前言

本文是前沿快讯的第74期。前沿快讯栏目主要收集一些个人感兴趣的近期发表的研究，关注领域包括肿瘤的分子生物学、临床研究、流行病学等，文献类型主要是期刊论文和综述。研究介绍在Google机翻摘要的基础上进行微调，可能不一定特别准确、专业，主要目的是方便自己和大家快速了解和回顾相关领域研究进展。如果你对某个研究的细节感兴趣，请自行寻找全文进一步了解。此外，研究根据子领域会进一步细分，不过交叉领域的研究不好分为某一类，所以这个分类主要用于初级索引，并不十分准确，不喜勿喷。最后，大家看到什么特别的研究，也可以在评论区向我推荐，我会酌情收录在后面的期刊中。如无意外，前沿快讯栏目会长期更新，周期为2周-1月不等。从第5期开始，前沿快讯会新增一个CNS类，用来记录一些发表在Nature, Science或Cell杂志上的研究。从第18期开始，“肿瘤转移类”、“肿瘤代谢类”等将不再更新，而是合并至其它分类。原有的流行病学类也改为科普类。

本期有以下知识点值得关注：

CNS类

非洲疟疾媒介_Anopheles funestus_的基因组多样性

Genomic diversity of the African malaria vector Anopheles funestus – Science – 2025

• 蚊子是传播疟疾的重要媒介，尤其是_Anopheles funestus_在撒哈拉以南非洲的广泛分布使其成为人类疟疾传播的主要因素。尽管对其他三种主要疟疾传播媒介的遗传多样性已有深入研究，但对_An. funestus_的基因组多样性了解仍然有限。本研究通过对656个现代样本和45个历史样本的全基因组测序，建立了对该物种基因组多样性的基础理解。
• 研究分析了自1950年代以来，_An. funestus_在其分布范围内迅速演化的抗药性。研究者探讨了抗药性等位基因是否在多个地点独立演化，或通过基因流动在不同种群间共享，亦或是抗药性种群完全取代了历史上易感的种群。为此，研究提供了对非洲大陆种群结构的清晰基因组视图，以便在实施战略性杀虫剂使用时考虑抗药性等位基因的潜在出现和传播。
• 结果显示，样本来源的17个地理区域形成了六个具有不同程度基因组分化的人群簇。其中一个人群簇跨越超过4000公里，涵盖七个国家，而在其近邻区域发现了两个基因组上明显不同的生态型。通过窗口主成分分析（PCA）方法，研究识别了分离倒位，并将每个个体分类到其特定的倒位核型中。此外，研究还发现了一些与抗药性相关的基因组区域，这些区域在基因组的其他部分相比具有显著的分化水平。
• 该研究为_An. funestus_的高水平遗传多样性和复杂的种群结构提供了深入理解，这将为更智能的监测和针对性的媒介控制奠定基础。即使今天甘比亚复合体消失，疟疾仍将继续在非洲肆虐，直到有效针对_An. funestus_为止。

1206个基因组揭示了驱动登革热风险增加的埃及伊蚊的起源和迁移

1206 genomes reveal origin and movement of Aedes aegypti driving increased dengue risk – Science – 2025

• 每年约有40亿人面临由蚊子传播的登革热风险，而控制主要蚊媒埃及伊蚊（Aedes aegypti）是降低登革热及其他病毒性疾病影响的关键。研究表明，_Aedes aegypti_的入侵亚种在大西洋奴隶贸易期间从早期谱系中分化出来，并且在全球范围内的迁移和适应性变化使其成为人类偏好的宿主。
• 本研究分析了来自73个地点的1206个全基因组数据，识别了超过1.41亿个单核苷酸多态性（SNP），其中53.3%仅存在于祖先亚种中。通过拟合共祖模型，研究发现阿根廷的_Aedes aegypti_大约在320年前与非洲种群分裂，而入侵亚种则在100年后分裂，显示出自然选择的迹象。
• 结果表明，入侵亚种在多个区域表现出适应新病原体和取食习惯的能力，这可能促进了其向新环境的扩展。此外，研究还发现不同亚种之间的近期接触导致了抗虫剂突变的广泛共享，甚至将这些突变引入非洲。
• 该研究为理解蚊子传播疾病的分子变化和进化过程提供了重要数据，尤其是在抗药性管理和新工具开发方面。_Aedes aegypti_的全球迁移不仅传播了抗虫剂，还增加了登革热等病毒性疾病的风险，这为公共卫生带来了重大挑战。

连续操作的相干3,000量子比特系统

Continuous operation of a coherent 3,000-qubit system – Nature – 2025

哈佛大学物理系

• 中性原子是量子科学的有前景平台，能够推动量子模拟、计算、计量学等领域的发展。通常，原子的损失限制了这些系统的脉冲模式，而连续操作可以显著提高循环速率，消除计量学中的瓶颈，并通过量子纠错实现深度电路量子演化。
• 本研究展示了一种实验架构，能够实现大规模原子阵列系统的高频率重装载和连续操作，同时实现量子信息的相干存储和操控。我们利用一系列光学晶格输送带将原子储存库运输到科学区域，在不影响附近量子比特相干性的情况下，反复提取原子进入光学镊子中。
• 我们以每秒300,000个原子的重装载速率，创建超过30,000个初始化的量子比特每秒，并利用这些量子比特组装并维持一个超过3,000个原子的阵列，持续时间超过两小时。此外，我们展示了在保持存储量子比特的量子态的同时，以自旋极化或相干叠加态持续补充原子量子比特阵列。
• 这些结果为实现大规模连续操作的原子钟、传感器和容错量子计算机铺平了道路。

将IscB和Cas9转化为RNA引导的RNA编辑器

Conversion of IscB and Cas9 into RNA-guided RNA editors – Cell – 2025

• RNA水平编辑作为替代DNA编辑的策略具有潜在的治疗优势，但现有主流工具CRISPR-Cas13存在“附带”RNA切割活性，导致人源细胞毒性并限制其应用。研究针对这一未满足需求，探索是否可将更小的、进化上与Cas9相关的核酸酶改造为高效且低毒性的RNA靶向编辑平台，从而拓展RNA编辑的工具箱与可治療性应用场景。

• 作者系统地鉴定并工程化了IscB（一类进化祖先于Cas9的蛋白），发现IscB本身对互补的单链DNA和RNA具有内在亲和力。通过删除其与双链DNA结合相关的“目标相邻基序/结构域”（作者称为target-adjacent motif域），成功抑制其双链DNA结合活性，从而获得以RNA为主要底物的构建体R-IscB。基于该体系，作者还将R-IscB与ADAR2融合以实现A-to-I（腺苷到肌苷）编辑，并通过HNH结构域工程化实现基于切割的mRNA敲降；此外将相同策略应用于若干Cas9同源物以验证方法的普适性。功能验证主要在人体细胞系中进行，包括对剪接调控、经转接（trans-splicing）修复mRNA突变及编辑效率的比较评估。

• 结果表明，R-IscB在若干测定中达到或优于Cas13的RNA靶向活性，但没有观察到Cas13相关的细胞毒性问题；R-IscB能有效改变人体细胞内的剪接选择并介导转接以在mRNA水平矫正突变；与ADAR2融合后可驱动高效的A-to-I编辑，HNH工程版本则实现了mRNA的切割性敲降。作者还示范了用同样思路将部分Cas9改造为RNA靶向工具，表明该策略可扩展于其他相关核酸酶家族。

• 该工作提供了一种体积更小、具有可控底物选择性的RNA编辑平台，降低了因旁切活性导致的细胞毒性风险，具有显著的治疗与研究潜力（如剪接修饰、mRNA层面的突变纠正与靶向降解），并因构建紧凑有利于转运载体的递送优化。限制与后续挑战包括对脱靶编辑谱、长期效应、免疫原性及体内递送与疗效的系统评估尚未详尽披露；此外不同细胞类型与生理/病理背景下的通用性和安全性需在后续体内或临床前研究中进一步验证。

腺苷激酶与ADAL协同解毒修饰腺苷以保障代谢稳态

Adenosine kinase and ADAL coordinate detoxification of modified adenosines to safeguard metabolism – Cell – 2025

日本东北大学；日本大阪大学；美国哈佛医学院；德国莱比锡大学；中国台湾中央研究院；日本国立遗传学研究所；日本金泽大学；日本东京大学；日本庆应义塾大学；日本九州大学；日本理化研究所；日本名古屋大学；奥地利科学院；美国麻省总医院；日本熊本大学

• RNA转录后修饰产生多种修饰核苷，其分解代谢需要精确处理以避免细胞毒性，但具体机制尚未明确。研究发现m⁶A、m^6,6A和i⁶A三种修饰腺苷可通过代谢通路转化为IMP，从而消除其毒性效应。
• 通过CRISPR筛选和代谢组学分析，发现腺苷激酶（ADK）先将修饰腺苷磷酸化为AMP，再由腺苷脱氨酶样蛋白（ADAL）将其脱氨基生成IMP。利用基因敲除小鼠模型和生化实验验证了该通路的功能必要性。
• Adal基因敲除小鼠体内积累的N6修饰AMP变构抑制AMPK活性，导致葡萄糖代谢紊乱。ADK缺陷（与人类嘌呤代谢遗传病相关）会引起三种修饰腺苷累积，造成小鼠早期死亡。机制上，过量m⁶A、m^6,6A和i⁶A通过干扰溶酶体膜蛋白（如LAMP1/2）破坏溶酶体功能，进而引起脂质代谢异常和细胞毒性。
• 该研究首次揭示了修饰腺苷的特异性解毒通路，阐明了RNA修饰代谢与细胞能量稳态及人类疾病的直接联系，为相关代谢性疾病的治疗提供了新的靶点。但研究主要基于小鼠模型，在人类细胞中的保守性及临床转化仍需进一步验证。

聚糖屏蔽实现TCR充足的同种异体CAR-T治疗

Glycan shielding enables TCR-sufficient allogeneic CAR-T therapy – Cell – 2025

中国浙江大学医学院；中国军事医学科学院；中国北京协和医学院；中国清华大学

• 尽管自体嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法取得成功，但在同种异体环境中实现持久性并避免排斥仍然具有挑战性。信号肽肽酶样3（SPPL3）的缺失被发现能够在原代T细胞中实现聚糖介导的免疫逃逸。
• 通过全基因组CRISPR筛选和反向转化研究方法，发现SPPL3缺失修饰了T细胞上的聚糖谱，限制了配体可及性，并在不影响抗CD19 CAR分子功能的情况下降低了同种异体免疫反应。
• 在一项I期临床试验中，SPPL3缺失、T细胞受体（TCR）缺陷的抗CD19同种异体CAR-T细胞达到了安全主要终点，9例复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者中有3例观察到3级或更高等级的细胞因子释放综合征（CRS）。反向转化研究强调了TCR在维持T细胞持久性中的关键作用。
• 对三名淋巴瘤或白血病患者进行的同情使用治疗显示，SPPL3缺失但TCR充足的CAR-T疗法未出现移植物抗宿主病的临床迹象。该研究表明通过SPPL3缺失实现的聚糖屏蔽是优化通用CAR-T疗法的一个有前景的方向。

可卡因化学遗传学通过合成生理学抑制寻药行为

Cocaine chemogenetics blunts drug-seeking by synthetic physiology – Nature – 2025

• 滥用可卡因通过增强脑内多巴胺信号形成一种正向反馈环，促成寻药与摄取行为；但简单下调基线多巴胺会损害学习、运动、注意和觉醒等重要功能。文章提出并验证了一种“合成生理学”策略：在体内引入一个仅在可卡因存在时被激活的对立信号通路，从而选择性地拦截药物诱导的正反馈，而不干扰基线多巴胺功能。

• 团队用蛋白工程构建了对可卡因具有高度选择性的可卡因门控离子通道（cocaine-gated ion channels），保证这些受体对其他药物或内源分子不敏感。将一个兴奋性可卡因门控通道在大鼠外科条件下表达于侧缰核（lateral habenula，LHb）——一个在可卡因暴露时被抑制的脑区——并在体行为与神经化学层面评估其对寻药行为和多巴胺动态的影响。

• 在行为学和电化学测量中，该人工可卡因激活的化学遗传学过程在可卡因存在时显著抑制了大鼠的可卡因自我给药（self-administration），但不影响食物动机；同时显著降低了可卡因诱导的伏隔核（nucleus accumbens）胞外多巴胺增幅，表现为在有可卡因时“夹紧（clamp）”多巴胺释放，从而破坏药物的强化信号。结果证明该方法能在药物存在时选择性对抗药物强化，而不改变自然奖励驱动的行为。

• 这项工作展示了一种将合成受体嵌入自然体-脑信号回路以实现药物依赖定向干预的可行路径，提示可为其他成瘾物质或内分泌代谢物开发特异性化学遗传学受体，并为基因治疗方向提供概念验证。局限性包括当前为动物模型研究，需评估长期表达的安全性、免疫反应、对回路整体功能的潜在副作用及向人类转化时的选择性与可控性；此外还需进一步解析分子机制与空间/细胞类型特异性以降低离靶风险。

用Microcolony-seq从单细胞揭示表型遗传

Uncovering phenotypic inheritance from single cells with Microcolony-seq – Cell – 2025

• 表型异质性及其在发育、应激反应等生物学过程中的作用亟需在单细胞水平上被解析，但由于细菌单细胞内mRNA丰度极低，传统单细胞转录组技术难以区分生物学上有意义的可遗传表型与技术噪声。本研究针对如何识别并追踪由单个细胞传递至其后代的“记忆”或表型遗传提出了解决策略，并评估其在临床感染样本中的存在与功能学后果。

• 为解决单细胞mRNA信号弱的问题，作者建立了Microcolony-seq：从单个细菌出发培养形成微菌落，以扩增后代细胞数量从而增强转录信号，然后对每个微菌落开展批量RNA测序（提升信噪比）、全基因组测序（区分遗传突变与表观/非遗传来源）以及表型学功能测定（生长率、适应性等）。该方法利用微菌落内部保持的“记忆”作为分析单元，能够将转录组学、基因组学与功能表型直接关联，并可直接应用于受感染的人源样本以捕获体内共存亚群。

• 研究结果显示：多种细菌普遍具有维持宿主环境印记的长期表型遗传能力，微菌落内部表现出可追踪且显著的转录/表型亚群体，这些亚群在适应性和竞争力上存在差异，具有明确的适应性优势或劣势。另一个重要发现是，当菌群生长进入静止相（stationary phase）时，这种表型/表观记忆会被擦除，提示代谢状态或生长阶段可重置细胞记忆。将Microcolony-seq直接用于人类感染样本时，作者发现了丰富且多样的遗传/非遗传表型变异，说明该现象在格兰氏阴性与格兰氏阳性细菌中都可能是普遍存在的。

• 本方法克服了单细胞mRNA稀少带来的技术瓶颈，提供了一条将基因组变异、转录记忆与功能适应性联系起来的可行路线，因而能发现并定位可作为“同时针对并存亚群”的治疗靶点。然而，Microcolony-seq也存在潜在局限：微菌落扩增过程可能引入选择性偏倚（培养条件驱动的选择）、生长阶段对记忆的重置意味着时间窗依赖性强、以及目前对记忆的分子机制（例如是否为可遗传的表观修饰、代谢状态或细胞周转率所致）还需更深入的机制学验证和更广泛的物种/临床样本验证。总体而言，该方法为解析细菌群体内并存表型及其临床相关性提供了强有力的工具，并指出了后续靶向子群体治疗策略的研究方向。

C9orf72相关ALS中反义寡核苷酸治疗的分子影响

Molecular impact of antisense oligonucleotide therapy in C9orf72-associated ALS – Cell – 2025

• C9orf72相关肌萎缩侧索硬化（c9ALS）由内含子G4C2重复扩增引起，产生毒性RNA转录本并翻译为二肽重复蛋白（DPRs），还伴随磷酸化TDP-43病理。临床上针对这些转录本的反义寡核苷酸（ASO）BIIB078在试验中未能带来临床获益，本研究旨在明确该ASO在中枢神经系统（CNS）中的靶向占有（target engagement）程度，并鉴定药效学脑脊液（CSF）生物标志物与组织学病理学之间的关系。

• 研究采用对接受BIIB078处理的病例进行CSF分析、术后尸体CNS组织分布检测和脊髓蛋白组学分析。具体测量了CSF中DPR水平、炎症因子（如C-C趋化因子配体26，CCL26）、以及组织中BIIB078的空间分布、磷酸化TDP-43的存在情况和全蛋白组学变化，进一步评估蛋白丰度与ASO浓度的相关性（如RNase T2）。

• 在CSF层面，BIIB078处理组显示DPRs减少，同时观察到持续升高的炎症性生物标志物包括CCL26，提示药物在流体生物标志物上产生可测得的药效学信号。组织学和蛋白组学结果显示，BIIB078在尸检CNS组织中分布广泛，但关键的细胞病理学标志——DPRs和磷酸化TDP-43——在组织中仍然大量存在，脊髓的整体蛋白组学签名并未因治疗而发生显著改变。

• 尽管在CNS有广泛分布且CSF中出现某些药效学变化，BIIB078并未显著改变与c9ALS有关的主要神经病理学指标，提示ASO即便到达组织也可能未能在关键病灶细胞类型或亚细胞位置发挥足够作用。研究还发现RNase T2丰度随BIIB078浓度上升而增加，这类关联性生物标志物可能反映ASO的某些生物学影响但未必等同于病理学改善。限制包括回顾性尸检样本的时间和异质性、样本量及临床试验终止导致的随访不足。结论强调需要开发能直接反映病理相关改变的药效学生物标志物，并在ASO设计、给药策略、剂量和适应证选择上做进一步优化，以提高干预对神经病理学和临床结局的影响。

线粒体活性调节伤害性感受器对兴奋性毒性的耐受性

Mitochondrial activity tunes nociceptor resilience to excitotoxicity – Cell – 2025

• 痛觉通路的初级感觉神经元（伤害性感受器）通过TRPV1受体感知化学和热刺激。TRPV1过度激活导致大量Ca²⁺内流，诱发兴奋性毒性并导致细胞损伤或死亡。本研究针对这一表型提出问题：哪些基因和通路决定感觉神经元对TRPV1介导的兴奋性毒性的敏感性，线粒体电子传递链（ETC）在其中扮演何种调控角色？

• 作者以帽椒素（capsaicin）诱导的TRPV1过度激活作为选择压力，开展了全基因组CRISPRi筛选以系统性识别影响兴奋性毒性的调控网络。对筛选命中基因进行了功能验证，采用增功能与失功能实验在感觉神经元模型中评估关键因子的表型影响，并通过离子稳态、线粒体活性与氧化应激指标等生物化学/细胞学检测解析分子机制。

• 筛选结果揭示了一个广泛的调控网络，核心发现为：降低线粒体电子传递链组分的表达能够保护细胞免受帽椒素诱导的毒性及其他应激源的伤害。具体机制上，ETC表达下调通过两条不同的途径同时缓解了Ca²⁺失衡和线粒体活性氧（mitoROS）的生成，从而减少兴奋性毒性。作者通过增/减表达实验证实了ETC组分在感觉神经元中对兴奋性毒性的调控作用。另外，研究比较了感觉神经元亚型，发现TRPV1阳性（TRPV1+）感觉神经元天然表达较低的ETC组分，因而在面对兴奋性毒性和氧化应激时表现出更强的耐受性，提示“调整ETC活性”是伤害性感受器的一种内在保护策略。

• 该工作将线粒体代谢状态与感觉神经元对兴奋性毒性的易感性直接关联，提出通过调节ETC活性干预神经元兴奋性毒性的可行性，具有对疼痛及相关神经损伤研究的潜在临床意义。但仍存在若干限制与未来方向：文章摘要未详述体内验证或长期功能学后果，系统性或长期抑制ETC可能带来能量代谢缺陷和功能性折衷；ETC下调如何精确影响线粒体膜电位、Ca²⁺摄取通路（如mCU）及特定复合体的作用机制仍需进一步分子层面解析。未来需在体内模型中验证疗效与安全性、明确可靶向的ETC亚单元并探索细胞类型选择性的干预策略。

被公共卫生监测忽视的哺乳动物中病原体及抗生素抗性基因的广泛跨物种传播

Extensive cross-species transmission of pathogens and antibiotic resistance genes in mammals neglected by public health surveillance – Cell – 2025

• 本研究针对当前公共卫生监测中对“非传统养殖动物”和野生哺乳动物样本覆盖不足的问题，评估这些宿主群体在跨物种病原体传播与抗生素抗性基因（ARG）流动中可能被忽视的风险。研究关注点包括：隐藏的病毒多样性、细菌群落及其与人类相关株的相似性、以及ARG与可移动遗传元件（MGE）共存带来的水平基因转移潜势，从而阐明人—动物界面（human–animal interface）在公共卫生与抗微生物耐药性（AMR）扩散中的角色。

• 方法上，作者对973例无症状哺乳动物的粪便与组织样本进行了宏基因组与宏转录组联合测序（metagenomics/metatranscriptomics），并结合分子生物信息学与比较基因组学筛选与注释：病毒分类学与系统发育分析、细菌物种分辨与新物种识别、真菌与寄生虫检测、以及针对已知临床优先级ARG数据库的同源比对与MGE共发生分析。对于可疑跨宿主事件，采用基因组相似性/单核苷酸多态性（SNP）分析和谱系比对以识别潜在的最近共同祖先或直接传播证据。

• 主要发现包括：共鉴定128种病毒（其中30种新发现，甚至包含一个新的冠状病毒属）、10,255个细菌物种（超过7,000个未被描述）、201种真菌与7种寄生虫。农场化与野生哺乳动物间有13.3%的病毒种共享，例如亚洲黑熊中检测到犬冠状病毒、兔子体内发现Getah病毒；野生豹猫中检测到H5N1禽流感病毒2.3.4.4b分支。细菌层面发现疑似农场—野生动物间的病原体传播信号，并鉴定出与人类样本高度基因相似的细菌菌株。抗性基因方面，在哺乳动物微生物组中检测到157种临床优先级ARG，其序列与人类微生物组中的ARG达到>99%同一性，且常与质粒、转座子等可移动遗传元件共存，提示存在水平转移与跨生态系统传播的高风险。

• 研究意义在于明确了被忽视的哺乳动物群体在病原体和ARG传播链中的潜在桥梁作用，强调将非传统养殖动物和野生动物纳入“整体健康”（One Health）监测体系对早期预警与抗微生物耐药管理的重要性。局限性包括基于宏基因组学的横断面检测不能直接证明活病毒/活菌的可传播性或致病性；时间序列与地理/物种代表性可能不足以精确重建传播路径和方向；此外，需要功能学验证（如分离培养、感染性评估和转移实验）来确认序列学证据所指示的实际传播风险。总体而言，该研究为扩展监测对象、优化跨界公共卫生干预提供了强有力的基因组证据基础。

人类杏仁核的速率与噪声驱动厌恶学习中探索行为的增加

Rate and noise in human amygdala drive increased exploration in aversive learning – Nature – 2025

• 本研究围绕探索—利用两难（exploration–exploitation dilemma）在获得性情境与厌恶性情境中是否由相同的单神经元机制驱动这一核心问题展开。既往研究主要聚焦正向结果情境的探索神经基础，且在额叶皮层与皮层下结构中识别出相关回路；但在规避负性结果时驱动探索的单细胞机制是否一致尚不清楚，且杏仁核作为情绪与威胁处理核心，其在此类决策中的作用值得直接检验。

• 方法上，研究者让人类被试在包含交错的损失（loss）与获益（gain）概率学习试验中做决策，并同时记录单神经元活动，重点采集杏仁核与颞叶皮层神经元的放电动态。实验分析聚焦于决策前神经元放电率（rate）与放电变异/噪声水平（noise）的调制，比较在探索选择发生前后的神经活动特征及其与行为策略（探索率）的关联。

• 结果显示，杏仁核和颞皮层的神经元在作出“探索”决策之前均表现出活动调制，这一调制在获得与损失情境均可观测到，表明存在一种与价性无关的速率信号（valence-independent rate signal）关联于探索倾向。同时，行为层面被试在规避损失时表现出更高的探索率；进一步分析指出，杏仁核神经元噪声水平的升高（即放电变异性增加）在损失情境下显著贡献于这种探索增多，提示存在一种价性依赖的全局噪声信号（valence-dependent global noise signal）调节性行为的变化。

• 这项工作将探索行为的驱动机制解析为两条互补通路：一条跨价性地通过平均发放率影响探索倾向，另一条通过在厌恶情境中特异性提高杏仁核的神经噪声来放大探索。研究结果为理解情绪障碍中观察到的杏仁核高活动性与异常探索/冲动行为提供了桥接性解释，但也存在限度——比如基于单神经元记录的相关性难以证明因果性，样本来源（临床受试、人群代表性）与任务生态学有效性可能限制外推，且尚不明确噪声上升的来源是局部回路变化还是更大尺度网络调制。未来需结合因果干预、模型推断及更广泛人群验证以巩固临床转化意义。

(～￣▽￣)～ 硫酯介导的RNA氨酰化与水相肽基-RNA合成

Thioester-mediated RNA aminoacylation and peptidyl-RNA synthesis in water – Nature – 2025
+ 肽合成的核糖体机械依赖于tRNA在其2′,3′-二醇位点被氨酰化以携带活化氨基酸，但在水相中对RNA 2′,3′-二醇进行有效且具有广谱氨基酸适应性的化学氨酰化方法长期缺失，这也是解释蛋白质生物合成起源时的关键障碍之一。研究旨在寻找能在水相中选择性氨酰化RNA二醇而不引发非编码肽键形成的可行化学途径，并考察该途径的前生物学可行性及其对产生肽基‑RNA（peptidyl‑RNA）的促进作用。

• 作者系统评估并利用“氨酰‑硫醇”（aminoacyl‑thiols）作为氨基酸活化形式，考察其与RNA二醇与胺类亲核试剂之间的化学选择性；通过考察不同氨基酸侧链（包括Ala、Arg、Asp、Glu、Gln、Gly、His、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Val等）对反应的适应性与催化效应，结合寡核苷酸双链构象诱导的位点选择性实验，验证双链诱导的2′,3′-位点氨酰化。并进一步测试多种氨基酸活化前体（前生物学的腈、N‑羧基酐、氨基酸酸酐及生物学相关的氨酰‑腺苷酸）与硫醇（包括CoA、共酶M等）在水中生成氨酰‑硫醇的可行性。最后比较硫酯（thioester）与硫酸（thioacid）激活形式对二醇/胺选择性的影响，并示范两步一锅在中性pH条件下形成肽基‑RNA的化学路线。

• 实验证明氨酰‑硫醇在水中能够选择性地与RNA的2′,3′-二醇反应，优先发生氨酰化而抑制了与胺的非编码肽键形成，且对多种蛋白氨基酸侧链具有广谱适用性（作者示例包括Ala(丙氨酸)、Arg(精氨酸)、Asp(天冬氨酸)、Glu(谷氨酸)、Gln(谷氨酰胺)、Gly(甘氨酸)、His(组氨酸)、Leu(亮氨酸)、Lys(赖氨酸)、Met(甲硫氨酸)、Phe(苯丙氨酸)、Pro(脯氨酸)、Ser(丝氨酸)、Val(缬氨酸)等）。特别地，精氨酸侧链表现出前所未见的侧链亲核催化作用，显著增强其氨酰化效率。寡核苷酸双链构象能够定向并提高2′,3′‑位点的化学选择性。

• 作者还证明多种前生物学与生物学活化方式（腈、N‑羧基酐、氨基酸酸酐、氨酰‑腺苷酸）均可与硫醇（含CoA、共酶M等）在水中反应生成稳定的氨酰‑硫醇中间体，表明硫醇介导路径在前生物化学条件下具有可行性。更重要的是，激活方式的切换（硫酯→硫酸/硫代酸）可使二醇/胺的亲核选择性翻转，从而在水相中高产率地实现肽键生成；并在中性pH下实现两步一锅的化学可控肽基‑RNA合成。总体上结果支持硫醇类辅因子在产生RNA氨酰化及早期肽‑RNA连接中的关键角色，为在蛋白合成祖先阶段无需蛋白质合成酶即可实现氨酰化与肽化的化学路线提供了实验证据。

• 该研究在受控实验条件下展示了化学可行性与广谱适用性，但仍需进一步评估在更复杂、低浓度或环境变量更接近原始地球条件下的效率与选择性（如立体选择性、竞争性副反应、长链RNA位点特异性、以及在含杂质混合物中的可行性）。此外，向完整的翻译系统（核糖体依赖的多肽合成）过渡仍需考察肽基‑RNA如何与原始翻译或催化体系相互作用，以及该途径在分子进化中的具体时空窗口与浓缩/稳定化机制。总体上，工作为理解蛋白质生物合成起源及前生物化学中硫酯/硫醇辅因子的角色提供了重要实验框架。

高度保守的贝塔冠状病毒序列被人类T细胞广泛识别

Highly conserved Betacoronavirus sequences are broadly recognized by human T cells – Cell – 2025

美国拉霍亚免疫学研究所疫苗创新中心

• 新冠疫情凸显了开发能够应对新兴病毒威胁的疫苗策略的紧迫性。贝塔冠状病毒家族包括SARS-CoV、MERS和SARS-CoV-2，因其动物源性和遗传多样性而具有显著的流行病风险。T细胞介导的免疫反应表现出持久性和强交叉反应性，为实现病毒家族内广泛免疫提供了有希望的途径。

• 本研究结合了全面的表位映射和序列保守性分析，鉴定出高度保守的T细胞表位区域（CTERs），这些区域占SARS-CoV-2全蛋白组的12%。研究方法包括系统筛选病毒蛋白中的T细胞表位并评估其序列在不同贝塔冠状病毒亚属中的保守性。

• 结果显示，针对SARS-CoV-2 CTER的T细胞能够交叉识别多个贝塔冠状病毒亚属的序列。特别地，纳入非刺突蛋白的CTER显著增强了T细胞的交叉反应潜力和人类白细胞抗原（HLA）覆盖范围，相较于仅针对刺突蛋白的T细胞反应更为广泛和有效。

• 该研究为多抗原疫苗策略奠定了基础，强调包含非刺突蛋白以扩展针对更广泛贝塔冠状病毒的交叉免疫能力。这一策略有望提升疫苗对未来冠状病毒疫情的防护效果，但仍需进一步临床验证其安全性和免疫持久性。

睡眠压力的线粒体起源

Mitochondrial origins of the pressure to sleep – Nature – 2025

• 睡眠需求的分子机制尚未完全清晰，本研究旨在通过对果蝇休息状态与睡眠剥夺状态下单细胞转录组的系统分析，揭示大脑中可能驱动睡眠需求的分子变化，重点关注控制睡眠的神经元类型及其能量代谢调节。
• 研究采用单细胞转录组测序技术，聚焦投射到背侧扇状体（dFBNs）的睡眠控制神经元，比较睡眠剥夺前后这些神经元的基因表达调控，结合形态学和电生理实验探究线粒体功能的动态变化及其对神经元兴奋性和睡眠行为的影响。
• 结果显示，睡眠剥夺后dFBNs中特异性上调的转录本主要编码参与线粒体呼吸和ATP合成的蛋白，并伴随着线粒体的碎片化、增强的线粒体自噬以及线粒体与内质网接触点增加，这些结构变化为过氧化脂质的补充提供了通路。这些线粒体形态改变在恢复睡眠后可逆转，并且通过在呼吸链中引入电子溢出可以减弱该效应。功能实验表明，调控dFBNs中线粒体的融合与分裂会相反地影响神经元兴奋性和睡眠时间：线粒体超融合增加神经元兴奋性与睡眠，而线粒体碎片化则减少二者。此外，强制觉醒期间dFBNs中ATP浓度升高，原因是觉醒状态下这些神经元的ATP消耗减少，导致线粒体电子泄漏增加。电子流与ATP合成的解耦缓解了睡眠压力，而通过光驱动质子泵增强ATP合成则加剧睡眠需求。
• 该研究揭示了睡眠压力与有氧代谢、线粒体功能密切相关，暗示睡眠可能是有氧代谢不可避免的副产物。这为理解睡眠的生物能量基础提供了新视角，并提示通过调控线粒体动力学和能量代谢，有望开发调节睡眠的新策略。研究的局限性在于主要基于果蝇模型，未来需验证其在人类及其他高等动物中的适用性。

中性粒细胞驱动血管阻塞、肿瘤坏死及转移

Neutrophils drive vascular occlusion, tumour necrosis and metastasis – Nature – 2025

• 肿瘤坏死通常被认为是肿瘤生长超过营养供应导致的被动结果，且与癌症预后不良密切相关。本研究聚焦中性粒细胞在肿瘤坏死形成中的主动作用，探讨其如何通过调控肿瘤微环境促进肿瘤坏死及转移。

• 研究利用多种癌症小鼠模型，鉴定出一种肿瘤诱导的Ly6G^HighLy6C^Low中性粒细胞亚群，该亚群无法响应炎症信号进行渗出，却比经典的Ly6G^HighLy6C^High中性粒细胞更高效地形成中性粒细胞胞外陷阱（NETs）。这些“血管限制性”中性粒细胞的存在与小鼠肿瘤中多形性的坏死结构高度相关。

• 在具有多形性坏死的肿瘤中，发现血管内积聚的中性粒细胞及NETs导致肿瘤血管闭塞，进而引发下游血管床的缺氧和坏死。同时，邻近坏死区域的癌细胞发生上皮-间质转化（EMT），阐释了肿瘤坏死促进转移的反常机制。通过遗传或药理学手段阻断NET形成，显著减少了肿瘤坏死的程度及肺部转移数量。

• 本研究首次明确了NETs在肿瘤血管阻塞和坏死形成中的关键作用，颠覆了肿瘤坏死仅为肿瘤生长被动结果的传统认知，提示针对NETs的疗法有望成为抑制肿瘤转移的新策略，具有重要临床转化潜力。但研究主要基于小鼠模型，未来需进一步验证其在人类肿瘤中的适用性及安全性。

雄性必需的miRNA在鸟类性染色体剂量补偿中的关键作用

A male-essential miRNA is key for avian sex chromosome dosage compensation – Nature – 2025

• 鸟类的性染色体系统中，雌性为异配性（ZW），雄性为同配性（ZZ）。在进化过程中，鸟类W染色体经历了大规模的基因丢失，但对雌性基因剂量显著减少的补偿机制尚不清楚。本研究聚焦于位于Z染色体上的miR-2954，该miRNA在雄性中表达显著偏高，先前被假设参与鸟类性染色体剂量补偿机制。
• 研究团队通过敲除鸡胚中的miR-2954，发现纯合敲除雄性胚胎早期致死，推测这是由于对剂量敏感的Z染色体基因靶标表达特异性上调所致。同时，进化基因表达分析显示，这些剂量敏感的靶基因在雌性单一Z染色体上经历了转录和翻译水平的双重上调。
• 结果揭示了一个进化压力驱动的机制：随着W染色体基因丢失，雌性通过转录和翻译的双重上调补偿Z染色体上的剂量敏感基因；雄性则通过转录上调这类基因，导致两份Z染色体基因表达过剩。为抵消雄性中过量的转录产物，进化中形成了由miR-2954介导的高度特异性转录本降解机制，确保雄性个体的正常发育和存活。
• 本研究揭示了一种鸟类特有的性染色体剂量补偿系统，其中miRNA成为雄性生存不可或缺的因子。这不仅丰富了我们对性别染色体进化和剂量补偿机制的理解，也为研究性染色体相关疾病和基因表达调控提供了新的视角和潜在靶点。

肌唑丙酸是动脉粥样硬化的驱动因子及治疗靶点

Imidazole propionate is a driver and therapeutic target in atherosclerosis – Nature – 2025

• 动脉粥样硬化是心血管疾病的主要病因，其预防依赖于传统心血管风险因素的检测和治疗，但早期血管病变的高危个体常常难以识别。已有研究揭示了多种新的病理分子，提示亟需新的疾病生物标志物和治疗靶点以提升早期诊断和治疗效果。

• 本研究发现由微生物产生的肌唑丙酸（ImP）与小鼠及两组独立人群的动脉粥样硬化程度呈显著相关。通过给予易患动脉粥样硬化小鼠肌唑丙酸，即使在普通饮食下也能诱导动脉粥样硬化，而不改变脂质谱，且伴随全身及局部先天和适应性免疫及炎症反应的激活。

• 研究进一步揭示，肌唑丙酸通过髓系细胞中的肌唑啉-1受体（I1R，亦称nischarin）介导动脉粥样硬化的发生。阻断ImP-I1R信号通路可有效抑制肌唑丙酸或高胆固醇饮食诱导的小鼠动脉粥样硬化，证明该通路在疾病进展中的关键作用。

• 该研究首次明确了肌唑丙酸与活跃性动脉粥样硬化的强相关性及其通过I1R介导的致病机制，拓展了动脉粥样硬化的分子病理学认知，提示ImP-I1R轴可作为早期诊断及个性化治疗的新型靶点，具有重要临床转化潜力。

葡萄糖限制通过外泌体TRAIL调控肺部转移前先天免疫环境

Glucose restriction shapes pre-metastatic innate immune landscapes in the lung through exosomal TRAIL – Cell – 2025

中山大学生命科学学院邝栋明团队

• 本研究针对肿瘤代谢干预中的矛盾现象进行了深入探索。虽然通过低碳水化合物饮食或局部代谢抑制实现的葡萄糖缺乏可抑制原发肿瘤生长，但同时却意外促进了肺部转移。研究的科学问题在于揭示葡萄糖限制如何通过免疫调节机制影响肿瘤转移过程，尤其是先天免疫细胞在转移前微环境中的作用。
• 本研究采用细胞和分子生物学方法，结合体内肿瘤模型，探讨了葡萄糖限制诱导内质网应激反应激活HMG-CoA还原酶降解蛋白1（HRD1），进而通过K63连接泛素化修饰TRAIL（肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体），将其通过内吞体分选复合物（ESCRT）装载到外泌体中的机制。随后，这些TRAIL外泌体作用于PVR+肺巨噬细胞，极化其表型，导致自然杀伤（NK）细胞功能衰竭，形成促进转移的肺部预转移微环境。
• 研究结果显示，葡萄糖限制通过诱导TRAIL外泌体介导的免疫调节促进肺转移，同时阻断免疫检查点TIGIT能逆转这一过程，不仅抑制转移，还增强抗肿瘤效果。临床数据分析进一步显示，低葡萄糖代谢状态与15种癌症术后2年内复发率升高相关。血浆中外泌体TRAIL水平优于传统肿瘤标志物（如AFP和肿瘤大小）预测早期肺转移，提示其作为潜在生物标志物的价值。
• 本研究揭示了靶向葡萄糖代谢的抗肿瘤策略所面临的免疫调节风险，强调了代谢干预与免疫微环境的复杂交互。结果为肿瘤代谢治疗提供了新的视角，提示联合免疫调节手段可能优化治疗效果，但也提示应警惕潜在的转移促进风险。未来研究应关注代谢与免疫的动态平衡及个体化治疗策略的开发。

Thetis细胞赋予早期食物抗原耐受性

A wave of Thetis cells imparts tolerance to food antigens early in life – Science – 2025

• 研究的科学问题聚焦于肠道中的外周诱导调节性T细胞（pTreg细胞）在抑制对食物蛋白的炎症反应中的关键作用，但指导食物特异性pTreg细胞形成的抗原递呈细胞（APCs）的具体身份尚不清楚。该研究旨在阐明在断奶期通过递呈食物抗原促进CD4⁺调节性T细胞分化的APCs类型。

• 研究团队利用小鼠模型，结合基因编辑技术，精准耗竭不同类型的APCs，并通过分子和细胞生物学方法追踪和分析这些细胞在断奶期的动态变化，重点鉴定和功能验证Thetis细胞亚群TC IV的角色。

• 结果显示，TC IV细胞几乎专一性地存在于肠系膜淋巴结中，其丰度在断奶前后达到峰值，正值小鼠对食物抗原产生免疫耐受的关键时期。TC IV的存在与食物特异性pTreg细胞的生成显著相关，且缺失此细胞亚群会削弱免疫耐受，表明其在调控肠道免疫稳态中的不可替代作用。

• 该研究首次揭示TC IV细胞作为口服耐受机制的核心调节者，提示其可能成为治疗食物过敏和相关炎症疾病的新型免疫治疗靶点；但研究局限于小鼠模型，未来需进一步验证其在人类免疫调节中的功能及其临床转化潜力。

2型细胞因子作用于肠神经感受器以调节神经肽驱动的宿主防御

Type 2 cytokines act on enteric sensory neurons to regulate neuropeptide-driven host defense – Science – 2025

• 肠道神经系统（ENS）通过释放神经肽调节免疫细胞功能，但其如何感知炎症信号并响应感染过程中的炎症刺激尚不清楚。该研究聚焦于一类原发性肠神经感受器（PSN）亚群，这些神经元分泌神经肽神经调节素U（NMU）和降钙素基因相关肽β（CGRPβ），并共表达2型细胞因子白细胞介素-4（IL-4）及白细胞介素-13（IL-13）受体。

• 研究采用体内外实验，发现2型细胞因子能增强PSNs中NMU和CGRPβ的表达，这一调节作用依赖于PSN中特异性表达的Il13ra1基因。删除Il13ra1导致此增强效应消失，提示IL-13信号对神经元神经肽表达调控至关重要。

• 进一步的功能验证表明，PSN中Il13ra1的缺失严重损害了宿主对胃肠道线虫Heligmosomoides polygyrus的防御能力，同时抑制了肌层免疫反应。通过共同给予NMU和CGRPβ能够逆转清除线虫的缺陷，恢复抗线虫免疫，证实这两种神经肽在调控肠道2型炎症免疫中发挥关键的双向神经免疫交互作用。

• 该研究揭示了肠道神经系统如何通过2型细胞因子感知感染信号并调节神经肽表达，从而介导肠道免疫防御，为理解肠道炎症调控机制提供了新的神经免疫交互视角。未来研究可进一步探索该机制在其他肠道感染及炎症性疾病中的作用及其潜在治疗价值。

ASB7是H3K9me3稳态的负调控因子

ASB7 is a negative regulator of H3K9me3 homeostasis – Science – 2025

中肿康铁邦

• 组蛋白H3赖氨酸9三甲基化（H3K9me3）通过异染色质蛋白1（HP1）识别既有修饰，招募甲基转移酶SUV39H1对新纳入的组蛋白进行修饰，形成正反馈环路，维持异染色质稳定。然而，该正反馈如何被限制以维持H3K9me3的稳态尚不清楚。

• 研究团队通过无偏的全基因组CRISPR-Cas9筛选，发现CUL5-ASB7 E3泛素连接酶复合体是调控H3K9me3的负调控因子。ASB7由HP1招募至异染色质区域，促进SUV39H1的泛素化降解。

• 进一步机制研究显示，在有丝分裂期间，细胞周期蛋白依赖性激酶1（CDK1）磷酸化ASB7，使其无法与SUV39H1相互作用，从而稳定SUV39H1并恢复H3K9me3水平。

• 本研究揭示了HP1、SUV39H1和ASB7构成的动态调控回路，精细调节H3K9me3的稳态，确保表观遗传信息的准确传递，并防止异染色质过度形成，对理解异染色质调控及表观遗传稳定性具有重要意义。

使用安卓手机实现全球地震检测与预警

Global earthquake detection and warning using Android phones – Science – 2025

美国Google公司

• 地震预警系统作为减轻地震灾害损失的有效策略，依赖于区域性地震网络的建设，但许多地震多发国家尚缺乏完善的监测网络。本文针对这一科学问题，提出利用全球安卓智能手机网络建立地震检测与预警体系的新方法。

• 研究中，作者开发了基于安卓手机加速度传感器数据的地震检测算法，结合预警信息传递系统及用户反馈框架。该系统在土耳其运行三年，平均每月检测到312次震级在M1.9至M7.8之间的地震，并在全球98个国家为震级≥M4.5的地震提供预警，月均发送1800万条预警信息。

• 结果显示，85%的预警接收者确实感受到震动，其中36%在震动前收到预警，28%在震动时收到，23%在震动后收到，表明系统能够实现有效的提前预警。此外，作者通过事后分析不断优化地震检测算法，提升了预警的准确性和响应速度。

• 该研究展示了基于智能手机的地震监测与预警系统可大规模实施并持续改进的潜力，为建立覆盖广泛、成本低廉的全球地震预警网络提供了创新解决方案，尤其适用于缺乏传统地震监测资源的地区。但系统性能受限于用户分布密度及手机传感器的准确性，未来仍需进一步完善。

(～￣▽￣)～ 控制性定植的基因工程微生物疗法在人类肠道中的应用

Controlled colonization of the human gut with a genetically engineered microbial therapeutic – Science – 2025

• 精准微生物组编程在治疗应用上的一个主要科学问题是如何实现可重复的结肠定植。传统方法难以保证工程菌在复杂肠道微生物群中的稳定且可控的定植，限制了微生物疗法的有效性和安全性。

• 本研究基于先前利用卟啉糖（porphyran）前生物制备的专属生态位，将基因工程菌种Phocaeicola vulgatus的必需基因调控替换为卟啉糖诱导启动子，实现了其条件性衰减和可逆定植。这种策略通过分子生物学方法设计了五基因的草酸盐降解通路，使工程菌能够在体内发挥治疗效果。

• 研究结果显示，该工程菌在临床前模型中能够有效降低高草酸尿症，后者是肾结石形成的重要致病因素。在首期1/2a临床试验中，受试者服用卟啉糖剂量与工程菌丰度呈剂量依赖关系，表现出可逆定植特性。试验还证实了尿液中草酸盐含量显著下降，验证了治疗潜力；同时揭示了长期治疗中基因稳定性所面临的挑战。

• 本研究为微生物治疗剂的肠道定植控制提供了创新策略，推动了精准微生物组干预的临床转化。然而，基因稳定性问题仍需进一步优化，以确保长期疗效和安全性。该方法有望扩展至其他疾病相关菌株的工程改造，促进微生物疗法的广泛应用。

内在无序区结合蛋白的设计

Design of intrinsically disordered region binding proteins – Science – 2025

David Baker团队

• 内在无序蛋白及肽段在生物学中发挥着关键作用，但由于其缺乏固定结构且序列与构象偏好高度多变，靶向这类系统面临巨大挑战。传统通过免疫或文库筛选获得的肽特异性抗体不仅耗时费力，而且无序抗原在注射后易被降解，因此基于序列的无序肽段识别的计算机设计方法成为亟需解决的重要科学问题。
• 研究团队提出了一种针对内在无序区序列实现特异性识别的新方法，旨在广泛应用于蛋白质组学、靶向、传感和测序等领域。该方法基于诱导契合（induced fit）结合策略，利用无序蛋白区的柔性和缺乏固定二级结构的特性，设计一系列可结合多种构象肽段骨架的蛋白结合体。首先通过经典物理设计生成针对重复肽序列的蛋白支架口袋，再利用深度学习的RFdiffusion方法重组和泛化这些口袋以适应多样化序列。通过对目标无序区序列在设计模板中的穿插匹配，筛选出最优结合模式，结合机器学习方法进行序列设计和骨架优化以提升亲和力。
• 研究中对18种合成肽序列及21种具有治疗相关性的多样内在无序区设计了结合蛋白，表达纯化后采用生物层干涉技术测定结合亲和力，多数设计达到皮摩尔到纳摩尔解离常数水平。43个目标中39个获得有效结合体，每个目标平均测试22个设计。全对全结合实验显示设计产物高度特异，仅与其目标紧密结合。设计的结合蛋白可富集低丰度细胞裂解物蛋白用于蛋白质组学，靶向癌症相关细胞外受体的无序区，拮抗G蛋白偶联受体信号，并驱动蛋白在细胞内定位。
• 该计算设计流程首次实现在任意无序肽段上设计结合蛋白。与传统难以靶向的无序蛋白不同，设计的结合蛋白通过诱导目标序列形成结合有利构象（如疏水残基集中一面，极性残基参与定制结合模式）实现高亲和力识别。团队对各种构象样本进行筛选，发现多种适合高亲和结合的构象，这与固定结构蛋白靶点可选结合模式有限形成鲜明对比。此方法为无序蛋白区域结合蛋白设计提供了通用且强大的策略，具有广泛应用前景。

FAM98B多甘氨酸介导的聚集扰乱GGC重复病的tRNA加工

Polyglycine-mediated aggregation of FAM98B disrupts tRNA processing in GGC repeat disorders – Science – 2025

• 神经退行性疾病中蛋白质聚集体的致病机制尚存争议。多个由GGC重复序列非编码区扩展引发的神经退行性疾病表现为细胞核内蛋白聚集，相关重复序列被证实可翻译为含有多甘氨酸（polyGly）结构的聚集性蛋白，这些蛋白被认为在病理中发挥关键毒性作用。该研究聚焦于两种临床表现极为相似的GGC重复疾病：脆性X相关震颤/共济失调综合征（FXTAS）和神经元核内包涵体病（NIID），探讨polyGly蛋白的致病机制。

• 研究通过构建人工扩展polyGly蛋白表达系统，纯化其形成的聚集体，并分析其蛋白质组分。发现polyGly聚集体优先结合内源性富含甘氨酸的天然无序区域（IDRs）蛋白，其中FAM98B作为tRNA连接酶复合物（tRNA-LC）的一员，含有人体蛋白组中最富甘氨酸的序列，被高度富集。polyGly通过其IDR区域诱导FAM98B聚集，导致tRNA-LC从溶解核质中耗竭，进而干扰剪接含内含子的tRNA的连接过程。

• 对FXTAS和NIID患者组织的分析显示，tRNA-LC组分被招募至核内包涵体并在溶解核质中减少，伴随tRNA剪接中间体异常积累。为了验证tRNA连接功能缺失对神经病理的贡献，研究通过脑内敲低Fam98b基因，导致成年小鼠出现进行性运动协调障碍和广泛的胶质增生，模拟了GGC重复病的关键神经退行性症状。

• 本研究提出，GGC扩展产生的polyGly蛋白通过与FAM98B的甘氨酸丰富IDR相互作用，导致tRNA连接酶复合物的功能丧失，从而破坏成熟tRNA的生成，产生细胞毒性并诱发神经退行性病理。该机制将蛋白聚集与tRNA加工缺陷两类病因联系起来，提示恢复tRNA连接活性可能成为跨多种GGC重复疾病的潜在治疗策略。

脑内内皮细胞间隙连接促进神经血管耦合过程中的快速血管舒张传播

Brain endothelial gap junction coupling enables rapid vasodilation propagation during neurovascular coupling – Cell – 2025

• 脑部神经活动的能量需求瞬息万变，神经激活可迅速提升局部血流以满足需求，此过程称为神经血管耦合，涉及脑动脉网络的快速、协调的血管舒张机制。该研究旨在揭示血管内皮细胞间隙连接（gap junction）在神经血管耦合中传递血管舒张信号的作用机制。

• 研究采用了觉醒小鼠模型，通过光遗传学激活及视觉刺激，结合内皮细胞特异性基因敲除技术，针对动脉内皮细胞特异性删除了连接蛋白Cx37和Cx40，以破坏动脉间隙连接功能，进而观察血管舒张的速度与空间传播范围变化。

• 结果表明，内皮细胞间隙连接沿动静脉轴呈现分子组成的区域化，动脉段连接最为紧密。删除Cx37和Cx40后，动脉间隙连接功能丧失，导致神经激活诱导的血管舒张速度减慢且传播范围缩小，表明动脉内皮间隙连接决定了血管舒张信号的传导效率和空间分布。

• 本研究揭示了内皮细胞间隙连接作为神经血管耦合中的关键信号通路，促进血管舒张信号的快速、长距离传播。这一机制有助于脑部能量资源的灵活、高效分配，为理解神经血管功能障碍相关疾病提供了新的分子靶点和治疗思路。

病理学导向的多重染色技术实现整合性疾病图谱构建

Pathology-oriented multiplexing enables integrative disease mapping – Nature – 2025

• 蛋白质在组织中的表达和定位是健康与疾病的关键决定因素。尽管多重成像技术已大幅扩展了可空间解析的蛋白数量，但不同生物学层面（如细胞结构、亚细胞域和信号活动）的整合分析仍面临抗体组合和成像分辨率的限制，制约了图像分析的深度和广度。

• 本研究提出了病理学导向的多重染色框架PathoPlex，该系统具备高扩展性、质量控制和可解释性，结合亚细胞分辨率的多重成像技术和软件工具，以提取和解读跨生物层面的蛋白共表达模式（簇）。PathoPlex优化了超过140种商业抗体的成像，达80纳米像素分辨率，支持95轮迭代成像，且可同时处理至少40份存档活检样本，极大提升了多重成像的规模化和实用性。

• 通过原理验证实验，研究者发现上皮细胞中的JUN活性是免疫介导肾病的关键开关，显示簇分析能够捕获具有病理学意义的特征。进一步应用于人类糖尿病肾病中，PathoPlex将患者级簇与器官功能障碍联系起来，并识别出具有治疗潜力的病理特征，例如钙介导的肾小管应激。此外，该框架揭示了无组织学肾病但患有2型糖尿病个体的肾脏应激相关簇，并基于组织读数评估了葡萄糖共转运蛋白SGLT2抑制剂的治疗反应。

• PathoPlex不仅推动了多重成像技术的普及，还为复杂组织的整合图像分析提供了创新工具，有助于构建下一代病理学图谱，促进疾病机制探索和精准治疗策略的发展。未来，该技术在多疾病、多组织的应用和跨平台验证中仍需进一步优化和扩展。

pH依赖性转录凝聚体调控炎症反应

Regulation of inflammatory responses by pH-dependent transcriptional condensates – Cell – 2025

• 炎症是机体重要的防御反应，但伴随着对正常组织功能的损害。当前对炎症负面影响的感知机制知之甚少。组织微环境的酸化与炎症密切相关，本研究探讨巨噬细胞是否通过感知组织酸化来调节炎症反应的科学问题。

• 研究采用细胞和动物模型，结合分子生物学和生物物理方法，系统分析酸性pH对巨噬细胞炎症基因表达的影响。通过高分辨率成像和蛋白质相互作用研究，发现哺乳动物BRD4蛋白作为细胞内pH的感受器，调节转录凝聚体的组装状态。

• 研究结果显示，酸性pH通过富含组氨酸的内在无序区域破坏包含BRD4和MED1的转录凝聚体，导致基因特异性炎症反应的重构。巨噬细胞内pH降低既是调控转录凝聚体的必要条件，也是充分条件，形成负反馈机制以调节炎症反应强度，验证了pH在炎症调节中的关键作用。

• 本研究揭示了一个基于pH的转录凝聚体开关机制，赋予炎症反应环境依赖的调控能力，提示通过调控炎症代价来校准炎症的程度和性质，具有重要的生理和病理意义。这一机制为炎症相关疾病的治疗提供了新的潜在靶点和思路，但具体调控网络和临床转化仍需进一步探索。

过氧化物酶体-线粒体接触处的活性氧转移调控线粒体氧化还原平衡

ROS transfer at peroxisome-mitochondria contact regulates mitochondrial redox – Science – 2025

• 线粒体作为细胞内主要的活性氧（ROS）产生场所，其氧化还原稳态的维持对于细胞的健康极为关键。虽然线粒体内部具备多种抗氧化系统，但来自线粒体外部的抗氧化机制，尤其是其他细胞器的调控作用尚未被充分理解。本研究聚焦于过氧化物酶体在调节线粒体ROS和红氧状态中的直接作用。

• 研究团队发现，过氧化物酶体膜蛋白ACBD5与线粒体膜蛋白PTPIP51共同介导了过氧化物酶体和线粒体之间的膜接触位点。这些接触位点的数量在受到线粒体氧化应激时显著增加，表明过氧化物酶体能够感应并响应线粒体的氧化状态变化。

• 通过这些膜接触，线粒体产生的ROS能够直接转移至过氧化物酶体腔内进行处理，从而有效减少线粒体内ROS的积累，维护线粒体的氧化还原稳态和功能完整性。这一发现揭示了一种多细胞器协同的抗氧化防御机制，突破了传统认为线粒体抗氧化仅靠自身系统的认识。

• 本研究拓展了膜接触位点功能的理解，将过氧化物酶体定义为线粒体ROS的“汇聚点”，为细胞如何通过多细胞器协作防御氧化损伤提供了新的分子机制视角。未来研究可进一步探讨该机制在疾病状态下的调控及其潜在的治疗价值。

巨噬细胞来源的肿瘤坏死因子M在炎症性损伤中修复肺上皮屏障

Macrophage-derived oncostatin M repairs the lung epithelial barrier during inflammatory damage – Science – 2025

• 本研究探讨了肺部免疫反应中巨噬细胞产生的细胞因子肿瘤坏死因子M（OSM）在修复肺上皮屏障中的作用，尤其关注其如何与抗病毒免疫并行发挥功能，抵抗感染导致的组织损伤及免疫性病理变化。
• 研究采用小鼠模型，通过比较正常与缺失OSM基因的小鼠在流感病毒感染及病毒模拟物挑战下的肺部反应，结合分子生物学手段分析肺泡Ⅱ型上皮细胞（ATII细胞）的状态变化、细胞增殖及干细胞样功能。同时对肺部直接给予OSM以评估其保护作用。
• 结果显示，缺失OSM的小鼠在基础状态下ATII细胞功能异常，面临感染或炎症刺激时表现出增强的I型干扰素(IFN-I)反应和更高的死亡率。外源性OSM能显著促进ATII细胞增殖，减轻IFN-I的生长抑制效应，并提高小鼠的生存率。此外，OSM促进了肺上皮细胞类器官的形成，表明其作为一种关键的巨噬细胞来源的生长因子，维持肺上皮细胞的稳态和增殖能力，抵御免疫介导的病理损伤。
• 本研究揭示了OSM在肺部免疫和修复机制中的重要角色，为治疗病毒性肺炎等肺部炎症性疾病提供了新的潜在靶点。研究局限在于主要基于小鼠模型，未来需验证其在人类肺部疾病中的适用性及安全性。

微胶质细胞替代阻止小鼠及人类微胶质病变的进展

Microglia replacement halts the progression of microgliopathy in mice and humans – Science – 2025

• 中枢神经系统中的微胶质细胞是关键的免疫细胞，其功能障碍与多种神经疾病密切相关。CSF1R基因编码的集落刺激因子1受体在微胶质细胞中高度表达，是其生存和功能的关键。双等位基因CSF1R突变会导致微胶质细胞先天缺失和围产期致死，而单等位基因突变则引发CSF1R相关微胶质病变（CAMP），即成人起病的白质脑病ALSP，且目前无有效治疗手段。
• 针对ALSP病因在于微胶质细胞中特异表达的CSF1R突变，研究团队假设通过替代携带病理突变的微胶质细胞为野生型细胞，可阻断疾病进程。基于此前开发的微胶质替代策略（统称为MISTER），研究构建了更符合人类ALSP临床特征的两种携带人类CSF1R热点突变的小鼠模型，模型忠实再现了微胶质细胞数量减少、脑钙化、髓鞘病变、轴突肿胀及球状体、运动和认知障碍等病理和行为学表现。
• 研究通过骨髓移植（Mr BMT）将野生型微胶质细胞替代ALSP小鼠中的突变微胶质细胞，显著纠正了CSF1R突变导致的病理状态，阻滞脑部病变进展，恢复神经信号传导，改善运动及认知功能。单细胞RNA测序显示，微胶质替代修复了异常的CSF1R信号通路，使少突胶质细胞趋于正常表型。研究进一步证实，治疗效益主要源自微胶质细胞中CSF1R功能的恢复，而非外周巨噬细胞替代或单纯微胶质再生。此外，趋化因子受体CCR2被鉴定为微胶质替代成功的关键因子。传统骨髓移植（tBMT）在健康脑中难以有效替代微胶质细胞，但因ALSP患者微胶质细胞CSF1R缺陷造成竞争劣势，tBMT实现了有效替代，疗效与Mr BMT相当。
• 临床方面，研究在八名ALSP患者中应用tBMT治疗，采用^18F-FDG PET显像显示脑部葡萄糖代谢提升，MRI及临床评估结果表明疾病进展被阻断，运动功能得到保留，认知能力稳定，随访期达24个月。此外，该研究为一例ALSP患者误诊为成人型异染性白质营养不良并接受tBMT后长期稳定的临床观察提供了机制解释。这些结果为微胶质替代策略（MISTER）作为ALSP及其他微胶质功能障碍相关中枢神经系统疾病的潜在治疗方法提供了有力的临床前和临床证据。

全小鼠外周神经亚细胞分辨率高速成像绘图

High-speed mapping of whole-mouse peripheral nerves at subcellular resolution – Cell – 2025

中国安徽合肥中国科学技术大学微观物理科学国家研究中心

• 以往哺乳动物大脑中尺度连通组学的快速发展推动了脑神经网络的解析，但由于体型和结构复杂性，外周神经系统的整体精细绘图仍然面临重大挑战。本研究针对这一科学问题，旨在实现全身范围内外周神经的高分辨率快速成像与空间重建。

• 研究团队开发了一套高通量的块面体积成像系统，结合全身优化的透明化处理流程，能够在40小时内完成成年小鼠全身的微米级分辨成像。该系统综合了三维重建技术和多模态标记手段，包括Thy1-EGFP转基因标记，免疫荧光染色以及病毒溯源技术，深入刻画不同类型神经纤维的空间分布和投射路径。

• 结果显示，感知和运动神经纤维沿腹侧和背侧神经支展现出显著的形态学差异。免疫染色揭示交感神经及其分支遍及肢体肌肉、骨骼及大部分内脏器官，表现为典型的血管周围分布模式。病毒追踪进一步解析了迷走神经及单个迷走纤维的细微结构，发现其投射路线涉及多个预料之外的器官，揭示了外周神经系统复杂的解剖连接。

• 本方法为揭示不同系统间细胞级相互作用提供了全身层面的技术手段，有助于深入理解体内神经网络如何调控生理和病理过程。尽管系统已实现高效成像和精准定位，但仍需进一步提升动态成像能力及对更大样本量的适用性，以扩大其在神经科学及临床研究中的应用潜力。

联合抗逆转录病毒治疗和MCL-1抑制减缓HTLV-1感染的体内进展

Combination antiretroviral therapy and MCL-1 inhibition mitigate HTLV-1 infection in vivo – Cell – 2025

澳大利亚墨尔本大学感染疾病与免疫防御部

• 本研究聚焦于人类T细胞白血病病毒亚型C（HTLV-1c）的感染防治，旨在鉴定有效的预防及治疗手段。通过建立人源化小鼠模型，研究者比较了HTLV-1c与更常见的亚型A（HTLV-1a），发现HTLV-1c的疾病表现更为侵袭性，可能导致更高的肺部并发症风险。

• 研究采用了临床相关剂量的抗逆转录病毒药物替诺福韦和多替拉韦联合治疗，观察其对HTLV-1c传播和疾病进展的抑制效果。利用单细胞RNA测序和细胞内流式细胞术揭示，HTLV-1c感染导致感染细胞内源性凋亡通路失调。

• 在此基础上，研究进一步评估了针对抗凋亡蛋白MCL-1的BH3模拟物的药理学抑制作用，结果显示该抑制剂能够选择性杀灭HTLV-1c感染细胞，而其他抗凋亡蛋白如BCL-2、BCL-XL及BCL-w的抑制剂则无此效果。联合抗逆转录病毒治疗后，MCL-1抑制显著延缓了疾病在体内的进展。

• 综上所述，本研究提出抗逆转录病毒治疗与MCL-1拮抗剂联用为针对HTLV-1c的潜在临床疗法，具有抑制病毒传播及延缓疾病进展的双重优势，呈现出临床相关且可能具备治愈潜力的新策略，但未来仍需进一步验证其长期疗效及安全性。

人类神经元亚型编程通过单细胞转录组结合模式筛选

Human neuron subtype programming via single-cell transcriptome-coupled patterning screens – Science – 2025

• 神经科学研究中广泛采用人类诱导多能干细胞（PSCs）通过过表达原始转录因子（TFs）诱导生成神经元（iNs），用于神经发育、疾病模型和药物筛选。然而，体外构建具有高度异质性的人类神经元亚型仍具挑战性，亟需系统化策略以拓展神经元多样性。本文旨在探究如何利用广泛表达的促神经转录因子（如NGN2和ASCL1）与形态发生因子（morphogens）协同作用，指导神经元区域模式化，进而编程不同神经元亚型。

• 本研究设计了系统化的形态发生因子组合筛选，结合促神经TFs过表达，使用高通量单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析了近70万细胞，涵盖480种独特的形态发生因子组合条件。通过此策略，作者鉴定出多样化的iNs亚型，这些亚型在发育轴线上对应人类前脑、中脑、后脑、脊髓及外周神经系统的神经元，且涵盖谷氨酸能、GABA能、多巴胺能及乙酰胆碱能等主要神经递质特征。电生理特性也显示这些亚型具有功能上的显著差异。

• 利用scRNA-seq数据推断基因调控网络，作者发现特定形态发生因子组合激活关键转录因子的调控子（regulons），这些调控子驱动神经元向特定亚型分化。通过基因过表达和CRISPR-Cas9敲除实验验证了这些转录因子在亚型特异性形成中的关键作用：缺失关键TFs时形态发生因子无法诱导特定亚型形成，而单独过表达关键TFs即可在无形态因子条件下驱动特定亚型生成。此外，先用形态因子预处理PSC，再诱导TF表达，能激活更贴合原代组织的调控子，促进生成更均一且更接近人体原代神经元的iN亚型。

• 本研究显著扩展了体外人类iNs的神经元亚型多样性，揭示了促神经转录因子与形态发生因子协作调控细胞命运获得的机制。鉴定的调控子为未来定向生成纯净特定神经元亚型提供了理论基础。该数据集支持基于形态因子的细胞命运预测建模，方法也具备推广至其他细胞类型的潜力，对深入理解人类生物学、疾病机制和推动再生医学及治疗创新具有重要意义。

保守性错义变异的致病性及其在同源基因中的表型相关性研究

Conserved missense variant pathogenicity and correlated phenotypes across paralogous genes – Genome Biol – 2025

德国科隆大学科隆基因组中心

• 当前临床遗传检测中，大多数错义变异被归类为意义不确定变异。已有研究表明，基因家族内同源蛋白序列中保守位点的变异常常具有类似的有害效应及分子后果。本研究系统性地在全外显子组范围内评估了同源基因中致病变异的存在是否能够作为新变异致病性的证据。此外，针对电压门控钠通道基因家族，利用变异与专家整理的临床表型数据，分析了各基因多种疾病的表型模式在变异位点间的保守性。

• 通过对9928个基因归入2054个同源基因家族，映射59万致病变异和190万群体变异，发现带有可分类证据的氨基酸残基数量相比单基因数据增加了5.1倍。同源基因中存在致病变异的位置对应的新变异，其致病性的正似然比达到13.0。在涉及十个编码电压门控钠通道的基因及22个专家整理疾病中，基于三维结构空间位置识别出跨同源基因的表型相关性。例如，SCN1A、SCN2A、SCN5A及SCN8A等基因中多个已知的功能丧失相关疾病表现出变异的空间重叠聚集。

• 进一步显示，整合表型信息的同源变异映射显著提升了变异的分类准确性。本研究方法有效利用同源基因间保守的致病变异及其相关表型，提供了定量且可信的支持，促进了临床遗传变异的解释和判定。

• 该研究拓展了基于同源基因信息进行致病性预测的视角，尤其强调了表型数据的整合价值。未来工作可进一步探索更广泛基因家族及多样化表型的关联，提升遗传变异临床解读的精准性和可靠性。

可扩展的先天性免疫缺陷遗传变异生成功能分类加速临床诊断与治疗

Scalable generation and functional classification of genetic variants in inborn errors of immunity to accelerate clinical diagnosis and treatment – Cell – 2025

中国美国哥伦比亚大学Vagelos医学院；哥伦比亚大学欧文医学中心血液肿瘤学部；哥伦比亚转化免疫学中心；赫伯特欧文综合癌症中心

• 先天性免疫缺陷（IEI）的诊断依赖于下一代测序技术，但大量出现的意义不明变异（VUS）导致临床判断不确定性。研究聚焦于激活型PI3Kδ综合征（APDS），该病由PIK3CD或PIK3R1基因的功能获得性变异引起，影响PI3Kδ异二聚体功能，亟需对VUS进行功能性鉴定。

• 本研究采用大规模并行碱基编辑技术在人T细胞中系统生成PIK3CD和PIK3R1的数千种变异，结合关键临床相关的信号通路指标（磷酸化AKT/S6），筛选出超过100个未经注释或功能不明的变异，进行功能分类并通过实验验证了27个关键变异的致病性。

• 进一步实验发现，FDA批准的PI3Kδ抑制剂Leniolisib能有效修复这些功能获得性变异导致的异常信号和T细胞功能障碍，但部分PIK3R1热点变异对该药物表现出部分耐药性，联合mTORC1/2抑制的组合疗法可克服耐药性。研究还通过APDS患者的T细胞验证了体外筛选结果的临床相关性。

• 通过将功能筛选与群体基因组学数据整合，研究提示APDS的患病率可能被低估。此工作为IEI遗传变异的功能解析提供了一种可广泛应用的高通量策略，显著减少了测序结果中变异意义的不确定性，促进精准诊断和个体化治疗的发展。

门控和Noelin对天然Ca²⁺-可渗透AMPA受体的聚集调控

Gating and noelin clustering of native Ca2+-permeable AMPA receptors – Nature – 2025

• AMPA型离子型谷氨酸受体（AMPARs）在快速兴奋性突触传递中发挥关键作用，并且对于突触可塑性、运动协调、学习和记忆等生理功能至关重要。然而，尽管对重组AMPA受体和天然钙不可渗透（CI）AMPAR及其辅助蛋白的结构有较多研究，天然钙可渗透（CP）AMPAR的分子构象仍未明晰。该研究针对CP-AMPAR的亚基组成、生理结构和门控机制展开，填补了该领域的知识空白。
• 研究团队利用免疫亲和纯化技术从大鼠小脑中分离出天然CP-AMPAR，结合冷冻电子显微镜（cryo-EM）技术进行高分辨率结构解析。通过此方法，首次可视化了这一受体的结构，揭示其主要由GluA1和GluA4亚基组成，其中GluA4定位于B和D位点，辅助亚基如TARPs分布于B′/D′位点，CNIHs或TARPs则位于A′/C′位点。此外，解析了Noelin 1与GluA1/A4复合物的结构，发现Noelin 1特异性结合于GluA4 B和D位点。
• 研究结果显示，Noelin 1通过稳定氨基端结构域（ATD）层，促进AMPAR形成二聚体并可能通过细胞外网络实现受体的簇集，进而调控受体在突触中的分布和响应性。尽管Noelin 1不直接影响受体的门控特性，但其在受体簇集和突触功能调节中发挥重要作用。该发现为理解CP-AMPAR的结构功能关系及其在神经信号传递中的调控机制提供了新视角。
• 该研究首次揭示了CP-AMPAR的分子架构及其与Noelin 1的相互作用，促进了对AMPA受体生理功能和突触调控机制的理解。未来工作可进一步探讨Noelin介导的受体聚集在神经系统疾病中的潜在角色及其作为治疗靶点的可能性。

人类甜味受体的结构与功能特征解析

Structural and functional characterization of human sweet taste receptor – Nature – 2025

中国上海科技大学生命科学与技术学院

• 甜味感知不仅影响饮食选择，还与代谢健康密切相关。人类甜味受体作为一类C类G蛋白偶联受体（GPCR）的异二聚体，由TAS1R2和TAS1R3组成，能够感知天然糖类、人工甜味剂及甜蛋白等多种甜味物质，且超越单纯味觉，参与代谢调控。然而，缺乏该受体的三维结构限制了对其分子作用机制的深入理解。

• 本研究采用冷冻电镜技术解析了全长人类甜味受体的空态及蔗糖醇结合态结构。结果显示该异二聚体呈现独特的不对称构象，蔗糖醇仅特异性结合于TAS1R2的“捕蝇草”结构域。结合定点突变实验和分子动力学模拟，系统揭示了甜味分子在TAS1R2中的识别模式。

• 结构对比进一步阐明了配体结合诱导的构象变化及该受体的独特激活机制。研究发现的信号传递机理不仅丰富了对C类GPCR家族化学感受器的认识，也为新一代甜味剂的分子设计提供了理论基础。

• 该研究填补了人类甜味受体结构生物学的空白，推动了甜味感知及其相关代谢调控分子机制的理解。未来研究可进一步探讨不同甜味分子的作用差异及其在代谢疾病中的潜在应用价值。

GRK偏倚肾上腺素受体激动剂治疗2型糖尿病和肥胖症

GRK-biased adrenergic agonists for the treatment of type 2 diabetes and obesity – Cell – 2025

瑞典斯德哥尔摩Atrogi AB；中国瑞典斯德哥尔摩斯德哥尔摩大学韦纳-格伦研究所分子生物科学系；中国瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡学院生理与药理学系个体化医学与药物开发科

• GPCRs（G蛋白偶联受体）的偏倚激动作用被认为有潜力开发更安全的药物。目前研究多聚焦于G蛋白与β-逮捕蛋白的平衡，但诸如GPCR激酶（GRKs）等其他信号转导分子尚未充分探讨。GRK2对β2肾上腺素受体（β2AR）介导的葡萄糖摄取至关重要，但β2AR激动剂因Gs/cAMP通路引起的心脏副作用及β-逮捕蛋白依赖的受体脱敏，在临床血糖管理中表现不佳。

• 本研究通过基于配体的虚拟筛选和化学进化策略，设计了偏向GRK耦合的β2AR路径选择性激动剂。这些化合物在高血糖和肥胖的临床前模型中表现优异，同时相较于传统β2AR激动剂和肠促胰素模拟剂，显示出更低的心脏和肌肉副作用风险。

• 研究进一步证实了主导候选药物具有良好的药代动力学特征，并在安慰剂对照的临床试验中耐受性良好。该偏倚GRK的β2AR部分激动剂为2型糖尿病和肥胖的口服治疗提供了一种有前景的替代方案，优于现有注射肠促胰素类药物。

• 该研究不仅拓展了GPCR信号偏倚调控的药物设计思路，而且为代谢性疾病的安全治疗提供了新靶点和策略，但仍需后续大规模临床验证其长期疗效和安全性。

细胞嘧啶核苷类似物引起神经毒性的机制

Mechanism of cytarabine-induced neurotoxicity – Nature – 2025

• 该研究聚焦于后有丝分裂神经元中高丰度的甲基化胞嘧啶及其氧化中间体（例如5-羟甲基胞嘧啶）在表观遗传调控中的功能，特别探讨了细胞嘧啶核苷类似物（如阿糖胞苷）对神经元DNA完整性的影响及机制。
• 研究采用体内外神经细胞模型，结合高通量测序、DNA损伤检测和分子生物学技术，揭示阿糖胞苷在TET酶介导的5-甲基胞嘧啶主动去甲基化过程中，阻断了依赖于胸腺嘧啶-DNA糖基化酶（TDG）的碱基切除修复，导致DNA双链断裂的产生。
• 结果表明，这些双链断裂通过DNA连接酶4介导常转化为缺失和易位。在体内，小脑中的Purkinje细胞和Golgi细胞是主要表现出高水平DNA损伤的神经元群体。Purkinje细胞中，TET靶向富集于带有增强子相关组蛋白修饰的高表达基因体，这些基因多参与运动协调功能，从分子机制上解释了阿糖胞苷长期以来被观察到的小脑神经毒性。进一步对比发现，其他细胞嘧啶类似物如吉西他滨，在神经元中仅引起单链断裂，依赖DNA连接酶3修复，毒性较小。
• 该研究揭示了TET介导DNA去甲基化、碱基切除修复与基因表达调控之间的机械联系，为细胞嘧啶类似物抗肿瘤药物神经毒性的差异提供了合理的分子基础，有助于优化抗癌治疗策略及神经保护干预。

条形码病毒追踪揭示免疫抑制性星形胶质细胞与胶质瘤的相互作用

Barcoded viral tracing identifies immunosuppressive astrocyte–glioma interactions – Nature – 2025

• 胶质母细胞瘤（GBM）是最致命的原发性脑肿瘤，肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制是免疫靶向治疗的一大障碍，但当前对GBM TME免疫调控机制的理解仍然有限。该研究旨在揭示TME中细胞间的免疫调节机制，特别是星形胶质细胞与肿瘤细胞的相互作用。

• 研究团队开发了一种基于条形码病毒的细胞间相互作用追踪技术，结合单细胞及整体RNA测序分析、人类类器官GBM培养、体内细胞特异性CRISPR–Cas9基因扰动，以及人鼠双实验模型，从分子层面解析TME中星形胶质细胞与GBM的通信网络。

• 结果发现，星形胶质细胞表达的膜联蛋白A1（ANXA1）与肿瘤细胞上的甲酰肽受体1（FPR1）构成双向信号通路，抑制肿瘤特异免疫。FPR1在肿瘤细胞中抑制免疫原性坏死性凋亡，而ANXA1在星形胶质细胞中抑制NF-κB及炎症小体的激活。ANXA1与FPR1的表达水平与GBM患者的预后不良密切相关。通过基因敲除该信号通路，可增强树突状细胞、T细胞及巨噬细胞的抗肿瘤免疫反应，促进肿瘤特异性CD8⁺ T细胞的浸润并减少T细胞耗竭。

• 本研究创新性地实现了临床样本和前临床模型中TME细胞间相互作用的单细胞分辨率分析，阐明了ANXA1–FPR1介导的星形胶质细胞与胶质瘤细胞的双向通信作为免疫逃逸和肿瘤进展的关键驱动因子，提示该信号通路可能成为提升GBM免疫治疗效果的新靶点。

移植来源于人多能干细胞的硝酸能神经元改善小鼠肠道蠕动障碍

Engrafted nitrergic neurons derived from hPSCs improve gut dysmotility in mice – Nature – 2025

• 胃肠道运动障碍是一类临床上缺乏有效治疗手段的重大疾病，主要由肠神经系统中产生一氧化氮（NO）的抑制性运动神经元功能异常引起。这些NO神经元对于调节肠道运动至关重要，其丧失或功能障碍与贲门失弛缓症、胃轻瘫、肠假性梗阻和慢性便秘等严重疾病密切相关。针对这一科学问题，研究旨在开发基于人多能干细胞(hPSCs)的治疗平台，以促进胃肠运动障碍的细胞治疗策略。

• 研究团队采用无偏筛选方法，鉴定出可以调节NO神经元活性并提升小鼠结肠组织离体运动性的药物候选物。进一步构建了高通量策略，解析驱动NO神经元发生的发育程序，发现抑制血小板衍生生长因子受体（PDGFRs）可促进肠神经系统前体细胞向NO神经元分化。

• 将体外分化得到的NO神经元移植到缺乏NO神经元的小鼠肠道中，观察到细胞的稳健植入及持续存活，且肠道运动功能显著改善，表明该移植策略具有治疗神经退行性胃肠疾病的潜力。这一结果不仅验证了hPSC衍生NO神经元的功能性，还证明了其在体内的整合能力。

• 本研究建立了一个系统性的细胞治疗框架，开辟了胃肠道神经病变的治疗新途径。尽管取得了突破性进展，但未来仍需进一步评估长期疗效及安全性，并探索临床转化中的适应症和最佳移植方案，以推动该技术的临床应用。

胶质细胞谷氨酸能神经末梢神经递质释放的细胞内Ca²⁺敏感性

The intracellular Ca2+ sensitivity of transmitter release in glutamatergic neocortical boutons – Science – 2025

• 本研究聚焦于脑内负责同步神经递质释放的主要钙离子传感器——突触蛋白Synaptotagmin-1（Syt1），探究其在新皮层小型突触中介导递质释放的钙依赖性特征，旨在揭示新皮层神经元间通讯的钙动力学机制及其与其他脑区（如后脑Syt2介导释放）间的差异。

• 研究采用电生理技术结合激光光解笼束缚Ca²⁺法，精确定量了新皮层第五层锥体神经元突触中递质释放对细胞内Ca²⁺浓度的依赖性，并通过计算模型对释放动力学进行了深入解析。

• 结果显示，Syt1介导的递质释放对Ca²⁺具备较高亲和力和显著的正协同性，其剂量反应曲线在动作电位引发的Ca²⁺浓度范围内非常陡峭，表明其释放机制在中等Ca²⁺升高条件下表现出高可靠性和灵敏调控能力。此外，与小脑Purkinje细胞中Syt2介导的释放机制存在显著不同，提示不同脑区的突触释放机制具有功能适应性差异。

• 该研究丰富了对新皮层突触传递机制的理解，强调了Syt1作为钙感受器在调控神经递质释放中的关键作用及其功能优化，有助于未来对神经信息处理及相关神经疾病的深入解析；但研究局限于体外脑切片模型，未来需进一步体内验证其生理相关性。

GGCX膜拓扑结构逆转介导细胞质羧化以实现抗病毒防御

Membrane topology inversion of GGCX mediates cytoplasmic carboxylation for antiviral defense – Science – 2025

美国哈佛大学

• 该研究聚焦于线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）的调控机制，MAVS作为抗病毒免疫中的关键适配器，其调控尚未完全明确。研究发现MAVS蛋白可通过维生素K依赖的γ-谷氨酰羧化酶（GGCX）发生羧化修饰，而这与此前报道的GGCX膜拓扑结构存在矛盾，提示新的调控机制。
• 研究通过细胞生物学和分子生物学方法发现，GGCX能够发生膜拓扑结构的逆转，使其活性位点朝向细胞质，从而实现对MAVS的细胞质内羧化修饰。这一修饰显著增强MAVS诱导I型干扰素的能力，同时抑制了细胞凋亡信号的激活。
• 基因敲除GGCX、维生素K缺乏饮食或通过华法林抑制维生素K环氧还原酶1导致维生素K耗竭，均使小鼠对脑部病毒感染的抵抗力显著下降，显示GGCX介导的羧化修饰在抗病毒防御中发挥关键作用。
• 本研究首次揭示了细胞质蛋白羧化的存在及GGCX膜拓扑逆转的机制，阐明了维生素K水平调节对抗病毒免疫反应的影响，拓展了维生素K和羧化酶在免疫调控中的新功能，提示其在开发抗病毒治疗策略中的潜在价值。

(～￣▽￣)～ Zincore，一种非典型的共调控因子，通过结合锌指转录因子调控基因表达

Zincore, an atypical coregulator, binds zinc finger transcription factors to control gene expression – Science – 2025

• 转录因子（TFs）通过结合DNA特异序列启动基因转录，通常具有独立的DNA结合域和效应域。然而，作为最大转录因子家族的锌指转录因子（ZNFs）往往缺乏明确的效应域，其转录激活机制尚不清楚。本研究关注如何调节这些ZNFs的转录活性这一重要科学问题。
• 研究团队通过汇编多项单倍体遗传筛选的表型数据，筛选出可能组成调控复合物的基因对，发现QRICH1和SEPHS1这对基因组成了一个新型蛋白复合物——Zincore。通过遗传、细胞和动物模型实验，结合染色质免疫共沉淀测序和功能分析，系统阐明了Zincore的作用机制。
• 结果显示，Zincore复合物与多种ZNFs直接相互作用，包括ZFP91、ZNF652、ZNF526和PRDM15，并通过识别锌指特有的结构域而非特定残基，促进其与DNA的结合和基因转录激活。冷冻电镜结构揭示Zincore通过SEPHS1的精氨酸钳夹持ZFP91的锌指域，稳定其结合于靶基因启动子位点。临床相关性强，患者中发现的QRICH1和SEPHS1突变导致神经发育异常，鼠模型中QRICH1缺失引发胚胎致死和脑细胞凋亡，进一步验证了Zincore在发育中的关键功能。
• 该研究首次发现一种非典型共调控因子，它不是通过传统效应域，而是直接与锌指DNA结合域相互作用，形成一种“锁定”机制，稳定ZNF蛋白在基因组上的结合。这一机制有助于理解ZNF如何选择特定启动子结合位点，维持稳定基因表达谱，对发育生物学和转录调控领域具有重要意义，同时提示尚有其他转录因子参与Zincore的基因组募集，未来研究可进一步揭示其全貌及潜在调控网络。

(～￣▽￣)～ 挖掘CRBN靶点空间重新定义分子胶诱导的新底物识别规则

Mining the CRBN target space redefines rules for molecular glue–induced neosubstrate recognition – Science – 2025

美国波士顿Monte Rosa Therapeutics公司

• 分子胶降解剂（MGDs）是一类新兴的小分子药物，通过诱导目标蛋白与E3泛素连接酶接近，实现目标蛋白的泛素化及降解。已知CRL4^CRBN泛素连接酶通过识别β-发夹G-loop降解信号招募其药效靶点，该结构简单且在人类蛋白组中普遍存在，其表面特征能与CRBN-MGD界面形成互补，实现蛋白质-蛋白质相互作用，类似内源性CRBN底物的识别方式。

• 研究团队基于G-loop界面与CRBN的简单性以及人类蛋白质组中G-loop样结构的丰富性，采用计算匹配算法对人类蛋白质结构数据库（Protein Data Bank和AlphaFold2模型）进行全蛋白组筛选，预测1633种蛋白通过表面暴露的G-loop类似结构可能与CRBN兼容。这些预测G-loop分布于250多种结构域和近100种靶点类别，其中许多此前被认为难以用小分子靶向。

• 除了经典的β-发夹G-loop，团队还发现了一种结构上独特的螺旋G-loop作为CRBN识别的新降解信号。进一步研究表明，不依赖结构上预定义的G-loop样结构的分子表面模仿（molecular surface mimicry）机制同样可以实现目标蛋白与CRBN的相互作用。例如，VAV1蛋白的C端SH3c结构域虽然缺乏典型G-loop结构，但通过模仿已知CRBN G-loop底物GSPT1的表面特征，在MGD依赖下与CRBN结合。结构分析揭示，VAV1 SH3c利用不同的折叠方式形成关键氢键，与CRBN的结合模式重新定义了分子胶诱导的靶点识别规则。

• 本研究系统揭示了CRBN识别靶点的高度适应性，拓展了分子胶降解剂靶点的范畴，突破了传统β-发夹G-loop模式的限制。研究指出，CRBN与目标蛋白的互补性依赖于其表面特征，这些特征由MGD结合位点调控，为设计新一代MGDs以靶向传统药物难以攻克的蛋白提供了理论基础和设计策略，具有重要的药物开发前景。

染色体特异性着丝粒模式定义了人类基因组的centeny图谱

Chromosome-specific centromeric patterns define the centeny map of the human genome – Science – 2025

意大利罗马大学Sapienza大学基因组进化实验室

• 着丝粒是由高度重复且快速进化的DNA序列组成，其序列复杂多变且难以解析，限制了对其结构和功能的系统性研究。研究表明，着丝粒功能主要依赖特化的染色质状态而非其DNA序列本身，但不同染色体及个体间着丝粒DNA的大小、结构和组成存在显著差异，因此开发可大规模解析此类重复区的有效方法极具挑战性。

• 本研究提出了一种基于基因组中保守DNA元件——着丝粒蛋白B（CENP-B）结合位点——间距特征的新颖计算策略。该方法通过将着丝粒DNA序列转化为基于CENP-B盒距离的数值表示，绕过了复杂的序列变异，类似片段长度分析，从而实现对高重复区的定量分析和比较。

• 利用名为Genomic Centromere Profiling (GCP)的计算流水线，研究团队精确定位了人类染色体组装中CENP-B盒的分布，并发现其在不同个体和单倍型中表现出高度保守的染色体特异性模式。该模式不仅存在于着丝粒DNA中，还广泛分布于非着丝粒区域（异位着丝粒序列，ECS），形成了独特的“centeny图谱”。该图谱可作为快速注释和鉴定基因组装结构变异、错误组装及着丝粒扩张位点的工具。此外，跨物种比较显示着丝粒CENP-B盒间距在进化相关物种间亦高度保守。

• 本研究揭示了隐藏于人类基因组中的一个祖先级别的基因组架构，通过基于功能相关保守结合位点间距的数值条码化，极大简化了对复杂着丝粒序列的解析。GCP工具套件不仅促进了着丝粒在进化与疾病中的研究，而且可用于从原始测序数据到组装体的快速注释。异位着丝粒结合位点与特定表观遗传状态的联系提示CENP-B蛋白可能在染色体臂上具备除着丝粒外的潜在功能，开启了对其进化动力学及功能多样性的全新探索方向。

通过深度网络推断雅可比场实现多样机器人控制

Controlling diverse robots by inferring Jacobian fields with deep networks – Nature – 2025

• 仿生机器人通常结构复杂、材料多样，且缺乏感知能力，随着使用过程材料特性可能发生变化，这给其建模与控制带来了巨大挑战。传统机器人模型多基于刚性连杆与关节，难以适应软体机器人或多材料机器人系统的控制需求。如何实现通用且高效的控制方法，是机器人领域亟需解决的科学问题。

• 本研究提出了一种基于深度神经网络的方法，通过输入机器人运动的视频流，推断其视觉运动学雅可比场——即机器人执行器对三维空间各点位置的灵敏度分布。该方法不依赖于机器人材料、执行机构及传感器的先验知识，仅用单目摄像头作为传感器，在无需专家干预的情况下，通过观察机器人随机动作数据实现自监督训练。

• 研究团队在多种机器人操作臂上验证了该方法，涵盖不同的驱动方式、材料构成、制造工艺及成本水平。结果显示，该方法能够准确实现闭环控制，并成功恢复每台机器人的因果动力学结构，有效弥补传统模型建立的局限，提升了软体及复杂机器人系统的控制精度与鲁棒性。

• 该工作显著拓展了机器人控制的设计空间，降低了对复杂传感器和模型设计的依赖，推动了机器人自动化的普及与应用。未来，基于视觉神经网络推断控制策略的思路将有助于实现更加灵活、多样化的机器人系统，但在极端环境下的泛化能力及实时性能仍需进一步研究。

TTYH2与APOE相互作用促进内体脂质转运

Interactions between TTYH2 and APOE facilitate endosomal lipid transfer – Nature – 2025

• 研究聚焦于Tweety同源蛋白（TTYHs）家族，这是一类真核膜蛋白，先前基于结构特征推测其可能参与可溶性载体与细胞膜之间的脂质转运，但缺乏实验数据支持该假设。本文旨在揭示TTYH2的分子作用机制及其潜在的脂质转运功能。

• 通过内源性蛋白的拉下实验，研究团队首次鉴定出人类TTYH2与载脂蛋白E（APOE）存在相互作用。细胞亚分馏和免疫细胞化学实验显示二者在内体区室发生共定位，提示其功能关联。随后的结合实验和结构学分析明确TTYH2中一个面向内体腔的扩展结构域为APOE结合表位。

• 结构解析揭示APOE-脂蛋白颗粒与TTYH2复合物的结合模式，使脂质处于有利于其向膜扩散的空间位置。此外，体外脂质转运实验验证TTYH2能够加速脂质的转移过程。整体结果表明TTYH2参与APOE载脂蛋白介导的脂质从内体被卸载到膜上的关键步骤。

• 该研究首次定义了一类新蛋白家族，专门促进脂质从载体蛋白中提取及其插入细胞膜，尤其在脑组织中尤为重要，因为APOE介导星形胶质细胞与神经元之间的脂质转移。这一发现为理解神经脂质代谢及相关疾病提供了新的分子靶点和理论基础，但其在体内复杂环境中的调控机制及其它TTYH家族成员的功能仍需进一步研究。

RNA假尿苷编辑及解码实现的RNA密码子扩展

RNA codon expansion via programmable pseudouridine editing and decoding – Nature – 2025

• 本研究聚焦于通过扩展遗传密码实现非常规氨基酸（ncAAs）的编码，以塑造蛋白质功能的定制化化学性质。传统的遗传密码扩展多依赖于转录终止密码子的重新编码，但这种方法在细胞内存在部分非正交性，影响了特异性和效率。为克服这一科学问题，作者提出了一种新颖的RNA密码子扩展（RCE）策略，利用可编程的假尿苷（Ψ）编辑在特定mRNA转录本上引入并解码生物正交的Ψ密码子，实现ncAAs的精准插入。

• 研究方法上，RCE体系由可编程导向RNA、工程化解码tRNA及氨酰-tRNA合成酶组成。首先，作者构建了RCE(ΨGA)系统，通过ΨGA密码子成功将功能性ncAAs引入蛋白质中。随后，进一步开发了RCE(ΨAA)和RCE(ΨAG)系统，三个Ψ密码子与其对应的tRNAPyl均表现出相互正交的特性。这种设计确保了多种ncAAs在同一细胞中的精确编码。

• 研究结果显示，RCE体系在转录组和蛋白质组层面具有比传统遗传密码扩展策略更高的特异性和准确性。此外，RCE系统还可与遗传密码扩展方法兼容，实现双重ncAA编码，显著提升多样性和应用潜力。该方法通过在转录后修饰层面利用Ψ作为新的“字母”，为RNA密码子的扩展和定点ncAA插入开辟了全新途径。

• 这一研究不仅拓宽了遗传字母的边界，还为真核细胞中定点引入非常规氨基酸提供了强大工具，促进蛋白质工程和合成生物学的发展。未来工作可聚焦于进一步优化Ψ编辑效率及体系的细胞适应性，以推动其在临床和工业应用中的转化。

解码蝗虫中4-乙烯基茴香醚的生物合成及关键酶

Decoding 4-vinylanisole biosynthesis and pivotal enzymes in locusts – Nature – 2025

中国科学院昆明动物研究所

• 蝗虫群聚信息素4-乙烯基茴香醚（4VA）在群居迁飞蝗虫中被特异性释放，是形成破坏性蝗虫群灾害的关键因子。当前蝗虫灾害的控制严重依赖化学农药，造成了环境和健康问题。鉴于信息素在昆虫通讯及行为中的核心作用，探索其生物合成路径可为开发创新的行为调控策略提供新思路，进而减少对化学农药的依赖。

• 本研究系统解析了蝗虫4VA的生物合成途径，揭示了关键酶及其催化过程。4VA的合成始于食物植物中的苯丙氨酸，经过肉桂酸、对羟基肉桂酸和4-乙烯基苯酚（4VP）三个前体步骤。特别地，将4VP甲基化生成4VA的步骤是群居蝗虫所特有，由两种甲基转移酶4VPMT1和4VPMT2催化。

• 通过4VPMT2与4VP及S-腺苷-L-甲硫氨酸的X射线共晶结构解析，研究团队设计了4-硝基酚作为底物替代物，并筛选出多种化合物能够抑制4VPMT酶活性，进而阻断4VA的合成，抑制蝗虫的聚集行为。

• 该研究阐明了4VA合成的化学逻辑，明确了两个关键甲基转移酶作为调控靶点，为蝗虫群落管理提供了新的策略和潜在的环保型行为调控剂。研究成果不仅丰富了昆虫信息素生物合成的基础知识，也为开发低毒性蝗虫防治手段奠定了坚实基础。

癌症转移过程中神经向癌细胞转移线粒体的机制

Nerve-to-cancer transfer of mitochondria during cancer metastasis – Nature – 2025

• 癌症生物学中神经系统扮演着关键角色，且病理学研究显示肿瘤内神经密度与癌症转移密切相关。然而，癌症相关神经元对癌细胞的具体影响及神经-癌症界面的通信机制尚未被充分理解。以往的癌症去神经模型虽表明癌症对神经依赖性强，但神经介导的癌症侵袭性增强的机制仍不明确。

• 本研究通过乳腺癌去神经和神经-癌细胞共培养模型，揭示神经元通过向癌细胞转移线粒体的方式，显著增强癌细胞的代谢适应性和能量代谢能力。共培养过程中，神经元经历代谢重编程，表现为线粒体质量增加，并将线粒体转移至邻近的癌细胞。

• 为了准确追踪线粒体转移后受体癌细胞的命运，研究团队开发了MitoTRACER技术，这是一种可永久标记接受神经线粒体的癌细胞及其后代的细胞系谱追踪工具。利用这一工具，研究发现获得神经线粒体的癌细胞在原发肿瘤中选择性富集，并且在癌细胞转移到远端组织后，其数量显著增加，表明这些细胞具有更强的转移能力。

• 综上，该研究揭示了神经系统通过线粒体转移支持癌症代谢和促进转移扩散的新机制，为理解神经-癌症相互作用提供了重要视角，未来有望成为癌症代谢和转移干预的新靶点。但该机制的普适性及其在其他癌种中的作用仍需进一步研究。

(～￣▽￣)～ 虚拟细胞挑战：迈向虚拟细胞的图灵测试

Virtual Cell Challenge: Toward a Turing test for the virtual cell – Cell – 2025

• 虚拟细胞作为人工智能与生物学交叉领域的新兴前沿，致力于构建能够准确预测细胞在各种扰动下状态变化的模型。这一研究方向的核心科学问题在于如何通过计算模型再现和预测细胞复杂的生物学反应。

• 为了推动虚拟细胞模型的发展，Arc研究所发起了虚拟细胞挑战赛（Virtual Cell Challenge）。该竞赛旨在通过公开和重复的基准测试，提供专门设计的数据集和评估框架，促进模型的快速迭代和性能提升。

• 该挑战赛为研究人员提供了统一的比较平台，促进不同虚拟细胞模型在多样扰动条件下的预测能力评估。通过这种方式，虚拟细胞挑战赛有望加速人工智能驱动的细胞状态建模技术的创新与应用。

• 虚拟细胞挑战赛的设立不仅为虚拟细胞领域树立了标准化的评价体系，也推动了多学科融合的研究进展。然而，目前挑战赛仍处于初期阶段，面临如何更全面模拟细胞多层次复杂性的挑战，未来需要结合更多生物实验数据和计算方法实现更高精度的细胞行为预测。

果蝇单细胞3D时空多组学图谱揭示细胞类型分化的全景关键调控因子

A Drosophila single-cell 3D spatiotemporal multi-omics atlas unveils panoramic key regulators of cell-type differentiation – Cell – 2025

中国杭州BGI研究院；中国杭州BGI研究院基因组与多组学技术国家重点实验室

• 多细胞生物的发展是一个高度复杂的过程，受众多基因和信号通路在时空上精细调控。该研究针对果蝇这一模式生物，从胚胎发育至蛹期，构建了一个涵盖单细胞3D空间转录组学、单细胞转录组学和单细胞染色质可及性信息的多组学综合图谱Flysta3D-v2，系统地解析了其发育全程的细胞分化过程。
• 研究团队通过整合多模态数据，生成了发育连续的虚拟三维模型，完整重建了整个果蝇个体的时空结构。同时，构建了各组织的发育轨迹，详细揭示了细胞类型的分化动态及其调控网络。以中肠为研究重点，发现并验证了转录因子exex在铜细胞发育中的关键作用，阐明了中肠细胞类型的调控机制。
• 该多组学图谱不仅提供了极高时空分辨率的细胞发育数据资源，还搭建了一个系统化平台，推动果蝇发育生物学领域单细胞数据的集成分析。该研究为深入理解细胞分化调控及发育机制提供了重要工具和理论基础，具有广泛的应用前景。

利用微型循环神经网络发现认知策略

Discovering cognitive strategies with tiny recurrent neural networks – Nature – 2025

美国纽约大学心理学系

• 理解动物和人类如何通过经验学习以做出适应性决策是神经科学和心理学的核心问题。尽管贝叶斯推断和强化学习等规范性建模框架为适应行为的原理提供了重要见解，但其模型的简化往往难以捕捉生物行为的复杂性，且依赖研究者的主观调整，导致模型的泛化能力受限。

• 本研究提出了一种新颖的建模方法，利用仅由一至四个神经元组成的循环神经网络（RNN）来发现控制生物决策的认知算法。通过在六个经典奖励学习任务中对比，结果显示这些微型RNN不仅优于传统认知模型，还能达到大型神经网络的预测准确性，精准捕捉个体动物和人类的选择行为。

• 此外，研究利用动力系统理论对训练后的网络进行解释，提供了不同认知模型的统一比较框架，并揭示了选择行为的细致机制。该方法还可估计行为的维度，并为通过元强化学习训练的人工智能代理所学算法提供理解视角。

• 综上，研究提出了一种系统性方法，能够发现可解释的认知策略，有助于深入理解神经机制，并为健康及异常认知的研究奠定基础，具有重要的理论价值和应用潜力。

PPP2R1A突变预示癌症免疫治疗后生存期改善

PPP2R1A mutations portend improved survival after cancer immunotherapy – Nature – 2025

美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心

已经入库

• 免疫检查点阻断（ICB）疗法对多种癌症有效，但耐药性仍是主要挑战，亟需新的策略提升临床治疗效果。本文聚焦于卵巢透明细胞癌这一临床难治癌症类型，探究其对ICB治疗的反应机制及潜在预后标志物。
• 研究采用多个癌症类型的患者队列，系统分析了PPP2R1A基因突变与ICB疗效之间的关联。通过肿瘤活检的转化医学分析，研究评估了IFNγ信号通路激活状态、肿瘤区域三级淋巴结构的存在及免疫细胞浸润，特别是CD45RO⁺CD8⁺ T细胞的扩增情况。
• 结果显示携带PPP2R1A突变的患者，在整体生存期和无进展生存期方面均显著优于非突变患者。ICB治疗后，PPP2R1A突变肿瘤表现出增强的IFNγ信号和免疫浸润，提示免疫微环境更有利于抗肿瘤免疫反应。动物模型及体外实验进一步证明，通过药理抑制或基因编辑靶向PPP2R1A，可提升包括CAR-T细胞疗法和ICB在内的多种免疫治疗的疗效。
• 该研究揭示PPP2R1A突变作为癌症免疫治疗的潜在生物标志物和治疗靶点，提示其调控免疫微环境和增强治疗反应的关键作用，但具体分子机制及临床应用策略仍需进一步深入探索。

统一预测与捕捉人类认知的基础模型

A foundation model to predict and capture human cognition – Nature – 2025

德国慕尼黑亥姆霍兹中心人机交互人工智能研究所

• 认知心理学长期致力于建立统一的认知理论，而构建一个能在多种环境下预测人类行为的计算模型是实现该目标的重要起点。本文提出了Centaur模型，该模型能够预测和模拟任何可用自然语言描述的实验中人类的行为表现。

• 研究者通过对目前先进的语言模型进行微调，利用名为Psych-101的大规模数据集进行训练。该数据集涵盖了超过6万名参与者，在160个实验中做出的超过1000万次选择，数据规模和细节前所未有。

• Centaur模型不仅在预测未参与训练的受试者行为上优于现有认知模型，还能推广到全新覆盖故事、结构性任务变体以及完全不同的领域。此外，模型经过微调后，其内部表征与人类神经活动的对应关系显著增强。

• 这些结果表明，开发能够跨领域捕捉广泛人类行为的计算模型是可行的。该模型为认知理论的发展提供了强有力的工具，研究中还通过案例展示了其指导认知理论创新的潜力。

(～￣▽￣)～ 生物与人工智能系统中的脑际神经动力学

Inter-brain neural dynamics in biological and artificial intelligence systems – Nature – 2025

美国加利福尼亚大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院神经生物学系

一定程度回答了费曼当年的讨论

• 社交互动被视为个体之间的动态反馈循环，个体在互动中相互作用和反应。为理解这种互动的神经基础，研究者探讨了小鼠和人工智能系统中脑际神经动力学的特征，旨在揭示不同个体间神经活动的共享与个体特异性基础。

• 研究通过测量小鼠背内侧前额叶皮层中分子特异性神经元的活动，发现每个个体的多维神经空间可划分为两个互不重叠的子空间：一是共享神经子空间，代表动物间共有的神经动力学；二是个体独特神经子空间，体现各自特异的神经活动。特别地，γ-氨基丁酸（GABA）能神经元相较于谷氨酸能神经元，具有更大比例的共享神经子空间，这一子空间反映了自身及他者行为的综合影响。

• 研究进一步扩展至人工智能代理，发现随着社交互动的产生，交互代理之间也出现了共享的神经动力学模式。通过选择性干扰贡献于共享神经动力学的神经成分，代理的社交行为显著减少，表明共享神经动力学对社会行为具有重要的功能作用。

• 该研究揭示了共享神经动力学作为生物和人工智能系统中交互神经系统的基本且普适特征，强调了共享神经动力学在驱动社会交互中的关键功能意义，为理解复杂社交行为的神经机制和人工智能社交能力的设计提供了新视角。

通过重编程CAR T细胞内源基因实现肿瘤特异性负载物递送

Rewiring endogenous genes in CAR T cells for tumour-restricted payload delivery – Nature – 2025

澳大利亚墨尔本Peter MacCallum癌症中心癌症免疫学项目

现在实体肿瘤CART有很多新技术

• 目前嵌合抗原受体（CAR）T细胞在实体瘤治疗中的效果受限于肿瘤微环境的免疫抑制和肿瘤抗原表达的异质性。为克服这些障碍，研发了能够分泌促炎细胞因子的“装甲”CAR T细胞，但其临床应用受限于装甲基因在外周组织的非特异性表达所致的毒性问题。

• 本研究采用CRISPR基因敲入技术，利用内源基因的调控机制，实现转基因在肿瘤局部的特异性表达。研究通过筛选肿瘤组织特异表达的内源基因，鉴定出NR4A2和RGS16启动子作为优选驱动元件，可用于将促炎细胞因子如IL-12和IL-2直接递送至肿瘤微环境。

• 在同系和异种移植小鼠模型中，携带该调控系统的CAR T细胞表现出增强的抗肿瘤活性和显著延长的生存期。这种效应伴随CAR T细胞多功能性提升、内源抗肿瘤免疫的激活以及良好的安全性。此外，该策略同样适用于来自患者的CAR T细胞，显示出临床转化潜力。

• 该研究创新性地通过重编程内源基因实现了治疗基因在肿瘤环境中的精准表达，有望解决传统装甲CAR T细胞全身毒性的问题，提升实体瘤CAR T治疗的特异性和安全性。但仍需进一步评估长期安全性及不同肿瘤类型的适用性。

RNA驱动的多相核仁结构的映射与工程改造

Mapping and engineering RNA-driven architecture of the multiphase nucleolus – Nature – 2025

美国普林斯顿大学化学与生物工程系

• 核仁作为真核细胞核内最显著的液相凝聚体，是核糖体RNA（rRNA）转录和加工的核心场所，涉及小亚基（SSU）和大亚基（LSU）核糖体亚单位的多步成熟过程。然而，rRNA加工如何与核仁的多层级相分离结构相耦合，尚缺乏能够精确监测和干预核仁rRNA加工动力学的工具，形成该领域的科学难题。

• 本研究开发了两种互补的方法：结合测序和成像技术，实现了对rRNA加工过程的时空定位映射，并构建了基于工程化rDNA质粒的合成核仁系统，以实现核仁的功能性重构和定向调控。这种方法能够在细胞内实时观察rRNA加工动态及其对核仁结构的影响。

• 研究发现rRNA的各个加工步骤在空间上严格分布，rRNA的顺序成熟是其向核仁外层运动所必需的。通过合成核仁实验揭示，小亚基rRNA加工缺陷会改变核仁相位的空间排序，导致核仁结构异常（如内外层倒置），阻碍rRNA的流出；而大亚基前体rRNA则是构建核仁最外层的关键成分。这表明rRNA不仅是核仁的支架，同时也是核仁的底物，起到编码多相架构的蓝图作用。

• 这一研究首次系统阐释了核仁多相液相结构如何通过rRNA加工过程被程序化调控，揭示了核仁组装的分子机制，为理解核仁功能和设计合成核仁提供了新的策略和工具，具有重要的生物学意义和潜在应用价值。未来工作可以聚焦于多相相互作用的调控机制及其在细胞生理和疾病中的作用。

人体组织体细胞杂合性网络

The Somatic Mosaicism across Human Tissues Network – Nature – 2025

英国剑桥欧洲生物信息研究所；美国麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所

已经入库

• 体细胞突变是指从受精开始人体细胞在DNA序列上逐渐积累的变异，这些突变源于DNA复制和修复过程中的内在错误以及外部致突变因素。尽管体细胞突变已知与部分疾病相关，但对健康人体不同组织中突变的频率、类型及模式的系统理解仍很有限，主要因为携带特定体细胞变异的细胞比例较低，检测难度较大。

• 本文介绍了“人体组织体细胞杂合性网络”，该项目旨在建立一个涵盖19种不同健康组织部位、150名无疾病捐献者体细胞突变及其克隆扩增模式的参考数据库。该网络同时开发了新的技术和计算工具，以提高突变检测灵敏度、分析突变的表型影响及克隆扩增动态。

• 通过这一策略，研究团队能够全面描绘人体各组织的体细胞突变全景，建立健康组织体细胞变异的基准线，为疾病相关体细胞变异的比较研究提供重要参照。这不仅促进了对人体不同寿命阶段体细胞突变及克隆扩增机制的深入理解，也为阐明这些突变在健康、衰老及疾病中的作用奠定基础。

• 此项工作推动了体细胞遗传学领域的技术革新和大规模数据整合，具有重要的科学价值和应用前景，尽管仍需进一步优化突变检测的灵敏度和精准性，以及探索不同组织间突变异质性的生物学机制。

从未吸烟者肺癌基因组的诱变力学特征

The mutagenic forces shaping the genomes of lung cancer in never smokers – Nature – 2025

美国国立癌症研究所癌症流行病学与遗传学部

• 肺癌中约25%的病例发生在从未吸烟者（LCINS）中，既往研究多将其发病与被动吸烟和空气污染联系起来，但具体的诱变作用机制尚不清楚。本研究旨在通过分析871例来自28个不同地理区域、未经治疗的LCINS患者的癌症基因组数据，探讨不同环境暴露与基因组诱变特征的关联性。

• 研究采用大规模基因组测序数据，以系统评估LCINS中驱动基因突变的地域差异及其相关诱变谱。特别关注KRAS、EGFR和TP53基因突变的分布，同时结合突变特征签名（如SBS40a、SBS22a、SBS4和SBS5）分析其与不同环境因素的联系。

• 结果显示，北美和欧洲的从未吸烟者腺癌中KRAS突变频率是东亚的3.8倍，而东亚患者则以EGFR和TP53突变更为常见。SBS40a签名是腺癌单碱基替换中比例最高的，其具体诱因尚不明确，但在EGFR突变患者中富集。SBS22a签名与马兜铃酸暴露相关，几乎仅见于台湾患者。被动吸烟与驱动基因突变及诱变签名无明显相关性；相反，高空气污染地区患者携带更多TP53突变，端粒长度缩短，并在多种突变类型中增加，尤其是与吸烟相关的SBS4和钟表型SBS5显著增加。空气污染水平与端粒缩短及SBS4/SBS5突变增加呈剂量依赖关系。

• 该研究揭示了从未吸烟者肺癌基因组多样的诱变过程，强调环境污染在肿瘤基因组变化中的重要作用，提示肺癌发病机制的复杂性和多因素驱动特征，为肺癌预防和精准治疗提供新的分子基础。研究局限在于诱变签名的病因尚有未明之处，未来需结合更多环境和分子数据深化理解。

解构局灶性缺血血管性痴呆中的细胞间互作组以指导治疗应用

Deconstructing the intercellular interactome in vascular dementia with focal ischemia for therapeutic applications – Cell – 2025

美国加利福尼亚大学洛杉矶分校（UCLA）David Geffen医学院神经内科

• 血管性痴呆（VaD）是继阿尔茨海默病之后的第二大痴呆原因，主要表现为白质缺血性疾病，目前尚无直接有效的治疗方法。该研究聚焦于病变部位细胞间的相互作用，认为这些细胞间信号通路决定了疾病的进展或修复过程，是揭示治疗靶点的关键科学问题。
• 研究团队构建了一个模拟人类VaD复杂病理生理特征的局灶性缺血小鼠模型，结合细胞类型特异性的转录组学分析及功能实验，整合了小鼠和人类VaD的单核RNA测序数据，利用包含4053对人类及2032对小鼠配体-受体对的自定义数据库，系统筛选两种物种中保守的异常细胞间信号通路。
• 结果发现两大细胞信号传导系统Serpine2-Lrp1和CD39-A3AR在VaD中显著受损。Serpine2表达降低有助于促进少突胶质前体细胞（OPC）的分化，进而促进神经修复；而A3腺苷受体（A3AR）特异性激动剂（目前用于银屑病临床试验）能够恢复组织完整性和改善小鼠行为功能，验证了其治疗潜力。
• 本研究首次系统揭示了VaD中的关键细胞间信号通路，为靶向调控这些信号系统的创新治疗策略提供了理论基础和实验依据，推动血管性痴呆的转化医学进展。但未来仍需探索这些通路在不同VaD亚型及患者中的广泛适用性及长期安全性。

间胚层与内胚层共发育促进肺与肠类器官的组织特异性血管生成

Co-development of mesoderm and endoderm enables organotypic vascularization in lung and gut organoids – Cell – 2025

美国辛辛那提儿童医院医学中心肺生物学分部；辛辛那提大学医学院干细胞与类器官医学中心；发育生物学分部

• 血管和间充质组织展现出与器官特异性相关的形态和功能，这些特征是由胚胎早期复杂的微环境和细胞间相互作用塑造的。如何在体外模型中重现这一过程，是理解器官发育和疾病机制的关键科学问题。

• 本研究通过诱导多能干细胞(iPSCs)在同一球体中同步分化间胚层和内胚层，构建了肺和肠的类器官，并实现了组织特异性的血管生成。利用骨形态发生蛋白(BMP)信号调控内胚层与间胚层的比例，精准调节了血管内皮和上皮祖细胞的数量及组织特异性。

• 采用单细胞RNA测序(scRNA-seq)揭示了不同器官类器官中内皮细胞与间充质的基因特征及关键配体，明确了内皮细胞的组织特异性屏障功能、促进类器官成熟及细胞多样性，且在肺类器官工程支架上促进了肺泡结构的形成。将这些类器官移植入小鼠体内后，类器官血管系统成功整合入宿主体循环，同时保持了器官特异性，进一步促进了类器官的发育成熟。

• 利用这一多谱系血管化类器官平台，研究团队发现FOXF1基因突变患者存在异常的内皮-上皮细胞间通讯，提示该模型对研究人类器官发生和相关疾病的细胞互作具有重要意义。该研究推进了体外类器官血管化技术，为揭示复杂细胞网络和疾病机制提供了强有力工具。

LAG-3与T细胞受体的空间邻近性指导T细胞活化抑制及自身免疫调控

Proximity between LAG-3 and the T cell receptor guides suppression of T cell activation and autoimmunity – Cell – 2025

美国纽约大学Grossman医学院病理系；美国纽约大学Langone健康学院Laura and Isaac Perlmutter癌症中心

• 针对自身免疫疾病中致病性T细胞的治疗一直挑战重重。虽然LAG-3作为一种特异表达于活化T细胞上的抑制性免疫检查点受体，已知能结合主要组织相容性复合体II类（MHC II），但本研究发现仅依赖MHC II的结合不足以实现LAG-3的最佳功能。

• 研究表明，LAG-3与T细胞受体（TCR）之间的空间邻近性，而非与CD4辅助受体的结合，必须通过特异性肽-MHC II促进，才能有效介导CD4+ T细胞的抑制作用。机制上，LAG-3通过其胞内FSAL基序与TCR信号复合体组分CD3ε形成凝聚体，进而扰乱CD3ε与淋巴细胞特异性蛋白激酶（Lck）间的相互作用。

• 基于这一机制，研究团队设计了一种Fc功能减弱的LAG-3/TCR抑制双特异性抗体，绕过了对特异性肽-MHC II的依赖，实现对CD4+和CD8+ T细胞的强效抑制。该策略在小鼠自身免疫模型中显著缓解了疾病症状。

• 本研究揭示了一个复杂且条件依赖的免疫检查点调控机制，强调了通过靶向LAG-3与TCR的顺式邻近性来调控T细胞活性，为缺乏有效且耐受性良好免疫治疗手段的自身免疫疾病提供了新的治疗思路。

假尿苷RNA通过受损的内溶酶体加工和TLR结合逃避免疫识别

Pseudouridine RNA avoids immune detection through impaired endolysosomal processing and TLR engagement – Cell – 2025

德国慕尼黑路德维希-马克西米利安大学基因中心和生物化学系

• 本研究聚焦于核糖核酸（RNA）中假尿苷修饰如何影响机体的免疫识别机制，特别是通过 Toll 样受体（TLR）介导的外源RNA识别。TLR7和TLR8通过两个不同的结合位点识别内溶酶体核酸酶降解产生的RNA片段，但内源性RNA中的某些修饰，如假尿苷，能够阻止TLR激活，避免自身RNA引发免疫反应。然而，这一免疫逃避免疫的分子机制尚不清楚。

• 研究采用生化方法和分子分析，探究了某些核酸酶对假尿苷修饰RNA的加工能力。结果显示，内溶酶体核酸酶RNase T2及PLD外切核酸酶无法有效降解含假尿苷的RNA，导致不能产生激活TLR的配体。此外，TLR8对假尿苷在其第一个结合位点缺乏识别能力，TLR7对含假尿苷RNA在其第二个结合位点也表现出忽视态度。

• 进一步分析表明，临床应用中的N1-甲基假尿苷修饰RNA同样逃避了RNase T2及PLD3和PLD4的加工，但不同于假尿苷，它能直接激活TLR8。这揭示了不同假尿苷修饰在调控免疫识别中的差异机制。

• 本研究首次从分子层面揭示了RNA假尿苷修饰通过损害内溶酶体RNA降解以及避开TLR结合位点实现免疫自我回避的机制。这一发现不仅深化了对RNA免疫识别的理解，也为mRNA药物设计提供了理论支持，助力优化免疫原性和安全性。然而，研究仍未完全覆盖所有RNA修饰类型和不同免疫环境中的效应，未来工作可进一步拓展此领域的知识。

睡眠依赖性生长激素释放的神经内分泌回路

Neuroendocrine circuit for sleep-dependent growth hormone release – Cell – 2025

美国加州大学伯克利分校分子与细胞生物学系神经生物学部

• 睡眠促进组织生长和调节代谢，在此过程中生长激素（GH）的释放起到重要作用，但其具体的神经回路机制尚不清楚。本研究探讨了睡眠中GH释放的调控机制，特别是不同睡眠阶段（快速眼动睡眠REM和非快速眼动睡眠NREM）中下丘脑中特定神经元的活动如何影响GH释放。
• 研究采用神经生物学实验手段，系统分析了表达生长激素释放激素（GHRH）和生长抑素（SST）的下丘脑神经元的活动模式及其对GH释放的影响。通过定位和功能分析，揭示了不同SST神经元亚群的作用机制：弓状核SST神经元通过抑制邻近的GHRH神经元来抑制GH释放；而室周SST神经元则通过投射到中脑脚区直接抑制GH释放。
• 结果显示，REM睡眠期间，GHRH和SST神经元活动均出现强烈激增，促进GH释放，而NREM睡眠期间GHRH神经元活动适度增强，SST神经元活动下降，支持了不同睡眠阶段对GH释放的差异性调控。此外，研究发现GH通过增强蓝斑神经元的兴奋性，形成反馈通路，促进觉醒状态，揭示了睡眠与激素调节之间的双向相互作用。
• 本研究首次阐明了睡眠依赖性GH释放的神经内分泌回路，为理解睡眠如何通过激素调控组织生长和代谢提供了重要机制基础。该发现对睡眠障碍、内分泌疾病及代谢综合征的治疗和干预具有潜在临床意义，但具体分子机制及不同神经元间的信号传导细节仍需进一步探究。

(～￣▽￣)～ iPSC来源的CD19/BCMA双靶点CAR-NK细胞治疗系统性硬皮病患者的首例临床应用

An iPSC-derived CD19/BCMA CAR-NK therapy in a patient with systemic sclerosis – Cell – 2025

中国海军军医大学长征医院风湿免疫科徐沪济教授团队。相关新闻报道： 又一项“从0到1”！海军军医大学第二附属医院CAR-NK疗法开启难治性自身免疫病新篇章

• 本研究聚焦于难治性系统性硬皮病（系统性硬化症）这一严重自身免疫疾病的治疗难题，探讨利用诱导多能干细胞（iPSC）来源的CD19/BCMA双靶点嵌合抗原受体自然杀伤细胞（CAR-NK）作为一种创新免疫治疗方案的可行性和疗效。-
• 研究团队设计并制备了基因编辑优化的异体iPSC来源CAR-NK细胞产品QN-139b，旨在降低移植物抗宿主反应和增强体内持久性及功能，确保无染色体结构异常。随后，将该细胞治疗用于一名重度弥漫性皮肤系统性硬皮病患者，开展首例人体应用。
• 治疗结果显示，QN-139b显著清除B细胞，药物毒性低，安全性与CAR T细胞治疗相当。患者6个月随访期间临床症状明显改善，包括自身抗体水平下降及抗传统治疗难以逆转的纤维化反转。单细胞RNA测序揭示治疗促使B细胞表型向初始状态转变，病理性B细胞被有效清除。蛋白组学分析证实炎症和纤维化反应被抑制，组织再生和血管生成能力增强，病理学评估显示皮肤浸润淋巴细胞消退，皮肤及微血管结构恢复。
• 该研究首次证实了iPSC来源的CD19/BCMA双靶点CAR-NK细胞在自身免疫疾病中的潜在治疗价值，展现了良好的安全性和疗效。尽管个案研究限制了结论的普适性，但为未来多中心临床试验及CAR-NK细胞在免疫调节领域的应用奠定了坚实基础。

定制植物糖缀合物实现肠道微生物介导的药物靶向递送

Bespoke plant glycoconjugates for gut microbiota–mediated drug targeting – Science – 2025

加拿大不列颠哥伦比亚大学Michael Smith实验室和化学系

• 肠道微生物群具有独特的代谢途径，这些途径蕴含尚未充分开发的治疗潜力。针对这一科学问题，研究团队基于人类肠道微生物对膳食纤维的代谢机理，设计了一种名为GlycoCaging的靶向药物递送系统，该系统利用复杂植物低聚糖的定制糖缀合物包裹抗炎药物，实现精准释放。

• 研究中采用了生化和宏基因组学方法，鉴定出肠道自身特异性糖苷酶，能够触发GlycoCaging系统中药物的活性释放。以地塞米松为代表的抗炎药物经糖缀合后被暂时失活，只有在特定肠道菌群的糖苷酶作用下，植物糖链被切除，药物才被重新激活，实现了肠道局部靶向。

• 在小鼠炎症性肠病模型中，应用GlycoCaging技术的药物显示出增强的疗效和明显减少的脱靶效应，表明该系统不仅提高了药物效果，还降低了全身副作用。此外，对人类个体肠道微生物群进行的生化与宏基因组分析进一步验证了此策略的广泛适用性，强调其潜在的临床转化价值。

• 本研究提出了一种创新的肠道微生物介导的药物靶向递送平台，通过利用植物低聚糖与肠道菌群特异性糖苷酶的协同作用，开辟了治疗胃肠疾病的新途径。尽管机制清晰且效果显著，但后续仍需评估该系统在多样化人群和复杂病理状态下的稳定性与安全性。

水滴中二氧化碳与氨自发形成尿素

Spontaneous formation of urea from carbon dioxide and ammonia in aqueous droplets – Science – 2025

瑞士苏黎世联邦理工学院化学与应用生物科学系

• 尿素作为含碳、氮、氧的最简单有机分子之一，是生命起源研究的重要分子，同时也是工业生产中重要的化学品，主要用作肥料。传统尿素合成依赖于氨气和二氧化碳在高温高压条件下的直接反应，或在温和条件下需催化剂或额外试剂参与，其形成机理复杂且能耗较高。
• 本研究利用单滴光学陷阱技术结合拉曼光谱探测，创新性地观察到在环境温和条件下，氨气和二氧化碳在水溶液微滴的气液界面自发形成尿素。研究揭示界面层作为微型流动反应器，通过化学梯度促成了非常规反应路径。
• 实验结合量子化学计算，阐明了水滴表面化学反应的通用机理框架，表明无能量输入和无催化剂情况下，水滴界面化学可驱动尿素合成，为理解生命起源中的前生物化学过程提供了新视角。
• 该发现拓展了对气溶胶和液滴界面化学的认知，提示大气和环境条件下可能存在非传统有机合成路线，但研究尚未涵盖复杂环境因素和反应产率，未来需进一步探讨其在自然和工业中的实际应用潜力与限制。

(～￣▽￣)～ 哺乳动物再生能力的重新激活：开启进化过程中失活的遗传开关

Reactivation of mammalian regeneration by turning on an evolutionarily disabled genetic switch – Science – 2025

中国北京国家生物科学研究院

• 本研究聚焦于哺乳动物再生能力的进化丧失机制，探讨为何某些哺乳动物如兔子能够完全再生受损的耳廓，而小鼠和大鼠则不能。通过比较分析再生能力差异明显的物种，旨在揭示导致哺乳动物再生失败的遗传及分子基础，推动再生医学的发展。

• 研究团队采用单细胞RNA测序和空间转录组学技术，对兔子、山羊、非洲刺鼠（具再生能力）与小鼠、大鼠（无再生能力）的耳廓组织进行系统比较。重点考察创伤诱导成纤维细胞（WIFs）对组织再生的响应差异，结合基因过表达实验识别潜在的关键分子。

• 结果显示小鼠和大鼠耳廓无法再生并非因起始的胚芽形成及细胞增殖受阻，而是由于创伤后视黄酸合成速率限制酶Aldh1a2表达不足，导致视黄酸（RA）产量不足。补充外源性RA或激活Aldh1a2足以诱导非再生物种耳廓再生，且单一兔子增强子驱动Aldh1a2激活可恢复小鼠的再生能力。机制上，Aldh1a2基因相关的多个调控元件在小鼠和大鼠中失活，且RA降解通路活性增强，共同造成RA缺乏。

• 本研究首次明确阐明RA代谢途径在哺乳动物进化性再生丧失中的核心作用，提示调控RA信号通路为恢复和促进再生提供潜在策略。鉴于RA信号在多种组织再生中的普遍作用，研究成果为再生医学开辟新的方向，同时揭示进化过程中的遗传和表观遗传调控对再生能力的深远影响。

(～￣▽￣)～ 供体细胞器整合被盗叶绿体实现动物光合作用

A host organelle integrates stolen chloroplasts for animal photosynthesis – Cell – 2025

美国哈佛大学分子与细胞生物学系

神奇

• 真核生物起源于十亿年前古细胞吞噬并整合原核生物，形成现代线粒体和叶绿体。萨克格洛桑属“太阳能驱动”海蛞蝓能在一生中通过选择性保留摄取的叶绿体，使其光合作用活性长达近一年，但其“动物光合作用”机制尚不清楚。

• 本研究发现，异源叶绿体被封装在宿主来源的新型细胞器中，称为“盗窃体（kleptosomes）”。盗窃体通过ATP敏感离子通道调控腔内环境，维持叶绿体的光合功能和寿命。

• 在饥饿状态下，盗窃体可消化储存的叶绿体作为额外营养来源。基于此发现，研究进一步揭示其他光合动物（包括珊瑚和海葵）也通过类似机制，趋同进化出细胞器对光合共生体的保留与消化。

• 该研究阐明了动物细胞长期获得并进化整合光合共生体为细胞器的机制，深化了对复杂细胞功能起源及共生体内生化整合的理解，具有重要的进化生物学和细胞生物学意义。

系统性分析揭示甜菜碱作为运动模拟物的抗衰老作用

Systematic profiling reveals betaine as an exercise mimetic for geroprotection – Cell – 2025

中国北京首都医科大学宣武医院高级脑保护创新中心

• 尽管运动对健康的益处广为人知，但其具体的分子机制尚未完全阐明。本研究旨在通过多组学整合分析，系统比较急性运动与长期运动对人体的不同影响，尤其关注运动如何调节细胞衰老和炎症过程，从而促进健康老龄化。

• 研究采用多组学手段，分析健康男性在急性运动和长期运动状态下的生理变化。结果显示，急性运动主要激发短暂的生理反应，而长期重复运动则触发适应性调控，显著降低细胞衰老和炎症水平，并增强甜菜碱代谢路径的活性。

• 进一步的功能验证表明，运动诱导的甜菜碱水平提升部分依赖于肾脏的生物合成。这种甜菜碱的增加在小鼠模型中表现出显著的抗衰老保护作用，有助于抵抗与年龄相关的健康衰退。机制研究发现，甜菜碱能特异性结合并抑制TANK结合激酶1（TBK1），延缓衰老进程的动力学。

• 本研究系统阐明了运动对抗衰老的分子基础，将甜菜碱定位为一种有效的运动模拟物，为开发基于代谢调控的抗衰老干预策略提供了理论依据。然而，未来仍需深入探讨甜菜碱与其他代谢通路的交互作用及其在人体中的长期临床效果。

R9AP是上皮细胞和B细胞中EB病毒感染的共同受体

R9AP is a common receptor for EBV infection in epithelial cells and B cells – Nature – 2025

中肿曾木圣团队

• EB病毒（EBV）能够持续感染超过90%的人群，引起传染性单核细胞增多症、免疫性疾病易感性以及多种上皮和B细胞起源的肿瘤。尽管EBV通过病毒糖蛋白与不同的宿主受体相互作用感染上皮细胞和B细胞，但是否存在一个共同受体介导这两种主要靶细胞的感染尚不清楚。

• 本研究通过基因沉默、敲除、受体来源肽及单克隆抗体等多种手段，证实了受体蛋白R9AP是EBV进入上皮细胞和B细胞的关键共同受体。R9AP通过直接结合EBV的gH/gL糖蛋白复合物，启动gH/gL–gB介导的膜融合过程，从而促进病毒入胞。

• 研究发现，R9AP与gH/gL的相互作用能被竞争性中和抗体AMMO1有效阻断，该抗体同时抑制EBV对上皮细胞和B细胞的感染。此外，R9AP在B细胞中与gp42–人类白细胞抗原II类分子协同介导病毒与细胞膜的融合，在上皮细胞中则与gH/gL–EPHA2复合物协同发挥作用。

• 本研究首次明确提出R9AP作为EBV感染上皮细胞和B细胞的共同且关键受体，揭示了病毒入胞机制的新细节，提示R9AP可能成为预防EB病毒感染和疫苗设计的重要靶点，具有重要的临床转化潜力。

中性氮同素异形体六氮C2h-N6的制备

Preparation of a neutral nitrogen allotrope hexanitrogen C2h-N6 – Nature – 2025

德国尤斯图斯·李比希大学有机化学研究所

• 纯氮元素组成的化合物（多氮或氮的同素异形体）因其极高的能量密度远超氢、氨和肼，并且分解产物仅为无害的氮气，因而被视为极具潜力的清洁能量储存材料。然而，这类化合物极度不稳定，合成难度极大，迄今尚未有除N₂之外的中性分子氮同素异形体被成功分离。
• 本研究通过氯或溴与叠氮银的气相反应，在室温条件下制备了分子N₆（六氮），随后在10 K的氩基质中对其进行捕获，进一步在液氮温度（77 K）下制备了纯净的六氮薄膜，表明其具备一定的稳定性。该方法突破了传统合成的限制，首次实现了中性六氮分子的制备。
• 利用红外光谱、紫外-可见光光谱、¹⁵N同位素标记及从头算方法的计算结果，系统验证了六氮分子的存在及其结构特征。这些多维度的实验证据相互印证，增强了六氮结构和性质的可信度。
• 本研究在基础科学领域填补了分子氮同素异形体的空白，拓展了对氮元素多样性的认识，并为未来高能量密度材料的开发提供了新的思路，有望推动新型能源储存技术的发展，但六氮的稳定性和大规模应用仍需进一步探索。

环境微生物组驱动章鱼的化学触觉感知

Environmental microbiomes drive chemotactile sensation in octopus – Cell – 2025

美国哈佛大学分子与细胞生物学系

• 动物与其所处环境中的微生物群落长期共存，但动物是否利用这些普遍存在的微生物信号来感知环境尚不明确。章鱼通过“触觉品味”化学触觉受体（CRs）来探索海底环境，但它们如何区分有意义的表面与一般的岩石或缝隙仍未被揭示。

• 本研究通过分离生态相关表面上的微生物菌株，鉴定了由这些菌株分泌的信号分子能够特异性激活章鱼的CRs。利用结构生物学和功能分析，揭示了不同细菌来源的分子以细微差异的受体结合构象促发受体激活、离子通透及信号转导机制，从而驱动章鱼的行为响应。

• 研究发现这些微生物群落信号不仅影响章鱼的捕食行为，还调控母性行为，表明微生物组在生态表面通过直接作用于原发感受器层面参与动物行为的调节。不同微生物信号与单一受体的多态结合体现了动物感官对环境化学信息的高灵敏度和选择性。

• 该研究首次揭示跨界生物相互作用在动物感官系统进化中的关键作用，强调了理解微生物丰富环境中动物感知机制的重要性。此发现为探索环境微生物对动物行为影响提供了新视角，但具体的信号分子多样性及其生态学意义仍需进一步深入研究。

单细胞转录组分析与成像多模态分析技术STAMP

STAMP: Single-cell transcriptomics analysis and multimodal profiling through imaging – Cell – 2025

西班牙巴塞罗那国家基因组分析中心

如何理解文中的悬浮细胞的空间结构？

• 当前单细胞RNA测序技术极大推动了细胞异质性研究，但受到扩展性差、成本高昂及细胞破坏等限制。针对这些科学问题，研究团队开发了STAMP（single-cell transcriptomics analysis and multimodal profiling）技术，旨在实现大规模、低成本且保留细胞形态结构的单细胞基因组学分析。
• STAMP利用转录组学与蛋白质组成像平台，通过将悬浮状态的细胞“压印”于成像载玻片，实现多模态检测（RNA、蛋白质及H&E染色），避免了传统测序费用和细胞破坏。同时，该技术保持了细胞的空间结构，为多维度表型分析提供基础。
• 研究团队通过对外周血单个核细胞、细胞系及干细胞等多种样本的应用演示了STAMP的广泛适用性。结果表明，STAMP不仅能识别极罕见的细胞亚群，还能模拟临床应用并支持大规模干扰实验，展现出极高的灵敏度和通量。总计分析了10,962,092个高质量细胞/细胞核及6,030,429,954条转录本。
• STAMP技术极大提升了单细胞高分辨率细胞谱系分析的可及性和经济性，为未来大规模细胞生物学研究和临床转化提供了强有力的技术支撑。其潜在局限可能在于对成像设备的依赖及数据处理的复杂性，后续研究需进一步优化数据分析流程。

跨科共转移传感器与辅助NLR扩展被子植物免疫受体功能

Interfamily co-transfer of sensor and helper NLRs extends immune receptor functionality between angiosperms – Cell – 2025

中国农业大学农业与林业生物安全国家重点实验室

• 植物中的核苷酸结合富含亮氨酸重复序列（NLR）免疫受体能识别病原体效应子并激活防御反应，但NLR基因在远缘亲缘植物中通常功能受限（限制的分类学功能，RTF）。本研究旨在解决不同被子植物间NLR基因功能兼容性的问题，以拓展免疫受体的应用范围。

• 研究通过将茄科植物的传感器NLR基因与其特定的NLR细胞死亡辅助因子（NRC型辅助NLRs）共转入水稻、大豆和拟南芥，实现了NLR基因的功能跨科扩展。在大豆原生质体及拟南芥植物中，茄科美洲马铃薯（Solanum americanum）的Rpi-amr1、Rpi-amr3和辣椒的Bs2传感器NLR在与NRC辅助NLR共表达条件下表现出对相应效应子的响应能力。

• 转基因水稻携带辣椒Bs2和NRCs后能识别保守的效应子AvrBs2，并对稻瘟病菌Xanthomonas oryzae pv. oryzicola表现出抗性，而该病原菌在水稻中尚无已知抗病基因。具有传感器与辅助NLR基因的水稻株表现出与野生型相似的基础抗性和田间适应性，无明显生长或适应性负担。

• 本研究表明跨科共转移传感器和辅助NLR基因是拓展植物免疫受体功能的有效策略，为水稻、大豆、油菜等主要作物的病害控制提供了新的基因资源和技术路径，具有重要的农业应用前景。研究局限性在于不同作物和病原菌之间的具体兼容性及长期稳定性仍需进一步评估。

免疫蛋白酶体扰乱神经元代谢并驱动多发性硬化的神经退行性病变

The immunoproteasome disturbs neuronal metabolism and drives neurodegeneration in multiple sclerosis – Cell – 2025

德国汉堡大学医学院神经免疫与多发性硬化研究所

• 本研究聚焦多发性硬化（MS）中炎症、蛋白质稳态异常及能量消耗不足对神经退行性病变的影响，特别探讨了炎症状态下神经元蛋白酶体功能障碍与神经元完整性之间的关联机制，这是神经退行性疾病领域长期未解的科学问题。

• 研究采用转录组、蛋白质组及功能学分析，系统评估了炎症诱导下的蛋白酶体亚单位表达变化。结果显示，干扰素-γ诱导免疫蛋白酶体亚单位20Sβ8（PSMB8）的表达，导致蛋白酶体活性下降，引起蛋白酶体功能失衡。

• 蛋白酶体活性减弱导致关键代谢调控酶磷酸果糖激酶2/果糖2,6-二磷酸酶3（PFKFB3）积累，进而引发神经元糖酵解增强、戊糖磷酸途径活性降低及氧化损伤，最终诱导铁死亡（ferroptosis），加剧神经元的代谢紊乱和死亡。通过神经元特异性遗传敲除或系统性药物抑制PSMB8和PFKFB3，在体外和MS小鼠模型中均有效保护了神经元。

• 本研究首次提出免疫蛋白酶体介导的蛋白酶体功能障碍连接炎症与神经元代谢破坏的机制，为理解MS及其他神经退行性疾病中的病理进程提供了新的统一理论基础，揭示了针对PSMB8和PFKFB3的神经保护治疗策略具有潜在的临床应用价值，但其长期效果和其他神经元类型及疾病模型中的适用性仍需进一步验证。

双价染色质指导造血过程中的谱系特异性

Bivalent chromatin instructs lineage specification during hematopoiesis – Cell – 2025

美国麻省总医院分子生物学系；麻省总医院再生医学中心；麻省总医院癌症研究中心；哈佛医学院遗传学系；哈佛干细胞研究所；麻省理工与哈佛布罗德研究所

• 本研究聚焦于发育基因表达中关键的组蛋白修饰——组蛋白H3赖氨酸4甲基化（H3K4me）与组蛋白H3赖氨酸27甲基化（H3K27me）之间的动态调控机制，特别是其在造血干细胞（HSCs）与血细胞谱系决定过程中的生理功能尚不明确的问题。

• 研究团队通过引入一种组蛋白H3K4到蛋氨酸的突变（H3K4M），从而耗竭了所有H3K4甲基化形式，利用该基因修饰小鼠模型发现，尽管HSCs及其前体细胞数量正常，但该突变小鼠出现严重的主要血细胞类型缺失，表明H3K4甲基化对于HSC维持和承诺不是必需的，但对于前体细胞的成熟至关重要。

• 机制研究显示，H3K4甲基化通过抑制分化相关基因上的抑制性H3K27甲基化积累，维持这些基因处于双价染色质状态（即同时富集H3K4me和H3K27me），从而调控其表达。进一步通过同步抑制H3K27甲基化，成功逆转了H3K4甲基化丢失导致的急性致死、造血功能失调和基因表达异常，揭示了这两种组蛋白修饰之间的功能性拮抗。

• 本研究首次提供了哺乳动物组织稳态中双价染色质两种关键组蛋白修饰交互作用的功能性证据，深化了我们对造血发育表观遗传调控机制的理解，对精准调控血液疾病相关的表观遗传靶点具有重要启示。研究局限性在于尚需进一步解析该机制在不同造血环境及人类疾病中的具体表现。

鸟类耐酸味的分子进化

Molecular evolution of sour tolerance in birds – Science – 2025

中国科学院昆明动物研究所遗传进化与动物模型国家重点实验室

• 味觉对动物的感知具有重要影响，其中酸味作为一种基本味觉，在哺乳动物中通常引起厌恶，可能与酸味食物如未成熟或腐败果实相关。然而，部分鸟类能够耐受高酸度的食物，尤其是食用酸性果实，提示其可能具备酸味耐受机制。该研究旨在揭示鸟类耐酸味的分子基础，聚焦于酸味受体OTOP1基因的进化变化。

• 研究采用了分子遗传学和进化生物学方法，通过对鸟类OTOP1基因的功能分析，发现鸟类的OTOP1对酸刺激表现出抑制反应，这与哺乳动物的OTOP1功能存在显著差异。基因敲入实验进一步证实，将金丝雀OTOP1等位基因导入小鼠，能够赋予小鼠酸味耐受性而不影响其他味觉感知。

• 祖先基因重建分析揭示，酸味耐受性增强可能与鸣禽类谱系中甜味感知功能的恢复同步进化。这一功能的联合演化可能使鸣禽能摄食更多样化的果实资源，从而促进了鸣禽的生态适应性和物种辐射。

• 本研究阐明了鸟类酸味耐受的分子机制及其进化意义，揭示了味觉受体OTOP1在鸟类食性适应中的关键作用。研究结果不仅丰富了我们对味觉进化的理解，也为探讨动物食性演化和生物多样性提供了重要线索。未来研究可进一步探讨其他味觉受体在鸟类适应中的功能及其生态影响。

体内生成CAR T细胞以治疗癌症和自身免疫病

In vivo CAR T cell generation to treat cancer and autoimmune disease – Science – 2025

美国Capstan Therapeutics公司

• 嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在治疗B细胞恶性肿瘤方面取得了革命性进展，但其广泛应用受限于复杂的体外制造流程和淋巴清除化疗的需要，限制了患者的可及性和治疗推广。
• 本研究开发了一种利用靶向脂质纳米颗粒（tLNPs）递送mRNA的体内工程策略，特异性将抗CD19 CAR的mRNA传递至CD8⁺ T细胞亚群，实现T细胞的体内重编程。
• 在人源化小鼠模型中，体内给药的tLNP系统实现了肿瘤控制；在猕猴自身免疫模型中，观察到血液及组织中B细胞的深度且暂时性去pletion，重新生成的B细胞主要为初始状态，提示免疫系统被“重置”。
• 该无病毒、可规模化的体内CAR T细胞生成平台无需复杂的体外制备和化疗预处理，有望显著提升CAR T疗法的可及性及扩展其临床适应症范围。

线粒分辨的秀丽隐杆线虫与布氏隐杆线虫胚胎基因表达进化分析

Lineage-resolved analysis of embryonic gene expression evolution in C. elegans and C. briggsae – Science – 2025

美国宾夕法尼亚大学遗传学系

• 本研究聚焦于发育过程中从祖细胞到终末细胞类型的基因表达模式如何在进化中变化，这是发育生物学和进化遗传学中的核心科学问题。尽管基因表达具有快速变化的潜力，但其在长期进化中的约束性和多样性仍未被全面阐明，尤其是涉及全基因组和所有细胞类型的转录组动态变化。

• 研究采用了两种秀丽隐杆线虫属（Caenorhabditis）物种——秀丽隐杆线虫（C. elegans）和布氏隐杆线虫（C. briggsae），这两者分化超过2千万年，且具有确定性的细胞谱系，使得在细胞水平上进行同源细胞类型的基因表达比较成为可能。通过单细胞转录组测序，研究覆盖了从胚胎发生的胃胚层形成到终末分化阶段，总计分析了超过175,000个细胞，识别出429个共有的祖细胞及终末细胞类型。

• 结果显示，大部分基因表达模式在两物种间高度保守，尤其是发育转录因子及其调控网络。然而，成千上万个基因的表达存在显著差异，尤其是在表达时序上发生了改变。不同细胞类型的转录组进化速度存在差异，胚胎神经细胞的表达多样性高于肠道和肌肉细胞。发育过程中的中期胚胎阶段转录组变化较少，支持“发育沙漏”模型，但这一阶段特异性的保守性又因细胞类型而异。此外，研究对重复基因表达的进化命运进行了分析，揭示了新功能化、副功能化和假基因化的多样模式。

• 本研究首次在全胚层面以细胞谱系为分辨率，系统解析了胚胎基因表达的进化动态，为理解发育调控网络的保守与变异提供了量化依据。该数据集为未来研究基因表达调控进化机制提供了丰富资源，尤其适用于那些细胞谱系保守性未知的系统，有助于推动比较发育生物学和进化基因组学的发展。

(～￣▽￣)～ 睡眠需求依赖的丘脑回路可塑性促进稳态恢复性睡眠

Sleep need–dependent plasticity of a thalamic circuit promotes homeostatic recovery sleep – Science – 2025

美国约翰霍普金斯大学神经内科

• 睡眠受到稳态调控，睡眠缺失后会出现持久和集中性的恢复性睡眠，但其调控通路尚不明确。本研究聚焦于寻找调节睡眠需求积累的神经回路，揭示了中丘脑复合核（nucleus reuniens, RE）中一簇兴奋性神经元在睡眠稳态调节中的关键作用。
• 通过小鼠神经回路筛选，发现RE神经元投射至多个促进非快速眼动睡眠（NREM）的下游神经团簇。利用光遗传学刺激RE神经元，观察到动物在延迟期表现出准备睡眠的行为（如梳理和筑巢），随后进入一种持续、集中且深度的NREM睡眠状态，类似于睡眠剥夺后的恢复性睡眠。
• 进一步利用Neuropixels电极阵列进行了长期在体神经活动记录，发现RE神经元在睡眠剥夺或觉醒期间活性增强，而在恢复睡眠时活性降低。化学遗传学抑制RE神经元活动能显著减少后续恢复睡眠的时长、集中程度和深度，表明RE神经元活动对睡眠需求的积累至关重要。研究还发现，睡眠剥夺诱导RE至不确定带区（zona incerta, ZI）投射的突触可塑性增强，且这种塑性与后续恢复睡眠的量正相关，提示RE-ZI回路的突触塑性是睡眠需求的分子标记。
• 此外，作为调控突触可塑性的关键分子，钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CaMKII）在RE神经元中的抑制减少了RE-ZI回路的可塑性及恢复睡眠，进一步强调该分子机制在睡眠稳态调节中的作用。该研究首次揭示了哺乳动物中调节睡眠需求积累的神经回路及其可塑性机制，为理解和治疗睡眠紊乱提供了新的神经生物学基础。

胆碱能神经元活性通过毒蕈碱能信号促进弥漫性中线胶质瘤生长

Cholinergic neuronal activity promotes diffuse midline glioma growth through muscarinic signaling – Cell – 2025

美国斯坦福大学神经病学与神经科学系

• 研究探讨了脑干神经调节性胆碱能神经元对弥漫性中线胶质瘤（DMG）及其前体细胞——少突胶质前体细胞（OPCs）增殖的影响。此前虽知谷氨酸能神经活动能促进OPCs和胶质瘤生长，但脑干神经元投射至DMG产生的中线结构的调节作用尚不明确。

• 研究采用光遗传学技术，选择性激活脑干两个胆碱能核团——足脑脚核（PPN）和背侧侧核（LDT），发现PPN的刺激促进脑桥中胶质瘤的生长，而LDT的刺激促进丘脑中肿瘤细胞增殖。此外，DMG小鼠模型中随病程进展，胆碱能神经活性及乙酰胆碱释放水平明显升高。在共培养体系中，胆碱能神经元能促进DMG细胞增殖，且乙酰胆碱能直接作用于肿瘤细胞。

• 单细胞转录组测序显示，DMG原代样本中M1（CHRM1）和M3（CHRM3）型毒蕈碱受体表达丰富。药理学阻断或基因敲除M1/M3受体均显著抑制胆碱能刺激引起的DMG增殖，表明该受体介导了胆碱能信号促进肿瘤生长的机制。

• 本研究首次揭示脑干胆碱能神经元通过长程投射和毒蕈碱能受体信号调控DMG及OPCs的增殖，提示神经元活性与肿瘤微环境间的交互作用在胶质瘤进展中具有重要作用。该发现为神经调节性胶质瘤治疗提供了新的潜在靶点，但如何精准调控此类神经-肿瘤信号通路及其临床转化仍需进一步探索。

蛾类博贡蛾利用星空罗盘进行夜间长距离导航

Bogong moths use a stellar compass for long-distance navigation at night – Nature – 2025

瑞典隆德大学生物系视觉组

• 博贡蛾每年春季从澳大利亚东南部炎热地区迁徙至未曾经历过的澳大利亚阿尔卑斯山一系列凉爽洞穴中避暑，秋季则返回繁殖地。科学问题在于，这些蛾类如何在夜间长距离迁徙中准确识别地理方向并导航至特定目标地点。
• 研究通过在飞行模拟器中固定春季与秋季迁徙的博贡蛾，模拟无月光的夜空条件并屏蔽地磁场以禁用其磁性感知，观察蛾类飞行方向。还利用电生理手段检测了蛾脑中视觉中间神经元对夜空旋转的响应特性。
• 结果显示，博贡蛾在无月夜空中依旧能沿季节性迁徙方向飞行，表明它们使用星空作为罗盘。视觉中枢神经元对夜空特定方位旋转表现出最大兴奋，尤其在朝向南方时响应最强。此外，结合地磁感应，形成了稳定的复合罗盘系统。
• 本研究揭示了博贡蛾利用恒星线索结合地磁信息，构建强大的夜间长距离导航机制。该发现不仅深化了对昆虫迁徙导航系统的理解，也为生物导航及生物启发型导航技术提供了新思路。研究局限在于具体神经机制及星图识别的分子基础尚需进一步探究。

靶向新生嘌呤生物合成用于结核病治疗

Targeting de novo purine biosynthesis for tuberculosis treatment – Nature – 2025

比利时安特卫普杨森全球公共卫生公司；比利时安特卫普杨森制药公司

• 结核病仍是传染病死亡的主要原因之一。现有治疗手段面临药物抗性问题，亟需开发新的药物靶点和治疗策略。本研究关注结核分枝杆菌新生嘌呤生物合成通路中的首个酶PurF，探讨其作为药物靶点的可行性。
• 研究采用小分子筛选与生物化学方法，发现并优化了首个针对PurF的抑制剂JNJ-6640。体外实验显示JNJ-6640对结核分枝杆菌具有纳摩尔级别的杀菌活性。基因和生化技术证实其靶向性高度专一于结核分枝杆菌的PurF酶。
• 单细胞显微镜观察揭示，JNJ-6640干扰结核分枝杆菌的DNA复制过程。人体及小鼠肺组织中嘌呤碱基的生理浓度不足以通过碱基回收途径补偿PurF的抑制，从而证明抑制剂在体内的有效性。长期缓释注射剂型的概念验证研究进一步证实该化合物在体内具有显著的抗结核效果。
• 研究最后指出，JNJ-6640作为一种创新化学先导物，靶向新生嘌呤生物合成不仅为结核病特别是耐药结核的治疗提供了新的策略，也为未来抗结核药物的开发奠定了基础。

肠道炎症促进特异性肠道菌群CD4 T细胞介导的神经炎症

Gut inflammation promotes microbiota-specific CD4 T cell-mediated neuroinflammation – Nature – 2025

美国伊利诺伊大学芝加哥分校医学院微生物与免疫学系

• 肠道微生物群在多种疾病中起关键作用，且肠道菌群组成的改变与炎症性肠病及神经退行性疾病相关。然而，这些微生物如何影响中枢神经系统（CNS）炎症尚不明确，因为这些微生物通常不在CNS中存在。本研究关注肠道菌群特异性CD4 T细胞（Tcomm细胞）在肠道和CNS炎症中的作用机制。

• 本研究采用小鼠模型，利用缺乏功能性调节性T细胞的条件，观察肠道定植的分段丝状菌诱导的Tcomm细胞在肠道及CNS中的迁移和功能。通过免疫学检测和细胞功能分析，探讨这些Tcomm细胞如何通过抗原交叉反应引发神经炎症。

• 结果显示，肠道炎症导致Tcomm细胞功能紊乱，这些细胞获得进入CNS的能力，且不依赖其抗原特异性。这些细胞可通过宿主蛋白衍生抗原的分子模拟重新刺激，产生GM-CSF、IFNγ和IL-17A等促炎因子，诱发神经损伤。侵入的Tcomm细胞通过IL-23R依赖的致脑炎程序激活小胶质细胞，同时通过IL-23R非依赖的GM-CSF产生促进CNS炎症。

• 本研究揭示了肠道菌群特异性CD4 T细胞在肠道炎症背景下介导中枢神经炎症的潜在机制，提示肠道免疫失调可能驱动额外肠道的炎症反应，为神经炎症相关疾病的免疫治疗提供新靶点。同时，研究中未涉及人类数据，未来需进一步验证其在人类疾病中的相关性与应用价值。

母体肥胖诱导的Kupffer细胞重编程触发脂肪肝疾病

Kupffer cell programming by maternal obesity triggers fatty liver disease – Nature – 2025

德国波恩大学免疫系统发育生物学研究所

• Kupffer细胞（KCs）是胚胎早期定殖于肝脏的组织驻留巨噬细胞，伴随肝脏发育获得特异性转录特征，并适应肝脏功能。尽管KCs在维持肝脏和机体稳态中发挥关键作用，其核心功能在发育期受扰动是否导致成年后疾病仍不明确。
• 本研究利用母体肥胖小鼠模型，在妊娠期扰动KCs功能，揭示子代暴露于母体肥胖后出现脂肪肝疾病。该疾病由异常的KCs发育编程所驱动，这种异常持续至成年，促进肝细胞通过载脂蛋白分泌增加脂质摄取。
• 研究进一步发现，去除出生于肥胖母鼠的新生儿KCs，并用未受编程的单核细胞补充，可逆转脂肪肝病理。同时，胚胎期巨噬细胞缺失缺氧诱导因子α（HIF1α）基因，阻断KCs从氧化磷酸化向糖酵解的代谢重编程，从而防止脂肪肝发展。
• 本研究首次明确发育期巨噬细胞功能扰动是成年脂肪肝疾病的因果因素，强调胎儿来源巨噬细胞作为代际间健康与疾病发病机制中的关键信使。这为脂肪肝的早期预防和干预提供了新的理论基础和潜在靶点。

无监督预训练在生物神经网络中的应用

Unsupervised pretraining in biological neural networks – Nature – 2025

美国HHMI Janelia研究中心

• 本研究探讨了神经网络中的表征学习是通过监督学习还是无监督学习实现的科学问题，特别关注感觉皮层中的感知学习如何驱动神经可塑性，这一机制目前尚不明确。研究旨在揭示行为学习与神经变化之间的关系及其背后的学习机制。

• 研究采用了大规模神经元记录技术，同时监测了多达9万名神经元的活动，涵盖小鼠的初级视觉皮层（V1）和更高级视觉区（HVAs），在小鼠学习多任务的过程中以及在无奖励的刺激暴露期间进行数据采集，比较不同条件下的神经活动变化。

• 结果显示，尽管任务组小鼠的神经变化与其行为学习呈正相关，但无奖励暴露小鼠的神经变化高度重现了任务组的变化，表明这些神经可塑性主要源于无监督学习。此外，神经可塑性在中间HVAs区最为显著，且遵循视觉信息处理规则而非空间学习规则；任务组小鼠的前HVAs区还出现了与奖励预测相关的信号，暗示监督学习的存在。

• 这一发现表明无监督学习在神经系统中扮演关键角色，可能加速随后任务的学习过程。该假设通过行为实验得到了验证，提示未来在神经科学和人工智能领域中，无监督预训练策略具有重要的应用潜力和理论价值，尽管具体的监督信号机制仍需进一步探讨。

神经内分泌细胞通过Dhh信号通路协调组织再生

Neuroendocrine cells orchestrate regeneration through Desert hedgehog signaling – Cell – 2025

美国斯坦福大学 医学院 干细胞生物学与再生医学研究所

• 本研究聚焦哺乳动物再生机制，揭示了神经内分泌细胞分泌的荒漠刺猬（Desert hedgehog, Dhh）信号如何诱导间充质细胞产生再生和保护反应，从而促进组织修复。该机制有望为新型再生疗法的发展提供基础。
• 研究团队采用气体SO₂吸入及流感和SARS-CoV-2感染模型，展示了呼吸道中稀少的神经内分泌细胞通过Dhh信号放大间充质细胞的反应，激活整个组织的存活和再生过程。此外，类似的上皮-间充质反馈（EMF）信号也存在于小鼠胰腺β细胞中，保护胰岛免受链脲佐菌素（STZ）诱导的损伤。
• 临床数据表明，使用Dhh信号通路抑制剂的患者中糖尿病发生率升高，提示EMF信号在人体胰岛保护中的潜在作用。研究进一步表明，通过小分子Dhh信号通路激动剂增强EMF信号，可以有效抵御STZ对胰岛β细胞的损伤以及SO₂和流感感染导致的呼吸道损伤。
• 该发现不仅加深了对神经内分泌细胞在组织再生中的调控作用的理解，还为开发针对化学性和感染性呼吸道损伤及糖尿病的保护性和治疗性策略提供了新的思路，具有重要的临床转化潜力。

抗衰老人类间充质祖细胞抵御灵长类动物衰老

Senescence-resistant human mesenchymal progenitor cells counter aging in primates – Cell – 2025

中国首都医科大学宣武医院国家临床老年疾病研究中心

• 衰老通常表现为干细胞功能的退化，但通过补充干细胞对抗衰老的可行性至今尚不明确。本研究聚焦于开发一种抗衰老（seno-resistant）的遗传改造人类间充质祖细胞（SRCs），以增强其细胞抗逆性，试图填补这一领域的空白。

• 研究采用基因强化的SRCs，静脉注射给44周龄的老年猕猴，系统观察其衰老指标变化，包括细胞衰老、慢性炎症及组织退化等。通过长期体内追踪，确认无明显不良反应，确保实验的安全性。

• 结果显示，SRCs显著改善了老年猕猴的脑结构和认知功能，同时减缓了生殖系统的退化。SRCs的治疗效应部分归因于其分泌的外泌体，这些外泌体对抗细胞衰老发挥重要作用，揭示了细胞间通讯在抗衰过程中的机制。

• 本研究首次证实基因改造的人类间充质祖细胞能够减缓灵长类动物的衰老过程，强调再生医学策略在延缓年龄相关健康衰退中的潜力。但仍需进一步探讨其长期安全性和机制细节，以推动临床转化应用。

(～￣▽￣)～ 天然RNA纳米笼的冷冻电镜结构解析

Cryo-EM structure of a natural RNA nanocage – Nature – 2025

美国UMass Chan医学院RNA治疗研究所

• 长链非编码RNA（lncRNA）在生物体内发挥多种重要功能，但其结构基础和具体生物学机制尚未充分解析。细菌及噬菌体中已鉴定出20多类lncRNA，但其功能和结构特征大多未知，尤其是由其大分子量带来的结构复杂性问题一直制约相关研究进展。
• 本研究采用约2.9 Å分辨率的冷冻电镜技术，解析了细菌和噬菌体基因组中一种名为ROOL的天然lncRNA形成的纳米笼结构。该纳米笼由八个ROOL分子组成，形态为直径28纳米、轴向长20纳米的空腔结构，内部存在结构无序区。
• 结构分析揭示，纳米笼稳定性依赖多种三级和四级相互作用，其中包含新命名的“三股链A-minor钉”，另外单体ROOL约3.2 Å分辨率结构显示纳米笼的组装机制涉及链交换和四级 kissing loop互作。进一步实验表明，ROOL RNA可与RNA适配体、tRNA或microRNA融合，依旧保持纳米笼结构并可实现货物的径向展示。
• 该研究首次揭示了一种天然RNA纳米笼的高分辨率结构及组装原理，不仅丰富了lncRNA的结构生物学知识，也为利用RNA纳米笼作为分子递送载体提供了新思路，具有潜在的科研和治疗应用价值。未来工作需进一步探索其生物功能及工程改造潜力。

一种应用于胸部X光的全开放AI基础模型

A fully open AI foundation model applied to chest radiography – Nature – 2025

美国亚利桑那州立大学生物医学信息学与数据科学

已经入库

• 胸部X光是肺部疾病的基础影像手段，深度学习技术在自动解读胸片中展现巨大潜力，但现有模型在诊断范围、泛化能力、适应性、鲁棒性和可扩展性等方面存在显著局限。
• 本研究开发了Ark+，一个胸部X光的基础模型，通过循环积累并重复利用来自多个异质数据集中的专家标签知识进行预训练。该模型能够显著提升胸部疾病的诊断能力，扩大诊断范围，减少误诊风险。
• Ark+具备适应不断变化的诊断需求和新兴疾病的能力，能够通过少量样本学习罕见疾病，实现无训练转移到新诊断场景，同时耐受数据偏差和长尾分布，支持保护隐私的联合学习。该模型及代码已完全开源，便于微调、本地适配与扩展，支持多种医学成像模态。
• 研究表明，通过整合多样化数据集和多专家知识，开放模型能够超越依赖大规模专有数据的模型性能，有助于推动开放科学和医疗AI的普及，促进全球范围内多元知识和患者群体的融合共享。

(～￣▽￣)～ FoTO1和紫杉醇基因的发现实现了baccatin III的生物合成

Discovery of FoTO1 and Taxol genes enables biosynthesis of baccatin III – Nature – 2025

美国加利福尼亚州斯坦福斯坦福大学化学工程系

十分艰难，但很有价值、影响力的工作！！

• 植物能够合成复杂且有效的治疗性分子，但从天然产物中提取或通过化学合成这些分子存在较大困难，限制了其临床应用。紫杉醇（Taxol）作为一种重要的抗癌药物，其全套生物合成路径尽管研究了几十年，但由于紫杉属植物基因组庞大且酶类丰富，传统的RNA测序和共表达分析难以解析完整路径。
• 该研究开发了一种名为“多重扰动×单核”（mpXsn）的策略，通过跨越组织、细胞类型、发育阶段和诱导条件的转录组信息分析，显著提升了对路径相关基因表达的分辨率和识别能力。
• 通过mpXsn方法，研究团队将紫杉醇生物合成基因分为多个表达模块，揭示了连续的子途径，发现了7个新基因，最终实现了17个基因的de novo生物合成体系，在烟草属植物Nicotiana benthamiana叶片中成功合成了含量与紫杉叶针中天然含量相当的baccatin III工业前体。此外，确认了一种核转运因子2样蛋白FoTO1在首个氧化步骤中促进目标产物形成，解决了紫杉醇生物合成长期以来的瓶颈问题。该研究还发现了新的β-苯丙氨酸-CoA连接酶，8个基因共同实现3’-N-去苯甲酰基-2’-脱氧紫杉醇的de novo合成。
• 研究不仅推动了紫杉醇生物合成的工业应用，也提出了一种可扩展的共表达分析策略，可应用于复杂且未充分解析的大型基因组中的高价值基因集发掘。

针对E-cadherin缺失后性激素依赖性癌症的GRPR靶向治疗

Targeting GRPR for sex hormone-dependent cancer after loss of E-cadherin – Nature – 2025

法国PSL研究大学古里研究所黑色素细胞的正常和病理发育

• 性别差异在癌症发病率和治疗反应中的作用已被广泛认识，但由于对其机制理解有限，精准医疗和治疗方案的进展受阻。特别是在非传统激素依赖性癌症中，年龄相关的激素波动及其对癌症的影响常被低估，亟需深入研究性别及激素的影响机制。
• 本研究聚焦于细胞间黏附分子E-cadherin在多种癌症（包括黑色素瘤）中介导的雌激素反应，发现了围绝经期女性癌症易感性的分子基础。通过小鼠黑色素瘤模型，作者揭示了一个连接E-cadherin、β-连环蛋白、雌激素受体-α及胃动素释放肽受体（GRPR）的雌激素敏感信号通路，该通路促进女性黑色素瘤的侵袭性和转移。
• 机制研究表明，靶向GRPR或雌激素受体-α能够显著抑制小鼠模型的肿瘤转移，提示该通路具有潜在的治疗价值。研究首次提出激素敏感性通过调控细胞表型和肿瘤侵袭性相互关联，从分子水平揭示了肿瘤性别差异的新机制。
• 此研究强调了性别特异性因素在癌症管理中的重要性，尤其是在E-cadherin依赖的癌症中，利用非传统肿瘤药物靶向GPCR类受体有望提升女性患者的治疗效果，推动个体化和精准治疗的发展。

代谢适应性调控组织再生中的细胞命运

Metabolic adaptations direct cell fate during tissue regeneration – Nature – 2025

美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心癌症生物学与遗传学项目

• 细胞命运的决定传统上归因于转录调控，但最新研究表明中间代谢物同样参与此过程。α-酮戊二酸（αKG）不仅参与三羧酸（TCA）循环中的能量及合成代谢，还作为染色质修饰酶的辅因子，提示代谢物可能直接影响细胞命运的调控机制。
• 本研究揭示在小肠中TCA循环酶的表达存在谱系特异性，αKG脱氢酶复合体组分在吸收细胞谱系中上调，而在分泌细胞谱系中下调。通过基因修饰小鼠模型和类器官实验，发现αKG脱氢酶的催化亚单位OGDH在不同细胞谱系中具有双重功能。
• 具体而言，吸收细胞谱系中OGDH受HNF4转录因子上调，以满足肠细胞的能量和生物合成需求；而在分泌细胞谱系中OGDH被下调，这一调控导致αKG水平升高，促进分泌细胞的分化。此外，在小鼠结肠炎模型中，OGDH抑制或αKG补充可逆转分泌细胞分化和成熟的障碍，促进组织修复。
• 该研究阐明了OGDH依赖性的谱系特异性调控机制，揭示代谢酶在细胞命运决定中的关键作用，为靶向代谢途径促进组织再生和修复提供了理论依据和潜在治疗策略。

动态组装与非同源末端连接的协调反应

Dynamic assemblies and coordinated reactions of non-homologous end joining – Nature – 2025

美国国立卫生研究院分子生物学实验室

• 非同源末端连接（NHEJ）是高等真核生物中修复DNA双链断裂的主要途径。本文重点研究NHEJ过程的终末步骤，重建了DNA聚合酶μ和连接酶IV（LIG4）在填补间隙和连接断裂末端时的结构和功能状态。
• 研究通过解析具有灵活ω形框架的XRCC4和XLF复合物，揭示了两端受Ku70–Ku80包裹的断裂DNA如何被LIG4介导停靠到该结构上。每个ω臂上结合的DNA聚合酶和连接酶分别修复具有特定极性的单一断裂链，NHEJ的终末步骤需要这对酶的协调和切换。
• 促进因子XLF和PAXX对NHEJ反应具有累加刺激作用。作为DNA末端传感和保护者，LIG4替代DNA-PKcs完成末端连接，并桥接两断裂端供聚合酶填充剩余间隙。这些动态组装展示了NHEJ过程的新机制。
• 研究结果不仅揭示了NHEJ关键酶的协同工作机制，还为开发针对NHEJ的抑制剂提供了潜在靶点，有助于提高放疗效果及基因编辑的准确性，具有重要的临床应用前景。

(～￣▽￣)～ 脑嵌入式软性生物电子设备通过胚胎发育实现稳定整合

Brain implantation of soft bioelectronics via embryonic development – Nature – 2025

美国哈佛大学约翰·A·保尔森工程与应用科学学院

胆子很大！

• 本研究针对神经科学和神经发育障碍理解中一个核心科学问题：如何实现能够稳定追踪发育中大脑全脑范围、单细胞级别、毫秒时间分辨率神经活动的生物电子设备。发育过程中，脊椎动物大脑的三维结构由二维神经板形成，这一巨大形态变化长期以来使得植入式生物电子设备难以可靠追踪神经活动。

• 研究团队开发了一种组织级软性、亚微米厚度的网状微电极阵列，利用神经组织从二维到三维的自然重构过程，将其集成到胚胎神经板中。随着器官发生，网状电极阵列随组织形变、拉伸并分布到整个大脑，实现与神经组织的无缝整合。

• 通过免疫染色、基因表达分析及行为学测试，证明该电极阵列的植入对大脑发育及功能无不良影响。该嵌入式电极阵列可实现长期稳定映射单个神经元活动及神经群体动力学在大脑发育中的出现及演变。在蝾螈模型中，该系统不仅记录再生过程中的神经电活动，还能通过电刺激调控再生过程。

• 本研究提出了一种创新策略，实现了软性生物电子设备与发育中大脑的紧密集成，为神经发育机制的动态观察与调控提供了强有力工具，推动神经科学和再生医学领域的发展。未来仍需进一步评估其在复杂哺乳动物模型中的应用潜力及长期安全性。

(～￣▽￣)～ 可追踪的非局域量子优势随机数生成

Traceable random numbers from a non-local quantum advantage – Nature – 2025

美国国家标准与技术研究院物理测量实验室

• 随机数的不可预测性是数字安全和公平资源分配等领域的核心基础。然而，现有的随机数生成器存在局限性，其生成过程无法实现完全可追踪、审核和认证的不可预测性。伪随机数生成器的算法步骤虽可审计，但无法确保输出在知道初始种子的情况下是先验不可预测的。设备无关的量子随机数生成器可保证随机源先验未知，但提取过程易受篡改威胁。

• 本研究提出了一种基于设备无关技术的完全可追踪随机数生成协议。该协议从不可预测的非局域量子关联中提取随机性，并利用分布式交织哈希链对随机提取过程进行加密追踪和验证，实现了完整的生成过程追溯。

• 该协议支撑了一个公开的、可追踪且可认证的量子随机信标系统。系统在首次40天运行期间，总共完成7,434次尝试中的7,454次协议执行，成功率达99.7%。每次成功执行，信标都会发出512位经过严格认证的可追踪随机比特，这些比特的均匀性误差乘以实际成功概率被严格限定在2⁻⁶⁴以内。

• 本工作标志着首次实现了基于纠缠的优势，具备可认证和可追踪性的随机数生成公共服务。该技术在提升随机数生成安全性和透明度方面具有重要意义，并为量子信息科学及其安全应用提供了坚实基础。

胸腺模拟细胞的发育轨迹及其进化起源

Developmental trajectory and evolutionary origin of thymic mimetic cells – Nature – 2025

德国图宾根大学医院个性化医学中心

• 胸腺模拟细胞通过表达外周组织表型，协助构建T细胞的自身耐受性，这一机制对于免疫系统识别自身抗原至关重要。然而，胸腺模拟细胞的发育起源和分化路径尚未明确，其演化历史也未被充分解析。
• 本研究采用小鼠模型，结合基因敲除、转录组分析及遗传工程方法，系统追踪胸腺模拟细胞的发育过程。通过调控关键转录因子FOXN1（最初因小鼠的“裸鼠”表型而被发现）、ASCL1及信号分子BMP4和FGF7的表达，分析不同模拟细胞群的形成机制和依赖性。
• 结果显示，胸腺模拟细胞在小鼠发育期间呈现两波出现：出生前出现的群体具有肌肉、离子细胞、杯状细胞和纤毛细胞的转录特征；出生后出现的群体则模仿肠肝细胞和皮肤角质形成细胞。这两类细胞对FOXN1和相关信号通路的调控反应不同。不同种类的FOX家族基因替代实验揭示，部分细胞类型如纤毛细胞可以在缺乏FOXN1的情况下发育，而出生后出现的模拟细胞则依赖于脊椎动物特有的FOXN1活性。
• 研究进一步发现，软骨鱼类的胸腺以及盲鳗的胸腺状器中也存在表达外围组织特异性基因（如肝脏特异蛋白转甲状腺素结合蛋白）的模拟细胞，支持了胸腺模拟细胞作为中央耐受机制的演化保守性。该研究提出了一个进化模型，认为通过胸腺上皮基因网络的逐步演变，协调了外围抗原表达与模拟细胞的形成，从而实现对脊椎动物新组织的免疫耐受。

糖胺聚糖介导的脂蛋白摄取保护肿瘤免受铁死亡损伤

Glycosaminoglycan-driven lipoprotein uptake protects tumours from ferroptosis – Nature – 2025

美国得克萨斯大学西南医学中心儿童医学中心研究所

• 脂质作为癌细胞的重要组成部分，除了结构功能，还涉及信号传导。虽然多种癌症通过摄取细胞外脂质满足代谢需求，但这些脂质如何具体促进癌症的生长和进展仍未明了。本研究旨在探讨脂质摄取机制与癌细胞对铁死亡的敏感性之间的关系。
• 研究采用功能性遗传筛选方法，发现血循环中脂质运输的主要方式——脂蛋白摄取，是决定癌细胞铁死亡敏感性的关键机制。脂蛋白补充显著抑制多种癌症类型的铁死亡，主要通过输送脂蛋白中含量最丰富的维生素E形式α-生育酚(α-toc)实现。
• 机制上，癌细胞通过依赖细胞表面蛋白多糖上硫酸化糖胺聚糖（GAGs）介导的通路摄取脂蛋白。阻断GAG生物合成或急性降解细胞表面GAGs，可以降低脂蛋白的摄取，增强癌细胞对铁死亡的敏感性，并显著抑制小鼠肿瘤生长。尤其在脂质富集的透明细胞肾细胞癌中，发现软骨素硫酸盐水平升高且脂蛋白来源的α-生育酚含量高于正常肾组织。
• 该研究首次明确了脂蛋白摄取作为肿瘤细胞抗铁死亡的重要机制，提示GAG生物合成途径可作为潜在的癌症治疗靶点，具有重要的临床转化价值和发展前景。

SP140–RESIST通路调控干扰素mRNA稳定性及抗病毒免疫

SP140–RESIST pathway regulates interferon mRNA stability and antiviral immunity – Nature – 2025

美国加州大学伯克利分校霍华德·休斯医学研究所

• 本研究聚焦于Ⅰ型干扰素在抗病毒免疫中的关键调控，特别是转录抑制因子SP140如何通过未知机制抑制干扰素β（Ifnb1）表达，探讨其具体分子调控机制及生物学功能。
• 研究团队采用分子生物学和细胞生物学方法，系统分析SP140对Ifnb1转录和mRNA稳定性的影响，发现SP140并不直接抑制Ifnb1的转录，而是通过负向调控一个新鉴定的调节子RESIST（干扰素转录稳定性调节刺激因子）的表达，间接影响Ifnb1 mRNA的稳定性。
• RESIST蛋白通过对抗三脯氨酸重复蛋白TTP家族以及CCR4–NOT脱腺苷酸酶复合体介导的Ifnb1 mRNA去稳定作用，增强Ifnb1 mRNA的稳定性。同时，SP140定位于核内特定的核体结构，这些核体在沉默DNA病毒基因表达中发挥关键作用，进一步证实SP140在抑制γ疱疹病毒MHV68复制上的抗病毒活性。
• 本研究首次揭示了SP140既具有调控干扰素表达的功能，又拥有独立于干扰素调控的抗病毒活性，提示SP140和RESIST共同参与了抗病毒效应触发免疫机制，为理解干扰素调控网络及抗病毒防御提供了新的分子基础和潜在治疗靶点。

微生物组多样化由长链到短链脂肪酸衍生的N-酰脂质

The microbiome diversifies long- to short-chain fatty acid-derived N-acyl lipids – Cell – 2025

美国加利福尼亚大学圣地亚哥分校药学院药物科学系

• N-酰脂质在免疫功能和应激反应等多种生物过程中扮演重要介质角色，但其种类繁多且复杂，限制了对其生物学作用的全面理解。本研究旨在通过无靶向质谱代谢组学技术，提高对N-酰脂质的检测与鉴定能力，从而揭示微生物组对不同链长脂肪酸衍生N-酰脂质的多样化影响。

• 研究团队构建了一个基于2700个公开质谱数据集的参考光谱库，系统地回顾N-酰脂质的特征谱图。该数据库共鉴定851种N-酰脂质，累计检测次数达356,542次，其中777种未被现有脂质结构数据库收录，约18%的新型N-酰脂质由短链脂肪酸衍生，主要分布于消化道及其他器官。

• 研究结果显示这些短链脂肪酸衍生的N-酰脂质水平与饮食习惯、微生物群落定植状态密切相关，且在糖尿病患者体内表达异常。利用该光谱库，研究进一步关联了微生物来源的N-酰脂质（包括组胺及多胺结合物）与HIV感染状态及认知障碍的关系，提示其潜在的临床生物标志物价值。

• 本研究的成果不仅为未来代谢组学研究中N-酰脂质的注释和鉴定提供了强大资源，也加深了对微生物组代谢产物在健康与疾病中的功能理解。该方法凸显了大规模无靶向代谢组学数据在代谢物发现及生物医学研究中的重要作用，并为后续功能机制探索奠定基础。

(～￣▽￣)～ 揭示线粒体通过强制有丝体自噬对哺乳动物多能性的影响

Unraveling mitochondrial influence on mammalian pluripotency via enforced mitophagy – Cell – 2025

美国德克萨斯大学西南医学中心分子生物学系

• 线粒体的数量和基因组对于细胞功能至关重要，其异常常与疾病相关。然而，目前调控线粒体数量和功能以直接解析其生物学作用的方法尚缺乏。本研究旨在通过强制有丝体自噬（mitophagy）从多能干细胞中消除线粒体，以探究线粒体在多能性维持中的作用。

• 研究团队通过诱导强制有丝体自噬成功去除多能干细胞中的线粒体，发现这些细胞在无线粒体状态下仍能存活数日。基于此方法，他们进一步构建了跨物种多能干细胞融合体，分别含有人类或非人类灵长类动物（NHH）的线粒体DNA，探索不同物种线粒体DNA对多能性的支持作用。

• 比较分析表明，人类及NHH线粒体DNA在维持多能性方面表现出高度互换性，但核基因组与线粒体DNA的物种差异引发了细微的物种特异性转录和代谢差异。此外，利用转基因强制有丝体自噬技术，研究发现减少胚胎线粒体数量会导致胚胎着床前发育延迟。

• 本研究首次系统性揭示了线粒体在哺乳动物多能性维持及早期胚胎发育中的重要作用，提出了通过强制有丝体自噬调控线粒体数量的新策略，为深入理解线粒体在发育、疾病及物种间生物学差异中的功能提供了新工具和视角。未来工作可进一步探讨这些机制在临床和生物技术中的应用潜力。

基于代谢物的抗疟疾机制

A metabolite-based resistance mechanism against malaria – Science – 2024

葡萄牙葛尔本基安分子医学研究所

这么神奇？

• 疟疾由疟原虫属寄生虫引起，寄生虫在红细胞内繁殖导致溶血和血浆中游离血红素积累，游离血红素的辅基血红素被认为是疟疾严重性的独立风险因子。黄疸是疟疾的常见表现，传统认为黄疸中的胆红素是血红素代谢的废物，然而胆红素作为脂溶性抗氧化剂及代谢受体的配体，提示其可能参与宿主对疟疾的防御机制。研究提出胆红素的产生可能是宿主抵抗疟疾的一种代谢性防御策略。

• 研究采用高特异性的胆红素测定方法，发现人类感染恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）出现症状时，血浆中未结合胆红素水平升高。通过小鼠疟疾模型，研究证明抑制胆红素生成（通过敲除胆绿素还原酶基因）加重疟疾死亡率，而外源补充胆红素可逆转这一致死效应，证实未结合胆红素对疟疾具保护作用。同时，抑制肝脏中胆红素结合酶UGT1A1的表达也增强了小鼠对疟疾的抵抗力，进一步支持未结合胆红素的保护效果。

• 多种体内外实验显示，未结合胆红素能够作用于红细胞内的疟原虫，抑制其增殖和毒性。具体而言，胆红素靶向寄生虫线粒体，干扰血红素脱毒过程，破坏寄生虫的食物液泡，阻断其从血红蛋白中获取必需氨基酸的途径，从而抑制寄生虫生存和病原性。

• 研究揭示，胆红素的产生上调及其结合下调构成了宿主对疟疾的进化保守性代谢抵抗机制。该防御机制虽能增强对疟疾的抵抗，但也可能带来副作用，如新生儿黄疸及可能的神经损伤。未来研究需探讨如何利用这一代谢防御策略开发针对疟疾的新型治疗方法，以减轻疟疾对人类健康的巨大负担。

泛病毒开放阅读框发现通过大规模并行核糖体测序

Pan-viral ORFs discovery using massively parallel ribosome profiling – Science – 2025

Broad研究所

• 病毒蛋白组的定义对于理解病毒生命周期和免疫识别至关重要，但大多数病毒的翻译区域仍未被充分认识。该研究针对这一科学问题，开发了一种名为大规模并行核糖体测序（MPRP）的方法，用于检测成千上万个设计的寡核苷酸中的开放阅读框（ORFs）。
• 研究通过MPRP技术，在679个人类相关病毒基因组中鉴定出4208个未注释的开放阅读框。该方法具有高通量和高灵敏度，能够广泛覆盖病毒基因组中的潜在翻译区域。
• 研究结果显示，来自非典型ORFs的病毒肽在感染细胞中可被I类人类白细胞抗原（HLA）呈递，提示这些新发现的肽段可能成为免疫识别的靶点。此外，还发现数百个上游开放阅读框，推测其可能调控病毒蛋白的翻译起始过程。该研究涵盖了多种病毒科，包括高致病性病毒，显著扩展了疫苗候选靶点库，并揭示了潜在的顺式调控序列。
• 该项研究不仅丰富了病毒基因组编码潜能的认识，也为开发新型抗病毒免疫策略提供了基础。然而，未来仍需进一步验证这些新发现ORFs的功能及其在病毒生命周期中的具体作用，以推动相关疫苗和治疗方法的应用。

(～￣▽￣)～ 快速模型指导的器官级合成血管设计用于生物制造

Rapid model-guided design of organ-scale synthetic vasculature for biomanufacturing – SCIENCE – 2025

美国斯坦福大学生物工程系

• 当前人类规模的生物制造器官受限于血管化和灌注不足的问题。尤其是对于任意复杂的几何形状，设计和打印能够实现充分灌注的血管网络是一大难题。

• 本研究提出了一种模型驱动的设计平台，该平台能够快速生成合成血管模型，并结合多精度计算流体动力学模拟与三维生物打印技术。关键算法创新使血管生成速度提升了230倍，且适用于任意复杂形状。

• 研究展示了可生成器官级血管网络模型，并成功对200多个工程和解剖模型进行了计算血管化处理。实验中，合成血管灌注显著提高了制造的活体组织构建体中的细胞存活率。

• 该平台实现了快速且可扩展的血管模型生成及流体物理分析，为未来大规模的生物制造组织的规模放大和生产提供了技术基础和支持，推动器官级生物制造的临床转化进程。

Cat1形成丝状网络以降解NAD+，介导III型CRISPR-Cas抗病毒反应

Cat1 forms filament networks to degrade NAD+ during the type III CRISPR-Cas antiviral response – Science – 2025

美国洛克菲勒大学细菌学实验室

• III型CRISPR-Cas系统通过识别病毒的转录本并激活Cas10复合体的环化腺苷酸(cOA)合酶活性，产生cOA作为第二信使，进而激活CARF效应蛋白以实现抗病毒免疫。尽管部分CARF效应蛋白已知具有多样的酶活性，如核酸切割和膜去极化，但许多效应蛋白的功能尚不明确。本文聚焦于一种含有CARF域和Toll/白介素-1受体(TIR)域融合结构的效应蛋白Cat1，旨在揭示其分子机制及生物学功能。
• 研究团队在携带III型A CRISPR-Cas系统的葡萄球菌中表达Cat1，检测其激活后的抗噬菌体活性和对宿主细胞的影响。通过纯化Cat1蛋白并结合cOA结合实验、酶学分析及冷冻电镜结构解析，系统阐明其功能和分子结构特征。
• 结果表明，cOA激活Cat1后，可显著耗竭宿主细胞内的NAD+，导致细菌细胞停止分裂及生长停滞，从而中断病毒的裂解周期，阻止噬菌体的扩散，保护未感染细胞持续生长。体外实验证明Cat1特异性结合环四腺苷酸(cA4)并被激活，催化NAD+断裂为烟酰胺(NAM)和腺苷二磷酸核糖(ADPR)。结构分析揭示，Cat1通过cA4介导的二聚体堆叠形成长丝状结构，TIR域环绕丝状体径向排列，构成NAD+的催化裂解位点。此外，多个丝状体通过CARF和TIR域间的骨架相互作用组装成三角形和五边形的复杂网络，促进NAD+的高效降解。突变破坏这些相互作用会显著抑制丝状网络的形成和酶活性，进一步验证了结构功能关系。
• 本研究首次发现CRISPR-Cas系统介导的NAD+降解机制，拓展了该系统抗病毒功能的化学基础。Cat1的独特结构特征，包括由两个CARF二聚体共同构建的cA4结合口袋及其丝状体和网络组装模式，区别于其他TIR域相关防御效应蛋白。尽管类似的TIR丝状结构在其它抗病毒系统（如TIR-SAVED和TIR-STING效应物）中已见报道，但Cat1展示了不同的结构布局和催化机制。该研究揭示CRISPR-Cas系统不仅限于核酸靶向而且整合多元化分子机制，为理解原核生物免疫策略提供了全新视角，同时提示未来可探索调控NAD+代谢以干预病毒感染的潜在应用。

进化尺度的酶学研究揭示复杂的催化景观

Evolutionary-scale enzymology enables exploration of a rugged catalytic landscape – Science – 2024

美国加利福尼亚大学旧金山分校生物化学与生物物理系

• 本研究围绕腺苷酸激酶（adenylate kinase, ADK）这一模型酶，探讨了酶的序列变异如何影响其催化功能这一核心科学问题。尽管酶的序列-功能关系常被比作一个具有峰谷的“景观”，但现有实验多集中于有限的序列区域，缺乏全局视角；而天然基因组数据库中存在丰富的多样性，尤其涵盖了不同温度环境下的酶序列变体，然而这些数据往往缺乏在统一实验条件下的定量催化参数测定，限制了对酶催化景观整体结构的理解及预测模型的发展。

• 研究团队收集了细菌和古菌中跨越极端温度环境的数百个ADK同源物和突变体，应用高通量微流控平台HT-MEK系统地测定了这些序列在一致条件下的迈克利斯-门腾动力学参数k_cat、K_M和催化效率k_cat/K_M。进一步分析了该序列-催化景观的组织结构与路径可达性，评估了不同温度如何塑造ADK的功能，并结合无监督深度学习模型及机器学习方法对催化参数进行了预测与验证。

• 实验结果显示，尽管ADK活性位点高度保守且结构预测相似，其k_cat值仍可变化达三数量级，挑战了传统认为嗜热酶催化速率普遍低于中温酶的假说。景观呈现多峰复杂地形，至少包含三个由不同结构域架构形成的全局区域。点突变和结构域交换实验表明，该复杂景观在长期进化中仍可通过路径依赖机制被有效穿越。另一方面，基于蛋白语言模型的无监督学习能够较好地捕获序列的结构层次，但对催化活性的预测能力不足。相较之下，基于本研究高通量动力学数据训练的机器学习模型在催化参数预测上表现更优。

• 本研究通过整合大规模自然酶序列的动力学测量与机器学习，首次绘制了一个进化尺度的酶序列-催化功能景观，揭示了高催化活性可通过多样结构解决方案实现且不被单一热适应性限制，颠覆了活性与稳定性之间普遍存在的权衡假设。研究强调了实验注释数据对于构建准确的序列-功能预测模型的重要性。更广泛地，结合高通量酶学与机器学习技术将为理解酶的演化机制、指导新酶设计和揭示蛋白质功能的进化约束提供强大工具。

异常的基底细胞克隆动力学塑造早期肺癌发生

Aberrant basal cell clonal dynamics shape early lung carcinogenesis – Science – 2025

英国伦敦大学学院肺部生命研究中心

• 肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，其中肺鳞状细胞癌作为第二大亚型，其发生过程涉及支气管上皮从正常到前癌病变的逐步演变，但这一过程中正常上皮向癌前状态转变的生物学机制尚不明确。本研究聚焦于维持正常气道上皮稳态的基底细胞，探讨其在肺癌尤其是肺鳞状细胞癌早期发生中的作用。
• 研究利用致癌物驱动的小鼠肺鳞癌模型，通过基因谱系追踪技术追踪基底细胞的发育轨迹，并结合对吸烟者正常气道上皮的细胞状态分析，深入研究了基底细胞克隆动力学及其命运变化。同时，通过分析支气管树内空间分布的病变前体间的克隆关系，揭示早期病变的进化动力学。
• 结果显示，癌前病变起源于基底细胞。致癌物暴露导致基底细胞克隆间的非中性竞争，最终促使突变克隆在支气管树中占主导地位。该克隆动力学变化伴随着基底细胞命运的转变，具体表现为基底细胞稳态的破坏、过渡状态细胞数量增加及腔面细胞分化减少。这一现象在人类吸烟者气道中亦有体现。此外，研究发现不同解剖部位的病变前体存在克隆相关性，提示癌前细胞的异常迁移。
• 本研究首次揭示了气道基底细胞命运转变在肺癌前期发生中的核心作用，强调了突变基底细胞克隆扩增及异常细胞迁移在肺鳞癌发病早期的关键意义。这为未来肺癌前期病变的生物学研究提供了理论框架，并有望指导早期癌症干预策略的开发。

基于代谢物的抗疟疾机制

A metabolite-based resistance mechanism against malaria – Science – 2025

• 疟疾寄生虫通过侵入和复制于红细胞，引起溶血并释放含铁的血红素。传统上，寄生虫通过将血红素转化为无害的血吸虫晶体来解毒，但部分感染者表现为黄疸，提示存在另一种通过胆红素产生的血红素解毒路径。研究提出黄疸或许对疟疾感染者有益，这揭示了疟疾抵抗中代谢物的潜在保护作用。
• 研究采用特异性检测血浆中未结合胆红素的方法，发现未结合胆红素水平与人类感染恶性疟原虫的症状呈正相关。在小鼠疟疾模型中，敲除产生胆红素的酶双绿素还原酶导致死亡率上升，补充胆红素则逆转这一致死表型，表明未结合胆红素对疟疾具有保护作用。此外，抑制肝脏中胆红素结合酶UGT1A1同样增强保护效果。
• 体内外多种实验进一步揭示，未结合胆红素靶向红细胞内的疟原虫，破坏其食物液泡及线粒体功能，干扰嘧啶核苷酸合成和血吸虫晶体形成，从而抑制寄生虫的繁殖和毒力。这一机制通过代谢物直接干扰寄生虫生命活动，展现了代谢基础的免疫防御策略。
• 该研究表明胆红素的产生及其结合受阻构成一种进化保守的抗疟疾机制，尽管这种策略带来新生儿黄疸等潜在神经损伤风险。未来需进一步探索如何利用该代谢性防御机制开发针对疟疾的治疗手段，以缓解疟疾对人类健康的巨大负担。

Perturb-Multimodal：一种在完整哺乳动物组织中结合成像与测序的池化遗传筛选平台

Perturb-Multimodal: A platform for pooled genetic screens with imaging and sequencing in intact mammalian tissue – Cell – 2025

美国霍华德·休斯医学研究所庄小威团队

• 多细胞动物的生命活动依赖于成千上万个基因在空间有序细胞类型中的协调作用，深入理解组织功能的基础需要在体内解析遗传控制多样细胞及组织表型的策略。
• 本研究提出了Perturb-Multimodal（Perturb-Multi）技术平台，结合成像与测序，能够在组织中实现大规模多模态基因型-表型图谱构建。通过成像技术，研究者能定位单细胞内的遗传扰动，并同时测量其基因表达谱及亚细胞形态；通过单细胞测序，获取相同扰动条件下的完整转录组响应。
• 该平台被应用于小鼠肝脏中数百个基因扰动的研究，揭示了肝细胞空间分区调控、未折叠蛋白反应及脂肪变性等生理过程的遗传调控因子及机制。
• Perturb-Multi技术加速了复杂细胞和组织生理遗传基础的发现过程，并为新兴的细胞功能机器学习模型提供了关键的训练数据，代表了基因组学与细胞生物学深度整合的前沿工具。

肿瘤免疫类

临床类

全球185个国家预期及可预防胃癌的终生估计

Global lifetime estimates of expected and preventable gastric cancers across 185 countries – Nat Med – 2025

法国里昂国际癌症研究机构（IARC/WHO）

• 胃癌的一个主要可调控危险因素是幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）慢性感染。为了帮助政策制定者推动并规划胃癌预防策略，本研究聚焦于2008至2017年出生的年轻群体，旨在预测未来胃癌的发病负担及其中幽门螺杆菌相关的比例。

• 研究方法将GLOBOCAN 2022数据中各国特定年龄段的胃癌发病率与联合国人口统计预测中的队列特异性死亡率相结合，估算在无任何干预条件下，这些出生队列的终生胃癌病例数。

• 结果显示，全球预计将有1560万（95%不确定区间为1400万至1730万）终生胃癌病例，其中76%归因于幽门螺杆菌感染。病例主要集中于亚洲，占三分之二，其次是美洲和非洲。虽然58%的胃癌病例来自传统的高发区，但42%的病例预计将出现在发病率较低的地区，尤其是撒哈拉以南非洲，未来负担可能是2022年估计的六倍。

• 这些发现强调了从生命全程视角关注当代年轻人胃癌发展风险的重要性，表明急需加大胃癌预防力度，特别是推广基于人群的幽门螺杆菌筛查和根除治疗策略，以降低未来胃癌负担。

(～￣▽￣)～ 基于人工智能的大规模非增强CT胃癌筛查

AI-based large-scale screening of gastric cancer from noncontrast CT imaging – Nat Med – 2025

浙江省肿瘤医院胃外科程向东团队。该论文的技术有一个专利：CN116188392 Image processing method, computer readable storage medium and computer terminal

• 胃癌早期筛查是降低死亡率的关键，但在高发地区，因资源有限、患者依从性低及传统内镜筛查检测率不理想，大规模筛查面临挑战，因此迫切需要更高效的筛查手段。非增强CT作为常规临床检查手段，具备潜力成为大规模设计或机会性筛查的基础。

• 本研究开发了基于人工智能的胃癌风险评估流程（GRAPE），利用非增强CT影像结合深度学习技术识别胃癌。研究包括三部分：首先，使用来自中国两中心的3,470例胃癌与3,250例非胃癌病例训练模型，在内部验证集（1,298例，AUC=0.970）及16中心独立外部队列（18,160例，AUC=0.927）中验证模型性能，并通过亚组分析指出GRAPE对不同肿瘤部位表现一致，且检测率随T分期提高。

• 其次，通过与放射科医师解读对比，读片研究显示GRAPE在敏感性和特异性上分别提升21.8%和14.0%，尤其对早期胃癌（T1/T2期）的检测优势显著，表明其有助于辅助诊断解读。

• 最后，在真实世界中利用78,593例连续非增强CT扫描（包含一家综合癌症中心及两家区域性医院）进行机会性筛查，GRAPE识别出高风险人群，胃癌检测率分别达到24.5%和17.7%，其中早期（T1/T2期）病例占比超过23%。此外，GRAPE还发现了放射科医师漏诊的病例，实现了胃癌的更早期诊断。

• 研究结果表明GRAPE为大规模胃癌筛查提供了一种切实可行且有效的技术手段，具有重要的临床转化潜力。

Tirzepatide对超重或肥胖成人摄食行为的影响：一项随机6周I期试验

Tirzepatide on ingestive behavior in adults with overweight or obesity: a randomized 6-week phase 1 trial – Nat Med – 2025

美国路易斯安那州立大学系统Pennington生物医学研究中心

• 肥胖和超重是全球范围内严重的公共健康问题，tirzepatide作为一种新型药物显示出显著的减重效果，但其通过何种机制影响能量摄入尚未明确。本研究旨在探讨tirzepatide对成人能量摄入和摄食行为的早期影响。

• 本研究为期6周的随机、安慰剂对照、双盲临床I期试验，纳入114名无糖尿病、体质指数（BMI）介于27至50 kg/m²的超重或肥胖成人，随机分为每周一次接受tirzepatide、安慰剂或每日一次非盲法利拉鲁肽组。主要终点为第3周自由进食午餐时能量摄入的变化，次要终点包括自我报告的摄食行为和使用BOLD功能性磁共振成像（fMRI）对食物图片的脑部激活反应。

• 结果显示，第3周tirzepatide组相较于安慰剂组能量摄入显著减少，治疗差异约为-524.6千卡（95%置信区间-648.1至-401.0，P<0.0001）。此外，tirzepatide显著降低了总体食欲、食物渴望、过度进食倾向、饥饿感及对环境中食物的反应性，但对自愿限制饮食无显著影响。在脑功能成像方面，tirzepatide未显著改变对高脂高糖及高脂高碳水化合物食物图片的整体脑激活，但显著降低了内侧额叶、扣带回、眶额皮质和海马区对高脂高糖食物图片的激活。

• 该研究揭示tirzepatide通过调节摄食行为，特别是减少对高能量食物的神经反应，发挥其减重作用，为肥胖治疗提供了新的机制见解。然而，研究时间较短且未涵盖糖尿病患者，未来需扩展样本和观察期以验证长期效果和广泛适用性。

• BenszAI：Tirzepatide（商品名如 Mounjaro 或 Zepbound）是一种用于治疗2型糖尿病和肥胖症的药物。它是一种双重受体激动剂，能够同时激活葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体。这种机制帮助调节血糖水平，促进胰岛素分泌，同时减少食欲和促进体重减轻。具体来说，tirzepatide通过模拟体内两种肠道激素的作用，既能改善血糖控制，也能有效帮助肥胖患者减轻体重。它通常以每周一次的皮下注射形式使用。

动员抗原呈递肥大细胞治疗抗PD-1耐药三阴性乳腺癌：一项二期临床试验

Mobilizing antigen-presenting mast cells in anti-PD-1-refractory triple-negative breast cancer: a phase 2 trial – Nat Med – 2025

复旦大学上海乳腺癌重点实验室 Yi-Zhou Jiang 团队

• 三阴性乳腺癌（TNBC）的免疫治疗面临的核心挑战是克服抗程序性死亡受体-1（PD-1）治疗耐药，亟需基于肿瘤微环境机制的新策略，且需在临床中有效评估其安全性和疗效。研究者通过整合44例未经治疗的TNBC患者的单细胞转录组数据，揭示了患者内肥大细胞异质性与PD-1阻断临床获益的关联性。
• 进一步在484例TNBC患者中独立验证发现，乳腺组织中高水平的抗原呈递肥大细胞（apMCs）与抗PD-1治疗效果显著相关。机制上，apMCs主要分布于三级淋巴结构中，具备高效抗原呈递和交叉呈递能力，并表达共刺激分子。条件性敲除肥大细胞的抗原呈递机制显著削弱了肿瘤反应性T细胞的活性。研究鉴定出广泛使用的抗过敏药物克罗莫琳（cromolyn）能够激活apMC介导的T细胞免疫反应，提升肿瘤对PD-1阻断的敏感性。
• 基于此，研究团队启动了针对抗PD-1耐药转移性TNBC女性患者的二期临床试验，克罗莫琳联合抗PD-1治疗组达成预设的主要终点，确证的客观缓解率达到50.0%。
• 本研究明确了肥大细胞在肿瘤免疫调控中的关键作用，提出了靶向apMC的策略以克服抗PD-1耐药。此外，研究采用的逆转化框架为精准免疫肿瘤学提供了理论和实践的新视角，具有重要的临床治疗指导意义。

多癌种早期检测试验在平均风险无症状人群中的中期结果

Interim results from a large-scale, prospective cohort study (JINLING) for multi-cancer early detection test in average-risk asymptomatic patients – Cancer Res – 2024

相关报告： https://www.nature.com/articles/s41591-025-03810-8

• 本研究聚焦于多癌种早期检测（MCED）技术在无症状、平均风险人群中的应用效果。此前已报道CanScan检测利用血浆游离DNA（cfDNA）全基因组片段组学特征，能够识别癌症信号及来源组织信号，覆盖13种癌症类型，且特异性高达99%。本研究为首次在大型前瞻性临床队列中评估该技术的表现，旨在解决早期无症状癌症的筛查难题。

• 该前瞻性研究自2022年6月启动，招募45至75岁无癌症相关症状者，进行CanScan血液检测，并连续三年随访例行体检，附加两年额外随访。主要评价指标为CanScan对多癌种早期诊断的灵敏度和特异性，次要指标包括癌症来源组织（TOO）识别准确率、检测效率、相较于传统筛查的临床实用性及患者依从性。

• 截至2023年6月，纳入3724例有效样本。2023年9月数据截止时，共29例被临床诊断为癌症，其中8例非13个目标癌种。癌症大多数处于早期（I/II期占89.6%）。CanScan灵敏度达55.2%，早期I期可达47.6%，II期达80.0%。对检测到癌症的患者，预测的首位癌症来源准确率为61.5%，考虑前两位预测来源时准确率升至84.6%。无癌症组特异性高达97.9%。

• 本项中期分析显示，CanScan MCED检测在无症状、平均风险人群中具备较高的早期癌症筛查能力，兼具较高灵敏度和特异性，能够有效识别癌症及其组织来源。该技术在早期癌症筛查领域具有显著潜力，有望改变预防医疗策略，提升患者预后。未来研究仍需进一步验证长期随访的临床效益及推广应用的实用性。

Defactinib联合Avutometinib治疗实体瘤患者：FRAME I期临床试验

Defactinib with avutometinib in patients with solid tumors: the phase 1 FRAME trial – Nat Med – 2025

英国皇家马斯登医院妇科肿瘤科及临床研究部

• 癌症治疗中使用单一信号转导抑制剂常因细胞内信号通路的可塑性而导致耐药，联合用药策略可能有效克服这一问题。本研究聚焦于联合应用两个靶向药物——Avutometinib（RAF-MEK夹紧剂）和Defactinib（粘附激酶抑制剂）治疗实体瘤患者的安全性和初步疗效。

• 该研究为首个人体临床试验，采用28天周期的给药方案，Avutometinib以3.2 mg每日一次、每周两次（周一和周四或周二和周五）口服给药，Defactinib为200 mg每日两次口服，采用3周用药1周停药的间歇用药模式。药物的药代动力学和药效动力学参数符合此前单药研究结果，体现了良好的可控性。

• 研究结果显示，在低级别浆液性卵巢癌患者中，客观缓解率达到42.3%（26例中11例，95%置信区间23.4%-63.1%），中位无进展生存期为20.1个月（95%置信区间11.2-43.9个月），显示出显著的抗肿瘤活性。间歇性给药方案有效改善了联合用药的耐受性，体现了同时靶向MAPK和粘附激酶通路的潜力。

• 本研究不仅为联合靶向治疗固体肿瘤提供了剂量和给药周期的推荐，还为耐化疗的低级别浆液性卵巢癌患者的治疗开辟了新的思路。未来研究需进一步验证其长期疗效及优化治疗方案，以期推动该组合疗法的临床应用。

运动疗法与自我管理支持对多病共存患者的影响：一项随机对照试验

Exercise therapy and self-management support for individuals with multimorbidity: a randomized and controlled trial – Nat Med – 2025

丹麦奥尔堡大学医院

• 多病共存（指个体同时患有两种或以上长期疾病）对患者生活质量和社会负担带来显著影响，然而目前缺乏有效的综合管理策略。本研究聚焦于评估运动疗法结合自我管理支持对改善多病共存患者健康相关生活质量（HRQoL）的疗效，以期为临床提供循证指导。

• 本研究设计为一项多中心、评估者盲法的随机对照试验（MOBILIZE），纳入228名患有两种或以上限制日常活动的长期疾病成人患者。患者被随机分为两组，干预组接受为期12周的个性化运动疗法与自我管理支持，联合常规治疗；对照组仅接受常规治疗。主要终点为12个月时的HRQoL，采用EQ-5D-5L量表评估。次要终点包括功能性表现、严重不良事件（SAEs）、身体活动水平、疾病负担、抑郁和焦虑症状、自我效能、残疾程度及自我评定健康状况等。

• 结果显示，干预组在12个月时HRQoL显著优于对照组（调整后均差为0.064，95%CI：0.014-0.115），表明运动疗法与自我管理支持能有效提升多病共存患者的生活质量。严重不良事件在两组间无显著差异，提示该干预方案安全性良好。其他次要指标中，干预组自我评定健康状况显著改善（调整后均差6.9分，95%CI：1.8-12.1），但其他次要指标差异无统计学意义。

• 本试验结果支持在多病共存患者中推广个性化运动疗法与自我管理相结合的干预策略，以改善患者长期的生活质量，且不增加安全风险。但研究对临床意义的具体解读尚需谨慎，未来研究需探讨不同患者亚群的响应差异及长期效果维持，为多病共存的综合管理提供更精细化的方案。

Relacorilant联合纳米白蛋白结合型紫杉醇治疗铂耐药卵巢癌患者（ROSELLA）：一项开放标签、随机、对照、3期临床试验

Relacorilant and nab-paclitaxel in patients with platinum-resistant ovarian cancer (ROSELLA): an open-label, randomised, controlled, phase 3 trial – Lancet – 2025

美国匹兹堡大学医学院和UPMC Magee-Women’s医院妇科肿瘤学组

• 本研究关注铂耐药卵巢癌患者的治疗难题，探讨了新型选择性糖皮质激素受体拮抗剂relacorilant能否提高肿瘤对化疗的敏感性，从而改善患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

• 该随机、开放标签、对照的3期临床试验在14个国家的117家医院和肿瘤治疗中心开展，纳入符合铂耐药性、上皮性卵巢癌（或原发腹膜癌、输卵管癌）诊断标准且表现良好的成年女性患者。患者随机分配接受relacorilant联合纳米白蛋白结合型紫杉醇（nab-paclitaxel）或nab-paclitaxel单药治疗，主要终点为经盲法独立中心评审的无进展生存期和总生存期。

• 结果显示，联合治疗组患者的无进展生存期显著延长（中位PFS 6.54个月 vs 5.52个月，风险比0.70，p=0.0076），并在预设的中期分析中观察到总生存期的临床意义改善（中位OS 15.97个月 vs 11.50个月，风险比0.69，p=0.0121）。安全性方面，两组不良事件发生率相似，未出现新的安全信号。

• 这项研究表明，relacorilant联合nab-paclitaxel可显著改善铂耐药卵巢癌患者的治疗效果，有望成为该患者群体新的治疗标准。未来需要进一步验证其长期疗效及安全性，并探索其在不同亚组中的应用潜力。

实体器官移植受者接受免疫检查点抑制剂治疗晚期癌症的结局：系统性综述与个体参与者数据荟萃分析

Outcomes of Solid Organ Transplant Recipients With Advanced Cancers Receiving Immune Checkpoint Inhibitors: A Systematic Review and Individual Participant Data Meta-Analysis – JAMA Oncol – 2025

• 免疫检查点抑制剂（ICIs）显著改善了晚期癌症患者的总体生存率，但实体器官移植受者（SOTRs）中ICIs的疗效及安全性数据有限。本研究旨在评价接受ICIs治疗的SOTRs的癌症特异性和患者生存情况，并探索影响患者及移植物结局的相关因素。

• 通过系统检索包括MEDLINE、Embase、ClinicalTrials.gov等电子数据库和临床注册平台，纳入了140项研究中的128项，涵盖343名接受ICIs的SOTRs。采用单阶段随机效应模型对个体参与者数据进行综合分析，主要终点为癌症相关死亡时间，次要终点包括首次急性排斥反应时间及根据实体瘤疗效评估标准1.1（RECIST 1.1）评估的癌症反应。

• 结果显示，ICIs治疗3年内癌症相关死亡率为52.8%（95% CI, 43.9%-61.6%），1年内急性排斥反应发生率为36.2%（95% CI, 30.7%-41.7%），1年内移植物丧失率为18.4%（95% CI, 13.7%-23.1%）。1年客观缓解率为31.6%（95% CI, 25.0%-37.7%），其中皮肤鳞状细胞癌（cSCC）患者反应率最高（61.0% [95% CI, 45.5%-76.4%]），其次为黑色素瘤（48.5% [95% CI, 26.8%-70.3%]）和其他实体器官癌症（26.9% [95% CI, 14.5%-39.3%]）。黑色素瘤和其他实体器官癌患者的癌症相关死亡风险显著高于cSCC患者（风险比HR分别为2.29和2.84）。黑色素瘤患者急性排斥风险也高于cSCC患者（HR为2.88）。采用糖皮质激素和哺乳动物雷帕霉素靶点抑制剂（mTORIs）维持免疫抑制的患者排斥风险显著降低（HR为0.30）。

• 该研究强调了ICIs治疗效果在SOTRs中依赖癌症类型，cSCC患者获益较大。联合使用mTORIs和糖皮质激素可能有效降低ICIs治疗期间的急性移植物排斥风险，为临床制定个体化免疫抑制方案提供了重要依据。研究局限在于纳入研究多为回顾性，未来需开展前瞻性研究进一步验证这些发现。

利美替尼与吉非替尼作为EGFR敏感突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌一线治疗的疗效和安全性：一项随机、双盲、双模拟Ⅲ期临床试验

Efficacy and safety of limertinib versus gefitinib as first-line treatment for locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer with EGFR-sensitising mutation: a randomised, double-blind, double-dummy, phase 3 trial – Lancet Respir Med – 2025

中国北京中国医学科学院北京协和医学院国家癌症中心/国家临床肿瘤研究中心/癌症医院

• 本研究针对局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中存在表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变（19外显子缺失或21外显子L858R突变）的治疗选择问题，比较了新型三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）利美替尼与第一代EGFR-TKI吉非替尼作为一线治疗的疗效和安全性，旨在探索更优的治疗方案以延长患者无进展生存期并改善预后。

• 本研究设计为多中心、随机、双盲、双模拟、Ⅲ期临床试验，在中国56家医院招募符合条件的患者。以1:1比例随机分配患者接受口服利美替尼（80 mg，双次每日）加吉非替尼匹配假药，或吉非替尼（250 mg，每日一次）加利美替尼匹配假药，治疗直至疾病进展或出现其他终止标准。主要终点为由独立中心评审（ICR）确定的无进展生存期（PFS）。

• 337例患者纳入分析，利美替尼组和吉非替尼组患者基线特征均衡。结果显示，利美替尼组的中位无进展生存期为20.7个月（95%CI 15.2-22.1），显著优于吉非替尼组9.7个月（95%CI 8.3-11.1）（风险比0.44，95%CI 0.34-0.58，p<0.0001）。两组3级及以上治疗相关不良事件均为25%，严重不良事件发病率利美替尼组为5%，吉非替尼组为10%。死亡率相近，利美替尼组6例（4%），吉非替尼组7例（4%），其中吉非替尼组有3例被认为可能与药物相关。

• 研究表明，利美替尼在EGFR敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC患者中显示出显著优于吉非替尼的疗效且安全性可控，提示其可作为一线治疗的有效选择。此结果为临床提供了新的标准治疗方案，虽如此，后续需评估其长期安全性及在不同亚组患者中的疗效差异。

Utidelone联合贝伐单抗治疗ERBB2阴性转移性乳腺癌伴活动性脑转移的U-BOMB II期非随机临床试验

Utidelone Plus Bevacizumab for ERBB2-Negative Metastatic Breast Cancer and Active Brain Metastases: The U-BOMB Phase 2 Nonrandomized Clinical Trial – JAMA Oncol – 2025

中国郑州大学附属癌症医院

• ERBB2阴性转移性乳腺癌（MBC）患者伴活动性脑转移时预后极差，且缺乏有效治疗手段。本研究旨在评估新型微管抑制剂utidelone联合抗血管生成药物贝伐单抗在该类患者中的治疗活性和安全性。

• 本研究为一项在中国5家医院进行的非随机、多中心临床试验，纳入了2022年5月至2023年10月期间符合条件的成年ERBB2阴性MBC患者，这些患者脑转移未经治疗或已局部放疗后进展。患者接受贝伐单抗（15 mg/kg第1天）联合utidelone（30 mg/m²第1-5天）每3周一周期治疗，直至疾病进展或不可耐受的毒性出现。主要终点为根据RECIST 1.1评价的中枢神经系统客观缓解率（CNS ORR）。

• 共纳入47例女性患者，年龄中位数53岁。患者中未治疗脑转移者35例，局部放疗后进展者12例。结果显示，CNS ORR达到42.6%（95% CI，28.3%-57.8%），根据神经肿瘤学脑转移评估标准则为40.4%。中位随访11.0个月，中位无进展生存期（PFS）7.7个月，中位脑部无进展生存期（CNS-PFS）10.6个月，中位总生存期（OS）达15.1个月。3级及以上不良事件以淋巴细胞和白细胞计数降低最为常见，无严重或致死性不良事件发生。

• 该研究初步证实utidelone联合贝伐单抗在ERBB2阴性MBC伴活动性脑转移患者中具有良好的疗效和可控的安全性，提示其作为该难治性疾病的潜在治疗方案的价值。然而，由于非随机设计和样本量有限，仍需通过随机对照试验进一步验证其临床应用前景。

高剂量奥莫替尼治疗未经治疗的EGFR变异非小细胞肺癌脑转移：ACHIEVE II期非随机临床试验

High-Dose Aumolertinib for Untreated EGFR-Variant Non-Small Cell Lung Cancer With Brain Metastases: The ACHIEVE Phase 2 Nonrandomized Clinical Trial – JAMA Oncol – 2025

中国浙江癌症医院胸部肿瘤医学部

• 中枢神经系统（CNS）转移是EGFR变异非小细胞肺癌（NSCLC）患者治疗中的重大挑战，尤其是在未经治疗的患者中，如何有效控制脑转移是临床亟需解决的问题。

• 本研究设计为一项在中国10个中心开展的II期非随机临床试验，纳入了2021年7月至2022年8月期间未经治疗的EGFR变异转移性NSCLC合并脑转移患者。患者接受每日高剂量奥莫替尼（165 mg）口服治疗，直至疾病进展或不可接受的毒副反应发生。主要终点为根据RECIST 1.1标准评估的12个月无进展生存率（PFS）。

• 共纳入63名患者（女性占61.9%，中位年龄60岁），其中49名患者有至少一处可测量脑病灶。中位随访时间为28.8个月。全分析集12个月PFS率为62.1%，中位PFS为20.5个月；脑内12个月PFS率为76.8%，脑内PFS及总生存期中位数尚未达到。系统性及脑内客观缓解率分别为88.9%和82.5%。安全性方面，最常见的3至4级治疗相关不良事件为血肌酸激酶升高（27.0%），无治疗相关死亡。

• 研究还发现，循环肿瘤DNA中EGFR突变清除与更长的PFS显著相关（危险比0.14，P=0.001），提示其可作为疗效预测标志物。该研究证实高剂量奥莫替尼在未治疗的EGFR变异NSCLC脑转移患者中具有良好的长期疗效和可控的安全性，为脑转移患者提供了新的治疗选择，但因非随机设计，尚需进一步随机对照试验验证。

食管巴雷特监测中基于胶囊海绵的生物标志物风险分层：英国真实世界前瞻性评估

Biomarker risk stratification with capsule sponge in the surveillance of Barrett’s oesophagus: prospective evaluation of UK real-world implementation – Lancet – 2025

• 巴雷特食管的内镜监测是当前临床标准，但其效果存在不稳定性。研究团队开发了一种结合全食管细胞采集设备（胶囊海绵）和生物标志物的风险分层工具，旨在将患者分为低、中、高三类风险组，优先安排高风险患者内镜检查，同时避免低风险患者接受不必要的内镜，提升监测效率和安全性。

• 研究为两项多中心、前瞻性且实用的实施研究，涵盖英国13家医院。纳入的患者均为非发育异常巴雷特食管患者，年龄≥18岁，且符合英国现行监测指南。使用胶囊海绵采样后，在ISO认证实验室检测生物标志物。依据临床及分子标志物（如p53异常、腺体非典型增生等）将患者划分为低风险（均阴性）、中风险（临床标志物阳性但胶囊海绵标志物阴性）和高风险组。主要终点为高危发育异常或癌症的确诊及治疗需求。

• 共纳入910名患者，其中15%为高风险，31%中风险，54%低风险。高风险组出现发育异常或更严重病变的阳性预测值为37.7%（95%CI 29.7-46.4）。具有p53异常及腺体非典型增生的患者发病风险显著升高（相对低风险组相对风险135.8，95%CI 32.7-564.0）。低风险组高危发育异常或癌症的患病率仅为0.4%（95%CI 0.1-1.6），阴性预测值达97.8%（95%CI 95.9-98.8）。结合机器学习的数字病理流程能将需p53病理复核患者比例减少至32%，且不漏诊任何阳性病例。

• 该风险分层面板显著富集发育异常病例，提示基于胶囊海绵的无创检测可作为低风险巴雷特食管患者内镜监测的替代方案，减少患者痛苦和医疗资源消耗。研究为临床实施提供了真实世界证据，但需进一步验证其长期安全性及在不同人群中的适用性。

含鲁比奈昔单抗联合阿替利珠单抗一线维持治疗广泛期小细胞肺癌的疗效与安全性（IMforte研究）

Efficacy and safety of first-line maintenance therapy with lurbinectedin plus atezolizumab in extensive-stage small-cell lung cancer (IMforte): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial – Lancet – 2025

• 小细胞肺癌（SCLC）广泛期患者即使接受了免疫检查点抑制剂联合铂类化疗作为一线治疗，仍然存在较差的生存预后。本研究旨在评估含鲁比奈昔单抗（lurbinectedin，DNA损伤剂）联合阿替利珠单抗（atezolizumab，anti-PD-L1）与单用阿替利珠单抗作为一线诱导治疗后维持治疗的疗效和安全性差异。

• IMforte为一项在13个国家96个中心开展的随机、开放标签、Ⅲ期临床试验。符合条件的治疗初治ES-SCLC患者先接受阿替利珠单抗、卡铂及依托泊苷为期4个周期的诱导治疗，无疾病进展者随机分配接受含鲁比奈昔单抗联合阿替利珠单抗或单独阿替利珠单抗为维持治疗。主要终点为独立评审机构（IRF）评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），分析纳入所有随机进入维持期的患者。

• 共有660名患者进入诱导期，483名完成诱导且无进展进入维持期，分配到联合组242人，单药组241人。结果显示联合组的IRF评估PFS显著延长（HR 0.54，95%CI 0.43-0.67，p<0.0001），OS亦明显改善（HR 0.73，95%CI 0.57-0.95，p=0.017）。安全性方面，联合组3-4级不良事件更常见（38% vs 22%），主要为贫血、中性粒细胞减少及血小板减少，且骨髓抑制毒性较单药组显著增加，5级不良事件分别为5%和3%。

• 研究表明，含鲁比奈昔单抗的联合维持治疗相比单用阿替利珠单抗能显著延长ES-SCLC患者的无进展生存和总生存，尽管伴随更高的不良事件风险。该方案为广泛期小细胞肺癌一线维持治疗提供了新的治疗选择，但骨髓抑制等毒副作用需密切监测和管理，未来研究可进一步优化剂量和患者筛选以提高安全性和疗效平衡。

甲状腺切除术后是否需要放射性碘治疗？英国低危分化型甲状腺癌患者的随机非劣效性多中心试验（IoN研究）

Thyroidectomy with or without postoperative radioiodine for patients with low-risk differentiated thyroid cancer in the UK (IoN): a randomised, multicentre, non-inferiority trial – Lancet – 2025
英国纽卡斯尔弗里曼医院肿瘤科等机构

• 本研究聚焦于低风险分化型甲状腺癌患者术后是否必须接受放射性碘治疗（放射性碘消融）。传统观点认为全甲状腺切除术后放射性碘能够降低复发风险，但该治疗伴随住院和不良反应，且其必要性在低风险患者中尚无定论。IoN试验旨在通过多中心、随机、非劣效性设计，验证未接受放射性碘消融的患者在5年复发无病生存率上是否不劣于接受消融的患者。

• 研究纳入符合条件的患者（全甲状腺切除且病理分期为pT1-pT3a，淋巴结状态N0、Nx或N1a），在33个英国癌症中心随机分配至放射性碘消融组（1.1 GBq）或无消融组。随访包括年度颈部超声和半年度血清甲状腺球蛋白检测，主要终点为5年复发无病生存率，采用5个百分点作为非劣效性界值，分析既有意向治疗也有方案依从性分析。

• 504名患者（77%女性）被随机分配，随访中位时间约6.7年。5年复发无病生存率在无消融组和消融组分别为97.9%（95% CI 96.1-99.7）和96.3%（93.9-98.7），两组间差异为0.5个百分点（95% CI -2.2至3.2，p=0.033），满足非劣效性标准。分期和淋巴结阳性状态轻度影响复发率，但两组未见统计学差异。安全性方面，疲劳、嗜睡和口干为主要不良反应，组间相似，无与治疗相关的死亡报告。

• 该试验首次提供大规模循证数据支持：低风险分化型甲状腺癌患者（pT1、pT2及无明显淋巴结转移者）术后可安全省略放射性碘消融治疗，避免相关不适和住院，降低医疗成本。尽管对部分高风险亚组需谨慎，研究结果有助于优化治疗方案及患者生活质量。未来应进一步探索更精准的风险分层和个体化治疗策略。

早期年龄粪便免疫化学检测筛查的长期有效性

Long-Term Effectiveness Associated With Fecal Immunochemical Testing for Early-Age Screening – JAMA Oncol – 2025

中国台湾国立台湾大学医院内科

调整HR的因素除了年龄，还有哪些？

• 随着年轻发病结直肠癌（CRC）病例的增加，降低结直肠癌筛查的起始年龄成为公共卫生政策的关注重点。然而，基于人群的长期早期筛查效果的实证数据仍较为有限，本研究旨在探讨40至49岁年龄段开始使用粪便免疫化学检测（FIT）筛查是否能有效降低CRC的发病率和死亡率。

• 本研究基于台湾社区的筛查队列，纳入40至49岁居民，分为早期筛查组（40-49岁接受筛查并继续50岁以上常规筛查）和常规筛查组（仅50岁及以上接受筛查）。采用延迟筛查设计和倾向评分匹配方法控制自选偏倚，并对4个子队列进行扩展的非依从性调整，追踪时间截至2019年，数据分析至2024年。

• 结果显示，早期筛查组CRC发病率为26.1/10万·人年，显著低于常规组的42.6/10万·人年，死亡率亦显著降低（3.2 vs 7.4/10万·人年）。倾向评分匹配分析中，早期筛查使CRC发病风险降低21%（调整相对风险aRR=0.79，95%CI 0.67-0.94），死亡风险降低39%（aRR=0.61，95%CI 0.38-0.98）。扩展非依从性调整模型进一步证实发病风险降低25%，死亡风险降低34%。

• 本研究的结果为降低结直肠癌筛查起始年龄至40岁提供了强有力的循证支持，显示早期开始FIT筛查能显著减少年轻人群中的CRC发病及死亡，具有重要的公共卫生意义。未来研究还需关注筛查策略的广泛应用及成本效益分析。

免疫检查点抑制剂治疗转移性结直肠癌中早期循环肿瘤DNA与生存的关系：SAMCO-PRODIGE 54随机临床试验的二次分析

Early ctDNA and Survival in Metastatic Colorectal Cancer Treated With Immune Checkpoint Inhibitors: A Secondary Analysis of the SAMCO-PRODIGE 54 Randomized Clinical Trial – JAMA Oncol – 2025

法国巴黎巴黎大学医学院胃肠肿瘤科与消化科，巴黎CARPEM癌症个性化医疗研究所，欧洲乔治·蓬皮杜医院，巴黎公立医院集团

• 免疫检查点抑制剂（ICI）显著改变了缺失错配修复/高微卫星不稳定性（dMMR/MSI-H）转移性结直肠癌（mCRC）的治疗格局，但其临床应用仍受原发耐药和停药时机的挑战。该研究旨在探究血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）是否可以作为预测患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的生物标志物。

• 研究基于SAMCO-PRODIGE 54随机临床试验的预设二次分析，纳入接受第二线治疗的dMMR/MSI-H mCRC患者，比较使用avelumab免疫治疗和标准化疗（含或不含靶向药物）的治疗效果。通过数字滴度PCR检测血浆中WIF1和NPY基因的肿瘤特异性甲基化标志物，用以定量ctDNA水平。样本采集时间点包括治疗前基线（V1）和治疗启动后1个月（V2），共来自法国49个中心。

• 结果显示，基线ctDNA阳性率或浓度与患者临床结局无显著相关性，但早期ctDNA水平变化（ΔctDNA）与PFS和OS均显著相关。ΔctDNA较大减少的患者预后更佳，尤其是在avelumab治疗组中，PFS和OS的风险比明显优于化疗组。此外，avelumab在ctDNA反应良好的患者中显著延长PFS，但在反应差患者中无明显优势。联合ctDNA动态变化与RECIST 1.1影像学评估可更准确预测长期生存。

• 本研究证实，治疗后1个月ctDNA动态变化是评估dMMR/MSI-H mCRC患者接受免疫检查点抑制剂治疗预后的有效生物标志物，能够辅助临床判断疗效和优化用药策略。该指标尤其适用于识别对avelumab有响应的患者，具有指导个体化治疗和早期干预潜力。研究局限在于样本量限制和需进一步验证其在其他治疗线及不同人群的适用性。

高风险N2至N3期鼻咽癌患者诱导化疗联合同步放疗与同步放疗后辅助化疗的比较：一项3期随机临床试验

Induction vs Adjuvant Chemoradiotherapy in Patients With High-Risk N2 to N3 Nasopharyngeal Carcinoma: A Phase 3 Randomized Clinical Trial – JAMA Oncol – 2025

中山大学肿瘤防治中心

• 局部区域晚期鼻咽癌的化疗顺序选择仍存在不确定性，尤其针对高风险N2至N3期患者，本研究旨在比较诱导化疗联合同步放疗与同步放疗后辅助化疗两种策略的疗效与安全性。
• 本研究为一项开放标签的3期随机临床试验，纳入年龄18至65岁、T1-4N2-3M0期、EB病毒DNA水平≥1500拷贝/mL的患者。患者随机分为两组，一组接受3个周期的紫杉醇-顺铂-氟尿嘧啶诱导化疗，随后进行同步放疗；另一组则接受同步放疗后3个周期的顺铂-氟尿嘧啶辅助化疗。主要终点为3年无进展生存期，由研究者局部评估。
• 研究共纳入324例患者，随访中位时间约为60个月。结果显示，诱导联合组3年无进展生存率为73.5%，辅助化疗组为70.4%，两组间差异无统计学意义（风险比0.86，P=0.45）。短期严重不良事件中，白细胞减少和中性粒细胞减少较为常见；长期不良事件以听力损失为主。诱导联合组出现2例治疗相关死亡，辅助组无治疗相关死亡。
• 该试验结果表明，诱导化疗联合同步放疗未显著优于同步放疗后辅助化疗的无进展生存率，提示两种治疗策略均具有效果。临床医师应结合患者个体情况，充分讨论两种方案的潜在风险与收益，制定个性化治疗方案。研究局限包括单中心设计及特定患者群体，未来研究可探讨更广泛人群的适用性。

贝伐单抗联合厄洛替尼治疗遗传性及散发性乳头状肾癌

Bevacizumab and Erlotinib in Hereditary and Sporadic Papillary Kidney Cancer – N Engl J Med – 2025

美国国家癌症研究所泌尿肿瘤学分支；美国国家卫生研究院癌症研究中心

• 遗传性平滑肌瘤病及肾细胞癌综合征（HLRCC）是一种由线粒体酶富马酸水合酶基因的胚系致病变异引起的遗传疾病，患者易发乳头状肾细胞癌。目前缺乏针对晚期HLRCC相关乳头状肾癌的有效治疗手段，患者多因病情进展而死亡，亟需探索新的治疗策略。

• 本研究设计为开放标签的II期临床试验，评估贝伐单抗（每公斤体重10毫克，每两周一次）联合厄洛替尼（每日150毫克）在晚期HLRCC相关及散发性乳头状肾癌患者中的疗效。主要终点为总缓解率，次要终点包括无进展生存期及总生存期。

• 研究共纳入43例HLRCC相关乳头状肾癌患者和40例散发性乳头状肾癌患者。HLRCC组确诊缓解率为72%（95%CI，57%-83%），中位无进展生存期21.1个月（95%CI，15.6-26.6个月），中位总生存期为44.6个月（95%CI，32.7个月至未达）。散发性组确诊缓解率为35%（95%CI，22%-51%），中位无进展生存期8.9个月（95%CI，5.5-18.3个月），中位总生存期18.2个月（95%CI，12.6-29.3个月）。治疗相关常见不良反应为痤疮样皮疹（93%）、腹泻（89%）及蛋白尿（78%），其中3级及以上不良反应主要为高血压（34%）和蛋白尿（17%）。

• 结果表明，贝伐单抗联合厄洛替尼在HLRCC相关及散发性乳头状肾癌患者中展现出显著的抗肿瘤活性，且毒副作用可控，符合该药物组合的已知安全性特征。该研究为HLRCC相关肾癌及散发性乳头状肾癌的治疗提供了新的有效方案，但进一步多中心大规模研究仍有助于验证并优化治疗策略。

新辅助和辅助派姆单抗治疗局部晚期头颈部鳞状细胞癌

Neoadjuvant and Adjuvant Pembrolizumab in Locally Advanced Head and Neck Cancer – N Engl J Med – 2025

美国哈佛医学院布列根妇女医院

• 局部晚期头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的标准治疗通常包括手术和辅助放疗（有时伴随顺铂化疗），但围手术期加入免疫检查点抑制剂派姆单抗（pembrolizumab）是否能改善患者预后尚不明确，这是该研究探讨的关键科学问题。

• 本研究为一项3期、开放标签、随机对照试验，将患者按1:1比例分配至接受新辅助2周期及辅助15周期派姆单抗联合标准治疗组与仅接受标准治疗的对照组。标准治疗包括手术及辅助放疗±顺铂。主要终点为事件无进展生存（EFS），按肿瘤程序性死亡配体1（PD-L1）表达水平不同的分组依次分析：PD-L1 CPS≥10、CPS≥1及整体人群。

• 共有714名患者参与，约88%完成手术。中位随访38.3个月，结果显示派姆单抗组在三种PD-L1表达人群中36个月EFS均显著优于对照组：CPS≥10组分别为59.8% vs 45.9%，HR=0.66（95%CI 0.49-0.88）；CPS≥1组为58.2% vs 44.9%，HR=0.70（95%CI 0.55-0.89）；整体组为57.6% vs 46.4%，HR=0.73（95%CI 0.58-0.92），均具统计学意义。治疗相关3级及以上不良事件在两组中发生率相近（44.6% vs 42.9%），免疫相关3级及以上不良事件派姆单抗组为10.0%，未出现新的安全信号。

• 研究表明，在局部晚期HNSCC患者中，围手术期应用派姆单抗联合标准治疗能显著延长事件无进展生存，且不影响手术完成率，提示免疫治疗可安全有效整合至治疗方案中。尽管如此，长期生存数据及免疫相关不良事件管理仍需进一步观察，未来研究应关注治疗个体化及生物标志物优化。

移植物抗宿主病（GVHD）预防中环磷酰胺与环孢素的联合应用

Graft-versus-Host Disease Prophylaxis with Cyclophosphamide and Cyclosporin – N Engl J Med – 2025

澳大利亚墨尔本艾尔弗雷德健康临床血液学中心

• 异基因外周血干细胞移植（SCT）结合骨髓消除性预处理是高危血液肿瘤患者的首选治愈性治疗。传统GVHD预防多采用钙调神经磷酸酶抑制剂加抗代谢药物，但近期研究提示移植后环磷酰胺可降低GVHD风险，尤其在匹配供者移植中表现出潜在优势。当前尚不清楚该策略在匹配相关供者及骨髓消除性预处理背景下的效果。

• 该研究设计为一项随机对照试验，将成人患者按预处理强度随机分配接受移植后环磷酰胺加环孢素（实验组）或环孢素加甲氨蝶呤（标准组）进行GVHD预防，主要终点为无GVHD且无复发的生存期。

• 结果显示，实验组患者的无GVHD无复发生存时间显著延长，中位生存时间为26.2个月（95%CI，9.1至未达到），而标准组仅为6.4个月（95%CI，5.6至8.3）（P<0.001）。3年无GVHD无复发生存率分别为49%和14%（风险比0.42，95%CI，0.27-0.66）。III至IV度急性GVHD 3个月累计发生率实验组为3%，标准组为10%。2年总生存率实验组为83%，标准组为71%，安全性方面两组无显著差异。

• 研究表明，移植后环磷酰胺联合钙调神经磷酸酶抑制剂在匹配相关供者SCT后可显著延长患者的无GVHD无复发生存期，且安全耐受性良好，适用于骨髓消除性及减低强度预处理患者。这一策略有望改进高危血液肿瘤患者的移植预后，尽管长期随访和更大规模研究仍需验证其广泛适用性。

移植物抗宿主病（GVHD）预防中环磷酰胺与环孢素的联合应用

Graft-versus-Host Disease Prophylaxis with Cyclophosphamide and Cyclosporin – N Engl J Med – 2025

澳大利亚墨尔本艾尔弗雷德健康临床血液学中心

• 异基因外周血干细胞移植（SCT）结合骨髓消除性预处理是高危血液肿瘤患者的首选治愈性治疗。传统GVHD预防多采用钙调神经磷酸酶抑制剂加抗代谢药物，但近期研究提示移植后环磷酰胺可降低GVHD风险，尤其在匹配供者移植中表现出潜在优势。当前尚不清楚该策略在匹配相关供者及骨髓消除性预处理背景下的效果。

• 该研究设计为一项随机对照试验，将成人患者按预处理强度随机分配接受移植后环磷酰胺加环孢素（实验组）或环孢素加甲氨蝶呤（标准组）进行GVHD预防，主要终点为无GVHD且无复发的生存期。

• 结果显示，实验组患者的无GVHD无复发生存时间显著延长，中位生存时间为26.2个月（95%CI，9.1至未达到），而标准组仅为6.4个月（95%CI，5.6至8.3）（P<0.001）。3年无GVHD无复发生存率分别为49%和14%（风险比0.42，95%CI，0.27-0.66）。III至IV度急性GVHD 3个月累计发生率实验组为3%，标准组为10%。2年总生存率实验组为83%，标准组为71%，安全性方面两组无显著差异。

• 研究表明，移植后环磷酰胺联合钙调神经磷酸酶抑制剂在匹配相关供者SCT后可显著延长患者的无GVHD无复发生存期，且安全耐受性良好，适用于骨髓消除性及减低强度预处理患者。这一策略有望改进高危血液肿瘤患者的移植预后，尽管长期随访和更大规模研究仍需验证其广泛适用性。

乳腺保留手术后部分乳腺放疗治疗早期乳腺癌患者的10年随访结果（UK IMPORT LOW）

Partial-breast radiotherapy after breast conservation surgery for women with early breast cancer (UK IMPORT LOW): 10-year outcomes from a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3, non-inferiority trial – Lancet Oncol – 2025

英国皇家马斯登NHS基金信托及癌症研究所

• 本研究旨在评估对低风险早期乳腺癌患者，采用强度调制放疗（IMRT）技术的部分乳腺放疗与传统全乳腺放疗相比，其局部乳腺肿瘤复发（IBTR）率及不良反应的非劣效性。此前5年随访结果已显示部分乳腺放疗非劣于全乳腺放疗，且不良反应相似或更低，本研究进一步报告了10年随访的长期效果。
• 该研究为多中心、开放标签、随机、非劣效性Ⅲ期临床试验，纳入≥50岁、接受乳腺保留手术且具备单灶性浸润性导管癌（肿瘤最大径≤3 cm，N0-1）患者，排除既往其他恶性肿瘤、乳腺切除、及新辅助或同步辅助化疗者。患者按1:1:1比例随机分为三组：全乳腺放疗组（40 Gy/15次）、减量剂量组（全乳腺36 Gy/15次+部分乳腺40 Gy/15次）、部分乳腺组（40 Gy/15次）。主要终点为局部复发率（IBTR），采用意向治疗分析。
• 共2018例患者纳入，平均年龄63岁，肿瘤以1-2级居多，约3%为淋巴结阳性。中位随访10年后，IBTR累计发生率分别为全乳腺组2.8%、减量组1.9%、部分乳腺组3.0%。与全乳腺组相比，减量组与部分乳腺组的IBTR风险差异分别为-1.02%和0.16%，均证实非劣效性。三组患者中等或以上严重程度的晚期不良反应发生率相似，最常见的乳房缩小发生率分别为9%、9%和7%。
• 该研究进一步确证了部分乳腺放疗与减量放疗在低风险早期乳腺癌患者中具有与全乳腺放疗相当的疗效和安全性。该结果支持将基于IMRT技术的部分乳腺放疗作为该患者群体的标准治疗方案，促进了更加精准和个体化放疗策略的临床应用。

Retifanlimab联合卡铂和紫杉醇治疗局部复发或转移性肛管鳞状细胞癌（POD1UM-303/InterAACT-2）：一项全球性3期随机对照试验

Retifanlimab with carboplatin and paclitaxel for locally recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the anal canal (POD1UM-303/InterAACT-2): a global, phase 3 randomised controlled trial – Lancet – 2025

英国皇家马斯登医院NHS基金会信托

• 局部复发或转移性肛管鳞状细胞癌（SCAC）患者在接受铂类化疗进展后，程序性死亡配体1（PD-L1）阳性患者对retifanlimab表现出一定疗效。本研究旨在前瞻性评估将retifanlimab添加到初始卡铂-紫杉醇化疗方案中对该疾病的临床获益。

• 该全球多中心、双盲、随机、对照的3期临床试验在12个国家的70个中心开展，纳入≥18岁、不可手术的局部复发或转移性SCAC患者，ECOG评分0或1，既往无系统治疗，且艾滋病毒受控（CD4⁺计数>200/μL且病毒载量不可检测）。患者1:1随机分配接受每4周一次的500 mg静脉注射retifanlimab或安慰剂，配合标准卡铂-紫杉醇治疗最多1年。安慰剂组在疾病进展确诊后可交叉接受retifanlimab单药治疗。主要终点为经独立评估的无进展生存期（PFS）。

• 2020年11月至2023年7月共筛选376名患者，308名符合条件随机分组。结果显示，retifanlimab组中位无进展生存期为9.3个月（95%CI 7.5-11.3），显著优于安慰剂组的7.4个月（7.1-7.7）（风险比0.63，95%CI 0.47-0.84，单侧p=0.0006）。不良事件方面，retifanlimab联合组严重不良事件和3级以上不良事件发生率较高（分别为47.4% vs 38.8%和83.1% vs 75.0%）。最常见的3级及以上不良事件为中性粒细胞减少症（35.1% vs 29.6%）和贫血（19.5% vs 20.4%）。死亡不良事件中，retifanlimab组4例，1例（全血细胞减少症）被判定为治疗相关；安慰剂组1例死亡，非治疗相关。

• 研究表明，retifanlimab联合卡铂和紫杉醇作为一线治疗在晚期肛管鳞状细胞癌中具有明确的临床获益且安全性可控，建议该方案可作为晚期SCAC患者的新标准治疗方案。这一发现为该疾病的免疫联合化疗提供了坚实的证据基础，尽管部分患者出现严重不良反应，整体风险可管理。

可测量残留病灶指导的慢性淋巴细胞白血病治疗

Measurable Residual Disease-Guided Therapy for Chronic Lymphocytic Leukemia – N Engl J Med – 2025

英国利兹癌症中心；利兹教学医院NHS信托

• 慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的治疗中，ibrutinib-venetoclax联合方案相较于传统的fludarabine-cyclophosphamide-rituximab（FCR）已显示出更优的无进展生存期，但其与单用ibrutinib的效果差异尚不明确，本研究旨在通过可测量残留病灶（MRD）水平指导治疗，比较三种方案的疗效。
• 本项III期、多中心、开放标签随机对照试验将CLL患者随机分为ibrutinib-venetoclax联合治疗组、ibrutinib单药组及FCR组，主要终点包括2年内骨髓中MRD不可检测率及无进展生存期，次要终点涵盖总生存期等，以评估三组疗效差异。
• 结果显示，ibrutinib-venetoclax组有66.2%的患者在2年内骨髓MRD达到不可检测状态，显著高于ibrutinib单药组（0%）及FCR组（48.3%）。中位随访62.2个月时，该组疾病进展或死亡率仅为6.9%，显著低于ibrutinib组（22.4%）和FCR组（42.6%），5年无进展生存率分别为93.9%、79.0%及58.1%。总死亡率方面，ibrutinib-venetoclax组亦表现出显著优势，显示该联合用药对患者预后改善具明显效果。
• 本研究证实，基于MRD指导的ibrutinib-venetoclax联合治疗不仅显著提高了MRD阴性率，还延长了无进展生存期和总生存期，优于单用ibrutinib及传统FCR方案，提示该联合策略可作为CLL患者的更有效治疗选择。尽管数据令人鼓舞，仍需关注长期疗效及安全性，进一步研究以优化治疗方案和评估潜在副作用。

卡博替尼联合阿替利珠单抗治疗转移性前列腺癌（CONTACT-02）：一项3期开放标签随机试验的最终分析

Cabozantinib plus atezolizumab in metastatic prostate cancer (CONTACT-02): final analyses from a phase 3, open-label, randomised trial – Lancet Oncol – 2025

• 本研究针对接受过雄激素受体通路抑制剂（ARPI）治疗且病情进展的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，尤其是存在骨盆外软组织转移（淋巴结或内脏）的患者，评估卡博替尼（一种具有免疫调节作用的酪氨酸激酶抑制剂）联合PD-L1抑制剂阿替利珠单抗的疗效和安全性。mCRPC患者目前治疗选项有限，预后较差，亟需新疗法探索。

• CONTACT-02是一项涵盖欧洲、北美、亚太及拉美共184个中心的多国3期开放标签随机对照试验。纳入18岁及以上ECOG评分0-1的mCRPC患者，且具有可测量的骨盆外软组织转移病灶，且之前使用过一种ARPI治疗。患者1:1随机接受卡博替尼（40 mg口服每日一次）联合阿替利珠单抗（1200 mg静脉滴注每3周一次），或进行ARPI换药（阿比特龙或恩杂鲁胺）。研究的双重主要终点为400例患者的无进展生存期（PFS）及全部随机患者的总生存期（OS）。安全性评估涵盖所有接受至少一次给药的患者。

• 研究共纳入575例患者，主要为白人（77%）和亚裔（14%）。中位随访11.8个月时，卡博替尼联合阿替利珠单抗显著优于ARPI换药组的无进展生存期（中位PFS 6.3个月 vs 4.2个月，HR=0.65，p=0.0007）。然而，在23.1个月的中位随访中，两组总生存期无显著差异（中位OS分别为14.8个月和15.0个月，HR=0.89，p=0.30）。治疗相关3-4级不良事件在联合组更常见（56% vs 26%），主要包括高血压和贫血。严重不良事件相关治疗发生率联合组为16%，换药组为4%。两组因不良事件终止治疗的比例相近，且未发生治疗相关死亡。

• 本研究结果表明，卡博替尼联合阿替利珠单抗作为一种不直接针对雄激素受体信号的创新治疗组合，能显著延长mCRPC软组织转移患者的无进展生存期，虽未改善总生存期但提供了新的治疗选择。该组合的安全性需关注高血压及贫血等不良事件，未来研究可进一步探索患者亚群筛选及联合方案优化以提升临床获益。

氧气诱导的应激揭示人类脑类器官中具有特异性的基因调控效应

Oxygen-induced stress reveals context-specific gene regulatory effects in human brain organoids – Genome Res – 2025

美国芝加哥大学

• 神经疾病的发病机制涉及遗传变异与环境应激因素的相互作用。本研究旨在探讨不同氧气水平如何揭示人类脑类器官中基因调控的情境依赖性效应，进而理解基因与环境的交互关系对神经系统功能的影响。

• 本研究使用来自21个遗传多样性丰富的人脑类器官，通过暴露于缺氧和高氧条件，模拟氧气应激环境。利用转录组分析结合主题建模技术，捕获细胞动态过程中的复杂转录模式，进而识别出在不同氧气环境下特异性表达的基因调控网络。

• 结果显示，在基线状态下未能检测到的数百个基因调控变化，在氧气应激条件下得以显现。特别是，有148个与性状相关的基因仅在氧气应激响应中显示调控效应。主题建模揭示了与动态细胞过程和环境响应密切相关的情境特异性基因调控机制，反映了脑内基因表达调控的复杂性。

• 该研究强调了基因型与环境相互作用在神经疾病遗传研究中的重要性，揭示了环境因素如何影响脑中潜在的调控机制。这不仅丰富了对脑功能调控的理解，也为神经疾病的病理机制和潜在治疗策略提供了新的视角和理论基础。

泛癌症分析揭示CD155作为CAR-T细胞治疗的潜在靶点

Pan-cancer analysis identifies CD155 as a promising target for CAR-T cell therapy – Genome Med – 2025

中国上海东华大学上海基因编辑与细胞治疗前沿科学中心; 上海调控生物学重点实验室

• CAR-T细胞治疗在血液系统恶性肿瘤中取得显著疗效，但其在实体肿瘤中的疗效受限，主要原因之一是缺乏特异性肿瘤抗原。因此，探索新的肿瘤靶点对于CAR-T细胞治疗的推广具有重要意义。该研究针对CD155在多种癌症中的表达及其作为CAR-T细胞治疗靶点的潜力展开深入探讨。
• 研究团队利用癌症基因组图谱（TCGA）数据系统分析CD155在多种癌症中的表达水平，并通过组织芯片技术验证临床肿瘤样本中CD155的表达。通过构建CD155过表达及敲除的肿瘤细胞系，分析其对T细胞介导细胞毒性的影响。随后，设计了基于TIGIT胞外结构域或抗CD155单链可变片段（scFv）的第二代CAR-T细胞，并在体内外模型中评估其抗肿瘤活性。
• 研究结果显示，CD155在多种癌症类型中高表达，且高表达与患者预后不良密切相关。临床肿瘤组织及多条癌细胞系中CD155显著上调，而正常组织中表达极低。此外，肿瘤患者来源的粒细胞中CD155表达显著高于健康供者。功能实验表明，CD155高表达抑制T细胞释放细胞毒性因子，发挥免疫检查点作用，促进肿瘤免疫逃逸。抗CD155的scFv基CAR-T细胞显示出优于TIGIT胞外结构域基CAR-T细胞的抗肿瘤效果，且在多种CD155阳性的实体和血液肿瘤体内外模型中均展现出良好抗肿瘤活性。
• 本研究证实CD155具有肿瘤特异表达特征，是一个有前景的泛癌靶点。靶向CD155的CAR-T细胞治疗为攻克实体及血液肿瘤提供了新的策略，推动了CAR-T细胞治疗从血液系统肿瘤向实体肿瘤的转化，但未来仍需进一步评价其安全性和临床效果。

其它类

高精度胞嘧啶碱基编辑酶通过进化脱氨酶中核酸识别热点获得

High-precision cytosine base editors by evolving nucleic-acid-recognition hotspots in deaminase – Nat Biotechnol – 2025

美国芝加哥大学 化学系；美国芝加哥大学 生物物理动力学研究所

• 本研究聚焦于碱基编辑酶（BEs）的精确性问题，尤其是胞嘧啶碱基编辑酶（CBEs）无法精准限定编辑窗口内特定位点的胞嘧啶，导致脱靶或编辑效率不理想，限制了其临床应用潜力。科学问题在于如何提升脱氨酶对目标核苷酸及其序列上下文的识别特异性，实现高精度碱基编辑。

• 研究团队通过定向进化对大肠杆菌转运RNA特异性腺苷脱氨酶（TadA）中的多个关键核酸识别热点进行系统采样和工程改造，创造了一系列针对NCN序列的脱氨酶变体，涵盖了目标胞嘧啶-1位和+1位的所有可能上下文。该策略使得编辑酶可根据特定序列环境进行定制，提高了目标选择灵活性。

• 应用方面，作者将这些新型TadA衍生酶用于（1）纠正ClinVar数据库中记录的多种疾病相关的T:A向C:G转换突变，结果显示在81.5%的案例中，其编辑准确性超过传统CBEs；（2）在体外模拟癌症驱动突变KRAS_G12D（ACC）和TP53_R248Q（CCG），验证了其在复杂基因组背景下的实用性和高效性。

• 该研究提出了一种通用且高效的策略，通过进化脱氨酶的核酸识别热点，显著提升碱基编辑的精确度和上下文特异性，为临床基因治疗提供了更安全、可控的工具。未来的挑战在于验证其在体内复杂环境中的长期稳定性和潜在免疫反应。

(～￣▽￣)～ 基于Prime编辑的高通量筛选揭示人类细胞中同义突变的功能性

Prime editor-based high-throughput screening reveals functional synonymous mutations in human cells – Nat Biotechnol – 2025

中国北京北京大学生物医学前沿创新中心；北京大学基因组创新研究中心；北京清华生命科学联合中心；北京大学基因组编辑研究中心；国家基因功能与调控重点实验室；北京大学生命科学学院

• 传统上认为同义突变对基因功能无显著影响，但其在人体基因组中的作用尚未被充分解析。本研究旨在系统评估同义突变对细胞适应性的功能影响，揭示其潜在的生物学意义。

• 研究团队利用PEmax系统构建了包含297,900个引导RNA的prime编辑库，开展大规模高通量筛选以鉴定影响细胞适应性的同义突变。通过群体水平分析，发现同义突变与非同义突变在适应性影响上存在明显差异，但两者的表型分布均明显异于阴性对照，提示同义突变可能具备特定功能效应。

• 经过严格质控，仅极少数同义突变表现出显著的功能效应。针对这些功能性突变，研究者开发了专门的机器学习模型，结合多维实验数据，揭示其对mRNA剪接和转录等关键生物过程的调控作用。同时以PLK1_S2为例，展示同义突变通过改变RNA二级结构进而影响翻译效率的证据。

• 通过整合筛选结果与预测模型，研究进一步预测了临床致病性的同义突变，深化了对同义突变潜在致病机制的理解。该研究为未来基于同义突变的临床疾病诊断与治疗提供了新思路，尽管仍需更多工作解析其全面生物学效应及机制。

Z分数方法优于其他方法用于CRISPR同源基因合成致死筛选分析

Z-scores outperform similar methods for analyzing CRISPR paralog synthetic lethality screens – Genome Biol – 2025

• 肿瘤特异性治疗靶点的鉴定是癌症精准治疗研究的重要方向，但单基因敲除筛选往往遗漏功能冗余的同源基因。多重Cas9和Cas12a CRISPR系统被用于评估基因间的相互作用，尤其是合成致死关系的检测，但对这类筛选数据的分析方法缺乏统一标准。

• 本研究利用4个基于CRISPR/Cas12a系统的癌细胞系遗传筛选数据，比较了三种分析策略：delta log fold change（dLFC）、Z变换的dLFC（ZdLFC）和重标度的dLFC（RdLFC），以确定合成致死基因对。

• 结果显示，ZdLFC和RdLFC方法相比于原始的dLFC，能够更一致地识别不同细胞系中的合成致死基因对。其中，ZdLFC具有不依赖已知相互作用训练集的优势，简化了分析流程且提高了方法的通用性和可靠性。

• 该研究为CRISPR同源基因合成致死筛选数据提供了更优的统计分析方案，促进了功能冗余基因间相互作用的准确发现，进一步推进肿瘤靶点的精准筛选和抗癌药物开发。未来可结合更多细胞系和筛选技术验证该方法的适用范围和局限。

基于点云的3D多片段胞内结构可解释表征学习

Interpretable representation learning for 3D multi-piece intracellular structures using point clouds – Nat Methods – 2025

• 理解细胞内复杂多片段结构的空间组织是一项核心挑战，尤其是如何以客观、稳健且具泛化能力的方式量化其形态特征。现有方法多依赖于二维图像或方向敏感的表征，难以对多样而复杂的胞内结构进行统一且准确的描述。

• 本研究提出了一种基于三维旋转不变自编码器和点云数据的形态学表征学习框架。该方法能够学习与空间方向无关的紧凑且易解释的形状表征，适用于多样的胞内结构形态，包括点状（如DNA复制斑点）和多形态（如核仁）结构。

• 通过多指标性能评估，该框架在效率、生成能力和表征表达力等方面与基于图像的自编码器进行了系统比较。结果显示，该框架充分利用了多片段结构的内在形态特征，能够实现对胞内结构的无监督子簇发现，揭示了结构的异质性。

• 进一步地，研究展示了该方法在药物干扰后核仁图像的表型分析中的应用潜力，表明其具有广泛的生物医学研究和药物筛选价值，推动了细胞形态表征向更精细、可解释的方向发展。

恶性亚克隆的分歧进化维持T细胞癌中诱导的侵袭性与固有耐药性的平衡

Divergent Evolution of Malignant Subclones Maintains a Balance Between Induced Aggressiveness and Intrinsic Drug Resistance in T Cell Cancer – Cancer Discov – 2025

丹麦哥本哈根大学

• 本研究聚焦于药物耐受性癌细胞的进化及其导致治疗失败的机制，特别是在白血病性皮肤T细胞淋巴瘤（L-CTCL）患者中，这类患者因药物耐药和严重细菌感染而预后不良。科学问题在于探讨肿瘤内多个遗传上不同的恶性亚克隆如何共存并影响疾病进展及治疗反应。

• 研究团队通过对L-CTCL患者样本的基因和功能表型分析，发现患者体内存在多个遗传异质的恶性亚克隆，这些亚克隆共享同一克隆抗原受体但表现出不同的组织趋化性、代谢状态和细胞因子表达。此外，亚克隆对外源刺激如金黄色葡萄球菌（S. aureus）和抗癌药物的响应存在显著差异。

• 实验结果显示，金黄色葡萄球菌的毒素能够选择性增强某些亚克隆的活化和增殖能力，而这些受到刺激的亚克隆在移除外源刺激后，对癌症药物表现出较高的敏感性。换言之，恶性肿瘤亚克隆的分歧进化驱动了肿瘤的侵袭性和适应性，同时也维持了固有的药物耐受性。

• 该研究揭示，通过去除外部刺激及精准描绘恶性亚克隆的分布和特性，可以揭露肿瘤的内在弱点，为治疗L-CTCL提供新的策略。此发现为克服癌症耐药性打开了新的思路，尽管仍需进一步验证如何在临床中有效应用。

机器学习/组学类

QuadST鉴定空间转录组学数据中细胞间相互作用变化基因

QuadST identifies cell-cell interaction-changed genes in spatially resolved transcriptomics data – Genome Res – 2025

中国新加坡杜克-国大医学研究院定量医学中心

• 细胞间相互作用在多种疾病发生发展中发挥关键作用，空间转录组学（SRT）技术为揭示这些相互作用提供了新的研究途径。然而，现有方法在鉴定受细胞间相互作用影响的基因时，往往依赖于预先定义的细胞对，且对数据中的混杂因素和测量误差敏感，限制了其应用效果。

• 本研究提出了一种名为QuadST的统计学新方法，该方法通过建模不同细胞间距离分位数水平上的相互作用信号，创新性地比较短距离与其他距离的信号强度差异，从而识别出细胞间相互作用变化的基因。QuadST不依赖于指定具体的细胞对，具有较强的鲁棒性，能够抵抗未测量的混杂因素及数据误差。

• 模拟分析结果显示，QuadST在模型设定错误的情况下依然能有效控制第一类错误率，且相比现有方法显著提升了检测效能。应用于真实空间转录组数据，QuadST成功鉴定出多种细胞类型中与细胞相互作用相关的生物学显著基因，显示其广泛的适用性和强大的生物学解释力。

• 该方法为深入理解细胞间复杂通讯机制及其在疾病中的作用提供了强有力的工具，推动了空间转录组学数据的生物信息学分析进展。未来工作可进一步探索其在更多样本和疾病模型中的应用潜力及扩展性。

(～￣▽￣)～ 单细胞RNA测序分析中的批次校正方法校准不足

Batch correction methods used in single-cell RNA sequencing analyses are often poorly calibrated – Genome Res – 2025

入库

• 随着单细胞RNA测序（scRNA-seq）实验数量的增加，整合不同实验或同一实验中不同测序批次的细胞数据变得越来越常见。然而，这也带来批次效应的问题，可能干扰数据的准确解读。为此，已有多种批次校正方法被提出，用以减少因批次差异而引入的偏差，确保数据的可比性和可靠性。
• 本文系统比较了八种广泛使用的scRNA-seq批次校正方法，提出了一种新的评估策略，既从细胞间距离的微观尺度出发，也从细胞群簇的宏观角度衡量这些方法对数据的影响和改变。该方法能够精确识别校正过程中产生的结构性伪影，评估校正效果的真实性和稳定性。
• 研究结果显示，多数已有方法在批次校正过程中均存在校准不足的问题，即校正操作本身会引入明显的人工伪影。例如，MNN、SCVI和LIGER在测试中表现较差，显著改变了数据结构；Combat、ComBat-seq、BBKNN和Seurat虽有所改进，但仍能检测到一定程度的伪影。相比之下，Harmony方法在各种测试指标和数据尺度上均表现优异，能够有效消除批次效应且不产生明显伪影。
• 基于系统的比较和严格的性能评估，本文推荐在单细胞RNA测序数据的批次校正处理中优先采用Harmony方法。该研究为scRNA-seq数据的批次效应处理提供了科学的评估标准和方法选择依据，有助于提升后续生物学解释和临床应用的准确性。

BEAST X用于贝叶斯系统发育、系统地理和系统动力学推断

BEAST X for Bayesian phylogenetic, phylogeographic and phylodynamic inference – Nat Methods – 2025

比利时鲁汶大学微生物学、免疫学与移植系Rega研究所

• 本研究针对分子系统发育重建的复杂需求，提出了开源且跨平台的BEAST X软件，旨在高效整合分子进化、性状演化、分歧时间估计及群体共祖动力学的贝叶斯统计推断方法，解决了传统系统发育分析在灵活性和可扩展性方面的限制。

• BEAST X采用了创新的分子钟模型和替换模型，支持多样化的进化过程模拟，包括离散、连续及混合性状的演化，且可处理缺失数据及测量误差。此外，软件引入了基于梯度的快速积分技术，显著提升了高维参数空间的遍历效率。

• 研究结果显示，BEAST X在保持统计推断精度的同时，大幅提高了模型的复杂度和数据规模的处理能力，使得系统发育和系统地理分析能够更准确地揭示生物进化历史及动态过程。

• 该软件平台的发布为分子进化学及相关领域提供了强大工具，促进了复杂进化模型的应用和发展，但未来仍需评估其在不同生物数据类型和大规模数据集上的表现及潜在优化空间。

染色质域三维结构的调控作用

Regulatory roles of three-dimensional structures of chromatin domains – Genome Biol – 2025

• 转录增强子通常调控位于同一拓扑关联域（TAD）内的基因，但这种调控的绝缘性并不完全。研究假设这种不完全绝缘部分来源于单个细胞中染色质域的三维结构：域核心内部的增强子与基因主要相互作用，域表面的增强子则较易与域外区域发生相互作用。

• 本研究提出一种简单的测量指标——域内TAD比例（intra-TAD ratio），用以量化某一区域相对于其所属单细胞域的核心程度。通过该指标，研究发现域表面区域更有利于高水平基因表达。

• 研究进一步显示，细胞类型特异的活性顺式调控元件、活性组蛋白修饰标记及转录因子结合位点均富集于域表面，尤其是在通常被视为非活跃的染色质亚区室中更为明显。

• 这些发现提出了一种基因调控模型，即活性顺式调控元件定位于染色质域表面以促进调控功能。此外，疾病相关的非编码变异也在域表面富集，提示域结构对疾病遗传机制具有潜在影响。

理解基因-疾病关系如何影响临床效用：遗传性癌症检测中的适应与挑战

Understanding how gene-disease relationships can impact clinical utility: adaptations and challenges in hereditary cancer testing – Genome Med – 2025

• 遗传性癌症倾向（HCP）多基因检测（MGPT）结果的变异分类直接依赖于基因-疾病关系（GDR）的定义，但由于疾病流行率、穿透率不完全及异质性，GDR的准确表征存在较大困难。当前尚缺乏数据说明HCP相关基因的基因-疾病有效性（GDV）评分如何影响变异分类，以及GDV评分随时间变化的情况，其对短期及长期临床效用的影响尚未被深入探讨。

• 本研究采用基于证据的GDV框架，对HCP相关基因在加入检测面板时进行了五个标准化GDV分类。通过对7年间GDV评分和分类变化的汇总，分析了不同GDV评分对阳性结果及不确定意义变异（VUS）频率的影响，探讨基因分类变动对检测结果的作用。

• 结果显示，阳性检测结果多见于“确定性证据”基因（31.5%），而“有限证据”基因无阳性结果（0%）。所有“确定性”基因保持稳定，但“强”及“中等”证据类别的基因分别有60%和80%发生分类变更，其中23.5%被临床显著下调。乳腺癌中低至中等风险相关GDR更易被下调，较罕见高穿透性表型关联GDR稳定性较低（p < 0.0001）。下调主要源于新发表数据及GDV框架更新（77%），而仅框架更新导致的下调占23%。纳入“有限证据”基因导致VUS频率增加13.7个百分点。

• 研究表明，阳性和VUS结果在不同GDV分类间存在显著差异，“有限证据”基因对诊断产出贡献有限，且未见三年以上的基因升级，提示其临床长期价值有限。该研究强调HCP的GDV评估需基于坚实证据，考虑疾病穿透率及流行病学特征。合理平衡基因检测面板的全面性与新基因的临床效用透明度，有助于提升高危患者识别率，同时降低误诊风险。

多层空间转录组数据的二维与三维自动整合方法VR-Omics

Automated integration of multi-slice spatial transcriptomics data in 2D and 3D using VR-Omics – Genome Biol – 2025

• 空间转录组学技术正快速发展，样本复杂度、分辨率及组织尺寸不断增加，但缺乏针对多层切片数据在二维（共面）或三维（堆叠）模式下的自动整合与分析的全面且直观的解决方案，这是制约该领域进一步发展的关键科学问题。

• 本研究开发了VR-Omics，一款免费且平台无关的软件工具，提供从数据预处理到分析的端到端自动化流程，具备生物学家友好的交互界面，支持多层切片数据的二维共面和三维堆叠整合。

• 通过与现有方法的基准测试，VR-Omics展现出独特优势，能够高效完成多层堆叠数据的全面自动分析。此外，利用二维共面切片分析，VR-Omics成功揭示了罕见儿科心脏横纹肌瘤中此前未被发现的代谢网络异常，体现了其强大的生物学发现潜力。

• 该软件平台的开发极大促进了多切片空间转录组数据的整合分析，推动了复杂组织空间基因表达的系统研究，尽管未来仍需优化处理超大规模数据的性能和兼容更多多组学数据类型，但VR-Omics为空间转录组学领域提供了重要的技术资源和创新路径。

最大似然时间尺度细胞谱系树推断及混合类型缺失数据处理的LAML方法

Maximum likelihood inference of time-scaled cell lineage trees with mixed-type missing data using LAML – Genome Biol – 2025

• 动态谱系追踪技术通过结合基因组编辑与单细胞测序，实现对细胞分裂过程的追踪。然而，现有方法在处理混合类型缺失数据及准确推断细胞谱系树的时间尺度方面存在局限。研究针对动态谱系追踪数据的特点，提出了最大似然时间尺度细胞谱系树推断的新方法LAML，旨在精确构建时间分辨的细胞谱系树。

• 该研究基于新设计的概率混合类型缺失模型（Probabilistic Mixed-type Missing model），系统描述了动态谱系追踪系统中的关键数据特征，利用最大似然框架实现细胞谱系树的时间尺度推断。LAML不仅恢复树的拓扑结构，还能估算祖先细胞间以实验时间为单位的分支长度，准确反映细胞分裂的时间动态。

• 通过模拟数据对比，LAML在准确性和计算扩展性上显著优于当前主流方法。进一步地，研究团队应用LAML于小鼠肺腺癌模型中细胞迁移至转移部位的时间推断，揭示了转移进程中的不同时间阶段特征，体现了该方法在解析肿瘤演化动力学中的潜力。

• 本研究方法为动态细胞谱系分析提供了更精细的时间信息，促进了对细胞发育及肿瘤演化过程的深入理解。尽管LAML在处理复杂缺失数据方面表现出色，未来仍需探索其在更大规模和多样生物系统中的适用性及算法优化空间。

Ensemblex：一种基于准确度加权的群体规模单细胞RNA测序样本混合遗传去重叠框架

Ensemblex: an accuracy-weighted ensemble genetic demultiplexing framework for population-scale scRNAseq sample pooling – Genome Biol – 2025

• 随着单细胞RNA测序技术的发展，通过在测序前对来自不同个体的样本进行多重混合（multiplexing）成为实现群体规模单细胞测序的关键策略之一，主要目的是降低高昂的测序成本。然而，现有的遗传去重叠工具虽然能够利用天然的遗传变异辨别混合细胞的供体身份，但在高倍混合实验中准确度显著下降，限制了数据的分析潜力和生物学解释的深度。

• 针对这一问题，研究团队提出了Ensemblex，一种基于准确度加权的集成遗传去重叠框架。该方法集成了四种不同的遗传去重叠算法，通过加权整合各算法的输出，提高了供体身份识别的准确性。研究中利用计算模拟和实际实验混合样本验证了Ensemblex的性能。

• 结果显示，Ensemblex在高倍混合样本的供体识别上表现出显著优于单一工具的准确度，提升了混合样本的解混质量。高准确度的去重叠结果有效提升了后续生物学数据的解析能力，比如细胞类型鉴定和群体遗传结构分析，彰显了其在大规模单细胞研究中的应用潜力。

• 该方法的开发推动了群体规模单细胞RNA测序技术的普及和应用，降低了测序成本的同时保证了数据质量。不过，Ensemblex的表现依赖于所整合算法的准确性和输入数据的质量，未来需进一步探索对极端复杂样本的适应能力和算法扩展性。

一种新的IDH非依赖性高甲基化表型与胶质母细胞瘤中星形胶质细胞样状态相关

A new IDH-independent hypermethylation phenotype is associated with astrocyte-like cell state in glioblastoma – Genome Biol – 2025

中国香港中文大学

• DNA甲基化在癌症的发生和进展中发挥关键作用，并已被用于区分包括IDH突变型和IDH野生型成人弥漫性胶质瘤在内的遗传和临床上不同的肿瘤类别。本研究旨在鉴定一种新的CpG岛甲基化表型（CIMP），该表型特异性地表征IDH野生型胶质母细胞瘤中的受体酪氨酸激酶2（RTK2）亚型。

• 研究发现RTK2相关的CIMP（RTK2-CIMP）与IDH突变相关的IDH-CIMP在基因组位置和细胞功能上均有显著差异。RTK2-CIMP区域的染色质呈现抑制性和激活性标记共存的状态，如多梳复合物相关的H3K27me3和增强子相关的H3K4me1，这与神经祖细胞中具有双重启动子状态基因的DNA甲基化介导的基因沉默相符。

• 功能层面，RTK2-CIMP主要影响神经谱系相关基因，且显著关联胶质母细胞瘤中的星形胶质细胞样状态，提示RTK2-CIMP是该细胞状态的表观遗传学标志。此外，通过遗传操作可以在胶质母细胞瘤细胞中诱导RTK2-CIMP，证实其可塑性和调控潜力。

• 本研究揭示RTK2-CIMP作为胶质母细胞瘤细胞状态可塑性的关键驱动因子，丰富了对肿瘤异质性及其表观遗传调控机制的理解，为未来靶向表观遗传干预和细胞状态调控提供新的潜在策略。

Vispro提升Visium空间转录组学的图像分析

Vispro improves imaging analysis for Visium spatial transcriptomics – Genome Biol – 2025

美国杜克大学医学院生物统计与生物信息学系

• 空间转录组学技术使得基因表达在组织空间中的定位成为可能，但伴随的组织学图像常被定位标记点和背景区域干扰，导致图像质量下降，影响后续数据的解读与分析。
• 研究团队开发了Vispro，一种针对10× Visium平台数据的端到端自动化图像处理工具，集成了定位标记检测、图像修复、组织区域检测及断裂组织区域分割等模块。
• Vispro通过提升图像质量，显著改善了下游分析的准确度和性能，包括组织和细胞的分割、图像配准、基于组织学背景的基因表达数据填补以及空间区域的识别。
• 该工具优化了空间转录组学数据的图像处理流程，为后续的组织空间基因表达研究提供了更为可靠的技术支持，同时也可能对其他空间组学数据的图像分析具有借鉴意义；但其适用性和效果在不同样本类型和实验条件下还需进一步验证。

scExtract：利用大型语言模型实现单细胞RNA测序数据的全自动注释与基于先验信息的多数据集整合

scExtract: leveraging large language models for fully automated single-cell RNA-seq data annotation and prior-informed multi-dataset integration – Genome Biol – 2025

中国北京大学生物医学前沿创新中心汤富酬团队

• 单细胞RNA测序技术极大促进了细胞异质性研究的发展，但大量公开数据集缺乏准确注释，导致其分析和整合面临挑战。针对这一科学问题，本文提出了scExtract框架，旨在实现单细胞RNA测序数据从预处理、注释到多数据集整合的全自动化分析。

• 该研究利用大型语言模型自动提取相关研究文献中的信息，以指导数据处理和注释。作者设计并实现了scanorama-prior和cellhint-prior两种基于先验注释信息的批次效应校正方法，能够在保持生物学多样性的同时有效消除不同批次间的技术变异。

• 研究结果表明，scExtract在多个基准测试中优于现有的参考转移方法，展现出更高的注释准确性和数据整合性能。作为应用示范，作者整合了14个公开单细胞数据集，构建了包含44万细胞的人类皮肤细胞图谱，验证了方法的实用性和扩展能力。

• 本研究不仅为单细胞数据自动注释和多数据集整合提供了创新工具，也丰富了利用先验知识提升数据分析准确性的思路。未来工作可进一步探索语言模型对其他组学数据的辅助作用及其在临床转化中的潜力。

(～￣▽￣)～ X-Atlas/Orion：通过可扩展的固定冷冻平台构建剂量依赖性基础生物模型的全基因组Perturb-seq数据集

X-Atlas/Orion: Genome-wide Perturb-seq Datasets via a Scalable Fix-Cryopreserve Platform for Training Dose-Dependent Biological Foundation Models – 2025

美国加州南旧金山Xaira Therapeutics公司

• 由于大规模并行测序技术的快速发展，基础模型在揭示新颖生物学发现方面展现出巨大潜力，尤其是在构建基于人工智能的虚拟细胞模型中。然而，这类模型的进展受限于缺乏大规模高质量的扰动数据，主要瓶颈包括数据规模扩展困难及检测方法的变异性。
• 本文提出并工业化实现了一种名为“Fix-Cryopreserve-ScRNAseq”（FiCS）的Perturb-seq平台，具备高灵敏度和低批次效应，能够有效捕捉基因扰动引起的转录组变化，并准确重现已知的生物通路和蛋白复合体，显著提升数据生成的稳定性和可扩展性。
• 基于FiCS平台，作者公开发布了迄今最大规模的Perturb-seq图谱——X-Atlas: Orion，该图谱涵盖两组针对全部人类蛋白编码基因的全基因组Perturb-seq实验，累计采集八百万细胞，单细胞测序深度超过16,000个唯一分子标记（UMI）。进一步利用单导RNA（sgRNA）丰度作为基因敲低效率的代理指标，揭示了基因剂量依赖性的遗传效应。
• FiCS Perturb-seq平台的高通量特性及X-Atlas/Orion图谱的发布，不仅克服了当前数据扩展和一致性方面的挑战，还有助于推动结合基因剂量效应的基础模型开发，促进基因功能解析及新型生物学发现的加速推进。

基于RNA变异等位基因频率的癌症基因识别方法RVdriver

Cancer gene identification from RNA variant allelic frequencies using RVdriver – Genome Biol – 2025

英国伦敦大学学院癌症研究英国肺癌卓越中心；伦敦大学学院癌症研究所

• 传统癌症基因识别方法主要依赖于DNA测序数据，但单一组学信息可能限制了对驱动基因的准确鉴定。该研究针对这一科学问题，提出了一种结合基因组与转录组双组学数据的新型计算工具RVdriver – R package，通过比较非同义突变的RNA变异等位基因频率（VAF）与同义突变背景，来识别癌症相关基因。
• 研究方法基于分析7882个来自31种癌症类型的配对全外显子组和转录组数据，利用RNA VAF来评估突变的表达和功能潜力，从而区别驱动突变与乘客突变。该方法不仅补充了传统DNA基础的癌基因识别技术，还引入了RNA层面的动态信息。
• 结果显示，RVdriver成功鉴定出既有已知癌基因，也发现了新的潜在癌基因。更重要的是，RNA VAF能够有效区分已知癌基因中的驱动与乘客突变，提升了癌症驱动基因的识别精度。
• 该研究突出多组学数据集成在癌症基因发现中的优势，为癌症分子机制解析与精准治疗靶点筛选提供了新途径。然而，RVdriver依赖于高质量的配对组学数据，数据的获取和整合仍面临挑战，未来需进一步优化算法并扩展至更多癌症类型和临床样本。

非典型肽的鉴定方法moPepGen

Identification of non-canonical peptides with moPepGen – Nat Biotechnol – 2025

美国加州大学洛杉矶分校人类遗传学系

• 蛋白质基因组学在研究基因表达的复杂性方面存在挑战，尤其是对非典型肽的识别和建模。现有方法难以全面捕获由基因组变异和转录后事件产生的非编码肽段，限制了对肽组多样性的理解。
• 为解决这一问题，研究者开发了moPepGen，一种基于图论的算法，能够以线性时间复杂度高效生成非典型肽。该算法适用于多种技术平台、多物种以及各种遗传和转录组数据，体现了良好的通用性和扩展性。
• 在对人类癌症蛋白质组的应用中，moPepGen成功列举了此前难以观测的多种非典型肽，这些肽来源于生殖系和体细胞基因变异、非编码开放阅读框、RNA融合事件及RNA环化过程，显著拓展了已知的人类肽组谱。
• 该方法为揭示复杂基因表达调控及肽组多样性提供了强有力的工具，促进了肿瘤生物学和蛋白质组学研究的深入发展。但算法性能和准确性在不同数据集和物种中的广泛适用性仍需进一步验证。

质谱串联分析中错误发现率控制的评估

Assessment of false discovery rate control in tandem mass spectrometry analysis using entrapment – Nat Methods – 2025

美国华盛顿大学基因组科学系

• 质谱蛋白组学中的一个关键问题是如何准确评估错误发现率（FDR）的控制效果。当前分析软件由于采用不同的错误报告方法，且多数为闭源且文档不充分，导致验证策略缺乏一致性，影响了FDR控制效果的准确判断。

• 本研究系统识别了三种主流的FDR验证方法，发现其中一种方法无效、一种方法只能提供FDR的下限估计，另一种方法虽有效但统计功效不足。基于此，研究团队提出了一个理论框架，利用陷阱实验（entrapment experiments）对这些方法进行严格表征。

• 研究进一步开发了一种更具统计效能的FDR评估方法，并将其与现有技术相结合，对多种分析工具进行了评估。首先在数据依赖采集（DDA）模式下验证了分析方法的准确性，随后应用于数据非依赖采集（DIA）数据，发现目前的DIA搜索工具均未能持续有效控制FDR，尤其在单细胞数据集上的表现尤为不理想。

• 本研究为质谱蛋白组学中FDR控制的准确评估提供了理论和实践支持，指出了现有DIA分析工具在错误控制上的不足，强调了开发更可靠FDR控制方法的必要性，以提升蛋白质鉴定的准确性和可信度。

cuteFC：通过高效准确的强制调用方法实现结构变异的再基因分型

cuteFC: regenotyping structural variants through an accurate and efficient force-calling method – Genome Biol – 2025

• 结构变异（SVs）在基因组研究中具有重要意义，但由于测序错误、覆盖度不足及变异复杂性，长读长测序技术在SV准确基因分型方面仍面临挑战。针对这一科学问题，本文提出了一种新的再基因分型方法cuteFC。
• 该方法采用自适应聚类结合多等位基因感知聚类策略，实现对结构变异的强制调用（force-calling），并引入基因组位置扫描器算法以提升应用效率，能够更精准地对SV进行再基因分型。
• 通过与现有领先方法的基准测试对比，cuteFC表现出2-5%的F1值提升，能以极低的计算资源构建更高质量的基因组变异图谱，显示出优越的准确性和计算效率。
• cuteFC方法为结构变异的精确基因分型提供了强有力工具，促进了复杂基因组变异的研究，但具体在不同测序平台和复杂基因组结构中的表现及适用范围仍需进一步验证。

基于k-mer计数的无参考种内样本异常检测工具PISAD

PISAD: reference-free intraspecies sample anomalies detection tool based on k-mer counting – Gigascience – 2025

• 基因组测序研究常涉及来自单个或多个个体的异质数据类型的联合分析，存在样本置换（如标签错误）风险。现有方法多依赖参考信息，需预先选择种群等位基因频率约为0.5的变异位点，但对于非模式生物，这类信息可能缺乏或不足。随着研究物种的不断扩展，开发一种鲁棒的质量控制工具显得尤为重要。

• 本文开发了PISAD（Phased Intraspecies Sample Anomalies Detection），一种无参考信息的全基因组测序（WGS）数据样本身份验证工具。该工具采用两阶段策略：首先基于目标个体的低错误率数据进行快速无参考SNP检测，构建变异特征图谱；随后通过比对其他样本与该图谱的一致性，验证样本间的关系。

• 研究在多种二倍体物种（包括人类、牛、鸡、Arctia plantaginis和梨属）中评估了PISAD的性能和效率。结果显示，PISAD的数据覆盖需求显著低于基于参考的工具ntsm，仅需约0.5×覆盖度即可实现准确识别，且适用范围广。

• 该工具为多物种基因组数据的质量控制提供了高效且不依赖参考基因组的解决方案，特别适用于非模式生物研究。然而，工具的性能在极低覆盖度或高度杂合样品中的表现仍需进一步探索和验证。

综述类

重新思考RNA结合蛋白：RNA介导的调控挑战既有观点

Rethinking RNA-binding proteins: Riboregulation challenges prevailing views – Cell – 2025

• RNA结合蛋白（RBPs）历来被视为贯穿基因表达各步骤的执行因子，也是核糖体、剪接体等RNA–蛋白机器的组成部分。传统估计在哺乳动物细胞中约有≈1,000种RBPs，但近期大规模鉴定研究使所谓的RBPome超过三倍，开始囊括许多“本已熟知”的蛋白如代谢酶或膜蛋白。这一突然扩增引发了两类核心问题：这些新增的RNA结合事件在生理条件下是否具有生物学相关性？以及我们现有的鉴定方法在多大程度上会产生假阳性或捕获非功能性弱相互作用。

• 文章采用综述与批判性分析的方式，系统回顾并评估支撑RBPome扩张的实验证据。作者重新审视了蛋白组学与RNA结合组学数据及其下游功能验证研究，比较不同实验策略（大规模捕获/鉴定方法与针对性生化、细胞学验证）的优缺点，讨论这些方法在灵敏度、特异性和生理相关性判断上的局限性与潜在偏倚。

• 对可用数据的综合分析表明：一方面，确有大量此前未归类为RBP的蛋白与RNA发生物理接触，且部分案例已被进一步功能化验支持（提示新的RNA功能或RNA–蛋白调控模式）；另一方面，许多被报道的结合事件可能为低亲和、瞬时或条件依赖性的相互作用，尚缺乏在细胞生理条件下的充分机制性证据，因此其生物学意义仍存在争议。作者通过对比证据强度，划分了更有可能具功能性的RBP类别与需要附加验证的候选集。

• 基于上述讨论，作者提出“riboregulation”（RNA对蛋白功能的直接或间接调控）是一个被低估且值得深入挖掘的研究主题，可能对细胞生物学和转化医学产生重要影响。与此同时，文章强调未来研究需更注重——在生理背景下的定量、时空与结构学验证，采用多组学与正交方法区分功能性结合与实验假象，明确机制并评估病理生理相关性。

单细胞组学的临床应用路线图

A clinical road map for single-cell omics – Cell – 2025

• 单细胞组学技术在短短数年内，从少数专业实验室的前沿工具，发展成为生物学研究中的常规方法，并成为科学发现的重要推动力。随着各种单细胞组学检测手段的广泛应用，科研界普遍期待该技术能够提升疾病诊断的精准度，监测病程进展，并推动治疗策略的个体化。然而，尽管已经在临床环境中有所尝试，单细胞组学技术尚未成为医疗或外科决策中的常规工具。
• 本文系统识别并分类了当前制约单细胞组学临床应用的关键障碍，涵盖实验设计、计算分析和理论概念层面。研究重点放在单细胞转录组学如何通过开发组合性生物标志物，定量多个细胞类型特异的病理生理过程，从而引导临床决策。
• 文章提出了一个框架，用于鉴定那些可能从单细胞组学标志物中获益的患者亚群，阐明了实现临床上可重复且有指导意义的单细胞组学读数所需的实验及计算要求。该框架强调多维细胞特异信息的整合对精准医疗的推动作用。
• 本研究为单细胞组学临床转化提供了系统性的路线图，明确了目前技术和方法上的瓶颈及应对策略，为未来将单细胞组学纳入临床诊疗流程奠定了基础，推动精准医学向前发展。

医疗人工智能的生成时代

The generative era of medical AI – Cell – 2025

• 医疗领域正经历人工智能（AI）的快速发展，特别是大型语言模型（LLMs）和多模态AI的兴起，极大地推动了医学诊断、患者交互和医疗预报的进步。这些技术的核心科学问题在于如何利用复杂的AI模型整合多源医疗数据，实现更精准、高效的医疗服务。

• 本文通过综述的方式，分析了LLMs在提供对话界面、简化医学报告和辅助临床决策中的应用，以及多模态AI如何融合影像学、基因组等多样化数据，提高病理学和医疗筛查的准确性和效率。

• 研究指出，基于AI的工具具备实现主动、个性化医疗的潜力，能够通过持续监测和多尺度预报支持患者健康管理，促进精准医疗的发展。然而，在实际临床应用中仍面临偏见、隐私保护、监管合规以及与医疗系统的深度整合等挑战。

• 这项综述强调，为了推动AI技术在临床中的广泛应用，必须系统性地解决相关伦理、法律和技术障碍，确保AI辅助医疗的安全性与有效性，从而开启医疗智能化的新纪元。

(～￣▽￣)～ RNA测序在罕见病队列中的临床应用及分子机制洞察

Clinical applications of and molecular insights from RNA sequencing in a rare disease cohort – Genome Med – 2025

加拿大安大略省多伦多病儿童医院临床和代谢遗传学

• 本研究聚焦RNA测序（RNA-seq）在罕见遗传病诊断中的应用，探讨RNA-seq如何补充当前以全基因组测序为主的DNA检测手段，特别是在DNA检测未能明确致病机制的情形下，RNA-seq的诊断价值及其对分子发病机制的揭示作用。RNA-seq在临床中的应用尚缺乏明确的适应症指导，限制了其广泛应用与医保覆盖。

• 研究设计基于四类临床场景：（1）评估非典型剪接位点的内含子或外显子变异对剪接的影响；（2）分析具有非典型表型患者的典型剪接位点变异；（3）研究基因内拷贝数变异对基因表达的影响；（4）检测调控元件及基因非翻译区的变异效应。RNA-seq在临床可获得组织上进行分析，验证假设驱动的分子机制。

• 结果显示，在携带候选变异的病例中，RNA-seq确诊率达45%，21%的样本提供了对DNA变异的支持证据，且24%的候选DNA变异被排除。研究发现了两种新的孟德尔遗传病基因关联（PPP1R2和MED14），并揭示了多种新型疾病机制，包括NFU1非编码变异引发的剪接异构体转换、IDUA转录起始位点变异导致的等位基因表达偏斜以及MAMLD1-BEND2的胚系基因融合。相比之下，对于全基因组测序阴性的患者，RNA-seq仅发现一例新的潜在诊断结果。

• 本研究证实RNA-seq作为辅助检测在特定真实临床场景中具有显著的诊断效用，且能够揭示新的致病机制，为罕见病的精准诊断和治疗提供分子基础。研究限制在于对于全基因组阴性样本的诊断提升有限，提示RNA-seq的应用需结合具体临床指征，以优化资源利用和临床决策。

基于微生物组的治疗策略助力健康老龄化与长寿

Microbiome-based therapeutics towards healthier aging and longevity – Genome Med – 2025

• 本文聚焦肠道微生物组作为终生健康调控者的作用，探讨其组成随年龄变化对生理和免疫系统发育的影响，及其与健康无病老龄化和长寿的密切关联。当前的科学问题在于如何精准理解微生物组与衰老过程及相关疾病的相互作用机制，从而为延缓衰老和相关疾病提供新的干预策略。

• 研究方法主要基于最新的微生物组学研究进展，结合人体衰老和免疫老化的生物学特征，系统梳理微生物组调控衰老的潜在机制。文章回顾并整合了多种基于微生物组的治疗手段，包括益生菌、益生元、粪菌移植等，作为针对衰老相关疾病的潜在疗法。

• 研究结果表明，肠道微生物组的调节能够有效影响宿主的代谢、炎症状态和免疫功能，从而显著缓解多种衰老相关疾病如代谢综合征、神经退行性疾病和免疫衰退。特定微生物组组成的维护和重塑，有望成为促进健康老龄化和延长寿命的关键手段。

• 本文强调精准微生物组治疗为老年人口健康促进提供了新的可能性，促进了个性化医疗的发展。尽管如此，当前在微生物组干预的安全性、长期效果及机制解析方面仍存在挑战，未来需要更深入的临床验证和机制研究，以实现其广泛临床应用和优化治疗方案。

新辅助免疫治疗在多种癌症中的快速演进范式

The rapidly evolving paradigm of neoadjuvant immunotherapy across cancer types – Nat Cancer – 2025

比利时弗赖乌大学布鲁塞尔分校医学院肿瘤科

• 新辅助免疫治疗正在迅速改变多种肿瘤的治疗格局。此前的基础研究和临床试验均已证实，新辅助免疫治疗在疗效上优于辅助免疫治疗。该治疗方式可以作为单药治疗，也可与其他免疫检查点抑制剂或药物联合使用。
• 目前，新辅助免疫治疗已成为多种癌症的标准治疗方案，且未来预计会有更多适应症被开发。研究者采用临床试验和实验模型系统评估不同癌种的治疗反应，推动了治疗策略的优化。
• 未来的研究重点应放在比较联合治疗与单药治疗的疗效差异，明确辅助治疗在新辅助或围手术期治疗后所起的作用，以及探索疗效预测的生物标志物，以实现精准治疗。
• 这项综述总结了新辅助免疫治疗的最新进展，强调了其临床应用的广泛前景及尚需解决的关键科学问题，为未来免疫治疗策略的个体化设计提供了理论基础。

早发型2型糖尿病的驱动因素及其后果

Understanding the drivers and consequences of early-onset type 2 diabetes – Lancet – 2025

马来西亚马来亚大学医学院内科学系；中国香港中文大学内科学与治疗学系；中国香港亚洲糖尿病基金会；澳大利亚墨尔本贝克心脏与糖尿病研究所。

• 早发型2型糖尿病（定义为40岁以下人群诊断的2型糖尿病）发病率逐渐上升，带来了显著的健康和社会经济负担。该类型糖尿病表现为高风险、高进展性表型，主要由于肥胖率上升，导致胰腺β细胞功能快速下降和更严重的胰岛素抵抗。

• 本综述采用文献回顾和整合分析方法，重点阐述早发型2型糖尿病的临床表现和相关合并症，探讨其病理生理机制及流行病学特征，评估其对患者长期健康和医疗资源利用的影响。

• 研究发现，早发型2型糖尿病患者比晚发型患者更易发生大血管和微血管并发症，医疗资源使用率更高，且心血管及非心血管相关的过早死亡风险显著增加。此外，患者在生殖健康（围孕期及产后）、代谢相关脂肪肝病、心理健康（糖尿病相关压力、抑郁、焦虑和精神疾病）以及某些癌症风险方面均面临更大挑战，增加了多种长期疾病管理的复杂性。

• 本文强调，糖尿病诊断年龄越年轻，长期高血糖暴露时间越长，且与其他心代谢风险因素的相互作用加剧了不良结局的发生。认识这一临床实体的独特风险对于设计和实行基于全生命周期的综合管理策略至关重要，以减少对个人、社区和全球医疗系统的负面影响。然而，目前在多样化人群中对早发型2型糖尿病的研究尚存在显著空白，需进一步深入探索。

(～￣▽￣)～ 癌症疫苗与免疫治疗的未来

Cancer vaccines and the future of immunotherapy – Lancet – 2025
美国纽约Mount Sinai伊坎医学院Tisch癌症研究所；美国纽约NYU Langone Health Perlmutter癌症中心

• 疫苗在传染病控制中发挥了重要作用，尤其是在新冠疫情防控中表现突出。预防性癌症疫苗通过防御致癌病原体，成功预防了多种恶性肿瘤。然而，治疗性癌症疫苗旨在训练免疫系统消灭已形成的肿瘤，这一策略在临床上正展现出显著前景，成为癌症免疫治疗的重要方向。

• 在辅助治疗背景下，针对黑色素瘤和胰腺癌的癌症疫苗显示出减少微小残留病灶和复发率的潜力；而在大规模转移癌症环境中，原位疫苗已诱导晚期肺癌、乳腺癌及淋巴瘤患者出现系统性肿瘤退缩，表明其调动全身免疫反应的能力。

• 当前更有效的癌症疫苗研发依赖于深入理解肿瘤免疫学中的关键细胞因素，整合先进疫苗成分以高效激活免疫细胞，结合组学技术和人工智能优化疫苗设计，并辅以免疫检查点抑制剂增强抗肿瘤效果。这些多维度技术的融合推动了癌症疫苗的创新发展。

• 本文综述了癌症疫苗临床试验的现状，评估不同疫苗策略的优劣，并探讨下一代癌症疫苗如何通过提升治疗效果和改善患者生活质量，推动癌症免疫治疗迈向新的阶段。

(～￣▽￣)～ 缩短结核病治疗策略

Strategies for shortening tuberculosis therapy – Nat Med – 2025

美国Hackensack Meridian医学院发现与创新中心

• 结核病（TB）治疗目前缺乏有效的患者分层方法，导致大多数患者接受过度治疗以确保高治愈率。如何在不降低疗效的前提下缩短治疗时间，成为全球结核病防控的重点问题。文章指出，虽然新药的研发至关重要，但通过创新且合理的治疗策略，结合新旧疗法，也能有效推动治疗时间缩短。
• 研究强调，基于宿主和病原体因素的患者分层是实现个体化治疗的关键，可以为不同患者群体定制合适的药物组合及疗程。文章综述了结核病异质性的最新认识，提出针对不同患者群体优化治疗时长的具体方法，并结合全球结核病防控的实际情况加以考量。
• 文章特别强调了对细菌易感性的深入理解，这有助于区分易治和难治结核患者，降低诊断不确定性。通过整合疾病生物学、病理学及临床症状，研究为重新设计治疗方案提供了科学依据。
• 本文呼吁结核病研究社区进一步融合多学科视角，创新治疗策略，以期实现更短疗程的结核治疗，从而提升患者依从性并减轻公共卫生负担。

肿瘤微环境在免疫检查点抑制反应中的作用

The tumor microenvironment’s role in the response to immune checkpoint blockade – Nat Cancer – 2025

美国哈佛医学院贝丝以色列女执事医疗中心血液肿瘤科

• 本文聚焦肿瘤微环境（TME）在免疫检查点抑制（ICB）治疗中的调控作用。肿瘤微环境不仅包括肿瘤细胞，还包括先天和适应性免疫系统的细胞以及非免疫细胞如成纤维细胞和内皮细胞。研究科学问题在于如何解析这些多样细胞通过何种机制影响免疫反应，特别是ICB的疗效及抗药性。

• 文章综述了不同浸润的髓系细胞，如单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和中性粒细胞，它们在接收到不同信号后可能发挥免疫激活或免疫抑制功能，通过教育适应性免疫细胞来引导对肿瘤细胞及治疗的免疫应答。

• 研究指出，抗肿瘤免疫不仅依赖于功能增强的T细胞，且揭示了T细胞耗竭之外的耐药机制，从而激发对非T细胞成分在TME中作用的关注。非T细胞组分在调节适应性免疫反应和影响ICB反应及耐药中的角色日益受到重视。

• 本综述强调深入理解肿瘤微环境中免疫及非免疫细胞的相互作用，有助于发现新的治疗靶点，优化免疫检查点抑制疗法，提高临床应答率，推动肿瘤免疫治疗的精准化发展。

评论类

警惕技术扩展的驱动

Beware the drive to scale technology – Science – 2025

• 技术的可扩展性，即其标准化并在不同环境中大规模分发的能力，是科学家和工程师追求的最终目标。尽管这种扩展被视为创造社会效益的途径，但它也可能对边缘化社区造成伤害。研究表明，技术的设计和实施往往反映了构建、测试和监管这些技术的人的价值观和盲点，进而加剧了结构性不平等。
• 本文通过分析脉搏血氧仪在COVID-19大流行期间的应用，揭示了技术在不同人群中的不平等表现。研究发现，该设备在肤色较深的人群中常常出现虚高读数，导致这些人群在医疗干预中受到忽视。尽管技术问题看似简单，但其背后涉及复杂的社会技术系统，影响着技术在不同背景下的有效性。
• 文章还探讨了“每个孩子一台电脑”计划的失败，强调了在设计技术时未能充分考虑用户和环境的重要性。类似地，印度的低成本卫生巾发明虽然在表面上解决了公共卫生问题，但却忽视了当地女性的真实需求和传统知识，导致了对问题理解的偏差。
• 为避免技术扩展带来的道德和社会危害，科学家、工程师和政策制定者应重新审视可扩展性作为实现公平的主要路径的假设。应鼓励更全面的创新视角，关注基础设施、政策和社会服务的变化，同时确保人道主义技术经过多样化的实际环境测试，以避免对边缘化社区造成不成比例的伤害。

一款中国AI工具可管理慢性疾病——它能否彻底改变医疗保健？

A Chinese AI tool can manage chronic disease — could it revolutionize health care? – Nature – 2025

• 一家中国公司开发了一种名为XingShi的大型人工智能平台，旨在帮助管理慢性疾病患者的健康。该平台结合了语音和图像识别、自然语言处理、广泛的医疗数据和推理能力，以改善个性化护理并提升临床医生的工作效率。
• XingShi目前拥有超过5000万注册用户和20万名使用该平台的医生。研究表明，中国老年人中有超过1.8亿人患有慢性疾病，随着人口老龄化，这一数字预计将继续增加。
• 中国政府自2017年起致力于成为全球AI领域的领导者，推动了大学与行业之间的合作，促进了AI技术的快速发展。Fangzhou公司通过结合医疗保健与老年人护理，试图刺激经济消费，特别是在富裕的老年人群体中。
• 尽管XingShi的流行表明患者和医生愿意接受新技术，但专家警告说，AI工具的有效性依赖于数据的质量和训练的准确性。此外，AI无法替代医疗中的同情心和人类判断，这在处理不同背景患者的慢性疾病时尤为重要。

20年后你将患上哪些疾病？这款AI准确预测你的风险

Which diseases will you have in 20 years? This AI accurately predicts your risks – Nature – 2025

• 研究人员开发了一种名为Delphi-2M的人工智能工具，能够基于个人的医疗记录和生活方式，预测其在未来20年内发展超过1,000种疾病的风险。
• 该模型利用来自40万名英国生物银行参与者的数据，结合个人的年龄、性别、身体质量指数及健康习惯，生成疾病风险评估。研究表明，Delphi-2M的预测准确性超过了现有单一疾病风险评估模型。
• 在对丹麦国家患者登记处的190万人的健康数据进行测试时，Delphi-2M的预测结果与其在英国生物银行中的表现相似，显示出其在不同国家健康系统数据集上的适用性。
• 尽管Delphi-2M在多种疾病建模方面具有潜力，但其局限性在于仅利用了参与者首次接触疾病的数据，未来需要在多个国家的数据集上进一步验证其准确性，以提升模型的精确度和适用范围。

如何限制“镜像生命”研究？辩论加剧

How should ‘mirror life’ research be restricted? Debate heats up – Nature – 2025

• 许多生物体内的分子是“手性”的，即它们有两种镜像形式。研究这些分子的镜像版本可能有助于揭示这种手性的起源，并且由于身体的酶和免疫系统可能不容易识别这些镜像分子，它们在药物治疗中可能具有潜在的应用价值。然而，若完全构建出镜像细胞，这些细胞可能在体内失控繁殖或在环境中不受控制地传播。
• 科学家们在曼彻斯特的会议上讨论了镜像生命的潜在风险，认为在未充分理解其影响之前，不应过早限制研究。尽管一些研究者认为镜像生命的研究风险大于其潜在利益，但其他人则认为应继续探索这一领域。科学家们正努力开发能够生产大型镜像生物分子的系统，以推动药物发现的进程。
• 在当前的科学讨论中，研究者们呼吁对可能促进镜像生命的研究领域进行限制，并提出了相应的建议。尽管对镜像生命的担忧已经渗透到流行文化中，但一些科学家认为这些担忧可能被夸大，强调应在不限制基础研究的前提下，继续探索镜像生物学的安全性和潜在应用。

Rainer Weiss：开创引力波探测技术的诺贝尔奖得主

Rainer Weiss obituary: Nobel laureate who pioneered the technique that detected gravitational waves – Nature – 2025

• Rainer Weiss是德国裔美国物理学家，他在1972年首次提出激光干涉仪可以探测引力波，这一理论为后来的引力波探测奠定了基础。引力波是爱因斯坦在1916年提出的广义相对论的一部分，尽管当时许多科学家认为探测引力波几乎是不可能的，但Weiss通过极高的精度和技术创新证明了这一点。
• Weiss在2015年与同事共同实现了引力波的首次直接观测，这一突破为他赢得了2017年诺贝尔物理学奖的一半。他与Kip Thorne和Barry Barish共同推动了美国国家科学基金会对大型探测器的资助，最终建成了激光干涉引力波天文台（LIGO）。
• LIGO的设计包括两个长达4公里的真空管，激光束在其中反复反射。当引力波经过时，镜子之间的相对长度会发生微小变化，从而产生可检测的信号。自2015年首次探测到黑洞合并以来，LIGO已记录超过200个事件，这些发现为我们理解大质量恒星的生命周期、重元素的起源以及宇宙中黑洞的分布提供了重要信息。
• Weiss不仅是一位杰出的科学家，还是一位热心的导师，他在职业生涯中始终关注学生的成长。他的成功不仅体现在奖项上，更在于他对科学探索的热情和对知识的渴望。他的故事激励着一代又一代的科学家，展现了科学研究的真正意义。

‘惊人壮举’: 美国男子接受猪肾移植六个月后仍存活

‘Amazing feat’: US man still alive six months after pig kidney transplant – Nature – 2025

• 异种移植（xenotransplantation）长期面临免疫排斥和器官短期存活难题，历史记录显示接受动物器官移植的患者存活时间仅从数分钟到70天不等，而基因编辑猪器官移植通常仅能维持数月。
• 研究采用三重基因修饰猪肾：消除三种抗原以减少排斥反应；添加七个人类基因以降低炎症和出血并发症风险；并灭活猪基因组中的逆转录病毒，从而优化器官相容性。
• 67岁终末期肾病患者接受移植后存活超过六个月，无需透析，创下活体异种移植最长记录；另一例54岁患者移植后存活三个月，表明基因修饰策略显著改善移植器官的持久性。
• 该案例标志着异种移植领域的重大突破，为FDA批准的临床试验提供支持，有望缓解器官短缺危机，但长期安全性和免疫耐受性仍需进一步评估。

由孩子罕见疾病驱动的生物技术公司创始人故事

Meet the biotech-company founders driven by their child’s rare disease – Nature – 2025

• 本报道聚焦一群因孩子罕见疾病诊断而投身生物技术创业的父母，探讨他们如何克服非科学背景限制，筹资建立公司，并致力于开发治疗罕见病的新疗法。
• 首先，报道指出，随着生命科学工具和治疗技术的飞速发展，家长们不再只是被动接受诊断结果，而是积极转向创业，通过成立生物技术公司寻求治愈方案。尽管他们很多人缺乏正式的科学训练，但凭借坚定的决心和亲身经历，迅速掌握疾病生物学知识，并组建专业团队推动研发。
• 其次，报道详细介绍了几位代表性创始人的经历。例如，Ilan Ganot夫妇为治疗患有杜氏肌营养不良症的儿子，放弃原有职业，迁居波士顿，成功募集1700万美元启动公司。另一位Daniel Fischer通过计算模型筛选现有药物，用于治疗其女儿罹患的Dravet综合征。Jill Wood则通过转型非盈利基金会为基础，创立生物技术企业，推动罕见病桑菲利普综合征的多种候选疗法研发。此外，报道还提及Terry Pirovolakis如何带领团队开发SPG50基因治疗并获批单患者临床试验。
• 第三，文章探讨了这些创业者在筹资、团队管理、临床开发等方面面临的挑战与经验教训。例如，创始人们常需兼顾情感与理性，合理分配资源，面对临床试验中的意外安全问题保持韧性。家庭生活与工作界限模糊，也带来情绪压力。同时，他们通过参与专业培训和社区支持，提升科学素养和商业能力。
• 最后，报道强调了这类创业模式的长远意义。尽管面临资金和市场规模的限制，家长创业者群体推动了罕见病领域的知识积累和治疗创新，为未来疗法开发树立了范例。文中呼吁有志者慎重评估风险，建立稳固的家庭支持网络，并积极融入科研与产业生态，共同推动罕见病治疗的临床转化。

四天工作制最大规模试验发现员工更快乐且生产力不减

Biggest trial of four-day work week finds workers are happier and feel just as productive – Nature News – 2025

• 疫情期间员工压力和倦怠感显著增加，导致劳动力市场出现大量职位空缺。为探讨缩短工作周是否能改善员工士气，研究团队在澳大利亚、新西兰、美国、加拿大、爱尔兰和英国的141家公司中进行了涉及2896名员工的四天工作制试验。

• 研究设计要求参与公司在试验前约八周内调整工作流程，剔除无效会议等浪费时间的活动，确保工作效率达到原先80%的工作时间水平。试验前后分别通过问卷评估员工的心理健康、工作满意度及压力水平。

• 结果显示，实行四天工作制六个月后，员工的心理和身体健康均得到显著改善，工作满意度提高，职业倦怠感和压力水平降低。超过90%的参与公司决定继续实施四天工作周，表明利润未见下降。调查显示，员工因更充足的休息，工作时犯错减少，工作强度和效率提升。

• 研究指出，由于参与公司为自愿加入，且所有数据均基于员工自报，结果可能高估四天工作制的实际效果。作者呼吁开展随机对照试验以进一步验证四天工作制对生产力和员工福祉的长期影响。该研究为优化工作时长和提升员工幸福感提供了实证依据，但对企业整体生产力的具体影响仍需深入分析。

另一场“DeepSeek时刻”：中国AI模型Kimi K2引发热议

‘Another DeepSeek moment’: Chinese AI model Kimi K2 stirs excitement – Nature – 2025

• 本文聚焦于由北京初创企业Moonshot AI于2025年7月11日发布的新一代人工智能语言模型Kimi K2。背景中提到，继中国DeepSeek团队年初发布R1模型震惊世界后，Kimi K2的推出再次引发全球科研界的关注，凸显中国在开放式大语言模型（LLM）领域的快速崛起与技术突破。

• Kimi K2拥有高达1万亿个参数，通过“专家混合”（mixture-of-experts）架构实现激活仅3.2亿参数以应对具体任务，有效降低了计算资源需求，方便研究者利用和二次开发。该模型开放权重，研究人员可免费下载并通过API接口低成本调用，极大促进了AI社区的协作与创新。

• 性能评测显示，Kimi K2在代码生成（如LiveCodeBench测评）及创造性写作（Creative Writing v3、EQ-bench 3）等任务中表现优异，甚至超过部分西方对手与DeepSeek早期模型。尽管如此，在科学预测任务（SciMuse）中，其表现仍逊色于Google的Gemini和OpenAI的推理模型，显示出模型在科学推理能力上的局限。

• 该模型的发布不仅彰显了中国AI研发力量的集聚和技术实力，也推动全球AI开放生态的发展。专家呼吁美国加大开放模型的研发力度以应对国际竞争。未来，随着更多中国团队加入高性能开源AI模型的开发，全球AI技术格局或将迎来更加多元和竞争激烈的局面。

基于公共卫生数据的大量低质量论文泛滥

Low-quality papers based on public health data are flooding the scientific literature – Nature News – 2025

• 近年来，基于大型公共卫生数据库的数据的生物医学论文数量激增，引发了科学文献中低质量、模板化论文泛滥的问题。研究团队关注的科学问题是，是否存在利用大型语言模型（LLMs）或“论文工厂”大量生产学术论文以牟利的现象，这种现象可能损害科学研究的质量和信誉。

• 研究方法上，作者通过分析2014至2024年间基于34个开放获取健康数据集的论文发表数量、论文标题用词及作者单位等信息，利用算法预测各数据集论文发表的正常增长趋势，并与实际数据进行比较，从而识别异常增长的数据集。

• 结果显示，2021至2024年间，基于NHANES、UK Biobank、FDA不良事件报告系统（FAERS）、全球疾病负担研究（GBD）和芬兰遗传数据库FinnGen等六个数据集的论文发表数量远超预测值，且这些论文常表现为标题模板化、内容重复。以FinnGen为例，2024年论文数量较2021年增长近15倍，FAERS增长约4倍，UK Biobank增长2.4倍。此外，研究指出部分论文通过孟德尔随机化等技术，将复杂疾病机械性地关联至单一变量，其研究结论缺乏可信度，对公众健康信息的误导风险较大。

• 该问题对科学开放性和可信度构成挑战，削弱了公众对开放科学的信任。部分学术期刊已开始实施针对使用开放数据集研究的作者的严格申报和审查机制，包括要求披露人工智能辅助写作的使用情况及验证假阳性结果的方法。研究呼吁更多期刊采用类似措施，并利用该研究提供的方法监控公开健康数据的使用，防止数据集被滥用，促进高质量科学研究的发展。

NIH暂停数十项病原体研究，因“功能获得”风险引发关注

Exclusive: NIH suspends dozens of pathogen studies over ‘gain-of-function’ concerns – Science – 2025

• 美国国家卫生研究院（NIH）因应白宫对病毒、细菌及其他病原体“功能获得”（gain-of-function, GOF）研究潜在风险的关注，暂停了其资助的数十项研究。该行动基于特朗普总统的行政命令，要求加强对可能导致病原体致死性或传播能力增强的研究的监管。NIH副主任Matt Memoli于7月3日向白宫提交的草案信中提到，已有40个项目被认定可能符合危险GOF研究定义，因而全部被暂时中止，另有172个项目被列入潜在暂停或终止名单。
• 此次暂停影响的项目多数在美国高校进行，少数由NIH内部科学家承担，后者已同意停止或修改研究计划。被暂停项目中约半数涉及结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis, Mtb）的研究，尽管该病原体因其广泛感染但相对低传播性和可治愈性，传统上不常引发GOF担忧。研究人员指出，暂停范围涵盖从低风险常规研究到高风险但对新药和疫苗研发至关重要的实验。匹兹堡大学的JoAnne Flynn批评此次暂停“毫无理智”，其团队使用标准方法制备抗药性Mtb突变株，不涉及当前治疗药物，认为其研究并未增加生成危险菌株的风险。
• 部分科学家对NIH的决策缺乏透明度表达了不满。威斯康星大学的Sabine Pellett指出，其针对产生致命神经毒素的肉毒梭菌的研究已在高安全级别下进行并通过审查，暂停将阻碍对病原体的理解及新疗法开发。美国微生物学会呼吁NIH调整策略，使之更透明、公正且符合政策目标。专家们担忧，执行标准过于宽泛可能妨碍低风险但具潜力的研究发展，同时缺乏申诉机制加剧了研究者的不确定感。
• GOF研究的争议由2011年开始加剧，当时两项研究修改H5N1禽流感病毒以探究其在哺乳动物间的传播能力。拜登政府曾修订相关政策，但特朗普政府随即以行政令废止。此次NIH在对7万余项目审查后实施暂停，部分研究涉及对COVID-19、流感等病毒的实验，还有创新性如用流感病毒治疗癌症的项目。
• 研究界普遍呼吁明确评估风险与收益，防止不合理自我审查和恐惧导致科学停滞。斯坦福大学David Relman及哈佛大学Marc Lipsitch均指出，大多数暂停项目无法充分体现行政令中“可能引发重大社会后果”的标准，整体暂停恐对公共健康带来负面影响。前白宫疫情准备政策负责人Paul Friedrichs警告，含糊标准的单方面执行可能反而增加未来生物威胁风险。受影响科学家也表示，NIH沟通方式混乱，缺少反馈，令研究团队陷入困境，对项目未来充满不确定。

天文学家竞相研究星际入侵者3I/ATLAS

Astronomers race to study interstellar interloper – Science – 2025

• 研究的科学问题聚焦于近日发现的第三个穿越太阳系的星际天体3I/ATLAS。该天体以极高的速度进入太阳系，其起源、组成及轨道特性对理解银河系中行星形成和星际物质的演化具有重要意义。

• 研究团队利用地面和空间望远镜，包括南欧洲南方天文台甚大望远镜、哈勃空间望远镜、詹姆斯韦伯太空望远镜（JWST）等，对3I/ATLAS进行了多波段的观测。通过分析其轨迹偏心率、亮度变化及光谱数据，科学家们推断其大小、组成成分及可能的起源区域。此外，研究者还计划利用现有的火星侦察轨道器和欧洲航天局的木星冰卫星探测器继续跟踪观测。

• 研究结果显示，3I/ATLAS比之前发现的Oumuamua和Borisov体积更大，估计直径约20公里，其轨道偏心率超过6，远超前两个星际物体，表明其可能在银河系中漂流时间更长。表面呈红色，暗示含有类似甲烷等有机物质，显示它与太阳系内的彗星和前两个星际天体在成分上有相似之处。其早期观测还表明可能存在彗发活动，使得尺寸估计带有不确定性。该天体可能起源于银河系稀疏的外盘区域，但具体源头尚难确定。

• 该研究提升了天文学界对星际天体的认识，为比较不同恒星系统的行星形成材料提供了珍贵样本。未来随着更强大的观测设施如维拉·C·鲁宾天文台的投入使用，预计每十年将发现多达数十个类似星际访客，有望从整体上揭示银河系行星系统的多样性和演化规律。然而，由于观测时间短暂和轨迹复杂，精确确定这些星际物体的起源及成分仍存在挑战。随着观测技术的进步，未来有望实现对星际天体更系统和深入的研究。

三人试管婴儿技术诞生八名健康儿童

‘Landmark’ study: three-person IVF leads to eight healthy children – Nature News – 2025

英国纽卡斯尔生育中心

• 本研究聚焦于线粒体捐赠技术，这是一种涉及三人遗传物质的体外受精（IVF）方法，旨在防止婴儿遗传来源母亲的致病线粒体DNA突变，避免由此引发的严重线粒体疾病，这些疾病主要影响心脏、大脑和肌肉等高能需组织。科学家们长期关注该技术的安全性和有效性，期待其能够为携带致病线粒体突变的女性带来生育健康后代的希望。

• 研究团队采用的是核质移植技术，即将受精卵中携带病变线粒体的细胞核转移到含有健康线粒体的供体卵细胞中，从而形成新的胚胎。该技术经过英国人类受精与胚胎学管理局（HFEA）严格监管，纽卡斯尔生育中心是首个获得许可开展此技术的机构，参与者为22名携带病变线粒体的女性。

• 结果显示，共成功产下8名健康婴儿（包括一对双胞胎）和1名妊娠期中女性，孩子们均正常发育且未出现明显线粒体疾病症状。尽管部分儿童体内可检测到极低比例的致病线粒体DNA（5%至16%），但目前未表现出疾病相关的临床症状。个别小儿曾出现短暂肌肉颤动、高脂血症和心律失常等症状，均得到有效治疗和缓解。

• 该研究首次提供了三人IVF技术在临床应用中的详细随访数据，验证了其在预防线粒体疾病方面的潜力。然而，因致病线粒体DNA在不同组织中的分布和动态变化尚不明确，且部分女性携带的致病线粒体可能遗传给下一代，研究者建议对受试儿童进行长期健康监测及生殖遗传咨询，以评估技术的长期安全性和有效性。这一成果为线粒体疾病的预防治疗开辟了新途径，但仍需谨慎推进。

科学家确认美国史上最大规模蜜蜂死亡事件元凶

Scientists identify culprit behind biggest ever U.S. honey bee die-off – Science – 2025

• 美国农业部（USDA）研究指出，抗农药的蜂螨传播病毒是蜜蜂大规模死亡的主要原因，显示出令人担忧的趋势。

• 本研究聚焦于美国商业养蜂业遭遇的前所未有的蜂群死亡危机，2024年6月至2025年1月间，美国62%的商业蜜蜂群体死亡，打破历史记录。蜜蜂是众多农作物的重要传粉者，其存续对农业经济和食品安全至关重要。科学家急需确定导致蜂群崩溃的具体病因以应对危机。

• USDA科学家团队对受影响蜂群进行了系统的采样和检测，收集了来自全国113个蜂群的死蜂、蜂蜡、花粉和寄生物样本。通过DNA和RNA测序分析，他们检测出蜜蜂病毒的遗传物质，并对传播病毒的蜂螨进行了基因检测以鉴定抗药性。

• 结果显示，几乎所有死亡蜂群均感染了由寄生蜂螨传播的病毒，且所采集的所有蜂螨对当前唯一有效农药阿维菌素（amitraz）均表现出抗药性。阿维菌素作为现存最有效且对蜜蜂毒性较低的杀螨剂，其失效将极大削弱养蜂者控制蜂螨的能力，现有其他农药多数效果较差或对蜜蜂有更大危害。

• 研究揭示抗药性蜂螨的蔓延可能是蜜蜂死亡率飙升的关键因素，强调了对抗蜂螨抗药性的紧迫性与养蜂业面临的挑战。当前尚缺乏直接针对蜜蜂病毒的有效抗病毒剂，RNA干扰等新型疗法仍处于实验室阶段。研究提示需采取综合防控策略，包括轮换使用多种杀螨剂、消毒设备及隔离病群，同时呼吁加强对USDA及相关研究机构的资金支持，以保障未来蜜蜂健康和农业生态安全。

世界需要多少博士？博士毕业生远超学术职位需求

How many PhDs does the world need? Doctoral graduates vastly outnumber jobs in academia – Nature – 2025

• 近年来，全球博士毕业生数量持续增加，尤其是在中国和印度，博士注册人数呈爆炸式增长。传统上，博士学位被视为通往学术终身职业的阶梯，但目前博士毕业生远远超过高校和科研机构的岗位需求，导致许多博士难以进入学术界。研究者指出，许多高校未能有效培养博士生适应学术以外的职业发展。

• 研究通过分析经合组织（OECD）38国博士毕业趋势发现，自1998年至2017年，新博士人数几乎翻倍，并持续增长。以中国为例，博士生人数从2013年的约30万增加至2023年的超过60万。增长因素包括本硕毕业生人数增多及社会对高等教育投资提升经济社会地位的期待。然而，学术岗位增幅远不及博士生数量，未来博士毕业生将在激烈的学术岗位争夺中面临困境。

• 在美国、澳大利亚及英国等国，博士毕业生从事非学术岗位已成为常态。英国一项涵盖4500多名博士毕业生的研究显示，超过三分之二从事学术以外工作。部分国家如南非也报道18%的博士毕业生难以找到与专业匹配的岗位，部分博士感觉工作超出其学历资格且未获充分认可。尽管如此，绝大多数博士毕业生对职业满意度较高，尤其科学技术领域博士更容易进入研究相关岗位。

• 面对博士毕业生大多就业非学术领域的现实，研究者呼吁重新审视博士教育定位，推动高等教育制度改革以适应劳动力市场变化。日本、德国、英国等国已开始推行包括带薪实习和工学结合型博士（industrial PhD）在内的培训模式。然而，许多博士生仍感高校准备不足。专家强调，应全面培养博士生的创新能力、批判性和分析性思维，使其在多元化职业道路中发挥重要作用。

医疗人工智能能变革医学——但前提是我们谨慎追踪其所接触的数据

Medical AI can transform medicine — but only if we carefully track the data it touches – Nature – 2025

• 现代医学实践高度依赖模式识别，但许多关键病理模式如胰腺癌早期信号极为微妙，难以通过常规检测捕捉，临床判断常带有主观经验。监督式机器学习通过从标注数据中提取统计模式，尝试减少医学判断的主观性，实现疾病早期诊断和预后预测。
• 文章指出，尽管医疗AI模型在准确预测疾病风险方面潜力巨大，能够节省医疗资源并挽救生命，但模型训练所依赖的数据内嵌了临床决策和偏见，假定这些条件和偏见在模型使用期间保持稳定，这一假设常常不成立，导致模型在不同临床环境下表现不一，甚至失效。
• 文章重点揭示了“数据污染”问题：医疗AI模型基于电子健康记录（EHR）训练，模型的预测和由此引发的临床干预最终反馈进EHR，改变了数据的自然关联。例如，预警败血症的模型促使及时用药，患者未发展为败血症，从而使模型原本识别的风险模式与良好预后关联，造成数据内矛盾，影响未来模型的训练和验证，长期来看导致模型性能逐渐退化。
• 文章还讨论了多模型环境下的复杂交互效应，不同模型基于重叠的生物标志物，当一个模型的干预改变了患者状态，可能使其他模型的预测失效或误导。当前临床缺乏有效机制来监控、记录模型预测对临床决策的影响，导致难以区分模型性能下降是模型失败还是成功预防了事件。文章呼吁建立系统化的记录机制，采用因果推断等先进方法识别真实生物学机制，构建高质量无污染数据集，甚至考虑设立“喂养站”（feeder sites）作为无AI干预的数据清洁环境，以保障医疗AI模型的长期可靠性和安全性。

AI、同行评审与科学的人类活动

AI, peer review and the human activity of science – Nature – 2025

• 该文探讨了在科学研究中引入人工智能（AI）特别是大型语言模型（LLM）参与同行评审和其他科学活动所带来的伦理和实践挑战。作者指出，尽管科技发展推动自动化趋势，但科学判断和批判性思维的核心环节难以被机器取代，且交出这部分工作权力可能导致科学研究质量和研究者能力的流失。
• 文章首先聚焦于科学家时间管理和科研工作自动化的现状与展望。尽管统计软件、文献检索等技术已经极大提高了效率，但文献阅读、论文撰写和同行评审仍是难以自动化的复杂任务。作者说明，虽然有尝试用AI辅助甚至完全自动化同行评审，但同行评审的“同行”属性和科学判断的复杂性使得AI难以胜任这一角色。
• 在具体的同行评审实践中，作者描述了他们的评审流程，强调评审不仅是简单的文稿批改，而是涉及对研究价值、方法、数据和逻辑的深度判断，需要独特的专业知识和伦理考量。AI虽能加速文稿整理，但无法替代评审者的独特视角和责任感。交由AI完成评审意味着放弃对科学文献质量的主动把控和科学判断权。
• 文章还从更广阔的角度讨论了AI科学助手的利弊。虽然AI可完成格式调整等机械任务，节省科研人员时间，但自动化可能导致科研能力的退化和科学思维能力的削弱。作者警示，将复杂科学工作交给AI，会潜移默化地削弱科研人员的判断力和责任感，不利于科学创新和研究者的成长。
• 综上，文章呼吁科学界谨慎评估AI在科学研究中的角色，警惕自动化带来的知识和能力流失，坚守科学活动中人类深度思考和伦理责任的核心价值。科学家需明确自身工作价值，不应轻易将关键科学判断和同行评审权力让渡给AI，以维护科学研究的质量和创新动力。

DeepMind新型AlphaGenome人工智能破解人类DNA“暗物质”

DeepMind’s new AlphaGenome AI tackles the ‘dark matter’ in our DNA – Nature – 2025

• 人类基因组中约98%的非蛋白编码序列被称为“暗物质”，其功能复杂且难以解析，尤其是在调控基因表达和疾病机制中起重要作用。DeepMind开发的AlphaGenome人工智能模型旨在破解这一生命科学领域的根本难题，通过预测DNA序列的多种功能属性，揭示非编码区序列的生物学意义。

• 该模型采用“序列到功能”预测方法，输入最长可达一百万个核苷酸的DNA序列，能够同时预测基因表达水平及其受突变影响的变化。AlphaGenome整合了广泛的基因组和实验数据，具备对单个碱基变异敏感的预测能力，能够准确推断非编码突变对基因调控的间接影响。

• 在实际应用中，研究者利用AlphaGenome预测了白血病患者中多个非编码突变，成功揭示这些突变如何激活驱动该癌症的关键基因。尽管如此，模型尚未实现对复杂基因调控机制的全面解析，例如对远距离（超过10万碱基）调控序列的识别能力仍有限。此外，AlphaGenome仅基于人类和小鼠数据训练，尚未验证其对其他物种的适用性。

• AlphaGenome的发展为基因组学提供了重要工具，助力设计调控序列和模拟基因调控网络的虚拟实验。未来，模型的进一步完善和更广泛的应用将推动对基因非编码区域功能的深入理解，促进精准医学和基因治疗的创新，但现阶段仍需解决细胞动态变化对序列功能影响的建模难题。

中国科学与创新模式兴盛的原因解析

Here’s why China’s science and innovation model is thriving – Nature – 2025

• 本文聚焦中国科学创新体系的成功，探讨政府规划、学术抱负与大胆创业精神如何共同促进科技发展。文章指出，中国企业如DeepSeek、比亚迪和宁德时代等通过技术规模化应用成为行业标杆，反映了科研与产业的良性互动及创新生态系统的活跃。

• 研究揭示中国政府在推动产学研结合中的核心作用。自1988年科技部启动“火炬计划”以来，国家通过建设科技园区、税收优惠和创新基金等政策，鼓励高校科研成果转化为商业产品。2014年“大众创业万众创新”政策进一步扩大了创新活力，涵盖普通民众和小微企业，促进科研人员持股创业公司，形成高风险高回报的创新投资环境。

• 文章举例说明中国医疗和超级计算领域的创新实践，如北京领康生命科学与清华大学合作开发mRNA癌症疫苗，以及无锡国家并行计算中心建设的“神威·太湖之光”超级计算机。通过国家财力支持与学术资源整合，这些项目不仅推动科研进步，更服务于工业应用与国家战略需求。同时，教育领域利用人工智能技术促进个性化教学，也体现了科研成果服务社会的政策目标。

• 尽管模式带来显著成效，但存在效率和市场信号扭曲等风险。此外，学术研究者参与商业可能引发利益冲突，国际上对知识产权保护也有顾虑。尽管如此，中国科研产出快速追赶美国，领先的产学合作机构多位于中国。随着地缘政治竞争加剧，此模式的持续创新能力对中国掌控自主科技具有至关重要的战略意义，并为全球科技创新提供了独特范式。

计算机视觉研究日益被用于监控领域

Wake up call for AI: computer-vision research increasingly used for surveillance – Nature – 2025

• 本文聚焦计算机视觉领域的发展及其伦理问题，尤其指出该领域研究大多涉及对人类及其环境的图像数据分析，且绝大多数相关专利可用于监控技术。研究明确了计算机视觉在识别人脸、步态等行为特征方面的广泛应用，以及由此产生的社会伦理隐忧。

• 研究团队系统分析了1990年至2020年间在顶级会议上发表的1.9万篇计算机视觉论文及其衍生的2.3万项专利，深入随机抽查部分论文和专利发现，约90%的研究涉及人类数据，且绝大多数专利支持监控应用。通过关键词检索，研究还揭示了监控相关专利比例从1990年代的53%上升到了2010年代的78%。

• 研究指出，学术论文中通常将“人”称为“物体”，“社交空间”为“场景”，这种措辞上的淡化可能导致伦理审查的松懈，影响对人类数据的道德规范遵守。同时，微软、卡内基梅隆大学等机构发布了大量催生监控专利的论文，反映出强势科研单位在该领域的主导地位。

• 文章强调技术开发者需加强伦理教育，深入反思技术应用的社会影响，呼吁政策制定者介入确保技术被合理使用。研究提示，计算机视觉技术如同一把双刃剑，关键在于如何规范其应用，避免对弱势群体产生不公平影响或滥用于压制异议。

甜菜碱使小鼠获得运动益处

Can a pill replace exercise? Swigging this molecule gives mice benefits of working out – Nature News – 2025

• 本研究围绕运动产生的抗衰老效应展开，探讨一种名为甜菜碱（Betaine）的分子能否模拟运动带来的多种健康益处。甜菜碱是一种由肾脏产生、也存在于某些食物中的修饰氨基酸，研究发现其水平在年轻男性开始定期跑步后显著增加。该分子被认为在代谢中发挥重要作用，且可能介导运动带来的生理改变。

• 研究采用了13名健康年轻男性，先让他们45天减少体力活动，然后开始每隔一两天跑5公里。通过对血液、粪便样本及生理指标的详细分析，发现运动导致免疫细胞、脂质代谢、肠道微生物群等多方面发生显著变化，甜菜碱含量尤其增加。后续小鼠实验显示，运动促进肾脏产生甜菜碱，且该分子能够结合并抑制促进细胞及器官衰老的蛋白TBK1。

• 在老年小鼠中补充甜菜碱可改善肌肉力量、减少炎症及保持皮肤年轻状态，提示甜菜碱在延缓衰老方面具有潜在的保护作用。然而，研究者明确指出，尚未验证甜菜碱在人类中的安全性和抗衰老功效，不能贸然推荐人类补充。

• 本研究揭示了甜菜碱通过靶向TBK1可能部分复制运动益处的分子机制，为未来研发模拟运动效果的治疗手段提供了新思路。尽管目前还无法用单一药物完全替代运动，但这为解决无法进行足够运动的老龄群体的健康问题带来了希望。研究也提醒我们，运动的生物学影响极为复杂，单药物模拟仍面临巨大挑战。

三家以科学为驱动的初创企业崭露头角

Three science-led start-ups making their mark – Nature – 2025

• 本文聚焦三家由基础科研转化而来的科技初创企业，分别聚焦于清洁能源、气候监测及医疗健康领域。研究科学问题涵盖气候变化带来的工业碳排放、环境沉积物对水力发电的影响以及基因检测改善疾病治疗，突显了学术研究向产业应用转化的关键作用。
• 这些企业的科研方法均源于创始人在知名高校的博士研究，如Twelve基于斯坦福大学对CO₂电还原的深入研究，Riverkin利用传感器技术实时监测河流水质，NalaGenetics则基于基因检测技术研发针对麻风病的遗传筛查工具。各团队均通过技术研发、设备创新和数据分析实现科研成果的产品化和商业化。
• 研究结果显示，Twelve成功将工业废弃CO₂转化为合成燃料，推动可持续能源发展；Riverkin的传感器实现对水电站河流水质的实时监控，助力减少因泥沙淤积导致的发电能力下降；NalaGenetics的基因检测显著降低了印尼麻风病患者因药物反应而导致的死亡率。三家企业均获得了政府及资本支持，实现了技术的产业应用和市场推广。
• 这些案例展示了基础科学与技术创新结合的重要性及挑战，包括资金长周期投入、市场接受度及多样性包容性等问题。文章强调，科学驱动的创业需离开纯学术环境，依托政策和社会资本支持，以实现对环境和公共健康的深远影响，同时呼吁加强地区协作和推广基因检测等前沿技术的普及应用。

一针长效流感药物或优于疫苗并可保护整个流感季节

A single shot of a flu drug could outperform vaccines—and protect for an entire season – Science – 2025

• 本研究针对流感病毒表面神经氨酸酶（neuraminidase）抑制剂开发了一种长效药物CD388，旨在解决传统流感疫苗保护效果有限且需每年接种的问题。流感疫苗的保护率平均约40%，受病毒变异影响较大，而CD388针对神经氨酸酶的保守区域，理论上不易产生耐药性，提供广谱防护。
• 研究方法是在美国和英国招募5000名未接种流感疫苗的健康成人，随机接受三种不同剂量的CD388或安慰剂皮下注射，随访24周覆盖整个流感季节。通过监测呼吸道症状及流感病毒检测确诊病例，评估药物的保护效力和安全性。
• 结果显示，最高剂量的CD388提供了76.1%的疾病保护率，中间和最低剂量分别为61.3%和57.7%，均具有高度统计学意义且未见严重不良反应。该药物的长效性得益于将改良的神经氨酸酶抑制剂分子结合至抗体Fc片段，提高了体内稳定性和持续时间。小鼠实验也证实其对多种流感病毒株均具有效果。
• 研究意义在于CD388为流感预防提供了全新的策略，尤其适合不愿意或无法频繁接种疫苗的人群。此外，计划在南半球进一步开展大规模临床试验，结合疫苗使用可能增强保护效果。尽管药物定价和耐药风险需进一步关注，但这一长效单针预防方案具备广泛临床应用潜力，对高危人群尤为重要。

中国加大脑机接口投入，助瘫痪患者增强控制能力

China pours money into brain chips that give paralysed people more control – Nature News – 2025

中国上海斯泰尔医疗技术公司；中国科学院神经科学研究所；清华大学；上海科技大学；马斯特里赫特大学；香港大学

• 脑机接口（BCI）技术近年来在中国迅速发展，面对瘫痪患者运动控制能力下降的难题，中国的研究团队和企业投入大量资源，开发和临床试验多款脑机接口设备。中国虽在该领域起步较晚，且现有设备多为美国企业技术的简化版本，但凭借庞大人口基数和完善医疗体系，能够开展大规模临床验证，从而推动技术快速进步和优化。
• 研究团队采用多种技术路径推动脑机接口创新。例如，上海斯泰尔医疗公司开发的深脑植入设备通过64根纤细传感器直接侵入大脑皮层，实现无线充电与数据传输，试验者能够利用该设备进行电脑游戏操作。另一种名为NEO的半侵入式无线设备，植入硬脑膜表面，通过气动手套辅助瘫痪患者恢复手部运动功能，已在20余名患者中开展长期试验，显示出较好的使用效果和耐用性。此外，利用类脑芯片的高效神经形态计算方法，减小设备体积并降低功耗，提升信号处理速度。
• 中国团队还在语言脑机接口方面取得突破，上海神经外科团队通过在癫痫患者大脑语言区植入256探针，实现了实时解码普通话交流，每分钟50字的速度成为首例。这一进展为未来脑机接口实现快速、自然语言交流奠定基础。与美国团队相比，中国在系统整合和应用多样性方面展现潜力，未来有望在智能轮椅和机器人控制等领域取得领先。
• 整体来看，中国政府将脑机接口定义为创新重点领域，投入大量资金和人才，推动技术快速迭代与临床应用。尽管目前许多结果尚未经过同行评议，且设备侵入性与信号分辨率之间存在权衡，但中国独特的医疗和人口优势为脑机接口技术的临床转化和全球推广提供了有力保障。未来，结合更智能的控制系统和多学科协同，有望实现更高效、更便捷的神经康复辅助设备。

使用ChatGPT是否改变你的大脑活动？研究引发争议

Does using ChatGPT change your brain activity? Study sparks debate – Nature – 2025

美国麻省剑桥麻省理工学院媒体实验室

• 本研究聚焦于人工智能（AI）辅助写作是否影响大脑认知活动，具体探讨使用ChatGPT写作时大脑活动的变化，属于评估AI对人类认知影响的前沿科学问题。
• 研究采用脑电图(EEG)技术，监测60名大学生在使用ChatGPT、谷歌搜索及完全不使用网络工具三种条件下撰写论文时的大脑活动。实验设计细致，区分不同信息获取方式对脑功能网络连接的影响。
• 结果显示，不使用任何线上工具写作的学生表现出最强和最广泛的大脑区域连接，尤其是从脑后部到决策区的活动增强；使用谷歌组主要激活视觉处理和记忆相关区域；而使用ChatGPT组则表现出最弱的脑连接强度。此外，先使用ChatGPT后转为无工具写作的学生，其脑连接强度有所提升但仍低于从未使用工具者，暗示AI依赖可能降低大脑核心创造力机制的锻炼。
• 研究指出，更多的大脑连接不一定代表认知效率更高，可能反映不同的思维策略或认知负荷。作者及学界专家强调该研究样本量有限，不能断言长期使用AI对思维方式的影响，且不同任务条件下大脑反应复杂多变。整体来看，该研究为理解AI介入对认知过程的潜在影响提供初步证据，提示合理安排AI工具的使用时机和方式对教育实践具有重要意义。

UCSC基因组浏览器25周年：我们离不开它

’We couldn’t live without it’: the UCSC Genome Browser turns 25 – Nature – 2025

• 本文聚焦于UCSC基因组浏览器作为一款核心生物信息学工具25年来的发展历程及其在基因组科学中的关键作用。研究的科学问题是如何建立并维护一个可持续且功能丰富的在线平台，以便科学家们能够高效浏览、注释和比较基因组数据，从而促进基因组结构、功能及其临床影响的理解。
• UCSC团队通过开发模块化且高效的软件架构，结合用户自定义的“轨迹”功能，实现了对人类及多个物种基因组数据的实时展示和注释。此外，他们引入了“轨迹中心”和GenArk项目，支持对海量基因组序列的动态加载和管理。团队还积极维护与用户的互动，整合来自全球科研社区的注释数据，持续优化浏览器功能。
• UCSC基因组浏览器已成为全球生物学家不可或缺的工具，每日活跃用户超过7000，支持人类、小鼠等100多种物种的基因组数据浏览。浏览器不仅推动了ENCODE等国际大型项目进展，还促进了临床遗传学和比较基因组学研究。其创新的数据格式和流式数据访问策略保证了平台的高效性和可扩展性，成功应对了基因组数据量的爆炸式增长。
• 该浏览器长期稳定运行的核心在于其高度模块化的代码架构和专门的质量控制团队，确保平台灵活升级而不影响整体稳定性。面对美国国立卫生研究院（NIH）资金削减的挑战，团队正寻求国际合作以保障项目可持续发展。未来，结合人工智能和单细胞模拟等新技术，UCSC基因组浏览器有望为基因组功能的深入解析和个性化医学研究提供更丰富的资源和工具。

(～￣▽￣)～ 中国制造的抗肥胖药物或引领下一波治疗浪潮

Obesity drugs made in China could power next wave of treatments – Nature – 2025

• 肥胖及其并发症如心脏病、脂肪肝和2型糖尿病的治疗是当前医学研究的热点。文章探讨了中国在新一代抗肥胖药物研发中的崛起及其对相关疾病管理的潜在影响。
• 研究主要基于一项由杭州Sciwind Biosciences资助的Ⅲ期临床试验，评估了GLP-1受体激动剂类似物ecnoglutide对肥胖患者的疗效。该试验涉及664名受试者，分为安慰剂组和三种剂量的ecnoglutide组，采用每周注射给药方案。
• 结果显示，接受最高剂量2.4毫克ecnoglutide的患者中，92.8%体重下降超过5%，平均减重达13.8公斤，而安慰剂组仅减重约200克。此外，治疗后7周内体重回升轻微，表明体重控制具持续性。该药物通过优先激活胞内信使分子cAMP，调节糖原、糖和脂质代谢，改善血糖控制与体重管理。
• 除ecnoglutide外，中国正在开发多种靶向GLP-1及其他相关激素（如胰高血糖素和胃抑制多肽GIP）的创新药物，如三重激动剂UBT251和双周注射的bofanglutide，旨在针对肥胖相关慢性疾病实现个性化治疗。这些进展不仅丰富了全球抗肥胖药物库，也为亚洲人群特异性药效的研究提供了重要平台，推动肥胖与相关代谢病的精准医疗发展。

透明研究：大科技公司能否向大型制药企业学习？

Transparent research: can big tech learn from big pharma? – Nature – 2025

• 当前，越来越多的学术研究人员加入大型科技企业，尤其是谷歌等公司，但这些企业的研发（R&D）投资增长率自2021年以来有所放缓，且在研发支出中用于基础研究（R部分）的比例逐渐减少。这种变化对企业、研究人员以及整个研究生态系统产生重要影响。
• 文章指出，发表研究成果对企业具有多重益处，包括推动专利申请、阻止竞争对手垄断技术、树立行业标准以及吸引人才和投资。相比之下，制药行业的研究人员更有动力在同行评审期刊上发表文章，因其新药的安全性和有效性需要经由监管机构验证，而科技行业则缺乏类似的强制公开和验证机制。
• 文章分析认为，科技创新不像药品那样需要监管审批，尽管政府对其潜在风险有所关注，但缺乏强制的公开透明机制限制了科技企业公开发表研究的积极性。文章提及，美国曾尝试推动人工智能领域的安全研究，但因政策更迭而中断。
• 最后，文章呼吁科技行业应借鉴制药行业在研究公开和数据共享方面的经验，强调公开科学和数据有助于提升研究质量与安全性。若监管机构要求科技公司公开安全性和有效性数据，或能促进更多研究成果的发表并推动技术创新，实现更好的公共监督和社会效益。

(～￣▽￣)～ 如何加速同行评审：让申请人互评

How to speed up peer review: make applicants mark one another – Nature – 2025

• 本研究关注科研资助项目评审过程中的低效率问题。随着资助申请数量激增，传统的同行评审方式常因寻找评审专家困难、评审周期长而效率低下。文章探讨了一种名为“分布式同行评审”的新型评审机制，旨在缩短评审时间并提升评审效率。
• 该机制要求申请者互相评审对方的资助申请，从而避免了资助机构寻找外部评审专家的繁琐过程。英国Metascience Unit针对一批100份申请进行了试点，每位申请者需评审8至10份同行申请，并以完成评审作为其自身申请继续参与竞争的前提，确保所有参与者“有责任心”。
• 试验结果显示，分布式同行评审将平均评审时间缩短至2.2个月，相较传统4.6至6.3个月减少53%至65%。此外，大多数参与者反馈该机制帮助他们扩大了领域知识，降低了评审负担。同时，团队设计了避免恶意评分和串通互评的机制：申请者分为两组，互审对方组的申请；且通过算法避免双向评审，从而最大程度减少评分作假行为。
• 该机制适用于界定明确的学科群体内的资助评审，但不适合跨学科项目。未来，Metascience Unit计划将该方法推广至更多资助项目。研究表明，分布式同行评审不仅显著提高了评审效率，也促进了社区内的学术交流，为资助机构应对日益增长的申请压力提供了可行方案。

(～￣▽￣)～ 虚拟细胞构建的竞赛

Can AI build a virtual cell? Scientists race to model life’s smallest unit – Nature News – 2025

相关报道： X-Atlas/Orion: Genome-wide Perturb-seq Datasets via a Scalable Fix-Cryopreserve Platform for Training Dose-Dependent Biological Foundation Models – 2025

• 研究的科学问题集中在如何利用人工智能（AI）建立能够预测细胞行为的虚拟细胞模型，以实现从实验驱动向计算驱动的细胞生物学转变，特别是在疾病机理研究和药物响应预测中的应用潜力。
• 研究方法依托于深度学习和大数据技术，特别是单细胞测序数据的积累，结合大规模AI模型，如大型语言模型的训练方式，试图通过海量数据学习细胞内复杂的分子机制和状态变化。
• 研究结果显示，目前已有团队推出了基于单细胞转录组数据的虚拟细胞模型，并开展相关竞赛以推动该领域发展。然而，这些模型尚未达到足以广泛预测新数据的准确性和通用性，需要整合更多多模态数据（如显微镜图像）及细胞动态变化信息来提升模型表现。
• 研究意义在于虚拟细胞模型能够极大加速基础研究和临床转化，减少时间和成本，但目前仍处于初级阶段，面临定义不清、方法未成熟等挑战。未来实现高度准确的虚拟细胞将有助于精准医疗和药物开发，但需跨学科长期协作推动。

AI大幅缩短高质量医学系统评价的时间——但专家仍持谨慎态度

AI slashes time to produce gold-standard medical reviews — but sceptics urge caution – Nature – 2025

能把重复性的单调工作完成已经是一个很重要的进步了，至少我是满意的

• 系统评价是将多个临床试验和研究结果综合分析的“金标准”方法，指导医学实践和政策决策。然而，这一过程通常耗时数月甚至数年，且成本高昂。研究团队探讨如何利用大型语言模型（LLMs）加速系统评价的关键步骤，旨在显著缩短完成时间。
• 研究人员开发并应用了基于LLM的两种工具，分别用于筛选相关文献和从中提取数据。利用专门设计的提示词指导OpenAI的GPT4等模型，他们成功重现并更新了12篇由科克伦（Cochrane）发布的高质量医学系统评价，实现两天内完成的突破，传统方式完成同样工作估计需12年。
• 研究结果显示，这些AI工具在文献筛选和数据提取两个步骤上，表现优于经验丰富的人工审阅者。更新后的系统评价在3篇案例中改变了结论，反映出之前评审中遗漏或新增文献的影响，表明该方法不仅高效且具有较高的准确性和实用价值。
• 然而，该系统尚未实现系统评价的全流程自动化，缺乏对文献偏倚风险评估、数据分析及结果撰写等重要环节的支持。专家指出，需更多独立验证和详细数据支撑，以确保AI工具的可靠性和可验证性。研究团队表示将继续完善技术，推动实现“动态系统评价”目标，实时更新并自动维护所有已发表的系统评价。

(～￣▽￣)～ 目前举办科学会议的最佳地点在哪里？

Where is the best place to hold a scientific conference right now? – Nature – 2025

• 国际科学会议是科研交流的重要平台，有助于科学家分享最新发现、促进合作及增进相互了解。然而，美国近年来的移民及签证政策收紧，导致一些会议转移至其他国家举办。文中探讨了当前科学会议最佳举办地选择及其背后的科学与社会问题。

• 研究指出，科学会议地点高度集中在西方国家，尤其是美国，但其严格的签证政策提高了发展中国家科学家参与的门槛。分析表明，会议地点反映了全球权力结构，对于不同国家科学家的包容性存在显著差异。

• 多位研究者推荐泰国和印度尼西亚作为理想会议地点，因其签证便利（如落地签）且对言论自由较为开放，特别是曼谷被视为“包容性极佳”的会议城市。匈牙利布达佩斯**因物价亲民及良好设施也被提及为欧洲的潜在选择。同时，会议举办地还需考虑人权状况、少数群体权益保护、交通便利性及会议硬件条件等因素。

• 虽然疫情促进了线上和混合会议的发展，增强了会议的全球可及性，但面对面交流的价值依然不可替代，包括现场的社交活动和更深入的学术互动。科学会议的地理多样化不仅有助于促进全球科学合作，也有助于整合多元知识，推动科学进步。

“超级愈合”动物启示人类治疗

‘Super-healing’ animals inspire human treatments – Nature News – 2025

• 许多无脊椎和脊椎动物如扁虫、斑马鱼、蝾螈和绿变色蜥蜴具有惊人的再生能力，能够修复或再生受损的组织甚至整个肢体，但哺乳类动物缺乏此类能力。科学家们正利用基因组学、蛋白质组学及单细胞成像技术，研究这些“超级愈合”物种的机制，并尝试将其知识应用于人类细胞的修复能力提升。
• 研究团队在国际干细胞研究学会会议上展示了最新成果。例如，华盛顿大学的研究者发现斑马鱼中的一类类似于人类胎儿星形胶质细胞的细胞，在脊髓损伤后能促进修复；通过分子干预，将这些机制部分激活于人类星形胶质细胞后，原本抑制神经修复的反应减弱，细胞表现出更好的保护和修复效果。
• 另一研究集中在与人类关系较近的绿变色蜥蜴，该动物能再生尾巴，肌肉干细胞能从零构建肌肉组织，而人类和老鼠肌肉干细胞缺乏此能力。研究者希望阐明蜥蜴肌肉干细胞的机制，进而促进人类肌肉退行性疾病治疗、老年肌肉强化及伤口修复。
• 此外，维也纳大学的研究聚焦海洋刚毛虫，其年轻阶段再生能力强，成年后因激素变化减弱，这为理解再生能力衰退提供模型。该虫体损伤后部分细胞可转化为类似胚胎干细胞的状态，重新启动再生程序，提示人类体细胞通过自然途径重获干细胞特性以促进组织修复的潜力。整体来看，这些研究为开发促进人类组织修复的新策略提供了科学依据，尽管从动物模型到临床应用仍面临挑战。

中国如何成为生物技术超级大国

How China can become a biotechnology superpower – Nature – 2025

• 本文探讨了中国在生命科学领域的发展现状及其成为生物技术超级大国的潜力。作者指出，尽管中国在数学、物理和化学等基础学科的研究经费已接近美国水平，但生物医学领域的资助仍远低于美国，主要因为缺乏类似美国国家卫生研究院（NIH）这样规模的资助机构，这导致中国在生物医学论文产出和质量上落后于美国。同时，个人关系等非学术因素在科研评价中仍有影响，阻碍了优质科研人才的脱颖而出。

• 在研究方法上，文章结合了中国学者在国内外的科研经历，分析了中国科研体制改革的历程和现状，特别强调引入同行评议和终身职制度等科学评估机制的重要性。此外，作者还通过比较中美两国的科研投入和产出数据，揭示了资金与人才政策对科研竞争力的关键影响。

• 研究结果显示，中国在植物生物学领域已领先于美国，得益于对粮食安全的高度关注和大量投入。未来中国有望在农业生物技术方面取得突破，特别是在新品种种子的开发上；生物医药领域则可能重点发展基因治疗、神经退行性疾病、代谢病和癌症研究，借助人工智能和大规模组学数据库的优势。此外，作者指出中国在精准医学领域仍落后于美国，原因在于人类遗传学研究基础薄弱，且存在过度无效的基因测序。

• 文章强调，中国要实现生物技术超越，必须深化体制改革，建立以学术能力为核心的科研评价体系，吸引和支持全球顶尖人才。当前，中国新兴的生物科学研究机构正在发挥越来越重要的作用，而全面转变创新生态系统可能需要10至20年。中国拥有庞大的人口健康数据，结合人工智能有望挖掘巨大潜力，但需克服医疗机构间的利益壁垒。同时，中国积极推动国际科研合作，期望以开放、共享的姿态促进全球生命科学发展。

我如何开辟了作为“实践学者”的职业生涯

How I carved out a career as a ‘pracademic’ – nature – 2025

• 该文章探讨了作者Julian Kirchherr作为“实践学者”（pracademic）在学术界与管理咨询之间寻求职业发展的经历和体会。文章聚焦于如何实现学术研究与实际影响的结合，解决传统学术路径中缺乏现实应用和成效的问题。

• 作者最初作为商业可持续性领域的助理教授，感受到传统学术环境中过度强调论文发表和项目申请的压力，缺乏对现实世界的直接影响，因而决定部分离开学术界，重返管理咨询行业，同时保留少量学术职位，实现两者的平衡。

• 通过在咨询公司McKinsey的工作，作者将学术研究中的概念与实际咨询项目相结合，例如参与欧洲氢能源循环价值链的项目，推动资源循环利用，支持欧洲脱碳目标。此外，作者利用咨询经验推动关于技能分类体系的研究，促进企业在向循环经济转型中的人力资源管理实践。

• 文章指出，作为“实践学者”，虽然工作节奏紧张且充满挑战，但能保持研究兴趣与实践影响的双重动力，具备独特的学术自由和灵活性，也能促进研究创新和现实变革。作者同时反思此路径的可持续性，并表达希望获得更充足的学术支持以维持长期发展。

医学领域快速采用AI引发研究者担忧

Medicine’s rapid adoption of AI has researchers concerned – Nature – 2025

• 医疗人工智能（AI）已被广泛应用于诊断、危重病例分诊及临床记录翻译等环节，但美国食品药品监督管理局（FDA）对医疗AI产品的监管未能跟上其快速采用的步伐，存在监管缺口。文章探讨了FDA现行审批机制的局限性，并提出需要超出FDA职权范围的更广泛监管策略，以保证医疗AI工具的安全性和有效性。

• 目前已有超过1000种医疗AI产品获得FDA批准，且医院迅速采用它们。与传统药品不同，医疗AI产品在获批后仍持续更新和再训练，亟需持续监管，而现有法规对此能力有限。此外，FDA对医疗AI产品的审批标准相对宽松，只有潜在高风险产品需进行临床试验，这可能导致算法在不同人群中表现不佳，从而影响患者安全和诊疗效果。

• 研究指出，理想情况下，医院应对引入的AI算法在本地患者群体中的表现进行评估，并培训临床医生正确解读和应对AI结果。然而，大多数医院缺乏专业团队进行这类验证，许多机构直接“现成购买”AI工具而未进行本地化验证，存在严重风险。作者建议高校应与医疗机构合作，共同执行AI设备质量评估、模型测试及效果监控，填补传统监管体系的不足。

• FDA无权强制医院在获批后进行AI产品的性能检测，因此需要寻找其他监管主体。文中提到，美国医疗保险与医疗补助服务中心（CMS）可通过支付政策推动医疗机构加强AI工具评估，此外商业保险公司也能通过覆盖要求促进更严格的产品验证。这样的多方监管机制有助于建立更严谨的医疗AI应用保障体系。

轻松度假的四步法：学术界无压力假期指南

Dolce vita: a four-step guide to stress-free holidays from academia – Nature – 2025

• 在科学界，长时间工作甚至包括周末已成常态，给研究人员带来极大压力。文章作者借鉴意大利学生长达三个月的暑假制度，探讨了科学家如何科学地规划并享受假期，以缓解职业倦怠并提升工作效率。
• 作者结合自身经历和神经科学研究，提出了四步法帮助学者们理性看待假期：一是消除休假时的罪恶感，认识到合理休息对学习和创造力的重要促进作用；二是提前规划假期，合理安排工作交接，减轻同事负担，同时可选择经济实惠的本地游等方式放松身心。
• 第三步是设定并严格执行自动回复邮件，主动划清工作与休息的界限，避免假期中被打扰而引发的心理负担和效率下降；第四步则是从长远角度思考休假的必要性，避免因过度工作导致的倦怠和健康问题，并利用假期重新审视职业发展规划。
• 这篇专栏文章强调，科学家应重视假期的价值，将其视为提升生产力和创造力的重要环节，而非简单的休息时间。文章虽未涉及具体实验数据，但为改善科研人员工作生活平衡提供了切实可行的心理和行为指导，具有重要的现实意义。

(～￣▽￣)～ 新颖性指标能否改善科学研究？

Could a novelty indicator improve science? – Nature – 2025

• 新颖性常被视为科学研究的美德，但其定义和价值存在争议。一方面，完全无意义的研究也可能被视为新颖；另一方面，复制性研究虽不新颖，却对科学有重要贡献。当前以引用为主导的评价体系可能促使研究者趋于保守，难以突破学科壁垒，而对新颖性的过度强调又可能忽视研究的深度和重复性，且新颖性的判断标准存在主观性。

• 作为英国元科学单位的联合负责人，作者指出现有缺乏准确量化新颖性的方法，限制了对原创性论文在科学进展中作用的评估。过去尝试通过关键词使用早期识别或论文引用网络分析来评估新颖性，但这些方法均存在局限。近年来，基于人工智能的模型通过分析论文与现有文献库的文本相似度，尤其是语义层面，展现出更高的潜力来识别新颖研究，避免简单的词汇多样性偏差。

• 然而，这些AI驱动的新颖性指标尚未被系统验证，是否与人类评判一致，能否识别出诺贝尔奖获奖作品或获得创新资助项目支持的研究尚不明确。为此，英国元科学单位联合RAND Europe、萨塞克斯科学政策研究单位及Elsevier出版社发起了MetaNIC竞赛。该竞赛邀请全球研究者开发并验证新颖性指标，利用5万篇跨学科论文和超过1万名领域内专家的评判数据进行对比，最终优胜团队将获得30万英镑的奖金支持。

• 一旦开发出可靠的新颖性指标，元科学家将能深入研究原创性在科学进展中的作用及其与引用、创新和现实影响等其他科研目标的关系。这有助于基金资助机构、期刊等在权衡新颖性与其他科研价值时做出更科学的决策，并可能推动如英国研究卓越框架等评价体系实现更量化和客观的原创性评估，促进多维度科研评价体系的发展，从而加速科学进步。

利用“颠覆性”技术开发含有人类细胞的小鼠模型

Mice with human cells developed using ‘game-changing’ technique – nature news – 2025

• 该研究围绕人类-动物嵌合体的生成展开，重点探讨如何在小鼠胚胎中有效嵌入和维持人类细胞，以推动人类器官发育研究及未来器官移植的目标。传统方法多直接将人类干细胞注入动物胚胎，但人类细胞存活率低且难以长期维持，且多能干细胞的分化控制复杂，限制了研究进展。

• 研究团队创新性地将已部分成熟的三维人类类器官（肠道、肝脏、大脑类器官）注入孕鼠的羊水中，而非直接注射胚胎内，这种“非侵入式”注射方式显著提高了人类细胞在宿主器官中的定植率和特异性定位。实验显示，注射数日后，人类类器官细胞即渗入相应器官并开始增殖。

• 实验结果表明，约10%的鼠幼崽肠道中含有人类细胞，这些细胞占肠道总细胞量约1%，类似的人类细胞也出现在肝脏和脑皮质，但比例较低。人类肝细胞能表达人白蛋白，显示其功能活性，且注入细胞在出生后两个月仍能存活，证明其稳定性。然而，整体嵌合成功率仍偏低，亟需优化。

• 该技术因其操作便捷且可实现较高特异性细胞整合，被认为可能成为构建人类-动物嵌合体的“颠覆性”方法，未来有望促进人类器官生物工程的发展。但伦理问题仍需关注，尤其是人类脑细胞比例提升可能带来的认知影响风险。研究者表示将继续探索提高嵌合体中人类细胞比例的策略，并密切关注相关伦理考量。

透明同行评审将扩展至所有《自然》研究论文

Transparent peer review to be extended to all of Nature’s research papers – Nature – 2025

• 透明同行评审旨在揭示科学研究论文背后的同行评审过程，增加科研工作的透明度与可信度。《自然》杂志自2020年起允许作者选择将同行评审报告及作者回复公开，2025年6月16日起，所有新发表的研究论文将自动附带同行评审文件，除非审稿人选择公开身份，否则审稿人身份仍保持匿名。

• 该举措反映了科研评价方式的变革需求。论文背后的反复讨论和严格修改过程是确保结论稳健性的关键环节，对科研人员尤其是早期研究者理解评审流程及提升科研素养极具价值。同时，公开评审报告丰富了科学传播的内涵，展现研究成果背后的论证和争议过程。

• 透明同行评审的推广正是试图打破传统科研“黑箱”，让公众和科研社区更好地理解科学知识的动态演进。新冠疫情期间，科学家间及公众的实时交流展示了科学知识不断修正和完善的本质。透明评审使得这种持续的学术对话得以部分公开，促进了科学诚信和开放交流。

• 尽管同行评审自1973年成为《自然》发表论文的必备程序，但多数学科仍将评审内容保密，限制了更广泛的学术交流。将同行评审报告纳入科学记录，有助于强化评审作为科研核心环节的重要性，推动科学研究及其传播方式的进一步发展。

(～￣▽￣)～ 量子物理学家推出迄今最“可信”的随机数生成器

Quantum physicists unveil most ‘trustworthy’ random-number generator yet – Nature – 2025

• 生成完全随机且可追溯的随机数对于彩票、公证、临床试验安慰剂分配等多个领域至关重要。现有研究聚焦在如何利用量子物理的内在不可预测性，结合区块链技术，实现随机数生成过程的全透明和防篡改，解决了传统随机数生成器难以验证其真实性和公正性的问题。

• 该团队基于2018年美国国家标准技术研究院（NIST）首次展示的量子纠缠光子对生成随机数的技术，通过测量偏振状态生成数字比特串。由于量子测量结果本质随机，且两个测量站独立随机选择检测方式，确保了生成比特的真正随机性和非通信性（不可能有超光速信号传递影响结果）。

• 最新的技术改进中，研究者通过区块链技术对测量过程进行时间戳记录，使得任何第三方均可验证数据采集过程的真实性和完整性，防止篡改。此外，系统效率显著提升，512位随机比特的生成时间从2018年的10分钟缩短到约20秒，极大提高了实用价值。

• 该技术实现了迄今为止最快且最透明的量子随机数生成，具备重要的应用前景，尤其适合需要公开可验证随机性的场景，如陪审团随机选取等。尽管量子计算机生成随机数的方案也被提出，但目前仅此纠缠光子方案可实现全程追踪，保障了随机数生成的“可信度”。

医疗人工智能制造商的新案例法与责任风险

New case law and liability risks for manufacturers of medical AI – SCIENCE – 2025

• 随着医疗设备越来越多地融合人工智能和机器学习技术（AI/ML），制造商必须关注影响研发与技术部署路径的多重因素，尤其是法律责任风险。当前尚无针对医疗AI使用时责任的直接案例法，但路易斯安那州的Dickson诉Dexcom Inc.（2024年案件）为AI/ML制造商提供了重要参考，尽管该案本身并未涉及AI/ML医疗设备。
• 该案涉及的医疗工具与现有许多正在开发的AI/ML设备类似，核心问题是：当美国食品药品监督管理局（FDA）通过“De Novo”审批路径授权设备时，制造商是否能够阻挡广泛的个人伤害和产品责任诉讼？
• 文章详细讨论了Dickson案的判决内容及其对AI/ML医疗设备制造商的潜在影响，特别是在产品责任的法律框架下，如何平衡促进创新与保护患者权益之间的关系。
• 该研究强调，随着AI/ML医疗设备的普及，明确法律责任边界对于行业健康发展至关重要，同时也提示现有法律在适用新兴技术产品时可能存在的局限性，呼吁未来在政策和法规上进行相应更新以适应技术进步。

科普类

母亲年龄和遗传因素可影响子女性别

Sex at birth is not always random — mum’s age and genetics can play a part – Nature News – 2025

• 本研究针对生育多孩家庭中子女性别的分布规律展开，科学问题聚焦于为什么某些家庭连续生育同性别子女的概率高于异性别子女。传统观念认为每次妊娠生男生女概率均为50%，但该研究挑战了这一观点，指出母亲的年龄和遗传背景对后代性别存在显著影响。

• 研究团队利用哈佛大学1956年至2015年间58,007名美国护士的生育数据，排除因父母选择停止生育而带来的偏差，分析了不同家庭中多子女性别的分布情况。研究方法结合流行病学统计与基因组分析，探讨了母亲年龄、生理环境及遗传变异对生育子女性别倾向的影响。

• 结果显示，拥有三个及以上同性别子女的家庭，其下一个子女性别仍倾向于保持一致性，具体表现为三男家庭中下一胎为男孩的概率为61%，三女家庭中下一胎为女孩的概率为58%。此外，母亲初次怀孕年龄≥29岁的女性，更可能仅生育同性别子女，概率比23岁以下女性高出13%。推测这一现象可能与年龄相关的阴道pH值变化影响X、Y染色体携带精子受精能力有关。基因组分析揭示，NSUN6基因（位于10号染色体）变异与生育女孩倾向相关，而TSHZ1附近（18号染色体）的遗传变异则与生育男孩倾向相关。

• 研究意义在于为理解生育性别的复杂调控机制提供了新的证据，并提示母体遗传及生理因素在性别决定中的作用。然而，该研究未纳入男性遗传及环境因素，且结果仅能解释群体趋势，无法预测个体孩子性别。随着现代家庭子女数目减少，未来包括父亲因素的大规模研究面临挑战。此外，母亲年龄的影响机制尚需进一步探明，如激素变化或父亲年龄的潜在作用。

火灾烟雾暴露的免疫影响

Immune impacts of fire smoke exposure – Nat Med – 2025

美国哈佛大学公共卫生学院环境健康系

• 火灾烟雾暴露作为一种全球性的健康威胁，已被证实与呼吸系统疾病（如哮喘加重）、心血管事件（如心肌梗死、心律失常）、神经系统疾病（如中风）以及妊娠并发症（如低出生体重、早产）等多种临床结果相关。然而，目前尚缺乏对烟雾暴露特异性免疫机制的深入理解，亟需基于机制的预防和靶向干预策略。

• 本研究从31名烟雾暴露个体及29名年龄和性别匹配的非暴露对照者采集外周血，采用单细胞组学方法结合DNA甲基化分析和质谱细胞术，系统探究烟雾暴露对免疫细胞表型及表观遗传状态的影响。

• 结果显示，烟雾暴露与133个疾病相关基因位点的甲基化状态显著相关，免疫表型分析揭示免疫细胞趋化和激活标志物显著上调。通过创新性地使用质谱细胞术检测单细胞内重金属含量，发现死细胞中汞含量升高，而镉在活细胞和死细胞群体中均存在异常积累，且汞水平与暴露年限呈正相关。此外，多条染色体上的多个表观遗传位点与单个免疫细胞中的特定金属同位素相关联。

• 本研究首次在单细胞水平解析了火灾烟雾暴露对免疫系统的复杂影响，揭示了暴露时间与分子表型之间的联系，为未来开发早期暴露检测工具及针对性调控分子靶点提供了科学依据，推动了环境暴露疾病机制研究及干预策略的创新。然而，该研究因样本量有限，尚需更大规模和长期队列验证其发现的普适性和因果关系。

加工肉类、含糖饮料和反式脂肪酸摄入与健康影响的研究

Health effects associated with consumption of processed meat, sugar-sweetened beverages and trans fatty acids: a Burden of Proof study – Nat Med – 2025

• 本研究旨在系统性评估加工肉类、含糖饮料（SSBs）和反式脂肪酸（TFAs）摄入与2型糖尿病、缺血性心脏病（IHD）及结直肠癌三种慢性疾病之间的剂量-反应关系，填补此前相关研究缺乏系统剂量效应分析的空白。

• 研究采用了Burden of Proof元回归方法，整合了现有文献数据，定量分析了不同摄入量水平下这些食品与疾病风险的关联，确保结果具有较强的统计学稳健性和保守性估计。

• 结果显示，相较于零摄入，加工肉类摄入（0.6-57克/天）至少增加了11%的2型糖尿病风险和7%的结直肠癌风险（0.78-55克/天）；含糖饮料摄入（1.5-390克/天）至少增加了8%的2型糖尿病风险和2%的缺血性心脏病风险（0-365克/天）；反式脂肪酸摄入（占每日能量摄入的0.25%-2.56%）则至少增加了3%的缺血性心脏病风险。这些关联均获得了两星评级，反映出证据较为薄弱或存在一定不一致性。

• 研究结果提示虽然现有证据仍需加强，但鉴于这些慢性疾病的高负担，限制加工肉类、含糖饮料和反式脂肪酸摄入的公共卫生建议仍具有重要意义。未来研究应进一步明确剂量反应关系及潜在机制。

含有孕激素的口服避孕药（去氧孕烯或左炔诺孕酮）与颅内脑膜瘤风险：一项国家级病例对照研究

Oral contraceptives with progestogens desogestrel or levonorgestrel and risk of intracranial meningioma: national case-control study – BMJ – 2025

法国国家药品与健康产品安全局

• 本研究旨在评估含去氧孕烯（desogestrel）75µg、左炔诺孕酮（levonorgestrel）30µg或左炔诺孕酮（50-150 µg）与雌激素联合使用的口服避孕药与颅内脑膜瘤发生风险之间的关联。脑膜瘤是一种常见的颅内良性肿瘤，有证据表明孕激素类药物可能影响其发病风险，但具体不同孕激素的影响尚不明确。

• 研究采用国家健康数据系统的数据，设计为病例对照研究。纳入8391名2020-2023年间因颅内脑膜瘤接受手术的女性患者，每位病例匹配10名无脑膜瘤的对照，匹配因素为出生年份和居住地区。通过条件logistic回归分析不同孕激素口服避孕药的使用情况及使用时间（短期使用和连续长期使用）与脑膜瘤风险的关系。

• 结果显示，使用去氧孕烯75µg的女性中，长期连续使用（超过5年）与颅内脑膜瘤风险显著增加相关，超过7年使用者风险比（OR）达到2.09（95%CI 1.51-2.90）。颅底中部和前部脑膜瘤的风险升高更为显著，且曾使用过已知风险较高孕激素者风险更大（OR 3.30，95%CI 2.64-4.11）。相比之下，左炔诺孕酮单用或与雌激素联合使用均未显示出颅内脑膜瘤风险增加。停用去氧孕烯一年后，风险恢复至正常水平。估计需要约67300名女性长期使用去氧孕烯，才可能出现1例需手术的脑膜瘤。
• 本研究结果提示，去氧孕烯长期使用与颅内脑膜瘤风险存在一定关联，尤其是连续使用超过五年以上者，但左炔诺孕酮相关风险不显著。该发现具有重要临床意义，为口服避孕药的选择提供风险评估依据，呼吁对长期使用去氧孕烯的女性进行风险监测和个体化管理。研究局限包括观察性设计可能存在潜在混杂因素，且未详细探讨脑膜瘤的分子病理特征与孕激素暴露的关系，未来研究可进一步验证机制并优化临床指导。