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前言

本文是前沿快讯的第48期。前沿快讯栏目主要收集一些个人感兴趣的近期发表的研究，关注领域包括肿瘤的分子生物学、临床研究、流行病学等，文献类型主要是期刊论文和综述。研究介绍在Google机翻摘要的基础上进行微调，可能不一定特别准确、专业，主要目的是方便自己和大家快速了解和回顾相关领域研究进展。如果你对某个研究的细节感兴趣，请自行寻找全文进一步了解。此外，研究根据子领域会进一步细分，不过交叉领域的研究不好分为某一类，所以这个分类主要用于初级索引，并不十分准确，不喜勿喷。最后，大家看到什么特别的研究，也可以在评论区向我推荐，我会酌情收录在后面的期刊中。如无意外，前沿快讯栏目会长期更新，周期为2周-1月不等。从第5期开始，前沿快讯会新增一个CNS类，用来记录一些发表在Nature, Science或Cell杂志上的研究。从第18期开始，“肿瘤转移类”、“肿瘤代谢类”等将不再更新，而是合并至其它分类。

本期有以下知识点值得关注：

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CNS类

对泛素化占用率和周转率的全局位点解析分析揭示了系统特性

Global, site-resolved analysis of ubiquitylation occupancy and turnover rate reveals systems properties. Cell

是否使用了全新的技术以实现泛素化位点系统占用的研究？

泛素化调节真核细胞中的大多数蛋白质和生物过程。然而，泛素化的位点特异性占据（化学计量）和周转率尚未量化。
在这里，我们展示了全局泛素化位点占用和半衰期的综合图景。泛素化位点占用率跨越四个数量级，但泛素化位点占用率中位数比磷酸化低三个数量级。
蛋白酶体抑制剂对位点的占用、周转率和调节密切相关，这些属性区分了参与蛋白酶体降解和细胞信号传导的位点。与非结构化区域中的位点相比，结构化蛋白质区域中的位点表现出更长的半衰期和更强的蛋白酶体抑制剂上调作用。
重要的是，我们发现了一种监视机制，可以快速、不加区别地对所有泛素特异性 E1 和 E2 酶进行去泛素化，保护它们免受旁观者泛素化的积累。
这项工作提供了泛素化特性的系统规模的定量视图，并揭示了泛素化依赖治理的一般原则。

具有激活子和阻遏子双重作用的转录因子

Dual-role transcription factors stabilize intermediate expression levels. Cell

机制挺特别；这种转录因子的发现策略是怎样的？

基因表达水平的精确控制对于正常细胞功能至关重要，但如何定义和严格维持它们，特别是在中间水平，仍然难以捉摸。
在这里，使用一系列新开发的测序、成像和功能测定，我们发现了一类具有激活子和阻遏子双重作用的转录因子，称为凝液形成水平调节双作用转录因子（TF）。它们降低高表达但增加低表达以达到稳定的中间水平。双作用转录因子通过选择性划分核心转录单元的凝结物形成结构域直接发挥激活和抑制功能。
这些结构域中的临床相关突变与一系列发育障碍有关，会损害冷凝物选择性和双重作用 TF 活性。
这些结果共同解决了表达调节中的一个基本问题，并证明了水平调节双作用转录因子作为工程控制表达水平的强大效应器的潜力。

由两个物种的神经元构建的功能感觉回路

Functional sensory circuits built from neurons of two species. Cell

听上去有点神奇。不存在异种排斥反应吗？

再生神经科学的一个核心问题是合成神经回路（例如由两个物种构建的神经回路）是否可以在完整的大脑中发挥作用。
在这里，我们应用囊胚互补来选择性地构建和测试种间神经回路。尽管经历了大约 10-2000 万年的进化，并且大脑大小存在显着的物种差异，但注射到小鼠囊胚中的大鼠多能干细胞在整个小鼠大脑中发育并持续存在。
出乎意料的是，小鼠生态位重新编程了大脑皮层和海马体中大鼠神经元的出生日期，支持大鼠-小鼠突触活动。当小鼠嗅觉神经元被基因沉默或杀死时，大鼠神经元会恢复气味处理电路的信息流。此外，它们还拯救了寻找食物的原始行为，尽管效果不如小鼠神经元。
通过揭示小鼠可以使用来自另一个物种的神经元感知世界，我们将神经囊胚互补建立为识别大脑发育、可塑性和修复的保守机制的强大工具。

正选 CRISPR 筛选揭示了向 NF-κB 发出炎症信号所需的寡糖转移酶中的可药物口袋

Positive selection CRISPR screens reveal a druggable pocket in an oligosaccharyltransferase required for inflammatory signaling to NF-κB. Cell

核因子κB (NF-κB) 在多种疾病中发挥作用。许多炎症信号，例如循环脂多糖 (LPS)，通过特定受体激活 NF-κB。通过对表达 NF-κB 驱动自杀基因的 LPS 处理细胞进行全基因组 CRISPR-Cas9 筛选，我们发现 LPS 受体 Toll 样受体 4 (TLR4) 特异性依赖于寡糖转移酶复合物 OST-A -糖基化和细胞表面定位。工具化合物 NGI-1 在体内抑制 OST 复合物，但潜在的分子机制仍不清楚。
我们对 STT3A（OST-A 的催化亚基）的 NGI-1 抗性变体进行了 CRISPR 碱基编辑器筛选。这些变体与冷冻电子显微镜研究相结合，揭示了 NGI-1 结合了 STT3A 的催化位点，在那里它捕获了供体底物 dolichyl-PP-GlcNAc2-Man9-Glc3 的分子，表明了一种非竞争性抑制机制。
我们的结果为开发 STT3A 特异性抑制剂提供了基本原理和第一步，并说明了同期碱基编辑和结构研究在定义药物作用机制方面的力量。

神经内分泌细胞启动保护性上呼吸道反射

Neuroendocrine cells initiate protective upper airway reflexes. Science

气道神经内分泌（NE）细胞被认为可以作为专门的感觉上皮细胞，通过与附近的神经末梢通讯来调节呼吸行为。然而，它们在健康肺、气管和喉中的功能特性和生理作用仍然很大程度上未知。
在这项工作中，我们表明这些区室中的小鼠 NE 细胞具有不同的生物物理特性，但对两种常见的有害刺激物（水和酸）都敏感。此外，我们发现气管和喉部的 NE 细胞通过释放 5′-三磷酸腺苷 (ATP) 来激活嘌呤受体感觉神经元，从而启动吞咽和呼气反射，从而保护气道。
我们的工作揭示了气道中 NE 细胞广泛的分子和生物物理多样性，并揭示了这些特殊的可兴奋细胞作为激活保护反应的哨兵的机制。

人类 2-3 层皮质微电路中的定向和非循环突触连接

Directed and acyclic synaptic connectivity in the human layer 2-3 cortical microcircuit. Science

神经网络的计算能力从根本上受到其特定连接性的限制。此前对皮质连接性的研究大多是在啮齿类动物身上进行的。其中确立的原则是否也适用于进化扩展的人类皮层尚不清楚。
我们使用从脑外科手术中获得的样本研究了人类颞叶皮层内的网络特性。我们分析了 2-3 层锥体神经元的多神经元膜片钳记录，并发现与啮齿动物相比存在显着差异。
互易性显示随机分布，突触强度独立于连接概率，颗粒上颞叶皮层的连接遵循有向且大部分非循环的图拓扑。
这些原理在神经元模型中的应用增加了网络动力学的维度，表明皮层计算的关键作用。

忆阻器与数字内存计算处理的融合实现节能边缘计算

Fusion of memristor and digital compute-in-memory processing for energy-efficient edge computing. Science

台积电

人工智能 (AI) 边缘设备更喜欢采用大容量非易失性内存计算 (CIM) 来实现高能效和足够准确的快速唤醒响应。之前的大多数工作都是基于基于忆阻器的 CIM（由于耐用性有限，因此存在精度损失且不支持训练）或基于数字静态随机存取存储器 (SRAM) 的 CIM（受到大面积要求和易失性存储）。
我们报告了一种人工智能边缘处理器，它使用忆阻器-SRAM CIM 融合方案，同时利用数字 SRAM CIM 的高精度和电阻式随机存取存储器忆阻器 CIM 的高能效和存储密度。这还使得自适应本地训练能够适应个性化特征和用户环境。
该融合处理器实现了高 CIM 容量、短唤醒响应延迟（392 微秒）、高峰值能效（每秒每瓦 77.64 万亿次操作）和强大的精度（<0.5% 精度损失）。
这项工作表明忆阻器技术已经超越了实验室开发阶段，现在具有人工智能边缘处理器的可制造性。

(～￣▽￣)～使用 RoseTTAFold All-Atom 进行广义生物分子建模和设计

Generalized biomolecular modeling and design with RoseTTAFold All-Atom. Science

美国华盛顿大学生物化学系David Baker团队

蛋白质很少单独发挥作用；它们在细胞信号传导过程中与其他蛋白质形成复合物，在转录和翻译过程中与 DNA 和 RNA 相互作用，并在代谢和信号传导过程中与小分子共价和非共价相互作用。尽管最近在仅蛋白质结构预测方面取得了实质性进展，但对此类一般生物分子组装体进行建模仍然是一个突出的挑战。
我们着手为包含蛋白质、核酸、小分子、金属和化学修饰的组件开发统一的结构预测和设计方法。我们试图将蛋白质和核酸的基于序列的描述与小分子和蛋白质共价修饰的原子图表示结合起来。我们从 RoseTTAFold2 (RF2) 网络开始，该网络将一维 (1D) 序列信息、来自同源模板的 2D 成对距离信息和 3D 坐标信息作为输入，并通过许多隐藏层迭代改进预测结构。
对于我们的生物分子结构预测网络 RoseTTAFold All-Atom (RFAA)，我们保留了 RF2 中蛋白质和核酸链的表示，并将任意小分子表示为原子键图。对于一维轨迹，我们输入每个非聚合物原子的化学元素类型；到二维轨道，原子之间的化学键；以及 3D 轨道上的手性信息。输入后，整个系统立即被表示为由氨基酸残基、核酸碱基和自由移动原子组成的断开气体，它通过网络的许多块连续转化为物理上合理的组装结构。我们对蛋白质数据库 (PDB) 中的蛋白质-小分子、蛋白质-金属和共价修饰蛋白质复合物进行 RFAA 训练，过滤掉常见溶剂和结晶添加剂。
在 CAMEO 盲配体对接挑战中，RFAA 优于基线自动化管道。尽管并非所有预测都是准确的，但网络会输出与准确性相关的置信度估计。该网络的推广超出了训练集：对与训练集中序列同源性低（BLAST e 值 >1）的蛋白质和相似性低（Tanimoto 相似性 <0.5）的配体进行准确预测。使用分子力学力场计算出的相互作用能量更有利的蛋白质-小分子复合物的预测精度更高，这表明 RFAA 已经了解了蛋白质-小分子相互作用的物理化学方面。近一半 (46%) 的共价修饰被准确预测 [<2.5-Å 均方根偏差 (RMSD)]。这些额外的预测功能不会以蛋白质结构预测任务为代价，因为 RFAA 对蛋白质单体结构的预测精度与 AlphaFold2 相当。
对于小分子粘合剂设计，我们通过在扩散去噪任务上微调 RFAA 开发了 RFdiffusion All-Atom (RFdiffusionAA)。从随机残基分布开始，RFdiffusionAA 生成围绕小分子的折叠蛋白质结构。与之前依赖天然或预先存在的设计支架的方法相比，结合口袋是为每个感兴趣的配体定制生成的。我们为心脏病药物地高辛、酶辅因子血红素和光学活性胆碱分子生成了小分子结合设计。在每种情况下，实验表征表明设计的子集具有设计的结合活性。血红素结合设计的晶体结构与 RFdiffusionAA 模型非常匹配 (0.86-Å Cα RMSD)。
RFAA 证明，可以训练单个神经网络来准确模拟包含多种非蛋白质成分的一般生物分子组装体。尽管预测准确性仍有改进的空间，但我们预计 RFAA 应该广泛用于建模完整的生物组装体，而 RFdiffusionAA 应该广泛用于设计小分子结合蛋白和传感器。

棕色脂肪中的支链氨基酸氮通量控制代谢健康，与产热无关

BCAA-nitrogen flux in brown fat controls metabolic health independent of thermogenesis. Cell

棕色脂肪组织（BAT）以生热作用而闻名。啮齿动物研究表明，BAT 生热作用的增强与能量消耗的增加、体重的减轻和葡萄糖稳态的改善密切相关。然而，人类 BAT 对 2 型糖尿病具有保护作用，与体重无关。这种解离的机制尚不清楚。
在这里，我们报告说，通过删除线粒体 BCAA 载体 (MBC)，BAT 中支链氨基酸 (BCAA) 的线粒体分解代谢受损，导致全身胰岛素抵抗，而不影响能量消耗和体重。棕色脂肪细胞在线粒体中分解代谢支链氨基酸，作为非必需氨基酸和谷胱甘肽生物合成的氮供体。 BAT 中线粒体 BCAA 氮通量受损会导致氧化应激增加、肝脏胰岛素信号传导减少以及循环 BCAA 衍生代谢物减少。高脂肪饮食减弱了 BAT 中的 BCAA 氮通量和代谢物合成，而冷激活的 BAT 则增强了合成。
这项工作揭示了代谢物介导的途径，BAT 通过该途径控制产热之外的代谢健康。

肠道共生体通过次级胆汁酸生物合成途径缓解 MASH

Gut symbionts alleviate MASH through a secondary bile acid biosynthetic pathway. Cell

北京大学基础医学院肥胖与代谢疾病研究中心

研究发现肠道微生物群在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的进展中发挥着重要作用，但其机制尚未确定。
在这里，通过开发基于点击化学的富集策略，我们鉴定了几种微生物衍生的胆汁酸，包括以前未表征的3-琥珀酰胆酸（3-sucCA），它与活检证实的代谢功能障碍相关的脂肪肝病（MAFLD）患者的肝组织损伤呈负相关。
通过筛选人类细菌分离株，我们鉴定出一致拟杆菌菌株在体外和体内均能有效产生 3-sucCA。通过基于活性的蛋白质纯化和鉴定，我们鉴定了 B.uniformis 中负责 3-sucCA 生物合成的酶，注释为 β-内酰胺酶。此外，我们发现 3-sucCA 是一种流明限制代谢物，可通过促进 Akkermansia muciniphila 的生长来缓解 MASH。总之，我们的数据提供了对肠道微生物群-肝脏轴的新见解，可用于增强 MASH 的管理。

造血干细胞生态位的产生和维持可通过表观转录组程序来区分

Hematopoietic stem cell niche generation and maintenance are distinguishable by an epitranscriptomic program. Cell

调控分化的表观遗传机制具有时间特异性，即仅在某些时候起作用。这里应该还包含更加底层的分子机制。

生态位（niche）通常被认为是维持干细胞的预先建立的结构。因此，其形成的调控在很大程度上仍未被探索。不同的分子机制是否控制干细胞生态位的建立和维持尚不清楚。
为了解决这个问题，我们比较了围产期和成人骨髓间充质基质细胞（MSC），这是造血干细胞（HSC）生态位的关键组成部分。 MSC 在围产期表现出介导 m6A mRNA 甲基化的基因富集，并在出生后不久下调 Mettl3（m6A 甲基转移酶）的表达。从发育中的间充质干细胞（而非成骨细胞）中删除Mettl3会导致过度的成骨分化和严重的HSC生态位形成缺陷，而通过删除m6A靶标Klf2可以显着挽救这一缺陷。相比之下，出生后从 MSC 中删除 Mettl3 并不影响 HSC 生态位。
因此，干细胞生态位的产生和维持取决于不同的分子机制，这些机制可用于再生医学。

(～￣▽￣)～用于可编程控制哺乳动物细胞死亡的合成蛋白质电路

Synthetic protein circuits for programmable control of mammalian cell death. Cell. full pdf

看上去挺有趣的方案。相信很多搞生物学的人都有过类似的idea。

技术栈为virus-like particles。如何让特定回路在细胞间传播？

细胞凋亡和细胞焦亡等自然细胞死亡途径发挥双重作用：它们消除有害细胞并通过抑制或刺激炎症来调节免疫系统。能够在靶细胞中触发特定死亡程序的合成蛋白质电路同样可以去除有害细胞，同时适当调节免疫反应。然而，细胞响应自然信号主动影响其死亡模式，这使得控制死亡模式具有挑战性。
在这里，我们引入了自然启发的“细胞凋亡”电路，该电路通过蛋白水解调节工程刽子手蛋白和哺乳动物细胞死亡。这些电路指导细胞死亡模式，响应蛋白酶输入的组合并选择性地消除靶细胞。
此外，细胞凋亡回路可以在细胞间传播，为工程合成杀伤细胞提供了基础，这些杀伤细胞可以在靶细胞中诱导所需的死亡程序而不会自我毁灭。
总之，这些结果为哺乳动物细胞死亡的可编程控制奠定了基础。

维生素 D 调节微生物组依赖性癌症免疫力

Vitamin D regulates microbiome-dependent cancer immunity. Science

总感觉有点玄

维生素 D 在免疫调节和癌症中发挥着重要作用。
我们发现，维生素 D 可用性增加的小鼠对可移植癌症表现出更大的免疫依赖性抵抗力，并且对检查点封锁免疫疗法的反应增强。同样，在人类中，维生素 D 诱导的基因与免疫检查点抑制剂治疗反应的改善以及癌症免疫力和总体生存率的提高相关。在小鼠中，耐药性归因于维生素 D 对肠上皮细胞的活性，它改变了微生物组的组成，有利于脆弱拟杆菌，从而积极调节癌症免疫力。
我们的研究结果表明，维生素 D、微生物共生群落和癌症免疫反应之间存在以前未被认识到的联系。总的来说，他们强调维生素 D 水平是癌症免疫力和免疫治疗成功的潜在决定因素。

食物感知促进肝脏中 MFFS131 的磷酸化和线粒体断裂

Food perception promotes phosphorylation of MFFS131 and mitochondrial fragmentation in liver. Science

德国马克斯·普朗克代谢研究所Jens C. Brüning团队

基于神经反应的能量状态变化预测反应

肝脏线粒体在适应不断变化的营养状态的代谢适应中发挥着核心作用，但它们对营养可用性预期变化的动态调节仍未得到解决。
在这里，我们发现，食物的感官感知通过线粒体裂变因子 (MFFS131) 丝氨酸 131 的蛋白激酶 B/AKT (AKT) 依赖性磷酸化迅速诱导肝脏中线粒体断裂。这种反应是由下丘脑表达阿片黑皮质素原（POMC）的神经元激活介导的。不可磷酸化的 MFFS131G 敲入突变在体外消除了 AKT 诱导的线粒体断裂。
在体内，MFFS131G 敲入小鼠表现出肝脏线粒体动力学改变和胰岛素刺激的肝葡萄糖产生抑制受损。
因此，下丘脑-肝轴的快速激活可以使线粒体功能适应营养状态的预期变化，从而控制肝葡萄糖代谢。

人类基因组转录起始的序列基础

Sequence basis of transcription initiation in the human genome. Science

美国德克萨斯大学西南医学中心生物信息学系Jian Zhou团队

启动子负责启动转录过程，是任何基因的重要组成部分。然而，目前对启动子序列如何驱动转录起始的理解仍然不完整，并且无法解释大多数人类启动子。
每个启动子都有独特的转录起始信号特征，显示转录起始位点的频率和位置，并且可以以碱基对分辨率进行实验测量。我们假设这些谱反映了转录起始的潜在机制，并且解决从启动子序列预测转录起始信号谱的机器学习任务将为基于序列的转录起始调控提供见解。为此，我们开发了一种受深度学习启发的可解释建模方法，该方法首先为预测任务开发深度学习模型，然后根据深度学习模型的分析设计一个简单的可解释模型。
通过这种方法，我们开发了一种可解释的机器学习模型 Puffin，并表明一小组序列模式和简单的规则足以解释大多数人类启动子。这些序列模式对转录起始具有不同的激活或抑制作用，具体取决于它们相对于转录起始位点的位置和链。我们确定了三种类型的序列模式：基序、起始子和三核苷酸。基序是转录起始的主要贡献者，起始子微调转录起始位点的局部偏好，三核苷酸捕获残余依赖性。每个碱基对位置处的单个序列模式的影响以对数尺度相加组合。尽管 Puffin 识别的大多数基序与已知的转录因子基序相匹配，但这些基序对转录起始的位置和链特异性影响以前尚未被表征。
我们发现了具有定向效果的图案和具有双向效果的图案。 TATA 和 YY1 等定向基序对转录起始信号（优先在一条链上）具有强烈的激活作用，而 NFY、ETS、SP、ZNF143、NRF1 和 CREB 等双向基序则激活两条链上相反方向的转录起始。每个基序都有独特的链和位置特异性效应，它们可能反映了转录激活的潜在机制。
我们用各种实验数据验证了 Puffin 模型，包括验证消耗转录因子 NF-Y 和 YY1 对数据转录起始信号的影响。我们还开发了一种新的 CRISPR-Cap 测定法来评估序列扰动对天然基因组中转录起始信号的影响，并验证了序列扰动效应与模型预测一致。
Puffin 使我们能够解释人类启动子和哺乳动物基因组中基序水平和碱基对水平的转录起始。借助这种能力，我们证明了基序贡献与启动子的细胞类型特异性之间的关联。我们假设基序贡献和细胞类型特异性之间的这种联系是通过基序贡献调整启动子对转录激活的外部信号的响应曲线来解释的。此外，我们阐明了大多数人类启动子双向转录起始的序列基础。定性地，存在于大多数启动子中的双向基序可能是双向转录的主要驱动力，并且我们量化了两条链上转录的共享碱基对贡献。此外，通过比较人类和小鼠数据以及 241 个哺乳动物物种的序列保守性，我们表明转录起始规则在哺乳动物物种之间是保守的。总的来说，我们表明，我们的可解释的基于序列的机器学习模型为理解转录起始的序列基础提供了丰富的见解。展望未来，我们基于从深度学习模型中学到的见解构建可解释模型的方法可以应用于研究其他基因组调控过程的序列基础。

纤毛病患者变异揭示了轴丝微管中 TUBB4B 的细胞器特异性功能

Ciliopathy patient variants reveal organelle-specific functions for TUBB4B in axonemal microtubules. Science

微管是 α- 和 β- 微管蛋白异二聚体的聚合物，在细胞中发挥着多种结构和动力学作用。人类基因组编码 9 种 α- 和 10 种 β- 微管蛋白同种型，导致微管中异二聚体看似无限可能的组合。这就提出了一个问题：所有微管蛋白异二聚体是否在功能上可以互换，或者微管蛋白同种型是否在功能上不同并且对细胞结构的贡献不同。对患有罕见遗传病原发性纤毛运动障碍（primary ciliary dyskinesia, PCD）（一种运动性纤毛病）的患者进行的检查，让我们对这一基本问题有了深入的了解。
PCD 影响运动纤毛，纤毛是由微管组成的细胞器，排列在我们的气道、脑室和生殖道中，以产生液体流动。患者出生时肺功能会终生进行性下降，并伴有异位、脑积水和传导性听力损失等其他特征。迄今为止，超过 50 个基因（但微管蛋白除外）的突变与 PCD 的引起有关。由于这种情况仅占病例的 70%，因此我们对缺乏分子诊断的 PCD 患者进行了二代测序，以识别新的疾病相关基因。
我们发现了与经典 PCD 患者（p.P259L/S 和 p.F242_R251dup）以及除早发性视力和感音神经性听力外还患有 PCD 的患者（p.P358S）相关的 β-微管蛋白 TUBB4B 的从头突变损失，通常伴有影响肾脏、心脏和骨骼的额外纤毛病特征。值得注意的是，这些突变与据报道仅导致失明和听力损失的 TUBB4B p.R391H/C 突变不同。目前尚不清楚同一基因中的这些突变如何导致如此不同的临床表型。
我们发现 TUBB4B 基因敲除小鼠在出生后不久就死亡，其在特定组织中产生多个活动纤毛的能力存在严重缺陷。我们观察到气管中纤毛和基体（固定纤毛的修饰中心粒）数量减少，对 PCD TUBB4B 患者细胞表型进行表型复制。蛋白质组学分析表明，尽管敲除细胞仍表达高水平的其他 β-微管蛋白，但这些同种型无法在组装中心粒和纤毛时对 TUBB4B 进行功能补偿。
为了确定 TUBB4B 是否特异地存在于中心粒和纤毛的微管中，我们使用了两种方法：（i）我们使用冷冻电子显微镜（cryo-EM）来确定 TUBB4B 是在人类呼吸道双联体微管中发现的主要同种型 (ii) 我们生成了表达内源标记 TUBB4B 蛋白的小鼠模型。标记蛋白的免疫荧光检测表明，TUBB4B 优先定位于许多组织（尽管不是全部）的中心粒和纤毛，从而解释了不同组织对其丢失的敏感性。
我们的结构分析进一步表明，三类致病突变聚集在 TUBB4B 蛋白的不同表面。通过基于细胞的体外实验，我们证明这些突变也通过不同的分子显性失活机制发挥作用。具体来说，仅 PCD 变体充当参与微管蛋白生物合成的关键伴侣的接收器，而综合征性 PCD 变体以剂量依赖性方式毒害微管动力学。
通过将下一代测序与体内、细胞和结构分析相结合，我们将微管蛋白相关突变和疾病与纤毛病联系起来，从而扩大了我们对这两种疾病及其分子病因学的理解。这项工作为阐明人类微管蛋白多样性如何促进纤毛的多样性奠定了基础。

(～￣▽￣)～大规模化学蛋白质组学加速配体发现并预测细胞中的配体行为

Large-scale chemoproteomics expedites ligand discovery and predicts ligand behavior in cells. Science. full pdf

奥地利科学院分子医学研究中心Georg E. Winter团队

了解一下机器学习的基本策略

蛋白质功能的化学调节是阐明生物机制的重要实验方法，也是治疗人类疾病最常用的策略。然而，大约 80% 的人类蛋白质组缺乏带注释的小分子配体，因此许多蛋白质，包括经过验证的疾病靶标，无法进行机制阐明和治疗创新。
为了缩小这一差距，迫切需要采用公正的方法来推进配体发现。我们着手通过基于完整细胞处理的化学蛋白质组学策略来确定 400 多个小分子片段的蛋白质组范围内的结合偏好。有了这些数据，我们的目标是（i）识别数百种片段-蛋白质相互作用，并将选定的片段推进细胞活性配体，（ii）利用机器学习（ML）二元分类器开发模型来预测小分子行为本地生物系统，(iii) 构建一个交互式开源界面，以支持对数据和所有预测模型的广泛探索。
通过这种定量化学蛋白质组学策略，我们通过实验确定了 407 个小分子片段的相互作用组。这导致了 47,658 个离散片段-蛋白质相互作用的鉴定，涉及 2600 多种蛋白质，其中 86% 以前缺乏任何注释的配体。
为了为这些起点的转化潜力提供证据，我们将各种命中目标推进到精心设计的片段中。通过集中的合成工作，我们开发了配体，(i) 接合 E3 连接酶接头蛋白 DDB1，(ii) 功能性阻断人类平衡核苷转运蛋白 SLC29A1 (hENT1)，或 (iii) 选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 的子集，包括孤儿 CDK16。
除了推进单个片段蛋白质命中之外，我们还利用全球数据集开发机器学习框架来构建模型，该模型可以预测片段如何在蛋白质组范围内与天然蛋白质相互作用。该框架包括定量片段相互作用组的推断，这使我们能够预测给定片段将结合多少蛋白质，以及结合的蛋白质本身是否是化学上广泛可接近的，或者通常对小分子配体来说是难处理的。此外，机器学习模型使我们能够捕获和预测定性相互作用组特征。这使我们能够研究和预测片段是否倾向于与具有相干功能的蛋白质子集相互作用，例如转运蛋白或 RNA 结合蛋白。同样，机器学习模型使我们能够分析和预测片段是否倾向于与驻留在定义的亚细胞定位或区室（例如溶酶体或线粒体）中的蛋白质组相互作用，这可以指示细胞内片段的分配和积累。最后，我们还提供了一个平台来开发基于用户定义的目标蛋白输入的定制 ML 模型，从而能够预测片段与一组自定义蛋白的结合。
我们的大规模化学蛋白质组学调查鉴定了数百种片段-蛋白质相互作用，为未来的探索和化学优化做好了准备。此外，我们发现生成的数据适合基于机器学习的模型，使我们能够通过使用完整细胞的化学结构作为输入来预测化学物质如何与完整细胞中的天然蛋白质组相互作用。
为了最大限度地提高科学界的实际用途，所有交互组、富集工具和机器学习模型均已公开提供，以便通过基于网络的应用程序 (https://ligand-discovery.ai) 进行探索。总的来说，这些数据和工具应形成解释片段结合数据并加快配体发现工作的资源。

ALS 和 FTLD 中人类运动皮质和前额皮质的单细胞解剖

Single-cell dissection of the human motor and prefrontal cortices in ALS and FTLD. Cell

肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 和额颞叶变性 (FTLD) 有许多共同的临床、病理和遗传特征，但缺乏对其在脆弱皮质细胞类型中相关转录改变的详细了解。
在这里，我们报告了人类初级运动和背外侧前额皮质的高分辨率、比较单细胞分子图谱及其在散发性和家族性 ALS 和 FTLD 中的转录变化。
通过整合转录和遗传信息，我们识别了皮质第 5 层中已知和以前未识别的易受影响群体，并表明 ALS 和 FTLD 相关的运动神经元和纺锤神经元具有几乎无法区分的分子身份。我们暗示了影响这些细胞类型的潜在疾病机制以及发病机制的非神经元驱动因素。
最后，我们发现皮质第 5 层的神经元丢失与转录特性而非细胞形态更密切相关，并且超出了先前报道的脆弱细胞类型。

人类 iPSC 4R tau 病模型揭示了 tau 增殖的修饰因子

Human iPSC 4R tauopathy model uncovers modifiers of tau propagation. Cell

这种实验应该很早会被人做过了？这个模型有何特别之处呢？

美国威尔康奈尔医学中心-海伦和罗伯特阿佩尔阿尔茨海默氏病研究所、菲尔家族大脑和心智研究所

Tau蛋白病是一种与年龄相关的神经退行性疾病，其机制基础仍然难以捉摸，部分原因是缺乏合适的人类模型。
在这里，我们设计了人类诱导多能干细胞 (hiPSC) 衍生的神经元系，使其在分化为神经元时表达 4R Tau 和携带 P301S MAPT 突变的 4R Tau。 4R-P301S 神经元在接种 Tau 原纤维后表现出渐进的 Tau 包涵体，并概括了 tau 病表型的特征，包括共享转录组特征、自噬体积累和神经元活动减少。
对与 Tau 病理生物学相关的基因进行 CRISPRi 筛选，发现了超过 500 个播种诱导 Tau 繁殖的遗传修饰因子，包括逆转录酶 VPS29 和 UFMylation 级联中的基因。
在进行性核上性麻痹 (PSP) 和阿尔茨海默病 (AD) 大脑中，带有神经原纤维缠结的神经元中的 UFMylation 级联发生改变。体外和体内抑制 UFMylation 级联可抑制播种诱导的 Tau 增殖。
该模型提供了一个强大的平台来确定 4R tau 蛋白病的新治疗策略。

338,963 名人类的全基因组串联重复扩增

A genome-wide spectrum of tandem repeat expansions in 338,963 humans. Cell

美国加州大学欧文分校医学院生物化学系计算生物医学部 Wei Li 团队

基因组聚合数据库 (gnomAD) 被广泛认为是人类遗传变异的黄金标准参考图谱，但它在很大程度上忽略了串联重复 (TR) 扩展，尽管事实上 TR 占我们基因组的 6%，并且与 50 多个人类疾病相关。
在这里，我们介绍 TR-gnomAD，这是一个生物库规模的参考，包含 86 万条 TR，源自 338,963 个不同祖先的全基因组测序 (WGS) 样本 (39.5%非欧洲样品）。 TR-gnomAD 利用祖先之间 TR 单位数量频率的差异，提供了对祖先特定疾病患病率的重要见解。此外，TR-gnomAD 能够区分常见的、可能是良性的 TR 扩展（在 TR-gnomAD 中普遍存在）和潜在致病性 TR 扩展（在疾病组中比在 TR-gnomAD 中更常见）。
总之，TR-gnomAD 是研究人员和医生解释遗传病患者 TR 扩展的宝贵资源。

系列研究-在高度多重超分辨率成像中利用瞬态适配器揭示细胞复杂性

Unraveling cellular complexity with transient adapters in highly multiplexed super-resolution imaging. Cell

美国-康涅狄格州纽黑文市-耶鲁大学医学院-微生物发病机制系、细胞生物学系

绘制细胞内许多不同分子之间复杂的空间关系对于理解细胞功能的复杂性至关重要。超分辨率荧光显微镜提供了所需的空间分辨率，但很难同时揭示四个以上的不同目标。在后续成像轮次中交换标签以进行多重成像可以扩大这个数量，但受到其低吞吐量的限制。
在这里，我们提出了一种快速多重超分辨率显微镜的方法，原则上，通过利用荧光标记 + 瞬态适配器介导的高通量 DNA-PAINT（FLASH-PAINT）。
我们通过四种应用展示了 FLASH-PAINT 的多功能性：绘制单个哺乳动物细胞中的九种蛋白质，通过九个目标成像阐明初级纤毛的功能组织，揭示未受干扰和解离的高尔基体堆栈中十三个不同目标的邻近变化，并以 3D 超分辨率研究和量化细胞器间的接触。

(～￣▽￣)～系列研究-单蛋白分辨率的神经元空间蛋白质组学

Spatial proteomics in neurons at single-protein resolution. Cell

德国马克斯·普朗克生物化学研究所

为了了解生物过程，有必要通过了解所有生物分子的位置和相互作用来揭示细胞的分子异质性。超分辨率显微镜取得了重大进展，但此类方法仍远未达到蛋白质组学的多重能力。
在这里，我们介绍了基于二级标记的无限多重 DNA-PAINT (SUM-PAINT)，这是一种高通量成像方法，能够以高于 15 nm 的分辨率实现几乎无限的多重分析。
使用 SUM-PAINT，我们在神经元中生成了 30 重单分子解析数据集，并采用受组学启发的分析进行数据探索。这使我们能够揭示突触异质性的复杂性，从而发现独特的突触类型。
我们不仅为研究人员提供资源，还为单蛋白质分辨率的综合空间蛋白质组学提供集成的采集和分析工作流程。

(～￣▽￣)～相分离介导细胞囊泡的短距离运输

Short-distance vesicle transport via phase separation. Cell

香港科技大学生命科学部Mingjie Zhang团队

除了分子马达介导的长距离运输外，细胞囊泡还需要以明确的方向进行短距离移动，以满足亚细胞区室的功能需求，但机制未知。这种短距离囊泡运输不涉及分子马达。
在这里，我们证明，使用突触囊泡（SV）运输作为范例，突触蛋白与囊泡的相分离可以促进不同突触前布顿子区室之间受调节的定向囊泡运输。
具体来说，一个大的卷曲螺旋支架蛋白 Piccolo，响应 Ca2+ 并通过其 C2A 结构域介导的 Ca2+ 感应，可以从突触蛋白簇的储备池凝结物中提取 SV，并将提取的 SV 沉积到活性区蛋白凝结物的表面上。我们进一步表明，Trk 融合基因 TFG 也参与通过相分离从 ER 到 ER-高尔基体中间室的 COPII 囊泡运输。
因此，相分离可能在细胞内短距离定向囊泡运输中发挥普遍作用。

追踪肺泡干细胞在肺修复和再生中的起源

Tracing the origin of alveolar stem cells in lung repair and regeneration. Cell

肺泡 2 型 (AT2) 细胞是肺泡上皮的干细胞。先前的遗传谱系追踪研究报告了 AT2 细胞损伤后的多个细胞起源。然而，基于Cre-loxP的传统谱系追踪存在非特异性标记的局限性。
在这里，我们引入了一种双重组酶介导的交叉遗传谱系追踪方法，能够在肺稳态、损伤和修复过程中精确研究 AT2 细胞起源。
我们发现，终末分化的 AT1 细胞在肺损伤和修复后对 AT2 细胞没有贡献。对球杆细胞、支气管肺泡干细胞 (BASC) 和现有 AT2 细胞进行独特但同时的标记，揭示了每种细胞对损伤后 AT2 细胞的确切贡献。从机制上讲，Notch 信号传导抑制会促进 BASC，但会损害club细胞在肺修复过程中生成 AT2 细胞的能力。
这种具有更高精确度的交叉遗传谱系追踪策略使我们能够阐明各种上皮细胞类型在损伤后肺泡再生中的生理作用。

Mastigoneme结构揭示了对天然富含羟脯氨酸螺旋的O-连接糖基化密码的见解

Mastigoneme structure reveals insights into the O-linked glycosylation code of native hydroxyproline-rich helices. Cell

富含羟脯氨酸的糖蛋白（HRGP）是植物和藻类的细胞外基质和细胞壁中普遍存在的一类蛋白质，但对其天然结构或相互作用知之甚少。
在这里，我们使用电子冷冻显微镜 (cryo-EM) 来确定富含羟脯氨酸的鞭毛丝的结构，这是一种从藻类莱茵衣藻纤毛中分离出来的细胞外丝。该结构表明，鞭丝体由两个 HRGP（一条 MST1 细丝包裹在一个 MST3 拷贝周围）形成，两者都具有高糖基化的聚（羟脯氨酸）螺旋。在螺旋内，羟脯氨酸残基的 O-连接糖基化和散布的丝氨酸残基的 O-半乳糖基化形成碳水化合物外壳。
对相关聚糖的分析揭示了羟脯氨酸重复模式如何决定糖基化的类型和程度。 MST3 具有类似 PKD2 的跨膜结构域，可与 PKD2 和 SIP 形成异聚多囊蛋白样阳离子通道，解释了鞭毛体如何与纤毛膜相连。

用于多药理学药物设计的灵活的基于支架的化学信息学方法

Flexible scaffold-based cheminformatics approach for polypharmacological drug design. Cell

中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所

复杂中枢神经系统（CNS）疾病的有效治疗需要具有多药理学和多功能性的药物，但设计此类药物仍然是一个挑战。
在这里，我们提出了一种灵活的基于支架的化学信息学方法（FSCA），用于合理设计多药理学药物。 FSCA 涉及使用不同的结合姿势将柔性支架安装到不同的受体上，例如 IHCH-7179，它在 5-HT2AR 处采用“向下弯曲”的结合姿势作为拮抗剂，在 5-HT2AR 处采用“向上伸展”的结合姿势。 5-HT1AR 作为激动剂发挥作用。 IHCH-7179 通过阻断 5-HT2AR 治疗精神症状并激活 5-HT1AR 缓解认知缺陷，在缓解小鼠认知缺陷和精神症状方面取得了可喜的结果。通过分析胺能受体结构，我们确定了两个特征基序，“激动剂过滤器”和“构象塑造器”，它们确定配体结合姿势并预测胺能受体的活性。
有了这些基序，FSCA 可应用于其他受体的多药理学配体的设计。

SPATA5-SPATA5L1 ATP酶复合物指导复制体蛋白稳态以确保基因组完整性

The SPATA5-SPATA5L1 ATPase complex directs replisome proteostasis to ensure genome integrity. Cell

美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院基因组完整性中心癌症生物学系Roger A Greenberg团队

VCP/p97 对 CMG 解旋酶进行泛素依赖性解折叠是终止 DNA 复制所必需的。其他复制体成分的加工方式不同，这表明复制蛋白周转背后有其他机制。
在这里，我们确定了复制体因子与由 AAA+ ATP 酶 SPATA5-SPATA5L1 以及异二聚体伙伴 C1orf109-CINP (55LCC) 组成的蛋白质复合物的相互作用。综合结构生物学方法揭示了 SPATA5-SPATA5L1 N 末端结构域与 C1orf109-CINP 相互作用的分子结构，在圆柱形 ATP 酶马达上方形成漏斗状结构。 55LCC 复合体的缺陷会引发不依赖于泛素的蛋白毒性、复制应激和严重的染色体不稳定。 55LCC 显示 ATP 酶活性通过复制叉 DNA 特异性增强，并与复制叉损伤响应的复制体底物的半胱氨酸蛋白酶依赖性裂解相结合。
这些发现将 55LCC 介导的蛋白质稳态定义为复制叉进展和基因组稳定性的关键，并为相关人类神经发育障碍中发现的致病变异提供了基本原理。

储存食物的鸟海马体中情景记忆的条形码

Barcoding of episodic memories in the hippocampus of a food-caching bird. Cell

海马体对于情景记忆至关重要。尽管海马体活动代表地点和其他行为相关变量，但尚不清楚它如何编码生活中特定事件的大量记忆。
为了研究情景编码，我们利用了山雀储存食物的鸟类的特殊行为，每当它们储存食物以供后续检索时，它们都会在明确的时刻形成记忆。我们在缓存期间的记录显示，海马神经元的放电模式非常稀疏、短暂，类似于条形码。每个“条形码”唯一地代表一个缓存事件，并在检索该特定缓存期间短暂地重新激活。条形码与位置单元的传统活动同时出现，但即使对于具有相似位置代码的附近缓存位置也是不相关的。
我们的研究表明，动物通过重新激活海马条形码来回忆情景记忆。与计算机哈希码类似，这些模式为不同的事件分配唯一的标识符，并且可以成为快速形成和存储许多互不干扰的记忆的机制。

绘制结肠炎细胞生物地理学图揭示成纤维细胞轨迹和协调的空间重塑

Charting the cellular biogeography in colitis reveals fibroblast trajectories and coordinated spatial remodeling. Cell

肠道炎症涉及免疫细胞和非免疫细胞的贡献，它们的相互作用是由健康肠道的空间组织及其在炎症过程中的重塑决定的。成纤维细胞和免疫细胞之间的串扰是这一过程中的重要轴，但我们的理解受到不完整的细胞类型定义和生物地理学的挑战。
为了应对这一挑战，我们使用多重抗错荧光原位杂交 (MERFISH) 来分析小鼠结肠炎模型在发病和恢复过程中成像的 135 万个细胞中 940 个基因的表达。我们识别了不同的细胞群，绘制了它们的空间组织图，并揭示了它们在炎症中的极化或募集。
我们发现炎症相关组织邻域的阶段性进展部分由多个炎症相关成纤维细胞定义，具有独特的表达谱、空间定位、细胞间相互作用和健康成纤维细胞起源。溃疡性结肠炎的类似特征表明人类过程是保守的。
从广义上讲，我们提供了一个框架来理解炎症诱导的肠道和其他组织的重塑。

肠道微生物组和代谢组分析揭示了胆固醇代谢细菌

Gut microbiome and metabolome profiling in Framingham heart study reveals cholesterol-metabolizing bacteria. Cell

越来越多的证据表明心血管疾病（CVD）与肠道微生物组的改变有关。由于缺乏与诊断生物标志物相匹配的多组学数据，我们对潜在机制的理解受到了阻碍。
为了全面分析肠道微生物组对 CVD 的贡献，我们从 1,429 名弗雷明汉心脏研究参与者中生成了粪便宏基因组学和代谢组学。我们确定了与微生物组和代谢组组成相关的血脂和心血管健康测量值。
综合分析揭示了与 CVD 相关的微生物途径，包括类黄酮、γ-丁甜菜碱和胆固醇代谢。来自振荡杆菌属的物种与粪便和血浆胆固醇水平降低有关。通过对多种代表性人类肠道颤杆菌分离株的功能预测和体外表征，我们发现了保守的胆固醇代谢能力，包括糖基化和脱氢。
这些发现表明，胆固醇代谢是系统发育多样化的振荡杆菌属的一个广泛特性，对脂质稳态和心血管健康具有潜在益处。

肿瘤免疫类

肿瘤中丝氨酸富集通过二氢鞘氨醇介导的 c-Fos 调节促进调节性 T 细胞积累

Serine enrichment in tumors promotes regulatory T cell accumulation through sphinganine-mediated regulation of c-Fos. Sci Immunol

CD4+ 调节性 T (Treg) 细胞在肿瘤微环境 (TME) 中积聚并抑制免疫系统。 TME 中代谢物的可用性是否以及如何影响 Treg 细胞分化尚不清楚。
在这里，我们测量了 TME 中的 630 种代谢物，发现合成鞘脂所需的底物丝氨酸和棕榈酸被富集。无丝氨酸饮食或 Sptlc2（催化鞘脂合成的限速酶）缺陷会抑制 Treg 细胞积聚并抑制肿瘤生长。
二氢鞘氨醇是鞘脂合成的中间代谢物，与转录因子 c-Fos 发生物理相互作用。二氢鞘氨醇 c-Fos 相互作用增强了 c-Fos 在全基因组范围内招募到靶基因转录起始位点附近的区域，包括 Pdcd1（编码 PD-1），从而促进 Pdcd1 转录并增加 PD-体外诱导性 Treg 细胞分化。
因此，Sptlc2介导的鞘脂合成将代谢物可用性的细胞外信息转化为Treg细胞分化的核信号并限制抗肿瘤免疫。

具有终末耗竭表型的 TIM-3+ CD8 T 细胞在血液恶性肿瘤中保留功能能力

TIM-3+ CD8 T cells with a terminally exhausted phenotype retain functional capacity in hematological malignancies. Sci Immunol

慢性抗原刺激被认为会产生功能失调的 CD8 T 细胞。
在这里，我们鉴定了骨髓肿瘤微环境中的 CD8 T 细胞亚群，尽管其具有明显的终末耗竭表型 (TPHEX)，但仍表达颗粒酶、穿孔素和 IFN-γ。并发基因表达和 DNA 可及性表明，编码这些功能蛋白的基因与 BATF 表达和基序可及性相关。 IFN-γ+ TPHEX 有效杀死骨髓瘤，其疗效与短暂效应器相当，并且疾病进展与 IFN-γ+ TPHEX 的数量缺陷相关。
我们还在 CD19 靶向嵌合抗原受体 T 细胞中观察到 IFN-γ+ TPHEX，它杀死了 CD19+ 白血病细胞。人类癌症（包括骨髓瘤和淋巴瘤）的 TEX 细胞中重现了 IFN-γ+ TPHEX 基因特征。
在这里，我们描述了血液恶性肿瘤中的 TEX 子集，它矛盾地保留了功能，并且与慢性病毒感染中发现的功能失调的 TEX 不同。因此，IFN-γ+ TPHEX 代表了血癌免疫治疗的潜在靶点。

25-羟基胆固醇调节溶酶体 AMP 激酶激活和代谢重编程以培养免疫抑制巨噬细胞

25-Hydroxycholesterol regulates lysosome AMP kinase activation and metabolic reprogramming to educate immunosuppressive macrophages. Immunity

巨噬细胞对于将非发炎的“冷肿瘤”转变为发炎的“热肿瘤”至关重要。新的证据表明肿瘤微环境（TME）中胆固醇代谢异常，功能尚不清楚。
在这里，我们发现白细胞介素 4 (IL-4) 和白细胞介素 13 (IL-13) 通过转录因子 STAT6 诱导表达胆固醇 25 羟化酶 (Ch25h)，从而导致 25 羟胆固醇 (25HC) 积累。 scRNA-seq 分析证实，CH25Hhi 亚群在免疫抑制巨噬细胞亚群中富集，并与泛癌中较低的存活率相关。靶向CH25H可消除巨噬细胞的免疫抑制功能，增强浸润T细胞的数量和活化，与抗PD-1协同作用，提高抗肿瘤功效。
从机制角度来看，溶酶体积累的 25HC 与胆固醇竞争 GPR155 结合，抑制激酶 mTORC1，导致 AMPKα 激活和代谢重编程。 AMPKα 还磷酸化 STAT6 Ser564 以增强 STAT6 激活和 ARG1 产生。
我们共同提出 CH25H 作为免疫代谢检查点，它操纵巨噬细胞的命运来重塑 CD8+ T 细胞监测和抗肿瘤反应。

肝细胞通过释放血清淀粉样蛋白 A 协调癌症中的免疫逃避

Hepatocytes coordinate immune evasion in cancer via release of serum amyloid A proteins. Nat Immunol

T 细胞浸润肿瘤是一个有利的预后特征，但大多数实体瘤缺乏有效的 T 细胞反应。协调 T 细胞排斥的机制尚不完全清楚。
在这里，我们确定通过白介素 6/STAT3 激活肝细胞以及血清淀粉样蛋白 A (SAA) 蛋白 1 和 2 的分泌是肝外肿瘤 T 细胞监视的重要调节因子。肝细胞中 STAT3 或 SAA 的缺失通过 CD8+ T 细胞的浸润重塑了肿瘤微环境，而肝细胞中白细胞介素 6 的过度表达和通过 Toll 样受体 2 的 SAA 信号传导减少了肿瘤内树突状细胞的数量，从而抑制了 T 细胞肿瘤浸润。
SAA 的基因消融以 T 细胞依赖性方式提高了肿瘤切除后的存活率。同样，在胰腺导管腺癌患者中，术后长期幸存者的血清 SAA 水平低于短期幸存者。
总而言之，这些数据定义了肝脏和肿瘤免疫生物学之间的基本联系，其中肝细胞控制着癌症中有效的 T 细胞监测。

QDPR 缺陷导致胰腺癌的免疫抑制

QDPR deficiency drives immune suppression in pancreatic cancer. Cell Metab

中山大学附属肿瘤医院、华南肿瘤学国家重点实验室、广东省肿瘤临床研究中心

生物蝶呤代谢与免疫检查点阻断（ICB）治疗抵抗的相关性仍不清楚。
我们证明，奎宁二氢蝶啶还原酶（QDPR）是调节生物蝶呤代谢的关键酶，其缺乏会导致代谢物二氢生物蝶呤（BH2）积累，并降低胰腺导管腺癌（PDAC）中四氢生物蝶呤（BH4）与BH2的比例。 BH4/BH2 比率降低会导致活性氧 (ROS) 生成增加以及 CXCL1 启动子处 H3K27me3 分布减少。因此，骨髓来源的抑制细胞通过 CXCR2 被招募到肿瘤微环境中，导致对 ICB 治疗产生耐药性。
我们发现补充 BH4 能够恢复 BH4/BH2 比例，增强抗肿瘤免疫力，并克服 QDPR 缺陷的 PDAC 中的 ICB 耐药性。 QDPR 表达较低的肿瘤对 ICB 治疗的反应性降低。
这些发现为选择患者和联合治疗以提高 PDAC 中 ICB 治疗的有效性提供了一种新策略。

免疫球蛋白超家族配体 B7H6 控制 T 细胞对 NK 细胞监测的反应

The immunoglobulin superfamily ligand B7H6 subjects T cell responses to NK cell surveillance . Sci Immunol

了解调节 T 细胞免疫的机制对于开发与 T 细胞功能障碍相关的疾病（包括自身免疫性疾病、慢性感染和癌症）的有效疗法至关重要。共抑制性“检查点分子”，例如程序性细胞死亡蛋白-1，通过 T 细胞内在信号传导平衡过度或延长的免疫激活。
在这里，通过筛选 T 细胞上自然杀伤 (NK) 细胞识别的介质，我们鉴定了活化的 T 细胞（包括患者输注的靶向 CD19 的嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞）高度表达的免疫球蛋白超家族配体 B7H6。
与其他检查点分子不同，B7H6 介导 NKp30 依赖性识别以及随后 NK 细胞对活化 T 细胞的细胞溶解。 B7H6+ T 细胞在多种疾病的组织和血液中普遍存在，并且它们在肿瘤组织中的丰度与免疫检查点抑制剂治疗的食管癌患者队列的临床反应呈正相关。
在人源化小鼠模型中，通过 B7H6 进行的 NK 细胞监视限制了 CAR T 细胞的持久性和抗肿瘤活性，其基因缺失增强了 T 细胞的增殖和持久性。
我们共同提供了活化 T 细胞表达 B7H6 蛋白的证据，并建议 B7H6-NKp30 轴作为治疗上可行的 NK 细胞依赖性免疫检查点，调节人类 T 细胞功能。

溶瘤病毒与T细胞或mRNA疫苗联合治疗可增强抗肿瘤效果

Combination therapy with oncolytic virus and T cells or mRNA vaccine amplifies antitumor effects. Signal Transduct Target Ther

基于过继转移T细胞或溶瘤病毒的抗肿瘤疗法近年来取得了显着进展，但其浸润实体瘤的效率有限，导致单独使用时难以达到预期的抗肿瘤效果。
在这项研究中，设计了一种不易诱导病毒中和抗体的溶瘤病毒（rVSV-LCMVG），并将其与过继转移的T细胞结合。
通过将免疫抑制的肿瘤微环境转变为免疫敏感的环境，在 B16 荷瘤小鼠中，联合治疗显示出比单一治疗更优异的抗肿瘤效果。无论 OV 是瘤内注射还是静脉注射，都会发生这种情况。联合疗法显着增加肿瘤内细胞因子和趋化因子的水平，并将 CD8+ T 细胞募集到 TME 以触发抗肿瘤免疫反应。使用过继转移的 T 细胞进行预处理，然后进行溶瘤病毒疗法，通过促进 T 细胞募集、下调 PD-1 的表达和恢复效应 T 细胞功能，使难治性肿瘤变得敏感。
为了提供具有更大转化价值的联合疗法，引入了 mRNA 疫苗来诱导肿瘤特异性 T 细胞，而不是过继转移的 T 细胞。 OV 和 mRNA 疫苗的组合还显示出肿瘤负荷的显着降低和生存时间的延长。
本研究从协同功效和机制方面提出了OV与过继性T细胞转移或编码肿瘤相关抗原的mRNA疫苗的合理联合治疗。

使用源自患者的肺芯片肿瘤评估抗 PD-1 治疗的个性化反应

Assessing personalized responses to anti-PD-1 treatment using patient-derived lung tumor-on-chip. Cell Rep Med

法国居里研究所、罗氏研究所

迫切需要预测免疫治疗药物疗效的方法。肿瘤芯片技术利用微流体生成嵌入水凝胶中的 3D 细胞共培养物，从而概括简化的肿瘤生态系统。
在这里，我们介绍了肺肿瘤芯片平台的开发和验证，通过利用实时成像和先进图像分析算法的力量，快速、精确地体外测量免疫检查点抑制剂对 T 细胞介导的癌细胞死亡的影响。
自体免疫抑制性 FAP+ 癌症相关成纤维细胞的整合损害了抗 PD-1 的反应，表明芯片上的肿瘤能够重现基质依赖性免疫治疗耐药机制。对于一小群非小细胞肺癌患者，我们利用从新鲜肿瘤样本中分离出的自体原代细胞生成了个性化的芯片上肿瘤，并测量了抗 PD-1 治疗的反应。
这些结果支持了肿瘤芯片技术在免疫肿瘤学研究中的力量，并为未来的临床验证开辟了道路。

葡萄糖驱动的组蛋白乳酰化促进胶质母细胞瘤中单核细胞源性巨噬细胞的免疫抑制活性

Glucose-driven histone lactylation promotes the immunosuppressive activity of monocyte-derived macrophages in glioblastoma. Immunity

免疫抑制巨噬细胞限制胶质母细胞瘤（GBM）的抗癌免疫力。在这里，我们研究了小胶质细胞（MG）和单核细胞源性巨噬细胞（MDM）对免疫抑制的贡献及其调节功能的机制。
在肿瘤晚期，MDM 的数量超过 MG，并抑制 T 细胞活性。分子和功能分析鉴定出表达 GLUT1 的糖酵解 MDM 群体，具有有效的免疫抑制活性。 GBM 衍生因子促进 MDM 中糖酵解、乳酸和白细胞介素 10 (IL-10) 的产生。 MDM 中糖酵解或乳酸生成的抑制会损害 IL-10 表达和 T 细胞抑制。
从机制上讲，细胞内乳酸驱动的组蛋白乳酰化促进了 IL-10 的表达，这是抑制 T 细胞活性所必需的。 MDM 上的 GLUT1 表达是由激活 PERK-ATF4 轴的肿瘤衍生因子下游诱导的。 MDM 中的 PERK 缺失消除了组蛋白乳酰化，导致瘤内 T 细胞积聚和肿瘤生长延迟，并且与免疫疗法相结合，阻断了 GBM 进展。
因此，PERK 驱动的葡萄糖代谢通过组蛋白乳酰化促进 MDM 免疫抑制活性。

通过大规模并行文库合成和筛选发现肿瘤反应性 T 细胞受体

Discovery of tumor-reactive T cell receptors by massively parallel library synthesis and screening. Nat Biotechnol

T 细胞受体 (TCR) 基因疗法是细胞免疫疗法的一种有效形式，其中患者 T 细胞经过基因工程改造，以表达具有明确肿瘤反应性的 TCR。然而，由于患者 T 细胞库中肿瘤特异性 T 细胞普遍缺乏，以及肿瘤上表达的 T 细胞表位具有患者特异性，因此治疗性 TCR 的分离变得复杂。
在这里，我们描述了一种高通量、个性化的 TCR 发现流程，该流程能够在一锅反应中组装复杂的合成 TCR 文库，然后在报告 T 细胞中汇集表达，并对患者来源的肿瘤或抗原呈递细胞进行功能性遗传筛选。
我们应用该方法筛选了来自多个患者的数千个肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 衍生的 TCR，并鉴定了数十种具有强肿瘤反应性的 CD4+ 和 CD8+ T 细胞衍生的 TCR，包括识别患者特异性新抗原的 TCR。

临床类

计算病理学模型误诊中的人口统计学偏差

Demographic bias in misdiagnosis by computational pathology models. Nat Med

美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院布莱根妇女医院病理科

尽管监管部门的批准数量不断增加，但基于深度学习的计算病理学系统常常忽视人口因素对性能的影响，可能导致偏差。由于计算病理学利用了无法代表某些人口群体的大型公共数据集，因此这种担忧变得更加重要。
使用来自癌症基因组图谱、EBRAINS 脑肿瘤图谱的公开数据以及内部患者数据，我们表明，当用于对乳腺癌和肺癌进行亚型分类时，全切片图像分类模型预测神经胶质瘤 IDH1 突变时在不同人口群体中显示出显着的性能差异。例如，当使用常见的建模方法时，我们观察到白人和黑人患者之间的乳腺癌亚型分型性能差距（接受者操作特征曲线下面积）为 3.0%，肺癌亚型分型为 10.9%，IDH1 突变预测为 16.0%。神经胶质瘤。
我们发现，从自监督视觉基础模型获得的更丰富的特征表示可以减少组之间的性能差异。即使这些较弱的模型与最先进的偏差缓解策略和建模选择相结合，这些表示也可以对较弱的模型进行改进。然而，自监督视觉基础模型并没有完全消除这些差异，凸显了计算病理学中持续需要减轻偏差的努力。最后，我们证明我们的结果扩展到患者种族之外的其他人口统计因素。
鉴于这些发现，我们鼓励监管和政策机构将人口分层评估纳入其评估指南。

血浆KIM-1 用于术前预测肾细胞癌与良性肾肿块以及与临床结果的关联

Plasma Kidney Injury Molecule-1 for Preoperative Prediction of Renal Cell Carcinoma Versus Benign Renal Masses, and Association With Clinical Outcomes. J Clin Oncol

透明细胞癌和乳头状肾细胞癌 (RCC) 均过度表达肾损伤分子 1 (KIM-1)。我们研究了血浆 KIM-1 (pKIM-1) 是否可能成为可疑肾脏肿块患者的有用风险分层工具。
在两个独立的肾脏肿块患者队列中测量肾切除术前的 pKIM-1。来自前瞻性 K2 试验的队列 1 包括 162 名患有透明细胞肾细胞癌的患者（病例）和 162 名患有良性肾肿块的患者（对照）。第 2 组包括来自学术生物样本库的 247 名患有小 (cT1a) 肾脏肿块的患者，其中 184 名患有肾细胞癌。我们评估了 pKIM-1、手术病理学和临床结果之间的关系。
在队列 1 中，pKIM-1 通过受试者工作曲线下面积（AUC-ROC，0.81 [95% CI，0.76 至 0.86]）区分 RCC 与良性肿块。在队列 2（仅 cT1a）中，pKIM-1 区分了 RCC 与良性肿块（AUC-ROC，0.74 [95% CI，0.67 至 0.80]），并且将 pKIM-1 添加到已建立的用于预测恶性肿瘤的列线图中改善了模型 AUC -ROC（0.65 [95% CI，0.57 至 0.74] v 0.78 [95% CI，0.72 至 0.85]）。使用队列 2 确定的 pKIM-1 切点显示，在队列 1 中识别 RCC 的敏感性为 92.5%，特异性为 60%。
在 RCC 病例（队列 1）的长期随访中，较高的肾切除术前 pKIM-1 与较差的肾细胞癌相关。无转移生存（多变量 MFS 风险比 [HR] 1.29，log pKIM-1 每增加一个单位，95% CI，1.10 至 1.53）和总生存（多变量 OS HR，log pKIM-1 每增加一个单位，95% CI，1.10 至 1.54）。在队列 2 的长期随访中，没有发生转移事件，这与切除的 cT1a RCC 的良好预后一致。
在肾脏肿块患者中，pKIM-1 与恶性病理、较差的 MFS 和死亡风险相关。 pKIM-1 可能有助于选择肾肿块患者进行干预或监测。

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MITO END-3: Efficacy of Avelumab immunotherapy according to molecular profiling in first-line endometrial cancer therapy. Ann Oncol

如果要在clinical trial中检验新的biomarker，可参考此文

与单独一线化疗相比，免疫治疗联合化疗可显着提高晚期子宫内膜癌的无进展生存期，并且在微卫星不稳定性高 (MSI-H) 病例中的效果更大。新的生物标志物可能有助于在微卫星稳定（MSS）肿瘤患者中选择可能受益的患者。
在 MITO END-3 试验的预先计划转化分析中，我们评估了随机接受标准卡铂/紫杉醇（不含或联合 avelumab）的患者基因组异常的重要性。
在 125 名随机患者中，109 名患者的样本符合下一代测序 (NGS) 分析的条件，102 名患者接受了 MSI 测试。根据癌症基因组图谱（TCGA），有29例MSI-H，26例MSS TP53野生型（wt），47例MSS TP53突变（mut），1例POLE突变。超过 30% 的病例存在四种突变基因：TP53、PIK3CA、ARID1A 和 PTEN。 11 名患者 (10%) 存在 BRCA1/2 突变（5 名患者为 MSI-H，6 名患者为 MSS）。在所有 MSI-H 患者中观察到高 TMB（≥10 Muts/Mb），其中 47 例 MSS/TP53 mut 患者中有 4 例，MSS/TP53 wt 类别中没有病例。 avelumab 对无进展生存期的影响根据 TCGA 类别的不同而显着不同，在 MSI-H 中有利，在 MSS/TP53 mut 中最差（P 相互作用=0.003）；在生存分析中也发现了类似的非显着趋势。 ARID1A 和 PTEN 还显示出与治疗效果存在统计学上显着的相互作用，在存在突变的情况下效果更好（ARID1A P 相互作用=0.01；PTEN P 相互作用=0.002）。
MITO END-3试验结果提示，TP53突变与avelumab的不良疗效相关，而PTEN和ARID1A突变与该药物对晚期子宫内膜癌患者的积极疗效相关。

淋巴肿瘤的长期生存和国家卫生支出 (EUROCARE-6)：一项基于人群的回顾性研究

Long-term survival for lymphoid neoplasms and national health expenditure (EUROCARE-6): a retrospective, population-based study. Lancet Oncol

淋巴恶性肿瘤的治疗需要大量的卫生系统资源。国家卫生总支出可能会影响人群淋巴恶性肿瘤的生存率。我们研究了 12 种淋巴恶性肿瘤患者的长期生存情况，并研究了不同水平的国民卫生支出是否可以解释欧洲国家和地区之间淋巴恶性肿瘤预后的差异。
在这项基于人群的观察性、回顾性研究中，我们分析了 2001 年至 2013 年间诊断患有根据国际肿瘤学疾病分类（第三版）定义的 12 种淋巴恶性肿瘤之一的 15 岁或以上患者的 EUROCARE-6 数据集和WHO分类，并随访至2014年（2001年1月1日-2014年12月31日）。各国根据 2001-13 年国民卫生总支出平均值四分位数对各国进行分类。对于每种淋巴恶性肿瘤，使用周期法计算 5 年和 10 年年龄标准化相对生存率 (ASRS)。广义线性模型表明了诊断年龄、性别和国家卫生总支出对相对超额死亡风险 (RER) 的影响。来自 27 个欧洲国家的 82 个癌症登记处（61 个地区性和 21 个国家性）提供了符合 10 年生存估计的数据，其中包括 2001-13 年诊断的 890 730 例淋巴恶性肿瘤病例。中位随访时间为 13 年（IQR 13-14）。
在 12 种淋巴恶性肿瘤中，欧洲的 10 年 ASRS 最高的是毛细胞白血病 (82·6% [95% CI 78·9-86·5) 和霍奇金淋巴瘤 (79·3% [78·6-79] ·9]），浆细胞肿瘤最低（29·5% [28·9-30·0]）。对于所有淋巴恶性肿瘤，RER 随着诊断时年龄的增加而增加，特别是从 55-64 岁到 75 岁或以上。对于所有淋巴恶性肿瘤，女性的 ASRS 均高于男性，但前体 B、T 或自然杀伤细胞或非其他特定的淋巴母细胞淋巴瘤或白血病除外。
在国家卫生支出最高四分位的国家中，每种淋巴恶性肿瘤的 10 年 ASRS 较高（RER 较低），而在国家卫生支出最低四分位数的国家中，许多淋巴恶性肿瘤的 10 年 ASRS 呈递减趋势。非霍奇金淋巴瘤（根据发病病例数最具代表性的淋巴恶性肿瘤类别）的 10 年 ASRS 在第一个四分位（57·6）中为 59·3%（95% CI 58·7-60·0）第二个四分位数为 % (55·2-58·7)，第三个四分位数为 55·4% (54·3-56·5)，第四个四分位数为 44·7% (43·6-45·8)四分位数；参考欧洲平均值，第一次 RER 为 0·80 (95% CI 0·79-0·82)，第二次为 0·91 (0·90-0·93)，第二次为 0·94 (0 ·92-0·96) 在第三个四分位数，1·45 (1·42-1·48) 在第四个四分位数。
国家卫生总支出与淋巴恶性肿瘤预后的地域不平等相关。需要有关分配经济资源和实施循证护理模式的政策决策来减少这些差异。

基于人工智能的心电图警报干预和全因死亡率：一项实用的随机临床试验

AI-enabled electrocardiography alert intervention and all-cause mortality: a pragmatic randomized clinical trial. Nat Med

心电图预测住院患者全因死亡率？

早期识别易受影响的患者有可能改善结果，但在临床实践中提出了巨大的挑战。这项研究在一项涉及 39 名医生和 15,965 名患者的多中心随机对照试验中评估了人工智能 (AI) 心电图 (ECG) 识别死亡率高的住院患者的能力。
AI-ECG 警报干预包括向医生发送 AI 报告和警告消息，标记预计死亡风险较高的患者。该试验达到了主要结果，发现实施 AI-ECG 警报与 90 天内全因死亡率显着降低相关：干预组中有 3.6% 的患者在 90 天内死亡，而对照组为 4.3%组 (4.3%)（风险比 (HR) = 0.83，95% 置信区间 (CI) = 0.70-0.99）。
预先设定的分析表明，与 AI-ECG 警报相关的全因死亡率降低主要在具有高风险 ECG 的患者中观察到（HR = 0.69，95% CI = 0.53-0.90）。在次要结局分析中，与对照组相比，具有高危心电图的干预组患者接受了更高水平的重症监护；对于高危 ECG 患者组，实施 AI-ECG 警报可显着降低心源性死亡风险（干预组为 0.2%，对照组为 2.4%，HR = 0.07，95% CI = 0.01-0.56）。
虽然实施AI-ECG警报导致死亡率降低的确切方法还有待充分阐明，但这些结果表明，这种实施有助于发现高危患者，促进及时的临床护理并降低死亡率。 ClinicalTrials.gov 注册号：NCT05118035。

新辅助纳武单抗联合或不联合 relatlimab 治疗可切除的非小细胞肺癌：一项随机 2 期试验

Neoadjuvant nivolumab with or without relatlimab in resectable non-small-cell lung cancer: a randomized phase 2 trial. Nat Med

针对免疫检查点分子 PD-1、PD-L1 和 CTLA-4 的抗体单独给药或与化疗联合给药，是大多数转移性非小细胞肺癌患者的标准治疗方法。当在治愈性手术前给予时，可以实现肿瘤反应并改善无事件生存期。新的抗体组合可能更有效且更耐受。
在一项正在进行的开放标签 2 期研究中，60 名未选择生物标志物、未接受过治疗的可切除非小细胞肺癌患者被随机分配接受两剂术前纳武单抗（抗 PD-1）联合或不联合 relatlimab（抗-LAG-3)抗体治疗。主要研究终点是 43 天内手术的可行性，所有患者均达到了该终点。 95%的患者实现了根治性切除。次要终点包括病理和放射学反应率、病理完全切除率、无病生存率和总体生存率以及安全性。分别有 27% 和 10%（纳武单抗）以及 30% 和 27%（纳武单抗和 relatlimab）的患者实现了主要病理学（≤10% 活肿瘤细胞）和客观放射学缓解。在 100%（nivolumab）和 90%（nivolumab 和 relatlimab）的患者中，肿瘤和淋巴结在病理上被完全切除。中位随访时间为 12 个月，12 个月时的无病生存率和总生存率分别为 89% 和 93%（nivolumab），以及 93% 和 100%（nivolumab 和 relatlimab）。两种治疗都是安全的，每个研究组有 10% 和 13% 的患者报告了 ≥3 级治疗引起的不良事件。探索性分析提供了对术前免疫治疗触发的生物过程的见解。本研究确立了肺癌手术前双重靶向 PD-1 和 LAG-3 的可行性和安全性。ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04205552。

(～￣▽￣)～微生物组混杂因素和定量分析对结直肠癌发展中预测的微生物目标提出了挑战

Microbiome confounders and quantitative profiling challenge predicted microbial targets in colorectal cancer development. Nat Med. full pdf

方法学值得研究 (～￣▽￣)～

尽管癌症微生物组研究取得了实质性进展，但公认的混杂因素和绝对微生物组定量方面的进展仍未得到充分利用；这引起了人们对潜在虚假关联的担忧。
在这里，我们研究了 589 名处于不同结直肠癌 (CRC) 阶段的患者的粪便微生物群，并将观察结果与多达 15 项已发表的研究（总共 4,439 名患者和对照）进行了比较。
使用基于 16S 核糖体 RNA 扩增子测序的定量微生物组分析，结合严格的混杂因素控制，我们确定了转运时间、粪便钙卫蛋白（肠道炎症）和体重指数作为主要微生物协变量，取代了 CRC 诊断组解释的方差。
在控制这些协变量时，成熟的微生物组 CRC 目标（例如具核梭杆菌）与 CRC 诊断组（健康、腺瘤和癌）没有显着相关性。相比之下，阴道厌氧球菌、肺炎球菌、微单胞菌、厌氧消化链球菌、解糖卟啉单胞菌和中间普雷沃菌的关联性仍然强劲，凸显了它们未来的目标潜力。最后，符合结肠镜检查标准（例如，通过粪便免疫化学检测呈阳性）但没有结肠病变的对照个体（年龄 22-80 岁，平均 57.7 岁，标准差 11.3）富含菌群失调 Bacteroides2 肠型，强调定义的不确定性癌症微生物组研究中的健康控制。
总之，这些结果表明定量微生物组分析和协变量控制对于 CRC 微生物组研究中生物标志物识别的重要性。

纳武单抗治疗错配修复缺陷或过度突变的妇科癌症

Nivolumab for mismatch-repair-deficient or hypermutated gynecologic cancers: a phase 2 trial with biomarker analyses. Nat Med

程序性死亡 1 (PD-1) 抑制剂已被批准用于治疗具有 DNA 错配修复缺陷 (dMMR) 的妇科癌症，尽管其反应预测因素仍然难以捉摸。我们对 35 名 dMMR 子宫癌或卵巢癌患者进行了纳武单抗的单组 2 期研究。
共同主要终点包括客观缓解率 (ORR) 和 24 周无进展生存期 (PFS24)。次要终点包括总生存期（OS）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）和安全性。探索性终点包括生物标志物和反应的分子相关性。 ORR 为 58.8%（97.5% 置信区间 (CI)：40.7-100%），PFS24 率为 64.7%（97.5% 单侧 CI：46.5-100%），满足预先指定的终点。 DCR 为 73.5%（95% CI：55.6-87.1%）。中位随访时间为 42.1 个月（范围为 8.9-59.8 个月），但尚未达到中位 OS。一年 OS 率为 79%（95% CI：60.9-89.4%）。
32 名患者 (91%) 出现治疗相关不良事件 (TRAE)，包括关节痛 (n = 10, 29%)、疲劳 (n = 10, 29%)、疼痛 (n = 10, 29%) 和瘙痒症 (n = 10, 29%)；大多数为 1 级或 2 级。10 名患者 (29%) 报告为 3 级或 4 级 TRAE；没有发生 5 级事件。探索性分析表明，功能障碍 (CD8+PD-1+) 或终末功能障碍 (CD8+PD-1+TOX+) T 细胞的存在及其与程序性死亡配体 1 (PD-L1)+ 细胞的相互作用与PFS24。 PFS24 与 MEGF8 或 SETD1B 体细胞突变的存在相关。
这项试验很早就达到了其共同主要终点（ORR 和 PFS24），我们的研究结果强调了与 dMMR 癌症中 PD-1 阻断反应相关的几个遗传和肿瘤微环境参数，为它们在更大队列中的验证提供了理由。ClinicalTrials.gov 标识符：NCT03241745。

肾细胞癌辅助帕博利珠单抗的总生存期

Overall Survival with Adjuvant Pembrolizumab in Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med

背景：肾细胞癌术后辅助派姆单抗治疗因 KEYNOTE-564 试验中无病生存率显着改善而获得批准。该试验的第三次预先指定的中期分析的总体生存率结果是否也有利于派姆单抗尚不确定。
方法：在这项 3 期、双盲、安慰剂对照试验中，我们随机分配（以 1:1 的比例）手术后复发风险增加的透明细胞肾细胞癌参与者接受派姆单抗（在每 3 周一次剂量 200 毫克）或安慰剂，最多 17 个周期（约 1 年）或直至复发、出现不可接受的毒性作用或撤回同意。根据研究者评估（主要终点），先前已显示无病生存率显着改善。总生存期是关键的次要终点。安全性是次要终点。
结果：共有 496 名参与者被分配接受派姆单抗治疗，498 名参与者被分配接受安慰剂治疗。截至2023年9月15日，中位随访时间为57.2个月。无病生存获益与之前的分析一致（复发或死亡的风险比，0.72；95%置信区间[CI]，0.59至0.87）。与安慰剂相比，帕博利珠单抗的总生存期显着改善（死亡风险比，0.62；95% CI，0.44 至 0.87；P = 0.005）。派姆单抗组 48 个月时的估计总生存率为 91.2%，而安慰剂组为 86.0%；关键亚组的获益是一致的。帕博利珠单抗与任何原因引起的严重不良事件发生率较高相关（20.7%，安慰剂组为 11.5%），以及与帕博利珠单抗或安慰剂相关的 3 级或 4 级不良事件发生率较高（18.6% 对 1.2%）。没有死亡归因于派姆单抗治疗。
结论：对于手术后复发风险增加的透明细胞肾细胞癌参与者，与安慰剂相比，辅助派姆单抗与总生存期的显着且有临床意义的改善相关（由默克子公司 Merck Sharp 和 Dohme 资助；KEYNOTE-564 ClinicalTrials.gov 编号，NCT03142334）。

针对高级别前列腺癌的 18 基因尿液检测的开发和验证

Development and Validation of an 18-Gene Urine Test for High-Grade Prostate Cancer. JAMA Oncol

重要性：单独使用前列腺特异性抗原 (PSA) 进行前列腺癌 (PCa) 筛查的好处在很大程度上被过多的阴性活检和过度检测惰性癌症所抵消，这是由于 PSA 对高级别 PCa 的特异性较差（即级别组 [GG]） ] 2 或更大）。目的：开发针对高级别 PCa 的多重尿液检测组合，并验证其相对于当前指南认可的生物标志物的外部性能。
设计、设置和参与者：对 58 724 个基因的 RNA 测序分析确定了 54 个 PCa 标记物，其中包括 17 个仅在高级别癌症中过度表达的标记物。在针对高级别 PCa 的新尿液测试（MyProstateScore 2.0 [MPS2]）中对基因表达和临床因素进行了建模。并行开发无前列腺体积 (MPS2) 和有前列腺体积 (MPS2+) 的最佳模型。锁定模型在国家癌症研究所前瞻性试验队列中进行了盲法外部验证。数据收集时间为2008年1月至2020年12月，数据分析时间为2022年11月至2023年11月。暴露：规范的血液和尿液采集以及经直肠超声引导的系统前列腺活检。主要结果和措施：在验证队列中评估了多种生物标志物测试，包括单独的血清 PSA、前列腺癌预防试验风险计算器、前列腺健康指数 (PHI) 以及衍生的多重 2 基因和 3 基因模型，原始的 2 基因 MPS 测试和 18 基因 MPS2 模型。在 GG 2 或更高的 PCa 灵敏度为 95% 的测试方法下，计算了诊断准确性的测量和测试的临床结果。其次评估GG 3或更高的癌症。
结果：在发育队列中纳入的 761 名男性中，中位 (IQR) 年龄为 63 (58-68) 岁，中位 (IQR) PSA 水平为 5.6 (4.6-7.2) ng/mL；在验证队列中纳入的 743 名男性中，中位 (IQR) 年龄为 62 (57-68) 岁，中位 (IQR) PSA 水平为 5.6 (4.1-8.0) ng/mL。在验证队列中，151 例 (20.3%) 的活检结果为高级别 PCa。单独使用 PSA 时，受试者工作特征曲线下面积值为 0.60，使用风险计算器时为 0.66，使用 PHI 时为 0.77，使用派生多重 2 基因模型时为 0.76，使用派生多重 3 基因模型时为 0.72，使用原始 MPS 时为 0.74模型相比，使用 MPS2 模型为 0.81，使用 MPS2+ 模型为 0.82。在 95% 的灵敏度下，MPS2 模型将减少在初始活检群体（其他测试的范围为 15% 至 30%；MPS2 的范围为 35% 至 42%）和重复活检群体（其他测试的范围）中进行的不必要的活检，9% 至 21%；MPS2 的范围，46% 至 51%）。在相关亚组中，MPS2 模型对于 GG 2 或更高级别的癌症的阴性预测值为 95% 至 99%，对于 GG 3 或更高级别的癌症的阴性预测值为 99%。
结论和相关性：在本研究中，相对于现有的生物标志物测试，新的 18 基因 PCa 测试对高级别 PCa 具有更高的诊断准确性。在临床上，使用该测试将有意义地减少不必要的活检，同时保持对高级癌症的高灵敏度检测。这些数据支持在 PSA 水平升高的患者中使用这种新的 PCa 生物标志物测试，以减少 PCa 筛查的潜在危害，同时保留其长期益处。

无 GVHD 预防的序贯 CD7 CAR T 细胞治疗和同种异体 HSCT

Sequential CD7 CAR T-Cell Therapy and Allogeneic HSCT without GVHD Prophylaxis. N Engl J Med

背景：复发性或难治性血液癌患者的预后较差。CAR-T 细胞疗法作为同种异体造血干细胞移植 (HSCT) 的桥梁，具有长期消除肿瘤的潜力。然而，HSCT 前的清髓和移植物抗宿主病 (GVHD) 预防药物具有毒性作用，可能会根除残留的 CAR T 细胞并损害抗肿瘤效果。 CAR T 细胞疗法与同种异体 HSCT 的整合是否可以保留 CAR T 细胞功能并改善肿瘤控制尚不清楚。
方法：我们在 10 名复发或难治性 CD7 阳性白血病或淋巴瘤患者中测试了一种新颖的“一体化”策略，包括序贯 CD7 CAR T 细胞治疗和半相合 HSCT。 CAR T 细胞治疗导致完全缓解但血液学恢复不完全后，患者接受半相合 HSCT，无需药物清髓或 GVHD 预防药物。密切监测毒性作用和功效。
结果：CAR T细胞治疗后，所有10名患者均获得完全缓解，但血液学恢复不完全，出现4级全血细胞减少症。单倍相合HSCT后，1名患者于第13天死于感染性休克和脑炎，8名患者出现完全供体嵌合，1名患者出现自体造血。 3 名患者患有 2 级 HSCT 相关急性 GVHD。 CAR T 细胞治疗后的中位随访时间为 15.1 个月（范围为 3.1 至 24.0 个月）。 6 名患者仍保持微小残留病阴性完全缓解，2 名患者 CD7 阴性白血病复发，1 名患者在 3.7 个月时死于感染性休克。估计的 1 年总生存率为 68%（95% 置信区间 [CI]，43 至 100），估计的 1 年无病生存率为 54%（95% CI，29 至 100）。
结论：我们的研究结果表明序贯 CD7 CAR T 细胞治疗和半相合 HSCT 安全有效，可缓解病情，并避免严重但可逆的不良事件。该策略为不适合常规同种异体 HSCT 的 CD7 阳性肿瘤患者提供了一种可行的方法。（国家自然科学基金委和浙江省科技厅重点项目资助；ClinicalTrials.gov编号：NCT04599556和NCT04538599）。

新辅助化疗淋巴结降期后省略腋窝淋巴结清扫

Omission of Axillary Dissection Following Nodal Downstaging With Neoadjuvant Chemotherapy. JAMA Oncol

对于通过新辅助化疗从淋巴结阳性降级至阴性的乳腺癌患者，省略腋窝淋巴结清扫术 (ALND) 后的肿瘤学结果数据很少。此外，在这种情况下最好的腋窝手术分期技术尚不清楚。
目的：研究采用双示踪剂标测或靶向腋窝清扫术 (TAD) 进行前哨淋巴结活检 (SLNB) 后的肿瘤学结果，其中将 SLNB 与定位和切除夹取的淋巴结相结合。设计、背景和参与者：这项多中心回顾性队列研究在 11 个国家的 25 个中心进行，纳入了 2013 年 4 月至 2020 年 12 月期间连续 II 期至 III 期活检证实淋巴结阳性乳腺癌的 1144 名患者。通过竞争风险分析确定腋窝、局部区域和任何侵袭性（局部区域或远处）复发的发生率。暴露：SLNB 或 TAD 后省略 ALND。主要结局和措施：主要终点是任何腋窝复发的 3 年和 5 年率。次要终点包括局部区域复发、任何侵袭性（局部区域和远处）复发以及切除的淋巴结数量。
共有 1144 名患者（中位 [IQR] 年龄，50 [41-59] 岁；78 名 [6.8%] 亚裔，105 名 [9.2%] 黑人，102 名 [8.9%] 西班牙裔，816 名 [71.0%] 白人个体；666 例 SLNB [58.2%] 和 478 例 TAD [41.8%]）被纳入。共有 1060 名患者 (93%) 患有 N1 疾病，619 名患者 (54%) 患有 ERBB2（以前称为 HER2）阳性疾病，758 名患者 (66%) 具有乳腺病理完全缓解。 TAD 患者更有可能接受淋巴结放射治疗（85% vs 78%；P = .01）。 97% 的 TAD 病例和 86% 的 SLNB 病例（未定位）成功取回被夹住的淋巴结。取出的前哨淋巴结的平均 (SD) 数量为 3 (2) vs 4 (2) (P < .001)，切除的总淋巴结的平均 (SD) 数量为 3.95 (1.97) vs 4.44 (2.04) (P < .001) 分别在 TAD 组和 SLNB 组中。
整个队列中任何腋窝、局部区域和任何侵袭性复发的 5 年发生率分别为 1.0%（95% CI，0.49%-2.0%）、2.7%（95% CI，1.6%-4.1%）和 10 %（95% CI，8.3%-13%）。 TAD 和 SLNB 之间的 3 年腋窝复发累积发生率没有差异（0.5% vs 0.8%；P = .55）。
结论和相关性：该队列研究的结果表明，在这种情况下，腋窝复发很少见，并且与 SLNB 相比，TAD 后腋窝复发率并没有显着降低。这些结果支持在该人群中省略 ALND。

用于防止在线药店用药方向错误的大型语言模型

Large language models for preventing medication direction errors in online pharmacies. Nat Med

药房用药说明中的错误，例如剂量或频率的错误说明，可能会增加药物不良事件的发生机会，从而大大增加患者的安全风险。这项研究探讨了如何将领域知识与能够进行复杂文本解释和生成的大型语言模型 (LLM) 相结合来减少药房用药说明错误。
我们引入了 MEDIC（药物指导副驾驶），这是一个通过优先考虑处方核心临床组成部分（例如剂量和频率）的精确沟通来模拟药剂师推理的系统。它使用来自 Amazon Pharmacy 的 1,000 个专家注释和增强的说明对第一代 LLM 进行微调，以提取核心组件，并使用药房逻辑和安全护栏将它们组装成完整的说明。我们将 MEDIC 与两个基于LLM的基准进行了比较：一个利用 150 万个药物指导，另一个使用最先进的LLM。
在 1,200 个专家审查的处方中，这两个基准分别比 MEDIC 多 1.51（置信区间 (CI) 1.03、2.31）和 4.38（CI 3.13、6.64）次未遂事件（在到达患者之前发现并纠正的错误）。此外，我们通过在在线药房的生产系统中部署来测试 MEDIC，在此实验期间，它减少了 33% 的未遂事件（CI 26%、40%）。
这项研究表明，拥有领域专业知识和保障措施的LLM可以提高药房运营的准确性和效率。

三级医院8年多出现高耐药高毒力肺炎克雷伯菌CC14克隆

The emergence of highly resistant and hypervirulent Klebsiella pneumoniae CC14 clone in a tertiary hospital over 8 years. Genome Med

背景：肺炎克雷伯菌是一种主要的细菌和机会性人类病原体，越来越多地被认为是全球医疗保健的负担。肺炎克雷伯菌菌株的耐药性和毒力的融合导致了具有双重风险的高毒力和多重耐药菌株的形成，限制了治疗选择。已知肺炎克雷伯菌克隆在本地出现并在全球传播。因此，有必要了解医院中新兴菌株的动态和演变，以防止未来的爆发。
方法：在这项研究中，我们对从沙特阿拉伯西部沿海城市吉达一家大医院的 239 名患者中回收的 328 株耐多药 (MDR) 肺炎克雷伯菌菌株进行了深入的基因组分析。阿拉伯，从 2014 年到 2022 年。我们采用了广泛的系统发育和系统动力学方法来了解主要克隆在流行病学时间尺度上的进化、毒力和耐药性决定因素及其动态。我们还将基因组数据与详细的电子健康记录 (EHR) 数据相结合，以便患者了解不同菌株的耐药性和毒力的临床影响。
结果：我们发现了感染的不同种群，其中大多数属于克隆复合体 14 (CC14) 的菌株表现出优势。具体来说，我们观察到近年来CC14分支中属于优势ST2096的菌株在医院病房中的出现和不断扩展。这些菌株获得了针对粘菌素、超广谱 β-内酰胺酶 (ESBL) 和碳青霉烯酶基因的抗性突变，即 blaOXA-48 和 blaOXA-232，在流行病学时间尺度上位于三个不同的质粒上。 ST2096 菌株表现出高毒力水平，其铁载体需氧菌素 (iuc) 基因座与 ESBL 基因位于同一嵌合质粒上。 ST2096 与 EHR 数据的整合证实了 ST2096 定植与脓毒症诊断和院内死亡率升高之间的显着联系（p 值 < 0.05）。
结论：总体而言，这些结果证明了 ST2096 克隆的临床意义，并说明了临床环境中新兴的高毒力和耐多药肺炎克雷伯菌的快速进化。

其它类

HIF-1α介导Barrett食管患者反流诱导的上皮间质可塑性

Hypoxia-inducible factor-1α mediates reflux-induced epithelial-mesenchymal plasticity in Barrett’s oesophagus patients. Gut

上皮间质可塑性 (EMP) 是上皮细胞获得间质特征的过程，是伤口修复所必需的，但也可能导致癌症发生。早些时候，体外研究表明，巴雷特细胞暴露于酸性胆汁盐溶液 (ABS) 中会产生电磁脉冲。现在，我们 (1) 通过停止使用质子泵抑制剂 (PPI) 在巴雷特食管 (BO) 患者中诱导反流性食管炎，(2) 评估其活检中的 EMP，以及 (3) 探索 BO 细胞中反流诱导 EMP 的分子途径，以及球体。
15 例 BO 患者在使用 PPI 期间以及停止 PPI 后 1 周和 2 周进行内镜检查，对 Barrett 化生进行活检；评估 RNA-seq 数据中缺氧诱导因子 (HIF)、血管生成和 EMP 通路的富集情况。在 BO 活检、细胞系和球体中，通过形态学、迁移测定、免疫染色和 qPCR 评估 EMP 特征（运动性）和标记物（血管内皮生长因子 (VEGF)、ZEB1、miR-200a&b）； HIF-1α 被 siRNA 或 shRNA 敲低。
在 PPI 停用 1 周和/或 2 周后，BO 活检显示出 EMP 特征和标记，其中 HIF-1α、血管生成和 EMP 途径显着富集。在 BO 细胞中，ABS 诱导 HIF-1α 激活，从而减少 miR-200a&b，同时增加 VEGF、ZEB1 和运动性； HIF-1α 敲低可阻断这些效应。 ABS 处理后，BO 球体表现出迁移性突起，显示核 HIF-1α、VEGF 增加和 miR-200a&b 减少。
在 BO 患者中，反流性食管炎会诱发与 Barrett 化生中 HIF-1α 信号增强相关的 EMP 变化。在 Barrett 细胞中，ABS 通过 HIF-1α 信号传导触发 EMP。因此，HIF-1α 似乎在介导反流诱导的 EMP 中发挥着关键作用，而 EMP 可能导致 BO 癌症。

高脂肪饮食通过诱导肠道微生物介导的亮氨酸产生和 PMN-MDSC 分化来促进癌症进展

A high-fat diet promotes cancer progression by inducing gut microbiota-mediated leucine production and PMN-MDSC differentiation. PNAS

高脂肪饮食（HFD）是通过破坏肠道微生物群而导致癌症恶性进展的高危因素。然而，与 HFD 相关的肠道微生物群在癌症发展中的作用仍不清楚。
这项研究发现，肥胖和肥胖相关的肠道微生物群与女性乳腺癌患者的不良预后和晚期临床病理状态相关。为了研究 HFD 相关肠道微生物群对癌症进展的影响，我们在荷瘤小鼠中建立了各种模型，包括 HFD 喂养、粪便微生物群移植、抗生素喂养和细菌灌胃。
HFD 相关微生物群通过产生多形核骨髓源性抑制细胞 (PMN-MDSC) 来促进癌症进展。从机制上讲，HFD 微生物群释放丰富的亮氨酸，激活骨髓祖细胞中的 mTORC1 信号通路，促进 PMN-MDSC 分化。临床上，HFD 微生物群引起的外周血亮氨酸水平升高与女性乳腺癌患者大量肿瘤 PMN-MDSC 浸润和不良临床结果相关。
这些发现表明，“肠-骨髓-肿瘤”轴参与了 HFD 介导的癌症进展，并通过针对肠道微生物群的异常代谢，为抗癌治疗策略开辟了广阔的途径。

开发具有按需可逆性的超分子抗凝剂

Development of supramolecular anticoagulants with on-demand reversibility. Nat Biotechnol

药物按照治疗指数设定的给药方案进行给药，并通过药物的清除和代谢来终止作用。在某些情况下，例如抗凝药物或免疫治疗，能够快速逆转药物的作用非常重要。
在这里，我们报告了一种通过设计一种超分子药物（通过肽核酸（PNA）瞬时杂交将两个协同相互作用的药物片段结合在一起的非共价组装体）实现按需可逆性的一般策略，该药物可以用 PNA 解毒剂逆转胜过片段之间的杂交。
我们展示了使用凝血酶抑制性抗凝剂的方法，创造了非常有效且可逆的二价直接凝血酶抑制剂（Ki = 74 pM）。在针损伤血栓形成模型中，超分子抑制剂可有效抑制小鼠的血栓形成，并且可以通过给予 PNA 解毒剂来逆转这种活性。
该设计适用于可以识别两个结合位点的治疗靶点。

Ki-67 在 DNA 复制过程中对于叉保护和基因组稳定性是必需的

Ki-67 is necessary during DNA replication for fork protection and genome stability. Genome Biol

增殖抗原Ki-67多年来已广泛应用于临床癌症分期，但对其生物学功能的研究却滞后。最近，Ki-67 已被证明可以调节染色体外围的组成和有丝分裂中的染色体行为，并在异染色质组织和基因转录中发挥作用。然而，人们对 Ki-67 在整个细胞周期中的不同作用如何调节和协调仍知之甚少。了解 Ki-67 功能的进展受到可用于消耗该蛋白质的工具的限制，再加上其在细胞周期中的丰度和波动。
在这里，我们使用多西环素诱导型 E3 连接酶与生长素诱导型降解决定子标签一起在 HCT116 细胞中实现 Ki-67 的快速、急性和均匀降解。该系统与 APEX2 蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学方法相结合，使我们能够证明 Ki-67 在 DNA 复制过程中发挥作用。如果没有它，DNA 复制会严重延迟，复制机制会被卸载，从而导致经典途径无法感知并依赖于 HUWE1 连接酶的 DNA 损伤。这会导致复制和姐妹染色单体凝聚力的缺陷，但它也会在所有测试的细胞系中触发由 cGAS/STING 途径介导的干扰素反应。
我们揭示了 Ki-67 在 DNA 复制和基因组维护中的新功能，该功能独立于其先前已知的有丝分裂和基因调控作用。

环状RNA适体在银屑病小鼠模型中的治疗应用

Therapeutic application of circular RNA aptamers in a mouse model of psoriasis. Nat Biotechnol

RNA适体作为一种新的治疗方式的发展受到其易降解和免疫原性的限制。在之前的一项研究中，我们证明了合成的含有短双链区域的环状 RNA (ds-cRNA)，其针对dsRNA 激活的蛋白激酶 R (PKR) 具有最小的免疫原性。
在这里，我们测试了 ds-cRNA 在咪喹莫特诱导的牛皮癣小鼠模型中的治疗潜力。我们发现 ds-cRNA 的基因补充会抑制 PKR，从而减轻下游干扰素-α 和 dsRNA 信号并减弱银屑病表型。通过脂质纳米颗粒将 ds-cRNA 递送至脾脏会减弱所检查的脾细胞中的 PKR 活性，从而导致表皮厚度减少。
这些发现表明，ds-cRNA 代表了一种有前途的方法，可以减轻 PKR 过度激活以达到治疗目的。

CD4+ T 细胞表位的从头鉴定

De novo identification of CD4+ T cell epitopes. Nat Methods

CD4+ T 细胞识别 II 类主要组织相容性复合体 (MHC-II) 分子上呈递的肽抗原以执行其功能。 T 细胞受体序列的显着多样性和缺乏 MHC-II 抗原发现方法使得分析 CD4+ T 细胞的特异性具有挑战性。
我们扩展了信号传导和抗原呈递双功能受体平台，以编码呈递共价连接肽 (SABR-II) 的 MHC-II 分子，用于 CD4+ T 细胞抗原发现。 SABR-II 可以向 CD4+ T 细胞呈递表位，并在识别后诱导信号传导，从而产生可读的输出。此外，SABR-II 设计在信号传导和部署到 T 细胞和 B 细胞方面是模块化的。
在这里，我们证明呈现内源性和非连续表位的 SABR-II 文库可用于 1 型糖尿病背景下的抗原发现。
SABR-II 文库提供了一种快速、灵活、可扩展且通用的方法，可使用实验和计算方法从单细胞 RNA 测序数据中从头鉴定 CD4+ T 细胞配体。

单蛋白水平绝对标记效率的量化

Quantification of absolute labeling efficiency at the single-protein level. Nat Methods

最先进的超分辨率显微镜使研究人员能够在空间上解析密集簇中的单个蛋白质。然而，蛋白质组织和化学计量的准确定量需要一种通用方法来评估绝对结合物标记效率，但目前尚不可用。
在这里，我们介绍一种普遍适用的方法，该方法使用与感兴趣的目标蛋白融合的参考标签。通过将高亲和力结合物（例如抗体或纳米抗体）附着到参考标签和目标蛋白上，然后采用 DNA 条形码连续超分辨率成像，我们可以将参考标签的位置与目标分子结合物关联起来。
这种方法有助于在单一蛋白质水平上精确量化标记效率。

系列研究-Exagamglogene autotemcel (exa-cel)治疗输血依赖性 β-地中海贫血

Exagamglogene Autotemcel for Transfusion-Dependent β-Thalassemia

背景：Exagamglogene autotemcel (exa-cel) 是一种非病毒细胞疗法，旨在通过CRISPR-Cas9 基因编辑自体 CD34+ 造血干细胞中 BCL11A 的红细胞特异性增强子区域来重新激活胎儿血红蛋白合成和祖细胞（HSPC）。
方法：我们对 12 至 35 岁患有输血依赖性 β-地中海贫血和 β0/β0、β0/β0 样或非β-地中海贫血的患者进行了一项开放标签、单组、3 期研究。 β0/β0 样基因型。 CD34+ HSPC 通过带有引导 mRNA 的 CRISPR-Cas9 进行编辑。在输注 exa-cel 之前，患者接受了药代动力学剂量调整的白消安的清髓预处理。主要终点是输血独立性，定义为至少连续 12 个月没有红细胞输注的加权平均血红蛋白水平为 9 g/dL 或更高。还评估了总血红蛋白和胎儿血红蛋白浓度和安全性。
结果：共有 52 名输血依赖性 β-地中海贫血患者接受了 exa-cel 治疗，并被纳入这项预先指定的中期分析中；中位随访时间为 20.4 个月（范围：2.1 至 48.1）。中性粒细胞和血小板植入每位患者体内。在具有足够的随访数据进行评估的 35 名患者中，有 32 名患者出现输血独立性（91%；95% 置信区间，77 至 98；P<0.001，相对于 50% 缓解的零假设）。在独立输血期间，平均总血红蛋白水平为13.1克/分升，平均胎儿血红蛋白水平为11.9克/分升，胎儿血红蛋白呈全细胞分布（红细胞≥94%）。 exa-cel 的安全性总体上与清髓性白消安预处理和自体 HSPC 移植的安全性一致。没有发生死亡或癌症。
结论：先进行清髓术的 exa-cel 治疗使 91% 的输血依赖性 β-地中海贫血患者实现了输血独立。（由 Vertex Pharmaceuticals 和 CRISPR Therapeutics 支持；CLIMB THAL-111 ClinicalTrials.gov 编号，NCT03655678）。

系列研究-Exagamglogene autotemcel (exa-cel)治疗严重镰状细胞病

Exagamglogene Autotemcel for Severe Sickle Cell Disease. N Engl J Med

背景：Exagamglogene autotemcel (exa-cel) 是一种非病毒细胞疗法，旨在通过对自体 CD34+ 造血干细胞和祖细胞 (HSPC)的BCL11A 的红细胞特异性增强子区域进行CRISPR-Cas9 基因编辑来重新激活胎儿血红蛋白合成。
方法：我们对 12 至 35 岁镰状细胞病患者进行了一项 3 期、单组、开放标签研究，这些患者在治疗前 2 年内每年至少发生过两次严重血管闭塞危象。使用 CRISPR-Cas9 编辑 CD34+ HSPC。在输注 exa-cel 之前，患者接受了药代动力学剂量调整的白消安的清髓预处理。主要终点是至少连续 12 个月没有严重血管闭塞危机。一个关键的次要终点是至少连续 12 个月没有因严重血管闭塞危象而住院。 exa-cel 的安全性也得到了评估。
结果：共有 44 名患者接受了 exa-cel，中位随访时间为 19.3 个月（范围为 0.8 至 48.1）。中性粒细胞和血小板植入每位患者体内。在进行了充分随访以进行评估的 30 名患者中，29 名（97%；95% 置信区间 [CI]，83 至 100）至少连续 12 个月没有发生血管闭塞危象，所有 30 名患者（100 %；95% CI，88 至 100）至少连续 12 个月没有因血管闭塞危象住院（与 50% 缓解的零假设相比，P<0.001）。 exa-cel 的安全性总体上与清髓性白消安预处理和自体 HSPC 移植的安全性一致。没有发生癌症。
结论：exa-cel 治疗消除了 97% 镰状细胞病患者的血管闭塞危象，持续时间长达 12 个月或更长时间。（CLIMB SCD-121；ClinicalTrials.gov 编号，NCT03745287。）。

开发和验证改进心血管风险预测的新算法

Development and validation of a new algorithm for improved cardiovascular risk prediction. Nat Med

英国-牛津大学-纳菲尔德初级卫生保健科学系

QRISK 算法使用数百万人的数据来帮助临床医生识别心血管疾病 (CVD) 高风险个体。
在这里，我们推导出并在外部验证了一种新算法，我们将其命名为 QR4，该算法结合了新的风险因素，可以分别估计男性和女性的 10 年 CVD 风险。
来自英国 998 万和 679 万成年人的健康数据分别用于算法的推导和验证。使用特定原因的 Cox 模型来开发预测 CVD 风险的模型，并将 QR4 的性能与 QRISK 第 3 版、系统性冠状动脉风险评估 2 (SCORE2) 和动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 风险评分进行比较。我们在男性和女性模型中确定了七个新的危险因素（脑癌、肺癌、唐氏综合症、血癌、慢性阻塞性肺病、口腔癌和学习障碍），以及女性的另外两个新的危险因素（先兆子痫和产后抑郁症）。
在外部验证中，QR4 在女性和男性中的 C 统计量均高于 QRISK3（QR4 和 QRISK3 分别为 0.835（95% 置信区间 (CI)，0.833-0.837）和 0.831（95% CI，0.829-0.832））（QR4 和 QRISK3 分别为 0.814（95% CI，0.812-0.816）和 0.812（95% CI，0.810-0.814））。对于男性和女性，QR4 也比 ASCVD 和 SCORE2 风险评分更准确。
与其他国际 CVD 风险评分系统相比，QR4 风险评分可识别新的风险组，并在英国提供卓越的 CVD 风险预测。

经过匹配的化学和遗传扰动处理的细胞的三百万张图像和形态特征

Three million images and morphological profiles of cells treated with matched chemical and genetic perturbations. Nat Methods

本文有很多思想对CCS的开发有启示作用。

鉴定对细胞形态具有类似影响的遗传和化学扰动可以阐明化合物的作用机制或遗传途径的新调节剂。由于缺乏经过化学和遗传扰动处理的细胞的精心设计和注释良好的图像集，识别这种相似性的方法的研究已经滞后。
在这里，我们创建了一个资源数据集 CPJUMP1，其中每个扰动基因的产物是数据集中至少两种化合物的已知目标。我们系统地探索了针对给定基因编码的相同蛋白质的扰动之间相关性的方向性，我们发现识别化学扰动和遗传扰动之间的匹配是一项具有挑战性的任务。
我们的数据集和基线分析为评估测量扰动相似性和影响的方法提供了基准，更一般地说，从显微镜图像中学习细胞状态的有效表示。这些进步将加速基于图像的细胞状态分析的应用，例如揭示药物作用模式或探测功能基因组学。

机器学习/组学类

(～￣▽￣)～ PERCEPTION 使用肿瘤的单细胞转录组学预测患者对治疗的反应和耐药性

PERCEPTION predicts patient response and resistance to treatment using single-cell transcriptomics of their tumors. Nat Cancer. full pdf

对CCS的开发有影响

为个体癌症患者量身定制最佳治疗仍然是一个重大挑战。为了解决这个问题，我们开发了 PERCEPTION（基于个性化单细胞表达的肿瘤治疗规划），这是一种精准肿瘤学计算管道。
我们的方法使用来自大规模细胞系药物筛选的公开匹配的批量和单细胞（sc）表达谱。这些概况有助于建立基于PDX转录组学的治疗反应模型。 PERCEPTION 在预测培养的和患者肿瘤来源的原代细胞中对靶向治疗的反应以及在多发性骨髓瘤和乳腺癌的两项临床试验中取得了成功。它还捕获了接受酪氨酸激酶抑制剂治疗的肺癌患者的耐药性发展情况。
在所有临床队列中，PERCEPTION 的表现优于已发布的最先进的基于 SC 和基于批量的预测因子。
我们的工作利用肿瘤的 sc 表达谱来展示患者分层，将鼓励在临床环境中采用 sc 组学分析，增强基于 sc 组学的精准肿瘤学工具。

罕见肾肿瘤的综合蛋白质组学特征

Comprehensive proteogenomic characterization of rare kidney tumors. Cell Rep Med

非透明细胞肾细胞癌（non-ccRCC）包括多种恶性和良性肿瘤。当前的临床需求是细化鉴别诊断生物标志物、侵袭性疾病早期预后的标志物以及补充免疫疗法的治疗靶点。
对 48 个非 ccRCC 与 103 个 ccRCC 进行比较的多组学分析揭示了 RCC 亚型的蛋白质组学、磷酸化、糖基化和代谢畸变。
具有高度基因组不稳定性的 RCC 显示 IGF2BP3 和 PYCR1 的过度表达。单细胞和大量转录组数据的整合可预测不同的细胞来源并阐明 RCC 亚型特异性蛋白质组特征。生物标志物 MAPRE3、ADGRF5 和 GPNMB 的表达可区分肾嗜酸细胞瘤和嫌色细胞 RCC，PIGR 和 SOSTDC1 的表达可区分乳头状 RCC 和 MTSCC。
这项研究扩展了我们对非 ccRCC 蛋白质组特征、生物标志物和潜在治疗靶点的了解。

5’非翻译区的差异凸显了剂量敏感基因翻译调控的重要性

Differences in 5’untranslated regions highlight the importance of translational regulation of dosage sensitive genes. Genome Biol

非翻译区（UTR）是转录后调控的重要介质。众所周知，UTR 的长度和其中调节元件的组成在不同基因中存在很大差异，但对于人类中这种差异的原因知之甚少。在这里，我们着手确定这种变异（特别是 5’UTR 中的变异）是否与基因剂量敏感性相关。
我们研究了 5’UTR 长度、选择性转录起始位点的数量、选择性剪接的可能性、上游开放阅读框 (uORF) 的数量和类型以及 5’UTR 形成二级结构的倾向。我们探索这些元素如何因基因对功能丧失的耐受性（LoF；使用 LOEUF 度量）而变化，以及已知剂量变化会导致疾病的基因。
我们证明 LOEUF 与 5’UTR 长度和复杂性相关。最不耐受 LoF 的基因比其耐受 LoF 的基因具有更长的 5’UTR、更大的 TSS 多样性和更多的上游调控元件。我们发现这些差异在疾病基因组中很明显，但在隐性发育障碍基因中则不然，在隐性发育障碍基因中，单个等位基因的 LoF 是可以耐受的。
我们的结果证实了通过 5’UTR 进行转录后调控在 mRNA 和蛋白质水平严格调控中的重要性，特别是对于剂量变化有害并导致疾病的基因。最后，为了支持基于基因的研究，我们发布了一个基于网络的浏览器工具 VuTR，它支持探索单个 5’UTR 的组成以及其中遗传变异的影响。

(～￣▽￣)～癌症中后生动物基因调控网络的破坏改变了单细胞和多细胞起源基因之间共表达的平衡

Disruption of metazoan gene regulatory networks in cancer alters the balance of co-expression between genes of unicellular and multicellular origins. Genome Biol

这种关于基因的分类（单细胞性 vs. 多细胞性）挺有意思

背景：后生动物继承了单细胞祖先的基因，这些基因执行细胞分裂、新陈代谢和蛋白质翻译等重要的生物过程。多细胞性需要仔细控制和协调这些单细胞基因以维持组织完整性和稳态。后生动物进化过程中产生的基因调控网络（GRN）在癌症中经常发生改变，导致单细胞基因过度表达。我们认为单细胞（UC）和多细胞（MC）基因共表达的不平衡是癌症的驱动力。
结果：我们将基因共表达分析与蛋白质序列保守数据结合起来，以推断癌症中 GRN 的变化，以区分具有 UC 和 MC 起源的基因。使用来自 31 种肿瘤类型和正常组织样本的 RNA 测序数据创建的共表达网络被分为富含 UC 基因、MC 基因或混合 UC-MC 模块的模块。肿瘤和正常组织共表达网络之间的最大差异发生在混合 UC-MC 模块内。正常组织中通常不共表达的 MC 和 UC 基因形成仅在肿瘤中可见的独特共表达模块。混合 UC-MC 模块内基因重新布线的程度随着肿瘤等级和阶段的增加而增加。混合的 UC-MC 模块富含癌症基因的体细胞突变，特别是扩增，这表明在肿瘤中观察到的重连的一个重要驱动因素是拷贝数变化。
结论：我们的研究表明，在肿瘤进展过程中，基因共表达模式的最大变化发生在 MC 和 UC 起源的基因之间，这表明后生动物基因调控网络在癌症发生和进展中的崩溃和重新连接。

超声心动图解读的视觉语言基础模型

Vision-language foundation model for echocardiogram interpretation. Nat Med

用于超声心动图的强大人工智能模型的开发受到带注释的临床数据的可用性的限制。在这里，为了应对这一挑战并提高心脏成像模型的性能，我们开发了 EchoCLIP，这是一种用于超声心动图的视觉语言基础模型，它可以学习心脏超声图像与心脏病专家对各种患者和适应症的解释之间的关系用于成像。
在对 1,032,975 个心脏超声视频和相应的专家文本进行训练后，EchoCLIP 在心脏图像判读的各种基准上表现良好，尽管没有针对个人判读任务进行明确的培训。 EchoCLIP 可以评估心脏功能（在外部验证数据集中预测左心室射血分数时，平均绝对误差为 7.1%）并识别植入的心内设备（起搏器、经皮二尖瓣修复术的曲线下面积 (AUC) 为 0.84、0.92 和 0.97）和人工主动脉瓣）。
我们还使用基于常见超声心动图概念的自定义标记器开发了长上下文变体 (EchoCLIP-R)。 EchoCLIP-R 在多个视频中准确识别了独特的患者（AUC 为 0.86），识别了心脏移植（AUC 为 0.79）和心脏手术（AUC 0.77）等临床转变，并实现了强大的图像到文本搜索（平均跨模式检索）排名在候选文本报告的前 1%）。
这些功能代表了理解和应用心血管成像基础模型以初步解释超声心动图结果的重要一步。

DISSECT：深度半监督一致性正则化，用于准确的细胞类型分数和基因表达估计

DISSECT: deep semi-supervised consistency regularization for accurate cell type fraction and gene expression estimation. Genome Biol

医学系统生物学研究所、分子神经生物学中心、生物医学人工智能中心、汉堡-埃彭多夫大学医学中心，德国汉堡。

细胞反卷积是从混合数据中估计细胞类型分数和细胞类型特异性基因表达。细胞反卷积中尚未解决的挑战是现实训练数据的稀缺以及合成训练数据中经常观察到的域转移。
在这里，我们展示了两种新颖的深度神经网络，同时对目标域和训练域进行一致性正则化，显着提高了反卷积性能。我们的算法 DISSECT 在细胞分数和基因表达估计方面优于竞争算法高达 14 个百分点。
DISSECT 可以轻松适应其他生物医学数据类型，正如我们的蛋白质组反卷积实验所证明的那样。

外显子组测序揭示脑瘫儿童的遗传异质性和临床可行的发现

Exome sequencing reveals genetic heterogeneity and clinically actionable findings in children with cerebral palsy. Nat Med

脑瘫（CP）是儿童最常见的运动障碍。为了确定主要遗传变异在 CP 病因学中的作用，我们对具有 CP 临床表现的大规模队列进行了外显子组测序。该研究队列由 505 名女孩和 1,073 名男孩组成。
利用当前基因诊断的黄金标准，这 1,578 名儿童中的 387 名 (24.5%) 接受了基因诊断。我们在与神经发育障碍相关的 219 个基因中鉴定出了 412 个致病性和可能致病性 (P/LP) 变异，以及 59 个 P/LP 拷贝数变异。出生时标记有围生期窒息的CP患儿的基因诊断率高于未发生窒息的患儿（P=0.0033）。此外，33 名有 CP 表现的儿童（8.5%，387 名儿童中的 33 名）的发现具有临床可行性。
这些结果强调了对脑瘫儿童进行早期基因检测的必要性，尤其是那些具有围产期窒息等危险因素的儿童，以便做出基于证据的医疗决策。

mi-Mic：微生物组差异丰度 & 疾病

mi-Mic: a novel multi-layer statistical test for microbiota-disease associations. Genome Biol

mi-Mic 是一种用于微生物组差异丰度分析的新方法，它解决了此类统计测试的关键挑战：大量测试、稀疏性、不同的丰度规模和分类关系。 mi-Mic 首先将微生物计数转换为均值分支图。然后，它对分支图的上层应用先验测试以检测整体关系。最后，它对沿着分支图或叶子上始终显着的路径执行曼-惠特尼测试。
根据新的真实与随机阳性分数来衡量，mi-Mic 的真假阳性比率比现有测试高得多。

神经网络产生的酶的计算评分和实验评估

Computational scoring and experimental evaluation of enzymes generated by neural networks. Nat Biotechnol

近年来，已经开发了生成蛋白质序列模型来对新序列进行采样。然而，预测生成的蛋白质是否会折叠和发挥作用仍然具有挑战性。
我们评估了一组 20 种不同的计算指标，以评估三种对比生成模型产生的酶序列的质量：祖先序列重建、生成对抗网络和蛋白质语言模型。
我们专注于两个酶家族，表达并纯化了 500 多个天然和生成的序列，与最相似的天然序列具有 70-90% 的同一性，以作为预测体外酶活性的基准计算指标。
经过三轮实验，我们开发了一种计算过滤器，将实验成功率提高了 50-150%。提出的指标和模型将作为生成蛋白质序列模型的基准并帮助选择用于实验测试的活性变体，从而推动蛋白质工程研究。

单细胞转录组学揭示垂体神经内分泌肿瘤不同谱系之间不同的免疫浸润表型和巨噬细胞-肿瘤相互作用轴

Single-cell transcriptomics reveal distinct immune-infiltrating phenotypes and macrophage-tumor interaction axes among different lineages of pituitary neuroendocrine tumors. Genome Med

背景：垂体神经内分泌肿瘤（PitNET）是常见的腺体肿瘤，表现出独特的转录因子。尽管免疫细胞在 PitNET 中的作用已被广泛认识，但人们对精确的免疫环境及其对肿瘤细胞的控制知之甚少。
方法：使用单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq)、bulk RNA-seq、空间转录组学、免疫组织化学和多重定量免疫荧光 (QIF) 分析 PitNET 中巨噬细胞的异质性、空间分布和临床意义。细胞活力、细胞凋亡测定和体内皮下异种移植实验已证实INHBA-ACVR1B影响肿瘤细胞凋亡过程。
结果：本研究评估了 23 个 PitNET 样本的 scRNA-seq 数据，这些样本分为 3 个主要谱系。目的是探索肿瘤的多样性以及这些谱系中免疫细胞的组成。内部进行的 scRNA-seq 和 365 个批量 RNA 测序样本的分析数据揭示了 PitNET 中存在三种独特的肿瘤免疫微环境 (TIME) 亚型。这些亚型的特点是免疫浸润水平不同，从低到中到高。此外，NR5A1 谱系主要与免疫细胞浸润有限的亚型相关。表达 CX3CR1+、C1Q+ 和 GPNMB+ 的肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 与分别表达 NR5A1+、TBX19+ 和 POU1F1+ 的肿瘤细胞的接触增强。这强调了 TAM 和肿瘤细胞之间基于其谱系的独特相互作用轴。此外，CX3CR1+巨噬细胞与肿瘤细胞之间通过INHBA-ACVR1B的连接调节肿瘤细胞凋亡。
结论：总之，TIME 的不同亚型以及 TAM 与肿瘤细胞之间的相互作用为影响 PitNET 发育的 TIME 控制提供了有价值的见解。这些发现可以用作治疗干预的前瞻性目标。

Centrifuger：无损压缩微生物基因组，实现高效、准确的宏基因组序列分类

Centrifuger: lossless compression of microbial genomes for efficient and accurate metagenomic sequence classification. Genome Biol

Centrifuger是一种有效的分类方法，可将测序读数与微生物基因组数据库进行比较。在 Centrifuger 中，Burrows-Wheeler 转化的基因组序列使用一种称为运行块压缩的新颖方案进行无损压缩。运行块压缩实现了亚线性空间复杂度，可有效压缩 RefSeq 等多种微生物数据库，同时支持快速排名查询。
将此压缩方法与其他压缩 Ferragina-Manzini (FM) 索引的策略相结合，与其他基于 FM 索引的方法相比，Centrifuger 将内存占用量减少了一半。
此外，无损压缩和无约束的匹配长度有助于 Centrifuger 在较低分类水平上实现比竞争方法更高的准确性。

使用多个性状识别全基因组关联研究中潜在的遗传相互作用

Identifying latent genetic interactions in genome-wide association studies using multiple traits. Genome Med

复杂性状“缺失”的遗传性可能部分是由于遗传变异与难以指定、观察和检测的其他基因或环境相互作用所致。
我们提出了一种新的基于内核的方法，称为潜在相互作用测试（LIT），用于筛选遗传相互作用，该方法利用多个相关性状的多效性，而不需要指定或观察相互作用变量。
使用模拟数据，我们证明与单变量方法相比，LIT 提高了检测潜在遗传相互作用的能力。
然后，我们将 LIT 应用于英国生物库中的肥胖相关性状，并检测已知肥胖相关基因附近具有交互作用的变异体。

差异表达基因与顺式调控元件的概率关联

Probabilistic association of differentially expressed genes with cis-regulatory elements. Genome Res

响应扰动的差异基因表达至少部分是由特定基因组区域转录因子（TF）和其他蛋白质结合的变化介导的。这些顺式调控元件（CRE）与其靶基因的关联是一项具有挑战性的任务，对于解决许多生物学和机械问题至关重要。目前许多方法依赖染色质构象捕获技术或单细胞相关方法来建立 CRE 与基因的关联。这些方法可能有效，但也有局限性，包括分辨率、可检测关联距离的差距和成本。
作为替代方案，我们开发了 DegCre，一种非参数方法，用于评估扰动诱导的差异基因表达测量值与 CRE 差异调节信号之间的相关性，以对可能的 CRE 与基因关联进行评分。
它具有几个独特的功能，包括能够：使用任何类型的 CRE 活动测量；产生 CRE 与基因对的概率分数；并评估各种序列距离上的 CRE 与基因配对。
我们将 DegCre 应用于六个数据集，每个数据集采用不同的扰动并包含各种调节信号测量，包括染色质开放度、组蛋白修饰和 TF 占用。为了测试它们的功效，我们将 DegCre 与 Hi-C 环调用的关联以及 CRISPR 验证的 CRE 与基因关联进行比较，确定 DegCre 的良好性能，与竞争方法相当或优于竞争方法。
DegCre 是一种从扰动微分角度将 CRE 与基因关联的新方法，其优点是与现有方法互补，并为基因调控提供了新的见解。

(～￣▽￣)～生成模型提高了分布变化下医学分类器的公平性

Generative models improve fairness of medical classifiers under distribution shifts. Nat Med

Google DeepMind 团队

领域泛化（Domain generalization）是医疗保健领域机器学习面临的普遍挑战。由于部署和开发期间遇到的数据之间存在差异，实际条件下的模型性能可能低于预期。模型开发过程中某些群体或条件的代表性不足是造成这种现象的常见原因。这一挑战通常不容易通过临床专家的有针对性的数据采集和“标记”来解决，由于条件的稀有或可用的临床专业知识，这可能非常昂贵或实际上是不可能的。
我们假设生成人工智能的进步可以帮助以可引导的方式缓解这种未满足的需求，通过合成示例丰富我们的训练数据集，以解决代表性不足的条件或子群体的不足。我们证明扩散模型可以以标签有效的方式自动从数据中学习真实的增强。我们证明，学习增强使模型更加稳健，并且在分布内和分布外具有统计上的公平性。
为了评估我们方法的通用性，我们研究了三种不同难度的不同医学成像背景：(1) 组织病理学，(2) 胸部 X 射线和 (3) 皮肤病学图像。用合成样本补充真实样本提高了模型在所有三项医疗任务中的稳健性，并通过提高代表性不足的群体（尤其是分布外群体）的临床诊断准确性来提高公平性。

scINRB：利用网络正则化和批量 RNA-seq 数据进行单细胞基因表达插补

scINRB: single-cell gene expression imputation with network regularization and bulk RNA-seq data. Brief Bioinform

单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 有助于细胞类型异质性的研究和细胞图谱的构建。然而，由于其局限性，许多基因可能被检测为零表达，即丢失事件，导致下游分析出现偏差，阻碍细胞类型和细胞功能的识别和表征。尽管已经开发了许多插补方法，但在不同种类和维度的数据和应用场景中，它们的性能普遍低于预期。因此，开发准确且稳健的单细胞基因表达数据插补方法仍然至关重要。
考虑到保持原始细胞与细胞和基因与基因的相关性并利用批量RNA测序（bulk RNA-seq）数据信息，我们提出了scINRB，一种具有网络正则化和批量RNA-seq数据的单细胞基因表达插补方法。 scINRB采用网络正则化非负矩阵分解来确保插补数据保持细胞-细胞和基因-基因的相似性，并接近从批量RNA-seq数据计算出的基因平均表达量。
为了评估性能，我们在模拟和实验数据集上测试 scINRB，并将其与其他常用的插补方法进行比较。结果表明，即使在高丢失率和高维度的情况下，scINRB 也能准确恢复基因表达，保留细胞间和基因间的相似性，并改进各种下游分析，包括可视化、聚类和轨迹推断。

(～￣▽￣)～通过将基因关系与深度学习相结合来改善药物反应预测

Improving drug response prediction via integrating gene relationships with deep learning. Brief Bioinform

用了哪些自监督技术？（BIONIC）

预测癌细胞系的药物反应对于推进个性化癌症治疗至关重要，但由于肿瘤异质性和个体多样性，仍然具有挑战性。
在本研究中，我们提出了一种基于深度学习的框架，名为深度神经网络集成先验知识（DIPK），该框架采用自监督技术来整合多种有价值的信息，包括基因相互作用关系、基因表达谱和分子拓扑，以提高预测的准确性和鲁棒性。
我们在已知和新型细胞和药物上证明了 DIPK 与现有方法相比的优越性能，强调了基因相互作用关系在药物反应预测中的重要性。此外，DIPK将其适用性扩展到单细胞RNA测序数据，展示了其单细胞水平反应预测和细胞识别的能力。此外，我们评估了 DIPK 对临床数据的适用性。 DIPK 准确地预测了病理完全缓解 (pCR) 组与残留疾病组相比对紫杉醇的更高反应，证实了 pCR 组对化疗化合物的更好反应。
我们相信，将 DIPK 纳入临床决策过程有可能增强癌症患者的个体化治疗策略。

TripHLApan：基于三重编码矩阵和迁移学习预测HLA分子结合肽

TripHLApan: predicting HLA molecules binding peptides based on triple coding matrix and transfer learning. Brief Bioinform

人类白细胞抗原 (HLA) 识别外来威胁并通过向 T 细胞呈递肽来触发免疫反应。对肽和 HLA 之间的结合模式进行计算建模对于肿瘤疫苗的开发非常重要。然而，准确预测HLA分子结合肽仍然是一个巨大的挑战。
在本文中，我们通过整合三重编码矩阵、BiGRU + Attention 模型和迁移学习策略，开发了一种用于预测 HLA 分子结合肽的新模型 TripHLApan。我们发现了HLA分子和肽之间的主要相互作用位点区域，以及HLA编码和结合基序之间的相关性。基于这一发现，我们使预处理和编码更接近自然的生物过程。此外，由于输入基于多种类型的特征，并且注意力模块集中在 BiGRU 隐藏层，TripHLApan 学到了更多的序列级绑定信息。迁移学习策略的应用保证了特殊长度（长度为8的肽段）下预测结果的准确性以及数据爆炸时模型的可扩展性。
与当前最优模型相比，TripHLApan 在不同正负样本比例的各种预测环境下都表现出了很强的预测性能。此外，我们使用黑色素瘤患者样本中的额外最新数据集、消融实验和结合重建能力来验证 TripHLApan 预测性能的优越性和可扩展性。
结果表明，TripHLApan 是预测 HLA-I 和 HLA-II 分子肽结合用于肿瘤疫苗合成的有力工具。

(～￣▽￣)～集中在一组蛋白质复合物上的癌症突变以预测对复制压力的抵抗力

Cancer Mutations Converge on a Collection of Protein Assemblies to Predict Resistance to Replication Stress. Cancer Discov. full pdf

快速增殖是癌症的一个标志，与导致 DNA 复制应激 (RS) 的治疗敏感性相关。然而，许多肿瘤通过不完全了解的分子途径表现出耐药性。
在这里，我们开发了一组预测模型，阐明癌症突变如何影响对常见 RS 诱导 (RSi) 药物的反应。这些模型应用了深度学习的最新进展，以促进多药物预测和机制解释。
肿瘤细胞的初步研究确定了 41 个分子组装体，这些组装体整合了数百个基因的改变，以实现准确的药物反应预测。这些涵盖了转录、修复、细胞周期检查点和生长信号传导中的作用，其中 30 种通过功能丧失遗传筛选显示，可调节药物敏感性或复制重启。该模型适用于接受顺铂治疗的宫颈癌患者，强调了 RTK-JAK-STAT 组件控制耐药性。
这项研究定义了突变影响治疗反应的机制概要，对精准医学具有影响。

通过联合诱导结合 scRNA-seq 和多组学方法，系统绘制 TF 介导的细胞命运变化

Systematic mapping of TF-mediated cell fate changes by a pooled induction coupled with scRNA-seq and multi-omics approaches. Genome Res

转录调控通过转录因子 (TF) 与其染色体靶标之间的相互作用来控制细胞功能。然而，以诱导方式了解多个转录因子的命运转换潜力仍然有限。
在这里，我们引入 iTF-seq 作为一种识别单个 TF 的方法，这些 TF 可以在单细胞水平上将细胞命运改变为特定谱系。 iTF-seq 能够监测转录组变化的时间过程，并且通过生物素化的单个 TF，它提供了一种多组学方法来了解 TF 介导的细胞命运变化背后的机制。
我们对小鼠胚胎干细胞的 iTF-seq 研究发现了多个 TF，这些 TF 可触发快速转录组变化，从而在诱导一天内指示分化。此外，表达这些有效转录因子的细胞通常表现出较慢的细胞周期和增加的细胞死亡。使用 bioChIP-seq 进行的进一步分析表明，GCM1 和 OTX2 在细胞命运转换过程中通过增加基因可及性并激活谱系规范基因的表达，充当先锋因子和激活剂。
iTF-seq 在绘制细胞命运转换和理解细胞命运转换机制方面都有用处。

通过最佳传输指标对单细胞数据进行基因轨迹推断

Gene trajectory inference for single-cell data by optimal transport metrics. Nat Biotechnol

单细胞 RNA 测序已广泛用于研究细胞状态转变和生物过程的基因动态。当前推断过程中基因顺序动态的策略通常依赖于通过细胞轨迹推断构建细胞伪时间。然而，同一组细胞中同时存在的基因过程和技术噪音可能会掩盖所研究过程的真实进展。
为了应对这一挑战，我们提出了 GeneTrajectory，这是一种识别基因轨迹而不是细胞轨迹的方法。具体来说，计算细胞-细胞图上基因分布之间的最佳传输距离，以提取基因程序并定义其基因伪时间顺序。
在这里，我们证明 GeneTrajectory 可以准确提取骨髓谱系成熟过程中的基因动态。此外，我们表明 GeneTrajectory 可以解构小鼠皮肤毛囊真皮凝析分化的关键基因程序，而细胞轨迹方法无法解决这一问题。
GeneTrajectory 有助于发现控制生物过程变化和活动的基因程序。

DNA甲基化增加有助于梨果实在驯化和改良过程中提早成熟

Increased DNA methylation contributes to the early ripening of pear fruits during domestication and improvement. Genome Biol

DNA甲基化是一种重要的表观遗传修饰。然而，它对多年生果树驯化的性状变化和多样性的贡献仍然未知。
我们利用 41 个梨品种的全基因组亚硫酸氢盐测序研究了梨驯化和改良过程中 DNA 甲基化的变化。与水稻驯化期间的显着下降相反，我们检测到梨驯化和改良期间 DNA 甲基化在全球范围内增加。我们发现梨的这种特定增加与人类选择导致的 Demeter-like1（DML1，编码 DNA 去甲基酶）的下调显着相关。
我们总共鉴定了 5591 个差异甲基化区域 (DMR)。 CG 和 CHG 背景下的甲基化在梨的驯化和改良过程中经历共同进化。 DMR 比选择扫描区域具有更高的遗传多样性，尤其是在内含子中。大约 97% 的 DMR 不与任何 SNP 相关，这些 DMR 与淀粉和蔗糖代谢以及苯丙素生物合成相关。我们还进行 DNA 甲基化和基因表达之间的相关性分析。我们发现接近高甲基化 DMR 的基因与果实成熟显着相关。我们进一步验证了高 DMR 相关基因 CAMTA2 的功能，并证明番茄和梨愈伤组织中 CAMTA2 的过度表达会抑制果实成熟。
我们的研究描述了多年生梨树驯化和改良过程中 DNA 甲基化的特定模式，并表明 DNA 甲基化的增加在梨果实的早期成熟中发挥着重要作用。

综述评论类

肿瘤相关巨噬细胞身份和功能的时间视角

A temporal perspective for tumor-associated macrophage identities and functions. Cancer Cell

癌症是一种进行性疾病，可以在数十年的时间内发展和演变，炎症在从肿瘤发生到转移的每个阶段都发挥着核心作用。在这种情况下，巨噬细胞代表了通过一系列不同功能相互连接炎症和癌症的既定桥梁，这些功能促使人们努力将它们分类为亚型。
在这里，我们讨论巨噬细胞、炎症和癌症之间的相互交织，重点关注巨噬细胞多样性的时间动态以及癌前和癌症中的功能。通过将时间动态注入肿瘤相关巨噬细胞生物学的更静态的经典观点中，我们提出了一个新的框架，以更好地了解它们在癌症发病之前和由其引起的炎症过程中的重要性，并塑造其进化。

靶向转移性结直肠癌中的 EGFR 信号通路

Targeting the EGFR signalling pathway in metastatic colorectal cancer. Lancet Gastroenterol Hepatol

表皮生长因子受体（EGFR）及其激活的下游信号通路在结直肠癌的发生和进展中发挥着至关重要的作用。经过四十年的临床前、转化和临床研究，已经表明在不同分子水平上阻断EGFR信号通路是转移性结直肠癌患者的基本治疗策略。然而，分子靶向治疗的功效不可避免地受到获得性癌细胞耐药机制的影响。
因此，在精准医学时代，需要更深入地了解转移性结直肠癌的复杂分子景观，以便为所有患者提供最佳的治疗选择。目前正在努力改善患者选择，提高针对 EGFR 通路的现有治疗的疗效，并开发新的联合策略以克服转移性结直肠癌连续治疗过程中的治疗耐药性。

癌症干性的标志

Hallmarks of cancer stemness. Cell Stem Cell

癌症干性被认为是肿瘤发展的关键组成部分。以前创造的“癌症干细胞”(CSC) 被认为是具有严格等级组织的稀有群体，有充分的证据表明这些细胞表现出受动态 CSC-利基相互作用影响的可塑性细胞状态。这一发现强调了重新评估癌症干性特征的必要性。
在此，我们总结了用于识别和表征这些细胞状态的技术，并讨论了它们的定义和新兴标志，以及它们的启用和相关特征。
我们还强调了该研究领域未来潜在的方向。

可切除非小细胞肺癌的免疫治疗：回答问题还是质疑答案？

Immunotherapy in resectable NSCLC: Answering the question or questioning the answer?. Cancer Cell

随着免疫疗法进入围手术期，越来越多的临床试验正在扩大可切除非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的证据基础。
确定最佳治疗模式（无论是新辅助治疗、辅助治疗还是两者的组合）是下一步至关重要的一步，特别是在确定哪些患者受益最大时。这一决策过程需要一个多学科治疗团队，能够利用组织和血浆基因组测试来为治疗选择提供信息。
利用围手术期治疗平台，将循环肿瘤DNA（ctDNA）监测有效地整合到临床试验设计中并为治疗提供明确的指导仍然至关重要。

国家癌症研究所指定癌症中心社区外展和参与的演变——一个不断发展的旅程

Evolution of community outreach and engagement at National Cancer Institute-Designated Cancer Centers, an evolving journey. CA Cancer J Clin

美国达纳法伯癌症研究所肿瘤内科人口科学部

过去 28 年里，癌症死亡率有所下降，但这一过程并未公平地分享。在整个癌症治疗过程中，因种族、民族、社会经济地位、性取向和性别认同以及地理位置而导致的癌症结果存在差异。
因此，在过去 10 年中，国家癌症研究所指定癌症中心 (NCI-DCC) 服务范围内的社区外展和参与 (community outreach and engagement, COE) 工作得到加强，NCI 癌症中心支持拨款申请中对 COE 和服务范围的重视也得到了加强。这篇综述文章试图提供 NCI-DCC 内 COE 的历史视角。
长期以来，改善 COE 一直是 NCI 的一项重要举措，但直到 2012 年和 2016 年，NCI-DCC 才分别被要求严格界定其服务范围，并分别提供 COE 干预措施的具体描述。 NCI-DCC 此前对将历史上边缘化的患者纳入癌症创新工作缺乏足够的关注。将 COE 工作整合到癌症中心的患者和社区层面的研究和运营方面，将扩大 NCI-DCC 内 COE 工作的覆盖范围。实现这一变化需要各中心持续致力于调整其活动并改善历史上边缘化社区的准入和成果。

(～￣▽￣)～基因组多样性与健康公平性

Advancing genomics to improve health equity. Nat Genet

健康公平是指每个人都有公平、公正的机会达到最高健康水平的状态。人类基因组学领域在提高健康公平性方面存在不足，很大程度上是因为基因组学研究的参与者没有充分反映人口的多样性。这种多样性的缺乏导致了可能产生科学和临床后果的差异。实现与基因组学相关的健康公平需要付出更大的努力来解决该领域内的不平等问题。
作为国家人类基因组研究所 (NHGRI) 促进健康公平承诺的一部分，它召集了基因组学和健康公平研究领域的专家提出建议，并对当前文献进行了审查，以确定界面上的差距和机遇。人类基因组学和健康公平研究之间的关系。
本视角描述了这些发现，并在人类基因组学和基因组医学的背景下研究了健康公平性。

长读长测序

Unveiling microbial diversity: harnessing long-read sequencing technology. Nat Methods

美国贝勒医学院人类基因组测序中心

长读长测序最近改变了宏基因组学，增强了菌株水平的病原体表征，实现了准确和完整的宏基因组组装基因组，并改进了微生物组分类和分析。这些进步不仅归功于测序准确性的提高，而且还归功于快速变化的分析方法。
在这篇综述中，我们探讨了长读长测序对宏基因组学的深远影响，重点关注基因组组装、分类学表征和变异检测的计算管道，总结该领域的最新进展，并概述充分利用长读长的可用分析方法。
我们深入了解长读长相对于短读长的优缺点，以及它们从长读长测序的早期到最近对宏基因组学和临床诊断的影响的演变。我们进一步指出该领域仍存在的挑战，例如亚菌株分析中甲基化信号的整合以及缺乏基准。

系列研究-先天免疫的系统回顾

From periphery to center stage: 50 years of advancements in innate immunity. Cell

过去 50 年来，免疫学领域发生了一场哥白尼革命。长期以来，免疫学家主要关注所谓的适应性免疫，它涉及淋巴细胞的精确特异性活动。但免疫的另一臂，即所谓的“先天免疫”，却被忽视了。
为了庆祝 Cell 成立 50 周年，我们对先天免疫的过程和组成部分进行了回顾，并追溯了对该领域现代状态的开创性贡献。先天免疫与适应性免疫一起成为所有研究身体防御、体内平衡和病理学的人们的兴趣中心。
我们现在正在进入一个时代，先天免疫受体和下游信号的治疗靶向为传染病、炎症性疾病和癌症带来了巨大希望。

系列研究-探索免疫学新视角

Exploring new perspectives in immunology. Cell

几个概念支柱构成了现代免疫学的基础，包括克隆选择理论、抗原受体多样性、免疫记忆和适应性免疫的先天控制。然而，一些免疫学现象无法用当前的框架来解释。
因此，我们仍然不知道如何设计能够针对某些病原体提供持久保护性免疫力的疫苗，为什么自身免疫反应针对某些抗原而不是其他抗原，或者为什么对感染的免疫反应有时弊大于利。
要了解其中一些奥秘，我们可能需要质疑现有的假设，以开发和测试替代解释。免疫学越来越需要探索新的视角。

分子胶与蛋白质受控降解

Customized molecular glue complexes with desired properties | Nature Biotechnology

降解决定子标签可以使用称为分子胶的小分子触发蛋白质的快速且暂时受控的降解。这些分子胶诱导或稳定靶蛋白和泛素连接酶之间的蛋白质相互作用。作为研究工具，分子胶复合物受到大尺寸降解决定子标签的限制，这阻止了内源蛋白质编码基因的整合。
在《科学》杂志上发表的一项研究中，Mercer 等人应用连续进化方法生成具有高亲和力和较小尺寸的分子胶复合物，获得紧凑的降解决定子，该降解决定子可触发蛋白质降解，且没有可检测到的脱靶效应。

靶向 KRAS 治疗癌症

Targeting KRAS in cancer. Nat Med

RAS 家族变异（其中大部分涉及 KRAS）是人类癌症中最常见的热点突变，与不良预后相关。近四十年来，KRAS 一直被认为是不可成药的，部分原因是其结构缺乏小分子结合位点。但生物工程、有机化学和相关领域的最新发展提供了基础设施，使直接 KRAS 靶向成为可能。
首次成功是在非小细胞肺癌中以等位基因特异性靶向 KRAS p.Gly12Cys (G12C)，从而导致两种药物——sotorasib 和 adagrasib 获得了监管部门的批准。针对 G12C 以外的其他变体的抑制剂已在胰腺癌等高度难治性恶性肿瘤中显示出初步的抗肿瘤活性。
在此，我们概述了 RAS 病理学，重点关注 KRAS，说明了各种恶性肿瘤的治疗方法，包括强调“开”和“关”开关等位基因特异性和“泛”RAS 抑制剂，并回顾了免疫治疗和其他关键组合RAS 靶向策略。
我们总结了对从头耐药和获得性耐药的机制理解，回顾了组合方法、新兴技术和药物开发范例，并勾勒出 KRAS 疗法未来的蓝图，预计将产生深远的临床影响。

单细胞免疫组库分析

Single-cell immune repertoire analysis | Nature Methods. Nat Methods

单细胞 T 细胞和 B 细胞抗原受体测序数据分析有可能对适应性免疫细胞进行深入评估，为了解免疫细胞发育、跟踪疾病和治疗中的克隆扩张提供信息。然而，由于数据的复杂性和基础生物学的复杂性，在单细胞水平上分析和解释 T 细胞和 B 细胞及其适应性免疫受体库一直极具挑战性。在这篇综述中，我们深入研究了改变单细胞 T 细胞和 B 细胞抗原受体测序数据分析的计算突破。

生成和使用真实世界的数据：一场值得的艰苦战斗

Generating and using real-world data: A worthwhile uphill battle. Cell

精准肿瘤学范式挑战了传统临床试验的可行性和数据普遍性。因此，对测试许多亚组、评估真实世界药物价值以及收集全面、可访问的数据集来验证新型生物标志物的实用方法的需求尚未得到满足。
人们越来越认识到现实世界数据（Real-world data, RWD）有潜力填补研究方法方面的这一空白。 RWD 的既定应用包括疾病流行病学、药物警戒和医疗保健质量评估。目前，对 RWD 质量和全面性、隐私和偏见的担忧阻碍了其更广泛的应用。尽管如此，RWD 可能在补充临床试验、实现有条件报销和加速药物获取以及创新试验实施方面发挥关键作用。此外，专门构建的 RWD 存储库可以支持药物适应症的扩展或细化，并促进新生物标志物的发现和验证。
这一观点探讨了利用 RWD 推进肿瘤学的潜力，强调了其好处和挑战，并提出了这个不断发展的领域的前进道路。

流行病学类

接种疫苗的儿童免受有症状的 SARS-CoV-2 感染的相关性

Correlates of protection against symptomatic SARS-CoV-2 in vaccinated children. Nat Med

由于缺乏关于疫苗诱导的免疫反应寿命的信息以及保护相关性的不确定性，阻碍了针对新生儿群体制定基于证据的 COVID-19 疫苗接种政策。
为了解决这些知识差距，我们对接种 BNT162b2 的健康 5-12 岁儿童进行了一项队列研究。我们在一年多的时间里连续测量了结合和中和抗体滴度 (nAb)、尖峰特异性记忆 B 细胞 (MBC) 和尖峰反应性 T 细胞反应。我们发现，儿童在接种两剂 BNT162b2 后出现了抗体、MBC 和 T 细胞反应，并且在接种疫苗 6 个月后，其抗体和 T 细胞反应高于成人。加强剂量（第三次）仅提高抗体滴度，而不影响 MBC 和 T 细胞反应。
在具有混合免疫的儿童中，在接种两剂疫苗后感染的儿童中，nAb 和 T 细胞反应最高。结合 IgG 滴度、MBC 和 T 细胞反应具有预测性，其中 T 细胞是混合免疫之前针对症状感染的最重要的预测因子； nAb 仅与混合免疫后的保护相关。随着时间的推移，稳定的 MBC 和 T 细胞反应表明，即使 nAb 减弱，也能持续抵御有症状的 SARS-CoV-2 感染。加强疫苗接种不会为健康儿童提供额外的免疫保护。

食品添加剂乳化剂与2 型糖尿病风险

Food additive emulsifiers and the risk of type 2 diabetes: analysis of data from the NutriNet-Santé prospective cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol

HR的置信区间下限都很接近1 Σ( ° △ °|||)︴

背景：实验研究表明乳化剂对肠道微生物群、炎症和代谢扰动具有潜在的有害影响。我们的目的是在大型法国成年人前瞻性队列中调查食品添加剂乳化剂暴露与 2 型糖尿病风险之间的关联。
方法：我们分析了 2009 年 5 月 1 日至 2023 年 4 月 26 日期间参加法国 NutriNet-Santé 前瞻性队列研究的 104 139 名成年人的数据； 82 456 名 (79·2%) 为女性，平均年龄为 42·7 岁 (SD 14·5)。通过每 6 个月在非连续的三天内收集的三份 24 小时饮食记录来评估膳食摄入量。通过多个食品成分数据库和临时实验室分析评估了添加剂乳化剂的暴露情况。食品添加剂乳化剂的累积时间依赖性暴露与 2 型糖尿病风险之间的关联通过根据已知风险因素进行调整的多变量比例风险 Cox 模型来表征。 NutriNet-Santé 研究已在 ClinicalTrials.gov 上注册 (NCT03335644)。
在 104 139 名参与者中，1056 人在随访期间被诊断患有 2 型糖尿病（平均随访时间 6·8 年 [SD 3·7]）。以下乳化剂的摄入量与 2 型糖尿病风险增加相关：总角叉菜胶（每天每增加 100 毫克，风险比 [HR] 1·03 [95% CI 1·01-1·05]，p<0 ·0001)、角叉菜胶 (E407; HR 1·03 [1·01-1·05] 每每天 100 mg 增量，p<0·0001)、磷酸三钾 (E340; HR 1·15 [1·02-1·31] 每增量 500 mg 每天，p=0·023），乙酰酒石酸酯的单甘油酯和脂肪酸甘油二酯（E472e；HR 1·04 [1·00-1·08] 每增量每天 100 mg，p=0·042)、柠檬酸钠 (E331；HR 1·04 [1·01-1·07] 每增量每天 500 mg，p=0·0080)、瓜尔胶 (E412；HR 1·04 [1·01-1·07] HR 1·11 [1·06-1·17] 每增量 500 mg 每天，p<0·0001)，阿拉伯胶 (E414；HR 1·03 [1·01-1·05] 每增量 1000毫克每天，p=0·013）和黄原胶（E415，HR 1·08 [1·02-1·14] 每增量每天 500 毫克，p=0·013）。
我们在一个大型法国成年人前瞻性队列中发现，2 型糖尿病的风险与接触工业食品中广泛使用的各种食品添加剂乳化剂之间存在直接关联。需要进一步的研究来促使重新评估食品工业中添加剂乳化剂使用的法规，以更好地保护消费者。

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