的独立影响。对于TILs≥20%的患者，减少曲妥珠单抗的持续时间和化疗剂量并未增加远处复发或死亡的风险，显现出个体化减轻治疗的潜力。

卡度尼利单抗联合化疗用于HER2阴性晚期胃或胃食管结合部腺癌的一线治疗：一项随机、双盲、3期临床试验

First-line cadonilimab plus chemotherapy in HER2-negative advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: a randomized, double-blind, phase 3 trial – Nat Med – 2025

北京大学癌症医院研究所、北京致癌与转化研究重点实验室、胃肠癌整体综合管理国家重点实验室的季加孚团队

• 针对晚期胃癌或胃食管结合部（G/GEJ）腺癌的一线治疗，程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）抑制剂联合化疗已成为标准治疗方案，但对于程序性死亡配体1（PD-L1）表达低的患者，其生存获益有限。本研究旨在评估卡度尼利单抗（一种PD-1/细胞毒性T淋巴细胞抗原-4, 即CTLA-4双特异性抗体）联合化疗作为G/GEJ腺癌一线治疗的疗效和安全性。
• 这是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床研究。符合条件的患者为未经治疗的、不可切除的、局部晚期或转移性G/GEJ腺癌成人患者。患者按1:1的比例随机分组，分别接受卡度尼利单抗（10 mg kg^-1，每3周一次）或安慰剂联合化疗（每3周一次）治疗。主要终点是意向治疗人群的总生存期（OS）。次要终点包括PD-L1联合阳性评分≥5的患者的OS、无进展生存期、客观缓解率、缓解持续时间和安全性。
• 截至2023年8月18日，共有来自75个研究中心的610名患者被随机分入卡度尼利单抗组（n=305）或安慰剂组（n=305）。中位随访时间为18.7个月，卡度尼利单抗组的中位OS显著长于安慰剂组（14.1 vs. 11.1个月；风险比 (HR) 0.66；95%置信区间 (CI) 0.54-0.81；P < 0.001)。
• 结果显示，卡度尼利单抗组达到了主要终点，其无进展生存期中位数为7.0个月，而安慰剂组为5.3个月（HR 0.53，95% CI 0.44-0.65）。 PD-L1联合阳性评分≥5的患者中，卡度尼利单抗组的中位OS为15.3个月，安慰剂组为10.9个月（HR 0.58，95% CI 0.41-0.82）。客观缓解率分别为65.2%和48.9%，中位缓解持续时间分别为8.8个月和4.4个月。3级以上治疗相关不良事件在卡度尼利单抗组中发生率为65.9%，安慰剂组为53.6%，最常见的为血小板计数下降、中性粒细胞计数下降和贫血。大多数免疫相关不良事件为1级或2级。未观察到新的安全性信号。
• 研究表明，卡度尼利单抗联合化疗在晚期G/GEJ腺癌患者中可显著改善OS，且安全性可控。

D2胃切除术后辅助治疗：S-1联合奥沙利铂与卡培他滨联合奥沙利铂的比较研究（RESOLVE）

Perioperative or postoperative adjuvant oxaliplatin with S-1 versus adjuvant oxaliplatin with capecitabine in patients with locally advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma undergoing D2 gastrectomy (RESOLVE): final report of a randomised, open-label, phase 3 trial – Lancet Oncol – 2025

北京大学癌症医院研究所、北京致癌与转化研究重点实验室、胃肠癌整体综合管理国家重点实验室的季加孚团队

• RESOLVE试验是一项多中心的随机、开放标签、三期临床试验，旨在比较术前及术后辅助S-1与奥沙利铂（SOX）与术后卡培他滨与奥沙利铂（CapOx）在局部晚期胃癌或胃食管交界腺癌患者中的疗效。初步分析因数据尚不成熟未涵盖总体生存期，此论文提供RESOLVE试验生存数据的更新分析。
• 本研究招募了年龄≥18岁、符合D2淋巴结清扫标准并Karnofsky评分≥70的cT4a N+ M0或cT4b Nany M0胃癌或胃食管交界腺癌患者，采用1:1:1的随机分组设计。参与者被分为接受 adjuvant CapOx、adjuvant SOX或perioperative SOX治疗的三组。主要终点是三年无病生存期。
• 共1094名患者在2012年8月15日至2017年2月28日之间入组，非修改意向治疗人群中纳入1022人。根据2022年4月7日的随访数据显示，adjuvant CapOx组的5年总体生存率为52.1%，adjuvant SOX组为61.0%，perioperative SOX组为60.0%。与adjuvant CapOx组相比，perioperative SOX组的总体生存率显著延长（风险比HR 0.79，p=0.049），adjuvant SOX组的总体生存率同样显著提高（HR 0.77，p=0.033）。
• 研究结果证实，经过延长的5年总体生存分析表明，perio-SOX和adjuvant-SOX相较于标准的adjuvant CapOx方案在生存期上具有优势。SOX方案作为术前或辅助治疗方式，为局部晚期胃癌或胃食管交界癌患者（特别是亚洲患者）的潜在标准治疗选择。

(～￣▽￣)～ 一线苏加米单抗联合化疗用于晚期胃癌：GEMSTONE-303随机临床试验

First-Line Sugemalimab Plus Chemotherapy for Advanced Gastric Cancer: The GEMSTONE-303 Randomized Clinical Trial – JAMA – 2025

• 胃癌，包括胃食管交界癌，是全球最常见且致死率高的癌症之一。苏加米单抗是一种全人源抗程序性死亡配体1（PD-L1）抗体。早期的1b期研究显示，苏加米单抗结合化疗在治疗尚未接受过治疗的局部晚期或转移性胃癌患者中具有良好的抗肿瘤活性和安全性。本研究进一步在GEMSTONE-303三期临床试验中评估该联合治疗。
• 本项GEMSTONE-303研究为一项在中国54个中心进行的3期、随机、双盲、安慰剂对照研究，招募了2019年4月9日至2021年12月29日间接受治疗的患者，随访至2023年7月9日。共招募479名具备入组条件的患者，均为未接受任何系统性治疗的局部晚期或转移性胃癌或胃食管交界腺癌患者，PD-L1联合阳性评分（CPS）≥5。
• 患者被随机分为两组，分别接受静脉注射苏加米单抗（1200 mg，n=241）或安慰剂（n=238），每3周一次，为期最长24个月，同时接受CAPOX（卡培他滨及奥沙利铂）治疗，每3周一次，最多6个周期。主要终点是总体生存期和研究者评估的无进展生存期。
• 结果显示两组的基线特征均衡，男性占比较高（苏加米单抗组71.4%，安慰剂组74.8%）。中位随访时间分别为苏加米单抗组25.1个月和安慰剂组26.3个月。苏加米单抗组的总体生存期明显改善（中位数15.6个月[95% CI, 13.3-17.8]对比安慰剂组的12.6个月[95% CI, 10.6-14.1]，风险比0.75[95% CI, 0.61-0.92]，P=0.006），无进展生存期也显著延长（中位数7.6个月[95% CI, 6.4-7.9]对比安慰剂组的6.1个月[95% CI, 5.1-6.4]，风险比0.66[95% CI, 0.54-0.81]，P<0.001）。治疗相关不良事件≥3级在苏加米单抗组发生率为53.9%，在安慰剂组为50.6%。
• 综合来看，苏加米单抗结合化疗显著延长了未接受过治疗的局部晚期或转移性胃癌及胃食管交界癌患者的总体生存期和无进展生存期，并且保持了可控的安全性。

Trastuzumab rezetecan在晚期HER2突变非小细胞肺癌患者中的疗效：HORIZON-Lung的第二阶段结果

Trastuzumab rezetecan, a HER2-directed antibody-drug conjugate, in patients with advanced HER2-mutant non-small-cell lung cancer (HORIZON-Lung): phase 2 results from a multicentre, single-arm study – Lancet Oncol – 2025

• Trastuzumab rezetecan（也称为SHR-A1811）是一种新型抗体药物偶联物，由人源化HER2靶向单克隆抗体、可裂解的四肽连接子和DNA拓扑异构酶I抑制剂组成。在本项1/2期研究的第一阶段中，trastuzumab rezetecan在HER2突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中显示了初步的抗肿瘤活性及良好的安全性，现报告该药物在第二阶段的结果，旨在进一步评估其有效性和安全性。
• 在中国35家医院进行的这项多中心、单臂、2期试验中，招募了18至75岁之间的患者，患者需为局部晚期或转移性NSCLC，具有激活的HER2突变，且ECOG（东部肿瘤合作组）表现状态评分为0-1，此前已接受过铂类化疗并出现疾病进展或对抗PD-1/PD-L1治疗不耐受。trastuzumab rezetecan以每3周一次的静脉注射剂量为4.8 mg/kg施用。主要终点为经过独立评审委员会评估的客观响应率，分析包括接受过至少一个周期治疗的所有患者的安全性。
• 在2023年4月14日至2023年12月14日期间，共有94名患者被招募并接受治疗。其中，男性42人（45%），女性52人（55%），汉族患者92人（98%），其他民族2人（2%）。截至数据截止日（2024年6月14日），中位随访时间为8.7个月（四分位距7.0-10.4）。94名患者中，有69名（73%；95% CI 63.3-82.0）确认具有客观响应。最常见的3-4级治疗相关不良事件包括中性粒细胞减少（38 [40%]）、白细胞减少（25 [27%]）、贫血（22 [23%]）、血小板减少（10 [11%]）和淋巴细胞减少（7 [7%]）。共有22名患者（23%）出现了治疗相关的严重不良事件，其中包括血小板减少（6 [6%]）、中性粒细胞减少（6 [6%]）、间质性肺疾病（5 [5%]）等，未发生治疗相关死亡。
• 结果表明，trastuzumab rezetecan在既往治疗的HER2突变NSCLC患者中显示出具有临床意义的疗效和可控的安全性，值得进一步开展后续试验。

手部降温与压迫对预防紫杉烷诱导神经病变的疗效：POLAR随机临床试验

Efficacy of Hand Cooling and Compression in Preventing Taxane-Induced Neuropathy: The POLAR Randomized Clinical Trial – JAMA Oncol – 2025

• 紫杉烷类化疗药物常导致化疗相关的周围神经病变（CIPN），这是一个常见且限制剂量的副作用，目前尚无有效的预防或治疗策略。本研究旨在比较单侧手部降温和压迫对接受紫杉烷类化疗的原发性乳腺癌患者防止CIPN的效果。
• POLAR随机临床试验在海德堡国家肿瘤中心进行，招募了在2019年11月至2022年1月之间接受新辅助或辅助化疗的女性乳腺癌患者。研究排除了先前接受化疗、有既往神经病变或相关共病的患者。
• 患者被随机分为1:1组，一组进行手部降温，另一组进行手部压迫。降温采用冷冻手套，压迫则使用两只手术手套（比紧身尺寸小1号），在紫杉烷给药前后各30分钟实施。主要终点是根据不良事件通用术语标准（CTCAE v5.0）评估的2级或更高的感觉CIPN发生率。
• 结果显示，一共有122名女性患者参与，最终分析包含101名患者（冷却组52名，压迫组49名）。两种干预都显著降低了2级及以上CIPN的发生率。冷却组中有29%的患者经历了高等级CIPN，而对照组为50%（P = .002）；压迫组中24%患者经历CIPN，对照组为38%（P = .008）。研究结果表明，降温和压迫方法在预防高等级CIPN方面具有很高的有效性。

阿特珠单抗联合卡铂和紫杉醇治疗晚期或复发性胸腺癌的疗效与安全性研究

Activity and safety of atezolizumab plus carboplatin and paclitaxel in patients with advanced or recurrent thymic carcinoma (MARBLE): a multicentre, single-arm, phase 2 trial – Lancet Oncol – 2025

已经入库

• 胸腺癌的预后较差，但由于其罕见性，新的药物治疗选项的开发与引入受到限制。在未接受治疗的晚期或复发性胸腺癌患者中，卡铂加紫杉醇仍是标准化疗方案。本研究评估了阿特珠单抗与化疗联合应用的疗效和安全性。
• 本研究为一项多中心、单臂的二期临床试验，在日本15家医院进行。符合条件的患者为20岁或以上，具有组织学确诊的Masaoka分期III、IVA或IVB的晚期胸腺癌，且无法接受根治性治疗或在根治治疗后复发，且没有接受过胸腺癌的全身药物治疗历史。患者接受阿特珠单抗、卡铂和紫杉醇的联合治疗，评估主要终点为客观缓解率，并在临床试验注册后关闭了入组。
• 在2022年6月14日至2023年7月6日期间，共招募48名患者进行疗效和安全性分析。患者的中位随访为15.3个月。研究发现，客观缓解率为56%（95% CI 41-71; Fisher精确检验p<0.0001），其中27名（56%）患者达到了部分缓解。常见的3级或更严重的不良反应包括中性粒细胞减少（56%）、白细胞减少（33%）、发热性中性粒细胞减少（23%）及斑丘疹（13%）。研究期间并未出现与治疗相关的死亡，但总体上有8例死亡。
• 在未治疗的晚期胸腺癌患者中，阿特珠单抗的添加使卡铂和紫杉醇的抗肿瘤活性显著增强，且安全性可控。因此，阿特珠单抗联合卡铂和紫杉醇可能成为未治疗的晚期或复发性胸腺癌患者的有效治疗选择。

Ivonescimab与Pembrolizumab在PD-L1阳性非小细胞肺癌中的比较（HARMONi-2）

Ivonescimab versus pembrolizumab for PD-L1-positive non-small cell lung cancer (HARMONi-2): a randomised, double-blind, phase 3 study in China – Lancet – 2025

中国上海同济大学医学院

• Ivonescimab是一种针对程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和血管内皮生长因子（VEGF）的双特异性抗体，早期研究显示其在晚期非小细胞肺癌患者中具有良好的临床结局。本研究旨在比较ivonescimab与pembrolizumab在PD-L1阳性晚期非小细胞肺癌患者中的疗效和安全性。
• HARMONi-2是一项在中国55家医院进行的随机双盲III期临床试验。符合条件的患者均为18岁及以上，患有局部晚期或转移性PD-L1阳性非小细胞肺癌，且未检测到易感表皮生长因子受体突变或间变性淋巴瘤激酶易位。患者被随机分为接受每三周20 mg/kg ivonescimab或200 mg pembrolizumab的治疗。随机分层依据组织学、临床阶段和PD-L1表达情况。主要终点为无进展生存期（PFS），由盲法独立影像学评审委员会依照RECIST v1.1标准评估意图治疗人群。
• 在2022年11月9日至2023年8月26日期间，共879名筛选患者中，有398名（45%）被随机分配接受ivonescimab（n=198）或pembrolizumab（n=200）。在预定的中期分析中，ivonescimab的中位PFS明显长于pembrolizumab（11.1个月对比5.8个月；分层风险比[HR] 0.51[95% CI 0.38-0.69]；单侧p<0.0001）。在预设亚组中，包括PD-L1肿瘤比例评分（TPS）在1-49%（HR 0.54 [95% CI 0.37-0.78]）和TPS为50%或更高（HR 0.48 [0.29-0.79]）的患者中，ivonescimab的PFS优势也表现出广泛的一致性。
• ivonescimab和pembrolizumab均出现了3级及以上的治疗相关不良事件，分别为58例（29%）和31例（16%）。ivonescimab与pembrolizumab组的免疫相关不良事件中，3级或以上发生率分别为14例（7%）和16例（8%）。在患有鳞状细胞癌的患者中，3级或以上的治疗相关不良事件在两个组之间相当。ivonescimab在治疗鳞状和非鳞状非小细胞肺癌患者中表现出可控的安全性特征。
• 总之，ivonescimab在未接受过治疗的PD-L1阳性晚期非小细胞肺癌患者中显著改善了PFS，因此可能在PD-L1阳性晚期非小细胞肺癌的第一线治疗中提供另一种选择。

英国胃肠病学会关于癌症治疗引发急性和慢性胃肠道症状与并发症管理的实践指南

British Society of Gastroenterology practice guidance on the management of acute and chronic gastrointestinal symptoms and complications as a result of treatment for cancer – Gut – 2025

• 癌症诊断后的生存率正在提高。然而，管理不善的胃肠道（GI）副作用可能干扰治愈性癌症治疗的实施。多达25%的癌症治疗患者长期经历身体副作用，而GI副作用是最常见且最麻烦的问题。
• 提供关于癌症治疗期间和治疗后急性及慢性肠道症状的全面实用管理指导。该指南是由包括曾接受癌症治疗的患者在内的多学科专家小组制定的，旨在识别最佳的评估、诊断和干预措施，以应对癌症治疗引发的肠道副作用。
• 共达成103项推荐意见，强调患者的观点及如何支持患者的重要性。文章概述了癌症治疗引发的GI毒性的基本生理原理。单一症状或症状群体在区分潜在病因方面存在不足，若经验治疗未能迅速产生显著效果，应进行相关检查。
• 癌症治疗给个人、家庭及社会带来的身体、情感和经济成本可观。识别并引导需要专科服务的患者是所有临床医生的责任。随着癌症治疗的进展，患者越来越需要多学科支持护理，以确保在癌症旅程的每个阶段都能提供有效和安全的治疗。因此，开发相关专业知识和对健康专业人员及公众进行相关教育应被优先考虑。

阿特珠单抗在高风险局部晚期头颈部鳞状细胞癌中的应用：一项随机临床试验

Atezolizumab in High-Risk Locally Advanced Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck: A Randomized Clinical Trial – JAMA – 2025

• 局部晚期头颈部鳞状细胞癌（LA SCCHN）的治疗通常包括手术、放疗及化疗的组合，患者需定期监测以防止局部复发或远处转移。由于患者预后不佳，迫切需要改进治疗方案。
• 本研究旨在评估在经过多模式确定性治疗后高风险疾病进展的LA SCCHN患者中，维持治疗阿特珠单抗的有效性和安全性。IMvoke010是一项全球三期、双盲、随机的临床试验，征集了来自23个国家128个中心的患者。
• 共406名患者被随机分配接受阿特珠单抗（203名）或安慰剂（203名），基线特征在两组之间较为平衡。在中位随访46.5个月时，使用阿特珠单抗的患者中位无事件生存期为59.5个月，而安慰剂组为52.7个月。两组在24个月总生存率上无显著差异（阿特珠单抗82.0% vs 安慰剂79.2%）。
• 结果显示，阿特珠单抗并未改善高风险LA SCCHN患者的临床结果，这为检查点抑制剂在该疾病人群中的有限活性提供了证据，表明免疫治疗在LA SCCHN患者中的作用尚待进一步明确。

辅助化疗放疗与单纯放疗在中等风险宫颈癌患者中的比较研究

Adjuvant Chemoradiotherapy vs Radiotherapy Alone for Patients With Intermediate-Risk Cervical Cancer – JAMA Oncol – 2025

• 在中等风险宫颈癌患者中，辅助治疗的最佳选择仍具有争议，化疗加放疗的益处尚不明确。本研究的目的是评估辅助化疗结合放疗是否能改善中等风险宫颈癌患者的整体生存率。
• 研究采用队列设计，利用美国癌症委员会认证中心的前瞻性数据，针对2018年国际妇产科联合会IB期的宫颈癌患者（包括鳞状细胞癌、腺鳞癌或腺癌），研究范围涵盖2010年1月至2020年12月接受根治性子宫切除术后进行放疗的患者。通过倾向评分匹配（1:1）平衡基线特征，采用Kaplan-Meier分析和比例风险模型比较各组间的死亡风险。
• 在确认的1116名患者中，486名（43.5%）接受了同步化疗放疗，化疗更常见于腺癌或腺鳞癌患者以及肿瘤直径大于4cm的患者。通过倾向评分匹配得到的868名患者，接受化疗的患者与接受单纯放疗的患者整体生存率相似（5年生存率均为87%；风险比为0.85；95% CI，0.59-1.23；P = .38）。在肿瘤大小、组织类型、淋巴血管侵犯、手术方式或辅助近距离放疗的亚组中，化疗的生存率均无显著差异。
• 本研究的结果表明，化疗加放疗对中等风险宫颈癌患者的整体生存率并无显著改善，提示在临床实践中需要重新评估此类患者的辅助治疗策略。

辅助PD-1阻断剂camrelizumab治疗鼻咽癌的临床试验：DIPPER随机临床试验

Adjuvant PD-1 Blockade With Camrelizumab for Nasopharyngeal Carcinoma: The DIPPER Randomized Clinical Trial – JAMA – 2025

• 鼻咽癌（NPC）患者中，约20%至30%患者在经历了确定性化疗和放疗后仍然出现复发。抗程序性细胞死亡1（PD-1）抗体camrelizumab在复发或转移性NPC中显示出显著的疗效，但其在局部区域进展性NPC中的作用尚不明确。
• 本研究旨在评估辅助camrelizumab治疗局部区域进展性NPC患者的有效性和安全性。研究设计为一项随机、开放标签的多中心3期临床试验，招募了450名完成诱导-同步化疗与放疗的T4N1M0或T1-4N2-3M0 NPC患者，研究于2018年8月至2021年11月进行，并于2024年3月20日进行最终随访。
• 患者被随机分为两组（1:1），一组接受每3周一次200 mg的camrelizumab治疗，共12个周期（n=226），另一组接受观察（标准治疗组；n=224）。主要终点为事件无进展生存期（自由于远处转移、局部复发或因任何原因死亡），次要终点包括远处转移无进展生存期、局部复发无进展生存期、总生存期、安全性及健康相关生活质量。
• 在450名参与者中（均值年龄45岁，女性占24%），经过中位数39个月（四分位数范围33-50月）的随访，camrelizumab组的3年事件无进展生存率为86.9%，而标准治疗组的为77.3%（分层风险比为0.56；95% CI, 0.36-0.89；P = .01）。在camrelizumab组中，23名患者（11.2%）报告出现3级或4级不良事件，而标准治疗组为7名（3.2%）。与camrelizumab相关的最常见不良事件为反应性毛细血管内皮增生，85.8%的患者出现1级或2级反应，只有2%的患者发生3级或4级事件。接受camrelizumab治疗并未显著降低生活质量。

根治性前列腺切除术后持续前列腺特异性抗原与死亡风险

Persistent Prostate-Specific Antigen Following Radical Prostatectomy for Prostate Cancer and Mortality Risk – JAMA Oncol – 2025

• 本研究探讨了根治性前列腺切除术（RP）后，持续的前列腺特异性抗原（PSA）水平评估需多长时间才能准确记录。过去的标准时间间隔为1.5至2个月，但这一时间长度的适宜性尚无定论。
• 研究设计为一项队列研究，评估了两项主要因素之间的显著交互作用：RP前PSA水平大于20 ng/mL的患者与PSA水平小于或等于20 ng/mL的患者，以及根治性切除后持续的PSA与不可检测的PSA对前列腺癌特异性死亡（PCSM）风险和全因死亡（ACM）风险的影响，控制已知的预后因素、年龄、手术年份及放射治疗和雄激素剥夺治疗的时间相关使用。
• 在包含30461名患者的发现队列中，结果显示，与不可检测PSA的患者相比，持续PSA的患者中，RP前PSA大于20 ng/mL的患者在全因死亡风险（调整后的危险比为0.69）和前列腺癌特异性死亡风险（调整后的危险比为0.41）上具有显著优势。该结果在经过前列腺体积分配调整后仍保持一致，并在验证队列中得到了确认。
• 研究结论指出，根治性前列腺切除术后至少3个月的PSA水平评估有助于减少不必要的过度治疗，而持续的高PSA水平则与不良预后相关，提示临床医生在进行相应治疗之前应给予适当的评估时间。

肾上腺皮质癌：临床医生的实用指南

Adrenocortical carcinoma: a practical guide for clinicians – Lancet Diabetes Endocrinol – 2025

已经入库

• 肾上腺皮质癌是一种罕见的内分泌恶性肿瘤，其管理面临众多挑战，主要由于其生物学行为的异质性和通常的侵袭性、肿瘤相关的激素过量（例如库欣综合征或男性化）以及关于诊断和治疗的证据匮乏，唯有一种药物（米托坦）获批使用，同时经验丰富的治疗中心也极为稀少。
• 本文回顾了过去25年来，我们在管理成人肾上腺皮质癌患者时经常思考的25个关键问题，提供了个人的答案和观点，基于已发表的证据，以及在德国和意大利两家中心管理超过1700名患者的60多年临床经验。
• 文章内容涵盖了肾上腺皮质癌的诊断流程、治疗方案以及随访策略等多个方面，旨在为临床医生提供一个综合而实用的参考，帮助他们更好地应对该罕见肿瘤的复杂性和与之相关的临床挑战。
• 通过总结和分析我们在临床实践中获得的见解，该指南为肾上腺皮质癌的患者管理提供了宝贵的建议和未来研究的方向，以提高患者的治疗效果及生存率。

Pembrolizumab加化疗治疗晚期或复发性子宫内膜癌：NRG GY018 III期随机试验的整体生存和探索性分析

Pembrolizumab plus chemotherapy in advanced or recurrent endometrial cancer: overall survival and exploratory analyses of the NRG GY018 phase 3 randomized trial – Nat Med – 2025

• 传统上，晚期或复发性子宫内膜癌的治疗主要包括紫杉醇加卡铂类药物。近期的研究表明，将免疫治疗与化疗相结合可显著改善某些实体瘤的临床预后。在III期NRG GY018研究中，使用Pembrolizumab加化疗显著提高了晚期/转移性/复发性子宫内膜癌患者的无进展生存期（PFS），这一主要终点相比于安慰剂加化疗结果更佳。
• 本研究包括了≥18岁的新诊断III期或IVA子宫内膜癌且有可测疾病的女性，或IVB期或复发性子宫内膜癌患者。参与者（n = 810）被随机分配（1:1）至Pembrolizumab组或安慰剂加紫杉醇-卡铂组，随后可接受最长达24个月的维持治疗。整体生存作为一个次要终点，PFS根据RECIST v.1.1标准由盲法独立中央审核进行评估则是一个探索性终点。
• 整体生存数据尚不成熟；风险比（HR）有利于使用Pembrolizumab（匹配修复功能正常：0.79（0.53-1.17）；单侧名义P = 0.1157；匹配修复缺陷：0.55（0.25-1.19）；单侧名义P = 0.0617）。根据盲法独立中央审查的PFS风险比（95%置信区间）显示，Pembrolizumab组的结果也有利（匹配修复功能正常：0.64（0.49-0.85）；P = 0.0008；匹配修复缺陷：0.45（0.27-0.73）；P = 0.0005）。
• 这些发现进一步支持了在晚期或复发性子宫内膜癌患者中，无论其匹配修复状态如何，Pembrolizumab加化疗可以作为一线治疗的使用。

Nivolumab加化疗或伊匹木单抗用于胃食管癌：随机III期试验的探索性生物标志物分析

Nivolumab plus chemotherapy or ipilimumab in gastroesophageal cancer: exploratory biomarker analyses of a randomized phase 3 trial – Nat Med – 2025

日本香芝国立癌症中心医院东。已经入库。

看上去挺普通，没有什么新发现

• Nivolumab加化疗作为一线治疗在进展期胃食管腺癌中展现出优于化疗的总体生存（OS）和无进展生存（PFS），符合随机III期CheckMate 649试验的主要终点。而Nivolumab加伊匹木单抗则提供了持久的疗效和较高的生存率，但未达到预设的总体生存显著性边界。
• 为了识别预测不同疗效结果的生物标志物，研究者进行了利用全外显子组测序和RNA测序后期探索性分析。
• 结果显示，在高突变负荷的肿瘤中，Nivolumab治疗的疗效优于化疗；而在某种程度上，EB病毒阳性肿瘤的结果亦优于染色体不稳定和基因组稳定肿瘤。
• 在KRAS突变的亚组中，仅接受Nivolumab加化疗的患者相较于化疗显示出改善的OS获益。低间质基因表达特征与Nivolumab基础方案的OS获益相关；而高调节性T细胞特征仅与Nivolumab加伊匹木单抗的OS获益相关。
• 本研究表明，不同的生物通路和重叠的机制可能共同影响Nivolumab基础方案在胃食管腺癌中的疗效，为未来个性化治疗提供了重要的参考。

循环肿瘤 DNA 分析指导 II 期结肠癌的辅助治疗：随机 DYNAMIC 试验的 5 年结果

Circulating tumor DNA analysis guiding adjuvant therapy in stage II colon cancer: 5-year outcomes of the randomized DYNAMIC trial – Nat Med – 2025

• DYNAMIC 研究早期数据表明，使用循环肿瘤 DNA（ctDNA）指导的辅助化疗（ACT）相比于标准方法，实现了减少化疗使用而不影响 II 期结肠癌 2 年无复发生存率的主要结局。此研究进一步报告了预设分析的总体生存率、ctDNA 清除率和 ctDNA 水平。
• 在中位随访 59.7 个月后，ctDNA 指导管理和标准管理的 5 年无复发生存率分别为 88% 和 87%（差异 1.1%，95% 置信区间 -5.8%至 8.0%），而 5 年总体生存率相似（93.8% 对比 93.3%，风险比 (HR) 1.05；P = 0.887）。在经过治疗的 ctDNA 阳性患者中，结束治疗时（EOT）观察到 40 名患者中有 35 名（87.5%）实现了 ctDNA 清除。
• 术后每毫升血浆肿瘤来源的突变分子数量高于中位数，与较差的 5 年无复发生存率相关（HR 10.62；P = 0.005）。在经过治疗的 ctDNA 阳性患者中，使用一项新检测方法对 EOT 进行的 ctDNA 清除分析显示，平均每位患者 29 种肿瘤来源突变的清除与 5 年无复发概率为 97%（相比之下，ctDNA 持续存在者为 0%），具有显著性差异（P < 0.001）。
• DYNAMIC 研究的成熟结果支持在 II 期结肠癌中采用 ctDNA 指导的辅助治疗方法，并且根据 ctDNA 负担和 EOT结果进一步进行 ctDNA 阳性患者的风险分层有潜力。此研究为治疗方案提供了重要的临床指导，表明 ctDNA 检测在优化结肠癌患者治疗中的价值。

(～￣▽￣)～ 42种女性生殖健康诊断的遗传与表型关联图谱

Atlas of genetic and phenotypic associations across 42 female reproductive health diagnoses – Nat Med – 2025

• 许多女性生殖健康的诊断背后的遗传基础尚未得到明确，这限制了我们对相关生物学的理解。本研究通过分析来自两个大规模群体基础的队列（爱沙尼亚生物银行和FinnGen研究）的293,618名女性数据，描绘了42种女性特有健康状况的遗传结构。
• 我们的数据揭示了遗传分析在理解女性健康中的价值。例如，对于卵巢囊肿，我们描述了遗传风险因素，从而阐明了卵泡发生的遗传决定因素。同时，通过利用具有种群特异性的变异，我们发现了新的子宫肌瘤候选基因。
• 我们的研究发现大多数女性生殖健康诊断具有遗传成分，其多基因表现和可发现性程度各异。此外，我们还识别了在生殖道发育（WNT4、PAX8、WT1、SALL1）、激素调节（FSHB、GREB1、BMPR1B、SYNE1/ESR1）和卵泡发生（CHEK2）中发挥功能的多效性位点和基因。
• 这些结果强调了这些基因在女性生殖健康中的重要作用，推动了对女性特有健康问题的更深入理解，并可能为未来的个性化医疗干预提供新的靶点。

靶向B7H3的抗体药物偶联物在晚期实体瘤中的应用：一项1/1b期临床试验

A B7H3-targeting antibody-drug conjugate in advanced solid tumors: a phase 1/1b trial – Nat Med – 2025

中肿I期病区

• 抗体药物偶联物（ADCs）已被认可为治疗固体肿瘤的变革性模式。本研究中，新型靶向B7H3的ADC——YL201，采用肿瘤微环境可激活的连接物-药物平台，结合了一种通过蛋白酶可切割的连接物的拓扑异构酶1抑制剂。
• 本文报告了一项大规模、全球多中心的1期试验，评估YL201在对标准治疗抵抗的晚期固体肿瘤患者中的安全性、药代动力学和初步疗效。试验包括剂量递增（1期）和剂量扩展（1b期）两个部分，共招募了来自多种肿瘤类型的312名患者，包括广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）、鼻咽癌（NPC）、非小细胞肺癌、食管鳞状细胞癌及其他实体瘤。
• 最大耐受剂量确定为2.8 mg kg^-1，推荐扩展剂量为每3周2.0 mg kg^-1和2.4 mg kg^-1。最常见的3级或以上与治疗相关的不良事件包括中性粒细胞减少症（31.7%）、白细胞减少症（29.5%）和贫血（25.0%），而仅观察到4例间质性肺病（1.3%）和1例输注反应（0.3%）。
• 尤其是在ES-SCLC患者中观察到鼓舞人心的抗肿瘤活性（ORR为63.9%）、NPC（ORR为48.6%）、肺腺癌（ORR为28.6%）和淋巴上皮样癌（ORR为54.2%）。研究未发现B7H3膜表达与ORR之间存在显著相关性。YL201在经过大量预处理的晚期固体肿瘤患者中显示出良好的安全性和良好的疗效，尤其是在ES-SCLC、NPC或淋巴上皮样癌患者中。目前针对小细胞肺癌和鼻咽癌的3期临床试验已启动。

其它类

亨廷顿病患者血液中体细胞CAG重复序列扩张与神经退行性病变的生物标志物相关，早于临床运动诊断数十年

Somatic CAG repeat expansion in blood associates with biomarkers of neurodegeneration in Huntington’s disease decades before clinical motor diagnosis – Nat Med – 2025

• 亨廷顿病 (HD) 是一种常染色体显性神经退行性疾病，其特征性症状出现的年龄受遗传性HTT CAG长度的强烈影响。体细胞CAG重复序列扩张发生在整个生命过程中，理解体细胞扩张对神经退行性变的影响是开发治疗靶点的关键。
• 在57名HD基因扩张(HDGE)个体中，在预测的临床运动诊断前约23年，与46名对照组相比，在4.5年内未观察到临床、认知或神经精神功能的显著下降（假阳性发现率（FDR）> 0.3）。
• 然而，脑脊液 (CSF) 标志物显示HDGE出现非常早期的神经退行性病变迹象，包括神经丝轻链 (NfL) 蛋白升高（一种神经轴突损伤的指标，FDR = 3.2 × 10^-12）和脑啡肽前体（PENK）降低（纹状体中型棘神经元状态的替代标志物，FDR = 2.6 × 10^-3），并伴有脑萎缩，主要发生在尾状核（FDR = 5.5 × 10^-10）和壳核（FDR = 1.2 × 10^-9）。
• 血液中体细胞CAG重复序列扩张比率 (SER) 的纵向增加是随后尾状核（FDR = 0.072）和壳核（FDR = 0.148）萎缩的重要预测指标。非典型性HTT重复序列结构的中断缺失，已知可预测更早的临床运动诊断年龄，与显着更快的尾状核和壳核萎缩相关。研究结果提供了活体人类的证据，表明CAG长度对HD神经病理学的影响是由体细胞CAG重复序列扩张介导的。这些对最早神经退行性变化的至关重要的机制性见解将为旨在调节体细胞扩张的预防性临床试验的设计提供信息。

UDA-seq：基于通用液滴微流控技术的组合索引，实现大规模多模态单细胞测序

UDA-seq: universal droplet microfluidics-based combinatorial indexing for massive-scale multimodal single-cell sequencing – Nat Methods – 2025

• 单细胞组合索引测序技术通过液滴微流控技术，在成本、可扩展性、稳健性和可及性之间取得平衡。然而，现有方法通常需要为各个模式量身定制的方案，限制了其自动化潜力和临床适用性。
• 为了解决这个问题，研究者开发了UDA-seq技术。UDA-seq是一种通用工作流程，整合了后索引步骤，以提高通量并系统地调整现有的基于液滴的单细胞多模态方法。UDA-seq在各种组织和细胞类型中进行了基准测试，实现了几种常见的单细胞多模态分析，包括RNA和VDJ、RNA和染色质、以及RNA和CRISPR扰动的单细胞共分析。
• 值得注意的是，UDA-seq在一个单通道液滴微流控实验中，从30多个冷冻临床活检样本中高效生成了超过100,000个高质量的单细胞数据集。下游分析证明了该方法在识别与临床表型相关的稀有细胞亚群和探索癌细胞脆弱性方面的稳健性。
• 总之，UDA-seq技术提供了一种通用的、高通量的单细胞多模态测序方法，为大规模单细胞研究提供了新的可能性，并有望应用于临床研究，有助于深入理解疾病发生发展的分子机制。

我们的未来健康：一项独特的全球资源，用于发现和转化研究

Our Future Health: a unique global resource for discovery and translational research – Nat Med – 2025

• “我们的未来健康”（Our Future Health）是在英国启动的一项前瞻性队列研究，旨在通过发现和测试更有效的疾病预防、早期检测和治疗方法，帮助人们拥有更长寿、更健康的生活。该研究的目标是招募500万英国成年志愿者，建立一个独特的资源，以促进常见病和罕见病的病因学和转化研究。它建立在英国生物样本库、基因组学英国和国家健康与护理研究所（NIHR）“参与研究和生物资源”等现有研究基础设施的基础上，提供了精度前瞻性研究的机会，能深入分析疾病发展、临床干预和患者治疗。
• 截至2024年9月，该项目已成功招募了200万志愿者，其中有140万完成了问卷调查，110万提供了血样。这些数据，包括基因分型结果和与NHS数据的链接，已通过批准的申请向研究人员开放，并计划在2025年开放生物样本库的访问以及重新联系研究，包括临床试验，这使其成为世界上最大的拥有生物样本库的队列研究。
• 该队列研究的规模和多样性将使其能够进行更深入的研究，例如通过年龄、种族或表型进行分组，从而避免联合分析的问题并促进对健康不平等的研究，加速疾病风险预测、诊断和预后的生物标志物的发现和验证。该研究还将促进将个人疾病风险信息（包括基因组数据）返回给参与者的研究，为NHS提供更强有力的疾病预防依据。

使用通用RNA条形码在微生物群落中进行信息存储

Information storage across a microbial community using universal RNA barcoding – Nat Biotechnol – 2025

• 基因转移的研究通常依赖于遗传编码报告基因或宏基因组测序，但在监测微生物群落中移动DNA的宿主范围时，这些方法的灵敏度受到限制。
• 为记录关于废水微生物组基因转移的信息，研究者设计了一种合成催化RNA，用于对核糖体RNA（rRNA）的高度保守片段进行条形码标记。通过使用核酶将信息写入rRNA，并使用扩增子测序读取天然和修饰的rRNA，研究发现来自20个分类学目的微生物群落成员参与了与大肠杆菌供体菌株的质粒结合，并观察到扩增子序列变异中16S rRNA条形码信号的差异。
• 使用具有pBBR1或ColE1复制起点的质粒进行多重rRNA条形码标记，揭示了宿主范围的差异。这种自主的RNA可寻址修饰提供了关于基因转移的信息，无需翻译过程，能够实现跨越不同生态环境的微生物组工程研究。
• 该技术也将促进对环境控制因素在基因转移和细胞吸收细胞外物质方面的研究。

用于控制哺乳动物细胞命运的温度诱导蛋白模块

A temperature-inducible protein module for control of mammalian cell fate – Nat Methods – 2025

挺神奇的发现

• 本研究开发了一种新型的温度诱导型蛋白开关Melt，该蛋白能够响应温度变化发生可逆的寡聚化和易位，从而实现对细胞功能的精确调控。
• Melt蛋白能够在温度降低时寡聚化并转位至细胞膜，研究者构建了一系列Melt变体，其开关温度涵盖30°C至40°C，包括两个在37°C及以上温度下工作的变体。
• Melt模块化程度高，可用于调控多种细胞过程，包括信号传导、蛋白水解、核穿梭、细胞骨架重塑和细胞死亡等。
• 最终，研究人员利用Melt实现了在小鼠肿瘤模型中对细胞死亡的热学控制，这表明了Melt在生物技术和生物医学领域的广泛应用潜力，为哺乳动物细胞的简单、非侵入性、时空定义的调控提供了一种多功能的热遗传学模块。

在常温机械灌注维持的人类正常和脂肪变性肝脏中AAV衣壳的优先排序

AAV capsid prioritization in normal and steatotic human livers maintained by machine perfusion – Nat Biotechnol – 2025

• 腺相关病毒（AAV）肝脏基因治疗的治疗效果和安全性取决于衣壳的选择。为了预测接近临床条件下AAV衣壳的性能，我们在常温机械灌注维持的人类肝脏中建立了单细胞分辨率的并排比较。
• AAV-LK03转导肝细胞的效率和特异性远高于临床上最常用的AAV5、AAV8和AAV6，以及在免疫缺陷小鼠中更好转导人肝细胞的AAV-NP59。
• AAV-LK03优先转导正常肝脏中的门静脉周围肝细胞，而AAV5靶向脂肪变性肝脏中的中央静脉周围肝细胞。AAV5和AAV8转导肝窦内皮细胞的效率与肝细胞相当。AAV衣壳和脂肪变性影响载体附加体形成，这决定了基因治疗的持久性，其中AAV5延迟了串联体的形成。
• 我们的研究结果为临床AAV肝脏基因治疗中的衣壳选择提供了信息，包括考虑疾病相关的肝细胞分区和脂肪变性的影响，并有助于开发在人肝脏中以最大效率和特异性转导肝细胞或其他治疗相关细胞类型的AAV衣壳。

(～￣▽￣)～ 移植工程性脂肪细胞抑制癌症模型中的肿瘤进展

Implantation of engineered adipocytes suppresses tumor progression in cancer models – Nat Biotechnol – 2025

脑洞挺大的

• 肿瘤具有增强获取和代谢养分的能力。我们的研究表明，通过移植工程脂肪细胞，这些细胞能够与肿瘤竞争养分，从而显著降低癌症进展，这种技术被称为脂肪操控移植（AMT）。我们工程化的脂肪细胞通过上调UCP1的表达，增加对葡萄糖和脂肪酸的利用，提高了与癌细胞或异种移植细胞的竞争力，导致显著的癌症抑制效果。

• 在遗传小鼠模型（如胰腺癌或乳腺癌）中，移植调节后的脂肪器官样本能够抑制肿瘤生长，并减少血管生成和缺氧情况。此外，将患者来源的工程脂肪细胞与从人类乳腺癌切除获得的肿瘤器官共培养，显著抑制了癌症的进展和增殖。

• 利用四环素诱导工程脂肪器官超越肿瘤生长，或将其放置在集成的细胞支架输送平台中并植入肿瘤旁边，进一步表明其对癌症生长的抑制作用。我们的研究表明，通过上调 adipose organoids 中的 UPP1，可以使其超越尿苷依赖的胰腺导管腺癌，抑制其生长，这展示了AMT技术的潜在可定制性。

• 总体而言，这项研究为利用工程脂肪细胞与肿瘤竞争养分提供了新的策略，并指明了未来定制化的癌症治疗途径，尤其是在肿瘤代谢和微环境干预领域。

长期分析一种显性遗传阿尔茨海默病突变携带者在痴呆中得到保护

Longitudinal analysis of a dominantly inherited Alzheimer disease mutation carrier protected from dementia – Nat Med – 2025

• 本研究对携带传统上与显性遗传阿尔茨海默病（AD）相关的presenilin 2 p.Asn141Ile突变的个体进行了深入的纵向分析，此个体在预期临床发病年龄之后，显著保持了无症状状态。该研究结合了遗传学、神经影像学和生物标志物分析，以探索这种韧性的潜在机制。
• 与典型的显性遗传AD进展不同，该病例的tau病理局限于枕叶区域，且未见扩散，可能解释了认知功能的保护。遗传分析揭示了数个变异，尽管未曾与AD的保护相关联，但提示了理解疾病抵抗的新路径。
• 值得注意的是，环境因素如显著的高温暴露及独特的富含热休克蛋白的蛋白质组特征，可能表明适应机制，对观察到的表型起到了促进作用。这一案例强调了阿尔茨海默病理的复杂性，并建议阻断tau沉积可能成为治疗干预的新靶点。
• 本研究强调了进一步研究以识别和验证可能抑制或局限tau病理机制的必要性，以作为减缓或延迟阿尔茨海默痴呆发作的策略。

精确的RNA靶向技术与CRISPR-Cas13d

Precise RNA targeting with CRISPR-Cas13d – Nat Biotechnol – 2025

• CRISPR-Cas13系统在转录组扰动及治疗应用中面临潜在的副作用问题，尤其是可能导致的非特异性RNA降解。我们发现，副作用主要发生在高表达的RfxCas13d背景下。在低拷贝的RfxCas13d条件下，我们通过转录组尺度的组合筛选实现了高效的靶向基因下调，同时显著减少了非特异性降解的发生。
• 此外，对一种高保真Cas13变体的分析表明，其降低的副作用可能与其整体的核酸酶活性降低有关。这样的策略允许在实现准确的RNA靶向的同时，最小化对细胞内其他RNA的影响，从而为基于CRISPR技术的基因调控提供了更安全的应用前景。
• 整体而言，这项工作展示了通过调整CRISPR-Cas13d的表达水平来实现精确且安全的RNA靶向，有望推动CRISPR技术的临床应用及相关研究的发展。

机器学习/组学类

从全长单B细胞转录组学和匹配的单倍型解析的种系组装中鉴定人血液中的从头抗体

De novo antibody identification in human blood from full-length single B cell transcriptomics and matching haplotype-resolved germline assemblies – Genome Res – 2025

• 人类基因组中的免疫球蛋白基因座（IGH, IGK, IGL）是高度多态的区域，编码形成抗体的轻重链免疫球蛋白蛋白的构建模块。B细胞中的V(D)J重组和体细胞超突变过程负责产生巨大的高特异性抗体库，这些抗体能够结合各种可能的抗原。然而，抗体库从根本上受到种系IG基因座中存在的V、D和J等位基因组的限制。
• 为了更好地理解种系IG单倍型如何影响表达的抗体库，我们将种系IG基因座的基因组测序与来自同一供体的B细胞的单细胞转录组测序相结合。种系IG基因座的测序和组装在单个完全分相的重叠群中捕获了IGH基因座，其中可以完全解析母本和父本对种系V、D和J库的贡献。
• B细胞是在接种麻疹、腮腺炎和风疹（MMR）疫苗后采集的，导致细胞群被激活以响应这种特定的免疫挑战。这些B细胞的单细胞全长转录组测序产生了每个细胞的全转录组表征，以及体细胞重排和超突变轻重链IG转录本的高度准确的共有序列。
• 基于其共有重链和轻链转录序列合成的一部分抗体证明了与麻疹抗原的结合以及对真正麻疹病毒的中和。

用多任务矩阵分解方法研究三维基因组组织动态

Examining dynamics of three-dimensional genome organization with multitask matrix factorization – Genome Res – 2025

• 三维（3D）基因组组织是决定DNA在细胞核内如何包装的关键因素，并且已被证实是基因调控机制的重要组成部分。高通量染色体构象捕获数据集（如Hi-C）在多种条件和时间点下变得可用，这为研究3D基因组组织的变化并将其与正常和疾病过程中的表型变化联系起来提供了独特的机会。然而，跨多个Hi-C数据集系统地检测高阶结构变化仍然是一项重大挑战。现有的计算方法要么不能模拟高阶结构单元，要么不能模拟超过两种感兴趣条件下的动态变化。
• 为了解决这些局限性，我们提出了树引导的整合分解（TGIF），这是一种通用的多任务非负矩阵分解（NMF）方法，可以应用于时间序列或分层相关的生物学条件。TGIF可以识别compartment或亚compartment水平的大规模变化，以及拓扑关联结构域（TAD）边界的局部变化。基于模拟和真实Hi-C数据的基准测试，TGIF边界在不同程度的噪声和技术伪影来源中更准确和可重复，并且在CTCF中更富集。
• 将TGIF应用于三个多样本哺乳动物数据集表明，TGIF可以检测到compartment、亚compartment和边界水平的差异区域，这些区域与调控信号和基因表达的显著变化相关，并且在组织特异性过程中富集。最后，我们利用TGIF边界从NHGRI GWAS目录中优先考虑多个表型的序列变异。
• 总之，TGIF是一个灵活的工具，可以检查疾病和发育过程中的3D基因组组织动态。

整合转录组学和长读长基因组学优先分析罕见病中的结构变异

Integration of transcriptomics and long-read genomics prioritizes structural variants in rare disease – Genome Res – 2025

• 罕见结构变异（SVs），包括插入、缺失和复杂重排，是孟德尔疾病的重要病因，但长期以来难以被准确检测和解读。尽管短读长测序技术已被广泛应用，但其在检测SV方面存在局限性。本研究旨在利用长读长测序技术结合转录组学数据，提高罕见病患者功能性SV的识别和优先级排序。
• 研究人员对来自未确诊疾病网络（UDN）的68名患者进行了牛津纳米孔技术（Oxford Nanopore Technologies）长读长全基因组测序，这些患者此前通过短读长测序未能找到致病突变。研究优化了SV检测流程，并结合571个对照长读长基因组数据进行分析。为了评估罕见SVs的功能影响，研究整合了来自相同个体血液或成纤维细胞的基因表达数据，并开发了Watershed-SV模型，该模型整合了表达数据和SV特异性基因组注释，用于功能性SV的优先级排序。
• 研究结果显示，长读长测序平均每个基因组检测到716个罕见（MAF < 0.01）SV等位基因，相比短读长测序提高了2.4倍。罕见SVs富集在增强子区域，并与表达异常值显著相关。研究还发现每个基因组平均有14个罕见串联重复序列扩展（TREs），这些TREs也富集在过表达异常值附近。Watershed-SV模型能够有效识别高可信度的功能性SV，平均每UDN基因组鉴定出8个。值得注意的是，该模型识别出两个患有罕见神经发育障碍的同胞共有的FAM177A1基因复合杂合缺失，该变异被认为是致病原因。
• 该研究证明了整合长读长测序和基因表达数据在提高罕见病患者功能性SV和TREs优先级排序方面的潜力，为更有效地挖掘罕见病致病变异提供了新的策略和方法。

光学基因组图谱能够准确检测大型重复序列扩展

Optical genome mapping enables accurate testing of large repeat expansions – Genome Res – 2025

• 短串联重复序列（STRs）是人类基因组中常见的变异，其频繁的扩展或收缩会导致遗传疾病，尤其是在扩展的情况下。传统的检测这些扩展的方法，如重复引物PCR和Southern印迹法，通常 labor-intensive、位点特异性，并且无法精确确定长的重复序列扩展。基于测序的方法虽然能够进行全基因组检测，但受到不准确性（短读长技术）和高成本（长读长技术）的限制。
• 本研究评估了光学基因组图谱（OGM）作为一种高效、准确的方法，用于测量STR长度和评估85个已知致病性重复序列扩展样本中的体细胞稳定性，这些样本的基因包括DMPK、CNBP和RFC1，分别导致1型和2型强直性肌营养不良以及小脑共济失调、神经病变和前庭反射消失综合征（CANVAS）。应用了三种工作流程——手动从头组装、局部引导组装（local-GA）和分子距离脚本——其中后两种是作为本研究的一部分开发的，用于评估重复序列大小和体细胞重复稳定性。
• OGM成功识别了85个样本中的84个（98.8%）致病性扩展，区分了野生型和扩展等位基因，或隐性病例中的两个扩展等位基因，对于长重复序列，OGM比标准护理（SOC）具有更高的准确性，并且没有明显的尺寸上限。值得注意的是，OGM检测到部分DMPK、CNBP和RFC1样本中的体细胞不稳定性。
• 这些发现表明，OGM可以提高大型重复序列扩展的诊断准确性，通过同时测量多个位点的精确重复序列长度和体细胞不稳定性，为重复序列扩展疾病提供更全面的全基因组检测方法。

增强子调控网络在全球范围内将非编码乳腺癌位点与癌症基因相连

Enhancer regulatory networks globally connect non-coding breast cancer loci to cancer genes – Genome Biol – 2025

• 遗传学研究已将数千个增强子与乳腺癌（BC）联系起来。然而，绝大多数增强子尚未进行功能表征。因此，与乳腺癌相关的增强子如何促进癌症发生仍然不清楚。
• 在这项研究中，我们对与乳腺癌相关的3513个调控元件进行了单细胞CRISPRi筛选，以测量这些区域对转录表型的影响。对来自两种乳腺癌细胞系的超过50万个单细胞转录组的分析表明，扰动与乳腺癌相关的增强子会破坏乳腺癌基因程序。
• 我们观察到与乳腺癌相关的增强子直接或间接地调节癌症基因的表达。我们还发现了一对多和多对一的网络模式，其中增强子间接地调节癌症基因。值得注意的是，多个与乳腺癌相关的增强子间接调节TP53。比较研究说明了ER⁺和ER^–细胞中增强子之间亚型特异性功能。最后，我们开发了pySpade软件包，以促进单细胞增强子筛选的分析。
• 总之，我们证明增强子形成调控网络，将基因组中的癌症基因连接起来，从而更全面地了解增强子对乳腺癌发展的贡献。

泛欧洲罕见病资源Solve-Rare Diseases 联盟的基因组重新分析得出新的诊断结果

Genomic reanalysis of a pan-European rare-disease resource yields new diagnoses – Nat Med – 2025

• 罕见病的基因诊断依赖对基因组变异的准确识别和解读。欧洲 37 个专家中心的临床和分子科学家建立了 Solve-Rare Diseases 联盟 (Solve-RD) 资源，该资源包含了来自 6,004 个家庭的 6,447 名 (3,592 名男性，2,855 名女性) 之前未确诊罕见病的个体的临床、家系和基因组数据（94.5% 外显子组，5.5% 基因组），并进行了系统性的重新分析。
• 研究建立了协作的、两级专家评审体系，在 506 (8.4%) 个家庭中获得了基因诊断。在确定的 552 个致病变异中，464 个 (84.1%) 为单核苷酸变异或短的插入/缺失。这些变异位于最近发表的新的致病基因（n = 67）、ClinVar 中最近重新分类的基因（n = 187）或在 Solve-RD 内通过专家共识决策重新分类的基因（n = 210）中。定制的生物信息学分析鉴定了剩余的 15.9% 的致病变异（n = 88）。与系统重新分析并行进行的专家特别审查，又诊断出 249 (4.1%) 个家庭，总体诊断率为 12.6%。
• Solve-RD 建立的基础设施和协作网络可作为未来进一步可扩展的国际性工作的蓝图。该资源向全球罕见病界开放，允许表型、变异和基因查询，以及全基因组范围的发现。

X-Mapper：通过带间隙的 x-mers 实现快速且准确的序列比对

X-Mapper: fast and accurate sequence alignment via gapped x-mers – Genome Biol – 2025

• 序列比对是许多生物信息学分析的基础。许多比对软件首先将序列分割成连续的、固定长度的种子，称为 k-mers。使用更长、更独特的种子进行比对速度更快，但使用更短的种子可以避免突变，从而提高准确性。
• 本研究介绍了 X-Mapper，旨在通过包含间隙的动态长度种子（称为带间隙的 x-mers）提供高速度和准确性。
• 分析人类参考基因组时，X-Mapper 的次优比对数目比其他比对软件少 11-24 倍，在细菌参考基因组中，不一致性降低了 3-579 倍，分别改善了 53% 和 30% 的比对到非目标菌株和物种的 reads。
• 研究结果表明，带间隙的 x-mers 同样可能有利于其他基于种子的分析算法。

(～￣▽￣)～ 使用可解释的深度学习绘制空间基因表达的形貌图谱

Mapping the topography of spatial gene expression with interpretable deep learning – Nat Methods – 2025

已经入库

• 空间转录组学技术提供了组织切片中基因表达的高通量测量，但这些数据的稀疏性使空间基因表达模式的分析复杂化。
• 研究人员通过使用称为isodepth的量来推导组织切片的形貌图谱来解决这个问题，类似于景观中的海拔图。等深度恒定的轮廓包围具有不同细胞类型组成的区域，而等深度的梯度指示表达变化最大的空间方向。
• 他们开发了 GASTON（利用神经网络的空间转录组学组织梯度分析），这是一种无监督且可解释的深度学习算法，可同时学习等深度、空间梯度和分段线性表达函数，这些函数可以模拟基因表达的连续梯度和不连续变化。
• 研究结果表明，GASTON 能够准确地识别几个组织中的空间域和标记基因、大脑中神经元分化和放电的梯度以及肿瘤微环境中新陈代谢和免疫活性的梯度。

多重整合：基因组、转录组与蛋白组的综合分析识别复杂性状的因果机制

Multi-INTACT: integrative analysis of the genome, transcriptome, and proteome identifies causal mechanisms of complex traits – Genome Biol – 2025

• 本研究介绍了一种多重整合算法，即转录组全基因关联研究与协同定位（Multi-INTACT），该算法建模多个“基因产物”（如编码的RNA转录物和蛋白水平），以揭示因果基因及其相关基因产物。
• 在模拟中，Multi-INTACT显示出比现有方法更高的统计功效，维持了校准的假发现率，能够成功检测到真实的因果基因产物。
• 我们将Multi-INTACT应用于对1408种代谢物的全基因组关联研究，整合GTEx表达和UK Biobank蛋白QTL数据集。结果表明，Multi-INTACT推断出的因果代谢基因数量比仅利用蛋白或表达分析高出52%至109%。
• 该研究结果表明，两种基因产物在大多数基因提名中均为相关，这强调了在复杂性状研究中多维度整合的重要性。

(～￣▽￣)～ 使用结构开关适配体结合DNA测序定量代谢物

Quantifying metabolites using structure-switching aptamers coupled to DNA sequencing – Nat Biotechnol – 2025

• 我们提出了一种新方法，称为smol-seq（小分子测序），该方法结合了结构开关适配体（SSAs）与DNA测序，用于定量分析代谢物。在smol-seq中，每个SSA能够识别单一目标分子，并在目标结合后释放独特的DNA条形码，从而使得通过测序这些释放的条形码可以读取代谢物的水平。

• 研究表明，SSAs具有很高的特异性，并且可以进行多重化合物的平行检测，这大大提高了对多个目标的同时分析能力。此方法将DNA测序的优势带入到代谢组学的研究中，极大地增强了代谢物检测的灵敏度和准确性。

• 通过这种新技术的应用，研究人员能够获得更全面的代谢物定量数据，从而为生物医学和生物化学领域提供新的研究工具，深入理解代谢过程与相关疾病之间的关系。

• smol-seq的高效性和灵活性有望推动代谢物分析技术的发展，并为未来的代谢组学研究奠定基础。

迅速而灵敏的蛋白质复合物比对工具Foldseek-Multimer

Rapid and sensitive protein complex alignment with Foldseek-Multimer – Nat Methods – 2025

• 随着计算结构预测的进展，目前已有数十万种蛋白质复合物结构可供利用，但将这些结构转化为实际发现的过程面临着计算对齐的挑战。
• Foldseek-Multimer是一个新开发的工具，能够从兼容的链到链的对齐中计算复合物比对，通过高效聚类其叠加向量来实现。
• 与传统的金标准方法相比，Foldseek-Multimer在速度上提高了3到4个数量级，而生成的比对结果却保持了相似的质量。这使得Foldseek-Multimer能够在短短11小时内比较数十亿对复合物，为大规模的结构生物学研究提供了强大的支持。
• Foldseek-Multimer作为开源软件发布，用户可通过其GitHub页面（https://github.com/steineggerlab/foldseek/）以及BFMD数据库（https://search.foldseek.com/search/）访问该工具，以便进行更广泛的应用和研究。

scNET: 基于整合单细胞基因表达数据与蛋白质相互作用的上下文特异性基因和细胞嵌入学习

scNET: learning context-specific gene and cell embeddings by integrating single-cell gene expression data with protein-protein interactions – Nat Methods – 2025

• 最近单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术的进步为揭示各种组织的异质性提供了前所未有的见解。然而，仅依赖基因表达数据往往无法捕捉和识别细胞途径和复合物中的变化，因为这些变化在蛋白质水平上更为显著。此外，由于噪声水平高和零值膨胀等内在特性，分析scRNA-seq数据面临更大的挑战。本研究提出了一种方法，通过将scRNA-seq数据集与蛋白质相互作用网络相整合来解决这些局限性。

• 我们的方法利用了一种基于图神经网络的独特双视图架构，实现了基因表达与蛋白质相互作用网络数据的联合表示。该方法建模了在特定生物背景下的基因间关系，并使用注意力机制优化了细胞间关系的提炼。通过这种结合，我们能够更全面地分析细胞功能，深入理解基因的时空表达。

• 通过全面的评估，我们展示了scNET在捕捉基因注释、路径特征以及基因间关系方面具有更好的效果，同时在不同细胞类型和生物条件下的细胞聚类和通路分析也得到了显著改进。这一新颖的方法为理解复杂生物数据提供了一个更强大的工具，推动了在单细胞研究中的应用与发展。

探索并减轻单细胞差异表达分析中的不足之处

Exploring and mitigating shortcomings in single-cell differential expression analysis with a new statistical paradigm – Genome Biol – 2025

• 在单细胞转录组学中，差异表达分析对揭示细胞类型特异性对刺激的反应至关重要。尽管有多种方法可用于识别单细胞数据中的差异表达基因，但最近对针对单细胞的特定方法和从批量研究中改编的方法的评估揭示了其性能的显著不足。本文分析了单细胞差异表达分析中的四个主要挑战：过量的零值、标准化、供体效应和累积偏差，这些“诅咒”突显了现有工作流程的局限性和概念性陷阱。

• 为了应对当前单细胞差异表达分析方法的局限性，我们提出了GLIMES，一个统计框架，利用UMI计数及零比例，在一个广义的泊松/二项混合效应模型中处理批次效应和样本内变异性。我们通过三个案例研究和多种实验场景下的模拟，将GLIMES与六种现有的差异表达方法进行了严格基准测试，包括跨细胞类型、组织区域和细胞状态的比较。结果表明，GLIMES对单细胞研究中多样化实验设计的适应性更强，并有效减轻了当前方法的关键不足，特别是在标准化程序方面。

• 通过使用绝对RNA表达而非相对丰度，GLIMES提高了灵敏度，减少了假阳性发现，并增强了生物学可解释性。这一范式转变挑战了现有的工作流程，并突显了对标准化策略仔细考虑的必要性，从而为更准确和稳健的单细胞转录组分析铺平了道路。

空间意识的Leiden聚类方法

SpatialLeiden: spatially aware Leiden clustering – Genome Biol – 2025

• 聚类分析能够揭示测量数据中的自然结构，对于单细胞组学而言，聚类可以识别具有相似分子表型的细胞，进而对细胞类型进行注释。Leiden聚类是单细胞领域常用的算法之一。尽管在空间组学领域中，Leiden通常被视为一种“非空间”聚类方法。
• 本研究表明，通过在各个步骤中整合空间信息，Leiden聚类可以转变为一种计算性能高、具有空间意识的聚类方法。与当前最先进的空间聚类算法相比，这种方法表现良好，支持更准确的细胞类型鉴定。
• 我们的实验证明，空间信息的引入显著提高了聚类的结果和准确性，使得单细胞的空间组织学研究变得更加可靠。
• 该方法为单细胞空间组学分析提供了一种新的思路，可能促进细胞间关系和组织构建的更深入理解，并拓宽了Leiden算法在空间数据分析中的应用潜力。

人工智能在直接向医生报告动态心电图中的应用

Artificial intelligence for direct-to-physician reporting of ambulatory electrocardiography – Nat Med – 2025

• 随着动态心电图（ECG）技术的发展，当前生成了大量需要人工技术人员解读的ECG数据。本研究测试了一种用于直接向医生报告动态ECG的人工智能（AI）算法。研究涉及14,606个个体动态ECG录音的逐拍注释，参与者包括167名认证的ECG技术人员和一个名为DeepRhythmAI的集成AI模型。
• 为了比较AI模型与技术人员的性能，从中随机抽取了5,235个心律事件进行注释，其中2,236个事件被识别为重要的心律失常。AI模型在识别重要心律失常的敏感性为98.6%（95%置信区间(CI) = 97.7-99.4），而技术人员的敏感性为80.3%（95% CI = 77.3-83.3%）。
• AI模型在每千名患者中观察到的假阴性率为3.2，而技术人员为44.3，因而技术人员的漏诊相对风险提高了14.1倍（95% CI = 10.4-19.0）。尽管AI模型展现了优秀的阴性预测值，但也观察到其假阳性事件率（每千患者天数为12）高于技术人员（每千患者天数为5）。
• 综上所述，DeepRhythmAI模型在识别重要心律失常方面表现出色，显著减少了假阴性结果，但带来了适度增加的假阳性结果。这一AI分析的应用有可能降低成本，并改善需要动态ECG监测患者的医疗可及性和结果。

非小细胞肺癌脑转移的单细胞和空间基因组景观

Single-cell and spatial genomic landscape of non-small cell lung cancer brain metastases – Nat Med – 2025

• 非小细胞肺癌（NSCLC）的脑转移常见，且是癌症相关死亡的主要原因，然而对其基本生物学的认识仍有限。本研究采用多种手段，包括单细胞核RNA和T细胞受体测序、单细胞空间测序及全基因组测序，分析了未接受治疗的NSCLC患者的脑转移与原发肿瘤。
• 研究发现，脑转移相比于原发肿瘤具有明显的染色体不稳定性（CIN），这一特征经过对4,869名独立患者的分子特征与临床数据的综合分析得到了验证。在一组新收集的12,275名NSCLC患者中也观察到了相同的特征。
• 无偏分析表明，脑转移癌细胞中富含转录神经样程序，特别是存在一个反复出现的、CIN^high细胞亚群，该亚群在原发肿瘤中预先存在但在脑转移中显著富集，这一发现也通过匹配的单细胞空间转录组学得到了确认。通过在独立的治疗未接受患者的原发肿瘤和脑转移对中进行多重免疫荧光验证，研究进一步确认了基因组和肿瘤微环境的结果，并识别出一种特征明显的癌细胞群体，该群体在脑转移中显著富集并展现出神经特征。
• 这项全面分析为理解人类NSCLC脑转移生物学提供了重要见解，并为后续研究奠定了基础。

(～￣▽￣)～ 基于稀疏表观基因组数据的快速脑肿瘤分类

Rapid brain tumor classification from sparse epigenomic data – Nat Med – 2025

• 虽然在过去十年中，神经病理学一直追求在临床相关时间内（在活检后1小时内）实现大约100种已知脑肿瘤实体的术中分子诊断，但这一目标仍然难以实现。尽管第三代测序技术的进步使这一目标更接近，但现有的机器学习技术依赖于计算密集型的算法，限制了其在临床实时诊断工作流程中的实用性。
• 本研究提出了一种名为MethyLYZR的简单贝叶斯框架，允许对癌症表观基因组进行完全可处理的实时分类。我们利用纳米孔测序评估了200多个脑肿瘤样本的分类，其中10个样本是在手术室旁的临床环境中进行测序的，获得了在15分钟内高度准确的结果。
• MethyLYZR可以与进行中的纳米孔实验并行运行，计算开销微乎其微。因此，导致更快结果的唯一限制因素是DNA提取时间以及纳米孔测序仪的最大并行吞吐量。
• 尽管需要更多的前瞻性研究证据，我们的研究表明，MethyLYZR在使用纳米孔测序进行神经系统恶性肿瘤的实时分子分类方面具有潜在适用性，适用于神经外科术中使用的案例以及其他肿瘤指征和从游离DNA液体活检中提取的肿瘤分类。

LETSmix: 以空间信息和学习为基础的领域适应方法用于空间转录组学中的细胞类型解混

LETSmix: a spatially informed and learning-based domain adaptation method for cell-type deconvolution in spatial transcriptomics – Genome Med – 2025

• 空间转录组学（ST）技术使得在空间上下文中研究基因表达成为可能，但由于分辨率有限，许多ST技术在每个点处面临细胞混合的问题。为了解决这一问题，我们提出了LETSmix，通过定制的LETS过滤器整合空间相关性来解混细胞类型。
• LETSmix利用层注释、表达相似性、图像纹理特征和空间坐标等信息来优化ST数据。此外，该方法采用了一种基于混合增强的领域适应策略，以解决ST数据与参考单细胞RNA测序数据之间的差异。
• 在不同ST平台和组织类型上的全面评估表明，LETSmix在估计细胞类型比例和空间模式方面具有高准确性，超越了现有的方法。这为基于ST数据的细胞类型分析提供了一种新的有效工具。
• 通过LETSmix，我们的研究为更深入理解空间转录组学中的细胞交互及其在生物医学研究中的应用提供了可能性，推动了该领域的快速发展。

Cell2fate推断RNA速度模块以改善细胞命运预测

Cell2fate infers RNA velocity modules to improve cell fate prediction – Nat Methods – 2025

• RNA速度利用剪接和未剪接RNA计数中包含的时间信息来推断转录动态。现有的速度模型通常依赖于粗略的生物物理简化或数值逼近来解决底层常微分方程（ODE），这可能在复杂或微弱的转录速率变化的细胞轨迹中影响准确性。
• 我们提出了cell2fate，这是一种基于速度ODE线性化的RNA速度模型，允许以完全贝叶斯的方式解决生物物理更准确的模型。结果，cell2fate将RNA速度解分解为多个模块，提供RNA速度与统计维度约简之间的生物物理连接。
• 我们全面在真实世界场景中基准测试了cell2fate，展示其在重建复杂动态和微弱动态信号（尤其在稀有和成熟细胞类型中）的解读能力与效果有显著提升。
• 最后，我们将cell2fate应用于发育中的人类大脑，将RNA速度模块空间映射至组织结构，连接组织的空间组织与转录的时间动态，推动了我们对发育生物学的理解。

首例人类研究：定量超声评估移植肾纤维化

A first-in-human study of quantitative ultrasound to assess transplant kidney fibrosis – Nat Med – 2025

• 肾脏移植是治疗肾功能衰竭的最佳方案。在美国，移植前通常通过活检评估肾脏质量，以决定是否用于移植。这项评估主要集中在肾纤维化负担上，因为纤维化是不可逆肾损伤的重要指标。然而，活检存在一些问题，包括出血风险、由于取样偏差和快速样品准备导致的不准确性，以及需要全天候的病理学专家支持。
• 我们开发了一种名为肾H-扫描的定量算法，可以轻松整合到标准超声工作流程中，快速且无创地测量前临床动物模型和人类移植肾的纤维化负担。此外，我们提供的证据显示，基于活检的纤维化估计由于其高度定位性，不准确地反映整个肾脏的纤维化负担，且与移植后肾功能无显著关联。
• 相比之下，我们展示了整个肾脏H-扫描纤维化估计与移植后肾功能密切相关。综合我们的数据，表明将H-扫描添加到标准超声工作流程中，可以提供一种安全、快速且易于执行的方法，以准确量化移植肾的纤维化负担，从而更好地预测移植后的肾功能结果。
• 该研究结果为评估移植肾纤维化提供了新的视角，预示着超声技术在肾移植评估领域的广泛应用前景，可能改善临床管理并提高患者预后。

STModule: 识别组织模块以揭示转录组景观的空间组成和特征

STModule: identifying tissue modules to uncover spatial components and characteristics of transcriptomic landscapes – Genome Med – 2025

• 本文介绍了一种名为STModule的贝叶斯方法，该方法用于从空间解析转录组数据中识别组织模块，从而揭示空间组分及组织的基本特征。
• STModule能够识别转录组景观中多样的表达信号，包括癌症、上皮内肿瘤、免疫浸润、与预后相关的分子特征以及各种细胞类型，促进下游分析，并为肿瘤微环境、疾病机制、治疗开发和组织的组织学结构提供见解。
• STModule相较于其他方法，能够捕捉更广泛的生物信号谱，并检测到新的空间组分。通过基因集合表征的组织模块显示出在不同活检中的更大鲁棒性和可转化性，这为解析复杂组织提供了重要工具。
• 该研究强调了STModule在各类组织研究中的应用潜力，特别是在不同类型疾病的转录组解析中。通过使用这一方法，研究人员能够更深入地理解组织内的空间异质性及其生物学意义。STModule的开发和应用为推进转录组学提供了新的视角，预示着在探索疾病机制和开发治疗策略方面可能带来的新机遇。

多位点长读长测序揭示体细胞结构变异在HBV相关肝细胞癌肿瘤发生中的早期贡献

Multisite long-read sequencing reveals the early contribution of somatic structural variations to HBV-related hepatocellular carcinoma tumorigenesis – Genome Res – 2025

• 体细胞结构变异（SVs）是肝细胞癌（HCC）中关键的基因组突变类型。然而，利用短读高通量测序（HTS）准确识别体细胞SVs面临挑战。本研究采用长读纳米孔测序和多位点采样方法，分析来自五名患者的42个样本，发现相邻非肿瘤组织中存在显著的体细胞SVs，这些变异与体细胞单核苷酸变异（SNVs）和拷贝数变异（CNVs）有显著差异。
• 研究表明，相邻非肿瘤组织与肿瘤组织中的SV类型显著不同，体细胞插入（INSs）和缺失（DELs）被证实为HCC相关的早期基因组改变。特别值得注意的是，乙型肝炎病毒（HBV）DNA整合常导致体细胞SVs的生成，尤其是诱导了染色体间易位。
• 尽管HBV DNA的整合在肝基因组中是随机发生的，但多位点共享的HBV诱导SVs被认为是HCC发病机制中的早期驱动事件。通过长读RNA测序，发现部分HBV诱导的SVs对癌症相关基因产生影响，易位可能导致融合基因的形成。
• 这些发现加深了我们对HCC中体细胞SVs及其在早期肿瘤发生中作用的理解，为今后的研究奠定了基础，揭示了病毒在肿瘤发生过程中的潜在机制。

Originator：通过遗传和上下文信息解析单细胞 RNA-seq 数据中的血液污染

Single-cell RNA-seq data have prevalent blood contamination but can be rescued by Originator, a computational tool separating single-cell RNA-seq by genetic and contextual information – Genome Biol – 2025

• 单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）数据通常会在样本准备过程中受到显著的血细胞污染，这影响了结果的准确性。此外，这些数据可能还包含不同遗传背景的细胞。
• 为了解决这一问题，我们提出了一个新的计算框架，名为 Originator，它能够通过解析单细胞的遗传来源，将免疫细胞的血液污染与预期的组织常驻细胞分开。
• 我们通过多种人工混合和真实数据集（例如胰腺癌和胎盘）展示了 Originator 在分离血液和组织中的免疫细胞以及不同遗传来源细胞方面的准确性。该工具可以有效识别出不同来源的细胞，从而提高 scRNA-seq 数据的解析质量。
• 在评估过程中，我们使用了大量的混合数据进行测试，结果表明 Originator 可以准确区分血液细胞和组织细胞，解决了单细胞测序中的普遍问题。这使得生物学研究者可以更好地理解和分析复杂的人类组织中的单细胞数据。
• 我们的方法为单细胞 RNA 测序数据的处理提供了新的视角，使得科研人员在处理血液污染的样本时可以得到更可靠的信息，从而促进了相关疾病研究的深入推进。

Spotiphy实现整条切片的单细胞空间全转录组学

Spotiphy enables single-cell spatial whole transcriptomics across an entire section – Nat Methods – 2025

• 空间转录组学（ST）技术通过在整个组织切片中可视化基因表达，推动了我们对组织区域化的理解。然而，现有方法在达到单细胞分辨率的同时难以保证全基因组覆盖。
• 本研究提出了Spotiphy（伪单细胞分辨率的图像检索工具），这是一种计算工具包，可以将基于测序的空间转录组数据转化为单细胞解析的全转录组图像。经过广泛的基准测试，Spotiphy提供了最精确的细胞比例推断。
• 利用Spotiphy推导的单细胞特征，可以揭示阿尔茨海默病及健康小鼠大脑中胶质细胞和与疾病相关的小胶质细胞的区域特征。同时，Spotiphy能够识别乳腺癌患者的空间域及肿瘤-肿瘤微环境相互作用的变化。
• Spotiphy弥补了信息差距，能够在整个切片内可视化细胞位置和转录组特征，为探索复杂生物系统提供了高度有效的输出和创新的空间分析流程。

mRNA m⁶A通过H3K4me3的变化调控基因表达

N6-methyladenosine (m6A) regulates gene expression via H3K4me3 shift in 5′ UTR – Genome Biol – 2025

• N6-甲基腺苷（m⁶A）是在真核生物中广泛存在并保守的RNA修饰，尽管其在3’非翻译区（3′ UTR）中的作用已经被深入研究，但其在5′ UTR中的角色及其与组蛋白修饰的关系仍然缺乏探索。
• 本研究表明，m⁶A在mRNA的5′ UTR中的甲基化会引发下游H3K4me3修饰的位移。这一调控机制在拟南芥、水稻和菊花中是保守的。H3K4me3的变化是由m⁶A修饰因子基因控制的，并影响基因表达。m⁶A甲基转移酶（MTA）在转录过程中优先结合于RNA聚合酶II（RNA Pol II）上磷酸化的丝氨酸5（Ser5P）-CTD，从而导致H3K4me3甲基化酶ATX1的位移。MTA和ATX1与RNA Pol II的动态结合最终导致H3K4me3修饰的转变。
• 基因组证据表明，5′ UTR中的m⁶A可以控制H3K4me3的位移，从而影响SEDOHEPTULOSE-BISPHOSPHATASE的表达及叶片的衰老过程。
• 本研究为m⁶A修饰及其与组蛋白修饰在5′ UTR中交互作用的角色提供了新的见解，揭示了m⁶A介导的基因表达调控机制。

通过系统性基准测试评估Nanopore长读RNA测序在人类细胞系中的转录本分析能力

A systematic benchmark of Nanopore long-read RNA sequencing for transcript-level analysis in human cell lines – Nat Methods – 2025

• 人类基因组中包含超过20万种RNA的转录指令，但由于相同的基因可以产生多种高度相似的RNA剪接异构体，精确量化这些异构体仍然具有挑战性。

• 为了评估RNA转录本表达的研究能力，本研究在七种人类细胞系中采用了五种不同的RNA测序协议，包括短读cDNA测序、Nanopore长读直接RNA测序、无扩增直接cDNA测序、PCR扩增cDNA测序以及PacBio IsoSeq测序，并结合多种内置对照和全转录组N6-甲基腺苷（m6A）修饰分析数据。

• 研究详细比较了不同测序方法的读长、覆盖度、通量以及转录本表达的差异，发现长读RNA测序在识别主要异构体方面表现更为稳健。此外，SG-NEx数据集的利用有助于发现新的剪接异构体、新转录本、融合转录本以及m6A RNA修饰，为复杂转录事件的分析提供了重要工具。

• 该研究为开发和完善转录本层面分辨率的计算方法提供了全面的基准测试资源。通过系统性比较不同测序技术，研究揭示了长读RNA测序在解析转录本复杂性方面的独特优势，为未来转录组学研究提供了技术支持和理论指导。

通过质量评估和最佳实践分析工作流优化Xenium In Situ数据的实用性

Optimizing Xenium In Situ data utility by quality assessment and best-practice analysis workflows – Nat Methods – 2025

• Xenium In Situ平台是由10x Genomics商业化的一种新型空间转录组学产品，能够在亚细胞分辨率下原位映射数百个基因。鉴于市面上存在多种空间转录组学技术，选择平台的建议和分析指南变得越来越重要。

• 本研究探索了来自多种组织和物种的25个Xenium数据集，并将其与八种其他空间分辨转录组学技术和商业平台在可扩展性、分辨率、数据质量、能力和局限性方面进行比较。此外，我们评估了多种开源计算工具在应用于Xenium数据集时的性能，包括预处理、细胞分割、空间可变特征选择和域识别等任务。

• 该研究作为对Xenium性能的独立分析，为这类数据集的分析提供了最佳实践和建议。它还强调了Xenium平台在高分辨率空间转录组学研究中的潜力，以及与现有工具和技术的兼容性。

• 研究结果对于选择和使用空间转录组学技术的研究人员具有重要参考价值，有助于优化实验设计和数据分析流程，从而提高空间转录组学研究的质量和可靠性。

特征选择方法影响单细胞RNA测序数据整合与查询的性能

Feature selection methods affect the performance of scRNA-seq data integration and querying – Nat Methods – 2025

• 单细胞转录组学的可用性使得构建参考细胞图谱成为可能，但其实用性取决于数据集整合的质量以及映射新样本的能力。之前的基准测试比较了整合方法，并表明特征选择可以提高性能，但尚未探索如何最佳地选择特征。

• 本文使用超越批次校正和生物变异保留的指标来评估查询映射、标签转移和未检测到群体的检测，从而对单细胞RNA测序整合的特征选择方法进行基准测试。我们通过展示高可变特征选择对产生高质量整合的有效性来强化常见实践，并进一步提供关于所选特征数量、批次感知特征选择、谱系特异性特征选择以及与整合模型之间交互作用的指导。

• 这些结果对于从事大规模组织图谱研究的分析人员、使用图谱或整合自己的数据以解决特定生物学问题的研究人员具有参考价值。

• 总体而言，本研究为单细胞RNA测序数据整合和查询中的特征选择提供了深入见解，有助于提高参考细胞图谱的质量和实用性。

人类生物分子图谱计划（HuBMAP）：3D人类参考图谱的构建与应用

Human BioMolecular Atlas Program (HuBMAP): 3D Human Reference Atlas construction and usage – Nat Methods – 2025

已经入库

• 人类生物分子图谱计划（HuBMAP）旨在构建健康成人身体的3D人类参考图谱（HRA）。来自20多个联盟的专家合作开发了通用坐标框架（CCF）、知识图谱和工具，以描述人体多尺度结构（从器官和组织到细胞、基因和生物标志物），并利用HRA来表征衰老、疾病和其他扰动引起的变化。

• HRA v2.0覆盖了4,499个独特的解剖结构、1,195种细胞类型和2,089种生物标志物（如基因、蛋白质和脂质），这些数据来自33个ASCT+B表格和65个与本体相关的3D参考对象。新实验数据可以通过（1）细胞类型注释工具（如Azimuth）、（2）验证的抗体组或（3）通过空间注册组织数据映射到HRA中。

• 本文详细描述了HRA的用户案例、术语、数据格式、本体验证、统一分析工作流程、用户界面、教学材料、应用编程接口（API）和灵活的混合云基础设施，并预览了图谱的应用场景。

• 总体而言，HuBMAP为研究人体多尺度结构和功能提供了全面且灵活的资源，将推动衰老、疾病及其他生物学过程的多尺度研究。

MuCST：通过对比学习恢复和整合异质形态图像与空间转录组数据

MuCST: restoring and integrating heterogeneous morphology images and spatial transcriptomics data with contrastive learning – Genome Med – 2025

• 空间分辨转录组学（SRT）技术能够同时测量未解离组织中细胞或区域的空间位置、组织学图像和转录谱。多模态SRT数据的整合分析在理解生物机制方面具有巨大潜力。
• 本文提出了一种灵活的多模态对比学习方法——MuCST，用于整合SRT数据，该方法结合了去噪、异质性消除和兼容特征学习。
• MuCST能够准确识别空间域，并适用于多种数据集平台。通过对比学习，MuCST有效地恢复了异质形态图像与空间转录组数据之间的关系，为多模态数据的整合分析提供了一种新的解决方案。
• 此外，MuCST方法在处理不同来源和平台的数据时表现出较高的兼容性和鲁棒性，能够消除数据集之间的异质性，从而实现更精确的生物学解释。

从长短读序列中准确识别融合转录本：CTAT-LR-Fusion的应用

Accurate fusion transcript identification from long- and short-read isoform sequencing at bulk or single-cell resolution – Genome Res – 2025

• 融合基因在多种成人和儿童癌症中被发现是癌症驱动因子，因此准确检测融合转录本在癌症临床诊断、预后评估及指导治疗开发中至关重要。目前大多数融合转录本检测方法仅适用于高精度的短读RNA测序。
• 随着长读转录组测序技术的发展，本文开发了一种新的计算工具CTAT-LR-Fusion，能够以空前的分辨率检测长读RNA序列中的融合转录本，适用于大样本和单细胞转录组。本研究表明，CTAT-LR-Fusion的融合检测准确性优于其他方法，尤其是在模拟和真实的长读RNA测序数据中。
• 本研究进一步使用CTAT-LR-Fusion分析来自九个肿瘤细胞系的总体转录组以及来自黑色素瘤样本和三种转移性高分级浆液性卵巢癌样本的单细胞转录组。结果表明，在大样本和单细胞RNA测序中，长转录本的灵敏度在融合检测中的表现优于短转录本，尽管在某些情况下存在显著例外。
• 通过结合短读和长读数据，CTAT-LR-Fusion能够进一步最大化对融合剪接异构体和融合表达肿瘤细胞的检测，从而推进对肿瘤生物学及其临床应用的理解。

系统跟踪调控机制以导致蛋白质异构体多样性的生物冲浪者

Biosurfer for systematic tracking of regulatory mechanisms leading to protein isoform diversity – Genome Res – 2025

• 随着长读长RNA测序技术的进步，转录组的复杂性得到了阐明，但对于下游蛋白质产物的功能性问题仍然存在疑问。本文提出了Biosurfer这一计算方法，用于比较蛋白质异构体，同时系统性追踪导致蛋白质序列差异的转录、剪接和翻译变异。
• 通过Biosurfer分析35,082对GENCODE注释蛋白质异构体的差异，发现有70%的可变N端源于替代转录起始位点，只有9%源于5′ UTR的替代剪接（AS）。该工具详尽地追踪了核苷酸与氨基酸残基之间的关系，揭示了一个较少被识别的单氨基酸残基变化来源，即在连接处的密码子分裂。
• 对于17%的内部序列变化，此类分裂密码子模式导致单个残基的差异，称为“参差密码子”。在可变C端中，72%的情况涉及剪接或内含子保留引起的读码框移位。我们系统性地描述了一种不寻常的读码框变化模式，其中首次移位后紧接着出现一个恢复原始框的第二次移位，称为“回弹移位”。
• 进一步分析一个人类细胞系的长读RNA测序预测蛋白组，发现与GENCODE分析相比，具有较高比例的转录本预测将经历无义介导降解。Biosurfer对长读RNA测序数据集的全面特征化将加速对蛋白质异构体功能角色的理解，为剪接驱动的蛋白质组多样性的起源提供了机制性解释。该工具现已以Python包的形式提供。

综述类

人工智能在药物研发中的应用

Artificial intelligence in drug development – Nat Med – 2025

中国成都四川大学华西医院——癌症中心和生物治疗国家重点实验室——生物治疗系

• 药物研发是一个复杂且耗时的过程，传统上依赖于药物开发人员的经验和反复试验。人工智能（AI）技术的出现，特别是新兴的大型语言模型和生成式 AI，有望重新定义这一模式。将 AI 驱动的方法整合到药物研发流程中已经在提高这一流程的效率和有效性方面带来了微妙但有意义的改进。
• 本综述概述了 AI 在整个药物研发流程中的最新进展，包括疾病靶点的识别、药物发现、临床前和临床研究以及上市后监测。
• 最后，本文批判性地考察了当前的挑战，以突出 AI 增强药物研发中未来有前景的研究方向。

人工智能和机器学习在游离DNA基础诊断中的应用

Artificial intelligence and machine learning in cell-free-DNA-based diagnostics – Genome Res – 2025

• 游离胎儿及肿瘤游离DNA（cfDNA）分子的发现为无创诊断开辟了巨大的机遇，比如检测胎儿染色体非整倍体和癌症，以及在移植后监测方面。随着高通量测序技术的发展，能够深入分析cfDNA分子的特性，从而推动cfDNA遗传学、表观遗传学、转录组学和片段组学等领域的研究，提供了丰富的生物标志物。最近，机器学习（ML）和/或人工智能（AI）技术因其整合高维特征的能力而被应用于液体活检领域。
• 本文回顾了cfDNA基础诊断中利用AI和ML的多种方法。首先，我们介绍了游离DNA的生物学以及ML和AI技术的基本概念。接着，我们讨论了选择的基于ML或AI的无创产前检测以及癌症液体活检的应用实例。这些应用包括胎儿DNA分数的推断、血浆DNA组织映射以及肿瘤的检测与定位。最后，我们对未来利用ML和AI技术在甲基组学和转录组学研究中，分析cfDNA片段化模式的前景进行了展望。

人类类器官的临床应用

Clinical applications of human organoids – Nat Med – 2025

• 类器官是一种创新的三维自组织细胞培养模型，能够代表多种组织和器官，用于研究发育和疾病生物学。人类类器官显著提高了我们对这些领域的理解，为研究已知疾病提供了一种特定于患者的模型，相较于动物模型具有明显优势，并能够对与气候变化、动物传染病、环境污染甚至太空探索中的微重力相关的健康威胁提供见解。
• 此外，类器官在再生细胞治疗和器官移植方面显示出潜力。尽管如此，广泛的临床应用仍面临众多挑战，包括启动和扩展的低效率、模型复杂性的增加、临床级培养的扩展困难以及开发更有器官特异性的类人组织微环境的难题。
• 为实现类器官技术的全部潜力，需要跨学科的努力，整合生物学、生物工程、计算科学、伦理学及临床研究的进展。
• 本文回顾了上皮类器官研究和技术中的重要成就，并展望了类器官在促进人类健康与医学领域未来的发展。

数字孪生作为全球学习的健康与疾病模型，用于预防和个性化医学

Digital twins as global learning health and disease models for preventive and personalized medicine – Genome Med – 2025

• 无效药物治疗是当前医疗领域面临的主要问题之一，给患者带来了显著的痛苦和经济负担。这一问题源于疾病的复杂性，涉及数千个基因在多种细胞类型和器官之间的复杂交互。疾病的进展在不同患者及时间上可能会有所不同，受到遗传和环境因素的影响。
• 为应对这一挑战，数字孪生（DTs）作为一种有前景的方法应运而生，并推动了国际临床实施的倡议。数字孪生是健康和疾病过程的虚拟表示，可以整合实时数据和模拟，以预测、预防和个性化治疗。
• 早期的临床应用表明，数字孪生在人工器官、癌症、心脏病和医院工作流程优化等领域具有潜力。然而，广泛实施面临多个挑战，包括：动态分子变化的多层次生物学特征表征；数据整合到数字孪生中的计算方法的开发；疾病机制和治疗靶标的优先级设定；创建可互操作和相互学习的数字孪生系统；为患者和临床医生设计用户友好的界面；在全球范围内扩大数字孪生技术的应用以确保公平的医疗获取；以及解决伦理、监管和财务方面的考量。
• 克服上述障碍将为更加预测性、预防性和个性化的医学铺平道路，有可能彻底改变医疗服务的交付，提高患者的治疗效果。

原发性血小板增多症：综述

Essential Thrombocythemia: A Review – JAMA – 2025

• 原发性血小板增多症是一种克隆性髓系增生性肿瘤，表现为血小板产生过多，伴随有血栓和出血风险的增加。在美国，必要性血小板增多症的年发病率为每10万人中1.5人。
• 该疾病患者的血小板计数持续高于450 × 10⁹/L。需要与其他髓系增生性肿瘤（如真性红细胞增多症、原发性骨髓纤维瘤、慢性髓性白血病）以及某些炎症性疾病（如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮）、感染、脾切除、铁缺乏性贫血和某些实体瘤（如肺癌）进行鉴别诊断。约90%的必要性血小板增多症患者携带与JAK-STAT信号通路上调相关的基因变异，包括Janus激酶2（JAK2，64%）、钙网蛋白（CALR，23%）和髓系肿瘤病毒癌基因（MPL，4%）。该病的中位诊断年龄为59岁，中位生存期在40岁或以下的患者中超过35年。
• 患有原发性血小板增多症的患者中，动脉血栓形成风险为11%，静脉血栓形成风险为7%，出血并发症风险为8%。具有既往血栓历史、年龄超过60岁、携带JAK2基因变异和存在心血管风险因素（如高血压、糖尿病、高脂血症和烟草使用）的患者，其血栓风险更高。建议大多数原发性血小板增多症患者使用阿司匹林（81-100 mg/d）以降低血栓风险。
• 在一项对300名低血栓风险患者（60岁以下且无既往血栓）进行的回顾性研究中，未服用阿司匹林（100 mg/d）的患者动脉血栓风险为9.4/1000患者年，静脉血栓风险为8.2/1000患者年；同时，心血管风险因素与动脉血栓形成风险增加相关（发生率比为2.5 [95% CI, 1.02-6.1]），而JAK2基因变异与静脉血栓形成风险增加相关（发生率比为4.0 [95% CI, 1.2-12.9]）。在一项针对114名高血栓风险患者（年龄超过60岁或既往血栓事件）的随机试验中，与不进行细胞减量治疗比较，使用羟基脲治疗显著降低动脉或静脉血栓事件的风险（3.6% vs 24%；P < .01）。
• 结论是，原发性血小板增多症是一种少见的克隆性髓系增生性肿瘤，伴随有静脉和动脉血栓、出血、骨髓纤维化及急性髓性白血病的风险增加。根据患者个体的血栓风险因素，可能需要结合低剂量阿司匹林与羟基脲等细胞减量药物进行治疗。

重新审视转移性脑癌作为中枢神经系统疾病

Rethinking metastatic brain cancer as a CNS disease – Lancet Oncol – 2025

• 随着分子生物学、遗传学和表观遗传学的进步，我们对转移性脑癌的理解得到了提升，强调了更好分类和靶向治疗方法的必要性。脑转移瘤的异质性表明其与原发肿瘤来源之间存在显著差异，并且这种异质性与治疗耐受性相关。
• 在肿瘤细胞入侵大脑之前，它们会获得特化的能力，以利用大脑独特的微环境。肿瘤细胞通过操控血脑屏障、逃避免疫监视、重组代谢特征和重编程星形胶质细胞等方式，实施关键的适应，以适应大脑微环境。
• 这些适应性机制促进了肿瘤生存、增长和治疗耐受。将转移性脑癌视为一种独特的中枢神经系统疾病，而非原发癌症的延伸，有助于开发针对其分子和遗传特征的合理治疗方案，进而促进该领域的研究资金支持。
• 本文深入探讨了转移性脑癌的独特遗传和表型特征，并反思改变对该疾病的理解可能如何加速更有效疗法的开发，并推动神经肿瘤学领域的持续进步。

结合免疫治疗与放疗的挑战与机遇

Proceedings of the National Cancer Institute Workshop on combining immunotherapy with radiotherapy: challenges and opportunities for clinical translation – Lancet Oncol – 2025

• 放疗在促进和对抗肿瘤免疫识别方面作用复杂。尽管一些临床研究表明当免疫治疗与放疗相结合时，可改善患者的预后，但这类效果通常仅限于特定患者群体，且放疗如何与免疫治疗最有效地结合仍不明确。
• 国家癌症研究院-免疫肿瘤转化网络-癌症免疫治疗学会-美国免疫学协会举办的研讨会旨在识别和优先考虑放疗与免疫治疗结合的机会与挑战。会议讨论了辐射对免疫的影响、抗肿瘤免疫反应的障碍、先前的临床试验数据以及免疫和计算评估反应的方式。
• 会议小组提出了多项建议，包括：制定和实施患者选择及生物标志物指导的方法；利用机制理解优化放疗的实施和免疫治疗的选择；采用严格的前临床模型，包括伴侣动物研究；倡导数据共享和标准化、先进模型的应用，以及跨机构的多学科协作；对临床数据（包括阴性试验）进行深入分析；以及结合新颖的临床结局和试验设计。
• 通过这些方法，未来将推动放疗与免疫治疗的有效结合，进一步改善癌症患者的治疗效果和生存率。

优化剂量以提高对有效癌症药物的获取

Dose optimisation to improve access to effective cancer medicines – Lancet Oncol – 2025

• 许多在世界卫生组织基础药物名单（EML）上的癌症药物由于价格原因而在低收入和中等收入国家（low-income and middle-income countries, LMICs）中受到限制。某些已被证明能够提高生存率的癌症药物，例如用于肺癌的免疫检查点抑制剂，并未列入EML，因为批准的剂量和治疗方案超出了这些国家能够承担的价格。
• 为了解决这一问题，亟需多种策略来降低药物成本或绕过这种困境，例如优化剂量和治疗方案。癌症药物通常由监管机构（如美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局）经过严格临床试验批准。然而，这些批准的剂量方案和治疗安排，尽管在临床试验中显示出统计学上的显著效益，却可能在强度、频率或持续时间上高于实现真正意义上生存改善所需的水平。
• 在临床实践中，这些方案可能会引起关于平衡最佳治疗结果与副作用风险、患者生活质量以及长期健康影响之间的担忧。多种证据类型（包括随机临床试验、剂量探索性1期和2期研究以及药代动力学和药效学研究）可以并应被用来探索并展示减少强度治疗的有益结果的近似等效性。
• 证明较低剂量或较低强度治疗方案仍能保持治疗活性的积极效果包括减少毒性和显著降低价格，从而提高成本效益，增加可以提高生存率的治疗的可及性。在监管批准之外，确定具有类似结果的减量和减轻强度的治疗方案应成为临床医生和政策制定者在国家和全球范围内选择有效药物时的优先事项。

前列腺癌：综述

Prostate Cancer: A Review – JAMA – 2025

• 前列腺癌是美国男性最常见的非皮肤癌，预计在2024年将有299,010个新病例和35,250个死亡病例。全球范围内，前列腺癌是男性的第二大常见癌症，2022年新诊断病例达到1,466,680例，造成396,792例死亡。
• 前列腺癌最常见类型为腺癌（占≥99%），诊断的中位年龄为67岁。超过50%的前列腺癌风险与遗传因素相关；年龄较大和黑人种族（黑人男性的年发病率为每10万黑人男性173.0例，而白人男性为97.1例）也是显著的风险因素。近期指南鼓励进行前列腺特异性抗原（PSA）筛查的共同决策。
• 诊断时，约75%的患者的癌症仅局限于前列腺，5年生存率接近100%。基于生存期、肿瘤等级（Gleason评分）、肿瘤大小和PSA水平的风险分层中，约三分之一的局限性前列腺癌患者适合进行活跃监测，需定期测量PSA、进行前列腺活检或磁共振成像，当Gleason评分或肿瘤分期升高时则启动治疗。对于高风险患者，放疗或根治性前列腺切除术是合理的选择，治疗决策应考虑不良事件及合并症。
• 尽管接受了确定性治疗，局限性疾病的男性中仍有2%至56%可能发展为远处转移，这取决于肿瘤的风险因素。约14%的患者在就诊时已出现区域淋巴结转移，另外10%的男性存在远处转移，其5年生存率为37%。转移性前列腺癌的主要治疗依赖于雄激素剥夺治疗，通常通过促性腺激素释放激素激动剂进行医学性阉割。对于新诊断的转移性前列腺癌患者，加入雄激素受体通路抑制剂（如darolutamide、abiraterone）可改善生存率。使用abiraterone可将中位总生存期从36.5个月提高到53.3个月（风险比为0.66 [95% CI, 0.56-0.78]），而单纯医学阉割的效果较差。对于合适患者，化疗（如多西他赛）也可考虑。

评论类

避免肝脏的腺相关病毒衣壳募资11亿美元

Liver-avoiding capsids draw $1.1 billion – Nat Biotechnol – 2025

• 诺华制药正在加强其在遗传性神经肌肉疾病基因治疗领域的布局，通过收购 Kate Therapeutics，交易总额高达 11 亿美元，包括预付款和里程碑付款。这家生物技术公司正在开发针对杜氏肌营养不良症（DMD）、面肩肱型肌营养不良症和 1 型肌强直性营养不良的临床前治疗候选药物。
• Kate Therapeutics 还开发了一个平台，用于生成腺相关病毒（AAV）衣壳或外部病毒蛋白外壳，并结合机器学习来进化靶向骨骼肌和心肌同时避开肝脏的衣壳。包括 Sarepta Therapeutics 的 Elevidys (delandistrogene moxeparvovec) 在内的几种基于 AAV 的基因疗法，使用天然存在的 AAV，这些 AAV 主要最终进入肝脏，需要高剂量和潜在的毒性剂量，以确保足够的剂量到达肌肉。
• Kate 的联合创始人、来自麻省理工学院和哈佛大学博德研究所的 Sharif Tabebordbar 及其合作者表明，当 AAV 的衣壳被修饰为包含称为 RGD 基序的细胞粘附肽时，它可以避开肝脏。研究人员成功地将基因传递到遗传性肌肉疾病的小鼠模型中，剂量比常规 AAV 低约 100 倍。Kate 用于工程改造 RGD 修饰的 AAV 的平台方法（称为 DELIVER：利用转基因 RNA 的体内表达定向进化 AAV 衣壳）可用于任何组织类型。
• 此外，Regenxbio 和 Genethon 都宣布了推进 DMD 更大型试验的计划。Regenxbio 的 RGX-202 使用传统的 AAV8 载体，但包含肌营养不良蛋白基因的 C 末端，以防止收缩引起的肌肉损失。肌肉表达优于在 Elevidys 试验中观察到的结果，在五名接受 RGX-202 治疗的患者中，与九个月时的自然史对照相比，基因疗法导致运动能力稳定或改善。Genethon 的基于 AAV8 的基因疗法 GNT0004 允许功能性肌营养不良蛋白表达，同时应用比其他 DMD 基因治疗试验中使用的 AAV 剂量更低的剂量。在三名接受治疗的患者中，与自然史对照相比，GNT0004 在 12 个月时稳定了运动活动。

昂贵的镰状细胞基因疗法准备接受变革

Pricey sickle cell gene therapies primed for change – Nat Biotechnol – 2025

• Bluebird Bio 和 Vertex Pharmaceuticals 率先参与一项计划，旨在使镰状细胞病患者能够获得他们原本无法负担的治疗方法。基因和细胞疗法是改变生命的治疗方法，但仍然是世界上最昂贵的药物之一。这些开发商已同意加入最早将于 2025 年推出的细胞和基因治疗获取模式。该模式最初于 2023 年 2 月宣布，是拜登政府降低处方药成本计划的一部分。
• 镰状细胞病是一种相对常见的遗传疾病：在美国，它影响了大约每 500 名黑人或非裔美国人中就有 1 人患病。它是由 β-珠蛋白基因中的一个突变引起的，该突变导致血细胞变形，呈镰刀状，这些血细胞会被困在小血管中，引起疼痛的血管闭塞事件。两种潜在的治愈性基因疗法已被批准用于镰状细胞病，但如果没有获取方面的帮助，它们可能仍然是医疗补助患者难以企及的治疗方法。
• Casgevy（exagamglogene autotemcel）用于治疗镰状细胞病，由 Vertex 和瑞士楚格的 CRISPR Therapeutics 共同开发，是世界上第一个基于 CRISPR 的基因编辑疗法。根据最近发布的数据，该疗法的益处可以持续至少五年，但每位患者的费用为 220 万美元。Bluebird 的 Lyfgenia（lovotibeglogene autotemcel）于 2023 年 12 月获得美国食品药品监督管理局的批准，作为一次性基因疗法用于治疗镰状细胞病。它由体外工程化的自体造血干细胞和祖细胞组成，这些细胞用编码 β-珠蛋白基因功能拷贝的慢病毒载体转导。其价格为每位患者 310 万美元。
• 在新模式下，药品制造商同意医疗补助付款将与治疗方法是否改善健康结果挂钩。制造商和美国各州可以决定是否加入该模式，该模式未来可能会扩展到其他类型的细胞和基因疗法。

卫星群正在危害天文学，研究人员正在奋起反击

Swarms of satellites are harming astronomy. Here’s how researchers are fighting back – Nature – 2025

• 随着SpaceX等公司计划发射数万颗卫星，天文学观测和大气污染正在受到威胁。目前，在轨运行的卫星数量已飙升至约11000颗，这些卫星对地面天文观测造成干扰，如在图像上产生明亮条纹和对射电望远镜造成电磁干扰。此外，卫星的激增也带来了大气污染等其他威胁。
• 为了应对卫星干扰，天文学家们正在努力改进观测计划，利用卫星轨道数据库预测卫星经过观测站的时间和位置，从而避免或减少干扰。例如，国际天文学联合会（IAU）建立了“保护黑暗和安静天空免受卫星群干扰中心”（CPS），并开发了SatChecker等工具。Rubin天文台正在开发数据处理流程，以检测和去除卫星条纹。
• 射电天文学面临的挑战尤为严峻，卫星的电磁干扰会淹没来自宇宙的微弱无线电信号。为了解决这个问题，美国国家射电天文台和SpaceX正在合作，通过重定向或暂时关闭卫星传输来减少干扰。然而，新型“直连蜂窝”卫星和“无意”辐射也带来了新的挑战。
• 卫星群还对大气造成污染。卫星发射和轨道衰变时产生的物质会污染地球上层大气，释放多种化学元素，并产生黑碳颗粒和二氧化碳等。大气化学家正在建立火箭发射和卫星重返大气层的排放清单，以评估污染的范围。相关问题已在联合国和平利用外层空间委员会会议上进行了讨论，尽管尚未采取重大行动，但提高了各成员国对“黑暗和安静天空”的认识。

图书馆能否联合起来确保所有人的开放获取？

Could libraries band together to ensure open access for all? – Nature Index – 2025

• 一种新的出版模式“订阅以开放”（S2O）正在进行试点，70多本期刊加入这一模式，图书馆支付年度订阅费用以使付费墙期刊免费可获取，确保研究人员和公众都能受益。此试点计划将于明年1月启动，为期三年，旨在实现学术期刊的开放获取，无需向作者收费或依赖捐赠。
• S2O模式保障期刊的内容在有足够图书馆承诺支付订阅费用的情况下可在一年内免费访问。若没有足够的订阅，所有内容仍维持在付费墙后。此过程每年重复，因此图书馆的年度参与决定是否能够持续开放访问。
• 一些出版社已经在BioOne试点项目之外独立实施此模式，Annual Reviews等非营利出版社已完全采用S2O模式，认为在COVID-19大流行期间的免费内容阅读量增加表明使内容开放的道德责任。
• 对于期刊的开放获取，S2O被视为仅次于“钻石开放获取”的第二好选择，因为此模式符合“计划S”倡议的要求，旨在使所有公共资助的研究免费可获取，以应对学术出版领域仍有50%的内容被付费墙限制的现象。

中国对外国研究者实施更严格的限制

Foreign researchers in China face tightening restrictions – Nature News – 2025

• 随着中国推出以安全为中心的新法律，外国研究者在新冠疫情后的科研环境中面临日益增加的挑战。尽管没有类似“China Initiative”的针对性活动，许多外国科研人员仍然感受到在疫情后的复杂环境中工作的困难，但部分人认为中国依然是一个卓越的研究之地。
• 外国科研人员在中国的总数不高，据估计只有5000到10000名拥有博士学位的外国科研人员，因为中国在疫情期间采取了严格的管理措施，导致许多外国人才离开。根据调查，自2019年以来，40%至50%的外国学者已经离开中国，造成了外国研究人员数量的显著减少。
• 随着中国实施的数据安全法律，涉及敏感研究数据的研究项目受到限制，许多合作项目因此中止。对于是否可以将某些数据发送到国外的新规定让科研人员感到困惑，特别是当涉及到“重要”信息的定义不明确时，这进一步阻碍了他们的研究进展。
• 尽管面临这些挑战，仍有外国研究者表示在中国的科研经历“优秀”，认为在资助和科研自由方面，比许多欧洲大学更具优势。中国政府现正致力于吸引外国学者，通过提供多样的资助选项及友好的工作环境，使得留在中国的研究者依然充满信心与希望。

2016年全球撤回萨宾口服脊髓灰质炎疫苗2型的评估指南

Global withdrawal of Sabin oral poliovirus type 2 vaccine in 2016: Evaluation guides strategy for the polio eradication endgame – Science – 2025

• 2016年4月，全球口服脊髓灰质炎疫苗2型（OPV2）撤回的决策引发了许多后续挑战。尽管该疫苗在脊髓灰质炎的根除工作中发挥了重要作用，撤回后却出现了约10倍的疫苗衍生脊髓灰质炎病毒（cVDPV2）病例激增。策略审查旨在分析这一情形，并提供未来疫苗撤回的指导建议。
• 从2016年5月到2024年4月，共有53个国家报告了cVDPV2病例，造成超过3300名儿童瘫痪。这一结果部分归因于在东部民主刚果和北尼日利亚等基础设施薄弱地区，疫情控制努力未能及时有效地执行。此外，疫苗供应、免疫覆盖率不足等问题也加剧了脊髓灰质炎疫情的复杂性。
• 评估还发现，在撤回过程中存在多个错失的机会，例如对发生疫情的反应迟缓，对疫苗潜在风险的低估等。对这些经验教训的深入分析为即将实施的二价（bOPV）疫苗撤回计划提供了重要的参考，建议采取更严格的标准以确保未来的成功。
• 尽管经历了重大的挑战，仍有一些国家成功实施了疫苗撤回，并有效减少了与萨宾2型有关的副作用，表明基础设施较强的国家能够更好地应对这类卫生危机。未来十年将是脊髓灰质炎根除努力的关键时期，政策制定者和管理者需认真借鉴此次撤回经验，计划并执行bOPV的撤回工作，以实现全球范围内彻底消除脊髓灰质炎的目标。

NIH对续聘高级科学家的禁令加剧了对其内部研究的打击

NIH ban on renewing senior scientists adds to assaults on its in-house research – Science – 2025

• 随着特朗普政府实施一项新政策，许多国家卫生研究院（NIH）的高级科学家面临无法续聘的困境。该政策限制了在临时职位上工作一年的科学家续聘，可能导致大量研究实验室失去管理人员。
• 一名在NIH内部研究项目工作的科学家表明，他的续聘日期临近，并可能因新规受到影响而不得不暂时停止工作。该政策对NIH的5.2亿美元内部研究计划造成重大打击，其中包括基本研究实验室和罕见疾病患者的研究医院。
• 大多数NIH工作人员依赖于第42条款的聘用方式，该条款允许支付高于联邦工资标准的薪水，但大约80%的高级科学家并没有获得终身职位，面临着续聘质量的显著风险。
• 此外，NIH所面临的挑战还包括其学员培训项目的取消，如为1600名刚毕业大学生提供的“后BAC”项目以及在医学院期间提供的暑期实习机会。这些变动可能会对未来科研人才的培养造成深远影响。科学界人士对此表达了深切担忧，认为NIH内部研究项目的生命线正在遭受重创。

即使面对相同数据，生态学家有时也会得出相反的结论

Even faced with the same data, ecologists sometimes come to opposite conclusions – Science – 2025

• 一项在BMC Biology上发表的研究发现，246位生态学家在分析相同的数据集时得出了截然不同的结果。有些研究人员甚至得出了完全相反的结论。这项研究是“多分析师”项目的一部分，首次探讨了生态研究中的分析师决策如何影响结果。
• 研究重点为蓝雀雏鸟的生长受到巢内兄弟竞争的影响。分析团队在拥有452个蓝雀巢穴的数据基础上，得出了不同的答案，结果之间的差异显著。而在另一项与澳大利亚桉树恢复项目相关的研究中，关于草的覆盖量是否影响幼苗的生长和存活，分析结果的分歧更为明显。
• 这一成果突出显示了研究者的主观选择在科学研究中的强大作用，尽管某些情况下存在公认的最佳实践，但对于多种选择的分析方法，仍存在大量的任意性。研究者需在控制变量和处理缺失数据等方面做出决策，而这些选择会产生叠加效应。
• 尽管一些研究者认为这些发现未必那么令人担忧，因为专家的领域知识在分析选择中起重要作用，但许多分析师研究表明，各领域的研究者都可能从加强分析培训中受益。这项研究强调了提高研究问题精确性的重要性，以期在不同领域达成更一致的科学共识。

巨噬细胞过氧化物酶体引导肺泡再生并限制SARS-CoV-2组织后遗症

Macrophage peroxisomes guide alveolar regeneration and limit SARS-CoV-2 tissue sequelae – Science – 2025

• SARS-CoV-2感染不仅导致急性表现，还造成长期并发症（即COVID-19后综合征，PASC），影响全球超过6000万人。尽管抗病毒和抗炎疗法有所进展，但针对严重病毒损伤后组织再生及恢复的有效干预措施仍然缺乏。本研究探讨了巨噬细胞过氧化物酶体在肺部坚韧重建及限制长期病理的作用。
• 我们发现，COVID-19严重感染显著改变了小鼠肺巨噬细胞中的过氧化物酶体组成，导致过氧化物酶体数量减少。研究表明，干扰素信号（尤其是IFNγ信号）抑制过氧化物酶体生成，并通过pexophagy（过氧化物酶体自噬）促进其降解。过氧化物酶体的缺失使得炎症难以消退，而当其正常功能恢复时，能够改善肺炎症和促进肺泡再生。
• 机制方面，过氧化物酶体在特定细胞类型中调节脂质代谢，增强线粒体健康，并支持巨噬细胞的修复程序，促进肺泡II型细胞自我更新。过氧化物酶体的功能障碍则导致炎症小体的活化和IL-1β的过量释放，进而促使肺中的异常KRT8上皮前体细胞积聚，这些细胞与急性SARS-CoV-2感染后的慢性组织病理和纤维化重塑相关。
• 该研究表明，严重的呼吸道病毒感染会通过提高干扰素水平减少过氧化物酶体生物合成并促进其降解。过氧化物酶体作为巨噬细胞介导的肺部炎症消退和组织再生的关键调节因子，其功能障碍会导致急性病态和慢性组织后遗症的发展。因此，靶向过氧化物酶体的生物合成或增强其代谢功能可能是缓解呼吸道病毒感染长期后果的有效治疗策略，具有改善PASC患者健康结果的潜力。

bioRxiv和medRxiv开创独立新时代

Preprint sites bioRxiv and medRxiv launch new era of independence – Nature – 2025

• bioRxiv和medRxiv这两个全球最受欢迎的预印本平台于2025年3月11日宣布成立一个新的非营利组织openRxiv，专门管理这两个平台。这一举措标志着这两个平台的发展进入了新的篇章，以确保其长期可持续性。
• 自2013年起，bioRxiv已发布约268,000篇预印本，涵盖神经科学、生物信息学和基因组学等多个生物科学领域，而自2019年成立的medRxiv则专注于医学科学，已发布近64,000篇预印本。这两个平台每月合计吸引超过11,000,000名读者，并迎来4,000和1,000篇新的投稿。
• 预印本作为一种科学出版格式，使研究人员能够在接受同行评审之前共享他们的研究成果，促进反馈和新发现的传播。此外，越来越多的资助机构要求研究成果以预印本形式公开，这表明预印本在科学出版中的地位正不断上升。
• 尽管openRxiv的成立不会立即改变作者和读者的体验，但它的团队将评估如何进一步提升平台的功能，期待带来更多创新的编程或机会。

64种基因影响大脑老化速度

How fast your brain ages is affected by these 64 genes – Nature News – 2025

• 一项大型研究识别了64种基因，这些基因对个人大脑老化速度有重要影响。这项研究旨在揭示影响大脑衰退的基因因素，并为开发新的抗衰老治疗提供基础。
• 研究团队分析了来自38,961名英国家庭银行数据库的脑部扫描，通过深度学习模型估计大脑年龄，并计算每个人的预测大脑年龄与其实际年龄之间的差距，即“大脑年龄差”(BAG)。分析中还涉及31,520名健康参与者的基因数据，以确定哪些基因驱动其BAG差异。
• 研究者最终筛选出64个与BAG相关的基因，它们中一些参与血液凝固和细胞死亡的过程，其中七种基因显示与BAG存在最强关联。为了寻找可能的新药物，研究团队结合了血细胞和脑组织中基因的活性数据，发现466种潜在的药物。
• 这些药物中，有13种已在临床试验中测试，显示出作用于这些基因及其蛋白质产品的潜力。研究还指出，该研究为基于基因的治疗方法开发开辟了新途径。然而，研究者也提醒需进一步验证这些发现是否适用于更具遗传多样性的群体。

通过重构人类线粒体内的末端接合来工程化线粒体DNA缺失

Engineering mtDNA deletions by reconstituting end joining in human mitochondria – Cell – 2025

• 近年来，线粒体DNA（mtDNA）的遗传操作技术取得了突破性进展，使得精确的碱基替换以及消除携带致病突变的基因组成为可能。然而，重构与线粒体肌病相关的mtDNA缺失仍然具有挑战性。研究者们通过共同表达末端接合（EJ）机制和靶向内切酶，成功工程化了人类细胞中的mtDNA缺失。
• 研究团队采用线粒体EJ（mito-EJ）和mito-ScaI技术，生成了一系列克隆细胞系，其特征是拥有约3.5 kb的mtDNA缺失，涵盖了不同的杂合型范围。深入研究这些细胞后，发现当缺失基因组达到约75%的临界阈值时，出现了氧化磷酸化（OXPHOS）蛋白的耗竭、代谢功能的破坏以及在含有半乳糖的培养基中生长受损等现象。
• 通过单细胞多组学分析，研究者发现两种不同的核基因失调响应：一种是在缺失阈值处触发，另一种随着杂合型的变化逐步响应。该研究为理解线粒体DNA缺失相关疾病的机制提供了新见解，并为开发有针对性的治疗策略奠定了基础。
• 最终，这种方法使研究者能在多种细胞类型中模拟与疾病相关的mtDNA缺失，并可能为未来的线粒体疾病治疗提供新的思路和工具。

火星曾经孕育生命？独特岩石中的强烈迹象被发现

Did Mars harbour life? One of the strongest signs yet is spotted in a peculiar rock – Nature News – 2025

• NASA的毅力号探测器在火星上发现了可能指向古生命的迹象，研究人员首次公开展示了这一发现。岩石上的黑环“豹子斑”可能是火星微生物活动的残留，但要确定这一点仍需谨慎判断。
• 尽管这些斑点形态类似于地球微生物所造成的特征，研究者们指出，这些斑点有可能在没有生命活动的条件下形成，而这个过程的化学和物理机制在火星环境中尚不明确。基于现有观察，学者们评估此发现为外星生命的证明可能性为1（1到7的评估尺度中，1代表有趣信号，7则是确凿证据）。
• 在2021年探测器由于寻找火星生命的目的而落入的杰泽罗陨石坑中，研究者发现的岩石曾是一个古湖周围的河流所沉积。岩石中的复杂化学成分暗示着与有机化合物和铁、硫酸盐矿物的反应，虽然这些反应在高温下可能独立于生命形成，但研究者认为低温状态下微生物的参与更为可能。
• 为了确认这些反应是否与生命有关，科学家们呼吁进行更多的实验和研究，最终将这些样本带回地球进行深入分析。此外，NASA面临着巨大的压力，需重新规划如何将毅力号的样本送回地球，以便进行精确的同位素研究等科学分析，揭示这些岩石斑点形成的潜在生命起源。

澳大利亚男子成功使用钛心脏存活100天

Man survives with titanium heart for 100 days – a world first – Nature News – 2025

• 一名四十多岁的澳大利亚男子成为全球首位使用钛制人工心脏并出院的患者。这种名为BiVACOR的装置，旨在为等待心脏移植的心力衰竭患者提供临时解决方案，以往接受此类人工心脏治疗的患者都需留在医院中。
• 该名男子在安装这一装置后生活了超过三个月，随后接受了人心移植手术，目前恢复良好，手术在澳大利亚悉尼的圣文森特医院进行。尽管他是第六位接受该装置的患者，但却是首位使用超过一个月的患者。
• 心脏外科医生Julian Smith表示，这一进展在心脏治疗领域具有重要意义。而悉尼大学的血管外科医生Sarah Aitken补充，虽然这一技术颇具创新性，但关于其功能和成本方面仍有大量未解之谜。

• BiVACOR由生物医学工程师Daniel Timms发明，设计为一个完整的心脏替代品，通过一款磁悬浮转子不断推动血液流动。该装置与一个外部便携控制器连接，通过电池供电，夜间可连接电源。与传统的机械心脏装置相比，BiVACOR仅有一个运动部件，理论上能够减少机械磨损带来的问题。

• 在美国的临床试验中，五名男性患者曾记录使用较早版本的BiVACOR设备为期一个月的成功治疗经历，在手术后都顺利接受了心脏移植。FDA已批准扩展这项试验以加入更多患者，而如何在未来普及这一治疗方式仍需进一步验证和研究。

科普类

形成月球的撞击发生在几乎是新生的地球上

Impact that formed the Moon struck a practically newborn Earth – Science – 2025

• 多项研究表明，月球的形成大约在太阳系开始后的6500万年左右，且月球的形成时间比地球早出几十百万年。这项发现解决了关于月球年龄的长久争议，指出月球的年龄约为45亿年。
• 地球是在太阳系开始后20到30百万年形成的，之后一颗名为Theia的火星大小原行星撞击了原始地球，这次撞击将两个天体的蒸汽状残余物抛入空间，从中形成了月球。这一事件对地球的形成和稳定旋转至关重要。
• 早先的研究认为月球大约在43.5亿年前形成，但这个“年轻”月球的概念与太阳系的演化理论相悖。研究表明在早期太阳系内，行星的轨道运动激烈，月球的形成需要一个相对早期的时段。
• 其他研究表明，月球表面在漫长的进化中有过多次重熔，可能由于重大影响事件或由于其与地球和太阳之间的引力效应。这些发现指示月球的实际形成时间可能更为久远，今后中国的探月任务如果能够确认新的锆石样本的年龄，可能进一步验证老月球理论的正确性。

GLP-1 受体激动剂的有效性和风险评估

Mapping the effectiveness and risks of GLP-1 receptor agonists – Nat Med – 2025

• 胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1RAs）在糖尿病和肥胖症的治疗中应用日益广泛，但其对各种健康结局的有效性和风险尚未得到系统评估。
• 本研究利用美国退伍军人事务部数据库，建立了一个 GLP-1RA 治疗的糖尿病患者队列（n = 215,970），并将其与磺酰脲类药物（n = 159,465）、二肽基肽酶 4 (DPP4) 抑制剂（n = 117,989）或钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 (SGLT2) 抑制剂（n = 258,614）治疗的患者进行比较，以及一个由上述三种药物使用者组成的对照组（n = 536,068）和继续使用非 GLP-1RA 降糖药（常规治疗）的对照组（n = 1,203,097）。研究采用探索性方法，系统绘制了使用 GLP-1RA 与各对照组在 175 种健康结局之间的关联图谱。
• 结果显示，与常规治疗相比，GLP-1RA 的使用与物质滥用和精神病性疾病、癫痫、神经认知障碍（包括阿尔茨海默病和痴呆症）、凝血障碍、心血管代谢疾病、感染性疾病和几种呼吸系统疾病的风险降低相关。然而，GLP-1RA 的使用也与胃肠道疾病、低血压、晕厥、关节炎、肾结石病、间质性肾炎和药物诱导胰腺炎的风险增加相关。
• 这些结果为了解 GLP-1RA 的益处和风险提供了重要信息，可用于指导临床治疗和研究方向。

人类大脑中微塑料的生物积累

Bioaccumulation of microplastics in decedent human brains – Nat Med – 2025

痴呆患者的大脑的MNPs的累积不一定是疾病的因，也可能是伴随现象。

• 全球环境中微塑料和纳米塑料（MNPs）的增加引发了对人类暴露及健康影响的广泛关注。研究通过热解气相色谱-质谱联用技术、衰减全反射傅里叶变换红外光谱以及电子显微镜结合能谱分析等方法，证实了人体肾脏、肝脏和大脑中MNPs的存在。
• 这些器官中的MNPs主要由聚乙烯构成，其他聚合物的浓度虽然较低但同样显著。大脑组织中聚乙烯的比例高于肝脏或肾脏中的塑料组成，电子显微镜进一步验证了孤立大脑MNPs的性质，这些微塑料主要呈现为纳米级的碎片状形态。
• 研究发现，这些已故组织中的塑料浓度不受年龄、性别、种族/民族或死亡原因的影响；而死亡时间（2016年与2024年）是一个显著因素，肝脏和大脑样本中MNP浓度随时间增长（P = 0.01）。
• 在一组已确认诊断为痴呆症的已故大脑中，观察到更显著的MNP积累，尤其是在脑血管壁和免疫细胞中的沉积。这些结果强调了需要深入理解塑料在人类组织中的暴露途径、摄取与清除机制，特别是在大脑中的潜在健康后果。

远程医疗支持的生活方式干预对冠心病和2型糖尿病患者的血糖控制：多中心随机对照试验

Telemedicine-supported lifestyle intervention for glycemic control in patients with CHD and T2DM: multicenter, randomized controlled trial – Nat Med – 2025

• 冠心病（CHD）和2型糖尿病（T2DM）患者面临着显著增加的重大心血管事件和死亡风险。提高身体活动水平和改善健康饮食被认为能够有效降低心血管风险因素，但其效果往往是短暂的。本研究通过多中心1:1随机对照试验，招募了502名合并CHD和T2DM的患者（平均68±8岁；男性占84%），评估了一种基于居家的远程医疗支持的生活方式干预（包括运动训练、营养建议和健康素养培训）对比常规护理的效果。
• 研究结果显示，经生活方式干预组在6个月后，糖化血红蛋白水平显著降低（完整案例分析中两组均值差异为-0.13%，95%置信区间为-0.25至-0.01，P = 0.04），达到了主要终点。然而，在6个月后停止个性化反馈和健康素养培训后，12个月时未观察到统计学上显著的组间差异。
• 12个月时，共有31名患者（6.2%）出现重大不良心血管事件（生活方式干预组20例（8.0%），常规护理组11例（4.4%）；P = 0.15），主要原因是由于心绞痛住院或再血管化（生活方式干预组15例；常规护理组8例）。研究期间共发生5例死亡（生活方式干预组2例；常规护理组3例），但都未归因于干预。尽管如此，有3例住院事件被认为可能与干预相关（心力衰竭失代偿、椎间盘突出及腹股沟疝）。
• 总之，基于远程医疗支持的居家生活方式干预在CHD和T2DM患者中显示出适度的效果。该研究在ClinicalTrials.gov注册，编号为NCT03835923。

创建实验室网站后应该添加什么内容？

So you’ve made a lab website. What should go on it? – Nature Career Column – 2025

• 随着科研环境的变化，实验室网站已成为研究机构和主要研究人员的必要组成部分。除了列出研究成果外，网站还为我们提供了机会，说明工作的范围和使命，向未来实验室成员展示文化，并展示前成员的职业发展。
• 作为一名生物学家，我在马里兰州的Mount St. Mary’s University开始了我的职业生涯。建立实验室网站时，我希望不仅能宣传我们的研究，还要为内部和外部的学生和培训者提供资源。这些资源包括资金信息、重要会议、专业学会、教育和职业发展资源等，旨在帮助早期职业研究者找到合适的机会。
• 为了帮助研究人员找到适合的资助机会，我编制了一份相关资助来源的清单，并计划包括成功申请者的姓名，以便新成员能够直接向他们咨询。此外，我还分享了我认为实验室成员应参加的科学会议及其提供的旅行奖项信息，以帮助他们找到相关的专业发展机会。
• 网站的更新维护是一个相对轻松的过程，我建议使用在线文档方便快速更新。同时，随着实验室的发展，网站将持续更新，并展示学生的研究成果和职业成就，为未来的学员提供灵感与指导。

基于智能手表和智能手机的脑健康远程评估及轻度认知障碍检测

Smartwatch- and smartphone-based remote assessment of brain health and detection of mild cognitive impairment – Nat Med – 2025

• 消费级移动设备的普遍使用为日常认知的稳健捕捉提供了机会。研究“直觉”是一项远程观察研究，共招募23,004名美国成年人，通过定制研究应用程序收集了为期24个月的纵向多模态数据，使用他们的iPhone和Apple Watch，捕捉日常设备使用、自我报告健康信息和认知评估。
• 该研究的主要目标是对轻度认知障碍（MCI）进行分类，表征认知轨迹，并开发能够大规模检测和跟踪认知健康的工具。研究针对当前认知健康研究中的偏差来源，如有限的代表性（例如种族/民族和地理差异）及认知测量工具的准确性进行了讨论。
• 本文描述了研究设计，并提供了基线队列特征。接下来，我们展示了使用互动认知评估数据的MCI分类建模结果的基础概念验证。初步发现支持远程MCI检测的可靠性和有效性，以及在多样化老年人口中描述高风险认知健康轨迹数据的有用性。
• 该研究的临床试验注册号为ClinicalTrials.gov NCT05058950，标志着使用移动技术进行认知健康监测的潜力，将有助于改善老年人认知障碍的早期检测和管理。