前沿快讯 第12期 RNA引导的蛋白质裂解等
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前言

本文是前沿快讯的第12期。前沿快讯栏目主要收集一些个人感兴趣的近期发表的研究,关注领域包括肿瘤的分子生物学、临床研究、流行病学等,文献类型主要是期刊论文和综述。研究介绍在Google机翻摘要的基础上进行微调,可能不一定特别准确、专业,主要目的是方便自己和大家快速了解和回顾相关领域研究进展。如果你对某个研究的细节感兴趣,请自行寻找全文进一步了解。此外,研究根据子领域会进一步细分,不过交叉领域的研究不好分为某一类,所以这个分类主要用于初级索引,并不十分准确,不喜勿喷。最后,大家看到什么特别的研究,也可以在评论区向我推荐,我会酌情收录在后面的期刊中。如无意外,前沿快讯栏目会长期更新,周期为2周-1月不等。从第5期开始,前沿快讯会新增一个CNS类,用来记录一些发表在Nature, Science或Cell杂志上的研究。

最近忙别的事,很多文献还没看。日后会慢慢补充!肿瘤学研究者可关注:AACR Cancer Progress Report

CNS类

意义未明克隆性造血的基因变异和疾病风险研究

Common and rare variant associations with clonal haematopoiesis phenotypes. Nature

可看该综述:Clonal Hematopoiesis and Its Impact on Human Health. Annu Rev Med

  • 克隆造血涉及某些血细胞谱系的扩展,并且与衰老和不良健康结果有关。在这里,我们使用 628,388 个个体的外显子组序列数据来识别 40,208 个不确定潜能克隆性造血 (CHIP) 的携带者。
  • 使用全基因组和全外显子组关联分析,我们确定了 24 个位点(其中 21 个是新的),其中种系遗传变异影响 CHIP 的易感性,包括淋巴细胞抗原编码基因 LY75 中的错义变异,这些变异与 CHIP 的发生率降低有关。我们还确定了与克隆造血和端粒长度相关的新型罕见变异
  • 对英国生物银行 (UKB) 的 5,041 项健康特征的分析发现,CHIP 与严重的 COVID-19 结果、心血管疾病、血液学特征、恶性肿瘤、吸烟、肥胖、感染和全因死亡率之间存在关系。纵向和孟德尔随机化分析显示,CHIP 与实体癌相关,包括非黑色素瘤皮肤癌和肺癌,并且与 DNMT3A 相关的 CHIP 与随后发生的骨髓性白血病相关,但与淋巴性白血病无关。此外,与之前对最初的 50,000 个 UKB 外显子组的研究结果6相反,我们在完整样本中的结果不支持抑制 IL-6 在降低 CHIP 携带者患心血管疾病风险方面的作用。我们的研究结果表明,CHIP 代表了一组复杂的异质表型,具有共同和独特的种系遗传原因以及不同的临床意义。

范可尼贫血相关鳞状细胞癌的基因变异

Genomic signature of Fanconi anaemia DNA repair pathway deficiency in cancer. Nature

主要创新是研究样本较罕见。

  • 范可尼贫血 (FA) 是一种基因组不稳定的模型综合征,由 DNA 链间交联修复缺陷导致染色体断裂引起。 FA 修复途径可防止内源性和外源性致癌醛。患有 FA 的人患头颈癌 (HNSCC)、食道癌和肛门生殖器鳞状细胞癌 (SCC) 的可能性要高数百至数千倍。来自 FA 患者的 SCC(FA SCC)的分子研究是有限的,目前尚不清楚 FA SCC 与主要由烟草和酒精暴露或人乳头瘤病毒 9(HPV)感染驱动的散发性 HNSCC 有何关系
  • 在这里,通过对 FA SCC 的基因组和外显子组进行测序,我们证明了 FA 修复缺陷的主要基因组特征是存在大量结构变异。结构变异因小缺失、不平衡易位和折叠倒位而丰富,并且通常相互连接,从而形成复杂的重排。它们出现在 TP53 丢失的情况下,但不是在 HPV 感染的情况下,并导致 HNSCC 驱动基因的体细胞拷贝数改变。
  • 我们进一步表明,FA 通路缺陷可能导致上皮-间充质转化和增强的角质形成细胞内在炎症信号传导,这将导致 FA SCC 的侵袭性。我们提出,散发性 HPV 阴性 HNSCC 的基因组不稳定性可能是由于 FA 修复途径被酒精和烟草衍生的醛引起的 DNA 链间交联损伤所淹没,使 FA SCC 成为研究 DNA 引起的肿瘤发生的有力模型-交联损伤。

Ras通过干细胞与微环境的串扰驱动恶性肿瘤

Ras drives malignancy through stem cell crosstalk with the microenvironment. Nature

比较保守的发现。Ras突变调控肿瘤发生发展的非典型作用机制。

  • 鳞状细胞癌是由 RAS-MAPK 信号显着升高和从良性乳头状瘤进展为浸润性恶性肿瘤引发的。在肿瘤-间质界面,肿瘤起始祖细胞的一个子集,即癌症干细胞,沿着这条通路获得对化学疗法和免疫疗法的更高抗性。从良性状态发展为浸润性鳞状细胞癌期间癌症干细胞的分布和变化仍不清楚
  • 在这里,我们在小鼠身上显示,在致癌 RAS 激活后,癌症干细胞重新连接它们的基因表达程序,并触发自我推进的、异常的信号与其组织微环境的串扰,从而驱动它们的恶性进展。细胞间交换的非遗传动态级联涉及下游通路,这些通路通常在具有高突变负荷的晚期转移性鳞状细胞癌中发生突变。
  • 将我们的克隆皮肤 HRASG12V 小鼠模型与单细胞转录组学、染色质美化、慢病毒报告基因和谱系追踪相结合,我们表明癌症干细胞与其微环境之间的异常串扰会触发血管生成和 TGFβ 信号,从而创造有利于劫持瘦素和瘦素的条件受体信号转导,进而在良性向恶性转变期间启动下游磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K)-AKT-mTOR 信号转导
  • 通过从功能上检查该通路中的每个步骤,我们揭示了干细胞与微环境的动态时间串扰如何深刻地助长了这条通往恶性肿瘤的通路。这些见解对癌症治疗具有广泛的意义。

感觉神经元介导的肿瘤免疫抑制

Nociceptor neurons affect cancer immunosurveillance. Nature

很特别的发现

  • 实体瘤受来自自主神经和感觉周围神经系统的神经纤维支配。疼痛起始感觉神经元对肿瘤的新神经支配是否影响癌症免疫监视仍不清楚
  • 在这里,我们表明黑色素瘤细胞与伤害感受器神经元相互作用,导致它们的神经突生长增加、对有害配体的反应和神经肽释放。降钙素基因相关肽 (CGRP)——一种此类伤害感受器产生的神经肽——直接增加细胞毒性 CD8+ T 细胞的耗竭,这限制了它们消除黑色素瘤的能力。
  • TRPV1 谱系的基因消融、伤害感受器的局部药理学沉默和 CGRP 受体 RAMP1 的拮抗作用都减少了肿瘤浸润白细胞的耗竭并减少了肿瘤的生长,几乎使接种 B16F10 黑色素瘤细胞的小鼠的存活率增加了三倍。相反,在用局部重组 CGRP 处理的感觉神经元耗尽小鼠中,CD8+ T 细胞耗竭得以挽救。与野生型 CD8+ T 细胞相比,Ramp1−/− CD8+ T 细胞在共同移植到携带肿瘤的 Rag1 缺陷小鼠中时受到保护,不会耗尽。黑色素瘤患者活检标本的单细胞 RNA 测序显示,瘤内表达 RAMP1 的 CD8+ T 细胞比其 RAMP1 阴性对应细胞更疲惫,而 RAMP1 的过度表达与较差的临床预后相关。
  • 总体而言,我们的结果表明,减少 CGRP 从肿瘤神经支配的伤害感受器中释放可能是一种通过消除 CGRP 对细胞毒性 CD8+ T 细胞的免疫调节作用来提高抗肿瘤免疫力的策略。

研究ILC2s的动物模型揭示其功能的非冗余性

Non-redundant functions of group 2 innate lymphoid cells. Nature

  • 保护性免疫依赖于具有互补和冗余功能的先天性和适应性免疫细胞的相互作用。先天性淋巴样细胞 (ILC) 最近作为 T 细胞系统的组织驻留性先天镜像出现,它们与 T 细胞系统共享谱系特异性转录因子和效应器机制 。 ILC 位于屏障表面,是抵抗入侵病原体的第一反应者,因此可能决定免疫反应的结果。然而,到目前为止,由于 ILC 子集的特定目标受到限制,还无法剖析 ILC 对保护性免疫的独特贡献。因此,所有可用数据都是在缺乏适应性免疫系统的小鼠中生成的,或者是使用也会影响其他免疫细胞亚群的工具生成的。此外,有人提出 ILC 对于适当的免疫反应可能是可有可无的,因为其他免疫细胞可以弥补它们的缺失 。
  • 在这里,我们报告了基于神经调节素 U 受体 1 (Nmur1) 启动子的小鼠模型的生成,作为同时表达 Cre 重组酶和绿色荧光蛋白的驱动程序,这使得第 2 组 ILCs (ILC2s) 中的基因靶向不影响其他先天和适应性免疫细胞
  • 在表达 Nmur1 的细胞中使用 Cre 介导的 Id2 和 Gata3 基因缺失,我们生成了具有选择性和特异性 ILC2 缺陷的小鼠。 ILC2 缺陷小鼠在稳定状态下嗜酸性粒细胞计数减少,并且无法将嗜酸性粒细胞募集到过敏性哮喘模型的气道中。此外,ILC2 缺陷小鼠不会产生适当的免疫和上皮 2 型反应,导致蠕虫排出和非保护性 3 型免疫反应的严重缺陷。
  • 总的来说,我们的数据在稳态和疾病期间存在适应性免疫细胞的情况下建立了 ILC2 的非冗余功能,并论证了基于时空分工的免疫系统的多层组织。

PD-L1/PD-1信号阻断与抗衰老

Blocking PD-L1–PD-1 improves senescence surveillance and ageing phenotypes. Nature

很特别的发现!

  • 衰老细胞的积累是与年龄相关的炎症的主要原因,并易患各种与年龄相关的疾病 1。然而,对于这种积累背后的分子基础及其作为改善衰老过程的目标的潜力知之甚少。
  • 在这里,我们显示衰老细胞异质性表达免疫检查点蛋白程序性死亡配体 1 (PD-L1),并且 PD-L1+ 衰老细胞在体内随着年龄的增长而积累。 PD-L1- 细胞对 T 细胞监视敏感,而 PD-L1+ 细胞具有抗性,即使存在衰老相关分泌表型 (SASP)。体内 p16+ 细胞的单细胞分析表明,PD-L1 表达与更高水平的 SASP 相关。
  • 与此一致,对自然衰老小鼠或具有正常肝脏或诱发非酒精性脂肪性肝炎的小鼠模型施用程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 抗体可减少体内 p16+ 细胞总数以及 PD-L1+ 细胞群一种激活的 CD8+ T 细胞依赖性方式,改善各种与衰老相关的表型。
  • 这些结果表明 PD-L1 的异质性表达在衰老细胞的积累和与衰老相关的炎症中具有重要作用,通过免疫检查点阻断消除 PD-L1+ 衰老细胞可能是一种有前途的抗衰老策略.

菊粉纤维促进微生物群来源的胆汁酸和 2 型炎症

Inulin fibre promotes microbiota-derived bile acids and type 2 inflammation. Nature

  • 膳食纤维可以通过微生物发酵的短链脂肪酸代谢物发挥有益的抗炎作用,尽管大多数纤维饮食及其微生物群衍生代谢物的免疫调节作用仍不清楚
  • 在这里,我们使用微生物测序和非靶向代谢组学,表明菊粉纤维的饮食会改变小鼠微生物群的组成和微生物群衍生代谢物(尤其是胆汁酸)的水平。这种代谢组学转变与肠道和肺部的 2 型炎症有关,其特征是 IL-33 的产生、第 2 组先天性淋巴样细胞的激活和嗜酸性粒细胞增多。
  • 胆酸的递送模拟菊粉诱导的 2 型炎症,而胆汁酸受体法尼醇 X 受体的缺失会降低菊粉的作用。菊糖的作用依赖于微生物群,并且在定植了人源微生物群的小鼠中重现。此外,一种细菌物种中胆汁酸代谢酶的基因缺失消除了菊粉引发 2 型炎症的能力。最后,我们证明菊粉可增强过敏原和寄生虫引起的 2 型炎症。
  • 综上所述,这些数据表明膳食菊粉纤维会在屏障表面触发微生物群衍生的胆酸和 2 型炎症,这对理解过敏性炎症、组织保护和宿主防御的病理生理学具有重要意义。

端锚聚合酶聚合激活的结构基础

Structural basis of tankyrase activation by polymerization. Nature

  • 聚-ADP-核糖基转移酶端锚聚合酶 (TNKS, TNKS2) 控制广泛的疾病相关细胞过程,包括 WNT-β-连环蛋白信号传导、端粒长度维持、Hippo 信号传导、DNA 损伤修复和葡萄糖稳态。这刺激了端锚聚合酶抑制剂的开发。尽管如此,我们对控制端锚聚合酶活性的机制的了解仍然有限。 tankyrase 的催化和非催化功能均取决于其丝状聚合。
  • 在这里,我们报告了由端锚聚合酶的最小活性单元形成的细丝的低温电子显微镜重建,包括聚合无菌 α 基序 (SAM) 结构域及其相邻的催化结构域。 SAM 结构域形成一个新的反平行双螺旋,定位突出的催化结构域以进行重复的头对头和尾对尾相互作用。头部相互作用在端锚聚合酶中高度保守,并在催化域内的活性位点诱导变构开关以促进催化作用。尽管尾部相互作用对催化的影响有限,但它们对于 WNT-β-连环蛋白信号传导中的端锚聚合酶功能至关重要。
  • 这项工作揭示了一种新的 SAM 结构域聚合模式,说明了超分子组装如何控制催化和非催化功能,为非 DNA 依赖性聚 ADP-核糖基转移酶的调控提供了重要的结构见解,并将指导未来调节端锚聚合酶和破译其对疾病机制的贡献。

多聚化MYC调控复制叉

MYC multimers shield stalled replication forks from RNA polymerase. Nature

  • MYC 家族的癌蛋白驱动许多人类肿瘤的发展。在未受干扰的细胞中,MYC 蛋白与几乎所有活性启动子结合并通过 RNA 聚合酶 II 控制转录。 MYC 蛋白还可以协调转录与 DNA 复制并促进与转录相关的 DNA 损伤的修复,但它们如何发挥这些机械上不同的功能尚不清楚。
  • 在这里,我们表明 MYC 从其在活性启动子中的许多结合位点解离,并形成多聚体,通常是球状结构,以响应转录延伸、mRNA 剪接或蛋白酶体抑制的扰动。多聚化伴随着 MYC 相互作用组向参与转录终止和 RNA 加工的蛋白质的全局变化。 MYC 多聚体在紧邻停止复制叉的染色质上积累,并围绕位于停止复制叉处的 FANCD2、ATR 和 BRCA1 蛋白。 MYC 多聚化以 HUWE16 和泛素化依赖的方式触发。在活跃的启动子处,MYC 多聚体阻断反义转录并稳定 FANCD2 与染色质的结合。
  • 这限制了 S 期 DNA 双链断裂的形成,表明 MYC 的多聚化使肿瘤细胞能够在压力条件下增殖。

环核苷酸激活的CRISPR蛋白酶的抗病毒信号

Antiviral signaling by a cyclic nucleotide activated CRISPR protease. Nature

  • CRISPR防御系统,例如著名的DNA靶向CAS9和RNA靶向III型系统,在原核生物中广泛存在1,2。后者可以协调复杂的抗病毒反应,该反应是由外源性RNA识别识别的环状寡磷酸(COA)启动的3-5。在与III型系统相关的大量蛋白质中,预计将结合CoAS6,7,CRISPR相关的LON蛋白酶(CALPL)是很重要的。该蛋白质包含感应结构域(与SMOD相关并融合到各种效应域)family7,融合到LON蛋白酶效应子结构域。但是,该效应器的作用方式尚不清楚。
  • 在这里,我们报告了CALPL的结构和功能,并表明可溶性蛋白质形成了稳定的三方复合物,具有两个进一步的蛋白质,即CALPT和CALP,它们编码在同一操纵子中。通过CA4激活后,CALPL会寡聚并特别切割MAZF-HOMOLOL CALPT,从而释放出从复合物中释放出胞质功能(ECF)Sigma因子CALPS。
  • 这提供了基于CRISPR的外国核酸检测与转录调控之间的直接联系。此外,在CRISPR效应子中存在CA4结合的域的存在揭示了与基于环状寡核苷酸基于循环寡核苷酸的抗爆炸信号系统(CBASS)的意外联系。

RNA引导的蛋白质裂解

RNA-triggered protein cleavage and cell growth arrest by the type III-E CRISPR nuclease-protease. Science

背靠背的有关programmable RNA sensing的研究

  • III-E 型 CRISPR–Cas7-11 效应子结合 CRISPR RNA (crRNA) 和假定的蛋白酶 Csx29,并催化 crRNA 引导的 RNA 裂解。
  • 我们报告了具有和不具有靶 RNA (tgRNA) 的 Cas7-11-crRNA-Csx29 复合物的冷冻电镜结构,并证明 tgRNA 结合会诱导 Csx29 的构象变化。生化实验揭示了 Csx29 对辅助蛋白 Csx30 的 tgRNA 依赖性切割。细菌系统的重建表明 Csx30 裂解产生有毒蛋白质片段,导致生长停滞,这是由 Csx31 调节的。 Csx30 结合 Csx31 和相关的 sigma 因子 RpoE(RNA 聚合酶,胞质外 E),表明 Csx30 介导的 RpoE 抑制调节细胞对感染的反应。
  • 我们设计了 Cas7-11–Csx29–Csx30 系统,用于哺乳动物细胞中的可编程的RNA感应。总体而言,Cas7-11–Csx29 效应器是一种 RNA 依赖性核酸酶-蛋白酶。

RNA引导的蛋白质裂解

RNA-activated protein cleavage with a CRISPR-associated endopeptidase. Science

背靠背的有关programmable RNA sensing的研究

  • 在原核生物中,CRISPR-Cas 系统通过 RNA 引导的核酸酶活性提供针对外来遗传元件的适应性免疫反应。最近,在与 CRISPR 系统的遗传关联中发现了具有非核酸酶功能的其他基因,这表明可能存在其他 RNA 引导的非核酸酶
  • 来自 Desulfonema ishimotonii 的一个这样的基因编码 TPR-CHAT 蛋白酶 Csx29,它与 CRISPR 效应子 Cas7-11 相关。在这里,我们证明这种 CRISPR 相关蛋白酶 (CASP) 表现出针对 sigma 因子抑制剂的可编程 RNA 激活内肽酶活性,以调节转录反应
  • 活性和底物结合的 CASP 复合物的冷冻电子显微镜揭示了变构激活机制,该机制在靶 RNA 结合后重组 Csx29 催化残基。
  • 这项工作揭示了自然界中的 RNA 引导功能,可用于体外和人体细胞中的 RNA 传感应用。

多抗原mRNA流感疫苗

A multivalent nucleoside-modified mRNA vaccine against all known influenza virus subtypes. Science

比较有趣的研究,多加关注!

  • 季节性流感疫苗对大流行性流感病毒株几乎没有保护作用。很难研制出有效的大流行前疫苗,因为不确定哪种流感病毒亚型会导致下一次大流行。
  • 在这项工作中,我们开发了一种核苷修饰的信使 RNA (mRNA)-脂质纳米颗粒疫苗,该疫苗编码来自所有 20 种已知甲型流感病毒亚型和乙型流感病毒谱系的血凝素抗原。这种多价疫苗在小鼠和雪貂中引发了高水平的交叉反应和亚型特异性抗体,这些抗体对所有 20 种编码抗原都有反应。接种疫苗可以保护受到匹配和不匹配病毒株攻击的小鼠和雪貂,并且这种保护至少部分依赖于抗体。
  • 我们的研究表明,mRNA 疫苗可以通过同时诱导针对多种抗原的抗体来提供针对抗原可变病毒的保护。

ErbB4-Tsc2调控神经突触的局部蛋白合成

Cortical wiring by synapse type–specific control of local protein synthesis. Science

神经元的局部蛋白质合成有关。摘要透露的信息较少。

  • 神经元使用局部蛋白质合成来支持其形态复杂性,这需要跨多个亚细胞区室独立控制直至单个突触水平。
  • 我们确定了一种信号通路,该通路调节在小鼠大脑皮层中表达小清蛋白 (PV+) 的中间神经元上形成兴奋性突触所需的蛋白质的局部合成。该过程涉及通过 Erb-B2 受体酪氨酸激酶 4 (ErbB4) 调节 TSC 亚基 2 (Tsc2),从而能够以细胞类型特异性和突触类型特异性方式局部控制mRNA翻译。
  • 核糖体相关mRNA 分析揭示了 ErbB4 信号下游突触蛋白的分子程序,这些信号需要在 PV+ 中间神经元上形成兴奋性输入。
  • 因此,特定的连接使用局部蛋白质合成来控制神经系统中突触的形成。

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V型CRISPR相关转座子复合物的结构

Structural basis for the assembly of the type V CRISPR-associated transposon complex. Cell

蛋白质复合物的结构

  • CRISPR-Cas 系统已被 Tn7 样转座元件增选以指导 RNA 引导的转座。 V-K 型 CRISPR 相关转座子依赖于假核酸酶 Cas12k、AAA+ ATP 酶 TnsC、锌指蛋白 TniQ 和转座酶 TnsB 的协同活动。
  • 在这里,我们展示了目标 DNA 结合的 Cas12k-转座子募集复合物的低温电子显微结构,该复合物由 RNA 引导的 Cas12k、TniQ、聚合 TnsC 丝和出乎意料的核糖体蛋白 S15 组成。由涉及指导 RNA、TniQ 和 S15 的相互作用网络介导的复杂组装导致 R 环完成。 TniQ 在 Cas12k 近端丝端接触两个 TnsC 原体,可能使其聚合成核。
  • 转座活性测定证实了我们的结构发现,暗示 S15 是 V 型 crRNA 引导的转座子机制的真正组成部分
  • 总而言之,我们的工作揭示了支持 RNA 介导的 CRISPR 相关转座子组装的关键机制方面,以指导它们作为用于特定位点插入大型 DNA 有效载荷的可编程工具的开发。

肠道长双歧杆菌亚型/代谢演化与肠道发育

A distinct clade of Bifidobacterium longum in the gut of Bangladeshi children thrives during weaning. Cell

肠道微生物组对婴幼儿健康的影响。

  • 肠道微生物组在婴儿健康和发育中具有重要作用。
  • 我们对孟加拉国达卡 222 名幼儿在出生后头两年的粪便微生物组和代谢组进行了表征。一个独特的长双歧杆菌进化枝随着固体食物的引入而扩展,并含有用于利用母乳和固体食物底物的酶。该进化枝在孟加拉国非常普遍,在全球范围内存在(流行率较低),并与许多其他肠道分类群和代谢物相关,表明在肠道生态学中具有重要作用。
  • 我们还发现长双歧杆菌进化枝和相关代谢物与儿童腹泻和早期生长有关,包括生长措施与 B. longum 亚种infantis、吲哚乳酸和N-乙酰谷氨酸之间的正相关。
  • 我们的数据证明了地理、文化、季节和生态的异质性,在确定与婴儿发育有关并可能有益于婴儿发育的微生物组因素时应考虑这些因素。

低分子量硫醇与肠道微生物氧化还原调节

A microbial transporter of the dietary antioxidant ergothioneine. Cell

  • 低分子量 (LMW) 硫醇是维持细胞内氧化还原稳态所需的小分子抗氧化剂。然而,许多宿主相关微生物,包括胃病原体幽门螺杆菌,出乎意料地缺乏 LMW-硫醇生物合成途径。
  • 使用反应性指导的代谢组学,我们在幽门螺杆菌中发现了不寻常的 LMW 硫醇麦角硫因 (EGT)。饮食中的 EGT 在人体组织中积累到毫摩尔水平,并广泛涉及减轻疾病风险。尽管某些微生物会合成 EGT,但我们发现幽门螺杆菌使用高度选择性的 ATP 结合盒转运蛋白 EgtUV 从宿主环境中获取这种 LMW 硫醇。 EgtUV 在体内具有竞争性定植优势,在胃肠道微生物中广泛保存。
  • 此外,我们发现人类粪便细菌代谢 EGT,这可能有助于产生与疾病相关的代谢物三甲胺 N-氧化物
  • 总的来说,我们的研究结果说明了以前未被重视的肠道微生物氧化还原调节机制,并表明饮食 EGT 的王国间竞争可能广泛影响人类健康。

人类基因功能/表型的高通量筛选

The phenotypic landscape of essential human genes. Cell

这个研究的数据可以下载吗?我印象中以前有类似的研究。做了很多人想做的事。

VESUVIUS数据库值得关注

  • 了解细胞生长、增殖和功能的基础需要确定必需基因在不同细胞过程中的作用,包括可视化它们对细胞组织和形态的贡献。
  • 在这里,我们将人类 HeLa 细胞中 5,072 个适应性赋予基因的基于 CRISPR-Cas9 的功能筛选基于显微镜的 DNA、DNA 损伤反应、肌动蛋白和微管成像相结合。对超过 3100 万个单个细胞的分析确定了超过 90% 的基因敲除的可测量表型,表明特定细胞过程中的基因靶标。基于数百个定量参数的表型相似性聚类进一步揭示了跨不同细胞活动的共同功能基因,为基因功能和关联提供了预测。
  • 通过对 239 个基因的约 450,000 个细胞分裂事件进行汇集活细胞筛选,我们还确定了对染色体分离具有功能贡献的不同基因。
  • 我们的工作建立了一个资源,详细说明破坏代表人类基本基因功能景观的核心细胞过程的后果。

索非布韦与胺碘酮药物相互作用的分子基础

Structural basis for the severe adverse interaction of sofosbuvir and amiodarone on L-type Cav channels. Cell

颜宁课题组

  • 据报道,抗病毒药物索非布韦和抗心律失常药物胺碘酮的药物相互作用会导致致命的心跳减慢。据报道,Sofosbuvir 及其类似物 MNI-1 可增强胺碘酮对心肌细胞钙处理的抑制作用,胺碘酮起多通道拮抗剂的作用,并暗示其对 L 型 Cav 通道的抑制作用,但分子机制仍不清楚。
  • 在这里,我们展示了 Cav1.1 和 Cav1.3 单独使用胺碘酮或 sofosbuvir 或 sofosbuvir/MNI-1 与胺碘酮联合处理的系统冷冻电镜结构分析。胺碘酮单独占据二氢吡啶结合位点,而索磷布韦单独使用时不会出现在通道中。在胺碘酮存在的情况下,sofosbuvir/MNI-1 通过与胺碘酮的特异性相互作用锚定在孔域的中央空腔中,并直接阻断离子渗透路径
  • 我们的研究揭示了两种药物在 Cav 通道支架上的物理、药效学相互作用的分子基础。

SARS-CoV-2对抗病毒药物的耐受性

Multiple pathways for SARS-CoV-2 resistance to nirmatrelvir. Nature

  • Nirmatrelvir 是一种针对 SARS-CoV-2 的 3CL 蛋白酶的口服抗病毒药物,已被证明在临床上可用于对抗 COVID-19。然而,随着 SARS-CoV-2 已经进化为对其他治疗方式产生耐药性,人们担心 nirmatrelvir 也可能发生同样的情况。
  • 在这里,我们通过使用两种独立的方法(包括一种大规模方法)在尼玛瑞韦中体外传代 SARS-CoV-2 来检验这种可能性。事实上,两者都出现了高度耐药的病毒,并且它们的序列显示出大量的 3CL 蛋白酶突变。在多次重复进行的实验中,选择了 53 个独立的病毒谱系,并在酶的 23 个不同残基处观察到突变。然而,首选几种常见的 nirmatelvir 耐药突变途径,其中大多数病毒作为前体突变从 T21I、P252L 或 T304I 下降。
  • 13 个重组 SARS-CoV-2 克隆的构建和分析表明,这些突变仅介导低水平的耐药性,而更大的耐药性需要额外突变的积累。 E166V 突变赋予最强的抗性(\~100 倍),但这种突变导致病毒复制适应性丧失,而这种适应性通过 L50F 和 T21I 等补偿性变化恢复。
  • 我们的研究结果表明,SARS-CoV-2 对 nirmatrelvir 的耐药性确实很容易在体外通过多种途径产生,本文观察到的特定突变为详细研究耐药机制并为下一代蛋白酶的设计提供了坚实的基础抑制剂。

空间组学整合框架

Spatial genomics maps the structure, nature and evolution of cancer clones. Nature. full html

关于肿瘤内异质性(ITH)的一个不错的研究。

  • 癌症的基因组测序通常会揭示同一肿瘤中存在的不同亚克隆的嵌合体。虽然这些被认为是根据体细胞进化的原则产生的,但确切的空间生长模式和潜在机制仍然难以捉摸
  • 在这里,为了满足这一需求,我们开发了一个工作流程,可以生成整个肿瘤切片的遗传亚克隆组成的详细定量图。这些为研究克隆生长模式以及每个克隆的组织学特征、显微解剖学和微环境组成提供了基础。
  • 该方法基于全基因组测序,然后是高度多重的碱基特异性原位测序单细胞解析转录组学连接这些层的专用算法。将碱基特异性原位测序工作流程应用于来自两个多灶性原发性乳腺癌的八个组织切片,揭示了复杂的亚克隆生长模式,这些模式已通过显微解剖得到验证。在导管原位癌的病例中,多克隆肿瘤性扩张发生在宏观尺度上,但在显微解剖结构内分离。在导管原位癌、浸润性癌和淋巴结转移的各个阶段,亚克隆区域显示出不同的转录和组织学特征以及细胞微环境。
  • 这些结果提供了空间基因组学为破译癌症进化和微环境生态学的潜在机制所带来的好处的例子。

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铁机器人与可访问、适应性强的自动化病毒测试

Ferrobotic swarms enable accessible and adaptable automated viral testing. Nature

发明了一个核酸检测的神器

  • 扩大我们的全球检测能力对于预防和遏制流行病至关重要。因此,需要可访问且适应性强的自动化平台,在分散设置中高效地执行核酸扩增测试。如果合并策略基于本地病毒流行率,则合并测试会非常有效;然而,它需要自动化、小样本量处理和反馈,而这在当前庞大、资本密集型的液体处理技术中是不可用的。
  • 在这里,我们使用一群毫米大小的磁铁作为移动机器人代理(“ferrobots”),以精确和稳健地处理磁化样品液滴,并高保真地交付基于核酸扩增测试的灵活工作流程,以克服这些限制。在一个手掌大小的基于印刷电路板的可编程平台中,我们展示了汇集测试中涉及的无数实验室等效操作。这些操作由引入的方矩阵合并测试算法指导,以识别来自受感染患者的样本,同时最大限度地提高测试效率。
  • 我们将这种自动化技术应用于临床样本中 SARS-CoV-2 病毒的环介导等温扩增和检测,其中检测结果与芯片外获得的结果完全匹配。该技术易于制造和分发,将其用于病毒检测可使试剂成本降低 10-300 倍(取决于病毒流行程度),并将仪器成本降低三个数量级。
  • 因此,这是一个很有前途的解决方案,可以扩大我们的大流行防范测试能力,并重新构想未来的自动化临床实验室。

APOE4通过胆固醇代谢影响少突胶质细胞的髓鞘形成

APOE4 impairs myelination via cholesterol dysregulation in oligodendrocytes. Nature

  • APOE4 是阿尔茨海默病最强的遗传风险因素。然而,APOE4 对人脑的影响尚不完全清楚,这限制了为携带 APOE4 和其他阿尔茨海默氏病风险因素的个体开发靶向疗法的机会。
  • 在这里,为了更全面地了解 APOE4 对人脑的影响,我们对 APOE4 携带者和非携带者的尸检人脑进行了单细胞转录组学分析。这表明 APOE4 与人脑所有细胞类型的广泛基因表达变化有关。
  • 与 APOE的生物学功能一致,APOE4 显着改变了与胆固醇稳态和运输相关的信号通路。通过对死后人脑、诱导多能干细胞衍生细胞和靶向替代小鼠的组织学和脂质组学分析证实了这些发现,我们表明胆固醇异常沉积在少突胶质细胞中——负责隔离和促进神经元的电活动。我们表明 APOE4 大脑中胆固醇定位的改变与髓鞘形成减少一致。
  • 药理学上促进胆固醇转运增加轴突髓鞘形成并改善 APOE4 小鼠的学习和记忆。我们提供了一个单细胞图谱,描述了 APOE4 对衰老人类大脑的转录作用,并在 APOE4、胆固醇、髓鞘形成和记忆之间建立了功能联系,为阿尔茨海默病提供了治疗机会。

PMN-MDSCs铁死亡抑制T细胞活性

Ferroptosis of tumour neutrophils causes immune suppression in cancer. Nature

只能说肿瘤免疫+肿瘤代谢乃无敌套路。

  • 铁死亡是一种非凋亡形式的受调节细胞死亡,由调节性氧化还原机制的失调引发,最终导致多不饱和磷脂的大量过氧化。 Ferroptosis 诱导剂在体外杀死肿瘤细胞方面显示出相当大的效果,但在实验动物模型中没有明显的成功,免疫缺陷小鼠除外。这表明铁死亡对免疫细胞的影响仍然知之甚少
  • 病理激活的中性粒细胞 (PMN),称为髓源性抑制细胞 (PMN-MDSC),是抗肿瘤免疫的主要负调节因子。在这里,我们发现肿瘤微环境中的 PMN-MDSCs 通过铁死亡自发死亡。尽管减少了 PMN-MDSC 的存在,但铁死亡会诱导含氧脂质的释放并限制人和小鼠 T 细胞的活性。在免疫活性小鼠中,铁死亡的遗传和药理学抑制消除了 PMN-MDSC 的抑制活性,减少了肿瘤进展并与免疫检查点阻断协同作用以抑制肿瘤生长。相比之下,在免疫活性小鼠中诱导铁死亡会促进肿瘤生长。
  • 因此,铁死亡是肿瘤微环境中 PMN-MDSC 的一种独特且可靶向的免疫抑制机制,可以通过药理学调节来限制肿瘤进展。

肠球菌增强艰难梭菌适应性的机制

Enterococci enhance Clostridioides difficile pathogenesis. Nature

  • 肠道病原体暴露在胃肠道的动态多微生物环境中。这种微生物群落已被证明在感染期间很重要,但很少有例子说明微生物相互作用如何影响入侵病原体的毒力
  • 在这里,我们表明肠道中一组耐抗生素的机会性病原体(肠球菌)的扩增增强了艰难梭菌的适应性和发病机制。通过营养限制和交叉喂养的并行过程,肠球菌塑造肠道内的代谢环境并重新规划艰难梭菌的代谢。肠球菌提供可发酵的氨基酸,包括亮氨酸和鸟氨酸,可增加抗生素扰乱肠道中的艰难梭菌适应性。
  • 肠球菌通过精氨酸分解代谢平行消耗精氨酸为艰难梭菌提供了代谢线索,促进了毒力的增加。我们在多种小鼠感染模型和感染艰难梭菌的患者中发现了这两种病原体之间微生物相互作用的证据。
  • 这些发现提供了对致病菌群在艰难梭菌感染的易感性和严重性中的作用的机制见解。

肿瘤内微生物群对癌症空间和细胞异质性的影响

Effect of the intratumoral microbiota on spatial and cellular heterogeneity in cancer. Nature. full html

这个文章十分重要,看全文!

  • 肿瘤相关微生物群是人类癌症类型肿瘤微环境的固有组成部分。迄今为止,肿瘤内宿主-微生物群研究主要依赖于大量组织分析,这掩盖了肿瘤内微生物群的空间分布和局部效应。
  • 在这里,通过将原位空间分析技术和单细胞 RNA 测序应用于口腔鳞状细胞癌和结直肠癌,我们揭示了空间、细胞和分子宿主-微生物相互作用。我们采用 10x Visium 空间转录组学来确定患者组织内肿瘤内微生物群落的身份和原位位置。使用 GeoMx 数字空间分析 ,我们表明,与细菌阴性肿瘤区域相比,细菌群落填充的微生态位具有较少的血管化、高度免疫抑制性,并且与 Ki-67 水平较低的恶性细胞相关
  • 我们开发了一种单细胞 RNA 测序方法,我们将其命名为 INVADEseq(侵入-粘附定向表达测序),并将其应用于患者肿瘤,识别细胞相关细菌和它们相互作用的宿主细胞,并揭示参与炎症、转移、细胞休眠和 DNA 修复的转录途径的改变。通过功能研究,我们表明被细菌感染的癌细胞以单细胞的形式侵入周围环境,并将骨髓细胞募集到细菌区域。
  • 总的来说,我们的数据表明肿瘤内微生物群的分布不是随机的;相反,它高度组织在微生态位中,具有促进癌症进展的免疫和上皮细胞功能。

preTCR-pMHC相互作用与胸腺细胞分化

Pre-T cell receptor Self-MHC Sampling Restricts Thymocyte Dedifferentiation. Nature

这个发现令我很意外。我一直以为我离不开你,原来你也离不开我!

  • 编程T淋巴细胞以区分自我和非自我是胸腺中产生的一个重要的多步骤过程。通过前 T 细胞受体 (preTCR) 发出信号,这是一种 CD3 相关异二聚体,包含不变的 pTα 链和克隆特异性 β 链,构成了 αβ T 细胞谱系中胸腺细胞发育的关键早期检查点。排列在双阴性 (DN) 胸腺细胞上的 PreTCR,就像出现在双阳性 (DP) 胸腺细胞上的 αβ TCR,通过不同的分子对接策略连接与胸腺基质上的 MHC 分子 (pMHC) 结合的肽。
  • 在这里,我们展示了这些独特相互作用对胸腺细胞进展的影响,使用同步的胎儿胸腺祖细胞培养物,在支持基质上存在或不存在 pMHC,确定关键胸腺细胞发育转变中的单细胞转录组。尽管MHC阴性基质促进 αβ T 淋巴细胞分化,但 pMHC-preTCR 相互作用的缺失导致与去分化相关的异常胸腺细胞转录程序。出现了具有 T 细胞淋巴母细胞骨髓恶性肿瘤先行特征高度增殖性 DN 和 DP 亚群
  • B2m/H2-Ab1 MHC 敲除小鼠中多种 MHC Ib 类蛋白的代偿性上调部分保护了体内胸腺细胞的进展,尽管随着年龄的增长,可能会发展为播散性 DP 胸腺肿瘤。
  • 因此,除了为随后的 αβ TCR 利用促进 β 链库扩展外,preTCR-pMHC 相互作用还限制了细胞可塑性以促进正常的胸腺细胞分化和增殖,如果不存在,则会引入发育脆弱性。

细菌中保守的抗噬菌体结构

Direct activation of a bacterial innate immune system by a viral capsid protein. Nature

有很多发现和深入的思考,值得一看!

  • 细菌已经进化出多种免疫机制来保护自己免受噬菌体的持续攻击。类似于真核生物先天免疫系统如何通过病原体相关分子模式(PAMP) 感知外来入侵者,许多对噬菌体感染有反应的细菌免疫系统需要激活噬菌体特异性触发器。然而,此类触发器的身份和传感机制在很大程度上仍然未知
  • 在这里,我们鉴定并研究了 CapRelSJ46 的抗噬菌体功能,CapRelSJ46 是一种融合毒素-抗毒素系统,可保护大肠杆菌免受多种噬菌体的侵害。使用遗传、生化和结构分析,我们证明 CapRelSJ46 的 C 末端结构域调节毒性 N 末端区域,同时充当抗毒素和噬菌体感染传感器
  • 在被某些噬菌体感染后,新合成的主要衣壳蛋白直接与 CapRelSJ46 的 C 末端结构域结合以解除自身抑制,使毒素结构域焦磷酸化 tRNA,从而阻止翻译以限制病毒感染。
  • 总的来说,我们的研究结果揭示了细菌免疫系统直接感知噬菌体保守的基本成分的分子机制,表明细菌中毒素-抗毒素介导的先天免疫存在类似 PAMP 的感知模型。我们提供的证据表明 CapRels 及其噬菌体编码的触发器参与了“红皇后冲突”,揭示了噬菌体和细菌之间激烈的共同进化斗争的新战线。鉴于已知某些真核病毒的衣壳蛋白会刺激哺乳动物宿主的先天免疫信号,我们的结果揭示了免疫的一个高度保守的方面。

α-肌球蛋白特异性 T 细胞驱动免疫治疗相关性心肌炎

T cells specific for α-myosin drive immunotherapy-related myocarditis. Nature

  • 免疫相关不良事件,尤其是心肌炎等严重毒性,是免疫检查点抑制剂 (ICI) 在抗癌治疗中应用的主要挑战1。 ICI 相关心肌炎 (ICI-MC) 的发病机制知之甚少。 Pdcd1–/–Ctla4+/–小鼠概括了 ICI-MC 的临床病理特征,包括心肌 T细胞浸润。
  • 在这里,使用来自 Pdcd1–/–Ctla4+/–小鼠的心脏免疫浸润的单细胞 RNA 和 T 细胞受体 (T cell receptor) 测序,我们将克隆效应 CD8+ T 细胞确定为主要细胞群。用抗 CD8 耗竭抗体而非抗 CD4 耗竭抗体治疗可改善 Pdcd1–/–Ctla4+/–小鼠的存活率。
  • 心肌炎小鼠免疫细胞的过继转移在受体中诱导了致命性心肌炎,这需要 CD8+ T细胞。胸腺中不存在的心脏特异性蛋白 α-肌球蛋白被确定为来自暴发性心肌炎小鼠的三种主要组织相容性复合体 I 类限制性 TCR 的同源抗原来源。来自三名 ICI-MC 患者的外周血 T细胞被 α-肌球蛋白肽扩增。
  • 此外,这些 α- 肌球蛋白扩增的 T细胞与患病的心脏和骨骼肌共享 TCR 克隆型,这表明 α- 肌球蛋白可能是 ICI-MC 中临床上重要的自身抗原。
  • 这些研究强调了细胞毒性 CD8+ T⟩ 细胞的关键作用,确定了 ICI-MC 中的候选自身抗原,并对 ICI 毒性的发病机制产生了新的见解。

cross-trait assortative mating (xAM)

Cross-trait assortative mating is widespread and inflates genetic correlation estimates. Science

有点看不太懂,有机会看看全文

  • 对不同人类特征之间遗传相关性的观察已被解释为广泛多效性的证据。在这里,我们介绍跨性状分类交配 (xAM) 作为替代解释。我们观察到 xAM 影响许多表型,并且表型交叉相关性估计与遗传相关性估计密切相关 (R2 = 74%)。
  • 我们证明现有的 xAM 合理地解释了遗传相关性估计的很大一部分,并且之前报告的某些精神疾病对之间的遗传相关性估计仅与 xAM 一致。
  • 最后,我们使用跨性状偶数/奇数染色体多基因评分相关性在遗传水平上提供了 xAM 历史的证据。
  • 总之,我们的结果表明,以前的报告可能高估了许多表型之间的真实遗传相似性

人类卵母细胞微管组织中心 (huoMTOC)

The mechanism of acentrosomal spindle assembly in human oocytes. Science

这是一个突破性进展!

  • 减数分裂纺锤体组装确保卵母细胞中的染色体正确分离。然而,人类卵母细胞中纺锤体组装背后的机制在很大程度上仍然未知
  • 我们使用 2000 多个人类卵母细胞的三维高分辨率成像来识别我们命名为人类卵母细胞微管组织中心 (huoMTOC) 的结构。发现蛋白质 TACC3、CCP110、CKAP5 和 DISC1 是 huoMTOC 的重要组成部分。
  • huoMTOC 出现在卵母细胞皮质下方,并在核膜破裂 (NEBD) 之前迁移到核膜附近。在 NEBD 之后,huoMTOC 片段化并重新定位到着丝粒上以启动微管成核和纺锤体组装。破坏 huoMTOC 会导致纺锤体组装缺陷和卵母细胞成熟停滞。
  • 这些结果揭示了人类卵母细胞中 huoMTOC 调节纺锤体组装的生理机制。

肿瘤细胞表达FMRP并抑制免疫

Aberrant hyperexpression of the RNA binding protein FMRP in tumors mediates immune evasion. Science

看摘要不太像CNS级别的文章。

  • 许多人类癌症表现出规避适应性免疫系统攻击的能力。在这项工作中,我们确定了免疫逃避的一个组成部分,该组成部分涉及实体瘤中脆性 X 智力低下蛋白 (FMRP) 的频繁上调。
  • FMRP 抑制免疫攻击,正如被设计为缺乏其表达的癌细胞所揭示的那样。 FMRP 缺陷肿瘤被激活的 T 细胞浸润,这些细胞会损害肿瘤生长并提高小鼠的存活率。
  • 从机制上讲,FMRP 的免疫抑制是多因素的,涉及抑制趋化因子 C-C 基序趋化因子配体 7 (CCL7),同时上调三种免疫调节剂——白细胞介素 33 (IL-33)、肿瘤分泌蛋白 S (PROS1) 和细胞外囊泡。
  • 基因特征将 FMRP 的癌症网络与癌症患者的不良预后和治疗反应相关联。
  • 总的来说,FMRP 被认为是一种调节剂,可以协调多方面的抗肿瘤免疫反应屏障。

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Hippo信号与异位过度生长

Hippo signaling instructs ectopic but not normal organ growth. Science

  • Hippo 信号通路被广泛认为是器官生长的主要调节因子,因为对其活性的实验操作会导致显着的过度生长表型。与该模型相反,我们在此表明,去除 Hippo 转录输出不会损害小鼠肝脏和果蝇眼睛生长至正常大小的能力
  • 此外,Hippo 通路效应子 Yap/Taz/Yki 的转录活性与细胞增殖无关,这些效应子的过度激活诱导的基因表达程序不会概括正常发育。一致地,果蝇中的功能筛选确定了异位过度生长而非正常生长所需的几个 Hippo 通路靶基因。
  • 因此,Hippo 信号不指示正常生长,Hippo 诱导的过度生长表型是由异常遗传程序的激活引起的。

IgM的抗ZIKV作用

A Zika virus-specific IgM elicited in pregnancy exhibits ultrapotent neutralization. Cell

  • 先天性寨卡病毒 (ZIKV) 感染导致高达 14% 的寨卡病毒感染母亲所生婴儿出现神经发育缺陷。中和抗体是保护性免疫的重要组成部分。
  • 在这里,我们证明血浆 IgM 有助于妊娠期 ZIKV 免疫,在症状出现后 3 个月内介导中和作用。我们从感染 ZIKV 的孕妇身上分离出一种五聚体 ZIKV 特异性 IgM (DH1017.IgM),它表现出依赖于 IgM 同种型的超强 ZIKV 中和作用。 DH1017.IgM 靶向结构域 II 内的包膜二聚体表位。病毒颗粒上的表位排列与 DH1017.IgM 的所有十个抗原结合位点的同时参与相容,这是 IgG 不可用的解决方案。
  • DH1017.IgM 比表达为 IgG 更有效地保护小鼠免受致命 ZIKV 攻击后的病毒血症。
  • 我们的研究结果确定了 IgM 同种型抗体在抵御寨卡病毒方面的作用,并将 DH1017.IgM 作为一种安全有效的候选免疫治疗药物,尤其是在怀孕期间。

CRC休眠细胞的分子特性

Metastatic recurrence in colorectal cancer arises from residual EMP1+ cells. Nature

Institute for Research in Biomedicine (IRB Barcelona), The Barcelona Institute of Science and Technology (BIST), Barcelona, Spain的Eduard Batlle团队

值得看全文!发现不错!

  • 接受原发肿瘤根治性切除术的结直肠癌 (CRC) 患者中,约有 30-40%会在随后几年发生转移。预防疾病复发的疗法仍然是未满足的医疗需求。在这里,我们揭示了导致 CRC 复发的残留肿瘤细胞的身份和特征
  • 对 CRC 患者样本的单细胞转录组分析表明,大多数与预后不良相关的基因由我们命名为高复发细胞 (HRC) 的独特肿瘤细胞群表达。我们建立了微卫星稳定 CRC 的类人小鼠模型,该模型在原发肿瘤手术切除后发生转移性复发。随着时间的推移,原发性 CRC 手术后隐藏在小鼠肝脏中的残留 HRC 会产生多种细胞类型,包括 LGR5+ 干细胞样肿瘤细胞,并导致明显的转移性疾病。
  • 使用 Emp1(编码上皮膜蛋白 1)作为 HRC 的标记基因,我们追踪并选择性地消除了该细胞群。 EMP1high 细胞的基因消融可防止转移复发,并且小鼠在手术后保持无病状态。我们还发现富含 HRC 的微转移被 T 细胞浸润,但在生长过程中逐渐被免疫排除。新辅助免疫治疗消除了残留的转移细胞,并防止小鼠在手术后复发。
  • 总之,我们的研究结果揭示了 CRC 中残留疾病的细胞状态动态,并预计针对 HRC 的治疗可能有助于避免转移性复发。

疟原虫感染肝脏阶段的效应肝细胞亚群

A spatiotemporally resolved single-cell atlas of the Plasmodium liver stage. Nature

  • 疟疾感染涉及强制性但临床上无症状的肝脏阶段。肝细胞以称为小叶的重复单元运行,沿小叶轴表现出异质基因表达模式,但肝细胞分区对分子水平寄生虫发育的影响仍然未知
  • 在这里,我们结合单细胞 RNA 测序和单分子转录物成像以区域控制的方式表征啮齿动物疟疾寄生虫伯氏疟原虫 ANKA 的宿主和寄生虫时间表达程序。
  • 我们确定了不同区域寄生虫基因表达的差异,包括与铁和脂肪酸代谢相关的潜在共同适应性程序。我们发现寄生虫在中央小叶区域发展得更快,并确定了一个围门静脉的肝细胞亚群,这些肝细胞具有流产性感染、疟原虫转录物水平降低和寄生虫液泡破裂。这些“流产肝细胞”主要出现在高寄生虫接种物中,上调免疫募集和关键信号传导程序。
  • 我们的研究为以高空间分辨率了解疟原虫感染的肝脏阶段提供了资源,并突出了寄生虫和宿主肝细胞的异质行为。

瘫痪行走恢复的脊髓神经元亚群

The neurons that restore walking after paralysis. Nature

蛮特别的发现;scRNA的参考文献 ?

  • 脊髓损伤会中断从大脑和脑干到腰脊髓的通路,导致瘫痪。在这里,我们显示在神经康复(EESREHAB) 期间应用的腰椎时空硬膜外电刺激 (EES)恢复了 9 名慢性脊髓损伤患者的行走。这种恢复涉及步行期间人类腰脊髓神经元活动的减少。我们假设这种意外的减少反映了特定神经元亚群的活动依赖性选择,这些神经元亚群对于患者在脊髓损伤后行走至关重要。
  • 为了识别这些假定的神经元,我们模拟了小鼠 EESREHAB 的技术和治疗特征。我们将单核RNA测序和空间转录组学应用于这些小鼠的脊髓,以绘制空间分辨的瘫痪恢复分子图谱。
  • 我们使用细胞类型和空间优先级来识别参与步行恢复的神经元,发现了嵌套在中间层中的单个兴奋性中间神经元群。尽管这些神经元在脊髓损伤前不是行走所必需的,但我们证明它们对于脊髓损伤后 EES 行走的恢复至关重要。增强这些神经元的活动可以通过 EESREHAB 实现步行的恢复,而消融它们则阻止了中度脊髓损伤后自发发生的步行恢复。
  • 因此,我们确定了一个恢复组织神经元亚群,它是瘫痪后恢复行走所必需且足够的。
  • 此外,我们的方法建立了一个框架,用于使用分子制图来识别产生复杂行为的神经元。

实质边界巨噬细胞调节脑脊液流体动力学

Parenchymal border macrophages regulate the flow dynamics of the cerebrospinal fluid. Nature

  • 巨噬细胞是维持组织稳态的重要参与者。血管周围和软脑膜巨噬细胞位于中枢神经系统 (CNS) 实质附近,它们在 CNS 生理学中的作用尚未得到充分研究。鉴于它们与脑脊液 (CSF) 和战略定位的持续相互作用,我们将这些细胞统称为实质边界巨噬细胞 (PBM)
  • 在这里,我们证明 PBM 调节 CSF 流动动力学。我们确定了一个表达高水平 CD163 和 LYVE1(清道夫受体蛋白)的 PBM 亚群,与脑动脉树密切相关,并表明 LYVE1+ PBM 调节驱动脑脊液流动的动脉运动。 PBM 的药理学或遗传耗竭导致细胞外基质蛋白的积累,阻碍 CSF 进入血管周围空间并损害 CNS 灌注和清除。在脑池内注射巨噬细胞集落刺激因子后,与衰老相关的 PBM 改变和脑脊液动力学损伤得以恢复。
  • 从阿尔茨海默病 (AD) 患者和非 AD 个体获得的单核 RNA 测序数据表明,PBM 上的吞噬作用、内吞作用和干扰素-γ 信号传导发生了变化,这些途径在 AD 小鼠模型中得到证实。
  • 总的来说,我们的研究结果将 PBMs 确定为 CSF 流动动力学的新细胞调节剂,可以在药理学上靶向缓解与衰老和 AD 相关的脑清除缺陷。

减毒副流感病毒载体SARS-CoV-2疫苗

Intranasal pediatric parainfluenza virus-vectored SARS-CoV-2 vaccine is protective in macaques. Cell

鼻内小儿副流感病毒载体 SARS-CoV-2 疫苗对猕猴具有保护作用

  • 需要直接在气道和全身引发免疫的儿科 SARS-CoV-2 疫苗。在临床开发中的儿科副流感病毒疫苗的基础上,我们生成了一种表达 SARS-CoV-2 融合前稳定的刺突 (S) 蛋白 (B/HPIV3/S-6P) 的减毒副流感病毒载体疫苗候选物,并评估了其免疫原性和恒河猴的保护作用。
  • 单次经鼻内/气管内剂量的 B/HPIV3/S-6P 可诱导强烈的 S 特异性气道黏膜 IgA 和 IgG 反应。血清中也诱导了高水平的 S 特异性抗体,有效中和了 SARS-CoV-2 Alpha、Beta 和 Delta 谱系关注的变体,而它们中和 Omicron 亚谱系的能力较低。
  • 此外,B/HPIV3/S-6P 诱导强大的全身和肺部 S 特异性 CD4+ 和 CD8+ T 细胞反应,包括肺中的组织驻留记忆细胞。攻击后,在免疫猕猴的气道和肺组织中检测不到 SARS-CoV-2 复制。
  • B/HPIV3/S-6P 将作为儿童鼻内 SARS-CoV-2/副流感病毒 3 型疫苗进行临床评估。

PIP调节GPCR-β-arrestin复合变构

Membrane phosphoinositides regulate GPCR-β-arrestin complex assembly and dynamics. Cell

  • 抑制蛋白与磷酸化 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 的结合对于调节信号传导至关重要。一旦内化,一些 GPCRs 仍然与 β-arrestins 复合,而另一些则只是短暂地相互作用;这种差异会影响 GPCR 信号和回收。
  • 基于细胞的体外生物物理测定揭示了膜磷酸肌醇 (PIP) 在 β-抑制蛋白募集和 GPCR-β-抑制蛋白复合物动力学中的作用。我们发现 GPCR 大致分为两组,一组需要 PIP 结合才能募集 β-抑制蛋白,另一组不需要。质膜 PIP 通过促进复合物的完全接合状态来增强 β-arrestin 的活性构象并稳定 GPCR-β-arrestin 复合物。
  • 作为 GPCR-β-arrestin 复合物动力学的变构调节剂,膜 PIP 允许额外的构象多样性,而不仅仅是 GPCR 磷酸化所施加的。对于需要膜 PIP 结合来募集 β-抑制蛋白的 GPCR,这提供了一种在 GPCR 易位至内体时释放 β-抑制蛋白的机制,从而允许其快速回收。

用凝胶冲压法制备测量空间分辨组的DNA簇阵列

Polony gels enable amplifiable DNA stamping and spatial transcriptomics of chronic pain. Cell

Pixel-seq,值得关注

  • 从复杂组织中获取空间分辨组学数据的方法使用具有低至亚微米特征的条形码 DNA 阵列来实现单细胞分辨率。然而,制造这样的阵列(随机组装的珠子、DNA 纳米球或簇)需要在每个阵列中对条形码进行测序,从而限制了成本效益和吞吐量。
  • 在这里,我们描述了一种可扩展的冲压方法来制造polony 凝胶,即带有独特条形码的\~1 微米克隆DNA 簇阵列。通过实现条形码图案凝胶的可重复酶促复制,与依赖于测序的阵列制造相比,该方法将成本降低了至少 35 倍,时间缩短至约 7 小时。凝胶冲压是用一个简单的机械臂和现成的试剂实现的。
  • 我们利用 polony 凝胶的分辨率和 RNA 捕获效率开发了 Pixel-seq,一种单细胞空间转录组学分析,并将其应用于绘制小鼠臂旁核并分析神经性疼痛调节的转录组和神经后细胞-细胞通讯的变化结扎。

靶向介体激酶模块增敏CAR-T

Enhanced T cell effector activity by targeting the Mediator kinase module. Science

Comments-01: Improving antitumor T cells

  • T细胞是负责控制和消退癌症的免疫系统的主要武器。为了识别限制 T 细胞功能的基因,我们在人类嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞中进行了全基因组 CRISPR 敲除筛选。最热门的是 MED12 和 CCNC,它们是介体激酶模块的组件。
  • 靶向 MED12 缺失增强了 CAR 和 T 细胞受体工程化 T 细胞的抗肿瘤活性并维持效应表型,抑制 CDK8/19 激酶活性增加了非工程化 T 细胞的扩增。 MED12 缺陷型 T 细胞在转录活性增强子(最显着的是 STAT 和 AP-1 转录因子)中的核心 Meditator 染色质占据增加,并且 IL2RA 表达和白细胞介素 2 敏感性增加。
  • 这些结果暗示介体在 T 细胞效应编程中,并将激酶模块确定为增强抗肿瘤 T 细胞反应效力的靶标。

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基于scRNA-Seq的肝癌免疫分型

Liver tumour immune microenvironment subtypes and neutrophil heterogeneity. Nature

单细胞研究里面的大样本;和PAD分型有相似之处;

  • 由各种免疫和基质细胞组织的肿瘤免疫微环境 (TIME) 的异质性是肿瘤转移、复发和耐药性的主要促成因素,但不同的 TIME 亚型如何与肝脏的临床相关性相关联癌症仍不清楚。
  • 在这里,我们对来自 124 名肝癌患者和 8 只小鼠的 189 个样本进行了单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 分析。通过分析超过 1 百万个细胞,我们将患者分为五种 TIME 亚型,包括免疫激活骨髓或基质细胞介导的免疫抑制免疫排斥免疫驻留表型。不同的 TIME 亚型在空间上被组织起来,并与趋化因子网络和基因组特征相关。
  • 值得注意的是,富含髓样细胞亚型的肿瘤相关中性粒细胞 (TAN) 群体与不良预后相关。通过 TAN 的体外诱导和患者 TAN 的离体分析,我们发现 CCL4+ TAN 可以募集巨噬细胞,而PD-L1+ TAN 可以抑制 T 细胞的细胞毒性。
  • 此外,对小鼠中性粒细胞亚群的 scRNA-seq 分析表明,它们在很大程度上与人类相同。小鼠模型中的体内中性粒细胞耗竭减弱了肿瘤进展,证实了 TAN 的促肿瘤表型。
  • 通过肝癌的这种详细的细胞异质性景观,我们的研究说明了不同的 TIME 亚型,突出了 TAN 的免疫抑制功能,并阐明了针对 TAN 的潜在免疫疗法。

基于非病毒基因编辑的抗肿瘤T细胞疗法

Non-viral precision T cell receptor replacement for personalized cell therapy. 2022

科学网相关分享;这个工作十分重要!

  • T 细胞受体 (TCR) 提供 T 细胞的精细特异性以识别癌细胞中的突变。
  • 我们开发了一种基于 CRISPR/Cas9 非病毒精确基因组编辑的临床级方法,以同时敲除两个内源性 TCR 基因,TCRα (TRAC) 和 TCRβ (TRBC),并在 TRAC 基因座中插入两条链新抗原特异性 TCR (neoTCR),使用可溶性预测新抗原-HLA 捕获试剂的个性化文库从患者自身的循环 T 细胞中分离出来。
  • 在细胞剂量递增、首次人体 1 期临床试验 (NCT03970382) 中,16 名难治性实体癌患者接受了多达三种不同的 neoTCR 转基因细胞产品,每种都表达患者特异性的 neoTCR。一名患者患有 1 级细胞因子释放综合征,一名患者患有 3 级脑炎。所有人都有来自淋巴清除化疗的预期副作用。
  • 5 名患者病情稳定,另外 11 名患者疾病进展为最佳治疗反应。在输注后的肿瘤活检中检测到 NeoTCR 转基因 T 细胞,其频率高于输注前的天然 TCR。
  • 本研究证明了分离和克隆识别突变新抗原的多个 TCR、使用单步非病毒精确基因组编辑同时敲除内源性 TCR 和敲入 neoTCR、制造 neoTCR 工程化 T 细胞的可行性在临床级别,输注多达三种基因编辑的 neoTCR T 细胞产品的安全性,以及转基因 T 细胞向患者肿瘤输送的能力。

小鼠CNS星形胶质细胞多组学分析

Molecular basis of astrocyte diversity and morphology across the CNS in health and disease. Science

  • 星形胶质细胞是一种丰富且形态复杂的胶质细胞。在这里,我们报告了整个小鼠中枢神经系统 (CNS) 的星形胶质细胞分子谱、多样性和形态
  • 我们确定了共享和特定区域的星形胶质细胞基因和功能,并探索了它们区域多样性的细胞起源。我们确定了与星形胶质细胞形态相关的基因网络,其中一些意外包含阿尔茨海默病 (AD) 风险基因。
  • CRISPR/Cas9 介导的候选基因减少降低了星形胶质细胞的形态复杂性并导致认知缺陷。
  • 在人类 AD、星形胶质细胞形态减少的 AD 小鼠模型以及其他人类大脑疾病中,相同的基因被下调。
  • 因此,我们提供了有关星形胶质细胞多样性和整个 CNS 机制以及星形胶质细胞形态在健康和疾病中的分子基础的综合分子数据。

棕色脂肪组织的蛋白组学分析

Architecture of the outbred brown fat proteome defines regulators of metabolic physiology. Cell

  • 棕色脂肪组织 (Brown adipose tissue, BAT) 调节代谢生理。然而,几乎所有关于 BAT 蛋白功能的机制研究都发生在单个近交系小鼠品系中,这限制了对 BAT 调节生理学的普遍机制的理解。
  • 在这里,我们在一组 163 只遗传定义的多样性远交小鼠中进行了 BAT 的深度定量蛋白质组学,该模型与人类中发现的遗传和表型变异相似。
  • 我们利用这种多样性来定义远交 BAT 蛋白质组的功能结构,包括 10,479 种蛋白质。我们将合作功能分配给 2,578 种蛋白质,从而能够系统地发现 BAT 的调节剂。
  • 我们还鉴定了 638 种与至少一种代谢疾病参数的保护或敏感性相关的蛋白质。我们利用这些发现揭示 SFXN5、LETMD1 和 ATP1A2 作为 BAT 产热或肥胖的调节剂,并提供 OPABAT 作为了解 BAT 调节代谢生理学的保守机制的资源。

真核生物翻译起始的快速40S扫描

Rapid 40S scanning and its regulation by mRNA structure during eukaryotic translation initiation. Cell

  • 真核生物 43S 起始前复合物如何沿着加帽 mRNA 的 5' 非翻译区 (5' UTR) 扫描以定位正确的起始密码子仍然难以捉摸。
  • 在这里,我们通过实时单分子荧光光谱直接跟踪酵母 43S-mRNA 结合、扫描和 60S 亚基连接。 43S 与 mRNA 的结合是通过一个缓慢的、依赖于 ATP 的过程发生的,该过程由包括解旋酶 eIF4A 在内的多种起始因子驱动。一旦参与,43S 扫描以每秒约 100 个核苷酸的速度快速定向地发生,与核糖体加载后 RNA 解旋酶对 ATP 水解的多个循环无关。扫描核糖体可以通过 RNA 二级结构进行,但起始密码子附近的 5' UTR 发夹序列驱动起始密码子处的核糖体在 5' 方向向后扫描,需要重新扫描才能再次到达起始密码子。
  • 扫描核糖体的直接观察为 5' UTR 结构和上游近同源起始密码子的翻译调控提供了一个机制框架。

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背角机械感受器信号

Mechanoreceptor signal convergence and transformation in the dorsal horn flexibly shape a diversity of outputs to the brain. Cell

  • 脊髓背角 (DH) 中的触觉编码及其对大脑中触觉表征的影响知之甚少。
  • 使用一系列应用于皮肤的机械刺激、大规模的体内电生理记录和基因操作,我们在这里展示了小鼠脊髓 DH 中的神经元接收来自低阈值和高阈值机械感受器亚型的会聚输入,并表现出一个六个功能不同的机械响应曲线。 DH 前馈或反馈抑制基序的遗传破坏,由具有不同机械响应特征的中间神经元组成,揭示了一个广泛互连的 DH 网络,该网络能够动态、灵活地调整突触后背柱 (PSDC) 输出神经元,并决定初级体感皮层中的神经元如何响应触摸。
  • 因此,体感层次结构早期阶段的机械感受器亚型收敛和非线性转换塑造了大脑中皮肤触摸的表现方式。

肿瘤代谢类

暂无。

肿瘤免疫类

DHODH抑制剂靶向MDSCs增强肿瘤免疫治疗

Inhibiting the biogenesis of myeloid-derived suppressor cells enhances immunotherapy efficacy against mammary tumor progression. J Clin Invest

PAD分型-综述-MDSCs

  • 虽然免疫检查点抑制剂 (ICI) 已经改变了肿瘤学的治疗格局,但它们对特定的患者亚群有效。疗效可能受到肿瘤驱动的免疫抑制的限制,其中 1 个关键机制是髓源性抑制细胞 (MDSC) 的发育。 MDSC 疗法的一个根本差距是缺乏针对 MDSC 生物合成的方法
  • 我们假设靶向 MDSC 生物发生将减轻 MDSC 负担并增强肿瘤对 ICI 的反应。我们测试了一类药物,即二氢乳清酸脱氢酶 (DHODH) 抑制剂,之前已证明它们可以恢复白血病骨髓祖细胞的终末分化。 DHODH 抑制剂已经证明了临床前的安全性,并且正在进行针对血液系统恶性肿瘤的临床研究。
  • 使用引发强烈 MDSC 反应的乳腺癌小鼠模型,我们证明了 DHODH 抑制剂 brequinar (a) 抑制了早期骨髓祖细胞的 MDSC 产生,这伴随着增强的骨髓成熟; (b) 在 ICI 抗性乳腺癌模型中增强基于程序性细胞死亡 1(基于 PD-1)的 ICI 疗法的抗肿瘤和抗转移活性; (c) 通过调节 MDSC 和 CD8+ T 细胞反应与 PD-1 阻断协同作用。此外,brequinar 促进骨髓成熟并抑制人骨髓培养系统中的免疫抑制功能。
  • 这些发现推进了 MDSC 分化治疗在免疫肿瘤学中的概念。

模拟人类肝癌的动物模型

Using mouse liver cancer models based on somatic genome editing to predict immune checkpoint inhibitor responses. J Hepatol

建模方法比较有特色,生信分析一般。

  • 背景与目的:由于治疗效果有限,肝细胞癌具有很高的致死率。酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 和免疫检查点抑制剂 (ICI) 是 FDA 批准用于晚期 HCC 患者的仅有的两类药物。 TKI 具有适度的生存益处。 ICIs 有显着的效果,但仅限于少数 HCC 患者。了解决定 ICIs 在 HCC 中疗效的机制有利于对可能对 ICIs 有反应的患者进行分层。本研究旨在阐明直接影响对 ICIs 反应的 HCC 免疫成分是如何由遗传成分和不同的致癌途径协调的。
  • 方法:使用涉及转座子和 CRISPR-Cas9 系统的基因组编辑系统,通过流体动力尾静脉注射 (HDTVi) 建立了一组小鼠 HCC,其基因型与人类 HCC 中发现的遗传组成非常相似。通过 RNA 测序分析小鼠 HCC 肿瘤,同时通过流式细胞术和单细胞 RNA 测序分析肿瘤浸润性 T 细胞。
  • 结果:根据 CD8+ T 细胞浸润水平,我们将不同基因型的肿瘤分为冷肿瘤和热肿瘤。抗PD-1治疗对冷肿瘤没有效果,但对热肿瘤非常有效。作为概念验证,进一步表征了冷肿瘤 (Trp53KO/MYCOE)热肿瘤 (Keap1KO/MYCOE)。与 Trp53KO/MYCOE HCC 相比,来自 Keap1KO/MYCOE HCC 的肿瘤浸润性 CD8+ T 细胞表达更高水平的促炎趋化因子,并表现出祖细胞衰竭 CD8+ T 细胞表型的富集。 TKI、索拉非尼使 Trp53KO/MYCOE HCC 对抗 PD-1 治疗敏感。
  • 结论:具有基因突变驱动热肿瘤的 HCC 可能适合抗 PD-1 单药治疗。具有驱动冷肿瘤的基因突变的 HCC 可能适合抗 PD-1 和索拉非尼的联合治疗。
  • 影响和意义:小鼠肝癌中不同驱动基因的遗传改变与肿瘤浸润 CD8+ T 细胞和抗 PD-1 反应有关。根据肿瘤浸润 CD8+ T 细胞的水平,可以将不同遗传学的小鼠 HCC 分为热肿瘤和冷肿瘤。这项研究提供了概念验证证据,表明热肿瘤对抗 PD-1 治疗有反应,而冷肿瘤更适合抗 PD-1 和索拉非尼的联合治疗。我们的研究可能有助于设计涉及抗 PD-1 的单一或联合治疗的患者分层系统。

IL-15超激动剂激活的NK细胞的抗肿瘤能力不依赖MHC-I类

An IL-15 superagonist enables anti-tumor efficacy of NK cells against all molecular variants of small cell lung cancer (SCLC) . J Thorac Oncol

可以了解一下研究背景

  • 背景:小细胞肺癌 (SCLC) 是一种高度侵袭性肿瘤,5 年生存率低于 6%。 SCLC 是一种异质性疾病,分为四种亚型,包括具有神经内分泌 (NE) 和非 NE 特征的肿瘤。最近增加了免疫检查点阻断 (ICB) 疗法用于 SCLC 的一线治疗;然而,ICB 仅导致适度的临床改善。已知具有高肿瘤突变负荷的癌症类型缺乏临床益处,这归因于大多数 SCLC 肿瘤中 T 细胞浸润不良和 MHC I 类低表达。为了设计更有效的免疫治疗方案,本研究调查了一种基于使用临床阶段 IL-15 超激动剂 N-803 的替代方法。
  • 方法:使用涵盖所有分子亚型的 SCLC 临床前模型评估 SCLC 对 NK 介导的体外裂解的敏感性,包括通过 N-803 激活的 NK 细胞。使用 SCLC 异种移植模型在体内评估 N-803 的抗肿瘤活性。
  • 结果:体外和体内数据显示 SCLC 亚型对 NK 细胞裂解的敏感性存在差异,并证明通过 N-803 激活的 NK 细胞可有效裂解所有变异亚型的 SCLC 肿瘤细胞无论它们是否表达 MHC I 类
  • 结论:这些发现突出了一种新的基于免疫的干预利用基于细胞因子的治疗选择治疗 SCLC 的潜力。我们假设 N-803 可能为大多数 SCLC 患者带来益处,包括那些缺乏 MHC 表达的免疫冷肿瘤患者。

KRAS激活相关的CD47表达

Oncogenic KRAS signaling drives evasion of innate immune surveillance in lung adenocarcinoma by activating CD47. J Clin Invest

PAD分型-综述-TAMs。MYC与CD47的关系在很早前就确定了(Science, 2016),癌基因估计都被很多人试过。这个知识点有些老了(错觉?)。机制研究也比较随意。

  • KRAS 是人类癌症中最常被激活的致癌基因之一。虽然 KRAS 突变在肿瘤发生和肿瘤维持中的作用已得到广泛研究,但 KRAS 与肿瘤免疫微环境之间的关系尚不完全清楚
  • 在此,我们确定了 KRAS 在驱动肿瘤逃避先天免疫监视方面的新作用。在肺腺癌患者样本和 Kras 驱动的肺癌基因小鼠模型中,突变体 KRAS 激活了分化簇 47 (CD47) 的表达,这是癌细胞中的一种抗吞噬信号,导致巨噬细胞对癌细胞的吞噬作用降低。
  • 从机制上讲,突变体 KRAS 激活 PI3K-STAT3 信号,从而抑制 miR-34a 表达并减轻 miR-34a 对 CD47 的转录后抑制。在三个独立的肺癌患者队列中,KRAS 突变状态与 CD47 表达呈正相关。在治疗上,用 KRAS siRNA、KRASG12C 抑制剂 AMG 510 或 miR-34a 模拟物破坏 KRAS-CD47 信号轴可抑制 CD47 表达,增强巨噬细胞的吞噬能力并恢复先天免疫监视。
  • 我们的结果揭示了活性 KRAS 与先天免疫逃避之间的直接机制联系,并将 CD47 确定为 KRAS 介导的免疫抑制肿瘤微环境的主要效应因子。

肿瘤信号相关的PMN-MDSC募集与转移前生态形成

Tumor-intrinsic NLRP3-HSP70-TLR4 axis drives premetastatic niche development and hyperprogression during anti-PD-1 immunotherapy. Sci Transl Med

PAD分型-综述-MDSCs。

  • 肿瘤固有的 NOD-、LRR- 和含有 pyrin 结构域的蛋白 3 (NLRP3) 炎性体-热休克蛋白 70 (HSP70) 信号轴由 CD8+ T 细胞细胞毒性触发,并有助于发展对抗程序化的适应性抗性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 免疫疗法,通过将粒细胞多形核髓源性抑制细胞 (PMN-MDSCs) 募集到肿瘤微环境中。
  • 在这里,我们证明肿瘤 NLRP3-HSP70 轴还以依赖于肺上皮细胞 Toll 样受体 4 (TLR4) 信号的方式驱动 PMN-MDSCs 向远处肺组织的积累,建立支持疾病超进展的转移前生态位响应抗 PD-1 免疫疗法。肺上皮 HSP70-TLR4 信号诱导粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 和 C-X-C 基序趋化因子配体 5 (CXCL5) 的下游 Wnt5a 依赖性释放,从而促进骨髓粒细胞生成和 PMN-MDSC 向肺组织的募集。抗 PD-1 免疫治疗通过免疫压力增强了该通路的激活,并在 Nlrp3 扩增的情况下推动了疾病进展。
  • NLRP3 和 HSP70 的遗传和药理学抑制作用可阻断 PMN-MDSC 响应抗 PD-1 治疗而在肺部积聚,并抑制黑色素瘤和乳腺癌临床前模型的转移进展。在接受抗 PD-1 免疫治疗的 IV 期黑色素瘤患者中,血浆 HSP70 基线浓度升高和肿瘤组织标本中 NLRP3 信号活性的证据与疾病过度进展和低生存率相关。
  • 总之,这项工作描述了黑色素瘤疾病过度进展现象背后的致病机制,并提供了能够改善黑色素瘤患者管理的候选靶标和标志物。

RECTAS可诱导剪接相关新抗原

Chemical induction of splice-neoantigens attenuates tumor growth in a preclinical model of colorectal cancer. Sci Transl Med

  • 新抗原的产生是癌症免疫疗法的决定因素。然而,扩大用于癌症治疗的新抗原丰度在技术上具有挑战性。
  • 在这里,我们报告合成化合物 RECTAS 可以诱导剪接新抗原的产生,这些剪接新抗原可用于增强抗肿瘤免疫反应。 RECTAS 以 CD8+ T 细胞和肿瘤主要组织相容性复合物 I 类依赖性方式抑制肿瘤生长,并增强免疫检查点阻断功效。
  • 随后的转录组分析和免疫原性验证确定了 6 种剪接新抗原候选物,它们的表达是由 RECTAS 处理诱导的。已鉴定的新表位的疫苗接种引发了能够在体外杀死癌细胞的 T 细胞反应,此外还通过 RECTAS 致敏抑制体内肿瘤生长。
  • 总的来说,这些结果为进一步开发用于癌症免疫治疗的剪接变异诱导治疗提供了支持。

表达PD-1异构体的T细胞亚群

Isoformic PD-1-mediated immunosuppression underlies resistance to PD-1 blockade in hepatocellular carcinoma patients. Gut

有点特别,值得一看!PAD分型-综述-耐药(已添加)。

  • 目的:免疫检查点阻断 (ICB) 改善了癌症治疗,但为什么大多数肝细胞癌 (HCC) 患者对 PD-1 ICB 具有耐药性仍不清楚。在这里,我们阐明了程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 亚型 Δ42PD-1 在 HCC 进展和纳武利尤单抗 ICB 耐药性中的作用
  • 设计:我们调查了三个队列中的 74 名 HCC 患者,包括 41 名未治疗的患者、28 名接受纳武单抗治疗的患者和 5 名接受派姆单抗治疗的患者。分离来自血液样本的外周血单核细胞和来自肿瘤组织的肿瘤浸润淋巴细胞用于免疫表型分析。通过单细胞 RNA 测序分析探索了 Δ42PD-1 的功能意义,并通过功能和机制研究对其进行了验证。在 HCC 人源化小鼠模型中确定了 Δ42PD-1 单克隆抗体的免疫治疗功效。
  • 结果:我们发现了不同的 T 细胞亚群,它们不表达 PD-1 但表达其亚型 Δ42PD-1,在未经治疗的 HCC 患者中占细胞毒性 T 淋巴细胞的 71%。 Δ42PD-1+ T 细胞具有肿瘤浸润性并与 HCC 严重程度呈正相关。此外,通过单个 T 细胞和功能分析,它们比 PD-1+ T 细胞的耗竭程度更高。用抗 PD-1 ICB 治疗的 HCC 患者显示出有效的 PD-1 阻断,但随着时间的推移,Δ42PD-1+ T 细胞的频率增加,尤其是在患有进行性疾病的患者中。肿瘤浸润的 Δ42PD-1+ T 细胞可能通过 toll 样受体 4 信号转导肿瘤发生来维持 HCC。抗 Δ42PD-1 抗体而非 nivolumab 抑制了三种小鼠 HCC 模型中的肿瘤生长。
  • 结论:我们的研究结果不仅揭示了对 PD-1 ICB 耐药的潜在机制,而且还确定了用于 HCC 免疫治疗的抗 Δ42PD-1 抗体。

CD8+ T 细胞STAT3 GOF突变与自身免疫疾病

STAT3 gain-of-function mutations connect leukemia with autoimmune disease by pathological NKG2Dhi CD8+ T cell dysregulation and accumulation. Immunity

胚/体系突变调控肿瘤免疫在机制上的一致性

  • 癌症与自身免疫性疾病之间的关联尚不清楚,例如 T 细胞大颗粒淋巴细胞白血病 (T-LGL),其中功能获得 (GOF) 体细胞 STAT3 突变共存的自身免疫相关。
  • 为了研究这些突变是否是 CD8+ T 细胞克隆扩增和自身免疫的原因或结果,我们分析了具有种系 STAT3 GOF 突变的患者和小鼠。
  • STAT3 GOF 突变驱动了高表达 NKG2D 的效应 CD8+ T 细胞克隆的积累,NKG2D 是应激诱导的 MHC I 类相关分子的受体。该子集还表达颗粒酶、穿孔素、干扰素-γ 和 Ccl5/Rantes 的基因,并且需要 NKG2D 和 IL-15/IL-2 受体 IL2RB 以实现最大积累。白细胞限制性 STAT3 GOF 就足够了,CD8+ T 细胞对于小鼠的致死病理学至关重要。
  • 这些结果表明 STAT3 GOF 突变导致效应 CD8+ T 细胞寡克隆积累,并且这些流氓细胞导致自身免疫病理学,支持白血病/淋巴瘤驱动基因中的体细胞突变导致自身免疫性疾病的假设。

三氧化二砷提高肿瘤细胞免疫原性

Arsenic trioxide elicits prophylactic and therapeutic immune responses against solid tumors by inducing necroptosis and ferroptosis. Cell Mol Immunol

很特别的发现。ATO提高肿瘤细胞免疫原性的过程依赖细胞死亡(与传统观点一致)。

  • 用疫苗加强肿瘤免疫监视已被证明是一种可行且具有成本效益的抗癌策略。尽管在针对致癌病毒的预防性肿瘤疫苗方面取得了重大突破,但在与病毒无关的恶性肿瘤的治疗性疫苗方面取得了有限的进展。越来越多的证据表明,用某些细胞毒性药物预处理肿瘤细胞可以产生具有强预防活性的全细胞肿瘤疫苗。然而,这些疫苗的免疫原性不足以抑制现有肿瘤的生长
  • 在这项研究中,我们通过多参数筛选将三氧化二砷 (ATO) 鉴定为一种广谱细胞毒性和高免疫原性药物。 ATO 预处理可以产生在预防和治疗环境中都具有有效抗肿瘤作用的全细胞肿瘤疫苗。这些疫苗的肿瘤预防或肿瘤抑制作用依赖于 CD8+ T 细胞和 I 型和 II 型干扰素信号,并且可能与免疫刺激性危险分子的释放有关
  • 出乎意料的是,在 ATO 诱导的氧化应激后,多种细胞死亡途径被激活,包括自噬、细胞凋亡、坏死和铁死亡。 CRISPR-Cas9 介导的细胞死亡执行者敲除表明,Rip3、Mlkl 或 Acsl4 的缺失在很大程度上消除了基于 ATO 的预防性和治疗性癌症疫苗的功效。这种治疗失败可以通过危险分子类似物的共同给药来挽救。此外,PD-1 阻断剂通过增加局部 IFN-γ 的产生,协同提高了基于 ATO 的癌症疫苗的治疗效果。

HEV与T细胞发育和ICIs反应

Cancer immunotherapies transition endothelial cells into HEVs that generate TCF1+ T lymphocyte niches through a feed-forward loop. Cancer Cell

观察HEV与T细胞浸润相关性的角度比较特别,值得关注!

PAD分型-综述背景

  • 缺乏 T 细胞浸润是有效免疫治疗癌症的主要障碍。相反,肿瘤相关三级淋巴样结构 (TA-TLSs) 的形成是针对癌症的体液和细胞免疫反应的局部位点,与良好的预后相关,最近在免疫检查点阻断中检测到它们(ICB)-反应患者。然而,这些淋巴聚集体是如何发育的仍然知之甚少。
  • 通过使用单细胞转录组学、内皮命运图谱和功能性多重免疫分析,我们证明抗血管生成免疫调节疗法通过淋巴毒素/淋巴毒素β受体 (LT/LTβR) 引起毛细血管后微静脉转分化为炎性高内皮微静脉 (HEV)信号。反过来,肿瘤 HEV 促进肿瘤内淋巴细胞流入并为 PD1- 和 PD1+TCF1+ CD8 T 细胞祖细胞培育允许的淋巴细胞壁龛,这些祖细胞分化为 GrzB+PD1+ CD8 T 效应细胞
  • 肿瘤 HEV 需要连续的 CD8 和 NK 细胞衍生信号,这表明肿瘤 HEV 的维持是由适应性免疫系统通过前馈回路主动塑造的

早期 CRC 肿瘤发生

Transcriptomic and immunophenotypic profiling reveals molecular and immunological hallmarks of colorectal cancer tumourigenesis. Gut

PAD分型-综述-背景资料-巨噬细胞

  • 目标:对结直肠癌 (CRC) 的逐步发展和进展的生物学见解对于开发针对该疾病的早期检测和最佳临床管理的定制方法是必不可少的。在这里,我们的目的是剖析伴随 CRC 恶性转化的转录和免疫学改变,并通过 pT1 CRC 样本的空间分析来识别临床相关的生物标志物。
  • 设计:通过成像质量流式细胞术分析连续的组织学切片以揭示免疫结构。最后,分析公开可用的单细胞 RNA 测序数据以确定相关转录本的细胞来源。
  • 结果:比较 pT1 CRC 样本中区域之间的基因表达,确定了不同组织学中上皮细胞(n=1394 个基因)和间质片段(n=1145 个基因)中差异表达的基因。通路分析确定了恶性转化过程中炎症反应的早期发作,其典型特征是先天免疫感应等基因特征的上调。我们检测到骨髓细胞浸润增加,巨噬细胞群从促炎性 HLA-DR+CD204- 巨噬细胞转变为 HLA-DR-CD204+ 免疫抑制亚群,从正常组织到癌症,伴随着 CD47/ SIRPα '不要吃我信号'。
  • 结论:空间分析揭示了早期 CRC 肿瘤发生的分子和免疫学景观。我们确定了与疾病进展以及可在临床环境中利用的靶向免疫过程密切相关的生物标志物。

KIR2DL5NK细胞的促肿瘤作用

Blockade of the immunosuppressive KIR2DL5/PVR pathway elicits potent human NK cell-mediated antitumor immunity. J Clin Invest

  • 针对TIGIT/PVR通路的癌症免疫治疗目前面临挑战。 KIR2DL5 是人类杀伤细胞免疫球蛋白样受体 (KIR) 家族的成员,最近已被确定为 PVR 的另一个结合伙伴。 KIR2DL5/PVR 通路的生物学和治疗潜力在很大程度上是未知的。
  • 在这里,我们报告 KIR2DL5 主要在具有成熟表型和细胞溶解功能的人类 NK 细胞上表达,并且它与 PVR 结合而不与其他 3 种已知的 PVR 受体竞争。 NK 细胞上的 KIR2DL5 与靶细胞上的 PVR 之间的相互作用诱导了抑制性突触形成,而阻断 KIR2DL5-PVR 相互作用的新单克隆抗体有力地增强了 NK 对 PVR+ 人类肿瘤的细胞毒性。
  • 从机制上讲,KIR2DL5 的细胞内 ITIM 和 ITSM 在结合后都经历了酪氨酸磷酸化,这对于通过募集 SHP-1 和/或 SHP-2 介导的 KIR2DL5 介导的 NK 抑制至关重要。随后,ITIM/SHP-1/SHP-2 和 ITSM/SHP-1 下调下游 Vav1/ERK1/2/p90RSK/NF-κB 信号。
  • KIR2DL5+ 免疫细胞浸润在各种类型的 PVR+ 人类癌症中。值得注意的是,KIR2DL5 阻断减少了肿瘤生长并提高了多种基于 NK 细胞的人源化肿瘤模型的总体存活率。
  • 因此,我们的结果揭示了 KIR2DL5 介导的 NK 细胞免疫逃避的功能机制,证明了阻断 KIR2DL5/PVR 轴作为人类癌症的治疗方法,并提供了抗 TIGIT 疗法临床失败的潜在机制。

肿瘤相关中性粒细胞的ANXA2-ARG1轴调控

Annexin A2/TLR2/MYD88 pathway induces arginase 1 expression in tumor-associated neutrophils. J Clin Invest

MDSCs相关

  • 髓系细胞通过精氨酸酶 1 (ARG1) 消耗精氨酸来抑制 T 细胞活力。尽管有大量研究探索了 ARG1 扰乱淋巴细胞功能的机制,但对其产生和释放负责的细胞群仍知之甚少。
  • 在这里,我们发现中性粒细胞谱系细胞而非单核细胞或巨噬细胞在人类非小细胞肺癌 (NSCLC) 中表达 ARG1。重要的是,我们发现大约 40% 的肿瘤相关中性粒细胞 (TAN) 主动转录 ARG1 mRNA。为了确定在 TAN 中诱导 ARG1 mRNA 的机制,我们利用 FPLC,然后使用 MS/MS 来筛选能够在中性粒细胞中诱导 ARG1 mRNA 表达的肿瘤衍生因子。这些研究确定 是 TAN 中 ARG1 mRNA 表达的主要驱动因素
  • 从机制上讲,ANXA2 通过中性粒细胞中的 TLR2/MYD88 轴发出信号以诱导 ARG1 mRNA 表达
  • ARG1 mRNA 表达通过该机制在癌症中的嗜中性粒细胞中得到调节,并强调了嗜中性粒细胞谱系细胞在抑制肿瘤浸润淋巴细胞中的核心作用。

mTOR抑制对T细胞功能的时间依赖

mTOR regulates T cell exhaustion and PD-1 targeted immunotherapy response during chronic viral infection. J Clin Invest

  • T 细胞耗竭是一种与程序性死亡 1 (PD-1) 表达相关的 T 细胞功能障碍状态。耗尽的 CD8 T 细胞由自我更新的干细胞样 T (TSL) 细胞维持,这些细胞提供分化的 TIM3+ 细胞,其中一部分具有效应样特性。 PD-1 靶向疗法通过促进 TSL 细胞向 TIM3+ 细胞分化来增强 T 细胞反应,但 mTOR 在 T 细胞耗竭期间的作用仍然难以捉摸。
  • 在这里,我们表明 mTOR 抑制在慢性病毒感染建立期间和之后具有不同的结果。在 T 细胞扩增阶段阻断 mTOR 通过积累 TSL 细胞增强 T 细胞反应,从而提高 PD-1 免疫疗法的疗效。然而,在衰竭进展后,mTOR 抑制导致免疫抑制,其特征是 TIM3+ 细胞减少和病毒载量增加,而 TSL 细胞的变化很小。
  • 从机制上讲,细胞固有的 mTOR 信号对于 TSL 细胞在慢性感染的早期和晚期以及 PD-1 免疫治疗期间分化为 TIM3+ 状态至关重要。因此,PD-1 阻断在 mTOR 抑制停止后起作用,但同时治疗未能诱导功能性 TIM3+ 细胞,从而降低了 PD-1 免疫疗法的疗效。
  • 我们的数据表明,mTOR 可调节 T 细胞耗竭,并且对 PD-1 阻断联合癌症治疗具有重要意义。

肿瘤转移类

暂无。

临床类

老年女性乳腺癌患者中的低RDI与高死亡风险

Low-Intensity Adjuvant Chemotherapy for Breast Cancer in Older Women: Results From the Prospective Multicenter HOPE Trial. J Clin Oncol

很有意思/意义的临床课题。值得关注!

  • 目的:患有高危早期乳腺癌 (EBC) 的老年女性可从辅助化疗中获益,但她们的治疗常常因毒副作用而复杂化,导致剂量减少和延误。这使得肿瘤学家很难将相对剂量强度 (RDI) 保持在 85% 以上,这是为最佳治愈性治疗所推荐的。了解哪些女性有接受次优 RDI 的风险可能会为治疗讨论提供信息,并指导早期、有针对性的支持性护理或老年病共同管理干预措施。
  • 方法:这是对 HOPE 试验的预先指定的二次分析,该试验招募了年龄≥ 65 岁且患有 EBC 并开始新辅助或辅助化疗的女性。 RDI 被计算为交付与计划化疗剂量强度的比率。主要结果是低 RDI,定义为 RDI < 85%。使用逐步选择的多变量逻辑回归来评估基线变量(人口统计学、临床和老年评估)与低 RDI 之间的关联。使用 Kaplan-Meier 方法估计生存概率,并使用对数秩检验比较总生存期。
  • 结果:纳入了 322 名患者(诊断时的中位年龄为 70 岁;范围为 65-86 岁)。中位随访时间为 4 年。 66 名患者 (21%) 的 RDI 较低。年龄 ≥ 76 岁(比值比 [OR],2.57;95% CI,1.12 至 5.91;P = .03),体能状态较低(OR,4.32;95% CI,1.98 至 9.42;P < .001),以及使用基于蒽环类药物或环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶的方案(OR,3.47;95% CI,1.71 至 7.05;P < .001)与低 RDI 相关。 RDI < 85 和 ≥ 85% 的患者的 5 年总生存概率分别为 0.80 和 0.91(对数秩 P = .02)
  • 结论:接受标准化疗的老年 EBC 患者中有五分之一接受了低 RDI,并且生存结果较差。在开始化疗之前,应预先确定并确定有低 RDI 风险的老年患者。

高性价比的ICI用药策略

Alternative dosing strategies for immune checkpoint inhibitors to improve cost-effectiveness: a special focus on nivolumab and pembrolizumab. Lancet Oncol

医院药房系的研究者;思路很清奇

  • 免疫检查点抑制剂通过为许多患有实体和血液癌症的患者提供持久的反应,彻底改变了癌症治疗。免疫检查点抑制剂的高价格和越来越多的使用给全球医疗保健预算带来了相当大的压力。这种财务压力可能会危及患者获得这些抗癌疗法的机会。
  • 然而,大量证据表明,免疫检查点抑制剂的给药剂量超过了最大抗肿瘤功效所需的最小剂量。因此,迫切需要研究和实施最具成本效益的免疫检查点抑制剂给药策略。
  • 此个人观点概述了有关免疫检查点抑制剂药理学的现有数据以及使用 nivolumab 和 pembrolizumab 进行抗 PD-1 治疗的(新型)给药策略,特别关注成本效益和节约潜力。
  • 此外,通过以最实用和最具成本效益的方式开处方、舍入、准备和管理 nivolumab 和 pembrolizumab 的过程,提供了指导医疗保健专业人员的具体建议。

评估ctDNA在神经母细胞瘤疾病监测中的价值

Serial Profiling of Circulating Tumor DNA Identifies Dynamic Evolution of Clinically Actionable Genomic Alterations in High-Risk Neuroblastoma. Cancer Discov

Comment: A Deep Dive into the Circulating ctDNA Cosmos to Vanquish Neuroblastoma

  • 神经母细胞瘤的进化、异质性和耐药性仍未得到充分定义,表明循环肿瘤 DNA (ctDNA) 测序的作用
  • 为了确定 ctDNA 分析在神经母细胞瘤中的效用,使用全面的基因组分析对来自 48 名高危患者的 167 份血液样本的 ctDNA 进行了评估。
  • 在 56% 的样本和 73% 的可评估患者中至少发现了一种致病基因组改变,包括临床上可操作的 ALK 和 RAS-MAPK 通路变异。 15 名患者接受了 ALK 抑制 (ALKi),ctDNA 数据揭示了 ALKi 治疗压力下的动态基因组进化。系列 ctDNA 分析检测到 16 名患者中有 15 名患者的疾病演变,其中有 16 名患者反复发现变异——在某些情况下,在标准监测方法之前确认了疾病进展。最后,ctDNA 定义的 ERRFI1 功能丧失变异体在神经母细胞瘤细胞模型中得到验证,突变蛋白表现出野生型 ERRFI1 的肿瘤抑制功能丧失。
  • 总之,ctDNA 在患有高危神经母细胞瘤的儿童中很普遍,应在整个神经母细胞瘤治疗过程中进行跟踪。
  • 意义:ctDNA 在患有神经母细胞瘤的儿童中很普遍。神经母细胞瘤患者的系列 ctDNA 分析提高了对癌症驱动基因中潜在临床可操作和功能相关变异的检测,并描述了超出标准肿瘤测序和临床监测实践的动态肿瘤进化和疾病进展。

纳武单抗+易普利姆玛作为晚期NSCLC一线方案的评估

Long-term survival with first-line nivolumab plus ipilimumab in patients with advanced non-small cell lung cancer: a pooled analysis. Ann Oncol

  • 背景:与化疗相比,一线纳武单抗加易普利姆玛可延长晚期 NSCLC 患者的生存期。我们进一步描述了这种方案在大量合并患者群体中的临床益处,并评估了反应对生存的影响。
  • 患者和方法:数据来自四项关于晚期 NSCLC 一线纳武单抗加易普利姆玛的研究(CheckMate 227 第 1 部分、817 队列 A、568 第 1 部分和 012)。评估了 OS、PFS、ORR、DOR 和安全性。还评估了按 6 个月时的反应状态和纳武单抗加易普利姆玛反应者的肿瘤负荷减少对 OS 进行的标志性分析。
  • 结果:在最低随访时间为 29.1-58.9 个月的汇总人群 (N = 1332) 中,中位 OS 为 18.6 个月,3 年 OS 率为 35%;中位 PFS 为 5.4 个月(3 年 PFS 率为 17%)。 ORR 为 36%;中位 DOR 为 23.7 个月,38% 的反应者在 3 年时有持续反应。在肿瘤 PD-L1 <1%、≥1%、1-49% 或≥50% 的患者中,3 年 OS 率分别为 30%、38%、30% 和 48%。鳞状或非鳞状组织学患者的三年 OS 率分别为 30% 和 38%。 ≥75 岁患者的疗效结果与总体汇总人群相似(中位 OS,20.1 个月;3 年 OS 率,34%)。在汇总人群中,6 个月时对纳武单抗加易普利姆玛有反应的患者具有比病情稳定或进展的患者更长的里程碑后 OS; 3 年 OS 率分别为 66%、22% 和 14%。更大的反应深度与延长的生存期相关;在肿瘤负荷减少≥80%、50-<80% 或 30-<50% 的患者中,3 年 OS 率分别为 85%、72% 和 44%。在汇集的人群中没有发现新的安全信号。
  • 结论:纳武单抗加易普利姆玛在这一庞大的患者群体中的长期生存获益和持久反应进一步支持了晚期 NSCLC 的一线治疗选择。

同时检测cfDNA遗传/表观遗传改变的新技术

Simultaneous analysis of mutations and methylations in circulating cell-free DNA for hepatocellular carcinoma detection. Sci Transl Med

主要是新技术,后面的临床验证是比较常规的思路和方法。值得关注!

  • 基于无细胞 DNA (cfDNA) 的液体活检是一种很有前途的癌症早期检测方法。一个主要障碍是一次抽血的 cfDNA 产量有限,这将大多数样本的使用限制在一次突变或甲基化测试中。
  • 在这里,我们开发了一种技术,即 Mutation Capsule Plus (MCP),它可以对一个 cfDNA 样本进行多重分析,包括同时检测遗传和表观遗传改变以及甲基化标记的全基因组发现
  • 利用这项技术,我们对来自 30 例肝细胞癌 (HCC) 病例和 30 例非 HCC 对照的 cfDNA 样本进行了甲基化标记物的从头筛选。在 60 个 HCC 和 60 个非 HCC 病例的训练队列中,进一步平行分析富含 HCC cfDNA 的甲基化标记物和一组突变,从而产生 HCC 检测模型。我们在包含 58 例 HCC 和 198 例非 HCC 病例的独立回顾性队列中验证了该模型,获得了 90% 的敏感性和 94% 的特异性。
  • 此外,我们将该模型应用于 311 名肝脏超声检查和血清 AFP 浓度正常的无症状乙型肝炎病毒携带者的前瞻性队列。该模型检测了队列中 5 个 HCC 病例中的 4 个,显示出 80% 的敏感性和 94% 的特异性。
  • 这些发现表明,MCP 技术具有发现和验证用于癌症无创检测的多组学生物标志物的潜力。该研究还提供了一个综合数据库,其中包含大量 HCC 病例和高危非 HCC 个体的 cfDNA 的遗传和表观遗传改变。

ctDNA监测评估TNBC疾病进展的高敏感性

Results of the c-TRAK TN trial: a clinical trial utilising ctDNA mutation tracking to detect molecular residual disease and trigger intervention in patients with moderate and high-risk early stage triple negative breast cancer. Ann Oncol

  • 背景:早期三阴性乳腺癌 (TNBC) 患者治疗后循环肿瘤 DNA (ctDNA) 检测预测复发风险高。 c-TRAK-TN 评估了前瞻性 ctDNA 监测在 TNBC 中的效用以及 pembrolizumab 在检测到 ctDNA (ctDNA+) 的患者中的活性。
  • 患者和方法:c-TRAK-TN,一项多中心 II 期试验,通过数字 PCR 进行综合前瞻性 ctDNA 监测,招募了新辅助化疗后患有早期 TNBC 和残留病灶的患者,或接受辅助化疗的 II/III 期患者. ctDNA 监测包括三个月到 12 个月的每月血液采样(如果由于 COVID 而错过样本,则为 18 个月),ctDNA+ 患者以 2:1 的比例随机分配干预或观察。除非患者被分配到干预组,否则 ctDNA 结果是盲的,当分期扫描完成并且那些没有复发的患者被提供 pembrolizumab 时。协议修正案 (16/09/2020) 关闭了观察组;所有后续的 ctDNA+ 患者都被分配到干预组。共同主要终点是 i) ctDNA 检测率 ii) pembrolizumab (NCT03145961) 的持续 ctDNA 清除率。
  • 结果:2018 年 1 月 30 日至 2019 年 6 月 12 日登记的 208 名患者,185 名进行了肿瘤测序,171 名 (92·4%) 具有可追踪的突变,161 名进入 ctDNA 监测。 12 个月时 ctDNA 检出率为 27·3% (44/161,95%CI:20·6-34·9)。七名患者在没有事先进行 ctDNA 检测的情况下复发。 45 名患者进入治疗组(干预 n=31;观察 n=14;1 名观察患者在方案修订后被重新分配到干预组)。在分配干预的患者中,72% (23/32) 在 ctDNA+ 时分期出现转移,4 名患者拒绝派姆单抗。在开始使用 pembrolizumab 的 5 名患者中,没有人获得持续的 ctDNA 清除。
  • 结论:c-TRAK-TN 是第一项评估 ctDNA 检测是否具有指导 TNBC 治疗临床效用的前瞻性研究。患者在 ctDNA 检测中的转移性疾病发生率很高。研究结果对未来的试验设计有影响,强调尽早开始 ctDNA 检测的重要性,采用更敏感和/或更频繁的 ctDNA 检测制度。

SNPs与肝细胞癌的风险分层

Integrating genetic variants into clinical models for hepatocellular carcinoma risk stratification in cirrhosis. J Hepatol

典型的多指标临床模型的建模方法。

  • 背景和目的:本研究旨在评估单核苷酸多态性(SNPs)在细化肝细胞癌(HCC)风险分层中的能力。
  • 方法:在HCC监测项目(前瞻性CirVir和CIRRAL队列)纳入的酒精相关和/或hcv治愈的肝硬化患者中,评估PNPLA3、TM6SF2、HSD17B13、APOE和MBOAT7中影响脂质转换的6个SNPs和Wnt-β-catenin通路中涉及的一个变异(WNT3A-WNT9A rs708113)。使用Fine-Gray模型结合7-SNP遗传风险评分(GRS)评估它们对HCC发生的预后价值。两种临床评分(由多变量分析确定的常规非遗传模型和外部aMAP评分)在不添加GRS的情况下的预测能力用c -指数进行评估。标准化净效益由决策曲线推导。
  • 结果:1145例患者中,86例(7.5%)在43.7个月后发生HCC。PNPLA3和WNT3A-WNT9A变异与HCC的发生独立相关。GRS将5年HCC发病率逐渐增加的人群分为3组[组1 (n=627, 5.4%),组2 (n=276, 10.7%),组3 (n=242, 15.3%);P < 0.001)。多变量模型确定了年龄、男性、糖尿病、血小板计数、GGT水平、白蛋白血症和GRS为独立危险因素。5年HCC预测的临床模型表现与aMAP评分相似(c指数0.769)。将GRS添加到两项得分中略微提高了他们的表现(c指数分别为0.786和0.783)。这一发现被决策曲线分析证实,仅显示公平的临床净效益。
  • 结论:肝硬化患者可通过影响脂质周转和Wnt-β-catenin通路的变异将其划分为HCC危险等级。这种遗传信息的合并适度地提高了临床评分的表现。
  • 影响和意义:识别出发展为肝癌的高概率患者对于提高监测效果至关重要。风险评估可以通过结合在日常实践中使用的几个临床和生物学参数来实现。加入患者的遗传特征可以适度地改善这一预测,并最终为符合HCC监测条件的患者的精准医疗铺平道路,允许医生启动个性化筛查策略。

CDH1 PV/LPV与HDGC 相关表型的正相关性

Genotype-first approach to identify associations between CDH1 germline variants and cancer phenotypes: a multicentre study by the European Reference Network on Genetic Tumour Risk Syndromes. Lancet Oncol

典型的基因型-表型风险评估类研究

  • 背景:截断 CDH1 的致病性或可能致病性变异导致遗传性弥漫性胃癌 (HDGC),这是一种肿瘤风险综合征,使携带者个体易患弥漫性胃癌和小叶性乳腺癌。罕见的 CDH1 错义变异通常被归类为意义不明的变异。我们对携带罕见 CDH1 变异的家族进行了基因型-表型分析,比较了致病性或可能致病性变异(PV/LPV;联合分析)或意义不明的错义变异携带者的癌症谱,评估了小叶乳腺癌家族的频率PV/LPV 携带者家族,以及检测小叶乳腺癌的性能——CDH1 检测的扩展标准。
  • 方法:数据收集时间为 2018 年 10 月 1 日至 2022 年 9 月 20 日。根据美国医学遗传学会和分子病理学协会 CDH1 指南(第 2 版),根据分子类型和临床可操作性对变异进行分类。根据家庭是否满足 2015 年和 2020 年 HDGC 临床标准对家庭进行分类。通过 t 检验、Kruskal-Wallis、χ2 和多变量逻辑回归模型分析基因型-表型关联。 HDGC 临床标准集的性能通过等效检验和 Youden 指数进行评估,接受者操作特征曲线下的面积通过 Z 检验进行比较。
  • 结果:从 1971 年的表型(由 854 名先证者和 1021 名 1-93 岁的亲属提供)中,460 人有可用的胃癌和乳腺癌组织学。 CDH1 截断 PV/LPV 发生在 854 个家族中的 176 个 (21%) 和 169 个 (20%) 家族中意义不明的错义变异。多变量逻辑回归比较携带 PV/LPV 或意义不明的错义变异的家族中发生的表型表明,小叶乳腺癌与 PV/LPV 的存在具有最大的正相关(比值比 12·39 [95% CI 2·66-57 ·74], p=0·0014), 其次是弥漫性胃癌 (8·00 [2·18-29·39], p=0·0017) 和胃癌 (7·81 [2·03-29· 96],p=0·0027)。 176 个携带 PV/LPV 的家庭中有 136 个 (77%) 符合 2015 年 HDGC 标准。在其余 40 个 (23%) 不符合 2015 年标准的家庭中,11 个家庭符合 2020 年 HDGC 标准,18 个家庭仅患有小叶乳腺癌或小叶乳腺癌和胃癌,但不符合 2020 年标准。尽管 176 个 PV/LPV 携带者家族中有 12 个 (7%) 仅患有小叶乳腺癌,但没有发现特定的 CDH1 变体使个体特别易患小叶乳腺癌。添加三个新的以小叶性乳腺癌为中心的标准提高了检测灵敏度,同时保持了高特异性。与 2020 年标准相比,在满足小叶性乳腺癌扩展标准的患者中发现 CDH1 PV/LPV 的概率显着增加(AUC 0·92 对比 0·88;Z 评分 3·54;p=0·0004)。
  • 解释:CDH1 PV/LPV 与 HDGC 相关表型(小叶乳腺癌、弥漫性胃癌和胃癌)呈正相关,并且未发现意义未知的 CDH1 错义变异与这些表型呈正相关的证据。 CDH1 PV/LPVs 通常发生在不符合 2020 HDGC 标准的小叶性乳腺癌家族中,支持扩大以小叶性乳腺癌为中心的标准。

病理组学特征与胃癌预后

Prognostic and predictive value of a pathomics signature in gastric cancer. Nat Commun

南方医科大学第一临床医学院南方医院、广东省消化道肿瘤精准医学重点实验室李国新那边的团队。

关于HE切片的feature extraction的定义严谨性和可推广性如何?Pathomics这个概念比较新,可能是该文可以发表在NC的主要原因之一。

  • 当前的肿瘤淋巴结转移 (TNM) 分期系统本身无法为胃癌 (GC) 患者的预后和辅助化疗获益提供足够的信息。基于数字病理学发展的病理学是一个可能改善临床管理的新兴领域。
  • 在此,我们提出了一种病理组学特征 (PSGC),它源自苏木精和伊红染色载玻片的多种病理学特征。我们发现 PSGC 是预后的独立预测因子。与单独的 TNM 分期系统相比,包含 PSGC 和 TNM 分期系统的诺模图显示预测预后的准确性显着提高。
  • 此外,在 PSGC 较低的 II 期和 III 期 GC 患者中(但 PSGC 较高的患者则不然),观察到令人满意的化疗获益。
  • 因此,PSGC 可作为 GC 患者的预后预测指标,并可能成为辅助化疗决策的潜在预测指标。

肠型普雷沃菌属与CRC术后死亡风险

Enterotypical Prevotella and three novel bacterial biomarkers in preoperative stool predict the clinical outcome of colorectal cancer. Microbiome

  • 背景:很大一部分结直肠癌 (CRC) 患者在手术治疗后会出现早期复发和进展。尽管肠道微生物群被认为是 CRC 起始和进展的关键因素,但大多数前瞻性研究都集中在特定的致病菌,如具核梭杆菌。在这里,我们的目的是通过 16S 核糖体 RNA 基因测序检查术前肠道微生物群,以确定新的 CRC 预后细菌。
  • 方法:我们在手术前 2 周内收集了 333 名原发性 CRC 患者的粪便样本,并对患者进行了中位随访 27.6 个月的进展和 43.6 个月的生存期。使用对数秩检验和多变量 Cox 比例风险分析评估序列和预后数据。
  • 结果:肠道微生物群与 CRC 患者的临床结果相关(Pprogress = 0.011,Pdecease = 0.007)。特别是,人类肠型普雷沃菌属的高丰度表明 CRC 进展 (P = 0.026) 和死亡 (P = 0.0056) 的风险较低,而 Alistipes 的出现分配给拟杆菌属、Pyramidobacter piscolens、Dialister invisus 和 Fusobacterium nucleatum 表明进展的风险很高。考虑到五种预后细菌的微生物群衍生风险评分准确预测了 1000 个随机子样本中的 CRC 进展;在调整临床病理分期后,它优于广泛接受的临床生物标志物,如癌胚抗原和淋巴管浸润(调整后的 HR 2.07 [95% CI,1.61-2.64],P = 7.8e-9,C 指数 = 0.78)。 PICRUSt2 表明,与硫胺素回收和 L-组氨酸降解有关的微生物途径是不同预后的基础。
  • 结论:肠型普雷沃氏菌属被证明可用于改善 CRC 预后,结合四种病原体,我们基于肠道微生物群的风险评分应为预测 CRC 患者的医疗结果提供重要资产。

CSF tau微管结合区与tau相关疾病的诊断

CSF tau microtubule-binding region identifies pathological changes in primary tauopathies. Nat Med

  • 尽管最近在阿尔茨海默病 (AD) 的液体生物标志物研究方面取得了进展,但还没有液体生物标志物或成像示踪剂可用于其他 tau 病的诊断和/或治疗。
  • 使用免疫沉淀和质谱法,我们发现来自微管结合区(MTBR-tau275 和 MTBR-tau282)的 4 重复(4R)亚型特异性 tau 物种在皮质基底变性(CBD)、进行性核上性麻痹(PSP)的大脑中增加, 额颞叶变性 (FTLD)-MAPT 和 AD,但与对照和其他 FTLD-tau(例如匹克氏病)相比,CBD、FTLD-MAPT 和 AD 的脑脊液 (CSF) 中呈反向下降。
  • CSF MTBR-tau 测量在反复腰椎穿刺中可重现,可用于区分 CBD 与控制(曲线下的接收器操作特征区域(AUC)= 0.889)和其他 FTLD-tau,例如 PSP(AUC = 0.886)。
  • CSF MTBR-tau275 和 MTBR-tau282 可能代表第一个肯定的生物标志物,以帮助诊断原发性 tau 病并促进临床试验设计。

其它类

POLQ密封复制后ssDNA缺口以维持BRCA缺陷癌细胞的基因组稳定性

POLQ seals post-replicative ssDNA gaps to maintain genome stability in BRCA-deficient cancer cells. Mol Cell

DSB修复代谢实验室-弗朗西斯克里克研究所的Simon J Boulton团队

很特别的发现,要看全文!

  • POLQ 是通过微观同源介导的末端连接 (MMEJ) 修复 DSB 的关键效应物,并且在许多癌症中过表达。 POLQ 抑制剂赋予 HR 和 Shieldin 缺陷癌细胞的合成致死性,这已被提议反映 MMEJ 对 DSB 修复途径的严重依赖。 POLQ 是否也独立于 MMEJ 运作仍有待探索
  • 在这里,我们表明 POLQ 缺陷细胞在 BRCA1/2 丢失或 PARP 抑制剂处理后积累复制后 ssDNA 缺口。在生物化学上,POLQ 解旋酶和聚合酶活性之间的合作分别促进了 RPA 置换和 ssDNA 缺口填充。 POLQ 还能够进行微观同源介导的间隙跳跃 (MMGS),它在间隙修复过程中产生缺失,类似于 POLQ 过表达癌症中普遍存在的基因组疤痕。
  • 我们的研究结果表明 POLQ 与诱变复制后间隙密封有关,这可能会推动癌症的基因组进化,并且其缺失对 HR 的间隙保护和修复以及细胞活力产生了关键依赖。

MLL1是NPM1突变AML患者的潜在靶点

Mutant NPM1 directly regulates oncogenic transcription in acute myeloid leukemia. Cancer Discov

  • 发育和干细胞相关基因的失调是癌症发展过程中的常见现象。大约一半的急性髓性白血病 (AML) 患者表达高水平的 HOXA 簇基因和 MEIS1。这些 AML 病例中的大多数都带有 NPM1 突变 (NPM1c),该突变编码从核仁错误定位到细胞质的致癌基因。 NPM1c 在造血细胞中的表达如何导致其特征性基因表达模式仍不清楚。
  • 在这里,我们表明 NPM1c 直接与特定染色质靶标结合,这些靶标由组蛋白甲基转移酶 KMT2A (MLL1) 共同占据。 NPM1c 的靶向降解导致基因表达的快速下降和 RNA 聚合酶 II 的丢失,以及激活其靶标的组蛋白修饰。
  • 我们证明 NPM1c 与 MLL1 复合物合作直接调节致癌基因表达,并确定 MLL1-Menin 小分子抑制剂在 NPM1 突变 AML 患者中产生临床反应的机制。

LZTR1-EGFR/AXL相互作用与神经鞘瘤样肿瘤

LZTR1 mutation mediates oncogenesis through stabilization of EGFR and AXL. Cancer Discov

  • LZTR1 是 CUL3 依赖性泛素连接酶的底物特异性衔接子,在散发性和综合征性癌症中经常发生突变。我们结合生化和遗传研究来鉴定 LZTR1 底物,并在 LZTR1 功能丧失突变的背景下询问它们的肿瘤驱动功能。
  • 无偏筛选集中在 EGFR 和 AXL 受体酪氨酸激酶上,作为 LZTR1 相互作用因子,靶向溶酶体中的泛素依赖性降解。 LZTR1 的致病性癌症相关突变未能促进 EGFR 和 AXL 降解,导致生长因子信号传导失调。
  • 小鼠神经系统中 Lztr1 和 Cdkn2a 的条件性失活导致周围神经系统肿瘤,包括神经鞘瘤样肿瘤,从而概括了神经鞘瘤病的各个方面,即由 LZTR1 种系突变维持的原型肿瘤易感综合征。 Lztr1 和 Cdkn2a 缺失的肿瘤异常积累 EGFR 和 AXL,并对 EGFR 和 AXL 共同抑制表现出特定的脆弱性。
  • 这些发现解释了 LZTR1 失活导致的肿瘤发生,并为 LZTR1 突变癌症患者提供了治疗机会。

PLAG家族基因扩增相关的儿科CNS肿瘤

Amplification of the PLAG-family genes-PLAGL1 and PLAGL2-is a key feature of the novel tumor type CNS embryonal tumor with PLAGL amplification. Acta Neuropathol

GSClassifier-PAD分型对此类肿瘤的治疗有无提示?

  • 小儿中枢神经系统 (CNS) 肿瘤是 0-14 岁儿童癌症相关死亡的最常见原因。他们与成人不同,表现出广泛的临床和分子异质性以及具有挑战性的组织病理学谱,这往往会影响准确诊断。
  • 在这里,我们使用基于 DNA 甲基化的 CNS 肿瘤分类结合拷贝数、RNA-seq 和 ChIP-seq 分析来表征新发现的 CNS 肿瘤类型。此外,我们还报告了这种肿瘤类型的组织学、患者特征和生存数据。
  • 我们描述了一种生物学上不同的儿科 CNS 肿瘤类型(n = 31 例),其特征是局灶性高水平扩增和由此产生的 PLAGL1 或 PLAGL2 过表达,并且没有其他儿科 CNS 肿瘤类型的复发性遗传改变特征。这两个基因都作为印记基因 (IG) 的调节子集的转录因子、Wnt/β-连环蛋白通路的组分以及潜在的药物靶标 RET 和 CYP2W1,它们在这种肿瘤类型中也特别过表达。衍生的 PLAGL 特异性基因表达特征表明印记控制和分化/发育失调。这些肿瘤发生在整个神经轴,包括大脑半球、小脑和脑干,主要由原始胚胎样细胞组成,缺乏神经胶质或神经元分化标志物(例如 GFAP、OLIG2 和突触素)的强烈表达。
  • 具有 PLAGL1 扩增的肿瘤通常在青春期(中位年龄 10.5 岁)被诊断出来,而具有 PLAGL2 扩增的肿瘤则在儿童早期(中位年龄 2 岁)被诊断出来。 PLAGL1 扩增肿瘤的 10 年总生存率为 66%,PLAGL2 扩增肿瘤为 25%,男性患者为 18%,女性患者为 82%。
  • 总之,我们描述了一种新型的生物学上不同的 CNS 肿瘤,其特征是 PLAGL1/2 扩增,主要发生在婴儿和幼儿 (PLAGL2) 或青少年 (PLAGL1) 中,我们认为最好将其归类为 CNS 胚胎性肿瘤,并且与中间体相关生存。细胞来源和最佳治疗策略仍有待确定

伊曲茶碱可减轻顺铂肾/周围神经毒性

Istradefylline protects from cisplatin-induced nephrotoxicity and peripheral neuropathy while preserving cisplatin antitumor effects. J Clin Invest

看上去思路好简单。作者是怎么定位伊曲茶碱的呢?

  • 顺铂是一种有效的化疗药物,广泛用于治疗各种实体癌。然而,其临床有效性受到频繁的严重不良反应的强烈限制,特别是肾毒性和化疗引起的周围神经病变。因此,迫切需要确定限制顺铂诱导的毒性的新策略。
  • 在本研究中,我们证明了 FDA 批准的腺苷 A2A 受体拮抗剂伊曲茶碱 (KW6002) 可以保护有或没有肿瘤的小鼠免受顺铂诱导的肾毒性和神经性疼痛。
  • 此外,我们还证明了顺铂的抗肿瘤特性在荷瘤小鼠中没有被伊曲茶碱改变,甚至可以增强。
  • 总而言之,我们的结果支持使用伊曲茶碱作为对接受顺铂治疗的患者进行临床管理的有价值的预防方法。

BCL6是KRAS突变的关键下游

BCL6 is regulated by the MAPK/ELK1 axis and promotes KRAS-driven lung cancer. J Clin Invest

  • KRAS 的突变激活是肺癌中常见的致癌事件,但仍缺乏有效的治疗方法。在这里,我们将 B 细胞淋巴瘤 6 (BCL6) 鉴定为 KRAS 驱动的肺癌的关键。
  • BCL6 表达在小鼠肺部肿瘤组织中 KRAS 激活后增加,并且与各种人类癌细胞系中 KRAS-GTP(KRAS 的活性形式)的表达呈正相关。此外,BCL6 在人类 KRAS 突变肺腺癌中高表达,并且与患者存活率低有关。
  • 从机制上讲,突变体 KRAS 下游的 MAPK/ERK/ELK1 信号轴直接调节 BCL6 表达。 BCL6 维持了复制前复杂成分的全局表达;因此,BCL6 抑制诱导了复制叉的停滞,导致 KRAS 突变肺癌细胞的 DNA 损伤和生长停滞。重要的是,肺部 BCL6 特异性敲除显着降低了 LSL-KrasG12D/+ 肺癌小鼠模型的肿瘤负荷和死亡率。同样,BCL6 的药理学抑制显着阻碍了 KRAS 突变肺癌细胞在体外和体内的生长。
  • 总之,我们的研究结果揭示了 BCL6 在促进 KRAS 成瘾肺癌中的关键作用,并表明 BCL6 作为治疗这种难治性疾病的治疗靶点。

机器学习/组学类

TP53/CDKN2A双敲除胃食管结合部类器官模型的生成和多组学分析

Generation and multiomic profiling of a TP53/CDKN2A double-knockout gastroesophageal junction organoid model. Sci Transl Med

对GEJ黏膜的分子特征有不少高价值的insight,值得关注!

  • 肿瘤抑制基因肿瘤蛋白 p53 (TP53) 和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 2A (CDKN2A) 的失活发生在胃食管结合部 (GEJ) 肿瘤发生的早期。然而,由于缺乏 GEJ 特异性疾病模型TP53 和 CDKN2A 在 GEJ 失活的促癌后果尚未得到表征
  • 在这里,我们报告了野生型原代人类 GEJ 类器官模型和 CRISPR 编辑的转化 GEJ 类器官模型的开发。
  • CRISPR-Cas9 介导的 GEJ 类器官中的 TP53 和 CDKN2A 敲除 (TP53/CDKN2AKO) 在体外诱导了形态学发育不良和促肿瘤特征,并在体内诱导了肿瘤形成。脂质组学分析在 CRISPR 编辑的类器官中最上调的脂质中鉴定出几种血小板激活因子 (PTAF)。通过 siRNA 敲低或药物抑制剂 (WEB2086) 消除 PTAF/PTAF 受体 (PTAFR) 可减少 TP53/CDKN2AKO GEJ 类器官在体外的增殖和其他促肿瘤特征以及体内的肿瘤形成。此外,小鼠异种移植物 Eso26(一种已建立的人食管腺癌细胞系)被 WEB2086 抑制。
  • 从机制上讲,TP53/CDKN2A 双重失活破坏了转录组和 DNA 甲基化组,这可能是由关键转录因子介导的,尤其是叉头盒 M1 (FOXM1)。 FOXM1 通过与 PTAFR 启动子结合激活 PTAFR 转录,进一步放大 PTAF-PTAFR 通路。
  • 总之,这些研究建立了一个强大的模型系统来研究早期 GEJ 肿瘤事件,确定了 GEJ 模型肿瘤发生过程中发生的关键代谢和表观基因组变化,并揭示了潜在的癌症治疗策略。这项工作提供了对早期 GEJ 肿瘤中与 TP53/CDKN2A 失活相关的原发性机制的见解,这可能有助于 GEJ 肿瘤的早期诊断和预防。

2019-人类泛基因组分析 (HUPAN) 系统

HUPAN: a pan-genome analysis pipeline for human genomes. Genome Biology

  • 人类参考基因组仍然不完整,尤其是那些可能具有重要功能的特定于种群或特定于个体的区域。
  • 在这里,我们开发了人类泛基因组分析 (HUPAN) 系统来构建人类泛基因组。我们将其应用于 185 个深度测序和 90 个组装的中国汉族基因组,并检测到 29.5Mb 的新基因组序列和至少 188 个人类参考基因组 (GRCh38) 中缺失的新蛋白质编码基因。
  • 它可以成为人类基因组相关生物医学研究的重要资源,例如癌症基因组分析。
  • HUPAN 可在 http://cgm.sjtu.edu.cn/hupan/ 和 https://github.com/SJTU-CGM/HUPAN 免费获取。

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肾癌单细胞转录组学

Mapping single-cell transcriptomes in the intra-tumoral and associated territories of kidney cancer. Cancer Cell

取样的实验分组值得学习!

  • 肿瘤行为错综复杂地取决于癌细胞的致癌特性及其多细胞相互作用。为了在更广泛的微环境中了解这些依赖性,我们在使用空间转录组学进行验证之前,研究了来自 12 名肾肿瘤患者的 270,000 多个单细胞转录组和 100 个显微解剖的全外显子组。
  • 肿瘤核心肿瘤-正常界面正常周围组织外周血的多个区域取样组织,我们发现 CD8+ T 细胞克隆型的组织类型位置在很大程度上定义了它们具有肿瘤内空间异质性的耗竭状态,而体细胞异质性不能很好地解释这一点。
  • 从单细胞 RNA 测序数据调用的从头突变使我们能够广泛地推断基质细胞的克隆性和谱系追踪骨髓细胞的发育。我们报告了六个区分肿瘤细胞功能的保守元程序,并发现了一个在肿瘤-正常界面高度富集的EMT元程序,该界面与表达 IL1B 的巨噬细胞共定位,提供了一个潜在的治疗靶点。

整合单细胞基因组学和块组织数据的新方法scAB

scAB detects multiresolution cell states with clinical significance by integrating single-cell genomics and bulk sequencing data. Nucleic Acids Res

了解一下scAB的方法学

  • 尽管单细胞测序提供了一种强大的工具来消除癌症等疾病的细胞异质性,但推断临床意义或鉴定临床相关细胞仍然具有挑战性
  • 在这里,我们提出了一种新的计算方法 scAB,它通过知识和图引导的矩阵分解模型将单细胞基因组学数据与临床注释的批量测序数据相结合。结合后,scAB 提供了表型相关细胞状态和预后特征的粗粒度和细粒度多分辨率透视图,这些以前在单细胞基因组学中是看不到的。
  • 我们使用 scAB 来增强活癌症单细胞 RNA-seq 数据,识别临床相关的以前未被识别的癌症和基质细胞亚群,其特征显示出更强的不良生存关联。鉴定出的细粒细胞亚群与不同的癌症标志和预后能力相关。
  • 此外,scAB 证明了它作为生物标志物识别工具的实用性,当应用于黑色素瘤单细胞 RNA-seq 数据集和神经胶质瘤单细胞 ATAC-seq 数据集时,能够预测免疫治疗、药物反应和生存。
  • 在来自不同癌症类型的多个单细胞和大量数据集中,我们还展示了 scAB 在生成预后特征和生存预测方面优于现有模型的优越性能。
  • 总的来说,scAB 提供了一种有效的工具,用于确定临床相关细胞亚群和预测特征的优先级,利用大型公开数据库来改善预后和治疗。

新的人/小鼠的参考基因组

GENCODE: reference annotation for the human and mouse genomes in 2023. Nucleic Acids Res

多加关注!

  • GENCODE 为人类和小鼠基因组生成高质量的基因和转录本注释。所有 GENCODE 注释均有实验数据支持,可作为基因组生物学和临床基因组学的参考。 GENCODE 联盟生成有针对性的实验数据,开发生物信息学工具并进行分析,连同外部产生的数据和方法,支持转录本结构的识别和注释及其功能的确定。
  • 在这里,我们介绍了人类和小鼠基因注释的最新进展,包括支持这一进展的工具、数据、分析和主要合作的发展。例如,我们报告了一组在 GENCODE 转录本中识别的非规范 ORF 的创建,LRGASP 合作评估使用长转录组数据构建转录本模型,与 RefSeq 和 UniProt 合作以增加注释收敛的进展人类和小鼠蛋白质编码基因的研究、GENCODE 在人类泛基因组中的传播以及支持 GENCODE 调控特征注释的新工具的开发。
  • 我们的注释可通过 Ensembl、UCSC 基因组浏览器和 https://www.gencodegenes.org 访问。

Image-seq:原位和体内成像引导的空间分辨单细胞测序

Image-seq: spatially resolved single-cell sequencing guided by in situ and in vivo imaging. Nat Methods

  • 组织功能取决于细胞组织。虽然使用强大的单细胞测序技术越来越多地破译单个细胞的特性,但了解它们的空间组织和时间演化仍然是一个主要挑战
  • 在这里,我们介绍了 Image-seq,这是一种在图像引导下从特定空间位置分离的细胞提供单细胞转录数据的技术,从而保留目标细胞的空间信息。它与原位和体内成像兼容,可以记录被分析细胞的时间和动态历史。细胞样本从完整组织中分离出来,并使用最先进的文库制备方案进行处理。因此,该技术将空间信息与来自单个完整细胞的高度敏感的 RNA 测序读数相结合。
  • 我们使用了高通量、基于液滴的测序以及 SMARTseq-v4 文库制备来证明其在骨髓和白血病生物学中的应用。我们发现 DPP4 在急性髓性白血病的早期进展过程中是一个高度上调的基因,它标志着一个局限于特定骨髓微环境的增殖性更强的亚群。
  • 此外,Image-seq 分离活的、完整细胞的能力应该使其与一系列下游单细胞分析工具兼容,包括多组学协议。

关于小分子-蛋白质结构的AlphaFold增强算法

AlphaFill: enriching AlphaFold models with ligands and cofactors. Nat Methods

  • 基于人工智能的蛋白质结构预测方法对生物分子科学产生了变革性影响。然而,AlphaFold 蛋白质结构数据库中预测的蛋白质模型都缺乏小分子的坐标,而小分子对于分子结构或功能至关重要:血红蛋白缺乏结合的血红素;锌指基序缺乏结构完整性所必需的锌离子,金属蛋白酶缺乏催化所需的金属离子。对生物学功能很重要的配体也不存在;没有 ADP 或 ATP 与任何 ATP 酶或激酶结合。
  • 在这里,我们介绍了 AlphaFill,这是一种使用序列和结构相似性将此类“缺失”的小分子和离子从实验确定的结构“移植”到预测的蛋白质模型的算法。该算法已针对实验结构成功验证。
  • 总共对 995,411 个 AlphaFold 模型进行了 12,029,789 次移植,并与相关的验证指标一起在 alphafill.eu 数据库中提供,该数据库可帮助科学家提出新假设和设计有针对性的实验。

单细胞结构变异分析算法scNOVA

Functional analysis of structural variants in single cells using Strand-seq. Nat Biotechnol

值得关注!

  • 体细胞结构变异 (SV) 在癌症中很普遍,但由于缺乏直接表征其功能后果的方法,它们对疾病进化的影响尚未得到充分研究。我们提出了一种计算方法 scNOVA,它使用 Strand-seq 通过使用核小体占据来推断基因表达作为读数,在单细胞中执行 SV 发现分子表型的单倍型感知整合。应用于白血病和细胞系可确定拷贝平衡重排对基因失调的局部影响,以及 SV 对亚克隆中异常信号通路的影响。
  • 我们在一名慢性淋巴细胞白血病患者中发现了 Wnt 信号失调的不同 SV 亚克隆。我们进一步揭示了 T 细胞急性淋巴细胞白血病中亚克隆染色体碎裂的后果,揭示了 c-Myb 激活、原始细胞状态的富集,并告知在细胞培养中使用 Notch 抑制剂成功靶向亚克隆。
  • 通过直接将 SV 与其功能效应联系起来,scNOVA 可以对异质细胞群中的结构变异进行系统的单细胞多组学研究。

全基因组的泛癌分析

Pan-cancer analysis of whole genomes. Nature

  • 癌症是由基因变化驱动的,大规模并行测序的出现使得能够在全基因组范围内系统地记录这种变异。在这里,我们报告了来自国际癌症基因组联盟 (ICGC) 的全基因组泛癌症分析 (PCAWG) 联盟和癌症基因组图谱 (TCGA) 的 2,658 个全癌症基因组及其匹配正常组织的综合分析,涵盖 38 种肿瘤类型)。
  • 我们描述了 PCAWG 资源的生成,通过使用计算云的国际数据共享来促进。平均而言,当结合编码和非编码基因组元素时,癌症基因组包含 4-5 个驱动突变;然而,在大约 5% 的案例中,没有发现驱动因素,这表明癌症驱动因素的发现尚未完成。染色体碎裂,其中许多聚集的结构变异出现在一个单一的灾难性事件中,通常是肿瘤进化的早期事件;例如,在肢端黑色素瘤中,这些事件发生在大多数体细胞点突变之前,并同时影响多个癌症相关基因。端粒维持异常的癌症通常起源于复制活性低的组织,并显示出多种防止端粒磨损至临界水平的机制。常见和罕见的种系变异会影响体细胞突变的模式,包括点突变、结构变异和体细胞逆转录转座。
  • PCAWG 联盟的一系列论文描述了驱动癌症超出 TERT 启动子 4 的非编码突变;确定导致碱基替换、小插入和删除以及结构变异的突变过程的新特征;分析肿瘤进化的时间和模式;描述了体细胞突变对剪接、表达水平、融合基因和启动子活性的不同转录结果;并评估癌症基因组的一系列更专业的特征。

PASTE促进大DNA片段插入人基因组

Drag-and-drop genome insertion of large sequences without double-strand DNA cleavage using CRISPR-directed integrases. Nat Biotechnol

  • 不对暴露的 DNA 双链断裂进行 DNA 修复的情况下,对大量不同 DNA 货物进行可编程基因组整合仍然是基因组编辑中尚未解决的挑战。我们通过可编程添加的位点特异性靶向元件 (programmable addition via site-specific targeting elements, PASTE) ,它使用与逆转录酶和丝氨酸整合酶融合的 CRISPR-Cas9 切口酶,用于靶向基因组募集和所需有效载荷的整合。
  • 我们展示了在三个人类细胞系、原代 T 细胞和非分裂原代人肝细胞的多个基因组位点整合了大至 36 kb的序列。为了增强 PASTE,我们从宏基因组和工程直系同源物中发现了 25,614 个丝氨酸整合酶和同源附着位点,它们具有更高的活性和更短的识别序列,可实现高效的可编程整合。
  • PASTE 的编辑效率类似于或超过同源定向修复和基于非同源末端连接的方法,在非分裂细胞和体内具有活性,可检测到的脱靶事件较少。 PASTE 允许在不依赖 DNA 修复途径的情况下插入大量的多重基因,从而扩展了基因组编辑的能力。

人类基因组中插入大DNA片段的重组酶

Systematic discovery of recombinases for efficient integration of large DNA sequences into the human genome. Nature biotechnology

非常有意思的研究,可以多加关注!

  • 大丝氨酸重组酶 (LSR) 是 DNA 整合酶,可促进移动遗传元件在细菌基因组中的位点特异性整合。迄今为止,只有少数 LSR,如 Bxb1 和 PhiC31,已被表征,作为人类细胞 DNA 整合工具的效率有限。在这项研究中,我们开发了一种计算方法来识别数以千计的 LSR 及其 DNA 附着位点,将已知的 LSR 多样性扩展 100 倍以上,并能够预测它们的插入位点特异性。
  • 我们测试了它们在人类细胞中的重组活性,将它们分类为着陆垫、基因组靶向或多靶向 LSR。总体而言,我们实现了比 Bxb1 高 7 倍的重组和 40-75% 的基因组整合效率,货物大小超过 7kb。我们还演示了质粒或扩增子文库的无病毒直接整合,以改进功能基因组学应用。
  • 这种直接从微生物测序数据中系统地发现重组酶,提供了超过 60 种 LSR 的资源,这些 LSR 在人类细胞中进行了实验表征,用于大负载基因组插入,而不会暴露 DNA 双链断裂。

全基因组跨eQTL分析

Illuminating links between cis-regulators and trans-acting variants in the human prefrontal cortex. Genome Med

  • 背景:神经精神疾病折磨着全球很大一部分人口,并构成了全世界残疾的重要来源。尽管全基因组关联研究 (GWAS) 已经确定了许多与疾病相关的变异,但将它们与疾病联系起来的潜在调控机制仍然难以捉摸,尤其是那些涉及远距离基因组元素的机制。表达数量性状基因座 (eQTL) 是提供这一缺失环节的有力手段。然而,大多数关于人脑的 eQTL 研究都只关注顺式 eQTL,它将变异与附近的基因(即变异 1 Mb 以内的基因)联系起来。对疾病病因学的完整理解需要对跨调控机制有更清晰的理解,而这反过来又需要详细分析变异与远距离基因表达变化之间的关系
  • 方法:通过利用来自 PsychENCODE 联盟的大型数据集,我们对人类背外侧前额叶皮层中的跨 eQTL 进行了全基因组调查。我们还进行了共定位和中介分析,以确定反式调节中的介质,并使用反式 eQTL 将 GWAS 基因座与精神分裂症风险基因联系起来。
  • 结果:我们确定了约 80,000 个影响约 10,000 个靶基因(即“trans-eGenes”)表达的候选 trans-eQTL(FDR<0.25)。我们发现与这些候选反式 eQTL 相关的许多变体与已知的顺式 eQTL 重叠。此外,对于超过 60% 的这些变体(通过共定位),cis-eQTL 的靶基因充当 trans-eQTL SNP 对 trans-eGene 的影响的中介,突出了顺式调节对于反式调节必不可少的例子。此外,许多这些共定位变体属于可辨别的模式,其中顺式-eQTL 的靶标是转录因子或 RNA 结合蛋白,而后者又靶向与候选反式-eQTL 相关的基因。最后,我们表明反式调控机制为精神疾病提供了有价值的见解:除了仅使用顺式 eQTL 可能实现的功能之外,我们还链接了另外 23 个 GWAS 位点和 90 个风险基因(使用候选反式 eQTL 和精神分裂症 GWAS 位点之间的共定位).
  • 结论:我们证明了人脑的转录结构是由顺式和反式调节变体共同协调的,并且发现反式 eQTL 提供了对脑部疾病生物学的见解。

细胞层次与功能多样性

Incorporating cell hierarchy to decipher the functional diversity of single cells. NAR

  • 细胞在层次上具有功能多样性。然而,大多数单细胞分析在检测和可视化功能多样性时忽略了嵌套结构。在这里,我们结合细胞层次结构来研究亚群、俱乐部(即亚亚群)和细胞层的功能多样性。
  • 因此,我们实施了一个包 SEAT,通过最小化单元-单元图中的全局不确定性来利用结构熵构建单元层次结构。通过细胞层次结构,SEAT 破译了 36 个数据集中的功能多样性,涵盖 scRNA、scDNA、scATAC 和 scRNA-scATAC 多基因组。
  • 首先,SEAT 找到具有高聚类精度的最佳细胞亚群。它根据组学概况识别细胞类型或命运,并将准确度从 0.34 提高到 1。其次,SEAT 检测细胞俱乐部之间具有洞察力的功能多样性。乳腺癌细胞的层次结构揭示了特定的肿瘤细胞俱乐部驱动 AREG-EGFT 信号传导。我们确定了一个由 GM12878 中的一个细胞俱乐部指定的顺式监管元素的密集共同访问网络。第三,来自层次结构的单元格顺序推断单元格的周期性伪时间,将精度从 0.79 提高到 0.89。此外,我们将单元层次结构层作为先验知识来改进非线性降维,使我们能够在低维空间中可视化层次单元布局。

药物敏感性个体化预测框架OncoLoop

OncoLoop: A network-based precision cancer medicine framework. Cancer Discov

对GSClassifier的描述有借鉴之处!这本身也是一个有趣的工作。关注一下方法学!

  • 对个体癌症患者进行优先治疗仍然具有挑战性,并且使用患者衍生模型实时进行联合临床研究通常是不可行的。为了规避这些挑战,我们引入了 OncoLoop,这是一种精准医学框架,可通过利用药物扰动曲线来预测人类肿瘤及其预先存在的高保真(同源)模型的药物敏感性
  • 作为概念验证,我们使用基因工程小鼠模型 (GEMM) 将 OncoLoop 应用于前列腺癌 (PCa),该模型概括了广泛的疾病状态,包括去势抵抗性、转移性和神经内分泌前列腺癌。通过 Master Regulator (MR) 保守分析对人类 PCa 队列的询问显示,大多数晚期 PCa 患者由至少一种同源 GEMM 衍生肿瘤 (GEMM-DT) 代表。预测会逆转患者 MR 活性的药物及其同源 GEMM-DT 在肿瘤和转移的同种异体移植、同基因和患者来源的异种移植 (PDX) 模型中得到成功验证。此外,Oncoloop 预测的药物增强了临床相关药物的疗效,即 PD1 抑制剂 nivolumab 和 AR 抑制剂 enzalutamide。

非整倍性和进化树推断的新方法MEDICC2

MEDICC2: whole-genome doubling aware copy-number phylogenies for cancer evolution. Genome Biol

  • 非整倍体、染色体不稳定性、体细胞拷贝数改变和全基因组加倍 (WGD) 在癌症进化中起着关键作用,并为复杂的系统发育推断任务提供信息。
  • 我们介绍了 MEDICC2,这是一种使用来自单细胞或bulk数据的单倍型特异性体细胞拷贝数改变来推断进化树WGD 的方法。 MEDICC2 避开了无限位点假设等简化,允许多个突变和平行进化,并且不将相邻位点视为独立位点,允许重叠拷贝数事件。
  • 使用来自 2780 个肿瘤的模拟和多种数据类型,我们使用 MEDICC2 来证明系统发育、克隆和亚克隆 WGD 以及祖先拷贝数状态的准确推断。

综述类

胞外囊泡与精准医学

Extracellular vesicles as personalized medicine. Mol Aspects Med

概念可以被PAD分型-GSClassifier系统纳入

  • 细胞外囊泡 (EV) 从体内的所有细胞中释放出来,形成一个重要的细胞间通讯网络,有助于健康和疾病。 EV 的内容是细胞来源特异性的,在受体细胞中诱导不同的信号反应。 EV 的特异性及其在可用于液体活检的流体空间中的积累使它们作为疾病的潜在生物标志物和疗法极具吸引力。 EV 作为有利(治疗)或不利(病理)信使的二元性取决于环境,并且在体内平衡和各种疾病状态下仍有待完全确定。
  • 这篇综述描述了 EV 作为生物标志物、药物输送载体和再生疗法的用途,重点介绍了涉及病毒感染、癌症和神经系统疾病的示例。人们越来越关注根据个体患者和疾病特征提供个性化治疗。越来越多的证据表明,由于 EV 的多样性和多功能性,EV 生物标志物和治疗方法是个性化医疗的理想选择。

通过肿瘤微环境的免疫调节改善头颈癌治疗

Improving head and neck cancer therapies by immunomodulation of the tumour microenvironment. Nat Rev Cancer

  • 靶向免疫疗法提高了头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 患者的生存率,但只有不到 20% 的患者对这些治疗产生持久反应。因此,需要考虑复杂 HNSCC 肿瘤微环境 (TME) 的所有关键参与者的新免疫疗法,以进一步增强患者的肿瘤特异性 T 细胞反应。
  • HNSCC 是一种理想的肿瘤类型,由于两种不同的 TME 病因(人乳头瘤病毒 (HPV) 阳性和 HPV 阴性疾病)、肿瘤生长的多个解剖部位以及患者之间的明显区别,因此可以评估免疫细胞和非免疫细胞的差异患有局部晚期疾病和患有复发和/或转移性疾病的患者。
  • 最近的技术和科学进步提供了这个复杂 TME 中所有细胞成分的更完整图片,并评估了 HNSCC 中免疫细胞和非免疫细胞的相互作用。在这里,我们对 HNSCC TME 的完整生态系统进行了全面分析,利用癌症基因组图谱等数据丰富的资源以及单细胞 RNA 测序、高维流式细胞术和空间分析等尖端技术进行了分析。多光谱成像,为这种多样化的疾病制定改进的治疗策略。

CSC-TME的相互作用

The STAT family: key transcription factors mediating crosstalk between cancer stem cells and tumor immune microenvironment. Semin Cancer Biol

PAD分型-综述-CSCs

  • 信号转导和转录激活因子 (STAT) 蛋白构成了一个对癌症干细胞 (CSC) 至关重要的转录因子家族,它们参与维持干性特性、增强细胞增殖和促进转移。
  • 最近的研究表明,STAT 蛋白在肿瘤微环境 (TME) 中参与 CSC 和浸润免疫细胞群之间的相互交流。新出现的证据证实了免疫细胞(包括巨噬细胞、髓源性抑制细胞和 T 细胞)通过调节 STAT 信号传导对 CSC 存活的影响。相反,CSC 或免疫细胞中 STAT 的失调有助于建立免疫抑制性 TME。
  • 因此,STAT 蛋白是有前途的癌症治疗靶点,尤其是与免疫疗法联合使用时。从这个角度来看,我们讨论了 STAT 在 CSC 中的复杂作用,并强调了它们在 CSC 与免疫微环境之间的相互作用中的作用。
  • 最后,总结了 STAT 信号抑制剂的前沿临床试验进展。

铜稳态与铜死亡

Copper homeostasis and cuproptosis in health and disease. Signal Transduct Target Ther

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  • 作为一种必需的微量营养素,几乎所有细胞类型的各种生理过程都需要铜。由于细胞内铜的积累会引起氧化应激并扰乱细胞功能,因此铜稳态受到严格调节。
  • 最近的研究发现了一种新的铜依赖性细胞死亡形式,称为铜细胞凋亡,它不同于所有其他已知的细胞死亡途径。 Cuproptosis 通过铜与三羧酸 (TCA) 循环中的脂化酶结合而发生,导致随后的蛋白质聚集、蛋白毒性应激,并最终导致细胞死亡。
  • 在这里,我们总结了我们目前关于铜代谢、铜相关疾病、铜死亡的特征以及调节铜下垂的机制的知识。此外,我们还讨论了铜死亡在各种疾病(包括威尔逊氏病、神经退行性疾病和癌症)发病机制中的意义,并讨论了靶向铜死亡的治疗潜力。

细胞编程与肿瘤治疗

The emerging era of cell engineering: Harnessing the modularity of cells to program complex biological function. Science

思想很深刻,要通读!

  • 生物工程的新时代正在兴起,其中活细胞被用作构建模块来应对治疗挑战。这些努力不同于传统的分子工程——它们的重点不是优化单个基因和蛋白质作为治疗剂,而是使用分子成分作为模块来重新编程细胞如何做出决定和交流以在体内实现更高阶的生理功能。这种以细胞为中心的方法由不断增长的组件工具包实现,这些组件可以综合控制核心细胞级功能输出,例如细胞应该去身体的哪个位置,它应该与哪些其他细胞相互作用,以及它应该传递什么信息或接收。细胞工程的力量已通过旨在杀死癌症的免疫细胞的开发得到临床验证。
  • 这个用于重新连接细胞连接的相同工具包开始用于设计针对许多其他疾病的细胞疗法,以及对组织和器官的自组织进行编程。通过强制将复杂生物功能的概念提炼为在细胞水平上运行的有限指令集,这些努力还阐明了将分子成分与高阶生理功能联系起来的基本层次逻辑。

工程细胞与肿瘤治疗

The future of engineered immune cell therapies. Science

PAD分型-综述

  • 免疫细胞正在被改造以识别和应对疾病状态,当转移到患者体内时充当“活药”。基于工程化免疫细胞的疗法现已成为临床现实,多种工程化 T 细胞疗法已获准用于治疗血液系统恶性肿瘤。正在进行的临床前和临床研究正在测试多种策略来改变免疫细胞的命运和功能,以应用于癌症、传染病等。
  • 在这里,我们讨论了用免疫细胞疗法治疗人类疾病的当前进展、免疫细胞工程的新兴策略以及该领域面临的挑战,特别强调了迄今为止付出最多努力的癌症治疗。

工程菌与肿瘤治疗

Engineering bacteria as interactive cancer therapies. Science

  • 随着越来越多的证据表明微生物在肿瘤中定殖,合成生物学工具正被用来将细菌重新用作肿瘤特异性递送系统。这些工程系统可以结合其固有的免疫原性和局部有效载荷产生来调节肿瘤微环境。
  • 在这里,我们回顾了增强治疗性细菌的空间和时间控制以提高其安全性和有效性的遗传回路。我们描述了细菌、肿瘤细胞和免疫细胞之间相互作用的工程,以及从细菌作为单一药物到它们与其他模式的合理组合的进展。
  • 总之,这些努力正在建立一个新兴的概念,即使用合成生物学在可编程药物之间进行工程相互作用。

设计与 T 细胞和 NK 细胞结合的癌症免疫疗法

Designing Cancer Immunotherapies That Engage T Cells and NK Cells. Annu Rev Immunol

PAD分型-综述-NK细胞。

  • T 细胞和自然杀伤 (NK) 细胞在肿瘤免疫中具有互补作用,因此 T 细胞和 NK 细胞的双重攻击为加深免疫疗法的影响提供了机会。最近的研究还表明,NK 细胞在将树突细胞募集到肿瘤中发挥重要作用,从而增强 CD8 T 细胞反应的诱导,而 T 细胞分泌的 IL-2 激活 NK 细胞
  • 针对肿瘤细胞上激活的 NKG2D 受体及其 MICA 和 MICB 配体的免疫逃避机制提供了治疗干预的机会。有趣的是,T 细胞和 NK 细胞共享几个重要的抑制性和激活性受体,可以靶向这些受体来增强 T 细胞和 NK 细胞介导的免疫力。这些抑制性受体-配体系统包括 CD161-CLEC2D、TIGIT-CD155 和 NKG2A/CD94-HLA-E。
  • 我们还讨论了基于抑制和激活细胞因子的新兴治疗策略,这些细胞因子深刻影响肿瘤内两种淋巴细胞群的功能。

胰腺癌上皮和间质的共同进化

Epithelial and stromal co-evolution and complicity in pancreatic cancer. Nat Rev Cancer

看看全文有哪些精辟的观点。

  • 胰腺导管腺癌以其强烈的结缔组织增生纤维炎症反应而著称。突变的上皮细胞以非恶性细胞为主,因此必须在其微环境中对抗、合作或吸收周围的细胞和信号传导过程。有人提出,侵袭性胰腺导管腺癌代表恶性和非恶性细胞的协调进化,以及颠覆和重新利用正常组织组成、结构和生理学以促进肿瘤发生的机制。
  • 胰腺癌的复杂动力学和逐步发展表明它受一组离散的组织规则和原则支配,并且反复尝试以微环境中的特定成分为目标揭示了耐药性的自我调节机制。
  • 因此,必须将转化导管上皮的组织病理学和遗传进展模型与基质进展计划一起考虑,以创建胰腺癌演变的综合图景。
  • 了解肿瘤的潜在组织逻辑以预测和先发制人几乎不可避免的补偿机制对于根除该疾病至关重要。

精准肿瘤学未来10年待解决的关键问题

The coming decade in precision oncology: six riddles. Nat Rev Cancer

与GSClassifier开发的初衷不谋而合。只看摘要就知道写作者的研究思想很深刻,要通读全文!

  • 研究肿瘤组学景观的高通量方法迅速使癌症专家进入了精确肿瘤学时代。精确肿瘤学的唯一教训可能是,为了精确,治疗必须个性化,因为每种癌症的复杂分子和免疫系统在患者之间是不同的
  • 变化性疗法包括那些针对分子异常后遗症或免疫机制的疗法,而且,越来越多以前被认为是不可药物的途径变成了可药物的。
  • 应用精准医疗的关键概念是,必须为每个患者选择正确的药物组合,并在疾病的正确阶段使用。仍有许多难题使治疗选择复杂化,包括有害突变在正常组织和非恶性疾病中普遍存在的证据。宿主的作用也可能是决定治疗反应的关键,尤其是免疫治疗。事实上,要使免疫治疗的效果最大化,就需要组学分析来匹配正确的免疫靶向药物,以适应个性化的患者和肿瘤环境。在这个角度,我们讨论了六个必须解决的关键谜题,以优化精确肿瘤在其他致命恶性肿瘤的应用。

AI与CIT反应

Artificial Intelligence for Prediction of Response to Cancer Immunotherapy. Semin Cancer Biol

  • 人工智能(AI)是指应用机器模仿智能行为,以最少的人为干预解决复杂任务,包括机器学习和深度学习。人工智能在医学领域的应用在诊断确认、风险分层、分析、预后预测、治疗监测和虚拟健康支持等多个领域改善了医疗保健系统,具有巨大的变革和重塑医学的潜力。
  • 在免疫治疗方面,人工智能已被应用于解锁潜在的免疫特征,以间接关联免疫治疗反应,并直接预测免疫治疗反应。基于 AI 的高通量序列医学图像分析可以为癌症免疫治疗的管理提供有用的信息,因为它在选择合适的受试者、改进治疗方案和预测个体化预后方面具有出色的能力。
  • 在本综述中,我们旨在评估一个广泛的框架,该框架基于人工智能的计算方法,用于预测对癌症免疫疗法的间接和直接反应。
  • 此外,我们总结了我们对人工智能在癌症免疫治疗中进一步应用与临床实用性相关的挑战和机遇的看法。

流行病学类

关于戒烟与癌症预后关联的系统分析

Smoking cessation interventions for smokers diagnosed with cancer: a systematic review. Lancet

这结果是不是

  • 背景:癌症诊断后继续吸烟或继续吸烟与治疗效果下降、健康恶化和更糟糕的生存结局相关;尽管如此,许多癌症患者在确诊后仍继续吸烟。人们对这一群体的戒烟服务的程度和有效性知之甚少,但众所周知,参与戒烟服务的人很少。这项系统综述的目的是确定对被诊断为癌症的吸烟者的干预措施,作为开发戒烟途径的更大研究的一部分。
  • 方法:我们搜索PubMed、Embase、PsycInfo和护理及相关健康文献数据库,检索2015年1月1日至2020年12月15日发表的英文文章,报道了对18岁及以上被诊断为肺癌、乳腺癌、宫颈癌或头颈癌(吸烟相关癌症)的吸烟者的干预,且对研究设计没有限制。结果包括干预描述和戒烟率。数据经过独立筛选、提取和质量评估。本系统综述在国际前瞻性系统综述注册(编号为CRD42020214204)。
  • 结果:发现4293个独特记录,其中23个研究(9个随机对照试验,10个观察性研究,3个质量改善研究和1个定性研究符合纳入标准。研究包括11至2652名参与者。17项(74%)研究报告的数据来自美国,其余6项(26%)报告的数据来自加拿大、澳大利亚、黎巴嫩和英国。10项(43%)研究报告了头颈癌的数据,3项(13%)研究报告了肺癌的数据,1项(4%)研究报告了乳腺癌的数据,其余9项(39%)研究报告了多种癌症的综合数据。戒烟干预的持续时间为1个月至24个月。数据的异质性促使了叙事的综合。主要的戒烟干预措施包括长期使用药物治疗、高科技电子转诊系统、国家戒烟规划、戒烟应用程序、强化咨询和选择退出转诊系统。四项随机对照试验和四项观察性研究报告了持续的戒烟企图。与戒烟相关的因素包括戒烟对话的时间和频率(术前)、延长伐伦克林的使用(至24周)和咨询。病人面临的挑战包括疼痛、疲劳、内疚和缺乏信心。

新冠影响大型肠道筛选计划的公平性

Impact of the temporary suspension of the Bowel Screening Wales programme on inequalities during the COVID-19 pandemic: a retrospective register-based study. Lancet

  • 背景:对 COVID-19 大流行的反应导致英国国家卫生服务的常规服务暂时中断,包括癌症筛查。在重新引入服务后,我们探讨了威尔士肠道筛查 (BSW) 计划对不平等现象的影响,以确定可能受益于量身定制的干预措施的群体。
  • 方法:BSW 记录与安全匿名信息链接 (SAIL) 数据库可信研究环境中的电子健康记录和管理数据相关联。我们检查了重新引入 BSW 计划后前 3 个月(2020 年 8 月至 10 月)的邀请接受情况与前 3 年同期相比。我们使用逻辑回归模型分析了按性别、年龄组、收入剥夺五分位数、城市和农村位置、种族以及不同时期的接受度划分的不平等现象。
  • 发现:在 2020-21 年 COVID-19 大流行期间,总体吸收率仍高于 60% 的威尔士标准,但与 2019-20 年大流行前时期相比有所下降(60·4% 对 62·7%;p<0·001) .在 2020-21 年 COVID-19 大流行期间,除老年人(70-74 岁)和最贫困的五分之一人口外,大多数人口群体的吸收率下降。在所有研究时期都观察到性别、年龄、收入剥夺和种族群体的差异。在低吸收率群体中,包括男性、年轻人(60-64 岁)、生活在最贫困地区的人和少数民族,吸收率仍然低于 60% 的威尔士标准。
  • 解释:尽管中断,吸收率仍然高于威尔士标准,并且在计划恢复活动后不平等现象没有恶化。然而,与性别、年龄、剥夺和种族相关的差异仍然存在。在提高结直肠癌筛查的接受度和知情选择的目标策略中需要考虑这些发现,例如与低接受度群体共同制作信息产品,并扩大使用 GP 认可的邀请和肠道筛查提醒信。

超加工食品与癌症风险的正相关性

Ultra-processed food consumption, cancer risk, and cancer mortality: a prospective cohort study of the UK Biobank. Lancet

ultra-processed foods (UPFs);具有较大的科普价值!

  • 背景:世界范围内的饮食模式越来越多地被许多廉价、非常美味和即食的超加工食品 (UPF) 所取代。较高的 UPF 消耗量与肥胖和心脏代谢疾病的风险增加有关,但关于癌症结果的前瞻性证据有限。本研究旨在使用 UK Biobank 队列检查 UPF 消耗与总体和特定部位癌症发病率和癌症死亡率风险之间的关联。
  • 方法:来自英格兰、苏格兰和威尔士的 197 426 名英国生物库参与者在 2009 年至 2012 年间完成了 24 小时饮食回忆。癌症病例是通过与国家癌症和死亡率登记处的数据链接确定的。使用 NOVA 分类系统根据食品加工程度对消费的食品进行分类。个人 UPF 消耗量是按每日食物摄入量的百分比得出的。使用根据基线社会人口学和生活方式特征调整的多变量 Cox 比例风险模型评估前瞻性关联。对于特定于女性的癌症,还调整了绝经状态、口服避孕药的使用、激素替代疗法和胎次。
  • 发现:平均年龄为 58·0 岁 (SD 8·0); 54·6% 的参与者是女性。在 9·8 年的中位随访时间内 (IQR 9·4–10·6),197426 人中有 15921 (8·1%) 人患上了癌症,4009 (2·0%) 人死于癌症。 UPF 的消费与总体癌症(UPF 消费每增加 10% 的风险比为 1·02 [95% CI 1·01–1·04];p=0·005)和女性卵巢癌的较高发病率相关(1·19 [1·08–1·30];p<0·001)。确定了总体癌症、乳腺癌和卵巢癌死亡率的正相关性。
  • 解释:这项大型英国队列研究提供了 UPF 消费与整体和某些特定部位癌症的发病率和死亡率风险之间正相关的证据。局限性包括基于一群中年志愿者的非代表性,尽管采取了保守的方法将食品分类到较低加工类别,但某些食品的细节不足,以及由于数据的观察性质而导致的潜在残留混杂。有必要进一步研究机制途径,以更好地确定干预目标。

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