前言

本文是前沿快讯的第68期。前沿快讯栏目主要收集一些个人感兴趣的近期发表的研究，关注领域包括肿瘤的分子生物学、临床研究、流行病学等，文献类型主要是期刊论文和综述。研究介绍在Google机翻摘要的基础上进行微调，可能不一定特别准确、专业，主要目的是方便自己和大家快速了解和回顾相关领域研究进展。如果你对某个研究的细节感兴趣，请自行寻找全文进一步了解。此外，研究根据子领域会进一步细分，不过交叉领域的研究不好分为某一类，所以这个分类主要用于初级索引，并不十分准确，不喜勿喷。最后，大家看到什么特别的研究，也可以在评论区向我推荐，我会酌情收录在后面的期刊中。如无意外，前沿快讯栏目会长期更新，周期为2周-1月不等。从第5期开始，前沿快讯会新增一个CNS类，用来记录一些发表在Nature, Science或Cell杂志上的研究。从第18期开始，“肿瘤转移类”、“肿瘤代谢类”等将不再更新，而是合并至其它分类。原有的流行病学类也改为科普类。

本期有以下知识点值得关注：

CNS类

新生儿真菌通过巨噬细胞依赖的β细胞发育促进终生代谢健康

Neonatal fungi promote lifelong metabolic health through macrophage-dependent β cell development – Science – 2025

挺神奇的微生物-人体器官发育的机制

• 系统性葡萄糖稳态依赖于胰岛素的激素生产，胰岛素仅由胰腺β细胞产生。β细胞的快速增殖在出生后是为了满足婴儿生长的代谢需求。本研究侧重于后天β细胞的发育，以期揭示在对糖尿病遗传易感个体中提高此过程的新机制，或刺激重要细胞的自体再生。
• 胰岛β细胞的增殖和肠道微生物群组成的多样化是同步进行的。获得足够多样化的微生物群似乎可以保护小儿免受糖尿病的影响，然而，目前尚不明确具体的疾病易感机制与何种微生物相关。我们假设小鼠后天β细胞的发育会在特定的微生物定殖窗口期内被特定微生物刺激。
• 通过在小鼠的预后与后天生命的特定窗口系统性地消除和恢复微生物群，我们确定了一个在断奶前的10天期，这段时间内，常驻微生物对于建立正常的β细胞质量至关重要。进一步的实验显示，来自7至12个月大人类婴儿的粪便样本能显著刺激小鼠的β细胞质量，从而表明人类也存在一个由促进β细胞的微生物定殖的窗口期。
• 我们发现定殖的C. dubliniensis最显著地促进了胰岛素腺体中的巨噬细胞浸润。巨噬细胞的去除逆转了C. dubliniensis对β细胞的促进作用，表明巨噬细胞是介导C. dubliniensis在发育中的胰岛素腺体中促进β细胞的重要参与者。研究结果还表明，特定的细菌和真菌类群，尤其是C. dubliniensis的细胞壁修饰，是这一信号传导过程中的关键组成部分。
• 本研究揭示了早期生活中的关键窗口，在此期间，特定微生物的瞬时富集对于促进胰腺β细胞的发育至关重要。细菌和真菌提供了足够的信号促进此过程。然而，宿主对不同微生物来源信号的感知存在差异，突显了支持胰岛素生成的多样的宿主-微生物信号机制。我们提出了一种微生物介导的巨噬细胞依赖机制，有助于识别来源于共生酵母的特定细胞壁刺激，这可能作为预防或逆转β细胞损失的工具。

核糖体的功能特化

A subcellular map of translational machinery composition and regulation at the single-molecule level – Science – 2025

• 哺乳动物细胞内包含数百万个核糖体，这些微小的机器将遗传信息转化为蛋白质。尽管核糖体在这一解码过程中至关重要，通常被视为功能相同的颗粒，缺乏有效的调控作用。
• 研究发现，一种名为Lsg1的蛋白质参与了核糖体的招募，使其位于内质网附近以合成膜嵌入蛋白。此外，研究还发现在线粒体附近存在特殊的核糖体，负责合成与代谢相关的蛋白质，并揭示了在神经元过程中的核糖体群体重塑，表明核糖体类型和位置对于基因调控的新层次。
• 为了解决直接可视化个体核糖体及其分子成分的技术短板，研究团队开发了两种协同的方法：核糖体扩展显微镜（RiboExM）和光遗传邻近标记法（ALIBi）。RiboExM结合了细胞物理扩展与标准共聚焦显微技术，以实现亚核糖体分辨率，从而直接可视化不同的核糖体群体及其在哺乳动物细胞中的空间分布。
• ALIBi则使得从特定亚细胞区室中生化分离核糖体及其相关的核糖体相关蛋白和mRNAs成为可能，为定量蛋白质组学和转录组学分析提供了便利。综合这两种方法，研究绘制了一个单分子水平的翻译机械图谱，揭示了核糖体的异质性及其对翻译调控的影响，提供了对细胞生物学中大分子相互作用和调控机制探索的新机遇。

G-四链体阻滞真核生物复制复合体结构揭示了蠕虫式 DNA 转位机制

G-quadruplex–stalled eukaryotic replisome structure reveals helical inchworm DNA translocation – Science – 2025

• 在细胞DNA中，自然存在的障碍物可能会对基因组在代际间的可靠传递造成挑战。研究表明，非典型的DNA二级结构G-四链体（G4）能够通过使复制DNA解旋酶CMG（Cdc45-MCM-GINS）停滞，阻碍DNA的复制。CMG解旋酶通过一种未被认识的蠕虫式机制沿DNA移动，揭示了保持基因组稳定性的染色体复制过程中的基本原理。
• 本研究表明，单个G4可以通过导致CMG解旋酶的转位周期停滞来 arrest DNA 复制。利用冷冻电子显微镜（cryo-EM）技术，我们在滞留的G4上获得了酵母和人类CMG的结构，发现G4完全折叠并塞入CMG的中央通道中，从而有效隔离了G4，阻止了G4解析解旋酶的作用。
• 研究揭示了两种不同的G4滞留CMG构象。第一种构象与先前报道的CMG结合正常叉DNA的结构非常相似，回顾了CMG通道内进行DNA转位和解旋所需的蛋白质-DNA相互作用。另一方面，第二种结构与以前确定的CMG构象不同，表现出一种沿转位路径的中间状态。我们的分析提供了证据，表明CMG采用了一种之前未特征化的机制，以推动DNA复制叉的3′到5′运动。
• 本研究为G4等DNA二级结构如何对染色体DNA复制机器造成显著障碍提供了明确的物理证据。此外，CMG在含G4的复制叉处的结构意外地指向了一种在六聚体解旋酶中独特的DNA转位机制。后续研究将对理解这一过程的动力学以及如何解决G4引起的复制叉停滞，以便完成染色体复制至关重要。

copia逆转录转座子的结构

In-cell structure and snapshots of copia retrotransposons in intact tissue by cryo-ET – Cell – 2025

• 长末端重复（LTR）逆转录转座子是可转座元件（TEs），是自主复制的遗传元件，能够整合入宿主基因组中。在动物中，果蝇（Drosophila melanogaster）作为TE研究的重要模型生物，包含多个LTR逆转录转座子，包括与逆病毒相关的Ty1-copia家族，其形成病毒样颗粒（VLPs）。
• 本研究应用冷冻聚焦离子束（FIB）铣削和提取的方法，成功地在卵巢细胞和完整卵囊中可视化copia VLPs，通过冷冻电子断层成像（cryo-ET）解析出copia衣壳结构，分辨率达7.7 Å。尽管细胞质中的copia VLPs大小不一，核内VLPs则呈现均一，且形成密集的聚集体，这支持了核内转运充当大小选择子的模型。
• 在缺陷于TE抑制的PIWI相互作用RNA（piRNA）通路的果蝇中，我们观察到copia在精子发生期间转移至细胞核中。这一发现深入揭示了一个活动LTR逆转录转座子的复制周期和细胞结构生物学。
• 这项研究为理解LTR逆转录转座子在宿主细胞内的动态过程提供了新视角，同时为其他转座子的研究提供了方法论上的借鉴。

CXCL12驱动不同人群冠状动脉解剖结构的自然变异

CXCL12 drives natural variation in coronary artery anatomy across diverse populations – Cell – 2025

美国斯坦福大学生物学系

• 冠状动脉的特定分支模式对于心肌的氧合至关重要。在人类中，冠状动脉解剖结构存在自然变异，尤其是在较低和后部左心的灌注方面，可能从右动脉树、左动脉树或两者分支，被称为冠状动脉主导性。
• 通过对超过60,000名不同血统的美国退伍军人的血管造影数据进行分析，研究进行了一项全基因组关联研究，揭示了冠状动脉主导性的适度遗传率，并确定了十个显著位点。其中，最强关联位点位于CXCL12附近，该关系在欧洲和非洲血统群体中均得到了确认，后续分析显示CXCL12表达的影响。
• 研究显示CXCL12在人的胎儿心脏中表达，恰好是冠状动脉主导性确立的时刻。通过降低小鼠模型中的Cxcl12，研究发现冠状动脉主导性发生变化，并导致隔动脉远离Cxcl12表达区发展。
• 这些发现表明CXCL12在模式化人类冠状动脉方面发挥了重要作用，为通过靶向发育通路进行“医学再血管化”奠定了基础。

跨天的简单想象动作的表征可塑性采样促进长期神经假肢控制

Sampling representational plasticity of simple imagined movements across days enables long-term neuroprosthetic control – Cell – 2025

• 本研究探讨了神经系统如何在神经表征的稳定性与可塑性之间取得平衡，特别关注简单而熟练的动作在不同情境下的适应能力。使用电皮层脑-机接口（BCI）对四肢瘫痪参与者进行研究，发现一系列简单想象动作的低维流形及相对表征距离表现出显著的稳定性。
• 尽管流形的绝对位置在日常之间表现出受限的漂移，但神经统计量，特别是方差，可以灵活调节，以增加在BCI控制过程中的表征距离，而无需依靠体位变化。这一现象表明，随着练习的进行，辨别力增强并具有特定于BCI的特征，体现了上下文的特异性。
• 通过跨天的表征可塑性和漂移采样，我们揭示了一种具有可推广决策边界的元表征结构。这一结构支持长期的神经假肢控制，尤其是在抓取和到达操作过程中使用机械臂和手的控制能力。
• 本研究提供了对中尺度表征统计的新见解，显示出这些统计如何支持复杂的长期神经假肢控制，强调了在认知和运动重塑中的重要性。

系列研究-深海沉积物中的微生物生态系统及生态驱动力研究

Microbial ecosystems and ecological driving forces in the deepest ocean sediments – Cell – 2025

MEER研究计划

• 在对地球最深海域——海沟区的系统探索中，过去面临技术限制。本研究在马里亚纳海沟、雅浦海沟和菲律宾海盆收集了1648个沉积物样本，深度范围为6-11公里，构成了马里亚纳海沟环境与生态研究（MEER）项目的数据基础。
• 通过宏基因组学和16S rRNA基因扩增子测序，我们生成了92Tb的MEER数据集，识别出7564种微生物，其中89.4%为首次报道，显示出高的分类学新颖性。与已报道的环境相比，中性漂移在该区域的角色微乎其微，而均质选择（HoS, 50.5%）和扩散限制（DL, 43.8%）成为主要生态驱动力。
• 均质选择促进了具有关键功能的精简基因组的形成，以适应极端海洋环境，如芳香化合物的利用（适应贫营养环境）和抗氧化能力（高压适应）。相对而言，扩散限制则促进了更大的基因组并赋予了多样化的代谢能力。
• 本研究表明，环境因素是深海区域高分类学新颖性的主要驱动因素，提升了我们对在极端海洋环境中微生物生态系统生态机制的理解。

系列研究-深海环境中对海洋虾的适应性与种群动态的基因组研究

The amphipod genome reveals population dynamics and adaptations to hadal environment – Cell – 2025

MEER研究计划

• 本研究对栖息于海洋最深处（约6800-11000米）的主要物种——海洋虾Hirondellea gigas的基因组进行了分析，其基因组大小达到13.92 Gb，具有较高的复杂性。
• 我们从马里亚纳海沟对510个H. gigas个体进行了全基因组测序，结果表明在不同深度之间没有种群分化，提示其能够在广泛的水压范围内生存。西菲律宾海 Basin的H. gigas与马里亚纳海沟和雅浦海沟的个体存在遗传差异，反映出因地理隔离而造成的基因分化现象。
• 研究还发现有效种群规模的显著减少可能与冰川-间冰川时期的变化有关，这对种群动态产生了深远影响。
• 通过整合多组学分析，我们提出宿主与共生微生物之间的相互作用可能在H. gigas适应极高压和食物匮乏环境方面起着关键作用。本研究为深海适应性及种群遗传学的理解提供了重要线索。

系列研究-深海鱼类的进化与遗传适应

Evolution and genetic adaptation of fishes to the deep sea – Cell – 2025

MEER研究计划

• 深海，特别是深渊区域，以其高水压、低温和接近全黑的环境而闻名，是地球上对生命而言最具挑战性的环境之一。然而，硬骨鱼类成功地在这些极端栖息地中生存并繁衍，归功于其复杂的适应机制。本研究生成了包括11种深海鱼类在内的12种鱼类的基因组组装，重建了硬骨鱼类的深海定殖历史，并揭示了深海环境对鱼类的整体影响。
• 有趣的是，研究结果质疑了先前认为的三甲胺氧化物（TMAO）含量与深度之间的线性相关性。相反，我们观察到在大部分深海鱼类中（深度超过3,000米），rtf1基因出现了趋同的氨基酸置换。此外，体外实验证实这种突变可能会影响转录效率，这在深海环境中可能是有利的。
• 此外，研究强调了人类活动的广泛影响，我们在来自马里亚纳海沟的物种中检测到了持久性有机污染物的存在。这一发现进一步指出人类活动对深海生态系统的潜在威胁。
• 总之，这项研究不仅揭示了深海鱼类的遗传适应机制，还为理解深海生物的生态和保护提供了新的视角。

肠道微生物组对膳食植物小分子的功能多样化

Functional diversification of dietary plant small molecules by the gut microbiome – Cell – 2025

• 植物的次级代谢物（PSMs）与人类健康密切相关，但肠道微生物组如何介导PSMs的影响尚不清楚。本研究显示，特定膳食和药用酚类糖苷在不同的肠道微生物中被利用，这些酚类糖苷为健康相关的PSMs。
• 我们发现，肠道内主要的革兰氏阴性菌群——拟杆菌属（Bacteroides）具有专门的多酶系统，能够根据酚基团的结构差异处理不同的糖苷。这一代谢系统能够释放不同的化学性 aglycones，具有多种生物功能，例如通过激活多酚苷转化为白藜芦醇来抵抗肠道病原菌梭状芽孢杆菌（Clostridioides difficile）以及通过激活水杨苷转化为免疫调节性aglycone saligenin来维持肠道内稳态。
• 这些结果表明，肠道微生物组通过独特的PSM处理系统，生成了酚类aglycone功能的生物多样性，突出了微生物在植物次级代谢物功能多样化中的重要角色。

巨噬细胞过氧化物酶体指导肺泡再生并限制SARS-CoV-2组织后遗症

Macrophage peroxisomes guide alveolar regeneration and limit SARS-CoV-2 tissue sequelae – Science – 2025

• SARS-CoV-2感染导致的重症肺炎不仅会出现急性表现，还造成长期的并发症。研究表明，重症COVID-19可以破坏巨噬细胞中的过氧化物酶体，这与肺修复能力不足、炎症持续和慢性纤维化相关。通过小鼠模型增强过氧化物酶体功能的FDA批准药物，能够改善肺的愈合，减少病毒感染后的长期损伤，因此靶向过氧化物酶体可能成为治疗呼吸道病毒引起的急性及慢性并发症的有前景的策略。
• 研究发现，严重的COVID-19显著改变了小鼠肺巨噬细胞中的过氧化物酶体分布，导致过氧化物酶体数量减少。过高的干扰素信号（尤其是IFNγ信号）抑制了过氧化物酶体生物发生并通过自噬途径促进其降解。通过选择性去除巨噬细胞中的过氧化物酶体的小鼠模型证实，过氧化物酶体对解决炎症和促进肺泡再生至关重要。
• 过氧化物酶体在脂质代谢的细胞类型特异性调控下，能够增强线粒体健康，支持巨噬细胞的修复程序，促进肺泡Ⅱ型细胞的自我更新。当巨噬细胞的过氧化物酶体功能障碍时，会导致炎症小体过度激活及IL-1β的过量释放，进一步导致肺内转化上皮前体细胞的积累，促进急性感染后慢性组织病理和纤维化重塑。
• 本研究表明，重症呼吸道病毒感染能够减少过氧化物酶体生物发生并促进其降解。研究结果揭示，过氧化物酶体作为巨噬细胞介导的肺部炎症解决和组织再生的关键调节因子。因此，巨噬细胞中过氧化物酶体的功能障碍与COVID-19后果严重程度及慢性组织后遗症的发展密切相关，靶向过氧化物酶体生物发生或增强其代谢功能具有良好的治疗前景。

社交行为的全景图谱

Mapping the landscape of social behavior – Cell – 2025

• 社交互动是动物行为的重要组成部分。然而，缺乏定量和严格描述社交行为的工具限制了我们对其结构、基本原理以及诸如自闭症等影响社交行为的神经精神障碍的理解。
• 本文提出了一种高分辨率的三维运动追踪技术，旨在解决在自由互动动物中观察社交触觉时所面临的主题遮挡和部分分配问题，该技术利用三维几何推理、图神经网络和半监督学习。
• 我们在互动的老鼠和大鼠中收集了超过1.1亿个三维姿势样本，包括七个单基因自闭症大鼠模型。采用多尺度嵌入方法，我们识别出了一种丰富的固有动作、互动、同步及身体接触的全景图谱。
• 这种高分辨率的表型分析揭示了自闭症模型和在安非他命作用下的行为变化谱，这些变化是传统测量方法无法解析的。
• 我们的方法和丰富的互动库将促进社交行为及其神经生物学基础的研究。

甲醇转移支持细菌与古菌之间的代谢共营养

Methanol transfer supports metabolic syntrophy between bacteria and archaea – Nature – 2025

• 在亚表层甲烷生成生态系统中，甲基化化合物利用的古菌—甲基营养型甲烷菌普遍存在，这表明甲基化合物在此类栖息地的生态和碳循环中发挥着重要作用。然而，这些化学物质的来源仍不清楚，因为尚无已知的能量代谢能够作为主要产物生成甲基化合物。
• 本研究中，我们鉴定了一种存在于源自亚表层的热嗜热厌氧菌Zhaonella formicivorans的能量代谢，它催化了甲酸转化为甲醇的过程，从而无需甲基化化合物作为输入即可生成甲醇。培养实验表明，甲酸驱动的甲烷生成过程会因甲醇的积累而受到抑制。
• 然而，这一限制可以通过甲醇吸收的甲基营养型共生甲烷菌Methermicoccus shengliensis来克服。这种共生关系代表了一种新的互惠交供方式，通过热力学必要性驱动的代谢协同作用，之前认为这种关系依赖于氢、甲酸或电子的转移。
• 这种不寻常的代谢方式和共营养现象为亚表层甲烷生成生态系统中甲基化化合物的神秘存在提供了见解，并展示了生物体如何通过代谢共生在热力学极限下生存。

工程心肌异体移植用于灵长类动物和人类的心脏修复

Engineered heart muscle allografts for heart repair in primates and humans – Nature – 2025

德国心血管研究中心（DZHK）

• 心肌细胞移植能够重塑衰竭的心脏。然而，面临的挑战包括在不引发不可接受副作用（如心律失常和肿瘤生长）的情况下，确保心肌细胞的足够保留以产生持久的治疗效果。研究者们假设，从诱导多能干细胞衍生的心肌细胞和间充质细胞构建的心肌异体移植（EHM）可以在灵长类动物中结构性和功能性地重塑慢性衰竭心脏，而不会限制副作用。
• 在确认新开发的猕猴EHM模型与先前建立的符合优良生产规范的人类EHM制剂的体外和体内等效性之后（使用裸鼠模型），研究者们展示了EHM移植结构的长期保留（最长可达6个月）以及其在心肌梗死引起的心力衰竭症状中对目标心壁的剂量依赖性增强。心力衰竭模型的结果表明EHM异体移植增强了目标心壁的收缩性和射血分数，这些指标反映了心脏的局部和全局支持能力。
• 组织学和基于钆的灌注磁共振成像分析则确认了细胞的保留和功能性血管化。在整个实验过程中，未发现任何心律失常或肿瘤生长的现象。所获得的数据为首例人类临床试验的批准奠定了基础，旨在评估组织工程心脏修复的可行性、安全性和有效性。
• 在一名重度心力衰竭患者中，临床数据确认通过EHM植入实现了心脏的再肌肉化，有望为心脏修复的临床应用提供新的前景和希望。

HIV免疫逃逸因子Nef增强异基因CAR T细胞的效能

HIV immune evasin Nef enhances allogeneic CAR T cell potency – Nature – 2025

• 自体嵌合抗原受体（CAR）T细胞是一种针对B细胞恶性肿瘤和多发性骨髓瘤的高效基因工程疗法。然而，个性化制造的时间和费用限制了患者的可及性，使他们面临疾病进展的风险。异基因细胞疗法有潜力提高患者的可及性和改善治疗结果，但却受到免疫排斥的限制。
• 为了保护异基因CAR T细胞免受宿主免疫细胞的攻击，研究小组转向了已进化出病毒感染淋巴细胞免疫逃逸机制的淋巴性病毒。研究表明，部分降低HLA I类分子表达的病毒逃逸因子能够保护CAR T细胞免受不匹配的CD8⁺ T细胞的攻击，而不引发NK细胞的“缺失自我”排斥反应。然而，仅凭这种保护作用不足以维持有效的异基因CAR T细胞治疗。HIV-1的Nef因子还通过丝氨酸-苏氨酸激酶Pak2的作用来降低激活诱导的细胞死亡，促进CAR T细胞在体内的存活。
• 因此，病毒样的免疫逃逸机制能够结合多种机制共同作用，以增强异基因CAR T细胞的治疗效能。

预防性抗体预防措施保护猕猴免受严重流感

Pre-exposure antibody prophylaxis protects macaques from severe influenza – Science – 2025

• 流感病毒的大流行和季节性流行已造成了无数生命的损失，频繁的流感病毒动物溢出事件进一步强调了有效应对措施的必要性。
• 本研究表明，预暴露于广谱中和抗体（bnAb）MEDI8852对鼻内感染高度致病性禽流感H5N1病毒引起的严重疾病具有极高的保护效果。
• 实验中，研究者向非人灵长类动物猕猴注入了30毫克每千克的bnAb，结果显示在感染后三天内，接受MEDI8852治疗的猕猴在呼吸功能上几乎没有受到影响，而对照组则遭遇了严重疾病甚至死亡。
• 保护作用呈现出抗体剂量依赖性，但在测试剂量下，Fc介导的效应功能并非保护的关键因素。对于接收10毫克每千克及以上剂量的猕猴，感染后呼吸功能的损害微乎其微。
• 鉴于MEDI8852及其他bnAb的广谱性，我们期待未来能够实现对不可预见的流感A病毒大流行的有效保护。

TIR信号激活细菌中的类半胱氨酸酶免疫

TIR signaling activates caspase-like immunity in bacteria – Science – 2025

• 半胱氨酸酶家族蛋白酶和Toll/白细胞介素-1受体（TIR）结构域蛋白在人体的固有免疫和调控细胞死亡中发挥着核心作用。本文描述了一种包含类半胱氨酸酶蛋白酶和TIR结构域蛋白的细菌免疫系统。
• 在研究中发现，当TIR蛋白识别到噬菌体入侵时，会生成一种先前未知的免疫信号分子——腺苷5′-二磷酸-环[N7:1′′]-核糖(N7-cADPR)。该分子特异性地激活细菌类半胱氨酸酶蛋白酶，从而不分青红皂白地降解细胞内蛋白质，阻止噬菌体的复制。
• 我们将这一TIR-半胱氨酸酶防御系统称为四型Thoeris，发现这种系统在细菌和古菌中广泛存在，并有效保护细胞群体免受病毒入侵。
• 本研究突显了TIR产生的免疫信号分子的多样性，并证明半胱氨酸酶家族调控的细胞死亡是一种古老的固有免疫机制。

(～￣▽￣)～ 哺乳动物基因组中结构变异的多重生成与单细胞分析

Multiplex generation and single-cell analysis of structural variants in mammalian genomes – Science – 2025

美国华盛顿大学基因组科学系

已经入库

• 目前，我们在功能性研究人类基因组中结构变异的能力受到限制，主要是由于无法高效地工程化单个或多个结构变异。该研究开发了SCRaMbLE和Genome-Shuffle-seq技术，使得在单个实验中能够同时生成数千个结构变异。这些结果为基因组的组织及非编码DNA在维持细胞完整性中的作用提供了新见解。
• Genome-Shuffle-seq采用条形码技术，将“洗牌盒”整合进基因组中，以实现对主要结构变异种类（如缺失、倒位、易位和外源DNA圈）的大规模生成和定性分析。其设计不仅能够提供bp分辨率的基因组范围内地图位置，还能通过结合单细胞RNA测序对mRNA和条形码配对进行共分析。
• 在将Genome-Shuffle-seq应用于小鼠胚胎干细胞和人类癌细胞的概念验证中，每次实验可生成并绘制数百到数千个结构变异。结果表明，通过Cre介导的对称loxP位点生成结构变异的细胞会迅速减少，而使用Bxb1介导的非对称attB/P位点生成的结构变异的细胞则可稳定增殖。这些稳定性使我们开始探究不同类型结构变异的选择压力及其功能后果。
• 最终，Genome-Shuffle-seq为定量分析涵盖整个基因组的结构变异对生物适应性、基因表达、染色质状态和三维核结构的功能后果提供了一种简便的方法，有望推动对与人类表型相关的结构变异的机制研究，增进对哺乳动物基因组功能结构的理解，并为设计和构建最小人类基因组提供有力支持。

(～￣▽￣)～ 通过工程重组重复元素实现人类基因组的随机化

Randomizing the human genome by engineering recombination between repeat elements – Science – 2025

Wellcome Sanger研究所

非常好的研究！已经入库

• 研究表明，人类基因组中仅约1%包含编码蛋白质的序列，研究大量非编码DNA对于基因表达和细胞生存的可有可无性依然具有挑战性。尽管基因组工程技术能够引发基因组内的缺失、倒位和转位等变异，但这些方法通常局限于单一位点，难以广泛应用于整个人类基因组。
• 本研究采用了一种创新的方法，利用合成基因组的酵母中开发的技术为每个基因赋予了一个DNA把手，从而实现基因间的重组以生成序列多样性。由于人类基因组的合成目前不切实际，我们使用新开发的精确编辑技术，在人类基因组中大规模插入重组酶位点，主要针对重复的DNA序列。通过创建带有数千个插入的细胞系，后续使用重组酶诱导重组，从而实现了人类基因组的随机化。
• 研究中，我们利用高级拷贝数的长散布核内元件-1（LINE-1）逆转录病毒进行精确编辑，成功在两个人体细胞系中工程构建了数千个Cre重组酶位点。这些细胞系作为诱导数千种不同重组的起点，生成的变异覆盖了整个人类基因组，涉及所有染色体，且包括缺失、倒位、外染色体DNA、折返和转位等多种结构变化。研究发现，尽管大多数细胞伴随重组在两周内消失，但某些大规模缺失导致数十个基因的细胞仍能在培养中存活。
• 本研究的结论是，通过随机化基因组，可以同时影响多个基因及大范围的非编码区域，探索比单核苷酸变异更广泛的突变空间。这些随机基因组能够生成表现出进化特性或优化细胞特性的新的细胞系，并为理解基因型-表型关系提供了新的见解。此外，这项研究为基因组功能和结构的理解奠定了基础，并可能促进最小哺乳动物基因组的工程和合成。

抓挠通过神经元肥大细胞激活促进过敏性炎症和宿主防御

Scratching promotes allergic inflammation and host defense via neurogenic mast cell activation – Science – 2025

• 抓挠是一种对皮肤瘙痒感的典型行为反应，与许多皮肤疾病（如湿疹）密切相关，后者主要症状为持续的瘙痒。尽管抓挠被公认会加重湿疹等疾病，但是抓挠同时被认为可能为宿主提供某些好处。
• 在皮肤中，激活的真皮肥大细胞在过敏反应中起到关键作用，包括诱发荨麻疹和瘙痒等症状，并招募炎症细胞以增强对金黄色葡萄球菌的宿主防御。研究发现，抓挠可以通过不同的机制激活肥大细胞，进而促进炎症，但抓挠如何促进皮肤炎症的具体机制仍未被深入探讨。
• 研究表明，缺失特定瘙痒神经元（如MrgprA3阳性神经元）会导致抓挠和炎症的缺失，且抓挠可以增强肥大细胞的脱颗粒和肿瘤坏死因子（TNF）表达。这种促进作用依赖于抓挠引起的SP释放以及FcεRI的交联，而抓挠对与激活肥大细胞相关的alarmins（如胸腺基质淋巴细胞生成素TSLP和白细胞介素-33 IL-33）的表达并无直接要求。
• 抓挠不仅促进过敏性炎症，同时还通过激活特定神经元增强宿主防御力。抓挠促进的炎症在模型中显示出增加了对金黄色葡萄球菌的防御，表明抓挠虽为病理过程，却通过神经免疫轴为宿主提供了另一种保护机制，从而缓解了抓挠在过敏性疾病中的矛盾作用。

维生素K驱动的膜界面γ-羧化的分子基础

Molecular basis of vitamin K driven γ-carboxylation at membrane interface – Nature – 2025

• γ-羧化是谷氨酸残基的一种后修饰，使蛋白质复合物在钙离子介导的膜装配中发挥重要作用，支持血液止血、钙稳态、免疫反应及内分泌调节等广泛的生理功能。调节γ-羧化水平为出血和血栓性疾病的普遍治疗手段。该独特的后转译修饰过程需要维生素K氢醌（KH₂）驱动由膜集成的γ-羧酶（VKGC）催化的高能反应。
• 为了阐明其机制，研究者们采用冷冻电子显微镜技术，解析了无配体、KH₂及四种具有不同羧化状态的血液止血及非止血蛋白质复合物的VKGC结构。
• VKGC通过与前肽的“钮-孔”相互作用识别底物蛋白，从而将缠绕的富谷氨酸片段引入大室内进行连续羧化，并提供立体控制。前肽的结合还触发了VKGC的全局构象变化，从而激活VKGC。
• 通过连续去质子化和KH₂环氧化，VKGC生成自由氢氧根离子，这是一种极强的碱，可以去质子化谷氨酸的γ-碳，进而添加二氧化碳。该超级碱的扩散受到密闭的疏水通道保护和引导，有效解决了将KH₂环氧化与膜界面的γ-羧化耦合的挑战。这些结构性见解与广泛的功能实验推进了膜酶学的发展，并为γ-羧化障碍的新治疗方法指明了方向。

赖氨酸维生素C乙酰化：一种增强STAT1介导免疫反应的蛋白质修饰

Lysine vitcylation is a vitamin C-derived protein modification that enhances STAT1-mediated immune response – Cell – 2025

• 维生素C (vitC) 对健康至关重要，并在癌症等疾病的治疗中表现出良好的前景，但其作用机制尚不明确。本研究报告了vitC能够直接修饰赖氨酸残基，从而形成“vitcyl-赖氨酸”的过程，命名为维生素C乙酰化（vitcylation）。
• 研究表明，vitcylation在细胞外系统和活细胞中都是依赖于剂量、pH值和氨基酸序列进行的。机制研究发现，vitC对信号转导与转录激活因子1 (STAT1) 的赖氨酸-298 (K298) 进行乙酰化，干扰其与T细胞蛋白酪氨酸磷酸酶 (TCPTP) 的相互作用，从而防止STAT1-Y701去磷酸化。
• 这种作用导致肿瘤细胞中STAT1介导的干扰素 (IFN) 信号增强，增加了主要组织相容性复合物 (MHC)/人类白细胞抗原 (HLA) 类I的表达，并在体内外激活抗肿瘤免疫。
• 维生素C乙酰化作为一种独特的翻译后修饰，为vitC的细胞功能和治疗潜力提供了重要的见解，为深入理解其生物学效应及在疾病治疗中的应用开辟了新途径。

深度学习策略识别跨物种细胞类型

A deep learning strategy to identify cell types across species from high-density extracellular recordings – Cell – 2025

• 高密度探针能够实现对多个神经元的电生理录制，但对细胞类型的识别仍然存在挑战。本研究提出了一种方法，通过在清醒动物中从细胞外记录的数据中识别细胞类型，并揭示具有不同功能、分子和解剖特性的神经元的计算角色。
• 研究团队采用光遗传学和药理学的结合，以小脑为实验基础，生成了Purkinje细胞、分子层中间神经元、Golgi细胞和苔藓纤维电生理特性的经过审定的真实数据集。基于这些数据，团队训练了一种半监督深度学习分类器，能够根据神经元的波形、放电统计及记录层预测细胞类型，其准确率超过95%。
• 该分类器的预测结果与其他实验室、使用不同探针的记录相符，在功能不同的小脑区域之间也表现出一致性。这显示了该分类器在跨物种研究中的兼容性和广泛适用性。
• 本研究的方法提升了现代动态系统分析的能力，能够揭示在行为过程中同时记录的细胞类型的独特贡献，为未来的神经科学研究提供了新的视角和工具。

恒定活性的胰高血糖素受体驱动鸟类高血糖现象

Constitutively active glucagon receptor drives high blood glucose in birds – Nature – 2025

• 维持血糖水平是总体健康和代谢稳态的关键，而胰高血糖素受体家族是调节血糖的主要元件。在鸟类中，与其他脊椎动物相比，血糖水平相对较高，但其调节机制在过去一个多世纪中一直不清晰。本研究发现，鸟类胰高血糖素受体（GCGR）在肝脏的高表达是由于不同结构域之间相互作用引发的恒定活性Gs信号传导。
• 通过对鸟类 hepatic 细胞中恒定活性的 GCGR 表达调控的体内实验表明，这与高血糖、快速的肝脂质利用以及通过下游信号通路激活的高代谢率相关。这一发现同样适用于鱼类、爬行动物、鸟类及哺乳动物，显示了胰高血糖素受体在不同物种中的保守性。
• 研究还发现，鸡的近端基因区域中存在的一个点突变导致 GCGR mRNA 的减少及体重的增加。在小鼠中过表达一种具有适度恒定活性的天然人类 GCGR 突变（hsGCGRH339R）实验表明，该变体的高表达显著增加了血糖水平，同时减少了体重。
• 这一恒定的高表达和活性的胰高血糖素受体可能对鸟类祖先的飞行进化起到了重要作用，为理解血糖调节机制及其在生物进化中的作用提供了新视角。

蛋白质与RNA代谢通量景观的系统性半定量分析

A systems-level, semi-quantitative landscape of metabolic flux in C. elegans – Nature – 2025

已经入库

• 代谢通量，即代谢反应的速率，是描述生物体代谢状态的基本指标之一。然而，在多细胞生物中，测量整个代谢网络的通量几乎是不可能的。基于通量平衡分析的计算方法已被用于利用全基因组代谢网络模型预测网络级通量分布，但由于缺乏实验约束，这些方法的能力受到限制。
• 本研究提出了一种通过转录表型推断线虫(Caenorhabditis elegans)整个动物的代谢通量的方法。我们使用了一个大规模的Worm Perturb-Seq (WPS)数据集，该数据集涵盖大约900个代谢基因，展示了代谢基因扰动的转录响应可以与代谢网络模型结合，推断出高度约束的半定量通量分布。
• 发现的C. elegans成虫代谢的一些特征包括：通过磷酸戊糖通路的循环通量、缺乏新生成的嘌呤合成通量以及主要使用氨基酸和细菌RNA作为三羧酸循环的碳源，这些发现均通过稳定同位素追踪进行验证。
• 我们的方法为基于转录表型推断代谢网络提供了一种新的策略，并且可推广至包括人类细胞在内的多种系统。这为更深入理解复杂生物体的代谢提供了重要的工具和思路。

100,000基因组计划中的罕见疾病基因关联发现

Rare disease gene association discovery in the 100,000 Genomes Project – Nature – 2025

• 约80%的罕见疾病患者在基因组测序后仍未被诊断，这可能与尚未发现的疾病-基因关联中的致病变异有关。为此，我们开发了一种针对孟德尔疾病的罕见变异基因负担分析框架，并将其应用于从34,851例案例及其家庭成员的全基因组测序中获得的蛋白编码变异。
• 我们共识别出141个新的基因关联，其中包括五个近期已发表独立疾病-基因证据的案例。经过计算机筛选和临床专家评审，我们优先考虑了69个关联，其中30个能够与现有实验证据相连接。
• 强烈的遗传和实验证据支持的五个关联分别是：与已知β细胞调节因子UNC13A相关的单基因糖尿病、与GPR17相关的精神分裂症、与RBFOX3相关的癫痫、与ARPC3相关的Charcot-Marie-Tooth病，以及与POMK相关的前段眼部异常。这些发现强调了大规模统计方法在罕见疾病-基因关联发现中的临床影响。
• 进一步证实这些及其他关联可以导致大量诊断的实现，为罕见疾病患者提供了新的希望。这项研究的重要性在于它展示了如何利用大数据和先进分析方法促进医学进步。

基因覆盖单细胞组蛋白修饰实现胚胎谱系追踪

Genome-coverage single-cell histone modifications for embryo lineage tracing – Nature – 2025

• 胚胎早期发育过程中，受精到囊胚形成期间有显著的表观遗传重置，这一过程确保了合子基因组的激活，并导致逐渐的细胞异质性。本研究的目标是在发育生物学中实现单细胞组蛋白修饰的图谱绘制。
• 我们研发了目标染色质索引与切割（TACIT）的方法，能够实现对小鼠早期胚胎中七种组蛋白修饰的基因组覆盖单细胞分析。通过将这些单细胞组蛋白修饰与单细胞RNA测序数据整合，构建了单细胞分辨率的表观遗传图谱。
• 多模态染色质状态注释表明，在早期两细胞阶段，合子基因组激活的开始就已经为全能性异质性奠定了基础。我们利用机器学习识别全能基因调控网络，包括阶段特异性的可转移元素和潜在的转录因子。通过CRISPR激活这些转录因子的组合，诱导了小鼠胚胎干细胞的全能性激活。
• 结合多个组蛋白修饰的单细胞共特征，我们开发了一个模型来预测早期细胞向内细胞团和滋养层的分支，并识别调控元件以及之前未知的谱系决定转录因子。我们的研究为单细胞表观遗传重编程、细胞谱系的多模态调控及细胞命运的初始设定提供了新视角。

单纤维计算机实现纺织网络与分布式推理

A single-fibre computer enables textile networks and distributed inference – Nature – 2025

美国马萨诸塞州剑桥市麻省理工学院电子研究实验室

• 尽管可穿戴技术已有诸多进展，但在人体上实现持续分布式计算依然存在障碍。本研究展示了一种纺织纤维计算机，能够将模拟传感、数字存储、处理和通信模块化集成，且重量不超过5克。
• 本计算机的设计利用了可折叠的衔接器，将二维微设备的架构映射到三维圆柱形布局，以适应纤维几何形状。通过与螺旋状的铜微线连接，八个微设备热拉成一根可机洗的弹性纤维，具备超过60%的拉伸能力。该可编程纤维集成了一个32位浮点微控制器，即便编织或缝制进服装中，亦可独立执行边缘计算任务。装配过程的普适性允许通过简单修改整合额外功能，包括一个可充电纤维电源，能为计算机提供近6小时的工作时间。最后，我们通过实现两种无线通信方案——编织光学连接和缝合射频通信，克服了刚性互连的长期限制。
• 为验证其实用性，我们展示了四台纤维计算机分别布置在四肢的服装，采用独立训练的神经网络，在分类身体活动时平均准确率达到67%；而在网络化后，通过简单的加权投票推理准确率提升至95%。

来源于进化模型的人类基因功能汇编

A compendium of human gene functions derived from evolutionary modelling – Nature – 2025

美国加利福尼亚州洛杉矶南加州大学人口与公共卫生科学系生物信息学系

• 构建人类基因组中所有宏分子（macromolecule）的功能目录是生物学和生物医学研究的基础资源。基因本体联盟长期致力于此目标，整合了超过175,000篇文献中报告的人类基因及实验模型生物基因的功能信息。
• 本研究描述了一项国际性的大规模工作，旨在整合所有这些发现，以创建尽可能完整和准确的关于人类基因功能的表述。我们采用了一种专家策划的显性进化建模方法，应用于所有人类蛋白编码基因，将相关基因家族中的可用实验信息整合入模型中，以重建功能特征在进化过程中的获得和丧失。
• 最终生成的68,667种集成功能覆盖了约82%的人类蛋白编码基因。这些功能目录显示了分子调控功能的显著优势，并且模型为人类基因功能的进化起源提供了独特见解。
• 我们的功能描述集可以改善广泛使用的基因本体富集分析技术，每种功能特征的实验证据均被记录，从而使科学界能够审核和改进此资源，该资源（https://functionome.geneontology.org）已公开供公众使用。

护理院居民皮肤上的克隆性念珠菌和ESKAPE病原体

Clonal Candida auris and ESKAPE pathogens on the skin of residents of nursing homes – Nature – 2025

• 抗微生物抵抗是护理院及其他医疗环境中与增加的发病率、死亡率及财务负担相关的公共健康威胁。护理院的居民因为抗微生物抗药性细菌和真菌而面临病原体定植和感染的风险，成为抗微生物抵抗的储存库、放大器和传播者。
• 本研究重点分析了一家配备呼吸机的护理院中新出现的多药抗药性人类真菌病原体——克隆性念珠菌（Candida auris）的基因组流行病学。通过结合株分解代谢组学与分离株测序，我们报告了C. auris在护理院居民皮肤上的定植及其在城市地区的克隆传播现象。
• 研究还发现，许多优先关注的病原体，包括肠球菌（Enterococcus faecium）、金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）、巴氏杆菌（Acinetobacter baumannii）、铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）和肠杆菌属（Enterobacter species），以及其他高优先级病原体，如大肠杆菌（Escherichia coli）、普罗维登西亚（Providencia stuartii）、变形杆菌（Proteus mirabilis）和摩根菌（Morganella morganii），在这一护理院中共享。
• 通过整合微生物组和临床微生物学数据，研究者在被认定为这些基因携带者的居民的多个皮肤部位检测到了碳青霉烯酶基因。此外，分析自七家其他护理院收集的具有不同医疗状况的居民的公共可用随机测序样本（粪便和皮肤）提供了未被充分认识到的细菌株共享证据。
• 综合而言，我们的数据表明，皮肤是C. auris和ESKAPE病原体及其相关抗微生物抵抗基因定植的储存库。

螃蟹食用猕猴基因组完整序列的综合分析

Integrated analysis of the complete sequence of a macaque genome – Nature – 2025

• 螃蟹食用猕猴（Macaca fascicularis）和猕猴（Macaca mulatta）在生物医学和进化研究中具有重要意义，但它们的基因组复杂性和种间遗传差异尚不明确。本研究提供了螃蟹食用猕猴的完整基因组组装，揭示其段重复序列比人类少46%，并且其中心粒比人类长3.83倍。
• 我们在单碱基对分辨率上对猕猴与人类之间的93个大规模基因组差异进行了表征，突出了这些差异对灵长类动物进化中基因调控的影响。通过分析十个长读长的猕猴基因组、数百个短读的猕猴基因组以及全长转录组数据，我们发现大约2 Mbp的固定遗传变异、约240 Mbp的复杂位点、16.76 Mbp的遗传分化区域和110种可能与这两种猕猴特征差异相关的替代剪接事件。
• 此外，这项研究还阐明了与猕猴特定表型、适应性及灵长类动物进化相关的遗传差异，为理解其在生物医学应用方面的潜力提供了新的视角。这些发现不仅揭示了猕猴的遗传特征，也为未来人类疾病研究提供了重要信息。
• 总之，综合的遗传分析提升了对特定谱系表型、适应性以及灵长类动物进化的理解，从而改善了其在与人类疾病相关研究中的应用。

(～￣▽￣)～ 巨噬细胞回收吞噬细菌以推动免疫代谢反应

Macrophages recycle phagocytosed bacteria to fuel immunometabolic responses – Nature – 2025

挺有意思的发现

• 巨噬细胞以吞噬作用为特征，该过程通过内化和降解细胞外物质（包括微生物）来清除感染源。尽管吞噬作用在细菌感染中起着关键作用，但目前对吞噬微生物后其去向及对宿主细胞影响的了解尚不充分。本研究表明，吞噬的细菌可以作为替代营养源，影响宿主的免疫代谢反应。
• 通过对稳定同位素标记的细菌进行追踪，我们发现细菌在溶酶体中的降解能提供碳原子和氨基酸，这些成分被回收利用于谷胱甘肽和乙内酰胺的生物合成，并满足巨噬细胞的生物能需求。微生物来源养分的代谢回收受营养感知机制靶点复合物C1的调控，并且与微生物的活性密切相关。
• 死亡细菌相较于活细菌富含环磷酸腺苷（cAMP），能够维持细胞内的腺苷单磷酸（AMP）水平，并激活腺苷单磷酸激酶，抑制机制靶点复合物C1。因此，死亡细菌显著推动代谢回收并支持巨噬细胞生存，但比活细菌引发的活性氧产量和白细胞介素-1β分泌量较低。
• 这些结果为吞噬微生物后的代谢命运提供了新见解，并揭示了一种与微生物活性相关的代谢物，它触发宿主的代谢和免疫反应。本研究结果对各种免疫相关病理的免疫代谢干预具有潜在应用前景。

(～￣▽￣)～ 胶质瘤中髓系细胞的程序、起源及免疫调节功能

Programs, origins and immunomodulatory functions of myeloid cells in glioma – Nature – 2025。 full html

• 胶质瘤是一种难以治愈的恶性肿瘤，其免疫抑制微环境中富含髓系细胞，但其免疫调节表型尚不明确。本研究系统探讨了这些表型，整合了单细胞RNA测序、染色质可及性、空间转录组学和胶质瘤类器官外植体系。
• 我们发现了四种免疫调节表达程序：微胶质细胞的炎症和清道夫免疫抑制程序，这两者均特有于原发性脑肿瘤；以及系统性炎症和补体免疫抑制程序，这些程序也在非脑肿瘤中表达。这些程序并不依赖于髓系细胞类型、发育起源或肿瘤突变状态，而是由微环境线索驱动，包括肿瘤缺氧、白细胞介素-1β、转化生长因子β和常规的地塞米松治疗。
• 程序的相对表达可以预测免疫疗法的反应及总体生存率。通过将各程序与调控基因组元素、转录因子和信号通路关联，我们揭示了操控髓系细胞表型的策略。
• 本研究为理解胶质瘤中髓系细胞的免疫调节提供了框架，并为开发更有效的免疫疗法奠定了基础。

多发射体量子网络节点的多重纠缠

Multiplexed entanglement of multi-emitter quantum network nodes – Nature – 2025

• 量子网络通过在远程节点之间分配纠缠将开启量子计算、通信和传感领域的变革性技术。然而，现有的最先进网络仅使用每个节点一个光学地址量子比特，这限制了量子通信带宽和内存资源，极大阻碍了可扩展性。
• 本研究利用固态平台的优势，构建了一个由多个稀土离子耦合到纳米光学腔组成的两节点网络。通过采用频率消除光子探测与实时量子反馈相结合的协议，我们成功纠缠了可区分的¹⁷¹Yb离子。
• 该方法对发生在单次纠缠尝试时间尺度上长于的慢光频率波动具有鲁棒性，这是固态发射体普遍面临的一大挑战。我们通过多重纠缠两个远程离子对，提高了纠缠分发速率，并展示了这多发射体节点在功能上的增强。
• 此外，我们制备了由三个可区分离子组成的多体W态，为先进的量子网络协议提供了资源。这些成果为基于稀土离子的可扩展量子网络奠定了基础。

一种可制造的光子量子计算平台

A manufacturable platform for photonic quantum computing – Nature – 2025

• 尽管光子量子计算具有低噪声、易于操作和网络连接等优点，但有效实现这一技术受到需要制造数百万个超越现有技术的组件的限制。本研究提出了一种可制造的量子计算平台，基于单片集成的硅光子学模块来生成、操控、网络和检测光子量子比特。
• 我们展示了双轨光子量子比特，其状态制备和测量保真度达到99.98% ± 0.01%。此外，通过独立光子源之间的Hong-Ou-Mandel量子干涉，达到99.50% ± 0.25%的可见度；二量子比特融合的保真度为99.22% ± 0.12%；以及基于光子探测的芯片间量子比特连接的保真度为99.72% ± 0.04%（未考虑损耗）。
• 研究预览了一些下一代技术，包括低损耗的氮化硅波导和针对损耗的组件、具有制造容忍性的光子源、高效的单光子计数探测器、低损耗的芯片到光纤耦合以及用于高性能快速切换的鍶钛矿电光相位调制器。
• 该平台的研发将促进光子量子计算技术的广泛应用和可制造性的提高，为未来的量子计算研究提供了坚实的基础。

RNA结合蛋白和糖基化RNA在细胞表面形成结构域以促进细胞穿透肽的进入

RNA-binding proteins and glycoRNAs form domains on the cell surface for cell-penetrating peptide entry – Cell – 2025

• 细胞表面的组成和结构影响细胞与其环境的相互作用。传统上，糖基化的跨膜蛋白被认为是质膜外表面的主要成分。我们提供的证据表明，一组RNA结合蛋白（RBPs）在活细胞表面存在。
• 这些细胞表面RBP（csRBP）在细胞表面精确地组织成富含多种RBP和糖基化RNA（glycoRNAs）的明确纳米集群，其集群的形成可被细胞外RNase的添加所扰动。
• 这些糖基RNA-csRBP集群进一步作为细胞穿透肽转录激活因子（TAT）在细胞表面的相互作用位点。去除细胞表面的RNA或TAT的RNA结合活性丧失会导致TAT细胞内化过程中的缺陷。
• 综合来看，我们提供了细胞表面功能的扩展视角，将糖基RNA-csRBP集群视为调节细胞与外部环境之间沟通的机制。

广泛存在的植物防御化合物使细菌III型注射系统组装失效

A widespread plant defense compound disarms bacterial type III injectisome assembly – Science – 2025

• 本研究探讨了植物如何通过合成特定的次级代谢物质（如植物抗生素）来抑制病原体的进展，尤其是细菌的III型分泌系统（T3SS）。T3SS是许多革兰阴性细菌用来将毒力蛋白传递到宿主细胞的复杂注射器。本研究假设免疫激活的植物能够累积抑制细菌T3SS的代谢物。
• 通过对拟南芥叶片的粗提物进行研究，发现其能够抑制Pseudomonas syringae的效应蛋白通过T3SS的分泌。经过活性指导的纯化，成功鉴定了油酸酰胺（erucamide）作为对所有相关细菌病原体的广谱T3SS抑制剂，其在植物免疫反应中作用明显。
• 研究表明，erucamide是二茎植物与单茎植物通用的植物抗生素，其合成依赖于3-酮酰基-CoA合成酶（KCS）。当植物暴露于PAMPs（病原体相关分子模式）时，erucamide的合成显著增加，而P. syringae的病毒株则通过抑制其合成来逃避宿主的免疫反应。erucamide通过特定的氨基酸残基结合细菌HrcC蛋白，后者对于注射系统的组装至关重要。研究还发现对HrcC的某些突变导致细菌对erucamide不敏感，从而增强病原体对植物的毒力。
• 这一结果提示erucamide及其类似物在未来开发环保抗菌农药和提高作物抗病性的潜在应用价值。研究进一步揭示了erucamide在植物免疫反应和细菌毒力间的动态平衡，highlighting两者竞争的潜在机制。

肝脏ALKBH5通过GCGR和mTORC1信号通路独立调节葡萄糖和脂质稳态

Liver ALKBH5 regulates glucose and lipid homeostasis independently through GCGR and mTORC1 signaling – Science – 2025

• 本研究揭示肝脏在葡萄糖和脂质稳态中的关键作用以及肥胖引发的代谢疾病相关机制。ALKBH5作为一种RNA结合蛋白在肥胖过程中上调，缺失ALKBH5的小鼠表现出低血糖和改善的葡萄糖耐受性，这与GCGR信号通路的抑制有关。
• 研究进一步发现，ALKBH5通过影响表皮生长因子受体(EGFR)及其下游PI3K-AKT-mTORC1信号通路，独立于其去甲基化酶活性调节脂质代谢。缺失ALKBH5的小鼠在高脂饮食下表现出MAFLD和脂质高水平的减轻，表明其在脂质稳态中的重要性。
• 刷新GCGR或EGFR的表达会抵消ALKBH5缺失带来的代谢改善，前者与葡萄糖稳态相关，而后者则主要影响脂质代谢，显示了这两种信号通路在调节代谢中的相对独立性。
• 研究表明，针对ALKBH5的肝脏靶向干扰能有效逆转2型糖尿病和MAFLD，对未来代谢疾病的治疗提供了新的潜在靶点。整体而言，ALKBH5在调节葡萄糖和脂质稳态中扮演了双重角色，且其机制在代谢健康方面具有重要意义。

CASTER：基于全基因组比对直接推断物种树

CASTER: Direct species tree inference from whole-genome alignments – SCIENCE – 2025

丹麦哥本哈根大学环球研究所

• 随着新基因组的快速获取，系统发育学不仅有机会推断更准确的物种关系（物种树），还可以分析基因组内进化异质性（基因树）。然而，现有方法存在局限。主流方法将所有基因组位点串联，但无法解决基因组内的不一致性，导致统计偏差。另一种广泛使用的方法从单个位点推断基因树后合并，但难以定义同时避免重组和减少误差率的位点长度。贝叶斯方法可以同时推断基因树和物种树，但缺乏可扩展性。虽然一些基于位点的方法在推断时考虑了不一致性，但其可扩展性和准确性有限，迫使全基因组分析只能采样位点而非使用整个基因组作为输入。

• 我们开发了一种基于位点的方法，称为“基于比对的合并感知物种树估计器”（CASTER），以实现真正的全基因组系统发育分析。CASTER的核心思想是，比对中的每个位点可以为四种物种的四联体拓扑结构“投票”，获得最高总票数的树即为胜出。CASTER具有四个关键特性：（1）它提供了在多物种合并模型下的理论统计保证，无需昂贵的似然计算；（2）它具备极高的可扩展性（位点数线性，物种数近似平方），可在30小时内使用512 GB内存分析241个哺乳动物物种的18亿个位点；（3）它消除了划定基因位点的需求；（4）它生成每个基因组位置的评分，总结窗口内的评分可揭示基因组内的进化历史变化。CASTER可通过单一位点模式（CASTER-site）处理简单核苷酸模型，或通过位点对模式（CASTER-pair）处理复杂模型。

• 通过模拟实验，我们证明CASTER在可扩展性和准确性上均优于当前最佳方法。模拟涵盖了包括重组和不完全谱系排序在内的多种生物过程。在仅使用64核、256 GB内存和最多两天的运行时间内，CASTER-site和CASTER-pair分别处理了20亿和5亿个位点。CASTER的评分与基因树不一致性高度相关，其统计不确定性估计准确。在哺乳动物和鸟类全基因组数据集中，CASTER能够分析全部数据，生成准确的树，并揭示基因组内的异质性。CASTER评分的偏差指出了输入比对中的错误、物种间的快速辐射以及网状进化的情况。

• CASTER使系统发育分析能够涵盖基因组中的所有位点，同时建模基因组内速率和拓扑结构的异质性。它无需划定基因位点，并提供可解释的输出，帮助生物学家理解物种关系以及基因组内的进化历史拼图。

(～￣▽￣)～ 糖萼调控失衡导致衰老和疾病中的血脑屏障受损

Glycocalyx dysregulation impairs blood–brain barrier in ageing and disease – Nature – 2025

• 血脑屏障（BBB）是高度特化的结构，能够保护大脑免受血液中有害因子的侵害，并维持大脑的稳态。大脑内皮糖萼层是一种富含碳水化合物的网状结构，主要由蛋白聚糖、糖蛋白和糖脂构成，覆盖在BBB腔内，作为血脑血管的首要界面。然而，关于其组成及在稳态和疾病状态下支持BBB功能的作用知之甚少。
• 本研究发现，在衰老和神经退行性疾病中，大脑内皮糖萼存在显著的调控失衡。我们识别出一种尚未广泛研究的密集O-糖基化蛋白类别，即粘蛋白结构域糖蛋白，该类蛋白在衰老和疾病过程中发生显著扰动。这种在大脑内皮粘蛋白的异常变化导致了失调的BBB功能，并在严重情况下引起小鼠的大脑出血。
• 最后，我们通过使用腺病毒相关病毒恢复大脑内皮中核心1粘蛋白型O-糖苷的表达，成功改善了衰老小鼠的BBB功能，降低了神经炎症和认知缺陷。
• 这些发现为大脑内皮糖萼层的衰老过程提供了详细的组成和结构数据，并揭示了衰老及疾病相关的糖萼调控失衡对BBB完整性和大脑健康的重要影响。

动物中代谢重编程的系统设计原则

Systems-level design principles of metabolic rewiring in an animal – Nature – 2025

• 代谢调控对任何生物体都是至关重要的，可以通过转录激活或抑制代谢基因来实现。尽管已有许多转录代谢重编程的实例，但尚缺乏关于动物在代谢扰动响应下如何重编程代谢的系统级研究。
• 本研究应用了Worm Perturb-Seq（WPS）技术——一种结合全动物RNA干扰和RNA测序的方法——针对线虫(Caenorhabditis elegans)中大约900个代谢基因进行分析。
• 我们建立了一个代谢基因调控网络(mGRN)，其中385种扰动与9,414个基因通过超过110,000个相互作用连接。该mGRN具有高度模块化的结构，其中22个扰动簇与44个基因表达程序相连接。这一网络揭示了从简单反应和通路补偿到更复杂的网络协调等不同模式的转录重编程方式。
• 通过代谢网络建模，我们识别出一种转录重编程的设计原则，即补偿-抑制（CR）模型。该模型解释了代谢基因的大多数转录响应，并揭示了与能量和生物量相关的五个核心代谢功能中存在高水平的补偿和抑制。我们提供了初步证据表明，CR模型可能也能解释人类细胞中的转录代谢重编程。
• 这些发现为理解不同生物体在面临代谢扰动时的适应机制提供了新的视角。

大脑广泛的功能特异性皮层神经元前突触网络

Brain-wide presynaptic networks of functionally distinct cortical neurons – Nature – 2025

• 理解功能特定个体神经元的连接性对揭示活动模式如何产生并支撑行为至关重要。然而，构成个体神经元功能选择性的前突触连接规则尚未得到充分探讨。皮层神经元，即使在初级感觉皮层，也在其对感觉刺激和多种行为方面的选择性上展现出异质性。
• 本研究聚焦于探索支持初级体感觉皮层（S1）锥体神经元对行为状态选择性的前突触连接规则，应用了两光子钙成像、神经药理学、单细胞基础的单突触输入追踪和光遗传学技术。
• 研究结果表明，行为状态依赖的活动模式在时间上是稳定的，这些模式受直接神经调制输入的影响最小，主要由谷氨酸能输入驱动。通过分析具有不同的行为状态依赖活动特征的个体神经元的脑广泛前突触网络，发现尽管与行为状态相关的神经元和与其无关的神经元在S1内共享相似的局部输入模式，但它们的长程谷氨酸能输入却存在显著差异。无论功能特性如何，个体皮层神经元均从主要的S1投射区域接收汇聚的输入。
• 然而，跟踪行为状态的神经元接收的运动皮层输入比例较小，丘脑输入比例较大。光遗传学抑制丘脑输入导致S1中的行为状态依赖活动减少，但这种活动并非由外界驱动。
• 我们的研究揭示了独特的长程谷氨酸输入作为与行为状态相关的预配置网络动态的基础。

抗体预防可能掩盖猕猴亚临床SIV感染

Antibody prophylaxis may mask subclinical SIV infections in macaques – Nature – 2025

• 广谱中和抗体（bNAbs）在预防人类免疫缺陷病毒（HIV-1）感染中显示出潜力。然而，对于预防感染所需的抗体浓度的数据仍然有限。临床试验数据显示bNAb预防具有部分有效性，但由于采样频率的限制，通常无法准确确定感染事件的发生时间以及同期的抗体水平。
• 我们使用猕猴的猕猴免疫缺陷病毒（SIV）感染研究表明，虽然强效的bNAbs可以延迟急性病毒血症的出现，但在bNAb水平仍保持较高时，亚临床感染仍然可能发生。对接受部分及完全中和的bNAbs的猴子进行的连续SIV挑战显示，“病毒闪烁”——低水平且短暂的血浆病毒血症——常常发生在血清bNAb浓度远高于当前公认的保护水平时。
• 为了理解导致这种闪烁的感染确切时间，我们对接受bNAb后连续挑战基因条形码化SIV的猴子进行了血浆病毒测序分析。这些分析显示，大多数接受强效bNAb预防的动物发生了亚临床感染，并且这些感染发生时抗体浓度比预防完全病毒突破感染所需的水平高出2到400倍。
• 本研究表明，免疫预防可能掩盖亚临床感染，这可能影响对于预防HIV-1 bNAb临床试验结果的解释。

氢键有机框架作为超声可编程递送平台

H-bonded organic frameworks as ultrasound-programmable delivery platform – Nature – 2025

• 利用非侵入性超声精确控制深部组织的机械化学激活，对推动基础生物医学科学理解和革新疾病治疗具有深远意义。然而，具有明确超声激活特性的理论引导机械响应材料系统尚未被探索。

• 本研究提出了利用多孔氢键有机框架（HOFs）作为聚焦超声（FUS）可编程触发药物激活工具包的概念，通过按需切断超分子相互作用来控制深部脑区的特定细胞事件。

• 我们开发了一个理论模型，用于可视化机械化学断裂和超声力学，为合理设计机械响应材料以实现可编程控制提供了有价值的指导。为了验证该方法的实用性，我们将设计药物氯氮平N-氧化物（CNO）封装到优化的HOF纳米晶体中，通过FUS门控释放激活小鼠和大鼠腹侧被盖区（VTA）中的工程化G蛋白偶联受体，从而在深度9 mm的情况下，以秒级延迟实现靶向神经回路调控。

• 这项工作展示了超声精确控制分子相互作用的能力，并开发了超声可编程HOFs，以非侵入性和时空可控的方式调控细胞事件，从而为建立精确的分子治疗可能性奠定了基础。

新抗原疫苗在肾细胞癌中产生抗肿瘤免疫力

A neoantigen vaccine generates antitumour immunity in renal cell carcinoma – Nature – 2025

• 个性化癌症疫苗（PCV）可以针对预测的新抗原生成循环免疫反应。然而，此类反应是否能够靶向癌症驱动突变、引发患者肿瘤的免疫识别并产生临床活性，在很大程度上仍是未知的。这些问题对于肿瘤突变负荷较低的患者尤为重要。
• 我们进行了一项I期临床试验（NCT02950766），测试了一种靶向新抗原的PCV在高风险完全切除的透明细胞肾细胞癌（RCC；III或IV期）患者中的效果，无论是否联合使用ipilimumab。
• 在手术后中位随访40.2个月时，所有9名参与研究的患者均未出现RCC复发。未观察到剂量限制性毒性。所有患者均对PCV抗原产生了T细胞免疫反应，包括针对RCC驱动基因VHL、PBRM1、BAP1、KDM5C和PIK3CA的突变。疫苗接种后，外周T细胞克隆出现了持久的扩增。此外，在九名患者中有七名检测到了针对自体肿瘤的T细胞反应性。
• 我们的结果表明，靶向新抗原的PCV在高风险RCC中具有高度免疫原性，能够靶向关键的驱动突变并诱导抗肿瘤免疫力。

多接口许可蛋白质导入噬菌体核的机制

Multi-interface licensing of protein import into a phage nucleus – Nature – 2025

• 噬菌体采用多种机制来逃避宿主的抗噬菌体防御系统。ΦKZ类巨型噬菌体组装了一种类似细胞核的蛋白质隔室，可以排除宿主的有害核酸酶，同时内化DNA复制和转录机器。然而，蛋白质导入所需的噬菌体因子及其选择机制仍不明确。

• 我们揭示了一个由高度保守的核形成噬菌体蛋白组成的导入系统，以及其他特定于不同货物的贡献因子。

• 通过遗传筛选迫使噬菌体减少或阻断特定蛋白质的导入，我们发现五种不同噬菌体核定位蛋白质的导入均依赖于同一因子Imp1（gp69）的不同接口。Imp1在早期便定位到新生的噬菌体核中，并在成熟噬菌体核的外围形成离散的点状结构，可能与直接相互作用因子Imp6（gp67）形成复合体。某些蛋白质（如宿主拓扑异构酶）的导入还依赖于Imp3（gp59），这是一个对Imp1功能至关重要的保守因子。

• 此外，三种非保守的噬菌体蛋白（Imp2和Imp4/Imp5）对两个查询的核货物（核定位蛋白1和宿主拓扑异构酶）的导入是必需的，可能充当特定适配器。因此，我们提出一个核心导入系统，包括Imp1、Imp3和Imp6，其中Imp1的多个接口通过蛋白质网格许可运输。

• 该研究为噬菌体核内蛋白质导入的分子机制提供了新的见解，揭示了多接口许可系统的复杂性及其在噬菌体抗宿主防御中的重要性。

RUNX2通过肺泡向病理成纤维细胞转变促进纤维化

RUNX2 promotes fibrosis via an alveolar-to-pathological fibroblast transition – Nature – 2025

• 肺纤维化的一个显著特征是肺成纤维细胞异常激活为产生过多细胞外基质的病理成纤维细胞。因此，识别促进病理成纤维细胞生成的关键调控因子可以为开发有效的疾病进展对策提供依据。
• 我们利用两种小鼠肺纤维化模型，发现肺泡生成过程中出现的LEPR⁺成纤维细胞包括SCUBE2⁺肺泡成纤维细胞作为主要成分，这些肺泡成纤维细胞显著贡献于CTHRC1⁺POSTN⁺病理成纤维细胞的生成。
• 遗传消融POSTN⁺病理成纤维细胞可减轻纤维化。通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）和单细胞ATAC测序（scATAC-seq）数据分析，发现RUNX2是纤维化基因表达的关键调控因子。一致地，使用LeprcreERT2或Scube2creERT2条件性删除Runx2可减少病理成纤维细胞的生成、细胞外基质沉积和肺纤维化。
• 因此，包括SCUBE2⁺肺泡成纤维细胞的LEPR⁺细胞是病理成纤维细胞的关键来源，靶向Runx2为肺纤维化提供了潜在的治疗选择。
• 该项研究进一步揭示了肺纤维化的细胞来源和调控机制，为开发靶向治疗策略提供了新的思路。

人类下丘脑的全面空间-细胞图谱

A comprehensive spatio-cellular map of the human hypothalamus – Nature – 2025

• 下丘脑是大脑中协调基本生物功能的关键区域，然而对其细胞组成和神经环路的理解主要来源于啮齿类动物研究。本研究结合了433,369个人类下丘脑细胞的单核测序和空间转录组学数据，生成了人类下丘脑的全面空间-细胞转录图谱，称为“HYPOMAP”。尽管基于转录组特征的人类和小鼠神经元细胞类型在整体上具有较高的保守性，但也存在显著差异。
• 特别是在促阿片黑皮质素原（POMC）神经元的身份以及G蛋白偶联受体的表达水平方面，物种间存在明显差异，这些差异对目前已批准的肥胖治疗方法具有直接影响。在452种下丘脑细胞类型中，研究发现291个神经元簇显著富集了体重指数（BMI）全基因组关联研究（GWAS）相关基因。
• 这种富集主要由426个“效应基因”驱动。其中6个基因（MC4R、PCSK1、POMC、CALCR、BSN和CORO1A）的有害罕见变异与人群水平的BMI显著相关，而CORO1A此前并未被发现与BMI相关。
• HYPOMAP提供了人类下丘脑在空间背景下的详细图谱，并为识别治疗生殖、昼夜节律和代谢紊乱等多种疾病的新药物靶点提供了重要资源。

(～￣▽￣)～ 系列研究-SKI复合物缺失使9p21.3缺失或MSI-H癌症依赖于PELO

SKI complex loss renders 9p21.3-deleted or MSI-H cancers dependent on PELO – Nature – 2025

博德研究所的Francisca Vazquez团队

• 癌症基因组改变通常会导致癌细胞的脆弱性，这些脆弱性可以被选择性利用来靶向癌症细胞。目前，多种针对合成致死靶点的抑制剂已获得FDA批准或进入临床试验，展示了该方法的潜力。
• 通过分析癌症依赖性图谱（Cancer Dependency Map）中的大规模CRISPR敲除筛选数据，我们发现了一个新的合成致死靶点PELO，适用于两类独立的分子亚型癌症：9p21.3染色体区域的双等位缺失或高微卫星不稳定性（MSI-H）。
• 在9p21.3缺失的癌症中，PELO依赖性源于9p21.3基因FOCAD的双等位缺失，FOCAD是超致死复合物（SKIc）的稳定因子。在MSI-H癌症中，PELO依赖性则与TTC37（也称为SKIC3）的MSI-H相关突变有关，TTC3是SKIc的关键组分。这两类癌症亚型均导致SKIc的不稳定，而SKIc负责从停滞的核糖体中提取mRNA。
• 在SKIc缺陷的细胞中，PELO的缺失会诱导未折叠蛋白反应，这是对错误折叠或未折叠新生多肽积累的应激反应。通过实验，我们证实了PELO作为治疗靶点的潜力，特别是在具有TTC37突变或9p21.3缺失（涉及FOCAD）的MSI-H癌症患者中。
• 这项研究揭示了PELO作为一个新的治疗靶点，并强调了SKI复合物在癌症治疗中的关键作用。这些发现为开发针对PELO的抑制剂提供了理论基础，并为具有特定基因组改变的癌症患者群体开辟了新的治疗途径。

(～￣▽￣)～ 系列研究-mRNA质量控制复合物在癌症中的合成致死性

Synthetic lethality of mRNA quality control complexes in cancer – Nature – 2025

美国AbbVie公司

• 合成致死性利用癌细胞的遗传脆弱性，为癌症治疗提供了一种靶向精准的方法。在过去的15年中，合成致死性癌症靶点发现方法已促成了PARP抑制剂的临床成功，并将WRN、USP1、PKMYT1、POLQ和PRMT5等新一代治疗靶点引入临床。本文在人类癌症中发现了一种新的合成致死性相互作用，涉及mRNA质量控制途径中的PELO-HBS1L和SKI复合物。
• 在不同的遗传背景下，包括9p21.3缺失和高微卫星不稳定性（MSI-H）肿瘤中，我们发现表型不稳定的SKI复合物导致对PELO-HBS1L核糖体救援复合物的依赖性。PELO-HBS1L和SKI复合物的合成致死性改变了正常细胞周期，并通过激活IRE1驱动未折叠蛋白反应，从而实现显著的肿瘤生长抑制。
• 我们的研究结果表明，PELO和HBS1L代表了新的治疗靶点，其依赖性集中在SKI复合物的不稳定性上。这一表型生物标志物在不同遗传背景中均为常见，代表了大量的癌症患者群体。
• 这些发现为开发针对PELO和HBS1L的抑制剂提供了理论依据，并强调了mRNA质量控制途径在癌症治疗中的潜在重要性。

沙门氏菌应激和持久性对抗生素清除的有限影响

Limited impact of Salmonella stress and persisters on antibiotic clearance – Nature – 2025

• 抗菌化合物在控制细菌感染中至关重要。在实验室条件下，应激诱导的细菌耐受性和持久性可能会削弱抗菌活性，但其在生理条件下的定量影响尚不清楚。本研究通过感染小鼠和组织模拟恒化器，确定了沙门氏菌清除的限制因素。恩诺沙星和头孢曲松在这两种条件下对沙门氏菌的抗菌活性均较差，主要是由于严重的营养缺乏限制了沙门氏菌的复制。

• 其他感染相关条件，如酸性pH、葡萄糖、氧化应激、亚硝化应激、抗菌肽、渗透压、氧气限制、二氧化碳和碳酸盐，以及药物外排、毒素-抗毒素模块和细胞大小，对沙门氏菌清除的影响有限。基于沙门氏菌菌落形成单位的双相下降，一部分具有强抗性的沙门氏菌成为恩诺沙星清除的关键障碍。

• 然而，这些数据具有误导性，因为菌落形成受到暴露后大量杀死的干扰。更准确的单细胞实时检测显示，损伤过程均匀缓慢，表明整个沙门氏菌群体具有高度的抗性。大量细菌的广泛存活最小化了超抗性持久性的影响。

• 因此，沙门氏菌因饥饿诱导的普遍抗性是抗生素清除效果差的主要原因。这些发现强调了在生理条件下使用实时单细胞检测定量分析抗生素活性的重要性。

(～￣▽￣)～ 将一个终止密码子改造为基因组重组生物

Engineering a genomically recoded organism with one stop codon – Nature – 2025

• 遗传密码在所有生命领域中高度保守，但天然存在的例外揭示了密码子分配及其相关翻译因子的可变性。受这种天然可塑性的启发，合成生物学方法已通过全基因组替换同义密码子构建了具有替代遗传密码的基因组重组生物（GROs）。然而，之前的研究尚未充分利用翻译因子的可塑性和密码子的简并性来将翻译功能压缩到单一密码子，并评估非简并密码子系统的可能性。

• 本研究描述了Ochre的构建和表征，这是一种将翻译功能完全压缩到单一密码子的GRO。研究团队在∆TAG大肠杆菌C321.∆A4中，将1,195个TGA终止密码子替换为同义的TAA密码子。随后，通过改造释放因子2（RF2）和tRNATrp，减弱了天然UGA的识别功能，从而实现了四个密码子的翻译分离，使其能够用于非简并功能。

• Ochre利用UAA作为唯一的终止密码子，UGG编码色氨酸，而UAG和UGA则重新分配用于在同一蛋白质中多位点掺入两种不同的非标准氨基酸，其准确率超过99%。这一成果不仅将简并的终止密码子完全压缩为单一密码子，还为构建64个密码子的非简并编码系统迈出了重要一步。

• 这一研究为精确生产具有非天然化学特性的多功能合成蛋白质提供了基础，在生物技术和生物治疗领域具有广泛的应用潜力。Ochre的成功开发展示了基因组重组技术在遗传密码工程中的强大能力，并为未来的合成生物学研究开辟了新的方向。

IL-27通过激活细胞毒性CD8+ T细胞程序增强肿瘤控制

IL-27 elicits a cytotoxic CD8+ T cell program to enforce tumour control – Nature – 2025

Genentech公司

• 尽管细胞毒性CD8+ T淋巴细胞（CTLs）在抗肿瘤免疫中起关键作用，但它们在肿瘤中常常功能失调。能够维持CTL活性的细胞因子在癌症免疫治疗中具有吸引力，但如何避免炎症相关毒性仍然是其临床应用的主要挑战。
• 本研究发现，在人类和小鼠肿瘤中，CTL特征基因的表达与IL-27的表达高度相关。在小鼠模型中，IL-27直接作用于肿瘤特异性CTLs，促进其在肿瘤微环境中的持久性和效应功能。此外，诱导性IL-27过表达或使用半衰期延长的IL-27蛋白进行治疗不仅耐受性良好，还能诱导已建立肿瘤的消退，增强抗肿瘤CTLs的细胞毒性程序，并与PD-L1阻断治疗产生协同作用。
• 在接受抗PD-1/PD-L1治疗的癌症患者中，IL-27的高表达与良好的临床反应相关。此外，体外实验表明，IL-27在慢性抗原刺激下支持人类CTL的功能。这些数据表明，内源性IL-27对于抗肿瘤免疫至关重要，而IL-27受体激动剂可以安全地单独或与PD-L1阻断联合使用，改善抗肿瘤T细胞反应。
• 本研究揭示了IL-27在肿瘤免疫治疗中的重要作用，为开发基于IL-27的新型免疫治疗策略提供了理论依据，并为进一步探索其与其他免疫治疗手段的联合应用奠定了基础。

哺乳动物电子传递链中的电子载体：罗多醌

Rhodoquinone carries electrons in the mammalian electron transport chain – Cell – 2025

• 泛醌（UQ）是哺乳动物电子传递链（ETC）中唯一的已知电子载体，通常优先将电子传递给终末电子受体氧气（O2）。在缺氧条件下，泛醇（UQH2）会将这些电子转移至延胡索酸。

• 本研究发现罗多醌（RQ）在某些小鼠和人类组织纯化的线粒体中检测到，它是一种优先通过琥珀酸脱氢酶逆向作用将电子传递给延胡索酸的电子载体，且不受环境氧浓度的影响。

• RQ/延胡索酸电子传递链严格存在于体内，而在培养的哺乳动物细胞中无法检测到。通过遗传和药理学工具，研究者将ETC从UQ/O2通路重新编程为RQ/延胡索酸通路，发现这两种不同的ETC支持独特的线粒体功能程序，且RQ在体外和体内均能提供缺氧暴露下的保护作用。

• 此项研究揭示了RQ在哺乳动物中的存在，并基于ETC的灵活性，提出了可缓解缺氧相关疾病的潜在治疗策略。这一发现为探索线粒体功能调控和缺氧适应机制提供了新的方向，并为相关疾病的治疗开辟了新的可能。

胶质细胞产生的胰岛素抵抗由肾上腺髓质素介导，与肥胖相关糖尿病相关

Endothelial insulin resistance induced by adrenomedullin mediates obesity-associated diabetes – Science – 2025

• 胰岛素抵抗是肥胖相关2型糖尿病的一个标志性特征。胰岛素的作用不仅限于代谢细胞，还涉及血管系统，胰岛素可以增加毛细血管血流和营养物质的运输。
• 研究发现，肾上腺髓质素在肥胖患者和小鼠体内水平上升，并通过蛋白酪氨酸磷酸酶1B介导的胰岛素受体去磷酸化抑制人内皮细胞的胰岛素信号传导。
• 在缺乏内皮肾上腺髓质素受体的肥胖小鼠中，胰岛素诱导的内皮一氧化氮合酶活化和骨骼肌灌注增加。注射肾上腺髓质素的处理类似于肥胖的效果，促使内皮及全身性胰岛素抵抗的发生。内皮细胞的丧失或肾上腺髓质素受体的阻断能够改善肥胖引起的胰岛素抵抗。
• 这些发现揭示了肥胖诱导的全身性胰岛素抵抗的机制，并暗示针对肾上腺髓质素通路的治疗方法可能具有抗肥胖相关2型糖尿病的潜力。

(～￣▽￣)～ 座头鲸歌曲显示出类语言的统计结构

Whale song shows language-like statistical structure – Science – 2025

• 座头鲸的歌曲是文化传播的行为，而人类语言同样是通过文化传承而来。人类语言具有统计上连贯的组成部分，其频率分布遵循幂律规律。这些特性有助于学习，因此可能由于其对语言在多代文化中忠实传播的贡献而产生。如果这一假设成立，那么我们也应在其他文化传播系统中发现这些特性。
• 本研究基于婴儿语言分割的方法，对8年的座头鲸录音进行了分析，发现其中展现出与人类语言相似的统计结构。这一共同特性出现在两个进化上相距遥远的物种中，表明学习和文化传递在那些被认为是人类语言独有特性出现中的重要作用。
• 此外，本研究的发现进一步支持了文化传播在动物交流中的重要性，提示语言结构的出现可能并非人类特有，而是广泛存在于不同生物中的一种普遍现象。通过比较两种物种的声音通讯方式，研究提供了关於文化学习与语言结构之间关系的新见解。这一研究拓展了我们对动物交流及其进化机制的理解，同时也挑战了关于人类语言独特性的传统观念。

Silene latifolia中巨型Y染色体的快速和动态进化

Rapid and dynamic evolution of a giant Y chromosome in Silene latifolia – Science – 2025

• 一些植物具有巨大的性别相关区域。为了检验其进化假说，我们对Silene latifolia进行了基因组测序，该植物于1923年首次发现巨型异型性染色体。已知Y染色体主要由与X染色体不重组的雄性特异区域组成，承载性别决定基因和其他雄性功能相关基因。然而，只有在对整个Y染色体进行组装后，才能实验验证候选基因，并确定其位置与重组抑制的关系。
• 本研究描绘了祖先染色体如何演变为当前的XY对，检验了关于大规模非重组区域进化的理论以及形成当前重组模式的机制。通过详细的基因组分析，我们探讨了巨型Y染色体演化过程中的重要变化，揭示了性别决定机制及其对种群遗传多样性的影响。
• 结果表明，Y染色体的快速进化可能与植物性别决定系统的适应性变化密切相关。这种快速变化不仅影响基因组结构，也可能影响植物的繁殖策略和适应能力，为理解性别相关进化提供了新的视角。
• 本研究的发现扩展了我们对植物性别决定的知识，强调了非重组Y染色体在物种进化中的重要性，并为未来的研究提供了基础，可能进一步揭示性别相关基因的功能及其在多样性生成中的角色。

外源DNA在真核生物细胞核中的序列依赖活性与分区化

Sequence-dependent activity and compartmentalization of foreign DNA in a eukaryotic nucleus – Science – 2025

• 基因组序列的组成如GC含量、核苷酸图案和重复序列在不同物种及同一基因组内存在显著差异，这种组成与基因转录活性和染色体组织密切相关。当外源DNA（包括外源移动元件和天然或人工基因）侵入或整合到宿主细胞核内时，它面临着一系列未经历过的调控机制。本文探究了宿主细胞如何处理和适应这些陌生的外源序列。
• 研究通过将两种类型的DNA（长基因组重组细菌染色体和较短的真核序列）整合到酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）中，分析其染色质组成、活性和折叠现象，并应用机器学习模型识别影响外源DNA染色质形成与活性的序列特征。
• 研究发现，细菌DNA序列能形成染色质并被核小体覆盖，但其转录活性依赖于序列组成。与宿主序列GC含量相似的外源序列能够积极转录并与活跃的酵母染色体在核内空间交织。相反，富含AT的染色体则采用不活跃的染色质状态，其核小体间距较长，形成独特的三维球状结构，且与酵母染色体分隔。这两种染色质状态自发出现，将混合基因组划分为空间上独立的核区分，在结构上与多细胞生物的真染色质-异染色质分区化相似。
• 当外源DNA序列整合进酵母基因组时，其序列组成决定了染色质状态和招募宿主转录机制的能力。这些可预测的序列特定特性强调了DNA序列组成、染色质组织及核结构之间的基本联系，并可能在进化过程中促进基因组双重分区化的出现。这种现象有助于对外源DNA在自然基因转移事件及合成基因组工程项目中的行为进行预测。

营养驱动的组蛋白密码决定耗竭CD8⁺T细胞的命运

Nutrient-driven histone code determines exhausted CD8+ T cell fates – Science – 2024

• 效应CD8⁺T细胞（TEFF）在慢性感染和癌症的影响下逐渐失去细胞毒性，变得失能或疲惫（TEX），这削弱了保护性免疫及免疫检查点抑制剂（ICB）和嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法的治疗效果。TEX细胞的发展受到多种表观遗传和代谢变化的调控，因此理解这些过程之间的联系至关重要。
• 研究发现，TEFF和TEX细胞中，乙酰辅酶A（Acetyl-CoA）的产生依赖于营养物质的可用性，涉及两种关键的乙酰辅酶A合成酶：乙酸酰化酶2（ACSS2）和ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）。这两种酶在TEFF细胞与TEX细胞中有不同的表达模式，导致ATF信号的持续驱动，并引发对营养特异性乙酰-CoA生产与表观遗传状态之间的直接联系的假设。
• 随着TEX细胞的分化，这些细胞从以乙酸为主的营养选择转向柠檬酸，以进行乙酰-CoA的生成，并下调ACSS2的表达，同时维持ACLY的活性。ACSS2与EP300和ACLY与KAT2A形成的独立复合物分别在细胞核中推动不同基因组的组蛋白乙酰化及基因表达，最终决定CD8⁺T细胞的命运。
• 这些发现为T细胞分化中的营养驱动组蛋白密码提供了新见解，并揭示了通过增强核内ACSS2的表达或抑制ACLY来代谢优化抗肿瘤T细胞的新策略，对癌症治疗具有重要的潜在应用价值。尽管本研究主要集中于CD8⁺TEX细胞的分化，但其揭示了细胞中营养偏好如何控制特异性基因位点的表观遗传重编程和细胞分化的新范式。

(～￣▽￣)～ 基于肾脏多组学的遗传评分卡揭示编码和调控变异的汇聚现象

Kidney multiome-based genetic scorecard reveals convergent coding and regulatory variants – Science – 2025

美国宾夕法尼亚大学-肾电解质和高血压系

研究设计和方法不错，可以了解下

• 全球有超过8亿人患有肾脏疾病，年均因肾衰竭死亡近100万人。肾功能的遗传性较强，主要受常见遗传变异的影响。全基因组关联研究（GWAS）描绘了这些变异与疾病之间的联系，但超过90%的GWAS识别的变异位于非编码基因组区域，这使得确定其靶基因和调控功能变得极具挑战性，即“变异到基因”或“变异到功能”的难题。
• 近十年来，发展了多种工具将遗传变异与疾病测定相连。这些工具包括将变异与定量性状（如基因表达 eQTL、染色质可及性 acQTL 和DNA甲基化 meQTL）的关联映射等。等位基因特异性分析提供了对这些难以捕捉的因果调控变异进行精细映射的有力见解。单细胞多模态方法进一步推动了在单细胞水平的分析。本文旨在定义肾小管滤过率（GFR）的遗传结构，并利用互补的组学数据集和工具来提名参与肾功能调控的调控变异、基因和细胞类型。
• 我们进行了一项涉及220万人的多民族GWAS，以估算基于血清肌酐的肾功能（eGFR_crea）。分析发现1026个独立位点，其中97个为新发现。通过在欧洲、东亚和非洲人群中映射与肾功能相关的常见DNA变异，我们观察到新识别信号在欧洲人群中的减弱，突显了人群多样性在进一步发现中的价值。
• 此外，我们分析了对700多例肾脏和237,000个细胞的等位基因特异性基因表达和调控回路的基因型效应。我们开发了一种名为Open4Gene的统计方法，识别出1351个靶基因，这些基因位于开放的染色质区域内。我们还提出了“肾脏疾病遗传评分卡”的概念，集成了32种数据类型以支持遗传信息，并提名肾脏疾病的因果遗传变异和基因。评分卡优先考虑了针对1060个基因的24,437个调控变异。同时，我们观察到在特定基因中的编码与调控变异的汇聚现象，识别出了1363个编码变异影响782个基因，其中601个基因存在调控变异的靶向。值得注意的是，124个基因被确定为可以针对FDA批准药物的靶点，这为药物重新利用和治疗发展提供了机会。
• 本研究为肾功能提供了遗传蓝图，促进基于遗传学的预后评估和药物发现。它展示了人类肾功能遗传结构的大规模分析，利用各种组学数据集提供生物学见解。强调了对关键致病基因编码和调控变异的汇聚，提出了用于疾病诊断和治疗开发的肾脏疾病遗传评分卡的概念。

(～￣▽￣)～ 针对鼻脑药物输送的工程化共生菌

Engineered commensals for targeted nose-to-brain drug delivery – Cell – 2025

新加坡国立大学合成生物学促进临床和技术创新（SynCTI）

• 鼻内给药通过嗅上皮（OE）为针对大脑的治疗性药物输送提供了直接途径，但由于OE的解剖结构和吸收限制，其可行性受到阻碍。本研究识别并利用一种天然亲和OE的共生菌株——嗜酸乳杆菌（Lactobacillus plantarum WCFS1，Lp），将其工程化为大脑药物输送的载体。
• 在进行鼻内给药后，Lp能够在嗅上皮中释放特定的药物负载分子，并随后运输和累积至大脑。通过重组生产和分泌调节食欲的激素，进一步验证了Lp的治疗有效性。
• 在预防肥胖的小鼠模型中，鼻内给药的工程化Lp显著减轻了与肥胖相关的症状，表现为食欲降低、体重增长减少以及改善的葡萄糖代谢和脂肪存储。
• 本研究展示了Lp作为鼻内给药载体的潜力，强调其在大脑靶向治疗应用中的前景，为未来药物开发提供了新的思路和方向。

脑干神经肽能神经元连接神经内分泌轴与饱腹感

Brainstem neuropeptidergic neurons link a neurohumoral axis to satiation – Cell – 2025

• 饥饿是进化上固有的机制，确保动物有足够的能量维持生存和繁殖。了解何时开始进食和何时停止进食同样重要。本研究通过空间分辨的单细胞表型分析，描述了脑干背侧缝核（DRN）中一群神经肽能神经元，并探讨它们在调控饱腹感中的作用。
• 这些神经元在感知食物的呈现到实际摄入的过程中进行追踪，将这些信号与缓慢作用的体液信号整合，并表达胆囊收缩素（CCK）。CCK神经元双向调节进餐的大小，驱动持久的进餐停止信号，并具有内置延迟。
• 此外，这些神经元能够敏感地感知和响应摄入行为：它们表达多种代谢信号因子，并融入一个已知调节进食的扩展神经网络。研究表明，DRN中的CCK神经元在调控饱腹感方面发挥关键作用，识别出将多种神经内分泌信号转化为重要行为输出的可能保守细胞机制。
• 这项工作深化了我们对饱腹感调节的理解，并为未来开发基于神经内分泌机制的针对肥胖或进食障碍的干预策略提供了新的研究方向。

超饱和突变诱导揭示疟原虫中必需基因的适应性重构

Supersaturation mutagenesis reveals adaptive rewiring of essential genes among malaria parasites – Science – 2023

• 疟原虫与模型真核生物在生物学特性上高度多样化，这导致许多在模型生物中有效的大规模基因组工程方法（如RNA干扰或基于导向RNA的CRISPR/Cas9筛选）无法应用于疟原虫。因此，对基因功能的系统性研究较少，且对疟原虫基因组相对较低的功能注释水平成为新型抗疟药物和疫苗研发的重要障碍。
• 本研究使用了小猪巴克转座子突变系统，生成了疟原虫P. knowlesi基因组中超过175,000个转座子插入的高密度图谱，显著超过先前P. falciparum的约38,000个插入研究。这种“超饱和”的突变诱导使我们能够评估98%基因的必需性，并识别出某些基因中不容忍插入的保护性“空白”区域，这些区域通常含有预测功能域。
• 通过与已发表的其他疟原虫基因组规模遗传研究（包括P. falciparum和鼠疟原虫P. berghei）进行比较，我们发现尽管大多数基因的必需性或冗余在这三种物种中保持高度一致，但大量基因表现出独特的必需性，揭示了物种特异性的适应性重构。
• 研究结果表明，疟原虫必需基因的进化与不同宿主及其细胞内微环境的代谢网络适应性重构之间存在条件性联系，尤其是P. knowlesi表现出较高的代谢可塑性，这一特征可能在其他vivax类疟原虫中也得以体现。这些数据为理解特定人类感染疟原虫的辩证进化提供了新见解，从而为多物种靶点识别和干预策略指明了方向。

Plasmodium血液阶段发育需要染色质重塑因子Snf2L

Plasmodium blood stage development requires the chromatin remodeller Snf2L – Nature – 2025

• 疟原虫Plasmodium falciparum的复杂生命周期涉及多个主要的分化阶段，这些阶段需要严格的基因表达控制。生命周期进程中的染色质结构和表观遗传修饰的根本变化表明，这些机制在调控疟原虫发育的转录程序中发挥了核心作用。
• P. falciparum的染色质与其他真核生物显著不同，具有异常高的AT含量（>80%）和高度多样化的组蛋白，导致其DNA包装特性异常。此外，染色质重塑因子在P. falciparum中并不保守，其重要性尚未被探索。
• 本研究确定了P. falciparum Snf2L（PfSnf2L，编码基因PF3D7_1104200）作为一种与ISWI相关的ATP酶，能够在体外主动重定位P. falciparum的核小体。研究结果表明，PfSnf2L在无性发育和性分化中是必不可少的，能够全球调控及时转录，通过时空确定特定阶段基因启动子处的核小体定位。
• PfSnf2L的独特序列和功能特性使我们识别出一种特异性抑制剂，该抑制剂能够特异性杀死P. falciparum，并表现出基因表达时序丧失的表型。该抑制剂代表了一类新的抗疟疾传播阻断药物，可抑制配子体的形成。

双重路径架构：压力如何破坏能动性并促进习惯形成

A dual-pathway architecture for stress to disrupt agency and promote habit – Nature – 2025

• 慢性压力能够改变我们的学习方式，进而影响我们的决策能力。本文通过综合性的系统神经科学方法，研究了这种变化的神经回路机制。我们在雌性和雄性小鼠中揭示了一种双重路径的杏仁核-纹状体神经回路架构，该架构通过近期的慢性压力历史破坏了基于行动-结果学习的适应性能动性，并促进了僵化的习惯形成。
• 我们发现，从基底外侧杏仁核到背内侧纹状体的投射被奖励事件激活，从而支持灵活和目标导向决策所必需的行动-结果学习。慢性压力减弱了这一投射，导致行动-结果学习受阻，进而破坏能动性。相反，从中夹杏仁核到背内侧纹状体的投射则介导了习惯的形成。在压力作用下，这一通路逐渐被招募到学习中，从而导致过早形成僵化的习惯。
• 因此，压力对这两条杏仁核-纹状体通路产生了相反的作用：一方面破坏了基于能动性的灵活决策，另一方面促进了习惯的形成。这些数据为理解慢性压力如何塑造学习和决策提供了神经回路层面的见解，并有助于解释压力如何导致在物质使用障碍和心理健康状况中常见的决策能力受损和病理性习惯。
• 我们的研究揭示了压力通过双重路径架构影响学习和决策的神经机制，为理解和干预与压力相关的行为和精神健康问题提供了新的理论依据。

肿瘤广泛RNA剪接异常生成可操作的公共新抗原

Tumour-wide RNA splicing aberrations generate actionable public neoantigens – Nature – 2025

• T细胞基础的免疫疗法利用免疫系统识别癌症特异性抗原，展现了在癌症治疗中的潜力。然而，其疗效在突变较少且肿瘤内异质性显著的肿瘤中受到限制。我们介绍了一类源于RNA剪接异常的肿瘤广泛公共新抗原，这些新抗原在多种癌症类型中产生成。
• 我们识别了能够识别和靶向由GNAS和RPL22的异常剪接衍生的新抗原的T细胞受体克隆。在多部位活检的病例中，
• 我们发现GNAS新接头在胶质瘤、间皮瘤、前列腺癌和肝癌中的肿瘤广泛表达。这些新抗原在生理条件下由肿瘤细胞内源性生成并呈递，足以引发由特异性CD8⁺ T细胞介导的癌细胞清除。
• 此外，我们的研究强调了特定癌症类型中剪接因子表达失调的作用，导致了新接头上调的重复模式。
• 这些发现为针对肿瘤内异质性挑战的T细胞基础免疫疗法奠定了分子基础。

合作营养搜寻是癌症中的一种进化优势

Cooperative nutrient scavenging is an evolutionary advantage in cancer – Nature – 2025

• 恶性细胞在肿瘤内的生存往往被看作依赖于对营养和其他资源的激烈竞争。尽管竞争在肿瘤的进化和癌症进展中至关重要，但肿瘤内的合作互动同样重要，尽管了解得相对较少。
• 本文研究了肿瘤细胞之间的合作机制，发现这种机制能使肿瘤细胞在缺乏氨基酸的微环境条件下繁殖。当这种合作机制被干扰后，培养的肿瘤细胞群体达到关键的灭绝点，导致体内肿瘤生长显著减少。
• 机制上，我们展示了肿瘤细胞通过分泌氨肽酶共同消化细胞外寡肽，产生的游离氨基酸惠及分泌氨肽酶的细胞及其邻近细胞。我们确定了CNDP2是水解这些肽的关键酶，失去这种氨肽酶的功能会抑制体内外的肿瘤生长。
• 这些数据表明，合作搜寻营养对肿瘤微环境中的细胞生存至关重要，并揭示出一个可靶向的癌症脆弱点。

胞间连丝作为非典型膜接触位点调控植物细胞间分子交换

Plasmodesmata act as unconventional membrane contact sites regulating intercellular molecular exchange in plants – Cell – 2025

• 膜接触位点（MCSs）在细胞内通讯中具有重要作用，但其在细胞间通讯中的功能尚未得到充分研究。本研究发现，在植物中，胞间连丝通讯桥充当非典型的内质网（ER）-质膜（PM）管状MCSs，在细胞-细胞界面发挥作用。与其它MCSs类似，ER-PM的贴近受蛋白质-脂质拴系复合物的调控，但其独特之处在于，这种机制服务于细胞间通讯。

• 通过高分辨率显微镜、分子动力学、药理学和遗传学方法相结合，研究人员展示细胞间运输通过多个C2域跨膜蛋白（MCTPs）3、4和6 ER-PM拴系蛋白以及磷脂酰肌醇-4-磷酸（PI4P）脂质的共同作用进行调节。PI4P的梯度数量调控MCTPs在PM上的锚定、它们在胞间连丝的定位以及细胞间通透性。

• SAC7是一种ER定位的PI4P磷酸酶，能调节MCTP4在胞间连丝的积累，并以细胞类型特异性的方式调控细胞间运输能力。这些发现将MCSs的功能从细胞内信息传递扩展到了细胞间活动。

• 本研究不仅揭示了植物细胞间通讯的新机制，还为理解MCSs在细胞间信息传递中的广泛作用提供了重要线索，为未来相关研究提供了新的方向。

系列研究-重新构建SPO11依赖的DNA双链断裂形成过程

Reconstitution of SPO11-dependent double-strand break formation – Nature – 2025

美国纪念斯隆·凯特林癌症中心

• 减数重组始于SPO11生成DNA双链断裂（DSBs）。SPO11对大多数物种的减数分裂至关重要，但其生成的DSBs具有潜在的突变性和细胞致死性。因此，细胞必须利用SPO11的有益功能，同时最小化其危害，而这一过程的具体机制尚不清楚。本研究报道了在体外重构了与小鼠SPO11结合的TOP6BL蛋白复合物的DNA裂解。
• SPO11–TOP6BL复合物在溶液中为单体形式（1:1），与DNA结合紧密，而二聚体（2:2）组装能有效裂解DNA，形成共价的5’末端附件，这一过程需要SPO11活性位点残基、二价金属离子和SPO11的二聚化。同时，SPO11还可以密封其切割过的DNA。
• 通过AlphaFold 3进行的结构建模显示，在DNA裂解前，DNA的构象会发生弯曲。在体外裂解中观察到的序列偏向部分可以解释体内DSB位置的偏好性。裂解在复杂DNA基质上效率低下，这部分是因为SPO11容易被困在DSB功能失效的（可能是单体状态）结合状态中，而这种状态的交换速度较慢。
• 然而，通过引导二聚体组装的底物或人工二聚化SPO11，裂解效率得以提高。我们的结果为一种模型提供了依据，该模型提出固有的弱二聚化抑制了体内SPO11的活性，使其极度依赖于辅助蛋白，进而聚焦并调控DSB的形成。

系列研究-准确重构减数分裂DNA双链断裂形成的体外过程

In vitro reconstitution of meiotic DNA double-strand-break formation – Nature – 2025

• Spo11复合物催化DNA双链断裂（DSBs）的形成，这是启动减数重组的关键过程，对于生殖和遗传多样性至关重要。尽管Spo11的功能已知已有27年，但之前在体外重构DSB形成的工作均未成功。
• 本研究生化特征表征了小鼠SPO11–TOP6BL蛋白复合物，并展示了该复合物能在体外裂解DNA并共价附着于DNA断裂的5′末端。
• 通过点突变策略，我们揭示Mg²⁺对于该复合物的DNA裂解活性至关重要，且这一信息通过携带点突变的小鼠实验得到了确认，这种突变显著影响了SPO11对Mg²⁺的结合，从而消除了DSB的形成。另外，SPO11复合物的活性是不依赖于ATP的。
• 我们还提供了证据，表明小鼠SPO11复合物在生化上与祖先的拓扑异构酶VI存在显著差异。这些发现为理解减数重组的第一步建立了机制框架，对分子生物学领域具有重要的理论和应用价值。

通过CGRP-RAMP1轴促进胃肿瘤进展的伤害性感觉神经元

Nociceptive neurons promote gastric tumour progression via a CGRP–RAMP1 axis – Nature – 2025

美国纽约州纽约哥伦比亚大学医学中心欧文癌症研究中心消化和肝病司、中国南通大学附属医院普通外科

• 癌细胞被发现利用神经元来调节其生存和生长，包括在中枢神经系统内建立神经回路。我们的研究报告了外周神经系统与胃癌之间的一种独特的癌症-神经交互模式。在多种胃癌小鼠模型中，伤害性感觉神经展示了极大的神经扩展，这一过程依赖于神经生长因子（NGF）。
• 神经追踪表明，CGRP⁺肽能神经元是主要的胃感觉神经元。三维共培养模型显示感觉神经元与胃癌球体直接相连。感官神经元的化学遗传激活诱导钙离子进入癌细胞的细胞质，进而促进肿瘤生长和转移。
• 药理学消融感觉神经元或使用CGRP抑制剂抑制肿瘤生长并延长生存期。通过体内光遗传激活胃肿瘤膜的去极化引发颈静脉核复合体的钙通量增强和CGRP释放，定义了癌细胞与肽能神经元之间的回路。
• 这些发现建立了癌症和感觉神经元之间的功能连接，识别出这一途径作为潜在的治疗靶点。

扩散中线胶质瘤中的GABA能神经元与胶质瘤突触

GABAergic neuron-to-glioma synapses in diffuse midline gliomas – Nature – 2025

• 高级别胶质瘤（HGG）是脑癌相关死亡的主要原因，其中包括临床、解剖和分子上不同的亚型，如H3K27M突变的扩散内在脑桥胶质瘤和具有IDH野生型的半球型高级别胶质瘤。神经元活动通过旁分泌信号分子和神经元与胶质瘤之间的突触促进胶质瘤的进展。
• 我们采用全细胞膜片钳电生理学、体内光遗传学以及患者来源的正交异种移植模型，确定了在扩散中线胶质瘤中，由GABAA受体介导的功能性肿瘤促进性GABA能神经元与胶质瘤的突触。这些突触的GABA能输入对胶质瘤细胞产生去极化效应，主要是由于NKCC1氯转运蛋白的作用，导致恶性胶质瘤细胞内氯离子浓度升高。
• 随着膜去极化的增加，胶质瘤的增殖也相应提高。研究表明，GABA能中间神经元的活动在体内促进了扩散中线胶质瘤的增殖。此外，苯二氮卓类药物罗拉西泮可增强GABA介导的信号传导，进一步促进胶质瘤的增殖及生长，且缩短了扩散中线胶质瘤患者来源的正交异种移植模型的生存期。
• 相比之下，在半球型高级别胶质瘤中仅检测到微弱的去极化GABA能电流，因此罗拉西泮对半球型胶质母细胞瘤的生长速率没有显著影响。这些发现揭示了GABA能神经元与H3K27M突变的扩散中线胶质瘤细胞之间促进肿瘤生长的突触交流，强调了脑癌神经生理学中肿瘤亚型特异的机制。

膜蛋白的去新设计能激活荧光

De novo design of transmembrane fluorescence-activating proteins – Nature – 2025

西湖生命科学和生物医学实验室Peilong Lu团队

• 膜蛋白对配体的识别在生物膜内外物质、能量和信息的交换中至关重要。尽管在去新设计膜蛋白方面已有所进展，但仍面临着设计能够紧密且特异性结合小分子的膜蛋白的挑战。
• 本研究提出了通过整合深度学习和基于能量的方法，精确设计具备配体结合能力的膜蛋白。在高质量的四重螺旋骨架中预先组织了配体结合口袋，并通过梯度引导的幻觉生成了膜穿透部分。
• 设计的膜蛋白能够以中纳摩尔亲和力特异性地激活目标荧光探针的荧光，并且与增强型绿色荧光蛋白相比，表现出更高的亮度和量子产率。同时，这些蛋白在活细菌和真核细胞的膜部分具有高效活性。
• 通过X射线晶体学和低温电子显微镜技术确定的设计蛋白-配体复合物的结构与设计模型非常吻合，表明膜内配体与膜蛋白的相互作用可以被准确设计。本研究为新功能膜蛋白的创建铺平了道路，具有广泛的应用潜力，包括成像、配体传感和膜转运等领域。

RNA新抗原疫苗促进胰腺癌中的长寿CD8⁺T细胞

RNA neoantigen vaccines prime long-lived CD8+ T cells in pancreatic cancer – Nature – 2025

• 癌症疫苗的一大核心挑战在于生成特异性针对肿瘤抗原的长期功能性T细胞。本研究发现，针对胰腺导管腺癌（PDAC）Somatic mutation衍生的新抗原的mRNA-脂质复合物疫苗可能解决这一挑战。
• 在对接受外科手术、PD-L1抑制抗体抗体（atezolizumab）和针对个体化新抗原疫苗（autogene cevumeran）及改良FOLFIRINOX化疗的患者进行为期3.2年的中位随访后，结果显示，接种疫苗后产生T细胞的应答者（n=8）其无复发生存期显著延长（中位数未到达），而没有疫苗诱导T细胞的非应答者（n=8）的中位无复发生存期为13.4个月（P=0.007）。
• 对应答者而言，autogene cevumeran诱导的CD8⁺T细胞克隆的平均估算寿命为7.7年（范围从1.5年到大约100年），约20%的克隆具备潜在的数十年生命期，甚至可能超过宿主的生命。接种疫苗后约3年，患者每人均有86%的克隆以显著频率持续存在，其中包括对PDAC新表位高亲和力的克隆。
• 采用PhenoTrack这一新颖的计算策略追踪单一T细胞表型，我们发现，疫苗诱导的克隆在接种前的组织中不可检测，并在接种后至多三年内维持细胞毒性及组织常驻记忆样T细胞状态，同时保持新抗原特异性的效应功能。研究中两名应答者复发，且监测到其疫苗诱导的T细胞减少。此外，复发的PDAC中缺乏疫苗靶向的癌细胞克隆。因此，对于PDAC而言，autogene cevumeran可以诱导出新的CD8⁺T细胞，具有数年的持久性、显著的数量以及持久的效应功能，从而可能延缓PDAC的复发。这一mRNA-脂质复合物新抗原疫苗的辅助作用为癌症疫苗开发克服了一项关键障碍。

转录终止位点处的内源性DNA损伤

Endogenous DNA damage at sites of terminated transcripts – Nature – 2025

• DNA损伤是癌症、衰老和神经退行性疾病的重要驱动因素，但其具体原因和类型仍不清楚。已知的转录相关DNA损伤机制包括RNA聚合酶（RNAP）与DNA复制机器的头对头或同向碰撞，以及R环诱导的DNA断裂。本文发现了一种新的转录相关DNA损伤来源：转录终止位点处的内源性DNA损伤。

• 研究通过工程化蛋白质捕获了细菌和人类细胞中具有3′极性的单链DNA（ssDNA）末端。在大肠杆菌中，自发的3′-ssDNA末端焦点在每个细胞分裂中频繁出现，并通过两种可识别的途径形成，这两种途径均依赖于DNA复制。其中一条与双链断裂相关的途径通过过表达复制性DNA聚合酶III（pol III）被抑制，表明pol III与促进DNA损伤的蛋白质之间存在竞争。

• 研究进一步绘制了3′-ssDNA末端的热点区域，发现它们大多与双链断裂无关，而是位于5′-CCTTTTTT转录终止子样序列附近。这些3′-ssDNA末端与直接RNA测序或同时进行的5′和3′端RNA测序（SEnd-seq）鉴定的RNA 3′末端重合，并且通过一种能够绕过终止子的突变RNAP可以防止其形成。

• 这些发现揭示了转录终止或暂停可以促进DNA损伤，从而引发基因组不稳定性。这一研究为理解DNA损伤的分子机制提供了新的视角，并可能为相关疾病的预防和治疗提供潜在靶点。

可重编程的RNA靶向CRISPR系统从RNA毒素-抗毒素系统进化而来

Reprogrammable RNA-targeting CRISPR systems evolved from RNA toxin-antitoxins – Cell – 2025

• 尽管对CRISPR系统的研究不断深入，但赋予可重编程RNA引导机制的进化起源仍不清楚。本文描述了一种综合序列/结构进化追踪方法，以识别RNA靶向CRISPR-Cas13系统的祖先。研究发现，Cas13可能从AbiF进化而来，AbiF是一种与保守非编码RNA（ncRNA）稳定相关的流产感染相关基因编码的蛋白。

• 研究进一步表征了一种微型的Cas13，将其分类为Cas13e，它是AbiF与其他已知Cas13之间的进化中间体。尽管关系密切，但它们的功能却显著不同。Cas13e是一种RNA引导的RNA靶向系统，而AbiF是一种具有RNA抗毒素的毒素-抗毒素（TA）系统。

• 通过冷冻电镜（cryo-EM）解析了AbiF的结构，揭示了将Cas13与AbiF区分开来的基本结构变化。这些结构变化为从非引导的TA系统进化到RNA引导的CRISPR系统提供了关键线索。

• 最后，研究绘制了关键的结构变化图谱，阐明了非引导TA系统如何进化成为RNA引导的CRISPR系统。这些发现为理解CRISPR系统的进化起源提供了重要见解，并为未来开发新的基因编辑工具奠定了基础。

蝙蝠感染性梅贝克病毒HKU5-CoV谱系2可利用人ACE2作为细胞进入受体

Bat-infecting merbecovirus HKU5-CoV lineage 2 can use human ACE2 as a cell entry receptor – Cell – 2025

• 梅贝克病毒（Merbecovirus）包括四种具有显著遗传多样性的病毒：中东呼吸综合征相关冠状病毒、Tylonycteris蝙蝠冠状病毒HKU4、Pipistrellus蝙蝠冠状病毒HKU5和刺猬冠状病毒1。然而，动物梅贝克病毒对人类的外溢风险尚未得到充分研究。

• 本文报道了在蝙蝠中发现的HKU5-CoV谱系2（HKU5-CoV-2），该病毒能高效利用人血管紧张素转换酶2（ACE2）作为功能受体，并表现出广泛的宿主趋向性。

• 通过冷冻电镜（Cryo-EM）分析HKU5-CoV-2受体结合域（RBD）与人ACE2复合物的结构，发现其结合模式与其他利用ACE2的梅贝克病毒完全不同，其RBD足迹与使用ACE2的sarbecoviruses和NL63病毒有较大重叠。结构和功能分析表明，HKU5-CoV-2对人ACE2的适应性优于HKU5-CoV谱系。

• 真实的HKU5-CoV-2感染了表达人ACE2的细胞系以及人类呼吸道和肠道类器官，进一步验证了其感染能力。这些结果表明，HKU5-CoV-2在利用人ACE2进行感染方面具有独特的适应性。

• 这项研究揭示了一种蝙蝠中独特的HKU5-CoV谱系，其能高效利用人ACE2，强调了其潜在的动物源性风险。这些发现为未来监测和预防梅贝克病毒的外溢提供了重要的科学依据。

利用语言模型模拟5亿年的蛋白质进化

Simulating 500 million years of evolution with a language model – Science – 2025

纽约EvolutionaryScale

• 30多亿年的进化将生物学信息编码到了天然蛋白质的空间中。我们展示了一种在进化数据上大规模训练的语言模型，能够生成与已知蛋白质相距甚远的功能性蛋白质。我们提出了一种前沿的多模态生成语言模型ESM3，它能够在蛋白质的序列、结构和功能上进行推理。ESM3能够遵循复杂的提示，结合其多模态能力，并且对校准具有高度响应性，以提升其生成结果的保真度。
• 我们利用ESM3生成荧光蛋白质。在合成的生成蛋白质中，我们鉴定出一种亮度较高的荧光蛋白质，其与已知荧光蛋白质的序列相似度仅为58%。这一距离相当于模拟了约5亿年的进化过程。ESM3的生成能力表明，它能够捕捉并模拟自然界中蛋白质进化的复杂机制。
• 这一研究不仅证明了语言模型在蛋白质设计和功能预测中的强大潜力，还为探索蛋白质的进化路径提供了新的工具。通过模拟远距离的蛋白质进化，ESM3能够生成具有新颖功能和结构的蛋白质，为生物学研究和生物技术应用开辟了新的可能性。
• 我们的方法为理解蛋白质的进化规律和设计新型蛋白质提供了一个高效的平台。未来，这一技术有望在药物开发、酶工程和合成生物学等领域发挥重要作用，推动生物技术的创新和发展。

III型CRISPR相关脱氨酶的抗病毒信号传导

Antiviral signaling of a type III CRISPR-associated deaminase – Science – 2024

中国南京中国药学院药学院药理学系

• III型CRISPR-Cas系统通过产生环状寡腺苷酸（cOA）分子来抵御外源核酸，这些分子变构激活辅助效应蛋白，从而清除病毒或诱导细胞休眠。CRISPR相关Rossmann折叠（CARF）结构域通常与多种效应结构域融合。大多数已知的CARF效应蛋白是核酸酶、蛋白酶或跨膜蛋白。CARF结构域与腺苷脱氨酶的频繁结合引发了关于III型CRISPR-Cas系统如何协同腺苷脱氨酶对抗感染的疑问。
• 最近的研究表明，酶促耗竭核苷酸池是一种有效的抗病毒策略。因此，我们假设，III型CRISPR-Cas相关的腺苷脱氨酶（CAAD）在识别外源核酸后可通过新合成的cOA激活，从而通过腺苷脱氨作用耗竭核苷酸，最终导致宿主细胞生长停滞以阻止病毒传播。通过生化和结构方法，我们阐明了CAAD的活性和功能及其激活机制。
• 通过生物信息学分析，我们鉴定出121个III型CRISPR-CAAD系统，其中44个还编码Nudix水解酶（NH），该酶通常切割核苷二磷酸。我们以Limisphaera ngatamarikiensis的III型CRISPR-CAAD-NH系统为研究对象，重建了其抗病毒信号通路，发现CAAD可被cA4或cA6激活，将三磷酸腺苷（ATP）转化为三磷酸肌苷（ITP），随后NH将ITP水解为单磷酸肌苷（IMP）。在大肠杆菌中验证了CAAD激活导致ATP耗竭和宿主细胞生长停滞，而NH可缓解这一现象。我们还通过冷冻电镜（cryo-EM）解析了CAAD的不同构象高分辨率结构，揭示了CAAD的激活机制。
• 我们的研究阐明了III型CRISPR系统介导的抗病毒信号通路的功能和机制。CAAD通过cOA激活后将ATP脱氨为ITP，NH进一步将ITP水解为IMP，导致ATP耗竭，从而诱导细胞生长停滞并抑制病毒传播。尽管ITP水解可缓解ITP积累引起的细胞毒性，且cA4可被CAAD切割，但宿主细胞在生长停滞后的增殖关闭机制仍不清楚。对CAAD激活机制的深入理解可能为可调控碱基编辑器的开发提供启示，并可重新用于编程和动态调控ATP。

神经基础对无反应个体的亲社会行为

A neural basis for prosocial behavior toward unresponsive individuals – Science – 2025

• 在动物界，部分或完全失去反应能力（如短暂失去意识）会显著增加其被捕食者或危险环境猎物的风险。因此，旁观者对无反应个体的行为能够增强其生存和福祉。研究表明，人类能够轻易识别和帮助失去意识的个体，而一些动物如非人类灵长类、海洋哺乳动物（如鲸和海豚）以及大象等也会在野外对无反应的同类采取某种行为反应。然而，类似的行为是否出现在其他物种中仍不清楚，且这些行为的性质、特征与后果尚未在控制实验环境下系统地研究。
• 过去的研究显示，啮齿动物（如小鼠）能够感知并对他人负面或需要的状态作出反应，如通过相互美容表现出安慰性的社交接触。然而，尚不明确小鼠对其他处于无反应状态的动物的反应。在本研究中，我们观察了小鼠对无反应同类的行为、其对接受者的影响及这些行为的神经表征和调控机制。
• 研究发现，小鼠更倾向于接近无反应的同类，而不是清醒的个体。在对处于深度镇静状态的同类表现出的独特行为中，它们与镇静个体的头部（特别是面部和口部）进行了明显的密切接触和美容。这种行为在雌性和雄性小鼠中均有观察到，并与接受者反应性降低的程度相关。针对头部的身体接触和美容比其他社交行为更容易引起接受者的运动反应，并能加速其从无反应状态的恢复。此外，内侧杏仁核（MeA）在调节这一反应中起着重要作用，MeA的神经活动能够在单细胞和群体层面上区分处于清醒状态和镇静状态的同类。
• 我们的结果揭示，小鼠表现出对无反应同类的救助行为，其特征是强烈的身体接触集中于接收者的头部。这种反应加快了无反应状态的恢复，可能降低无反应个体的风险并增强其存活率。我们发现MeA编码其他个体的无反应状态并驱动相应的头部美容行为。值得注意的是，对无反应同类的行为反应与对清醒且处于一般压力状态的个体的反应不同，这两种行为在MeA的神经活动中表现出不同的表征。这些发现为我们理解动物在识别与反应他人不同的逆境状况的能力提供了神经机制的见解。

(～￣▽￣)～ 利用B细胞和T细胞受体序列的机器学习疾病诊断

Disease diagnostics using machine learning of B cell and T cell receptor sequences – Science – 2025

美国斯坦福大学计算机科学系

• 传统的临床诊断方法依赖于体检、病史、实验室测试和影像学检查，但很少利用B细胞和T细胞上的受体，这些受体反映了当前和过去的病原体接触和免疫反应。微生物病原体检测是传染病诊断的基础，但在自身免疫病等复杂领域，诊断过程可能漫长且容易受到初步误诊和症状重叠的影响。
• B细胞受体（BCR）和T细胞受体（TCR）使免疫细胞能够识别和应对病原体上的特定抗原。BCR和TCR基因通过单个细胞在发育过程中基因组片段的随机重组产生，具有作为免疫系统活性相关序列生物标记的潜力。BCR和TCR谱群在暴露于病原体、疫苗接种和自身免疫条件下会发生变化，反映出在免疫应答中的克隆扩增和选择。对BCR和TCR基因进行测序和分析，可提供一种单一的诊断测试，以同时评估许多疾病。
• 研究者设计了实验流程和数据分析框架，以识别与感染和免疫失调相关的人类BCR重链和TCRβ链特征。所开发的方法被称为免疫学诊断的机器学习（Mal-ID），该方法结合了传统的免疫学分析和基于蛋白质序列的人工智能模型所衍生的复杂特征。研究表明，尽管人工智能系统的可解释性较差，但通过开发理解模型预测的方法，使其具备了实际应用前景。
• 在对542人（包括COVID-19、HIV、自身免疫性狼疮、1型糖尿病、近期流感疫苗接种者以及健康对照组）的血样进行测序后，Mal-ID模型准确识别了免疫状态，未用于训练的数据集的多分类接收者操作特征曲线（AUROC）达到0.986。结合B细胞和T细胞受体数据的特征，使分类性能达到最高，单独使用BCR序列时也表现出0.959 AUROC的高分类性能。该模型展示了利用免疫受体序列分析检测临床相关信号的潜力，且在与现有检测结果的比较中表现良好，未来有望成为新的临床工具。

竞争性蛋白质二聚体网络的上下文计算

Contextual computation by competitive protein dimerization networks – Cell – 2025

加州理工学院生物学和生物工程系

• 许多生物信号通路利用竞争性二聚体化的蛋白质组合。这些二聚体网络能够通过单体输入的浓度来决定二聚体输出的浓度，从而执行生化计算。尽管这种机制广泛存在，但关于二聚体网络可以执行的输入-输出计算范围及其依赖于网络规模和连通性的情况仍知之甚少。
• 本研究采用系统的计算方法，表明即使是由3到6个单体组成的小型二聚体网络也具备表现力，能够执行多样的多输入计算。此外，这些二聚体网络在其蛋白质组分以不同水平表达时（例如在不同类型的细胞中）也展现出多种计算能力。
• 值得注意的是，具有随机相互作用亲和力的单个网络，只要规模足够大，便可以通过调整单体的表达水平来执行几乎所有潜在的单输入网络计算。这表明竞争性二聚体化的简单过程为多输入的细胞类型特异性信号处理提供了强大的架构。
• 该研究的发现不仅扩展了我们对蛋白质二聚体网络功能的理解，也为未来设计具有特定计算能力的生物工程系统提供了基础。

视觉皮层中的运动与前庭信号允许自我与外部生成的视觉运动分离

Motor and vestibular signals in the visual cortex permit the separation of self versus externally generated visual motion – Cell – 2025

• 确定我们自身的运动状态与外界的运动状态是极其重要的感知区分能力，这一过程在大脑尤其是视觉系统中的实现机制尚不清楚。在本研究中，我们发现小鼠的初级视觉皮层（VISp）能够利用运动、前庭和视觉运动信号，依据头部的静止状态或被动与主动的位移，分别表征相同的视觉流信息。
• 在运动过程中，我们观察到奔跑会抑制与之相一致的位移输入，当奔跑与位移速度不一致时，位移信号则主导VISp的活动。这种跨模态的运动与前庭系统的相互作用遍布整个皮层，表明奔跑与位移信号为在感知外部世界时计算自身的内源性与实际速度提供了一个大脑范围内的自我中心参考框架。
• 这种机制的理解不仅有助于深入揭示运动感知的神经机制，还可能对运动障碍和相关疾病的治疗提供新的视角和策略。
• 未来的研究可以进一步探索不同感知信息整合的时间窗及其对行为反应的影响，这将为我们理解复杂的感知与运动交互提供更多线索。

HKU5冠状病毒ACE2受体利用的趋同进化分子基础

Molecular basis of convergent evolution of ACE2 receptor utilization among HKU5 coronaviruses – Cell – 2025

• DPP4被认为是merbecovirus的经典受体，但最近发现与中东呼吸综合症（MERS）相关的非洲蝙蝠冠状病毒使用ACE2。对于merbecovirus中ACE2利用的程度与多样性及其受体物种特异性仍知之甚少。
• 本研究揭示了HKU5通过与Pipistrellus abramus（P.abr）和多个非蝙蝠哺乳动物ACE2的结合模式进入宿主细胞，这种结合模式与已知使用ACE2的冠状病毒显著不同。我们确定了受体物种特异性的分子决定因素，并识别出一个单氨基酸突变，使HKU5能够利用人ACE2，从而为基于机器学习的疫情应对提供了原则证明。
• 我们的研究表明，MERS-CoV和HKU5在抗原性上明显不同，并识别出包括两种临床化合物在内的多个HKU5抑制剂。这些发现深刻改变了我们对冠状病毒进化的理解，表明多个merbecovirus支系独立演化出ACE2的利用能力。
• 这项研究为开发针对潜在的人类感染病毒的对策铺平了道路，将有助于未来疫情的预防与控制。

胰腺癌引发的单神经元重编程特征研究

Characterization of single neurons reprogrammed by pancreatic cancer – Nature – 2025

• 外周神经系统（PNS）在健康与疾病中调节器官功能，但大多数癌症，尤其是胰腺导管腺癌（PDAC），伴随PNS神经元浸润，形成复杂的肿瘤微环境（TME）。然而，神经元细胞体位于远离肿瘤团块的PNS神经节，因此现有的组织测序数据无法捕获癌症或健康器官神经支配的神经元。
• 为了在单细胞水平上分子特征化胰腺及PDAC神经支配的神经元，研究小组开发了“Trace-n-seq”方法。该方法通过对组织中的轴突进行逆行追踪到相应的神经节，随后进行单细胞分离和转录组分析。通过对 > 5000 个个体交感神经元和感觉神经元的分析以及约4000个支配PDAC或健康胰腺的神经元特征，研究揭示了新的神经元细胞类型及形成于胰腺、胰腺炎、PDAC或黑色素瘤转移的独特分子网络。
• 将神经支配神经元和TME的单细胞数据集进行整合，建立了神经-癌症-微环境相互作用组，描述了癌症驱动的神经元重编程，并生成了胰腺癌-神经签名。药理性去神经化诱导了促炎性TME，增加了免疫检查点抑制剂的有效性。同时，纳米白蛋白紫杉醇引起肿瘤内神经病变，减缓了PDAC生长，与交感神经去神经化联合使用导致了协同的肿瘤退化。
• 这项多维数据提供了对PDAC神经支配神经元网络及其功能的新见解，支持未来治疗中包括去神经化的应用。

HypoxyStat：一种增加氧-血红蛋白亲和力的小分子缺氧治疗

HypoxyStat, a small-molecule form of hypoxia therapy that increases oxygen-hemoglobin affinity – Cell – 2025

有点神奇的治疗方案

• 我们之前的研究表明，慢性吸入缺氧（chronic inhaled hypoxia）在线粒体Leigh综合征的主要动物模型——Ndufs4基因敲除小鼠中具有显著的治疗作用。后续的研究将这一发现扩展到其他线粒体疾病以及更常见的病症。然而，气体基础治疗所固有的挑战阻碍了我们研究结果的快速临床转化。
• 在这项研究中，我们测试了一种小分子（称为HypoxyStat），它能增强血红蛋白对氧气的结合亲和力，从而减少氧气向组织的释放。
• 每日口服HypoxyStat导致小鼠在常氧（21% O₂）空气中出现全身性缺氧。该治疗在疾病 onset 前施用，显著延长了Ndufs4 KO小鼠的寿命，并挽救了疾病的其他方面，包括行为、体重、神经病理和体温。
• HypoxyStat还能够在疾病的晚期阶段逆转病情，从而成为一种临床可行的缺氧治疗形式。

植物助手NLR的激活和抑制机制

Activation and inhibition mechanisms of a plant helper NLR – Nature – 2025

中国科学院植物生理学与生态研究所

• 植物中的核苷酸结合富含亮氨酸重复（NLR）受体能够感知病原效应物并形成抵抗体（resistosomes）以提供免疫防御。某些感应器NLR抵抗体以小分子的形式诱导与两种脂肪酶样蛋白（EDS1和SAG101）及一个助手NLR（NRG1）形成异三聚体复合物。
• 本研究展示了阿拉伯芥中AtEDS1-AtSAG101-AtNRG1A异三聚体的形成是由AtNRG1A失去聚合能力的突变体L134E稳定的。我们报告了AtEDS1-AtSAG101-AtNRG1A L134E和AtEDS1-AtSAG101-AtNRG1C异三聚体的结构，它们具有相似的组装机制。
• AtNRG1A信号通过与AtEDS1-AtSAG101异二聚体及其小分子配体的相互作用被激活。而截短的AtNRG1C保留了AtNRG1A的核心相互作用域，但与AtEDS1-AtSAG101发展出进一步的相互作用，从而在竞争中超越AtNRG1A。此外，AtNRG1C缺乏N端信号域，并显示出核细胞质定位，促进其对AtEDS1-AtSAG101的隔离，后者同样具有核细胞质特性。
• 本研究阐明了一种植物助手NLR的激活与抑制机制，为进一步理解植物免疫应答提供了重要的结构基础。

皮层杏仁体在塑造社会交往中的关键作用

A crucial role for the cortical amygdala in shaping social encounters – Nature – 2025

• 攻击行为是进化上保守的行为，它控制社会等级并保护重要资源。本研究中，研究者在小鼠中将攻击行为分为两个阶段：一个是吸引阶段，涉及接近和调查；另一个是完成阶段，涉及咬、踢和摔跤。
• 通过对小鼠整体脑FOS表达的无监督加权相关网络分析，研究团队识别出一组神经区域的集群，包括下丘脑和杏仁体亚区及嗅觉皮层区域，在雄性攻击者中高度共激活，而在雌性攻击者中没有发现这种现象。后外侧皮层杏仁体（COApl）被发现是一个枢纽区域，其与集群中其他区域间的相关性数目和强度证明了其中心地位。
• 数据显示，在攻击行为及调查攻击前行为中，表达雌激素受体1（Esr1）的COApl细胞在雄性小鼠中表现出增强的活动。采用化学遗传或光遗传学抑制雄性攻击者中的COApl_Esr1细胞，能够减少攻击行为并增加亲社会调查，而不影响社会奖励和强化行为。此外，研究还表明，COApl_Esr1细胞向腹内侧下丘脑和中央杏仁体的投射对于这些行为是必要的。
• 总体而言，这些数据表明在攻击雄性中，COApl_Esr1细胞对社会刺激的特定反应增强了其显著性，从而促进攻击行为。

(～￣▽￣)～ 中性粒细胞衍生囊泡调控补体激活以促进炎症的解决

Neutrophil-derived vesicles control complement activation to facilitate inflammation resolution – Cell – 2025

• 中性粒细胞通常以其促炎性作用和病原清除能力而闻名，然而研究发现中性粒细胞在消除炎症方面能够发挥一种矛盾的作用，即通过主动产生抗炎性外泌囊泡来促进炎症的解决。这些被称为“大龄中性粒细胞衍生囊泡”（LAND-Vs）的囊泡因其特定的大小、结构或生成路径而不符合经典的囊泡分类。
• LAND-Vs因其表面具有“不要吃我”的信号而无法被吞噬细胞识别和清除，在炎症的解决阶段积累。CD55是在LAND-Vs上表达的重要分子，通过抑制补体3转化酶的活性，发挥持续而强大的抗炎作用，从而减少中性粒细胞的招募和组织损伤。
• CD55⁺ LAND-Vs源自有序的脂质筏区域，在中性粒细胞衰老过程中CD55不对称地积累，随后通过RhoA依赖性出芽形成。这表明LAND-Vs在中性粒细胞的生理功能中扮演着关键角色。
• 总的来说，LAND-V作为一种重要的生理免疫调节因子，其功能超越了中性粒细胞的有限寿命，提供了针对炎症和感染性疾病的潜在治疗靶点。

不同错配修复复合体基因设定神经元CAG重复扩张速率以驱动HD小鼠中的选择性病理发生

Distinct mismatch-repair complex genes set neuronal CAG-repeat expansion rate to drive selective pathogenesis in HD mice – Cell – 2025

• 亨廷顿舞蹈症（HD）的修饰因子包括错配修复（MMR）基因，但其与神经元病理发生的关系仍不明确。研究中，研究人员在携带140个遗传CAG重复序列的突变亨廷顿小鼠（mHtt）中，对9个与HD相关的基因进行了遗传测试。结果发现，编码特定MMR复合体的基因敲除（KO）显著或中等程度地恢复了小鼠的表型。
• Msh3与Pms1的缺失在纹状体中早期表现出对中型棘突神经元（MSNs）和在皮层神经元中晚期表现为体细胞CAG重复扩展、转录病理和mHtt聚集的改善。Msh3的缺陷减轻了Q140神经元中开放染色质的失调，表明MMR在神经元中致病机制的重要性。
• 在MSNs中，mHtt模态CAG重复扩展的线性速率（每月8.8个重复）由于缺失MMR基因而显著降低或停止。Msh3或Pms1的缺乏通过将MSN中CAG长度保持在150以下，从而防止mHtt聚集。此发现提示MMR基因在神经元病理中扮演重要角色。
• 重要的是，Msh3的缺失还修复了HD小鼠中的突触、星形胶质细胞以及运动方面的缺陷，说明Msh3和Pms1对HD易感神经元中快速的体细胞mHtt CAG扩展速率有促进作用，进而导致依赖于重复长度/阈值的选择性和渐进性病理发生。

RNA聚合酶II在组蛋白基因中的表达预测人类癌症的预后

RNA polymerase II at histone genes predicts outcome in human cancer – Science – 2025

美国华盛顿州西雅图弗雷德·哈钦森癌症中心基础科学部、霍华德休斯医学研究所

• 全基因组范围的超转录（hypertranscription）现象在人类癌症中常见，并且预示着不良预后。
• 为了理解超转录如何驱动癌症，我们应用了福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）-靶向可及染色质切割法，在全基因组范围内绘制FFPE切片中的RNA聚合酶II（RNAPII）分布。
• 我们在小鼠胶质瘤和多种人类肿瘤的小临床样本中展示了全局RNAPII的升高，并发现了与新生的HER2扩增相对应的区域升高，这些区域可能经历了选择性清除。RNAPII在S期依赖的组蛋白基因中的占据与脑膜瘤的WHO分级相关，并准确预测了快速复发，同时也对应于全臂染色体丢失。
• 在脑膜瘤和多种乳腺癌中，组蛋白基因的RNAPII升高与组蛋白生产成为S期进程的限速步骤一致，表明组蛋白基因的超转录推动了癌症中的过度增殖和非整倍体，这对精准肿瘤学具有普遍意义。
• 我们的研究揭示了RNAPII在组蛋白基因中的表达水平作为预测癌症预后的重要指标，为理解和治疗癌症提供了新的视角。

POMC饱腹神经元的丘脑阿片类药物开关糖的食欲

Thalamic opioids from POMC satiety neurons switch on sugar appetite – Science – 2025

• 高糖食品的消费在饱腹后仍然普遍存在，尤其是在餐后作为甜点食用。尽管美味食物的奖赏驱动处理可能导致过度进食，但在饱腹状态下对糖的选择性食欲的神经生物学机制尚不清楚。下丘脑的前促黑激素（POMC）神经元是饱腹感的主要调节器，因为它们通过兴奋性黑色素皮质神经肽减少食物摄入。
• 我们发现，POMC神经元不仅在进食状态下促进饱腹感，同时还会激活糖的食欲，进而驱动过度摄入。POMC神经元的投射到旁室丘脑通过μ-阿片受体信号选择性抑制下游神经元。这一阿片回路在糖摄入期间被显著激活，而这种激活在饱腹状态时尤为明显。
• 相应地，抑制该回路的活动会减小饱腹小鼠对高糖饮食的摄入。这表明，在满足饱腹感的情况下，POMC神经元通过调节丘脑阿片类药物的活性来增强对糖的食欲，促使小鼠表现出对高糖食品的偏好。
• 该研究揭示了POMC神经元在调节糖食欲中的双重角色，标志着在理解食欲调控领域中新的神经机制，可能为治疗与饮食相关的疾病提供了新的视角。例如，针对这一阿片回路的干预可以为控制糖消费和防止过度饮食提供潜在的策略。

KLF2维持谱系忠诚性并抑制CD8 T细胞在急性LCMV感染中的衰竭

KLF2 maintains lineage fidelity and suppresses CD8 T cell exhaustion during acute LCMV infection – Science – 2025

• Naïve CD8 T细胞在免疫应答过程中具有分化成多种效应和记忆细胞状态的潜力，这些状态的不同反映了细胞对抗感染、响应免疫疗法或导致免疫病理的功能潜力。在急性T细胞应答中，细胞表现出高度功能性的效应和记忆状态，而在肿瘤和慢性感染等慢性抗原环境中，则促使细胞走向功能障碍的命运，称为T细胞衰竭。尽管近年来对这些分化状态如何决定生理结果的重要性有所了解，但对命运决策过程及其机制的理解仍不清晰。通过高维单细胞研究，深入探讨了不同免疫挑战下T细胞的分化状态，并尝试推断其分化轨迹及底层转录调控。我们应用了结合CRISPR的PerturbSEQ技术，旨在理解哪些因素调节命运决策并维持T细胞谱系的忠诚性。
• 我们生成了急性和慢性LCMV感染中CD8 T细胞状态谱系的分化空间图。四个时间点的分析显示急性感染中的线性分化轨迹，而慢性感染中则观察到了效应与衰竭轨迹之间的分岐。在急性LCMV感染背景下，我们在LCMV特异性CD8 T细胞中进行了约40个基因的体内perturbSEQ实验，识别出能调节细胞分化程度的蛋白质，并突出KLF2作为维持效应谱系忠诚性的转录因子。
• KLF2敲除T细胞在急性LCMV感染中表现出异常的衰竭特征，包括效应和记忆分化功能受损。KLF2下调与T细胞受体刺激相关，且在抑制衰竭关键转录因子TOX的过程中必不可少。此外，KLF2对于效应关键转录因子TBET的功能也至关重要。我们还发现在肿瘤模型中，KLF2对于维持多功能TCF1⁺ CD62L⁺前体状态至关重要，KO细胞在控制肿瘤的能力显著降低并具有衰竭特征。KLF2的过表达能够恢复肿瘤引流淋巴结中的前体状态，并在急性和慢性病毒感染中抑制衰竭特征及诱导效应分化。
• 本研究揭示了多种转录因子在调节CD8 T细胞沿定义的线性轨迹分化程度中的角色，强调了KLF2在维持效应谱系中的特殊作用，丰富了我们对T细胞命运决策机制的理解。我们的研究表明，在急性感染中，向衰竭谱系的分化被抑制，并提出了在不同免疫背景下维持谱系忠诚性的新问题，同时KLF2的调节具有推动或抑制特定T细胞功能状态的潜在应用于免疫疗法的意义。

增强子驱动的细胞类型比较揭示哺乳动物和鸟类大脑皮层的相似性

Enhancer-driven cell type comparison reveals similarities between the mammalian and bird pallium – Science – 2025

• 细胞类型的特性受基因调控网络（GRN）控制，这些网络由细胞类型特异性转录因子（TF）组合组成，这些转录因子结合到基因组增强子区域。TF结合位点的排列形成细胞类型特异性的增强子编码。基于单细胞数据训练的深度学习模型能够在核苷酸分辨率上建模和表征增强子编码。目前尚未对这些编码进行哺乳动物大脑皮层（包括大脑皮层）的详细研究。哺乳动物和非哺乳动物（如鸟类）的大脑皮层在神经解剖学上存在显著差异，尤其是哺乳动物的六层新皮层在非哺乳动物中不存在。对哺乳动物和鸟类大脑皮层的同源性存在长期争论，尚不清楚增强子编码是否在脊椎动物大脑中保守。

• 为了表征和比较哺乳动物和鸟类大脑皮层细胞类型的增强子编码，研究者生成了鸡大脑皮层的单细胞多组学（scMultiome）和空间分辨转录组数据，并比较了人、小鼠和鸡的大脑皮层细胞类型的转录组。通过可变染色质可及性作为潜在增强子区域的代理，研究者评估了这些区域的细胞类型特异性，并训练了基于序列的深度学习模型，以推导入、小鼠和鸡大脑皮层的细胞类型特异性增强子编码。

• 结果表明，鸡大脑皮层兴奋性神经元主要定位于中脑皮层、内脑皮层、高脑皮层和巢脑皮层等神经解剖学区域。基于转录组和增强子编码的比较，非神经元细胞和γ-氨基丁酸（GABA）能细胞类型在鸟类和哺乳动物之间表现出高度相似性，这反映在这些细胞类型的保守TF组合上。然而，哺乳动物和鸟类大脑皮层兴奋性神经元的增强子编码表现出较高的分歧。这些匹配结果部分与基于发育轨迹和脑回路建立的脊椎动物大脑皮层细胞类型同源性进化模型一致。

• 研究还通过体内增强子报告实验验证了哺乳动物和鸟类细胞类型之间的对应关系，表明鸡增强子序列在小鼠大脑的相应细胞类型中具有活性。这些发现表明，增强子编码可用于跨物种的细胞类型对应推断，并揭示了哺乳动物和鸟类大脑皮层细胞类型之间的保守调控程序和共同祖先起源的可能性。基于增强子编码的方法具有广泛应用潜力，可用于跨物种的细胞类型表征和比较。

ArfGAP2促进STING质子通道活性、细胞因子运输和自身炎症

ArfGAP2 promotes STING proton channel activity, cytokine transit, and autoinflammation – Cell – 2025

美国宾夕法尼亚州-佩雷尔曼医学院医学系-风湿病学系

• STING（干扰素基因刺激因子）在细胞质DNA传感器cGAS的下游传递信号，导致细胞因子的转录上调。然而，在STING功能获得性突变（STING-associated vasculopathy with onset in infancy, SAVI）的小鼠中，STING信号通路的关键组件（如IRF3和IFNAR1）对于自身炎症疾病的产生并不是必需的。最近的研究发现，STING还作为一种质子通道，能够中和高尔基体的酸性环境。由于pH值影响高尔基体酶活性、蛋白质成熟和运输，研究者假设STING质子通道活性会影响高尔基体的多种功能。
• 研究结果表明，STING介导的质子外流以非转录的方式调控高尔基体中蛋白质运输货物。这一过程依赖于高尔基体相关蛋白ArfGAP2，ArfGAP2是STING介导的质子外流和信号传导的双重调节因子，其作用具有细胞类型特异性。
• 在造血细胞和内皮细胞中敲除ArfGAP2显著减少了STING介导的细胞因子和趋化因子分泌、免疫细胞激活以及SAVI小鼠的自身炎症病理。因此，ArfGAP2在造血细胞中促进STING介导的信号传导和细胞因子释放，对自身炎症疾病的发病机制具有重要贡献。
• 这些发现揭示了STING质子通道活性在自身炎症疾病中的关键作用，并为开发针对STING相关疾病的治疗策略提供了新的方向。

基于进化史设计CoQ10作物

Design of CoQ10 crops based on evolutionary history – Cell – 2025

上海植物功能基因组学与资源重点实验室

• 辅酶Q（CoQ）是线粒体呼吸产生能量的必需物质，也是最常用于促进心血管健康的补充剂。人类合成CoQ10，而谷物和一些蔬菜/水果作物合成侧链为九个异戊二烯单元的CoQ9。在作物中设计CoQ10生产将有益于人类健康，但由于控制链长的Coq1酶的具体残基未知，这一目标受到阻碍。

• 通过对陆地植物中CoQ9和CoQ10分布及其相关Coq1序列变异的广泛研究，我们确定了在多个被子植物谱系中独立发生并反复推动CoQ9形成的Coq1催化口袋底部的关键氨基酸变化。

• 基于这些知识，我们利用基因编辑技术修改了水稻和小麦的天然Coq1基因，使其生产CoQ10。

• 这些研究结果为开发更多的CoQ10膳食来源铺平了道路。

雄性间互动塑造果蝇的配偶选择

Male-male interactions shape mate selection in Drosophila – Cell – 2025

• 在许多物种中，雄性进化出了既吸引雌性又排斥竞争对手的行为特征。本文从雄性和雌性双重视角探讨了果蝇的配偶选择，揭示了性选择中的关键组成部分——雌性选择和雄性竞争——如何协同作用以引导生殖策略。

• 研究发现，雄性果蝇通过在进行求偶展示时插入攻击性翅挥动来击退竞争对手。这些翅挥动不仅排斥竞争者，还产生一种“歌曲”，使雌性难以听到其他潜在配偶的声音。

• 两个高阶神经回路节点——P1a和pC1x神经元——被协调性地招募，使得雄性能够灵活地将这些攻击性动作与求偶展示交替进行，确保它们在竞争对手退缩之前持续追求雌性。

• 研究结果表明，雌性的交配决策受到雄性间互动的影响，强调了雄性击败对手的能力对其生殖成功的核心作用。

美国药品监管机构批准强效止痛药——数十年来首个非阿片类药物

US drug agency approves potent painkiller — the first non-opioid in decades – Nature – 2025

• 新型止痛药suzetrigine被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于短期疼痛管理，标志着其在20多年内首次基于全新机制的止痛药获批。该药物通过选择性地阻断痛觉神经细胞的钠通道，提供媲美阿片类药物的止痛效果，但没有上瘾、镇静或过量的风险。
• 研究表明，suzetrigine能有效缓解术后或受伤导致的疼痛，在第三阶段临床试验中，超过80%的参与者认为该药物有效。与其他阿片类药物相比，suzetrigine在副作用方面表现更为出色，即使偶尔出现恶心、头痛和眩晕等问题，其耐受性也极为良好。
• 尽管suzetrigine的开发是针对与疼痛感知直接相关的NaV1.8钠通道，但行业的关注经历了从NaV1.7到NaV1.8的转变。过去，针对NaV1.7的临床试验效果不佳，然而新的研究表明NaV1.8是值得追求的靶点，并提供了很多潜力。
• 未来，suzetrigine的成功可能会引导更多针对NaV1.8的后续药物进入临床开发。尽管当前该药物主要在急性疼痛管理中显示出效果，但在慢性疼痛治疗领域的需要仍然迫切，许多新一代钠通道抑制剂正在开发中，进一步推动无阿片类止痛药的创新。

解决人类加速区在猩猩和人类神经发育中的三维相互作用网络

Resolving the three-dimensional interactome of human accelerated regions during human and chimpanzee neurodevelopment – Cell – 2025

• 人类加速区域（HARs）与人类大脑的进化相关。然而，目前对这些区域控制的基因和通路的理解仍然不足，限制了其功能的研究。我们在本文中识别出2,963个保守的基因靶标，涉及1,590个HARs及其在人类和猩猩神经干细胞（NSCs）中的同源物。
• 研究发现，保守的基因靶标富集于神经发育功能，并且在不同DEGs（人类NSCs和猩猩NSCs中识别的基因）中具有显著的过表达。与人和非人类灵长类动物大脑的比较显示，物种特异性的基因靶标没有汇聚到任何特定的功能上，且在DEGs中未显著富集。
• HAR靶标在人体胎儿大脑中表现出细胞类型特异性表达，特别是在与皮层扩展相关的外放射胶质细胞中。我们的发现支持这种观点，即HARs通过改变人类和猩猩之间共享的祖先基因靶标的表达来影响大脑的进化，而不是通过在人体内获得新的基因靶标。
• 此外，这一研究为HAR生物学的假设导向研究提供了重要的基础，从而有助于我们更深入地理解人类大脑的发育和进化机制。

ACE2利用型冠状病毒刺突蛋白的早期融合中间体作为抗病毒靶点

Early fusion intermediate of ACE2-using coronavirus spike acting as an antiviral target – Cell – 2025

• 冠状病毒与宿主细胞的融合和进入依赖于病毒刺突蛋白，这是病毒感染的关键组成部分。然而，缺乏受体激活的刺突中间体构象阻碍了对刺突诱导膜融合的全面理解。本研究捕获了严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）刺突蛋白在血管紧张素转换酶2（ACE2）诱导下的早期融合中间体构象（E-FIC），其中S2中的七肽重复序列1（HR1）已弹出，而S1仍保持附着状态。
• 这种E-FIC在S2’切割后可以转变为晚期融合中间体构象（FIC）。基于这一发现，研究人员设计了一种针对E-FIC的双功能抗病毒蛋白AL5E。AL5E能有效灭活利用ACE2的冠状病毒并抑制其感染，在保护动物免受这些冠状病毒感染方面优于单功能抗病毒药物。
• 该研究不仅识别了E-FIC，还将其作为开发双功能抗病毒药物的靶点，用于预防和治疗利用ACE2的冠状病毒感染。这一发现为理解冠状病毒刺突蛋白的融合机制提供了新的视角，并为抗病毒药物的开发提供了新的策略。
• 通过揭示E-FIC的结构和功能，本研究为未来针对冠状病毒感染的治疗和预防策略奠定了重要基础，具有潜在的临床应用价值。

长期成像揭示核糖体在mRNA翻译中的协作性

Long-term imaging of individual ribosomes reveals ribosome cooperativity in mRNA translation – Cell – 2025

• mRNA中的遗传信息通过核糖体在翻译过程中解码。通常，mRNA会被多个核糖体同时翻译，但不同核糖体在mRNA上的活动是否以及如何协调尚不清楚。本研究开发了一种基于无终止密码子开放阅读框环状RNA（socRNAs）的成像方法，能够以极高分辨率监测单个核糖体在单核糖体或多核糖体复合物中的翻译过程。
• 通过实验和模拟，研究发现翻译中的核糖体经常发生瞬时碰撞。然而，与持续性碰撞不同，这些瞬时碰撞能够逃逸细胞质量控制途径的检测。相反，瞬时核糖体碰撞通过减少核糖体在问题序列上的停顿来促进高效翻译，这一过程被称为核糖体协作性。
• 核糖体协作性还减少了质量控制途径对核糖体的回收，从而增强了翻译的持续性。综合来看，单核糖体成像方法揭示了核糖体在翻译过程中通过协作确保快速和高效翻译的机制。
• 这一发现为理解核糖体在翻译中的动态行为提供了新的视角，并可能为优化翻译效率和蛋白质合成提供新的策略。

(～￣▽￣)～ 长期体细胞DNA重复扩展驱动亨廷顿病的神经退行性变

Long somatic DNA-repeat expansion drives neurodegeneration in Huntington’s disease – Cell – 2025

量变引起质变。好神奇！

• 亨廷顿病（HD）中，纹状体投射神经元（SPNs）在中年时期发生退化；核心生物学问题涉及亨廷顿基因（HTT）中致病的DNA重复序列（CAG）如何在数十年的生物潜伏期后导致神经退行性变。我们开发了一种单细胞方法，用于测量该重复序列的长度以及全基因组RNA表达。
• 我们发现，HTT CAG重复序列在SPNs中从40-45个CAG扩展到100-500+个CAG。从40到150个CAG的体细胞扩展没有明显的细胞自主效应，但具有150-500+个CAG的SPNs失去了神经元身份的正向和负向特征，解除了衰老/凋亡基因的抑制，并最终丢失。
• 我们的结果表明，超过150个CAG的体细胞重复扩展导致SPNs快速且异步地退化。我们得出结论，在HD中，任何时候大多数神经元都具有无害但不稳定的HTT基因，并且HD的发病机制在神经元的大部分生命周期中是一个DNA过程。这些发现为理解HD的病理机制提供了新的视角，并为未来的治疗策略提供了潜在的目标。

Xist扩散行为及其有限扩散的生物物理基础

A biophysical basis for the spreading behavior and limited diffusion of Xist – Cell – 2025

• Xist RNA在启动X染色体失活过程中，通过在DNA上进行cis扩散起着关键作用。本研究揭示了Xist的有限扩散背后的生物物理基础，重点探讨了它与HNRNPK的相互作用。
• 我们发现，Xist RNA与HNRNPK共同驱动液-液相分离（LLPS），形成一种包裹染色体的凝聚体。HNRNPK的液滴能够拉动Xist，使RNA被内化。当Xist被内化后，诱导进一步的相转变，并使HNRNPK液滴变“软”，改变了凝聚体的可变形性、黏附性和润湿特性。
• Xist与其他相互作用蛋白一同被内化并困于液滴中，从而导致Xist和其合作伙伴在凝聚体内的浓缩。LLPS的现象归因于HNRNPK的RGG区域和Xist的重复结构B（RepB）基序。对这些基序的突变会导致Xist扩散，扰乱了polycomb的招募，进而妨碍了Xist迁移所需的染色体内组分的混合。
• 我们假设，HNRNPK凝聚体中的相变使Xist能够在局部浓缩沉默因子，并通过HNRNPK包裹的染色体内的通道进行扩散。这一发现为理解X染色体失活的调控机制提供了新的视角。

单细胞分辨率下内胚层器官发生的时空与遗传细胞谱系追踪

Spatiotemporal and genetic cell lineage tracing of endodermal organogenesis at single-cell resolution – Cell – 2025

• 在哺乳动物早期发育过程中，内胚层胚层通过复杂的模式化形成呼吸和消化系统的基础。尽管这一过程由一系列细胞命运决定所引导，但目前对其理解仍然有限。
• 本研究创新性地引入了用于追踪14个不同内胚层区域的新型遗传追踪编码，利用新开发的小鼠品系，通过高通量和高精度单细胞RNA测序以及复杂成像技术，详细描绘了内胚层在单细胞分辨率下的时空和遗传谱系分化。
• 我们发现早期内胚层区域具备意想不到的多潜能性，能够向多种器官初级结构分化。这一发现揭示了内胚层器官从多个起源发生的复杂现象，促使我们重新评估传统的分化模型。
• 该研究不仅深入理解发育生物学，有望对再生医学及高级类器官模型的发展产生重要影响，为探索指导器官发生的复杂机制提供了新的见解。

SMC马达蛋白不对称地挤出DNA并能够切换方向

SMC motor proteins extrude DNA asymmetrically and can switch directions – Cell – 2025

• 结构维护染色体（SMC）复合物通过DNA环挤出作用组织基因组。虽然一些SMC复合物被报告为以对称的方式执行DNA环挤出，但研究表明，某些SMC复合物则以不对称的方式仅朝一个方向挤出DNA，这种变异的机制尚不清楚。
• 本研究通过体外单分子实验探讨了SMC复合物在DNA环挤出中的方向性。结果发现，cohesin和SMC5/6并不是如先前报告的那样从两个侧面同时拉入DNA，而是以不对称的方式挤出DNA，尽管这一方向会随着时间而切换。
• 不对称的DNA环挤出被认为是所有真核生物SMC复合物共有的机制。对于cohesin来说，方向的切换与亚单位NIPBL的更替高度相关，这一过程中可能发生DNA链的切换。除了通过挤出扩展，DNA环还会频繁扩散和收缩。
• 研究结果揭示了SMC复合物能够意外地切换挤出方向，为理解染色体组织与他们的功能提供了新的视角，并可能影响对基因表达调控机制的进一步探索。

(～￣▽￣)～ 超急性排斥反应工程的溶瘤病毒在难治性癌症患者中的干预临床试验

Hyperacute rejection-engineered oncolytic virus for interventional clinical trial in refractory cancer patients – Cell – 2025

广西医科大学国家生物靶向治疗学国际研究中心、靶向肿瘤学国家重点实验室

• 溶瘤病毒（OV）疗法在恶性肿瘤的治疗中展现出了巨大的潜力。然而，静脉注射的安全性问题及固有的免疫缺失是其临床应用的两大限制。
• 本研究成功开发了一种重组新城疫病毒（NDV），携带猪α1,3GT基因（NDV-GT），以触发超急性排斥反应。我们的预临床研究表明了其可行性。
• 经静脉注射的NDV-GT在我们创新的CRISPR介导的原代肝细胞癌猴子模型中显示出卓越的肿瘤细胞清除能力。
• 在对20例复发/难治性转移性癌症患者的干预性临床试验（中国临床试验注册中心，ChiCTR2000031980）中，观察到90.00%的疾病控制率和持久的反应，同时没有严重不良事件和临床功能性中和抗体，这进一步表明在这种条件下免疫原性极小。
• 整体上，我们的结果证明了静脉注射NDV-GT的高安全性和有效性，为溶瘤病毒疗法在肿瘤治疗及其他应用中提供了一项创新技术。

HIV衣壳通过核孔的破裂

Passage of the HIV capsid cracks the nuclear pore – Cell – 2025

• 在感染过程中，人类免疫缺陷病毒类型1（HIV-1）将其锥形衣壳释放到感染的T细胞和巨噬细胞的细胞质中。衣壳通过与多种苯丙氨酸-甘氨酸(FG)重复核孔蛋白（FG-Nups）的相互作用进入核孔复合体（NPC）。然而，NPC是否在衣壳通过时发生结构适应，以及衣壳在通过过程中是否被修饰，仍然未知。
• 本研究结合超分辨率及相关显微镜、冷冻电子层析成像和分子模拟，研究了HIV-1衣壳在初级人类巨噬细胞中的核内进入。数据表明，结合在细胞质中的细胞色素A在衣壳进入NPC时被剥离，衣壳的六边形晶格在进入和穿越中央通道时大体保持完整。
• 引人注目的是，NPC支架环在衣壳通过过程中经常发生破裂，这与计算机模拟结果一致，表明NPC需要扩展。HIV-1衣壳独特的锥形结构促进其进入NPC，并帮助破裂其环结构。
• 本研究揭示了HIV-1衣壳通过核孔的机制，为理解病毒感染及其进入宿主细胞核的过程提供了新的见解。

通过Mettl3-Mettl14-Dnmt1轴微调基因表达以控制胚胎干细胞分化

Fine-tuning of gene expression through the Mettl3-Mettl14-Dnmt1 axis controls ESC differentiation – Cell – 2025

• DNA、组蛋白和RNA的标记在发育和疾病中的基因表达调控中发挥核心作用。近期研究发现，N6-甲基腺苷（m₆A）通过METTL3-METTL14甲基转移酶复合体在RNA上安装，并且与组蛋白修饰存在关联，但m₆A与DNA甲基化之间的联系尚未充分探讨。本研究显示，METTL3-METTL14复合体将DNA甲基转移酶DNMT1招募至染色质以进行基因体甲基化。
• 我们识别出一系列基因，其表达通过基因体5-甲基胞嘧啶（5mC）和m₆A共同细调，5mC促进转录，而m₆A则会不稳定转录本。我们证明，METTL3-METTL14依赖的5mC和m₆A在胚胎干细胞分化为胚胎体中均是必不可少的，早期分化过程中关键分化基因的上调依赖于5mC的增加与m₆A的减少之间的动态平衡。
• 这些发现为我们理解表观遗传学和表观转录组学如何结合调控基因表达、影响发育及可能的其他生物过程提供了新的视角。这种微调机制在胚胎干细胞分化中的重要性也突显了其在调控生物学过程中潜在的广泛应用。

CD45-PET成像为炎症成像提供了一种稳健的非侵入性工具

CD45-PET is a robust, non-invasive tool for imaging inflammation – Nature – 2025

美国Dana-Farber癌症研究所-癌症免疫学和病毒学系、哈佛医学院、帕克癌症免疫治疗研究所、布里格姆和妇女医院放射科

• 炎症成像在许多病症的诊断、治疗和预后中具有巨大的潜力。然而，目前缺乏一种特异性和灵敏度足够的正电子发射断层扫描（PET）探针来检测炎症，这已成为一项重大的挑战。
• 为了解决这一问题，我们提出了CD45-PET成像，该方法在多个前临床模型中能够以卓越的灵敏度和清晰度检测炎症。
• 值得注意的是，CD45-PET信号的强度与炎症性肺病和肠病模型中疾病的严重程度具有良好的正相关性，其性能优于全球最广泛使用的炎症成像方式——¹⁸F-氟脱氧葡萄糖PET。此外，纵向CD45-PET成像能够精确监测组织特异性炎症特征的动态变化。
• 我们还为临床转化开发了一种人类CD45-PET探针，能够有效检测人源化小鼠模型中的人类免疫细胞。CD45-PET成像在临床上具有重要前景，为炎症疾病的诊断和治疗决策提供了一种工具，通过精确评估个体患者体内的炎症特征，实现全身评估。
• 综上所述，CD45-PET成像为研究和管理炎症相关疾病开辟了新的路线，促进了对患者的个性化医疗方案的探索。

(～￣▽￣)～ 使用moscot绘制细胞的时间与空间图谱

Mapping cells through time and space with moscot – Nature – 2025

已经入库

• 单细胞基因组技术使得对数百万个细胞进行多模态特征分析成为可能，然而，实验限制阻碍了我们在原生时间动态和空间组织环境中全面测量细胞。最优传输已经成为解决这些限制的有效工具，可恢复细胞的原始背景。
• 我们引入了多组学单细胞最优传输（moscot），这是一个可扩展的单细胞基因组最优传输框架，支持所有应用中的多模态信息。moscot能够高效重建来自小鼠胚胎的170万细胞在20个时间点上的发育轨迹。
• 为了展示moscot在空间上的能力，我们通过在小鼠肝脏样本中映射来自单细胞特征的多模态信息，丰富了空间转录组数据集，并对多个小鼠大脑冠状切片进行对齐。
• 我们介绍了moscot.spatiotemporal，一种使用基因表达数据在空间和时间维度上揭示小鼠胚胎发生的时空动态的方法。
• 我们利用基因表达和染色质可及性的成对测量数据，解析了一种先前未发表的小鼠时间分辨胰腺发育数据集中δ细胞和ε细胞的内分泌谱系关系。通过实验验证发现NEUROD2是人诱导多能干细胞胰岛细胞分化中ε前体细胞的调控因子。

完整的人类重组图谱

Complete human recombination maps – Nature – 2025

• 人类重组图谱在关联和连锁研究中是宝贵的资源，并且对许多种群历史和自然选择的推断至关重要。现有的重组图谱仅基于交叉重组（CO），而不包括非交叉重组（NCO），因为检测后者的难度较大。
• 本研究利用家庭的全基因组测序数据，估算从父母到后代传递的NCO数量，并推导出包括NCO和CO在内的完整的性别特异性重组图谱。
• 结果显示，母体的NCO数量较少但更长，且卵母细胞在母亲年龄增长的过程中以非调控的方式积累NCO。重组过程主要以NCO为主，分别占父代和母代新生突变的1.8%（95%置信区间：1.3–2.3）和11.3%（95%置信区间：9.0–13.6），可能导致母亲年龄增大时新生突变的增加。NCO在着丝粒区域中的表现显著超过CO，可能是为了避免可能引起非整倍体的大规模基因组变化。
• 我们的研究结果表明，与CO相比，NCO在性别的减数分裂过程中反映了更大的差异，母体的NCO可能反映了保护卵母细胞从婴儿期到排卵的过程。这一发现为理解性别在重组过程中的差异提供了新的视角。

大肠杆菌转录因子与关键酶的配体相互作用全景

Ligand interaction landscape of transcription factors and essential enzymes in E. coli – Cell – 2025

• 了解蛋白质-代谢物相互作用对于增强生化过程的机制理解和化学探针的应用至关重要。然而，发现内源性配体依然具有挑战性。
• 在这项研究中，我们结合快速亲和纯化、精准质谱分析和高分辨率分子对接，精确描绘了296种化学多样的小分子代谢物配体与69种不同的关键酶和45种转录因子在革兰氏阴性细菌大肠杆菌（Escherichia coli）中的物理关联。
• 我们进行了系统的代谢途径整合、全微生物进化预测，以及独立深入的生物物理特征实验，以定义配体接口的功能意义。这一努力揭示了一些控制网络层面功能横向交流的原则、结合口袋保守性的不同模式以及设计选择性化学探针的基础结构。通过这种结构解析的配体互作组映射管道，可以扩展到照亮完整细胞乃至于整个多细胞群体的本地小分子网络。这为理解细胞的化学交流提供了新的视角，也为未来的药物开发提供了有力的线索。
• 此项研究不仅阐明了配体与酶/转录因子之间的复杂相互作用关系，还为实现对生物化学网络的深入理解奠定了基础，为生物化学和分子生物学的研究提供了重要的方法学创新。

肿瘤微环境中通过线粒体转移实现免疫逃逸

Immune evasion through mitochondrial transfer in the tumour microenvironment – Nature – 2025

• 肿瘤微环境中的癌细胞通过多种机制逃避免疫系统，特别是T细胞的攻击。例如，肿瘤微环境中的代谢重编程和肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）中的线粒体功能障碍会削弱抗肿瘤免疫反应。然而，这些过程的详细机制尚不清楚。本研究通过分析临床样本，发现TILs中存在与癌细胞共享的线粒体DNA（mtDNA）突变。
• 进一步研究表明，来自癌细胞的携带mtDNA突变的线粒体能够转移到TILs中。通常，TILs中的线粒体会通过活性氧（ROS）介导的线粒体自噬（mitophagy）被清除。然而，从癌细胞转移来的线粒体不会发生自噬，这是由于线粒体自噬抑制分子的存在。这些分子附着在线粒体上，并与线粒体一起转移到TILs中，导致同质性替换。
• 获得癌细胞mtDNA突变的T细胞表现出代谢异常和衰老，其效应功能和记忆形成能力受损。这反过来导致体外和体内抗肿瘤免疫功能的减弱。因此，肿瘤组织中mtDNA突变的存在是黑色素瘤或非小细胞肺癌患者对免疫检查点抑制剂治疗预后不良的一个因素。
• 这些发现揭示了通过线粒体转移实现癌症免疫逃逸的先前未知机制，并为未来癌症免疫疗法的发展提供了新的思路。

(～￣▽￣)～ 快速且可扩展的个性化ASO筛选在患者来源的类器官中的应用

Rapid and scalable personalized ASO screening in patient-derived organoids – Nature – 2025

已经入库

• 个性化反义寡核苷酸（ASOs）在治疗罕见遗传病方面取得了积极成果。随着临床测序技术的不断进步，识别携带可治疗致病基因变异的罕见病患者的可能性将进一步提高。本文描述了一个可扩展的平台，用于生成患者来源的细胞模型，并证明这些个性化模型可用于患者特异性ASOs的临床前评估。

• 我们描述了将ASOs递送至患者来源的类器官模型的方案，并证实了在源自杜氏肌营养不良症（DMD）患者的心脏类器官中逆转疾病相关表型的效果。这些患者携带的结构性缺失位于编码肌营养不良蛋白的基因（DMD）中，适合使用现有的ASO疗法进行治疗。

• 此外，我们为另外两名携带DMD基因深内含子变异的DMD患者（兄弟姐妹）设计了新型患者特异性ASOs。该变异导致新的剪接受体位点的产生、隐秘外显子的插入以及转录的提前终止。我们展示了使用患者特异性ASOs治疗患者来源的心脏类器官可以恢复DMD表达并逆转疾病相关表型。

• 本文概述的方法为设计和临床前评估针对广泛罕见病的个性化ASO疗法提供了快速路径的基础。

多尺度足迹揭示顺式调控元件的组织

Multiscale footprints reveal the organization of cis-regulatory elements – Nature – 2025

• 顺式调控元件（CREs）控制基因表达，并在结构和功能上表现出动态变化，反映了不同效应蛋白随时间的变化。然而，目前测量基因组范围内CREs上效应蛋白组织的方法有限，阻碍了将CRE结构与细胞命运和疾病中的功能联系起来的努力。
• 本研究开发了PRINT，一种计算方法，能够从多个蛋白质尺度的染色质可及性数据中识别DNA-蛋白质相互作用的足迹。利用这些多尺度足迹，研究人员创建了seq2PRINT框架，该框架使用深度学习精确推断转录因子和核小体结合，并解释CREs的调控逻辑。
• 将seq2PRINT应用于人类骨髓的单细胞染色质可及性数据，研究人员观察到在造血过程中以先驱因子为中心的CREs的逐步建立和扩展。进一步研究发现，小鼠造血干细胞中CREs的结构存在与年龄相关的变化，包括核小体足迹的广泛减少和新发现的Ets复合基序的增加。这些发现揭示了调控元件在分化和衰老过程中的结构变化。
• 本研究建立了一种从染色质可及性数据中获取DNA结合蛋白动态丰富信息的方法，并揭示了调控元件在分化和衰老过程中的结构特征，为理解基因调控机制提供了新的视角。

使用优化的mitoBEs精确模拟线粒体疾病

Precise modelling of mitochondrial diseases using optimized mitoBEs – Nature – 2025

北京昌平实验室魏文胜组

• 动物模型的开发对于研究和治疗线粒体疾病至关重要。本研究通过优化腺嘌呤和胞嘧啶脱氨酶，减少了转录组和线粒体基因组中的脱靶效应，从而提高了新开发的线粒体碱基编辑器（mitoBEs）的准确性和效率。利用这些升级版的mitoBEs（版本2，v2），研究人员靶向了70种与人类致病突变类似的小鼠线粒体DNA突变，为线粒体疾病小鼠模型的建立奠定了基础。
• 环状RNA编码的mitoBEs v2在小鼠中实现了高达82%的编辑效率，并且在核基因组中未检测到脱靶效应。编辑后的线粒体DNA在不同组织中持续存在，并通过母系遗传，使得F1代小鼠的突变负荷高达100%，部分小鼠仅在靶位点表现出编辑。通过优化转录激活因子样效应物（TALE）结合位点，研究人员开发了mt-Nd5 A12784G突变的单碱基编辑小鼠模型。
• 表型评估进一步创建了mt-Atp6 T8591C和mt-Nd5 A12784G突变的小鼠模型，分别表现出与Leigh综合征相关的心率降低和Leber遗传性视神经病变相关的视力丧失表型。此外，mt-Atp6 T8591C突变比mt-Nd5 A12784G突变更具破坏性，影响胚胎发育并在连续世代中迅速减少。
• 这些升级版的mitoBEs为构建线粒体疾病模型提供了高效且精确的策略，为该领域的进一步研究奠定了基础。

RELMβ设定微生物组依赖性口服耐受的阈值

RELMβ sets the threshold for microbiome-dependent oral tolerance – Nature – 2025

• 对食物抗原的耐受性对于避免有害的2型免疫反应（如食物过敏和过敏反应）至关重要，然而，维持和破坏食物抗原耐受性的机制尚不清楚。
• 本研究发现，由杯状细胞产生的抵抗素样分子β（RELMβ）是口服耐受的关键调节因子。RELMβ在食物过敏患者和食物过敏小鼠模型的血清中含量丰富，而RELMβ的缺失可以保护小鼠免受食物过敏和食物抗原特异性IgE及过敏反应的影响。
• RELMβ通过调节肠道微生物组并减少产生吲哚代谢物的乳酸菌和Alistipes菌群来破坏食物耐受性。耐受性的维持依赖于局部产生的吲哚衍生物，这些衍生物通过激活芳香烃受体驱动保护性RORγt+调节性T细胞（Treg）。在断奶期间拮抗RELMβ可以恢复口服耐受性，并保护遗传易感后代在后期生活中免于发生食物过敏。
• 研究表明，RELMβ介导了一种肠道免疫-上皮回路，调节对食物抗原的耐受性，这是一种通过微生物组编辑实现先天免疫对适应性免疫控制的新模式。研究还确定了该回路中可靶向的候选分子，为食物过敏的预防和治疗提供了潜在策略。

(～￣▽￣)～ 母源X染色体影响雌性小鼠的认知和大脑衰老

The maternal X chromosome affects cognition and brain ageing in female mice – Nature – 2025

挺神奇的调控机制和结果

• 雌性哺乳动物细胞携带两条X染色体，一条来自母源（Xm），另一条来自父源（Xp）。在发育过程中，其中一条X染色体会随机失活，导致X染色体嵌合现象，这种现象在个体间存在差异，某些个体可能表现出显著的X染色体活性偏向。母源X染色体可能通过DNA甲基化等方式影响表观遗传和基因表达，从而在衰老和疾病中调节失调过程。然而，X染色体活性偏向或其嵌合现象是否影响雌性个体的功能尚不清楚。
• 本研究探讨了母源X染色体活性偏向是否影响雌性小鼠的大脑和身体功能，并进一步分析了Xm神经元和Xp神经元的独特特征。研究发现，活跃的母源X染色体会导致雌性小鼠在整个生命周期中认知能力受损，并随着年龄增长而加剧。这种认知缺陷伴随着母源X染色体介导的海马体（学习和记忆的关键区域）生物或表观遗传衰老的加速。
• 研究还发现，海马神经元中母源X染色体上存在多个印记基因，这些基因可能抑制了认知相关基因的表达。通过CRISPR技术激活母源X染色体上的印记基因，改善了老年雌性小鼠的认知能力。这表明母源X染色体不仅损害认知功能，还加速了大脑衰老，并抑制了与认知相关的基因表达。
• 这项研究揭示了母源X染色体对雌性个体认知健康的异质性影响，并为理解X染色体相关通路在保护认知功能和延缓大脑衰老中的作用提供了新的见解。

组织驻留记忆CD8 T细胞多样性具有时空印记

Tissue-resident memory CD8 T cell diversity is spatiotemporally imprinted – Nature – 2025

• 组织驻留记忆CD8 T细胞（TRM细胞）在屏障部位提供感染保护。在小肠中，TRM细胞至少分为两个不同的亚群：一个具有较高的效应分子表达，另一个具有更强的记忆潜力。然而，这种多样性的起源仍不清楚。
• 本研究提出，不同的组织微环境驱动了TRM细胞的表型异质性。为了验证这一假设，我们结合了人类样本的空间转录组学、急性系统性病毒感染的小鼠模型以及一种新建立的基于光学编码的基因扰动策略，以单转录本分辨率分析病原体特异性TRM细胞分化的位置、相互作用和转录组。我们开发了计算方法，以捕捉小肠三个解剖轴上的细胞位置，并可视化细胞类型和基因表达的时空分布。
• 研究揭示了肠道结构的区域化信号支持两种不同的TRM细胞状态：位于绒毛上部的分化型TRM细胞和位于绒毛下部的祖细胞样TRM细胞。这种多样性由不同的配体-受体活性、细胞因子梯度和特化的细胞接触介导。阻断TGFβ或CXCL9和CXCL10对抗原特异性CD8 T细胞的感知，揭示了一个与解剖学上划分的早期命运决定一致的模型。
• 最终，我们的研究框架为组织免疫学研究提供了新的视角，并为理解TRM细胞多样性的时空调控机制奠定了基础。

经验依赖性多巴胺对雄性攻击行为的调节

Experience-dependent dopamine modulation of male aggression – Nature – 2025

攻击行为熟练小鼠中的攻击行为受什么调控呢？

• 尽管大量研究支持多巴胺在调节攻击行为中的作用，但其确切的神经机制仍不明确。
• 本研究揭示了腹侧被盖区（VTA）的多巴胺能细胞能够以经验依赖的方式双向调节雄性小鼠的攻击行为。在攻击行为新手小鼠中，VTA多巴胺能细胞对攻击行为有显著影响，但在攻击行为熟练小鼠中则无效。
• 此外，消除VTA中的多巴胺合成可以阻止攻击行为在无经验小鼠中的出现，但对熟练攻击者的攻击行为没有影响**。VTA多巴胺通过背外侧隔核（dLS）调节攻击行为，dLS是已知的攻击控制区域。在攻击行为新手小鼠中，多巴胺通过减弱局部抑制来促进从海马到dLS的信息流动。在攻击行为熟练小鼠中，dLS的局部抑制自然减弱，多巴胺调节dLS细胞的能力也随之减弱。
• 总体而言，这些结果揭示了多巴胺在成年雄性小鼠攻击行为上升中的复杂作用。这些发现为理解多巴胺在攻击行为中的动态调节提供了新的视角，并可能为相关精神疾病的治疗提供潜在靶点。

基因组学研究揭示双相情感障碍的生物学和表型特征

Genomics yields biological and phenotypic insights into bipolar disorder – Nature – 2025

• 双相情感障碍是全球疾病负担的主要贡献者之一，尽管其遗传率高达60-80%，但大多数潜在的遗传决定因素仍不明确。
• 本研究分析了来自欧洲、东亚、非洲裔美国人和拉丁裔的158,036例双相情感障碍患者和280万对照者的数据，结合临床、社区和自我报告的样本，进行了多祖先荟萃分析。
• 研究在多祖先荟萃分析中识别出298个全基因组显著位点，较之前的研究结果增加了四倍，并在东亚人群中发现了祖先特异性的关联。通过精细定位和其他变异到基因的映射方法，研究确定了36个与双相情感障碍病因相关的可信基因。这些基因在双相情感障碍患者中富集了超罕见的有害错义和蛋白质截断变异，表明常见和罕见变异信号的汇聚。
• 研究还报告了根据患者来源和双相情感障碍亚型（I型或II型）的不同，其遗传结构存在差异。多项分析表明，特定细胞类型（如GABA能中间神经元和中型多棘神经元）在双相情感障碍的病理生理学中起重要作用。
• 这些分析为双相情感障碍的遗传结构和生物学基础提供了新的见解，有助于进一步理解该疾病的复杂机制，并为未来的精准治疗策略提供依据。

解析人脑中天然GABAA受体的结构

Resolving native GABAA receptor structures from the human brain – Nature – 2025

• GABAA受体是大脑中快速抑制性信号传导的主要介质，也是治疗癫痫、焦虑、抑郁、失眠以及麻醉药物的靶点。这些受体由19个相关亚基组成，形成五聚体配体门控离子通道。尽管通过组织定位、功能测量和重组表达的结构分析，人们对GABAA受体的组成和结构有了一定了解，但天然人脑中GABAA受体的亚基组装方式仍不清楚。
• 本研究从癫痫患者的脑组织中分离出含有α1亚基的GABAA受体，并利用冷冻电镜技术解析了12种天然亚基组装及其三维结构。研究解决了以往天然和重组方法之间的不一致性，并揭示了此前未定义的亚基界面细节。
• 在某些亚基界面中观察到的药物样密度，揭示了抗癫痫药物对GABAA受体的意外活性，并将其中一种药物定位到苯二氮卓结合位点。蛋白质组学和进一步的结构分析表明，辅助亚基neuroligin 2和GARLH4与GABAA受体相互作用，并在抑制性突触中定位和调节这些受体。
• 这项工作为理解人脑中GABAA受体的信号传导和靶向药理学提供了结构基础，并为未来开发更精确的治疗策略开辟了新的途径。

转录起始图谱揭示早期哺乳动物发育中基因和转座元件表达的调控原则

An atlas of transcription initiation reveals regulatory principles of gene and transposable element expression in early mammalian development – Cell – 2025

• 胚胎基因组转录激活（EGA）是胚胎脱离母体控制的重要发育里程碑。然而，哺乳动物在这一事件中的转录重编程的规模和调控机制仍不清楚。
• 本研究开发了Smart-seq+5’技术，实现了高灵敏度的全长转录本覆盖，并同时捕获单细胞和单胚胎的5’转录信息。
• 利用Smart-seq+5’，研究人员对5种哺乳动物的34个发育阶段进行了分析，全面表征了EGA前后早期发育的转录组特征。研究发现，跨物种的转座元件（TE）驱动转录广泛存在，包括DNA转座子。研究鉴定了19,657个TE驱动的基因转录本，表明在进化时间尺度上，TE在早期发育中被广泛利用。
• 研究还发现，TE在不同物种中表现出相似的表达动态，同时也存在物种特异性模式，表明其调控机制既有共性也有差异。这些发现为理解哺乳动物发育的转录调控提供了重要的资源。
• 本研究不仅揭示了TE在早期发育中的重要作用，还为未来研究哺乳动物发育和进化的转录调控机制奠定了坚实的基础。

基于宏基因组的肠道微生物组、宿主与饮食暴露组的元蛋白组学揭示健康和炎症性肠病的特征

Metagenome-informed metaproteomics of the human gut microbiome, host, and dietary exposome uncovers signatures of health and inflammatory bowel disease – Cell – 2025

• 宿主-微生物-饮食之间的相互作用在调节人类健康中发挥至关重要的作用，但其直接功能评估仍然面临挑战。
• 本研究采用宏基因组元蛋白组学（MIM），在小鼠和人类中无创地探讨了物种级别的微生物组与宿主相互作用，这些相互作用在共生与病原体定植、营养调整及抗生素诱导干扰期间表现出来。
• 同时，粪便中的MIM准确地描绘了多个临床和饮食背景下的营养暴露情况。在小鼠自身免疫炎症及人类炎症性肠病（IBD）中应用MIM，表征了由宿主发炎信号抑制的共生反应引发的“组成性失调”和随之而来的物种特异性“功能失调”。
• 微生物组转移揭示了这些宿主-共生体交互反应模式的早期发生动力学，而预测分析识别出优于S100A8/S100A9（钙保护素）的粪便宿主-微生物IBD生物标志物蛋白对。重要的是，同时进行的粪便营养MIM评估使得IBD相关消费模式、饮食治疗依从性及小肠消化异常得以明确。
• 总体而言，平行的饮食-细菌-宿主MIM评估功能性揭示了塑造肠道生态的跨王国交互组，同时提供了关于微生物组相关疾病的个性化诊断和治疗的深刻见解。

抗体反应的亲和力成熟由不同浆细胞增殖介导

Affinity maturation of antibody responses is mediated by differential plasma cell proliferation – Science – 2024

• 抗体亲和力随着疫苗接种后时间的推移而增加，这一过程被称为亲和力成熟，是免疫反应的典型特征。近期的研究表明，多样化的B细胞群体能够产生具有广泛亲和力谱的抗体，这些细胞被选择进入浆细胞（PC）路径。然而，亲和力允许的选择如何促进PC亲和力成熟仍然不明。
• 我们的研究发现，表达高亲和力抗体的PC前体（prePCs）在离开生发中心后，获得的来自T滤泡辅助细胞（TFH细胞）的帮助更强，并且它们的增殖速率也高于低亲和力前体。这表明，通过选择的prePCs的差异性细胞增殖，对多样化前体如何发展成介导血清亲和力成熟的PC群体起到了关键作用。
• 我们的发现为理解浆细胞生成过程中的动态变化提供了新的视角，强调了细胞间的亲和力差异如何影响免疫应答的后续阶段，进而促进特异性抗体的高效合成。
• 本研究为未来免疫治疗策略的优化提供了重要理论基础，可以通过调节TFH细胞的支持来增强疫苗的效力或感染后的抗体产生能力。

COOL1基因的自然变异增强玉米对寒冷的耐受性以适应高纬度环境

A natural variant of COOL1 gene enhances cold tolerance for high-latitude adaptation in maize – Cell – 2025

• 低温严重限制了玉米（Zea mays L.）的生长、产量以及地理分布，而玉米是如何适应寒冷气候的仍然不甚明了。
• 本研究通过全基因组关联分析，识别出冷响应操作位点1（COOL1）这一基本螺旋-环-螺旋（bHLH）转录因子，作为玉米冷耐受性的关键调节因子。
• COOL1启动子中的自然变异影响了ELONGATED HYPOCOTYL5（HY5）这一抑制COOL1转录的转录因子与其的结合亲和力。COOL1进一步负向调控下游冷响应基因，从而调节冷耐受性。此外，钙依赖性蛋白激酶CPK17在冷应激下转移至细胞核并稳定COOL1。有趣的是，具有寒冷耐受性等位基因的COOL1主要分布在寒冷气候的北部高纬度地区。
• 本研究定义了一个以COOL1为中心的新型信号通路，通过调控冷耐受性，从而实现玉米对高纬度环境的适应。

KDM6B依赖性子宫成纤维细胞的表观遗传编程调控小鼠分娩时间

KDM6B-dependent epigenetic programming of uterine fibroblasts in early pregnancy regulates parturition timing in mice – Cell – 2025

• 研究分娩时间的机制时，以往的努力主要集中在妊娠晚期产生的劳动发作近端触发因素上。本研究通过研究缺乏组蛋白去甲基化酶KDM6B的子宫成纤维细胞的小鼠的延迟分娩表型，提供了分娩时间受早期妊娠中发生的事件调控的证据。
• 在交配后不久，子宫成纤维细胞会参与一个特定基因位点的表观遗传程序，显著调整其基因组中的H3K27me3水平。缺失KDM6B后，多个被调整的位点会过度积累H3K27me3，导致相邻基因在妊娠中后期错误表达。
• 这种延迟效应部分可归因于在植入后不久，子宫成纤维细胞内启动的第二个基因位点特异性但与KDM6B无关的过程。该过程通过逐渐丧失H3K27me3，时间结构了中孕期以后的基因诱导模式。
• 进一步探讨子宫编程如何控制分娩时间可能对预防人类妊娠并发症，如早产，具有重要意义。

小鼠精子发生中Y染色体基因功能的系统性鉴定

Systematic identification of Y-chromosome gene functions in mouse spermatogenesis – Science – 2025

• 哺乳动物Y染色体对男性生育至关重要，但哪些Y染色体基因调控精子发生尚不明确。为此，我们生成了13个Y缺失小鼠模型以进行研究。
• 在Eif2s3y、Uty和Zfy2缺失小鼠中，精子发生受到了损伤。我们发现Uty调控精原细胞的增殖，并揭示了Zfy2在促进减数性性染色体配对中的作用，同时发现Y染色体基因对体细胞睾丸转录组的意外影响。
• 在其余的单Y基因缺失小鼠中，精子发生似乎没有受到干扰，但睾丸的转录仍然发生了改变。多基因缺失，包括人类不育AZFa模型，表现出在单Y基因缺失小鼠中并不存在的表型。因此，即使单独删除时没有表现出表型，Y基因仍可能调控精子发生。
• 本研究推进了我们对Y染色体进化和不育的理解，并提供了一个资源以解析Y基因在其他组织中的功能。

结构引导发现抑制宿主免疫的病毒蛋白

Structure-guided discovery of viral proteins that inhibit host immunity – Cell – 2025

• 病毒编码的蛋白能够抑制宿主的防御机制，但从数百万个病毒序列中筛选出具有免疫调节功能的蛋白一直是一个难题。
• 本研究开发了一种系统筛选病毒编码蛋白的方法，旨在发现能够物理结合宿主免疫蛋白的抑制剂。研究聚焦于Thoeris和CBASS这两种细菌防御系统，它们是真核生物Toll/白细胞介素-1受体（TIR）和环GMP-AMP合成酶（cGAS）免疫系统的祖先。
• 通过这一筛选过程，我们发现了七类Thoeris和CBASS抑制剂家族，涵盖了噬菌体中广泛分布的数千个基因。验证的抑制剂与相应的免疫蛋白表现出广泛的物理相互作用，所有抑制剂均能阻断免疫蛋白的活性位点。值得注意的是，一种噬菌体编码的细菌TIR蛋白抑制剂能够结合并抑制远缘相关的人类和植物免疫TIR蛋白，而另一种噬菌体来源的细菌cGAS样酶抑制剂也能够抑制人类cGAS。
• 这些结果表明，噬菌体是一个储存免疫调节蛋白的宝库，这些蛋白能够抑制细菌、动物和植物的免疫系统。这一发现为开发新型免疫调节工具和治疗策略提供了重要线索。

着丝粒染色质清除区界定着丝粒形成位点

Centromeric chromatin clearings demarcate the site of kinetochore formation – Cell – 2025

• 着丝粒是染色体上招募着丝粒的关键位点，确保细胞分裂过程中基因组的忠实传递。通过冷冻电子断层扫描技术（cryo-ET）对人类有丝分裂染色体的研究，我们揭示了着丝粒处独特的结构：在染色质清除区内，存在20至25纳米的核小体相关复合物簇，这些复合物与周围的染色质明显区分开来。
• 着丝粒组分CENP-C和CENP-N对于这些复合物的完整性至关重要，而CENP-C还负责维持染色质清除区的存在。我们发现，CENP-C在有丝分裂中不仅是着丝粒组装所必需的，还可能反映了其在染色体分离过程中组织内层着丝粒的作用。
• 此外，我们进一步可视化了纤维冠的支架结构，这是一种在未附着着丝粒处被放大的结构，揭示了延伸超过1微米的月牙形平行纤维阵列。这些发现揭示了着丝粒染色质组织如何在着丝粒形成位点创建清除区，以及纤维冠介导的着丝粒放大的本质。
• 这项研究为理解着丝粒染色质结构与功能的关系提供了新的视角，并揭示了纤维冠在着丝粒动态调控中的重要作用。

非工业化类型饮食的心血管代谢益处与肠道微生物组调节相关

Cardiometabolic benefits of a non-industrialized-type diet are linked to gut microbiome modulation – Cell – 2025

• 工业化对肠道微生物组产生不利影响，并增加个体患慢性非传染性疾病的风险。本研究通过一项随机对照喂养试验，测试了一种微生物组恢复策略，该策略包括一种模拟非工业化饮食模式关键特征的饮食（恢复饮食）和一种在工业化微生物组中罕见的细菌（罗伊氏乳杆菌），研究对象为健康的加拿大成年人。
• 尽管恢复饮食降低了肠道微生物组的多样性，但它增强了来自巴布亚新几内亚农村的罗伊氏乳杆菌菌株（PB-W1）的持久性，并纠正了因工业化而改变的多种微生物组特征。此外，该饮食还有益地改变了与慢性非传染性疾病病因相关的微生物组衍生的血浆代谢物。
• 独立于罗伊氏乳杆菌的施用，研究观察到显著的心血管代谢益处，其中一些益处可以通过基线和对饮食响应的微生物组特征准确预测。这些发现表明，针对恢复肠道微生物组的饮食干预可以改善宿主-微生物组相互作用，这可能是慢性病理的基础。
• 研究结果为制定饮食建议以及开发治疗和营养策略提供了指导，强调了通过饮食干预调节肠道微生物组在预防和治疗慢性疾病中的潜力。

比较蛋白质组学揭示人类胚胎着床前发育及失败机制

Comparative proteomic landscapes elucidate human preimplantation development and failure – Cell – 2025

• 目前对哺乳动物特别是人类胚胎着床前发育的蛋白质组学研究仍较为有限。
• 本研究利用超灵敏蛋白质组学技术，全面分析了人类和小鼠卵母细胞及早期胚胎的蛋白质组，分别鉴定出近8,000种人类蛋白质和6,300多种小鼠蛋白质。
• 研究发现，在合子基因组激活（ZGA）前后，两种物种的蛋白质组动态存在显著差异。结合翻译组数据的整合分析表明，翻译激活与蛋白质积累之间存在广泛的分歧。多组学分析进一步揭示，ZGA转录本通常对囊胚期蛋白质的积累有重要贡献。通过小鼠胚胎实验，研究鉴定出多个对早期发育至关重要的转录调控因子，从而将ZGA与首次谱系特化联系起来。
• 此外，研究还对100多对患者夫妇的低质量胚胎进行了单胚胎蛋白质组学分析，为着床前发育失败提供了新的见解。这些发现可能有助于重塑哺乳动物着床前发育的研究框架，并为解决人类不孕问题开辟新途径。

一对LysM受体在Marchantia中调节共生和免疫的区分

A pair of LysM receptors mediates symbiosis and immunity discrimination in Marchantia – Cell – 2025

• 大多数陆地植物通过与微生物形成共生关系来获取营养，但同时也必须限制病原体的感染。
• 本文发现，在苔藓植物Marchantia paleacea中，一对含有溶菌酶基序的受体样激酶MpaLYR和MpaCERK1同时介导了免疫和共生反应。
• MpaLYR对长链几丁质寡聚物（CO7）的亲和力高于短链几丁质寡聚物（CO4）。尽管CO7和CO4都能激活与共生相关的基因，但CO7在剂量依赖的方式下比CO4触发更强的免疫反应。CO4可以抑制CO7诱导的强免疫反应，模拟了早期接种共生菌丛枝菌根真菌的反应。研究表明，植物的磷酸盐饥饿会增加其产生独脚金内酯，从而刺激菌根真菌分泌CO4/CO5，优先促进共生而非免疫。
• 因此，一对LysM受体通过剂量依赖的方式感知不同的几丁质寡聚物，以区分共生和病原微生物，这可能促进了陆地化过程。

设计镶嵌纳米颗粒增强小鼠的交叉反应性免疫反应

Designed mosaic nanoparticles enhance cross-reactive immune responses in mice – Cell – 2025

• 展示SARS样β冠状病毒（sarbecovirus）受体结合域（RBDs）组合的纳米颗粒疫苗可以保护免受SARS-CoV-2变体和动物源性sarbecovirus向人类传播的威胁。
• 我们使用计算方法设计了SARS-CoV-2 RBDs的变体，并选择了7种天然sarbecovirus RBDs，每种都预测能正确折叠并消除对可变表位的抗体反应。这些RBDs被附着在60-mer纳米颗粒上，制成展示两种（mosaic-2COMs）、五种（mosaic-5COM）或七种（mosaic-7COM）不同RBDs的免疫原，用于与mosaic-8b进行比较，后者引发了交叉反应性抗体并保护动物免受sarbecovirus挑战。
• 未接种和COVID-19预接种的小鼠接种mosaic-7COM后，引发了针对保守RBD表位的抗体，其血清对sarbecoviruses的结合和中和滴度高于mosaic-8b。mosaic-2COMs和mosaic-5COM对某些SARS-CoV-2变体的抗体效力高于mosaic-7COM。
• 然而，mosaic-7COM对动物源性sarbecoviruses和高度突变的Omicron变体引发了更强的反应，支持其用于保护免受SARS-CoV-2变体和动物源性sarbecoviruses的威胁。

细菌中高度多重化的空间转录组学

Highly multiplexed spatial transcriptomics in bacteria – Science – 2025

• 许多群体水平的细菌现象是由单细胞的异质性决策驱动的，其中稀有表型在应激反应、抗生素耐药性和致病性等行为中起关键作用。同时，许多细菌行为发生在复杂且结构化的环境中，这些环境无法通过试管实验很好地模拟。基于图像的单细胞转录组学方法能够在原生环境中提供单细胞内的全转录组基因表达，因此在研究多种微生物学问题方面具有巨大潜力。然而，这些方法尚未应用于细菌研究。主要挑战在于细菌细胞内RNA的极高密度。基于图像的单细胞转录组学方法需要从单个RNA分子中分辨荧光信号以进行识别，但细菌细胞内RNA的密度通常比传统显微镜的分辨率高出多个数量级。

• 本研究通过开发一种细菌优化的扩展显微镜工具箱解决了这一挑战，该工具箱允许将单个细菌细胞体积扩展至约1000倍。随后，我们将这些扩展方法与多重误差鲁棒荧光原位杂交（MERFISH）相结合，创建了一种基于图像的单细胞转录组学方法，称为细菌-MERFISH，能够在多种环境中解析单细胞内大部分细菌转录组。

• 我们在对数期的大肠杆菌细胞中对细菌-MERFISH进行了基准测试，证明了该方法可以将细胞体积扩展约50倍或1000倍，从而能够在单细胞中分析高达80%的大肠杆菌转录组。通过对97、1057或1930个操纵子的测量，我们证明了细菌-MERFISH具有高准确性、灵敏度和高通量。为了展示其发现潜力，我们首先应用细菌-MERFISH研究了大肠杆菌从葡萄糖到木糖碳源转换的响应。我们发现响应具有显著的异质性，单个大肠杆菌细胞在表达与木糖利用相关的操纵子之前，逐步探索了多种碳利用操纵子。接下来，我们利用细菌-MERFISH的亚细胞分辨率绘制了大肠杆菌转录组的细胞内空间组织，发现了多种空间模式，这些模式受到基因组和蛋白质组组织的全局影响。最后，我们使用细菌-MERFISH分析了人类肠道共生菌Bacteroides thetaiotaomicron（B. theta）在小鼠结肠中的空间适应性，发现B. theta在微米尺度上调整其基因表达，可能是对局部饮食或宿主来源多糖的响应。

• 这些测量结果表明，细菌-MERFISH是一种高性能的细菌单细胞转录组学方法。凭借其高灵敏度、多重化、高通量和空间分辨率的优势，我们预计细菌-MERFISH将成为探索多种微生物学问题的强大工具，涵盖细胞内组织、生物膜内的特化、抗生素耐药性持久菌的动态、致病过程中的宿主-微生物相互作用以及复杂微生物群落中的细菌间动态等广泛领域。

溶酶体功能障碍和炎症性甾醇代谢在肺动脉高压中的作用

Lysosomal dysfunction and inflammatory sterol metabolism in pulmonary arterial hypertension – Science – 2025

• 血管炎症在调节内皮细胞（EC）病理表型中起关键作用，尤其是在肺动脉高压（PAH）中。溶酶体活性和胆固醇代谢的失调会导致炎症，但它们与PAH的相关性尚不明确。
• 溶酶体酸化依赖于液泡H+腺苷三磷酸酶（V-ATPases），而核受体共激活因子7（NCOA7）通过与V-ATPases结合来调控溶酶体功能，并在促炎刺激和PAH肺组织中上调。在肺动脉内皮细胞和PAH中，细胞因子诱导的NCOA7保留了溶酶体酸化，并作为稳态制动器来限制炎症。相反，NCOA7缺乏促进了溶酶体功能障碍，并导致促炎性氧甾醇和胆汁酸的产生，从而激活内皮细胞。内皮Ncoa7缺陷的小鼠或暴露于胆汁酸7α-羟基-3-氧代-4-胆甾烯酸的小鼠表现出更严重的内皮细胞免疫激活和PAH。
• 在人类中，一项无偏倚的代谢组学关联研究（n = 2756名PAH患者）发现，血浆中NCOA7依赖的氧甾醇和胆汁酸特征与PAH死亡率相关（P < 1.1 × 10−6）。通过基因组编辑和诱导多能干细胞衍生的内皮细胞，支持NCOA7缺乏的遗传易感性，NCOA7内含子单核苷酸多态性（SNP）rs11154337调控NCOA7表达、溶酶体酸化、氧甾醇和胆汁酸的产生以及内皮细胞免疫激活。SNP rs11154337与PAH严重程度通过6分钟步行距离和死亡率相关。
• 通过计算模拟小分子与NCOA7的结合，研究人员合成了一种NCOA7激活剂，该激活剂促进了溶酶体活性，阻止了氧甾醇的生成，预防了内皮细胞免疫激活，并逆转了啮齿动物的PAH。这项研究建立了一个将溶酶体生物学与氧甾醇和胆汁酸过程与内皮细胞炎症和PAH联系起来的遗传和代谢范式，为诊断和治疗开发提供了新的方向。

大规模平行报告基因检测揭示八种精神疾病的共享遗传变异

Massively parallel reporter assay investigates shared genetic variants of eight psychiatric disorders – Cell – 2025

• 一项针对八种精神疾病的跨疾病全基因组关联研究（GWAS）揭示了主要精神疾病多效性的遗传结构。然而，与这些变异相关的多效性效应的机制仍有待探索。本研究通过大规模平行报告基因检测（MPRA）解码了具有多效性和疾病特异性效应的变异的调控逻辑。
• 研究发现，多效性变异与疾病特异性变异在染色质可及性方面存在显著差异：多效性变异在神经元谱系的多种细胞类型中表现出广泛的染色质可及性，并且倾向于改变蛋白质-蛋白质相互作用网络中连接性更高的转录因子基序。
• 通过功能基因组学方法和CRISPR扰动技术，研究者将多效性和疾病特异性变异映射到潜在的靶基因。对多效性和疾病特异性基因的体内CRISPR扰动实验表明，多效性可能涉及对在神经元细胞类型中广泛表达且具有更高网络连接性的基因的调控。
• 这些发现为理解精神疾病的多效性遗传基础提供了新的见解，并强调了神经元谱系中广泛调控机制的重要性。该研究为未来开发针对多效性变异的治疗策略奠定了基础。

整合16.8万样本揭示人类肠道微生物组的全球分布规律

Integration of 168,000 samples reveals global patterns of the human gut microbiome – Cell – 2025

• 针对人类微生物组变异驱动因素的研究，本研究通过建立目前最大规模的16S rRNA基因扩增子测序数据库，系统分析了168,464份公开的人类肠道微生物组样本。该资源填补了微生物组领域缺乏统一大规模分析平台的空白，为超越传统样本量限制的深入解析提供可能。
• 地理分布分析揭示，中亞和南亚等地区的微生物组成显著区别于欧美等传统研究热点区域，且仅凭微生物组成即可预测样本地理来源。该发现强调当前微生物组研究存在地域覆盖偏倚，提示需加强全球代表性样本采集。
• 技术因素对微生物组数据的系统性影响首次在超大样本量中得以量化：引物选择和DNA提取方法分别解释20%和15%的组间变异。该结果呼吁领域内建立更严格的技术标准化流程以减少方法学偏差。
• 研究者构建的”人类微生物组纲要”平台将持续扩展，其整合分析框架不仅支持微生物标志物发现等应用研究，更可为新型生物信息学方法开发提供基准测试环境。该资源有望加速微生物组-宿主互作机制的解析及精准医学应用转化。

肿瘤免疫类

单次给药AAV递送的耗竭抗体导致淋巴细胞亚群的持久消除，剖析了慢性病毒感染的免疫控制

Durable lymphocyte subset elimination upon a single dose of AAV-delivered depletion antibody dissects immune control of chronic viral infection – Immunity – 2024

瑞士巴塞尔大学生物医学系

• 本研究旨在探讨特定免疫细胞在感染、癌症和自身免疫中的作用。传统上，免疫学家通常使用单克隆耗竭抗体（depletion-mAbs）或者转基因小鼠模型（GEMMs）。为了结合这两种方法的优势并规避各自的不足，我们设计了一种表达耗竭抗体的腺相关病毒（AAV）载体（depletion-AAVs）。
• 采用单剂量的depletion-AAV给药，能够在小鼠中持久消除淋巴细胞亚群，并避免了GEMMs的附加缺陷，例如在B细胞缺乏动物中出现的边缘带缺陷。depletion-AAVs可在不同基因背景的动物中使用，并且可方便地组合使用多种depletion-AAV。
• 通过depletion-AAV技术，我们证明了B细胞对于慢性肝脏淋巴性脑膜炎病毒（LCMV）感染中CD4⁺和CD8⁺ T细胞反应的顺利进行是必需的。当B细胞被耗竭后，CD8⁺ T细胞无法有效抑制病毒血症，并且仅在抗体降低病毒滴度的情况下，才对慢性感染的清除有所帮助。
• 我们的研究将depletion-AAVs定位为免疫学研究中一种灵活多样的工具，为揭示免疫控制机制提供了新方法，并推动对慢性病毒感染的理解。

靶向P4HA1促进CD8⁺ T细胞前体向免疫记忆和全身抗肿瘤免疫的扩展

Targeting P4HA1 promotes CD8+ T cell progenitor expansion toward immune memory and systemic anti-tumor immunity – Cancer Cell – 2024

新加坡基因组研究所

• 成功的免疫治疗依赖于肿瘤内和全身免疫的有效激活，但大多数癌症患者尚未取得这一成就。
• 本研究识别出P4HA1基因，编码脯氨酸4-羟化酶1，作为CD8⁺ T细胞分化的重要调节因子，并在肿瘤引流淋巴结与缺氧的肿瘤微环境中显著上调。P4HA1在线粒体中积累，通过异常的α-酮戊二酸和琥珀酸代谢扰乱三羧酸（TCA）循环，导致线粒体不适应性和疲惫，同时抑制前体细胞的扩展。
• 靶向P4HA1能够增强外源性和内源性TCF1⁺ CD8⁺ T细胞前体的扩展，减少肿瘤、肿瘤引流淋巴结及血液中细胞疲惫的发生，进而实现显著而持久的全身抗癌免疫。
• 我们提出癌症中CD8⁺ T细胞内P4HA1的诱导可协调免疫逃逸程序，为固体肿瘤的系统免疫治疗提供了一个以T细胞为靶点的策略。这为未来增强免疫治疗的有效性提供了新的思路和视角。

协调免疫网络在白血病骨髓微环境中区分细胞治疗的反应

Coordinated immune networks in leukemia bone marrow microenvironments distinguish response to cellular therapy – Sci Immunol – 2025

• 本研究系统性分析了应用于复发性白血病患者的现有免疫疗法—供体淋巴细胞输注（DLI），通过评估25名患者的74个纵向骨髓样本中的348,905个单细胞转录组来探索治疗后肿瘤内免疫细胞群体如何协调抗肿瘤反应，以及如何指导治疗优先级。
• 在急性髓性白血病（AML）患者中，DLI应答者中发现了扩展的ZNF683⁺ CD8⁺细胞毒性T淋巴细胞，这些细胞显示出对患者匹配的AML的特异性，它们主要来源于DLI产品，并通过与骨髓微环境中多种免疫细胞类型的相互作用来协调抗肿瘤免疫反应。
• 非应答者缺乏这种交互作用，并且其细胞毒性T淋巴细胞表现出高水平的TIGIT表达。这表明骨髓微环境差异是决定有效抗白血病反应的一个重要因素。
• 本研究为如何改进细胞治疗提供了新机遇，强调了在白血病骨髓微环境中协调的免疫网络对治疗反应的影响。

肝癌中基质结构和成纤维细胞亚群对预后的相反影响

Stromal architecture and fibroblast subpopulations with opposing effects on outcomes in hepatocellular carcinoma – Cell Discov – 2025

• 解析癌症相关成纤维细胞（CAFs）的空间异质性对于理解肿瘤生物学和治疗设计至关重要。
• 通过结合病理图像分析和空间蛋白质组学，我们揭示了肝细胞癌（HCC）中两种具有不同生物学功能和细胞外基质组成的基质原型。
• 利用配对的单细胞RNA和表观基因组测序与Stereo-seq技术，我们发现了两种成纤维细胞亚群CAF-FAP和CAF-C7，它们的空间富集与两种基质原型和相反的患者预后密切相关。我们发现了两个功能单元，一个是肿瘤内炎症中心，以CAF-FAP加CD8_PDCD1的邻近为特征，另一个是边缘伤口愈合中心，以CAF-C7加Macrophage_SPP1的共定位为特征。在原位HCC模型中，抑制CAF-FAP联合抗PD-1治疗比单一疗法显著改善了肿瘤消退。
• 总的来说，我们的研究结果提出了基于明确基质原型的HCC基质靶向策略，提出了CAFs根据空间环境改变其转录程序和细胞间相互作用的概念。这些发现为肝癌的治疗提供了新的思路，强调了基质微环境在肿瘤进展和治疗反应中的重要性。

临床类

基于异常循环细胞游离线粒体DNA片段组学的结直肠癌早期检测

Early detection of colorectal cancer using aberrant circulating cell-free mitochondrial DNA fragmentomics – Gut – 2024

• 结直肠癌（CRC）的早期检测对于提高患者生存率至关重要。研究目的在于开发一种基于循环细胞游离线粒体DNA（ccf-mtDNA）片段组学特征的新型早期CRC检测策略。
• 本研究招募了1147名参与者，包括478名健康对照（HC）、112名先进展腺瘤（AA）患者和557名CRC患者，分别来自五家医院并收集其血浆样本，通过捕获式ccf-mtDNA测序进行分析。结果显示，与健康对照相比，CRC和AA患者的ccf-mtDNA片段组学特征显著异常。
• 基于246名CRC患者和168名健康对照的训练队列，构建了一个CRC检测模型（CD模型），该模型显示出0.9863的曲线下面积（AUC），敏感性为92.68%，特异性为93.45%。该模型在内部及两个外部验证队列中均展现出优越的早期CRC患者与健康对照的区分能力，显著优于血清生物标志物。此外，在两组AA队列中，CD模型对AA患者的敏感性分别为79.35%和85.00%。
• 本研究基于异常的ccf-mtDNA片段组学特征建立了一种新型的非侵入性早期CRC或AA检测方法，表现出高效的临床应用潜力。

美国胃癌高风险人群筛查与监测的AGA临床实践更新：专家评审

AGA Clinical Practice Update on Screening and Surveillance in Individuals at Increased Risk for Gastric Cancer in the United States: Expert Review – Gastroenterology – 2025

• 胃癌（GC）是美国某些人群中可预防癌症和死亡的主要原因。通过原发性预防（如根除幽门螺杆菌）和次级预防（如对胃肠上皮化生等癌前病变进行内窥镜筛查和监测）可以显著降低GC死亡率。本次美国胃肠病学会（AGA）临床实践更新的主要目标是提供针对胃癌原发性和次级预防的最佳实践建议，以应对美国当前医疗实践的需要。
• 本专家评审强调，应考虑对具备GC高风险特征的人群进行筛查，包括来自高发地区的第一代移民、某些非白人种族群体、具有家庭遗传病史的个体，以及某些遗传性肠道息肉或癌症综合征患者。内窥镜是进行高风险个体GC筛查或监测的最佳检测方法，能够实现黏膜的直接可视化及活检。
• 高质量的上消化道内镜检查应使用高分辨率白光内镜系统，确保最佳的黏膜可视化，并应执行系统性活检以便进行组织学分级。幽门螺杆菌的根除治疗作为对内窥镜筛查和监测的辅助措施，对GC的原发性和次级预防至关重要。
• 尽管内窥镜可发现胃肠上皮化生和非典型增生，但这些病变往往在内镜医师不熟悉其特征时被忽视，因此需要加强相关培训。同时，尽管人工智能工具在早期胃肠肿瘤检测方面展现潜力，但现阶段的数据尚不能支持其常规使用。最后，建议内窥镜医师与当地区病理医生合作，确保组织学分级时的一致性，以便于临床决策的制定。

基因修饰T细胞疗法的长期安全性

Long-term safety of lentiviral or gammaretroviral gene-modified T cell therapies – Nat Med – 2025

• 本研究旨在评估与基因治疗相关的长期安全性问题，回顾分析了783名患者在超过2200个疗程观察的结果，这些患者参与了38项T细胞治疗临床试验。试验中使用了整合型gammaretroviral或lentiviral载体，旨在靶向HIV-1感染或癌症。
• 我们发现18名患者（占2.3%）在治疗后发展为继发性恶性肿瘤，发生的中位时间为1.94年（范围从51天至14年）。在可能的情况下，我们分析了肿瘤样本的载体拷贝数，未发现高水平标记或插入突变相关的其他指标。
• 虽在检测中发现一例T细胞淋巴瘤，但恶性肿瘤细胞未受到载体整合的标记。对176名患者的载体整合位点分析显示，与继发性恶性肿瘤并无病理性插入相关，尽管在部分病例中，插入发生在特定基因（包括肿瘤抑制基因）附近，且与温和的克隆扩增及持续的T细胞持久性相关联。
• 这些研究结果强调了基因修饰T细胞疗法的安全性，为其临床应用提供了重要的支持证据。

非对比磁共振成像与超声检查在肝细胞癌监测中的比较：一项随机、单中心试验

Non-contrast magnetic resonance imaging versus ultrasonography for hepatocellular carcinoma surveillance: A randomized, single-center trial – Gastroenterology – 2025

• 本研究旨在比较超声检查（US）和非对比磁共振成像（MRI）在肝恶性肿瘤监测中的应用。
• 研究在韩国的一个单中心进行，采用随机、非盲法设计，纳入年龄在20-70岁之间、Child-Pugh A级肝硬化且无肝癌或其他近期恶性肿瘤病史的患者。参与者按1:1比例随机分配，接受最多十次半年一次的US或非对比MRI监测，并同时进行血清甲胎蛋白检测。主要终点包括巴塞罗那临床肝癌（BCLC）0期或A期肿瘤的检出率、初始诊断时的分期分布以及假阳性转诊率。从2015年6月至2017年11月，共筛查了416名患者，最终纳入414名患者，其中207名分配至US组，207名分配至MRI组。截至2022年11月，US组和MRI组分别有23名和25名患者被诊断为肝癌。
• 两组在BCLC 0期或A期肿瘤的检出率上无显著差异（US组8% [95% CI, 5-13%] vs MRI组12% [8-17%]），但MRI组中BCLC 0期肿瘤的比例更高（8% vs 3%）。与US组相比，MRI组在初始诊断时更早发现BCLC分期（P=0.014），且假阳性转诊率更低（0.7% [95% CI, 0.4-1.2%] vs 3.1% [2.3-4.1%], P <0.001）。
• 研究表明，非对比MRI在肝硬化患者的监测中优于US，能够更早发现肿瘤并降低假阳性率。

(～￣▽￣)～ 地高辛对转移性乳腺癌中循环肿瘤细胞簇大小的减少：概念验证试验

Digoxin for reduction of circulating tumor cell cluster size in metastatic breast cancer: a proof-of-concept trial – Nat Med – 2025

老药新用

• 循环肿瘤细胞（CTC）簇的存在与多种癌症类型中的疾病进展和生存率降低相关。在乳腺癌中，前期研究表明，Na⁺/K⁺ ATP酶抑制剂可抑制CTC簇并阻止转移。
• 本文我们开展了一项前瞻性、开放标签的概念验证研究，旨在确定Na⁺/K⁺ ATP酶抑制剂地高辛的治疗是否能减少平均CTC簇大小。
• 对九名每天接受维持性地高辛治疗（血清水平为0.7-1.4 ng/ml）的患者进行分析，结果显示治疗后平均每个簇的细胞数减少了2.2个（P = 0.003），达到了研究的主要终点。在机制上，CTC的转录组分析表明，在地高辛治疗后相关的细胞间粘附和细胞周期基因下调，与其促使簇解散的活性一致。研究未观察到与治疗相关的不良事件。
• 因此，我们的数据提供了首次在人类中的原则证明，表明地高辛治疗能导致CTC簇的部分解散，鼓励进行更大规模的后续研究，使用改进的Na⁺/K⁺ ATP酶抑制剂并包括临床结果终点。

无高风险特征的导管内乳头状黏液性肿瘤患者在5年监测期间胰腺癌的风险因素：一项前瞻性纵向队列研究

Risk factors for pancreatic cancer in individuals with intraductal papillary mucinous neoplasms and no high-risk stigmata during up to 5 years of surveillance: a prospective longitudinal cohort study – Gut – 2025

• 囊肿大小、其生长速度和主胰管（MPD）直径均与导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMNs）中胰腺癌的患病率相关。本研究旨在探讨这些因素与无高风险特征的IPMNs患者未来胰腺癌发病风险的关系。
• 在一项前瞻性纵向队列研究中，我们分析了2549名IPMNs患者。通过构建多变量原因特异性Cox比例风险回归模型，评估胰腺癌发病的风险比（HR）。
• 基线时的IPMN大小及其在2年随访期间的年增长率与胰腺癌发病相关（ptrend<0.001）。IPMN大小每增加10 mm的多变量原因特异性HR为1.28（95% CI 1.10至1.50）。2年期间年增长率为1.5-2.4 mm/year和≥2.5 mm/year的多变量原因特异性HR分别为1.91（95% CI 0.78至4.67）和4.52（95% CI 2.28至8.98）（与<1.5 mm/year相比）。5年时的IPMN大小及其最大增长率与胰腺癌发病无关（ptrend>0.07）。5年时的MPD直径与胰腺癌发病相关（每增加2 mm的多变量原因特异性HR为2.12；95% CI 1.72至2.63）。生成了一个预测列线图用于计算胰腺癌发病风险。
• IPMN大小及其生长速度仅在随访的前5年内预测未来胰腺癌风险。5年时的MPD直径可能识别出仍具有高胰腺癌风险的患者。

其它类

(～￣▽￣)～ 肿瘤糖酵解的早期下调预测三阴性乳腺癌患者对模仿禁食饮食的反应

Early downmodulation of tumor glycolysis predicts response to fasting-mimicking diet in triple-negative breast cancer patients – Cell Metab – 2024

• 循环性模仿禁食饮食（FMD）在临床前实验中显示出与化疗联合使用时的广泛抗癌效果，特别是对三阴性乳腺癌（TNBC）的高度敏感性。然而，FMD在TNBC患者中的抗肿瘤活性和疗效尚不明确。
• 本研究在参与阶段2临床试验BREAKFAST的30名早期TNBC患者中，展示了严苛的限制热量的三周一次、为期5天的FMD方案与术前化疗联合使用时，获得了出色的病理完全反应（pCR）率（主要终点）及长期临床结果（次要终点）。
• 大规模及单细胞RNA测序分析显示，获得pCR的肿瘤中，高糖酵解的肿瘤细胞、髓系细胞和周细胞经历了与糖酵解和丙酮酸代谢相关途径的显著早期下调。
• 我们的研究为在早期TNBC患者中进行更大规模的临床试验奠定了基础，探索循环性FMD的疗效，并验证肿瘤内糖酵解的早期变化作为营养限制临床收益的预测因子。该研究已在Clinicaltrials.gov注册（NCT04248998）。

胎儿期暴露于化疗药物会增加人类新生儿造血干细胞的突变负担

Prenatal exposure to chemotherapy increases the mutation burden in human neonatal hematopoietic stem cells – Cancer Discov – 2025

• 本研究旨在探讨母亲在孕期接受化疗是否对胎儿基因组产生突变性影响。
• 我们分析了来自接受化疗的癌症患者所生的新生儿的造血干细胞和祖细胞（HSPCs）的突变积累情况，与健康孕妇和未接受化疗的癌症患者所生的新生儿进行比较。
• 结果表明，未接受治疗的癌症患者和健康控制组的新生儿的HSPCs中突变负担相似，而接受不同化疗方案的新生儿则存在突变负担显著增加。突变特征分析显示，额外的突变主要归因于正常细胞衰老过程中活跃的时钟样过程，或直接由于铂类药物的致突变作用，尤其是在接受含铂药物方案的新生儿中。
• 本研究发现与之前在直接接触这些化疗药物的癌症幸存者的细胞中识别出的突变特征相一致，提示胎儿期化疗可能对后续造血细胞的基因组完整性产生深远影响。

机器学习/组学类

一种新的检测混合结核分枝杆菌感染并重建组成性株的方法提供了传播的见解

A new method for detecting mixed Mycobacterium tuberculosis infection and reconstructing constituent strains provides insights into transmission – Genome Med – 2025

• 混合感染，指同一宿主中存在多种株的病原体，给临床和分析带来了挑战。尽管全基因组测序（WGS）数据能够识别样本中多种菌株的信号，但现有方法的准确性仍需提高。

• 本文介绍了一种新工具MixInfect2，能够从短读长WGS数据中准确检测结核分枝杆菌混合样本，并对混合组成株序列的重建方法进行了评估。这使得混合感染样本能够纳入下游分析，以获得关于流行病学和传播的见解。

• 我们采用高斯混合模型聚类混合位点的等位基因频率（hSNPs），识别多种菌株的信号。在此基础上，基于前一版本MixInfect的多个改进，我们提高了对体外混合样本分类的准确性。通过三种方法重建主要和次要组成株，并通过对比估计序列与已知组成株序列的相似性来评估效果。最后，在摩尔多瓦的真实结核分枝杆菌群体中应用MixInfect2检测混合感染并构建包含主要和次要组成株的近期传播群体。

• 结果表明，使用MixInfect2所有36个体外混合样本和12个非混合样本均被正确分类，并且主要菌株的比例估计具有高准确性（与真实菌株比例误差不超过3%），明显优于以往工具。通过在hSNPs高频位置取最高频率的等位基因，重建的主要菌株序列与真实组成序列相符，而重建次要组成株序列的最佳方法为在同一群体中识别最接近的非混合分离株，但当次要菌株比例为5%时，所有方法均无效。最终，在摩尔多瓦识别的混合感染数量低于先前估计（6.6%对17.4%），并发现多个混合样本的组成菌株存在于传播群体中。

• MixInfect2能够准确检测短读长WGS数据中混合感染的证据，并提供混合比例的优秀估计。尽管在重建混合样本的组成株序列方面存在局限性，我们提出了将这些分离株纳入进一步分析的最佳方法的建议。

稳健地探究基于机器学习的评分函数：它们在学习什么？

Robustly interrogating machine learning-based scoring functions: what are they learning? – Bioinformatics – 2025

• 基于机器学习的评分函数（MLBSFs）在不同基准测试中表现出不一致的性能，并且容易学习数据集偏差。为了开发能够学习可推广物理理解的MLBSFs，需要更严格地理解它们的表现。
• 在这项工作中，我们比较了一组多样化的流行MLBSFs（RFScore、SIGN、OnionNet-2、Pafnucy和PointVS）与我们提出的基线模型在一系列基准测试中的表现，这些基线模型只能学习数据集偏差。我们发现，这些基线模型在几乎所有提出的基准测试中都与这些MLBSFs在准确性上竞争，表明这些模型仅学习数据集偏差。
• 我们的测试和提供的平台ToolBoxSF将使研究人员能够稳健地探究MLBSF的表现，并确定数据集偏差对其预测的影响。

WBSCR16对哺乳动物线粒体16S rRNA加工至关重要

WBSCR16 is essential for mitochondrial 16S rRNA processing in mammals – Nucleic Acids Res – 2025

• 线粒体rRNA在调节mtDNA编码的基因表达和随后的能量代谢中发挥重要作用。然而，调节线粒体16S rRNA加工的蛋白质仍然知之甚少。本研究通过生成脂肪特异性Wbscr16-/-小鼠和细胞，发现两者均表现出显著的线粒体变化。WBSCR16被鉴定为一种16S rRNA结合蛋白，对16S rRNA-mt-tRNALeu的切割至关重要，从而促进16S rRNA加工和线粒体核糖体组装。
• 此外，WBSCR16招募RNase P亚基MRPP3到新生的16S rRNA，并协助这一特定切割过程。进一步证据表明，脂肪特异性Wbscr16缺失通过棕色脂肪组织中的脂质偏好促进能量浪费，导致能量过度消耗和肥胖抵抗。
• 相反，在转基因小鼠模型和培养细胞中，WBSCR16的过表达上调了16S rRNA加工，并诱导了葡萄糖利用的偏好。这些发现表明，WBSCR16在哺乳动物线粒体16S rRNA加工中发挥重要作用，并且是平衡葡萄糖和脂质代谢的关键线粒体蛋白。
• 本研究揭示了WBSCR16在能量代谢中的关键作用，为理解线粒体rRNA加工及其在代谢疾病中的潜在机制提供了新的见解。

单细胞RNA测序数据聚类增强方法：高阶邻居和三重损失

scHNTL: single-cell RNA-seq data clustering augmented by high-order neighbors and triplet loss – Bioinformatics – 2025

已经入库

• 单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术的快速发展极大地推动了生物医学研究。然而，scRNA-seq数据的聚类分析面临数据稀疏性、高维度和基因表达变异性等挑战。现有的神经网络方法通常专注于最小化重构损失并保持直接相关细胞的嵌入相似性，但忽略了不相似性，导致聚类性能受限。
• 本研究提出了一种新的聚类算法scHNTL（通过高阶邻居和三重损失增强的单细胞RNA测序数据聚类）。该算法首先构建辅助相似性图，并使用图注意力自编码器学习细胞的初始嵌入。随后，通过探索相似性图的高阶结构识别相似和不相似的细胞，并利用对比学习中的三重损失来改进嵌入，以通过分离不相似对来保留结构信息。最后，将嵌入的改进与聚类目标融合到一个自优化聚类框架中，以获得最终的聚类结果。
• 在16个真实数据集上的实验评估表明，scHNTL在聚类性能上优于现有的单细胞聚类算法。

基于粒子群优化提取的组蛋白修饰模式预测基因表达

Prediction of gene expression using histone modification patterns extracted by Particle Swarm Optimization – Bioinformatics – 2025

• 组蛋白修饰在转录调控中起着重要作用。尽管一些组蛋白修饰对转录调控的重要性已经被确立，但其他修饰及其相互作用仍在研究中。通过训练机器学习模型来预测基因表达并解释其决策过程，我们能够揭示组蛋白修饰如何影响转录。以往的研究中，训练模型的可解释性较差，或是仅基于组蛋白修饰的丰度进行训练。我们假设，基因启动子中的组蛋白修饰模式对基因表达的预测性更强，因此使用优化算法提取了预测性组蛋白修饰特征。
• 我们开发的算法PatternChrome在56个样本的二分类任务中实现了平均AUC值为0.9029，优于以往所有相关算法。通过对模型决策的解释，我们得到特定特征（如某些组蛋白修饰或启动子位置）对转录调控的影响。尽管预测的组蛋白修饰模式是针对每个样本单独提取的，但这些模式在其他样本中的基因表达预测中也具有较强的可推广性。
• 有趣的是，组蛋白修饰对基因调控的影响似乎对细胞特异性较不敏感。通过对分类器决策的解释，我们验证了已有文献中的知识，同时揭示了组蛋白修饰在转录调控复杂性方面的新见解。

人类细胞形态学的全基因组图谱

A genome-wide atlas of human cell morphology – Nat Methods – 2025

• 在现代基因组学时代，开发基于实证数据的基因功能表现形式是一个关键挑战。
• 本研究首次呈现一种基于细胞形态的无偏见全基因组扰动图谱，涵盖了对超过20,000个基因的CRISPR-Cas9敲除，在超过3000万细胞中进行表征。我们的光学池化细胞侧重平台（PERISCOPE）结合了可去色的高维表型检测面板（基于细胞绘画技术）与分子条形码的光学测序，并配备了可扩展的开源分析管道，以便大规模并行筛选池化的扰动文库。
• 该扰动图谱提供了单个细胞的高维表型特征，分辨率足以将成千上万的人类基因进行聚类，重建已知的信号通路及蛋白质-蛋白质相互作用网络，探讨亚细胞过程，并识别特定培养基的反应。
• 利用这一图谱，我们鉴定出先前未明确表征的与疾病相关的TMEM251/LYSET，发现其作为高尔基体内膜蛋白，对于甘露糖-6-磷酸依赖的溶酶体酶的转运至关重要。
• 总体而言，该扰动图谱及筛选平台为连接基因与细胞功能提供了丰富且易于获取的资源。

组织中染色质特征、转录组和蛋白质的多重空间映射

Multiplexed spatial mapping of chromatin features, transcriptome and proteins in tissues – Nat Methods – 2025

美国宾夕法尼亚大学-佩雷尔曼医学院-病理学和实验室医学系

• 细胞的表型和功能状态受到多层次复杂分子层级的调节，包括基因组、表观基因组、转录组、蛋白质组和代谢组。空间组学方法为研究这些层次提供了组织背景，但通常仅限于一到两种模式，未能全面揭示细胞身份。
• 本研究提出了一种多模态空间技术，称为空间-Mux-seq，能够在组织尺度和细胞水平上同时分析五种不同的组学模式：两种组蛋白修饰、染色质可及性、整体转录组和一组蛋白质。我们将此技术应用于小鼠胚胎和小鼠大脑，生成了详细的多模态组织图谱，识别出比单模态数据更多的细胞类型和状态。
• 通过这种分析，我们揭示了神经元分化过程中组蛋白修饰、染色质可及性、基因表达和蛋白水平之间的时空关系，并发现了一种具有空间动态的表观遗传信号的放射胶质细胞微环境。
• 此外，空间多组学方法预示着一个新的时代的到来，这将使我们能够表征组织和细胞的异质性，而单一模式的研究无法揭示如此复杂的生物现象。

分层医学儿科：细胞游离DNA和序列肿瘤测序识别亚型特异性癌症演化及表观遗传状态

Stratified Medicine Paediatrics: Cell free DNA and serial tumour sequencing identifies subtype specific cancer evolution and epigenetic states – Cancer Discov – 2024

• 本研究分析了一大批来自复发性和进展性固体肿瘤儿童患者的配对诊断与复发肿瘤组织及血浆衍生的细胞游离DNA（cfDNA）。
• 结果表明，组织和cfDNA的测序结果高度一致，cfDNA能够捕获更广泛的突变等位基因谱和更高程度的肿瘤内异质性，尤其在存在足够的循环肿瘤衍生DNA（ctDNA）时。
• 通过序列肿瘤测序，研究发现了潜在的复发驱动因子，尤其是表观遗传驱动因子的变化，这在许多儿科癌症中普遍存在。cfDNA的片段组学分析揭示了肿瘤特异性的表观遗传状态及可在染色质中接近的转录因子结合位点。
• 本研究利用一个大规模且经过良好注释的儿童恶性肿瘤基因组数据集，识别了儿童癌症复发的基因组和表观遗传驱动因子，同时强调了cfDNA分析在捕获肿瘤内异质性及癌细胞表观遗传状态方面的强大效能和实用性。这些发现为儿童癌症的个体化治疗提供了重要的生物标志物，推动了针对特定亚型肿瘤的分层医疗策略的发展。

综述类

从大数据和实验模型到临床试验：微生物组研究中的迭代策略

From big data and experimental models to clinical trials: Iterative strategies in microbiome research – Cell – 2025

CCS研究背景。已经入库。

• 微生物组研究在过去二十年中显著扩展，但将研究发现转化为临床应用仍然面临挑战。本文讨论了微生物组研究中持续存在的相关性研究问题，提出了一种利用计算（in silico）、体外（in vitro）、体外（ex vivo）和体内（in vivo）研究的迭代方法，以促进成功的前期和临床试验的实施。
• 研究方法的演变，从小型队列研究转向大规模、多队列，甚至“元队列”分析，得益于测序技术的进步，提供了研究者在单一研究中观察多种健康表型的工具。多组学方法（如宏基因组学、宏转录组学、宏蛋白组学和代谢组学）的整合，提供了宿主与微生物之间相互作用的全面理解，并为后续的体外和体内研究提供了强有力的假设生成器。
• 这些假设需要经过严格测试，首先开展概念证明实验，以明确微生物群落的因果效应，其次旨在深入理解机制。在这两个阶段之后，才能进行前期研究，以实现临床转化的目标。
• 我们强调结合传统微生物技术与大数据方法的重要性，强调在不同模型系统中进行迭代实验的必要性，以提升微生物组研究的转化潜力。

细胞对RNA损伤的反应

Cellular responses to RNA damage – Cell – 2025

• RNA在蛋白质生物合成中发挥着核心作用，并执行多种调控和催化功能，因此对所有生命过程至关重要。与DNA相似，RNA也不断遭受来自内源性和环境源的损伤。然而，尽管DNA损伤反应已被广泛研究，由于大多数RNA分子的瞬时特性，RNA损伤通常被认为相对微不足道。
• 本文综述了最新的研究，挑战了这一传统观点，揭示了复杂的RNA损伤反应，这些反应在细胞暴露于核酸损伤剂时决定生存，并促进RNA损伤的修复。
• 我们讨论了RNA损伤反应的机制，包括识别、信号传导以及修复过程，强调这些反应对于细胞存活和功能的重要性。
• 该研究提供了对RNA损伤反应的全面理解，强调这些机制在应对基因组压力和维持细胞稳态方面的关键角色。

功能创新通过新基因作为一般进化过程

Functional innovation through new genes as a general evolutionary process – Nat Genet – 2025

• 在过去十年中，我们对新基因在不同生物体中起源的理解有了显著进展，除了基因复制外，还发现了十多种生成初始基因结构的分子机制。这些新基因主要通过突变和选择整合并修改现有的基因网络，揭示了在不同生物体中具有稳定起源率的新模式和规则。
• 这一进展挑战了现有观点，即新蛋白质是从现有基因进化而来的，因为新基因可能从非编码DNA序列中从头产生，特别是在开花植物中观察到高频率。新基因在表型和功能进化中具有重要作用，涉及多种生物过程和结构，其中性冲突基因的可检测适应性效应可以塑造物种分化。
• 新基因在农业和医学中具有潜在的转化价值。例如，新基因的发现和功能研究可以为作物改良和疾病治疗提供新的靶点和策略。
• 这些发现不仅深化了我们对基因起源和进化的理解，还为未来的生物技术和医学研究提供了新的方向和工具。

肿瘤微环境中的细胞因子作用

Cytokines in cancer – Cancer Cell – 2025

• 细胞因子是免疫细胞用来相互交流及与周围细胞进行沟通的蛋白质。细胞因子网络的多效性取决于哪些细胞表达这些细胞因子以及哪些细胞表达细胞因子受体，因而其下游后果可能会根据细胞类型和环境信号的不同而有所差异。特定的细胞因子，如干扰素 (IFN)-γ，已被明确与抗肿瘤免疫相关联，而其他一些内源性炎症细胞因子则促进肿瘤发生。
• 本文对细胞因子在肿瘤微环境中的功能角色进行了概述。尽管我们对细胞因子网络的理解相当深入，但在癌症中治疗性靶向细胞因子通路仍面临挑战。研究讨论了细胞因子阻断、基于细胞因子的治疗以及工程化细胞因子治疗作为新兴癌症治疗的方法的当前进展。
• 这些新发现为细胞因子在癌症治疗中的应用提供了新的视角，强调了针对细胞因子路径的干预可能在未来癌症治疗中扮演的重要角色。

打破常规：癌症治疗中的非常规T细胞

Breaking the mold: Unconventional T cells in cancer therapy – Cancer Cell – 2024

• 非常规T细胞包括不变自然杀伤T (iNKT) 细胞、γδ T细胞和黏膜相关不变T (MAIT) 细胞，这些细胞在先天免疫和适应性免疫中发挥着重要作用。它们能够迅速对肿瘤作出反应，并影响肿瘤微环境 (TME)。
• 近年来，关于非常规T细胞生物学的理解不断深入，开发的新型治疗方法也相继出现，强调了这些细胞在癌症免疫治疗中的潜力。本文评论将评估这些进展及其在转化医学中的可能性。
• 通过探讨非常规T细胞的功能和机制，研究强调了它们在针对肿瘤的治疗策略中可能发挥的关键作用，支持此类细胞作为新型癌症免疫治疗靶点的开发。
• 随着研究的加深，这些发现为创新型癌症治疗方法的开发提供了理论基础，推动了个体化免疫治疗的进程。

评论类

23andMe的困境：基因数据巨头面临崩溃风险

What went wrong at 23andMe? Why the genetic-data giant risks collapse – Nature News Explainer – 2025

• 23andMe是一家曾经繁荣的消费者基因检测公司，如今正面临生存困境，引发了人们对客户数据和整个行业未来的担忧。该公司市值曾高达60亿美元，但近年来遭遇财务亏损和重大数据泄露，导致董事会成员大换血，裁员40%，停止药物研发部门的运作。
• 自2006年成立以来，23andMe依赖于向消费者提供的唾液样本来分析基因数据，从而提供家族谱系、性状和潜在健康风险等信息。然而DNA测试被视为一次性产品，即客户在完成测试后不会再重复购买，导致公司市场需求的下降。
• 虽然23andMe通过健康风险预测扩展产品线，但为其可靠性和有效性受到质疑。尽管该公司声称其基因健康报告的准确性超过99%，但专家指出，因疾病的常见性涉及复杂的风险因素，23andMe的测试难以全面准确评估用户的健康风险。
• 此外，数据隐私问题也引发广泛关注，如果23andMe破产，客户的基因信息可能面临泄露风险，尤其是在美国，基因测试公司不受严格的健康数据保护法的约束。尽管23andMe自称拥有强有力的客户隐私保护措施和数据加密，但消费者的信心受损可能会对未来的基因数据收集与研究造成影响。

中国廉价开放的人工智能模型DeepSeek引起科学家们的热议

China’s cheap, open AI model DeepSeek thrills scientists – Nature News – 2025

• DeepSeek-R1是一款由中国公司DeepSeek开发的大型语言模型，作为对OpenAI的o1的经济实惠且开放的竞争者，受到科学家们的广泛关注。此模型通过逐步生成回答，模仿人类推理过程，提高了解决科学问题的能力。
• 在初步测试中，DeepSeek-R1在化学、数学与编程任务中表现与o1相当。这一模型被称为“开源权重”，使研究人员可以自由研究和构建其算法，虽然训练数据并未公开。
• DeepSeek在硬件投入上表现出色，尽管面临美国出口管制的挑战，仍能以较低成本开发模型。其耗资约600万美元，而Meta的Llama 3.1 405B的训练成本达6000万美元，表明了资源利用效率的重要性。
• 该模型采用“思维链”方法，提升其解决复杂问题的能力，并在多个基准测试中展示了竞争力。科学家们已经开始测试R1的能力，以期推动未来的科学研究和技术创新。

博士生实验室规模对未来学术成功的影响

How a PhD student’s lab size affects their chance of future academic success – Nature News – 2025

• 一项研究分析了超过一百万名早期科研人员的情况，发现来自大规模研究小组的博士后学生和研究生更有可能退出学术界，而在小规模小组中受训的研究人员更有可能留在学术界。然而，那些在大组中受训的研究者若留在学术界，往往会获得更大的职业成功。
• 研究表明，在1980至1995年间，大规模小组的”生存率”比小规模小组低38%至48%。尽管大规模研究小组的科学家发表的论文在引用频率上表现更好，且更可能被评为高被引科学家，但脱离学术界的比例也更高。
• 通过比较参与者的首要作者论文和导师的最后作者身份，发现那些在学术界生存的大组科研人员的首要作者论文数量要显著高于退出者，这表明足够的关注对成功至关重要。
• 研究人员希望这些发现能够帮助相关机构在小组以及大组的资金分配上做出更合理的决策，强调不应仅仅因为”更大更好”的观念而集中资金。

NIH在全球健康研究中的主导地位

How the NIH dominates the world’s health research — in charts – Nature – 2025

• 美国国立卫生研究院（NIH）作为全球最大的生物医学研究资助机构，近年来因特朗普政府的突然而深重的削减而备受关注。尽管NIH在全球健康研究中扮演着举足轻重的角色，但这些削减已引发了对其未来的忧虑，影响了全球医学研究的进展。
• NIH的年预算约为470亿美元，远超全球其他生物医学研究资助者。在2022年，其资助额达到全球第二大资助者（Wellcome）的25倍，这一数字证明了其在资金和研究领域的统治地位。
• NIH的资助模式通常允许研究人员无忧于额外的资金需求，能够专注于科学问题。这种模式为研究人员提供了在其他地区较少见的自由和稳定性；尤其在药物发现上，NIH资助的研究在2010年至2019年间帮助批准了354种药物，充分强调了该机构的重要性。
• 最新的削减措施将影响科学研究的许多基础设施，特别是间接费用的削减将严重削弱药物发现和临床试验的能力，这被认为是科学进展中的关键环节。研究人员希望能与决策者进行有效的讨论，以改进科学资金管理，而不至于对已有成果造成不必要的伤害。

中国在下一代计算机芯片研究领域的产出是美国的两倍

China research on next-generation computer chips is double the US output – Nature News – 2025

• 最近一项分析显示，中国在未来计算硬件基础研究的产出上已经超过美国。研究指出，如果这一科学研究转化为商业应用，美国可能会发现其出口控制措施难以保持在高性能微芯片设计和生产领域的竞争优势。
• 该研究发现，从2018到2023年，涉及芯片设计和制造的研究论文中，中国机构的作者出现的频率是美国作者的两倍多，并且在高被引论文方面也表现突出。中国作者共同署名的论文中，有50%在其发表年份中跻身前10%的被引论文，相比之下，美国作者的比例为22%，欧洲机构为17%。
• 该研究涵盖了广泛的学科，包括传统计算机芯片、人工智能（AI）优化的快速图形处理单元及全新的架构。为此，分析师们训练了机器学习算法来筛选相关论文，结果主要集中在新兴芯片技术上，而非商业的渐进式进步。
• 中国的研究对学术界产生了重大影响，一位专家指出，中国在芯片设计方面的研发能力显著提升，尽管其制造能力仍滞后，部分归因于美国的出口控制措施。这种趋势如果继续下去，可能会使中国在未来技术能力和制造能力上实现跨越式发展。

中国最高法院呼吁打击论文工厂

China’s supreme court calls for crack down on paper mills – Nature News – 2025

• 中国最高法院发出了打击“论文工厂”业务的号召，这些公司出售虚假或低质量的稿件并提供作者身份。部分研究人员对此表示谨慎乐观，认为法院的指导意见可能会对此类服务的使用产生抑制作用，但另一些人认为影响有限。
• 论文工厂为希望提升个人简历的研究人员提供可疑的研究和著作权，这已成为整体研究不端的主要推手，尤其是在中国。近期发布的一系列指导意见中，其中一条呼吁各地法院应减少涉及“论文产业链”的行为，并对科研欺诈进行严格惩罚。
• 尽管在过去十年中，中国政府已发布多项法规以遏制科研不端行为，但论文工厂仍然广泛存在。法院对这类案件的裁决方式发生了变化，以前的合同协议现在被认为无效，针对科研不端的条款受到重视。
• 最高法院的指导意见或将导致对论文工厂的惩罚更加严格，可能间接提升研究生态的公正性。然而，专家对该意见的实际影响仍持谨慎态度，指出除法院外，相关部门之间的合作对于实现有效打击论文工厂至关重要。

PubMed的短暂停机引发担忧

‘Omg, did PubMed go dark?’ Blackout stokes fears about database’s future – Nature News – 2025

• 上周末，美国政府资助的生物医学文献数据库PubMed出现了暂时的故障，使全球许多研究人员感到惊慌。尽管此次中断似乎非故意造成，服务已于次日恢复，但这一事件凸显了科学家对该网站的依赖，也引发了对其未来的忧虑。
• PubMed是医疗服务提供者、研究人员和学生获取同行评审医学文献的主要平台之一。该数据库由位于马里兰州贝塞斯达的美国国立卫生研究院（NIH）下属的国立生物技术信息中心（NCBI）维护，索引超过3700万篇文章。任何中断都提醒研究人员，需设立应急计划，如替代存储库或关键研究的离线访问方式，以确保在需要时不缺乏重要信息。
• 有研究人员在社交媒体上对PubMed的瘫痪表达了担忧，甚至初步猜测这与特朗普政府的行政命令有关。尽管部分地区仍可以访问该网站，技术专家认为此次故障或許不是故意的，应该对此进行认真调查，确保这类关乎全球信息基础设施的问题不会再次发生。
• 如果PubMed发生未来更频繁的故障，专家呼吁建立更多替代的学术信息集，以免科学家对单一数据库或网站产生依赖。尽管存在其他数据库，如由欧洲分子生物实验室提供的Europe PMC，但研究者们认为尚需更多的资源以确保持续的信息共享和科研进展。

如何让人工智能实现人类水平的智能

How AI can achieve human-level intelligence: researchers call for change in tack – Nature News – 2025

• 根据对数百名人工智能（AI）领域工作者的调查，当前主导AI发展的技术和方法难以实现人类水平的推理能力。调查显示，超过75%的受访者认为扩大当前的AI系统（尽管近年来取得显著性能提升）不太可能导致被称为人工通用智能（AGI）的成果。
• 绝大多数（84%）受访者表示，仅依靠神经网络无法实现AGI，AGI被定义为能够在各种认知任务中匹敌或超越人类表现的系统。目前尚未有普遍认可的基准来确定何时实现AGI，同时，调查发现在追求AGI的过程中科学界的参与者持谨慎态度，只有不到四分之一的人认为AGI应是AI研究社区的核心任务。
• 调查还指出，除了神经网络外，还有许多其他AI类型值得研究，呼吁对这些技术给予更积极的支持。调查结果显示，超过60%的受访者认为，人类水平的推理能力只有通过将符号AI（即传统AI）与神经网络系统相结合才能实现。研究者表示，如果要朝着正确的方向进化，神经网络方法应与其他技术结合。
• 参与者对AGI的无节制发展表示担忧，超过75%的受访者认为，追求“可接受的风险-收益型AI系统”应该优先于实现AGI。虽然AI领域的发展带来了许多新的复杂性、计算能力和安全风险，但大多数社区成员反对此类研究停止。专家们指出，由于缺乏明确的“推理”定义，关于何时会有完全自主的AI科学家做出重大科学发现仍存在诸多不确定性。

人工智能的能耗：现实与未知

How much energy will AI really consume? The good, the bad and the unknown – Nature – 2025

• 随着大型数据中心的建设，人工智能（AI）的能耗问题引发了广泛关注。弗吉尼亚州的牛仔县正在经历这一转变，七个大型数据中心的批准建设将支持技术公司扩展其生成性AI的计划，而这些设施的电力需求可能使当地电网超负荷，居民成本上升。
• 全球视角下，AI对未来电力需求的直接影响相对较小，但数据中心的高度集中可能在地方上造成显著影响。由于缺乏透明度，很多公司没有公开其AI系统的电力需求，使得研究人员在估算AI能耗时面临重大困难。
• 研究人员通过市场基础的方法和底层数据的方法两种方式分析AI能耗。市场基础的方法依赖于对特定硬件的电力需求进行推算，而底层数据的方法则通过测量特定数据中心中AI请求的能耗来得出结论。研究显示，生成图像的能耗约为0.5 Wh，生成文本的能耗略低。
• 面对日益增长的需求，某些州的电力基础设施已经开始承受压力。虽然有学者认为数据中心的增长可能会增加电力需求，但未来的AI使用模式仍然存有不确定性，可能导致需求下降或增加，影响长期的能耗预测。

训练临床AI以像医生团队一样推理

Train clinical AI to reason like a team of doctors – Nature – 2025

• 随着欧盟《人工智能法案》的实施，模仿人类团队协作的AI系统可以在高风险情境下（如临床医学）提升信任。本文探讨了如何利用多学科医疗团队的标准实践来开发临床AI，以符合这些法律标准及赢得临床医生的信任。
• 临床AI能够通过优化医院管理流程、诊断支持和个性化治疗计划来改善医疗服务质量。然而，AI系统的决策往往难以解释，这限制了实时的人类监督，而这一点在欧盟《人工智能法案》中规定是强制性的。
• 在多学科团队会议中，成员们采用共享概念的中介语言进行沟通，而不是各自数据类型的原始特性，这种方法可以有效促进透明度和集体监督。AI应当模仿这种决策过程，利用已定义的高层次概念来支持其预测，而非单纯提供概率。
• 概念瓶颈模型（CBMs）是一种新兴的解释性AI方法，能够包含对人类监督者有意义的中介概念，从而在提供预测的同时，能解读其推理过程，支持更可信的临床决策。这种模型可以帮助克服AI决策中的复杂性，对未知概念的识别也提升了模型的准确性，符合欧盟《人工智能法案》的合规要求。

尽管是物理学家也仍然不理解量子理论

Why even physicists still don’t understand quantum theory 100 years on – Nature – 2025

• 量子力学是一种成功但深奥的理论，它有效解释了诸如激光、化学、希格斯玻色子以及物质稳定性等现象。然而，物理学家对其内在机制并未形成一致的看法，特别是在观察行为与量子状态之间的关系上，缺乏共识。
• 回顾量子理论的发展历程，最初由普朗克和爱因斯坦提出的概念在1925年得到了海森堡的综合性阐述。尽管量子理论在实验上取得了诸多成功，但在基本概念和测量的含义方面仍存在主要争论，包括波函数是否代表现实、测量过程的本质等。
• 物理学家面临的困惑表现在不同的解释上，包括哥本哈根解释、量子贝叶斯主义和关系量子力学等。每种解释都有其独特的视角，但是它们之间的根本分歧仍未解决，尤其是在描述量子系统与测量结果之间关系的方式上。
• 尽管现代量子力学在多个科学领域取得了精确的预测，并推动了新技术的发展，但对量子力学本质的理解始终是一个亘古未解的难题。量子技术在药物设计、材料研究和计算能力上展现出了巨大的潜力，未来随着科技进步，我们期待能够对量子现实有更清晰的认识。

猪器官移植到人体

The science behind the first pig-organ transplant trial in humans – Nature

• 早期研究阶段：科学家最初尝试将少量动物细胞成功移植到人体内，这为后续更大规模的器官移植奠定了基础。
• 2016年：猪角膜试验：中国监管机构批准使用猪角膜来恢复200名角膜疾病患者的视力。这是猪器官进入人体应用的早期尝试之一^1。
• 基因编辑技术的应用：使用CRISPR-Cas9等基因编辑技术对猪器官进行改造，以提高其与人体的兼容性。这项技术的应用为后来的大规模试验提供了可能性。
• 2022年：首例猪心移植：患者David Bennett成为首例接受基因改造猪心脏移植的人类个体。手术由马里兰大学医学院的团队执行[^2]。
• 2025年初：小规模试验获批：美国食品药品监督管理局（FDA）批准首次试验，评估转基因猪肾是否能够安全有效地移植到人体中。这标志着动物器官大规模移植到人体的重要一步[^3]。

乳腺癌正在上升：数据显示生存率存在巨大差距

Breast cancer is on the rise: data reveal drastic gap in survival rates – Nature – 2025

• 新的研究显示，乳腺癌是全球女性中最常见的癌症，但生存率因地域差异而巨大。虽然富裕国家的诊断案例较多，但低收入和中等收入国家由于缺乏早期筛查和治疗选择，面临更高的死亡率。
• 研究团队通过分析2022年的全球数据，确认了乳腺癌的影响，并预测到2050年的趋势。研究结果显示，2022年全球新发乳腺癌病例为230万例，死亡人数为67万例，贫困地区的死亡率显著高于富裕国家。在低收入国家，50岁以下女性因乳腺癌死亡的风险是高收入国家的四倍。
• 经济和医疗保健不平等在这些结果中扮演了关键角色。富裕地区的广泛筛查和先进治疗显著降低了死亡率，而在低收入国家，尽管诊断案例较少，但筛查不足、诊断延迟和治疗访问不充分等因素导致死亡率更高。
• 如果当前趋势持续，到2050年预计将出现320万新病例和110万与乳腺癌相关的死亡，低收入国家的增长率将达到145%。研究者强调，确切的数据是制定癌症控制策略的基础，因此在低收入国家需要更多的投资来提高乳腺癌的预防、早期检测和治疗。

超越“发表或毁灭”：通过衡量为学术界带来益处的行为推动系统性变革

Move beyond ‘publish or perish’ by measuring behaviours that benefit academia – Nature – 2025

• 学术界中常用的成功衡量标准是发表高被引论文，这导致研究人员在这一领域面临巨大压力，往往忽视了其他重要的学术活动。本文提出通过建立标准化体系，系统地评估研究人员在指导、合作等方面的贡献，以促进学术文化的转变。
• 过去十年来，关于改进评估系统的努力逐渐增多。2012年签署的旧金山研究评估宣言及莱顿宣言，均倡导超越影响因子的研究评价。此外，结合政策引用和社交媒体互动等多种指标，可以使用在线工具进行跟踪，但目前基于引用的h指数仍然是评估学术影响的主要方式。
• 作者建议引入“G+指数”，衡量学术界的慷慨、奉献等良性行为。对于资深学者而言，可以通过与早期职业研究者共同署名的论文数量，评估其在指导新人方面的投入。同时，也建议对合著跨机构、国家与学科的合作进行计分。
• G+指数应由学术界共同决定，并作为评估标准融入资助机构和学校的评价标准中。这一动态指数应不断演变，纳入新的指标，以更全面地反映学术界的价值观。同时，为了避免指标的滥用，建议将个人分数保持私密，仅供资助者和机构评估使用。

量子技术需要大规模投资以兑现其巨大承诺

Quantum technologies need big investments to deliver on their big promises – Nature – 2025

潘建伟的短评

• 量子系统在计算、信息安全和精密测量等领域有望超越经典系统。尽管量子力学的基础理论已经形成一个世纪，但在量子计算机和量子加密等技术方面仍需显著的投资以实现其潜力。量子计算机已经达到了“量子优势”这一里程碑，能够解决经典超级计算机无法解决的问题。
• 目前只有少数的量子技术在实际应用中成熟，比如在地震监测和导航中使用的重力传感器。开发耐噪声的量子计算机将需要10到15年的时间，目前的挑战是保护量子位的脆弱状态免受错误和环境干扰所影响。
• 为了推动量子技术的发展，需要采取三项措施：首先，减少量子计算的夸大宣传，避免引发不切实际的公众和投资者期望。其次，稳定的长期政府投资对于量子信息技术的持续进步至关重要，市场驱动的融资仍然不足以支持这一领域的发展。最后，加强国际合作与交流是促进量子研究进展的关键。
• 国际学术界的合作曾在量子力学的发展中发挥了积极作用，但目前，部分国家的政府因国家安全问题而限制国际合作。这种局势需要改变，以营造更积极和合作的学术环境，为第二次量子革命铺平道路，造福社会。

(～￣▽￣)～ 四种增强人工智能药物发现的方法

Four ways to power-up AI for drug discovery – Nature – 2025

• 药物发现过程极其复杂且耗时。尽管现代医学已有一个多世纪，但迄今为止仅对约500种稀有疾病找到治疗方法。人工智能（AI）被认为有潜力解决药物开发中的时效性和成本问题，尤其是通过整合3D几何和潜在药物分子的原子结构来提高智能化。
• 成功利用AI进行药物发现的关键在于高质量的数据。尽管实验室不断生成大量生物数据，但许多数据的质量不足，以至于无法有效支持机器学习。实验方法的一致性及数据记录中的偏差可能导致数据不一致。为了解决这个问题，必须规范实验过程和数据报告，这样才能使AI模型充分利用数据。
• 在药物研究中，负面结果的价值常常被低估。许多学术界和制药公司倾向于发布正面结果，这使得AI的学习可能失真，因为获取的数据主要集中于展示积极结果的化合物。因此，持续推动负面结果的记录和公开是极其重要的，可以提供更全面的生物真实性数据。
• 制药行业的数据共享仍是一个难点。虽然制药公司拥有大量的数据，但出于保密和竞争的考虑，通常不会对外透露。建立行业间的数据共享机制，例如欧盟资助的Melloddy项目，通过无泄露式的学习方式，提高AI预测模型的准确性，是一个值得探索的方向。与此同时，提高公共数据库的资助水平，尤其是时常被忽视的肆意数据，也需在科学界推动以实现更好的药物发现。

学术界“孤狼”文化如何损害研究者心理健康

How academia’s ‘lone wolf’ culture is harming researcher mental health – NATURE CAREERS PODCAST – 2025

• 学术界对个人成就的过度强调往往导致了心理健康的恶化。尤其是在那些未能持续发表高质量论文或未能获得大量资金支持的研究者中，这种压力表现得尤为明显。天体物理学家Kelly Korreck分享了她在为NASA帕克太阳探测器工作时所经历的与疫情相关的职业倦怠，并指出“孤狼”文化竞争激烈，最终会对研究者造成伤害。

• 心理学家Desiree Dickerson强调，学术界需要更注重团队的共同成功，而不是单一的个人成就。她建议改进针对早期职业研究者的入职流程，包括明确讨论潜在的挑战，并通过亲身经历分享工作相关的压力、愤怒、焦虑和抑郁等问题的应对策略。此外，她还指出，如果学术界的评价体系只关注论文和资金，那么那些真正需要支持的人的心理健康往往会受到忽视。

• 社会与临床心理学家Ciro De Vincenzo通过其在欧盟移民模式研究中参与的实地工作，反思了学术界与项目工作环境的不同。他在意大利帕多瓦大学的学术生活中经常感到孤立和冒名顶替综合征，但参与大学参议院的经历使他开始探索改善研究者心理健康所需的系统性变革。他认为，学术界需要明确工作负荷和时间管理，并为研究者提供多样化的职业咨询，以减少他们在过渡到非学术职业时的污名感。

• 坎特伯雷大学保护基因组学家Tammy Steeves介绍了她在“科学中的善意”倡议中的参与，该倡议旨在应对学术界中普遍存在的恶性激励机制。她指出，学术界的奖励体系往往鼓励竞争和个体主义，但这不仅损害了研究者本身，也不利于科学的整体发展。通过推动以价值观为导向的研究文化，学术界可以更好地支持研究者的心理健康，并促进跨学科合作，以应对复杂的全球挑战。

庆祝人类起源研究100周年

Out of Africa: celebrating 100 years of human-origins research – Nature – 2025

• 1925年2月7日，《自然》杂志发表了一项关于在南非发现的古人类化石的文章，标志着人类起源研究的开端。此文由澳大利亚古人类学家雷蒙德·达特撰写，揭示了“南方古猿非洲人”（Australopithecus africanus）的存在，将非洲置于人类故事的中心。
• 达特的发现虽然在当时遭遇了批评，但随着时间的推移，后续的化石发现逐步确认了“南方古猿”与人类之间的亲缘关系。特别是路易斯·李基（Louis Leakey）及其家庭在东非的挖掘，进一步推动了这一领域的发展。
• 本文纪念了达特的发现和这100年来古人类学领域的演变。为了庆祝这一里程碑，《自然》及其兄弟期刊出版了两组专辑：第一组汇集了百篇相关论文，而第二组则展示了当今非洲科学家的视角。
• 尽管人类起源研究在过去的一个世纪里取得了显著进展，但这也突显出该领域对许多女性和非洲学者贡献的认可仍显不足。毫无疑问，非洲依旧是人类起源的心脏地带，未来的研究将继续揭示这段演化故事。

2025年正在测试的减肥药物：它们能超越Ozempic吗？

The weight-loss drugs being tested in 2025: will they beat Ozempic? – Nature – 2025

• 随着全球对重磅减肥药物的需求增长，科学家们正在开发新一代药物，这些药物有望超越现有药物的表现，并带来除减肥之外的额外益处。目前的减肥药物如Ozempic和Wegovy，尽管效果显著，但存在成本高、需要每周注射、需长期使用以防止体重反弹等问题，新药物旨在解决这些不足。

• Tirzepatide（商品名Mounjaro和Zepbound）通过模拟GLP-1和GIP两种激素，帮助参与者减轻体重并减少糖尿病风险，且在改善心脏健康和炎症方面表现优异。Retatrutide则激活GLP-1、GIP和胰高血糖素受体，显示出比Tirzepatide和Semaglutide更显著的减肥效果，目前正在III期临床试验中。

• Orforglipron是一种口服小分子药物，其效果与GLP-1注射药物相当，且在改善血压和脂肪代谢方面表现良好。MariTide则通过激活GLP-1受体并减少GIP活性，实现长期体重维持，突破了现有药物停药后体重反弹的局限。CagriSema是一种结合Semaglutide和Cagrilintide的组合药物，其III期试验结果显示其减肥效果优于单独使用任何一种药物。

• 除了上述药物，多个公司还在开发合成淀粉素类药物，这些药物可帮助保留肌肉的同时减少脂肪，从而实现更健康的减肥效果。其他新兴疗法如阻断大麻素受体活性的药物，也在早期试验中显示出潜力。未来，针对肥胖的复杂代谢性疾病的创新疗法，可能成为新的突破点，特别是那些能够减少炎症的治疗方法。

独家报道：这些大学有最多的撤回科学论文

Exclusive: These universities have the most retracted scientific articles – Nature – 2025

• 自2021年末以来，中国济宁第一人民医院因涉及数据造假而对35名研究者进行纪律处分，这标志着中国对医疗论文中的欺诈行为开始加强打击。很多年轻医生在面临职业压力时，从论文制造公司购买假文稿，从而引发了一波撤回潮。
• 最近，由《Nature》进行的全球机构撤回率分析显示，济宁第一人民医院的撤回率超过5%，是中国和全球平均水平的数倍，成为全球撤回率最高的机构。此分析还发现，许多中国医院和大学存在类似的问题，涉及论文撤回的原因多与科研不端有关。
• 此次研究表明，撤回事件反映出研究机构在科研诚信文化上的广泛问题，而非个别不端研究者的信息。对撤回数据的分析可能促使相关机构积极采取措施，以改进内部管理和提升研究质量。
• 尽管撤回是相对罕见的事件，但随着纸质出版量的高增长，撤回通知数量的增加说明当前学术环境中潜在的发布及交流压力。数款新开发的研究诚信工具可帮助识别潜在的红旗，旨在引导科研机构反思现有的激励机制，并提高研究的标准和透明度。

微软构建的人工智能创造“令人印象深刻”的电子游戏世界

Microsoft builds AI that creates ‘impressive’ video-game worlds – Nature – 2025

• 随着生成性人工智能（AI）工具正在改变从音乐、电影到科学出版等创意产业的格局，如今它们也开始影响视频游戏领域。研究人员在2月19日发布的《Nature》中的一项研究中，揭示了一种生成性AI引擎WHAM的能力，该引擎可以创建一致且沉浸式的电子游戏世界，能够对玩家输入做出反应。
• WHAM的开发背景源于对游戏开发者的调查，旨在了解他们希望在AI工具中实现的功能，包括能够生成遵循游戏规则和物理的游戏序列。通过分析500,000个匿名游戏会话的数据，研究人员训练了这个包含高达16亿参数的引擎，证明其在维持游戏规则一致性、提供多样性的玩法切片和持久性方面表现良好。
• 研究团队还构建了一个概念原型WHAM Demonstrator，用户可以通过该界面与AI引擎互动。研究表明，用户只需输入一张游戏的宣传图像，AI就能生成合理的游戏玩法和控制输入，展现出其在创意构思方面的巨大潜力。
• 尽管WHAM在创作理念上具有前瞻性，但应用受到限制，因为该引擎仅针对单个视频游戏。尽管WHAM可能为游戏开发带来新思路，但其在大规模应用方面的前景仍需进一步探索，开发者亦需关注生成AI使用中的潜在负面影响，例如大能耗和数据来源问题。

有史以来最大的人工智能生物模型按需合成DNA

Biggest-ever AI biology model writes DNA on demand – Nature – 2025

• 最新发布的Evo-2是有史以来最大的人工智能（AI）生物模型，它经过128,000个基因组的训练，能够从零开始合成完整的染色体和小型基因组，并能解析现有DNA，尤其是难以解读的非编码基因变体，这些变体与疾病有关。
• Evo-2由Arc Institute、斯坦福大学以及芯片制造商NVIDIA共同开发。研究人员希望这一模型可以被科学家广泛适用于各种生物学应用，帮助设计新基因组或新基因编辑工具。
• 尽管研究人员对该模型的能力感到兴奋，但其它科学家表示，他们需要进行独立的验证，以确定模型的实际应用效果。Evo-2在预测乳腺癌相关基因BRCA1的突变效应时，表现接近于当前最佳的生物AI模型，尤其在非编码突变方面显示出优秀的能力。
• 与前一版本Evo-1相比，Evo-2在生成DNA序列方面有了显著进展，包括可用于设计CRISPR基因编辑工具和复杂基因组的功能。研究人员正在进行实验，以验证Evo-2生成的序列在实验室中的有效性，并期望进一步推动基于AI的基因组设计领域的发展。

(～￣▽￣)～ 首次在子宫内治疗罕见遗传病

Rare genetic disorder treated in womb for the first time – Nature News – 2025

• 一名患有严重脊髓性肌萎缩症（SMA）的胎儿通过子宫内治疗成为首例成功案例。这位现已近三岁的女孩未表现出这种通常致命的运动神经元疾病的任何症状。她的母亲在怀孕晚期服用了基因靶向药物Risdiplam，而孩子出生后也继续服用该药物。这一结果发表在《新英格兰医学杂志》上，标志着在子宫内治疗遗传病的重大突破。

• SMA是一种影响运动神经元的遗传病，导致进行性肌肉无力，是婴儿和儿童死亡的主要原因之一。最严重的SMA形式是由于缺乏SMN1基因的两个拷贝，导致无法产生足够的运动神经元所需蛋白。过去十年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了三种治疗新生儿SMA的药物，但治疗通常在出生后进行，且约一半的新生儿在出生时已表现出症状。

• 该研究的治疗方案由父母提出，他们因曾经历SMA导致的丧子之痛，希望探索子宫内治疗的可能性。FDA批准了这项针对单个个体的研究。母亲在怀孕32周时开始每日服用Risdiplam，持续六周，而婴儿出生后一周也开始服用该药物，并可能需要终身服用。测试表明，药物成功传递至胎儿，其血液中SMN蛋白水平高于其他同病新生儿，神经损伤水平也较低。

• 这一研究结果表明，早期治疗对SMA的管理至关重要，并为未来更大规模的研究奠定了基础。同时，这也为其他遗传病的子宫内治疗提供了可能性，尤其是在出生后治疗不足以解决问题的情况下。未来，这一方法可能推动更多遗传病的早期干预和治疗策略的发展。

(～￣▽￣)～ AI工具通过血样诊断糖尿病、HIV和COVID

AI tool diagnoses diabetes, HIV and COVID from a blood sample – Nature – 2025

• 研究人员开发了一种人工智能（AI）工具，能够通过对血样中的免疫细胞基因序列进行筛查，在一次性检测中诊断多种感染和健康状况。在对近600人的研究中，该工具能够识别参与者的健康状态以及是否感染了COVID-19、1型糖尿病、HIV或自身免疫性疾病狼疮，并判定其是否近期接种了流感疫苗。
• 该工具尚未准备好用于临床应用，但通过进一步的研究和优化，未来有望帮助临床医生处理一些“尚无明确检测方法”的疾病。研究合著者马克西姆·扎斯拉夫斯基表示，从实际应用的角度来看，该模型有助于全面了解患者的免疫系统及其健康状态。
• 免疫系统通过B细胞和T细胞两种主要细胞类型储存过去和当前的疾病记录。B细胞产生抗体，能够与病毒和有害分子结合，而T细胞则激活其他免疫反应或杀死被感染的细胞，通过测序这些特定受体的基因，能够解锁个体的独特疾病记录。
• 该AI工具结合了六种机器学习模型，分析B细胞和T细胞受体编码的基因序列，识别与特定疾病相关的模式。在对593人的血样中的1620万个B细胞受体和2350万个T细胞受体进行筛查时，该工具的准确性接近完美，显示出结合两种细胞类型的数据能够提供更全面的免疫活动概况。

(～￣▽￣)～ 泛癌早期检测的考验

Putting early cancer detection to the test – Nature Outlook – 2025

• 尽管在美国，部分癌症的早期筛查已成常规，但对于大多数癌症，诊断往往是在晚期才进行，这导致治疗效果显著降低。因此，早期检测尤其重要，以降低癌症相关死亡率。
• 多癌种早期检测（MCED）测试通过分析血液中的DNA片段等生物标志物来识别潜在肿瘤，目前已有多个此类测试在临床评估中获得积极初步成果。然而，关于它们的准确性与有效性仍存在许多不确定性。
• 目前，MCED测试面临的最大挑战是如何有效检测广谱癌症，因此需要开发可以在容易获得的样本（如血液）中识别出肿瘤相关生物标志物的技术。尽管近年来DNA测序技术取得了快速进展，但如何从正常细胞释放的庞大cfDNA中挖掘少量肿瘤结合的cfDNA仍然是一项艰巨的任务。
• 尽管MCED测试展现出了一定的前景，仍迫切需要通过随机对照临床试验来验证其临床效益，并确保这些工具的使用不会导致过度治疗或误诊。

DeepMind AI在解决复杂数学问题上媲美顶尖人类解题者

DeepMind AI crushes tough maths problems on par with top human solvers – Nature – 2025

• 谷歌DeepMind开发的AI系统AlphaGeometry 2在国际数学奥林匹克竞赛（IMO）中的表现已经超越了平均金牌得主的水平。该系统能够解决过去25年中84%的IMO几何问题，而初代AlphaGeometry的解决率为54%。这一成果展示了AI在解决复杂数学问题上的显著进步。
• AlphaGeometry 2结合了专门的语言模型和“神经符号”系统，后者通过人类编码的抽象推理而非数据学习进行训练。团队还引入了谷歌最新的大型语言模型Gemini，并增强了AI在平面上移动几何对象的能力，例如通过移动点来改变三角形的高度。
• 尽管AlphaGeometry 2在几何问题上表现出色，但未来的改进将包括处理涉及不等式和非线性方程的数学问题，以完全“解决几何”。此外，AI在解决研究级数学问题方面仍面临许多挑战。
• AI研究人员期待在2025年7月澳大利亚阳光海岸举行的下一届IMO中测试新的AI系统。由于AI系统不允许参加比赛，因此它们无法获得奖牌，但解决全新问题被认为是测试基于机器学习的系统的最可靠方法，因为这些问题及其解决方案之前不存在于在线数据集中，避免了数据泄露对结果的干扰。

新一代肥胖药物即将问世：值得关注的几种药物

Dozens of new obesity drugs are coming: these are the ones to watch – Nature News Feature – 2025

• 随着肥胖药物开发的快速增长，新的药物将针对不同的生物机制来实现更有效的减重，且副作用更少。例如，药物bimagrumab旨在减轻使用GLP-1类药物（如Semaglutide）时的肌肉流失问题。
• 目前已进入开发阶段的抗肥胖药物超过100种，其中一些药物旨在通过激活不同的生物通路，提供更好的耐受性和更持久的减重效果。此外，针对不同人群的治疗选择正在不断增加，这可以帮助那些对现有疗法反应不佳的人群。
• 许多新药使用多重机制来增强减重效果。例如，CagriSema将长期作用的淀粉样肽与Semaglutide结合，展示了良好的减重效果。而新型的Retatrutide则通过同时靶向GLP-1、GIP和胰高血糖素受体，显示出更强的减重效果。
• 一些新疗法正在探索减少注射频率的可能性，包括每月注射或每日口服给药方案，以提高患者的依从性。同时，关注肌肉保护的药物也获得了广泛关注，尤其是考虑到肌肉质量在持续减重中的重要性，这些药物的成功可能会改变肥胖治疗的未来格局。

钱与谋杀：重组DNA会议的黑暗面

Money and murder: the dark side of the Asilomar meeting on recombinant DNA – Nature – 2025

• 1975年举行的Asilomar会议被誉为科学自我调控的典范，但会中未讨论的主题更加深刻，涉及新技术所带来的财富与人类生命的危害。会议聚集了150位科学家、公司代表及媒体记者，探讨重组DNA技术的潜力与风险，参与者同意采用至今仍在美国实施的生物安全协议。
• 虽然Asilomar会议推动了重组DNA研究的法规，但会议过程中对金钱与权力的无声抗议，以及重组DNA可能用于生物武器的隐藏威胁，未曾被充分揭示。会议期间，生物学家David Baltimore明确限制了关于生物武器的讨论，他认为这一扣人心弦的主题可能会干扰会议的主旨。
• 在会议结束后的数十年里，重组DNA技术推动了生物技术的飞速发展，但也引发了科学界的竞争与利益冲突。与会者在会议期间隐瞒的重要信息可能导致未来研究方向的偏差，尤其是在面临生物武器潜在滥用方面。
• 在当前再次聚焦Asilomar的背景下，未来的科学会议必须更加注重技术开发的风险，确保科学研究不被金钱与权力所驱动。只有如此，科学家、政策制定者以及公众才能更好地理解新发现所带来的潜在威胁及影响。

偏头痛不只是头痛：一场彻底的重思为十亿人带来希望

Migraine is more than a headache — a radical rethink offers hope to one billion people – Nature News Feature – 2025

• 偏头痛患者面临多样的症状及无法有效治疗的问题。尽管新的药物（如gepants）出现，仍然只有一部分人受益，研究正在努力揭示导致偏头痛的生物学原因及其背后的复杂性。
• 近年来，人们对偏头痛的理解有了显著进展。医学界不再简单将其视为一种头痛，而是视为可治疗和管理的疾病。新的分类使得偏头痛相关的各种症状（如光敏感、脑雾和疲劳）具有了新的重要性。
• 研究发现，偏头痛的发生与脑内的超激活状态以及潜在的触发因素密切相关。虽然使用CGRP（降钙素基因相关肽）拮抗剂等新药物已经带来了治疗效果，但仍有许多患者未能获得全方位的缓解，这表明偏头痛的机制远比单一的生物路径复杂。
• 当前的研究正在探索如何更好地描述和测量偏头痛的不同相位，从前驱期到发作期再到后留期，强调认知等多方面的影响。科学家的共识是，未来需要对偏头痛的成因与机制进行更深入的探索，以便为全球十亿名患者提供更好的治疗选择。

(～￣▽￣)～ 为什么重写基因组如此困难？

Why is it so hard to rewrite a genome? – Nature Technology Feature – 2025

• 合成生物学家拥有重塑整个基因组的知识和雄心，但生物系统的复杂性仍然令他们感到惊讶。即使在2004年的“大DNA竞赛”中，合成生物学家们也未能提交任何应用方案，表明即使有机会免费获得合成DNA，想象力不足依然是限制因素。
• 近年来，随着基因组学和计算生物学的发展，多个合成基因组项目取得了显著进展。例如，JCVI-syn3A是一种经过精简的细菌菌株，尽管丢失了多个非必需基因，仍能存活和繁殖。但这些工程化生物体依然面临许多未预见的挑战，彰显了基因组重写过程中的复杂性。
• 合成生物学的项目通常采取“自上而下”的策略，从自然生物的基因组入手，逐步设计或剔除基因。基因的真正必要性往往难以预测，许多初步研究发现基因间存在多重功能重叠，使得构建“最小基因组”变得复杂。
• 其他团队则试图通过重编基因组中各个密码子来重新表述遗传信息，这样的工作尽管听起来简单，但实际上需要精心的规划，以避免影响基因功能。随着合成酵母项目的进展，研究人员调整基因组，以便在更复杂的真核生物系统中实现类似的目标，尽管这些工程依然充满挑战，且许多技术细节仍需耐心调整。

中国通过Deepseek引发关注，真正目标是AI驱动的工业创新

China made waves with Deepseek, but its real ambition is AI-driven industrial innovation – Nature – 2025

• 中国正致力于将人工智能（AI）技术转化为实用且具有成本效益的商业工具，特别是在对全球市场中低收入国家的应用上。国家政策的转变旨在改变以往对中国创新能力的刻板印象，推动本土技术在制造业的应用和发展。
• 2023年，华为推出了一款搭载国产芯片的Mate 60手机，被视为中国在半导体制造方面的一次重大突破。与此同时，Deepseek-R1的推出让中国的AI生态系统受到广泛关注，其开发成本显著低于西方同行，有效激励了技术领域的竞争。
• 中国的AI公司更注重在规模上解决工业和制造问题，与美国以风险投资为主的创新驱动模式形成对比。政府作为主要客户，推动了对AI应用于现代化的需求，这种战略旨在制作可普及、可接受的技术，而非单纯追求尖端科技。
• 随着国际形势的变化，中国正在积极建设以较低成本开发的本土AI能力，并制定相应的政策改革，特别是在数据管理方面，意图将数据视为新兴资源，以增强其在全球科技领域的竞争力。

人类基因如何影响老鼠的叫声 — 它对语言的贡献？

A human gene makes mice squeak differently — did it contribute to language? – Nature – 2025

• 一项研究发现，携带一种名为NOVA1的基因变异的老鼠，其叫声比正常小鼠更复杂，而这种变异在几乎所有人类中均存在，但在已灭绝的古人类如尼安德特人中并不存在。这一发现暗示了该突变可能对人类与其近亲间的认知差异，尤其是复杂语言的发展，产生了影响。
• NOVA1基因编码的蛋白质对大脑中基因的活动有调控作用。研究人员通过CRISPR基因编辑技术创建了携带人类版本NOVA1的老鼠，并发现在与母鼠隔离时，这些小鼠的求助叫声发生了显著变化。适逢发情期的雌鼠在场时，携带该变异的雄鼠则发出了更复杂的求偶叫声。
• 人类版本的NOVA1改变了小鼠大脑中的一种称为可变剪接的分子过程，这一过程使得多个基因的编码序列能够组合生成多样化的蛋白质。一些通过可变剪接调控的基因与发声行为有关，进一步提示该基因可能对于人类语言的演化具有重要意义。
• 尽管NOVA1的变化可能是多种导致人类语言演化的改变之一，目前仍需要更多的研究来进一步揭示其对小鼠大脑相关区域单个细胞的影响，以及是否与其他古人类（如尼安德特人和丹尼索瓦人）在认知能力上的差异相关。

为什么这些科学家投入时间编辑和更新维基百科

Why these scientists devote time to editing and updating Wikipedia – Nature – 2025

• 研究人员因其对可靠信息源的识别能力，使其成为维基百科这一免费全球在线百科全书的理想贡献者。维基百科对知识的开放获取体现在科学家在页面上编辑和完善信息的过程中。
• 维基媒体基金会的董事会成员维多利亚·多罗尼娜，回顾了自己在维基百科上的成长经历，强调了科学家的经历如何帮助提高该平台上女性科学家和其他低收入国家科学家的可见度。
• 维基百科需要更多来自不同背景的参与者，尤其是在女性健康和女性科学家的介绍上，当前的信息和文献仍然相对缺乏，制约了相应条目的质量和深度。
• 虽然维基百科以其开放性引人关注，但科学家们也面临时间和精力的挑战，参与维基百科的编辑工作需要长期的耐心和持续的投入，科学家的参与能够丰富知识共享，但对于编辑质量与来源的判断仍需保持警惕。

(～￣▽￣)～ 保护肠道免受抗生素影响的创新疗法

The researchers on a quest to protect the gut from antibiotics – Nature – 2025

• 抗生素在对抗细菌感染中至关重要，但它们不仅杀死有害细菌，还会破坏肠道中有益微生物的平衡，导致免疫、代谢和认知方面的并发症。研究人员正在开发创新疗法，以减少抗生素对肠道微生物组的负面影响。例如，Andrés Cubillos-Ruiz和James Collins开发了一种工程化微生物，能够分解β-内酰胺类抗生素，从而保护肠道微生物组，同时不影响抗生素在体内的抗感染效果。

• Florey Biosciences公司利用工程化酵母菌株FLR-101，通过表达β-内酰胺酶来局部中和抗生素，从而减少对肠道微生物的破坏。与传统的益生菌不同，这种工程化微生物能够更有效地保护肠道微生物多样性，并且通过基因设计降低了抗生素耐药性传播的风险。FLR-101计划作为“医疗食品”上市，以简化监管流程并降低成本。

• 其他研究团队也在探索不同的策略来保护肠道微生物组。例如，高纤维饮食被发现能够增强肠道微生物的抵抗力，减少抗生素引起的菌群失调。此外，人工智能技术被用于筛选选择性杀死病原体而不影响有益微生物的抗生素，而CRISPR-Cas系统则被用于工程化噬菌体，以精准清除特定细菌。

• 尽管这些创新疗法在临床应用中仍面临挑战，但肠道微生物组对健康的重要性日益受到重视，推动了这一领域的快速发展。未来，随着更多疗法的开发和验证，抗生素治疗模式可能会转向更精准、更少破坏性的方向，从而在保护肠道健康的同时有效对抗感染。

基于原子的量子计算技术获得巨额投资

Quantum-computing technology that makes qubits from atoms wins mega investment – Nature – 2025

• 曾被认为无法承载量子计算机的高错误率技术如今正获得巨额投资。QuEra公司宣布，其使用原子和激光编码量子比特（qubits）成功融资2.3亿美元，成为现今量子企业中最大的一笔单笔投资。采用类似技术的中性原子量子计算机也在赶上产业领军者如IBM。
• 中性原子具备稳定性，能够在无需庞大冷却系统的情况下保持其量子状态，这使得其成为优秀的量子比特。近年来，量子计算的进展不断，物理学家成功提升了操作的精确度，从而使基于原子的量子计算机的表现逐步逼近其他硬件类型。
• QuEra从哈佛大学和麻省理工学院的研究中孵化而来，利用激光捕获一系列铷原子，并将量子信息存储在原子电子的能级中。尽管原子系统在构建更大规模的量子计算机上具有诸多优势，但仍需解决一些挑战，比如减少原子脱离激光捕获的频率，以及减少在操作中移动原子的需求，这可能会拖慢计算速度。
• 尽管目前尚无法确定中性原子量子计算是否会成为最终赢家，但研究人员对中性原子计算机的原型开发表示乐观，认为其在设计及复杂性方面具有前所未有的潜力。随着投资的增加和科学研究的突破，量子计算的未来可期。

科学家们利用人工智能从零开始设计类生命酶

Scientists use AI to design life-like enzymes from scratch – Nature News – 2025

• 研究人员利用人工智能（AI）设计出全新的酶，这些酶能够完成多步反应，这是自然酶的重要特征。这些新构建的酶加速了一个四步化学反应，关键应用于许多生物和工业过程，包括塑料回收。
• 早期使用AI从零开始设计酶的努力效果有限，常常导致设计的酶在反应的第一步后停滞。最新研究通过结合多种机器学习方法克服了这一挑战，新酶的加速反应能力比以前设计的类似酶高出60,000倍。
• 研究人员采用了一种叫做RFdiffusion的AI工具生成新的酶结构，并构建了深度神经网络PLACER，来精细化设计，模拟反应过程中酶与分子结合的原子位置。这种AI工具像一个“过滤器”，检查酶的活性位点是否相容，并确保各个反应步骤顺利进行。
• 尽管新酶的前景令人振奋，但研究者也指出这项工作仍处于原则验证阶段，新酶的效率尚未达到自然酶的水平。未来，他们希望通过进一步细调酶的结构，提高其速度和效率，为现实应用迈进一步。此研究可能为设计存在于自然界之外的全新化学反应的酶开辟道路。

为什么如此多的退休年龄科学家仍在工作？

Why do so many retirement-age scientists keep working? – Science – 2025

• 根据美国国家科学基金会(National Science Foundation, NSF)的数据，许多美国的博士学位科学家在退休后往往仍然继续工作，这一现象在60岁以上的群体中尤其显著。调查发现，保持职业身份的愿望是促使许多人延续工作的主要原因，这提示雇主，特别是大学，需制定政策帮助年长科学家在不失去参与感的情况下顺利退休。
• 根据NSF对约125,000名75岁以下科学家和工程师进行的调查，数据显示，71至75岁的受访者中，有40%依然以某种形式工作，这一比例大大高于美国一般人口的19%。其中，超过一半曾经退休并返回工作，通常是兼职。
• 调查结果显示，很多人重返工作岗位是希望获得额外收入和社交联系，但最普遍的原因是想保留自己的职业身份。密歇根州立大学的荣誉教授罗杰·鲍德温指出，这说明许多老年专业人士希望继续参与工作，而“退休的传统观念正在改变”。
• 一些老年学者不愿意使用“名誉教授”头衔，担心这会影响他们获得资金支持和演讲邀请的能力。对此，加州大学洛杉矶分校的卡罗尔·戈德堡通过创建新职位帮助退休教职工继续参与研究，并通过举办面板讨论会促进其积极性，结果使得退休人数大幅上升，这表明，职业满足感对老年科学家至关重要。

低成本血液检测可在胰腺癌扩散前检测到其存在

Cheap blood test detects pancreatic cancer before it spreads – Nature – 2025

• 胰腺癌通常在扩散到身体其他部位时才能被发现，这使得其治疗难度极大，预后较差。研究人员开发了一种简单的血液检测方法，可以在胰腺癌扩散前检测到其存在，这种检测方法可能用于常规筛查，以提高该疾病的低存活率。

• 该检测方法基于纳米传感器技术，旨在检测与肿瘤相关的蛋白酶活性。研究中，研究人员开发了一种包含磁性纳米颗粒、吸引基质金属蛋白酶的小肽以及荧光分子的纳米传感器。当基质金属蛋白酶存在并活跃时，它们会切割纳米传感器中的肽，释放荧光分子。通过磁性分离未切割的纳米传感器并测量剩余的荧光粒子，研究人员可以确定血液中活跃的蛋白酶水平。

• 研究团队测试了来自356名个体的冷冻血液样本，包括胰腺癌患者、非癌性胰腺疾病患者和健康对照组。纳米传感器在识别健康个体时的准确率达到98%，在识别胰腺癌患者时的准确率为73%，并且能够准确区分癌症患者和其他胰腺疾病患者。

• 该纳米传感器的低成本（每次测试约0.01美元）使其有望在资源匮乏的地区推广应用。研究团队计划在更多血液样本上测试该传感器，并希望启动临床试验。此外，该团队还将这一方法应用于胃肠道等其他癌症类型，初步数据显示出良好的前景。

超过40%的博士后研究人员离开学术界

More than 40% of postdocs leave academia, study reveals – Nature – 2025

• 根据对约45,500名研究人员职业生涯的研究，超过40%的博士后研究人员选择离开学术界。这项研究指出，那些成功获得教职的研究者，往往发表过高被引论文，或在博士与博士后期间更换研究主题，或在获得博士学位后移居国外。
• 该研究于2025年1月20日发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上，涵盖25年的数据，涉及19个学术学科，并利用了微软学术图谱中257百万篇论文的数据。研究团队通过一个在线职业网络（推测为LinkedIn）来匹配研究者的简历，从而筛选出相关数据。
• 研究表明，博士后阶段与博士阶段同样重要，都是决定科学家成功进入学术界并获得教职的重要时期。数据还显示，在很多国家，博士后人数超过可用的教职，造成了瓶颈现象，41%的博士后最终选择离开学术界。
• 本研究强调，博士后期间的发表压力与成功密切相关。研究发现，博士后期间发表过“热门论文”的研究者更有可能获得学术职位，并在教职初期早期产出高度被引的研究作品。虽然该研究填补了关于学术生涯发展的重要证据空白，但作者指出，其他如教学经验等因素，以及样本的局限性，仍需进一步调查。

杜绝造假论文的刻不容缓：科学侦探的对策

‘Stamp out paper mills’ — science sleuths on how to fight fake research – Nature – 2025

• 造假研究的生产如今已成为一个庞大的产业，工业化的论文制作（paper mills）通过出售论文作者身份和伪造科学手稿来牟利，对学术界造成了严重的影响。这些网络不仅为研究人员提供伪造的科研成果，还通过虚假的审稿过程破坏了同行评审机制。现有的自我纠错机制在这种情况下显得毫无用处。
• 虽然科学家们逐渐组织起来识别伪造论文的迹象，如图像操控、抄袭以及假审稿人等，但尽管他们在探寻和揭发问题上通过协作取得了一些成果，仍然显得力不从心。科学界需要在提升透明度、加强审稿和纠正/撤回机制方面作出更为积极的努力，以应对伪造研究的洪流。
• 不少问题源于科研评价系统对出版指标的不当依赖，这无意中给了从事不当行为的研究人员以动力。许多研究机构在考虑晋升和评估时，过分强调论文的发表数量和影响因子，进而为论文工厂的滋生提供了温床。未能及时对这类活动进行惩处，加剧了学术不端行为的发生。
• 为了有效遏制论文工厂的势头，文献中提出了五项重要的措施，包括加强对论文工厂的研究、教育研究人员识别造假论文、为研究人员提供检测已发布文章错误的激励、确保出版的最佳实践以及追究不良行为者的责任。只有全社会、从资助机构到高校，再到出版商的共同努力，才能够重塑科研环境，真正动摇这种商业化的学术造假产业。

特朗普团队暂停NIH会议和旅行引发科研界焦虑

‘Never seen anything like this’: Trump’s team halts NIH meetings and travel – Nature – 2025

• 特朗普政府上任后，美国国立卫生研究院（NIH）突然取消了研究资助评审、科学家旅行和培训活动，引发了科研界的广泛焦虑。这一举措是NIH上级机构美国卫生与公众服务部（HHS）于1月21日发布的暂停外部通讯的一部分。尽管过去在新政府上任时也曾短暂暂停通讯以重新调整战略，但此次暂停的范围和时间长度（至少持续到2月1日）是前所未有的。
• 暂停活动包括“与紧急情况或保护健康无关的大规模通讯和公开露面”。NIH发言人表示，这是为了让新团队建立审查和优先排序的流程。然而，研究人员担心这一暂停将阻碍NIH的使命，特别是对早期职业研究人员的影响尤为严重，可能导致他们错过研究里程碑，甚至影响聘用、晋升和终身职位决策。
• 通常，NIH在独立专家小组审查项目提案后颁发研究资助。然而，原定于2月2日之前的资助评审小组会议已被取消，且未提供重新安排的时间表。这些会议有时提前一年安排，涉及30多名研究人员，重新安排可能需要时间，并可能导致“多米诺骨牌效应”的取消。
• 此外，特朗普政府似乎还删除了NIH网站上所有与结构性种族主义和平等相关的材料，包括多样性补充资助的申请信息。这些资助为早期职业研究人员提供高达12.5万美元的资助和最多五年的培训和指导机会。这一举措引发了科研界对多样性和包容性目标的进一步担忧。

科普类

酒精与癌症风险

Alcohol and cancer risk: what you need to know – Nature – 2025

• 酒精被科学家们广泛认为是致癌物，已知其可增加七种癌症的风险。这一观点在美国外科总监发布的报告中得到了重申，建议酒精饮品也标注癌症警告。同样的，研究证据表明，饮酒与某些类型癌症的发生风险之间的联系不断加强。
• 科学家们通过大规模队列研究积累了大量数据，这些研究追踪了数以万计的个体，发现饮酒与多种癌症（如口腔、咽喉、食道、乳腺、结直肠和肝癌）之间存在显著联系。尽管这些研究有不足之处，如自我报告饮酒量的偏差，但大型荟萃分析已表明，饮酒量的增加与癌症风险上升相关。
• 目前的共识是酒精消费没有安全阈值，任何量的饮酒都与口腔、喉咙和乳腺癌的风险增加相关，尤其在女性中。不过，有些癌症类型的风险随饮酒量的增加才更加明显。这表明，对低或适量饮酒的风险需特别关注。
• 尽管某些研究表明适量饮酒可能有利于心血管健康，但许多研究者认为，饮酒所带来的潜在健康益处被其引发的癌症和其他疾病风险所掩盖。因此，国际权威机构的最新指南指出，适量饮酒可能并不如人们所想的安全。

你正以多快的速度衰老？分子“时钟”能告诉你健康状况

How quickly are you ageing? What molecular ‘clocks’ can tell you about your health – Nature – 2025

• 科学家们正在追求更精准的衰老测量方法，目前的研究主要集中在通过表观遗传学标记监测身体衰老过程，以促进抗衰老药物的开发。然而，这些测试的结果往往缺乏足够的准确性，并且通常在公众和媒体中引起误解，从而提升了人们对这些指标的期望。
• 尽管目前许多研究者对衰老研究充满热情，研究资金也在不断增多，但对于表观遗传时钟的理解仍存在不小的争议。此外，研究人员们担心，过高的期望可能会对研究领域造成长期的负面影响，尤其是当这些测试未能在不同人群中得到充分验证时。
• 目前，关于衰老生物标记的多种测试方法层出不穷，包括基于DNA甲基化的时钟和代谢物分析，但这些测试的可靠性和生物学机制依然不清晰。有些研究表明妊娠对“生物年龄”的影响，显示衰老过程并非线性，这进一步证明理解衰老机制的复杂性。
• 一些研究者则开始关注如何在临床试验中使用这些标记，而不是仅仅依赖表观遗传学标记。一些实验将注意力转向如何通过生理功能的改善来评估健康状态。科学家们认为，理解衰老的生物学机制将是未来研究的重要方向，以期为开发有效的抗衰老疗法奠定基础。

儿童的算术技能在应用数学和学术数学之间无法迁移

Children’s arithmetic skills do not transfer between applied and academic mathematics – Nature – 2025

• 许多来自低收入背景的儿童在学校数学中表现不佳，但一些儿童在校外广泛使用心算能力。我们对印度加尔各答和德里的市场工作儿童（n=1,436）进行了调查，以探讨从现实环境中获得的数学技能是否能迁移到课堂环境中，反之亦然。
• 几乎所有这些儿童在工作中都能有效地使用复杂的算术计算，并且在解决与实际情境相关的假设市场数学问题及口头数学问题时表现出色。然而，当以学校中常见的抽象格式呈现相同或更低复杂度的算术问题时，这些儿童却无法解决。他们的表现不能通过记忆、求助机会、熟悉格式下的压力减少或高奖励来解释。
• 相反，没有市场销售经验的附近学校儿童（n=471）则表现出相反的模式。这些学校儿童在简单的抽象问题上表现更为准确，但只有1%能正确回答一个超过三分之一市场工作儿童能解决的应用数学问题（β=0.35, s.e.m.=0.03; 95%置信区间=0.30–0.40, p<0.001）。学校儿童使用了低效的书面计算，无法结合不同的运算，并且得出答案的速度太慢，无法在现实生活或更高阶数学中发挥作用。
• 研究结果强调了教育课程在连接直觉数学和正式数学之间的重要性，建议课程设计应更好地结合应用与学术数学，以增强儿童的数学迁移能力。

创纪录的中微子开启了宇宙的新能量窗口

Record-setting neutrino opens ‘new energy window on the universe’ – Science – 2025

• 2023年，地中海海底3.5公里处的一道闪光标志着一次创纪录的宇宙访客：能量是此前记录30倍的中微子。尽管研究人员无法确定这一神秘粒子的来源，但它的发现为捕捉更多此类粒子带来了希望，这些粒子可能携带有关宇宙中最剧烈事件的线索。

• 中微子是许多核反应的副产品，它们以接近光速的速度穿过空间，几乎不与普通物质相互作用，也不受磁场影响。与宇宙射线不同，中微子的轨迹是笔直的，物理学家希望通过其到达方向追踪这些高能粒子，以揭示其起源并验证相关理论。

• 由KM3NeT（立方公里中微子望远镜）捕捉到的这一事件发生在2023年2月13日，其能量估计高达220 PeV，打破了之前的记录。尽管当前探测器尚未完全部署，未能精确定位中微子的来源，但未来完成部署后，这些高能中微子的发现和追踪可能揭示宇宙中最强大的粒子加速器的位置。

• 可能的来源包括活动星系核（AGN）、超新星爆炸、中子星合并或潮汐撕裂事件。此外，还有一种更激进的观点认为，这些高能中微子可能源自宇宙射线与宇宙微波背景光子的碰撞，这一假说尚未得到证实，但可能引发天体物理学界的广泛兴趣。

参考文献

[^2]: 来源于Scientific American文章，链接：Scientific American
[^3]: 来源于Understanding Animal Research文章，链接：Understanding Animal Research