前沿快讯 第40期 声音学习与大脑性能存在密切关联等
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前言

本文是前沿快讯的第40期。前沿快讯栏目主要收集一些个人感兴趣的近期发表的研究,关注领域包括肿瘤的分子生物学、临床研究、流行病学等,文献类型主要是期刊论文和综述。研究介绍在Google机翻摘要的基础上进行微调,可能不一定特别准确、专业,主要目的是方便自己和大家快速了解和回顾相关领域研究进展。如果你对某个研究的细节感兴趣,请自行寻找全文进一步了解。此外,研究根据子领域会进一步细分,不过交叉领域的研究不好分为某一类,所以这个分类主要用于初级索引,并不十分准确,不喜勿喷。最后,大家看到什么特别的研究,也可以在评论区向我推荐,我会酌情收录在后面的期刊中。如无意外,前沿快讯栏目会长期更新,周期为2周-1月不等。从第5期开始,前沿快讯会新增一个CNS类,用来记录一些发表在Nature, Science或Cell杂志上的研究。从第18期开始,“肿瘤转移类”、“肿瘤代谢类”等将不再更新,而是合并至其它分类。

本期有以下知识点值得关注:

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CNS类

Neuromedin U 编程嗜酸性粒细胞以促进小肠粘膜免疫

Neuromedin U programs eosinophils to promote mucosal immunity of the small intestine. Science

  • 嗜酸性粒细胞在 2 型免疫中发挥重要作用,并调节小肠 (SI) 中的多种稳态过程。然而,对于稳定状态下 SI 中调节嗜酸性粒细胞活性的信号仍知之甚少
  • 通过对不同小鼠组织的嗜酸性粒细胞进行转录组分析,我们发现 SI 嗜酸性粒细胞的一个子集表达神经调节素 U (NMU) 受体 1 (NMUR1)。命运图分析表明,SI 嗜酸性粒细胞中的 NMUR1 表达由局部微环境编程,并通过炎症进一步增强。遗传扰动和嗜酸性粒细胞-类器官共培养实验表明,NMU 介导的嗜酸性粒细胞活化可促进杯状细胞分化
  • 因此,NMU 通过刺激 SI 中表达 NMUR1 的嗜酸性粒细胞来调节上皮细胞分化和屏障免疫,这凸显了神经免疫-上皮相互作用在维持组织稳态中的重要性。

表现出更复杂的声音学习能力的鸣禽能够更好地解决问题并且拥有更大的大脑

Songbird species that display more-complex vocal learning are better problem-solvers and have larger brains. Science

  • 复杂的声音学习是人类口语的重要组成部分,被认为与更高级的认知能力有关。在一个物种内的个体之间对这一假设的检验尚无定论,并且尚未在物种间进行过。
  • 在这项工作中,我们测量了 23 种鸟类的 214 只个体的一系列认知技能,即解决问题、联想和逆向学习以及自我控制,其中包括 19 种野生捕获的鸣禽、两种驯化的鸣禽以及两种野生捕获的发声非学习物种。
  • 我们发现,一个物种的声音学习能力越强,他们解决问题的能力就越好,大脑也相对越大。在控制非认知变量和系统发育时,这些结论成立。
  • 我们的结果支持了鸣禽的声音学习、问题解决和更大的大脑之间共享遗传和认知机制的假设。

巴顿病基因产物 CLN5 是溶酶体双(单酰基甘油)磷酸合酶

The Batten disease gene product CLN5 is the lysosomal bis(monoacylglycero)phosphate synthase. Science

美国斯坦福大学化学工程系

  • 溶酶体严重依赖双(单酰基甘油)磷酸酯 (BMP) 来刺激脂质分解代谢、胆固醇稳态和溶酶体功能。单基因和复杂神经变性中 BMP 水平的变化表明其在人类健康中具有重要功能。然而,BMP 合成的位点和机制几十年来一直存在争议
  • 在这里,我们报道巴顿病基因产物 CLN5 是难以捉摸的 BMP 合酶 (BMPS)。 BMPS 缺陷的细胞表现出 BMP 合成前体溶血磷脂酰甘油 (LPG) 的大量积累、BMP 种类的消耗以及脂质代谢功能障碍。
  • 从机制上讲,我们发现 BMPS 通过两个 LPG 分子之间能量独立的碱基交换反应介导合成,并且对负载 BMP 的囊泡活性增加。
  • 我们的研究阐明了 BMP 生物合成并揭示了晚期内体/溶酶体的合成代谢功能。

突触前 Ube3a E3 连接酶通过下调 BMP 信号传导促进突触消除

Presynaptic Ube3a E3 ligase promotes synapse elimination through down-regulation of BMP signaling. Science

日本东京大学理学研究生院生物科学系

  • 泛素连接酶 Ube3a 失活会导致发育障碍 Angelman 综合征,而 Ube3a 剂量增加与自闭症谱系障碍相关。尽管 Ube3a 在轴突末端(包括突触前)的定位丰富,但人们对 Ube3a 的突触前功能及其突触前定位的机制知之甚少
  • 我们表明,发育性突触消除需要果蝇神经元中的突触前 Ube3a 活性。我们进一步确定了 Ube3a 与驱动蛋白马达相互作用所需的结构域。相互作用域中与天使综合征相关的错义突变减弱了 Ube3a 的突触前靶向并阻止了突触消除。相反,突触前 Ube3a 活性增加会导致突触过早消除并损害突触传递。
  • 我们的研究结果揭示了 Ube3a 的生理作用,并提出了与 Ube3a 失调相关的潜在致病机制。

使用完全集成的神经启发忆阻器芯片进行边缘学习

Edge learning using a fully integrated neuro-inspired memristor chip. Science

  • 学习对于边缘智能设备适应不同的应用场景和所有者来说非常重要。当前训练神经网络的技术需要在计算和存储单元之间移动大量数据,这阻碍了边缘设备上学习的实现。
  • 我们开发了一种完全集成的忆阻器芯片,具有提高的学习能力和较低的能源成本。 STELLAR架构中的方案,包括其学习算法、硬件实现和并行电导调谐方案,都是通过使用忆阻器交叉阵列来促进片上学习的通用方法,无论忆阻器器件的类型如何。
  • 本研究中执行的任务包括运动控制、图像分类和语音识别。
  • Bensz/ChatGPT:边缘学习(Edge Learning)是一种在边缘计算环境中进行机器学习和人工智能任务的方法。边缘计算指的是将数据处理和计算能力推向网络边缘设备,如传感器、物联网设备、路由器或边缘服务器,以减少延迟、提高数据隐私性、减轻对云平台的依赖

MPAK互作的结构基础

Architecture of the MKK6-p38α complex defines the basis of MAPK specificity and activation. Science

使用了非常复杂的方法

  • 丝裂原激活蛋白激酶 (MAPK) 是真核生物中发现的重要信号蛋白。它们对外部信号做出反应并调节各种细胞过程。 p38α 就是此类 MAPK 之一,它在细胞应激、炎症和感染反应(包括与严重 COVID-19 和流感相关的细胞因子风暴)中发挥着至关重要的作用。 p38α 信号传导失调与多种疾病有关,这使得 p38α 成为重要的药物靶点。了解 p38α 与其上游激活 MAP2K、MKK6 之间的相互作用对于设计针对变构位点的药物开发策略至关重要。 MAP2K 在其本质上无序的 N 末端起始处有一个激酶相互作用基序(KIM 或 D 基序),该基序与其靶标 MAPK 上的变构对接位点相互作用,确保一定程度的特异性。一旦接合,MAP2K 就会磷酸化 MAPK 激活环(A 环)上的 TxY 基序(其中 T 是苏氨酸,Y 是酪氨酸,x 是任何残基),使其采取活性构象。尽管单个激酶及其通过 KIM 基序的相互作用已被广泛研究,但 MAP 激酶级联各组成部分之间的整体相互作用尚未完全了解。特别是,不同 MAPK 通路之间如何保持特异性以及 MAP2K 如何磷酸化酪氨酸和苏氨酸残基(这在蛋白激酶中非常不寻常)尚不清楚。
  • 激酶之间的相互作用需要是瞬时的,以维持信号传输。然而,这种快速的相互作用时间阻碍了结构研究。我们采用了多学科方法,包括冷冻电子显微镜 (cryo-EM)、小角度 X 射线散射 (SAXS)、增强采样分子动力学 (MD) 模拟、贝叶斯建模、氢氘交换质谱和细胞分析— 表征 p38α (MAPK14) 及其激活 MAP2K、MKK6 (MAP2K6) 之间的复合物
  • 该研究提供了动态 MKK6-p38α 复合物的详细分子模型,揭示了 MAP 激酶通路内的特异性和多步催化作用。冷冻电镜结构显示激酶采用面对面构象,激酶之间的所有接触均位于 MKK6 活性位点远端。该结构揭示了复合物形成过程中发生的两个主要接触:MKK6 KIM 在预期的 p38α 共同对接位点处结合,MKK6 αG 螺旋在所谓的脂质结合位点处与 p38α C 叶接合,该位点是 MAPK 特异性的,并且已被研究参与通路的调节。 MD模拟表明,观察到的构象有利于p38α的A环接近MKK6的活性位点,而不损害MKK6的双重特异性。模拟表明,A 环苏氨酸和酪氨酸都可以进入活性位点,而无需特异性识别或结合 A 环。然后使用自适应采样 MD 模拟与贝叶斯/最大熵方法中的解决方案 SAXS 数据相结合来重建异质构象整体并了解两种激酶如何组装和启动磷酸化。该整体中捕获的主要状态的群体以及连接它们的反应路径显示了 MKK6 的 N 末端和两种激酶的 C 叶在正确定位它们进行磷酸化方面的重要性。使用 MKK6 N 末端变体进行的细胞测定表明,N 末端接头的长度和结构对于确定 MAP2K 和 MAPK 对之间的特异性非常重要。
  • 解析 MAP2K 激活其靶标 MAPK 的结构,确定了两种激酶之间的相互作用位点,使我们能够模拟激活机制并发现对特异性很重要的成分。 MAP2K 的 N 末端通过调整 MAP2K/MAPK 对的正确距离来引导特定激酶的结合。一旦结合,MKK6 就不会像经典酶那样发挥作用并精确定位底物以进行催化,而是会创建一个邻近区域,使酪氨酸或苏氨酸能够接近活性位点,无论其状态如何,从而实现双重特异性。通过综合的多学科方法,该研究阐明了 MKK6-p38α 复合物形成的结构和动力学。这些发现为靶向药物的开发铺平了道路,并增强了我们对激酶信号级联中基本步骤的理解。

MEG3 激活模拟阿尔茨海默病的人类神经元异种移植物中的坏死性凋亡

MEG3 activates necroptosis in human neuron xenografts modeling Alzheimer’s disease. Science

这种机制是否具有神经元类型限制?

  • 神经元细胞丢失阿尔茨海默病 (AD) 的一个决定性特征,但其潜在机制仍不清楚。
  • 我们将人类或小鼠神经元异种移植到 AD 小鼠模型的大脑中。只有人类神经元表现出缠结、加利亚斯银染色、颗粒空泡神经变性 (GVD)、tau 血生物标志物磷酸化和大量神经元细胞损失。
  • 长链非编码 RNA MEG3 在人类神经元中强烈上调。这种神经元特异性长非编码 RNA 在 AD 患者中也上调。单独的 MEG3 表达足以在体外诱导人类神经元坏死性凋亡。
  • 使用受体相互作用蛋白激酶 1 (RIPK1)、RIPK3 或混合谱系激酶结构域样蛋白 (MLKL) 的药理学或遗传操作下调 MEG3 并抑制坏死性凋亡,可挽救异种移植的人类神经元中的神经元细胞损失。
  • 该模型提出了 AD 的潜在治疗方法,并揭示了人类特有的 AD 易感性。

BTNL 蛋白对保守 γδ T 细胞的选择限制了人类炎症性肠病的进展

Conserved γδ T cell selection by BTNL proteins limits progression of human inflammatory bowel disease. Science

  • γδ T 淋巴细胞与 B 细胞和 αβ T 细胞一起构成了脊椎动物中保守的适应性免疫的第三个组成部分。在小鼠中,标志性的 γδ 表型是细胞在表皮和肠上皮等屏障组织内的富集。其中,表达组织特异性 Vγ 链的局部 γδ T 细胞是通过与健康上皮细胞表面存在的器官特异性嗜丁蛋白样 (BTNL) 分子结合来选择的。这种γδ淋巴细胞有助于维持组织稳态及其在损伤后的恢复。因此,这种生物学在人类中的任何保留都可能对基础组织生物学和屏障位点的炎症病理学产生深远的影响,例如炎症性肠病(IBD),其中包括复发性和缓解性克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎。
  • 在人类中,已鉴定出与 BTNL3 和 BTNL8 异聚体结合的 Vγ4+ 细胞。然而,人类肠道 γδ T 细胞区室在多大程度上反映了小鼠的肠道 γδ T 细胞区室以及对 IBD 的潜在影响尚未解决。 IBD 在全球的患病率不断上升,尽管治疗方法取得了进展,但仍有许多需求未得到满足。尽管抗炎药在某些情况下可以改善症状和炎症,但它们几乎没有治愈性上皮修复的能力,此外该领域还缺乏疾病进展的可靠预后生物标志物。
  • 我们利用从 150 多名个体的结肠镜检查中获得的粘膜样本,对健康人肠道 γδ T 细胞群进行了表征。然后,我们研究了 IBD 患者以及携带 BTNL3 和 BTNL8 种系突变的人中这个区室如何变化。最后,我们探讨了结肠 γδ T 细胞区室的状态是否可能与 IBD 患者接受治疗的缓解有关。
  • 我们确定人类结肠拥有复杂的 γδ T 细胞库,其中一个亚区室包含共表达整合素 CD103 的 Vγ4+ 细胞,该细胞可以与上皮细胞上的 E-钙粘蛋白结合。 CD103+Vγ4+细胞具有独特的表型结合了T细胞和自然杀伤细胞配体识别系统,但它们也明显不利于传统的效应子激活。相比之下,这些细胞对 BTNL3 和 BTNL8 异聚体反应强烈,尽管它们在 γδ T 细胞区室中的支配地位不如对应的鼠类 BTNL 反应性细胞所观察到的程度,但它们是 BTNL 选择的。
  • 我们通过对 BTNL3 和 BTNL8 拷贝数变异 (CNV) 等位基因纯合子的人的细胞丢失和失调的演示来说明这一点,我们证明该等位基因具有严重的低等位基因。通过病例对照基因筛查,我们还表明 CNV 等位基因是一种风险调节剂,使 CD 患者容易出现严重的、穿透性的病理。与此一致的是,独特的 CD103+Vγ4+ T 细胞亚群容易受到 IBD 相关细胞因子的影响,并且 Vγ4+ T 细胞在发炎的 CD 和 UC 中不成比例地耗尽和失调。相反,愈合区域的隔室恢复与持续一段时间内的治疗缓解有关。
  • BTNL 介导的选择是一种进化上保守的生物学,推动具有独特表型的肠道 γδ T 细胞的出现。在 UC 和 CD 中,这些 BTNL 选择的细胞频繁耗尽和失调,以及 BTNL 亚型与 CD 疾病表型的关联,表明这些细胞在调节和/或恢复组织完整性方面的进化保守作用。因此,对于一种主要通过抗炎药治疗但仍无法通过药物治疗治愈的全球发病率不断上升的疾病,IBD 可能受益于恢复局部 γδ T 细胞活性的临床方式,从而促进组织监测和修复。此外,监测局部 γδ T 细胞状态可能会增加患者疾病缓解与复发可能性的急需的预后生物标志物。

可持续材料生成的粘合剂系统

Sustainably sourced components to generate high-strength adhesives. Nature

这个研究看上去有点像是古代的炼金术士做的

  • 几乎所有粘合剂均源自石油,可产生永久粘合,阻止材料分离以回收利用并防止垃圾填埋场降解。当试图从石油原料转向可持续材料生态系统时,可用的选择会受到性能低、成本高或缺乏所需规模的可用性的影响
  • 在这里,我们展示了一种可持续来源的粘合剂系统,由环氧化大豆油、苹果酸和单宁酸制成,其性能可与当前工业产品相媲美。接缝的固化条件包括使用吹风机 5 分钟到 180°C 烤箱 24 小时。金属基材之间的粘合力可达 18MPa 左右,在最好的情况下,其性能超过了现代最强粘合剂——经典环氧树脂
  • 所有成分均源自生物质,成本低廉且已可大量供应。大规模制造只需混合和加热即可,这表明这种新型粘合剂可能有助于材料的可持续粘合。

水杨酸甲酯介导植物空中防御的分子基础

Molecular basis of methyl-salicylate-mediated plant airborne defence. Nature

清华大学生命科学学院生物信息学教育部重点实验室和植物生物学中心

  • 蚜虫传播病毒是破坏性农作物害虫。受到蚜虫侵袭的植物会释放挥发性化合物,以引发邻近植物的空中防御 (AD)。然而,AD 的机制尚不清楚
  • 在这里,我们揭示了水杨酸甲酯 (MeSA)、水杨酸结合蛋白 2 (SABP2)、转录因子 NAC2 和水杨酸羧甲基转移酶 1 (SAMT1) 形成信号通路来介导针对蚜虫和病毒的 AD。空气中的 MeSA 被邻近植物的 SABP2 感知并转化为水杨酸。然后水杨酸引起信号转导级联激活NAC2-SAMT1模块进行MeSA生物合成,从而诱导植物抗蚜虫免疫力并减少病毒传播。
  • 为了解决这个问题,一些蚜虫传播的病毒编码含有解旋酶的蛋白质,通过与 NAC2 相互作用,在亚细胞内重新定位 NAC2 并破坏 NAC2 的稳定性,从而抑制 AD。因此,植物对蚜虫的排斥性降低,更适合蚜虫的生存、侵染和病毒传播。
  • 我们的研究结果揭示了 AD 的机制基础以及蚜虫与病毒的共同进化互利关系,证明 AD 是控制蚜虫和病毒的潜在生物启发策略。

驱动转移的椎骨骨骼干细胞谱系

A vertebral skeletal stem cell lineage driving metastasis. Nature

  • 椎骨遭受一系列与长骨不同的疾病过程,包括更高的实体瘤转移率。迄今为止,这种独特的椎骨生物学基础仍然未知。
  • 在这里,我们鉴定了一种共表达 ZIC1 和 PAX1 以及其他细胞表面标记物的椎骨骨骼干细胞 (vSSC)。 vSSC 显示出干性的正式证据,包括自我更新、标签保留以及位于其分化层次的顶端。 vSSC 是椎骨形成的生理介质,因为对 vSSC 生成成骨细胞能力的基因阻断会导致椎神经弓和椎体缺陷。 vSSC 的人类对应物可以在椎骨终板标本中识别,并显示出保守的分化层次和干性特征。
  • 多种证据表明,vSSC 导致乳腺癌中观察到的高椎体转移向性,部分原因是新型转移营养因子 MFGE8 的分泌增加
  • 总之,我们的结果表明,vSSC 与其他骨骼干细胞不同,介导椎骨独特的生理学和病理学,包括导致椎骨转移的高发生率。

跨物种蛋白质组图揭示人类突触发育的幼态持续状态

A cross-species proteomic map reveals neoteny of human synapse development. Nature

美国加州大学旧金山分校 Eli 和 Edythe Broad 再生医学和干细胞研究中心

人类大脑较长的幼态持续被认为与较高的智能有关,而现在该团队发现RhoGEF介导了这种特别的人脑发育特征。很特别的研究!

  • 伴随突触发育的分子机制和进化变化仍然知之甚少。在这里,我们生成了人类、猕猴和小鼠新皮质突触发育的跨物种蛋白质组图。
  • 通过跟踪 1,000 多种突触后密度 (PSD) 蛋白从妊娠中期到成年早期的变化,我们发现人类 PSD 成熟分为三个主要阶段,这三个阶段由不同的途径主导。
  • 跨物种比较表明,人类 PSD 的成熟速度比其他物种慢约两到三倍,并且在围产期含有更高水平的 Rho 鸟嘌呤核苷酸交换因子 (RhoGEF)。人类神经元中 RhoGEF 信号传导的增强会延迟树突棘的形态成熟和突触的功能成熟,可能有助于人类大脑发育的幼态持续特征。此外,PSD 蛋白可分为四个模块,发挥特定阶段和细胞类型的功能,这可能解释了它们与认知功能和疾病的不同关联。
  • 我们的突触发育蛋白质组图为研究突触成熟的分子基础和进化变化提供了蓝图。

单细胞脑类器官筛查可识别自闭症的发育缺陷

Single-cell brain organoid screening identifies developmental defects in autism. Nature

在类器官中如何确定自闭症谱系障碍基因?还是基于以前的GWAS研究?

  • 人脑的发育涉及独特的过程(在许多其他物种中未观察到),可能导致神经发育障碍。大脑类器官使得研究人类神经发育障碍成为可能
  • 我们开发了 CRISPR-人类类器官-单细胞 RNA 测序 (CHOOSE) 系统,该系统使用经过验证的引导 RNA 对、基于诱导型 CRISPR-Cas9 的遗传破坏和单细胞转录组学,用于镶嵌中的功能丧失汇总筛选类器官。
  • 在这里,我们展示了 36 个与转录调控相关的高风险自闭症谱系障碍基因的扰动揭示了它们对细胞命运决定的影响。我们发现背侧中间祖细胞、腹侧祖细胞和上层兴奋性神经元是最脆弱的细胞类型。我们从单细胞转录组和染色质模式构建了脑类器官的发育基因调控网络,并鉴定了与自闭症谱系障碍相关和扰动丰富的调控模块。
  • 干扰 BRG1/BRM 相关因子 (BAF) 染色质重塑复合体的成员会导致腹侧端脑祖细胞的富集。具体来说,BAF 亚基 ARID1B 突变会影响祖细胞向少突胶质细胞和中间神经元前体细胞的命运转变,这是我们在患者特异性诱导多能干细胞衍生的类器官中证实的表型。
  • 我们的研究为类器官模型中疾病易感基因的高通量表型表征(具有细胞状态、分子途径和基因调控网络读数)铺平了道路。

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从视网膜图像中进行普遍疾病检测的基础模型

A foundation model for generalizable disease detection from retinal images. Nature

图像自聚类AI,本质上就是使用AI作为特征提取器

  • 医疗人工智能 (AI) 在识别视网膜图像中的健康状况迹象以及加快眼部疾病和全身性疾病的诊断方面具有巨大潜力。然而,人工智能模型的开发需要大量注释,并且模型通常是特定于任务的,对不同临床应用的通用性有限。
  • 在这里,我们提出了 RETFound,这是一种视网膜图像的基础模型,它从未标记的视网膜图像中学习可概括的表示,并为多种应用中的标签高效模型适应提供了基础。具体来说,RETFound 通过自我监督学习的方式对 160 万张未标记的视网膜图像进行训练,然后适应具有明确标签的疾病检测任务。
  • 我们表明,在威胁视力的眼部疾病的诊断和预后以及心力衰竭和心肌梗塞等复杂系统性疾病的事件预测(标记数据较少)方面,经过改造的 RETFound 始终优于几种比较模型。
  • RETFound 提供了一个通用的解决方案来提高模型性能并减轻专家的注释工作量,从而实现视网膜成像的广泛临床人工智能应用。

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用于通用 DNA 计算的基于 DNA 的可编程门阵列

DNA-based programmable gate arrays for general-purpose DNA computing. Nature

上海交通大学 – 化学化工学院 – 新基石科学实验室

挺特别的研究

  • 过去几十年见证了电子和光子集成电路从专用到可编程的发展。尽管液相 DNA 电路在算法的编码和执行中具有大规模并行的潜力,但通用 DNA 集成电路 (DIC) 的开发仍有待探索。
  • 在这里,我们通过集成基于多层 DNA 的可编程门阵列 (DPGA) 来演示 DIC 系统。我们发现,使用通用单链寡核苷酸作为统一的传输信号可以可靠地集成大规模 DIC,并且具有最小的泄漏和高保真度,适用于通用计算。可以使用接线指令对具有 24 个可寻址双轨门的单个 DPGA 进行重新配置,以实现超过 1000 亿个不同的电路。
  • 此外,为了控制分子本质上的随机碰撞,我们设计了 DNA 折纸寄存器,为级联 DPGA 的异步执行提供方向性。我们通过由三层级联 DPGA 组装而成的二次方程求解 DIC 来证明这一点,该 DPGA 包含 30 个逻辑门和大约 500 个 DNA 链。
  • 我们进一步表明,DPGA 与模数转换器的集成可以对与疾病相关的 microRNA 进行分类。在没有明显信号衰减的情况下集成大规模 DPGA 网络的能力标志着迈向通用 DNA 计算的关键一步。

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细菌病原体向植物细胞传递水和溶质可渗透的通道

Bacterial pathogens deliver water- and solute-permeable channels to plant cells. Nature. full html

  • 许多动物和植物致病细菌使用 III 型分泌系统将效应蛋白递送到宿主细胞中。阐明这些效应蛋白如何在宿主细胞中发挥作用对于了解动植物传染病至关重要。广泛保守的 AvrE 家族效应子,包括梨火疫病菌中的 DspE 和丁香假单胞菌中的 AvrE,在多种植物病原细菌的发病机制中发挥着核心作用。这些保守的效应子参与诱导“水浸泡”和宿主细胞死亡,有利于感染组织中的细菌繁殖。然而,三十年来,AvrE 家族效应器的确切生化功能一直难以被机械理解
  • 在这里,我们展示了 AvrE 家族效应子折叠成类似于细菌孔蛋白的 β 桶结构。 AvrE 和 DspE 在非洲爪蟾卵母细胞中的表达导致内向和外向电流、水渗透性以及渗透压依赖性卵母细胞肿胀和破裂。脂质体重建证实仅 DspE 通道就足以允许荧光素染料等小分子通过。
  • 根据 DspE 通道的预测孔径 (15–20 Å) 有针对性地筛选化学阻断剂,确定聚酰胺胺树枝状聚合物作为 DspE/AvrE 通道的抑制剂。值得注意的是,聚酰胺胺广泛抑制非洲爪蟾卵母细胞中以及梨火疫病菌和丁香假单胞菌感染期间的 AvrE 和 DspE 毒力活性。
  • 因此,我们揭示了一个重要的细菌效应子家族的生化功能,在细菌发病机制的研究中具有广泛的概念和实际意义。

已知蛋白质宇宙规模的聚类预测结构

Clustering-predicted structures at the scale of the known protein universe. Nature

  • 蛋白质是所有细胞过程的关键,其结构对于理解其功能和进化非常重要。基于序列的蛋白质结构预测的准确性有所提高,AlphaFold 数据库中提供了超过 2.14 亿个预测结构。然而,研究这种规模的蛋白质结构需要高效的方法。
  • 在这里,我们开发了一种基于结构对齐的聚类算法——Foldseek cluster——可以聚类数亿个结构。使用这种方法,我们对 AlphaFold 数据库中的所有结构进行了聚类,识别出 230 万个非单一结构簇,其中 31% 缺乏代表可能以前未描述的结构的注释。没有注释的簇往往具有很少的代表,仅覆盖 AlphaFold 数据库中所有蛋白质的 4%。
  • 进化分析表明,大多数簇起源于古老,但 4% 似乎是物种特异性的,代表较低质量的预测或基因从头诞生的例子。我们还展示了如何使用结构比较来预测域族及其关系,识别远程结构相似性的示例。
  • 在这些分析的基础上,我们确定了几个在原核物种中具有假定的远程同源性的人类免疫相关蛋白的例子,说明了该资源对于研究整个生命树的蛋白质功能和进化的价值。

基于AlphaFold发现天然蛋白质的新家族和折叠

Uncovering new families and folds in the natural protein universe. Nature

  • 我们现在正在进入蛋白质序列和结构注释的新时代,通过 AlphaFold 数据库可以获取数亿个预测的蛋白质结构。这些模型几乎涵盖了所有已知的蛋白质,包括那些难以使用基于同源性的标准方法注释功能或假定的生物学作用的蛋白质。
  • 在这项研究中,我们研究了 AlphaFold 数据库在多大程度上以高预测精度从结构上阐明了天然蛋白质宇宙的“暗物质”。我们进一步描述了这些模型所涵盖的蛋白质多样性,作为带注释的交互式序列相似性网络,可通过 https://uniprot3d.org/atlas/AFDB90v4 访问。
  • 通过从序列、结构和语义角度寻找新奇点,我们发现了β-花折叠(β-flower fold),向Pfam数据库添加了多个蛋白质家族,并通过实验证明其中一个属于翻译靶向毒素-抗毒素系统的新超家族, TumE-TumA。
  • 这项工作强调了大规模努力在识别、注释和优先考虑新型蛋白质家族方面的价值。通过利用最近蛋白质生物信息学领域的深度学习革命,我们现在可以以前所未有的规模揭示蛋白质宇宙的未知领域,为生命科学和生物技术的创新铺平道路。

SARS-CoV-2 对 nirmatrelvir 耐药的分子机制

Molecular mechanisms of SARS-CoV-2 resistance to nirmatrelvir. Nature

上海科技大学 – 高级免疫化学研究所和生命科学与技术学院

  • Nirmatrelvir 是一种针对 SARS-CoV-2 主要蛋白酶 (Mpro) 的特异性抗病毒药物,已被批准用于治疗 COVID-19。作为一种具有高突变率的RNA病毒,SARS-CoV-2是否会对尼马瑞韦产生耐药性值得关注。我们之前的研究表明,一些突变途径会导致对 nirmatrelvir 的耐药性,但有些会导致病毒复制适应性的丧失,而这又会通过额外的突变得到补偿。这种观察到的耐药性的分子机制尚不清楚。
  • 在这里,我们结合生化和结构方法来证明 Mpro 底物结合袋的突变可以使 SARS-CoV-2 以两种不同的方式对 nirmatrelvir 产生耐药性。对 Mpro 突变体与药物或底物的 14 个复杂结构的综合研究表明,S1 和 S4 亚位点的突变显着降低了抑制剂的结合,而 S2 和 S4′ 亚位点的突变出乎意料地增加了蛋白酶活性。这两种机制都导致了 nirmatrelvir 耐药性,而后者补偿了前者酶活性的损失,这反过来又导致了病毒复制适应性的恢复,正如我们之前观察到的。
  • 另一种临床相关的 Mpro 抑制剂 enitrelvir 也观察到了这种情况。这些结果揭示了 SARS-CoV-2 进化对当前一代蛋白酶抑制剂产生耐药性的机制,并为下一代 Mpro 抑制剂的设计提供了基础。

对具有免疫特征的基质细胞控制早期妊娠的时空洞察

Spatiotemporal insight into early pregnancy governed by immune-featured stromal cells. Cell

  • 连接胚胎着床和胎盘的子宫内膜蜕膜化是短暂的,但对于成功妊娠至关重要,然而,这一点尚未得到系统研究。
  • 在这里,我们使用 scStereo-seq 技术对早期妊娠小鼠中由不同的免疫细胞、内皮细胞、滋养层细胞和蜕膜基质细胞 (DSC) 组装的动态功能蜕膜中枢进行空间可视化和定义。我们揭示了 DSC 转分化轨迹,并令人惊讶地发现了一种具有双重功能的免疫特征 DSC (iDSC)
  • 我们发现,在蜕膜化起始过程中,未成熟的 DSC 会吸引免疫细胞并在间充质-上皮转化中心诱导蜕膜血管生成。 iDSC 能够招募和抑制免疫细胞,控制血管化,并分别促进免疫细胞组装和血管中枢的细胞溶解,以在后期建立蜕膜稳态。
  • 有趣的是,功能失调和空间紊乱的 iDSC 会导致血管中枢中免疫细胞的异常积累,从而破坏蜕膜中枢的规范,并最终导致 DBA/2 交配的 CBA/J 小鼠出现妊娠并发症。

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埃博拉病毒聚合酶从头复制的分子机制

Molecular mechanism of de novo replication by the Ebola virus polymerase. Nature

中国科学院大学萨维德医学院国际疫苗研究与创新研究所(iVac)

  • 非分段负链RNA病毒(nsNSV)包括埃博拉病毒(EBOV)、狂犬病病毒、人呼吸道合胞病毒和肺病毒等,可引起人类和动物呼吸道感染、出血热和脑炎,被认为是重大健康和经济问题。病毒基因组的复制和转录是由大型 L 聚合酶执行的,该酶是抗病毒药物开发的一个有希望的靶点。
  • 在这里,以EBOV L聚合酶为代表,我们在酶测定中表明,L聚合酶的从头复制受EBOV基因组特定3’前导序列控制,并且至少三个碱基对的形成可以有效驱动延伸过程RNA合成的独立于特定RNA序列。然后,我们确定了 EBOV L-VP35-RNA 复合物的高分辨率结构,并发现 3′ 前导 RNA 以独特的稳定弯曲构象结合在模板进入通道中。进一步的诱变工作证实,RNA的弯曲构象是从头复制活性所必需的,并揭示了L蛋白稳定RNA构象的关键残基。
  • 这些发现为 nsNSV 聚合酶的 RNA 合成提供了新的机制理解,并揭示了抗病毒药物开发的重要靶点。

mRNA 拷贝缓冲液的自混合 mRNA:mRNA 和 mRNA:调节剂化学计量

Self-demixing of mRNA copies buffers mRNA:mRNA and mRNA:regulator stoichiometries. Cell

挺有趣的研究,但看不太懂

  • 细胞稳态需要对生物分子浓度进行强有力的控制,但面对动态翻译变化,数百万个 mRNA 如何协调其化学计量呢?
  • 在这里,我们确定了控制 mRNA:mRNA 和 mRNA:蛋白质化学计量的两层机制,其中 mRNA 通过相变机制超级组装成具有缓冲能力和分选选择性的冷凝物。使用线虫卵子发生停滞作为模型,我们通过 RNA 超组装测序结合单 mRNA 成像研究了转录组胞质重组。
  • 严格抑制的 mRNA 自组装成相同序列的纳米团簇,进一步共组装成多相凝聚物。 mRNA 自分选是浓度依赖性的,提供了一种对序列同一性有选择性并控制 mRNA:mRNA 化学计量的自缓冲机制。簇状 mRNA 之间合作共享限制性翻译阻遏蛋白,防止了胞质溶胶中 mRNA:阻遏蛋白化学计量的破坏。
  • mRNA:mRNA 和 mRNA:蛋白质化学计量的稳健控制源自 mRNA 自分层和协作超组装成具有动态存储容量的多相多尺度凝聚物。

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免疫细胞图谱揭示了产前发育过程中人类巨噬细胞规范的动态

An immune cell atlas reveals the dynamics of human macrophage specification during prenatal development. Cell

  • 巨噬细胞具有异质性,在发育和疾病中发挥着关键作用,但在人类发育过程中,它们的多样性、功能和规格仍然没有得到充分的了解
  • 我们生成了 PCW 4-26 中 19 个组织的人类巨噬细胞规范动态的单细胞 RNA 测序图。我们在 15 种巨噬细胞亚型中鉴定出了小胶质细胞样群体和促血管生成群体。小胶质细胞样细胞在分子和形态上与中枢神经系统中的小胶质细胞相似,存在于胎儿表皮、睾丸和心脏中。它们是早期表皮中的主要免疫群体,沿着背侧-外侧-腹轴呈现极化分布,并与神经嵴细胞相互作用,调节它们沿着黑素细胞谱系的分化。
  • 通过空间和分化轨迹分析,我们还表明,促血管生成巨噬细胞位于胎儿器官的血管周围,并且可能源自卵黄囊,为小胶质细胞
  • 我们的研究提供了人类巨噬细胞的异质性和发育动力学的全面图谱,并揭示了它们在发育过程中的多样化功能。

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艰难梭菌使神经元和周细胞中毒以驱动神经源性炎症

C. difficile intoxicates neurons and pericytes to drive neurogenic inflammation. Nature

通过靶向宿主受体蛋白治疗艰难梭菌性结肠炎,挺大胆的想法

  • 艰难梭菌感染 (CDI) 是医疗保健相关胃肠道感染的主要原因。由艰难梭菌毒素(如毒素 B (TcdB))引起的过度结肠炎症会损害组织并促进艰难梭菌定植,但 TcdB 如何引起炎症尚不清楚
  • 在此,我们报道 TcdB 通过靶向肠道支配的传入神经元和周细胞来诱导神经源性炎症,该炎症由神经元中的卷曲 1/2/7 (FZD1/2/7) 和周细胞中的硫酸软骨素蛋白多糖 4 (CSPG4) 等受体介导。 TcdB 作用刺激神经元分泌神经肽 P 物质 (SP) 和降钙素基因相关肽 (CGRP),以及周细胞分泌促炎细胞因子。通过与解毒白喉毒素 (DT) 融合,将 TcdB 酶结构域靶向递送到表达外源 DT 受体的肽能感觉神经元中(我们称为毒遗传学的方法),足以诱导神经源性炎症并概括与 CDI 相关的主要结肠组织病理学。
  • 相反,缺乏 SP、CGRP 或 SP 受体 (NK1R) 的小鼠在盲肠 TcdB 注射和 CDI 模型中均表现出病理学减轻。阻断 SP 或 CGRP 信号传导可减少感染标准艰难梭菌菌株或表达 TcdB2 变体的高毒力菌株的小鼠的组织损伤和艰难梭菌负担。
  • 因此,针对神经源性炎症为治疗 CDI 提供了一种面向宿主的治疗方法。

通过血脑屏障的荷尔蒙把关控制着蚂蚁的种姓特定行为

Hormonal gatekeeping via the blood-brain barrier governs caste-specific behavior in ants. Cell

  • 在这里,我们揭示了血脑屏障(BBB)在调节蚂蚁复杂社会行为中的意想不到的作用
  • 使用 scRNA-seq,我们发现了一种称为保幼激素酯酶 (Jhe) 的关键激素降解酶在血脑屏障中的定位,并且我们表明这种定位控制着进入大脑的保幼激素 (JH3) 的水平。操纵 Jhe 水平会重新编程蚂蚁种姓之间的大脑转录组。
  • 尽管蚂蚁 Jhe 保留在 BBB 内并在细胞内发挥作用,但我们表明果蝇 Jhe 天然是细胞外的。蚂蚁 Jhe 在果蝇 BBB 中的异源表达改变了果蝇的行为,以模仿蚂蚁的行为。最引人注目的是,操纵蚂蚁的 Jhe 水平可以重新编程工蚁种姓之间的复杂行为。
  • 因此,我们的研究揭示了 BBB 作为调节社会行为的神经激素途径的分子守门人的显着且潜在保守的作用。

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Patescibacteria 的基因操作为微生物暗物质和表生生活方式提供了机制见解

Genetic manipulation of Patescibacteria provides mechanistic insights into microbial dark matter and the epibiotic lifestyle. Cell

看不太懂

  • Patescibacteria,也称为候选辐射门(CPR),是一组多样化的细菌,构成了微生物暗物质中不成比例的大部分。它的少数培养成员主要属于糖杆菌,在宿主放线菌上作为表生菌生长。由于缺乏合适的工具,这种生活方式的遗传基础和 Patescibacteira 的其他独特特征仍未被探索。
  • 在这里,我们证明糖细菌表现出天然的能力,并且我们利用这种特性进行基因操作。荧光蛋白标记的糖杆菌成像提供了伴随表生生长的现象的高时空分辨率,转座子插入测序(Tn-seq)全基因组筛选揭示了神秘的糖杆菌基因对其宿主生长的贡献。
  • 最后,我们利用宏基因组数据提供基于蛋白质结构的尖端生物信息资源,支持菌株 Southlakia epibionticum 及其相应的宿主以色列放线菌(Actinomyces israelii)作为解锁表生生活方式分子基础的模型系统。

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用于早期检测肾移植排斥反应的植入式生物电子系统

Implantable bioelectronic systems for early detection of kidney transplant rejection. Science

脑洞确实是大。挺特别的研究。

  • 早期器官移植排斥可能很难发现。经皮活检很少发生并且存在风险,测量血液中的生物标志物水平可能会导致假阴性和假阳性结果。
  • 我们开发了一种植入式生物电子系统,能够连续、实时、长期监测肾脏的局部温度和热导率,以检测与移植物排斥相关的炎症过程,如大鼠模型所示。
  • 该系统可检测超昼夜节律、昼夜节律周期的破坏和/或肾脏温度的升高。
  • 这些提供了急性肾移植排斥的警告信号,对于停止和不进行免疫抑制治疗的病例,分别在血清肌酐/尿素氮变化之前 2 至 3 周和大约 3 天。

小脑颗粒细胞 3D 基因组结构的终身重建

Lifelong restructuring of 3D genome architecture in cerebellar granule cells. Science

  • 小脑包含人脑中的大部分神经元,并表现出独特的发育和衰老模式。在这项工作中,通过将我们的单细胞三维 (3D) 基因组测定(二倍体染色体构象捕获或 Dip-C)开发为群体规模 (Pop-C) 和病毒富集 (vDip-C) 模式,我们解析了第一个单个小脑细胞的 3D 基因组结构,为人类和小鼠创建了跨生命周期的 3D 基因组图谱,并在发育过程中联合测量了转录组和染色质的可及性。
  • 我们发现,尽管小脑颗粒神经元的转录组和染色质可及性在出生后早期就成熟了,但3D基因组结构在整个生命过程中逐渐重塑,建立了神经元中罕见的超长距离染色体内接触和特定的染色体间接触。
  • 这些结果揭示了意想不到的进化上保守的分子过程,这些过程是哺乳动物一生中神经发育和衰老的独特特征的基础。

种群和群体中体型的广泛变化

Widespread shifts in body size within populations and assemblages. Science

这种变化是否具有某些深刻的原因?

  • 对全球变化的生物反应包括生物体特征的方向性转变。体型是决定人口比例和生态系统功能的综合特征,被认为在人类世正在缩小。
  • 在这里,我们评估了 1960 年至 2020 年 5025 个组合时间序列中 6 个分类群的体型变化的普遍程度。使用 Price 方程将这种变化划分为种内体型与成分变化,我们通过以下方式检测到体型普遍下降:时间主要由鱼类驱动,其他类群的模式变化较多。
  • 我们发现,组合组成的变化比物种内的趋势对体型变化的影响更大,但这两个组成部分在幅度和方向上都表现出巨大的变化。
  • 随着体型尺寸的减小与丰度的增加进行权衡,组合体的生物量保持相当稳定。

胃中的 2 型免疫回路控制哺乳动物对饮食几丁质的适应

A type 2 immune circuit in the stomach controls mammalian adaptation to dietary chitin. Science

  • 膳食纤维可以改善代谢健康,但消化纤维多糖的宿主编码机制尚不清楚。
  • 在这项工作中,我们描述了哺乳动物对饮食几丁质的适应,这种适应是通过胃先天免疫激活和酸性哺乳动物几丁质酶(AMCase)协调的
  • 消耗几丁质会导致小鼠胃扩张和胃簇细胞和第 2 组先天淋巴细胞 (ILC2) 产生细胞因子,从而驱动表达 AMCase 的酶原主细胞的扩增,从而促进几丁质消化。尽管几丁质影响肠道微生物组成,但 ILC2 介导的组织适应和胃肠道反应在无菌小鼠中得以保留。
  • 在缺乏 AMCase 的情况下,持续摄入几丁质可提高基础 2 型免疫力、减少肥胖并抵抗肥胖。这些数据定义了一个内源代谢回路,可以通过增强消化功能从不溶性膳食成分中提取营养。

(~ ̄▽ ̄)~ 平台级绿色助推促进环保事业

Reducing single-use cutlery with green nudges: Evidence from China’s food-delivery industry. Science

挺有趣的研究

  • 塑料废物是一种全球环境威胁,危及全世界的海洋和淡水生态系统。最近,随着食品配送服务在 COVID-19 大流行期间变得越来越受欢迎,一次性餐具 (SUC) 产生的塑料废物激增已成为一个关键的环境问题。然而,控制 SUC 浪费的有效政策基本上不存在,因此找到鼓励个人减少 SUC 消耗的方法非常重要。我们利用全球最大的 SUC 生产国和消费国中国的数据,研究了绿色推动如何影响个人在下外卖订单时的餐具决定。
  • 2019年至2020年,中国三个城市(北京、上海和天津)出台规定,除非明确要求,否则禁止在线食品配送公司纳入SUC。为了遵守规定,阿里巴巴的外卖公司饿了么对其应用程序进行了以下更改:(i) 添加了一个弹出窗口,要求顾客明确选择订单中包含的 SUC 套装数量,(ii)将此弹出窗口的默认设置为“无餐具”,以及(iii)向选择“无餐具”选项的人提供小额非金钱奖励——几个蚂蚁森林绿点。绿色积分没有货币价值,但如果积累了足够的积分(大约通过在线食品订单超过 1000 个),就可以兑换它们以换取在中国沙漠地区种植一棵真正的树(以客户的名义)。应用程序用户界面的变化体现了行为经济学和社会心理学的“助推”概念,它描述了改变选择环境(或选择架构)或提供间接信息以影响个人行为和决策过程的方法。我们利用阿里巴巴 2019 年至 2020 年 10 个城市的客户层面数据,比较了“助推”城市和对照城市客户在推行绿色助推前后的行为差异
  • 平均而言,绿色推动使个人订购无餐具的比例增加了 20.1 个百分点,相对于基准组增加了 648%。与此同时,绿色助推激励了大部分人在一定程度上改变了他们的行为,而不是仅仅鼓励一小部分人大幅改变了他们的行为。女性、老年人、经常使用送餐服务的人以及富裕人士对绿色推动的反应更积极。重要的是,阿里巴巴的业务绩效并未受到绿色推动的影响,这表明减少 SUC 浪费可能是一种极具成本效益的方式。其他机制分析显示,默认变化和无餐具选项的显着性增加是观察到的行为变化的主要驱动因素,而积累绿点来植树的激励作用相对较小。我们估计,如果全中国实施绿色助推,每年可节省超过217.5亿套SUC,相当于减少326万吨塑料垃圾的产生,并节省544万棵树。
  • 我们的研究提供了令人信服的证据,证明助推可以成为改变行为的有力工具。它还表明私营部门和平台公司可以提供极具成本效益的解决方案来促进客户的亲社会行为。在这项研究中,实施绿色推动的成本几乎可以忽略不计(即重新设计用户界面需要几个小时的工作),但总体环境效益却是巨大的。因此,我们建议其他在线食品配送平台,例如 DoorDash 和 Uber Eats,尝试类似的绿色推动措施,以减少全球塑料垃圾。

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库普弗细胞样合胞体补充纤维化肝脏中常驻巨噬细胞的功能

Kupffer cell–like syncytia replenish resident macrophage function in the fibrotic liver. Science

挺特别的发现。肿瘤细胞是否会具备类似的特性呢?

  • 局部环境对于确定特定器官内巨噬细胞的表型至关重要。在肝脏中,驻留的巨噬细胞从肝窦伸出,在由肝细胞、内皮细胞和星状细胞组成的生态位中接收指示信号。这些线索激活特定的转录因子,赋予这些巨噬细胞——库普弗细胞(KC)——“身份”。在血窦中,KC 发挥着通过特殊受体(包括补体受体 CRIg)从血液中捕获病原体的关键功能肝纤维化和肝硬化是各种慢性肝病的常见终末期,导致受影响个体的发病率和死亡率很高。尽管病因不同,但进展相似,肝细胞死亡和血窦周围胶原沉积,导致血流重新分配到新的和扩张的肝内和肝外侧支血管。
  • 目前尚不清楚生态位环境的纤维化重塑如何影响 KC 区室。在这项研究中,我们使用各种谱系追踪模型和活体显微镜来可视化、追踪和功能评估纤维化肝脏环境中的单核细胞和 KC。
  • 使用最常见的肝纤维化小鼠模型(四氯化碳毒性),我们观察到肝脏结构的深刻变化。这种重塑包括侧支血管的大量增加和血窦周围的胶原沉积,这导致 KC 与周围环境失去联系。这反过来又导致关键转录因子和膜蛋白(例如 CLEC4F、CRIg 和 TIM-4)的下调,这些因子共同决定了 KC 的身份。尽管这些变化导致 KC 功能受损,但尽管 KC 特性丧失,肝脏仍继续充当血源性细菌的主要过滤器
  • 招募了大量的单核细胞,由于肠道微生物群驱动的内皮细胞粘附性增加,这些细胞主要通过 CD44 粘附到大型肝内血管上。单核细胞在侧支血管内形成大簇并开始表达 KC 标记物。这些单核细胞构成了一系列结构,从单个细胞簇到融合的多核巨细胞,这些细胞共同表现为 KC 样合胞体。尽管单个 KC 无法捕获在较大血管内流动的细菌,但类 KC 合胞体能够捕获大量循环细菌。通过转录组分析,我们确定 CD36 是合胞体融合和降低感染易感性的关键分子。在不同病因的人类肝硬化中也发现了表达 CRIg 的血管内巨噬细胞合胞体。
  • 失去与纤维化微环境中实质细胞的接触会导致血窦驻留的 KC 失去身份和功能。由于在稀薄的血窦中补充 KC 几乎没有什么作用,单核细胞会跟随绕过血窦的侧支血管的形成,在那里它们形成类似 KC 的合胞体,能够捕获血液中的细菌。因此,KC 在改变的纤维化生态位环境中的适应不良可以通过单核细胞形成 KC 样合胞体来捕获细菌来挽救。这些细胞结构可能发挥关键的进化作用,使哺乳动物能够承受肝脏的严重慢性损伤。

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非经典IRE1α激活调节蛋白质质量控制介导KRASi耐药

Modulation of the proteostasis network promotes tumor resistance to oncogenic KRAS inhibitors. Science

  • KRAS 是人类癌症中最常见的突变基因之一。尽管直接靶向突变 KRAS 的抑制剂的开发取得了进展,并且 KRASG12C 抑制剂 sotorasib 和 adagrasib 已被批准用于治疗 KRASG12C 突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者,但多种临床和临床前证据表明,适应性耐药KRAS 抑制剂(KRASi)的出现是迅速且几乎不可避免的。患者的异质性耐药机制以及与靶向多个 KRASi 耐药途径(例如受体酪氨酸激酶 (RTK)、细胞外信号调节激酶 (ERK) 和 AKT)相关的剂量限制毒性仍然是进展的主要障碍。
  • 大多数癌症需要平衡的蛋白质稳态(蛋白质稳态)网络来维持致癌生长。治疗性损伤通常会破坏蛋白质稳态并诱发蛋白质毒性应激。残留的耐药细胞必须克服蛋白质稳态网络的不平衡才能维持生存。驱动癌基因如何精心策划蛋白质稳态网络,以及如何绕过致癌基因成瘾并允许对靶向治疗产生获得性耐药性的蛋白质稳态重编程机制,目前仍知之甚少。在这项研究中,我们研究了致癌 KRAS 对蛋白质稳态的调节以及对 KRAS 抑制的获得性抗性背后的蛋白质稳态网络的重编程
  • 我们证明致癌 KRAS 对于癌细胞中的蛋白质质量控制至关重要。致癌 KRAS 的遗传或药理学抑制通过抑制主调节因子热休克因子 1 (HSF1) 和肌醇需求酶 1α (IRE1α),迅速灭活细胞质和内质网 (ER) 蛋白质质量控制机制,这是蛋白质稳态网络的两个重要组成部分。然而,KRASi 存活下来的残留癌细胞通过一种独立于 ER 应激的磷酸化机制直接重新激活 IRE1α,从而重新建立蛋白质稳态并持续获得对 KRAS 抑制的抗性。
  • 我们在 IRE1α 中发现了四个致癌信号调节的磷酸化位点(Ser525、Ser529、Ser549 和 Thr973),这些位点与 IRE1α 自磷酸化位点不同,但是增强蛋白质稳定性所必需的。 IRE1α 在这些位点的磷酸化可阻止 IRE1α 与 SEL1L/HRD1 E3 连接酶复合物结合,从而损害 IRE1α 的泛素化依赖性降解并稳定蛋白质。这些位点是 KRASi 耐药肿瘤中多种耐药机制的汇聚点。 RTK 介导的 ERK 重新激活和 AKT 过度激活维持了 KRASi 耐药肿瘤中 IRE1α 的非常规磷酸化,从而恢复了其蛋白质稳定性并重新建立了蛋白质稳态。 IRE1α 的遗传或药理学抑制破坏了重新连接的蛋白质稳态网络,并克服了对 KRAS-MAPK(丝裂原激活蛋白激酶)抑制剂的耐药性。
  • 这项研究揭示了致癌信号传导与蛋白质质量控制机制之间的直接串扰,并揭示了响应 KRAS 抑制而导致蛋白质稳态重新布线的机制。多种耐药机制通过与内质网应激无关的磷酸化作用集中在 IRE1α 上,以恢复蛋白质稳态并促进 KRASi 耐药的肿瘤生长。针对这一关键收敛点代表了克服 KRASi 耐药性的有效治疗策略。

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普遍存在的下游 RNA 发夹动态决定起始密码子选择

Pervasive downstream RNA hairpins dynamically dictate start-codon selection. Nature

  • 翻译重编程使生物体能够适应不断变化的条件。上游起始密码子 (uAUG) 普遍存在于 mRNA 中,通过提供替代翻译起始位点,在调节翻译中发挥着至关重要的作用。然而,是什么决定了条件翻译的选择性启动仍不清楚
  • 在这里,通过在拟南芥模式触发免疫过程中整合全转录组翻译和结构分析,我们发现具有免疫诱导翻译的转录本富含上游开放阅读框(uORF)。在没有感染的情况下,这些 uORF 由于紧邻 uAUG 下游的发夹而被选择性翻译,大概是通过减慢和接合扫描预启动复合物。
  • 使用深度学习的建模为 uAUG(我们称为 uAUG-ds)下游的这些可识别的双链 RNA 结构提供了公正的支持,这些双链 RNA 结构负责 uAUG 的选择性翻译,并允许翻译 uAUG-ds 的预测和合理设计。我们发现 uAUG-ds 介导的调节可以推广到人类细胞。此外,uAUG-ds介导的起始密码子选择是动态调节的。在植物中受到免疫攻击后,与酵母中的 Ded1p 和人类中的 DDX3X 同源的诱导 RNA 解旋酶会解析这些结构,使核糖体绕过 uAUG 翻译下游防御蛋白。
  • 这项研究表明 mRNA 结构动态调节起始密码子选择。这种 RNA 结构特征的普遍存在以及 RNA 解旋酶在各个领域的保守性表明 mRNA 结构重塑是翻译重编程的一般特征。

仿心脏波形的脉动模式有助于减少湍流

Turbulence suppression by cardiac-cycle-inspired driving of pipe flow. Nature

仿生学在工程中的应用

  • 通过管道和通道的流动几乎总是湍流,多尺度涡流运动是所遇到的摩擦损失和泵送成本的主要部分。相反,对于脉动流,特别是对于主动脉血流,尽管峰值速度相对较大,但湍流水平仍然较低。对于主动脉血流,高湍流水平是无法忍受的,因为它们会损坏剪切敏感的内皮细胞层。
  • 在这里,我们表明,如果以包含心脏波形所有关键特征的脉动模式驱动流动,则普通管道流中的湍流会减少。当雷诺数与主动脉血流相当时,湍流在很大程度上受到抑制,而在更高的速度下,湍流阻力减少了 25% 以上。
  • 与稳定驱动相比,这种特定的操作模式更加高效,这是从加热回路到水、天然气和石油管道等几乎所有流体输送过程的现状。

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(~ ̄▽ ̄)~ TNBC 免疫治疗反应的空间预测因子

Spatial predictors of immunotherapy response in triple-negative breast cancer. Nature

研究思路似乎是挺简单的

  • 免疫检查点阻断 (ICB) 使一些三阴性乳腺癌患者受益,但应答者与无应答者的区别尚不清楚。由于 ICB 以细胞间相互作用为目标,我们研究了多细胞空间组织对ICB反应的影响,并探讨了 ICB 如何重塑肿瘤微环境
  • 我们表明,细胞表型、激活状态和空间位置密切相关,影响 ICB 效果,并且敏感肿瘤与耐药肿瘤在治疗早期存在差异。我们使用成像质谱流式细胞术来分析新辅助ICB随机试验中患者肿瘤中43种蛋白质的原位表达,在三个时间点采样(基线,n = 243;治疗早期,n = 207;治疗后, n = 210)。
  • 多变量模型显示,增殖的 CD8+ TCF1+ T 细胞和 MHC II+ 癌细胞的比例是反应的主要预测因素,其次是 B 细胞和颗粒酶 B+ T 细胞的癌症免疫相互作用。治疗时,反应性肿瘤含有丰富的颗粒酶 B+ T 细胞,而耐药性肿瘤则以 CD15+ 癌细胞为特征。通过结合治疗前和治疗中的组织特征来最好地预测反应,指出早期活检在指导适应性治疗中的作用。
  • 我们的研究结果表明,多细胞空间组织是 ICB 效应的主要决定因素,并表明其原位系统计数有助于实现精准免疫肿瘤学。

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专门的星形胶质细胞介导中枢神经系统中的谷氨酸能胶质细胞传递

Specialized astrocytes mediate glutamatergic gliotransmission in the CNS. Nature

  • 多模式星形胶质细胞-神经元通讯控制大脑电路的组装和功能。例如,通过快速谷氨酸释放,星形胶质细胞可以控制突触网络的兴奋性、可塑性和同步活动,同时也导致其在神经精神疾病中的失调。为了使星形胶质细胞通过快速局部谷氨酸释放进行通信,它们应该拥有类似于神经元的 Ca2+ 依赖性胞吐作用装置。然而,由于数据不一致并且缺乏直接支持证据,这一机制的存在受到质疑。
  • 在这里,我们通过考虑星形胶质细胞新兴的分子异质性并使用分子、生物信息学和成像方法,以及干扰体内谷氨酸胞吐作用的细胞特异性遗传工具,重新审视了星形胶质细胞谷氨酸胞吐作用假说。通过分析现有的单细胞RNA测序数据库和patch-seq数据,我们鉴定了九个分子上不同的海马星形胶质细胞簇,其中我们发现了一个值得注意的亚群,它选择性地表达突触样谷氨酸释放机制并定位于离散的海马位点
  • 使用基于 GluSnFR 的原位和体内谷氨酸成像,我们确定了一个相应的星形胶质细胞亚群,该亚群能够可靠地响应星形胶质细胞选择性刺激,并在空间精确的热点处发生亚秒级谷氨酸释放事件,而星形胶质细胞靶向删除囊泡谷氨酸转运蛋白 1 可抑制星形胶质细胞的释放事件( VGLUT1)。此外,删除该转运蛋白或其亚型 VGLUT2 揭示了正常行为和病理过程中谷氨酸能星形胶质细胞在皮质海马和黑质纹状体回路中的特定贡献。
  • 通过揭示成人大脑中特殊星形胶质细胞的非典型亚群,我们深入了解星形胶质细胞在中枢神经系统(CNS)生理学和疾病中的复杂作用,并确定潜在的治疗靶点。

CD300ld 是PMN-MDSC上存在的关键免疫抑制剂

CD300ld on neutrophils is required for tumour-driven immune suppression. Nature

看上去思路挺简单的。不会是关系户论文吧 (ฅ´ω`ฅ) 不过,PMN-MDSC特异性靶点确实是一个不太明确的科学问题

  • 免疫抑制性肿瘤微环境是有效免疫治疗的主要障碍。病理激活的中性粒细胞,也称为多形核骨髓源性抑制细胞 (PMN-MDSC),是肿瘤微环境的关键组成部分,在肿瘤进展和治疗耐药中发挥着至关重要的作用。需要鉴定 PMN-MDSC 上的关键分子,以选择性地靶向这些细胞进行肿瘤治疗
  • 在这里,我们在肿瘤小鼠模型中进行了体内 CRISPR-Cas9 筛选,并确定 CD300ld 是肿瘤有利受体的最佳候选者。 CD300ld 在正常中性粒细胞中特异性表达,并在荷瘤的 PMN-MDSC 中上调。 CD300ld 敲除以 PMN-MDSC 依赖性方式抑制多种肿瘤类型的发展。CD300ld 是 PMN-MDSC 募集至肿瘤及其抑制 T 细胞活化的功能所必需的。 CD300ld 通过 STAT3-S100A8/A9 轴发挥作用,敲除 Cd300ld 可逆转肿瘤免疫抑制微环境。 CD300ld 在人类癌症中表达上调,并与患者生存率呈不利相关。阻断 CD300ld 活性可抑制肿瘤发展,并与抗 PD1 具有协同作用。
  • 我们的研究确定 CD300ld 是 PMN-MDSC 上存在的关键免疫抑制剂,是肿瘤免疫抵抗所必需的,并为癌症免疫治疗提供了潜在的靶点。

磷酸抗原粘合嗜丁蛋白 3A1 和 2A1 以激活 Vγ9Vδ2 T 细胞

Phosphoantigens glue butyrophilin 3A1 and 2A1 to activate Vγ9Vδ2 T cells. Nature

这里为什么使用羊驼而不是其它更加常见的、与人类亲缘性更接近的模式生物(鼠、猪等)?

挺特别的发现,即细胞状态的小分子激活/抑制剂开发(非Ab这种大分子)

  • 在癌症和感染中,患病细胞通过“由内而外”的信号传导过程呈递给人类 Vγ9Vδ2 T 细胞,其中结构多样的磷酸抗原 (pAg) 分子被嗜丁酸蛋白 BTN3A11,2,3,4 的胞内结构域感知。
  • 在这里,我们展示了在人类和羊驼中,多个 pAg 如何发挥“分子胶水”的作用,促进 BTN3A1 的细胞内结构域和结构相似的嗜丁蛋白 BTN2A1 之间的异聚关联
  • X 射线晶体学研究表明,BTN3A1 与 pAg 的结合形成了一个复合界面,可直接与 BTN2A1 结合,其中各种 pAg 分子各自位于界面的中心,并以不同的亲和力粘合嗜丁蛋白。我们的结构见解指导诱变实验,导致细胞内 BTN3A1-BTN2A1 关联的破坏,消除 pAg 介导的 Vγ9Vδ2 T 细胞激活。使用基于结构的分子动力学模拟、19F-NMR 研究、嵌合受体工程和细胞间结合力的直接测量进行的分析揭示了 pAg 介导的 BTN2A1 关联如何以热力学有利的方式驱动 BTN3A1 细胞内波动向外,从而使 BTN3A1 能够从BTN2A1 胞外域启动 T 细胞受体介导的 γδ T 细胞激活。
  • 实际上,我们利用分子胶模型进行免疫治疗设计,展示了开发人类 γδ T 细胞功能的小分子激活剂和抑制剂的化学原理。

DNA 聚合酶 Polθ 修复有丝分裂中的DSB

Polθ is phosphorylated by PLK1 to repair double-strand breaks in mitosis. Nature

  • DNA 双链断裂 (DSB) 是挑战基因组完整性的有害损伤。为了减轻这种威胁,人类细胞依赖于在整个细胞周期中受到严格调控的多种 DNA 修复机制的活动。在间期,DSB主要通过非同源末端连接和同源重组进行修复;但这些途径在有丝分裂中被完全抑制,使得有丝分裂DSB的命运未知
  • 在这里,我们展示了 DNA 聚合酶 theta6 (Polθ) 修复有丝分裂 DSB,从而维持基因组完整性。与其他 DSB 修复因子相比,Polθ 功能在有丝分裂中被 Polo 样激酶 1 (PLK1) 磷酸化后被激活。磷酸化 Polθ 通过与 TOPBP1 的 BRCA1 C 端结构域直接相互作用而被募集到有丝分裂 DSB,在其中介导断裂 DNA 末端的连接。 Polθ 的缺失会导致有丝分裂 DSB 修复缺陷,从而导致基因组完整性丧失。在同源重组缺陷的细胞中,这种情况会进一步加剧,其中 Polθ 导致的有丝分裂 DSB 修复丧失会导致细胞死亡。我们的结果确定有丝分裂 DSB 修复是 Polθ 和同源重组之间合成致死的根本原因。
  • 总之,我们的研究结果揭示了有丝分裂 DSB 修复在维持基因组完整性中的至关重要性。

由有机小分子制成的催化活性振荡器

A catalytically active oscillator made from small organic molecules. Nature

  • 振荡系统(oscillatory systems)调节许多生物过程,包括新陈代谢和细胞分裂等关键细胞功能,以及昼夜节律和心跳等更大规模的过程。非生物化学振荡最初在无机系统中发现,激发了各种合成振荡器的开发,用作分析化学、材料化学和生物医学领域的自主计时系统。通过让合成化学振荡器定期驱动辅助功能,将其作用扩展到起搏器之外,将使它们成为更强大的工具。然而,这并不是微不足道的,因为振荡器组件参与辅助功能可能会损害其计时能力。
  • 我们现在报道了一种小分子振荡器,它可以原位催化独立的化学反应,而不损害其振荡特性。在流动系统中,振荡器的催化活性产物的浓度显示出持续的振荡,并且催化反应仅在浓度峰值期间加速。
  • 具有周期性催化作用的合成振荡器的增强允许构建复杂的系统,这些系统在未来可能有利于自动合成、系统和聚合化学以及周期性药物输送中的应用。

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胸腺模拟细胞的功能超出自我耐受范围

Thymic mimetic cells function beyond self-tolerance. Nature

  • 胸腺中具有免疫活性的 T 细胞的发育是有效防御所有类型病原体(包括病毒、细菌和真菌)所必需的。为此,T 细胞在胸腺中经历非常严格的教育程序,在此期间,通过正向和负向选择的方式消除非功能性和自身反应性 T 细胞克隆。胸腺上皮细胞 (TEC) 在这些过程以及之前的研究表明这些细胞具有显着的异质性。
  • 在这里,我们利用多组学分析,进一步深入了解小鼠 TEC 的功能和发育多样性,并根据细胞转录状态和染色质景观揭示了 TEC 区室的详细图谱。我们的分析强调了非常规 TEC 子集,这些子集与功能明确的实质细胞群相似,包括内分泌细胞、微折叠细胞和肌细胞。
  • 通过关注内分泌和微折叠 TEC 群体,我们发现内分泌 TEC 的发育需要 Insm1,并且对于以生长素释放肽依赖性方式维持胸腺细胞结构至关重要。相比之下,微折叠 TEC 的发育需要 Spib,并且对于胸腺 IgA+ 浆细胞的生成至关重要。
  • 总的来说,我们的研究表明,髓质 TEC 有可能分化成各种类型的分子独特且功能明确的细胞,这不仅有助于诱导中枢耐受,还可以调节其他胸腺驻留群体的稳态。

人类分离的禽 H3N8 流感病毒在雪貂之间通过空气传播

Airborne transmission of human-isolated avian H3N8 influenza virus between ferrets. Cell

  • H3N8 禽流感病毒 (AIV) 在中国于 2022 年引起两例确诊的人类感染,随后于 2023 年报告了一例死亡病例。H3N8 病毒在鸡群中广泛传播;然而,人们对 H3N8 病毒的人畜共患病特征知之甚少
  • 在这里,我们证明 H3N8 病毒能够在器官型正常人支气管上皮 (NHBE) 细胞和肺上皮 (Calu-3) 细胞中有效感染和复制。与鸡分离株相比,人类分离出的 H3N8 病毒毒性更强,会导致小鼠和雪貂出现严重的病理变化
  • 重要的是,从重症肺炎患者身上分离出的 H3N8 病毒可以通过呼吸道飞沫在雪貂之间传播;它已经获得了人类受体结合偏好和空气传播所需的氨基酸取代PB2-E627K。
  • 即使接种了人类 H3N2 病毒疫苗,人类对新出现的适应哺乳动物的 H3N8 AIV 的免疫反应也显得幼稚,并且可能容易受到流行病或大流行程度的感染。

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从前额皮质到外侧隔膜的促肾上腺皮质激素释放激素信号传导抑制与熟悉的小鼠的相互作用

Corticotropin-releasing hormone signaling from prefrontal cortex to lateral septum suppresses interaction with familiar mice. Cell

挺新奇的研究。熟人社交中,启动该神经环路的最初刺激是什么?是否存在一种相反的机制主要用于促进熟人社交(比如mom & baby)?

  • 社会偏好(social preference),即与同一物种的一个成员而不是另一个成员互动的决定,对于优化社会互动至关重要。因此,成年啮齿动物更喜欢与新的同种动物互动,而不是熟悉的同种动物,但这种社会偏好是否源于促进与新个体互动的神经回路或抑制与熟悉个体的互动仍然未知
  • 在这里,我们鉴定了小鼠前额皮质边缘下区(ILA)中的神经元,这些神经元表达神经肽促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)并投射到头侧外侧隔膜(rLS)的背侧区域。我们展示了在熟悉的遭遇过程中 CRH 的释放如何抑制 rLS 神经元,从而抑制与熟悉的小鼠的社交互动并促进社交新奇偏好
  • 我们进一步证明了 ILA 中 CRH 表达的成熟如何在出生后 2 周内实现从对幼年同窝小鼠的偏好到对成年小鼠的偏好的发育转变。

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肿瘤免疫类

错配修复缺陷不足以引发肿瘤免疫原性

Mismatch repair deficiency is not sufficient to elicit tumor immunogenicity. Nat Genet. full html

美国麻省理工学院大卫·H·科赫综合癌症研究所

有空看看全文

  • DNA 错配修复缺陷 (MMRd) 与高肿瘤突变负荷 (TMB) 和对免疫检查点阻断 (ICB) 疗法的敏感性相关。然而,大多数 MMRd 肿瘤不会对 ICB 产生持久反应,并且这些肿瘤中的免疫监视和 TMB 仍然存在关键问题
  • 在本研究中,我们开发了 MMRd 肺癌和结肠癌的本土小鼠模型。令人惊讶的是,MMRd模型并未表现出 T 细胞浸润或 ICB 反应增加,我们证明这是肿瘤内突变异质性显着的结果。此外,我们发现免疫监视塑造克隆结构,但不塑造新抗原的总体负担,并且针对亚克隆新抗原的 T 细胞反应减弱
  • 最后,我们表明,在 MMRd 胃癌和结直肠癌的临床试验中,克隆新抗原负荷可预测 ICB 反应,但不能预测亚克隆新抗原负荷
  • 这些结果为了解高 TMB 癌症的免疫逃避提供了重要背景,并对旨在增加 TMB 的治疗具有重大意义。

肿瘤微环境中转录因子 NFAT5 的激活强制 CD8+ T 细胞耗竭

Activation of the transcription factor NFAT5 in the tumor microenvironment enforces CD8+ T cell exhaustion. Nat Immunol

  • 慢性感染或癌症期间持续接触抗原会导致 T 细胞功能障碍。尽管微环境存在明显差异,但调节这种疲惫状态的分子机制被认为在感染和癌症中很常见。
  • 在这里,我们发现 NFAT5(一种缺乏 AP-1 对接位点的 NFAT 家族转录因子)在慢性感染和肿瘤背景下的耗竭 CD8+ T 细胞中高度表达,但在肿瘤诱导的 CD8+ T 细胞耗竭中选择性地需要。 CD8+ T 细胞中 NFAT5 的过度表达会降低肿瘤控制,而 NFAT5 的缺失通过促进肿瘤特异性 CD8+ T 细胞的积累来改善肿瘤控制,这些细胞减少了耗竭相关蛋白 TOX 和 PD-1 的表达并产生更多细胞因子,例如IFNɣ 和 TNF 的水平高于具有野生型 NFAT5 水平的细胞,特别是在前体耗尽的 PD-1+TCF1+TIM-3-CD8+ T 细胞群中。
  • 在淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒克隆13慢性感染期间,NFAT5不会促进T细胞耗竭。 NFAT5 的表达是由 TCR 触发诱导的,但其转录活性对肿瘤微环境具有特异性,并且需要高渗透压。
  • 因此,NFAT5 以肿瘤选择性的方式促进 CD8+ T 细胞的耗竭。

肺TIL-Treg 具有不同的转录谱和 ICI 反应相关功能

Lung tumor-infiltrating Treg have divergent transcriptional profiles and function linked to checkpoint blockade response. Sci Immunol

  • 调节性 T 细胞 (Treg) 通常被视为内源性和治疗诱导的抗肿瘤免疫的抑制剂;然而,Treg在调节免疫检查点阻断(ICB)反应中的作用尚不清楚
  • 在这项研究中,我们整合了来自抗 PD-1 治疗和初治非小细胞肺癌的超过 73,000 个肿瘤浸润性 Treg (TIL-Treg) 的单细胞 RNA-seq/T 细胞受体测序 (TCRseq) (NSCLC),对源自小鼠肿瘤模型的肿瘤相关抗原 (TAA) 特异性 Treg 进行单细胞分析。我们鉴定了 10 个人类 TIL-Treg 子集,其中大多数与小鼠 TIL-Treg 子集具有高度一致性。只有一个亚群选择性表达高水平的 TNFRSF4 (OX40) 和 TNFRSF18 (GITR),它们通过同源配体介导的增殖程序和 NF-κB 激活以及参与 Treg 抑制的多个基因(包括 LAG3)接合。
  • 从功能上讲,OX40hiGITRhi 子集是体外抑制性最强的,其在总 TIL-Treg 中的较高代表性与对 PD-1 阻断的抵抗相关。出乎意料的是,在小鼠肿瘤模型中,我们发现几乎所有表达 TIL-Treg 的 TAA 特异性 T 细胞受体在进入肿瘤后两周内完全形成独特的 TH1 样特征,从而下调 FoxP3上调 TBX21 (Tbet)、IFNG 和某些促炎颗粒酶的表达。将基因评分从小鼠 TAA 特异性 TH1 样 Treg 子集转移学习到人类单细胞数据集,揭示了一个高度相似的亚群,该亚群在抗 PD-1 反应性肿瘤中丰富。
  • 这些发现表明,TIL-Treg 分为多个不同的转录定义子集,对 ICB 诱导的抗肿瘤免疫具有潜在的相反作用,并表明 TAA 特异性 TIL-Treg 可能对抗肿瘤反应做出积极贡献。

整合的BATF 转录网络调节抑制性瘤内调节 T 细胞

Integrated BATF transcriptional network regulates suppressive intratumoral regulatory T cells. Sci Immunol

GSClassifier-PAD综述背景

  • 人类调节性 T 细胞 (Tregs) 是组织修复、自身免疫性疾病和癌症的重要调节因子。然而,在不影响免疫稳态的情况下抑制Tregs的抑制功能用于癌症治疗是具有挑战性的。识别可区分肿瘤限制性 Tregs 的途径很重要,但控制肿瘤内 Treg 基因表达且与健康组织中的 Tregs 不同的转录程序仍然很大程度上未知
  • 我们分析了头颈鳞状细胞癌 (HNSCC) 患者肿瘤和外周血中以及健康捐献者非肿瘤扁桃体组织和外周血中 CD4+ T 细胞的单细胞转录组。我们鉴定了表达多种肿瘤坏死因子受体 (TNFR) 基因 (TNFR+ Tregs) 的激活 Tregs 亚群,与非肿瘤组织和外周相比,该亚群在肿瘤微环境 (TME) 中高度富集。 TNFR+ Tregs 与 HNSCC 和多种实体瘤类型的预后较差相关。
  • 从机制上讲,转录因子 BATF 是基因调控网络的核心组成部分,负责控制 TNFR+ Tregs 的关键方面。 CRISPR-Cas9介导的人类激活Tregs中的BATF敲除,结合大量RNA测序、免疫表型分析和体外功能测定,证实了BATF在限制过度激活和促进人类激活Tregs存活方面的核心作用。最后,我们确定了一系列表面分子,反映了 HNSCC 患者瘤内 Tregs 上 BATF 驱动的转录网络。
  • 这些发现揭示了高度抑制性肿瘤内 Tregs 的主要转录调节因子,强调了在不影响免疫稳态的情况下治疗癌症的潜在机会。

ZNF683+CTX+ TIL重激活与新辅助ICI反应

Preexisting tumor-resident T cells with cytotoxic potential associate with response to neoadjuvant anti-PD-1 in head and neck cancer. Sci Immunol

  • 约 50% 的局部晚期头颈鳞状细胞癌 (HNSCC) 患者在根治性治疗后会出现复发。术前给予抗程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 免疫疗法可在肿瘤微环境 (TME) 内产生显着的病理性肿瘤反应 (pTR)。然而,新辅助 PD-1 阻断后抗肿瘤 T 细胞的动态机制仍未解决,并且缺乏增加病理反应的方法。
  • 在一项 2 期试验 (NCT02296684) 中,我们观察到接受两剂新辅助派姆单抗治疗的患者中有 45% 经历了显着的 pTR(≥50%)。对来自 14 个肿瘤活检(包括 6 个匹配的新辅助治疗前后)的 17,158 个 CD8+ T 细胞进行的单细胞分析表明,有反应的肿瘤已经通过组织驻留记忆程序克隆扩增了假定的肿瘤特异性耗尽 CD8+ 肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) ,其特征是在基线 TME 内具有高细胞毒性潜力 (CTX+) 和 ZNF683 表达
  • PD-1 阻断 5 周后的病理反应与先前存在的 CTX+ZNF683+CD8+ TIL 的激活一致,同时活肿瘤和相关肿瘤抗原的损失。反应与大量 CD103+PD-1+CD8+T 细胞浸润治疗前病灶相关,而未耗尽的持续克隆的复活和克隆替代则适度。相比之下,无反应者基线 TME 表现出相对缺乏 ZNF683+CTX+ TIL 以及随后高度耗尽的克隆的积累。
  • 在 HNSCC 中,先前存在的 ZNF683+CTX+ TIL 的复活是新辅助治疗后立即反应的主要机制。

CMTM6 通过调节 CD58 和 PD-L1 的蛋白表达来塑造抗肿瘤 T 细胞反应

CMTM6 shapes antitumor T cell response through modulating protein expression of CD58 and PD-L1. Cancer Cell. full html

德国癌症研究中心-癌症免疫调节部

  • 免疫检查点分子的表达失调使癌细胞能够逃避免疫破坏。虽然阻断 PD-L1 等抑制性免疫检查点构成了当前癌症免疫疗法的基础,但共刺激信号的缺陷可能会使这些疗法无效。 CD58是一种共刺激配体,在抗肿瘤免疫反应中发挥着至关重要的作用,但控制其表达的机制仍不清楚。
  • 使用两种系统方法,我们揭示了 CMTM6 正向调节 CD58 表达。值得注意的是,CMTM6 与 CD58 和 PD-L1 相互作用,维持这两种具有相反功能的免疫检查点配体的表达。从功能上讲,肿瘤细胞上 CMTM6 和 CD58 的存在显着影响 T 细胞-肿瘤相互作用以及对 PD-L1-PD-1 阻断的反应。
  • 总的来说,这些发现提供了对 CD58 调节的基本见解,揭示了刺激性和抑制性免疫检查点的共同调节器,并强调了肿瘤固有的 CMTM6 和 CD58 表达在抗肿瘤免疫反应中的重要性。

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高剂量化疗和自体 HSCT与某些SPM有关

Second primary malignancies in patients with lymphoma in Denmark after high-dose chemotherapy and autologous haematopoietic stem-cell transplantation: a population-based, retrospective cohort study. Lancet Haematol

  • 第二原发性恶性肿瘤(SPM)是化疗后已知的并发症,但对于接受大剂量化疗和自体造血干细胞移植(HSCT)治疗的淋巴瘤患者来说,其风险尚不清楚。我们的目的是调查该人群相对于一般人群中匹配对照个体的 SPM 率。
  • 在这项基于人群的回顾性队列研究中,纳入了 2001 年 1 月 1 日至 2017 年 12 月 31 日期间在丹麦接受高剂量化疗和自体 HSCT 的 18 岁或以上患有侵袭性淋巴瘤的患者,这些患者来自丹麦淋巴瘤登记并通过丹麦民事登记系统进行匹配 (1:5),以控制普通人群中的个人出生年份和性别。如果患者有自体 HSCT 的登记日期,并且原发性 CNS 淋巴瘤患者被排除在外,则患者符合资格。患者和匹配对照个体的排除标准是纳入前患有 HIV 感染、器官移植或其他恶性肿瘤。主要终点是评估所有研究参与者的 SPM 发生率。还在首次淋巴瘤诊断后随访的患者中研究了治疗对 SPM 的影响,其中高剂量化疗和自体 HSCT 作为时间依赖性暴露。
  • 在接受评估的 910 名淋巴瘤患者中,纳入了 803 名(537 名 [67%] 为男性,266 名 [33%] 为女性);纳入 4015 名匹配对照个体(2685 名 [67%] 为男性,1330 名 [33%] 为女性)。没有种族数据。中位随访时间为 7·76 年(IQR 4·77-11·73)。
  • 接受大剂量化疗和自体 HSCT 的患者的 SPM 率高于匹配的对照个体调整HR 2·35,95% CI 1·93-2·87,p<0·0001)。与匹配对照个体相比,接受大剂量化疗和自体 HSCT 的患者非黑色素瘤皮肤癌 (2·94, 2·10-4·11, p<0·0001) 以及骨髓增生异常综合征或急性髓系白血病的发生率较高(41·13, 15·77-107·30, p<0·0001) ,但实体瘤发生率无显着差异 (1·21, 0·89-1·64, p=0 ·24)。患者 10 年 SPM 累积风险为 20% (95% CI 17-23),而匹配对照个体为 14% (13-15)。当从首次淋巴瘤诊断开始进行时间依赖性暴露分析时,大剂量化疗和自体 HSCT 与 SPM 风险增加相关(调整后的 HR 1·58,95% CI 1·14-2·17,p=0·0054)。
  • 高剂量化疗和自体 HSCT 与非黑色素瘤皮肤癌和骨髓增生异常综合征或 AML 的风险增加相关,但与接受淋巴瘤治疗的患者患实体瘤的风险增加无关。这些发现与未来在这种情况下选择高剂量化疗、自体 HSCT 和嵌合抗原受体 T 细胞疗法时的个体化风险效益评估相关。

免疫抑制性 CD10+ALPL+ 中性粒细胞通过介导 T 细胞不可逆耗竭而促进肝细胞癌对 anti-PD-1 治疗耐受

Immunosuppressive CD10+ALPL+ neutrophils promote resistance to anti-PD-1 therapy in HCC by mediating irreversible exhaustion of T cells. J Hepatol

  • 重塑肿瘤微环境是治疗晚期肝细胞癌(HCC)的关键策略。然而,人们对于微环境中的不同细胞群如何介导肿瘤对免疫疗法(例如抗 PD-1)的耐药性仍知之甚少。
  • 我们以单细胞分辨率分析了计划接受基于抗 PD-1 的免疫治疗的 HCC 患者肿瘤组织中的转录组谱。我们使用流式细胞术和组织病理学分析进行的比较分析和实验验证揭示了 HCC 患者和大鼠模型中与抗 PD-1 治疗耐药相关的离散细胞亚群。采用基于 TurboID 的邻近标记方法来获得 HCC 微环境重编程的机制见解。
  • 我们发现 CD10+ALPL+ NEU 与抗 PD-1 治疗耐药相关。这些 NEU 表现出强大的免疫抑制活性,在细胞数量、频率和基因谱方面诱导 T 细胞明显“不可逆”耗竭。从机制上讲,肿瘤细胞特异性诱导CD10+ALPL+ NEUs,即肿瘤分泌的NAMPT通过NTRK1重编程CD10+ALPL+ NEUs,维持未成熟状态并抑制CD10+ALPL+ NEUs的成熟和激活。
  • 总的来说,我们的结果揭示了涉及 CD10+ALPL+NEU 的肿瘤免疫逃避持久抗 PD-1 治疗的基本机制,并为免疫治疗靶点或抗 PD-1 协同治疗方案提供了进一步的见解。

临床类

(~ ̄▽ ̄)~ CheckMate 649 晚期胃/胃食管结合部癌或食管腺癌患者使用纳武单抗联合化疗与化疗的健康相关生活质量

Health-Related Quality of Life With Nivolumab Plus Chemotherapy Versus Chemotherapy in Patients With Advanced Gastric/Gastroesophageal Junction Cancer or Esophageal Adenocarcinoma From CheckMate 649. J Clin Oncol

德国约翰内斯古腾堡大学诊所

  • 在 CheckMate 649 中,与化疗相比,一线纳武单抗联合化疗延长了晚期/转移性人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阴性胃/胃食管交界癌 (GC/GEJC) 或食管腺癌患者的总生存期。我们提出探索性患者报告结果(patient-reported outcomes,PRO)。
  • 在患者 (N = 1,581) 中同时按 1:1 随机分配接受纳武单抗联合化疗或化疗,以及肿瘤 PD-L1 表达且综合阳性评分 (CPS) ≥ 5 的患者,健康相关生活质量 (HRQoL)使用 EQ-5D 和胃癌治疗功能评估 (FACT-Ga) 进行评估,其中包括 FACT-General (FACT-G) 和胃癌子量表 (GaCS)。 FACT-G GP5 项目评估了治疗相关的症状负担。使用混合模型对 PRO 分析人群(随机分配基线和≥1 次基线后评估的患者)进行重复测量来评估 HRQoL 的纵向变化。还进行了出现症状的时间或明确的恶化分析。
  • 在 PRO 分析人群(n = 1,360)中,治疗期间 PRO 问卷完成率大多>80%。与化疗相比,纳武单抗联合化疗并未增加患者报告的症状负担。对于 CPS ≥ 5 的患者,纳武单抗加化疗与 FACT-Ga 总、GaCS 和 EQ-5D 视觉模拟量表化疗相比,相对于基线的平均改善变化更大;总体 PRO 分析人群的结果相似。根据 FACT-Ga 总分和 GaCS,在 CPS ≥ 5 和所有随机分配的人群中,与化疗相比,纳武单抗联合化疗降低了症状恶化的风险;达到明确恶化的时间更长,并且在 EQ-5D 和大多数 FACT-Ga 测量中,纳武单抗联合化疗降低了 HRQoL 明确恶化的风险(风险比 [95% CI] <1)。
  • 与单独化疗相比,一线纳武单抗联合化疗在晚期/转移性HER2阴性 GC/GEJC/EAC 患者中显示出稳定或更好的治疗中 HRQoL,并且还显示出最终 HRQoL 恶化的风险降低。

接受≥200 mg m-2累积阿霉素剂量的女性儿童癌症幸存者具有较高的继发性乳腺癌发病风险

Subsequent female breast cancer risk associated with anthracycline chemotherapy for childhood cancer. Nat Med

  • 以蒽环类药物为基础的化疗与女性儿童癌症幸存者的继发性乳腺癌 (SBC) 的风险增加相关,但目前的证据不足以支持对接受蒽环类药物治疗的幸存者的早期乳腺癌筛查建议
  • 在这项研究中,我们汇集了来自六项成熟研究的 17,903 名幸存者的个体患者数据,其中 782 名(4.4%)发生了 SBC,并分析了个别蒽环类药物对发生 SBC 的剂量依赖性影响以及与胸部放疗的相互作用。阿霉素的 SBC 风险呈剂量依赖性增加(每 100 mg m-2 的风险比 (HR):1.24,95% 置信区间 (CI):1.18-1.31),接受 ≥ 治疗的幸存者的风险增加两倍以上200 mg m-2 累积阿霉素剂量与无阿霉素的比较(HR:200-299 mg m-2 为 2.50,HR:300-399 mg m-2 为 2.33,HR:≥400 mg m-2 为 2.78)。对于柔红霉素,相关性不具有统计学意义。表柔比星与 SBC 风险增加相关(是/否,HR:3.25,95% CI:1.59-6.63)。对于接受或不接受胸部放射治疗的患者,每 100 mg m-2 多柔比星的 HR 分别为 1.11 (95% CI: 1.02-1.21) 和 1.26 (95% CI: 1.17-1.36)。
  • 我们的研究结果支持,对于接受≥200 mg m-2累积阿霉素剂量的幸存者来说,早期启动SBC监测可能是合理的,并且应该在幸存者的SBC监测指南和未来的治疗方案中考虑。

阿米万他单抗联合拉泽替尼治疗奥西替尼复发 EGFR 突变晚期非小细胞肺癌:一项 1 期试验

Amivantamab plus lazertinib in osimertinib-relapsed EGFR-mutant advanced non-small cell lung cancer: a phase 1 trial. Nat Med

  • 表皮生长因子受体 (EGFR) 突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者通常会对当前标准的第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 产生耐药性;对于奥希替尼复发的情况,尚未批准靶向治疗。
  • 在这项开放标签、剂量递增和剂量扩展的 1 期试验中,在患者中评估了将 EGFR-MET 双特异性抗体阿米万他单抗与第三代 EGFR TKI 拉泽替尼联合使用以改善抗肿瘤活性的潜力患有 EGFR 突变 NSCLC 的患者,其疾病在第三代 TKI 单药治疗后出现进展,但未接受过化疗(CHRYSALIS 队列 E)。在剂量递增阶段,确定了推荐的2期联合剂量;在剂量扩展阶段,主要终点是安全性和总体缓解率,关键次要终点包括无进展生存期和总体生存期。阿米万他布和拉泽替尼的安全性总体上与之前单独使用每种药物的经验一致,其中 4% 经历过 ≥3 级事件;没有发现新的安全信号。
  • 在一个由 45 名未选择生物标志物的患者组成的探索性队列中,研究者评估的总体缓解率的主要终点为 36%(95% 置信区间,22-51)。中位缓解持续时间为 9.6 个月,中位无进展生存期为 4.9 个月。下一代测序和免疫组织化学分析将 EGFR 和/或 MET 高表达确定为潜在的反应预测生物标志物,需要通过前瞻性评估进行验证。 ClinicalTrials.gov 标识符:NCT02609776。

通过强化学习优化 2 型糖尿病的血糖控制:概念验证试验

Optimized glycemic control of type 2 diabetes with reinforcement learning: a proof-of-concept trial. Nat Med

挺特别的研究

  • 用于治疗 2 型糖尿病 (T2D) 的胰岛素方案的个性化滴定和优化是一项需要大量资源的医疗保健任务。
  • 在这里,我们提出了一个基于模型的强化学习(RL)框架(称为 RL-DITR),该框架通过患者模型交互分析血糖状态奖励来学习最佳胰岛素治疗方案。在管理 T2D 住院患者的开发阶段进行评估时,与其他深度学习模型和标准临床方法相比,RL-DITR 实现了卓越的胰岛素滴定优化(平均绝对误差 (MAE) 为 1.10 ± 0.03 U)。
  • 我们对人工智能系统从模拟到部署进行了逐步的临床验证,通过盲审的定量(MAE 为 1.18 ± 0.09 U)和定性指标,证明住院患者的血糖控制性能优于初级和中级医生。
  • 此外,我们对 16 名 T2D 患者进行了单臂、患者盲法概念验证可行性试验。主要结局是试验期间平均每日毛细血管血糖的差异,从 11.1 (±3.6) 降至 8.6 (±2.4) mmol L-1 (P < 0.01),达到预先指定的终点。没有发生严重低血糖或高血糖伴酮症。
  • 这些初步结果值得在更大规模、更多样化的临床研究中进行进一步研究。 ClinicalTrials.gov 注册号:NCT05409391。

Axicabtagene ciloleucel 治疗不适合自体干细胞移植的大 B 细胞淋巴瘤:2 期 ALYCANTE 试验

Axicabtagene ciloleucel in large B cell lymphoma ineligible for autologous stem cell transplantation: the phase 2 ALYCANTE trial. Nat Med

  • 与标准护理相比,Axicabtagene ciloleucel (axi-cel) 作为二线治疗在被认为适合自体干细胞移植 (ASCT) 的高危复发/难治性 (R/R) 大 B 细胞淋巴瘤 (LBCL) 患者中表现出优越的疗效);然而,在临床实践中,大约一半的 R/R LBCL 患者被认为不适合接受 ASCT。 axi-cel 在不适合移植的患者中的疗效仍有待确定。
  • ALYCANTE 是一项开放标签 2 期研究,在 62 名被认为不适合 ASCT 的 R/R LBCL 患者中评估了 axi-cel 作为二线疗法的效果。主要终点是研究者评估的 axi-cel 输注后 3 个月时的完全代谢反应。关键的次要终点包括无进展生存期、总生存期和安全性。
  • 该研究达到了主要终点,3 个月时的完全代谢反应为 71.0%(95% 置信区间,58.1-81.8%)。中位随访时间为 12.0 个月(范围为 2.1-17.9),中位无进展生存期为 11.8 个月(95% 置信区间,8.4 – 未达到),且未达到总生存期。没有出现意外的毒性。 3-4 级细胞因子释放综合征和神经系统事件分别发生在 8.1% 和 14.5% 的患者中。
  • 这些结果支持 axi-cel 作为不适合 ASCT 的 R/R LBCL 患者的二线治疗。 ClinicalTrials.gov 标识符:NCT04531046。

个体化肿瘤知情循环肿瘤 DNA 分析用于非小细胞肺癌术后监测

Individualized tumor-informed circulating tumor DNA analysis for postoperative monitoring of non-small cell lung cancer. Cancer Cell

  • 我们报告了一种个性化的肿瘤信息技术,即患者特异性预后和潜在治疗标记物追踪 (Patient-specific pROgnostic and Potential tHErapeutic marker Tracking, PROPHET),它使用 50 个患者特异性变异的深度测序来检测分子残留疾病 (MRD),检测限为 0.004%。 PROPHET 和最先进的固定面板检测应用于 181 名前瞻性入组的早期非小细胞肺癌患者的 760 份血浆样本。
  • PROPHET 对循环肿瘤 DNA (ctDNA) 的基线敏感性高达 45%。它在预后分析中优于固定组检测,并显示放射学证实复发的中位提前期为 299 天。个性化非典型变异占98.2%,其预后效果与典型变异相似。
  • 所提出的肿瘤-淋巴结-转移-血液 (TNMB) 分类超越了 TNM 分期,可用于辅助治疗决策点的预后预测。 PROPHET 显示出评估辅助治疗效果的潜力,并可作为模棱两可的放射学诊断的仲裁者。
  • 这些发现凸显了个性化癌症技术在 MRD 检测中的潜在优势。

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PARP-1 通过在化疗期间诱导 parthanatos 改善白血病结局

PARP-1 improves leukemia outcomes by inducing parthanatos during chemotherapy. Cell Rep Med

  • 以前的化疗研究几乎完全集中在细胞凋亡上。在这里,阿糖胞苷和伊达比星的标准一线药物组合在急性髓系白血病(AML)细胞系中诱导了不依赖半胱天冬酶的聚ADP-核糖聚合酶1(PARP-1)介导的程序性细胞死亡“parthanatos”的独特特征。 n = 3/10 测试)、来自健康人类捐赠者的外周血单核细胞(n = 10/10 测试)以及来自 AML 患者的原代细胞样本(n = 18/39 测试,法国-美国-英国亚型 M4 和 M5 )。
  • 与parthanatos阴性患者组相比,阳性患者组中观察到生存率提高了3倍(风险比[HR] = 0.28-0.37,p = 0.002-0.046)。对 parthanatos 感受态细胞中 PARP-1 活性的操作表明,与 PARP-1 过表达或抑制的细胞相比,具有基础 PARP-1 水平的细胞具有更高的药物敏感性。
  • 在 RNA 表达数据库中观察到相同的趋势,并支持以下结论:PARP-1 可以具有最佳水平以获得有利的化疗反应。

AFP-L3 和 DCP 强烈预测肝移植后早期肝细胞癌复发

AFP-L3 and DCP Strongly Predict Early Hepatocellular Carcinoma Recurrence After Liver Transplantation. J Hepatol

  • 甲胎蛋白 (AFP) 可预测肝移植 (LT) 后肝细胞癌 (HCC) 复发,但仍然是一个不完善的生物标志物。 DCP(脱-γ-羧基凝血酶原)和 AFP-L3(与小扁豆凝集素结合的 AFP)在预测 HCC 复发中的作用仍未完全表征。 AFP-L3 和 DCP 可以识别移植后 HCC 复发高风险的患者,并作为肝移植排除标准,推迟移植,直到患者接受额外的降低风险的移植前局部治疗。
  • 这项前瞻性队列研究纳入了 2017 年至 2022 年间接受 LT(米兰标准内或降期)的连续 HCC 患者。获得了移植前 AFP、AFP-L3 和 DCP 测量结果。主要终点是生物标志物预测 HCC 无复发生存期的能力。
  • 该队列包括 285 名患者,中位年龄为 67 岁 (IQR 63-71)。 LT 时,中位生物标志物值为 AFP 5.0 ng/mL (IQR 3.0-12.1)、AFP-L3 6.7% (0.5-13.2) 和 DCP 1.0 ng/mL (0.3-2.8)。大多数 (94.7%) 患者接受了 LT 前局部区域治疗 (LRT)。 LT 后中位随访 3.1 年后,18 名患者 (6.3%) 观察到 HCC 复发。 AFP-L3 和 DCP 的 C 统计量分别为 0.81 和 0.86,优于 AFP,而 AFP 的 C 统计量为 0.74。 AFP-L3 ≥15% 和 DCP ≥7.5 的双生物标志物组合预测 61.1% 的 HCC 复发,而在未达到该阈值的 265 名患者中,只有 7 名 (2.6%) 复发。具有双阳性生物标志物的患者在 LT 后 3 年的 Kaplan-Meier 无复发生存率为 43.7%,而所有其他患者的这一比例为 97.0%(p<0.001)。
  • AFP-L3 ≥15% 和 DCP ≥7.5 双阳性强烈预测 LT 后 HCC 复发。该模型可以完善 LT 选择标准,并确定高风险 HCC 患者接受额外的 LRT,同时暂停 LT,直到实现生物标志物减少。

II 期试验:HER3-DXd 治疗经TKI 和铂类治疗后EGFR突变的非小细胞肺癌的

HERTHENA-Lung01, a Phase II Trial of Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd) in Epidermal Growth Factor Receptor-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer After Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy and Platinum-Based Chemotherapy. J Clin Oncol

美国纪念斯隆凯特琳癌症中心-肿瘤内科医学部。

  • Patritumab deruxtecan 或 HER3-DXd 是一种抗体-药物缀合物,由人表皮生长因子受体 3 (HER3) 的全人单克隆抗体组成,通过稳定的基于四肽的可裂解接头连接到拓扑异构酶 I 抑制剂有效负载。我们评估了 HER3-DXd 对表皮生长因子受体 (EGFR) 突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的疗效和安全性
  • 这项 II 期研究(ClinicalTrials.gov 标识符:NCT04619004)旨在评估既往接受 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗和铂类化疗 (PBC) 治疗的晚期 EGFR 突变 NSCLC 患者的 HER3-DXd。患者每 3 周静脉注射一次 HER3-DXd 5.6 mg/kg 或接受增量方案 (3.2 → 4.8 → 6.4 mg/kg)。主要终点是通过盲法独立中央审查(BICR)确认的客观缓解率(ORR;RECIST 1.1),基于历史数据的零假设为26.4%。
  • 根据 I 期 U31402-A-U102 试验数据的预先指定的获益-风险评估,上调组的招募提前结束。总共有 225 名患者每 3 周接受一次 HER3-DXd 5.6 mg/kg 治疗。截至 2023 年 5 月 18 日,中位研究持续时间为 18.9 个月(范围 14.9-27.5)个月。 BICR 确认的 ORR 为 29.8%(95% CI,23.9 至 36.2);中位缓解持续时间 6.4 个月;中位无进展生存期5.5 个月;中位总生存期 11.9 个月。既往接受过奥希替尼和 PBC 治疗的患者亚组具有相似的结果。
  • 在广泛的治疗前肿瘤 HER3 膜表达水平和不同的 EGFR TKI 耐药机制中观察到了疗效。在基线时未接受放射治疗的脑转移患者 (n = 30) 中,根据 CNS RECIST 通过 BICR 确认的 CNS ORR 为 33.3%(95% CI,17.3 至 52.8)。安全性概况(国家癌症研究所不良事件通用术语标准 v5.0)是可管理和可容忍的,与之前的观察结果一致。
  • EGFR 突变 NSCLC 患者接受 EGFR TKI 治疗和 PBC 治疗后出现肿瘤进展,每 3 周一次的 HER3-DXd 表现出具有临床意义的疗效和持久反应,包括 CNS 转移。一项针对 EGFR TKI 治疗后出现进展的 EGFR 突变 NSCLC 的 III 期试验正在进行中(HERTHENA-Lung02;ClinicalTrials.gov 标识符:NCT05338970)。

非酒精性脂肪性肝炎循环生物标志物的诊断性能

Diagnostic performance of circulating biomarkers for non-alcoholic steatohepatitis. Nat Med. full html

  • 目前还没有批准用于高危非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 的诊断生物标志物,NASH 的定义是存在 NASH、高组织学活性和纤维化阶段 ≥2,这与肝脏相关事件和死亡率的较高发生率相关。 FNIH-NIMBLE 是一个多利益相关者项目,旨在支持 NASH 相关生物标志物的监管审批。
  • 在具有全谱非酒精性脂肪肝疾病 (NAFLD) 的观察性 (NASH CRN DB2) 队列 (n = 1,073) 中评估了五个基于血液的小组的诊断性能。该小组旨在诊断高危 NASH (NIS4)、是否存在 NASH (OWLiver) 或纤维化阶段 >2、>3 或 4(增强肝纤维化 (ELF) 测试、PROC3 和 FibroMeter VCTE)。预先指定的性能指标是受试者工作特征曲线下面积 (AUROC) ≥0.7,并且在疾病活动性方面优于丙氨酸转氨酶,在纤维化严重程度方面优于 FIB-4 测试。多种生物标志物满足这些指标。
  • NIS4 对于高危 NASH 的 AUROC 为 0.81(95% 置信区间:0.78-0.84)。 ELF 测试、PROC3 和 FibroMeterVCTE 分别针对临床显着纤维化(≥ 2 期)、晚期纤维化(≥ 3 期)或肝硬化(4 期)的 AUROC 均≥0.8。 ELF 和 FibroMeter VCTE 在所有纤维化终点方面均优于 FIB-4。
  • 这些数据代表了对 NASH 风险以及 NAFLD 个体纤维化严重程度的多个生物标志物组进行鉴定的里程碑。

轻度阿尔茨海默病的抗衰老疗法:I期可行性试验

Senolytic therapy in mild Alzheimer’s disease: a phase 1 feasibility trial. Nat Med

  • 细胞衰老导致阿尔茨海默病 (AD) 发病机制。在早期有症状的 AD 患者中进行了一项口服 抗衰老疗法——达沙替尼 (D) 和槲皮素 (Q) ——的开放标签、概念验证 I 期临床试验,以评估中枢神经系统 (CNS) 外显率、安全性、可行性、有效性。
  • 五名参与者(平均年龄 = 76 + 5 岁;40% 为女性)完成了为期 12 周的试点研究。所有参与者血液中的 D 和 Q 水平均增加(D 为 12.7-73.5 ng ml-1,Q 为 3.29-26.3 ng ml-1)。在脑脊液 (CSF) 中,四名参与者 (80%) 检测到 D 水平范围为 0.281 至 0.536 ml-1,脑脊液与血浆的比率为 0.422-0.919%;没有检测到Q。治疗耐受性良好,没有提前停药。次要认知和神经影像学终点与基线和治疗后没有显着差异,进一步支持了良好的安全性。
  • 脑脊液中白细胞介素 6 (IL-6) 和胶质纤维酸性蛋白 (GFAP) 水平升高(分别为 t(4) = 3.913,P = 0.008 和 t(4) = 3.354,P = 0.028),且相关细胞因子和趋化因子衰老趋势呈下降趋势,以及 Aβ42 水平升高的趋势 (t(4) = -2.338,P = 0.079)。总之,观察到 D 的中枢神经系统外显率,其结果支持 AD 患者的安全性、耐受性和可行性。
  • 生物标志物数据提供了有关衰老效应的机制见解,需要在完全有力的安慰剂对照研究中得到证实。 ClinicalTrials.gov 标识符:NCT04063124。

其它类

人类基因组的可扩展纳米孔测序提供了单倍型解析变异和甲基化的全面视图

Scalable Nanopore sequencing of human genomes provides a comprehensive view of haplotype-resolved variation and methylation. Nat Methods

长读长测序技术的改良性研究

  • 长读长测序技术基本上克服了短读长测序技术的局限性,但尚未被认为是人口规模项目的可行替代品,因为其成本太高、扩展性不够或太容易出错。
  • 在这里,我们为 Oxford Nanopore Technologies 的长读长测序开发了一种高效且可扩展的湿实验室和计算协议 Napu,旨在解决这些限制。
  • 我们将我们的方案应用于细胞系和脑组织样本,作为美国国立卫生研究院阿尔茨海默病和相关痴呆症中心试点项目的一部分。使用单个 PromethION 流动槽,我们可以检测单核苷酸多态性,其 F1 分数与 Illumina 短读长测序相当。小的 indel 调用在同聚物和串联重复中仍然很困难,但与其他地方的 Illumina indel 调用实现了良好的一致性。此外,我们可以发现具有与最先进的从头组装方法相当的 F1 分数的结构变体。
  • 我们的方案以兆碱基规模对小型结构变体进行分相,并产生高度准确的单倍型特异性甲基化调用。

人体躯干器官发生的自组织模型概括了脊髓和脊柱的共同形态发生

Self-organizing models of human trunk organogenesis recapitulate spinal cord and spine co-morphogenesis. Nat Biotechnol

  • 需要人类器官发生的综合体外模型来阐明发育和疾病背后的多系统事件。
  • 在这里,我们报告了人类躯干状结构的生成,该结构模拟了人类脊柱和脊髓的共形态发生、模式化和分化。我们确定了人类多能干细胞有利于形成胚胎样延伸前后(AP)轴的分化条件。
  • 单细胞和空间转录组学表明,体节和脊髓分化轨迹沿着该轴组织,并且在添加细胞外基质后可以自组装成被体节包围的神经管。形态发生与 AP 模式机制相结合,在器官发生的后期阶段,沿着由神经元投射接触的脊柱和肌肉祖细胞包围的神经管形成类似体内的神经亚型阵列。
  • 这种躯干发育的集成系统表明,在人类类器官中可以实现类似体内的多组织共形态发生和终末细胞类型的拓扑组织,为开发更复杂的器官发生模型打开了窗口。

使用 DNA 依赖性 DNA 聚合酶和含有外源 DNA 的模板进行靶向基因组编辑

Targeted genome editing with a DNA-dependent DNA polymerase and exogenous DNA-containing templates. Nat Biotechnol

  • 用于 Prime 编辑系统的逆转录酶比许多 DNA 依赖性 DNA 聚合酶表现出较低的保真度、持续合成能力和 dNTP 亲和力。
  • 我们报告称,一种不受 Cas9 束缚的 DNA 依赖性 DNA 聚合酶 (phi29) 能够在人类细胞中以高达 60% 的效率从合成的、末端稳定的含 DNA 模板进行编辑
  • 与prime编辑相比,DNA聚合酶编辑避免了模板的自抑制分子内碱基配对,促进模板合成并支持更大的插入(> 100个核苷酸)。

2022 年前不同的猴痘病毒谱系在人类中共同传播

Distinct monkeypox virus lineages co-circulating in humans before 2022. Nat Med

  • 2022 年全球 MPOX 爆发引发了人们对这种人畜共患疾病如何建立有效的人际传播及其进一步适应的潜力的疑问。 2022 年爆发的病毒与 2017 年最初报道的尼日利亚持续爆发的病毒有关,但由于缺乏 2018 年(首次记录尼日利亚病毒输出)和 2022 年(2022 年)之间的基因组数据,因此将两者联系起来的进化路径仍不清楚。
  • 在这里,2019-2020 年从尼日利亚南部患者获得的 18 个病毒基因组揭示了猴痘病毒 (MPXV) 的多个谱系在 2022 年之前在人类中共同传播了几年,随着时间的推移,与 APOBEC3 活性一致的突变逐渐积累。
  • 我们鉴定了尼日利亚 A.2 谱系分离株,证实了该谱系在 2022 年起源于尼日利亚的疫情爆发后已多次出口到北美,并且在其爆发之前已在尼日利亚通过人际传播持续了 2 年多。最新出口。最后,我们在所有 A.2 分离株中发现了谱系定义的 APOBEC3 型突变,该突变破坏了编码病毒先天免疫调节剂的基因 A46R。
  • 总的来说,我们的数据证明了 MPXV 在人类体内持续多样化的能力,包括可能与已建立的痘病毒适应机制一致的突变。

Crystal ribcage:以细胞分辨率探测实时肺功能的平台

Crystal ribcage: a platform for probing real-time lung function at cellular resolution. Nat Methods

  • 了解肺部疾病的动态发病机制和治疗反应需要以细胞分辨率实时探测肺部。尽管活体成像取得了进展,但主动呼吸和循环期间肺部的光学成像仍然具有挑战性。
  • 在这里,我们介绍水晶胸腔:一种透明的胸腔,可以对功能性肺进行从整个器官到单细胞水平的多尺度光学成像。它能够通过血管内、肺内、实质内和光遗传学干预来调节肺生物物理和免疫,并保留肺的三维结构、气液界面、细胞多样性和呼吸循环功能。
  • 利用这些功能在小鼠肺部病理模型上,我们探讨了疾病进展过程中单肺泡和毛细血管水平的呼吸循环功能的重塑。这里介绍的晶体胸腔及其广泛应用将促进对几乎所有肺部疾病的进一步研究,并确定治疗策略的新靶点。

碱基和引物编辑对人类造血干细胞的基因毒性作用

Genotoxic effects of base and prime editing in human hematopoietic stem cells. Nat Biotechnol

这是一个十分值得关注的问题

  • 碱基编辑器和引物编辑器(BE 和 PE)可以提供比基于核酸酶的方法更精确的基因工程,因为它们绕过了对 DNA 双链断裂的依赖。然而,人们对它们的细胞反应和遗传毒性知之甚少。
  • 在这里,我们比较了人类造血干细胞和祖细胞中最先进的 BE、PE 和 Cas9 的编辑效率、细胞毒性、转录组变化以及靶向和全基因组遗传毒性。 BE 和 PE 会诱导有害的转录反应,降低异种移植物中的编辑效率和造血重建,并以低于 Cas9 的频率产生 DNA 双链断裂和遗传毒性副产物,包括缺失和易位。由于碱基切除修复的抑制效果不佳,这些影响对于胞苷 BE 来说最为强烈,并且通过优化 mRNA 设计调整递送时间和编辑器表达来减轻这些影响。然而,BE 通过增加核苷酸变异的负载和相对比例,改变了造血干细胞和祖细胞整个基因组的突变格局。
  • 这些发现引起了人们对 BE 和 PE 遗传毒性的担忧,并鉴于其临床应用需要进一步研究。

TnpB 核酸酶的进化挖掘和功能表征确定了高效的微型基因组编辑器

Evolutionary mining and functional characterization of TnpB nucleases identify efficient miniature genome editors. Nat Biotechnol

  • 作为 Cas12 核酸酶的进化祖先,转座子 (IS200/IS605) 编码的 TnpB 蛋白充当紧凑型 RNA 引导的 DNA 核酸内切酶。
  • 为了探索它们的进化多样性和作为基因组编辑器的潜力,我们从 64 个注释的 IS605 成员中筛选了 TnpB,并鉴定了 25 个在大肠杆菌中具有活性的 TnpB,其中 3 个在人类细胞中具有活性。对这 25 个 TnpB 的进一步表征使得能够直接从基因组序列预测转座子相关基序 (TAM) 和右端元件 RNA (reRNA)。
  • 我们建立了一个用于注释原核基因组中 TnpB 系统的框架,并应用它来识别另外 14 个候选者。其中,ISAam1(369 个氨基酸 (aa))和 ISYmu1(382 个氨基酸)TnpB 在人类细胞中的数十个基因组位点上表现出强大的编辑活性。两种 RNA 引导的基因组编辑器都表现出与 SaCas9(1,053 个氨基酸)相似的编辑效率,但体积要小得多。
  • TnpB 的巨大多样性为发现其他有价值的基因组编辑器提供了潜力。

苏糖核酸的稳定性和酸介导降解机制

Stability and mechanism of threose nucleic acid toward acid-mediated degradation – PubMed. Nucleic Acids Res

  • 异种核酸(Xeno-nucleic acids, XNA)作为合成基因聚合物在生物医学的实际应用中引起了人们的极大兴趣,但人们对其生物物理特性知之甚少。
  • 在这里,我们将酸介导的 α-l-苏糖核酸 (TNA) 降解的稳定性和机制与天然 DNA 和 RNA 进行比较。在酸性条件和高温(90°C 时 pH 3.3)下,TNA 比 DNA 和 RNA 更能抵抗酸介导的降解。通过反相 HPLC 和质谱获得的机理见解表明,TNA 对低 pH 环境的恢复能力是由于 2′-磷酸二酯键的诱导导致脱嘌呤速率减慢。
  • 对 2′,5′-连接的 DNA 和 2′-O-甲氧基-RNA 观察到的类似结果表明,磷酸二酯基团的位置是破坏负责 TNA 脱嘌呤和链裂解的氧碳鎓中间体形成不稳定的关键因素。生化分析表明,链裂解是通过 2′-磷酸二酯键的 β-消除而发生的,产生具有 2′-苏糖的上游裂解产物和具有 3′ 末端磷酸的下游裂解产物。
  • 这项工作强调了目前正在开发的用于生物医学应用的可进化非天然遗传聚合物的独特物理化学性质。

Swi-Snf 染色质重塑复合物通过代谢控制介导基因抑制

The Swi-Snf chromatin remodeling complex mediates gene repression through metabolic control. Nucleic Acids Res

  • 在真核生物中,ATP 依赖性染色质重塑因子根据营养和代谢刺激调节基因表达。然而,代谢基因转录的改变可能会产生显着的间接后果,目前对此知之甚少。
  • 在这项研究中,我们使用遗传和分子方法来揭示重塑剂 Swi-Snf 作为代谢关键调节剂的作用。我们发现 snfΔ 突变体表现出半胱氨酸缺陷表型,尽管在营养丰富的培养基中生长。这与硫代谢基因转录的广泛扰动有关,包括硫敏感转录因子 Met4 的全局重新分布。
  • 我们的研究结果表明染色质重塑因子如何通过直接调节重要的基因子集对整个代谢途径产生重大影响,并证明染色质重塑复合物作为代谢控制中的决定性因素的新兴作用。

机器学习/组学类

非酒精性脂肪肝的易感基因变异

Genome-wide association meta-analysis identifies 17 loci associated with nonalcoholic fatty liver disease – PubMed. Nat Genet

  • 非酒精性脂肪肝(NAFLD)很常见,具有部分遗传性,并且没有有效的治疗方法。我们对不同血统的 NAFLD 进行了影像学(n = 66,814)和诊断代码(3,584 例病例对比 621,081 例对照)的全基因组关联研究 (GWAS) 荟萃分析。
  • 我们在 Torsin 家族 1 成员 B (TOR1B)、脂肪量和肥胖相关 (FTO)、蓝带 WH2 重复蛋白样 1 (COBLL1)/生长因子受体结合蛋白 14 (GRB14)、胰岛素受体中鉴定出 NAFLD 相关变异。 (INSR)、甾醇调节元件结合转录因子 1 (SREBF1) 和含 patatin 样磷脂酶结构域的蛋白 2 (PNPLA2),以及含 patatin 样磷脂酶结构域的蛋白 3 (PNPLA3) 中经过验证的 NAFLD 相关变体、跨膜 6 超家族 2 (TM6SF2)、载脂蛋白 E (APOE)、葡萄糖激酶调节剂 (GCKR)、tribbles 同源物 1 (TRIB1)、3-磷酸甘油酰基转移酶 (GPAM)、线粒体偕胺肟还原成分 1 (MARC1)、微粒体甘油三酯转移蛋白大亚基 (MTTP)、乙醇脱氢酶 1B (ADH1B)、跨膜通道样 4 (TMC4)/膜结合 O-酰基转移酶结构域包含 7 (MBOAT7) 和受体型酪氨酸蛋白磷酸酶 δ (PTPRD)。相关基因强调线粒体、胆固醇和从头脂肪生成是导致 NAFLD 易感性的原因。
  • 全表型关联研究 (PheWAS) 分析表明 NAFLD 至少有七种亚型。遗传风险排名前 10% 和 1% 的个体患 NAFLD、肝硬化和肝细胞癌的风险增加 2.5 倍至 6 倍。
  • 这些基因变异可以识别 NAFLD 的亚型,提高疾病风险的估计,并可以指导靶向治疗的开发。

mbQTL:用于微生物数量性状基因座 (QTL) 估计的 R/Bioconductor 包

mbQTL: An R/Bioconductor Package for Microbial Quantitative Trait Loci (QTL) Estimation – PubMed. Bioinformatics

  • 近年来,随着旨在收集宿主突变谱和微生物组数据的大规模研究的开始,基因组学领域取得了重大进展。将健康和患病受试者的宿主基因突变谱与微生物丰度数据相结合,在深入了解几个关键研究问题(包括疾病的发生和进展,以及个体对治疗干预的反应)方面具有巨大的前景。
  • 随着 16 s 核糖体 RNA (rRNA) 测序和全基因组测序等测序方法的出现,越来越多的证据表明人类遗传学和微生物群落之间存在相互作用。与微生物丰度相关的数量性状基因座(mbQTL)是影响宿主内微生物种群丰度的遗传变异。
  • 在这里,我们介绍 mbQTL,这是第一个集成 16S 核糖体 RNA (rRNA) 测序、单核苷酸变异 (SNV) 和单细胞多态性 (SNP) 数据的 R 软件包。我们描述了用于识别微生物-SNV 对的各种统计方法、相关统计测量以及用于解释的绘图功能。

Excalibur:一种新的集成方法,基于聚合测试的最佳组合,用于测序数据的稀有变异关联测试

Excalibur: A new ensemble method based on an optimal combination of aggregation tests for rare-variant association testing for sequencing data. PLoS Comput Biol

  • 高通量二代测序技术和大规模遗传关联研究的发展在生物统计学领域取得了许多进展。各种聚合测试,即分析性状与基因组区域内多个标记的关联的统计方法,已经产生了各种新的发现。尽管它们很有用,但没有一种测试可以满足所有需求,每种测试都有特定的缺点。选择正确的聚合测试,同时考虑疾病的未知潜在遗传模型,仍然是一个重要的挑战。
  • 在这里,我们提出了一种新的集成方法,称为 Excalibur,基于 36 个聚合测试的最佳组合,该组合是在深入研究每个测试的局限性及其对结果质量的影响后创建的
  • 我们的研究结果证明了我们的方法控制 I 类错误的能力,并说明它在所有情况下都能提供最佳的平均功率。所提出的方法使全外显子组/基因组测序关联研究取得了新的进展,能够处理广泛的关联模型,为研究人员提供感兴趣的遗传区域的最佳聚合分析。

SCORPIO:用于定义和分类病毒基因组突变群的实用程序

SCORPIO: a utility for defining and classifying mutation constellations of virus genomes. Bionformatics

  • Scorpio 提供了一组命令行实用程序,用于对一组对齐的基因组序列进行分类、单倍型分析和定义突变群。它的开发是为了对 SARS-CoV-2 大流行中的相关变异进行探索和分类,但也可以更广泛地应用于其他物种。
  • Scorpio 是一个根据 GNU GPL 版本 3 许可证分发的开源项目。源代码和二进制文件可从 https://github.com/cov-lineages/scorpio 获取,二进制文件也可从 Bioconda 获取。 SARS-CoV-2 特定定义可以作为 https://github.com/cov-lineages/constellations 的单独依赖项安装。

FrameD:基于 DNA 的数据存储设计、验证和验证框架

FrameD: Framework for DNA-based Data Storage Design, Verification, and Validation. Bioinformatics

  • 基于DNA的数据存储是一个快速发展的领域,希望利用 DNA 分子的海量理论信息密度来生产适合档案数据的有竞争力的下一代存储介质。近年来,许多基于DNA的存储系统设计被提出。鉴于不存在用于模拟这些存储系统的通用基础设施,比较许多不同的设计以及许多不同的错误模型变得越来越困难。
  • 为了应对这一挑战,我们引入了 FrameD,这是一种 DNA 存储系统的模拟基础设施,它利用 DNA 存储系统设计的底层模块化来提供一个框架来表达不同的设计,同时能够重用通用组件。
  • 我们通过案例研究展示了 FrameD 的实用性以及对通用仿真平台的需求。我们的案例研究比较了以不同方式利用链拷贝的设计,其中一些使用多序列比对 (MSA) 算法来对齐链拷贝,而另一些则没有。我们发现,在管道中包含 MSA 的选择取决于错误率和注入的错误类型,并且并不总是有益的。除了支持广泛的设计之外,FrameD 还为用户提供透明的并行性,以处理来自测序的大量读取和许多故障注入迭代的需要。我们相信,FrameD 通过提供支持大规模并行性的模块化、可扩展框架,填补了 DNA 存储社区公开可用的工具的空白。因此,它将有助于加速未来基于 DNA 的存储系统的设计过程。
  • FrameD 的源代码以及在 FrameD 演示期间生成的数据可在公共 Github 存储库中获取,网址为 https://github.com/dna-storage/framed (10.5281/zenodo.7757762)。

大肠杆菌多尺度表达调控知识库

A multi-scale expression and regulation knowledge base for Escherichia coli. Nucleic Acids Res

某些背景知识可能用得上。

  • 转录组数据正在迅速积累;因此,从这些数据中提取知识的可扩展方法至关重要
  • 在这里,我们组装了一个自上而下的大肠杆菌表达和调控知识库。表达组件是一个包含 1035 个样本的高质量 RNA-seq 纲要,由我们实验室使用单一实验方案生成的数据组成。该纲要包含多种生长条件,包括: 9 种培养基; 39种补充剂,包括抗生素; 42种异源蛋白质;和76个基因敲除。使用该资源,我们阐明了全局表达模式。
  • 我们使用机器学习提取了 201 个模块,这些模块占已知监管交互的 86%,从而创建了监管组件。通过这些模块,我们确定了两种新颖的调节子并量化了系统级调节反应。我们还将 1675 个精选的、公开可用的转录组集成到该资源中。我们演示了通过解构有氧过渡期间的调节来根据该知识库分析新数据的工作流程。
  • 该资源大规模阐明了大肠杆菌转录组,并为非模型生物自上而下的转录组分析提供了蓝图。

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TTD:描述靶点成药性信息的治疗靶点数据库

TTD: Therapeutic Target Database describing target druggability information. Nucleic Acids Res

  • 靶点发现是现代药物开发的重要步骤之一,而有希望的靶点的识别是开发一流药物的基础。已经出现了多种基于成药性分析的靶标评估方法,成药性分析是指靶标被类药物制剂有效调节的可能性
  • 在治疗靶点数据库(TTD)中,通过系统回顾收集了 426 个成功靶点、1014 个临床试验、212 个临床前/专利靶点和 1479 个文献报告靶点的九类已确定的成药性特征。
  • 这些特征类别分为三个不同的视角:分子相互作用/调节、人体系统概况和基于细胞的表达变异。随着技术的快速进步和药物发现的共同努力,TTD和其他数据库被寄予厚望,以促进成药性特征的探索,以发现和验证创新药物靶点。
  • TTD 现在可免费访问:https://idrblab.org/ttd/。

(~ ̄▽ ̄)~ 直接测量单细胞中的工程癌症突变及其转录表型

Direct measurement of engineered cancer mutations and their transcriptional phenotypes in single cells. Nat Biotechnol. full html

美国斯坦福大学医学院医学系肿瘤科

该研究做了一件我(也可能是很多从业者)一直想做的事

  • 基因组测序研究已经在多种肿瘤类型中发现了许多癌症突变,但确定这些突变的表型后果仍然是一个挑战
  • 在这里,我们开发了一种称为 TISCC-seq 的高通量、多重单细胞技术,使用 CRISPR 碱基编辑器在细胞中设计预先指定的突变,直接描绘单个细胞中的基因型并确定每个突变的转录表型。对目标基因转录本进行长读长测序可识别工程突变,并通过短读长测序同时分析来自同一组细胞的转录组图谱。
  • 通过整合,我们以单细胞分辨率确定突变的基因型和表达表型。使用细胞系,我们设计并评估了 > 100 个 TP53 突变对基因表达的影响。
  • 根据单细胞基因表达,我们将突变分类为具有功能显着的表型。

微生物组特征数据库BugSigDB

BugSigDB captures patterns of differential abundance across a broad range of host-associated microbial signatures. Nat Biotechnol

  • 人类和其他宿主相关微生物组研究的文献正在迅速增加,但对不同丰度的宿主相关微生物组特征的已发表结果进行系统比较仍然很困难
  • 我们推出了 BugSigDB,这是一个社区可编辑的数据库,其中包含来自已发表的差异丰度研究的手动整理的微生物特征,并附有有关研究地理、健康结果、宿主身体部位以及使用受控词汇的实验、流行病学和统计方法的信息
  • 该数据库的初始版本包含超过 2,500 个手动策划的Signature,这些Signature来自针对三个宿主物种的超过 600 项已发表的研究,从而能够对签名相似性、分类单元富集、共现和共排斥以及共识签名进行高通量分析。这些数据可以评估实验条件、环境或身体部位内部和之间的微生物组差异丰度。
  • 全数据库分析揭示了独立研究报告的特征具有最高一致性的实验条件,并确定了与疾病相关的特征之间的共性,包括口腔病原体频繁渗入肠道。

(~ ̄▽ ̄)~ 使用优化转录组参考恢复丢失的单细胞 RNA 测序数据

Recovery of missing single-cell RNA-sequencing data with optimized transcriptomic references. Nat Methods

似乎是一个不错的工具,有空可了解下

  • 单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 是表征细胞多样性和生成整个生物学假设不可或缺的工具。基于液滴的 scRNA-seq 数据集通常缺乏可以用其他方法检测的基因表达数据。
  • 在这里,我们表明观察到的敏感性缺陷源于三个来源:(1)3’基因末端注释不良; (2) 内含子读段合并问题; (3)基因重叠导致的读数丢失。我们表明,通过恢复错误的基因间读数、实施混合前 mRNA 作图策略和解决基因重叠,优化 scRNA-seq 的参考转录组,可以恢复丢失的基因表达数据。
  • 我们通过收集不同的小鼠和人体组织数据证明,参考优化可以显着提高细胞分析分辨率并揭示缺失的细胞类型和标记基因。
  • 我们的研究结果表明,转录组参考文献需要针对 scRNA-seq 分析进行优化,并保证对之前发布的数据集和细胞图谱进行重新分析。
  • 相关工具:PoolLab/ReferenceEnhancer – R语言包

ZINBMM:使用单细胞转录组数据同时聚类和基因选择的通用混合模型

ZINBMM: a general mixture model for simultaneous clustering and gene selection using single-cell transcriptomic data. Genome Biol

  • 聚类是单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 数据分析的关键组成部分,可以帮助揭示细胞类型并推断细胞谱系。尽管取得了相当大的成功,但很少有方法可以专门研究导致细胞异质性的簇特异性基因,从而促进对细胞异质性的生物学理解。
  • 在本研究中,我们提出了一种零膨胀负二项式混合模型(ZINBMM),它同时实现了有效的 scRNA-seq 数据聚类和基因选择。 ZINBMM 对原始计数进行系统分析,考虑批次效应和丢失事件。
  • 对五个 scRNA-seq 数据集的模拟和分析证明了 ZINBMM 的实际适用性。

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人类和黑猩猩顺式和反式调节变化与基因表达进化之间的关系

The relationship between regulatory changes in cis and trans and the evolution of gene expression in humans and chimpanzees. Genome Biol

  • 类人猿的比较基因表达研究从根本上受到与跨不同组织采样相关的挑战的限制。
  • 在这里,我们使用胚体的单细胞 RNA 测序从三名人类和三只黑猩猩的 70 多种细胞类型中收集转录组数据。
  • 我们发现了数百个其调控在不同细胞类型中保守的基因,以及其调控可能在一种或少数细胞类型的定向选择下进化的基因。使用来自人-黑猩猩融合细胞系的胚状体,我们还推断了由于物种间顺式和反式元件变化而导致的物种间调节差异的比例。
  • 利用顺式/反式推断和转录因子结合位点分析,我们鉴定了数十种转录因子,其物种间表达差异正在影响人类和黑猩猩之间数百个目标基因的表达差异
  • 在这里,我们提出了迄今为止最全面的人类和黑猩猩基因表达比较数据集,包括与物种间差异相关的调控机制目录。

PhaseDancer:一种新型分段重复定向组装器

PhaseDancer: a novel targeted assembler of segmental duplications unravels the complexity of the human chromosome 2 fusion going from 48 to 46 chromosomes in hominin evolution. Genome Biol

  • 由于长读长测序的高错误率,解析富含片段重复 (SD) 的复杂基因组区域具有挑战性。
  • 在这里,我们描述了一种使用新型基因组组装器 PhaseDancer – Python 的靶向方法,该方法可迭代扩展富含 SD 的感兴趣区域。我们使用一组黄金标准的人类 BAC 克隆和具有预定义进化场景的计算机生成的 SD 来验证其稳健性和效率。
  • PhaseDancer 能够延伸与人类 2 号染色体 (HSA2) 融合位点同源的类人猿染色体的不完整复杂、富含 SD 的亚端粒区域,为 HSA2 形成模型提供信息,并揭示人类和类人猿基因组的进化。

(~ ̄▽ ̄)~ COLLAGENE 支持隐私意识联合和协作基因组数据分析

COLLAGENE enables privacy-aware federated and collaborative genomic data analysis. Genome Biol

  • 不断增长的监管要求为遗传数据共享和合作设置了障碍。此外,现有的隐私意识范式很难在协作环境中部署。
  • 我们推出 COLLAGENE,一个用于构建安全协作基因组数据分析方法的工具库。 COLLAGENE 使用共享密钥同态加密来保护数据,并将加密与多方策略相结合,以实现高效的隐私意识协作方法开发。 COLLAGENE 提供用于加密/解密、矩阵处理和网络传输的即用型工具,可以立即集成到现有管道中。
  • 我们通过构建一个实用的二元表型联合 GWAS 协议和一个安全的荟萃分析协议来演示 COLLAGENE 的用法。COLLAGENE可在 https://zenodo.org/record/8125935 获得。

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细胞分化过程中的染色质环动态与锚定和内部调节特征的变化相关

Chromatin loop dynamics during cellular differentiation are associated with changes to both anchor and internal regulatory features. Genome Res

  • 三维 (3D) 染色质结构已被证明在生物转变过程中调节基因转录中发挥作用。尽管我们对环形成和维持的理解正在迅速提高,但对驱动环变化的机制以及差异环对基因转录的影响知之甚少。一个限制是缺乏强大的差分循环数据集。
  • 为了解决这个问题,我们对巨核细胞发育进行了深度测序的 Hi-C 时间过程,包括四个生物重复和每个时间点 60 亿次读取。统计分析揭示了 1503 个差异环路。获得的环锚因 AP-1 占据而富集,其特征是组蛋白 H3K27ac 大幅增加(超过 11 倍),但 CTCF 和 RAD21 结合相对较小增加(分别为 1.26 倍和 1.23 倍)。线性模型显示,组蛋白 H3K27ac、染色质可及性和 JUN 结合的变化与环化变化的相关性比 RAD21 更好,并且几乎与 CTCF 一样好。边界之间而不是边界内表观遗传特征的变化高度预测了循环的变化。
  • 这些数据共同表明,尽管 CTCF 和 RAD21 可能是决定环形成位置的核心机制,但其他特征(在锚点处和环边界内)在确定跨细胞类型和环的相对环强度方面可能比之前预期的发挥更大的作用。状况。

慢性淋巴细胞白血病的核小体重定位

Nucleosome repositioning in chronic lymphocytic leukaemia. Genome Res

  • 核小体在人类基因组中的位置决定了初级染色质结构并调节对调节区域的访问。然而,关于核小体占据失调及其对原发癌细胞的影响的全基因组信息很少
  • 在这里,我们以单碱基对分辨率对慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者和健康个体的外周血 B 细胞的高分辨率核小体图谱进行了全基因组比较。我们的研究发现 CLL 中核小体定位的显着变化
  • 总体而言,CLL 中核小体之间的间距(核小体重复长度 (NRL))缩短了。这种效应在更具侵袭性的 IGHV 未突变亚型中比在 IGHV 突变 CLL 亚型中更强。特定位点核小体占据的变化与活跃的染色质重塑和 DNA 甲基化减少有关。 CLL 中核小体的丢失或增加显着与 3D 染色质组织者(如 CTCF)以及免疫反应相关转录因子的差异结合,并描述了表观遗传失调的机制。癌症特定区域中核小体占据的主成分分析允许对癌症亚型和正常对照之间的样本进行分类。此外,根据不同的核小体占据比根据 DNA 甲基化或基因表达可以更好地将患者划分为 CLL 亚型。
  • 因此,核小体定位构成了一种新的读数,可以剖析疾病进展的分子机制并对患者进行分层。此外,我们预计我们的研究中检测到的整体核小体重新定位(例如 NRL 的变化)可用于基于游离 DNA 的液体活检应用,以对患者进行分层并监测疾病进展。

SARS-CoV-2感染对免疫系统的长期影响(与IL-2诱导趋势相反)

SARS-CoV-2 infection induces a long-lived pro-inflammatory transcriptional profile. Genome Med

  • COVID-19 患者对严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 感染的免疫反应已得到广泛研究。然而,人们对感染对患者的长期影响以及它如何影响免疫系统及其应对未来干扰的能力知之甚少
  • 利用靶向单细胞多组学方法,我们最近在接受低剂量 IL-2 治疗的 1 型糖尿病患者的 T 细胞和 NK 细胞中发现了延长的抗炎基因表达特征。在这里,我们研究了三个独立的 COVID-19 患者队列中这一特征的动态:(i) 牛津 COVID-19 多组学血液图谱 (COMBAT) 数据集,这是一个横断面队列,包括 77 名 COVID-19 患者和 10 名健康捐献者; (ii) INCOV 数据集,包含从 209 名 COVID-19 患者感染期间和感染后采集的 525 个样本; (iii) 纵向数据集,包含从 139 名 COVID-19 患者采集的 269 个全血样本,使用批量转录组学方法对症状出现后长达 7 个月的时间进行跟踪。
  • 我们发现 SARS-CoV-2 感染会导致循环 T、B 和 NK 细胞以及单核细胞的基因表达谱发生长期改变。一些受影响的基因与 IL-2 诱导的抗炎基因表达特征中存在的基因相同,但受到相反方向的调节,这意味着促炎状态。在出现疾病症状后至少 2 个月内,在 COVID-19 患者中检测到转录谱的改变,但在流感感染或脓毒症反应中未观察到转录谱的改变。基因网络分析表明转录因子 NF-κB 在调节观察到的转录改变中发挥核心作用。
  • SARS-CoV-2 感染导致促炎症转录状态长期增加,可能使急性后患者容易出现长期健康后果,包括自身免疫性疾病、其他病毒重新激活和宿主免疫系统破坏系统微生物生态系统。试验注册:ClinicalTrials.gov NCT02265809。

CD8+ T细胞抗原表位预测

A robust deep learning workflow to predict CD8 + T-cell epitopes. Genome Med

  • T 细胞通过触发针对癌细胞和病原体的反应,同时保持对自身抗原的耐受性,在适应性免疫系统中发挥着至关重要的作用,这引发了人们对开发各种以 T 细胞为重点的免疫疗法的兴趣。然而,T 细胞识别抗原的鉴定通量低且费力。为了克服其中一些限制,出现了预测 CD8 + T 细胞表位的计算方法。尽管最近取得了进展,但大多数免疫原性算法都难以从小数据集中学习肽免疫原性的特征,受到 HLA 偏差的影响,并且无法可靠地预测病理特异性 CD8 + T 细胞表位。
  • 我们开发了 TRAP(HLA-I 呈递肽的 T 细胞识别潜力),这是一种强大的深度学习工作流程,用于从 MHC-I 呈递的致病肽和自身肽中预测 CD8 + T 细胞表位。 TRAP 使用迁移学习、深度学习架构和 MHC 结合信息来对 CD8 + T 细胞表位进行上下文特定的预测。 TRAP 还可以检测与训练数据集中的肽显着不同的肽的低置信度预测,以避免做出错误的预测。为了评估低置信度预测的致病肽的免疫原性,我们进一步开发了一种新的指标 RSAT(与自身抗原和肿瘤相关抗原的相对相似性),作为癌症研究中“与自身的不相似性”的补充。
  • TRAP 用于识别胶质母细胞瘤患者的表位以及 SARS-CoV-2 肽,并且在癌症和致病环境中均优于其他算法。 TRAP 在从新兴病原体的有限数据中提取免疫原性相关特性并将其转化为相关物种,以及最大限度地减少不平衡数据集中可能表位的丢失方面特别有效。我们还证明了称为 RSAT 的新指标能够估计不同长度和种类的致病肽的免疫原性。 TRAP 实现位于:https://github.com/ChloeHJ/TRAP– R语言。
  • 本研究提出了一种新的计算工作流程,用于准确预测 CD8 + T 细胞表位,以促进更好地了解抗原特异性 T 细胞反应并开发有效的临床疗法。

使用深度学习进行蛋白质远程同源性检测和结构比对

Protein remote homology detection and structural alignment using deep learning. Nat Biotechnol. full html

  • 在生物技术中利用序列-结构-功能关系需要改进的方法来比对与先前注释的蛋白质序列相似性较低的蛋白质。
  • 我们开发了两种深度学习方法来解决这一差距:TM-Vec 和 DeepBLAST。 TM-Vec 允许在大型序列数据库中搜索结构-结构相似性。经过训练,可以直接根据序列对准确预测 TM 分数作为结构相似性的度量,而无需中间计算或结构求解。一旦识别出结构相似的蛋白质,DeepBLAST 就可以通过识别蛋白质之间的结构同源区域,仅使用序列信息对蛋白质进行结构比对。它优于传统的序列比对方法,并且与基于结构的比对方法相似。
  • 我们展示了 TM-Vec 和 DeepBLAST 在各种数据集上的优点,包括与最先进的序列比对和结构预测方法相比,可以更好地识别远程同源蛋白质。

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(~ ̄▽ ̄)~ 具有弱关联特征的跨模态空间和单细胞数据的整合

Integration of spatial and single-cell data across modalities with weakly linked features. Nat Biotechnol. full html

美国宾夕法尼亚大学-沃顿商学院-统计与数据科学系

  • 尽管单细胞和空间测序方法能够同时测量多种生物形态,但没有任何技术可以捕获同一细胞内的所有形态。对于当前的数据集成方法,跨模式集成的可行性依赖于高度相关、先验“链接”特征的存在
  • 我们描述了通过模糊平滑嵌入(MaxFuse)匹配X模态,这是一种跨模态数据集成方法,通过迭代共嵌入、数据平滑和单元匹配,即使在特征很弱的情况下,也可以使用每种模态中的所有信息来获得高质量的集成已链接。
  • MaxFuse 与模态无关,在弱链接场景中表现出高鲁棒性和准确性,在基准数据集的关键评估指标下比现有方法实现了 20~70% 的相对改进。
  • 弱关联的一个典型例子是空间蛋白质组数据与单细胞测序数据的整合。在此类类型的两个示例分析中,MaxFuse 能够在同一组织切片上以单细胞分辨率对蛋白质组、转录组和表观基因组信息进行空间整合。

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(~ ̄▽ ̄)~ 使用基于比率的定量分析与 Quartet 参考材料进行多组学数据集成

Multi-omics data integration using ratio-based quantitative profiling with Quartet reference materials. Nat Biotechnol. full html

复旦大学-人类表型组研究所和上海肿瘤中心、生命科学学院基因工程国家重点实验室的系列研究

GSClassifier-PAD的参考文献

  • 由于缺乏基本事实,不同数据集的基因组、表观基因组、转录组、蛋白质组和代谢组的表征和整合很困难。
  • 在这里,我们开发并描述了一套公开的多组学参考材料,其中包含匹配的 DNA、RNA、蛋白质和代谢物,这些材料源自来自父母四重奏和同卵双胞胎女儿的永生细胞系。这些参考材料提供了由家庭成员之间的关系以及从 DNA 到 RNA 再到蛋白质的信息流定义的内在事实。
  • 我们演示了如何使用基于比率的分析方法来缩放研究样本相对于同时测量的通用参考样本的绝对特征值,从而生成适合跨批次、实验室、平台和组学类型集成的可重复且可比较的数据。
  • 我们的研究确定无参考“绝对”特征量化是多组学测量和数据集成中不可重复性的根本原因,并确立了使用通用参考材料进行基于比率的多组学分析的优势。

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(~ ̄▽ ̄)~ Quartet RNA 参考材料通过基于比率的分析提高转录组数据的质量

Quartet RNA reference materials improve the quality of transcriptomic data through ratio-based profiling. Nat Biotechnol. full html

复旦大学-人类表型组研究所和上海肿瘤中心、生命科学学院基因工程国家重点实验室的系列研究

GSClassifier-PAD的参考文献。这种关系其实我和其它研究已经在更早前已经意识到了喔!

  • 经过认证的 RNA 参考材料(RNA reference materials)对于评估 RNA 测序的可靠性至关重要,以检测临床环境中本质上微小的生物学差异,例如疾病的分子分型。
  • 作为多组学分析质量控制和数据整合的 Quartet 项目的一部分,我们建立了四种 RNA 参考材料,这些材料源自同卵双胞胎家族四名成员的永生化 B 淋巴母细胞系。
  • 此外,我们在两个样本之间构建了基于比率的转录组范围参考数据集,提供了跨平台和跨实验室的“基本事实”。对四方样品之间本质上微妙的生物学差异的研究使得能够在比率水平上灵敏地评估转录组测量的跨批次整合。
  • Quartet RNA 参考材料与基于比率的参考数据集相结合,可以作为评估和提高临床和生物学环境中转录组数据质量的独特资源。

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(~ ̄▽ ̄)~ 儿科神经系统肿瘤的转录组分型

Transcriptional immunogenomic analysis reveals distinct immunological clusters in paediatric nervous system tumours. Genome Med

  • 包括免疫检查点抑制剂和嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法在内的癌症免疫疗法在儿科患者中表现出不同的反应率,这凸显了为患者选择建立稳健的生物标志物的必要性。虽然成人的肿瘤微环境已被广泛研究以描述免疫反应的决定因素,但儿童实体瘤的免疫组成仍然相对不具有特征,需要进行研究以确定潜在的免疫生物标志物。
  • 为了为胚胎起源的儿科癌症的免疫治疗方法提供信息,我们对来自三个公开数据集的 925 个未经治疗的儿科神经系统肿瘤 (pedNST) 的 RNA 序列数据进行了免疫基因组分析,涵盖 12 种癌症类型。
  • 结果:在 pedNST 中,我们发现了四个广泛的免疫簇:儿童炎症 (10%)、髓系为主 (30%)、免疫中性 (43%) 和免疫沙漠 (17%)。我们使用免疫组织化学、甲基化免疫推理和组织图像分割分析来验证这些簇。我们报告了这些免疫簇在癌症类型内和跨癌症类型的共同生物学,以及特定免疫细胞频率以及 T 和 B 细胞库的特征。尽管分子癌症实体在特定的免疫簇中丰富,但我们发现免疫浸润水平与肿瘤突变负荷之间没有关联
  • 结论:鉴于 pedNST 内免疫浸润的异质性,我们的研究结果表明需要个性化免疫基因组分析来指导免疫治疗策略的选择。

ClinPrior:一种基于网络优先级的诊断和新基因发现算法

ClinPrior: an algorithm for diagnosis and novel gene discovery by network-based prioritization . Genome Med

  • 全外显子组测序(WES)和全基因组测序(WGS)已成为解决罕见孟德尔遗传病症不可或缺的工具。尽管如此,仍然迫切需要灵敏、快速的算法来最大限度地提高罕见病患者的 WES/WGS 诊断率。大多数致力于这一目标的工具都利用患者表型信息来确定基因组数据的优先级,尽管通常受到生物医学数据库中存储的不完整基因表型知识以及缺乏对现实世界患者群体的适当基准的限制。
  • 我们开发了 ClinPrior [R语言],一种用于分析 WES/WGS 数据的新方法,该方法根据患者的标准化表型特征(用人类表型本体论 (HPO) 术语)对候选因果变异进行排名。该算法通过基于交互组网络的优先级方法传播数据。该算法使用合成患者队列进行了彻底的基准测试,随后在由 135 个受遗传性痉挛性截瘫 (HSP) 和/或小脑性共济失调 (CA) 影响的家庭组成的异质前瞻性真实世界系列中进行了测试。
  • ClinPrior 成功识别了致病变异,在我们的实际队列中最终的阳性诊断率达到 70%。这包括 10 个以前与疾病无关的新候选基因,其中 7 个在该项目中得到了功能验证。我们利用 ClinPrior 生成的知识创建了 HSP/CA 疾病的特定相互作用组,从而实现未来的诊断以及新疾病基因的发现。
  • ClinPrior 是一种使用标准化表型信息和相互作用组数据来改进临床基因组诊断的算法。它有助于识别非典型病例并有效预测新的致病基因。这会提高诊断率、缩短诊断时间并增进我们对人类疾病的理解。

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基于基因的表观遗传数据建模

ChromGene: gene-based modeling of epigenomic data. Genome Biol

  • 已经开发出各种计算方法,通过对表观基因组数据中的组合和空间模式进行建模,在每个位置的基础上注释表观基因组。然而,此类注释不太适合基于基因的分析。
  • 我们提出了 ChromGene,一种基于学习的隐马尔可夫模型混合的方法,根据基因体和侧翼的多个表观基因组图来注释基因。
  • 我们为 100 多种细胞和组织类型提供 ChromGene 分配。我们根据基因表达、约束和其他基因注释来表征混合物成分。
  • ChromGene 方法和注释将为基于基因的表观基因组分析提供有用的资源。

(~ ̄▽ ̄)~ 基于比率的方法可有效控制多组学数据的批次效应

Correcting batch effects in large-scale multiomics studies using a reference-material-based ratio method. Genome Biol

方法学的基准测试

  • 批次效应是多组学数据中常见的技术变化,如果不纠正或过度纠正,可能会导致误导性结果。提出了大量的批量效应校正算法来促进数据集成。然而,它们各自的优势和局限性在组学类型、性能指标和应用场景方面尚未得到充分评估。
  • 作为多组学分析质量控制和数据集成四方项目的一部分,我们根据临床相关性的不同性能指标,全面评估了七种批量效应校正算法的性能,即识别差异表达特征的准确性、稳健性预测模型的能力,以及将跨批次样本准确聚类到自己的供体中的能力。
  • 基于比率的方法,即通过相对于同时分析的参考材料的绝对特征值缩放研究样本的绝对特征值,被发现比其他方法更有效且更广泛适用,特别是当批次效应与生物效应完全混淆时学习兴趣因素。我们进一步提供了在日益大规模的多组学研究中实施基于比率的方法的实用指南。
  • 多组学测量容易出现批次效应,可以使用基于比率的多组学数据缩放来有效纠正该效应。我们的研究为消除比例规模的批次效应奠定了基础。

(~ ̄▽ ̄)~ 基于Quartet标准的定量蛋白质组学比较

Quartet protein reference materials and datasets for multi-platform assessment of label-free proteomics. Genome Biol

蛋白质组学统一比较的算法

  • 定量蛋白质组学是生命科学研究中不可或缺的工具。然而,缺乏参考材料来评估不同仪器和实验室之间基于无标记液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)的测量的重现性
  • 在这里,我们开发了 Quartet 标准作为具有内在真理的蛋白质组参考材料,并将相同的等分试样分发给中国六个城市的 15 个实验室,这些实验室拥有 9 个传统 LC-MS/MS 平台。获得 816 个质谱文件中 12,000 多种蛋白质的相对丰度,并比较仪器和实验室之间的重现性,最终生成蛋白质组学基准数据集。蛋白质组的动态范围很宽,跨越约 7 个数量级,并且注射顺序对定量特征而不是定性特征具有显着影响。
  • 总体而言,四方为提高蛋白质组分析的质量控制以及研究结果的可重复性和可靠性提供了宝贵的标准材料和数据资源。

拟南芥杂种中突现生长轨迹的基因表达主要是非加性显性的

Pervasive under-dominance in gene expression underlying emergent growth trajectories in Arabidopsis thaliana hybrids. Genome Biol

  • 背景:复杂的性状,例如生长和健康,通常由大量变异控制,这些变异可以以加性和非加性方式相互作用。为了衡量这两种类型的遗传相互作用的相对重要性,我们转向杂交,它为创建许多新颖的等位基因组合提供了一种简便的方法。
  • 结果:我们关注同一基因座等位基因之间的相互作用,即显性,并进行了一项转录组学研究,涉及植物模型物种拟南芥不同种质之间的 141 次随机杂交。可加性很少见,只有大约 300 个在应激反应和细胞死亡中发挥作用的基因得到了一致观察。监管性稀有等位基因负担影响这些基因的表达水平,但与 F1 花环大小无关。 F1 杂种中的非加性显性基因表达更为常见,绝大多数基因(超过 90%)的表达低于亲本平均水平。与附加基因不同,显性基因集中的调控稀有等位基因负担与 F1 玫瑰花结大小密切相关,尽管它仅与这些基因的表达水平轻微共变。
  • 结论:我们的研究强调,在拟南芥杂交模型中,与莲座生长轨迹的出现相关的主要基因作用是低显性。我们的工作为理解导致罕见调控等位基因的优势互补的分子机制和进化力量奠定了基础。

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通过单细胞分析揭示人骨髓内神经祖细胞的发育起源和谱系偏好:对再生医学的影响

Revealing the developmental origin and lineage predilection of neural progenitors within human bone marrow via single-cell analysis: implications for regenerative medicine. Genome Med

  • 人骨髓基质细胞(BMSC)是一种易于获取且可扩展的祖细胞群,能够产生除中胚层之外的神经细胞类型。转基因动物的谱系追踪研究表明巢蛋白+骨髓间充质干细胞起源于躯干神经嵴。当谱系追踪仍然不可行时,单细胞分析提供了一种鉴定人类 BMSC 衍生神经祖细胞的发育起源和身份的方法。
  • 我们获得了胚胎长骨、成人骨髓、培养的 BMSC 和 BMSC 衍生的神经球的转录组图谱。整合的 scRNAseq 分析通过培养扩增过程中的细胞表征以及向偏向谱系提供生长因子和信号激动剂后的细胞表征进行补充。
  • 根据集成数据集重建的伪时间表明不同的神经和成骨分化轨迹。神经分化轨迹的起始状态由 Nestin + /MKI67 + BMSC 组成,也可以通过分支点转向成骨轨迹。根据标记表达和基因个体发育分析,巢蛋白 + /PDGFRA + BMSC 对神经球培养条件作出反应,产生具有神经元表型的细胞亚群,沿着神经分化轨迹占据最终状态。重建的假时间还揭示了 BMSC 神经球培养期间 BMP4 表达的上调。这为培养物中添加 BMP 信号激动剂 SB4 提供了理论基础,SB4 指导祖细胞上调 Pax6 并下调 Nestin。
  • 本研究表明,源自躯干神经嵴的骨髓间充质干细胞是长骨髓内具有神经分化潜能的细胞的来源。揭示骨髓间充质干细胞衍生的神经祖细胞的转录组动力学有望提高细胞治疗和疾病建模临床应用的分化效率和安全性。

HiFun:同源独立蛋白质功能注释

HiFun: homology independent protein function prediction by a novel protein-language self-attention model. Brief Bioinform

  • 仅基于氨基酸序列的蛋白质功能预测是一项极具挑战性但重要的任务,特别是在宏基因组学/宏转录组学领域,其中新蛋白质已从新微生物中呈指数级地发现。其中许多与已知蛋白质的同源性极低,无法用基于同源性或信息整合的方法进行注释。
  • 为了克服这个问题,我们提出了一种基于统一深度学习模型的同源独立蛋白质功能注释方法(HiFun),通过将序列重新组装为蛋白质语言。 HiFun 的稳健性是使用 CAFA3 挑战赛中的基准数据集和指标进行评估的。
  • 为了导航 HiFun 的实用性,我们注释了 2 212 663 个未知蛋白质,并在 UHGP-50 目录中发现了新的基序。我们证明HiFun可以提取潜在的功能相关结构特征,这使其能够实现非同源蛋白的功能注释。 HiFun 可以极大地改进新的蛋白质注释,并扩大我们对微生物在各种生态位中的适应的理解。
  • 此外,我们在 http://www.unimd.org/HiFun 提供了免费且可访问的网络服务,仅需要蛋白质序列作为输入,为研究人员提供了一个高效实用的预测蛋白质功能的平台。

SnapHiC-D:从单细胞 Hi-C 数据中识别差异染色质接触的计算管道

SnapHiC-D: a computational pipeline to identify differential chromatin contacts from single-cell Hi-C data. Brief Bioinform

  • 单细胞高通量染色质构象捕获技术 (scHi-C) 已用于绘制复杂组织中染色质空间组织的图谱。然而,仍然缺乏从正在开发的 scHi-C 数据集中以及通过疾病发病机制检测差异染色质接触 (DCC) 的计算工具。
  • 在这里,我们提出了 SnapHiC-D,一种用于识别两个 scHi-C 数据集之间的 DCC 的计算管道。与针对大量 Hi-C 数据设计的方法相比,SnapHiC-D 能够以高灵敏度和准确性检测 DCC。
  • 我们使用 SnapHiC-D 以 10 Kb 分辨率识别小鼠海马和人类前额皮质组织中细胞类型特异性染色质接触,证明在海马和皮质细胞类型中检测到的 DCC 通常与细胞类型特异性基因表达模式相关和表观基因组特征。

阿拉伯乳腺癌患者孟德尔危险因素和多基因危险因素的相互作用

Interplay of Mendelian and polygenic risk factors in Arab breast cancer patients. Genome Med

  • 来自阿拉伯土著人群的乳腺癌患者比来自西方国家的患者发病早得多,并且传统上在癌症基因组学研究中代表性不足。多基因和孟德尔风险对人群乳腺癌早期发病的影响仍然难以捉摸。
  • 我们对 220 名女性乳腺癌患者进行了低通全基因组测序 (lpWGS) 和全外显子组测序 (WES),这些女性乳腺癌患者未选择来自土著阿拉伯人群的阳性家族史。利用公开可用的资源,我们估算了人群特异性变异并计算了乳腺癌负担敏感的多基因风险评分(PRS)。还对高覆盖率的外显子组变异体的变异致病性进行了评估。
  • 从 lpWGS 估算的变异与配对外显子组显示出高度一致性(中位剂量相关性:0.9459,四分位数范围:0.9410-0.9490)。根据阿拉伯人群调整 PRS 后,我们发现 PRS 在风险预测中的表现与一级相对乳腺癌病史预测之间存在显着关联(Spearman rho = 0.43,p = 0.03),其中 PRS 前十分位数的乳腺癌患者为 5.53 (95% CI 1.76-17.97, p = 0.003) 一级亲属被诊断患有乳腺癌的可能性是中间十分之一的人的两倍。此外,我们发现了乳腺癌遗传责任阈值模型的证据,其中在有乳腺癌家族史的患者中,致病性罕见变异携带者的 PRS 显着低于非携带者(p = 0.0205,Mann-Whitney U 检验),而对于非携带者,PRS 每增加一个标准差,发病年龄就会提前 4.52 岁(95% CI 8.88-0.17,p = 0.042)。
  • 总体而言,我们的研究提供了一个使用 lpWGS 评估受研究人群的多基因风险的框架,并将常见变异风险确定为独立于致病变异携带者状态的因素,导致土著阿拉伯乳腺癌患者乳腺癌发病年龄较早。

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综述类

在癌症研究和靶标验证中选择合适的化学探针

Which Small Molecule? Selecting Chemical Probes for Use in Cancer Research and Target Validation. Cancer Discov

  • 小分子化学“探针”补充了分子生物学技术的使用,以探索、验证和生成有关癌症等疾病中蛋白质功能的假设。不幸的是,小分子试剂的选择和使用不当可能会导致错误的结论。在这里,我们举例说明了不良化学工具的例子,并提出了在癌症研究中选择、验证和使用高质量化学探针的最佳实践。我们还注意到与新型药物模式工具相关的复杂性(以蛋白质降解剂为例),并提供建议和资源,以促进研究人员独立鉴定适当的小分子探针。
  • 对与小分子试剂(“化学探针”)相关的效力、选择性和靶点参与标准的共同理解将有助于生物靶点和途径的验证。癌症生物学家、药物化学家和化学生物学家之间的跨学科合作以及对可用资源的认识将减少误导性数据的生成和解释,增强数据的稳健性,并提高学术和工业研究的生产力。

通过整合化学、目标生物学和数据科学领域两个十年的进步来设计小分子药物

Precision Oncology Comes of Age: Designing Best-in-Class Small Molecules by Integrating Two Decades of Advances in Chemistry, Target Biology, and Data Science. Cancer Discov

系列观点

比较有趣的领域,可以下载一下综述来看看

  • 自 2001 年首次批准伊马替尼以来,小分子药物已使针对基因定义的患者群体的精准肿瘤学实践成为可能。这 20 年来科学和技术的进步推动了癌症生物学、药物化学和数据科学的发展。总的来说,这些进步提供了工具,可以更一致地设计针对已知的、以前无法成药的新型癌症靶点的一流小分子药物。这些工具的整合及其在熟练药物猎人手中的定制对于为更广泛的癌症患者发现转化疗法是必要的。
  • 以靶点为中心的小分子药物发现需要考虑多种方法来识别可优化为候选药物的化学物质。为了成功并持续地做到这一点,药物搜寻者需要一个全面的工具箱,以避免遵循“工具定律”或马斯洛的锤子概念,即无论任务要求如何,只使用一种工具。将我们对癌症和癌症靶点不断加深的了解与下述药物发现的技术进步相结合,将加速肿瘤学领域下一代小分子药物的开发。

时空组学数据建模的原理和挑战

Principles and challenges of modeling temporal and spatial omics data – PubMed. Nat Methods

德国计算基因组学和系统遗传学部门、德国癌症研究中心(DKFZ)的Britta Velten

  • 时间或空间分辨率的研究对于理解生物过程或系统背后的分子动力学和空间依赖性至关重要。随着高通量组学技术的进步,大规模的时间和空间分辨分子测量变得越来越容易,为研究时间或结构在广泛的生物学问题中的作用提供了新的机会。
  • 与此同时,对时空研究背景下生成的数据进行分析带来了需要考虑的新挑战,包括需要考虑时间和空间依赖性并在不同尺度、生物样本或条件下进行比较。
  • 在这篇综述中,我们概述了时空组学数据分析的常见原则和挑战。我们讨论了建模时间和空间依赖性的统计概念,并强调了将现有分析方法应用于具有时间和空间维度的数据的机会。

(~ ̄▽ ̄)~ 社区开发的用于发布图像和图像分析的清单

Community-developed checklists for publishing images and image analyses. Nat Methods

值得一看!

  • 图像记录了科学发现,在现代生物医学研究中很普遍。尤其是显微镜成像目前正在经历快速的技术进步。然而,对于希望发布获得的图像和图像分析结果的科学家来说,目前没有统一的最佳实践指南。因此,出版物中的显微镜图像和图像数据可能不清楚或难以解释。
  • 在这里,我们提出了社区开发的清单,用于准备光学显微镜图像和描述出版物的图像分析。这些清单为作者、读者和出版商提供了有关图像格式和注释、颜色选择、数据可用性和报告图像分析工作流程的重要建议。
  • 我们指南的目标是提高图像的清晰度和可重复性,从而提高显微镜数据的质量和解释力。

早期乳腺癌治疗计划的讨论

Understanding breast cancer complexity to improve patient outcomes: The St. Gallen International Consensus Conference for the Primary Therapy of Individuals with Early Breast Cancer 2023. Ann Oncol

  • 第 18 届圣加仑国际乳腺癌会议于 2023 年 3 月在奥地利维也纳举行,评估了早期乳腺癌局部和全身治疗的重要新发现,重点是评估多模式治疗方案。在术前(主要或新辅助)和术后(辅助)环境中出现更有效、创新的药物,强调了多学科方法在治疗决策中的关键作用,特别是在为个体患者选择全身治疗时
  • 共识小组明确强调了关于干预措施临床益处的多学科讨论的重要性,认为这是制定具有“正确”强度和持续时间的最佳治疗计划的一个组成部分。小组成员重点讨论了围绕共同导管/NST 和小叶乳腺癌组织学管理的争议,这些乳腺癌占乳腺肿瘤的绝大多数。小组成员的专家意见基于对现有数据的解释、其专业环境中的当前实践、影响患者的个人和社会经济因素,以及对世界各地不同报销和可及性限制的认识。小组成员强烈主张患者在可行的情况下参与精心设计的临床研究。考虑到这些因素,圣加仑共识会议旨在为临床医生提供有关早期乳腺癌适当治疗的指导,并协助平衡治疗益处和毒性之间的现实权衡,使患者和临床医生能够获得良好的结果。通过共同决策过程做出明智的选择。

胰腺癌脂质代谢外泌体的液体活检分析

Liquid biopsy analysis of lipometabolic exosomes in pancreatic cancer. Cytokine Growth Factor Rev

  • 胰腺癌具有恶性程度高、起病隐匿、预后差等特点。由于缺乏有效的早期筛查方法,大多数胰腺癌患者确诊时通常已是晚期或已发生远处转移。液体活检技术在研究胰腺癌的发生、进展和早期转移方面具有广阔的前景。特别是,外泌体是脂质代谢中的关键生物标志物,血液外泌体的液体活检对于评估胰腺癌很有价值。脂质代谢对于细胞外环境中外泌体的形成和活性至关重要。外泌体和脂质具有复杂的相互影响关系。此外,空间代谢组学可以量化胰腺癌癌组织、癌基质和癌旁组织中单个代谢物的水平和空间位置。然而,外泌体、脂质代谢和胰腺癌之间的关系也值得考虑。
  • 本研究主要更新胰腺癌代谢组学的研究进展、其与液体活检重要组成部分外泌体的关系及其在胰腺癌中的脂代谢作用。我们还讨论了可能的代谢物,特别是通过外泌体运输和其他过程的脂质代谢物,促进胰腺癌复发和转移的机制。

阿尔茨海默病的研究进展

Emerging diagnostics and therapeutics for Alzheimer disease. Nat Med

  • 阿尔茨海默病(AD)是世界上最常见的痴呆症病因,但直到最近,减缓或预防其临床进展的策略在很大程度上仍然难以捉摸。
  • 本综述重点介绍了生物标志物技术和治疗开发的最新进展,以改善 AD 诊断和治疗。我们回顾了最近的结果,这些结果能够利用神经影像学和基于液体的生物标志物对 AD 进行病理分期,特别强调淀粉样蛋白、tau 蛋白和神经炎症在疾病发病机制中的作用
  • 我们讨论了从随机对照试验中吸取的经验教训,包括一些支持某些抗淀粉样蛋白抗体在 AD 轻度症状阶段减缓认知衰退这一提议的经验教训。此外,我们强调了新发现的治疗靶点的证据,这些靶点可能能够改变 AD 的发病机制和进展。
  • 总的来说,这些最近的发现以及它们所开辟的研究方向有可能将 AD 临床护理转向改变疾病的治疗策略,从而为患者带来最大的益处。

流行病学类

低收入和中等收入国家幼儿期线性增长步履蹒跚

Early-childhood linear growth faltering in low- and middle-income countries. Nature

  • 据估计,全球有 1.49 亿 5 岁以下儿童发育迟缓(身高比国际生长标准低 2 个标准差以上)。发育迟缓是线性生长迟缓的一种形式,会增加患病、认知发育受损和死亡率的风险。全球发育迟缓的估计依赖于横断面调查,无法提供有关生长迟缓的发生时间或持续时间的直接信息,而这是确定提供预防性干预措施的关键窗口的关键考虑因素。
  • 在这里,我们完成了对低收入和中等收入国家纵向研究的汇总分析(n = 32个队列,52,640名儿童,年龄0-24个月),使我们能够确定线性生长迟缓的典型发病年龄并调查复发性问题早年生活。发育迟缓发病率最高发生在出生至 3 个月大期间,南亚出生时发育迟缓率明显更高。从 0 个月到 15 个月,发育迟缓逆转很少见;扭转发育迟缓状况的儿童经常会复发,而出生时发育迟缓的儿童的复发率要高得多
  • 早发和低逆转率表明,改善儿童的线性生长需要对育龄妇女进行生命全程干预,并更加重视对 6 个月以下儿童的干预。

低收入和中等收入国家儿童消瘦和并发发育迟缓

Child wasting and concurrent stunting in low- and middle-income countries. Nature

系列研究

  • 可持续发展目标——到 2030 年消除营养不良——包括消除儿童消瘦现象,其定义为身长体重 z 分数比世界卫生组织儿童生长标准中位数低两个以上标准差。衡量浪费的流行方法依赖于横断面调查,无法衡量发病、恢复和持续性——为预防性干预和疾病负担估计提供信息的关键特征。
  • 在这里,我们分析了 21 个纵向队列,结果表明消瘦是一个高度动态的发病和恢复过程,发病率在出生至 3 个月之间达到峰值。在出生后 24 个月内的某个时间点经历过消瘦的儿童数量比单个时间点的普遍病例所显示的要多得多。例如,在24个月大时,5.6%的儿童消瘦,但到了同一年龄(24个月),29.2%的儿童经历过至少一次消瘦发作,10.0%的儿童经历过两次或两次以上消瘦发作。 6个月前消瘦的儿童比年龄较大时消瘦的儿童恢复得更快,发作时间更短;然而,早期消瘦会增加后期生长迟缓的风险,包括同时消瘦和发育迟缓(年龄别身长 z 值低),从而增加死亡风险。
  • 在季节性降雨量较高的不同种群中,种群平均体重 z 值差异很大(某些群体中 z 值超过 0.5),平均 z 值最低出现在最多雨的月份;这表明可以考虑采取季节性有针对性的干预措施。
  • 我们的结果表明,可能通过改善孕产妇营养,制定预防从出生到 6 个月大的消瘦干预措施的重要性,以补充当前针对 6-59 个月大儿童的计划。

资源匮乏地区儿童生长迟缓的原因和后果

Causes and consequences of child growth faltering in low-resource settings. Nature

系列研究

  • 儿童在生命最初 1,000 天(从受孕到 2 岁)期间的生长迟缓(相对于年龄的身长偏低或相对于身长的体重偏低)会影响短期和长期的健康和生存。孕期和产后营养补充等干预措施有助于防止生长迟缓,但规划行动不足以消除低收入和中等收入国家发育迟缓和消瘦的沉重负担。确定重点关注的年龄窗口和人口亚组将有利于未来的预防工作
  • 在这里,我们对 33 个纵向队列(83,671 名儿童,662,763 次测量)和 30 个单独暴露进行人口干预效果分析,结果表明,改善孕产妇人体测量和儿童出生状况可导致人口年龄别身长 z 得分增加24 个月龄时,体长别体重 z 分数高达 0.40,高达 0.15
  • 男孩出现各种形式的生长迟缓的风险始终高于女孩。产后早期生长迟缓使儿童容易出现随后持续的生长迟缓。患有多重生长缺陷的儿童从出生到2岁的死亡率高于没有生长缺陷的儿童(风险比1.9至8.7)。
  • 产前原因的重要性以及对经历早期生长迟缓的儿童的严重后果支持将重点放在受孕前和怀孕上,将其作为新的预防干预措施的关键机会。

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评论

  1. bssgsegsg
    Windows Edge 114.0.1823.58
    已编辑
    9 月前
    2023-9-17 16:50:21

    “低收入和中等收入国家儿童消瘦和并发发育迟缓”
    想到了世界IQ地图和Richard Lynn的Race Differences in Intelligence: An Evolutionary
    美国很多学者声称黑种人的智力分布和白种人存在显著差距,也给出了实际的量化研究证据。
    但即便这些研究的采样和数据没问题,也无法避免的一个条件差异是,非洲大量贫穷国家无法筛选基因疾病,传染病寄生虫泛滥,多数人粮食高度不安全,而且早教幼教几乎为零,

    • 博主
      bssgsegsg
      Windows Edge 116.0.1938.81
      9 月前
      2023-9-17 17:06:37

      个人观点:一般来说,改善经济环境会连带解决系列问题,其中就包括儿童生长发育迟缓(这挺符合直觉,我没找过资料)。上述系列研究主要关注一个相对偏生物学/临床医学的问题(而不是经济问题),即资源有限的条件下,在儿童生长发育迟缓的预防中应该特别关注哪些方面?它们的研究结果表明产前-出生后约6 个月在预防儿童生长发育迟缓中具有较重要的地位(可能之前的流行病学家和政策制定者比较关注更大一些的婴幼儿/儿童?)。这种研究在发达/中高收入的国家/地区里并不太好做,因为它们的经济条件往往允许同时满足全程孕妇和婴幼儿/儿童处于较好的营养状态,因而存在一个观察产前/产后早期影响的盲区。另外,也许这类研究之前也有人做过,但并不是在很大/多的队列里进行的,所以学界可能并不太确定它们之间的关联。

    • 博主
      bssgsegsg
      Windows Edge 116.0.1938.81
      9 月前
      2023-9-17 17:31:10

      另外,关于“智力分布差异”,类似的问题还有“高加索人种比蒙古人种高”,这里“为什么更高;更高/更矮的意义有哪些”比“高”本身更加重要。变异是自然界中普遍存在的,往往是适应环境的结果。像“智力”这种变量的定义比“身高/体重”之类的变量更复杂,在观测和分析时可能会带来更多问题。在某些定义下,“智力”确实可能存在人种分布差异,就像“身高”也可能存在人种分布差异。但是,重要的不是差异本身,而是差异本身的现实意义或差异相关的影响因素;后者是大多数从业者比较关心的,因为单纯地描述某个变量的差异往往不会带来深刻的洞见。如果一个定义不具有现实意义,这意味着定义本身也需要被修改。另外,有很多统计学方法可以在多因素分析中观察变量的独立效应,这在技术上这不是难事;但客观数据可能不容易被准确、完整地收集。还有另一种可能性,即原始结论只是描述一个有限的或高度理想化的状态,但在传播过程中出现了错误理解,被有心人利用并成为达到某种政治目的的筹码(比如用“智商”或“肤色”问题丑化某些种族),导致出现一些不合常理或具有攻击性的结论。总之,这个问题挺复杂的,要具体情况具体分析。

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