前沿快讯 第9期 PD-1+IL-2联合治疗重编程耗竭CD8+T细胞等
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前言

本文是前沿快讯的第9期。前沿快讯栏目主要收集一些个人感兴趣的近期发表的研究,关注领域包括肿瘤的分子生物学、临床研究、流行病学等,文献类型主要是期刊论文和综述。研究介绍在Google机翻摘要的基础上进行微调,可能不一定特别准确、专业,主要目的是方便自己和大家快速了解和回顾相关领域研究进展。如果你对某个研究的细节感兴趣,请自行寻找全文进一步了解。此外,研究根据子领域会进一步细分,不过交叉领域的研究不好分为某一类,所以这个分类主要用于初级索引,并不十分准确,不喜勿喷。最后,大家看到什么特别的研究,也可以在评论区向我推荐,我会酌情收录在后面的期刊中。如无意外,前沿快讯栏目会长期更新,周期为2周-1月不等。从第5期开始,前沿快讯会新增一个CNS类,用来记录一些发表在Nature, Science或Cell杂志上的研究。

CNS类

肿瘤衍生d-2HG对CD8 T细胞的代谢重编程

Oncometabolite d-2HG alters T cell metabolism to impair CD8+ T cell function. Science

肿瘤细胞非自主作用是指?

  • 人类癌症中异柠檬酸脱氢酶 (IDH) 的功能获得性突变导致产生 d-2-羟基戊二酸 (d-2HG),这是一种通过表观遗传改变促进肿瘤发生的代谢物。 d-2HG 对癌细胞的内在影响已广为人知,但d-2HG与肿瘤细胞非自主的作用仍然鲜为人知
  • 我们将癌代谢物 d-2HG 与其对映异构体 l-2HG 进行了比较,发现肿瘤衍生的 d-2HG 被 CD8+ T 细胞吸收,并以急性和可逆的方式改变了它们的代谢和抗肿瘤功能
  • 我们将糖酵解酶乳酸脱氢酶 (LDH) 确定为 d-2HG 的分子靶标。 d-2HG 和 LDH 抑制驱动代谢程序和免疫 CD8+ T 细胞特征,其特征是细胞毒性降低和干扰素-γ 信号传导受损,这在来自 IDH1 突变神经胶质瘤的人类患者的临床样本中得到了概括。

猿出血热病毒受体CD163

Primate hemorrhagic fever-causing arteriviruses are poised for spillover to humans. Cell

  • 猿动脉病毒在一些非洲灵长类动物中流行,当它们进入新物种的灵长类动物宿主时会引起致命的出血热。
  • 我们发现 CD163 作为猿出血热病毒(SHFV;一种猿动脉病毒)的细胞内受体,这是一种罕见的病毒进入模式,与其他引起出血热的病毒(例如,埃博拉病毒和拉沙病毒)共享。
  • 此外,SHFV 进入并在人类单核细胞中复制,表明病毒复制所需的所有人类细胞蛋白的全部功能。因此,自然界中的猿动脉病毒可能不需要对人类宿主进行重大适应。
  • 鉴于至少三种不同的猿动脉病毒已在宿主转换后在圈养猕猴中引起致命感染,并且人类对这一病毒家族在免疫学上是幼稚的,因此开发用于人类监测的血清学测试应该是一个优先事项。

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Tad1参与细菌对噬菌体的免疫

Viruses inhibit TIR gcADPR signaling to overcome bacterial defense. Nature

  • Toll/interleukin-1 受体 (TIR) 结构域是免疫受体的关键组成部分,可识别细菌、植物和动物中的病原体入侵。在细菌抗噬菌体系统 Thoeris 以及植物中,对感染的识别会刺激 TIR 结构域产生一种免疫信号分子,其分子结构仍然难以捉摸。该分子结合并激活 Thoeris 免疫效应器,然后执行免疫功能。
  • 我们鉴定了一大类噬菌体编码蛋白,在此表示为 Thoeris 抗防御 1 (Tad1),它们抑制 Thoeris 免疫。我们发现 Tad1 蛋白是“海绵”,它结合并隔离 TIR 结构域蛋白产生的免疫信号分子,从而将噬菌体感应与免疫效应器激活脱钩,并使 Thoeris 失活。 Tad1 还可以有效地隔离源自植物 TIR 结构域蛋白的分子,并且与植物衍生分子结合的 Tad1 的高分辨率晶体结构揭示了 1”-2′ 糖环 ADPR (gcADPR) 的独特化学结构。
  • 我们的数据进一步表明,Thoeris TIR 蛋白产生一种密切相关的分子 1”-3′ gcADPR,它比植物来源的 1”-2′ gcADPR 更有效地激活 ThsA 一个数量级。
  • 我们的研究结果定义了中央免疫信号分子的化学结构,并揭示了病原体抑制宿主免疫的新作用模式。

卒中的跨人种GWAS研究

Stroke genetics informs drug discovery and risk prediction across ancestries. Nature

  • 中风是全球第二大死亡原因。在以前,中风的全基因组关联研究 (GWAS) 主要是在欧洲血统的人群中进行的。
  • 在这里,在对 110,182 名中风患者(5 个血统,33% 非欧洲人)和 1,503,898 名对照个体进行的跨血统 GWAS 荟萃分析中,我们在 89 个(61 个新)独立位点确定了中风及其亚型的关联信号:主要逆方差加权分析中有 60 个,次要元回归和多特征分析中有 29 个。
  • 根据内部跨血统验证和对另外 89,084 例卒中病例(30% 非欧洲人)和 1,013,843 例对照个体的独立随访,87% 的原发性卒中风险位点和 60% 的继发性卒中风险位点被复制(P < 0.05)。不同血统的效应量高度相关。跨血统精细定位计算机诱变分析以及转录组范围和蛋白质组范围的关联分析揭示了推定的因果基因(例如 SH3PXD2A 和 FURIN)和变体(例如 GRK5 和 NOS3)。使用三管齐下的方法,我们为推定的药物效应提供遗传证据,强调 F11、KLKB1、PROC、GP1BA、LAMC2 和 VCAM1 作为可能的靶标,而 F11 和 PROC 的中风药物已经在研究中
  • 将跨血统和血统特异性卒中 GWAS 与血管危险因素 GWAS(综合多基因评分)相结合的多基因评分强烈预测欧洲、东亚和非洲血统人群的缺血性卒中。在 52,600 名患有心脏代谢疾病的临床试验参与者中,卒中遗传风险评分可独立于临床危险因素预测缺血性卒中。
  • 我们的研究结果为生物学提供了见解(insights),揭示了潜在的药物靶点,并获得了跨血统的遗传风险预测工具。

内质网应激将随机嗅觉受体选择转化为轴突靶向精度

ER stress transforms random olfactory receptor choice into axon targeting precision. Cell

  • 嗅觉感觉神经元 (OSN) 将 > 1,000 个嗅觉受体 (OR) 基因之一的随机选择转换为嗅球中 OR 特异性肾小球的精确和定型轴突靶向。
  • 在这里,我们表明未折叠蛋白反应 (UPR) 的 PERK 臂调节类似轴突的肾小球合并及其投射的特异性。 OR 蛋白序列的细微差异导致 OSN 发育过程中内质网 (ER) 应激的不同模式,将 OR 身份转换为不同的基因表达特征。
  • 我们将转录因子 Ddit3 确定为 PERK 信号传导的关键效应器,该信号传导将 OR 依赖性 ER 应激模式映射到轴突引导和细胞粘附基因的转录调控,指导靶向精度。
  • 我们的研究结果将 UPR 的已知功能从保护细胞免受错误折叠蛋白质的质量控制途径扩展到细胞身份传感器,该传感器解释生理状态以指导轴突布线。

VI 型分泌系统与霍乱弧菌的遗传多样性

Quorum-sensing- and type VI secretion-mediated spatiotemporal cell death drives genetic diversity in Vibrio cholerae. Cell

不太能看懂

  • 由基因相同的个体组成的细菌菌落可以多样化,产生具有不同基因型的变异细胞。
  • 在这里,我们表明,VI 型分泌系统 (T6SS) 驱动的霍乱弧菌菌落中的细胞死亡对可以逃避 T6SS 介导的杀伤的变异菌株的出现施加了选择压力。
  • T6SS 介导的细胞死亡发生在两个不同的时空阶段,每个阶段都由特定的 T6SS 毒素驱动。第一阶段由群体感应调节并驱动扇区。第二阶段不需要 T6SS 注射机械。
  • 从菌落区域分离的变异 V. cholerae 菌株编码突变的群体感应成分,通过抑制 T6SS 杀伤活性同时增强 T6SS 杀伤防御来赋予生长优势。
  • 我们的研究结果表明,T6SS 可以消除同胞细胞,表明在特异性内拮抗中起作用。我们提出,群体感应控制的 T6SS 驱动的杀戮促进了霍乱弧菌的遗传多样性,包括在自然栖息地和疾病期间。

AvrSr35结构的保守性

A wheat resistosome defines common principles of immune receptor channels. Nature

AvrSr35在该领域似乎是一个十分重要的基因。

  • 植物细胞内核苷酸结合富亮氨酸重复受体 (NLR) 检测病原体效应物以触发免疫反应。含有 NLR (CNL) ZAR1 的双子叶拟南芥卷曲螺旋结构域间接识别病原体效应物诱导形成称为 ZAR1 抗性体的大型异源寡聚蛋白复合物,其作为 ZAR1 介导的免疫所需的钙通道。植物 CNL 中的抗性体和通道活性是否保守仍然未知
  • 在这里,我们报告了小麦 CNL Sr355 与小麦茎锈病病原体的效应物 AvrSr35的低温电子显微镜结构。直接效应子与富含亮氨酸的 Sr35 重复序列结合导致形成五聚体 Sr35-AvrSr35 复合物,我们将其称为 Sr35 抗性体。小麦 Sr35 和拟南芥 ZAR1 抗性体具有惊人的结构相似性,包括富含亮氨酸的重复结构域中的精氨酸簇,以前未被认为是保守的,它与卷曲螺旋结构域中的“EDVID”基序共同发生并形成分子内相互作用。
  • 电生理测量表明 Sr35 抗性体表现出非选择性阳离子通道活性。这些结构见解使我们能够生成识别 AvrSr35 的密切相关的小麦和大麦孤儿 NLR 的新变体。
  • 我们的数据支持植物中 CNL 抗性体的进化保护,并证明了基于结构的 NLR 工程用于作物改良的原理证明。

祝融与火星平原的液态水相关地形结构

Layered subsurface in Utopia Basin of Mars revealed by Zhurong rover radar. Nature

真有趣!

  • 探索火星的地下结构和分层加深了我们对火星地质、水文演化和古气候变化的理解,并且一直是过去和继续火星探测任务的主要任务。 Utopia Planitia 是填充乌托邦撞击坑的火山和沉积地层的平坦平原,一直是此类探索的主要目标,因为据推测它在火星上有一个古老的海洋。然而,距离 Viking-2 提供地面探测结果已经过去了 45 年。
  • 在这里,我们报告了由天问一号任务的祝融火星车(Zhurong rover)在乌托邦平原南部边缘地区进行的火星地下结构原位探地雷达调查。沿着火星车大约 1,171 米的横断面构建了详细的地下图像剖面,显示了在不到 10 米厚的风化层下方大约 70 米厚的多层结构。尽管替代模型值得进一步研究,但新的雷达图像表明发生了间歇性水驱沉积,这被解释为代表在晚赫斯珀尔纪到亚马逊纪期间 Utopia Planitia 的盆地填充。虽然在雷达探测深度范围内没有发现液态水存在的直接证据,但我们不能排除着陆区地下存在盐冰

新冠疫苗接种间隔与B细胞免疫

Interval between prior SARS-CoV-2 infection and booster vaccination impacts magnitude and quality of antibody and B cell responses. Cell

  • SARS-CoV-2 mRNA 加强疫苗可提供针对严重疾病的保护,引发强大的免疫力,这种免疫力会因先前的感染而进一步增强。然而,尚不清楚这些免疫反应是否受感染和接种疫苗之间的时间间隔的影响
  • 在两个月的时间里,我们评估了 66 名具有不同感染史的个体对第三剂 mRNA 疫苗的抗体和 B 细胞反应。未感染和增强后但未受感染的个体产生了强大的祖先和变体尖峰结合和中和抗体,以及记忆 B 细胞。与未感染个体相比,近期感染(<180 天)的尖峰特异性 B 细胞反应在加强前升高,但在加强后 60 天相对较低,这些差异与 CD27lo B 细胞的基线频率有关
  • 通过 Syk 磷酸化测量的第 60 天与 BCR 信号的基线比率与感染和接种疫苗之间的天数呈负相关
  • 因此,B 细胞对加强疫苗的反应受到近期感染的阻碍。

靶向Gαs的环肽抑制剂

State-selective modulation of heterotrimeric Gαs signaling with macrocyclic peptides. Cell

看看具体是如何发现的

  • 导致产生第二信使 cAMP 的 G 蛋白偶联受体级联反应充满了药理学靶向蛋白,但 Gα 亚基 Gαs 除外。鉴于置换高亲和力鸟嘌呤核苷酸的困难和缺乏其他药物结合位点,GTP 酶在很大程度上仍然无法成药。
  • 我们探索了 1012 个环肽的化学文库,以扩大对此类酶抑制剂的化学搜索。我们鉴定了两种大环肽 GN13 和 GD20,它们分别拮抗 Gαs 的活性和非活性状态。两种大环肽都可微调 Gαs 活性,具有高核苷酸结合状态选择性和 G 蛋白类特异性。
  • 共晶结构显示 GN13 和 GD20 区分开关 II/α3 口袋内的构象差异。 GN13 和 GD20 的细胞可渗透类似物通过与晶体学定义的口袋结合来调节细胞中的 Gαs/Gβγ 信号传导。
  • 靶向 Gαs 的环肽抑制剂的发现为进一步开发状态依赖性 GTPase 抑制剂提供了途径。

NuMA与启动子的氧化损伤修复

A mechanism for oxidative damage repair at gene regulatory elements. Nature

  • 氧化基因组损伤是细胞代谢不可避免的结果。它通过转录激活过程中的表观遗传去甲基化出现在基因调控元件上。
  • 在这里,我们显示通过由核有丝分裂器蛋白 NuMA(也称为 NUMA1)介导的过程保护启动子免受氧化损伤。 NuMA 在转录起始位点周围表现出约 100 bp 的基因组占有率。它结合起始形式的 RNA 聚合酶 II、暂停释放因子和单链断裂修复 (SSBR) 成分,例如 TDP1。氧化损伤后染色质上的结合增加,NuMA 促进了受损染色质上的 TDP1 富集。 NuMA 的消耗会增加启动子的氧化损伤。
  • NuMA 通过限制 RNA 聚合酶 II 的 polyADP 核糖基化来促进转录,增加其可用性和在启动子处暂停释放。新生 RNA 的代谢标记可识别依赖 NuMA 进行转录的基因,包括即早反应基因。用介导与 SSBR 结合的突变体或有丝分裂功能分离突变体补充 NuMA 缺陷细胞可恢复 SSBR 缺陷。
  • 这些发现强调了基因调控元件上氧化性 DNA 损伤修复的重要性,并描述了实现这一功能的过程。

埃博拉病毒聚合酶复合物的结构

Structure of the Ebola virus polymerase complex. Nature

  • 包括埃博拉病毒在内的丝状病毒对公众健康构成越来越大的威胁。尽管两种治疗性单克隆抗体已被批准用于治疗埃博拉病毒病,但尚无批准的广泛反应药物来控制多种丝状病毒感染。丝状病毒具有大的聚合酶 (L) 蛋白辅因子病毒蛋白 35 (VP35),它们构成了负责病毒基因组 RNA 合成的基本功能单元。由于其保守性,L-VP35 聚合酶复合物是广泛反应性抗病毒药物的有希望的靶标。
  • 在这里,我们使用冷冻电子显微镜(状态 1)确定了与四聚体 VP35 复合的埃博拉病毒 L 蛋白的结构。结构分析表明,埃博拉病毒 L 具有丝状病毒特异性插入元件,该元件对 RNA 合成至关重要,并且 VP35 通过 VP35 四聚体的三个原体与 L 的 N 端区域广泛相互作用。
  • 值得注意的是,我们在第二构象中捕获了复杂结构,具有明确的启动环并支持远离聚合酶活性位点的螺旋(状态 2)。此外,我们证明了百年药物苏拉明可以在酶促测定中抑制埃博拉病毒聚合酶的活性。 L-VP35-suramin 复合物的结构表明,suramin 可以与高度保守的 NTP 进入通道结合,以防止底物进入活性位点。
  • 这些发现揭示了埃博拉病毒复制的机制,并可能指导开发更强大的抗丝状病毒药物。

LKB1-线粒体轴控制TH17功能

An LKB1–mitochondria axis controls TH17 effector function. Nature

  • CD4+ T 细胞分化需要代谢重编程来满足增殖和效应功能的生物能量需求,并执行特定的转录程序。线粒体膜动力学维持线粒体过程,包括呼吸和三羧酸 (TCA) 循环代谢,但线粒体膜重塑是否协调 CD4+ T 细胞分化仍不清楚
  • 在这里,我们表明,与其他 CD4+ T 细胞亚群不同,T 辅助 17 (TH17) 细胞融合了具有紧密嵴的线粒体。调节线粒体内膜融合和嵴形态的视神经萎缩 1 (OPA1) 的 T 细胞特异性缺失表明 TH17 细胞需要 OPA1 来控制 TCA 循环,而不是呼吸作用。 OPA1 缺失会放大谷氨酰胺氧化,导致 NADH/NAD+ 平衡受损以及 TCA 循环代谢物和 2-羟基戊二酸(一种影响表观遗传景观的代谢物)的积累。
  • 我们的多组学方法表明,丝氨酸/苏氨酸激酶肝相关激酶 B1 (LKB1) 通过调节 TCA 循环代谢和转录重塑将线粒体功能与 TH17 细胞中的细胞因子表达相结合。线粒体膜破坏会激活 LKB1,从而抑制 IL-17 的表达。 LKB1 缺失可恢复 TH17 细胞中的 IL-17 表达,线粒体膜被破坏,纠正异常的 TCA 循环谷氨酰胺通量,平衡NADH/NAD+并防止丝氨酸生物合成酶磷酸甘油酸脱氢酶 (PHGDH) 的混杂活性产生2-羟基戊二酸。
  • 这些发现将OPA1确定为TH17细胞功能的主要决定因素,并揭示 LKB1 作为将线粒体线索与 TH17 细胞中的效应程序联系起来的传感器。

PD-1 + IL-2联合治疗重编程耗竭CD8+T细胞

PD-1 combination therapy with IL-2 modifies CD8+ T cell exhaustion program. Nature

PD-1+TCF1+ 干细胞样 CD8+ T 细胞在另一篇同期Nature里也有研究。

  • PD-1 阻断剂和 IL-2 联合治疗在慢性淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒感染期间非常有效。在这里,我们研究了这种协同作用的潜在基础。
  • 我们表明,与 PD-1 单一疗法相比,PD-1 + IL-2 联合疗法显着改变了 PD-1 + TCF1 + 干细胞样 CD8 + T 细胞的分化程序,并导致产生转录和表观遗传上不同的效应子CD8+ T 细胞类似于急性病毒感染后出现的高功能效应 CD8+ T 细胞。这些介导病毒控制的优质 CD8+ T 细胞的产生是 PD-1 和 IL-2 之间协同作用的基础。
  • 我们的研究结果表明,PD-1+TCF1+ 干细胞样 CD8+ T 细胞,也称为耗竭 CD8+ T 细胞的前体,不会被命运锁定在耗竭程序中,它们的分化轨迹可以被 IL-2 信号改变。这些病毒特异性效应 CD8+ T 细胞在联合治疗后从干细胞样 CD8+ T 细胞中出现,表达高亲和力 IL-2 三聚体(CD25-CD122-CD132)受体水平升高。这在单独阻断 PD-1中是不可见的。
  • 最后,我们表明 CD25 与 IL-2 的结合在观察到的 IL-2 细胞因子和 PD-1 阻断之间的协同作用中具有重要作用。用抗体阻断 CD25 或使用不与 CD25 结合但仍与 CD122 结合的突变型 IL-2,CD132 几乎完全消除了 PD-1 + IL-2 联合治疗后观察到的协同效应。对于癌症患者的 PD-1 + IL-2 联合疗法引起了相当大的兴趣,我们定义 IL-2 如何与 PD-1 阻断协同作用的潜在机制的基础研究应该为这些人类转化研究提供信息。

中国早期志留纪最古老的完整有颌脊椎动物

The oldest complete jawed vertebrates from the early Silurian of China. Nature

这个研究似乎是很重要的,刷新了考古生物学的一些普遍认知。

同系列:Spiny chondrichthyan from the lower Silurian of South China;

  • 分子研究表明,有颌脊椎动物的起源不晚于奥陶纪晚期(大约 4.5 亿年前(Ma))。连同来自奥陶纪和志留纪早期的假定软骨鱼类的脱节微遗骸,这些分析表明,在奥陶纪末大灭绝之前和之后,有颌脊椎动物的进化增殖。然而,迄今为止,最早可以对其形态进行详细重建的颚鱼完整化石来自志留纪晚期(约425 Ma)。志留纪晚期之前缺乏有关节的全身化石,长期以来,有颌脊椎动物的最早历史变得晦涩难懂。
  • 在这里,我们报告了一种新发现的 Konservat-Lagerstätte,其标志是存在于中国南方重庆的早期志留纪(Telychian 时代,约 436 Ma)的各种、保存完好的具有完整身体的颚鱼。优势物种,“盾皮动物”或有颚茎有颚类,我们将其命名为 Xiushanosteus mirabilis gen.et sp.nov,结合了主要盾皮动物亚群的特征,并预示了头骨屋顶图案从盾皮动物到 osteichthyan 条件的转变。它们展示了在这个谱系中以前未知的广泛的胸部装甲板,包括一个大的中背板,如 placoderms,结合传统的软骨鱼 bauplan。
  • 这些物种共同揭示了志留纪早期有颌脊椎动物的前所未见的多样化,并为这一时期有颌脊椎动物的全身形态提供了详细的见解。

免疫细胞因子PD1-IL2v与干细胞样CD8+T细胞

PD-1-cis IL-2R agonism yields better effectors from stem-like CD8+ T cells. Nature

  • 经历抗原的 PD-1+TCF-1+ 干细胞样 CD8+ T 细胞扩增和分化为效应细胞对于基于 PD-1 阻断的免疫疗法的成功至关重要。在慢性感染中,细胞因子白细胞介素 (IL)-2 的施用触发了干细胞样 T 细胞向类似于急性感染中产生的“更好的效应”CD8+ T 细胞的独特群体的替代分化途径。 IL-2 与 IL-2 受体 α 链 (CD25) 的结合对于触发这种替代分化途径和扩大具有不同转录和表观遗传特征的更好效应物至关重要。然而,CD25 在调节性 T 细胞和一些内皮细胞上的组成型表达也会导致 IL-2 治疗产生不良的全身效应。因此,目前正在开发工程化的 IL-2 受体 β 和 γ 链 (IL-2Rβγ) 偏向激动剂
  • 在这里,我们显示偏向 IL-2Rβγ 的激动剂无法在癌症模型中优先扩增更好的效应 T 细胞,并描述了一种新的免疫细胞因子PD1-IL2v通过顺式对接 PD-1 克服了 CD25 结合的需要。 PD1-IL2v 与同一细胞上的 PD-1 和 IL-2Rβγ 的顺式结合恢复了在慢性感染和癌症模型中不存在 CD25 结合的情况下将干细胞样 CD8+ T 细胞分化为更好效应物的能力,并提供了卓越的疗效。相比之下,单独的 PD-1 或 PD-L1 阻断抗体,或它们与临床相关剂量的非 PD-1 靶向 IL2v 的组合,不能扩大这一独特的更好的效应 T 细胞亚群,而是导致积累终末分化、耗竭的 T 细胞。
  • 这些发现为开发具有增强治疗癌症和慢性感染治疗潜力的新一代 PD-1 顺式靶向 IL-2R 激动剂提供了基础。

靶向LRRC15阳性肌成纤维细胞增强肿瘤免疫

LRRC15+ myofibroblasts dictate the stromal setpoint to suppress tumour immunity. Nature

很重要的研究。

  • 最近对小鼠和人类癌症的单细胞研究已经确定了肌成纤维细胞群的出现,该群特别以高度受限的富含亮氨酸的重复重复蛋白 15 (LRRC15)为标志。然而,作为 LRRC15+ 癌症相关成纤维细胞 (CAF) 发育基础的分子信号及其对抗肿瘤免疫的直接影响尚无定论。
  • 在胰腺癌的小鼠模型中,我们提供了体内遗传证据,证明健康皮肤桥蛋白阳性通用成纤维细胞中的 TGFβ 受体 2 型信号传导对于癌症相关 LRRC15+ 肌成纤维细胞的发育至关重要。该轴还主要驱动人类癌症中的成纤维细胞谱系多样性。
  • 使用新开发的 Lrrc15-白喉毒素受体敲入小鼠选择性地消耗 LRRC15+ CAF,我们发现该群体的消耗显着降低了肿瘤成纤维细胞的总含量。此外,CAF 成分针对通用成纤维细胞进行了重新校准。这减轻了对肿瘤浸润性 CD8+ T 细胞的直接抑制,以增强其效应功能,并增强肿瘤消退以响应抗 PDL1 免疫检查点阻断。
  • 总的来说,这些发现表明依赖 TGFβ 的 LRRC15+ CAF 决定了肿瘤成纤维细胞设定点以促进肿瘤生长。这些细胞还直接抑制 CD8+ T 细胞功能并限制对检查点阻断的反应。开发通过减少促疾病 LRRC15+ 肌成纤维细胞数量来恢复稳态成纤维细胞设定点的治疗方法可能会提高患者的存活率和对免疫治疗的反应。

母体免疫激活与脑小胶质细胞发育

Prenatal immune stress blunts microglia reactivity, impairing neurocircuitry. Nature

  • 最近的研究表明,小胶质细胞是主要的脑免疫细胞,可以影响电路连接和神经元功能。小胶质细胞在胚胎发育早期浸润神经上皮,并在整个成年期维持在大脑中。一些母体环境因素——例如异常的微生物组、免疫激活和营养不良——会影响产前大脑发育。然而,尚不清楚产前环境的变化如何指导浸润性小胶质细胞的发育轨迹,进而影响大脑发育和功能。
  • 在这里,我们表明,在小鼠的母体免疫激活 (MIA) 后,来自后代的小胶质细胞在整个发育轨迹中的免疫反应性(钝化)长期下降。减弱的免疫反应伴随着染色质可及性的变化和开放染色质的转录因子占有率降低。单细胞 RNA 测序分析显示,MIA 不会诱导不同的亚群,而是减少对炎症性小胶质细胞状态的贡献。
  • 产前替换来自 MIA 后代的小胶质细胞与幼稚小胶质细胞的生理浸润改善了免疫钝化,并恢复了多巴胺受体 2 型中等棘神经元上突触前囊泡释放概率的降低,表明由于不利的产前环境而异常形成的小胶质细胞会影响长期小胶质细胞长反应性和适当的纹状体电路发育。

巨噬细胞与干细胞分化

Quality assurance of hematopoietic stem cells by macrophages determines stem cell clonality. Science

研究结论很特别

  • 组织特异性干细胞终生存在,可以分化以维持体内平衡或转化以引发癌症。尽管它们很重要,但没有描述新形成的干细胞的质量保证机制
  • 我们观察到斑马鱼胚胎中巨噬细胞和新生血液干细胞之间的密切和特异性相互作用。巨噬细胞相互作用经常导致细胞质物质的去除和干细胞分裂或完全吞噬和干细胞死亡。应激干细胞以表面钙网蛋白为标志,刺激巨噬细胞相互作用。
  • 使用细胞条形码,我们发现钙网蛋白敲低或胚胎巨噬细胞耗竭减少了建立成人造血功能的干细胞克隆的数量。我们的工作支持胚胎巨噬细胞通过监测干细胞质量来确定造血克隆性的模型。

肿瘤代谢类

ARRB1与胃癌细胞的增殖和代谢

Dual roles of β-arrestin 1 in mediating cell metabolism and proliferation in gastric cancer. PNAS

有机会可以看看全文;胃癌细胞系用的是哪一些?

  • β-Arrestin 1 (ARRB1) 在过去十年中已被公认为一种多功能衔接蛋白,超越了其在 G 蛋白偶联受体信号转导脱敏方面的最初作用。
  • 在这里,我们利用患者来源的临床前模型、队列分析和功能研究,确定 ARRB1 在介导胃癌 (GC) 细胞代谢和增殖中发挥重要作用
  • ARRB1 的过表达与 GC 患者的不良预后相关,并且 ARRB1 的敲低会损害离体和体内的细胞增殖。有趣的是,ARRB1 描绘了在类器官培养物(7 天)期间不同的亚细胞定位以发挥双重功能。进一步分析表明,核 ARRB1 与转录因子 E2F1 结合,触发增殖基因的上调,而细胞质 ARRB1 通过与丙酮酸激酶 M2 异构体 (PKM2) 结合并阻碍 PKM2 四聚化来调节代谢通量,从而降低丙酮酸激酶活性并导致细胞代谢从氧化磷酸化转变为有氧糖酵解
  • 由于 ARRB1 定位主要显示在人 GC 样本的细胞质中,因此测试了 ARRB1-PKM2 轴的治疗潜力,我们发现 PKM2 激活剂 DASA-58 可以减弱肿瘤增殖,尤其是在 ARRB1high 类器官中。
  • 总之,我们研究中的数据突出了 ARRB1 在介导 GC 细胞代谢和增殖中的时空依赖性作用,并暗示重新激活 PKM2 可能是一部分 GC 患者的有希望的治疗策略。

核磁共振波谱衍生代谢组学特征

Metabolomic profiles predict individual multidisease outcomes. Nat Med

感觉蛮有意思,可以看看Methods部分

  • 风险分层对于早期识别高危个体和疾病预防至关重要。在这里,我们探索了核磁共振 (NMR) 波谱衍生的代谢组学特征的潜力,以告知超出常规临床预测因素的多疾病风险,这些疾病风险包括代谢、血管、呼吸、肌肉骨骼和神经系统疾病和癌症等 24 种常见疾病的发作。
  • 具体来说,我们训练了一个神经网络,从 117,981 名参与者中测量的 168 个循环代谢标志物中学习疾病特异性代谢组学状态,并在英国生物银行进行了约 140 万人年的随访,并在四个独立队列中验证了该模型。
  • 我们发现代谢组学状态与所有调查条件下的事件发生率相关,但乳腺癌除外。对于 15 个终点的 10 年结果预测,无论有无确定的代谢贡献,年龄和性别以及代谢组学状态的组合等于或优于已确定的预测因子。此外,代谢组学状态为包括 2 型糖尿病、痴呆和心力衰竭在内的八种常见疾病的综合临床变量添加了预测信息。决策曲线分析表明,预测改进转化为广泛的潜在决策阈值的临床效用。
  • 总之,我们的研究证明了 NMR 衍生的代谢组学谱作为一种多疾病分析的潜力和局限性,可同时告知许多常见疾病的风险。

组织蛋白酶D与粘蛋白降解

Lysosomal cathepsin D mediates endogenous mucin glycodomain catabolism in mammals. PNAS

  • 粘蛋白在功能上与一系列人类病理有关,包括囊性纤维化、流感、细菌性心内膜炎、肠道菌群失调和癌症。这些观察结果推动了粘蛋白生物合成的研究以及抑制粘蛋白糖基化策略的发展。然而,哺乳动物的粘蛋白分解代谢途径仍未得到充分探索。源自人类溶酶体贮积症中 N-糖蛋白分析的典型观点是聚糖降解蛋白水解依次发生。
  • 在这里,我们通过提供遗传和生化证据来挑战这一观点,支持哺乳动物在没有事先去糖基化的情况下对重度 O-糖基化粘蛋白结构域进行蛋白水解。使用结合质谱的活性筛选,我们将小鼠肝脏中的粘蛋白降解活性归因于溶酶体蛋白酶组织蛋白酶 D。用纯化的人肝脏溶酶体组织蛋白酶 D 消化的底物的糖蛋白组学为密集O-糖基化结构域内的蛋白水解提供了直接证据。
  • 最后,在人类溶酶体贮积症神经元蜡样脂褐质沉着症的小鼠模型中敲除组织蛋白酶 D 导致粘蛋白在肝脏驻留巨噬细胞中积累。
  • 我们的研究结果表明粘蛋白降解活性是哺乳动物组织中糖蛋白分解代谢的内源途径的一个组成部分。

β-catenin与肝从头嘧啶合成

Oncogenic β-catenin stimulation of AKT2-CAD-mediated pyrimidine synthesis is targetable vulnerability in liver cancer. PNAS. From 中国医学科学院北京协和医学院基础医学研究所、生理学系、医学分子生物学国家重点实验室、细胞生态系统海河实验室的Hongbing Zhang团队

经典分子的全新作用机制

  • CTNNB1,编码β-连环蛋白,是肝肿瘤中最常改变的原癌基因。在这项研究中,我们研究了CTNNB1功能获得性突变在肝癌发生中的意义和病理机制。在小鼠模型中,活化的 β-连环蛋白不仅会引发肝脏肿瘤发生,还会加剧 Tp53 缺失或乙型肝炎病毒感染介导的肝癌发展。
  • 使用非靶向代谢组学分析,我们确定增强的从头嘧啶合成是 β-连环蛋白突变细胞系和肝脏中的主要代谢异常。致癌 β-连环蛋白转录刺激 AKT2,然后磷酸化 S1406 和 S1859 上的限速嘧啶合成酶 CAD(氨基甲酰磷酸合成酶 2、天冬氨酸转氨甲酰酶、二氢乳清酸酶)以增强核苷酸合成。
  • 此外,抑制 β-catenin/AKT2 刺激的嘧啶合成轴优先抑制 β-catenin 突变细胞增殖和肿瘤形成。
  • 因此,β-连环蛋白活性突变在各种临床前肝癌模型中具有致癌性。 β-catenin/AKT2/CAD 信号级联对嘧啶合成的刺激是 β-catenin 突变型肝癌的必要且可药物化的脆弱性。

肿瘤免疫类

卵巢透明细胞癌的肿瘤微环境分析

The tumour microenvironment of clear cell ovarian cancer. Cancer Immunol Res

  • 一些晚期透明细胞卵巢癌(CCOC)患者对免疫治疗有反应;然而,人们对这种相对罕见的疾病的肿瘤微环境(TME)知之甚少。
  • 在这里,我们描述了对 45 名患者的活组织检查的全面定量和landscape分析,其中 9 名患有FIGO I/II 期(早期 CCOC),36 名患有FIGO III/IV 期(高级 CCOC)。我们研究了十四种免疫细胞表型标志物PD-1 和配体,以及胶原蛋白结构和质地。我们询问了第二组 29 名患者的微阵列数据集,并比较了 ARID1A-wildtype (ARID1Awt) 与 ARID1A-mutant (ARID1Amut) 疾病的 TME。
  • 我们发现恶性细胞区域 (MCA)、前缘 (LE) 和基质之间的免疫细胞频率和表型、检查点表达和胶原基质存在显着差异。 MCA 具有最多的 CD138+ 浆细胞群,LE 具有更多的 CD20+ B 细胞和 T 细胞,而基质具有更多的肥大细胞和 αSMA+ 成纤维细胞。 PD-L2 主要在恶性细胞上表达,是主要的 PD-1 配体。与早期CCOC相比,晚期疾病具有明显更多的成纤维细胞和更复杂的胶原基质,微阵列分析表明“TGFβ重塑细胞外基质”是最显着富集的途径。数据显示,ARID1Awt 和 ARID1Amut CCOC 在免疫细胞群、胶原基质和细胞因子表达方面存在显着差异,这可能反映了肿瘤发生的不同途径以及与子宫内膜异位症的关系。 MCA 内 CD8+ T 细胞和 LE 和基质的 CD4+ T 细胞浸润增加与总体存活率降低显着相关。

靶向巨噬细胞的CAR-T疗法

Targeting macrophages with CAR T cells delays solid tumor progression and enhances anti-tumor immunity. Cancer Immunol Res

研究视角蛮特别的

  • 肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 是许多实体瘤中最丰富的细胞类型之一,通常发挥促肿瘤作用。这引起了人们对用于癌症治疗的巨噬细胞消耗剂的兴趣,但迄今为止开发的方法在临床试验中的成功有限。
  • 在这里,我们报告了使用靶向巨噬细胞标志物 F4/80 (F4.CAR-T)嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞在小鼠实体瘤模型中开发 TAM 消耗策略。 F4.CAR-T细胞在体外和体内有效杀死巨噬细胞,无毒性。当将 F4.CAR-T 细胞注射到患有原位肺肿瘤的小鼠体内时,F4.CAR-T 细胞会渗入肿瘤病灶并延迟肿瘤生长,与 PD-1 阻断相当,并显着延长了小鼠的存活时间。
  • 抗肿瘤作用是由 F4.CAR-T 产生的 IFN-γ 介导的,它促进 MHC 分子对癌细胞和肿瘤浸润性骨髓细胞的上调。值得注意的是,F4.CAR-T 促进了肿瘤相关抗原特异性内源性 CD8 T 细胞的扩增,并导致对高抗原性肿瘤细胞克隆进行免疫编辑。在卵巢癌和胰腺癌的小鼠模型中也观察到了抗肿瘤作用。
  • 这些研究为支持 CAR T 细胞靶向 TAM 作为增强抗肿瘤免疫力的一种手段提供了原理证明。

空间表征作为ICI反应的biomarkers

Mapping the Immune Landscape in Metastatic Melanoma Reveals Localized Cell-Cell Interactions That Predict Immunotherapy Response. Cancer Res

评论:Space Is the Place: Mapping the Cell-Cell Interactions That Predict Immunotherapy Responses in Melanoma. Cancer Res

可用于PAD分型的背景资料

  • 虽然基于免疫检查点的免疫疗法 (ICI) 在癌症患者中显示出有希望的临床结果,但只有一部分患者反应良好。对 ICI 的反应是由恶性和非恶性细胞之间复杂的细胞相互作用网络决定的。尽管最近获得了对调节细胞毒性 T 细胞 (Tcy) 关键抗肿瘤活性的机制的深入了解,但所了解的大部分内容都是基于对分离的肿瘤样本的单细胞分析,导致缺乏关于 Tcy 相关细胞类型的空间分布的关键信息。
  • 在这里,我们使用多重 IHC 在空间上表征转移性黑色素瘤从 ICI 的反应者和无反应者的免疫景观。这样的高维病理学图显示,随着 Tcy 接近并浸润肿瘤,Tcy 逐渐演变为耗尽的表型。此外,一个关键的细胞相互作用网络在功能上连接了 Tcy 和 PD-L1+ 巨噬细胞。绘制这两个细胞群各自的空间分布图,以高可信度预测对抗 PD-1 免疫疗法的反应。
  • 这些结果表明,空间背景的基线测量应整合到预测性生物标志物的设计中,以识别可能从 ICI 中受益的患者。这项研究表明,空间表征可以解决寻找有效生物标志物的挑战,揭示巨噬细胞和 T 细胞在黑色素瘤中的定位可以预测患者对 ICI 的反应。

新辅助化疗与切除后胰腺癌的免疫浸润

Neoadjuvant chemotherapy is associated with altered immune cell infiltration and an anti-tumorigenic microenvironment in resected pancreatic cancer. Clin Cancer Res

可以作为PAD分型的背景材料。

  • 目的:新辅助化疗越来越多地用于可切除或临界可切除胰腺导管腺癌 (PDAC) 患者,但其对肿瘤免疫微环境的影响尚不完全清楚。
  • 实验设计:我们采用定量、空间分辨的多重免疫荧光和数字图像分析来识别多机构预先切除的原发性肿瘤 (n = 299) 和在在基于 FOLFIRINOX 的新辅助治疗 (n=36) 或前期手术 (n=30) 后的一组比较切除的肿瘤。多变量调整的 Cox 比例风险模型用于评估免疫微环境与患者预后之间的关联。
  • 结果:在多机构切除队列中,免疫细胞在患者肿瘤中表现出显着的异质性,并且主要位于间质区域。使用免疫细胞密度的无监督聚类确定了免疫细胞浸润的四种主要模式。一种模式,见于 20% 的肿瘤,以丰富的 T 细胞(富含 T 细胞)和缺乏免疫抑制性粒细胞和巨噬细胞为特征,与患者生存率的提高有关。新辅助化疗与更高的 CD8:CD4 比率更高的 M1:M2 极化巨噬细胞比率降低的 CD15+ARG1+ 免疫抑制性粒细胞密度相关。在新辅助治疗的肿瘤中,64% 显示出富含 T 细胞的模式,具有低免疫抑制性粒细胞和巨噬细胞。在新辅助化疗后,M1 极化巨噬细胞更靠近肿瘤细胞,并且 M1 极化巨噬细胞和肿瘤细胞的共定位与更大的肿瘤病理反应和提高患者生存率相关。
  • 结论:FOLFIRINOX 的新辅助化疗将 PDAC 免疫微环境转变为与提高患者生存率相关的抗肿瘤发生状态。

anti-PD-1治疗mG/GEJ的成本效益

Cost-effectiveness of programmed death ligand-1 (PD-L1) blockade in first-line for metastatic gastric/gastroesophageal junction cancer. Eur J Cancer

有机会可以了解下

  • 程序性死亡配体-1 (PD-L1) 阻断剂在一线人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阴性转移性胃/胃食管交界处 (mG/GEJ) 癌对化疗中显示出临床益处(存活时间少于 12 个月)在 PD-L1 CPS 为 5 或更高(纳武单抗)或 PD-L1 CPS 为 10 或更高(pembrolizumab) 的患者中。
  • 在此背景下,并考虑到监管机构注册的适应症,这些适应症将不同治疗的处方与明确定义的患者特征、治疗线和伴随药物联系起来,并考虑到新药的最大预算影响,我们比较了 nivolumab 和 pembrolizumab 在一线治疗 mG/GEJ 癌症的成本与改善感兴趣的临床参数(如总生存期 (OS))所代表的附加值。本文的目的是评估 nivolumab 和 pembrolizumab 在一线治疗 mG/GEJ 癌症的成本效益。

靶向APOE改变巨噬细胞分布增强anti-PD-1疗效

Inhibition of APOE potentiates immune checkpoint therapy for cancer. Int J Biol Sci

  • 检查点免疫疗法能够释放T细胞来控制肿瘤,而它会被免疫抑制性骨髓细胞破坏。载脂蛋白E(APOE)是指低密度脂蛋白(LDL)受体家族成员中介导载脂蛋白B参与致动脉粥样硬化的脂蛋白清除的配体。此外,肿瘤浸润巨噬细胞可表达APOE。
  • 本研究报告称,与野生型小鼠相比,Apoe-/- 小鼠对三种癌症的发展表现出更高的抵抗力,并且对 αPD-1(抗 PD-1)免疫疗法有更大的反应。此外,利用 APOE 抑制剂(COG 133TFA,αAPOE)进行治疗,如果与 αPD-1 联合使用,则能够抑制肿瘤发展并促进消退。
  • 根据单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq),Apoe 缺失与肿瘤浸润内 C1QC+ 和 CCR2+ 巨噬细胞的减少相关,质谱结果也明显显示 M2 巨噬细胞的数量下调。此外,对αPD-1治疗耐药的癌症患者中APOE的表达明显超过敏感组。
  • 因此,APOE 很可能成为修饰肿瘤巨噬细胞浸润和增强检查点免疫治疗的目标。

靶向腺苷 A2a受体可稳定CTL与肿瘤细胞接触

Adenosine A2a receptor antagonism restores additive cytotoxicity by cytotoxic T cells in metabolically perturbed tumors. Cancer Immunol Res

机制解释蛮有趣的

  • 细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 是抗原特异性效应细胞,具有以接触依赖性方式根除癌细胞的能力。代谢扰动损害了肿瘤亚区的 CTL 效应反应,导致尽管肿瘤特异性 CTLs 浸润,但癌细胞消除失败。恢复这些肿瘤浸润 CTL 的功能是改善免疫治疗的关键。细胞外腺苷是一种在肿瘤微环境中产生的免疫抑制代谢物。
  • 在这里,通过在体外 3D 胶原共培养体内肿瘤进展中应用单细胞报告策略,我们发现腺苷削弱了激活的效应 CTL 与靶细胞的一对一配对,从而抑制了连续的细胞毒性命中传递和累积死亡感应。腺苷还严重损害了 CTL 效应器的再刺激和扩展。
  • 拮抗腺苷 A2a 受体 (ADORA2a) 信号传导的可稳定CTL 与靶细胞的结合,并加速个体接触和 CTL 群的致命打击传递。
  • 由于腺苷信号传导是代谢紊乱肿瘤中近乎组成的混杂参数,因此靶向ADORA2a代表了增强免疫治疗功效的正交辅助策略。

anti-PD-1疗效的非淋巴细胞依赖性

Novel lymphocyte-independent antitumor activity by PD-1 blocking antibody against PD-1+ chemoresistant lung cancer cells. Clin Cancer Res

  • 目的:针对淋巴细胞 PD-1 (aPD-1) 受体的抗体是晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 的基石药物,因为它们能够恢复耗尽的抗肿瘤免疫反应。我们的研究报告了 aPD-1 对 NSCLC 的一种新颖的、不依赖淋巴细胞的治疗活性,可阻断化疗耐药细胞上的肿瘤内在 PD-1 受体。
  • 实验设计:在基线时在体外探索了 NSCLC 细胞中的 PD-1,包括干细胞样肺泡,以及在转录和蛋白质水平上用顺铂治疗后。评估了 PD-1 信号和 RNAseq。在体外,通过 PD-1 阻断和可溶性配体 (PD-L1s) 的刺激,以及在 NSCLC 异种移植模型中的体内,探索了 aPD-1 的淋巴细胞非依赖性抗肿瘤活性。
  • 结果:我们发现在细胞系和大型计算机数据集(CCLE 和 TCGA)中存在 PD-1+ NSCLC 细胞亚群顺铂显着增加了化疗存活 NSCLC 细胞上 PD-1 的表达(2.5 倍 p=0,0014),而抗 PD-1 Ab 的序贯治疗损害了它们在化疗后的恢复。发现 PD-1 与肿瘤干性特征有关。 PD-1 表达在 NSCLC 干细胞样肺泡中增强 (p<0,0001),可溶性 PD-L1 刺激显着促进 (+27% ± 4, p<0,0001) 和 PD-1 阻断抑制 ( -30%±3,p<0,0001)。抗PD-1静脉单药治疗在免疫缺陷小鼠中显着抑制NSCLC异种移植物的肿瘤生长,而没有免疫系统的贡献,并且与顺铂联用时延缓了化学抗性的发生。
  • 结论:我们报告了抗 PD-1 抗体在 NSCLC 中具有新的淋巴细胞非依赖性活性的第一个证据,能够抑制化疗存活的 NSCLC 细胞,并可用于对比化疗后的疾病复发。

CyTOF免疫细胞频率预测ICB疗效

Mass cytometry reveals classical monocytes, NK cells and ICOS+ CD4+ T cells associated with pembrolizumab efficacy in lung cancer patients. Clin Cancer Res

可以作为PAD分型的背景。

  • 免疫检查点抑制剂 (ICI) 彻底改变了非小细胞肺癌 (NSCLC) 的治疗,但其疗效的预测性生物标志物尚不完善。主要目的是评估晚期 NSCLC 患者中派姆单抗疗效的循环免疫预测因子。
  • 我们在接受 pembrolizumab 治疗的晚期 NSCLC 患者基线血样中使用高维质谱流式细胞仪 (CyTOF)。 CyTOF 数据通过机器学习算法 (Citrus, tSNE) 进行分析,并通过手动门控和主成分分析 (BGA) 进行确认。
  • 我们分析了来自开创性 KEYNOTE-001 研究的 27 名患者(中位随访时间为 60.6 个月)。我们证明了经典单核细胞、NK 细胞和 ICOS+ CD4+ T 细胞的血液基线频率与改善的客观缓解率、无进展生存期和总生存期 (OS) 显着相关。此外,我们报告结合这三个人群的基线免疫外周评分强烈预测派姆单抗疗效(OS:HR=0.25 95%CI=0.12-0.51,p<0.0001)。
  • 结论:由于这种免疫监测在常规实践中很容易,我们预计我们的研究结果可能会改善对晚期 NSCLC 患者 ICI 益处的预测。

B7-H6/CD3 ITE治疗胃肠道肿瘤

A Novel B7-H6-targeted IgG-like T-cell Engaging Antibody for the Treatment of Gastrointestinal Tumors. Clin Cancer Res

勃林格殷格翰制药公司的Susanne Hipp团队。胃肠道肿瘤抗体,值得关注。

  • 目的:晚期胃肠道癌症代表了一种高度未满足的需求,需要新的有效疗法。我们研究了一种针对 B7-H6(一种在胃肠道肿瘤中表达的肿瘤相关抗原)的新型 T 细胞结合抗体 (B7-H6/CD3 ITE) 的抗肿瘤活性
  • 实验设计:膜蛋白质组学和免疫组织化学分析将 B7-H6 鉴定为胃肠道肿瘤组织中的肿瘤相关抗原,在正常组织中没有或很少表达。 B7-H6/CD3 ITE 的抗肿瘤活性和作用方式在体外共培养试验、人源化小鼠肿瘤模型和结直肠癌精确切割肿瘤切片培养中进行了评估。
  • 结果:在 98% 的结肠直肠癌、77% 的胃癌和 63% 的胰腺癌组织样本中检测到 B7-H6 表达。 B7-H6/CD3 ITE 介导的 T 细胞向 B7-H6 阳性肿瘤细胞的重定向导致 B7-H6 依赖性肿瘤细胞裂解、T 细胞的活化和增殖以及体外共培养试验中的细胞因子分泌,和 T 细胞浸润到与体内 CRC 模型中的肿瘤消退相关的肿瘤组织中。在原发性患者衍生的结肠直肠癌精确切割肿瘤切片培养物中,用 B7-H6/CD3 ITE 治疗可引起内源性肿瘤浸润免疫细胞分泌细胞因子。与抗 PD-1 的组合进一步增强了 B7-H6/CD3 ITE 的活性。
  • 结论:这些数据突出了 B7-H6/CD3 ITE 诱导 T 细胞重定向肿瘤细胞裂解并将 T 细胞募集到非炎症肿瘤组织中的潜力,从而在体外、体内和支持临床研究中进一步评估的人类肿瘤切片培养物。

Treg细胞对anti-PD-1疗效的影响

Treg-dominant tumor microenvironment is responsible for hyperprogressive disease after PD-1 blockade therapy. Cancer Immunol Res

NIR-PIT方法很特别,可以多关注。

  • 程序性细胞死亡 1 (PD-1) 阻断疗法可在某些癌症患者中引起显着反应。然而,接受 PD-1 阻断治疗的患者中约有 15% 经历了快速的肿瘤进展,这种现象被称为“过度进展性疾病”(HPD)。 HPD 的潜在机制一直难以揭示,因为 HPD 在动物模型中难以复制。近红外光免疫疗法 (NIR-PIT) 是一种方法,通过该方法可以选择性地消耗肿瘤微环境 (TME) 中的特定细胞,而不会干扰 TME 中的其他细胞。
  • 在这项研究中,我们通过靶向 CD8β 抗原,用 NIR-PIT 部分耗尽了 CD8+ T 细胞,从而暂时改变了两种不同同系肿瘤模型中 T 细胞亚群的平衡。与对照组相比,这些模型中的 PD-1 阻断导致肿瘤快速进展。 PD-1 和 NIR-PIT 组中的 CD3ε+CD8α+/CD3ε+CD4+FoxP3+ (Teff/Treg) 比率低于对照组。此外,在双侧肿瘤模型中,具有抗 PD-1 阻断的低剂量 CD8β 靶向 NIR-PIT 仅在暴露于 NIR 光的肿瘤中显示出快速的肿瘤进展。
  • 在该实验中,暴露肿瘤中的 CD8β 靶向 NIR-PIT 减少了局部 CD8+ T 细胞,导致调节性 T 细胞 (Treg) 占主导地位的 TME。
  • 总之,这报告了一个模拟 Treg 优势 TME 的动物模型,使用该模型生成的数据表明,PD-1 阻断治疗后的 HPD 至少部分归因于效应 T 细胞和 Treg 之间的不平衡

IFN-γ诱导富PD-L1胞外囊泡并抑制CD8+T细胞活性

Interferon-γ induces immunosuppression in salivary adenoid cystic carcinoma by regulating programmed death ligand 1 secretion. Int J Oral Sci

可以作为PAD分型的一个背景资料。

  • 干扰素-γ (IFN-γ) 是抗肿瘤免疫反应中的关键效应分子,已被充分证明与免疫细胞的肿瘤内浸润有关。然而,有趣的是,在唾液腺样囊性癌 (SACC) 中报告了高水平的 IFN-γ,这实际上是一种免疫性冷癌,几乎没有浸润的免疫细胞
  • 研究 IFN-γ 在 SACC 中的功能意义将有助于解释这种自相矛盾的现象。在本研究中,我们发现,与口腔鳞状细胞癌细胞(一种免疫热的癌症)相比,SACC 细胞对 IFN-γ 的生长抑制作用不太敏感。此外,经IFN-γ处理后,SACC细胞的迁移和侵袭能力明显增强。
  • 此外,我们的研究结果表明,暴露于 IFN-γ 显着上调 SACC 细胞衍生的小细胞外囊泡 (sEVs) 上程序性死亡配体 1 (PD-L1) 的水平,随后通过作用于PD-1诱导 CD8+ T 细胞凋亡
  • 重要的是,还发现血浆 IFN-γ 水平较高的 SACC 患者在其表面携带 PD-L1 的循环 sEV 水平也较高。
  • 我们的研究揭示了一种机制,即 IFN-γ 通过 sEV PD-L1 诱导 SACC 中的免疫抑制,这将解释稀缺的免疫细胞浸润和对免疫治疗的不敏感性。

BACH2负向调节NK细胞

BACH2 restricts NK cell maturation and function, limiting immunity to cancer metastasis. J Exp Med

  • 自然杀伤 (NK) 细胞对于针对感染和癌症的免疫监视至关重要。它们在免疫监视中的作用要求 NK 细胞以静止状态存在于组织中。NK 细胞在组织中保持静止的机制尚未完全阐明。转录抑制因子 BACH2 在适应性免疫系统中起关键作用,但其在先天淋巴细胞中的功能尚不清楚。
  • 在这里,我们表明 BACH2 作为 NK 细胞成熟和功能的内在负调节剂。 BACH2 在发育和成熟的 NK 细胞中表达,并通过在存在弱刺激信号的情况下限制其成熟来促进未成熟 NK 细胞的维持。 NK 细胞内 BACH2 的缺失导致活化的 NK 细胞在组织内积累,具有不受限制的细胞毒性功能,这介导增强的免疫监视对肺癌转移。
  • 这些发现确立了 BACH2 作为先天细胞毒性功能和 NK 细胞肿瘤免疫监视的全局负调节剂的关键功能。

靶向FOLR1-CAR-T治疗C/G融合 AML

CBFA2T3-GLIS2 model of pediatric acute megakaryoblastic leukemia identifies FOLR1 as a CAR T cell target. J Clin Invest

  • 融合癌蛋白是许多儿童 AML 发病机制中的起始事件。 CBFA2T3-GLIS2 (C/G) 融合是一种隐秘易位的产物,主要见于婴儿和儿童早期,并与令人沮丧的结果有关。
  • 在这里,我们证明了 C/G 致癌融合蛋白的表达促进了内皮细胞 (EC) 共培养系统中人脐带血造血干/祖细胞 (CB HSPC) 的转化,该系统概括了转录组、形态和C / G AML的免疫表型并在异种移植模型中诱导高度侵袭性白血病。询问 C/G-CB 细胞和原发性 C/G AML 的转录组确定了一个 C/G 融合特异性基因库,这些基因库是治疗的潜在目标。
  • 我们开发了针对靶标之一 FOLR1 的嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞,并使用体外和异种移植模型证明了它们对 C/G AML 的临床前疗效。 FOLR1 也在肾和肺上皮中表达,引起了对该疗法临床应用必须解决的毒性问题的关注。我们的研究结果强调了内皮生态位在促进 C/G 转导的 CB HSPCs 白血病转化中的作用
  • 此外,这项工作对适用于各种致癌融合驱动的小儿白血病的白血病发生研究具有广泛的意义,提供了一个强大且易于处理的模型系统来表征白血病发生的分子机制并确定疾病诊断的生物标志物和治疗靶点。

单细胞分析提示人中性粒细胞异质性

Cellular and transcriptional dynamics of human neutrophils at steady state and upon stress. Nat Immunol

这个研究蛮有意思的,可多加关注。

  • 传统上被视为可塑性差的中性粒细胞现在被认为是功能多样的。然而,人类中性粒细胞异质性的程度和决定因素仍不清楚。我们在大量和单细胞水平上对来自健康供体和在暴露于生长因子、造血干细胞 (HSC-T) 移植、胰腺癌发展和病毒感染。
  • 我们发现体内人类嗜中性粒细胞的极端多样性,反映了细胞动员、分化和暴露于环境信号的速率。发育和诱导转录程序的综合控制将灵活的造粒细胞输出与刺激特异性功能反应的引发联系起来。
  • 在这种情况下,我们在接受 HSC-T 的患者的血液中检测到急性干扰素 (IFN) 反应,这反映在中性粒细胞中 IFN 刺激的基因显着上调,但在单核细胞中没有。
  • 人类中性粒细胞可塑性的系统表征可能会发现临床相关的生物标志物并支持诊断和治疗工具的开发。

肿瘤转移类

SOCS3-JAK2-STAT3与肝癌转移

MEX3C-mediated decay of SOCS3 mRNA promotes JAK2/STAT3 signaling to facilitate metastasis in hepatocellular carcinoma. Cancer Res

经典研究框架

  • 肿瘤转移是肝细胞癌(HCC)患者高死亡率的主要原因之一。 STAT3信号的持续激活在HCC转移中起关键作用。 RNA 结合蛋白 (RBP) 介导的转录后调控参与信号转导的精确控制,包括 STAT3 信号转导。在这项研究中,我们研究了 RBPs 是否是 HCC 转移的重要调节因子
  • 发现 RBP MEX3C 在高度转移性 HCC 中显着上调,并与 HCC 的不良预后相关。从机制上讲,MEX3C 通过下调 JAK2/STAT3 信号传导的主要负调节因子 SOCS3 来增加 JAK2/STAT3 通路的活性。 MEX3C 与 SOCS3 的 3’UTR 相互作用并招募 CNOT7 泛素化并加速 SOCS3 mRNA 的衰变。用 MEX3C 特异性反义寡核苷酸 (ASO) 治疗显着抑制 JAK2/STAT3 通路激活,抑制体外 HCC 迁移和体内转移
  • 这些发现强调了一种新的 mRNA 衰变介导的机制,用于破坏 SOCS3 驱动的 JAK2/STAT3 信号传导的负调控,表明 MEX3C 可能是 HCC 的潜在预后生物标志物和有希望的治疗靶点。

LSECs-iGap与肿瘤肝转移

Cancer cells produce liver metastasis via gap formation in sinusoidal endothelial cells through proinflammatory paracrine mechanisms. Sci Adv

  • 肝窦内皮细胞(LSECs)细胞内间隙(iGap)的形成是由窗孔破坏引起的,在病理条件下出现;然而,它们在癌细胞向肝脏转移中的作用仍未得到探索。
  • 我们阐明了肝毒素损伤和纤维化的肝脏引起了 LSECs-iGap 的形成,这与脾内注射 Hepa1-6 细胞后转移性肝病灶的数量增加呈正相关。 Hepa1-6 细胞诱导 LSECs 分泌 IL-23 依赖性肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 并触发 LSECs-iGap 形成,它们的过程向其中突出并迁移到肝实质中。 TNF-α 触发 F-肌动蛋白的解聚并诱导基质金属蛋白酶 9 (MMP9)、细胞内粘附分子 1 和 LSEC 中的 CXCL 表达。
  • 用强力霉素或 MMP2/9 抑制剂阻断 MMP9 活性消除了 LSECs-iGap 的形成并减弱了 Hepa1-6 细胞的肝转移。
  • 总体而言,这项研究揭示了癌细胞通过促炎旁分泌机制诱导 LSEC-iGap 形成,并提出 MMP9 作为阻断癌细胞向肝脏转移的有利靶标。

肿瘤转移的细胞动力学

Cell clusters adopt a collective amoeboid mode of migration in confined nonadhesive environments. Sci Adv

这个团队专门做肿瘤细胞动力学的。有点意思,可以关注下。

  • 细胞迁移对生物体至关重要,并且在癌症中失调。单细胞的迁移范围从牵引依赖性间充质运动到收缩驱动的推进变形虫运动,但集体细胞迁移仅被描述为粘着斑依赖性和牵引依赖性过程。
  • 在这里,我们展示了来自患者和细胞系的癌细胞簇在被限制在非粘附性微加工通道中时迁移而没有粘着斑。集群像巨型超级细胞一样协调和行动,在后方动员它们的肌动球蛋白收缩性来为它们的迁移提供动力。这种极化的皮层不像其他迁移模式那样维持细胞或肌动蛋白的持续逆行流动,而是利用波动的细胞变形或抖动
  • 理论物理建模表明,这足以产生摩擦力梯度并触发定向集群运动。这种集体的变形虫迁移模式可以通过使细胞跨越广泛的环境来促进转移扩散。

NALCN缺陷与肿瘤转移

The NALCN channel regulates metastasis and nonmalignant cell dissemination. Nat Genet

蛮有意思的发现

  • 我们将钠泄漏通道非选择性蛋白 (NALCN) 确定为癌症转移和非恶性细胞传播的关键调节因子。在 10,022 种人类癌症中,NALCN 功能丧失突变在胃癌和结直肠癌中富集
  • 从小鼠的胃、肠或胰腺腺癌中删除 Nalcn 并没有改变肿瘤发生率,但会显着增加循环肿瘤细胞 (CTC) 和转移瘤的数量
  • 用钆(一种 NALCN 通道阻滞剂)治疗这些小鼠同样增加了 CTC 和转移灶。
  • 从缺乏致癌突变且从未患过癌症的小鼠中删除 Nalcn 会导致上皮细胞以与荷瘤动物中所见水平相当的水平脱落到血液中。这些细胞被运送到远处器官形成正常结构,包括肺上皮、肾小球和肾小管。
  • 因此,NALCN 可独立于癌症调节实体组织的细胞脱落,将这一过程与肿瘤发生区分开来,并揭示抗转移治疗的潜在新靶点。

HOXA5缺失通过NF-κB通路参与EMT

HOXA5-Mediated Stabilization of IκBα Inhibits the NF-κB Pathway and Suppresses Malignant Transformation of Breast Epithelial Cells. Cancer Res

  • HOXA5是促进乳腺上皮细胞分化的转录因子和肿瘤抑制因子,在恶性转化过程中经常丢失。然而,单独的 HOXA5 丢失并不能赋予致瘤性。为了确定哪些分子改变与 HOXA5 表达的丧失相结合可以转化细胞,我们检查了非恶性乳腺上皮细胞系的同基因衍生物,该细胞系在关键乳腺癌基因中含有敲入或敲除突变。
  • 具有突变 PIK3CA (E545K) 和 HER2 (V777L) 的双敲入 (DKI) 的细胞中敲除 (KD) HOXA5 可诱导上皮-间质转化和迁移,并促进小鼠乳腺导管内的侵袭性肿瘤生长。 HOXA5 KD 后 DKI 细胞中的 NF-κB 通路显着上调。 HOXA5 KD 上调多个 NF-κB 靶基因,包括 IL6。在 HOXA5-KD 细胞中,IκBα 蛋白而非 RNA 的表达降低。 HOXA5 结合并稳定 IκBα,形成核 HOXA5-IκBα 复合物。染色质免疫沉淀测序数据库查询显示 HOXA5 和 IκBα 在 528 个基因组位点共同富集。
  • 在乳腺癌患者中,HOXA5 和 IκBα 的高共表达赋予了显着更好的总体和无进展生存期。
  • 总的来说,这些数据表明 HOXA5 通过稳定其抑制剂 IκBα 来减弱 NF-κB 的作用,从而抑制乳腺上皮细胞的恶性肿瘤。

临床类

家族性腺瘤性息肉病的胃癌风险

Incidence and Natural History of Gastric High-Grade Dysplasia in Patients with Familial Adenomatous Polyposis Syndrome. Gastrointest Endosc; IF2021=10.40

胃癌临床特征分析的范式,值得收藏!

  • 背景和目的家族性腺瘤性息肉病 (FAP) 的特点是结肠和结肠外肿瘤的高风险。最近的研究表明胃癌 (GC) 的风险正在上升。我们试图确定 FAP 中恶变前胃息肉的范围,重点是高度不典型增生 (HGD)
  • 方法:对我们遗传性胃肠癌登记处诊断为 FAP 或减毒 FAP (AFAP) 的 118 例患者的胃表型进行回顾性分析。为了分析与 HGD 诊断相关的临床特征,我们以 4:1 的比例从我们的队列中建立了一个年龄和性别匹配的 FAP 患者对照组,该对照组没有胃 HGD。
  • 结果:FAP 患者胃息肉的谱和频率包括胃底腺息肉 (67.9%)、增生性息肉/中心凹增生 (19.6%)、管状腺瘤 (15.2%)、小凹腺瘤 (10.7%) 和幽门腺瘤(6.3%)。 10 名 (8.9%) 患者在平均年龄 55 ± 13 岁时出现胃 HGD,所有息肉类型均可见 HGD。与对照组相比,HGD 与胃息肉组织学的高度多样性、先前的低度不典型增生 (LGD)、严重的胃息肉病和先前的 Whipple 手术相关(分别为 P = 2.0E-5、0.003、0.024、0.04) . 2名HGD患者(1.7%)被诊断为胃癌。然而,其余 8 名 HGD 患者平均接受了 5.8±4.5 年的监测,而没有进展为 GC。
  • 结论:FAP 中的胃 HGD 可能比以前认识的更常见。 HGD 的自然病程多变,大多数 HGD 患者似乎不会进展为胃癌。

CRC筛查与特定阶段发病率

Initial impact of national CRC screening on incidence and advanced colorectal cancer. Clin Gastroenterol Hepatol

有机会看全文!

  • 背景和目的结直肠癌 (CRC) 筛查旨在降低 CRC 发病率和死亡率。 2014 年,荷兰开始对 55-75 岁的个体进行两年一次的粪便免疫化学检测筛查。本研究调查了筛查对特定阶段发病率的影响重点关注 III 期和 IV 期 CRC
  • 方法:纳入2009-2018年诊断为CRC的居民。评估了每个阶段、每年和检测方法(即筛查检测与临床检测)的 CRC 发病率。根据检测方法比较III期和IV期CRC患者的患者、肿瘤和治疗特征以及生存情况。
  • 结果:包括 136,882 名患者的 140,649 例 CRC。在筛查开始后 I-III 期 CRC 诊断的初始高峰随后在符合筛查条件的年龄范围内持续下降。尽管 II 期和 IV 期 CRC 发病率下降到低于筛选前的水平,但总 CRC 发病率仍然高于筛查前。筛查发现的 CRC 明显更多位于左侧结肠(III 期 43.7% 对 30.9%;IV 期 45.1% 对 36.1%),原发肿瘤切除率更高(III 期结肠 99.8% 对 99.0% ,直肠 97.3% 对 89.7%;IV 期结肠 65.4% 对 56.6%,直肠 47.3% 对 33.5%)。筛查发现的 IV 期 CRC 患者的单器官转移率明显更高(74.5% 对 57.0%,p<0.001),并且接受治愈性治疗的频率更高(结肠 41.3% 对 27.4%,直肠 33.8% 对 24.6%)。筛查发现的 CRC 患者的总体生存率显着提高(III 期 p<0.001;IV 期 p<0.001)。
  • 结论:全国 CRC 筛查项目开始五年后,观察到 II 期和 IV 期 CRC 发病率下降。与临床检测到的 CRC 患者相比,筛查检测到的 III 期和 IV 期 CRC 患者的疾病范围更小,生存率更高。

胃肝样腺癌分子特征

Integrative analysis reveals a clinicogenomic landscape associated with liver metastasis and poor prognosis in hepatoid adenocarcinoma of the stomach. Int J Biol Sci, IF2021=10.75. full html

浙江大学医学院附属第一医院肿瘤外科Lisong Teng团队

有机会可以看看全文

  • 胃肝样腺癌 (HAS) 是一种罕见的胃癌 (GC) 亚型,在组织学上类似于肝细胞癌 (HCC)。尽管发病率很低,但 HAS 的 5 年生存率很差。目前,HAS 的临床病理学和基因组特征与其治疗靶点之间的联系仍然很大程度上未知。
  • 在这里,我们从我们机构招募了 90 名 HAS 患者和 270 名阶段匹配的非 HAS 患者,以比较临床病理学特征。我们发现在我们的队列中,HAS 的总生存期更差,并且比非 HAS 更容易发生肝转移,这通过荟萃分析得到了验证。
  • 通过比较 HAS(n=30)、非 HAS(n=63)和 HCC(n=355,TCGA队列)的全外显子组测序数据,我们确定了与 HAS 的不利临床特征相关的基因组图谱,其中包含频繁的体细胞突变和广泛的拷贝数变异。值得注意的是,调节受频繁基因组改变影响的干细胞多能性的信号通路可能导致 HAS 患者的肝转移和预后不良。此外,HAS 发展出丰富的与肝转移相关的多克隆结构
  • 令人鼓舞的是,靶向分析表明,HAS 患者可能会从抗 ERBB2 或抗 PD-1 治疗中受益。
  • 综上所述,本研究系统地证明了 HAS 肝转移的高风险和不良预后,为这些不利的临床特征提供了临床基因组学前景,并确定了潜在的治疗靶点,为开发这种罕见但致命的疾病的精确诊断和治疗奠定了基础.

II/III期CRC新辅助化疗获益的评估工具

A Dynamic Clinical Calculator for Estimating Conditional Recurrence-Free Survival After Total Neoadjuvant Therapy for Rectal Cancer and Either Surgery or Watch-and-Wait Management. JAMA Netw Open; IF2021=13.35

重点了解下!看看这个研究具体的设计

  • 局部晚期直肠癌患者的复发风险历来是在手术后确定的,这取决于病理变量。越来越多的患者在没有手术的情况下接受治疗,他们的复发风险需要以不同的方式计算。
  • 我们开发了一个动态计算器(dynamic calculator),用于估计接受新辅助治疗(TNT)(诱导全身化疗和放化疗)以及手术或观察等待治疗的直肠癌患者的无复发生存率(RFS)。该队列研究包括 2009 年 6 月 1 日至 2015 年 3 月 1 日期间在综合癌症中心就诊的 II 期或 III 期直肠癌患者。条件建模被纳入先前验证的临床计算器中,以允许根据患者是否保持观察等待管理或接受延迟手术来更新 RFS 的概率。数据分析时间为 2021 年 11 月至 2022 年 3 月。暴露:TNT 后立即手术或观察等待管理,可能延迟手术。主要结果和措施:RFS、一致性指数、校准曲线。
  • 队列中的 302 名患者中,204 名(68%)在 TNT 完成后 3 个月内接受了手术(中位 [范围] 年龄,51 [22-82] 岁;78 [38%] 名女性),54 名(18% ) 在 TNT 完成后超过 3 个月接受了手术(即延迟手术;中位 [范围] 年龄,62 [31-87] 岁;30 [56%] 女性),还有 44 (14%) 人仍在观察和-截至 2021 年 4 月 21 日的等待管理(中位 [范围] 年龄,58 [32-89] 岁;16 [36%] 名女性)。
  • 在最初选择观察等待管理的患者中,由于再生或患者选择而迁移至手术主要发生在完成 TNT 后的第一年内,无论手术是在 3.0 到 5.9 个月内进行的,RFS 没有显着差异(73% ; 95% CI, 52%-92%) vs 6.0 至 11.9 个月 (71%; 95% CI, 51%-99%) vs 超过 12.0 个月 (70%; 95% CI, 49%-100%) TNT 完成 (P = .70)。 TNT 完成后 12 个月观察等待队列患者的 RFS 与 TNT 完成后 3 个月观察等待队列患者相比,更接近于接受手术且病理完全缓解的患者。因此,模型性能随着时间的推移而提高,一致性指数从 TNT 后 3 个月的 0.62(95% CI,0.53-0.71)增加到 12 个月的 0.66(95% CI,0-0.75)。尝试观察和等待后延迟手术似乎不会影响肿瘤学结果。
  • 风险计算器在监测期间的任何时候都提供有条件的生存估计,可以帮助医生就替代治疗途径的后果向直肠癌患者提供咨询,从而支持纳入患者偏好的知情决策。

FOXO3突变所致自噬失衡与吉非替尼肝毒性

FOXO3 mutation predicting gefitinib-induced hepatotoxicity in NSCLC patients through regulation of autophagy. Acta Pharm Sin B

  • 肝毒性是吉非替尼治疗患者的常见副作用,但相关发病机制尚不清楚,缺乏有效的预测和管理策略。在非小细胞肺癌患者中采用整合药物代谢组学、药代动力学和药物基因组学的多组学方法来确定吉非替尼诱导的肝毒性的有效预测因子并探索可选的治疗替代。
  • 在这里,我们发现位于 Forkhead Box O3 (FOXO3) 的 rs4946935 AA 患者是众所周知的自噬调节剂,其肝毒性风险高于 GA 或 GG 变体患者 (OR = 18.020, 95%CI = 2.473 至 459.1784,P = 0.018),呈吉非替尼浓度依赖性模式
  • 此外,功能实验发现rs4946935_A通过抑制启动子活性、增加自噬起始阈值和抑制导致吉非替尼诱导的肝损伤的自噬活性来损害FOXO3的表达。相比之下,厄洛替尼诱导的肝损伤与 FOXO3 的变异和表达水平无关
  • 该研究表明,导致自噬失衡的 FOXO3 突变在吉非替尼诱导的肝毒性中起重要作用,特别是对于高浓度吉非替尼的患者。总之,FOXO3 突变是一种有效的预测因子,厄洛替尼可能是携带 rs4946935 AA 患者的一种适当且耐受性良好的治疗选择。

ctDNA与癌症个体化分析

Parallel Analysis of Pre- and Postoperative Circulating Tumor DNA and Matched Tumor Tissues in Resectable Pancreatic Ductal Adenocarcinoma: A Prospective Cohort Study. Clin Chem, IF2021=12.17

提供了一个不错的研究范式

  • 背景:循环肿瘤 DNA (ctDNA) 是一种很有前途的生物标志物,可用于早期癌症的早期肿瘤检测和微小残留病 (MRD) 评估,但量化微量 ctDNA 是一项具有挑战性且设计良好的早期癌症 ctDNA 研究仍然缺乏。在这里,我们采用了一种敏感的下一代测序 (NGS) 技术,并对可切除胰腺导管腺癌 (PDAC) 患者的前瞻性队列中的术前和术后 ctDNA 和匹配的肿瘤组织进行了平行分析
  • 方法:共有 70 名连续接受可切除 PDAC 根治性切除的患者入组。我们通过对针对 77 个基因的三重匹配样本(术前/术后血浆游离 DNA [cfDNA]、肿瘤组织和基因组 DNA)进行 NGS 深度测序,进行了集成的数字错误抑制增强的癌症个性化分析。
  • 结果:37.7% 的可评估患者检测到术前 ctDNA,中位变异等位基因频率为 0.09%。仅在术前 ctDNA 中检测到另外 12 个致癌突变,但在组织中未检测到。当 ctDNA 的定量浓度以每毫升单倍体基因组当量 (hGE/mL) 估算时,术后 ctDNA >1 hGE/mL 的患者早期复发的风险很高。来自 24.5% 患者的 cfDNA 变体具有与克隆性造血兼容的特征。
  • 结论:优化的 NGS 方法可能会通过对可切除 PDAC 中微量 ctDNA 的高灵敏度检测来增加组织分析之外的价值。术后 ctDNA 浓度可以作为MRD评估的工具。此外,可能需要对匹配的组织和白细胞进行平行分析,以准确检测临床相关的 ctDNA。

Case Report-罕见的VHL相关的筛窦微囊性腺瘤

A Von Hippel-Lindau Disease-Associated Microcystic Adenoma of the Ethmoid Sinus Mimicking Metastatic Clear Cell Renal Cell Carcinoma. Clin Nucl Med

论术后病理的必要性

  • 一名患有 von Hippel-Lindau (VHL) 病肾细胞癌病史的 38 岁男性因反复鼻出血 2 个月就诊。 MRI 显示左侧筛窦内有一微囊性肿瘤,对比增强。 18F-FDG PET/CT 显示病变中 FDG 摄取(SUVmax,4.2)。在怀疑肾细胞癌转移的情况下,患者接受了2次手术切除。
  • 然而,根据形态学免疫组化结果,患者最终被诊断为 VHL 相关的筛窦微囊性腺瘤,这是一种在 VHL 疾病中发生的极其罕见的肿瘤。

AI-MRI与乳腺癌诊断

Improving breast cancer diagnostics with deep learning for MRI. Sci Transl Med; IF2021=19.32

本文提供了一个机器学习-临床研究的良好范式,可多多了解。

  • 动态对比增强磁共振成像 (DCE-MRI) 在检测乳腺癌方面具有很高的灵敏度,但通常会导致不必要的活检和患者检查。我们使用深度学习 (DL) 系统来提高乳腺癌诊断的整体准确性,并对接受 DCE-MRI 的患者进行个性化管理。
  • 在内部测试集(n = 3936 次检查)中,我们的系统实现了 0.92(95% CI:0.92 至 0.93)的接收器操作特征曲线下面积 (AUROC)。在一项回顾性读者研究中,五名获得委员会认证的乳腺放射科医师与 DL 系统之间没有统计学上的显着差异(P = 0.19)(平均 ΔAUROC,+0.04,有利于 DL 系统)。当放射科医生的预测与 DL 的预测进行平均时,放射科医生的表现会有所提高[平均 ΔAUPRC(精确召回曲线下的面积),+0.07]。我们使用来自波兰和美国的多个数据集证明了 DL 系统的普遍性。对波兰数据集的另一项读者研究表明,DL 系统对分布变化的鲁棒性与放射科医师一样。
  • 在亚组分析中,我们观察到不同癌症亚型和患者人口统计数据的一致结果。使用决策曲线分析,我们表明 DL 系统可以在临床相关风险阈值范围内减少不必要的活检。这将避免活检对多达 20% 的 BI-RADS 4 类病变患者产生良性结果。
  • 最后,我们进行了错误分析,调查了 DL 预测大多不正确的情况。这项探索性工作为基于 DL 的乳腺 MRI 模型的部署和前瞻性分析奠定了基础。

老年乳腺癌患者CRP水平与认知的相关

Elevated C-Reactive Protein and Subsequent Patient-Reported Cognitive Problems in Older Breast Cancer Survivors: The Thinking and Living With Cancer Study. J Clin Oncol

了解一下研究背景,似乎蛮有趣的

  • 目的:研究老年乳腺癌幸存者非癌症对照者C 反应蛋白 (CRP) 水平与认知之间的纵向关系。
  • 方法:2010 年 9 月至 2020 年 3 月入组年龄≥60 岁、新诊断为原发性乳腺癌(0-III 期)的英语母语女性和频率匹配的对照;患有痴呆症、神经系统疾病和其他癌症的女性被排除在外。评估发生在系统前治疗/登记和长达 60 个月的年度访问中。使用癌症治疗的功能评估-认知功能和神经心理学测试来测量认知。混合线性效应模型在每次就诊时测试自然对数 (ln) 转换的 CRP 的幸存者控制差异。随机效应滞后波动模型测试了 ln-CRP 对后续认知的定向效应。所有模型都控制了年龄、种族、研究地点、认知储备、肥胖和合并症;二次分析评估抑郁或焦虑是否影响结果。
  • 结果:有 400 名幸存者和 329 名对照者有 CRP 标本和随访数据(平均年龄 67.7 岁,范围:60-90 岁)。大多数幸存者患有 I 期 (60.9%)、雌激素受体阳性 (87.6%) 肿瘤。在基线和 12、24 和 60 个月就诊时,幸存者的调整后平均 ln-CRP 显着高于对照组(所有 P < .05)。较高的调整 ln-CRP 预测了幸存者后续访问中参与者报告的较低认知,但不是对照组(P 交互作用 = .008);抑郁症或焦虑症的影响没有改变。总体而言,在 CRP 水平为 3.0 和 10.0 mg/L 时,幸存者已调整癌症治疗功能评估 – 认知功能评分,分别比对照组低 9.5 和 14.2 分。幸存者的神经心理学测试表现较差(v 对照),仅在 Trails B 测试中与 CRP 有显着的相互作用。
  • 结论:CRP 与老年乳腺癌幸存者认知之间的纵向关系表明,慢性炎症可能在认知问题的发展中发挥作用。 CRP 检测在临床上可用于生存护理。

结肠镜检查后CRC与FIT筛查

Adenoma Detection Rate and Risk for Interval Postcolonoscopy Colorectal Cancer in Fecal Immunochemical Test-Based Screening : A Population-Based Cohort Study. Ann Intern Med, IF=51.60, Q1

  • 背景腺瘤检出率 (ADR)内镜医师进行结肠镜检查以进行结直肠癌 (CRC) 筛查的重要质量指标,因为它与结肠镜检查后 CRC (PCCRC) 相关。目前,在最常见的筛查方法——粪便免疫化学检测 (FIT) 筛查中进行结肠镜检查的内镜医师的不良反应数据很少。此外,ADR 和 PCCRC 之间的关联尚未在此设置中得到证实。
  • 目的:评估在 FIT 结果阳性后进行的结肠镜检查中 ADR 和 PCCRC 风险之间的关联。基于人群的队列荷兰,基于 FIT 的 CRC 筛查计划。参与者:接受结肠镜检查的患者,由经认可的内镜医师完成,在 FIT 结果呈阳性后。测量:评估了 FIT 阳性筛查者结肠镜检查的质量指标表现和 PCCRC 发生率。 PCCRCs 分为间隔期、推荐监测前检测到的癌症或非间隔期。使用多变量 Cox 回归模型评估 ADR 与间期 PCCRC 之间的关联,并确定不同 ADR 的 PCCRC 发病率。
  • 结果:362 名内镜医师进行了 116 360 次结肠镜检查,中位 ADR 为 67%。总共确定了 209 个间期 PCCRC。 ADR 与间期 PCCRC 相关,ADR 每增加 1%,调整后的风险比为 0.95(95% CI,0.92 至 0.97)。对于每 1000 名接受结肠镜检查的患者,内镜医师在 5 年后的预期间隔 PCCRC 诊断数约为 2,ADR 为 70%,而 ADR 为 65% 的内镜医师超过 2.5,分别为 3.5,超过 4.5,60 % 和 55%。
  • 局限性和结论:相对较短的随访时间(中位数,52 个月)可被视为局限性。内镜医师的 ADR 与 FIT 阳性结肠镜检查中间隔 PCCRC 的风险呈负相关。与初次结肠镜检查相比,在基于 FIT 的筛查中进行结肠镜检查的内镜医师应瞄准显着更高的 ADR。

突变克隆与癌症早期检测的影响

Somatic variation in normal tissues: friend or foe of cancer early detection?. Ann Oncol

它展示了一些与普通研究范式所不相同的事实。非常重要,要通读!

  • 背景:随着时间的推移,看似正常的组织逐渐被突变克隆填充。这些克隆中的大多数都带有众所周知的癌症基因突变,但它们很少转化为癌症。这提出了引发癌症发生的因素以及体细胞变异对癌症早期检测的影响的问题
  • 设计:我们分析了最近对健康和无癌症病变组织的突变筛选,以比较体细胞驱动因素和组织间体细胞变异的原因。然后,我们回顾了克隆扩增的机制及其与年龄和癌症以外的疾病的关系。我们最后讨论了体细胞变异与癌症发生的相关性,以及它如何帮助或阻碍癌症的检测和预防。
  • 结果:体细胞变异的程度在组织之间存在很大差异,并且取决于内在特征,例如组织结构和周转,以及对内源性和外源性损伤的暴露。大多数驱动克隆扩增的体细胞突变是组织特异性的,并且会使参与染色质修饰和细胞生长信号传导的肿瘤抑制基因失活。这些基因中的一些基因在正常组织中比癌症更频繁地发生突变,表明其具有与环境相关的癌症促进或保护作用。突变克隆可以持续很长时间或迅速消失,这表明它们的适应度取决于与环境的动态平衡。这种平衡的破坏可能是它们转化为恶性克隆的原因,了解触发这一过程的原因是癌症预防和早期检测的关键。在液体活检中应该考虑体细胞变异,在这种情况下,它可能会导致与癌症无关的突变,以及在癌症驱动因素的鉴定中,因为并非所有有利于克隆扩增的突变基因也会驱动肿瘤发生。
  • 结论:在制定癌症预防和早期检测策略时,应考虑体细胞变异和控制正常组织稳态的因素。

机器人辅助根治手术

Effect of Robot-Assisted Radical Cystectomy vs Open Radical Cystectomy on 90-Day Morbidity and Mortality Among Patients With Bladder Cancer. JAMA

暂无介绍。

化疗相关QT 间期 (QTc)的标准化评估

Association of QTc Formula With the Clinical Management of Patients With Cancer. JAMA Oncol

  • 对接受化疗的癌症患者的校正 QT 间期 (QTc) 的监测尚未标准化。 QTc 配方的选择可能与不良事件分级和化疗给药有关。描述 QTc 配方选择与不良事件分级和化疗给药的关系。
  • 这项回顾性观察性队列研究使用了 2010 年 1 月至 2020 年 4 月的数据,包括在北卡罗来纳大学癌症医院接受心电图 (ECG) 检测的成年患者。使用 Bazett、Fridericia 和 Framingham 公式调整 QTc。
  • 主要结果是使用不良事件通用术语标准 (CTCAE) 延长 QTc。评估公式之间的一致性。随后,对一部分接受与延长 QT 间期相关的化疗药物治疗的患者评估了由于 QTc 延长而导致的临床管理的适当性。我们假设使用 Bazett 公式与更高的 QTc 延长率和对化疗的不当修改有关。
  • 分析了来自 6881 名成年患者(3055 名 [44.4%] 女性,3826 名 [55.6%] 男性;首次 ECG 时的中位 [IQR] 年龄为 60 [47-68] 岁)的 19955 份心电图。 3 级 QTc 延长的 ECG 百分比因配方而异(所有患者:Framingham,1.8%;Fridericia,2.8%;和 Bazett,9.0%;接受 QT 延长化疗的患者 [2340 ECG]:Framingham,2.7%;Fridericia, 4.5%;和巴泽特,12.5%)。 Bazett 公式得出的 QTc 中值比 Fridericia 高 26.4 毫秒,比 Framingham 高 27.8 毫秒。在 Bazett 分类为 3 级的 1786 份心电图中,Fridericia 或 Framingham 有 1446 份(81.0%)为 2 级或以下。在使用 Fridericia 或 Framingham 公式时,共有 28 个 (17.9%) 评估的与 QTc 延长相关的临床变化被认为是不合适的。
  • 该队列研究的结果表明,与其他常见配方相比,Bazett 配方导致更高的 QTc 值,与 3 级 CTCAE 毒性作用增加 3 倍相关。 Bazett 公式的使用可能与临床管理的不当变化有关。这些数据支持使用标准 QTc 公式(如 Fridericia 或 Framingham)在肿瘤学中进行 QTc 校正。

胚系CHEK2突变与肿瘤发病风险

Differences in Cancer Phenotypes Among Frequent CHEK2 Variants and Implications for Clinical Care-Checking CHEK2. JAMA Oncol

  • 胚系 CHEK2 致病性变异 (PVs) 经常通过多基因癌症检测 (MGPT) 检测到,但我们对 c.1100del 以外的 PVs 的了解有限。
  • 通过变异类型单独和集体比较频繁的CHEK2 PV的癌症表型。这项回顾性队列研究于 2012 年至 2019 年在一个诊断测试实验室进行。总体而言,包括 3783 名通过 MGPT 确定的 CHEK2 PV 的参与者。比较了频繁 PV、阴性 MGPT(野生型)、功能丧失(LOF)和错义参与者的癌症病史。主要参与者按CHEK2 PV类型分层。总结了描述性统计数据,包括连续变量的中位数 (IQR) 和分类特征的比例。分别用 Wilcoxon 秩和和 Fisher 精确检验评估年龄和比例的差异。计算频率、优势比 (OR)、95% 置信区间,并在适当的情况下对 P 值进行多重比较校正。
  • 在 3783 名患有 CHEK2 PV 的参与者中,3473 名(92%)是女性,大多数是白人。 p.I157T (OR, 0.66; 95% CI, 0.56-0.78; P<.001), p.S428F (OR, 0.59; 95% CI. 0.46-0.76; P<.001) 的参与者乳腺癌发生率较低) 和 p.T476M (OR, 0.74; 95% CI, 0.56-0.98; P = .04) PV 与其他 PV 相比,未发现与非乳腺癌的关联。
  • 排除 p.I157T、p.S428F 和 p.T476M 后,与野生型队列相比,具有单等位基因 CHEK2 PV 的参与者在首次诊断癌症时年龄较小(P < .001)并且更有可能患有乳腺癌(OR,1.83;95% CI,1.66-2.02;P < .001),甲状腺癌(OR,1.63;95% CI,1.26-2.08;P < .001)和肾癌(OR,2.57;95% CI,1.75-3.68;P < .001)。与野生型队列中的参与者相比,具有 CHEK2 PV 的参与者被诊断出结直肠癌的可能性更低(OR,0.62;95% CI,0.51-0.76;P < .001)。频繁的 CHEK2 PV 和 c.1100del 之间没有显着差异,CHEK2 错义和 LOF PV 之间没有差异。
  • 除少数例外(p.I157T、p.S428F 和 p.T476M)外,CHEK2 PV 与相似的癌症表型相关,而与变异类型无关。 CHEK2 PVs 与结直肠癌无关,但与乳腺癌、肾癌和甲状腺癌有关。与其他 CHEK2 PV 相比,频繁出现的 p.I157T、p.S428F 和 p.T476M 等位基因与乳腺癌的关联减弱,与非乳腺癌无关。这些数据可以为 CHEK2 PV 患者的遗传咨询和护理提供信息。

肠道菌群与ICI疗效的相关性

Diet-driven microbial ecology underpins associations between cancer immunotherapy outcomes and the gut microbiome. Nat Med

  • 肠道微生物群决定了癌症中对免疫检查点抑制剂 (ICI) 的反应,但在前瞻性试验中尚未对饮食和地理影响进行充分研究。
  • 为了解决这个问题,我们前瞻性地分析了来自澳大利亚和荷兰的 103 名接受新辅助 ICI 治疗高风险可切除转移性黑色素瘤的试验患者的基线肠道(粪便)微生物群特征和饮食模式,并对来自 美国的115 名接受ICI治疗的黑色素瘤患者的数据进行了综合分析。
  • 我们观察到反应和免疫相关不良事件 (irAE) 的地理上不同的微生物特征。总体而言,以瘤胃球菌科为主的微生物组的反应率高于以类杆菌科为主的微生物组。不良反应与基线时外周循环中较低的纤维和欧米茄 3 脂肪酸消耗以及 C 反应蛋白水平升高有关。
  • 总之,这些数据提供了对天然肠道微生物群特征、饮食摄入和全身炎症在塑造对 ICI 的反应和毒性方面的相关性的洞察,促使需要在该领域进行进一步研究。

其它类

肝星状细胞外泌体承载Cas9 RNP靶向肝脏

Exosome-mediated delivery of Cas9 ribonucleoprotein complexes for tissue-specific gene therapy of liver diseases. Sci Adv

  • CRISPR-Cas9基因编辑已成为一种强大的治疗技术,但缺乏安全有效的体内递送系统,尤其是组织特异性载体,限制了其广泛的临床应用。 Cas9 核糖核蛋白 (RNP) 的递送比其他选择具有竞争优势;然而,RNP 的大尺寸超出了当前可用传递载体的负载能力。
  • 在这里,我们报告了一种以前未知的基因组编辑传递系统,名为 exosomeRNP,其中 Cas9 RNP 通过电穿孔被加载到从肝星状细胞中分离出来的纯化外泌体中。 ExosomeRNP 促进了 RNP 在体外的有效胞质递送,同时在体内特异性地积累在肝组织中。 ExosomeRNP 通过分别靶向 p53 上调凋亡调节剂 (PUMA)、细胞周期蛋白 E1 (CcnE1) 和 K (赖氨酸) 乙酰转移酶 5 (KAT5) 在急性肝损伤、慢性肝纤维化和肝细胞癌小鼠模型中显示出强大的治疗潜力。
  • 开发的外泌体RNP为肝脏疾病的精确和组织特异性基因治疗提供了一个可行的平台。

IFN-α/CX3CL1/CX3CR1 轴促进pDCs-MDSC介导了肝切后免疫抑制

Postoperative plasmacytoid dendritic cells secrete IFN-α to promote recruitment of myeloid-derived suppressor cells and drive hepatocellular carcinoma recurrence. Cancer Res

  • 肝细胞癌 (HCC) 患者在根治性手术切除后面临高发生率的肿瘤复发。肝缺血再灌注损伤(IRI)是肝切除术中手术应激的主要后果。虽然有人提出肝脏 IRI 诱导的免疫抑制可能导致手术后肿瘤复发的原因,但其潜在机制尚未完全确定
  • 在这里,使用多重细胞因子阵列,我们发现术后 IFN-α 水平是 100 名接受治愈性肝切除术的 HCC 患者肿瘤复发的独立危险因素。浆细胞样树突状细胞 (pDC) 是 IFN-α 的主要来源,在手术后被激活,并与较差的无病生存期相关。
  • 在功能上,IFN-α 负责肝 IRI 后骨髓来源的抑制细胞 (MDSC) 的动员。来自 IFN-α 处理的肝细胞的条件培养基在体外介导了 MDSC 的迁移。从机制上讲,IFN-α 上调 IRF1 以促进 CX3CL1 的肝细胞表达,随后募集 CX3CR1+ 单核细胞 MDSC。肝细胞中 Irf1 或 Cx3cl1 的敲低显着抑制了体内单核细胞 MDSC 的积累。
  • 在治疗上,消除 pDC、IFN-α 或 CX3CR1 可以恢复 CD8+ T 细胞的肿瘤杀伤活性,从而限制肝 IRI 后的肿瘤生长和肺转移。
  • 总之,这些数据表明产生 IFN-α 的 pDC 通过肝细胞 IRF1/CX3CL1 信号传导驱动 CX3CR1+ MDSC 募集,并导致 HCC 肝切除术后肿瘤复发。靶向 pDCs 和 IFN-α/CX3CL1/CX3CR1 轴可以通过减弱术后免疫抑制来抑制手术应激诱导的 HCC 复发。

RBMS3沉默可诱导BRAFV600E肺腺癌的发展

Transposon Mutagenesis Reveals RBMS3 Silencing as a Promoter of Malignant Progression of BRAFV600E-Driven Lung Tumorigenesis. Cancer Res

了解一下方法学

  • 在约 7% 的人肺腺癌中检测到突变激活的 BRAF,BRAFT1799A 可作为 FDA 批准的 BRAFV600E 癌蛋白信号传导抑制剂治疗患者的预测性生物标志物。在基因工程小鼠 (GEM) 模型中,肺上皮中 BRAFV600E 的表达会引发良性肺肿瘤的生长,如果没有额外的基因改变,很少会发展为恶性肺腺癌
  • 为了识别与 BRAFV600E 合作进行恶性进展的基因,我们采用了Sleeping Beauty介导的转座子诱变,这极大地加速了致命肺癌的出现。
  • 在确定的基因中, Rbms3编码一种 RNA 结合蛋白,以前被认为是一种推定的肿瘤抑制因子。在 BRAFV600E 和 EGFRL858R GEM 模型中,通过 CRISPR/Cas9 基因编辑沉默 RBMS3 促进了 BRAFV600E 肺类器官的生长,并促进了具有独特微乳头结构的恶性肺癌的发展。
  • BRAFV600E/RBMS3Null 肺肿瘤显示 Ctnnb1、Ccnd1、Axin2、Lgr5 和 c-Myc mRNA 表达升高,表明 RBMS3 沉默通过 WNT/β-catenin 信号轴提升信号传导。尽管 RBMS3 沉默使 BRAFV600E 驱动的肺肿瘤对 dabrafenib 加曲美替尼的作用产生抗性,但肿瘤对 Porcupine 的抑制敏感,Porcupine 是其分泌所必需的 WNT 配体的酰基转移酶。
  • 对 TCGA 患者样本的分析显示,携带 RBMS3 的染色体 3P24 在 NSCLC 中经常丢失并与不良预后相关。总的来说,这些数据揭示了 RBMS3 作为肺癌抑制因子的作用,并表明 RBMS3 沉默可能导致恶性进展。

PD-1/PD-L1 阻断消除了严重 β 冠状病毒疾病中功能失调的先天适应性免疫轴

PD-1/PD-L1 blockade abrogates a dysfunctional innate-adaptive immune axis in critical β-coronavirus disease. Sci Adv

  • 严重的 COVID-19 与过度炎症和针对 SARS-CoV-2 的 T 细胞反应较弱有关。然而,这些过程之间的联系仍然具有部分特征。此外,尚不清楚在治疗上操纵 T 细胞是否以及如何使患者受益。
  • 我们的遗传和药理学证据表明,离子通道 TMEM176B 抑制了由 SARS-CoV-2 和 SARS-CoV-2 相关的鼠 β-冠状病毒引发的炎性体激活。感染鼠 β 冠状病毒的 Tmem176b-/- 小鼠出现炎症小体依赖性 T 细胞功能障碍和危重疾病,这是通过用 PD-1 阻滞剂调节功能失调的 T 细胞来控制的。
  • 在关键的 COVID-19 中,炎性体激活与功能失调的 T 细胞和低单核细胞 TMEM176B 表达相关,而 PD-L1 阻断挽救了 T 细胞的功能。在这里,我们机械地将 T 细胞功能障碍和炎症联系起来,支持癌症免疫疗法以增强关键 β 冠状病毒疾病中的 T 细胞免疫。

急淋对铁死亡通路的敏感性

Genome-wide CRISPR screens identify ferroptosis as a novel therapeutic vulnerability in acute lymphoblastic leukemia. Haematologica, IF2021=11.05

细胞系是属于难治性/复发性ALL的细胞系吗?

  • 急性淋巴细胞白血病 (ALL) 是儿童中最常见的癌症。尽管过去 40 年取得了巨大进步,治愈率现已超过 85%,但难治性或复发性 ALL 的预后仍然不佳。这种糟糕的结果反映了缺乏专门针对复发性或难治性 ALL 的治疗方案。
  • 为了解决这一差距,我们对一组七个 B-ALL 细胞系进行了全基因组 CRISPR/Cas 退出(drop-out)筛选
  • 我们的研究结果表明,虽然 ALL 细胞系和其他癌症类型之间的基因重要性存在显着重叠,但 ALL 细胞系的存活取决于几种独特的代谢途径,包括对 GPX4 消耗和铁死亡诱导的高度敏感性。对 B-ALL 细胞的详细分子分析表明,它们已准备好经历铁死亡,因为它们表现出高稳态氧化应激潜能、低缓冲能力和禁用的 GPX4 非依赖性二级脂质过氧化解毒途径。
  • 最后,我们使用源自患者的 B-ALL 样本验证了 B-ALL 对铁死亡诱导的敏感性。

系统性自噬抑制通过代谢/免疫机制抑制肺癌

Transient Systemic Autophagy Inhibition is Selectively and Irreversibly Deleterious to Lung Cancer. Cancer Res

这个发现有点特别,有机会可以瞄下全文

  • 自噬是维持细胞稳态的保守分解代谢过程。自噬支持肺肿瘤发生,是肺癌的潜在治疗靶点。更好地理解肿瘤细胞自主与全身自噬在肺癌中的重要性可以促进自噬抑制的临床转化。
  • 在这里,我们利用 Atg5 shRNA 的诱导表达来暂时控制 Atg5 水平并生成 KrasG12D/+;p53-/- (KP) 非小细胞肺癌 (NSCLC) 的可逆肿瘤特异性和全身性自噬损失小鼠模型。对全身性但不是肿瘤 Atg5 表达的瞬时抑制显着降低了已建立的 KP 肺肿瘤生长,而不会损害正常组织
  • 体内 13C 同位素示踪和代谢通量分析表明,全身性 Atg5 敲低特异性导致葡萄糖和乳酸摄取减少。结果,在全身自噬丧失后,KP NSCLC 中从葡萄糖和乳酸到主要代谢途径(包括三羧酸循环、糖酵解和丝氨酸生物合成)的碳通量显着降低。
  • 此外,全身性 Atg5 敲低增加了肿瘤 T 细胞浸润,导致 T 细胞介导的肿瘤杀伤。重要的是,间歇性短暂的全身性 Atg5 敲低,类似于癌症治疗中自噬抑制期间发生的情况,显着延长了 KP 肺肿瘤小鼠的寿命,导致正常组织恢复,但肿瘤没有恢复。
  • 因此,全身性自噬通过促进免疫逃避和维持癌细胞代谢以产生能量和生物合成来支持已建立的肺肿瘤的生长,而肿瘤无法从自噬损失中恢复提供了进一步的概念证明,即抑制自噬是一种有效的方法到癌症治疗。

ASPM与染色体稳定性

ASPM promotes ATR-CHK1 activation and stabilizes stalled replication forks in response to replication stress. PNAS

From 深圳大学附属第六医院、广东省基因组稳定性与疾病预防重点实验室、卡森国际肿瘤中心、深圳大学医学院生物医学工程马歇尔实验室的Bin Peng团队

肿瘤染色体不稳定性(某些肿瘤的常见特征)的解释之一

  • ASPM 是由原发性小头畸形 5 (MCPH5) 编码的蛋白质,负责确保有丝分裂期间的纺锤体位置和神经干细胞的对称分裂。我们最近报道了 ASPM 促进 DNA 双链断裂的同源重组 (HR) 修复。然而,它在 DNA 复制和复制应激反应中的潜在作用仍然难以捉摸。
  • 有趣的是,我们发现在不受干扰的条件下,ASPM 对于 DNA 复制是可有可无的。然而,ASPM 在停滞的复制叉上以 RAD17 依赖性方式富集以响应复制压力,并促进 RAD9 和 TopBP1 加载到染色质上,促进 ATR-CHK1 激活。 ASPM 耗尽导致叉重新启动失败和核酸酶 MRE11 介导的新生 DNA 在停滞的复制叉处降解。总体后果是染色体不稳定癌细胞对复制压力源的敏感性。
  • 这些数据支持 ASPM 在将 RAD17-RAD9/TopBP1 加载到染色质上以激活 ATR-CHK1 检查点并最终确保基因组稳定性的作用。

错配识别蛋白MutSα在停滞的复制叉处促进新生链降解

The mismatch recognition protein MutSα promotes nascent strand degradation at stalled replication forks. PNAS

比较扎实的研究,值得一看

  • 错配修复 (MMR) 是一种复制耦合的 DNA 修复机制,在复制叉上发挥多种作用。成熟的 MMR 功能包括纠正已逃脱 DNA 聚合酶校对活性的错误掺入的核苷酸、识别非错配的 DNA 加合物以及触发 DNA 损伤反应。
  • 为了确定 MMR 是否调节表达超可变 DNA 聚合酶 ɛ (Polɛ) 的细胞中的复制进程,在氨基酸 286 (Polɛ-P286R) 处携带脯氨酸到精氨酸取代,我们发现了一种不寻常的 MMR 功能以响应羟基脲(HU) 诱导的复制压力。用羟基脲处理的 Polɛ-P286R 细胞表现出增加的 MRE11 催化的新生链降解。 MRE11 的这种降解取决于错配识别蛋白 MutSα 及其与停滞复制叉的结合。复制叉处 MutSα 结合的增加也与复制叉保护因子 FANCD2 和 BRCA1 的负载减少有关,这表明 MutSα 阻止了这些叉保护因子加载到复制叉。我们发现 MutSα 依赖的 MRE11 催化的叉降解诱导 DNA 断裂和各种染色体异常
  • 因此,与众所周知的确保复制保真度的 MMR 功能不同,新发现的促进基因组不稳定性的 MMR 活性也可能通过消除流氓细胞来避免癌症。

消化道肿瘤恶病质的统计学特征

A preponderance of gastrointestinal cancer patients transition into cachexia syndrome. J Cachexia Sarcopenia Muscle; IF2021=12.06

朴实的研究

  • 癌症恶病质经常通过自我报告的单时间点体重史记录。这种方法缺乏充分阐明恶病质综合征进展所需的粒度。本研究旨在纵向评估胃肠道 (GI) 癌症患者在癌症诊断前后的体重变化。
  • 提取电子健康记录中记录的 GI 癌症(结直肠癌、胃食管癌、肝胆癌和胰腺癌)诊断前后 12 个月的体重和相关临床数据。体重减轻按恶病质国际共识定义分类。
  • 共有 879 名患者被纳入最终队列,包括被诊断患有结直肠癌 (n = 317)、肝细胞癌 (n = 185)、胆道 (n = 72)、胰腺 (n = 186) 或胃食管 (n = 119) 的患者) 癌症。疾病阶段分布均匀。诊断时没有恶病质的患者(n = 608)在诊断前的 12 个月内保持体重稳定(+0.5 ± 0.5% 体重;P = 0.99)。诊断时患有恶病质的患者 (n = 271) 在诊断前 6 至 12 个月保持体重稳定 (+0.4 ± 0.8%; P > 0.9999),在诊断前 6 个月内体重下降 8.7 ± 0.6% (P < 0.0001)。诊断时没有恶病质的患者在诊断后体重减轻(6.3±0.6%)比诊断时有恶病质的患者(4.7±1.0%;P = 0.01)。在诊断时没有或有恶病质的患者中,原发性恶性肿瘤或疾病分期之间的诊断前体重轨迹没有差异(所有 P ≥ 0.05)。诊断后体重轨迹确实因原发性恶性肿瘤(P ≤ 0.0002)和分期(P < 0.0001)而异。
  • 在诊断时没有和患有恶病质的患者中,结直肠患者在诊断后体重减轻最少,而胃食管患者在诊断后体重减轻最多。诊断时无恶病质或有恶病质的 4 期患者在诊断后体重减轻最多(P ≤ 0.0003)。无论诊断时的恶病质状态如何,与接受全身治疗(7.1 ± 0.7%;P < 0.0001;n = 419)或放射治疗(8.4 ± 1.4%;P = 0.02;n = 116)的患者相比,患者体重减轻更多谁没有。与接受手术的患者相比,未接受手术的患者在诊断后体重减轻更多(7.6 ± 1.1%;P < 0.0001;n = 355)。到诊断后 12 个月,该队列中 83% 的存活 GI 癌症患者已转变为恶病质综合征。
  • 诊断时患有 GI 癌恶病质的患者体重显着减轻至少在诊断前 6 个月开始,大多数患者在诊断后会转变为恶病质综合征,无论诊断前体重变化和疾病分期如何。这些发现强调了体重监测在癌症检测中的重要性,以及在胃肠道癌症患者群体诊断后早期姑息干预的重要性。

EBNA1 IgA识别鼻咽癌风险人群

Serological profiling using an Epstein-Barr virus mammalian expression library identifies EBNA1 IgA as a pre-diagnostic marker for nasopharyngeal carcinoma. Clin Cancer Res

  • 目的:I 期和 II 期鼻咽癌 (NPC) 的良好预后促使人们寻找生物标志物来早期检测和评估与 EB 病毒 (EBV) 相关的 NPC 的风险。尽管 EBV 血清阳性在成年人中普遍存在,但针对特定 EBV 蛋白的抗体的激增是 NPC 的预兆。血清学调查可能会揭示哪些 EBV 抗体可以区分那些有患 NPC 风险的人。实验设来自中国上海。
  • 结果:我们表明,在新加坡和上海的队列中,针对 EBV 核抗原 1 (EBNA1) 的 IgA 以 100% 的敏感性和 100% 的特异性将事件 NPC 病例与匹配的对照区分开来,直至诊断前 4 年。事件 NPC 病例对裂解分类的 EBV 蛋白具有更大的 IgG 库,并且通过免疫印迹测定检测到的针对 EBV 蛋白的 IgA 分类增加更接近诊断。
  • 结论:尽管 NPC 肿瘤始终具有潜伏的 EBV,但在临床诊断前几年观察到的针对裂解分类抗原的全身和粘膜免疫增强与裂解转录增强一致。我们得出结论,扩大的 EBV 黏膜池(可能是潜伏的和/或溶解的)是 NPC 的危险因素。这为使用针对 EBNA1 的 IgA 作为生物标志物来识别有患 NPC 风险的人提供了机会。

PI3K/Aurora B联合抑制治疗NOTCH1突变型头颈鳞癌

Sustained Aurora kinase B expression confers resistance to PI3K inhibition in head and neck squamous carcinoma. Cancer Res

  • 头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 的抑癌基因突变在基因组领域占据主导地位,阻碍了有效靶向治疗的发展。 NOTCH1 的截断和错义突变在 HNSCC 中很常见,抑制 PI3K 可以选择性地靶向 NOTCH1 突变体 (NOTCH1MUT) HNSCC 细胞
  • 在这项研究中,我们根据 NOTCH1 突变状态确定了几种在 PI3K 抑制后在 HNSCC 细胞中受到差异调节的蛋白质。 PI3K 抑制后 Aurora 激酶 B (Aurora B)、AKT 和 PDK1 的表达在 NOTCH1MUT 细胞系中显着低于 NOTCH1WT 细胞或对 PI3K 抑制具有获得性抗性的 NOTCH1MUT 细胞。
  • PI3K 和 Aurora B 的联合抑制具有协同作用,可在体外增强细胞凋亡并导致体内持久的肿瘤消退。 NOTCH1MUT HNSCC 细胞中 Aurora B 的过表达导致对 PI3K 抑制的抗性,而 Aurora B 敲低增加了 NOTCH1WT 细胞的敏感性。此外,在 NOTCH1MUT HNSCC 细胞中过表达 Aurora B 会增加 AKT 和 PDK1 的总蛋白水平。 NOTCH1WT 细胞中的 AKT 消耗和 NOTCH1MUT 细胞中的过表达类似地改变了对 PI3K 抑制的敏感性,并且 AKT 水平的操作影响 PDK1 但不影响 Aurora B 水平。这些数据定义了一种新途径,其中 Aurora B 上调 AKT,随后选择性地增加 NOTCH1MUT 细胞中的 PDK1 以介导 HNSCC 存活以响应 PI3K 抑制。
  • 这些发现可能为具有 NOTCH1 突变的 HNSCC 提供一种有效的治疗方法,同时保留正常细胞。

昼夜节律紊乱所致HSF1累积与癌症高风险

Circadian disruption enhances HSF1 signaling and tumorigenesis in Kras-driven lung cancer. Sci Adv

研究切入点蛮interesting

  • 昼夜节律紊乱是现代社会的一个突出特征,已被世界卫生组织指定为可能的致癌物。然而,将昼夜节律紊乱和癌症风险联系起来的生物学机制在很大程度上仍未确定。
  • 我们证明,在 KRAS 驱动的肺癌小鼠模型中,暴露于慢性昼夜节律紊乱 [慢性时差 (CJL)] 会增加肿瘤负荷。肿瘤和荷瘤肺组织的分子特征表明,CJL 可增强热休克因子 1 (HSF1) 靶基因的表达。始终如一地,暴露于 CJL 破坏了 HSF1 在肺中的高度有节奏的核运输,导致 HSF1 在细胞核中的积累增强。
  • HSF1 已被证明可促进其他系统的肿瘤发生,我们发现 HSF1 的药理学或遗传抑制会降低 KRAS 突变人肺癌细胞的生长。
  • 这些发现暗示 HSF1 是昼夜节律紊乱和增强的肿瘤发生之间的分子联系。

使用二代肺泡 2 型类器官平台对肺腺癌的多种遗传亚型进行建模

Modeling diverse genetic subtypes of lung adenocarcinoma with a next-generation alveolar type 2 organoid platform. Genes Dev

有趣的生物技术,值得关注!

  • 肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因。肺腺癌 (LUAD) 是最常见的组织学亚型,占所有病例的 40%。虽然现有的基因工程小鼠模型 (GEMM) 概括了人类 LUAD 的组织学进展和转录进化,但它们耗时且技术要求高。相比之下,细胞系移植模型快速灵活,但这些模型未能捕捉到疾病进展的全部范围。类器官技术提供了一种创建下一代癌症模型的方法,该模型集成了本土和基于移植的系统的最有利特征。然而,目前缺乏稳健可靠的 LUAD 类器官平台
  • 在这里,我们描述了优化条件,以在类器官培养中不断扩展鼠肺泡 2 型 (AT2) 细胞,这是 LUAD 的主要来源细胞。这些类器官显示 AT2 细胞的典型特征,包括标记基因表达、层状体的存在以及分化为 AT1 谱系的能力。
  • 我们使用该系统开发了灵活且多功能的基于免疫活性的 KRAS、BRAF 和 ALK 突变体 LUAD 模型。值得注意的是,基于类器官的肿瘤表现出广泛的负担和完全外显率,并且在组织病理学上与它们的本土对应物无法区分。
  • 总而言之,这个类器官平台是一个功能强大、用途广泛的新模型系统,用于研究 LUAD。

减数分裂黏连蛋白促进癌细胞的染色体不稳定性

Ectopic expression of meiotic cohesin generates chromosome instability in cancer cell line. PNAS

  • 许多肿瘤表达可能导致体细胞染色体不稳定的减数分裂基因。虽然种系黏连蛋白亚基 SMC1B、STAG3 和 REC8 在许多癌症中广泛表达,但 RAD21L 亚基的信使 RNA 和蛋白质的表达水平非常低
  • 为了阐明减数分裂黏附素基因组不稳定的影响,他们在人类细胞系中的表达进行了研究,主要是在 DLD-1 中。虽然 REC8 复合物的诱导导致轻度有丝分裂表型,但 RAD21L 复合物的表达产生了一个停滞但可行的细胞池,从而提供了 DNA 损伤、有丝分裂染色体错误分离、零星多线性和基因表达改变的来源
  • 我们还发现,异位表达的减数分裂黏连蛋白复合物的基因组结合谱让人想起它们在睾丸中相应的特异性结合模式。此外,发现减数分裂黏附素定位于与 BORIS/CTCFL 相同的位点,而不是通常与体细胞黏附素复合物相关的 CTCF 位点。
  • 这些发现强调了生殖系表观基因组记忆的存在,这种记忆在通常不表达减数分裂基因的细胞中是保守的。
  • 我们的研究结果揭示了过度表达的减数分裂黏附蛋白的作用机制,可能将它们与受影响细胞中的非整倍性和染色体突变联系起来。

泛FGFR抑制剂治疗FGF19阳性HCC

FGFR redundancy limits the efficacy of FGFR4-selective inhibitors in hepatocellular carcinoma. PNAS

研究基础十分扎实,值得一读!

  • 由其受体 FGF 受体 4 (FGFR4)辅助受体 klotho β (KLB) 介导的异常成纤维细胞生长因子 19 (FGF19) 信号传导是肝细胞癌 (HCC) 的驱动因素。已经开发了几种有效的 FGFR4 选择性抑制剂,但在 HCC 临床试验中表现出有限的疗效
  • 在这里,通过使用来自癌细胞系百科全书 (CCLE) 和肝癌模型库 (LIMORE) 的 HCC 细胞系模型,我们表明选择性 FGFR4 失活不足以抑制 FGF19 阳性 HCC 中的癌细胞增殖和肿瘤生长。此外,这些 HCC 细胞中 KLB 的遗传失活导致的适应性缺陷比 FGFR4 失活导致的更严重。
  • 通过生化和遗传方法的结合,我们发现 KLB 与 FGFR3 和 FGFR4 相关以介导 FGF19 的促生存功能。与 FGFR3 或 FGFR4 相互作用有缺陷的 KLB 突变体不能支持 HCC 细胞的生长或存活。全基因组 CRISPR 功能丧失筛选显示 FGFR3 限制了 FGFR4 选择性抑制剂诱导细胞死亡的活性;泛 FGFR 抑制剂厄达非替尼在抑制 FGF19 阳性 HCC 细胞的生长和存活方面表现出比 FGFR4 选择性抑制剂更强的效力
  • 在癌症基因组图谱 (TCGA) 的 FGF19 阳性 HCC 病例中,FGFR3 普遍与 FGFR4 和 KLB 共表达,这表明 FGFR 冗余可能是对 FGFR4 抑制剂从头产生抗性(de novo resistance)的常见机制。
  • 我们的研究为泛 FGFR 抑制剂作为 FGF19 阳性 HCC 的治疗策略的临床试验提供了依据。

靶向DSTYK治疗NSCLC

DSTYK inhibition increases the sensitivity of lung cancer cells to T cell-mediated cytotoxicity. J Exp Med, IF2021=17.58

  • 肺癌仍然是全球癌症相关死亡的主要原因。我们将 DSTYK(一种双丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸非受体蛋白激酶)鉴定为在非小细胞肺癌 (NSCLC) 中改变的新型可操作靶点。我们还在多个患者队列中显示 DSTYK 与较低的总生存期 (OS) 和较差的无进展生存期 (PFS) 相关。
  • 在肺癌实验系统中取消 DSTYK 可防止 mTOR 依赖性细胞保护性自噬,损害溶酶体的生物发生和成熟,并诱导自噬体的积累。此外,DSTYK 抑制严重影响线粒体适应性。
  • 我们在体内证明,抑制 DSTYK 可使肺癌细胞对 TNF-α 介导的 CD8+ 杀伤和免疫抗性肺肿瘤对抗 PD-1 治疗敏感。
  • 最后,在一系列肺癌患者中,DSTYK 拷贝数增加预示着对免疫疗法缺乏反应。
  • 总之,我们发现 DSTYK 作为肺癌的新治疗靶点。将这一新靶点优先用于药物开发和临床测试可能会扩大非小细胞肺癌患者受益于免疫治疗的百分比。

JAK1/2 信号介导的寨卡病毒GBM嗜性

Myeloid cell interferon secretion restricts Zika flavivirus infection of developing and malignant human neural progenitor cells. Neuron

研究切入点十分有趣

  • 寨卡病毒 (ZIKV) 可以感染人类发育中的大脑 (HDB) 祖细胞,导致流行性小头畸形,而类似的细胞嗜性为成人脑癌胶质母细胞瘤 (GBM) 提供了治疗潜力。
  • 我们比较了 HDB 和 GBM 原代组织外植体中的生产性 ZIKV 感染,它们都含有 SOX2+ 神经祖细胞。引人注目的是,尽管 HDB 被证明同样容易受到 ZIKV 感染,但 GBM 更难治,这与先天免疫表达特征相关。
  • 事实上,GBM 衍生的 CD11b+ 小胶质细胞/巨噬细胞对于以非细胞自主方式保护祖细胞免受 ZIKV 感染是必要且足够的。使用 SOX2+ GBM 细胞系,我们发现含有 1 型干扰素β (IFNβ) 的 CD11b+ 条件培养基可促进祖细胞对 ZIKV 的抗性,而抑制 JAK1/2 信号可恢复生产性感染。此外,CD11b+ 条件培养基和 IFNβ 处理使 HDB 祖细胞系和外植体对 ZIKV 耐药。
  • 这些发现为 HDB 祖细胞的神经保护以及增强的 GBM 溶瘤疗法提供了见解。

TCL1A-CDC20互作影响细胞周期及基因组稳定性

The proto-oncogene TCL1A deregulates cell cycle and genomic stability in CLL. Blood

了解一下方法学,特别是计算机模拟

  • 原癌基因 TCL1A 的上调与各种 B 细胞和 T 细胞恶性肿瘤有因果关系。高水平的 TCL1A 与侵袭性疾病特征和较差的临床结果相关。然而,尚未完全阐明 TCL1A 的分子和细胞生物学后果,特别是核 TCL1A。
  • 我们在亚细胞位点特异性 TCL1A 诱导的淋巴瘤发生的小鼠模型中观察到,TCL1A 通过核形貌产生强烈的转化影响。在 CLL 细胞和 B 细胞淋巴瘤系中 TCL1A 结合分子的蛋白质组学筛选中,我们将细胞周期和 DNA 修复途径的调节剂确定为新的 TCL1A 相互作用物,特别是在诱导的 DNA 损伤和有丝分裂下富集。
  • 通过功能映射计算机模拟,我们明确地将有丝分裂检查点蛋白 CDC20 鉴定为直接 TCL1A 相互作用物。根据 TCL1A 在有丝分裂过程中对含有 CDC20 的有丝分裂检查点和后期促进复合物的活性的调节影响,TCL1A 过表达加速了 B 细胞淋巴瘤系的细胞周期转变,与显着染色体相关的凋亡损伤反应受损错误分离,并在 Eµ-TCL1A 小鼠中引起细胞非整倍体。
  • 在造血系统癌症中,CDC20 水平在 CLL 中似乎特别低。 CDC20 表达与 TCL1A 呈负相关,较低的表达标志着更具侵袭性和基因组不稳定的疾病和细胞表型。 TCL1A 引发的小鼠 CLL 中 Cdc20 的敲低促进了非整倍性和白血病加速。
  • 总之,我们发现了 TCL1A 消除受控细胞周期转换的一种新的细胞周期相关效应。这通过靶向基因组稳定性增加了我们对致癌 TCL1A 的概念。总体而言,我们建议 TCL1A 作为多效衔接分子,具有多个被劫持途径的协同净效应。

缺血性中风的跨物种评估

A cross-species approach using an in vivo evaluation platform in mice demonstrates that sequence variation in human RABEP2 modulates ischemic stroke outcomes. Am J Hum Genet

  • 血管阻塞引起的缺血性中风可导致脑梗塞和脑组织死亡。以前,脑梗死体积和侧支血管数量的数量性状基因座 (QTL) 作图确定了一个调节两种表型的单一强基因位点。其他研究将 RAB GTPase 结合效应蛋白 2 (Rabep2) 确定为偶然基因。然而,尚无证据表明Rabep2基因的人类直系同源物变异在缺血性中风结果中起任何作用
  • 我们通过使用腺相关病毒 (AAV) 基因置换在小鼠体内建立了一个体内评估平台,并验证了小鼠和人类 RABEP2 都可以挽救小鼠 Rabep2 敲除缺血性每搏输出量和侧支血管表型。重要的是,这种跨物种互补使我们能够通过实验研究编码序列变异在人类 RABEP2 中的功能影响。
  • 我们从人类群体中选择了四种编码变体,这些变体被多种计算机算法预测为损害 RABEP2 功能。体外和体内分析证实所有四种导致侧支血管连接减少和梗塞体积增加。
  • 因此,存在自然发生的功能丧失等位基因。这种跨物种的方法将扩大缺血性中风治疗开发的目标数量。

未知意义变异分析提示RET中CaLM的氨基酸取代

Novel Calcium-Binding Ablating Mutations Induce Constitutive RET Activity and Drive Tumorigenesis. Cancer Res

感觉蛮有意思的,可以了解一下

  • 致癌突变未知意义的变异 (VUS) 区分开来对于精准癌症医学至关重要。在这里,用于阳性选择的 71,756 个 RET 变体的计算模型以及 110 个代表性变体的功能分析确定了由多种人类癌症携带的 VUS 的三维集群,这些癌症导致 RET 的钙调蛋白样基序 (CaLM) 中的氨基酸取代。
  • 分子动力学模拟表明,CaLM 突变减少了 Ca2+ 与其周围残基之间的相互作用,并诱导含有 CaLM 的富含 RET 半胱氨酸的结构域的构象扭曲。 RET-CaLM 突变通过由非法二硫键形成介导的同二聚化引起 RET 激酶的配体非依赖性组成型激活。 RET-CaLM 突变体具有可被靶向 RET 的酪氨酸激酶抑制剂抑制的致癌和致瘤活性。
  • 这项研究将钙结合消融突变确定为 RET 的一种新型致癌突变,并表明在计算机驱动的可成药癌基因 VUS 的注释是识别可靶向驱动突变的有前景的策略。此外,对大量 VUS 进行全面的蛋白质组学和计算机分析,在充分表征的 RET 癌基因中发现了一组新的致癌和可药物突变。

Giredestrant与ESR1突变型乳腺癌

Giredestrant reverses progesterone hypersensitivity driven by estrogen receptor mutations in breast cancer. Sci Transl Med

  • ESR1(雌激素受体 1)热点突变是导致雌激素受体阳性 (ER+) 乳腺癌治疗耐药的主要因素。这种突变赋予ERα雌激素独立性,在雌激素消耗芳香酶抑制剂存在的情况下提供选择性优势。此外,ESR1 突变降低了他莫昔芬和氟维司群的效力,这些疗法直接结合 ERα。这些限制,连同额外的责任,激发了下一代 ERα 靶向治疗的发展,其中 giredestrant 是一个高潜力的候选药物。
  • 在这里,我们生成了表达 Esr1 突变体的乳腺模型,并利用患者衍生的异种移植物 (PDX) 来研究 ESR1 突变的生物学特性及其对体内 giredestrant 的敏感性。在小鼠乳腺中,Esr1 突变促进对黄体酮的超敏反应,引发妊娠样组织重塑和显着升高的增殖。这些效应是由改变的孕酮转录反应驱动的,并由在促增殖基因的启动子区域共结合的 ERα-PR(孕酮受体)位点获得支持。
  • PDX 实验表明突变的 ERα-PR 增殖程序也与人类癌细胞有关。 Giredestrant 对乳腺中突变型 ERα-PR 增殖的抑制作用比标准护理药物他莫昔芬和氟维司群更强。 Giredestrant 对黄体酮刺激的 ESR1 突变 PDX 模型的生长也有效。此外,giredestrant 对来自一名参加 1 期临床试验的患者的分子特征 ESR1 突变肿瘤表现出活性。
  • 总之,这些数据表明突变型 ERα 可以与 PR 协作以驱动促肿瘤增殖,但对 giredestrant 的抑制仍然敏感。

卡博替尼与复发性HNSCC

Targeting of c-MET and AXL by cabozantinib is a potential therapeutic strategy for patients with head and neck cell carcinoma. Cell Rep Med

  • 手术、放疗和顺铂后的局部或转移性复发是头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 患者死亡的主要原因。我们的研究显示 HNSCC 细胞和对放疗和顺铂耐药的患者中 c-MET 和 AXL 的过表达
  • 我们证明卡博替尼是血管内皮生长因子受体 (VEGFR)、c-MET 和 AXL 的抑制剂,可减少幼稚和放疗和顺铂耐药 HNSCC 细胞的迁移、侵袭和增殖,并诱导有丝分裂灾难和凋亡细胞死亡。
  • 卡博替尼通过阻断肿瘤细胞增殖和血管生成来抑制斑马鱼中实验性 HNSCC 的生长和转移扩散以及小鼠中实验性 HNSCC 的生长。
  • 卡博替尼的疗效也在手术切除的人类 HNSCC 标本的活切片和五线治疗后复发的患者身上得到证实。
  • 这些结果表明,卡博替尼与放疗和顺铂后复发的 HNSCC 患者的治疗相关。

DNA-PKcs与复制叉

DNA-PKcs promotes fork reversal and chemoresistance. Mol Cell

  • DNA-PKcs 激酶通过经典的非同源末端连接 (NHEJ) 介导 DNA 双链断裂的修复。 DNA-PKcs 也被招募到主动复制叉中,尽管 DNA-PKcs 在控制叉动力学中的作用尚不清楚
  • 在这里,我们确定了 DNA-PKcs 在促进分叉逆转中的关键作用,这是一个稳定受压复制叉并保护基因组完整性的过程。 DNA-PKcs 以与其在 NHEJ 中的作用无关的方式促进叉子逆转和减缓对几种复制应激诱导剂的反应。缺乏 DNA-PKcs 活性的细胞在 S 期表现出 DNA 损伤增加和细胞对复制压力的敏感性。
  • 值得注意的是,通过抑制 DNA-PKcs 来预防分叉减慢和逆转可有效恢复 BRCA2 缺陷型乳腺肿瘤的化疗敏感性,并具有获得性 PARPi 抗性。总之,我们的数据揭示了一个新的分叉逆转的关键调节因子,并展示了如何操纵 DNA-PKcs 信号传导来改变癌症中的分叉动力学和耐药性。

微流控与单细胞研究

An integrated microfluidics platform with high-throughput single-cell cloning array and concentration gradient generator for efficient cancer drug effect screening. Mil Med Res

  • 背景:肿瘤细胞异质性介导的耐药性已被认为是癌症治疗的绊脚石。因此,以高通量的方式在单细胞水平阐明抗癌药物的细胞毒性对于开发精准治疗具有重要价值。然而,目前的技术在动态表征数千个单细胞或细胞克隆对多种药物条件的反应方面存在局限性。
  • 方法:我们开发了一种新的基于微流体的“SMART”平台,该平台操作简单,能够产生大规模的单细胞阵列和多重药物浓度,能够使细胞在微室中保持活力、可保留和可追踪。这些功能是通过集成微流控室阵列(4320 个单元)和六浓度梯度发生器 (MAC) 实现的,从而能够以高通量方式高效分析白血病药物对单细胞和细胞克隆的影响
  • 结果:一个简单的程序产生 6 个片上药物梯度来处理 3000 多个单细胞或单细胞衍生克隆,因此可以有效和精确地分析细胞异质性。统计结果表明,伊马替尼 (Ima) 和白藜芦醇 (Res) 联合治疗单细胞或克隆比 Ima 或 Res 单药治疗更有效,半数最大抑制浓度 (IC50) 显着降低。此外,与单细胞相比,单细胞衍生克隆在每种药物治疗中表现出更高的 IC50。此外,还发现从两名白血病患者分离的原代细胞在 MAC 药物治疗后具有明显的异质性。
  • 结论:这种基于微流控的“SMART”平台可实现高通量单细胞捕获和培养、动态药物梯度治疗和细胞反应监测,代表了一种有效研究抗癌药物作用的新方法,将有利于白血病和其他癌症。

独立于PRC2的H3.3K27M转录活性

PRC2-indepdendent actions of H3.3K27M in embryonic stem cell differentiation. Nucleic Acids Res

  • 组蛋白 H3 变体 H3.3 定位于基因组中的特定区域,尤其是启动子和活性增强子,并已被证明在发育中发挥重要作用。第 27 位的赖氨酸取代蛋氨酸 (H3.3K27M) 是弥漫性固有脑桥神经胶质瘤(特别是弥漫性中线神经胶质瘤,K27M 突变体)的主要原因,这是一种致命的儿科癌症。 H3.3K27M 通过抑制 Polycomb Repressor Complex 2 (PRC2) 活性具有显性负效应。
  • 在这里,我们研究了独立于 PRC2 活性的 H3.3K27M 突变的直接全基因组后果。我们开发了多西环素 (Dox) 诱导型小鼠胚胎干细胞 (ESC),它们携带一个额外的 WT-H3.3、H3.3K27M 和 H3.3K27L 拷贝,均与 HA 融合。我们在未分化和分化的 ESC 中诱导 Dox 后的不同时间进行了 RNA-Seq 和 ChIP-Seq。我们发现与 WT 相比,在表达 H3.3K27M 和 H3.3K27L 的细胞中,H3.3 在转录起始位点周围的结合增加,但在用 PRC2 抑制剂处理的细胞中没有。携带 H3.3K27M 或 H3.3K27L 的分化细胞保留 ESC 活性基因的表达,以牺牲与神经元分化相关的基因的表达。
  • 总之,我们的数据表明,适当的组蛋白掺入和细胞成熟需要可修饰的 H3.3K27,与 PRC2 活性无关。

let-7 miRNA-SMUG1与ER+乳腺癌

A regulatory network comprising let-7 miRNA and SMUG1 is associated with good prognosis in ER+ breast tumours. Nucleic Acids Res

看上去思路很普通,了解一下全文

  • 单链选择性尿嘧啶-DNA 糖基化酶 1 (SMUG1) 启动尿嘧啶和氧化嘧啶的碱基切除修复 (BER)。 SMUG1 状态与乳腺癌和其他癌症类型的癌症风险和治疗反应有关。然而,SMUG1 是一种多功能蛋白,不仅涉及 BER,还涉及 RNA 质量控制,其在癌细胞中的功能尚不清楚
  • 在这里,我们确定了几个新的 SMUG1 相互作用伙伴,它们在与癌症发展和治疗反应相关的许多生物过程中发挥作用。基于此,我们假设 SMUG1 在癌症中的主要功能可能归因于 BER 以外的功能。
  • 我们通过绘制 SMUG1 相互作用网络来定义 SMUG1 的不良预后特征,并发现不良预后网络中基因的高表达与 ER+ 乳腺癌的较低生存概率相关。
  • 有趣的是,我们将 hsa-let-7b-5p microRNA 鉴定为 SMUG1 相互作用组的上游调节因子。 SMUG1 和 hsa-let-7b-5p 在乳腺癌中的表达呈负相关,我们在 MCF7 乳腺癌细胞中发现了 SMUG1 和 hsa-let-7b-5p 之间的抑制性自动调节环。
  • 我们得出结论,SMUG1 在影响几种癌症的生存和治疗反应的基因调控网络中发挥作用。

新型口服LCK抑制剂的治疗性作用

LCK inhibition downregulates YAP activity and is therapeutic in patient-derived models of cholangiocarcinoma. J Hepatol

胆管癌是一种发生于胆道的侵袭性肝癌,目前的化疗或靶向治疗方案无法控制。本文描述了一种新的靶向治疗方法,使用 LCK 的口服抑制剂。数据表明这种方法可能对 YAP 依赖或 FGFR2 融合的胆管癌有效。

  • 背景和目的:开发新的、有效的胆管癌 (CCA) 药物疗法尚未得到满足。 Hippo 通路效应器 YAP 在 CCA 中具有致癌性,但历来难以在治疗上靶向。最近,我们描述了 Src 家族激酶 LCK 在通过酪氨酸磷酸化激活 YAP 中的新作用。这导致假设 LCK 通过调节 YAP 活性成为 CCA 中可行的治疗靶点
  • 方法:对 LCK 具有相对选择性的新型酪氨酸激酶抑制剂 NTRC 0652-0 在体外和 CCA 细胞中进行药效学分析。对一组八个 CCA 患者衍生的类器官 (PDO) 进行了表征并测试了对 NTRC 0652-0 的敏感性。两个带有 FGFR2 重排的患者衍生异种移植物 (PDX) 模型被用于体内评估药代动力学、毒性和疗效。
  • 结果:NTRC 0652-0 在体外和 CCA 细胞中表现出对 LCK 抑制的选择性。 NTRC 0652-0 对 LCK 的抑制导致 YAP 的酪氨酸磷酸化、核定位和共转录活性降低,并导致 CCA 细胞系中的凋亡细胞死亡。测试的一部分患者衍生的类器官表现出对 NTRC 0652-0 的敏感性。具有 FGFR2 融合的 CCA 被确定为潜在易感和临床相关的遗传子集。在 FGFR2 融合阳性 CCA 的 PDX 模型中,每天口服 NTRC 0652-0 导致血浆和肿瘤药物水平稳定,毒性可接受,YAP 酪氨酸磷酸化降低,并显着降低肿瘤生长。
  • 结论:一种新型 LCK 抑制剂 NTRC 0652-0 可抑制 YAP 信号传导,并在 CCA 细胞系以及患者衍生的类器官和异种移植模型中显示出临床前疗效。

靶向TEAD抑制NF2缺失神经肿瘤

Inhibition of YAP/TAZ-driven TEAD activity prevents growth of NF2-null schwannoma and meningioma. Brain

  • 神经鞘瘤通常出现在第 8 颅神经,主要是由肿瘤抑制因子 Merlin (NF2) 的缺失引起的。对于这些肿瘤没有批准的化学疗法,并且手术切除肿瘤具有损伤第 8 或其他近脑神经组织的高风险。迫切需要针对神经鞘瘤和其他 NF2-null 肿瘤(如脑膜瘤)的新疗法。
  • 我们结合使用人类原发性肿瘤细胞和神经鞘瘤小鼠模型,研究了 Hippo 信号通路在驱动肿瘤细胞生长中的作用。使用 Hippo 效应子 YAP 和 TAZ 的基因消融以及新型 TEAD 棕榈酰化抑制剂,我们表明 Hippo 信号传导可以在体外和体内成功靶向,以阻断和显着消退神经鞘瘤肿瘤的生长。
  • 特别是,TEAD 棕榈酰化抑制剂在临床前小鼠神经鞘瘤模型中的成功应用表明了它们在未来的临床应用潜力。我们还将癌症干细胞标记物醛脱氢酶 1A1 (ALDH1A1) 确定为 Hippo 信号传导靶标,由人和小鼠 NF2-null 神经鞘瘤细胞以及 NF2-null 脑膜瘤细胞中的 TAZ 蛋白驱动,并检查潜在的未来这个新靶点在阻止神经鞘瘤和脑膜瘤肿瘤生长中的作用。

机器学习/组学类

HPA-单细胞分类竞赛

Analysis of the Human Protein Atlas Weakly Supervised Single-Cell Classification competition. Nat Methods

值得关注!

  • 虽然荧光成像的空间蛋白质组学已迅速成为研究人员必不可少的发现工具,但缺乏快速且可扩展的方法来对此类图像中的单细胞蛋白质分布进行分类和嵌入。
  • 在这里,我们展示了在 Kaggle 平台上托管的人类蛋白质图谱 – 单细胞分类竞赛结果的设计和分析。这代表了一场众包竞赛,以开发机器学习模型,该模型受过有限注释的训练,以标记荧光图像中的单细胞蛋白质模式。
  • 这场比赛的特殊挑战包括类别不平衡、弱标签和多标签分类,促使竞争对手在他们的解决方案中应用广泛的方法。获奖模型是第一个可以注释单细胞位置、提取单细胞特征和捕获细胞动力学的亚细胞组学工具。

ICIs-转录组数据

ICBatlas: A comprehensive resource for depicting immune checkpoint blockade therapy characteristics from transcriptome profiles. Cancer Immunol Res.

From武汉华中科技大学的An-Yuan Guo团队。可作为PAD分型的参考资料,十分重要

  • 免疫检查点阻断 (ICB) 疗法为多种癌症类型提供了显着的临床益处。目前正在进行大量工作以在转录水平上研究 ICB 治疗的机制。整合这些研究产生的数据将有助于我们更深入地了解 ICB 治疗的转录组学特征。
  • 我们从 GEO、ArrayExpress、TCGA 和 dbGaP 数据库中收集了 ICB 治疗患者样本的转录组和临床数据。基于临床信息,所有样品最初被分类为反应/无反应或治疗前/治疗中组。在来自不同组的样品之间进行差异表达、通路富集和免疫细胞浸润分析。
  • 我们还引入了通过整合响应者中失调基因的变异程度和频率计算的响应分数(RS),以评估基因表达对响应的影响。最后,将上述所有内容整合到ICBatlas数据库中。 ICBatlas 通过分析来自 9 种癌症类型的 25 项研究的 1515 个 ICB 治疗样本,提供 ICB 治疗的转录组特征。ICBatlas 中的数据包括临床结果、治疗相关基因、生物学途径和免疫细胞浸润。用户可以在数据集、癌症类型或免疫检查点级别研究 Response (R vs. NR) 或 Treatment (Pre vs. On) 模块中的上述转录组特征,并在 RS 模块中比较基因对响应的影响程度。
  • ICBatlas 是第一个显示 ICB 治疗人类癌症的转录组特征的数据库,可在 http://bioinfo.life.hust.edu.cn/ICBatlas/ 免费获取(其实应该也不是第一个数据库了,比如TIDE数据库早就已经有了一定的收集。)。

肿瘤抑制基因RAD51C的同源重组缺陷突变簇

Homologous recombination-deficient mutation cluster in tumor suppressor RAD51C identified by comprehensive analysis of cancer variants. PNAS

不太能看懂( ̄△ ̄;)

  • 同源重组 (HR) 基因的突变,包括 BRCA1、BRCA2 和 RAD51 旁系同源 RAD51C,易发生肿瘤并使癌症对 DNA 损伤剂和聚(ADP 核糖)聚合酶抑制剂敏感。然而,仅 RAD51C 就已鉴定出约 800 个意义不明的错义变体,这损害了癌症风险评估和治疗策略
  • 在这里,我们询问了 >50 RAD51C 错义变体,发现与 RAD51 保守的残基突变强烈预测 HR 缺陷并破坏与其他 RAD51 旁系同源物的相互作用。在 Walker A 盒内和周围发现了一组突变,导致 HR 受损、与其他三个 RAD51 旁系同源物的相互作用、与单链 DNA 的结合和 ATP 水解。
  • 我们生成了包含 RAD51C、RAD51B-RAD51C-RAD51D-XRCC2 和 RAD51C-XRCC3 的两个 RAD51 旁系同源复合物的结构模型。连同我们的功能和生化分析,结构模型预测 RAD51C 与其他 RAD51 旁系同源物相互作用界面处的 ATP 结合,类似于 RAD51 细丝中单体之间的相互作用,并解释了 RAD51C 变体结合多个旁系同源物的失败。
  • 在该簇中具有变异的卵巢癌患者表现出异常长的生存期,这可能与变异的逆转潜力有关。
  • 这种综合分析为 RAD51C 变体分类提供了框架。重要的是,它还提供了对 RAD51 旁系同源复合体功能的深入了解。

原发性卵巢功能不全的遗传特征分析

Genetic landscape of a large cohort of Primary Ovarian Insufficiency: New genes and pathways and implications for personalized medicine. EbioMedicine

  • 原发性卵巢功能不全 (POI) 是一个公共卫生问题,影响 1-3.7% 的 40 岁以下女性,导致不孕症和更短的寿命。大多数原因是未知的。最近,确定了遗传原因,主要是在单个家庭中。
  • 我们研究了史无前例的大型 POI 队列,以揭示其分子病理生理学。使用靶向(88 个基因)或全外显子组测序和致病/可能致病变异选择对 70 个家庭的 375 名患者进行了研究。如有必要,在患者的淋巴细胞中研究丝裂霉素诱导的染色体断裂。
  • 结果: 29.3% 的高产率支持 POI 的临床基因诊断。此外,我们发现了 9 个以前与孟德尔表型或 POI 无关的基因的致病性的有力证据:ELAVL2、NLRP11、CENPE、SPATA33、CCDC150、CCDC185,包括 DNA 修复基因:C17orf53(HROB)、HELQ、SWI5 产生高染色体脆弱性。我们证实了先前在孤立患者/家庭中报道的 BRCA2、FANCM、BNC1、ERCC6、MSH4、BMPR1A、BMPR1B、BMPR2、ESR2、CAV1、SPIDR、RCBTB1 和 ATG7 的因果作用。在 8.5% 的病例中,POI 是多器官遗传病的唯一症状。确定了新的途径:NF-kB、翻译后调节和线粒体自噬(线粒体自噬),提供了未来的治疗靶点。三个新基因已被证明会影响自然绝经的年龄,从而支持遗传联系。
  • 我们开发了 POI 的高性能基因诊断,剖析 POI 的分子发病机制并使个性化医疗能够 i) 预防/治疗可能影响预期寿命的肿瘤/癌症易感基因的合并症(37.4% 的病例),或对于基因显示的综合征 POI(8.5% 的病例),ii)预测剩余的卵巢储备(60.5% 的病例)。基因诊断可以帮助识别在不久的将来可能受益于有前途的体外激活-IVA 技术的患者,从而大大提高其治疗不孕症的成功率。

深度学习DeepTCR框架预测抗原特征

Deep learning reveals predictive sequence concepts within immune repertoires to immunotherapy. Sci Adv

  • T 细胞受体 (TCR) 测序已被用于表征对癌症的免疫反应。然而,大多数分析仅限于定量测量,例如不利用互补决定区 3 (CDR3) 序列的克隆性。
  • 我们使用深度学习算法框架 DeepTCR 来揭示可预测免疫治疗反应的序列概念。我们证明 DeepTCR 可以预测反应并使用该模型来推断预测特征的抗原特异性及其在治疗期间的独特动态。无反应的预测特征与预测识别肿瘤特异性抗原的高频率 TCR 相关,并且这些肿瘤特异性 TCR 在无反应者与反应者的治疗中经历更高程度的动态变化。
  • 这些结果与生物学模型一致,其中无反应者的标志是肿瘤特异性 T 细胞的积累,这些 T 细胞在治疗过程中发生周转,可能是因为这些 T 细胞在无反应者中的功能失调状态。

退出子与胃癌

Landscape of exitrons in gastric cancer. EBioMedicine. From 南方医科大学南方医院普外科、广东省微创外科工程技术研究中心、广东省胃肠肿瘤精准医学重点实验室Guoxin Li团队

看看anti-PD-1用的是什么预测队列

  • 背景:Exitron (退出子)是一种新型的非典型选择性拼接。越来越多的证据表明,exitron 可能具有病理功能,并有助于各种癌症中抗肿瘤免疫原性的另一个来源。Exitron在胃癌中的作用仍然知之甚少。大规模的多组学分析可以全面表征胃癌中extrons的景观,揭示未发现的机制,并有望确定用于预测免疫治疗反应的分子生物标志物。
  • 方法:我们从五项研究中收集数据集进行分析。 RNA测序用于exitron鉴定。通过全外显子组测序检测体细胞突变。新肽通过蛋白质组质谱法确认。
  • 结果:在 632 名患者中发现了 42174 个胃癌特异性退出子 (GCSE)。 GCSE在临床上与性别、年龄、劳伦类型、肿瘤分期和预后相关。组织特异性测试和致病exitron预测揭示了它们独特的功能影响。 GCSEs与突变相互排斥,并在胃癌中表现出对TP53突变的独特和互补功能。进一步建立拼接监管网络,揭示exitron拼接的上游监管。我们还评估了 GCSE 的免疫原性和诊断潜力。通过全蛋白质组质谱法验证了 GCSE 衍生的新肽表达的证据。高新抗原负荷患者的 PD-1 和 Siglecs 显着增加。但是exitron相关的生物标志物未能预测免疫治疗反应,可能是由于样本量小和测序深度不足。
  • 解释:本研究提供了胃癌退出子的全面多维景观,并强调了对胃癌病理学中未充分探索的机制的见解。

scRNA-Seq联合空间转录组学分析TME细胞的空间组成

Integrating microarray-based spatial transcriptomics and single-cell RNA-sequencing reveals tissue architecture in esophageal squamous cell carcinoma. EBioMedicine

研究方法可以看看,但似乎没有特别多的生物学发现?

  • 背景:肿瘤微环境(TME)是肿瘤发生和转移的重要因素。尽管可以通过单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 识别不同的细胞亚群,但难以表征 TME 内细胞的空间组成
  • 方法:从 3 名食管鳞状细胞癌 (ESCC) 患者收集组织样本,并进行 scRNA-seq 以确定不同的细胞亚群。此外,基于微阵列的空间转录组学 (ST) 方法用于通过点阵列表征表达数据的空间景观。使用多模态交叉分析 (MIA) 整合 scRNA-seq 和 ST,注释了肿瘤和基质区域的确切细胞成分。
  • 结果:在 ESCC 的 TME 中鉴定了 7 个基质细胞的亚群,并且在癌症和基质区域中绘制了由 scRNA-seq 确定的亚群的结构。各种基质细胞及其亚群的分布是异质的。与免疫细胞相比,非免疫基质细胞在 TME 中显着富集。大多数上皮细胞亚群在癌症区域富集,而炎症性癌症相关成纤维细胞与基质区域相关。此外,转移性和非转移性样本之间以及转移性样本的原发部位和转移部位之间的 TME 特征不同
  • 解释:这项研究揭示了 TME 内各种细胞亚群的空间景观以及不同细胞之间潜在的串扰,这为癌症干预提供了新的见解。资助:对本研究做出贡献的资助机构的完整列表可以在致谢部分找到。

DNA 甲基化谱与I-II期CRC复发风险

DNA Methylation Profile in CpG-depleted Regions Uncovers a High-Risk Subtype of Early-stage Colorectal Cancer. J Natl Cancer Inst, IF2021=11.82

中山大学附属第六医院结直肠外科, 中山大学附属第六医院大肠与盆底疾病广东省重点实验室, Yanxin Luo团队

  • 背景:目前由临床病理学特征定义的风险分层系统不能足够准确地确定早期(I-II 期)结直肠癌 (CRC) 的复发风险。我们旨在研究 DNA 甲基化是否可以作为预测早期 CRC 患者预后的新型生物标志物。
  • 方法:我们使用 Infinium MethylationEPIC 阵列在早期 CRC 患者的原发性肿瘤组织和正常粘膜上运行,分析了 CpG 基因座的全基因组甲基化状态,以确定预后的潜在甲基化标志物。机器学习方法用于构建基于 DNA 甲基化的早期 CRC (MePEC) 预后分类器,使用 4 个基因甲基化标记,包括 FAT3、KAZN、TLE4 和 DUSP3。在两个独立的队列(n = 438 和 359,分别)中评估了分类器的预后价值。
  • 结果:综合分析基于 CpG 缺失区的一组 CpG 位点确定了具有高复发风险的表观遗传亚型。在多变量分析中,MePEC 分类器与验证队列一 (HR 2.35, 95% CI 1.47-3.76, p < 0.001) 和队列二 (HR 3.20, 95% CI 1.92-5.33, p < 0.001)。在每个队列按临床病理学变量和分子亚型分层后,所有结果都得到进一步证实。
  • 结论:我们证明了 CpG 耗尽区 DNA 甲基化谱的预后意义,这可能作为肿瘤生物标志物的有价值来源。 MePEC 可以识别具有高复发风险的表观遗传亚型,并提高早期 CRC 中当前临床变量的预后准确性。

k-mer数据的超快算法TDC

Top-Down Crawl: A method for the ultra-rapid and motif-free alignment of sequences with associated binding metrics . Bioinformatics

  • 目前可用的几种高通量蛋白质-DNA 结合方法可在 k-mer 水平上产生高度可重复的结合亲和力测量。然而,了解 k-mer 沿结合位点序列的位置取决于对齐方式。
  • 在这里,我们介绍了自上而下的爬行 (TDC),这是一种超快速工具,旨在以与秩相关和与位置权重矩阵 (PWM) 无关的方式对齐 k-mer 级别数据。由于该框架仅取决于输入的等级,因此该方法可以接受来自多种类型的实验(蛋白质结合微阵列、SELEX-seq、SMiLE-seq 等)的输入,而无需专门的参数化。
  • 使用多重线性回归5 折交叉验证测量对齐的性能,我们发现 TDC 的性能与计算成本高的基于 PWM 的方法一样好或更好。TDC 可以在 https://topdowncrawl.usc.edu 在线运行,也可以通过 pip 在 https://pypi.org/project/TopDownCrawl 作为 python 包在本地运行。

letter-肝癌微生物组学

Intratumoral bacteria interact with metabolites and genetic alterations in hepatocellular carcinoma. Signal Transduct Target Ther

不是一个正式的论文,有点像快讯和会议投稿。可以了解一下文体。分析中似乎并没有关于biological significance的更多提示。

  • 肝细胞癌 (HCC) 是全球第三大癌症相关死亡原因,它非常普遍,大多数患者在治疗基本无效时被诊断为晚期癌症。因此,迫切需要早期治疗诊断以改善HCC患者的预后。
  • 尽管许多类型的肿瘤都有肿瘤内细菌,但由于检测技术的局限性,肿瘤微生物组的特征很差。最近,Nejman 等人发现不同的肿瘤类型具有不同的微生物组,并且细菌代谢与临床特征密切相关。他们从七种人类肿瘤的微生物组中鉴定出癌症类型特异性微生物特征。在组织和血液中发现了独特的微生物读数和特征癌症基因组图谱中 33 种癌症的大多数主要癌症类型之间和之间,表明癌症微生物组可能为癌症诊断提供新信息。虽然更好的测序技术已将肿瘤内微生物组确定为肿瘤微环境的重要组成部分,HCC 中的微生物、它们的代谢物和潜在的基因调控网络的特征很差
  • 为了研究微生物组,我们分析了来自浙江大学医学院附属第一医院47 对 HCC 组织和正常对照肝组织。使用 16S rDNA 测序通过维恩图分析确定核心和独特操作分类单位(OTU)样本之间细菌群落的差异。 HCC 和对照组织在门、科水平和属水平上的微生物种群结构不同。使用 Wilcoxon 秩和检验分析肿瘤中微生物的 α 多样性,基于 Bray-Curtis 的主成分分析(PCA)显示 HCC 组织的整体微生物组成明显偏离正常肝脏的微生物组成。癌症和癌旁组织之间相对丰度存在显着差异的前 20 个微生物类群如图 1c 所示。我们还确定了通过多序列比对获得的前 100 个属的代表性序列的统计学显着差异,如通过 ANOSIM 分析(相似性分析)确定的。主要分类群进一步通过使用效应大小(LEfSe)的线性判别分析(LDA)与LDA值分布直方图和补充图1g,h中所示的分支图进行高维类比较来表征。KEGG 分析确定了颤螺菌属、粘螺菌属、螺杆菌属、罗斯氏菌属、瘤胃球菌属和厌氧菌属的微生物功能存在显着差异。
  • 总的来说,这些结果确定了 HCC 和正常肝组织之间微生物组的主要差异。

种系同源重组缺陷型HCC的临床基因组学特征和合成致死意义

Clinicogenomic characteristics and synthetic lethal implications of germline homologous recombination-deficient HCC. Hepatology

看看全文,研究思路似乎不复杂。

  • 我们对 HCC 中 DNA 损伤反应 (DDR) 基因的致病性胚系 (PGV)体系变异进行了深入检查,以探索它们的临床和基因组影响。
  • 我们使用了来自多种族 HCC 样本的内部 (n=230) 和 TCGA (n=362) 数据库的合并全外显子组或 RNA 测序数据集。我们还使用选自五个癌细胞系基因组数据库的 HCC 细胞评估了针对同源重组 (HR) 基因突变的合成致死方法。共选择了 96 名患者的 DDR 通路中的 110 个 PGV。
  • 在 PGV 携带者中,44 名 HR 发生了改变,并且发现与肝切除术后较差的无病生存率独立相关。在种系和体细胞组织中最常改变的 HR 基因是 POLQ,在所有相应携带者中分别检测到 22.7% (10/44) 和 23.8% (5/21) 的这种变异。 HR中的PGV与增殖和复制相关基因的上调以及HCC的家族风险显着相关。在 HR 中携带 PGV 且杂合性缺失的样本与 HR 缺陷的基因组足迹最密切相关,例如突变负担和 denovoSig2(类似于 COSMIC3),以及不良结果。对 BRCA2 或 POLQ 缺陷的 HCC 细胞进行的药理学实验表明,具有这种表型的肿瘤在聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂的作用下是合成致死的。
  • 结论:我们的研究结果表明,HCC 中的生殖系 HR 缺陷往往会导致预后不良并导致独特的基因组瘢痕形成。需要在受影响的患者中测试以 HR 为导向的治疗的临床益处。

多组学整合框架sc-linker

Identifying disease-critical cell types and cellular processes by integrating single-cell RNA-sequencing and human genetics. Nat Genet. full html

  • 全基因组关联研究提供了一种强大的方法来识别导致疾病的基因座和基因,但在许多情况下,基因赋予疾病风险的相关细胞类型/状态仍然未知。破译这种关系对于识别致病过程和开发治疗方法很重要。
  • 在本研究中,我们介绍了 sc-linker,这是一个整合单细胞 RNA 测序、表观基因组 SNP 到基因图谱和全基因组关联研究汇总统计数据的框架,以推断遗传变异影响的潜在细胞类型和过程疾病。推断的疾病富集概括了已知的生物学并突出了显着的细胞-疾病关系,包括重度抑郁症中的 γ-氨基丁酸能神经元、溃疡性结肠炎中的疾病依赖性 M 细胞程序和多发性硬化症中的疾病特异性补体级联过程。在自身免疫性疾病中,健康和疾病依赖性免疫细胞类型程序都相关,而只有疾病依赖性上皮细胞程序是突出的,这表明在疾病反应中发挥作用而不是引发。
  • 我们的框架提供了一种强大的方法来识别遗传变异影响疾病的细胞类型和细胞过程。

非裔儿童哮喘的高危变异

African-specific alleles modify risk for asthma at the 17q12-q21 locus in African Americans. Genome Med

  • 背景:哮喘是儿童中最常见的慢性疾病,在非洲血统的儿童中发病率更高,疾病更严重。
  • 方法:我们测试了与 17q12-q21 最重复和显着的儿童期哮喘基因座的单倍型以及欧洲裔美国人和非洲裔美国儿童哮喘的关联。在此之后,我们使用来自 1060 名非裔美国人和 100 名欧洲裔美国人的全基因组测序数据来识别高风险非裔美国人特异性单倍型的新变异。我们使用来自气道上皮细胞的基因表达和 ATAC-seq 数据、来自 ENCODE 的功能注释和气道上皮细胞中的启动子捕获 (pc)Hi-C 图对这些变体进行了计算机表征。然后评估候选因果变异与非裔美国儿童和成人哮喘相关表型的相关性。
  • 结果:我们的研究揭示了九种新的非洲特有的常见变异,富含高危哮喘单倍型,可调节气道上皮细胞中 GSDMA 的表达,并与严重哮喘的特征相关。使用 ENCODE 注释、ATAC-seq 和 pcHi-C,我们将关联范围缩小到与 T2 低重度哮喘特征相关的两个候选因果变异。
  • 结论以前未知的 17q12-21 儿童期哮喘基因位点的遗传变异有助于非洲血统个体的哮喘严重程度。我们认为,在 GWAS 中尚未发现的许多其他人群特异性变异会导致哮喘和其他常见疾病的遗传风险。

多模式单细胞测序?

Somatic mosaicism rewires transcriptional and epigenetic states in clonal hematopoiesis. Nat Genetic

  • 多模式单细胞测序能够绘制同一个人体内的突变型和野生型人类造血干细胞和祖细胞,以确定与克隆造血相关的细胞表型和表观遗传扰动。

紧凑、不受限的逆转录酶工程化CRISPR主要编辑器

Engineered CRISPR prime editors with compact, untethered reverse transcriptases. Nat Biotechnol

看摘要不太懂

  • CRISPR 主编辑器 PE2 由一个化脓性链球菌 Cas9 切口酶 (nSpCas9) 在其 C 端与莫洛尼鼠白血病病毒逆转录酶 (MMLV-RT) 融合而成。
  • 在这里,我们展示了分离的 nSpCas9 和 MMLV-RT 蛋白在人类细胞中的作用与完整的 PE2 一样有效。我们使用这个 Split-PE 系统来快速识别和设计更紧凑的主编辑器架构,这也拓宽了用于主编辑的 RT 类型。

竞争性CRISPR基因组编辑

A competitive precision CRISPR method to identify the fitness effects of transcription factor binding sites. Nat Biotechnol.

芬兰赫尔辛基赫尔辛基大学医学院应用肿瘤基因组学研究项目、英国剑桥大学生物化学系、瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡学院医学生物化学和生物物理学系的Jussi Taipale团队。

好随便的Abstract;但这个工作听上去很牛!

  • 在这里,我们描述了一种竞争性基因组编辑方法,该方法测量突变对分子功能的影响,基于使用具有原始或更改序列的模板库和序列标签的精确 CRISPR 编辑,从而能够直接比较原始细胞和突变细胞。
  • 以 MYC 癌基因为例,我们确定了重要的转录靶点,并表明 MYC 靶基因启动子的 E-box 突变会降低细胞适应性。

转录后修饰遗传学数据库qPTM

qPTM: an updated database for PTM dynamics in human, mouse, rat and yeast. Nucleic Acids Res. 来自中山大学肿瘤中心肿瘤医院、华南国家重点实验室、肿瘤医学协同创新中心的 Ze-Xian Liu团队

有钱人的研究,哈哈。这个团队好像是专门搞生信数据库的。关注一下。

  • 翻译后修饰 (PTM) 是在各种生物体中在时间和空间上调节蛋白质功能的关键分子机制。由于大多数 PTM 都是动态调节的,因此量化不同状态下的 PTM 事件对于理解生物过程和疾病至关重要。随着高通量蛋白质组学技术的快速发展,产生了大量的定量 PTM 蛋白质组数据集。因此,浏览大数据的综合一站式数据资源将造福社会。
  • 在这里,我们将之前的磷酸化动力学数据库qPhos更新为qPTM (http://qptm.omicsbio.info)。在 qPTM 中,收集和整合了六种类型的 PTM 中的 11 482 553 个量化事件,包括四种不同生物体中的磷酸化、乙酰化、糖基化、甲基化、SUMO 化和泛素化,如果可用,还包括匹配的蛋白质组数据集。基于原始质谱的错误发现率控制和数据集之间识别的重复被集成到评分系统中,以评估 PTM 站点的可靠性。改进浏览和搜索功能,方便用户快速准确地获取特定信息。结果页面修改了更丰富的注释,时间过程动态数据以趋势线可视化。
  • 我们希望 qPTM 数据库成为 PTM 研究界更强大、更全面的数据存储库。

单RNA分子结构测序

Long-read single-molecule RNA structure sequencing using nanopore. Nucleic Acids Res

  • RNA分子可以形成可以调节其定位和功能的二级和三级结构。使用酶促或化学探测以及高通量测序,可以在整个转录组中绘制二级结构。然而,一个限制因素是只能获得总体平均值,因为每次读取都是独立的测量值。尽管最近使用长读长测序来确定 RNA 结构,但这些方法仍然使用跨链的聚合信号来检测结构。对总体进行平均还意味着只能获得关于分子间结构异质性或每个分子内依赖性的有限信息。
  • 在这里,我们提出了单分子结构测序 (SMS-seq),它将结构探测与天然 RNA 测序相结合,通过新的分析方法提供单个分子的非扩增结构图谱。我们使用互信息的新方法支持单分子结构询问。每个 RNA 在多个碱基上进行探测,从而能够发现结构特征的依赖性和异质性。
  • 我们还表明,SMS-seq 可以捕获三级相互作用、核糖开关配体结合的动力学和 mRNA 结构特征。

AI预测昆虫飞行

Pruning deep neural networks generates a sparse, bio-inspired nonlinear controller for insect flight. PLoS Comput Biol; From华盛顿大学应用数学与电气与计算机工程系的J Nathan Kutz团队

虽然不太懂,但感觉很有趣

  • 昆虫飞行是一个强非线性和驱动的动力系统。因此,理解其控制的策略通常依赖于基于模型的方法或其线性化。在这里,我们开发了一个框架,该框架将模型预测控制与已建立的飞行动力学模型和深度神经网络 (DNN) 相结合,以创建一种解决飞行控制逆问题的有效方法。
  • 我们转向自然系统寻求灵感,因为它们本质上展示了网络修剪,其结果是为一组特定任务产生更有效的网络。这种受生物启发的方法使我们能够利用网络修剪来优化 DNN 架构的稀疏化,以便以尽可能少的神经连接执行飞行任务,但是稀疏化存在限制。
  • 具体来说,当连接数量低于临界阈值时,飞行性能会大幅下降。我们开发稀疏范式并探索它们对控制任务的限制。蒙特卡罗模拟还量化了在修剪给定 DNN 初始随机权重期间网络权重的统计分布。
  • 我们证明,平均而言,网络可以被修剪以保留少量的原始网络权重,并且仍然与其完全连接的对应物相当。然而,剩余权重的相对数量在很大程度上取决于网络的初始架构和大小。
  • 总体而言,这项工作表明,稀疏连接的 DNN 能够预测跟随飞行轨迹所需的力。此外,稀疏化具有明显的性能限制。

长基因组assembly

False gene and chromosome losses in genome assemblies caused by GC content variation and repeats. Genome Biol

与参考基因组相关的论文,很感兴趣,可以读一下!

  • 背景:已发现许多短读基因组组装(short-read genome assemblies)不完整且包含错误组装。脊椎动物基因组计划(The Vertebrate Genomes Project)一直在生产新的参考基因组组装,强调尽可能完整和无错误,这需要利用长读长、远程支架数据、新组装算法和手动管理。对与先前组件相关的最新参考资料进行更全面的评估可以提供对改进类型和幅度的详细概述。
  • 在这里,我们评估了新的脊椎动物基因组参考,相对于同一物种的先前组装,在两种情况下,相同的个体,包括哺乳动物(鸭嘴兽)两只鸟(斑胸草雀、安娜的蜂鸟)鱼(攀爬栖息)。我们发现,在之前的组装中,多达 11% 的基因组序列完全缺失。在脊椎动物基因组计划斑胸草雀组装中,我们确定了八种新的具有高基因密度的富含GC和重复的微染色体。缺失序列的影响偏向于富含 GC 的 5′ 近端启动子和蛋白质编码基因的 5′ 外显子区域和长非编码 RNA。 26% 到 60% 的基因包含结构或序列错误,在使用之前的基因组组装时可能导致对其功能的误解。
  • 结论:我们的研究结果揭示了新的调控格局和蛋白质编码序列,这些序列在以前的组装中被大大低估,现在存在于脊椎动物基因组计划参考基因组中。

戊二酰化位点识别算法FCCCSR_Glu

FCCCSR_Glu: a semi-supervised learning model based on FCCCSR algorithm for prediction of glutarylation sites. Brief Bioinform

感觉做得不错,多加关注!

  • 戊二酰化是一种翻译后修饰,在细胞的各种功能中发挥着不可替代的作用。因此,准确识别戊二酰化底物及其相应的戊二酰化位点非常重要。近年来,多种戊二酰化位点的计算方法层出不穷,但仍存在诸多局限性,其中噪声数据非戊二酰化位点的不确定性导致的类不平衡问题是很大的挑战。
  • 在这项研究中,我们提出了一种新的半监督学习算法,称为 FCCCSR,以从未标记的样本中识别可靠的非戊二酰化赖氨酸位点作为负样本FCCCSR首先根据反向最近邻信息从正样本中找到核心对象,然后根据自然邻域结构对核心对象进行聚类。最后根据聚类结果选择可靠的负样本
  • 利用FCCCSR算法,我们提出了一种新的方法,称为FCCCSR_Glu,用于戊二酰化位点的识别。在这项研究中,提取和融合多视图特征来描述肽,包括氨基酸组成、BLOSUM62、氨基酸因子和 k 间隔氨基酸对的组成。然后,将FCCCSR选择的可靠负样本和正样本结合起来建立模型,并使用差分进化算法优化的XGBoost作为分类器。
  • 在独立测试数据集上,FCCCSR_Glu 的灵敏度、特异性、准确性和马修相关系数分别达到 85.18%、98.36%、94.31% 和 0.8651,优于最先进的戊二酰化位点预测方法。因此,FCCCSR_Glu 可以成为预测戊二酰化位点的有用工具,FCCCSR 算法可以有效地从未标记的样本中选择可靠的负样本。
  • 数据和代码可在 https://github.com/xbbxhbc/FCCCSR_Glu.git 上获得。

时程scRNA-Seq推断基因相互作用的AI模型

dynDeepDRIM: a dynamic deep learning model to infer direct regulatory interactions using time-course single-cell gene expression data. Brief Bioinform

在设计上和PAD项目中的TSP有类似之处。可以了解一下。

  • 时程单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 数据已被广泛用于探索转录因子 (TF) 及其靶基因的基因表达的动态变化。此信息可用于重建细胞类型特异性基因调控网络 (GRN)。然而,现有的工具通常被设计为通过伪时间细胞排序分析时间过程的大量基因表达数据或静态 scRNA-seq 数据。一些方法成功地利用了来自多个时间点的信息,同时还考虑了 scRNA-seq 数据的特征。
  • 我们提出了 dynDeepDRIM,这是一种新颖的深度学习模型,用于使用时程 scRNA-seq 数据重建 GRN。它将基因对的联合表达表示为图像,并利用目标 TF-基因对的图像和潜在邻居的图像从时程 scRNA-seq 数据中重建 GRN。 dynDeepDRIM 可以通过考虑邻域上下文和使用高维张量对基因表达动力学进行建模来有效地消除传递的 TF 基因相互作用。
  • 我们在模拟和四个实时课程 scRNA-seq 数据上比较了 dynDeepDRIM 与六种 GRN 重建方法。 dynDeepDRIM 在推断 TF 基因相互作用方面取得了明显优于其他方法的性能,并有效地消除了假阳性。我们还应用 dynDeepDRIM 来注释基因功能,发现由于考虑了相邻基因,它比其他工具取得了明显更好的性能。

使用自适应加权非负张量分解、自定进度学习和超图正则化预测miRNA 疾病关联

Predicting multiple types of miRNA-disease associations using adaptive weighted nonnegative tensor factorization with self-paced learning and hypergraph regularization. Brief Bioinform

  • 越来越多的证据表明,miRNA的失调通过各种潜在机制导致疾病。识别多种疾病相关的miRNAs对于研究miRNAs在疾病中的分子机制具有重要作用。此外,与传统的生物实验相比,计算模型省时且成本最小化。然而,大多数基于张量的计算模型仍然面临三个主要挑战:(i)容易陷入糟糕的局部最小值; (ii) 维护高级关系; (iii) 假阴性样本
  • 为此,我们提出了一种新的张量补全框架,将自定进度学习超图正则化自适应权重张量集成到非负张量分解中,称为 SPLDHyperAWNTF,用于发现潜在的多种 miRNA 疾病关联。我们首先将自定进度学习与非负张量分解相结合,以有效缓解模型陷入糟糕的局部最小值。然后,构建 miRNA 和疾病的超图,并使用超图正则化来保留这些超图的高阶复杂关系。
  • 最后,我们创新性地引入了自适应权重张量,可以有效缓解假阴性样本对预测性能的影响。在四个数据集上进行 5 倍和 10 倍交叉验证的平均结果表明,SPLDHyperAWNTF 在 Top-1 精度、Top-1 召回率和 Top-1 F1 方面可以实现比基线模型更好的预测性能。此外,我们实施案例研究以进一步评估 SPLDHyperAWNTF 的准确性。HMDDv3.2 数据集确认了前 100 名中的 98 个(MDAv2.0)和 98 个(MDAv2.0-2)。此外,富集分析的结果表明,未经证实的潜在关联具有生物学意义。

原核泛基因组动力学的综合数据库ProPan

ProPan: a comprehensive database for profiling prokaryotic pan-genome dynamics. Nucleic Acids Res

  • 与传统的比较基因组学相比,泛基因组学的最新研究为物种基因组动力学、分类和鉴定、致病性和环境适应提供了进一步的见解。
  • 为了更好地了解感兴趣物种的基因组特征并充分挖掘关键的代谢和抗性基因及其保护和变异,我们在此介绍 ProPan(https://ngdc.cncb.ac.cn/propan),这是一个涵盖 23 种古细菌的公共数据库种和 1,481 种细菌(总共 51,882 株),用于全面分析原核泛基因组动力学。
  • 通过对这些海量数据集的分析和整合,ProPan 为感兴趣物种的泛基因组动力学提供了三个主要方面:1)泛基因组动力学中各种物种特征和组成的评估; 2)地图关联的可视化,所有包含物种基因簇的功能注释和存在/不存在变异; 3)环境适应的典型特征,包括对126种物质(杀菌剂、抗菌药物和金属)的抗性基因预测和31个代谢循环过程的评价。
  • 此外,ProPan 开发了非常人性化的界面、灵活的检索和多级实时统计可视化。
  • 总之,ProPan 将作为研究原核泛基因组动力学、分类和鉴定以及环境适应的重要资源。

BCL2家族GEP与个体化AML治疗

Transcriptional signatures of the BCL2 family for individualized acute myeloid leukaemia treatment. Genome Med; full html

对PAD分型的研究可能有参考作用

  • 背景:尽管 B 细胞淋巴瘤 2 (BCL2) 家族的抗凋亡蛋白已被用作急性髓性白血病 (AML) 的治疗靶点,但它们复杂的调控网络使个体化治疗变得困难。本研究旨在发现反映调节动力学的 BCL2 家族基因的转录特征,从而指导个体化治疗策略。
  • 方法:从三个 AML RNA-seq 队列(BeatAML、LeuceGene 和 TCGA;n = 451、437 和 179,分别),我们通过应用反映生物学知识的创新基因集选择方法构建 BCL2 家族特征 (BFSigs)其次是非负矩阵分解(NMF)。为了证明 BFSigs 的重要性,我们进行了建模以预测对 BCL2 家族抑制剂的反应、聚类和功能富集分析。 BFSigs 的跨平台有效性也在 47 名患者的单独队列中使用 NanoString 技术得到证实。
  • 结果:我们建立了标记为 BCL2、MCL1/BCL2 和 BFL1/MCL1 特征的 BFSig,用于识别关键的抗凋亡蛋白。基于 BFSig 信息的无监督聚类一致地将 AML 患者分类为跨越不同 AML 队列的三种稳健亚型,这意味着 BFSig 方法揭示了生物实体的存在。有趣的是,每个亚型具有不同的主要癌症途径富集模式,包括 MAPK 和 mTORC1,它们提出了与细胞凋亡调节药物进行亚型特异性联合治疗。基于 BFSig 的分类器还以显着的性能预测了对 venetoclax 的反应(ROC 曲线下面积,AUROC = 0.874),这在独立队列中得到了很好的验证(AUROC = 0.950)。最后,我们使用 NanoString 技术成功地确认了 BFSigs 的有效性。
  • 结论:本研究提出 BFSigs 作为一种生物标志物,可有效选择细胞凋亡靶向治疗和癌症途径共同靶向 AML。

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RNA疾病数据库RNADisease v4.0

RNADisease v4.0: an updated resource of RNA-associated diseases, providing RNA-disease analysis, enrichment and prediction. Nucleic Acids Res

似乎是个不错的数据库,值得关注。

  • 大量研究表明,RNA在疾病的发生和发展中发挥着重要作用,并且RNA与疾病的关联不仅限于哺乳动物中的非编码RNA,还存在于编码蛋白质的RNA中。此外,在包括植物和非哺乳动物在内的物种中发现了与 RNA 相关的疾病。
  • 为了更好地在 RNA 水平上分析疾病并帮助研究人员探索疾病的致病机制,我们决定将 MNDR v3.0 更新并更改为 RNADisease v4.0,这是一个 RNA 疾病关联的存储库 (http://www.rnadisease) .org/ 或 http://www.rna-society.org/mndr/)。
  • 与之前的版本相比,新功能包括: (i) 扩展了物种、RNA 类型和疾病的数据源和类别; (ii) 增加对来自数千个癌症样本和正常样本的高通量测序数据的 RNA 的综合分析; (iii) 添加一个 RNA 疾病富集工具和 (iv) 添加四个 RNA 疾病预测工具。
  • 综上所述,RNADisease v4.0 提供了一个全面、简洁的 RNA 疾病关联数据资源,共包含 3 428 058 条 RNA 疾病条目,涵盖 18 种 RNA 类型、117 种和 4090 种疾病,以满足生物学研究和奠定基础的需求。为未来疾病治疗应用奠定基础。

scRNA-Seq的CNV推断:基于Numbat

Haplotype-aware analysis of somatic copy number variations from single -cell transcriptomes. Nat Biotechnol

很重要,应用前景广泛

  • 基因组不稳定性转录程序异常改变都在癌症中发挥重要作用。单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 有可能在一次检测中研究肿瘤异质性的遗传和非遗传来源。
  • 在这里,我们提出了一种计算方法,Numbat,它将基于群体的定相获得的单倍型信息与等位基因和表达信号相结合,以增强对 scRNA-seq 拷贝数变化的检测。 Numbat 利用亚克隆之间的进化关系来迭代推断单细胞拷贝数谱和肿瘤克隆系统发育
  • 对包括多发性骨髓瘤、胃癌、乳腺癌和甲状腺癌在内的 22 个肿瘤样本的分析表明,Numbat 可以重建肿瘤拷贝数谱并精确识别肿瘤微环境中的恶性细胞。我们确定了具有与肿瘤进展和治疗抗性相关的转录特征的遗传亚群。 Numbat 既不需要样本匹配的 DNA 数据,也不需要先验基因分型,适用于广泛的实验环境和癌症类型。

多模态单细胞分析

Single-cell multi-omics of human clonal hematopoiesis reveals that DNMT3A R882 mutations perturb early progenitor states through selective hypomethylation. Nat Genet

单细胞多组学的基本研究框架,可适当参考

  • 癌症基因的体细胞突变已在健康人体组织的克隆扩增中检测到,包括在克隆造血中。然而,由于突变和野生型细胞混合在一起,我们将基因型与表型联系起来的能力有限。
  • 为了克服这一限制,我们利用多模态单细胞测序,捕获来自具有 DNMT3A R882 突变克隆造血个体的祖细胞的基因型、转录组和甲基化组。 DNMT3A 突变导致髓系偏向于淋巴系,以及未成熟的髓系祖细胞的扩增,导致巨核细胞-红系的命运,谱系和白血病干细胞标志物的表达失调。
  • 突变的 DNMT3A 导致多梳抑制复合物 2 靶标和特定 CpG 侧翼基序的优先低甲基化。值得注意的是,低甲基化基序富含关键造血转录因子的结合基序,作为 DNMT3A 突变和异常转录表型之间的潜在机制联系。
  • 因此,单细胞多组学为定义驱动克隆嵌合的突变的下游后果铺平了道路。

综述类

CRISPR/Cas9基因编辑的临床应用

The power and the promise of CRISPR/Cas9 genome editing for clinical application with gene therapy. J Adv Res

  • CRISPR源自细菌先天免疫系统,并被设计为强大的基因编辑工具。由于 CRISPR/Cas9 具有更高的特异性和效率,它已被广泛应用于许多遗传和非遗传疾病,包括癌症、遗传性溶血性疾病、获得性免疫缺陷综合征、心血管疾病、眼部疾病和神经退行性疾病,以及一些 X相关疾病。此外,在癌症的治疗策略方面,许多研究人员使用 CRISPR/Cas9 技术通过基因治疗和免疫治疗等不同方法来治愈或缓解癌症。
  • 在此,我们总结了 CRISPR/Cas9 在非癌症疾病和癌症中的近期应用和临床试验,并指出了一些有待解决的问题。综述的关键科学概念:源自微生物先天免疫系统的 CRISPR/Cas9 被开发为一种强大的基因编辑工具,并已得到广泛应用。由于其高精度和高效率,CRISPR/Cas9 技术可能通过破坏、插入、纠正、替换或阻断基因来治疗一些基因相关疾病,以用于基因治疗的临床应用。

癌症患者的阿片类策略优化

Cancer Pain Treatment Strategies in Patients with Cancer. Drugs

  • 癌症疼痛的管理具有挑战性。尽管证据不足,但阿片类药物治疗仍然是治疗癌症相关疼痛的基石。应根据疾病不同阶段的临床表现给予阿片类药物。没有可供选择的药物,因为大多数阿片类药物都是有效的。因此,应根据患者的个体特征进行选择。阿片类药物治疗的优化可能允许根据患者的特征和疼痛综合征进行个体化治疗,在疾病的不同阶段提供及时的替代方案。
  • 虽然大多数患者对与综合评估和症状控制相关的适当治疗有反应,但在确定条件以最大限度地提高镇痛反应时需要高水平的经验和知识,最终在某些特定情况下添加辅助剂。在大量患者对第一种阿片类药物反应不佳的情况下,替代阿片类药物可以改善镇痛和副作用之间的平衡。最后,选定的人群可以从一些介入程序中受益。

微生物群与胃肠道肿瘤免疫

Harnessing Microbiota to Improve Immunotherapy for Gastrointestinal Cancers. Cancer Immunol Res

  • 免疫检查点阻断已经彻底改变了癌症治疗干预的机会,但在大多数患者和一些常见类型的肿瘤中表现出较低的反应频率。一种新兴的范式支持这样一种观点,即栖息在胃肠道中的数万亿通常有益的微生物,即微生物群,对免疫检查点阻断诱导的抗肿瘤免疫的成功或失败产生了至关重要的影响。
  • 在这里,我们简要总结了目前关于微生物群和免疫系统之间的相互作用如何影响癌症免疫治疗结果的知识。我们提出,这种免疫微生物群对话在胃肠道癌症中尤为重要,这些癌症对免疫检查点阻断具有显着的抵抗力,并且在富含免疫细胞网络和直接接触微生物群的独特环境中固有地发展。
  • 最后,我们关注未来的研究应如何确定是否可以利用微生物群作为在这些情况及其他情况下提高抗肿瘤免疫力的策略。

中低位直肠癌的机器人手术评估

Robotic surgery for middle and low rectal cancer. Nat Rev Gastroenterol Hepatol

  • 一项多中心、随机、对照优势试验 (REAL) 评估了中低位直肠癌患者 (n = 1,171) 在机器人 (n = 586) 和腹腔镜 (n = 585) 手术后的手术质量和临床结果
  • 在机器人组的患者中,95.4% 的患者达到了肉眼完全切除,而腹腔镜组的患者为 91.8%。
  • 此外,与腹腔镜组相比,机器人组患者的手术创伤更小,术后胃肠道恢复更好。

评论-NICHE-2与CRC的新辅助ICIs

A Wow for Neoadjuvant ICI in dMMR Colon Cancer. Cancer Discov

非常重要。有时间可以了解一下NICHE-2研究。

  • 来自 NICHE-2 研究的数据表明,可手术的错配修复缺陷结肠癌患者从新辅助免疫检查点抑制中获益良多
  • 纳武利尤单抗和易普利姆玛的短暂治疗诱导了高病理反应率,没有延迟手术,并且迄今为止检查了疾病复发的中位时间为 13.1 个月。

蛋白酶与临床疾病诊治

Diagnostic and therapeutic potential of protease inhibition. Mol Aspects Med

  • 蛋白酶是水解蛋白质和肽中肽键的酶;因此,它们几乎控制了所有的生物过程。我们对蛋白酶功能的理解已经从非选择性消化酶发展到高度专业化的分子剪刀,通过有限的蛋白水解来协调复杂的信号网络。蛋白酶的催化活性在几个层面受到严格调控,从基因表达到运输和成熟再到翻译后修饰
  • 然而,当这种微妙的平衡被打破时,就会出现许多疾病,包括癌症、炎症性疾病、糖尿病和神经退行性疾病。这种对蛋白酶在病理生理学中作用的新认识表明,这些酶代表了用于开发治疗性抑制剂以及设计化学探针以可视化其冗余活性的极好分子靶标。最近,已经开发了许多平台技术来识别和优化蛋白酶底物和抑制剂,它们被进一步用作开发化学探针和治疗药物的先导结构。由于这一相当大的成功,蛋白酶在治疗和诊断方面的临床潜力正在迅速增长,但仍未完全探索。因此,可以选择性地靶向异常蛋白酶活性的小分子正在疾病细胞中出现。
  • 在这篇综述中,我们描述了蛋白酶药物设计的现代趋势以及基于小分子活性的探针,以在临床环境中可视化选定的蛋白酶。

评论-COSMIC-3121

COSMIC-312: mounting immunotherapy enigmas for hepatocellular carcinoma. Lancet Oncol

可以了解一下联合用药的3期RCT

COSMIC-3121 是第一个 3 期随机对照试验 (RCT),用于评估基于酪氨酸激酶抑制剂的免疫治疗双药作为晚期肝细胞癌一线全身治疗的疗效。尽管中位无进展生存期明显长于索拉非尼(6·8 个月 [99% CI 5·6-8·3] vs 4·2 个月 [2·8-7·0]),但卡博替尼加阿特珠单抗并未显示在第一次中期分析时中位总生存期有所改善(卡博替尼加阿特珠单抗为 15·4 个月 [96% CI 13·7-17·7],而索拉非尼为 15·5 个月 [12·1-不可估计])。

肿瘤的治疗性mRNA疫苗

Clinical advances and ongoing trials on mRNA vaccines for cancer treatment. Lancet Oncol

蛮有趣的,可以了解下

  • 多年来在临床前和临床试验中探索用于癌症治疗的 mRNA 疫苗的研究为 COVID-19 大流行期间快速开发 mRNA 疫苗奠定了基础。基于 mRNA 的治疗性癌症疫苗具有良好的耐受性,并且易于生产的固有优势可与现有的最佳常规疫苗制造方法相媲美,使 mRNA 疫苗成为癌症免疫治疗的有希望的选择。技术进步优化了基于 mRNA 的疫苗稳定性、结构和递送方法,研究 mRNA 疫苗治疗的多项临床试验现在正在招募患有各种癌症诊断的患者。
  • 尽管基于 mRNA 的治疗性癌症疫苗尚未被批准用于标准治疗,但从 mRNA 疫苗作为单一疗法并与检查点抑制剂联合使用的早期临床试验中获得了令人鼓舞的结果。这篇综述总结了基于 mRNA 的癌症治疗疫苗的最新临床进展,并反思了这种新的和有前途的治疗方法的未来前景和挑战。

RAS与细胞力学变化

The role of RAS oncogenes in controlling epithelial mechanics. Review

  • RAS突变是关键的致癌驱动因素和治疗靶点。致癌 Ras 蛋白激活下游信号通路网络,包括细胞外信号调节激酶 (ERK) 和磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K),促进细胞增殖和存活。然而,越来越多的证据表明 RAS 癌基因也改变了单个恶性细胞和转化组织的机械特性。
  • 在这里,我们讨论了致癌 RAS 在控制机械细胞表型中的作用,以及这些机械变化如何促进单细胞和组织中的致癌转化。 RAS 激活改变肌动蛋白组织和肌动球蛋白收缩性。这些变化通过改变底物粘附和 YAP/TAZ 依赖的机械转导改变细胞流变学和影响机械传感。
  • 然后,我们讨论这些变化如何通过驱动大规模组织变形和恶性细胞的扩张在细胞群和上皮组织中发挥作用。揭示 RAS 癌基因如何改变细胞力学(cell mechanics)将有助于更好地了解 RAS 突变癌症中肿瘤形成的形态发生过程。

细胞编程与靶向治疗

Rethinking cancer targeting strategies in the era of smart cell therapeutics. Nat Rev Cancer

看这个摘要有点虚,要看看正文进一步了解作者的真实意图。

  • 在过去的几十年中,癌症治疗的发展主要集中在单个癌症相关分子的精确靶向上。尽管取得了很大进展,但此类靶向治疗仍然显示出不完全的精确度,并且由于靶点异质性或突变而最终产生耐药性。然而,嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞等基于细胞的疗法的最新发展为重新制定靶向癌症的策略提供了革命性的机会。
  • 配备合成电路的免疫细胞本质上是活的计算机,可以通过编程根据多种信号识别肿瘤,包括肿瘤细胞内在和微环境信号。此外,可以对细胞进行编程以启动广泛但高度局部化的治疗反应,这些反应可以限制逃逸的可能性,同时仍保持高精度。尽管这些新兴的智能细胞工程能力尚未在临床中完全实施,但我们在此认为,当与基因组数据的机器学习分析相结合时,它们将变得更加强大,这可以指导最有效的治疗识别程序的设计。癌症分析和合成生物学的融合可能会导致细微的肿瘤识别范例,更类似于面部识别,从而能够更有效地应对治疗癌症的复杂挑战。

AI与药物相互作用

Artificial intelligence-driven prediction of multiple drug interactions. Brief Bioinform

  • 当一种药物被给药发挥其功效时,它会遇到多重障碍并经历多重相互作用。预测与药物相关的多重相互作用对于药物开发和安全监测至关重要,因为它为多种药物的实用、安全配伍和合理使用提供了基础。随着人工智能(AI)技术的进步,各种新颖的单次交互预测方法应运而生,与传统、昂贵且耗时的实验室研究相比,具有很大的优势。
  • 为了促进对多种相互作用的全面和同时预测,我们系统地回顾了人工智能在药物-药物、药物-食品(赋形剂)和药物-微生物组相互作用中的应用。我们首先概述了通常用于为三种药物相互作用建立模型的模型方法、评估指标、算法和数据库。基于代谢酶 P450、药物相似性和药物靶点的模型已经在药物-药物相互作用的机器学习模型中产生了共鸣。
  • 特别是,我们讨论了当前方法的局限性,并确定了未来研究的潜在领域。预计深入审查将有助于开发用于同时多重相互作用的下一代系统预测模型。

PDAC与肿瘤微环境

Tumor Microenvironment in Pancreatic Cancer Pathogenesis and Therapeutic Resistance. Annu Rev Pathol

  • 胰腺导管腺癌 (PDAC) 具有显着的基质微环境,具有显着的细胞和空间异质性,对疾病生物学和治疗耐药性产生有意义的影响。组织成像能力、单细胞分析和疾病建模的最新进展揭示了塑造 PDAC 肿瘤基质复杂性的组织原则。这些对协调癌细胞生物学的功能和空间依赖性以及肿瘤中存在的细胞和细胞外基质成分之间存在的关系的见解有望揭示治疗漏洞。我们回顾了该领域的最新进展,并讨论了目前对肿瘤微环境影响 PDAC 发病机制和治疗耐药性机制的理解。
  • 《病理学年度回顾:疾病机制》第 18 卷的预计最终在线出版日期为 2023 年 1 月。请参阅 http://www.annualreviews.org/page/journal/pubdates 了解修订后的估计。

基因组特征与临床决策

Genomic Profiling for Clinical Decision Making in Myeloid Neoplasms and Acute Leukemia. Blood

这个综述很值得一看。可能对PAD分型的发展有重要的启示作用。

  • 髓系肿瘤和急性白血病源于由体细胞基因突变驱动的造血细胞的克隆扩增。虽然形态学评估在这些恶性肿瘤患者的诊断评估中起着至关重要的作用,但基因组特征对于准确诊断、风险评估和治疗决策变得越来越重要。常规细胞遗传学是一种评估染色体异常的全面且公正的方法,在过去几十年中一直是基因组测试的支柱,并且在今天仍然具有相关性。然而,测序技术的最新进展提高了我们通过使用靶向基因组全外显子组测序 (WES)全基因组测序 (WGS)全转录组测序 (WTS)RNAseq 检测体细胞突变的能力。在骨髓肿瘤患者中,全基因组测序代表了传统细胞遗传学和测序方法的潜在替代品,可提供快速准确的综合基因组分析。 DNA测序方法不仅用于检测体细胞获得性基因突变,还用于鉴定与遗传性血液肿瘤易感性相关的种系基因突变。 2022 年髓系肿瘤和急性白血病国际共识分类 (ICC) 广泛使用基因组数据。
  • 本报告旨在帮助医生和实验室人员实施基因组测试以进行诊断、风险分层和临床决策,并说明基因组分析在这些血液肿瘤患者中实现个性化医疗的潜力。

评论:液体活检的争议

A blood test for multiple cancers: game changer or overhyped?. BMJ

很重要,建议看全文。

  • 可以发现多种癌症的液体活检被誉为具有潜在的革命性意义,但这些测试到底有多好?
  • 最近一项简单的血液测试试验的最新结果可以在患者出现任何明显症状之前识别出 50 多种不同类型的癌症,这些结果被描述为热情洋溢和气喘吁吁的术语。
  • 《卫报》称,Galleri 测试可能是癌症筛查的“新时代”。 1 纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的高级研究作者 Deb Schrag 在宣布 Pathfinder 研究的结果时说:“这项研究提供了对癌症筛查的一瞥。未来可能会有机会——使用血液检测进行筛查,以便在各种癌症的早期和最可治疗的阶段发现它们,”23
  • 2020 年,当时的 NHS 首席执行官西蒙·史蒂文斯 (Simon Stevens) 宣布 NHS England 与开发该测试的私营公司 Grail 合作时,将该测试描述为潜在的“游戏规则改变者”。4 NHS England 将报告一项主要的测试结果明年将有 140 000 名参与者参与测试。5

ecDNA的临床转化

Leveraging extrachromosomal DNA to fine-tune trials of targeted therapy for glioblastoma: opportunities and challenges. Nat Rev Clin Oncol

  • 肿瘤内异质性促进了胶质母细胞瘤的进化,这对有效治疗构成了主要障碍。有证据表明,染色体外 DNA (ecDNA) 上的癌基因扩增在加速肿瘤进化并因此对治疗产生耐药性,特别是在胶质母细胞瘤中具有关键作用。包含在 ecDNA 中的癌基因可以达到高拷贝数和表达水平,与通过染色体内基因组位点的自然选择相比,它们的不均等分离会导致对治疗的反应更快的拷贝数变化。
  • 值得注意的是,抑制致癌途径的靶向疗法未能改善胶质母细胞瘤的结果。在这个观点中,我们概述了这种令人失望的缺乏临床转化的原因,并提出了新的证据表明 ecDNA 是肿瘤进化的重要驱动力
  • 此外,我们建议通过检测 ecDNA,可以优化新药物临床试验的患者选择,以包括基于当前对耐药机制的理解最有可能受益的患者。我们讨论了成功翻译这种方法所面临的挑战,包括用新技术准确检测肿瘤组织中的 ecDNA,开发可靠的临床前模型以预测存在 ecDNA 癌基因的新药物的功效,以及了解 ecDNA 形成过程中的机制。癌症的演变以及如何在治疗上减弱它们。
  • 最后,我们评估了临床常规 ecDNA 表征的可行性,以及该过程如何与其他分子分层方法相结合,以最大限度地发挥精准药物临床转化的潜力。

靶向细胞因子的药物设计

Emerging principles of cytokine pharmacology and therapeutics. Nat Rev Drug Discov

综述内容不错,有机会可以看看

  • 细胞因子是分泌的信号蛋白,在免疫反应的启动、维持和解决中发挥重要作用。 尽管细胞因子控制免疫功能的独特能力在癌症、自身免疫和传染病的背景下引起了临床兴趣,但基于细胞因子的疗法的使用受到限制。 这部分是由于细胞因子能够作用于许多细胞类型并影响不同的生物学功能,从而导致剂量限制性毒性或缺乏功效
  • 最近结合结构生物学蛋白质工程受体药理学的研究揭示了对细胞因子受体激活机制的新见解,证明细胞因子功能的许多方面是高度可调的。 在这里,我们讨论了这些努力克服细胞因子多效性和增强这类重要信号分子的治疗潜力的药理学原理。

scRNA-seq与TME研究

Recent developments in application of single-cell RNA sequencing in the tumour immune microenvironment and cancer therapy. Mil Med Res

  • 单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 的出现提供了对肿瘤免疫微环境 (TIME) 的深入了解。本综述侧重于 scRNA-seq 在 TIME 调查中的应用。随着时间的推移,scRNA-seq 方法不断发展,TIME 的组成部分已被高分辨率破译。
  • 在这篇综述中,我们首先介绍了 scRNA-seq 的原理,并比较了不同的测序方法。 TIME 中的新细胞类型、连续的过渡状态以及 TIME 组件之间的相互通信为癌症的预后预测和治疗提供了潜在的目标。因此,我们总结了在 TIME 中应用 scRNA-seq 后发现的癌症相关成纤维细胞 (CAF)、T 细胞、肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 和树突状细胞 (DC) 的新细胞簇
  • 我们还提出了 TAM 和耗尽 T 细胞的开发,以及中断该过程的可能目标。此外,还总结了TIME中基于细胞相互作用的治疗干预。几十年来,TIME成分的量化已在临床实践中用于预测患者的生存和对治疗的反应,并有望在癌症的精准治疗中发挥重要作用。
  • 目前的研究结果,我们认为技术的进步和单细胞分析的广泛应用可以导致发现癌症治疗的新观点,随后可以在临床中实施。最后,我们提出了 TIME 研究领域的一些未来方向,这些方向可以由 scRNA-seq 技术辅助。

晚期乳腺癌的精准治疗

Precision medicine for advanced breast cancer. Nat Med

患有相同类型癌症的患者可能具有不同的基因组改变来驱动这些癌症。 精准医学的概念基于将患者自身的分子特征与有效的靶向治疗相匹配,但了解如何最好地解释和处理综合基因组数据仍然是一个挑战(未完待续)。

评论-Leibovich score 2003

Predicting the Risk of Progression in Patients With Kidney Cancer: Aiming at the Optimal Tool in the Optimal Setting. JCO

Oza 等人最近在《临床肿瘤学杂志》上发表了一项对 2003 年 Leibovich 评分的外部验证,该评分对纳入一项前瞻性随机临床试验的患者进行。 已建立的预测模型的外部验证确实代表了临床实施之前的重要一步,2 应该祝贺作者。 但是,在未来实施这些调查结果之前应谨慎行事。 尽管该研究有几个优点,但作者提供的数据必须根据(1)当前可用的预后评分和(2)最近实施的辅助免疫疗法进行背景化。

RNA修饰与肿瘤

RNA modifications: importance in immune cell biology and related diseases. Signal Transduct Target Ther

  • RNA修饰最近成为热门话题。通过影响 RNA 过程,包括生成、运输、功能和代谢,它们充当细胞生物学的关键调节剂。人类疾病中的免疫细胞异常也是近年来研究的热点,进展迅速。研究表明,RNA修饰参与免疫细胞的多个生物学过程,包括发育、分化、激活、迁移和极化,从而调节免疫反应并参与一些免疫相关疾病。
  • 在这篇综述中,我们介绍了 RNA 修饰的生物学功能和潜在机制的现有知识,包括 N6-甲基腺苷 (m6A)5-甲基胞嘧啶 (m5C)N1-甲基腺苷 (m1A)N7-甲基鸟苷 (m7G)N4-乙酰胞嘧啶 (ac4C)假尿苷 (Ψ)尿苷化腺苷转肌苷 (A-to-I) RNA 编辑,并总结了它们在免疫细胞生物学中的关键作用。通过调节免疫细胞的生物学过程,RNA修饰可以参与免疫相关疾病的发病机制,如癌症、感染、炎症和自身免疫性疾病。我们在现有知识的基础上进一步强调挑战和未来方向。
  • 总而言之,这篇综述将为该领域的研究人员提供有用的知识和新颖的想法。

流行病学类

生活方式与糖尿病患者特定部位癌症风险

Associations of combined healthy lifestyles with cancer morbidity and mortality among individuals with diabetes: results from five cohort studies in the USA, the UK and China. Diabetologia

  • 目标/假设:癌症导致糖尿病相关死亡的比例越来越高,而生活方式管理是糖尿病护理和癌症预防的基石。我们的目的是评估综合健康生活方式糖尿病患者总体和特定部位癌症风险之间的关系。
  • 方法:我们纳入了来自美国(国家健康和营养检查调查和美国国立卫生研究院 [NIH]-AARP 饮食和健康研究)英国(UK Biobank研究)中国(东风-同济队列和开滦研究)健康生活方式评分(范围 0-5)是根据当前不吸烟、低至中度饮酒、充足的体育活动、健康饮食和最佳体重构建的。 Cox 回归用于计算癌症发病率和死亡率的 HR,并根据社会人口学、医学和糖尿病相关因素进行调整。
  • 结果:在来自英国生物银行和两个中国队列的 376,354 人年的随访中,在五个队列的 1,089,987 人年的随访中记录了 3229 例癌症病例,并记录了 6682 例癌症死亡。比较具有 4-5 与 0-1 健康生活方式因素的参与者的汇总多变量调整 HR (95% CI) 分别为:癌症发病率为 0.73 (0.61, 0.88),癌症死亡率为 0.55 (0.46, 0.67),范围在 0.41 和食道癌、肺癌、肝癌、结肠直肠癌、乳腺癌和肾癌为 0.63。不同队列和亚组的研究结果保持一致。
  • 结论/解释:这项国际队列研究发现,在糖尿病患者中,坚持综合健康的生活方式与降低癌症总发病率和死亡率以及几种亚型(食道癌、肺癌、肝癌、结直肠癌、乳腺癌和肾癌)的风险相关。

循证生活方式推荐与前吸烟者全死亡率

Association of Adherence to Healthy Lifestyle Recommendations With All-Cause and Cause-Specific Mortality Among Former Smokers. JAMA Netw Open

很好奇这些数据库是公开的还是需要一定权限的?

似乎这个HR也不是特别明显;总依从性评分在7-8分的保护作用比较明显;了解一下这个lifestyle recommendations是啥

  • 重要性:戒烟的好处众所周知,但曾经吸烟的人比从不吸烟的人有更高的健康风险。前吸烟者参与健康生活方式的其他方面的影响尚不清楚。目的:评估前吸烟者对循证生活方式推荐的依从性与死亡率之间的关联。
  • 设计、设置和参与者:这项前瞻性队列研究包括美国国立卫生研究院-AARP 饮食与健康研究的 159,937 名美国老年人,他们完成了基线和风险因素问卷调查,并自称为前吸烟者。从 1995 年到 1996 年邮寄了基线问卷。从 2020 年 11 月到 2021 年 11 月进行了数据分析。
  • 暴露:对体重(分数,0-2)、饮食(分数,0-3)的循证生活方式建议的遵守情况进行评分、身体活动(得分,0-2)和酒精摄入(得分,0-1)建议,得分越高表明依从性越好。将个体生活方式依从性评分相加得出总依从性评分(分数,0-8)。
  • 主要结果和措施:主要结果是截至 2019 年 12 月 31 日的全因和特定原因死亡率平均 (SD) 随访时间为 18.9 (6.3) 年。使用多变量 Cox 比例风险回归模型计算风险比 (HR) 和 95% CI。
  • 结果:在 159 937 名前吸烟者(平均 [SD] 年龄,62.6 [5.2] 岁;106 912 [66.9%] 男性;149 742 [93.6%] 白人)中,86 127 人死亡。较高的总依从性评分与较低的全因死亡率相关(HR 每增加一个单位,0.95;95% CI,0.94-0.95)。与最低的总依从性评分类别(评分,0-2)相比,全因死亡率的 HR 为 0.88(95% CI,0.86-0.90),评分为 3 至 4、0.80(95% CI,0.79-0.82) ) 为 5 到 6 分,0.73 (95% CI, 0.71-0.75) 为 7 到 8 分。无论健康状况、合并症、参与者每天吸烟的数量、自戒烟和开始吸烟的年龄。单独检查时,最高与最低依从性评分的 HR 分别为体重 0.86(95% CI,0.84-0.88)、饮食 0.91(95% CI,0.90-0.93)、体育活动0.83(95% CI,0.81-0.85)、酒精摄入量0.96(95% CI,0.94-0.97)。总依从性评分较高的参与者死于癌症、心血管疾病和呼吸系统疾病的风险也较低。
  • 结论和相关性:在一个大型美国前吸烟者队列中,更好地遵守健康生活方式建议与降低死亡风险相关。这些结果提供了证据,表明前吸烟者可能会从坚持生活方式建议中受益,其他群体也是如此。

卡培他滨维持与早期TNBC治疗

A cost-effectiveness analysis of capecitabine maintenance therapy versus routine follow-up for early-stage triple-negative breast cancer patients after standard treatment from a perspective of Chinese society. BMC Med

评价治疗手段效益比的研究范式,有机会可以看看全文

  • 背景卡培他滨维持治疗对早期三阴性乳腺癌(TNBC)患者安全有效,但其长期使用的成本效益尚未研究。在这里,我们从中国社会的角度评估了早期 TNBC 患者标准治疗后卡培他滨维持治疗与常规随访的成本效益。
  • 方法:构建基于 SYSUCC-001 试验数据的三态马尔可夫模型,以估计卡培他滨维持治疗在 30 年的时间范围内以一个月为周期的成本效益。为所有成本和收益设定了 5% 的年度贴现率。进行单向和概率敏感性分析以探索模型的不确定性。主要结果包括质量调整生命年 (QALYs)、增量成本效益比 (ICER) 和需要治疗的数量 (NNT) 以防止发生额外事件。
  • 结果:与常规随访相比,1 年卡培他滨维持治疗额外产生了 1.29 质量调整生命年 (QALYs),额外费用为 3391.70 美元,每个 QALY 的 ICER 为 2630.53 美元(95% CI:1159.81-5090.12 美元)获得。 ICER 远低于推荐的支付意愿 (WTP) 阈值(即每个 QALY 28,130.00 美元)。结果对折现率、药物成本和复发后的治疗成本敏感。此外,在第 1、2 和分别为 5 年。
  • 结论:与常规随访相比,标准治疗后早期 TNBC 的为期一年的卡培他滨维持治疗被发现具有很高的成本效益,具有可喜的临床益处和可接受的增加成本。现实世界的研究有必要在未来验证我们的发现。

PM2.5与HCC预后

Exposure to Air Pollution and Survival in Follow-Up after Hepatocellular Carcinoma. Liver Cancer; IF2021=12.43

  • 简介:空气污染物被国际癌症研究机构列为致癌物。据报道,长期暴露于空气直径为 2.5 微米或更低 (PM2.5) 的环境颗粒物与肝细胞癌 (HCC) 导致的死亡率增加有关。然而,除 PM2.5 以外的空气污染物对 HCC 相关死亡率的影响尚未得到充分研究。因此,我们进行了这项研究,以评估长期暴露于空气污染物(PM2.5 和二氧化氮 [NO2])对 HCC 相关死亡率的影响
  • 方法:2005年,台湾肝癌网络(TLCN)由国家基因组医学研究计划成立,从台湾北部、中部和南部5个主要医疗中心招募肝癌患者。到 2018 年底,TLCN 已成功招募了 9,344 名患者。在本研究中,我们从 TLCN 中随机抽取了 1,000 名患者,以评估暴露于空气污染物对 HCC 诊断后 HCC 死亡率的影响。从 77 个空气质量监测站获取 PM2.5 和 NO2 浓度的日平均值,并使用 Kriging 方法内插到患者居住的乡镇。使用 Cox 比例风险模型评估空气污染物对 HCC 存活的影响。
  • 结果:共有 940 名患者被纳入分析。在调整潜在混杂因素并相互调整共同污染物后,我们观察到 PM2.5 浓度每增加 1 μg/m3 的 HCC 相关死亡率的风险比(95% 置信区间)为 1.11 (1.08-1.14) NO2 浓度每增加 1 ppb,则为 1.08(1.03-1.13)
  • 结论:我们的研究表明,长期暴露于 PM2.5 和 NO2 与台湾 HCC 患者的生存时间缩短有关。

早发性胆道癌发病率

Age trends in biliary tract cancer incidence by anatomical subtype: A Swedish cohort study. Eur J Cancer

不知道原因是否明确了呢?

  • 目的:来自西方国家的研究表明,一种起源于胆管(胆管癌)或胆囊的罕见恶性肿瘤——早发性胆道癌发病率正在增加。我们进行了一项基于人群的队列研究,以概述瑞典胆道癌发病率的年龄趋势。
  • 方法:包括 1993-2019 年在瑞典癌症登记处记录的 20-84 岁的所有胆道癌患者,不包括非胆道主要肝细胞组织病理学的患者。分析按解剖亚型分层;肝内,胆囊,肺门周围,远端,未指定。我们按日历期(1993-2001、2002-2010 和 2011-2019)和年度百分比变化 (APC) 分析了所有年龄段的绝对发病率,包括 1993-2019 年的 95% 置信区间 (CI),并分层为更年轻 (20 -54 岁)及以上(55-84 岁)患者。
  • 结果:在 14,083 例胆道癌患者中,1377 例 (9.8%) 年龄较小。胆囊癌发病率下降(APC -2.82, 95% CI: -3.18–2.46),而肝内胆管癌增加(APC 1.74, 95% CI: 1.30-2.18),后者超过胆囊成为研究期间最常见的亚型时期。虽然两个年龄组的肝内和肝门周围胆管癌均有所增加,但在年轻人中的增加最为显着,APC 3.01, 95% CI: 1.84-4.20 和 3.93, 95% CI: 2.08-5.81,分别。
  • 结论:在瑞典,肝内和肝门周围胆管癌正在增加,更年轻的成年人更是如此。需要进一步的研究来阐明观察到的趋势背后的根本原因。

男性与淋巴瘤发病率和死亡率

Sex differences in lymphoma incidence and mortality by subtype: a population-based study. Am J Hematol

  • 众所周知,男性与大多数癌症的风险增加以及生存率降低有关。类似的模式已在淋巴瘤中描述,但尚未得到全面评估。
  • 在这项全国性的基于人群的队列研究中,我们使用瑞典淋巴瘤登记处调查了 2000-2019 年诊断的成人(18-99 岁)淋巴瘤亚型发病率和超额死亡率的性别差异。使用泊松回归预测根据年龄和日历年调整的男性与女性发病率比 (IRR) 和超额死亡率比 (EMR)。
  • 我们确定了 36,795 例淋巴瘤病例,其中男性 20,738 例(56.4%),女性 16,057 例(43.6%)。男性患 16 种淋巴瘤亚型中有 14 种的风险显着较高,IRR 范围从滤泡性淋巴瘤的 1.15(95% 置信区间 (CI) 1.09-1.22)到毛细胞白血病的 5.95(95% CI 4.89-7.24)。在 16 种淋巴瘤亚型中有 13 种发现 EMR > 1,表明男性死亡率较高,尽管仅对经典霍奇金淋巴瘤 1.26 (95% CI 1.04-1.54) 具有统计学意义,未另行指定的侵袭性淋巴瘤为 1.29 (95% CI 1.08-1.55) ) 和小淋巴细胞性淋巴瘤 1.52 (95% CI, 1.11-2.07)。使用来自丹麦淋巴瘤登记处的数据进行了相应的分析。
  • 总之,我们证明大多数淋巴瘤亚型的男性发病率和死亡率显着升高。未来有必要对包括详细临床病理学预后因素在内的大量患者材料进行研究,以进一步描述和解释淋巴瘤存活率的性别差异,从而实现对淋巴瘤患者的最佳管理,无论性别如何。本文受版权保护。版权所有。

母体糖尿病与儿童癌症发病风险

Maternal diabetes and childhood cancer risks in offspring: two population-based studies. Br J Cancer

  • 背景:母体糖尿病对儿童癌症的影响尚未得到广泛研究。
  • 方法:我们在丹麦(N = 6420 例癌症病例,160,484 例对照组)和台湾(N = 2160 例癌症病例,2,076,877 例非病例)的两项基于人群的研究中使用逻辑回归和 Cox 比例风险回归调整了出生年份,对此进行了检查,孩子的性别、母亲的年龄和出生顺序。
  • 结果:丹麦的妊娠糖尿病 [优势比 (OR) = 0.98, 95% 置信区间 (CI): 0.71-1.35] 或台湾的 II 型和妊娠糖尿病 (II 型:风险比 (HR) = 0.81, 95% CI :0.63-1.05;妊娠糖尿病:HR = 1.06,95% CI:0.92-1.22)与癌症无关(所有类型合并)。在丹麦,母亲 I 型糖尿病与胶质瘤风险相关(OR = 2.33,95% CI:1.04-5.22),而在台湾,母亲患有妊娠糖尿病儿童的胶质瘤患病风险升高(HR = 1.59,95% CI:1.01-2.50)母体 II 型糖尿病患肝母细胞瘤的风险增加了两倍(HR = 2.02,95% CI:1.02-4.00)。
  • 结论:我们的研究结果表明,母体糖尿病是某些类型儿童癌症的重要危险因素,强调需要针对母体糖尿病采取有效干预措施,以防止对后代的严重健康影响。

饮酒与结直肠癌患病风险

A longitudinal evaluation of alcohol intake throughout adulthood and colorectal cancer risk. Eur J Epidemiols

  • 背景:酒精摄入是结直肠癌 (CRC) 的既定危险因素。然而,关于成年期改变饮酒习惯是否会改变 CRC 风险的知识有限
  • 目的:利用对不同年龄酒精摄入量的纵向暴露评估,我们检查了酒精摄入量的变化与随后的 CRC 风险之间的关系。
  • 方法:在欧洲癌症和营养前瞻性调查中,研究了与基线评估相比,酒精摄入量的变化与 CRC 风险的关系。该分析包括 191,180 名参与者和 1530 例 CRC 病例,排除了前三年的随访,以尽量减少反向因果关系。使用潜在类别混合模型估计了 20、30、40、50 岁、基线和随访期间的酒精摄入轨迹曲线,并与 CRC 风险相关,包括 407,605 名参与者和 5,008 例 CRC 病例。
  • 结果:基线时的平均年龄为 50.2 岁,随访评估平均发生在 7.1 年后。与稳定摄入量相比,随访期间酒精摄入量每天增加 12 克与 CRC 风险呈正相关(HR = 1.15, 95%CI 1.04, 1.25),而每天减少 12 克与 CRC 风险呈负相关(HR = 0.86, 95%CI 0.78, 0.95)。轨迹分析表明,与低酒精摄入量相比,从成年早期到成年中期和晚期平均饮酒量增加高达 30 克/天的男性患 CRC 风险显着增加(HR = 1.24;95%CI 1.08, 1.42),而在女性中没有观察到相关性。结果与解剖亚位点一致。
  • 结论:在成年中后期增加饮酒会增加 CRC 风险,而减少饮酒会降低风险。

食管癌的饮食相关风险

Diet and Esophageal Cancer Risk: An Umbrella Review of Systematic Reviews and Meta-analyses of Observational Studies. Adv Nutr

  • 背景:饮食可能在食管癌(EC)的发生中起重要作用。本综述的目的是对饮食因素与 EC 风险之间关联的证据进行分级。
  • 方法:本次审查的协议已在 PROSPERO 数据库 (CRD42021283232) 中注册。通过搜索 PubMed、EMBASE、Web of Science、Cochrane 系统评价数据库和 CINAHL 数据库确定出版物。只有观察性研究(队列研究、病例队列研究、嵌套病例对照研究)的系统评价和荟萃分析符合条件。 AMSTAR-2(评估系统评价的测量工具)用于评估纳入系统评价的方法学质量。对于每个关联,计算随机效应合并效应大小、95% 置信区间、病例数、95% 预测区间、异质性、小型研究效应和超显着性偏差以对证据进行分级。
  • 结果:从 882 篇出版物中,对 107 篇全文文章的资格进行了评估,20 篇系统评价和荟萃分析描述了饮食因素与 EC 风险之间的 32 种关联,被纳入本综合评价。通过评估证据的强度和有效性,一种关联(与酒精摄入呈正相关)得到高度暗示性证据的支持,一种(与钙摄入呈负相关)显示出具有暗示性的证据水平。 7 个关联的证据较弱(与红肉和加工肉类摄入量呈正相关;与全谷物、水果、绿叶蔬菜、绿茶和锌摄入量呈负相关)。其余 23 个关联不显着。
  • 结论:本综述的结果强调习惯性摄入钙、全谷物、水果、绿叶蔬菜、绿茶和锌,减少酒精、红肉和加工肉类的摄入与降低 EC 风险相关。由于该综合性审查仅包括观察性研究数据,并且一些关联被评为弱,因此在解释这些关系时应谨慎行事。

茶与全因死亡风险

Tea Consumption and All-Cause and Cause-Specific Mortality in the UK Biobank : A Prospective Cohort Study. Ann Intern Med

  • 背景:世界范围内经常饮用茶,但在以红茶为主要消费类型的人群中,喝茶与死亡风险的关联仍然没有定论。
  • 目的:通过咖啡因代谢中的遗传变异,评估茶消费与全因和特定原因死亡率以及潜在影响修饰的关系。入试者包括498 043 名 40 至 69 岁的男性和女性,他们完成了 2006 年至 2010 年的基线触摸屏问卷调查。测量包括:自我报告的茶摄入量和所有原因和主要死亡原因的死亡率,包括癌症、所有心血管疾病 (CVD)、缺血性心脏病、中风和呼吸系统疾病。
  • 结果在 11.2 年的中位随访期间,每天喝 2 杯或更多杯茶的人中,较高的茶摄入量与较低的全因死亡风险适度相关。相对于不喝茶,参与者每天喝 1 杯或更少、2 到 3、4 到 5、6 到 7、8 到 9 杯和 10 杯或更多杯的风险比 (95% CI) 为 0.95 (95% CI , 0.91 到 1.00), 0.87 (CI, 0.84 到 0.91), 0.88 (CI, 0.84 到 0.91), 0.88 (CI, 0.84 到 0.92), 0.91 (CI, 0.86 到 0.97), 和 0.89 (CI, 0.84 到 0.95) ), 分别。所有心血管疾病、缺血性心脏病和中风的死亡率都呈负相关。无论参与者是否也喝咖啡或咖啡因代谢的遗传评分,结果都是相似的。
  • 局限性:未评估茶摄入量的潜在重要方面(例如,份量和茶浓度)。
  • 结论:无论咖啡因代谢的遗传变异如何,每天喝 2 杯或更多杯茶的人,较高的茶摄入量与较低的死亡风险相关。这些发现表明,即使摄入量较高的茶也可以成为健康饮食的一部分。

绿茶摄入与肝癌风险

The effect of Green green tea consumption on body mass index, lipoprotein, liver enzymes, and liver cancer: An updated systemic review incorporating a meta-analysis. Crit Rev Food Sci Nutr, IF=11.208,Q1

  • 简介:绿茶与降低肝酶、脂蛋白和体重指数有关。然而,一些报道将绿茶与患肝癌的风险联系起来,但他们的结果是相互矛盾的。因此,本研究旨在确定绿茶摄入量与脂蛋白、肝酶、体重指数和肝癌之间的关系。
  • 方法:系统进行了截至 2022 年 1 月的文献检索,共有 169599 名受试者参与了 22 项研究,其中 97316 名受试者使用了绿茶摄入量。使用二分法或争议法计算比值比 (OR) 或标准化均数差 (MD) 和 95% 置信区间 (CIs),以评估绿茶摄入量与脂蛋白、肝酶、体重指数和肝癌之间的关系带有随机效应模型。
  • 结果:与不摄入绿茶相比, 绿茶摄入显着降低了患肝癌的风险(OR,0.85;95% CI,0.74 至 0.97,p = 0.02)和体重指数(MD,-0.69;95% CI,-0.95 至 -0.42) , p < 0.001) 。此外,绿茶摄入对肝酶有显着降低作用,包括丙氨酸氨基转移酶(MD,-0.65;95% CI,-0.92 至 -0.38,p < 0.001)和天冬氨酸氨基转移酶(MD,-0.77;95% CI,-1.40 到 -0.14,p = 0.02)与不摄入绿茶相比。绿茶摄入对脂蛋白也有显着降低的作用,包括甘油三酯(MD,-0.70;95% CI,-1.35 至 -0.04,p = 0.04)、总胆固醇(MD,-0.39;95% CI,-0.74)至 -0.04, p = 0.03) 和密度脂蛋白 (MD, -0.44; 95% CI, -0.69- -0.19, p < 0.001),与不摄入绿茶相比。然而,绿茶摄入和不摄入绿茶对高密度脂蛋白的影响没有显着差异(MD,0.16;95% CI,-0.11 至 0.44,p = 0.24)。
  • 结论:基于这项荟萃分析,与不摄入绿茶相比,摄入绿茶对患肝癌的风险有显着降低作用,对体重指数、肝酶和脂蛋白有显着改善作用。这些结果表明,可以将绿茶添加到日常饮食计划中,以改善心血管状况,而没有患肝癌的风险。在通常的每日杯数中,它甚至可能对肝癌有保护作用。

健康生活方式与胃食管肿瘤风险

The impact of a healthy lifestyle on the risk of esophageal and gastric cancer subtypes. Eur J Epidemiol

  • 很少有关于健康生活方式与食管癌和胃癌风险相结合的前瞻性研究,对亚型的研究更少:食管鳞状细胞癌(ESCC)、食管腺癌(EAC)、胃贲门腺癌(GCA)和胃癌。贲门腺癌(GNCA)。
  • 在荷兰队列研究中调查了健康生活方式评分 (HLS) 与这些癌症风险的关系。 1986 年,120,852 名 55-69 岁的男性和女性提供了有关饮食和生活习惯的信息。 HLS 来自有关吸烟、体重指数、体力活动、地中海饮食依从性和酒精摄入量的信息。经过 20.3 年的随访,多变量病例队列分析基于 333 例食管癌和 777 例胃癌病例,以及 3720 名具有完整生活方式和混杂因素数据的亚队列成员。改变健康生活方式的影响是通过利率提升期 (RAP) 来估计的。
  • HLS 与食管癌和胃癌的风险以及亚型(EAC 除外)呈线性显着负相关。观察到 HLS 每增加 1 点的 HR 降低,食管癌降低 31%,胃癌降低 19%,ESCC 降低 49%,GCA 降低 23%,GNCA 降低 18%。 HLS 每增加 1 点的 RAP 范围从 ESCC 的 – 11.75 年到 GNCA 的 – 2.85 年。此外,在排除吸烟后,HLS 与食道癌和胃癌风险之间的负相关仍然很明显。
  • 这些结果表明,坚持健康的可改变生活方式因素的组合可能会大大降低患食道癌和胃癌的风险

芬兰胃癌死亡率

Survival trends in gastric cancer patients between 1987 and 2016: a population-based cohort study in Finland. Gastric Cancer

  • 背景:胃癌是全球第四大癌症相关死亡原因。很少有国家研究检查与治疗状态相关的胃癌死亡率。本研究评估了 1987 年至 2016 年期间在芬兰按治疗分层的胃腺癌和所有胃癌的生存趋势。
  • 方法:这项基于人群的全国性回顾性队列研究包括在芬兰癌症登记处和患者登记处登记的所有胃癌患者。按治疗分层计算 1、3 和 5 年的生存率。使用 Cox 回归确定预后因素。
  • 结果:共纳入非贲门胃腺癌18713例,贲门腺癌患者3617例。非贲门腺癌的手术治疗减少,贲门腺癌的手术治疗保持不变。在非贲门腺癌中,从 1987-1991 年到 2012-2016 年,5 年生存率从 17% 下降到 16%。在接受手术治疗的患者中,生存率从 29% 提高到 38%,而接受化疗的患者从 4% 提高到 7%,未接受任何治疗的患者从 6% 降低到 3%。在贲门腺癌中,所有患者的 5 年生存率从 10% 提高到 18%,手术患者从 16% 提高到 40%,接受化疗的患者从 0% 提高到 5%,未接受化疗的患者从 5% 提高到 9%。治疗。较早的日历期、年龄较大、男性和较高的合并症是预后不良的危险因素。
  • 结论:胃非贲门腺癌生存率下降,仅限于未接受任何治疗的晚期患者。在芬兰,胃癌的存活率似乎随着时间的推移而有所改善。本研究评估了芬兰 1987 年至 2016 年期间胃癌的生存趋势,并确定非贲门腺癌的 5 年生存率正在下降,但在所有胃癌中均有所改善。

胃癌筛查成本预测

Nationwide gastric cancer prevention in China, 2021-2035: a decision analysis on effect, affordability and cost-effectiveness optimisation. Gut

  • 目的: 预测不同 GC 预防情景下中国胃癌 (GC) 负担的未来轨迹,并确定提高可负担性和成本效益的策略。
  • 设计:使用 1951-1980 年出生的中国男性和女性队列,我们假设采取了不同的预防策略,包括根除幽门螺杆菌 (Hp) 和内窥镜检查(一次、一年、两年、三年或根据个人风险)。我们进行了文献检索以识别最新数据并填充马尔可夫模型,以预测 2021-2035 年期间新的 GC 病例和死亡人数,以及资源需求和质量调整生命年 (QALY)。我们检查了一般(在整个人群中)和有针对性(高风险人群)预防的影响。
  • 结果:在 2021-2035 年期间,将发生 1000 万例新发 GC 病例和 560 万例 GC 死亡,通过各种预防策略可避免的分别为 7.6%-35.5% 和 6.9%-44.5%。相对于现状,根除 Hp 是一种节省成本的策略。一般年度筛查在其他筛查策略中占主导地位,但与 Hp 根除相比,每获得 QALY(支付意愿)的成本超过 7 万元人民币。在内窥镜检查策略中,与一般筛查相比,与现状相比,有针对性的筛查使每个 QALY 的成本降低了 44%-49%。在高危人群中,根据个人风险调整筛查频率,与两年筛查相比,内镜相关资源减少 22%,与年度筛查相比减少 55%。
  • 结论:我们的研究结果为未来的决策和投资提供了重要的输入,强调中国将 GC 预防纳入其国家卫生计划的必要性和可行性。

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