前沿快讯 第36期 转录表观遗传邻近化学诱导剂介导细胞凋亡等
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前言

本文是前沿快讯的第36期。前沿快讯栏目主要收集一些个人感兴趣的近期发表的研究,关注领域包括肿瘤的分子生物学、临床研究、流行病学等,文献类型主要是期刊论文和综述。研究介绍在Google机翻摘要的基础上进行微调,可能不一定特别准确、专业,主要目的是方便自己和大家快速了解和回顾相关领域研究进展。如果你对某个研究的细节感兴趣,请自行寻找全文进一步了解。此外,研究根据子领域会进一步细分,不过交叉领域的研究不好分为某一类,所以这个分类主要用于初级索引,并不十分准确,不喜勿喷。最后,大家看到什么特别的研究,也可以在评论区向我推荐,我会酌情收录在后面的期刊中。如无意外,前沿快讯栏目会长期更新,周期为2周-1月不等。从第5期开始,前沿快讯会新增一个CNS类,用来记录一些发表在Nature, Science或Cell杂志上的研究。从第18期开始,“肿瘤转移类”、“肿瘤代谢类”等将不再更新,而是合并至其它分类。

本期有以下知识点值得关注:

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CNS类

中央细胞产生的引诱剂控制受精恢复

Central-cell-produced attractants control fertilization recovery. Cell

中国科学院遗传与发育生物学研究所、分子发育生物学国家重点实验室

  • 动物受精依赖于数百个精子奔向卵子,而在被子植物中,只有两个精子细胞通过花粉管传递到雌配子(卵细胞和中央细胞)进行双重受精。然而,在这种单花粉管设计下的不成功受精可能不利于种子生产和植物存活。为了减轻这种风险,未受精配子控制的额外花粉管进入已经进化,以带来更多精子细胞和挽救受精。尽管它很重要,但这种现象的潜在分子机制仍不清楚。
  • 在这项研究中,我们报道,在拟南芥中,当助剂依赖性吸引失败或被携带不育精子细胞的花粉管终止时,中央细胞以定向方式分泌肽SALVAGER1和SALVAGER2来吸引花粉管。此外,SAL 的损失会损害胚珠的受精恢复能力。
  • 因此,这项研究揭示了一种雌配子吸引系统,可以挽救种子生产以保证生殖。

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神经胶质瘤的表观遗传病变

Modeling epigenetic lesions that cause gliomas. Cell

  • 破坏调控元件的表观遗传损伤是潜在的癌症驱动因素。然而,我们缺乏验证其致瘤影响的实验模型。
  • 在这里,我们模拟了异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变神经胶质瘤中出现的畸变,这些神经胶质瘤表现出 DNA 高甲基化。我们重点关注 PDGFRA 癌基因附近的 CTCF 绝缘体,该基因在这些肿瘤中经常被甲基化破坏。
  • 我们证明,破坏小鼠少突胶质细胞祖细胞 (OPC) 中的同线绝缘子可以使 OPC 特异性增强子接触并诱导 Pdgfra,从而增加增殖。我们发现,第二种损伤,即 Cdkn2a 肿瘤抑制因子的甲基化依赖性沉默,与 OPC 中绝缘体的损失相配合。 Pdgfra 绝缘体和 Cdkn2a 的协调失活可驱动体内神经胶质瘤的发生。尽管存在基因座同线性,但绝缘体仅在人类中富含 CpG,这一特征可能会带来人类神经胶质瘤风险,但会使小鼠建模变得复杂。
  • 我们的研究证明了复发性表观遗传损伤能够驱动体外 OPC 增殖和体内神经胶质瘤发生。

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天然基因驱动系统赋予水稻生殖隔离

A natural gene drive system confers reproductive isolation in rice. Cell

  • 杂种不育性限制了籼粳亚种间杂种优势杂种优势的利用。在本研究中,我们报告了 RHS12 的鉴定,RHS12 是控制籼粳杂交稻雄配子不育的主要基因座
  • 我们发现RHS12由两个基因(iORF3/DUYAO和iORF4/JIEYAO)组成,这两个基因赋予RHS12-i型雄配子优先传递给后代,从而形成自然基因驱动。 DUYAO 编码一种线粒体靶向蛋白,与 OsCOX11 相互作用,引发细胞毒性和细胞死亡,而 JIEYAO 编码一种蛋白,可将 DUYAO 重新路由至自噬体,通过直接物理相互作用进行降解,从而使 DUYAO 解毒。
  • 进化轨迹分析表明,该系统可能在 AA 基因组 Oryza 进化枝中从头形成,并有助于不同水稻谱系之间的生殖隔离 (RI)。
  • 我们的综合结果为 RI 的遗传基础提供了机制见解,并为杂交水稻育种的战略设计提供了见解。

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热辅助探测和测距

Heat-assisted detection and ranging. Nature

Very impressive的技术

  • 机器感知使用先进的传感器来收集有关周围场景的信息以进行态势感知。当智能代理的数量增加时,使用主动声纳、雷达和激光雷达来增强摄像机视觉的最先进的机器感知将面临困难。利用无所不在的热信号可能成为可扩展感知的新领域。然而,物体及其环境不断发射和散射热辐射,导致产生无纹理的图像,即众所周知的“重影效应”。因此,热视觉不会受到信息丢失的限制,而对于导航至关重要的热测距,即使与人工智能 (AI) 相结合,也难以捉摸。
  • 在这里,我们提出并通过实验证明了热辅助检测和测距 (HADAR) 克服了重影这一公开挑战,并将其与人工智能增强热传感进行了基准测试。 HADAR 不仅能像白天一样透过黑暗看到纹理和深度,还能感知 RGB 或热视觉之外的整洁物理属性,为完全被动和物理感知的机器感知铺平道路。
  • 我们开发了 HADAR 估计理论并解决了其光子散粒噪声限制,描述了基于 HADAR 的人工智能性能的信息理论界限。 HADAR 夜间测距优于热测距,其精度可与日光下的 RGB 立体视觉相媲美。我们的自动化 HADAR 热成像技术在温度精度方面达到了 Cramér-Rao 界限,超越了现有的热成像技术。
  • 我们的工作带来了一种颠覆性技术,可以通过基于 HADAR 的自主导航和人机社交互动加速第四次工业革命(工业 4.0)。

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mTORC1通路与组织再生

Evolutionarily divergent mTOR remodels translatome for tissue regeneration. Nature

美国斯坦福大学医学院遗传学系

  • 生物学中一个突出的谜团是为什么某些物种(例如蝾螈)可以再生组织,而哺乳动物则不能
  • 在这里,我们证明一个损伤反应的独特特征——蛋白质合成的快速激活——对于蝾螈的肢体再生至关重要。通过应用多核糖体测序,我们鉴定了数百种转录物,包括抗氧化剂和核糖体成分,它们在翻译水平上选择性地从预先存在的信使 RNA 中激活,以应对损伤。相比之下,小鼠的非再生性手指截肢不会激活蛋白质合成
  • 我们将 mTORC1 通路确定为介导蝾螈组织再生和翻译控制的关键上游信号。我们发现有尾目两栖动物中 mTOR 蛋白序列存在独特的扩展。通过在人类细胞中改造蝾螈 mTOR (axmTOR),我们发现这些变化产生了一种过敏激酶,使蝾螈能够将这条通路维持在高度不稳定的状态,为快速激活做好准备。这种变化使得 axolotl mTOR 对营养感应更加敏感,并且抑制氨基酸转运足以抑制组织再生。
  • 总之,这些发现强调了翻译组对高度再生物种伤口愈合早期步骤的意外影响,并为我们理解脊椎动物的再生潜力提供了一个缺失的环节。

禁食激活下丘脑-垂体-肾上腺轴的神经基础

Neural basis for fasting activation of the hypothalamic–pituitary–adrenal axis. Nature

  • 禁食会引发多种适应以保证生存。下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴的激活和随后糖皮质激素的释放是调动燃料储存以满足能量需求的关键反应。尽管 HPA 轴反应很重要,但在能量不足时驱动其激活的神经机制尚不清楚
  • 在这里,我们表明,禁食激活的下丘脑刺鼠相关肽(AgRP)表达神经元触发并且对于禁食诱导的 HPA 轴激活至关重要。 AgRP 神经元通过投射到室旁下丘脑 (PVH) 来实现这一点,在这种机制中,它们突触前抑制来自终纹床核 (BNST) 的强直活性 GABA 能传入神经的末端,否则会抑制促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)表达神经元的活性。 PVHCrh 神经元的这种去抑制需要 γ-氨基丁酸 (GABA)/GABA-B 受体信号传导并有效激活 HPA 轴。值得注意的是,AgRP 神经元对 HPA 轴的刺激与其对饥饿的诱导无关,这表明这些典型的“饥饿神经元”驱动着对禁食状态的许多明显不同的适应。
  • 总之,我们的研究结果确定了禁食诱导的 HPA 轴激活的神经基础,并揭示了 AgRP 神经元激活下游神经元的独特方式:通过突触前抑制 GABA 能传入神经元。考虑到这种对强直性活跃的 BNST 传入神经的去抑制作用的效力,HPA 轴的其他激活剂,例如心理压力,也可能通过减少对 PVHCrh 神经元的 BNST 抑制音来发挥作用。

小蛋白质模块决定多溶原过程中原噬菌体的命运

Small protein modules dictate prophage fates during polylysogeny. Nature

  • 生物圈中的大多数细菌预计是含有多种原噬菌体的多溶原菌。在研究系统中,原噬菌体从溶原到裂解的诱导几乎普遍由 DNA 损伤剂驱动。因此,如果共存的前噬菌体响应相同的触发,它们如何竞争细胞资源尚不清楚。
  • 在这里,我们发现了独立于 DNA 损伤线索控制原噬菌体诱导的调节模块。这些模块在序列水平上几乎没有相似之处,但通过具有激活编码小蛋白质的邻近基因表达的转录因子来共享调节逻辑。小蛋白质使裂解的主阻遏物失活,从而导致溶原-裂解诱导。
  • 含有两个暴露于 DNA 损伤的前噬菌体的多溶原释放出混合的噬菌体群体。单细胞分析表明,这种混合是细胞离散子集产生一种、另一种或两种噬菌体的结果。相比之下,通过 DNA 损伤无关模块进行诱导会导致细胞仅产生对该特定提示敏感的噬菌体。因此,在测试的多溶原中,用于诱导裂解的刺激决定了噬菌体的生产力。
  • 考虑到自然栖息地中缺乏有效的 DNA 损伤剂,额外的噬菌体编码的裂解感觉途径可能在噬菌体-宿主生物学和原噬菌体间竞争中发挥重要作用。

转录/表观遗传邻近化学诱导剂介导细胞凋亡

Rewiring cancer drivers to activate apoptosis. Nature

挺特别的作用机制

  • 已在许多人类癌症中鉴定出驱动恶性细胞增殖、存活、侵袭和转移的基因。独立研究已经确定了为了有机体的利益而消除细胞的细胞死亡途径。细胞死亡途径与驱动突变的共存表明,可以使用邻近化学诱导剂(CIP)重新连接癌症驱动因素以激活细胞死亡。
  • 在这里,我们描述了一类新的分子,称为转录/表观遗传 CIP (TCIP),它将内源性癌症驱动因素或下游转录因子招募到细胞死亡基因的启动子上,从而激活其表达。我们重点关注弥漫性大 B 细胞淋巴瘤,其中转录因子 B 细胞淋巴瘤 6 (BCL6) 失调。 BCL6 与细胞死亡基因的启动子结合并通过表观遗传抑制其表达。我们通过共价连接结合 BCL6 的小分子和与有助于致癌程序的转录激活剂(例如 BRD4)结合的小分子来生产 TCIP。
  • 最有效的分子 TCIP1 使 BRD4 的结合比基因组 BCL6 结合位点增加 50%,从而在 15 分钟内在促凋亡靶基因处产生转录延伸,同时仅将 BRD4 与增强子的结合减少 10%,反映了增益 -功能失效机制。 TCIP1 在 72 小时内以 1-10nM 的 EC50 杀死弥漫性大 B 细胞淋巴瘤细胞系,包括化疗耐药的 TP53 突变细胞系,并表现出细胞特异性和组织特异性效应,捕获转录固有的组合特异性。
  • TCIP 概念在调节再生医学和发育障碍的基因表达方面也具有治疗应用。

小型胶囊用于原位检测不稳定性炎症生物标志物

Sub-1.4 cm3 capsule for detecting labile inflammatory biomarkers in situ. Nature

美国麻省理工学院生物工程系-麻省理工学院-合成生物学中心-合成生物学组、麻省理工学院-电气工程与计算机科学系-电子研究实验室

挺特别的研究

  • 胃肠道中的瞬时分子(例如一氧化氮硫化氢)是炎症的关键信号和介质。由于它们的高反应性和在体内极短的寿命,这些分子很难被检测到。
  • 在这里,我们开发了一种微型设备,将基因工程益生菌生物传感器与定制设计的光电探测器和读出芯片集成在一起,以跟踪胃肠道中的这些分子。利用活体传感器的分子特异性,我们对细菌进行基因编码,使其通过产生发光来响应炎症相关分子。集成到设备中的低功耗电子读出电路将封装细菌发出的光转换为无线信号。
  • 我们展示了小型和大型动物模型胃肠道中的体内生物传感器监测,以及将所有组件集成到小于 1.4cm3 的外形尺寸中,该尺寸与摄入兼容并能够支持无线通信。借助该设备,可以比目前更早地诊断炎症性肠病等疾病,并且可以更准确地跟踪疾病进展。使用我们的设备无线检测与疾病相关的瞬时分子还可以支持患者和护理人员之间的及时沟通以及远程个性化护理。

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乳腺癌的克隆进化

Evolutionary histories of breast cancer and related clones. Nature

本研究的乳腺采样方案是如何设计的?是否需要针对个体的纵向采样?

  • 最近的研究记录了在表面正常的组织中携带常见癌症突变的克隆的频繁进化,这与癌症的发展有关。然而,在正常组织中的一个或多个克隆最终进化为癌症之前,我们仍然不知道哪些额外的驱动事件以什么顺序发生
  • 在这里,通过对来自癌症和非癌症病变的多个显微解剖样本进行系统发育分析,我们展示了含有 der(1;16) 的乳腺癌的独特进化史,der(1;16) 是大约 20% 乳腺癌中发现的常见驱动基因改变。早期进化事件的大致时间是根据正常上皮细胞中测量的突变率来估计的。
  • 在der(1;16)(+)癌症中,衍生染色体是从青春期早期到青春期后期获得的,随后在患者30岁出头时出现了共同祖先,癌症和非癌症克隆均从中进化而来。在接下来的几年中,这些克隆取代了预先存在的乳腺上皮,到癌症诊断时,这些克隆在绝经前乳腺组织中占据了很大的区域。从非癌症祖先进化出多个独立的癌症初始灶是很常见的,这导致了肿瘤内的异质性。驱动事件的数量与组织学无关,表明局部微环境和/或表观遗传驱动事件的作用。
  • 在另一个由 AKT1 突变创始人进化而来的案例中也观察到了类似的进化模式。
  • 总而言之,我们的研究结果为乳腺癌如何演变提供了新的见解。

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寡聚介导的短原核 Argonaute 激活

Oligomerization-mediated activation of a short prokaryotic Argonaute. Nature

美国俄亥俄州立大学生物化学和药理学系

  • 虽然真核 Argonautes 和长原核 Argonautes (pAgos) 可切割核酸,但一些短 pAgos 缺乏核酸酶活性并水解 NAD(P)+ 以诱导细菌细胞死亡
  • 我们提出了 SPARTA 的分层激活途径,即由 Ago 蛋白和相关蛋白 TIR-APAZ2 组成的短 pAgo。 SPARTA 通过不同的寡聚形式进展,包括单体 apo 状态、单体 RNA/DNA 结合状态、两个二聚体 RNA/DNA 结合状态和四聚体 RNA/DNA 结合活性状态。这些快照共同表明寡聚化是 SPARTA 激活的机制原理。 Apo SPARTA 不活跃,其 RNA/DNA 结合通道占据 TIR-APAZ 中的自动抑制基序。 RNA/DNA 结合后,SPARTA 从单体转变为对称二聚体,然后转变为不对称二聚体,其中两个 TIR 结构域通过电荷和形状互补性相互作用。接下来,两个二聚体组装成一个四聚体,其中央 TIR 簇负责水解 NAD(P)+。此外,我们观察到 SPARTA-RNA/DNA 相互作用的独特特征,包括 DNA 3′ 端和自抑制基序之间的竞争、RNA G2 核苷酸和 Ago 之间的相互作用,以及 RNA-DNA 双链体通过两个环排他性展开做空 pAgos。
  • 总之,我们的研究结果为短 pAgos 的激活提供了机制基础,短 pAgos 是 Ago 超家族的一个重要组成部分。

通过 mRNA 递送进行体内造血干细胞修饰

In vivo hematopoietic stem cell modification by mRNA delivery. Science

美国费城儿童医院-儿科血液科

  • 造血干细胞(HSC)是个体一生中所有血细胞的来源。通过造血干细胞移植(HSCT),可以用基因工程或健康的造血干细胞替代患病的造血干细胞。然而,当前的协议具有重大副作用并且访问权限有限。
  • 我们开发了 CD117/LNP-信使 RNA (mRNA),这是一种封装 mRNA 的脂质纳米颗粒 (LNP),并靶向 HSC 上的干细胞因子受体 (CD117)。基于抗人 CD117/LNP 的编辑系统的交付对造血镰状细胞产生了近乎完全的校正。此外,促凋亡 PUMA(p53 上调凋亡调节剂)mRNA 与 CD117/LNP 的体内递送影响了 HSC 功能,并允许对 HSCT 进行非基因毒性调节。
  • 体内靶向 HSC 的能力为 HSCT 提供了一种无基因毒性的调理方案,该平台可能成为体内基因组编辑治疗遗传性疾病的基础,从而消除对 HSCT 的需求。

小鼠浦肯野树突的攀爬纤维多神经支配与人类常见的树枝化

Climbing fiber multi-innervation of mouse Purkinje dendrites with arborization common to human. Science

  • 通常,成人小脑中的每个蒲肯耶细胞(PC)仅从下橄榄接收一根攀爬纤维(climbing fiber, CF)。当前小脑功能理论的基础是这种高度保守的一对一关系使浦肯野树突进入单个计算室的概念。然而,我们发现多个初级树突是人类近乎普遍的形态特征
  • 利用束追踪、免疫标记和体外电生理学,我们发现小鼠中约 25% 的成熟多分支细胞接受不止一种 CF 输入。体内双光子钙成像显示,单独的树突可以对感觉刺激表现出不同的响应特性,表明一些多分支细胞整合了功能独立的 CF 感受野。
  • 这些发现表明 PC 在形态和功能上比之前想象的更加多样化。

TRIM11 预防 tau 蛋白病的复杂机制

TRIM11 protects against tauopathies and is down-regulated in Alzheimer’s disease. Science

美国-宾夕法尼亚大学-佩雷尔曼医学院-癌症生物学系、艾布拉姆森家族癌症研究所

一个很重要的发现

  • Tau蛋白病包括阿尔茨海默病 (AD)(最常见的痴呆症)以及 20 多种其他神经退行性疾病。这些疾病的病理学特征是由微管相关蛋白 tau 的过度磷酸化和丝状形式组成的细胞内神经原纤维缠结 (NFT)。众所周知,tau 编码基因 MAPT 的突变会导致一组可遗传的 tau 病。然而,tau蛋白如何从可溶性单体转化为不溶性纤维状聚集体仍然是个谜。我们知识上的这种明显差距阻碍了针对这一大类疾病的基于机制的疗法的开发。
  • 在散发性和遗传性tau蛋白病中,tau蛋白聚集体的积累都以年龄依赖性方式发生,这表明细胞因子可以在生命早期发挥作用,抑制tau蛋白错误折叠和聚集。所有生命领域的生物体都依赖蛋白质质量控制 (PQC) 系统来去除有缺陷或多余的正常蛋白质,防止蛋白质错误折叠和聚集,并溶解预先存在的蛋白质聚集体。最近的研究表明,仅在后生动物中发现的三重基序(TRIM)蛋白可能参与这些高度复杂的生命形式中 PQC 的多个方面。在这里,我们研究了 TRIM 系统,以寻找其在 tau 蛋白病发病机制中的潜在作用,研究其潜在机制,并测试其作为治疗剂的潜在效用。
  • 我们检查了 70 多个人类 TRIM,观察到 TRIM10、TRIM55,尤其是 TRIM11 表现出强大的能力,可以去除由疾病相关的 tau 突变体形成的聚集体。对 23 名 AD 个体和 14 名年龄和性别匹配的对照个体死后脑组织中这三种 TRIM 的分析表明,与对照大脑相比,AD 大脑中的 TRIM11 蛋白水平(而非 mRNA)显着降低,而TRIM10 和 TRIM55 mRNA 和蛋白水平保持不变。
  • 从机制上讲,TRIM11 具有三项与 tau 相关的活性。首先,它介导突变 tau 蛋白和过量正常 tau 蛋白的周转。它通过与 tau 蛋白(尤其是突变体或过度磷酸化物种)结合并促进其 SUMO 化,从而导致其蛋白酶体降解来实现这一点。因此,TRIM11 代表了 tau 蛋白和蛋白酶体之间的重要联系。其次,TRIM11 作为 tau 蛋白的分子伴侣,避免 tau 蛋白错误折叠和聚集。第三,TRIM11 是一种 tau 蛋白分解酶,可溶解先前存在的 tau 蛋白沉积物,包括难处理的纤维状聚集体。 TRIM11 分子伴侣和解聚酶活性不依赖 ATP,即使在低亚化学计量 TRIM11/tau 比率下也能有效运行。
  • 在各种细胞模型中,TRIM11 可防止细胞内 tau 蛋白自发聚集和种子聚集,使 tau 蛋白保持其功能性可溶形式。在培养的原代神经元中,内源性 TRIM11 的下调会损害神经元活力以及突触前和突触后斑点的形成,而 TRIM11 表达的增加则会促进神经元活力和突触后斑点的形成。因此,TRIM11是一种重要的神经保护因子。
  • 为了研究 TRIM11 在哺乳动物大脑中的作用并评估其治疗潜力,我们使用了多种 tau 蛋白病小鼠模型,包括表达熟悉的 tau 突变体 P301L 的 PS19 小鼠; PS19 小鼠注射预先形成的 tau 原纤维以增强疾病表型;和 3×Tg-AD 小鼠,表达 tau P301L 和两种 AD 相关蛋白(淀粉样前体蛋白和早老素 1)的家族突变。TRIM11 通过腺相关病毒 (AAV) 载体局部递送至海马或全局递送通过脑脊液进入大脑。在这些模型中,TRIM11 抑制 tau 病理学和神经炎症,并提高认知和运动能力。
  • 这些数据表明 TRIM11 在预防 tau蛋白病方面发挥着重要作用,并且其下调可能有助于这些疾病的发病机制。我们的结果还强调了一个有效的、后生动物特异性的 PQC 系统,该系统具有单独的组件,可以使用与典型的 ATP 依赖性 PQC 系统不同的机制执行多项任务。鉴于 TRIM11 的表达似乎受到高度调控,通过小分子上调 TRIM11 可能是可行的。此外,我们的研究结果为 TRIM11 基因本身作为治疗剂提供了概念证明,增强了 PQC 能力,从而解决了各种神经退行性 tau蛋白病的根本原因。

酵母合成+机器学习研究PPI

Deploying synthetic coevolution and machine learning to engineer protein-protein interactions. Science

大道至简型研究,十分特别。

为什么一定要展示在酵母表面,是因为这样比较容易回收蛋白质Complex吗?

  • 蛋白质-蛋白质相互作用对细胞生理学重要的生物功能。相互作用的蛋白质通过突变采样(主要是在蛋白质-蛋白质界面)共同进化了数千年,以实现所需功能的“最佳拟合”。蛋白质工程方法可以在蛋白质结合位点生成大型氨基酸文库,用于筛选固定序列的其他蛋白质,反映了一半的进化过程。然而,开发体外系统,通过使用可以恢复匹配的共同进化蛋白质对的“文库对文库”方法来使两种蛋白质相互共同进化一直是一项挑战。用于双向、同步蛋白质-蛋白质共同进化的高效合成系统可以作为模拟自然共同进化的平台。它也可能是一种为生物技术应用设计大量具有不同识别特性的蛋白质-蛋白质复合物的方法。
  • 文库选择问题的关键是在选择过程中离散的相互作用蛋白质对的连接性丧失。我们开发了一种方法,可以从蛋白质-蛋白质界面两侧的非常大的氨基酸文库中有效回收匹配对。我们的解决方案是将蛋白质作为复合物展示在酵母表面。我们在该蛋白质复合物的界面内构建了代表约 10 亿个变体的氨基酸文库,并且仅回收了蛋白质复合物。以这种方式,我们回收的酵母包含两种突变相互作用蛋白的序列。
  • 使用这种策略,我们创建了几种类型的共同进化库,表明我们可以恢复数千个界面突变体的相互作用对。突变体复合物表现出多种多样的特异性、正交性和亲和力,并揭示了界面在结构上对突变进行补偿并介导特异性与混杂性的意想不到的方式。有了如此大量的数据,我们使用结合相互作用的系统和网络级分析来绘制进化途径和界面进化的热力学基础。
  • 我们探索了机器学习的潜力,利用我们大量的共同进化序列对来设计以前未知的接口。具体来说,我们研究了根据现有蛋白质序列的进化历史进行预训练的蛋白质语言模型的嵌入是否可以用于模拟我们共同进化的蛋白质-蛋白质界面。我们的目标是对我们初始文库中不存在的突变以及涉及新氨基酸的复合物进行计算机预测。通过称为“迁移学习”的过程,我们能够预测并随后验证原始文库中未包含的氨基酸序列的复合物。这种方法使我们能够增加文库的氨基酸多样性,超越酵母展示的实验极限。
  • 总之,合成协同进化平台与机器学习的集成使我们能够以特殊的粒度询问蛋白质-蛋白质相互作用,而且还可以前瞻性地使用这些信息。使用这种方法,可以通过系统级数据深度重新审视蛋白质-蛋白质结合的基本原理。我们期望我们的实验协同进化平台和计算之间的协同作用能够刺激细胞工程应用的发展,例如正交开关和与门。

在成功的癌症免疫治疗过程中,单个 T 细胞受体靶向多种肿瘤相关抗原

Targeting of multiple tumor-associated antigens by individual T cell receptors during successful cancer immunotherapy. Cell. full html

挺有趣的发现

  • 在肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 治疗后,免疫系统的 T 细胞可以靶向肿瘤并清除实体癌。我们使用组合肽库和蛋白质组数据库来揭示成功 TIL 治疗 IV 期恶性黑色素瘤后持久性癌症特异性 T 细胞受体 (TCR) 的抗原特异性
  • 值得注意的是,单个 TCR 可以通过分别来自 Melan A、BST2 和 IMP2 的 HLA A02:01 限制性表位 EAAGIGILTV、LLLGIGILVL 和 NLSALGIFST 靶向多种不同的肿瘤类型。与所有三种抗原结合的 TCR 的原子结构揭示了共享 x-x-x-A/G-I/L-G-I-x-x-x 识别基序的重要性。多表位靶向允许单个 T 细胞同时以多种方式攻击癌症*。
  • 与传统 T 细胞对单个表位的识别相比,这种“多管齐下”的 T 细胞对癌细胞表现出优异的识别能力,使其成为未来免疫疗法开发的有吸引力的候选者。

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肿瘤免疫类

细胞凋亡收缩驱动细胞毒性 T 细胞从靶细胞释放

Apoptotic contraction drives target cell release by cytotoxic T cells. Nat Immunol

  • 细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 通过识别和破坏受感染或转化的靶细胞来对抗细胞内病原体和癌症。为了杀死细胞,CTL 与感兴趣的靶标形成专门的细胞毒性免疫突触 (IS),然后将有毒的穿孔素和颗粒酶释放到界面中,引发程序性细胞死亡。然后 IS 溶解,使 CTL 能够寻找更多的猎物和专业的吞噬细胞来清除尸体。虽然控制 IS 组装的机制已被广泛研究,但对靶细胞释放知之甚少
  • 在这里,我们应用延时成像来探索 IS 溶解的基础,发现 IS 溶解与凋亡靶标的细胞骨架收缩同时发生。这种收缩反应的遗传和药理学扰动表明它对于 CTL 解离是必要且充分的。我们还发现细胞凋亡收缩力的机械放大促进了更快的 CTL 脱离和连续杀伤。
  • 总的来说,这些结果为 IS 溶解奠定了生物物理基础,并强调了机械感觉反馈在细胞间相互作用调节中的重要性。

克隆扩增的 CD38hi 细胞毒性 CD8 T 细胞定义了检查点抑制剂相关关节炎中的 T 细胞浸润

Clonally expanded CD38hi cytotoxic CD8 T cells define the T cell infiltrate in checkpoint inhibitor-associated arthritis. Sci Immunol

研究设计很简单,但发现很重要

  • 用于治疗癌症的免疫检查点抑制剂 (ICI) 疗法,例如抗 PD-1 抗体,可能会在某些个体中诱发自身免疫性疾病。介导此类医源性自身免疫的 T 细胞机制及其与自发性自身免疫性疾病的重叠仍不清楚。
  • 在这里,我们将 20 名 ICI 疗法诱发的炎症性关节炎 (ICI-关节炎) 患者的关节 T 细胞与两种典型的自身免疫性关节炎、类风湿性关节炎 (RA) 和银屑病关节炎 (PsA) 进行了比较
  • 单细胞转录组和抗原受体库分析强调了 ICI 关节炎患者关节和血液中激活的效应 CD8 T 细胞群的克隆扩张。这些细胞被鉴定为 CD38hiCD127CD8 T 细胞,与 RA 和 PsA 相比,它们在 ICI 关节炎关节中独特富集,并且还显示出升高的干扰素特征。在体外,I型干扰素诱导CD8 T细胞获得ICI相关的CD38hi表型并增强细胞毒功能。在一组晚期黑色素瘤患者中,ICI 疗法显着扩增了循环 CD38hiCD127T 细胞,这些细胞经常与治疗性抗 PD-1 药物结合。在 ICI 关节炎患者中,循环中的药物结合 CD8 T 细胞与滑液中药物结合 CD8 T 细胞显示出明显的克隆重叠。
  • 这些结果表明,ICI 疗法直接针对发生 ICI 关节炎的患者的 CD8 T 细胞,并诱导与典型自发性自身免疫性关节炎不同的自身免疫病理。

肿瘤有氧糖酵解通过 TNF-α 调节 T 细胞的杀伤力

Tumor aerobic glycolysis confers immune evasion through modulating sensitivity to T cell-mediated bystander killing via TNF-α. Cell Metab

  • 糖酵解代谢重编程是癌症恶性肿瘤的标志。肿瘤糖酵解途径促进免疫逃避的分子机制仍有待阐明
  • 在这里,通过在与细胞毒性 T 细胞 (CTL) 共培养的小鼠肿瘤细胞中进行全基因组 CRISPR 筛选,我们发现了两种重要的糖酵解酶 Glut1(葡萄糖转运蛋白 1)和 Gpi1(葡萄糖-6-磷酸异构酶 1)的缺陷会导致 CTL 对肿瘤细胞的杀伤力增强。
  • 从机制上讲,Glut1 失活会导致代谢重新连接至氧化磷酸化,从而产生过量的活性氧 (ROS)。累积的 ROS 以 caspase-8 和 Fadd 依赖性方式增强肿瘤坏死因子 α (TNF-α) 介导的肿瘤细胞死亡。 Glut1 的遗传和药理学失活使肿瘤对抗肿瘤免疫敏感,并通过 TNF-α 途径与抗 PD-1 疗法产生协同作用。
  • 肿瘤固有糖酵解和 TNF-α 诱导的杀伤之间的机制相互作用为增强抗肿瘤免疫提供了新的治疗策略。

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CLDN18.2 BiTE 在胰腺癌临床前模型中参与效应和调节 T 细胞的抗肿瘤免疫反应

CLDN18.2 BiTE Engages Effector and Regulatory T Cells for Antitumor Immune Response in Preclinical Models of Pancreatic Cancer. Gastroenterology

  • 背景和目的:BiTE®(双特异性 T 细胞接合器)免疫疗法已证明对多种肿瘤适应症具有临床活性,但其对肿瘤微环境的影响仍不清楚。 CLDN18.2在包括胃癌(GC)和胰腺导管腺癌(PDAC)在内的实体瘤中过表达,这两种肿瘤的特征都是存在免疫抑制细胞,包括调节性T细胞(Tregs)和少量效应T细胞(Teffs) 。
  • 方法:我们评估了 AMG 910(一种针对 CLDN18.2 的半衰期延长 (HLE) BiTE 分子)在 GC 和 PDAC 临床前模型中的活性,并在 CLDN18.2-HLE-BiTE 存在下共培养 Tregs 和 Teff。
  • 结果:AMG 910 在 GC 和 PDAC 细胞系中诱导有效、特异性的细胞毒性。在 GSU 和 SNU-620 GC 异种移植模型中,AMG 910 将人 CD3+T 细胞与肿瘤细胞结合,产生显着的抗肿瘤活性。 AMG 910 单一疗法与程序性死亡 1 (PD-1) 抑制剂联合使用,可抑制原位 Panc4.14 PDAC 模型中的肿瘤生长并提高生存率。此外,Treg 输注增强了 AMG 910 在 Panc4.14 模型中的抗肿瘤功效。在 PDAC 的同基因 KPC 模型中,用小鼠替代物 CLDN18.2-HLE-BiTE (muCLDN18.2-HLE-BiTE) 或与抗 PD-1 抗体联合治疗可显着抑制肿瘤生长。从用 muCLDN18.2-HLE-BiTE 治疗的携带 KPC 肿瘤的小鼠中分离出的 Tregs 显示出 T 细胞抑制活性降低和 Teff 细胞毒活性增强,这与 I 型细胞因子的产生和 Teff 基因特征表达的增加有关。
  • 结论:我们的数据表明,BiTE 分子治疗可将 Treg 功能从免疫抑制转变为免疫增强,从而在免疫原性“冷”肿瘤中产生抗肿瘤活性。

靶向TAM的 MS4A4A 可恢复 CD8+ T 细胞介导的抗肿瘤免疫

Targeting MS4A4A on tumour-associated macrophages restores CD8+ T-cell-mediated antitumour immunity. Gut. open access

广东省广州市南方医科大学南方医院普外科

  • 目的:检查点免疫疗法释放 T 细胞对肿瘤的控制,但会受到免疫抑制性骨髓细胞的抑制。跨膜蛋白 MS4A4A 在肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 中选择性高表达。在这里,我们的目的是揭示MS4A4A+ TAM在调节肿瘤细胞免疫逃逸中的作用,并开发针对TAM的新型治疗策略,以增强免疫检查点抑制剂(ICI)在结直肠癌中的疗效。
  • 设计:使用小鼠皮下肿瘤或原位移植模型评估单独 MS4A4A 阻断或与 ICI 治疗联合治疗对肿瘤生长的抑制作用。通过流式细胞术和质量细胞术评估 MS4A4A 阻断对肿瘤免疫微环境的影响。利用RNA测序和蛋白质印迹分析进一步探讨MS4A4A促进巨噬细胞M2极化的分子机制。
  • 结果:MS4A4A 在不同类型的肿瘤中由 TAM 选择性表达,并且与癌症患者的不良临床结果相关。体内抑制MS4A4A和抗MS4A4A单克隆抗体治疗均可抑制肿瘤生长并提高ICI治疗的效果。 MS4A4A 阻断治疗重塑了肿瘤免疫微环境,导致 M2-TAM 和耗尽 T 细胞的浸润减少,并增加了效应 CD8+ T 细胞的浸润。抗 MS4A4A 联合抗程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 疗法对大型难治性肿瘤仍然有效,并且当进一步与放疗结合时可以诱导完全消退。从机制上讲,MS4A4A通过激活PI3K/AKT通路和JAK/STAT6通路促进巨噬细胞的M2极化。
  • 结论:靶向MS4A4A可以增强ICI疗效,代表一种新的抗癌免疫疗法。

肠杆菌产生丁酸通过激活细胞毒性 CD8+ T 细胞增强结直肠癌中的抗 PD-1 功效

Roseburia intestinalis generated butyrate boosts anti-PD-1 efficacy in colorectal cancer by activating cytotoxic CD8+ T cells. Gut

  • 目的:肠罗斯氏菌是一种益生菌,可以通过产生代谢物来抑制肠道炎症。我们的目的是研究肠杆菌在结直肠肿瘤发生和免疫治疗中的作用。
  • 设计:评估结直肠癌 (CRC) 患者 (n=444) 和健康对照 (n=575) 粪便中肠杆菌的丰度。在 ApcMin/+ 或氧化偶氮甲烷 (AOM) 诱导的 CRC 小鼠模型以及 CT26(微卫星不稳定性 (MSI)-低)或 MC38(MSI-高)的同基因小鼠异种移植模型中研究了肠杆菌的影响。通过多色流式细胞术和免疫组织化学染色评估免疫景观的变化。通过代谢组学分析来分析代谢物。
  • 结果:与健康对照相比,CRC 患者粪便中的肠杆菌显着减少。给予肠壁菌显着抑制 ApcMin/+ 小鼠的肿瘤形成,这在患有 AOM 诱导的 CRC 的小鼠中得到证实。肠道通透性改善和紧密连接蛋白表达增强表明,肠杆菌恢复了肠道屏障功能。丁酸盐被鉴定为肠杆菌产生的功能性代谢物。在 MC38 或 CT26 原位小鼠模型中,肠杆菌或丁酸盐通过诱导细胞毒性颗粒酶 B+、干扰素 (IFN)-γ+ 和肿瘤坏死因子 (TNF)-α+ CD8+ T 细胞来抑制肿瘤生长。 R. Enteris 或丁酸盐还显着提高了携带 MSI 低 CT26 肿瘤的小鼠的抗程序性细胞死亡蛋白 1(抗 PD-1)功效。从机制上讲,丁酸盐直接与 CD8+ T 细胞上的 Toll 样受体 5 (TLR5) 受体结合,通过激活核因子 kappa B (NF-κB) 信号传导诱导其活性。
  • 结论:肠壁菌通过产生丁酸盐来预防结直肠肿瘤的发生,同时还可以通过诱导功能性 CD8+ T 细胞来提高抗 PD-1 功效。 R. Enteris 是增强抗 CRC 抗 PD-1 功效的潜在佐剂。

临床类

一般人群中 DDX41 基因变异的患病率和意义

Prevalence and significance of DDX41 gene variants in the general population. Blood

  • DDX41 基因的种系变异与骨髓增生异常综合征 (MDS)急性髓系白血病 (AML) 的发展有关。然而,与不同变异相关的风险仍然未知,其致白血病特性的基础、对稳态造血的影响以及与其他癌症的联系也是未知的。
  • 在这里,我们调查了 454,792 名英国生物银行 (UKB) 参与者中 DDX41 变异的频率和重要性,并在 3,538 名 (1/129) 个体中鉴定出 452 个独特的非同义 DNA 变异。许多都是新奇的,而且大多数的流行程度因血统而异。在 1059 名具有种系致病性变异 (DDX41-GPV) 的个体中,有 34 名患有 MDS/AML(与非携带者相比,优势比为 12.3)。其中 7/218 存在起始丢失,22/584 存在截断,5/257 存在错义(比值比分别为:12.9、15.1 和 7.5)。
  • 通过多变量回归,我们发现 DDX41-GPV 与 MDS、AML 和“白血病家族史”显着相关,但与淋巴瘤、骨髓增生性肿瘤或其他癌症无关。我们还报告称,DDX41-GPV 携带者的克隆性造血 (CH) 患病率并未增加。事实上,与 DDX41 突变 MDS/AML 相比,CH 在散发之前更为常见,揭示了不同的进化路径。此外,散发性和 DDX41 突变 AML 基因组之间的体细胞突变率没有差异,排除了基因组不稳定是后者的驱动因素。最后,我们发现较高的平均红细胞体积和血液 DNA 中的体细胞 DDX41 突变可识别 DDX41-GPV 携带者 MDS/AML 风险增加
  • 总的来说,我们的研究结果为与 DDX41 变异相关的患病率和同源风险,以及 DDX41 突变 MDS/AML 的克隆进化和早期检测提供了新的见解。

基于 CT 结肠成像监测和内镜切除的小结直肠息肉(6-9 毫米)的生长率和组织病理学结果

Growth rates and histopathological outcomes of small (6-9 mm) colorectal polyps based on CT colonography surveillance and endoscopic removal. Gut

  • 背景和目的:小息肉的自然史尚不明确,并且依赖于几十年前钡灌肠研究的有限证据。在筛选 CT 结肠成像 (CTC) 时患有一两个小息肉 (6-9 mm) 的患者将在 3 年时接受 CTC 监测,但可能会选择立即进行结肠镜检查。这种做法可以直接观察亚厘米息肉的生长,并与随后接受息肉切除术的患者的组织病理学相关。
  • 设计:在 16.4 年期间通过 CTC 筛查的 11 165 名无症状患者中,1067 名患者检测到一两个 6-9 毫米息肉(没有息肉≥10 毫米)。其中,314 例(平均年龄 57.4 岁;男:女 141:173;375 例息肉总数)选择立即结肠镜息肉切除术,382 例(平均年龄 57.0 岁;男:女 217:165;481 例息肉总数)选择 CTC平均监测时间为 4.7 年。分析息肉体积生长情况以及切除息肉的组织病理学相关性。息肉生长和消退被定义为每年±20%的体积变化,快速生长被定义为每年+100%(每年体积翻倍)。进行回归分析以评估晚期组织学的预测因子,晚期组织学定义为癌症、高度不典型增生 (HGD) 或绒毛成分的存在。
  • 结果:314例立即行息肉切除术的患者中,67.8%(213/314)患有腺瘤,2.2%(7/314)患有晚期组织学;没有息肉含有癌症或 HGD。在接受 CTC 监测的 382 名患者中,24.9% (95/382) 的息肉生长,而 62.0% (237/382) 保持稳定,13.1% (50/382) 尺寸缩小。在最终接受结肠镜切除的 58.6% (224/382) CTC 监测患者中,87.1% (195/224) 患有腺瘤,12.9% (29/224) 患有晚期组织学。在接受切除术的 CTC 监测的息肉生长的患者中,23.2% (19/82) 的患者患有晚期组织学,而 7.0% (10/142) 的息肉稳定或消退(OR:4.0;p<0.001),晚期的风险更大快速生长者的组织学变化(63.6%,14/22,OR:25.4;p<0.001)。息肉生长,但不是患者年龄/性别或息肉形态/位置,是晚期组织学的重要预测因素。
  • 结论:6-9 毫米的小息肉对患者总体风险较低,息肉生长与较高风险病变密切相关。大多数患有 6-9 毫米小息肉的患者 (75%) 会看到息肉稳定或消退,只有 7% 的患者会出现晚期组织学变化。少数确实生长的小息肉患者 (25%) 发生晚期组织学的风险增加了 3 倍。

一线吡咯替尼治疗晚期 HER2 突变非小细胞肺癌:一项以患者为中心的 2 期试验

First-line pyrotinib in advanced HER2-mutant non-small-cell lung cancer: a patient-centric phase 2 trial. Nat Med

  • 为了在以患者为中心的临床试验中探索具有罕见基因突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的靶向治疗方案,我们同时启动了一项 2 期适应性伞试验,其中包括符合标准 (CF) 队列和扩大资格标准下的同情使用 (CU) 队列,以及一项前瞻性现实世界研究 (RWS)。
  • 在此,我们提供了 48 名初治晚期 HER2 突变 NSCLC 患者的疗效和安全性数据,这些患者接受泛 HER 受体酪氨酸激酶抑制剂吡咯替尼(CF 和 CU 队列)或医生选择的治疗(RWS 队列)治疗。
  • 在 2 期试验 CF 队列(n = 28)中,吡咯替尼治疗后达到了主要终点,客观缓解率为 35.7%。次要终点包括疾病控制率(89.3%)、中位无进展生存期(PFS)(7.3个月)、中位总生存期(OS)(14.3个月)和可接受的毒性反应,其中三名患者(10.7%)发生了3级或4级治疗相关不良事件。
  • 2 期试验 CU 队列(n = 12)显示吡咯替尼治疗后客观缓解率为 16.7%,疾病控制率为 83.4%,中位 PFS 为 4.7 个月,中位 OS 为 14.2 个月。 RWS 队列 (n = 8) 对医生选择的治疗没有反应,而中位 PFS 和 OS 分别为 3.0 和 12.2 个月。

新辅助阿德布雷利单抗治疗局部晚期可切除食管鳞状细胞癌:1b 期试验

Neoadjuvant adebrelimab in locally advanced resectable esophageal squamous cell carcinoma: a phase 1b trial. Nat Med. full html

看上去挺简单的研究

  • 在局部晚期食管鳞状细胞癌(ESCC)中,新辅助免疫治疗的总体生存(OS)益处仍然难以捉摸。
  • 在这里,我们报告了在可切除食管癌中使用阿德布雷利单抗进行新辅助 PD-L1 阻断的 1b 期试验的结果。患者接受了两剂阿德布雷单抗新辅助治疗,然后接受手术。主要终点是安全性和可行性;次要终点包括病理完全缓解 (pCR) 和 OS。
  • 我们的数据显示安全性和可行性的主要终点已经得到满足。常见的治疗相关不良事件是厌食(32%)和疲劳(16%),没有 3 级或以上不良事件。在参加该试验的 30 名患者中,25 名患者成功进行了切除,且没有延误手术,24% 的患者出现了主要病理反应,其中 pCR 率为 8%。 2 年 OS 为 92%。
  • 有反应的患者具有免疫丰富的肿瘤微环境表型,而无反应的患者在基线时具有更大的癌症相关成纤维细胞浸润。预先存在的瘤内 T 细胞的克隆型动态是反应性患者的标志。
  • 这些发现为新辅助抗 PD-L1 单药治疗作为可切除 ESCC 患者的治疗策略提供了合理依据。

猪-人异种心脏移植

Pig-to-human heart xenotransplantation in two recently deceased human recipients. Nat Med

非常重要的研究

  • 转基因异种移植物是解决可供移植的人体器官数量与潜在受体数量之间差异的最有希望的解决方案之一。迄今为止,猪心脏仅被植入到一名人类受体体内。
  • 在这里,我们使用 10-基因编辑的猪将猪心脏移植到两个脑死亡的人类受体中,并在 66 小时内监测异种移植物的功能、血流动力学和全身反应。尽管两种异种移植物在移植后立即表现出良好的心脏功能,并且在研究期间继续发挥功能,但在一个病例中,由于供体猪和受体之间的体型不匹配,心脏功能在术后下降。
  • 对于两颗心脏,我们确认了转基因表达,并且使用组织学、流式细胞术和细胞毒性交叉配检测进行评估,没有发现细胞或抗体介导的排斥反应的证据。此外,我们没有发现人畜共患从供体猪传播给人类受体的证据
  • 虽然需要大量额外的工作来将该技术推进到人体试验,但这些结果表明猪到人的心脏异种移植可以成功进行,而不会出现超急性排斥反应或人畜共患疾病。

其它类

低频DNA突变检测技术

Detection of low-frequency mutations in clinical samples by increasing mutation abundance via the excision of wild-type sequences. Nat Biomed Eng

  • DNA 富集技术的效率通常不足以检测低频突变
  • 在这里,我们报告了一种 DNA 切除方法,用于以单核苷酸分辨率检测基因组 DNA 和循环游离 DNA 中的低频突变。该方法基于竞争性 DNA 结合和消化机制,受单链硫代磷酸 DNA (sgDNase) 引导的脱氧核糖核酸酶 I (DNase) 的影响,用于去除野生型 DNA 链。 sgDNase 可以针对任何野生型 DNA 序列进行设计,从而可以在温和的温度条件下均匀富集单链硫代磷酸化 DNA 靶标结合区域内的所有突变。
  • 使用 sgDNase 预处理可富集所有突变链,初始频率低至 0.01%,并导致多序列环境中所有类型的单核苷酸错配的高辨别因子,正如我们在癌症患者的血液或组织样本中识别低丰度突变时所显示的那样。
  • 该方法可以与下一代测序、液滴数字聚合酶链式反应、桑格测序、基于荧光探针的测定和其他突变检测方法结合使用。

幽门螺杆菌的单核苷酸多态性促进胃癌的发展

A single-nucleotide polymorphism in Helicobacterpylori promotes gastric cancer development. Cell Host Microbe

  • 各种人类基因中的单核苷酸多态性(SNP)是致癌的关键因素。然而,细菌病原体中的单核苷酸多态性(SNP)在癌症发展中是否也同样至关重要尚不清楚
  • 在这里,我们分析了胃部病原体幽门螺杆菌的 1,043 个基因组,并查明了丝氨酸蛋白酶 HtrA 中的一个 SNP(丝氨酸/亮氨酸 171 位),该 SNP 与胃癌显着相关
  • 我们的功能研究表明,171S 至 171L 突变触发 HtrA 三聚体形成,增强上皮连接蛋白 occludin 和肿瘤抑制蛋白 E-钙粘蛋白的蛋白水解活性和裂解。 171L 型 HtrA(而非拥有 171S-HtrA 的幽门螺杆菌)会造成严重的上皮损伤,增强癌蛋白 CagA 向上皮细胞的注射,通过 β-catenin 的核积累增加 NF-κB 介导的炎症和细胞增殖,并促进宿主DNA双链断裂,共同引发恶性变化。
  • 这些发现强调 171S/L HtrA 突变是一种独特的细菌癌相关 SNP,也是幽门螺杆菌感染风险预测的潜在生物标志物。

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处理电子健康记录和乳腺疾病决策的医疗保健模型

RadioLOGIC, a healthcare model for processing electronic health records and decision-making in breast disease. Cell Rep Med

  • 用于诊断、患者护理和肿瘤学研究的数字健康数据持续呈指数级增长。大多数医疗信息,特别是放射学结果,都以自由文本格式存储,并且这些数据的潜力尚未开发。
  • 在这项研究中,提出了一种结合医学token认知的放射学驱动复制组学(RadioLOGIC)模型,从非结构化电子健康记录中提取复制组学(报告组学)特征,并通过迁移学习评估人类健康并预测病理结果。
  • 使用 RadioLOGIC 提取重复组学特征的平均准确度和 F1 加权分数分别为 0.934 和 0.934,预测乳腺成像报告和数据系统分数的平均准确度和 F1 加权分数分别为 0.906 和 0.903。不使用和使用迁移学习时预测病理结果的受试者工作特征曲线下面积分别为 0.912 和 0.945。
  • RadioLOGIC 在提取特征的能力方面优于队列模型,并且还揭示了直接从电子健康记录检查临床诊断的前景。

结直肠癌类器官基质生物库允许对个体化治疗反应进行亚型特异性评估

Colorectal cancer organoid-stroma biobank allows subtype-specific assessment of individualized therapy responses. Cancer Discov

  • 在结直肠癌(CRC)中,肿瘤微环境对于预后和治疗效果起着关键作用。患者来源肿瘤类器官(PDTO)在临床前测试方面显示出巨大的潜力,然而,培养的肿瘤细胞失去了包括“共有分子亚型”(CMS)在内的重要特征。
  • 为了更好地反映细胞异质性,我们建立了 CRC 类器官基质生物库,其中包含 30 名患者的匹配 PDTO 和癌症相关成纤维细胞 (CAF)。特定环境表型分析表明,异种移植或与 CAF 共培养可提高转录组保真度并指导亚型特异性基质基因表达
  • 此外,共培养中的功能分析揭示了 CMS4 对吉非替尼和 SN-38 的特异性治疗耐药性以及预后表达特征。化学基因组库筛选确定了患者和治疗依赖性基质抵抗机制,包括 MET 作为共同目标。
  • 我们的结果表明,CRC 表型以一种可塑的方式加密在癌症上皮中,这种方式很大程度上取决于环境。因此,CAF 对于忠实代表分子亚型和离体治疗反应至关重要。

用于精准肿瘤学的肝癌类器官的药物蛋白质组学表征

Pharmaco-proteogenomic characterization of liver cancer organoids for precision oncology. Sci Transl Med. full pdf

类器官临床转化研究的经典范式

  • 类器官模型有可能重现亲本肿瘤的生物学和药型特征。然而,仍然缺乏针对肝癌患者药物反应特征的综合药物-蛋白质组学分析和精准治疗的生物标志物研究。
  • 我们建立了一个患者来源肝癌的类器官生物库(LICOB),通过多组学分析(包括基因组、表观基因组、转录组和蛋白质组分析)确定各种肝癌类型的组织学和分子特征。
  • LICOB 的蛋白质基因组分析确定了与患者预后相关的增殖和代谢类器官亚型。高通量药物筛选揭示了与特定多组学特征相关的每种亚型的独特反应模式。通过对 LICOB 药物蛋白质组学数据的综合分析,我们确定了与药物反应相关的分子特征,并预测了个性化患者治疗的潜在药物组合。 mTOR 抑制剂替西罗莫司和多靶点酪氨酸激酶抑制剂乐伐替尼的协同抑制作用在类器官和患者来源的异种移植模型中得到了验证。我们还提供一个用户友好的门户网站来帮助为生物医学研究界提供服务。
  • 我们的研究为肝癌生物学和药理学依赖性的研究提供了丰富的资源,并可能有助于实现功能性精准医学。

先锋因子 SOX9 竞争表观遗传因子来改变干细胞命运

The pioneer factor SOX9 competes for epigenetic factors to switch stem cell fates. Nat Cell Biol

  • 在发育过程中,祖细胞同时激活一个谱系,同时沉默另一个谱系,这一特征在成体干细胞中受到高度调节,但在癌症中却出轨了。先锋因子能够结合封闭染色质中的同源基序,在这些十字路口发挥作用,但它们如何进行命运转换仍然难以捉摸。
  • 在这里,我们用 SOX9 来解决这个问题,SOX9 是一种主调节因子,可以将胚胎表皮干细胞 (EpdSC) 转变为毛囊干细胞。通过改造小鼠以重新激活成年 EpdSC 中的 SOX9,我们触发了命运转换。结合表观遗传学、蛋白质组学和功能分析,我们研究了随后的染色质和转录动力学,这些动力学因成熟的 EpdSC 生态位微环境而暂时减慢。
  • 我们发现,当 SOX9 在 EpdSC 中从头结合并打开关键毛囊增强子时,它同时从被沉默的表皮增强子中招募辅助因子。脱离其正常调节,持续的 SOX9 随后激活致癌转录调节因子,从而绘制出以 SOX9 组成型表达为代表的癌症的路径。

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机器学习/组学类

与疾病相关的人类肠道微生物组中的抗药性扩展

Resistome expansion in disease-associated human gut microbiomes. Microbiome

  • 抗性组是微生物组中抗生素抗性基因(ARG)的集合,越来越多地被认为与临床相关抗生素抗性的发展相关。许多宏基因组研究报告了群体之间的耐药组差异,通常与疾病和/或抗生素治疗有关。然而,耐药组与抗生素和非抗生素治疗疾病之间关联的一致性尚未确定。在这项研究中,我们重新分析了 26 项病例对照研究的人类肠道微生物组数据,以评估疾病与耐药组之间的联系。
  • 结果:人类肠道耐药组在研究内和研究之间的个体之间存在很大差异,但即使在没有大的分类学差异的情况下,病例组和对照组之间也可能存在显着差异。我们发现,对于通常用抗生素治疗的疾病,即囊性纤维化和腹泻,与对照组相比,患者微生物组的 ARG 丰度显着升高。即使在对照中 ARG 丰度较高时,也发现了与疾病相关的抗性组扩增,这表明在疾病相关菌株中存在持续且附加的 ARG 获取。我们还发现,在一些针对未经抗生素治疗的疾病(例如结直肠癌)的研究中,ARG 丰度呈增加趋势。
  • 结论:通常用抗生素治疗的疾病与肠道抗药性扩大有关,这表明抗生素的历史接触对疾病相关菌株中 ARG 的获得产生了相当大的选择压力。

simCAS:基于嵌入的方法用于模拟单细胞染色质可及性测序数据

simCAS: an embedding-based method for simulating single-cell chromatin accessibility sequencing data. Bioinformatics

  • 动机:单细胞染色质可及性测序 (scCAS) 技术提供了表观基因组视角,以单细胞分辨率表征基因调控机制。随着越来越多的计算方法被提出来分析 scCAS 数据,需要一个强大的模拟框架来评估和验证这些方法。然而,现有的模拟器通过从真实数据中采样读数或模仿现有的细胞状态来生成合成数据,这不足以为方法评估提供可靠的地面实况标签。
  • 结果:我们提出了 simCAS,一种基于嵌入的模拟器,用于从单元嵌入和峰嵌入生成高保真 scCAS 数据。我们证明 simCAS 在模拟真实数据方面优于现有模拟器,并表明 simCAS 可以生成具有用户定义的细胞群和分化轨迹的不同状态的细胞。此外,simCAS 可以模拟不同批次的数据,并对合成数据中用户指定的染色质区域的相互作用进行编码,这提供了比细胞状态更多的真实标签。
  • 我们系统地证明了 simCAS 有助于下游分析中四个核心任务的基准测试:细胞聚类、轨迹推断、数据集成和顺式调控相互作用推断。我们预计 simCAS 将成为一个可靠且灵活的模拟器,用于评估应用于 scCAS 数据的持续计算方法。
  • 可用性:simCAS 可在 https://github.com/Chen-Li-17/simCAS 上免费获取。

(~ ̄▽ ̄)~ SCISSORS识别scRNA-Seq中的稀有细胞类型

Sub-Cluster Identification through Semi-Supervised Optimization of Rare-Cell Silhouettes (SCISSORS) in Single-Cell RNA-Sequencing. Bioinformatics

  • 单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 能够同时对生物异质样品中数千至数百万个细胞进行分子分析。目前,scRNA-seq 的常见做法是通过无监督聚类检查簇特异性基因来确定细胞类型标签。然而,即使分析和参数选择上的微小差异也会极大地改变聚类结果,从而对识别哪些细胞类型产生很大影响。现有的方法主要集中于确定稳健簇的最佳数量,这对于识别极低丰度的细胞可能会出现问题,因为它们对基因表达的整体模式的贡献很小。
  • 在这里,我们提出了一个精心设计的框架 SCISSORS,它可以准确地分析广泛簇内的子簇,以识别 scRNA-seq 数据中的稀有细胞类型。 SCISSORS 采用轮廓评分来估计簇的异质性,并通过多步骤半监督重新聚类过程揭示异质簇中的稀有细胞。此外,SCISSORS 提供了一种鉴定对细胞类型具有高度特异性的标记基因的方法。 SCISSORS 包裹在流行的 Seurat R 包中,可以轻松集成到现有的 Seurat 管道中。
  • SCISSORS可在 https://github.com/jr-leary7/SCISSORS 上免费获取。

使用深度残差和生成对抗网络增强单细胞 Hi-C 数据

Single-cell Hi-C data Enhancement with Deep Residual and Generative Adversarial Networks. Bioinformatics

  • 真核细胞的空间基因组组织对其功能很重要。用于探测三维(3D)基因组构象的单细胞技术的发展,特别是单细胞染色体构象捕获技术(ScHi-C),使我们能够比以前更好地了解基因组功能。然而,由于单细胞 Hi-C 数据的极度稀疏性和高噪声,利用单个细胞的 HiC 数据研究基因组结构和功能仍然很困难
  • 在这项工作中,我们开发了一种基于深度残差网络和生成对抗网络的深度学习方法 ScHiCEDRN,用于单细胞 Hi-C 数据的插补和增强。在图像评估和 Hi-C 重现性指标方面,ScHiCEDRN 在增强人类和果蝇的原始单细胞 Hi-C 数据方面优于四种深度学习方法(DeepHiC、HiCPlus、HiCSR 和 Loopenhance)。实验还表明,它可以生成比现有方法更适合识别拓扑关联域(TAD)边界和重建3D染色体结构的单细胞Hi-C数据。此外,ScHiCEDRN 的性能可以很好地推广到不同的单细胞和细胞类型,并且可以应用于改进群体 Hi-C 数据。

3D 染色质结构的扩散增强表征揭示了其与基因相互作用组的联系

Diffusion-enhanced characterization of 3D chromatin structure reveals its linkage to gene interactome. Genome Res

  • DNA、RNA 和蛋白质水平的相互作用组网络对于细胞功能至关重要,并且这些网络的不同变化在很大程度上参与了不同细胞状态的建立。
  • 我们开发了一种基于扩散的方法 CTG(HiC To Geometry),从 Hi-C 数据中获取染色质的可靠几何信息。 CTG 为 3D 基因组结构生成一致且可重复的框架,并允许可靠且定量地了解不同细胞条件下基因组结构的变化。
  • CTG 产生的基因组结构可作为动态基因调控网络的架构蓝图,基于该网络,揭示了基因与基因之间的细胞特异性对应关系以及相应的蛋白质-蛋白质物理相互作用以及转录相关性。研究还发现,CTG 距离短的基因之间的基因融合事件显着丰富,因此在 3D 空间中很接近。
  • 这些发现表明,3D 染色质结构通过影响蛋白质-蛋白质相互作用,至少部分与转录、基因调控和调控网络等下游过程相关。

(~ ̄▽ ̄)~ ISLET:个体特异性参考面板恢复改善了细胞类型特异性推断

ISLET: individual-specific reference panel recovery improves cell-type-specific inference. Genome Biol. full html

美国-凯斯西储大学-人口与定量健康科学系

挺重要的,要看全文!

  • 我们提出了一个统计框架 ISLET 来推断个体特异性和细胞类型特异性转录组参考panel。 ISLET 对重复测量的大量基因表达数据进行建模,以优化每个受试者内共享信息的使用。 ISLET 是第一个在重复样本中实现个体特定参考估计的可用方法
  • 通过模拟研究,我们展示了 ISLET 在参考估计和下游细胞类型特异性差异表达基因测试中的出色性能。我们将 ISLET 应用于一项针对幼儿的大型观察性研究中血液样本的纵向转录组分析,并确认胰岛自身抗体的细胞类型特异性基因特征。
  • ISLET 可在 https://bioconductor.org/packages/ISLET 获取。

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通过利用不同神经细胞和组织中的增强子-启动子相互作用来优先考虑与脑部疾病相关的基因

Prioritizing genes associated with brain disorders by leveraging enhancer-promoter interactions in diverse neural cells and tissues. Genome Med

  • 优先考虑复杂脑部疾病相关基因提出了相当大的挑战。尽管之前的研究发现它们具有共同的症状和异质性,但系统地识别与它们相关的风险基因仍然很困难。
  • 通过使用FANTOM5项目的CAGE(Cap Analysis of Gene Expression)读取439种人类细胞和组织类型(包括原代细胞、组织和细胞系)的比对文件,我们预测了人类439种细胞和组织类型的增强子-启动子相互作用(EPI),并检验了其可靠性。然后,我们评估了 17 种不同的大脑疾病和每种神经细胞类型、大脑区域和发育阶段的行为认知表型的遗传性。此外,我们通过利用每种神经细胞和组织类型中的 EPI 来优先考虑与大脑疾病和表型相关的基因,并分析它们针对不同类别的疾病和表型的多效性和功能。最后,我们表征了细胞和组织中这些相关基因的时空表达动态。
  • 我们发现,已鉴定的 EPI 在细胞和组织类型中表现出活性特异性和网络聚集性,并且神经细胞中丰富的 TF 结合在突触可塑性和神经细胞发育中发挥关键作用,即 EGR1 和 SOX 家族。我们还发现,大多数神经系统疾病表现出神经干细胞和星形胶质细胞的遗传性富集,而精神疾病和行为认知表型则表现出神经元的富集。此外,我们鉴定的基因概括了众所周知的风险基因,这些基因在精神疾病和行为认知表型(即 FOXP2)之间表现出广泛的多效性,并表明与疾病和表型相关的神经细胞类型、大脑区域和发育阶段的表达特异性。重要的是,我们展示了大脑疾病与大脑区域和发育阶段之间的潜在联系,但这些联系尚未得到充分研究。
  • 总的来说,我们的研究描述了人类神经细胞和组织中的基因增强子调控网络和遗传机制,并说明了重新分析公开可用的基因组数据集的价值。

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综述类

癌症起源的主要理论和证据

Cancers make their own luck: theories of cancer origins. Nat Rev Cancer

  • 几十年来,癌症一直是导致死亡的主要原因。这一令人沮丧的统计数据加大了预防这种疾病或及早发现这种疾病的努力,此时治疗的侵入性较小、相对便宜且更有可能治愈。但组织到底是如何转化的仍然引发争议和争论,阻碍了癌症预防和早期干预策略。
  • 关于癌症起源的各种理论已经出现,包括认为这是“运气不好”的说法:增殖干细胞随机突变的不可避免的结果。
  • 在这篇综述中,我们讨论了癌症起源的主要理论以及支撑它们的因素的相对重要性。大量现有证据表明,发育和衰老的组织“走钢丝”,保留足够水平的细胞可塑性来生成和维持组织,同时避免过度转变。与其将癌症视为“厄运”,不如了解表征转化的细胞内在和外在因素的复杂编排,有望在癌症变得无法治愈之前发现有效的新方法来预防、检测和阻止癌症。

流行病学类

剧烈体力活动与较低癌症发病率相关

Vigorous Intermittent Lifestyle Physical Activity and Cancer Incidence Among Nonexercising Adults: The UK Biobank Accelerometry Study. JAMA Oncol

  • 重要性:剧烈体力活动 (vigorous physical activity, VPA) 是实现癌症预防推荐的体力活动 (PA) 的一种省时方式,尽管结构化的较长时间的 VPA(通过传统锻炼)对许多人来说没有吸引力或无法进行。
  • 目的:评估设备测量的每日剧烈间歇性生活方式体力活动 (VILPA) 与癌症发生之间的剂量反应关系,并估计将风险降低至最大降低值的 50% 所需的最小剂量。设计、设置和参与者:这是对来自UK Bank加速测量子样本的 22 398 名自我报告不运动的成年人进行的前瞻性队列分析。参与者的随访截止日期为 2021 年 10 月 30 日(死亡率和住院治疗)或 2021 年 6 月 30 日(癌症登记)。暴露:每日 VILPA 最多 1 分钟和最多 2 分钟,通过佩戴在参与者惯用手腕上的加速计进行评估。主要结果和指标:总癌症和 PA 相关癌症的发病率(与低 PA 水平相关的 13 个癌症部位的综合结果)。使用针对年龄、性别、教育水平、吸烟状况、饮酒量、睡眠时间、水果和蔬菜摄入量、父母癌症史、轻度和中度强度 PA 以及发作的 VPA 进行调整的三次样条来估计危险比和 95% CI视情况而定,超过 1 或 2 分钟。
  • 结果:研究样本包括 22 398 名参与者(平均 [SD] 年龄,62.0 [7.6] 岁;10 122 [45.2%] 男性和 12 276 [54.8%] 女性;21 509 [96.0%] 白人)。在平均 (SD) 6.7 (1.2) 年(149 650 人年)随访期间,总共发生了 2356 起癌症事件,其中 1084 起是与 PA 相关的癌症。几乎所有(92.3%)的 VILPA 都是在最多 1 分钟的回合中累积的。每日 VILPA 持续时间与结果以近乎线性的方式相关,PA 相关癌症的剂量反应曲线比总癌症发病率更陡峭。与无 VILPA 相比,每日 VILPA 持续时间中位数长达 1 分钟(每天 4.5 分钟)与总癌症的 HR 为 0.80(95% CI,0.69-0.92)相关,对于总癌症,HR 为 0.69(95% CI,0.55-0.86)。 对于 PA 相关癌症。总癌症发病率HR为0.83(95% CI,0.73-0.93)的最小剂量为每天 3.4 分钟,PA 相关癌症发病率(HR,0.72;95% CI,0.59-0.88)的最小剂量为每天 3.7 分钟。对于长达 2 分钟的 VILPA 比赛,结果相似。
  • 结论和相关性:这项前瞻性队列研究的结果表明,少量 VILPA 与较低的癌症风险相关。对于无法或没有动力在闲暇时间锻炼的人群来说,每日 VILPA 可能是预防癌症的一种有前景的干预措施。

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