前沿快讯 第18期 诱导多能干细胞揭示蝙蝠的强病毒耐受力等
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前言

本文是前沿快讯的第18期。前沿快讯栏目主要收集一些个人感兴趣的近期发表的研究,关注领域包括肿瘤的分子生物学、临床研究、流行病学等,文献类型主要是期刊论文和综述。研究介绍在Google机翻摘要的基础上进行微调,可能不一定特别准确、专业,主要目的是方便自己和大家快速了解和回顾相关领域研究进展。如果你对某个研究的细节感兴趣,请自行寻找全文进一步了解。此外,研究根据子领域会进一步细分,不过交叉领域的研究不好分为某一类,所以这个分类主要用于初级索引,并不十分准确,不喜勿喷。最后,大家看到什么特别的研究,也可以在评论区向我推荐,我会酌情收录在后面的期刊中。如无意外,前沿快讯栏目会长期更新,周期为2周-1月不等。从第5期开始,前沿快讯会新增一个CNS类,用来记录一些发表在Nature, Science或Cell杂志上的研究。从第18期开始,“肿瘤转移类”、“肿瘤代谢类”等将不再更新,而是合并至其它分类。

CNS类

哺乳动物器官发生过程中细胞谱系特异性线粒体代偿机制

Cell lineage-specific mitochondrial resilience during mammalian organogenesis. Cell. full html

  • 器官之间的线粒体活动明显不同,但尚不清楚这种情况是如何发生的以及何时发生的
  • 在这里,我们显示涉及必需线粒体基因的细胞谱系特异性表达谱出现在小鼠发育的早期阶段,包括器官形成前存在的组织特异性同种型。然而,核转录特征并不独立于细胞器功能。
  • 用两种不同的 mtDNA 突变从基因上破坏线粒体内蛋白质合成,诱导细胞谱系特异性代偿反应,包括以前未涉及细胞器维持的分子途径。我们看到基因的下调,其表达已知会加剧外源性线粒体毒素的影响,表明在胚胎发育过程中对线粒体功能障碍的转录适应。补偿途径是组织和突变特异性的,并且在促进细胞器弹性的转录因子的控制下。
  • 这些可能有助于表征人类线粒体疾病的组织特异性,并且是器官定向治疗的潜在目标。

抗结核新药sequanamycins

Discovery of natural-product-derived sequanamycins as potent oral anti-tuberculosis agents. Cell

  • 耐药结核病的出现导致了对新型抗结核药物的迫切需求。
  • 在这里,我们报告了一系列称为 sequanamycins 的大环内酯类化合物的发现,这些大环内酯类化合物具有出色的体外和体内抗结核分枝杆菌 (Mtb) 活性。
  • Sequanamycins 是细菌核糖体抑制剂,与核糖体相互作用的方式类似于红霉素和克拉霉素等经典大环内酯类药物,但具有结合特性,可以克服 Mtb 固有的大环内酯类药物耐药性。具有结合抑制剂的核糖体结构被用于优化sequanamycin以产生高级先导化合物SEQ-9。
  • SEQ-9 作为单一药物在急性和慢性结核病小鼠模型中有效,并且它与其他结核病药物联合在小鼠结核病感染模型中表现出杀菌活性。
  • 这些结果支持进一步研究该系列作为 TB 临床候选物,并有可能用于抗药敏和耐药 TB 的新方案。

BNSTEsr2调控性饱足感

Hyperexcited limbic neurons represent sexual satiety and reduce mating motivation. Science

中国脑科学研究所等。挺有趣的发现。

  • 短暂的性经历会对行为决策产生长期影响,但导致这种变化的神经编码尚不清楚。
  • 我们发现射精经历选择性地激活了雌激素受体 2 (Esr2)——在终纹床核 (BNST) 中表达神经元——BNSTEsr2——并导致放电阈值持续下降数天,在此期间小鼠表现出性饱腹感(sexual satiety)。
  • 过度兴奋的 BNSTEsr2 的抑制在饱食的两性小鼠中引起快速交配恢复。在男性中,这种过度兴奋性降低了交配动机,并且部分由较大的 HCN(超极化激活的环核苷酸门控)电流介导。
  • 因此,BNSTEsr2 不仅编码特定的交配行为,而且代表性饱足的持续状态,神经元离子通道的改变有助于性经验依赖性交配驱动的长期变化。

鹿角再生的干细胞机制

A population of stem cells with strong regenerative potential discovered in deer antlers. Science

好多中国单位参与了此研究。挺有趣的发现。

  • 鹿角年度再生为研究哺乳动物的器官再生提供了一个有价值的模型。我们描述了鹿茸再生的单细胞图谱。
  • 最早的鹿茸启动子是表达配对相关同源框 1 基因的间充质细胞(PRRX1+ 间充质细胞)。我们还确定了一群从 PRRX1+ 间充质细胞发育而来并指导鹿茸再生过程的“鹿角母细胞祖细胞”(ABPC)。
  • 跨物种比较确定了几种哺乳动物胚细胞中的 ABPC。体内和体外 ABPCs 表现出很强的自我更新能力,可以产生骨软骨谱系细胞。
  • 最后,我们在生长高峰期观察到鹿茸生长中心细胞和基因表达的空间结构良好模式,揭示了鹿茸快速伸长所涉及的细胞机制。
  • SMH评论:哺乳动物在很大程度上丧失了再生附肢或器官的能力。一个例外是鹿的鹿角每年再生一次,这为研究哺乳动物的器官再生提供了一个有价值的模型。秦等使用单细胞转录组学构建了鹿茸再生的综合细胞图谱(参见 Wang 和 Landete-Castillejos 的观点)。鹿茸再生涉及基于干细胞的再生过程。鹿角母细胞祖细胞 (ABPC) 的一个关键群体显示出自我更新、成骨-软骨形成分化和骨组织修复潜力。跨物种比较显示小鼠具有相似类型的 ABPC(在再生指尖),但非哺乳动物物种没有,这表明哺乳动物可能具有独特的再生机制

细胞壁-NOD2信号可减轻慢性营养不良幼鼠的发育迟缓

Microbe-mediated intestinal NOD2 stimulation improves linear growth of undernourished infant mice. Science

  • 众所周知,肠道微生物群会影响出生后的生长。我们之前发现植物乳杆菌菌株(LpWJL 菌株)可以缓冲慢性营养不良对幼年无菌小鼠生长的不利影响。
  • 在这里,我们报告 LpWJL 维持营养不良的传统动物的出生后生长,并支持胰岛素样生长因子 – 1 (IGF-1) 和胰岛素的产生和活性。我们已经确定从 LpWJL 分离的细胞壁,以及胞壁酰二肽和米法穆肽,作为在营养不良的情况下刺激动物生长的充分线索。
  • 此外,我们发现 NOD2 在肠上皮细胞中对于 LpWJL 介导的 IGF-1 产生和营养不良的常规动物的出生后生长促进是必需的。
  • 这些发现表明,结合再营养,细菌细胞壁或纯化的 NOD2 配体具有减轻发育迟缓的潜力。

DICER 生产小RNA的序列决定因素

Sequence determinant of small RNA production by DICER. Nature

韩国基础科学研究所 (IBS)RNA 研究中心;非常重要的发现;作者是怎么发现这个motif的呢? 同期背靠背研究: Structure of the human DICER-pre-miRNA complex in a dicing state

  • RNA 沉默依赖于 Dicer 对双链 RNA 的特异性和高效处理,从而产生 microRNA (miRNA) 和小干扰 RNA (siRNA)。然而,我们目前对 Dicer 特异性的了解仅限于其底物的二级结构:大约 22 个碱基对的双链 RNA,具有 2 个核苷酸 3′ 突出端和末端环。在这里,我们发现证据表明除了这些结构特性之外还有一个额外的序列相关决定因素
  • 为了系统地研究前体 miRNA(pre-miRNA)的特征,我们对 pre-miRNA 变体和人类 DICER(也称为 DICER1)进行了大规模平行测定。我们的分析揭示了一个高度保守的顺式作用元件,称为“GYM 基序”(成对的 G、成对的嘧啶和不匹配的 C 或 A),靠近切割位点。 GYM 基序促进特定位置的加工,并且可以覆盖先前从 pre-miRNA的 5′ 和 3′ 末端确定的类似“标尺”的计数机制。一致地,将该基序整合到短发夹 RNA 或 Dicer 底物 siRNA 中会增强 RNA 干扰
  • 此外,我们发现 DICER 的 C 端双链 RNA 结合域 (dsRBD) 可识别 GYM 基序。 dsRBD 的改变以基序依赖的方式减少加工和改变切割位点,从而影响细胞中的 miRNA 库。特别是,dsRBD 中与癌症相关的 R1855L 取代会严重损害 GYM 基序识别。
  • 这项研究揭示了后生动物 Dicer 识别底物的古老原理,并揭示了其在 RNA 疗法设计中的潜力。

唐氏综合症的自身免疫机制

Autoimmunity in Down’s syndrome via cytokines, CD4 T cells and CD11c+ B cells. Nature

  • 唐氏综合症 (DS) 表现为一系列心脏、神经认知和生长障碍。患有 DS 的人也容易发生严重感染和自身免疫,包括甲状腺炎、1 型糖尿病、乳糜泻和斑秃。
  • 在这里,为了研究自身免疫易感性的潜在机制,我们绘制了 DS 患者的可溶性和细胞免疫图谱。我们发现多达 22 种细胞因子在稳定状态下持续升高(水平通常超过急性感染患者的水平)并检测到基础细胞激活:CD4 T 细胞中的慢性 IL-6 信号传导和高比例的浆母细胞和 CD11c+TbethighCD21low B 细胞(Tbet 也称为 TBX21)。
  • 已知该子集具有自身免疫倾向,并且在 DS 中显示出更大的自身反应特征,包括具有更少非参考核苷酸和更高 IGHV4-34 利用率的受体。在体外,与对照血浆或未刺激的 T 细胞相比,分别在患有 DS 或 IL-6 激活的 T 细胞的个体血浆中孵育幼稚 B 细胞导致浆母细胞分化增加。最后,我们在 DS 患者的血浆中检测到 365 种自身抗体,它们靶向胃肠道、胰腺、甲状腺、中枢神经系统和免疫系统本身。
  • 总之,这些数据表明 DS 中存在自身免疫倾向的状态,其中稳态细胞分裂症、过度活化的 CD4 T 细胞和持续的 B 细胞激活都导致免疫耐受的破坏。我们的发现也开辟了治疗途径,因为我们证明 T 细胞激活不仅可以通过广泛的免疫抑制剂(如 Jak 抑制剂)解决,还可以通过更定制的 IL-6 抑制方法解决。

基于深度学习的荧光素酶设计

De novo design of luciferases using deep learning. Nature. full html

了解一下设计原理

  • 从头酶设计(De novo enzyme design)试图将活性位点和底物结合袋引入几何相容的天然支架中,这些活性位点和底物结合袋预计会催化感兴趣的反应,但由于缺乏合适的蛋白质结构和天然蛋白质序列的复杂性而受到限制–结构关系。
  • 在这里,我们描述了一种基于深度学习的“全家幻觉”(family-wide hallucination)方法,该方法生成大量理想化的蛋白质结构,其中包含不同的口袋形状和设计的编码序列。我们使用这些支架来设计人工荧光素酶,这些荧光素酶可选择性地催化合成荧光素底物二苯基特拉嗪 3 和 2-脱氧腔肠素的氧化化学发光。设计的活性位点将精氨酸胍基团定位在与反应过程中形成的阴离子相邻的位置,形成具有高形状互补性的结合口袋。
  • 对于两种荧光素底物,我们都获得了具有高选择性的设计荧光素酶;其中最活跃的是一种小的 (13.9 kDa) 和热稳定性(熔化温度高于 95 °C)的酶,其对二苯基丙嗪的催化效率 (kcat/Km = 106 M−1 s−1) 与天然荧光素酶,但底物特异性高得多。
  • 从零开始创建具有广泛生物医学应用的高活性和特异性生物催化剂是计算酶设计的一个重要里程碑,我们的方法应该能够产生范围广泛的荧光素酶和其他酶。

微生物代谢物影响PDAC化疗敏感性

Microbiota-derived 3-IAA influences chemotherapy efficacy in pancreatic cancer. Nature. full html

比较新的一种角度

  • 到 2040 年,胰腺导管腺癌 (PDAC) 预计将成为第二大致命癌症,原因是转移性疾病的发生率高且对治疗的反应有限。不到一半的患者对 PDAC 的主要治疗、化疗有反应,单靠基因改变无法解释这一点。饮食是一种可以影响治疗反应的环境因素,但其在 PDAC 中的作用尚不清楚。
  • 在这里,使用鸟枪法宏基因组测序代谢组学筛选,我们表明微生物群衍生的色氨酸代谢物吲哚-3-乙酸 (3-IAA) 在对治疗有反应的患者中富集。粪便微生物群移植、色氨酸的短期饮食控制和口服 3-IAA 给药可提高化疗在 PDAC 人源化无菌小鼠模型中的疗效。
  • 通过结合使用功能丧失和功能获得实验,我们证明了 3-IAA 和化疗的功效是由中性粒细胞衍生的髓过氧化物酶许可的。髓过氧化物酶氧化 3-IAA,与化疗联合诱导活性氧 (ROS) 降解酶谷胱甘肽过氧化物酶⟩3 和谷胱甘肽过氧化物酶⟩7 的下调。所有这些导致癌细胞中 ROS 的积累和自噬的下调,这会损害它们的代谢适应性,并最终影响它们的增殖。在人类中,我们在两个独立的 PDAC 队列中观察到 3-IAA 水平与治疗效果之间存在显着相关性。
  • 总之,我们确定了一种微生物群衍生的代谢物,该代谢物对 PDAC 的治疗具有临床意义,并为在癌症患者治疗期间考虑营养干预提供了动力。

中国水稻可持续生产的最优施氮策略

Optimal nitrogen rate strategy for sustainable rice production in China | Nature. Nature

中国科学院土壤研究所常熟国家农业生态系统观测研究站土壤与可持续农业国家重点实验室

  • 在不影响产量的情况下避免过度使用农业氮 (N) 长期以来一直是中国研究和政府政策的优先事项。尽管已经提出了许多与水稻相关的战略,但很少有研究评估它们对国家粮食自给自足和环境可持续性的影响,而且考虑数百万小农面临的经济风险的研究更少。
  • 在这里,我们建立了基于使用新的特定于次区域的模型最大化经济 (ON) 或生态 (EON) 性能的最佳 N 速率策略。然后,我们使用广泛的农场数据集评估了小农减产的风险以及实施最佳施氮率策略的挑战。
  • 我们发现,实现 2030 年国家水稻生产目标是可能的,同时将全国范围内的氮消耗量减少 10% (6–16%) 和 27% (22–32%),将活性氮 (Nr) 损失减少 7% (3– ON 和 EON 分别提高 13% 和 24% (19–28%) 并将 N 使用效率提高 30% (3–57%) 和 36% (8–64%)。
  • 本研究确定并针对具有不成比例的环境影响的次区域,并提出了 N 率策略,以将国家 Nr 污染限制在提议的环境阈值以下,同时不损害土壤 N 储量或小农户的经济利益。
  • 此后,基于经济风险和环境效益之间的权衡,将优选的N策略分配给每个区域。为促进采用每年修订的次区域氮肥施用率战略,提供了几项建议,包括监测网络、施肥配额和小农补贴。

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非细胞因子驱动的造血干细胞体外培养

Chemically defined cytokine-free expansion of human haematopoietic stem cells. Nature

非常重要的发现。作者是怎么想到的呢?

  • 造血干细胞 (HSC) 是一种罕见的细胞类型,可在移植后重建整个血液和免疫系统,可用作多种血液病的治疗性细胞疗法。然而,体内 HSC 数量少使得生物学分析和临床应用都变得困难,并且人类 HSC 可以离体扩增的程度有限仍然是 HSC 移植更广泛和更安全的治疗用途的重大障碍。尽管已经测试了各种试剂以试图刺激人类 HSC 的扩增,但细胞因子长期以来一直被认为是支持离体 HSC 所必需的
  • 在这里,我们报告了一种培养系统的建立,该系统允许人类 HSC 的长期离体扩增,这是通过用化学激动剂和基于己内酰胺的聚合物完全替代外源性细胞因子和白蛋白实现的。磷酸肌醇 3-激酶激活剂与血小板生成素受体激动剂和嘧啶并吲哚衍生物 UM171 相结合,足以刺激能够在异种移植试验中连续移植的脐带血 HSC 的扩增。分裂克隆移植试验和单细胞 RNA 测序分析进一步支持离体 HSC 扩增。
  • 我们的化学成分确定的扩增培养系统将有助于推进临床 HSC 治疗。

大爆炸后大约600 Myr的红色候选大质量星系群

A population of red candidate massive galaxies ~600 Myr after the Big Bang | Nature. Nature

  • 恒星质量高达 ~ 1011 个太阳质量的星系已被识别出到红移 z ~ 6,大约在大爆炸后 10 亿年。甚至更早的时候都很难找到大质量星系,因为精确估计质量所需的巴尔默断裂区被红移到 2.5 μm 以上的波长。
  • 在这里,我们利用 JWST 早期释放观测的 1-5 μm 覆盖范围来寻找宇宙历史最初 ≈ 7.5 亿年中的本征红色星系。在巡天区,我们在大爆炸后 500-700 Myr 的 7.4 ≤ z ≤ 9.1 处发现了 6 个候选大质量星系(恒星质量 > 1010 个太阳质量),其中一个星系的恒星质量可能约为 1011 个太阳质量。
  • 如果用光谱学验证,大质量星系中的恒星质量密度将远高于先前基于静止框架紫外线选择样本的研究中的预期。

诱导多能干细胞揭示蝙蝠的强病毒耐受力

Bat pluripotent stem cells reveal unusual entanglement between host and viruses. Cell. full html. Science评论: How do bats live with so many viruses? New bat stem cells hint at an answer | Science | AAAS

蝙蝠的iPSC制备与其它物种相比难度在哪?与分析终末分化细胞(比如上皮组织),分析iPSC在研究该问题时有什么优势?

  • 蝙蝠在哺乳动物中与众不同,因为它们具有飞行能力、使用喉部回声定位和耐受病毒的能力。然而,目前还没有可靠的细胞模型来研究蝙蝠生物学或它们对病毒感染的反应
  • 在这里,我们从两种蝙蝠中创建了诱导多能干细胞 (iPSC):野生大马蹄蝠 (Rhinolophus ferrumequinum) 和大鼠耳蝠 (Myotis myotis)。来自两种蝙蝠物种的 iPSC 显示出相似的特征,并且具有类似于被病毒攻击的细胞的基因表达谱。它们还具有大量内源性病毒序列,尤其是逆转录病毒。这些结果表明,蝙蝠已经进化出能够耐受大量病毒序列的机制,并且与病毒的关系可能比之前认为的更为复杂。
  • 对蝙蝠 iPSC 及其分化后代的进一步研究将为蝙蝠生物学、病毒宿主关系和蝙蝠特殊性状的分子基础提供见解。

基于假病毒的高通量突变-病毒行为检测

A pseudovirus system enables deep mutational scanning of the full SARS-CoV-2 spike. Cell

非常重要的研究。要看看全文!

  • 理解 SARS-CoV-2 进化的一个主要挑战是解释病毒刺突蛋白中新出现突变的抗原性和功能性影响
  • 在这里,我们描述了一个基于非复制假型慢病毒的深度突变扫描平台,该平台直接量化大量尖峰突变对抗体中和和假病毒感染的影响
  • 我们应用此平台来生成 Omicron BA.1 和 Delta 尖峰的库。这些文库每个都包含约 7000 个不同的氨基酸突变,以及多达约 135,000 个独特的突变组合。我们使用这些文库来绘制针对受体结合域、N 末端域和尖峰 S2 亚基的中和抗体的逃逸突变。
  • 总的来说,这项工作建立了一种高通量和安全的方法来测量~105种突变组合如何影响抗体中和和刺突介导的感染。值得注意的是,此处描述的平台可以扩展到许多其他病毒的入口蛋白。

氯化钠协同转运蛋白的构象及其调节机制

Structure and thiazide inhibition mechanism of the human Na–Cl cotransporter. Nature

高血压药物靶点

  • 氯化钠协同转运蛋白 (NCC) 对肾脏生理学至关重要。 NCC 在肾单位 2, 3 的远曲小管中的盐重吸收中起主要作用,并且 NCC 中的突变导致盐消耗病 Gitelman 综合征。作为盐处理的关键参与者,NCC 调节血压,并且是噻嗪类利尿剂的靶标,噻嗪类利尿剂已被广泛用作治疗高血压的一线药物 60 多年。
  • 在这里,我们使用低温电子显微镜确定了人类 NCC 的结构,以及与常用的噻嗪类利尿剂复合的结构。
  • 这些结构与功能研究一起揭示了 NCC 的主要构象状态和有趣的调节机制。他们还阐明了噻嗪类利尿剂如何与 NCC 特异性相互作用并抑制其运输功能
  • 我们的结果为理解 NCC 的 Na-Cl 共转运机制提供了重要的见解,并为未来的药物设计和解释疾病相关突变建立了框架。

NPAS4–NuA4复合物与长寿命神经元的DNA损伤修复

A NPAS4–NuA4 complex couples synaptic activity to DNA repair. Nature. full html

美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院神经生物学系的研究团队。

这个科学问题很有趣。它与神经胶质瘤等恶性肿瘤是否有所联系?

  • 神经元活动对于适应性电路重塑至关重要,但对有丝分裂后神经元的长寿命期间的基因组稳定性构成固有风险。神经元是否获得了专门的基因组保护机制,使它们能够在活动增强期间承受数十年的潜在破坏性刺激尚不清楚。
  • 在这里,我们确定了一种依赖于活性的 DNA 修复机制,其中一种新形式的 NuA4–TIP60 染色质修饰剂在可诱导的神经元特异性转录因子 NPAS4 周围的激活神经元中组装。我们从大脑中纯化了这种复合物,并证明了它在引发神经元转录组和电路的活动依赖性变化方面的功能。
  • 通过描述大脑中活动诱导的 DNA 双链断裂的特征,我们表明 NPAS4–NuA4 与反复受损的调节元件结合,并招募额外的 DNA 修复机制来刺激它们的修复。由 NPAS4–NuA4 结合的基因调控元件部分受到保护,免受年龄依赖性体细胞突变的积累。
  • 受损的 NPAS4–NuA4 信号导致一系列细胞缺陷,包括失调的活性依赖性转录反应、神经元抑制失控和基因组不稳定,所有这些最终都会缩短机体寿命。此外,据报道,NuA4 复合体的几个成分发生突变会导致神经发育和自闭症谱系障碍。
  • 总之,这些发现确定了一种神经元特异性复合体,该复合体将神经元活动直接与基因组保存联系起来,其破坏可能导致发育障碍、神经退化和衰老。

外显子结构影响m6A甲基化

Exon architecture controls mRNA m6A suppression and gene expression | Science

  • N6-甲基腺苷 (m6A) 是最丰富的信使 RNA (mRNA) 修饰,在多种生理过程中起着至关重要的作用。
  • 通过对 m6A (MPm6A) 进行大规模平行测定,我们发现 m6A 特异性受抑制因子的全局调控,这些抑制因子可防止 m6A 在未甲基化的转录组区域中沉积。
  • 我们将外显子连接复合物 (EJC) 鉴定为 m6A 抑制因子,可保护编码序列内的外显子连接近端 RNA 免于甲基化,并通过 m6A 抑制调节 mRNA 稳定性。
  • m6A 的 EJC 抑制是 mRNA m6A 特异性的多个全局特征的基础,EJC 保护的局部范围足以抑制平均长度内部外显子中的 m6A 沉积,但不会抑制长内部和末端外显子中的 m6A 沉积。
  • EJC 抑制的甲基化位点与 EJC 抑制的剪接位点共定位,这表明外显子结构广泛地决定了局部 mRNA 对调节复合物的可及性。

menin是H3K79me2 reader

Menin “reads” H3K79me2 mark in a nucleosomal context | Science

  • 组蛋白 H3 赖氨酸 79 (H3K79) 的甲基化是发育、细胞分化和疾病进展中基因调控的表观遗传标记。然而,由于对其reader缺乏了解,这种组蛋白标记如何转化为下游效应仍然知之甚少。
  • 我们开发了一种基于核小体的光亲和探针来捕获在核小体环境中识别 H3K79 二甲基化 (H3K79me2) 的蛋白质。结合定量蛋白质组学方法,该探针将 menin 鉴定为 H3K79me2 reader
  • menin 与 H3K79me2 核小体结合的冷冻电镜结构表明,menin 使用其手指和手掌结构域与核小体结合,并通过 π 阳离子相互作用识别甲基化标记。
  • 在细胞中,menin 选择性地与染色质上的 H3K79me2 相关联,特别是在基因体中。

采采蝇交配的化学基础

A volatile sex attractant of tsetse flies | Science

  • 采采蝇(Tsetse flies)在撒哈拉以南非洲的大部分地区传播锥虫——在人类和牲畜中引起毁灭性疾病的寄生虫。通过挥发性信息素进行化学交流在昆虫中很常见;然而,这种化学交流是否以及如何在采采蝇中发生仍然未知
  • 我们将棕榈油酸甲酯 (MPO)、油酸甲酯和棕榈酸甲酯鉴定为采采蝇产生的化合物,并引起强烈的行为反应。 MPO 在雄性(而非处女雌性)G 中引起了行为反应。
  • 当用 MPO 处理 G. morsitans 雄性时,它们会骑在另一物种 Glossina fuscipes 的雌性身上。我们进一步确定了 G. morsitans 中的一个嗅觉神经元亚群,它们响应 MPO 增加了它们的放电率,并表明用非洲锥虫感染果蝇会改变果蝇的化学特征和交配行为
  • 采采蝇体内挥发性引诱剂的鉴定可能有助于减少疾病传播。

CD5+ DCs介导的T细胞抗肿瘤效应的激活

CD5 expression by dendritic cells directs T cell immunity and sustains immunotherapy responses | Science.

  • 树突状细胞 (DC) 亚型诱导促炎性 T 细胞对于抗肿瘤反应和有效的免疫检查点阻断 (ICB) 疗法至关重要。
  • 在这里,我们显示人类 CD1c+CD5+ DCs 在受黑素瘤影响的淋巴结中减少,DCs 上的 CD5 表达与患者存活相关。激活 DC 上的 CD5 可增强 T 细胞启动并改善 ICB 治疗后的存活率。 ICB 治疗期间 CD5+ DC 数量增加,低白细胞介素 6 (IL-6) 浓度促进它们从头分化。
  • 从机制上讲,需要 DC 表达 CD5 才能产生最佳保护性 CD5hi T 辅助细胞和 CD8+ T 细胞;此外,从 T 细胞中删除 CD5 抑制了体内 ICB 治疗对肿瘤的消除。
  • 因此,CD5+ DCs 是最佳 ICB 治疗的重要组成部分

早三叠世化石组合贵阳生物群

A Mesozoic fossil lagerstätte from 250.8 million years ago shows a modern-type marine ecosystem. Science

  • 保存完好的化石组合 (lagerstätten) 提供了深入了解进化创新的重要见解。我们报告了一个保存完好的早三叠世化石组合,贵阳生物群(Guiyang Biota),来自中国南方贵阳附近的大冶组。
  • 高精度铀铅测年表明,贵阳生物群的年龄为距今250.83+0.07/-0.06万年。这距二叠纪-三叠纪大规模灭绝仅 1.08 ± 08 万年,因此该组合代表了迄今为止发现的已知最古老的中生代 lagerstätte。
  • 贵阳生物群至少包括 12 纲 19 目,包括多种多样的鱼类和马拉科斯特拉科动物,揭示了一个营养复杂的海洋生态系统。
  • 因此,该组合表明二叠纪-三叠纪生物大灭绝后,现代型海洋生态系统迅速崛起。

线粒体调节人大脑皮层的发育速度

Mitochondria metabolism sets the species-specific tempo of neuronal development. Science

该发现可能有重要的临床意义,但关于发育速度的生物学必要性需要进一步解释。是否在更多的物种(特别是人vs.其它灵长类)里可以观察到类似的现象?

  • 与其他哺乳动物相比,人类大脑皮层的神经元发育时间大大延长。我们探讨了线粒体是否影响皮质神经元成熟的物种特异性时间。
  • 通过比较人和小鼠皮层神经元在高时间和细胞分辨率下的成熟,我们发现与小鼠相比,人皮层神经元的线粒体发育较慢,同时线粒体代谢活性较低,尤其是氧化磷酸化。
  • 刺激人类神经元中的线粒体代谢导致体外和体内加速发育,导致细胞提前几周成熟,而它对小鼠神经元的抑制导致成熟率降低。
  • 因此,线粒体是人类特定大脑幼体发育的神经元发育速度的重要调节剂。

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表观遗传学与肿瘤可塑性的现代解释

Epigenetics as a mediator of plasticity in cancer. Science

收集全文! HTTPS://ORCID.ORG/0000-0002-8364-1991

  • 描述由多能细胞产生的潜在细胞命运的表观遗传景观的概念,首先由 Conrad Waddington 提出,根据显示调节过程的非确定性结果和量化随机性的数学方法的实验而发展。
  • 在这篇综述中,我们讨论了表观遗传基因调控景观的现代方法以及熵和吸引子状态的相关概念,说明了它们的定义如何更加精确并且与理解癌症病因学和癌变状态的可塑性相关。
  • 我们解决了不同类型的监管环境之间的相互作用,以及它们的变化如何成为癌症进展的基础。
  • 我们还考虑了细胞衰老以及内在和外在刺激在调节细胞状态中的作用,以及景观变化如何定量映射到表型结果,从而用于治疗开发。

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MIS-C免疫激活的遗传学机制

Inborn errors of OAS–RNase L in SARS-CoV-2–related multisystem inflammatory syndrome in children. Science

典型的罕见病例-机制分析的研究思路

  • 儿童多系统炎症综合征 (MIS-C) 是继良性 COVID-19 之后出现的一种罕见且严重的疾病。
  • 我们报告了五名患有 MIS-C 的无关儿童的 OAS1、OAS2 或 RNASEL 的常染色体隐性缺陷。胞质双链 RNA (dsRNA) 感应 OAS1 和 OAS2 产生 2′-5′-连接的寡聚腺苷酸 (2-5A),激活单链 RNA 降解核糖核酸酶 L (RNase L)。具有 OAS1、OAS2 或 RNase L 缺陷的单核细胞系和原代骨髓细胞在 dsRNA 或严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 刺激下产生过量的炎性细胞因子
  • 外源性 2-5A 抑制 OAS1 缺陷细胞而非 RNase L 缺陷细胞中的细胞因子产生。 RNase L 缺陷细胞中细胞因子的产生会因 MDA5 或 RIG-I 缺陷而受损,并会因线粒体抗病毒信号蛋白 (MAVS) 缺陷而被消除。这些患者的隐性 OAS-RNase L 缺陷导致单核吞噬细胞产生 SARS-CoV-2 触发的、MAVS 介导的炎症细胞因子,从而成为 MIS-C 的基础。

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噬菌体抑制和逃避细菌中的cGAS样免疫功能

Bacteriophages inhibit and evade cGAS-like immune function in bacteria. Cell

  • 真核抗病毒免疫的一个基本策略涉及 cGAS 酶,它合成 2′,3′-cGAMP 并激活效应子 STING。多种细菌含有 cGAS 样酶,可产生环状寡核苷酸并诱导抗噬菌体活性,称为 CBASS。然而,这种活性仅通过异源表达得到证实。携带 CBASS 的细菌是否与噬菌体对抗并共同进化尚不清楚
  • 在这里,我们在铜绿假单胞菌中鉴定了一种内源性 cGAS 样酶,它在噬菌体感染期间产生 3′,3′-cGAMP,向磷脂酶效应器发出信号,并限制噬菌体复制。作为响应,噬菌体表达抗 CBASS 蛋白(“Acb2”),该蛋白与三个 3′,3′-cGAMP 分子形成六聚体并降低磷脂酶活性。 Acb2 还与其他细菌 cGAS 样酶 (3′,3′-cUU/UA/UG/AA) 和哺乳动物 cGAS (2′,3′-cGAMP) 产生的分子结合,表明对基于 cGAS 的免疫具有广泛抑制作用。删除 Acb2 后,CBASS 会阻止裂解噬菌体复制和溶源性诱导,但罕见噬菌体通过主要衣壳基因突变逃避 CBASS。
  • 总之,我们展示了内源性 CBASS 抗噬菌体功能以及 CBASS 抑制和逃避策略。

回收修饰的H2A-H2B可提供染色质状态的短期记忆

Recycling of modified H2A-H2B provides short-term memory of chromatin states. Cell

  • 染色质景观在 DNA 复制过程中被破坏,必须忠实地恢复以维持基因组调控和细胞身份。组蛋白 H3-H4 修饰景观通过亲代组蛋白回收和新组蛋白修饰得到恢复DNA 复制如何影响组蛋白 H2A-H2B 目前尚不清楚
  • 在这里,我们使用定量基因组学测量 DNA 复制期间和跨细胞周期的 H2A-H2B 修饰和 H2A.Z。我们表明 H2AK119ub1、H2BK120ub1 和 H2A.Z 在 DNA 复制过程中被准确回收。修饰的 H2A-H2B 通过滞后链上的 POLA1 与子链对称分离,但与 H3-H4 循环无关。复制后,H2A-H2B 修改和变异景观快速恢复,H2AK119ub1 指导 H3K27me3 的准确恢复。
  • 这项工作揭示了 DNA 复制过程中亲代 H2A-H2B 的表观遗传传递,并确定了表观基因组传播中 H3-H4 和 H2A-H2B 修饰之间的串扰。我们提出,回收的 H2A-H2B 修饰的快速短期记忆有助于恢复稳定的 H3-H4 染色质状态。

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哺乳动物的跨代表观遗传

Transgenerational inheritance of acquired epigenetic signatures at CpG islands in mice. Cell

索尔克生物研究所基因表达实验室

非常重要的发现!

  • 哺乳动物的跨代表观遗传仍然是一个有争议的话题。
  • 在这里,我们证明启动子相关 CpG 岛 (CGI) 的 DNA 甲基化可以从小鼠的父母传递给他们的后代。我们生成了 DNA 甲基化编辑的小鼠胚胎干细胞 (ESC),其中两个代谢相关基因的 CGI,即锚蛋白重复结构域 26低密度脂蛋白受体,被特异性甲基化和沉默。
  • 通过显微注射甲基化 ESC 生成的 DNA 甲基化编辑小鼠表现出异常的代谢表型。目标 CGI 的获得性甲基化和表型特征在多代之间得以维持和传递可遗传的 CGI 甲基化在亲代 PGC 中进行重编程,随后在植入后阶段在下一代中重新建立
  • 这些观察为证明哺乳动物的跨代表观遗传提供了具体的一步,这可能对我们对进化生物学的理解以及非遗传性人类疾病的病因学、诊断和预防产生影响。

PIKFYVE激酶抑制减轻ALS

PIKFYVE inhibition mitigates disease in models of diverse forms of ALS. Cell

  • 肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 是一种致命的神经退行性疾病,由许多不同的遗传原因引起。尽管专门针对已知致病突变的疗法可能会挽救个别类型的肌萎缩侧索硬化,但这些方法无法治疗大多数病例,因为它们具有未知的遗传病因。因此,迫切需要拯救多种形式的 ALS 的治疗策略
  • 在这里,我们表明 PIKFYVE 激酶的药理学抑制激活了一种非常规的蛋白质清除机制,涉及易聚集蛋白质的胞吐作用。降低 PIKFYVE 活性可改善 ALS 病理学并延长动物模型和代表不同形式 ALS(包括 C9ORF72、TARDBP、FUS 和散发性 ALS)的患者衍生运动神经元的存活期。
  • 这些发现突出了一种减轻 ALS 发病机制的潜在方法,该方法不需要刺激巨自噬或泛素-蛋白体系统。

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酵母中的肌醇焦磷酸平衡调节糖酵解和呼吸作用通量

Flux regulation through glycolysis and respiration is balanced by inositol pyrophosphates in yeast. Cell

  • 尽管许多原核生物都有糖酵解替代方案,但它被认为是真核生物中唯一产生能量的葡萄糖分解代谢途径。
  • 在这里,我们设法创造了一种混合糖酵解酵母。随后,我们发现了一种由 OCA5 编码的肌醇焦磷酸酶,它可以通过调节 5-二磷酸肌醇 1,2,3,4,6-五磷酸 (5-InsP7) 水平来调节糖酵解和呼吸作用。 5-InsP7 水平可以调节糖酵解和呼吸相关基因的表达,代表一种可以感知 ATP 水平和调节中心碳代谢的全局机制。
  • 杂交糖酵解酵母在过量葡萄糖条件下生长过程中不产生乙醇,可产生 2.68 g/L 的游离脂肪酸,这是在酿酒酵母摇瓶中报道的最高产量。
  • 这项研究证明了混合糖酵解酵母的重要性,并将 Oca5 确定为控制糖酵解和呼吸之间平衡的肌醇焦磷酸酶,这可能阐明肌醇焦磷酸在调节真核代谢中的作用。

罕见编码变异的多基因结构

Polygenic architecture of rare coding variation across 394,783 exomes. Nature

  • 常见和罕见的遗传变异都会影响复杂的性状和常见疾病。全基因组关联研究已经确定了数以千计的常见变异关联,最近,大规模外显子组测序研究已经确定了数百个基因中的罕见变异关联。然而,稀有变异遗传结构尚未得到很好的表征,常见变异和稀有变异结构之间的关系尚不清楚。
  • 在这里,我们量化了 394,783 个 UK Biobank 外显子组 5 中 22 种常见性状和疾病的稀有编码变异的基因负担所解释的遗传力。稀有编码变体(等位基因频率 < 1 × 10−3)平均解释了 1.3% (se = 0.03%) 的表型变异——远低于常见变体——并且大多数负担遗传性由超罕见的功能丧失变体(等位基因)解释频率⟩< 1 × 10−5)。
  • 常见和罕见变异涉及相同的细胞类型,具有相似的富集,并且它们对相同的性状对具有多效性,具有相似的遗传相关性。它们部分共定位于单个基因和基因座,但程度不同:负担遗传力强烈集中在重要基因中,而共同变异遗传力更多是多基因的,负担遗传力也更强烈地集中在受限基因中。
  • 最后,我们发现精神分裂症和双相情感障碍的负担遗传率约为 2%。
  • 我们的结果表明,罕见的编码变异将涉及大量易处理的大效应基因,常见和罕见的关联在机制上是趋同的,并且罕见的编码变异只会适度地导致遗传力缺失和人群风险分层。

ZBP1介导的端粒-线粒体信号调节复制危机

Telomere-to-mitochondria signalling by ZBP1 mediates replicative crisis. Nature. full html

关注replicative crisis,之前了解的不多。

  • 癌症是通过遗传和表观遗传改变的积累而产生的,这些改变使细胞能够逃避基于端粒的增殖屏障并实现永生。其中一个障碍是复制危机(replicative crisis)——一种依赖自噬的程序,可以消除具有不稳定端粒和其他癌症相关染色体畸变的检查点缺陷细胞。然而,人们对调节这一重要肿瘤抑制屏障发生的分子事件知之甚少。
  • 在这里,我们将先天免疫传感器 Z-DNA 结合蛋白 1 (ZBP1) 确定为危机程序的调节器。 ZBP1 的危机相关亚型由 cGAS–STING DNA 传感通路诱导,但仅当与从功能失调的端粒合成的含端粒重复序列的 RNA (TERRA) 转录本相关时才能完全激活。 TERRA 结合的 ZBP1 寡聚化成线粒体子集的线粒体外膜上的细丝,在那里它激活先天免疫衔接蛋白线粒体抗病毒信号蛋白 (MAVS)。
  • 我们指出ZBP1的寡聚化特性用作信号放大机制,其中很少有 TERRA-ZBP1 相互作用足以启动有害的 MAVS 依赖性干扰素反应。
  • 我们的研究揭示了端粒介导的肿瘤抑制机制,即功能失调的端粒通过线粒体 TERRA-ZBP1 复合物激活先天免疫反应,以消除注定要发生肿瘤转化的细胞。

基于单细胞多组学数据的CellOracle模型推测转录因子对细胞身份的影响

Dissecting cell identity via network inference and in silico gene perturbation. Nature

我一直在想这类研究是否可以实现,今天该文章了给答案!但看方法学思路似乎挺简单的。了解一下CellOracle的设计!

  • 细胞身份(Cell identify)受基因表达复杂调控的支配,表现为基因调控网络
  • 在这里,我们使用从单细胞多组学数据推断出的基因调控网络来执行计算机转录因子扰动,仅使用未受扰动的野生型数据模拟细胞身份随之发生的变化。我们将这种基于机器学习的方法 CellOracle 应用于成熟的范例——小鼠和人类造血,以及斑马鱼胚胎发生——我们正确地模拟了报告的因转录因子扰动而发生的表型变化。
  • 通过对发育中的斑马鱼进行系统的计算机模拟转录因子扰动,我们模拟并通过实验验证了先前未报告的表型,该表型是由已建立的脊索调节因子 noto 的缺失引起的。此外,我们确定了轴向中胚层调节器 lhx1a。
  • 总之,这些结果表明 CellOracle 可用于分析转录因子对细胞身份的调节,并可提供发育和分化的机制见解。

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哺乳动物感受温度的皮层神经元

The cellular coding of temperature in the mammalian cortex. Nature

了解一下观察皮层神经元活动变化的Methods

  • 温度是一种独立于触觉的基本感觉方式,具有专门的感受器通道和初级传入神经元。然而,与其他方式不同,温度的皮质编码仍然未知,据报道很少有皮质神经元对非疼痛温度有反应,并且“热皮质”的存在存在争议
  • 在这里,在小鼠前爪系统中使用宽场和双光子钙成像,我们识别出对冷却和/或变暖有不同空间和时间响应特性的皮层神经元。我们在初级体感皮层中观察到凉爽但不温暖的表现,但在后岛叶皮层 (pIC) 中观察到凉爽和温暖的表现。 pIC 中热信息的表示是稳健的并且是按体位排列的,可逆操作显示出对热感知的深远影响。尽管沿着相同的一维感觉轴定位,但在高度和广泛调谐的神经元中,冷和暖的编码是不同的。
  • 总之,我们的结果表明,pIC 包含皮肤温度的主要皮层表示,可能有助于解释热系统如何产生凉爽和温暖的感觉。

TET2抑制未经检查的BATF3诱导的CAR-T细胞扩增

TET2 guards against unchecked BATF3-induced CAR T cell expansion. Nature

  • 要提高嵌合抗原受体 (CAR) 和其他基于 T 细胞的疗法的功效,需要进一步推进细胞工程。由于 T 细胞分化和功能状态与不同的表观遗传特征相关,我们假设表观遗传编程可能提供一种改善 CAR T 细胞性能的方法
  • 针对编码表观遗传调节因子 10-11 易位 2 (TET2)8 的基因提供了一个有趣的机会,因为它的缺失可能会增强 T 细胞记忆,尽管不会导致恶性肿瘤。
  • 在这里,我们表明 TET2 的破坏增强了白血病和前列腺癌模型中 T 细胞介导的肿瘤排斥反应。然而,TET2 的缺失也使抗原非依赖性 CAR T 细胞克隆扩增成为可能,最终可能导致显着的全身组织浸润
  • 这些克隆增殖需要双等位基因 TET2 破坏和 AP-1 因子 BATF3 的持续表达来驱动 MYC 依赖性增殖程序。这种增殖状态与不同于典型 T 细胞记忆和耗竭状态的效应子功能降低相关,并且容易获得继发性体细胞突变,从而将 TET2 确立为对抗 BATF3 诱导的 CAR T 细胞增殖和随之而来的基因组不稳定。
  • 我们的研究结果说明了表观遗传编程增强 T 细胞免疫力的潜力,但强调了释放不受控制的增殖反应的风险。

CD-NTase相关蛋白与细菌的抗病毒免疫

An E1–E2 fusion protein primes antiviral immune signalling in bacteria. Nature

  • 在所有生物体中,先天免疫通路都能感知感染并迅速激活有效的免疫反应,同时避免不当激活(自身免疫)。在人类中,先天免疫受体环 GMP-AMP 合酶 (cGAS) 检测病毒感染,产生核苷酸第二信使环 GMP-AMP (cGAMP),它启动干扰素基因刺激物 (STING) 依赖性抗病毒信号传导。细菌编码 cGAS 的进化前身,称为 cGAS/DncV 样核苷酸转移酶 2 (CD-NTases),可检测噬菌体感染并产生多种核苷酸第二信使如何控制细菌 CD-NTase 激活仍然未知
  • 在这里,我们显示 CD-NTase 相关蛋白 2 (Cap2) 通过泛素转移酶样机制引发细菌 CD-NTases 激活。 Cap2–CD-NTase 复合物的冷冻电子显微镜结构显示 Cap2 是一种一体化的泛素转移酶样蛋白,具有类似于真核 E1 和 E2 蛋白的独特结构域。该结构捕获反应性中间状态,其中 CD-NTase C 末端位于 Cap2 E1 活性位点并与 AMP 缀合。 Cap2 将 CD-NTase C 末端与靶分子结合,该靶分子启动 CD-NTase 以增加 cGAMP 的产生。
  • 我们进一步证明了特定的肽链内切酶 Cap3 通过切割 CD-NTase-目标偶联物来平衡 Cap2 的活性。
  • 我们的数据表明,细菌使用一种古老的、最小化的泛素转移酶样系统来控制免疫信号,并提供了对 E1 和 E2 机制在生命各个领域的进化的深入了解。

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罕见遗传病的异常相分离和核仁功能障碍

Aberrant phase separation and nucleolar dysfunction in rare genetic diseases. Nature. full html

固有无序蛋白质(intrinsically disordered proteins, IDPs)是天然条件下自身不能折叠为明确唯一的空间结构、但却具有生物学功能的一类新发现的蛋白质

  • 数以千计的蛋白质编码基因的遗传变异与疾病有关。然而,大多数基因变异的功能影响尚不清楚,因为它们发生在功能定义不明确的内在无序蛋白质区域内。本质上无序区域可以介导相分离和生物分子凝聚物的形成,例如核仁。这表明无序蛋白质中的突变可能会改变凝聚物的性质和功能。
  • 在这里,我们显示无序区域中的一部分疾病相关变异会改变相分离导致错误分配到核仁中并破坏核仁功能。我们在 HMGB1 中发现了新的移码变异,这些变异会导致短指畸形、多指畸形和胫骨发育不全综合征,这是一种罕见的复杂畸形综合征。移码将 HMGB1 本质上无序的酸性尾部替换为富含精氨酸的碱性尾部。突变尾改变了 HMGB1 的相分离,增强了其进入核仁的分配并导致核仁功能障碍
  • 我们建立了一个包含 200,000 多个无序羧基末端尾部变异的目录,并确定了 600 多个移码,这些移码在转录因子和其他蛋白质中产生了富含精氨酸的碱性尾巴。对于测试的 13 种疾病相关变体中的 12 种,突变增强了核仁的分裂,并且几种变体改变了 rRNA 生物合成。
  • 这些数据确定了一种罕见的复杂综合征的原因,并表明大量的遗传变异可能会失调人类的核仁和其他生物分子凝聚物。

肿瘤免疫类

T 细胞控制MHC-I缺陷肿瘤

Addressing Tumor Heterogeneity by Sensitizing Resistant Cancer Cells to T cell-secreted Cytokines. Cancer Discov

非常重要的发现!PAD分型-综述-B2M基因突变

  • 肿瘤异质性是癌症治疗(包括免疫治疗)的主要障碍。活化的 T 细胞可以在识别 MHC I 类 (MHC-I) 结合肽后有效地杀死肿瘤细胞,但这种选择压力有利于 MHC-I 缺陷肿瘤细胞的生长。
  • 我们进行了基因组规模的筛选,以发现 T 细胞介导的 MHC-I 缺陷肿瘤细胞杀伤的替代途径。自噬和 TNF 信号转导成为主要通路,Rnf31(TNF 信号转导)和 Atg5(自噬)失活使 MHC-I 缺陷肿瘤细胞对 T 细胞衍生细胞因子引起的细胞凋亡敏感。
  • 机制研究表明,抑制自噬可增强细胞因子在肿瘤细胞中的促凋亡作用。来自凋亡 MHC-I 缺陷肿瘤细胞的抗原被树突状细胞有效地交叉呈递,导致产生 IFNa 和 TNFg 的 T 细胞增强了肿瘤浸润。
  • 当使用遗传或药理学方法靶向这两种途径时,T 细胞可以控制具有大量 MHC-I 缺陷癌细胞的肿瘤。

羟苯丙酮酸双加氧酶是UTX 缺陷型结直肠癌的代谢免疫检查点

Hydroxyphenylpyruvate dioxygenase is a metabolic immune checkpoint for UTX-deficient colorectal cancer. Gastroenterology

  • 由组蛋白甲基转移酶和去甲基化酶介导的异常表观遗传事件导致结直肠癌 (CRC) 的恶性进展。然而, X 染色体组蛋白去甲基化酶 (UTX) 上普遍转录的四肽重复序列在 CRC 中的作用仍然知之甚少。
  • 使用 UTX 条件性敲除小鼠和 UTX 沉默的 MC38 细胞研究 UTX 在 CRC 肿瘤发生和发展中的功能。我们进行了飞行时间质谱流式分析,以阐明 UTX 在重塑 CRC 免疫微环境中的功能作用。为了研究髓源性抑制细胞 (MDSC) 和 CRC 之间的代谢相互作用,我们分析了代谢组学数据,以确定由 UTX 缺陷癌细胞分泌并被 MDSC 吸收的代谢物。
  • 我们揭示了 MDSC 和 UTX 缺陷型 CRC 之间酪氨酸介导的代谢共生。 CRC 中 UTX 的缺失导致苯丙氨酸羟化酶的甲基化,阻止其降解并随后增加酪氨酸的合成和分泌。 MDSCs 摄取的酪氨酸被羟苯丙酮酸双加氧酶 (HPD) 代谢为尿黑酸 (HGA)。 HGA通过Cys 176的羰基化修饰PIAS3,解除PIAS3对STAT5转录活性的抑制作用。这反过来又促进了 MDSCs 的存活和积累,使 CRC 细胞获得侵袭性和转移性特征。
  • 总的来说,这些发现强调了 HPD 作为限制免疫抑制性 MDSC 和抵消 UTX 缺陷型 CRC 恶性进展的代谢检查点。

糖酵解-STING信号促进DC介导的抗肿瘤免疫

Glycolysis drives STING signaling to facilitate dendritic cell antitumor function. J Clin Invest

  • 树突状细胞 (DC) 中 STING 信号的激活可促进抗肿瘤免疫。有氧糖酵解是活化 DC 的代谢标志,但糖酵解途径如何与肿瘤浸润性 DC 中的 STING 信号交叉仍然不清楚。
  • 在这里,我们表明糖酵解驱动 STING 信号转导以促进 DC 介导的抗肿瘤免疫反应。肿瘤浸润性 DC 表现出升高的糖酵解,DC 特异性 Ldha/Ldhb 双缺失对糖酵解的阻断导致抗肿瘤免疫缺陷。
  • 从机制上讲,糖酵解增加了 ATP 的产生,从而促进了 STING 激活和 STING 依赖性 DC 抗肿瘤功能。此外,DC 固有的 STING 激活加速了 HIF-1a 介导的糖酵解并建立了正反馈回路。重要的是,糖酵解促进了非小细胞肺癌患者组织样本中依赖 STING 的 DC 活性。
  • 我们的结果提供了关于糖酵解代谢和 STING 信号传导的串扰如何增强 DC 抗肿瘤活性并可用于改善癌症治疗的机制见解。

ICB反应与外周血T细胞分子状态

OX40 agonism enhances PD-L1 checkpoint blockade by shifting the cytotoxic T cell differentiation spectrum – PubMed (nih.gov). Cell Rep Med. full html

  • 免疫检查点疗法 (ICT) 具有根除癌症的能力,但尚未完全了解确定有效治疗诱导的免疫反应的机制。在这里,使用高维单细胞分析,我们询问外周血中 T 细胞状态的景观是否预测对 OX40 共刺激和 PD-1 抑制途径的组合靶向的反应。
  • 单细胞 RNA 测序和质谱流式细胞术揭示了荷瘤小鼠中治疗反应性 CD4+ 和 CD8+ T 细胞的系统和动态激活状态,这些小鼠表达不同的自然杀伤 (NK) 细胞受体、颗粒酶和趋化因子/趋化因子受体
  • 在对免疫疗法有反应的癌症患者的血液中也检测到了类似的表达 NK 细胞受体的 CD8+ T 细胞。靶向荷瘤小鼠的 NK 细胞和趋化因子受体显示了这些受体对于治疗诱导的抗肿瘤免疫的功能重要性。
  • 这些发现提供了对 ICT 的更好理解,并强调了动态生物标志物在 T 细胞上的使用和靶向以改善癌症免疫疗法。

肺中性粒细胞抑制肿瘤免疫的特异性作用

Immunosuppressive reprogramming of neutrophils by lung mesenchymal cells promotes breast cancer metastasis. Sci Immunol

  • 中性粒细胞是最丰富的先天免疫细胞,在包括转移性癌症在内的多种病理条件下,作为适应性免疫系统的重要调节剂发挥作用。然而,它们的免疫调节功能是固有的还是在病理组织环境中获得的,在很大程度上仍然未知。
  • 在这里,我们使用肺部转移性乳腺癌小鼠模型表明,尽管从骨髓 (BM) 或血液中分离出的嗜中性粒细胞具有最低限度的免疫抑制作用,但肺浸润性嗜中性粒细胞对 T 细胞和自然杀伤 (NK) 细胞具有强烈的抑制作用
  • 我们发现中性粒细胞的这种组织特异性免疫抑制能力以稳定状态存在,并因肿瘤相关炎症而得到加强。肺浸润性中性粒细胞获得有效的免疫抑制活性是由肺驻留基质赋予的,特别是 CD140a+ 间充质细胞 (MC),主要通过前列腺素-内过氧化物合酶 2 (PTGS2),前列腺素 E2 (PGE2) 生物合成的限速酶。
  • Ptgs2 的 MC 特异性缺失或 PGE2 受体的药理学抑制逆转了肺中性粒细胞介导的免疫抑制并减轻了体内乳腺癌的肺转移。这些肺间质靶向策略显着提高了基于过继性 T 细胞的免疫疗法在治疗小鼠转移性疾病中的疗效。
  • 总的来说,我们的研究结果表明,中性粒细胞的免疫调节作用是由组织驻留基质诱导的,靶向组织特异性基质因子代表了一种提高组织驻留免疫力以抵抗转移性疾病的有效方法。

临床类

H&E评估预测ICIs反应

Combinatorial biomarker for predicting outcomes to anti-PD-1 therapy in patients with metastatic clear cell renal cell carcinoma. Cell Rep Med

似乎平平无奇。评分的具体方法是什么?

  • 随着转移性透明细胞肾细胞癌患者免疫治疗领域的快速发展,疗效生物标志物非常需要用于指导治疗策略。苏木精和伊红 (H&E) 染色的载玻片价格低廉,在病理实验室广泛使用,包括在资源匮乏的环境中。
  • 在这里,使用光学显微镜对治疗前肿瘤标本中的肿瘤浸润免疫细胞 (TILplus) 进行 H&E 评分与接受免疫检查点阻断的三个独立患者队列的总生存期 (OS) 改善相关。单独的坏死评分与 OS 无关;然而,坏死改变了 TILplus 的预测效果,这一发现对基于组织的生物标志物开发具有广泛的转化相关性。
  • PBRM1 突变状态与 H&E 评分相结合,以进一步完善结果预测(OS,p = 0.007,客观反应,p = 0.04)。
  • 这些发现使 H&E 评估在未来的前瞻性随机试验和新兴的多组学分类器中成为生物标志物开发的前沿。

ERBB2-low乳腺癌的临床特征

Clinicopathologic Characteristics and Prognosis of ERBB2-Low Breast Cancer Among Patients in the National Cancer Database. JAMA Oncol

  • 重要性:鉴于关于 ERBB2-low 乳腺癌预后的相互矛盾的结果,ERBB2-low 与 ERBB2 阴性乳腺癌的大规模、全国适用的比较是需要
  • 目的:探讨 ERBB2 低位乳腺癌在流行病学特征、预后和对新辅助化疗的反应方面是否是临床上不同的亚型。设有可用的免疫组织化学结果。 ERBB2-low 肿瘤被归类为具有 1+ 或 2+ 的免疫组织化学评分且原位杂交试验阴性。分析了 2021 年 11 月 1 日至 2022 年 11 月 30 日的数据。
  • 暴露:根据常规临床实践进行标准治疗。主要结果和测量:主要结果是总生存期 (OS),报告为调整后风险比 (aHR),以及病理学完全反应,报告为调整后的比值比 (aOR),对于 ERBB2 阴性和 ERBB2 低乳腺癌,对照年龄、性别、种族和民族、Charlson-Deyo 合并症指数评分、治疗设施类型、肿瘤分级、肿瘤组织学、激素受体状态和癌症分期。
  • 结果:该研究确定了 1 136 016 名患者(平均 [SD] 年龄,62.4 [13.1] 岁;99.1% 为女性;78.6% 为非西班牙裔白人),其中 392 246 名 (34.5%) 被诊断为 ERBB2 阴性,743 名770 (65.5%) 人患有 ERBB2 低位乳腺癌。 ERBB2 阴性组的平均 (SD) 年龄为 62.1 (13.2) 岁,ERBB2 低组的平均 (SD) 年龄为 62.5 (13.0) 岁。更高的雌激素受体表达与 ERBB2-low 疾病的发生率增加相关(aOR,每增加 10% 为 1.15)。与非西班牙裔白人患者相比,其中 66.1% 被诊断患有 ERBB2-low 乳腺癌,较少的非西班牙裔黑人 (62.8%) 和西班牙裔 (61.0%) 患者患有 ERBB2-low 疾病,尽管在非西班牙裔黑人患者中这是由三阴性疾病和其他混杂因素的比率差异介导的。在多变量分析中,与 ERBB2 阴性疾病患者相比,ERBB2 低疾病患者的病理完全缓解率略低(aOR,0.89;95% CI,0.86-0.92;P <.001)。 ERBB2 低状态也与 III 期(aHR,0.92;95% CI,0.89-0.96;P <.001)和 IV 期(aHR,0.91;95% CI,0.87-0.96;P < .001) 三阴性乳腺癌,尽管这相当于 5 年 OS 仅增加 2.0%(III 期)和 0.4%(IV 期)。
  • 结论和相关性:这项大规模回顾性队列分析发现 ERBB2 低和 ERBB2 阴性乳腺癌之间的预后差异很小。这些发现表明,ERBB2 低水平乳腺癌的结果将由 ERBB2 定向抗体药物偶联物驱动,而不是与低水平 ERBB2 表达相关的生物学特性的内在差异。这些发现不支持将 ERBB2-low 乳腺癌分类为一种独特的疾病实体

PD-1/PD-L1相互作用量化与ICI反应

Functional Engagement of the PD-1/PD-L1 Complex But Not PD-L1 Expression Is Highly Predictive of Patient Response to Immunotherapy in Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol

PAD分型-第1部分-前言

  • 目的:在许多癌症中,免疫调节配体的表达导致免疫逃避,例如 PD-L1 与 PD-1 在肿瘤浸润淋巴细胞上的相互作用。随着旨在阻断这些免疫抑制性配体-受体相互作用的免疫疗法的出现,癌症治疗取得了重大进展。然而,尽管这些免疫检查点干预措施的使用取得了成功,但对这些疗法进行正确的患者分层一直具有挑战性
  • 材料和方法:为了解决这个患者分层问题,我们使用高通量自动化方法量化了来自非小细胞肺癌患者的福尔马林固定石蜡包埋肿瘤样本中的细胞间 PD-1/PD-L1 相互作用定量成像平台(定量功能蛋白质组学 [QF-Pro])。
  • 结果:对 188 名接受免疫检查点抑制剂治疗的患者队列进行的多点盲法分析证明了 PD-1/PD-L1 免疫检查点参与的瘤内和瘤间异质性,特别是表明 PD-1/PD- L1 相互作用和 PD-L1 表达。重要的是,临床上用于对患者进行分层的 PD-L1 表达评分与总体生存率相关性较差;相比之下,表现出高 PD-1/PD-L1 相互作用的患者对抗 PD-1/PD-L1 治疗的反应明显更好,总体存活率提高就是证明。这种关系在一线治疗中尤为明显。
  • 结论:PD-1/PD-L1 相互作用的功能读数作为非小细胞肺癌患者分层的预测性生物标志物,结合 PD-L1 表达,应显着提高免疫治疗的反应率。这将捕获被排除在检查点免疫治疗之外的患者(高 PD-1/PD-L1 相互作用但低 PD-L1 表达,24% 的患者),另外避免治疗尽管 PD-L1 高表达但没有反应并患有副作用。

营养不良增加胃肠肿瘤术后短期死亡风险

Impact of malnutrition on early outcomes after cancer surgery: an international, multicentre, prospective cohort study – PubMed (nih.gov). Lancet Glob Health\

来自GlobalSurg Collaborative and NIHR Global Health Unit on Global Surgery

  • 背景:营养不良是全球卫生政策的一个关键优先事项,但营养状况对全球癌症手术的影响仍鲜有描述。我们旨在分析营养不良对结直肠癌或胃癌择期手术后早期术后结果的影响。
  • 方法:我们对 2018 年 4 月 1 日至 2019 年 1 月 31 日期间接受结直肠癌或胃癌择期手术的患者进行了一项国际性、多中心、前瞻性队列研究。如果原发病理为良性、出现癌症复发、或者如果他们接受了紧急手术(入院后 72 小时内)。营养不良是根据全球营养不良领导倡议标准定义的。主要结果是手术后 30 天内死亡或主要并发症。进行多级逻辑回归和三向中介分析以确定国家收入组、营养状况和术后 30 天结果之间的关系。
  • 结果:这项研究包括来自 75 个国家的 381 家医院的 5709 名患者(4593 名结直肠癌患者和 1116 名胃癌患者)。平均年龄为 64·8 岁 (SD 13·5),2432 (42·6%) 名患者为女性。 5709 名患者中有 1899 名 (33·3%) 存在严重营养不良,在中高收入国家(1135 名患者中有 504 名 [44·4%])以及低收入和中低收入国家( 601 [62·5%] of 962)。
  • 调整患者和医院风险因素后,严重营养不良与所有国家收入组的 30 天死亡率风险增加相关(高收入:调整后的比值比 [aOR] 1·96 [95% CI 1·14-3· 37], p=0·015; 中高收入: 3·05 [1·45-6·42], p=0·003; 低收入和中低收入: 11·57 [5·87-22 ·80], p<0·0001)。在低收入和中低收入国家,估计 32% 的早期死亡是由严重营养不良引起的(aOR 1·41 [95% CI 1·22-1·64]),在高收入国家估计有 40% 的早期死亡是严重营养不良造成的中等收入国家(1·18 [1·08-1·30])。
  • 解释:严重营养不良在接受胃肠道癌手术的患者中很常见,并且是结直肠癌或胃癌择期手术后 30 天死亡率的一个危险因素。迫切需要检查围手术期营养干预是否可以改善全球胃肠道癌症手术后的早期结果。

ALLO-715安全性评估

Allogeneic BCMA-targeting CAR T cells in relapsed/refractory multiple myeloma: phase 1 UNIVERSAL trial interim results | Nature Medicine

  • ALLO-715是一流的同种异体抗 BCMA CAR T 细胞疗法,旨在消除移植物抗宿主病并最大限度地减少 CAR T 排斥反应。
  • 我们评估了在 43 名复发/难治性多发性骨髓瘤患者中使用含抗 CD52 抗体 (ALLO-647) 的方案进行淋巴细胞耗竭后 ALLO-715 的递增剂量,作为正在进行的首次人体 1 期 UNIVERSAL 试验的 A 部分。
  • 主要目标包括确定 ALLO-715 的安全性和耐受性以及含有 ALLO-647 的淋巴细胞清除方案的安全性概况。关键的次要终点是反应率和反应持续时间。
  • 38 名 (88.0%) 患者报告了 ≥ 3 级不良事件。 24 名患者 (55.8%) 观察到细胞因子释放综合征,其中 1 例 ≥ 3 级事件 (2.3%) 和 6 名患者 (14%) 出现神经毒性没有 3 级或以上事件。 23 名患者 (53.5%) 发生感染,其中 10 名 (23.3%) 为 ≥ 3 级。
  • 总体而言,24 名患者 (55.8%) 有反应。在接受 320 × 106 个 CAR+ T 细胞和基于氟达拉滨、环磷酰胺和 ALLO-647 的淋巴细胞清除方案 (n =24) 治疗的患者中,17 名 (70.8%) 有反应,其中 11 名 (45.8%) 有非常好的部分反应或更好和 6 (25%) 完全响应/严格完全响应。中位缓解持续时间为 8.3 个月。
  • 这些初步结果支持同种异体 CAR T 细胞疗法治疗骨髓瘤的可行性和安全性。

其它类

BRCA突变携带者的BMI升高增加乳腺癌风险

Obesity promotes breast epithelium DNA damage in women carrying a germline mutation in BRCA1 or BRCA2 – PubMed (nih.gov). Sci Transl Med

  • 肥胖被定义为体重指数 (BMI) ≥ 30,是绝经后一般人群中女性患乳腺癌的既定危险因素。 BMI 升高是否是 BRCA1 或 BRCA2 种系突变女性的危险因素尚不清楚,因为流行病学研究的结果不一致,而且缺乏对该人群的机制研究。
  • 在这里,我们表明携带 BRCA 突变的女性正常乳腺上皮细胞的 DNA 损伤与 BMI 和代谢功能障碍的生物标志物呈正相关。此外,RNA 测序显示 BRCA 突变携带者的乳腺脂肪微环境发生了与肥胖相关的改变,包括雌激素生物合成的激活,这影响了邻近的乳腺上皮细胞。
  • 在从携带 BRCA 突变的女性身上培养的乳腺组织外植体中,我们发现阻断雌激素生物合成或雌激素受体活性可减少 DNA 损伤。其他肥胖相关因素,包括瘦素和胰岛素,增加了人类 BRCA 杂合上皮细胞的 DNA 损伤,并且分别用瘦素中和抗体或 PI3K 抑制剂抑制这些因子的信号传导,减少了 DNA 损伤。
  • 此外,我们发现增加的肥胖与乳腺 DNA 损伤和 Brca1+/- 小鼠乳腺肿瘤外显率增加有关。
  • 总的来说,我们的结果提供了支持 BRCA 突变携带者 BMI 升高与乳腺癌发展之间存在联系的机制证据。这表明保持较低的体重或针对雌激素或代谢功能障碍进行药物治疗可能会降低该人群患乳腺癌的风险。

减毒基因工程细菌治疗肝转移

In situ expansion and reprogramming of Kupffer cells elicits potent tumoricidal immunity against liver metastasis. J Clin Invest. From 中国科学技术大学中国科学技术大学第一附属医院肿瘤科

这个研究思路很特别

  • 肝转移是最常见的恶性疾病之一,目前尚无有效治疗方法。作为最大的肝巨噬细胞群,库普弗细胞 (KCs) 的功能重编程有望治疗肝癌,但仍很少被利用。
  • 利用 KCs 捕获循环细菌的卓越能力,我们报告说,单次施用产生 CRISPR-CasΦ 机制的减毒大肠杆菌可以有效编辑 KCs 中感兴趣的基因
  • 使用活体显微镜,我们观察到 KCs 在肝转移晚期无法控制肿瘤,因为 KCs 优先在肿瘤核心和外围丢失,导致这些高吞噬性巨噬细胞无法进入癌细胞。使用上述工程细菌同时破坏 MafB 和 c-Maf 表达可以克服 KC 功能障碍并对小鼠的几种类型的转移性肝癌产生显着疗效。
  • 从机制上讲,细菌处理诱导了 KCs 的大量增殖和功能重编程。这些细胞浸润到肿瘤中,通过蚕食癌细胞消除大转移,并偏向促炎性巨噬细胞以释放抗肿瘤 T 细胞反应。
  • 这些发现提供了一种可用于治疗肝转移的免疫治疗策略,并突出了靶向组织驻留巨噬细胞在癌症中的治疗潜力。

Alu反转录转座子/SNX10参与雌性特定脂肪分布

Genetics of sexually dimorphic adipose distribution in humans – PubMed (nih.gov). Nat Genet

  • 肥胖相关的发病率因腹部肥胖而加剧,腹部肥胖可以通过根据体重指数 (WHRadjBMI) 调整后的腰臀比来衡量。
  • 在这里,我们确定了与肥胖和 WHRadjBMI 相关的基因,并表征了预计会调节女性 WHRadjBMI 基因的等位基因敏感增强子。
  • 我们发现一些与腰臀比相关的变异映射到灵长类动物特异性 Alu 反转录转座子中,这些 Alu 反转录转座子含有与脂肪细胞分化相关的 DNA 基序。这表明人类脂肪分布的遗传成分可能涉及将反转录转座子共同选择为脂肪增强剂。
  • 我们评估了最强的女性 WHRadjBMI 相关基因 SNX10 在脂肪生物学中的作用。我们确定它是人类脂肪细胞分化和功能所必需的,并且参与雌性小鼠而非雄性小鼠的饮食诱导的脂肪扩张。
  • 我们的数据确定了女性特定脂肪分布和介导女性代谢功能障碍的基因和调节机制。

碱基编辑治疗遗传性肥厚型心肌病 (HCM)

Base editing correction of hypertrophic cardiomyopathy in human cardiomyocytes and humanized mice – PubMed (nih.gov). Nat Med

该研究使用的基因编辑技术是否有什么改进,以至于在体内获得较高的编辑效率?

  • 最常见的遗传性心脏病是肥厚性心肌病 (HCM),它是由心脏肌节基因变异引起的,会导致心肌异常增厚。 HCM 的并发症包括心力衰竭、心律失常和心源性猝死。 β-肌球蛋白 (MYH7) 中的显性阴性 c.1208G>A (p.R403Q) 致病性变异 (PV) 是一种常见且研究充分的 PV,可导致心肌收缩力增加和 HCM 发作。
  • 在这项研究中,我们确定了一种腺嘌呤碱基编辑器和单向导 RNA 系统,可以通过最少的旁观者编辑和选定位点的脱靶编辑有效地纠正这种人类 PV。
  • 我们表明,在源自 HCM 患者的诱导多能干细胞心肌细胞和 HCM 人源化小鼠模型中,碱基编辑成分的递送可挽救 HCM 的病理表现
  • 我们的研究结果证明了碱基编辑治疗遗传性心脏病的潜力,并促进了基于腺嘌呤碱基编辑的疗法的进一步发展,以纠正导致心脏病的单基因变异。

Prime editing中插入的影响因素

Prediction of prime editing insertion efficiencies using sequence features and DNA repair determinants. Nat Biotechnol. full html

  • 大多数短序列可以使用 prime editing 精确地写入选定的基因组目标;然而,尚不清楚是什么因素控制插入
  • 我们设计了一个包含 3,604 个不同长度序列的文库,并测量了它们插入三个人类细胞系中四个基因组位点的频率,在不同的 DNA 修复环境中使用不同的 prime 编辑器系统。
  • 我们发现插入序列的长度、核苷酸组成和二级结构都会影响插入率。我们还发现 3′ 瓣核酸酶 TREX1 和 TREX2 抑制较长序列的插入。将序列和修复特征组合到机器学习模型中,我们可以预测插入到 R = 0.70 的站点的相对频率。
  • 最后,我们展示了我们准确的预测和用户友好的软件如何帮助选择高效插入的常见融合标签的密码子变体,并提供了一个根据经验确定的超过一百个有用序列的插入率目录。

组装完整二倍体基因组方案Verkko

Telomere-to-telomere assembly of diploid chromosomes with Verkko. Nat Biotechnol

了解一下Verkko和其它基因组assemble的技术有何异同。

  • Telomere-to-Telomere 联盟最近组装了第一个真正完整的人类基因组序列。为了解决最复杂的重复,该项目依赖于手动整合超长 Oxford Nanopore 测序读数与从长而准确的 PacBio 高保真读数构建的高分辨率组装图
  • 我们在 Verkko 中改进并自动化了这一策略,Verkko 是一种迭代的、基于图形的管道,用于组装完整的二倍体基因组。 Verkko 从一个由长而准确的读数构建的多重 de Bruijn 图开始,并通过集成超长读数和单倍型特异性标记逐步简化该图。
  • 结果是两种单倍型的分阶段二倍体组装,许多染色体从端粒自动组装到端粒。在 HG002 人类基因组上运行 Verkko 导致 46 条二倍体染色体中的 20 条以 99.9997% 的准确率无间隙组装。
  • 二倍体基因组的完整组装是构建综合泛基因组数据库和染色体规模比较基因组学的关键一步。

细胞外基质硬度通过外泌体途径促进肿瘤生长

Stiff matrix induces exosome secretion to promote tumour growth – PubMed (nih.gov). Nat Cell Biol

  • 组织纤维化和细胞外基质 (ECM) 硬化促进肿瘤进展。 ECM 调节其接触细胞的机制已得到广泛研究。然而,硬度如何影响肿瘤进展微环境中的细胞间通讯仍然未知。
  • 在这里,我们报告说,僵硬的 ECM 会刺激癌细胞释放外泌体。我们描述了一个分子通路,将僵硬的 ECM 与 Akt 的激活联系起来,这反过来又促进 GTP 加载到 Rab8,从而驱动外泌体分泌。我们进一步表明,在坚硬的 ECM 上生长的细胞产生的外泌体可有效促进肿瘤生长
  • 蛋白质组学分析显示,Notch 信号通路在用硬 ECM 上生长的肿瘤细胞来源的外泌体处理的细胞中被激活,这与我们对患者肝组织的基因表达分析一致。
  • 我们的研究揭示了一种调节外泌体分泌的分子机制,并提供了对 ECM 的机械特性如何控制肿瘤生长的肿瘤微环境的深入了解。

基于scRNA-Seq的CAR-T靶抗原筛选

Single-cell mapping of combinatorial target antigens for CAR switches using logic gates – PubMed (nih.gov). Nat Biotechnol

了解一下该研究的数据库是否公开?对GSClassifier可能有启示。看方法学!

  • 鉴定将癌细胞与正常周围组织细胞区分开来的最佳靶抗原仍然是嵌合抗原受体 (CAR) 细胞治疗肿瘤内异质性肿瘤的关键挑战。
  • 在这项研究中,我们通过构建单细胞表达图谱将组织的复杂性分解到单个细胞的水平,该图谱整合了来自 412 个肿瘤和 12 个正常器官的约 140 万个肿瘤、肿瘤浸润性正常和参考正常细胞
  • 我们使用了一种使用随机森林和卷积神经网络的两步筛选方法来选择对区分单个恶性细胞和正常细胞贡献最大的基因对。基于跨单个细胞的配对基因的组合表达模式,针对 AND、OR 和 NOT 逻辑门评估肿瘤覆盖率和特异性。
  • 单细胞转录组偶联表位分析验证了在卵巢癌和结直肠癌中发现的 AND、OR 和 NOT 转换靶点。

机器学习/组学类

蛋白注释工具PFresGO

PFresGO: an attention mechanism-based deep-learning approach for protein annotation by integrating gene ontology inter-relationships. Bioinformatics

  • 高通量序列数据的快速积累需要开发有效且高效的数据驱动计算方法来注释蛋白质功能。然而,目前大多数用于功能注释的方法只关注蛋白质水平信息的使用,而忽略了注释之间的相互关系
  • 在这里,我们建立了 PFresGO,这是一种基于注意力的深度学习方法,它结合了基因本体论 (GO) 图中的层次结构和用于蛋白质功能注释的自然语言处理算法的进步。 PFresGO 采用自注意力操作来捕获 GO 术语的相互关系,相应地更新其嵌入,并使用交叉注意力操作将蛋白质表示和 GO 嵌入投射到一个共同的潜在空间中,以识别全局蛋白质序列模式和局部功能残留物。
  • 我们证明,与“最先进”的方法相比,PFresGO 在 GO 类别中始终取得卓越的性能。重要的是,我们表明 PFresGO 可以通过评估注意力权重的分布来识别蛋白质序列中功能重要的残基。 PFresGO 应该作为一种有效的工具,用于准确注释蛋白质和蛋白质内的功能域。
  • 可用性:PFresGO 可用于学术目的,网址为 https://github.com/BioColLab/PFresGO

VirBot:从宏基因组中识别RNA病毒

VirBot: an RNA viral contig detector for metagenomic data. Bioinformatics

  • 在不依赖培养的情况下,宏基因组测序极大地加速了新型RNA病毒的检测。然而,从物种混合物中准确识别 RNA 病毒重叠群并非易事。宏基因组数据中 RNA 病毒含量低,需要高度特异性的检测器,而新的 RNA 病毒可以表现出高遗传多样性,这对基于比对的工具提出了挑战。
  • 在这项工作中,我们开发了 VirBot,这是一种基于蛋白质家族和相应的自适应分数截止值的简单而有效的 RNA 病毒识别工具。我们使用七种流行的病毒识别工具对模拟和真实测序数据进行了基准测试。 VirBot 在宏基因组数据集中表现出高特异性,在检测新型 RNA 病毒方面表现出卓越的灵敏度。
  • 可用性和实施:https://github.com/GreyGuoweiChen/RNA_virus_detector

空间组学数据库SODB

SODB facilitates comprehensive exploration of spatial omics data. Nat Methods

  • 空间组学技术生成丰富但高度复杂的数据集。
  • 在这里,我们介绍了空间组学数据库 (SODB),这是一个基于网络的平台,提供丰富的数据资源和一套交互式数据分析模块。SODB 目前维护着超过 25 种空间组学技术的超过 2,400 个实验,这些技术可以作为与各种计算包兼容的统一数据格式免费访问。
  • SODB还提供了多个交互式数据分析模块,特别是一个独特的模块,空间组学视图(SOView)。我们进行了全面的统计分析,并说明了使用多个空间组学数据集的基本和高级分析模块的效用。
  • 我们用脑空间转录组学数据展示 SOView 实用程序并恢复已知的解剖结构。我们进一步描绘了具有相关标记基因的功能组织域,这些标记基因在使用以前的方法进行分析时被掩盖了。我们最终展示了 SODB 如何有效地促进计算方法的开发。
  • SODB 网站是 https://gene.ai.tencent.com/SpatialOmics/ 。命令行包可在 https://pysodb.readthedocs.io/en/latest/ 获得。

scRNA细胞成分分析算法 TACCO

TACCO unifies annotation transfer and decomposition of cell identities for single-cell and spatial omics. Nat Biotechnol. full pdf

  • 转移单细胞组学、空间组学和多组学数据的注释通常具有挑战性,原因包括空间分辨率低或丢失率高等技术限制,以及细胞状态的连续光谱等生物变异。基于这些数据通常最好被描述为细胞或分子的连续混合物的概念。
  • 我们提出了一个用于将注释转移到细胞及其组合(TACCO)的计算框架,它由一个最佳传输模型组成,该模型扩展了不同的包装器以注释各种各样的数据。
  • 我们应用 TACCO 来识别细胞类型和状态,破译细胞和分子水平的空间分子组织结构,并使用合成和生物数据集解析分化轨迹。
  • 在针对单个任务匹配或超过专用工具的准确性时,TACCO 将计算要求降低了一个数量级,并扩展到更大的数据集(例如,考虑 1 M 模拟丢失观察的注释传输运行时间)。

转化生物医学的基于图的模块化推理工具ARAX

ARAX: a graph-based modular reasoning tool for translational biomedicine. Bioinformatics

了解一下基本原理。开发者挺多的。

  • 随着生物医学数据库中知识和数据量的快速增长,需要改进基于知识图谱的计算推理(reasoning)方法来回答转化问题。以前为解决此类具有挑战性的计算推理问题所做的努力已经贡献了工具和方法,但由于缺乏用于翻译推理的表达分析工作流语言以及缺乏支持该语言的推理引擎(可联合语义集成知识),进展受到阻碍-基地。
  • 我们介绍了 ARAX,这是一种用于转化生物医学的新推理系统,它提供 Web 浏览器用户界面和应用程序编程界面。 ARAX 使用户能够对转化生物医学问题进行编码,并整合各种来源的知识,以回答用户的查询并促进对结果的探索。对于 ARAX,我们开发了查询规划、知识收集、推理和结果排名的新方法,并动态集成知识提供者以回答生物医学问题。为了说明 ARAX 在特定疾病背景下的应用和效用,我们提供了几个用例示例。
  • 可用性和实施:用于构建 ARAX 服务器端软件及其内置知识数据库的源代码和技术文档可在线免费获取 (https://github.com/RTXteam/RTX)。我们在 arax.rtx.ai 和 arax.rtx.ai/api/arax/v1.3/ui/ 上提供带有 Web 浏览器界面和 Web 应用程序编程接口 (API) 端点的托管 ARAX 服务。

scRNA-seq细胞聚类特征基因计算方法GeneClust

A cofunctional grouping-based approach for non-redundant feature gene selection in unannotated single-cell RNA-seq analysis. Brief Bioinform

PAD分型-第二部分-前言;对GSClassifier有所提示!

  • 特征基因选择对单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 分析中细胞聚类的性能有显着影响。一个全面的特征选择 (FS) 方法应该考虑特征的相关性、冗余性和互补性。然而,大多数现有的 FS 方法都侧重于基因与细胞类型的相关性,而忽略了冗余和互补性,这会破坏细胞聚类性能。
  • 我们开发了一种新的计算方法 GeneClust 来选择用于 scRNA-seq 细胞聚类的特征基因。 GeneClust 根据基因的表达谱对基因进行分组,然后以最大化相关性、最小化冗余和保持互补性为目标来选择基因。它可以作为 FS 的插件工具与任何现有的单元聚类方法一起使用。广泛的基准测试结果表明 GeneClust 显着提高了聚类性能。此外,GeneClust 可以将生物过程和途径中的共功能基因分组为簇,从而提供一种研究基因相互作用和识别与数据集生物学特征相关的潜在基因的手段。
  • GeneClust 可在 https://github.com/ToryDeng/scGeneClust 免费获得。

综述类

CAR免疫细胞

CAR immune cells: design principles, resistance and the next generation. Nature

可以了解一下!

  • 嵌合抗原受体 (CAR) 疗法在 B 细胞和浆细胞恶性肿瘤中的显着临床活性已经验证了这种治疗类别在液体癌症中的用途,但耐药性和获取途径有限仍然是更广泛应用的障碍。
  • 在这里,我们回顾了当前原型 CAR 的免疫生物学和设计原则,并展示了有望推动未来临床进步的新兴平台。该领域正在见证旨在提高功效、安全性和可及性的下一代 CAR 免疫细胞技术的快速扩展。在增强免疫细胞适应性、激活内源性免疫、武装细胞抵抗肿瘤微环境抑制以及开发调节抗原密度阈值的方法方面取得了实质性进展。
  • 越来越复杂的多特异性、逻辑门控和可调节的 CAR 显示出克服耐药性和提高安全性的潜力。隐形、无病毒和体内基因传递平台取得进展的早期迹象为未来降低成本和增加细胞疗法的可及性提供了潜在途径。
  • CAR T 细胞在液体癌症中的持续临床成功正在推动越来越复杂的免疫细胞疗法的发展,这些疗法有望在未来几年转化为实体癌症和非恶性疾病的治疗。

上皮间质可塑性与ICB

Harnessing epithelial-mesenchymal plasticity to boost cancer immunotherapy. Cell Mol Immunol

PAD分型-第2部分-讨论

  • 免疫检查点阻断 (ICB) 疗法是癌症治疗的有力选择。尽管取得了明显的进展,但大多数患者由于原发性或获得性 ICB 耐药性而未能做出反应或实现持久反应。
  • 最近,肿瘤上皮-间充质可塑性 (EMP) 被确定为调节癌症免疫逃逸和免疫治疗耐药性的关键决定因素。在这篇综述中,我们总结了肿瘤 EMP 在 ICB 耐药中的新作用,以及肿瘤利用 EMP 实现免疫抑制和免疫逃逸的肿瘤内在或外在机制。
  • 我们讨论了调节肿瘤 EMP 以减轻免疫抵抗和提高 ICB 治疗效率的策略。
  • 我们的讨论为增强 ICB 对癌症患者治疗增益的反应提供了新的前景。

DNA甲基化谱分数

An overview of DNA methylation-derived trait score methods and applications. Genome Biol. full pdf

了解MPS和PGS的区别

  • 微阵列技术已被用于测量数千人的全基因组 DNA 甲基化。这些研究通常测试单个 DNA 甲基化位点(“探针”)与复杂性状或疾病之间的关联。结果可用于生成甲基化谱分数 (methylation profile scores,MPS),以预测独立数据集中的结果。
  • 尽管 MPS 和多基因(风险)评分 (PGS) 之间有许多相似之处,但也存在关键差异。在这里,我们回顾了基于 DNA 甲基化的性状预测的动机、方法和应用,重点关注常见疾病。
  • 我们将 MPS 与 PGS 进行对比,强调在遗传建模中做出的假设在表观遗传数据中可能不成立的地方

AI的临床转化

Artificial intelligence-assisted selection and efficacy prediction of antineoplastic strategies for precision cancer therapy – PubMed (nih.gov). Semin Cancer Biol

  • 在通过高通量测序获得大量可收集数据的背景下,人工智能 (AI) 技术的快速发展导致人们对癌症有了前所未有的认识,并以精准的基调加速了临床肿瘤学新时代的到来治疗和个性化医疗。
  • 然而,多种AI模型在临床肿瘤实践中所取得的成果远未达到预期,尤其是临床治疗方案的选择还存在诸多不确定性,对AI在临床上的应用提出了重大挑战
  • 在这篇综述中,我们总结了人工智能的新兴方法、相关数据集和开源软件,并展示了如何整合它们来解决临床肿瘤学和癌症研究中的问题。我们专注于在人工智能的帮助下识别不同抗肿瘤策略的原则和程序,包括靶向癌症治疗、常规癌症治疗和癌症免疫治疗。此外,我们还强调了人工智能在临床肿瘤学转化中目前面临的挑战和方向。
  • 总的来说,我们希望这篇文章能让研究人员和临床医生更深入地了解人工智能在精准癌症治疗中的作用和意义,并帮助人工智能更快地进入公认的癌症指南。

药物基因组学

Pharmacogenomics: current status and future perspectives. Nat Rev Genet

  • 鉴于需要治疗的老年人口不断增加,药物反应的个体间差异(无论是疗效还是安全性)很常见,并且可能成为全球日益严重的问题。这种个体间差异的原因包括基因组因素,这是一个称为药物基因组学的研究领域。
  • 随着基因分型技术的广泛应用和成本的降低,将药物基因组学应用于临床实践——被广泛认为是基因组医学主流化的最初步骤之一——目前是全球许多国家的焦点
  • 然而,实施的主要挑战在于将药物送入医疗保健系统,包括修改当前的临床路径以及医疗保健人员在药物基因组学方面的巨大知识缺口
  • 药物基因组学也可以在更广泛的意义上用于药物发现和开发,越来越多的证据表明基因组定义的目标在临床开发过程中具有更高的成功率。

流行病学类

  • 暂无。

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