前沿快讯 第7期 深度学习与蛋白质序列设计等
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前言

本文是前沿快讯的第7期。前沿快讯栏目主要收集一些个人感兴趣的近期发表的研究,关注领域包括肿瘤的分子生物学、临床研究、流行病学等,文献类型主要是期刊论文和综述。研究介绍在Google机翻摘要的基础上进行微调,可能不一定特别准确、专业,主要目的是方便自己和大家快速了解和回顾相关领域研究进展。如果你对某个研究的细节感兴趣,请自行寻找全文进一步了解。此外,研究根据子领域会进一步细分,不过交叉领域的研究不好分为某一类,所以这个分类主要用于初级索引,并不十分准确,不喜勿喷。最后,大家看到什么特别的研究,也可以在评论区向我推荐,我会酌情收录在后面的期刊中。如无意外,前沿快讯栏目会长期更新,周期为2周-1月不等。从第5期开始,前沿快讯会新增一个CNS类,用来记录一些发表在Nature, Science或Cell杂志上的研究。

CNS类

DNA复制时间转换与DSB相关Myc易位

DNA replication timing directly regulates the frequency of oncogenic chromosomal translocations. Science

看摘要有点难以理解

  • 染色体易位是由于 DNA 双链断裂 (DSB) 的连接而导致的,并且经常导致癌症。然而,将 DSB 形成与 DSB 连接联系起来的步骤仍未破译。
  • 我们报告 DNA 复制时间 (RT) 在 DSB 下游的 B 细胞中的抗体成熟过程中直接调节淋巴瘤性 Myc 易位,并且与 DSB 频率无关。微染色体维持复合物的消耗会改变复制起点的活性,减少易位,并解除对全局 RT 的管制。
  • 消融 Myc 的单一起源会导致早期到晚期的 RT 转换、易位丢失以及与免疫球蛋白重链 (Igh) 基因(其主要易位伙伴)的接近度降低。通过恢复早期 RT,这些表型被逆转。早期放疗的中断也减少了人类白血病细胞中的致瘤易位。
  • 因此,RT构成了将DSB形成与DSB连接联系起来的易位生物发生的一般机制。

结核分枝杆菌免疫

mTOR-regulated mitochondrial metabolism limits mycobacterium-induced cytotoxicity. Cell

  • 肉芽肿中巨噬细胞的坏死结核病的标志性免疫结构,是增加宿主易感性的主要致病事件。通过斑马鱼前向遗传筛选,我们确定了 mTOR 激酶,一种新陈代谢的主要调节剂,是结核病的早期宿主抗性因子
  • 我们发现 mTOR 复合物 1 保护巨噬细胞免受分枝杆菌诱导的死亡,方法是使感染诱导的糖酵解促进的线粒体能量代谢增加。这些代谢适应是防止由分泌的分枝杆菌毒力决定因子 ESAT-6 引起的线粒体损伤和死亡所必需的。因此,宿主可以简单地通过调节能量代谢来有效地对抗这种早期关键的分枝杆菌毒力机制,从而使病原体特异性免疫机制有时间发展。
  • 我们的研究结果可以解释为什么结核分枝杆菌虽然是人类最致命的病原体,但只在少数感染者中成功

人端粒染色质的柱状结构

Columnar structure of human telomeric chromatin. Nature

  • 端粒是真核染色体的末端,在衰老和癌症中起关键作用,是 DNA 损伤和 DNA 损伤反应的靶点。在分子水平上对端粒染色质的结构知之甚少。
  • 在这里,我们使用负染色电子显微镜和单分子磁性镊子来表征 3 kbp 长的端粒染色质纤维。我们还获得了浓缩端粒四核小体及其双核小体单元的低温电子显微镜结构。该结构显示核小体紧密堆叠并呈柱状排列,核小体重复长度异常短,包含约 132 bp DNA 缠绕在组蛋白八聚体周围的连续超螺旋中。
  • 这种柱状结构主要由 H2A 羧基末端和组蛋白氨基末端尾部以协同方式稳定。柱状构象导致 DNA 螺旋暴露,这可能使其易受 DNA 损伤和 DNA 损伤反应的影响。该构象还存在于另一种开放状态,其中一个核小体被拆开并翻转,从而暴露出组蛋白表面的酸性斑块。
  • 这项工作中揭示的结构特征表明了参与端粒维持的蛋白质因子可以通过其紧凑形式进入端粒染色质的机制。

转录因子EVI1与造血干细胞产生

Independent origins of fetal liver haematopoietic stem and progenitor cells. Nature

  • 自我更新和分化受到严格控制,以维持成人骨髓中的造血干细胞 (HSC) 稳态。在胎儿发育过程中,HSC 的扩增(自我更新)分化的造血细胞的产生(分化)都是维持造血系统以促进身体生长所必需的。然而,目前尚不清楚这两个看似相反的任务是如何在短暂的胚胎期内完成的
  • 在这里,我们使用小鼠体内遗传追踪来分析来自动脉内造血簇的 HSC 和祖细胞的形成,其中包含 HSC 前体并表达转录因子肝白血病因子 (HLF)。通过动力学研究,我们观察到 HSCs 和定义的祖细胞(以前被认为是 HSCs5 的后代)从 HLF+ 前体群体中同时形成,随后以不依赖 HSC 的方式在胎儿肝脏中迅速形成分层造血群体结构
  • 转录因子 EVI1 在前体群中异质表达,EVI1hi 细胞主要定位于胚胎内动脉并优先产生 HSC。通过基因操纵 EVI1 表达,我们能够改变体内前体的 HSC 和祖细胞输出。使用命运跟踪,我们还证明了胎儿 HSC 在妊娠晚期缓慢用于产生短期 HSC
  • 这些数据表明,胎儿 HSC 在出生前对祖细胞和功能性血细胞的产生贡献最小。因此,发育过程中不依赖干细胞的途径为组织和干细胞库的快速和同时生长提供了合理的策略。

丘脑枕核参与扫视/实际运动的图像信号甄别

Distinguishing externally from saccade-induced motion in visual cortex. Nature

  • 将由环境变化引起的感觉刺激与由动物自身行为引起的感觉刺激区分开来是感觉处理的一个标志。扫视是快速的眼球运动,可以改变视网膜上的图像。视觉系统如何区分由扫视引起的图像运动与环境中的实际运动尚不完全清楚
  • 在这里,我们发现在小鼠初级视觉皮层 (V1) 中,两种类型的运动会引发不同的活动模式。这是因为,在扫视过程中,V1 将视觉输入与来自丘脑枕核的强非视觉输入相结合。非视觉输入触发特定于眼跳方向的响应而视觉输入触发特定于视网膜上刺激移动方向的响应,但这两种响应的首选方向是不相关的。因此,pulvinar 输入确保 V1 对外部和自身产生的运动的不同响应。
  • 外部感觉信息与身体运动信息的整合可能是感觉皮层区分自我产生和外部刺激的一般机制。

自下而上构建功能性原生生物

Living material assembly of bacteriogenic protocells. Nature

感觉很神奇

  • 推进具有高度组织复杂性和多样化功能的人工细胞的自下而上构建仍然是生物和非生物之间界面的未解决问题。
  • 在这里,为了应对这一挑战,我们开发了一种活体材料组装工艺,该工艺基于单个凝聚微滴内空间分离的细菌菌落的捕获和现场处理,用于内源性构建膜边界、分子拥挤、成分、结构和形态复杂的合成细胞。
  • 细菌原细胞继承了多种生物成分,表现出多功能细胞模拟特性,并且可以进行内源性改造,包括空间分区的 DNA-组蛋白核样冷凝物、膜化水泡和 F-肌动蛋白原细胞骨架细丝的三维网络。该集合体由植入的活大肠杆菌细胞产生的 ATP 产生生化能量,以产生具有阿米巴样外部形态和综合生命特性的细胞仿生系统。
  • 我们的研究结果证明了一种自下而上构建功能性原生生物微装置的生菌策略,并为制造新的合成细胞模块和增强的活/合成细胞构建体提供了机会,在工程合成生物学和生物技术中具有潜在应用。

葡萄糖-TOR信号调控植物发育

Glucose-driven TOR–FIE–PRC2 signalling controls plant development. Nature

  • 营养和能量已成为动植物发育计划的核心调节剂。雷帕霉素 (TOR) 激酶进化上保守靶点是控制生长的营养和能量信号的主要整合者。尽管 TOR 在翻译、增殖、新陈代谢和自噬中具有关键的调节作用,但人们对 TOR 如何塑造发育转变和分化知之甚少
  • 在这里,我们显示葡萄糖激活的 TOR 激酶控制拟南芥中 K27 (H3K27me3) 的全基因组组蛋白 H3 三甲基化,从而调节细胞命运和发育。我们将不依赖受精的胚乳 (FIE) 确定为 TOR 目标,它是 Polycomb 抑制复合物 2 (PRC2) 的一个不可或缺的组成部分,它催化 H3K27me3。 TOR的直接磷酸化促进了FIE从细胞质到细胞核的动态易位。 FIE 上磷酸化位点的突变消除了全球 H3K27me3 格局,重新编程了转录组并破坏了植物的器官发生。
  • 此外,葡萄糖-TOR-FIE-PRC2 信号调节春化诱导的花转变。我们表明该信号轴作为营养检查点,导致关键转录因子基因的表观遗传沉默,这些基因指定茎和根分生组织中的干细胞命运,并控制叶、花和长角果的模式、分枝和营养到生殖的过渡。
  • 我们的研究结果揭示了直接表观基因组重编程中营养信号传导的基本机制,与多细胞生物的发育控制具有广泛相关性。

CDK11是SF3B1的磷酸化酶

CDK11 regulates pre-mRNA splicing by phosphorylation of SF3B1. Nature

  • RNA 剪接,即从前 mRNA 中去除内含子的过程,对于基因表达的调节至关重要。它由剪接体控制,这是一种兆道尔顿 RNA-蛋白质复合物,通过中间复合物的有序组装在每个前 mRNA 内含子上从头组装。剪接体激活是一个主要的控制步骤,需要大量的蛋白质和 RNA 重排,从而产生催化活性复合物 1、2、3、4、5。
  • 剪接因子 3B 亚基 1 (SF3B1) 蛋白(U2 小核核糖核蛋白 6 的一个亚基)在剪接体激活过程中被磷酸化,但尚未确定负责的激酶
  • 在这里,我们显示细胞周期蛋白依赖性激酶 11 (CDK11) 与 SF3B1 相关联,并在剪接体激活期间磷酸化其 N 末端的苏氨酸残基。磷酸化对于激活的剪接体(称为 Bact 复合物)中 SF3B1 与 U5 和 U6 snRNA 之间的关联很重要,并且磷酸化可以被 CDK11 的有效选择性抑制剂 OTS964 阻断。 CDK11 的抑制可防止剪接体从催化前复合物 B 转变为活化的复合物 Bact,并导致非功能性剪接体在前 mRNA 和染色质上的广泛保留和积累。
  • 我们证明了 CDK11 在剪接体组装和剪接调控中的核心作用,并将 OTS964 描述为抑制剪接体激活和剪接的高选择性 CDK11 抑制剂。

二元用药方案实现脑特异性mTOR抑制

Brain-restricted mTOR inhibition with binary pharmacology. Nature

很有趣。

  • 靶向-非组织药物参与是限制候选药物治疗窗口的不良反应的重要来源。在中枢神经系统疾病中,非常需要具有大脑限制药理学的药物。
  • 在这里,我们报告了一种通过使用大脑可渗透的 mTOR 抑制剂 RapaLink-1 和大脑不可渗透的 FKBP12 配体 RapaBlock 来实现对哺乳动物雷帕霉素靶点 (mTOR) 的抑制同时在其他地方保留 mTOR 活性的策略。
  • 我们表明,这种药物组合减轻了 mTOR 抑制剂的全身作用,但保留了 RapaLink-1 在胶质母细胞瘤异种移植物中的功效。
  • 我们进一步提出了一种从已知药物支架设计细胞渗透性、FKBP12 依赖性激酶抑制剂的通用方法。这些抑制剂对 RapaBlock 的失活很敏感,从而能够在大脑中限制它们各自的激酶靶点的抑制。

呼吸复合物I的普遍耦合机制

A universal coupling mechanism of respiratory complex I. Nature

  • 复合物 I 是呼吸链中的第一种酶,负责线粒体和细菌的能量产生。复合物 I 将两个电子从 NADH 转移到醌和四个质子在膜上的易位耦合,但耦合机制仍然存在争议。
  • 在这里,我们展示了大肠杆菌复合物 I (EcCI) 在不同氧化还原状态下的低温电子显微镜结构,包括催化周转。 EcCI 主要以开放状态存在,其中醌腔暴露于胞质溶胶,允许水分子进入,从而使醌运动。
  • 与哺乳动物 paralogues3 不同,EcCI 只能在转换期间转换为关闭状态,表明关闭和打开状态是真正的转换中间体。从开放到封闭的转变导致紧密吞噬的醌腔连接到膜臂的中心轴,膜臂是底物质子的来源。一致地,闭合状态的比例随着 pH 值的增加而增加。
  • 我们提出了一个详细但直接且稳健的机制,包括质子转移和静电相互作用的“多米诺效应”系列:正向波(“多米诺骨牌堆叠”)启动泵,反向波(“多米诺骨牌下降”)导致喷射来自远端亚基 NuoL 的所有泵送质子。这种机制解释了为什么质子只从 NuoL 亚基中退出,并得到我们的诱变数据的支持。我们认为这是复杂 I 和相关酶的普遍耦合机制。

细胞状态编程

Control of cell state transitions. Nature

有点Life in silico的味道。

  • 了解细胞状态转换有目的地控制它们是生物学中的一项长期挑战。
  • 在这里,我们提出了细胞状态转换评估和调节 (cSTAR),这是一种映射细胞状态、建模它们之间的转换并预测有针对性的干预措施以转换细胞命运决定的方法。
  • cSTAR 使用组学数据作为输入,对细胞状态进行分类,并开发将输入数据转换为识别核心信号网络的机械模型的工作流程,该网络通过影响全细胞网络来控制细胞命运转变。通过整合信号和表型数据,cSTAR 模拟了细胞如何在 Waddington 的环境中运动并决定采用哪种细胞命运。
  • 值得注意的是,cSTAR 设计了干预措施来控制Waddington景观中细胞的运动。在分化和增殖的细胞模型中测试 cSTAR 显示了定量预测和实验数据之间的高度相关性。
  • 将 cSTAR 应用于不同类型的扰动和组学数据集,包括单细胞数据,展示了其灵活性和可扩展性,并提供了新的生物学见解。
  • cSTAR 识别相互转换细胞命运的靶向扰动的能力将使设计人员能够采用方法来操纵细胞发育途径和机械地支持治疗干预。

G2L4逆转录酶与DNA双链断裂修复

Group II intron-like reverse transcriptases function in double-strand break repair. Cell

  • 细菌编码与 II 组内含子编码的 RT 密切相关的未知功能的逆转录酶 (RT)。
  • 我们发现铜绿假单胞菌 II 组内含子样 RT (G2L4 RT) 在其活性位点具有 YIDD 而不是 YADD 在其天然宿主的 DNA 修复中和在大肠杆菌中表达时发挥作用。
  • G2L4 RT 具有与人类 DNA 修复聚合酶 θ 惊人相似的生化活性,并通过微同源介导的末端连接 (MMEJ) 将它们用于跨病灶 DNA 合成和双链断裂修复 (DSBR)。
  • 我们还发现,II 组内含子 RT 在 DNA 修复中的功能相似,相互的活性位点取代显示异亮氨酸有利于 MMEJ,丙氨酸有利于两种酶的引物延伸。
  • 这些 DNA 修复功能利用了非 LTR 逆转录元件 RT 的保守结构特征,包括人类 LINE-1 和其他真核非 LTR 逆转录转座子 RT,这表明这些酶可能具有在 DSBR 中在广泛的生物体中发挥作用的固有能力。

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AI辅助蛋白质序列设计

Robust deep learning–based protein sequence design using ProteinMPNN. Science

这简直就是黑科技

  • 虽然深度学习已经彻底改变了蛋白质结构预测,但几乎所有以实验为特征的从头蛋白质设计都是使用基于物理的方法(如 Rosetta)生成的。
  • 在这里,我们描述了一种基于深度学习的蛋白质序列设计方法 ProteinMPNN,它在计算机和实验测试中均具有出色的性能。在天然蛋白质骨架上,ProteinMPNN 的序列恢复率为 52.4%,而 Rosetta 为 32.9%。不同位置的氨基酸序列可以在单链或多链之间偶联,从而能够应用于当前广泛的蛋白质设计挑战。
  • 我们使用 X 射线晶体学、cryoEM 和功能研究通过挽救以前失败的设计(使用 Rosetta 或 AlphaFold 制作的蛋白质单体、环状同源寡聚体、四面体纳米颗粒和靶结合蛋白)证明了 ProteinMPNN 的广泛实用性和高精度。

AI辅助蛋白质对称组装

Hallucinating symmetric protein assemblies. Science

  • 深度学习生成方法为广泛探索天然蛋白质序列和结构之外的蛋白质结构空间提供了机会。
  • 在这里,我们使用深度网络幻觉来生成广泛的对称蛋白质同源寡聚体,仅给出原体数量和原体长度的规范。 7 种设计的晶体结构与计算模型非常接近(中值 RMSD:0.6 Å),3 个具有多达 1550 个残基和 C33 对称性的巨型 10 纳米环的低温 EM 结构也是如此;所有这些都与以前解决的结构有很大不同。
  • 我们的研究结果突出了可以使用深度学习生成的新蛋白质结构的丰富多样性,并为设计用于纳米机器生物材料的日益复杂的组件铺平了道路。

炎症性肠病的噬菌体疗法

Targeted suppression of human IBD-associated gut microbiota commensals by phage consortia for treatment of intestinal inflammation. Cell

评论/方法学文章:Phage therapy suppresses gut inflammation in IBD. Nature Biotechnology

本文提供了一个前景广阔的肠道菌群调控疗法——噬菌体疗法。某种程度上,这可能会影响肿瘤性疾病的治疗。尽管人们已经有肠道菌群与肿瘤免疫及预后存在因果关系的初步证据,但如何特异性靶向肠道菌群亚组一直是个比较棘手的问题。

  • 人类肠道共生体越来越多地被认为会影响非传染性疾病,例如炎症性肠病 (IBD),但它们的靶向抑制仍然是一项艰巨的挑战。
  • 在四个地理上不同的 IBD 队列 (n = 537) 中,我们确定了一个肺炎克雷伯菌 (Kp) 菌株的进化枝,具有独特的抗生素耐药性和移动组特征,与疾病恶化和严重程度密切相关。将临床 IBD 相关 Kp 菌株转移到易患结肠炎、无菌和定植的小鼠中会增强肠道炎症
  • 逐步生成裂解性五噬菌体组合,通过不同的机制靶向敏感和耐药的 IBD 相关 Kp 进化枝成员,能够在易患结肠炎的小鼠中有效抑制 Kp,从而减轻炎症和疾病严重程度。对人工人类肠道和健康志愿者中 Kp 靶向噬菌体的概念验证评估证明了胃酸依赖性噬菌体在下肠道中的恢复力、安全性和活力。
  • 总的来说,我们证明了口服联合噬菌体疗法在避免耐药性方面的可行性,同时有效地抑制了导致非传染性疾病的致病菌。

PRD样同源框转录因子TPRX家族与人类合子基因组激活

Translatome and transcriptome co-profiling reveals a role of TPRXs in human zygotic genome activation. Science

  • 翻译调控卵母细胞到胚胎的转变 (OET)合子基因组激活 (ZGA) 过程中发挥着关键作用。
  • 在这里,我们将超低输入 Ribo-seq 与 mRNA-seq 相结合,共同分析人类卵母细胞和早期胚胎中的翻译组和转录组。与小鼠对应物的比较确定了广泛的差异翻译基因在表观遗传重编程、转座子防御和小 RNA 生物发生中起作用,部分由 3′ 非翻译区域中的物种特异性调节元件驱动。
  • 此外,PRD样同源框转录因子,包括 TPRXL、TPRX1 和 TPRX2,在 ZGA 周围高度翻译。 TPRX1/2/L 敲低导致有缺陷的 ZGA 和植入前发育。异位表达的 TPRX 结合并激活人类胚胎干细胞中的关键 ZGA 基因。
  • 这些数据揭示了 OET 期间翻译景观的保护和分歧,并确定了人类 ZGA 的关键调节因子。

肿瘤免疫类

抗VEGF联用丙咪嗪治疗胶质母细胞瘤

Cancer cell autophagy, reprogrammed macrophages, and remodeled vasculature in glioblastoma triggers tumor immunity. Cancer Cell

非常朴素的研究

  • 胶质母细胞瘤 (GBM) 对治疗的反应很差并且总是致命的。规避这种难治性的一种可能的策略是共同针对疾病的独特机制成分,旨在同时破坏肿瘤进展和治疗抵抗所需的多种能力。
  • 我们通过将重塑肿瘤脉管系统的血管内皮生长因子 (VEGF) 通路抑制剂三环类抗抑郁药丙咪嗪结合来评估这一概念,丙咪嗪可增强 GBM 癌细胞的自噬,并通过抑制组胺受体信号传导意外地重新编程免疫抑制性肿瘤相关巨噬细胞,使其成为免疫刺激剂
  • 虽然这两种药物都不能作为单一疗法有效,但丙咪嗪与 VEGF 通路抑制剂的组合可协调 CD8 和 CD4 T 细胞的浸润和活化,在几种 GBM 小鼠模型中产生显着的治疗益处。在最终复发的肿瘤中加入抗程序性死亡配体 1 (PD-L1) 的免疫检查点阻断可显着延长生存获益。
  • 结果说明了机制指导的治疗共同靶向肿瘤微环境中不同生物脆弱性的潜力。

NKG2A-HLA-E作为ICB靶点

NKG2A and HLA-E define an alternative immune checkpoint axis in bladder cancer. Cancer Cell

关注如何进行新的Immune Checkpoint挖掘

  • 程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1)/程序性死亡配体 1 (PD-L1) 阻断免疫疗法在治疗膀胱癌方面的疗效有限。在这里,我们展示了 NKG2A 与在具有高丰度 CD8+ T 细胞的膀胱肿瘤中提高生存率和对 PD-L1 阻断免疫治疗的反应性相关
  • 在膀胱肿瘤中,NKG2A 在 CD8+ T 细胞上的获得晚于 PD-1 以及其他完善的免疫检查点。 NKG2A+ PD-1+ CD8+ T 细胞通过使用不依赖于 T 细胞受体 (TCR) 的先天样机制对人类白细胞抗原 (HLA) I 类缺陷型肿瘤作出反应的能力与经典定义的衰竭 T 细胞不同。随着疾病的进展,膀胱肿瘤的 HLA-ABC 表达逐渐减少,从而确定了靶向 TCR 非依赖性抗肿瘤功能的重要性。
  • 值得注意的是,当 HLA-E 由肿瘤表达时,NKG2A+ CD8+ T 细胞受到抑制,并在 NKG2A 阻断后以 HLA-E 依赖性方式部分恢复。
  • 总体而言,我们的研究为随后将 NKG2A 阻断与其他 T 细胞靶向免疫疗法相结合的临床试验提供了一个框架,其中肿瘤表达更高水平的 HLA-E。

突变残基烷基化修饰与MHC-I限制性新抗原

A covalent inhibitor of K-Ras(G12C) induces MHC class I presentation of haptenated peptide neoepitopes targetable by immunotherapy. Cancer Cell

有趣的研究;From美国加利福尼亚大学旧金山分校药物化学系的Charles S Craik团队

  • 肿瘤特异性抗原的免疫靶向是一种强大的治疗策略。针对 MHC-I 复合物的免疫疗法扩大了抗原的范围,并使细胞内癌蛋白能够直接靶向细胞表面。我们询问将癌蛋白上的突变残基烷基化的共价药物是否可以作为半抗原产生独特的 MHC-I 限制性新抗原
  • 在这里,我们报告用共价抑制剂 ARS1620 处理的 KRAS G12C 突变细胞在 MHC-I 复合物中呈现 ARS1620 修饰的肽。使用通过噬菌体展示鉴定的 ARS1620 特异性抗体,我们表明这些半抗原化的 MHC-I 复合物可以作为肿瘤特异性新抗原,并且基于半抗原特异性抗体的双特异性 T 细胞接合器构建体引发针对 KRAS G12C 的细胞毒性 T 细胞反应细胞,包括那些对直接 KRAS G12C 抑制有抗性的细胞。随着多种 K-RAS G12C 抑制剂在临床使用或正在进行临床试验,我们的研究结果提出了一种提高其疗效并克服迅速出现的肿瘤耐药性的策略。

IL-35驱动的B细胞分化失调与肿瘤免疫抑制

Balance between immunoregulatory B cells and plasma cells drives pancreatic tumor immunity. Cell Rep Med

  • 浆细胞反应与抗肿瘤免疫和对免疫治疗的良好反应有关。 B细胞可以通过产生抗体来放大抗肿瘤免疫反应;然而,患者和荷瘤小鼠中的 B 细胞通常无法支持这种效应器功能。
  • 我们确定了 B 细胞中失调的转录程序,它破坏了幼稚 B 细胞向抗肿瘤浆细胞的分化。导致这种功能障碍的信号网络是由白细胞介素 (IL) 35 刺激 STAT3-PAX5 复合物驱动的,该复合物上调幼稚 B 细胞中的转录调节因子 BCL6。在受肿瘤教育的幼稚 B 细胞中短暂抑制 BCL6 足以逆转 B 细胞分化功能障碍,刺激浆细胞和效应 T 细胞在肿瘤内的积累,并使胰腺肿瘤对抗程序性细胞死亡蛋白 1 (PD -1) 封锁。
  • 我们的研究结果表明,癌症中的 B 细胞效应器功能障碍可能是由于一个积极的全身抑制程序,该程序可以靶向与 T 细胞定向免疫疗法协同作用。

钾离子通道Kir2.1与TAM的抗肿瘤能力

Tumor-associated macrophages are shaped by intratumoral high potassium via Kir2.1. Cell Metab

  • 肿瘤微环境 (TME) 是一个独特的生态位,由所有肿瘤内细胞隔间内和跨过的持续串扰控制。特别是,肿瘤内高钾 (K+) 已显示出对 T 细胞的免疫抑制效力。然而,作为与局部坏死相关的泛癌特征,这种离子干扰对先天免疫的影响尚不清楚。
  • 在这里,我们揭示了肿瘤内高 K+ 抑制了肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 的抗肿瘤能力。我们将内向整流的 K+ 通道 Kir2.1 确定为高 K+ TME 中 TAM 功能极化的中央调节剂,其有条件的消耗使 TAM 重新极化为抗肿瘤状态,从而提高了局部抗肿瘤免疫力。
  • Kir2.1 缺乏会干扰电化学依赖的谷氨酰胺摄取,导致 TAM 代谢重编程从氧化磷酸化向糖酵解。 Kir2.1 阻断减弱小鼠肿瘤和患者衍生的异种移植物生长。
  • 总的来说,我们的研究结果表明,Kir2.1 是在离子失衡 TME 中恢复 TAM 抗肿瘤能力的决定因素和潜在治疗靶点。

TAM p53表达与抗肿瘤免疫

Increased p53 expression induced by APR-246 reprograms tumor-associated macrophages to augment immune checkpoint blockade. J Clin Invest

  • 除了在肿瘤细胞生物学中发挥重要作用外,p53 还产生一个微环境,通过肿瘤相关巨噬细胞促进抗肿瘤免疫监视。我们检查了在肿瘤微环境中增加 p53 信号是否会影响抗肿瘤 T 细胞免疫
  • 我们的研究结果表明,在药理学上用 APR-246 (eprenetapopt) 或在过表达 p53 的转基因小鼠中诱导的 p53 信号增加可以抑制抗肿瘤 T 细胞免疫并增强免疫检查点阻断的功效。我们证明肿瘤相关巨噬细胞中 p53 表达增加会诱导典型的 p53 相关功能,例如衰老和 p53 依赖性衰老相关分泌表型的激活。这与肿瘤相关巨噬细胞与 M2 极化相关的蛋白质表达减少有关。
  • 我们的临床前数据促成了一项针对实体瘤患者的临床试验的发展,该试验将 APR-246 与 pembrolizumab 相结合。参与这项正在进行的试验的选定患者的生物样本表明,在对治疗有反应的患者中,M2 极化骨髓细胞受到抑制,T 细胞增殖增加。
  • 我们的研究结果基于遗传和基于小分子的药理学方法,表明增加肿瘤相关巨噬细胞中 p53 的表达会重新编程肿瘤微环境以增强对免疫检查点阻断的反应

药剂调节的多抗原CAR系统

High-performance multiplex drug-gated CAR circuits. Cancer Cell

蛮特别的,可以看看

  • 嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞可以彻底改变癌症医学。然而,过度激活、缺乏肿瘤特异性表面标志物和抗原逃逸阻碍了 CAR T 细胞的发育。需要一种由临床批准的药剂调节的多抗原靶向 CAR 系统。
  • 在这里,我们展示了 VIPER CARs(多功能蛋白酶可调节 CARs),这是一组用病毒蛋白酶域设计的可诱导 ON 和 OFF 开关 CAR 电路。我们在异种移植肿瘤和细胞因子释放综合征小鼠模型中使用 FDA 批准的抗病毒蛋白酶抑制剂建立了它们的可控性。
  • 此外,我们将 VIPER CAR 与其他药物门控系统进行了基准测试,并展示了同类最佳的性能。我们使用 ON VIPER CAR 和 OFF lenalidomide-CAR 系统在体内展示了它们的正交性。最后,我们通过结合各种 CAR 技术设计了几个 VIPER CAR 电路。
  • 我们的多路复用、药物门控 CAR 电路代表了 CAR 设计的下一个进展,能够通过先进的逻辑和监管来提高 CAR T 细胞治疗的安全性。

ICB与紫杉醇联用增强神经性疼痛

PD-1/PD-L1 inhibition enhances chemotherapy-induced neuropathic pain by suppressing neuroimmune antinociceptive signaling. Cancer Immunol Res

从临床问题出现。有意思的研究

  • 细胞毒剂与免疫检查点抑制剂协同作用,可改善多种癌症患者的预后。尽管如此,经常观察到剂量限制性副作用(例如周围神经病变)的发生率平行增加
  • 在这里,我们研究了 PD-1/PD-L1 轴在调节紫杉醇诱导的神经性疼痛中的作用。我们发现人类和小鼠的神经组织,包括背根神经节 (DRG),表达基础水平的 PD-1 和 PD-L1。在紫杉醇诱导的神经病变的发展过程中,在来自 DRG 的巨噬细胞中观察到 PD-L1 表达增加。这种作用取决于紫杉醇对 Toll 样受体 4 (TLR4) 的激活。
  • 此外,PD-L1 抑制了由紫杉醇或福尔马林引发的小鼠疼痛行为,表明 PD-1/PD-L1 信号传导减弱了周围神经病变的发展。与此一致,我们观察到抗 PD-L1 加紫杉醇的联合使用增加了由单一药物诱导的机械异常性疼痛和慢性神经病变的发展。这种效应与周围神经组织中炎症标志物(Tnf、Il6 和 Cx3cr1)的更高表达有关。
  • 总之,这些结果表明 PD-1/PD-L1 抑制剂通过抑制 PD-1/PD-L1 镇痛信号传导来增强紫杉醇诱导的神经性疼痛。

RASA2增强T细胞活性

Ablation of RASA2 Improves T-cell Activity in Both Solid and Liquid Tumors. Cancer Discov

暂无摘要。

肠道微生物产物三甲胺 N-氧化物增强I型IFN通路促进肿瘤免疫

The microbiome-derived metabolite TMAO drives immune activation and boosts responses to immune checkpoint blockade in pancreatic cancer. Sci Immunol

  • 肠道微生物组的组成可以控制先天性和适应性免疫,并已成为肿瘤生长的关键调节因子,尤其是在免疫检查点阻断 (ICB) 治疗的背景下。然而,微生物组如何影响肿瘤生长的潜在机制仍不清楚。胰腺导管腺癌 (PDAC) 往往难以治疗,包括 ICB。
  • 使用基于非靶向液相色谱-串联质谱的代谢组学筛选,我们鉴定了肠道微生物衍生的代谢物三甲胺 N-氧化物 (TMAO),它增强了对 PDAC 的抗肿瘤免疫力。向携带原位 PDAC 的小鼠腹腔内或通过膳食胆碱补充剂递送 TMAO 可减少肿瘤生长,这与免疫刺激性肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 表型相关,并在肿瘤微环境中激活效应 T 细胞反应。
  • 从机制上讲,TMAO 增强了 I 型干扰素 (IFN) 通路并以 I 型 IFN 依赖性方式赋予抗肿瘤作用。静脉内递送 TMAO 引发的巨噬细胞产生了类似的抗肿瘤作用。在 PDAC 小鼠模型中将 TMAO 与 ICB(抗 PD1 和/或抗 Tim3)相结合,显着降低了肿瘤负荷并提高了单独使用 TMAO 或 ICB 的存活率。
  • 最后,含有 CutC(一种产生三甲胺,TMAO 前体的酶)的细菌水平与 PDAC 患者的长期存活率相关,并改善了黑色素瘤患者对抗 PD1 的反应。
  • 总之,我们的研究确定了肠道微生物代谢物 TMAO 作为抗肿瘤免疫的驱动因素,并为针对 TMAO 的潜在治疗策略奠定了基础。

靶向MAP7D2促进结直肠癌的CD8+ T细胞浸润

Title: MAP7D2 reduces CD8 + cytotoxic T lymphocyte infiltration through MYH9-HMGB1 axis in colorectal cancer. Mol Ther

  • 免疫检查点抑制剂 (ICI) 代表了癌症免疫治疗的新范式,但在很大程度上受限于具有微卫星稳定 (MSS) 肿瘤的结直肠癌 (CRC) 患者中 CD8+ 细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 的有限存在。
  • 在这里,通过下一代测序,我们将微管相关蛋白 7 域 2 (MAP7D2) 确定为一种可利用的治疗策略,以提高 ICI 对 MSS CRC 治疗的疗效。
  • 在人类 CRC 组织中,MAP7D2 在 MSS CRC 中的表达显着增加,并且 MAP7D2 与抗肿瘤 T 淋巴细胞的存在呈负相关。体外和体内实验表明,MAP7D2 敲低显着增加了 CD8+ CTL 的浸润,从而抑制了肿瘤进展并提高了 ICI 在 MSS CRC 小鼠模型中的功效。
  • 从机制上讲,MAP7D2 与 MYH9 相互作用并保护其免受泛素介导的降解,随后减少 HMGB1 的分泌,从而抑制 CD8+ CTL 在 MSS CRC 中的浸润
  • 这些发现强调了 MAP7D2 在确定 CD8+ CTL 浸润中的重要性,并表明在 MSS CRC 中靶向 MAP7D2 可能会提供一种新的抗肿瘤免疫疗法。

肿瘤转移类

细胞竞争与肿瘤转移

Cell Competition Shapes Metastatic Latency and Relapse. Cancer Discov

  • 细胞竞争(cell competition)是一种适应度感知过程,对于组织稳态至关重要。
  • 使用癌症转移潜伏期模型,我们表明细胞竞争导致潜伏转移 (Lat-M) 细胞从原发性肿瘤中置换出来。 Lat-M 细胞抵抗失巢凋亡并作为残留转移性疾病存活。重塑的细胞外基质有利于 Lat-M 细胞置换和循环中的存活。通过消耗 SPARC 来扰乱细胞竞争动态可减少原位肿瘤的移位和减弱的转移。
  • 相比之下,肺驻留 Lat-M 细胞外渗后 SPARC 的消耗增加了转移性生长。此外,对肾癌患者匹配的原发性肿瘤和异时转移的多区域转录组分析确定了具有潜在转移特征的肿瘤亚克隆。
  • 富含这些潜在转移性特征的肾癌具有快速发生的异时转移并显着降低无病生存率。
  • 因此,细胞竞争的一个意想不到的后果是具有潜在转移潜能的细胞的置换,从而形成转移潜伏期和复发。

O-GlcNAc转移酶与TAM糖代谢

Increased glucose metabolism in TAMs fuels O-GlcNAcylation of lysosomal Cathepsin B to promote cancer metastasis and chemoresistance. Cancer Cell

由曹雪涛的团队发表。蛮有趣的研究,可以看看。

评论文章:Metabolic regulation of Cathepsin B in tumor macrophages drives their pro-metastatic function. Cancer Cell

  • 葡萄糖代谢如何重塑肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 的促肿瘤功能需要进一步研究。
  • 在这里,我们表明 M2 样 TAM 具有最高的个体吸收肿瘤内葡萄糖的能力。它们增加的葡萄糖摄取促进了己糖胺生物合成途径依赖性 O-GlcNAcylation 促进癌症转移和化学抗性。
  • 葡萄糖代谢促进溶酶体包裹的蛋白酶组织蛋白酶 B 在丝氨酸 210 处的 O-GlcNA 酰化,由溶酶体定位的 O-GlcNAc 转移酶 (OGT) 介导,从而提高巨噬细胞中成熟的组织蛋白酶 B 及其在肿瘤微环境 (TME) 中的分泌
  • 巨噬细胞中 OGT 的缺失降低了 TME 中的 O-GlcNAcylation 和成熟的组织蛋白酶 B,并破坏了癌症转移和化疗耐药性。
  • 具有高 OGT 的人类 TAM 与组织蛋白酶 B 的表达呈正相关,并且这两个水平都可以预测癌症患者的化疗反应和预后。
  • 我们的研究报告了促肿瘤 TAM 中葡萄糖代谢的生物学和潜在临床意义,并揭示了对潜在机制的见解。

运动的抗癌作用依赖mTOR相关的葡萄糖代谢

An exercise-induced metabolic shield in distant organs blocks cancer progression and metastatic dissemination. Cancer Res

  • 运动可以预防癌症的发病和复发,但这种关系背后的潜在机制仍然大多未知。
  • 在这里,我们报告说,运动诱导内脏器官的代谢重编程,从而增加营养需求并通过限制肿瘤的营养供应来防止转移性定植,从而产生运动诱导的代谢屏障。
  • 小鼠内脏的蛋白质组学和离体代谢能力分析表明,运动诱导分解代谢过程、葡萄糖摄取、线粒体活性和 GLUT 表达。常规活跃的人类受试者血浆的蛋白质组学分析表明,运动后碳水化合物的利用增加。一项针对最初未患癌症的大型人类队列进行的为期 20 年的前瞻性研究的流行病学数据显示,癌症发病前的运动对低转移阶段的癌症发病率有适度的影响,但显着降低了高度转移性癌症的可能性。
  • 在小鼠黑色素瘤的三个模型中,癌症注射前的运动可以显着防止远处器官的转移。运动的保护作用依赖于 mTOR 活性,而体外雷帕霉素治疗对 mTOR 通路的抑制逆转了运动诱导的代谢屏障
  • 在有限的葡萄糖条件下,活性基质以牺牲肿瘤为代价消耗了更多的葡萄糖。
  • 总的来说,这些数据表明癌症的代谢可塑性与运动诱导的基质代谢重编程之间存在冲突,从而增加了通过挑战肿瘤的代谢需求来阻止转移的机会。

临床类

CAR-Treg与CAR-T治疗耐受

Distinct cellular dynamics associated with response to CAR-T therapy for refractory B cell lymphoma. Nat Med

  • 嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞疗法彻底改变了血液系统恶性肿瘤的治疗。大约一半的难治性大 B 细胞淋巴瘤患者从靶向 CD19 的 CAR-T 治疗中获得持久反应;但是,仅在一小部分情况下确定了故障机制
  • 为了获得对临床反应基础的新见解,我们对 105 个治疗前和治疗后的外周血单核细胞样本进行了单细胞转录组测序,并从 32 名接受两种 CD19 CAR 治疗的大 B 细胞淋巴瘤患者收集了输液产品-T 产品:axicabtagene ciloleucel (axi-cel) 或 tisagenlecleucel (tisa-cel)。增殖性记忆样 CD8 克隆的扩展是 tisa-cel 反应的标志,而 axi-cel 反应者显示出更多异质性群体。
  • 检测到对 axi-cel 无反应者中 CAR-T 调节细胞的升高,这些群体能够抑制常规 CAR-T 细胞扩增并在体内模型中驱动晚期复发。
  • 我们的分析揭示了对 CAR-T 疗法的有效反应的时间动态、具有不同设计的 CAR-T 细胞的不同分子表型,以及 CAR-T 调节细胞即使少量增加也能驱动复发。

输注后CAR T Reg 细胞与治疗耐受

Post-infusion CAR T Reg cells identify patients resistant to CD19-CAR therapy. Nat Med

  • 在接受靶向 CD19 的嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法治疗的大 B 细胞淋巴瘤患者中,约有 60% 的患者会出现疾病进展,神经毒性仍然是一个挑战。与耐药性和毒性相关的生物标志物是有限的。
  • 在这项研究中,对 32 名接受 CD19-CAR 治疗的患者的循环 CAR T 细胞的单细胞蛋白质组学分析发现,输注后第 7 天的 CD4+Helios+ CAR T 细胞与疾病进展和较轻的神经毒性有关。深入分析表明,该群体是非克隆的,并表现出 T 调节 (TReg) 细胞的标志性特征。
  • 验证队列分析支持较高的 CAR TReg 细胞与临床进展和较轻的神经毒性之间的联系。与单独依赖每个特征的模型相比,将该子集的扩展与乳酸脱氢酶水平相结合的模型作为肿瘤负荷的替代指标,在预测持久临床反应方面具有优势。
  • 这些数据证明 CAR TReg 细胞扩增作为 CAR T 细胞治疗后反应和毒性的新型生物标志物,并提出了该亚群可能调节人类 CAR T 细胞反应的前景。

数字掩模技术保护眼科患者隐私

A digital mask to safeguard patient privacy. Nat Med. From中山大学中山眼科中心眼科学国家重点实验室、广东省眼科与视觉科学重点实验室、广东省眼病临床研究中心的Yahan Yang等人的研究成果。蛮有意思的一项研究。

  • 由于可以从此类图像中提取的个人生物特征信息的敏感性,在医疗记录中存储面部图像会带来隐私风险
  • 为了最大限度地降低这些风险,我们开发了一种新技术,称为数字掩模 (DM),它基于 3D 重建和深度学习算法,用于不可逆地擦除可识别特征,同时保留诊断所需的疾病相关特征。
  • 在一项评估眼部疾病诊断技术的前瞻性临床研究中,我们发现使用原始和重建面部视频之间的诊断一致性非常高(斜视、上睑下垂和眼球震颤的 κ ≥ 0.845,甲状腺相关眼眶病的 κ = 0.801 ) 并观察到相当的诊断准确性(所有测试的眼部疾病的 P ≥ 0.131)。使用多项选择题的身份去除验证表明,与图像裁剪相比,DM 可以更有效地从面部图像中去除身份属性
  • 我们进一步证实了 DM 使用人工智能驱动的重新识别算法逃避识别系统的能力。此外,DM 的使用增加了眼部疾病患者在医疗期间提供其面部图像作为健康信息的意愿。
  • 这些结果表明,在数字健康技术迅速普及的时代,DM 算法具有保护患者面部图像隐私的潜力。

SPIRIT/CONSORT checklist

An update to SPIRIT and CONSORT reporting guidelines to enhance transparency in randomized trials. Nat Med. full.pdf.remote

有点意思,有空可看。

临床试验的结果只有在正确进行和方法的情况下才能被认为是值得信赖的被完整报告。 SPIRIT 和 CONSORT 清单改进了临床试验的设计、实施和报告,正在更新以反映最近的进展并改进对医疗保健干预措施的评估。

新辅助anti-PD-1与皮肤鳞状细胞癌

Neoadjuvant Cemiplimab for Stage II to IV Cutaneous Squamous-Cell Carcinoma. N Engl J Med

  • 背景:在一项涉及皮肤鳞状细胞癌患者的初步研究中,大部分患者在手术前使用两剂新辅助西米普利单抗后病理完全缓解。需要来自第 2 阶段研究的数据来证实这些发现。
  • 方法:我们进行了一项 2 期、确认性、多中心、非随机研究,以评估 cemiplimab 作为可切除的 II、III 或 IV 期 (M0) 皮肤鳞状细胞癌患者的新辅助治疗。患者接受 cemiplimab,每 3 周给药 350 mg,最多 4 剂,然后进行治愈性手术。主要终点是在中心实验室的独立审查中出现病理完全缓解(手术标本中没有活的肿瘤细胞),并假设 25% 的患者会观察到病理完全缓解。关键的次要终点包括独立审查时的病理性主要反应(存在构成手术标本≤10%的活肿瘤细胞)、病理完全缓解和当地实验室研究者评估的病理性主要缓解、客观缓解关于成像和不良事件。
  • 结果:共有 79 名患者入组并接受了新辅助西米普利单抗治疗。在独立审查中,40 例患者(51%;95% 置信区间 [CI],39 至 62)观察到病理完全缓解,10 例患者(13%;95% 置信区间,6 至 22)观察到病理主要缓解。这些结果与研究者评估确定的病理反应一致。在 54 名患者(68%;95% CI,57 至 78)中观察到对影像学的客观反应。在 69 名患者 (87%) 中观察到在研究期间发生的任何级别的不良事件,无论它们是否归因于研究治疗。在 14 名患者 (18%) 中观察到在研究期间发生的 3 级或更高级别的不良事件。
  • 结论:在高比例的可切除皮肤鳞状细胞癌患者中,cemiplimab 的新辅助治疗与病理完全缓解相关。 (由 Regeneron Pharmaceuticals 和赛诺菲资助;ClinicalTrials.gov 编号为 NCT04154943)。

新辅助anti-PD-L1的II期临床实验

Neoadjuvant atezolizumab for resectable non-small cell lung cancer: an open-label, single-arm phase II trial. Nat Med

关注新辅助治疗的biomarkers

  • 在一项正在进行的、开放标签、单臂 II 期研究 (NCT02927301) 中,181 名未经治疗、可切除的 IB-IIIB 期非小细胞肺癌患者接受了两剂新辅助阿特珠单抗单药治疗。主要终点是在没有 EGFR 或 ALK 改变的切除肿瘤中的主要病理反应(MPR;≤10% 存活的恶性细胞)
  • 在主要终点分析的 143 名患者中,MPR 为 20%(95% 置信区间,14-28%)。最短随访时间为 3 年,80% 的 3 年生存率令人鼓舞。
  • 新辅助阶段最常见的不良事件是疲劳(39%,181 例中的 71 例)和操作性疼痛(29%,181 例中的 53 例),以及预期的免疫相关毒性;没有意外的安全信号。
  • 在探索性分析中,使用基于 14 个免疫细胞亚群的治疗前外周血免疫表型预测 MPR。在肿瘤微环境中也发现了预测外周血中 MPR 的免疫细胞亚群,并与 MPR 相关。这项在可切除非小细胞肺癌患者大队列中进行的新辅助阿特珠单抗研究是安全的,并且达到了 MPR ≥ 15% 的主要终点。
  • 这项单臂、非随机试验的数据表明,治疗前外周血中的先天免疫细胞谱可以预测新辅助阿特珠单抗后的病理反应,但需要更多的研究来确定这些谱是否可以为患者选择和新的治疗方法提供信息。

CyTOF测量外周血免疫细胞与肿瘤早筛

Mass cytometry-based peripheral blood analysis as a novel tool for early detection of solid tumours: a multicentre study. Gut

  • 目的:肿瘤的早期检测仍然是一项未满足的医疗需求,迫切需要具有高灵敏度和特异性的方法。质谱流式细胞术飞行时间 (CyTOF) 是一种强大的免疫细胞分析技术,可应用于肿瘤检测。我们试图建立肝细胞癌(HCC)和胰腺导管腺癌(PDAC)的诊断模型。
  • 设计:我们对来自 15 个中心的 2348 名参与者进行了 CyTOF 分析,其中包括 1131 名肝病参与者、584 名胰腺疾病参与者和 633 名健康志愿者。通过随机森林算法构建诊断模型并在亚组中进行验证。
  • 结果:我们确定了HCC和PDAC引起的全身免疫紊乱,并根据构建的模型计算了外周血免疫评分(PBIScore)。 PBIScore 在检测 HCC 和 PDAC 方面表现出良好的性能,在验证队列中灵敏度和特异性均在 80% 左右。我们通过结合 PBIScore 和甲胎蛋白或碳水化合物抗原 19-9 进一步建立了一个集成的 PBIScore (iPBIScore)。 HCC 的 iPBIScore 在训练、内部验证和外部验证队列中的曲线下面积 (AUC) 分别为 0.99、0.97 和 0.96。同样,PDAC 的 iPBIScore 在训练组、内部验证组和外部验证组中的 AUC 分别为 0.99、0.98 和 0.97。在早期和肿瘤标志物阴性患者中,我们基于 iPBIScore 的模型也分别显示 AUC 为 0.95-0.96 和 0.81-0.92。
  • 结论:我们的研究证明外周免疫细胞亚群的改变可以辅助肿瘤检测,并为HCC和PDAC提供即用型检测模型。

免疫失调特征与ICB治疗预后

Signatures of immune dysfunction predict outcomes and define checkpoint blockade-unresponsive microenvironments in acute myeloid leukemia. J Clin Invest

对PAD分型可能有所启示

  • 背景和方法:在独立的 AML 临床队列中研究了免疫效应衰老的功能和转录特征及其对治疗反应的影响,该队列包括 1,896 名接受化疗和/或免疫检查点阻断 (ICB) 治疗的患者。
  • 结果:我们发现衰老样骨髓 CD8+ T 细胞在杀死自体 AML 原始细胞方面受损,并且它们的比例与总生存期 (OS) 呈负相关。我们使用两个基因表达谱平台定义了新的免疫效应功能障碍 (IED) 特征,并报告 IED 评分与不良风险分子病变、干性和不良结果相关,比 2017-ELN 风险或白血病干细胞(LSC17)分数更强地预测了OS。 IED 表达特征还确定了 ICB 无反应的肿瘤微环境,并预测 OS 显着恶化。
  • 结论:新描述的 IED 评分提供了改进的 AML 风险分层,并且可以促进向最有可能受益的患者提供个性化免疫疗法。

肝癌分子分型与anti-PD-1反应

Molecular markers of response to anti-PD1 therapy in advanced hepatocellular carcinoma. Gastroenterology

对PAD分型是有启示的。可以作为TIDE数据库的一部分。

  • 背景和目的:单药抗 PD1 检查点抑制剂在一小部分 (~20%) 晚期肝细胞癌 (aHCC) 患者中具有显着的临床益处,但决定反应的分子机制尚不清楚。为了填补这一空白,我们在此分析了接受抗 PD1 治疗的患者中 aHCC 的分子和免疫特征。
  • 方法:总体而言,在全身治疗之前,从 13 个中心获得了来自 aHCC 患者的 111 个肿瘤样本。我们使用全基因组表达数据 (n=83)、突变分析 (n=72) 和具有客观反应终点的组织学评估进行了分子分析和免疫反卷积。
  • 结果:在有转录组数据的 83 名患者中,28 名接受了一线治疗,而 55 名患者接受了二线或三线酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗。一线治疗的响应者显示上调干扰素-γ-信号传导和 MHCII 相关抗原呈递。我们生成了一个 11 基因特征 (IFNAP),捕获了这些分子特征,可预测一线抗 PD1 治疗患者的反应和存活率。该特征在一个单独的 aHCC 队列和超过 240 名患有其他实体癌类型的患者中得到验证,其中它还预测了反应和生存。值得注意的是,相同的特征无法预测接受一线 TKI 治疗的患者的档案组织中的反应,这突出了在免疫治疗之前进行新鲜活检的必要性。
  • 结论:IFN信号和MHCII相关基因是HCCs对抗PD1反应的关键分子特征。一种新的 11 基因特征可以预测一线 aHCC 的反应——但不能预测接受 TKI 治疗的患者。这些结果必须在前瞻性研究中得到证实,并强调需要在免疫治疗之前进行活检以确定反应的生物标志物。

GATA因子4/6与PDAC分型

GATA4 and GATA6 loss-of-expression is associated with extinction of the classical programme and poor outcome in pancreatic ductal adenocarcinoma. Gut

从摘要看不太像是Gut水平的文章

  • 目的:GATA6 是胰腺导管腺癌 (PDAC) 经典表型的关键调节因子。低 GATA6 表达与患者预后不良有关。 GATA4 是胰腺中表达第二多的 GATA 因子。我们评估了 GATA4 是否以及如何促成 PDAC 表型,并分析了表达与结果和对化疗反应的关联。
  • 设计:我们分析了 PDAC 转录组数据,根据 GATA4 和 GATA6 表达对病例进行分层,并确定了差异表达的基因和通路。评估了 GATA4 的全基因组分布,以及 GATA4 敲低的影响。进行了一项多中心组织微阵列研究,以评估可切除患者样本 (n=745) 中 GATA4 和 GATA6 的表达。 GATA4 和 GATA6 水平分为高/低分类变量;使用单变量和多变量 Cox 回归模型评估与结果的关联。
  • 结果:与基底样肿瘤相比,GATA4 信使 RNA 在经典肿瘤中富集。我们将 GATA4 和 GATA6 的样本分为高/低 4 组。 GATA4 的表达减少对转录的影响很小,但 GATA4 的低表达增强了 GATA6 低表达的影响。 GATA4 和 GATA6 显示出部分重叠的全基因组分布,主要在启动子处。两种蛋白质在肿瘤中的表达降低与患者最差的生存率有关。 GATA4 和 GATA6 表达在转移灶中显着降低,并且与基础标志物呈负相关。
  • 结论:GATA4 和 GATA6 合作维持经典表型。我们的研究结果提供了令人信服的理由来评估它们作为预后不良和治疗反应的生物标志物的表达。

Khorana 评分与ICB动静脉血栓风险

The Khorana score and venous and arterial thrombosis in patients with cancer treated with immune checkpoint inhibitors: a Danish cohort study. J Thromb Haemost

  • 背景:血栓形成在癌症患者中很常见。由 Khorana 评分指导的初级血栓预防得到了指南的认可,但建议主要依赖于接受化疗的患者的数据。
  • 目的:探讨 Khorana 评分是否可以根据静脉和动脉血栓形成的风险对接受免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者进行风险分层。
  • 患者/方法:研究人群和 Khorana 评分是使用丹麦行政健康登记处定义的。主要结果是检查点抑制剂治疗开始后六个月的静脉血栓栓塞风险。次要结局是动脉血栓形成和任何血栓栓塞事件。死亡被认为是一个竞争风险事件。
  • 结果:在 3,946 名接受检查点抑制剂治疗且无其他抗凝适应症的癌症患者中,总的 6 个月静脉血栓栓塞发生率为 2.6%(95% 置信区间 [CI]:2.1-3.1)。低(0 分)、中等(1- 2)和高风险(评分≥3)Khorana类别,分别。根据指南(Khorana 评分≥2),在符合初级血栓预防条件的患者中,静脉血栓栓塞的风险为 4.1%(95%CI:3.1-5.4)。较高的 Khorana 风险类别也与较高的 6 个月动脉血栓形成和任何血栓栓塞事件的风险相关。
  • 结论:Khorana 评分能够根据 6 个月血栓栓塞事件的风险对接受免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者进行风险分层。静脉血栓栓塞的风险低于随机血栓预防试验,因此质疑常规初级血栓预防在未经选择的接受免疫检查点抑制剂治疗的患者人群中的绝对益处。

局部晚期或转移性尿路上皮癌的ICB治疗后的抢救性化疗

Chemotherapy following immune checkpoint inhibitors in patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma. Eur J Cancer

研究结果为在进展期尿路上皮癌患者中更加激进地使用ICB提供数据支撑。

  • 最近的研究表明,免疫检查点抑制剂 (ICI) 在几种类型的癌症中对挽救性化疗 (CT) 的反应有所改善。我们的目的是评估局部晚期或转移性尿路上皮癌 (la/mUC) 患者在 ICI 后再次接受化疗的效果,与之前没有 ICI 的二线化疗相比。
  • 结果:总共包括 553 名患者。 CT2 和 CT3 的 ORR 分别为 31.0%(95% CI,26.5 至 35.5)和 29.2%(95% CI,21.9 至 36.6),差异无统计学意义(P = 0.62)。在亚组分析中,Bellmunt 风险组、化疗类型(铂类或紫杉烷类)、对首次铂类化疗的反应持续时间(< 或 ≥ 12 个月)或 FGFR 状态未观察到 ORR 差异。 CT2 和 CT3 的中位 PFS 分别为 4.6 个月(95% CI,3.9 至 5.1)和 4.9 个月(95% CI,4.1 至 5.5),3-4 级血液学毒性发生在 35.0% 和 22.4% 的患者中。
  • 结论:这项大型多中心回顾性研究提供了临床相关的真实世界数据。在 la/mUC 中 ICI 后再次接受化疗,其 ORR 和 PFS 与 CT2 中获得的 ORR 和 PFS 相当,并且具有可接受的安全性。这些更新的结果提供了比历史上报告的二线化疗数据更有希望的结果。

突变特征分析与肺腺癌anti-EGFR耐药

APOBEC mutagenesis, kataegis, chromothripsis in EGFR-mutant osimertinib-resistant lung adenocarcinomas. Ann Oncol

  • 背景:肺癌靶向治疗耐药性的研究主要集中在单基因改变上。基于先前涉及 APOBEC 诱变在 EGFR 突变肺癌组织学转化中的工作,我们假设突变特征分析可能有助于阐明对靶向治疗的获得性耐药
  • 患者和方法:使用 SigMA 算法从 FDA 批准的多基因组 (MSK-IMPACT) 中获得的 APOBEC 突变特征与源自全外显子组测序的突变特征的黄金标准进行了验证。突变特征在 3,276 个独特的肺腺癌中被分解,包括 93 个配对的奥希替尼初治和耐药 EGFR 突变肿瘤。研究了 APOBEC 与奥希替尼耐药机制之间的关联。对可用的 EGFR 突变肺癌样本(10 对,17 未配对)进行了全基因组测序 (WGS),以研究可能导致奥希替尼耐药的大规模基因组改变。
  • 结果:与整体肺腺癌相比,APOBEC 突变特征在受体酪氨酸激酶 (RTK) 驱动的肺癌(EGFR、ALK、RET 和 ROS1;25%)中更常见(20%,p<0.001);在所有亚型中,APOBEC 突变特征在亚克隆突变中富集(p<0.001)。在 EGFR 突变肺癌中,与奥希替尼初治样本相比,奥希替尼耐药样本更频繁地显示出 APOBEC 显性突变特征(28% vs.14% p=0.03)。具体而言,在奥希替尼耐药肿瘤中检测到但在治疗前样本中未检测到的突变更频繁地显示出 APOBEC 显性突变特征(44% 对 23%,p<0.001)。具有 APOBEC 显性特征的 EGFR 突变样本在 APOBEC 诱变区域富集了大规模基因组重排 (p=0.01) 和 kataegis (p=0.03)。
  • 结论:APOBEC 突变特征在 RTK 驱动的 LUAD 中很常见,并且在 EGFR 突变肺癌中奥希替尼的选择压力下增加。亚克隆突变、奥希替尼治疗后获得的私有突变和大规模基因组重排区域中的 APOBEC 突变特征富集突出了APOBEC 诱变在靶向治疗耐药性发展中的潜在基础作用,这可能被用于克服这种耐药性。

cfDNA与晚期胆道癌管理

The Clinical Landscape of Cell-Free DNA Alterations in 1,671 Patients with Advanced Biliary Tract Cancer. Ann Oncol

  • 背景:靶向治疗已经改变了晚期胆道癌 (BTC) 的临床管理。cfDNA分析是一种有吸引力的癌症基因组分析方法,它克服了传统基于组织的分析的许多限制。我们检查了 cfDNA 作为一种工具,为晚期 BTC 患者的临床管理提供信息,并对 BTC 肿瘤生物学产生新的见解。
  • 患者和方法:我们分析了 Guardant360 生成的 1,671 名晚期 BTC 患者的 2,068 份 cfDNA 样本的下一代测序数据。我们对多机构子集 (n=225) 进行了临床注释,以评估患者体内 cfDNA 肿瘤一致性以及 cfDNA 变异等位基因分数 (VAF) 与临床结果的关联。
  • 结果:在 84% 的患者中检测到 cfDNA 中的基因改变,在 44% 的患者中检测到可靶向的改变。 FGFR2 融合、IDH1 突变和 BRAF V600E 在大多数情况下是克隆的,证实这些可靶向的改变是 BTC 的早期驱动事件。 IDH1 突变 (87%) 和 BRAF V600E (100%) 的 cfDNA 和组织之间用于突变检测的一致性高,而 FGFR2 融合 (18%) 的一致性低。 cfDNA 分析揭示了对靶向治疗耐药的新推定机制,包括共价 FGFR 抑制剂结合的半胱氨酸残基 (FGFR2 C492F) 突变。高治疗前 cfDNA VAF 与预后不良和对化疗和靶向治疗的较短反应相关。最后,我们报告了目前在其他晚期实体瘤中正在研究的晚期 BTC 中有希望的靶点的频率,包括 KRAS G12C (1.0%)、KRAS G12D (5.1%)、PIK3CA 突变 (6.8%) 和 ERBB2 扩增 (4.9%) .
  • 结论:这些来自迄今为止最大和最全面的晚期 BTC 患者 cfDNA 研究的结果突出了 cfDNA 分析在该疾病当前管理中的实用性。本研究中致癌驱动因素和治疗耐药机制的特征将为降低 BTC 患者死亡率的药物开发工作提供信息。

SPOP突变与前列腺癌去雄治疗的效果

SPOP mutations as a Predictive Biomarker for Androgen Receptor-Axis-Targeted Therapy in De Novo Metastatic Castration-Sensitive Prostate Cancer. Clin Cancer Res

了解一下临床基因组数据库-前列腺癌-全美,nationwide prostate cancer clinico-genomic database (CGDB)。中国有类似的公共数据库吗?

  • 简介: 使用多西他赛雄激素受体轴靶向治疗 (ARAT) 加强雄激素剥夺治疗 (ADT) 是转移性去势敏感性前列腺癌 (mCSPC) 患者的当前护理标准。然而,缺乏指导治疗选择的生物标志物。我们假设 ARAT 的 ADT 强化,而不是多西他赛的强化,将与携带 SPOP 突变的从头 (dn)-mCSPC 患者的预后改善相关。
  • 方法:提取了 2011 年 1 月至 2021 年 12 月期间来自去识别(de-identified)的全美前列腺癌临床基因组数据库(CGDB)的患者级数据。在原始前列腺癌诊断后 30 天内诊断出转移性疾病,在原始诊断后 90 天内收集组织活检的基因组图谱,以及在初步诊断后 120 天内开始使用 ARAT 或多西他赛。对数秩检验和 Cox 比例风险模型用于比较接受 ARAT 或多西他赛 ADT 强化的有和没有 SPOP 突变的患者的去势抵抗性前列腺癌 (TTCRPC) 时间和总生存期 (OS)。
  • 结果在 ARAT 队列中,与野生型相比,存在 SPOP 突变与更有利的 TTCRPC 相关(未达到 (NR) 与 16.7 个月,调整后 HR (aHR) 0.20;95% CI 0.06-0.63;p=0.006 ) 和 OS(NR 与 27.2 个月,aHR 0.19;95% CI 0.05-0.79;p=0.022)。相比之下,SPOP 突变状态与多西紫杉醇治疗队列中的 TTCRPC 或 OS 无关
  • 结论:在现实世界中,SPOP 突变与 dn-mCSPC 患者 ADT 加 ARAT(但不是 ADT 加多西紫杉醇)的结局改善相关。这可以作为预测性生物标志物来指导 mCSPC 患者的治疗选择。

循环肿瘤细胞低通量WGS指导转移性乳腺癌治疗

Shallow WGS of individual CTCs identifies actionable targets for informing treatment decisions in metastatic breast cancer. Br J Cancer

对其中的技术可以了解一下

  • 背景:我们报告了通过低通 WGS (LP-WGS) 在单个循环肿瘤细胞 (CTC) 中进行的拷贝数分析,以指导转移性乳腺癌 (MBC) 患者的治疗,并将 CTC 结果与循环肿瘤 DNA 中检测到的突变进行比较。 ctDNA)在相同的血液样本中。
  • 方法:在 10 名在采血时有进展且通过 CellSearch® 检测到 >20 个 CTC 的 MBC 患者中,63 个单细胞(50 个 CTC 和 13 个 WBC)和 16 个细胞池(8 个 CTC 池和 8 个 WBC 池)通过 CellSearch®/DEPArray™ 从外周血中回收,并使用 Ampli1 LowPass 技术(Menarini Silicon Biosystems)进行测序。使用 MSBiosuite 软件平台识别拷贝数异常,并将结果与匹配血浆 cfDNA 中检测到的突变进行比较,该突变通过使用 Oncomine™ Breast cfDNA Assay (Thermo Fisher) 的靶向下一代测序进行分析。
  • 结果:LP-WGS 数据显示,包括 5 名患者的 FGFR1、JAK2 和 CDK6 在内的各个 CTC 区域的拷贝数增加/丢失,2 名 HER2 阴性患者的 ERBB2 扩增和 2 名患者的 BRCA 丢失。 8 个匹配的血浆中有 7 个在 PIK3CA、TP53、ESR1 和 KRAS 基因中也有 ctDNA 突变,突变等位基因频率 (MAF) 范围为 0.05% 至 33.11%。结合配对 CTC 和 ctDNA 的结果,在所有 10 名患者中确定了临床上可行的靶点。
  • 结论:这种 CTC 和 ctDNA 的联合分析可能为监测疾病进展和指导晚期 MBC 患者的治疗提供一种新方法,而此时他们正接近其他治疗选择的结束。

AI辅助CT诊断独立性肺结节

Diagnostic accuracy of a convolutional neural network assessment of solitary pulmonary nodules compared with PET/CT and DCE-CT using unenhanced and contrast enhanced CT. Chest

  • 背景:直径为 8-30 毫米的孤立性肺结节 (SPN) 需要进一步检查以确定恶性肿瘤的可能性。
    研究问题:与目前的临床检查相比,使用非增强和对比增强计算机断层扫描 (CT) 在 SPN 中的肺癌预测卷积神经网络 (LCP-CNN) 的诊断性能如何?
  • 研究设计和方法:这是对 SPUtNIk 试验的事后分析,该试验是一项前瞻性多中心研究,比较了 SPN 中动态对比增强 CT (DCE-CT) 与正电子发射断层扫描 (PET/CT) 的诊断准确性。 LCP-CNN 是在外部队列中设计和验证的。 LCP-CNN 生成的风险评分是根据 DCE-CT 的非对比和对比增强 CT 图像创建的。金标准是组织学或 2 年的随访。 ROC曲线下面积(AUROC)使用LCP-CNN评分、SUVmax和DCE-CT最大增强计算,并使用DeLongs检验进行比较。
  • 结果:270 名(68.3±8.8 岁,49% 女性)参与者接受了 PET/CT 和 DCE-CT,CT 数据集中用于 LCP-CNN 分析。 LCP-CNN 在非对比图像上的准确度 (AUROC 0.83 (95%CI 0.79;0.88)) 优于 DCE-CT (AUROC = 0.76 (95% CI 0.69;0.82), p=0.03) , 等于 PET/CT (AUROC = 0.86 (95%CI 0.81;0.90, p=0.35))。对比剂的存在导致诊断准确性小幅下降,AUROC 从非对比图像上的 0.83 (95%CI 0.79;0.88) 下降到对比后的 0.80-0.83(仅对比后 240 秒 p<0.05)。
  • 解读:LCP-CNN 算法在孤立性肺结节的诊断中提供了与 PET/CT 等效的 AUROC。

自体干细胞移植后克隆性造血的预后影响

Clinical Significance of Clonal Hematopoiesis in the Setting of Autologous Stem Cell Transplantation for Lymphoma. Am J Hematol

  • 自体干细胞移植 (ASCT) 仍然是治疗复发或难治性非霍奇金和霍奇金淋巴瘤患者的关键治疗策略。克隆性造血 (CH) 已被认为不仅是与治疗相关的髓系肿瘤发生的主要因素,而且是导致接受过 ASCT 的患者总体生存率降低的主要因素。
  • 在此,我们旨在使用超深度、高度敏感的纠错测序在 420 名淋巴瘤患者队列中研究 ASCT 后 CH 的预后影响。在 181 名患者 (43.1%) 的干细胞产品样本中发现了 CH,在 T 细胞淋巴瘤患者中最为常见 (72.2%)。 CH 的存在与中性粒细胞和血小板恢复的时间较长有关。
  • 此外,有 CH 证据的患者从首次复发(39.4% 对 45.8%,P=0.043)和 ASCT 开始(51.8% 对 59.3%,P=0.018)的 5 年 OS 较差。 CH 的不良预后影响不是由于治疗相关的髓系肿瘤,在我们的队列中其发生率较低(10 年累积发生率为 3.3%,而有和无 CH 的患者为 3.0%,P=0.445)。在特定基因突变方面,不良OS主要与PPM1D突变相关(风险比(HR)1.74,95%置信区间(CI)1.13-2.67,P=0.011)。
  • 总之,我们发现 CH 与 ASCT 后非淋巴瘤相关死亡的风险增加有关,这表明患有 CH 的淋巴瘤幸存者可能需要加强监测策略来预防和治疗晚期并发症。

CDH1突变携带者的结直肠癌发生率

Colorectal Neoplasia in CDH1 Pathogenic Variant Carriers: A Multi-Center Analysis. Am J Gastroenterol

  • 简介:CDH1 中的种系变异与弥漫性胃癌和小叶乳腺癌的风险升高有关。尚不确定结直肠肿瘤的风险是否会增加。
  • 方法:对生殖系 CDH1 致病/可能致病变异患者的结肠镜检查结果进行回顾性分析。
  • 结果:共纳入 85 名受试者,平均年龄为 46.9 岁。最初的结肠镜检查发现 30 名参与者 (35.3%) 有腺瘤性息肉,其中 9 名 (10.6%) 有晚期腺瘤。在索引或随后的结肠镜检查(如果可用)中未发现结直肠癌。
  • 结论:CDH1 携带者的结直肠肿瘤发生率与普通人群相似。尽管胃切除术后可能存在困难,但结直肠癌筛查在这一人群中仍然很重要。

基于中国队列的肺癌死亡风险预测模型

Lung Cancer Absolute Risk Models for Mortality in Asian Population using China Kadoorie Biobank. J Natl Cancer Inst

  • 背景:肺癌是全球癌症死亡的主要原因。通过基于风险的筛查及早发现可以显着改善预后。然而,大多数风险模型是在北美吸烟者队列中开发的,而对从不吸烟者的风险特征了解较少,这代表了越来越多的肺癌,特别是在亚洲人群中。
  • 方法:基于中国嘉道理生物银行(一个基于人群的前瞻性队列,包含 512,639 名成人,长达 12 年的随访),我们使用灵活的参数生存模型建立了肺癌死亡率的亚洲肺癌绝对风险模型 (ALARM),分别为从不(ALARM-NS)和曾经吸烟者(ALARM-ES),说明死亡的竞争风险。使用时间相关曲线下面积 (AUC) 并通过比较模型预测和观察到的校准风险,在 25% 保留测试集中评估模型性能。
  • 结果:在从不吸烟者肺癌死亡率模型中评估的预测因素包括人口统计学、BMI、肺功能、肺气肿/支气管炎病史、个人或家族癌症史、被动吸烟和室内空气污染。曾经吸烟者模型还评估了吸烟史。对于 ALARM-NS 和 ALARM-ES,测试集中的 5 年 AUC 分别为 0.77(95% CI:0.73-0.80)和 0.81(95% CI:0.79-0.84)。从不吸烟者和从不吸烟者的最大 5 年风险分别为 2.6% 和 12.7%。
  • 结论:这项研究是第一个专门为亚洲人群开发风险模型的研究之一,分别针对从不吸烟者和曾经吸烟者。我们的模型准确地识别出肺癌死亡高风险的亚洲人,并可能识别出那些风险超过常见资格阈值的人,这些人可能会从筛查中受益。

其它类

双调蛋白与线粒体应激

Mitochondrial stress induces AREG expression and epigenomic remodeling through c-JUN and YAP-mediated enhancer activation. Nucleic Acids Res

  • 核-线粒体串扰对于细胞和有机体的稳态至关重要。尽管顺行(细胞核到线粒体)通路已经得到很好的表征,但逆行(线粒体到细胞核)通路仍有待阐明。
  • 在这里,我们发现线粒体功能障碍通过肝细胞中独特的转录和染色质因子触发了逆行信号。我们的转录组分析表明,线粒体转录因子 A 的缺失导致线粒体功能障碍并显着诱导双调蛋白 (AREG) 和其他分泌蛋白基因的表达。
  • AREG 表达也由各种线粒体应激物诱导,并在小鼠肝损伤模型中上调,表明 AREG 表达是线粒体损伤的标志。使用表观基因组学和信息学方法,我们发现 AREG 基因的线粒体功能障碍响应增强子被 c-JUN/YAP1/TEAD 轴激活,并被染色质重塑剂 BRG1 抑制
  • 此外,虽然线粒体功能障碍激活的增强子富含 JUN 和 TEAD 结合基序,但被抑制的增强子具有肝细胞核因子 4α 的结合基序,这表明压力负责和细胞类型特异性增强子都被重新编程。
  • 我们的研究表明,c-JUN 和 YAP1 介导的增强子激活塑造了线粒体应激反应表型,在这种应激条件下,线粒体可能从代谢转变为应激适应,包括蛋白质分泌。

RagB-mTORC1与神经元/癌细胞的低营养抵抗

Brain-enriched RagB isoforms regulate the dynamics of mTORC1 activity through GATOR1 inhibition. Nat Cell Biol

  • 雷帕霉素复合物 1 (mTORC1) 的机械靶点可感知营养物质的可用性以适当调节细胞合成代谢和分解代谢。在营养限制期间,动物的不同器官反应不一样,重要器官相对较少。这表明mTORC1 在不同细胞类型中受到差异调节的可能性,但对此机制知之甚少
  • Rag GTPases、RagA 或 RagB 与 RagC 或 RagD 结合,以营养依赖的方式将 mTORC1 束缚在 mTORC1 被激活的溶酶体上。尽管假设 RagA 和 B 旁系同源物在功能上是等效的,但我们在这里发现,在神经元中高度表达的 RagB 同种型通过抑制 RagA/B GTP 酶激活蛋白 GATOR1 赋予 mTORC1 对营养缺乏的抵抗力
  • 我们进一步表明,在一些肿瘤中观察到 RagB 同种型的高表达,揭示了一种替代策略,癌细胞可以在低营养可用性的情况下保留升高的 mTORC1。

RNF43失活突变与MSS肿瘤患者对抗BRAF/EGFR的反应率

RNF43 mutations predict response to anti-BRAF/EGFR combinatory therapies in BRAF V600E metastatic colorectal cancer. Nat Med

  • 抗 BRAF/EGFR 疗法最近被批准用于治疗转移性 BRAFV600E 结直肠癌(mCRCBRAF-V600E)。然而,很大一部分患者没有反应,强调需要确定治疗反应的分子决定因素。
  • 在一个接受抗 BRAF/EGFR 治疗的 mCRCBRAF-V600E 患者的发现队列中使用全外显子组测序,我们发现 WNT 的负调节因子 RNF43 的失活突变可以预测微卫星稳定患者的反应率和生存结果的改善。对独立验证队列的分析证实了 RNF43 突变与预测临床获益的相关性(72.7% 对 30.8%;P = 0.03),以及更长的无进展生存期(风险比(HR),0.30;95% 置信区间( CI),0.12-0.75;P = 0.01)和总生存期(HR,0.26;95% CI,0.10-0.71;P = 0.008),在 MSS-RNF43 突变与 MSS-RNF43 野生型肿瘤患者中。微卫星不稳定的肿瘤总是携带编码 p.G659fs 的野生型样 RNF43 基因型,并呈现出中间反应谱。在未接受抗 BRAF 靶向治疗的 MSS-mCRCBRAF-V600E 肿瘤患者对照组中,我们发现 RNF43 突变与患者预后无关。总体而言,我们的研究结果表明 MAPK 和 WNT 通路之间的交叉对话可能调节抗 BRAF/EGFR 治疗的抗肿瘤活性,并揭示预测性生物标志物以优化这些患者的临床管理。

R-spondin-YAP信号与HP慢性感染性肿瘤

R-spondin-YAP axis promotes gastric oxyntic gland regeneration and Helicobacter pylori-associated metaplasia in mice. J Clin Invest

  • 胃体上皮组织成由腺体和凹坑组成的解剖单元,并包含不同的专门分泌细胞。腺体的急性和慢性损伤与细胞分化和增殖的特征性变化有关。在稳态条件下和损伤后控制细胞分化的过程尚不清楚。 R-spondin 3 (Rspo3) 是一种由胃基质细胞分泌的 Wnt 信号增强剂,可控制不同器官中的干细胞稳态。在这里,我们研究了体内平衡、急性损伤和幽门螺杆菌感染期间 Rspo3 在体中的功能。
  • 使用类器官培养和条件小鼠模型,我们证明 RSPO3 是体腺中分泌细胞向顶叶和首席分化的关键驱动因素细胞,而它的缺失促进了凹坑细胞的分化。由高剂量他莫昔芬诱导的主细胞和壁细胞急性丧失 – 或仅仅是 LGR5+ 主细胞的消耗 – 导致 RSPO3 表达上调,这是通过激活相关蛋白 (YAP) 启动协调再生反应所必需的) 信号。这种反应使受损的分泌腺细胞能够快速恢复。然而,在慢性幽门螺杆菌感染的情况下,R-spondin 驱动的再生被长期维持,促进了严重的腺体过度增殖和癌前化生的发展。

靶向CTSH逆转半鳞化消除化疗抗性

Acquired semi-squamatization during chemotherapy suggests differentiation as a therapeutic strategy for bladder cancer. Cancer Cell

  • 以顺铂为基础的化疗仍然是不可切除和转移性肌肉浸润性膀胱癌 (MIBC) 的主要治疗方法。然而,肿瘤经常产生化学抗性。
  • 在这里,我们建立了一个具有基因编辑类器官的原位 MIBC 小鼠模型,以概括患者的整个化疗过程。我们发现,称为半鳞状化部分鳞状分化与小鼠和人类 MIBC 的获得性化学抗性有关
  • 多组学分析表明,组织蛋白酶 H (CTSH) 与化疗耐药和半鳞状化相关。 E64 处理对组织蛋白酶的抑制诱导完全的鳞状细胞分化和细胞焦亡,从而特异性地抑制化学抗性 MIBC。从机制上讲,E64 治疗激活了肿瘤坏死因子通路,这是化学抗性 MIBC 细胞终末分化和细胞焦亡所必需的。
  • 我们的研究表明,半鳞状化是一种与化学抗性相关的谱系可塑性,表明通过靶向 CTSH 进行分化是治疗化学抗性 MIBC 的潜在治疗策略。

表观遗传与基因突变的促肿瘤协同作用

Loss of epigenetic regulation disrupts lineage integrity, induces aberrant alveogenesis and promotes breast cancer. Cancer Discov

  • 系统地研究癌症中突变的基因分数并从无关紧要的旁观者中辨别疾病驱动因素是精准医学的先决条件,但仍然具有挑战性。
  • 在这里,我们开发了一种体细胞 CRISPR/Cas9 诱变筛选来研究 215 个复发性“长尾”乳腺癌基因,这揭示了表观遗传调控是一种主要的肿瘤抑制机制
  • 我们报告了 BAP1 和 COMPASS 样复合物成分,包括 KMT2C/D、KDM6A、BAP1 和 ASXL1/2(“EpiDrivers”),与 PIK3CAH1047R 共同参与小鼠和人类乳腺上皮细胞的转化。从机制上讲,我们发现 PIK3CAH1047R 的激活和伴随的 EpiDriver 丢失触发了基底乳腺上皮细胞的肺泡样谱系转换和腔样肿瘤的加速形成,表明腔肿瘤的基础起源。
  • 在约 39% 的人类乳腺癌和约 50% 的导管原位癌中发现 EpiDrivers 突变表达酪蛋白,这表明谱系不忠和肺模拟可能显着促成乳腺癌病因学的早期步骤。

c-Rel与DNA修复

c-Rel dependant Chk2 signalling regulates the DNA damage response limiting hepatocarcinogenesis. Hepatology

  • 肝细胞癌(HCC)是癌症相关死亡的主要原因。 c-Rel 是一种 NF-κB 转录因子家族亚基,通常是促肿瘤发生的,然而,它最近被报道为一种肿瘤抑制因子。在这里,我们研究了 c-Rel 在 HCC 中的作用。
  • 组织学和转录研究证实了 c-Rel 在人类 HCC 患者中的表达,但低 c-Rel 表达与肿瘤细胞增殖增加、突变负担相关,并且与晚期疾病相关
  • 在体内,与野生型 (WT) 对照组相比,二乙基亚硝胺 (DEN) 后 30 周,全局 (Rel-/- ) 和上皮特异性 (RelAlb ) c-Rel 敲除小鼠会产生更多的肿瘤,具有更高的增殖率和增加的 DNA 损伤受伤。然而,一旦肿瘤建立,当肝细胞中的 c-Rel 被删除时,肿瘤负荷是相当的,这表明 c-Rel 信号传导在预防基因毒性损伤后的 HCC 发生中很重要,而不是对 HCC 进展
  • 在体外,Rel-/- 肝细胞比 WT 对照更容易受到基因毒性损伤。 ATM-CHK2 DNA 损伤反应途径蛋白在基因毒性损伤后在 Rel-/- 肝细胞中被抑制,这表明 c-Rel 是有效 DNA 修复所必需的
  • 为了确定 c-Rel 抑制是否使癌细胞对化疗敏感,通过阻止化疗诱导的 DNA 损伤的修复,从而增加肿瘤细胞死亡,我们在原位进行单一或联合阿霉素和 IT-603(c-Rel 抑制剂)治疗肝癌模型。事实上,联合治疗比单独使用阿霉素更有效。
  • 肝细胞 c-Rel 信号传导限制了基因毒性损伤和随后的 HCC 负担。抑制 c-Rel 作为辅助治疗增加了 DNA 损伤剂的有效性并减少了 HCC 的生长。

小研究-MYBL2-CDCA3促进膀胱癌的增殖和转移

MYBL2 promotes proliferation and metastasis of bladder cancer through transactivation of CDCA3. Oncogene

转录因子类

  • 转录因子 MYB 原癌基因样 2 (MYBL2) 在调节基因表达和肿瘤发生中至关重要。然而,MYBL2 在膀胱癌 (BLCA) 中的生物学功能仍有待阐明。
  • 在这里,我们首先揭示了 BLCA 组织中的 MYBL2 升高,并且与 BLCA 患者的临床病理参数和癌症特异性存活率显着相关。表型分析表明,MYBL2 缺陷在体外和体内抑制了 BLCA 细胞的增殖和迁移,而 MYBL2 过表达导致相反的表型。
  • 机制上,MYBL2 可以与其下游靶基因细胞分裂周期相关蛋白 3 (CDCA3) 的启动子结合并反式激活它,进而促进 BLCA 细胞的恶性表型。进一步的研究表明,MYBL2 与叉头盒 M1 (FOXM1) 相互作用共同调节 CDCA3 的转录。此外,MYBL2/FOXM1 和 CDCA3 可能激活 Wnt/β-catenin 信号,从而促进 BLCA 细胞的恶性表型。
  • 总之,目前的研究将 MYBL2 确定为 BLCA 中的致癌基因。 MYBL2可通过CDCA3的反式激活加速BLCA的增殖和转移。

机器学习/组学类

新的突变密度模式分析工具MutDens

Surveying mutation density patterns around specific genomic features. Genome Res

  • 突变密度模式揭示了特定基因组区域的独特生物学特性,并阐明了致癌机制。虽然以前的研究报告了与某些基因组区域(如转录起始位点和 DNA 复制起点)相关的深刻突变密度模式,但仍然缺乏一种可以系统地研究突变空间模式的工具。
  • 因此,我们开发了 MutDens,这是一种生物信息学工具,用于全面分析人类和其他模型物种中基因组特征(即基因组位置)周围的突变密度模式
  • 通过扫描给定位置的双向邻近区域,MutDens 在调整总突变负荷和局部核苷酸比例后系统地表征单碱基替换突变类别的突变密度。使用 MutDens 的分析结果不仅验证了先前报道的转录起始位点周围的转录链偏差和 DNA 复制起点周围的复制链偏差,而且还确定了其他基因组学特征周围的新突变密度模式,例如增强子和反转录转座子插入多态性位点。
  • 据我们所知,MutDens 是第一个系统地计算、检查和比较突变密度模式的工具,从而为研究与重要基因组特征相关的突变景观提供了有价值的途径。

新的可变剪接检测工具MntJULiP

Comprehensive and scalable quantification of splicing differences with MntJULiP. Genome Biol

  • 用于差异剪接检测的工具未能提供剪接变异的全面和一致的视图。我们提出了 MntJULiP,这是一种全面和准确量化两个或多个条件之间的剪接差异的新方法。
  • MntJULiP 可以高精度检测内含子剪接比率的变化和绝对剪接水平的变化,并且可以发现其他工具忽略的变异类别。
  • MntJULiP 在 1398 个 GTEx 脑样本中识别出超过 29,000 个差异剪接内含子,其中包括在该数据集中发现的 11,242 个新内含子。
  • MntJULiP 具有高度可扩展性,可以在数小时内处理数千个样本,以揭示表型分化的剪接成分。

机器学习辅助多组学整合

Multi-Omic Integration by Machine Learning (MIMaL). Bioinformatics

  • 细胞通过调节基因表达来对环境做出反应,以最佳地利用资源。技术的最新进展允许测量转录物、蛋白质、脂质和代谢物的丰度。这些高度复杂的数据集反映了生物系统中不同层的状态。多组学是这些不同方法和数据的整合,以获得更清晰的生物状态图。随着质谱技术继续普及,蛋白质组和代谢组的多组学研究变得越来越普遍。然而,通过整合这些数据来提取知识仍然具有挑战性。
  • 通过机器学习和模型解释的结合,发现了不同组学层中分子之间的联系。发现的联系反映了蛋白质对代谢物的控制。发现控制柠檬酸盐的蛋白质被映射到已知的遗传和代谢网络,表明这些蛋白质调节剂是新的。此外,对所有代谢物的蛋白质控制程度进行聚类可以预测五种基因功能,每一种都经过实验验证。两个未表征的基因 YJR120W 和 YLD157C 被准确预测为调节线粒体翻译。还预测和验证了三个未完全表征的基因的功能,包括 SDH9、ISC1 和 FMP52。网站可以进行结果探索以及用户提供的多组学数据的 MIMaL 分析。
  • MIMaL 的网站位于 https://mimal.app 网站的代码位于 https://github.com/qdickinson/mimal-website。实现 MIMaL 的代码位于 https://github.com/jessegmeyerlab/MIMaL

单配子DNA测序分析

sgcocaller and comapr: personalised haplotype assembly and comparative crossover map analysis using single-gamete sequencing data. Nucleic Acid Res. full.pdf.remote

intensive processing/presonalised对PAD分型的描述有参考作用

  • 分析个体的配子可以构建个性化的单倍型和减数分裂交叉景观,现在可以通过使用高通量单细胞测序技术以比以往更大的规模实现。然而,高通量单配子数据通常每个配子的覆盖深度较低,这对现有的基于配子的单倍型定相方法提出了挑战。此外,从高通量单细胞 DNA 测序数据中对大量单配子进行单倍体分型并使用现有方法构建减数分裂交叉谱需要密集处理
  • 在这里,我们介绍了高效的软件工具,用于从单配子 DNA 测序数据 (sgcocaller) 生成个性化单倍型和调用配子中的交叉,以及构建、可视化和比较来自单配子 (comapr) 的个性化交叉景观的基本任务。通过预先拥有额外的数据,这些工具也可以应用于批量测序的样本。
  • 我们证明 sgcocaller 能够为高覆盖率数据集生成无可挑剔的定相结果,在这些数据集上它比现有方法更准确和稳定,并且在当前方法失败的低覆盖率单配子测序数据集上也表现良好。
  • 我们的工具通过用户友好的安装、全面的文档、高效的计算时间和最少的内存使用来实现高度准确的结果。

植物线粒体RNA 编辑因子可对人细胞的核转录本进行有针对性的C-to-U 编辑

Plant mitochondrial RNA editing factors can perform targeted C-to-U editing of nuclear transcripts in human cells. Nucleic Acids Res

  • RNA 编辑过程在动物和植物中截然不同。多达数千个特定的胞苷在植物叶绿体和线粒体中转化为尿苷,而多达数百万个腺苷在动物核-胞质 RNA 中转化为肌苷。目前尚不清楚这两种不同的 RNA 编辑机器是否相互不兼容。 RNA 结合五肽重复 (PPR) 蛋白是植物细胞器胞苷到尿苷 RNA 编辑的关键因素。完全没有 PPR 介导的细胞溶质 RNA 编辑可能是由于一个未知的屏障阻止其在细胞溶质中的活性。
  • 在这里,我们将两种植物线粒体 PPR 型编辑因子转移到人类细胞系中,以探索它们是否可以在核细胞溶质环境中发挥作用。 PPR56 和 PPR65 不仅忠实地编辑了它们原生的、共同转录的目标,而且还编辑了人类背景转录组中的不同脱靶集。超过 900 个这样的脱靶,编辑效率高达 91%,主要由已知的 PPR-RNA 结合特性解释,被鉴定为 PPR56。在其 PPR 阵列中设计两个关键氨基酸位置可导致目标识别发生可预测的变化。
  • 我们得出结论,植物 PPR 编辑因子可以在人类核细胞质的完全不同的遗传环境中运行,并且可以针对新目标进行有意地重新设计。

单细胞染色体可及性-基因表达的联合分析方法

ISSAAC-seq enables sensitive and flexible multimodal profiling of chromatin accessibility and gene expression in single cells. Nat Methods

  • 来自同一单个细胞的染色质可及性基因表达联合分析提供了有关动态过程中组织中细胞类型和细胞状态的关键信息。
  • 在这里,我们在转座酶可及染色质测序 (ISSAAC-seq) 分析开发了原位测序异源 RNA-DNA-hybrid,这是一种高灵敏度和灵活的单细胞多组学方法,用于询问染色质可及性和基因表达。单核。
  • 我们证明了 ISSAAC-seq 是敏感的,并且可以提供比现有方法多数量级的高质量数据。使用来自小鼠大脑皮层的 10,000 多个细胞核的关节图谱,我们发现了主要和罕见的细胞类型和细胞类型特异性调控元件,并在由基因表达定义的已建立细胞类型内确定了染色质水平的异质性。
  • 最后,我们揭示了在少突胶质细胞成熟轨迹期间基因表达和染色质可及性的不同动态和关系。

AI辅助复杂结构变异识别

SVision: a deep learning approach to resolve complex structural variants. Nat Methods

  • 复杂结构变异 (CSV) 包含多个断点,并且经常被遗漏或误解。
  • 我们开发了 SVision,这是一个基于深度学习的多对象识别框架,用于从长读长测序数据中自动检测和表征 CSV
  • SVision 在识别复杂事件的内部结构方面优于当前调用者,并揭示了 80 个高质量 CSV,其中包含来自单个基因组的 25 个不同结构。
  • SVision 在不匹配已知结构的情况下直接检测 CSV,从而可以敏感地检测常见和以前未表征的复杂重排。

一种高性价比的单细胞RNA测序的自然合成测序法

Mostly natural sequencing-by-synthesis for scRNA-seq using Ultima sequencing. Nat Biotechnol

  • 在这里,我们介绍了一种主要用于单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq)自然合成测序 (mnSBS) 方法,该方法适用于 Ultima 基因组学平台,并系统地将其与当前的 scRNA-seq 技术进行基准测试。
  • mnSBS 主要使用天然的、未修饰的核苷酸,并且仅使用一小部分荧光标记的核苷酸,从而实现了高聚合酶的持续合成能力并降低了成本。我们在四个不同技术和生物学类型的 scRNA-seq 案例研究中展示了成功的应用,包括 5′ 和 3′ scRNA-seq、来自单个个体和多重的人外周血单核细胞,以及 Perturb-Seq。
  • 基准测试表明,基于 mnSBS 的 scRNA-seq 的结果与使用 Illumina 测序的结果非常相似,由于 Ultima 的单端读数更接近基因末端,因此与相对于注释基因边界的读数位置相关的结果略有不同比从 Illumina 读取。
  • 因此,该方法与独立于测序技术的最先进的 scRNA-seq 文库兼容。我们预计 mnSBS 对于具有成本效益的大规模 scRNA-seq 项目特别有用。

RNA测序的变异控制

Removing unwanted variation from large-scale RNA sequencing data with PRPS. Nat Biotechnol. full.pdf.remote

澳大利亚沃尔特伊丽莎霍尔医学研究所、墨尔本大学医学生物学系的Ramyar Molania等人完成

非常重要,一定要通看全文!

  • 准确识别和有效去除不需要的变异对于从 RNA 测序 (RNA-seq) 数据中获得有意义的生物学结果至关重要,尤其是当数据来自大型和复杂的研究时。
  • 使用来自癌症基因组图谱 (TCGA) 的 RNA-seq 数据,我们检查了几种不需要的变异来源,并在此展示了这些来源如何显着影响各种下游分析,包括癌症亚型鉴定、基因表达与生存结果之间的关联以及基因共表达分析。
  • 我们提出了一种称为伪样本的伪复制 (PRPS) 的策略,用于部署我们最近开发的标准化方法,称为去除不需要的变异 III (RUV-III),以去除由文库大小、肿瘤纯度和批次效应引起的变异在 TCGA RNA-seq 数据中。我们通过将其与几个 TCGA RNA-seq 数据集上的标准 TCGA 归一化进行比较来说明我们方法的价值。
  • 带有 PRPS 的 RUV-III 可用于整合和规范来自多个实验室或平台的其他大型转录组数据集。

非编码变异与2 型糖尿病易感性

Genetic regulation of RNA splicing in human pancreatic islets. Genome Biol

  • 影响胰岛基因转录的非编码遗传变异在 2 型糖尿病 (T2D) 易感性中起主要作用,也可能导致 1 型糖尿病 (T1D) 风险。然而,对于许多基因座,非编码变异影响糖尿病易感性的机制尚不清楚
  • 我们检查了来自 399 名人类供体胰岛中的剪接 QTL (sQTL),并观察到常见的遗传变异对在胰岛生物学和糖尿病中具有确定作用的基因的剪接具有广泛影响。同时,我们分析表达 QTL (eQTL) 并使用转录组范围的关联以及遗传共定位研究将胰岛 sQTL 或 eQTL 分配给 T2D 和 T1D 易感性信号,其中许多缺乏候选效应基因。
  • 该分析揭示了生物学上似是而非的机制,包括 T2D 与 sQTL 的关联,后者在 ERO1B 中产生无义异构体,ERO1B 是 ER 应激和胰岛素原生物合成的调节剂。 T2D 风险效应基因的扩展列表揭示了过度代表的途径,包括 G 蛋白介导的 cAMP 产生的调节剂。 sQTL 的分析还揭示了 T1D 易感性的候选效应基因,例如 DCLRE1B、衰老调节因子和 lncRNA MEG3。
  • 这些数据揭示了常见遗传变异对胰岛 RNA 剪接的广泛影响。结果支持剪接变异在糖尿病易感性中的作用,并提供了一组具有潜在治疗益处的新遗传靶点。

肾细胞癌的分子特征

A novel molecular signature identifies mixed subtypes in renal cell carcinoma with poor prognosis and independent response to immunotherapy. Genome Med

分子亚型是基于transcriptomics吗?

  • 背景:肾细胞癌(RCC)是一种异质性疾病,包括组织学定义的亚型。对于治疗选择,精确的亚型识别和个体化预后是强制性的,但目前有限。我们的目标是改进主要亚型的亚型分类和结果预测,假设肿瘤由不同病理亚型中存在的分子特征组成。
  • 方法:使用计算基因表达反卷积将单个 RCC 样本建模为主要亚型(透明细胞 (ccRCC)、乳头状 (pRCC)、嫌色细胞 (chRCC))的线性组合。使用癌症基因组图谱 (TCGA) 队列 (n = 864; ccRCC: 512; pRCC: 287; chRCC: 65) 以及 92 个独立的组织病理学特征良好的 RCC 将新的分子亚型与 RCC 的组织学分类进行比较。预测的连续亚型与 TCGA 队列中的癌症特异性生存期 (CSS) 相关,并在 242 个独立 RCC 中得到验证。在 JAVELIN Renal 101 (n = 726) 和 IMmotion151 试验 (n = 823) 中研究了与治疗相关的无进展生存期 (PFS) 的关联。使用 Kaplan-Meier 和 Cox 回归分析分析 CSS 和 PFS。
  • 结果:174 个特征基因能够对单个 RCC 进行无参考分子分类。我们明确地将肿瘤归类为 ccRCC、pRCC 或 chRCC,并发现分子异质性肿瘤(例如,具有 ccRCC 和 pRCC 特征),这些肿瘤有更差结果的风险。分子亚型特征的分配比例与 TCGA 中的 CSS (ccRCC (P = 4.1E – 10)、pRCC (P = 6.5E – 10)、chRCC (P = 8.6E – 06)) 显着相关。数字 RCC-R(isk) 评分可在 TCGA 中实现预后 (P = 9.5E – 11)。与病理类别相比,基于 RCC-R 评分的生存模型得到显着改善 (P = 3.6E – 11)。 RCC-R 评分在单变量 (P = 3.2E – 05; HR = 3.02, 95% CI: 1.8-5.08) 和多变量分析中得到验证,包括临床病理因素 (P = 0.018; HR = 2.14, 95% CI: 1.14- 4.04)。在 JAVELIN Renal 101 (P = 3.3E – 04; HR = 0.52, 95% CI: 0.36 – 0.75) 和 IMmotion151 试验 (P = 0.047;HR = 0.69,95% CI:0.48 – 1)。 PFS 的预测显着受益于在两个队列中分类为异质和明确的亚型(P = 0.013 和 P = 0.032)。
  • 结论:在最常见的 RCC 亚型中从分类转换为连续亚型分类可以实现结果预测并促进个性化治疗策略。

微卫星长度测量

Accurate measurement of microsatellite length by disrupting its tandem repeat structure. Nucleic Acids Res

  • 简单序列基序的串联重复,也称为微卫星,在基因组中很丰富。因为它们的重复结构使复制容易出错,所以在种系和其他体细胞扩增过程中通常会产生变异的微卫星长度。因此,微卫星长度变化可以作为癌症的标志物
  • 然而,由于放大过程中的高错误率,目前的方法很难准确无误地测量微卫星长度。我们已经解决了这个问题,方法是使用部分诱变来破坏初始模板的足够重复结构,以便它们的序列长度忠实地复制
  • 在这项工作中,我们使用亚硫酸氢盐诱变将 C 转换为 U,然后读取为 T。与未经处理的模板相比,我们在每轮复制中的错误率降低了三个数量级。通过要求初始模板的两个独立的第一个副本达成一致,我们的错误率低于百万分之一。
  • 我们将这种方法应用于人类基因组的一千个微卫星基因座,揭示了没有诱变就无法观察到的微卫星长度分布。

黑色素瘤组学数据

Comparative genomics provides etiological and biological insights into melanoma subtypes. Cancer Discov. full.pdf.remote

黑色素瘤的组学队列,多加关注。看摘要似乎没有什么特别发现。能发表这种级别的主要原因可能是砸钱太多了。

  • 黑色素瘤是一种黑色素细胞癌症,根据身体部位的位置具有多种亚型。皮肤黑色素瘤与暴露于紫外线辐射的皮肤有关,葡萄膜黑色素瘤发生在眼睛,黏膜黑色素瘤发生在内部粘膜,肢端黑色素瘤发生在手掌、脚底和甲床。
  • 在这里,我们展示了迄今为止最大的黑色素瘤全基因组测序研究,对 570 个肿瘤进行了分析,以及肿瘤亚群的甲基化RNAseq
  • 葡萄膜黑色素瘤在基因组上不同于其他黑色素瘤亚型,具有最低的肿瘤突变负担,并且在 G 蛋白信号通路中具有显着突变的基因。
  • 大多数皮肤、肢端和黏膜黑色素瘤在 MAPK、PI3K、p53、p16 和端粒通路的成分中都有改变。然而,这些途径被激活或失活的机制因黑色素瘤亚型而异。
  • 此外,我们为一些不太常见的黑色素瘤亚型确定了潜在的新种系易感基因。

全基因组CRISRP-Cas9数据

Large-Scale In Vitro and In Vivo CRISPR-Cas9 Knockout Screens Identify a 16-Gene Fitness Score for Improved Risk Assessment in Acute Myeloid Leukemia. Clin Cancer Res. From上海血液研究所、医学基因组学国家重点实验室、上海国家转化医学研究中心、上海交通大学医学院附属瑞金医院的Junmin Li团队

关注Boards研究所的Dependency Map (DepMap) portal的使用

  • 目的:急性髓性白血病 (AML) 的分子复杂性对实施临床基因检测以进行准确的风险分层提出了相当大的挑战。因此,识别更好的生物标志物仍然是改善已建立的分层和指导风险适应治疗决策的重中之重。
  • 实验设计:我们系统地整合和分析了来自 1,000 多个体外和体内敲除筛选的全基因组 CRISPR-Cas9 数据,以确定 AML 特异性适应基因。使用稀疏回归分析在 618 例训练队列中开发了预后适应性评分,并在五个公开可用的独立队列 (n = 1,570) 和我们的 RJAML 队列 (n = 157) 中进行了匹配的 RNA 测序和靶向基因测序。
  • 结果:共有 280 个基因被鉴定为 AML 适应度基因,并进一步生成了 16 个基因的 AML 适应度(AFG16)评分,并在 2300 多名 AML 患者中显示出高度的预后能力。 AFG16 评分能够提炼出几种遗传异常的下游后果,并且可以大大改善欧洲 LeukemiaNet 分类。来自 RJAML 队列的多组学数据进一步证明了其临床适用性。 AFG16 评分高的患者对诱导化疗的反应明显较差。离体药物筛选表明,AFG16 评分高的患者对细胞周期抑制剂 flavopiridol 和 SNS-032 更敏感,并表现出强烈激活的细胞周期信号。
  • 结论:我们的研究结果证明了 AFG16 评分作为更好的风险分层和选择最有可能从化疗和替代实验疗法中受益的患者的有力工具的效用。

Toolkit: IEAtlas与非编码区HLA表位

IEAtlas: an atlas of HLA-presented immune epitopes derived from non-coding regions. Nucleic Acids Res

比较有趣的研究,可以关注

  • 癌症相关表位可以使免疫系统参与对抗肿瘤细胞,因此探索源自非编码区的表位正在成为癌症免疫疗法中一个引人入胜的领域。在这里,我们描述了一个数据库,IEAtlas (http://bio-bigdata.hrbmu.edu.cn/IEAtlas),旨在提供和可视化人类白细胞抗原 (HLA) 呈递的免疫原性表位的综合图谱,这些表位来源于非编码区
  • IEAtlas 根据我们的集成基准非规范开放阅读框信息重新分析了公开可用的基于质谱的 HLA 免疫肽组数据集。目前的 IEAtlas 在 15 种癌症类型和 30 种非癌组织中鉴定了 245 870 个与 HLA-I/II 同种异型结合的非经典表位,极大地扩展了癌症免疫肽组。
  • IEAtlas 通过几个常用的免疫原性特征进一步评估免疫原性,包括 HLA 结合亲和力、稳定性和 T 细胞受体识别。此外,IEAtlas 提供表位的生化特性以及主要癌症类型和正常组织中相应基因的临床相关性。还开发了几种灵活的工具来帮助检索和分析来自非编码区的表位。
  • 总体而言,IEAtlas 将作为研究非经典表位的免疫原性能力和作为治疗性癌症疫苗的潜力的宝贵资源。

前列腺癌GWAS多基因风险评分的血统偏倚

Testing the generalizability of ancestry-specific polygenic risk scores to predict prostate cancer in sub-Saharan Africa. Genome Biol

蛮重要的研究

  • 背景:全基因组关联研究并不总是能在人群中很好地复制,这限制了多基因风险评分 (PRS) 的普遍性。尽管非洲裔男性的前列腺癌发病率和死亡率较高,但对癌症遗传学的了解大部分来自欧洲裔人群。为了了解基因预测在不同人群中的表现如何,我们使用来自英国生物库的数据和来自加纳、尼日利亚、塞内加尔和南非的 1298 例前列腺癌病例和 1333 例对照的新数据集,评估了之前三项研究的 PRS 测试特征。
  • 结果:等位基因频率差异导致预测的前列腺癌风险因人群而异。然而,自然选择并不是这些差异的主要驱动因素。比较大陆数据集,我们发现病例与对照状态的多基因预测对欧洲个体(AUC 0.608-0.707,OR 2.37-5.71)比对非洲个体(AUC 0.502-0.585,OR 0.95-2.01)更有效。此外,利用来自非裔美国人的信息的 PRS 对撒哈拉以南非洲人产生了适度的 AUC 和优势比改进。西非人的这些改进大于南非人。最后,我们发现现有的 PRS 在很大程度上无法预测非洲个体是否会发展为侵袭性形式的前列腺癌,如较高的肿瘤分期或 Gleason 评分所指定的那样。
  • 结论:如果研究样本与原始 GWAS 的血统不匹配,则前列腺癌的遗传预测表现不佳。从欧洲 GWAS 构建的 PRS 可能不足以应用于非欧洲人群,并使现有的健康差异长期存在。

前列腺癌风险基因的染色质相互作用

Prostate cancer transcriptomic regulation by the interplay of germline risk alleles, somatic mutations and 3D-genomic architecture. Cancer Discov

  • 前列腺癌 (PCa) 是最易遗传的人类癌症之一。全基因组关联研究 (GWAS) 已经确定了至少 185 个 PCa 种系风险等位基因,大多数是非编码的。
  • 我们使用综合三维 (3D) 空间基因组学来识别 45 个 PCa 风险等位基因染色质相互作用靶标,其中 31 个与 565 个局部前列腺肿瘤中靶基因的转录调控有关。
  • 为了补充这 31 个,我们在局部前列腺肿瘤中使用线性接近和连锁不平衡 (LD) 分析验证了 56 个额外风险等位基因的转录靶标。一些个体风险等位基因影响多个靶基因;其他人只特别影响远端基因,而近端基因不受影响。
  • 几个风险等位基因在转录调控中表现出广泛的种系-体细胞相互作用,在 PTEN 或 RB1 缺失的肿瘤中与没有 PTEN 或 RB1 的肿瘤具有不同的作用。
  • 这些数据阐明了大型连锁块中的功能性 PCa 风险等位基因,并概述了模拟多维转录调控的策略。

AI辅助单细胞RNA测序

Self-supervised contrastive learning for integrative single cell RNA-seq data analysis. Brief Bioinform

  • 我们提出了一种新的自我监督对比学习框架CLEAR,用于单细胞RNA测序数据表示和下游分析。与目前的方法相比,CLEAR 通过专门设计的表示学习任务克服了实验数据的异质性,因此可以同时处理批次效应和丢失事件
  • 它在广泛的基本任务上实现了卓越的性能,包括聚类、可视化、dropout 校正、批量效应消除和伪时间推理。
  • 所提出的方法成功地识别并说明了 COVID-19 疾病研究中的炎症相关机制,该研究使用了来自外周血单核细胞的 43 695 个单细胞。

识别蛋白质组学非特异性交联

SpotLink enables sensitive and precise identification of site nonspecific cross-links at the proteome scale. Brief Bioinform

  • 非特异性交联剂可以提供任何类型的表面残基之间的距离限制,可用于研究蛋白质结构构建和蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)。然而,使用这种交联剂获得的交联残基或位点的大量潜在组合使得数据难以分析,尤其是对于蛋白质组范围的应用。
  • 在这里,我们开发了 SpotLink 软件,用于在蛋白质组规模上识别位点非特异性交联。通过双指针动态修剪算法和交联位点的质量控制,SpotLink 在短时间内从人体细胞样本中识别出 > 3000 个交联。
  • 我们证明了 SpotLink 在模拟琥珀酰亚胺 4,4′-azipentanoate 数据集和具有已知结构的缩合蛋白复合物的数据集的灵敏度和精度方面优于其他方法。
  • 此外,在凝聚素复合物和HeLa数据集中发现了一些有价值的PPI,表明了位点非特异性交联的独特识别优势。
  • 这些发现强化了 SpotLink 作为站点非特异性交联技术的基本特征的重要性。

肿瘤的SMARCB1变异

The genetic landscape of SMARCB1 alterations in SMARCB1-deficient spectrum of mesenchymal neoplasms. Mod Pathol

  • SMARCB1 双等位基因失活导致 SMARCB1/INI1 缺陷导致多种恶性肿瘤,包括许多间充质肿瘤。然而,各种类型的肉瘤之间特定类型的 SMARCB1 改变和协同突变谱尚未得到很好的研究
  • 我们通过靶向 DNA 测序和荧光原位杂交 (FISH) 在一大群 118 个软组织和骨肿瘤中分析了 SMARCB1 基因改变,包括 SMARCB1 缺陷型肉瘤 (78, 66%):上皮样肉瘤、上皮样周围神经鞘瘤、低分化脊索瘤、恶性横纹肌瘤和软组织肌上皮肿瘤,以及具有各种 SMARCB1 基因改变(突变、拷贝数改变)的非 SMARCB1 缺陷肉瘤(40%、34%)。 94% 的 SMARCB1 致病病例中存在 SMARCB1 的免疫组织化学丢失
  • 通过结合测序和 FISH 检测,80% 的 SMARCB1 缺陷型肿瘤具有纯合子(双等位基因)SMARCB1 缺失,而 14% 显示杂合子 SMARCB1 功能丧失(LOF)改变,6% 显示没有明显的 SMARCB1 改变。 FISH 和测序在 48% 的病例中检测 SMARCB1 丢失的能力是一致的。上皮样肉瘤最常见(75%)具有纯合缺失,而一个子集显示局灶性基因内缺失或 LOF 突变(无意义,移码)。相比之下,大多数软组织肌上皮肿瘤 (83%) 携带 SMARCB1 无义点突变而没有拷贝数丢失
  • 此外,无论组织型如何,具有临床意义的反复发生的遗传事件都很少见。通过测序,在三分之一的上皮样肉瘤和大多数低分化脊索瘤中,SMARCB1 基因座 (22q11.23) 侧翼基因中的扩展 22q 拷贝数丢失发生。与上皮样肉瘤相比,低分化脊索瘤和软组织肌上皮肿瘤的总体生存率和无病生存率显着降低。
  • 总体而言,SMARCB1 LOF 改变占主导地位,并在大多数情况下导致 SMARCB1 蛋白丢失:大多数是双等位基因,但一个子集是杂合的。相比之下,不确定意义的 SMARCB1 改变可见于多种肉瘤类型,并不表示 SMARCB1 缺陷实体。

具有生物/数学/物理意义的Hi-C数据分析流程

PHi-C2: interpreting Hi-C data as the dynamic 3D genome state. Bioinformatics

可以了解一下与Google Colab相关的内容

  • 高通量染色体构象捕获 (Hi-C) 是一种广泛使用的分析方法,用于研究整个基因组的三维 (3D) 基因组组织。
  • 在这里,我们介绍了 PHi-C2,这是一个由数学和生物物理聚合物建模支持的 Python 包,可将输入的 Hi-C 矩阵数据转换为聚合物模型的动力学、结构构象和流变特征。更新后的用于重新生成高度相似的 Hi-C 矩阵的优化算法通过消除迭代优化过程中优化算法效率低下的因素,与之前的版本相比,提供了快速准确的最优解
  • 此外,我们启用了 Google Colab 工作流程来运行算法,用户可以在其中轻松更改参数并在笔记本中查看结果。总体而言,PHi-C2 代表了一种有价值的工具,用于挖掘嵌入在 Hi-C 数据中的动态 3D 基因组状态。
  • PHi-C2 作为 phic Python 包在GPL 许可证下免费提供,并且可以从 Python 包索引安装。源代码可从 GitHub 获取,网址为 https://github.com/soyashinkai/PHi-C2。此外,用户无需准备 Python 环境,因为 PHi-C2 可以在 Google Colab (https://bit.ly/3rlptGI) 上运行。

AI辅助多靶点药物发现

A chronotherapeutics-applicable multi-target therapeutics based on AI: Example of therapeutic hypothermia. Brief Bioinform

这个流程会比较常规,蛮有趣的,可以学习下

  • 如今,疾病机制的复杂性和单靶点疗法在恢复生物系统方面的不足,不可避免地催生了多靶点疗法的策略,即对每个靶点进行单独分析。但不适用于处理靶标之间或药物之间的冲突。随着高精度蛋白质结构预测人工智能的发布,大规模高精度蛋白质结构预测与对接成为可能。
  • 在本文中,我们以治疗性低温(TH)为例,提出了一种多靶点药物发现方法。首先,我们通过 AlphaFold2 和 RoseTTAFold 对每组的所有蛋白质靶标进行蛋白质结构预测。然后,QuickVina 2 用于蛋白质和药物之间的分子对接。对接后,我们使用PageRank对每组的单个药物和药物组合进行排名。 ePharmaLib 用于预测副作用目标。考虑到不同目标的权重差异,该方法可以有效避免抑制有益蛋白质的同时抑制有害蛋白质
  • 因此,它可以最大限度地减少不同剂量之间的冲突,并对时间疗法友好。此外,该方法与生物信息学高度兼容,在精准医学方面也具有潜力,促进了药物基因组学和生物信息药理学的发展。

生物数据的临界点检测

TPD: a web tool for tipping-point detection based on dynamic network biomarker. Brief Bioinform

关注数据输入类型

  • 在许多生物过程的进程中广泛存在临界点关键转变。用测量的组学数据检测临界点非常重要,这可能是实现预测或预防医学的关键。
  • 我们提出了临界点检测器(TPD),这是一种用于检测生物系统动态过程中临界点的网络工具,以及基于输入的高维时间序列或阶段过程数据的主要分子或网络。凭借动态网络生物标志物(DNB)的扎实理论背景和一系列用于DNB检测的计算方法,TPD从输入的组学数据中检测出潜在的临界点/临界状态,并输出多种可视化结果,包括具有统计学意义的建议临界点显着的 P 值、已识别的关键基因及其功能生物学信息、可能推动关键转变的 DNB/领先网络中的动态变化以及基于 DNB 评分的生存分析,这可能有助于识别“暗”基因(无差异表达但在 DNB 分数方面存在差异)
  • TPD 适用于所有当前浏览器,例如 Chrome、Firefox、Edge、Opera、Safari 和 Internet Explorer。 TPD 可在 http://www.rpcomputationalbiology.cn/TPD 上免费访问。

AI辅助cirRNA-miRNA互作预测

A novel circRNA-miRNA association prediction model based on structural deep neural network embedding. Brief Bioinform

原始输入数据是什么类型的信息?

  • 大量临床证据开始增多,表明环状核糖核酸(RNAs;circRNAs)通过参与 microRNA(miRNA)靶基因的转录和翻译调控,在复杂疾病中发挥着非常重要的作用。然而,通过基于传统生物学实验和条件和环境的严格高通量技术,可以发现circRNA与miRNA之间的关联是劳动密集型的、昂贵的、耗时的和低效的
  • 在本文中,我们提出了一种基于 Word2vec、结构深度网络嵌入 (SDNE)、卷积神经网络和深度神经网络的新型计算模型,用于预测潜在的 circRNA-miRNA 关联,称为 Word2vec、SDNE、卷积神经网络和深度神经网络。具体来说,WSCD模型分别通过词嵌入和图嵌入算法提取属性特征和行为特征,最终将它们输入到结合卷积神经网络和深度神经网络构建的特征融合模型中,以推断潜在的circRNA-miRNA相互作用。
  • 所提出的方法在数据集上进行了验证,分别获得了 81.61% 和 0.8898 的预测精度和接收器操作特征曲线下面积,表明其精度远高于最先进的模型和分类器模型在预测中。此外,前30个中的23个miRNA相关环状RNA(circRNA)在相关经验中得到证实。
  • 在这些工作中,所有结果都表明,与湿实验室实验相比,WSCD 将是预测潜在 miRNA-circRNA 关联的一种有用的补充可靠方法。

集成学习与生存预测

The genetic algorithm-aided three-stage ensemble learning method identified a robust survival risk score in patients with glioma. Brief Bioinform

对于PADi的批次效应的解释有参考价值

  • 集成学习是一种机器学习方法,可以将多个基础学习器集成在一起,达到更高的准确率。最近,已经建立了单一的机器学习方法来预测癌症患者的生存率。然而,它仍然缺乏一个强大的集成学习模型来挑选出高风险的患者。
  • 为此,我们提出了一种新的遗传算法辅助的三阶段集成学习方法(3S 分数),用于生存预测。在构建3S分数的过程中,为了避免过拟合,使用了双训练集;采用基因配对方法降低批次效应;采用遗传算法来选择最佳的基本学习器组合。
  • 当用于预测胶质瘤患者的生存状态时,该模型实现了最高的 C 指数(0.697)以及受试者工作特征曲线下面积(ROC-AUCs)(第一年 = 0.705,第三年 = 0.825 和第五年= 0.839) 在组合测试集 (n = 1191) 中,与其他 12 个基线模型相比。此外,3S 评分可以显着区分 9 个独立测试队列中 8 个队列的生存率(P < 0.05),实现 ROC-AUC 的显着改善。
  • 值得注意的是,消融实验表明,基因配对方法、双训练集和遗传算法确保了3S评分的鲁棒性和有效性。对泛癌的性能探索表明,3S评分对五种癌症的生存预测能力非常好,并通过Cox回归、生存曲线和ROC曲线共同验证。为了使其临床应用,我们实施了 3S 评分和其他两个临床因素,作为一种易于使用的网络工具,用于神经胶质瘤患者的风险评分和治疗分层。

AI辅助预测疾病相关lncRNA

Learning global dependencies and multi-semantics within heterogeneous graph for predicting disease-related lncRNAs. Brief Bioinform

  • 长链非编码 RNA (lncRNA) 在疾病的发生和发展中发挥着重要作用。预测疾病相关的 lncRNA 有助于深入了解疾病的发病机制。现有方法在预测lncRNA与疾病之间的关联时,主要依赖于lncRNA与疾病相关的多源数据。在由所有 lncRNA、疾病和 micro RNA 组成的异构图中,节点属性之间存在相互依赖关系。由它们之间的各种连接组成的元路径也包含丰富的语义信息。然而,现有方法忽略了在元路径中整合中间节点的属性信息
  • 我们提出了一种新的关联预测模型 GSMV,以学习和深度整合与 lncRNA 和疾病相关的全局依赖关系、元路径的语义信息和节点对多视图特征。我们首先通过建立自注意力机制来捕获和学习节点属性之间的全局依赖关系,从而制定 lncRNA 和疾病节点的全局表示。其次,分别从lncRNA和疾病节点开始,建立多个元通路来揭示不同的语义信息。
  • 考虑到每个元路径都包含特定的语义并且有多个元路径实例对揭示元路径语义有不同的贡献,我们设计了一个基于图神经网络的模块,该模块由元路径实例编码策略和两种新颖的注意力机制组成.所提出的元路径实例编码策略用于学习元路径实例中节点之间的上下文连接。两种新的注意机制之一是元路径实例级别,它学习丰富且信息丰富的元路径实例。另一种注意力机制整合了来自多个元路径的各种语义信息,以学习 lncRNA 和疾病节点的语义表示。最后,提出了一种具有可调感受野的基于扩张卷积的学习模块来学习lncRNA-疾病节点对的多视图特征。
  • 实验结果证明,我们的方法优于七种最先进的 lncRNA 疾病关联预测比较方法。消融实验证明了所提出的全局表示学习、语义信息学习、成对多视图特征学习和元路径实例编码策略的贡献。对三种癌症的案例研究进一步证明了我们的方法能够发现潜在的疾病相关 lncRNA 候选者。

不依赖正常样本的肿瘤胚系/体系识别

TSomVar: a tumor-only somatic and germline variant identification method with random forest. Brief Bioinform

有趣的研究,有空可看

  • 体细胞变异在癌症发生和发展过程中起着关键作用。因此,一种准确而可靠的方法来识别它们是前沿癌症基因组研究的基础。然而,由于肿瘤样本中体细胞变异的低可及性和高个体/样本特异性,迄今为止,检测仍然充满挑战,特别是在缺乏成对的正常样本作为对照的情况下。
  • 为了解决这个紧迫的问题,我们开发了一种仅肿瘤体细胞和生殖系变异识别方法 (TSomVar),该方法使用基于基因型插补读取映射级别注释功能注释的样本特异性变异数据集建立的随机森林算法。我们使用三种主要癌症类型的基因组变异数据集训练 TSomVar:结直肠癌、肝细胞癌和皮肤皮肤黑色素瘤。与现有的仅肿瘤体细胞变异识别工具相比,TSomVar 在体细胞变异检测方面表现出优异的性能,具有更高的准确性和更好的召回大肠癌和皮肤皮肤黑色素瘤测试数据集的能力。此外,TSomVar 具备准确识别肿瘤样本中种系变异的能力
  • 总之,TSomVar 无疑将促进和彻底改变癌症研究中的体细胞变异探索。

转录组学分析细胞表面蛋白活性

Detection of pan-cancer surface protein biomarkers via a network-based approach on transcriptomics data. Brief Bioinform

  • 细胞表面蛋白已被用作癌症研究中的诊断和预后标志物以及开发抗癌剂的靶标。许多这些蛋白质位于调节细胞反应和基因表达的信号级联的顶端,因此充当“信号中枢”。先前已经证明,对转录组数据的综合网络分析能够推断出乳腺癌中的细胞表面蛋白活性这种方法已在称为“SURFACER”的公开可用方法中实施。 SURFACER 对转录组数据进行了基于网络的分析,重点关注精选表面蛋白的整体活性,最终目的是识别那些在网络水平上驱动主要表型变化的蛋白质,称为表面信号中心。
  • 在这里,我们展示了 SURFACER 在癌症数据集中和跨癌症数据集中发现相关知识的能力。我们还展示了如何在表面活性特异性组中对不同的癌症进行分层。我们的策略可以识别癌症范围的标志物,以设计靶向治疗和基于生物标志物的诊断方法。

DEGBOE对突变的时间序列进行建模

DEGBOE: Discrete time Evolution modeling of Gene mutation through Bayesian inference using qualitative Observation of mutation Events. J Biomed Inform

  • 癌症进展的一个重要方面涉及基因突变在细胞谱系中积累的方式。对癌症基因进行分类的综合努力表明,肿瘤表现出积累突变的基因的可变性,这些突变取决于其他突变的存在与否。然而,由于对离散变量时间序列进行建模,了解整个基因组中发生突变的随机过程是生物学中这种性质的一个重要的开放性问题,这是最具挑战性的,也是迄今为止所有研究领域中最不发达的在时间序列中。
  • 在本文中,在给定基因突变序列数据的情况下,提出了一个 DEGBOE 框架来对突变时间序列进行建模。该方法将离散时间、非线性和非平稳的基因突变序列与时变自回归移动平均模型联系起来。它将观察结果呈现为依赖于两个变量的非线性函数:基因突变和基因-基因相互作用,表征其他基因突变的不同存在或不存在对突变的发生和进化的影响
  • DEGBOE 用于模拟肺癌中频繁突变基因的动力学,包括 EGFR、KRAS 和 TP53。对模型的结果进行了分析,并与DNAwalk的原始模拟数据和实验性肺癌突变数据进行了比较。它确定了 TP53 突变在肺癌进展中的驱动作用。

(~ ̄▽ ̄)~人工智能衍生基因特征与膀胱癌预后

Artificial-intelligence-driven consensus gene signatures for improving bladder cancer clinical outcomes identified by multi-center integration analysis. Mol Oncol

蛮有意思的研究,可以看看(~ ̄▽ ̄)~

  • 为了准确预测膀胱癌 (BLCA) 的预后并进一步改善临床结果,我们利用大规模数据开发和验证由小基因组组成的稳健特征。招募了 10 种机器学习算法,随后将其转化为 76 种组合,并在 8 个独立队列(n = 1218)上进一步执行。
  • 我们最终确定了 76 种模型类型中性能最佳的共识人工智能衍生基因特征 (AIGS)。在这个模型中,高 AIGS 的患者表现出更高的死亡率、复发和疾病进展风险。 AIGS 不仅独立于传统的临床特征 [(例如,美国癌症联合委员会 (AJCC) 分期)] 和分子特征(例如,TP53 突变),而且表现出优于这些变量的性能。与 58 个已发表签名的比较也表明 AIGS 具有最佳性能。
  • 此外,AIGS 和 AJCC 级的组合可以实现更好的性能。 AIGS 评分低的患者对免疫治疗敏感,而 AIGS 评分高的患者可能受益于七种潜在的治疗方法:BRD-K45681478、1S、3R-RSL-3、RITA、U-0126、temsirolimus、MRS-1220 和 LY2784544。
  • 此外,一些突变(TP53 和 RB1)、拷贝数变异(7p11.2)和甲基化驱动的靶点以 AIGS 相关的多组学改变为特征。
  • 总体而言,AIGS 提供了一个有吸引力的平台来优化个体 BLCA 患者的决策制定和监测协议。

亚硫酸氢盐测序用于肿瘤筛查与监测

Heat selection enables highly scalable methylome profiling in cell-free DNA for noninvasive monitoring of cancer patients. Sci Adv

蛮有意思的研究,可以了解下

  • 无细胞 DNA 甲基化谱的全基因组分析是一种用于敏感和特异性检测许多癌症的有前途的方法。然而,由于全基因组亚硫酸氢盐测序的高成本,将此类检测用于临床转化是不切实际的。
  • 我们表明,富含 GC 的基因组的一小部分在 CpG 位点中高度富集,并且不成比例地包含大多数癌症特异性甲基化特征。
  • 在这里,我们报告了用于亚硫酸氢盐测序 (Heatrich-BS) 平台富含 CpG 区域的简单有效的热富集,该平台允许在这些信息丰富的区域进行集中甲基化分析。我们的新方法和生物信息学算法能够准确地估计肿瘤负荷并定量跟踪结直肠癌患者对治疗的反应,同时大大降低适合频繁监测的测序成本。我们还使用 Heatrich-BS 显示肿瘤表观遗传亚型,这可以使患者分层。
  • Heatrich-BS 在使用液体活检对癌症进行高度可扩展的筛查和监测方面具有巨大潜力。

肿瘤突变分析的数据模型

Inferring the initiation and development of myeloproliferative neoplasms. PNAS

很有意思的研究

  • 血癌的发展史始于突变获得和由此产生的恶性克隆扩增。在骨髓增生性肿瘤中发现的两种最普遍的驱动突变 – JAK2V617F 和 CALRm – 发生在造血干细胞中,在体内观察非常复杂。
  • 为了规避这一困难,我们提出了一种依靠数学建模和统计推断来确定疾病起始和动态的方法。我们的研究结果表明,与 JAK2V617F 相比,CALRm 突变往往发生在生命后期。
  • 我们的结果证实了与 JAK2V617F 相比,CALRm 恶性克隆具有更高的增殖优势
  • 此外,我们说明了如何使用数学建模和贝叶斯推理来建立早期筛选策略

综述类

如何在医学领域正确使用人工智能和机器学习

Steps to avoid overuse and misuse of machine learning in clinical research. Nat Med. full.pdf.remote

多看看,很短小的一个文章,类似于评论

  • 许多机器学习 (ML) 系统在医疗保健领域表现不佳已得到充分证明。与其他领域一样,在医疗保健领域,人工智能算法在对有偏见的数据集进行训练时,甚至可以延续人类偏见,例如性别歧视种族主义
  • 鉴于人工智能 (AI) 和 ML 在临床研究中的迅速普及及其加速影响,制定了诸如 SPIRIT-AI、CONSORT-AI 以及最近的 DECIDE-AI 等指南,以规范 ML 在临床研究中的使用有助于填补监管空白。
  • 然而,这些临床研究指南通常涉及事后使用 ML,在决定使用 ML 技术进行研究之后。该指南并未对 AI 或 ML 技术在医疗保健环境中的必要性或适当性提出问题。

靶向LDH与肿瘤治疗

Lactate Dehydrogenase and its clinical significance in pancreatic and thoracic cancers. Semin Cancer Biol

  • 肿瘤细胞的能量代谢被认为是癌症的标志之一,因为它不同于正常细胞,主要由有氧糖酵解、脂肪酸氧化和谷氨酰胺分解组成。大约一百年前,Warburg 观察到癌细胞即使在常氧条件下也更喜欢有氧糖酵解,有利于它们的高增殖率。驱动这一现象的一个关键酶是乳酸脱氢酶 (LDH),这篇综述描述了与这种酶相关的预后和治疗机会,重点关注治疗策略和预期寿命有限的肿瘤(即胰腺癌和胸部癌)。
  • 胰腺癌组织中 LDH-A 的表达水平与临床病理学特征相关:LDH-A 在胰腺癌发生过程中过度表达,并且在更具侵袭性的肿瘤中表现出显着更高的表达。同样,LDH 水平是腺癌或鳞状细胞肺癌以及恶性胸膜间皮瘤患者预后不良的标志。
  • 此外,血清 LDH 水平可能在这些疾病的临床管理中发挥关键作用,因为它们与肿瘤负荷引起的组织损伤有关。
  • 最后,我们讨论了以 LDH 作为治疗策略的策略的有希望的结果,报告了最近的临床前和转化研究,支持使用 LDH 抑制剂与当前/新型化学疗法联合使用,这些化学疗法可以协同靶向肿瘤中存在的含氧细胞。

TKIs耐药性

Protein tyrosine kinase inhibitor resistance in malignant tumors: molecular mechanisms and future perspective. Signal Transduct Target Ther

  • 蛋白酪氨酸激酶 (PTK) 是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质,可磷酸化信号通路中关键分子的酪氨酸残基。它们的基础功能对于维持正常的细胞生长和分化至关重要。然而,各种因素引起的PTKs异常激活会使细胞功能偏离预期轨迹,进入异常生长状态,从而导致癌变。抑制异常的PTK功能可以抑制肿瘤生长。
  • 因此,酪氨酸激酶抑制剂(TKI)作为PTKs的靶向特异性抑制剂,已被用于治疗恶性肿瘤,在癌症的靶向治疗中发挥着重要作用。目前,耐药性是限制TKIs对癌症疗效的主要原因。越来越多的研究表明,除了与基因突变相关的PTK相关信号通路的异常激活外,肿瘤微环境、细胞死亡抗性、肿瘤代谢、表观遗传修饰和TKI异常代谢都与肿瘤发生和TKI抗性密切相关。
  • 因此,研究TKIs耐药的潜在机制,寻找逆转TKIs耐药性的解决方案,对提高癌症TKIs疗效具有重要意义。在此,我们回顾了 TKIs 的耐药机制以及克服 TKI 耐药性的潜在途径,旨在为提高 TKIs 的疗效提供理论依据。

肿瘤药物开发

Balancing speed, science and regulatory requirements in oncology drug development. Nat Med

暂无摘要。

神经系统与肿瘤的相互作用

Insights and opportunities at the crossroads of cancer and neuroscience. Nat Cell Biol

  • 神经系统和癌症之间相互作用的生物学和病理学重要性已经变得越来越明显。新兴的癌症神经科学领域旨在破译癌症-神经系统串扰的关键信号因子,并利用这些调节剂作为改进抗癌疗法的目标。
  • 在这里,我们将讨论癌症神经科学研究的关键成果,激发在各种相关研究主题上的进一步互动,并为未来的研究提供路线图。

微自噬

The emerging mechanisms and functions of microautophagy. Nat Rev Mol Cell Biol

  • “自噬”是指一种进化上保守的过程,通过该过程,细胞内容物,例如受损的细胞器和蛋白质聚集体,被输送到溶酶体进行降解。根据货物的性质和用于将其递送至溶酶体的方式,已经描述了不同形式的自噬。
  • 目前,哺乳动物细胞中的自噬主要分为巨自噬微自噬分子伴侣介导的自噬。巨自噬和分子伴侣介导的自噬的分子机制和生物学功能已被广泛研究,但微自噬受到的关注较少。近年来,微自噬的研究有所增长,首先是在酵母中,然后是在哺乳动物细胞中。
  • 在这里,我们回顾了这种形式的自噬,重点关注微自噬的选择性形式。我们还讨论了上游调控机制、巨自噬和微自噬之间的串扰,以及微自噬在人类癌症和神经退行性疾病等疾病中的功能意义。未来对微自噬的研究将为开发针对自噬和溶酶体相关疾病的新型干预策略提供机会。

垂直整合的临床AI开发

Moving towards vertically integrated artificial intelligence development. NPJ Digit Med

  • 对临床人工智能 (AI) 研究的巨大兴趣和投资并未导致广泛转化为已部署的 AI 解决方案。当前的注意力集中在人工智能算法开发中的偏见和可解释性、外部有效性和模型的通用性,以及现有数据中缺乏公平性和代表性。虽然非常重要,但这些考虑因素也反映了已发表的临床 AI 研究中以模型为中心的方法,该方法侧重于在最佳可用数据集上优化 AI 模型的架构和性能。然而,由于现实世界条件的不可预测性、数据集外的场景、部署基础设施的特征以及缺乏临床附加值,即使使用最先进的算法构建的稳健模型也可能在现实环境中测试失败。与成本和潜在临床风险相关的工作流程。

  • 从这个角度来看,我们定义了一种垂直整合的人工智能开发方法,包括早期的、跨学科的、对影响评估、数据生命周期和人工智能生产的考虑,并探索其在两个对比鲜明的人工智能开发管道中的实施:可扩展的“人工智能工厂” (梅奥诊所,罗切斯特,美国)和一个针对资源贫乏地区的端到端宫颈癌筛查平台(Paps AI,乌干达姆巴拉拉)。我们为实施者提供实用的建议,并讨论未来的挑战和新颖的方法(包括 NHS 正在开发的分散式联合架构(AI4VBH,伦敦,英国))。全球临床 AI 研究的增长持续有增无减,垂直整合团队和开发实践的引入可以增加未来临床 AI 项目的转化潜力。

入侵伪足的作用和机制

Mechanisms and roles of podosomes and invadopodia. Nat Rev Mol Cell Biol

细胞侵入周围的细胞外基质或跨越组织边界和内皮屏障发生在生理和病理情况下,例如免疫监视或癌症转移。 Podosomes (足体) 和 invadopodia (入侵伪足),统称为“invadosomes”(侵袭伪足),是基于肌动蛋白的结构,通过形成高度调节的平台来局部释放降解基质的裂解酶,从而驱动细胞的蛋白水解侵入。高分辨率显微镜技术、体内成像和高通量分析的最新进展在理解侵袭体机制方面取得了相当大的进展,揭示了这些结构复杂的内部结构,以及它们不断增长的功能,远远超出了基质降解。在这篇综述中,我们讨论了足体和入侵伪足的已知功能、结构和调控机制。特别是,我们描述了局部肌动蛋白周转和基于微管的货物递送的分子机制,特别关注使蛋白水解入侵的基质溶解酶。最后,我们指出了未来在侵入体领域应该变得重要的主题。

医学多模态AI模型

Multimodal biomedical AI. Nat Med

来自大型生物库、电子健康记录、医学成像、可穿戴和环境生物传感器的生物医学数据的日益可用性,以及基因组和微生物组测序成本的降低,为开发能够捕捉人类健康复杂性的多模式人工智能解决方案奠定了基础和疾病。在本次审查中,我们概述了启用的关键应用程序以及技术和分析挑战。我们探索个性化医疗、数字临床试验、远程监测和护理、流行病监测、数字孪生技术和虚拟健康助理方面的机会。此外,我们调查了必须克服的数据、建模和隐私挑战,以实现多模态人工智能在健康领域的全部潜力。

胰腺导管腺癌的肿瘤内异质性

The roles of intratumour heterogeneity in the biology and treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma. Oncogene

  • 近年来,肿瘤内异质性(ITH)已成为癌症研究的重要焦点。 ITH 描述了使肿瘤进化的细胞变异,包括肿瘤进展、转移和对治疗的抵抗。遗传上不同的抗治疗癌细胞克隆的选择和扩增为治疗失败提供了一种解释。然而,肿瘤细胞变异不需要基因编码。特别是在胰腺导管腺癌 (PDAC) 中,复杂的肿瘤微环境以及肿瘤和基质细胞之间的串扰导致肿瘤细胞表型异常多变,这些表型也具有高度适应性。
  • 在这篇综述中,我们讨论了 PDAC 中四种不同类型的表型异质性,从形态异质性到代谢异质性。我们建议这些不同类型的 ITH 不是独立的,而是可以相互通知。最后,我们强调了最近的发现,这些发现表明治疗努力可以通过限制细胞异质性来阻止 PDAC 进展。

线粒体功能障碍与人类疾病

The emergent role of mitochondrial surveillance in cellular health. Aging Cell

  • 线粒体功能障碍是许多病理的主要原因之一,包括神经退行性疾病、癌症、代谢紊乱和衰老。线粒体功能下降导致蛋白质稳态丧失、活性氧积累和线粒体DNA损伤,进一步加剧线粒体退化,恶性循环。
  • 存在监测机制,其中密切监测线粒体功能的任何扰动迹象,以预测这些具有原始起源的多功能细胞器内可能发生的破坏。各种不健康线粒体的指标,包括停止的蛋白质输入、消散的膜电位和增加的氧化损伤负荷,都在密切监测的名单上。
  • 最近的研究还表明,作为线粒体监测计划的一部分,可以监测减轻压力的可能性。在检测到线粒体应激后,多个线粒体应激反应通路被激活,以促进众多核基因转录,从而改善线粒体损伤并恢复受损的细胞功能。共表达通过转录因子的功能化发生,允许它们与启动子元件结合以启动靶基因的转录。
  • 这篇综述全面总结了线粒体监测程序的复杂性,并强调了它们在我们细胞生命中的作用。最终,对这些监测机制的更好理解有望改善健康寿命。

肺癌基因组与TME的交互

Cancer genome and tumor microenvironment: Reciprocal crosstalk shapes lung cancer plasticity. Elife

有空可看看全文

  • 通过提高我们对驱动突变的理解和引入肿瘤微环境 (TME) 相关的免疫检查点抑制剂,肺癌的分类和治疗发生了革命性的变化。尽管肺癌患者对癌基因靶向治疗或抗癌免疫治疗的反应显着提高,但许多患者对这些新疗法表现出初始或获得性耐药。
  • 基因组测序的最新进展表明,特定的驱动突变有利于免疫抑制 TME 表型的发展,这可能导致接受免疫治疗的肺癌患者出现不利的结果。免疫治疗后随访、评估致癌驱动突变和 TME 免疫谱的临床研究不仅揭示了耐药肺癌患者潜在的潜在分子机制,而且是更好的治疗选择和个性化医疗未来的关键。
  • 在这篇综述中,我们讨论了癌细胞基因组特征TME 之间的串扰,以揭示基因改变对 TME 表型的影响。我们还提供了关于细胞 TME 成分在确定肿瘤发展过程中癌细胞遗传景观中的调节作用的见解。

胃癌免疫治疗

Successes and failures of immunotherapy for gastric cancer. Drug Discov Today

PAD分型可能十分重要

  • 许多探索性临床研究已将免疫检查点抑制剂(ICIs)作为晚期胃癌患者一线治疗的新治疗方法。尽管对这项临床研究的成败有不同的解释,但大多数分析都集中在探索免疫治疗优越性的角度。因此,化疗作为免疫治疗的重要伙伴在胃癌一线联合治疗方案中的作用较少受到关注。
  • 在这里,我们从化疗的角度探索和分析胃癌的一线免疫疗法,以了解研究失败的原因,并为未来的临床研究指明方向。预告片:我们回顾了胃癌一线免疫治疗成败的临床研究,并提出以奥沙利铂为基础的化疗在一线免疫治疗中具有重要作用。

AI与免疫治疗生物标志物

Facts and hopes on the use of artificial intelligence for predictive immunotherapy biomarkers in cancer. Clin Cancer Res

  • 免疫检查点抑制剂 (ICI) 的免疫治疗已成为许多类型实体瘤的标准治疗策略。然而,大多数癌症患者不会有反应,预测对这种疗法的反应仍然是一个挑战。人工智能 (AI) 方法可以从复杂数据(例如图像数据)中提取有意义的信息。在临床常规中,放射学或组织病理学图像无处不在。人工智能已被用于直接或间接通过替代标记预测放射学或组织病理学图像对免疫治疗的反应。虽然这些方法目前都没有用于临床常规,但学术和商业发展表明在不久的将来可能会被临床采用。

  • 在这里,我们总结了基于人工智能的图像生物标志物的最新技术,用于基于放射学和组织病理学图像的免疫治疗反应。我们指出了局限、警告和陷阱,包括与研究人员和医疗保健提供者相关的偏见、普遍性和可解释性,并概述了这类新的预测性生物标志物的关键临床用例。

肝细胞癌的技术进展和临床转移

Risk stratification and early detection biomarkers for precision hepatocellular carcinoma screening. Hepatology

  • 肝细胞癌 (HCC) 死亡率仍然很高,这主要是由于早期检测失败导致的晚期诊断。专业协会建议对有风险的慢性肝病患者进行半年一次的 HCC 筛查,以增加接受治愈性治疗的可能性并提高生存率。然而,最近 HCC 病因从病毒性肝病到代谢性肝病的动态转变显着增加了筛查的潜在目标人群,而年发病率已大大降低。
  • 因此,对于当代 HCC 病因,传统的筛查方法可能不实用且成本效益不高。 HCC 筛查包括 (i) 定义合理的高危人群,以及随后 (ii) 定期对人群重复应用早期检测测试。目前可用的 HCC 筛查测试的次优性能突出了迫切需要新的模式和策略来改善早期 HCC 检测。
  • 在这篇综述中,我们概述了临床、分子和成像工具的最新发展,以应对当前的挑战,并讨论其临床转化和实施的概念框架和方法。这些令人鼓舞的进展有望将当前“一刀切”的 HCC 筛查转变为早期 HCC 检测的个体化精准方法,并最终在可预见的未来改善不良的 HCC 预后。
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评论

  1. 你的小迷弟
    iPhone Chrome 105.0.5195.147
    1周前
    2022-9-24 19:42:26

    The genetic algorithm-aided three-stage ensemble learning method identified a robust survival risk score in patients with glioma. Brief Bioinform

  2. 呻夜食糖
    Windows Chrome 105.0.0.0
    已编辑
    2周前
    2022-9-21 16:54:21

    666(ノ°ο°)ノ

    • 博主
      呻夜食糖
      Windows Chrome 105.0.0.0
      2周前
      2022-9-21 16:55:01

      欢迎指教哈!

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