前沿快讯 第21期 可编程人体蛋白质输送装置eCIS等
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前言

本文是前沿快讯的第21期。前沿快讯栏目主要收集一些个人感兴趣的近期发表的研究,关注领域包括肿瘤的分子生物学、临床研究、流行病学等,文献类型主要是期刊论文和综述。研究介绍在Google机翻摘要的基础上进行微调,可能不一定特别准确、专业,主要目的是方便自己和大家快速了解和回顾相关领域研究进展。如果你对某个研究的细节感兴趣,请自行寻找全文进一步了解。此外,研究根据子领域会进一步细分,不过交叉领域的研究不好分为某一类,所以这个分类主要用于初级索引,并不十分准确,不喜勿喷。最后,大家看到什么特别的研究,也可以在评论区向我推荐,我会酌情收录在后面的期刊中。如无意外,前沿快讯栏目会长期更新,周期为2周-1月不等。从第5期开始,前沿快讯会新增一个CNS类,用来记录一些发表在Nature, Science或Cell杂志上的研究。从第18期开始,“肿瘤转移类”、“肿瘤代谢类”等将不再更新,而是合并至其它分类。

CNS类

调控GSDMB成孔活性的结构机制

Structural mechanisms for regulation of GSDMB pore-forming activity. Nature

清华大学生命科学学院

  • 细胞毒性淋巴细胞衍生的颗粒酶 A (Cytotoxic lymphocyte-derived granzyme A, GZMA) 裂解 GSDMB,一种 gasdermin 家族成孔蛋白,以触发靶细胞焦亡。 GSDMB 和 charter gasdermin 家族成员 GSDMD4,5 被弗氏志贺菌泛素连接酶毒力因子 IpaH7.8 降解的报道不一致。 IpaH7.8 是否以及如何靶向两种 gasdermins 尚不明确,GSDMB 的细胞焦亡功能最近甚至受到质疑。
  • 在这里,我们报告了 IpaH7.8-GSDMB 复合物的晶体结构,它显示了 IpaH7.8 如何识别 GSDMB 成孔域。我们澄清 IpaH7.8 通过类似的机制针对人类(而非小鼠)GSDMD。全长 GSDMB 的结构表明自抑制比其他 gasdermins更强。 GSDMB 具有多种剪接异构体,它们同样被 IpaH7.8 靶向,但表现出截然不同的焦亡活性。异构体中外显子 6 的存在决定了 GSDMB 中的成孔、焦亡活性。
  • 我们确定了 27 重对称 GSDMB 孔的低温电子显微镜结构,并描述了驱动孔形成的构象变化。该结构揭示了外显子 6 衍生元素在孔组装中的重要作用,解释了最近研究中使用的非规范剪接亚型中的细胞焦亡缺陷。不同的癌细胞系具有明显不同的亚型组成,与 GZMA 刺激后细胞焦亡的发生和程度相关。
  • 我们的研究说明了致病菌和 mRNA 剪接对 GSDMB 成孔活性的精细调节,并定义了潜在的结构机制。

鸟氨酸氨基转移酶支持胰腺癌中的多胺合成

Ornithine aminotransferase supports polyamine synthesis in pancreatic cancer. Nature

从机制上看是一个非常有吸引力的靶点!

  • 需要开发针对胰腺导管腺癌 (PDA) 的有效疗法,PDA 是一种高致死性恶性肿瘤,发病率不断增加,预后不良。尽管十多年来,靶向肿瘤代谢一直是深入研究的焦点,但肿瘤代谢可塑性和高毒性风险限制了这种抗癌策略
  • 在这里,我们在体外和体内模型中使用人类和小鼠的遗传和药理学方法来表明 PDA 对谷氨酰胺从头合成鸟氨酸具有明显的依赖性。我们发现这个过程通过鸟氨酸氨基转移酶 (ornithine aminotransferase, OAT) 介导,支持多胺合成并且是肿瘤生长所必需的。这种定向 OAT 活性通常主要局限于婴儿期,与大多数成人正常组织和其他癌症类型对精氨酸衍生的鸟氨酸合成多胺的依赖形成对比。
  • 这种依赖性与 PDA 肿瘤微环境中的精氨酸耗竭相关,并由突变体 KRAS 驱动。激活的 KRAS 诱导 OAT 和多胺合成酶的表达,导致 PDA 肿瘤细胞中转录组和开放染色质景观的改变。
  • PDA 而非正常组织对 OAT 介导的从头鸟氨酸合成的明显依赖性为治疗胰腺癌患者提供了一个有吸引力的治疗窗口,且毒性最小。

可编程人体蛋白质输送装置eCIS

Programmable protein delivery with a bacterial contractile injection system. Nature. full html

张锋(CRISPR研究先驱)团队。大佬的研究总是令人耳目一新 (ฅ´ω`ฅ)

  • 内共生细菌已经进化出复杂的传递系统,使这些生物体能够与宿主生物学相互作用。一个例子是细胞外收缩注射系统 (extracellular contractile injection systems, eCIS),它是一种类似注射器的大分子复合物,可通过细胞膜驱动尖峰将蛋白质有效载荷注入真核细胞。最近,已发现 eCIS 以小鼠细胞为靶点,这提高了利用这些系统进行治疗性蛋白质递送的可能性。然而,eCIS 是否可以在人体细胞中发挥作用仍然未知,而且这些系统识别靶细胞的机制也知之甚少。
  • 在这里,我们展示了 Photorhabdus 毒力盒 (PVC) 的目标选择——一种来自昆虫病原细菌 Photorhabdus asymbiotica 的 eCIS——是由 PVC 尾纤维的远端结合元件对目标受体的特异性识别介导的。此外,使用尾纤维的计算机结构引导工程,我们表明 PVC 可以重新编程以靶向这些系统未天然靶向的生物体 – 包括人类细胞和小鼠 – 效率接近 100%
  • 最后,我们证明 PVC 可以加载多种蛋白质有效载荷,包括 Cas9、碱基编辑器和毒素,并且可以功能性地将它们输送到人体细胞中。
  • 我们的研究结果表明,PVC 是可编程的蛋白质输送装置,可能应用于基因治疗、癌症治疗和生物控制。

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雄激素受体中Formin介导核肌动蛋白促进转录

Formin-mediated nuclear actin at androgen receptors promotes transcription. Nature

类固醇激素调控转录的具体机制一直是非常重要但人们却不甚了解的领域

  • 类固醇激素受体是哺乳动物生理学所必需的配体结合转录因子。雄激素受体 (AR) 结合雄激素介导性、躯体和行为功能的基因表达,并参与各种疾病,包括雄激素不敏感综合征 (AIS) 或前列腺癌。
  • 在这里,我们在Formin和肌动蛋白成核剂 DAAM2中确定了功能性 AIS 患者突变。 DAAM2 在细胞核中富集,其定位与 AR 的定位相关,形成肌动蛋白依赖性转录液滴以响应二氢睾酮。 DAAM2-AR-液滴的大小范围为 0.02 至 0.06 µm3,并与活性 RNA 聚合酶 II 相关。 DAAM2 直接在 AR 处聚合肌动蛋白以以高度动态的方式促进液滴聚结,并且核肌动蛋白聚合是癌细胞中前列腺特异性抗原表达所必需的。
  • 我们的数据揭示了转录所必需的类固醇激素受体上信号调节的核肌动蛋白组装。

使用JWST观察地球大小系外行星 TRAPPIST-1b的热辐射

Thermal Emission from the Earth-sized Exoplanet TRAPPIST-1 b using JWST. Nature

NASA艾姆斯研究中心的空间科学和天体生物学部

  • TRAPPIST-1 系统以其七颗行星而著称,这些行星在大小、质量、密度和恒星加热方面与我们太阳系中的岩石行星金星、地球和火星相似 (1)。所有 TRAPPIST-1 行星都已通过使用哈勃或斯皮策太空望远镜的透射光谱技术进行了观测,但未检测到大气特征或受到强烈约束。 TRAPPIST-1b 是距离该系统的 M 矮星最近的行星,它接收到的辐射量是地球从太阳接收到的辐射量的 4 倍。这种相对大量的恒星加热表明它的热辐射可能是可测量的。
  • 在这里,我们使用 JWST 上的 MIRI 仪器的 F1500W 滤波器展示地球大小的 TRAPPIST-1 b 系外行星的光度二次日食观测。当所有数据组合在一起时,我们以 8.7-sigma的置信度在五个独立观测中的每一个中检测到二次日食。这些测量结果与 TRAPPIST-1 恒星的入射通量仅来自行星日侧半球的再辐射最为一致
  • 最直接的解释是,很少或没有行星大气重新分布来自主恒星的辐射,也没有检测到二氧化碳 (CO2) 或其他物质的大气吸收

土星质量行星的高大气金属富集

High atmospheric metal enrichment for a Saturn-mass planet. Nature

芝加哥大学天文学与天体物理学系

该结果的意义是什么?

  • 大气中的金属富集(即比氦重的元素,也称为“金属度”)是巨行星形成的关键诊断指标。太阳系巨行星在质量与其整体金属丰度和大气金属丰度之间呈现出反比关系。太阳系外巨行星的质量和体积金属丰度也呈反比关系。然而,这种关系存在很大的分散性,并且不知道大气金属丰度与行星质量或整体金属丰度之间的关系
  • 在这里,我们表明土星质量的系外行星 HD 149026b5-9 的大气金属丰度是太阳的 59 – 276 倍(在 1σ 下),这大于土星大气金属丰度的约 7.5 倍太阳 10 在 >4σ 置信度下。该结果基于 JWST 测量的行星热发射光谱中的 CO2 和 H2O 吸收特征建模。 HD 149026b 是已知金属最丰富的巨行星,估计体积重元素丰度为 66±2%(按质量计)。
  • 我们发现 HD 149026b 和太阳系巨行星的大气金属丰度与整体金属丰度的相关性高于行星质量。

腺嘌呤碱基编辑治疗CD3δ严重联合免疫缺陷

Human T cell generation is restored in CD3δ severe combined immunodeficiency through adenine base editing. Cell

美国加州大学洛杉矶分校微生物学、免疫学和分子遗传学系、分子与医学药理学系、小儿血液肿瘤科

  • CD3δ SCID 是由 CD3D 突变引起的破坏性先天性免疫错误,编码正常胸腺生成所必需的 CD3/TCR 复合物的不变 CD3δ 链。
  • 我们展示了一种腺嘌呤碱基编辑 (ABE) 策略来恢复自体造血干细胞和祖细胞 (HSPC) 中的 CD3δ。将编码实验室进化的 ABE 和指导 RNA 的 mRNA 递送到 CD3δ SCID 患者的 HSPC 中导致 71.2% ± 7.85% (n = 3) 的致病突变校正。在人工胸腺类器官中分化的经过编辑的 HSPC 产生的成熟 T 细胞表现出多种 TCR 库和 TCR 依赖性功能。
  • 移植到免疫缺陷小鼠体内的编辑过的人类 HSPCs 在 16 周后显示从小鼠骨髓中分离出的人类 CD34+ 细胞中的 CD3D 缺陷有 88% 的逆转,表明长期再生 HSCs 得到了纠正。
  • 这些发现证明了 ABE 在 HSPC 中治疗 CD3δ SCID 的临床前疗效,为开发针对 CD3δ SCID 患者的一次性治疗提供了基础。

肠道分泌肽抑制睡眠唤醒

A gut-secreted peptide suppresses arousability from sleep. Cell. full html

哈佛医学院神经生物学系的Dragana Rogulja课题组。

  • 抑制感官唤醒对睡眠至关重要,深度睡眠需要更强的感官抑制。使沉睡的动物在很大程度上忽略周围环境的机制尚不清楚
  • 我们表明,当饮食富含蛋白质时,睡眠果蝇和小鼠对机械振动的反应得到更好的抑制。在果蝇中,我们描述了一种信号通路,通过该通路,有关摄入蛋白质的信息从肠道传递到大脑,以帮助抑制唤醒能力
  • 肠道中较高的蛋白质浓度导致释放肽CCHa1 的肠内分泌细胞的活性增加。 CCHa1 向大脑中的一小群多巴胺神经元发出信号,以调节它们的活动;多巴胺能活动调节动物对振动的行为反应。
  • CCHa1 通路和膳食蛋白质不影响对所有感官输入的反应,这表明在睡眠期间,不同的信息流可以通过独立的机制进行控制。

真菌 β-1,3-葡聚糖合酶FKS1的结构

Structural and mechanistic insights into fungal β-1,3-glucan synthase FKS1. Nature

  • 膜整合合酶 FKS 参与 β-1,3-葡聚糖的生物合成,β-1,3-葡聚糖是真菌细胞壁的核心成分。 FKS 是广泛使用的抗真菌药物的靶点,包括棘白菌素和 ibrexafunerp。不幸的是,FKS 的作用机制仍然是个谜,这阻碍了针对该酶开发更有效的药物。
  • 在这里,我们展示了酿酒酵母 FKS1 和棘白菌素抗性突变体 FKS1(S643P) 的低温电子显微镜结构。这些结构揭示了酶在膜-细胞质界面的活性位点和跨越膜双层的葡聚糖易位路径。在 FKS1 结构中观察到多种结合脂质和显着的膜扭曲,表明存在活跃的 FKS1-膜相互作用棘白菌素抗性突变聚集在 FKS1 的 TM5-6 和 TM8 附近的区域。 FKS1(S643P) 的结构揭示了该区域脂质排列的改变,表明突变酶的耐药机制。
  • 本研究揭示的 FKS1 的结构、催化机制和耐药突变的分子洞察力促进了对真菌 β-1,3-葡聚糖生物合成的机制理解,并为开发以 FKS 为靶点的新型抗真菌药物奠定了基础。

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RBFOX2调节胰腺癌选择性剪接的转移特征

RBFOX2 modulates a metastatic signature of alternative splicing in pancreatic cancer. Nature

看上去不太像Nature级别的研究

  • 胰腺导管腺癌 (PDA) 的特点是侵袭性局部浸润和转移扩散,导致高致死率。尽管 PDA 进展期间的驱动基因突变是保守的,但没有特定突变与转移的传播相关
  • 在这里,我们分析了原发性和转移性 PDA 肿瘤的 RNA 剪接数据,以确定与 PDA 进展相关的差异剪接事件。这些事件的从头基序分析检测到与 RBFOX2 基序高度相似的基序富集。 RBFOX2 在患者来源的异种移植物 (PDX) 转移性 PDA 细胞系中的过表达显着降低了这些细胞在体外和体内的转移潜能,而原发性胰腺肿瘤细胞系中 RBFOX2 的消耗增加了这些细胞的转移潜能。这些发现支持 RBFOX2 在 PDA 中作为有效转移抑制因子的作用。
  • RBFOX2 靶基因的 RNA 测序和剪接分析揭示了 RHO GTPase 通路中基因的富集,表明 RBFOX2 剪接活性在细胞骨架组织和粘着斑形成中的作用。调节 RBFOX2 调节的剪接事件,例如通过肌球蛋白磷酸酶 RHO 相互作用蛋白 (MPRIP),与 PDA 转移、改变的细胞骨架组织和粘着斑形成的诱导有关。
  • 我们的结果表明 RBFOX2 的剪接调节功能作为 PDA 中的肿瘤抑制因子,并提出了一种治疗转移性 PDA 的方法。

睡眠期间的大脑纵裂竞争

Interhemispheric competition during sleep. Nature

  • 我们对睡眠功能和机制的理解仍不完整,反映出它们日益明显的复杂性。同样,对睡眠期间半球间协调的研究通常很难与已知的睡眠回路和机制精确联系起来。
  • 在这里,通过记录胡须龙 (Pogona vitticeps) 的睡眠,我们表明,尽管 Pogona 快速眼动 (REMP) 和慢波睡眠的开始和偏移是双边协调的,但这两种睡眠状态明显不同在他们的跨部门协调中。在慢波睡眠期间,claustra 产生彼此独立的尖波涟漪,没有表现出协调性。相比之下,在 REMP 睡眠期间,两个屏状核产生的电位在幅度和时间上精确协调。
  • 然而,这些信号不是同步的:一侧领先另一侧约 20ms,领先侧通常在每个 REMP 情节或连续情节之间切换一次。领先的屏状核表现出更强的活动,表明双边竞争。这种竞争不会直接发生在两个 claustra 或端脑半球之间。相反,它发生在中脑并且取决于峡部复合体的 GABAergic(产生 γ-氨基丁酸)核的完整性,它存在于所有脊椎动物中,并且已知在鸟类中是自下而上的注意力和注视控制的基础。
  • 这些结果表明,Pogona 大脑的两侧之间存在赢者通吃的竞争,这种竞争起源于中脑,对 REMP 睡眠期间的屏状核活动和协调具有精确的影响。

从原始时钟到昼夜节律振荡器

From primordial clocks to circadian oscillators. Nature

  • 昼夜节律在许多生物过程中起着重要作用,只需要三种原核蛋白即可构成真正的翻译后昼夜节律振荡器。三种 Kai 蛋白的进化史表明,KaiC 是最古老的成员,也是时钟的核心组成部分 2。随后添加 KaiB 和 KaiA 调节 KaiC 的磷酸化状态以实现时间同步。蓝藻中的规范 KaiABC 系统已广为人知,但对于仅拥有 KaiBC 的更古老的系统知之甚少。然而,有报道称它们可能展示出一种基本的、类似沙漏的计时机制。
  • 在这里,我们调查了仅包含 KaiBC 的球形红细菌中的原始生物钟,以阐明其内部运作机制,尽管缺少 KaiA。结合使用 X 射线晶体学和低温电子显微镜,我们发现了 KaiC 的新十二聚体折叠,其中两个六聚体由 12 个螺旋的卷曲螺旋束连接在一起。这种相互作用由 KaiC 的羧基末端延伸形成,并作为一种古老的调节部分,后来被 KaiA 取代。白天和夜间构象之间的盘绕线圈寄存器转换通过跨越 140Å 的远程变构网络连接到磷酸化位点。我们的动力学数据将昼夜 ATP 与 ADP 比率的差异确定为驱动时钟的环境线索
  • 本研究揭示了自持振荡器演变的机制细节。

肠道肠嗜铬细胞驱动内脏疼痛和焦虑

Gut enterochromaffin cells drive visceral pain and anxiety. Nature

  • 胃肠道 (GI) 不适是大多数肠道疾病的标志,也是慢性内脏痛的重要组成部分。对于越来越多的受肠易激综合征折磨的人群来说,胃肠道过敏和疼痛在组织损伤消退后仍会持续很长时间。肠易激综合症也表现出强烈的性别偏见,影响女性的人数是男性的三倍。
  • 在这里,我们专注于肠嗜铬 (EC) 细胞,它们是肠道上皮细胞中罕见的可兴奋、血清素能神经内分泌细胞。 EC 细胞检测有害刺激并将其转导至附近的粘膜神经末梢,但尚未评估该信号通路在内脏痛和随之而来的性别差异中的参与情况
  • 通过在体内增强或抑制 EC 细胞功能,我们表明这些细胞足以引起对肠道扩张的超敏反应,并且是异戊酸(一种与 GI 炎症相关的细菌短链脂肪酸)的致敏作用所必需的 。值得注意的是,延长的 EC 细胞激活会产生持续的内脏超敏反应,即使在没有诱发炎症发作的情况下也是如此。此外,扰乱 EC 细胞活动促进了类似焦虑的行为,这些行为在阻断血清素信号后正常化。在一系列范例中注意到性别差异,表明 EC 细胞 – 粘膜传入回路在女性中具有强直作用
  • 我们的研究结果证实了 EC 细胞-粘膜传入信号在急性和持续性胃肠道疼痛中的关键作用,此外还强调了用于研究内脏超敏反应和肠痛性别偏见的遗传模型。

超复合物诱导线粒体模形变的结构基础

Structural basis of mitochondrial membrane bending by the I–II–III2–IV2 supercomplex. Nature

这种针对大型复合物的结构解析工作相对少见一些

  • 线粒体能量转换需要线粒体内膜的复杂结构。在这里,我们表明包含所有四种呼吸链成分的超复合物有助于纤毛虫的膜曲率诱导。
  • 我们报告了包含 150 种不同蛋白质和 311 种结合脂质的超复合物的冷冻电子显微镜和冷冻断层扫描结构,形成稳定的 5.8-MDa 组装体。由于亚基的获取和延伸,复合体 I 与复合体 IV 二聚体结合,产生楔形缺口,作为复合体 II 的结合位点。与倾斜的复合物 III 二聚体结合一起,它导致弯曲的膜区域。
  • 使用分子动力学模拟,我们证明发散的超复合物积极促进膜曲率诱导和嵴的管状。
  • 我们的研究结果强调了呼吸复合物的蛋白质亚基的进化如何导致 I–II–III2–IV2 超复合物有助于生物能膜的形成,从而实现其功能特化。

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RHOJ 控制 EMT 相关的化疗耐药性

RHOJ controls EMT-associated resistance to chemotherapy. Nature

看上去不太像是Nature级别的文章

  • 癌细胞对治疗的抗性是大多数癌症患者死亡的原因。上皮-间质转化 (EMT) 与不同癌细胞的治疗耐药性相关。然而,EMT介导治疗耐药性的机制仍然知之甚少
  • 在这里,我们使用在肿瘤发生过程中经历自发 EMT 的皮肤鳞状细胞癌小鼠模型(Kras G12D Trp53 fl/fl),我们发现 EMT 肿瘤细胞对体内和体外的多种抗癌疗法具有高度耐药性。
  • 通过体外和体内功能获得和丧失研究,我们发现 RHOJ——一种优先在 EMT 癌细胞中表达的小 GTP 酶——控制着对治疗的抵抗。使用全基因组转录组学和蛋白质组学分析,我们发现 RHOJ 通过增强对复制应激的反应和激活 DNA 损伤反应来调节 EMT 相关的化疗耐药性,使肿瘤细胞能够快速修复化疗引起的 DNA 损伤。 RHOJ 与调节核肌动蛋白的蛋白质相互作用,并且抑制肌动蛋白聚合使 EMT 肿瘤细胞以 RHOJ 依赖性方式对化疗诱导的细胞死亡敏感。
  • 总之,我们的研究揭示了 RHOJ 作为 EMT 相关化疗耐药性关键调节因子的作用和机制。

高级 QS 中间体的生物合成途径

Elucidation of the pathway for biosynthesis of saponin adjuvants from the soapbark tree. Science

十分有价值的研究。之前对佐剂的关注比较少。

  • 佐剂(Adjuvants)是添加到疫苗中以增强免疫反应的免疫刺激物质。直到最近,唯一可用于临床的佐剂是铝盐,单独(明矾)或专有混合物,以及含有角鲨烯的水包油乳液,它们分别具有相对较低的效力和显着的副作用。近一个世纪以来,天然表面活性剂(皂苷)已被用作兽药佐剂。第一种皂苷佐剂 AS01 最近被批准用于人类带状疱疹疫苗 Shingrix 和疟疾疫苗 Mosquirix。它也是一种很有前途的结核病疫苗候选佐剂。 AS01 是一种基于脂质体的配方,含有单磷酰脂质 A 和一种称为 QS-21 的皂苷,它们协同作用以诱导强烈的抗体和辅助 T 细胞反应。 QS-21 是智利皂树 (Quillaja saponaria) 产生的 100 多种结构相关的 QS 皂苷之一。其中包括 QS-7 和 QS-17,它们与 QS-21 一起包含在 Novovax NVX-CoV2373 COVID-19 疫苗中。由于其化学成分复杂,目前 QS 皂苷的唯一商业来源是皂皮树的树皮。对这些高价值分子的需求不断增加,导致人们越来越关注开发环境可持续的“无树”策略以其他方式获取这些化合物的可能性。
  • QS 皂苷的生物合成途径尚不清楚。阐明皂皮树中的基因和酶构成了制造 QS 皂苷的“指导手册”,将有助于深入了解这些分子是如何生物合成和多样化的。它还将为获取和设计天然和全新免疫刺激剂的新途径铺平道路。
  • 我们首先对皂皮树的基因组进行了测序。然后,我们使用基因组挖掘和组合瞬时表达在本塞姆氏烟草(烟草的野生近缘种)中进行鉴定,共鉴定出 16 种酶,这些酶共同能够产生先进的 QS 途径中间体,这些中间体代表了辅助生物工程的桥头堡。
  • 我们还发现了制造 QS-7 所需的另外三种酶,QS-7 是一种皂苷,具有与 QS-21 相当的佐剂特性和低毒性,在皂草树皮提取物中以低丰度存在。我们的工作开启了在异源表达系统中生产 QS-7 和其他相关 QS 分子的可能性。
  • 总之,我们阐明了高级 QS 中间体的生物合成途径。使用我们的瞬时植物表达系统,我们能够以制备规模纯化所有中间体,展示了该平台快速获取这些分子的能力。我们进一步证明了疫苗佐剂 QS-7 的生产。许多植物天然产物,包括 QS 皂苷和毛地黄强心苷,都具有 d-岩藻糖部分,但植物中这种糖的生物合成途径以前并不为人所知。在目前的工作中,发现了一种 d-岩藻糖基化途径,其中 d-岩藻糖由附着在皂苷支架上的 4-keto-6-deoxy-d-glucose 原位形成,而不是在转移前合成。尽管本塞姆氏烟草中产生的 QS-7 水平较低,但它们与皂草的许多组织中发现的水平相当,但树皮除外,后者大约高出三倍。用于七糖三萜糖苷桥头 QS 皂苷和 QS-7 生物合成的完整基因组的可用性现在为未来努力优化异源表达系统中的生产提供了机会,最终目标是获得商业规模的产量。 Q. saponaria 完整基因组序列的可用性,加上我们强大而快速的瞬时表达平台,为获取 QS-21 和各种其他皂苷提供了机会。这提供了使用代谢工程方法最终生成具有最佳免疫刺激活性和低毒性的设计师皂苷的潜力。

催产素在斑马鱼社交恐惧传染中的进化保守作用

Evolutionarily conserved role of oxytocin in social fear contagion in zebrafish. Science

  • 情绪传染是同理心最古老的形式。催产素已知可调节哺乳动物的同理心行为。我们通过评估催产素在斑马鱼的社交恐惧传染中的作用来测试情绪传染的近似机制在进化上的保守程度。
  • 使用催产素和催产素受体突变体,我们表明催产素对于观察者斑马鱼模仿同种示威者的痛苦行为既是必要的也是充分的。斑马鱼中与情绪传染相关的大脑区域与啮齿动物中参与相同过程的区域(例如,纹状体、侧隔)同源,接收来自位于视前区的催产素能神经元的直接投射。
  • 总之,我们的结果支持催产素作为脊椎动物基本移情行为的关键调节剂的进化保守作用。

使用微晶格设计编程3D弯曲介观表面

Programming 3D curved mesosurfaces using microlattice designs. Science

清华大学工程力学系应用力学实验室、柔性电子技术重点实验室

  • 细胞微结构在许多生物体(例如花和叶)中自然形成,以提供合成、营养物质运输和生长调节等重要功能。尽管异质细胞微结构被认为在其三维 (3D) 形状形成中起着关键作用,但人造系统中使用细胞设计编程 3D 弯曲介观表面的方法仍然难以捉摸
  • 我们报告了一种合理的微晶格设计,允许通过机械引导组装将 2D 薄膜转换为可编程的 3D 弯曲介观表面。分析建模和基于机器学习的计算方法作为形状编程的基础,并确定目标 3D 曲面所需的异构 2D 微晶格图案。
  • 我们还提出了大约 30 种几何形状,包括常规和生物介观表面。演示包括一个适形的心脏电子设备、一个类似黄貂鱼的双模式致动器和一个 3D 电子细胞支架。

Pol V诱导转录停滞的结构基础

Structure and mechanism of the plant RNA polymerase V. Science

  • 除了真核生物中保守的 RNA 聚合酶 I 至 III(Pols I 至 III)外,两种非典型聚合酶 Pols IV 和 V 在植物的 RNA 指导的 DNA 甲基化途径中特异性产生非编码 RNA。
  • 在这里,我们报告了自由和伸长构象中花椰菜 Pol V 的结构。 NRPE2 的保守酪氨酸残基与转录泡的双链 DNA 分支堆叠,可能通过诱导转录停滞来减弱延伸。非模板 DNA 链被 NRPE2 捕获以增强回溯,从而增加 3′-5′ 切割,这可能支持 Pol V 的高保真度。
  • 这些结构还阐明了 Pol V 转录停滞和增强回溯的机制,这可能对于 Pol V 在染色质上的保留以发挥其在 RNA 指导的 DNA 甲基化中束缚下游因子的作用很重要。

Gγ蛋白调节作物碱性敏感性

A Gγ protein regulates alkaline sensitivity in crops. Science

中国科学院种子设计创新研究院遗传与发育生物学研究所,植物基因组学国家重点实验室;华中农业大学湖北洪山实验室,作物遗传改良国家重点实验室,国家植物基因研究中心(武汉)的联合研究团队

  • 根据粮食及农业组织 (FAO) 的数据,目前有超过 10 亿公顷的土地受到盐碱地影响。其中,约 60% 被归类为钠质土壤地区。它们具有高 pH 值,主要成分是碳酸氢钠 (NaHCO3) 和碳酸钠 (Na2CO3)。全球变暖和淡水缺乏的影响将导致到 2050 年超过 50% 的耕地受到盐分影响,从而严重影响世界粮食安全。识别和/或改造耐钠作物是解决这一挑战的必要条件。尽管对耐盐性进行了广泛研究,但植物的耐碱性尚未得到深入研究。
  • 高粱起源于非洲,在那里它可以在恶劣的环境中生长。因此,与其他作物相比,高粱进化出更强的耐受性以适应多种非生物胁迫。一些高粱品种可以在 pH 值高达 10.0 的碱土中存活。对由 352 个代表性高粱种质组成的大型高粱关联小组进行了全基因组关联研究 (GWAS) 分析。我们检测到一个主要基因座,即耐碱性 1 (Alkaline tolerance 1, AT1),与耐碱性有关。我们发现,编码非典型 G 蛋白 γ 亚基(水稻 GS3 的同系物)的 AT1 通过调节环境胁迫下过氧化氢 (H2O2) 的流出而促进碱性敏感性
  • 根据 GWAS 分析结果,我们对 37 份具有不同碱敏感性的高粱种质中 SbAT1 (Sorghum bicolor AT1) 的 cDNA 区域进行了测序。根据与高粱碱敏感性相关的五个主要变异位点,鉴定了 SbAT1 的两种典型单倍型(Hap1 和 Hap2)。 Hap1 编码完整的 SbAT1。 Hap2 内的移码突变(从“G”到“GGTGGC”)导致过早终止密码子,可能编码一种在 N 末端只有 136 个氨基酸的截短蛋白(命名为 Sbat1)。
  • 为了确认 AT1 基因座的功能,我们生成了一对具有两个 AT1 单倍型的近等基因系 (NIL),以评估 AT1 对高粱耐碱性的等位基因效应。我们发现,与野生型全长 SbAT1 (Hap1) 相比,编码 SbAT1 截短形式的 Sbat1 等位基因 (Hap2) 增加了植物对碱的敏感性。 AT1/GS3 的过表达降低了高粱和水稻的碱耐受性,C 端截短的 AT1/GS3 的过表达表现出更严重的碱敏感反应。这在小米和水稻中得到证实,这表明 AT1/GS3 在植物耐碱性中发挥负面作用。相比之下,AT1/GS3 的敲除 (ko) 增加了高粱、小米、水稻和玉米对碱性胁迫的耐受性,这表明单子叶作物中存在一条保守途径。
  • 通过免疫沉淀结合质谱 (IP-MS),我们发现 AT1/GS3 与参与活性氧 (ROS) 稳态的水通道蛋白 PIP2 相互作用。遗传分析表明,OsPIP2;1ko/2;2ko 的碱性耐受性低于其野生型对照。应用氧化还原探针 Cyto-roGFP2-Orp1 检测细胞质中的 H2O2。结果表明,与野生型植物相比,碱处理后OsPIP2;1ko/2;2ko 的相对H2O2 水平增加。这些结果表明水通道蛋白的磷酸化可以调节 H2O2 的流出。 Gγ 负向调节 PIP2;1 的磷酸化,导致碱性胁迫下植物中 ROS 水平升高
  • 为了评估 AT1/GS3 基因在作物生产中的应用,进行了田间试验。我们发现非功能性突变体,无论是从自然品种中获得,还是通过基因编辑在几种单子叶植物(包括高粱、小米、水稻和玉米)中产生,在碱地种植时可以提高作物在生物量或谷物产量方面的田间表现。
  • 我们得出结论,SbAT1 编码非典型 G 蛋白 γ 亚基并抑制水通道蛋白的磷酸化,水通道蛋白可在碱性胁迫下用作 H2O2 输出体。有了这些知识,敲除 AT1 同系物或使用天然非功能性等位基因的基因工程作物可以大大提高钠土地的作物产量。这可能有助于最大限度地利用全球含钠土地以确保粮食安全。

肿瘤免疫类

FAK抑制抗原加工和呈递以促进胰腺癌的免疫逃逸

FAK suppresses antigen processing and presentation to promote immune evasion in pancreatic cancer. Gut

MHC复合物表达水平的调节因素

  • 目的:免疫疗法治疗胰腺导管腺癌 (PDAC) 的疗效有限。 CD8 T 细胞浸润不良、新抗原负荷低和高度免疫抑制的肿瘤微环境导致了这种反应的缺乏。在这里,我们旨在进一步研究 PDAC 中粘着斑激酶 (focal adhesion kinase, FAK) 的免疫调节功能,特别强调对促进 T 细胞肿瘤识别和有效免疫监视至关重要的 II 型干扰素反应的调节。
  • 结果:PDAC 细胞内在 FAK 信号传导的缺失促进了免疫蛋白酶体和主要组织相容性复合体 I 类 (MHC-I) 的表达,导致 FAK-/- PDAC 细胞的抗原多样性和抗原呈递增加。 FAK 对免疫蛋白酶体的调节是这种反应的关键决定因素,它优化了肽库的物理化学特性,以实现与 MHC-I 的高亲和力结合。这些途径的表达可以通过 FAK 和 STAT3 的共同耗竭以 STAT1 依赖性方式进一步扩增,导致肿瘤反应性 CD8 T 细胞的广泛浸润并进一步抑制肿瘤生长。抗原加工和呈递的 FAK 依赖性调节在小鼠和人类 PDAC 之间是保守的,但在具有极端鳞状表型的细胞/肿瘤中丢失。
  • 结论:针对 FAK 降解的疗法可以通过增加抗原多样性和促进抗原呈递来为治疗 PDAC 释放额外的治疗益处。

吞噬作用增加肿瘤巨噬细胞的氧化代谢和免疫抑制特征

Phagocytosis increases an oxidative metabolic and immune suppressive signature in tumor macrophages. J Exp Med

  • 吞噬作用是巨噬细胞的一项关键功能,但吞噬作用如何塑造肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 表型和实体瘤的异质性仍不清楚
  • 在这里,我们利用同源和新型原位肺肿瘤模型,其中肿瘤细胞表达荧光团 tdTomato (tdTom),以识别体内吞噬肿瘤细胞的 TAM。与 tdTomneg TAM 相比,吞噬性 tdTompos TAM 上调了抗原呈递和抗炎蛋白,但下调了经典的促炎效应因子。
  • 单细胞转录组学分析确定了与吞噬作用相关的 TAM 子集特异性和常见基因表达变化。我们发现了一种以氧化磷酸化 (OXPHOS)、核糖体和代谢基因为主的吞噬特征,这种特征与人类肺癌的较差临床结果相关。 OXPHOS 蛋白的表达、线粒体含量和 OXPHOS 的功能利用在 tdTompos TAM 中增加。 tdTompos 肿瘤树突状细胞也表现出类似的代谢变化。
  • 我们将吞噬性 TAM 鉴定为一种独特的骨髓细胞状态,将体内肿瘤细胞的吞噬作用与 OXPHOS 和促肿瘤表型联系起来。

同源重组抑制裂殖酵母的跨代 DNA 末端切除和染色体不稳定性

Homologous recombination suppresses transgenerational DNA end resection and chromosomal instability in fission yeast. Nucleic Acids Res

牛津大学肿瘤学系 MRC 牛津放射肿瘤学与生物学研究所

  • 染色体不稳定性 (Chromosomal instability, CIN) 导致细胞间异质性以及包括癌症在内的遗传疾病的发展。受损的同源重组 (homologous recombination, HR) 已被认为是 CIN 的主要驱动因素,但潜在机制仍不清楚
  • 使用裂殖酵母模型系统,我们确定了 HR 基因在抑制 DNA 双链断裂 (DSB) 诱导的 CIN 中的共同作用。此外,我们表明,失败的 HR 修复或端粒丢失引起的未修复的单端 DSB 是广泛 CIN 的有力驱动因素。携带单端 DSB 的遗传染色体会经历 DNA 复制循环和跨连续细胞分裂的广泛末端加工。这些循环是由 Cullin 3 介导的 Chk1 丢失和检查点适应实现的。携带单端 DSB 的不稳定染色体的后续繁殖一直持续到跨代末端切除导致单链着丝粒重复的折叠倒转和稳定的染色体重排,通常是等染色体,或染色体丢失。
  • 这些发现揭示了 HR 基因抑制 CIN 的机制,以及通过有丝分裂持续存在的 DNA 断裂如何在所得后代中传播细胞间异质性。

基质和治疗诱导的巨噬细胞增殖促进 PDAC 进展和对先天免疫疗法的易感性

Stromal and therapy-induced macrophage proliferation promotes PDAC progression and susceptibility to innate immunotherapy. J Exp Med

  • 肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 在胰腺导管腺癌 (PDAC) 中含量丰富。虽然已知 TAM 在癌组织中增殖,但人们对它对巨噬细胞表型和疾病进展的影响知之甚少。
  • 我们表明,在 PDAC 中,TAM 的增殖可以由CAF产生的集落刺激因子 1 (CSF1) 驱动。 CSF1 在巨噬细胞中诱导高水平的 p21,从而调节 TAM 增殖和表型。高表达 p21 的人和小鼠 PDAC 中的 TAM 具有更多的炎症和免疫抑制表型。 TAM 中的 p21 表达是由基质相互作用和/或化学疗法诱导的。
  • 最后,通过对 TAM 中的 p21 表达水平进行建模,我们发现体内 p21 驱动的巨噬细胞免疫抑制推动了肿瘤进展。偶然地,驱动肿瘤进展的相同 p21 驱动通路也驱动了对 CD40 激动剂的反应。
  • 这些数据表明,基质或治疗诱导的细胞周期机制调节可以调节巨噬细胞介导的免疫抑制和对先天免疫疗法的易感性。

分泌 IL-18靶向 DLL3的CAR-T细胞治疗小细胞肺癌

IL-18-secreting CAR T cells targeting DLL3 are highly effective in small cell lung cancer models. J Clin Invest

美国纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心医学系

  • 小细胞肺癌 (SCLC) 患者通常预后较差,中位总生存期仅为 13 个月左右,这表明迫切需要新的治疗方法。 Delta 样蛋白 3 (DLL3) 已被确定为包括 SCLC 在内的神经内分泌癌症的肿瘤特异性细胞表面标志物。
  • 在这项研究中,我们开发了一种针对 DLL3 的嵌合抗原受体 (CAR),该受体在异种移植和小鼠 SCLC 模型中显示出抗肿瘤功效。促炎细胞因子白细胞介素 18 (IL-18) 的 CAR T 细胞表达大大增强了靶向 DLL3 的 CAR T 细胞疗法的效力
  • 在小鼠转移性 SCLC 模型中,IL-18 的产生增加了 CAR T 细胞和内源性肿瘤浸润淋巴细胞的活化。我们还观察到抗原呈递细胞的浸润、复极化和活化增加。最后,人类分泌 IL-18 的抗 DLL3 CAR T 细胞在多个 SCLC 模型中显示出记忆表型增加、耗竭表型减少和诱导持久反应,抗 PD-1 阻断可以进一步增强这种效果。
  • 总之,这些结果将产生 IL-18 的 DLL3 靶向 CAR T 细胞定义为一种有前途的针对表达 DLL3 的实体瘤的新策略。

靶向NK细胞鞘磷脂酶促进肿瘤免疫

Tumors evade immune cytotoxicity by altering the surface topology of NK cells. Nat Immunol

  • 对免疫疗法的高度可变反应率强调了我们对肿瘤如何操纵免疫细胞的了解有限。来自肝癌患者的自然杀伤 (NK) 细胞的膜拓扑结构表明,与肿瘤外的肝 NK 细胞和外周 NK 细胞相比,瘤内 NK 细胞的膜突起更少
  • 这些突起的失调阻止瘤内 NK 细胞识别肿瘤细胞、形成溶解性免疫突触和杀死肿瘤细胞。瘤内 NK 细胞的膜改变了鞘磷脂 (SM) 含量,肿瘤中丝氨酸代谢失调导致瘤内 NK 细胞 SM 水平降低。外周 NK 细胞中 SM 生物合成的抑制表型复制了肿瘤内 NK 细胞被破坏的膜拓扑结构和细胞毒性。
  • 靶向鞘磷脂酶具有强大的抗肿瘤功效,无论是作为单一疗法还是作为与ICI的联合疗法。

靶向甲羟戊酸途径通过促进细胞焦亡抑制 ARID1A失活癌症

Targeting the mevalonate pathway suppresses ARID1A-inactivated cancers by promoting pyroptosis. Cancer Cell

费城 Wistar 研究所、德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心实验治疗学系

  • ARID1A 编码 SWI/SNF 复合物的一个亚基,在约 50% 的透明细胞卵巢癌 (OCCC) 病例中发生突变。
  • 在这里,我们表明抑制甲羟戊酸途径免疫检查点阻断 (ICB) 协同作用,通过在 ARID1A 失活的 OCCC 中驱动炎性体调节的免疫调节细胞焦亡。 SWI/SNF 失活会下调甲羟戊酸途径中的限速酶,例如 HMGCR 和 HMGCS1,这会在 ARID1A 失活细胞中产生对途径残余活性的依赖性。甲羟戊酸途径的抑制剂如辛伐他汀抑制 ARID1A 突变体而非野生型 OCCC 的生长
  • 此外,在由条件性 Arid1a 失活驱动的遗传 OCCC 小鼠模型和人源化免疫活性 ARID1A 突变患者衍生的 OCCC 小鼠模型中,辛伐他汀与抗 PD-L1 抗体协同作用。
  • 我们的数据表明,抑制甲羟戊酸途径可同时抑制肿瘤细胞生长并通过促进细胞焦亡增强抗肿瘤免疫力,这与 ICB 协同抑制 ARID1A 突变的癌症。

先天免疫细胞早期浸润到肝脏会耗尽 HNF4a 并促进肝外癌变

Early infiltration of innate immune cells to the liver depletes HNF4a and promotes extra-hepatic carcinogenesis. Cancer Discov. full pdf

  • 多项研究确定了肿瘤及其微环境在癌变过程中的代谢变化。然而,肿瘤影响宿主代谢的机制尚不清楚。我们发现癌症引起的全身性炎症导致早期肝外癌发生时骨髓细胞的肝脏浸润
  • 通过免疫-肝细胞 IL-6-pSTAT3信号介导的浸润性免疫细胞导致主要代谢调节因子 HNF4a 耗尽,从而导致全身代谢变化,从而促进乳腺癌和胰腺癌的增殖和不良预后。保持 HNF4 水平可维持肝脏代谢并限制致癌作用
  • 标准肝脏生化测试可以识别早期代谢变化并预测患者的结果和体重减轻。
  • 因此,肿瘤在其宏观环境中诱导早期代谢变化,对宿主具有诊断和潜在治疗意义。

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临床类

幽门螺杆菌感染增强同源重组基因种系致病变异相关胃癌风险

Helicobacter pylori, Homologous-Recombination Genes, and Gastric Cancer – PubMed. N Engl J Med

日本一堆研究机构

很有参考价值!

  • 背景:幽门螺杆菌感染是众所周知的胃癌危险因素。然而,种系致病变异癌症易感基因中的贡献及其与幽门螺杆菌感染相结合时对胃癌风险的影响尚未得到广泛评估。
  • 方法:我们在 BioBank Japan 的 10,426 例胃癌患者和 38,153 例对照样本中评估了 27 个癌症易感基因的种系致病变异与胃癌风险之间的关联。我们还评估了致病变异和幽门螺杆菌感染状态对胃癌风险的综合影响,并计算了 1433 名胃癌患者和爱知癌症中心医院流行病学研究项目 (HERPACC) 的 5997 名对照者的累积风险.
  • 结果:9 个基因(APC、ATM、BRCA1、BRCA2、CDH1、MLH1、MSH2、MSH6 和 PALB2)的种系致病变异与胃癌风险相关。我们发现 H. pylori 感染和同源重组基因致病变异之间存在相互作用,与 HERPACC 样本中的胃癌风险有关(相互作用导致的相对超额风险,16.01;95% 置信区间 [CI],2.22至 29.81;P = 0.02)。在 85 岁时,幽门螺杆菌感染和致病性变异的人患胃癌的累积风险高于感染幽门螺杆菌的非携带者(45.5% [95% CI,20.7 至 62.6] 对 14.4% [95%置信区间,12.2 至 16.6])。
  • 结论:幽门螺杆菌感染改变了与同源重组基因种系致病变异相关的胃癌风险。 (由日本医学研究开发机构等资助。)。

cfDNA测序检测骨髓肿瘤的克隆性造血

Clonal hematopoiesis detection in patients with cancer using cell-free DNA sequencing. Sci Transl Med

美国诺华生物医学研究所

  • 在癌症的背景下,潜能不确定克隆性造血 ( clonal hematopoiesis of indeterminate potential, CHIP) 与治疗相关的骨髓肿瘤的发展和较短的总生存期有关。游离 DNA (cfDNA) 测序正广泛用于癌症患者的基因组筛查,但由于需要匹配的血液和肿瘤测序,因此尚未广泛用于确定 CHIP 状态。
  • 我们提出了一种准确的分类方法,仅通过 cfDNA 测序确定 CH 状态,将我们的模型应用于 4324 个肿瘤学临床 cfDNA 样本。使用这种方法,我们确定该队列中 30.3%的患者有 CH 的证据,并且 CH 的发生率因肿瘤类型而异。
  • 匹配的 RNA 测序数据显示 CH 患者的肿瘤和肿瘤微环境中炎症增加的证据,尤其是中性粒细胞活化。此外,CH 患者有全身性中性粒细胞激活的证据,表明与 CH 状态相关的较差结果的潜在作用机制。然而,中性粒细胞激活可能是众多机制之一,因为携带 TET2 移码突变的雌激素受体阳性乳腺癌患者的预后较差,但中性粒细胞频率与无 CH 的患者相似。
  • 总之,这些数据显示了仅通过 cfDNA 测序检测 CH 的可行性以及该方法的应用,证明了 CH 患者在全身和肿瘤微环境中的炎症增加。

特瑞普利单抗联合根治性放化疗治疗局部晚期食管鳞状细胞癌 (EC-CRT-001):单臂 2 期试验

Toripalimab combined with definitive chemoradiotherapy in locally advanced oesophageal squamous cell carcinoma (EC-CRT-001): a single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol

  • 背景:特瑞普利单抗是一种 PD-1 抑制剂,已被批准用于治疗晚期食管鳞状细胞癌,但其在局部晚期疾病中的疗效尚不清楚。我们对无法切除的局部晚期食管鳞状细胞癌患者给予特瑞普利单抗联合根治性放化疗,旨在研究该方案的活性和安全性,以及潜在的生物标志物。
  • 方法:EC-CRT-001 是在中山大学肿瘤防治中心(中国广州)进行的单组 2 期试验。年龄在 18-70 岁之间且患有未经治疗、不可切除的 I-IVA 期食管鳞状细胞癌、ECOG 体能状态为 0-2 且具有足够的器官和骨髓功能的患者符合纳入条件。患者同时接受胸部放疗(28 次 50·4 Gy)、化疗(每周静脉注射紫杉醇 [50 mg/m2] 和顺铂 [25 mg/m2] 五个周期)和特瑞普利单抗(每 3 周静脉注射 240 mg,最多至 1 年,或直至疾病进展或出现不可接受的毒性)。主要终点是研究者评估的放疗后 3 个月的完全缓解率。次要终点是总生存期、无进展生存期、反应持续时间、生活质量(此处未报告)和安全性。所有登记的患者都包括在活动和安全性分析中。该试验已在 ClinicalTrials.gov 注册,NCT04005170;登记已完成,后续工作正在进行中。
  • 结果:2019 年 11 月 12 日至 2021 年 1 月 25 日期间,共有 42 名患者入组。中位年龄为 56 岁 (IQR 53-63),42 名患者中有 39 名 (93%) 患有 III 期或 IVA 期疾病,32 名 (76%) 患者为男性,10 名 (24%) 患者为女性。 42 名患者中有 40 名 (95%) 完成了计划的放化疗,42 名患者中有 26 名 (62%;95% CI 46-76) 获得完全缓解。中位反应持续时间为 12·1 个月 (95% CI 5·9-18·2)。中位随访 14·9 个月 (IQR 11·9-18·4) 后,1 年总生存率为 78·4% (95% CI 66·9-92·0),1 年进展-自由存活率为 54·5% (41·3-72·0)。最常见的 3 级或更严重的不良事件是淋巴细胞减少症(42 例中的 36 例 [86%])。一名 (2%) 患者死于治疗相关性肺炎。
  • 解读:特瑞普利单抗联合根治性放化疗为局部晚期食管鳞状细胞癌患者提供了令人鼓舞的活性和可接受的毒性,该方案值得进一步研究。

内窥镜筛查预防遗传性弥漫性胃癌

Cancer surveillance as an alternative to prophylactic total gastrectomy in hereditary diffuse gastric cancer: a prospective cohort study. Lancet Oncol

评论:Endoscopic surveillance: time for a paradigm shift in hereditary diffuse-type gastric cancer management? . Lancet Oncol

非常重要!

  • 背景:CDH1功能缺失变异遗传性弥漫性胃癌的最常见原因。由于弥漫型癌症的浸润表型,内窥镜检查被认为不足以进行早期检测。侵袭性印戒细胞的微观病灶是 CDH1 的特征性特征,并且先于弥漫性胃癌的发展。我们的目的是评估内窥镜检查在具有胚系 CDH1 变异体的个体中进行癌症拦截的安全性和有效性,特别是在拒绝预防性全胃切除术的个体中
  • 方法:在这项前瞻性队列研究中,我们纳入了 2 岁或 2 岁以上患有致病性或可能致病性胚系 CDH1 变异的无症状患者,这些患者在美国国立卫生研究院(美国马里兰州贝塞斯达)接受了内窥镜筛查和监测,作为自然史的一部分遗传性胃癌的研究 (NCT03030404)。内窥镜检查包括非靶向活检和一处或多处靶向活检以及局灶性病变评估。记录内窥镜检查结果、病理数据、个人和家族癌症病史以及人口统计资料。评估了手术并发症、通过内窥镜检查和胃切除术检测胃癌以及癌症特异性事件。筛查被定义为初始内窥镜检查,所有后续内窥镜检查均被视为监测;随访内镜检查时间为 6 至 12 个月。主要目的是确定内窥镜监测检测胃印戒细胞癌的有效性。
  • 2017 年 1 月 25 日至 2021 年 12 月 12 日,270 名患者(中位年龄 46·6 岁 [IQR 36·5-59·8],173 名 [64%] 女性参与者,97 名 [36%] 男性参与者; 250 [93%] 是非西班牙裔白人,8 [3%] 是多种族,4 [2%] 是非西班牙裔黑人,3 [1%] 是西班牙裔,2 [1%] 是亚裔,1 [< 1%] 是美洲印第安人或阿拉斯加原住民),筛选了具有种系 CDH1 变体的人,截至数据截止(2022 年 4 月 30 日),对这些人进行了 467 次内窥镜检查。 270 名患者中有 213 名(79%)有胃癌家族史,176 名(65%)报告有乳腺癌家族史。中位随访时间为 31·1 个月 (IQR 17·1-42·1)。
  • 总共获得了 38 803 份胃活检标本,其中 1163 份(3%)为浸润性印戒细胞癌阳性。 120 名接受过两次或更多次内窥镜检查的患者中,有 76 名 (63%) 检出印戒细胞癌,其中 74 名检出隐匿性癌症;其余两个人出现局灶性溃疡,每个都对应于 pT3N0 期癌。 270 名患者中有 98 名 (36%) 进行了预防性全胃切除术。在活检样本为癌症阴性的内镜检查后进行预防性全胃切除术的患者中(98 例中的 42 例 [43%]),39 例 (93%) 检测到多灶性 IA 期胃癌。两名 (1%) 参与者在随访期间死亡,一名死于转移性小叶乳腺癌,另一名死于潜在的脑血管疾病,并且在随访期间没有参与者被诊断出患有晚期(III 或 IV)癌症。
  • 解释:在我们的队列中,对于拒绝全胃切除术的 CDH1 变异个体,内窥镜癌症监测是一种可接受的手术替代方案。较低的肿瘤发生率 (>T1a) 表明监测可能是 CDH1 变异个体手术的合理替代方案。

根据 PD-L1 表达和免疫浸润对肿瘤免疫微环境进行分类可预测晚期 NSCLC 患者对ICI+化疗的反应

Classification of Tumor Immune Microenvironment (TIME) According to PD-L1 Expression and Immune Infiltration Predicts Response to Immunotherapy plus Chemotherapy in Advanced NSCLC Patients. J Thorac Oncol

中国广州中山大学肿瘤防治中心肿瘤内科

  • 背景:根据适应性免疫抵抗机制,肿瘤免疫微环境(TIME)分为四种类型:PD-L1-/TIL-(Ⅰ型); PD-L1+/TIL+(II型); PD-L1-/TIL+(III型);和 PD-L1+/TIL-(IV 型)。然而,TIME 分类模型与免疫治疗疗效的关系尚未通过任何针对晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的大规模随机对照临床试验进行验证。
  • 方法:基于 ORIENT-11 研究的 RNA 测序和免疫组织化学数据,我们优化了 TIME 分类模型并评估其对免疫疗法联合化疗疗效的预测价值。
  • 结果:通过 ESTIMATE 方法计算的 PD-L1 mRNA 表达免疫评分是免疫疗法加化疗疗效的最强预测因子。因此,它们被确定为TIME分类系统的优化定义。与单独化疗相比,只有具有高免疫评分和高 PD-L1 mRNA 表达的 II 型亚群与改善的 PFS(HR,0.12;95% CI,0.06-0.25;P<.001)和 OS 显着相关(HR,0.27;95% CI,0.13-0.55;P<.001)。在联合组中,II型亚群的生存时间长得多,甚至没有达到中位PFS或OS,但其他三个亚群倾向于有相似的PFS。在化疗组中,生存结果与 TIME 亚型之间无显着关联。
  • 结论:只有同时具有高PD-L1表达和高免疫浸润的患者才能在晚期NSCLC的一线治疗中受益于化疗联合免疫治疗。对于缺乏 PD-L1 表达或免疫浸润的患者,单独化疗可能是更好的治疗选择,以避免不必要的毒性和经济负担。

促进依从性筛查结肠镜检查与序贯粪便血液检测的随机试验

Randomized Trial of Facilitated Adherence to Screening-Colonoscopy Versus Sequential Fecal-Based Blood Test – PubMed. Gastroenterology

  • 背景和目的:结直肠癌 (CRC) 筛查指南包括筛查结肠镜检查和序贯高灵敏度粪便潜血试验 (HSgFOBT),基于相似的高依从性假设,预期具有相似的有效性。然而,与序贯 HSgFOBT 相比,筛查结肠镜检查的依从性尚未见报道。在这项随机临床试验中,我们评估了单次筛查结肠镜检查与序贯和非序贯 HSgFOBT 的依从性和病理结果
  • 方法:年龄在 40-69 岁之间的参与者在代表不同临床环境的三个中心招募。参与者被随机分配到一个筛查结肠镜检查组和由 4-7 轮组成的序贯 HSgFOBT 组。测量了筛查结肠镜检查的初始依从性和 HSgFOBT 的后续依从性、HSgFOBT 测试阳性的后续结肠镜检查、结肠镜检查的交叉以及晚期肿瘤或大锯齿状病变 (ADN-SER) 的检测。
  • 结果:3,523 名参与者被纳入试验,其中 1761 名和 1762 名参与者分别被随机分配到筛查结肠镜检查和 HSgFOBT 组。一轮后筛查结肠镜检查组的依从性为 1473 (83.6%),HSgFOBT 组为 1288 (73.1%)(RR=1.14,[95% CI 1.10-1.19] P ≤0.001),但只有 674 (38.3%) ) 连续四轮 HSgFOBT (RR=2.19, [95% CI 2.05-2.33])。在整个研究期间,筛查结肠镜检查组对任何筛查的总体依从性增加到 1558 (88.5%),HSgFOBT 组增加到 1493 (84.7%)(RR=1.04,[95% CI 1.02-1.07])。 436 名 (24.7%) 参与者在前四轮中交叉进行结肠镜筛查。在研究的前 12 个月内遵守方案的结肠镜检查组的 1473 名参与者中有 121 名 (8.2%) 709) HSgFOBT 低于标准 (0.6%) (RR=14.72, [95% CI 5.46-39.67]) 与顺序依从 (3.3%) (N=647) (RR=2.52, [95% CI 5.46-39.67]) 1.61-3.98]) 在前四轮中达到 HSgFOBT。当包括从未呈阳性但交叉的 HSgFOBT 患者 (N=1483) 的结肠镜检查时,在前四轮中检测到 5.5% 的 ADN-SER (RR=1.50,[95% CI 1.15-1.96])。
  • 结论与单次筛查结肠镜检查相比,观察到的连续轮次 HSgFOBT 的依从性并不理想。将非顺序 HSgFOBT 依从性与顺序依从性进行比较时,ADN-SER 的检测较差。然而,在交叉接受结肠镜检查并选择接受结肠镜检查的患者中检测到的 ADN-SER 数量最多。如果允许交叉筛查-结肠镜检查,HSgFOBT 筛查计划的有效性可能会得到提高

结直肠腺瘤的蛋白质组学分析确定了异时性晚期结直肠肿瘤发展的预测风险特征

Proteomic profiling of colorectal adenomas identifies a predictive risk signature for development of metachronous advanced colorectal neoplasia. Gastroenterology. full pdf

非常好的研究。该研究也提示我们,要重视基于时间序列的样本采集对于肿瘤筛查是非常重要的,否则根本没办法评估类似G0/G1这种亚组。

  • 背景与目的结肠腺瘤性息肉或腺瘤是常见的癌前病变,也是大多数结直肠腺癌病例的起源。然而,我们从流行病学研究中得知,虽然大多数结直肠癌起源于腺瘤,但只有一小部分腺瘤 (3-5%) 会发展为癌症。目前,没有分子标记来指导后续监测计划。
  • 方法:我们通过基于质谱 (MS) 的蛋白质组学结合机器学习分析,对一组经过长期临床随访福尔马林固定石蜡包埋 HG 腺瘤进行了分析,这些腺瘤是丹麦国家筛查计划的一部分。我们根据随后的发现历史对队列中的受试者进行分组:非异时性晚期肿瘤组 (G0),在息肉切除术后 10 年内没有新的 HG 腺瘤或 CRC,以及异时性晚期肿瘤组 (G1),其中个体在诊断后五年内发展为新的 HG 腺瘤或 CRC。
  • 结果:我们从 98 个选定的 HG 腺瘤样本中生成了一个蛋白质组数据集,包括 20 个技术重复,其中 45 个样本属于非异时晚期肿瘤组,53 个样本属于异时晚期肿瘤组。在 UMAP 图中看到的这两组的明显区别表明,约5,000 种蛋白质的丰度中包含的信息足以预测 HG 腺瘤的未来发生或 CRC 的发展。
  • 结论:我们使用各种新算法和统计包对来自 98 个切除腺瘤样本的定量蛋白质组学数据进行了深入分析,发现它们的蛋白质组可以提前几年预测异时性晚期病变的发展和进展

Pembrolizumab联合化疗治疗晚期子宫内膜癌

Pembrolizumab plus Chemotherapy in Advanced Endometrial Cancer. N Engl J Med

背靠背研究;pMMR也可以考虑使用ICI。

  • 背景:子宫内膜癌的标准一线化疗是紫杉醇加卡铂。将派姆单抗加入化疗的益处仍不清楚。
  • 方法:在这项双盲、安慰剂对照、随机、3 期试验中,我们以 1:1 的比例分配了 816 名患有可测量疾病(III 期或 IVA 期)或 IVB 期或复发性子宫内膜癌的患者接受派姆单抗或安慰剂治疗与紫杉醇加卡铂联合治疗。帕博利珠单抗或安慰剂的给药计划为每 3 周 6 个周期,随后每 6 周最多 14 个维持周期。根据患者是否患有错配修复缺陷 (dMMR) 或错配修复良好 (pMMR) 疾病,将患者分为两个队列。如果无治疗间隔至少为 12 个月,则允许先前的辅助化疗。主要结局是两个队列的无进展生存期。计划在 dMMR 队列中发生至少 84 起死亡或进展事件以及 pMMR 队列中至少 196 起事件后触发中期分析。
  • 结果:在为期 12 个月的分析中,Kaplan-Meier 估计 dMMR 队列的无进展生存期在派姆单抗组为 74%,在安慰剂组为 38%(进展或死亡的风险比为 0.30;95% 置信区间[CI],0.19 至 0.48;P<0.001),相对风险有 70% 的差异。
  • 在 pMMR 队列中,帕博利珠单抗组的中位无进展生存期为 13.1 个月,安慰剂组为 8.7 个月(风险比,0.54;95% CI,0.41 至 0.71;P<0.001)。不良事件与帕博利珠单抗和联合化疗的预期一致。
  • 结论在晚期或复发性子宫内膜癌患者中,将派姆单抗加入标准化疗可显着延长无进展生存期,而不是单纯化疗。 (由国家癌症研究所和其他机构资助;NRG-GY018 ClinicalTrials.gov 编号,NCT03914612。)。

Dostarlimab治疗原发性晚期或复发性子宫内膜癌

Dostarlimab for Primary Advanced or Recurrent Endometrial Cancer – PubMed. N Engl J Med

背靠背研究

  • 背景:Dostarlimab 是一种免疫检查点抑制剂,靶向程序性细胞死亡 1 受体。联合化学疗法和免疫疗法治疗子宫内膜癌可能具有协同作用。
  • 方法:我们进行了一项 3 期、全球、双盲、随机、安慰剂对照试验。符合条件的原发性晚期 III 期或 IV 期或首次复发性子宫内膜癌患者以 1:1 的比例随机分配接受 dostarlimab(500 mg)或安慰剂,加卡铂(浓度-时间曲线下面积,5 mg/mL/分钟)和紫杉醇(每平方米体表面积 175 毫克),每 3 周一次(六个周期),随后每 6 周一次 dostarlimab(1000 毫克)或安慰剂,持续长达 3 年。主要终点是由研究者根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版评估的无进展生存期和总生存期。还评估了安全性。
  • 在接受随机分组的 494 名患者中,118 名 (23.9%) 患有错配修复缺陷 (dMMR)高微卫星不稳定性 (MSI-H) 肿瘤。在 dMMR-MSI-H 人群中,dostarlimab 组的 24 个月估计无进展生存率为 61.4%(95% 置信区间 [CI],46.3 至 73.4),而安慰剂组为 15.7%(95% CI,7.2 至 27.0)(进展或死亡的风险比,0.28;95% CI,0.16 至 0.50;P<0.001)。
  • 在总体人群中,dostarlimab 组的 24 个月无进展生存率为 36.1%(95% CI,29.3 至 42.9),安慰剂组为 18.1%(95% CI,13.0 至 23.9)(风险比,0.64; 95% CI,0.51 至 0.80;P<0.001)。
  • dostarlimab 组的 24 个月总生存率为 71.3%(95% CI,64.5 至 77.1),安慰剂组为 56.0%(95% CI,48.9 至 62.5)(死亡风险比,0.64;95% CI,0.46 至 0.87)。
  • 治疗期间发生或恶化的最常见不良事件是恶心(dostarlimab 组患者占 53.9%,安慰剂组患者占 45.9%)、脱发(53.5% 和 50.0%)和疲劳(51.9% 和 54.5%) %)。与安慰剂组相比,dostarlimab 组的严重不良事件发生率更高。
  • 结论:Dostarlimab 联合卡铂-紫杉醇可显着延长原发性晚期或复发性子宫内膜癌患者的无进展生存期,对 dMMR-MSI-H 人群具有实质性益处。 (由 GSK 资助;RUBY ClinicalTrials.gov 编号,NCT03981796。)。

基于亚型的平台指导TNBC精准医学:FUTURE II 期综合临床试验

Subtyping-based platform guides precision medicine for heavily pretreated metastatic triple-negative breast cancer: The FUTURE phase II umbrella clinical trial. Cell Res. 复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科

PAD分型有参考作用,比如后续临床研究怎么做?

  • 三阴性乳腺癌 (TNBC) 是一种异质性疾病,缺乏有效的治疗方法。我们之前的研究将 TNBC 分为四种具有推定治疗靶点的亚型
  • 在这里,我们报告了 FUTURE 的最终结果,这是一项 II 期伞式试验,旨在探索基于亚型的策略是否可以改善转移性 TNBC 患者的预后。共有 141 名在转移性环境中接受过三线治疗的患者被纳入七个平行组。
  • 42 名患者实现了确认的客观反应(29.8%;95% 置信区间 [CI],22.4-38.1)。无进展生存期和总生存期的中位值分别为 3.4(95% CI:2.7-4.2)和 10.7(95% CI:9.1-12.3)个月。给定贝叶斯预测概率,四组都达到了疗效界限。此外,整合的基因组和临床病理学分析说明了临床和基因组参数与治疗效果的关联,并且在治疗无效的亚型的临床前 TNBC 模型中探索了新型抗体-药物偶联物的疗效。
  • 总的来说,FUTURE 策略可以有效地招募患者,并提供有前途的疗效和可控的毒性,勾勒出进一步临床探索的方向。

其它类

NNMT 富集于AQP5+ 癌症干细胞以驱动早期胃贲门腺癌进展

NNMT enriches for AQP5+ cancer stem cells to drive malignant progression in early gastric cardia adenocarcinoma. Gut

南京鼓楼医院消化内科

  • 目的早期胃贲门腺癌(Early gastric cardia adenocarcinoma, EGCA)是一种高度异质性的癌症,对其分类和恶性进展的了解有限。本研究使用单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 探索了 EGCA 中的细胞和分子异质性。
  • 设计:对来自低级别上皮内瘤变、高/中/低分化 EGCA 及其配对的相邻非恶性活检样本的内窥镜活检组织的 95 551 个细胞进行 scRNA-seq。采用大规模临床样本和功能实验。
  • 上皮细胞的综合分析表明,在恶性上皮亚群中很少检测到主细胞、壁细胞和肠内分泌细胞,而在恶性进展过程中,腺体和小窝粘液细胞以及 AQP5+ 干细胞占主导地位。伪时间和功能富集分析表明,WNT 和 NF-κB 信号通路在转化过程中被激活。异质性恶性细胞的聚类分析表明,NNMT 介导的烟酰胺代谢在胃粘蛋白表型细胞群中富集,这与肿瘤发生和炎症诱导的血管生成有关。此外,NNMT 的表达水平在恶性进展过程中逐渐增加,并且与贲门腺癌的不良预后相关。
  • 从机制上讲,NNMT 通过消耗 S-腺苷甲硫氨酸催化烟酰胺转化为 1-甲基烟酰胺,从而导致 H3K27 三甲基化 (H3K27me3) 减少,然后激活 WNT 信号通路以在 EGCA 恶性进展期间维持 AQP5+ 干细胞的干性.
  • 结论:我们的研究扩展了对 EGCA 异质性的理解,并确定了可能驱动 EGCA 恶性进展并可用于早期诊断和治疗的功能性 NNMT+/AQP5+ 群体。

内纤维化与肝癌不良预后相关

Hepatocellular carcinomas, exhibiting intratumor fibrosis, express cancer-specific extracellular matrix remodeling and WNT/TGFB signatures, associated with poor outcome. Hepatology

伊利诺伊大学芝加哥分校病理学系;看上去很普通的研究

  • 背景目的:肝细胞癌 (HCC) 是癌症相关死亡的第三大原因,出现在肝纤维化 (LF) 的背景下。尽管 HCC 通常不易纤维化,但一些肿瘤具有局灶性肿瘤内细胞外基质 (ECM) 沉积物,称为纤维巢。迄今为止,这些 ECM 沉积物的分子组成和临床相关性尚未完全确定。
  • 我们通过串联质量标签质谱法 (TMT-MS) 对 20 个人类 HCC、具有高度或低度肿瘤内纤维化、匹配的非肿瘤 (NT) 组织以及 12 个肝脏进行了定量基质体分析来自用载体、CCl4 或二乙基亚硝胺 (DEN) 处理的小鼠。
  • 我们发现 94 种 ECM 蛋白在高级和低级纤维巢之间存在差异丰富,包括间质和基底膜成分,例如几种胶原蛋白、糖蛋白、蛋白多糖、参与 ECM 稳定和降解的酶以及生长因子。通路分析揭示了高度纤维化的代谢转变,糖酵解增强和氧化磷酸化降低。将我们的定量蛋白质组学数据与来自 HCC 和 NT 肝脏(n = 2,285 个样本)的转录组相结合,我们确定了一个纤维巢 HCC 亚组,其特征是癌症特异性 ECM 重塑、WNT/TGFB (S1) 亚类特征的表达,以及患者预后差。通过多变量 Cox 分析,纤维巢 HCC 大量表达了 11 种纤维巢蛋白的特征,与患者预后不良相关,并通过多重免疫组织化学进行了验证。
  • 结论:Matrisome 分析突出了癌症特异性 ECM 沉积物,这是 WNT/TGFB HCC 亚类的典型特征,与不良患者预后相关。因此,HCC 瘤内纤维化的组织学报告具有临床意义。

光药理学动态调整动物行为

In vivo photopharmacology with a caged mu opioid receptor agonist drives rapid changes in behavior. Nat Methods

加州大学圣地亚哥分校生物科学学院神经生物学系。

很特别、惊艳的研究

  • 光活化药物和肽可以以高时空精度推动对受体信号的定量研究,但很少与哺乳动物的行为研究兼容。
  • 我们开发了 CNV-Y-DAMGO – μ 阿片受体选择性肽激动剂 DAMGO 的笼状衍生物。小鼠腹侧被盖区的光激活在光照后几秒内产生阿片类药物依赖性运动增加
  • 这些结果证明了体内光药理学对动物行为动态研究的作用

并行图变换网络进行端到端疾病-基因关联预测

End-to-end interpretable disease-gene association prediction. Brief Bioinform

  • 识别疾病-基因关联是理解分子机制、疾病诊断和治疗的一项基本和关键的生物医学任务。通过实验验证疾病和基因之间的因果关系既费时又费钱。最近,深度学习方法在识别遗传病候选基因方面取得了巨大成功。基于基因-疾病图的节点和边的特征,基因预测问题可以建模为链接预测问题。然而,大多数现有研究要么基于单一数据源构建同构网络,要么基于多源数据构建异构网络,并人为定义元路径,从而学习疾病和基因的网络表示。前者无法利用丰富的多源异构信息,而后者在定义元路径时需要领域知识和经验,模型的准确性很大程度上取决于元路径的定义。
  • 为了解决上述瓶颈挑战,我们提出了一种具有并行图变换网络(DGP-PGTN)的端到端疾病-基因关联预测模型,该模型深度集成了疾病、基因、本体和表型的异构信息。 DGP-PGTN能够自动全面地捕捉疾病与基因之间的多重潜在相互作用,发现它们之间的因果关系,同时具有充分的可解释性。
  • 我们进行了全面的实验,表明 DGP-PGTN 在疾病基因关联预测任务上显着优于最先进的方法。此外,DGP-PGTN 可以自动学习疾病和基因之间的隐式关系,而无需手动定义元路径。

ProsmORF-pred识别原核基因组的小型开放阅读框

ProsmORF-pred: a machine learning-based method for the identification of small ORFs in prokaryotic genomes. Brief Bioinform

  • 已知编码少于 100 个氨基酸 (aa) 的蛋白质的小型开放阅读框 (smORF) 是关键细胞过程的重要调节因子。然而,它们的计算识别仍然是一个挑战。
  • 基于对已知原核小 ORF 的全面分析,我们开发了 ProsmORF-pred 资源,它使用机器学习方法预测原核基因组序列中的 smORF。 ProsmORF-pred 由两个 ML 模型组成,一个用于识别假定起始密码子上游的核酸序列中的起始位点,另一个使用翻译的氨基酸序列来破译功能性蛋白质序列。基于核苷酸序列的起始位点识别模型已使用同一基因组中更长的 ORF (>100 aa) 进行训练,而用于识别蛋白质样序列的 ML 模型已使用来自大肠杆菌的带注释的 smORF 进行训练。
  • ProsmORF-pred 的综合基准测试表明,其性能可与来自 32 个原核基因组的注释 smORF 集上的其他最先进方法相媲美。它的性能明显优于其他工具,如 PRODIGAL 和 RANSEPS,用于预测长度范围为 10-30 aa 的新发现的 smORF,其中 smORF 的预测一直是一个主要挑战。除了识别基因组序列中的 smORF 之外,ProsmORF-pred 还可以根据 ProsmORFDB 中的序列相似性和基因组邻域相似性搜索来帮助对预测的 smORF 进行功能注释。
  • ProsmORFDB 是一个精心策划的已知 smORF 数据库。 ProsmORF-pred 及其后端数据库 ProsmORFDB 可用作用户友好的 Web 服务器 (http://www.nii.ac.in/prosmorfpred.html)。

使用CRISPR相关转座酶在没有双链断裂的情况下在人类细胞中进行靶向 DNA 整合

Targeted DNA integration in human cells without double-strand breaks using CRISPR-associated transposases. Nat Biotechnol

  • 使用 CRISPR-Cas9 的传统基因组工程会产生双链断裂 (DSB),从而导致产生不需要的副产物并降低产品纯度。
  • 在这里,我们报告了一种在人类细胞中可编程整合大 DNA 序列的方法,该方法通过使用 I-F 型 CRISPR 相关转座酶 (CAST) 避免了 DSB 的产生。我们通过蛋白质设计优化了 QCascade 复合物的 DNA 靶向,并通过利用 AAA+ ATPase TnsC 的多价募集到 QCascade 靶向的基因组位点开发了有效的转录激活剂。
  • 在初步检测到基于质粒的整合后,我们从广泛的细菌宿主中筛选了 15 个额外的 CAST 系统,确定了来自假交替单胞菌的同系物,该同系物表现出更高的活性并进一步提高了整合效率。
  • 最后,我们发现细菌 ClpX 可将基因组整合提高多个数量级,这可能是通过促进整合后 CAST 复合体的主动分解,类似于其在 Mu 转座中的已知作用。
  • 我们的工作突出了在人类细胞中重建复杂的多组分机器的能力,并为利用 CRISPR 相关转座酶进行真核基因组工程奠定了坚实的基础。

RNA 剪接因子 Rbm25 是小鼠白血病前异质性克隆扩增的基础

RNA splicing factor Rbm25 underlies heterogeneous preleukemic clonal expansion in mice. Blood.

摘要未介绍清楚机制。

实体肿瘤中基于多基因共变异的肿瘤表型相关研究似乎并不多。

  • 克隆扩增通过允许分子改变的积累为癌症发生奠定了基础。虽然已经确定了诱导克隆扩增和恶性肿瘤的基因突变,例如 Tet2,但这些突变也经常在健康个体中发现。
  • 在这里,我们在可诱导的 Tet2 敲除小鼠模型中使用遗传条形码追踪白血病前期克隆扩增,发现只有一小部分造血干细胞 (HSC) 在 Tet2 敲除后过度扩增。与未过度扩张的 Tet2 敲除 HSC 相比,这些过度扩张的 HSC 表达的与白血病和 RNA 剪接相关的基因水平显着降低
  • 敲除 Rbm25(一种已识别的 RNA 剪接因子)可加速 Tet2 敲除造血细胞在体外和体内的扩增。
  • 我们的数据表明,表观遗传因子 Tet2 的突变会导致 RNA 剪接因子 Rbm25 表达的变异性,进而驱动异质性白血病前期克隆扩增。这种异质性克隆扩增可能导致个体间的疾病风险存在差异。

伊马替尼阻断 Smad4 的酪氨酸磷酸化并恢复 BCR-ABL1 阳性白血病的 TGF-β 生长抑制信号

Imatinib blocks tyrosine phosphorylation of Smad4 and restores TGF-β growth-suppressive signaling in BCR-ABL1-positive leukemia. Signal Transduct Target Ther

  • 失去 TGF-β 介导的生长抑制是癌症发展的主要原因,最好的例子是结直肠癌和胰腺癌中编码 TGF-β 信号通路成分的基因发生功能丧失突变。或者,功能获得性致癌基因突变也可以破坏抗增殖性 TGF-β 信号传导。然而,致癌基因诱导的 TGF-β 信号调节的分子机制尚未得到广泛研究
  • 在这里,我们显示慢性粒细胞白血病 (CML) 的致癌 BCR-ABL1 和细胞 ABL1 酪氨酸激酶磷酸化和灭活 Smad4 以阻断抗增殖 TGF-β 信号传导。从机制上讲,连接区 Tyr195、Tyr301 和 Tyr322 处 Smad4 的磷酸化会干扰其与转录共激活因子 p300/CBP 的结合,从而阻断 Smad4 激活细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 抑制剂和诱导细胞周期停滞。相反,用伊马替尼抑制 BCR-ABL1 激酶可阻止 Smad4 酪氨酸磷酸化,并使 CML 细胞对 TGF-β 诱导的抗增殖和促凋亡反应重新敏感。
  • 此外,Smad4 磷酸化位点突变 Y195F/Y301F/Y322F 突变体在 Smad4 缺失 CML 细胞中的表达增强了对 TGF-β 的抗增殖反应,而磷酸化模拟 Y195E/Y301E/Y322E 突变体干扰了 TGF-β 信号并增强了CML 细胞的体内生长。
  • 这些发现证明了 BCR-ABL1 酪氨酸激酶在抑制 CML 中的 TGF-β 信号传导中的直接作用,并解释了伊马替尼靶向治疗如何恢复有益的 TGF-β 抗生长反应。

由宿主微生物群适应不良引发的尿素循环激活驱动结直肠肿瘤发生

Urea cycle activation triggered by host-microbiota maladaptation driving colorectal tumorigenesis. Cell Metab

癌基因及相关基因国家重点实验室、国家卫生健康委消化病学重点实验室、消化病学与肝病学部、上海市消化病研究所、上海市肿瘤研究所、上海交通大学医学院附属仁济医院

  • 宿主-微生物群代谢相互作用的适应不良在结直肠癌的发生中起着关键作用。
  • 在这里,通过结合单细胞转录组学微生物组分析代谢组学以及结直肠腺瘤和癌组织的临床分析,我们证明宿主的尿素循环代谢在结直肠肿瘤发生过程中被显着激活,同时伴随着具有尿素分解能力的有益细菌的缺失,如双歧杆菌,以及缺乏尿素分解功能的致病菌过多。
  • 尿素可以进入巨噬细胞,抑制 p-STAT1 与 SAT1 启动子区域的结合效率,并进一步使巨噬细胞偏向以多胺积累为特征的促肿瘤表型。使用尿素循环抑制剂或基于双歧杆菌的补充剂治疗小鼠模型可以减轻尿素介导的肿瘤发生。
  • 总的来说,这项研究强调了尿素循环抑制剂或使用益生菌治疗性操纵微生物成分以预防结直肠癌的效用。

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上皮细胞激活成纤维细胞促进食管鳞癌发展

Epithelial cells activate fibroblasts to promote esophageal cancer development. Cancer Cell

中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院病因与癌变科、国家癌症中心、国家肿瘤临床研究中心

  • 食管鳞状细胞癌 (ESCC) 通过多阶段上皮癌形成发展,即从正常上皮、低级别和高级上皮内瘤形成到浸润性癌。然而,癌前病变如何进展为癌仍不清楚。
  • 在这里,我们报告了对来自 29 名食管鳞癌患者的 79 个多阶段食管病变的综合单细胞 RNA 测序和空间转录组学研究。我们揭示了上皮细胞中 ANXA1 表达的逐渐显着丧失,这是由于其转录因子 KLF4 在病变进展过程中受到抑制
  • 我们证明 ANXA1 是成纤维细胞上 2 型甲酰肽受体 (FPR2) 的配体,可维持成纤维细胞稳态。 ANXA1 的缺失导致正常成纤维细胞不受控制地转化为癌症相关成纤维细胞 (CAF),恶性上皮细胞分泌的 TGF-β 可增强这种转化。
  • 鉴于 CAF 在癌症中的作用,我们的研究强调 ANXA1/FPR2 信号是上皮细胞和成纤维细胞之间促进 ESCC 的重要串扰机制。

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基于血浆分离核小体的多重单分子表观遗传分析用于癌症诊断

Multiplexed, single-molecule, epigenetic analysis of plasma-isolated nucleosomes for cancer diagnostics. Nat Biotechnol

评论: A single-molecule liquid biopsy for cancer diagnosis | Nature Reviews Cancer

听上去很NB呀

  • 血浆中游离 DNA (cell-free DNA, cfDNA) 的分析提供了体内病理过程的信息。血液 cfDNA 以核小体的形式存在,可维持其组织和癌症特异性的表观遗传状态。
  • 我们开发了一种单分子多参数测定法全面分析血浆分离核小体表观遗传学 (EPINUC)、DNA 甲基化和癌症特异性蛋白质生物标志物。我们的系统允许通过高分辨率单分子成像检测数百万个核小体上的六种活性和抑制性组蛋白修饰及其比率和组合模式。此外,我们的系统还提供有关血浆蛋白的敏感和定量数据,包括检测非分泌的肿瘤特异性蛋白,例如突变体 p53。
  • EPINUC 分析了一组 63 例结直肠癌、10 例胰腺癌和 33 例健康血浆样本,即使在早期阶段也能以高精度和灵敏度检测癌症。最后,将 EPINUC 与直接单分子 DNA 测序相结合,揭示了结直肠癌、胰腺癌、肺癌和乳腺肿瘤的起源组织。
  • EPINUC 从有限的(<1 毫升)液体活检材料中提供具有潜在临床相关性的多层信息。

肿瘤细胞药物成瘾的表观遗传学机制

Drug addiction unveils a repressive methylation ceiling in EZH2-mutant lymphoma – PubMed. Nat Chem Biol

肿瘤的药物成瘾现象关注不多

  • 药物成瘾(Drug addiction)是一种癌细胞自相矛盾地依赖于持续药物治疗才能生存的现象,它揭示了细胞信号传导机制和癌症的相互依赖性。
  • 在这里,我们发现了在弥漫性大 B 细胞淋巴瘤中对转录抑制因子多梳抑制复合物 2 (PRC2) 抑制剂产生药物成瘾的突变。药物成瘾是由催化亚基 EZH2 的 CXC 结构域中的超态突变介导的,即使在 PRC2 抑制剂存在的情况下也能维持 H3K27me3 水平。停止抑制剂治疗会导致 H3K27me3 过度扩散,超过与淋巴瘤细胞存活相容的抑制性甲基化上限
  • 利用此漏洞,我们表明抑制 SETD2 会类似地诱导 H3K27me3 的扩散并阻止淋巴瘤的生长。
  • 总的来说,我们的研究结果表明,对染色质景观的限制可以在癌细胞的表观遗传信号中产生双相依赖性。更广泛地说,我们强调了如何利用识别药物成瘾突变的方法来发现癌症的脆弱性

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单核细胞在禁食期间重新进入骨髓并改变机体对感染的反应

Monocytes re-enter the bone marrow during fasting and alter the host response to infection. Immunity

这个发现有意思

  • 饮食对生理有深远的影响。虽然营养过剩会通过影响免疫力和新陈代谢来增加患病风险,但热量限制和禁食似乎是有益健康的。尽管在饮食和健康之间观察到多重相关性,但潜在的生物学仍不清楚。
  • 在这里,我们确定了白细胞迁移中禁食诱导的开关,可延长单核细胞寿命并改变小鼠对疾病的易感性。我们表明,活动期禁食会导致单核细胞从血液快速返回骨髓。单核细胞再进入是由皮质酮的下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴依赖性释放来协调的,皮质酮增强了 CXCR4 趋化因子受体。
  • 尽管在营养缺乏期间骨髓是单核细胞的避风港,但重新喂养促使单核细胞增多症中的动员累积,这些单核细胞的时间顺序排列较古老,且具有显著不同的转录组特征。这些转变改变了机体对感染的反应。
  • 我们的研究表明,饮食——尤其是饮食的时间动态平衡——调节单核细胞寿命,从而对适应外部压力源产生影响。

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机器学习/组学类

使用BANC-seq定量天然染色质环境中的绝对转录因子结合亲和力

Quantification of absolute transcription factor binding affinities in the native chromatin context using BANC-seq. Nat Biotechnol

这个平台非常重要

  • 跨基因组的转录因子结合受 DNA 序列和染色质特征的调节。然而,尚无法量化染色质背景对转录因子结合亲和力的影响
  • 在这里,我们报告了一种称为天然染色质结合亲和力测序 (binding affinities to native chromatin by sequencing, BANC-seq) 的方法,以确定转录因子对整个基因组天然 DNA 的绝对表观结合亲和力
  • 在 BANC-seq 中,将一定浓度范围的标记转录因子添加到分离的细胞核中。然后测量每个样本的浓度依赖性结合,以量化整个基因组的表观结合亲和力。 BANC-seq 为转录因子生物学增加了一个定量维度,它可以根据转录因子浓度对基因组靶标进行分层,并预测非生理条件下的转录因子结合位点,例如与疾病相关的(癌)基因过度表达。
  • 值得注意的是,虽然转录因子的共识 DNA 结合基序对于建立高亲和力结合位点很重要,但这些基序并不总是严格要求在基因组中产生纳摩尔亲和力相互作用。

SEACells从单细胞基因组数据推断转录和表观基因组细胞状态

SEACells infers transcriptional and epigenomic cellular states from single-cell genomics data. Nat Biotechnol. full html

纪念斯隆凯特琳癌症中心-斯隆凯特琳研究所-计算和系统生物学组、霍华德休斯医学院的研究团队

  • Metacells 是源自单细胞测序数据细胞分组,代表高度颗粒化、不同的细胞状态。
  • 在这里,我们提出了细胞状态的单细胞聚集 ( single-cell aggregation of cell states, SEACells),这是一种识别元细胞的算法,它克服了单细胞数据的稀疏性,同时保留了传统细胞聚类所掩盖的异质性。
  • SEACells 在识别具有离散细胞类型连续轨迹的数据集中的 RNA 和转座酶可及染色质 (ATAC) 模态分析方面全面、紧凑和分离良好的元细胞方面优于现有算法。
  • 我们展示了使用 SEACells 来改善基因峰关联、计算 ATAC 基因分数并推断分化过程中关键调节因子的活动。 Metacell 级分析可扩展到大型数据集,特别适合患者队列,其中每个患者的聚合为数据集成提供了更强大的单元。
  • 我们使用我们的元细胞来揭示造血分化过程中染色质景观的表达动态和逐渐重构,并在 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 患者队列中独特地识别与疾病发作和严重程度相关的 CD4 T 细胞分化和激活状态。

基于序列的模型捕获启动子中的基因表达决定因但忽略远端增强子

Current sequence-based models capture gene expression determinants in promoters but mostly ignore distal enhancers. Genome Biol

不太能看懂

  • 背景:迄今为止最大的基于序列的转录控制模型是通过预测整个人类基因组的全基因组基因调控分析获得的。这种设置从根本上是相关的,因为这些模型在训练过程中仅暴露于通过进化产生的人类基因之间的序列变异,质疑这些模型在多大程度上捕捉到真正的因果信号。
  • 结果:在这里,我们根据来自两项大规模观察研究和五项深度扰动分析的数据,面对最先进的转录调控模型的预测。这些基于序列的模型中最先进的 Enformer 大体上捕获了人类启动子的因果决定因素。然而,模型未能捕捉到增强子对表达的因果影响,特别是在中长距离和高表达启动子。更一般地说,远端元素对基因表达预测的预测影响很小,正确整合远程信息的能力比模型的接受域所建议的要有限得多。这可能是由于随着距离的增加,实际和候选监管要素之间不断升级的阶级失衡造成的。
  • 结论:我们的结果表明,基于序列的模型已经发展到启动子区域和启动子变体的计算机研究可以提供有意义的见解的地步,我们提供了如何使用它们的实用指南。此外,我们预见到将需要更多特别是新类型的数据来训练准确考虑远端元素的模型。

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单细胞多组学整合工具Con-AAE

Con-AAE: Contrastive Cycle Adversarial Autoencoders for Single-cell Multi-omics Alignment and Integration. Bioinformatics. full pdf

香港中文大学计算机科学与工程系、香港中文大学深圳研究院

  • 我们已经进入多组学时代,可以从不同的角度测量细胞。因此,我们可以通过整合或匹配来自同一对象对应的不同空间的数据来获得更全面的视图。然而,它在单细胞多组学场景中尤其具有挑战性,因为此类数据非常稀疏且维度极高。虽然一些技术可用于同时测量 scATAC-seq 和 scRNA-seq,但由于实验环境的限制,数据通常非常嘈杂(noisy)。
  • 为了促进单细胞多组学研究,我们克服了上述挑战,提出了一种新的框架,对比循环对抗性自动编码器(contrastive cycle adversarial autoencoders),它可以对齐和整合单细胞 RNA-seq 数据和单细胞 ATAC-seq 数据
  • Con-AAE 可以有效地将上述具有高稀疏性和噪声的数据从不同的空间映射到一个协调的子空间,其中对齐和集成任务可以更容易。我们在几个数据集上展示了它的优势。
  • Zenodo 链接:https://zenodo.org/badge/latestdoi/368779433 github:https://github.com/kakarotcq/Con-AAE

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X 染色体量和跨人体组织的遗传影响

X chromosome dosage and the genetic impact across human tissues – PubMed. Genome Med

  • 背景性染色体非整倍体 (SCA) 会导致广泛的表型特征和疾病。先前基于外周血样本的研究表明,X 染色体数量改变引起的连锁反应的存在会影响甲基化组和转录组。这些改变是否可以与疾病特异性组织相关联,从而对表型具有临床意义,仍有待阐明。
  • 方法:我们对 45,X、46,XX、46,XY 和 47,XXY 个体的血液、脂肪和肌肉组织中的转录组和甲基化组进行了 X 染色体数目的综合分析。
  • 结果:X 染色体数量以组织特异性方式影响所有染色体的转录组和甲基化组。此外,45,X 和 47,XXY 表现出不同的基因表达和甲基化模式,在 45,X 中整体基因下调和低甲基化,在 47,XXY 中基因上调和高甲基化。在脂肪和肌肉中,观察到明显的性别影响。我们确定了 X 染色体基因的表达模式与基于 X 和 Y 染色体数量的预期不同。我们的数据还表明,在血液、脂肪和肌肉组织中, Y 染色体基因均对 X 染色体基因的调节功能,它们包括AKAP17A、CD99、DHRSX、EIF2S3、GTPBP6、JPX、KDM6A、PP2R3B、PUDP、SLC25A6、TSIX、XIST、ZBED1和ZFX。这些基因可能是性染色体非整倍体的表观遗传和基因组调控的核心。
  • 结论:我们强调了 X 染色体数目对转录组和甲基化组的组织特异性和复杂影响,阐明了 SCA 之间共享和非共享的基因调控机制。

CRISPR 筛选识别乳腺癌风险位点的基因靶点

CRISPR screens identify gene targets at breast cancer risk loci. Genome Biol

待筛选基因是基于GWAS的结果吗?其实这种高通量筛选很容易出文章。

  • 背景:全基因组关联研究 (GWAS) 已确定 > 200 个与乳腺癌风险相关的位点。大多数候选致病变异位于非编码区,可能通过调节基因表达来调节癌症风险。然而,确定关联的确切目标并确定它介导的表型是 GWAS 解释和翻译中的主要挑战
  • 结果:在这里,我们表明汇集CRISPR筛选(pooled CRISPR screens)在识别 GWAS 靶基因和定义它们介导的癌症表型方面非常有效。在 CRISPR 介导的基因激活或抑制之后,我们测量了 2D、3D 和免疫缺陷小鼠的增殖,以及对 DNA 修复的影响。我们进行了 60 次 CRISPR 筛选,并确定了 20 个被高度预测为 GWAS 靶标的基因,这些靶标通过驱动增殖或调节乳腺细胞中的 DNA 损伤反应来促进癌症。我们验证了乳腺癌风险变异对这些基因子集的调控。
  • 结论:我们证明表型 CRISPR 筛选可以准确定位风险位点的基因靶标。除了定义与增加的乳腺癌风险相关的风险位点的基因靶点外,我们还提供了一个平台来识别由风险变异介导的基因靶点和表型。

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BIND&MODIFY:真核生物染色质修饰单分子作图的远程方法

BIND&MODIFY: a long-range method for single-molecule mapping of chromatin modifications in eukaryotes. Genome Biol

  • 组蛋白的表观遗传修饰与疾病的发展和发病机制有关。现有方法无法提供对远程相互作用的深入了解,也无法代表平均染色质状态。
  • 在这里,我们描述了 BIND&MODIFY,这是一种使用长读长测序来分析单个 DNA 纤维上的组蛋白修饰和转录因子的方法。我们使用重组融合蛋白 A-M.EcoGII 将甲基转移酶 M.EcoGII 连接到蛋白质结合位点,以通过甲基化标记邻近区域。聚合的 BIND&MODIFY 信号与批量 ChIP-seq 和 CUT&TAG 匹配。
  • BIND&MODIFY 可以在单分子分辨率下同时测量组蛋白修饰状态、转录因子结合和 CpG 5mC 甲基化,还可以量化局部和远端元件之间的相关性。

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综述类

scRNA-Seq与胰腺疾病

It is better to light a candle than to curse the darkness: single-cell transcriptomics sheds new light on pancreas biology and disease. Gut

  • 单细胞 RNA 测序和生物信息学的最新进展大大提高了我们研究传统上难以研究的器官(如胰腺)细胞组成的能力。随着这些技术和方法的出现,该领域在短短几年内就从分析胰腺疾病状态发展确定胰腺导管腺癌(一种特别致命的癌症)治疗耐药性的分子机制。
  • 单细胞转录组学和相关空间方法已经确定了以前未描述的上皮细胞和基质细胞类型和状态,这些细胞群如何随着疾病进展而变化,以及潜在的作用机制,这些将作为设计新治疗策略的基础
  • 在这里,我们回顾了最近关于单细胞转录组学方法如何改变我们对胰腺生物学和疾病进展的理解的文献。

软件设计缺陷与衰老

Ageing as a software design flaw – PubMed. Genome Biol

伯明翰大学炎症与衰老研究所衰老与年轻化实验室基因组学的João Pedro de Magalhães

似乎有很多不同寻常的见解,建议了解下。

  • 衰老是所有人类与生俱来的,但我们为什么会变老仍然是一个争论不休的话题。大多数对衰老的机械解释都假定衰老是由一种或多种形式的分子损伤的累积引起的
  • 在这里,我建议我们变老不是因为硬件不可避免的损坏,而是因为软件的内在设计缺陷,定义为协调单个细胞如何发育成成体有机体的 DNA 代码。随着开发软件的运行,其事件顺序反映在不断变化的细胞表观遗传状态中。
  • 总的来说,我建议要了解衰老,我们需要解码我们的软件和整个生命过程中的表观遗传信息流。

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可变剪接的方法学综述

Computational approaches for detecting disease-associated alternative splicing events. Brief Bioinform

  • 可变剪接 (AS) 是一个关键的转录调控通路。最近的研究表明,AS事件与复杂疾病的发生有关。已经开发了各种计算方法来检测与疾病相关的 AS 事件。
  • 在这篇综述中,我们首先描述了用于定量表征 AS 事件的指标。其次,我们回顾和讨论了检测疾病相关剪接事件的三种方法,即差异剪接分析、异常剪接检测和剪接相关网络分析。第三,为了进一步利用疾病相关 AS 事件的遗传机制,我们描述了检测可能调节剪接的遗传变异的方法。对于每种类型的方法,我们进行了实验比较以说明它们的性能。
  • 最后,我们讨论了这些方法的局限性并指出了解决这些问题的潜在方法。我们期望这篇综述能够系统地理解用于分析疾病相关剪接的计算方法。

DC细胞与肿瘤抗原

Dendritic cell subsets in cancer immunity and tumor antigen sensing. Cell Mol Immunol

  • 树突状细胞 (Dendritic cells, DC) 表现出特殊的抗原呈递功能,并在先天性和适应性免疫反应中发挥关键作用。由于它们能够将肿瘤细胞相关抗原交叉呈递给幼稚 T 细胞,因此 DC 在控制肿瘤生长和肿瘤细胞传播方面有助于产生特异性 T 细胞介导的抗肿瘤效应反应。然而,在免疫抑制性肿瘤微环境中,DC 的抗肿瘤功能可能会受到严重损害。
  • 在这篇综述中,我们重点关注肿瘤细胞抗原捕获和激活 DC 的机制以及肿瘤微环境在塑造 DC 功能中的作用,利用最近的研究显示 scRNA-seq 揭示的表型获得、转录状态和功能程序分析。
  • 还讨论了 DC 介导的肿瘤抗原传感在引发抗肿瘤免疫方面的治疗潜力。

胃癌的全球负担

Global burden of gastric cancer: epidemiological trends, risk factors, screening and prevention. Nat Rev Clin Oncol

  • 胃癌仍然是全世界癌症相关死亡的主要原因。然而,这种恶性肿瘤的时间趋势是动态的,过去十年的报告表明某些地区和人口群体的发病率显着下降,以及一些值得注意的例外情况,胃癌发病率稳定或上升。
  • 存在两种主要的胃癌解剖亚型,非贲门癌贲门癌,具有不同的时间趋势和危险因素(例如贲门胃癌的肥胖和反流和非贲门胃癌的幽门螺杆菌感染)。在几个高发地区发现了解剖位置分布的变化。 H. pylori是胃癌的重要致病因素;重要的是,在过去几年中出现了检查根除幽门螺杆菌对(再)患胃癌风险的影响的研究的预期长期结果
  • 在这篇综述中,我们使用循证方法强调了发病率和死亡率的最新趋势。我们根据现有证据的质量做出尽可能好的推论,包括临床和公共卫生推论,并强调迫切需要解决的问题以及知识和公共卫生实践方面的差距,以减少全球胃癌负担.

昼夜节律与肿瘤转移

A new time dimension in the fight against metastasis – PubMed. Trends Cell Biol

  • 尽管在发现漏洞、识别生物标志物和开发更有效的治疗方法方面取得了进展,但癌症仍然是一种威胁,因为它能够在获得治疗抗性的同时进展。昼夜节律控制着与癌症进展有关的大部分细胞功能,因此其开发在抗击转移方面开辟了新的有希望的方向。
  • 在这篇综述中,我们总结了昼夜节律在肿瘤发展和进展中的作用,重点是控制循环肿瘤细胞 (CTC) 生成和转移的昼夜节律调节元素。
  • 然后,我们提供有关时间疗法的数据,并讨论昼夜节律研究如何为更有效的抗癌治疗开辟新途径。

核苷酸代谢与肿瘤

Regulation of nucleotide metabolism in cancers and immune disorders – PubMed

  • 核苷酸是生命的基本要素。增殖细胞获取营养以产生能量和合成大分子,包括蛋白质、脂质和核酸。核苷酸通过激活核苷酸合成途径不断得到补充。
  • 尽管核苷酸在细胞生理学中很重要,但关于嘌呤和嘧啶合成途径是如何响应细胞内和外源信号而受到调节的,仍有很多需要了解的地方。
  • 在过去的十年中,出现了一些信号通路 [Akt,雷帕霉素复合物 I (mTORC1)、RAS、TP53 和 Hippo-Yes 相关蛋白 (YAP) 信号通路的机制靶点] 改变核苷酸合成活性并影响细胞功能的证据。
  • 在这里,我们研究了这些信号网络影响哺乳动物细胞从头合成核苷酸的机制。我们还讨论了如何将这些分子联系用于治疗癌症和免疫紊乱等疾病。

核苷酸代谢与肿瘤

Nucleotide metabolism: a pan-cancer metabolic dependency – PubMed. Nat Rev Cnacer

  • 代谢改变是癌细胞的一个关键标志,而三磷酸核苷酸的增强合成和使用是不同癌症类型和遗传背景的癌细胞的关键和普遍的代谢依赖性。癌细胞的许多攻击行为,包括不受控制的增殖、化疗耐药、免疫逃避和转移,都在很大程度上依赖于增强的核苷酸代谢。此外,大多数已知的致癌驱动因素都会上调核苷酸生物合成能力,表明这种表型是癌症发生和发展的先决条件。尽管有大量数据证明了核苷酸合成抑制剂在临床前癌症模型中的功效,并且这些药物在某些癌症环境中的临床应用已得到证实,但这些药物的全部潜力仍未实现。
  • 在这篇综述中,我们讨论了最近的研究,这些研究对过度活跃的癌细胞核苷酸代谢的多种生物学作用产生了机制上的见解。我们探索了这些最近的进展所强调的联合疗法的机会,并详细说明了仍有待回答的关键问题,目的是为迫切需要的未来研究提供信息。

流行病学类

RCC诊断后戒烟可显着提高生存率

Smoking Cessation After Diagnosis of Kidney Cancer Is Associated With Reduced Risk of Mortality and Cancer Progression: A Prospective Cohort Study. J Clin Oncol

流行病学系,N.N.俄罗斯莫斯科布洛欣国家肿瘤医学研究中心。 很少见俄罗斯研究团队发表大型临床研究。

  • 目的:调查诊断后戒烟是否会影响诊断时吸烟的肾细胞癌 (RCC) 患者的死亡和疾病进展风险。
  • 方法:2007 年至 2016 年间从俄罗斯莫斯科布洛欣国家肿瘤医学研究中心N.N.泌尿科招募了 212 名原发性 RCC 患者。入组后,完成了一份结构化问卷,并每年对患者进行随访直至 2020 年,以反复评估他们的吸烟状况和疾病进展。使用扩展的 Kaplan-Meier 方法、时间依赖性 Cox 比例风险回归和 Fine-Gray 竞争风险模型研究了全因和癌症特定死亡率和疾病进展的生存概率和危害。
  • 结果:患者的平均随访时间为 8.2 年。在此期间,记录了 110 例疾病进展、100 例总死亡和 77 例癌症特异性死亡。 84 名患者 (40%) 在诊断后戒烟。该分析的总风险人年为继续吸烟 748.2 和戒烟期 611.2。在 5 年的随访中,戒烟期间的总生存率 (85% vs 61%) 和无进展生存率 (80% vs 57%) 均高于持续吸烟期间(均 P < .001)。在多变量时间依赖模型中,戒烟与较低的全因死亡率(风险比 [HR],0.51;95% CI,0.31 至 0.85)、疾病进展(HR,0.45;95% CI,0.29)风险相关至 0.71)和癌症特异性死亡率(HR,0.54;95% CI,0.31 至 0.93)。戒烟的有益效果在所有亚组中都很明显,包括轻度吸烟者与中度重度吸烟者以及早期与晚期肿瘤患者。
  • 结论:RCC 诊断后戒烟可显着提高吸烟患者的生存率,降低疾病进展和癌症死亡率的风险。

疫苗降低肿瘤患者的COVID-19后遗症

SARS-CoV-2 omicron (B.1.1.529)-related COVID-19 sequelae in vaccinated and unvaccinated patients with cancer: results from the OnCovid registry. Lancet Oncol

  • COVID-19 后遗症可影响约 15% 在 SARS-CoV-2 感染急性期存活的癌症患者,并可显着损害他们的生存和肿瘤护理的连续性。我们的目的是调查在 SARS-CoV-2 所关注的不断演变的变体的背景下,先前的免疫接种是否会影响长期后遗症。
  • OnCovid 是一个活跃的登记处,其中包括来自比利时、法国、德国、意大利、西班牙和英国 37 家机构的 18 岁或以上的患者,这些患者经实验室确诊为 COVID-19,并且有实体瘤或血液恶性肿瘤病史,要么处于活动状态或处于缓解状态,从 COVID-19 诊断开始随访直至死亡。我们评估了 COVID-19 幸存患者中 COVID-19 后遗症的患病率并进行了正式的临床重新评估,根据诊断日期将感染分类为从 2021 年 12 月 15 日到 1 月的 omicron (B.1.1.529) 阶段2022 年 31 日; 2020 年 12 月 1 日至 2021 年 12 月 14 日的 alpha (B.1.1.7)–delta (B.1.617.2) 阶段;以及 2020 年 2 月 27 日至 11 月 30 日的疫苗接种前阶段。根据 SARS-CoV-2 免疫状态以及与 COVID-19 后存活率和全身抗癌治疗恢复的关系,比较了总体 COVID-19 后遗症的患病率.本研究已在 ClinicalTrials.gov 注册,NCT04393974。
  • 在 2022 年 6 月 20 日的随访更新中,纳入了 1909 名符合条件的患者,这些患者在 COVID-19 诊断的中位数 39 天(IQR 24-68)后进行了评估(1902 名有性行为的患者中有 964 名 [50·7%]数据为女性,938 [49·3%] 为男性)。总体而言,1909 名患者中有 317 名(16·6%;95% CI 14·8–18·5)在第一次肿瘤学重新评估时至少有一次 COVID-19 后遗症。 COVID-19 后遗症的患病率在疫苗接种前阶段最高(1000 名患者中有 191 [19·1%;95% CI 16·4–22·0])。 α-δ 期的患病率相似(653 名患者中有 110 名 [16·8%;13·8–20·3],p=0·24),但 omicron 期的患病率显着较低(16 [6·2 %; 3·5–10·2] 256 名患者,p<0·0001)。
  • 在 α-δ 阶段,458 名未接种疫苗的患者中有 84 名(18·3%;95% CI 14·6–22·7),32 名未接种疫苗的患者中有 3 名(9·4%;1·9–27·3) omicron阶段有后遗症。与未接种疫苗或部分接种疫苗的患者相比,接受加强剂和接种两剂疫苗的患者的总体 COVID-19 后遗症患病率显着降低(10 [7·4%;95% CI 3·5–13·5] 为 136接受过两次疫苗接种的 183 名患者中有 18 名 [9·8%;5·8–15·5] vs 1489 名未接种疫苗的患者中有 277 名 [18·5%;16·5–20·9],p=0 ·0001),具体列举如下:呼吸系统后遗症 (6 [4·4%; 1·6–9·6], 11 [6·0%; 3·0–10·7] vs 148 [9·9%; 8·4– 11·6]、p=0·030)、长期疲劳(3 [2·2%;0·1–6·4],10 [5·4%;2·6–10·0] vs 115 [ 7·7%;6·3–9·3],p=0·037)。
  • 结论:无论病毒株如何,未接种疫苗的癌症患者仍然极易发生 COVID-19 后遗症。这项研究证实了先前 SARS-CoV-2 免疫接种作为保护患者免受 COVID-19 后遗症、治疗中断和随后死亡的有效措施的作用

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