前沿快讯 第32期 跨真核物种的基因转移机制等
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前言

本文是前沿快讯的第32期。前沿快讯栏目主要收集一些个人感兴趣的近期发表的研究,关注领域包括肿瘤的分子生物学、临床研究、流行病学等,文献类型主要是期刊论文和综述。研究介绍在Google机翻摘要的基础上进行微调,可能不一定特别准确、专业,主要目的是方便自己和大家快速了解和回顾相关领域研究进展。如果你对某个研究的细节感兴趣,请自行寻找全文进一步了解。此外,研究根据子领域会进一步细分,不过交叉领域的研究不好分为某一类,所以这个分类主要用于初级索引,并不十分准确,不喜勿喷。最后,大家看到什么特别的研究,也可以在评论区向我推荐,我会酌情收录在后面的期刊中。如无意外,前沿快讯栏目会长期更新,周期为2周-1月不等。从第5期开始,前沿快讯会新增一个CNS类,用来记录一些发表在Nature, Science或Cell杂志上的研究。从第18期开始,“肿瘤转移类”、“肿瘤代谢类”等将不再更新,而是合并至其它分类。

本期有以下知识点值得关注:

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CNS类

基于单细胞组学的人类乳腺细胞图谱

A spatially resolved single-cell genomic atlas of the adult human breast. Nature

  • 成人乳房由复杂的上皮导管和小叶网络组成,嵌入结缔组织和脂肪组织。大多数先前的研究都集中在乳腺上皮系统上,许多非上皮细胞类型仍未得到充分研究
  • 在这里,我们构建了单细胞和空间分辨率的综合人类乳腺细胞图谱(HBCA)。我们的单细胞转录组学研究分析了来自 126 名女性的 714,331 个细胞和来自 20 名女性的 117,346 个细胞核,鉴定了 12 种主要细胞类型和 58 种生物细胞状态。这些数据揭示了丰富的血管周围、内皮和免疫细胞群,以及高度多样化的管腔上皮细胞状态。
  • 使用四种不同技术的空间测绘揭示了组织驻留免疫细胞的异常丰富的生态系统,以及导管和小叶区域之间明显的分子差异。
  • 总的来说,这些数据为研究乳腺生物学和乳腺癌等疾病提供了成人正常乳腺组织的参考。

FSP1相分离促进铁死亡

Phase separation of FSP1 promotes ferroptosis. Nature

  • 铁死亡正在发展成为一种非常有前途的方法来对抗难以治疗的肿瘤实体,包括难治性癌症和去分化癌症。最近,铁死亡抑制蛋白-1 (FSP1) 与线粒体外泛醌或外源维生素 K 和 NAD(P)H/H+ 作为电子供体一起,已被确定为第二个铁死亡抑制系统,可有效防止脂质过氧化,独立于半胱氨酸-谷胱甘肽 (GSH)-谷胱甘肽过氧化物酶 4 (GPX4) 轴。
  • 为了开发 FSP1 抑制剂作为下一代治疗性铁死亡诱导剂,我们进行了小分子库筛选,并鉴定了 3-苯基喹唑啉酮类化合物(以 icFSP1 为代表)作为有效的 FSP1 抑制剂。我们发现,与第一个描述的靶向 FSP1 抑制剂 iFSP1 不同,icFSP1 不会竞争性抑制 FSP1 酶活性,而是在铁死亡诱导之前触发 FSP1 从膜的亚细胞重新定位和 FSP1 凝结,与 GPX4 抑制协同作用
  • icFSP1 诱导的 FSP1 冷凝物表现出与相分离一致的液滴状特性,相分离是一种新兴且广泛的调节生物活性的机制。 FSP1 中的 N 端肉豆蔻酰化、独特的氨基酸残基和本质上无序的低复杂性区域被认为对于细胞和体外 FSP1 依赖性相分离至关重要。我们进一步证明 icFSP1 会损害肿瘤生长并在体内诱导肿瘤中 FSP1 凝聚。
  • 因此,我们的结果表明,icFSP1表现出独特的作用机制,并与铁死亡诱导剂协同作用,增强铁死亡细胞死亡反应,从而为将FSP1依赖性相分离作为有效的抗癌疗法提供了理论依据。

轴突引导基因SEMA4F介导了胼胝体投射神经元对胶质母细胞瘤的促浸润作用

Remote neuronal activity drives glioma progression through SEMA4F. Nature

  • 肿瘤微环境在恶性肿瘤中发挥着重要作用,神经元已成为肿瘤微环境的关键组成部分,可促进多种癌症的肿瘤发生。最近关于胶质母细胞瘤 (GBM) 的研究强调了肿瘤和神经元之间的双向信号传导,该信号传导增殖、突触整合和大脑过度活跃的恶性循环;然而,驱动这种现象的神经元亚型和肿瘤亚群的身份尚不完全清楚
  • 在这里,我们发现位于原发性 GBM 肿瘤对侧半球的胼胝体投射神经元促进进展和广泛浸润。使用该平台检查 GBM 浸润,我们确定了存在于小鼠和人类肿瘤前沿的活动依赖性浸润群体,该群体富含轴突引导基因
  • 对这些基因的高通量体内筛选发现 SEMA4F 是肿瘤发生和活性依赖性进展的关键调节因子。此外,SEMA4F 通过将肿瘤相邻突触重塑为脑网络过度活跃,促进活动依赖性浸润群体并传播神经元的双向信号传导。
  • 总的来说,我们的研究表明,远离原发性 GBM 的神经元亚群促进恶性进展,并且还显示了受神经元活动调节的神经胶质瘤进展的新机制。

空间分辨单细胞翻译组学方法RIBOmap

Spatially resolved single-cell translatomics at molecular resolution. Science

麻省理工学院化学系、Board研究所

这个方法听上去挺巧妙。多多关注!

  • 细胞蛋白是执行细胞功能的基因表达的最终产物。为了了解翻译基因调控,以单细胞和空间分辨率测量蛋白质合成至关重要。目前的核糖体分析方法实现了转录组范围的翻译分析,但缺乏空间背景。相比之下,基于成像的方法保留空间信息但不进行复用。仍然需要一种可扩展的方法来对蛋白质合成进行单细胞和空间分辨分析。
  • 我们介绍了核糖体结合 mRNA 作图 (RIBOmap),这是一种在单细胞和亚细胞分辨率下绘制蛋白质合成空间图的高度多重方法。 RIBOmap 采用靶向测序策略,通过特定的三探针设计选择性地检测核糖体结合的 mRNA。三探针组由一个与核糖体 RNA 杂交的夹板 DNA 探针和一对与 mRNA 杂交的挂锁探针和引物探针组成,它们通过原位扩增共同产生带有基因独特条形码的 DNA 扩增子。然后将这些 DNA 扩增子嵌入聚丙烯酰胺水凝胶基质中,并通过原位测序读出基因独特的条形码。我们通过使用非编码 RNA、翻译抑制剂、体外转录 mRNA 并与现有的核糖体分析技术进行比较,验证了 RIBOmap 的特异性。
  • 我们将 RIBOmap 应用于 HeLa 细胞进行 981 基因多重实验,并设计了多模态 RIBOmap 成像实验来捕获细胞周期阶段和亚细胞细胞器。结果揭示了 HeLa 细胞中细胞周期依赖性翻译和亚细胞定位 mRNA 翻译。我们进一步将 RIBOmap 应用到完整的小鼠脑组织中,同时测量 5413 个基因的翻译。利用 RIBOmap 的单细胞和空间分辨率,我们生成了小鼠大脑的单细胞空间图。通过将 RIBOmap 生成的空间翻译组学与空间转录组学进行比较,我们发现了细胞类型特异性和大脑区域特异性翻译调控。
  • RIBOmap 提出了一种新的空间分辨单细胞翻译组学技术,加速了我们对亚细胞结构、细胞类型和组织解剖学背景下蛋白质合成的理解。成对的空间翻译组学和转录组学作图使我们能够系统地识别细胞类型和组织区域特异性的翻译调控,为揭示新的转录后基因调控原理和机制铺平了道路,这些原理和机制塑造了细胞和组织功能的蛋白质组。 RIBOmap 绕过了复杂的多核糖体分离步骤和基因操作,使其有望用于事后人体组织和疾病样本的研究。我们预计,将 RIBOmap 与其他基于成像的测量相结合将能够实现空间多组学绘图,从而全面了解生物系统。

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跨真核物种的基因转移机制

Virus-like transposons cross the species barrier and drive the evolution of genetic incompatibilities. Science

非常特别的发现

  • 当我们想到 DNA 时,我们就会想到从父母到后代的遗传。然而,DNA 也可以在不相关的个体之间传播,甚至在属于不同物种的个体之间传播,这一过程称为水平基因转移 (HGT)。尽管在细菌中得到了最好的表征,但越来越多的证据表明 HGT 也可以在多种真核生物中发生,包括真菌、植物和动物。然而,HGT 最令人着迷的方面之一,即后生动物中的转移机制,在很大程度上仍然未知
  • 许多微生物可以从环境中获取 DNA,有些甚至进化出了专门的机制来在同类之间转移 DNA。与此形成鲜明对比的是,多细胞生物之间的 DNA 转移带来了更大的后勤挑战。为了进行 HGT,DNA 必须首先从供体物种中找到出路,与第二个物种的种系(受到物理和分子保护)密切接触,最后整合到新物种的基因组中。长期以来,人们一直假设病毒能够介导 HGT,因为已知病毒具有从宿主获取 DNA 序列、整合到基因组中并感染不同物种的能力。然而,证据很少,而且大多仅限于在寄生蜂基因组中共同进化的高度专业化的病毒共生体。
  • 在研究线虫时,我们发现了真核生物中长期寻找的 HGT 载体之一:Maverick 元件。 Mavericks,也称为Polintons,是独一无二的,因为它们具有转座子和病毒的共同特征。与转座子一样,Mavericks 的两侧是末端反向重复序列,可以轻松跳跃并插入基因组中。与病毒一样,它们编码大量蛋白质,包括 B 型 DNA 聚合酶、类逆转录病毒整合酶以及主要和次要衣壳蛋白。
  • 我们发现两个新的线虫基因家族,wosp 蛋白酶和 krma 激酶,优先被 Mavericks 作为货物摄取,并已在全球范围内不同线虫物种之间广泛转移。其中许多转移发生在可能在数亿年前最后拥有共同祖先的物种之间。我们还发现线虫 Mavericks 捕获了一种新的融合剂 MFUS-1(Maverick 融合剂),其结构与单纯疱疹病毒 1 的糖蛋白 B 最相似。这一事件可能通过形成有包膜的感染性颗粒而促进了 Mavericks 的传播,类似于从基因组逆转录元件开始逆转录病毒。最后,我们展示了水平转移的 wosp 蛋白酶 msft-1 和 MULE(类突变元件)转座子之间的结合如何在线虫 Caenorhabditis briggsae 中产生一类新的自私基因:一种移动毒素解毒元件,导致野生种群遗传不相容。
  • 总之,我们的研究说明了病毒和转座子相互交织的生物学如何最终影响群体之间的基因流动。事实上,HGT 可以导致远亲群体之间出现高度序列相似性的区域,伪装成选择或基因渗入。尽管自然界中可能存在不同的 HGT 载体,但我们预测 Mavericks 和具有病毒特性的类似转座元件可以在其他动物真核谱系(包括脊椎动物)中介导 HGT

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通过 TransitID 动态绘制活细胞内和活细胞间蛋白质组运输

Dynamic mapping of proteome trafficking within and between living cells by TransitID . Cell

  • 一次性绘制活细胞中数千种内源蛋白质运输图谱的能力将揭示目前显微镜和质谱无法看到的生物学现象。
  • 在这里,我们报告了 TransitID,这是一种在活细胞中以纳米空间分辨率对内源蛋白质组运输进行无偏映射的方法。两种邻近标记 (PL) 酶 TurboID 和 APEX 分别针对源区室和目标区室,并且每种酶的 PL 通过顺序添加其小分子底物串联进行。质谱法鉴定了两种酶标记的蛋白质。
  • 使用 TransitID,我们绘制了细胞质和线粒体、细胞质和细胞核、核仁和应激颗粒 (SG) 之间的蛋白质组运输图,揭示了 SG 在保护转录因子 JUN 免受氧化应激方面的作用。 TransitID 还可以识别在巨噬细胞和癌细胞之间发出细胞间信号的蛋白质。
  • TransitID 提供了一种强大的方法,可以根据来源的区室或细胞类型来区分蛋白质群体。

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原发性肿瘤中的 Y 染色体缺失

Loss of chromosome Y in primary tumors. Cell

如何区分passenger/driver?了解一下LOY的测量方法,基于WGS?

  • 某些癌症类型对女性和男性患者的影响不成比例。原因包括男性/女性生理差异、性激素的影响、危险行为、环境暴露以及性染色体 X 和 Y 的遗传学。Y 丢失 (LOY) 在老年男性的外周血细胞中很常见,这种现象与多种疾病有关。然而,人们对 LOY 在肿瘤中的出现频率和作用知之甚少。
  • 在此,我们展示了 TCGA 中男性患者超过 5,000 个原发性肿瘤的 LOY 综合目录。我们表明 LOY 率因肿瘤类型而异,并提供证据证明 LOY 根据具体情况是passenger事件还是driver事件。
  • 葡萄膜黑色素瘤的 LOY 特别与年龄和生存相关,并且是不良结果的独立预测因子。LOY 在雄性细胞系中产生了对 DDX3X 和 EIF1AX 的共同依赖性,这表明 LOY 产生了可以在治疗上利用的独特漏洞。

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BTN3A3 逃避促进了甲型流感病毒的人畜共患潜力

BTN3A3 evasion promotes the zoonotic potential of influenza A viruses. Nature

了解一下研究方法。主要是基于计算还是基于实验(估计是实验)?

  • 甲型禽流感病毒(IAV)向人类的溢出事件可能是未来大流行的第一步。已经确定了限制禽类 IAV 在哺乳动物中传播和复制的几个因素。我们对于预测哪些病毒谱系更有可能跨越物种屏障并导致人类疾病的理解存在一些差距。
  • 在这里,我们确定人类 BTN3A3(嗜丁蛋白亚家族 3 成员 A3)是禽类 IAV 的有效抑制剂,但不影响人类 IAV。我们确定 BTN3A3 在人类呼吸道中表达,其抗病毒活性在灵长类动物中进化。
  • 我们表明,BTN3A3 限制主要通过抑制禽类 IAV RNA 复制而在病毒生命周期的早期阶段发挥作用。我们将病毒核蛋白 (NP) 中的残基 313 确定为 BTN3A3 敏感性(禽类病毒中的 313F 或罕见的 313L)或逃避性(人类病毒中的 313Y 或 313V)的遗传决定因素
  • 然而,传染给人类的禽流感 IAV 血清型(例如 H7 和 H9)也逃避了 BTN3A3 的限制。在这些情况下,BTN3A3 逃避是由于 NP 结构中与残基 313 相邻的 NP 残基 52 中的取代(N、H 或 Q)所致。因此,对 BTN3A3 的敏感性或耐药性是禽流感病毒人畜共患病风险评估中需要考虑的另一个因素。

癌症非整倍体主要由肿瘤适应性的影响决定

Cancer aneuploidies are shaped primarily by effects on tumour fitness. Nature

Board研究所

了解一下BISCUT的开发逻辑

  • 非整倍体——全染色体或全臂失衡——是癌症基因组中最普遍的改变。然而,它们的流行是否是由于选择或易于产生作为passenger事件仍然存在争议。
  • 在这里,我们开发了一种方法——BISCUT——通过测量端粒或着丝粒限制的拷贝数事件的长度分布来识别受适应性优势或劣势影响的基因座
  • 这些基因座显着富集了已知的癌症驱动基因,包括通过焦点拷贝数事件分析未检测到的基因,并且通常具有谱系特异性。 BISCUT 将解旋酶编码基因 WRN 鉴定为 8p 染色体上的单倍体不足的肿瘤抑制基因,这一点得到了多项证据的支持。我们还正式量化了选择和机械偏差在驱动非整倍性中的作用,发现臂水平拷贝数改变的比率与其对细胞适应性的影响高度相关
  • 这些结果提供了对非整倍性背后的驱动力及其对肿瘤发生的贡献的深入了解。

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肿瘤相关巨噬细胞的mTORC1信号激活可抑制 MYChi 癌细胞生长

Reprogramming tumour-associated macrophages to outcompete cancer cells. Nature

  • 在后生动物中,细胞竞争作为一种质量控制机制,可以消除不健康的细胞,以支持更强大的邻居。这种机制有可能出现适应不良,从而促进侵袭性癌细胞的选择。肿瘤代谢活跃,并且由基质细胞组成,但环境因素如何影响癌细胞竞争仍然很大程度上未知
  • 在这里,我们展示了肿瘤相关巨噬细胞(TAM)可以通过饮食或基因重新编程来击败过度表达 MYC 的癌细胞。在乳腺癌小鼠模型中,MYC 过度表达导致 mTORC1 依赖性“获胜者”癌细胞状态。由于 TAM 中的转录因子 TFEB、TFE3 和 mTORC1 被激活,低蛋白饮食抑制了癌细胞中的 mTORC1 信号传导并减少了肿瘤生长。 Rag GTPase 通过 GTPase 激活蛋白 GATOR1 和 FLCN 感知饮食来源的胞质氨基酸,以控制 Rag GTPase 效应子,包括 TFEB 和 TFE3。在低蛋白饮食条件下,TAM中GATOR1的缺失抑制了TFEB、TFE3和mTORC1的激活,导致肿瘤生长加速;相反,在正常蛋白质饮食条件下,TAM 中 FLCN 或 Rag GTPases 的消耗会激活 TFEB、TFE3 和 mTORC1,导致肿瘤生长减慢。此外,TAM 和癌细胞中 mTORC1 的过度激活及其竞争适应性依赖于内溶酶体吞噬调节因子 PIKfyve。
  • 因此,TAM 中非经典吞噬介导的 Rag GTPase 独立 mTORC1 信号控制 TAM 和癌细胞之间的竞争,这定义了一种新的先天免疫肿瘤抑制途径,可作为癌症治疗的靶点。

连续合成大肠杆菌基因组切片和 Mb 级人类 DNA 组装

Continuous synthesis of E. coli genome sections and Mb-scale human DNA assembly. Nature

英国剑桥医学研究委员会分子生物学实验室Jason W. Chin团队

组装的基因组好大

  • 全基因组合成为理解和扩展生物体功能提供了一种强大的方法。为了快速、可扩展和并行地构建大型基因组,我们需要 (1) 从较短的前体组装 DNA 兆碱基的方法,以及 (2) 用合成 DNA 快速、可扩展地替换生物体基因组 DNA 的策略。
  • 在这里,我们开发了细菌人工染色体逐步插入合成 (BASIS)——一种在大肠杆菌附加体中进行兆碱基规模 DNA 组装的方法。我们使用 BASIS 组装了 1.1 Mb 的人类 DNA,其中包含大量外显子、内含子、重复序列、G 四链体以及长短散布的核元件(LINE 和 SINE)。 BASIS 为构建不同生物体的合成基因组提供了一个强大的平台。
  • 我们还开发了连续基因组合成 (CGS)——一种用合成 DNA 连续替换大肠杆菌基因组 100 kb 序列的方法; CGS 最大限度地减少了合成 DNA 和基因组之间的交叉,以便每个 100 kb 替换的输出无需测序即可为下一个 100 kb 替换提供输入。使用 CGS,我们在 10 天内从五个附加体合成了大肠杆菌基因组的 0.5 Mb 片段(全合成中的关键中间体)。
  • 通过并行化 CGS 并将其与快速寡核苷酸合成和附加体组装以及从具有不同合成基因组部分的菌株编译单个基因组的快速方法,我们预计将有可能合成整个大肠杆菌在不到 2 个月的时间内完成功能设计的基因组。

GDF15 通过增加肌肉能量消耗来促进减肥

GDF15 promotes weight loss by enhancing energy expenditure in muscle. Nature

  • 促进减肥的热量限制是治疗非酒精性脂肪肝疾病和改善 2 型糖尿病患者胰岛素敏感性的有效策略。尽管它有效,但对大多数人来说,体重减轻通常无法维持,部分原因是抑制能量消耗的生理适应,这一过程称为适应性产热,其机制基础尚不清楚。用重组生长分化因子 15 (GDF15) 治疗高脂肪饮食的啮齿动物可通过神经胶质细胞源性神经营养因子家族受体 α 样 (GFRAL) 依赖性食物摄入抑制来减少肥胖并改善血糖控制。
  • 在这里,我们发现,除了抑制食欲之外,GDF15 还可以抵消能量消耗的代偿性减少,与单独限制热量相比,可以实现更大的体重减轻和非酒精性脂肪肝 (NAFLD) 的减少。 GDF15 在热量限制期间维持能量消耗的这种作用需要 GFRAL-β-肾上腺素能依赖性信号轴,该信号轴会增加小鼠骨骼肌中的脂肪酸氧化和钙无效循环。
  • 这些数据表明,针对 GDF15-GFRAL 通路的治疗目标可能有助于在热量限制期间维持骨骼肌的能量消耗。

Fanzor 是一种真核可编程 RNA 引导的核酸内切酶

Fanzor is a eukaryotic programmable RNA-guided endonuclease. Nature

  • RNA引导系统利用指导RNA和靶核酸序列之间的互补性来识别遗传元件,在原核生物和真核生物的生物过程中发挥着核心作用。例如,原核 CRISPR-Cas 系统为细菌和古细菌提供针对外来遗传元件的适应性免疫。 Cas 效应器,如 Cas9 和 Cas12,执行引导 RNA 依赖性 DNA 切割。尽管迄今为止已经研究了一些真核RNA引导系统,例如RNA干扰和核糖体RNA修饰,但真核生物是否具有RNA引导的核酸内切酶仍不清楚。最近,报道了一类新的原核 RNA 引导系统(称为 OMEGA)。 OMEGA 效应子 TnpB 是 Cas12 的推定祖先,具有 RNA 引导的核酸内切酶活性。 TnpB 也可能是真核转座子编码的 Fanzor (Fz) 蛋白的祖先,这提高了真核生物也配备 CRISPR-Cas/OMEGA 样可编程 RNA 引导核酸内切酶的可能性。
  • 在这里,我们报告了 Fz 的生化特征,表明 Fz 是一种 RNA 引导的 DNA 核酸内切酶。我们还表明 Fz 可以重新编程以用于人类基因组工程应用。
  • 最后,我们使用低温电子显微镜解析了 Spizellomyces punctatus Fz (SpuFz) 2.7Å 的结构,揭示了 Fz、TnpB 和 Cas12 之间核心区域的保守性,尽管同源 RNA 结构不同。我们的结果表明 Fz 是一个真核 OMEGA 系统,证明 RNA 引导的核酸内切酶存在于生命的所有三个领域。

ATXN2(L)控制节律翻译以调节哺乳动物的昼夜节律

Circadian clocks are modulated by compartmentalized oscillating translation. Cell

  • 陆地生物形成了昼夜节律,以适应地球准 24 小时的自转。实现精确的节律需要基本生物过程的昼夜振荡,例如细胞翻译景观的节律变化;然而,节律翻译背后的调控机制仍然难以捉摸。
  • 在这里,我们通过视交叉上核沿着昼夜节律周期的振荡相分离,确定哺乳动物 ATXN2 和 ATXN2L 是节律翻译的合作主调节因子。对于包括核心时钟基因在内的选择性基因,时空振荡凝聚物促进从 mRNA 加工到蛋白质翻译的多个循环过程的顺序启动。
  • 耗尽 ATXN2 或 2L 会引起昼夜节律的相反改变,而两者的缺失会破坏小鼠的翻译激活周期并削弱昼夜节律。这种细胞缺陷可以通过野生型来修复,但不能通过相分离缺陷型 ATXN2 来修复
  • 我们共同揭示了振荡翻译是通过两个主调节因子的时空凝聚来调节的,以在哺乳动物中实现精确的昼夜节律。

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病原体蛋白模块化使得能够精细模拟宿主磷酸酶

Pathogen protein modularity enables elaborate mimicry of a host phosphatase. Cell. full html

病原体-宿主共演化的分子机制。很特别的发现!

  • 病原体产生多种效应蛋白来操纵宿主细胞过程。然而,人们对效应器库中如何产生功能多样性知之甚少。毁灭性植物病原体疫霉中的许多效应子含有“(L)WY”基序的串联重复序列,其结构保守但序列可变
  • 在这里,我们发现了多个疫霉效应子中特定的(L)WY-LWY组合形成的功能模块,该模块可以有效地招募植物宿主中的丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶2A(PP2A)核心酶。效应子-PP2A复合物的晶体结构表明,(L)WY-LWY模块能够劫持宿主PP2A核心酶以形成功能性全酶。虽然在氨基末端共享 PP2A 相互作用模块,但这些效应器具有不同的 C 末端 LWY 单位,并调节宿主中不同的磷蛋白组。
  • 我们的结果强调了病原体通过分子模拟对必需宿主磷酸酶的占用以及效应子库中蛋白质模块性促进的多样化。

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人类多能干细胞自组织成三维胚胎结构

Self-patterning of human stem cells into post-implantation lineages. Nature

系列研究

  • 由于胚胎样本的技术和伦理限制,研究人类发育是一项重大的科学挑战。面对这些困难,干细胞提供了一种替代方案,可以在体外对人类发育中难以达到的阶段进行实验建模。
  • 在这里,我们证明人类多能干细胞可以被触发自组织成三维结构,重现早期人类植入后胚胎发育的一些关键时空事件。重要的是,我们的系统可重复地捕获胚胎外胚层和胚外下胚层样谱系的自发分化和共同发育,利用分泌的调节剂建立关键信号中枢,并且可以经历对称性破坏样事件。
  • 单细胞转录组学证实,在未确定胎盘细胞类型的情况下,可分化为原肠胚周围人类胚胎的多种细胞状态,包括植入后外胚层、羊膜外胚层、原条、中胚层、早期胚外内胚层以及初始卵黄囊诱导。
  • 总的来说,我们的系统捕获了从 Carnegie-stage16 (CS) 4 到 CS7 的人类胚胎发育的关键特征,提供了一个可重复、易处理和可扩展的实验平台,以了解人类发育的基本细胞和分子机制,包括新的机会以高通量解剖先天性疾病。

人类多能干细胞自组织成三维胚胎结构

A model of the post-implantation human embryo derived from pluripotent stem cells. Nature

系列研究

  • 人类胚胎在植入子宫后经历形态发生转变,但由于无法在体内观察胚胎,我们对这一关键阶段的了解受到限制。干细胞衍生的胚胎模型是研究这些阶段发育事件和组织间相互作用的重要工具。
  • 在这里,我们建立了人类植入后胚胎的模型,即人类胚状体(human embryoid),由胚胎和胚外组织组成。我们将转录因子过度表达产生的两种类型的胚胎外样细胞与野生型胚胎干细胞结合起来,并促进它们自组织成模仿植入后人类胚胎的几个方面的结构。这些自组织聚集体包含一个被胚胎外样组织包围的多能外胚层样结构域。
  • 我们的功能研究表明,外胚层样结构域响应 BMP 提示,可强有力地分化为羊膜、胚胎外间充质和原始生殖细胞样细胞。此外,我们还确定了 SOX17 在前下胚层样细胞规范中的抑制作用。对下胚层样区室中亚群的调节表明,胚外样细胞影响外胚层样域的分化,突出了功能性组织-组织串扰。
  • 总之,我们提出了一种模块化、易处理、集成的人类胚胎模型,该模型将使我们能够探讨人类植入后发育的关键问题,这是大量妊娠失败的关键窗口。

cGAS样受体与后生动物的先天免疫

cGLRs are a diverse family of pattern recognition receptors in innate immunity. Cell

  • 环 GMP-AMP 合酶 (cGAS) 是人体细胞中的一种酶,控制对胞质 DNA 的免疫反应。结合 DNA 后,cGAS 合成核苷酸信号 2’3′-cGAMP,激活 STING 依赖性下游免疫。
  • 在这里,我们发现 cGAS 样受体 (cGAS-like receptors, cGLR) 构成先天免疫中模式识别受体的主要家族。基于最近对果蝇的分析,我们确定了几乎所有后生动物门中都存在超过 3,000 个 cGLR。对 150 种动物 cGLR 进行的正向生化筛选揭示了保守的信号传导机制,包括对 dsDNA 和 dsRNA 配体的响应以及核苷酸信号 cGAMP、c-UMP-AMP 和 c-di-AMP 异构体的合成。
  • 结合珊瑚和牡蛎动物的结构生物学和体内分析,我们解释了不同核苷酸信号的合成如何使细胞能够控制离散的 cGLR-STING 信号通路。
  • 我们的结果揭示了 cGLR 作为一个广泛存在的模式识别受体家族,并建立了控制动物免疫中核苷酸信号传导的分子规则。

通过基于结构的蛋白质聚类发现脱氨酶功能

Discovery of deaminase functions by structure-based protein clustering. Cell

  • 蛋白质功能的阐明及其在生物工程中的开发极大地推进了生命科学。蛋白质挖掘工作通常依赖于氨基酸序列而不是蛋白质结构。我们在这里描述了使用 AlphaFold2 来预测并随后根据预测的结构相似性对整个蛋白质家族进行聚类。我们选择脱氨酶蛋白来分析和鉴定许多以前未知的特性。
  • 我们惊讶地发现 DddA 样进化枝中的大多数蛋白质都不是双链 DNA 脱氨酶。我们设计了最小的单链特异性胞苷脱氨酶,使有效的胞嘧啶碱基编辑器(CBE)能够包装到单个腺相关病毒(AAV)中。
  • 重要的是,我们分析了该进化枝中的一种脱氨酶,它可以在大豆植物中进行强大的编辑,而这种酶以前是 CBE 无法接触到的。
  • 这些基于人工智能辅助结构预测的脱氨酶极大地扩展了碱基编辑器在治疗和农业应用中的实用性。

QKI将内部m7G修饰的转录物转运至应力颗粒从而调节mRNA代谢

QKI shuttles internal m7G-modified transcripts into stress granules and modulates mRNA metabolism. Cell

  • N7-甲基鸟苷 (m7G) 修饰通常发生在 mRNA 5′ 帽或 tRNA/rRNA 内,也存在于信使 RNA (mRNA) 内部。尽管 m7G-cap 对于前 mRNA 加工和蛋白质合成至关重要,但 mRNA 内部 m7G 修饰的确切作用仍然难以捉摸。
  • 在这里,我们报告 mRNA 内部 m7G 被 Quak 蛋白 (QKI) 选择性识别。通过对内部 m7G 甲基化组和 QKI 结合位点进行全转录组分析/作图,我们鉴定了 1,000 多个具有保守“GANGAN”的高置信度 m7G 修饰和 QKI 结合 mRNA 靶标(N = A/C/U/G) ”的主题。
  • 引人注目的是,QKI7(通过 C 末端)与应激颗粒 (SG) 核心蛋白 G3BP1 相互作用,并将内部 m7G 修饰的转录物转运到 SG 中,以调节应激条件下 mRNA 的稳定性和翻译。具体来说,QKI7 会减弱 Hippo 信号通路中必需基因的翻译效率,从而使癌细胞对化疗敏感。
  • 总的来说,我们将 QKI 描述为 mRNA 内部 m7G 结合蛋白,可调节靶标 mRNA 代谢和细胞耐药性。

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肿瘤免疫类

改良类RECIST并不能提升标准方案对患者OS的预测能力

Surrogate and modified endpoints for immunotherapy in advanced hepatocellular carcinoma. Hepatology

  • 免疫疗法改变了肝细胞癌(HCC)的治疗模式。替代终点和修改终点用于评估临床研究的早期成功并指导临床实践。我们试图确定替代终点和对传统肿瘤缓解标准 (RECIST) 的修改(包括改良的 RECIST (mRECIST) 和免疫改良的 RECIST (imRECIST))是否是预测免疫疗法治疗的 HCC 总生存期 (OS) 的有效措施
  • 我们对 IMbrave150 试验中接受阿特珠单抗和贝伐单抗治疗的患者进行了个体水平事后分析 (N = 279),并对接受免疫治疗的多中心真实世界患者队列进行了横断面分析 (N = 328)。标志性分析表明,RECIST 的客观缓解率 (ORR) 与较高的 OS 相关,包括 Child-Pugh A 和 B 级患者以及在第一线或第二线治疗中接受免疫治疗的患者(IMbrave150:HR 0.24,95% CI 0.17- 0.33;RW:HR 0.25,95% CI 0.15-0.43)。 mRECIST 或 imRECIST 的 ORR 与 OS 获益的较高预测能力无关(mRECIST:HR 0.30,95% CI 0.22-0.42;imRECIST:HR 0.36,95% CI 0.30-0.51)。由 RECIST 确定的无进展生存期仅与 OS 中度相关,并且使用 mRECIST 或 imRECIST 并未改善这种相关性。
  • 结论:我们的结果阐明了替代终点和修改终点在免疫疗法治疗 HCC 中的效用,并支持使用 RECIST ORR 作为评估新兴疗法的适当信号发现措施。与其预期目的相反,mRECIST 和 imRECIST 在预测 OS 获益方面没有提供有意义的改进。

CXCR3+ Treg 细胞与I 型树突状细胞相互作用并限制 CD8+ T 细胞的抗肿瘤免疫

CXCR3 expression in regulatory T cells drives interactions with type I dendritic cells in tumors to restrict CD8+ T cell antitumor immunity. Immunity

  • 调节性 T (Treg) 细胞(CD4+ T 细胞的免疫抑制群体)浸润到实体癌中是癌症免疫治疗的障碍。趋化因子受体对于发炎组织(包括癌症)中 Treg 细胞的募集和细胞间相互作用至关重要,因此是理想的治疗靶点
  • 在这里,我们在多种癌症模型中表明,与淋巴组织相比,肿瘤中的 CXCR3+ Treg 细胞增加,表现出激活的表型,并优先与产生 CXCL9 的 BATF3+ 树突状细胞 (DC) 相互作用。 Treg 细胞中 CXCR3 的基因消除破坏了 DC1-Treg 细胞相互作用,同时增加了 DC-CD8+ T 细胞相互作用。
  • 从机制上讲,Treg 细胞中的 CXCR3 消除增加了 DC1 的肿瘤抗原特异性交叉呈递,从而增加了肿瘤中 CD8+ T 细胞的启动和再激活。这最终会损害肿瘤进展,特别是与抗 PD-1 检查点阻断免疫疗法相结合。
  • 总体而言,CXCR3 被证明是肿瘤中 Treg 细胞积累和免疫抑制的关键趋化因子受体。

TCR 依赖性 CD137 (4-1BB) 信号传导促进 CD8+ 耗竭 T 细胞增殖和终末分化

TCR-independent CD137 (4-1BB) signaling promotes CD8+-exhausted T cell proliferation and terminal differentiation. Immunity. full html

  • CD137 (4-1BB) 激活受体是一种有前景的癌症免疫治疗靶点。然而,CD137 驱动的细胞程序及其在癌症免疫监视中的作用仍未解决
  • 使用 T 细胞特异性缺失和激动抗体,我们发现 CD137 调节表达 PD1、Lag-3 和 Tim-3 抑制性受体的 CD8+ 耗竭 T (Tex) 细胞的肿瘤浸润。 T 细胞固有的、不依赖于 TCR 的 CD137 信号传导通过涉及 RelA 和 cRel 典型 NF-κB 亚基和 Tox 依赖性染色质重塑的机制刺激 Tex 前体细胞的增殖和终末分化。
  • 虽然预防性 CD137 激动剂诱导的 Tex 细胞积聚有利于肿瘤生长,但在临床前小鼠模型中随后的 CD137 刺激可提高抗 PD1 功效。(这一点有点怪呀)
  • 我们的结果表明 CD137 是 Tex 细胞扩增和分化的关键调节因子,具有广泛的治疗应用潜力。

通过改变细胞外基质的粘弹性来生成功能不同的 T 细胞群

Generation of functionally distinct T-cell populations by altering the viscoelasticity of their extracellular matrix. Nat Biomed Eng

  • 过继性 T 细胞疗法的功效很大程度上取决于提供快速效应功能和长期保护性免疫的 T 细胞群的产生。然而,越来越清楚的是,T 细胞的表型和功能与其在组织中的定位有着内在的联系。
  • 在这里,我们表明,通过改变周围细胞外基质(ECM)的粘弹性,接受相同刺激的 T 细胞可以产生功能不同的 T 细胞群。通过使用基于降冰片烯修饰的 I 型胶原蛋白的模型 ECM,通过与四嗪部分的生物正交点击反应改变共价交联的程度,其粘弹性可以独立于其体积刚度进行调节。
  • 我们表明 ECM 粘弹性调节 T 细胞表型并通过激活蛋白 1 信号通路发挥作用,激活蛋白 1 信号通路是 T 细胞激活和命运的关键调节因子。
  • 我们的观察结果与从癌症或纤维化患者机械上不同的组织中分离出的 T 细胞的组织依赖性基因表达谱一致,并表明在生成用于治疗应用的 T 细胞产品时可以利用基质粘弹性。

核PIGL破坏cMyc/BRD4作用并募集巨噬细胞/Treg塑造肝细胞癌的免疫抑制性TME

Elevated nuclear PIGL disrupts the cMyc/BRD4 axis and improves PD-1 blockade therapy by dampening tumor immune evasion. Cell Mol Immunol

广州大学生命科学学院精准基因组工程中心

  • 为了提高乐伐替尼联合程序性死亡 1 (PD-1) 阻断疗法治疗肝细胞癌 (HCC) 的疗效,我们筛选了使 HCC 对乐伐替尼和 PD-1 阻断敏感的抑制性代谢酶,从而阻止 HCC 进展。
  • 经过CRISPR-Cas9筛选分析,磷脂酰肌醇-聚糖生物合成L类(PIGL)在正选列表中排名第一。 PIGL耗竭对体外肿瘤细胞生长没有影响,但在体内重新编程肿瘤微环境(TME)以支持肿瘤细胞存活。具体来说,核PIGL破坏了靶基因远端启动子上的cMyc/BRD4之间的相互作用,从而降低了CCL2和CCL20的表达,它们通过招募巨噬细胞和调节性T细胞参与塑造免疫抑制性TME。 FGFR2 对 Y81 位点的 PIGL 磷酸化消除了 PIGL 与输入蛋白 α/β1 的相互作用,从而将 PIGL 保留在细胞质中,并通过释放 CCL2 和 CCL20 促进肿瘤逃避。
  • 临床上,细胞核 PIGL 升高可预测 HCC 患者的预后较好,并与肿瘤中 CD8 + T 细胞富集呈正相关。
  • 在临床上,我们的研究结果强调,核PIGL强度或PIGL-Y81磷酸化的变化应作为生物标志物来指导仑伐替尼进行PD-1阻断治疗。

临床类

AKT 抑制剂 Capivasertib vs. 安慰剂联合氟维司群对激素受体阳性晚期乳腺癌的疗效更佳

Capivasertib in Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med

  • AKT 通路激活与内分泌治疗耐药有关。关于 AKT 抑制剂 capivasertib 作为氟维司群治疗的补充,对激素受体阳性晚期乳腺癌患者的疗效和安全性数据有限。
  • 在一项 3 期、随机、双盲试验中,我们招募了符合资格的绝经前、围绝经期和绝经后女性和男性,这些女性和男性患有激素受体阳性、人表皮生长因子受体 2 阴性且复发的晚期乳腺癌。或使用芳香酶抑制剂治疗期间或之后疾病进展,之前有或没有细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6 (CDK4/6) 抑制剂治疗。患者以 1:1 的比例随机分配接受 capivasertib 加氟维司群或安慰剂加氟维司群治疗。双重主要终点是研究者评估的总体人群和 AKT 通路改变(PIK3CA、AKT1 或 PTEN)肿瘤患者的无进展生存期。我们还对安全性进行了评估。
  • 总体而言,708 名患者接受了随机分组; 289 名患者 (40.8%) 存在 AKT 通路改变,489 名患者 (69.1%) 之前曾接受过 CDK4/6 抑制剂治疗晚期乳腺癌。在总体人群中,capivasertib-氟维司群组的中位无进展生存期为 7.2 个月,而安慰剂-氟维司群组为 3.6 个月(进展或死亡风险比,0.60;95% 置信区间 [CI], 0.51 至 0.71;P<0.001)。在 AKT 通路改变的人群中,capivasertib-氟维司群组的中位无进展生存期为 7.3 个月,而安慰剂-氟维司群组为 3.1 个月(风险比,0.50;95% CI,0.38 至 0.65;P <0.001)
  • 在接受 capivasertib-氟维司群治疗的患者中,最常见的 3 级或以上不良事件是皮疹(12.1% 的患者,而接受安慰剂-氟维司群的患者为 0.3%)和腹泻(9.3% vs. 0.3%)。接受 Capivasertib 治疗的患者中有 13.0% 报告了导致停药的不良事件,而接受安慰剂的患者中有 2.3% 报告了导致停药的不良事件。
  • 总之,对于激素受体阳性晚期乳腺癌患者来说,Capivasertib 联合氟维司群治疗比单独使用氟维司群治疗的无进展生存期显着更长,这些患者在先前使用或不使用 CDK4/6 抑制剂的芳香酶抑制剂治疗期间或之后疾病已出现进展。 (由阿斯利康和国家癌症研究所资助;CAPtello-291 ClinicalTrials.gov 编号,NCT04305496。)。

生存结果用于验证第 9 版 AJCC 阑尾癌分期系统

Survival outcomes used to validate version 9 of the American Joint Committee on Cancer staging system for appendiceal cancer. CA Cancer J Clin

  • 美国所有癌症部位(包括阑尾原发癌)的癌症分期标准是美国癌症联合委员会 (AJCC) 分期系统。 AJCC 分期标准由特定地点专家小组领导定期修订,以通过评估新证据来维持当代分期定义。自上次修订以来,AJCC 重组了其流程,以纳入前瞻性收集的数据,因为随着时间的推移,大型数据集变得越来越强大和可用。因此,使用 AJCC 第八版分期标准进行的生存分析被用来通知第 9 版 AJCC 分期系统中的分期组修订,包括阑尾癌。
  • 尽管阑尾癌维持了当前的 AJCC 分期定义,但将生存分析纳入第 9 版分期系统为罕见恶性肿瘤分期的临床挑战提供了独特的见解。
  • 本文重点介绍了现已发布的第 9 版阑尾癌 AJCC 分期系统的关键临床组成部分,该系统 (1) 在预后方差方面证明了三种不同组织学(非粘液性、粘液性、印戒细胞)的分离是合理的,( 2)展示了异质性和罕见肿瘤分期的临床意义和挑战,(3)强调了数据限制对低级别阑尾粘液性肿瘤生存分析的影响。

MDM2 抑制剂 Milademetan 治疗罕见内膜肉瘤

Clinical activity and exploratory resistance mechanism of milademetan, an MDM2 inhibitor, in intimal sarcoma with MDM2 amplification: an open-label phase 1b/2 study. Cancer Discov

  • 内膜肉瘤(Intimal sarcoma)是一种极其罕见的危及生命的恶性肿瘤。在 > 70% 的内膜肉瘤中观察到小鼠 MDM2 扩增
  • Milademetan 是一种 MDM2 抑制剂,可能为该患者群体提供临床益处。我们对 MDM2 扩增的野生型 TP53 内膜肉瘤患者进行了一项 1b/2 期研究,作为日本大型全国罕见癌症登记处的子研究。 Milademetan(260 mg)每天口服一次,每 14 天一次,连续三天,28 天为一个周期两次。
  • 在 11 名入组患者中,有 10 名被纳入疗效分析。两名患者 (20%) 表现出持续超过 15 个月的持久反应。抗肿瘤活性与 TWIST1 扩增相关(P = 0.028),与 CDKN2A 缺失呈负相关(P = 0.071)。在连续液体活检中检测到获得性 TP53 突变,作为Milademetan的一种新的探索性耐药机制。
  • 这些结果表明 Milademetan 可能成为内膜肉瘤的潜在治疗策略。

PI3K-mTOR信号参与尿路上皮癌对FGFR抑制剂耐药

Resistance to selective FGFR inhibitors in FGFR-driven urothelial cancer. Cancer Discov

  • 几种 FGFR 抑制剂已被批准或处于临床开发阶段,用于治疗 FGFR 驱动的尿路上皮癌,但导致患者复发的FGFR 抑制剂耐药分子机制尚未得到充分探索
  • 我们确定了 21 名接受选择性 FGFR 抑制剂治疗的 FGFR 驱动的尿路上皮癌患者,并分析了进展后组织和/或循环肿瘤 DNA (ctDNA)。
  • 我们在 7 名 (33%) 患者中检测到 FGFR 酪氨酸激酶结构域的单突变(FGFR3 N540K、V553L/M、V555L/M、E587Q;FGFR2 L551F),在 1 例 (5%) 患者中检测到多突变(FGFR3 N540K、V555L、 L608V)。使用 Ba/F3 细胞,我们定义了它们对多种选择性 FGFR 抑制剂的耐药性/敏感性谱,其中11 名 (52%) 患者存在 PI3K-mTOR 通路改变(n = 5 例 TSC1/2、n = 5 例 PIK3CA、n = 1 例 NF2、n = 1 例 PTEN)。
  • 在患者来源的模型中,在 PIK3CA E545K 存在的情况下,erdafitinib 与 pictilisib 具有协同作用,而 erdafitinib-gefitinib 组合能够克服 EGFR 激活介导的旁路耐药。

Mirikizumab(anti-IL-23)vs. 安慰剂可有效治疗溃疡性结肠炎

Mirikizumab as Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis. N Engl J Med

  • 背景:Mirikizumab 是一种针对白细胞介素 23 的 p19 抗体,在 2 期试验中显示出治疗溃疡性结肠炎的功效。
  • 方法:我们在患有中度至重度活动性溃疡性结肠炎的成人中进行了两项 3 期、随机、双盲、安慰剂对照试验。在诱导试验中,患者以 3:1 的比例随机分配接受 mirikizumab (300 mg) 或安慰剂,每 4 周静脉注射一次,持续 12 周。在维持试验中,对 mirikizumab 诱导治疗有反应的患者以 2:1 的比例随机分配接受 mirikizumab (200 mg) 或安慰剂,每 4 周皮下注射一次,持续 40 周。主要终点是诱导试验中第 12 周和维持试验中第 40 周(总共 52 周)的临床缓解。主要的次要终点包括临床反应、内镜缓解和排便紧迫感的改善。在诱导试验中没有反应的患者被允许在维持试验的前 12 周内接受开放标签 mirikizumab 作为延长诱导。还评估了安全性。
  • 共有1281名患者在诱导试验中接受了随机分组,544名对mirikizumab有反应的患者在维持试验中再次接受了随机分组。在诱导试验第 12 周(24.2% vs. 13.3%,P<0.001)和维持试验第 40 周(49.9% vs. 25.1 %,P<0.001),mirikizumab 组中获得临床缓解的患者比例显着高于安慰剂组。两项试验均满足所有主要次要终点的标准。
  • 与安慰剂相比,米瑞克珠单抗更频繁地报告鼻咽炎和关节痛的不良事件。两项试验的对照期和非对照期(包括开放标签延长期和维持期)共 1217 名接受 mirikizumab 治疗的患者中,15 例出现机会性感染(包括 6 例带状疱疹感染),8 例患有癌症(包括 3 例带状疱疹感染)。结直肠癌)。在诱导试验中接受安慰剂的患者中,有 1 人患有带状疱疹感染,没有人患有癌症。
  • 结论:Mirikizumab 在诱导和维持中度至重度活动性溃疡性结肠炎患者的临床缓解方面比安慰剂更有效。少数接受米瑞克珠单抗治疗的患者出现机会性感染或癌症。 (由 Eli Lilly 资助;LUCENT-1 和 LUCENT-2 ClinicalTrials.gov 编号分别为 NCT03518086 和 NCT03524092。)。

III 期非小细胞肺癌围手术期纳武利尤单抗和化疗

Perioperative Nivolumab and Chemotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med

  • 背景:大约 20% 的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者被诊断为 III 期疾病。目前对于这些患者最合适的治疗尚无共识。
  • 方法:在这项开放标签的 2 期试验中,我们将可切除的 IIIA 或 IIIB 期 NSCLC 患者随机分配接受新辅助纳武单抗加铂类化疗(实验组)或单独化疗(对照组),然后进行手术。实验组中接受 R0 切除的患者接受纳武单抗辅助治疗 6 个月。主要终点是病理学完全缓解(切除的肺和淋巴结中存活的肿瘤为 0%)。次要终点包括 24 个月无进展生存期和总生存期以及安全性。
  • 结果:共有86名患者接受了随机分组; 57人被分配到实验组,29人被分配到对照组。实验组 37% 的患者和对照组 7% 的患者出现病理完全缓解(相对风险,5.34;95% 置信区间 [CI],1.34 至 21.23;P = 0.02)。实验组 93% 的患者和对照组 69% 的患者进行了手术(相对风险,1.35;95% CI,1.05 至 1.74)。 Kaplan-Meier 估计实验组 24 个月无进展生存率为 67.2%,对照组为 40.9%(疾病进展、疾病复发或死亡的风险比,0.47;95% CI,0.25 至 0.88)。 Kaplan-Meier 估计实验组 24 个月总生存率为 85.0%,对照组为 63.6%(死亡风险比,0.43;95% CI,0.19 至 0.98)。实验组有 11 名患者(19%;部分患者出现两种级别的事件)发生 3 级或 4 级不良事件,对照组有 3 名患者(10%)。
  • 结论:在可切除的 IIIA 或 IIIB 期 NSCLC 患者中,与单独化疗相比,纳武单抗联合化疗围手术期治疗的患者获得病理完全缓解的比例更高,且生存期更长。 (由 Bristol Myers Squibb 等资助;NADIM II ClinicalTrials.gov 编号,NCT03838159;EudraCT 编号,2018-004515-45。)。

基于前列腺、肺癌、结直肠癌和卵巢队列的肺癌血液生物标志物组的死亡率益处

Mortality Benefit of a Blood-Based Biomarker Panel for Lung Cancer on the Basis of the Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cohort. J Clin Oncol

  • 目的:研究将一组循环蛋白生物标志物与基于受试者特征的风险模型相结合的效用,以识别具有致命性肺癌高风险的个体。
  • 方法:数据来自已建立的逻辑回归模型,该模型将四标记蛋白组 (4MP) 与前列腺、肺、结直肠和卵巢 (PLCO) 风险模型 (PLCOm2012) 相结合,在 552 例肺癌病例和 2,193 例非病例的诊断前血清中进行检测本研究使用了来自 PLCO 队列的患者。在552例肺癌病例中,387例(70%)死于肺癌。肺癌死亡的累积发生率以及亚分布和特定原因风险比 (HR) 是根据 4MP + PLCOm2012 风险评分在预定义的 1.0% 和 1.7% 6 年风险阈值(对应于当前和以前的美国)计算的预防服务工作组分别筛选标准。
  • 结果:当考虑抽血1年内诊断的病例和所有非病例时,用于肺癌死亡风险预测的4MP + PLCOm2012模型的受试者操作特征曲线下面积估计值为0.88(95% CI,0.86至0.90)。 4MP + PLCOm2012 评分高于 1.0% 6 年风险阈值的个体中,肺癌死亡的累积发生率在统计学上显着较高(修改后的 χ2,166.27;P < .0001)。测试阳性病例相应的亚分布和肺癌死亡特异性 HR 分别为 9.88(95% CI,6.44 至 15.18)和 10.65(95% CI,6.93 至 16.37)。
  • 结论:基于血液的生物标志物组合与 PLCOm2012 相结合,可以识别出罹患致命性肺癌高风险的个体。

FOLFOX vs. 两药方案治疗CRC更加有效

A Randomized Controlled Trial of Fluorouracil Plus Leucovorin, Irinotecan, and Oxaliplatin Combinations in Patients With Previously Untreated Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol

  • 三种具有不同作用机制的药物可用于治疗晚期结直肠癌:氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂。在这项研究中,我们比较了三种不同的两种药物组合对先前未接受过晚期疾病治疗的转移性结直肠癌患者的活性和毒性
  • 患者同时被随机分配接受伊立替康和推注氟尿嘧啶+亚叶酸(IFL,对照组合)、奥沙利铂+输注氟尿嘧啶+亚叶酸(FOLFOX)或伊立替康+奥沙利铂(IROX)。主要终点是进展时间,次要终点是缓解率、生存时间和毒性。
  • 1999年5月至2001年4月期间共有795名患者被随机分配。FOLFOX观察到的中位进展时间为8.7个月,缓解率为45%,中位生存时间为19.5个月。FOLFOX的结果显着优于 IFL 的所有终点(分别为 6.9 个月、31% 和 15.0 个月)或 IROX(分别为 6.5 个月、35% 和 17.4 个月)的进展时间和缓解时间。 FOLFOX 方案的严重恶心、呕吐、腹泻、发热性中性粒细胞减少症和脱水的发生率显着降低。含有奥沙利铂的治疗方案更常见感觉神经病变和中性粒细胞减少症。
  • 奥沙利铂加氟尿嘧啶加亚叶酸注射的FOLFOX方案有效且相对安全。应将其视为晚期结直肠癌患者的标准疗法。

FOLFIRI/FOLFOX6次序对进展期CRC疗效影响

FOLFIRI Followed by FOLFOX6 or the Reverse Sequence in Advanced Colorectal Cancer: A Randomized GERCOR Study. J Clin Oncol

  • 在转移性结直肠癌中,III 期研究证明了氟尿嘧啶 (FU) 与亚叶酸 (LV) 联合伊立替康或奥沙利铂优于单独使用 FU + LV。这项 III 期研究研究了两个序列:亚叶酸 FU 和伊立替康 (FOLFIRI),然后是亚叶酸 FU 和奥沙利铂(FOLFOX6;A 组),以及 FOLFOX6 后是 FOLFIRI(B 组)。
  • 设计:每 2 周每 46 小时 2,400 至 3,000 mg/m2,与伊立替康 180 mg/m2 或奥沙利铂 100 mg/m2 一起在第 1 天输注 2 小时。进展时,伊立替康被奥沙利铂取代(A 组),或伊立替康奥沙利铂(B 组)。
  • 结果:109 名分配至 FOLFIRI 然后 FOLFOX6 的患者的中位生存期为 21.5 个月,而分配至 FOLFOX6 然后 FOLFIRI 的 111 名患者的中位生存期为 20.6 个月 (P = .99)。 A 组的中位第二次无进展生存期 (PFS) 为 14.2 个月,而 B 组为 10.9 个月 (P = .64)。在一线治疗中,FOLFIRI 实现了 56% 的缓解率 (RR) 和 8.5 个月的中位 PFS,而 FOLFOX6 实现了 54% 的 RR 和 8.0 个月的中位 PFS (P = .26)。二线 FOLFIRI 实现了 4% RR 和 2.5 个月中位 PFS,而 FOLFOX6 实现了 15% RR 和 4.2 个月 PFS。在一线治疗中,美国国家癌症研究所通用毒性标准 3/4 级粘膜炎、恶心/呕吐和 2 级脱发在 FOLFIRI 组中更常见,而 3/4 级中性粒细胞减少症和神经感觉毒性在 FOLFOX6 组中更常见。
  • 结论:两种序列均实现了延长的生存期和相似的功效,但毒性特征不同。

霍奇金淋巴瘤胸部放疗后男性患乳腺癌的风险

Risk of male breast cancer after Hodgkin lymphoma. Blood

  • 接受胸部放疗的女性霍奇金淋巴瘤 (HL) 幸存者患乳腺癌 (BC) 的风险大大增加,但男性 HL 幸存者中 BC 的治疗特异性风险尚未得到评估
  • 我们评估了 1965 年至 2013 年间在 20 家荷兰医院接受治疗的 3,077 名 5 年 HL 男性幸存者队列中的 BC 风险。我们估计了标准化发病率 (SIR)、每 10,000 人年的绝对超额风险以及累积风险BC 发生率。经过中位随访 20 年,我们观察到 8 名男性 BC 病例
  • 与普通人群相比,男性 HL 幸存者的 BC 风险增加了 23 倍(95%CI:10.1-46.0),即每 10,000 人年有 1.6 倍(95%CI:0.7-3.3)的 BC 超额。 HL治疗后20年和40年累积BC发生率分别为0.1%(95%CI:0.02-0.3)和0.7%(95%CI:0.3-1.4)。不进行烷基化化疗的胸部放疗可显着提高 SIR(20.7;95%CI:2.5-74.8);胸部放疗和烷化化疗的SIR没有显着差异(41.1;95%CI:13.4-96.0)。接受胸部放疗和蒽环类药物治疗的男性的 SIR 为 48.1 (95% CI: 13.1-123.1)。两名患者死于 BC(中位随访 4.7 年)。
  • 为了确保早期诊断和治疗,临床医生应警惕男性 HL 幸存者的 BC 症状。

预测接受结直肠癌手术的老年患者的功能恢复和生活质量:来自国际 GOSAFE 研究的真实数据

Predicting Functional Recovery and Quality of Life in Older Patients Undergoing Colorectal Cancer Surgery: Real-World Data From the International GOSAFE Study. J Clin Oncol

  • 目的:GOSAFE 研究评估接受结肠癌和直肠癌手术的老年患者未能实现良好生活质量 (QoL) 和功能恢复 (FR) 的风险因素。
  • 方法:前瞻性纳入 70 岁及以上接受重大择期结直肠手术的患者。进行衰弱评估并记录结果,包括生活质量 (EQ-5D-3L)(术后 3/6 个月)。术后 FR 定义为日常生活活动≥5 + Timed Up & Go 测试 <20 秒 + MiniCog >2 的组合。
  • 625/646 名连续患者(96.9%;435 名结肠癌和 190 名直肠癌)获得了前瞻性完整数据,其中 52.6% 为男性,中位年龄为 79.0 岁(IQR,74.6-82.9 岁)。 73% 的患者进行了微创手术(321/435 结肠;135/190 直肠)。 3-6 个月时,68.9%-70.3% 的患者体验到相同/更好的生活质量(72.8%-72.9% 结肠癌,60.1%-63.9% 直肠癌)。
  • 在逻辑回归分析中,术前 Flemish 分类风险筛查工具≥2(3 个月优势比 [OR],1.68;95% CI,1.04 至 2.73;P = 0.034,6 个月 OR,1.71;95% CI,1.06至 2.75;P = .027)和术后并发症(3 个月 OR,2.03;95% CI,1.20 至 3.42;P = .008,6 个月 OR,2.56;95% CI,1.15 至 5.68;P = . 02)与结肠切除术后生活质量下降有关。东部肿瘤协作组体力状态 (ECOG PS) ≥2 是直肠癌亚组术后 QoL 下降的强预测因子(OR,3.81;95% CI,1.45 至 9.92;P = .006)。 254/323 (78.6%) 的结肠癌患者和 94/133 (70.6%) 的直肠癌患者报告了 FR。 Charlson 年龄合并症指数 ≥7(OR,2.59;95% CI,1.26 至 5.32;P = .009),ECOG ≥2(OR,3.12;95% CI,1.36 至 7.20;P = 0.007 结肠;OR,4.61 ;95% CI,1.45 至 14.63;P = 0.009 直肠手术),严重并发症(OR,17.33;95% CI,7.30 至 40.8;P < .001),fTRST ≥2(OR,2.71;95% CI, 1.40 至 5.25;P = .003)和姑息性手术(OR,4.11;95% CI,1.29 至 13.07;P = .017)是未实现 FR 的危险因素。
  • 结论:大多数老年患者在结直肠癌手术后都有良好的生活质量并保持独立。现在定义了未能实现这些基本结果的预测因素,以指导患者和家属的术前咨询。

机器学习用于心电图诊断和闭塞性心肌梗死的风险分层

Machine learning for ECG diagnosis and risk stratification of occlusion myocardial infarction. Nat Med. full html

OMI 风险评分建模的原始指标包括哪些?(仅Pre-hospital ECG features )

  • 患有闭塞性心肌梗死(OMI)且心电图(ECG)无ST段抬高的患者数量正在增加。这些患者的预后较差,将受益于立即再灌注治疗,但目前尚无准确的工具可以在初始分诊期间识别他们。
  • 据我们所知,我们在这里报告了第一个观察性队列研究,旨在开发用于 OMI 心电图诊断的机器学习模型。我们使用来自多个临床中心的 7,313 名连续患者,得出并外部验证了一个智能模型,该模型的性能优于执业临床医生和其他广泛使用的商业解释系统,大大提高了精确度和灵敏度。
  • 我们得出的 OMI 风险评分提高了与常规护理相关的排除和排除准确性,并且与训练有素的急救人员的临床判断相结合,它有助于对三分之一的胸痛患者进行正确的重新分类。驱动我们模型的心电图特征得到了临床专家的验证,提供了与心肌损伤的合理机制联系。

Pegozafermin治疗高脂血症

The FGF21 analog pegozafermin in severe hypertriglyceridemia: a randomized phase 2 trial. Nat Med

  • Pegozafermin 是一种人成纤维细胞生长因子 21长效糖聚乙二醇化类似物,正在开发中用于治疗严重高甘油三酯血症 (SHTG) 和非酒精性脂肪性肝炎。
  • 在此,我们报告了一项 2 期、双盲、随机、五臂试验的结果,该试验在患有以下疾病的患者中测试了四种不同剂量的 pegozafermin(n = 67;52 名男性)与安慰剂(n = 18;12 名男性)8 周的结果。 SHTG(甘油三酯 (TG),≥500 mg dl-1 且≤2,000 mg dl-1)。
  • 与安慰剂组相比,接受治疗的患者的中位 TG 显着降低(57.3% 与 11.9%,与安慰剂相比差异为 -43.7%,95% 置信区间 (CI):-57.1%、-30.3%;P < 0.001) ,达到试验的主要终点。所有治疗组的中位 TG 降低范围为 36.4% 至 63.4%,并且无论背景降脂治疗如何,均保持一致。次要终点的结果包括平均载脂蛋白 B 和非高密度脂蛋白胆固醇浓度显着降低(合并剂量为 -10.5% 和 -18.3%,而安慰剂为 1.1% 和 -0.6%(95% CI:-21.5%, -2.0%;P = 0.019 和 95% CI:-30.7%、-5.1%;P = 0.007,分别),并且与安慰剂(n = 6;-42.2% 合并培戈扎芬明,-8.3% 安慰剂;95% CI:-60.9%,-8.7%;P = 0.012),根据磁共振成像子研究的评估。没有观察到与之相关的严重不良事件。
  • 如果这些结果在 3 期试验中得到证实,pegozafermin 可能是一种有前景的 SHTG 治疗方法(ClinicalTrials.gov 注册号:NCT0441186)。

围手术期化疗+手术+ICI vs. 围手术期化疗+手术更能使早期 NSCLC 患者的生存获益

Perioperative Pembrolizumab for Early-Stage Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med

  • 背景:在可切除的早期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中,包括新辅助和辅助免疫检查点抑制在内的围手术期方法可能比单独使用任何一种方法都更有益。
  • 方法:我们进行了一项随机、双盲、3 期试验,以评估早期 NSCLC 患者围手术期派姆单抗的效果。可切除的 II、IIIA 或 IIIB 期(N2 期)NSCLC 参与者按 1:1 的比例分配,每 3 周接受一次新辅助派姆单抗(200 mg)或安慰剂,每人均接受基于顺铂的化疗,共 4 个周期。然后进行一次手术,且每 3 周辅助派姆单抗 (200 mg) 或安慰剂治疗最多 13 个周期。双重主要终点是无事件生存期(从随机分组到首次出现无法进行计划手术、不可切除的肿瘤、进展或复发或死亡的局部进展的时间)和总生存期。次要终点包括主要病理反应、病理完全反应和安全性。
  • 结果:共有 397 名参与者被分配到派姆单抗组,400 名参与者被分配到安慰剂组。在预先指定的第一次中期分析中,中位随访时间为 25.2 个月。派姆单抗组 24 个月无事件生存率为 62.4%,安慰剂组为 40.6%(进展、复发或死亡的风险比为 0.58;95% 置信区间 [CI],0.46 至 0.72;P<0.001) 。派姆单抗组的估计 24 个月总生存率为 80.9%,安慰剂组为 77.6%(P = 0.02,不符合显着性标准)。派姆单抗组 30.2% 的参与者和安慰剂组 11.0% 的参与者出现主要病理反应(差异,19.2 个百分点;95% CI,13.9 至 24.7;P<0.0001;阈值,P = 0.0001) ,病理完全缓解率分别为 18.1% 和 4.0%(差异,14.2 个百分点;95% CI,10.1 至 18.7;P<0.0001;阈值,P = 0.0001)。在所有治疗阶段,派姆单抗组中有 44.9% 的参与者和安慰剂组中有 37.3% 的参与者发生了 3 级或更高级别的治疗相关不良事件,其中分别有 1.0% 和 0.8% 的参与者发生了 5 级事件。
  • 结论:在可切除的早期 NSCLC 患者中,与单独新辅助化疗随后手术相比,新辅助派姆单抗联合化疗随后切除和辅助派姆单抗显着改善无事件生存期、主要病理缓解和病理完全缓解。在此分析中,各组之间的总生存率没有显着差异。 (由 Merck Sharp 和 Dohme 资助;KEYNOTE-671 ClinicalTrials.gov 编号,NCT03425643。)。

术前 FOLFOX vs. 盆腔放疗对保留括约肌手术局部晚期直肠癌患者的预后影响相似

Preoperative Treatment of Locally Advanced Rectal Cancer. N Engl J Med

  • 背景:术前盆腔放疗加氟嘧啶增敏化疗(放化疗)是北美局部晚期直肠癌的标准治疗方法。氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂(FOLFOX)新辅助化疗是否可以代替放化疗尚不确定
  • 方法:我们进行了一项多中心、非盲法、非劣效性的随机试验,将 FOLFOX 新辅助治疗(仅在原发肿瘤缩小 <20% 或 FOLFOX 因副作用停止时才进行放化疗)与放化疗进行比较。临床分期为 T2 淋巴结阳性、T3 淋巴结阴性或 T3 淋巴结阳性且属于保留括约肌手术候选者的直肠癌成人患者有资格参加。主要终点是无病生存期。如果疾病复发或死亡的风险比的两侧90.2%置信区间上限不超过1.29,则可声称为非劣效性。次要终点包括总生存期、局部复发(在事件发生时间分析中)、完全病理切除、完全缓解和毒性作用。
  • 结果:2012年6月至2018年12月,共有1194例患者接受随机分组,1128例开始治疗;在开始治疗的患者中,FOLFOX 组有 585 人,放化疗组有 543 人。在中位随访 58 个月时,FOLFOX 在无病生存方面不劣于放化疗(疾病复发或死亡的风险比,0.92;90.2% 置信区间 [CI],0.74 至 1.14非劣效性 P = 0.005)。 FOLFOX 组的五年无病生存率为 80.8%(95% CI,77.9 至 83.7),放化疗组为 78.6%(95% CI,75.4 至 81.8)。各组的总生存率(死亡风险比,1.04;95% CI,0.74 至 1.44)和局部复发(风险比,1.18;95% CI,0.44 至 3.16)相似。 FOLFOX组中,53例(9.1%)患者接受术前放化疗,8例(1.4%)接受术后放化疗。
  • 结论:对于符合保留括约肌手术资格的局部晚期直肠癌患者,术前 FOLFOX 在无病生存方面并不劣于术前放化疗。 (由国家癌症研究所资助;PROSPECT ClinicalTrials.gov 编号,NCT01515787。)。

奥希替尼 vs. 安慰剂治疗已切除的EGFR突变的 IB 至 IIIA 期 NSCLC – III期双盲

Overall Survival with Osimertinib in Resected EGFR-Mutated NSCLC. N Engl J Med

  • 背景:在已切除、表皮生长因子受体 (EGFR) 突变的 IB 至 IIIA 期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中,奥希替尼辅助治疗(无论是否接受过辅助化疗)均可显着延长无病生存期,且在ADAURA 试验中的生存率高于安慰剂。我们报告计划的总体生存率最终分析的结果。
  • 方法:在这项3期双盲试验中,我们以1:1的比例随机分配符合条件的患者接受奥希替尼(80毫克每天一次)或安慰剂治疗,直到观察到疾病复发、试验方案完成(3年)或满足终止标准。主要终点是研究者评估的 II 期至 IIIA 期疾病患者的无病生存期。次要终点包括 IB 至 IIIA 期疾病患者的无病生存期、总生存期和安全性。
  • 结果:在接受随机分组的 682 名患者中,339 名接受奥希替尼治疗,343 名接受安慰剂。在 II 期至 IIIA 期疾病患者中,奥希替尼组的 5 年总生存率为 85%,安慰剂组为 73%死亡总风险比 0.49;95.03% 置信区间 [CI],0.33 至 0.73; P<0.001)。在总体人群(IB 至 IIIA 期疾病患者)中,奥希替尼组的 5 年总体生存率为 88%,安慰剂组为 78%(死亡总体风险比,0.49;95.03% CI,0.34 至 0.70) ;P<0.001)。在先前公布的数据截止日期之后报告了一项新的严重不良事件,即与 2019 年冠状病毒病相关的肺炎(研究者认为该事件与试验方案无关,并且患者已完全康复)。辅助奥希替尼的安全性与初步分析一致。
  • 结论:奥希替尼辅助治疗为完全切除的 EGFR 突变 IB 至 IIIA 期 NSCLC 患者提供了显着的总体生存获益。 (由阿斯利康资助;ADAURA ClinicalTrials.gov 编号,NCT02511106)。

基于人群的队列研究中内窥镜后食管腺癌和内窥镜后食管肿瘤的大小和时间趋势 – 北欧 Barrett 食管研究

MAGNITUDE AND TIME-TRENDS OF POST-ENDOSCOPY ESOPHAGEAL ADENOCARCINOMA AND POST-ENDOSCOPY ESOPHAGEAL NEOPLASIA IN A POPULATION-BASED COHORT STUDY – THE NORDIC BARRETT’S ESOPHAGUS STUDY – PubMed. Gastroenterology

  • 背景和目的:内镜检查后食管腺癌(PEEC)和内镜检查后食管肿瘤(PEEN)破坏了巴雷特食管(BE)的早期癌症检测。我们的目的是评估新诊断 BE 患者中 PEEC 和 PEEN 的程度并进行时间趋势分析
  • 方法:这项基于人群的队列研究于 2006 年至 2020 年间在丹麦、芬兰和瑞典进行,纳入了 20,588 名新诊断的 BE 患者。 PEEC 和 PEEN 分别定义为食管腺癌 (EAC) 或高度不典型增生 (HGD)/EAC,在 BE 诊断后 30-365 天诊断(指数内镜检查)。对诊断为 0-29 天的 HGD/EAC 和诊断为 BE 诊断后 > 365 天的 HGD/EAC(事件 HGD/EAC)进行了评估。对患者进行随访直至 HGD/EAC、死亡或研究期结束。使用泊松回归计算每 100,000 人年的发病率 (IR),置信区间 (95%CI) 为 95%。
  • 结果:在 293 例诊断为 EAC 的患者中,69 例(23.5%)属于 PEEC,43 例(14.7%)属于指数 EAC,181 例(61.8%)属于偶发 EAC。 PEEC 和事件 EAC 的 IR/100,000 人年分别为 392 (95% CI 309-496) 和 208 (95% CI 180-241)。在诊断为 HGD/EAC 的 279 名患者中(仅限瑞典),17.2% 被归类为 PEEN,14.6% 被归类为指数 HGD/EAC,68.1% 被归类为偶发 HGD/EAC。 PEEN 和事件 HGD/EAC 的 IR/100,000 人年分别为 421 (95% CI 317-558) 和 285 (95% CI 247-328)。改变 PEEC/PEEN 发生时间间隔的敏感性分析显示了相似的结果。 IR 的时间趋势分析表明 PEEC/PEEN 的发生率不断上升。
  • 结论:在新诊断的 BE 患者中,上消化道内镜检查结果呈阴性后,几乎四分之一的 EAC 在一年内被检测到。改善检测的干预措施可能会降低 PEEC/PEEN 率。

FOLFOXIRI+(贝伐单抗 vs. 西妥昔单抗) 是既往未经治疗BRAFV600E 突变 mCRC 患者的首选一线方案

FOLFOXIRI Plus Cetuximab or Bevacizumab as First-Line Treatment of BRAFV600E-Mutant Metastatic Colorectal Cancer: The Randomized Phase II FIRE-4.5 (AIO KRK0116) Study. J Clin Oncol

  • 目的:BRAFV600E 突变与转移性结直肠癌 (mCRC) 的不良预后相关。该临床试验研究了三联化疗(氟尿嘧啶、亚叶酸、奥沙利铂和伊立替康)联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗对既往未经治疗的 BRAFV600E 突变 mCRC 患者的疗效。
  • 患者和方法:在这项对照、随机、开放标签的 II 期试验中,109 名患者被随机分配,其中 107 名患者被纳入完整分析集 (FAS)。患者以 2:1 的比例随机分配至实验组 (n = 72) 接受 FOLFOXIRI 加西妥昔单抗治疗,对照组 (n = 35) 接受 FOLFOXIRI + 贝伐单抗治疗。主要终点是根据 RECIST 1.1 的客观缓解率 (ORR),在根据方案治疗的患者(ATP 人群)中进行评估。将无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、毒性和可行性作为次要终点进行分析。
  • 18 名患者在第一次肿瘤评估前停止了研究治疗,因此 ATP 群体为 89 名患者。在这些患者中,基于西妥昔单抗的实验组的 ORR 为 51% (30/59),基于贝伐单抗的对照组为 67% (20/30)(比值比,1.93;80% CI,1.06 至 3.52;P = .92 [单面])。
  • 在完整的分析集中,实验组的中位 PFS 显着较差(6.7 个月 vs 10.7 个月;风险比 [HR],1.89;P = .006)。以 64.5% 的事件发生率分析的中位 OS 显示,西妥昔单抗治疗患者的生存期有缩短的趋势(12.9 个月 vs 17.1 个月;HR,1.4;P = .20)。
  • 结论:据我们所知,FIRE-4.5 是第一个调查 BRAFV600E 突变 mCRC 一线治疗的前瞻性随机研究。与 FOLFOXIRI 加贝伐单抗一线治疗 BRAFV600E 突变 mCRC 相比,FOLFOXIRI 加西妥昔单抗不会引起更高的 ORR。基于贝伐珠单抗的化疗仍然是 BRAFV600E 突变 mCRC 患者的首选一线治疗方法。

其它类

胃神经内分泌癌进化的综合细胞和分子模型突出了治疗靶点

An integrated cellular and molecular model of gastric neuroendocrine cancer evolution highlights therapeutic targets. Cancer Cell

  • 胃神经内分泌癌(G-NEC)是一种侵袭性恶性肿瘤,其生物学特性知之甚少且缺乏疾病模型。在这里,我们使用基因组测序来表征人类 G-NEC 及其组织学变异的基因组景观
  • 我们识别了全局和亚型特异性的改变,并在大部分病例中暴露了 MYC 家族成员迄今为止未得到重视的收益。小鼠的基因工程和谱系追踪描绘了 G-NEC 进化模型,该模型将 MYC 定义为关键驱动因素,并将癌细胞的起源定位于神经内分泌室。
  • 对细胞系和类器官资源的大规模遗传和药理学筛选表明,MYC 驱动的肿瘤具有显着的转移能力,并表现出明确的信号成瘾。我们创建 G-NEC 依赖关系的全球地图,突出关键漏洞并验证治疗靶点,包括临床药物再利用的候选靶点。
  • 我们的研究提供了对 G-NEC 生物学的全面见解。

抗雄激素治疗诱导基质细胞重编程以促进前列腺癌的去势抵抗

Antiandrogen treatment induces stromal cell reprogramming to promote castration resistance in prostate cancer. Cancer Cell

  • 谱系可塑性导致治疗抵抗;然而,目前尚不清楚癌症相关成纤维细胞(CAF)的命运转变和表型转换如何与疾病复发有关。
  • 在这里,我们发现雄激素剥夺疗法(ADT)诱导的SPP1+肌纤维母细胞CAF(myCAF)是驱动去势抵抗性前列腺癌(CRPC)发展的关键基质成分。我们的结果表明,SPP1+ myCAF 源自激素敏感 PCa 中的炎症 CAF;因此,它们代表了在其他方面相同的细胞类型的两种功能状态。抗雄激素治疗释放 TGF-β 信号传导,导致 SOX4-SWI/SNF 依赖性 CAF 表型转换。 SPP1+ myCAF 反过来通过 SPP1-ERK 旁分泌机制使 PCa 对 ADT 无效。重要的是,这些 sub-myCAF 与较差的治疗结果相关,为抑制极化或旁分泌机制以避免去势抵抗提供了理论基础。
  • 总的来说,我们的结果强调,治疗诱导的 CAF 表型转换与疾病进展相关,并且针对这种基质成分可能会抑制 CRPC。

TnpB 核酸酶的进化挖掘和功能表征确定了高效的微型基因组编辑器

Evolutionary mining and functional characterization of TnpB nucleases identify efficient miniature genome editors. Nat Biotechnol

微型基因组编辑器,蛮特别的发现

  • 作为 Cas12 核酸酶的进化祖先,转座子 (IS200/IS605) 编码的 TnpB 蛋白充当紧凑型 RNA 引导的 DNA 核酸内切酶
  • 为了探索它们的进化多样性和作为基因组编辑器的潜力,我们从 64 个注释的 IS605 成员中筛选了 TnpB,并鉴定了 25 个在大肠杆菌中具有活性的 TnpB,其中 3 个在人类细胞中具有活性。对这 25 个 TnpB 的进一步表征使得能够直接从基因组序列预测转座子相关基序 (TAM) 和右端元件 RNA (reRNA)。
  • 我们建立了一个用于注释原核基因组中 TnpB 系统的框架,并应用它来识别另外 14 个候选者。其中,ISAam1(369 个氨基酸 (aa))和 ISYmu1(382 个氨基酸)TnpB 在人类细胞中的数十个基因组位点上表现出强大的编辑活性。两种 RNA 引导的基因组编辑器都表现出与 SaCas9(1,053 个氨基酸)相似的编辑效率,但体积要小得多
  • TnpB 的巨大多样性为发现其他有价值的基因组编辑器提供了潜力。

使用纳米孔检测单个肽的磷酸化翻译后修饰

Detection of phosphorylation post-translational modifications along single peptides with nanopores. Nat Biotechnol

  • 目前检测蛋白质翻译后修饰(例如磷酸基团)的方法无法测量单个分子或区分紧密间隔的磷酸化位点。
  • 我们通过可控地将肽拉过纳米孔的传感区域,在单分子水平上检测具有癌症相关磷酸变体的免疫肽序列的翻译后修饰
  • 我们区分具有一两个紧密间隔的磷酸盐的肽序列,对于单个分子的单独读取的准确度为 95%。

通过抑制 MMEJ 促进啮齿类和灵长类胚胎的有效基因整合

CATI: an efficient gene integration method for rodent and primate embryos by MMEJ suppression. Genome Biol

中国科学院神经科学研究所、神经科学国家重点实验室、脑科学与智能技术卓越中心

  • 同源定向修复(homology-directed repair, HDR)的效率在动物模型和基因治疗的发展中起着至关重要的作用。
  • 我们证明,在 CRISPR 介导的基因编辑过程中,微同源介导的末端连接 (microhomology-mediated end-joining, MMEJ) 构成了 DNA 修复的很大一部分。使用 CasRx 下调关键的 MMEJ 因子聚合酶 Q (Polq),我们提高了小鼠胚胎和后代中线性化 DNA 片段和单链寡核苷酸 (ssODN) 的靶向整合效率。 CasRX 辅助靶向整合 (CasRX-assisted targeted integration, CATI) 还可以在猴子胚胎的 CRISPR/Cas9 编辑过程中显着提高 HDR 效率。
  • 我们提出了一种有前途的工具,用于生成猴子模型和开发用于临床试验的基因疗法。

工程化环状 gRNA 促进基于 CRISPR/Cas12a 和 CRISPR/Cas13d 的 DNA 和 RNA 编辑

Engineered circular guide RNAs boost CRISPR/Cas12a- and CRISPR/Cas13d-based DNA and RNA editing. Genome Biol

南方医科大学附属东莞医院东莞临床肿瘤研究所、南方医科大学基础医学院肿瘤研究所、器官衰竭研究国家重点实验室、国家肾脏病临床医学研究中心、器官衰竭研究教育部重点实验室

  • CRISPR/Cas12a和CRISPR/Cas13d系统广泛应用于基础研究,并在未来的临床应用中具有巨大的潜力。然而,指导RNA (gRNA),特别是没有Cas核酸酶结合的游离gRNA,半衰期短,限制了它们的编辑效率和耐久性。
  • 在这里,我们设计了环状游离 gRNA (cgRNA) 以提高其稳定性,从而提高 Cas12a 和 Cas13d 处理和加载的可用性,从而促进编辑。与线性对应物相比,cgRNA 将基于 Cas12a 的转录激活剂和基因组 DNA 切割的效率提高了约 2.1 至 40.2 倍(单基因编辑)和 1.7 至 2.1 倍(多重基因编辑),且不影响跨多个位点和的特异性。同样,Cas13d 的 RNA 干扰效率提高了约 1.8 倍。在体内小鼠肝脏中,cgRNA 在激活基因表达和切割基因组 DNA 方面更有效。
  • CgRNA 能够更有效地对 Cas12a 和 Cas13d 进行可编程 DNA 和 RNA 编辑,在基础研究和基因治疗中具有广泛的适用性。

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人乳头瘤病毒整合改变染色质以驱动肿瘤发生

Human papillomavirus integration transforms chromatin to drive oncogenesis. Genome Biol

了解一下TCGA HPV+ 肿瘤样本

  • 人乳头瘤病毒 (HPV) 会导致几乎所有宫颈癌以及高达 70% 的头颈癌。频繁整合到宿主基因组中主要发生在致瘤型 HPV 中。我们假设整合位置染色质状态的变化可能导致基因表达的变化,从而导致 HPV 的致瘤性。
  • 我们发现病毒整合事件通常伴随着染色质状态和整合位点附近基因表达的变化而发生。我们研究了由于 HPV 整合而引入新的转录因子结合位点是否会引发这些变化。 HPV 基因组内的某些区域,特别是保守的 CTCF 结合位点的位置,显示出丰富的染色质可及性信号。 ChIP-seq 揭示 HPV 基因组内保守的 CTCF 结合位点在 4 种 HPV+ 癌细胞系中结合 CTCF。 CTCF 结合模式的显着变化和染色质可及性的增加仅发生在 HPV 整合位点的 100 kbp 内。染色质变化与局部基因转录和选择性剪接的巨大变化同时发生。癌症基因组图谱 (TCGA) HPV+ 肿瘤的分析表明,与来自同一肿瘤的随机选择的上调基因相比,HPV 整合上调的基因具有显着更高的重要性评分
  • 我们的结果表明,由于 HPV 整合而引入新的 CTCF 结合位点,可以重组染色质状态并上调某些 HPV+ 肿瘤中肿瘤活力所必需的基因。这些发现强调了新近认识到的 HPV 整合在肿瘤发生中的作用。

静态循环肿瘤细胞簇的动态糖蛋白低唾液酸化促进乳腺癌化疗逃避和转移播散

Dynamic glycoprotein hyposialylation promotes chemotherapy evasion and metastatic seeding of quiescent circulating tumor cell clusters in breast cancer. Cancer Discov

了解检测集群CTC的技术方法。然而,靶向CTC簇主要阻断传播过程,对于已经形成的转移灶是否有影响?

  • 大多数循环肿瘤细胞 (CTC) 被检测为单细胞,而一小部分具有干细胞特性的多细胞簇中的 CTC 的转移倾向比单细胞高 20-100 倍
  • 在这里,我们报告了单个和集群中对治疗的反应的 CTC 动态可以预测乳腺癌的总体生存率。逃避化疗的 CTC 簇相对静止,糖蛋白中 ST6GAL1 催化的 α2,6-唾液酸化发生特定损失。 CTC 中的动态低唾液酸化或 ST6GAL1 缺陷会促进转移性播种的簇形成,并使细胞静止以逃避乳腺癌中的紫杉醇治疗。
  • 糖蛋白组学分析揭示了新鉴定的 ST6GAL1 蛋白质底物,例如粘附或干性标记 PODXL、ICAM1、ECE1、ALCAM1、CD97 和 CD44,有助于 CTC 聚类(聚集)和转移播种。
  • 作为概念验证,针对一种新发现的贡献者 PODXL 的中和抗体可抑制与紫杉醇治疗三阴性乳腺癌相关的 CTC 簇形成和肺转移。

金属螺旋稳定 DNA 三向连接并诱导癌细胞 DNA 损伤

Metallohelices stabilize DNA three-way junctions and induce DNA damage in cancer cells. Nucleic Acids Res

  • DNA 三向连接 (3WJ) 代表最简单的超分子 DNA 结构之一,在没有复制的情况下作为同源重组的中间体而出现。它们也是在 DNA 复制过程中短暂形成的。
  • 在这里,我们研究了基于 Fe(II) 的金属螺旋作为 DNA 3WJ 结合剂并诱导细胞中 DNA 损伤的能力。我们使用生物物理和分子生物学方法研究了八对对映体纯 Fe(II) 金属螺旋与四种不同 DNA 连接的相互作用。
  • 结果表明,金属螺旋可稳定所有类型的测试 DNA 连接,其中 Y 形 3WJ 的选择性最高,4WJ 的选择性最低。在人结肠癌 HCT116 细胞中确定了本研究中研究的最佳 DNA 连接稳定剂和同时最具选择性的 3WJ 结合剂诱导 DNA 损伤的潜力。
  • 事实证明,这些金属螺旋可以有效杀死癌细胞并引发 DNA 损伤,从而产生治疗效果。

机器学习/组学类

单细胞RNA测序揭示PegIFN-α对慢性乙型肝炎患者的免疫调节作用

Single-cell RNA sequencing reveals the immunoregulatory roles of PegIFN-α in patients with chronic hepatitis B. Hepatology

浙江大学第一附属医院骨髓移植中心、浙江大学医学院干细胞与再生医学中心

  • 慢性乙型肝炎(CHB)是由乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的,通过引起肝脏炎症、肝硬化和肝癌,影响全世界数百万人的生活。干扰素-α 疗法是一种传统的免疫疗法,已广泛用于慢性乙型肝炎的治疗,并通过激活病毒传感器和被乙型肝炎病毒抑制的干扰素刺激基因(ISG)而取得了良好的治疗效果。然而,慢乙肝患者免疫细胞的纵向分布以及 IFN-α 对免疫系统的影响尚不完全清楚。
  • 在这里,我们应用单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 来描绘 CHB 患者在 PegIFN-α 治疗前后外周免疫细胞的转录组图谱。值得注意的是,我们鉴定了三种 CHB 特异性细胞亚群:Pro-infla CD14 + 单核细胞、Pro-infla CD16 + 单核细胞和 IFN + CX3CR1- NK 细胞,它们高度表达促炎基因并与 HBsAg 呈正相关。此外,PegIFN-α治疗降低了过度活跃的单核细胞的百分比,增加了长寿命的幼稚/记忆T细胞的比例,并增强了效应T细胞的细胞毒性。最后,PegIFN-α 治疗将整个免疫细胞的转录谱从 TNF 驱动模式转变为 IFN-α 驱动模式,并增强先天抗病毒反应,包括病毒感知和抗原呈递。
  • 总的来说,我们的研究拓展了对CHB病理特征和PegIFN-α免疫调节作用的认识,为CHB的临床诊断和治疗提供了新的有力参考。

基于RNA-Seq的肿瘤免疫的综合分析方案

Tutorial: integrative computational analysis of bulk RNA-sequencing data to characterize tumor immunity using RIMA. Nat Protoc. full pdf

美国马萨诸塞州波士顿-达纳法伯癌症研究所-数据科学系

背景值得了解一下,与GSClassifier体系密切相关

  • RNA 测序 (RNA-seq) 已成为一种日益经济高效的肿瘤分子分析和免疫表征技术。在过去的十年中,已经开发了许多计算工具来根据基因表达数据来表征肿瘤免疫。然而,大规模 RNA-seq 数据的分析需要生物信息学熟练程度、大量计算资源以及癌症基因组学和免疫学知识。
  • 在本教程中,我们概述了用于肿瘤免疫表征的大量 RNA-seq 数据的计算分析,并介绍了与癌症免疫学和免疫治疗相关的常用计算工具。这些工具具有多种功能,例如评估表达特征、估计免疫浸润、推断免疫库、预测免疫治疗反应、新抗原检测和微生物组定量。
  • 我们描述了 RNA-seq IMmune Analysis (RIMA) 管道,集成了许多这些工具来简化 RNA-seq 分析。我们还以 GitBook 的形式开发了一份全面且用户友好的指南,其中包含文本和视频演示,以帮助用户使用 RIMA 分析批量 RNA-seq 数据,以在个体样本和队列水平上进行免疫表征。

MultiVI:用于集成多模态数据的深度生成模型

MultiVI: deep generative model for the integration of multimodal data. Nat Methods. full html

  • 联合分析单细胞转录组、染色质可及性和其他分子特性为研究细胞多样性提供了一种强有力的方法。
  • 在这里,我们介绍 MultiVI,这是一种概率模型,用于分析此类多组学数据并利用它来增强单模态数据集
  • MultiVI 创建联合表示,允许分析多组输入数据中包含的所有模态,甚至对于缺少一种或多种模态的细胞也是如此。
  • MultiVI 可以在 https://scvi-tools.org 上找到。

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CherryML:系统发育模型的可扩展最大似然估计

CherryML: scalable maximum likelihood estimation of phylogenetic models. Nat Methods

加州大学计算机科学系

  • 分子进化系统发育模型是跨越不同时间尺度的众多生物应用的核心,从涉及直系同源蛋白质的数亿年到与生物体内的单个细胞相关的短短数十天。这些应用中的一个基本问题是估计模型参数,通常采用最大似然估计。不幸的是,最大似然估计是一项计算成本高昂的任务,在某些情况下甚至令人望而却步
  • 为了应对这一挑战,我们在这里引入 CherryML,这是一种广泛适用的方法,通过使用树中cherry的量化复合似然来实现几个数量级的加速。我们的方法提供的巨大加速应该使研究人员能够考虑比以前更复杂和生物学上更现实的模型。
  • 在这里,我们通过应用 CherryML 来估计三维蛋白质结构中接触位点的残基-残基协同进化的通用 400 × 400 速率矩阵来展示 CherryML 的实用性;我们估计,使用当前最先进的方法(例如期望最大化算法)来完成同一任务将花费超过 100,000 倍的时间。
  • Bensz/ChatGPT:”cherries” 是指在树形结构(可能是表示基因进化或相关问题的树状图)中的特定模式。在拓扑学上,一个 “cherry” 是指一个内部节点和它的两个叶子节点的连接,形成一个简单的分支。这种模式常见于某些生物学和计算生物学领域的进化树分析中。

单覆盖和多覆盖宏基因组分箱的比较揭示了广泛的隐藏污染

A comparison of single-coverage and multi-coverage metagenomic binning reveals extensive hidden contamination. Nat Methods

  • 宏基因组分类彻底改变了未培养微生物的研究。在这里,我们比较了同一组样本上的单覆盖分箱和多覆盖分箱,并证明多覆盖分箱比单覆盖分箱产生更好的结果,并识别其他方法遗漏的污染物重叠群和嵌合箱。
  • 虽然资源昂贵,但多覆盖分箱是一种优越的方法,并且应始终优于单覆盖分箱。

iAMPCN:一种识别抗菌肽及其功能活性的深度学习方法

iAMPCN: a deep-learning approach for identifying antimicrobial peptides and their functional activities. Brief Bioinform

并没有

  • 抗菌肽(AMP)是短肽,在多种生物过程中发挥着至关重要的作用,并对目标生物体具有多种功能活性。由于化学抗生素的滥用以及微生物病原体对抗生素耐药性的增强,AMPs有潜力成为抗生素的替代品。因此,AMP的鉴定已成为广泛讨论的话题。人们已经开发出多种基于机器学习算法的计算方法来识别 AMP。然而,它们中的大多数不能预测 AMP 的功能活动,并且那些可以指定活动的预测器仅集中于其中的少数。
  • 在这项研究中,我们首先调查了 10 个预测因子,这些预测因子可以根据它们使用的功能和算法来识别 AMP 及其功能活动。然后,我们构建了全面的 AMP 数据集,并提出了一种新的基于深度学习的框架 iAMPCN(基于 CNN 的 AMP 识别),以识别 AMP 及其相关的 22 种功能活动。
  • 我们的实验表明,iAMPCN 显着提高了基于四种序列特征的 AMP 及其相应功能活动的预测性能。对独立测试数据集的基准测试实验表明,iAMPCN 的性能优于许多用于预测 AMP 及其功能活动的最先进方法。此外,我们分析了不同 AMP 活性的氨基酸偏好,并在不同序列冗余阈值的数据集上评估了模型。
  • 为了便于社区范围内识别 AMP 及其相应的功能类型,我们在 https://github.com/joy50706/iAMPCN/tree/master 上公开了 iAMPCN 的源代码。我们预计 iAMPCN 可以作为一种有价值的工具来识别具有特定功能活性的潜在 AMP,以进行进一步的实验验证。

E值:P值的更好替代方案及其在DNA甲基化研究中的调整

E-value: a superior alternative to P-value and its adjustments in DNA methylation studies . Brief Bioinform

上海师范大学数学系

  • DNA甲基化在转录调控中起着至关重要的作用。减少代表性亚硫酸氢盐测序(reduced representation bisulfite sequencing, RRBS)是一种越来越多地用于分析全基因组甲基化谱的技术。许多计算工具(例如 Metilene、MmethylKit、BiSeq 和 DMRfinder)已被开发用于使用 RRBS 数据来检测可能参与基因表达表观遗传调控的差异甲基化区域 (DMR)
  • 对于 DMR 检测工具,以及无数其他医疗应用,P 值及其调整是用于评估生物学发现的统计显着性的最标准的报告统计数据之一。然而,P 值因其准确性可疑和假阳性或阴性指示水平相对较高而受到越来越多的批评。
  • 在这里,我们提出了一种计算 E 值的方法,即整个参数空间上落入原假设的似然比,用于 RRBS 数据中的 DMR 检测。我们还提供 R 包“metevalue”作为用户友好的界面,以将 E 值计算实现到各种 DMR 检测工具中
  • 为了评估 E 值的性能,我们使用模拟器“RRBSsim”生成了各种 RRBS 基准数据集,每个实验组有 8 个样本。我们全面的基准分析表明,与 P 值或调整后的 P 值相比,使用 E 值不仅显着提高了准确性、ROC 曲线下面积和功效,而且还降低了错误发现率和 I 类错误。
  • 在使用 CRL 大鼠真实 RRBS 数据的应用和低盐饮食的临床试验中,E 值的使用检测到生物学上更相关的 DMR,并且还改善了 DNA 甲基化与基因表达之间的负相关性。

Mapinsights:深入探索高通量序列数据中的质量问题和错误概况

Mapinsights: deep exploration of quality issues and error profiles in high-throughput sequence data. Nucleic Acids Res

印度国家生物医学基因组研究所

  • 高通量测序 (HTS) 能够以碱基对分辨率超快速检测基因组变异,从而彻底改变了科学。因此,它提出了识别技术工件(即隐藏的非随机错误模式)的挑战性问题。了解测序伪影的特性是将真实变异与假阳性区分开的关键。
  • 在这里,我们开发了 Mapinsights,这是一个对序列比对文件进行质量控制 (QC) 分析的工具包,能够根据 HTS 数据的测序工件以比现有方法更高的分辨率检测异常值。 Mapinsights 基于源自序列比对的新颖和现有 QC 特征进行聚类分析,以进行异常值检测。
  • 我们将 Mapinsights 应用于社区标准开源数据集,并发现了各种质量问题,包括与测序循环、测序化学、测序库以及各种正交测序平台相关的技术错误。 Mapinsights 还能够识别与测序深度相关的异常情况。基于 Mapinsights 功能构建的基于逻辑回归的模型在检测“低置信度”变异位点方面表现出很高的准确性。 Mapinsights 提供的定量估计和概率参数可用于识别错误、偏差和异常样本,还有助于提高变异调用的真实性。

MDTips:基于多模态数据的药物-靶标相互作用预测系统

MDTips: A Multimodal-data based Drug-Target interaction prediction system fusing knowledge, gene expression profile and structural data. Bioinformatics

  • 通过传统的实验方法筛选新的药物-靶点相互作用(DTI)既昂贵又耗时。知识图、化学线性符号和基因组数据的最新进展使研究人员能够开发基于计算的 DTI 模型,该模型在药物重新利用和发现中发挥着关键作用。然而,仍然需要开发一种多模态融合DTI模型将可用的异构数据集成到统一的框架中
  • 我们通过融合知识图、基因表达谱和药物/靶标的结构信息,开发了 MDTips,一种基于多模态数据的药物-靶标相互作用预测系统。 MDTips 在 DTI 预测方面产生了准确且稳健的性能。我们发现多模态融合学习可以充分考虑每种模态的重要性,融合多个方面的信息,从而提高模型性能。
  • 大量实验结果表明,基于深度学习的编码器(即 Attentive FP 和 Transformer)优于传统的化学描述符/指纹,而 MDTips 优于其他最先进的预测模型。 MDTips 旨在通过所有可用的方式预测输入药物的候选靶点、副作用和适应症。
  • 通过 MDTips,我们反向筛选了 6,766 个药物的候选靶点,可用于药物再利用和发现。

使用多个参考进行准确的看不见的细胞类型识别的细胞类型注释

Cell-type annotation with accurate unseen cell-type identification using multiple references. PLoS Comput Biol

中国武汉-华中师范大学-数学与统计学院-非线性分析与应用教育部重点实验室

  • 单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 技术的最新进展激发了人们对复杂组织的细胞组成进行识别和表征的努力。随着各种测序技术的出现,使用注释良好的 scRNA-seq 参考进行自动细胞类型注释变得流行。但它依赖于参考中细胞类型的多样性,这可能无法捕获感兴趣的查询数据中存在的所有细胞类型。因为大多数数据图谱是为了不同的目的和技术而获得的,所以在感兴趣的查询数据中通常存在看不见的单元类型。识别以前未见过的细胞类型对于提高注释准确性和发现新的生物学发现至关重要
  • 为了应对这一挑战,我们提出了 mtANN(multiple-reference-based scRNA-seq data annotation, 基于多参考的 scRNA-seq 数据注释),这是一种自动注释查询数据的新方法,同时借助多个参考准确识别看不见的细胞类型。 mtANN 的主要创新包括深度学习和集成学习的集成以提高预测准确性,以及引入一种新的度量,该度量考虑三个互补的方面来区分看不见的细胞类型和共享细胞类型。此外,我们提供了一种数据驱动的方法来自适应地选择阈值来识别以前未见过的细胞类型。
  • 我们展示了 mtANN 相对于最先进的方法在两个基准数据集集合上进行看不见的细胞类型识别和细胞类型注释的优势,以及它对 COVID-19 数据集集合的预测能力。
  • 源代码和教程可在 https://github.com/Zhangxf-ccnu/mtANN 获取。

多基因风险预测:样本外预测 R2 为何以及何时可以超过h2SNP

Polygenic risk prediction: why and when out-of-sample prediction R2 can exceed SNP-based heritability. Am J Hum Genet

  • 多基因评分(PGS)分析中,决定系数(R2)是评估疗效的关键统计量。 R2 是由 PGS 解释的表型方差的比例,在独立于提供等位基因效应大小估计的全基因组关联研究 (GWAS) 的队列中计算。基于SNP的遗传力(h2SNP,可归因于所有常见SNP的总表型方差的比例)是样本外预测R2的理论上限。然而,在实际数据分析中,据报道 R2 超过 h2SNP,这与 h2SNP 估计值随着荟萃分析队列数量的增加而趋于下降的观察结果同时发生。
  • 在这里,我们量化了预期这些观察结果的原因和时间。通过理论和模拟,我们表明,如果队列特定的 h2SNP 存在异质性,或者队列之间的遗传相关性小于 1,则 h2SNP 估计值可能会随着进行荟萃分析的队列数量的增加而降低。我们推导了样本外预测 R2 大于 h2SNP 的条件,并用来自二元特征(重度抑郁)和连续特征(教育程度)的真实数据证明了我们推导的有效性。
  • 我们的研究呼吁采用更好的方法来整合来自多个队列的信息,以解决队列间异质性问题

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用于疾病亚型分型的信息结合稀疏凸聚类

Information-incorporated sparse convex clustering for disease subtyping. Bioinformatics

  • 人类疾病的异质性给准确的疾病表征和治疗带来了临床挑战。最近获得的高通量多组学数据可能为探索疾病的潜在机制和改善整个治疗过程中的疾病异质性评估提供了绝佳的机会。此外,从现有文献中积累的越来越多的数据可能会提供有关疾病亚型的信息。然而,现有的聚类过程,例如稀疏凸聚类(SCC),即使SCC产生稳定的聚类,也不能直接利用先验信息
  • 我们开发了一种聚类程序,即信息合并的稀疏凸聚类 (iSCC),以满足精准医学中疾病亚型分型的需求。利用文本挖掘方法,所提出的方法通过群体套索惩罚利用先前发表的研究中的现有信息来改进疾病亚型和生物标志物识别。所提出的方法允许获取异构信息,例如多组学数据。
  • 我们在多种场景下以不同精度的先验信息进行模拟研究,以评估我们方法的性能。所提出的方法优于其他聚类方法,例如 SCC、K-means、稀疏 K-means、iCluster+ 和贝叶斯共识聚类 (BCC)。此外,所提出的方法可以生成更准确的疾病亚型,并为未来研究乳腺癌和肺癌相关组学数据的实际数据分析确定重要的生物标志物。
  • 总之,我们提出了一种信息合并的聚类过程,该过程允许连贯的模式发现和特征选择。

通过多模态高阶邻域拉普拉斯矩阵优化对多组学单细胞数据进行稳健的联合聚类

Robust joint clustering of multi-omics single-cell data via multi-modal high-order neighborhood Laplacian Matrix optimization. Bioinformatics

了解背景和方法

  • 多组学单细胞数据的同时分析代表了理解细胞状态和异质性的令人兴奋的技术进步。通过测序对转录组和表位进行细胞索引 (CITE-seq),允许对同一细胞中的细胞表面蛋白表达和转录组分析进行并行定量;单细胞甲基化组和转录组测序 (scM&T-Seq) 可对同一单个细胞中的转录组和表观基因组进行分析。然而,越来越需要有效的集成方法来挖掘噪声、稀疏和复杂的多模态数据中细胞的异质性。
  • 在本文中,我们提出了一种用于集成多组学单细胞数据的多模态高阶邻域拉普拉斯矩阵优化框架:scHoML。提出了层次聚类方法来分析最佳嵌入表示并以稳健的方式识别细胞簇。
  • 这种通过集成高阶和多模态拉普拉斯矩阵的新方法将稳健地表示复杂的数据结构,并允许在多组学单细胞水平上进行系统分析,从而促进进一步的生物学发现。

VarID2 量化基因表达噪声动态并揭示衰老造血干细胞的功能异质性

VarID2 quantifies gene expression noise dynamics and unveils functional heterogeneity of ageing hematopoietic stem cells. Genome Biol

德国维尔茨堡朱利叶斯·马克西米利安大学-系统免疫学研究所-马克斯·普朗克研究小组

了解一下这个研究的背景

  • 由于转录随机性(stochasticity of transcription)或外在信号的变化而导致的基因表达的变异性(称为生物噪声)是细胞分化的潜在驱动力。
  • 利用单细胞 RNA 测序,我们开发了 VarID2,用于以单细胞分辨率量化生物噪声。 VarID2 揭示了细胞核噪声与细胞质噪声的增强,以及通过噪声、表达和染色质可及性之间的相关性分层的不同调节模式。
  • 小鼠造血干细胞 (HSC) 中的噪声水平最低,并在分化和衰老过程中增加。差异噪声可识别老年小鼠中骨髓偏向的 Dlk1+ 长期 HSC,具有增强的静止和自我更新能力。
  • 总之,VarID2 揭示了传统单细胞转录组分析不可见的噪声动态。

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scTour:细胞动力学的稳健推理和准确预测

scTour: a deep learning architecture for robust inference and accurate prediction of cellular dynamics. Genome Biol

scTour如何控制批次效应的影响?

  • 尽管不断努力,但仍缺乏一种能够使用单细胞基因组学推断和预测发育动态的对批次不敏感的工具
  • 在这里,我介绍了 scTour,这是一种新颖的深度学习架构,可以对细胞动力学进行稳健的推理和准确的预测,同时将批次效应的影响降至最低。
  • 为了进行推理,scTour 同时估计发育伪时间,描绘矢量场,并在单一集成框架下绘制转录组潜在空间。为了进行预测,scTour 精确地重建了看不见的细胞状态的潜在动态或新的独立数据集。
  • scTour 的功能在 19 个数据集的各种生物过程中得到了证明。

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泛基因组多尺度分析能够改善基因组多样性表征

Multiscale analysis of pangenomes enables improved representation of genomic diversity for repetitive and clinically relevant genes. Nat Methods

genome assembly领域

  • 测序技术和组装方法的进步使得能够定期生产表征复杂区域的高质量基因组组装。然而,有效解释许多人类基因组中各种尺度的变异(从较小的串联重复到兆碱基重排)仍然存在挑战
  • 我们提出了泛基因组研究工具包(PanGenome Research Tool Kit, PGR-TK),能够在多个尺度上分析复杂的全基因组结构和单倍型变异。我们将 PGR-TK 中的图分解方法应用于 II 类主要组织相容性复合体,证明了人类全基因组对于分析复杂区域的重要性。
  • 此外,我们还研究了 Y 染色体基因 DAZ1/DAZ2/DAZ3/DAZ4,其结构变异与男性不育有关,以及 X 染色体基因 OPN1LW 和 OPN1MW 与眼部疾病有关。我们进一步展示了跨 395 个复杂的重复医学重要基因的 PGR-TK。这突显了 PGR-TK 解决基因组区域复杂变异的能力,而这些变异以前因过于复杂而无法分析。

与自闭症相关的遗传变异的表型效应

Phenotypic effects of genetic variants associated with autism. Nat Med

法国巴黎西岱大学-巴斯德研究所-人类遗传学和认知功能

  • 虽然超过 100 个基因与自闭症有关,但对于影响这些基因的变异在未诊断出自闭症的个体中的流行情况却知之甚少。我们也没有充分认识到正式自闭症诊断之外的表型多样性。
  • 基于超过 13,000 名自闭症患者和 210,000 名未确诊患者的数据,我们估计了 185 个与自闭症相关的基因中罕见功能丧失 (LoF) 变异相关的自闭症比值比,以及 2,492 个对 LoF 变异不耐受的基因。与以自闭症为中心的方法相反,我们在未诊断出自闭症的个体中研究了这些变异的相关性
  • 我们表明,这些变异与流体智力、资格水平和收入的小幅但显着的下降以及与物质匮乏相关的指标的增加有关。自闭症相关基因的这些影响比其他不耐受 LoF 的基因更大。使用英国生物银行 21,040 名个体的大脑成像数据,我们无法检测到 LoF 携带者和非携带者之间整体大脑解剖结构的显着差异
  • 我们的结果强调了研究遗传变异在分类诊断之外的影响的重要性,以及需要进行更多研究来了解这些变异与社会人口因素之间的关联,以最好地支持携带这些变异的个体。

转录组/蛋白质组关联研究揭示肾功能和肾损伤的决定因素

Transcriptome- and proteome-wide association studies nominate determinants of kidney function and damage – PubMed. Genome Biol

了解一下TWAS和PWAS

  • 肾脏疾病的病理生理学原因尚不完全清楚。在这里,我们表明,全基因组遗传、转录组和蛋白质组关联研究的整合可以提名肾功能和损伤的因果决定因素。
  • 通过肾皮质、肾小管、肝脏的转录组范围关联研究 (TWAS) 以及血浆中的全血和蛋白质组范围关联研究 (PWAS),我们评估了 12,893 个基因和 1342 个蛋白质对肾脏滤过(肾小球滤过)的影响。通过肌酐估算的滤过率 (GFR);通过胱抑素 C 估算的 GFR;以及血尿素氮)和肾脏损伤(白蛋白尿)。我们发现分布在 260 个基因组区域中的 1561 个关联被认为是因果关系。
  • 我们使用额外的共定位分析对其中 153 个基因组区域进行优先排序。我们的全基因组研究结果得到现有知识(MANNBA、DACH1、SH3YL1、INHBB 的动物模型)的支持,超出了潜在的 GWAS 信号(没有显着 GWAS 命中的 28 个区域性状组合),识别了相同的基因组区域(INHBC、SPRYD4),指定相关的组织(NRBP1 的肾小管表达),并将肾脏滤过的标记物与那些在肌酐和胱抑素 C 代谢中起作用的标记物区分开来。此外,我们对 TGF-β 蛋白超家族的成员进行了追踪,发现即使在调整测量的肾小球滤过率 (GFR) 后,INHBC 对肾脏疾病进展也具有预后价值。
  • 总而言之,本研究结合了多模式、全基因组关联研究,生成了与肾功能和损伤相关的推定因果靶基因和蛋白质目录,可以指导生理学、基础科学和临床医学的后续研究。

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单细胞组学差异性组成分析R包DCATS

DCATS: differential composition analysis for flexible single-cell experimental designs. Genome Biol

  • 差异组成分析——识别在多个实验条件下丰度有统计学显着变化的细胞类型——是单细胞组学数据分析中最常见的任务之一。然而,在灵活的实验设计和细胞类型分配的不确定性的情况下进行差异组成分析仍然具有挑战性。
  • 在这里,我们介绍了一个统计模型和一个开源 R 包 DCATS,用于基于 beta 二项式回归框架的差异成分分析,以解决这些挑战。
  • 我们的实证评估表明,与最先进的方法相比,DCATS 始终保持高灵敏度和特异性。

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ExplaiNN:用于基因组学的可解释且透明的神经网络

ExplaiNN: interpretable and transparent neural networks for genomics. Genome Biol

加拿大不列颠哥伦比亚大学、不列颠哥伦比亚省儿童医院研究所分子医学和治疗中心医学遗传学系

了解一下ExplaiNN的方法

  • 卷积神经网络 (CNN) 等深度学习模型在基因组任务中表现出色,但缺乏可解释性。我们引入了 ExplaiNN,它结合了 CNN 的表达能力和线性模型的可解释性
  • ExplaiNN 可以预测 TF 结合、染色质可及性和从头基序,实现与最先进方法相当的性能。它的预测是透明的,提供对数据的全局(细胞状态级别)以及局部(个体序列级别)生物学见解。 ExplaiNN 可以作为预训练模型和带注释的位置权重矩阵的即插即用平台。
  • ExplaiNN 旨在加速领域专家在基因组序列分析中采用深度学习。

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全造血 RNA 条形码实现造血干细胞的有核和无核谱系的动力学测量

Panhematopoietic RNA barcoding enables kinetic measurements of nucleate and anucleate lineages and the activation of myeloid clones following acute platelet depletion. Genome Biol

  • 血小板和红细胞占所有造血干细胞输出的 95% 以上。然而,HSC 对这些谱系的克隆动态在很大程度上仍未得到探索。
  • 我们使用小鼠造血干细胞的慢病毒基因标记来量化所有谱系、有核和无核的输出,同时使用单细胞 RNA 测序将它们与干细胞和祖细胞转录组表型联系起来。我们观察了同一动物外周血中克隆行为随时间的动态变化,并证明急性血小板耗竭将多能造血干细胞的输出转变为血小板的排他性产生。此外,我们观察到新的骨髓偏向克隆的出现,它们支持短期和长期的血细胞生产。
  • 我们的方法能够对外周血中的多谱系输出和个体造血干细胞的转录异质性进行动力学研究。我们的研究结果为血小板耗尽后造血干细胞的重新激活以及稳态和应激下的克隆动力学提供了独特的见解。

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小鼠通用染色质状态注释

Universal chromatin state annotation of the mouse genome. Genome Biol

  • 用于染色质状态发现的“堆叠建模”方法的大规模应用先前提供了基于来自许多细胞和组织类型的数据的人类基因组的单一“通用”染色质状态注释。
  • 在这里,我们基于 901 个数据集对 26 种细胞或组织类型中的 14 种染色质标记进行了分析,为小鼠生成了类似的染色质状态注释。为了表征每个染色质状态,我们将这些状态与外部注释相关联,并将它们与类似定义的人类状态进行比较。
  • 我们期望小鼠的通用染色质状态注释成为研究这一关键模型生物基因组的有用资源。

综述类

定位、组织生物学和 T 细胞状态 – 对癌症免疫治疗的影响

Localization, tissue biology and T cell state – implications for cancer immunotherapy – PubMed. Nat Rev Immunol

  • 组织定位是 T 细胞免疫的关键决定因素。 CD8+ T 细胞是接触依赖性杀伤剂,这要求它们在物理上位于感兴趣的组织内,以杀死带有 I 类肽 MHC 的靶细胞。在迁移和外渗到组织中后,T 细胞从局部微环境接收许多外在信号,这些信号决定 T 细胞的分化、命运和功能。
  • 由于主要器官系统的功能和组成各不相同,因此它们对 T 细胞施加不同的压力以适应局部微环境。恶性病变(无论是原发性还是转移性)的背景下会出现额外的复杂性,这使得了解决定肿瘤中 T 细胞功能和寿命的因素变得具有挑战性。此外,T 细胞分化状态影响组织浸润 T 细胞如何解释微环境的线索,凸显了 T 细胞状态在组织生物学中的重要性。
  • 在这里,我们回顾了 T 细胞分化状态、位置、存活和功能的相互交织的性质,并解释了功能失调的 T 细胞群如何采用组织驻留记忆 T 细胞的特征来在肿瘤中持续存在。最后,我们讨论这些因素如何影响癌症免疫治疗的反应。

T 细胞接合双特异性抗体

T-cell-engaging bispecific antibodies in cancer. Lancet

  • T 细胞接合双特异性抗体 (BsAb) 同时结合肿瘤细胞上的抗原和 T 细胞上的 CD3 亚基。这种同时结合导致 T 细胞募集到肿瘤,随后 T 细胞激活和脱粒,以及肿瘤细胞消除。 T 细胞参与的 BsAb 通过靶向急性淋巴细胞白血病中的 CD19、B 细胞非霍奇金淋巴瘤中的 CD20 以及多发性骨髓瘤中的 BCMA 和 GPRC5D,在多种血液系统恶性肿瘤中显示出显着的活性。
  • 实体瘤的进展较慢,部分原因是缺乏具有肿瘤特异性表达谱的治疗靶点,而这种表达谱是限制靶点外肿瘤副作用所必需的。然而,BsAb 介导的对 HLA-A2:01 分子呈递的 gp100 肽片段的识别在不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤患者中显示出显着的活性。细胞因子释放综合征是与 BsAb 治疗相关的最常见毒性,由分泌促炎细胞因子的活化 T 细胞引起。
  • 对耐药机制的了解导致了新的 T 细胞重定向形式和新颖的组合策略的开发,预计将进一步提高反应的深度和持续时间。

肠道肿瘤微生物特征 (GOMS) 作为癌症免疫治疗的下一代生物标志物

Gut OncoMicrobiome Signatures (GOMS) as next-generation biomarkers for cancer immunotherapy. Nat Rev Clin Oncol. full html

了解一下有哪些数据库

  • 肿瘤发生与肠道菌群失调有关,对患有这种疾病的个体进行粪便鸟枪法宏基因组测序可能会成为多种癌症类型早期诊断的非侵入性方法。抗生素摄入量和肠道微生物群组成的预后相关性促使研究人员开发用于检测肠道菌群失调的工具,以实现患者分层和以微生物群为中心的临床干预。
  • 此外,自从免疫检查点抑制剂(ICIs)在肿瘤学中出现以来,在开始治疗之前鉴定用于预测其疗效的生物标志物一直是一个未得到满足的医疗需求。许多先前针对这个问题的研究,包括本文描述的荟萃分析,都导致了肠道肿瘤微生物组特征(Gut OncoMicrobiome Signatures, GOMS)的描述。
  • 在这篇综述中,我们讨论了不同亚型的癌症患者如何与看似无关的慢性炎症性疾病患者共享几种 GOMS,而这些患者的 GOMS 往往与健康个体不同。我们讨论GOMS 在免疫肿瘤学前瞻性临床试验决策中的作用。

mRNA疗法与肿瘤免疫治疗

Advances in mRNA therapeutics for cancer immunotherapy: From modification to delivery. Adv Drug Deliv Rev

  • RNA 疫苗已证明其能够解决 COVID-19 大流行带来的问题。这一成功导致了 mRNA 及其纳米制剂作为各种疾病潜在治疗方式的研究复兴。目前正在探索 mRNA 作为合成蛋白质和蛋白质片段用于癌症免疫治疗的模板的潜力。
  • 尽管前景广阔,但 mRNA 在癌症免疫治疗中的使用仍受到挑战的限制,例如针对细胞外 RNase 的稳定性低、向靶器官和细胞的递送效率差、循环半衰期短、表达水平和持续时间可变
  • 本综述重点介绍了化学修饰先进递送系统的最新进展,这些进展有助于应对这些挑战并释放 mRNA 疗法在癌症免疫治疗中的生物学和药理学潜力。该综述最后讨论了基于 mRNA 的癌症免疫疗法的未来前景,该疗法作为下一代治疗方式具有广阔的前景。

唾液生物标志物诊断慢性炎症状态

Salivary biomarkers: novel noninvasive tools to diagnose chronic inflammation. Int J Oral Sci

  • 包括 2 型糖尿病 (T2D)、肥胖症、心脏病和癌症在内的多种慢性疾病发生之前都会出现慢性低度炎症状态。用于早期评估慢性疾病的生物标志物包括急性期蛋白 (APP)、细胞因子和趋化因子、促炎酶、脂质和氧化应激介质。这些物质通过血流进入唾液,在某些情况下,它们的唾液浓度与血清浓度之间存在密切关系。唾液可以通过非侵入性且节省成本的程序轻松收集和储存,并且使用唾液来检测炎症生物标志物的概念正在兴起。
  • 为此,本综述旨在讨论使用标准和尖端技术来发现唾液生物标志物的优点和挑战,这些生物标志物可用于诊断/治疗几种具有炎症后果的慢性疾病,并寻求可能取代传统途径唾液中可检测到的可溶性介质。
  • 具体来说,该综述描述了唾液采集的程序、唾液生物标志物测量的标准方法以及生物传感器等新颖的方法策略,以提高慢性受影响患者的护理质量。

肿瘤免疫微环境代谢与癌症治疗

Beggars banquet: Metabolism in the tumor immune microenvironment and cancer therapy. Cell Metab

  • 肿瘤微环境(TME)中的代谢编程改变了荷瘤小鼠和癌症患者的肿瘤免疫和免疫治疗反应。
  • 在这里,我们回顾了 TME 中核心代谢途径、关键代谢物和关键营养转运蛋白的免疫相关功能,讨论了它们对肿瘤免疫和免疫治疗的代谢、信号传导和表观遗传影响,并探讨了如何将这些见解应用于开发寻找更有效的方法来增强 T 细胞的功能并使肿瘤细胞对免疫攻击的接受性变得敏感,从而克服治疗耐药性。

从long-read测序数据中检测基因组结构变异的算法综述

A survey of algorithms for the detection of genomic structural variants from long-read sequencing data. Nat Methods

  • 随着长读长测序技术变得越来越流行,人们开发了许多方法来发现和分析长读长的结构变异(SV)。长读长能够检测到以前无法通过短读长测序检测到的SV,但计算方法必须适应长读长测序带来的独特挑战和机遇。
  • 在这里,我们总结了 50 多种基于长读长的 SV 检测、基因分型和可视化方法,并讨论了新的端粒到端粒基因组组装和泛基因组工作如何提高准确性并推动未来 SV 调用者的发展。

定义和使用免疫原型来分类和治疗癌症

Defining and using immune archetypes to classify and treat cancer. Nat Rev Cancer. full pdf

该综述主要支持泛癌免疫分型的观点

  • 肿瘤被宿主免疫系统包围,可以抑制或促进肿瘤生长。肿瘤微环境(TME)通常被视为一个单一的实体,表明单一类型的免疫状态有缺陷且需要治疗干预。相比之下,过去几年突显了肿瘤周围的多种免疫状态。
  • 在这个观点中,我们认为不同的 TME 在所有癌症中都具有“原型”品质 – 在大块肿瘤水平上具有特征性和重复性的细胞和基因表达谱集合。我们讨论了许多研究,这些研究共同支持了这样一种观点,即肿瘤通常源自有限数量(大约 12 个)的“主导”免疫原型
  • 在考虑这些原型可能的进化起源和作用时,可以预测它们相关的 TME 具有特定的脆弱性,可以将其用作癌症治疗的目标,从而为患者带来预期和可解决的不良影响。

单细胞多组学概览

The technological landscape and applications of single-cell multi-omics – PubMed. Nat Rev Mol Cell Biol. full html

  • 单细胞多组学技术和方法通过同时集成各种单模态组学方法来表征细胞状态和活动,这些方法可描述转录组、基因组、表观基因组、表观转录组、蛋白质组、代谢组和其他(新兴)组学。总的来说,这些方法正在彻底改变分子/细胞生物学研究。
  • 在这篇综合综述中,我们讨论了已建立的多组学技术以及该领域最先进的方法。我们讨论了过去十年中如何使用以通量和分辨率优化、模态集成、独特性和准确性为特征的框架来调整和改进多组学技术,我们还讨论了多组学的局限性。
  • 我们强调单细胞多组学技术在细胞谱系追踪、组织特异性和细胞特异性图谱生成、肿瘤免疫学和癌症遗传学以及基础和转化研究中细胞空间信息绘图方面的影响。
  • 最后,我们讨论了生物信息学工具,这些工具已开发用于连接不同的组学模式并通过使用更好的数学建模和计算方法来阐明功能。

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放疗适应免疫疗法的新证据

Emerging evidence for adapting radiotherapy to immunotherapy. Nat Rev Clin Oncol

  • 免疫疗法彻底改变了许多恶性肿瘤的临床管理,但当用作独立治疗方法时,很少与持久的客观反应相关,因此需要开发具有卓越疗效和可接受毒性的组合疗法。
  • 放射治疗是最常用的肿瘤治疗方法,由于其众所周知且可预测的安全性、广泛的临床可用性以及潜在的免疫刺激作用,作为免疫治疗的联合治疗方案引起了相当大的关注。然而,许多调查放射治疗-免疫治疗组合的随机临床试验未能证明与单独使用任何一种治疗方式相比具有治疗益处。这种相互作用的缺乏可能反映了研究设计、终点选择和/或根据标准时间表和目标体积进行放射治疗的次优。
  • 事实上,根据经验,放射治疗已经朝着能够最大程度地杀死癌细胞且对健康组织的毒性可控的辐射剂量和辐射场发展,而无需过多考虑潜在的辐射诱导的免疫刺激效应。
  • 在此,我们提出这样的概念:成功的放疗-免疫治疗组合可能需要修改标准放疗方案和目标体积,以最佳地维持免疫适应性并增强抗肿瘤免疫反应,以支持有意义的临床益处

肠道微生物组不成熟与儿童急性淋巴细胞白血病

Gut microbiome immaturity and childhood acute lymphoblastic leukaemia. Nat Rev Cancer. full html

挺有意思的角度。值得细读。

  • 急性淋巴细胞白血病(Acute lymphoblastic leukaemia, ALL)是儿童最常见的癌症。在这里,我们绘制了新的证据表明,与健康儿童相比,在诊断时患有 ALL 的儿童的肠道微生物组成熟可能延迟。
  • 这一发现可能与先前被确定为儿童 ALL 风险指标的早期流行病学因素有关,包括剖腹产、母乳喂养减少和社会接触缺乏。在 ALL 儿童中持续观察到的产短链脂肪酸细菌类群缺乏,有可能促进免疫反应失调,并最终增加白血病前期克隆对常见感染触发因素的转化风险。
  • 这些数据认可了这样的概念,即生命早期的微生物组缺陷可能会导致儿童 ALL 主要亚型的发展,并鼓励未来降低风险的微生物组针对性干预的概念。

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流行病学类

仅约6.8%癌症患者在确诊接受种系突变检测

Germline Genetic Testing After Cancer Diagnosis. JAMA

  • 重要性:实践指南建议对诊断为癌症的患者进行胚系基因检测,以实现基因靶向治疗并确定可能受益于个性化癌症筛查和预防的亲属。本研究拟描述 2013 年至 2019 年间加利福尼亚州和佐治亚州诊断为癌症的患者中种系基因检测的流行情况。
  • 设计、设置和参与者:观察性研究,包括 2013 年 1 月 1 日至 2019 年 3 月 31 日期间被诊断患有任何类型癌症的 20 岁或以上患者,并向全州监测、流行病学和最终结果登记处报告在加利福尼亚州和佐治亚州。这些患者与 4 个实验室的基因检测结果相关,这些实验室对加利福尼亚州和佐治亚州进行了大部分种系检测。主要结局和措施:主要结局是癌症诊断后 2 年内进行种系基因检测。使用逻辑回归模型分析测试趋势。对每个基因的测序结果进行了评估,包括与癌症风险增加相关的变异(致病结果)和癌症风险关联未知的变异(不确定结果)。这些基因根据其原发癌症关联进行分类,包括乳腺癌或卵巢癌、胃肠道癌等,以及实践指南是否建议进行种系检测。
  • 结果:截至 2021 年 3 月 31 日,在加利福尼亚州和佐治亚州,2013 年至 2019 年间诊断患有癌症的 1 369 602 名患者中,有 93 052 名 (6.8%) 接受了种系检测。接受检测的患者比例因癌症类型而异:男性乳腺癌 (50%) 、卵巢(38.6%)、女性乳腺(26%)、多发性(7.5%)、子宫内膜(6.4%)、胰腺(5.6%)、结直肠(5.6%)、前列腺(1.1%)和肺(0.3%) 。在逻辑回归模型中,与接受检测的男性乳腺癌、女性乳腺癌或卵巢癌非西班牙裔白人患者的 31%(95% CI,30%-31%)相比,其他种族和民族的患者接受了检测接受检测的频率较低:亚洲患者为 22%(95% CI,21%-22%),黑人患者为 25%(95% CI,24%-25%),黑人患者为 23%(95% CI,23%- 23%) 的西班牙裔患者(使用 χ2 检验 P < .001)。在所有致病结果中,在实践指南建议测试的基因中鉴定出了 67.5% 至 94.9% 的变异,在与诊断的癌症类型相关的基因中鉴定出了 68.3% 至 83.8% 的变异。
  • 结论和相关性:2013 年至 2019 年间,加利福尼亚州和佐治亚州诊断出癌症的患者中,只有 6.8% 接受了种系基因检测。与非西班牙裔白人患者相比,亚裔、黑人和西班牙裔患者的检测率较低。

小肠癌的全球流行病学调查

Incidence, Risk Factors, and Temporal Trends of Small intestinal cancer: a global analysis of cancer registries. Gastoenterology

  • 背景和目的:小肠癌是一种罕见的癌症,探索其流行病学的研究有限。这项研究是首次按性别、年龄和国家全面分析小肠癌的发病率、危险因素和趋势。
  • 方法:利用全球癌症观测站 (GLOBOCAN)、五大洲癌症发病率 Plus (CI5 Plus) 和全球疾病负担 (GBD) 来估计小肠癌发病率的年龄标准化率 (ICD-10-CM): C17) 以及生活方式危险因素、代谢危险因素和炎症性肠病 (IBD) 的患病率。通过线性和逻辑回归评估危险因素关联。使用连接点回归计算平均年度百分比变化 (AAPC)。
  • 结果:2020 年全球估计小肠癌病例总数为 64,477 例(年龄标准化率为:每 10 万人 0.60 例),其中北美疾病负担较高 (1.4)。较高的小肠癌发病率与较高的人类发展指数 (HDI)、国内生产总值 (GDP) 以及吸烟、饮酒、缺乏运动、肥胖、糖尿病、血脂紊乱和 IBD 患病率相关 (β=0.008-0.198;或=1.07-10.01)。小肠癌发病率总体呈上升趋势(AAPC=2.20-21.67),两性上升趋势相当,但50-74岁的老年人群比15-49岁的年轻人群更为明显。
  • 结论:小肠癌的负担存在显着的地域差异,在人类发展指数、GDP 以及不健康生活习惯、代谢紊乱和 IBD 患病率较高的国家,小肠癌的发病率较高。小肠癌发病率总体呈上升趋势,呼吁制定预防策略。

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