前言

本文是前沿快讯的第39期。前沿快讯栏目主要收集一些个人感兴趣的近期发表的研究，关注领域包括肿瘤的分子生物学、临床研究、流行病学等，文献类型主要是期刊论文和综述。研究介绍在Google机翻摘要的基础上进行微调，可能不一定特别准确、专业，主要目的是方便自己和大家快速了解和回顾相关领域研究进展。如果你对某个研究的细节感兴趣，请自行寻找全文进一步了解。此外，研究根据子领域会进一步细分，不过交叉领域的研究不好分为某一类，所以这个分类主要用于初级索引，并不十分准确，不喜勿喷。最后，大家看到什么特别的研究，也可以在评论区向我推荐，我会酌情收录在后面的期刊中。如无意外，前沿快讯栏目会长期更新，周期为2周-1月不等。从第5期开始，前沿快讯会新增一个CNS类，用来记录一些发表在Nature, Science或Cell杂志上的研究。从第18期开始，“肿瘤转移类”、“肿瘤代谢类”等将不再更新，而是合并至其它分类。

本期有以下知识点值得关注：

CNS类

主要气味图统一了嗅觉感知中的不同任务

A principal odor map unifies diverse tasks in olfactory perception. Science

挺有趣的研究

• 将分子结构映射到气味感知是嗅觉中的一个关键挑战。我们使用图神经网络生成主气味图 (POM)，该图保留感知关系并能够对以前未表征的气味进行气味质量预测。
• 该模型在描述气味质量方面与人类一样可靠：在 400 种样本外气味剂的前瞻性验证集上，模型生成的气味特征比中值小组成员更接近训练后的小组平均值。
• 通过应用简单、可解释、有理论基础的转换，POM 在其他几个气味预测任务上优于化学信息学模型，这表明 POM 成功编码了结构-气味关系的广义图。
• 这种方法广泛地实现了气味预测，并为气味数字化铺平了道路。

野生谱系揭示了须鲸的突变率和历史丰度

Wild pedigrees inform mutation rates and historic abundance in baleen whales. Science

这提示巨型哺乳动物基因组中的多p53拷贝很可能不是通过μ起保护作用

• 基于系统发育的估计表明须鲸的种系突变率 (μ) 较低，这影响了从捕鲸影响评估到进化癌症生物学等一系列研究。
• 我们直接从四种须鲸物种的谱系中估计了线粒体控制区和核基因组的μ。结果表明，该值高于通过基于系统发育的估计获得的值，并且与灵长类动物和齿鲸基于谱系的值相似。
• 应用我们对 μ 的估计，将之前基于基因的鲸鱼开发前丰度估计值减少了 86%，这表明 μ 无法解释巨型哺乳动物的低癌症发病率。
• 我们的研究表明，直接从自然种群的谱系中估计μ是可行的，这对生态和进化研究具有广泛的影响。

细胞内 tPA-PAI-1 相互作用决定肝细胞中 VLDL 的组装

Intracellular tPA–PAI-1 interaction determines VLDL assembly in hepatocytes. Science

• 组织纤溶酶原激活剂 (tPA) 是一种丝氨酸蛋白酶，可启动纤维蛋白溶解以去除过多的血凝块并恢复血流。静脉输注重组 tPA 被批准作为血栓性心血管疾病（包括缺血性中风和心肌梗死）的溶栓疗法。低血浆 tPA 活性与人类患动脉粥样硬化性心血管疾病和致动脉粥样硬化载脂蛋白 B (apoB) 脂蛋白胆固醇水平的较高风险相关。然而，低 tPA 是否会升高 apoB 脂蛋白胆固醇尚不清楚。
• 鉴于肝细胞在 apoB-脂蛋白产生中的核心作用以及最近的研究表明肝细胞合成 tPA，我们试图确定 tPA 与 apoB-脂蛋白组装和肝细胞分泌之间可能的联系。
• 为了研究肝细胞 tPA 在 apoB-脂蛋白代谢中的作用，小鼠肝细胞中 tPA 的表达被沉默或删除。这些操作导致血浆 apoB 和胆固醇水平升高，与肝脏低密度脂蛋白受体 (LDLR) 或载脂蛋白 E (apoE) 表达或 Apob mRNA 水平的任何变化无关。这些小鼠中较高的血浆胆固醇分布在极低密度脂蛋白（VLDL）和低密度脂蛋白（LDL）部分。在人原代肝细胞中，沉默 tPA 会增加新合成的 [3H] 标记的 apoB 的分泌，尽管 Apob mRNA 没有变化。因此，肝细胞 tPA 缺乏会增加 apoB 脂蛋白的分泌。
• 脂化是决定肝内apoB命运的关键因素。低脂化的 apoB 会在细胞内降解，而完全脂化的 apoB 会以较大尺寸和较低密度的 VLDL 颗粒的形式有效分泌。沉默 Ldlr−/− 小鼠的肝细胞 tPA 会导致血浆中产生更大的 VLDL 颗粒，每个 VLDL 颗粒含有更多的甘油三酯，表明肝内 apoB 脂化增加。 apoB 在内质网 (ER) 中被微粒体甘油三酯转移蛋白 (MTP) 脂质化，该蛋白将中性脂质掺入新生的 apoB 上。用编码 tPA 的质粒转染人原代肝细胞导致新合成的 [3H] 标记的 apoB 分泌减少。邻近连接、共聚焦成像和免疫沉淀分析表明，tPA 与肝细胞 ER 中的 apoB 相互作用。此外，重组tPA与固相固定的LDL相互作用，抑制MTP-apoB相互作用，并减少中性脂质向apoB的转移。此外，丝氨酸蛋白酶失活的 tPA (S513A) 还与固相固定化 LDL 相互作用，将人原代肝细胞的 apoB 分泌和 MTP 介导的脂质转移活性降低到与野生型 tPA 相同的程度，这表明tPA 与其蛋白酶活性无关。 tPA-LDL 相互作用受到针对 tPA 的 Kringle 2 (K2) 结构域、apoB N 末端的 MTP 相互作用区域和赖氨酸类似物氨甲环酸的抗体的抑制。此外，删除 tPA 的 K2 结构域或突变 tPA 的 K2 结构域中的赖氨酸结合位点会消除 tPA 对限制 apoB 分泌的作用。这些数据表明，tPA部分通过其K2结构域上的赖氨酸结合位点与apoB的N末端结合，阻断肝细胞中apoB和MTP之间的相互作用。该过程降低了 VLDL 组装和血浆 apoB 脂蛋白胆固醇水平。
• 纤溶酶原激活剂抑制剂 1 (PAI-1) 是一种快速作用的 tPA 丝氨酸蛋白酶抑制剂 (serpin)。肝细胞脂质负载后，PAI-1 与 tPA 形成复合物，并将 tPA 与 apoB 隔离，从而使 apoB 脂化并促进 VLDL 组装和分泌。与这些发现一致的是，患有 PAI-1 缺陷的人具有较小的 VLDL 颗粒和较低的血浆载脂蛋白 B 胆固醇水平。
• 这项研究的结果提出了一种通过肝细胞中 tPA、PAI-1 和 apoB 之间的细胞内相互作用微调 VLDL 组装的机制，从而影响致动脉粥样硬化的 apoB 脂蛋白的血浆水平。了解这种肝脂蛋白调节机制可能会提出降低致动脉粥样硬化 apoB 脂蛋白和心血管风险的治疗策略。

mTRAN-mRNA 相互作用介导植物线粒体翻译起始

An mTRAN-mRNA interaction mediates mitochondrial translation initiation in plants. Science

• 线粒体是能量转换和新陈代谢所需的真核细胞器。由于线粒体很可能是曾经通过内共生合并的细菌的残余物，因此它们保留了许多与其细菌祖先相似的特征。大多数真核生物中的线粒体保留了自己的基因组，该基因组编码线粒体运作所需的一组蛋白质。然而，在进化过程中，许多线粒体成分在真核生物界之间存在很大差异，其中线粒体核糖体（mitoribosome）就是一个典型的例子。线粒体 mRNA 如何被线粒体核糖体识别以启动植物中的蛋白质翻译一直是个谜，特别是因为线粒体 mRNA 缺乏细菌型 Shine-Dalgarno 核糖体结合序列。
• 我们使用拟南芥（Arabidopsis）作为模型系统，对两种“功能未知的蛋白质”进行了表征，这两种蛋白质被认为是植物线粒体核糖体的一部分。为了评估它们的功能，我们生产了这些蛋白质表达减少的植物，并评估了它们的功能丧失如何影响线粒体生物发生和蛋白质稳态。此外，我们在线粒体 mRNA 的 5′ 区域中搜索了可以作为潜在线粒体核糖体结合位点的保守基序。
• 我们发现，所鉴定的基因（我们将其命名为“线粒体翻译因子”mTRAN1 和 mTRAN2）在陆地植物中保守，但在绿藻、动物和真菌中不存在。 mTRAN 只在线粒体内发现，当拟南芥中的 mTRAN1 和/或 mTRAN2 受损时，植物表现出从中度生长抑制到胚胎致死的生长减少，表明它们对于正常植物发育至关重要。在 mtran 双突变体中，线粒体生物合成和功能受损，所有含有线粒体编码亚基（复合物 I、III、IV 和 V）的氧化磷酸化复合物的丰度和活性降低。
• 使用免疫共沉淀测定，我们发现 mTRAN1 和 -2 是植物线粒体“小”亚基 (mtSSU) 的一部分，与之前的研究一致。 mtran 双突变体的转录组分析显示核、线粒体和叶绿体基因表达发生重排，进一步表明线粒体翻译缺陷。一致地，我们表明 mtran 双突变体降低了线粒体蛋白质合成率。在 mtran 双突变体中，很大一部分线粒体 mRNA 不与线粒体核糖体结合，这表明 mTRAN 在翻译起始中发挥着重要作用。
• 结构模型表明，mTRAN 蛋白是与五肽重复 (PPR) 蛋白相关的 α-螺线管蛋白，因此是潜在的 RNA 结合蛋白。由于我们无法使用经典的“PPR 代码”检测工具找到可以被 mTRAN 结合的推定 RNA 基序，因此我们在数千个植物线粒体基因的 5′ 序列中搜索了保守基序。我们鉴定了富含 A/U 的基序（CUUUxU 和 AAGAAx/AxAAAG），并表明 mTRAN1 可以在体外和体内直接结合这些基序。最后，使用核糖体足迹 (Ribo-seq)，我们表明 mTRAN 是可能所有植物线粒体 mRNA 的结合和翻译所必需的。
• 这项研究将 mTRAN 蛋白确定为植物线粒体翻译所需的因子。我们的结果表明，mTRAN 可以结合植物线粒体 mRNA 5′ 区域中存在的保守的富含 A/U 的基序，这些基序可能充当核糖体结合位点。因此，mTRAN 可能充当“通用”归巢因子，引导线粒体糖体到达线粒体 mRNA 并启动翻译。因此，植物线粒体翻译起始似乎使用了与细菌或哺乳动物线粒体不同的蛋白质-mRNA 相互作用。

DDM1 对组蛋白 H3 变体的染色质重塑是 DNA 甲基化表观遗传的基础

Chromatin remodeling of histone H3 variants by DDM1 underlies epigenetic inheritance of DNA methylation. Cell

• 核小体会阻止 DNA 甲基转移酶的进入，除非它们通过 DNA 甲基化 1 (DDM1^LSH/HELLS [DNA 甲基化是一种表观遗传遗传的类似 Snf2 的主调节因子]) 的减少进行重塑。
• 我们发现 DDM1 促进组蛋白变体 H3.3 被 H3.1 取代。在 ddm1 突变体中，H3.3 伴侣蛋白 HIRA 的缺失使 DNA 甲基化部分恢复，而 H3.1 伴侣蛋白 CAF-1 变得至关重要。具有变体核小体的 DDM1 3.2 Å 处的单颗粒冷冻电镜结构揭示了与组装所需残基附近的组蛋白 H3.3 以及与未修饰的 H4 尾部的结合。 N 端自动抑制结构域抑制活性，而解旋酶结构域中的二硫键支持活性。
• DDM1 在细胞周期中与 H3.1 和 H3.3 以及 DNA 甲基转移酶 MET1Dnmt1 共定位，但被 H4K16 乙酰化阻断。雄性种系 H3.3 变体 MGH3/HTR10 可抵抗 DDM1 的重塑，并充当精子细胞中表观遗传的占位核小体。

抗生素结合位点的高分辨率景观

High-resolution landscape of an antibiotic binding site. Nature

挺特别的研究视角

纽约大学格罗斯曼医学院生物化学和分子药理学系

• 抗生素结合位点位于必需酶的重要域中，并在抗性突变的背景下得到了广泛的研究；然而，他们的研究受到积极选择的限制。
• 使用多重基因组工程来克服这一限制，我们生成并表征了 760 个单残基突变体的集合，涵盖了大肠杆菌 RNA 聚合酶 (RNAP) 的整个利福平结合位点。通过对药物-酶相互作用进行基因图谱分析，我们确定了一个α螺旋，其中的突变可显着增强或破坏利福平的结合。
• 我们发现该区域的突变延长了抗生素的结合时间，通过诱导致命的 DNA 断裂，将利福平从抑菌药物转变为杀菌药物。后者是复制依赖性的，表明利福平通过在启动子处引起有害的转录-复制冲突来杀死病毒。我们还发现了额外的结合位点突变，可大大提高 RNAP 的速度。快速 RNAP 会消耗细胞的核苷酸，改变细胞对不同抗生素的敏感性，并提供冷生长优势。
• 最后，通过绘制天然 rpoB 序列多样性图谱，我们发现改变 RNAP 特性或赋予耐药性的功能性利福平结合位点突变在自然界中经常发生。

组织驻留 T 细胞代谢程序增强肿瘤免疫力

Metabolic programs of T cell tissue residency empower tumour immunity. Nature

• 组织驻留记忆 CD8+ T 细胞 (TRM) 在再感染部位提供快速、长期的保护。具有 TRM 细胞特征的肿瘤浸润淋巴细胞可维持增强的效应器功能，预测对免疫治疗的反应并伴随更好的预后。因此，更好地了解 T 细胞能够驻留在组织中的代谢策略可以为增强组织和实体瘤中的免疫反应提供新的方法。
• 在这里，为了系统地定义支持 TRM 细胞分化、存活和功能的代谢重编程的基础，我们利用了病毒特异性记忆 CD8+ T 细胞群的体内功能基因组学、非靶向代谢组学和转录组学。我们发现，记忆 CD8+ T 细胞对组织驻留进行了一系列适应，包括依赖甲羟戊酸-胆固醇途径的非甾体产物，例如由转录因子 SREBP2 活性增加驱动的辅酶 Q。这种代谢适应在小肠中最为明显，TRM 细胞在小肠中与膳食胆固醇相互作用并维持高度的激活状态4，并且在小鼠和人类的不同肿瘤类型中的功能性肿瘤浸润淋巴细胞也有这种适应。通过删除 Fdft1 或过度表达 PDSS2 来加强辅酶 Q 的合成，可促进线粒体呼吸、病毒感染后记忆 T 细胞的形成，并增强抗肿瘤免疫力。
• 总之，通过对 TRM 细胞代谢的系统探索，我们揭示了如何利用这些程序在急性感染的情况下促进记忆 CD8+ T 细胞的形成并增强抗肿瘤免疫力。

三酰甘油的另一种生物合成方式

Identification of an alternative triglyceride biosynthesis pathway. Nature

• 三酰甘油（TAG）是体内储存能量的主要来源，为线粒体β-氧化提供重要的底物库。 TAG 数量的不平衡与肥胖、心脏病和各种其他病症有关。在人类中，TAG 是通过二酰基甘油 O-酰基转移酶（DGAT1 和 DGAT2）从过量的辅酶 A 结合脂肪酸合成的。在其他生物体中，这种活性由额外的酶补充，但人类中是否存在这种替代途径仍然未知。
• 在这里，我们破坏单倍体人类细胞中的 DGAT 途径，并使用迭代遗传学揭示了一个不相关的 TAG 合成系统，该系统由我们称为 DIESL 的蛋白质（也称为 TMEM68，一种先前未知功能的酰基转移酶）及其调节剂 TMX1 组成。从机制上讲，TMX1 在内质网结合并控制 DIESL，TMX1 的缺失会导致 DIESL 依赖性脂滴的不受限制的形成。 DIESL 是一种自主 TAG 合成酶，人 DIESL 在大肠杆菌中的表达赋予了该生物体合成 TAG 的能力。
• 尽管 DIESL 和 DGAT 都起到二酰基甘油酰基转移酶的作用，但它们仅在特定条件下对细胞 TAG 池有贡献。从功能上讲，DIESL 以膜磷脂为代价合成 TAG，并在细胞外脂质饥饿期间维持线粒体功能。在小鼠中，DIESL 缺乏会阻碍出生后的快速生长，并在营养供应变化期间影响能量稳态。
• 因此，我们确定了一条由 DIESL 驱动并受 TMX1 有效控制的替代 TAG 生物合成途径。

蝙蝠集体空间行为中的海马表征

Hippocampal representation during collective spatial behaviour in bats. Nature

挺有意思的研究问题

• 社会性动物在由多个其他个体的存在、运动和感官线索塑造的空间中生活和移动。众所周知，海马体的神经活动反映了空间行为，但其研究缺乏这种在自然环境中普遍存在的动态群体环境。在这里，我们研究了从事集体空间行为的蝙蝠群的海马活动。
• 我们发现，在自发条件下，群体层面上出现了强大的空间结构，其中行为锚定于特定位置、运动模式和个人社会偏好。利用静止蝙蝠和飞行蝙蝠的无线电生理记录，我们发现许多海马神经元会表现出群体动力学的关键特征。这些包括着陆点是否存在同种物体（但通常不是物体）、共享空间位置、个体身份以及在群体环境中广播的感官信号。最后，利用无线钙成像，我们发现社会反应在解剖学上是分布的，并且在人群水平上得到了强有力的体现。
• 综合起来，我们的研究结果表明，海马活动包含动物群体中自然出现的空间行为的丰富表现，这反过来又支持集体行为的复杂壮举。

肠道微生物碳水化合物代谢诱导了宿主的胰岛素抵抗状态

Gut microbial carbohydrate metabolism contributes to insulin resistance. Nature

我有点惊讶，这个问题直到现在才有比较系统的研究

• 胰岛素抵抗是代谢综合征和 2 型糖尿病的主要病理生理学基础。先前的宏基因组研究已经描述了肠道微生物群的特征及其在胰岛素抵抗中主要营养素代谢中的作用。特别是，共生体的碳水化合物代谢被认为占宿主总能量提取的 10%，从而在肥胖和糖尿病前期的发病机制中发挥作用。然而，其根本机制仍不清楚。
• 在这里，我们使用全面的多组学策略在人类中研究这种关系。我们将无偏的粪便代谢组学与宏基因组学、宿主代谢组学和转录组学数据相结合，以分析微生物组在胰岛素抵抗中的参与情况。这些数据表明，粪便碳水化合物，特别是宿主可接触的单糖，在胰岛素抵抗个体中增加，并且与微生物碳水化合物代谢和宿主炎症细胞因子相关。
• 我们鉴定了与胰岛素抵抗和胰岛素敏感性相关的肠道细菌，这些细菌表现出独特的碳水化合物代谢模式，并证明与胰岛素敏感性相关的细菌可以改善小鼠模型中胰岛素抵抗的宿主表型。
• 我们的研究全面了解了胰岛素抵抗中宿主与微生物之间的关系，揭示了微生物群对碳水化合物代谢的影响，提出了改善胰岛素抵抗的潜在治疗靶点。

使用深度强化学习的冠军级无人机竞赛

Champion-level drone racing using deep reinforcement learning. Nature

在这个比赛中，AI会与物理世界有快速、频繁且复杂的交互，这与传统的CV/NL领域大不相同

• 第一人称视角 (FPV) 无人机竞赛是一项电视转播的运动，专业选手在 3D 赛道上驾驶高速飞机。每位飞行员通过机载摄像头传输的视频从无人机的角度观察环境。使用自主无人机达到专业飞行员的水平具有挑战性，因为机器人需要在其物理极限下飞行，同时仅通过机载传感器估计其速度和在电路中的位置。
• 在这里，我们介绍 Swift，这是一个能够以人类世界冠军水平对物理车辆进行比赛的自主系统。该系统将模拟中的深度强化学习 (RL) 与物理世界中收集的数据相结合。斯威夫特在现实世界中与三位人类冠军进行了面对面的比赛，其中包括两个国际联盟的世界冠军。斯威夫特在与每位人类冠军的比赛中赢得了几场比赛，并展示了最快的比赛时间记录。
• 这项工作代表了移动机器人和机器智能2的里程碑，可能会激发在其他物理系统中部署基于混合学习的解决方案。

人类海马体与食欲产生

An orexigenic subnetwork within the human hippocampus. Nature

美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院神经外科、迈克尔·J·克雷森兹下士退伍军人事务医疗中心外科

神经-代谢调控网络的相关研究

• 直到最近，才出现了更具体的环路探测技术，为之前的报告提供了信息，这些报告表明啮齿类动物的海马体参与了食欲产生的过程。据报道，这种功能至少部分是由外侧下丘脑输入介导的，包括那些涉及产生食欲的外侧下丘脑神经肽，例如黑色素浓缩激素。然而，这个回路在人类中仍然难以捉摸。
• 在这里，我们结合纤维束描记术、颅内电生理学、皮质-皮质下诱发电位和大脑清除 3D 组织学来识别涉及外侧下丘脑并汇聚在海马亚区域的食欲诱发回路。我们发现低频功率是由甜脂肪食物信号调节的，并且这种调节是背外侧海马体特有的。在表现出饮食失调行为的人类队列中对该回路的结构和功能分析揭示了与体重指数成反比的连通性。
• 总的来说，这种多模式方法描述了人类海马体内与肥胖和相关饮食失调有关的食欲产生子网络。

Omicron 变体的中和、效应功能和免疫印记

Neutralization, effector function and immune imprinting of Omicron variants. Nature

• 目前流行的 SARS-CoV-2 变种在刺突蛋白受体结合域 1 (RBD) 的热点处获得了趋同突变。这些突变对病毒感染和传播的影响以及疫苗和疗法的功效仍然知之甚少。
• 在这里，我们证明最近出现的 BQ.1.1 和 XBB.1.5 变体以高亲和力结合宿主 ACE2，并比早期的 Omicron 变体更有效地促进膜融合。与 S309 抗体（sotrovimab 的亲本抗体）和人 ACE2 的片段抗原结合区结合的 BQ.1.1、XBB.1 和 BN.1 RBD 的结构解释了通过构象选择、改变 ACE2 识别来保留抗体结合和免疫逃避。
• 我们证明 sotrovimab 与所有 Omicron 变体密切结合，促进 Fc 依赖性效应器功能，并保护接受 BQ.1.1 攻击的小鼠和接受 XBB.1.5 攻击的仓鼠。尽管中和活性降低，但疫苗引发的人血浆抗体与当前的 Omicron 变体发生交叉反应并触发效应器功能，这表明存在一种预防疾病的机制，以 S309 为例。
• 即使在两次暴露于 Omicron 尖峰后，交叉反应的 RBD 导向的人类记忆 B 细胞仍然占主导地位，这强调了持久免疫印记的作用。

癌细胞引发 γδ T 细胞检测的机制

CRISPR screens decode cancer cell pathways that trigger γδ T cell detection. Nature

• γδ T 细胞是有效的抗癌效应细胞，具有广泛靶向肿瘤的潜力，独立于患者特异性新抗原或人类白细胞抗原背景。 γδ T 细胞可以感知转化细胞中普遍存在的保守细胞应激信号，尽管针对应激靶细胞背后的机制仍知之甚少。 Vγ9Vδ2 T 细胞（人类 γδ T 细胞中最丰富的子集4）识别含有嗜丁酸蛋白 2A1 (BTN2A1) 和 BTN3A1的蛋白质复合物，BTN3A1 是一种广泛表达的细胞表面蛋白，可被肿瘤细胞大量产生的磷酸抗原激活。
• 在这里，我们结合了靶癌细胞中的全基因组 CRISPR 筛选，以确定调节 γδ T  细胞杀伤和 BTN3A 细胞表面表达的途径。筛选结果显示了细胞表面 BTN3A 丰度的多层调控，以及通过转录、翻译后修饰和膜运输触发 γδ T  细胞的过程，这些调控此前未被人们所认识。
• 此外，多种遗传扰动和抑制剂会破坏癌细胞的代谢途径，特别是 ATP 生成过程，从而改变 BTN3A 水平。代谢危机期间 BTN3A 和 BTN2A1 的诱导依赖于 AMP 激活蛋白激酶 (AMPK)。
• 最后，细胞系模型和患者来源的肿瘤类器官中 AMPK 的小分子激活导致 BTN2A1-BTN3A 复合物表达增加，并增加 Vγ9Vδ2 T 细胞受体介导的杀伤作用。
• 这种代谢应激诱导配体上调的 AMPK 依赖性机制加深了我们对 γδ T  细胞应激监测的理解，并提出了增强 γδ T  细胞抗癌活性的新途径。

造血干/祖细胞的表位编辑与急性髓系白血病的靶向免疫治疗

Epitope editing enables targeted immunotherapy of acute myeloid leukaemia. Nature

• 尽管针对可有可无的谱系抗原（例如 B 细胞急性淋巴细胞白血病中的 CD19）观察到了相当大的疗效，但过继免疫疗法的更广泛适用性因缺乏肿瘤限制性抗原而受到阻碍。急性髓性白血病免疫疗法以造血干/祖细胞（HSPC）或分化的骨髓细胞表达的基因为靶标，导致无法耐受的靶向/脱瘤毒性。
• 在这里，我们展示了用于骨髓移植的供体 HSPC 的表位工程赋予造血谱系对嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞或单克隆抗体的选择性抗性，而不影响蛋白质功能或调节。无论 HSPC 上的共享表达如何，该策略都能够靶向白血病生存所必需的基因，从而降低肿瘤免疫逃逸的风险。通过进行表位作图和文库筛选，我们确定了氨基酸变化，这些变化会消除针对 FLT3、CD123 和 KIT 的治疗性单克隆抗体的结合，并优化碱基编辑方法以将它们引入 CD34+ HSPC，从而保留长期植入和多谱系差异化能力。
• 经过 CAR T 细胞治疗后，我们证实了表位编辑的造血作用的抗性，并同时根除患者来源的急性髓系白血病异种移植物。此外，我们表明 HSPC 的多重表位工程是可行的，并且能够针对多个靶标进行更有效的免疫疗法，而不会产生重叠的肿瘤外毒性。
• 我们预计这种方法将为治疗复发/难治性急性髓系白血病提供机会，并实现更安全的非基因毒性调理。

高分子透明质酸可改善裸鼹鼠的健康寿命

Increased hyaluronan by naked mole-rat Has2 improves healthspan in mice. Nature

看上去似乎很简单

• 丰富的高分子透明质酸 (HMM-HA) 有助于抵抗癌症，并可能延长寿命最长的啮齿动物——裸鼹鼠的寿命。
• 为了研究 HMM-HA 的益处是否可以转移到其他动物物种，我们培育了一只过度表达裸鼹鼠透明质酸合酶 2 基因 (nmrHas2) 的转基因小鼠。
• nmrHas2 小鼠的多个组织中的透明质酸水平有所增加，自发性和诱发性癌症的发生率较低，寿命延长并改善了健康状况。 nmrHas2 小鼠的转录组特征转向长寿物种。nmrHas2 小鼠中观察到的最显着的变化是多个组织的炎症减轻。 HMM-HA 通过多种途径减少炎症，包括对免疫细胞的直接免疫调节作用、防止氧化应激以及改善衰老过程中的肠道屏障功能。这些有益效果是由 HMM-HA 赋予的，并不是 nmrHas2 基因所特有的。
• 这些发现表明，裸鼹鼠中进化的长寿机制可以输出到其他物种，并为使用 HMM-HA 改善寿命和健康开辟新途径。

OPA1 螺旋结构与线粒体功能障碍

Structural mechanism of mitochondrial membrane remodelling by human OPA1. Nature

系列研究

• 线粒体网络的不同形态支持决定细胞功能和命运的不同代谢和调节过程。机械化学 GTP 视神经萎缩 1 (OPA1) 影响嵴的结构并催化线粒体内膜的融合。尽管 OPA1 具有根本重要性，但其调节线粒体形态的分子机制尚不清楚。
• 在这里，我们结合细胞和结构分析，阐明了 OPA1 依赖性膜重塑和融合的关键分子机制。人 OPA1 通过脂质结合桨结构域将自身嵌入含心磷脂的膜中。桨结构域内的保守环深入插入双层，进一步稳定与富含心磷脂的膜的相互作用。 OPA1 通过桨结构域的二聚化促进膜上柔性 OPA1 晶格的螺旋组装，从而驱动细胞中的线粒体融合。此外，膜弯曲 OPA1 寡聚物会发生构象变化，将膜插入环从外叶中拉出，并有助于膜重塑的机制。
• 我们的研究结果为理解人类 OPA1 如何塑造线粒体形态提供了一个结构框架，并向我们展示了人类疾病突变如何损害 OPA1 功能。

OPA1 螺旋结构与线粒体功能障碍

OPA1 helical structures give perspective to mitochondrial dysfunction. Nature

系列研究

• 显性视神经萎缩是儿童失明的主要原因之一。大约 60-80% 的病例是由编码视神经萎缩蛋白 1 (OPA1) 的基因突变引起的，这种蛋白在线粒体内膜融合和嵴重塑中起关键作用，对于视神经萎缩的动态组织和调节至关重要。线粒体2. OPA1 突变会导致 GTP 酶介导的线粒体内膜和外膜融合过程失调。
• 在这里，我们使用冷冻电子显微镜方法来解析在存在和不存在核苷酸的情况下组装在脂膜管上的 OPA1 的螺旋结构。这些螺旋组装体组织成密集的蛋白质梯级，梯级间的连接性最小，并表现出 GTP 酶结构域的核苷酸依赖性二聚化——这是蛋白质动力超家族的一个标志。 OPA1 的桨结构域中还包含几个独特的二级结构，可增强其膜关联性，包括插入膜的螺旋。
• 这项研究中确定的结构特征揭示了致病点突变对蛋白质折叠、蛋白质间组装和膜相互作用的影响。此外，破坏 OPA1 的组装界面和膜结合的突变会导致细胞检测中的线粒体断裂，这为这些相互作用的生物学相关性提供了证据。

CIN可调控cGAS-STING-TME过程驱动肿瘤转移

Non-cell-autonomous cancer progression from chromosomal instability. Nature

研究本身novelty似乎一般

• 染色体不稳定 (Chromosomal instability, CIN) 是癌症转移的驱动因素，但这种影响在多大程度上取决于免疫系统仍不清楚。
• 使用 ContactTracing（一种新开发的、经过验证和基准测试的工具，可根据单细胞转录组数据推断细胞间相互作用的性质和条件依赖性），我们发现 CIN 诱导的 cGAS-STING 通路慢性激活可促进下游信号重新布线在癌细胞中，导致促转移的肿瘤微环境。
• 这种重新布线表现为 STING 下游选择性的 I 型干扰素快速耐受以及癌细胞衍生的内质网 (ER) 应激反应的相应增加。逆转 CIN、消除癌细胞 STING 或抑制 ER 应激反应信号可消除 CIN 对肿瘤微环境的影响，并抑制免疫功能正常但不严重免疫受损的环境中的转移。 STING 抑制剂治疗可减少黑色素瘤、乳腺癌和结直肠癌中 CIN 驱动的转移，其方式依赖于肿瘤细胞固有的 STING。
• 最后，我们发现微核中的 CIN 和普遍的 cGAS 激活与人类三阴性乳腺癌的 ER 应激信号、免疫抑制和转移相关，这凸显了识别和治疗性干预由 CIN 诱导的炎症刺激的肿瘤的可行策略。

用于节能语音识别和翻译的模拟人工智能芯片

An analog-AI chip for energy-efficient speech recognition and transcription. Nature

美国 IBM 研究中心

• 拥有数十亿个参数的人工智能 (AI) 模型可以在一系列任务中实现高精度，但它们加剧了传统通用处理器（例如图形处理单元或中央处理单元）的低能效。模拟内存计算（模拟 AI）可以通过在“内存块”上并行执行矩阵向量乘法来提供更好的能源效率。然而，模拟人工智能尚未在需要许多此类图块以及图块之间神经网络激活的有效通信的模型上证明软件等效（SWeq）准确性。
• 在这里，我们展示了一款模拟 AI 芯片，该芯片结合了跨 34 个区块的 3500 万个相变存储器件、大规模并行区块间通信和模拟低功耗外围电路，可实现每秒每瓦每秒 12.4 兆兆次操作 (TOPS) /W) 芯片持续性能。我们展示了小型关键字识别网络的完全端到端 SWeq 精度，以及更大的 MLPerf8 循环神经网络传感器 (RNNT) 上接近 SWeq 的精度，超过 4500 万个权重映射到超过 1.4 亿个相位更改五个芯片上的存储设备。

用于语音解码和化身控制的高性能神经假体

A high-performance neuroprosthesis for speech decoding and avatar control. Nature

系列研究；美国加利福尼亚大学旧金山分校神经外科

• 言语神经假体有可能恢复瘫痪患者的沟通能力，但自然速度和表达力却难以实现。在这里，我们使用患有严重肢体和声带麻痹的临床试验参与者的语音皮层的高密度表面记录，以实现跨三种互补的语音相关输出模式的高性能实时解码：文本、语音音频和面部头像动画片。
• 我们使用参与者尝试默默说出句子时收集的神经数据来训练和评估深度学习模型。对于文本，我们展示了准确、快速的大词汇量解码，中位速率为每分钟 78 个单词，中位单词错误率为 25%。对于语音音频，我们针对参与者受伤前的声音展示了可理解且快速的语音合成和个性化。对于面部头像动画，我们演示了对语音和非语音交流手势的虚拟口面部运动的控制。解码器经过不到两周的训练就达到了高性能。
• 我们的研究结果介绍了一种多模式言语神经修复方法，该方法有望恢复严重瘫痪患者的全面、具体的沟通。

高性能语音神经编码

A high-performance speech neuroprosthesis. Nature

系列研究；美国斯坦福大学霍华德休斯医学院

• 语音脑机接口 (BCI) 有潜力通过将尝试语音引发的神经活动解码为文本或声音来恢复瘫痪患者的快速沟通。早期的演示虽然很有希望，但尚未达到足够高的准确度，无法从大量词汇中传输不受约束的句子。
• 在这里，我们演示了一个语音到文本的 BCI，它记录皮质内微电极阵列的尖峰活动。借助这些高分辨率录音，我们的研究参与者（由于肌萎缩侧索硬化症而无法再清晰地说话）在 50 个单词的词汇中实现了 9.1% 的单词错误率（比之前的水平少了 2.7 倍） -艺术语音 BCI2），125,000 个单词的词汇的单词错误率为 23.8%（据我们所知，这是首次成功演示大词汇量解码）。我们的参与者尝试的演讲以每分钟 62 个单词的速度被解码，这是之前记录的 3.4 倍8，并开始接近自然对话的速度（每分钟 160 个单词9）。
• 最后，我们强调了语音神经编码的两个方面，这两个方面对语音脑机接口有促进作用：对语音发音器的空间混合调谐，使得仅从皮层的一小部分区域进行准确解码成为可能，以及在瘫痪多年后仍然存在的音素的详细发音表示。
• 这些结果为恢复无法说话的瘫痪患者的快速沟通提供了一条可行的道路。

43 条人类 Y 染色体的组装揭示了广泛的复杂性和变异性

Assembly of 43 human Y chromosomes reveals extensive complexity and variation. Nature

美国杰克逊基因组医学实验室

• 迄今为止，人类 Y 染色体内高度重复序列的普遍存在阻碍了其完整组装，并导致其在基因组分析中被系统性遗漏。
• 在这里，我们展示了跨越 182,900 年人类进化史的 43 条 Y 染色体的从头组装，并报告了其大小和结构的相当大的多样性。
• 男性特有的常染色质区域的一半会发生较大的倒位，与所有其他染色体相比，其复发率高出两倍以上。与这些倒位相关的扩增序列显示出不同的突变率，这些突变率取决于序列上下文，并且一些扩增基因表现出与谱系特异性假基因的获取和清除协同进化的证据。人类基因组中最大的异染色质区域 Yq12 由交替重复阵列组成，这些重复阵列在数量、大小和分布方面表现出广泛的变化，但保留了 1:1 的拷贝数比。最后，我们的数据表明重组伪常染色体区域 1 与 X 和 Y 染色体的非重组部分之间的边界距离当前建立的 1 边界 500 kb。
• 来自多个个体的完全序列解析的 Y 染色体的可用性提供了独特的机会，用于识别性状与特定 Y 染色体变异的新关联，并深入了解人类基因组复杂区域的进化和功能。

人类 Y 染色体的完整序列

The complete sequence of a human Y chromosome. Nature

美国国立卫生研究院国家人类基因组研究所-计算和统计基因组学分部-基因组信息学科

人类参考基因组的研究进展。十分重要！

• 众所周知，人类 Y 染色体因其复杂的重复结构（包括长回文、串联重复和片段重复）而难以测序和组装。结果，GRCh38 参考序列中一半以上的 Y 染色体缺失，它仍然是最后一个待完成的人类染色体。
• 在这里，端粒到端粒 (T2T) 联盟展示了来自 HG002 基因组 (T2T-Y) 的人类 Y 染色体的完整 62,460,029 个碱基对序列，该序列纠正了 GRCh38-Y 中的多个错误并添加了超过 3000 万个碱基对相对于参考序列的序列，显示基因家族 TSPY、DAZ 和 RBMY 的完整扩增结构； 41 额外的蛋白质编码基因，大部分来自TSPY家族；以及异色 Yq12 区域中人类卫星 1 和 3 块的交替图案。
• 我们将 T2T-Y 与 CHM13 基因组的先前组装相结合，并绘制了可用的群体变异、临床变异和功能基因组数据，以生成所有 24 条人类染色体的完整且全面的参考序列。

PIEZO2介导了会阴触摸的行为敏感性

PIEZO2 and perineal mechanosensation are essential for sexual function. Science

感受器受体的研究都跑到Sex上了 (ฅ´ω`ฅ)

• 尽管生殖器机械感觉对于有性生殖具有潜在的重要性，但人们对会阴触摸如何影响交配知之甚少。
• 我们探索了机械感觉如何提供对生殖器的敏锐意识并控制小鼠和人类的生殖。利用遗传策略和体内功能成像，我们证明了机械敏感离子通道 PIEZO2（压电型机械敏感离子通道组件 2）对于会阴触摸的行为敏感性是必需的。 PIEZO2 功能是触发触摸诱发的勃起反射以及雄性和雌性小鼠成功交配所必需的。
• PIEZO2 功能完全丧失的人类生殖器敏感性低下，并且不会从轻柔的触摸或振动中体验到直接的愉悦感。
• 总之，我们的结果有助于解释会阴机械感受器如何检测最温和的刺激并触发生理上重要的性反应，从而为探索性快感的感官基础及其与情感触摸的关系提供一个平台。

衰老相关神经密度下降与心功能障碍

Aging impairs the neurovascular interface in the heart. Science

• 衰老是心血管健康受损的主要危险因素。由于衰老心肌的特点是微循环功能障碍，并且神经与血管对齐，因此我们评估了衰老对心脏神经血管界面的影响。
• 我们发现，衰老会降低心室的神经密度，并使血管源性神经调节基因失调。衰老会下调 microRNA 145 (miR-145) 并抑制神经排斥因子 semaphorin-3A。 miR-145 缺失会增加 Sema3a 表达或内皮 Sema3a 过度表达，降低轴突密度，模仿衰老心脏表型。衰老细胞随着年龄的增长而积累，神经密度也随之下降，去除这些细胞可以挽救年龄引起的去神经支配，逆转 Sema3a 的表达，保留心率模式，并减少电不稳定。
• 这些数据表明衰老介导的神经密度调节导致与年龄相关的心脏功能障碍。

lncRNA Snhg9介导肠道微生物对宿主脂类代谢的调节

The gut microbiota reprograms intestinal lipid metabolism through long noncoding RNA Snhg9. Science

• 肠道微生物群调节哺乳动物的脂质吸收、代谢和储存。
• 我们报告微生物群通过抑制小肠上皮细胞中长非编码 RNA (lncRNA) Snhg9（小核仁 RNA 宿主基因 9）的表达来重新编程小鼠肠道脂质代谢。 Snhg9 通过将 PPARγ 抑制剂 Sirtuin 1 从细胞周期和凋亡蛋白 2 (CCAR2) 中分离出来，抑制过氧化物酶体增殖物激活受体 γ (PPARγ)（脂质代谢的中心调节因子）的活性。
• Snhg9 在传统小鼠肠上皮中的强制表达会损害脂质吸收，减少体脂，并防止饮食引起的肥胖。
• 微生物群通过包含骨髓细胞和第 3 组先天淋巴细胞的免疫中继抑制 Snhg9 表达。
• 因此，我们的研究结果确定了 lncRNA 在宿主代谢的微生物控制中发挥着意想不到的作用。

midnolin-蛋白酶体途径捕获蛋白质进行不依赖于泛素化的降解

The midnolin-proteasome pathway catches proteins for ubiquitination-independent degradation. Science

美国哈佛医学院神经生物学系

这是一个比较大的分子生物学发现

• 在哺乳动物中，对生长因子、神经元和免疫刺激的转录反应是由一组称为即早期基因 (IEG) 的基因介导的，这些基因编码 Fos、EGR 和 NR4A 家族的转录因子。 IEG 蛋白几乎在所有哺乳动物细胞中都会被激活，但会促进晚期反应基因 (LRG) 的转录，这些基因是细胞类型特异性的，对于对初始刺激做出适当反应至关重要。 IEG 表达失调可导致癌症、免疫缺陷和神经系统疾病，这一事实凸显了 IEG 的生理重要性。 IEG mRNA 在初始刺激后几分钟内积累，一旦翻译，它们的蛋白质就会迅速降解，从而实现蛋白质表达的瞬时爆发。尽管调节 IEG 转录的机制已得到很好的表征，但 IEG 蛋白如何迅速被靶向破坏多年来仍然是个谜。
• 真核细胞依赖于一种称为蛋白酶体的大分子蛋白酶，它可以典型地降解泛素标记的蛋白质。有人提出，Fos 家族通过泛素化依赖和不依赖的机制靶向蛋白酶体，但协调这些过程的分子事件仍然难以捉摸。我们假设存在一条致力于快速破坏 c-Fos 和其他 IEG 蛋白的细胞途径。通过利用正向遗传筛选的力量，我们试图找出控制这些蛋白质降解的机制。
• 我们进行了全基因组 CRISPR-Cas9 筛选，以寻找调节 IEG 蛋白稳定性的基因。我们发现，midnolin 是哺乳动物中一种很大程度上未表征的蛋白质，它促进了来自结构不同的家族（包括 c-Fos、FosB、EGR1 和 NR4A1）的 IEG 蛋白质的蛋白酶体破坏。这些结果促使我们寻找其他midnolin靶点。我们使用全局蛋白质稳定性 (GPS) 测定与人类开放阅读框架库 (ORFeome) 来同时评估约 12,000 种人类蛋白质的蛋白质稳定性变化。除了 IEG 蛋白外，midnolin 还促进 IRF4、NeuroD1、PAX8、GATA1 和细胞核中许多其他细胞类型特异性转录调节因子的降解，而 midnolin 本身就位于细胞核中。
• 激活 IEG 的多种刺激也会诱导 midnolin，并且 midnolin 过度表达足以通过不需要泛素化的机制引起其靶标的破坏。多种证据支持这种不依赖于泛素化的蛋白质降解机制。Midnolin 仍然与许多已突变为缺乏赖氨酸残基的靶标结合并促进其降解。此外，抑制蛋白酶体（而非 E1 泛素激活酶）会消除 midnolin 的功能。
• midnolin 不包含 RING 或 HECT 结构域，这些结构域是 E3 泛素连接酶的特征，也不包含蛋白酶体持续合成因子（如 Rad23）中发现的泛素结合结构域。相反，midnolin 使用其“Catch”结构域来接合底物，该结构域对于与底物内的非结构化区域相互作用是必要且充分的，这些非结构化区域有可能在结合 midnolin 时形成 β 链。这些具有形成 β 链倾向的非结构化区域对于结合 Catch 结构域也是必要且充分的，从而起到 midnolin 降解决定子的作用。此外，midnolin 通过 C 端 α 螺旋与蛋白酶体稳定结合，并利用其 N 端泛素样结构域促进 Catch 结合靶标的降解。因此，midnolin 包含三个保守的结构域，它们协同作用，将一大组核蛋白直接靶向蛋白酶体，进行不依赖于泛素化的降解。
• 我们的研究表明，midnolin-蛋白酶体途径可能代表了蛋白酶体绕过经典泛素化系统以实现核蛋白选择性降解的一般机制，其中许多核蛋白对于转录至关重要。在底物内，midnolin 识别具有形成 β 链潜力的相对简并的两亲性区域，因此 midnolin 降解决定子可能是许多蛋白质的常见结构成分。如何通过不同细胞类型中的各种信号来调节中线蛋白-蛋白酶体途径来控制转录程序将是未来探索的重要课题。

染色质组装因子-1的结构

Structural insights into histone binding and nucleosome assembly by chromatin assembly factor-1. Science

• 细胞分裂过程中染色质结构的遗传对于基因组完整性和表观遗传至关重要。 DNA 复制会破坏亲本核小体，新生核小体必须在复制的 DNA 上组装。用于复制偶联核小体组装的组蛋白的一半是亲本来源的，另一半是新合成的。染色质组装因子-1 (CAF-1) 是一种进化上保守的异源三聚体蛋白复合物，负责将新合成的组蛋白 H3 和 H4 沉积到 DNA 上。要充分理解染色质遗传的原理，需要对 CAF-1 的结构和功能有机械的了解。
• 我们在没有组蛋白的情况下确定了人 CAF-1 核心结构域的晶体结构，并使用冷冻电子显微镜 (cryo-EM) 解析了与组蛋白 H3 和 H4 结合的 CAF-1 的结构。体外超螺旋测定和体内新生核小体作图分析证实了结构发现。我们还使用单分子自由轨道磁镊（FOMT）方法研究了 CAF-1 组装的核小体前体的旋手性。
• CAF-1核心结构域的晶体结构表明，在没有组蛋白的情况下，它采用双叶结构，其中p48和p60亚基被p150亚基的中间结构域自由束缚。 H3-H4 异二聚体结合后，p48 和 p60 紧贴延长的 H3-H4 异二聚体的相对两端，而 p150 带负电荷的 ED 环则通过穿过 H3-H4 二聚体隆起的带正电荷的表面来确保结合。体外组蛋白结合和质粒超螺旋测定以及体内核小体组装分析表明，ED 环的 C 端部分在 CAF-1 的组蛋白结合和核小体组装活性中起着特别重要的作用。观察到的组蛋白结合模式确保只有一个 H3-H4 异二聚体与 CAF-1 复合物结合，因为第二个 H3-H4 二聚体以 H3-H4 四聚体的方式连接将被 p60 空间抑制，这表明H3-H4 四聚体的形成受到调节。位于与 H4 界面的 p60 癌症突变被证明对细胞增殖有不利影响，并导致基因表达的整体变化。这些效应可能反映了 CAF-1 在染色质可及性和异染色质完整性方面的功能。
• 我们证明添加短 DNA 寡聚体可促进 CAF-1–H3-H4 复合物的二聚化。 2:2 CAF-1–H3-H4 复合物的冷冻电镜结构显示，两个 H3-H4 异二聚体位于附近，H3 二聚化界面准备相互作用，但不完全符合 H3-H4 的几何构型四聚体。鉴于较长的 DNA 片段将 H3-H4 包裹为四聚体，DNA 的长度可能是 CAF-1 介导的 H3-H4 四聚体形成的关键因素。利用 147 个碱基对 (bp) 的核小体定位 Widom 601 DNA，我们发现通过盐透析组装了右手 CAF-1 结合的双四体。这一发现得到了生理盐浓度下的单分子 FOMT 的证实，表明染色质复制中可能存在不寻常的核小体前体。
• 我们的研究揭示了 CAF-1 的组蛋白结合模式。它还阐明了 DNA 在 CAF-1-H3-H4 复合物二聚化和 H3-H4 四聚体组装中的作用，并表明右旋核小体前体参与复制偶联核小体组装。

线虫跨越多个时间尺度和状态的全脑行为表征

Brain-wide representations of behavior spanning multiple timescales and states in C. elegans. Cell

• 动物行为和内部状态的变化伴随着其大脑活动的广泛变化。然而，人们对大脑神经元如何编码行为以及状态如何影响行为知之甚少。我们记录了自由移动的线虫的全脑活动和不同的运动程序，并建立了概率模型来解释每个神经元如何编码定量行为特征。
• 通过确定记录的神经元的身份，我们创建了一个关于线虫连接组中定义的神经元类别如何编码行为的图集。许多神经元类别具有多种行为的联合表示。此外，尽管许多神经元编码当前的运动动作，但其他神经元则整合最近的动作。行为状态的变化伴随着神经元编码行为方式的广泛变化，我们在连接组中识别了这些灵活的节点。
• 我们的研究结果提供了一幅关于动物大脑中的细胞类型如何编码其行为的全局图。

新抗生素 Clovibactin

An antibiotic from an uncultured bacterium binds to an immutable target. Cell

• 抗生素耐药性是全球主要的死亡因素。在这里，我们报告了克洛菌素的发现，这是一种从未培养的土壤细菌中分离出来的抗生素。
• Clovibactin 可有效杀死耐药革兰氏阳性细菌病原体，且不会检测到耐药性。使用生化测定、固态核磁共振和原子力显微镜，我们剖析了其作用模式。克洛维菌素通过靶向多种必需肽聚糖前体（C55PP、脂质 II 和脂质 IIIWTA）的焦磷酸盐来阻断细胞壁合成。克洛维菌素使用不寻常的疏水界面紧密包裹焦磷酸盐，但绕过前体的可变结构元件，从而导致缺乏耐药性。通过将前体隔离到超分子原纤维中来实现选择性和有效的靶标结合，超分子原纤维仅在含有脂质锚定焦磷酸基团的细菌膜上形成。
• 这种强效抗生素有望设计出改进的疗法，在不产生耐药性的情况下杀死细菌病原体。

血小板生成素-受体复合物的结构

Structure of the thrombopoietin-MPL receptor complex is a blueprint for biasing hematopoiesis. Cell

• 血小板生成素（THPO 或 TPO）是造血干细胞（HSC）维持和巨核细胞分化的重要细胞因子。
• 在这里，我们报道了细胞外 TPO-TPO 受体（TpoR 或 MPL）信号复合物的 3.4 Å 分辨率冷冻电镜结构，揭示了同二聚体 MPL 激活的基础，并为遗传功能丧失性血小板减少症突变提供了结构合理化。
• 该结构指导具有一系列信号传导活性的 TPO 变体 (TPOmod) 的工程设计，从中性拮抗剂到部分激动剂和超级激动剂。部分激动剂 TPOmod 将 JAK/STAT 与 ERK/AKT/CREB 激活解耦，从而驱动巨核细胞生成和血小板生成的偏差，而不会引起小鼠体内 HSC 的显着扩增，并在体外显示出对人类 HSC 的卓越维持。这些数据证明了 TPO 两个主要作用的功能解耦，突出了 TPOmod 在血液学研究和临床 HSC 移植中的潜在用途。

PINK1调节自噬选择性清除

PINK1, Keap1, and Rtnl1 regulate selective clearance of endoplasmic reticulum during development. Cell

• 自噬选择性清除细胞器，包括内质网 (ER) 和线粒体，在细胞健康中发挥着重要作用。
• 在这里，我们描述了通过自噬进行发育编程的选择性 ER 清除。我们发现帕金森病相关的 PINK1 以及 Atl、Rtnl1 和 Trp1 受体通过自噬调节 ER 清除。 E3 泛素连接酶 Parkin 在 PINK1 下游发挥作用，是线粒体清除所必需的，同时在内质网清除中具有相反的功能。相比之下，Keap1 和 E3 泛素连接酶 Cullin3 在 PINK1 下游发挥作用，通过影响 Rtnl1 和 Atl 来调节 ER 清除。 PINK1 调节 Keap1 定位的变化和 ER 吞噬受体 Rtnl1 的 Keap1 依赖性泛素化，以促进 ER 清除。
• 因此，PINK1 通过影响 Keap1 和 Parkin 依赖性底物泛素化的平衡来调节 ER 和线粒体的选择性清除，底物决定哪个细胞器被自噬去除。

肿瘤免疫类

靶向 TREM1 通过抑制骨髓源性抑制细胞和抑制抗 PD-1 耐药性来增强抗肿瘤 T 细胞免疫

Targeting TREM1 augments antitumor T-cell immunity by inhibiting myeloid-derived suppressor cells and restraining anti-PD-1 resistance. J Clin Invest

• 骨髓细胞 1 (TREM1) 上表达的触发受体在慢性炎症性疾病和与大多数实体瘤相关的炎症肿瘤微环境 (TME) 的发展中发挥着关键作用。
• 我们研究了 TREM1 信号传导的丧失是否可以消除免疫抑制性 TME 并增强癌症免疫力。为了研究 TREM1 在癌症中的治疗潜力，我们使用 Trem1 缺陷的小鼠并开发了一种新型小分子 TREM1 抑制剂 VJDT。我们证明，遗传或药理学 TREM1 沉默可显着延迟小鼠黑色素瘤 (B16F10) 和纤维肉瘤 (MCA205) 模型中的肿瘤生长。
• 单细胞 RNA-seq 与 TREM1 缺陷期间的功能测定相结合，显示骨髓源性抑制细胞 (MDSC) 的免疫抑制能力下降，并伴有细胞毒性 CD8+ T 细胞的扩增和 PD-1 表达的增加。此外，TREM1 抑制部分通过限制 MDSC 频率和消除 T 细胞耗竭来增强抗 PD-1 治疗的抗肿瘤作用。在黑色素瘤患者来源的异种移植肿瘤中，VJDT 治疗下调了涉及细胞增殖、迁移和存活的关键致癌信号通路。
• 我们的工作强调了 TREM1 在癌细胞内在表达和 TME 外在表达在癌症进展中的作用。因此，靶向 TREM1 来修饰免疫抑制性 TME 并提高免疫检查点治疗的疗效代表了一种有前途的癌症治疗方法。

造血细胞中的表位碱基编辑 CD45 实现通用血癌免疫治疗

Epitope base editing CD45 in hematopoietic cells enables universal blood cancer immune therapy. Sci Transl Med

• 在缺乏细胞表面癌症特异性抗原的情况下，嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞、单克隆抗体或双特异性 T 细胞接合剂等免疫疗法通常针对谱系抗原。目前，此类免疫疗法是针对每种疾病单独设计和测试的。这种方法效率低下，并且仅限于临床上可以耐受靶点/肿瘤外毒性的少数谱系抗原。
• 在这里，我们寻求开发一种针对泛白细胞标记物 CD45 的通用 CAR T 细胞疗法，用于治疗血癌。为了保护健康的造血细胞（包括 CAR T 细胞）免受 CD45 定向的靶向/脱肿瘤毒性，同时保留 CD45 的基本功能，我们将 CAR 靶向的 CD45 上的表位作图，并使用 CRISPR 腺嘌呤碱基编辑安装足以逃避 CAR T 细胞识别的功能保留突变。表位编辑的 CD45 CAR T 细胞具有抗自相残杀作用，可有效对抗患者源性急性髓系白血病、B 细胞淋巴瘤和急性 T 细胞白血病。
• 表位编辑的造血干细胞 (HSC) 不受 CAR T 细胞的影响，并且与 CD45 敲除细胞不同，它可以在体内植入、持续存在和分化。 HSC 和 T 细胞的离体表位编辑使得能够安全有效地使用 CD45 定向 CAR-T 细胞和双特异性 T 细胞接合剂来普遍治疗血液恶性肿瘤，并可能用于治疗需要密集造血消融的其他疾病。

免疫检查点阻断引起原发性和转移性脑肿瘤微环境的明显改变

Immune checkpoint blockade induces distinct alterations in the microenvironments of primary and metastatic brain tumors. J Clin Invest

• 与复发性胶质母细胞瘤（rGBM）的反应相比，脑转移瘤（BrM）对免疫检查点阻断（ICB）的颅内反应研究较少。
• 在这里，我们提出了一项综合单细胞 RNA 测序 (scRNA-Seq) 研究，研究了来自我们自己和已发布的数据集的 19 个未经 ICB 处理的 BrM 样本和 9 个经过 ICB 处理的 BrM 样本。
• 我们将它们与之前发表的 rGBM 的 scRNA-Seq 数据进行比较，发现 ICB 导致 T 细胞浸润到 BrM 中比 rGBM 更显着。这些 BrM 浸润 T 细胞表现出肿瘤特异性表型，并表现出更强的激活/耗尽特征。我们还使用多重免疫荧光和空间转录组学来揭示 ICB 减少了血管周围空间中独特的 CD206+ 巨噬细胞群，这可能调节 T 细胞进入 BrM。此外，我们还发现了祖细胞耗尽的 T 细胞子集与 BrM 患者较长的总生存期相关。
• 我们的研究提供了 ICB 对转移性脑肿瘤影响的全面免疫细胞图谱，并为提高 ICB 对脑肿瘤患者疗效的潜在策略提供了见解。

连锁 CD4+/CD8+ T 细胞新抗原疫苗接种克服肿瘤对ICB耐受

Linked CD4+/CD8+ T cell neoantigen vaccination overcomes immune checkpoint blockade resistance and enables tumor regression. J Clin Invest

• 免疫检查点阻断（ICB）的治疗益处目前仅限于被认为具有足够肿瘤突变负荷（TMB）以允许自体T细胞自发识别新抗原（NeoAg）的癌症子集。我们探讨了是否可以通过使用功能明确的 NeoAg 作为内源性 CD4+ 和 CD8+ T 细胞的靶标的联合免疫疗法来改善侵袭性低 TMB 鳞状细胞肿瘤对 ICB 的反应。
• 我们发现，虽然单独接种 CD4+ 或 CD8+ NeoAg 疫苗并不能提供预防性或治疗性免疫力，但含有这两个亚群识别的 NeoAg 的疫苗克服了 ICB 耐药性，并导致根除含有 PD-L1+ 肿瘤起始亚群的大型已建立肿瘤。癌症干细胞（tCSC），前提是相关表位物理连接。治疗性 CD4+/CD8+ T 细胞 NeoAg 疫苗接种产生了一种改良的肿瘤微环境 (TME)，通过组合 ICB 介导的分子间表位扩散，使祖细胞和中间耗尽状态中存在的 NeoAg 特异性 CD8+ T 细胞数量增加。
• 我们相信，本文探讨的概念应该用于开发更有效的个性化癌症疫苗，从而扩大 ICB 可治疗的肿瘤范围。

ATX/LPA 轴与anti-PD-1疗效

Autotaxin suppresses cytotoxic T cells via LPAR5 to promote anti-PD-1 resistance in non-small cell lung cancer. J Clin Invest

• 同时存在 KRAS 和 TP53 (KP) 突变的非小细胞肺癌是免疫学上的温肿瘤，对抗 PD-(L)1 阻断有部分反应；然而，大多数患者观察到很少或没有持久的临床益处。
• 为了确定新的肿瘤驱动的耐药机制，我们开发了一组具有抗 PD-1 内在耐药性的 KP 小鼠肺癌模型，并询问了这些肿瘤与抗 PD-1 敏感肿瘤之间的差异基因表达。
• 我们发现，自分泌运动因子 (ATX) 及其产生的代谢物溶血磷脂酸 (LPA) 在耐药肿瘤中显着上调，并且 ATX 直接调节抗肿瘤免疫，其表达与总和效应肿瘤浸润 CD8+ T 负相关细胞。在多种 KP 肿瘤模型中，ATX 或下游受体 LPAR5 的药理抑制与抗 PD-1 组合足以恢复抗肿瘤免疫反应并有效控制肺肿瘤的生长。此外，ATX 与炎症基因特征显着相关，包括多个肺腺癌患者数据集中的 CD8+ 细胞溶解评分，表明激活的肿瘤免疫微环境上调 ATX，从而提供了共靶向的机会，以防止获得性抗 PD-耐药性。
• 这些数据揭示了 ATX/LPA 轴作为一种免疫抑制途径，可减弱肺癌中的免疫检查点阻断反应。

多发性骨髓瘤中 BCMA 或 GPRC5D 靶向免疫疗法的抗原逃逸机制

Mechanisms of antigen escape from BCMA- or GPRC5D-targeted immunotherapies in multiple myeloma. Nat Med

• B 细胞成熟抗原 (BCMA) 靶标丢失被认为是一种罕见事件，可介导多发性骨髓瘤 (MM) 对抗 BCMA 嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR T) 或双特异性 T 细胞接合剂 (TCE) 疗法的耐药性。新数据表明，G 蛋白偶联受体家族 C 组 5 成员 D (GPRC5D) 蛋白的下调通常发生在抗 GPRC5D CAR T 治疗后复发时。
• 为了检查促进 MM 抗原逃逸的肿瘤内在因素，我们对 30 名接受抗 BCMA 和/或抗 GPRC5D CAR T/TCE 治疗的患者进行了联合bulk和single cell全基因组测序以及拷贝数变异分析。
• 在两个病例中，TCE/CAR T 治疗后 MM 复发是由复发时 TNFRSF17 位点具有局灶性双等位基因缺失的 BCMA 阴性克隆或通过选择性扩增具有双等位基因 TNFRSF17 缺失的先前存在的亚克隆驱动的。在另外 5 例复发病例中，尽管可检测到表面 BCMA 蛋白表达，但新检测到的 BCMA 胞外结构域中的非截短错义突变或框内缺失否定了抗 BCMA TCE 疗法的功效。
• 在本研究中，我们还报告了四例抗 GPRC5D TCE 治疗后出现 GPRC5D 双等位基因突变的 MM 复发病例，其中包括两例趋同进化病例，其中多个亚克隆通过体细胞事件丢失了 GPRC5D。 BCMA 或 GPRC5D 阴性或突变克隆的免疫选择是靶向治疗后复发的重要肿瘤内在驱动因素。 BCMA 的突变事件赋予不同的抗 BCMA 疗法不同的敏感性，强调了考虑肿瘤抗原状况以优化设计和选择 MM 靶向免疫疗法的重要性。

临床类

抗 Epstein-Barr 病毒 BNLF2b 用于鼻咽癌大规模筛查

Anti-Epstein-Barr Virus BNLF2b for Mass Screening for Nasopharyngeal Cancer. N Engl J Med

• 对无症状人群进行 Epstein-Barr 病毒 (EBV) DNA 或抗体筛查，提高了鼻咽癌的诊断率和受影响人群的生存率。然而，即使在鼻咽癌高发地区，当前筛查策略的阳性预测价值也不能令人满意。
• 我们设计了一个肽库，代表 EBV 编码序列的高级 B 细胞表位，以鉴定鼻咽癌的新型血清学生物标志物。经过回顾性病例对照研究，新型生物标志物抗 BNLF2b 总抗体 (P85-Ab) 的性能通过大规模前瞻性筛选计划得到验证，并与标准双抗体筛选方法 (EBV) 进行了比较。核抗原 1 [EBNA1]-IgA 和 EBV 特异性病毒衣壳抗原 [VCA]-IgA）。
• P85-Ab 是最有前途的鼻咽癌筛查生物标志物，具有较高的敏感性（94.4%；95% 置信区间 [CI]，86.4 至 97.8）和特异性（99.6%；95% CI，97.8 至 99.9）。回顾性病例对照研究。在前瞻性队列的 24,852 名符合资格的参与者中，发现了 47 例鼻咽癌病例（其中 38 例处于早期阶段）。 P85-Ab 比二抗法表现出更高的敏感性（97.9% vs. 72.3%；比率，1.4 [95% CI，1.1 至 1.6]），更高的特异性（98.3% vs. 97.0%；比率，1.01 [95%] CI，1.01 至 1.02]），以及更高的阳性预测值（10.0% vs. 4.3%；比率，2.3 [95% CI，1.8 至 2.8]）。 P85-Ab 与双抗体法联合使用可将阳性预测值显着提高至 44.6%（95% CI，33.8 至 55.9），敏感性为 70.2%（95% CI，56.0 至 81.4）。
• 我们的结果表明，P85-Ab 是一种有前途的鼻咽癌筛查新型生物标志物，比标准双抗体方法具有更高的敏感性、特异性和阳性预测值（由中国国家重点研发计划等资助；ClinicalTrials.gov 编号，NCT04085900）。

尼妥珠单抗+吉西他滨 vs. 安慰剂 + 吉西他滨可显著改善生存获益

Nimotuzumab Plus Gemcitabine for K-Ras Wild-Type Locally Advanced or Metastatic Pancreatic Cancer. J Clin Oncol

• 目的：在尼妥珠单抗联合吉西他滨的 IIb 期试验中，在局部晚期或转移性胰腺癌 (PC) 患者中观察到显着的临床获益。因此，我们进行了一项III期临床研究，以验证该联合方案对K-Ras野生型肿瘤患者的有效性和安全性（ClinicalTrials.gov标识符：NCT02395016）。
• 患者和方法：符合条件的患者被随机分配接受尼妥珠单抗（400 mg，每周一次）或安慰剂治疗，然后接受吉西他滨（第 1、8 和 15 天 1,000 mg/m2，每 4 周一次）治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要终点是总生存期（OS），次要终点是无进展生存期（PFS）、缓解率和安全性。
• 结果：共筛查出480名患者；共有 92 名患者入组，其中 82 名 K-Ras 野生型肿瘤患者符合资格。在完整的分析集中，研究组与对照组的中位 OS 分别为 10.9 个月和 8.5 个月，而限制平均生存时间 (RMST) 分别为 18.05 个月和 11.14 个月（对照与研究的比率 = 0.62 [0.40-0.97]；P =.036）。研究组与对照组的中位 PFS 分别为 4.2 个月和 3.6 个月（对数秩 P = 0.04；风险比，0.60 [0.37-0.99]），限制平均 PFS 时间分别为 8.08 个月和 4.76 个月（RMST 比，0.58 [0.38]） -0.90]；P = .036)。尼妥珠单抗组的 OS 和 PFS 均比安慰剂组更长。研究组和对照组的客观缓解率和疾病控制率分别为 7% 和 10% 以及 68% 和 63%。两组之间的不良事件发生率相当。
• 结论：在局部晚期或转移性 K-Ras 野生型 PC 患者中，尼妥珠单抗加吉西他滨可显着改善 OS 和 PFS，且安全性良好。

Meta分析：纳武单抗+伊匹单抗 vs. 单独纳武单抗治疗黑色素瘤以外的晚期癌症无明显生存获益

Nivolumab Plus Ipilimumab vs Nivolumab Alone in Advanced Cancers Other Than Melanoma: A Meta-Analysis. JAMA Oncol

• 重要性：尽管纳武单抗（anti-PD-1）联合伊匹单抗（anti-CTLA-4）联合治疗晚期黑色素瘤比纳武单抗单药治疗具有毫无疑问的益处，但目前还没有总结性分析比较该联合治疗与纳武单抗单药治疗除黑色素瘤以外的晚期癌症。
• 目的：探讨在标准剂量纳武单抗中添加伊匹单抗是否可以安全地改善除黑色素瘤以外的晚期癌症患者的临床结果。
• 数据来源：系统地检索了电子数据库（PubMed、EBSCO Information Services、Embase 和 Cochrane Library），以查找从数据库建立到 10 月 31 日发布的标准剂量纳武单抗加伊匹单抗与单独纳武单抗治疗除黑色素瘤以外的晚期癌症的研究， 2022 年。研究选择：八项研究（患者总数，1727 例；纳武单抗加伊匹单抗组，854 例；纳武单抗单药治疗组，873 例）符合选择标准。患者患有鳞状细胞肺癌、程序性死亡配体1水平为1%或更高的非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胸膜间皮瘤、尿路上皮癌、食管胃癌、肉瘤或多形性胶质母细胞瘤。数据提取和合成：为了比较总生存期 (OS) 和无进展生存期 (PFS) 结果，首先根据汇总统计数据对每项纳入研究的 OS 和 PFS 进行 log（风险比 [HRs]）和 SE 估计从单独的 Kaplan-Meier 曲线中提取。然后使用逆方差加权来计算汇总 HR（95% CI）。为了比较二分数据（治疗相关的 3 至 4 级不良事件和停药），使用优势比 (OR)，并使用 Mantel-Haenszel 方法估计汇总 OR (95% CI)。
• 结果：与单独使用纳武单抗治疗相比，纳武单抗联合伊匹单抗治疗与 OS 改善无关（汇总 HR，0.95；95% CI，0.85-1.06；P = 0.36），8 项研究中有 4 项的中位 OS 数值较低与组合。与单独使用纳武单抗相比，纳武单抗联合伊匹单抗联合治疗与 PFS 的改善略有相关，但无临床意义（汇总 HR，0.88；95% CI，0.79-0.98；P = 0.02）。该组合与显着较高的治疗相关 3 至 4 级不良事件（合并 OR，1.84；95% CI，1.47-2.31；P < .001）和治疗相关停药（合并 OR，1.96；95% CI， 1.44-2.65；P < .001)。这一发现在对肝毒性、胃肠道毒性、肺炎、内分泌功能障碍、皮炎、疲劳等个体 3 至 4 级不良事件的荟萃分析中得到了概括。
• 结论和相关性：在这项对黑色素瘤以外的 8 种晚期癌症的荟萃分析中，纳武单抗加伊匹单抗与纳武单抗之间检测到的 OS 和 PFS 差异没有临床意义（尽管在 PFS 中检测到统计学显着性）。联合治疗中与治疗相关的高级毒性和停药率明显更高。数据表明，在任何非黑色素瘤晚期癌症中，抗程序性死亡 1 (PD1) 加抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4) 疗法的研究应与抗 PD1 单一疗法同时进行，以确保净效果可以清楚地确定在抗 PD1 中添加抗 CTLA-4 对于该癌症和环境的影响，并且可以避免不必要的 CTLA-4 抑制以及相关的毒性作用（临床和财务）。

腔内射频消融+支架置入术 vs. 单独支架置入术作为胆管癌和胰腺导管腺癌患者的姑息治疗对生存时间影响相近

Endoluminal radiofrequency ablation in patients with malignant biliary obstruction: a randomised trial. Gut

• 背景：腔内射频消融（RFA）已被推广为胆管癌（CCA）和胰腺导管腺癌（PDAC）患者的姑息治疗，以改善胆道引流并最终延长生存期。然而，这项技术还没有高水平的证据。
• 设计：在这项随机对照研究中，我们比较了恶性胆道梗阻患者的腔内 RFA 加支架置入术与单独支架置入术（对照组）；主要放置金属支架。主要结局是总生存期；次要结局是支架通畅、生活质量和不良事件。在优效性设计中，假设 RFA 的生存期比对照组的 6.4 个月增加了一倍 (n=280)。
• 结果：共有 161 名患者（男性：女性 90：71，平均年龄 71±9 岁）被随机分配，中期分析后因招募无效而终止。 85 名患者患有 CCA（73 名肺门，12 名远端），76 名患有胰腺癌。两个亚组的生存期没有差异：对于 CCA 患者，RFA 组的中位生存期为 10.5 个月（95% CI 6.7 至 18.3），而 RFA 组的中位生存期为 10.6 个月（95% CI 9.0 至 24.8），p=0.58））。对照组。在胰腺癌亚组中，RFA 组的中位生存期为 6.4 个月（95% CI 4.3 至 9.7），而对照组为 7.7 个月（95% CI 5.6 至 11.3），p=0.73）。 RFA 组在支架通畅方面没有看到任何益处（12 个月时，CCA 为 40% vs 36%，PDAC 为 66% vs 65%），两种治疗均未改变生活质量，两组之间具有可比性。每组有 7 名患者发生不良事件。
• 结论：在延长恶性胆道梗阻患者的生存期或改善支架通畅方面，腔内射频消融和支架置入术联合治疗并不优于单独支架置入术。

2023 – 针对 ANGPTL3 的 RNA 干扰降低甘油三酯和胆固醇：1 期篮子试验队列

RNA interference targeting ANGPTL3 for triglyceride and cholesterol lowering: phase 1 basket trial cohorts. Nat Med

• 甘油三酯和非高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）升高是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的危险因素。 ARO-ANG3 是一种 RNA 干扰疗法，针对血管生成素样蛋白 3 (ANGPTL3)，脂蛋白代谢的调节因子。
• 这项首次人体、1 期、随机、安慰剂对照、开放标签试验研究了四组 52 名健康参与者和一组 9 名肝脂肪变性参与者的单次和重复 ARO-ANG3 剂量，这是一项研究的一部分。评估了 ARO-ANG3 的安全性（主要目标）、药代动力学（在健康参与者中）和药效学（次要目标）。
• ARO-ANG3 通常具有良好的耐受性，活性药物组和安慰剂组中治疗引起的不良事件发生率相似。健康参与者中 ARO-ANG3 的全身吸收快速且持续，平均 Tmax 为 6.0-10.5 小时，给药后 24-48 小时内从血浆中清除，平均 t½ 为 3.9-6.6 小时。在健康参与者中，ARO-ANG3 治疗在给药后 85 天降低了 ANGPTL3（平均 -45% 至 -78%）。三个最高剂量时，甘油三酯（中位数-34％至-54％）和非HDL-C（平均-18％至-29％）（探索性终点）浓度降低。
• 这些早期数据支持 ANGPTL3 作为 ASCVD 治疗的潜在治疗靶点。 ClinicalTrials.gov 标识符：NCT03747224。

新冠后认知缺陷的生物标志物谱

Acute blood biomarker profiles predict cognitive deficits 6 and 12 months after COVID-19 hospitalization. Nat Med

该研究本身限制了新冠后认知缺陷成因的主观性

• 新冠后认知缺陷，包括“脑雾”，在临床上很复杂，既有客观的成分，也有主观的成分。它们很常见并且使人衰弱，并且会影响工作能力，但它们的生物学基础仍然未知。
• 在这项针对 1,837 名因 COVID-19 住院的成年人的前瞻性队列研究中，我们确定了在急性入院期间测量的两种不同的生物标志物谱，它们可以预测 COVID-19 后 6 个月和 12 个月的认知结果。第一个概况将相对于 C 反应蛋白升高的纤维蛋白原与客观和主观认知缺陷联系起来。第二个概况将相对于 C 反应蛋白升高的 D-二聚体与主观认知缺陷和职业影响联系起来。
• 第二种情况是由疲劳和呼吸短促引起的。这两种情况都没有受到抑郁或焦虑的显着介导。二次分析结果稳健。在大规模电子健康记录数据集中对它们进行了复制，并测试了它们对 COVID-19 的特异性。
• 这些发现为了解新冠病毒后认知缺陷的异质生物学提供了见解。

其它类

溶酶体胱氨酸通过半胱氨酸应激反应控制癌症中的铁死亡敏感性

Lysosomal cystine governs ferroptosis sensitivity in cancer via cysteine stress response. Mol Cell

最近关于芳基烃受体的研究似乎是挺多的

• 氨基酸半胱氨酸及其氧化二聚体形式胱氨酸通常被认为在代谢功能中是同义词。半胱氨酸消耗不仅会诱导氨基酸反应，还会引发铁死亡（一种非凋亡性细胞死亡）。
• 在这里，我们报告说，与一般的氨基酸饥饿不同，半胱氨酸剥夺会在转录水平上触发 ATF4 诱导。出乎意料的是，引起适应性 ATF4 反应的是溶酶体胱氨酸的缺乏，而不是胞质半胱氨酸的缺乏。
• 溶酶体-核信号通路涉及芳基烃受体 (AhR)，它通过犬尿氨酸通路感知溶酶体胱氨酸。溶酶体胱氨酸流出的阻断会减弱 ATF4 的诱导并使铁死亡变得敏感。
• 为了增强癌症中的铁死亡，我们开发了一种合成 mRNA 试剂 CysRx，可将胞质半胱氨酸转化为溶酶体胱氨酸。 CysRx 最大化癌细胞铁死亡并有效抑制体内肿瘤生长。
• 因此，细胞内营养物重编程有可能在癌症中诱导选择性铁死亡而无需系统性饥饿。

黑人和白人子宫内膜癌的分子特征揭示了具有治疗意义的不同驱动因素

Molecular characterization of endometrial carcinomas in Black and White patients reveals disparate drivers with therapeutic implications. Cancer Discov

• 尽管黑人和白人女性子宫内膜癌（EC）的发病率相似，但种族差异却很明显，黑人患者的死亡率最高。
• 在这里，使用 FDA 授权的临床肿瘤正常组对 1,882 个前瞻性测序的 EC 进行分析，结果显示，与白人 (n=1,623) 相比，自我认定的黑人 (n=259) 中高风险组织学和分子 EC 亚型的患病率显着更高患者。
• 临床上可操作的改变，包括高肿瘤突变负荷/微卫星不稳定性，可以从免疫治疗中获益，但黑人 EC 中的发生率低于白人患者。与良好结果相关的超突变 POLE 分子亚型 EC 在黑人患者中很少见。结果通过遗传血统分析得到证实。
• CCNE1 基因扩增与攻击性临床行为相关，在黑人癌肉瘤中比白人患者更常见。黑人和白人患者的 EC 在组织学类型、分子亚型、驱动基因改变和治疗靶点方面表现出重要差异。

根据实验性脑转移对神经回路的影响来识别亚型

Machine learning identifies experimental brain metastasis subtypes based on their influence on neural circuits. Cancer Cell

• 很大比例的脑转移患者经常出现神经认知症状；然而，了解脑转移如何在肿瘤质量效应之外利用神经元回路的功能仍然未知。
• 我们报告了脑转移背景下脑功能分析的全面多维模型。通过测试来自不同主要来源和致癌特征的脑转移的不同临床前模型，我们从同质的模型间肿瘤大小或神经胶质反应中检测到的皮质和海马区域对局部场电位振荡活动的异质影响分离出来。
• 相比之下，我们报告了一个潜在的潜在分子程序，通过以模型特定的方式对转录组和突变谱进行评分，从而损害神经元串扰。
• 此外，与机器学习策略相匹配的各种大脑活动读数的测量证实了模型特定的改变，可以帮助预测转移的存在和亚型。

(～￣▽￣)～ 癌症患者血浆中重复 RNA 序列可用于疾病分类

Profiling of repetitive RNA sequences in the blood plasma of patients with cancer. Nat Biomed Eng

美国加州大学圣克鲁斯分校生物分子工程系

• 液体活检提供了一种分析全身细胞分泌的无细胞 RNA 的方法。尽管血液中注释良好的编码和非编码转录本很容易检测到，并且可以作为疾病的生物标志物，但无细胞转录组的总体诊断效用仍不清楚。
• 在这里，我们证明源自转座元件和其他重复元件的RNA在癌症患者的无细胞转录组中富集，并且它们可以作为疾病准确分类的特征。我们使用重复元件感知液体活检技术和单分子纳米孔测序来分析癌症患者血浆中的无细胞转录组，并检查数百万个基因组特征，包括整个基因组中的所有注释基因和重复元件。通过将单个重复元件聚合到亚家族水平，我们发现胰腺癌样本富含特定的 Alu 亚家族，而其他癌症则具有自己特有的无细胞 RNA 谱。
• 我们的研究结果表明，重复 RNA 序列在血液中含量丰富，可用作疾病特异性诊断生物标志物。

SAP30 通过桥接转录辅阻遏物 SIN3 复合物和 MLL1 促进乳腺肿瘤进展

SAP30 promotes breast tumor progression by bridging the transcriptional corepressor SIN3 complex and MLL1. J Clin Invest

• SAP30 是转录辅阻遏物 SIN3 复合物的核心亚基，但人们对其在基因调控和人类癌症中的作用知之甚少。
• 在这里，我们发现 SAP30 是一种非突变癌蛋白，在超过 50% 的人类乳腺肿瘤中表达上调，并且与乳腺癌患者的不良结果相关。
• 在各种乳腺癌小鼠模型中，我们发现SAP30通过与SIN3A/3B的相互作用促进肿瘤生长和转移。令人惊讶的是，典型的基因沉默作用对于 SAP30 的肿瘤促进作用并不是必需的。 SAP30 增强了乳腺癌细胞启动子处的染色质可及性和 RNA 聚合酶 II 占据，充当参与细胞运动、血管生成和淋巴管生成的基因的共激活剂，从而驱动肿瘤进展。
• 值得注意的是，SAP30 形成同二聚体，其中 1 个亚基与 SIN3A 结合，另一个亚基通过其反式激活结构域内的特定 Phe186/200 残基招募 MLL1。 MLL1 是 SAP30 介导的转录共激活和乳腺肿瘤进展所必需的。
• 总的来说，我们的研究结果表明 SAP30 代表乳腺癌的转录依赖性。

用于控制、成像和传感蛋白质接近度的荧光化学诱导二聚化技术

A fluorogenic chemically induced dimerization technology for controlling, imaging and sensing protein proximity. Nat Methods

感觉挺酷炫

• 能够控制和观察蛋白质接近度的分子工具对于研究两种蛋白质之间的物理距离的功能作用至关重要。
• 在这里，我们介绍 CATCHFIRE（通过荧光诱导识别化学辅助嵌合体束缚），这是一种具有内在荧光成像和传感功能的化学诱导邻近技术。 CATCHFIRE 依赖于小二聚化结构域的基因融合，这些二聚化结构域在添加接近的荧光诱导剂时相互作用，在三元组装体形成时发出荧光，从而允许实时监测化学诱导的接近。
• CATCHFIRE 是快速且完全可逆的，可以控制和跟踪蛋白质定位、蛋白质运输、细胞器运输和细胞过程，为研究或控制高时空分辨率的生物过程开辟了新途径。其荧光性质允许设计一类新型生物传感器，用于研究信号转导和细胞凋亡等过程。

使用 CyDENT 对细胞器和核基因组进行链优先碱基编辑

Strand-preferred base editing of organellar and nuclear genomes using CyDENT. Nat Biotechnol

中国科学院遗传与发育生物学研究所-植物细胞与染色体工程国家重点实验室-基因组编辑中心

• 用于核和细胞器 DNA 碱基编辑的基于转录激活子样效应器 (TALE) 的工具依赖于双链 DNA 脱氨酶，该酶会编辑两条 DNA 链上的底物碱基，从而降低了编辑精度。
• 在这里，我们推出 CyDENT 碱基编辑，这是一种无 CRISPR、链选择性、模块化碱基编辑器。 CyDENT 包含一对与 FokI 切口酶、单链特异性胞苷脱氨酶和核酸外切酶融合的 TALE，以生成用于脱氨的单链 DNA 底物。我们展示了核基因组、线粒体基因组和叶绿体基因组中的有效碱基编辑。在某些线粒体位点，我们显示出 14% 的编辑效率和 95% 的链特异性。此外，通过将 CyDENT 脱氨酶替换为更喜欢编辑 GC 基序的脱氨酶，我们在其他方法无法编辑的位点展示了高达 20% 的线粒体碱基编辑。
• CyDENT 的模块化特性为各种应用提供了一套定制碱基编辑器。

DNA 腺嘌呤去甲基化酶会损害 PRC2 介导的对特定染色质特征标记基因的抑制

A DNA adenine demethylase impairs PRC2-mediated repression of genes marked by a specific chromatin signature. Genome Biol

• Fe (II)-和 α-酮戊二酸依赖性 AlkB 家族双加氧酶参与核苷酸去甲基化。 AlkB 同源物 1 (ALKBH1) 优先从单链或未配对 DNA 中去甲基化 DNA 腺嘌呤甲基化 (6mA)，但其在染色质环境中的去甲基化酶活性和功能尚不清楚。
• 在这里，我们发现水稻 ALKBH1 基因的功能丧失导致基因组 R 环区域的 6mA 增加，但对整体 6mA 水平的影响有限。然而，在混合组织的背景下，而不是在单个位点上，ALKBH1 突变或过度表达主要影响以 H3K4me3 和 H3K27me3 标记但 DNA CG 甲基化缺失的身体区域中具有特定染色质修饰组合的基因的表达。
• 在混合组织的类似背景下，进一步分析表明，ALKBH1 蛋白优先与染色质标记标记的基因结合，并具有通过削弱 Polycomb 抑制复合物 2 (PRC2) 与染色质标记的结合来维持高 H3K4me3/H3K27me3 比率的功能。这是基因的基础表达和应激诱导表达所必需的。
• 我们的研究结果揭示了 ALKBH1 控制基因活性的拮抗组蛋白甲基化之间平衡的功能，并深入了解 PRC2 介导的 H3K27me3 在基因体区域内沉积的调节机制。

用于成像质谱流式细胞仪的 DNA 条形码信号放大可实现灵敏且高度多重的组织成像

DNA-barcoded signal amplification for imaging mass cytometry enables sensitive and highly multiplexed tissue imaging. Nat Methods

• 成像质谱流式细胞仪 (IMC) 是一种高度多重、基于抗体的成像方法，可在亚细胞分辨率下捕获异质空间蛋白质表达模式。
• 在这里，我们报告了通过交换反应、免疫 SABRE 结合基于 DNA 的信号放大，将 IMC 扩展到低丰度标记。
• 我们应用 SABRE-IMC 对人类黑色素瘤中的肿瘤免疫微环境进行成像，通过使用immuno-SABRE同时对 18 个标记物和 20 个未放大的标记物进行成像。
• SABRE-IMC 能够识别 IMC 无法检测到的免疫细胞表型标记物，例如 T 细胞共受体及其配体。

对毫米到纳米尺度的脑组织结构进行成像

Imaging brain tissue architecture across millimeter to nanometer scales. Nat Biotechnol

对福尔马林固定石蜡包埋的常规诊断样本有较高的支持是令人感兴趣的

• 绘制脑组织中复杂而密集的细胞排列及其连接性需要纳米级空间分辨率成像。超分辨率光学显微镜擅长可视化特定分子和单个细胞，但无法提供组织背景。
• 在这里，我们开发了跨尺度组织综合分析（CATS），这是一种在多种化学固定的大脑制剂（包括啮齿动物和人类）中密集绘制从毫米区域到纳米突触尺度的脑组织结构的技术。 CATS 使用固定兼容的细胞外标记和光学成像（包括受激发射损耗或扩展显微镜）来全面描绘细胞结构。它可以通过识别和分析假定的突触间隙区域来实现单个突触的三维重建和突触连接的映射。
• 将 CATS 应用于小鼠海马苔藓纤维电路，我们重建并量化了已识别神经元的突触输入和输出结构。我们还证明了对临床衍生的人体组织样本的适用性，包括福尔马林固定石蜡包埋的常规诊断样本，用于可视化健康和疾病状态下脑组织的细胞结构。

性别差异性脑蛋白表达

Sex differences in brain protein expression and disease. Nat Med

• 大多数复杂的人类特征因性别而异，但我们对潜在机制的了解有限。在这里，我们研究了生物性别对 1,277 个人脑蛋白质组中蛋白质表达及其遗传调控的影响。
• 我们发现 13.2% (1,354) 的大脑蛋白质具有性别差异丰度，1.5% (150) 的蛋白质具有性别偏向的蛋白质数量性状位点 (sb-pQTL)。在具有性别偏向表达的基因中，我们发现性别分化蛋白和转录水平之间有 67% 的一致性；然而，性别对表达基因调控的影响在蛋白质水平上更为明显。考虑到 24 种精神、神经和大脑形态特征，我们发现平均 25% 的推定因果基因具有性别差异的蛋白质丰度，并且 12 种推定因果蛋白质具有 sb-pQTL。此外，将性别特异性 pQTL 与六种精神和神经系统疾病的性别分层全基因组关联研究相结合，我们发现了另外 23 种蛋白质对一种性别的这些特征有贡献，但对另一种性别则没有影响。
• 总之，这些发现开始为大脑蛋白质表达和疾病的性别差异背后的机制提供见解。

机器学习/组学类

(～￣▽￣)～ 基于 Transformer 的结直肠癌组织学生物标志物预测：一项大规模多中心研究

Transformer-based biomarker prediction from colorectal cancer histology: A large-scale multicentric study. Cancer Cell. full html

评论文章：Deep learning transforms colorectal cancer biomarker prediction from histopathology images. Cancer Cell

德国慕尼黑环境与健康研究中心

• 深度学习 (DL) 可以加速从结直肠癌 (CRC) 常规病理切片中预测预后生物标志物。然而，当前的方法依赖于卷积神经网络 (CNN)，并且大多在小型患者群体中得到验证（这应该未必吧？）。
• 在这里，我们开发了一种新的基于Transformer的管道，通过将预训练的Transformer编码器与用于补丁聚合的Transformer网络相结合，用于从病理切片进行端到端生物标志物预测。
• 与当前最先进的算法相比，我们基于Transformer的方法大大提高了性能、通用性、数据效率和可解释性。在对来自 16 个结直肠癌队列的超过 13,000 名患者组成的大型多中心队列进行训练和评估后，我们对手术切除标本的微卫星不稳定性 (MSI) 的预测达到了 0.99 的敏感性和超过 0.99 的特异值。
• 我们证明，仅切除标本的训练在内窥镜活检组织上达到了临床级性能，解决了长期存在的诊断问题。

基于多任务预训练的等变方法预测氨基酸突变对PPI的影响

MpbPPI: a multi-task pre-training-based equivariant approach for the prediction of the effect of amino acid mutations on protein-protein interactions. Brief Bioinform

• 准确预测氨基酸突变对蛋白质-蛋白质相互作用的影响（PPI $\Delta \Delta G$）是蛋白质工程中的一项关键任务，因为它可以深入了解支撑蛋白质结合的相关生物过程，并为进一步的药物发现。
• 在本研究中，我们提出了 MpbPPI，一种新颖的基于多任务预训练的几何等方差保持框架，用于预测 PPI $\Delta \Delta G$。采用严格筛选的预训练数据集进行预训练，以解决用 PPI $\Delta \Delta G$ 值注释的蛋白质-蛋白质复合结构的稀缺性。 MpbPPI 采用多任务预训练技术，迫使框架学习不同尺度的蛋白质-蛋白质复合物的全面主链和侧链几何调控。
• 经过预训练后，MpbPPI 可以生成高质量的表示，捕获标记蛋白质-蛋白质复合物的有效几何特征，用于下游 $\Delta \Delta G$ 预测。 MpbPPI 作为一个可扩展的框架，支持不同来源的突变型 (MT) 蛋白质-蛋白质复合物，以实现灵活的应用。四个基准数据集的实验结果表明，MpbPPI 是 PPI $\Delta \Delta G$ 预测的最先进的框架。
• 数据和源代码可在 https://github.com/arantir123/MpbPPI 获取。

基于血液的全基因组 DNA 甲基化与身体脂肪和肥胖相关生化特征的相关性

Blood-based genome-wide DNA methylation correlations across body-fat- and adiposity-related biochemical traits. Am J Hum Genet

• 最近许多国家肥胖水平的增加可能是由非遗传因素驱动的。表观遗传修饰 DNA 甲基化 (DNAm) 可能有助于探索这一点，因为它对遗传和环境暴露都很敏感。虽然 DNAm 和体脂性状之间的关系已被广泛研究，但关于这些性状之间 DNAm 变异的共同关联的文献有限。
• 在这里，我们引入了一种评估性状之间 DNAm 关联相似性的方法：DNAm 相关性。由于 DNAm 既可以是复杂性状的原因，也可以是复杂性状的结果，因此 DNAm 相关性有可能提供对性状关系的深入了解，而这些关系目前从遗传和表型相关性中获得。
• 利用来自苏格兰一代的 7,519 名无关个体以及来自 EPIC 阵列的 DNAm，我们通过使用 OSCA 软件中的双变量 OREML 框架计算了身体脂肪和肥胖相关特征之间的 DNAm 相关性。对于每个性状，我们还估计了两性之间 DNAm 的共同贡献。
• 我们确定了每个身体脂肪特征（BMI、体脂百分比和腰臀比，范围从 0.96 到 1.00）之间的强、正 DNAm 相关性，发现比遗传和表型相关性所确定的关联更大。我们发现男性和女性之间 BMI 的 DNAm 相关性与 1 存在显着偏差，在八个 DNAm 探针上发现了与 BMI 相关的性别特异性 DNAm 变化。
• 利用全基因组 DNAm 相关性来评估 DNAm 与复杂性状关联的相似性，除了遗传相关性之外，还提供了对肥胖相关性状的深入了解。

大队列癫痫患者的风险基因位点和亚型特异性遗传结构

GWAS meta-analysis of over 29,000 people with epilepsy identifies 26 risk loci and subtype-specific genetic architecture. Nat Genet

• 癫痫是一种高度遗传性疾病，影响全球超过 5000 万人，其中约三分之一对当前治疗有抵抗力。
• 在这里，我们报告了一项多祖先全基因组关联研究，包括 29,944 例病例，分为三大类和七种癫痫亚型，以及 52,538 名对照。我们确定了 26 个全基因组显着位点，其中 19 个是遗传性全面性癫痫 (GGE) 特有的。我们暗示这 26 个基因座背后有 29 个可能的因果基因。基于 SNP 的遗传力分析表明，常见变异解释了 GGE 及其亚型 39.6% 至 90% 的遗传风险。亚型分析揭示了局灶性癫痫和全身性癫痫之间显着不同的遗传结构。 GGE 信号的基因组分析表明大脑中兴奋性和抑制性神经元的突触过程。优先候选基因与单基因癫痫基因和当前抗癫痫药物的靶点重叠。
• 最后，我们利用我们的结果来确定如果重新用于癫痫治疗则具有预期疗效的替代药物。

(～￣▽￣)～ RSim：基于排名相似度的数据标准化

RSim: A reference-based normalization method via rank similarity. PLoS Comput Biol

GSClassifier参考。仔细阅读全文！

• 微生物组测序数据标准化对于消除技术偏差和确保准确的下游分析至关重要。然而，由于微生物组数据中零计数的频率很高，这一过程可能具有挑战性。
• 我们提出了一种新颖的基于参考的归一化方法，称为通过排名相似性归一化（normalization via rank similarity, RSim），即使存在许多零计数，它也可以纠正样本特定的偏差。
• 与其他标准化方法不同，RSim 不需要针对零计数的高发生率进行额外的假设或处理。这使其变得稳健，并最大限度地减少了处理零计数（例如伪计数）的过程所产生的潜在偏差。
• 我们的数值实验表明，RSim 减少了错误发现，提高了检测能力，并在 PCoA 绘图、关联分析和差异丰度分析等下游任务中揭示了真实的生物信号。

AliSim-HPC：系统发育的并行序列模拟器

AliSim-HPC: parallel sequence simulator for phylogenetics. Bioinformatics

• 序列模拟在系统发育学中发挥着至关重要的作用，具有许多应用，例如评估系统发育方法、测试假设以及为机器学习应用生成训练数据。我们最近推出了一种新的多序列比对模拟器，称为 Ali-Sim，其性能优于现有工具。然而，随着模拟大数据集的需求不断增加，AliSim由于其顺序执行的原因仍然很慢；例如，为了模拟数百万个序列比对，AliSim 需要几天或几周的时间。并行化已用于许多系统发育推理方法，但尚未用于序列模拟。
• 本文介绍了AliSim-HPC，它首次采用高性能计算进行系统发育模拟。 AliSim-HPC 分别使用 OpenMP 和 MPI 库在多核和多 CPU 级别并行化仿真过程。 AliSim-HPC 具有高效性和可扩展性，使用具有 6 个计算节点的集群（153 -倍加速。虽然 OpenMP 版本只能模拟无间隙对齐，但 MPI 版本支持插入删除模型，如顺序 AliSim。
• 可用性：AliSim-HPC 是开源的，作为新 IQ-TREE 版本 v2.2.3 的一部分提供，网址为 https://github.com/iqtree/iqtree2/releases，用户手册位于 http://www.iqtree.org/doc/AliSim。

使用 ggCaller 进行准确、快速的基于图形的泛基因组注释和聚类

Accurate and fast graph-based pangenome annotation and clustering with ggCaller. Genome Res

• 细菌基因组在基因内容和序列突变方面都存在差异，这是广泛的表型多样性的基础，包括对抗菌药物或疫苗诱导的免疫力的敏感性变化。为了识别和量化重要的变异，必须对群体内的所有基因进行预测、功能注释和聚类，以代表泛基因组。尽管可用的基因组数据量很大，但目前基因预测和注释是在单个基因组上单独进行的，这在计算上效率低下，并且在各个基因组之间经常不一致。
• 在这里，我们介绍开源软件graph-gene-caller（ggCaller）。 ggCaller 使用群体范围的 de Bruijn 图将基因预测、功能注释和聚类结合到一个工作流程中，消除了基因注释中的冗余，并产生更准确的基因预测和直系同源聚类。
• 我们将 ggCaller 应用于包含数百或数千个基因组的模拟和真实细菌数据集，并将其与当前最先进的工具进行比较。 ggCaller 在同等或更高的精度下具有相当大的加速，特别是对于包含复杂错误源（例如程序集污染或碎片）的数据集。 ggCaller 也是细菌全基因组关联研究的重要扩展，可以查询注释图以进行功能分析。我们通过功能注释与肺炎链球菌四环素和大环内酯类耐药性显着相关的 DNA 序列来强调这一应用，识别仅使用单个参考基因组时遗漏的关键耐药性决定因素。
• ggCaller 是一种新型细菌基因组分析工具，可应用于细菌进化和流行病学。

(～￣▽￣)～ 高性能PCA算法

Fast and accurate out-of-core PCA framework for large-scale biobank data. Genome Res

• 主成分分析 (PCA) 广泛应用于统计学、机器学习和基因组学中，用于降维和揭示低维潜在结构。为了应对不断增长的数据量带来的挑战，快速且内存高效的 PCA 方法已受到重视。
• 在本文中，我们提出了一种在 PCAone – C++ 中实现的新型随机奇异值分解 (RSVD) 算法，该算法采用基于窗口的优化方案，可以加速收敛，同时提高精度。此外，PCAone 还结合了现有隐式重启 Arnoldi 方法 (IRAM) 和 RSVD 的核外和多线程实现。
• 通过使用不同领域的多个大规模现实数据集进行综合评估，我们展示了 PCAone 相对于现有方法的优势。新算法实现了显着更快的计算时间，同时保持了与较慢的 IRAM 方法相当的精度。值得注意的是，我们对英国生物银行（包括约 50 万个人和 610 万个常见 SNP）的分析表明，PCAone 在 9 小时内准确计算了前 40 个主要成分。该分析利用不到 20 GB 的内存和 20 个 CPU 线程，有效捕获群体结构、选择信号、结构变异和低重组区域。此外，当应用于包含 130 万个细胞的单细胞 RNA 测序数据时，PCAone 可在 49 分钟内准确捕获前 40 个主要成分。该性能比最先进的工具提高了 10 倍。

跨物种肿瘤基因组学深入了解人类肌肉浸润性膀胱癌

Cross-species oncogenomics offers insight into human muscle-invasive bladder cancer. Genome Biol

• 在人类中，肌层浸润性膀胱癌（MIBC）具有高度侵袭性，且预后不良。由于突变负荷高和大量改变的基因，有必要制定描述关键驱动事件的策略。狗和猫患的尿路上皮癌 (UC) 与人类 MIBC 的组织学和临床相似。吃蕨菜的牛也会患上溃疡性结肠炎，这与接触致癌物质 ptaquiloside 有关。这些物种可能代表自发性和致癌物诱导的 UC 的相关动物模型，可能有助于深入了解人类 MIBC。
• 对家犬 (n = 87) 和猫 (n = 23) UC 进行全外显子测序，并与人类 MIBC 进行比较分析，显示动物病例中突变率较低，并且不存在 APOBEC 突变特征。发现了驱动基因（ARID1A、KDM6A、TP53、FAT1 和 NRAS）的聚合，以及参与细胞周期和染色质重塑调节的常见局部扩增和删除基因。我们在犬科动物和猫科动物 UC 的子集中发现了错配修复缺陷，并伴有 MSH2 双等位基因失活。牛 UC (n = 8) 明显不同；我们确定了新的突变特征，这些突变特征在体外用蕨菜提取物或纯化的 ptaquiloside 处理的人膀胱 UC 细胞中得到重现。
• 犬和猫膀胱 UC 代表了人类 MIBC 的相关模型，跨物种分析可以识别进化上保守的驱动基因。我们描述了牛 UC 中与蕨菜和 ptaquiloside 暴露（一种与人类相关的癌症暴露）相关的突变特征。我们的工作证明了跨物种比较分析在理解人类和动物 UC 方面的相关性。

无细胞 DNA 甲基化分析预测早产风险

Cell-free DNA methylome analysis for early preeclampsia prediction. Nat Med

• 先兆子痫 (PE) 是围产期发病的主要原因，尤其是在妊娠早期发生。为了能够预防早产，必须在妊娠早期尽早发现有早产风险的妊娠。
• 为了识别高危妊娠，我们对 498 名孕妇血浆来源的无细胞 DNA 的甲基化组进行了分析，其中约三分之一患有早发性 PE。我们检测到对照妊娠和早产妊娠之间的 DNA 甲基化差异，这使得在早产诊断时以及在妊娠 12 周左右（范围 9-14 周）出现症状前能够进行风险分层。
• 早孕期风险预测模型在从两个中心收集的外部队列中得到验证（曲线下面积 (AUC) = 0.75），并与常规可用的孕产妇危险因素 (AUC = 0.85) 相结合。综合风险评分正确预测了 72% 的早发性 PE 患者，特异性为 80%。
• 这些初步结果表明，无细胞 DNA 甲基化分析是一种很有前景的症状前 PE 风险评估工具，并有可能改善产科诊所的治疗和随访。

在单细胞水平研究高阶 3D 基因组结构

scNanoHi-C: a single-cell long-read concatemer sequencing method to reveal high-order chromatin structures within individual cells. Nat Methods

北京大学-生物医学创业创新中心、生命科学学院

• 调控基因组元件的高阶三维（3D）组织为基因调控提供了拓扑基础，但仍不清楚哺乳动物基因组中的多个调控元件如何在单个细胞内相互作用。
• 为了解决这个问题，我们开发了 scNanoHi-C，它应用 Nanopore 长读长测序来探索单个细胞内全基因组近端高阶染色质接触。我们证明 scNanoHi-C 可以可靠有效地分析 3D 染色质结构并区分单个细胞之间的结构亚型。该方法还可用于检测基因组变异，包括拷贝数变异和结构变异，以及支撑单细胞基因组的从头组装。
• 值得注意的是，我们的结果表明，整个基因组的活性染色质区域存在广泛的高阶染色质结构，并且在单个细胞内系统地鉴定了增强子及其目标启动子之间的多向相互作用。
• 总而言之，scNanoHi-C 提供了在单细胞水平研究高阶 3D 基因组结构的新机会。

联合单核（羟基）甲基胞嘧啶测序

Joint single-cell profiling resolves 5mC and 5hmC and reveals their distinct gene regulatory effects. Nat Biotechnol

• 10-11 易位 (TET) DNA 双加氧酶对 5-甲基胞嘧啶 (5mC) 进行氧化修饰，生成 5-羟甲基胞嘧啶 (5hmC)，这是氧化 5mC 的最丰富形式。现有的单细胞亚硫酸氢盐测序方法无法解析5mC和5hmC，使得TET和5hmC的细胞类型特异性调控机制在很大程度上未知。
• 在这里，我们提出了联合单核（羟基）甲基胞嘧啶测序（Joint-snhmC-seq），这是一种可扩展的定量方法，通过利用 APOBEC3A 对 5mC 和化学保护的 5hmC 的差异脱氨酶活性，同时分析单细胞中的 5hmC 和真正的 5mC。
• 对小鼠大脑单核的联合 snhmC-seq 分析揭示了 5hmC 和真正 5mC 在单细胞分辨率下前所未有的表观遗传异质性水平。我们表明，5hmC 或真正的 5mC 的细胞类型特异性谱可改善多模式单细胞数据集成，能够准确识别神经元亚型，并揭示 TET 酶对细胞类型特异性基因的上下文特异性调节作用。

Ariadne：使用组装图进行合成长读反卷积

Ariadne: synthetic long read deconvolution using assembly graphs. Genome Biol

• 合成长读长测序技术（例如 UST 的 TELL-Seq 和 Loop Genomics 的 LoopSeq）将条形码与标准短读长测序相结合，将连锁分辨率范围从数百个碱基对扩展到数万个碱基对。然而，长片段和唯一分子标识符之间缺乏 1:1 对应关系，从而混淆了短读段之间的链接分配。
• 我们介绍了 Ariadne，一种新颖的基于组装图的合成长读反卷积算法，可用于从合成长读数据集中提取单物种读云，以改进复杂群体（例如宏基因组）的分类学分类和从头组装。

使用 33 种宿主免疫反应 mRNA 的机器学习分类器可准确地区分鼻拭子样本中的病毒性和非病毒性急性呼吸道疾病

A machine learning classifier using 33 host immune response mRNAs accurately distinguishes viral and non-viral acute respiratory illnesses in nasal swab samples. Genome Med

• 病毒性急性呼吸道疾病（病毒性 ARI）对全世界人类的发病率和死亡率有重大影响，但其成功治疗需要及时诊断病毒病因，而与非病毒性 ARI 的临床表现重叠使情况变得复杂。二十一世纪迄今为止的多次大流行进一步凸显了有效监测临床相关新出现病毒的需求尚未得到满足。最近的研究发现宿主对血液中病毒感染的反应是保守的。
• 我们假设鼻腔样本中类似保守的宿主反应可用于诊断，并在当前诊断测试呈阴性时排除有症状患者的病毒感染。使用多队列分析框架，我们分析了 10 个独立队列的 1555 个鼻腔样本，将它们分为训练和验证。
• 使用六个数据集进行训练，我们确定了与健康对照 (N = 146) 相比，病毒性 ARI 患者 (N = 236) 中始终存在差异表达的 119 个基因，并进一步向下选择了 33 个基因用于分类器开发。使用 33-mRNA 得到的基于锁定逻辑回归的分类器在六个训练数据集和四个验证数据集中的 AUC 分别为 0.94 和 0.89。
• 此外，我们发现，尽管仅针对健康对照进行训练，但在四个验证数据集中，33-mRNA 分类器以 > 80% 的特异性和敏感性将病毒 ARI 与健康或非病毒 ARI 样本区分开来，无论年龄、病毒类型、和病毒载量。单细胞 RNA 测序数据显示，鼻腔样本中 33-mRNA 特征以巨噬细胞和中性粒细胞为主。
• 这种概念验证签名有可能适用于临床护理点测试（“RespVerity”），以改善病毒 ARI 的诊断。

拷贝数变异改变局部和整体突变耐受性

Copy number variation alters local and global mutational tolerance. Genome Res

这个发现挺有趣：CNV增加了突变耐受性

• 拷贝数变异（CNV）、基因组序列的重复和缺失有助于进化适应，但也可能产生有害影响并导致疾病。尽管扩增单个基因或整个染色体（即非整倍体）的影响已被广泛研究，但对不同大小和结构的 CNV 的遗传和功能影响知之甚少。
• 在这里，我们研究了酿酒酵母（酵母）菌株，这些菌株在谷氨酰胺限制的恒化器中进行实验进化后获得了可变结构和拷贝数的适应性 CNV。尽管在选择性环境中有益，但与富媒体中的整倍体祖先相比，CNV 会导致适应性下降。
• 我们使用转座子诱变来研究 CNV 菌株的突变耐受性和全基因组遗传相互作用。我们发现 CNV 增加了突变靶点的大小，赋予扩增的必需基因更高的突变耐受性，并导致与未连锁基因的新的遗传相互作用。我们验证了不同 CNV 和 BMH1 之间的一种新的遗传相互作用，这种相互作用对于多种菌株来说是常见的。我们还分析了全局基因表达，发现转录剂量补偿不会影响 CNV 扩增的大多数基因，尽管约 12% 的扩增基因确实发生了基因特异性转录剂量补偿。此外，我们发现 CNV 菌株不显示先前描述的非整倍性转录特征。
• 我们的研究揭示了 CNV 改变局部和整体突变耐受性的程度，对基因组进化和 CNV 相关疾病（例如癌症）有影响。

单细胞转录组学揭示儿童 AML 中白血病干细胞和祖细胞的多种耐药特性

Single-cell transcriptomics reveals multiple chemoresistant properties in leukemic stem and progenitor cells in pediatric AML. Genome Biol

• 癌症患者对化疗有显着反应，但仍保留耐药肿瘤细胞，最终导致复发。尽管异种移植模型研究已经确定了与急性髓系白血病 (AML) 化疗耐药相关的几种细胞和分子特征，但 AML 患者在多大程度上表现出这些特性仍然很大程度上未知。
• 我们将单细胞 RNA 测序应用于从 13 名已获得疾病缓解的儿童 AML 患者获得的配对化疗前和化疗后全骨髓样本，并根据其独特的转录组谱将 AML 簇与正常细胞区分开。大约 50% 的白血病干细胞和祖细胞群分别活跃表达白血病干细胞 (LSC) 和氧化磷酸化 (OXPHOS) 特征。这些簇有更高的机会耐受治疗，并表现出对治疗的反应增强的代谢程序。有趣的是，跨膜受体 CD69 在化疗耐药的造血干细胞 (HSC) 样群体（称为 CD69+ HSC 样亚群）中高度表达。此外，CD69 的过度表达会导致 mTOR 信号通路的抑制，并促进体外细胞的静止和粘附。最后，CD69+ HSC 样细胞的存在与不利的基因突变、化疗中残留肿瘤细胞的持续存在以及独立儿童和成人公共 AML 队列的不良结果相关。
• 我们的分析揭示了白血病干细胞和 OXPHOS 是人类 AML 患者的两个主要耐药特征。 CD69 可能作为定义化疗耐药性白血病干细胞亚群的潜在生物标志物。这些发现对于靶向残留的化疗后存活的 AML 细胞具有重要意义。

单细胞分析揭示重编程棉花侧分生组织干细胞生态位命运的准备

Single-cell resolution analysis reveals the preparation for reprogramming the fate of stem cell niche in cotton lateral meristem. Genome Biol

• 体细胞胚胎发生是植物再生的主要过程。然而，在体细胞胚胎发生过程中细胞通讯和负责细胞重编程的基因调控网络仍然很大程度上不清楚。单细胞技术的最新进展使我们能够在单细胞分辨率下探索植物再生的机制。
• 我们从高度可再生的棉花基因型 Jin668 和顽固的 TM-1 中生成了下胚轴组织的高分辨率单细胞转录组图谱。我们为这两个品种鉴定了 9 个假定的细胞簇和 23 个簇特异性标记基因。我们发现初级血管细胞是响应外部刺激而经历细胞命运转变的主要细胞类型。
• 对这些细胞簇的进一步发育轨迹和基因调控网络分析表明，共有41个激素反应相关基因，包括LAX2、LAX1和LOX3，在Jin668和TM-1的初生木质部和形成层区域表现出不同的表达模式。我们还鉴定了参与再生的新基因，包括 CSEF、PIS1、AFB2、ATHB2、PLC2 和 PLT3。我们通过 CRISPR/Cas9 编辑和过表达测定证明 LAX2、LAX1 和 LOX3 在愈伤组织增殖和植物再生中发挥重要作用。
• 这项研究为体细胞胚胎发生驱动的植物再生过程中调控网络在细胞命运转变和重编程中的作用提供了新的见解。

单细胞数据的新降维方法-意外成分分析

SCA: recovering single-cell heterogeneity through information-based dimensionality reduction. Genome Biol

• 降维总结了用于下游分析的单细胞数据集的复杂转录组景观。目前的方法有利于由许多基因定义的大型细胞群体，但牺牲了更小、更微妙定义的细胞群体。
• 在这里，我们提出了意外成分分析（surprisal component analysis, SCA），这是一种新利用意外信息论概念进行降维的技术，以促进更有意义的信号提取。
• 例如，SCA 发现了临床上重要的细胞毒性 T 细胞亚群，使用现有的流程无法区分这些亚群。我们还证明 SCA 显着改善了下游插补。
• SCA 的高效信息理论范式在健康和疾病中复杂生物组织的研究中具有广泛的应用。

综述类

使用荧光寿命成像显微镜 (FLIM) 探测类器官代谢

Probing organoid metabolism using Fluorescence Lifetime Imaging Microscopy (FLIM): the next frontier of drug discovery and disease understanding. Adv Drug Deliv Rev

• 类器官模型已被用来解决发育和癌症生物学、组织修复、疾病和治疗的高级建模以及其他生物工程应用中的重要问题。这种 3D 微环境模型可以研究细胞代谢的调节，并为细胞生长、分化、通讯、与环境相互作用和细胞死亡的基础机制提供关键见解。
• 基于 3D 空间和时间异质性的类器官的可访问性和复杂性使得类器官适合应用新颖的动态成像显微镜方法，例如荧光寿命成像显微镜 (FLIM) 和相关的衰减时间评估读数。
• 已经提出了几种生物标志物和测定方法来通过 FLIM 在各种类器官模型中研究细胞代谢。在此，我们对 FLIM 和 PLIM 的原理、仪器和数据收集和分析协议以及基于通用和新兴生物传感器的方法进行了专家意见讨论，以强调该领域正在开展的开创性工作。

胃肠化生：作为胃癌癌前病变的真正罪魁祸首还是无辜的旁观者？

Gastric Intestinal Metaplasia: Real Culprit or Innocent Bystander as a Precancerous Condition for Gastric Cancer?. Gastroenterology

我之前以为这个问题的答案是确定的

• 胃肠化生（GIM）是指胃粘膜向肠表型的转变，可发生在胃的所有区域，包括贲门粘膜、胃底粘膜和幽门粘膜。自从最早描述 GIM 以来，它与分化型（肠）型胃癌的相关性一直是人们广泛关注的问题。许多流行病学研究已证实 GIM 与随后的胃癌发展显着相关。幽门螺杆菌 (H. pylori) 是胃癌的主要致病因素，在诱发 GIM 中发挥着最重要的作用。
• 尽管 GIM 在胃癌发生的逐步进展模型（所谓的“Correa 级联”）中的作用最近受到质疑，但我们回顾了强有力支持这一长期模型的科学证据，并提出了一种新的进展模型，该模型建立了科雷亚瀑布上。根除幽门螺杆菌是全球预防胃癌最重要的方法，但根除对已建立的幽门螺杆菌的影响即使有的话也是有限的。因此，可能有必要对 GIM 进行内窥镜监测，特别是当存在广泛的体部 GIM 时。
• 图像增强内窥镜与集成人工智能的最新进展促进了 GIM 和肿瘤性病变的识别，这将在不久的将来影响预防策略。

T 细胞耗竭过程中的细胞和分子路径点

Cellular and molecular waypoints along the path of T cell exhaustion – PubMed. Sci Immunol

• 三十年的基础研究调查了促进 T 细胞耗竭的分子和细胞机制，现在可以合理设计基于 T 细胞的疗法，用于治疗慢性感染和癌症。曾经被描述为静态的细胞命运，现在人们充分认识到，通向衰竭的发育路径是由具有不同程度效应潜力的异质细胞池组成，最终收敛于终末分化状态。最近对 T 细胞耗竭分化轨迹发展阶段的描述为了解过去免疫治疗的成功和未来的机会提供了见解。
• 在这里，我们讨论 T 细胞功能障碍过程中发生的不同发育阶段的标志，以及这些离散的 CD8+ T 细胞命运对癌症免疫治疗的影响。

单细胞多组学整合算法综述

Multimodal deep learning approaches for single-cell multi-omics data integration. Brief Bioinform

• 整合单细胞多组学数据是一项具有挑战性的任务，它带来了对复杂细胞系统的新见解。人们提出了各种计算方法来有效地整合这些快速积累的数据集，包括深度学习。然而，尽管深度学习在整合多组学数据方面取得了成功，并且其性能优于经典计算方法，但尚未对其在单细胞多组学数据整合中的应用进行系统研究。
• 为了填补这一空白，我们进行了文献综述，从多个角度考虑了最近的研究，探索多模态深度学习技术在单细胞多组学数据集成中的使用。具体来说，我们首先总结了单细胞多组学数据中发现的不同模式。然后，我们回顾了当前处理多模态数据的深度学习技术，并根据数据模态、深度学习架构、融合策略、关键任务和下游分析对基于深度学习的单细胞多组学数据集成方法进行了分类。最后，我们提供了如何使用这些深度学习模型来整合多组学数据并更好地理解单细胞生物学机制的见解。

流行病学类

大麻类药物对人类健康的影响

Balancing risks and benefits of cannabis use: umbrella review of meta-analyses of randomised controlled trials and observational studies. BMJ

• 目的：通过观察性研究和随机对照试验 (RCT) 系统评估大麻、大麻素和大麻类药物与人类健康之间关联的可信度和确定性。
• 设计：伞式审查。数据来源：PubMed、PsychInfo、Embase，截至 2022 年 2 月 9 日。
  选择研究的资格标准：包括对报告大麻、大麻素或大麻药物功效和安全性的观察性研究和随机对照试验进行荟萃分析的系统评价。可信度根据令人信服、高度暗示、暗示、较弱或不显着（观察证据）以及 GRADE（建议、评估、制定和评估分级）(RCT) 进行分级。使用 AMSTAR 2（评估系统评价的测量工具 2）评估质量。进行了敏感性分析。
• 结果：纳入 101 项荟萃分析（观察 = 50，RCT = 51）（AMSTAR 2 高 33，中 31，低 32 或极低 5）。根据高至中度确定性支持的随机对照试验，基于大麻的药物增加了与中枢神经系统相关的不良事件（等效比值比 2.84（95% 置信区间 2.16 至 3.73））、心理影响（3.07（1.79 至 5.26））和视力(3.00 (1.79 至 5.03)) 患有混合病症的人 (GRADE = 高)，恶心/呕吐、疼痛、痉挛得到改善，但精神、胃肠道不良事件和嗜睡等增加 (GRADE = 中)。大麻二酚使癫痫发作（0.59（0.38至0.92））和癫痫事件（0.59（0.36至0.96））（GRADE=高）减少了50%，但增加了肺炎、胃肠道不良事件和嗜睡（GRADE=中度）。对于慢性疼痛，在不同情况下 (n=7)，基于大麻的药物或大麻素可将疼痛减轻 30%（0.59（0.37 至 0.93），GRADE=高），但会增加心理困扰。对于癫痫，大麻二酚会增加腹泻风险（2.25（1.33 至 3.81）），对睡眠中断没有影响（GRADE=高），减少不同人群和措施的癫痫发作（n=7），改善总体印象（n=2） 、生活质量和嗜睡风险增加（GRADE=中度）。在一般人群中，大麻使阳性精神病症状（5.21（3.36至8.01））和总精神症状（7.49（5.31至10.42））（等级=高）、阴性精神病症状和认知（n=11）（等级=缓和）。在健康人中，大麻素改善了疼痛阈值（0.74（0.59至0.91））、不愉快感（0.60（0.41至0.88））（等级=高）。对于炎症性肠病，大麻素改善了生活质量（0.34（0.22 至 0.53）（GRADE=高）。对于多发性硬化症，大麻素改善了痉挛和疼痛，但增加了头晕、口干、恶心、嗜睡的风险（GRADE=中度） . 对于癌症，大麻素改善了睡眠中断，但有胃肠道不良事件 (n=2) (GRADE=中度)。基于大麻的药物、大麻和大麻素导致各种情况下的耐受性较差 (GRADE=中度)。证据令人信服孕妇、小于胎龄（1.61（1.41至1.83））、低出生体重（1.43（1.27至1.62））的观察性研究（主要分析和敏感性分析）；驾驶员、车祸（1.27（1.21至1.34）） ；在一般人群中，精神病（1.71（1.47 至 2.00））。注意到额外的新生儿结局、与车祸相关的结局、一般人群的结局（包括精神病症状、自杀企图、抑郁和躁狂）的有害影响，以及健康大麻使用者的认知受损（所有暗示性到高度暗示性）。
• 结论：令人信服或一致的证据支持在青春期和成年早期、易患或患有精神健康障碍的人、怀孕期间以及开车前和开车时避免使用大麻。大麻二酚对癫痫患者有效。以大麻为基础的药物对多发性硬化症、慢性疼痛、炎症性肠病和姑息治疗患者有效，但并非没有不良反应。
• 研究注册：PROSPERO CRD42018093045。

冬季 Omicron 浪潮中普通人群与癌症患者的死亡负担有差异

Deaths Due to COVID-19 in Patients With Cancer During Different Waves of the Pandemic in the US. JAMA Oncol

• 重要性：随着预防 COVID-19 传播的指南不断放宽，特别是在医院环境中，癌症患者等医疗弱势群体可能会因 COVID-19 死亡率而承受与普通人群不同的负担。
• 目的：评估在不同的大流行浪潮中，与美国普通人群相比，美国癌症患者的 COVID-19 死亡率。
• 设计、设置和参与者：这项横断面研究使用了疾病控制和预防中心流行病学研究广泛在线数据数据库的数据，以检查自 3 月 1 日起美国癌症患者和普通人群中的 COVID-19 死亡率。 2020 年至 2022 年 5 月 31 日。将 2021 年至 2022 年冬季 Omicron 高峰期间因 COVID-19 造成的死亡人数与前一年的 COVID-19 冬季高峰期间的死亡人数进行了比较（当时野生型 SARS-CoV-2 变体占主导地位）使用死亡率。数据分析时间为2022年7月21日至8月31日。暴露：以野生型变种（2020年12月至2021年2月）、Delta变种（2021年7月至2021年11月）或Omicron变种（2021年12月至2022年2月）为主的大流行浪潮。主要成果和措施：每月 COVID-19 死亡人数。
• 结果：样本包括 34 350 名癌症患者（14 498 名女性 [42.2%] 和 19 852 名男性 [57.8%]）和 628 156 名公众（276 878 名女性 [44.1%] 和 351 278 名男性 [55.9%]） ]）在野生型（2020年12月至2021年2月）、Delta（2021年7月至2021年11月）和冬季Omicron（2021年12月至2022年2月）变种占主导地位时死于COVID-19。在癌症患者中，每月 COVID-19 死亡人数最多发生在冬季 Omicron 时期（n = 5958）：在冬季 Omicron 时期的高峰期，癌症患者死亡人数比野生高峰期多 18%。相比之下，在普通公众中，每月 COVID-19 死亡人数最多发生在野生型时期 (n = 105 327)，而在冬季 Omicron 时期的高峰期，COVID-19 死亡人数减少了 21%与野生型高峰期相比的死亡人数。在按癌症部位进行的亚组分析中，与野生型时期相比，冬季 Omicron 时期的淋巴瘤患者中的 COVID-19 死亡率增加最多，达 38%。
• 结论和相关性：这项横断面研究的结果表明，与美国普通人群相比，冬季 Omicron 浪潮期间癌症患者的 COVID-19 死亡率负担不同。随着新的免疫逃避 SARS-CoV-2 变体的出现，其中许多变体预计对单克隆抗体治疗具有抗药性，预防 COVID-19 传播的策略仍应是重中之重。