前沿快讯 第13期 基于天然光合作用系统的退行性疾病治疗等
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前言

本文是前沿快讯的第13期。前沿快讯栏目主要收集一些个人感兴趣的近期发表的研究,关注领域包括肿瘤的分子生物学、临床研究、流行病学等,文献类型主要是期刊论文和综述。研究介绍在Google机翻摘要的基础上进行微调,可能不一定特别准确、专业,主要目的是方便自己和大家快速了解和回顾相关领域研究进展。如果你对某个研究的细节感兴趣,请自行寻找全文进一步了解。此外,研究根据子领域会进一步细分,不过交叉领域的研究不好分为某一类,所以这个分类主要用于初级索引,并不十分准确,不喜勿喷。最后,大家看到什么特别的研究,也可以在评论区向我推荐,我会酌情收录在后面的期刊中。如无意外,前沿快讯栏目会长期更新,周期为2周-1月不等。从第5期开始,前沿快讯会新增一个CNS类,用来记录一些发表在Nature, Science或Cell杂志上的研究。

CNS类

DCs运输的节律性与抗肿瘤免疫的时间波动性

Dendritic cells direct circadian anti-tumor immune responses. Nature

很特别的发现。来自日内瓦大学Christoph Scheiermann团队。

  • 癌症免疫监视过程是一种肿瘤抑制机制,可以保护宿主在其整个生命周期中免受癌症发展。然而,尚不清楚其有效性是否会在一天内波动。
  • 在这里,我们证明了肿瘤植入的初始时间决定了小鼠癌症模型中随后的肿瘤大小。使用缺乏谱系特异性昼夜节律功能的免疫缺陷小鼠和动物,我们表明树突状细胞 (DC)CD8+ T 细胞发挥控制黑色素瘤体积的昼夜节律抗肿瘤功能。
  • 具体来说,我们发现 DC 向肿瘤引流淋巴结 (dLN) 的节律性运输控制着肿瘤抗原特异性 CD8+ T 细胞的昼夜节律反应,这取决于共刺激分子 CD80 的昼夜节律表达。因此,癌症免疫疗法在与 DC 功能同步时更有效,在小鼠中显示昼夜节律结果并表明在人类中有类似的效果。
  • 这些数据表明,抗肿瘤免疫成分的昼夜节律不仅对控制肿瘤大小至关重要,而且还可以用于治疗。

肺间充质细胞调控肿瘤细胞/NK细胞代谢重编程

Lipid-laden lung mesenchymal cells foster breast cancer metastasis via metabolic reprogramming of tumor cells and natural killer cells. Cell Metab

  • 虽然已知远处的器官环境支持原发肿瘤的转移,但其在这一过程中的代谢作用仍未确定。
  • 在乳腺癌模型中,我们发现肺间充质细胞(MCs)在转移前阶段积累中性脂质。这部分是由白细胞介素-1β (IL-1β)诱导的缺氧诱导脂滴相关(HILPDA)介导的,后者随后抑制肺MCs中的脂肪甘油三酯脂肪酶(ATGL)活性。小鼠中mc特异性ATGL或HILPDA基因的消融分别增强和减少了乳腺癌的肺转移,这表明含脂MCs具有促进转移的作用。
  • 在机制上,含脂的MCs通过外泌体样囊泡将其脂质运输到肿瘤细胞和自然杀伤细胞(NK),导致肿瘤细胞生存和增殖以及NK细胞功能障碍的增强。阻断IL-1β单独有效,可提高NK细胞过继免疫治疗减轻肺转移的疗效。
  • 总的来说,肺MCs代谢调节肿瘤细胞和抗肿瘤免疫,促进乳腺癌肺转移。

肿瘤SVs顺式调节机制

Structural variants drive context-dependent oncogene activation in cancer. Nature

十分重要的文章,要通读!

  • 高阶染色质结构对于远端调控序列对基因的调控很重要。改变三维(3D)基因组组织的结构变异(sv)可能导致增强子-启动子重布线和人类疾病,特别是在癌症的背景下。然而,只有一小部分SVs与基因表达的改变有关,目前尚不清楚为什么某些SVs会导致远端基因表达的改变,而其他SVs则不会
  • 为了解决这些问题,我们结合了基因组分析和基因组工程来识别癌症中3D基因组结构反复变化的位点,并确定特定重排对癌基因激活的影响。通过分析来自92个癌细胞系和患者样本的Hi-C数据,我们确定了受3D基因组结构反复改变影响的位点,包括MYC、TERT和CCND1等癌基因。
  • 通过使用CRISPR-Cas9基因组工程来生成新生sv,我们表明,癌基因活性可以通过使用“接触活性”模型来预测,该模型考虑了伙伴区域染色质接触和增强子活性。然而,接触活性模型只能预测基因组中特定的基因子集,这表明不同类别的基因通过远端调控元件参与不同的调控模式
  • 这些结果表明,改变3D基因组组织的SVs在癌症基因组中广泛存在,并开始说明SVs对癌基因激活后果的预测规则。

基于天然光合作用系统的退行性疾病治疗

A plant-derived natural photosynthetic system for improving cell anabolism. Nature. full html

特别神奇、特别大胆的一个研究!全文可看!

  • 细胞内合成代谢不足是参与体内许多病理过程的关键因素。细胞内物质的合成代谢需要消耗足够的细胞内能量并产生还原当量。 ATP 充当细胞生物过程的“能量货币”,而还原形式的 NADPH 是关键的电子供体,可为合成代谢提供还原能力。在病理条件下,很难纠正受损的合成代谢并将不足的 ATP 和 NADPH 水平增加到最佳浓度 。
  • 在这里,我们开发了一种基于纳米类囊体单位 (NTU) 的独立且可控的纳米级植物来源的光合系统。为了实现跨物种应用,我们使用特定的成熟细胞膜(软骨细胞膜 (CM))进行伪装封装。作为概念证明,我们证明这些 CM-NTU 通过膜融合进入软骨细胞,避免溶酶体降解并实现快速渗透
  • 此外,CM-NTUs 在暴露于光后原位增加细胞内 ATP 和 NADPH 水平,并改善退化软骨细胞的合成代谢。它们还可以系统地纠正能量失衡并恢复细胞代谢,以改善软骨稳态并防止骨关节炎的病理进展。
  • 我们针对退行性疾病的治疗策略基于天然光合作用系统,该系统可以通过独立提供关键能量和代谢载体来可控地增强细胞合成代谢。该研究还加深了对生物有机体和复合生物材料在疾病治疗中的制备和应用的理解。

结肠肿瘤细胞死亡通过旁分泌 P2X4 刺激引起 mTOR 依赖

Colon tumour cell death causes mTOR dependence by paracrine P2X4 stimulation. Nature

  • 实体癌在细胞死亡和增殖之间表现出动态平衡,确保肿瘤持续维持和生长。越来越多的证据将增强的癌细胞凋亡与肿瘤微环境中细胞的旁分泌激活联系起来,启动支持肿瘤生长的组织修复程序,但垂死的癌细胞对邻近肿瘤上皮细胞的直接影响以及这种旁分泌效应如何潜在地导致治疗耐药性是不清楚
  • 在这里,我们证明患者来源的结直肠肿瘤类器官中化疗诱导的肿瘤细胞死亡导致 ATP 释放触发 P2X4(也称为 P2RX4)以介导邻近癌细胞中的 mTOR 依赖性促生存程序,这使得存活的肿瘤上皮细胞对mTOR 抑制。持续存在的上皮细胞中诱导的 mTOR 成瘾是由于活性氧的产生增加以及随后响应邻近细胞死亡而增加的 DNA 损伤。
  • 因此,抑制 P2X4 受体或直接阻断 mTOR 会阻止 S6 磷酸化的诱导,并与化学疗法协同作用,导致活性氧诱导的大量细胞死亡和单独应用时未见的显着肿瘤消退。相反,清除活性氧可以防止癌细胞变得依赖于 mTOR 激活。
  • 总的来说,我们的研究结果表明,垂死的癌细胞在其幸存的邻居中建立了对抗凋亡程序的新依赖,从而为表达 P2X4 的上皮肿瘤的联合治疗创造了机会。

肿瘤代谢类

氨清除机制调控CD8+ 记忆T细胞

Ammonia detoxification promotes CD8+ T cell memory development by urea and citrulline cycles. Nat Immunol

  • 氨基酸代谢对细胞存活至关重要,而副产物氨是有毒的,会损害细胞寿命。在这里,我们显示 CD8+ 记忆 T (TM) 细胞动员氨基甲酰磷酸 (CP) 代谢途径清除氨,从而促进记忆发育。
  • CD8+ TM 细胞使用 β-羟基丁酰化来上调 CP 合成酶 1 并触发 CP 代谢级联以在胞质溶胶中形成精氨酸。这种细胞溶质精氨酸然后转移到线粒体中,在那里它被精氨酸酶 2 分裂成尿素和鸟氨酸。胞质精氨酸也被一氧化氮合酶转化为一氧化氮和瓜氨酸。
  • 因此,CD8+ T 细胞利用尿素和瓜氨酸循环来清除氨并促进记忆发展。这种氨清除机制可能旨在改善基于 T 细胞的癌症免疫疗法。

靶向嘧啶从头生物合成

Cancer-selective metabolic vulnerabilities in MYC-amplified medulloblastoma. Cancer Cell

  • MYC 驱动的髓母细胞瘤 (MB) 是一种侵袭性小儿脑肿瘤,其特点是治疗抵抗和疾病复发。
  • 在这里,我们整合了来自无偏遗传筛查代谢组学分析的数据,以识别 MYC 驱动的 MB 肿瘤细胞中的多种癌症选择性代谢弱点,这些弱点适合治疗靶向。在这些靶标中,二氢乳清酸脱氢酶 (DHODH) 是一种催化嘧啶从头生物合成的酶,成为治疗靶向的有利候选者。
  • 从机制上讲,DHODH 抑制作用于靶标,导致尿苷代谢物稀缺和高脂血症,并伴有蛋白质 O-GlcNAcylation 减少和 c-Myc 降解。嘧啶饥饿会引起代谢应激反应,导致细胞周期停滞和细胞凋亡。
  • 我们进一步表明,一种可口服的小分子 DHODH 抑制剂在体内对患者来源的 MB 异种移植物显示出有效的单一治疗功效。 MYC 驱动的髓母细胞瘤中嘧啶代谢的重新编程代表了一种未被重视的治疗策略和一种潜在的新型治疗方法,具有更强的癌症选择性和更少的神经毒性后遗症。

饮食衍生的代谢物和粘液将肠道微生物组与细胞毒性癌症治疗后的发热相联系

Diet-derived metabolites and mucus link the gut microbiome to fever after cytotoxic cancer treatment. Sci Transl Med

研究问题和结果很特别,值得关注

  • 并非所有患有癌症和严重中性粒细胞减少症的患者都会发烧,粪便微生物组可能发挥了作用
  • 在一项针对接受造血细胞移植的患者 (n = 119) 的单中心研究中,粪便微生物群在严重中性粒细胞减少症发作时具有特征。共有 63 名患者 (53%) 随后出现发烧,他们的粪便微生物组显示 Akkermansia muciniphila 的相对丰度增加,这是一种粘蛋白降解细菌(P = 0.006,经过多重比较校正)。两种诱导中性粒细胞减少症的疗法,辐射和美法仑,同样扩大了 A. muciniphila 并进一步减薄了小鼠的结肠粘液层。未受照射小鼠的热量限制也扩大了 A. muciniphila 并使结肠粘液层变薄。在热量限制之前根除 A. muciniphila 的抗生素治疗保留了结肠粘液,而 A. muciniphila 重新引入恢复了粘液变薄。未受照射小鼠的热量限制提高了结肠腔 pH 值并减少了乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。用丙酸盐在体外培养 A. muciniphila 会减少粘蛋白和岩藻糖的利用。用靶向 A. muciniphila 或丙酸盐的抗生素治疗受辐射的小鼠可保留粘液层,抑制鞭毛蛋白的易位,减少结肠中的炎性细胞因子,并改善体温调节。
  • 这些结果表明,饮食、代谢物和结肠粘液将微生物组与中性粒细胞减少性发热联系起来,并可能指导未来基于微生物组的预防策略。

乏营养条件下肿瘤-伤害性神经相互作用促进肿瘤进展

Cancer cells co-opt nociceptive nerves to thrive in nutrient-poor environments and upon nutrient-starvation therapies. Cell Metab

  • 尽管营养饥饿疗法可以在多种癌症中产生强烈的抗肿瘤作用,但令人信服的是,癌细胞利用肿瘤微环境在营养贫乏的环境中茁壮成长。
  • 在这里,我们发现癌细胞可以选择伤害性神经在营养不良的环境中茁壮成长。最初检查口腔粘膜癌的低葡萄糖环境,我们发现癌细胞利用 ROS 触发的 c-Jun 激活来分泌神经生长因子 (NGF),它调节伤害性神经以产生降钙素基因相关肽 (CGRP)。神经源性 CGRP 随后通过 Rap1 介导的 mTOR-Raptor 相互作用的破坏在癌细胞中诱导细胞保护性自噬。
  • 基于抗糖酵解和抗血管生成的营养饥饿疗法都会加剧癌细胞和伤害性神经的恶性循环,并且在治疗上受益于使用 FDA 批准的抗偏头痛药物阻断神经源性 CGRP。
  • 我们的研究揭示了伤害性神经在营养不良环境中作为癌症进展的微环境帮凶以及营养饥饿疗法的作用。

氨基酸感应失调相关mTORC1激活与肿瘤发生

Dysregulated amino acid sensing drives colorectal cancer growth and metabolic reprogramming leading to chemoresistance. Gastroenterology

  • 背景和目的:CRC 是一种由膳食营养素高度调节的破坏性疾病。 mTORC1 有助于肿瘤生长并限制治疗反应。生长因子信号传导是 mTORC1 激活的主要机制。然而,在针对致癌生长因子信号传导的治疗后,存在补偿途径来维持 mTORC1 的活性。氨基酸通过氨基酸感应对 Rags 复合物 (GATOR) 的 GTP 酶活性有效激活 mTORC1。氨基酸感应通路在 CRC 中的作用尚不清楚。
  • 方法:人结肠癌细胞系、临床前肠上皮特异性 GATOR1 和 GATOR2 基因敲除小鼠经受结肠炎诱导或散发性结肠肿瘤模型、靶向 mTORC1 调节因子的 siRNA 筛选和 CRC 患者组织被用于评估氨基酸传感在 CRC 中的作用.
  • 结果:我们确定了 CRC 中 GATOR1 复合物的功能丧失突变,并表明氨基酸传感通路表达的改变预示着患者预后不佳。我们表明失调的氨基酸感应诱导的 mTORC1 激活在多种小鼠模型中驱动结肠肿瘤发生。我们发现氨基酸感应通路在化学耐药性的细胞重编程中是必不可少的,并且化疗耐药的结肠癌患者表现出失调的氨基酸感应。在体外和体内模型(低蛋白饮食)中限制氨基酸可恢复耐药性,从而揭示代谢脆弱性。
  • 结论:我们的研究结果表明氨基酸感应通路在驱动 CRC 中的关键作用,并强调了膳食蛋白质干预在 CRC 中的转化意义。

肿瘤免疫类

IL-2补充克服T细胞耗竭

IL-2 delivery by engineered mesenchymal stem cells re-invigorates CD8+ T cells to overcome immunotherapy resistance in cancer. Nat Cell Biol

  • 基于免疫检查点阻断(ICB)的免疫治疗依赖于功能性肿瘤浸润淋巴细胞(TILs),但必需的细胞因子尚不清楚。
  • 在这里,我们揭示了内源性IL-2在ICB反应性中的重要作用,以及随着肿瘤进展,IL-2信号不足与T细胞衰竭之间的相关性。
  • 为了确定肿瘤微环境中的外源性IL-2是否可以克服ICB耐药性,我们设计了间充质干细胞(MSCs),成功地将IL-2 mutein二聚体(SIL2-EMSC)传递到TILs。虽然MSCs已被用于抑制炎症,但SIL2-EMSCs可诱导抗肿瘤免疫,并在无毒性的情况下克服ICB耐药性。
  • 在机制上,SIL2-EMSCs激活和扩展现有的CD8+ til,足以控制肿瘤和诱导全身抗肿瘤作用。
  • 此外,工程MSCs创造先天免疫和适应性免疫的协同作用。在人源化小鼠模型中也观察到SIL2-EMSCs的治疗效果。
  • 总的来说,工程MSCs使CD8+ TILs恢复活力,从而增强ICB和化疗。

产IL-17a γδ T细胞与基于PD-1/TIM-3信号的免疫抑制

PD-1 and TIM-3 differentially regulate subsets of mouse IL-17A-producing γδ T cells. J Exp Med

  • 小鼠产生il - 17a的γδ T细胞主要由v - γ6+组织驻留细胞和v - γ4+循环细胞组成。这些γδ T细胞亚群在稳态和癌症期间是如何被调节的仍然知之甚少。
  • 利用单细胞RNA测序和流式细胞仪,我们发现,来自无肿瘤小鼠和荷瘤小鼠的肺Vγ4+和Vγ6+细胞表达不同的细胞表面分子以及不同的共抑制分子,其功能是抑制它们的扩张。Vγ6+细胞表达高水平的PD-1,而Vγ4+细胞上调TIM-3以响应肿瘤来源的IL-1β和IL-23。抑制PD-1或TIM-3在乳腺肿瘤小鼠中分别增加Vγ6+和Vγ4+细胞数量。
  • 我们发现γδ T细胞的基因缺失在一个对T细胞检查点抑制剂无效的乳腺肿瘤模型中引发了对抗pd -1和抗tim -3免疫治疗的反应,这表明产生il - 17a的γδ T细胞激发了对免疫治疗的抵抗
  • 总之,这些数据证明了肺中产生il - 17a的γδ T细胞亚群是如何在稳态和癌症中受到PD-1和TIM-3的不同控制的。

基于单细胞的NSCLC分子分型

High-resolution single-cell atlas reveals diversity and plasticity of tissue-resident neutrophils in non-small cell lung cancer. Cancer Cell

  • 非小细胞肺癌 (NSCLC) 的特点是具有不同免疫细胞浸润模式的分子异质性,这与治疗敏感性和耐药性有关。然而,缺乏对免疫细胞表型在不同患者亚组之间的差异的充分了解。
  • 在这里,我们通过整合来自 29 个数据集的 556 个样本和 318 名患者的 1,283,972 个单细胞,以高分辨率剖析 NSCLC 肿瘤微环境,包括我们的数据集捕获具有低 mRNA 含量的细胞。
  • 我们将患者分为免疫缺失、B 细胞、T 细胞和骨髓细胞亚型。使用具有基因组和临床信息的大量样本,我们确定了与肿瘤组织学和基因型相关的细胞成分。然后,我们专注于组织驻留中性粒细胞 (TRN) 的分析,并发现在组织微环境中获得新功能特性的不同亚群,为 TRN 的可塑性提供证据。最后,我们表明 TRN 衍生基因特征与抗程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1) 治疗失败有关

CircRNA调控肿瘤代谢/免疫

N6-methyladenosine-modified circular RNA QSOX1 promotes colorectal cancer resistance to anti-CTLA-4 therapy through induction of intratumoral regulatory T cells. Drug Resist Updat

有点像缝合怪

  • 背景:结直肠癌 (CRC) 是全球第三大常见癌症。 CircRNAs 是很有前途的 CRC 新型生物标志物。 T 调节 (Treg) 细胞表达细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4) 的免疫检查点受体并促进肿瘤免疫耐受。因此,我们研究了 circQSOX1 在 CRC 肿瘤发生中的生物学功能和机制; circQSOX1 在抗 CTLA-4 治疗中参与促进 Treg 细胞介导的 CRC 免疫逃逸。
  • 方法:对 circQSOX1 的表达、特异性结合位点和 circQSOX1 的 N6-甲基腺苷 (m6A) 基序进行生物信息学分析,并通过一系列实验进一步验证。在体外和体内研究了 circQSOX1 在促进 CRC 发展、基于 Treg 细胞的免疫逃逸和抗 CTLA-4 治疗反应中的作用。
  • 结果:高 circQSOX1 表达与 CRC 患者的癌变和不良临床结果相关。 METTL3 介导的 circQSOX1 上的 RNA m6A 修饰可以被 CRC 细胞中的 IGF2BP2 读取。 CircQSOX1 通过调节 miR-326/miR-330-5p/PGAM1 轴促进 CRC 的发展。 CircQSOX1 调节糖酵解并促进 CRC 细胞的免疫逃逸,并抑制 CRC 患者的抗 CTLA-4 治疗反应。
  • 结论:m6A 修饰的 circQSOX1 通过海绵化 miR-326 和 miR-330-5p 促进 PGAM1 表达促进 CRC 肿瘤发生,通过激活糖酵解和灭活 CRC 的抗 CTLA-4 治疗反应进一步促进 CRC 免疫逃逸。 sh-circQSOX1 和抗 CTLA-4 联合治疗可能是克服 Treg 细胞介导的 CRC 免疫治疗耐药性的策略。

IRF2控制T细胞耗竭程序

The transcription factor IRF2 drives interferon-mediated CD8+ T cell exhaustion to restrict anti-tumor immunity. Immunity

  • I 型和 II 型干扰素 (IFN) 刺激对免疫激活至关重要的促炎程序,但也会诱导阻碍癌症生长控制的免疫抑制反馈回路。
  • 在这里,我们试图确定这些相反的程序是如何被差异诱导的。我们证明了转录因子干扰素调节因子 2 (IRF2) 由肿瘤中的许多免疫细胞表达以响应持续的 IFN 信号传导IRF2 的 CD8+ T 细胞特异性缺失阻止了肿瘤内 T 细胞耗竭程序的获得,而是启用了持续的效应子功能,促进了长期肿瘤控制并增加了对免疫检查点和过继细胞疗法的反应。
  • IRF2 缺陷型 CD8+ T 细胞对肿瘤的长期控制需要持续整合 IFN-I 和 IFN-II 信号。
  • 因此,IRF2 是一种基础反馈分子,可重定向 IFN 信号以抑制 T 细胞反应,并代表增强癌症控制的潜在靶点。

CD16+ 成纤维细胞与曲妥珠单抗耐受

CD16+ fibroblasts foster a trastuzumab-refractory microenvironment that is reversed by VAV2 inhibition. Cancer Cell

PAD分型-综述-CAFs

  • 白细胞 Fcγ 受体 (FcγR) 介导的反应对于治疗性抗体的功效很重要;然而,对于 FcγR 在其他细胞类型中的作用知之甚少
  • 在这里,我们确定了人类乳腺癌中表达 CD16 (FcγRIII) 的成纤维细胞子集。 HER2+ 乳腺癌患者体内大量的这些细胞与不良预后和对曲妥珠单抗的反应有关。
  • 在功能上,在曲妥珠单抗刺激后,CD16+ 成纤维细胞通过增强细胞外基质硬度来减少药物输送。曲妥珠单抗和 CD16 之间的相互作用激活细胞内 SYK-VAV2-RhoA-ROCK-MLC2-MRTF-A 通路,导致收缩力和基质产生增加。靶向 Rho 家族鸟嘌呤核苷酸交换因子 VAV2,它对于 CD16 在成纤维细胞而非白细胞中的功能是不可或缺的,可逆转 CD16+ 成纤维细胞引起的结缔组织增生。
  • 总的来说,我们的研究揭示了成纤维细胞 FcγR 在耐药性中的作用,并表明 VAV2 是增强抗体治疗效果的有吸引力的靶标。

Prkci与KP类肿瘤对ICI的敏感性

Protein kinase Cι mediates immunosuppression in lung adenocarcinoma. Sci Transl Med

关注KP类肿瘤(致癌突变体 Kras/Trp53 丢失);PAD分型-综述-MDSCs

  • 肺腺癌 (LUAD) 是最普遍的非小细胞肺癌 (NSCLC) 形式,也是癌症死亡的主要原因。程序性死亡 1/程序性死亡配体 1 (PD-1/PD-L1) 信号的免疫检查点抑制剂 (ICI) 在 LUAD 的一个子集中诱导肿瘤消退,但许多 LUAD 肿瘤表现出对 ICI 治疗的耐药性。
  • 在这里,我们将 Prkci 确定为致癌突变体 Kras/Trp53 丢失 (KP) 驱动的 LUAD 同源小鼠模型中对 ICI 反应的主要决定因素。蛋白激酶 Cι (PKCι) 依赖性 KP 肿瘤表现出对抗 PD-1 抗体疗法 (α-PD-1) 的耐药性,而 Prkci 被基因删除的 KP 肿瘤(KPI 肿瘤)具有高度反应性。对 α-PD-1 的 Prkci 依赖性耐药性的特征是增强的髓源性抑制细胞 (MDSC) 浸润和减少响应 α-PD-1 的 CD8+ T 细胞浸润。
  • 从机制上讲,Prkci 调节 Cxcl5 的 YAP1 依赖性表达,这有助于将 MDSC 吸引到 KP 肿瘤。 PKCι 抑制剂金诺芬抑制 KP 肿瘤生长并使这些肿瘤对 α-PD-1 敏感,而 Prkci 或其下游效应子 Cxcl5 在 KPI 肿瘤中的表达诱导 MDSC 的瘤内浸润和对 α-PD-1 的抗性。 LUAD 患者肿瘤中的 PRKCI 表达与基因组特征相关,这些特征表明高 YAP1 介导的转录、升高的 MDSC 浸润和低 CD8+ T 细胞浸润,以及升高的 CXCL5/6 表达。
  • 最后,PKCι-YAP1 信号是与 LUAD 患者对 ICI 反应不良相关的生物标志物。我们的数据表明,免疫抑制性 PKCι-YAP1-CXCL5 信号是对 ICI 反应的关键决定因素,PKCι 的药理学抑制可能会改善 LUAD 患者对 ICI 的治疗反应。

多柔比星诱导肿瘤细胞的促衰老表型促进PD-1+ T细胞

Re-purposing the pro-senescence properties of doxorubicin to introduce immunotherapy in breast cancer brain metastasis . Cell Rep Med

  • 越来越多的乳腺癌患者发生脑转移 (BM)。标准护理治疗效率低下,乳腺癌脑转移 (BCBM) 患者被认为无法治愈。免疫疗法未成功应用于 BCBM,部分原因是乳腺癌是一种“冷”肿瘤,还因为脑组织具有独特的免疫环境。
  • 在这里,我们生成并描述了源自 PyMT 和 Neu 乳腺肿瘤的 BCBM 免疫活性模型,以测试如何利用多柔比星的促衰老特性来启动特定的免疫 BCBM 微环境
  • 我们发现由多柔比星诱导的 BCBM 衰老细胞会触发表达 PD1 的 T 细胞向大脑募集。重要的是,我们证明了阿霉素诱导衰老以 CD8 T 细胞依赖性方式提高了 BCBM 中抗 PD1 免疫疗法的疗效,从而提供了一种优化策略,在这种致命疾病中引入基于免疫的治疗。
  • 此外,我们的 BCBM 模型可用于未来其他治疗策略的临床前测试。

N-糖基化调节结直肠癌的固有IFN-γ抗性

N-glycosylation regulates intrinsic IFN-γ resistance in colorectal cancer: implications for immunotherapy. Gastroenterology

很扎实的研究

  • 背景:晚期结直肠癌 (CRC) 的特点是高频率的原发性免疫逃避和对免疫治疗的抵抗力。鉴于 IFN-γ 在 CRC 免疫监视中的重要性,我们研究了肿瘤细胞中获得性 IFN-γ 抗性是否以及如何促进肿瘤生长,以及 IFN-γ 敏感性是否可以恢复。
  • 方法:在肠上皮细胞中具有特定 IFN-γ 通路抑制的小鼠中诱导自发性和结肠炎相关的 CRC 发展。在 CRC 患者中评估了 IFN-γ 通路基因状态和表达对生存的影响。在 CRC 细胞系中研究了 IFN-γ 抗性的潜在机制。
  • 结果:肠上皮细胞中 IFN-γ 受体的条件性敲除增强了小鼠自发性和结肠炎相关结肠肿瘤的发生,肿瘤细胞 IFN-γ 受体 α (IFNγRα) 表达的丧失预示着 CRC 患者的不良预后。IFNγRα 表达在人 CRC 细胞中通过 N-糖基化的变化被抑制,这通过蛋白酶体依赖性降解降低蛋白质稳定性,抑制 IFNγR 信号传导。 N-乙酰氨基葡萄糖转移酶 III (MGAT3) 表达的下调与所有 IFN-γ 抗性细胞中的 IFN-γ 抗性相关,并且与 CRC 组织中的低 IFNγRα 表达高度相关。用全反式维甲酸 (ATRA) 对 MGAT3 表达进行异位重建和药理学重建都增加了二等分 N-糖基化,以及 IFNγRα 蛋白稳定性和信号传导
  • 结论:总的来说,我们的结果表明,N-糖基化的肿瘤相关变化使 IFNγRα 不稳定,导致 CRC 中的 IFN-γ 耐药。通过增加 MGAT3 表达,特别是通过 ATRA 治疗,可以重新建立 IFN-γ 敏感性,为免疫耐药性 CRC 的治疗提供新的前景。

肿瘤转移类

暂无。

临床类

PD-L1表达与ICIs的额外获益

Effectiveness of Immune Checkpoint Inhibitors in Patients With Advanced Esophageal Squamous Cell Carcinoma: A Meta-analysis Including Low PD-L1 Subgroups. JAMA Oncol

PAD分型-Part I-前言。

  • 重要性:免疫检查点抑制剂 (ICI) 在一线和二线治疗中均改善了晚期食管鳞状细胞癌患者的生存结果。然而,ICIs 在程序性死亡配体 1 (PD-L1) 低表达患者中的益处仍不清楚。
  • 目的:从比较 ICI 与化疗治疗食管鳞状细胞癌的临床试验中获取低 PD-L1 表达患者亚组的生存数据,并进行汇总分析。
  • 数据来源:从开始到 2021 年 10 月 1 日,在对 Scopus、Embase、PubMed 和 Web of Science 进行系统搜索后,提取了随机临床试验的 Kaplan-Meier 曲线。
  • 研究选择:本荟萃分析包括随机临床试验,这些试验研究了基于抗 PD-1 的方案对晚期食管鳞状细胞癌的有效性,并报告了总生存期 (OS)、无进展生存期或反应持续时间.
  • 数据提取和合成:从已发表的文章中提取所有人群、具有高 PD-L1 的亚组和具有低 PD-L1 的亚组(如果可用)的 Kaplan-Meier 曲线。使用图形重建算法计算这些曲线的事件发生时间结果。在具有低 PD-L1 表达的亚组的未报告曲线的研究中,KMSubtraction 用于估算生存数据。 KMSubtraction 是一个工作流程,用于从子组中导出未报告的子组生存数据。对具有相同治疗线和 PD-L1 评分系统的试验进行了个体患者数据汇总分析,包括先前报告的和新估算的亚组。数据分析时间为 2022 年 1 月 1 日至 2022 年 6 月 30 日。
  • 主要结果和测量:主要结果包括 Kaplan-Meier 曲线和低 PD-L1 表达亚组的 OS 风险比 (HR)。次要结果包括无进展生存期和反应持续时间。
  • 结果:随机临床试验CheckMate-648、ESCORT-1st、KEYNOTE-590、ORIENT-15、KEYNOTE-181、ESCORT、RATIONALE-302、ATTRACTION-3、ORIENT-2共纳入4752例患者。在评估肿瘤比例评分的一线试验(CheckMate-648 和 ESCORT-1st)的汇总分析中,在TPS低于 1%(HR,0.91;95% CI,0.74-1.12;P = .38)亚组里免疫治疗与化疗相比对生存无明显益处。在评估综合阳性评分(KEYNOTE-590 和 ORIENT-15)的一线试验的汇总分析中,在CPS低于 10的亚组里,免疫化疗与化疗相比有轻微获益(HR , 0.77;95% CI, 0.62-0.94;P = .01)
  • 结论和相关性:研究结果表明,在肿瘤比例评分低于 1% 的亚组中,与单独化疗相比,基于 ICI 的一线方案缺乏生存获益。

全身CD8+ T细胞与免疫治疗反应

Whole-body CD8+ T cell visualization before and during cancer immunotherapy: a phase 1/2 trial. Nat Med

  • 免疫检查点抑制剂 (ICI) 通过重振 CD8+ T 细胞介导的免疫力,彻底改变了癌症治疗。然而,全身 CD8+ T 细胞分布(ICI 反应的潜在生物标志物)的特征仍然很差。
  • 我们评估了在实体瘤患者中使用锆 89 标记的 CD8 特异性单臂抗体正电子发射断层扫描示踪剂 89ZED88082A 的安全性、成像剂量和时间、药代动力学和免疫原性以及开始 ICI 治疗后约 30 天 (NCT04029181)。没有发生与示踪剂相关的副作用。使用 10 mg 抗体的正电子发射断层扫描成像显示 89ZED88082A 在正常淋巴组织中摄取,示踪剂注射后两天患者体内和患者之间的全身肿瘤病变不同(n = 38,中位患者最大标准摄取值 (SUVmax) 5.2,IQI 4.0 -7.4)
  • 较高的 SUVmax 与错配修复缺陷和较长的总生存期相关。与贫瘠免疫表型相比,具有基质/发炎的病变的摄取更高。组织放射性被定位到具有免疫组织化学证实的 CD8 表达的区域。与基线相比,接受治疗的患者的重新成像显示平均(几何平均)肿瘤示踪剂摄取没有变化,但个别病变显示出与肿瘤反应无关的不同变化。成像数据表明,患者体内和患者之间的 CD8+ T 细胞分布和药效学存在巨大的异质性。
  • 总之,89ZED88082A 可以表征 ICI 背景下 CD8+ T 细胞的复杂动力学,并可能为免疫治疗提供信息。

ICIs联合作为复发/转移性肿瘤的一线方案

Nivolumab Plus Ipilimumab Versus EXTREME Regimen as First-Line Treatment for Recurrent/Metastatic Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck: The Final Results of CheckMate 651 . J Clin Oncol

ICIs联合方案未见明显获益

  • 目的:CheckMate 651(ClinicalTrials.gov 标识符:NCT02741570)评估了一线纳武单抗加易普利姆玛与 EXTREME(西妥昔单抗加顺铂/卡铂加氟尿嘧啶≤六个周期,然后西妥昔单抗维持治疗)治疗复发/转移性头颈部鳞状细胞癌( R/M SCCHN).
  • 方法:既往未接受 R/M SCCHN 全身治疗的患者按 1:1 的比例随机分配至纳武单抗加易普利姆玛或 EXTREME。主要终点是所有随机分配和程序化死亡配体 1 联合阳性评分 (CPS) ≥ 20 的人群的总生存期 (OS)。次要终点包括程序性死亡配体 1 CPS ≥ 1 人群的 OS,以及所有随机分配和 CPS ≥ 20 人群的无进展生存期、客观反应率和反应持续时间。
  • 结果:在随机分配的 947 名患者中,38.3% 的 CPS ≥ 20。在所有随机分配的患者中,nivolumab 加易普利姆玛与 EXTREME 的 OS 无统计学显着差异(中位数:13.9 对 13.5 个月;风险比 [HR],0.95; 97.9% CI,0.80 至 1.13;P = .4951)和 CPS ≥ 20(中位数:17.6 对 14.6 个月;HR,0.78;97.51% CI,0.59 至 1.03;P = .0469)人群。在 CPS ≥ 1 的患者中,中位 OS 分别为 15.7 和 13.2 个月(HR,0.82;95% CI,0.69 至 0.97)。在 CPS ≥ 20 的患者中,中位无进展生存期分别为 5.4 个月(nivolumab 加易普利姆玛)和 7.0 个月(EXTREME),客观缓解率分别为 34.1% 和 36.0%,中位缓解持续时间分别为 32.6 和 7.0 个月。 3/4 级治疗相关不良事件发生在 28.2% 的接受纳武单抗加易普利姆玛治疗的患者中,而接受 EXTREME 治疗的患者为 70.7%。
  • 结论:CheckMate 651 在所有随机分配或 CPS ≥ 20 的人群中未达到其 OS 的主要终点。与 EXTREME 相比,Nivolumab 加 ipilimumab 显示出良好的安全性。 R/M SCCHN 患者仍然需要新的治疗方法。

食管鳞癌:PD-L1低表达与ICIs疗效

Clinical Benefit of First-Line Programmed Death-1 Antibody Plus Chemotherapy in Low Programmed Cell Death Ligand 1-Expressing Esophageal Squamous Cell Carcinoma: A Post Hoc Analysis of JUPITER-06 and Meta-Analysis. J Clin Oncol

  • 目的:派姆单抗或纳武单抗联合化疗被欧洲药品管理局批准为高程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1) 表达食管鳞状细胞癌 (ESCC) 的一线治疗药物,而美国食品和药物管理局批准该方案与 PD-L1 表达无关。在低表达 PD-L1 的 ESCC 患者中,程序性死亡 1 (PD-1) 抗体加化疗优于单独化疗的优势仍存在争议
  • 方法:对中国 JUPITER-06 研究进行事后分析,重点关注通过 PD-L1 肿瘤比例评分(TPS;使用 JS311 抗体)分层的疗效。搜索电子数据库以确定符合条件的随机对照试验以进行荟萃分析。对总生存期和无进展生存期的风险比 (HR) 以及根据 PD-L1 表达的客观缓解率的比值比进行了研究水平的汇总分析。
  • 结果:JUPITER-06 的事后分析显示,在 PD-L1 高表达亚组和低表达亚组中,PD-1 抗体联合化疗比单独化疗具有更显着的临床获益。荟萃分析纳入了5项随机对照试验,分析了TPS(≥1%/<1%)和联合阳性评分(CPS,≥10/<10)两个PD-L1表达评分标准。在 TPS < 1%(HR,0.74;95% CI,0.56 至 0.97)和 CPS <10(HR,0.77;95% CI,0.66 至 0.89)中观察到通过在化疗中加入 PD-1 抗体显着的总生存获益) 子组。同样,在 TPS < 1%(HR,0.66;95% CI,0.50 至 0.86)和 CPS <10(HR,0.63;95% CI,0.47 至 0.84)亚组中观察到显着延长的无进展生存期。此外,TPS < 1% 亚组的客观缓解率显着提高(比值比,1.71;95% CI,1.27 至 2.29)。在所有 PD-L1 高表达亚组中,PD-1 抗体联合化疗的综合获益明显优于化疗。
  • 结论:本研究提供了新的证据支持 PD-1 抗体加化疗优于单独化疗治疗具有低 PD-L1 表达的晚期 ESCC 患者。有必要对预测性生物标志物进行进一步研究。

使用MRI/活检进行前列腺癌筛查的成本效益

Cost-effectiveness of Prostate Cancer Screening Using Magnetic Resonance Imaging or Standard Biopsy Based on the STHLM3-MRI Study. JAMA Oncol

  • 重要性:前列腺特异性抗原 (PSA) 检测与磁共振成像 (MRI) 相结合检测前列腺癌很少在筛查环境中得到评估。 STHLM3-MRI 邀请筛选研究 (NCT03377881) 报告了与单独使用标准活检相比,使用 MRI 以及随后的联合靶向活检和标准活检的好处。
  • 目的:根据 STHLM3-MRI 研究的证据,研究在瑞典 55 至 69 岁男性中使用 MRI 联合靶向活检和标准活检与单独标准活检相比的前列腺癌筛查的成本效益。
  • 设计、设置和参与者:这项经济评估研究是从终生医疗保健的角度进行的,使用微观模拟模型评估瑞典成年男性的无筛查和筛查策略。对瑞典 55 至 69 岁的男性进行了模拟,没有筛查和筛查策略。输入参数是从 STHLM3-MRI 研究和最近的评论中获得的。 2022 年 5 月进行了单向和概率敏感性分析。
  • 干预措施:不进行筛查,仅使用标准活检进行每四年一次的 PSA 筛查,以及使用联合靶向活检和标准活检进行基于 MRI 的筛查
  • 主要结果和措施:估计了测试次数、发病率、死亡人数、成本、质量调整生命年 (QALY) 和增量成本效益比 (ICER)。
  • 结果:共有 603 名男性被随机分配到标准组,其中 165 名 (27.4%) 未接受标准活检; 929 名男性被随机分配到实验组,其中 111 名 (11.9%) 接受了 MRI 或任何活检。与不进行筛查相比,筛查策略可将终生前列腺癌相关死亡率降低 6% 至 9%。 MRI 筛查和联合活检导致 ICER 为 53736 美元,这在瑞典被归类为每获得一个 QALY 的中等成本。与仅使用标准活检进行筛查相比,基于 MRI 的筛查将终生活检和过度诊断的数量减少了约 50%,并且与传统的 PSA 筛查相比,很有可能具有成本效益
  • 结论和相关性:对于前列腺癌筛查,这项经济评估研究发现,与使用 PSA 和标准活检的传统筛查途径相比,PSA 检测后进行 MRI 以及随后的联合靶向和标准活检很可能更具成本效益。在瑞典,可以考虑基于 MRI 的筛查来早期发现前列腺癌。

ctDNA检测与NSCLC

Overall survival with circulating tumor DNA-guided therapy in advanced non-small-cell lung cancer. Nat Med

  • 循环肿瘤 DNA (ctDNA) 测序指导治疗决策,但主要在小队列中进行研究,没有足够的随访来确定其对总体生存的影响。
  • 我们前瞻性地跟踪了 1,127 名非小细胞肺癌患者和 ctDNA 指导治疗的国际队列。 ctDNA 检测与较短的生存期相关(风险比 (HR),2.05;95% 置信区间 (CI),1.74-2.42;P < 0.001),与临床病理特征和代谢肿瘤体积无关。
  • 在可检测到 ctDNA 的 722 名 (64%) 患者中,255 名 (23%) 通过 ctDNA 测序与靶向治疗相匹配的患者比未接受靶向治疗的患者存活时间更长(HR,0.63;95% CI,0.52-0.76;P < 0.001 )。在 25% 的患者中发现了时间匹配组织测序未检测到的 ctDNA 基因组改变。这些仅 ctDNA 的改变不成比例地以耐药的亚克隆驱动因素为特征,包括 RICTOR 和 PIK3CA 改变,并且与短期生存相关。
  • 微创 ctDNA 分析可以识别组织测序中未捕获的异质驱动因素,并扩大社区获得延长生命治疗的机会。

阑尾癌易感性与基因型

Inherited Cancer Susceptibility Gene Sequence Variations Among Patients With Appendix Cancer. JAMA Oncol

基因型与肿瘤筛查

  • 重要性:APC、BMPR1A、CDH1、CHEK2、EPCAM、MLH1、MSH2、MSH6、MUTYH、PMS2、PTEN、SMAD4、STK11 和 TP53 基因的种系序列变异与胃肠道癌症的易感性相关。作为一种罕见的癌症,阑尾癌 (AC) 易感性的评估一直受到限制。
  • 目的:评估 AC 患者遗传性癌症易感基因序列变异的发生率和范围,以及种系基因检测对该人群的效用。
  • 设计、设置和参与者:这项队列研究纳入了 AC 患者,这些患者在 2012 年 3 月 1 日至 2016 年 12 月 31 日期间接受了由临床检测实验室进行的 14 种癌症易感基因种系基因检测。分析了 2022 年 3 月至 2022 年 8 月的数据. 临床、个人和家族病史是从临床医生填写的测试申请表中获得的。通过有针对性的定制捕获和测序以及染色体重排分析进行多基因面板测试。
  • 主要结果和测量:主要结果是 AC 患者的种系序列变异率和谱。
  • 结果:在该队列的 131 名 AC 患者中(90 名女性 [68.7%]),在 15 名患者 (11.5%) 中鉴定出总共 16 种有害序列变异。同样,当仅限于 74 名 AC 作为第一个也是唯一一个原发肿瘤的患者时,共有 8 名患者 (10.8%) 在癌症易感基因中具有至少 1 个有害序列变异。总体而言,6 名患者 (4.6%) 在 MUTYH 中观察到有害的序列变异(5 名具有单等位基因 MUTYH,1 名具有双等位基因 MUTYH)。所有 4 名 Lynch 综合征患者 (3.1%) 在 MLH1 基因中都有序列变异,其中 3 名在 AC 诊断时年龄在 50 岁或以上。 5 名患者 (3.8%) 在其他癌症易感基因中存在有害序列变异(1 名带有 APC [c.3920T>A,p.I1307K],2 名带有 CHEK2 [c.470T>C,p.I157T],1 名带有 SMAD4 [ c.263 287dup,p.L98IFS*14],和 1 个带有 TP53 [c.524G>A,p.R175H])。
  • 结论和相关性:在这项队列研究中,每 10 名接受过遗传性癌症易感性测试的 AC 患者中就有 1 名携带与癌症易感性相关的遗传基因序列变异。鉴于种系基因序列变异的高频率和广谱性,这些数据表明可能需要对所有诊断出患有这种罕见恶性肿瘤的患者进行遗传评估。针对所有 AC 患者的系统测序工作还可以确定癌症的脆弱性,以利用其在临床试验有限的癌症类型中进行治疗开发。

氟尿嘧啶的剂量密集辅助化疗

Fluorouracil and dose-dense adjuvant chemotherapy in patients with early-stage breast cancer (GIM2): end-of-study results from a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol

给药间隔与疗效的因果关系。可以多了解下。

  • 背景:先前对 GIM (Gruppo Italiano Mammella) 2 研究的分析表明,在淋巴结阳性早期乳腺癌患者的表柔比星、环磷酰胺和紫杉醇中加入氟尿嘧啶不会改善预后; 但是,与标准时间表相比,剂量密集化疗可显着改善预后。在这里,我们展示了该研究的长期结果。
  • 方法:在这项 2 × 2 因子、开放标签、随机、3 期试验中,我们在意大利从 81 家医院招募了年龄在 18-70 岁、可手术、淋巴结阳性、东部肿瘤合作组体能状态为 0-1 的患者。符合条件的患者被随机分配 (1:1:1:1) 到以下四个研究组之一:每 3 周第 1 天进行四个周期的标准间隔静脉内 EC(表柔比星 90 mg/m2 和环磷酰胺 600 mg/m2) , 随后每 3 周第 1 天进行四个周期的静脉紫杉醇 (175 mg/m2)(q3EC-P 组);每 3 周第 1 天接受四个周期的静脉 FEC(氟尿嘧啶 600 mg/m2、表柔比星 90 mg/m2 和环磷酰胺 600 mg/m2),然后每 3 周第 1 天接受四个周期的静脉紫杉醇 (175 mg/m2)周(q3FEC-P 组);剂量密集型 EC-P 方案,剂量和药物与 q3EC-P 组相同,但每 2 周给药一次(q2EC-P 组);和剂量密集的 FEC-P 方案,与 q3FEC-P 组的剂量和药物相同,但每 2 周给药一次 (q2FEC-P)。随机化,按中心分层,置换块大小为 12,是通过一个集中的、交互式的、基于互联网的系统完成的,该系统随机生成治疗分配。主要终点是意向治疗人群的无病生存期,比较不同的化疗方案(剂量密集与标准剂量间隔)和方案(FEC-P 与 EC-P)。安全人群包括根据接受的治疗接受至少一剂任何研究药物的所有患者。该试验在 ClinicalTrials.gov 注册,NCT00433420,现已关闭。
  • 结果:2003 年 4 月 24 日至 2006 年 7 月 3 日期间,2091 名患者被随机分配接受治疗:545 人分配至 q3EC-P,544 人分配至 q3FEC-P,502 人分配至 q2EC-P,500 人分配至 q2FEC-P。 88 名患者在仅提供标准间隔时间表的中心登记,并仅分配给 q3FEC-P 和 q3EC-P;因此,2091 名患者被纳入意向性治疗分析以比较 EC-P(1047 名患者)与 FEC-P(1044 名患者),2003 名患者被纳入意向性治疗分析以比较剂量密集(1002 名患者)与标准区间分析(1001 名患者)。中位随访 15·1 年 (IQR 8·4-16·3) 后,FEC-P 和 EC-P 组的中位无病生存期无显着差异(17·09 年 [95% CI 15 ·51-未达到]与未达到[17·54-未达到];未调整的风险比 1·12 [95% CI 0·98-1·29];对数秩 p=0·11)。剂量密集间隔组的中位无病生存期显着高于标准间隔组(未达到 [95% CI 17·45-未达到] vs 16·52 [14·24-17·54];0 ·77 [95% CI 0·67-0·89];p=0·0004)。最常见的 3-4 级不良事件是中性粒细胞减少症(q3EC-P 组 536 名患者中的 200 名 [37%] vs q3FEC-P 组 533 名患者中的 257 名 [48%] vs 496 名 q2EC-P 组中的 50 名 [10%] P vs 97 [20%] of 492) 和脱发(238 [44%] vs 249 [47%] vs 228 [46%] vs 235 [48%])。在延长的随访期间,未再报告与毒性作用相关的 3-4 级不良事件或死亡。 q3EC-P 组九名 (2%) 患者、q3FEC-P 组七名 (1%) 患者、q2EC-P 组九名 (2%) 患者和九名 (2%) 患者报告了与治疗相关的严重不良事件%) 在 q2FEC-P 组中。没有发生与治疗相关的死亡。
  • 解读:GIM2 研究的最新结果支持,高危早期乳腺癌患者的最佳辅助化疗不应包括氟尿嘧啶,并且应使用剂量密集的方案。

KRAS突变胰腺癌的联合用药方案

Extensive preclinical validation of combined RMC-4550 and LY3214996 supports clinical investigation for KRAS mutant pancreatic cancer. Cell Rep Med

  • 超过 90% 的胰腺癌在 KRAS 中存在突变,KRAS 是最常见的致癌驱动因素之一。目前,大多数 KRAS 突变亚型不能直接靶向。此外,针对单个 RAS 下游效应器会诱导适应性抵抗机制。
  • 我们在此报告使用变构抑制剂 RMC-4550 联合抑制 KRAS 上游的 SHP2 和使用 LY3214996 联合抑制 KRAS 下游的 ERK。与单药治疗相比,这种组合在体外显示出协同抗癌活性、MAPK 通路的卓越破坏以及细胞凋亡诱导增加。
  • 在体内,我们证明了该组合的良好耐受性和疗效,在多发胰腺导管腺癌 (PDAC) 小鼠模型中肿瘤显着消退。
  • 最后,我们证明 18F-氟脱氧葡萄糖 (FDG) 正电子发射断层扫描 (PET) 可用于评估动物模型中的早期药物反应。
  • 基于这些结果,我们将研究这种药物组合在胰腺癌中对 SHP2 和 ERK 的抑制作用 (SHERPA; ClinicalTrials.gov: NCT04916236) 临床试验,招募 KRAS 突变 PDAC 患者。

基于机器学习的TIL评分

Association of Machine Learning-Based Assessment of Tumor-Infiltrating Lymphocytes on Standard Histologic Images With Outcomes of Immunotherapy in Patients With NSCLC. JAMA Oncol

PAD分型-Part II-讨论

  • 重要性:目前,用于肺癌免疫检查点抑制剂 (ICI) 治疗反应的预测性生物标志物有限。识别此类生物标志物将有助于改进患者选择和指导精准治疗。
  • 目的:开发一种基于机器学习 (ML) 的肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 评分方法,并评估 TIL 与晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者临床结局的关联。
  • 设计、设置和参与者:这项多中心回顾性发现-验证队列研究包括 685 名接受 ICI 治疗的 NSCLC 患者,发现队列(n = 446)和验证队列(n = 239)的中位随访时间分别为 38.1 个月和 43.3 个月,分别。患者在 2014 年 2 月至 2021 年 9 月期间接受治疗。我们开发了一种 ML 自动化方法来计算 NSCLC 肿瘤的全玻片苏木精-伊红染色图像中的肿瘤、间质和 TIL 细胞。分别评估肿瘤突变负荷 (TMB) 和程序性死亡配体-1 (PD-L1) 表达,并通过医疗记录审查确定对 ICI 治疗的临床反应。数据分析于 2021 年 6 月至 2022 年 4 月进行。
  • 暴露:所有患者均接受抗 PD-(L)1 单药治疗。
  • 主要结果和测量:客观缓解率 (ORR)、无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 由盲法病历审查确定。使用 ORR 计算预测 ICI 反应的 TIL 水平、TMB 和 PD-L1 的曲线下面积 (AUC)。
  • 结果:总体而言,发现队列中有 248 名 (56%) 女性,验证队列中有 97 名 (41%) 女性。在多变量分析中,高 TIL 水平(≥250 个细胞/mm2)与发现(PFS:HR,0.71;P = .006;OS:HR,0.74;P = .03)和验证中的 ICI 反应独立相关(PFS:HR = 0.80;P = .01;OS:HR = 0.75;P = .001)队列。 NSCLC 患者的一线和后续 ICI 治疗均显示出生存获益。在发现队列中,与单独的 PD-L1 相比,TILs/PD-L1 或 TMB/PD-L1 的组合模型在区分 ICI 应答者方面具有额外的特异性。在 PD-L1 阴性(<1%)亚组中,TIL 水平对 ICI 反应(AUC = 0.77)的分类准确性优于 TMB(AUC = 0.65)。
  • 在这些队列中,TIL 水平与对 ICI 治疗的反应密切且独立相关。患者 TIL 评估相对容易以最小的额外成本纳入病理实验室的工作流程,并且可以提高精确治疗。

全基因组cfDNA片段与肿瘤筛查

Detecting liver cancer using cell-free DNA fragmentomes. Cancer Discov

  • 肝癌是全世界癌症死亡的主要原因。筛查高危人群,包括那些患有肝硬化和病毒性肝炎的人,为提高生存率提供了一条途径,但目前的筛查方法还不够充分。
  • 在这项研究中,我们使用全基因组cfDNA片段组分析来评估来自美国、欧盟或香港的 724 名患有肝细胞癌 (HCC) 或处于平均或高危 HCC 风险的人。使用包含多特征片段组数据的机器学习模型,检测癌症的灵敏度在平均风险人群中为 88%,特异性为 98%,在高风险人群中为 85%,特异性为 80%。我们在独立人群中验证了这些结果。
  • cfDNA 片段化变化反映了肝癌中基因组和染色质的变化,包括来自转录因子结合位点的变化。
  • 这些发现为肝癌患者 cfDNA 片段化的变化提供了生物学基础,并为非侵入性癌症检测提供了一种可行的方法。

原位乳腺导管癌多组学分析

Molecular classification and biomarkers of clinical outcome in breast ductal carcinoma in situ: Analysis of TBCRC 038 and RAHBT cohorts. Cancer Cell. full html

了解一下该分类器的技术细节(GEP/CNV-based Classifier?)。

  • 原位导管癌 (DCIS) 是浸润性乳腺癌 (IBC) 最常见的前体,具有可变的进展倾向。
  • 我们通过分析 542 名患者的 774 份 DCIS 样本,对TBCRC-038研究和RAHBT队列资源进行了 7.3 年的中位随访,对 DCIS 进行了多尺度、综合分子分析和临床结果
  • 我们确定了 812 个与治疗后 5 年内同侧复发相关的基因,并开发了一个分类器来预测两个队列中的 DCIS 或 IBC 复发。与复发相关的途径包括增殖、免疫反应和新陈代谢。确定了不同的基质表达模式和免疫细胞组成。
  • 我们的多尺度方法采用原位方法生成空间分辨的乳腺癌前期图谱,其中可以直接比较互补模式并将其与常规病理学发现、疾病状态和临床结果相关联。

双特异性Her-2人源抗体的I期临床

Zanidatamab, a novel bispecific antibody, for the treatment of locally advanced or metastatic HER2-expressing or HER2-amplified cancers: a phase 1, dose-escalation and expansion study. Lancet Oncol

这种抗体很特别,可以了解下。

  • 背景:HER2 靶向治疗显着改善了 HER2 阳性乳腺癌和胃癌或胃食管交界处癌患者的预后。其他几种癌症表现出 HER2 表达或扩增,表明 HER2 靶向药物可以产生更广泛的治疗影响。 Zanidatamab 是一种针对 HER2 的两个非重叠结构域的人源化双特异性单克隆抗体。本研究的目的是评估 zanidatamab 在一系列具有 HER2 表达或扩增的实体瘤中的安全性和抗肿瘤活性。
  • 方法:这项首次人体、多中心、1 期、剂量递增和扩展试验包括 18 岁及以上、预期寿命至少 3 个月、东部肿瘤合作组体能状态为 0 或 1 的患者和局部晚期或转移性、HER2 表达或 HER2 扩增的任何类型的实体瘤,他们已经接受了所有可用的批准疗法。第 1 部分的主要目标是确定 zanidatamab 的最大耐受剂量、最佳生物剂量或推荐剂量;所有患者都包括在主要分析中。第 1 部分遵循 3 + 3 剂量递增设计,包括不同的静脉剂量(从 5 mg/kg 到 30 mg/kg)和间隔(每 1、2 或 3 周)。第 2 部分的主要目标是评估扎尼达单抗单药治疗实体瘤的安全性和耐受性。该试验已在 ClinicalTrials.gov (NCT02892123) 注册,试验的第 1 部分和第 2 部分已完成。该研究的第 3 部分评估了 zanidatamab 联合化疗的使用,并且正在进行中。
  • 结果:招募发生在 2016 年 9 月 1 日至 2021 年 3 月 13 日之间。在第 1 部分 (n=46) 中,未检测到剂量限制性毒性,也未达到最大耐受剂量。第 2 部分的推荐剂量(胆道癌 n=22;结直肠癌 n=28;其他 HER2 表达或 HER2 扩增的癌症 n=36,不包括乳腺癌或胃食管癌;总 n=86)是每 2 周 20 毫克/千克。研究第 1 部分中最常见的治疗相关不良事件是腹泻(46 名患者中的 24 名 [52%];均为 1-2 级)和输液反应(46 名患者中的 20 名 [43%];均为 1-2 级).在研究的第 2 部分中,最常见的治疗相关不良事件是腹泻(86 名患者中的 37 名 [43%];除一名患者外均为 1-2 级)和输液反应(86 名患者中的 29 名 [34%];全部1-2 年级)。 132 名患者中有 4 名 (3%) 报告了总共 6 起与 3 级治疗相关的不良事件。在第 2 部分中,83 名可评估患者中有 31 名 (37%;95% CI 27·0-48·7) 具有确认的客观反应。没有与治疗相关的死亡。
  • 解释:这些结果支持 HER2 是各种癌症组织学中的一个可操作靶点,包括胆道癌和结直肠癌。 zanidatamab 的评估在正在进行的研究中继续进行。

局部晚期食管鳞癌:新辅助放化疗 vs. 新辅助化疗

Neoadjuvant chemoradiotherapy versus neoadjuvant chemotherapy followed by minimally invasive esophagectomy for locally advanced esophageal squamous cell carcinoma: A prospective multi-center randomized clinical trial. Ann Oncol

由于食管癌较早期即可发生转移,所以一般ESCC患者较难入组。这也是本研究开展的主要难度之一。该研究的结论极具临床价值,应该在指南制定的考虑范围。

  • 背景:新辅助治疗被推荐用于局部晚期食管癌,但最佳策略仍不清楚。我们旨在评估新辅助放化疗 (nCRT) 与新辅助化疗 (nCT) 后微创食管切除术 (MIE) 治疗局部晚期食管鳞状细胞癌 (ESCC) 的安全性和有效性。
  • 患者和方法:符合条件的分期为 cT3-4aN0-1M0 ESCC 的患者被随机分配 (1:1) 到按年龄、cN 分期和中心分层的 nCRT 或 nCT 组。两组均采用以紫杉醇和顺铂为基础的化疗,nCRT组加用同期放疗;然后执行MIE。主要终点是 3 年总生存期。本研究已在 ClinicalTrials.gov 注册,NCT03001596。
  • 结果:共有 264 名患者符合意向治疗分析的条件。到 2021 年 11 月 30 日,已有 121 人死亡。中位随访时间为 43.9 个月(四分位数间距,36.6-49.3 个月)。 nCRT 和 nCT 策略在意向治疗人群中的总生存率相当(风险比 [HR],0.82;95% CI,0.58-1.18;P = 0.28),3 年生存率为 64.1% (95% CI,56.4% 至 72.9%)和 54.9%(95% CI,47.0% 至 64.2%)。无进展生存期(HR,0.83;95% CI,0.59-1.16;P = 0.27)和无复发生存期(HR,1.07;95% CI,0.71-1.60;P = 0.75)也没有差异,尽管nCRT组的病理完全缓解率(pCR)(27.7%,31/112)明显高于nCT组(2.9%,3/104)(P < 0.001)。此外,在 nCRT 组中观察到复发风险较低的趋势 (P = 0.063),而复发模式相似 (P = 0.802)。
  • 结论:在 cT3-4aN0-1M0 食管鳞癌患者中,NCRT 继以 MIE 与 nCT 相比,与显着更好的总生存率无关。结果强调了局部晚期大体积食管鳞癌新辅助治疗最佳策略的悬而未决问题。

MRI/MRCP和CA19-9对PSC患者患CCA风险的预警能力较弱

Prospective surveillance for cholangiocarcinoma in unselected individuals with primary sclerosing cholangitis. J Hepatol

  • 背景原发性硬化性胆管炎 (PSC) 患者肝胆肿瘤监测的证据很少。本研究的目的是在全国队列中前瞻性地评估胆管癌 (CCA) 每年一次的磁共振成像监测,包括胰胆管造影 (MRI/MRCP)。
  • 方法:总共招募了来自 11 家瑞典医院的 512 名 PSC 患者。研究方案包括每年的临床随访、肝功能测试和对比增强 MRI/MRCP 和碳水化合物抗原 (CA) 19-9。对 MRI/MRCP 显示严重/进行性胆管改变的患者进行内镜逆行胰胆管造影术进一步研究。患者随访五年或直至确诊为 CCA、肝移植 (LT) 和/或死亡。使用 Cox 回归分析与 CCA 相关的危险因素。
  • 结果:11 名患者 (2%) 被诊断为 CCA,2 名 (.5%) 患有高度胆管发育不良。 122 名患者 (24%) 在 MRI/MRCP 上检测到严重/进行性胆管改变,其中 10% 患有潜在的恶性肿瘤。LT (n=54) 的主要指征是 9 名患者 (17%) 胆道发育不良和 45 名患者 (83%) 终末期肝病,其中 3 名患者 (7%) 的外植体出现意外恶性肿瘤。CCA 患者的中位生存期为 13 个月(3-22 个月)。高度不典型增生和/或肝胆恶性肿瘤的诊断时间与 MRI/MRCP 显着相关,严重/进行性胆管改变风险比 (HR) 10.50 (95%CI 2.49-44.31) 和 CA19-9 水平升高 HR 1.00 (95%CI 1.00-1.01)。
  • 结论:在未经选择的 PSC 患者队列中,每年进行 CA19-9 和 MRI/MRCP 监测,然后进行 ERCP 无法及早发现癌症以提供长期生存。鉴于 CCA 的发生率较低,有必要对 PSC-CCA 的个体化随访策略和改进的诊断方法进行研究。
  • 影响和意义:进行了一项为期 5 年的前瞻性全国性研究,以评估原发性硬化性胆管炎患者每年使用磁共振成像 (MRI) 和 CA19-9 进行的监测。只有2%的患者在随访期间被诊断为胆管癌,预后较差。这种监测策略无法及早发现癌症以提供长期生存。

其它类

KRASG12D 抑制剂临床前观察

Efficacy of a small molecule inhibitor of KRASG12D in immunocompetent models of pancreatic cancer . Cancer Discov

  • 在超过 90% 的胰腺导管腺癌 (PDAC) 患者中发现 KRAS 致癌基因突变,其中 Gly-to-Asp 突变 (KRASG12D) 最为常见。在这里,我们测试了小分子 KRASG12D 抑制剂 MRTX1133 在具有完整免疫系统的植入式和本土 PDAC 模型中的功效。
  • 体外研究验证了 MRTX1133 的特异性和效力。在体内,MRTX1133 在所有测试模型中促使深度肿瘤消退,包括 14 天后完全或接近完全缓解。伴随着肿瘤细胞凋亡和增殖停滞,药物治疗导致肿瘤微环境 (TME) 发生显着变化,包括成纤维细胞、基质和巨噬细胞的变化。 T 细胞对于 MRTX1133 的完全抗肿瘤作用是必需的,并且 T 细胞耗竭加速了治疗后的肿瘤再生。
  • 这些结果验证了 MRTX1133 在免疫活性 KRASG12D 突变体 PDAC 模型中的特异性、效力和功效,为临床测试提供了基本原理,并为进一步研究联合疗法提供了平台。

染色质结构调节内含子滞留

Increased chromatin accessibility facilitates intron retention in specific cell differentiation states. Nucleic Acids Res

  • 脊椎动物细胞中的动态内含子滞留 (IR) 具有广泛的生物学重要性。异常 IR 与多种人类疾病相关,包括多种癌症。尽管有一致的报告表明内含子序列特征可以帮助内含子逃避剪接,但通过反式调节和表观遗传机制对细胞类型或条件特异性 IR 调节的相互矛盾的发现需要在受控实验环境中对 IR 进行公正和系统的分析
  • 我们整合了原代人骨髓和淋巴细胞的匹配 mRNA 测序 (mRNA-Seq)、全基因组亚硫酸氢盐测序 (WGBS)、核小体占据甲基化组测序 (NOMe-Seq) 和染色质免疫沉淀测序 (ChIP-Seq) 数据。使用这些多组学数据和机器学习,我们训练了两个互补模型来确定表观遗传因子在先天免疫系统细胞 IR 调节中的作用
  • 我们表明,正如无核小体区域所揭示的那样,增加的染色质可及性极大地有助于以细胞特异性方式保留内含子。我们还证实内含子的内在特征是它们逃避剪接的关键
  • 这项研究表明染色质结构在IR调节中具有重要作用。随着人们越来越认识到致病性改变与 RNA 加工有关,我们的发现可能为开发针对异常剪接的新型治疗方法提供有用的见解。

ACC1是突变型IDH1的合成致死靶标

Dysregulated lipid synthesis by oncogenic IDH1 mutation is a targetable synthetic lethal vulnerability. Cancer Discov

  • 异柠檬酸脱氢酶 1 和 2 (IDH) 在多种癌症中发生突变并驱动 (R)-2-羟基戊二酸 (2HG) 的产生。我们将脂质合成酶(乙酰辅酶 A 羧化酶 1,ACC1)鉴定为突变体 IDH1 (mIDH1) 而非 mIDH2 癌症中的合成致死靶标
  • 在这里,我们分析了原发性急性髓性白血病 (AML) 原始细胞的代谢组,并确定了脂肪酸中 mIDH1 特异性的减少。 mIDH1 还诱导了向 β-氧化的转换,表明新陈代谢重新编程为依赖脂肪酸。与 mIDH2 相比,mIDH1 AML 显示出 NADPH 的耗竭和还原性羧化缺陷,而 mIDH1 特异性抑制剂伊伏昔尼 (ivosidenib) 并未挽救这一点。
  • 在异种移植模型中,无脂饮食会显着减缓 mIDH1 AML 的生长,但不会减缓健康的 CD34+ HSPC 或 mIDH2 AML。 ACC1 的遗传和药理学靶向导致 mIDH1 癌症的生长抑制,ivosidenib 不可逆。至关重要的是,ACC1 的药理学靶向提高了 mIDH1 AML 对维奈托克的敏感性。

KRASG12C-EGFR抑制获得性耐药的分子特征

Molecular characterization of acquired resistance to KRAS G12C-EGFR inhibition in colorectal cancer. Cancer Discov

  • 通过结合 KRAS G12C 和 EGFR 抑制剂,KRAS 正在成为结直肠癌的药物靶点。然而,继发性耐药限制了它的疗效。
  • 使用细胞系、患者来源的异种移植物和患者样本,我们检测到假定耐药性改变的异质模式,预计主要是为了防止药物在进展过程中抑制 ERK 信号传导。对接受治疗的患者血液样本的系列分析表明,除 KRAS G12C 扩增外,大多数这些改变都是在低频率下检测到的,这是一种与临床进展同步上升的复发性耐药机制
  • 停药后,具有 KRAS G12C 扩增的耐药细胞会经历致癌基因诱导的衰老,而进展中的患者会经历这种循环 DNA 改变水平的快速下降。在这种新状态下,由于 mTOR 信号升高,药物恢复无效。
  • 我们的工作暴露了一个潜在的治疗弱点,即针对衰老反应的疗法可能会克服获得性耐药性

肿瘤靶点KLHDC8A

Superenhancer-activation of KLHDC8A drives glioma ciliation and hedgehog signaling. J Clin Invest

  • 胶质母细胞瘤是所有人类癌症中最具侵袭性和致命性的癌症之一。自我更新、高致瘤性胶质母细胞瘤干细胞 (GSC) 有助于治疗耐药并维持细胞异质性。
  • 在这里,我们审视了原发性胶质母细胞瘤标本和患者来源的 GSC 的超级增强子景观,揭示了一个包含 kelch 结构域的基因 (KLHDC8A),该基因作为表观遗传驱动的致癌基因具有以前未知的功能。靶向 KLHDC8A 可降低 GSC 增殖和自我更新,诱导细胞凋亡,并损害体内肿瘤生长。转录因子控制电路分析表明,主转录调节因子 SOX2 刺激了 KLHDC8A 的表达。
  • 从机制上讲,KLHDC8A 结合含伴侣蛋白的 TCP1 (CCT) 以促进初级纤毛的组装以激活 Hedgehog 信号。KLHDC8A 表达与 Aurora B/C 激酶抑制剂活性相关,后者诱导初级纤毛和 Hedgehog 信号传导。 Aurora B/C 激酶和 Hedgehog 的组合靶向显示出对 GSC 增殖的增强益处。
  • 总的来说,基于超级增强子的发现表明 KLHDC8A 是癌症干细胞的一个新分子靶点,可促进纤毛发生以激活 Hedgehog 通路,从而为胶质母细胞瘤治疗的治疗漏洞提供见解。

lnRNA的m6A修饰参与端粒调控

METTL3-mediated m6A modification stabilizes TERRA and maintains telomere stability. NAR

  • 端粒重复序列RNA(TERRA)是一种从端粒转录而来的长链非编码RNA,它通过侵入端粒DNA形成R环。由于 R 环数量过多或不足都会导致端粒不稳定,因此需要对 TERRA 水平进行精细调节。
  • 在这项研究中,我们发现 m6A 修饰存在于 TERRA 的亚端粒区域并使其稳定,而 METTL3 的缺失会影响端粒稳定性。
  • 从机制上讲,TERRA 上的 m6A 修饰由 METTL3 催化,由 m6A 阅读器 YTHDC1 识别和稳定。 METTL3 或 YTHDC1 的敲低会增强 TERRA 的降解。 m6A 修饰的 TERRA 形成 R 环并促进同源重组,这对于癌细胞中端粒 (ALT) 途径的替代延长至关重要。 METTL3 耗尽导致 R 环减少、端粒缩短和不稳定。
  • 总之,这些发现表明 METTL3 通过催化 TERRA 上的 m6A 修饰来保护端粒,表明抑制或删除 METTL3 可能是 ALT 癌症治疗的新途径。

肝癌中调控乙酰CoA合成的新转录因子

Transcription factors TEAD2 and E2A globally repress acetyl-CoA synthesis to promote tumorigenesis. Mol Cell

  • 乙酰辅酶 A (acetyl-CoA) 通过将其乙酰基转移至蛋白质和代谢物,在代谢、基因表达、信号转导和其他细胞过程中发挥重要作用。然而,乙酰辅酶 A 在疾病(如癌症)中的合成和使用还没有得到很好的表征
  • 在这里,我们研究了小鼠模型和肝细胞癌 (HCC) 患者样本中的全局乙酰辅酶 A 合成和蛋白质乙酰化。出乎意料的是,我们发现由于所有六种乙酰辅酶 A 生物合成途径的转录下调,HCC 中的乙酰辅酶 A 水平降低。这导致特别是非组蛋白的低乙酰化,包括代谢途径中的许多酶。重要的是,乙酰辅酶 A 合成的抑制促进了致癌性去分化和增殖
  • 从机制上讲,乙酰辅酶 A 的合成受到转录因子 TEAD2 和 E2A 的抑制,此前未知它们可以控制乙酰辅酶 A 的合成。 TEAD2 和 E2A 的敲低可恢复乙酰辅酶 A 水平并抑制肿瘤生长。
  • 我们的研究结果将乙酰辅酶 A 代谢、去分化和癌症的转录重编程联系起来。

cGAS-STING-IFN诱导的SLC14A1high CAFs亚群促进化疗与ICIs耐药

Interferon-dependent SLC14A1+ cancer-associated fibroblasts promote cancer stemness via WNT5A in bladder cancer. Cancer Cell

中肿Zhuowei Liu团队的研究; PAD分型-综述-CAFs

  • 癌症相关成纤维细胞 (CAF) 在对癌症治疗和患者预后的反应中发挥作用。 CAF 表现出表型和功能异质性,并且在不同组织来源的肿瘤中差异很大。
  • 在这里,我们使用膀胱癌 (BC) 患者样本的单细胞 RNA 测序,并报告以尿素转运蛋白 SLC14A1 过表达为特征的 CAF 亚群
  • 该群体由干扰素信号传导诱导,并通过 WNT5A 旁分泌途径赋予 BC 细胞干性。肿瘤细胞中 cGAS-STING 信号的激活驱动干扰素的产生,从而揭示 cGAS-STING 信号与 SLC14A1+ CAF 分化之间的联系。此外,通过靶向 STAT1 或 STING 抑制 SLC14A1+ CAF 的形成,使肿瘤细胞对化疗敏感。
  • 更重要的是,具有高比例瘤内 SLC14A1+ CAF 的 BC 患者显示出与癌症分期无关的不良结果以及对新辅助化疗或免疫疗法的更差反应率。

通过表型惰性表观遗传破坏癌细胞的选择性优势

Selective advantage of epigenetically disrupted cancer cells via phenotypic inertia. Cancer Cell. full html; Comment: Subclonal mutations in epigenetic regulators bring fitness in times of stress

摘要里看不出什么。看看全文。

  • 既定癌症的进化是由选择具有增强适应性的细胞驱动的。许多表观遗传调节基因的亚克隆突变在癌症类型中很常见,但它们的功能影响尚不清楚
  • 在这里,我们表明,表观遗传调控网络的破坏通过促进抗应激亚群的出现,增加了癌细胞对生长肿瘤中不利环境的耐受性。
  • 表观遗传控制的破坏不会促进遗传定义的亚克隆的选择或有利于响应环境变化的表型转换。相反,它通过调节全局转录活动来阻止细胞产生有效的应激反应。这种“转录麻木”降低了早期细胞死亡的可能性,增加了在种群水平上长期适应的机会。
  • 我们的研究结果为癌症中亚克隆表观遗传相关突变的广泛选择提供了机制解释,并揭示了表型惰性作为驱动亚克隆扩增的细胞特征。

Suv4-20h2介导的H4K20me3缺失驱动右侧结直肠的肿瘤发生

Loss of SUV420H2-dependent chromatin compaction drives right-sided colon cancer progression. Gastroenterology

  • 背景与目的:调节基因表达的表观遗传过程显着促进结直肠癌发生过程中的上皮细胞可塑性。赖氨酸甲基转移酶 SUV420H2 是上皮可塑性的重要调节因子,主要负责 H4K20 (H4K20me3) 的三甲基化。由于 H4K20me3 与 DNMT1 的相互作用,H4K20me3 的缺失被认为是人类癌症的标志。然而,Suv4-20h2 在结直肠癌中的作用尚不清楚。
  • 方法:我们检查了患者来源的结直肠癌类器官中组蛋白修饰的变化。对患者来源的结直肠癌类器官和小鼠肠道类器官进行基因操作,用于 PDX 和原位移植的功能研究。进行了基因表达谱分析、微球菌核酸酶测定和染色质免疫沉淀,以了解患者来源和小鼠肠道类器官中染色质状态和基因表达的表观遗传调控。
  • 结果:在这里,我们发现 H4K20me3 水平降低主要发生在右侧患者来源的结直肠癌类器官中,这与染色质可及性增加有关。组蛋白去甲基化酶抑制剂 Methylstat 对染色质的重新压实导致右侧癌症皮下生长的肿瘤选择性地减少生长。使用小鼠肠道类器官,我们证实了 Suv4-20h2 介导的 H4K20me3 是维持异染色质压实和防止 R 环形成所必需的Suv4-20h2 耗尽的小鼠类器官与右侧结直肠癌类器官的跨物种比较揭示了涉及染色质沉默、DNA 甲基化和干性/Wnt 信号传导的基因特征的大量重叠
  • 结论:Suv4-20h2 介导的 H4K20me3 缺失通过染色质压实的表观遗传控制机制驱动右侧结直肠结直肠肿瘤发生。我们的研究结果揭示了一种概念上新颖的方法,用于这种侵袭性结直肠癌的亚型特异性治疗。

机器学习/组学类

PSGs与肿瘤和大脑发育的特别关联

Pan-cancer surveys indicate cell cycle-related roles of primate-specific genes in tumors and embryonic cerebrum. Genome Biol

比较有意思的分析。搞进化的人研究的

  • 背景:尽管已经进行了广泛的研究,但仍然不清楚为什么人类患癌症的风险特别高拮抗多效性假说预测灵长类特异性基因(PSGs)倾向于促进肿瘤发生,而分子返祖假说预测参与肿瘤的PSGs可能代表最近衍生的单细胞基因的副本。然而,这些预测还没有得到验证。
  • 结果:通过利用泛癌症基因组数据,我们发现13种癌症类型的PSGs上调,这是由复制数增加和启动子低甲基化促进的。meta分析表明,上调的PSGs (uPSGs)倾向于促进肿瘤的发生,并发挥细胞周期相关的作用。与细胞周期相关的uPSGs主要代表单细胞基因的衍生副本。我们对15个uPSGs进行了优先级排序,并对参与细胞周期的一个单细胞基因衍生副本DDX11进行了深入分析。
  • 全基因组筛选数据敲除实验表明,DDX11在癌症细胞系中广泛存在。重要的是,非中性氨基酸替代模式和表达增加表明DDX11一直处于正选择状态。
  • 最后,我们发现细胞周期相关的uPSGs在高度增殖的胚胎大脑中也优先上调。
  • 结论:与返祖和拮抗多效性假说的预测一致,灵长类动物特异性基因,特别是那些来源于单细胞祖先中出现的细胞周期相关基因的psg,以同样高度增殖的癌细胞为代价,促进了人类大脑的早期增殖。

表征cfDNA的新方法

CRAG: de novo characterization of cell-free DNA fragmentation hotspots in plasma whole-genome sequencing. Genome Med

  • 人们对早期癌症中的精细cfDNA片段化模式知之甚少。我们开发了一种从头开始的方法来表征血浆全基因组测序中的无细胞 DNA 片段化热点
  • 热点富集于开放染色质区域和转座子的 3' 端。热点显示早期肝癌的整体低片段化,并且与参与肝细胞癌起始的基因和癌症干细胞相关。
  • 热点在多种早期癌症中各不相同,并在早期癌症的诊断和判断组织起源方面表现出色。
  • 我们用少量独立的病例对照匹配的早期癌症样本进一步验证了性能。

个性化参考基因组

Personalized genome assembly for accurate cancer somatic mutation discovery using tumor-normal paired reference samples. Genome Biol

很重要,要通读!

  • 背景:长期以来一直提倡使用个性化的单倍型特异性基因组组装,而不是像 GRCh38 这样的不相关的镶嵌基因组,作为检测癌症的全谱体细胞事件的参考,但从未在肿瘤-正常配对中进行过探索样品。在这里,我们首次展示了使用从头组装的个性化基因组作为癌症突变检测的参考,并量化了参考基因组对体细胞突变检测准确性的影响。
  • 结果:我们生成了第一个肿瘤-正常配对基因组的从头组装,包括核基因组和线粒体基因组,这些基因组来自同一个患有三阴性乳腺癌的个体。个性化基因组是染色体尺度、单倍型定相和注释的。我们证明它为复杂区域和医学相关基因提供了个体特定的单倍型。我们说明个性化基因组参考不仅提高了短读和长读测序数据的读取比对,而且还提高了体细胞 SNV 和 SV 的检测准确性。我们识别两个基因组参考之间的等效体细胞突变调用,并且仅当个性化基因组组装用作参考时才发现新的体细胞突变。
  • 结论:我们的研究结果表明,使用具有个体特异性单倍型的个性化基因组对于准确检测成对的肿瘤-正常样本中的全谱体细胞突变至关重要。本研究建立的独特资源和方法将有利于精准肿瘤医学的发展,不仅适用于乳腺癌,也适用于其他癌症。

图神经网络与多重免疫荧光成像分析

Graph deep learning for the characterization of tumour microenvironments from spatial protein profiles in tissue specimens. Nat Biomed Eng

  • 多重免疫荧光成像允许以亚细胞分辨率对细胞环境进行多维分子分析。然而,从这些丰富的数据集中识别和表征与疾病相关的微环境具有挑战性。
  • 在这里,我们展示了一个图神经网络,它利用组织标本中的空间蛋白质分布来模拟肿瘤微环境,因为局部子图捕获与不同临床结果相关的独特细胞相互作用。我们将这种空间细胞图策略应用于通过 40 重免疫荧光成像测定的人类头颈癌和结直肠癌标本,以确定与癌症复发和治疗后患者存活相关的空间基序
  • 图深度学习模型在预测患者结果方面比根据细胞类型的局部组成对空间数据建模的深度学习方法要准确得多,并且它可以深入了解肿瘤细胞和粒细胞的空间区室化对患者的影响预后。
  • 局部图还可以帮助分析通过空间转录组学和其他组学技术表征的组织学样本中的疾病相关基序。

RI检测的基准测试

Retained introns in long RNA-seq reads are not reliably detected in sample-matched short reads. Genome Biol

短 RNA-seq read对于RI的检测总不那么可靠。注意研究背景。

  • 背景:人们越来越关注在包括癌症和衰老在内的各种疾病背景下的滞留内含子(Retained introns)。已经开发了许多软件工具来检测短 RNA-seq read中保留的内含子,但由于重叠的基因和转录本以及存在未加工或部分加工的 RNA,可靠的检测变得复杂。
  • 结果:我们比较了 8 种工具使用短 RNA-seq 读数检测到的内含子与在相同生物样本的长 RNA-seq 读数中观察到的内含子。我们发现工具之间存在重大分歧(Fleiss 的[公式:见文本]),因此所有检测到的内含子保留中有 47.7% 未被不止一种工具调用。我们还观察到所有工具的性能不佳,没有一个工具的 F1 分数超过 0.26,并且通用选择性剪接检测工具和仅限于保留内含子检测的工具之间的行为存在质的差异。
  • 结论短读长工具检测RI的召回率和精确度较差,质疑常用方法调用的大部分假定保留的内含子的完整性和有效性。

ctDNA核小体模式揭示晚期前列腺癌表型的转录调控

Nucleosome patterns in circulating tumor DNA reveal transcriptional regulation of advanced prostate cancer phenotypes. Cancer Discov

  • 晚期前列腺癌包含不同的表型,但肿瘤分类在临床上仍然具有挑战性。在这里,我们利用循环肿瘤 DNA (ctDNA) 通过确定与转录调控相关的核小体定位模式来研究肿瘤表型。
  • 我们对代表一系列雄激素受体活性 (ARPC) 和神经内分泌 (NEPC) 前列腺癌的患者来源异种移植物的血浆 ctDNA 全基因组进行了测序。与转录活性相关的核小体模式反映在基因、启动子、组蛋白修饰、转录因子结合和可及染色质区域的 ctDNA 中。
  • 我们从 ctDNA 中鉴定了关键表型定义转录调节因子的活性,包括 AR、ASCL1、HOXB13、HNF4G 和 GATA2。
  • 为了区分患者血浆样本中的 NEPC 和 ARPC,我们开发了预测模型,该模型对显性表型的准确度达到 97%,对混合临床表型的准确度达到 87%。
  • 虽然表型分类通常通过免疫组织化学或肿瘤活检的转录组分析进行评估,但我们证明 ctDNA 可提供可比较的结果,并为精准肿瘤学提供诊断优势。

数据库TIMEDB

TIMEDB: tumor immune micro-environment cell composition database with automatic analysis and interactive visualization. NAR

  • 破译肿瘤免疫微环境(TIME)中的细胞类型组成,可以显着提高癌症治疗的疗效,改善癌症的预后。此类任务受益于微阵列和 RNA 测序技术,这些技术已广泛应用于癌症研究,从而产生了具有跨多种癌症临床表型的广泛表达谱。当前最先进的工具可以从大量表达谱中推断出细胞类型的组成,从而提供了研究 TIME 跨癌症类型的间异质性和内异质性的可能性。结合精心策划的 TIME 细胞类型组成数据数据库以及相应的临床信息,可以从这些工具中获益良多。然而,目前可用的数据库在数据量、多平台数据集集成和工具集成方面存在不足。
  • 在这项工作中,我们介绍了 TIMEDB (https://timedb.deepomics.org),这是一个从大量表达谱估计的人类肿瘤免疫微环境细胞类型组成的在线数据库。 TIMEDB 存储手动整理的表达谱、细胞类型组成谱以及来自 43 种癌症类型的 546 个数据集的总共 39,706 个样本的相应临床信息。
  • TIMEDB 随时配备了用于自动分析和交互式可视化的在线工具,旨在为社区服务,作为研究人类肿瘤微环境的便捷工具。

数据库PDCM Finder

PDCM Finder: an open global research platform for patient-derived cancer models. NAR

数据库类

  • PDCM Finder www.cancermodels.org 是一个癌症研究平台,可汇总来自患者来源的异种移植物、类器官和细胞系的临床、基因组和功能数据库。它于 2022 年 4 月作为 PDX Finder 门户的继任者推出,后者仅专注于患者来源的异种移植模型。
  • 目前,该门户网站拥有 13 种癌症类型的 6200 多个模型,包括罕见的儿科模型 (17%) 和来自少数民族背景的模型 (33%),使其成为此类最大的免费消费者和开放访问资源。
  • PDCM Finder 标准化、协调和整合与癌症社区 PDCM 相关的复杂多样的数据,并显示超过 9000 万个数据点,涵盖各种数据类型(临床元数据、分子和基于治疗的数据)。
  • PDCM 数据是公平的,支持癌症机制和个性化药物开发中新假设的产生和测试。

用于多种癌症早期检测的cfDNA 方法的评估

Evaluation of cell-free DNA approaches for multi-cancer early detection. Cancer Cell

仔细地了解一下机器学习的策略。

  • Circulating Cell-free Genome Atlas (NCT02889978) 子研究中,我们通过定义临床检测限制 (LOD) 来评估基于循环无细胞 DNA (cfDNA) 的多癌症早期检测 (MCED) 测试的几种方法循环肿瘤等位基因分数 (cTAF),以便进行性能比较。
  • 在对相同样本进行训练并独立验证的 10 个机器学习分类器中,当以 98% 的特异性进行评估时,那些使用全基因组 (WG) 甲基化、具有配对白细胞背景去除的单核苷酸变体以及在这项研究显示出最高的癌症信号检测灵敏度。
  • 与临床分期和肿瘤类型相比,cTAF 是分类器性能更重要的预测因子,可能更接近地反映肿瘤生物学。
  • 临床 LOD 反映了所有方法的相对敏感性。 WG 甲基化特征最能预测癌症信号来源。
  • WG 甲基化是 MCED 最有前途的技术,并为靶向甲基化 MCED 测试的开发提供了信息。

高分辨率单细胞图谱揭示NSCLC组织驻留中性粒细胞的多样性和可塑性

High-resolution single-cell atlas reveals diversity and plasticity of tissue-resident neutrophils in non-small cell lung cancer. Cancer Cell

十分重要,值得一看!与PAD分型的设计有相似之处。PAD分型-Part I-背景。

  • 非小细胞肺癌 (NSCLC) 的特点是具有不同免疫细胞浸润模式的分子异质性,这与治疗敏感性和耐药性有关。然而,缺乏对免疫细胞表型在不同患者亚组之间的差异的充分了解。
  • 在这里,我们通过整合来自 29 个数据集的 556 个样本和 318 名患者的 1,283,972 个单细胞,以高分辨率剖析 NSCLC 肿瘤微环境,包括我们的数据集捕获具有低 mRNA 含量的细胞。
  • 我们将患者分为免疫缺失、B 细胞、T 细胞和骨髓细胞亚型。使用具有基因组和临床信息的大量样本,我们确定了与肿瘤组织学和基因型相关的细胞成分。
  • 然后,我们专注于组织驻留中性粒细胞 (TRN) 的分析,并发现在组织微环境中获得新功能特性的不同亚群,为 TRN 的可塑性提供证据。
  • 最后,我们表明 TRN 衍生基因特征与抗程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1) 治疗失败有关

细胞外基质特征决定NSCL鳞状细胞癌亚型的风险和预后

Extracellular matrix profiles determine risk and prognosis of the squamous cell carcinoma subtype of non-small cell lung carcinoma. Genome Med

中规中矩的临床-生信类研究。可以了解下。

  • 背景:鳞状细胞癌(SqCC)是非小细胞肺癌的一种亚型,其患者预后仍然很差。细胞外基质 (ECM) 对调节细胞行为至关重要;然而,其在肿瘤侵袭性中的重要性仍有待全面表征。
  • 方法:结合 SqCC 人类肿瘤标本的多组学数据来表征与起始和复发相关的 ECM 特征。惩罚逻辑回归用于定义 SqCC 肿瘤的矩阵风险特征,并评估其在一组肿瘤类型和 SqCC 癌前病变中的表现。共识聚类用于定义 SqCC 肿瘤的预后基质型。通过大量 RNAseq 与 scRNAseq 数据的整合、细胞类型反卷积、配体-受体相互作用分析和丰富的生物通路,以及通过交叉比较 matreotype 表达谱与衰老和特发性肺纤维化肺谱来定义 Matreotype 特异性肿瘤生物学。
  • 结果:该分析揭示了与肿瘤起始相关的亚型特异性 ECM 特征,可预测癌前进展。我们确定了与最差预后相关的富含 ECM 的肿瘤亚型。计算机分析表明,基质重塑程序会差异激活肿瘤和基质细胞中的细胞内信号,以加强与耐药性和进展相关的基质重塑。预后最差的基质亚型类似于特发性肺纤维化中的 ECM 重塑,可能代表与癌症风险升高相关的癌化领域。
  • 结论:总的来说,该分析定义了预后不良的矩阵驱动特征,为改善 SqCC 患者预后的精准医学预防和治疗策略提供信息。

综述类

衰老相关T细胞代谢与抗肿瘤免疫

Age-associated remodeling of T cell immunity and metabolism . Cell Metab

  • 衰老导致 T 细胞免疫重塑,并与年龄相关疾病(如癌症)的临床结果不佳有关。在衰老的标志中,宿主和细胞代谢的变化严重影响 T 细胞的发育、维持和功能。尽管代谢扰动会影响抗肿瘤 T 细胞反应,但年龄相关的代谢功能障碍抗肿瘤免疫之间的联系仍不清楚。
  • 在这篇综述中,我们总结了我们对衰老 T 细胞代谢的理解的最新进展,重点关注衰老过程特有的 T 细胞亚群的生物能量和免疫学特征。我们还深入了解代谢性 T 细胞功能障碍在衰老过程中的机制,并讨论衰老对癌症免疫疗法疗效的影响。
  • 随着平均预期寿命的持续延长,了解与年龄相关的代谢重编程和适应不良的 T 细胞免疫之间的相互作用将有助于制定针对老年患者的治疗策略。

肿瘤治疗与肿瘤进化

Therapy sculpts the complex interplay between cancer and the immune system during tumour evolution. Genome Med

  • 癌症的发展是一个进化的过程。一个关键的选择压力是由治疗施加的,它是癌症进化中少数几个可以控制的参与者之一。因此,了解治疗如何塑造肿瘤及其微环境,以及这如何影响肿瘤后续的进化轨迹至关重要。
  • 在这篇综述中,我们研究了治疗背景下的癌症进化和肿瘤内异质性。我们的重点是放疗、化疗和免疫治疗如何影响肿瘤的发展和肿瘤进化的环境,以及在治疗过程中如何发展或选择耐药性。

DNA损伤反应与肿瘤治疗

Targeting DNA damage response pathways in cancer. Nat Rev Cancer

  • 细胞已经进化出一个复杂的生化途径网络,统称为 DNA 损伤反应 (DDR),以防止有害突变传递给它们的后代。 DDR 协调 DNA 修复与细胞周期检查点激活和其他全局细胞反应。
  • 编码 DDR 因子的基因在癌症中经常发生突变,导致基因组不稳定,这是许多肿瘤的固有特征,是肿瘤生长、转移和对造成 DNA 损伤的治疗(如放射疗法)产生反应的能力的基础。
  • 我们对基因 DDR 消除如何影响治疗反应有更深入了解的一个例子是在具有突变 BRCA1 或 BRCA2 的肿瘤中。由于同源重组 DNA 修复受损,这些肿瘤依赖于替代修复机制并且易受聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的化学抑制剂的影响,PARP 特异性地杀死同源重组缺陷的癌细胞,并已成为靶向治疗的范例癌症治疗。现在很清楚,DDR 基因之间存在许多其他合成致死关系。至关重要的是,这些相互作用中的一些可以在临床上用于靶向对 PARP 抑制产生抗性的肿瘤。
  • 在这篇综述中,我们讨论了使用小分子抑制剂灭活 DDR 的最先进策略,并重点介绍了目前正在临床评估的那些化合物。

MicroRNA/多能转录因子与肿瘤干性

Reciprocal interplays between MicroRNAs and pluripotency transcription factors in dictating stemness features in human cancers. Semin Cancer Biol

  • microRNA (miRNA) 和多能性转录因子 (TF) 之间的相互作用在恶性转化过程中协调了癌症干细胞 (CSC) 特征的获得,使它们具有重要的癌细胞依赖性和治疗弱点。
  • 在这篇综述中,我们讨论了肿瘤异质性的新主题,包括克隆进化CSC 模型及其对癌症治疗耐药性的影响,然后全面介绍关键转录因子维持正常和恶性干细胞多能性和可塑性
  • 此外,我们还讨论了 miRNA 与 MYC、OCT4、NANOG、SOX2 和 KLF4 多能性转录因子之间的相互作用及其对肿瘤发生的贡献。
  • 我们对通过使用基于 RNA 的疗法作为单一药物或与其他治疗策略相结合来干扰关键 miRNA-TF 网络的可能性提供了我们的观点,以消除 CSC 状态并使肿瘤细胞对标准和靶向疗法更敏感.

树突状细胞与肿瘤免疫

Once upon a prime: DCs shape cancer immunity. Trends Cancer

  • 细胞毒性 CD8+ T 细胞是病变细胞的强效杀手,但它们的功能通常在癌症中受损。抗肿瘤 T 细胞免疫的质量在淋巴结中的 T 细胞启动过程中确定,并进一步受到肿瘤局部微环境的影响。越来越多的证据表明树突状细胞 (DC) 有能力精确调节两个位置的抗肿瘤 T 细胞反应的功能质量。
  • 在这篇综述中,我们讨论了我们对不同 DC 衍生信号如何影响 CD8+ T 细胞分化和抗肿瘤功能的理解的最新进展。深入了解 DC 介导的抗肿瘤免疫调节机制可能会激发改进方法的开发,以预防和逆转癌症中的 T 细胞功能障碍。

先天性淋巴样细胞

Innate lymphoid cells: potential targets for cancer therapeutics. Trends Cancer

  • 先天性淋巴样细胞 (ILC) 包含许多不同的亚群,包括自然杀伤 (NK) 细胞、ILC1、ILC2、ILC3 和淋巴组织诱导 (LTi) 细胞,它们表达对不断变化的微环境高度敏感的受体和信号通路提示。
  • 在这篇综述中,我们强调了先天细胞的关键特征,这些特征定义了它们对不同环境快速反应的能力,这种能力如何驱动肿瘤保护(限制肿瘤发展)或肿瘤进展,促进肿瘤传播和对免疫疗法的抵抗。
  • 我们讨论了了解可以在反应早期检测肿瘤细胞的 ILC 的调节如何开启利用这种功能可塑性来开发合理的治疗策略以增强适应性免疫反应和改善患者预后的可能性。

肿瘤新抗原

Challenges in neoantigen-directed therapeutics. Cancer Cell

  • 癌症免疫疗法有效的一个基本先决条件是肿瘤内存在功能性抗原特异性 T 细胞。新抗原导向疗法是一种很有前途的策略,旨在靶向宿主对肿瘤特异性抗原的免疫反应,从而根除癌细胞。
  • 利用疫苗和过继细胞疗法在临床环境中进行了初步尝试;然而,前方还有许多挑战。
  • 我们深入概述了该领域的现状,重点是计算机新抗原的发现需要解决的临床方面,以释放该疗法的全部潜力。

微生物组与肿瘤

The heightened importance of the microbiome in cancer immunotherapy. Trends Immunol

肿瘤TME微生物组是2022年热门方向

  • 人类微生物组被认为是健康和疾病的关键因素。通过将微生物组组成和功能的变化确定为癌症的新标志,进一步证实了这一点。这些影响是通过微生物组与宿主细胞的相互作用而产生的,影响着各种各样的发育和生理过程。
  • 在这篇综述中,我们讨论了一些关于微生物组的细菌成分如何影响不同癌症免疫治疗方式的结果的最新发现,并强调了已确定的作用机制。我们还解决了利用这些知识来实现对免疫疗法更好反应的临床努力。深入了解患者的微生物组变异以及微生物组-宿主与癌症治疗的相互作用对于实现最佳临床反应至关重要。

临床医生应该知道的生物信息学

A clinician's guide to bioinformatics for next-generation sequencing. JThorac Oncol

  • 新一代测序 (NGS) 技术是 DNA 测序的高通量方法,已成为癌症研究中广泛采用的工具。 NGS 分析产生的数据量巨大且种类繁多,需要复杂的计算方法和生物信息学专业知识。
  • 在这篇综述中,我们为对癌症研究应用感兴趣的临床研究人员提供了 NGS 技术的背景细节和基本的生物信息学概念,重点是基于 DNA 的方法
  • 我们介绍了测序前文库制备测序后比对变异检出的一般原则。我们还强调了常见的变异注释以及其他分子数据类型的 NGS 应用。
  • 最后,我们简要讨论了 NGS 方法在非小细胞肺癌研究中的实用性,以及旨在利用 NGS 技术进行临床护理的研究设计考虑因素。

NK细胞

Weaponizing natural killer cells for solid cancer immunotherapy. Trends Cancer

PAD分型-综述-NK细胞

  • 增强基于自然杀伤 (NK) 细胞的先天免疫已成为针对难以治愈的实体癌的免疫疗法的有前途的策略。单克隆抗体 (mAb) 疗法已用于激活 NK 细胞介导的抗体依赖性细胞毒性 (ADCC) 针对实体癌。然而,癌细胞可以使用多种免疫抑制机制破坏免疫监视,这可能会阻碍 NK 细胞 ADCC。
  • 通过 NK 细胞安全增强 ADCC 的机制,例如利用受体内吞作用的暂时抑制来增加抗体从靶标到效应细胞的呈递,现在可用于增强 NK 细胞介导的 ADCC 对抗实体瘤。
  • 这篇综述总结和讨论了该领域的最新进展,并强调了免疫疗法的当前和未来潜在用途,以最大限度地提高先天抗癌免疫的治疗效果。

TGF-β与肿瘤免疫

TGFβ control of immune responses in cancer: a holistic immuno-oncology perspective. Nat Rev Immunol

PAD-综述/PIDG,十分重要!

  • 免疫系统以两种主要方式对癌症作出反应。首先,存在涉及骨髓细胞、先天性淋巴细胞和先天性适应性淋巴细胞的预连线反应,它们要么存在于癌前组织中,要么直接迁移到肿瘤,其次,存在抗原启动依赖性反应,其中适应性淋巴细胞在次级淋巴细胞中启动归巢肿瘤之前的器官。
  • 转化生长因子-β (TGFβ) - 最有效和多效性调节细胞因子之一 - 控制肿瘤引起的免疫反应的几乎每个阶段,从初级淋巴器官中的白细胞发育到它们在次级淋巴器官中的启动及其效应子功能肿瘤本身。 TGFβ 调节的免疫细胞回路的复杂性,以及 TGFβ 信号在癌细胞和肿瘤基质细胞中的背景作用,需要使用严格的实验系统来密切概括人类癌症,例如本土肿瘤模型,以揭示潜在的免疫生物学。 TGFβ 在健康组织中的多种功能进一步复杂化了针对 TGFβ 通路的有效且安全的癌症疗法的研究。在这里,我们讨论了 TGFβ 信号在肿瘤引发的免疫反应中的背景复杂性,并解释了理解这一点如何指导基于机制的癌症免疫疗法的发展。

活体成像与肿瘤

Intravital imaging to study cancer progression and metastasis. Nat Rev Cancer

  • 通过大块肿瘤导航、进入血管系统、在循环中存活、在远处部位退出和恢复增殖是肿瘤细胞成功转移的所有必要步骤。肿瘤细胞完成这些步骤的能力在很大程度上取决于这些细胞与肿瘤微环境 (TME) 相互作用的时间和顺序,包括基质细胞、细胞外基质和可溶性因子。因此,TME 在确定肿瘤的整体转移表型方面起着重要作用。TME 的复杂性和因果动力学目前无法在体外概括或从固定组织的研究中推断,最好在体内、实时和单细胞分辨率下进行研究
  • 活体成像 (IVI) 提供了这些功能,近年来是该领域快速发展和创新的时期。在这里,我们回顾了哺乳动物癌症模型 IVI 的一些最新进展,并描述了 IVI 如何用于了解癌症进展和转移,以及开发新的治疗和疗法。
  • 我们描述了允许访问一系列组织和癌症类型的新技术、允许命运映射和探测功能和表型状态的新型荧光报告器和生物传感器,以及应用这些技术、报告器和生物传感器产生的临床应用研究癌症。
  • 最后,我们介绍了该领域仍然存在的一些挑战、如何解决这些挑战以及未来的前景。

工程T细胞治疗

Engineered T cell therapy for viral and non-viral epithelial cancers. Cancer Cell

  • 工程化 T 细胞疗法已在血液系统恶性肿瘤中显示出显着疗效,并具有应用于常见上皮癌的潜力。临床试验中研究了多种 T 细胞治疗策略,包括肿瘤浸润淋巴细胞、嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞和 T 细胞受体 (TCR)-T 细胞的过继转移。
  • 最近的研究已经建立了用 TCR-T 细胞治疗人乳头瘤病毒 (HPV) 相关癌症作为上皮癌原理验证研究的模型。这些研究和其他研究对肿瘤消退机制、治疗靶点、治疗安全性、治疗设计以及常见类型癌症的治愈性细胞疗法的障碍提供了重要见解。
  • 这一观点将回顾和巩固从临床试验中获得的理解,以使用细胞和基因疗法治疗病毒性和非病毒性上皮癌,并将研究过去的经验如何指导未来的治疗和生物标志物发现策略。

评论-癌症计划委员会European Groundshot

Groundshot: a pan-European, patient-centred, and data-driven approach to tackling cancer. Lancet Oncol

该观点十分有趣,值得深思。颇有“活在当下”的唏嘘!

  • 2017 年,受美国癌症登月计划的启发,《柳叶刀肿瘤学》发表了一份关于美国癌症研究优先事项的委员会。 Fortunato Ciardiello 和 Josep Tabernero 在评论中写道,从欧洲的角度反思该委员会,“作为在欧洲工作的科学家和医生,我们……相信柳叶刀肿瘤学委员会提出的研究重点也必须在欧盟内部讨论(欧盟)……[因为]……欧盟国家之间在国家癌症研究计划和癌症治疗行动方面仍然存在巨大差异。”...,这种敏锐的观察在其间几年变得更加复杂。2018 年,Bishal Gyawali 及其同事指出,“尽管癌症登月计划支持的高科技科学可能会制定新的标准和计划来造福一些患者……需要平行的癌症基础来改善癌症患者的生活今天和未来二十年。该战略将侧重于实施已知有效的治疗方法,鼓励研究可负担且具有成本效益的癌症控制干预措施。”今天,我们发布了一个旨在解决这些问题的新委员会:European Groundshot——应对欧洲的癌症研究挑战。

溶瘤病毒与肿瘤免疫治疗

The emerging field of oncolytic virus-based cancer immunotherapy. Trends Cancer

我了解得比较少。可以看看。PADs-综述-?

  • 溶瘤病毒 (OV) 为对传统疗法具有耐药性的癌症患者提供了新颖且有前途的治疗选择。天然或转基因 OV 是多方面的肿瘤杀手。它们直接裂解肿瘤细胞,同时保留正常细胞,并通过释放抗原和激活肿瘤微环境中的炎症反应间接增强抗肿瘤免疫。
  • 然而,一些局限性,例如 OV 对肿瘤的渗透有限、持续时间短和宿主抗病毒免疫反应,正在阻碍溶瘤病毒疗法在临床中的广泛应用。
  • 如果能够克服这些挑战,联合疗法,例如 OV 加免疫检查点阻断 (ICB)、嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞或 CAR 自然杀伤 (NK) 细胞,可能会在临床上提供强大的治疗平台。

多药耐药性与精准医学

Precision medicine: Ray of hope in overcoming cancer multidrug resistance. Drug Resist Updat

  • 为响应化疗而产生的多药耐药性 (MDR) 是治疗失败的主要原因之一。导致此类恶性肿瘤的主要潜在因素包括肿瘤微环境、遗传改变、细胞水平的变化以及最重要的肿瘤异质性。肿瘤学领域的最新进展促进了对人类基因组的机制理解,人类基因组负责设计治疗。这种通过靶向分子变化来给药的方法归功于精准医学。
  • 精准医学基于共享相似的复杂肿瘤环境,帮助根据患者的需求设计治疗方案。这种革命性的方法将有助于早期发现、更好的靶向、提高患者的依从性和存活率,以及大大降低传统癌症治疗中其他方面证明的毒性。
  • 这篇综述讨论了 MDR 的原因,强调了精准医学在克服此类关键事件中的作用。还强调了主要局限性和未来前景。

流行病学类

蔬菜摄入量与2型糖尿病风险

Vegetable, But Not Potato, Intake is Associated With a Lower Risk of Type 2 Diabetes in the Danish Diet, Cancer and Health Cohort. Diabetes Care

  • 目的:研究蔬菜/土豆摄入量与 2 型糖尿病 (T2D) 发病率之间的关系,并探讨蔬菜摄入量与 T2D 发病率之间的关系是否由基线 BMI 介导。
  • 研究设计和方法:通过多变量调整线性回归模型评估暴露(蔬菜总量、蔬菜亚组和土豆的基线摄入量)与基线 BMI 之间的横截面关联。通过多变量调整的 Cox 比例风险模型检查暴露与 T2D 事件之间的关联。 BMI 的调解是通过探索自然的直接和间接影响来量化的。
  • 结果:在丹麦饮食、癌症和健康队列的 54,793 名参与者中,在 16.3 年的中位随访期间记录了 7,695 例 T2D 病例。蔬菜摄入总量最高的五分之一(中位数 319 克/天)的参与者 BMI 降低 0.35 kg/m2(95% CI -0.46, -0.24),事故风险降低 21%(95% CI 16, 26%)多变量调整后的 T2D 与最低五分位数(中位数 67 克/天)相比。基线 BMI 介导了约 21% 的蔬菜摄入量与 T2D 事件之间的关联。与最低(中位数 256 对 52 克/天)马铃薯摄入量五分位数相比,多变量调整后的参与者患 T2D 的风险高 9% (95% CI 2, 16%),但在考虑潜在因素后未发现关联饮食模式。在蔬菜亚类中,绿叶蔬菜和十字花科蔬菜的摄入量较高与 T2D 风险在统计学上显着降低相关
  • 结论:研究结果提供的证据表明,较高的蔬菜摄入量而非马铃薯摄入量可能有助于降低 T2D 风险,部分原因是降低 BMI。

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