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前言

本文是前沿快讯的第26期。前沿快讯栏目主要收集一些个人感兴趣的近期发表的研究，关注领域包括肿瘤的分子生物学、临床研究、流行病学等，文献类型主要是期刊论文和综述。研究介绍在Google机翻摘要的基础上进行微调，可能不一定特别准确、专业，主要目的是方便自己和大家快速了解和回顾相关领域研究进展。如果你对某个研究的细节感兴趣，请自行寻找全文进一步了解。此外，研究根据子领域会进一步细分，不过交叉领域的研究不好分为某一类，所以这个分类主要用于初级索引，并不十分准确，不喜勿喷。最后，大家看到什么特别的研究，也可以在评论区向我推荐，我会酌情收录在后面的期刊中。如无意外，前沿快讯栏目会长期更新，周期为2周-1月不等。从第5期开始，前沿快讯会新增一个CNS类，用来记录一些发表在Nature, Science或Cell杂志上的研究。从第18期开始，“肿瘤转移类”、“肿瘤代谢类”等将不再更新，而是合并至其它分类。

本期有以下知识点值得关注：

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CNS类

人类神经回路的胶质母细胞瘤重塑降低了存活率

Glioblastoma remodelling of human neural circuits decreases survival. Nature

神经胶质瘤通过突触方式整合到神经回路中。先前的研究表明神经元和神经胶质瘤细胞之间存在双向相互作用，神经元活动驱动神经胶质瘤生长，神经胶质瘤增加神经元兴奋性。
在这里，我们试图确定神经胶质瘤引起的神经元变化如何影响认知的神经回路，以及这些相互作用是否会影响患者的生存。
在清醒人类的词汇检索语言任务中使用颅内大脑记录以及特定部位的肿瘤组织活检和细胞生物学实验，我们发现神经胶质瘤重塑功能性神经回路，使得与任务相关的神经反应激活肿瘤浸润的皮层远远超出皮层区域通常在健康大脑中招募。来自肿瘤内区域的定点活检显示肿瘤与大脑其余部分之间具有高功能连接性，丰富了胶质母细胞瘤亚群，该亚群表现出独特的突触发生和神经元营养表型。来自功能连接区域的肿瘤细胞分泌突触因子 thrombospondin-1，与功能连接较少的肿瘤区域相比，这有助于在功能连接的肿瘤区域观察到差异神经元-神经胶质瘤相互作用。
使用 FDA 批准的药物加巴喷丁对 thrombospondin-1 的药理学抑制可减少胶质母细胞瘤的增殖。胶质母细胞瘤和正常大脑之间的功能连接程度会对患者的生存和语言任务的表现产生负面影响。
这些数据表明，高级神经胶质瘤在功能上重塑了人脑中的神经回路，这既促进了肿瘤进展又损害了认知。

靶向 PD-L2–RGMb 克服微生物组相关的免疫治疗耐药性

Targeting PD-L2–RGMb overcomes microbiome-related immunotherapy resistance. Nature

肠道微生物群是免疫检查点抑制剂治疗期间抗肿瘤免疫的重要调节剂。在小鼠中发现了几种促进对免疫检查点抑制剂的抗肿瘤反应的细菌。此外，移植反应者的粪便标本可以提高黑色素瘤患者抗 PD-1 疗法的疗效。然而，粪便移植增加的疗效是多变的，肠道细菌如何促进抗肿瘤免疫仍不清楚。
在这里，我们表明肠道微生物组下调 PD-L2 表达及其结合伙伴排斥性引导分子 b (RGMb) 以促进抗肿瘤免疫并鉴定介导这种作用的细菌种类。 PD-L1 和 PD-L2 共享 PD-1 作为结合伙伴，但 PD-L2 也可以结合 RGMb。
我们证明阻断 PD-L2–RGMb 相互作用可以克服微生物组对 PD-1 通路抑制剂的依赖性耐药性。抗体介导的 PD-L2-RGMb 通路阻断或 T 细胞中 RGMb 的条件性缺失与抗 PD-1 或抗 PD-L1 抗体结合可促进多种小鼠肿瘤模型的抗肿瘤反应，这些模型对单独使用抗 PD-1 或抗 PD-L1（无菌小鼠、经抗生素治疗的小鼠，甚至被对治疗无反应的患者的粪便样本定殖的小鼠）。
这些研究将 PD-L2–RGMb 通路的下调确定为一种特定机制，肠道微生物群可通过该机制促进对 PD-1 检查点阻断的反应。该结果还定义了一种潜在有效的免疫策略，用于治疗对 PD-1 癌症免疫疗法无反应的患者。

κ-阿片受体中的配体和 G 蛋白选择性

Ligand and G-protein selectivity in the κ-opioid receptor. Nature

κ-阿片受体 (KOR) 代表了一个非常理想的治疗靶点，不仅可以治疗疼痛，还可以治疗成瘾和情感障碍。然而，KOR 镇痛药的发展受到相关致幻副作用的阻碍。 KOR 信号的启动需要 Gi/o 家族蛋白，包括常规（Gi1、Gi2、Gi3、GoA 和 GoB）和非常规（Gz 和 Gg）亚型。致幻剂如何通过 KOR 发挥作用以及 KOR 如何决定 G 蛋白亚型选择性尚不清楚。
在这里，我们使用冷冻电子显微镜确定了具有多个 G 蛋白异源三聚体（Gi1、GoA、Gz 和 Gg）的复合物中 KOR 的活性状态结构。 KOR-G 蛋白复合物与致幻剂 salvinorins 或高选择性 KOR 激动剂结合。这些结构的比较揭示了对 KOR-G 蛋白相互作用至关重要的分子决定因素以及控制 Gi/o 家族亚型选择性和 KOR 配体选择性的关键因素。此外，四种 G 蛋白亚型在 KOR 处对激动剂结合显示出本质上不同的结合亲和力和变构活性。
这些结果提供了对 KOR 中阿片类药物和 G 蛋白偶联特异性作用的深入了解，并为检查 KOR 途径选择性激动剂的治疗潜力奠定了基础。

人类肠道粗病毒的结构图谱

Structural atlas of a human gut crassvirus. Nature

CrAssphage 和 Crassvirales 目相关病毒（以下简称 crassviruses）最初是通过宏基因组序列的交叉组装发现的。它们是人类肠道中最丰富的病毒，存在于大多数个体肠道病毒组中，并且在某些个体中占病毒序列的 95%。
Crassviruses 可能在塑造人类微生物组的组成和功能方面发挥重要作用，但大多数病毒编码蛋白的结构和作用尚不清楚，只有生物信息学分析的一般预测。
在这里，我们展示了肠拟杆菌病毒 ΦcrAss0016 的冷冻电子显微镜重建，为其大多数病毒体蛋白的功能分配提供了结构基础。枪口蛋白在尾部末端形成一个大小约为 1 MDa 的组件，并展示了一个以前未知的折叠，我们将其命名为“crass fold”，它很可能充当控制货物喷射的看门人。除了包装大约 103 kb 的病毒 DNA 外，ΦcrAss001 病毒粒子还具有广泛的存储空间，用于衣壳中的病毒编码货物蛋白，并且不寻常地，在尾部。其中一种货物蛋白同时存在于衣壳和尾部，表明蛋白质喷射的一般机制，包括蛋白质在通过尾部挤出过程中的部分展开。
这些发现为理解这些高度丰富的 crassviruses 的组装和感染机制提供了结构基础。

磷酸盐敏感细胞器调节磷酸盐和组织稳态

A phosphate-sensing organelle regulates phosphate and tissue homeostasis. Nature

无机磷酸盐 (Inorganic phosphate, Pi) 是生命必需的分子之一。然而，人们对动物组织中的细胞内 Pi 代谢和信号传导知之甚少。
在观察到慢性 Pi 饥饿导致黑腹果蝇消化上皮过度增殖后，我们确定 Pi 饥饿会触发 Pi 转运蛋白 PXo 的下调。与 Pi 饥饿一致，PXo 缺乏导致中肠过度增殖。有趣的是，免疫染色和超微结构分析表明 PXo 特异性标记非规范的多层细胞器（PXo 体）。
此外，通过使用基于 Förster 共振能量转移 (FRET) 的 Pi 传感器 2 的 Pi 成像，我们发现 PXo 限制了细胞溶质 Pi 水平。 PXo 体需要 PXo 进行生物合成，并在 Pi 饥饿后发生降解。 PXo 体的蛋白质组学和脂质组学表征揭示了它们作为细胞内 Pi 储备的独特特征。因此，Pi 饥饿触发 PXo 下调和 PXo 体降解作为增加细胞溶质 Pi 的补偿机制。
最后，我们确定了激酶与 AP-1 (Cka) 的连接器，它是 STRIPAK 复合体和 JNK 信号转导的一个组成部分3，作为 PXo 敲低或 Pi 饥饿诱导的过度增殖的介质。
总而言之，我们的研究揭示了 PXo 体是细胞溶质 Pi 水平的关键调节剂，并确定了 Pi 依赖性 PXo–Cka–JNK 信号级联控制组织稳态。

有害突变的系统发育学发现促进了杂交马铃薯育种

Phylogenomic discovery of deleterious mutations facilitates hybrid potato breeding. Cell

杂交马铃薯育种将把作物从克隆繁殖的四倍体转变为种子繁殖的二倍体。马铃薯基因组有害突变的历史积累阻碍了优良近交系和杂交种的发展。
利用 92 种茄科及其姊妹进化枝物种的全基因组系统发育，我们采用进化策略来识别有害突变。深层系统发育揭示了高度受限位点的全基因组景观，占基因组的 ~2.4%。基于二倍体马铃薯多样性面板，我们推断出 367,499 个有害变异，其中 50% 出现在非编码位点，15% 出现在同义位点。
与直觉相反，具有相对较高纯合有害负担的二倍体品系可能是近交系开发的更好起始材料，尽管其生长活力较低。包含推断的有害突变可使基因组预测产量的准确性提高 24.7%。
我们的研究深入了解了有害突变的全基因组发生率和特性及其对育种的深远影响。

质膜预结合驱动 β-arrestin 与受体偶联和激活

Plasma membrane preassociation drives β-arrestin coupling to receptors and activation. Cell. full html

β-arrestin 在 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 信号传导和脱敏中起关键作用。尽管最近在结构上取得了进展，但在活细胞质膜上控制受体-β-arrestin相互作用的机制仍然难以捉摸。
在这里，我们将单分子显微镜与分子动力学模拟相结合，以剖析 β-arrestin 与受体和脂质双层相互作用所涉及的复杂事件序列。出乎意料的是，我们的结果表明 β-arrestin 自发地插入脂质双层并通过质膜上的横向扩散与受体瞬时相互作用。
此外，它们表明，在受体相互作用后，质膜将 β-arrestin 稳定在更长寿的膜结合状态，使其能够与激活受体分开扩散到网格蛋白包被的小孔。
这些结果扩展了我们目前对质膜上 β-arrestin 功能的理解，揭示了 β-arrestin 与脂质双层的预结合在促进其与受体的相互作用和随后的激活中的关键作用。

精确情景记忆随年龄发展的机制

A shift in the mechanisms controlling hippocampal engram formation during brain maturation. Science

“不记得小时候发生过什么”的机制研究

形成精确的情景记忆的能力随着年龄的增长而发展，年幼的孩子只能形成缺乏精确性的类似要点的记忆。发育中的海马体中作为精确的、情景式记忆出现基础的细胞和分子事件尚不清楚。
在小鼠中，未成熟的海马体中缺乏竞争性神经元记忆痕迹分配过程，导致稀疏记忆痕迹和精确记忆无法形成，直到出生后第四周海马体中的抑制回路成熟。
这种依赖于年龄的情景式记忆精确度变化涉及 CA1 子区中表达小白蛋白的中间神经元，它通过组装细胞外神经元周围网络的功能成熟，这对于竞争性神经元分配、稀疏印迹形成和记忆的开始是必要和充分的精确。
Peter Stern评：海马情景记忆系统在出生时并不存在，而是在儿童时期发育。拉姆萨兰等人研究了幼年和成年小鼠的海马体记忆痕迹，并确定了一系列事件，这些事件构成了情景式记忆精度出现的基础。不成熟的海马体会形成密集的印迹和不精确的记忆。形成稀疏记忆痕迹的能力直到出生后第四周随着海马体中抑制回路的成熟才出现。神经元周围网的成熟，细胞外基质结构主要包裹含有小清蛋白的中间神经元的胞体和近端树突，有助于驱动皮质和海马体中的抑制性中间神经元成熟。

人线粒体非规范终止密码子翻译终止的分子基础

Molecular basis of translation termination at noncanonical stop codons in human mitochondria. Science

指定蛋白质合成过程中掺入蛋白质的氨基酸身份的遗传密码几乎普遍保守。线粒体基因组与标准遗传密码存在偏差，包括将两个精氨酸密码子重新分配为终止密码子。在这些非规范终止密码子处翻译终止以释放新合成的多肽所需的蛋白质目前尚不清楚。
在这项研究中，我们使用基因编辑和核糖体分析结合冷冻电子显微镜来确定线粒体释放因子 1 (mitochondrial release factor 1, mtRF1) 通过以前未知的密码子识别机制检测人类线粒体中的非规范终止密码子。
我们发现 mtRF1 与核糖体解码中心的结合稳定了信使 RNA 中非常不寻常的构象，其中核糖体 RNA 参与了非规范终止密码子的特异性识别。

动物体内植物甾醇的从头合成

De novo phytosterol synthesis in animals. Science

甾醇对几乎所有真核生物都至关重要。它们在植物和动物中的分布不同，植物甾醇通常存在于植物中，而大多数动物则以胆固醇为主。
我们表明，一种常见的植物甾醇谷甾醇是无内脏海洋环节动物中最丰富的甾醇。使用多组学、代谢物成像、异源基因表达和酶测定，我们证明这些动物使用非经典的 C-24 甾醇甲基转移酶 (C24-SMT) 从头合成谷甾醇。
这种酶对于植物中谷甾醇的合成是必不可少的，但对于大多数对称动物来说是未知的。
我们的系统发育分析表明，C24-SMT 存在于至少五个动物门的代表中，表明植物中常见的甾醇的合成在动物中比目前已知的更为广泛。

化学防御阻止飞蝗自相残杀

A chemical defense deters cannibalism in migratory locusts. Science

许多动物通过同类相食来补充饮食。在飞蝗密集的种群中，自相残杀现象很普遍。
我们表明，在拥挤的条件下，蝗虫会产生一种叫做苯乙腈的抗食人信息素。自相残杀的程度和苯乙腈的产生都与密度有关并且是协变的。我们确定了检测苯乙腈的嗅觉受体，并使用基因组编辑使该受体失去功能，从而消除了消极的行为反应。
我们还灭活了苯乙腈生产的基因，并表明缺乏这种化合物的蝗虫失去了保护，更频繁地暴露于种内捕食。
因此，我们揭示了一种建立在特定产生的气味之上的反同类相食特征。该系统很可能在蝗虫种群生态学中具有重要意义，因此我们的结果可能为蝗虫管理提供机会。

大规模并行碱基编辑以绘制人类造血过程中的变异效应

Massively parallel base editing to map variant effects in human hematopoiesis. Cell

美国波士顿儿童医院血液科/肿瘤科、哈佛医学院达纳-法伯癌症研究所儿科肿瘤科

对遗传变异影响的系统评估对于人类生理学和疾病的研究和治疗至关重要。虽然基因组工程可以引入特定突变，但我们仍然缺乏适用于原代细胞（如血液和免疫细胞）重要环境的可扩展方法。
在这里，我们描述了人类造血干细胞和祖细胞中大规模平行碱基编辑筛选的发展。这种方法可以对任何造血分化状态下的变异效应进行功能筛选。此外，它们允许通过单细胞 RNA 测序读数进行丰富的表型分析，并通过合并的单细胞基因分型分别表征编辑结果。
我们有效地设计改进的白血病免疫治疗方法，全面识别调节胎儿血红蛋白表达的非编码变异，定义调节造血分化的机制，并探索未表征的疾病相关变异的致病性。
这些策略将促进人类造血中有效和高通量的变异功能映射，以确定各种疾病的原因。
Bensz方法：为了在原代人类造血细胞中实现大规模平行变异筛选，我们提供碱基编辑器和池化单向导 RNA (pooled sgRNA)。虽然可以通过稳定表达 Cas9 衍生物（例如碱基编辑器）来进行细胞系筛选，但这些基因组编辑工具的稳定慢病毒转导在初级 HSPC 中并不可行。 ^24,25,38

Clp 靶向 BacPROTAC 损害分枝杆菌蛋白稳态和存活

Clp-targeting BacPROTACs impair mycobacterial proteostasis and survival. Cell. full html

ClpC1:ClpP1P2 蛋白酶是分枝杆菌蛋白质稳态系统的核心组成部分。为了提高靶向 Clp 蛋白酶的抗结核药物的疗效，我们对抗生素 cyclomarin A 和 ecumicin 的作用机制进行了表征。
定量蛋白质组学表明，抗生素会导致大量蛋白质组失衡，包括两个未注释但保守的应激反应因子 ClpC2 和 ClpC3 的上调。这些蛋白质可能保护 Clp 蛋白酶免受过量错误折叠蛋白质或 cyclomarin A 的影响，我们证明它可以模拟受损蛋白质。
为了克服 Clp 安全系统，我们开发了一种 BacPROTAC，它可以诱导 ClpC1 与其 ClpC2 看管者一起降解。双 Clp 降解剂由连接的环素 A 头构成，可高效杀死致病性结核分枝杆菌，效力比母体抗生素高 100 倍以上。
总之，我们的数据揭示了 Clp 清道夫蛋白作为重要的蛋白质稳态保障措施，并突出了 BacPROTAC 作为未来抗生素的潜力。

基于结构的血清素转运蛋白小分子抑制剂筛选

Structure-based discovery of conformationally selective inhibitors of the serotonin transporter. Cell

血清素转运蛋白 (SERT) 去除突触血清素，是抗抑郁药物的靶点。 SERT 采用三种构象：向外开放、封闭和向内开放。所有已知的抑制剂都针对向外开放状态，除了伊波加因，它具有不寻常的抗抑郁和物质戒断作用，并稳定向内开放构象。不幸的是，伊博加因的滥交性和心脏毒性限制了对内向开放状态配体的理解。
我们针对 SERT 的向内开放状态对接了超过 2 亿个小分子。合成了36个顶级化合物，13个被抑制；进一步的基于结构的优化锁定了两种有效的（低纳摩尔）抑制剂。它们稳定了 SERT 的外向封闭状态，对常见的脱靶几乎没有活动。其中一个与 SERT 结合的低温电磁结构证实了预测的几何结构。
在小鼠行为测定中，这两种化合物都具有抗焦虑和抗抑郁样活性，效力比氟西汀 (Prozac) 高 200 倍，并且一种化合物可显着逆转吗啡戒断作用。

原则性mRNA设计算法LinearDesign

Algorithm for Optimized mRNA Design Improves Stability and Immunogenicity. Nature

百度美国研究院、美国俄勒冈州立大学 EECS 学院

听上去似乎不错

mRNA 疫苗被用于包含 COVID-19，但仍然受到 mRNA 不稳定和降解的严重限制，这是储存、分配和功效的主要障碍疫苗产品。先前的研究表明，增加二级结构可延长 mRNA 半衰期，这与最佳密码子一起可改善蛋白质表达。因此，有原则的 mRNA 设计算法必须优化结构稳定性和密码子使用。然而，由于同义密码子，mRNA 设计空间非常大（例如，约 10632 个候选 SARS-CoV-2 刺突蛋白），这带来了无法克服的计算挑战。
在这里，我们使用计算语言学中的经典概念提供了一个简单且意想不到的解决方案，其中找到最佳 mRNA 序列类似于在相似的发音替代方案中识别最可能的句子。我们的算法 LinearDesign 对于 Spike 蛋白只需要 11 分钟，并且可以联合优化稳定性和密码子使用。与密码子优化基准相比，在 COVID-19 和水痘-带状疱疹病毒 mRNA 疫苗上，LinearDesign 显着改善了 mRNA 半衰期和蛋白质表达，并在体内显着提高了高达 128 倍的抗体滴度。
这一令人惊讶的结果揭示了原则性 mRNA 设计的巨大潜力，并使探索以前无法实现但高度稳定和高效的设计成为可能。我们的工作不仅是疫苗的及时工具，也是编码所有治疗性蛋白质（例如，单克隆抗体和抗癌药物 (7, 8)）的 mRNA 药物的及时工具。

预测多种细胞类型中多种主要编辑系统的效率

Prediction of efficiencies for diverse prime editing systems in multiple cell types – ScienceDirect. Cell

非常实用的工具！

由于效率不足，prime 编辑的应用通常受到限制，并且可能需要大量时间和资源来确定最有效的 pegRNA 和 prime 编辑器 (PE)，以在各种实验条件下生成所需的编辑。
在这里，我们以无错误的方式评估了总共 338,996 对 pegRNA 的主要编辑效率，其中包括 3,979 个 epegRNA 和目标序列。这些数据集能够系统地确定影响主要编辑效率的因素。
然后，我们开发了名为 DeepPrime 和 DeepPrime-FT 的计算模型，它们可以预测七种细胞类型中八个 prime 编辑系统的编辑效率，用于最多 3 个碱基对的所有可能编辑类型。我们还广泛分析了不匹配目标的主要编辑效率，并开发了一个计算模型来预测此类目标的编辑效率。
这些计算模型，连同我们对素数编辑效率决定因素的改进知识，将极大地促进 prime 编辑应用。
Bensz/ChatGPT：Prime editors are a type of gene editing tool that can precisely and efficiently edit the DNA sequence of a cell’s genome. They are a type of CRISPR-based gene editing system that can modify DNA in a targeted and specific manner. Unlike traditional CRISPR systems, which rely on the cell’s own repair mechanisms to complete the editing process, prime editors are able to directly modify the DNA sequence in a way that is more precise and accurate. They use a modified version of the Cas9 enzyme, which can bind to a specific location on the DNA and change a single nucleotide within that sequence. Prime editors are seen as a promising tool for genetic research and could potentially be used to treat genetic disorders in the future.

肿瘤免疫类

SCUBE2 通过调节免疫抑制性成骨细胞生态位介导管腔型乳腺癌的骨转移

SCUBE2 mediates bone metastasis of luminal breast cancer by modulating immune-suppressive osteoblastic niches. Cell Res

雌激素受体 (ER) 阳性管腔乳腺癌是一种亚型，转移至最远处器官的风险通常较低。然而，骨复发优先发生在管腔型乳腺癌中。这种亚型特异性器官嗜性的机制仍然难以捉摸。
在这里，我们表明 ER 调节的分泌蛋白 SCUBE2 有助于管腔型乳腺癌的骨向性。单细胞 RNA 测序分析揭示了 SCUBE2 在早期骨转移灶中的成骨细胞富集。 SCUBE2 促进肿瘤膜锚定 SHH 的释放，以激活间充质干细胞中的 Hedgehog 信号，从而促进成骨细胞分化。
成骨细胞沉积胶原蛋白以通过抑制性 LAIR1 信号抑制 NK 细胞并促进肿瘤定植。 SCUBE2 的表达和分泌与人类肿瘤中的成骨细胞分化和骨转移有关。用 Sonidegib 靶向 Hedgehog 信号和用中和抗体靶向 SCUBE2 在多发转移模型中均有效抑制骨转移。
总体而言，我们的研究结果为管腔乳腺癌转移中的骨偏好提供了机制解释，并为转移治疗提供了新方法。

肿瘤微环境中调节性 T 细胞的保守转录连接性为新的联合癌症治疗策略提供信息

Conserved transcriptional connectivity of regulatory T cells in the tumor microenvironment informs new combination cancer therapy strategies. Nat Immunol. full html

punctual Treg cell depletion指什么？

虽然调节性 T (Treg) 细胞传统上被视为自身免疫和癌症中抗原呈递细胞和效应 T 细胞的专业抑制因子，但最近发现的不同 Treg 细胞在组织维持中的功能表明它们的调节权限扩展到更广泛的细胞和比以前假设的范围更广。
为了阐明肿瘤 Treg 细胞与多种支持肿瘤的辅助细胞类型的“连接性”，我们探索了在实验性肺癌和损伤诱导的炎症中准时 Treg 细胞耗竭后单细胞转录组的即时早期变化。
在任何显着的 T 细胞激活和炎症之前，成纤维细胞、内皮细胞和骨髓细胞在癌症和损伤环境中的基因表达都表现出明显的变化。因子分析揭示了共享的 Treg 细胞依赖性基因程序，最重要的是，在任一环境中以及 Treg 细胞贫乏与 Treg 细胞丰富的人肺腺癌中，Treg 细胞剥夺后 VEGF 和 CCR2 信号相关基因的显着上调。
因此，与相应的单一疗法相比，准时 Treg 细胞耗竭结合短期 VEGF 阻断显示对小鼠抗 PD-1 阻断肺腺癌进展的控制显着改善，突出了一种有前途的基于因子的查询方法来阐明新的合理联合治疗实体器官癌。

共刺激域指导 CAR 驱动的 T 细胞功能障碍的不同命运

Costimulatory domains direct distinct fates of CAR-driven T cell dysfunction. Blood

经过改造以表达靶向 CD19 的嵌合抗原受体 (CAR) 的 T 细胞已显示出令人印象深刻的抗复发或难治性 B 细胞癌的活性，但未能使近一半接受治疗的患者产生持久缓解。提高这种疗法的疗效需要详细了解抑制 CAR 驱动的抗肿瘤 T 细胞功能的分子回路。
我们开发并验证了一种通过慢性 CAR 激活驱动 T 细胞功能障碍的体外模型，并研究了 CAR 共刺激结构域（CAR 结构和功能的核心组成部分）如何导致 T 细胞衰竭。
我们发现基于 CD28 的 CAR 的慢性激活会导致经典 T 细胞衰竭程序的激活和具有衰竭特征的功能失调细胞的发展。相比之下，基于 41BB 的 CAR 激活不同的分子程序并将 T 细胞直接分化为新的细胞状态。
对来自一名患有进行性淋巴瘤的患者的 CAR T 细胞的询问证实了这个新程序在一个失败的临床产品中的激活。此外，我们证明转录因子 FOXO3 的 41BB 依赖性激活直接导致 CAR T 细胞功能受损。
这些发现表明，共刺激域是 CAR 驱动的 T 细胞衰竭的关键调节因子，并且需要有针对性的干预来克服依赖于共刺激的功能失调程序。

肿瘤浸润调节性 T 细胞主调节因子的系统阐明和靶点挖掘

Systematic elucidation and pharmacological targeting of tumor-infiltrating regulatory T cell master regulators. Cancer Cell

GSClassifier-PAD综述-Treg

T-reg特异性调节主因子挖掘的方法要仔细看看。也是综合性比较强的研究。

由于它们的免疫抑制作用，肿瘤浸润性调节性 T 细胞 (TI-Tregs) 代表了有吸引力的免疫肿瘤学靶标。
对来自 4 种恶性肿瘤的 36 名患者的 TI 与外周 Tregs (P-Tregs) 的分析确定了 17 个候选主调节因子 (master regulator, MR) 作为 TI-Treg 转录状态的机制决定因素。使用嵌合造血干细胞移植模型在体内汇集 CRISPR-Cas9 筛选，证实了八个 MR 在 TI-Treg 募集和/或保留中的重要性，而不影响其他 T 细胞亚型，并针对最重要的 MR 之一 (Trps1)通过 CRISPR KO 显着减少了异位肿瘤的生长。
对能够逆转 TI-Treg MR 活性的药物分析将低剂量吉西他滨确定为最佳预测。事实上，吉西他滨治疗抑制了免疫活性而非免疫功能低下的同种异体移植物中的肿瘤生长，增加了抗 PD-1 功效，并在体内耗尽了表达 MR 的 TI-Tregs。
本研究提供了对 Treg 信号转导的重要见解，特别是在癌症背景下，以及系统阐明和靶向免疫抑制亚群中 MR 蛋白的通用策略。

临床类

幽门螺杆菌根除疗法对美国大量不同人群非贲门胃腺癌发病率的影响

Effect of Helicobacter pylori Eradication Therapy on the Incidence of Noncardia Gastric Adenocarcinoma in a Large Diverse Population in the United States. Gastroenterology

关于根除幽门螺杆菌 (H. pylori) 对非贲门胃腺癌 (NCGA) 风险影响的高质量数据在美国仍然有限。我们调查了美国大型社区中幽门螺杆菌根除治疗后 NCGA 的发生率。
我们对 Kaiser Permanente Northern California (KPNC) 成员进行了一项回顾性队列研究，这些成员在 1997-2015 年间接受了幽门螺杆菌检测和/或治疗，并随访至 2018 年 12 月 31 日。使用 Fine-Gray 子分布风险模型和标准化发病率 (SIR) 评估 NCGA 的风险。
在 716,567 名有 H. pylori 检测和/或治疗史的个体中，NCGA 中 H. pylori 阳性/未治疗和 H. pylori 阳性/治疗个体的调整后亚分布风险比 (sHRs) 和 95% CI 为 6.07 ( 4.20-8.76)和2.68(1.86-3.86)，分别与H. pylori阴性个体相比。
当直接与 H. pylori 阳性/未接受治疗的个体进行比较时，H. pylori 阳性/接受治疗的 NCGA 的 sHR 在 <8 年时为 0.95 (0.47-1.91)，在 ≥ 8 年的随访中为 0.37 (0.14-0.97)。与KPNC一般人群相比，幽门螺杆菌治疗后NCGA的SIRs（95%CI）稳步下降：2.00（1.79-2.24）≥1年，1.01（0.85-1.19）≥4年，0.68（0.54-0.85）≥7年，0.51（0.38-0.68）≥10年。
总之，在大量、多样化、基于社区的人群中，与未治疗相比，幽门螺杆菌根除治疗与 8 年后 NCGA 发病率显着降低相关。经过 7-10 年的随访，接受治疗的个体的风险低于一般人群。这些发现支持在美国通过根除幽门螺杆菌来预防胃癌的潜力。

多重 PIK3CA 突变克隆性与 taselisib + 氟维司群治疗的 ER+/HER2–、PIK3CA 突变乳腺癌的结果相关

Multiple PIK3CA mutation clonality correlates with outcomes in taselisib + fulvestrant-treated ER+/HER2-, PIK3CA-mutated breast cancers. Genome Med

由 PIK3CA 基因编码的磷脂酰肌醇 3 激酶 (PI3K) 的 p110α 催化亚基突变导致 35-40% 的 HR+/HER2- 乳腺癌患者出现 PI3K 通路失调。在临床前，携带双重或多重 PIK3CA 突变 (mut) 的癌细胞会引起 PI3K 通路过度激活，从而增强对 p110α 抑制剂的敏感性。
为了了解多个 PIK3CAmut 在预测对 p110α 抑制的反应中的作用，我们评估了循环肿瘤 DNA (ctDNA) 中多个 PIK3CAmut 的克隆性，这些患者来自 HR+/HER2- 转移性乳腺癌患者，这些患者参加了氟维司群的前瞻性注册临床试验 ± taselisib，并根据共同改变的基因、通路和结果分析了亚组。
与具有亚克隆多重 PIK3CAmut 的样本相比，具有克隆多重 PIK3CAmut 的 ctDNA 样本在受体酪氨酸激酶 (RTK) 或非 PIK3CA PI3K 通路基因方面的共同改变更少，表明对 PI3K 通路的强烈依赖。这在经过全面基因组分析的独立乳腺癌肿瘤标本队列中得到验证。此外，与亚克隆多重 PIK3CAmut 相比，ctDNA 携带克隆性多重 PIK3CAmut 的患者表现出显着更高的反应率和更长的无进展生存期。
我们的研究确立了克隆性多重 PIK3CAmut 作为对 p110α 抑制反应的重要分子决定因素，并为 p110α 抑制剂单独或与合理选择的治疗乳腺癌和其他潜在实体瘤类型的进一步临床研究提供了理论基础。

治疗耐受黑色素瘤患者的多器官景观

Multi-organ landscape of therapy-resistant melanoma. Nat Med

目前治疗的转移和失败是皮肤黑色素瘤患者最常见的死亡原因。为了确定潜在的遗传和转录组学景观，在这项研究中，我们分析了 11 例快速尸检的多器官转移和肿瘤邻近组织，它们来自在使用 MAPK 抑制剂 (MAPKi) 和/或免疫检查点阻断 (ICB) 治疗后以及因获得性耐药而死亡的患者。
任何一种治疗都会引起共同的基因改变，这些改变表明存在免疫逃避、交叉治疗耐药机制。重排的主要类型是大的、非成簇的缺失、倒位和染色体间易位。分析来自不同黑色素瘤队列的数据，包括 345 名未接受过治疗的患者和 35 名患者匹配的治疗前和获得性耐药肿瘤样本，我们进行了交叉队列分析，以确定 MAPKi 和 ICB 作为基因扩增和缺失丰富的各自贡献者在尸检与治疗天真肿瘤。
在尸检队列中，私有/晚期突变和结构变异显示移位突变和重排特征，MAPKi 专门选择有缺陷的同源重组、错配和碱基切除修复的特征。转录组学特征和与肿瘤邻近宏观环境的串扰指定了器官特异性适应性途径。免疫荒漠、CD8+ 细胞-巨噬细胞偏向原型、T 细胞耗竭和 2 型免疫是免疫环境的特征。
这种对治疗耐药的黑色素瘤的多器官分析提出了可能改进治疗策略的初步见解。

CanScreen5计划

CanScreen5, a global repository for breast, cervical and colorectal cancer screening programs. Nat Med

CanScreen5 项目是一个全球癌症筛查数据存储库，旨在使用一套统一的标准和指标报告乳腺癌、宫颈癌和结直肠癌筛查计划的状况和绩效。主要从各国卫生部收集的数据经过质量验证，并最终通过基于网络的门户网站公开。
截至 2022 年 9 月，84 个参与国报告了存储库中乳腺癌（n = 57）、宫颈癌（n = 75）或结直肠癌（n = 51）筛查项目的数据。在项目组织和绩效方面观察到很大的异质性。报告的乳腺癌筛查覆盖率从 1.7%（孟加拉国）到 85.5%（英格兰、英国），宫颈癌筛查覆盖率从 2.1%（科特迪瓦）到 86.3%（瑞典），以及从 0.6%（匈牙利）到64.5%（荷兰）用于结直肠癌筛查计划。
在对筛查计划的进一步评估和针对癌前病变和癌症报告的检出率的依从性方面观察到很大的差异。一个问题是缺乏数据来估计整个筛选连续体的性能指标。这强调了项目需要纳入由强大的信息系统支持的质量保证协议。计划组织需要在资源有限的环境中进行改进，在这些环境中，筛查可能会根据资源分层并针对特定国家的情况进行调整。

其它类

Sirtuin 6 是整合应激反应和抑制转录细胞周期蛋白依赖性激酶所必需的

Sirtuin 6 is required for the integrated stress response and resistance to inhibition of transcriptional cyclin-dependent kinases. Science Translational Medicine

胰腺导管腺癌 (PDAC) 分为经典型和基础型两种主要亚型，基础型 PDAC 预示着较差的生存期。在 PDAC 的人类患者来源异种移植物 (PDX) 中使用体外药物测定、基因操作实验和体内药物研究，我们发现基础 PDAC 通过靶向细胞周期蛋白依赖性激酶 7 (CDK7) 和 CDK9 对转录抑制具有独特的敏感性, 这种敏感性在乳腺癌的基础亚型中得到了概括。
我们在细胞系、PDX 和公开可用的患者数据集中显示，基础 PDAC 的特点是综合应激反应 (ISR) 失活，从而导致更高的全局 mRNA 翻译率。此外，我们将组蛋白脱乙酰酶 sirtuin 6 (SIRT6) 鉴定为组成型活性 ISR 的关键调节因子。通过表达分析、多核糖体测序、免疫荧光和放线菌酮追踪实验，我们发现 SIRT6 通过结合核斑点中的激活转录因子 4 (ATF4) 并保护其免受蛋白酶体降解来调节蛋白质稳定性。
在人类 PDAC 细胞系和类器官以及 SIRT6 被删除或下调的小鼠 PDAC 基因工程小鼠模型中，我们证明 SIRT6 缺失既定义了基础 PDAC 亚型，又导致 ATF4 蛋白稳定性降低和无功能 ISR，导致对 CDK7 和 CDK9 抑制剂有明显的脆弱性。
因此，我们发现了一种调节应激诱导转录程序的重要机制，该机制可用于特别具有侵袭性的 PDAC 中的靶向治疗。

临床相关细胞类型的高效转基因敲入技术

A highly efficient transgene knock-in technology in clinically relevant cell types. Nat Biotechnol

转基因货物的低效敲入限制了基于细胞的药物的潜力。
在这项研究中，我们使用了一种 CRISPR 核酸酶，该酶靶向必需基因外显子内的一个位点，并设计了一个货物模板，以便正确的敲入将保留必需的基因功能，同时整合感兴趣的转基因。具有非生产性插入和删除的细胞将进行负选择。
这项称为基本基因外显子敲入选择（SeLection by Essential-gene Exon Knock-in, SLEEK）的技术在临床相关细胞类型中实现了超过 90% 的敲入效率，而不会影响长期生存能力或扩增。 T 细胞中的 SLEEK 敲入率比使用 AAV6 的最先进的 TRAC 敲入效率更高，即使使用非病毒 DNA 货物，效率也超过 90%。
作为临床应用，由含有 SLEEK 敲入 CD16 和 mbIL-15 的诱导多能干细胞产生的自然杀伤细胞显示出显着改善的体内肿瘤杀伤力和持久性。

快速有效的模板介导的遗传变异合成

Fast and efficient template-mediated synthesis of genetic variants. Nat Methods. full html

美国纽约哥伦比亚大学系统生物学系的华人科学家

快速遗传变异合成听上去很不错喔，要了解一下原理！研究作者不会是川普粉吧 Σ( ° △ °|||)︴

产生特定突变的有效方法使研究自然种群的功能变异成为可能，并促进了基因工程应用的进步。
在这里，我们提出了一种新方法，即通过模板引导的扩增子组装 (mutagenesis by template-guided amplicon assembly, MEGAA) 诱变，用于快速构建千碱基大小的 DNA 变体。这种方法允许以可预测的方式以每个目标 90% 以上的效率一次对 DNA 模板生成许多突变。
我们为开源实验室自动化机器人设计了一个强大的迭代协议，可以实现桌面生产和变体的长读测序验证。使用该系统，我们展示了 31 个天然 SARS-CoV2 刺突基因变异体和 10 个重新编码的大肠杆菌基因组片段的构建，每 4 kb 区域包含多达 150 个突变。此外，使用该系统轻松构建了 125 个定义的组合腺相关病毒 2 cap 基因变体，与野生型相比，其病毒包装增强高达 10 倍。
因此，MEGAA 平台能够以可扩展的方式快速、廉价地生成多位点序列变体，以用于生物技术中的各种应用。

人类葡萄糖激酶变体活性的综合图谱

A comprehensive map of human glucokinase variant activity. Genome Biol

葡萄糖激酶 (Glucokinase, GCK) 调节胰岛素分泌以维持适当的血糖水平。序列变异可以改变 GCK 活性，导致高胰岛素血症性低血糖症或与 GCK 成熟期发病青年糖尿病 (GCK-MODY) 相关的高血糖症，总共影响全球多达 1000 万人。 GCK-MODY 患者经常被误诊和进行不必要的治疗。基因检测可以防止这种情况，但受到解释新的错义变异的挑战的阻碍。
在这里，我们利用多重酵母互补测定来测量高活性和低活性 GCK 变异，捕获 97% 的所有可能的错义和无义变异。活性评分与体外催化效率、GCK 变体携带者的空腹血糖水平以及进化保守性相关。低活性变体集中在埋藏位置、活性位点附近以及已知对 GCK 构象动力学重要的区域。一些过度活跃的变体通过非活性构象的相对不稳定将构象平衡转向活性状态。
我们对 GCK 变异活性的综合评估有望促进变异解释和诊断，扩大我们对过度活跃变异的机制理解，并为针对 GCK 的疗法的开发提供信息。
Bensz/ChatGPT：多重酵母互补测定是一种用于评估不同酵母株之间互补性的实验方法。该方法通常用于酿造业和发酵工业，旨在确定不同酵母株之间的相互作用，以便优化发酵过程和改善产品品质。在多重酵母互补测定中，研究人员将不同的酵母株混合在一起并在一定条件下进行培养。通过观察混合物的发酵性能，可以评估不同酵母株之间的互补性和协同作用。

乙酰辅酶 A 生物合成驱动对组蛋白乙酰转移酶抑制的抗性

Acetyl-CoA biosynthesis drives resistance to histone acetyltransferase inhibition. Nat Chem Biol

组蛋白乙酰转移酶 (Histone acetyltransferases, HAT) 与多种人类癌症中的致癌基因和非致癌基因依赖性有关。乙酰辅酶 A 竞争性 HAT 抑制剂已成为潜在的癌症治疗药物，此类药物的首次临床试验正在进行中 (NCT04606446)。尽管取得了这些进展，但对治疗反应和耐药性进化的潜在机制仍知之甚少。
发现从头辅酶 A (CoA) 生物合成的多种调节剂可以调节对 CBP/p300 HAT 抑制（PANK3、PANK4 和 SLC5A6）的敏感性，我们确定升高的乙酰辅酶 A 浓度可以胜过药物靶点参与，从而引发获得性耐药性。这不仅会影响结构多样的 CBP/p300 HAT 抑制剂，还会影响与目前处于 1 期临床试验的在研 KAT6A/B HAT 抑制剂相关的药物。
总而言之，这项工作揭示了辅酶 A 代谢是抗癌 HAT 抑制剂的一个意想不到的责任，因此将支持未来优化这种新型靶向治疗的功效的努力。

不同微生物特征与癌前结直肠腺瘤的关联

Association of distinct microbial signatures with premalignant colorectal adenomas. Cell Host Microbe

环境暴露是结直肠癌发生的主要风险因素，肠道微生物组可能是此类环境风险的综合因素。
为了研究与癌前结肠病变相关的微生物组，例如管状腺瘤 (TAs) 和无蒂锯齿状腺瘤 (SSAs)，我们分析了 971 名接受结肠镜检查的参与者的粪便样本，并将这些数据与饮食和药物史配对。
与 SSA 或 TA 相关的微生物特征是不同的。 SSA 与多种微生物抗氧化防御系统相关，而 TA 与微生物产甲烷和甲羟戊酸代谢的耗竭相关。环境因素，如饮食和药物，与大多数已识别的微生物种类有关。中介分析发现，Flavonifractor plautii 和 Bacteroides stercoris 将这些因素的保护或致癌作用传递给早期癌变。
我们的研究结果表明，每个癌前病变的独特依赖性可以在治疗上或通过饮食干预加以利用。

Norn细胞是人和小鼠肾脏中生成Eop的细胞

The transcriptional and regulatory identity of erythropoietin producing cells – PubMed. Nat Med

一个比较大的新发现。基于组学发现新的功能性细胞群。评论： Unmasking the elusive erythropoietin-producing ‘Norn’ cell | Nature Medicine

促红细胞生成素 (Epo) 是红细胞生成和氧稳态的主要调节剂。尽管其生理重要性，但负责肾脏 Epo 生成的细胞的分子和基因组背景仍不清楚，限制了更有效的贫血治疗。
在这里，我们对 Epo 报告小鼠进行了单细胞 RNA 和转座酶可及染色质 (ATAC) 测序，以分子鉴定缺氧条件下的 Epo 生成细胞。我们的数据表明，一个独特的肾基质群，我们称之为 Norn 细胞，是小鼠内分泌 Epo 产生的主要来源。
我们使用这些数据集来识别 Norn 细胞的标志物、信号通路和转录回路特征。在人类肾脏组织中使用单细胞 RNA 测序和 RNA 原位杂交，我们进一步提供证据表明这种细胞群在人类中是保守的。
这些初步发现开辟了从功能上剖析健康和疾病中 EPO 基因调控的新途径，并可作为改进红细胞生成刺激疗法的基础。

患者来源的原位导管癌小鼠导管内异种移植物的活体生物库确定了侵袭性进展的危险因素

A living biobank of patient-derived ductal carcinoma in situ mouse-intraductal xenografts identifies risk factors for invasive progression. Cancer Cell

综合性研究。可看全文。

导管原位癌 (Ductal carcinoma in situ, DCIS) 是浸润性乳腺癌 (IBC) 的非专性前体。由于缺乏能够区分高风险和低风险病例的生物标志物，DCIS 的治疗类似于早期 IBC，尽管少数未经治疗的病例最终会变成侵入性的。
在这里，我们描述了 115 个源自患者的小鼠导管内 (MIND) DCIS 模型，反映了在患者中观察到的 DCIS 的全谱。
利用跟踪 DCIS 自然进展的可能性，结合组学和影像学数据，我们揭示了高风险 DCIS 的多种预后因素，包括高级别、HER2 扩增、广泛的 3D 生长和拷贝数变异的高负担。此外，异种移植物的连续移植显示出随时间推移的最小表型和基因型变化，表明侵入行为是 DCIS 的内在表型并支持多克隆进化模型。
此外，本研究提供了涵盖所有分子亚型的 19 个可分配 DCIS-MIND 模型的集合。

模块化抗体显示 DNA 损伤诱导的单 ADP 核糖基化是 PARP1 信号的第二波信号

Modular antibodies reveal DNA damage-induced mono-ADP-ribosylation as a second wave of PARP1 signaling. Mol Cell

PARP1 是一种既定的抗癌靶标，可调节许多细胞通路，包括 DNA 修复信号，几十年来一直作为聚 (ADP-核糖基) 转移酶进行了深入研究。尽管最近的研究揭示了 DNA 损伤后单-ADP-核糖基化的普遍存在，但尚不清楚该信号是在细胞中发挥积极作用还是仅仅是多聚-ADP-核糖基化的副产物。
通过设计基于 SpyTag 的模块化抗体，用于灵敏和灵活地检测单-ADP-核糖基化，包括用于活细胞成像的基于荧光的传感器，我们证明丝氨酸单-ADP-核糖基化构成了由细胞形成的第二波 PARP1 信号传导HPF1/PARP1 比率。
多级染色质蛋白质组学揭示组蛋白单-ADP-核糖基化阅读器，包括 RNF114（一种泛素连接酶），通过锌指结构域募集到 DNA 损伤处，调节 DNA 损伤反应和端粒维持。
我们的工作提供了一个技术框架，用于阐明 ADP-核糖基化在广泛的应用和生物环境中的应用，并通过 HPF1/PARP1 建立单-ADP-核糖基化作为细胞信号转导的重要信息载体。

从完整的可定制双层中直接测定完整膜蛋白和脂质的寡聚组织

Direct determination of oligomeric organization of integral membrane proteins and lipids from intact customizable bilayer. Nat Med

膜上整合膜蛋白 (integral membrane protein，IMP) 和脂质的分层组织对于调节无数下游信号传导至关重要。对这些过程的定量理解需要直接从完整的膜中检测 IMP 和脂质的寡聚组织，并确定关键的膜成分和调节它们的特性。
为了解决这个问题，我们开发了一个平台，可以直接从完整和可定制的脂质膜中对 IMP-脂质复合物进行天然质谱 (nMS) 分析。这些双层的脂质组成和膜特性（例如曲率、张力和流动性）都可以根据目标膜进行精确定制。随后对这些完整的蛋白脂质囊泡进行直接 nMS 分析可以产生嵌入的 IMP 的寡聚状态，识别结合的脂质，并确定可以调节观察到的 IMP-脂质组织的膜特性。
应用这种方法，我们展示了脂质结合如何调节神经递质释放以及膜组成如何调节转运体的功能性寡聚状态。

机器学习/组学类

Sonic hedgehog 髓母细胞瘤的空间转录组学分析表明异质性的丧失和分化的促进是对 CDK4/6 抑制反应的基础

Spatial transcriptomic analysis of Sonic hedgehog medulloblastoma identifies that the loss of heterogeneity and promotion of differentiation underlies the response to CDK4/6 inhibition. Genome Med

髓母细胞瘤（MB）是一种小脑恶性肿瘤，根据基因表达和基因组特征可分为四个主要亚组。单细胞转录组研究定义了每个 MB 亚群的细胞状态；然而，这些不同细胞状态的空间组织以及这如何影响对治疗的反应仍有待确定。
在这里，我们使用空间分辨转录组学来定义声波刺猬 (SHH) 患者衍生的 MB 模型中的细胞多样性，并表明特定于转录状态或空间位置的细胞对于 CDK4/6 抑制剂 Palbociclib 治疗至关重要回复。我们将空间基因表达与来自 MB 的组织学注释和单细胞基因表达数据相结合，开发了一种分析策略，以在空间上绘制人和小鼠细胞混合系统内的细胞类型反应及其在完整脑肿瘤切片中的界面。
我们区分了肿瘤内和周围小脑组织的肿瘤细胞和非肿瘤细胞，进一步完善了病理注释。我们确定了对 Palbociclib 的区域反应，在两种治疗的肿瘤中增殖减少并诱导神经元分化。此外，我们以细胞分辨率解决了一个独特的肿瘤界面，肿瘤接触由丰富的星形胶质细胞和小胶质细胞组成的邻近小鼠脑组织，并且尽管接受了 Palbociclib 治疗，但仍继续增殖（但这并不代表因果关系）。
我们的数据强调了使用空间转录组学来表征肿瘤对靶向治疗的反应的能力，并进一步深入了解 SHH MB 中对 CDK4/6 抑制剂的反应和耐药性的分子和细胞基础。

人胰岛的单核 RNA 测序识别新基因集并区分具有动态转录组图谱的 β 细胞亚群

Single-nucleus RNA sequencing of human pancreatic islets identifies novel gene sets and distinguishes β-cell subpopulations with dynamic transcriptome profiles. Genome Med

有讨论scRNA-Seq的一些局限性

单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 为人类胰岛细胞类型及其相应的稳定基因表达谱提供了有价值的见解。然而，这种方法需要细胞解离，这使其在体内的应用变得复杂。另一方面，单核 RNA 测序 (snRNA-seq) 与冷冻样品兼容，消除了解离诱导的转录应激反应，并提供了来自内含子序列的增强信息，可用于识别 pre-mRNA 转录本。
我们从新鲜的人胰岛细胞中获得了核制剂，并生成了 snRNA-seq 数据集。我们将这些数据集与从同一供体的人类胰岛细胞获得的 scRNA-seq 输出进行了比较。我们使用 snRNA-seq 获得移植到免疫缺陷小鼠中的人类胰岛的转录组学概况。在这两项分析中，我们都将内含子读数包含在带有 GRCh38-2020-A 文库的 snRNA-seq 数据中。
首先，snRNA-seq分析表明人胰岛内分泌细胞体外和体内差异选择性表达前四位的基因不是经典基因，而是一组新的非经典基因标记，包括ZNF385D、TRPM3、LRFN2、 PLUT（β细胞）； PTPRT、FAP、PDK4、LOXL4（α-细胞）； LRFN5、ADARB2、ERBB4、KCNT2（δ 细胞）；和 CACNA2D3、THSD7A、CNTNAP5、RBFOX3（γ 细胞）。其次，通过整合来自人胰岛细胞的 scRNA-seq 和 snRNA-seq 的信息，我们区分了三个 β 细胞亚群：INS pre-mRNA 群 (β3)、中间 INS mRNA 群 (β2) 和 INS富含 mRNA 的簇 (β1)。这些显示不同的基因表达模式，代表体外和体内的不同生物动态状态。有趣的是，富含 INS mRNA 的簇 (β1) 成为体内主要的亚簇。
综上所述，人胰岛细胞的 snRNA-seq 和 pre-mRNA 分析可以准确识别人胰岛细胞群、亚群及其体内动态转录组谱。

基于bulk RNA-Seq的肿瘤内微生物组组成定量

Location and condition based reconstruction of colon cancer microbiome from human RNA sequencing data. Genome Med

挺有意思的研究。可研究一下其基本原理。

微生物与癌症之间的关联已被多次报道；然而，尚不清楚分子肿瘤特性是否与特定的微生物定植模式有关。这主要是由于目前表征肿瘤相关细菌的技术和分析策略的局限性。
在这里，我们提出了一种方法来检测人类 RNA 测序数据中的细菌信号，并将它们与肿瘤的临床和分子特性相关联。该方法在癌症基因组图谱的公共数据集上进行了测试，并在一组新的结直肠癌患者中评估了其准确性。
我们的分析表明，肿瘤内微生物组组成与结肠肿瘤的存活率、解剖位置、微卫星不稳定性、共有分子亚型和免疫细胞浸润相关。特别是，我们发现了 Faecalibacterium prausnitzii、Coprococcus comes、Bacteroides spp.、Fusobacterium spp.和梭菌属与肿瘤特性密切相关。
总之，我们实施了一种方法来同时分析肿瘤的临床和分子特性以及相关微生物组的组成。我们的结果可能会改善患者分层，并为微生物群-肿瘤串扰的机制研究铺平道路。
相关项目： SamGa3/microbiome_reconstruction

多组学分析：富马酸水合酶缺陷型肾细胞癌

Genomic and transcriptomic features between primary and paired metastatic fumarate hydratase-deficient renal cell carcinoma. Genome Med

四川大学华西医院泌尿外科研究所泌尿外科

富马酸水合酶缺陷型肾细胞癌 (Fumarate hydratase-deficient renal cell carcinoma, FH-RCC) 是一种罕见的高度侵袭性肾癌亚型，其转移性和原发性病变之间独特的基因组、转录组学和进化关系仍不清楚。
在本研究中，对来自 19 例 FH-RCC 的原发转移配对标本进行了全外显子组、RNA-seq 和 DNA 甲基化测序，包括 23 个原发灶和 35 个匹配的转移灶。使用系统发育和克隆进化分析来研究FH-RCC的进化特征。进行了转录组学分析、免疫组织化学和多重免疫荧光实验，以确定转移性病变的肿瘤微环境特征。
成对的原发灶和转移灶通常表现出相似的肿瘤突变负荷、肿瘤新抗原负荷、微卫星不稳定性评分、CNV 负荷和基因组不稳定性指数的特征。值得注意的是，我们确定了一个 FH 突变的创始 MRCA（the most recent common ancestor）克隆，它主导了 FH-RCC 的早期进化轨迹。尽管原发灶和转移灶均表现出高免疫原性，但转移灶表现出更高的 T 效应细胞和免疫相关趋化因子的富集，以及 PD-L1、TIGIT 和 BTLA 的上调。
此外，我们发现 NF2 突变可能与骨转移和转移性病灶中细胞周期特征的上调有关。此外，尽管在 FH-RCC 中，转移性病变通常与原发性病变具有相似的 CpG 岛甲基化表型，但我们发现转移性病变显示低甲基化趋化因子和免疫检查点相关的基因组位点。
总的来说，我们的研究证明了 FH-RCC 转移性病变的基因组学、表观基因组学和转录组学特征，并揭示了它们的早期进化轨迹。这些结果提供了描绘 FH-RCC 进展的多组学证据。

表征衰老过程中非编码 RNA 的跨小鼠组织表达变化

Characterizing expression changes in noncoding RNAs during aging and heterochronic parabiosis across mouse tissues. Nat Biotechnol. full html

德国-萨尔州大学-临床生物信息学系

思路似乎提简单的。全文值得一读。

有机体和细胞老化的分子机制仍未完全了解。因此，我们生成了衰老过程中非编码 RNA (ncRNA) 表达的全身图谱（16 个器官在 1 到 27 个月的十个时间点）和恢复活力的小鼠。
我们发现分子老化轨迹是组织特异性的，除了八个广泛解除管制的 microRNA (miRNA)。它们的个体丰度反映了它们在循环血浆和细胞外囊泡 (EV) 中的存在，而组织特异性 ncRNA 的存在较少。
我们在实体器官、血浆和 EV 中观察到miR-29c-3p与衰老的最大相关性。在通过异种慢性异种共生恢复活力的小鼠中，miR-29c-3p 是最突出的 miRNA，恢复到在年轻肝脏中发现的相似水平。 miR-29c-3p 靶向细胞外基质和分泌途径，已知与衰老有关。
我们提供了 ncRNA 在衰老和恢复过程中的全机体表达图谱，并确定了一组广泛失调的 miRNA，它们可能通过血浆和 EV 作为衰老的系统调节剂。

微生物测量的绝对定量

Quantifying bias introduced by sample collection in relative and absolute microbiome measurements . Nat Biotechnol

为了深入了解微生物测量的准确性，评估与样品条件、防腐方法和生物信息学分析相关的偏差来源非常重要。越来越多的证据表明，测量肠道中微生物的总数和浓度，或“绝对丰度”，提供了比相对丰度更丰富的信息来源，并且可以纠正从相对丰度数据得出的一些结论。然而，人们对防腐剂的选择如何影响这些测量知之甚少。
在这项研究中，我们调查了两种常见的防腐剂和短期储存条件如何影响相对和绝对微生物测量。 OMNIgene GUT OMR-200 在不同储存温度之间产生较低的宏基因组分类变异，而 Zymo DNA/RNA Shield 产生较低的宏转录组分类变异。绝对丰度量化揭示了可变拟杆菌：防腐剂中厚壁菌门比率的两个不同原因。
基于这些结果，我们推荐将 OMNIgene GUT OMR-200 防腐剂用于实地研究，将 Zymo DNA/RNA Shield 用于宏转录组学研究，并且我们强烈建议对微生物测量进行绝对量化。

SNV-FEAST：基于SNV的微生物来源追踪

SNV-FEAST: microbial source tracking with single nucleotide variants. Genome Biol. full html

阐明微生物组来源可以深入了解负责这些群落形成的生态动力学。迄今为止的来源追踪方法利用物种丰度信息；然而，单核苷酸变体 (SNV) 可能提供更多信息，因为它们对某些来源具有高度特异性。
为了克服对给定样本使用所有 SNV 的计算负担，我们引入了一种新方法来识别用于源跟踪的签名 SNV。用作先前设计的源跟踪算法 FEAST 的输入的签名 SNV 可以比物种更准确地估计贡献并提供新颖的见解，这在三个案例研究中得到了证明。
项目地址：Python包。garudlab/Signature-SNVs: Signature-SNVs a method for selecting signature SNVs from metagenomic data for input into FEAST for source tracking.

完整人类基因组组装中的倒置多态性

Inversion polymorphism in a complete human genome assembly. Genome Biol

美国华盛顿大学医学院基因组科学系

端粒到端粒 (telomere-to-telomere, T2T) 完整的人类参考显着提高了我们描述基因组结构变异的能力。
为了了解T2T对反转多态性的影响，我们将 41 个基因组的数据重新映射到 T2T 参考基因组，并将其与 GRCh38 参考基因组进行比较。
我们发现灵敏度提高了约 21%，改进了 T2T 参考上 63 个倒置的映射。我们在 GRCh38 中识别出 26 个错误方向，并表明 T2T 参考代表主要人类等位基因的正确方向的可能性高出三倍。对另外 10 个样本的分析揭示了染色体 15q25.2、16p11.2、16q22.1-23.1 和 22q11.21 上新的罕见倒位。

DREAMS：基于ctDNA的变异检测和癌症检测

DREAMS: deep read-level error model for sequencing data applied to low-frequency variant calling and circulating tumor DNA detection. Genome Biol. full html

使用血浆 DNA 的下一代测序 (NGS) 数据检测循环肿瘤 DNA 有望用于癌症鉴定和表征。然而，血液中的肿瘤信号往往很低，很难与测序错误区分开来。
我们提出了测序错误的深度读取级建模（Deep Read-level Modelling of Sequencing-errors, DREAMS）来估计单个读取位置的错误率。
使用 DREAMS，我们开发了变异识别 (DREAMS-vc) 和癌症检测 (DREAMS-cc) 的统计方法。为了进行评估，我们生成了来自 85 名结直肠癌患者的匹配肿瘤和血浆 DNA 的深度靶向 NGS 数据。
DREAMS 方法在变异检测和癌症检测方面比最先进的方法表现更好。DREAMS is available as an R software package Zenodo and GitHub under GPL-3.0 license [31, 32].

Nano-DMS-MaP：利用长读长测序解析RNA亚型结构

Nano-DMS-MaP allows isoform-specific RNA structure determination. Nat Methods. full html

德国亥姆霍兹感染研究中心-亥姆霍兹RNA感染研究所

可以使用与未配对碱基反应的试剂获得 RNA 结构的全基因组测量，从而产生加合物，这些加合物可以通过下一代测序仪上的突变分析来识别。这些实验的一个缺点是短测序读段很少能映射到特定的转录亚型。因此，信息是在转录本之间共享的区域中作为人口平均值获取的，从而模糊了潜在的结构景观。
在这里，我们提出了纳米孔二甲基硫酸盐突变分析 (nanopore dimethylsulfate mutational profiling, Nano-DMS-MaP) – 一种利用长读长测序提供高度相似的 RNA 分子的亚型解析结构信息的方法。
我们通过解决受感染细胞中 HIV-1 转录本的复杂结构景观来证明 Nano-DMS-MaP 的价值。我们表明，未剪接和剪接的转录本在公共 5′ 非翻译区内的包装位点具有不同的结构，这可能解释了为什么剪接的病毒 RNA 被排除在病毒颗粒之外。
因此，Nano-DMS-MaP 是一种直接的方法，可以解析以前隐藏在短读集合分析中的具有生物学重要意义的转录本特异性 RNA 结构。

光选择性测序：具有亚细胞分辨率的显微镜引导基因组测量

Photoselective sequencing: microscopically guided genomic measurements with subcellular resolution. Nat Methods

在生物系统中，空间组织和功能是相互关联的。
在这里，我们介绍了光选择性测序（photoselective sequencing），这是一种在形态不同的区域内进行基因组和表观基因组分析的新方法。从完整的生物标本开始，光选择性测序使用靶向照明选择性地解锁光笼片段库，将基于测序的读出限制在显微镜下识别的空间区域。我们通过测量小鼠大脑内荧光标记细胞类型的染色质可及性概况并与已发表的数据进行比较来验证光选择性测序。
此外，通过将光选择性测序与分解大量可访问性配置文件的计算策略相结合，我们发现少突胶质细胞谱系细胞群相对于皮质中的少突胶质祖细胞相对丰富。最后，我们利用亚细胞尺度的光选择性测序来识别与核外围定位相关的染色质特征。
这些结果共同表明，光选择性测序是一个灵活且可推广的平台，可用于探索空间结构与基因组和表观基因组特性的相互作用。

预测蛋白质生物组合中的变构口袋

Predicting Allosteric Pockets in Protein Biological Assemblages – PubMed. Bioinformatics

美国爱荷华州立大学埃姆斯分校-生物信息学和计算生物学项目

变构能够改变蛋白质在远处位置的动态行为，这些行为是由结合引起的。
在这里，我们提出了 APOP，这是一种新的变构口袋预测方法，它通过加强口袋中弹性网络中的成对相互作用来扰乱结构中形成的口袋，以模拟配体结合。根据全局模式频率的变化及其平均局部疏水性对口袋进行排名，在由单体和多聚体组合组成的变构蛋白数据集上进行测试时，预测成功率很高。
结果：在 104 个测试案例中，APOP 预测了蛋白质中可用的多个口袋中排名前 3 的 92 个已知变构口袋。此外，我们证明 APOP 还可以在蛋白质中找到新的替代变构口袋。特别有趣的发现是在许多蛋白质生物组合的中心发现了以前被忽视的大口袋；在这些位点结合配体可能对改变蛋白质的整体动态特别有效。
可用性：APOP 可作为开源代码 (https://github.com/Ambuj-UF/APOP) 和 https://apop.bb.iastate.edu/ 上的 Web 服务器免费提供。基于Discngine/fpocket

青鳉早期发育表观遗传重编程过程中组蛋白标记的不完全擦除

Incomplete erasure of histone marks during epigenetic reprogramming in medaka early development. Genome Res

不完全擦除的机制是什么呢？

表观遗传修饰（Epigenetic modifications）在受精后经历剧烈的擦除和重建。这种重新编程是适当的胚胎发育和细胞分化所必需的。在哺乳动物中，一些组蛋白修饰没有完全重新编程，并在以后的发育中发挥关键作用。相反，在非哺乳动物脊椎动物中，大多数组蛋白修饰被认为在合子基因组激活 (ZGA) 阶段被更强烈地擦除和重建。然而，在非哺乳动物脊椎动物中逃避重编程的组蛋白修饰及其潜在的功能作用仍然未知。
在这里，我们定量和全面地分析了日本鳉鱼、青鳉 (Oryzias latipes) 胚胎表观遗传重编程过程中的组蛋白修饰动力学。我们的数据显示 H3K27ac、H3K27me3 和 H3K9me3 逃脱了完全重编程，而 H3K4 甲基化在切割阶段被完全擦除。
此外，我们通过实验证明了这种保留修饰在早期阶段的功能作用：(i) H3K27ac 在裂解阶段预先标记启动子，组蛋白乙酰转移酶的抑制破坏了 CpG 密集启动子 H3K4 和 H3K27 甲基化的正确模式，但不影响ZGA 后染色质的可及性； (ii) H3K9me3 被全局擦除，但专门保留在端粒区域，这是在切割阶段维持基因组稳定性所必需的。
这些结果扩展了对脊椎动物重编程多样性和保守性的理解，并揭示了表观遗传重编程期间保留的组蛋白修饰的先前未表征的功能。

使用 APAIQ 从 RNA-seq 数据中准确识别和量化替代聚腺苷酸化

Accurate transcriptome-wide identification and quantification of alternative polyadenylation from RNA-seq data with APAIQ. Genome Res

可变聚腺苷酸化 (Alternative polyadenylation, APA) 使基因能够生成具有不同 3′ 端的多个转录本，这在不同的细胞类型或条件下是动态的。已经开发了许多计算方法来使用相应的 RNA-seq 数据来表征特定于样本的 APA，但是在聚腺苷酸化位点 (PAS) 识别和 PAS 使用 (PAU) 的量化方面都存在高错误率，并且偏向于 3′ 非翻译区域。
在这里，我们开发了一种用于从 RNA-seq 数据进行 APA 识别和量化 (APA identification and quantification, APAIQ) 的工具，它可以在转录组范围内准确识别 PAS 和量化 PAU。
使用 3′ 端序列数据作为基准，我们表明 APAIQ 在 PAS 识别和 PAU 量化方面优于当前方法，包括 DaPars2、Aptardi、mountainClimber、SANPolyA 和 QAPA。
最后，将 APAIQ 应用于来自肝癌患者的 421 个 RNA-seq 样本，我们确定了超过 540 个与肿瘤相关的 APA 事件，并通过实验验证了两个内含子聚腺苷酸化候选物，证明了其通过大规模 RNA-seq 数据揭示癌症相关 APA 的能力放。

综述类

关于林奇综合征的讨论

Lynch syndrome: a single hereditary cancer syndrome or multiple syndromes defined by different mismatch repair genes? . Gastroenterology. full pdf

ICI毒性的研究进展

Immune mechanisms of toxicity from checkpoint inhibitors. Trends Cancer

在过去十年中，免疫疗法改变了癌症的治疗格局。免疫检查点蛋白细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 (CTLA)-4、程序性死亡 (PD)-1 和 PD 配体 1 (PD-L1) 的抑制剂可以在一部分转移性疾病患者中诱导持久缓解。
然而，这些治疗可能会受到炎症毒性的限制，炎症毒性会影响身体的任何器官系统，在某些情况下可能会危及生命。在理解这些毒性的驱动因素以及有效的管理策略方面已经取得了相当大的进展。进一步研究了解驱动毒性的分子和细胞机制将能够更好地预测毒性并开发针对这些毒性的优化疗法，避免干扰抗肿瘤免疫。
在这篇综述中，我们讨论了我们目前对免疫检查点抑制剂 (ICI) 炎症毒性的理解，并提出了针对这些毒性的最佳治疗策略。

精准肿瘤时代人工智能在提高胃癌早期发现和治疗效果预测中的应用

Application of artificial intelligence for improving early detection and prediction of therapeutic outcomes for gastric cancer in the era of precision oncology. Semin Cancer Biol

中国医科大学附属肿瘤医院辽宁省肿瘤医院消化内科

胃癌是全球癌症发病率和死亡率的主要原因。最近，人工智能方法，特别是机器学习和深度学习，正在迅速重塑胃癌临床管理的全谱。机器学习由运行重复迭代模型的计算机形成，以逐步提高特定任务的性能。深度学习是机器学习的一个子类型，它基于受人脑启发的多层神经网络。
本文综述了人工智能算法在包括临床和随访信息、常规图像（内窥镜、组织病理学和计算机断层扫描（CT））、分子生物标志物等多维数据中的应用，以改善胃癌的风险监测具有确定的风险因素；确诊胃癌患者的诊断准确性和生存预测；以及辅助临床决策的治疗结果预测。因此，人工智能对胃癌从改进诊断到精准医疗的几乎所有方面都产生了深远的影响。
尽管如此，大多数已建立的基于人工智能的模型都是以研究为基础的形式，在现实世界的临床实践中通常价值有限。随着人工智能在临床应用中的日益普及，我们预计人工智能驱动的胃癌护理将会到来。

自噬、幽门螺杆菌和肠道菌群在胃癌发生中的相互作用

The interaction between autophagy, Helicobacter pylori, and gut microbiota in gastric carcinogenesis. Trends Microbiol

幽门螺杆菌的慢性感染是胃癌发展的主要危险因素。阻碍我们理解自噬在幽门螺杆菌感染期间的确切作用的能力是依赖于上下文的自噬信号通路的复杂性。最近和正在进行的了解幽门螺杆菌毒力的进展为自噬和幽门螺杆菌之间的串扰研究开辟了新的前沿。发现自噬信号网络的新方法进一步揭示了它们对肠道微生物群和代谢组结构的关键影响。
在这里，我们打算全面了解自噬在幽门螺杆菌发病机制和致癌作用中的复杂作用。我们还讨论了自噬在幽门螺杆菌介导的肠道炎症反应和微生物群结构改变中的中间作用。

系列综述-早期肿瘤进化的风险因素

Impact of risk factors on early cancer evolution. Cell

最近对健康组织内致癌细胞的鉴定以及在尸检中偶然发现的惰性癌症的流行揭示了肿瘤起始的复杂性比以前认为的要大。人体包含 200 种不同类型的大约 40 万亿个细胞，这些细胞被组织在一个复杂的三维矩阵中，需要精密的机制来抑制具有杀死宿主能力的恶性细胞的异常生长。了解这种防御是如何被克服而引发肿瘤发生的，以及为什么癌症在细胞水平上如此罕见，对于未来的预防疗法至关重要。
在这篇综述中，我们讨论了如何保护早期启动的细胞免受进一步的肿瘤发生，以及癌症风险因素促进肿瘤生长的非诱变途径。
从本质上讲，不存在永久性基因组改变可能使这些肿瘤促进机制成为临床目标。
最后，我们考虑了现有的早期癌症拦截策略，并对分子癌症预防的下一步进行了展望。

流行病学类

唐氏综合症或智力障碍患者一生中多种常见疾病的发生率：一项使用电子健康记录的基于人群的队列研究

Multiple morbidity across the lifespan in people with Down syndrome or intellectual disabilities: a population-based cohort study using electronic health records. Lancet Public Health

风险估计有没有进行调整？

背景：唐氏综合症表型已经确立，但我们对其发病模式的了解有限。我们综合评估了唐氏综合症患者与普通人群和其他形式智力障碍患者相比在整个生命周期中发生多种疾病的风险。
方法：在这个匹配的基于人群的队列研究设计中，我们使用了来自英国临床实践研究数据链 (CRPD) 从 1990 年 1 月 1 日到 2020 年 6 月 29 日的电子健康记录数据。我们旨在探索发病模式将唐氏综合症患者的整个生命周期与其他智障人士和普通人群进行比较，以确定特定综合征的健康状况及其与年龄相关的发病率。我们估计了 32 种常见疾病的每 1000 人年发病率和发病率比 (IRR)。分层聚类用于使用患病率数据识别相关条件组。从1990 年 1 月 1 日至 2020 年 6 月 29 日期间，共有 10204 名唐氏综合症患者、39814 名对照者和 69150 名智障人士被纳入。
与对照组相比，唐氏综合症患者患痴呆症 (IRR 94·7, 95% CI 69·9-128·4)、甲状腺功能减退症 (IRR 10·6、9·6-11·8)、癫痫 (IRR 9·7, 8·5-10·9) 和血液恶性肿瘤 (IRR 4·7, 3·4-6·3), 而哮喘 (IRR 0·88, 0·79-0·98), 癌症 (实体瘤 IRR 0·75、0·62-0·89）、缺血性心脏病（IRR 0·65、0·51-0·85），尤其是高血压（IRR 0·26、0·22-0·32 ) 在唐氏综合症患者中的频率低于对照组。
与智障人士相比，患痴呆症（IRR 16·60、14·23-19·37）、甲状腺功能减退症（IRR 7·22、6·62-7·88）、阻塞性睡眠呼吸暂停（IRR 4·45、 3·72-5·31）和血液系统恶性肿瘤（IRR 3·44、2·58-4·59）在唐氏综合症患者中较高，三分之一的疾病发生率降低，包括新发的牙齿炎症（ IRR 0·88、0·78-0·99）、哮喘（IRR 0·82、0·73-0·91）、癌症（实体瘤 IRR 0·78、0·65-0·93）、睡眠障碍(IRR 0·74, 0·68-0·80), 高胆固醇血症 (IRR 0·69, 0·60-0·80), 糖尿病 (IRR 0·59, 0·52-0·66), 情绪障碍 ( IRR 0·55、0·50-0·60）、青光眼（IRR 0·47、0·29-0·78）和焦虑症（IRR 0·43、0·38-0·48）。唐氏综合症的发病率可以根据与年龄相关的发病率轨迹进行分类，其患病率分为典型的综合症、心血管疾病、自身免疫性疾病和心理健康状况。
解释：唐氏综合症的多重发病率显示出与年龄相关的发病轨迹和聚类的不同模式，这与普通人群和其他智障人士中发现的不同，这对医疗保健筛查、预防和预防的提供和时间安排具有影响唐氏综合症患者的治疗。

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前言