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前言
本文是前沿快讯的第55期。前沿快讯栏目主要收集一些个人感兴趣的近期发表的研究，关注领域包括肿瘤的分子生物学、临床研究、流行病学等，文献类型主要是期刊论文和综述。研究介绍在Google机翻摘要的基础上进行微调，可能不一定特别准确、专业，主要目的是方便自己和大家快速了解和回顾相关领域研究进展。如果你对某个研究的细节感兴趣，请自行寻找全文进一步了解。此外，研究根据子领域会进一步细分，不过交叉领域的研究不好分为某一类，所以这个分类主要用于初级索引，并不十分准确，不喜勿喷。最后，大家看到什么特别的研究，也可以在评论区向我推荐，我会酌情收录在后面的期刊中。如无意外，前沿快讯栏目会长期更新，周期为2周-1月不等。从第5期开始，前沿快讯会新增一个CNS类，用来记录一些发表在Nature, Science或Cell杂志上的研究。从第18期开始，“肿瘤转移类”、“肿瘤代谢类”等将不再更新，而是合并至其它分类。原有的流行病学类也改为科普类。
本期有以下知识点值得关注：
CNS类
RNU4-2 snRNA中的从头变体引起频繁的神经发育综合征
De novo variants in the RNU4-2 snRNA cause a frequent neurodevelopmental syndrome | Nature. Nature
- 大约 60% 的神经发育障碍 (NDD) 患者在进行全面的基因检测（主要是蛋白质编码基因检测）后仍未得到诊断。大型基因组测序队列正在提高我们在非编码基因组中发现新诊断的能力。
- 在这里，我们将非编码 RNA RNU4-2 鉴定为综合征 NDD 基因。 RNU4-2 编码 U4 小核 RNA (snRNA)，它是主要剪接体 2 的 U4/U6.U5 tri-snRNP 复合物的关键组成部分。
- 我们鉴定了 RNU4-2 的一个 18 bp 区域，映射到 U4/U6 snRNA 双链体中的两个结构元件（T 环和茎 III），该区域在一般群体中严重缺乏变异，但在其中我们鉴定了杂合变异体115 名 NDD 患者。大多数个体 (77.4%) 具有相同的高度重复的单碱基插入 (n.64_65insT)。在可确定的 54 个个体中，新生变异均位于母体等位基因上。我们证明，与 RNU4-1 和其他 U4 同源物相比，RNU4-2 在发育中的人脑中高度表达。使用 RNA 测序，我们展示了 RNU4-2 变异个体中 5′ 剪接位点的使用如何被系统性破坏，这与该区域在剪接体激活过程中的已知作用一致。最后，我们估计这个 18 bp 区域的变异解释了 0.4% 的 NDD 个体。这项工作强调了非编码基因在罕见疾病中的重要性，并将为全球数千名 NDD 患者提供诊断。
52,000 年前的猛犸象皮肤样本中保留着三维基因组结构
- 对古代 DNA 的分析通常涉及对幸存的短寡核苷酸进行测序，并与相关现代物种的基因组组装进行比对。
- 在此，我们报告称，52,000 年前死亡的雌性猛犸象 (†Mammuthus primigenius) 的皮肤保留了其古老的基因组结构。我们使用 PaleoHi-C 绘制染色质接触图并组装其基因组，产生 28 个染色体长度的支架。染色体区域、区室、环、巴尔体和不活跃的 X 染色体 (Xi) 超域仍然存在。
- 与其他大象组织相比，猛犸象皮肤中的活性和非活性基因组区室更类似于亚洲象的皮肤。我们的分析揭示了新的生物学。区室化的差异揭示了猛犸象与大象的转录可能发生改变的基因。猛犸Xi具有四元结构，而不是像人类和老鼠那样的二元结构。
- 我们假设，在猛犸象死亡后不久，样本在西伯利亚的寒冷中自发地冻干，导致玻璃化转变，从而保存了纳米级古代染色体的亚化石。
突触伴侣匹配中 tenurin 信号传导的分子和细胞机制
Molecular and cellular mechanisms of teneurin signaling in synaptic partner matching – PubMed. Cell
美国斯坦福大学生物学系和霍华德休斯医学研究所
- 在大脑发育过程中，轴突在许多非伙伴细胞中选择突触伙伴方面表现出非凡的精确度。进化上保守的 teneurins 是指导突触伙伴匹配的跨膜蛋白。然而，细胞内信号通路如何执行 tenurins 的功能尚不清楚。
- 在这里，我们使用原位邻近标记来获得果蝇大脑中 teneurin (Ten-m) 的细胞内相互作用组。在嗅觉受体神经元 (ORN) 和投射神经元 (PN) 中使用定量伴侣匹配测定进行的遗传相互作用研究揭示了一个共同的途径：Ten-m 结合并负向调节 RhoGAP，从而激活 Rac1 小 GTP 酶以促进突触伴侣匹配。
- 单轴突分辨率的发育分析确定了突触伙伴匹配的细胞机制：Ten-m 信号传导促进局部 F-肌动蛋白水平并稳定接触伙伴 PN 树突的 ORN 轴突分支。
- 这项研究结合了空间蛋白质组学和高分辨率表型分析，增进了我们对突触伙伴匹配的细胞和分子机制的理解。
DdmDE防御系统消除质粒的分子机制
Molecular mechanism of plasmid elimination by the DdmDE defense system | Science. Science
- 第七次大流行霍乱弧菌菌株含有两个编码 DNA 防御模块 DdmABC 和 DdmDE 的致病岛。
- 在这项研究中，我们使用低温电子显微镜来确定 DdmDE 质粒防御的机制基础。解旋酶-核酸酶 DdmD 采用自抑制二聚体结构。原核 Argonaute 蛋白 DdmE 使用 DNA 引导来靶向质粒 DNA。 DdmDE 复合物的结构经体内突变研究验证，表明 DdmE 结合 DNA 会触发 DdmD 二聚体的分解，并将单体 DdmD 加载到非目标 DNA 链上。体外研究表明，DdmD 沿 5′ 至 3′ 方向易位，同时部分降解质粒 DNA。
- 这些发现为 DdmDE 系统消除质粒的机制提供了重要的见解。
冬眠蝙蝠休眠和觉醒期间破坏拟裸囊菌的致病策略
美国威斯康星大学麦迪逊分校医学与公共卫生学院儿科、医学和医学微生物学和免疫学系
- 北美各地数以百万计的冬眠蝙蝠死于白鼻综合症（WNS），这是一种新出现的疾病，由嗜冷（喜冷）真菌破坏性假裸囊菌侵入皮肤引起。 P. destructans 入侵蝙蝠表皮的机制仍不清楚。
- 在体内观察的指导下，我们用新生成的小棕蝠（Myotis lucifugus）角质形成细胞系模拟了冬眠。我们发现了 P. destructans 的隐秘细胞内生活方式，它抑制角质形成细胞的凋亡，并通过两种表皮生长因子受体 (EGFR) 依赖性机制在细胞中传播：休眠期间的主动渗透和唤醒期间诱导的内吞作用。内吞的 P. destructans 的黑色素阻断内溶酶体成熟，促进 P. destructans 在恢复休眠后存活和发芽。
- EGFR 的阻断会阻止破坏性 P. destructans 进入角质形成细胞。
转座子编码的内含子和引导RNA之间的拮抗冲突
Antagonistic conflict between transposon-encoded introns and guide RNAs | Science. Science
美国哥伦比亚大学生物化学与分子生物物理学系
好神奇的可变剪接和基因编辑机制
- TnpB 核酸酶代表了 CRISPR-Cas12 的进化前身，广泛存在于生命的各个领域，这可能是由于它们在转座子增殖中的关键作用。我们最近证明，IS605 家族 TnpB 同源物通过利用转座子编码的向导 RNA (ωRNA) 切割基因组 DNA，充当可编程归巢核酸内切酶，从而通过 DNA 双链断裂刺激的同源重组驱动转座子维持。该途径在其他遗传环境中是否保守以及是否与其他转座酶相关尚不清楚。在这项研究中，我们重点关注 IS607 家族转座子，人们对其转座生活方式知之甚少，并且经常与 TnpB 和 ωRNA 一起编码自剪接 I 组内含子。
- IStrons——编码 I 组内含子的复杂转座元件——具有必须被丝氨酸家族 TnpAS 转座酶忠实识别的边界序列，并且它们还编码催化内含子 RNA 和 TnpB 相关 ωRNA。通过在 RNA 水平上重新连接中断的基因片段，剪接可能使转座子 DNA 插入表型沉默。然而，该反应通过在 3′ 剪接位点切断支架和引导序列，与正常的 ωRNA 成熟相冲突。我们假设 IStron 序列聚合以满足这些相互排斥的分子需求，从而平衡转座子保留和传播的需求，同时限制其适应成本。
- 在应用系统的生物信息学方法分析不同的细菌 IStron 后，我们从肉毒杆菌 (CboIStron) 中选择了一个候选元件，并在异源大肠杆菌宿主中重建了 DNA 转座、RNA 剪接和 RNA 引导的 DNA 切割。我们的数据显示，TnpAS 转座酶和 I 组内含子分别在 DNA 和 RNA 水平介导相同核苷酸序列的无痕重新连接，突出了左端和右端序列的聚合识别。转座通过环状中间体发生，并针对 DNA 整合的 GG 二核苷酸靶位点，该位点与在 RNA 引导的 DNA 切割过程中被 TnpB 识别的转座子相邻基序相匹配。
- 当我们监测 TnpA 和 TnpB 存在下的转座子拷贝数变化时，我们发现 IS607 编码的 TnpB 核酸酶，就像 IS605 元件中的对应物一样，靶向无疤供体接头进行 DNA 切割，并通过依赖于 recA 的同源重组驱动转座子保留。有针对性的遗传扰动确定了对 ωRNA 和 I 类内含子功能至关重要的区域，同时进一步证明剪接和 TnpB 活性相互冲突。特别是，单独的 ωRNA 的结构特征会抑制剪接，并且这种效应在 TnpB 存在的情况下会增强。这些拮抗特征的例子是来自塞内加尔梭菌的两种天然 IStron（CseIStron-1 和 CseIStron-2），它们交替对剪接或引导 RNA 成熟具有高活性，但不能同时对两者具有高活性。
- 我们的工作表明，IStrons 已经进化出一种敏感的平衡，以平衡同一转座子编码转录本内的竞争和相互排斥的活动。 I 组内含子赋予的自剪接活性有可能通过恢复中断基因的功能来减轻转座子最有害的特征之一——造成严重适应性成本的插入诱变事件。然而，这一特性的代价是截断和失活潜在的指导RNA分子，从而剥夺了TnpB的保留机制，并使转座子面临更大的灭绝风险。总而言之，这些关于 IStron 的发现凸显了自私转座子传播过程中出现的多种酶活性以及转座子编码的非编码 RNA 的多功能潜力。
自然选择驱动新兴遗传同质性
- 古代农民的植物驯化通常发生在有限的地理区域内，但贸易和移民将这些早期作物分散到整个大陆。一旦被引入新的地点，农作物就会面临不同的环境和耕作方式。每个领域内的遗传变异通过针对当地条件下的有利等位基因来促进快速适应。了解作物的环境适应过程以及驱动该过程的基因的数量和类型在快速变化的世界中具有重要的农艺意义。然而，大型多细胞生物的世代时间较长，使得直接研究适应过程变得困难。
- 我们通过长期竞争实验大麦复合杂交 II (CCII) 描述了适应过程中自然选择对遗传多样性的影响。 CCII 成立于 1929 年，由数千种不同的重组基因型组成，在美国加利福尼亚州戴维斯市已种植超过 58 代。我们对 CCII 父母的基因组进行了测序，并描述了实验过程中数百万个遗传变异的进化轨迹。我们探索了实验中青睐的等位基因的起源，寻找异常强选择所针对的基因座，并将遗传变化与表型随时间的变化联系起来。
- CCII 最初分离了大麦中几乎所有常见的遗传变异。然而，CCII 很快就失去了这种变异，使种群走上了近乎完全同质化的道路。由于单一显性谱系的崛起，遗传多样性已被排除在 CCII 之外，该显性谱系构成了后代样本个体的一半以上。对当地环境条件的适应在这一过程中发挥了重要作用，幸存的等位基因来自在与戴维斯相似的气候中生长的祖先。
- 强定向选择所针对的基因座通常在生殖发育中发挥作用，包括一些最有特征的大麦多样化基因座：Vrs1、HvCEN 和 Ppd-H1。选择有利于在后两个基因座加速生命周期完成的等位基因，大概是为了避免干燥的夏季。然而，在这项研究中，我们表明，稳定选择会在更长的时间尺度上影响繁殖时间，选择最终会通过瞄准另一个基因座 Vrn-H2 来消除最早开花的基因型。
- 我们发现自然选择主导了CCII的进化。 CCII 中大规模遗传重组的速度表明，现实世界环境中的选择程度比通常假设的要大。然而，全基因组多样性丧失的程度几乎可以肯定是由于连锁选择造成的。在CCII中，这个因素导致了除了少数谱系之外的所有谱系的灭绝。因此，即使存在极高的创始多样性，自花受精植物种群也可能因遗传同质性的选择而注定失败。尽管 CCII 中出现了明显的环境适应信号，但产量的增长并没有跟上基于谱系的育种方法的步伐。更好地了解当地适应、植物竞争力和作物产量之间的权衡可能有助于开发更具弹性的作物品种，并提高我们对植物进化的理解。
过去20万年尼安德特人和现代人类之间反复出现的基因流动
Recurrent gene flow between Neanderthals and modern humans over the past 200,000 years | Science. Science
- 在现代人类历史的大部分时间里，我们只是存在的几个不同的古人类群体之一。对古代和现代 DNA 的研究表明，不同的古人类谱系之间曾多次发生过混合，包括现代人类和尼安德特人的祖先之间。人们已经开发出多种方法来识别现代人类 DNA 中尼安德特人基因渗入的序列，这些方法为了解与尼安德特人的混合如何塑造现代人类基因组的生物学和进化提供了见解。尽管已经描述了从早期现代人类群体到尼安德特人的基因流动，但混合对尼安德特人基因组的影响相对较少受到关注。
- 更好地了解与现代人类的混合如何影响尼安德特人基因组变异的模式可能有助于了解古人类的进化史。例如，从尼安德特人的现代人类祖先继承的DNA序列可用于检验有关尼安德特人混合的频率、幅度和时间以及群体遗传学特征的假设。尼安德特人渗入的现代人类序列也可用于完善对当代个体尼安德特人血统的估计。我们开发了一个简单的框架来研究尼安德特人基因渗入的人类序列，该框架基于这样的预期：从现代人类祖先继承的序列平均而言将具有更多的遗传多样性，并将导致尼安德特人基因组杂合性的局部增加。
- 我们首先使用一种称为 IBDmix 的方法来识别由千人基因组计划测序的 2000 名现代人类中渐渗的尼安德特人序列。我们发现，在千人基因组计划的非洲个体中，IBDmix 鉴定为尼安德特人的序列在尼安德特人基因组的高杂合性区域中显着富集，而在非非洲个体中检测到渗入的序列中没有观察到这种富集。我们表明这些模式是由从现代人类到尼安德特人的基因流引起的，并估计 Vindija 和阿尔泰尼安德特人基因组分别具有 53.9 Mb (2.5%) 和 80.0 Mb (3.7%) 的人类基因渗入序列。我们利用尼安德特人的人类基因渗入序列来修正对现代人类的尼安德特人基因渗入序列数量的估计。此外，我们发现人类基因渗入序列导致尼安德特人种群规模被高估，考虑到其影响，尼安德特人种群规模的估计值减少了约 20%。最后，我们发现了人类基因流入尼安德特人的两个不同时代的证据。
- 我们的结果提供了对现代人类和尼安德特人之间混合历史的见解，表明基因流对现代人类和尼安德特人基因组变异模式产生了重大影响，并表明考虑到尼安德特人中人类渗入的序列可以更准确地推断混合及其对尼安德特人和现代人类的影响。更一般地说，较小的估计种群规模和推断的混合动态与尼安德特人种群数量一致，尼安德特人种群规模随着时间的推移而减少，并最终被吸收到现代人类基因库中。
谷氨酸作用于酸敏感离子通道从而加剧缺血性脑损伤
Glutamate acts on acid-sensing ion channels to worsen ischaemic brain injury | Nature. Nature
上海市第六人民医院、上海交通大学医学院耳鼻咽喉科
- 传统上，谷氨酸被视为在中风中激活 NMDAR（N-甲基-D-天冬氨酸受体）依赖性细胞死亡途径的第一个信使，但 NMDAR 拮抗剂的不成功临床试验暗示了其他机制的参与。
- 在这里，我们发现谷氨酸及其结构类似物，包括 NMDAR 拮抗剂 L-AP5（也称为 APV），可以强烈增强酸敏感离子通道（ASIC）介导的电流，这些电流与酸中毒引起的中风神经毒性相关。谷氨酸增加了 ASIC 对质子的亲和力及其开放概率，从而加剧了体外和体内模型中的缺血性神经毒性。定点诱变、基于结构的建模和功能测定揭示了 ASIC1a 胞外域中真正的谷氨酸结合腔。
- 计算药物筛选发现了一种小分子 LK-2 可与该空腔结合并消除了 ASIC 电流的谷氨酸依赖性增强作用，但不影响 NMDAR。 LK-2 可减少缺血性中风小鼠模型中的梗塞体积并改善感觉运动恢复，这让人想起在 Asic1a 敲除或其他阳离子通道敲除的小鼠中观察到的情况。
- 我们得出的结论是，谷氨酸作为 ASIC 的正变构调节剂，会加剧神经毒性，并且优先靶向 ASIC 上的谷氨酸结合位点而不是 NMDAR 上的谷氨酸结合位点，可能有助于开发缺乏 NMDAR 拮抗剂精神病副作用的中风治疗方法。
空气中的 DNA 揭示了真菌的可预测空间和季节动态
Airborne DNA reveals predictable spatial and seasonal dynamics of fungi | Nature. Nature
研究真菌分布的方案挺特别的
- 真菌是生命中最多样化、对生态最重要的王国之一。然而，真菌的分布范围以及影响其分布的生态机制仍然很大程度上未知。为了提供真菌空间和季节动态的综合视图，我们对真菌孢子进行了全球分布的标准化空中采样。绝大多数可操作的分类单元仅在一个气候区内检测到，物种丰富度和群落组成的时空模式主要由年平均气温来解释。
- 热带地区的真菌多样性最高，但地衣真菌、环状菌根真菌和外生菌根真菌在温带地区达到了最高多样性。气候反应的敏感性与系统发育相关性相关，这表明一些真菌类群的大规模分布部分受到其祖先生态位的限制。季节性敏感性存在强烈的系统发育信号，表明某些真菌类群仅在短时间内保留了其孢子形成的祖先特征。
- 总的来说，我们的结果表明，真菌的高度多样化王国遵循全球高度可预测的时空动态，物种丰富度和群落组成的季节性随着纬度的增加而增加。我们的研究报告的模式与其他主要生物体类群所描述的模式类似，从而为关于具有微生物生活方式的生物体是否遵循以宏观生物体闻名的全球生物多样性范式的长期争论做出了重大贡献。
通过 RNA 和 DNA 结合螺旋-转角-螺旋蛋白控制噬菌体抗 CRISPR
Phage anti-CRISPR control by an RNA- and DNA-binding helix–turn–helix protein | Nature. Nature
- 在所有生物体中，基因表达的调节必须进行调整以满足细胞的需求，并且经常涉及螺旋-转角-螺旋（HTH）结构域蛋白。例如，在细菌和噬菌体之间的军备竞赛中，噬菌体抗 CRISPR (acr) 基因在感染后快速表达，从而能够逃避 CRISPR-Cas 防御；然后转录被包含 HTH 结构域的抗 CRISPR 相关 (Aca) 蛋白抑制，可能是为了降低过度表达造成的适应性成本。然而，单个 HTH 调节因子如何调整抗 CRISPR 的产生以应对噬菌体基因组拷贝的增加和 acr mRNA 的积累尚不清楚。
- 在这里，我们表明，调节剂 Aca2 的 HTH 结构域除了通过 DNA 结合抑制 Acr 转录合成外，还通过结合保守的 RNA 茎环并阻止核糖体进入来抑制 mRNA 的翻译。大约 40 kDa Aca2-RNA 复合物的冷冻电子显微镜结构展示了多功能 HTH 结构域如何特异性地区分 RNA 和 DNA 结合位点。这些组合的调控模式在 Aca2 家族中广泛存在，在噬菌体 DNA 快速复制时促进 CRISPR-Cas 抑制，而不会产生有毒的 acr 过度表达。
- 鉴于含有 HTH 结构域的蛋白质的普遍存在，预计会有更多的蛋白质通过 DNA 和 RNA 的双重结合来引发调控。
肠球菌噬菌体衍生酶可抑制移植物抗宿主病的肠道微生物组失调
An enterococcal phage-derived enzyme suppresses graft-versus-host disease | Nature. Nature
- 肠道微生物组的变化在同种异体造血细胞移植 (allo-HCT) 后急性移植物抗宿主病 (aGVHD) 的发病机制中发挥着关键作用。然而，尚未建立安全解决肠道菌群失调的有效方法。与生态失调相关的病原体粪肠球菌在肠道内的扩张已被证明是 aGVHD的危险因素。
- 在这里，我们分析了allo-HCT患者的肠道微生物组，发现粪肠球菌通过形成生物膜而不是获得耐药基因来逃避消除并在肠道中增殖。我们从粪便样本中分离出溶细胞素阳性的高致病性粪肠球菌，并鉴定出抗-E. faecalis。
- 通过分析细菌全基因组测序数据，从粪肠球菌特异性噬菌体中提取粪肠球菌酶。该抗菌酶在体外和体内均对粪肠球菌生物膜具有溶解活性。此外，在aGVHD诱导的粪肠球菌定植或以肠球菌占主导地位的患者粪便样本定植的小鼠中，肠道溶细胞素阳性粪肠球菌的水平降低，并且接受治疗的组的存活率显着增加。与对照相比，粪肠球菌特异性酶。
- 因此，使用一种噬菌体衍生的抗菌酶，该酶对形成生物膜的致病性粪肠球菌具有特异性，而现有的抗生素很难消除这种酶，这可能会提供一种预防aGVHD的方法。
CCN3：哺乳期女性中一种促进成骨的脑源性激素
- 在哺乳期母亲中，产奶所需的高钙 (Ca2+) 会引发严重的骨质流失。虽然雌激素通常通过促进骨形成来抵消过度的骨吸收，但这种性类固醇在产后会急剧下降。
- 在这里，我们报告说，弓状核 KISS1 神经元 (ARCKISS1) 分泌的脑源性细胞通讯网络因子 3 (CCN3) 填补了这一空白，并作为一种有效的骨合成代谢因子，在哺乳期女性中构建骨骼。
- 我们首先表明，我们之前报道的女性特异性致密骨表型2源自一种体液因子，该因子可促进骨量并作用于骨骼干细胞，以增加其频率和骨软骨形成潜力。这种循环因子随后被鉴定为 CCN3，一种来自 ARCKISS1 神经元的脑源性激素，能够刺激小鼠和人类骨骼干细胞活性，增加骨重塑并加速年轻和年老小鼠的骨折修复。
- 在检测到与哺乳同时发生的 ARCKISS1 神经元中 CCN3 的爆发性表达后，揭示了 CCN3 在正常女性生理学中的作用。减少 ARCKISS1 神经元中的 CCN3 后，哺乳期母亲在低钙饮食的挑战下骨质流失，无法维持后代的生存。
- 我们的研究结果表明，CCN3 是一种潜在的新型治疗性骨合成代谢激素，适用于两性，并定义了一种新的母体脑激素，可确保哺乳动物物种的生存。
人脑脉管系统在发育、成年和疾病过程中的单细胞图谱
Single-cell atlas of the human brain vasculature across development, adulthood and disease | Nature. Nature
- 多种脑部病理严重依赖于脉管系统，脑血管疾病是全世界死亡的主要原因。然而，人类大脑血管系统的细胞和分子结构仍未完全了解。在这里，我们对来自 68 个人类胎儿和成年患者的 117 个样本中的 606,380 个新鲜分离的内皮细胞、血管周围细胞和其他组织来源的细胞进行了单细胞 RNA 测序分析，以构建发育中的胎儿、成人对照和患病人类的脑血管系统分子图谱。
- 我们确定了健康胎儿和成人大脑脉管系统以及五种血管依赖性中枢神经系统（CNS）病理（包括脑肿瘤和脑血管畸形）的广泛分子异质性。我们确定了动静脉分化的改变和胎儿的重新激活，以及患病脉管系统中保守的失调基因和通路。病理内皮细胞表现出中枢神经系统特异性特性的丧失，并显示 MHC II 类分子的上调，表明中枢神经系统内皮细胞的非典型特征。细胞-细胞相互作用分析预测大量的内皮与血管周围细胞配体-受体串扰，包括免疫相关和血管生成途径，从而揭示内皮在脑神经血管单元信号网络中的核心作用。
- 我们的单细胞大脑图谱提供了对发育中、成人/对照和患病人类大脑脉管系统的分子结构和异质性的见解，并为未来的研究提供了强有力的参考。
单细胞分辨率下的肿瘤脉管系统
Tumour vasculature at single-cell resolution | Nature. Nature
重庆大学三峡医院临床研究中心（CRC）、医学病理中心（MPC）、癌症早期检测和治疗中心（CEDTC）和转化医学研究中心（TMRC）
- 肿瘤可以通过血液供应获得进展和转移所需的营养和氧气。诱导血管生成涉及已建立的血管床的萌芽及其成熟为有组织的网络。
- 在这里，我们生成了单细胞分辨率的肿瘤脉管系统综合图谱，包含来自 372 个供体的约 200,000 个细胞，代表 31 种癌症类型。轨迹推断表明肿瘤血管生成是从静脉内皮细胞开始并向动脉内皮细胞延伸的。随着新血管形成的延长（通过血管生成阶段 SI、SII 和 SIII），SI 阶段的 APLN+ 尖端细胞 (APLN+ TipSI) 进展为具有增强的 Notch 信号传导的 TipSIII 细胞。同时，茎细胞跟随尖端细胞从高趋化因子表达转变为升高的 TEK（也称为 Tie2）表达。此外，APLN+ TipSI 细胞不仅与疾病进展和不良预后相关，而且有望预测抗 VEGF 治疗的反应。淋巴内皮细胞表现出两种不同的分化谱系：一种负责淋巴管生成，另一种参与抗原呈递。在周细胞中，内质网应激与产生促血管生成 BASP1+ 基质的周细胞相关。此外，细胞间通讯分析表明，新生血管内皮细胞可以塑造有利于血管生成的免疫抑制微环境。
- 这项研究描述了肿瘤血管系统的复杂性，对于抗血管生成治疗具有潜在的临床意义。
TULIPs 装饰 PFA 室管膜瘤的三维基因组
TULIPs decorate the three-dimensional genome of PFA ependymoma – PubMed. Cell
- 后颅窝 A 组 (PFA) 室管膜瘤是一种在婴儿和幼儿中诊断出的致命脑癌。 PFA 线性基因组中缺乏驱动事件，导致我们在其 3D 基因组中搜索特征。
- 在这里，我们重建了多种儿童肿瘤类型的 3D 基因组，并发现了 PFA 中的全局拓扑结构，该拓扑结构与多种人体组织中的干细胞和祖细胞高度相似。
- PFA 中独有的一个显着特征是 PFA 中的 B 型超长程相互作用 (TULIP) ，这些区域沿着线性基因组相距很远，在 3D 核空间中以惊人的强度相互作用。 TULIP 存在于所有 PFA 样本中，并在可预测的基因组坐标处重复出现，它们的形成是由 EZHIP 的表达诱导的。
- TULIP 在 PFA 样本中的普遍性表明分子原理的保守性可以用于治疗。
通过快速移动的恒星推测半人马座 ω 的中等质量黑洞
Fast-moving stars around an intermediate-mass black hole in ω Centauri | Nature. Nature
- 黑洞的质量范围很广，从质量为 5-150 个太阳质量 (M☉) 的恒星残骸，到在 M > 105M☉ 的星系中心发现的黑洞。然而，在 150M☉ 和 105M☉ 之间，只有少数有争议的候选黑洞存在。确定这些中等质量黑洞的数量是了解早期宇宙超大质量黑洞形成的重要一步。几项研究声称在银河系最大的球状星团 ω Centauri 中检测到了一个中心黑洞。然而，由于恒星质量黑洞可能的质量贡献、它们对星团中心的敏感性以及缺乏高于逃逸速度的快速移动恒星，这些研究受到了质疑。
- 在这里，我们报告了对半人马座 ω 中心 3 arcsec (0.08 pc) 的七颗快速移动恒星的观测结果。快速移动恒星的速度明显高于星团的预期中心逃逸速度，因此它们的存在只能通过与大质量黑洞结合来解释。
- 仅根据速度，我们就可以推断出黑洞质量的下限大约为 8,200M☉，这使得这是局部宇宙中存在中等质量黑洞的一个很好的例子。
干扰素颠覆 AHR-JUN 轴以促进狼疮中 CXCL13+ T 细胞
Interferon subverts an AHR–JUN axis to promote CXCL13+ T cells in lupus | Nature. Nature
- 系统性红斑狼疮 (SLE) 是由病理性 T 细胞-B 细胞相互作用驱动的典型自身免疫性疾病。滤泡辅助 T (TFH) 和外周辅助 T (TPH) 细胞（为 B 细胞提供帮助的两种 T 细胞群）的扩增是 SLE的一个显着特征。人 TFH 和 TPH 细胞的特征是产生高水平的 B 细胞趋化剂 CXCL13（参考文献），但 T 细胞 CXCL13 产生的调节以及 CXCL13+ T 细胞与其他 T 细胞状态之间的关系仍不清楚。
- 在这里，我们发现 SLE 患者 CD4+ T 细胞表型不平衡，PD-1+/ICOS+ CXCL13+ T 细胞扩增，CD96hi IL-22+ T 细胞减少。通过 CRISPR 筛选，我们发现芳烃受体 (AHR) 是人类 CD4+ T 细胞产生 CXCL13 的有效负调节因子。转录组、表观遗传学和功能研究表明，AHR 与 AP-1 家族成员 JUN 协调，防止 CXCL13+ TPH/TFH 细胞分化并促进 IL-22+ 表型。 I 型干扰素是 SLE7 的致病驱动因素，可对抗 AHR 和 JUN 促进 T 细胞产生 CXCL13。
- 这些结果将 CXCL13+ TPH/TFH 细胞置于与辅助 T 22 (TH22) 细胞相反的极化轴上，并揭示 AHR、JUN 和干扰素是这些不同 T 细胞状态的关键调节因子。
脑干 Dbh+ 神经元控制过敏原诱导的气道高反应性
Brainstem Dbh+ neurons control allergen-induced airway hyperreactivity | Nature. Nature
美国加州大学圣地亚哥分校医学院儿科
- 反复接触过敏原引发的气道过度收缩（也称为高反应性）是哮喘的一个标志。尽管已知迷走神经感觉神经元在过敏原诱导的高反应性中起作用，但下游节点的身份仍然知之甚少。
- 在这里，我们绘制了从肺部到脑干再回到肺部的完整过敏原回路。小鼠反复暴露于吸入过敏原会以肥大细胞、白细胞介素 4 (IL-4) 和迷走神经依赖性方式激活孤束 (nTS) 神经元的细胞核。单核 RNA 测序，随后在基线和过敏原挑战时进行 RNAscope 测定，表明 Dbh+ nTS 群体被优先激活。
- Dbh+ nTS 神经元的消融或化学遗传学失活减弱了高反应性，而化学遗传学激活则促进了高反应性。病毒追踪表明，Dbh+ nTS 神经元投射到疑核 (NA)，并且 NA 神经元对于将过敏原信号传递到直接驱动气道收缩的节后神经元是必要且充分的。向 NA 递送去甲肾上腺素拮抗剂可减弱高反应性，表明去甲肾上腺素是 Dbh+ nTS 和 NA 之间的递质。
- 总之，这些发现提供了典型过敏原反应回路关键节点的分子、解剖和功能定义。这些知识告诉我们如何使用神经调节来控制过敏原引起的气道高反应性。
浆细胞样树突状细胞控制巨核细胞生成的稳态
Plasmacytoid dendritic cells control homeostasis of megakaryopoiesis | Nature. Nature
- 血小板稳态对于血管完整性和免疫防御至关重要。尽管通过破碎巨核细胞（MK；血小板生成）形成血小板的过程已被广泛研究，但通过其祖细胞（巨核细胞生成）不断补充 MK 库所需的细胞和分子机制仍不清楚。
- 在这里，我们使用活体成像来跟踪数天内巨核细胞生成的细胞动态。我们将浆细胞样树突状细胞 (pDC) 确定为稳态传感器，可监测骨髓中凋亡 MK 的情况，并将 IFNα 递送至 MK 生态位，触发 MK 祖细胞的局部按需增殖和成熟。这种 pDC 依赖性反馈回路对于稳定状态和压力下的 MK 和血小板稳态至关重要。 pDC 以其作为病毒感染的警惕探测器的能力而闻名。
- 我们发现病毒诱导的 pDC 激活会干扰它们作为巨核细胞生成的稳态传感器的功能。因此，SARS-CoV-2 激活 pDC 会导致过度巨核细胞生成。
- 我们共同确定了一种依赖于 pDC 的稳态回路，该回路涉及先天免疫感应和炎症介质的按需释放，以维持巨核细胞谱系的稳态。
(～￣▽￣)～ 后脑 GLP1R 神经环路分别产生饱腹感和厌恶感
Dissociable hindbrain GLP1R circuits for satiety and aversion | Nature. Nature
挺重要的一项研究
- 最成功的肥胖疗法是胰高血糖素样肽 1 受体 (GLP1R) 激动剂，它会引起恶心和呕吐等厌恶反应，这些效应可能有助于其疗效。
- 在这里，我们研究了将饱腹感与厌恶联系起来的大脑回路，并意外地发现介导这些影响的神经回路在功能上是可分离的。对药物可及的 GLP1R 群体的系统研究表明，基于 GLP1 的肥胖药物的功效只需要后脑神经元。
- 后脑 GLP1R 神经元的体内双光子成像表明，大多数神经元要么适应营养性刺激，要么适应厌恶性刺激，但不会同时适应两者。此外，后脑亚区域的同步成像表明后区（AP）GLP1R 神经元具有广泛的反应性，而孤束核（NTS）GLP1R 神经元则偏向于营养刺激。
- 引人注目的是，对这些群体的单独操作表明，NTSGLP1R 神经元的激活会在没有厌恶的情况下引发饱腹感，而 APGLP1R 神经元的激活会引发强烈的厌恶感并减少食物摄入量。解剖学和行为分析表明，NTSGLP1R 和 APGLP1R 神经元向不同的下游大脑区域发送投射，分别驱动饱腹感和厌恶感。重要的是，即使厌恶途径受到抑制，GLP1R 激动剂也会减少食物摄入。
- 总体而言，这些发现强调 NTSGLP1R 神经元是一个可以选择性靶向促进减肥的群体，同时避免限制治疗依从性的不良副作用。
肝脏免疫变阻器调节慢性 HBV 感染中的 CD8 T 细胞免疫
A liver immune rheostat regulates CD8 T cell immunity in chronic HBV infection | Nature. Nature
- 慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染影响着全球 3 亿患者，其中病毒特异性 CD8 T 细胞由于尚不明确的机制而丧失其功能，并且无法消除 HBV 感染的肝细胞。
- 在这里，我们证明肝脏免疫变阻器使病毒特异性 CD8 T 细胞难以激活，并导致其效应功能丧失。在 HBV 等嗜肝病毒持续感染的临床前模型中，功能失调的病毒特异性 CXCR6+ CD8 T 细胞在肝脏中积累，作为特征标志，显示出与 T 细胞耗竭不同的 cAMP 反应元件调节剂 (CREM) 转录活性增强。
- 在慢性乙型肝炎患者中，检测到循环和肝内 HBV 特异性 CXCR6+ CD8 T 细胞，其 CREM 表达和转录活性增强，其频率为 HBV 特异性 CD8 T 细胞的 12-22%。然而，敲除 T 细胞中的抑制性 CREM/ICER 亚型并不能挽救 T 细胞免疫。这表明 CREM 活性是 T 细胞功能丧失的结果，而不是原因，CREM 上游蛋白激酶 A (PKA) 磷酸化增强的观察进一步支持了这一点。事实上，我们发现，T 细胞腺苷酸环化酶活性增加而增强的 cAMP-PKA 信号传导增强了 CREM 活性，并抑制了持续性肝脏感染中的 T 细胞激活和效应器功能。
- 从机制上讲，CD8 T 细胞识别肝细胞上的抗原，与肝窦内皮细胞建立密切而广泛的接触，从而增强 T 细胞中的腺苷酸环化酶 -cAMP -PKA 信号传导。在这些识别肝细胞上抗原的肝脏 CD8 T 细胞中，T 细胞受体信号通路的关键信号激酶的磷酸化受到损害，这使得它们难以激活。因此，与肝窦内皮细胞的密切接触抑制了 HBV 特异性 CD8 T 细胞的激活和效应功能，这些 T 细胞通过腺苷酸环化酶 -cAMP -PKA 轴以类似免疫变阻器的方式靶向表达病毒抗原的肝细胞。
果蝇免疫细胞通过 PPO2 蛋白相变输送氧气
Drosophila immune cells transport oxygen through PPO2 protein phase transition | Nature. Nature
- 长期以来，昆虫呼吸一直被认为完全依赖于复杂的气管系统，而无需循环系统或免疫细胞的帮助。
- 在这里，我们描述了果蝇晶体细胞（称为血细胞的髓样免疫细胞）通过给酚氧化酶 2 (PPO2) 蛋白供氧来控制呼吸。晶体细胞引导血细胞在幼虫体壁的气管和循环系统之间移动以收集氧气。在铜和中性 pH 值的帮助下，氧气被捕获在晶体细胞中 PPO2 的晶体结构中。相反，当碳酸酐酶降低细胞内pH值时，PPO2晶体可以溶解，然后通过粘附在气管上在纤维素中重新组装成晶体。
- 生理上，缺乏晶体细胞或PPO2的幼虫，或表达PPO2铜结合突变体的幼虫，在常氧条件下表现出缺氧反应，并且容易缺氧。这些缺氧表型可以通过高氧、表达节肢动物血蓝蛋白或防止幼虫挖洞活动暴露其呼吸器官来挽救。
- 因此，我们提出昆虫免疫细胞与气管系统协作，通过 PPO2 晶体的相变来储存和运输氧气，从而促进内部氧稳态，其过程类似于脊椎动物的呼吸。
替代聚腺苷酸化调节剂的多重单细胞表征
Multiplexed single-cell characterization of alternative polyadenylation regulators – PubMed. Cell
纽约基因组中心
- 大多数哺乳动物基因具有多个多聚腺苷酸位点，代表了受切割和多聚腺苷酸化 (CPA) 机制调节的转录多样性的重要来源。为了更好地了解这些蛋白质如何控制 PolyA 位点选择，我们引入了 CPA-Perturb-seq，这是一个由 42 个 CPA 调节因子组成的多重扰动筛选数据集，具有 3′ scRNA-seq 读数，可以在转录组范围内推断 PolyA 位点的使用情况。
- 我们开发了一个框架来检测聚腺苷酸化中扰动依赖性的变化，并表征共同调节的聚腺苷酸位点的模块。我们发现内含子多聚A位点组受到核RNA生命周期的不同组成部分的调节，包括延伸、剪接、终止和监视。我们训练并验证了用于串联多聚腺苷酸位点使用的深度神经网络（APARENT-Perturb），描绘了预测扰动响应并揭示调节复合物之间相互作用的顺式调节代码。
- 我们的工作强调了多重单细胞扰动筛选的潜力，以进一步加深我们对转录后调控的理解。
来自 32 个国家的 56,989 名个体中，肠芽囊菌与更健康的饮食和更有利的心脏代谢结果相关
- 饮食影响人类健康，影响身体肥胖和患心脏代谢疾病的风险。肠道微生物组是饮食-健康轴中的关键参与者，但尽管其细菌部分已被广泛研究，但包括芽囊藻在内的微型真核生物的作用尚未得到充分研究。
- 我们对 56,989 个宏基因组进行了全球范围的分析，结果表明人类芽囊菌表现出与地理、生活方式和饮食习惯相关的独特流行模式。囊胚的存在定义了一种特定的细菌特征，与更有利的心脏代谢特征呈正相关，与肥胖 (p < 1e-16) 和与肠道生态改变相关的疾病 (p < 1e-8) 呈负相关。
- 在一项涉及 1,124 人的饮食干预研究中，饮食质量的改善与体重减轻以及芽囊菌患病率 (p = 0.003) 和丰度 (p < 1e-7) 的增加有关。
- 我们的研究结果表明芽囊菌具有潜在的有益作用，这可能有助于解释宿主对饮食和下游疾病发病机制的个性化反应。
通过合理设计的 R2 逆转录转座子在哺乳动物细胞中进行全 RNA 介导的靶向基因整合
- 下一代基因添加技术迫切需要全 RNA 介导的靶向基因整合方法，以降低免疫原性、非病毒载体的有效传递性以及低随机突变风险。天然存在的 R2 反转录转座子由于其位点特异性整合特性而在这方面具有前景。
- 在这里，我们系统地分析了R2元件的生物多样性，并筛选了几种能够在哺乳动物细胞中进行全长基因插入的R2直向同源物。通过联合供体 RNA 和蛋白质工程，实现了稳健的 R2 系统基因整合效率。重要的是，全 RNA 传递的工程化 R2 系统显示出有效的整合活性，在小鼠胚胎中的效率超过 60%。无偏高通量测序表明，工程 R2 系统表现出较高的目标整合特异性 (99%)。
- 总之，我们的研究为基于即用型靶向 DNA 整合的应用提供了工程 R2 工具，并为进一步优化逆转录转座子系统提供了见解。
小核仁 RNA在核糖体生物发生和衰老中的非典型作用
A non-canonical role for a small nucleolar RNA in ribosome biogenesis and senescence – PubMed. Cell
德克萨斯大学西南医学中心美国分子生物学系
- 细胞衰老是由各种应激引起的细胞周期停滞的不可逆状态，包括异常癌基因激活、端粒缩短和 DNA 损伤。
- 通过全基因组筛选，我们发现了一种保守的小核仁 RNA (snoRNA)，SNORA13，它是人类细胞和小鼠多种形式衰老所必需的。尽管 SNORA13 指导核糖体解码中心保守核苷酸的假尿苷化，但这种 snoRNA 的丢失对翻译的影响微乎其微。
- 相反，我们发现 SNORA13 负向调节核糖体生物发生。诱导衰老的应激会扰乱核糖体生物发生，导致游离核糖体蛋白 (RP) 的积累，从而触发 p53 激活。 SNORA13 直接与 RPL23 相互作用，减少其与成熟 60S 亚基的结合，从而增加游离 RP 池，从而促进 p53 介导的衰老。因此，SNORA13 通过不同于其引导 RNA 修饰作用的非规范机制来调节核糖体生物合成和 p53 途径。
- 这些发现拓展了我们对 snoRNA 功能及其在细胞信号传导中的作用的理解。
(～￣▽￣)～ 偏头痛模型中三叉神经节神经元被脑脊液溶质流入直接激活
CSD的动物模型是怎么建的？
- 典型的偏头痛患者在头痛发作之前会出现先兆，这是一种与皮质扩散性抑郁 (CSD) 相关的短暂性神经功能缺损。目前尚不清楚皮层的病理事件如何影响外周感觉神经元。
- 在这项研究中，我们发现脑脊液（CSF）流入三叉神经节，在大脑和三叉神经细胞之间建立非突触信号传导。 CSD 后，约 11% 的 CSF 蛋白质组发生改变，直接激活三叉神经节受体的蛋白质上调。
- 从暴露于 CSD 的动物身上收集的脑脊液可部分通过脑脊液携带的降钙素基因相关肽 (CGRP) 激活幼鼠的三叉神经元。我们确定了中枢神经系统和周围神经系统之间的通讯途径，这可能解释偏头痛先兆和头痛之间的关系。
使用结构信息语言模型进行蛋白质和抗体复合物的无监督进化
蛋白质结构模型 + 氨基本序列语言模型
- 仅根据序列信息训练的大型语言模型就可以学习蛋白质设计的高级原理。然而，除了序列之外，蛋白质的三维结构决定了它们的特定功能、活性和进化性。
- 在这里，我们表明，用蛋白质结构主干坐标增强的通用蛋白质语言模型可以指导不同蛋白质的进化，而无需对单个功能任务进行建模。我们还证明，仅在单链结构上进行训练的 ESM-IF1 可以扩展到工程蛋白质复合物。
- 利用这种方法，我们筛选了两种用于治疗严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 感染的治疗性临床抗体的约 30 种变体。我们对抗体逃逸病毒变体 BQ.1.1 和 XBB.1.5 的中和作用分别提高了 25 倍，亲和力提高了 37 倍。
- 这些发现强调了整合结构信息来识别有效的蛋白质进化轨迹的优势，而无需任何特定于任务的训练数据。
内含子核酸内切酶促进共感染病毒之间的干扰竞争
An intron endonuclease facilitates interference competition between coinfecting viruses | Science. Science
美国加州大学圣地亚哥分校分子生物学系
- 含有归巢核酸内切酶的内含子在自然界中广泛存在，长期以来一直被认为是对宿主生物体没有任何好处的自私元素。这些遗传元件在病毒中很常见，但它们是否具有选择优势尚不清楚。
- 在这项工作中，我们发现噬菌体 ΦPA3 中内含子编码的归巢核酸内切酶 gp210通过干扰共感染噬菌体 ΦKZ 的复制来促进病毒竞争。我们发现 gp210 以 ΦKZ 中的特定序列为目标，从而阻止子代病毒的组装。
- 这项工作展示了如何在病毒之间的干扰竞争中部署归巢核酸内切酶并提供相对的适应性优势。鉴于归巢核酸内切酶的普遍存在，这种选择优势可能在不同的质粒和病毒竞争以及病毒与宿主的相互作用中具有广泛的进化意义。
用于胎儿血红蛋白诱导的 WIZ 转录因子的分子胶降解剂
A molecular glue degrader of the WIZ transcription factor for fetal hemoglobin induction | Science. Science
- 镰状细胞病 (SCD) 是一种普遍存在的危及生命的疾病，归因于 β-血红蛋白的遗传性突变。胎儿血红蛋白 (HbF) 的治疗性诱导可以改善疾病并发症，并已得到人们的广泛关注。然而，安全有效的 HbF 小分子诱导剂仍然难以捉摸。
- 我们报告了 dWIZ-1 和 dWIZ-2 （既往认为是WIZ 转录因子的分子胶降解剂）可在成红细胞中强烈诱导 HbF。对 cereblon (CRBN) 偏向化学文库的表型筛选显示 WIZ 是一种以前未知的 HbF 抑制因子。
- WIZ 降解是通过 dWIZ-1 将 WIZ(ZF7) 募集到 CRBN 介导的，如三元复合物的晶体学所解析的。 WIZ 的药理学降解具有良好的耐受性，并在人源化小鼠和食蟹猴中诱导 HbF。
- 这些发现确立了 WIZ 降解作为一种全球可行的 SCD 治疗策略。
铜绿假单胞菌的进化和宿主特异性适应
Evolution and host-specific adaptation of Pseudomonas aeruginosa | Science. Science
英国剑桥大学维克多·菲利普·达达莱心肺研究所。
- 主要的人类细菌病原体铜绿假单胞菌会引起多重耐药性感染，特别是对于患有潜在免疫缺陷或囊性纤维化 (CF) 等炎症性肺部疾病的人。然而，目前尚不清楚铜绿假单胞菌如何进化成为一种高度适应、全球传播的病原体。因此，我们试图通过将群体水平的基因组探索与转录组学和表型研究相结合来了解铜绿假单胞菌的致病进化。
- 我们分析了全球 9829 个铜绿假单胞菌分离株，识别出 21 个主要克隆，我们将其称为“流行”克隆。这些流行性克隆引起了全世界大多数临床铜绿假单胞菌感染，在系统发育树上广泛分布，并且都在全球范围内传播。我们估计，这些流行病克隆起源于分布在世界各地的祖先地点，然后在 17 世纪末至 20 世纪末之间非同步扩张，可能是由人口密度、迁徙模式和/或空气污染的变化驱动的。
- 通过泛基因组分析，我们发现流行性和散发性分离株基因组在获取参与特定细胞过程（例如转录控制）的基因方面存在显着差异。我们发现流行克隆似乎对 CF 或非 CF 个体具有内在偏好，并且我们发现与 CF 亲和力呈正相关和负相关的基因的清晰表达特征。我们发现，高 CF 亲和力克隆能够更好地在 CF 巨噬细胞内存活，部分是由严格反应调节剂 DksA1 的表达介导的，这表明增强的宿主先天免疫逃避可能解释了某些流行性克隆感染 CF 患者的内在成功（见图）。
- 通过检查各个克隆的近期突变历史，以了解铜绿假单胞菌的流行性克隆如何通过多轮患者体内进化来适应人类宿主，我们在 5641 个基因中发现了 224 个基因，其总突变负担比偶然预期的要高，我们称之为“病理适应性”基因。我们发现这些病理适应基因的产物紧密相连，表明它们可能具有协调的功能作用。许多基因在 CF 或非 CF 分离株中更频繁地发生突变，这表明不同的功能程序正在被修改，作为宿主特异性适应的一部分。病理适应基因经常与遗传性和/或宿主特异性适应的变化相关，从而可能推动宿主的特化。为了支持这一观点，我们发现了 CF 患者之间或非 CF 患者之间存在交叉感染的有力证据，但 CF 与非 CF 的传播很少。
- 我们的研究结果描述了铜绿假单胞菌从环境生物进化为主要人类病原体的关键连续步骤。这些步骤包括水平基因转移引起的跳跃式进化、产生流行性克隆、这些克隆的不同的内在宿主亲和力（与能够在巨噬细胞内生存的特定转录变化相关）以及多轮趋同的宿主特异性适应，最终导致丧失它们在不同患者群体之间传播的能力。因此，我们的工作强调了全球监测和交叉感染预防对于避免未来流行病克隆出现的重要性。
牛H5N1流感病毒的致病性和传播性
Pathogenicity and transmissibility of bovine H5N1 influenza virus | Nature. Nature
- 高致病性 H5N1 禽流感 (HPAI H5N1) 病毒偶尔会感染哺乳动物，但通常不会传播。 2024 年春季，美国牛群中爆发了史无前例的 HPAI H5N1 疫情，病毒在牛群内部和牛群之间传播，在家禽和猫中感染，并蔓延至人类，共同表明公共卫生风险增加。
- 在这里，我们鉴定了从小鼠和雪貂受感染的牛奶中分离出的 HPAI H5N1 病毒。与其他高致病性禽流感 H5N1 病毒一样，牛 H5N1 病毒可以全身传播，包括传播到两个物种的乳腺；然而，在较早的 HPAI H5N1 病毒分离株中也观察到了这种趋向性。
- 重要的是，牛 HPAI H5N1 病毒与人类上呼吸道中表达的唾液酸结合，并低效地传播给暴露的雪貂（四只暴露的雪貂之一在没有检测到病毒的情况下发生了血清转化）。
- 因此，牛 HPAI H5N1 病毒具有可能促进哺乳动物感染和传播的特征。
用于解码人类疾病的辅助 T 细胞多样性转录增强子图谱
- 增强子是增加靶基因表达的远端顺式调控元件。活性增强子产生双向增强子 RNA (eRNA)。 eRNA 的转录可用于测量增强子活性并以核苷酸分辨率描绘增强子结构。对单个人类细胞中转录增强子的分析可以提供对细胞类型特异性基因调控和疾病遗传易感性的见解。然而，与疾病相关的细胞类型中 eRNA 的综合图谱仍然缺乏。
- 5′ 帽添加到 RNA 分子的第一个核苷酸上。通过利用特定的“cap 签名”，我们开发了读取级预过滤和转录增强子调用 (ReapTEC)，这是一种通过使用 5′ 端单细胞 RNA 测序 (5′ scRNA-seq) 同时分析基因表达和增强子活性的方法）。我们将 ReapTEC 和使用测序 (snATAC-seq) 进行转座酶可及染色质的单核测定应用于总共约 100 万个单个人 CD4+ T 细胞，并构建了 CD4+ T 细胞类型解析的多模式图谱，以查明 CD4+ T 细胞类型的遗传和细胞原因。免疫介导的疾病。
- 通过使用 ReapTEC，我们准确地绘制了单细胞中 mRNA、长链非编码 RNA 和 eRNA 的转录起始位点，这使我们不仅可以研究基因的表达，还可以研究双向转录候选增强子 (btcEnhs) 的表达。我们对罕见和未表征的细胞类型进行了表征，包括表达 GPR25 的调节性 T 细胞，以及约 130 种表面蛋白的表达谱。我们确定了 62,803 个 btcEnhs 和 218,508 个可访问染色质区域在不同的 CD4+ T 细胞中活跃。我们发现在启动子和增强子处，RNA 转录的细胞类型特异性高于染色质可及性。
- 我们还表明，免疫介导疾病的遗传力在 btcEnhs 中比在开放染色质区域中更丰富。使用我们的 btcEnhs CD4+ T 细胞类型解析图谱，我们系统地解释了与一系列免疫介导疾病相关的遗传变异。我们发现，携带疾病 SNP 的 btcEnhs 通常在特定的 CD4+ T 细胞亚群中活跃；一般来说，它们在哺乳动物中是保守的，但在某些情况下是灵长类动物特有的。我们通过生成源自超深 Micro-C 数据的精细尺度染色质接触图来研究与疾病相关的 btcEnhs 的靶基因；我们进一步对选定的疾病相关 btcEnh 进行 CRISPR 激活，以验证其靶基因。
- 我们的研究建立了一个整合和阐明 CD4+ T 细胞多样性和免疫介导疾病遗传风险的平台。尽管 3′ scRNA-seq 被广泛用作单细胞基因表达分析的主要工具，但我们的研究证明了 5′ scRNA-seq 的优势。我们预计我们的多模式图集在解决变体到功能挑战方面的效用。
对 18,421 个品系的基因组研究揭示了水稻的遗传结构
Genomic investigation of 18,421 lines reveals the genetic architecture of rice | Science. Science
上海师范大学生命科学学院, 上海市植物分子科学重点实验室, 植物种质资源开发中心
- 表型变异的分子基础长期以来一直是遗传学的核心工作之一。在植物中，大多数性状是由多个基因协同控制的。除了每个单独基因的累加效应之外，基因之间通常存在遗传相互作用，导致复杂的上位效应。尽管许多基因已在功能上得到鉴定，但大多数植物仍然缺乏遗传结构的全局视图，包括影响性状的基因数量以及遗传效应及其相互作用。
- 新基因组学技术和定量遗传学方法的出现极大地促进了遗传结构的表征。尽管如此，其威力很大程度上受到所用遗传群体的规模、多样性和结构的影响。大多数基因及其双基因组合的等位基因频率在自然群体中高度倾斜。结构较少的实验群体可以产生信息更丰富的等位基因组合，更适合遗传作图、上位相互作用检测和遗传效应评估。然而，迄今为止，大多数植物实验种群的遗传多样性和样本量都相对有限，不足以进行强大而可靠的表征。
- 我们采用旨在减少种群结构的方法，在水稻中培养了大量的永久种群 [18,421 个品系（18K 水稻）]。我们为创始人生成了参考级基因组组装，并通过全基因组测序获得了所有 18K 水稻品系的高密度基因型。总共，我们绘制了 16 个农艺性状的 1207 个数量性状位点 (QTL)，并开发了一种综合基因组学方法 [水稻全基因组关联研究与基因 (RiceG2G)] 来优先考虑因果基因。在 1207 个 QTL 中，28.0% 包含已知基因。
- 对于穗数和抽穗日期，我们通过实验验证了两个新发现的致病基因 OsMADS22 和 OsFTL1。此外，我们使用 18K 水稻构建了一个遗传相互作用组，其中 170 个掩蔽基因与遗传背景效应的原因有关。我们估计，已识别 QTL 的加性效应和上位效应分别解释了 49.9% 和 2.2% 的表型变异。相比之下，造成加性效应和上位效应的基因组遗传力估计分别为 56.2% 和 8.8%。
- 遗传图谱工作表明，先前确定的数量性状基因只占水稻总基因组的一小部分。仍需要对各种性状进行广泛的定量和功能基因组学研究，以进一步扩展基因列表。就整体遗传结构而言，加性效应是塑造水稻性状的主要力量，并且在存在大量遗传相互作用的情况下，基因型与表型的关系变得复杂。特别是，上位性对中的掩蔽等位基因在水稻中普遍存在，产生了显着的遗传背景效应。这些发现增进了我们对水稻遗传学和植物的总体理解。
EBV 的代谢依赖性可阻碍 B 细胞转化
A metabolic dependency of EBV can be targeted to hinder B cell transformation | Science. Science
- 全球 90% 以上的成年人感染了 Epstein-Barr 病毒 (EBV)。 EBV 属于 γ 疱疹病毒家族，通过唾液传播，如果有症状，从头感染会导致传染性单核细胞增多症。该病毒是 B 细胞嗜性病毒，并在该细胞区室中建立终生潜伏感染。最初，EB 病毒是在伯基特淋巴瘤细胞中发现的，该病毒以其生长转化和致瘤特性而闻名。 EB 病毒还可引起危及生命的过度炎症（噬血细胞性淋巴组织细胞增多症），并且与自身免疫性疾病（例如多发性硬化症和系统性红斑狼疮）的发展密切相关。当感染 B 细胞时，EBV 会导致 B 细胞快速生长和增殖，这是一个代谢要求较高的过程，也是建立潜伏期的先决条件。EB 病毒对新生感染的 B 细胞造成的代谢挑战可能会在病毒建立潜伏感染的过程中造成瓶颈。针对 EBV 的这种早期宿主细胞代谢依赖性可能会阻碍潜伏期的进展，潜伏期是大多数 EBV 相关病理的基础。
- 我们进行了公正的代谢组学和转录组分析，发现证据表明，在 EBV 感染后的潜伏期前，B 细胞中犬尿氨酸途径和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD) 从头合成途径的活性上调。我们发现病毒蛋白 EBV 编码的反式激活蛋白 EBNA2 与宿主 B 细胞转录因子 EBF1 协同作用，驱动吲哚胺 2,3-双加氧酶 1 (IDO1) 的诱导，吲哚胺 2,3-双加氧酶 1 (IDO1) 是犬尿氨酸途径的第一个限速酶。 IDO1 依赖性色氨酸降解促进了 NAD 从头合成，从而支持 EBV 感染早期线粒体三磷酸腺苷的产生。 IDO1 的药理抑制使 B 细胞对 EBV 转化的敏感性降低 100 倍，通过添加 IDO1 的产物犬尿氨酸以及补充烟酸单核苷酸（NAD 的直接前体）消除了这一障碍。
- 在最终发展为移植后淋巴瘤的患者的外周血中，我们鉴定出了表达 EBNA2 和 IDO1 的 B 细胞群，这表明，在 EBV 驱动的恶性肿瘤发生之前，我们在体外发现的分子轴可能在体内发挥作用。在小鼠中，通过药物阻断 IDO1，或从 B 细胞中基因删除 IDO1，可以减少 EBV 病毒载量并抑制 B 细胞肿瘤的形成。
- EBV感染B细胞后早期，诱导宿主细胞中IDO1的表达，从而改变B细胞代谢途径的活性。劫持该宿主轴是病毒在体外和体内有效建立潜伏感染的代谢要求。因此，临床上靶向 IDO1 可能提供干扰 B 细胞中 EBV 感染从潜伏期到潜伏期进展的机会。未接受过 EBV 实体器官移植的受者发生移植后淋巴增殖性疾病 (PTLD) 的风险非常高，特别是当 EBV 阴性受者接受 EBV 阳性供者的组织时。在这种情况下，IDO1 的药理学抑制可以限制 EBV 驱动的病理学。精确定义病毒在体内进化所依赖的代谢瓶颈可能会在其他环境中识别 IDO1 之外的可药物靶点。
地塞米松逆转单核细胞失调与重症COVID-19 康复有关
- 地塞米松是治疗重症 COVID-19 的一种救命药物，但其作用机制尚不清楚，尽管及时开始治疗，许多患者病情仍恶化或死亡。
- 在这里，我们确定了地塞米松治疗引起的细胞和分子变化与 COVID-19 患者生存改善相关。我们观察到与严重 COVID-19 相关的单核细胞转录标志特征的逆转，以及以糖皮质激素反应基因表达为特征的单核细胞亚状态的诱导。这些对地塞米松的分子反应在循环单核细胞和肺单核细胞中检测到，它们与生存直接相关。
- 单核细胞单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 衍生的特征在两个独立队列中致命结果患者的全血转录组中得到丰富，凸显了识别地塞米松难治性无反应者的潜力。
- 我们的研究结果将地塞米松的作用与特异性免疫调节和单核细胞失调的逆转联系起来，它们强调了单细胞组学在监测免疫调节药物体内靶点参与和精准医学方法患者分层方面的潜力。
系列研究 – HKU1季节性冠状病毒激活和识别TMPRSS2酶原的结构基础
- 人类季节性冠状病毒 HKU1-CoV 在全球范围内引起普通感冒，它依赖于表面聚糖和跨膜丝氨酸蛋白酶 2 (TMPRSS2) 的顺序结合来进入靶细胞。 TMPRSS2 作为酶原合成，经过自溶激活以处理其底物。几种呼吸道病毒，特别是冠状病毒，使用 TMPRSS2 对其表面刺突蛋白进行蛋白水解引发，以在受体结合时驱动膜融合。
- 我们描述了与 TMPRSS2 复合的 HKU1-CoV 受体结合域的晶体结构，表明它识别催化槽内的残基。界面残基的组合诱变和跨物种比较突出显示位置 417 和 469 作为 HKU1-CoV 宿主向性的决定因素。
- 与酶原或激活的 TMPRSS2 复合的受体阻断纳米抗体的结构进一步提供了 TMPRSS2 激活构象变化的结构基础，从而改变了 HKU1-CoV 识别的环并显着增加了结合亲和力。
系列研究 – 人类冠状病毒 HKU1 识别 TMPRSS2 宿主受体
Human coronavirus HKU1 recognition of the TMPRSS2 host receptor – PubMed. Cell
- 人类冠状病毒 HKU1 刺突 (S) 糖蛋白与宿主细胞表面唾液酸聚糖和跨膜蛋白酶丝氨酸 2 (TMPRSS2) 结合以启动感染。 HKU1 与 TMPRSS2 结合的分子基础和宿主受体向性的决定因素仍然难以捉摸。
- 我们设计了一种活性人类 TMPRSS2 构建体，能够在人类细胞中高产重组生产这一关键治疗靶点。我们确定了与人 TMPRSS2 结合的 HKU1 RBD 的冷冻电子显微镜结构，提供了支持病毒进入的相互作用的蓝图，并解释了直系同源蛋白酶中 TMPRSS2 的特异性。我们从五种哺乳动物中鉴定出 TMPRSS2 直向同源物，促进 HKU1 S 介导的进入细胞以及控制宿主受体使用的关键残基。
- 我们的数据表明，TMPRSS2 结合基序是中和抗体的脆弱位点，并表明 HKU1 使用 S 构象掩蔽和聚糖屏蔽来平衡免疫逃避和受体结合。
系列研究 -TMPRSS2 和聚糖受体协同促进冠状病毒进入
TMPRSS2 and glycan receptors synergistically facilitate coronavirus entry – PubMed. Cell
- 冠状病毒的进入是由宿主细胞受体的尖峰识别启动的，涉及蛋白质和/或聚糖受体。最近，TMPRSS2 被确定为 HCoV-HKU1 的蛋白质受体，与唾液酸聚糖一起作为聚糖受体。然而，病毒进入的潜在机制仍然未知。
- 在这里，我们研究了非活性、聚糖激活和功能锚定状态下的 HCoV-HKU1C 刺突，揭示唾液酸聚糖结合诱导 NTD 的构象变化，并促进刺突的邻近 RBD 打开以供 TMPRSS2 识别，表现出协同作用HCoV-HKU1 的进入机制。 HCoV-HKU1 的 RBD 具有一个插入子域，可通过三个先前未发现的接口识别 TMPRSS2。此外，HCoV-HKU1A 的结构研究结合诱变和结合测定证实了 HCoV-HKU1 采用的保守受体识别模式。
- 这些研究增进了我们对进入过程中复杂的病毒与宿主相互作用的理解，为开发针对冠状病毒相关疾病的新疗法奠定了基础。
卵巢癌新辅助 PARPi 或化疗为同源重组缺陷肿瘤的靶向效应 Treg 细胞提供信息
- 同源重组缺陷 (HRD) 在癌症中普遍存在，使肿瘤细胞对聚 (ADP-核糖) 聚合酶 (PARP) 抑制敏感。然而，HRD 和相关疗法对肿瘤微环境 (TME) 的影响仍然难以捉摸。
- 我们的研究生成了单细胞基因表达和 T 细胞受体谱，以及来自超过 100 个高级别浆液性卵巢癌 (HGSOC) 样本的验证性多模态数据集，这些样本主要来自 II 期临床试验 (NCT04507841)。
- 根据 RECIST v.1.1 和 GCIG CA125（国际妇科癌症协作组制定的用于评估卵巢癌患者的疗效和疾病复发情况的标准），使用 PARP 抑制剂 (PARPi) niraparib 进行新辅助单药治疗分别取得了令人印象深刻的 62.5% 和 73.6% 的缓解率。
- 我们确定效应调节性 T 细胞 (eTreg) 是 HRD 和新辅助治疗的关键应答者，与其他肿瘤反应性 T 细胞，特别是终末耗竭的 CD8+ T 细胞 (Tex) 共同发生。 TME 范围的干扰素信号传导与癌细胞上调 MHC II 类和共抑制配体相关，可能驱动 Treg 和 Tex 的命运。
- 在 HRD 小鼠模型中，无论有或没有 PARP 抑制，耗尽 eTreg 都可以显着抑制肿瘤生长，且没有可观察到的毒性，这突显了以 eTreg 为重点的治疗 HGSOC 和其他 HRD 相关肿瘤的潜力。
人类特异性神经血管生态位中的早期菱形唇Protogenin+ve干细胞启动并维持第3组髓母细胞瘤
加拿大安大略省多伦多病童医院亚瑟和索尼娅拉巴特脑肿瘤研究中心、发育与干细胞生物学项目
- 我们在四周大的人胚胎后脑中鉴定出一群 Protogenin 阳性 (PRTG+ve) MYChigh NESTINlow 干细胞，随后定位于菱形唇 (RLVZ) 的心室区。早期 Prtg+ve 菱形唇干细胞的致癌转化引发第 3 组髓母细胞瘤 (Gr3-MB) 样肿瘤。
- PRTG+ve 干细胞生长在 RLVZ 中人类特异性插入血管丛附近，这种表型在 Gr3-MB 中重现，但在其他类型的髓母细胞瘤中没有重现。 Gr3-MB 与内皮细胞共培养可促进肿瘤干细胞生长，且内皮细胞呈现不成熟表型。
- 使用白喉毒素系统或嵌合抗原受体 T 细胞靶向体内 Gr3-MB 的 PRTGhigh 区室构成了有效的治疗方法。
- 人类 Gr3-MB 可能源自居住在特定血管周围生态位的早期胚胎 RLVZ PRTG+ve 干细胞。针对 PRTGhigh 区室和/或血管周围生态位代表了治疗 Gr3-MB 儿童的一种方法。
肿瘤免疫类
通过转录参考图谱对肿瘤浸润自然杀伤细胞进行全癌症分析
Pan-cancer profiling of tumor-infiltrating natural killer cells through transcriptional reference mapping – PubMed. Nat Immunol
- 自然杀伤 (NK) 细胞库的功能多样性源于分化、稳态、受体-配体相互作用以及对病毒感染的适应性反应。
- 在本研究中，我们生成了健康人类血液和组织来源的 NK 细胞的单细胞转录参考图，具有定义 NK 细胞分化的基因调控网络的时间分辨率和命运特异性表达。迁移学习有助于将肿瘤浸润 NK 细胞转录组（39 个数据集、7 个实体瘤、427 名患者）纳入参考图谱中，以分析肿瘤微环境 (TME) 引起的扰动。
- 在确定的六种功能不同的 NK 细胞状态中，对 TME 诱导的免疫抑制敏感的功能失调应激 CD56bright 状态和细胞毒性 TME 抗性效应器 CD56dim 状态通常在肿瘤类型中丰富，其比率可预测恶性黑色素瘤和骨肉瘤。
- 该资源可以为新 NK 细胞疗法的设计提供信息，并且可以通过迁移学习进行扩展，以询问来自实验扰动或疾病条件的新数据集。
胸膜间皮瘤肿瘤微环境梯度的单细胞视图
Single cell view of tumor microenvironment gradients in pleural mesothelioma – PubMed. Cancer Discov
- 免疫疗法在胸膜间皮瘤（PM）中显示出巨大的前景，但大多数患者仍未达到显着的临床反应，这凸显了提高对肿瘤微环境（TME）了解的重要性。
- 在这里，我们利用高通量、单细胞 RNA 测序从头鉴定 54 个表达程序并构建了 PM TME 的综合细胞目录。我们发现了四种与不良疾病结果相关的癌症内在程序，以及一种可能对 VEGF 信号反应并促进血管生成的新型胎儿样内皮细胞群。
- 在整个细胞区室中，我们观察到与癌症固有肉瘤样特征相关的 TME 存在显着差异，包括胎儿样内皮细胞、CXCL9+ 巨噬细胞、细胞毒性、耗尽和调节性 T 细胞的富集，我们使用成像和批量反卷积分析对在独立队列其进行了验证。
- 最后，我们通过计算和实验表明，NK 和肿瘤细胞之间的 NKG2A-HLA-E 相互作用代表了 PM 的重要新治疗轴，特别是对于上皮样病例。
使用人工智能和 MRI 特征推进髓母细胞瘤的术前非侵入性分子亚组预测
- 由于分子亚组检测普遍无法进行且数据缺乏，髓母细胞瘤的全球研究受到阻碍。为了弥补这一差距，我们建立了一个国际分子特征数据库，其中包含来自中国和美国 13 个中心的 934 名髓母细胞瘤患者。
- 我们展示了基于图像的机器学习策略如何有可能为髓母细胞瘤临床管理中的非侵入性、术前和低成本分子亚组预测创建替代途径。我们强大的验证策略（包括交叉验证、外部验证和连续验证）证明了该模型作为通用分子诊断分类器的功效。 MRI 特征的详细分析通过细致入微的放射学镜头补充了对髓母细胞瘤的理解。
- 此外，东亚和北美子集之间的比较凸显了关键的管理意义。我们公开了这个综合数据集，其中包括 MRI 特征、临床病理特征、治疗变量和生存数据，以推进全球髓母细胞瘤研究。
时空单细胞分析解码结直肠癌免疫治疗不同反应背后的细胞动力学
北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）和生命科学学院
- 扩大免疫检查点阻断（ICB）在结直肠癌（CRC）中的疗效迫切需要全面了解治疗反应。
- 在这里，我们分析了 22 名接受 PD-1 阻断的患者的多个连续单细胞样本，以绘制 CRC 患者局部和全身免疫的演变图。
- 在肿瘤中，我们发现了表现出不同反应关联的协调细胞程序。具体而言，耗竭的 T (Tex) 或肿瘤反应性样 CD8+ T (Ttr 样) 细胞与治疗效果密切相关，并且在 PD-1 阻断后，Tex 细胞与多种其他肿瘤富集细胞类型显示出相关的比例变化。此外，我们揭示了肿瘤中血液相关 Ttr 样细胞的较少耗尽表型，并发现它们的丰度较高表明治疗结果更好。最后，基线时循环 CD8+ T 细胞中较高的主要组织相容性复合体 (MHC) II 相关特征与优异的反应相关。
- 我们的研究提供了对 CRC 新辅助 PD-1 阻断后时空细胞动力学的见解。
循环肿瘤细胞外囊泡监测转移性前列腺癌基因组学和转录组进化
- 肿瘤分泌的细胞外囊泡（EV）在血浆中含量丰富，但它们通过多组学分析来探究肿瘤分子特征的潜力尚未得到广泛探索。
- 从转移性前列腺癌 (mPC) 的体外和体内模型中分离出的循环 EV-DNA 和 EV-RNA 的基因组和转录组分析揭示了肿瘤物质对 EV 负载的 DNA/RNA 的高度贡献，验证了两组的研究结果从雄激素受体信号抑制剂（ARSI）或紫杉烷类治疗期间的患者采集纵向血浆样本。 EV-DNA 基因组特征概括了匹配的患者活检和循环肿瘤 DNA (ctDNA)，并与临床进展相关。
- 我们开发了一种新方法来实现 EV-RNA (RExCuE) 的转录组分析。我们报告了循环 EV 的转录组如何丰富肿瘤相关转录本，捕获某些患者和肿瘤特征，并反映治疗中的肿瘤适应变化。
- 总而言之，我们表明 EV 分析能够在液体活检中对 mPC 进行纵向转录组和基因组分析。
谷氨酰胺代谢竞争驱动肿瘤内 GPR109A+ 骨髓细胞的免疫抑制重编程促进肝癌进展
上海交通大学医学院公共卫生学院单细胞组学中心癌症系统医学国家重点实验室
- 肝癌的代谢特征给免疫细胞功能和癌症免疫治疗带来了相当大的障碍。然而，肿瘤微环境中的代谢重编程如何损害抗肿瘤免疫反应仍不清楚。
- 采用人类样本和多个小鼠模型来评估 GPR109A 与肝癌进展之间的相关性。使用 GPR109A 敲除小鼠、免疫细胞耗竭和原代细胞共培养模型来确定 GPR109A 对肿瘤微环境的调节，并确定肿瘤内 GPR109A+ 骨髓细胞形成的潜在机制。
- 我们证明肝癌肿瘤微环境中谷氨酰胺的缺乏会驱动免疫抑制性 GPR109A+ 髓样细胞浸润，从而导致逃避免疫监视。阻断 GPR109A 会降低 G-MDSC 和 M2 样 TAM 丰度，从而触发 CD8+ T 细胞的抗肿瘤反应，并进一步提高肝癌的免疫治疗效果。
- 从机制上讲，肿瘤细胞和肿瘤浸润的骨髓细胞通过转运蛋白SLC1A5竞争谷氨酰胺的摄取来控制抗肿瘤免疫，从而破坏内质网（ER）稳态并诱导骨髓细胞的未折叠蛋白反应，通过IRE1α/XBP1途径促进GPR109A表达。限制肝癌细胞中谷氨酰胺的摄取，以及阻断IRE1α/XBP1信号传导或补充谷氨酰胺，可以消除GPR109A+骨髓细胞的免疫抑制作用，减缓肿瘤进展。
- 我们的研究结果表明，肝癌细胞和骨髓细胞之间的免疫代谢串扰通过谷氨酰胺代谢/ER应激/GPR109A轴促进肿瘤进展，表明GPR109A可以用作免疫代谢检查点和癌症治疗的假定靶点。
破坏 TGF-β 信号通路需要介导人 iPSC 衍生的 NK 细胞有效杀伤肝细胞癌
- 肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌类型。转化生长因子β (TGF-β) 在肝脏肿瘤微环境中高表达，已知可抑制免疫细胞活性。
- 在这里，我们使用人类诱导多能干细胞 (iPSC) 来产生自然杀伤 (NK) 细胞，这些细胞经过改造可介导改善的抗 HCC 活性。具体来说，我们生产了敲除 TGF-β 受体 2 (TGFBR2-KO) 或表达显性失活 (DN) 形式的 TGF-β 受体 2 (TGFBR2-DN) 与针对 GPC3 或 AFP的嵌合抗原受体 (CAR) 结合的 iPSC-NK 细胞。
- TGFBR2-KO 和 TGFBR2-DN iPSC-NK 细胞对 TGF-β 抑制具有抵抗力，并提高了抗 HCC 活性。然而，在 iPSC-NK 细胞上表达抗 HCC CAR 并不会产生有效的抗 HCC 活性，除非同时抑制 TGF-β 活性。
- 我们的研究结果表明，NK 细胞有效对抗 HCC 和表达高水平 TGF-β 的其他潜在恶性肿瘤，需要阻断 TGF-β 信号传导。
临床类
节律化疗+抗 PD-1 治疗转移性乳腺癌：贝叶斯自适应随机 2 期试验
节律化疗：频繁间隔+低剂量化疗
- 目前尚不清楚节拍化疗与免疫检查点阻断联合使用是否优于常规化疗。
- 在这里，我们进行了节律化疗联合 PD-1 阻断的 2 期临床试验，利用贝叶斯自适应随机化和疗效监测来比较传统化疗和 PD-1 阻断联合的疗效。符合条件的患者患有转移性 HER2 阴性乳腺癌，并且未接受过超过一种既往标准化疗。患者（总共 n = 97）被随机分配接受 (1) 节拍长春瑞滨 (NVB) 单药治疗 (n = 11)，(2) NVB 加抗 PD-1 特瑞普利单抗 (n = 7)，(3) 抗血管生成贝伐珠单抗、NVB 和特瑞普利单抗 (n = 27)，(4) 传统顺铂、NVB 和特瑞普利单抗 (n = 26)， (5) 节律环磷酰胺、卡培他滨、NVB 和特瑞普利单抗（VEX 队列）(n = 26)。主要终点是疾病控制率（DCR）。次要目标包括无进展生存期（PFS）和安全性。
- 该研究达到了主要终点。 VEX (69.7%) 和顺铂 (73.7%) 队列的 DCR 最高。 VEX队列中患者的中位PFS最长，达到6.6个月，其次是贝伐单抗（4.0个月）和顺铂（3.5个月）队列。
- 总的来说，五种治疗方案的耐受性良好，其中恶心和中性粒细胞减少是最常见的不良事件。探索性质谱流式分析表明节律VEX 化疗可重新编程全身免疫反应。
- 总之，本研究的临床和转化数据表明，节律VEX 化疗联合 PD-1 阻断可以成为乳腺癌患者的一种治疗选择。 ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04389073。
- ChatGPT：贝叶斯自适应随机2期试验是一种设计试验的方法，旨在在试验过程中根据已有数据动态调整试验方案，以更有效地获取关于研究对象的信息。在贝叶斯自适应随机2期试验中，试验开始时会根据先验知识和假设设计出初步的试验方案，如样本大小、随机分组等。第一期试验进行后，根据第一期试验的结果，利用贝叶斯统计方法进行参数估计和假设检验，然后根据这些结果动态调整第二期试验的设计。在第二期试验中，根据第一期试验的结果和调整后的试验方案进行试验，再次获取数据并进行参数估计和假设检验。这种动态调整试验方案的过程可以帮助研究者更有效地利用有限的资源和时间，提高试验的效率和准确性。贝叶斯自适应随机2期试验在医学研究、药物开发等领域被广泛应用，可以帮助研究者更快地获取关于治疗效果、药物安全性等信息，从而加速新药研发过程，提高研究效率和成功率。
(～￣▽￣)～ 在基于人群的乳腺癌筛查中基于人工智能选择补充 MRI 的个体：随机 ScreenTrustMRI 试验
瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡学院肿瘤病理学系
“打补丁”式研究
- 乳房X光检查可降低乳腺癌死亡率，但对阴性筛查后诊断出的间期癌症进行分析的研究表明，许多癌症被遗漏了。使用磁共振成像 (MRI) 进行补充筛查可以减少漏诊癌症的数量。然而，由于缺乏合格的MRI人员，购买设备昂贵且筛查的成本效益可能不令人信服，MRI的使用目前受到限制。因此，需要一种有效的方法来对个体进行补充 MRI 筛查。
- 我们进行了一项随机临床试验 ScreenTrustMRI，使用最近开发的人工智能 (AI) 工具对每张乳房 X 光检查进行评分。我们为筛查乳房 X 光检查呈阴性且 AI 得分较高（前 6.9%）的个人提供了参与试验的机会。同意参加后，受试者被随机分配到两组中的一组：接受补充 MRI 的组和未接受 MRI 的组。 ScreenTrustMRI 的主要终点是晚期乳腺癌，定义为间隔癌、大于 15 毫米的侵袭性成分或淋巴结阳性癌症，基于初始筛查后 27 个月的随访时间。次要终点是在主要结果之前报告的研究方案中预先规定的，包括通过补充 MRI 检测到的癌症，这是本论文的重点。
- 与之前临床试验中使用的传统乳腺密度测量相比，当前的 AI 方法在每 1,000 次 MRI 检查中检测到的癌症方面，效率提高了近四倍（64 比 16.5）。大多数检测到的其他癌症都是侵袭性的，其中一些是多灶性的，这表明它们的检测是及时的。
- 总而言之，我们的结果表明，在乳房 X 光检查呈阴性后，使用基于 AI 的评分选择一小部分 (6.9%) 的个体进行补充 MRI 可以检测到许多遗漏的癌症，从而使检测到的每种癌症的成本与筛查乳房 X 光检查相当。 ClinicalTrials.gov 注册号：NCT04832594。
CAR T 细胞治疗后非复发死亡率的系统回顾和荟萃分析
A systematic review and meta-analysis of nonrelapse mortality after CAR T cell therapy – PubMed. Nat Med
- 尽管嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法代表了一种变革性免疫疗法，但它也与导致发病率和死亡率的独特毒性有关。
- 在这项系统回顾和荟萃分析中，我们检索了 MEDLINE、Embase 和 CINAHL (Cochrane)，查找截至 2024 年 3 月 CAR T 细胞治疗淋巴瘤和多发性骨髓瘤后非复发死亡率 (NRM) 的报告。提取死亡原因和死亡人数后，我们使用随机效应模型分析了 NRM 点估计。我们通过 18 项临床试验和 28 项真实世界研究确定了 7,604 名患者。
- NRM 点估计值因疾病实体而异，套细胞淋巴瘤患者最高（10.6%），其次是多发性骨髓瘤（8.0%）、大 B 细胞淋巴瘤（6.1%）和惰性淋巴瘤（5.7%）。大 B 细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤的实体特异性元回归模型显示，axicabtagene ciloleucel 和 ciltacabtagene autoleucel 分别与 NRM 点估计值增加独立相关。
- 在 574 例报告的非复发性死亡中，一半以上归因于感染 (50.9%)，其次是其他恶性肿瘤 (7.8%) 和心血管/呼吸系统事件 (7.3%)。相反，CAR T 细胞特异性副作用、免疫效应细胞相关神经毒性综合征/神经毒性、细胞因子释放综合征和噬血细胞性淋巴组织细胞增多症仅占非复发死亡的一小部分（累计占 11.5%）。
- 我们的研究结果强调了 CAR T 细胞治疗后感染并发症的重要性，并支持 NRM 的综合报告，包括具体原因和长期结果。
Benmelstobart、安罗替尼和化疗治疗广泛期小细胞肺癌：一项随机 3 期试验
- 免疫化疗是广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的一线标准疗法。该方案与抗血管生成药物相结合可能会提高疗效。
- ETER701 是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照 3 期试验，研究 Benmeltobart（一种新型程序性死亡配体 1 (PD-L1) 抑制剂）与安罗替尼（一种多靶点抗血管生成药物）的有效性和安全性小分子）和标准化疗治疗初治 ES-SCLC。 ETER701 试验评估了两个主要终点：独立审查委员会根据 RECIST 1.1 评估的无进展生存期和总生存期 (OS)。这里报告了预先指定的最终无进展生存期和中期 OS 分析。患者随机接受苯美斯托巴特和安罗替尼加依托泊苷/卡铂（EC；n = 246）、安慰剂和安罗替尼加 EC（n = 245）或双安慰剂加 EC（“单独 EC”；n = 247），然后接受匹配的维持治疗。
- 与单独使用 EC 相比，贝梅尔斯托巴特和安罗替尼加 EC 组的中位 OS 延长（19.3 个月与 11.9 个月；风险比 0.61；P = 0.0002），而安罗替尼加 EC 组的 OS 改善没有统计学意义（13.3 个月与 11.9 个月；风险比） 0.86；P = 0.1723）。
- Benmeltobart 组和安罗替尼加 EC 组、安罗替尼加 EC 组和单独 EC 组中 3 级或以上治疗相关不良事件的发生率分别为 93.1%、94.3% 和 87.0%。这项免疫化疗加多靶点抗血管生成作为一线治疗的研究取得的中位 OS 高于之前 ES-SCLC 患者随机研究中记录的中位 OS。安全状况被评估为可容忍且可管理。
- 我们的研究结果表明，在免疫化疗的基础上添加抗血管生成治疗可能是治疗 ES-SCLC 的一种有效且安全的方法。 ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04234607。
个性化新抗原反应性 TCR 转导 T 细胞在转移性结直肠癌中的过继转移：2 期试验中期结果
- 使用新抗原反应性 T 淋巴细胞进行过继细胞转移 (ACT) 可以介导癌症消退。
- 在这里，我们从转移性胃肠癌患者的肿瘤浸润淋巴细胞中分离出独特的、个性化的新抗原反应性 T 细胞受体 (TCR)，并将 TCR α 和 β 链整合到 γ 逆转录病毒载体中。我们转导自体外周血淋巴细胞，并在淋巴细胞清除化疗后将这些细胞过继转移到患者体内。
- 在一项 2 期单臂研究中，我们治疗了 7 名患有转移性、错配修复良好的结直肠癌患者，这些患者在接受过多次治疗后病情进展。该研究的主要终点是使用 RECIST 1.1 测量的客观缓解率，次要终点是安全性和耐受性。本研究中没有定义预先指定的中期分析。
- 根据 RECIST 标准，三名患者获得了客观的临床缓解，包括肝脏、肺和淋巴结转移灶的消退，持续 4 至 7 个月。所有患者均接受了含有 ≥50% TCR 转导细胞的 T 细胞群，并且所有 T 细胞群均具有多功能性，与野生型对应物相比，它们特异性地响应突变肽而分泌 IFNγ、GM-CSF、IL-2 和颗粒酶 B 。 ACT 后 1 个月，在 5 名患者（包括 3 名应答者）的外周血中检测到 TCR 转导细胞，其 CD3+ 细胞水平≥10%。在一名对治疗有反应的患者中，治疗 2 年多后，约 20% 的 CD3+ 外周血淋巴细胞表达转导的 TCR。
- 这项研究提供的早期结果表明，使用经过基因改造的 T 细胞表达个性化新抗原反应性 TCR 的 ACT 可以耐受，并且可以介导转移性结直肠癌患者的肿瘤消退。 ClinicalTrials.gov 注册号：NCT03412877。
(～￣▽￣)～ 可解释的人工智能优化局部胃肠道间质瘤患者切除后伊马替尼的使用：一项观察性队列研究
美国麻省理工学院运筹研究中心
了解一下方法学
- 当前指南建议许多胃肠道间质瘤（GIST）患者使用伊马替尼辅助治疗；然而，其最佳治疗持续时间尚不清楚，并且某些患者群体并未从该治疗中受益。我们的目标是将最先进的、可解释的人工智能（即易于理解的预测或处方逻辑）方法应用于现实世界的数据，以确定哪些 GIST 患者群体应该接受伊马替尼辅助治疗，这是其最佳治疗方法持续时间以及该疗法带来的益处。
- 在这项观察性队列研究中，我们考虑纳入 1982 年 10 月 1 日至 2017年 12 月 31 日期间在纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC；美国纽约州纽约市）接受原发性非转移性 GIST 切除术的所有患者。 根据武装部队病理学研究所Miettinen标准被归类为中风险或高风险，并且有完整的随访数据，无缺失条目。在 MSKCC 中训练了一个反事实随机森林模型，该模型使用复发预测因子（有丝分裂计数、肿瘤大小和肿瘤部位）和伊马替尼持续时间来推断给定患者在每个伊马替尼治疗持续时间下 7 年复发的概率队列。最优策略树（OPT）是一种最先进的可解释的基于人工智能的方法，通过用反事实预测训练决策树来读取反事实随机森林模型。 OPT 建议在来自波兰（波兰临床 GIST 登记处）和来自西班牙（西班牙肉瘤研究组）的两组患者中进行了外部验证，这些患者在 1981 年 12 月 1 日至 2011 年 12 月 31 日期间接受了 GIST 切除术， 1987年10月1日至2011年1月30日期间接受切除术的患者。
- 在 MSKCC 接受 GIST 手术的 1007 名患者中，117 名被纳入内部队列；对于外部队列，波兰队列包括 363 名患者，西班牙队列包括 239 名患者。 OPT 不建议将伊马替尼用于胃源性 GIST 小于 15·9 cm、有丝分裂计数每 5 mm2 少于 11·5 个有丝分裂的患者或任何部位的小 GIST（<5·4 cm）的患者每 5 mm2 有丝分裂计数少于 11·5 个。在该队列中，OPT 截止值的敏感性为 92·7% (95% CI 82·4-98·0)，特异性为 33·9% (22·3-47·0)。在两个外部队列中应用这些截止值将使西班牙队列中 131 名患者中的 38 名患者 (29%) 和波兰队列中 126 名患者中 44 名患者 (35%) 免受不必要的伊马替尼治疗。同时，这些队列中患者治疗不足的风险很小（西班牙队列的敏感性为 95·4% [95% CI 89·5-98·5]，西班牙队列的敏感性为 92·4% [88·3-95·4]）波兰队列）。 OPT 测试了 33 种不同的伊马替尼治疗持续时间（<5 年），发现 5 年治疗带来的益处最大。
- 如果将确定的患者亚组应用于临床实践，将鼓励目前未从伊马替尼辅助治疗中受益的候选者中多达三分之一的人不接受伊马替尼治疗，从而避免对患者产生不必要的毒性和健康方面的经济压力-护理系统。我们发现 5 年是伊马替尼治疗的最佳持续时间，这可能是 2028 年之前临床实践的最佳证据来源，届时具有相同目的的随机对照试验预计将报告其研究结果。
其它类
胰腺 STAT5 激活促进 KrasG12D 诱导和炎症诱导的腺泡导管化生和胰腺癌
- 胰腺导管腺癌（PDAC）是一种高度致命的恶性肿瘤，因为它通常在晚期才被诊断出来。信号转导子和转录激活子 5 (STAT5) 是一种与多种癌症类型的进展有关的转录因子。然而，其在 KRAS 驱动的胰腺肿瘤发生中的作用仍不清楚。
- 我们使用 LSL-Kras G12D 进行了研究； Ptf1a-Cre ERT (KCERT) 小鼠或 LSL-KrasG12D； LSL-Trp53R172H ； Pdx1-Cre (KPC) 小鼠与条件性破坏 STAT5 或完全缺乏白细胞介素 (IL)-22 的小鼠进行杂交。通过给予雨蛙素在小鼠中诱导胰腺炎。在原位移植和患者来源的异种移植 PDAC 模型以及 KPC 小鼠中研究了 STAT5 对 PDAC 预防的药理学抑制。
- 人 PDAC 样本中 STAT5 的表达和磷酸化水平高于对照样本，肿瘤细胞中高水平的 STAT5 与较差的预后相关。胰腺细胞中 STAT5 的缺失大大减少了 KRAS 突变以及胰腺炎引起的腺泡导管化生 (ADM) 和 PDAC 病变。从机制上讲，我们发现 STAT5 直接与 ADM 介质、肝细胞核因子 (HNF) 1β 和 HNF4α 的启动子结合。此外，STAT5 在 PDAC 进展过程中维持肿瘤细胞的能量代谢方面发挥着至关重要的作用。慢性炎症诱导的 IL-22 信号传导增强 KRAS 突变介导的 STAT5 磷酸化。 IL-22 信号传导缺陷会减慢 PDAC 的进展并消除 STAT5 的激活。
- 总的来说，我们的研究结果确定胰腺 STAT5 激活是致癌 KRAS 信号传导的关键下游效应子，对 ADM 启动和 PDAC 进展至关重要，突出了其潜在的治疗脆弱性。
WNT 致癌转录需要 MYC 抑制胃肿瘤中的溶酶体活性和 EPCAM 稳定
WNT Oncogenic Transcription Requires MYC Suppression of Lysosomal Activity and EPCAM Stabilization in Gastric Tumours – PubMed. Gastroenterology
- WNT 信号传导对于空间组织排列、调节干细胞活性至关重要，并且是胃肠道癌症的标志。虽然 WNT 在驱动肠道肿瘤中的作用已得到充分表征，但 WNT 在胃肿瘤发生中的作用仍然难以捉摸。
- 我们开发了小鼠模型来控制 B-CATENIN 致癌形式的特异性表达以及胃窦 Lgr5+ 细胞中 MYC 的激活。我们使用体内和类器官模型中应用的多组学方法来表征它们在驱动胃肿瘤发生中的合作。
- 我们报告说，胃中的组成型 B-CATENIN稳定作用具有可忽略不计的致癌作用，并且需要 MYC 激活来诱导胃肿瘤形成。虽然胃腺中生理上低 MYC 水平限制了 B-CATENIN 转录活性，但 MYC 表达增加会释放 WNT 致癌转录程序，在没有直接转录配合的情况下促进 B-CATENIN 增强子入侵。
- MYC 激活会诱导代谢重连，通过 mTOR 和 ERK 激活以及 MiT/TFE 抑制来抑制溶酶体生物合成。这可以防止巨胞饮作用导致 EPCAM 降解，促进 B-CATENIN 染色质积累和 WNT 致癌转录的激活。
- 我们的结果揭示了一个新的信号传导框架，对于控制胃上皮结构和 WNT 依赖性致癌转化具有重要意义。
经典的上皮状态驱动胰腺癌对 KRAS 抑制的急性抵抗
A classical epithelial state drives acute resistance to KRAS inhibition in pancreas cancer – PubMed. Cancer Discov
- 胰腺导管腺癌 (PDAC) 的肿瘤内异质性的特点是基础和经典上皮癌细胞状态之间的平衡，基础优势与化疗耐药和不良预后相关。靶向致癌 KRAS（胰腺癌的主要驱动因素）在临床试验中显示出早期前景，但疗效受到获得性耐药的限制。
- 使用基因工程小鼠模型和患者来源的异种移植物，我们发现基底 PDAC 细胞对 KRAS 抑制剂高度敏感。利用荧光和生物发光报告系统，我们纵向跟踪体内细胞状态动态，并揭示 KRAS 抑制剂诱导的经典状态的快速富集。谱系追踪发现这些富集的经典 PDAC 细胞是疾病复发的储存库。经典细胞状态的基因消除与 KRAS 抑制具有协同作用，为这种治疗策略提供了临床前概念验证。
- 我们的研究结果促使将经典状态定向疗法与 KRAS 抑制剂相结合，以加深胰腺癌的反应并抵消耐药性。
胰腺癌中致癌 KRAS 抑制的抵抗机制
Mechanisms of resistance to oncogenic KRAS inhibition in pancreatic cancer – PubMed. Cancer Discov
- KRAS 抑制剂在胰腺导管腺癌 (PDAC) 中表现出临床疗效；然而，抵制是很常见的。在接受阿达格拉西或索托拉西治疗的 KRASG12C 突变 PDAC 患者中，获得性耐药时出现 PIK3CA 和 KRAS 突变以及 KRASG12C、MYC、MET、EGFR 和 CDK6 扩增。
- 在用 KRASG12D 抑制剂 MRTX1133 处理的 PDAC 细胞系和类器官模型中，上皮间质转化和 PI3K-AKT-mTOR 信号传导与治疗耐药相关。 MRTX1133 治疗 KrasLSL-G12D/+;Trp53LSL-R172H/+;p48-Cre (KPC) 小鼠模型使肿瘤深度消退，但最终出现耐药性，并伴随着 Kras、Yap1、Myc 和 Cdk6/Abcb1a/ 的扩增b、耐药转录程序的共同进化。此外，在 KPC 和 PDX 模型中，与经典状态相比，间充质和基底样细胞状态对 KRAS 抑制的反应增强。
- KRASG12D 抑制和化疗的联合治疗显着改善了 PDAC 小鼠模型的肿瘤控制。
- 总的来说，这些数据阐明了 KRAS 抑制的共同进化耐药机制，并支持多种联合治疗策略。
高级别神经胶质瘤的多尺度信号传导和肿瘤进化
Multi-scale signaling and tumor evolution in high-grade gliomas – PubMed. Cancer Cell
- 尽管胶质母细胞瘤 (GBM) 的基因组异常已被深入研究了十多年，但其 5 年生存率仍然低于 5%。我们寻求通过将蛋白质组学、代谢组学、脂质组学和翻译后修饰 (PTM) 与基因组和转录组学测量相结合来扩展由 IDH 野生型 GBM 和 IDH 突变 4 级星形细胞瘤组成的高级神经胶质瘤的分子景观，以揭示控制肿瘤发展和进化的多尺度调控相互作用。
- 将 14 个蛋白质组学和代谢组学平台应用于 228 个肿瘤（212 个 GBM 和 16 个 4 级 IDH 突变型星形细胞瘤），其中包括 28 个复发肿瘤，加上 18 个正常脑样本和 14 个脑转移瘤作为比较，揭示了异质上游改变与常见下游事件的汇合。蛋白质组学和代谢组学水平以及蛋白质-蛋白质相互作用和复发时糖基化位点占用的变化。
- PTPN11 上反复出现的基因改变和磷酸化事件在三个维度上映射到重要的调控域，表明 PTPN11 信号传导在高级别神经胶质瘤中发挥着核心作用。
首创的 EGFR 和 PI3K 选择性抑制剂提供了针对适应性耐药的单分子方法
- 尽管精准肿瘤学取得了巨大进步，但适应性耐药机制限制了分子靶向药物的长期有效性。在这里，我们评估了 MTX-531 的药理学特征，该药物经过计算设计，选择性地靶向两个关键耐药驱动因素：表皮生长因子受体和磷脂酰肌醇 3-OH 激酶 (PI3K)。 MTX-531 对这两个靶标均表现出低纳摩尔效力，并具有通过共晶结构分析预测的高度特异性。
- MTX-531单一疗法一致导致鳞状头颈患者来源的异种移植（PDX）模型的肿瘤消退。 MTX-531 与丝裂原激活蛋白激酶激酶或 KRAS-G12C 抑制剂的组合导致 BRAF 突变或 KRAS 突变结直肠癌 PDX 模型持久消退，导致中位生存期显着增加。 MTX-531 在小鼠体内的耐受性非常好，而且不会导致 PI3K 抑制剂常见的高血糖现象。
- 在这里，我们证明 MTX-531 是过氧化物酶体增殖物激活受体-γ 的弱激动剂，这一属性可能减轻 PI3K 抑制引起的高血糖。 MTX-531 的这一独特特性赋予了 PI3K 抑制剂通常不具备的良好治疗指数。
肿瘤演变指标可预测局部晚期前列腺癌 10 年后复发
Tumor evolution metrics predict recurrence beyond 10 years in locally advanced prostate cancer – PubMed. Nat Cancer
- 癌症进化为预测肿瘤学奠定了基础。测试进化指标需要在受控临床试验中进行定量测量。
- 我们使用来自 114 名参与临床试验且中位随访时间为 12 年的个体的 642 个样本，绘制了局部晚期前列腺癌的基因组肿瘤内异质性。我们同时使用深度学习评估了 250 名个体的 1,923 个组织学切片的形态异质性。
- 遗传和形态学（格里森）多样性是复发的独立预测因素（风险比（HR）= 3.12，95%置信区间（95% CI）= 1.34-7.3；HR = 2.24，95% CI = 1.28-3.92）。综合起来，他们确定了一组中位复发时间只有一半的组。克隆的空间分离也是复发的独立标志（HR = 2.3，95% CI = 1.11-4.8）。我们确定了与格里森分级相关的拷贝数变化，并发现 6p 染色体丢失与免疫浸润减少相关。诊断几十年后复发的匹配分析证实，基因组不稳定性是前列腺癌进展的驱动力。
- 这项研究表明，将基因组学与人工智能辅助的组织病理学相结合，可以识别进化的临床生物标志物。
利用选择基因驱动对肿瘤进化进行编程，以主动对抗耐药性
Programming tumor evolution with selection gene drives to proactively combat drug resistance – PubMed. Nat Biotechnol
美国宾夕法尼亚州立大学生物医学工程系
利用进化动力学来克服肿瘤对靶向治疗的耐药性
- 大多数靶向抗癌疗法因耐药性进化而失败。在这里，我们表明，无论预先存在的遗传异质性的确切集合如何，肿瘤进化都可以可重复地重新定向以设计治疗机会。
- 我们开发了一种选择基因驱动系统，该系统被稳定地引入癌细胞中，并由两个基因或开关组成，将可诱导的适应性优势与共享的适应性成本结合起来。使用进化动力学的随机模型，我们确定了选择基因驱动的设计标准。然后，我们构建了原型，利用多种已批准的酪氨酸激酶抑制剂的选择压力，并采用前药催化和免疫活性诱导等多种治疗机制。
- 我们证明选择基因驱动可以在体外消除多种形式的遗传抗性。最后，我们证明模型知情的开关参与有效地针对实体瘤小鼠模型中预先存在的耐药性。
- 这些结果将选择基因驱动确立为进化引导抗癌治疗的强大框架。
活细胞中非重复和多重基因组位点的 CRISPR 阵列介导成像
CRISPR-array-mediated imaging of non-repetitive and multiplex genomic loci in living cells – PubMed. Nat Methods
中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所、中国科学院分子细胞科学卓越中心、RNA创新科学与工程重点实验室
- 基因组位点的动态成像是理解基因调控的关键，但基因组（特别是非重复 DNA）成像的方法是有限的。
- 我们开发了 CRISPRdelight，这是一种基于核酸内切酶缺陷的 CRISPR-Cas12a (dCas12a) 的 DNA 标记系统，具有工程化的 CRISPR 阵列来跟踪 DNA 位置和运动。 CRISPRdelight 能够对不同细胞系中所有检查的 12 个非重复基因组位点进行稳定成像。
- 我们揭示了 CCAT1 基因座 (chr8q24) 在核外围的受限运动，以抑制表达，并在内部核中进行活跃的转录运动。我们发现了 HSP 基因位点对核斑点的选择性重新定位，包括 HSPH1 (chr13q12) 的显着重新定位，以在应激期间提高转录。将 CRISPR-dCas12a 和 RNA 适体相结合，可以使用单个阵列对四种类型的卫星 DNA 位点进行多重成像，揭示它们与核仁相关结构域的空间接近性。
- CRISPRdelight 是一种用户友好且强大的系统，用于成像和跟踪基因组动态和调控。
通过 ORFtag 在哺乳动物细胞中进行蛋白质组规模标记和功能筛选
Proteome-scale tagging and functional screening in mammalian cells by ORFtag – PubMed. Nat Methods
- 蛋白质功能的系统测定是现代生物学的一个关键目标，但对当前的方法来说仍然具有挑战性。
- 在这里，我们介绍 ORFtag，这是一种多功能、经济且高效的方法，用于在蛋白质组规模上对蛋白质进行大规模并行标记和功能询问。 ORFtag 使用带有启动子、肽标签和剪接供体的逆转录病毒载体在标签和内源开放阅读框 (ORF) 之间产生融合。
- 我们通过对小鼠胚胎干细胞中转录激活因子、阻遏因子和转录后调节因子的功能筛选来证明 ORFtag 的实用性。每个筛选都会恢复已知的并识别新的调控因子，包括其他方法无法访问的长 ORF。
- 在其他命中中，我们发现 Zfp574 是一种高度选择性的转录激活剂，并且致癌融合通常充当反式激活剂。
RNA 寡核苷酸的不依赖模板的酶促合成
Template-independent enzymatic synthesis of RNA oligonucleotides – PubMed. Nat Biotechnol
- RNA 寡核苷酸已成为治疗疾病的强大治疗方式，但目前的制造方法可能无法满足预期的未来需求。
- 在此，我们报告了一种水基、不依赖模板的酶促 RNA 寡核苷酸合成平台的开发和优化，作为传统化学方法的替代方法。使用新的 CID1 Poly(U) 聚合酶突变变体，通过受控掺入具有常见 3′-O-烯丙基醚封闭基团的可逆终止子核苷酸，可以实现 RNA 寡核苷酸的酶促合成。
- 我们实现了 95% 的平均偶联效率，并展示了十个完整的液相合成循环，以产生天然的和治疗相关的修饰序列。然后，我们在固相上定性评估该平台，在可控孔径玻璃支持物上进行几种 N + 5 寡核苷酸的酶合成。
- 采用水基工艺将提供关键优势，包括减少溶剂使用和可持续的治疗性寡核苷酸生产。
使用摆动增强的圆形簇引导 RNA 进行精确的体内 RNA 碱基编辑
Precise in vivo RNA base editing with a wobble-enhanced circular CLUSTER guide RNA. Nat Biotechnol
德国图宾根大学理学院生物化学跨学院研究所
- 招募作用于 RNA 的内源性编辑酶腺苷脱氨酶 (ADAR) 和定制的引导 RNA 进行腺苷到肌苷 (A-to-I) RNA 碱基编辑，有望在 RNA 水平上安全地操纵遗传信息。然而，编辑的精度和效率往往会因旁观者脱靶编辑而受到影响。
- 在这里，我们发现在主导旁观者编辑的5′-UAN三联体中，G•U摆动碱基对有效地减轻脱靶事件，同时保持高的目标效率。该策略普遍适用于现有的 A 到 I RNA 碱基编辑系统，并补充了其他抑制方法，例如 G•A 错配和尿苷 (U) 耗尽。
- 将摆动碱基配对与 CLUSTER 方法的环化格式相结合，可以对细胞培养物中 Mecp2 转录本中的疾病相关突变进行高度精确和高效的编辑（高达 87%）。
- 仅通过病毒介导的指导RNA递送即可实现小鼠Rett综合征模型中枢神经系统中MeCP2蛋白的功能恢复，编辑率高达19%，并且体内旁观者控制良好。
射血分数保留性心力衰竭的循证筛查工具：HFpEF-ABA 评分
- 射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）在临床实践中尚未得到充分认识。尽管先前开发的风险评分（称为 H2FPEF）可用于估计 HFpEF 概率，但该评分需要影像数据，而影像数据通常无法获得。
- 在这里，我们试图开发一种 HFpEF 筛查模型，该模型完全基于临床变量，可以指导超声心动图和进一步测试的需要。在衍生队列（n = 414，249 名女性）中，使用年龄、体重指数和心房颤动病史（称为 HFpEF-ABA 评分）的临床模型显示出良好的区分度（曲线下面积 (AUC) = 0.839 (95 % 置信区间 (CI) = 0.800-0.877)，P < 0.0001)。
- 该模型的性能在国际多中心队列（n = 736，443 名女性；AUC = 0.813 (95% CI = 0.779-0.847)，P < 0.0001）中得到验证，并在另外两个队列中得到进一步验证：包括患者的队列原因不明的呼吸困难（n = 228，136 名女性；AUC = 0.840（95% CI = 0.782-0.900），P < 0.0001）以及使用 HF 住院治疗而不是血流动力学来建立 HFpEF 诊断的队列（n = 456， 272 名女性；AUC = 0.929（95% CI = 0.909-0.948），P < 0.0001）。基于模型的概率还与来自梅奥诊所 (n = 790) 和整个退伍军人事务卫生系统的美国国家队列 (n = 3076，110 名女性) 的患者心衰住院或死亡风险增加相关。
- 使用 HFpEF-ABA 评分，仅根据年龄、体重指数和心房颤动病史即可对呼吸困难患者进行快速有效的未确诊 HFpEF 风险筛查。
TaqTth-hpRNA：一种新型紧凑型 RNA 靶向工具，用于特异性沉默致病 mRNA
TaqTth-hpRNA: a novel compact RNA-targeting tool for specific silencing of pathogenic mRNA – PubMed. Genome Biol
中国药科大学基础医学与临床药学学院
- 致病性等位基因沉默是治疗遗传性疾病的一种有前景的方法。
- 在这里，我们开发了一种 RNA 切割工具 TaqTth-hpRNA，由一个小的嵌合 TaqTth 和一个发夹 RNA 引导探针组成。
- 体外和体内研究表明，TaqTth-hpRNA 仅需最少的侧翼序列基序即可高效、特异地切割 RNA。
- 在阿尔茨海默病模型中，我们证明了突变型 APPswe mRNA 的沉默而不改变野生型 APP mRNA。
- 值得注意的是，由于 TaqTth 的紧凑尺寸，我们能够与单个 AAV 载体中的 APOE2 过表达相结合，从而产生更强的病理抑制作用。
在自扩增 RNA 中用修饰核苷酸完全取代可抑制干扰素反应并增强效力
Complete substitution with modified nucleotides in self-amplifying RNA suppresses the interferon response and increases potency – PubMed. Nat Biotechnol
- 使用修饰的核苷酸来抑制干扰素反应并维持自扩增RNA（saRNA）的翻译，这在mRNA上已经实现，但尚未成功。
- 我们鉴定出经过修饰的核苷酸，当在 saRNA 中 100% 取代时，这些核苷酸可赋予先天免疫逃避和强大的长期蛋白质表达，并且当配制为疫苗时，可保护小鼠免受致命的 SARS-CoV-2 攻击。
- 这一发现能够以低剂量延长蛋白质表达，从而推动 saRNA 疗法的发展。
机器学习/组学类
多发性骨髓瘤的蛋白质组学景观揭示了对疾病生物学和治疗机会的见解
- 多发性骨髓瘤（MM）是一种骨髓浆细胞恶性肿瘤。尽管治疗取得了进展，多发性骨髓瘤仍然无法治愈，因此迫切需要更好的风险分层以及新的疗法。多发性骨髓瘤的蛋白质组以前从未被系统评估过，除了遗传和转录组学研究之外，它还具有揭示疾病生物学和改善预后的潜力。
- 在这里，我们提供全面的多组学分析，包括基于深度串联质量标签的定量全局（磷酸）蛋白质组学、RNA 测序和纳米孔 DNA 测序，对 138 种原发性患者来源的浆细胞恶性肿瘤进行分析，包括初治多发性骨髓瘤、浆细胞白血病和癌前单克隆抗体意义未定的丙种球蛋白病以及健康对照。我们发现，与健康浆细胞相比，恶性浆细胞的（磷酸）蛋白质组高度失调，并且由染色体改变和转录后调节来定义。
- 确定了一种与侵袭性疾病相关的预后蛋白特征，与 MM 中已确定的危险因素无关。与功能遗传学和单细胞 RNA 测序的整合揭示了浆细胞恶性肿瘤中一般和遗传亚型特异性失调的蛋白质和途径，其中包括（免疫）治疗的潜在靶点。
- 我们的研究展示了蛋白质基因组学在癌症中的潜力，并为研究多发性骨髓瘤的蛋白质调控和新治疗方法提供了易于获取的资源。
(～￣▽￣)～ 通过估算转录组学从组织病理学图像预测癌症治疗反应的深度学习框架
A deep-learning framework to predict cancer treatment response from histopathology images through imputed transcriptomics – PubMed. Nat Cancer. full pdf
了解其中的方法学和所用的数据集
- 人工智能的进步为利用苏木精和伊红染色的肿瘤切片进行精准肿瘤学铺平了道路。我们提出了 ENLIGHT-DeepPT，一种间接的两步方法，包括 (1) DeepPT，一种深度学习框架，可预测载玻片中的全基因组肿瘤 mRNA 表达，以及 (2) ENLIGHT，可预测载玻片对靶向和免疫疗法的反应。
- 我们表明 DeepPT 成功预测了所有 16 个癌症基因组图谱队列中测试的转录组学，并很好地推广到两个独立数据集。 ENLIGHT-DeepPT 成功预测了五个独立患者队列中的真正反应者，涉及涵盖六种癌症类型的四种不同治疗方法，总体优势比为 2.28，预测反应者的反应率与基线率相比增加了 39.5%。
- 值得注意的是，其在没有对治疗数据进行任何训练的情况下获得的预测精度与通过直接预测图像响应所获得的预测精度相当，后者需要对治疗评估队列进行特定的训练。
为癌症基因组图谱构建转化癌症依赖图
Building a translational cancer dependency map for The Cancer Genome Atlas – PubMed. Nat Cancer
摘要有点抽象
- 癌症依赖性图谱加速了肿瘤脆弱性的发现，当这些脆弱性转化为患者时，可以将其用作药物靶标。癌症基因组图谱 (TCGA) 是一个“地图”概要，详细介绍了癌症发病过程中发生的遗传、表观遗传和分子变化，但它缺乏依赖图来翻译患者肿瘤中基因的重要性。
- 在这里，我们使用机器学习为患者肿瘤构建翻译依赖性图，该图确定了预测药物反应和疾病结果的肿瘤脆弱性。使用类似的方法来绘制健康组织中的基因耐受性，以优先考虑肿瘤的脆弱性和最佳治疗窗口。
- 对患者可翻译的合成致死率的子集进行了实验测试，包括 PAPSS1/PAPSS12 和 CNOT7/CNOT78，并在体外和体内进行了验证。值得注意的是，PAPSS1 合成致死率是由 PTEN 附带删除 PAPSS2 驱动的，并且与患者生存相关。
- 最后，翻译依赖图作为基于网络的应用程序提供，用于探索肿瘤的脆弱性。
PICALO：主交互成分分析，用于识别介导 eQTL 的离散技术、细胞类型和环境因素
- 表达数量性状位点 (eQTL) 提供了对性状相关变异的调控机制的见解，但其影响通常依赖于未知或未测量的背景。
- 我们介绍 PICALO，一种用于 eQTL 上下文隐藏变量推断的方法。 PICALO 在异质血液和脑块 eQTL 数据集中识别并区分技术与生物背景。这些背景具有生物学信息性和可重复性，优于细胞计数或基于表达的主要成分。此外，我们还发现 RNA 质量和细胞类型比例与数千个 eQTL 相互作用。了解隐藏的 eQTL 背景可能有助于推断疾病变异的功能机制。
SURGE：使用潜在因子模型通过单细胞 RNA 测序揭示基因表达的背景特异性遗传调控
- 基因表达的遗传调控是一个复杂的过程，已知遗传效应因细胞背景（例如细胞类型和环境条件）而异。
- 我们开发了 SURGE，这是一种从单细胞转录组数据中无监督地发现上下文特异性表达数量性状基因座 (eQTL) 的方法。这使得无需先验知识即可发现调节遗传调控的背景或细胞类型。
- 应用于外周血单细胞 eQTL 数据时，SURGE 上下文捕获不同细胞类型和生物学相关细胞类型分组的连续表示。
- 我们使用共定位分析和分层 LD 分数回归证明了 SURGE 特定 eQTL 的疾病相关性。
大语言模型在临床决策中的局限性
德国慕尼黑工业大学人工智能和信息学研究所
- 临床决策是医生职责中最有影响力的部分之一，尤其可以从人工智能解决方案和大型语言模型 (LLM) 中受益匪浅。然而，虽然LLMs在医疗执照考试中取得了优异的成绩，但这些测试未能评估在现实的临床决策环境中部署所需的许多技能，包括收集信息、遵守指南以及融入临床工作流程。
- 在这里，我们基于重症监护医疗信息集市数据库创建了一个精选数据集，涵盖 2,400 个真实患者病例和四种常见腹部病理，以及模拟真实临床环境的框架。我们表明，当前最先进的LLMs无法准确诊断所有病症的患者（表现明显比医生差），既不遵循诊断指南也不遵循治疗指南，并且无法解释实验室结果，从而对患者的健康构成严重风险。
- 此外，我们超越了诊断准确性，并证明它们无法轻松集成到现有工作流程中，因为它们通常无法遵循说明并且对信息的数量和顺序都很敏感。
- 总体而言，我们的分析表明，LLMs目前还没有做好自主临床决策的准备，同时还没有准备好提供数据集和框架来指导未来的研究。
基于人工智能的多模态数据痴呆病因鉴别诊断
AI-based differential diagnosis of dementia etiologies on multimodal data – PubMed. Nat Med
- 由于病因之间的症状重叠，痴呆症的鉴别诊断仍然是神经病学的一个挑战，但对于制定早期、个性化的管理策略至关重要。
- 在这里，我们提出了一种人工智能（AI）模型，该模型利用广泛的数据，包括人口统计、个人和家族病史、药物使用、神经心理学评估、功能评估和多模式神经影像学，来确定导致个体痴呆的病因。这项研究吸引了 9 个独立的、不同地理位置的数据集的 51,269 名参与者，有助于识别 10 种不同的痴呆症病因。它将诊断与类似的管理策略结合起来，即使在数据不完整的情况下也能确保可靠的预测。
- 我们的模型在对正常认知、轻度认知障碍和痴呆症个体进行分类时，受试者工作特征曲线 (AUROC) 下的微平均面积 (AUROC) 达到 0.94。此外，区分痴呆病因的微平均 AUROC 为 0.96。我们的模型展示了处理混合痴呆病例的能力，两种同时发生的病理的平均 AUROC 为 0.78。
- 在随机选择的 100 个病例子集中，由我们的 AI 模型增强的神经科医生评估的 AUROC 比仅神经科医生的评估高出 26.25%。此外，我们的模型预测与生物标志物证据及其与不同蛋白质病的关联通过尸检结果得到证实。
- 我们的框架有可能被整合为临床环境和药物试验中的痴呆症筛查工具。需要进一步的前瞻性研究来证实其改善患者护理的能力。
基于测序的空间转录组方法的系统比较
Systematic comparison of sequencing-based spatial transcriptomic methods – PubMed. Nat Methods
广州国家实验室、广州医科大学 GMU-GIBH 生命科学联合学院
- 基于测序的空间转录组学（sST）的最新发展通过促进转录组规模的空间基因表达测量促进了重要进展。尽管取得了这些进展，但目前仍缺乏对不同平台进行全面基准测试的努力。技术和数据集之间现有的差异给制定标准化评估指标带来了挑战。
- 在这项研究中，我们建立了一组具有明确组织学结构特征的参考组织和区域，并使用它们生成数据来比较 11 种 sST 方法。我们强调分子扩散作为不同方法和组织中的可变参数，显着影响有效分辨率。此外，我们观察到空间转录组数据表现出独特的属性，而不仅仅是向单细胞数据添加空间轴，包括增强捕获图案化稀有细胞状态以及特定标记的能力，尽管受到包括测序深度和分辨率在内的多种因素的影响。
- 我们的研究协助生物学家选择 sST 平台，有助于就评估标准达成共识，并为未来的基准测试工作建立一个框架，该框架可以用作空间转录组分析计算工具的开发和基准测试的黄金标准。
QuantMS：基于云的定量蛋白质组学管道，可以重新分析公共蛋白质组学数据
quantms: a cloud-based pipeline for quantitative proteomics enables the reanalysis of public proteomics data – PubMed. Nat Methods
- 公共蛋白质组学数据量正在迅速增加，给大规模再分析带来了计算挑战。
- 在这里，我们介绍 QuantMS，这是一个基于云的开源管道，用于大规模并行蛋白质组数据分析。
- 我们使用 QuantMS 重新分析了 83 个公共 ProteomeXchange 数据集，其中包括来自 13,132 个人类样本的 29,354 个仪器文件，以根据 103 万个独特的肽来量化 16,599 种蛋白质。
- quantms 基于标准文件格式，提高了数据向 ProteomeXchange 的再现性、提交和传播。
LongTR：长读长串联重复遗传变异的全基因组分析
LongTR: genome-wide profiling of genetic variation at tandem repeats from long reads – PubMed. Genome Biol
加州大学圣地亚哥分校计算机科学与工程系
- 串联重复在人类基因组中很常见，重复长度的变化与多种性状有关。长读长测序技术的最新改进有可能极大地改善串联重复分析，特别是对于长或复杂的重复。
- 在这里，我们介绍 LongTR，它可以根据 PacBio 和 Oxford Nanopore Technologies 提供的高保真长读段准确地对串联重复进行基因分型。
VirRep：一种混合语言表示学习框架，用于从人类肠道宏基因组中识别病毒
- 从宏基因组中识别病毒是探索人类肠道病毒组成的常见步骤。
- 在这里，我们介绍 VirRep，一种混合语言表示学习框架，用于从人类肠道宏基因组中识别病毒。
- VirRep 结合了上下文感知编码器和进化感知编码器，通过结合 k-mer 模式和序列同源性来改进序列表示。
- 对不同病毒比例的模拟和真实数据集进行基准测试表明，VirRep 的性能优于最先进的方法。当应用于结直肠癌队列的粪便宏基因组时，VirRep 识别出了 39 种与该疾病相关的高质量病毒种类，其中许多病毒无法通过现有方法检测到。
Panpipes：多组学单细胞和空间转录组数据分析的管道
Panpipes: a pipeline for multiomic single-cell and spatial transcriptomic data analysis – PubMed. Genome Biol
workflow 也可以发呀 (～￣▽￣)～
- 表观基因组、转录组和蛋白质组的单细胞多组学分析可以全面表征支撑细胞身份和状态的分子电路。然而，由于缺乏对不同模式进行系统、联合评估的方法，对此类数据集的整体解释提出了挑战。
- 在这里，我们展示了 Panpipes，这是一组计算工作流程，旨在通过结合广泛使用的基于 Python 的工具来自动化多模式单细胞和空间转录组分析，以大规模执行质量控制、预处理、集成、聚类和参考映射。
- Panpipes 允许对单个和集成模式进行可靠且可定制的分析和评估，从而在下游调查之前增强决策能力。
使用 spASE 检测空间转录组学中的等位基因特异性表达
Detection of allele-specific expression in spatial transcriptomics with spASE – PubMed. Genome Biol
- 空间转录组学技术允许在全基因组范围内以接近单细胞的分辨率研究 RNA 的空间分布。然而，从这些数据研究空间等位基因特异性表达（ASE）的可行性仍然未知。
- 在这里，我们介绍 spASE，一个用于检测和估计空间 ASE 的计算框架。为了解决细胞类型混合物和低信噪比带来的挑战，我们实现了一个涉及空间平滑样条的加法混合的分层模型。
- 我们将我们的方法应用于小鼠小脑和海马体的等位基因解析 Visium 和 Slide-seq，并报告了对其中空间和细胞类型特异性 ASE 景观的新见解。
沉默子变异对人类疾病的贡献
The contribution of silencer variants to human diseases – PubMed. Genome Biol
- 尽管在沉默子序列中发现了导致疾病的遗传变异，但我们仍然缺乏对沉默子与疾病关联的全面分析。在这里，我们使用深度学习模型分析了来自不同组织和发育时间点的 97 个人类样本中 280 万个候选沉默子的 GWAS 变异。
- 我们发现候选沉默子在疾病相关变异中表现出很强的富集性，并且与增强子变异相比，几种疾病与沉默子变异的关联性更强。接近 52% 的候选沉默子聚集，形成富含沉默子的基因座，并且在帕金森病标志基因 TRIM31 和 MAL 的基因座中，相关的 SNP 密集地聚集在聚集的候选沉默子中，而不是增强子，在沉默子中显示出整体两倍的富集。神经元细胞凋亡的破坏与精神分裂症和双相情感障碍有关，并且很大程度上可归因于候选沉默子内的变异。我们的模型通过识别组织特异性阻遏物和激活物的结合改变，可以对致病的 SNP 效应进行机械解释，并使用 SNP-SELEX 进行了 70% 的方向一致性验证。
- 将分析的焦点缩小到个体沉默子变异，实验数据证实了 rs62055708 SNP 在帕金森病中的作用，rs2535629 在精神分裂症中的作用，以及 rs6207121 在 1 型糖尿病中的作用。
- 总而言之，我们的结果表明，用于发现候选消音器内疾病致病变异的深度学习模型的进步，有效地将功能表征的 GWAS 变异的数量“翻倍”。这为解释作用机制和设计新的诊断和治疗方法提供了基础。
CoRAL 通过长读长测序准确解析染色体外 DNA 基因组结构
CoRAL accurately resolves extrachromosomal DNA genome structures with long-read sequencing – PubMed. Genome Res
- 染色体外 DNA (ecDNA) 是癌症中局灶性癌基因扩增的核心机制，发生在大约 15% 的早期癌症和 30% 的晚期癌症中。 EcDNA 通过动态调节癌基因拷贝数和重新连接基因调控网络来驱动肿瘤的形成、进化和耐药性。阐明 ecDNA 扩增的基因组结构对于了解肿瘤病理学和开发更有效的疗法至关重要。双端短读长 (Illumina) 测序和作图已用于使用断点图来表示 ecDNA 扩增，其中推断的 ecDNA 结构在图中被编码为循环。断点图的遍历已用于成功预测癌症样本中 ecDNA 的存在。然而，短读长技术在断点识别、复杂重排和内部重复的分相以及 ecDNA 结构的细胞间异质性去卷积方面本质上受到限制。长读长技术，例如来自 Oxford Nanopore Technologies 的技术，有可能改善推理，因为较长的读长更适合绘制结构变异，并且更有可能跨越重新排列或重复的区域。
- 在这里，我们提出了 CoRAL（长读长扩增的完整重建），用于使用长读长数据重建 ecDNA 架构。 CoRAL 使用二次规划重建可能的循环架构，同时优化重建的简约性、解释的拷贝数和长读映射的一致性。
- 与之前基于短读和长读的工具相比，CoRAL 极大地改进了来自先前表征的细胞系的广泛模拟和 10 个数据集的重建。
- 随着长读长的使用变得广泛，我们预计 CoRAL 将成为分析肿瘤焦点扩增的景观和演变的有价值的工具。
(～￣▽￣)～ 准确估计单细胞中的通路活性以进行聚类和差异分析
Accurate estimation of pathway activity in single cells for clustering and differential analysis – PubMed. Genome Res
- 在许多利用单细胞 RNA 测序的研究中，推断生物途径和基因组的变化以及如何变化是一个关键问题。通常，这些问题是通过量化全局分析得出的基因列表中已知基因集的富集度来解决的。
- 在这里，我们提供 SiPSiC，这是一种推断每个单细胞通路活性的新方法。这允许更灵敏的差异分析和利用通路分数来聚类细胞并计算 UMAP 或其他类似的预测。
- 我们将我们的方法应用于 COVID-19、肺腺癌和神经胶质瘤数据集，并证明其实用性。 SiPSiC 分析结果与之前许多情况下的研究报告的结果一致，但 SiPSiC 还揭示了新途径的差异活性，使我们能够提出这些疾病病理生理学的新机制，并证明 SiPSiC 在检测生物功能和检测方面具有高精度和灵敏度。
- 此外，我们还展示了如何使用它根据生物途径的活性而不是单个基因更好地对细胞进行分类，以及它克服患者特异性伪影的能力。
蛋白质结构域中单个氨基酸分辨率的遗传约束改善了错义变体优先排序和基因发现
英国国家心肺研究所、伦敦帝国理工学院
- 临床遗传学的主要障碍之一是解释与人类种系错义变异相关的临床后果。最近的重大进展利用在大规模人群中观察到的自然变异来揭示自然变异减少的基因或基因组区域，表明选择压力。我们将此称为“遗传约束”。尽管现有的遗传约束指标已被证明可以成功地优先考虑与疾病相关的基因或基因组区域，但它们的空间分辨率在区分基因内的致病变异和良性变异方面受到限制。
- 我们的目标是识别在普通人群中显着缺失的错义变异。考虑到目前具有外显子组或基因组测序数据的人类群体的规模，不可能直接检测单个错义变体的耗尽，因为在大多数位置上变体的平均预期观察数量小于1。相反，我们专注于蛋白质结构域，将具有相似功能影响的同源变体分组，以检查这些可比集合中自然变异的消耗。为了实现这一目标，我们开发了同源错义约束 (HMC) 分数。我们利用基因组聚合数据库 (gnomAD) 125 K 外显子组测序数据，并通过组合蛋白质同源物之间的信号来评估准氨基酸分辨率的遗传约束。
- 我们在蛋白质结构域内的强负选择下鉴定出了一百万个可能的错义变异。尽管我们的方法仅注释蛋白质结构域，但它仍然使我们能够自信地评估 22% 的外显子组。它可以准确地区分早发性疾病和成人发病性疾病的致病变异和良性变异。在优先考虑患有发育障碍（DD）的先证者的新生突变方面，它优于现有的约束指标和致病性元预测因子。它在方法上也独立于这些，在组合使用时增加了预测变异致病性的能力。我们通过识别新近与 DD 显着相关的七个基因来证明基因发现的实用性，这些基因可以通过改变功能的机制发挥作用。
- 结论：对具有可比功能影响的变异进行分组可以有效评估其遗传限制。 HMC 是一种新颖且准确的错义结果预测器，可改善变异解释。
TFscope：系统分析涉及转录因子结合偏好的序列特征
- 表征不同细胞类型和条件下转录因子 (TF) 的结合偏好是了解它们如何协调基因表达的关键。
- 在这里，我们开发了 TFscope，一种机器学习方法，可识别序列特征，解释两个 ChIP-seq 实验之间观察到的结合差异，该实验针对两种条件下的相同 TF 或具有相似基序的两个 TF（旁系同源 TF）。
- TFscope 系统地研究了核心基序、核苷酸环境和辅因子基序的差异，并提供了每个关键特征在两个实验中的贡献。 TFscope 应用于超过 305 个 ChIP-seq 对，并讨论了几个示例。
sciMET-cap：高通量单细胞甲基化分析，减少测序负担
sciMET-cap: high-throughput single-cell methylation analysis with a reduced sequencing burden – PubMed. Genome Biol
- DNA甲基化是哺乳动物表观基因组的关键组成部分，在发育、疾病和其他过程中发挥调节作用。现在可以进行稳健、高通量的单细胞 DNA 甲基化测定 (sciMET)；然而，DNA 甲基化的全基因组性质导致每个细胞的测序负担很高。
- 在这里，我们利用 sciMET 进行靶标富集，使用更少的序列读取 (sciMET-cap) 捕获每个细胞的足够信息，用于细胞类型分配。累积的脱靶覆盖率使得全基因组差异甲基化区域 (DMR) 能够调用仅需 115 个细胞的簇。
- 我们对人类 PBMC 和大脑（额中回）上的 sciMET-cap 进行了表征。
综述评论类
(～￣▽￣)～ DNA 甲基化在胃肠道疾病中的作用：恶性和非恶性胃肠道疾病的扩展综述
The Role of DNA Methylation in Gastrointestinal Disease: An Expanded Review of Malignant and Non-Malignant Gastrointestinal Diseases – PubMed. Gastroenterology. full pdf
- 食管癌、结直肠癌、胰腺癌、肝细胞癌和胃癌每年共同影响全球数百万患者，总体死亡率很高，而且发病率不断上升。此外，巴雷特食管和炎症性肠病等癌前胃肠道疾病的发病率也在增加。然而，异常 DNA 甲基化与这些疾病的关系尚不完全清楚，特别是考虑到该领域最近的研究进展。
- 在这里，我们回顾了胃肠道肿瘤前期和肿瘤形成中的表观遗传机制的知识，考虑了作用机制、遗传和环境因素以及 CpG 岛甲基化表型。
- 我们还重点介绍转化研究的进展，重点关注全基因组数据库数据、基于甲基化的生物标志物和诊断测试、机器学习和治疗性表观遗传策略。
B 细胞反应的抗体调节 – 结合正反馈和负反馈
Antibody modulation of B cell responses-Incorporating positive and negative feedback – PubMed. Immunity
- 抗体是正在进行和未来 B 细胞反应的强大调节剂。虽然抗体反馈的概念已被人们认识一个多世纪了，但由于有证据表明，第三次 mRNA 疫苗接种后抗体对 SARS-CoV-2 的反应范围扩大是抗体反馈的结果，因此该主题的兴趣激增。此外，缓慢的抗原递送可以导致更强大的体液免疫这一发现使人们关注早期抗体增强 B 细胞反应的能力。
- 在这里，我们结合人类和小鼠模型中的发现，回顾了抗体反馈塑造 B 细胞反应的机制。我们考虑了表位掩蔽以及补体和 Fc 受体的不同作用的主要影响，并提供了一个框架来概念化抗原特异性抗体可能影响 B 细胞对任何形式抗原（传染病、自身免疫、和癌症）的反应的方式。
利用 EHR 数据进行健康研究
- 随着电子健康记录 (EHR) 中记录的数百万患者的丰富、纵向、真实临床数据的可用性不断增加，人们越来越有兴趣利用这些记录来增进对人类健康和疾病的了解，并将这些见解转化为临床应用。
- 然而，还需要考虑由于各种偏差而导致这些数据的局限性，并了解缺失信息的影响。认识并解决这些局限性可以为基于 EHR 的信息学研究的设计和解释提供信息，从而避免令人困惑或不正确的结论，特别是在应用于人口或精准医学时。
- 在这里，我们讨论了基于 EHR 的信息学研究的设计、实施和解释的关键考虑因素，并借鉴了假设生成、假设检验和机器学习应用领域文献中的示例。
- 我们概述了基于 EHR 的信息学研究不断增长的机会，包括通过不断发展的人工智能功能实现的关联研究和预测建模，同时解决需要避免的限制和潜在陷阱。
SalivaDirect：唾液检测
Saliva-based tests offer an alternative to nasal swabbing. Nature
- 安妮·威利（Anne Wyllie）是耶鲁大学公共卫生学院的微生物学家，在应对COVID-19大流行期间发挥了关键作用。她开创性地利用唾液作为检测SARS-CoV-2 的样本材料。威利的研究导致了SalivaDirect的开发，这是一家提供比传统鼻拭子更便捷和经济的检测方法的公司。通过消除昂贵的化学提取需求，SalivaDirect的检测成本仅为每个样本0.50至1美元，远低于其他检测费用的9至12美元。
- SalivaDirect的技术已被证明在检测病毒方面与鼻拭子一样有效，研究表明唾液检测甚至可以更早地发现病毒。该公司获得了FDA的紧急使用授权，并继续努力获得非紧急使用的批准。SalivaDirect的非营利地位使其能够与实验室和研究人员合作，确保专注于推广基于唾液的诊断，而不是追求利润。该公司正在扩大其检测能力，包括其他疾病如流感和呼吸道合胞病毒。
- SalivaDirect的检测方法的简单和经济性使更广泛的社区可以获得检测，包括服务不足的人群。该公司在疾病诊断方面的创新方法获得了认可和支持，包括来自国家卫生研究院（NIH）的320万美元资助。
- SalivaDirect的影响在全球范围内扩展，已在多个国家得到验证，并计划在资源匮乏的环境中提供检测。安妮·威利在利用唾液进行疾病检测方面的开创性工作已经带来了诊断技术和医疗可及性方面的重大进展。
Digistain公司：红外光谱技术指导癌症治疗
- 英国Milton Keynes的Digistain公司研发的红外光谱仪可指导癌症治疗。这一技术可以帮助临床医生快速、低成本地从肿瘤样本中提取生化信息，决定患者是否需要化疗。
- 该技术利用红外光谱法测定肿瘤样本中分子的浓度，以取代昂贵且耗时的分子检测。
- 通过降低化疗不必要的风险，Digistain有望帮助医生更准确地决定谁需要接受化疗治疗。
Orbits Oncology公司：肿瘤类器官与癌症治疗
- 通过释放源自患者的类器官的预测潜力，为患者带来早期癌症药物发现和开发研究的见解。
- 我们的技术将帮助生物制药公司将合适的药物推向市场，并将其与合适的患者相匹配。
轻触式细胞内递送方法
- 凯文·布雷克曼斯，比利时根特大学生物光子研究组的负责人，在攻读博士学位期间将研究重点从天文学转向了用于药物递送的纳米材料。
- 这一转变促成了2021年Trince公司的成立，该公司利用光孔法温和地将分子递送到细胞中。Trince的LumiPore设备通过激光加热的纳米粒子靶向细胞，使分子进入细胞而不损伤细胞。
- 公司旨在使细胞转染更安全、更多样化，具有在癌症免疫疗法和再生医学中的潜在应用。Trince因其创新技术获得了认可，并计划通过合作伙伴关系和进一步投资来扩大其影响力。
渴求肿瘤的特洛伊木马
- 研究人员Craig Ramirez和Andrew Hauser结合了药物候选物和恶性细胞自然摄取的蛋白质，成功开发出一种强效的抗癌疗法。
- 他们的公司Tezcat源自纽约大学，专注于治疗RAS突变引发的癌症。通过利用癌细胞的摄取机制，他们设计了一种名为TZT-102的主导药物候选物，展现出令人瞩目的疗效，有望在未来2至3年展开临床试验。此外，Tezcat的技术还可应用于其他疾病，并在诊断领域展现潜力。
- Ramirez和Hauser还建立了一个名为IllumaRAS的实体，致力于开发基于图像的工具，以实现对RAS突变癌症的实时可视化。
- 通过结合诊断和治疗应用，Tezcat和IllumaRAS的技术最终可实现精准监测和治疗RAS突变肿瘤。
纤维化间质性肺疾病的免疫机制
Immune mechanisms in fibrotic interstitial lung disease – PubMed. Cell
- 纤维化间质性肺疾病（fILD）的生存率很低，并且缺乏有效的治疗方法。尽管有证据表明肺纤维化中的免疫机制，但免疫疗法对于主要类型的 fILD 尚未成功。
- 在这里，我们回顾了肺纤维化中可能影响临床实践的免疫机制。我们首先检查先天免疫，它广泛涉及 fILD 亚型。我们说明了 fILD 中的先天免疫如何涉及多个细胞亚群和分子途径的复杂相互作用。然后，我们回顾了肺纤维化中适应性免疫的越来越多的证据，以引发对其在临床 fILD 中的作用的重新审视。
- 我们总结了解决 fILD 病理学关键知识差距的未来方向：(1) 强调早期临床疾病的纵向研究，(2) 急性加重的免疫机制，以及 (3) 整合空间、遗传和单一的下一代免疫表型分析-细胞方法。这些领域的进步对于 fILD 精准医学和免疫治疗的未来至关重要。
基因组学和大数据时代的精准公共卫生
Precision public health in the era of genomics and big data – PubMed. Nat Med
- 精准公共卫生（Precision public health, PPH）考虑遗传学、生活方式和环境之间的相互作用，以改善人群水平的疾病预防、诊断和治疗，从而在正确的时间向正确的人群提供正确的干预措施。
- 在这篇综述中，我们探讨了 PPH 作为下一代公共卫生的概念。我们讨论了在公共卫生干预措施中使用个人数据的历史背景，并研究了人类和病原体基因组学、社会、行为和环境研究以及人工智能的数据如何改变公共卫生的最新进展。讨论了 PPH 的现实例子，强调这些方法如何成为公共卫生的支柱，以及其开发、实施和可持续性方面的突出挑战。
- 数据科学、伦理、法律和社会影响研究、能力建设、公平研究和实施科学将在实现“精准”潜力以增强传统公共卫生方法方面发挥至关重要的作用。
CAR-T治疗自身免疫性疾病
- CAR-T细胞疗法正被用于治疗多发性硬化症和其他自身免疫疾病，而不仅仅是血液癌症。
- 多家生物技术公司正在开发针对自身免疫疾病的CAR-T细胞疗法，并已在临床试验中取得一些积极结果。
- CAR-T细胞通过靶向CD19或BCMA来消灭致病B细胞，这种方法可能比传统的单克隆抗体疗法更有效。
- 研究人员正在探索多种CAR-T细胞技术，包括暂时表达的CAR-T细胞、体内生成的CAR-T细胞和靶向特定自身抗体的CAAR-T细胞。
- 一些公司正在开发基于调节性T细胞(Treg)的CAR-T疗法，以抑制免疫系统并恢复平衡。
- 异体CAR-T细胞和CAR-NK细胞疗法正在开发中，旨在提供现成的、更易获得的治疗选择。
- 虽然目前临床试验主要针对严重的难治性疾病，但研究人员正在考虑将CAR-T细胞疗法用于较轻症状的早期治疗。
生物学主力DNA工具遭遇严重错误
Serious errors plague DNA tool that’s a workhorse of biology. Nature
- 这篇文章主要讨论了实验室制造的质粒存在的问题及其影响。研究人员对2500多个实验室生产的质粒进行了系统评估，发现近一半的质粒存在设计缺陷，包括表达治疗基因的关键序列错误。这些错误可能导致实验结果不可重复，浪费时间和资源。
- 最常见的错误与基因治疗工具有关，约40%的AAV质粒在ITR区域存在可能影响基因包装的突变。文章还提到了解决这些问题的方法，如对质粒进行测序检查、经验丰富的人员指导、在开放获取存储库中共享质粒序列等。研究者呼吁科学界更加重视这些常用实验工具的质量问题。
(～￣▽￣)～ 剑桥分子生物学实验室的管理经验
The strategy behind one of the most successful labs in the world. Nature
有机会要细细地详读
- 剑桥英国医学研究委员会分子生物学实验室（LMB）是基础生物学研究的世界领导者，自1940年代末成立以来，取得了众多突破，包括DNA和蛋白质结构、基因测序等。LMB拥有约700名员工，培养了12位诺贝尔奖获得者。
- LMB的成功归因于其管理模式、文化、激励机制和管理监督，促进了科学与技术的反馈循环，从而推动了持续的科学突破。LMB通过识别新兴科学问题并开发创新技术来回答这些问题，并通过整合高风险基础科学和创新技术，形成了一个复杂的适应系统。
- LMB的管理策略强调长期目标、资源管理、科学多样性和内部合作，保持高质量的基础科学研究并应对未来的挑战。
捕捉引力波的五种新方法——以及它们将揭示的秘密
Five new ways to catch gravitational waves — and the secrets they’ll reveal. Nature
老爱仍在发力！
- 2015年9月，科学家首次直接探测到引力波，这一发现改变了物理学的历史。引力波是空间-时间几何中的扰动，以光速传播。自那以后，LIGO和Virgo等观测站几乎每天都能记录到引力波事件。这些探测为研究自然法则和宇宙历史提供了新途径，尤其是关于黑洞和大质量恒星的生命故事。
- 科学家们正在开发下一代LIGO型观测站，并探索其他探测引力波的技术，如脉冲星计时阵列（PTA）和原子干涉仪。这些新技术有望探测到更广泛频率范围内的引力波，并揭示更多宇宙奥秘。
嫦娥六号返回舱携带月球背面岩石样本成功着陆地球
First ever rocks from the Moon’s far side have landed on Earth. nature
- 中国的嫦娥六号返回舱携带的月球背面岩石样本成功着陆地球，引起科学家们的极大兴趣。嫦娥六号于5月3日发射，6月2日成功在月球南极-艾特肯盆地着陆，并进行了为期两天的采样。
- 样本返回舱于北京时间周二下午2:07在内蒙古四子王旗着陆，随后被运往北京进行分析。此次任务展示了中国执行复杂月球任务的能力，并为未来的载人登月任务奠定了技术基础。
- 科学家们将利用这些样本研究月球两面的差异、月球深部结构以及盆地形成时间。嫦娥六号任务还携带了国际合作的科学仪器，取得了初步成果。
- 中国计划在2026年和2028年执行嫦娥七号和八号任务，目标是在2030年代中期建立月球基地。
粪便移植治疗癌症的局限性
Faecal transplants can treat some cancers — but probably won’t ever be widely used. Nature
- 粪便移植可以用于治疗某些癌症，但可能不会被广泛使用。肠道微生物群对免疫疗法的成功与否至关重要。临床试验表明，将成功接受免疫疗法患者的粪便移植给未响应者，可以提高后者对治疗的反应率。
- 尽管这种方法显示出希望，但许多研究者希望通过标准化的已知细菌包或开发针对微生物群影响免疫疗法机制的药物来取代粪便移植。
- 虽然粪便移植在概念验证上有显著成果，但其实际应用面临诸多挑战，包括供体招募和药物一致性问题。未来的研究将继续探索更可控和可重复的方法来调节肠道微生物群以增强癌症免疫疗法的效果。
FDA批准首个实体癌症的免疫细胞疗法
- 2024年2月15日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了首个用于实体癌症的细胞疗法——lifileucel。这种免疫疗法采用患者自身的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），从切除的肿瘤中分离出来，在实验室中使用白细胞介素-2（IL-2）扩增，然后再注入患者体内以靶向肿瘤细胞。该疗法适用于对其他治疗无效的晚期黑色素瘤成人患者，经过一项多中心单臂研究显示，癌症缓解率为31.5%。
- 这种疗法的开发历时36年，经历了多次改进和优化。TIL疗法的生产涉及复杂的实验室步骤，高成本和监管障碍限制了其广泛应用。
- 虽然目前主要用于黑色素瘤，但研究表明，TIL疗法可能对多种上皮癌症有效。未来的挑战是开发针对转移性实体癌症的有效疗法，这些癌症占癌症死亡的90%。
Ex-Meta 科学家首次推出巨型AI蛋白质设计模型
Ex-Meta scientists debut gigantic AI protein design model. Nature
- 2024年7月8日，前Meta科学家们展示了一款巨大的AI蛋白设计模型。EvolutionaryScale的蛋白语言模型是生物领域中规模最大的AI模型之一，已经成功创造了新的荧光蛋白，并获得了巨额投资。
- EvolutionaryScale的AI工具ESM3是一种蛋白语言模型，经过对超过27亿个蛋白序列和结构以及这些蛋白功能信息的训练。该模型能够根据用户提供的规格创建蛋白质，类似于ChatGPT生成的文本。
- 科学家们使用ESM3设计了类似于绿色荧光蛋白(GFP)的新蛋白质，其中大部分设计都不理想，但其中一个设计名为esmGFP的蛋白质表现出与自然GFP相当的亮度。这一成果展示了AI模型在设计新蛋白质方面的潜力，未来可能应用于医学、可持续发展以及其他领域。
科普类
由组织透明化、组学和人工智能提供支持的深层 3D 组织学
Deep 3D histology powered by tissue clearing, omics and AI – PubMed. Nat Methods
- 为了全面了解组织和生物体的生理学和病理生理学，创建完整的三维 (3D) 细胞图谱至关重要。这些图谱需要结构数据，例如组织和细胞的 3D 配置和定位，以及每个细胞构成的分子数据（从 DNA 序列到蛋白质表达）。虽然单细胞转录组学正在阐明跨物种和组织的细胞和分子多样性，但这些分子数据的 3D 空间背景常常被忽视。
- 这里讨论新兴的 3D 组织组织学技术，这些技术为生物医学研究添加了缺失的第三空间维度。通过组织透明化学、标记和体积成像方面的创新，增强 3D 重建及其与分子技术的协同作用，这些技术将在细胞水平上提供整个器官或生物体的详细蓝图。
- 机器学习，尤其是深度学习，对于从海量数据中提取有意义的见解至关重要。集成结构、分子和计算方法的进一步发展将释放下一代 3D 组织学的全部潜力。
海马网络活动预测癫痫发作
Hippocampal network activity forecasts epileptic seizures – PubMed. Nat Med
美国加州大学神经外科和威尔神经科学研究所
- 长期以来，人们一直认为癫痫患者的癫痫发作是随机发生的，但最近的癫痫发作预测方法可以估计短期内癫痫发作的可能性。这些方法依赖于脑电活动的长达数天的循环模式和其他生理变量，这些变量决定癫痫发作的可能性，并且需要通过长期、多模式记录进行测量。
- 在这项回顾性队列研究中，15 名患有双颞叶癫痫的成年人拥有提供慢性颅内记录的设备，海马网络的功能连接在多日周期内波动，其模式反映了癫痫发作可能性的周期。癫痫发作可能性的功能连接生物标志物源自个体海马背景活动的 90 秒记录，可预测 24 小时癫痫发作可能性，与需要数月基线记录的基于周期的模型一样准确。
- 需要更大规模的前瞻性研究来验证这种方法，但我们的结果有可能为更多的癫痫患者提供可靠的癫痫发作预测。
膳食脂肪质量改善导致的脂质组变化有助于降低心脏代谢风险和精准营养
- 目前的心脏代谢疾病预防指南建议增加饮食中不饱和脂肪的摄入量，同时减少饱和脂肪。
- 在这里，我们使用随机对照饮食干预试验的脂质组学数据构建多脂质评分 (MLS)，总结用不饱和脂肪替代饱和脂肪对 45 种脂质代谢物浓度的影响。
- 在 EPIC-Potsdam 队列中，MLS 的差异反映了更好的膳食脂肪质量，与心血管疾病发病率（-32%；95% 置信区间 (95% CI)：-21% 至-42%）和 2 型糖尿病（-26%；95% CI：-15% 至 -35%）的显着降低相关。我们建立了密切相关的简化评分，下降型 MLS (rMLS)，并在Nurses’ Health Study中观察到有益的 rMLS 变化，表明 10 年来膳食脂肪质量的改善与较低的糖尿病风险相关（每标准差的比值比为 0.76；95% CI：0.59至 0.98）。
- 此外，在 PREDIMED 试验中，富含橄榄油的地中海饮食干预主要降低了干预前 rMLS 水平不利的参与者的糖尿病发病率，这表明干预前脂质代谢受到干扰。
- 我们的研究结果表明，膳食脂肪质量对脂质组的影响有助于更准确地理解和可能预测特定膳食脂肪修饰的健康结果。
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