前沿快讯 第6期 肠道RORγt+ 细胞与Treg分化等
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前言

本文是前沿快讯的第6期。前沿快讯栏目主要收集一些个人感兴趣的近期发表的研究,关注领域包括肿瘤的分子生物学、临床研究、流行病学等,文献类型主要是期刊论文和综述。研究介绍在Google机翻摘要的基础上进行微调,可能不一定特别准确、专业,主要目的是方便自己和大家快速了解和回顾相关领域研究进展。如果你对某个研究的细节感兴趣,请自行寻找全文进一步了解。此外,研究根据子领域会进一步细分,不过交叉领域的研究不好分为某一类,所以这个分类主要用于初级索引,并不十分准确,不喜勿喷。最后,大家看到什么特别的研究,也可以在评论区向我推荐,我会酌情收录在后面的期刊中。如无意外,前沿快讯栏目会长期更新,周期为2周-1月不等。从第5期开始,前沿快讯会新增一个CNS类,用来记录一些发表在Nature, Science或Cell杂志上的研究。

CNS类

PRD样同源框转录因子TPRX家族与人类合子基因组激活

Translatome and transcriptome co-profiling reveals a role of TPRXs in human zygotic genome activation. Science

  • 翻译调控卵母细胞到胚胎的转变 (OET)合子基因组激活 (ZGA) 过程中发挥着关键作用。
  • 在这里,我们将超低输入 Ribo-seq 与 mRNA-seq 相结合,共同分析人类卵母细胞和早期胚胎中的翻译组和转录组。与小鼠对应物的比较确定了广泛的差异翻译基因在表观遗传重编程、转座子防御和小 RNA 生物发生中起作用,部分由 3′ 非翻译区域中的物种特异性调节元件驱动。
  • 此外,PRD样同源框转录因子,包括 TPRXL、TPRX1 和 TPRX2,在 ZGA 周围高度翻译。 TPRX1/2/L 敲低导致有缺陷的 ZGA 和植入前发育。异位表达的 TPRX 结合并激活人类胚胎干细胞中的关键 ZGA 基因。
  • 这些数据揭示了 OET 期间翻译景观的保护和分歧,并确定了人类 ZGA 的关键调节因子。

LYSET与溶酶体酶转运及病毒感染

The human disease gene LYSET is essential for lysosomal enzyme transport and viral infection. Science

类似于Lysosomal enzyme trafficking factor LYSET enables nutritional usage of extracellular proteins. Science

  • 溶酶体是细胞的关键降解区室。向溶酶体的转运依赖于 GlcNAc-1-磷酸转移酶介导的可溶性酶与 6-磷酸甘露糖 (M6P) 的标记。 GlcNAc-1-磷酸转移酶缺乏导致严重的溶酶体贮积症粘脂贮积症 II (MLII)。几种病毒需要溶酶体组织蛋白酶来切割结构蛋白,因此依赖于功能性 GlcNAc-1-磷酸转移酶。
  • 在这里,我们使用基因组规模的 CRISPR 筛选确定了溶酶体酶运输因子 (LYSET) 对组织蛋白酶依赖性病毒(包括 SARS-CoV-2)的感染至关重要。 LYSET 缺乏导致 M6P 标记的全局丢失和 GlcNAc-1-磷酸转移酶从高尔基复合体到溶酶体的错误定位。 Lyset 基因敲除小鼠表现出类似 MLII 的表型,而人类致病性 LYSET 等位基因未能恢复溶酶体分选缺陷。
  • 因此,LYSET 是 M6P 运输机制正确运作所必需的,LYSET 中的突变可以解释相关疾病的表型。

溶酶体酶转运因子LYSET与细胞吞噬相关营养

Lysosomal enzyme trafficking factor LYSET enables nutritional usage of extracellular proteins. Science

  • 哺乳动物细胞可以通过胞外蛋白的巨胞饮作用和溶酶体分解产生氨基酸,癌细胞利用这些氨基酸在营养贫乏的肿瘤中生长。
  • 在这里,通过在确定的营养条件下进行遗传筛选,我们对 LYSET 进行了表征,这是一种跨膜蛋白 (TMEM251),当细胞消耗细胞外蛋白时选择性地需要这种蛋白。 LYSET 被发现在高尔基体中与 GlcNAc-1-磷酸转移酶相关,后者通过 6-磷酸甘露糖修饰将分解代谢酶靶向溶酶体。
  • 在没有 LYSET 的情况下,由于亲水性跨膜结构域,GlcNAc-1-磷酸转移酶不稳定。因此,LYSET 缺陷细胞的溶酶体酶被耗尽,并且巨胞饮和自噬货物的周转受损。
  • 因此,LYSET 代表了溶酶体酶运输途径的核心成分,是遗传性溶酶体贮积症发病机制的基础,并可能代表抑制癌症代谢适应的靶点。

SLC19A1与甲氨蝶呤识别

Methotrexate recognition by the human reduced folate carrier SLC19A1. Nature

  • 叶酸是必需营养素,在单碳转移反应中作为辅助因子发挥重要作用,在细胞分裂过程中大量用于核酸合成和氨基酸代谢。哺乳动物缺乏从头叶酸合成途径,因此依赖于从细胞外环境中摄取叶酸。人类减少的叶酸载体(hRFC,也称为 SLC19A1)是叶酸进入细胞以及化疗剂(如甲氨蝶呤)的主要进口。作为阴离子交换剂,RFC 将叶酸和抗叶酸的输入与穿过细胞膜的阴离子输出相结合,它是甲氨蝶呤(抗叶酸)敏感性的主要决定因素,因为遗传变异及其消耗导致耐药性。尽管它很重要,但 hRFC 底物特异性的分子基础仍不清楚。
  • 在这里,我们展示了处于 apo 状态并与甲氨蝶呤复合捕获的 hRFC 的低温电子显微镜结构。结合分子动力学模拟和功能实验,我们的研究揭示了叶酸和抗叶酸药物之间 hRFC 转运选择性的关键决定因素,同时揭示了 hRFC 识别阴离子的重要特征。

胰蛋白酶降解共生菌Paraprevotella

Identification of trypsin-degrading commensals in the large intestine. Nature

  • 远端肠道中蛋白酶(如胰蛋白酶)水平升高与肠道病理状况有关。然而,肠腔内蛋白酶调节的参与者和机制仍不清楚
  • 在这里,我们表明从健康人类供体的粪便微生物组中分离出的 Paraprevotella 菌株是有效的胰蛋白酶降解共生菌。机制上,Paraprevotella 通过 IX 型分泌系统依赖性多糖锚定蛋白将胰蛋白酶募集到细菌表面,以促进胰蛋白酶自溶。 Paraprevotella 定植可保护 IgA 免受胰蛋白酶降解,并增强口服疫苗对柠檬酸杆菌的有效性。
  • 此外,Paraprevotella 定植可抑制鼠肝炎病毒的致命感染,这是一种依赖胰蛋白酶和胰蛋白酶样蛋白酶进入宿主细胞的小鼠冠状病毒。一致地,肠道微生物组中涉及胰蛋白酶降解的推定基因的携带与 SARS-CoV-2 感染患者的腹泻严重程度降低有关。
  • 因此,胰蛋白酶降解的共生定植可能有助于维持肠道稳态和防止病原体感染。

调控硒代谢的基因簇

Biosynthesis of selenium-containing small molecules in diverse microorganisms. Nature

  • 硒是多种生物体中必需的微量营养素。已知有两种途径可分别通过硒代半胱氨酸和 2-硒尿苷插入蛋白质和核酸中1。然而,尽管硒很重要,但将硒特异性掺入小分子的途径仍然难以捉摸
  • 在这里,我们在各种微生物中使用基因组挖掘策略来揭示一个广泛存在的三基因簇该簇编码生产硒酮的专用途径,硒类似物是多功能分子麦角硫因的硒类似物。
  • 我们阐明了所有三种蛋白质的反应,并揭示了两种新的硒-碳键形成酶和生产硒糖的生物合成途径,硒糖是最终产品途中出乎意料的中间体。
  • 我们的研究结果扩大了生物硒利用的范围,表明硒代谢组比以前认为的更加多样化,并为发现其他含硒天然产物奠定了基础。

肠道RORγt+ 细胞与Treg分化

A RORγt+ cell instructs gut microbiota-specific Treg cell differentiation. Nature

  • 肠道内微生物群和宿主免疫系统的共生关系促进了体内平衡,从而确保维持微生物群落和很大程度上非攻击性免疫细胞区室。破坏这种平衡的后果包括近端炎症,如克罗恩病和全身性疾病。这种平衡部分是通过诱导适应性免疫系统的效应器和抑制器臂来实现的。螺杆菌种类在稳态条件下诱导 T 调节 (Treg) 和 T 滤泡辅助 (TFH) 细胞,但在诱导的 Treg (iTreg) 细胞受损时诱导炎性 T 辅助 17 (TH17) 细胞。螺杆菌和其他肠道细菌如何指导 T 细胞发挥不同的功能仍然知之甚少。
  • 在这里,我们研究了 iTreg 细胞分化所需的细胞和分子成分。我们发现表达 RORγt 的细胞而不是经典树突状细胞的抗原呈递对于诱导 Treg 细胞是必需的并且足够了
  • 这些 RORγt+ 细胞——可能是 3 型先天性淋巴细胞和/或 Janus 细胞 5——需要抗原呈递机制、趋化因子受体 CCR7 和 TGFβ 激活剂 αv 整合素。在没有任何这些因素的情况下,由 CCR7 非依赖性抗原呈递细胞诱导的致病性 TH17 细胞而不是 iTreg 细胞的扩增。
  • 因此,肠道共生微生物及其产品靶向多种抗原呈递细胞,这些细胞具有适合指导适当 T 细胞分化程序的预定特征,而不是它们赋予适当功能的共同抗原呈递细胞。

溶酶体膜透化通过PITT途径促进溶酶体修复

A phosphoinositide signalling pathway mediates rapid lysosomal repair. Nature

  • 溶酶体功能障碍越来越多地与疾病和正常衰老相关联。溶酶体膜透化 (LMP) 是溶酶体相关疾病的标志,可由多种细胞应激源触发。鉴于溶酶体的破坏性内容,LMP 必须迅速解决,尽管其基本机制知之甚少
  • 在这里,我们使用无偏蛋白质组学方法,表明 LMP 刺激磷酸肌醇启动的膜束缚和脂质转运 (PITT) 途径以进行快速溶酶体修复。在 LMP 后,2α 型磷酸磷脂酰肌醇-4 激酶 (PI4K2A) 在受损溶酶体上迅速积累,产生高水平的脂质信使 4-磷酸磷脂酰肌醇。溶酶体4-磷酸磷脂酰肌醇反过来又招募多个氧甾醇结合蛋白 (OSBP) 相关蛋白 (ORP) 家族成员,包括 ORP9、ORP10、ORP11 和 OSBP,以协调受损溶酶体和内质网之间广泛的新膜接触位点。 ORPs 随后催化磷脂酰丝氨酸和胆固醇从内质网到溶酶体的强大转移,以支持快速溶酶体修复。最后,脂质转移蛋白 ATG2 也被募集到受损的溶酶体中,其活性受到磷脂酰丝氨酸的有效刺激。独立于巨自噬,ATG2 通过直接溶酶体脂质转移介导快速膜修复。
  • 总之,我们的研究结果确定 PITT 通路维持溶酶体膜的完整性,对许多以溶酶体功能受损为特征的年龄相关疾病具有重要意义。

脑干ADCYAP1+神经元与感染疾病行为

Brainstem ADCYAP1+ neurons control multiple aspects of sickness behaviour. Nature

  • 感染会在动物身上诱发一系列多效性反应,包括厌食、厌食、嗜睡和温度变化,统称为疾病行为。尽管这些反应已被证明是适应性的,但潜在的神经机制尚未阐明。
  • 在这里,我们使用一组公正的方法来证明脑干中特定的神经元亚群可以控制对有效诱导疾病行为的细菌内毒素(脂多糖 (LPS))的多种反应。全脑活动映射显示孤束核 (NTS) 和后区 (AP) 中的神经元亚群在 LPS 处理后急性表达 FOS,我们发现 FOS2A-iCreERT2 中这些特定神经元的后续再激活(也TRAP2) 小鼠复制疾病的行为和热成分。
  • 此外,抑制 LPS 激活的神经元减少了对 LPS 的所有行为反应。NTS-AP 的单核 RNA 测序用于识别 LPS 激活的神经群,我们发现 NTS-AP 中 ADCYAP1+ 神经元的激活完全概括了 LPS 引发的反应。此外,对这些神经元的抑制显着减少了 LPS 注射后出现的厌食、肥胖和运动停止。
  • 这些研究共同将 LPS 的多效性影响映射到神经群体,这对于疾病反应的规范元素是必要和充分的,从而在大脑和对感染的反应之间建立了关键联系。

生物能源的延迟使用与气候/食物安全

Delayed use of bioenergy crops might threaten climate and food security. Nature

  • 将全球变暖限制在 2 °C 以内的减缓行动的潜力可能依赖于大量生物质供应,用于具有碳捕获和储存(BECCS)的大规模生物能源,预计未来将显着扩大规模。然而,气候变化对作物产量的不利影响可能会降低 BECCS 的能力并威胁粮食安全,从而形成一个未被认识的全球变暖正反馈循环。
  • 我们通过在紧凑的地球系统模型中实施作物产量对生长季节温度、大气 CO2 浓度和氮 (N) 施肥强度增加的响应来量化这种反馈的强度。超过气候变化的阈值会危及气候稳定并威胁粮食安全,从而导致社会生态系统发生变革性变化。如果在全球变暖超过约 2.5 °C 时将全球减缓与大规模 BECCS 一起推迟到 2060 年,那么 BECCS 的农业残留物产量将太低,无法实现到 2200 年达到 2 °C 的巴黎目标。
  • 这种失败的风险是由于对粮食的持续需求而扩大,导致农田扩张或氮肥强化,以弥补气候引起的产量损失。
  • 因此,我们的研究结果加强了早期缓解的紧迫性,最好是到 2040 年,以避免不可逆转的气候变化和严重的粮食危机,除非在不久的将来可以使用其他负排放技术来弥补 BECCS 能力下降的问题。

IV型Thetis细胞与生命早期Treg细胞分化

Novel antigen presenting cell imparts Treg-dependent tolerance to gut microbiota. Nature

为自身免疫性结肠炎的发生机制提供了崭新的视角

  • 建立和维持对自身或无害外来抗原的耐受性对于保持机体健康至关重要。在胸腺内,表达自身免疫调节剂 Aire 的髓质胸腺上皮细胞 (mTECs) 通过删除自身反应性 T 细胞和促进胸腺调节性 T (Treg) 细胞发育在自我耐受中发挥关键作用。在出生的几周内,在暴露于饮食和共生微生物群衍生的抗原后,外周会发生单独的 Treg 细胞分化波,但负责产生外周 Treg (pTreg) 细胞的细胞类型尚不清楚
  • 在这里,我们鉴定了一类新的 RORγt+ 抗原呈递细胞 (APC),称为 Thetis 细胞 (TCs),具有 mTECs 和树突细胞 (DCs) 的转录特征,包括 4 个主要亚组 (TC I-IV)。我们在关键的早期生命窗口期间发现了肠道淋巴结内 TC 的发育波,与 pTreg 细胞分化波一致。虽然 TC I 和 III 表达标志性的 mTEC 核因子 Aire,但 TC IV 缺乏 Aire 表达,并且富含 pTreg 生成所需的分子,包括 TGF-β 激活整合素αvβ8
  • TCs 的 MHCII 或 Itgb8 表达缺失导致肠道 pTreg 分化严重受损,进而引发结肠炎。相比之下,RORγt+ 第 3 组先天性淋巴细胞 (ILC3) 和经典 DCs 的 MHCII 表达对于 pTreg 的生成既不充分也不必需,进一步暗示 TC IV 作为具有重要早期生命功能的耐受性 RORγt+ APC。
  • 我们的研究揭示了分别在胸腺和外周建立对自身和外来抗原的耐受性的平行途径,其特征是参与共享的细胞和转录程序。

脑肠回路与脂肪偏好

Gut-Brain Circuits for Fat Preference. Nature

  • 对脂肪的感知会引起强烈的食欲和圆满反应。
  • 在这里,我们表明即使在没有功能性味觉系统的情况下,脂肪刺激也可以诱导行为吸引力。我们证明脂肪通过肠-脑轴在摄入后发挥作用,以驱动对脂肪的偏好。
  • 使用单细胞数据,我们确定了对肠道脂肪输送有反应的迷走神经神经元,并表明这种肠道-大脑回路的基因沉默消除了脂肪偏好的发展。
  • 接下来,我们比较了驱动对脂肪和糖的偏好的肠到脑通路,并发现了两个平行的系统,一个作为必需营养素的通用传感器,对糖、脂肪和氨基酸的肠道刺激作出反应,而另一个是仅由脂肪刺激激活。
  • 最后,我们设计了缺乏检测肠道脂肪存在的候选受体的动物,并验证了它们作为肠-脑脂肪诱发反应介质的作用。
  • 总之,这些发现揭示了使用肠-脑轴作为脂肪偏好发展的基本管道的不同细胞和受体。

RORγt+ T细胞与肠道微生物免疫

ILC3s select microbiota-specific regulatory T cells to establish tolerance in the gut. Nature

一般认为,RORγt主要在Th17细胞表达,并且控制昼夜节律。

  • 哺乳动物肠道的微生物定植引发炎症或耐受性 T 细胞反应,但控制这些不同结果的机制仍然知之甚少,越来越多的证据表明,对肠道微生物群的异常免疫与传染性、炎症和恶性疾病有因果关系
  • 在这里,我们定义了一个控制炎症和耐受性 T 细胞命运的关键途径,这些 T 细胞对微生物群作出反应并表达转录因子 RORγt。我们从小鼠肠道引流淋巴结中以单细胞分辨率分析了所有 RORγt+ 免疫细胞,并揭示了 T 调节 (Treg) 细胞和淋巴组织诱导剂样第 3 组先天性淋巴细胞 (ILC3s) 的主要存在,它们共同定位于滤泡间区域。
  • 与表达胸腺外 AIRE 的细胞不同,这些 ILC3大量表达 II 类主要组织相容性复合物,并且对于促进微生物群特异性 RORγt+ Treg 细胞和防止其作为炎性 T 辅助细胞 17 细胞的扩增是必要和充分的。这通过 ILC3 介导的抗原呈递、αV 整合素和对白细胞介素 2 的竞争而发生。
  • 最后,单细胞分析表明 ILC3 和 RORγt+ Treg 细胞之间的相互作用在炎症性肠病中受损。
  • 我们的结果定义了一个范例,ILC3s 选择抗原特异性 RORγt+ Treg 细胞和 T 辅助 17 细胞,以建立对微生物群和肠道健康的免疫耐受。

微生物组学表征

Design, construction, and in vivo augmentation of a complex gut microbiome. Cell

让从头构建正常、稳定的肠道菌群成为可能,可能是肠道菌群紊乱性疾病(比如某些肿瘤或抗生素性疾病)的治疗策略之一

  • 在小鼠中模拟人类肠道微生物组的努力已经导致对宿主-微生物相互作用机制的重要见解。然而,迄今为止研究的模型社区已经被定义或复杂,但不是两者兼而有之,限制了它们的效用。
  • 在这里,我们在体外构建和表征了一个由 104 种细菌组成的特定群落,这些细菌种类由人类肠道微生物群 (hCom1) 中最常见的分类群组成。然后,我们使用迭代实验过程来填补开放的生态位:用 hCom1 定殖无菌小鼠,然后用人类粪便样本进行攻击。我们确定了在粪便挑战后移植的新物种,并将它们添加到 hCom1 中,产生 hCom2。
  • gnotobiotic 小鼠中,hCom2 表现出对粪便挑战的稳定性和对致病性大肠杆菌的强大定植抗性。被 hCom2 或人类粪便群落定殖的小鼠在表型上相似,这表明该联盟将能够对微生物组相关表型上的物种和基因进行机械审讯。

鞭毛丝的趋同进化

Convergent evolution in the supercoiling of prokaryotic flagellar filaments. Cell

  • 细菌和古细菌鞭毛丝的超螺旋是运动所必需的。古细菌鞭毛细丝与其细菌对应物没有同源性,而是细菌 IV 型菌毛的同源物。这些由数千个相同亚基组成的原核生物鞭毛丝如何在扭转应力下形成稳定的超螺旋,这是一个令人着迷的谜题,其结构方面的见解一直难以捉摸。
  • 低温电子显微镜 (cryo-EM) 的进步现在可以直接可视化超螺旋的基础,在这里,我们展示了超螺旋细菌和古细菌鞭毛丝的原子结构。对于细菌鞭毛丝,我们确定了 11 种不同的原丝构象,具有三大类原体间界面。对于古菌鞭毛丝,10 条原丝形成由 10 种不同构象支持的超螺旋几何形状,其中一个原体间不连续性在曲线内部形成接缝。
  • 我们的研究结果表明,趋同进化产生了稳定的超螺旋几何形状,使微生物能够运动。

系外行星CO2

Identification of carbon dioxide in an exoplanet atmosphere. Nature

厉害了!

  • 二氧化碳 (CO2) 是一种重要的化学物质,存在于广泛的行星大气中。在系外行星的背景下,CO2 是金属富集(即比氦重的元素,也称为“金属性”)以及热气巨星原始大气形成过程的指标。它也是在类地系外行星的次级大气中探测到的最有希望的物种之一。以前用斯皮策太空望远镜对凌日行星进行的光度测量已经暗示了二氧化碳的存在,但由于缺乏明确的光谱识别,尚未得出明确的检测结果。
  • 在这里,我们展示了通过作为早期释放科学计划 (ERS)一部分的 JWST 获得的透射光谱观测,在气体巨行星 WASP-39b 的大气中检测到 CO2。本研究中使用的数据的波长跨度为 3.0 – 5.5 µm,并在 4.3 µm 处显示出显着的 CO2 吸收特征(26σ 显着性)。
  • 整体光谱与假设辐射-对流-热化学平衡并具有中等云不透明度的一维 10 倍太阳金属丰度模型很好地匹配。这些模型预测,除了二氧化碳之外,大气中还应该有水、一氧化碳和硫化氢,但几乎没有甲烷。
  • 此外,我们还试探性地检测到 4.0 µm 附近的一个小吸收特征,这些模型没有再现这些特征。

肿瘤代谢类

ALKBH5促进乳腺癌糖酵解和对HER2靶向治疗的抗性

ALKBH5-mediated m6A demethylation of GLUT4 mRNA promotes glycolysis and resistance to HER2-targeted therapy in breast cancer. Cancer Res

  • 对 HER2 靶向治疗的耐药性是成功治疗 HER2 阳性肿瘤乳腺癌患者的重大挑战。
  • 通过基于全质谱的蛋白质组学方法,我们发现 N6-甲基腺苷 (m6A) 去甲基化酶 ALKBH5 的表达在 HER2 靶向治疗抗性乳腺癌细胞中显着上调。 ALKBH5 的表达升高足以导致对 HER2 靶向治疗的耐药性,并且 ALKBH5 的特异性敲低挽救了曲妥珠单抗和拉帕替尼在耐药乳腺癌细胞中的功效。
  • 从机制上讲,ALKBH5 促进了 GLUT4 mRNA 的 m6A 去甲基化,并以 YTHDF2 依赖性方式增加了 GLUT4 mRNA 的稳定性,从而增强了耐药乳腺癌细胞的糖酵解。在从对 HER2 靶向治疗反应不佳的患者获得的乳腺癌组织中,观察到 ALKBH5 或 GLUT4 的表达增加,并且与患者的不良预后显着相关。此外,通过基因敲除特定抑制剂的药理学靶向抑制 GLUT4,可在体外和体内显着恢复耐药乳腺癌细胞对曲妥珠单抗和拉帕替尼的反应。
  • 总之,ALKBH5 介导的 GLUT4 mRNA 的 m6A 去甲基化促进了对 HER2 靶向治疗的耐药性,并且靶向 ALKBH5/GLUT4 轴具有治疗对 HER2 靶向治疗耐药的乳腺癌患者的治疗潜力。

靶向S1PR1治疗肝癌

S1PR1 induces metabolic reprogramming of ceramide in vascular endothelial cells, affecting hepatocellular carcinoma angiogenesis and progression. Cell Death Dis

  • 血管生成是肝细胞癌(HCC)发生、生长和转移的基本过程,肝细胞癌是一种普遍存在的肿瘤类型,由于血管丰富,预后极差。然而,HCC 中血管生成的潜在机制仍然很大程度上未知。
  • 在此,我们发现 1-磷酸鞘氨醇受体 1 (S1PR1) 在 HCC 血管生成中起重要作用。与肿瘤旁组织相比,发现 S1PR1 在 HCC 组织的血管中选择性和高表达。在功能上,内皮细胞 (ECs) 中 S1PR1 的高表达促进了体外和体内 HCC 的血管生成和进展。
  • 机制上,来自 HCC 细胞的条件培养基中的促血管生成因子(S1P、IL-6、VEGFA)通过 STAT3 在 Y705 的磷酸化诱导 ECs 中 S1PR1 的上调。进一步的研究还表明,S1PR1 通过 CerS3 下调降低神经酰胺水平来促进血管生成。有趣的是,我们证明 S1PR1 通过诱导 CerS6 易位进入细胞核以在 ECs 的转录水平上抑制 CerS3 来下调 CerS3。此外,我们发现高浓度的 Lenvatinib 显着下调 S1PR1 的表达并明显增强 S1PR1 敲低介导的血管生成抑制,表明 S1PR1 可能是 Lenvatinib 对抗 HCC 血管生成的靶点。
  • 因此,S1PR1 可能是抑制 HCC 血管生成的重要靶点,抑制 S1PR1 是一种有前途的 HCC 抗肿瘤治疗方法。

PFKFB3与ALK抑制剂耐受

ALK fusion promotes metabolic reprogramming of cancer cells by transcriptionally upregulating PFKFB3. Oncogene

  • 间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 是一种胰岛素受体激酶亚家族的受体酪氨酸激酶,通过易位或过表达在多种癌症类型中被激活。尽管已经开发了几代 ALK 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 供临床使用,但耐药性仍然是一个重大挑战。
  • 在本研究中,通过定量蛋白质组学方法,我们将糖酵解调节酶 6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-biphosphatase 3 (PFKFB3) 鉴定为 ALK 的新靶点。 PFKFB3 的表达高度依赖于 ALK+ 间变性大细胞淋巴瘤和非小细胞肺癌 (NSCLC) 细胞中的 ALK 活性。值得注意的是,ALK 和 PFKFB3 表达在临床 ALK+ NSCLC 样本中表现出显着相关性。
  • 我们进一步证明 ALK 通过下游转录因子 STAT3 促进 PFKFB3 转录。 ALK 上调 PFKFB3 对于高糖酵解水平以及 ALK+ 淋巴瘤细胞的致癌活性很重要。最后,通过其抑制剂靶向 PFKFB3 可以克服携带 TKI 抗性 ALK 突变体的细胞的耐药性。
  • 总的来说,我们的研究揭示了一种新的 ALK-STAT3-PFKFB3 轴来促进细胞增殖和肿瘤发生,为治疗 ALK 阳性肿瘤提供了一种替代策略。

胰腺癌邻近外分泌与高胆固醇生物合成

Lipid metabolic reprogramming extends beyond histological tumor demarcations in operable human pancreatic cancer. Cancer Res

  • 胰腺导管腺癌 (PDAC) 是最致命的恶性肿瘤之一,只有在早期阶段通过根治性手术切除才能治愈。肿瘤微环境已被证明对 PDAC 的发展和进展至关重要。更好地了解早期人类 PDAC 如何与其环境进行代谢交流以及与健康胰腺的不同之处可能有助于改善 PDAC 的诊断和治疗。
  • 在这里,我们对可手术的、未接受治疗的 PDAC 患者(n = 14)的诊断标本进行了深度蛋白质组学分析,通过激光捕获显微切割分离出四个组织隔室:PDAC 病变邻近肿瘤但形态上良性的外分泌腺每个邻近的结缔组织。比较了隔间和对照胰腺蛋白质组之间的蛋白质和通路水平。在 14 名患者和其他肿瘤微阵列中对选定的靶点进行免疫组织化学研究,并通过非线性无标记成像 (n=16) 评估脂质沉积。
  • 观察到胰腺分泌功能的广泛下调,这与高胆固醇生物合成活性平行,而肿瘤细胞中没有显着的脂质储存。基质隔室含有丰富的血液载脂蛋白,表明在肿瘤切除时有丰富的微血管系统。最能区分肿瘤邻近外分泌组织与健康对照胰腺的特征是通过与脂质转运相关的蛋白质的上调来定义的。重要的是,组织学上良性的外分泌区域具有最重要的预后途径,参与脂质转运和代谢的蛋白质,例如中性胆固醇酯水解酶 1,与较短的生存期相关。
  • 总之,这项研究揭示了胰腺癌附近外分泌组织的预后分子变化,并将脂质转运和代谢增强确定为其决定性特征。

肿瘤免疫类

TDF-ATF3-CH25H轴与CTL吞噬作用

ATF3 and CH25H regulate effector trogocytosis and anti-tumor activities of endogenous and immunotherapeutic cytotoxic T lymphocytes. Cell Metab

  • 恶性细胞和肿瘤特异性细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTLs) 之间的效应细胞吞噬作用通过靶细胞上的抗原丢失和其他 CTLs 对抗原经历的 CTLs 的自相残杀导致免疫逃避调节肿瘤中这些事件的机制仍然知之甚少
  • 在这里,我们证明肿瘤衍生因子 (TDF) 在体外刺激效应细胞吞噬作用并限制 CTL 的杀肿瘤活性和活力。 TDF 极大地改变了 CTL 的脂质谱,包括消耗 25-羟基胆固醇 (25HC)。 25HC 抑制吞噬作用并防止 CTL 失活和自相残杀。
  • 从机制上讲,TDFs 诱导 ATF3 转录因子抑制 25HC 调节基因胆固醇 25-羟化酶 (CH25H) 的表达。 ATF3-CH25H 轴刺激肿瘤内 CTL 中的吞噬作用减弱了抗肿瘤免疫,刺激了肿瘤生长,并阻碍了CAR-T细胞过继治疗的功效。
  • 通过使用装甲 CAR 结构或恢复 CH25H 表达的药物,我们逆转了这些表型并提高了免疫疗法的功效。

BRCA1 启动子甲基化与三阴性乳腺癌/高级别浆液性卵巢癌风险

Constitutional BRCA1 Methylation and Risk of Incident Triple-Negative Breast Cancer and High-grade Serous Ovarian Cancer. JAMA Oncol

  • 重要性:大约 25% 的三阴性乳腺癌 (TNBC) 和 10% 至 20% 的高级别浆液性卵巢癌 (HGSOC) 含有 BRCA1 启动子甲基化。虽然在一些个体的正常组织中观察到组成性 BRCA1 启动子甲基化,但正常组织甲基化作为 TNBC 或 HGSOC 风险因素的潜在作用尚不清楚。评估白细胞 BRCA1 启动子甲基化与随后发生 TNBC 和 HGSOC 的风险之间的潜在关联。
  • 设计、设置和参与者:这项病例对照研究包括参加女性健康倡议研究的女性,这些女性在进入研究之前没有接受过乳腺癌或卵巢癌的诊断。在嵌套病例对照设计中,共有 637 名发生 TNBC 事件的女性和 511 名发生 HGSOC 事件的女性与无癌症对照(分别为 1841 和 2982)相匹配。中央医疗记录审查后确认癌症。通过大规模平行测序分析在进入时收集的血液样本的 BRCA1 启动子甲基化。该研究于 2019 年至 2022 年在莫恩癌症研究实验室(挪威卑尔根)进行。通过 Cox 比例风险回归分析 BRCA1 甲基化与事件 TNBC 和事件 HGSOC 之间的关联。
  • 结果:在 TNBC 组的 2478 例和对照和 HGSOC 组的 3493 例和对照中,分别有 7 例(0.3%)和 3 例(0.1%)是美洲印第安人或阿拉斯加原住民,46 例(1.9%)和 30 例(0.9 %) 是亚洲人,1 (0.04%) 和 1 (0.03%) 是夏威夷原住民或太平洋岛民,326 (13.2%) 和 125 (3.6%) 是黑人或非洲人,56 (2.3%) 和 116 (3.3%)是西班牙裔,2046 (82.6%) 和 3257 (93.2%) 是白人,35 (1.4%) 和 35 (1.0%) 是多种族。入组时的中位(范围)年龄为 62(50-79)岁,诊断的中位间隔为 9(TNBC)和 10(HGSOC)年。 194 名对照 (5.5%) 中存在甲基化 BRCA1 等位基因。甲基化与发生 TNBC 的风险呈正相关(12.4% 甲基化;HR,2.35;95% CI,1.70-3.23;P < .001)和发生 HGSOC(9.4% 甲基化;HR,1.93;95% CI,1.36-2.73; P < .001)。将分析限制在采样和癌症诊断之间超过 5 年的个体产生了相似的结果(TNBC:HR,2.52;95% CI,1.75-3.63;P < .001;HGSOC:HR,1.82;95% CI,1.22-2.72 ; P = .003)。在个体中,甲基化不是单倍型特异性的,反对潜在的顺式作用因子。在个体中,在同一等位基因上观察到 BRCA1 甲基化,表明来自单个甲基化事件的克隆扩增。 BRCA1 甲基化与种系致病变异状态之间没有发现关联。
  • 结论和相关性:该病例对照的结果表明,体质正常组织 BRCA1 启动子甲基化与 TNBC 和 HGSOC 事件的风险显着相关,对预测这些癌症具有潜在意义。这些发现值得进一步研究以确定肿瘤抑制基因的结构性甲基化是否是泛癌风险因素。

基底细胞癌中CD200胞外域脱落与NK细胞抑制

CD200 ectodomain shedding into the tumor microenvironment leads to NK cell dysfunction and apoptosis. J Clin Invest

  • 即使癌症起源于一种细胞类型,例如人类皮肤角质形成细胞癌:基底细胞癌和鳞状细胞癌,免疫逃避的基础(癌症的标志)也会有所不同
  • 在这里,我们发现基底细胞癌肿瘤起始细胞表面蛋白 CD200 通过胞外域脱落导致基底细胞癌肿瘤微环境中几乎没有 NK 细胞。在原位,CD200 经历了金属蛋白酶 MMP3 和 MMP11 的胞外域脱落,从而将具有生物活性的可溶性 CD200 释放到基底细胞癌微环境中。 CD200 将其同源受体结合在 NK 细胞上,以抑制 MAPK 通路信号传导,进而阻断间接(γ 干扰素释放)和直接细胞杀伤。此外,减少的 ERK 磷酸化放弃了 PPARγ 调节基因转录的负调控,并导致 Fas/FADD 死亡受体及其配体 FasL 的膜积累,从而导致激活诱导的细胞凋亡。阻断 CD200 抑制 MAPK 或 PPARγ 信号可恢复 NK 细胞存活和肿瘤细胞杀伤,这与许多癌症类型有关。
  • 因此,我们的研究结果揭示了 CD200 作为一种潜在的新型和可靶向的 NK 细胞特异性免疫检查点的范例,它是导致 NK 细胞在许多癌症中相关不良结果的原因。

基于错配修复缺陷和anti-CTLA-4治疗神经母细胞瘤

Inducing mismatch repair deficiency sensitizes immune-cold neuroblastoma to anti-CTLA4 and generates broad anti-tumor immune memory. Mol Ther, IF2021=12.910, Q1

  • 免疫检查点阻断可以在具有高度免疫原性错配修复缺陷的肿瘤患者中诱导有效和持久的反应;然而,这些药物对免疫冷的神经母细胞瘤无效。
  • 为了确定基于 T 细胞的治疗神经母细胞瘤的作用,我们表明 T 细胞和记忆 T 细胞依赖性基因表达与高危神经母细胞瘤患者的生存率提高有关。为了刺激抗肿瘤免疫并在神经母细胞瘤肿瘤中复制这种免疫表型,我们使用 CRISPR/Cas9 敲除 MLH1(DNA 错配修复途径中的关键分子),以在免疫原性差的小鼠神经母细胞瘤模型中诱导错配修复缺陷。诱导的错配修复缺陷增加了促炎基因的表达并刺激了T细胞浸润到神经母细胞瘤中。与具有诱导错配修复缺陷的成人癌症相比,神经母细胞瘤肿瘤仍然对抗 PD1 治疗无反应。然而,抗 CTLA4 疗法对这些肿瘤非常有效。抗 CTLA4 疗法可促进治愈动物的免疫记忆和 T 细胞表位扩散。
  • 从机制上讲,抗 CTLA4 疗法对具有诱导错配修复缺陷的神经母细胞瘤肿瘤的作用是 CD4+ T 细胞依赖性的,因为这些细胞的消耗消除了这种作用。
  • 因此,涉及基于错配修复缺陷的神经母细胞瘤肿瘤的 T 细胞浸润联合抗 CTLA4 的治疗策略可以作为一种新的基于 T 细胞的神经母细胞瘤治疗策略。

PAD4调节中性粒细胞丰度参与肿瘤转移

A novel selective inhibitor JBI-589 targets PAD4-mediated neutrophil migration to suppress tumor progression. Cancer Res

  • 中性粒细胞与肿瘤进展的调节和转移前生态位的形成密切相关。然而,它们参与和这些过程的治疗调节的机制仍然难以捉摸。
  • 在这里,我们报告了中性粒细胞肽精氨酸脱亚胺酶 4 (PAD4) 在癌症中性粒细胞迁移中的关键作用。在几种可移植和基因工程小鼠模型中,肿瘤生长伴随着中性粒细胞 PAD4 的酶活性显着升高。中性粒细胞中 PAD4 的靶向缺失显着降低了中性粒细胞的瘤内丰度,并导致原发性肿瘤的生长延迟并显着减少了肺转移
  • 机制上,PAD4 通过调节主要趋化因子受体 CXCR2 的表达介导中性粒细胞积累。与健康供体相比,肺癌和结肠癌患者的中性粒细胞中 PAD4 的表达和活性以及 CXCR2 的表达显着上调,并且 PAD4 和 CXCR2 的表达在癌症患者的中性粒细胞中呈正相关。在荷瘤小鼠中,用新型 PAD4 异构体选择性小分子抑制剂 JBI-589 对 PAD4 进行药理学抑制会导致 CXCR2 表达降低并阻断中性粒细胞趋化性。在小鼠肿瘤模型中,中性粒细胞中 PAD4 的靶向缺失或 JBI-589 对 PAD4 的药理学抑制可减少原发性肿瘤生长和肺转移,并显着增强免疫检查点抑制剂的作用。
  • 总之,这些结果表明靶向PAD4在癌症中的治疗潜力。

TET2胚系突变与淋巴癌、骨髓癌易感性

Novel Germline TET2 Mutations in Two Unrelated Patients with Autoimmune Lymphoproliferative Syndrome-Like Phenotype and Hematologic Malignancy. J Clin Immunol, IF2022=8.542

  • 10-11 易位甲基胞嘧啶双加氧酶 2 基因 (TET2) 的体细胞突变与恶性血液病有关。最近,已经描述了双等位基因和单等位基因种系突变赋予淋巴癌和骨髓癌的易感性。
  • 我们报告了两名不相关的自身免疫性淋巴组织增生综合征样患者,他们出现与 TET2 基因中新的种系双等位基因或单等位基因突变相关的 T 细胞淋巴瘤。两名患者都有慢性淋巴增生病史,伴有淋巴结病和脾肿大、血细胞减少和免疫失调。我们确定了第一个 TET2 突变 (P1) 复合杂合子患者和第一个具有单等位基因 TET2 突变 (P2) 的 ALPS 样患者。由于 TET2 功能丧失导致 TET2 表达缺失和 DNA 甲基化显着增加,P1 具有最严重的常染色体隐性遗传病形式。
  • 此外,免疫表型显示先天性和适应性免疫系统发生了一些改变,如髓样/浆细胞样树突状细胞比率倒转,终末分化效应记忆 CD8 + T 细胞重新表达 CD45RA、调节性 T 细胞和 Th2 循环滤泡性 T 细胞升高。根据 ALPS 样怀疑,双阴性 T 细胞、维生素 B12 和 IL-10 升高。有趣的是,健康的 P1 的兄弟携带了 TET2 突变,并出现了一些免疫失调的标志物。 P2 显示维生素 B12 升高、高丙种球蛋白血症和 HDL 水平降低。
  • 因此,TET2 中的新分子缺陷证实并扩展了临床和免疫表型,有助于更好地了解癌症和免疫之间的桥梁。

胆道癌前病变炎性微环境的时空演变

Spatiotemporal analysis of tumour-infiltrating immune cells in biliary carcinogenesis. Br J Cancer, IF2022=9.075, Q1

  • 背景导管内乳头状瘤 (IPN)胆管上皮瘤 (BilIN) 是明确的胆道癌 (BTC) 前驱病变。本研究的目的是全面描述 BTC 前体病变中的炎症微环境。
  • 方法:采用免疫组织化学方法评估患者组织样本中的肿瘤浸润免疫细胞,这些患者的前体病变与侵袭性 BTC 一起被识别。使用非肿瘤性上皮前体病变侵袭性 BTC 三重样本集,全面分析了 IPN 相关癌变过程中免疫微环境的时空演变。随后比较了 IPN 和 BilIN 相关致癌过程中的免疫细胞动力学。
  • 结果:与非肿瘤胆管上皮相比,IPN基质的CD3+ (P = 0.002)、CD4+ (P = 0.007) 和 CD8+ (P < 0.001) T 细胞、CD20+ B 细胞 (P = 0.008)、MUM1+ 浆细胞 (P = 0.012) 和 CD163+ M2 样巨噬细胞 ( P = 0.008)显着降低。从 IPN 过渡到侵袭性 BTC 后,基质 CD68+ (P = 0.001) 和 CD163+ (P < 0.001) 巨噬细胞显着增加。相比之下,BilIN 驱动的致癌作用的特征是从非肿瘤上皮通过 BilIN (P = 0.008) 到 BTC (P = 0.004) 的上皮内 CD8+ T 淋巴细胞浸润显着减少。
  • 结论:IPN 和 BilIN 是免疫学上不同的实体,在胆道癌发生过程中经历不同的免疫细胞变异。在 IPN 前体阶段,胆管组织的上皮内 CD8+ T 淋巴细胞浸润已经减少,而 BilIN 相关的癌变显示出向浸润性癌的缓慢进展。

磁性催化免疫激活剂治疗三阴乳腺癌

A catalytic immune activator based on magnetic nanoparticles to reprogram the immunoecology of breast cancer from “cold” to “hot” state. Adv Healthc Mater

  • 三阴性乳腺癌 (TNBC) 作为“冷”肿瘤,其特征在于肿瘤微环境 (TME) 的严重免疫抑制。
  • 为了有效激活TNBC的免疫反应,提出了一种基于磁性纳米粒子(NPs)作为免疫激活剂的新型癌症催化免疫疗法。利用 TME 的弱酸性和过量的过氧化氢,这些磁性纳米粒子可以释放亚铁离子以促进芬顿反应,导致丰富的·OH 和活性氧 (ROS) 最终杀死癌细胞。
  • 从机制上讲,这些磁性纳米粒子激活 ROS 相关的信号通路以产生更多的 ROS。同时,这些具有独特免疫特性的磁性纳米粒子可以促进树突状细胞的成熟和巨噬细胞从M2向M1的极化,从而导致更多T细胞的浸润,从而将TNBC的免疫生态从“冷”状态重新编程为“热”状态
  • 除了直接影响免疫细胞外,这些磁性纳米粒子还可以影响癌细胞分泌一些与免疫相关的细胞因子,从而进一步间接激活免疫反应。
  • 总之,这些催化免疫激活剂旨在实现计算机断层扫描(CT)/近红外区域-II(NIR-II)双模成像引导的化学动力疗法增强免疫疗法的协同治疗,为TNBC提供新策略治疗。

EGFR抑制调控STAT3-ABCB1通路增强HCC对乐伐替尼的敏感性

Inhibition of EGFR overcomes acquired lenvatinib resistance driven by STAT3-ABCB1 signaling in hepatocellular carcinoma. Cancer Res

  • 乐伐替尼 (Lenvatinib)是一种多受体酪氨酸激酶抑制剂,最近被授权用于肝细胞癌 (HCC) 的一线治疗。然而,从乐伐替尼获得的临床益处是有限的,突出了了解耐药机制的迫切需要。
  • 我们在此报告,HCC 细胞通过激活表皮生长因子受体 (EGFR) 和刺激 EGFR-STAT3-ABCB1 轴而对乐伐替尼产生耐药性。 Lenvatinib 耐药伴随着异常的胆固醇代谢和脂筏激活。 EGFR以脂筏依赖性方式激活ABCB1,显着增强乐伐替尼的胞吐作用以介导耐药性
  • 此外,HCC 的临床标本显示 EGFR-STAT3-ABCB1 通路的激活与乐伐替尼反应之间存在相关性。厄洛替尼是一种 EGFR 抑制剂,也已被证明可抑制 ABCB1,抑制乐伐替尼胞吐作用,乐伐替尼和厄洛替尼联合治疗在体外和体内对 HCC 具有显着的协同作用。
  • 总之,这些发现表征了对 HCC一线治疗的耐药机制,并提供了一种避免耐药性和治疗该疾病的实用方法。

EGFR突变相关TKI耐药与STING激活

MET-induced CD73 restrains STING-mediated immunogenicity of EGFR-mutant lung cancer. Cancer Res

  • 免疫疗法在 EGFR 突变的肺癌患者中显示出有限的疗效。迄今为止,增强 EGFR 突变肺癌的免疫原性的努力尚未成功。
  • 在这里,我们发现 MET 扩增是对第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 最常见的耐药机制,它激活了肿瘤细胞 STING,这是一种新兴的癌症免疫原性决定因素。然而,STING 激活受到外核苷酶 CD73 的抑制,该酶在 MET 扩增的 EGFR TKI 抗性细胞中诱导。
  • 系统基因组分析和细胞系研究证实了在 MET 扩增和 MET 激活的肺癌环境中 CD73 的上调,这取决于 FOSL1 的共诱导。在 EGFR-TKI 治疗失败后常用的培美曲塞 (PEM) 被确定为 MET 扩增的 EGFR TKI 抗性细胞中 STING 依赖性 TBK1-IRF3-STAT1 信号传导的有效增强剂
  • 然而,PEM 治疗也诱导了腺苷的产生,从而抑制了 T 细胞的反应性。在同种异体人源化小鼠模型中,CD73 缺失增强了 MET 扩增、EGFR TKI 抗性细胞的免疫原性,而 PEM 治疗促进了稳健的反应,无论 CD73 状态如何。使用生理抗原识别模型,CD73 的失活显着增加了 PEM 治疗后抗原特异性 CD8+ T 细胞的免疫原性。
  • 这些数据表明,联合 PEM 和 CD73 抑制可以在 TKI 耐药 EGFR 突变的肺癌中增加肿瘤细胞 STING 诱导并促进免疫原性。

烟草烟雾诱导免疫抑制和癌变

Tobacco carcinogen induces tryptophan metabolism and immune suppression via induction of indoleamine 2,3-dioxygenase 1. Signal Transduct Target Ther

  • 吲哚胺 2,3-双加氧酶 1 (IDO1) 是一种分解色氨酸 (Trp) 代谢以促进调节性 T 细胞 (Tregs) 和抑制 CD8+ T 细胞的酶,它受多种内在信号通路的调节。
  • 在这里,我们发现烟草烟雾是一种主要的公共卫生问题,每年在全世界造成 800 万人死亡,它在体外和体内诱导正常和恶性肺上皮细胞中的 IDO1。致癌物尼古丁衍生的亚硝胺酮 (NNK) 是烟草化合物。NNK通过激活转录因子 c-Jun 上调 IDO1,转录因子 c-Jun 具有 IDO1 启动子的结合位点。 NNK 受体 α7 烟碱乙酰胆碱受体 (α7nAChR) 是 NNK 诱导的 c-Jun 活化和 IDO1 上调所必需的。
  • 在 A/J 小鼠中,NNK 减少了 CD8+ T 细胞并增加了 Tregs。临床上,患有非小细胞肺癌 (NSCLC) 的吸烟患者表现出高 IDO1 水平和低色氨酸/犬尿氨酸 (Kyn) 比率。在 NSCLC 患者中,IDO1 较低的吸烟者对抗 PD1 抗体治疗的反应优于 IDO1 较高的吸烟者。
  • 这些数据表明,烟草烟雾诱导 IDO1 分解 Trp 代谢和免疫抑制以促进癌变,降低 IDO1 可能是吸烟患者抗 PD1 抗体的潜在生物标志物,而 IDO1 高吸烟患者可能受益于 IDO1 抑制剂联合抗 PD1 抗体。

BMS794833作为MERTK抑制剂的作用和机制

BMS794833 inhibits macrophage efferocytosis by directly binding to MERTK and inhibiting its activity. Exp Mol Med

  • 骨髓上皮生殖原癌基因酪氨酸激酶 (MERTK) 通过调节巨噬细胞胞吐作用在调节癌症免疫耐受中起重要作用。正在研究开发抑制 MERTK 作为癌症免疫治疗剂的小分子化学物质,但这些努力仍处于早期阶段。
  • 本研究将主要靶点为 MET 和 VEGFR2 的 BMS794833 确定为有效的 MERTK 抑制剂,并开发了一种实时细胞增多症监测系统。 X 射线共晶结构显示 BMS794833 与 ATP 结合袋和变构后袋接触,使 MERTK 失活。均相时间分辨荧光动力学和蛋白质印迹分析表明,BMS794833 在体外竞争性抑制 MERTK 活性并抑制巨噬细胞中 MERTK 的自磷酸化。
  • 我们开发了一个系统来实时监测依赖于 MERTK 的细胞增多症,并且使用这个系统,我们证实了 BMS794833 显着抑制了分化巨噬细胞的细胞增多症。最后,BMS794833 在小鼠模型中显着抑制体内细胞增多症。
  • 这些数据表明,BMS794833 是一种 II 型 MERTK 抑制剂,可调节巨噬细胞胞吐作用。此外,本研究开发的实时胞吐作用监测技术具有巨大的未来应用潜力。

CXCL11-armed溶瘤病毒的抗肿瘤作用

CXCL11-armed oncolytic adenoviruses enhance CAR-T cells therapeutic efficacy and reprogram tumor microenvironment in glioblastoma. Mol Ther

  • 胶质母细胞瘤(GBM)是最具侵袭性的原发性恶性脑癌,迫切需要有效的治疗。嵌合抗原受体 T (CAR-T) 细胞疗法提供了一种潜在的治疗方法,但它经常受到 CAR-T 细胞在肿瘤中的浸润性差和高度免疫抑制的肿瘤微环境 (TME) 的阻碍。
  • 在这里,我们用趋化因子 CXCL11 武装溶瘤腺病毒 (oAds),以增加 CAR-T 细胞的浸润并重新编程免疫抑制 TME,从而提高其治疗效果。在免疫缺陷和免疫功能正常的原位 GBM 小鼠模型中,我们发现 B7H3 靶向 CAR-T 细胞单独无法抑制 GBM 生长,但当与 CXCL11 的 oAd 瘤内给药相结合时,它实现了持久的抗肿瘤反应。
  • 此外,oAd-CXCL11 具有有效的抗肿瘤作用并在 GL261 GBM 模型中重新编程免疫抑制 TME,其中增加了 CD8+ T 淋巴细胞、自然杀伤 (NK) 细胞和 M1 极化巨噬细胞的浸润,同时降低了髓源性抑制细胞的比例(MDSCs)、调节性 T 细胞 (Tregs) 和 M2 极化巨噬细胞被观察到。此外,oAd-CXCL11 的抗肿瘤作用依赖于 CD8+ T 细胞。
  • 因此,我们的研究结果表明,带有 CXCL11 的 oAd 可以改善免疫病毒疗法,并且可以成为 GBM 的 CAR-T 疗法的有希望的佐剂。

FCER1G基因的研究

Fc Fragment of IgE Receptor Ig (FCER1G) acts as a key gene involved in cancer immune infiltration and tumour microenvironment. Immunology, IF=7.215, Q2

框架比较普通,可了解下

  • 尽管最近的研究揭示了 IgE 受体 Ig 的 Fc 片段 (FCER1G) 与人类肿瘤之间的关系,但仍缺乏对 FCER1G 作为免疫相关基因的更全面的泛癌分析。
  • 在本研究中,我们基于多个数据库研究了 FCER1G 的表达模式和预后价值。随后,我们进一步探讨了FCER1G在肿瘤增殖和转移中的作用,以及其基因组改变和DNA甲基化水平,接下来我们评估了FCER1G与不同癌症中肿瘤微环境的免疫浸润细胞之间的关联,并通过免疫组化验证了这一点。FCER1G 与免疫检查点基因表达之间的相关性及其在免疫检查点阻断治疗队列中的预测能力被用来评估 FCER1G 在免疫治疗中的重要性。还进行了 FCER1G 相关伙伴的富集分析。此外,我们使用来自不同数据库的单细胞 RNA 测序数据证实了 FCER1G 在不同肿瘤的特定细胞类型中的表达。
  • 我们的研究结果表明,FCER1G 在大多数肿瘤中上调。 FCER1G的表达与肿瘤预后、增殖和转移呈正相关,我们还发现FCER1G与肿瘤微环境和肿瘤免疫密切相关。此外,FCER1G 相关伙伴富含与中性粒细胞激活相关的途径。最后,我们证实FCER1G主要在肿瘤微环境的单核细胞/巨噬细胞中表达。
  • 总之,我们的研究结果提供了对 FCER1G 在各种肿瘤中的肿瘤发生和肿瘤免疫学中的全面了解,并证明了其在预后预测和肿瘤免疫治疗中的潜在价值。

二甲双胍的免疫调节功能与卵巢衰老

Metformin prevents age-associated ovarian fibrosis by modulating the immune landscape in female mice. Sci Adv

  • 卵巢纤维化是一种与衰老相关的病理状况,是导致多种卵巢功能障碍的原因。鉴于组织纤维化对肿瘤发生的已知贡献,预计卵巢纤维化可能导致卵巢癌风险。
  • 我们最近报道了使用二甲双胍的糖尿病绝经后妇女的卵巢胶原蛋白丰度和组织与非糖尿病妇女的绝经前卵巢相似。在这项研究中,我们在单细胞水平上研究了衰老和二甲双胍对小鼠卵巢纤维化的影响
  • 我们发现二甲双胍治疗通过调节成纤维细胞、肌成纤维细胞和免疫细胞的比例来预防与年龄相关的卵巢纤维化。衰老相关分泌表型 (SASP) 产生的成纤维细胞在老年卵巢中增加,并且在用二甲双胍治疗的老年小鼠中出现了一种独特的对二甲双胍有反应的巨噬细胞亚群
  • 结果表明,二甲双胍可以调节特定的免疫细胞和成纤维细胞群,以预防与年龄相关的卵巢纤维化,并为预防卵巢纤维化提供了新的策略。

自身抗原napsin A与ICB疗效/不良反应

Autoreactive napsin A-specific T cells are enriched in lung tumors and inflammatory lung lesions during immune checkpoint blockade. Sci Immunol

  • 使用免疫检查点阻断 (ICB) 治疗癌症通常会诱发免疫相关不良事件 (irAE)。我们假设在肿瘤和正常细胞中共表达的蛋白质可能是 irAE 中的抗原靶标,并在本文中描述了 DITAS(发现肿瘤相关自身抗原)以进行鉴定。
  • DITAS 基于单样本基因集富集分析计算了肺肿瘤和健康肺组织之间的转录相似性。这确定了在肺肿瘤中高度表达的 10 个肺组织特异性基因。计算分析与功能性 T 细胞测定和抗原特异性 T 细胞的单细胞 RNA 测序相结合,以验证肺肿瘤自身抗原。
  • 接受 ICB 治疗的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中,napsin A 是一种自身抗原,可引发强烈的 CD8+ T 细胞反应,与无反应者相比,ICB 反应者具有更高频率的这些 CD8+ T 细胞。源自 napsin A 的人白细胞抗原 (HLA) I 类配体存在于人肺肿瘤和非肿瘤肺组织中,napsin A 四聚体证实了 NSCLC 患者的血液和肿瘤中存在 napsin A 特异性 CD8+ T 细胞。 Napsin A 特异性 T 细胞克隆型在肺肿瘤和 ICB 诱导的炎症性肺损伤中富集,并且可以离体杀死永生化的 HLA 匹配的 NSCLC 细胞。单细胞 RNA 测序显示这些 T 细胞克隆型表达促炎细胞因子和细胞毒性标志物。
  • 因此,DITAS 成功鉴定了自身抗原,包括 napsin A,它们可能在 NSCLC 中介导有效的抗肿瘤 T 细胞反应,并可能同时支持肺 irAE。

肿瘤转移类

SLIT2与循环肿瘤细胞表型

Genome-wide in vivo screen of circulating tumor cells identifies SLIT2 as a regulator of metastasis. Sci Adv

蛮有意思的研究,关注具体的研究方法

  • 循环肿瘤细胞 (CTC) 脱离原发性肿瘤并通过循环系统传播转移性肿瘤,这是癌症死亡的主要原因。在全基因组水平上确定促进血液中 CTC 产生和持久性的主要遗传因素将有助于阐明更全面的转移分子机制并确定新的治疗靶点,但这仍然是一项具有挑战性的任务,因为CTC 的异质性和极其稀有。
  • 在这里,我们描述了使用直接从小鼠异种移植物中分离的 CTC 的体内全基因组 CRISPR 敲除筛选。该筛选阐明了 SLIT2——一种编码作为细胞迁移线索的分泌蛋白的基因——作为 CTC 群体中最显着代表的基因敲除。 SLIT2 敲除细胞具有高度转移性,具有过度迁移和间充质表型,导致异种移植模型中的癌症进展增强。

临床类

Case Report: RET扩增胶质母细胞瘤对selpercatinib完全反应

Response to Selpercatinib in a Patient With Recurrent Glioblastoma and RET Amplification. J Natl Compr Canc Netw

  • 胶质母细胞瘤 (GBM) 是一种恶性中枢神经系统肿瘤,在很大程度上仍然无法治愈。目前在标准护理一线治疗疾病进展后存在有限的治疗选择。然而,在具有潜在可靶向基因组改变的患者中重新使用已批准的疗法仍然是一个新兴的关注领域。
  • 本报告首次描述了一名具有潜在 RET 扩增的异柠檬酸脱氢酶野生型 GBM 患者,该患者在接受 RET 抑制剂 selpercatinib 治疗时表现出近乎完全的反应。该案例突出了 selpercatinib 出色的血脑屏障渗透性,以及其在 RET 扩增的 GBM 管理中的潜在作用。需要更大规模的富含生物标志物的研究来证实本病例报告的结果。
  • 鉴于 GBM 中 RET 改变的罕见发生率,本报告的发现可以帮助指导和支持 RET 改变的 GBM 患者的最佳治疗策略。

粪便免疫化学检测与低风险结直肠癌受试者的筛查

Fecal Immunochemical Testing in Patients With Low-Risk Symptoms of Colorectal Cancer: A Diagnostic Accuracy Study. J Natl Compr Canc Netw

  • 背景:粪便免疫化学检测 (FIT) 被推荐用于在英格兰对低风险结直肠癌 (CRC) 症状的初级保健患者进行分类。支持美国国家健康与护理卓越研究所建议的证据存在局限性,缺乏初级保健证据。本研究检查了 FIT 在定义的低风险症状初级保健人群中的诊断准确性。
  • 患者和方法:包括在 2019 年 10 月至 2019 年 12 月期间转诊进行 FIT 的连续有症状成年患者。患者来自英格兰的 225 家初级保健机构。使用初级和二级医疗记录,通过 18 个月的患者随访确定了严重的结直肠疾病(CRC、高危息肉和炎症性肠病 [IBD])。根据不同的阈值报告 FIT 的性能特征,包括目前推荐的阈值 ≥10 μg 血红蛋白/克粪便 (μg/g)。
  • 结果:最终分析共纳入 3,506 名患者。其中,708 例 FIT 结果呈阳性(≥10 μg/g)。 CRC的患病率为1.3%。在 10、80 和 120 μg/g 的临界值下,FIT 阳性率分别从 20.2% 下降到 5.8% 和 4.5%。 ≥10 μg/g 的 FIT 检测 CRC 的灵敏度为 91.1%(95% CI,77.9%-97.1%);其特异性为80.7%(95% CI,79.3%-82.0%);阳性预测值(PPV)为5.8%(95% CI,4.2%-7.8%);阴性预测值(NPV)为99.9%(95% CI,99.6%-99.95%),受试者工作特征曲线下面积为0.93(0.91-0.96)。当合并严重结直肠疾病(CRC、高危息肉和 IBD)时,PPV 和特异性增加,而敏感性和 NPV 降低。年龄、性别、社会经济剥夺和贫血对亚组分析的 FIT 敏感性没有显着影响。
  • 结论:在 ≥10 μg/g 的阈值下使用 FIT 可以安全地对初级保健中具有低风险症状的患者进行分类,阴性结果有效排除了 CRC。

观察时间与EGD阴性后间隔AGC发生率

Interval Advanced Gastric Cancer After Negative Endoscopy. Clin Gastroenterol Hepatol

临床指导意义很强,值得关注。

  • 背景和目的:食管胃十二指肠镜检查(EGD)通过在胃癌高发地区发现早期癌症,有效降低胃癌死亡率。尽管内镜检查后晚期胃癌 (AGC) 的风险很低,但间期 AGC 仍然是一个问题。我们调查了EGD阴性后间隔 AGC 的特征和预测因素。
  • 方法:我们在 2005 年至 2021 年间在韩国一家三级大学医院纳入了 1,257 名胃癌患者,这些患者在 2005 年至 2021 年间在“癌症阴性”指数 EGD 的 6-36 个月内。指数EGD的观察时间被用作质量指标。我们比较了间期 AGC 和筛查发现的早期胃癌 (EGC) 之间的临床和内镜特征以及质量指标。
  • 结果:在 EGD 阴性的 6-36 个月内,鉴定出 102 个(8.1%)AGC 和 1155 个(91.9%)EGC。间隔AGC组中EGD指标观察时间较短(<3 min)的患者百分比高于检测EGC组(P=0.002)。一项比较筛查检测的 EGD 和间隔 AGC 的多变量分析针对年龄、性别、胃癌家族史、幽门螺杆菌状态、内镜检查结果和内镜检查相关因素(包括胃观察时间和间隔时间)进行了调整。更短的观察时间(<3 分钟)[优势比 (OR),2.27; 95% 置信区间 (CI), 1.20-4.30] 和间隔时间 >2 年 (OR, 1.84; 95% CI, 1.04-3.24) 与间隔 AGC 风险增加相关
  • 结论:指数 EGD 期间较短的观察时间是间隔 AGC 的重要预测指标。此外,超过 3 分钟的停药时间可能是筛查 EGD 的质量指标。

血浆核小体分离技术

Multiplexed, single-molecule, epigenetic analysis of plasma-isolated nucleosomes for cancer diagnostics. Nat Biotechnol

蛮有意思的技术,转化潜力巨大

  • 血浆中游离 DNA (cfDNA) 的分析提供了有关身体病理过程的信息。血液 cfDNA 以核小体的形式存在,可维持其组织和癌症特异性的表观遗传状态。
  • 我们开发了一种单分子多参数测定法,以全面分析血浆分离核小体 (EPINUC)、DNA 甲基化和癌症特异性蛋白质生物标志物的表观遗传学。我们的系统允许通过单分子成像对数百万个单个核小体上的六种活性和抑制性组蛋白修饰及其比率和组合模式进行高分辨率检测。
  • 此外,我们的系统提供有关血浆蛋白的敏感和定量数据,包括检测非分泌的肿瘤特异性蛋白,例如突变 p53。 EPINUC 对一组 63 例结肠直肠癌、10 例胰腺癌和 33 例健康血浆样本进行分析,即使在早期阶段也能以高准确度和灵敏度检测出癌症。
  • 最后,将 EPINUC 与直接单分子 DNA 测序相结合,揭示了结直肠、胰腺、肺和乳腺肿瘤的起源组织。 EPINUC 从有限的(<1 ml)液体活检材料中提供潜在临床相关性的多层信息。

基于中国样本库的结直肠癌风险模型

External validation of models for predicting risk of colorectal cancer using the China Kadoorie Biobank. BMC Med

  • 背景:在中国,结直肠癌 (CRC) 的发病率和死亡率在过去几十年中稳步上升。已经在不同人群中开发了预测CRC事件的风险模型,但尚未在中国人群中进行系统的外部验证。本研究旨在使用中国嘉道理生物样本库 (CKB) 评估风险评分在预测 CRC 中的表现,CKB 是中国规模最大且地域多样的前瞻性队列研究之一。
  • 方法:9 个模型在 512,415 名 CKB 参与者中进行了外部验证,包括 2976 例 CRC。使用接收器操作特征曲线 (AUC) 下的面积,对模型区分进行了总体评估,并按性别、年龄、地点和地理位置进行了评估。这九个模型的模型识别与仅使用年龄的模型进行了比较。评估了五个模型的校准,并在 CKB 中重新校准。
  • 结果:区分度最高的三个模型(Ma(Cox 模型)AUC 0.70 [95% CI 0.69-0.71];Aleksandrova 0.70 [0.69-0.71];Hong 0.69 [0.67-0.71])包括变量年龄、吸烟和酒精。这些模型的性能明显优于仅使用基于年龄的模型(AUC 为 0.65 [95% CI 0.64-0.66])。年轻参与者、男性、城市环境和结肠癌的模型歧视通常较高。在中国人群中开发的两个模型(Guo 和 Chen)的表现并不比其他模型好。在风险最高的 10% 参与者中,三个表现最佳的模型确定了 24-26% 的参与者继续发展为 CRC。
  • 结论:几种基于容易获得的人口统计学和可改变生活方式因素的风险模型在中国人群中具有良好的区分度。三个表现最好的模型比单独使用基于年龄的模型具有更高的辨别力。

ctDNA的NGS分析与临床应用

Liquid biopsy detects early molecular response and predicts benefit to first-line chemotherapy plus cetuximab in metastatic colorectal cancer: PLATFORM-B study. Clin Cancer Res

  • 目的:化疗加抗 EGFR 是 RAS wt 转移性结直肠癌 (mCRC) 的标准一线治疗,但临床上需要早期反应的生物标志物。我们旨在确定 ctDNA 在评估接受一线抗 EGFR 治疗的 mCRC 患者早期反应中的效用。
  • 实验设计:对接受一线化疗加西妥昔单抗进行连续液体活检的组织 RAS wt mCRC 患者进行前瞻性多中心研究。通过 NGS 分析基线和早期 (C3) ctDNA。躯干突变被评估为总肿瘤负荷的替代标志物。 RAS/BRAF/MEK/EGFR-ECD被认为是耐药突变。 ctDNA结果与临床结果相关。
  • 结果:共纳入100名患者。 ctDNA 在 72% 的患者基线和 32% 在 C3 检测到。 ctDNA 主干突变的减少与无进展生存期 (PFS) 相关(HR= 0.23 P=0.001)。 RAS/BRAF 是在 C3 检测到的唯一耐药突变。在 C3 处 RAS/BRAF 的相对分数增加后,RAS 克隆扩增至 PD,并与更短的 PFS 相关(HR = 10.5,P<0.001)。反应的最佳预测因子是对 C3 处的主干和耐药突变的综合分析。因此,与具有“早期分子反应”(躯干减少和耐药突变减少)的患者相比,具有更好的反应(77.5% 对 25%,P=0.008)和更长的 PFS(HR=0.18,P<0.001) “早期分子进展”(躯干增加和/或抗性突变增加)。
  • 结论:ctDNA 可检测早期分子反应并预测化疗加西妥昔单抗的益处。建议采用基于 NGS 的综合方法来整合有关总疾病负担和耐药突变的信息。

NSCLC的基因组和临床注释的PDX资源

A Genomically and Clinically Annotated Patient-Derived Xenograft (PDX) Resource for Preclinical Research in Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Res

  • 源自患者的异种移植模型 (PDX) 是一种有效的临床前体内平台,用于测试用于癌症治疗的新型药物和药物组合的功效。
  • 在这里,我们描述了杰克逊实验室提供的 79 个基因组和临床注释肺癌 PDX 的存储库,这些 PDX 已广泛表征组织病理学特征、突变谱、基因表达和拷贝数畸变。大多数 PDX 是非小细胞肺癌 (NSCLC) 模型,包括 37 个肺腺癌 (LUAD) 和 33 个肺鳞状细胞癌 (LUSC) 模型。存储库中的其他肺癌模型包括四种小细胞癌、两种大细胞神经内分泌癌、两种腺鳞癌和一种多形性癌。
  • 该系列中提供对酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗具有从头和获得性耐药的模型。 LUAD 和 LUSC PDX 模型的基因组图谱与在癌症基因组图谱 (TCGA) 的患者肿瘤中观察到的图谱以及先前表征的基于基因表达的分子亚型一致。在原始患者肿瘤中发现的临床相关突变在移植的 PDX 肿瘤中得到证实。在模型子集中进行的治疗研究概括了基于观察到的基因组谱预期的反应。
  • 因此,这些模型可作为转化癌症研究的宝贵临床前平台。

HNSCC药物基因组学与精准治疗

Pharmacogenomic landscape of head and neck squamous cell carcinoma informs precision oncology therapy. Sci Transl Med

  • 头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 是一种常见且经常致命的癌症,几乎没有治疗选择。特别是,很少有有效的靶向治疗。开发针对 HNSCC 患者的高效治疗策略仍然是一项紧迫的挑战。
  • 为了解决这个问题,我们提出了一项药物基因组学研究,以促进 HNSCC 患者的精准治疗。我们建立了大量的 56 个 HNSCC 患者来源的细胞 (PDC),它概括了原始肿瘤的分子特征。 HNSCC 的药理学评估是使用三层高通量药物筛选进行的,使用这些 PDC 模型中的 2248 种化合物和另外 18 个永生化细胞系。我们整合了基因组、转录组和药理学分析来预测生物标志物、基因药物关联和经过验证的生物标志物。
  • 这些结果支持对多种 HNSCC 亚型进行药物再利用,包括用于低 KRT18 表达 HNSCC 病例的 JAK2 抑制剂 fedratinib,以及用于 IL6R 激活的 HNSCC 病例的拓扑异构酶抑制剂米托蒽醌。我们的结果证明了 PDC 的易感性预测与匹配的患者对标准临床药物的反应之间的一致性。
  • 此外,我们发现并通过实验证实了 ITGB1 的高表达引发了对多西紫杉醇的治疗抗性,而 SOD1 的高表达则赋予了对阿法替尼的抗性。我们在 2 期临床试验中进一步验证了 ITGB1 作为多西他赛治疗疗效的预测性生物标志物。
  • 总之,我们的研究表明,这种 HNSCC 细胞资源以及由此产生的药物基因组学特征对于发现生物标志物和指导 HNSCC 的精准肿瘤治疗是有效的。

阑尾肿瘤的离体切片模型

An ex-vivo organotypic culture platform for functional interrogation of human appendiceal cancer reveals a prominent and heterogenous immunological landscape. Clin Cancer Res

  • 目的阑尾上皮肿瘤很难在临床前研究,因为它们的发病率低、粘液组织学常见,并且在小鼠中没有类似的器官用于疾病建模。虽然手术是治疗局部疾病的有效方法,但转移性疾病的预后较差,因为从结直肠癌借用的现有治疗方法疗效有限。最近的研究表明,阑尾癌具有与结肠直肠癌不同的基因组景观,因此研究这种疾病的临床前模型是一个重要的未满足需求。
  • 实验设计:我们采用了一种离体切片模型,可以研究肿瘤微环境中的细胞相互作用。使用振动刀切割手术切除时获得的粘液性腹膜癌标本,制成在培养基中培养的 150 mm 切片。
  • 结果:切片培养物是可行的,并在 7 天内维持其上皮细胞、免疫细胞和成纤维细胞比例的细胞组成。在供体标本中,我们确定了一个突出且多样化的免疫景观,钙成像证实免疫细胞在 7 天内具有功能。鉴于多样化的免疫环境,我们在早期临床试验中使用 TAK981(一种具有已知免疫调节功能的 SUMO 化抑制剂)处理切片。在 6 个供体样本中的 5 个中,TAK981 处理的切片培养物的活力和调节性 T 细胞 (TREG) 降低。这些数据与使用体外鼠模型纯化的 TREG 中的 TAK981 活性一致。
  • 结论:本研究展示了一种在临床前环境中研究阑尾癌治疗和病理生物学的方法。这些方法可能广泛适用于其他恶性肿瘤的研究。

抗EGFR化疗的获得性基因组改变

Acquired Genomic Alterations on First-Line Chemotherapy With Cetuximab in Advanced Colorectal Cancer: Circulating Tumor DNA Analysis of the CALGB/SWOG-80405 Trial (Alliance). J Clin Oncol

  • 临床试验经常包括在不同时间成熟的多个终点。最初的报告,通常基于主要终点,可能会在关键计划的共同主要或次要分析尚不可用时发布。临床试验更新提供了传播其他研究结果的机会,这些研究发表在 JCO 或其他地方,其主要终点已经报告。获得性基因组改变 (Acq-GAs),特别是 RAS、BRAF 和 EGFR 外域突变和ERBB2 和 MET 扩增被认为是转移性结直肠癌 (mCRC) 对后期抗 EGFR 抗体治疗耐药的主要机制。然而,缺乏关于在一线抗 EGFR 化疗的选择性压力下出现这些 Acq-GA 的数据
  • 我们对来自 CALGB/SWOG-80405 试验的配对血浆样本(治疗前和进展后)的循环肿瘤 DNA 进行了新一代测序(Guardant360),该试验将 mCRC 患者随机分配在西妥昔单抗(抗 EGFR-化疗)或贝伐单抗(抗 VEGF 化疗)。主要目的是确定 Acq-GAs 在抗 EGFR 化疗中的流行率,并将其与试验中抗 VEGF 化疗的流行率和使用后线抗 EGFR 抗体观察到的汇总估计值 (N = 292) 进行比较文献报道的治疗方法。
  • 在 61 名接受抗 EGFR 化疗的患者中,只有 4 名 (6.6%) 出现 ≥ 1 个感兴趣的 Acq-GA,而接受抗 VEGF 化疗的患者为 10.1% (7)(优势比,0.62;95% CI,0.20 至2.11)和 62.0% 的抗 EGFR 抗体治疗(优势比,0.09;95% CI,0.03 至 0.23)。 Acq-GAs 与后期抗 EGFR 抗体耐药相关(RAS、BRAF 和 EGFR 胞外域突变;ERBB2 和 MET 扩增)在预先使用抗 EGFR 化疗时很少见,表明存在不同的耐药机制。这些发现与 mCRC 患者循环肿瘤 DNA 指导的抗 EGFR 再攻击的时间和价值具有重要的转化相关性,尤其是那些预先接受抗 EGFR 治疗的患者。

按肿瘤分期分层后免疫状态影响预后的独立性

Immune status does not independently influence cutaneous squamous cell carcinoma metastasis and death when stratified by tumor stage: A dual center retrospective cohort analysis of primary N0 disease. J Am Acad Dermatol, IF2021=15.487, Q1

可关注一下

  • 背景:尽管免疫功能低下的患者发生皮肤鳞状细胞癌 (cSCC) 的风险较高,但尚不清楚免疫状态是否是不良预后的独立危险因素。
  • 目的:比较免疫功能低下和免疫功能正常的患者在控制 T 期时的 cSCC 结局。方法:我们在两个三级医疗中心进行了一项回顾性队列研究,检查了来自 814 名免疫功能低下患者的 989 例原发性肿瘤 [实体器官移植:259 例 (31.7%),慢性淋巴细胞白血病:113 例 (13.9%)] 和来自 4,198 名免疫功能正常患者的 6,608 例肿瘤.我们的主要结局是疾病特异性死亡或肿瘤转移的复合(“不良结局”)。
  • 结果:与免疫功能正常的患者相比,免疫功能低下的患者的高 T 期肿瘤(即布莱根妇女医院的 T2b 和 T3 期)多 50%(分别为 3.3% 和 4.9%;P<0.001)。不良结局的重要预测因素包括肿瘤分期(SHR,14.8,高 T 期肿瘤;95% CI,8.0-27.6;P<.001)和男性(SHR,2.3;95% CI,1.4-3.8;P= .002)。免疫状态不是显着的预测因子(SHR,1.04;95% CI,0.69-1.6;P=.85)。
  • 结论:虽然免疫功能低下患者的高 T 期肿瘤比免疫功能正常的患者多 50%,但在我们的原发性肿瘤队列中调整 T 期时,免疫功能低下的患者发生转移和疾病特异性死亡的机会相似。

列线图预后模型

Individualized model for predicting pathological complete response to neoadjuvant chemotherapy in patients with breast cancer: A multicenter study. Front Endocrinol (Lausanne)

  • 背景:病理完全缓解 (pCR) 被认为是接受新辅助化疗 (NACT) 治疗的乳腺癌 (BC) 患者获得良好生存率的替代指标,这是 NACT 的目标。本研究旨在开发和验证一个列线图,用于根据临床病理学特征预测 NACT 后 BC 患者的 pCR 概率。
  • 方法:对来自两家机构的 2018 年 1 月至 2021 年 12 月期间接受 NACT 治疗的 527 名 BC 患者进行回顾性分析。进行单变量和多变量逻辑回归分析以从训练队列(n = 225)中选择最有用的预测因子,然后开发列线图模型。对列线图的性能进行了评估,包括其辨别力、校准和临床实用性。内部验证和外部验证分别在 96 和 205 名连续 BC 患者的独立验证队列中进行。
  • 结果:在18个临床病理特征中,选择5个变量建立预测模型,包括年龄、美国癌症联合委员会(AJCC)T分期、NACT前Ki67指数、人表皮生长因子受体2(HER2)和激素受体(HR) 状态。该模型显示出良好的辨别力,在训练队列中的受试者工作特征曲线下面积 (AUC) 为 0.825(95% CI,0.772 至 0.878),以及 0.755(95% CI,0.658 至 0.851)和 0.79(95% CI , 0.724 到 0.856) 分别在内部和外部验证队列中。校准曲线在列线图预测和实际观察之间表现出良好的一致性,决策曲线分析(DCA)表明列线图在临床场景中具有良好的净收益。
  • 结论:本研究基于年龄、AJCC T 分期、NACT 前 Ki67 指数、HER2 和 HR 状态构建了一个经过验证的列线图,可无创应用于 NACT 治疗的 BC 患者 pCR 的个性化预测。

甲状腺癌预后基因

Key molecules associated with thyroid carcinoma prognosis: A study based on transcriptome sequencing and GEO datasets. Front Immunol

  • 背景:甲状腺癌(THCA)的死亡率很低,但其发病率多年来一直在上升。我们需要关注其进展和预后。本研究采用转录组测序分析和生物信息学方法筛选与THCA发展相关的关键基因,分析其临床意义和诊断价值。
  • 方法:我们收集了10对THCA组织和非癌组织,将这些样本用于转录组测序以鉴定无序基因。从基因表达综合(GEO)数据库获得基因表达谱。使用癌症基因组图谱 (TCGA) 对甲状腺临床病理学数据进行综合分析。使用R软件进行背景校正、归一化和log2转换。我们使用定量实时 PCR (qRT-PCR) 和蛋白质印迹来确定样本中的差异表达基因 (DEG) 表达。我们整合了 DEGs 表达、临床特征和无进展间期 (PFI)。通过基因本体论(GO)、京都基因和基因组百科全书(KEGG)、基因集富集分析(GSEA)和单样本基因集富集分析(ssGSEA)建立相关功能和免疫浸润程度。 UALCAN 数据库用于分析甲基化水平。
  • 结果:我们评估了正常组织和癌症之间的 DEG。确定了三个基因:G 蛋白信号转导调节因子 8 (RGS8)、二酰基甘油激酶 iota (DGKI) 和眼皮肤白化病 II (OCA2)。正常组织中RGS8、DGKI和OCA2的mRNA和蛋白表达水平高于THCA组织。更好的生存结果与更高的 RGS8 (HR=0.38, P=0.001)、DGKI (HR=0.52, P=0.022) 和 OCA2 (HR=0.41, P=0.003) 表达相关。 GO分析、KEGG分析和GSEA证明RGS8、DGKI和OCA2共表达基因与甲状腺激素的产生和外周下游信号转导作用有关。 RGS8、DGKI和OCA2的表达水平与DC细胞等免疫细胞的浸润有关。癌组织中OCA2的DNA甲基化水平高于正常样本。
  • 结论:RGS8、DGKI和OCA2可能是THCA患者预后良好的分子标志物,揭示RGS8、DGKI和OCA2在THCA中的临床意义。

TMEM92与胰腺癌预后

TMEM92 acts as an immune-resistance and prognostic marker in pancreatic cancer from the perspective of predictive, preventive, and personalized medicine. EPMA J

小研究类。

  • 背景:胰腺癌由于早期诊断困难、切除率低、复发转移率高,预后极差。免疫检查点阻断剂已广泛用于多种癌症类型,但在胰腺癌中的疗效有限。目前的研究旨在评估胰腺癌肿瘤微环境(TME)的前景,并确定预后和免疫治疗效果的潜在标志物,这可能有助于在预测、预防和治疗的背景下改善胰腺癌的靶向治疗策略和疗效。个性化医疗(PPPM)。
  • 方法:在目前的研究中,从基因表达综合(GEO)和癌症基因组图谱(TCGA)的数据集中选择了总共382个胰腺样本。 LM22基因特征矩阵用于基于“CIBERSORT”算法量化免疫细胞的比例。应用加权基因共表达网络分析(WGCNA)和分子复合物检测(MCODE)算法确认免疫抗性表型的中枢网络。构建基于COX和Logistic回归的列线图模型,评价hub基因在免疫应答中的预后价值和预测价值。通过MTS测定评估跨膜蛋白92(TMEM92)在调节细胞增殖中的作用。应用蛋白质印迹和实时荧光定量 PCR 来评估 TMEM92 抑制 PD-L1 的生物学效应。此外,通过 PBMC 共培养和 MTS 测定评估 TMEM92 在免疫治疗中的作用。
  • 结果:鉴定了两种肿瘤浸润免疫细胞 (TIIC) 表型,并构建了加权基因共表达网络,以确认与免疫抗性 TIIC 亚型相关的 167 个基因特征。 TMEM92被进一步确定为基于MCODE算法的167基因签名网络的核心基因。 TMEM92 高表达与不良预后显着相关,以免疫抗性为特征。列线图模型和外部验证证实 TMEM92 是胰腺癌的独立预后因素。在高 TMEM92 组中发现升高的肿瘤突变负荷 (TMB),主要与 KRAS 和 TP53 的常见突变一致。 IMvigor210 数据集也证实了 TMEM92 在免疫治疗反应中的预测作用。此外,在体外探索了 TMEM92 在癌症中的特定生物学作用。结果表明,TMEM92的异常过表达与胰腺癌的低生存率显着相关。此外,我们证明 TMEM92 抑制抗 PD-1 抗体与 PBMC 共培养物的肿瘤免疫反应。
  • 结论:本研究首次探索了胰腺癌的免疫抵抗表型,并将 TMEM92 确定为预测临床结果和免疫治疗效果的创新标志物。这些发现不仅有助于识别高危和免疫抵抗人群,提供针对性预防,而且通过干预TMEM92功能提供个性化医疗服务,以改善胰腺癌的预后。此外,TMEM92 的生物学作用可能揭示胰腺癌的潜在分子机制,并为开发胰腺癌管理的 PPPM 方法提供新的视角。

RFS评估在结直肠癌肝转移中的必要性

Recurrence-free survival versus overall survival as a primary endpoint for studies of resected colorectal liver metastasis: a retrospective study and meta-analysis. Lancet Oncol

  • 背景:在涉及切除的结直肠肝转移患者的试验中,无复发生存期已被用作总生存期的替代终点。我们旨在评估结直肠肝转移瘤切除后无复发生存期与总生存期之间的相关性,以确定这一替代终点的充分性。
  • 方法:在这项回顾性研究和荟萃分析中,我们从纪念斯隆凯特琳癌症中心(美国纽约州纽约市)的前瞻性数据库中收集了一个完整切除结直肠肝转移瘤的连续患者的机构队列。如果患者年龄在 18 岁或以上,并且在 1991 年 1 月 1 日至 2019 年 4 月 30 日期间接受了肝切除术(有或没有手术消融),则他们有资格入选。我们使用以下方法估计了不同时间点的总生存期和无复发生存率Kaplan-Meier 方法,我们使用 Spearman 等级相关性评估了这些端点之间的成对关联。我们还对结直肠肝转移的辅助 3 期临床试验进行了荟萃分析,以评估无复发生存期和总生存期的风险比 (HR) 之间的相关性。我们在 MEDLINE 中搜索了从数据库开始到 2022 年 1 月 1 日分析已切除结直肠转移瘤的辅助治疗策略的 3 期随机对照试验文章。在全文筛选和摘要数据重新计算或提取之前筛选了已识别研究的标题和摘要手动从已发布的 Kaplan-Meier 曲线(取决于数据可用性)。
  • 结果:机构数据库中有 3299 名患者的数据可用,其中 2983 名符合纳入我们队列的条件。中位随访时间为 8·4 年(95% CI 7·9-9·1),在此期间有 1995 例(67%)疾病复发和 1684 例(56%)死亡。中位无复发生存期为 1·3 年(95% CI 1·3-1·4),中位总生存期为 5·2 年(95% CI 5·0-5·5)。 1684 例死亡中有 1428 例(85%)发生了复发,从复发到死亡的中位时间为 2·0 年(IQR 1·0-3·4)。无复发生存期和总生存期之间的成对相关性从低到中等,相关性估计范围为 0·30 (SD 0·17) 到 0·56 (0·13)。在辅助临床试验的荟萃分析中,无复发生存HR和总生存HR之间的Spearman相关系数为r=0·20(p=0·71)
  • 解释:我们发现结直肠肝转移瘤切除后的无复发生存期和总生存期之间的相关性很小。在这种疾病环境中,无复发生存期是总生存期的一个不充分的替代终点。

CNV与前列腺癌转移风险

Accumulation of copy number alterations and clinical progression across advanced prostate cancer. Genome Med

  • 背景:基因组拷贝数改变通常发生在前列腺癌中,是衡量基因组不稳定性的一种方法。晚期前列腺癌拷贝数变化的临床意义是未知的,它定义了从高风险局部到转移性的广泛疾病。
  • 方法:我们在前瞻性随机 STAMPEDE 试验的对照组中对 300 名患者的 688 个肿瘤区域进行了拷贝数分析,这些患者在长期雄激素剥夺治疗 (ADT) 开始前就患有晚期前列腺癌。患者分为以下转移状态;高危非转移性有或无局部淋巴结受累,或转移性低/高体积。我们对患者的中位随访时间为 7 年。拟合单变量和多变量 Cox 生存模型以估计作为连续变量的拷贝数改变负担与死亡或疾病进展风险之间的关联。
  • 结果:拷贝数改变的负担与诊断时放射学上明显的远处转移呈正相关(P=0.00006),并且在单变量和多变量分析中显示与临床结果呈非线性关系,其特征是进展的相对风险急剧增加(每个单位的 P = 0.003)和死亡( P = 0.045)增加,随着拷贝数负担的增加稳定到更适度的增加。拷贝数负担和结果之间的这种关联在每种转移状态下都是相似的。在最低拷贝数负担四分位数 (q=4.1 × 10-6) 处,拷贝数丢失发生的频率明显高于增益。染色体 5q21-22 的片段丢失和 8q21-24 的片段增加,分别包括 CHD1 和 cMYC,在拷贝数改变较高的情况下更频繁地发生(对于任一区域:Kolmogorov-Smirnov 距离,0.5;调整后的 P <0.0001)。拷贝数改变显示同一前列腺中肿瘤区域的变异性。这种差异与远处转移风险增加有关(Kruskal-Wallis 检验 P=0.037)。
  • 结论:晚期前列腺癌的拷贝数改变与诊断时转移风险增加有关。数量有限的拷贝数改变的积累与大多数疾病进展和死亡风险的增加有关。特定片段参与高拷贝数改变负担癌症的可能性增加可能表明拷贝数变化积累的潜在顺序。

TGF-β与直肠癌放化疗反应

Inhibiting TGF-β to increase response rates to chemoradiotherapy in rectal cancer. Lancet Oncol

暂无摘要。

免疫治疗研究的比较荟萃分析

Leveraging Big Data of Immune Checkpoint Blockade Response Identifies Novel Potential Targets. Ann Oncol

很重要的工作,多加注意

  • 背景:免疫检查点阻断 (ICB) 的发展改变了我们治疗各种癌症的方式。虽然 ICB 在许多恶性肿瘤中产生持久的生存益处,但大部分接受治疗的患者并未获得临床益处。最近的临床分析研究揭示了调节对 ICB 反应的分子特征和机制。然而,这些已确定的分子特征都没有在足够大的队列中进行研究以具有临床价值。
  • 材料和方法:进行文献回顾以确定相关研究,包括接受 ICB(抗 PD1/L1、抗 CTLA4 或组合)治疗的患者的临床数据集和可用的测序数据。肿瘤突变负荷 (TMB) 和 37 个先前报道的基因表达 (GE) 特征是相对于原始出版物计算的。在每项研究中分别研究了与 ICB 反应 (IR) 和生存期 (PFS/OS) 的生物标志物关联,并结合在一起进行荟萃分析。
  • 结果:我们对 12 种肿瘤类型的 3,600 多名患者的免疫检查点阻断 (ICB) 反应的基因组和转录组生物标志物进行了比较荟萃分析,并实施了一个开源网络应用程序 (https://predictIO.ca) 进行探索。肿瘤突变负荷 (TMB) 和 21/37 基因特征可预测跨肿瘤类型的 ICB 反应。接下来,我们从泛癌分析中开发了一个从头基因表达特征 (PredictIO),并证明了其优于其他生物标志物的预测价值。为了确定新的靶点,我们计算了 PredictIO 中每个基因的 T 细胞功能障碍评分及其预测小鼠 PD-1/CTLA-4 双重阻断的能力。两个基因,F2RL1(编码蛋白酶激活受体 2)和 RBFOX2(编码 RNA 结合基序蛋白 9)同时与 ICB 临床结果较差、ICB 初治患者的 T 细胞功能障碍和对双重 PD-1/ 耐药相关。
  • 结论:我们的研究强调了大规模荟萃分析在识别癌症免疫治疗的新生物标志物和潜在治疗靶点方面的潜力。

TUBB6的研究

Quantitative proteomics identifies TUBB6 as a biomarker of muscle-invasion and poor prognosis in bladder cancer. Int J Cancer

简单框架,可以看看

  • 膀胱的肌肉浸润性尿路上皮癌 (MIUC) 显示出高度侵袭性的肿瘤行为,这促使人们寻求预测侵袭的强大生物标志物。为了发现这些生物标志物,我们首先采用了高通量蛋白质组学方法,并分析了膀胱尿路上皮癌 (BUC) 患者的组织活检队列,并根据其 pT 分期对其进行分层。通过生物信息学分析选择候选生物标志物,然后进行验证。后者包括 2D 和 3D 入侵和迁移测定,还包括用于评估 mRNA 表达的外部公共数据集和内部患者衍生的组织微阵列 (TMA) 队列,以通过免疫组织化学 (IHC) 评估蛋白质表达。
  • 我们基于多层平台的分析将微管蛋白 beta 6 V 类 (TUBB6) 确定为预测膀胱 MIUC 的有前途的预后生物标志物。体外 2D 和 3D 迁移和侵袭试验一致表明,抑制 TUBB6 mRNA 显着降低了两种具有侵袭性表型的 BUC 细胞系的细胞迁移和侵袭能力(TUBB6 迁移,p=0.0509 和 p<0.0001;侵袭,p=0.0002 和p=0.0044;TGFBI 迁移,p=0.0214 和 p=0.0026;侵袭,p<0.0001 和 p=0.0001;分别为 T24 和 J82)。通过多个公共数据集进行验证,包括癌症基因组图谱 (TCGA) 和选定的 GSE(基因组空间事件)数据库,证实 TUBB6 是预测 MIUC 的潜在生物标志物。与我们的 TMA 队列进一步基于蛋白质的验证揭示了一致的结果,突出了 BUC 患者中 TUBB6 表达的临床意义(总生存期:p<0.001)。
  • 我们建议将 TUBB6 作为一种新型 IHC 生物标志物来预测侵袭和预后不良,同时为 BUC 患者选择最佳治疗方案。

包裹肿瘤形成簇的血管模式与肿瘤免疫抑制

The presence of vessels encapsulating tumor clusters is associated with an immunosuppressive tumor microenvironment in hepatocellular carcinoma. Int J Cancer

比较新奇,关注研究的方法学

  • 最近,肝细胞癌 (HCC) 中一种称为包裹肿瘤形成簇 (VETC) 的独特血管模式因其与不良预后相关而受到关注。然而,关于 VETC 在分子水平上促进侵袭性表型的机制知之甚少。
  • 在我们的研究中,使用国际癌症基因组联盟 (ICGC) 队列 (66 名患者) 研究了 HB 阶段逐步信号强度的差异与分子亚型和与免疫微环境相关的体细胞突变之间的关联。据我们所知,这是第一项使用 RNA-Seq 数据分析 VETC 分子模式的研究
  • 与 VETC-HCC 组相比,VETC+ HCC 组在根治性肝切除术后的总生存期和肝外转移累积发生率显着降低。 VETC+ 组表现出比 VETC- 组免疫激活更低的分子特征,这表明 VETC+ 组中的肿瘤细胞更容易逃避免疫反应,这可能导致更短的 OS(总生存期)和更高的风险转移。另一方面,成纤维细胞生长因子受体的基因表达水平在 VETC+ HCC 中上调,表明 VETC+ HCC 可能受益于乐伐替尼治疗。
  • 我们的研究结果表明,VETC+ HCC 在分子水平上与肿瘤免疫反应的抑制有关。

再障和PNH的sMNs高危因素

Clinical and Molecular Determinants of Clonal Evolution in Aplastic Anemia and Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. J Clin Oncol

  • 目的:继发性骨髓肿瘤 (sMNs) 仍然是再生障碍性贫血 (AA) 和阵发性睡眠性血红蛋白尿 (PNH) 患者最严重的长期并发症。然而,sMNs 缺乏特定的预测因子、专门的监测措施和早期治疗干预措施。
  • 患者和方法:我们研究了 1,008 名 AA 和 PNH 患者(中位随访 8.6 年)的多中心回顾性队列,以评估克隆进化的临床和分子决定因素。
  • 结果:虽然前期移植的患者(n = 117)均未出现克隆性并发症(sMN 或继发性 PNH),但非移植病例中 sMN 的 10 年累积发生率为 11.6%。在严重 AA 中,发病年龄较大和对免疫抑制治疗缺乏反应与 sMN 风险增加独立相关,而未治疗的患者在非严重病例中风险最高。从 AA 到 sMN 的经过时间为 4.5 年。 94 名患者出现 sMN。 5 年总生存率达到 40%,并且与 sMN 发病时的骨髓原始细胞独立相关。具有高危表型、del7/7q 和 ASXL1、SETBP1、RUNX1 和 RAS 通路基因突变的骨髓增生异常综合征是最常见的特征。从基线到进化的克隆动力学横断面研究表明,PIGA/人类白细胞抗原损伤随着时间的推移而减少,被髓性克隆所取代。 PIGA 和 BCOR/L1 突变携带者的 sMN 进展风险较低,而骨髓驱动病变则标志着该组风险较高。
  • 结论:AA 中 sMN 的风险与疾病严重程度、对治疗缺乏反应和患者年龄有关。 sMNs 表现出高风险的形态学、核型和分子特征。获得性体细胞突变的情况复杂且不完全了解,在医疗管理中应谨慎考虑。

老年胃癌患者ESD的长期预后

Scoring system for predicting the prognosis of elderly gastric cancer patients after endoscopic submucosal dissection. Dig Endosc
研究方法倒是蛮简单的。

  • 目的:无法对老年人早期胃癌 (EGC) 内镜黏膜下剥离术 (ESD) 的长期结果进行综合评估。我们旨在创建一个评分系统来预测年龄≥75 岁患者 EGC ESD 后的长期预后。
  • 方法:我们对两个队列进行了回顾性研究:一个用于开发评分系统的单中心队列(2006-2011)和一个用于验证已开发系统的多中心队列(2012-2016)。在开发队列中,使用多变量 Cox 回归分析确定与 ESD 后死亡相关的因素,并开发了预测评分系统。在验证队列中,评分系统在 295 名患者中得到验证。
  • 结果:在发展队列中,Charlson 合并症指数 (CCI) ≥3(风险比 [HR] 3.017)、高腰大肌指数 (PMI) (HR 2.206) 和年龄≥80 岁 (HR 1.978) 与总体ESD后的生存。因此,高 CCI、低 PMI 和年龄 ≥ 80 岁各得 1 分。根据总分将患者分为低分(≤1分)和高分(≥2分)组。在验证队列中,184 名和 111 名患者分别被分配到低分和高分组。在基于 Kaplan-Meier 曲线的比较中,低分组的 5 年生存率为 91.5%,高分组为 57.8%(对数秩检验;P < 0.001)。
  • 结论:我们的评分系统包括高 CCI、低 PMI 和年龄≥80 岁,可以对 ESD 后≥75 岁的老年患者 EGC 的长期预后进行分层。

其它类

经济困难与更少的前列腺癌/结肠癌筛查

Financial Toxicity and Its Association With Prostate and Colon Cancer Screening. J Natl Compr Canc Netw

评论文章:No Money, Mo’ Problems: Financial Toxicity in the Realm of Cancer Screening. J Natl Compr Canc Netw

毫无悬念的研究结果;

  • 背景:术语“财务毒性”或“困难”是患者报告的结果,由癌症护理的物质成本、这些成本的心理影响以及患者用来应对包括延迟或放弃照顾。然而,人们对金融毒性对癌症筛查的影响知之甚少。我们检查了财务毒性对前列腺癌和结肠癌筛查测试的影响。我们假设更大的经济困难将表明与癌症筛查患病率降低有关。
  • 方法:这项基于横断面调查的美国研究纳入了 2018 年 1 月至 2018 年 12 月全国健康访谈调查数据库中年龄 ≥ 50 岁的男性和女性。通过总结来自全国的回答,制定了介于 0 和 10 之间的经济困难评分 (FHS) 10 个财务毒性二分题(是或否),分数越高,财务困难越大。主要结果是自我报告的前列腺特异性抗原 (PSA) 血液检测和结肠镜检查分别用于前列腺癌和结肠癌筛查的发生率。
  • 结果:总共收集了 13,439 份个人回复。共有 9,277 人 (69.03%) 人接受了结肠镜检查,3,455 人 (70.94%) 人接受了 PSA 检测。白人、已婚、职业男性更有可能接受 PSA 检测和结肠镜检查。未进行 PSA 检测或结肠镜检查的个体的平均 FHS 高于接受这些检测的个体(分别为 0.70 和 0.79 对比 0.47 和 0.61;两者 P≤.001)。多变量逻辑回归模型表明,较高的 FHS 与 PSA 检测(0.916;95% CI,0.867-0.967;P=0.002)和结肠镜检查(0.969;95% CI,0.941-0.998; P=.039)呈负相关。
  • 结论:建议更大的经济困难与前列腺癌和结肠癌筛查的可能性降低有关。医疗保健专业人员应该意识到,财务毒性不仅会影响癌症治疗,还会影响癌症筛查。

成人胰腺/胰腺癌中HES1基因的作用

Context-dependent roles of Hes1 in the adult pancreas and pancreatic tumor formation. Gastroenterology

结论很有趣,可以看看

  • Notch信号通路是成人胰腺和胰腺导管腺癌(PDAC)中的重要通路,HES1是该通路的核心分子。然而,HES1 在成人胰腺和 PDAC 形成中的作用仍然存在争议。我们使用基因工程双重组酶小鼠模型在各种条件下诱导 Hes1 缺失。
  • 成人胰腺中 Hes1 表达的丧失不会引起表型改变。然而,在雨蛙素诱导的急性胰腺炎后,再生受损。在胰腺上皮内瘤变 (PanIN) 小鼠模型中,当 Hes1 缺失先于 PanIN 形成时,PanIN 很少形成,而当 Hes1 缺失在 PanIN 形成之后形成更多 PanIN。在 PDAC 小鼠模型中,PDAC 形成也因 PanIN/PDAC 发育后 Hes1 缺失而增强。因此,Hes1 促进 PanIN 启动但抑制 PanIN/PDAC 进展
  • RNA 序列 (RNA-seq) 和染色质免疫沉淀定量 PCR (ChIP-qPCR) 显示 Hes1 缺失通过在 PDAC 进展中的 Muc5ac 上调增强上皮间质转化。结果表明,HES1在正常情况下不是维持成人胰腺所必需的,但对胰腺炎恢复期间的再生很重要;此外,Hes1 根据肿瘤状况发挥不同的作用。
  • 我们的研究结果强调了 HES1 在成人胰腺和胰腺癌中的上下文依赖性作用。

细胞可塑性的调节因子

Comparative roadmaps of reprogramming and oncogenic transformation identify Bcl11b and Atoh8 as broad regulators of cellular plasticity. Nat Cell Biol

蛮有意思的研究,可看看

  • 细胞可塑性和身份的协调变化对于多能重编程和致癌转化至关重要。然而,协调这些混合修改的事件序列从未被相对剖析过。
  • 在这里,我们以单细胞分辨率对重编程(通过 Oct4/Sox2/Klf4/c-Myc)和转化(通过 Ras/c-Myc)的细胞轨迹进行去卷积,并揭示这两个过程在它们分叉之前是如何相交的。这种方法使我们将转录因子 Bcl11b 确定为细胞命运变化的广泛调节因子,以及捕获在重编程和转化过程中同时出现的早期细胞中间体的相关标记。这些中间体的多组学特征揭示了一个限制重编程、转化和转分化的 c-Myc/Atoh8/Sfrp1 调节轴
  • 从机制上讲,我们发现 Atoh8 通过结合特定的增强子网络来抑制细胞可塑性,与细胞身份无关。
  • 这项研究提供了对再生和癌症生物学的细胞可塑性和同一性的分区控制的见解。

抗氧化剂SOD3与MTX相关认知障碍

Choroid plexus-CSF-targeted antioxidant therapy protects the brain from toxicity of cancer chemotherapy. Neuron

  • 对于许多癌症患者来说,化疗会产生无法治愈的终生神经系统影响,称为化疗相关认知障碍 (CRCI)
  • 我们发现化疗甲氨蝶呤 (MTX) 对非癌性脉络丛 (ChP) 细胞和脑脊液 (CSF) 的氧化代谢产生不利影响。
  • 我们在小鼠中使用 ChP 靶向腺相关病毒 (AAV) 载体方法来增加分泌的抗氧化剂 SOD3 的脑脊液水平。 AAV-SOD3 基因治疗增加了脑脊液的氧化防御能力并阻止了 MTX 诱导的海马脂质过氧化。此外,这种基因疗法可预防由 MTX 引起的焦虑和短期学习和记忆障碍。
  • MTX 诱导的对培养的人皮层神经元的氧化损伤和对 MTX 治疗的淋巴瘤患者 CSF 样本的分析表明,MTX 降低了患者 CSF 的抗氧化能力
  • 总的来说,我们的研究结果推动了针对 ChP 和 CSF 的抗氧化预防措施的进展,以缓解 CRCI。

RAD51结合双链DNA与BRCA2相关的DNA保护

Double-stranded DNA binding function of RAD51 in DNA protection and its regulation by BRCA2. Mol Cell

  • RAD51 和乳腺癌抑制基因 BRCA2 在 DNA 双链 (dsDNA) 通过同源重组进行断裂修复和保护新复制的 DNA 免受溶核降解方面具有关键作用。 RAD51 的重组功能需要与单链 DNA (ssDNA) 结合,而与 dsDNA 的结合是抑制性的。
  • 使用重组的 MRE11-、EXO1-和 DNA2 依赖性核酸酶反应,令人意外的是,我们发现 RAD51 的保护功能取决于其与 dsDNA 的结合BRCA2 的 BRC4 重复消除了 RAD51 与 dsDNA 的结合,因此削弱了 RAD51 的保护功能。 BRCA2的C端 RAD51 结合片段 (TR2) 以显性方式起作用以克服 BRC4 的影响。
  • 从机制上讲,TR2 稳定了 RAD51 与 dsDNA 的结合,即使在 BRC4 存在的情况下,也能促进 DNA 保护。
  • 我们的数据表明,RAD51 的 dsDNA 结合能力可能与其在复制叉保护中的功能一起进化,并为 BRCA2 的 DNA 保护功能提供了机制基础。

RNA m6A与DNA 修饰的联系

RNA m6A regulates transcription via DNA demethylation and chromatin accessibility. Nat Genet

  • 整合染色质可及性、转录因子和表观遗传修饰的转录调控对于建立和维持细胞身份至关重要。不同表观遗传修饰之间的相互作用及其对转录调控的贡献仍然难以捉摸
  • 在这里,我们表明 METTL3 介导的 RNA N6-甲基腺苷 (m6A) 形成导致正常细胞和癌细胞中附近基因组位点的 DNA 去甲基化,这是由 m6A 读取器 FXR1 和 DNA 5-甲基胞嘧啶双加氧酶 TET1 之间的相互作用介导的。在识别 RNA m6A 后,FXR1 将 TET1 募集到基因组位点以使 DNA 去甲基化,从而导致重新编程的染色质可及性和基因转录。
  • 因此,我们描述了由 RNA m6A 形成和 DNA 去甲基化介导的染色质可及性和基因转录的调节机制,强调了 RNA m6A 和 DNA 修饰之间的串扰在生理和致病过程中的重要性。

SAMD9/SAMD9L突变与造血表型

Mutant Samd9l expression impairs hematopoiesis and induces bone marrow failure in mice. J Clin Invest

  • SAMD9 和 SAMD9L 种系突变最近已成为一类新的儿童髓系肿瘤易感性。患者通常有造血功能受损、骨髓细胞减少以及发生导致 MDS 和 AML 的克隆性染色体 7 缺失的更大风险。我们最近证明,在造血细胞中表达 SAMD9 或 SAMD9L 突变可抑制其增殖并诱导细胞死亡。
  • 在这里,我们生成了一个有条件地表达突变体 Samd9l 的小鼠模型,以评估体内对造血的影响。使用一系列体内和体外测定,我们发现具有杂合 Samd9l 突变的细胞相对于野生型对应物具有受损的干性,炎症刺激加剧了这种情况,并最终导致骨髓细胞减少
  • 基因组和表型分析概括了在 SAMD9 或 SAMD9L 突变患者中观察到的许多造血细胞表型,包括淋巴细胞减少,并将 TGF-β 确定为潜在的靶向途径。此外,我们观察到小鼠第 6 号染色体上的突变 Samd9l 基因座的非随机遗传缺失,模拟在患者中观察到的第 7 号染色体缺失。
  • 总的来说,我们的研究增强了我们对突变 Samd9l 造血表型的理解,强调了炎症在夸大相关造血缺陷中的协同作用,并为患者提供了潜在治疗选择的见解。

KRAS突变的信号差异

Genetically manipulating endogenous Kras levels and oncogenic mutations in vivo influences tissue patterning of murine tumorigenesis. Elife

  • 尽管原癌基因 KRAS 中存在多种可能的致癌突变,但在不同的癌症类型中检测到这些突变的独特子集。由于 KRAS 突变发生较早,如果不是起始事件,这些突变偏差表面上是正常细胞如何对编码的癌蛋白作出反应的产物。致癌突变不仅会影响活性癌蛋白的水平,还会影响与蛋白质的结合。
  • 为了尝试区分这两种效应,我们在具有生化不同的 G12D 或 Q61R 突变并由天然 (nat) 稀有或常见 (com) 密码子编码的小鼠中产生了四个新的 Cre 诱导型 (LSL) Kras 等位基因,以产生低蛋白或高蛋白水平。虽然有相似之处,但每个等位基因在体内激活后不久也诱导了不同的转录反应
  • 在光谱的一端,激活 KrasLSL-natG12D 等位基因诱导转录标志,表明多能细胞的扩增,而在另一端,激活 KrasLSL-comQ61R 等位基因导致过度增殖和致癌压力的标志。有证据表明,这些变化可能是由于蛋白质表达增加以及特定突变导致的信号差异的产物。
  • 为了确定这些不同反应对体内 RAS 突变模式的影响,所有四个等位基因都被全局激活,这表明造血淋巴细胞病变对活性癌蛋白水平是允许的,鳞状肿瘤对 G12D 突变体是允许的,而癌对两者都是允许的这些功能。
  • 我们的研究表明,不同的 KRAS 突变赋予独特的信号传导特性,这些特性优先能够以不同的细胞特异性方式诱导肿瘤起始。

VRK1-VRK2合成致死的抗肿瘤作用

VRK1 is a Synthetic Lethal Target in VRK2-deficient Glioblastoma. Cancer Res

  • 合成致死是一种遗传相互作用,当两种遗传缺陷同时发生时会导致细胞死亡,但当任何一种缺陷单独发生时不会导致细胞死亡,这可以用于癌症治疗。由于其冗余功能,一对旁系同源基因是最直接的潜在合成致死相互作用之一。
  • 在这里,我们通过在缺乏牛痘相关激酶 2 (VRK2) 的胶质母细胞瘤 (GBM) 中靶向牛痘相关激酶 1 (VRK1) 来证明基于 paralog 的合成杀伤力,该激酶在大约三分之二的 GBM 中被启动子甲基化沉默。 VRK2-null 或 VRK2-甲基化细胞中 VRK1 的遗传敲低导致下游底物屏障对自整合因子 (BAF) 的活性降低,BAF 是有丝分裂后核膜形成的调节因子。 VRK1 敲低后 BAF 活性降低导致核分叶、起泡和微核形成,随后导致 G2/M 停滞和 DNA 损伤。 VRK1-VRK2 合成致死相互作用依赖于 VRK1 激酶活性,并通过 VRK2 的异位表达得以挽救。在 VRK2 甲基化 GBM 细胞系来源的异种移植物 (CDX) 和患者来源的异种移植物 (PDX) 模型中,VRK1 的敲低导致强大的肿瘤生长抑制。
  • 这些结果表明,抑制 VRK1 激酶活性可能是 VRK2 甲基化 GBM 中可行的治疗策略。

PARPi竞争性抑制NAD+调节PARP1-DNA

A two-step mechanism governing PARP1-DNA retention by PARP inhibitors. Sci Adv

  • PARP 抑制剂 (PARPi) 已成为能够靶向特定 DNA 修复途径的有前途的癌症治疗药物,但它们在 PARP1-DNA 保留方面的作用机制仍不清楚。
  • 在这里,我们开发了单分子测定法,以实时直接监测 PARP1 在 DNA 损伤上的保留。
  • 我们的研究揭示了 PARPi 调节 PARP1 在 DNA 损伤上的保留的两步机制,包括通过与 NAD+ 的结合竞争进行催化抑制的主要步骤,然后对结合的 PARPi 进行变构调节。虽然临床相关的 PARPi 表现出独特的变构调节活性,可以增加 PARP1 在 DNA 上的保留或诱导其释放,但它们的保留效力主要取决于它们胜过 NAD+ 结合的能力。
  • 这些发现为根据其特征活性改进PARPi选择提供了机制基础,并能够进一步开发更有效的抑制剂。

有丝分裂checkpoints与CDK4/6抑制剂耐药

The spindle assembly checkpoint is a therapeutic vulnerability of CDK4/6 inhibitor-resistant ER + breast cancer with mitotic aberrations. Sci Adv

  • 细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6 (CDK4/6i) 抑制剂是转移性 ER+ 乳腺癌的标准一线治疗方法。然而,对 CDK4/6i 的获得性抗性总是会发展,并且与抗性相关的分子表型和可利用的脆弱性尚未完全表征。
  • 我们开发了一组 CDK4/6i 抗性乳腺癌细胞系和患者衍生的类器官,并证明了一部分抗性模型积累了有丝分裂分离错误和微核,显示出对有丝分裂检查点调节剂 TTK 和 Aurora 激酶 A/B 抑制剂的敏感性增加。RB1 缺失是一种公认的 CDK4/6i 抗性机制,可导致此类有丝分裂缺陷并增强对 TTK 抑制的敏感性。在这些模型中,用 CFI-402257 抑制 TTK 会诱导染色体过早分离,从而导致过度的有丝分裂分离错误、DNA 损伤和细胞死亡。
  • 这些发现表明,TTK 抑制剂 CFI-402257 作为对 CDK4/6i 产生耐药性的特定 ER+ 乳腺癌患者亚群的治疗策略。

cAMP/PKA/CREB和TGF-β/SMAD4通路调控结直肠癌干性及转移潜能

The cAMP/PKA/CREB and TGF-β/SMAD4 pathways regulate stemness and metastatic potential in colorectal cancer cells. Cancer Res

  • 大多数癌症患者死亡的原因是转移。然而,控制结直肠癌 (CRC) 转移的机制仍然很大程度上未知。
  • 在这里,我们通过引入 Ctnnb1、Kras、Trp53 和 Smad4 (CKPS) 基因的零星突变产生的自发发展肝转移的新型 CRC 小鼠模型研究了 CRC 细胞如何获得转移潜能。
  • 蛋白质组学分析显示,与非转移模型相比,转移模型的 CRC 细胞中 CRC 干细胞标志物 ALCAM (CD166) 和 PROM1 (CD133) 的表达升高。使用源自 CKPS 模型的 CRC 细胞(CKPS 细胞)进行的脾肝转移试验证明了 ALCAM 和 PROM1 在启动转移中的功能重要性
  • 在 2D 和球体培养中使用 CKPS 细胞的遗传和药理学分析表明,ALCAM 和 PROM1 的表达分别受到 cAMP/PKA/CREB 和 TGF-β/SMAD4 通路的正向和负向调节。一致地,磷酸化CREB在CKPS小鼠和CRC患者的原发性和转移性病变中均表达,并且CKPS细胞中CREB的敲除降低了它们的球状体形成和转移起始能力。用 CREB 抑制剂治疗增强了伊立替康抑制 CKPS 细胞肝转移的作用。这些结果揭示了 ALCAM 和 PROM1 以及它们的上游调节因子 cAMP/PKA/CREB 和 TGF-β/SMAD4 通路在维持 CRC 细胞的干性和转移潜力方面的重要作用,并表明 CREB 抑制可能是一种转移性结直肠癌的潜在治疗策略。

lncRNA Miat结合Mtdh调节肿瘤细胞干性

Miat and interacting protein Metadherin maintain a stem-like niche to promote medulloblastoma tumorigenesis and treatment resistance. Proc Natl Acad Sci U S A

  • 长链非编码 RNA (lncRNA) 在许多癌症的发展和进展中发挥着重要作用。然而,lncRNAs 对髓母细胞瘤 (MB) 的贡献仍然知之甚少。
  • 在这里,我们将 Miat 鉴定为富含 MB 声波刺猬组的 lncRNA,这是维持该疾病中抗治疗的茎样表型所必需的。 Miat 的缺失导致肿瘤起始的干细胞样 MB 细胞分化,并迫使致瘤干细胞样 MB 细胞分化为非致瘤状态。干细胞样 MB 细胞中的 Miat 表达还通过下调 p53 信号传导和削弱辐射诱导的细胞死亡来促进治疗抗性,这可以通过使用反义寡核苷酸对 Miat 进行治疗性抑制来逆转。
  • 从机制上讲,RNA 结合蛋白 Metadherin (Mtdh),以前与癌症细胞毒治疗的抗性有关,在干细胞样 MB 细胞中与 Miat 结合。与 Miat 的缺失一样,Mtdh 的缺失降低了致瘤性并增加了对干细胞样 MB 细胞中辐射诱导的死亡的敏感性。此外,Miat 和 Mtdh 还可以调节几种 microRNA 的生物合成,促进肿瘤发生和治疗耐药性。
  • 总之,这些数据揭示了 lncRNA Miat 在维持抗肿瘤干细胞样 MB 细胞库中的重要作用。

Nfatc3-Pou3f1调控CRC增殖

Pou3f1 mediates the effect of Nfatc3 on ulcerative colitis-associated colorectal cancer by regulating inflammation. Cell Mol Biol Lett

  • 背景:溃疡性结肠炎相关结直肠癌(UC-CRC)是溃疡性结肠炎的重要并发症。 Pou3f1(POU 3 类同源框 1)是发育事件和细胞生物学过程的关键调节因子。然而,Pou3f1 在 UC-CRC 发展中的作用尚不清楚。
  • 方法:在体内,通过偶氮甲烷(AOM)葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导UC-CRC小鼠模型。评估体重、结肠长度、粘膜损伤、肿瘤形成和存活率以确定 UC-CRC 的进展。进行蛋白质印迹、定量实时 PCR、ELISA、免疫组织化学、免疫荧光和 TUNEL 以检查炎症和肿瘤发生的严重程度。在体外,LPS 处理的小鼠骨髓衍生巨噬细胞 (BMDM) 和 RAW264.7 细胞用于研究 Pou3f1 在炎症中的作用。 ChIP 和荧光素酶报告基因分析用于确认 Nfatc3 和 Pou3f1 之间的相互作用。
  • 结果:Pou3f1 在 UC-CRC 小鼠结肠中的表达增加,其抑制作用减轻了黏膜损伤,减少了结肠肿瘤的发生,提高了存活率。 Pou3f1 的敲低抑制了结肠肿瘤中的细胞增殖并增加了细胞死亡。体内和体外结果均表明,Pou3f1 耗竭减少了促炎介质的产生。此外,ChIP 和荧光素酶报告基因分析表明 Nfatc3 直接与 Pou3f1 启动子结合以诱导其表达。 Pou3f1 敲低抑制了 Nfatc3 对巨噬细胞炎症反应的影响。
  • 结论:总体而言,它概述了 Pou3f1 介导 Nfatc3 在调节 UC-CRC 发展中的巨噬细胞炎症和癌变中的作用。

低剂量树突蛋白A与肿瘤外泌体

Targeting NR1H/liver X receptor with dendrogenin A differentiates tumor cells to activate a new secretory pathway releasing immunogenic anti-tumor vesicles enriched in LC3-II-associated exosomes. Autophagy

  • 正常细胞分泌含有外泌体和/或外泌体的小细胞外囊泡 (sEV),在监测组织完整性和免疫反应方面发挥有益作用,而癌细胞则组成型分泌 sEV,有助于抑制免疫防御并促进肿瘤进展和侵袭性.因此,人们对将肿瘤 sEV 功能重编程为正常功能非常感兴趣。
  • 我们假设这可以通过用树突蛋白 A (DDA)、内源性氧甾醇和 NR1 H/LXR(核受体亚家族 1 组 H)的配体诱导肿瘤细胞再分化来实现。在低剂量时,DDA 诱导肿瘤细胞分化、肿瘤生长抑制和免疫细胞浸润到肿瘤中。在高剂量时,DDA 通过 NR1H2/LXRβ 增加 mRNA 和蛋白质水平的 LC3 表达,从而在肿瘤中诱导致命的巨自噬/自噬。
  • 在本研究中,我们发现低剂量的 DDA 通过与 NR1H2 相互作用来重新分化肿瘤细胞。这导致肿瘤细胞中多泡体 (MVB) 的形成增加,以及与 LC3-II 相关的富含外泌体的 sEV 的分泌增加,具有免疫和抗癌特性。
  • 本研究强调了由 DDA-NR1H2 复合物驱动的原始 LC3-II 相关外泌体分泌途径,并为开发针对促肿瘤外泌体的新治疗策略铺平了道路。

GALNT与肺癌

The O-glycosylating enzyme GALNT2 acts as an oncogenic driver in non-small cell lung cancer. Cell Mol Biol Lett

  • 背景N-乙酰半乳糖胺基转移酶 (GALNT) 是启动粘蛋白型 O-糖基化的酶,与肿瘤的发生和进展密切相关。然而,缺乏对非小细胞肺癌 (NSCLC) 中 GALNT 的综合分析。
  • 方法:使用公开可用的数据库分析 GALNT 家族成员在 NSCLC 中的表达谱和预后价值。应用增益和功能丧失实验来评估 GALNT2 在 NSCLC 中的生物学功能。采用高通量测序和生物信息学方法来揭示 GALNT2 的调控机制。
  • 结果:在 GALNTs 家族成员中,只有 GALNT2 在 NSCLC 组织中经常过表达,并且与预后不良呈正相关。体外试验表明,GALNT2 敲低抑制了 NSCLC 细胞增殖、迁移和侵袭,但诱导了细胞凋亡和细胞周期停滞。相应地,GALNT2 过表达产生了相反的效果。体内实验表明,GALNT2 的敲低抑制了裸鼠的肿瘤形成。机理研究表明,GALNT2 修饰了 ITGA5 的 O-糖基化并影响了 PI3K/Akt 和 MAPK/ERK 通路的激活。进一步的研究表明,miR-30d 是 GALNT2 的负调节因子。
  • 结论:这些发现表明 GALNT2 是 NSCLC 中的致癌基因,具有作为 NSCLC 治疗靶点的潜力。

铁死亡相关干性基因

Loss of GABARAPL1 confers ferroptosis resistance to cancer stem-like cells in hepatocellular carcinoma. Mol Oncol

  • 癌症干细胞样细胞 (CSLC) 被认为是肝细胞癌 (HCC) 发展和进展的主要因素。先前的研究表明,CSLC 的特点是对铁死亡(一种脂质过氧化依赖性细胞死亡)具有抗性。
  • 在这里,我们确定了一组与铁死亡相关的干性基因(FRSG),并发现这些基因可能与 HCC 的免疫浸润有关。通过对 HCC 的 Cox 分析构建了具有预后预测的四 FRSG(CDKN2A、GABARAPL1、HRAS、RPL8)风险模型。在这四个基因中,GABARAPL1 在 HCC 肿瘤再生细胞(TRC;一种 CSLC)中被下调。GABARAPL1的下调降低了HCC TRC对erastin或索拉非尼触发的铁死亡的敏感性
  • 我们一起发现了一种分子机制,通过该机制 CSLC 可以实现对铁死亡的耐受性。进一步的研究可能会提供针对 HCC 中 CSLC 的潜在治疗策略。

肝癌的单细胞分析

Single-cell Transcriptomics Uncovers Cellular Architecture and Developmental Trajectories in Hepatoblastoma. Hepatology

  • 背景与目的:肝母细胞瘤(HB)是儿童肝癌的主要类型。临床晚期 HB 的治疗选择仍然有限。我们旨在剖析单细胞水平上 HB 肿瘤发生和异质性的细胞和分子基础,这有助于在生物学和临床水平上更好地理解 HB。
  • 方法和结果:对来自 5 名 HB 患者的肿瘤和配对远端肝组织样本进行单细胞转录组分析。反卷积分析用于将单细胞转录组谱与我们的新辅助化疗后肿瘤样本 HB 队列的大量转录组整合。建立了早期人类肝实质发育的单细胞转录组学景观,以探索 HB 肿瘤发生的细胞根源和层次结构。结果,注释了七个不同的肿瘤细胞亚群,并根据它们的组成建立了有效的HB亚型分型方法。进一步揭示了 HB 肿瘤细胞层次结构不仅符合经典的癌症干细胞 (CSC) 模型,而且反映了早期人类肝实质的发育。此外,FACT 抑制可破坏 HB 中 MYC 和 SSRP1 之间的致癌正反馈回路,被确定为针对 CSC 样 HB1-Pro-like1 亚群及其相关高风险“Pro- like1″ HB 亚型。
  • 结论:我们的研究结果通过综合体和单细胞转录组分析说明了 HB 的细胞结构和发育轨迹,从而为未来靶向诊断和治疗的发展建立了一个资源丰富的框架。

基质细胞影响急性髓性白血病细胞的代谢

Crosstalk between AML and stromal cells triggers acetate secretion through the metabolic rewiring of stromal cells. Elife

  • 急性髓性白血病 (AML) 细胞相互作用并调节其周围微环境的成分,使其受益。已显示基质细胞通过各种机制支持 AML 存活和进展。尽管如此,AML 细胞是否可以与基质细胞建立有益的代谢相互作用尚待探索。
  • 通过使用人类 AML 细胞系和 AML 患者样本以及小鼠基质细胞和 MLL-AF9 小鼠模型的组合,我们在这里确定了 AML 和基质细胞之间的新代谢串扰,其中 AML 细胞促使基质细胞为自己分泌乙酸盐消耗以维持三羧酸循环(TCA)和脂质生物合成
  • 通过进行转录组分析和基于示踪的代谢核磁共振分析,我们观察到基质细胞在与 AML 细胞共培养时呈现出更高的糖酵解速率。我们还发现,在 ROS 通过间隙连接从 AML 转移到基质细胞后,基质细胞中的乙酸盐在活性氧 (ROS) 的影响下通过化学转化衍生自丙酮酸。
  • 总体而言,我们提出了 AML 和基质细胞之间独特的代谢通讯,并提出了两种不同的分子靶点,ACSS2 和间隙连接,它们可能被用于辅助治疗。

ROS1基因融合与CRC发展

ROS1 genomic rearrangements are rare actionable drivers in microsatellite stable colorectal cancer. Int J Cancer

  • c-Ros 致癌基因 1、受体酪氨酸激酶 (ROS1) 基因组重排以前曾在罕见的结直肠癌 (CRC) 病例中报道,但对 ROS1 驱动的 CRC 的频率、分子特征和治疗脆弱性知之甚少。我们分析了 40 589 名 CRC 患者的 ROS1 基因组重排及其相关基因组特征的临床数据集(Foundation Medicine, Inc [FMI])。此外,我们还报告了一名 ROS1 重排的转移性 CRC 患者的病程和治疗反应。
  • 我们在 34 个 (0.08%) CRC 样本中发现了 ROS1 基因组重排。 GOPC-ROS1 是最常见的 ROS1 融合(11 个样本),其次是 TTC28-ROS1(3 个样本)。鉴定了 ROS1 的四个新的 5′ 基因伴侣(MCM9、SRPK1、EPHA6、P4HA1)。与先前关于融合阳性 CRC 的报道相反,ROS1 重排仅在微卫星稳定 (MSS) CRC 中发现。 KRAS 突变在 ROS1 重排与 ROS1 野生型病例中显着减少。指数患者出现了含有 GOPC-ROS1 的化疗难治性转移性右侧结肠癌。
  • 克唑替尼的分子靶向治疗诱导了快速和持续的部分反应。使用克唑替尼 15 个月后,肿瘤发生播散性进展,组织和液体活检中出现 KRAS Q61H。 ROS1 重排定义了 MSS CRC 的一个小但可治疗的分子亚群。
  • 总之,GOPC-ROS1 和非经典 ROS1 融合的高流行带来了诊断挑战。我们提倡对 RAS 和 BRAF 的野生型 MSS CRC 进行基于 NGS 的综合分子分析,并在精准试验中纳入患者。

PTDSS1/PTDSS2突变的合成致死性

Potent and selective PTDSS1 inhibitors induce collateral lethality in cancers with PTDSS2 deletion. Cancer Res

  • 靶向由肿瘤抑制基因缺失引起的管家基因的附带缺失是识别癌症中特定背景的分子靶向疗法的潜在策略。在哺乳动物中,磷脂酰丝氨酸 (PS) 的合成依赖于两个多余的磷脂酰丝氨酸合成酶 PTDSS1 和 PTDSS2,而 PTDSS2 位于肿瘤抑制位点 11p15.5。在这里,我们试图确定 PTDSS2 丢失是否会导致 PTDSS1 功能中断的脆弱性。
  • PTDSS2 在多种癌症类型中丢失,并且 PTDSS1 消耗特异性抑制了 PTDSS2 缺陷型癌细胞系的生长。开发了强效和选择性 PTDSS1 抑制剂,其活性表现出 PTDSS1 消耗的影响,并且用这些抑制剂在体内治疗 PTDSS2 缺失的肿瘤导致肿瘤消退。
  • 全转录组分析显示,PTDSS2 耗尽细胞中 PTDSS1 的抑制激活了 PS 耗尽下游的内质网 (ER) 应激反应。由 PTDSS1 抑制剂诱导的 ER 应激介导的细胞死亡通过 HMGB1 蛋白的分泌激活了肿瘤免疫,随后激活了骨髓来源的树突状细胞。 PTDSS2 缺失在临床样本中显示出肿瘤内异质性,引发了对 PTDSS1 抑制抗性的担忧。然而,PTDSS1抑制剂有效抑制了免疫活性小鼠中同时含有PTDSS2野生型和敲除细胞的肿瘤的生长,显示出通过调节肿瘤免疫微环境克服肿瘤异质性的潜力。
  • 因此,这些新开发的 PTDSS1 抑制剂利用 PTDSS1/2 的合成杀伤力为治疗 PTDSS2 缺失的癌症提供了一种治疗选择。

RAC1-PAK1-JNK1信号与黑色素瘤脑转移

A distinct pattern of growth and RAC1 signaling in melanoma brain metastasis cells. Neuro Oncol

  • 背景:黑色素瘤是最致命的皮肤癌,很容易形成与预后显着恶化相关的脑转移。尽管最近取得了治疗进展,但黑色素瘤脑损伤仍然是一个临床挑战,预测脑传播的生物标志物尚不清楚,并且与其他转移部位的差异知之甚少。
  • 方法:我们使用靶向测序、反相蛋白质阵列、蛋白质表达分析以及体外和体内功能研究检查了一组遗传多样性的人源性黑色素瘤脑转移瘤 (MBM) 和颅外细胞系。
  • 结果:未检测到脑特异性基因改变;然而,体外 MBM 细胞显示出较低的增殖率和与增殖、DNA 损伤、粘附和迁移相关的 MBM 特异性蛋白表达模式MBM 系显示出更高水平的 RAC1 表达,涉及不同的 RAC1-PAK1-JNK1 信号网络。 RAC1 敲低或用小分子抑制剂治疗导致体外 MBM 表型的侵袭性降低,而体内 RAC1 敲低导致肿瘤体积减少和肿瘤出现延迟。在存在胰岛素或脑源性因子的情况下,MBM 与非 MBM 系的增殖、粘附和迁移更高,并受 RAC1 水平的影响。
  • 结论:我们的研究结果表明,尽管它们的遗传变异性,MBM 参与特定的分子过程,如 RAC1 信号传导以适应脑微环境,这可用于脑转移的分子表征和治疗。

红细胞的祖细胞亚群与致病性红细胞增多症

Epo-IGF1R crosstalk expands stress-specific progenitors in regenerative erythropoiesis and myeloproliferative neoplasm. Blood

  • 我们发现,在再生红细胞生成中,红细胞祖细胞景观被重塑,以前未描述的具有 CFU-E 活性(应力 CFU-E/sCFU-E)的祖细胞群显着扩大以恢复红细胞。
  • sCFU-E 是促红细胞生成素 (Epo) 的靶标,并且 sCFU-E 扩增需要来自 Epo 受体 (EpoR) 细胞质酪氨酸的信号传导。在分子上,Epo 通过 IRS2 的 JAK2/STAT5 依赖性表达促进 sCFU-E 扩增,从而参与来自 IGF1 受体 (IGF1R) 的促生长信号。 IGF1R/IRS2 信号传导的抑制会损害 sCFU-E 细胞生长,而外源 IRS2 表达可挽救 sCFU-E 中的细胞生长,该 sCFU-E 表达缺乏细胞质酪氨酸的截短 EpoR。
  • 该 sCFU-E 通路是骨髓增生性肿瘤中由致癌 JAK2 突变体 JAK2(V617F) 驱动的红细胞增多症的主要途径。无法通过截短的 EpoR 扩增 sCFU-E 细胞可防止 JAK2(V617F) 驱动的红细胞增多症。在骨髓增生性肿瘤患者样本中,sCFU-E 样细胞的数量增加,并且 IGR1R/IRS2 信号传导的抑制会阻止 Epo 过敏性红系细胞集落形成。
  • 总之,我们确定了一种新的应激特异性红系祖细胞群,它将再生性红细胞生成与致病性红细胞增多症联系起来。

抗寄生虫药物的抗肿瘤作用

Integrated analysis reveals FOXA1 and Ku70/Ku80 as targets of ivermectin in prostate cancer. Cell Death Dis

  • 伊维菌素是一种广泛使用的抗寄生虫药物,在各种癌症类型中显示出有希望的抗癌活性。尽管已在肿瘤细胞中鉴定出伊维菌素调节的多种信号通路,但很少有研究关注伊维菌素的确切靶点。
  • 在此,我们报告了伊维菌素在前列腺癌中的药理作用和靶点。伊维菌素引起 G0/G1 细胞周期停滞,诱导细胞凋亡和 DNA 损伤,并减少前列腺癌细胞中的雄激素受体 (AR) 信号传导。进一步的体内分析表明,伊维菌素可以抑制 22RV1 异种移植物的进展
  • 使用整合的组学分析,包括 RNA-seq 和热蛋白质组分析,叉头盒蛋白 A1 (FOXA1) 和非同源末端连接 (NHEJ) 修复执行器 Ku70/Ku80 被强烈建议作为伊维菌素在前列腺癌中的直接靶标。伊维菌素和 FOXA1 的相互作用降低了染色质对 AR 信号和 G0/G1 细胞周期调节因子 E2F1 的可及性,导致细胞增殖抑制。伊维菌素和Ku70/Ku80的相互作用损害了NHEJ的修复能力。与AR信号抑制后同源重组修复能力的下调相配合,伊维菌素增加了细胞内DNA双链断裂,最终引发细胞死亡。
  • 我们的研究结果证明了伊维菌素在前列腺癌中的抗癌作用,表明它的使用可能是一种新的前列腺癌治疗方法。

染色体 1q ceRNA 失调促进肿瘤转移

Gain of Chromosome 1q Perturbs a Competitive Endogenous RNA Network to Promote Melanoma Metastasis. Cancer Res

  • 体细胞拷贝数改变(CNA)促进癌症,但如果仅考虑编码蛋白质的功能,则可能无法全面识别潜在的驱动基因。 mRNAs 可以作为竞争性内源性 RNAs (ceRNA),海绵 miRNAs 以不依赖蛋白质编码的方式在转录后调节基因表达。
  • 我们研究了 ceRNA 对 CNA 致癌作用的贡献。染色体 1q 的增加至少部分通过三种具有 ceRNA 活性的 mRNA 的过表达促进了黑色素瘤的进展和转移:CEP170、NUCKS1 和 ZC3H11A。这些 ceRNA 通过隔离肿瘤抑制 miRNA 来增强黑色素瘤的转移。
  • 使用 miRNA 抑制剂和靶位点阻断剂进行的正交遗传分析以及拯救实验表明,miRNA 隔离对于 CEP170、NUCKS1 和 ZC3H11A mRNA 的致癌作用至关重要。
  • 此外,染色体 1q ceRNA 介导的 miRNA 隔离减轻了几个前转移靶基因的抑制。这种调节性 RNA 网络在其他癌症类型中也很明显,这表明染色体 1q ceRNA 失调是癌症进展的常见驱动因素。
  • 总之,这项工作表明 ceRNA 介导了体细胞 CNA 的致癌性。

机器学习/组学类

胚系BRCA1突变相关的免疫抑制/EMT背景与卵巢高级别浆液性癌

Dissection of transcriptome dysregulation and immune characterization in women with germline BRCA1 mutation at single-cell resolution. BMC Med

生物学意义的解释不错

  • 背景高级别浆液性癌(HGSC)是最常见和最致命的卵巢癌类型。有人提出输卵管分泌细胞是具有家族性 BRCA1/2 突变的女性卵巢 HGSC 的起源。然而,恶性转化背后的分子变化仍然未知。
  • 方法:我们对 3 名 BRCA1 种系突变携带者(BRCA1 携带者)和 3 名无高危病史的正常对照(非 BRCA1 携带者)的输卵管纤维末端进行了单细胞 RNA 和 T 细胞受体测序。
  • 结果:通过探索主要来自 BRCA1+ 样本的 19,008 个细胞的转录组,我们确定了输卵管黏膜中的 5 个主要细胞群。与野生型 BRCA1 对照相比,BRCA1+ 样品的分泌细胞具有与肿瘤生长和调节、趋化因子信号传导和抗原呈递有关的差异表达基因。这项研究有几个新发现。首先,来自一个 BRCA1 载体的输卵管分泌细胞亚群表现出上皮间质转化 (EMT) 表型,该表型也存在于粘膜成纤维细胞中。其次,我们确定了具有不同进化终点的 EMT 分泌细胞的先前未报道的表型分裂。第三,我们观察到来自 BRCA1+ 携带者的 CD8+ T 细胞群的克隆扩增增加在克隆扩增的 CD8+ T 细胞中,与正常对照组相比,BRCA1+ 患者输卵管黏膜中 PD-1 显着升高,表明 T 细胞耗竭可能发生在任何癌前病变或恶性病变发展之前。
  • 结论:这些结果表明,外观正常的输卵管黏膜中的 EMT 和免疫逃避可能是导致 BRCA1 种系突变女性发生 HGSC 的早期事件。我们的研究结果提供了一种可能的分子机制,解释了为什么一些(但不是全部)具有 BRCA1 种系突变的女性会出现 HGSC 的早期发育和快速传播。

S1-END-seq与DNA二级结构

S1-END-seq reveals DNA secondary structures in human cells. Mol Cell

美国国立卫生研究院——国家癌症研究所——基因组完整性实验室的André Nussenzweig团队

  • DNA 在复制、转录和修复过程中变成单链 (ssDNA)。瞬时形成的 ssDNA 片段可以采用替代构象,包括十字形、三链体和四链体。
  • 为了确定人类基因组中是否存在 ssDNA 的稳定区域,我们利用 S1-END-seq 将 ssDNA 区域转换为 DNA 双链断裂,然后对其进行处理以进行高通量测序。
  • 这种方法揭示了两种主要的非 B DNA 结构:由在微卫星不稳定的人类癌细胞系中积累的扩展 (TA)n 重复序列形成的十字形 DNA 和由高嘌呤/高嘧啶镜像重复形成的 DNA 三链体 (H-DNA),这些重复序列在多种细胞系中很常见。
  • 我们表明 H-DNA 在复制过程中富集,其基因组位置高度保守,由 (GAA)n 重复形成的 H-DNA 可以通过 (GAA)n 结合聚酰胺处理而被破坏。最后,我们表明形成三链体的重复是诱变的热点
  • 我们的结果确定了体内导致基因组不稳定性升高的动态DNA二级结构。

基于BKG的DDIs预测能力提升

A biomedical knowledge graph-based method for drug-drug interactions prediction through combining local and global features with deep neural networks. Brief Bioinform

  • 药物-药物相互作用 (DDI) 预测是药物开发和临床应用中的一项具有挑战性的任务。由于所有可能的 DDI 集合极其庞大,计算机辅助的 DDI 预测方法正受到制药行业和学术界的广泛关注。然而,现有的计算方法大多只使用单一视角信息,很少有基于生物医学知识图谱(BKG)的计算方法可以提供更详细、更全面的药物侧面信息流。
  • 为此,提出了一种深度学习框架DeepLGF,以充分利用BKG融合局部-全局信息来提高DDIs预测的性能。更具体地说,DeepLGF首先通过自然语言处理算法获得药物序列语义的化学局部信息。然后提出了一种基于图神经网络的BFGNN模型,通过学习不同生物功能空间的嵌入向量来提取药物的生物局部信息。通过我们的知识图嵌入方法从 BKG 中提取全局特征信息。在 DeepLGF 中,为了很好地融合局部-全局特征,我们设计了四种聚合方法来探索最合适的方法。最后,将先进的融合特征向量输入深度神经网络进行训练和预测。
  • 为了评估 DeepLGF 的预测性能,我们在三个预测任务中测试了我们的方法,并将其与最先进的模型进行了比较。此外,三种癌症相关和 COVID-19 相关药物的案例研究进一步证明了 DeepLGF 对潜在 DDI 预测的卓越能力。 DeepLGF 预测器的网络服务器可在 http://120.77.11.78/DeepLGF/ 免费获得。

RAS突变的基因组景观

Genomic Landscapes and Hallmarks of Mutant RAS in Human Cancers. Cancer Res

  • 小 GTP 酶的 RAS 家族代表了人类癌症中最常被激活的癌基因。为了更好地了解体细胞 RAS 突变的普遍性和 RAS 突变肿瘤中共同改变的基因概要,我们分析了 AACR Project GENIE Registry 中 51 种癌症类型的 66,372 个肿瘤的 607,863 个突变的靶向下一代序列数据。实施贝叶斯层次模型来估计 RAS 和非 RAS 体细胞突变的癌症特异性患病率,评估共现和互斥性,并模拟肿瘤突变负荷和突变特征对共突变模式的影响。
  • 这些分析揭示了不同的 RAS 患病率和与非 RAS 基因在癌症谱系和背景相关的方式中的共同突变,在年龄、性别和种族群体之间存在差异。等位基因特异性 RAS 共突变模式包括 NTRK3 的富集KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌中的染色质调节基因突变。对来自 TCGA 的 10,217 个肿瘤的综合多组学分析揭示了不同的基因型驱动的基因表达程序,这些程序指向癌症标志物的差异募集以及 RAS 突变肿瘤的肿瘤微环境中的表型差异和免疫监视状态。
  • 在 RAS 突变肿瘤中发现的不同基因组轨迹反映了 TCGA 队列和接受含免疫治疗方案的 KRAS G12C 突变非小细胞肺癌患者的独立队列中的不同临床结果。 RAS 基因结构指向癌症谱系特异性治疗漏洞,可用于合理地将 RAS 突变等位基因导向疗法与靶向疗法和免疫疗法相结合。

富马酸水合酶缺陷型肾细胞癌的基因组和微环境特征

Genomic Characteristics and Single-cell Profiles after Immunotherapy in Fumarate Hydratase-deficient Renal Cell Carcinoma. Clin Cancer Res

  • 目的:富马酸水合酶缺陷型肾细胞癌(FHRCC)是高度恶性的,但对有效治疗的迫切需求仍未得到满足。我们旨在分析 FHRCC 的基因组特征和微环境,以及在单细胞水平上对基于免疫检查点抑制剂 (ICI) 的治疗产生异质反应的原因。
  • 实验设计:对 30 名晚期 FHRCC 患者进行了全外显子组测序和免疫组织化学 (IHC) 染色分析。在四名患者中进行了基于 ICI 的治疗后的单细胞 RNA 测序。分析临床特征、治疗效果及随访资料。
  • 结果:中位肿瘤突变负荷仅为每兆碱基 0.14 个突变。 IHC 染色显示以广泛的 CD8+ T 细胞浸润为特征的免疫活性肿瘤微环境。 ATM 表达与肿瘤浸润性 CD8+ T 细胞的百分比呈负相关。轨迹分析表明,尽管持续暴露于基于 ICI 的治疗,但耗尽的标记物逐渐上调,CD8+ T 细胞的凋亡趋势增加。与 TKI 相比,基于 ICI 的治疗与改善的总体反应率(17.6% vs 0%,p = 0.046)和疾病控制率(DCR,64.7% vs 12.5%,p = 0.004)相关。在有种系突变的患者中,基于 ICI 的治疗后 ORR(16.7% vs 0%,p = 0.086)和 DCR(66.7% vs 14.3%,p = 0.011)更高。
  • 结论:免疫浸润在 FHRCC 中很常见。基于 ICI 的治疗是一种很有前途的方案,治疗反应取决于肿瘤浸润淋巴细胞的功能状态。基于 ICI 的治疗无法逆转疾病进展患者 CD8+ T 细胞的耗竭,这凸显了对其他治疗策略的需求。

基因型与染色质特异性

Genetic determinants of chromatin reveal prostate cancer risk mediated by context-dependent gene regulation. Nat Genet

很重要的一个文章,值得通读全文。

  • 许多遗传变异通过改变与环境相关的基因调控来影响疾病风险。使用当前将遗传变异与稳态基因表达水平联系起来的方法,例如表达数量性状基因座 (eQTL),很难对此类变异进行机械研究。
  • 为了应对这一挑战,我们开发了 cistrome-wide 关联研究 (CWAS),这是一个用于识别与疾病相关的基因型和等位基因对染色质特异性影响的框架。在前列腺癌中,CWAS 确定了调节元件和雄激素受体结合位点,这些位点解释了 98 个已知前列腺癌风险基因座中的 52 个的关联,并发现了 17 个额外的风险基因座。 CWAS 涉及前列腺癌风险中的关键发育转录因子,由于上下文相关的基因调控,这些因子被基于 eQTL 的方法所忽视。
  • 我们通过实验验证了关联,并证明了 CWAS 对其他表观基因组数据集和表型的可扩展性,包括对前列腺癌治疗的反应。
  • CWAS 是一种强大且生物学上可解释的范式,用于研究通过影响转录调控来影响性状的变体。

转移性乳腺癌的基因组与疗法选择

Genomics to select treatment for patients with metastatic breast cancer. Nature

从摘要中很难看出此文的重要性

  • 癌症进展部分是由基因组改变驱动的。癌症的基因组特征已经显示出关于驱动改变的患者间异质性,导致了这样的概念,即在癌症患者中生成基因组图谱可以允许选择有效的疗法。尽管 DNA 测序已在实践中实施,但仍不清楚如何使用其结果。
  • 在 SAFIR02-BREAST 试验中,共有 1,462 名非HER2过表达的转移性乳腺癌患者接受了基因组分析。这些患者中的 238 名在两项试验(编号 NCT02299999 和 NCT03386162)中随机分组,比较了维持治疗与与基因组改变相匹配的靶向治疗的疗效。
  • 当根据 ESMO 分子靶点临床可操作性量表 (ESCAT)将基因组改变归类为 I/II 级时,与基因组学相匹配的靶向治疗可提高无进展生存期(调整后的风险比 (HR):0.41,90% 置信区间 ( CI):0.27–0.61,P < 0.001),但不是在使用 ESCAT 未选择更改时(调整后的 HR:0.77,95% CI:0.56–1.06,P = 0.109)。
  • 对于 ESCAT 改变超过 I/II 级的患者,靶向治疗组未观察到无进展生存期改善(未经调整的 HR:1.15,95% CI:0.76-1.75)。具有生殖系 BRCA1/2 突变 (n = 49) 的患者从奥拉帕尼中获益匪浅(gBRCA1:HR = 0.36,90% CI:0.14-0.89;gBRCA2:HR = 0.37,90% CI:0.17-0.78)。
  • 该试验提供的证据表明,由基因组学主导的治疗决策应由转移性乳腺癌患者的目标可操作性框架驱动。

AI赋能基于组织切片的肿瘤分型

Deep learning-based histotype diagnosis of ovarian carcinoma whole-slide pathology images. Mod Pathol. IF2021=8.209, Q1

  • 卵巢癌是所有女性生殖癌症中死亡率最高的,目前的治疗已成为组织型特异性的。病理学家通过显微镜检查诊断五种常见的组织型,但是,组织型的确定并不简单,一般病理学家之间只有适度的观察者间一致性 (Cohen’s kappa 0.54-0.67)。我们假设基于机器学习 (ML) 的图像分类模型可能能够很好地识别卵巢癌组织型,从而可以帮助病理学家进行诊断。
  • 我们基于深度卷积神经网络训练了四种不同的人工智能 (AI) 算法,以自动分类苏木精和伊红染色的整张切片图像。通过对训练集(对应于 485 名患者的 948 张幻灯片)和来自另一机构的 60 名患者的独立测试集进行交叉验证来评估绩效。表现最好的模型在我们的训练集中实现了 81.38% 的诊断一致性(Cohen’s kappa 为 0.7378),在外部数据集上达到了 80.97% 的诊断一致性(Cohen’s kappa 0.7547)。两名不知道诊断、分子和免疫表型数据以及基于 ML 的预测的亚专科病理学家审查了外部集合中 ML 错误分类的 8 例病例。
  • 有趣的是,在来自外部数据集的 8 例病例中,有 4 例是专家审查病理学家根据对 AI 分类的整个切片幻灯片的盲审做出的诊断,这些诊断与 AI 一致,而不是综合参考诊断。
  • 我们的分类器的性能特征表明,如果将其用作常规组织病理学的辅助手段,则可能会提高诊断性能。

常规组织学和临床变量的ML模型与GEPs

Machine learning models demonstrate that clinicopathologic variables are comparable to gene expression prognostic signature in predicting survival in uveal melanoma. Eur J Cancer

对于PAD分型有一定的提示作用

  • 目的:由于并非所有葡萄膜黑色素瘤患者都可以进行分子检测,因此我们的目标是使用基于常规组织学和临床变量的机器学习模型在风险分层中确定具有成本效益的预后工具。
  • 实验设计:我们在来自 164 名未接受过治疗的患者的 164 名去核原发性葡萄膜黑色素瘤的发现队列中确定了重要的预后参数。然后,我们使用来自肿瘤癌基因组图谱数据库的 80 个葡萄膜黑色素瘤以及可用的基因表达预后特征 (GEPS) 验证了发现队列中确定的最重要参数的预后预测。使用接收器操作曲线 (ROC) 将三种不同生存分析模型(Cox 比例风险 (CPH)、随机生存森林 (RSF) 和生存梯度提升 (SGB))的性能与 GEPS 进行了比较。
  • 结果:在所有三种选择方法中,BAP1 状态、核仁大小、年龄、每 1 mm2 有丝分裂率和睫状体浸润被确定为显着的总生存 (OS) 预测因子; BAP1 状态、核仁大小、最大基底肿瘤直径、肿瘤浸润淋巴细胞密度和肿瘤相关巨噬细胞密度被确定为重要的无进展生存 (PFS) 预测因子。中位生存时间点的 ROC 图显示,SGB 研究模型中的重要参数可以比 GEPS 更好地预测 OS。对于 PFS,SGB 模型的表现与 GEPS 相似。随时间变化的曲线下面积 (AUC) 显示 SGB 模型在预测 OS 和转移风险方面表现优于 GEPS。
  • 结论:我们的研究表明,与不易获得的 GEPS 相比,常规组织学和临床变量足以进行患者风险分层。

鼻咽癌易感基因研究

Whole-exome sequencing study of familial nasopharyngeal carcinoma and its implication for identifying high-risk individuals. J Natl Cancer Inst

华南肿瘤学国家重点实验室、肿瘤医学协同创新中心、广东省鼻咽癌诊治重点实验室、中山大学肿瘤中心的 Wei-Hua Jia团队

  • 背景:鼻咽癌(NPC)与遗传因素和EB病毒(EBV)感染密切相关,具有明显的家族聚集性。有家族史的个体患 NPC 风险升高,需要有效的遗传咨询以进行风险分层和个体化预防。
  • 方法:我们对 502 名家族性 NPC 患者和 404 名未受影响的亲属和对照进行了全外显子组测序。我们系统地评估了已建立的癌症易感基因并研究了新的 NPC 易感基因,并与英国生物库中的其他 21 种家族性癌症进行了比较 (N = 5218)。
  • 结果:在家族性鼻咽癌患者中观察到已确定的癌症易感基因发生罕见的致病突变,包括ERCC2(1.39%)、TP63(1.00%)、MUTYH(0.80%)和BRCA1(0.80%)。此外,还鉴定了六种新的易感基因。 RAD54L 与 ERCC2、MUTYH 和 BRCA1 一起参与 DNA 修复通路,在家族性 NPC 中的频率最高(4.18%)。富集分析发现 TP63 突变在家族性 NPC 中富集,而 RAD54L 和 EML2 在 NPC 和其他 EBV 相关癌症中富集。
  • 除了罕见变异外,散发性 NPC 研究中报道的常见变异也与家族性 NPC 风险相关。携带罕见变异的常见变异衍生遗传风险评分 (GRSC) 最高分位数的个体表现出增加的 NPC 风险(OR = 13.47, 95% CI: 6.33-28.68, P = 1.48 × 10-11);该风险组中的男性显示出 24.19% 的累积终生风险,远高于 GRSC 最低分位数且没有罕见变异的男性 (2.04%)。
  • 结论:本研究扩展了 NPC 易感基因的目录,并为具有 NPC 家族史的个体提供了风险分层的潜力。

Toolkits: TVAR基于eQTL和深度神经网络预测非编码突变的功能

TVAR: Assessing Tissue-specific Functional Effects of Non-coding Variants with Deep Learning. Bioinformatics

  • 动机:由于缺乏对非编码变体(尤其是稀有变体)的准确功能注释,遗传学的全基因组测序(WGS)分析仍然是一个挑战。由于 eQTL 已广泛涉及人类疾病的遗传学,我们假设在 WGS 中发现的罕见非编码变体在诱发疾病风险中起调节作用
  • 结果:凭借数千种组织和细胞类型特异性表观基因组特征,我们提出了 TVAR。这种基于多标签学习的深度神经网络基于 GTEx 项目中 49 个人体组织的 eQTL 预测基因组中非编码变体的功能。 TVAR 学习跨组织的高维表观基因组学和 eQTL 之间的关系,将组织之间的相关性考虑在内,以了解共享和组织特异性 eQTL 效应。因此,TVAR 输出组织特异性注释,这些组织的平均 AUROC 为 0.77。我们使用 TVAR 的组织特异性注释评估了 TVAR 在四种复杂疾病(冠状动脉疾病、乳腺癌、2 型糖尿病和精神分裂症)上的表现,并观察了它在预测常见和罕见变异的功能变异方面的优越性能,与五种疾病相比现有的最先进的工具。我们在 ClinVar、精细映射的 GWAS 基因座、大规模平行报告基因检测 (MPRA) 验证的变体上进一步评估了 TVAR 的 G 分数,这是一种跨所有组织的评分方案,并观察到与其他竞争工具相比,TVAR 始终具有更好的性能。
  • 可用性:TVAR 源代码及其在 ClinVar 目录上的分数、精细映射的 GWAS 位点、来自 GTEx 数据集的高置信度 eQTL 和 MPRA 验证的功能变体可在 https://github.com/haiyang1986/TVAR 获得。

通路突变扰动与免疫治疗

A novel pathway mutation perturbation score predicts the clinical outcomes of immunotherapy. Brief Bioinform

与PAD分型关系密切,多加关注。

  • 肿瘤遗传变异与免疫治疗益处之间的联系已得到广泛认可。最近的研究表明,由累积的基因突变激活的关键生物途径可能作为预测免疫检查点抑制剂 (ICI) 治疗疗效的有效生物标志物。
  • 在这里,我们开发了一种新的个体通路突变扰动 (iPMP) 方法,该方法通过将突变基因累积效应的证据与突变基因在通路中的位置相结合来测量通路突变扰动水平。在 iPMP 中,首先将单个样本上的体细胞突变映射到单个通路中的基因,以推断通路突变扰动评分 (PMPscore),然后生成一个集成的 PMPscore 配置文件,可用于代替原始突变数据集以确定与临床结果的关联
  • 为了说明 iPMP 的效果,我们将其应用于用 ICI 治疗的黑色素瘤队列,并确定了七种重要的扰动通路,它们共同构建了基于通路的特征。通过该特征,患者被分为两个亚组,具有显着独特的总体生存率和对免疫治疗的客观反应率。此外,基于通路的特征在两个独立的黑色素瘤队列中得到一致验证。我们进一步将 iPMP 应用于两个非小细胞肺癌队列,也获得了良好的表现。
  • 总之,iPMP 方法可用于识别重要的突变扰动途径,以构建基于途径的生物标志物来预测免疫治疗的临床结果。 iPMP 方法已作为免费提供的基于 R 的包 (https://CRAN.R-project.org/package=PMAPscore) 实施。

AI辅助识别CRC中的MSI亚型

PPsNet: An improved deep learning model for microsatellite instability high prediction in colorectal cancer from whole slide images. Comput Methods Programs Biomed, IF=7.027

  • 背景和目的:最近的研究表明,微卫星不稳定性高 (MSI-H) 的结直肠癌 (CRC) 患者更有可能从免疫治疗中受益。然而,由于缺乏可用的设备和训练有素的人员,以及检测的高成本,目前的 MSI 检测方法并非适用于所有患者。在这里,我们开发了一种改进的深度学习模型,用于从整个切片图像 (WSI) 预测 CRC 中的 MSI-H
  • 方法:我们建立了基于两个阶段的MSI-H预测模型:肿瘤检测MSI分类。以前的工作直接将微调策略应用于肿瘤检测,但由于大量卷积层而忽略了梯度消失的挑战。我们将辅助分类器添加到预训练模型的中间层,以帮助以有效的方式传播梯度。为了预测 MSI 状态,我们构建了一个具有协同网络的成对学习模型,称为参数部分共享网络 (PPsNet),其中部分参数在两个深度卷积神经网络 (DCNN) 之间共享。所提出的 PPsNet 包含较少的参数,并减少了类内变化和类间相似性的问题。我们在一个保留测试集和两个外部测试集上验证了所提出的模型。
  • 结果:回顾性收集了来自三家医院的 144 例 CRC 患者(81 例 MSI-H 和 63 例 MSI-L/MSS)的 144 例 H&E 染色 WSI。实验结果表明,基于深度监督的微调几乎优于从头开始的训练和直接利用微调。所提出的 PPsNet 在验证时总是比其他具有四种不同神经网络架构的解决方案获得更好的准确度和接收器操作特征曲线 (AUC) 下的面积。所提出的方法最终在验证数据集上比其他最先进的方法取得了明显的改进,准确度为 87.28%,AUC 为 94.29%。
  • 结论:所提出的方法可以明显提高模型性能,并且我们的模型比其他方法产生更好的性能。此外,这项工作还证明了在亚洲人群中使用基于深度学习的数字病理图像进行 MSI-H 预测的可行性。希望该模型可以作为辅助工具,更省时、更有效地识别 MSI-H 的 CRC 患者。

AI基于HE染色切片预测MSI状态

Deep learning captures selective features for discrimination of microsatellite instability from pathologic tissue slides of gastric cancer. Int J Cancer

  • 微卫星不稳定性 (MSI) 状态是各种癌症的重要预后标志物。此外,由于免疫检查点抑制剂对高水平 MSI (MSI-H) 的肿瘤更有效,因此通常在多种癌症类型中测试 MSI 状态。因此,许多研究已经测试了基于深度学习 (DL)HE染色的组织切片中预测 MSI 状态的可行性。
  • 在本研究中,我们尝试对胃癌 (GC) 组织切片中的 MSI 状态进行全自动分类。对于来自癌症基因组图谱 (TCGA) 的冷冻和福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) GC 组织,受试者工作特征 (ROC) 曲线的曲线下面积 (AUC) 分别为 0.893 和 0.902。使用 TCGA FFPE 组织训练的分类器在外部验证的亚洲 FFPE 队列中表现良好,AUC 为 0.874。
  • 然而,基于 DL 的分类器似乎与来自不同器官的癌症不相容,因为 MSI-H 组织的形态学特征不同。 MSI-H GC组织的组织形态学特征分析表明,MSI-H GC可大致分为两类:中度至差分化的肠型肿瘤和弥漫型粘液性肿瘤。然而,可识别的形态特征并不能完全解释基于深度学习的分类器的良好性能。
  • 这些结果表明,DL 可以自动学习识别 GC 组织切片中 MSI 状态的最佳特征。这项研究证明了基于 DL 的 MSI 分类器作为确诊病例筛查工具的潜力。

单细胞测序分析工具scAllele

scAllele: A versatile tool for the detection and analysis of variants in scRNA-seq. Sci Adv

  • 单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 数据包含基因、转录本和核苷酸水平的丰富信息。大多数对 scRNA-seq 的分析都集中在基因表达谱上,提取核苷酸变异和亚型特异性信息仍然具有挑战性
  • 在这里,我们提出了 scAllele,这是一种综合方法,可检测单核苷酸变异、插入、缺失及其与 scRNA-seq 中剪接模式的等位基因连接。我们证明,与其他常用工具相比,scAllele 在识别核苷酸变异方面取得了更好的性能。此外,scAllele 的读取特异性变体调用可实现等位基因特异性剪接分析,这是其他方法无法提供的独特功能。应用于肺癌 scRNA-seq 数据集,scAllele 确定了与可变剪接具有强等位基因连锁的变体,其中一些是癌症特异性的并且富含癌症相关途径。
  • scAllele 代表了一种多功能工具,可以从 scRNA-seq 数据中发现多层信息和以前未识别的生物学见解。

肿瘤免疫治疗队列的组学数据集合

TIGER: A Web Portal of Tumor Immunotherapy Gene Expression Resource. Genomics Proteomics Bioinformatics

肿瘤医院的工作。可以关注下。目前的数据集似乎还不太多。

  • 免疫疗法是一种很有前途的癌症治疗方法;然而,只有少数患者从中受益。迫切需要开发新的免疫治疗策略和有效的反应和耐药生物标志物。最近,高通量批量和单细胞基因表达谱技术已经产生了宝贵的资源。但是,这些资源组织得不好,系统分析也很困难。
  • 在这里,我们展示了 TIGER,一种肿瘤免疫治疗基因表达资源,其中包含 1508 个具有临床免疫治疗结果的肿瘤样本和 11,057 个没有临床免疫治疗结果的肿瘤/正常样本的大量转录组数据,以及来自 2,116,945 个免疫细胞的单细胞转录组数据。 655 个样本。 TIGER 提供了许多有用的模块来分析收集的和用户提供的数据。
  • 利用 TIGER 中的这一资源,我们确定了一个富含肿瘤的 CD4+ T 细胞亚群。该亚群特征评分较高的黑色素瘤患者在免疫治疗下具有明显更好的反应和存活率。
  • 我们相信 TIGER 将有助于了解抗肿瘤免疫机制和发现有效的生物标志物。 TIGER 可在 http://tiger.canceromics.org 上免费访问。

TNBC的CDKN2A分子亚型

CDKN2A-mediated molecular subtypes characterize the hallmarks of tumor microenvironment and guide precision medicine in triple-negative breast cancer. Front Immunol
常规框架,可以了解下

  • 目前,乳腺癌(BRCA)已成为世界上最常见的癌症,其病理机制复杂。在其亚型中,三阴性乳腺癌 (TNBC) 的预后最差。随着确诊 TNBC 患者数量的增加,对新型生物标志物的迫切需求也在上升。细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 2A (CDKN2A) 最近已成为与铁死亡和铜死亡 (FAC) 相关的关键调节因子,并对 BRCA 表现出显着影响,但其详细机制仍然难以捉摸。
  • 在此,我们对 BRCA 中的 FAC 相关基因 CDKN2A 进行了首次融合综合景观分析,并揭示了其在 BRCA 中的预后价值。然后,基于 CDKN2A 相关基因的无监督聚类分析揭示了三种亚型,即冷免疫亚型、IFN-γ 激活亚型和 FTL 优势亚型。随后的分析描述了三种亚型中肿瘤微环境 (TME) 的特征,表明 TNBC 和 CDKN2A 之间存在强关联。
  • 鉴于临床异质性最强的 TNBC 总是表现出最严重的结果并且缺乏相关的药物靶点,我们通过干扰 CDKN2A 进一步探索了 TNBC 免疫治疗的潜力,并通过 Lasso-Cox 构建了 CDKN2A 衍生的 TNBC 患者预后模型。基于 21 个基因的预后模型显示出很高的准确性,并在外部独立验证队列中得到验证。
  • 此外,我们基于我们的模型,通过靶向表皮生长因子受体为 TNBC 患者提出了三种药物。
  • 总之,我们的研究表明了 CDKN2A 作为 TNBC 的开创性预后预测因子的潜力,并为 TNBC 的免疫治疗提供了基本原理,并通过诱导铁死亡和铜死亡为癌症治疗提供了新的视角和方向,以开发新的抗癌治疗策略。

胰腺癌的单细胞分析

Single-cell sequencing reveals heterogeneity between pancreatic adenosquamous carcinoma and pancreatic ductal adenocarcinoma with prognostic value. Front Immunol
可以看一下相关的方法学

  • 胰腺腺鳞癌(ASPC)是胰腺癌的一种罕见亚型,具有致命的恶性肿瘤,很少有研究关注ASPC的异质性。
  • 在这里,我们对一名 ASPC 患者和一名高级别导管内乳头状粘液性肿瘤 (IPMN) 患者的胰腺肿瘤组织进行了单细胞测序。通过对公共数据库中 5 名胰腺导管腺癌(PDAC)患者、1 名 IPMN 患者和 1 名 ASPC 患者的单细胞测序数据进行综合分析,我们确定了 11 种主要细胞类型,包括巨噬细胞、B 细胞、癌症干细胞、导管细胞、成纤维细胞、内皮/星状细胞、中性粒细胞、腺泡细胞、T细胞、自然杀伤 (NK) 细胞、树突状细胞和肥大细胞。
  • 通过多种生物信息学分析,确定了巨噬细胞、T细胞和癌症相关成纤维细胞(CAF)中IPMN、ASPC和PDAC免疫微环境的不同特征和分化路径。两种新的特殊癌症相关成纤维细胞被鉴定为 nCAFs 和 imCAFs。然后,使用 infercnv 软件识别导管细胞中的癌细胞。确定了具有鳞状细胞特征的两个 ASPC 特异性癌细胞亚群。最后,通过 cibersoftx 软件将确定的特定 CAF 和癌细胞映射到 TCGA-PAAD 队列。所有这些确定的亚组都被计算为在胰腺癌患者中具有显着的预后价值。
  • 这些发现将促进胰腺癌单细胞测序数据的临床应用,加深我们对ASPC的认识。

综述类

非二倍体肿瘤细胞

Nondiploid cancer cells: Stress, tolerance and therapeutic inspirations. Biochim Biophys Acta Rev Cancer

  • 异常倍性状态是恶性肿瘤的一个突出特征。大约 90% 的实体瘤和 75% 的造血系统恶性肿瘤含有非整倍体细胞,30%-60% 的肿瘤经历全基因组加倍,这表明非二倍体可能是癌症中普遍存在的基因组畸变。尽管非整倍体和多倍体细胞在癌症中的作用仍有待阐明,但最近的研究表明,非二倍体细胞可能是严重挑战癌症管理的危险少数。
  • 倍性转变导致癌细胞出现多种适应性海岸,主要包括基因组、蛋白质毒性、代谢和免疫压力。然而,非二倍体包含一个被广泛采用的亚群,在细胞中具有明显的许多耐受机制以及倍性转变。在癌症的适应性进化过程中,非整倍体和多倍体细胞优雅地保持了压力和耐受性之间的自主平衡打破这种平衡可能会为倍性选择性癌症治疗和减轻倍性相关的化学抗性提供一些灵感
  • 为了更好地了解非二倍体细胞的复杂作用和治疗潜力,我们回顾了非二倍体癌细胞内的生存压力和适应性耐受性,并总结了治疗性倍性选择性改变,以便在开发未来的癌症治疗中具有潜在用途。

PARPi靶向肿瘤干细胞

Targeting cancer stem cells in the tumor microenvironment: An emerging role of PARP inhibitors. Pharmacol Res

  • 癌症干细胞 (CSC) 在肿瘤微环境 (TME) 中构成一小群癌细胞,负责转移、血管生成、耐药性和癌症复发。了解 CSC 的关键特征和耐药机制可能有助于开发新的化学治疗策略,以专门针对 TME 中的 CSC。
  • 已知 PARP 抑制剂 (PARPi) 通过抑制 DNA 修复途径和染色质调节来增强癌细胞对其他化学治疗剂的化学敏感性。但它们对 CSC 的影响仍然未知。很少有研究报告说 PARPi 可以阻止 CSC 中的复制叉进程。 PARPi 还具有克服 CSC 中的化学抗性和抗血管生成潜力的潜力。先前的报道表明,表观遗传药物可以通过表观遗传调节协同改善 PARPi 的抗癌活性。
  • 在这篇综述中,我们系统地讨论了 PARPi 对 CSC 的不同 DNA 修复途径的影响,以及如何将 CSC 作为单一疗法或作为联合疗法的一部分进行靶向治疗。我们还讨论了 PARPi 如何帮助逆转 CSC 的化学抗性以及 PARPi 在表观遗传修饰中的作用以阻碍癌症进展。我们还详细阐述了需要研究的研究方面,以便使用 PARPi 开发成功的治疗干预措施,以专门针对 TME 中的 CSC。

AGR蛋白家族与胃肠道肿瘤

Anterior gradient proteins in gastrointestinal cancers: from cell biology to pathophysiology. Oncogene

  • 消化道的大部分器官都包含分泌上皮细胞,需要专门的分子机器来实现其功能。因此,由AGR1、AGR2和AGR3组成的前梯度(AGR)蛋白属于蛋白质二硫键异构酶家族,并且参与内质网中的分泌和跨膜蛋白质生物发生。它们通常在大部分消化道上皮细胞中以高水平表达。迄今为止,绝大多数报告都涉及 AGR2,它已被证明表现出各种亚细胞定位并发挥促癌功能。 AGR2 过表达最近与消化道癌症的不良预后有关。 AGR2 也参与上皮稳态。
  • 它在小鼠中的缺失导致严重的弥漫性肠道炎症,而在炎症性肠病中,细胞外环境中 AGR2 的分泌参与了细胞微环境的重塑。因此,AGR2 在炎症和肿瘤发生中起关键作用,并可能代表一个感兴趣的治疗靶点。
  • 在这篇综述中,我们总结了 AGR 家族蛋白在消化系统疾病中的已知作用和作用机制,它们在健康消化道和消化肿瘤学中的表达。最后,我们讨论了 AGR 蛋白生物学潜在的诊断和治疗意义。

抗真菌药的抗肿瘤作用

Repurposing Antifungal Drugs for Cancer Therapy. J Adv Res

  • 背景:抗真菌药物在癌症治疗中的再利用由于与癌症药物发现相比具有安全性、高成本效益和节省时间等特定优势,在临床前和临床研究中引起了前所未有的关注。抗真菌药物在癌症治疗中的惊人和令人鼓舞的疗效,从机制上讲,归因于真菌和癌症发病机制之间的重叠靶点或分子途径。组学、信息学和分析技术的进步导致发现越来越多的抗真菌药物涉及癌症发生的“异位”靶点,例如伊曲康唑在基底细胞癌中的平滑 (D477G) 抑制作用。
  • 审查目的:本审查说明了几种重新用于癌症治疗的抗真菌药物,并揭示了基于其原始目标和“非现场”目标的潜在机制。此外,还讨论了抗真菌药物在癌症治疗中的未来发展和临床应用面临的挑战和前景,为药物再利用提供了新的认识。审查的关键科学
  • 概念:该审查可能会提供对用于临床癌症管理的再利用抗真菌药物的基本了解,从而帮助抗真菌药物拓宽新的适应症并促进临床转化。

早发性肿瘤的发病率变化

Is early-onset cancer an emerging global epidemic? Current evidence and future implications. Nat Rev Clin Oncol

  • 在过去的几十年中,早发性癌症的发病率通常被定义为在 50 岁以下的成年人中诊断出的乳腺癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、肝外胆管癌、胆囊癌、头颈癌、肾癌、肝癌、骨髓、胰腺、摄护腺、胃和甲状腺在多个国家增加了。筛查计划使用的增加在一定程度上促成了这一现象,尽管几种癌症类型的早发形式的发病率似乎也出现了真正的增加。有证据表明风险因素暴露在生命早期和青年期的病因学作用。
  • 自 20 世纪中叶以来,暴露组发生了实质性的多代变化(包括饮食、生活方式、肥胖、环境和微生物组的变化,所有这些都可能与基因组和/或遗传易感性相互作用)。然而,个人暴露的影响仍然很大程度上未知。要研究生命早期暴露及其对多种癌症类型的影响,需要使用专门的生物库和数据收集技术进行前瞻性队列研究。提高公众和医疗保健专业人员的认识也至关重要。
  • 在这篇综述中,我们描述了全球早发性癌症发病率的变化,并提出了可能减轻癌症和其他慢性非传染性疾病负担的措施

抗EGFR治疗耐受的分子机制

Genetic alterations shaping tumor response to anti-EGFR therapies. Drug Resist Updat

  • 表皮生长因子受体 (EGFR) 已通过开发选择性酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 和单克隆抗体 (mAb) 成为目标。这些分子已在具有特定基因改变(即功能获得性 EGFR 突变或 EGFR 基因扩增)的一部分患者中显示出有效性,并已被批准用于治疗非小细胞肺癌 (NSCLC)、结直肠癌。 CRC)、胰腺癌和头颈癌。此外,正在对许多其他肿瘤类型进行广泛的研究,希望获得未来的批准。
  • 然而,由于主要的耐药机制,大多数患者没有从这些分子中获益,这些机制在治疗前已经存在,或者在治疗期间获得耐药机制后显示疾病进展。目前,大多数患者由于与 EGFR 信号通路相关的基因改变而表现出耐药性,最终绕过 EGFR 抑制并允许癌症进展。
  • 因此,在这篇综述文章中,我们关注通过基因改变导致对 FDA 和/或 EMA 批准的所有抗 EGFR 药物产生耐药性的耐药性的分子机制。我们还讨论了克服这些化学抗性模式的新方法。

肿瘤大数据

Big data in basic and translational cancer research. Nat Rev Cancer. full html.

美国国立卫生研究院-国家癌症研究所-癌症研究中心-癌症数据科学实验室的大佬们写的

  • 从历史上看,癌症研究的主要焦点一直是对一些重要途径和基因的分子和临床研究。近年来,在高通量技术突破的推动下,大规模癌症组学数据迅速积累。这种快速的数据增长催生了癌症“大数据”概念的演变,其分析需要大量计算资源,并可能为基本问题带来新的见解。
  • 事实上,大数据生物信息学人工智能的结合使我们对癌症生物学的基本理解和转化取得了显着进展。进一步的进展需要数据科学家、临床医生、生物学家和政策制定者之间的共同努力。
  • 在这里,我们回顾了利用大数据推进癌症研究和治疗的当前技术水平和未来挑战

多组学分析与肿瘤的精准治疗

Clinical application of advanced multi-omics tumor profiling: Shaping precision oncology of the future. Cancer Cell

非常重要的综述。看看大佬们说了啥。

  • 下一代 DNA 测序技术通过识别治疗靶点和分子生物标志物显着推进了临床肿瘤学,导致癌症治疗的个性化,显着改善了许多常见和罕见肿瘤实体的结果。高级肿瘤分析的最新发展现在能够以细胞和亚细胞分辨率剖析肿瘤分子结构和功能表型。然而,将高分辨率肿瘤分析和多组学数据整合到精准治疗中的临床转化在前瞻性验证和临床实施方面提出了重大挑战
  • 在这篇综述中,我们总结了多组学肿瘤分析的最新进展,重点关注空间基因组学和染色质组织、空间转录组学和蛋白质组学、液体活检以及药物反应的离体建模。我们分析了这些技术转化验证的当前阶段,并讨论了将它们整合到精准治疗中的未来前景。

神经系统与胃肠肿瘤

Nerves in gastrointestinal cancer: from mechanism to modulations. Nat Rev Gastroenterol Hepatol

  • 维持胃肠道健康具有挑战性,因为它需要在高度复杂和动态的胃肠道生态系统中平衡多方面的过程。这种充满活力的环境中的干扰可能会产生有害的后果,包括胃肠道癌症的发作。在全球范围内,胃肠道癌症占所有癌症病例的约 19%,占所有癌症相关死亡的约 22.5%。迫切需要开发新的方法来更容易地检测和更有效地靶向这些恶性肿瘤。
  • 虽然肿瘤微环境的成员,如免疫细胞和成纤维细胞,已经成为癌症发生和进展的关键参与者,但神经系统在胃肠道癌症中的重要性只是在过去几年中才被强调。虽然外在神经支配调节胃肠癌,但来自肠道内在神经支配的细胞和信号也有能力这样做。
  • 在这里,我们阐明了这个蓬勃发展的领域,并讨论了胃肠癌发生过程中的神经影响。我们专注于神经元与胃肠道成分和肿瘤微环境之间的相互作用,所涉及的神经信号通路,以及这些因素如何影响癌症标志,并讨论胃肠道癌症中的神经特征。最后,我们强调了具有治疗胃肠癌潜力的神经相关疗法。
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评论

  1. Frank
    Windows Chrome 86.0.4240.198
    3周前
    2022-9-13 13:57:28

    背景图片和文字的颜色稍微调整一下,有些字会被背景遮挡看不清

    • 博主
      Frank
      Windows Chrome 105.0.0.0
      3周前
      2022-9-13 13:59:06

      可否截图看看呀 我好调整一下 因为我自己看的时候,没有发现类似的问题喔!

      • Frank
        Bensz
        Windows Chrome 86.0.4240.198
        3周前
        2022-9-13 14:06:17

        找不到啦,就是你背景的大图好像跟刚刚进来的时候又不一样了,现在又看清了。自动切换的哈?没啥,就是个人感觉图片花哨了一些。你喜欢就好。

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