前沿快讯 第28期 细菌特异性肽-HLA作用激活胶质母细胞瘤免疫等
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前言

本文是前沿快讯的第28期。前沿快讯栏目主要收集一些个人感兴趣的近期发表的研究,关注领域包括肿瘤的分子生物学、临床研究、流行病学等,文献类型主要是期刊论文和综述。研究介绍在Google机翻摘要的基础上进行微调,可能不一定特别准确、专业,主要目的是方便自己和大家快速了解和回顾相关领域研究进展。如果你对某个研究的细节感兴趣,请自行寻找全文进一步了解。此外,研究根据子领域会进一步细分,不过交叉领域的研究不好分为某一类,所以这个分类主要用于初级索引,并不十分准确,不喜勿喷。最后,大家看到什么特别的研究,也可以在评论区向我推荐,我会酌情收录在后面的期刊中。如无意外,前沿快讯栏目会长期更新,周期为2周-1月不等。从第5期开始,前沿快讯会新增一个CNS类,用来记录一些发表在Nature, Science或Cell杂志上的研究。从第18期开始,“肿瘤转移类”、“肿瘤代谢类”等将不再更新,而是合并至其它分类。

本期有以下知识点值得关注:

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CNS类

雌激素相关易位是乳腺癌致癌基因扩增的基础

ERα-associated translocations underlie oncogene amplifications in breast cancer. Nature

  • 局灶性拷贝数扩增是一种常见的致癌事件。尽管最近的研究揭示了致癌基因扩增子的复杂结构和进化轨迹,但对其起源仍知之甚少。
  • 在这里,我们表明乳腺癌中的局灶性扩增通常源自一种机制——我们称之为易位-桥扩增——涉及导致双着丝粒染色体桥形成和断裂的染色体间易位。在 780 个乳腺癌基因组中,我们观察到局灶性扩增经常通过边界处的染色体间易位相互连接。随后的分析表明以下模型:致癌基因邻域在 G1 中易位,形成双着丝粒染色体,双着丝粒染色体被复制,随着双着丝粒姐妹染色体在有丝分裂过程中分离,染色体桥形成然后断裂,片段通常在染色体外环化脱氧核糖核酸。该模型解释了关键致癌基因的扩增,包括 ERBB2 和 CCND1。复发性扩增边界和重排热点与乳腺癌细胞中的雌激素受体结合相关。
  • 在实验上,雌激素治疗在雌激素受体靶区域诱导 DNA 双链断裂,这些区域通过易位修复,表明雌激素在产生初始易位中的作用。泛癌分析揭示了启动局灶性扩增机制的组织特异性偏差,断裂-融合-桥循环在一些人中普遍存在,而易位-桥扩增在其他人中普遍存在,这可能是由于 DNA 断裂修复的不同时间。
  • 我们的结果确定了一种常见的致癌基因扩增模式,并提出雌激素是其在乳腺癌中的机制起源。

RNA 构象倾向决定细胞活性

RNA conformational propensities determine cellular activity. Nature

  • 细胞过程是生物分子之间相互作用的产物,它们结合形成具有生物活性的复合物。这些相互作用是由分子间接触介导的,如果分子间接触被破坏,则会导致细胞生理学的改变。然而,分子间接触的形成几乎普遍需要相互作用的生物分子的构象发生变化。因此,结合亲和力和细胞活性在很大程度上取决于接触的强度和形成具有结合能力的构象状态的固有倾向。因此,构象惩罚在生物学中无处不在,必须知道才能定量模拟蛋白质和核酸相互作用的结合能量学。然而,概念和技术限制阻碍了我们剖析和定量测量构象倾向如何影响细胞活动的能力
  • 在这里,我们系统地改变并确定了形成 HIV-1 TAR RNA 的蛋白质结合构象的倾向。这些倾向定量预测了 TAR 与 Tat 蛋白 RNA 结合区的结合亲和力,并预测了细胞中 HIV-1 Tat 依赖性反式激活的程度。
  • 我们的结果确定了基于整体的构象倾向在细胞活动中的作用,并揭示了一个由极其罕见和短暂的 RNA 构象状态驱动的细胞过程的例子。

尿苷是胰腺导管腺癌营养受限时的主要燃料

Uridine-derived ribose fuels glucose-restricted pancreatic cancer. Nature

  • 胰腺导管腺癌 (PDA) 是一种众所周知对治疗有抵抗力的致命疾病。这在一定程度上是由复杂的肿瘤微环境、低血管分布和代谢异常介导的。尽管改变的代谢推动了肿瘤的进展,但 营养物质的代谢物的范围在很大程度上仍然未知
  • 在这里,我们通过评估在营养限制下超过 175 种代谢物如何影响 21 种胰腺细胞系的代谢活动,确定尿苷是葡萄糖剥夺条件下 PDA 的燃料。尿苷利用与尿苷磷酸化酶 1 (UPP1) 的表达密切相关,我们证明尿苷磷酸化酶 1 (UPP1) 释放尿苷衍生的核糖以促进中心碳代谢,从而支持葡萄糖限制的 PDA 细胞的氧化还原平衡、存活和增殖。
  • 在 PDA 中,UPP1 受 KRAS–MAPK 信号调节,并因营养限制而增强。一致地,与非肿瘤组织相比,肿瘤表达高 UPP1,并且 UPP1 表达与 PDA 患者队列中的不良生存相关。尿苷在肿瘤微环境中可用,我们证明尿苷衍生的核糖在肿瘤中被积极分解代谢。最后,UPP1 缺失限制了 PDA 细胞使用尿苷的能力,并抑制了免疫活性小鼠模型中的肿瘤生长。
  • 我们的数据将尿苷利用确定为营养缺乏的 PDA 细胞中的重要补偿代谢过程,表明 PDA 治疗的新代谢轴。

赖氨酸分解代谢通过组蛋白巴豆酰化重新编程肿瘤免疫

Lysine catabolism reprograms tumour immunity through histone crotonylation. Nature

  • 癌细胞重新连接新陈代谢,以促进支持肿瘤生长和重塑肿瘤微环境的特殊代谢物的产生。赖氨酸作为生物合成分子、能源和抗氧化剂发挥作用,但对其在癌症中的病理作用知之甚少
  • 在这里,我们显示胶质母细胞瘤干细胞 (GSC) 通过上调**赖氨酸转运蛋白SLC7A2 ** 和巴豆酰辅酶 A (巴豆酰辅酶 A) 生产酶戊二酰辅酶 A 脱氢酶 (GCDH) 以及下调巴豆酰辅酶 A 水合酶烯酰-来重新编程赖氨酸分解代谢。 CoA 水合酶短链 1 (ECHS1),导致细胞内巴豆酰辅酶 A 和组蛋白 H4 赖氨酸巴豆酰化的积累。通过遗传操作或赖氨酸限制减少组蛋白赖氨酸巴豆酰化会损害肿瘤生长。
  • 在细胞核中,GCDH 与巴豆酰转移酶 CBP 相互作用,促进组蛋白赖氨酸巴豆酰化。组蛋白赖氨酸巴豆酰化的缺失通过增强的 H3K27ac 促进免疫原性胞质双链 RNA (dsRNA) 和 dsDNA 的产生,H3K27ac 刺激 RNA 传感器 MDA5 和 DNA 传感器环 GMP-AMP 合酶 (cGAS) 以增强 I 型干扰素信号,导致 GSC 受损致瘤潜力和升高的 CD8+ T 细胞浸润。限制赖氨酸的饮食与 MYC 抑制或抗 PD-1 疗法协同作用以减缓肿瘤生长。
  • 总的来说,GSC 共同选择赖氨酸摄取和降解以分流巴豆酰辅酶 A 的产生,重塑染色质景观以逃避干扰素诱导的对 GSC 维持的内在影响和对免疫反应的外在影响。

快速生长珊瑚礁鱼类的进化

The evolution of fast-growing coral reef fishes. Nature

  • 个体生长是一个基本的生命史特征,但其宏观进化轨迹很少针对整个动物组合进行研究
  • 在这里,我们分析了高度多样化的脊椎动物组合——珊瑚礁鱼类的生长演变。我们将最先进的极端梯度增强回归树与系统发育比较方法相结合,以检测体细胞生长适应性机制中变化的时间、数量、位置和幅度。我们还探讨了体型和生长之间异速生长关系的演变。
  • 我们的研究结果表明,珊瑚鱼快速生长轨迹的演变比缓慢生长轨迹的演变更为普遍。许多珊瑚鱼谱系在始新世(56-3390 万年前)转向更快的生长和更小的体型进化最优值,表明该时代生命史策略的重大扩展。在所有被检查的谱系中,即使在考虑了体型异速生长之后,体型小、转换率高的隐底栖鱼类向极高生长最佳方向的转变最多
  • 这些结果表明,始新世的全球高温和随后的栖息地重新配置可能对现代珊瑚礁生态系统所特有的高产、高周转率鱼类动物群的兴起和保留至关重要。

细菌特异性肽-HLA作用激活胶质母细胞瘤免疫

Microbial peptides activate tumour-infiltrating lymphocytes in glioblastoma. Nature

  • 微生物在人体的众多生理过程中起着关键作用,最近被证明可以改变对免疫检查点抑制剂的反应。在这里,我们旨在解决微生物的作用及其在针对胶质母细胞瘤的免疫反应中的潜在作用
  • 我们证明胶质母细胞瘤组织和肿瘤细胞系的 HLA 分子都存在细菌特异性肽。这一发现促使我们检查肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 是否识别肿瘤来源的细菌肽。从 HLA II 类分子洗脱的细菌肽被 TIL 识别,尽管非常弱。
  • 我们使用无偏抗原发现方法来探测 TIL CD4+ T 细胞克隆的特异性,表明它可识别来自病原菌、共生肠道微生物群以及胶质母细胞瘤相关肿瘤抗原的广谱肽。这些肽还强烈刺激大量 TIL 和外周血记忆细胞,然后它们对肿瘤衍生的靶肽作出反应。
  • 我们的数据暗示了细菌病原体和细菌肠道微生物群如何参与肿瘤抗原的特异性免疫识别。对 TIL 微生物靶抗原的公正鉴定为未来的个性化肿瘤疫苗接种方法带来了希望。

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anti-NINJ1抑制肝细胞质膜破裂并减轻细胞异常死亡相关炎症

Inhibiting membrane rupture with NINJ1 antibodies limits tissue injury. Nature

同期相关研究:Structural basis of NINJ1-mediated plasma membrane rupture in cell death | Nature

  • 正在经历细胞焦亡或凋亡的垂死细胞的质膜破裂 (Plasma membrane rupture, PMR) 需要细胞表面蛋白 NINJ11。 PMR 释放促炎细胞质分子,统称为损伤相关分子模式 (DAMP),可激活免疫细胞。因此,抑制 NINJ1 和 PMR 可能会限制与过度细胞死亡相关的炎症。
  • 在这里,我们描述了一种抗 NINJ1 单克隆抗体,专门针对小鼠 NINJ1,可阻断 NINJ1 的寡聚化并防止 PMR。通过电子显微镜,该抗体阻止 NINJ1 形成寡聚丝。
  • 在小鼠中,抑制 NINJ1 或 Ninj1 缺陷可改善由 TNF 加 D-半乳糖胺、伴刀豆球蛋白 A、Jo2 抗 Fas 激动剂抗体或缺血再灌注损伤 (IRI) 诱导的肝细胞 PMR。因此,乳酸脱氢酶 (LDH)、肝酶丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) 以及 DAMP 白细胞介素 18 (IL-18) 和 HMGB1 的血清水平降低。此外,在肝脏 IRI 模型中,中性粒细胞浸润随之减少。
  • 这些数据表明 NINJ1 在由异常肝细胞死亡驱动的疾病中介导 PMR 和炎症。

Lrrc10介导斑马鱼的心肌再分化

Interplay between calcium and sarcomeres directs cardiomyocyte maturation during regeneration. Science

基于该机制,人的心肌再生存在哪些阻碍?

  • 斑马鱼的心脏可以通过用新的心肌细胞替换受损组织来再生。尽管导致存活心肌细胞增殖的步骤已被广泛研究,但对于控制增殖和再分化至成熟状态的机制知之甚少
  • 我们发现心脏二联体是一种调节钙处理和兴奋-收缩偶联的结构,在再分化过程中发挥了关键作用。称为富含亮氨酸重复序列 10 (leucine-rich repeat–containing 10, Lrrc10) 的心脏二元组的一个成分充当增殖的负调节因子,防止心脏肥大,并诱导再分化。我们发现它的功能在哺乳动物心肌细胞中是保守的。
  • 这项研究强调了心脏再生所需的潜在机制的重要性及其在功能齐全的心肌细胞生成中的应用。

假体电子皮肤

Neuromorphic sensorimotor loop embodied by monolithically integrated, low-voltage, soft e-skin. Science

  • 同时模仿天然皮肤的感觉反馈和机械特性的人造皮肤为下一代机器人和医疗设备带来了巨大的希望。然而,实现这种可以与人体无缝结合的仿生系统仍然是一个挑战。
  • 通过对材料特性、器件结构和系统架构的合理设计和工程化,我们实现了单片软假体电子皮肤(e-skin)。它能够进行多模式感知、神经形态脉冲序列信号生成和闭环驱动
  • 借助三层高介电常数弹性体电介质,我们实现了可与多晶硅晶体管相媲美的低亚阈值摆幅、低工作电压、低功耗以及可伸缩有机器件的中等规模电路集成复杂性。
  • 我们的电子皮肤模仿生物感觉运动回路,当施加增加压力的刺激时,固态突触晶体管会引发更强的驱动。

可穿戴设备重建手部截肢者的具身感

Restoration of natural thermal sensation in upper-limb amputees. Science

  • 使用手来收集丰富的感官信息对于与环境进行适当的互动至关重要;因此,感觉的恢复对于重建手部截肢者的具身感至关重要。
  • 在这里,我们展示了一种非侵入式可穿戴设备可用于为截肢者的幻手提供热感觉。该设备将热刺激传递到残肢皮肤的特定区域。这些感觉在现象学上与完整肢体上的感觉相似,并且随着时间的推移是稳定的。使用该设备,受试者可以成功地利用热幻影手图来检测和区分不同的热刺激。
  • 使用提供热感觉的可穿戴设备可以增加身体感觉并改善手部截肢者的生活质量。

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通过合并单细胞 CRISPR 筛选发现 GWAS 位点的靶基因和通路

Discovery of target genes and pathways at GWAS loci by pooled single-cell CRISPR screens. Science

美国纽约基因组中心、纽约大学生物系

  • 全基因组关联研究 (GWAS) 已经确定了与多种疾病和性状相关的数千种人类遗传变异,其中大多数变异映射到具有未知目标基因和功能的非编码位点。目前了解哪些 GWAS 位点存在因果变异并将这些非编码调节因子映射到目标基因的方法存在低通量问题。随着来自不同血统个体的较新的多血统 GWAS,越来越迫切需要扩展实验分析以将 GWAS 变体与分子机制联系起来。
  • 在这里,我们结合生物库规模的 GWAS、大规模并行 CRISPR 筛选和单细胞测序,通过单细胞测序 (STING-seq) 系统靶向和抑制非编码 GWAS 基因座,发现血液性状基因座非编码变异的靶基因
  • 血液性状是高度多基因的,GWAS 已经确定了数千个映射到候选顺式调控元件 (CRE) 的非编码位点。通过结合 CRE 沉默 CRISPR 扰动和单细胞读数,我们在一次测定中靶向了数百个 GWAS 位点,揭示了顺式和反式的靶基因。对于选择调节靶基因的 CRE,我们进行了直接变异插入。虽然沉默 CRE 可以识别目标基因,但直接变异插入可以识别 GWAS 变异对基因表达的影响程度和方向。在目标基因是转录因子或 microRNA 的特定案例中,我们还研究了在 CRE 扰动时改变的基因调控网络,以及这些网络在不同血细胞类型中的差异。
  • 我们抑制了来自人类红细胞祖细胞中精细定位的血液性状 GWAS 变体(来自约 750,000 个不同血统的个体)的候选 CRE。总的来说,我们将 543 个变体(254 个位点)定位到候选 CRE,生成多模式单细胞数据,包括转录组、直接 CRISPR gRNA 捕获和细胞表面蛋白。
  • 我们为 134 个 CRE 鉴定了顺式(500 kb 以内)的靶基因。在大多数情况下,我们发现目标基因是最接近的基因,并且特定的增强子相关生化标志(H3K27ac 和可及染色质)对于 CRE 功能至关重要。在同一位点使用多个扰动,我们能够区分连锁不平衡中的因果变异和非因果变异。对于经过验证的 CRE 的子集,我们还使用碱基编辑 STING-seq (beeSTING-seq) 插入了特定的 GWAS 变体,并量化了 GWAS 变体对基因表达的影响大小和方向。鉴于我们的全转录组数据,我们检查了顺式和反式中顺式和反式的剂量效应,其中顺式靶标是转录因子或 microRNA。我们发现反式靶基因也因 GWAS 基因座而富集,并在反式基因网络中识别出在原代人血细胞中具有不同生物学功能和表达模式的基因簇。
  • 在这项工作中,我们大规模研究了非编码 GWAS 变体,识别了单细胞中的靶基因。这些方法有助于解决变异到功能的挑战,这些挑战是 GWAS 发现转化的障碍(例如,具有遗传基础的疾病的药物靶点),并极大地扩展了我们理解 GWAS 基因座潜在机制的能力。

抗癌药物靶标的系统鉴定揭示了细胞核到线粒体 ROS 传感通路

Systematic identification of anticancer drug targets reveals a nucleus-to-mitochondria ROS-sensing pathway. Cell

  • 已经提出多种抗癌药物导致细胞死亡,部分原因是通过增加细胞活性氧 (ROS) 的稳态水平。然而,对于这些药物中的大多数,人们对所产生的 ROS 究竟如何发挥作用以及如何被感知知之甚少。目前尚不清楚 ROS 修饰了哪些蛋白质以及它们在药物敏感性/耐药性中的作用
  • 为了回答这些问题,我们使用综合蛋白质组学方法检查了 11 种抗癌药物,不仅确定了许多独特的目标,而且确定了共享的目标——包括核糖体成分,这表明药物调节翻译的共同机制。
  • 我们发现CHK1是一个核 H2O2 传感器,其启动一个细胞程序来抑制 ROS。 CHK1 磷酸化线粒体 DNA 结合蛋白 SSBP1 以防止其线粒体定位,从而减少核 H2O2。
  • 我们的结果揭示了一种可药用的细胞核到线粒体 ROS 传感通路——解决核 H2O2 积累和介导卵巢癌对铂类药物耐药性所必需的。

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磷酸开关在植物免疫中限制 BTL2 介导的植物细胞因子信号传导

A phospho-switch constrains BTL2-mediated phytocytokine signaling in plant immunity. Cell

比较特别的发现

  • 启用和限制免疫激活对于维持细胞稳态至关重要。消耗多种模式识别受体 (PRR) 的共同受体 BAK1 和 SERK4 会消除模式触发的免疫,但会触发细胞内 NOD 样受体 (NLR) 介导的自身免疫,其机制难以捉摸。
  • 通过在拟南芥中部署基于 RNAi 的遗传筛选,我们确定了 BAK-TO-LIFE 2 (BTL2),这是一种未表征的受体激酶,可感知 BAK1/SERK4 的完整性。当 BAK1/SERK4 受到干扰时,BTL2 通过以激酶依赖性方式激活 Ca2+ 通道 CNGC20 来诱导自身免疫。
  • 为了补偿 BAK1 缺陷,BTL2 与多种植物细胞因子受体形成复合物,导致由辅助 NLR ADR1 家族免疫受体介导的有效植物细胞因子反应,表明植物细胞因子信号转导是连接 PRR 和 NLR 介导的免疫的分子纽带。值得注意的是,BAK1 通过特异性磷酸化来限制 BTL2 激活以维持细胞完整性。
  • 因此,BTL2 作为监测变阻器,感知 BAK1/SERK4 免疫共受体的扰动,促进 NLR 介导的植物细胞因子信号传导,以确保植物免疫。

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RNA 聚合酶驱动大肠杆菌中的核糖核苷酸切除 DNA 修复

RNA polymerase drives ribonucleotide excision DNA repair in E. coli. Cell

  • 核糖核酸酶 HII (RNaseHII) 是从基因组 DNA 中去除错误掺入的核糖核苷单磷酸 (rNMP) 的主要酶。在这里,我们提供结构、生化和遗传证据证明核糖核苷酸切除修复 (RER) 与转录直接耦合
  • 纤维素内蛋白质间交联的亲和下拉和质谱辅助作图揭示了大肠杆菌中与 RNA 聚合酶 (RNAP) 相互作用的大多数 RNaseHII 分子。在延伸过程中与 RNAP 结合的 RNaseHII 的低温电子显微镜结构,有和没有目标 rNMP 底物,显示特定的蛋白质-蛋白质相互作用,这些相互作用定义了处于接合和未接合状态的转录偶联 RER (TC-RER) 复合物。 RNAP-RNaseHII 相互作用的减弱会损害体内的 RER。结构-功能数据支持一种模型,其中 RNaseHII 在一维扫描 DNA 以在“骑乘”RNAP 的同时搜索 rNMP。
  • 我们进一步证明 TC-RER 占修复事件的很大一部分,从而将 RNAP 确立为用于检测最常发生的复制错误的监视“载体”。

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饥饿通过神经元组蛋白乙酰组调控果蝇衰老

Effects of hunger on neuronal histone modifications slow aging in Drosophila. Science

  • 饥饿是一种古老的驱动力,但这种压力的分子性质以及它们如何调节生理机能尚不清楚。
  • 我们发现饥饿调节果蝇的衰老支链氨基酸 (BCAAs) 的限制或促进饥饿的神经元的激活导致饥饿状态,尽管进食增加,但延长了寿命。
  • 神经元组蛋白乙酰组的改变与 BCAA 限制有关,阻止这些改变消除了 BCAA 限制增加进食和延长寿命的作用。饥饿通过使用组蛋白变体 H3.3 急剧增加进食,而长时间的饥饿似乎会降低饥饿设定点,从而对衰老产生有益的影响
  • 饥饿足以延长寿命的证明表明,仅动机状态就可以成为衰老的确定性驱动因素。

表观遗传可塑性与细胞间相互作用协同促进胰腺肿瘤发生

Epigenetic plasticity cooperates with cell-cell interactions to direct pancreatic tumorigenesis. Science

KRAS突变上皮细胞瘤变的表观遗传机制

  • 几乎所有癌症都始于健康细胞的基因改变,但越来越多的证据表明,环境信号等非遗传事件在引发肿瘤发生中起着至关重要的作用。在胰腺中,携带 Kras 原癌基因激活突变的上皮细胞可以保持表型正常,直到发生驱动细胞可塑性和组织重塑的炎症事件。在肿瘤形成之前和指导肿瘤形成的炎症驱动的分子、细胞和组织变化仍然知之甚少。
  • 了解肿瘤发生需要对跨越癌症进展的事件进行高分辨率观察。我们利用基因工程小鼠模型 (GEMM)、单细胞基因组学(RNA 测序和转座酶可及染色质测序分析)和成像技术来测量胰腺上皮细胞在生理、癌前和恶性阶段的状态。为了分析这个丰富而复杂的数据集,我们开发了计算和功能方法来表征表观遗传可塑性并推断细胞间通讯对组织重塑的影响
  • 我们的数据显示,在肿瘤发生的早期,Kras 突变细胞能够获得多种高度可重复的细胞状态,而这些状态在正常或再生胰腺中是检测不到的。几个这样的状态与实验验证的肿瘤病变起源细胞一致,其中一些在炎症损伤后表现出高度的可塑性。这些不同的 Kras 突变细胞群由不同的染色质可及性模式定义,并在癌前和癌前病变形成之前经历炎症驱动的细胞命运转变。此外,早期 Kras 突变细胞状态的一个子集与数周至数月后出现的良性或恶性命运表现出明显的相似性;例如,Kras 突变型巢蛋白阳性祖细胞样细胞在恶性肿瘤中活跃的基因附近显示出可接近的染色质。
  • 我们将表观遗传可塑性定义和量化为由给定的表观遗传可访问性景观启用或限制的转录表型的多样性。这些可塑细胞状态富含编码配体和细胞表面受体的细胞间通讯基因附近的开放染色质,表明与微环境通讯的倾向增加。鉴于炎症过程中上皮细胞和免疫细胞的快速重塑,我们假设这种表观遗传促成的交流是肿瘤发生的主要驱动因素。我们发现癌前上皮细胞在通信基因共表达模式方面表现出非凡的模块化,不同的细胞亚群各自表达一组独特的受体和配体,这些受体和配体定义了它们可以接收和发送的传入和传出信号的性质。
  • 通过开发 Calligraphy一种利用这种受体-配体模块化来稳健地推断组织重塑的细胞间通讯的算法),我们表明早期肿瘤组织增强的信号转导库赋予特定塑料上皮细胞群更大的串扰能力,包括与免疫群体的众多沟通途径。作为一个例子,我们确定了炎症驱动的 Kras 突变上皮细胞和涉及白细胞介素 33 (IL-33) 的免疫细胞状态之间的反馈回路,IL-33 以前与胰腺肿瘤发生有关。使用一种新的 GEMM,能够在突变 Kras 引发的肿瘤形成过程中实现时空控制上皮 Il33 表达的抑制,我们在功能上证明了由上皮 IL-33 引发的环直接退出高度可塑性、炎症诱导的上皮状态,从而能够向典型的肿瘤形成发展。
  • 小鼠模型中肿瘤发生的多模态单细胞分析确定了胰腺癌发生的细胞和组织决定因素,可塑性的严格量化使得可塑性相关基因程序的发现成为可能。我们发现 Kras 突变亚群显着增加了炎症后的表观遗传可塑性,重塑了它们与免疫细胞的通讯潜力,并建立了异常的细胞间通讯回路,推动它们向肿瘤病变发展。

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转录起始位点驱动 mRNA 亚型选择

Sites of transcription initiation drive mRNA isoform selection. Cell

这个发现倒是挺意外的

  • 通过替代 RNA 加工产生不同的 mRNA 亚型,通常以细胞类型特异性的方式调节基因的表达和功能。在这里,我们评估了转录起始、可变剪接和 3′ 末端位点选择之间的调控关系
  • 应用长读长测序从头到尾准确地表示最长的转录本,我们量化了果蝇组织中的 mRNA 亚型,包括转录复杂的神经系统。我们发现在果蝇头部以及人类大脑类器官中,3′ 末端位点的选择受转录起始位点 (TSS) 的全局影响。 “显性启动子”以包括 p300/CBP 结合在内的特定表观遗传特征为特征,施加转录约束来定义剪接和聚腺苷酸化变体。显性启动子的体内缺失或过表达以及 p300/CBP 丢失破坏了 3′ 末端表达景观。
  • 我们的研究证明了 TSS 选择对转录本多样性和组织特性调节的重要影响。

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双光子合成孔径显微镜用于深层组织中天然亚细胞行为的微创快速 3D 成像

Two-photon synthetic aperture microscopy for minimally invasive fast 3D imaging of native subcellular behaviors in deep tissue. Cell. full html

  • 对生理病理过程的整体理解需要在多个空间和时间尺度的深层组织中进行非侵入性 3D 成像,以将不同的瞬态亚细胞行为与长期生理发生联系起来。尽管双光子显微镜 (TPM) 具有广泛的应用,但由于点扫描方案、累积的光毒性和光学像差,时空分辨率、成像体积和持续时间之间仍然存在不可避免的权衡

肿瘤免疫类

IL-21信号介导ICI相关自身免疫性甲状腺炎

Clonally expanded, thyrotoxic effector CD8+ T cells driven by IL-21 contribute to checkpoint inhibitor thyroiditis. Sci Transl Med

  • 自身免疫毒性发生在高达 60% 的接受免疫检查点抑制剂 (ICI) 治疗的癌症患者中,这代表着扩大这些治疗的使用面临越来越大的临床挑战。迄今为止,免疫相关不良事件 (IRAE) 的人类免疫病理学研究依赖于循环外周血细胞的取样,而不是受影响的组织。
  • 在这里,我们直接从患有 ICI 甲状腺炎(最常见的 IRAE 之一)的个体中获取甲状腺标本,并将免疫浸润与自发性自身免疫性桥本氏甲状腺炎 (HT) 或无甲状腺疾病的个体进行比较。
  • 单细胞 RNA 测序显示,在 ICI 甲状腺炎中存在显性的、克隆扩增的甲状腺浸润性细胞毒性 CXCR6+ CD8+ T 细胞(效应 CD8+ T 细胞),但在 HT 或健康对照中不存在。此外,我们确定了白细胞介素 21 (IL-21) 的关键作用,这是一种由甲状腺内滤泡 T 细胞 (TFH) 和 T 外周辅助细胞 (TPH) 细胞分泌的细胞因子,作为这些甲状腺毒性效应 CD8+ T 细胞的驱动因素。在 IL-21 存在的情况下,人 CD8+ T 细胞获得激活的效应表型,细胞毒性分子干扰素-γ (IFN-γ) 和颗粒酶 B 上调,趋化因子受体 CXCR6 的表达增加,以及甲状腺毒性能力。我们使用 IRAE 小鼠模型在体内验证了这些发现,并进一步证明了 IL-21 信号的基因缺失保护 ICI 治疗的小鼠免受甲状腺免疫浸润
  • 总之,这些研究揭示了发生 IRAE 的个体的机制和候选治疗靶点。

SWI/SNF 染色质重塑亚基 DPF2 促进 NRF2 依赖性抗炎和抗氧化基因表达

The SWI/SNF chromatin remodeling subunit DPF2 facilitates NRF2-dependent anti-inflammatory and anti-oxidant gene expression. J Clin Invest

  • 在紧急造血过程中,造血干细胞 (HSC) 迅速增殖以产生骨髓和淋巴效应细胞,这是一种对感染或组织损伤至关重要的反应。如果得不到解决,这个过程会导致持续的炎症,从而导致危及生命的疾病和癌症。
  • 我们已经确定了 Dpf2 在炎症中的新作用。 Dpf2 是造血特异性 BAF (SWI/SNF) 染色质重塑复合物的定义亚基,它在多种癌症和神经系统疾病中发生突变
  • 我们发现造血特异性 Dpf2 敲除小鼠会出现白细胞减少症、严重贫血和致命的全身性炎症,其特征是组织细胞和纤维化组织浸润,类似于临床高炎症状态。 Dpf2 损失会损害负责组织修复的巨噬细胞的极化,诱导 T 辅助细胞的无限制激活,并产生 HSC 过度增殖和骨髓偏向分化的类似紧急状态
  • 从机制上讲,Dpf2 缺陷导致 BAF 催化亚基 Brg1 从 Nrf2 控制的增强子中丢失,从而损害调节炎症所需的抗氧化和抗炎转录反应。最后,Nrf2 的药理学再激活可以抑制炎症介导的表型和 Dpf2Δ/Δ 小鼠的致死率。
  • 我们的工作确定了 Dpf2/BAF 复合物在许可 HSC 和免疫效应细胞中 Nrf2 依赖性基因表达以预防慢性炎症方面的重要作用。

靶向GPR84+ MDSCs增强anti-PD-1的抗肿瘤反应

Overcoming resistance to immunotherapy by targeting GPR84 in myeloid-derived suppressor cells. Signal Transduct Target Ther

  • 发现骨髓来源的抑制细胞 (MDSC) 在肿瘤进展过程中逐渐积聚在原位食管癌小鼠模型中。尽管MDSCs在促进肿瘤生长和抑制免疫反应中的作用已被广泛探索,但目前,临床上仍没有靶向MDSCs的有效手段。 MDSCs 特异性标志物的缺乏是临床上消除策略有限的原因。该研究确定 GPR84 在 MDSC 上完全过表达。
  • 进一步发现,GPR84 在临床样本和肿瘤小鼠模型的 MDSCs 上显着表达,通过抑制溶酶体中的 PD-L1 降解来驱动对 CD8+T 细胞的免疫抑制。此外,发现 G-CSF 和 GM-CSF 通过 STAT3/C/EBPβ 信号通路诱导 GPR84 表达。此外,GPR84+MDSCs和PD-L1+MDSCs在抗PD-1治疗耐药的食管癌患者中高度积累,高GPR84特征风险被证实是抗PD患者总体生存的负面因素-1 治疗。
  • 最后,GPR84 拮抗作用与抗 PD-1 抗体相结合增强了抗肿瘤反应。
  • 因此,靶向 GPR84 可增强抗 PD-1 在食管癌和其他恶性肿瘤中的疗效。这种联合疗法具有临床肿瘤治疗的潜力。

肝癌微生物组分子分型

Intratumoural microbial heterogeneity affected tumor immune microenvironment and determined clinical outcome of HBV-related hepatocellular carcinoma. Hepatology

天津医科大学肿瘤医院肝癌中心肝胆肿瘤科、天津市第二人民医院肝病科、天津市肝病研究所

抓热点搞套路的高手 (ฅ´ω`ฅ) 已加入PAD研究背景

  • 据报道,瘤内微生物组可调节癌症的发展和进展。我们旨在表征肿瘤内微生物异质性 (IMH) 并建立基于微生物组的乙型肝炎病毒 (HBV) 相关肝细胞癌 (HCC) 分子亚型,以阐明 IMH 与 HCC 肿瘤发生之间的相关性。
  • 一项病例对照研究旨在采用宏基因组学下一代测序(mNGS)研究 HBV 相关 HCC 组织的微生物景观和特征性微生物特征。通过非度量多维尺度 (nonmetric multidimensional scaling, NMDS) 建立了基于微生物组的 HCC 组织分子亚型。两种分子亚型的肿瘤免疫微环境通过基于 RNA-seq 的 EPIC 和 CIBERSORT 进行表征,并通过免疫组织化学 (IHC) 进行验证。采用基因集变异分析(GSVA)来探索免疫和代谢微环境之间的串扰。通过加权基因共表达网络分析(WGCNA)和cox回归分析构建了两种亚型之间的预后相关基因风险特征,然后通过Kaplan-Meier生存曲线进行验证。
  • 与慢性肝炎组织相比,HBV 相关 HCC 组织中的 IMH 相对较低。建立了两种基于微生物组的 HCC 分子亚型,定义为细菌主导亚型和病毒主导亚型,并与不同的临床病理特征显着相关。与病毒显性亚型相比,在细菌显性亚型中检测到更高的 M2 巨噬细胞浸润,并伴有多种上调的代谢途径。此外,筛选出包含 CSAG4 、 PIP4P2 和 TOMM5 的三基因风险特征,可以使用 TCGA 数据准确预测 HCC 患者的临床预后。
  • 基于微生物组的分子亚型分析表明,HBV 相关 HCC 的 IMH 与临床病理特征和肿瘤微环境的差异相关,这可能被提议作为预测 HCC 预后的新型生物标志物。

FGL1降解可增强肝细胞癌的anti-PD-1疗效

Targeting fibrinogen-like protein 1 enhances immunotherapy in hepatocellular carcinoma. J Clin Invest

  • 癌细胞如何逃避免疫检查点封锁的治疗效果在很大程度上是未知的。
  • 在这里,我们报告了纤维蛋白原样蛋白 1 (fibrinogen-like protein 1, FGL1),一种新发现的免疫检查点配体,在肝细胞癌 (HCC) 的 Lys 98 处被乙酰化修饰,靶向它进行蛋白酶体降解。 Sirtuin 2 (SIRT2) 去乙酰化并稳定 FGL1,从而促进免疫逃逸。
  • 值得注意的是,SIRT2 抑制剂 2-Cyano-3-[5-(2,5-dichlorophenyl)-2-furanyl]-N-5-quinolinyl-2-propenamide (AGK2) 在体外增强了 FGL1 的乙酰化并降低了 FGL1 蛋白水平。AGK2 和程序性死亡配体 1 (PD-L1) 阻断剂的组合有效抑制了肿瘤生长并提高了小鼠的总体存活率
  • 此外,老药阿司匹林可直接乙酰化FGL1的Lys 98位点,促进其体外降解。阿司匹林增强了免疫治疗效果,诱导肿瘤消退,并延长了荷瘤小鼠的寿命。此外,SIRT2/FGL1 轴在 HCC 标本中表达。
  • 总的来说,这些发现揭示了乙酰化介导的 FGL1 调节,确定了 HCC 免疫治疗的潜在靶点,并为 HCC 的临床治疗提供了治疗策略。

部分GSDMB异构体诱导肿瘤细胞发生焦亡

Alternative splicing of GSDMB modulates killer lymphocyte-triggered pyroptosis. Sci Immunol

美国德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心免疫学系

这个发现挺意外的

  • 来自杀伤性淋巴细胞的颗粒酶 A 裂解 gasdermin B (GSDMB) 并触发目标人类肿瘤细胞的细胞焦亡,从而引发抗肿瘤免疫。然而,GSDMB 在细胞焦亡中的作用存在争议,并且与抗肿瘤和促肿瘤功能有关
  • 在这里,我们发现 GSDMB 剪接变体在功能上是不同的。 GSDMB 异构体 3 和 4 的 N 末端 (NT) 裂解片段导致细胞焦亡,但异构体 1、2 和 5 不会。非功能性异构体具有删除或修改的外显子 6,因此缺少稳定的带基序。该带可能有助于将低聚 GSDMB-NT 插入膜中
  • 非细胞毒性 GSDMB-NT 以显性失活方式阻断由细胞毒性 GSDMB-NT 引起的细胞焦亡。在自然杀伤 (NK) 细胞攻击后,表达 GSDMB3 的细胞死于焦亡,而表达 GSDMB4 的细胞死于混合焦亡和细胞凋亡,而表达 GSDMB1/2 的细胞仅死于细胞凋亡。 GSDMB4 部分抵抗 NK 细胞触发的切割,表明只有 GSDMB3 具有完整的功能。 GSDMB1-3 是测试的肿瘤细胞系中最丰富的同种型,并且同样由干扰素-γ 和化疗药物甲氨蝶呤诱导。细胞毒性 GSDMB3/4 亚型而非 GSDMB1/2 亚型的表达(在肿瘤中经常上调)与膀胱癌和宫颈癌的更好预后相关,表明 GSDMB3/4 介导的细胞焦亡在这些肿瘤中具有保护作用。
  • 我们的研究表明,肿瘤可能通过产生无细胞毒性的 GSDMB 亚型来阻断和逃避杀伤细胞触发的细胞焦亡。因此,有利于通过选择性剪接产生细胞毒性 GSDMB 亚型的疗法可能会提高抗肿瘤免疫力。

靶向 PD-1 的 IL-2 变体细胞因子联合放疗治疗转移性PDAC

Simultaneous targeting of PD-1 and IL-2Rβγ with radiation therapy inhibits pancreatic cancer growth and metastasis. Cancer Cell

最近这类研究较多,看起来不是很爽

  • 在胰腺导管腺癌 (PDAC) 患者中,我们发现对放射治疗 (RT) 的反应以 IL-2Rβ 和 IL-2Rγ 增加以及 IL-2Rα 表达降低为特征
  • 双特异性 PD1-IL2v 是一种靶向 PD-1 的 IL-2 变体 (IL-2v) 免疫细胞因子,具有针对 PD-1 的工程化 IL-2 顺式并消除了 IL-2Rα 结合,从而增强肿瘤抗原特异性 T 细胞活化同时减少调节性 T 细胞 (Treg) 抑制。
  • 在原位 PDAC KPC 驱动的肿瘤模型中使用 PD1-IL2v,我们显示出局部和转移性生存的显着改善,以及具有转录和代谢活性表型和优先激活抗原特异性的肿瘤浸润 CD8+ T 细胞亚群的显着增加CD8+ T 细胞。与单剂量 RT 相结合,PD1-IL2v 治疗可导致多功能 CD8+ T 细胞、T 细胞干性、肿瘤特异性记忆免疫反应、自然杀伤 (NK) 细胞激活和 Treg 细胞的稳健、持久扩张。
  • 这些数据表明 PD1-IL2v 在 PDAC 中导致了深刻的局部和远距离反应。

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靶向NRP2-VEGFA抑制肿瘤细胞表达PD-L1并促进抗肿瘤免疫

Therapeutic blocking of VEGF binding to neuropilin-2 diminishes PD-L1 expression to activate antitumor immunity in prostate cancer. Sci Transl Med

系列研究

  • 前列腺癌在很大程度上对免疫检查点抑制剂 (ICI) 没有反应,并且有强有力的证据表明必须抑制程序性死亡配体 1 (PD-L1) 表达本身才能激活抗肿瘤免疫。
  • 在这里,我们报告说,neuropilin-2 (NRP2) 作为肿瘤细胞上的血管内皮生长因子 (VEGF) 受体发挥作用,是激活前列腺癌抗肿瘤免疫的有吸引力的靶标,因为 VEGF-NRP2 信号维持 PD-L1 表达。 NRP2 耗竭增加了体外 T 细胞活化
  • 在对 ICI 具有抗性的前列腺癌同基因模型中,与抗 PD-L1 mAb 相比,使用小鼠特异性抗 NRP2 单克隆抗体 (mAb) 抑制 VEGF 与 NRP2 的结合导致坏死和肿瘤消退和对照免疫球蛋白 G。这种疗法还降低了肿瘤 PD-L1 表达并增加了免疫细胞浸润。我们观察到 NRP2、VEGFA 和 VEGFC 基因在转移性去势抵抗和神经内分泌前列腺癌中被扩增
  • 我们还发现,与其他前列腺癌患者相比,NRP2High PD-L1High 转移性肿瘤患者的雄激素受体表达较低,神经内分泌前列腺癌评分较高。在源自神经内分泌前列腺癌患者的类器官中,使用适合临床使用的高亲和力人源化单克隆抗体治疗性抑制 VEGF 与 NRP2 的结合也减少了 PD-L1 表达并导致免疫介导的肿瘤细胞杀伤显着增加
  • 这些发现为在前列腺癌中使用这种功能阻断性 NRP2 mAb 开展临床试验提供了理由,尤其是对于患有侵袭性疾病的患者。

脂肪肝通过EV途径促进了CRC肝转移灶的生长

Extracellular vesicles in fatty liver promote a metastatic tumor microenvironment. Cell Metab

美国加利福尼亚州洛杉矶 Cedars-Sinai 医疗中心消化内科和肝病科 Karsh 科、华中科技大学同济医学院附属协和医院消化内科

  • 肝转移是结直肠癌 (CRC) 患者死亡的主要原因。脂肪肝促进肝转移,但其机制尚不清楚
  • 我们证明,脂肪肝中肝细胞来源的细胞外囊泡 (EV) 通过促进致癌 Yes 相关蛋白 (YAP) 信号传导和免疫抑制微环境来促进 CRC 肝转移的进展。
  • 脂肪肝上调 Rab27a 表达,促进肝细胞产生 EV。在肝脏中,这些 EV 将 YAP 信号调节 microRNA 转移到癌细胞,通过抑制 LATS2 来增强 YAP 活性。通过 CYR61 的产生,通过 M2 巨噬细胞浸润,脂肪肝 CRC 肝转移中 YAP 活性的增加促进了癌细胞的生长和免疫抑制微环境。 CRC 肝转移和脂肪肝患者的核 YAP 表达、CYR61 表达和 M2 巨噬细胞浸润升高。
  • 我们的数据表明,脂肪肝诱导的 EV-microRNA、YAP 信号和免疫抑制微环境促进了 CRC 肝转移的生长。

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新辅助anti-PD-1治疗的抗肿瘤反应

Remodeling of the immune and stromal cell compartment by PD-1 blockade in mismatch repair-deficient colorectal cancer. Cancer Cell

中山大学附属第六医院肿瘤内科、普外科。

似乎只是相关性而不是因果关系?

  • 免疫检查点抑制剂 (ICI) 疗法可以在错配修复缺陷和微卫星不稳定性高 (d-MMR/MSI-H) 结直肠癌 (CRC) 中诱导完全反应。然而,对免疫疗法的病理完全反应 (pCR) 的潜在机制尚未完全了解。
  • 我们利用单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 研究 19 名接受新辅助 PD-1 阻断的 d-MMR/MSI-H CRC 患者的免疫和基质细胞动态。我们发现在获得 pCR 的肿瘤中,治疗后 CD8+ Trm-有丝分裂、CD4+ Treg、促炎性 IL1B+ Mono 和 CCL2+ 成纤维细胞协同减少,而 CD8+ Tem、CD4+ Th、CD20+ B 和 HLA-DRA+ 内皮细胞的比例增加。肿瘤微环境中的促炎特征通过调节 CD8+ T 细胞和其他反应相关免疫细胞群来介导残留肿瘤的持续存在。
  • 我们的研究为 ICI 治疗成功的机制和提高治疗效果的潜在目标提供了宝贵的资源和生物学见解。

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通过 AAV 疗法调整血管表型可促进神经胶质瘤的抗肿瘤免疫

Tailoring vascular phenotype through AAV therapy promotes anti-tumor immunity in glioma. Cancer Cell

该治疗的神经毒性是否有系统评估呢?

  • 胶质母细胞瘤是侵袭性脑肿瘤,在很大程度上对免疫疗法具有抵抗力。这与免疫抑制和功能失调的肿瘤脉管系统有关,后者阻碍了 T 细胞浸润。 LIGHT/TNFSF14 可诱导高内皮微静脉 (HEV) 和三级淋巴结构 (TLS),表明其治疗性表达可促进 T 细胞募集。
  • 在这里,我们使用脑内皮细胞靶向腺相关病毒 (AAV) 载体在神经胶质瘤脉管系统 (AAV-LIGHT) 中表达 LIGHT。我们发现全身性 AAV-LIGHT 治疗可诱导肿瘤相关的 HEV 和富含 T 细胞的 TLS,从而延长 αPD-1 耐药小鼠神经胶质瘤的生存期
  • AAV-LIGHT 治疗可减少 T 细胞耗竭并促进 TCF1+CD8+ 干细胞样 T 细胞,这些细胞位于 TLS 和瘤内抗原呈递壁龛中。 AAV-LIGHT 治疗后的肿瘤消退与肿瘤特异性细胞毒性/记忆 T 细胞反应相关。
  • 我们的工作表明,通过 LIGHT 的血管靶向表达改变血管表型可促进有效的抗肿瘤 T 细胞反应并延长神经胶质瘤的生存期。这些发现对治疗其他免疫疗法耐药的癌症具有更广泛的意义。

DNA 关键蛋白 FEN1 的下调通过 IFN-γ/JAK/STAT-1 影响免疫抑制表型并抑制口腔鳞状细胞癌生长

Down-regulation of DNA key protein-FEN1 inhibits OSCC growth by affecting immunosuppressive phenotypes via IFN-γ/JAK/STAT-1. Int J Oral Sci

  • 口腔鳞状细胞癌 (OSCC) 从免疫系统逃逸是通过几种免疫抑制表型介导的,这些表型对肿瘤的发生和发展至关重要。作为癌症的标志,DNA损伤修复与肿瘤细胞免疫表型的变化密切相关。尽管 flap 核酸内切酶-1 (FEN1) 是一种关键的 DNA 相关酶,参与 DNA 碱基切除修复以维持细胞基因组的稳定性,但 FEN1 与肿瘤免疫之间的相关性尚未得到探索
  • 在目前的研究中,通过分析 FEN1 的临床病理学特征,我们证明了 FEN1 过表达并在 OSCC 中建立了抑制性免疫微环境。此外,我们发现下调 FEN1 可抑制 OSCC 肿瘤的生长。
  • 体外研究提供的证据表明 FEN1 敲低抑制了 OSCC 的生物学行为并导致 DNA 损伤。通过进行多重免疫组织化学 (mIHC),我们直接观察到关键免疫抑制表型的获得与 FEN1 的表达相关。更重要的是,FEN1 通过干扰素-γ (IFN-γ)/janus 激酶 (JAK) 直接或间接调节两种典型的免疫抑制表型相关蛋白人类白细胞抗原 (HLA-DR) 和程序性死亡受体配体 1 (PD-L1) )/信号转导和激活因子转录 1 (STAT1) 通路。
  • 我们的研究首次突出了 FEN1 作用的新视角,提供了它可能是 OSCC 潜在免疫治疗靶点的理论证据。

肿瘤细胞来源的富马酸盐抑制肿瘤微环境中 CD8+ T 细胞的抗肿瘤能力

Cancer-cell-derived fumarate suppresses the anti-tumor capacity of CD8+ T cells in the tumor microenvironment. Cell Metab

  • 微环境中的代谢改变显着调节肿瘤免疫敏感性,但其潜在机制仍不清楚。
  • 在这里,我们报告耗尽富马酸水合酶 (FH) 的肿瘤表现出功能性 CD8+ T 细胞活化、扩增和功效的抑制,以及增强的恶性增殖能力
  • 从机制上讲,肿瘤细胞中的 FH 耗竭会在肿瘤间质液中积聚延胡索酸,增加的延胡索酸可以在 C96 和 C102 处直接琥珀化 ZAP70,并消除其浸润 CD8+ T 细胞的活性,从而抑制 CD8+ T 细胞活化和抗肿瘤免疫反应。
  • 体外和体内通过增加 FH 表达来去除富马酸盐可显着增强抗 CD19 CAR T 细胞的抗肿瘤功效。
  • 因此,这些发现证明了富马酸盐在控制 TCR 信号传导中的作用,并表明富马酸盐在肿瘤微环境 (TME) 中的积累是 CD8+ T 细胞抗肿瘤功能的代谢障碍。富马酸盐耗竭可能是肿瘤免疫治疗的重要策略。

临床类

多西紫杉醇与最佳支持治疗对既往接受过铂类化疗的非小细胞肺癌患者的前瞻性随机试验

Prospective Randomized Trial of Docetaxel Versus Best Supportive Care in Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer Previously Treated With Platinum-Based Chemotherapy. J Clin Oncol

  • 评估在既往接受过含铂化疗的非小细胞肺癌患者中,单药多西紫杉醇治疗是否会比最佳支持治疗延长生存期。次要终点包括反应评估(仅多西紫杉醇组)、毒性和生活质量。
  • 体能状态为 0 至 2 且具有可测量或可评估病变的 IIIB/IV 期非小细胞肺癌患者如果接受过一种或多种铂类化疗方案并且如果他们有足够的血液学和生物化学参数。如果他们有症状性脑转移或如果他们以前接受过紫杉醇治疗,他们将被排除在外。根据体能状态和对顺铂化疗的最佳反应对患者进行分层,然后随机分配接受多西他赛 100 mg/m2(49 名患者)或 75 mg/m2(55 名患者)治疗或最佳支持治疗。每 3 周对两组患者进行一次评估。
  • 104 名患者(其中 103 名符合参加研究的条件)的预后因素平衡良好。在具有可测量病变的 84 名患者中,6 名 (7.1%) 达到部分反应(每个剂量水平有 3 名患者)。与接受最佳支持治疗的患者相比,多西他赛患者的进展时间更长(分别为 10.6 周和 6.7 周;P < .001),中位生存期也是如此(7.0 对 4.6 个月;对数秩检验,P = .047)。与相应的最佳支持治疗患者相比,多西他赛 75 mg/m2 患者的差异更为显着(7.5 对 4.6 个月;时序检验,P = .010;1 年生存率,37% 对 11%;χ2 检验, P = .003)。 11 名接受 100 mg/m2 多西他赛治疗的患者出现发热性中性粒细胞减少症,其中 3 名患者死亡,1 名接受 75 mg/m2 多西他赛治疗的患者出现发热性中性粒细胞减少症。除腹泻外,3 级或 4 级非血液学毒性在多西他赛组和最佳支持治疗组的发生率相似。
  • 多西他赛治疗可显着延长生存期,剂量为 75 mg/m2 时,多西他赛治疗的益处大于风险

肛门癌 AJCC 分期系统的变化特征

Survival outcomes used to generate version 9 American Joint Committee on Cancer staging system for anal cancer. CA Cancer J Clin. full html

  • 美国癌症联合委员会 (AJCC) 针对所有癌症部位(包括肛门癌)的分期系统是美国癌症分期的标准。 AJCC 分期标准是动态的,并且通过负责评估新证据以实施变更的专家小组进行定期更新以优化 AJCC 分期定义。随着大数据集的可用性提高,AJCC 自此重组并更新了其流程,将前瞻性收集的数据纳入第 9 版 AJCC 分期系统中以验证分期组修订,包括肛门癌。
  • 使用 AJCC 第八版分期指南进行的生存分析显示,IIIA 期肛门癌与 IIB 期疾病相比预后更好,但缺乏分级顺序,这表明对于肛门癌,肿瘤 (T) 类别对生存的影响大于淋巴结 (N) 类别
  • 因此,第 9 版的阶段组已进行适当调整以反映当代的长期成果。本文重点介绍了现已发布的肛门癌 AJCC 分期系统的变化,其中:(1) 将 IIB 期重新定义为 T1-T2N1M0 疾病,(2) 将 IIIA 期重新定义为 T3N0-N1M0 疾病,以及 (3) 消除了 0 期疾病完全从它的指导方针。

比较贝伐珠单抗加卡铂和紫杉醇与卡铂和紫杉醇单独治疗先前未治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的随机 II 期试验

Randomized Phase II Trial Comparing Bevacizumab Plus Carboplatin and Paclitaxel With Carboplatin and Paclitaxel Alone in Previously Untreated Locally Advanced or Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol

  • 目的:探讨贝伐珠单抗联合卡铂和紫杉醇治疗晚期或复发性非小细胞肺癌的疗效和安全性。
  • 患者和方法:在一项 II 期试验中,99 名患者被随机分配至贝伐珠单抗 7.5 (n = 32) 或 15 mg/kg (n = 35) +卡铂+ 紫杉醇(200 mg/m2 ) 每 3 周一次 vs. 单独使用卡铂和紫杉醇 (n = 32)。主要疗效终点是疾病进展时间和最佳确认反应率。在疾病进展时,对照组患者可选择每 3 周接受 15 mg/kg 单药贝伐珠单抗治疗。
  • 与对照组相比,卡铂和紫杉醇加贝伐珠单抗 (15 mg/kg) 治疗导致更高的反应率 (31.5% vs. 18.8%)、更长的中位进展时间 (7.4 vs. 4.2 个月) 和适度增加生存期(17.7 vs. 14.9 个月)。在 19 名交叉接受单药贝伐珠单抗治疗的对照患者中,5 名病情稳定,1 年生存率为 47%。
  • 出血是最突出的不良事件,表现为两种不同的临床模式;轻微皮肤粘膜出血和大量咯血。大咯血与鳞状细胞组织学、肿瘤坏死和空洞以及靠近主要血管的疾病位置有关。
  • 结论:贝伐珠单抗联合卡铂和紫杉醇改善了晚期或复发性非小细胞肺癌患者的总体反应和进展时间。具有非鳞状细胞组织学的患者似乎是一个具有改善结果和可接受的安全风险的亚群。

早期乳腺癌患者停激素治疗以怀孕未见肿瘤相关风险增加

Interrupting Endocrine Therapy to Attempt Pregnancy after Breast Cancer. N Engl J Med

很特别的研究

比较谨慎,选择的都是较早期患者

  • 缺乏关于暂时停止内分泌治疗以尝试怀孕的激素受体阳性早期乳腺癌女性复发风险的前瞻性数据。
  • 我们进行了一项单组试验,在该试验中我们评估了辅助内分泌治疗的临时中断以尝试在既往患有乳腺癌的年轻女性中尝试怀孕。符合条件的女性年龄不超过 42 岁;患有 I、II 或 III 期疾病;已接受辅助内分泌治疗 18 至 30 个月;想要怀孕。主要终点是随访期间乳腺癌事件的数量(定义为浸润性乳腺癌的局部、区域或远处复发或新的对侧浸润性乳腺癌)。主要分析计划在 1600 患者年的随访后进行。预先指定的安全阈值是在此期间发生 46 起乳腺癌事件。将这个治疗中断组的乳腺癌结局与由符合当前试验入选标准的女性组成的外部对照队列中的结果进行了比较。
  • 在 516 名女性中,中位年龄为 37 岁,从乳腺癌诊断到入组的中位时间为 29 个月,93.4% 患有 I 或 II 期疾病。在追踪妊娠状态的 497 名妇女中,368 名 (74.0%) 至少怀孕过一次,317 名 (63.8%) 至少活产过一次。总共有 365 个婴儿出生。
  • 在 1638 患者年的随访(中位随访 41 个月)中,44 名患者发生了乳腺癌事件,结果未超过安全阈值。治疗中断组的 3 年乳腺癌事件发生率为 8.9%(95% 置信区间 [CI],6.3 至 11.6),而对照组为 9.2%(95% CI,7.6 至 10.8)
  • 在既往患有激素受体阳性早期乳腺癌的选定女性中,与外部对照队列相比,暂时中断内分泌治疗以尝试怀孕不会带来更大的乳腺癌事件短期风险,包括远处复发。进一步的随访对于告知长期安全性至关重要。

曲氟尿苷-替吡嘧啶联合 vs. 不联合贝伐单抗治疗转移性结直肠癌更加有效

Trifluridine-Tipiracil and Bevacizumab in Refractory Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med

  • 在先前的 3 期试验中,曲氟尿苷-替吡嘧啶 (trifluridine-tipiracil, FTD-TPI) 治疗延长了转移性结直肠癌患者的总生存期。来自单组和随机 2 期试验的初步数据表明,除了贝伐珠单抗外,用 FTD-TPI 治疗有可能延长生存期
  • 我们以 1:1 的比例随机分配既往接受过不超过两次化疗方案治疗晚期结直肠癌的成年患者接受 FTD-TPI 加贝伐珠单抗(联合组)或单独接受 FTD-TPI(FTD -TPI 集团)。主要终点是总生存期。次要终点是无进展生存期和安全性,包括东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态评分从 0 或 1 恶化到 2 或更多(从 0 到 5 的量表,评分越高表明更大的残疾)。
  • 每组共有 246 名患者。联合治疗组的中位总生存期为 10.8 个月,FTD-TPI 组为 7.5 个月(死亡风险比为 0.61;95% 置信区间 [CI],0.49 至 0.77;P<0.001)。联合治疗组的中位无进展生存期为 5.6 个月,FTD-TPI 组为 2.4 个月(疾病进展或死亡的风险比,0.44;95% CI,0.36 至 0.54;P<0.001)。两组最常见的不良事件是中性粒细胞减少、恶心和贫血。没有报告与治疗相关的死亡。 ECOG 体能状态评分从 0 分或 1 分恶化至 2 分或以上的中位时间在联合治疗组为 9.3 个月,在 FTD-TPI 组为 6.3 个月(风险比,0.54;95% CI,0.43 至 0.67) .
  • 总之,在难治性转移性结直肠癌患者中,FTD-TPI 加贝伐珠单抗治疗比单独使用 FTD-TPI 的总生存期更长。

抗病毒治疗可降低慢性乙肝的癌变风险

Antiviral therapy substantially reduces hepatocellular carcinoma risk in chronic Hepatitis B patients in the indeterminate phase. Hepatology

  • 与非活动期相比,慢性乙型肝炎 (CHB) 的肝细胞癌 (HCC) 风险在不确定期更高。然而,尚不清楚抗病毒治疗是否能降低 CHB的 HCC 风险。我们旨在评估不确定期抗病毒治疗与 HCC 风险之间的关联。
  • 我们在 14 个中心(美国、欧洲和亚洲)分析了 855 名成年(59% 男性)未接受过治疗的 CHB 患者,这些患者处于不确定期,没有晚期纤维化。使用逆概率治疗加权法 (Inverse probability of treatment weighting, IPTW) 来平衡治疗组 (n = 405) 和未治疗组 (n = 450)。主要结果是 HCC 的发展。平均年龄为 46 ± 13 岁,ALT 中位数为 38 (IQR,24 – 52) U/L,平均 HBV DNA 为 4.5 ± 2.1 log10 IU/mL,20% 为 HBeAg 阳性。 IPTW 后两组相似。
  • IPTW (n = 819) 后,接受治疗的患者 (n = 394) 的 5 年、10 年和 15 年 HCC 累积发生率分别为 3%、4% 和 9%,在未经治疗的患者 (n = 425) 为 3%、15% 和 19% (p = 0.02),并与年龄 > 35 岁、男性、HBeAg 阳性、HBV DNA > 1,000 IU/mL 和 ALT < 正常上限等亚组的分析结果一致。
  • 在针对年龄、性别、HBeAg、HBV DNA、ALT、糖尿病和血小板进行调整的多变量 Cox 比例风险分析中,抗病毒治疗仍然是降低 HCC 风险的独立预测因素(调整后的 HR 0.3,95%CI 0.1 – 0.6,p = 0.001) .
  • 抗病毒治疗可将不确定期 CHB 患者的 HCC 风险降低 70%。这些数据对 CHB 治疗标准的潜在扩展具有重要意义。
  • Bensz/ChatGPT: Inverse probability of treatment weighting (IPTW, 逆概率治疗加权)是医学研究中一种处理偏倚的方法,用于估计某一特定治疗的效果。它通过重新加权样本数据,将不平衡的变量进行平衡,以达到类似于随机分配组的效果。具体来说,IPTW是通过建立一个预测模型,来估计每个被观察者接受该治疗的概率。这个预测模型可以包含多个与治疗选择相关的协变量,例如年龄、性别、疾病情况等等。然后,对于每个接受治疗的人,将其加权为1/预测概率;而对于未接受治疗的人,则将其加权为1/(1-预测概率)。这种重新加权后的样本数据可以用于估计单一或多个结局变量的因果效应。IPTW的优点在于可以纠正因变量和自变量之间的混杂,从而使得研究结果更具有说服力。同时,它可以利用尽可能多的可用信息,提高估计的精度和效率。然而,IPTW也有一些限制,例如需要构建一个可靠的预测模型和确保加权后的样本能够代表总体群体等等。

AI筛选内窥镜正常大肠活检:一项回顾性研究

Screening of normal endoscopic large bowel biopsies with interpretable graph learning: a retrospective study. Gut

结果这么好?

  • 开发一种可解释的人工智能算法来排除正常的大肠内窥镜活检,节省病理学家资源并帮助早期诊断。
  • 使用临床驱动的可解释特征。一个英国国民健康服务 (NHS) 站点用于模型训练和内部验证。对来自其他两个 NHS 站点和一个葡萄牙站点的数据进行了外部验证。
  • 对 2080 名患者的 5054 个 WSI 进行了模型训练和内部验证,结果 AUC-ROC 为 0.98 (SD=0.004),AUC-精确召回率 (PR) 为 0.98 (标准差=0.003)。基于神经聚合器的可解释性腺体图 ( Interpretable Gland-Graphs using a Neural Aggregator, IGUANA) 的性能在三个独立外部数据集的 1211 名患者的 1537 个 WSIs 时中的表现是一致的,平均 AUC-ROC=0.97 (SD=0.007) 和 AUC-PR =0.97(SD=0.005)。
  • 在 99% 的高灵敏度阈值下,所提出的模型可以将病理学家要检查的正常载玻片数量减少大约 55%。 IGUANA 还提供可解释的输出,以热图的形式突出显示 WSI 中的潜在异常,以及将模型预测与各种组织学特征相关联的数值。
  • 该模型始终保持高精度,显示出其在优化日益稀缺的病理学家资源方面的潜力。可解释的预测可以指导病理学家做出诊断决策,并有助于增强他们对算法的信心,为其未来的临床应用铺平道路。

依据新 PRS 分层的筛查计划在死亡避免方面具有潜在效益

Utility of polygenic risk scores in UK cancer screening: a modelling analysis. Lancet Oncol

  • 背景:有人提出,通过限制被描述为高风险的个体,多基因风险评分 (polygenic risk scores, PRS) 可能能够更有效地针对现有癌症筛查计划,并能够扩展到新的年龄范围和疾病类型。为了解决这个问题,我们概述了 PRS 工具(即模型和单核苷酸多态性集)的性能以及 PRS 分层癌症筛查对八种癌症(乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌、胰腺癌、卵巢癌)的危害和益处、肾癌、肺癌和睾丸癌)。
  • 方法:八种癌症类型中的每一种。对于五个 PRS 定义的高风险分位数(即前 50%、20%、10%、5% 和 1%)中的每一个,并根据三个 PRS 工具(即当前、未来和优化)中的每一个) 对于八种癌症,我们计算了发生癌症的相对比例、与英国人口平均值相比发生癌症的比值比,以及终生癌症风险。我们通过将基于 PRS 的分层与癌症筛查工具相结合,检查了按年龄层可达到的最大癌症检出率,并模拟了假设的新英国 PRS 分层筛查计划对癌症特异性生存的最大影响。
  • 结果:据估计,PRS 定义的高风险五分之一人口 (20%) 涵盖了 37% 的乳腺癌病例、46% 的前列腺癌病例、34% 的结直肠癌病例、29% 的胰腺癌病例、26 % 的卵巢癌病例、22% 的肾癌病例、26% 的肺癌病例和 47% 的睾丸癌病例。将英国筛查计划扩展到 PRS 定义的高危人群,包括 40-49 岁的乳腺癌患者、50-59 岁的结直肠癌患者和 60-69 岁的前列腺癌患者,有可能分别避免最多每年有 102、188 和 158 人死亡。对 48-49 岁乳腺癌、58-59 岁结直肠癌和 68-69 岁前列腺癌的全部人口进行非分层筛查将分别使用同等资源和避免,估计最大值分别为 80、155 和 95每年死亡人数。这些最大建模数量将因 PRS 分析和癌症筛查、间期癌症、非欧洲血统和其他因素的不完整人口吸收而大大减弱。
  • 解释:在有利的假设下,我们的模型表明,针对乳腺癌、前列腺癌和结直肠癌的假设性新 PRS 分层筛查计划在癌症病例检测和死亡避免方面具有适度的潜在效率增益。将筛查限制在高风险分位数意味着许多或大多数癌症事件将发生在被指定为低风险的人群中。为了量化现实世界的临床影响、成本和危害,需要进行针对英国的整群随机试验。

儿童癌症幸存者 vs. 同龄健康儿童具有晚期手术干预负担

Cumulative burden of late, major surgical intervention in survivors of childhood cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) cohort. Lancet Oncol

  • 背景:多模式癌症治疗使儿童癌症幸存者随着年龄的增长而面临慢性健康状况、随后的恶性肿瘤和过早死亡的风险增加。我们旨在估计儿童癌症幸存者与他们的兄弟姐妹相比,晚期(癌症诊断后 5 年以上)主要手术干预的累积负担,并检查特定儿童癌症治疗与晚期手术干预负担之间的关联。
  • 方法:通过简单随机抽样选出的幸存者年龄最近的兄弟姐妹作为对照组。主要结果是在原发性癌症诊断后 5 年或更长时间发生的任何自我报告的晚期大手术干预(定义为任何需要麻醉的手术)。累积负担通过晚期主要手术干预的平均累积计数 (MCC) 进行评估。计算调整后比率 (RR) 的分段指数回归模型评估了治疗暴露与晚期主要手术干预之间的关联。
  • 1970 年 1 月 1 日至 1999 年 12 月 31 日,诊断出 25 656 名幸存者(13 721 名男性,11 935 名女性;中位随访 21·8 年 [IQR 16·5-28·4];中位年龄诊断6·1年[3·0-12·4]); 5045 名年龄最近的兄弟姐妹也被纳入为对照组。幸存者接受了 28 202 次晚期大手术干预,兄弟姐妹接受了 4110 次晚期大手术干预
  • 晚期大手术干预的 35 年 MCC 为每 100 名幸存者 206·7 (95% CI 202·7-210·8) 和每 100 名兄弟姐妹 128·9 (123·0-134·7)。幸存者比兄弟姐妹(调整后的 RR 1·8,95% CI 1·7-1·9)以及女性比男性幸存者(1·4;1·4-1· 5).与 1970 年代诊断的幸存者相比,1990 年代诊断的幸存者(调整后的 RR 1·4,95% CI 1·3-1·5)晚期手术的可能性增加。在大多数解剖区域或器官系统中,幸存者比兄弟姐妹更频繁地接受后期干预,包括中枢神经系统(调整后的 RR 16·9, 95% CI 9·4-30·4),内分泌(6·7, 5·2-8·7) )、心血管(6·6、5·2-8·3)、呼吸(5·3、3·4-8·2)、脊柱(2·4、1·8-3·2)、乳房(2 ·1, 1·7-2·6), 肾脏或尿路 (2·0, 1·5-2·6), 肌肉骨骼 (1·5, 1·4-1·7), 胃肠道 (1·4, 1·3-1·6)和头颈部(1·2、1·1-1·4)干预。霍奇金淋巴瘤幸存者(35 年 MCC 333·3 [95% CI 320·1-346·6] 每 100 名幸存者)、尤文肉瘤(322·9 [294·5-351·3] 每 100 名幸存者)和骨肉瘤(每 100 名幸存者中有 269·6 [250·1-289·2] 人)具有最高的晚期大手术干预累积负担。局部区域手术或放疗癌症治疗与在同一身体区域或器官系统进行晚期手术干预有关。
  • 解释:儿童癌症幸存者在晚期、大型手术干预方面承担着沉重的负担,这种晚期效应以前没有被很好地量化。幸存者将受益于定期的医疗保健评估,旨在预测即将发生的手术问题,并在可行的情况下尽早干预病程。

基于连续心肌肌钙蛋白浓度的ML模型CoDE-ACS预测心肌梗塞

Machine learning for diagnosis of myocardial infarction using cardiac troponin concentrations. Nat Med. full html

大队列就是爽啊,这个研究本身的主要门槛就是数据。方法没有任何门槛。

  • 尽管指南建议使用固定的心肌肌钙蛋白阈值来诊断心肌梗死,但肌钙蛋白浓度受年龄、性别、合并症和症状发作时间的影响。为了改进诊断,我们开发了机器学习模型,将出现时或连续测试时的心肌肌钙蛋白浓度与临床特征相结合,并计算对应于一个人患心肌梗塞的概率。
  • 这些模型根据来自 10,038 名患者(48% 为女性)的数据进行训练,并使用来自七个队列的 10,286 名患者(35% 为女性)的数据对它们的性能进行了外部验证。 CoDE-ACS 对心肌梗死具有出色的鉴别能力(曲线下面积,0.953;95% 置信区间,0.947-0.958),在亚组中表现良好,并且在就诊时将更多患者识别为发生心肌梗死的可能性低于固定的心肌肌钙蛋白阈值(61与 27% 相比,具有相似的阴性预测值,而具有更高阳性预测值的心肌梗死概率较低(10 与 16%)。
  • 与CoDE-ACS中高危患者相比,CoDE-ACS低危患者的30 天(0.1 对 0.5 和 1.8%)和 1 年(0.3 对 2.8 和 4.2%;两者 P < 0.001 ) 心梗相关死亡率更低。
  • 总之,用作临床决策支持系统的 CoDE-ACS 有可能减少住院人数,并为患者和医疗保健提供者带来重大好处。

其它类

成纤维细胞与胃化生细胞的沉积促进发育不良转变

Apposition of fibroblasts with metaplastic gastric cells promotes dysplastic transition. Gastroenterology

成纤维细胞与胃化生细胞的因果关系没有体内验证?

  • 包括萎缩性胃炎、化生和异型增生在内的区域癌化要素促进与慢性炎症相关的胃癌发展。然而,尚不清楚在癌变过程中基质如何变化以及基质如何促进胃癌前病变的进展。在这里,我们研究了成纤维细胞的异质性,这是基质中最重要的元素之一,以及它们在化生的肿瘤转化中的作用。
  • 我们利用单细胞转录组学来评估人类胃癌患者粘膜细胞的细胞异质性。来自同一队列的组织切片和组织微阵列被用于识别不同成纤维细胞亚群的地理分布。我们进一步评估了病理粘膜成纤维细胞在化生细胞发育不良进展中的作用,使用患者来源的化生胃样和成纤维细胞。
  • 我们在基质细胞内鉴定了由 PDGFRA、FBLN2、ACTA2 或 PDGFRB 的差异表达定义的四个成纤维细胞亚群。每个子集在每个病理阶段以不同的比例独特地分布在整个胃组织中。与正常相比,PDGFRα+ 子集在化生和癌症中扩大,与上皮隔室保持紧密接近。化生或癌症来源的成纤维细胞与显示解痉多肽表达化生 (SPEM) 特征的胃样细胞共培养可诱导生长紊乱、化生标志物丢失和异型增生标志物增加。用来自化生或癌症衍生的成纤维细胞的条件培养基培养化生性胃肠也促进了发育异常转变。
  • 这些发现表明,成纤维细胞与化生上皮细胞的关联可以促进化生 SPEM 细胞谱系直接转变为发育不良谱系。

轮班制生理反应的性别差异与肠道菌群失调有关

Sexual dimorphism in the response to chronic circadian misalignment on a high-fat diet. Science Translational Medicine

  • 纵向研究将轮班工作(shiftwork)与心脏代谢紊乱联系起来,但并未建立因果关系或阐明疾病机制。
  • 我们开发了一个基于轮班时间表的小鼠模型来研究两性的昼夜节律失调。尽管暴露于错位,但雌性小鼠的行为和转录节律性得以保留。女性受到保护,免受昼夜节律失调对男性高脂肪饮食的心脏代谢影响。
  • 肝脏转录组和蛋白质组揭示了两性之间不一致的通路扰动。组织水平的变化仅在雄性小鼠中伴随着肠道微生物群失调,偏向于增加致糖尿病支链氨基酸产生的可能性。肠道微生物群的抗生素消融减少了错位的影响
  • 在英国生物库中,与工作匹配的轮班工人相比,女性在活动中表现出更强的昼夜节律性和更低的代谢综合征发病率。因此,我们表明雌性小鼠比雄性小鼠对慢性昼夜节律失调更有弹性,并且这些差异在人类中是保守的
  • 轮班工作(Shiftwork)是一种工作安排方式,通常指的是在不同时间段内,员工按照预定的轮班表在工作岗位上交替工作。这种工作制常见于需要24小时运作的行业和组织,如医院、警察局、交通运输、酒店、工厂等。轮班工作的主要目的是确保在全天候的情况下提供服务或生产。这意味着员工将在不同的时间段工作,包括白天、夜晚、周末和节假日。常见的轮班制包括白班、夜班和中班,或者按照固定的班次轮流工作。

基于光响应结构域的细胞器相互作用蛋白组图

Engineered allostery in light-regulated LOV-Turbo enables precise spatiotemporal control of proximity labeling in living cells. Nat Methods

听上去很厉害

美国斯坦福市斯坦福大学遗传学系

  • 光响应结构域整合到工程蛋白质中可以控制蛋白质的定位、相互作用和与光的功能。我们将光遗传学控制整合到临近标记中,这是一种用于活细胞中细胞器和相互作用组的高分辨率蛋白质组学作图的基础技术。
  • 通过结构引导筛选和定向进化,我们将光敏 LOV 结构域安装到邻近标记酶 TurboID 中,以快速、可逆地控制其低功率蓝光标记活性。 “LOV-Turbo”适用于多种环境,可显着降低神经元等富含生物素的环境中的背景。
  • 我们使用 LOV-Turbo 进行脉冲追踪标记,以发现在细胞压力下在内质网、细胞核和线粒体隔室之间流动的蛋白质。我们还表明,代替外部光,LOV-Turbo 可以通过荧光素酶的生物发光共振能量转移来激活,从而实现依赖于相互作用的邻近标记。
  • 总的来说,LOV-Turbo 提高了邻近标记的空间和时间精度,扩大了邻近标记可以解决的实验问题的范围。

刚性蛋白质-蛋白质相互作用抑制剂的设计能够靶向不可药物化的 Mcl-1

Design of rigid protein-protein interaction inhibitors enables targeting of undruggable Mcl-1. PNAS

  • 针对蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI) 的小分子抑制剂的基于结构的设计仍然是一个巨大的挑战,因为药物通常必须结合宽而浅的蛋白质位点。血液癌症治疗高度关注的 PPI 靶点是髓样细胞白血病 1 (Mcl-1),这是一种来自 Bcl-2 家族的促存活保护蛋白。尽管以前被认为是不可药用的,但最近有七种小分子 Mcl-1 抑制剂进入了临床试验。
  • 在这里,我们报告了与 Mcl-1 结合的临床阶段抑制剂 AMG-176 的晶体结构,并分析了它与临床抑制剂 AZD5991 和 S64315 的相互作用。我们的 X 射线数据揭示了 Mcl-1 的高可塑性和显着的配体诱导的口袋加深。基于核磁共振 (NMR) 的游离配体构象异构体分析表明,这种前所未有的诱导拟合是通过设计高度刚性的抑制剂,以其生物活性构象预先组织的方式独特实现的。
  • 通过阐明关键的化学设计原则,这项工作为更成功地针对大部分未开发的 PPI 类别提供了路线图。

肿瘤恶病质的研究进展

Cachexia: A systemic consequence of progressive, unresolved disease. Cell

  • 恶病质是一种全身性消耗性疾病,被认为是癌症、器官衰竭或感染等疾病的晚期后果,并会导致显着的发病率和死亡率。
  • 恶病质的诱发过程和机制进展尚不完全清楚。将学术努力从晚期恶病质转移到恶病质的病因学上可能会发现新的治疗方法。
  • 在这里,我们回顾了从早期发病到晚期恶病质的驱动因素、机制、机体倾向、多器官相互作用的证据、模型系统、临床研究、试验和护理提供。
  • 越来越多的证据表明,不同的炎症、代谢和神经调节驱动因素可以启动最终汇聚到晚期恶病质的过程。

VEGF-NRP2人源特异性抗体治疗TNBC

Inhibition of VEGF binding to neuropilin-2 enhances chemosensitivity and inhibits metastasis in triple-negative breast cancer. Sci Transl Med

这些套路也是挺常见的,和一般的分子生物学研究不同

  • 尽管阻断血管内皮生长因子 (VEGF) 与肿瘤细胞上神经毡蛋白 2 (NRP2) 的结合是治疗侵袭性癌的潜在策略,但缺乏可用于临床的有效试剂阻碍了这种潜在疗法。
  • 在这里,我们描述了一种完全人源化、高亲和力的单克隆抗体 (aNRP2-10) 的生成,该抗体可特异性抑制 VEGF 与 NRP2 的结合,从而在不引起毒性的情况下赋予抗肿瘤活性
  • 使用三阴性乳腺癌作为模型,我们证明了 aNRP2-10 可用于从异质性肿瘤群体中分离癌症干细胞 (CSC),并抑制 CSC 功能和上皮-间质转化。 aNRP2-10 使细胞系、类器官和异种移植物对化疗敏感,并通过促进 CSC 分化为对化疗更敏感且不易转移的状态来抑制转移。
  • 这些数据为启动旨在改善侵袭性肿瘤患者对使用这种单克隆抗体的化学疗法的反应而设计的临床试验提供了理由。

SIRT6缺失导致ATF4稳定性下降并增强其对CDK7/9i的敏感性

Sirtuin 6 is required for the integrated stress response and resistance to inhibition of transcriptional cyclin-dependent kinases. Sci Transl Med

  • 胰腺导管腺癌 (PDAC) 分为经典型和基础型两种主要亚型,基础型 PDAC 预示着较差的生存期。
  • 在 PDAC 的人类患者来源异种移植物 (PDX) 中使用体外药物测定、基因操作实验和体内药物研究,我们发现基础 PDAC 通过靶向细胞周期蛋白依赖性激酶 7 (CDK7) 和 CDK9 对转录抑制具有独特的敏感性, 这种敏感性在乳腺癌的基础亚型中得到了概括。
  • 我们在细胞系、PDX 和公开可用的患者数据集中显示,基础 PDAC 的特点是综合应激反应 (ISR) 失活,从而导致更高的全局 mRNA 翻译率。此外,我们将组蛋白脱乙酰酶 sirtuin 6 (SIRT6) 鉴定为组成型活性 ISR 的关键调节因子
  • 通过表达分析、多核糖体测序、免疫荧光和放线菌酮追踪实验,我们发现 SIRT6 通过结合核斑点中的激活转录因子 4 (ATF4) 并保护其免受蛋白酶体降解来调节蛋白质稳定性。在人类 PDAC 细胞系和类器官以及 SIRT6 被删除或下调的小鼠 PDAC 基因工程小鼠模型中,我们证明 SIRT6 缺失既定义了基础 PDAC 亚型,又导致 ATF4 蛋白稳定性降低和无功能 ISR,导致对 CDK7 和 CDK9 抑制剂有明显的脆弱性
  • 因此,我们发现了一种调节应激诱导转录程序的重要机制,该机制可用于特别具有侵袭性的 PDAC 中的靶向治疗。

升高的 APE1 失调同源重组和细胞周期驱动食管腺癌的基因组进化、肿瘤发生和化疗耐药

Elevated APE1 dysregulates homologous recombination and cell cycle driving genomic evolution, tumorigenesis and chemoresistance in esophageal adenocarcinoma. Gastroenterology

研究框架有点特别,似乎过于简单?

  • 本研究的目的是确定食管腺癌 (EAC) 和其他实体瘤中基因组进化的驱动因素。
  • 使用整合基因组学策略来鉴定与六种癌症中的基因组不稳定性相关的脱氧核糖核酸酶脱嘌呤/脱嘧啶核酸酶 1 (APE1) 被确定为功能筛选中的顶级基因,在癌细胞系中被抑制或在正常食管细胞中过度表达,并在体外和体内监测对基因组稳定性和生长的影响。使用多种方法监测对 DNA/染色体不稳定性的影响,包括微核研究、单核苷酸多态性获取、全基因组测序 (WGS) 和/或多色荧光原位杂交。
  • 四种脱氧核糖核酸酶的表达与六种人类癌症的基因组不稳定性相关。这些基因的功能筛选将 APE1 确定为进一步评估的首选。 EAC、乳腺癌、肺癌和前列腺癌细胞系中的 APE1 抑制导致:1) 细胞周期停滞; 2) 顺铂在所有细胞系/类型和 EAC 小鼠模型中的生长受损和细胞毒性增加; 3) 抑制同源重组 (HR) 以及自发和化疗引起的基因组不稳定性。正常细胞中的 APE1 过表达导致大量染色体不稳定,导致其致癌转化。 WGS 对这些细胞的评估证明了整个基因组发生了变化,并将 HR 确定为最重要的突变过程。
  • 结论:升高的 APE1 失调 HR 和细胞周期,导致基因组不稳定、肿瘤发生和化学抗性,其抑制剂有可能靶向 EAC 和其他癌症中的这些过程。

跨模态监督图像恢复使活体小鼠的突触可塑性纳米级跟踪成为可能

Cross-modality supervised image restoration enables nanoscale tracking of synaptic plasticity in living mice. Nat Methods

  • 学习被认为涉及突触处谷氨酸受体的变化,突触是调节中枢神经系统神经元之间通信的亚微米结构。由于体积小、密度高,突触很难在体内解析,限制了我们将受体动力学与动物行为直接联系起来的能力。
  • 在这里,我们开发了计算和生物学方法的组合来克服这些挑战。首先,我们训练了一种深度学习图像恢复算法,该算法结合了离体超分辨率和体内成像模式的优势,以克服每个光学系统的特定局限性。当应用于来自表达荧光标记的谷氨酸受体的转基因小鼠的体内图像时,这种恢复算法可以超分辨突触,从而能够以高空间分辨率跟踪与行为相关的突触可塑性
  • 这种方法展示了图像增强的能力,可以从体外数据和成像技术中学习,以提高体内成像分辨率。

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3DFlex:通过冷冻电镜确定柔性蛋白质的结构和运动

3DFlex: determining structure and motion of flexible proteins from cryo-EM. Nat Methods

  • 柔性大分子建模是单粒子低温电子显微镜 (cryo-EM) 中最重要的挑战之一,它有可能阐明结构生物学中的基本问题。我们介绍了三维灵活细化 (3DFlex),这是一种基于运动的神经网络模型,用于低温电磁数据的连续分子异质性。 3DFlex 利用的知识是,蛋白质的构象变异性通常是在空间上传输密度并倾向于保留局部几何形状的物理过程的结果。
  • 3DFlex 可以根据二维图像数据确定高分辨率 3D 密度,并提供柔性蛋白质在其构象景观上运动的显式模型。在实验上,对于大型分子机器(三 snRNP 剪接体复合物、易位核糖体)和小型柔性蛋白质(TRPV1 离子通道、αVβ8 整合素、SARS-CoV-2 尖峰),3DFlex 学习非刚性分子运动,同时解析移动二级结构元素的细节。
  • 3DFlex 可以提高 3D 密度分辨率,超出现有方法的限制,因为粒子图像在构象景观上贡献相干信号。

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机器学习/组学类

Celloscope:确定空间转录组学细胞类型

Celloscope: a probabilistic model for marker-gene-driven cell type deconvolution in spatial transcriptomics data. Genome Biol

  • 空间转录组学描绘了跨组织的基因表达,对确定不同细胞类型的空间排列提出了挑战。然而,空间转录组学点包含多个细胞。因此,观察到的信号来自不同类型细胞的混合物。
  • 在这里,我们提出了一种创新的概率模型 Celloscope,它利用已建立的标记基因先验知识从空间转录组学数据中进行细胞类型反卷积
  • Celloscope 在模拟数据上优于其他方法,成功地指示了已知的大脑结构,并在空间上区分了基于小鼠脑组织的抑制性和兴奋性神经元类型,并剖析了前列腺组织中免疫浸润成分的巨大异质性。

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RabbitTClust:快速基因组聚类

RabbitTClust: enabling fast clustering analysis of millions of bacteria genomes with MinHash sketches. Genome Biol

  • 我们介绍了 RabbitTClust,这是一种基于sketch-based距离估计的快速且内存高效的基因组聚类工具。我们的方法通过将降维技术与现代多核平台上的流式处理和并行化相结合,实现了大规模数据集的高效处理。
  • 来自 RefSeq 的 113,674 个完整细菌基因组序列,455 GB FASTA 格式,可在不到 6 分钟内聚类;1,009,738 个 GenBank 组装的细菌基因组,4.0 TB FASTA 格式,在 128 核工作站上仅需 34 分钟。
  • 我们的结果在 RefSeq 细菌基因组数据库中进一步识别出 1269 个具有相同核苷酸含量的冗余基因组。

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Introme:预测编码和非编码变异对基因剪接的影响

Introme accurately predicts the impact of coding and noncoding variants on gene splicing, with clinical applications. Genome Biol

澳大利亚威尔士大学悉尼洛伊癌症研究中心儿童癌症研究所、医学与健康临床医学院

“火锅”类应用?

  • 预测编码和非编码变异对剪接的影响具有挑战性,尤其是在非规范剪接位点,这会导致患者漏诊。现有的剪接预测工具是互补的,但知道针对每个剪接上下文使用哪个工具仍然很困难。
  • 在这里,我们描述了 Introme,它使用机器学习来整合来自多个剪接检测工具的预测、额外的剪接规则和基因结构特征,以全面评估变异影响剪接的可能性。
  • 通过对 21,000 个剪接改变变体进行广泛的基准测试,Introme 在检测具有临床意义的剪接变体方面优于所有工具(auPRC:0.98)。

单细胞相关技术的基准测试

Meta-analysis of (single-cell method) benchmarks reveals the need for extensibility and interoperability. Genome Biol

  • 计算方法代表了现代分子生物学的命脉。基准测试对所有方法都很重要,但这里重点关注计算方法,基准测试对于剖析分析管道的重要步骤、正式评估常见情况和边缘情况下的性能以及最终指导用户使用哪些工具至关重要。基准测试对于以有原则的方式建立社区和推进方法也很重要。
  • 我们对最近的单细胞基准进行了荟萃分析,总结了范围、可扩展性和中立性,以及技术特征,以及是否遵循了开放数据和可重复研究的最佳实践。
  • 结果强调,虽然基准通常使代码可用并且原则上可重现,但它们仍然难以扩展,例如,随着新方法和评估方法的新方法的出现。此外,采用容器化和工作流系统将增强中间基准测试结果的可重用性,从而也推动更广泛的采用。

scRNA-Seq数据注释工具scAnno

scAnno: a deconvolution strategy-based automatic cell type annotation tool for single-cell RNA-sequencing data sets. Brief Bioinform

东南大学-生物科学与医学工程学院-数字医学工程国家重点实验室

对GSClassifier设计有重要参考作用

  • 毫无疑问,单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 通过提供对异质、复杂和稀有细胞群的洞察力改变了研究格局。鉴于在不久的将来会有更多此类数据集可用,因此使用兼容且稳健的细胞类型注释模型对其进行准确评估是先决条件。
  • 考虑到这一点,我们在此开发了 scAnno(scRNA-seq 数据注释),这是一种主要基于单细胞簇水平、使用联合反卷积策略和逻辑回归的 scRNA-seq 数据集的自动注释工具。我们明确构建了人类(30 种细胞类型和 50 种人体组织)的参考资料和小鼠(26 种细胞类型和 50 种小鼠组织)的参考资料,以支持这种新方法 (scAnno)。
  • scAnno通过将共表达基因与种子基因结合为核心,提供了获得在给定细胞类型中具有高表达和特异性的基因作为细胞类型特异性基因(标记基因)的可能性。重要的是,scAnno 可以在没有任何先验信息的情况下,根据细胞类型参考表达谱准确识别细胞类型特异性基因。特别是在外周血单个核细胞数据集中,scAnno识别出的标记基因表现出细胞类型特异性表达,并且大部分标记基因与CellMarker数据库中的完全匹配。除了验证 scAnno 在识别标记基因方面的灵活性和可解释性外,我们还通过数据集的内部验证(平均注释准确度: 99.05%)和跨平台数据集(平均标注准确率:95.56%)。
  • 总之,我们建立了第一个利用反卷积策略进行自动细胞分型的新方法,并且能够在更广泛的 scRNA-seq 分析中发挥重要作用。 scAnno 可在 https://github.com/liuhong-jia/scAnno 获取。

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肿瘤新抗原预测工具LENS

LENS: Landscape of Effective Neoantigens Software. Bioinformatics

  • T 细胞消除癌细胞是抗肿瘤免疫和癌症免疫治疗反应的关键机制。 T 细胞通过 T 细胞受体与癌细胞表面主要组织相容性复合体 (MHC) 分子呈递的肽表位结合来识别癌细胞。肽表位可以来源于由多个基因组来源编码的抗原蛋白。用于通过分析 DNA 和 RNA 测序数据来识别肿瘤特异性表位的生物信息学工具主要集中在源自体细胞变异的表位,尽管有一小部分评估了来自其他基因组来源的潜在抗原。
  • 我们在此报告了一个使用 Nextflow DSL2 工作流管理器的开源工作流,有效新抗原软件景观 (Landscape of Effective Neoantigen Software, LENS),它可以预测来自单核苷酸变异、插入和缺失、融合事件、剪接变异的肿瘤特异性和肿瘤相关抗原、癌症睾丸抗原、过度表达的自身抗原、病毒和内源性逆转录病毒
  • LENS 的主要优势在于它使用基因组学数据扩大了可发现肿瘤抗原的基因组来源的广度。其他优势包括模块化、可扩展性、易用性以及跨多个基因组来源的相对表达水平和免疫原性预测的协调。我们对 115 个急性髓性白血病 (AML) 样本进行了分析,以证明 LENS 的效用。我们预计 LENS 将成为 T 细胞表位发现生物信息学的宝贵平台和资源,特别是在体细胞变异很少的癌症中,来自替代基因组来源的肿瘤特异性表位具有更高的优先级。
  • 有关 LENS 的更多信息,包括代码、工作流文档和说明,请访问 {https://gitlab.com/landscape-of-effective-neoantigens-software}。

uORF4u:一种用于注释保守的上游开放阅读框的工具

uORF4u: a tool for annotation of conserved upstream open reading frames. Bioinformatics

  • 上游开放阅读框(uORF,通常编码所谓的前导肽)可以调节原核生物和真核生物中下游主要 ORF (mORF) 的翻译和转录。然而,新型功能性 uORF 的注释具有挑战性,因为它们通常少于 100 个密码子。虽然转录和翻译水平的下一代测序 (NGS) 方法可用于全基因组功能性 uORF 鉴定,但该数据不适用于绝大多数已测序基因组的物种。同时,基因组组装数量呈指数增长,使我们有机会在预测功能性 ORF 时利用进化保守性。
  • 在这里,我们提出了一种工具,用于在用户定义的蛋白质的 5′ 上游序列中进行保守的 uORF 注释兴趣或一组蛋白质同系物。它还可用于在一组核苷酸序列中寻找小的保守 ORF。输出包括具有多序列比对、序列标识和以图形矢量格式预测的保守 uORF 的基因座注释的出版质量图。
  • uORF4u 是用 Python3 编写的,可在 Linux 和 MacOS 上运行。命令行界面涵盖了大多数实际用例,而提供的 Python API 允许在 Python 程序中使用和其他自定义。源代码可从 GitHub 页面获得:github.com/GCA-VH-lab/uorf4u 包含示例驱动指南的详细文档可在软件主页获得:gca-vh-lab.github.io/uorf4u。 uORF4u 的网络版本可在 server.atkinson-lab.com/uorf4u 获得。

scRNAseq 数据的可扩展无监督学习通过结构保留嵌入、聚类和异常值检测的集成来检测稀有细胞

A scalable unsupervised learning of scRNAseq data detects rare cells through integration of structure-preserving embedding, clustering and outlier detection. Brief Bioinform

  • 单细胞 RNA-seq 分析已成为分析单个细胞转录组的有力工具。反过来,它促进了并行筛选数千个单细胞的可能性。因此,与仅绘制宏观图像的传统批量测量相反,细胞水平的基因测量有助于研究人员研究不同阶段的不同组织和器官。然而,针对此类高维数据的准确聚类方法仍然很少,并且是该领域的持续挑战。最近,已经颁布了几种方法和技术来解决这个问题。
  • 我们提出了一个新的框架来聚类大规模单细胞数据识别稀有细胞亚群。为了处理这种稀疏的高维数据,我们利用 PaCMAP(成对控制流形近似),一种保留数据的局部和全局结构的特征提取算法和高斯混合模型来聚类单细胞数据。随后,我们利用编辑的最近邻采样隔离森林/一类支持向量机来识别稀有细胞亚群。使用具有不同程度的细胞类型和稀有细胞亚群的公开数据集验证所提出方法的性能。
  • 在几个基准数据集上,所提出的方法优于现有的最先进方法。所提出的方法成功地识别了构成 0.1 到 8% 范围内人口的细胞类型,F1 分数为 0.91 0.09。
  • 源代码可在 https://github.com/scrab017/RarPG 获得。

大脑中反义寡核苷酸活性的单细胞图谱

A single-cell map of antisense oligonucleotide activity in the brain. Nucleic Acids Res

  • 注入脑脊液 (CSF) 中的反义寡核苷酸 (Antisense oligonucleotides, ASO) 广泛分布于整个中枢神经系统 (CNS)。通过调节 RNA,它们有望靶向疾病的根本分子原因,并具有治疗多种中枢神经系统疾病的潜力。实现这种潜力需要 ASO 必须在疾病相关细胞中具有活性,理想情况下,可监测的生物标志物也能反映这些细胞中的 ASO 活性。这种集中递送的 ASO 的生物分布和活性已在啮齿动物和非人类灵长类动物 (NHP) 模型中得到深入表征,但通常仅在大块组织中,限制了我们对 ASO 活性在单个细胞和不同 CNS 细胞类型中的分布的理解。此外,在人体临床试验中,目标参与通常只能在单个隔室 CSF 中进行监测。我们寻求更深入地了解单个细胞和细胞类型如何影响 CNS 中的大量组织信号,以及这些信号如何与 CSF 生物标志物结果相关联。
  • 我们对用 RNase H1 ASO 处理的小鼠组织进行单核转录组学以对抗 Prnp 和 Malat1,以及用 ASO 处理以对抗 PRNP 的 NHP。在每种细胞类型中都观察到药理活性,尽管有时在幅度上存在显着差异。单细胞 RNA 计数分布暗示每个测序细胞中的靶 RNA 抑制,而不是仅某些细胞中的强烈敲低。给药后长达 12 周的作用持续时间因细胞类型而异,在小胶质细胞中比在神经元中短。神经元中的抑制通常与大块组织相似或更强。在猕猴中,CSF 中的 PrP 降低了 40%,同时包括神经元在内的所有细胞类型的 PRNP 敲低,认为 CSF 生物标志物读数可能反映神经元疾病中疾病相关细胞中 ASO 的药效学效应。
  • 我们的结果为中枢神经系统中的 ASO 活性分布提供了参考数据集,并建立了单核测序作为评估寡核苷酸疗法和其他方式的细胞类型特异性的方法。

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用于预测不同碱基编辑器的编辑效率和结果的深度学习模型

Deep learning models to predict the editing efficiencies and outcomes of diverse base editors. Nat Biotechnol

  • 碱基编辑的应用经常受到原型间隔子相邻基序 (PAM) 要求的限制,并且为给定目标选择最佳碱基编辑器 (BE) 和单向导 RNA 对 (sgRNA) 可能很困难。
  • 为了在没有大量实验工作的情况下选择 BE 和 sgRNA,我们在数千个目标序列上系统地比较了七个 BE 的编辑窗口、结果和首选基序,包括两个胞嘧啶 BE、两个腺嘌呤 BE 和三个 C•G 到 G•C BE。
  • 我们还评估了识别不同 PAM 序列的九种 Cas9 变体,并开发了深度学习模型 DeepCas9variants,用于预测哪些变体在具有给定目标序列的位点发挥最有效的作用。然后,我们开发了一个计算模型 DeepBE,该模型预测 63 个 BE 的编辑效率和结果,这些 BE 是通过将九个 Cas9 变体作为切口酶域并入七个 BE 变体而生成的。
  • 基于 DeepBE 设计的 BE 的预测中位效率比合理设计的包含 SpCas9 的 BE 高 2.9 到 20 倍。

体内递送用小型Cas9的序列活性

Massively parallel evaluation and computational prediction of the activities and specificities of 17 small Cas9s. Nat Methods

韩国延世大学医学院药理学系

  • 最近,已报道各种小型 Cas9 同源物和变体用于体内递送应用。尽管小型 Cas9 特别适合此目的,但选择最佳小型 Cas9 用于特定目标序列仍然具有挑战性
  • 为此,我们系统地比较了 17 个小型 Cas9 对数千个目标序列的活性。对于每个小 Cas9,我们已经表征了原型间隔子相邻基序,并确定了最佳的单向导 RNA 表达格式和支架序列。高通量比较分析揭示了小 Cas9 的不同高活性和低活性组。我们还开发了 DeepSmallCas9,这是一组预测小 Cas9 在匹配和不匹配目标序列处的活动的计算模型。
  • 总之,该分析和这些计算模型为研究人员选择最适合特定应用的小型 Cas9 提供了有用的指导。

现象范围的分析确定了起源亲本效应依赖的甲基化组与人类衰老速度之间的关联

Phenome-wide analyses identify an association between the parent-of-origin effects dependent methylome and the rate of aging in humans. Genome Biol

了解一下作者分析时所使用的队列

  • 人类衰老速度的变化可能植根于通过受此类事件影响的基因组区域起作用的早期事件,并随后与晚年的健康表型相关。亲本效应 (parent-of-origin-effect, POE) 调节的甲基化组包括富含遗传控制印记效应的区域(典型的 POE 类型)和受与亲本相关的环境影响影响的区域(非典型 POE)。这部分甲基化组深受早期事件的影响,使其成为连接早期暴露、表观基因组和衰老的潜在途径。我们的目标是测试 POE-CpGs 与早期和后期暴露的关联,以及随后与健康相关表型和成人衰老的关联。
  • 我们使用 GS:SFHS(Ndiscovery = 5087,Nreplication = 4450)对受 POE 影响的甲基化组进行全表型关联分析。我们识别并复制了 92 个 POE-CpG-表型关联。大多数关联是由属于非典型类的 POE-CpG 贡献的,其中最丰富的关联与衰老(DNAmTL 加速)、智力和父母(母亲)吸烟暴露表型有关。
  • 一部分非典型 POE-CpG 形成与这些表型相关的共甲基化网络(模块),其中一个与衰老相关的模块显示出随着年龄的增长而增加的模块内甲基化连接。非典型 POE-CpGs 还表现出高水平的甲基化异质性、随年龄增长的快速信息丢失以及与表观遗传时钟中包含的 CpGs 的强相关性。
  • 这些结果确定了非典型 POE 影响的甲基化组与衰老之间的关联,并为人类衰老的“起源早期发育”假说提供了新的证据。

结直肠癌的多标签转录分类反映了肿瘤细胞群的异质性

Multi-label transcriptional classification of colorectal cancer reflects tumor cell population heterogeneity. Genome Med. full html

所谓的“多标签版本”是指什么意思?对GSClassifier有一定影响

  • 转录分类已用于将结直肠癌 (CRC) 分层为具有不同生物学和临床特征的分子亚型。然而,尚不清楚这些亚型是否代表离散的、相互排斥的实体或具有潜在重叠的分子/表型状态。因此,我们专注于 CRC 固有亚型 (CRIS) 分类器,并评估将多个 CRIS 亚型分配给同一样本是否提供了额外的临床和生物学相关信息。
  • 将 CRIS 分类器 (multiCRIS) 的多标签版本应用于来自 606 个 CRC 患者来源的异种移植物 (PDX) 的新生成的 RNA-seq 图谱,以及人类 CRC 大量和单细胞 RNA-seq 数据集。比较了单标签和多标签 CRIS 的生物学和临床关联。最后,针对单样本分类开发了基于机器学习的多标签 CRIS 预测器 (ML2CRIS)
  • 令人惊讶的是,大约一半的 CRC 病例可以显着分配给不止一种 CRIS 亚型。单细胞 RNA-seq 分析显示,多个 CRIS 成员可能是同时存在不同 CRIS 类别的细胞或较少见的具有混合表型的细胞的结果。发现多标签分配可以改善 CRC 预后和治疗反应的预测。最后,ML2CRIS 分类器在单样本分类的背景下也被验证为保留相同的生物学和临床关联。
  • 这些结果表明,即使同时分配给同一 CRC 样本,CRIS 亚型仍保留其生物学和临床特征。这种方法可能会扩展到其他癌症类型和分类系统。

基于多组学/高通量筛选确定AGR2作为PCa的治疗靶点

Integrative multi-omics and drug-response characterization of patient-derived prostate cancer primary cells. Signal Transduct Target Ther. full html

复旦大学上海医学院基础医学院-代谢与分子医学教育部重点实验室

了解一下作者建原代细胞模型、药物库的方案

  • 前列腺癌 (PCa) 是全世界男性中第二大流行的恶性肿瘤。更多地了解蛋白质丰度与药物反应之间的关系将有利于 PCa 的精准治疗。
  • 在此,我们建立了 35 个中国 PCa 原代细胞模型以捕获 PCa 患者的特定特征,包括基因突变、mRNA/蛋白质/表面蛋白质分布和药物反应。
  • 多组学分析将前梯度 2 (AGR2) 确定为 PCa 的术前预后生物标志物。通过药物库筛选,我们将克唑替尼描述为恶性 PCa 原代细胞的选择性化合物。我们进一步进行了药物蛋白质组分析,并确定了 14,372 种重要的蛋白质-药物相关性。令人惊讶的是,减少的 AGR2 通过 PC3 和异种移植模型验证的 ALK/c-MET-AKT 轴激活增强了克唑替尼的抑制活性
  • 我们的综合多组学方法可以全面了解 PCa 生物标志物和药理反应,从而实现更精确的诊断和治疗。

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移动遗传元件的基因分型

Mobile element variation contributes to population-specific genome diversification, gene regulation and disease risk. Nat Genet. full html

  • 移动遗传元件 (Mobile genetic elements, ME) 是可遗传的诱变剂,可递归生成结构变异 (SV)。 ME 变体 (MEV) 难以进行基因分型和整合到统计遗传学中,从而掩盖了它们对基因组多样化和性状的影响。
  • 我们开发了一种工具,可以使用短读长全基因组测序 (WGS) 对 MEV 进行准确的基因分型,并将其应用于全球人口。我们发现意想不到的人群特异性 MEV 差异,包括将日本人与其他人群区分开来的 Alu 插入分布
  • 将 MEV 与表达数量性状位点 (eQTL) 图相结合表明,MEV 类通过共享机制调节组织特异性基因表达,包括创建或减弱增强子和招募转录后调节因子,支持类范围的可解释性。 MEV 比 SNV 更常与基因表达变化相关,因此可能影响性状。
  • 使用 MEV 进行全基因组关联研究 (GWAS) 可查明疾病风险的潜在原因,包括与瘢痕疙瘩和筋膜炎相关的 LINE-1 插入。这项工作暗示 MEV 是人类差异和疾病风险的驱动因素。
  • Bensz/ChatGPT:在遗传学中,”移动遗传元件”(Mobile Genetic Elements)指的是能够在基因组中自主移动位置的DNA片段。它们也被称为”转座子“(Transposable Elements)或”跳跃基因“(Jumping Genes)。移动遗传元件是一类存在于细胞和生物体基因组中的DNA序列,具有自主转移、复制和插入到基因组中其他位置的能力。它们可以影响基因组的稳定性、基因调控和基因表达的多样性。它们对基因组的改变具有重要的影响,可能会导致基因功能的变化和物种进化的推动。

CARMA 是一种新的在全基因组关联元分析中进行精细定位的贝叶斯模型

CARMA is a new Bayesian model for fine-mapping in genome-wide association meta-analyses. Nat Genet

美国哥伦比亚大学生物统计学系

  • 精细定位(Fine-mapping)通常用于识别全基因组重要位点的推定因果变异
  • 在这里,我们提出了一种用于精细映射的贝叶斯模型,它与现有方法相比具有几个优势,包括效应大小先验分布的灵活规范、汇总统计和功能注释的联合建模以及汇总统计与元中外部链接不平衡之间的差异的解释-分析。
  • 通过模拟,我们将性能与常用的精细映射方法进行比较,表明所提出的模型在包含功能注释时具有更高的功率和更低的错误发现率 (FDR),以及更高的功率、更低的 FDR 和更高的元可信集覆盖率。
  • 我们通过将其应用于阿尔茨海默病全基因组关联研究的荟萃分析来进一步说明我们的方法,在这些研究中我们优先考虑推定的因果变异和基因。

高危神经母细胞瘤转移相关克隆进化

Clonal evolution during metastatic spread in high-risk neuroblastoma. Nat Genet

美国纪念斯隆凯特琳癌症中心儿科、流行病学和生物统计学系

本文观点与转移前环境有协调之处

  • 高危神经母细胞瘤患者通常表现为广泛转移性疾病,尽管进行了强化治疗,但往往会复发。由于迄今为止大多数研究都集中在诊断-复发对上,我们对转移扩散和疾病进展的遗传和克隆动力学的理解仍然有限
  • 在这里,我们使用来自 283 名患者的 470 个连续和空间分离样本的基因组分析,描述了从诊断到进展和终末期转移性疾病的亚型特异性遗传进化轨迹。克隆追踪定时疾病启动到胚胎发生。在疾病定义位点(MYCN、TERT、MDM2-CDK4)连续获取结构变异,然后针对共享通路的突变趋同进化成为进展的主要特征。
  • 在诊断时,转移性克隆已经在遥远的地方建立起来,在那里它们可以保持休眠状态,只会在数年后导致复发,并在治疗后通过转移到转移和多克隆播种传播。

P-CSN:部分细胞特异性网络的单细胞RNA测序数据分析

P-CSN: single-cell RNA sequencing data analysis by partial cell-specific network. Brief Bioinform

江南大学理学院

对GSClassifier的设计有较大参考价值!

  • 尽管许多单细胞计算方法提出使用基因表达作为输入,但最近的研究表明,用“稳定”的基因-基因关联代替“不稳定”的基因表达可以大大提高下游分析的性能。为了获得准确的基因-基因关联,条件细胞特异性网络方法(conditional cell-specific network, c-CSN)基于统计的条件独立性过滤掉细胞特异性网络方法(CSN)的间接关联。然而,当网络中存在强连接时,c-CSN 在网络构建中会遇到漏报问题。
  • 为了克服这个问题,本文提出了一种基于统计的部分独立性的新的部分小区特定网络方法(p-CSN),它通过隐含地包括估计变量之间的直接关联来消除c-CSN的奇异性。基于p-CSN,进一步提出了单细胞网络熵(scNEntropy)来量化细胞状态。
  • 我们的方法的优越性在几个数据集上得到了验证。 (i) 与传统的基因调控网络构建方法相比,p-CSN构建了部分细胞特异性网络,即一个细胞对一个网络。 (ii) 当网络中存在强连接时,p-CSN 降低了 c-CSN 的漏报概率。 (iii) 更准确的基因-基因关联的输入进一步优化了下游分析的性能。 (iv) scNEntropy 有效地量化细胞状态并重建细胞伪时间。

McAN:一种用于构建和可视化单倍型网络的新型计算算法和平台

McAN: a novel computational algorithm and platform for constructing and visualizing haplotype networks – PubMed. Brief Bioinform. full html

  • 单倍型网络 (Haplotype networks)是用于表示一组分类单元之间的进化关系的图表,其特点是在分析密切相关的基因组的谱系关系时具有直观性。
  • 我们在这里提出了一种称为 McAN 的新算法,该算法在构建单倍型网络时考虑突变谱历史(祖先单倍型中的突变应包含在后代单倍型中)、节点大小(对应于给定节点的样本计数)和采样时间
  • 我们表明,McAN 在不损失准确性的情况下比最先进的算法快两个数量级,使其适用于分析大量序列。基于我们的算法,我们开发了用于单倍型网络构建、社区谱系确定和交互式网络可视化的在线 Web 服务器和离线工具。我们证明 McAN 非常适合分析和可视化海量基因组数据,有助于增强对基因组进化的理解。
  • 源代码是用 C/C++ 编写的,在 MIT 许可证下可在 https://github.com/Theory-Lun/McANhttps://ngdc.cncb.ac.cn/biocode/tools/BT007301 获取。 Web 服务器位于 https://ngdc.cncb.ac.cn/bit/hapnet/。 SARS-CoV-2 数据集可在 https://ngdc.cncb.ac.cn/ncov/ 获得。
  • Bensz/ChatGPT: 单倍型网络(Haplotype networks)是一种用于描述和可视化遗传物种或人群中单倍型之间关系的图形表示方法。在遗传学中,单倍型是指在染色体上一段连续的基因或DNA序列,代表了个体或群体的遗传信息。单倍型网络通过将不同单倍型之间的共享变异信息进行可视化,揭示了它们之间的进化关系和遗传相似性。单倍型网络通常是由遗传标记的数据生成的,这些标记可以是单核苷酸多态性(SNP)、微卫星或其他类型的遗传变异。首先,通过对样本进行基因分型或基因测序,可以获得每个个体的单倍型信息。然后,通过比较不同个体之间的单倍型序列,可以确定它们之间的差异和共享变异。基于这些数据,可以构建单倍型网络,以显示单倍型之间的连接关系。在单倍型网络中,每个单倍型通常用一个节点或圆圈表示,节点之间的连接表示单倍型之间的遗传关系。连接的长度和形状可以表示单倍型之间的遗传距离或进化距离。通常,越相似的单倍型之间的连接越短,而较不相似的单倍型之间的连接则较长。

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电子健康数据预处理包 eHDPrep

Strategies and techniques for quality control and semantic enrichment with multimodal data: a case study in colorectal cancer with eHDPrep. Gigascience

  • 来自多个领域的数据集成可以极大地提高分析工作流程中生成的知识的质量和适用性。然而,处理健康数据具有挑战性,需要仔细准备以支持有意义的解释和稳健的结果。本体封装了变量之间的关系,这些变量可以丰富健康数据集的语义内容,以增强可解释性并为下游分析提供信息。
  • 我们开发了一个用于电子健康数据准备的 R 包,“eHDPrep”,在多模式结直肠癌数据集(661 名患者,155 个变量;Colo-661)上进行了演示;另一个论证者取自癌症基因组图谱(459 名患者,94 个变量;TCGA-COAD)。 eHDPrep 提供用户友好的质量控制方法,包括内部一致性检查通过信息论变量合并消除冗余。提供了语义丰富功能,能够根据变量之间的本体论共同祖先生成新的信息“元变量”,在当前研究中使用 SNOMED CT 和基因本体论进行了证明。 eHDPrep 还有助于数字编码、从自由文本中提取变量、完整性分析以及用户对数据集修改的审查。
  • eHDPrep 提供了有效的工具来评估和提高数据质量,为下游分析的稳健性能和可解释性奠定了基础。应用于多模式结直肠癌数据集可提高数据质量、结构化和稳健编码,并增强语义信息。我们将 eHDPrep 作为 R 包从 CRAN (https://cran.r-project.org/package=eHDPrep) 和 GitHub (https://github.com/overton-group/eHDPrep) 获取。

泛基因组 mapping 工具 gedmap

Efficient short read mapping to a pangenome that is represented by a graph of ED strings. Bioinformatics

非常实用的工具。可以了解一下 (ฅ´ω`ฅ)

  • 泛基因组代表同一物种的许多不同基因组序列。为了应对微小的变异和结构变异,最近的研究集中在基于图的泛基因组模型的开发上。映射是在参考序列(通常是基因组)中查找 DNA 读数的原始位置的过程。使用泛基因组而不是(线性)参考基因组可以,例如减少映射偏差,即错误映射与参考基因组不同的序列的趋势。然而,将read映射到图表比映射到参考基因组更复杂,需要更多资源。通过以简单的方式对 SNP 等简单变体进行编码来降低图形的复杂性,可以加速读取映射并同时降低内存需求。
  • 我们引入了基于弹性退化弦(ED 弦、EDS)的图和这些 EDS 图的线性化形式,作为泛基因组的新表示。在这种表示中,小的变化直接编码在序列中。结构变化被编码在图形结构中。与序列图相比,这减少了表示的大小。在线性化形式中,可以通过适当的调整应用普通字符串中已知的映射技术。由于大多数变化直接在序列中表达,映射过程很少需要考虑 EDS 图的边缘。
  • 我们开发了一个原型软件工具 GED-MAP,它使用这种表示和最小化索引将短读取映射到泛基因组。我们的实验表明,这种新方法适用于整个人类基因组规模,并适当考虑了结构变异。与其他泛基因组短读映射器相比,GED-MAP 的优势在于新的表示允许使用简单的索引方法。这使得 GED-MAP 快速且内存高效。
  • 资源可从以下网址获得:https://github.com/thomas-buechler-ulm/gedmap

NanoPack2:长读长测序数据的群体规模评估

NanoPack2: Population scale evaluation of long-read sequencing data – PubMed. Bioinformatics

  • 长读长测序项目队列规模的增加需要更高效的软件来对 Oxford Nanopore Technologies 和 Pacific Biosciences 的测序数据进行质量评估和处理。在这里,我们描述了用于总结实验、过滤数据集、可视化相位比对结果以及更新 NanoPack 软件套件的新工具。
  • cramino、chopper、kyber 和 phasius 工具是用 Rust 编写的,可作为可执行二进制文件使用,无需安装或管理依赖项。基于 musl 构建的二进制文件可用于广泛的兼容性。 NanoPlot 和 NanoComp 是用 Python3 编写的。
  • 可以在 https://github.com/wdecoster/nanopack 上找到指向单独工具及其文档的链接。所有工具都与 Linux、Mac OS 和适用于 Linux 的 MS Windows 子系统兼容,并在 MIT 许可下发布。存储库包含测试数据,工具使用 GitHub Actions 进行持续测试,可以使用 conda 依赖管理器安装。

直接从read比对数据中调用病毒共有基因组序列

ViralConsensus: A fast and memory-efficient tool for calling viral consensus genome sequences directly from read alignment data. Bioinformatics

  • 动机:在病毒分子流行病学中,从序列数据重建共有基因组对于追踪相关突变和变异至关重要。然而,随着测序样本数量的快速增长,重建共识基因组所需的计算资源可能会变得非常庞大。
  • 结果:ViralConsensus 是一种快速且节省内存的工具,可直接从read 比对数据中调用病毒共有基因组序列。 ViralConsensus 比现有方法快几个数量级,内存效率更高。此外,与现有方法不同,ViralConsensus 可以通过标准输入直接从读取映射器传输数据,并即时执行病毒共识调用,使其成为病毒测序管道的理想工具。
  • 可用性:ViralConsensus 作为开源软件项目可从 https://github.com/niemasd/ViralConsensus 免费获得。

Minigraph-Cactus:从基因组比对构建泛基因组图

Pangenome graph construction from genome alignments with Minigraph-Cactus – PubMed. Nat Biotechnol

泛参考基因组assembly的相关技术

  • 泛参考基因组通过存储一组具有代表性的不同单倍型及其比对来解决参考基因组的偏差,通常作为图表。由变体调用者确定的替代等位基因可用于构建泛基因组图,但长读长测序的进步正在导致广泛可用的高质量分阶段组装。直接从程序集构建泛基因组图,而不是变异调用,利用图的能力来表示不同尺度的变异。
  • 在这里,我们展示了 Minigraph-Cactus 泛基因组管道,它直接从全基因组比对创建泛基因组,并展示了它扩展到来自人类泛基因组参考联盟的 90 种人类单倍型的能力。该方法构建了包含所有形式的遗传变异的图表,同时允许使用当前的绘图和基因分型工具。
  • 我们测量了用于泛基因组分析的参考基因组的质量和完整性的影响,并表明使用端粒到端粒联盟的 CHM13 参考提高了我们方法的准确性。
  • 我们还展示了 Drosophila melanogaster 泛基因组的构建。

GWAS:成人听力问题的遗传易感性

Sex differences in the polygenic architecture of hearing problems in adults. Genome Med

  • 背景:成人的听力问题 (Hearing problems, HP) 很常见,并且与多种合并症有关。它的患病率随着年龄的增长而增加,反映了环境因素和遗传易感性的累积效应。尽管已经确定了几个风险位点,但大规模遗传学研究仍未充分研究 HP 生物学和流行病学
  • 方法:利用UK Biobank、护士健康研究(I 和 II)、卫生专业人员后续研究和百万退伍军人计划,我们对 748,668 名成人参与者进行了 HP 的全面全基因组调查(发现 N = 501,825;复制 N = 226,043;跨祖先复制 N = 20,800)。我们利用 GWAS 的发现来表征 HP 多基因结构,探索性别差异、跨祖先的多基因风险、组织特异性转录组学调控、与遗传相关性状的因果关系以及与 HP 环境风险因素的基因相互作用。
  • 结果:我们确定了 54 个风险基因座,并证明了 HP 多基因风险在祖先群体之间共享。我们的转录组学调控分析强调了中枢神经系统在 HP 发病机制中的潜在作用。性别分层分析显示了与外周激素调节组织相关的几个额外关联,反映了雌激素在听力功能中的潜在作用。这一证据得到多变量相互作用分析的支持,该分析表明参与大脑发育的基因与性、噪音污染和吸烟相互作用,并与其 HP 关联相关。此外,遗传学因果推断分析表明,HP 与许多身心健康结果有关。
  • 结论:结果为成人 HP 的生物学和流行病学提供了许多新见解。我们的性别特异性分析和转录组学关联突出了可能针对药物开发或再利用的分子途径。此外,确定的潜在因果关系可能支持新的预防性筛查计划,以识别处于危险中的个人。

光学映射和长读长测序揭示了 3q29 位点的高度复杂性和全局多样性

High level of complexity and global diversity of the 3q29 locus revealed by optical mapping and long-read sequencing. Genome Med

美国杰克逊基因组医学实验室

看不太懂

  • 背景:片段重复 (SD) 之间的高序列同一性可以通过非等位基因同源重组 (NAHR) 促进拷贝数变异 (CNV)。这些 CNV 是 3q29 缺失综合征 (del3q29S) 等基因组疾病的根本原因之一。在 3q29 基因座中,由于这种反复发生的 1.6-Mbp 缺失或重复,分别丢失或获得了 21 个蛋白质编码基因。虽然 NAHR 在 CNV 发生中发挥作用,但增加该特定位点 NAHR 风险的因素尚不清楚。
  • 方法:我们采用光学基因组作图技术来表征 161 名未受影响的个体、16 名 del3q29S 先证者及其父母以及 2 名 3q29 重复综合征 (dup3q29S) 先证者的 3q29 基因座。基于长读长测序的单倍型解析了来自 44 个未受影响个体的从头组装,并且 1 个三重奏用于单倍型和缺失断点的正交验证。
  • 结果:我们总共发现了 34 个单倍型,其中 19 个是新的单倍型。在这 19 种新的单倍型中,18 种在未受影响的个体中检测到,而 1 种新的单倍型在具有 del3q29S 的先证者的起源父母染色体上检测到。来自 44 名未受影响个体的分阶段组装启用了 20 种单倍型的正交验证。在 89% (16/18) 的先证者中,断点仅限于 3q29 SD 中 20-kbp 片段的旁系同源拷贝。在一个 del3q29S 先证者中,使用长读长测序将断点限制在 374-bp 区域。此外,我们根据断点将 del3q29S 案例分为三类,将 dup3q29S 案例分为两类。最后,我们没有发现亲本染色体倒位的证据。
  • 结论:我们已经使用未受影响的个体、具有 del3q29S 或 dup3q29S 的先证者以及可用的父母生成了 3q29 基因座的最全面的单倍型图谱,并且还确定了删除断点在一个具有 del3q29S 的先证者的 374-bp 区域内。这些结果应该有助于更好地理解有助于 del3q29S 和 dup3q29S 病因的潜在遗传结构。

基于单细胞组学研究细胞间通讯的框架Scriabin

Comparative analysis of cell-cell communication at single-cell resolution. Nat Biotech. full html

美国斯坦福大学医学院

了解论文中细胞间通讯(cell-cell communication)的具体表征形式

  • 从单细胞 RNA 测序数据推断细胞间通讯是一种揭示细胞间通讯途径的强大技术,但现有方法在细胞类型或细胞群水平上进行这种分析,丢弃了单细胞水平的信息。
  • 在这里,我们介绍了 Scriabin,这是一种灵活且可扩展的框架,用于在没有细胞聚合或下采样的情况下以单细胞分辨率对细胞间通信进行比较分析。我们使用多个已发布的图集规模数据集、遗传扰动筛选和直接实验验证来表明 Scriabin 准确地恢复了预期的细胞间通信边缘并识别了可能被凝聚方法掩盖的通信网络。
  • 此外,我们使用空间转录组数据表明 Scriabin 可以仅从分离数据中揭示相互作用的空间特征。最后,我们演示了纵向数据集的应用程序,以遵循在时间点之间运行的通信路径。
  • 我们的方法代表了一种广泛适用的策略,用于揭示健康和疾病中生态位-表型关系的完整结构。

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R语言包scDesign3可生成逼真的单细胞组学数据

scDesign3 generates realistic in silico data for multimodal single-cell and spatial omics. Nat Biotech

想不到真的有人做了!!

  • 我们提出了一个统计模拟器 scDesign3,通过从真实数据中学习可解释的参数来生成逼真的单细胞和空间组学数据,包括各种细胞状态、实验设计和特征模式。
  • scDesign3 对单细胞和空间组学数据使用统一的概率模型,推断出具有生物学意义的参数;评估推断的细胞簇、轨迹和空间位置的拟合优度;并在计算机中生成用于基准计算工具的阴性和阳性对照。

GWAS:小麦品种地理性状分化的遗传基础

Genetic basis of geographical differentiation and breeding selection for wheat plant architecture traits. Genome Biol

  • 在小麦 (Triticum aestivum) 育种过程中选择与增加谷物产量和适应当地环境相关的植物结构。单个茎的节间长度和单个植物的分蘖长度对于确定植物结构很重要。然而,很少有研究探讨这些特征的遗传基础。
  • 在这里,我们进行了一项全基因组关联研究 (GWAS),以剖析全球 306 种小麦种质(包括地方品种和传统品种)中这些性状地理分化的遗传基础。我们确定了过去 20 年从其他国家引进或在中国开发的 831 个小麦种质中相关基因组区域的单倍型频率变化。
  • 我们确定了 83 个与一种性状相关的基因座,而其余 247 个基因座是多效性的。我们还发现 163 个相关位点处于强选择性扫描之下。 GWAS 结果证明了个体茎节间长度的独立调控和个体植物分蘖长度的一致调控。这使得获得四个节间长度的理想单倍型组合成为可能。我们还发现单倍型的地理分布解释了观察到的全球小麦品种间节间长度的差异。
  • 本研究提供了对植物结构遗传基础的见解。它将促进用于育种的植物结构的基因功能分析和分子设计。

MorF注释长进化距离的同源蛋白质

Cross-phyla protein annotation by structural prediction and alignment. Genome Biol

这个结构近似性基于哪些数据库?如何验证预测的准确性?

  • 蛋白质注释是分子生物学的主要目标,但实验确定的知识通常仅限于少数模式生物。在非模型物种中,基于序列的基因直系同源性预测可用于推断蛋白质同一性;然而,这种方法在更长的进化距离上失去了预测能力
  • 在这里,我们提出了一个使用结构相似性进行蛋白质注释的工作流程,利用了相似的蛋白质结构通常反映同源性并且比蛋白质序列更保守的事实。我们提出了一个开放可用工具的工作流程,用于通过结构相似性对蛋白质进行功能注释(MorF:MorphologFinder),并使用它来注释海绵的完整蛋白质组。海绵与推断动物的早期历史高度相关,但它们的蛋白质组仍然很少注释。
  • MorF 在 [公式:见文本] 案例中准确预测具有已知同源性的蛋白质的功能,并在标准的基于序列的方法之外注释蛋白质组的额外 [公式:见文本]。我们发现了海绵细胞类型的新功能,包括海绵上皮细胞中广泛的 FGF、TGF 和 Ephrin 信号传导,以及肌肽细胞中的氧化还原代谢和控制。值得注意的是,我们还注释了神秘的海绵中细胞特有的基因,提出它们具有消化细胞壁的功能。
  • 我们的工作表明,结构相似性是一种强大的方法,可以补充和扩展序列相似性搜索,以识别长进化距离的同源蛋白质。我们预计这将是一种强大的方法,可以促进众多组学数据集中的发现,尤其是对于非模式生物。

综述类

年轻发病的结直肠癌(YO-CRC)

Young-onset colorectal cancer. Nat Rev Dis Primers

  • 在过去的几十年中,50 岁以下人群的结直肠癌 (CRC) 发病率有所增加,这被称为早发性 CRC 或年轻发病的 CRC (YO-CRC)。预计到 2030 年,YO-CRC 将占结肠癌的 11% 和直肠癌的 23%。在世界不同地区以及男性和女性中都观察到了这一趋势。
  • 20% 的 YO-CRC 患者中遗传性癌症综合征是根本原因;然而,大多数患者不存在遗传易感性。从 1950 年代开始,生活方式的重大变化(例如抗生素的使用、低体力活动和肥胖)影响了肠道微生物组,并且可能是 YO-CRC 发展的重要因素。
  • 由于缺乏筛查,YO-CRC 患者通常被诊断为晚期疾病。在这些年轻患者中应考虑到与长期治疗相关的并发症,使得更传统的序贯药物治疗方法并不总是最合适的选择。
  • 为了更好地了解潜在机制并确定环境因素与 YO-CRC 发展之间的关系,需要对从儿童时期收集的生活方式数据进行长期前瞻性研究。

体细胞突变定量分析的研究进展

Mitigating age-related somatic mutation burden. Trends Mol Med

值得一看

  • 基因组本质上是不稳定的,需要不断的 DNA 修复来维持其遗传信息。然而,选择压力已经优化了体细胞中的修复机制,只是为了允许将遗传信息传递给下一代,而不是在生殖年龄之后最大化序列完整性。最近的研究证实,由于基因组修复和复制过程中的错误,体细胞突变会在人类和模式生物的组织和器官中积累
  • 在这里,我们描述了体内体细胞突变定量分析的最新进展。我们还回顾了支持或反对体细胞突变在衰老中可能存在因果关系的证据。
  • 最后,我们讨论了预防、延迟或消除作为衰老原因的从头随机体细胞突变的选择。

PD-1的研究进展

Insights from a 30-year journey: function, regulation and therapeutic modulation of PD1. Nat Rev Immunol

  • PD1 最初于 1992 年作为与 T 细胞中激活诱导的细胞死亡相关的分子被发现。在过去的 30 年里,人们发现 PD1 在避免过度激活引起的细胞死亡和自身免疫方面具有关键作用,而它的抑制则释放抗癌免疫力。
  • 在这里,我们概述了从 PD1 的发现到其作为癌症免疫治疗突破性靶点的作用的历程。我们描述了它的调节和功能,并检查了对 PD1 信号的机制理解如何表明在设置 T 细胞激活阈值方面的核心功能,从而控制 T 细胞增殖、分化、耗竭和代谢状态。这种阈值理论,结合对 T 细胞代谢的新见解和对微生物群免疫细胞调节的更好理解,可以为开发有效的联合疗法提供指导。
  • 此外,我们还讨论了 PD1 靶向治疗后免疫相关不良事件的潜在机制及其可能的治疗方法。

tRNA修饰与人类肿瘤

tRNA modifications: insights into their role in human cancers. Trends Cell Biol

  • 转移 RNA (tRNA) 作为信使 RNA (mRNA) 和蛋白质之间的生物学联系,在翻译中起着核心作用。 tRNA 分子的一个显着特征是其经过大量修饰的状态,这极大地影响了它的生物发生和功能。
  • 反密码子的环内修饰对于翻译效率和准确性至关重要,而身体区域的其他修饰会影响 tRNA 结构和稳定性。最近的研究表明,这些不同的修饰是基因表达的关键调节因子。它们参与许多重要的生理和病理过程,包括癌症。
  • 在这篇综述中,我们重点关注六种不同的 tRNA 修饰,以描述它们在肿瘤发生和肿瘤进展中的功能和机制,从而深入了解它们作为生物标志物和治疗靶点的临床潜力。

肠道菌群与肿瘤治疗

Role of the gut microbiota in anticancer therapy: from molecular mechanisms to clinical applications. Signal Transduct Target Ther

  • 过去一段时间,由于新一代测序技术的快速发展,越来越多的证据阐明了人类微生物群在癌症发展和治疗反应中的复杂作用。更重要的是,现有证据似乎表明调节肠道微生物群的组成以提高抗癌药物的疗效可能是可行的。然而,存在错综复杂的情况,深入而全面地了解人类微生物群如何与癌症相互作用对于实现其在癌症治疗中的全部潜力至关重要。
  • 这篇综述的目的是总结关于肠道微生物群与癌症发展之间相互作用的分子机制的初步线索,并强调肠道微生物与免疫疗法、化学疗法、放射疗法和癌症手术的疗效之间的关系,这可能为癌症管理的个体化治疗策略的制定提供见解。此外,还总结了当前和新兴的癌症治疗微生物干预及其临床应用。
  • 尽管目前仍存在许多挑战,但肠道菌群的重要性和全部潜力对于个体化抗癌策略的发展而言怎么强调都不为过,因此有必要探索一种将微生物调节疗法纳入癌症的整体方法。

解密增强子:基于机器学习和高通量测序

Decoding enhancer complexity with machine learning and high-throughput discovery. Genome Biol

  • 增强子(Enhancer)是控制时空基因表达的基因组 DNA 元件。它们灵活的组织和功能冗余使得破译它们的序列-功能关系具有挑战性。
  • 本文概述了当前对增强子组织和进化的理解,重点是影响这些关系的因素。技术进步,特别是机器学习和合成生物学方面的技术进步,将根据它们如何提供理解这种复杂性的新方法进行讨论。
  • 随着我们继续解开增强子功能的复杂性,令人兴奋的机会就在前方。

介绍脊椎动物基因命名委员会(VGNC)

The VGNC: expanding standardized vertebrate gene nomenclature. Genome Biol

  • 脊椎动物基因命名委员会 (Vertebrate Gene Nomenclature Committee, VGNC) 成立于 2016 年,是 HUGO 基因命名委员会的姊妹项目,旨在在没有现有专门命名委员会的情况下批准脊椎动物物种的基因命名。
  • VGNC 旨在根据人类基因命名法协调选定脊椎动物物种的基因命名法,并在可能的情况下为直系同源物分配相同的命名法。
  • 本文概述了 VGNC 项目,并讨论了迄今为止这项工作的主要发现。 VGNC 批准的命名法可在 https://vertebrate.genenames.org 访问,并由 NCBI、Ensembl 和 UniProt 数据库另外显示。

流行病学类

筛查和根除幽门螺杆菌在土著社区的可行性

Eradicating Helicobacter pylori via 13C-urea breath screening to prevent gastric cancer in indigenous communities: a population-based study and development of a family index-case method. Gut

  • 筛查和根除幽门螺杆菌有助于减少胃癌发病率的差异。我们的目的是评估其在土著社区的可接受性和可行性,并开发一种家庭索引案例方法来推广该计划。
  • 我们招募了来自台湾原住民社区的 20-60 岁居民,接受 13C-尿素呼气试验和四种药物抗生素治疗的测试、治疗、再测试和再治疗初始治疗失败的疗程。我们还邀请了参与者(构成指标病例)的家庭成员加入该计划,并评估阳性指标病例的感染率是否会更高。
  • 2018 年 9 月 24 日至 2021 年 12 月 31 日期间,共有 15057 名参与者(8852 名土著和 6205 名非土著)参加,参与率为 80.0%(18821 名受邀者中的 15057 名)。阳性率为 44.1%(95% CI 43.3% 至 44.9%)。在对 72 个土著家庭(258 名参与者)进行的概念验证研究中,阳性指标病例的家庭成员的幽门螺杆菌患病率是阴性指标病例的 1.98 倍(95% CI 1.03 至 3.80)。当包括 1115 个土著家庭和 555 个非土著家庭(4157 名参与者)时,结果在大规模筛查环境中得到复制(1.95 倍,95% CI 1.61 至 2.36)。在 6643 名检测呈阳性的患者中,5493 名 (82.6%) 接受了治疗。根据意向治疗和符合方案分析,经过一到两个疗程后,根除率分别为 91.7%(89.1% 至 94.3%)和 92.1%(89.2% 至 95.0%)。导致治疗中断的不良反应发生率很低,为 1.2%(0.9% 至 1.5%)。
  • 高参与率、高 H. pylori 根除率和有效的推广方法表明初级预防策略在土著社区是可以接受和可行的。

邮寄 HPV 自我收集工具包和安排协助 vs. 单独接受调度协助可增加HPV筛查的依从性

Effect of HPV self-collection kits on cervical cancer screening uptake among under-screened women from low-income US backgrounds (MBMT-3): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet Public Health

  • 在美国,大多数宫颈癌发生在筛查不足的女性身上。 My Body, My Test-3 (MBMT-3) 试验旨在评估邮寄的人乳头瘤病毒 (HPV) 自我收集工具包与预约安排协助的功效,以增加来自低筛查女性的宫颈癌筛查率收入背景与仅安排协助相比。
  • MBMT-3 是一项 3 期、开放标签、两臂、随机对照试验。参与者是从美国北卡罗来纳州的 22 个县招募的,我们与这些县的 21 个诊所合作。如果参与者年龄在 25-64 岁之间,子宫颈完好无损,没有保险或参加了 Medicaid 或 Medicare,收入为美国联邦贫困线的 250% 或以下,居住在一个试验相关的诊所,并且筛查已经过期(即 ≥ 4 年前的巴氏试验或 ≥ 6 年前的高危 HPV 试验)。参与者被随机分配 (2:1) 以接收邮寄的 HPV 自我收集工具包和协助安排免费筛查预约(干预组)或单独接受调度协助(对照组)。随机化由县使用 9 名患者的排列块进行,并且分组分配没有被掩盖。干预组的参与者收到邮寄的 HPV 自我收集工具包,用于收集宫颈阴道样本并通过邮寄返回进行检测。使用 Aptima HPV 测定法(Hologic,圣地亚哥,加利福尼亚州,美国)对样本进行检测,并通过电话告知参与者高危 HPV 结果。试验人员进行了最多三次电话尝试,为所有参与者提供门诊筛查的日程安排帮助。主要结局是在意向治疗人群登记后 6 个月内接受宫颈癌筛查(即,参加临床筛查预约或使用返回的自取样本检测高危 HPV 阴性)。该试验已在 ClinicalTrials.gov 注册,NCT02651883,并且已经完成。
  • 招募发生在 2016 年 4 月 11 日至 2019 年 12 月 16 日之间。4256 名女性联系参加试验,其中 899 名 (21%) 符合纳入条件,697 名 (78%) 返回同意书。在同意的人中,461 名 (66%) 女性被随机分配到干预组,236 名 (34%) 女性被随机分配到对照组。我们在随机分组后排除了 32 名不合格的女性,留下 665 名进行初步分析。
  • 干预组(438 人中的 317 人 [72%])的筛查率高于对照组(227 人中的 85 人 [37%];风险比 1·93,95% CI 1·62-2·31)。在干预参与者中,438 人中有 341 人 (78%) 返回了自取工具包。三名参与者报告在使用自取工具包时受伤或受伤;没有参与者因不良反应退出。
  • 总之,在来自低收入背景的筛查不足的女性中,邮寄 HPV 自我收集工具包和安排协助导致比单独安排协助更多地接受宫颈癌筛查。家庭 HPV 自我采集检测有可能增加未接受筛查的女性的筛查率。

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