前沿快讯 第50期 亲代微生物群扰动影响子代健康等
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前言

本文是前沿快讯的第50期。前沿快讯栏目主要收集一些个人感兴趣的近期发表的研究,关注领域包括肿瘤的分子生物学、临床研究、流行病学等,文献类型主要是期刊论文和综述。研究介绍在Google机翻摘要的基础上进行微调,可能不一定特别准确、专业,主要目的是方便自己和大家快速了解和回顾相关领域研究进展。如果你对某个研究的细节感兴趣,请自行寻找全文进一步了解。此外,研究根据子领域会进一步细分,不过交叉领域的研究不好分为某一类,所以这个分类主要用于初级索引,并不十分准确,不喜勿喷。最后,大家看到什么特别的研究,也可以在评论区向我推荐,我会酌情收录在后面的期刊中。如无意外,前沿快讯栏目会长期更新,周期为2周-1月不等。从第5期开始,前沿快讯会新增一个CNS类,用来记录一些发表在Nature, Science或Cell杂志上的研究。从第18期开始,“肿瘤转移类”、“肿瘤代谢类”等将不再更新,而是合并至其它分类。

本期有以下知识点值得关注:

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CNS类

人类妊娠早期神经发育过程中染色质的可及性

Chromatin accessibility during human first-trimester neurodevelopment | Nature. Nature

  • 人脑通过一系列紧密组织的模式事件而发育,这些事件是由转录因子表达和染色质可及性的变化诱导的。尽管发育中大脑的基因表达已经以单细胞分辨率进行了描述,但类似的染色质可及性图谱主要集中在前脑。
  • 在这里,我们描述了妊娠前三个月(受孕后 6-13 周)整个发育中的人类大脑的染色质可及性和配对基因表达。我们定义了 135 个簇,并使用多组学测量将候选顺式调控元件与基因表达联系起来。可到达区域的数量随着年龄和神经元分化而增加。使用卷积神经网络,我们确定了表征神经元亚型的增强子中假定的功能转录因子结合位点。我们将该模型应用于与 ESRRB 相关的顺式调控元件,以阐明其在浦肯野细胞谱系中的激活机制。最后,通过将疾病相关的单核苷酸多态性与顺式调节元件联系起来,我们验证了几种疾病的假定致病机制,并确定中脑源性 GABA 能神经元最容易受到与重度抑郁症相关的突变的影响。
  • 我们的研究结果为孕早期脑细胞类型出现的关键基因调控机制提供了更详细的视图,并为未来与人类神经发育相关的研究提供了全面的参考。

耐力运动训练多组学反应的时间动态

Temporal dynamics of the multi-omic response to endurance exercise training | Nature. Nature

  • 定期锻炼可以促进全身健康并预防疾病,但其潜在的分子机制尚不完全清楚。在此,体能活动联盟的分子传感器分析了雄性和雌性褐家鼠在八周的耐力运动中的全血、血浆和 18 个实体组织中的时间转录组、蛋白质组、代谢组、脂质组、磷酸化蛋白质组、乙酰蛋白质组、泛素蛋白质组、表观基因组和免疫组。由此产生的数据概要包含 19 个组织、25 个分子平台和 4 个训练时间点的 9,466 项检测。
  • 鉴定出数以千计的共享和组织特异性分子改变,并在多个组织中发现了性别差异。时间多组学和多组织分析揭示了对耐力训练适应性反应的广泛生物学见解,包括免疫、代谢、应激反应和线粒体途径的广泛调节。许多变化与人类健康相关,包括非酒精性脂肪肝、炎症性肠病、心血管健康以及组织损伤和恢复。
  • 本研究中提供的数据和分析将作为理解和探索耐力训练的多组织分子效应的宝贵资源,并在公共存储库中提供(https://motrpac-data.org/)。

睡眠压力调节斑马鱼的单神经元突触数量

Sleep pressure modulates single-neuron synapse number in zebrafish | Nature. Nature

  • 睡眠是一种近乎普遍的行为,但其功能并不明确。突触稳态假说提出,睡眠需要使清醒期间发生的突触数量和强度的增加重新正常化。一些研究检查大神经元群或小块树突,发现了与突触稳态假说一致的证据,但睡眠是否只是作为一种允许状态或积极促进整个神经元范围内的突触下调尚不清楚。
  • 在这里,通过对斑马鱼幼虫睡眠-觉醒状态下单个神经元上的所有兴奋性突触进行重复成像,我们发现突触在觉醒期间(自发或强迫)获得并在睡眠期间以神经元亚型依赖性方式丢失。然而,突触损失在睡眠期间最大,与长时间清醒后的高睡眠压力相关,并且在不受干扰的夜晚后半段损失最小。相反,在低睡眠压力期间药物诱导的睡眠不足以引发突触损失,除非腺苷水平升高,同时去甲肾上腺素能张力受到抑制。
  • 我们得出的结论是,睡眠依赖性突触丢失是由单个神经元水平的睡眠压力调节的,并且并非所有睡眠周期都同样能够实现突触稳态的功能。

父代微生物群扰动影响子代健康

Paternal microbiome perturbations impact offspring fitness | Nature. Nature

这看上去有点奇怪。

  • 肠道微生物群在宿主与环境相互作用的界面上发挥作用,影响人类稳态和代谢网络。因此,不平衡肠道微生物生态系统的环境因素可以影响体细胞组织的生理和疾病相关反应。然而,肠道微生物组对种系及其产生的 F1 后代的系统影响尚未被探索。
  • 在这里,我们表明肠道微生物群是小鼠父系孕前环境和代际健康之间的关键界面。准父亲肠道微生物群的扰动会增加其后代出现低出生体重、严重生长受限和过早死亡的可能性。疾病风险的传播通过种系发生,是由普遍的肠道微生物群扰动(包括不可吸收的抗生素或渗透性泻药)引起的,但可以通过在受孕前恢复父本微生物群来挽救。
  • 这种效应与男性生殖系统中诱导的生态失调的动态反应有关,包括瘦素信号传导受损、睾丸代谢谱改变以及精子中小 RNA 有效负载的重新定位。因此,失调的父亲会引发子宫内胎盘功能不全的风险升高,揭示了哺乳动物代际效应的胎盘起源。我们的研究定义了男性的调节性“肠道-种系轴”,它对环境暴露敏感,并通过影响胎盘功能来规划后代的健康。

调节身体炎症反应的体脑回路

A body–brain circuit that regulates body inflammatory responses | Nature. Nature

挺特别的研究成果

  • 体脑轴正在成为有机体生理学的主要传导者。它感知和控制器官功能、新陈代谢和营养状态。
  • 在这里,我们证明外周免疫损伤可以强有力地激活体脑轴来调节免疫反应。我们证明促炎和抗炎细胞因子与不同的迷走神经元群体进行通信,以告知大脑正在出现的炎症反应。反过来,大脑紧密调节外周免疫反应的过程。这种身体到大脑回路的基因沉默产生了不受调节和失控的炎症反应。相比之下,激活而不是沉默该回路提供了对免疫反应的特殊神经控制。
  • 我们利用单细胞RNA测序结合功能成像来识别该神经免疫轴的回路组成,并表明对其进行选择性操作可以有效抑制促炎反应,同时增强抗炎状态。
  • 大脑诱发的免疫反应过程的转变为调节多种免疫疾病(从自身免疫性疾病到细胞因子风暴和休克)提供了新的可能性。

小分子诱导的表观遗传复兴促进SREBP浓缩并克服中枢神经系统髓磷脂再生的障碍

Small-molecule-induced epigenetic rejuvenation promotes SREBP condensation and overcomes barriers to CNS myelin regeneration – PubMed. Cell

  • 多发性硬化症 (MS) 等疾病中的髓鞘再生失败被认为与少突胶质细胞前体成熟受抑制有关。然而,多发性硬化症病变中存在少突胶质细胞,但缺乏髓磷脂生成。我们发现病变中的少突胶质细胞在表观遗传上被沉默。
  • 我们开发了一种标记分化少突胶质细胞的转基因报告基因用于表型筛选,并鉴定出一种小分子表观遗传沉默抑制剂(ESI1),可以增强髓鞘质的产生和鞘膜形成。 ESI1 促进脱髓鞘动物模型中的髓鞘再生,并使再生中枢神经系统轴突从头开始髓鞘形成。 ESI1 治疗延长了人类 iPSC 衍生类器官中的髓鞘,并增强了老年小鼠的髓鞘形成(再)形成,同时逆转了与年龄相关的认知能力下降。
  • 多组学研究表明,ESI1 会诱导活跃的染色质景观,从而激活髓鞘形成途径并重新编程代谢。值得注意的是,ESI1 触发了主要脂质代谢调节因子 SREBP1/2 的核凝聚体形成,集中转录共激活因子来驱动脂质/胆固醇生物合成。
  • 我们的研究强调了靶向表观遗传沉默在脱髓鞘疾病和衰老过程中使中枢神经系统髓鞘再生的潜力。

FLT3L 控制人类和小鼠部分重叠的造血谱系的发育

FLT3L governs the development of partially overlapping hematopoietic lineages in humans and mice – PubMed. Cell

  • FMS 相关酪氨酸激酶 3 配体 (FLT3L) 由 FLT3LG 编码,是小鼠自然杀伤 (NK) 细胞、B 细胞和树突状细胞 (DC) 发育所必需的造血因子。
  • 我们描述了三名具有功能丧失的 FLT3LG 变异纯合子的人,他们有各种反复感染史,包括严重的皮肤疣。
  • 患者的骨髓 (BM) 发育不全,造血祖细胞水平较低,特别是骨髓和 B 细胞前体细胞。患者血液中的 B 细胞、单核细胞和 DC 计数较低,而其他血液亚群,包括 NK 细胞,即使有影响,也只是中度影响。患者皮肤中的朗格汉斯细胞 (LC) 和真皮巨噬细胞计数正常,但缺乏真皮 DC
  • 因此,FLT3L 是小鼠和人类 B 细胞和 DC 发育所必需的。然而,与鼠科动物不同的是,人类 FLT3L 是单核细胞发育所必需的,但 NK 细胞则不需要

983,578 个人的蛋白质编码变异的深层目录

A deep catalogue of protein-coding variation in 983,578 individuals | Nature. Nature

  • 显着影响功能的罕见编码变异提供了对基因生物学的深入了解。然而,确定它们的频率需要大量样本。
  • 在这里,我们展示了人类蛋白质编码变异的目录,该目录源自不同人群的 983,578 名个体的外显子组测序。再生元遗传学中心百万外显子组数据 (RGC-ME) 的 23% 来自非洲、东亚、美洲原住民、中东和南亚血统的非欧洲个体。该目录包括超过 1040 万个错义变体和 110 万个预测功能丧失 (pLOF) 变体。
  • 我们在 4,848 个基因中鉴定出具有罕见双等位基因 pLOF 变异的个体,其中 1,751 个基因以前从未报道过。通过对杂合功能丧失选择的精确定量估计,我们鉴定了 3,988 个功能丧失不耐受基因,其中 86 个先前被评估为耐受基因,1,153 个缺乏已确定的疾病注释。我们还以高分辨率定义了错义缺失区域。值得注意的是,尽管 1,482 个基因能够耐受 pLOF 变异,但其区域中的错义变异已被耗尽。最后,我们估计 3% 的个体具有临床上可操作的遗传变异,并且 ClinVar 中报告的 11,773 个意义未知的变异可能是有害的隐秘剪接位点。为了促进变异解释和遗传学精准医学,我们通过公共变异等位基因频率浏览器访问 RGC-ME 的编码变异这一重要资源。ß

使用单细胞转录组学和蛋白质组学成像绘制人类骨髓生态位的细胞生物地理学

Mapping the cellular biogeography of human bone marrow niches using single-cell transcriptomics and proteomic imaging – PubMed. Cell

  • 非造血细胞是造血的重要贡献者。然而,人类骨髓中这些细胞的异质性和空间组织在很大程度上仍然未知。
  • 我们使用单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 对 29,325 个非造血细胞进行了分析,发现了九种转录上不同的亚型。我们同时分析了 53,417 个造血细胞并预测了它们与非造血细胞亚群的相互作用。我们采用索引联合检测 (CODEX) 对超过 120 万个细胞进行空间分析。我们整合了 scRNA-seq 和 CODEX 数据,将预测的细胞信号传导与空间邻近性联系起来。
  • 我们的分析揭示了早期骨髓生成的高氧动脉内膜邻域,以及早期造血干细胞和祖细胞(HSPC)的脂肪细胞定位。我们使用 CODEX 图集注释新图像,并发现急性髓系白血病 (AML) 患者样本中的间充质基质细胞 (MSC) 扩张和白血病母细胞和 MSC 共同富集的空间邻域。
  • 这个空间分辨的人类骨髓多组学图谱为研究驱动造血的细胞相互作用提供了参考。

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前两个卵裂球对人类胚胎的贡献不均

The first two blastomeres contribute unequally to the human embryo – PubMed. Cell

  • 人类的回顾性谱系重建预测,体内剧烈的克隆失衡可以追溯到 2 细胞阶段胚胎。然而,这种克隆不对称是否以及如何在胚胎中出现尚不清楚。
  • 在这里,我们使用实时成像、非侵入性细胞标记和计算预测对人类胚胎进行前瞻性谱系追踪,以确定每个 2 细胞阶段卵裂球对外胚层(体)、下胚层(卵黄囊)和滋养外胚层的贡献。
  • 我们发现大多数外胚层细胞仅起源于 2 细胞阶段胚胎的一个卵裂球。我们观察到,在 8 到 16 细胞阶段转变时,只有 1 到 3 个细胞被内化。此外,这些内化细胞更频繁地源自在2细胞阶段分裂的第一个细胞。我们认为早期胚胎中的细胞分裂动力学和细胞内化瓶颈在未来人体的克隆组成中建立了不对称性。

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工程化 CD47 保护 T 细胞以增强抗肿瘤免疫力

Engineered CD47 protects T cells for enhanced antitumour immunity | Nature. Nature

  • 旨在阻断CD47 -SIRPα轴的旨在阻断CD47 -SIRPα轴的T细胞和试剂的癌症治疗方法可激活免疫系统的不同通路。
  • 在这里,我们施用了抗CD47抗体,结合了采用的T细胞,目的是增强抗肿瘤功效,但由于快速巨噬细胞介导的T细胞表达嵌合抗原受体(CARS)或工程T细胞受体的T细胞的清除,因此观察到废除的治疗益处。抗CD47-抗体介导的CAR T细胞清除率有效且足够快,可以作为有效的安全开关。
  • 为了克服这一挑战,我们设计了CD47变体CD47(Q31p)(47E),该变体与SIRPα相互作用并提供了“不要吃我”信号,但该信号不会被抗CD47抗体阻止。用抗CD47抗体处理后,表达47E的TCR或CAR T细胞可抵抗巨噬细胞的清除率,并介导了肿瘤微环境的实质性巨噬细胞募集。尽管许多招募的巨噬细胞表现出M2样概况,但联合治疗协同增强了抗肿瘤功效。
  • 我们的研究将巨噬细胞确定为T细胞持久性的主要调节剂,并说明了将T-Cell指导的治疗剂与旨在激活巨噬细胞的疗法相结合的基本挑战。它提供了一种治疗方法,能够同时利用T细胞和巨噬细胞的抗肿瘤作用,从而提高了针对实体瘤的效力。

颞下皮层感知和记忆代码的时间复用

Temporal multiplexing of perception and memory codes in IT cortex | Nature. Nature

基于恒河猴的实验

  • 神经科学的一个中心假设是,长期记忆由编码感觉刺激的相同大脑区域代表。颞下 (IT) 皮层中的神经元使用分布式轴代码来表示视觉对象的感官知觉。相同的 IT 神经群体是否以及如何代表视觉对象的长期记忆仍不清楚。
  • 在这里,我们研究了熟悉的面孔是如何编码在 IT 前内侧面片 (AM)、鼻周面片 (PR) 和颞极面片 (TP) 中的。在AM和PR中,我们观察到熟悉面孔的编码轴在长延迟时相对于不熟悉面孔的编码轴旋转;在 TP 中,这种与记忆相关的旋转要弱得多。与之前的说法相反,对熟悉面孔与不熟悉面孔的相对反应幅度并不是任何补丁中熟悉程度的稳定指标。与记忆相关的轴变化背后的机制可能是 IT 皮层固有的,因为 PR 失活并不影响 AM 中的轴变化动态。
  • 总体而言,我们的结果表明,熟悉面孔的记忆在 AM 和鼻周皮层中通过独特的长潜伏期代码表示,这解释了相同的细胞群如何编码面孔的感知和记忆。

拟南芥耐热性需要温度传感器 TWA1

The temperature sensor TWA1 is required for thermotolerance in Arabidopsis | Nature. Nature

  • 暴露在过高温度下的植物会激活热应激反应,以应对生理挑战并刺激长期适应。感知细胞温度以诱导耐热性的机制仍不清楚
  • 在这里,我们证明 TWA1 是拟南芥基础耐热性和获得性耐热性所需的温度传感转录共调节因子。在高温下,TWA1 会改变其构象,并允许与 JASMONATE-ASSOCIATED MYC-LIKE (JAM) 转录因子以及 TOPLESS (TPL) 和 TOPLESS-RELATED (TPR) 蛋白发生物理相互作用,以进行阻遏复合物组装。 TWA1 是一种预测的本质上无序的蛋白质,通过氨基末端高度可变区域发挥关键的热感应作用。在高温下,TWA1 在核子域中积累,与 JAM2 和 TPL 的物理相互作用似乎仅限于这些核子域。
  • 热休克转录因子 A2 (HSFA2) 和热休克蛋白的转录上调依赖于 TWA1,TWA1 直系同源物提供不同的温度阈值,与热应激早期信号传导中的传感器功能一致。
  • 植物热传感器的识别为通过育种和生物技术调节作物的热适应反应提供了分子工具,并为热遗传学提供了灵敏的温度开关。

(~ ̄▽ ̄)~ GLP-1 介导的 NMDA 受体拮抗剂治疗肥胖症

GLP-1-directed NMDA receptor antagonism for obesity treatment | Nature. Nature

丹麦哥本哈根大学健康与医学科学学院诺和诺德基础代谢研究基金会中心

MK-801通过可裂解的二硫键与GLP-1类似物聚合,只有表达GLP-1 受体的大脑区域会接受到MK-801作用

  • N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受体是一种谷氨酸激活的阳离子通道,对大脑中的许多过程至关重要。全基因组关联研究表明,谷氨酸能神经传递和 NMDA 受体介导的突触可塑性对于体重稳态非常重要
  • 在这里,我们报告了一种双峰分子的工程和临床前开发,该分子将 NMDA 受体拮抗作用与胰高血糖素样肽 1 (GLP-1) 受体激动作用相结合,以有效逆转代谢疾病啮齿动物模型中的肥胖、高血糖和血脂异常。 GLP-1 定向递送 NMDA 受体拮抗剂 MK-801 影响下丘脑和脑干的神经可塑性。重要的是,MK-801 靶向表达 GLP-1 受体的大脑区域可以避免与 MK-801 单一疗法相关的不良生理和行为影响。
  • 总之,我们的方法证明了使用肽介导的靶向来实现细胞特异性离子型受体调节的可行性,并强调了单分子混合 GLP-1 受体激动剂和 NMDA 受体拮抗剂在安全有效的肥胖治疗中的治疗潜力。

新型肾上腺细胞类型促进小鼠一夫一妻制

Evolution of a novel adrenal cell type that promotes parental care | Nature . Nature

人类肾上腺有没有类似的结构?

  • 具有特殊功能的细胞类型从根本上调节动物行为,但新型细胞类型出现的遗传机制及其对行为的影响尚不清楚。
  • 在这里,我们展示了一夫一妻制的老田小鼠(Peromyscus poliionotus)最近在肾上腺中进化出了一种新的细胞类型,它表达酶 AKR1C18,该酶将孕酮转化为 20α-羟基孕酮。
  • 然后,我们证明 20α-羟基孕酮在 oldfield 小鼠中比在密切相关的杂乱鹿小鼠(Peromyscus maniculatus)中更丰富,它诱导一夫一妻制典型的父母行为。利用这些物种之间杂交的数量性状基因座作图,我们最终发现了驱动核蛋白 GADD45A 和糖蛋白生腱蛋白 N 表达的种间遗传变异,这有助于 Oldfield 小鼠中这种细胞类型的出现和功能。
  • 我们的结果提供了一个例子,说明大脑外腺体中新细胞类型的最新进化有助于社会行为的进化。

Wuu-1 mRNA 疫苗印迹血清中和抗体

Imprinting of serum neutralizing antibodies by Wuhan-1 mRNA vaccines | Nature. Nature

美国华盛顿大学医学院病理学与免疫学系

  • 免疫印记是一种现象,其中先前的抗原经历影响对后续感染或疫苗接种的反应。使用变异匹配的 SARS-CoV-2 疫苗加强免疫后,免疫印记对血清抗体反应的影响仍不确定。
  • 在这里,我们对小鼠和人类临床试验参与者的 mRNA 疫苗加强后的血清抗体反应进行了表征。在小鼠中,单剂临床前版本的编码 Wuuhan-1 的 mRNA-1273 疫苗可以最小程度地印记 Omicron 加强剂引起的血清反应,从而能够产生类型特异性抗体。然而,在接受两次 mRNA-1273 初免剂量后接受 Omicron 加强疫苗的小鼠中观察到了印记,第二次加强剂量的 Omicron 疫苗减轻了这种效应。在 SARS-CoV-2 感染或未感染的人中,在注射两剂或更多剂量的原型 mRNA-1273 疫苗后接受两剂 Omicron 匹配加强剂后,尖峰结合和中和血清抗体与 Omicron 变体以及更远亲的沙贝克病毒的抗体发生交叉反应。
  • 由于用 Wuuhan-1 刺突蛋白预清除后,针对 Omicron 毒株和其他 sarbecovirus 的血清中和反应被消除,因此 XBB.1.5 在人类中加强诱导的抗体集中在先前 mRNA-1273 初级系列靶向的保守表位上。因此,人类对基于 Omicron 的加强剂的抗体反应受到历史 mRNA-1273 疫苗免疫的影响,但这一结果可能是有益的,因为它推动了交叉中和抗体的扩展,从而抑制了新出现的 SARS-CoV-2 变种和远亲沙贝克病毒的感染。

随着年龄的增长,造血干细胞的血小板分化途径会导致血栓形成加剧

An age-progressive platelet differentiation path from hematopoietic stem cells causes exacerbated thrombosis – PubMed. Cell

  • 随着年龄的增长,血小板失调急剧增加,导致心血管疾病成为老年人死亡的主要原因。
  • 在这里,我们揭示了从造血干细胞到血小板的直接分化途径,该途径随着衰老而逐渐增殖。值得注意的是,老化富集的血小板路径与所有其他造血谱系(包括红细胞生成)脱钩,并作为与规范血小板生成并行的附加层。这导致了两个分子和功能不同的巨核细胞祖细胞群
  • 年龄诱导的巨核细胞祖细胞具有显着增强的原位移植、扩增、恢复和重建血小板的能力,并在移植后在老年小鼠中产生额外的血小板群。两池共存的血小板会导致与年龄相关的血小板增多,并显着增加体内血栓形成。引人注目的是,与典型的血小板群体相比,老化富集的血小板在功能上反应过度。
  • 这些发现揭示了基于干细胞的衰老是血小板失调和年龄诱导的血栓形成的机制。

(~ ̄▽ ̄)~ CRISPR 引导的 RNA 断裂修复可实现人类细胞中的位点特异性 RNA 切除

Repair of CRISPR-guided RNA breaks enables site-specific RNA excision in human cells | Science. Science

  • 使用 CRISPR RNA 引导的核酸内切酶进行基因组编辑会产生 DNA 断裂,并通过细胞 DNA 修复机制来解决。然而,类似的操作 RNA 的方法仍然不可用。
  • 我们证明,用 III 型 CRISPR 复合物产生的位点特异性 RNA 断裂在人类细胞中得到修复,并且这种修复可用于人类转录本中的可编程删除,以恢复基因功能。
  • 总的来说,这项工作建立了一种具有潜在治疗应用的精确 RNA 操作技术。

胚胎发育过程中基因功能的自动分析

Automated profiling of gene function during embryonic development. Cell

同时还是分别敲低500个基因?

  • 对指导胚胎发育的基因集进行系统的功能分析是一个重要的挑战。
  • 为了应对这一挑战,我们使用线虫胚胎发生的 4D 成像来捕捉 500 个基因敲低的影响,并开发了一种自动方法来比较发育表型。自动化方法量化特征(包括胚层细胞数量、组织位置和组织形状)以生成时间曲线,其参数化产生数字表型特征。结合跨表型空间运行的新相似性度量,这些签名能够生成预测具有相似功能的基因排序列表,可在 PhenoBank 门户网站中访问,其中包含约 25% 的重要发育基因。
  • 该方法确定了细胞命运规范和形态发生中的新基因和途径关系,并强调了胚胎发生过程中专门能量生成途径的利用。
  • 总的来说,这项工作为构建多细胞生物体的基因集的全面分析奠定了基础。

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权力如何塑造行为:来自医生的证据

How power shapes behavior: Evidence from physicians | Science. Science

这个研究如何评估病情轻重这个重要的混杂因素?

  • 权力——对宝贵资源的不对称控制——影响着大多数人类互动。尽管利用现实世界的数据来研究权力具有挑战性,但独特的数据集使我们能够在医患关系的关键背景下进行研究。
  • 我们利用美国军事急诊科的 150 万个准随机分配,研究了医生和患者之间的权力差异(通过军衔差异来衡量)如何影响医生的行为。
  • 我们的研究结果表明,权力赋予了非同小可的优势:“高权力”患者(级别高于医生)比同等级别的“低权力”患者获得更多资源并获得更好的结果。患者晋升甚至会增加医生的工作量。此外,如果医生同时照顾高能力患者,低能力患者就会遭受痛苦。
  • 医患在种族和性别方面的一致性也很重要。总体而言,权力驱动的行为变化可能会伤害医疗保健环境中最脆弱的人群。

DNA 损伤通过核糖体停滞诱导不依赖于 p53 的细胞凋亡

DNA damage induces p53-independent apoptosis through ribosome stalling | Science. Science

荷兰Oncode 研究所

  • 为了应对过度的 DNA 损伤,人类细胞可以激活 p53 来诱导细胞凋亡。缺乏 p53 的细胞在 DNA 损伤后仍会发生凋亡,但其相关途径尚不清楚
  • 我们观察到 DNA 损伤引起的不依赖于 p53 的细胞凋亡与翻译抑制同时发生,其特征是核糖体在罕见的亮氨酸编码 UUA 密码子上停滞,并且翻译起始受到全局限制。
  • 遗传筛选将转移 RNAse SLFN11 和激酶 GCN2 分别确定为 UUA 停滞和全局翻译抑制所需的因子。停滞的核糖体激活核糖体传感器 ZAKα 向细胞凋亡机制传递的核糖毒性应激信号。
  • 这些结果为化疗无反应的肿瘤中 SLFN11 频繁失活提供了解释,并强调核糖体停滞是响应 DNA 损伤而影响细胞命运的信号事件。

古代真核细胞gasdermin的裂解独立激活及其结构机制

Cleavage-independent activation of ancient eukaryotic gasdermins and structural mechanisms | Science. Science

  • 在哺乳动物中发现焦亡是免疫防御的一种程序性坏死形式。细胞焦亡是由具有自抑制两结构域结构的成孔蛋白gasdermin (GSDM)家族执行的。 GSDM 同系物作为细胞杀手存在于大多数真核生物和一些细菌中。已知的 GSDM 通过蛋白水解去除抑制结构域来激活,以释放成孔的 GSDM-N 结构域。是否存在其他类型的 GSDM 和其他 GSDM 激活模式尚不清楚。
  • GSDM 家族的本质是其通常应被掩盖或抑制的成孔结构域。理论上,GSDM 可能通过多种方式被抑制或激活。事实上,细菌 GSDM 受到 C 端约 25 个残基肽而非折叠良好的结构域的抑制。 RCD-1-1 和 RCD-1-2 由脉孢菌中的多态性 rcd-1 编码,在真菌同种异体识别过程中引发焦亡样死亡。 AlphaFold 预测 RCD-1 中仅存在一个成孔结构域。 GSDM 存在于多种生物体的整个进化过程中。因此,我们探索了古代生物体中 GSDM 和 GSDM 激活的结构和机制多样性
  • 广泛的序列搜索鉴定出一种来自基底后生动物 Trichoplax adhaerens 的蛋白质,该蛋白质包含与 GSDM-N 结构域远亲相关的单个结构域。该蛋白质(TrichoGSDM)以单体或同二聚体状态存在。单体(而非二聚体)对含有酸性磷脂的脂质体表现出成孔活性。二聚体的晶体结构验证了类似 GSDM-N 的折叠并揭示了三个单体间二硫键。通过还原剂或保守的抗氧化剂系统(谷胱甘肽或硫氧还蛋白)还原二硫化物,产生能够杀死细菌的成孔活性单体。冷冻电子显微镜 (cryo-EM) 结构展示了一个巨大的 44 聚体 TrichoGSDM 孔,并揭示了与哺乳动物 GSDM 类似的构象变化和孔组装机制。
  • 我们证明 RCD-1-1 和 RCD-1-2 都是单体。晶体结构表明,这两种高度同源的蛋白质的折叠方式与哺乳动物 GSDM-N 结构域相似,并且不包含自抑制结构元件。 RCD-1-1和RCD-1-2单独可以结合磷脂并与膜结合但不形成孔。 RCD-1-1 和 RCD-1-2 的共存很容易形成孔并导致细菌、真菌和哺乳动物细胞焦亡。冷冻电镜结构显示了 11 个 RCD-1-1/RCD-1-2 异二聚体的孔。该孔具有两个不同的亚基间界面,其中之一介导 RCD-1-1/RCD-1-2 异二聚化。异二聚化引发构象变化,导致它们低聚成插入膜的孔。该机制通过酵母和粗糙脉孢菌融合测定中的结构引导诱变分析得到验证。进一步的分析解释了为什么均质 RCD-1 虽然与膜相关,但无法形成孔。
  • TrichoGSDM 和 RCD-1 代表两种类型的仅成孔结构域的 GSDM,它们来自简单而古老的真核生物,并使用不同的不依赖于裂解的激活机制。 TrichoGSDM 是一种二硫键连接的自抑制二聚体,通过二硫键的还原而激活,表明具有氧化还原反应功能。 RCD-1 中的孔形成活性受到来自遗传上无法比较的真菌菌株的 RCD-1-1 和 RCD-1-2 之间的异种识别的刺激,这是粗糙脉孢菌中同种异体识别引起的细胞死亡的基础。研究结果强调了 GSDM 激活的机制多样性以及新兴 GSDM 家族的多功能生物学功能。

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疫苗诱导人体内异源 HIV-1 中和抗体 B 细胞谱系

Vaccine induction of heterologous HIV-1-neutralizing antibody B cell lineages in humans – PubMed. Cell

本研究中的免疫原在设计上有何特别之处?

  • HIV 疫苗开发的一个关键障碍是无法在人体中诱导广泛中和抗体 (bnAb) 的 B 细胞谱系。在 HIV-1 感染者中,bnAb 需要数年时间才能形成。 HVTN 133 临床试验研究了一种针对 HIV-1 包膜 (Env) 近膜外部区域 (MPER) bnAb (NCT03934541) B 细胞谱系的肽/脂质体免疫原
  • 在这里,我们报告了 MPER 肽脂质体诱导成熟 bnAb 及其前体的多克隆 HIV-1 B 细胞谱系,其中最有效的中和了 15% 的全球 2 级 HIV-1 毒株和 35% 的具有谱系起始的分支 B 毒株第二次免疫后。通过疫苗选择不可能的突变来增强中和作用,这些突变增加了抗体与 gp41 和脂质的结合。
  • 这项研究证明了快速疫苗诱导具有异源中和活性的人类 B 细胞谱系和选择抗体不可能突变的概念,并概述了成功开发 HIV-1 疫苗的途径。

mRNA-LNP HIV-1 三聚体增强剂引发广泛中和抗体的前体

mRNA-LNP HIV-1 trimer boosters elicit precursors to broad neutralizing antibodies | Science. Science

  • 从 HIV-1 感染者身上分离出的广泛中和抗体 (bnAb) 表明,体液免疫系统可以对 HIV 产生有效的抗体反应,即使这些抗体很少见,而且是一段曲折过程的结果。种系靶向 (GT) 疫苗接种旨在通过序贯免疫诱导 bnAb。为了克服许多 bnAb 种系前体与 HIV-1 包膜蛋白 (Env) 的相对较低的亲和力,鉴定了 bnAb 前体并开发了第一轮免疫原来引发这些反应;具有越来越多天然 Env 特征的后期加强免疫原旨在继续引导 B 细胞受体 (BCR) 向 bnAb 发展的进化。然而,之前的工作发现,对引发的高亲和力、以表位为中心的反应可能会抑制后期的增强阶段,从而可能削弱 GT 方法。
  • 开发一种疫苗来诱导与 V3 聚糖靶向 bnAb BG18 类似的 bnAb,一直是许多 GT 疫苗工作的关键目标。此前,我们的团队开发了一种小鼠细胞系,其 B 细胞受体带有人类 BG18 前体的重链。来自该细胞系的 B 细胞被过继转移至野生型 (WT) 小鼠中,以产生严格的临床前模型,用于验证一系列 GT 引发免疫原。在这项研究中,BG18 前体模型用于研究下一代引发免疫原 (N332-GT5),然后是两种新的加强免疫原(B11 和 B16)之一,旨在限制对 V1 环的脱靶反应。由于发现 mRNA-脂质纳米颗粒 (LNP) 免疫原在 COVID-19 大流行期间非常有效,因此对蛋白质三聚体和 mRNA-LNP 方案进行了比较
  • 我们发现,在严格的人源化小鼠模型中,当在 N332-GT5 蛋白三聚体引发后递送时,两种新的加强免疫原(B11 和 B16)可以驱动 BG18 前体进一步成熟。初免期和加强期的 mRNA-LNP 递送也提供了长期激活,并观察到可驱动体细胞超突变。蛋白质三聚体和 mRNA-LNP 方案均促进了加强阶段反应,这可能是生发中心 (GC) 补充能量或记忆 B 细胞重新招募到生发中心的结果。
  • 我们的初免-加强方案已在高标准临床前模型中证明了 V3-聚糖类反应的目标激活和增强,揭示了 GT 初免后可以发生加强。蛋白质和 mRNA 初免-加强方案的有效性为以 V3-聚糖表位为中心的序贯 HIV 疫苗的临床开发开辟了道路。

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非人灵长类动物中罕见的 HIV 广泛中和抗体前体的疫苗引发

Vaccine priming of rare HIV broadly neutralizing antibody precursors in nonhuman primates | Science. Science

  • 种系靶向疫苗设计是开发针对 HIV 和其他抗原多样化病毒的疫苗的领先策略,旨在诱导广泛中和抗体 (bnAb)。抗体由 B 细胞产生,当幼稚 B 细胞从原始种系状态突变并成熟时,抗体会获得亲和力增强突变。 bnAb 通过与病毒表面糖蛋白上相对保守的位点结合来中和给定病毒的多种变体。种系靶向疫苗策略旨在诱导 bnAb,首先使用引发免疫原激活稀有的 bnAb 前体幼稚 B 细胞,这些细胞具有 bnAb 开发所需的关键序列特征,然后使用一系列增强免疫原引导抗体成熟以产生 bnAb 。种系靶向引发的一个主要挑战是大多数 bnAb 依赖长重链互补决定区 3 (HCDR3) 环来结合抗原。由于幼稚人类 B 细胞库中存在巨大的 HCDR3 多样性,含有具有特定序列基序的长 HCDR3 的 bnAb 前体幼稚 B 细胞可能以非常低的频率出现。此外,任何单个 bnAb 前体的频率都将非常低,因此需要种系靶向引发免疫原刺激大量 bnAb 前体,这些前体共享关键 bnAb 序列特征,但在其他方面是多样化的。考虑到这些挑战,在人类或近交动物模型的疫苗接受者中启动 HCDR3 主导的 bnAb 前体的可行性一直受到质疑。
  • 恒河猴 (RM) 在许多方面与人类具有相似的免疫遗传学,包括关键抗体变量 (V)、多样性 (D) 和连接 (J) 基因的相似性,这些基因被从人类中分离的几种 HIV bnAb 使用。 RM 还生产具有长且多样化的 HCDR3 的抗体。在这项研究中,我们发现人类 HIV bnAb BG18 的前体具有与 BG18 类似的 HCDR3 关键特征,在 RM 中出现的频率与人类相似或更低。这一发现使 RM 成为用于免疫原临床前评估的具有挑战性的动物模型,这些免疫原旨在启动表达 BG18 类 B 细胞受体的 B 细胞。
  • 在这项工作中,我们报告了使用 BG18 种系靶向引发免疫原 N332-GT5 和佐剂皂苷/MPLA 纳米颗粒 (SMNP) 进行的免疫在八个 RM 中的八个中诱导了 BG18 类前体。 B 细胞分选和受体测序在生发中心和记忆 B 细胞中以明显的频率检测到具有 BG18 类 HCDR3 的不同 B 细胞谱系,而在用对照天然三聚体免疫的动物中未检测到 BG18 类反应。通过冷冻电子显微镜证实,具有 BG18 类 HCDR3 的抗体能够与 HIV 三聚体糖蛋白结合,其结合足迹、接近角和 HCDR3 主导的相互作用与 BG18 相似。 N332-GT5 还诱导其他 B 细胞,具有长 HCDR3,但与 BG18 的序列相似性很少,模仿 BG18 结合足迹和接近角度,代表 bnAb 开发的额外潜在机会。此外,BG18 类反应对引发免疫原表现出强大的亲和力成熟,并获得了对结构更接近天然糖蛋白的 HIV 三聚体的亲和力,表明用此类三聚体加强以引导 bnAb 成熟的可行性。
  • 这项研究为远交灵长类动物中 HCDR3 显性 bnAb 前体的启动提供了原理证明。它还为加强免疫原的设计奠定了基础,以指导进一步亲和力成熟以产生bnAb,并为HVTN144 1期临床试验提供了乐观的前景,该临床试验目前正在测试以SMNP为佐剂的N332-GT5作为人类HIV疫苗的引发免疫原。

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肿瘤免疫类

靶向小胶质细胞中 TGFβ 激活激酶 1 的激活可减少 CAR T 免疫效应细胞相关神经毒性综合征

Targeting TGFβ-activated kinase-1 activation in microglia reduces CAR T immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome – PubMed. Nat Cancer

  • 使用嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞的癌症免疫治疗可引起免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS)。然而,导致 ICANS 的分子机制尚不清楚。
  • 在这里,我们使用小鼠模型和 ICANS 个体队列研究了小胶质细胞的作用。 CD19 定向 CAR (CAR19) T 细胞转移到携带 B 细胞淋巴瘤的小鼠中会导致小胶质细胞激活和神经认知缺陷。 CAR19 T 细胞转移后,小胶质细胞中的 TGFβ 激活激酶-1 (TAK1)-NF-κB-p38 MAPK 通路被激活。使用 Cx3cr1CreER:Tak1fl/fl 小鼠对小胶质细胞进行药理学 TAK1 抑制或遗传 Tak1 缺失,可减少小胶质细胞激活并改善神经认知活动。 TAK1 抑制可实现 CAR19 诱导的有效抗淋巴瘤作用。当通过易位蛋白正电子发射断层扫描进行研究时,患有 ICANS 的个体表现出体内小胶质细胞的激活,并且成像质量流式细胞仪显示小胶质细胞从静止状态转变为激活状态。
  • 总之,我们证明了小胶质细胞在 ICANS 病理生理学中的作用,确定了 TAK1-NF-κB-p38 MAPK 轴作为致病信号通路,并为在基于 CAR19 T 细胞的 ICANS 预防临床试验中测试 TAK1 抑制提供了理论基础。癌症免疫疗法。

(~ ̄▽ ̄)~ 全面的外周血免疫分析揭示了癌症患者具有免疫治疗反应特征的五种免疫类型

Comprehensive peripheral blood immunoprofiling reveals five immunotypes with immunotherapy response characteristics in patients with cancer – PubMed. Cancer Cell

  • 由于缺乏评估患者免疫系统状态的综合诊断和共识分析模型,阻碍了免疫分析技术在癌症患者治疗监测和反应预测中的广泛采用。
  • 为了解决这一未满足的需求,我们开发了一个免疫分析平台,该平台使用多参数流式细胞术来表征健康捐献者和晚期癌症患者外周血中免疫细胞的异质性。
  • 使用无监督聚类,我们确定了五种免疫类型,它们具有不同细胞类型和基因表达谱的独特分布。使用相同方法对 17,800 个开源转录组进行的独立分析证实了这些发现。开发了基于连续免疫类型的特征评分,以将系统免疫与患者对不同癌症治疗(包括免疫治疗)的反应、预后和预测相关联。
  • 我们的方法和研究结果表明,简单的血液测试作为一种灵活的工具,可以根据系统免疫分析将癌症患者分为治疗反应组。

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追踪检查点诱导结肠炎患者中原位检查点抑制剂结合的靶 T 细胞

Tracking in situ checkpoint inhibitor-bound target T cells in patients with checkpoint-induced colitis – PubMed.

  • 检查点抑制剂(CPI)治疗癌症的成功受到包括结肠炎在内的免疫相关不良反应的影响。 CPI 诱导的结肠炎的特点是常驻粘膜 IFNγ 细胞毒性 CD8+ T 细胞的扩增,但这些细胞是如何产生的尚不清楚。
  • 在这里,我们使用多模式单细胞和亚细胞空间转录组学 (ST) 追踪肠道组织中 CPI 结合的 T 细胞。炎症组织中的靶点占有率增加,药物结合的 T 细胞位于不同的微域中,这些微域以特定的细胞间信号传导和转录梯度为特征。 CPI 结合细胞主要是 CD4+ T 细胞,包括 CPI 结合外周辅助细胞、滤泡辅助细胞和调节性 T 细胞的富集。 IFNγ CD8+ T 细胞从组织驻留记忆 (TRM) 和外周细胞群中产生,表现出更受限的靶点占据特征,并与缺乏有效调节线索的受损上皮微区共定位。
  • 我们的多模式分析确定了因果路径,并构成了为新的预防策略提供信息的资源。

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靶向角鲨烯环氧酶可恢复代谢功能障碍相关脂肪性肝炎诱发肝细胞癌中的抗 PD-1 功效

Targeting squalene epoxidase restores anti-PD-1 efficacy in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis-induced hepatocellular carcinoma – PubMed. Gut

  • 角鲨烯环氧酶(SQLE)促进代谢功能障碍相关脂肪性肝炎相关肝细胞癌(MASH-HCC)的发生,但其在调节 MASH-HCC 肿瘤免疫微环境中的作用仍不清楚。
  • 我们建立了肝细胞特异性 Sqle 转基因 (tg) 和基因敲除小鼠,对其进行缺乏胆碱的高脂饮食加二乙基亚硝胺诱导 MASH-HCC。 SQLE 功能也在原位小鼠和人源化小鼠中进行了测定。通过单细胞 RNA 测序和流式细胞术分析了 SQLE 介导的 MASH-HCC 免疫景观变化。
  • 与野生型同窝小鼠相比,肝细胞特异性 Sqle tg 小鼠表现出 MASH-HCC 负荷显着增加,肿瘤浸润功能性 IFN-γ+ 和颗粒酶 B+ CD8+ T 细胞减少,同时富集 Arg-1+ 骨髓源性 T 细胞抑制细胞(MDSC)。相反,肝细胞特异性 Sqle 敲除可抑制肿瘤生长,细胞毒性 CD8+ T 细胞增加,Arg-1+ MDSC 减少,推断 SQLE 促进 MASH-HCC 的免疫抑制。
  • 从机制上讲,肿瘤微环境中 SQLE 驱动的胆固醇积累是其对 CD8+ T 细胞和 MDSC 产生影响的基础。 SQLE 及其代谢物胆固醇通过诱导线粒体功能障碍损害 CD8+ T 细胞活性。体外胆固醇消耗消除了 SQLE 过表达的 MASH-HCC 细胞上清液对 CD8+ T 细胞抑制和 MDSC 激活的影响,而补充胆固醇对 SQLE 敲除上清液处理的 CD8+ T 细胞和 MDSC 具有对比作用。通过基因消融或药物抑制剂特比萘芬靶向 SQLE,挽救了 MASH-HCC 模型中抗 PD-1 治疗的疗效。
  • SQLE 通过减弱 CD8+ T 细胞功能和增强免疫抑制性 MDSC 来诱导 MASH-HCC 抗肿瘤反应受损。 SQLE 是增强 MASH-HCC 抗 PD-1 免疫治疗的一个有前景的靶点。

老化肿瘤微环境限制了T细胞对癌症的控制

The aged tumor microenvironment limits T cell control of cancer – PubMed. Nat Immunol

  • 癌症中与年龄相关的免疫功能障碍的病因和影响尚不完全清楚。
  • 在这里,我们表明,老化肿瘤微环境(TME)中 CD8+ T 细胞的有限启动在限制肿瘤控制方面超过了细胞内在缺陷。衰老过程中肿瘤生长的增加与 CD8+ T 细胞浸润和功能的减少有关。由于快速诱导 T 细胞功能障碍,从年轻小鼠转移 T 细胞并不能恢复老年小鼠的肿瘤控制。
  • 衰老 TME 中的细胞外在信号驱动肿瘤浸润的年龄相关功能障碍 (TTAD) 细胞状态,该状态在功能、转录和表观遗传学上与典型 T 细胞耗竭不同。老化肿瘤中自然杀伤细胞-树突状细胞-CD8+ T 细胞串扰的改变会损害传统 1 型树突状细胞对 T 细胞的启动,并促进 TTAD 细胞的形成。因此,老年小鼠无法从治疗性肿瘤疫苗接种中受益。至关重要的是,通过骨髓靶向治疗重振传统 1 型树突状细胞可以改善肿瘤控制并恢复衰老过程中的 CD8+ T 细胞免疫力。

LRIG1 与配体 VISTA 结合并损害肿瘤特异性 CD8+ T 细胞反应

LRIG1 engages ligand VISTA and impairs tumor-specific CD8+ T cell responses – PubMed. Sci Immunol

  • 免疫检查点阻断是激活抗肿瘤免疫并提高癌症患者生存率的一种有前途的方法。 V 域 T 细胞激活免疫球蛋白抑制因子 (VISTA) 是免疫检查点靶点;然而,下游信号传导机制却难以捉摸。
  • 在这里,我们将富含亮氨酸的重复序列和免疫球蛋白样结构域 1 (LRIG1) 确定为 VISTA 结合伴侣,它通过参与 VISTA 并抑制 T 细胞受体信号通路来充当抑制性受体。 T 细胞特异性 LRIG1 缺失的小鼠由于肿瘤特异性细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 的扩增以及效应功能和存活率的增加而产生了优异的抗肿瘤反应。持续的肿瘤控制与静态 CTL (TCF1+ CD62Lhi PD-1low) 的减少以及祖细胞和记忆样 CTL (TCF1+ PD-1+) 的相反增加有关。在黑色素瘤患者中,肿瘤浸润性 CD8+ CTL 上 LRIG1 表达升高与免疫治疗耐药相关。
  • 这些结果描绘了 LRIG1 作为抑制性免疫检查点受体的作用,并提出了针对癌症免疫治疗的 VISTA/LRIG1 轴的基本原理。

DEPDC5 通过限制 mTORC1 介导的嘌呤分解代谢来保护 CD8+ T 细胞免于铁死亡

DEPDC5 protects CD8+ T cells from ferroptosis by limiting mTORC1-mediated purine catabolism – PubMed. Cell Discov

  • 外周 CD8+ T 细胞数量受到严格控制,但调节这一过程的精确分子机制仍不完全清楚。在本研究中,我们发现DEPDC5功能缺失突变的癫痫患者外周CD8+ T细胞减少,并且DEPDC5表达与肿瘤浸润CD8+ T细胞以及癌症患者总体生存呈正相关,表明DEPDC5可能控制外周CD8+ T 细胞稳态。值得注意的是,T 细胞特异性 Depdc5 缺失的小鼠外周 CD8+ T 细胞也减少,抗肿瘤免疫力受损。
  • 从机制上讲,Depdc5 缺陷型 CD8+ T 细胞由于 mTORC1 诱导的 ATF4 表达过高而产生高水平的黄嘌呤氧化酶和脂质 ROS,从而导致自发性铁死亡。
  • 总之,我们的研究将 DEPDC5 介导的 mTORC1 信号传导与 CD8+ T 细胞免受铁死亡的保护联系起来,从而揭示了一种通过抑制铁死亡来增强抗肿瘤免疫的新策略。

CD8+ T 细胞耐受检查点触发由蛋白质翻译缺陷定义的独特分化状态

The CD8+ T cell tolerance checkpoint triggers a distinct differentiation state defined by protein translation defects – PubMed. Immunity

  • 外周 CD8+ T 细胞耐受是自身免疫性疾病和抗癌免疫的一个检查点。尽管其重要性,耐受诱导状态与其他 CD8+ T 细胞分化状态之间的关系仍不清楚。
  • 使用流式细胞术表型分析、单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 和染色质可及性分析,我们证明体内外周对自身抗原的耐受性触发了一种与衰竭、记忆和功能性效应细胞根本不同的分化状态但类似于针对肿瘤缺陷的细胞
  • 耐受细胞早期并逐渐从效应细胞中分化出来,在遇到抗原后 60 小时内采取转录和表观遗传上不同的状态。突破耐受性需要强 T 细胞受体 (TCR) 信号传导和炎症的协同作用,从而协同诱导增强蛋白质翻译的基因模块。由于效应基因表达与蛋白质翻译脱钩,旁观者感染过程中微弱的 TCR 信号未能突破耐受性。因此,耐受性涉及由蛋白质翻译缺陷强制执行的独特分化轨迹。

临床类

(~ ̄▽ ̄)~ 卡多尼利单抗联合化疗治疗 HER2 阴性胃或胃食管交界腺癌:1b/2 期 COMPASSION-04 试验

Cadonilimab with chemotherapy in HER2-negative gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the phase 1b/2 COMPASSION-04 trial – PubMed. Nat Med

胃肠道癌症整体综合治疗国家重点实验室、北京市癌发生与转化研究重点实验室、北京大学肿瘤医院胃肠道肿瘤中心

  • 抗程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 疗法和化疗可延长不可切除的晚期或转移性胃或胃食管连接部 (GEJ) 腺癌患者的生存期。与 PD-L1 CPS 阴性或 CPS 患者相比,程序性细胞死亡 1 配体 1 (PD-L1) 联合阳性评分 (CPS) 阳性或 CPS 高肿瘤患者从抗 PD-1 治疗中获益更多-低肿瘤。
  • 在这项 1b/2 期研究中,我们评估了 cadonilimab(一种针对 PD-1 和 CTLA-4 的双特异性抗体)加上化疗作为一线治疗人类表皮生长因子受体 2阴性阴性不可切除的晚期或转移性胃或 GEJ 腺癌患者的疗效和安全性。主要终点是 1b 期的推荐 2 期剂量 (RP2D) 和 2 期的客观缓解率。次要终点包括疾病控制率、缓解持续时间、缓解时间、无进展生存期、总生存期 (OS) 和安全。
  • 达到了主要终点。 1b 期剂量递增期间未观察到剂量限制性毒性;推荐的2期剂量确定为每2周6 mg kg-1。客观缓解率为 52.1%(95% 置信区间 (CI) = 41.6-62.5),其中完全缓解和部分缓解分别为 4.3% 和 47.9% 的患者。中位缓解持续时间、无进展生存期和 OS 分别为 13.73 个月 (95% CI = 7.79-19.12)、8.18 个月 (95% CI = 6.67-10.48) 和 17.48 个月 (95% CI = 12.35-26.55) 。 PD-L1 CPS ≥ 5 的患者的中位 OS 为 20.32 个月(95% CI = 4.67 – 不可估计);在 PD-L1 CPS < 1 的患者中,中位 OS 达到 17.64 个月 (95% CI = 11.63-31.70)。最常见的与治疗相关的 3 级或以上不良事件是中性粒细胞计数减少 (19.1%)、血小板计数减少 (16.0%)、贫血 (12.8%) 和白细胞计数减少 (8.5%)。没有发现新的安全信号。
  • 无论 PD-L1 表达如何,当前的治疗方案在胃或 GEJ 腺癌患者中显示出有前景的临床活性和可控的安全性。中国药品试验网注册号:CTR20182027。

加拿大安大略省进行完整结肠镜检查后结直肠癌发病率和死亡率风险降低的持续时间:一项基于人群的队列研究

Duration of risk reduction in colorectal cancer incidence and mortality after a complete colonoscopy in Ontario, Canada: a population-based cohort study – PubMed. Lancet Gastroenterol Hepatol

  • 背景:结直肠癌指南建议在阴性手术后每 10 年筛查一次结肠镜检查。如果风险降低持续超过 10 年,建议的间隔时间可以延长,从而减轻个人和医疗保健系统的负担。我们的目的是估计患者在接受完整结肠镜检查后结直肠癌发病率和死亡率风险降低的持续时间
  • 方法:我们对 1994 年 1 月 1 日至 2017 年 12 月 31 日期间年龄在 50-65 岁的个体进行了一项基于人群的队列研究。我们排除了之前接受过结肠镜检查或结直肠手术的个体、之前诊断出患有结直肠癌的个体或患有遗传性或其他肠道疾病史的个体。我们对参与者进行了随访直至 2018 年 12 月 31 日,并确定了在此期间进行的所有结肠镜检查。我们使用了 9 级随时间变化的暴露测量,记录了自上次完整结肠镜检查以来的时间(未进行完整结肠镜检查、≤5 年、>5-10 年、>10-15 年和 >15 年)以及是否进行了干预进行(活组织检查或息肉切除术)。使用对年龄、性别、合并症、居住收入五分位数和移民身份进行调整的 Cox 比例风险回归模型来估计接受完整结肠镜检查与结直肠癌发病率和死亡率之间的关联。
  • 结果:队列中纳入了 5 298 033 人(2 609 060 [49·2%] 女性和 2 688 973 [50·8%] 男性;没有种族数据),中位随访时间为 12 ·56岁(IQR 6·26-20·13)。 90 532 (1·7%) 人被诊断患有结直肠癌,44 088 (0·8%) 人死于结直肠癌。与未进行结肠镜检查的患者相比,结肠镜检查完全阴性的患者在所有时间点的结直肠癌风险均降低,包括手术发生时间超过 15 年时(风险比 [HR] 0·62 [95]女性个体的 % CI 0·51-0·77],男性个体的 0·57 [0·46-0·70] 在结直肠癌死亡率方面也观察到了类似的结果,在所有时间点(包括当手术发生时间超过 15 年(女性参与者的 HR 为 0·64 [95% CI 0·49-0·83],男性参与者为 0·65 [0·50-0·83])。如果女性接受结肠镜检查的时间在 10 年内(HR 0·70 [95% CI 0·63-0·77]),男性则长达 15 年,则接受干预的结直肠癌发病率显着低于未接受结肠镜检查的人(0·62 [(0·53-0·72])。
  • 解释:与未接受结肠镜检查的人相比,结肠镜检查结果呈阴性的个体在手术后 15 年以上,结直肠癌发病率和死亡率的风险仍然较低。目前建议的 10 年后对这些人进行重复筛查的建议应重新评估。

嵌入 HLA 特征的空间架构可预测肾细胞癌免疫治疗的临床反应

A spatial architecture-embedding HLA signature to predict clinical response to immunotherapy in renal cell carcinoma – PubMed. Nat Med

  • 现实世界中晚期透明细胞肾细胞癌 (aRCC) 患者管理中的一个重要挑战是确定谁可能受益于免疫检查点阻断 (ICB)。在这里,我们在 ICB 治疗的背景下对 aRCC 进行了全面的多组学图谱分析,包括在真实世界数据队列中进行发现分析,然后在独立队列中进行验证。我们交叉连接了超过 1,000 名患者的大量肿瘤转录组,并在单细胞和空间分辨率下进行了验证,揭示了促炎性肿瘤相关巨噬细胞和(预)耗尽的 CD8+ T 细胞之间的患者特异性串扰,该串扰可通过人类白细胞来区分抗原库对肿瘤新抗原具有更高的偏好。跨组学机器学习流程有助于得出有利于新抗原的人类白细胞抗原等位基因的新肿瘤转录组足迹。在真实世界数据和独立临床队列中,这种机器学习特征与 ICB 治疗后的积极结果相关。在使用 RENCA 肿瘤小鼠模型的实验中,CD40 激动与 PD1 阻断相结合,增强了促炎性肿瘤相关巨噬细胞和 CD8+ T 细胞,从而实现了相对于其他测试方案的最大抗肿瘤功效。因此,我们提出了一种新的多组学和免疫群落结构空间图,可驱动 aRCC 患者的 ICB 反应。

高级别胶质瘤的预后神经表观遗传特征

A prognostic neural epigenetic signature in high-grade glioma – PubMed. Nat Med

多少有点水 Σ( ° △ °|||)︴

  • 临床前模型证明,神经-肿瘤相互作用促进神经胶质瘤生长,但临床验证有限。
  • 我们提出了一种表观遗传学定义的胶质母细胞瘤神经特征,可以独立预测患者的生存。我们使用神经细胞的参考特征来去卷积肿瘤 DNA 并将样本分类为低神经肿瘤高神经肿瘤
  • 高神经胶质母细胞瘤表现出低甲基化的 CpG 位点和与突触整合相关的基因上调。单细胞转录组分析揭示了高神经胶质母细胞瘤中存在大量恶性干细胞样细胞,主要是神经谱系。这些细胞进一步分为神经祖细胞样、星形胶质细胞样和少突胶质细胞祖细胞样,以及少突胶质细胞和兴奋性神经元。与这些发现一致,高神经胶质母细胞瘤细胞在体外和体内引起神经元到胶质瘤突触的形成,并且在异种移植后表现出不利的存活。在患者中,高神经信号与总体生存率和无进展生存率降低相关。高神经肿瘤在脑磁图和静息态磁共振成像中也表现出增强的功能连接,并且可以通过患者血浆中的 DNA 分析物和脑源性神经营养因子进行检测。神经信号的预后重要性在诊断为弥漫性中线神经胶质瘤的患者中得到了进一步验证。
  • 我们的研究提出了高级别胶质瘤中表观遗传学定义的恶性神经特征,该特征与预后相关。高神经胶质瘤可能需要最大限度的手术切除方法才能改善预后。

其它类

基于 CRISPRi 的电路控制植物基因表达

CRISPRi-based circuits to control gene expression in plants – PubMed. Nat Biotechnol

很强大的技术

  • 植物中合成基因电路的构建因缺乏正交和模块化部分而受到限制。
  • 在这里,我们在植物中实现了基于 CRISPR干扰 (CRISPRi) 的可逆基因电路平台。我们创建了不同强度的工程可抑制启动子工具包,并在拟南芥原生质体中构建了 NOT 和 NOR 门。我们确定了从 RNA Pol II 启动子表达单向导 RNA 的最佳处理系统,以引入 NOR 门可编程性以与宿主调控序列连接。或非门在稳定转化的拟南芥植物中的性能证明了该系统在复杂的多细胞生物体中的可编程性和可逆性。此外,基于 CRISPRi 的逻辑门的跨物种活性在立碗藓、普通小麦和甘蓝型油菜原生质体中显示出来。将多个 NOR 门分层在一起创建 OR、NIMPLY 和 AND 逻辑功能,突出了我们系统的模块化性。
  • 我们的 CRISPRi 电路是正交、紧凑、可逆、可编程和模块化的,为植物基因表达的复杂时空控制提供了一个平台。

iPS 细胞衍生的间充质基质细胞在急性类固醇抗性移植物抗宿主病中的两年安全性结果

Two-year safety outcomes of iPS cell-derived mesenchymal stromal cells in acute steroid-resistant graft-versus-host disease – PubMed. Nat Med

  • 首次完成的诱导多能干细胞 (iPS 细胞) 衍生细胞的临床试验是在 15 名患有类固醇耐药性急性移植物抗宿主病的参与者中进行的。静脉输注间充质基质细胞(源自人类 iPS 细胞克隆的 CYP-001)后,我们在第 100 天的初步评估期内报告了安全性、耐受性和有效性。
  • 我们现在报告 2 年随访结果:15 名参与者中有 9 名 (60%) 存活下来,这与之前报道的类固醇耐药性急性移植物抗宿主病研究结果相比较。死亡原因是异基因造血干细胞移植受者中常见的并发症,研究人员认为与 CYP-001 治疗无关。没有出现与 CYP-001 相关的严重不良事件、肿瘤或其他安全问题。
  • 总之,iPS 细胞衍生细胞的全身输送在 2 年的随访中是安全的且耐受性良好,在首次输注后长达 2 年内具有持续的结果。 ClinicalTrials.gov 注册:NCT02923375。

糖皮质激素的分子靶点阐明其对侵袭性淋巴瘤的治疗功效

Molecular targets of glucocorticoids that elucidate their therapeutic efficacy in aggressive lymphomas – PubMed. Cancer Cell

  • 糖皮质激素已被用于治疗淋巴瘤数十年,但尚未确定作用机制。
  • 通过功能基因组、蛋白质组和化学筛选,我们发现糖皮质激素可抑制 B 细胞受体 (BCR) 的致癌信号传导,这是侵袭性 B 细胞恶性肿瘤(包括弥漫性大 B 细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤)的复发特征。糖皮质激素诱导糖皮质激素受体 (GR) 直接反式激活编码 BCR 稳定性负调节因子(LAPTM5;KLHL14)和 PI3 激酶通路(INPP5D;DDIT4)的基因。 GR 直接抑制 CSK 的转录,CSK 是一种限制 BCR 近端 Src 家族激酶活性的激酶。 CSK 抑制通过过度激活 Src 家族激酶来减弱淋巴瘤的组成型 BCR 信号传导,触发其泛素化和降解。
  • 了解糖皮质激素会禁用致癌的 BCR 信号传导后,现在可以合理地使用它们来治疗 BCR 依赖性侵袭性淋巴瘤,并用于与 BTK、PI3 激酶、BCL2 和 CSK 抑制剂构建机械上合理的联合治疗方案。

同时单细胞三维基因组和基因表达谱揭示了嗅觉受体选择背后的动态增强子连接

Simultaneous single-cell three-dimensional genome and gene expression profiling uncovers dynamic enhancer connectivity underlying olfactory receptor choice – PubMed. Nat Methods

  • 同时测量三维(3D)基因组结构和单个细胞的基因表达对于理解基因组的结构-功能关系至关重要,但这对现有方法来说是一个挑战。
  • 在这里,我们展示了“将 mRNA 与染色质结构连接 (LiMCA)”,它以极高的灵敏度和低通量材料联合分析 3D 基因组和转录组。
  • 结合 LiMCA 和我们的高分辨率 scATAC-seq 检测 METATAC,我们成功地表征了个体发育中的嗅觉感觉神经元的染色质可及性以及配对的 3D 基因组结构和基因表达信息。我们扩展了已知嗅觉受体 (OR) 增强子的库,并发现了其动态的意想不到的规则:OR 基因及其增强子在早期分化过程中最容易接近。此外,我们揭示了逐步 OR 表达背后的 OR 和增强子之间的动态空间关系。
  • 这些发现为 OR 和增强子的 3D 连接如何动态协调“一个神经元-一个受体”选择过程提供了宝贵的见解。

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双向表观遗传编辑揭示了基因调控的层次结构

Bidirectional epigenetic editing reveals hierarchies in gene regulation – PubMed. Nat Biotechnol

  • CRISPR 扰动方法研究非编码元件和遗传相互作用的能力有限。在这项研究中,我们开发了一种名为 CRISPRai 的双向表观遗传编辑系统,其中我们同时对同一细胞中的两个基因座应用激活 (CRISPRa) 和抑制 (CRISPRi) 扰动。我们通过将双扰动 gRNA 检测与单细胞 RNA 测序相结合开发了 CRISPRai Perturb-seq,从而能够研究混合单细胞群体中的汇总扰动
  • 我们应用该平台研究了两种造血谱系转录因子SPI1和GATA1之间的遗传相互作用,发现了它们对下游靶基因共同调控的新特征,包括SPI1和GATA1在通过不同模式调控的基因上的占据差异。我们还研究了 Jurkat T 细胞、原代 T 细胞和嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞中 IL2(白细胞介素 2)的调控格局,并阐明了增强子介导的 IL2 基因调控机制。
  • CRISPRai 有助于研究特定背景的遗传相互作用,提供对基因调控的新见解,并将使得探索非编码疾病相关变异成为可能。

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用于高阶组合染色质扰动的工程化 CRISPR-Cas12a

Engineered CRISPR-Cas12a for higher-order combinatorial chromatin perturbations – PubMed. Nat Biotechnol

美国斯坦福大学医学院病理学系

  • 多重遗传扰动对于测试编码或非编码遗传元件之间的功能相互作用至关重要。与双链 DNA 切割相比,使用 CRISPR 干扰 (CRISPRi) 抑制染色质形成可避免基因毒性,并且在混合分析中更有效地干扰非编码调控元件。
  • 然而,目前的 CRISPRi 联合筛选方法仅限于针对每个细胞一到三个基因组位点。我们设计了一种氨基酸球菌 Cas12a (AsCas12a) 变体,即多重转录干扰 AsCas12a (multiAsCas12a),其中包含 R1226A,这是一种通过 DNA 切口稳定核糖核蛋白-DNA 复合物的突变。 multiAsCas12a-KRAB 融合体比 DNase 死亡的 AsCas12a-KRAB 融合体提高了 CRISPRi 活性,通常可以挽救慢病毒递送的 CRISPR RNA (crRNA) 的活性,而后者与后者一起使用时会失去活性。 multiAsCas12a-KRAB 在高通量混合筛选中使用 6 重 crRNA 阵列支持 CRISPRi。
  • 使用 multiAsCas12a-KRAB,我们发现了增强子元件并剖析了人类细胞中顺式调节元件的组合功能。这些结果实例化了一个群体测试框架,用于有效地调查生物发现和工程中染色质扰动的多种组合。

机器学习/组学类

(~ ̄▽ ̄)~ 多组学分析揭示急性和慢性冠状动脉综合征的免疫学特征

Multiomic analyses uncover immunological signatures in acute and chronic coronary syndromes – PubMed. Nat Med

  • 急性和慢性冠状动脉综合征(ACS 和 CCS)是导致死亡的主要原因。炎症被认为是这些疾病的关键致病驱动因素,但人们对潜在的免疫状态及其临床影响仍知之甚少。多组学因子分析 (MOFA)允许跨多种数据类型进行无监督数据探索,识别变异的主轴并将其与潜在的分子过程相关联 。我们假设将 MOFA 应用于从血液中获得的多组学数据可能会发现隐藏的方差来源,并提供与临床需求相关的病理生理学见解。
  • 在这里,我们编译了 ACS 和 CCS 系统免疫景观的纵向多组学数据集(总共 62 名患者,n = 15 名女性和 n = 47 名男性),并在外部队列中验证了这一点(总共 55 名患者, n = 11 名女性,n = 44 名男性)。 MOFA 揭示了以独特的单核细胞、自然杀伤细胞和 T 细胞亚状态为特征的多细胞免疫特征以及解释大部分患者间差异的免疫通讯途径。我们还确定了反映疾病状态或与使用左心室射血分数测量的 ACS 治疗结果相关的特定因素。
  • 因此,这项研究为 MOFA 揭示心血管疾病中多细胞免疫程序的能力提供了概念验证证据,为机制、生物标志物和治疗研究开辟了新方向。

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HATCHet2:从大量肿瘤测序数据中推断克隆和单倍型特异性拷贝数

HATCHet2: clone- and haplotype-specific copy number inference from bulk tumor sequencing data – PubMed. Genome Biol

  • 对同一肿瘤的多个样本进行批量 DNA 测序变得越来越普遍,但大多数从这些数据推断拷贝数畸变 (CNA) 的方法都是独立分析单个样本的。
  • 我们引入了 HATCHet2,这是一种从多个批量样本中同时识别单倍型和克隆特异性 CNA 的算法。 HATCHet2 通过改进焦点 CNA 的识别并引入一种新的统计数据,即次要单倍型 B 等位基因频率 (mhBAF),扩展了早期的 HATCHet 方法,该统计数据能够识别镜像亚克隆 CNA
  • 我们使用模拟和单细胞测序数据集证明了 HATCHet2 提高的准确性。 HATCHet2 对 10 名前列腺癌患者的分析揭示了先前未报道的影响癌症基因的镜像亚克隆 CNA。

NeuralODE:全基因组调控动态

Biologically informed NeuralODEs for genome-wide regulatory dynamics – PubMed. Genome Biol

  • 以常微分方程 (ODE) 形式表达的基因调控网络 (GRN) 模型可以准确解释时间基因表达模式,并有望为重要的细胞过程、疾病进展和干预设计提供新的见解。学习这样的基因调控常微分方程具有挑战性,因为我们希望以一种准确编码控制基因之间动态和非线性功能关系的底层 GRN 的方式来预测基因表达的进化。最广泛使用的 ODE 估计方法要么施加太多参数限制,要么不受有意义的生物学见解的指导,这两者都会阻碍可扩展性和/或可解释性。
  • 我们开发了 PHOENIX,一个基于神经常微分方程 (NeuralODE) 和 Hill-Langmuir 动力学的建模框架,它通过灵活地结合先验领域知识和生物约束来克服其他方法的局限性,以促进 GRN ODE 的稀疏、生物学可解释的表示。
  • 我们通过一系列计算机实验测试了 PHOENIX 的准确性,并将其与当前使用的几种工具进行了基准测试。我们通过对从同步酵母细胞获得的振荡表达谱的调节进行建模,证明了 PHOENIX 的灵活性。我们还通过对伪时间订购的乳腺癌样本和利妥昔单抗治疗的 B 细胞的基因组规模 GRN 进行建模来评估 PHOENIX 的可扩展性。
  • PHOENIX 使用用户定义的先验知识和系统生物学功能形式的组合来编码生物学“第一原理”作为 GRN 的软约束,使我们能够以生物学上可解释的方式预测后续基因表达模式。

Metabuli:通过氨基酸和 DNA 联合分析进行敏感且特异的宏基因组分类

Metabuli: sensitive and specific metagenomic classification via joint analysis of amino acid and DNA – PubMed. Nat Methods

  • 宏基因组分类学分类器分析 DNA 或氨基酸 (AA) 序列。
  • 然而,Metabuli ( https://metabuli.steineggerlab.com ) 联合分析 DNA 和 AA,利用 AA 保守性进行敏感的同源性检测,利用 DNA 突变进行密切相关的分类群的特异性区分。
  • 在宏基因组解释 2 植物相关数据集的批判性评估中,Metabuli 分别覆盖了最先进的基于 DNA 和 AA 的分类器的 99% 和 98% 的分类。

对 3760 种血液恶性肿瘤的分析揭示了驱动基因的罕见转录组畸变

Analysis of 3760 hematologic malignancies reveals rare transcriptomic aberrations of driver genes – PubMed. Genome Med

  • 罕见致癌驱动事件,特别是影响驱动基因的表达或剪接,被怀疑在很大程度上导致了血液恶性肿瘤的巨大异质性。然而,它们的识别仍然具有挑战性。
  • 方法:为了解决这个问题,我们生成了迄今为止最大的数据集,对来自 24 个疾病实体的 3760 名患者的血液恶性肿瘤进行匹配的全基因组测序和总 RNA 测序。利用我们的数据集大小,我们专注于发现罕见的监管异常。因此,我们使用工作流程 DROP(RNA 异常值检测管道)和 AbSplice(一种变异效应预测器,可识别导致异常剪接的遗传变异)的扩展,将表达和剪接异常值称为异常值。接下来,我们训练了一个整合这些结果的机器学习模型,以优先考虑新的候选疾病特异性驱动基因。
  • 结果:我们发现每个样本中平均有七个表达异常基因、两个剪接异常基因和两个罕见的影响剪接的变异。每个类别都显示出已经明确表征的驱动基因的显着富集,在超过 5 个样本中调用的基因中,优势比超过 3。在保留的数据上,我们的综合模型显着优于仅基于基因组数据的模型,并揭示了有前途的新型候选驱动基因。值得注意的是,我们发现截短形式的低密度脂蛋白受体 LRP1B 转录物在大约一半的毛细胞白血病变异体 (HCL-V) 样本中异常过度表达,在密切相关的 B 细胞肿瘤中也有较小程度的异常过度表达。这一观察结果在一个独立队列中得到证实,表明 LRP1B 作为 HCL-V 亚类的新标记物,以及 LRP1B 在这些罕见实体中尚未报告的功能作用。
  • 结论:总而言之,我们对 24 种血液恶性肿瘤实体的表达和剪接异常值的普查以及配套的计算工作流程构成了独特的资源,可以加深我们对血液癌症中罕见致癌事件的理解。

(~ ̄▽ ̄)~ 使用图谱规模的外部数据从单细胞多组数据推断基因调控网络

Inferring gene regulatory networks from single-cell multiome data using atlas-scale external data – PubMed. Nat Biotechnol

CCS方法学

  • 现有的基因调控网络 (GRN) 推断方法仅依赖于基因表达数据或较低分辨率的批量数据。尽管最近整合了染色质可及性和 RNA 测序数据,但从有限的独立数据点学习复杂的机制仍然是一项艰巨的挑战。
  • 在这里,我们提出了 LINGER(用于基因调控的终身神经网络),这是一种机器学习方法,可根据单细胞配对基因表达染色质可及性数据推断 GRN。 LINGER 将跨不同细胞环境的图谱规模外部批量数据和转录因子基序的先验知识合并为流形正则化。
  • 与现有方法相比,LINGER 的准确性相对提高了四到七倍,并揭示了全基因组关联研究的复杂监管格局,从而增强了对疾病相关变异和基因的解释。根据参考单细胞多组数据的 GRN 推断,LINGER 能够仅根据大量或单细胞基因表达数据估计转录因子活性,利用大量可用的基因表达数据从病例对照研究中识别驱动调节因子。

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(~ ̄▽ ̄)~ 接受猪心脏异种移植的人类死者的综合多组学分析

Integrative multi-omics profiling in human decedents receiving pig heart xenografts – PubMed. Nat Med. full pdf

博德研究所

  • 在之前的一项研究中,将来自 10 个基因编辑的猪的心脏异种移植物移植到两个人类后代中,没有显示出急性发作的细胞或抗体介导的排斥反应的证据。
  • 在这里,为了更好地了解异种移植后的详细分子景观,我们对从移植死者生前每 6 小时获得的血液样本进行批量和单细胞转录组学、脂质组学、蛋白质组学和代谢组学,以及组织学和转录组学组织分析。
  • 我们在从死者 1(男性)获得的外周血单核细胞和异种移植组织中观察到大量早期免疫反应,与下游 T 细胞和自然杀伤细胞活性相关。纵向分析表明存在缺血再灌注损伤,并因 T 细胞免疫抑制不足而加剧,这与之前猪对非人灵长类动物研究中围手术期心脏异种移植功能障碍的发现一致。此外,移植后 42 小时,细胞代谢和肝损伤途径发生了实质性改变,与严重的器官范围生理功能障碍相关。相比之下,与死者 1 相比,死者 2(女性)的 RNA、蛋白质、脂质和代谢谱发生了相对较小的变化。
  • 总体而言,这些多组学分析描绘了两名人类死者对心脏异种移植的不同反应,并揭示了新的对异种移植后早期分子和免疫反应的见解。这些发现可能有助于开发靶向治疗方法,以限制缺血再灌注损伤相关表型并改善结果。

利用深度学习从中枢神经系统肿瘤的组织病理学中预测基于 DNA 甲基化的肿瘤类型

Prediction of DNA methylation-based tumor types from histopathology in central nervous system tumors with deep learning – PubMed. Nat Med. full pdf

  • 多种中枢神经系统 (CNS) 肿瘤类型的精确诊断对于最佳治疗至关重要。 DNA 甲基化图谱可捕获数千个单独 CpG 位点的甲基化状态,是提高诊断准确性的最先进的数据驱动手段,但也非常耗时且无法广泛使用。
  • 为了解决这些局限性,我们开发了 Deep lEarning from histoPathoLOGy and methYlation (DEPLOY),这是一种深度学习模型,可根据组织病理学将 CNS 肿瘤分为十个主要类别。 DEPLOY 集成了三个不同的组件:第一个组件直接根据切片图像对 CNS 肿瘤进行分类(“直接模型”),第二个组件最初生成 DNA 甲基化 beta 值的预测,随后用于肿瘤分类(“间接模型”),第三个组件直接根据常规患者人口统计数据对肿瘤类型进行分类。
  • 首先,我们发现 DEPLOY 可以准确地预测组织病理学图像中的 beta 值。其次,使用在 1,796 名患者的内部数据集上训练的十类模型,我们在包括 2,156 名患者的三个独立外部测试数据集中预测肿瘤类别,在预测的样本上实现了 95% 的总体准确率和 91% 的平衡准确率。
  • 这些结果展示了 DEPLOY 未来可能用于协助病理学家在临床相关的短时间内诊断中枢神经系统肿瘤。

神经视网膜和视网膜色素上皮之间的比较 3D 基因组分析揭示了视网膜疾病位点的不同顺式调节相互作用

Comparative 3D genome analysis between neural retina and retinal pigment epithelium reveals differential cis-regulatory interactions at retinal disease loci – PubMed. Genome Biol

  • 视力取决于神经视网膜感光细胞和底层视网膜色素上皮 (RPE) 之间的相互作用。大多数与遗传性视网膜疾病有关的基因通过在 3D 核空间中局部募集顺式调控元件 (CRE),在这些相互连接的视网膜成分中表现出特定的时空表达。
  • 为了了解差异染色质结构在遗传性视网膜疾病位点建立组织特异性表达中的作用,我们使用原位 Hi-C 和 H3K4me3 HiChIP 在成人供体眼睛的神经视网膜和 RPE/脉络膜上绘制了全基因组染色质相互作用图谱
  • 我们在神经视网膜和 RPE/脉络膜中分别观察到活性启动子与 32,425 个和 8060 个候选 CRE 之间的染色质循环。这两种视网膜组织之间的比较 3D 基因组分析表明,290 个已知的遗传性视网膜疾病基因中有 56% 具有差异染色质相互作用。其中之一是 ABCA4,它与最常见的常染色体隐性遗传性视网膜疾病有关。我们使用高分辨率 UMI-4C 放大了 ABCA4 基因座上视网膜和 RPE 特异性顺式调节相互作用。与大量和单细胞表观基因组数据集的整合以及斑马鱼体内增强子测定揭示了与 ABCA4 相互作用的组织特异性 CRE。
  • 通过比较 3D 基因组作图,基于人类神经视网膜和 RPE 的全基因组、以启动子为中心和位点特异性检测,我们表明关键遗传性视网膜疾病位点的基因调控可能是由组织特异性染色质介导的互动。这些发现不仅提供了对视网膜疾病位点组织特异性调控景观的深入了解,而且还描绘了未解决的遗传性视网膜疾病背后的非编码基因组变异的搜索空间。

综述评论类

生物样本的标准化元数据可以释放收集的潜力

Standardized metadata for biological samples could unlock the potential of collections. Nature. full pdf

作者认为,分布式生物数据由于没有清晰的文件,难以被充分再利用。

数学在AI时代面临巨大发展机遇

Why mathematics is set to be revolutionized by AI. Nature

数学不像其它自然科学一样受到统计学的影响,存在假阴性和假阳性;数学相关的数据比较便宜;这些因素导致AI强大的模式识别能力在数据领域大有用武之地。

性别与人类健康

Neglecting sex and gender in research is a public-health risk. Nature

讨论了药物开发等过程中,性别往往是一个被忽视的因素。

解码遗传和非遗传转移驱动因素之间的相互作用

Decoding the interplay between genetic and non-genetic drivers of metastasis | Nature. Nature

  • 转移是一个多步骤的过程,癌细胞从原来的位置脱离并扩散到远处的器官,是造成绝大多数癌症相关死亡的原因。防止早期转移扩散将彻底改变抗癌能力。不幸的是,对转移的分子基础的了解相对较少,阻碍了有效抗转移药物的开发。尽管现在人们普遍认为,播散性肿瘤细胞需要获得多种能力来面对它们在到达转移部位之前遇到的许多障碍,但这些能力是否是通过转移特异性遗传改变和/或非遗传改变的积累获得的事件经常引起争议。
  • 在这里,我们回顾了越来越多的文献,强调遗传和非遗传重编程事件在转移级联过程中的重要性,并讨论遗传和非遗传过程如何协同作用以赋予转移能力。
  • 我们还描述了最新的技术进步,特别是单细胞多组学和条形码方法的出现,将如何有助于更好地阐明遗传和非遗传转移机制之间的相互作用,并最终为癌症早期检测和拦截这一致命过程的创新路径提供信息。

流行病学类

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