前沿快讯 第4期 冷暴露激活棕色脂肪产生抗肿瘤效应等
本文最后更新于 30 天前,如有失效请评论区留言。

前言

本文是前沿快讯的第4期。前沿快讯栏目主要收集一些个人感兴趣的近期发表的研究,关注领域包括肿瘤的分子生物学、临床研究、流行病学等,文献类型主要是期刊论文和综述。研究介绍在Google机翻摘要的基础上进行微调,可能不一定特别准确、专业,主要目的是方便自己和大家快速了解和回顾相关领域研究进展。如果你对某个研究的细节感兴趣,请自行寻找全文进一步了解。此外,研究根据子领域会进一步细分,不过交叉领域的研究不好分为某一类,所以这个分类主要用于初级索引,并不十分准确,不喜勿喷。最后,大家看到什么特别的研究,也可以在评论区向我推荐,我会酌情收录在后面的期刊中。如无意外,前沿快讯栏目会长期更新,周期为2周-1月不等。

肿瘤代谢类

脂肪酸摄取增加与顺铂耐药

Metabolic reprogramming from glycolysis to fatty acid uptake and beta-oxidation in platinum-resistant cancer cells. Nat Commun

  • 糖酵解增加被认为是癌症的标志。然而,治疗耐药性发展过程中的癌细胞代谢重编程研究不足。
  • 在这里,通过高通量受激拉曼散射成像和单细胞分析,我们发现顺铂耐药细胞表现出脂肪酸(FA)摄取增加,同时葡萄糖摄取和脂肪生成减少,表明从葡萄糖重编程为依赖脂肪酸的合成代谢和能量代谢。
  • 包含葡萄糖衍生合成代谢和 FA 摄取的代谢指数与卵巢癌 (OC) 细胞系和原代细胞中的顺铂耐药水平呈线性相关。增加的 FA 摄取通过增强β-氧化促进顺铂诱导的氧化应激下的癌细胞存活。
  • 因此,通过小分子抑制剂与顺铂或卡铂联合阻断 β 氧化可协同抑制体外 OC 增殖和体内源自患者的异种移植物的生长。
  • 总的来说,这些发现支持在单细胞水平上快速检测顺铂耐药的方法和治疗顺铂耐药肿瘤的策略。

冷暴露激活棕色脂肪产生抗肿瘤效应

Brown-fat-mediated tumour suppression by cold-altered global metabolism. Nature

评论文章:Why low temperatures could help starve tumours of fuel. Nature

  • 葡萄糖摄取对于癌症糖酵解至关重要,并且参与脂肪组织的非颤抖产热 1-6。大多数癌症使用糖酵解来利用能量进行无限生长、侵袭和转移2,7,8。通过寒冷和药物激活棕色脂肪组织 (BAT) 中的产热代谢可促进脂肪细胞中的血糖摄取 4,5,9。然而,与 BAT 激活相关的全局代谢变化对肿瘤生长的功能影响尚不清楚
  • 在这里,我们表明将荷瘤小鼠暴露于寒冷条件下会显着抑制各种实体瘤的生长,包括临床上无法治愈的癌症,如胰腺癌
  • 从机制上讲,冷诱导的 BAT 激活会显着降低血糖并阻碍癌细胞中基于糖酵解的代谢。在冷暴露下去除 BAT 并以高糖饮食喂养可恢复肿瘤生长,而 Ucp1(BAT 产热的关键介质)的基因缺失会消除冷触发的抗癌作用
  • 在一项人体试验研究中,轻度冷暴露会激活健康人和癌症患者的大量 BAT,同时肿瘤组织中的葡萄糖摄取减少。
  • 这些发现为使用简单有效的方法的癌症治疗提供了以前未描述的概念和范例。我们预计,通过任何其他方法(例如单独或与其他抗癌疗法结合使用的药物和设备)进行冷暴露和激活 BAT 将为有效治疗各种癌症提供通用方法。

泛素-蛋白酶体系统与线粒体重塑

Highly conserved shifts in ubiquitin-proteasome system (UPS) activity drive mitochondrial remodeling during quiescence. Nat Commun

美国德克萨斯州西南医学中心生理学部的Matthew H Sieber团队

  • 细胞蛋白质稳态和线粒体功能的缺陷会导致不孕症、癌症和其他与年龄相关的疾病的许多方面。所有这些情况都依赖于静息细胞,例如卵母细胞和成体干细胞,这些细胞会降低它们的活性并保持休眠,这是它们在组织稳态、繁殖甚至癌症复发中发挥作用的一部分。使用多有机体方法,我们表明泛素蛋白酶体系统的动态变化驱动细胞静止期间的线粒体重塑
  • 与普遍认为泛素-蛋白酶体系统 (UPS) 主要受底物泛素化调节的观点相反,我们发现蛋白酶体数量的增加及其向线粒体的募集支持线粒体呼吸静止 (MRQ)。 GSK3 通过磷酸化 VDAC 等外膜蛋白和抑制线粒体脂肪酸氧化来触发蛋白酶体募集到线粒体。
  • 这项工作定义了一个过程,该过程将 UPS 活性的动态调节与真菌、果蝇和哺乳动物在静止期间的线粒体代谢的协调变化相结合。

PDK4-SEPT2-DRP1轴与线粒体功能

Noncanonical PDK4 action alters mitochondrial dynamics to affect the cellular respiratory status. Proc Natl Acad Sci U S A

  • 线粒体形态的动态调节为细胞提供了适应和响应电子传递链 (ETC) 毒素和线粒体 DNA 相关疾病突变所需的灵活性,但这些刺激对线粒体动力学机制的调节机制却知之甚少。
  • 在这里,我们表明丙酮酸脱氢酶激酶 4 (PDK4) 是细胞在受到 ETC 毒素攻击时经历快速线粒体片段化的基因所必需的。
  • 此外,即使在没有线粒体应激的情况下,PDK4 过表达也足以促进线粒体裂变。重要的是,我们观察到 PDK4 介导的线粒体裂变调节与其典型功能无关,即丙酮酸脱氢酶复合物 (PDC) 的抑制性磷酸化
  • 对 PDK4 底物进行磷酸化蛋白质组学筛选,然后对 PDK4 位点进行非磷酸化和拟磷酸化突变,发现细胞质 GTP 酶、Septin 2 (SEPT2) 作为关键效应分子,在线粒体外膜中充当 DRP1 的受体以促进线粒体分裂。相反,抑制 PDK4-SEPT2 轴可以恢复线粒体动力学的平衡,并重振线粒体融合因子 mitofusin 2 缺陷细胞的细胞呼吸。
  • 此外,PDK4 介导的线粒体重塑限制了线粒体生物能量学并支持癌细胞生长。
  • 我们的结果将PDK4-SEPT2-DRP1轴鉴定为细胞生物能量学和线粒体动力学之间界面的线粒体功能调节剂。

从头嘧啶合成与有氧糖酵解

De novo pyrimidine synthesis fuels glycolysis and confers chemoresistance in gastric cancer. Cancer lett

  • 代谢重编程是多种恶性肿瘤的标志。快速生长的癌细胞需要促进必需代谢物的合成和过多的能量产生。然而,它们是否在内部协调仍然很大程度上未知。在此,我们发现从头合成嘧啶可增强癌细胞的有氧糖酵解
  • 从机制上讲,嘧啶生物合成增强了 Notch 信号传导并在转录上增加了 c-Myc 表达,导致关键糖酵解酶的上调。进一步的研究表明,嘧啶合成可以将 γ-分泌酶亚基 Nicastrin 稳定在翻译后 N-连接糖基化水平,从而诱导 Notch 的切割和活化。
  • 此外,我们发现上调嘧啶从头合成的关键酶 CAD 和 DHODH 通过加速糖酵解赋予胃癌的化疗耐药性,而对嘧啶生物合成途径的药理学抑制使癌细胞在体外和体内对化疗敏感。
  • 总的来说,我们的研究结果为有氧糖酵解的调节和可用于提高胃癌化疗疗效的代谢脆弱性提供了更多见解。

靶向从头嘧啶合成与IDH突变

De novo pyrimidine synthesis is a targetable vulnerability in IDH mutant glioma. Cancer Cell

  • 影响异柠檬酸脱氢酶 (IDH) 酶的突变在神经胶质瘤、白血病和其他癌症中普遍存在。尽管突变 IDH 抑制剂对白血病有效,但它们似乎在侵袭性神经胶质瘤中的活性较低,这强调了需要替代治疗策略。
  • 通过化学合成杀伤力筛选,我们发现 IDH1 突变型胶质瘤细胞对靶向嘧啶核苷酸从头合成途径中的酶的药物过敏,包括二氢乳清酸脱氢酶 (DHODH)。
  • 我们开发了一种突变 IDH1 驱动的星形细胞瘤的基因工程小鼠模型,并使用它和多个患者衍生的模型来证明脑渗透性 DHODH 抑制剂 BAY 2402234 对 IDH 突变型神经胶质瘤具有单药疗效
  • 从机制上讲,这反映了胶质瘤细胞对从头嘧啶合成途径的专性依赖性和突变 IDH 在核苷酸库失衡时对 DNA 损伤敏感的能力。
  • 我们的工作概述了一种肿瘤选择性、生物标志物指导的治疗策略,该策略有望用于临床转化。

靶向从头嘧啶合成

A druggable addiction to de novo pyrimidine biosynthesis in diffuse midline glioma. Cancer Cell

  • 弥漫性中线神经胶质瘤 (DMG) 是一种致命的儿科癌症,由不易用于药物开发的肿瘤组织蛋白驱动。
  • 为了确定 DMG 的药物靶点,我们进行了全基因组 CRISPR 筛选,揭示了 DMG 对嘧啶生物合成从头途径的选择性依赖性。这种代谢脆弱性反映了尿苷/尿嘧啶降解率升高,这会耗尽 DMG 细胞的底物,用于替代补救性嘧啶生物合成途径。
  • DHODH 的临床阶段抑制剂(从头途径中的限速酶)减少 5′-磷酸尿苷 (UMP) 池,产生 DNA 损伤,并通过抑制复制叉诱导细胞凋亡 – “在靶”效应,如尿苷拯救所示。
  • 基质辅助激光解吸/电离 (MALDI) 质谱成像表明,这种 DHODH 抑制剂 (BAY2402234) 在脑中以治疗相关浓度积聚,抑制体内从头嘧啶生物合成,并延长携带颅内 DMG 异种移植物的小鼠的存活时间。
  • 这些结果突出显示 BAY2402234作为针对 DMG 的有希望的疗法。

肿瘤免疫类

BCL-2突变改造型CAR-T细胞与BCL-2抑制剂的协同使用

Modulation of BCL-2 in both T Cells and Tumor Cells to Enhance Chimeric Antigen Receptor T cell Immunotherapy against Cancer. Cancer Discov

  • 嵌合抗原受体 T 细胞 (CART) 免疫疗法在难治性/复发性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 患者中产生了前所未有的反应;然而,三分之二的患者未能通过这种治疗。细胞凋亡抵抗是治疗失败相关癌细胞的一个关键特征。
  • 在接受抗 CD19 CART 治疗的 87 名 NHL 患者中,我们发现淋巴瘤细胞中 BCL-2(一种关键的抗凋亡调节因子)的染色体改变与存活率降低有关。因此,我们将 CART19 与 FDA 批准的 BCL-2 抑制剂 venetoclax 结合,并在对 venetoclax 敏感的 NHL 中证明了体内协同作用。
  • 然而,对 venetoclax 耐药性淋巴瘤使用更高的 venetoclax 剂量会导致 CART 毒性。为了克服这一限制,我们通过过表达 venetoclax 无法识别的突变 BCL-2(F104L) 开发了耐 venetoclax 的 CART。值得注意的是,BCL-2(F104L)-CART19 在多发淋巴瘤异种移植模型中与 venetoclax 有协同作用
  • 此外,我们发现 T 细胞中的 BCL-2 过表达本身通过延长 CART 持久性增强了临床前模型和患者中的 CART 抗肿瘤活性。

滤泡辅助 CD4+ T 细胞与新辅助ICB

Escherichia coli-specific CXCL13-producing TFH are associated with clinical efficacy of neoadjuvant PD-1 blockade against muscle-invasive bladder cancer. Cancer Discov

  • 局部肌肉浸润性膀胱癌 (MIBC) 患者需要指导新辅助使用免疫检查点抑制剂 (ICB) 的生物标志物。通过分析肿瘤和血液样本,我们发现滤泡辅助 CD4+ T 细胞 (TFH) 是派姆单抗与无进展生存期相关的最佳治疗靶点之一。
  • TFH 与基线时的肿瘤 CD8 和 PD-L1 表达以及派姆单抗后三级淋巴结构的诱导相关。血液中枢记忆 TFH 在肿瘤中积累,产生 CXCL13,CXCL13 是一种仅在反应者血浆中发现的趋化因子。存在于膀胱组织中的 IgG4+CD38+ TFH 与临床获益相关。
  • 最后,针对尿路上皮侵袭性大肠杆菌的 TFH 和 IgG 决定了三个独立队列中对 pembrolizumab 的临床反应。肿瘤感染与 ICB 免疫调节成功之间的联系应在更大范围内进行前瞻性评估。

肿瘤新抗原负荷与免疫浸润的相关性

Validation of cancer-type dependent benefit from immune checkpoint blockade in TMB-H tumors identified by the FoundationOne CDx assay. Ann Oncol

  • 对于任何具有高肿瘤突变负荷 (TMB-H) 实体瘤的患者,使用 pembrolizumab 进行免疫检查点阻断 (ICB) 的泛癌批准得到了混合反应。
  • 在对超过 3,000 名癌症患者的数据进行荟萃分析时,我们之前观察到 ICB 在 TMB-H 肿瘤中的益处仅限于新抗原负荷与免疫细胞浸润呈正相关的癌症,称为“I 类”癌症,包括黑色素瘤和膀胱癌
  • 相比之下,在乳腺癌、肾癌、脑癌和其他“II 类”癌症中,新抗原负荷与免疫浸润增加无关,在 TMB-H 肿瘤中未检测到 ICB 的益处。
  • 这项研究的一个关键限制是,大多数样本没有被批准的 FoundationOne CDx 伴随诊断分析,这是一个靶向测序面板,分析 324 个癌症相关基因,可能导致 TMB-H 肿瘤的错误分类。虽然我们没有发现任何 TMB 阈值对 ICB 反应改善的证据,但仍需对通过 FoundationOne CDx 测定确定的 TMB-H I 类和 II 类癌症的 ICB 反应率进行前瞻性验证。

基于循环NK细胞的微创式肿瘤诊断

Minimally invasive detection of cancer using metabolic changes in tumor-associated natural killer cells with Oncoimmune probes. Nat Commun

比较特别的研究

  • 自然杀伤 (NK) 细胞是先天免疫细胞的一个子集,在肿瘤进展过程中会发生癌症特异性变化。因此,追踪循环中的 NK 细胞活性具有癌症诊断的潜力。肿瘤相关 NK 细胞的鉴定仍然是一个挑战,因为大多数癌症抗原是未知的。
  • 在这里,我们介绍了肿瘤相关循环 NK 细胞分析 (CNKP) 作为一种独立的癌症诊断方式和液体活检
  • 使用 SERS 功能化 OncoImmune 探针平台检测由于肿瘤相互作用导致的 NK 细胞活化的代谢谱。我们表明癌症干细胞相关的 NK 细胞在癌症诊断中具有价值。通过机器学习,患者血液中 NK 细胞活性的特征可以使用 5uL 外周血以 100% 的准确率识别癌症和非癌症,并以 93% 的准确率定位癌症
  • 这些结果显示了使用循环 NK 细胞进行微创癌症诊断的可行性。

环状RNA编码蛋白EZH2-92aa调控NK细胞活性

Circular EZH2-encoded EZH2-92aa mediates immune evasion in glioblastoma via inhibition of surface NKG2D ligands. Nat Commun

中山大学第一附属医院神经外科、精准医学研究所、广东省脑功能与疾病重点实验室的Nu Zhang团队

  • 胶质母细胞瘤 (GBM) 是一种高度侵袭性的原发性脑肿瘤,对几乎所有可用的治疗方法都有耐药性,包括自然杀伤 (NK) 细胞免疫疗法。然而,在 GBM 中介导 NK 细胞逃避的因素仍不清楚。
  • 在这里,我们报告了由环状 EZH2 编码的蛋白质 EZH2-92aa 在 GBM 中过表达并诱导 GBM 干细胞 (GSCs) 从 NK 细胞的免疫逃避。
  • 在 DEAD-box helicase 3 (DDX3) 的正调控下,EZH2-92aa 直接结合主要组织相容性复合体 I 类多肽相关序列 A/B (MICA/B) 启动子并抑制其转录;它还通过稳定 EZH2 间接抑制 UL16 结合蛋白 (ULBP) 转录。 GSCs 中 NK 组 2D 配体(NKG2DLs,包括 MICA/B 和 ULBPs)的下调介导 NK 细胞抗性。
  • 此外,稳定的 EZH2-92aa 敲低可在体外和体内增强 NK 细胞介导的 GSC 根除,并与抗 PD1 治疗协同作用。
  • 我们的研究结果突出了 EZH2-92aa 在抑制 GBM 中 NK 细胞反应中的免疫抑制功能以及靶向 EZH2-92aa 用于 NK 细胞定向免疫治疗的临床潜力。

新辅助ICB后肿瘤浸润/循环免疫细胞动力学

Tissue-resident memory and circulating T cells are early responders to pre-surgical cancer immunotherapy. Cell

还有评论文章:Immune checkpoint blockade provokes resident memory T cells to eliminate head and neck cancer. Cell

  • 新辅助免疫检查点阻断已显示出有希望的临床活性。在这里,我们在临床试验 (NCT02919683) 中描述了接受新辅助抗 PD-1 或抗 PD-1/CTLA-4 治疗的口腔癌患者的肿瘤浸润和循环免疫细胞的早期动力学
  • 在免疫治疗期间克隆性扩增的肿瘤浸润性 CD8 T 细胞表达了升高的组织驻留记忆和细胞毒性程序,这些程序在治疗前已经活跃,支持快速反应的能力。
  • 系统性靶点发现表明,响应患者中治疗扩展的肿瘤 T 细胞克隆识别了几种自身抗原,包括癌症特异性抗原 MAGEA1。治疗还诱导了全身免疫反应,其特征是活化的 T 细胞的扩增,这些 T 细胞富含肿瘤浸润性 T 细胞克隆型,包括治疗前无法检测到的预先存在的和新出现的克隆型。
  • 活化的血液 CD8 T 细胞的频率,特别是预处理 PD-1 阳性 KLRG1 阴性 T 细胞,与肿瘤内病理反应密切相关。
  • 这些结果证明了新辅助检查点阻断如何诱导局部和全身肿瘤免疫。

ROS响应性水凝胶与ICB治疗

Reactive oxygen species-responsive and Raman-traceable hydrogel combining photodynamic and immune therapy for postsurgical cancer treatment. Nat Commun

  • 免疫检查点阻断 (ICB) 疗法与光动力疗法 (PDT) 相结合在治疗免疫“冷”肿瘤方面具有巨大潜力,但光生活性氧 (ROS) 不可避免地会损害共同给药的 ICB 抗体,从而阻碍治疗结果。
  • 在这里,我们创建了一种 ROS 响应性水凝胶,以实现光敏剂和 ICB 抗体的持续共同递送。在 PDT 期间,水凝胶骨架聚 (deca-4,6-diynedioic acid) (PDDA) 通过清除有害 ROS 来保护 ICB 抗体,同时触发水凝胶的逐渐降解以可控方式释放药物。
  • 更有趣的是,鉴于 PDDA 在细胞静默窗口中的超强和降解相关的拉曼信号,我们可以通过拉曼成像可视化 ROS 响应的水凝胶降解。单次给药水凝胶不仅完全抑制了4T1荷瘤小鼠术后长期复发和转移,而且有效抑制了再攻击肿瘤的生长。
  • 本文基于 PDDA 的 ROS 响应性水凝胶为 PDT 和 ICB 治疗的持久协同作用铺平了一条有希望的道路。

MYB与耗竭T细胞干性

MYB orchestrates T cell exhaustion and response to checkpoint inhibition. Nature

  • 对慢性病毒感染或癌症有反应的 CD8+ T 细胞的特点是表达抑制性受体,如程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1),以及细胞因子的产生受损。这种被称为 T 细胞衰竭 1,2 的受限功能状态由表达转录因子 T 细胞因子 1 (TCF1)、自我更新并产生 TCF1 的衰竭 T (TPEX) 细胞的前体维持。用尽的效应 T 细胞 3-6。
  • 在这里,我们表明在慢性感染期间耗竭T 细胞的长期增殖潜力、多能性和再增殖能力在一小群转录不同的 CD62L+ TPEX 细胞 细胞中被选择性地保留。转录因子 MYB 不仅对 CD62L+ TPEX 细胞的发育和维持抗病毒 CD8+ T 细胞反应至关重要,而且还诱导功能衰竭,从而防止致命的免疫病理学。
  • 此外,响应于 PD-1 检查点抑制的增殖爆发完全源自 CD62L+ TPEX 细胞并依赖于 MYB。
  • 我们的研究结果将 CD62L+ TPEX 细胞 细胞鉴定为干细胞样细胞群对维持长期抗病毒免疫和对免疫治疗的反应至关重要。此外,他们表明 MYB 是耗尽 T 细胞反应的两个基本方面的转录协调器:效应器功能的下调和自我更新能力的长期保存。

细胞外嘌呤能信号

Single cell spatial analysis reveals the topology of immunomodulatory purinergic signaling in glioblastoma. Nat Commun

  • 胶质瘤免疫微环境如何促进肿瘤发生仍未完全确定。在这里,我们使用单细胞 RNA 测序和多重组织成像来表征神经胶质瘤中细胞外嘌呤能信号传导的组成、空间组织和临床意义。
  • 我们表明小胶质细胞是 CD39 的主要来源,而肿瘤细胞主要表达 CD73。在胶质母细胞瘤中,CD73 与 EGFR 扩增、星形胶质细胞样分化和腺苷增加有关,并与缺氧有关。富含 CD73 的胶质母细胞瘤表现出炎症微环境,表明嘌呤能信号调节免疫适应。
  • 空间分辨的单细胞分析表明肿瘤-CD73 和小胶质细胞-CD39 之间存在很强的空间相关性,接近与不良结果相关。类似的空间组织存在于儿科高级别胶质瘤中,包括 H3K27M 突变的弥漫性中线胶质瘤。
  • 这些数据表明,神经胶质瘤中的嘌呤能信号传导受基因型、谱系和功能状态的影响,并且肿瘤和骨髓细胞表达的核心酶被组织起来,以促进可能适合治疗靶向的富含腺苷的微环境。

TGF-β与干细胞样CD8+ T细胞

TGF-β regulates the stem-like state of PD-1+ TCF-1+ virus-specific CD8 T cells during chronic infection. J Exp Med

很重要的发现

  • 最近的研究已经确定了一种新的 PD-1+ TCF-1+ 干细胞样 CD8 T 细胞群在慢性感染和癌症中的作用。这些静止细胞存在于淋巴组织中,对于在持续抗原条件下维持 CD8 T 细胞反应至关重要,并在 PD-1 阻断后提供增殖爆发。
  • 在这里,我们检查了 TGF-β 在小鼠慢性 LCMV 感染期间调节病毒特异性 CD8 T 细胞分化中的作用。我们发现 TGF-β 信号传导对于干细胞样 CD8 T 细胞的产生不是必需的,但对于维持这些细胞的干细胞样状态和静止至关重要。 TGF-β调节干细胞样亚群的独特转录程序,包括上调在这些细胞上特异性表达的抑制性受体。
  • TGF-β 还通过抑制效应相关程序促进耗尽的 CD8 T 细胞的终末分化。总之,TGF-β信号传导的缺失导致效应样CD8 T细胞的积累显着增加。
  • 这些发现对一般的免疫疗法有影响,特别是对针对慢性感染和癌症的 T 细胞疗法。

I 类组蛋白去乙酰化酶抑制剂作为免疫活性剂

HDACi promotes inflammatory remodeling of the tumor microenvironment to enhance epitope spreading and antitumor immunity. J Clin Invest

  • 使用肿瘤特异性记忆 T 细胞的过继细胞疗法 (ACT) 在实体瘤消退方面显示出越来越高的功效。然而,由于免疫逃逸变体的治疗选择压力,肿瘤抗原异质性代表了持久临床反应的纵向挑战。
  • 在这里,我们证明了 I 类组蛋白去乙酰化酶抑制剂 MS-275 的递送通过与 ACT 协同作用以增强细胞凋亡来促进持续的肿瘤消退。我们发现 MS-275 通过交叉呈递的 CD103+ 和 CD8+ 树突状细胞的募集和成熟以及调节性 T 细胞的消耗来改变肿瘤炎症环境以支持抗肿瘤免疫激活。对非靶肿瘤抗原的激活的内源性 CD8+ T 细胞反应是预防肿瘤复发的关键。
  • 重要的是,MS-275 通过引导表位向内源性逆转录病毒肿瘤相关抗原 p15E 扩散来改变免疫优势等级
  • 我们的数据表明,MS-275通过多种机制改善表位扩散以促进实体瘤的长期清除。

TME与免疫治疗反应

Dissecting the tumour microenvironment to predict immunotherapy response in hepatocellular cancer. Gastroenterology

暂无介绍。申请全文。

MEKi+STAT3i增强ICB敏感性

Combined MEK and STAT3 inhibition uncovers stromal plasticity by enriching for cancer-associated fibroblasts with mesenchymal stem cell-like features to overcome immunotherapy resistance in pancreatic cancer. Gastroenterology

剑桥大学临床医学院-医学遗传学学术系、 癌症中心的Serena Nik-Zainal 团队,还有Genomics England Research Consortium成员

简单但有效的研究思路

  • 背景:我们已经证明,相互激活的 RAS/MEK 和 JAK/STAT3 通路介导胰腺导管腺癌 (PDAC) 的治疗耐药性,而 MEK 和 STAT3 联合抑制 (MEKi+STAT3i) 克服了这种耐药性并改变了基质结构。我们现在确定 MEKi+STAT3i 是否会重新编程癌症相关成纤维细胞 (CAF) 和免疫微环境,以克服 PDAC 中对免疫检查点抑制的抗性
  • 方法:通过单细胞 RNA 测序(scRNAseq)检测 MEKi(曲美替尼)+STAT3i(鲁索替尼)- 与载体处理的 Ptf1acre/+;LSL-KrasG12D/+;Tgfbr2flox/flox (PKT) 肿瘤中的 CAF 和免疫细胞转录组)。 CAF 限制性 Map2k1/Mek1 和/或 Stat3 的 CRISPR/Cas9 沉默使得能够询问 CAF 依赖性对原位模型中免疫重塑的影响。在接受载体、抗 PD1 单一疗法和 MEKi+STAT3i 与抗 PD1 联合治疗的 PKT 小鼠中,通过飞行时间质谱流式细胞术检查肿瘤生长、存活和免疫分析。
  • 结果:MEKi+STAT3i 减弱表达 Il6/Cxcl1 的促炎和表达 Lrrc15 的肌纤维母细胞 CAF 表型,同时通过 scRNAseq 在 PKT 小鼠中富集表现出间充质干细胞样特征的表达 Ly6a/Cd34 的 CAF。这种 CAF 可塑性与肿瘤相关巨噬细胞的 M2 到 M1 重编程以及表现出不同效应转录程序的 CD8+ T 细胞的运输增强有关。这些 MEKi+STAT3i 诱导的作用似乎依赖于 CAF,因为 CAF 限制性 Mek1/Stat3 沉默减轻了体内炎症-CAF 极化和骨髓浸润。与抗 PD-1 相比,在 PD-1 阻断剂中添加 MEKi+STAT3i 不仅显着提高了 PKT 小鼠的抗肿瘤反应和存活率,而且还增加了活化/记忆 T 细胞的募集,同时提高了它们的脱粒和细胞毒性能力单药治疗。重要的是,使用 MEKi (Trametinib)、STAT3i (Ruxolitinib) 和 PD-1 抑制剂 (Nivolumab) 治疗化疗难治性转移性 PDAC 患者产生了临床益处。
  • 结论:MEKi+STAT3i 联合使用可减轻间质炎症并富集具有间充质干细胞样特性的 CAF 表型,以克服 PDAC 中的免疫治疗耐药性。

IPRP风险评分与急髓预后

An immunity and pyroptosis gene-pair signature predicts overall survival in acute myeloid leukemia. Leukemia

  • 众所周知,急性髓性白血病 (AML) 患者的治疗反应是异质的,这对风险评分和治疗分层提出了挑战。在这项回顾性多队列研究中,我们调查了结合细胞焦亡免疫相关基因是否可以改善 AML 患者的预后分类。
  • 使用稳健的基因配对方法有效消除异质患者队列和转录组数据的批次效应,我们开发了由 15 个基因组成的免疫和焦亡相关预后 (IPRP) 特征
  • 使用 5 个 AML 队列(总共 n = 1327 名患者),我们证明与 10 个现有特征相比,IPRP 评分导致更一致和准确的生存预测性能,并且 IPRP 评分广泛适用于各种患者队列、治疗程序和转录组技术。
  • 与当前的 AML 患者分层标准(例如年龄或 ELN2017 风险分类)相比,我们证明了 IPRP 风险评分的附加预后价值,可提供更好的 AML 患者预测。
  • 我们的 IPRP 评分和简单的 4 因子列线图的网络工具实现为 AML 患者提供实用且稳健的风险评分。
  • 即使是为 AML 患者开发的,我们的泛癌分析也证明了 IPRP 特征在多个实体瘤中的预后预测和肿瘤免疫相互作用分析的更广泛应用。

TIGIT阻断治疗HBV相关性肝细胞癌

TIGIT blockade elicits potent anti-tumor immunity in naturally occurring hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma in mice. Hepatology

  • 背景和目的:慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染是导致肝细胞癌 (HCC) 的主要原因,是中国、东亚和北非国家的严重健康问题。目前尚无法有效治疗 HBV 相关的 HCC。本研究评估了 TIGIT 阻断剂在 HBV 相关 HCC 中的治疗潜力。
  • 通过用 HBsAg+ 肝细胞(即 HBs-HepR 小鼠)替代野生型肝细胞,建立了自发性 HBV 相关 HCC 的小鼠模型。 HBs-HepR 小鼠肿瘤为炎症相关 HCC,与患者的 HBV 相关 HCC 相似,这与其他 HCC 小鼠模型如二乙基亚硝胺(DEN)诱导的 HCC、Tak1 敲除诱导的 HCC、HCC stelic 动物模型 (STAM) 或非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 诱导的 HCC。 HBs-HepR 小鼠 HCC 的特征是 CD8+ T 细胞数量增加,而肝内 CD8+ T 细胞产生的 IL-2、TNF-α 和 IFN-γ 减少。 TIGIT 在 CD8+ T 细胞上的表达增加是功能衰竭的原因。在 HBs-HepR 小鼠 HCC 进展的早期和中期研究了 TIGIT 阻断剂的治疗效果。
  • TIGIT 阻断剂使肝内 CD8+ T 细胞恢复活力,增加了 TNF-α 和 IFN-γ 的产生,并增加了肿瘤中 CD8+ T 细胞的数量,从而减缓了 HBs-HepR 小鼠中 HCC 的发展。阻断 PD-L1 未显示直接治疗效果或与 TIGIT 阻断协同作用。
  • 结论:在自发性 HCC 小鼠模型中,单独阻断 TIGIT 可增强 HBV 相关 HCC 进展过程中 CD8+ T 细胞的抗肿瘤活性。

XII 型胶原蛋白与肿瘤发展

Temporal profiling of the breast tumour microenvironment reveals collagen XII as a driver of metastasis. Nat Commun

  • 肿瘤基质,特别是细胞外基质 (ECM),是实体瘤的一个显着特征,在塑造它们的进展中起着至关重要的作用。包括乳腺癌在内的许多促纤维增生性肿瘤涉及 I 型胶原蛋白的显着积累。然而,最近已经清楚的是,基质分子(如胶原蛋白 I)的精确分布和组织在肿瘤中与其丰度同样重要。癌症相关成纤维细胞 (CAF) 在乳腺癌组织中共存,并通过重塑 ECM 发挥促肿瘤和抗肿瘤作用
  • 在这里,使用脱细胞肿瘤的时间蛋白质组学分析,我们询问乳腺癌进展过程中不断发展的基质体。我们确定了 4 个关键的基质簇,并将 XII 型胶原蛋白确定为调节 I 型胶原蛋白组织的关键成分。通过将我们的蛋白质组学与单细胞转录组学和基因操作模型相结合,我们展示了 CAF 分泌的胶原蛋白 XII 如何改变胶原蛋白 I 的组织以创建支持转移性传播的促侵入微环境
  • 最后,我们在患者队列中表明,胶原蛋白 XII 可能代表乳腺癌患者转移复发高风险的指标。

靶向MC5R调控骨髓祖细胞促进ICB反应

Pituitary hormone α-MSH promotes tumor-induced myelopoiesis and immunosuppression. Science

合肥国家微尺度物理科学研究中心生命部基础医学院中科院先天免疫与慢性病重点实验室、合肥国家微尺度物理科学研究中心卫生与医学研究所的Rongbin Zhou团队

  • 下丘脑-垂体 (HP) 单元可以产生各种激素来调节免疫反应,并且其一些下游激素或效应物在癌症患者中升高。
  • 我们表明,HP 单位可以促进骨髓生成和免疫抑制以加速肿瘤生长。肿瘤的皮下植入诱导小鼠下丘脑激活和垂体α-黑素细胞刺激素(α-MSH)产生α-MSH 通过其受体 MC5R 作用于骨髓祖细胞,促进骨髓生成、骨髓细胞积累、免疫抑制和肿瘤生长。
  • MC5R 肽拮抗剂增强抗肿瘤免疫和抗程序性细胞死亡蛋白 1(抗 PD-1)免疫治疗。血清 α-MSH 浓度升高并与癌症患者的循环髓源抑制细胞 (MDSC) 相关。
  • 我们的结果揭示了抑制肿瘤免疫的神经内分泌途径,并表明 MC5R 作为癌症免疫治疗的潜在靶点。

免疫相关不良事件与CD8细胞的免疫/代谢变化

Distinct immune-effector and metabolic profile of CD8 + T cells in patients with autoimmune polyarthritis induced by therapy with immune checkpoint inhibitors. Ann Rheum Dis

  • 目标风湿性免疫相关不良事件 (irAE),例如接受免疫检查点抑制剂 (ICI) 治疗的患者的(多)关节炎,是一项重大的临床挑战。 ICI 疗法可改善 CD8+ T 细胞 (CD8) 功能,但 CD8 会导致自身免疫性关节炎 (AA) 的慢性炎症。因此,我们研究了 CD8 中的免疫功能和代谢变化是否解释了 ICI 治疗患者中肌肉骨骼 irAE 的发展。
  • 方法:在含有 13C 标记的葡萄糖的培养基中刺激来自 ICI 治疗的有和没有关节炎 irAEs 的患者以及来自有和没有恶性肿瘤病史的 AA 患者的外周 CD8,有和没有托法替尼或英夫利昔单抗。量化代谢、免疫介质释放、效应细胞表面分子表达和肿瘤细胞生长抑制的变化。
  • 结果与未发生 ICI 患者的 CD8 相比,来自 irAE 患者的 CD8 在激活、效应功能、归巢、耗竭和细胞凋亡方面表现出显着降低的细胞表面分子特征的频率和表达,并减少了细胞毒性和促炎免疫介质的释放。 irAE。这伴随着更高的糖酵解速率和 ATP 产生。对 ICI 前治疗的 CD8 的基因表达分析揭示了在后来发展为关节炎 irAE 的患者中的几种差异表达的转录本。体外托法替尼或英夫利昔单抗治疗没有显着改变免疫代谢特征,也没有显着改变释放抑制人肺癌细胞系 H838 生长的溶细胞介质的能力。
  • 结论:我们的研究表明,来自发生肌肉骨骼 irAE 的 ICI 治疗患者的 CD8 与那些保持无 irAE 的患者具有明显的免疫效应和代谢特征。这种特定的 irAE 谱与在 AA 患者的 CD8 中观察到的谱重叠,并且可能证明对管理 ICI 诱导的 irAE 的新治疗策略有用。

纳米结构与肿瘤免疫

Intracavity generation of glioma stem cell-specific CAR macrophages primes locoregional immunity for postoperative glioblastoma therapy. Sci Transl Med

  • 尽管在手术减瘤后积极实施多模式治疗,多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 仍然无法治愈。由于术后残留的胶质瘤干细胞 (GSC),几乎所有 GBM 患者在初始切除病灶周围的狭窄边缘内复发。跟踪和根除术后残留的 GSCs 对于预防这种破坏性疾病的术后复发至关重要,但有效的策略仍然难以捉摸。
  • 在这里,我们报告了一种腔体可注射的纳米转运体-水凝胶超结构,该结构在腔体周围产生 GSC 特异性嵌合抗原受体 (CAR) 巨噬细胞/小胶质细胞 (MΦs),以防止 GBM 复发。具体而言,我们证明了水凝胶中载有 CAR 基因的纳米转运体可以在腔内递送后将 GSC 靶向 CAR 基因引入 MΦ 核,从而在 GBM 小鼠模型中产生 CAR-MΦ。这些CAR-MΦs能够通过刺激肿瘤微环境中的适应性抗肿瘤免疫反应来寻找和吞噬GSCs并清除残留的GSCs,并通过诱导小鼠的长期抗肿瘤免疫来预防术后胶质瘤复发。
  • 在原位患者来源的胶质母细胞瘤人源化小鼠模型中,纳米转运体-水凝胶上层结构和 CD47 抗体的联合治疗增加了阳性免疫应答细胞的频率并抑制了阴性免疫调节细胞,赋予了术后腔周围强大的肿瘤免疫并抑制了术后胶质母细胞瘤复发。
  • 因此,我们的工作建立了一种局部区域治疗策略,用于引发癌症干细胞特异性抗肿瘤免疫,并广泛应用于患有复发性恶性肿瘤的患者。

多维TIIC与胃癌ICB反应

Predicting response to immunotherapy in gastric cancer via multi-dimensional analyses of the tumour immune microenvironment. Nat Commun

北京大学肿瘤医院及研究所、肿瘤发生与转化研究教育部重点实验室、消化道肿瘤科的Lin Shen团队

  • 单一的生物标志物不足以识别有可能从抗 PD-1/PD-L1 治疗中受益的胃癌 (GC) 患者,这可能是由于肿瘤微环境的复杂性。肿瘤浸润免疫细胞 (TIIC) 的密度和空间组织的预测价值尚未确定。
  • 在这里,多重免疫组织化学用于在 80 名 GC 患者中以亚细胞分辨率对原位生物标志物进行量化。为了预测对免疫治疗的反应,我们通过考虑 CD4+FoxP3-PD-L1+、CD8+PD-1-LAG3- 和 CD68+STING+ 细胞的密度以及 CD8+PD 的空间组织来建立多维 TIIC 特征-1+LAG3- T 细胞。 TIIC 特征能够预测 GC 患者对抗 PD-1/PD-L1 免疫疗法的反应和患者存活率。
  • 我们的研究结果表明,多维 TIIC 特征可能与选择可以从抗 PD-1/PD-L1 免疫治疗中获益最多的患者有关

CD48与NK细胞免疫

Genome-wide CRISPR screens identify CD48 defining susceptibility to NK cytotoxicity in peripheral T-cell lymphomas. Blood

  • 成人 T 细胞白血病/淋巴瘤 (ATLL) 是一种预后不良的侵袭性外周 T 细胞肿瘤。越来越多的证据表明,逃避适应性免疫是 ATLL 发病机制的标志。然而,ATLL 细胞逃避 NK 细胞介导的免疫的机制知之甚少。在这里,我们显示 ATLL 细胞中的 CD48 表达决定了 NK 细胞介导的对 ATLL 细胞的细胞毒性的敏感性
  • 我们使用两个 ATLL 衍生细胞系进行了CRISPR筛选,并发现 CD48 作为最富集的基因之一,其敲除赋予了对 YT-1 NK 细胞系介导的细胞毒性的抗性。使用具有减少的 IFNg 诱导和脱粒的人原代 NK 细胞证实了 CD48 敲除 ATLL 细胞逃避 NK 细胞效应功能的能力。
  • 我们发现原代 ATLL 细胞随着疾病进展而降低 CD48 表达。此外,侵袭性外周 T 细胞淋巴瘤 (PTCL) 中的其他亚组表达的 CD48 水平也低于正常 T 细胞,这表明 CD48 是恶性 T 细胞逃避 NK 细胞监视的关键分子。
  • 因此,这项研究表明,CD48 表达可能对恶性 T 细胞淋巴瘤细胞调节 NK 细胞介导的免疫至关重要,并为未来评估 CD48 作为 NK 细胞相关免疫疗法中的分子生物标志物提供了依据。

LSD1抑制与ICB敏感性

Inhibition of LSD1 with bomedemstat sensitizes small cell lung cancer to immune checkpoint blockade and T cell killing. Clin Cancer Res

  • 目的:在铂/依托泊苷化疗中添加免疫检查点阻断剂 (ICB) 改变了小细胞肺癌 (SCLC) 治疗的护理标准。然而,添加 ICB 只能适度改善临床结果,这可能反映了 SCLC 中免疫“冷”肿瘤微环境的高流行率,尽管突变负担很高。尽管如此,一些患者明显受益于 ICB,最近的报告显示,SCLC 患者对 ICB 的临床反应与 A)神经内分泌特征降低和 B)NOTCH 信号激活有关。我们之前表明抑制 LSD1 去甲基化酶会激活 NOTCH 并抑制 SCLC 的神经内分泌特征,这导致我们研究 LSD1 抑制是否会增强 SCLC 中对 PD1 抑制的反应。
  • 实验设计:我们采用了 SCLC 的同基因免疫活性模型,该模型源自具有 Rb1/Trp53 失活的基因工程小鼠模型,以研究将 LSD1 抑制剂 bomedemstat 与抗 PD1 疗法相结合。小鼠和人体模型中的基于细胞的研究补充了体内实验。
  • 结果:Bomedemstat 在 SCLC 同基因模型中增强了对 PD1 抑制的反应,导致 CD8+ T 细胞浸润增加和对肿瘤生长的强烈抑制。 Bomedemstat 在体内增加了小鼠 SCLC 肿瘤细胞中 MHC I 类的表达,并通过干扰素-ɣ 增强了 MHC-I 的诱导,并增加了细胞培养物中肿瘤特异性 T 细胞的杀伤力。
  • 结论:LSD1 抑制增加了 MHC-I 表达并增强了体内对 PD1 抑制的反应,支持一项新的临床试验,将 bomedemstat 与标准护理 PD1 轴抑制相结合在 SCLC 中。

COX2+外膜成纤维细胞与肺免疫微环境

Lung fibroblasts facilitate pre-metastatic niche formation by remodeling the local immune microenvironment. Immunity

  • 原发性肿瘤是转移前生态位形成的驱动因素,但次要器官对转移性传播的协调作用被低估了。
  • 在这里,通过单细胞 RNA 测序和免疫荧光,我们发现一群表达环氧合酶 2 (COX-2) 的外膜成纤维细胞重塑了肺免疫微环境。在稳定状态下,肺中的成纤维细胞会产生前列腺素 E2 (PGE2),从而驱动功能失调的树突状细胞 (DC) 和抑制性单核细胞。这种肺内在基质程序通过肿瘤相关炎症传播,特别是促炎细胞因子白细胞介素 1β,支持转移前的生态位。
  • 成纤维细胞中 Ptgs2(编码 COX-2)的基因消融足以逆转肺驻留骨髓细胞的免疫抑制表型,从而在多种乳腺癌模型中提高免疫激活和减少肺转移。
  • 此外,成纤维细胞特异性 Ptgs2 缺失或 PGE2 受体 EP2 和 EP4 的双重抑制提高了基于 DC 的治疗和 PD-1 阻断的抗转移活性
  • 总的来说,肺常驻成纤维细胞重塑了局部免疫景观,以促进乳腺癌转移。

循环CD57+ CD8 T 细胞作为anti-PD-L1反应的生物标记物

Single-cell analysis reveals clonally expanded tumor-associated CD57 + CD8 T cells are enriched in the periphery of patients with metastatic urothelial cancer responding to PD-L1 blockade. J Immunother Cancer

设计和结果均不错,值得学习

  • 背景:越来越多的证据表明,针对新抗原的 T 细胞反应是对免疫检查点阻断反应的关键调节因子。我们之前表明,肺癌患者循环新抗原特异性 CD8 T 细胞对抗程序性死亡配体 1 (PD-L1) (atezolizumab) 有反应,表现出独特的表型,CD57、CD244 和 KLRG1 高表达。在这里,我们将对新抗原特异性 CD8 T 细胞的分析扩展到转移性尿路上皮癌 (mUC) 患者,并进一步分析了总 CD8 T 细胞,以确定对 atezolizumab 反应的基于血液的预测生物标志物。
  • 方法:我们鉴定了 20 名 mUC 患者的肿瘤新抗原,并使用高度多重组合四聚体染色分析了他们的外周 CD8 T 细胞。选择另一组用atezolizumab(n = 30)或化疗(n = 40)治疗的mUC患者通过质量细胞术分析外周CD8 T细胞。使用单细胞转录分析(单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq)),连同 CITE-seq(通过测序对转录组和表位进行细胞索引)和配对 T 细胞受体 (TCR) 测序,我们进一步表征了外周 CD8一部分患者(n=16)中的 T 细胞。
  • 结果:在对 atezolizumab 有反应的 mUC 患者中,在新抗原特异性 CD8 T 细胞中观察到高频率的 CD57。将这些发现扩展到大量 CD8 T 细胞,我们发现在对atezolizumab 有反应(n=20,p<0.01)但对化疗没有反应的患者中,治疗前表达 CD57 的 CD8 T 细胞的频率更高。这些发现在验证队列中得到证实(n=30,p<0.01),并且明显独立于已知的反应生物标志物。 scRNA-seq 分析在响应患者中发现了一个富集在 CD57+ CD8 T 细胞内的克隆扩增簇,其特征是与激活、细胞毒性和组织驻留记忆标记相关的基因表达较高。此外,与 CD57CD8 T 细胞相比,CD57+ CD8 T 细胞的 TCR 与肿瘤浸润性 T 细胞的 TCR 库重叠增加。
  • 结论:总的来说,我们在对atezolizumab 有反应的患者中发现新抗原特异性和大量 CD8 T 细胞中 CD57 的高频率。外周 CD57+ CD8 T 细胞和肿瘤浸润淋巴细胞之间的 TCR 库重叠表明外周 CD57+ CD8 T 细胞的积累反映了正在进行的抗肿瘤 T 细胞反应。我们的研究结果为 循环CD57+CD8 T 细胞作为一种易于获得的基于血液的生物标志物来选择 mUC 患者进行 atezolizumab 治疗提供了证据和基本原理

色瑞替尼作为CD39抑制剂

Protein kinase inhibitor ceritinib blocks ectonucleotidase CD39 – a promising target for cancer immunotherapy. J Immunother Cancer

  • 背景:癌细胞实现免疫逃逸的一个重要机制是将细胞外腺苷释放到其微环境中。腺苷激活构成最强免疫抑制介质之一的免疫细胞上的腺苷 A2A 和 A2B 受体。此外,细胞外腺苷促进血管生成、肿瘤细胞增殖和转移。癌细胞上调外切核苷酸酶,最重要的是 CD39 和 CD73,它们催化细胞外 ATP 水解为 AMP (CD39) 并进一步水解为腺苷 (CD73)。因此,CD39 的抑制有望成为癌症(免疫)治疗的有效策略。然而,没有合适的 CD39 小分子抑制剂。我们的目标是鉴定药物样 CD39 抑制剂并在体外对其进行评估
  • 方法:我们通过在人类 CD39 上筛选自编译的已批准的、主要是 ATP 竞争性蛋白激酶抑制剂的集合来寻求重新利用方法。在各种正交试验和酶制剂中,以及在人体免疫细胞和癌细胞上,对最佳命中化合物进行了进一步的表征和评估。
  • 结果:酪氨酸激酶抑制剂色瑞替尼是一种用于治疗间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 阳性转移性非小细胞肺癌的强效抗癌药物,与其他外切核苷酸酶相比,可强烈抑制 CD39。该药物表现出一种非竞争性的 CD39 抑制变构机制,在低微摩尔范围内表现出效力,与底物 (ATP) 浓度无关。我们可以证明色瑞替尼以剂量依赖性方式抑制外周血单核细胞中的 ATP 去磷酸化,导致 ATP 浓度显着增加并阻止 ATP 形成腺苷。重要的是,色瑞替尼 (1-10 µM) 可显着抑制三阴性乳腺癌和黑色素瘤细胞中的 ATP 水解,并具有高天然 CD39 表达。
  • 结论:CD39 抑制可能有助于强效抗癌药物色瑞替尼的作用。色瑞替尼是一种新型 CD39 抑制剂,具有高代谢稳定性和优化的理化性质;据我们所知,它是第一个脑渗透性 CD39 抑制剂。我们的发现将为 (i) 开发更有效和平衡的双重 CD39/ALK 抑制剂提供基础,以及 (ii) 优化色瑞替尼支架以与 CD39 相互作用以获得有效和选择性的药物样 CD39 抑制剂,用于未来的体内研究。

αCD40耐受的肿瘤微环境因素

Efficacy of CD40 agonists is mediated by distinct cDC subsets and subverted by suppressive macrophages. Cancer Res

  • 已显示激动性 αCD40 疗法仅在一小部分患者中抑制癌症进展。因此,了解 αCD40 治疗反应的癌细胞内在和微环境决定因素对于确定反应性患者群体和设计有效的组合治疗至关重要。
  • 在这里,我们表明 αCD40 在皮下黑色素瘤中的治疗效果依赖于预先存在的 1 型经典树突状细胞 (cDC1) 引发的 CD8+ T 细胞。然而,在施用αCD40后,cDC1s对于抗肿瘤功效是可有可无的。相反,可能源自 cDC2 细胞的活化 cDC 的丰度增加并进一步激活了抗肿瘤 CD8+ T 细胞。因此,不同的 cDC 亚群有助于诱导 αCD40 反应。
  • 相比之下,以高丰度巨噬细胞为特征的肺癌对 αCD40 治疗具有抗性。仅在存在强新抗原的情况下,将 αCD40 疗法与巨噬细胞耗竭相结合会导致肿瘤生长抑制。因此,在皮下和原位环境中,用免疫原性细胞死亡诱导化疗治疗使肺肿瘤对 αCD40 治疗敏感
  • 这些对 αCD40 反应的微环境调节因子的见解表明,不同的肿瘤类型将受益于不同的治疗组合,以优化 CD40 激动剂的临床应用。

内源性淋巴结靶向脂质纳米颗粒与mRNA疫苗

Lipid nanoparticle-mediated lymph node-targeting delivery of mRNA cancer vaccine elicits robust CD8 + T cell response. Proc Natl Acad Sci U S A

研究蛮有趣的,有机会看看全文

  • 将信使 RNA (mRNA) 靶向递送至所需器官对于 mRNA 技术的体内应用仍然是一个巨大的挑战。对于 mRNA 疫苗,预计靶向递送至淋巴结 (LN) 可减少副作用并增加免疫反应。
  • 在这项研究中,我们探索了一种内源性 LN 靶向脂质纳米颗粒 (LNP),无需修饰任何活性靶向配体,用于开发 mRNA 癌症疫苗。
  • 与用 ALC-0315(一种用于 COVID-19 疫苗 Comirnaty 的合成脂质)配制的 LNP 相比,名为 113-O12B 的 LNP 在 LN 中表现出增加和特异性表达。将 mRNA 靶向递送至 LN 增加了 CD8+ T 细胞对编码的全长卵清蛋白 (OVA) 模型抗原的反应。结果,编码OVA的mRNA疫苗对携带OVA抗原的B16F10黑色素瘤模型的保护和治疗效果也得到了改善。
  • 此外,封装有编码 TRP-2 肽 (TRP2180-188) 的 mRNA 的 113-O12B 也表现出优异的肿瘤抑制作用,在常规 B16F10 肿瘤模型中与抗程序性死亡-1 (PD- 1) 治疗,揭示了 113-O12B 从蛋白质到肽抗原的广泛应用。
  • 所有接受治疗的小鼠都表现出长期免疫记忆,在随后的重新挑战实验中阻碍了肺部肿瘤转移结节的发生。
  • LN靶向LNP系统增强的抗肿瘤功效显示出作为下一代mRNA疫苗通用平台的巨大潜力。

靶向Plk1与ICB敏感性

Targeting Plk1 sensitizes pancreatic cancer to immune checkpoint therapy. Cancer Res

有空好好理一理该研究的立论逻辑

  • Polo 样激酶 1 (Plk1) 在细胞周期调节中起重要作用。最近的研究表明,Plk1 可能是胰腺导管腺癌 (PDAC) 中吉西他滨反应的生物标志物。尽管已经在临床试验中尝试靶向 Plk1 治疗 PDAC,但结果并不乐观,并且对 Plk1 抑制的抗性机制知之甚少。此外,Plk1 在 PDAC 进展中的作用需要进一步阐明。
  • 在这里,我们发现 Plk1 与 PDAC 患者的不良预后相关。在胰腺中 Plk1 特异性表达的诱导型转基因小鼠系中,Plk1 过表达显着抑制了雨蛙素诱导的急性胰腺炎,并延迟了腺泡-导管化生 (ADM) 和胰腺上皮内瘤变 (PanIN) 的发展。生物信息学分析确定了 Plk1 参与 PDAC 疾病进展的调节网络,包括多种炎症相关途径。
  • 出乎意料的是,Plk1 的抑制或消耗通过激活 NFκB 通路导致 PD-L1 的上调。从机制上讲,Plk1 介导的 RB 在 S758 处的磷酸化抑制了 NFκB 向细胞核的易位,从而使该途径失活。通过激活抗肿瘤免疫反应,抑制 Plk1 使 PDAC 对免疫检查点阻断治疗敏感
  • Plk1 一起抑制 PDAC 进展并抑制 NFκB 活性,靶向 Plk1 可以增强 PDAC 中免疫疗法的功效。

BCAM与肿瘤微环境

Integrated multi-omics analyses reveal that BCAM is associated with epigenetic modification and tumor microenvironment subtypes of clear cell renal cell carcinoma. Clin Epigenetics, IF2021=7.259, Q1

了解一下临床蛋白质组学肿瘤分析联盟(Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium)

  • 背景:透明细胞肾细胞癌(ccRCC)是肾细胞癌中最常见和高度异质的亚型。失调的基底细胞粘附分子 (BCAM) 基因与各种癌症的不良预后相关。然而,BCAM 在 ccRCC 中的失调功能和相关的多组学特征仍不清楚。
  • BCAM 表达在 ccRCC 中异常下调,并与不良病理参数和不良预后相关。 BCAM的低mRNA表达与其CpG甲基化水平和BAP1突变状态显着相关。伴有 BAP1 突变的 BCAM 表达较低的患者预后较差。使用癌症基因组图谱中的 RNA-seq 数据,我们发现与 BCAM 高表达亚组相比,BCAM 低表达亚组中的 ccRCC 患者具有显着更高水平的免疫浸润、更高的免疫检查点表达水平和更低的 TIDE评分,表明对免疫治疗的潜在更好反应。
  • 来自临床蛋白质组学肿瘤分析联盟的数据进一步验证了 BCAM 低表达与蛋白质水平 CD8 + 炎症表型之间的关联。同时,我们的结果表明血管生成相关通路在 BCAM 高表达亚组中富集。更重要的是,根据 GDSC 数据库的数据,我们发现 BCAM 高表达亚组应该对抗血管生成疗法更敏感,包括索拉非尼、帕唑帕尼和阿西替尼。
  • 结论:这些结果表明,BCAM 可以作为区分不同肿瘤微环境表型、预测预后和帮助 ccRCC 患者治疗决策的生物标志物。

单细胞分析与ICB反应预测标志物

A multi-omic single cell sequencing approach to develop a CD8 T cell specific gene signature for anti-PD1 response in solid tumors. Int J Cancer

  • 免疫检查点阻断 (ICB) 已导致多种癌症类型的持久临床反应。然而,识别哪些患者最有可能对 ICB 有反应的生物标志物尚未明确定义。从少量样本开发的许多推定的生物标志物通常无法在更大的验证队列中保持其预测状态
  • 我们在多种人类恶性肿瘤和同系小鼠肿瘤模型中显示,预处理 T 细胞受体 (TCR) 克隆性和 ICB 后克隆性的变化都与反应无关。通过成对的单细胞 RNA 测序和单细胞 TCR 测序对 ICB 前后的肿瘤浸润淋巴细胞进行解剖,揭示了抗 PD1 应答者和无应答者小鼠肿瘤模型之间扩展的 TCR 克隆型中保守和独特的转录组学特征。总体而言,我们的结果表明有效的抗肿瘤反应与 TCR 克隆扩增无关
  • 此外,我们使用单细胞转录组学开发了一种 CD8+ T 细胞特异性基因特征,以产生有效的抗肿瘤反应,并在 CheckMate-067 中显示该反应特征与 nivolumab 单药治疗的总生存期 (OS) 相关,3 期临床转移性黑色素瘤的试验。
  • 这些结果突出了利用单细胞分析来剖析异质肿瘤和免疫亚群并定义 ICB 反应的细胞类型特异性转录组生物标志物的价值。

免疫相关的选择性多聚腺苷酸化事件

Characterization of immune-related alternative polyadenylation events in cancer immunotherapy. Cancer Res

似乎不难,有机会学习一下

  • 选择性多聚腺苷酸化 (APA) 是一种重要的转录后修饰,通常参与肿瘤发展。然而,APA 在肿瘤免疫中的功能作用仍然很大程度上未知。
  • 在这里,我们对 31 种癌症类型的 10,303 个肿瘤样本中蛋白质编码基因的 3’UTR 使用和肿瘤免疫反应进行了深入分析,以开发免疫相关 APA 事件 (ImmAPA) 评分管道,这是一种集成算法描述癌症免疫相关途径中 APA 事件的监管格局。
  • 确定了与免疫细胞浸润和免疫检查点阻断 (ICB) 治疗相关生物标志物密切相关的肿瘤特异性 ImmAPA。在这些 ImmAPA 中,排名靠前的 COL1A1 3’UTR 使用与较差的预后和肿瘤免疫逃避密切相关。
  • 此外,构建 ICB 相关 ImmAPA 评分模型的机器学习方法可预测免疫治疗效果。
  • 总体而言,与肿瘤进展和肿瘤免疫相对应的免疫相关 APA 的表征突出了 APA 事件作为癌症免疫治疗中潜在生物标志物的临床效用。

免疫细胞分布的代谢依赖性及促癌性肌成纤维细胞

Single-Nucleus RNA Sequencing and Spatial Transcriptomics Reveal the Immunological Microenvironment of Cervical Squamous Cell Carcinoma. Adv Sci (Weinh)

  • 晚期宫颈癌的有效治疗仍然具有挑战性。本文采用单核RNA测序 (snRNA-seq) 和空间增强分辨率组学测序 (Stereo-seq) 研究宫颈鳞状细胞癌 (CSCC) 的免疫微环境。
  • 除了 LGALS9 和 IDO1 外,CSCC 的肿瘤和炎症区域中大多数免疫抑制基因的表达水平并不明显高于非癌症样本中的表达水平。 CD56+ NK 细胞和未成熟树突状细胞在高代谢肿瘤区域的信号更强,而在低代谢肿瘤区域发现更多的嗜酸性粒细胞、未成熟 B 细胞和 Treg 细胞。
  • 此外,还鉴定了一组促致肿瘤性癌症相关的肌成纤维细胞 (myCAF)。 myCAFs 可能通过抑制淋巴细胞浸润和肿瘤细胞外基质的重塑来支持肿瘤的生长和转移。
  • 此外,这些 myCAF 与 CSCC 患者较差的生存概率、预测免疫治疗耐药性相关,并且可能存在于一小部分 (< 30%) 晚期癌症患者中。进行免疫组织化学和多重免疫荧光染色以验证 myCAF 的空间分布和潜在功能。
  • 总的来说,这些发现增强了对 CSCC 免疫微环境的理解,并为晚期 CSCC 的治疗提供了启示。

IFNβ信号与免疫治疗

Temporally restricted activation of IFNβ signaling underlies response to immune checkpoint therapy in mice. Nat Commun

  • 癌症对免疫检查点阻断 (ICB) 反应的生物学决定因素仍未完全了解。由于无法经常对患者的肿瘤进行采样,因此对支持治疗效果的动态生物学事件知之甚少。
  • 在这里,我们在 ICB 期间的四个时间点绘制了两个小鼠模型中 144 个有反应和无反应肿瘤的转录谱。
  • 我们发现响应性肿瘤显示 I 型干扰素 (IFN) 信号传导的on/fast动力学。使用重组 IFN 和中和抗体的时间依赖性顺序给药对这种动力学进行表型复制可显着提高 ICB 功效,但仅当靶向 IFNβ 而不是 IFNα 时。
  • 我们将 Ly6C+/CD11b+ 炎性单核细胞鉴定为 IFNβ 的主要来源,并发现肿瘤浸润性炎性单核细胞中的活性 I-IFN 信号传导与 ICB 治疗患者的 T 细胞扩增有关
  • 总之,我们的结果表明 IFNβ 信号的开/快调节对于 ICB 的治疗反应至关重要,可用于推动临床结果朝着反应方向发展。

肿瘤转移类

POU5F1B促进CRC转移

Transposon-activated POU5F1B promotes colorectal cancer growth and metastasis. Nat Commun

类人限制性逆转基因,在肿瘤领域并不常见

  • 在缺乏早期诊断的情况下,结直肠癌 (CRC) 的治疗是一项未满足的医疗需求。
  • 在对 SYSCOL 队列中这种肿瘤产生的癌症特异性转座因子驱动的转嵌合基因转录物 (TcGTs) 进行表征后,我们发现通过异常激活灵长类动物特异性内源性逆转录病毒启动子来表达人科限制性逆转录基因 POU5F1B 是强阴性预后生物标志物。
  • 与这一观察结果相关,我们证明 POU5F1B 促进 CRC 细胞的增殖和转移潜力
  • 我们进一步确定,尽管 POU5F1B 与 POU5F1/OCT4 转录因子存在系统发育关系,但它是一种富膜蛋白,与蛋白激酶和已知靶标或相互作用物以及细胞骨架相关分子相关,并诱导细胞内信号传导事件以及参与细胞生长和细胞粘附的反式作用因子的释放。
  • 由于 POU5F1B 是一种仅在正常组织中低表达的明显非必需基因,并且在除 CRC 之外的其他肿瘤中检测到含有 POU5F1B 的 TcGT,我们的数据为癌症治疗的发展提供了有趣的线索。

临床类

鲁索替尼疗效与pSTAT3/STAT3水平

STAT3 activation as a predictive biomarker for ruxolitinib response in head and neck cancer. Clin Cancer Res

  • 目的:STAT3 活性增加与头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 的进展有关。 STAT3 的上游激活剂,例如 JAK,代表了治疗实体瘤(包括 HNSCC)的潜在靶标。在这项研究中,我们研究了临床 JAK1/2 抑制剂鲁索替尼在 HNSCC 临床前模型中的抗癌作用,包括来自接受机会窗口试验的患者的患者来源的异种移植物 (PDX)。
  • 方法:用鲁索替尼处理 HNSCC 细胞系,评估对活化的 STAT3 水平、细胞生长和集落形成的影响。 PDX 是由在临床试验中接受短期新辅助鲁索替尼治疗的 HNSCC 患者产生的。评估了鲁索替尼对肿瘤生长和 STAT3 激活的影响。
  • 结果:鲁索替尼抑制 HNSCC 细胞系的 STAT3 活化、细胞生长和集落形成。与载体治疗的对照组相比,鲁索替尼治疗携带 HNSCC 细胞系衍生异种移植物的小鼠显着抑制肿瘤生长。来自临床试验患者的 HNSCC PDX 的反应反映了在新辅助环境中看到的反应。基线活性 STAT3 (pSTAT3) 和总 STAT3 水平较低,并且鲁索替尼在使用鲁索替尼时疾病稳定的患者的 PDX 中抑制了 STAT3 激活,而在鲁索替尼治疗后疾病进展且鲁索替尼治疗影响最小的患者的 PDX 中关于 STAT3 激活。
  • 结论:鲁索替尼在 HNSCC 临床前模型中表现出抗肿瘤作用。肿瘤中的基线 pSTAT3 或总 STAT3 水平可作为预测生物标志物来识别最有可能对鲁索替尼产生反应的患者。

RAS突变与维生素C联合化疗的获益

A randomized, open-label, multicenter, phase 3 study of high-dose vitamin C plus FOLFOX +/- bevacizumab versus FOLFOX +/- bevacizumab in unresectable untreated metastatic colorectal cancer. Clin Cancer Res

  • 目的:比较大剂量维生素 C 加 FOLFOX +/- 贝伐单抗与 FOLFOX +/- 贝伐单抗作为转移性结直肠癌 (mCRC) 患者一线治疗的疗效和安全性。
  • 患者和方法:在 2017 年至 2019 年期间,组织学证实的 mCRC 患者(n = 442)具有正常的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶状态且未曾接受过转移性疾病治疗,被随机分配(1:1)至对照组(FOLFOX +/- 贝伐单抗) ) 和实验组(高剂量维生素 C [1.5 g/kg/d,从 D1 到 D3 静脉注射 3 小时] 加 FOLFOX +/- 贝伐单抗)组。随机化基于原发肿瘤位置和贝伐单抗处方。
  • 结果:实验组的无进展生存期(PFS)并不优于对照组(中位 PFS,8.6 vs 8.3 个月;风险比 [HR],0.86;95% 置信区间 [CI],0.70-1.05; P = 0.1)。实验组和对照组的客观缓解率 (ORR) 和总生存期 (OS) 相似(ORR,44.3% vs 42.1%;P = 0.9;中位 OS,20.7 vs 19.7 个月;P = 0.7)。实验组和对照组分别有 33.5% 和 30.3% 的患者发生 3 级或更高级别的治疗相关不良事件。在预先设定的亚组分析中,RAS 突变患者在化疗中加入维生素 C 的 PFS(中位 PFS,9.2 个月 vs 7.8 个月;HR,0.67;95% CI,0.50-0.91;P = 0.01)显着延长
  • 结论:与化疗相比,大剂量维生素 C 联合化疗在 mCRC 患者中作为一线治疗未能显示出优于化疗的 PFS,但可能对携带 RAS 突变的 mCRC 患者有益

慢性乙肝性肝癌的预测模型对比

Comparative performance of 14 HCC prediction models in CHB: a dynamic validation at serial on-treatment timepoints. Am J Gastroenterol

  • 简介:使用不同时间点的治疗值评估慢性乙型肝炎 (CHB) 患者中 14 种肝细胞癌 (HCC) 预测模型的比较性能。
  • 方法:基于 986 名接受恩替卡韦治疗的初治 CHB 患者的全国前瞻性队列,每 26 周随访一次,分别使用第 26、52、78 和 104 周的治疗值计算 14 个 HCC 风险评分。使用受试者工作特征曲线 (AUC) 和校准指数下的时间相关面积评估预测 3 年 HCC 的模型性能。模型截止值通过常见的诊断准确性测量进行了验证。
  • 结果:在中位 4.7 年的随访中,56 人(7.5%)发生了 HCC。对于大多数模型(AUC 范围从 0.68 到 0.81),除了 REACH-B、NGM-HCC 和 PAGE-B 外,使用前 2 年内治疗值的区分通常是可以接受的,尽管 AUC 从第 26 周到第 104 周略有下降。这些,REAL-B、CAMD、GAG-HCC、AASL-HCC、LSM-HCC、mPAGE-B 和 mREACH-BII 表现出最高的区分度,AUC 范围从 0.76 到 0.81、0.72 到 0.76、0.70 到 0.76 和 0.71 到 0.74分别在第 26、52、78 和 104 周重新评估。在前 2 年内重新评估后,REAL-B 和 CAMD 校准良好(Brier 评分范围从 0.037 到 0.052)。在报告截止值的 9 个模型中,使用治疗中值的 REAL-B、AASL-HCC 和 mPAGE-B 可以将 30-40% 的患者识别为低风险患者,低风险组的 HCC 发生率最低 [0.40%(REAL -B)-1.56%(mPAGE-B)].
  • 讨论 在这个接受抗病毒治疗的 CHB 队列中,大多数 HCC 预测模型即使使用前 2 年的治疗值也表现良好,特别是 REAL-B、AASL-HCC、CAMD 和mPAGE-B 模型。

间期结直肠癌的预后及分子特征

Clinical and Genomic Characterization of Interval Colorectal Cancer in Three Prospective Cohorts. Gastroenterology

  • 背景和目的间期结直肠癌 (CRC),即在筛查/监测检查后未检测到癌症且在下次推荐检查日期之前诊断出的癌症,反映了 CRC 检测和预防方面的前所未有的挑战。为了更好地理解这种特征不佳的 CRC 变体,我们与筛选检测到的 CRC 相比,检查了间隔 CRC 的临床和突变特征。
  • 方法:我们纳入了前列腺癌、肺癌、结直肠癌和卵巢癌 (PLCO) 癌症筛查试验中记录的 1175 例 CRC,以及护士健康研究 (NHS) 和卫生专业人员随访研究 (HPFS) 中记录的 3661 例 CRC。采用多变量 Cox 模型估计死亡风险的风险比 (HR) 和 95% 置信区间 (CI)。对 147 例 PLCO 病例和 796 例 NHS/HPFS 病例进行了全外显子组测序 (WES)。
  • 结果:在 PLCO 和 NHS/HPFS 的随访期间,分别确认了 619 例死亡(312 例 CRC 特异性)和 2404 例死亡(1904 例 CRC 特异性)。与筛查检测到的 CRC 相比,间期 CRC 的特异性死亡率的多变量调整 HR (95% CI) 为 1.47 (1.21, 1.78),总死亡率为 1.27 (1.09, 1.47)(合并所有三个队列的荟萃分析) .然而,我们没有观察到间隔和筛选检测到的 CRC 之间突变特征的显着差异(FDR 调整后的 P > .05)。
  • 结论:与筛查检测到的 CRC 相比,间期 CRC 的死亡风险显着增加,而这些 CRC 不能由既定的临床预后因素(包括诊断阶段)解释。间期 CRC 的生存劣势似乎不能由以 WES 为特征的肿瘤基因组景观的差异来解释

ERCC2突变与顺铂反应

Assessment of Predictive Genomic Biomarkers for Response to Cisplatin-based Neoadjuvant Chemotherapy in Bladder Cancer. Eur Urol

  • 建议对肌肉浸润性膀胱癌 (MIBC) 患者进行基于顺铂的新辅助化疗 (NAC),然后进行根治性膀胱切除术。已经表明,ERCC2 的体细胞有害突变、ERBB2 的功能获得性突变以及 ATM、RB1 和 FANCC 的改变与 MIBC 中对 NAC 的病理反应相关。
  • 本研究的目的是验证这些基因组生物标志物在治疗前经尿道切除材料中来自一个独立的回顾性队列,该队列包含 165 名随后接受 NAC 和根治性手术的 MIBC 患者。术后ypT0/Tis/Ta/T1N0 患者被定义为反应者
  • ERCC2 中的体细胞有害突变在 68 名 (13%) 可评估反应者中的 9 名和 95 名 (2%) 可评估无反应者中的2名 (p = 0.009; FDR = 0.03) 中发现。在 ERBB2 或 ATM、RB1 或 FANCC 单独或组合的反应和改变之间没有观察到相关性。
  • 在一项探索性分析中,没有额外的基因组改变区分对 NAC 的反应者和无反应者。上述生物标志物与手术后病理完全缓解(ypT0N0)之间没有进一步的关联。
  • 总之,我们观察到 ERCC2 中的有害突变与 NAC 的病理反应之间存在正相关,但不是总生存期或无复发生存期。其他先前报道的基因组生物标志物未得到验证。
  • 目前尚不清楚哪些患者会在膀胱癌根治性手术前对化疗产生反应。先前的研究描述了膀胱癌中与化疗反应相关的几种基因突变。这项研究证实,ERCC2基因突变的膀胱癌患者通常对化疗有反应

NSCLC术后随访的有效性

Chest CT scan plus x-ray versus chest x-ray for the follow-up of completely resected non-small-cell lung cancer (IFCT-0302): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol

  • 背景:即使在切除早期非小细胞肺癌 (NSCLC) 后,患者仍有高风险发展为复发和第二原发性肺癌。我们旨在评估随访方法的疗效,包括门诊就诊、胸部 X 光片、胸部 CT 扫描和纤维支气管镜检查与可切除 NSCLC 术后临床就诊和胸部 X 光片的疗效。
  • 方法:在这项多中心、开放标签、随机、3 期试验 (IFCT-0302) 中,年龄在 18 岁或以上、根据第六版 TNM 分类完全切除病理 I-IIIA 期 NSCLC 、手术切除8 周内、来自法国 122 家医院和三级中心的患者被纳入。患者被随机分配 (1:1) 到基于 CT 的随访(门诊就诊、胸部 X 光片、胸腹 CT 扫描和非腺癌组织学的纤维支气管镜检查)或最小随访(访问和非小细胞肺癌手术后的胸部 X 光检查),使用最小化方法的计算机生成序列。前 2 年每 6 个月重复一次程序,直到 5 年每年重复一次。主要终点是在意向治疗人群中分析的总生存期。次要终点,也在意向治疗人群中进行了分析,包括无病生存。该试验已在 ClinicalTrials.gov 注册,NCT00198341,并且处于活动状态,但未注册。
  • 结果:在 2005 年 1 月 3 日至 2012 年 11 月 30 日期间,1775 名患者被纳入并随机分配到一个随访组(888 名患者进入最小随访组;887 名患者进入基于 CT 的随访组) .随访组之间的中位总生存期无显着差异(最小随访组为 8·5 年 [95% CI 7·4-9·6] 与 10·3 年 [8·1-未达到]基于 CT 的随访组;调整后的风险比 [HR] 0·95, 95% CI 0·83-1·10;对数秩 p=0·49)。随访组之间的无病生存期无显着差异(最小随访组中位数未达到 [95% CI 不可估计-不可估计] vs CT-4·9 [4·3-未达到]基于随访组;调整后的 HR 1·14, 95% CI 0·99-1·30;对数秩 p=0·063)。最小随访组 888 例患者中有 246 例(27·7%)和基于 CT 的随访组 887 例患者中有 289 例(32·6%)检测到复发。最小随访组27例(3·0%)患者诊断出第二原发性肺癌,CT随访组40例(4·5%)患者诊断出第二原发性肺癌。没有报告与试验程序有关的严重不良事件。
  • 解释在随访期间增加胸部 CT 扫描,包括门诊就诊和手术后的胸部 X 光检查,并未导致 NSCLC 患者的生存期延长。然而,它确实能够发现更多的早期复发和第二原发性肺癌病例,这些病例更适合根治性治疗,支持使用基于 CT 的随访,特别是在已经实施肺癌筛查的国家,以及其他支持措施。

深度学习与传统标记物联合预测结直肠癌新辅助化疗预后

A clinical decision support system optimising adjuvant chemotherapy for colorectal cancers by integrating deep learning and pathological staging markers: a development and validation study. Lancet Oncol

  • 背景DoMore-v1-CRC是最近使用深度学习和常规苏木精和伊红染色组织切片开发的,并且观察到其优于原发性结直肠癌切除术后患者预后的既定分子和形态学标记。本研究的目的是开发基于 DoMore-v1-CRC 和病理分期标志物的临床决策支持系统,以促进辅助治疗的个体化选择。
  • 方法:我们估计了由病理肿瘤分期(pT<4 或 pT4)、病理淋巴结分期(pN0、pN1 或 pN2)、取样的淋巴结数量(≤12 或 >12)(如果不是 pN2)形成的亚组中的癌症特异性存活率和 DoMore-v1-CRC 分类(预后良好、不确定或不良),来自挪威和英国的两个社区队列,对 997 名被认为没有残留肿瘤 (R0) 的 II 期或 III 期结直肠癌患者进行分类,并使用这些数据定义了三个风险组。来自 QUASAR 2 试验的 1075 名 II 期或 III 期 R0 结直肠癌患者的外部队列用于验证;这些患者接受了单药卡培他滨治疗。使用 Cox 回归分析对建议的风险分层系统进行了评估。我们同样评估了旨在反映当前指南和临床实践的风险分层系统。主要结果是癌症特异性生存率。
  • 结果:基于新的风险分层系统里,在验证队列的主要分析中,高风险 vs. 低风险患者的HR为 10·71 (95% CI 6·39-17·93;p<0·0001) ,中风险 vs. 低风险患者的HR为3·06 (1·73 -5·42;p=0·0001) 。估计3年癌症特异性生存率,低风险组为 97·2% (95% CI 95·1-98·4;n=445 [41%]), 中等风险组为94·8% (91·7-96 ·7;n=339 [32%]) ,高风险组为77·6% (72·1-82·1;n=291 [27%]) 。基于指南的风险分组提供的预后和信息量较少(低风险组仅包括 1075 名患者中的 142 名 [13%])。
  • 解释:整合 DoMore-v1-CRC 和病理分期标志物提供了一个临床决策支持系统,该系统比其组成要素更准确地进行风险分层,并识别出更多具有与低风险组相似的良好预后的 II 期和 III 期结直肠癌患者在当前的指导方针中。在这些患者中避免辅助化疗可能是安全的,并且可以降低发病率、死亡率和治疗成本。

TIL与III期结肠癌预后

Association of Tumor-infiltrating Lymphocytes (TILs) with Survival Depends on Primary Tumor Sidedness in Stage III Colon Cancers (NCCTG N0147) [Alliance]. Ann Oncol

  • 背景:肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 是局部结肠癌中一个强大且独立的预后变量。鉴于报告的右侧和左侧肿瘤的分子特征和预后存在差异,我们检查了 TIL 密度与 III 期癌症原发性肿瘤侧性患者生存率的关联,包括临床低(T1-3,N1)和高风险(T4 和/或 N2)组。
  • 患者和方法:在一项基于 FOLFOX 的辅助化疗的 III 期试验中,基于先前确定的针对无病生存 (DFS) 优化的切点,对结肠癌 (N=1532) 中的 TIL 密度进行了分析和二分法。右侧肿瘤被定义为靠近脾曲。使用 Kaplan-Meier 方法以及多变量建模和 Cox 回归的相对贡献分析来检查 TIL 和 5 年 DFS 的关联性。
  • 结果:左侧与右侧肿瘤的 TIL 密度较低(P<0.0001)。 TIL 密度与 DFS 的相关性因肿瘤偏侧而异(Pinteraction= .045)。总体而言,低(相对于高)TIL 的患者肿瘤在右侧的 DFS 明显较差 [HR=2.02 (95%CI: 1.45-2.82); Padj<0.0001],但不是左侧肿瘤 (Padj=0.1731)。在临床低风险患者中,低(相对于高)TIL 仅在右侧肿瘤中具有不良预后(Padj=0.0058)在高危患者中,低 TIL 的预后与侧向性无关 (Padj<.025)。 TILs 对 DFS 的相对贡献在右侧和左侧肿瘤中显着更大(24% 对 1.5%)。在高危肿瘤中,TILs 对所有变量的 DFS 的相对贡献最高(42%)。在低风险肿瘤中,TILs (16%) 对 DFS 的贡献仅次于 KRAS突变。
  • 结论:TIL 密度与患者生存率的关系因原发肿瘤的侧向性和临床风险组而异,这表明在 III 期结肠癌中应在此背景下解释 TIL。

尿外泌体与胃癌早期诊断

Exosome Metabolic Patterns on Aptamer-Coupled Polymorphic Carbon for Precise Detection of Early Gastric Cancer. ACS Nano

看看样本量是多少?

  • 由于延误诊断,胃癌 (GC) 在全球范围内呈现高死亡率。目前,基于外泌体的液体活检已应用于包括癌症在内的疾病的诊断和监测,而基于外泌体在代谢水平上进行疾病检测的报道很少。
  • 在此,构建了特定的适体偶联的金修饰多态碳 ([email protected]),用于捕获早期 GC 患者和健康对照 (HC) 的尿外泌体,以及随后的外泌体代谢模式分析,无需额外的洗脱过程。
  • 结合所有外泌体代谢模式的机器学习算法,早期GC患者与HCs的区分度非常好,发现集和盲测的准确率均为100%。
  • 最后,三个具有明确身份的关键代谢特征被确定为生物标志物组,在发现集和验证集中获得了超过 90% 的早期 GC 诊断准确率。
  • 此外,通过对早期和晚期HC和GC的比较,揭示了关键代谢特征随着GC发展的变化规律,显示了它们对GC的监测能力。
  • 这项工作说明了外泌体的高特异性以及外泌体代谢分析在疾病诊断和监测中的巨大前景,将推动外泌体驱动的精准医学走向实际临床应用。

维生素D补充与中老年人骨折预防

Supplemental Vitamin D and Incident Fractures in Midlife and Older Adults. N Engl J Med

  • 背景:维生素 D 补充剂被广泛推荐用于普通人群的骨骼健康,但关于它们是否能预防骨折的数据并不一致。
  • 方法:在维生素 D 和 Omega-3 试验 (VITAL) 的辅助研究中,我们测试了补充维生素 D3 是否会比安慰剂降低骨折风险。 VITAL 是一项 2×2 析因、随机、对照试验,旨在调查补充维生素 D3(每天 2000 IU)、n-3 脂肪酸(每天 1 g)或两者都可以预防男性癌症和心血管疾病 50岁或以上以及美国 55 岁或以上的女性。参与者的招募不是基于维生素 D 缺乏、低骨量或骨质疏松症。参与者在年度调查问卷上报告事故骨折,并通过集中医疗记录审查进行裁决。主要终点是总的、非椎骨和髋部骨折。比例风险模型用于评估意向治疗分析中的治疗效果。
  • 结果:在 25,871 名参与者(50.6% 的女性 [25,871 名中的 13,085 名] 和 20.2% 的黑人 [25,304 名中的 5106 名])中,我们确认了 1551 名参与者在 5.3 年的中位随访期间发生了 1991 次骨折事件与安慰剂相比,补充维生素 D3 对总骨折(维生素 D 组 12,927 名参与者中的 769 名和安慰剂组 12,944 名参与者中的 782 名发生骨折;风险比,0.98;95% 置信度间隔 [CI],0.89 至 1.08;P = 0.70)、非椎体骨折(风险比,0.97;95% CI,0.87 至 1.07;P = 0.50)或髋部骨折(风险比,1.01;95% CI,0.70 至1.47;P = 0.96)没有显着影响。根据基线特征,包括年龄、性别、种族或民族、体重指数或血清 25-羟基维生素 D 水平,治疗效果没有改变。在母公司试验中评估的不良事件在组间没有显着差异。
  • 结论:在一般健康的中年和老年人中,维生素 D3 补充剂与安慰剂相比并未显着降低骨折风险,这些成年人没有因维生素 D 缺乏、低骨量或骨质疏松症而被选中。 (由国家关节炎和肌肉骨骼和皮肤病研究所资助;VITAL ClinicalTrials.gov 编号为 NCT01704859)。

胃癌/食管癌ESMO指南

Oesophageal cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol

Gastric cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol.

外泌体表面蛋白与肿瘤早期诊断

HCC EV ECG Score: An Extracellular Vesicle-based Protein Assay for Detection of Early-Stage Hepatocellular Carcinoma. Hepatology

美国加利福尼亚大学洛杉矶分校的分子与医学药理学系、加州纳米系统研究所、克伦普分子成像研究所、大卫格芬医学院罗纳德里根医学中心病理学和检验医学系、琼森综合癌症中心的Yazhen Zhu团队

结果似乎很惊人,看看全文

  • 背景和目的:目前检测早期肝细胞癌 (HCC) 的监测方法的敏感性欠佳。细胞外囊泡 (EV) 是用于早期癌症检测的有前途的循环生物标志物。在这项研究中,我们的目标是开发一种基于 HCC EV 的表面蛋白检测方法,用于早期检测 HCC
  • 方法和结果:组织微阵列用于评估四种潜在的 HCC 相关蛋白标志物。开发和优化了一种 HCC EV 表面蛋白检测,包括共价化学介导的 HCC EV 纯化和实时免疫 PCR 读数,用于量化 EV 的亚群。根据三个 HCC EV 亚群(EpCAM+ CD63+、CD147+ CD63+ 和 GPC3+ CD63+ HCC EVs)的读数计算得出的 HCC EV ECG 评分用于检测早期 HCC。进行了一项 2 期生物标志物研究,以评估训练队列 (n=106) 和独立验证队列 (n=72) 中 ECG 评分的表现。总体而言,99.7% 的组织微阵列对四种 HCC 相关蛋白标志物(EpCAM、CD147、GPC3 和 ASGPR1)中的至少一种染色呈阳性,这些标志物随后在 HCC EV 中得到验证。在训练队列中,HCC EV ECG 评分显示受试者工作曲线下面积 (AUROC) 为 0.95 (95% CI = 0.90-0.99),用于区分早期 HCC 和肝硬化,敏感性为 91%,特异性为 90 %。 HCC EV ECG 评分的 AUROC 在验证队列(0.93, 95% CI=0.87-0.99)按病因分类的亚组(病毒:0.95, 95% CI=0.90-1.00;非病毒:0.94, 95% CI =0.88-0.99)
  • 结论:HCC EV ECG 评分显示出检测早期 HCC 的巨大潜力。它可以增强当前的监测方法并改善患者的预后。

pT1结直肠癌的LNM风险

Prognostic Factors for Lymph Node Metastases in pT1 Colorectal Cancer Differ According to Tumour Morphology: A Nationwide Cohort Study. Ann Surg

  • 目的:探讨有蒂和无蒂 pT1 结直肠癌 (CRC) 中淋巴结转移 (LNM) 的组织病理学危险因素是否存在差异影响。
  • 摘要背景数据:肿瘤出芽、淋巴血管浸润 (LVI) 和静脉浸润 (VI) 是公认的 pT1 CRC 中 LNM 的危险因素。这些因素的重要性是否因肿瘤形态而异,目前尚不清楚。
  • 方法:在丹麦结直肠癌数据库中确定了 2016 年 1 月至 2019 年 1 月在丹麦因 pT1 CRC 接受淋巴结切除术的患者,并审查了临床病理学数据。使用多变量分析对整个队列以及根据肿瘤形态(有蒂与无蒂)进行分层时,研究了 LNM 的预后因素。
  • 结果:确定了 1,167 名符合条件的患者,其中 170 名患有 LNM(14.6%)。 LNM 的独立预后因素包括 LVI(优势比(OR)4.26,P<0.001),VI(OR 3.42,P<0.001),肿瘤出芽(OR 2.12,P=0.002),高肿瘤分级(OR 2.76,P= 0.020)和每增加一年的年龄(OR 0.96,P<0.001)。在亚组分析中,无论肿瘤形态如何,LVI 和 VI 仍然独立地预测 LNM。然而,肿瘤出芽仅对有蒂肿瘤中的 LNM 具有预后意义(OR 4.19,P<0.001),而年龄仅在无蒂肿瘤中具有预后意义(OR 0.61,P=0.003)
  • 结论:虽然发现 LVI 和 LI 是所有 pT1 CRC 中 LNM 的预后因素,但肿瘤出芽的预后价值在有蒂和无蒂肿瘤之间存在差异。因此,在考虑对接受局部切除的患者进行完成手术时,应考虑肿瘤形态。

ER治疗早期胃癌的长期预后

Long-term survival after endoscopic resection for gastric cancer: Real-world evidence from a multicenter prospective cohort. Clin Gastroenterol Hepatol, IF2021=13.576, Q1

日本东京国立癌症中心医院内窥镜科的研究;

  • 背景和目的:我们旨在根据多中心前瞻性队列研究的病理可治愈性阐明内镜下切除术 (ER) 治疗早期胃癌 (EGC) 的长期结果。
  • 方法:我们分析了 2010 年 7 月至 2012 年 6 月期间接受 ER 的 9054 名患者的长期结果,其中 10,021 个 EGCs。主要终点是 5 年总生存期 (OS)。使用 Cox 比例风险模型计算全因死亡率的风险比 (HR)。我们还将 5 年 OS 与为手术切除的 EGC 患者计算的预期 OS 进行了比较。如果 5 年 OS 的 95% 置信区间 (CI) 的下限超过预期的 5 年 OS 减去 5% 的边际(阈值 5 年 OS),则认为 ER 有效。病理治愈分为整块切除、切缘阴性、淋巴血管浸润阴性:分化型,pT1a,溃疡阴性,≤2cm(A1类);分化型,pT1a,溃疡阴性,>2 cm 或溃疡阳性,≤3 cm(A2 类);未分化型,pT1a,溃疡阴性,≤2 cm(A3 类);分化型,pT1b(SM1),≤3 cm(B类);或非治愈性切除(C类)。
  • 结果:总体而言,5 年 OS 为 89.0%(95% CI,88.3%-89.6%)。在多变量分析中,将 A2、A3 和 B 类的 HR 与 A1 的 HR 进行比较时,没有观察到显着差异。在所有病理可治愈性类别中,5 年 OS 的 95% CI 下限超过了 5 年 OS 阈值。
  • 结论:对于满足 A2、A3 和 B 类以及 A1 类的 EGC 患者,可以推荐 ER 作为标准治疗(UMIN 临床试验注册中心,UMIN000005871)。

胃癌的CTSL/ZBTB7B亚型系统

A novel high-risk subpopulation identified by CTSL and ZBTB7B in gastric cancer. Br J Cancer

  • 背景:胃癌(GC)的特点是异质性肿瘤微环境(TME)与治疗反应密切相关,尤其是免疫治疗。然而,大多数以前的 GC 分子分型系统需要复杂的基因特征和检查方法,限制了它们的临床应用。因此,我们仅使用两个基因开发了一种新的基于 TME 的分子亚型。
  • 方法:本研究使用了 9 个独立的组织或单细胞水平的 GC 队列,超过 2000 名患者,包括我们通过单细胞测序、定量 RT-PCR 和免疫化学/免疫荧光染色检查的数据。使用九种不同的方法、五种现有的分子亚型和一系列特征来评估 GC 的 TME 和分子特征。
  • 结果:我们建立了CTSL/ZBTB7B分型系统,发现了新的CTSLHighZBTB7BLow高危亚组,但其特点是免疫细胞浸润相对较高,肿瘤纯度较低。与其他病例相比,该亚组表现出更高水平的免疫检查点和更多癌症相关途径的富集。
  • 结论:我们根据 CTSL 和 ZBTB7B 的表达确定了具有独特 TME 特征的高风险亚群,表明免疫刺激和免疫抑制机制之间存在平衡表型。该分型系统可用于选择 GC 的治疗和管理策略。

基于CT图像的深度学习模型预测胃癌新辅助化疗耐药

Deep learning predicts resistance to neoadjuvant chemotherapy for locally advanced gastric cancer: a multicenter study. Gastric Cancer

  • 背景:对局部晚期胃癌(LAGC)患者的新辅助化疗(NACT)耐药性进行准确的治疗前预测对于及时手术和优化治疗至关重要。我们旨在评估CT图像上的深度学习 (DL) 在预测局部晚期胃癌的新辅助化疗耐药性方面的有效性
  • 方法:本回顾性研究共纳入来自三家医院接受 NACT 的 633 例 LAGC 患者。培训和内部验证队列从中心 1 中随机选择,分别包括 242 和 104 名患者。外部验证队列 1 包括来自中心 2 的 128 名患者,外部验证队列 2 包括来自中心 3 的 159 名患者。首先,使用 ResNet-50 开发了一个 DL 模型来预测 LAGC 患者的 NACT 耐药性,以及梯度加权类评估激活映射(Grad-CAM)的可视化。然后,结合DL特征和临床特征构建了一个集成模型。最后,使用接收器操作特征 (ROC) 曲线 (AUC) 下面积在内部和外部验证队列中测试性能。
  • 结果:DL 模型在验证队列中的 AUC 分别为 0.808(95% CI 0.724-0.893)、0.755(95% CI 0.660-0.850)和 0.752(95% CI 0.678-0.825),高于临床模型。此外,综合模型的表现明显优于临床模型(P < 0.05)。
  • 结论:基于 CT 的 DL 模型在预测 LAGC 患者 NACT 耐药性方面表现出良好的性能,可为个体化治疗提供有价值的信息。

低黏附性胃癌的分子亚型

Poorly Cohesive Gastric Cancers Showing the Transcriptomic Hallmarks of Epithelial-Mesenchymal Transition Behave Aggressively. Ann Surg

低黏附性胃癌这个概念并不常见

  • 假设:低黏附性 (PC) 胃癌 (GC) 表现出不同的临床行为,在大多数情况下极具侵袭性,但有时更懒惰。我们假设 PC GC 系列的综合基因组和基因表达表征可以帮助识别具有潜在临床意义的分子亚型。
  • 方法:评估了 64 个 PC GCs 的 409 个基因的改变,并对 30 个病例进行了 20,815 个基因的转录组分析。
  • 结果:发现中位数为每 Mb 8.2 个突变(IQR 6.9-10.4),肿瘤突变负荷>10 muts/Mb 与患者较差的生存率显着相关(P=0.0024)。最常见的突变基因是 CDH1 和 TP53(各 32.8%),其次是 PIK3CA(10.9%)。在 15 个样本(23.4%)中,至少有一个染色质重塑基因发生了突变:KMT2D(5 例); ARID1A 和 BAP1(各 4 例); EZH2、KMT2A、PBRM1(各1箱)。 8个样本(12.5%)具有涉及CLDN18基因的融合基因基因表达谱确定了 4 个不同的簇:簇 A 与上皮间质转化 (EMT) 特征相关;与增殖特征和 EMT 相关的簇 B;簇 C 与刺猬信号相关;集群 D 显示没有任何先前Signature的富集。值得注意的是,与集群 C 和 D 相比,集群 A 和 B 的预后更差(P=0.0095)。
  • 结论:综合基因组和转录组分析表明存在 4 种具有预后意义的 PC GC 分子亚型,其中 EMT 特征与较差的结果相关。

biomarker+临床特征预测肝癌LT后复发

A Gene Expression Signature to Select Hepatocellular Carcinoma Patients for Liver Transplantation. Ann Surg

样本量并不大

  • 目的:提出一种新的决策算法,将肿瘤活检中测量的生物标志物与临床变量相结合,以预测肝移植 (LT) 后的复发
  • 摘要背景数据:肝癌是癌症相关死亡的最常见原因之一。 LT 是肝细胞癌 (HCC) 患者的最佳治疗方法,但器官的稀缺性使患者的选择成为关键步骤。此外,广泛应用于患者资格决定的临床标准在选择移植后复发的患者时错过了可能治愈的患者。
  • 方法:文献系统回顾从提交 LT 的 138 名 HCC 患者的肿瘤组织中通过定量 PCR 评估其RNA水平的候选生物标志物(> 5 年随访,超出米兰标准 32%)。由此产生的四个基因特征与临床变量相结合,以开发使用机器学习方法的决策算法。该方法被命名为 HepatoPredict。
  • 结果:HepatoPredict 从回顾性队列中识别出 99% 的无病患者(>5 岁),包括许多外部临床标准(16%-24%),从而降低了假阴性率。这种增加的敏感性伴随着增加的阳性预测值(88.5%-94.4%),而对于被认为符合 HepatoPredict 条件的患者,没有任何长期总生存率或复发率的损失;那些被认为不合格的人在短期和长期内显示出存活率显着降低和复发率增加。
  • 结论:HepatoPredict 优于传统的临床病理选择标准,(米兰,加州大学旧金山分校)提供了优越的预后信息。准确识别哪些患者最有可能从 LT 中受益,可以对等待名单进行客观分层,并基于信息分配最佳与次优器官。

优化HE切片算法与CRC预后

Quantitative pathologic analysis of digitized images of colorectal carcinoma improves prediction of recurrence free survival. Gastroenterology

  • 背景和目的:检查结直肠癌 (CRC) 数字化苏木精和伊红 (H&E) 载玻片的定量病理学分析是否与临床病理学特征、分子改变和预后相关。
  • 方法:将定量分割算法 (QuantCRC) 应用于 6,468 个 CRC 的数字化 H&E。从每张图像中记录了 15 个参数,并测试了与临床病理学特征和分子改变的关联。使用来自内部队列 (N=1928) 的数据开发了一个预后模型来预测无复发生存 (RFS),并在内部测试 (N=483) 和外部队列 (N=938) 上进行了验证。
  • 结果:根据分期、组织学亚型、分级、静脉/淋巴/神经周围侵犯、肿瘤出芽、CD8 免疫组织化学、错配修复 (MMR) 状态、KRAS 突变、BRAF 突变和 CpG 甲基化,QuantCRC 存在显着差异。一个包含分期、MMR 和 QuantCRC 的预后模型导致内部测试中的 -index为 0.714 (95%CI 0.702-0.724),外部队列中为 0.744 (95%CI 0.741-0.754)。从模型中删除 QuantCRC 将外部队列中的 c-index 降低到 0.679 (95%CI 0.673-0.694)。确定了预后风险组,对于低风险与高风险 III 期 CRC,其风险比为 2.24(95%CI 1.33-3.87,P=0.004),对于高风险 III 期 CRC,风险比为 2.36(95%CI 1.07-5.20,P=0.03)。在调整既定风险因素后,外部队列中的低风险与高风险 II 期 CRC。高危 III 期 CRC 的预测中位 36 个月复发率为 32.7%,低危 III 期为 13.4%,高危 II 期为 15.8%,低危 II 期 CRC 为 5.4%。
  • 结论:QuantCRC 为 CRC 的常规病理报告提供了强有力的辅助手段。使用 QuantCRC 的预后模型改进了 RFS 的预测。

其它类

METTL3的非典型机制

METTL3 preferentially enhances non-m 6 A translation of epigenetic factors and promotes tumourigenesis. Nat Cell Biol

经典研究框架

  • METTL3 编码主要的催化酶以促进细胞核中的 m6A 甲基化。近来,越来越多的证据表明 METTL3 在细胞质中表达,但其功能尚不完全清楚。
  • 在这里,我们展示了 METTL3 促进肿瘤进展的不依赖 m6A 的机制。在胃癌中,METTL3 不仅可以通过 m6A 修饰促进癌症进展,还可以与许多非 m6A 修饰的 mRNA 结合,这表明 METTL3 具有意想不到的作用。
  • 从机制上讲,细胞质锚定的 METTL3 与 PABPC1 相互作用以稳定其与帽结合复合物 eIF4F 的结合,从而优先促进表观遗传因子的翻译而无需 m6A 修饰。
  • 临床研究表明,细胞质分布的 METTL3 与胃癌进展高度相关,这一发现可以扩展到前列腺癌。
  • 因此,细胞质 METTL3 增强了表观遗传 mRNA 的翻译,从而作为癌症进展的致癌驱动因素,而 METTL3 亚细胞分布可以帮助诊断和预测癌症患者的预后。

抗蠕虫药物的肿瘤杀伤力

Chemical genomics with pyrvinium identifies C1orf115 as a regulator of drug efflux. Nat Chem Biol

  • Pyrvinium 是一种喹啉衍生的花青染料和一种已获批准的抗蠕虫药物,据报道可抑制 WNT 信号传导并在各种癌细胞系中具有抗增殖作用。
  • 为了进一步了解pyrvinium具有细胞毒性的机制,我们在人类HAP1细胞模型中进行了全基因组CRISPR功能丧失筛选。
  • 最重要的药物-基因致敏剂相互作用暗示苹果酸-天冬氨酸和甘油-3-磷酸穿梭是细胞毒性对线粒体复合物 I 抑制(包括 pyrvinium)的介质。相比之下,特征较差的基因 C1orf115/RDD1 的扰动通过主要药物外排泵 ABCB1/MDR1 的失调导致对pyrvinium 的细胞毒性作用的强烈抗性。
  • 有趣的是,通过邻近标记实验发现 C1orf115/RDD1 与 ABCB1/MDR1 物理关联,并且 C1orf115 的扰动导致 ABCB1/MDR1 的错误定位。
  • 我们的结果与 C1orf115 通过调节主要药物出口商 ABCB1/MDR1 调节药物流出的模型一致。

肿瘤中的静止细胞

A slow-cycling/quiescent cells subpopulation is involved in glioma invasiveness. Nat Commun

  • 儿童和成人高级别胶质瘤是最常见的原发性恶性脑肿瘤,由于治疗后复发和肿瘤浸润,预后较差。静止细胞与肿瘤复发和治疗抗性有关,但它们的直接可视化和靶向仍然具有挑战性
  • 在这里,我们确定了在儿童高级别胶质瘤患者中以非增殖状态表达 Prominin-1 的恶性细胞群。使用遗传工具可视化和消融小鼠脑癌和人类癌症类器官中的静止细胞,我们揭示了它们在肿瘤核心和边缘的定位,并证明静止细胞参与脑癌细胞的浸润
  • 最后,我们发现 DYRK1A/B 抑制剂 Harmine 可部分减少静止和浸润癌细胞的数量。我们的数据表明,静止细胞亚群是肿瘤侵袭性的部分原因,肿瘤侵袭性是脑癌发病率的主要原因之一。

剩余等位PKD1基因的mRNA稳定性

PKD1 and PKD2 mRNA cis-inhibition drives polycystic kidney disease progression. Nat Commun

  • 常染色体显性遗传多囊肾病 (ADPKD) 是最常见的人类遗传病和肾衰竭的常见病因之一,主要由杂合子 PKD1 突变引起。当 PKD1 剂量低于临界阈值时会形成肾囊肿。然而,不存在利用剩余等位基因或逆转 PKD1 下降的框架。
  • 在这里,我们显示由非灭活的 PKD1 等位基因产生的 mRNA 通过其 3′-UTR miR-17 结合元件受到抑制。消除此基序 (Pkd1Δ17) 可提高 mRNA 稳定性,提高 Polycystin-1 水平,并减轻细胞、离体和小鼠 PKD 模型中的囊肿生长。
  • 值得注意的是,Pkd2 也通过其 3′-UTR miR-17 基序受到抑制,并且 Pkd2Δ17 诱导的 Polycystin-2 去抑制会延缓 Pkd1 突变模型中的囊肿生长。此外,急性阻断 Pkd1/2 顺式抑制,包括在囊肿发作后,可减轻小鼠 PKD。
  • 最后,在患者来源的原发性 ADPKD 培养物中模拟 PKD1Δ17 或 PKD2Δ17 等位基因会导致更小的囊肿、增殖减少、pCreb1 表达降低和线粒体膜电位改善。
  • 因此,逃避 3′-UTR 顺式干扰和增强 PKD1/2 mRNA 翻译是一种潜在的突变不可知 ADPKD 阻滞方法。

CRISPR激活

Generation of a CRISPR activation mouse that enables modelling of aggressive lymphoma and interrogation of venetoclax resistance. Nat Commun

  • CRISPR 技术在小鼠中具有先进的癌症建模能力,但 CRISPR 激活 (CRISPRa) 方法尚未在这种情况下得到利用。我们建立了一种用于在体内和体外诱导基因表达的 CRISPRa 小鼠 (dCas9a-SAMKI)。使用 dCas9a-SAMKI 原代淋巴细胞,我们在 T 细胞中诱导 B 细胞限制基因,反之亦然,证明了该系统的强大功能。
  • 侵袭性双打击淋巴瘤的模型有限。因此,我们在 Eµ-MycT/+;dCas9a-SAMKI/+ 造血干细胞和祖细胞中反式激活促生存 BCL-2。移植了这些细胞的小鼠迅速发展为表达高 BCL-2 和 MYC 的淋巴瘤。
  • 与标准 Eµ-Myc 淋巴瘤不同,表达 BCL-2 的淋巴瘤对 BCL-2 抑制剂 venetoclax 高度敏感。我们在这些淋巴瘤细胞中进行全基因组激活筛选,并发现 BCL-2 蛋白 A1 在 venetoclax 耐药中的主要作用
  • 在这里,我们展示了我们的 CRISPRa 模型在模拟疾病和深入了解靶向治疗的耐药机制方面的潜力。

Richter转化的长潜伏期

Detection of early seeding of Richter transformation in chronic lymphocytic leukemia. Nat Med

  • Richter 转化 (RT) 是慢性淋巴细胞性白血病 (CLL) 演变为非常具有侵袭性的大 B 细胞淋巴瘤的典型演变,导致预后不佳。驱动 RT 的机制在很大程度上仍然未知。我们对 19 例发生 RT 的 CLL 病例的全基因组、表观基因组和转录组进行了表征,并结合单细胞 DNA/RNA 测序分析和功能实验。
  • 研究涵盖长达 19 年病程的 54 个纵向样本,我们发现了携带已在 CLL 诊断时的 RT 细胞基因组、免疫遗传学和转录组学特征的微小亚克隆,这些亚克隆在转化前休眠长达 19 年
  • 我们还发现了新的驱动改变,发现了新的突变特征 (SBS-RT),识别了 RT 中的氧化磷酸化 (OXPHOS) 高、B 细胞受体 (BCR) 低信号转录轴,并表明 OXPHOS 抑制降低了 RT 的增殖细胞
  • 这些发现证明了亚克隆的早期播种,推动了癌症进化的晚期阶段,并揭示了 RT 的潜在治疗靶点。

PTEN抑制AMPK活性

PTEN inhibits AMPK to control collective migration. Nat Commun

  • PTEN是癌症中最常发生突变的肿瘤抑制基因之一。 PTEN 通常在胶质母细胞瘤等侵袭性癌症中发生改变,但其在集体细胞迁移和侵袭中的功能尚未完全表征
  • 在此,我们报告在体外和体内非肿瘤细胞的集体迁移过程中,PTEN 的缺失会增加细胞速度。
  • 我们进一步表明,PTEN 的缺失促进了 LKB1 依赖性磷酸化和主要代谢调节剂 AMPK 的激活。反过来,AMPK 会增加 VASP 磷酸化,减少 VASP 在细胞-细胞连接处的定位,并减少前缘的交界处横向肌动蛋白弧,从而削弱细胞-细胞接触并增加迁移速度。
  • 靶向 AMPK 活性不仅可以减缓 PTEN 耗尽的细胞,还可以限制 PTEN 无效胶质母细胞瘤细胞的侵袭,从而为治疗胶质母细胞瘤致死性侵袭性开辟了新的机会。

FGFR2ΔE18作为肿瘤靶点

Truncated FGFR2 is a clinically actionable oncogene in multiple cancers. Nature

简洁而有效的研究发现

  • 影响成纤维细胞生长因子受体 2(由 FGFR2 编码)的体细胞热点突变以及结构扩增和融合发生在多种癌症中1。然而,对 FGFR 抑制剂的临床反应仍然不定1-9,强调需要更好地了解哪些 FGFR2 改变是致癌的和治疗靶向的。
  • 在这里,我们在小鼠中应用基于转座子的筛查 10,11 和肿瘤建模 12,13,发现 Fgfr2 的外显子 18 (E18) 的截断是一种有效的驱动突变。
  • 人类肿瘤基因组数据集揭示了一组多样化的 FGFR2 改变,包括重排、E1-E17 部分扩增以及 E18 无义和移码突变,每一种都导致 E18 截短的 FGFR2 (FGFR2ΔE18) 的转录。
  • FGFR2ΔE18 和全长变体纲要的体外和体内功能检查确定了 FGFR2-E18 截断是癌症的单驱动改变。相比之下,FGFR2 全长扩增的致癌能力取决于合作驱动基因的独特景观。这表明产生稳定 FGFR2ΔE18变体的基因组改变是可行的治疗靶点,我们在临床前小鼠和人类肿瘤模型以及临床试验中证实了这一点。
  • 我们建议,对于 FGFR 靶向治疗,应考虑包含任何具有截断 E18 的 FGFR2 变体的癌症。

mTORC1与细胞器分布及胞外囊泡释放

mTORC1 controls Golgi architecture and vesicle secretion by phosphorylation of SCYL1. Nat Commun

一项有趣的工作,值得关注

  • 雷帕霉素复合物 1 (mTORC1) 的蛋白激酶机制靶点是细胞生长和增殖的主要调节剂,支持合成代谢反应并抑制自噬等分解代谢途径。它的过度活化是促进肿瘤细胞增殖的癌症中的常见事件。已经鉴定了几个细胞内膜相关的 mTORC1 池,将其功能与不同的亚细胞定位联系起来。
  • 在这里,我们将 N 末端激酶样蛋白 SCYL1 定性为高尔基体定位的靶标,mTORC1 通过该靶标控制乳腺癌细胞中的细胞器分布和细胞外囊泡分泌
  • 在生长条件下,SCYL1 在 Ser754 上被 mTORC1 磷酸化,支持高尔基体定位。在 mTORC1 抑制后,Ser754 去磷酸化导致 SCYL1 置换到内体。外周去磷酸化的 SCYL1 导致高尔基体增大、早期和晚期内体的重新分布以及细胞外囊泡释放增加。
  • 因此,mTORC1 控制的 SCYL1 磷酸化状态是调节内溶酶体区室的亚细胞分布和功能的重要决定因素。它还可以解释人类遗传疾病的病理生理学,例如由 SCYL1 功能丧失引起的 CALFAN 综合征。

CAR-EZ-T的抗肿瘤活性

EZH1 repression generates mature iPSC-derived CAR T cells with enhanced antitumor activity. Cell Stem Cell

感觉是一个生物医学工程领域的大发现

  • 人类诱导多能干细胞 (iPSC) 为细胞疗法提供了潜在的无限资源,但成熟细胞类型的推导仍然具有挑战性。组蛋白甲基转移酶 EZH1 是胚胎造血过程中淋巴电位的负调节因子。在这里,我们证明 EZH1 抑制促进了 iPSC 中 T 细胞的体外分化和成熟
  • 将无基质 T 细胞分化系统与 EZH1 敲低介导的表观遗传重编程相结合,我们生成了 iPSC 衍生的 T 细胞,称为 EZ-T 细胞,它显示出高度多样化的 T 细胞受体 (TCR) 库和成熟的分子特征,类似于来自外周血的 TCRαβ T 细胞。激活后,EZ-T 细胞产生效应和记忆 T 细胞亚群。当用嵌合抗原受体 (CAR) 转导时,EZ-T 细胞在体外和异种移植模型中表现出有效的抗肿瘤活性。
  • 通过 EZH1 抑制的表观遗传重塑允许从 iPSC 高效生产发育成熟的 T 细胞,用于过继细胞治疗。

TP53与肿瘤演化

Ordered and deterministic cancer genome evolution after p53 loss. Nature

  • 尽管 p53 失活促进了基因组的不稳定性 1 并为超过一半的人类癌症 2,3 提供了一条通往恶性肿瘤的途径,但异源 TP53(编码人类 p53)突变基因组出现并影响肿瘤发生的模式仍然知之甚少。
  • 在这里,在胰腺导管腺癌的小鼠模型中,该模型报告了在癌症发作前偶发性 p53 杂合性缺失,我们发现 p53 失活导致的恶性特性是通过可预测的基因组进化模式获得的
  • 从 p53 失活到进展为癌症的单细胞测序和细胞原位基因分型表明,这种确定性行为涉及四个连续阶段——Trp53(编码小鼠 p53)杂合性丧失、缺失积累、基因组加倍和增益和放大的出现——每一个都与癌前和恶性谱中的特定组织学阶段相关。
  • 尽管异质性猖獗,但 p53 失活后的缺失事件靶向功能相关的途径,这些途径可以塑造基因组进化并在不同的恶性人群中作为同质事件保持不变。
  • 因此,“基因组的守护者”p53 的缺失不仅是通向遗传混乱的途径,而且还可以使基因组进化的确定性模式成为可能,从而为治疗 TP53 突变肿瘤提供新的策略。

小分子药物的淋巴吸收

A lymphatic-absorbed multi-targeted kinase inhibitor for myelofibrosis therapy. Nat Commun

  • 癌症中代偿性信号节点的激活通常需要联合疗法,而这些疗法经常受到剂量限制毒性的困扰。很少探索肠道淋巴药物吸收,尽管预计降低毒性和维持药物水平会提高全身生物利用度。
  • 一种有效的口服生物可利用的多功能激酶抑制剂 (LP-182) 被描述为具有内在的淋巴分区,用于联合靶向磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K) 和丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 信号通路,而没有可观察到的毒性。
  • 我们通过减少下游激酶激活、改善疾病表型和提高骨髓纤维化动物模型的存活率来证明选择性和治疗效果。
  • 我们对小分子淋巴吸收的合成和理化特性的进一步表征将支持淋巴疗法的持续进步,以改变无数人类疾病适应症的疾病轨迹。

FSP1依赖的非经典维生素 K 循环与铁死亡

A non-canonical vitamin K cycle is a potent ferroptosis suppressor. Nature

  • 铁死亡是一种以铁依赖性脂质过氧化为标志的非凋亡性细胞死亡形式,在器官损伤、退行性疾病和耐药性癌症的易感性中起关键作用。尽管在理解与铁死亡相关的分子过程方面取得了实质性进展,但决定细胞对铁死亡敏感性的其他细胞外在和细胞内在过程仍然未知。
  • 在这里,我们展示了维生素 K 的完全还原形式——包括甲基萘醌和叶绿醌3 的一组萘醌——除了通过作为 γ-谷氨酰羧化酶的辅助因子与凝血相关的常规功能外,还具有很强的抗铁死亡功能。铁死亡抑制蛋白 1 (FSP1) 是一种 NAD(P)H-泛醌还原酶,是继谷胱甘肽过氧化物酶 44,5 之后控制铁死亡的第二大支柱。FSP1可有效地将维生素 K 还原为其对苯二酚,一种有效的自由基捕获抗氧化剂和(磷)脂过氧化的抑制剂。
  • FSP1 介导的维生素 K 减少也是维生素 K 对华法林中毒的解毒作用的原因。因此,FSP1 是在经典维生素 K 循环中介导华法林抗性维生素 K 减少的酶。
  • FSP1 依赖的非经典维生素 K 循环可以起到保护细胞免受有害脂质过氧化和铁死亡的作用。

PMC高氧与肿瘤杀伤

Engineering micro oxygen factories to slow tumour progression via hyperoxic microenvironments. Nat Commun

  • 虽然缺氧会促进癌变、肿瘤侵袭性、转移和对肿瘤治疗的抵抗,但很少探索高氧对肿瘤的影响,因为在体内提供持久的氧气供应是一项重大挑战。
  • 在此,我们通过将获得的蓝细菌和上转换纳米粒子包裹在藻酸盐微胶囊中来构建微氧工厂,即光合作用微胶囊(PMC)。该系统通过将外部辐射转换为用于蓝藻光合作用的红色波长发射来实现持久的氧气供应。
  • PMC 治疗抑制 NF-kB 通路、HIF-1α 产生和癌细胞增殖。
  • 由体内 PMC 植入物创造的高氧微环境抑制肝癌的生长和转移,并与抗 PD-1 在乳腺癌中具有协同作用。
  • 工程氧气工厂为高氧微环境中的肿瘤生物学研究提供了潜力,并激发了对肿瘤治疗的探索。

MMR非依赖性细胞杀伤与MGMT缺陷肿瘤的TMZ耐药

Mechanism-based design of agents that selectively target drug-resistant glioma. Science

题目显得有点空泛,研究内容其实是它的子集

  • 大约一半的胶质母细胞瘤和超过三分之二的 II 级和 III 级胶质瘤肿瘤缺乏 DNA 修复蛋白 O6-甲基鸟嘌呤甲基转移酶 (MGMT)MGMT 缺陷型肿瘤最初对 DNA 甲基化剂替莫唑胺 (TMZ) 有反应,但经常通过错配修复 (MMR) 途径的丧失而获得耐药性。
  • 我们报告了通过在 MGMT 沉默的肿瘤中选择性地诱导 MMR 非依赖性细胞杀伤来克服这种耐药机制的药物的开发。这些药物沉积了一个动态的 DNA 损伤,可以通过 MGMT 逆转,但在 MGMT 缺陷的环境中缓慢演变成链间交联,导致在体外和体内具有低毒性的不依赖 MMR 的细胞死亡。
  • 这一发现可能会导致神经胶质瘤的新疗法,并可能代表设计利用特定 DNA 修复缺陷的化学疗法的新范例。

卤化影响蛋白质结构和动力学

Halogenation of tyrosine perturbs large-scale protein self-organization. Nat Commun

  • 蛋白质卤化是一种常见的非酶翻译后修饰,可导致衰老、氧化应激相关疾病和癌症。
  • 在这里,我们报告了重组原核丝状细胞分裂蛋白 (FtsZ) 中酪氨酸残基的基因可编码卤化,作为阐明卤化影响的平台,可以外推到复杂得多的生命系统。
  • 我们展示了单一卤化如何通过 FtsZ 自组织过程共同放大的微妙扰动来微调 FtsZ 的蛋白质结构和动力学
  • 基于实验和理论,我们对卤素影响的机制获得了有价值的见解。 FtsZ 结构的弯曲通过影响表面电荷和内部域距离而发生,并通过在聚合过程中降低 GTP 结合能而反映在 GTPase 活性的下降中。
  • 我们的结果表明可以更好地理解蛋白质卤化的生理和病理影响,并可能有助于开发潜在的诊断工具。

lncRNA调控胃癌化疗耐药

APAF1-Binding Long Noncoding RNA Promotes Tumor Growth and Multidrug Resistance in Gastric Cancer by Blocking Apoptosome Assembly. Adv Sci (Weinh)

  • 化疗仍然是晚期胃癌(GCs)的首选。然而,耐药性和不可避免的严重毒性导致化疗失败和预后不良。长链非编码 RNA (lncRNA) 在包括 GC 在内的许多癌症的肿瘤进展中起关键作用。
  • 在这里,通过 RNA 筛选,确定了在癌性 GC 组织中显着升高的凋亡蛋白酶激活因子 1 (APAF1) 结合 lncRNA (ABL) 和 GC 患者的独立预后因素。此外,在 GC 异种移植物和类器官模型中,ABL 过表达抑制 GC 细胞凋亡并促进 GC 细胞存活和多药耐药性。
  • 机制上,ABL 通过其 KH1/2 结构域直接与 RNA 结合蛋白 IGF2BP1 结合,然后 IGF2BP1 进一步识别 METTL3 介导的 ABL 上的 m6A 修饰,从而保持 ABL 稳定性。此外,ABL 可与 APAF1 的 WD1/WD2 结构域结合,竞争性阻止细胞色素 c 与 APAF1 相互作用,阻断凋亡小体组装和 caspase-9/3 激活;这些事件导致 GC 细胞对细胞死亡的抵抗力。
  • 有趣的是,使用封装的脂质体 siRNA 靶向 ABL 可以显着提高 GC 细胞对化疗的敏感性。
  • 总的来说,结果表明 ABL 可以成为 GC 中潜在的预后生物标志物和治疗靶点。

前列腺癌谱系可塑性与抗雄激素耐受

Lineage plasticity in prostate cancer depends on JAK/STAT inflammatory signaling. Science

  • 癌症中的耐药性通常与肿瘤细胞状态或谱系的变化有关,但驱动这种可塑性的分子机制仍不清楚。使用鼠类器官和基因工程小鼠模型,我们研究了前列腺癌谱系可塑性的原因及其与抗雄激素抗性的关系
  • 我们发现可塑性在由混合腔-基底表型定义的上皮群体中开始,并且它依赖于升高的 JAK 和 FGFR 活性。来自具有混合谱系细胞的去势抵抗性疾病患者的类器官培养物通过在 JAK 和 FGFR 抑制剂治疗时上调腔基因表达来重现在小鼠中观察到的依赖性。
  • 单细胞分析证实在一部分转移性疾病患者中存在具有升高的 JAK/STAT 和 FGFR 信号传导的混合谱系细胞,这对临床试验中的患者分层具有重要意义。

基于肽的蛋白水解靶向嵌合体诱导AR-V7降解

De Novo Design of an Androgen Receptor DNA Binding Domain-Targeted peptide PROTAC for Prostate Cancer Therapy. Adv Sci (Weinh)

  • 雄激素受体剪接变体 7 (AR-V7) 是主要驱动因素之一,是去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 中最具吸引力的药物靶点。目前,临床实践中尚无有效靶向 AR-V7 的药物。 DNA 结合域 (DBD) 对于 AR 全长和 AR 剪接变体(包括 AR-V7)的转录活性是必不可少的。
  • 基于 AR DBD 的同二聚化结构,一种新型的基于肽的蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 药物旨在以 DBD 和 MDM2 依赖性方式诱导 AR 和 AR-V7 降解,而不显示对其他激素受体的任何活性。为了克服肽 PROTAC 药物半衰期短和细胞渗透性差的问题,开发了一种超小型金 (Au)-肽复合物平台,用于在体内递送 AR DBD PROTAC。
  • 获得的 Au-AR pep-PROTAC 可有效降解前列腺癌细胞系中的 AR 和 AR-V7,特别是在 DC50 值分别为 48.8 和 79.2 nM 的 CWR22Rv1 细胞中。 Au-AR pep-PROTAC 在恩杂鲁胺敏感和耐药前列腺癌动物模型中抑制 AR 水平并诱导肿瘤消退。 Au-AR pep-PROTAC 的进一步优化最终可导致 AR-V7 阳性 CRPC 的新疗法。

生物钟紊乱与CRC发病

Disruption of the circadian clock drives Apc loss of heterozygosity to accelerate colorectal cancer. Sci Adv

有较强的科普价值

  • 据报道,年轻发病的结直肠癌 (CRC) 发病率惊人地上升;然而,潜在的分子机制仍未确定。年轻发病的 CRC 的疑似危险因素包括环境因素,例如生活方式和饮食因素,这些因素已知会影响生物钟
  • 我们发现生物钟的遗传破坏和环境破坏都加速了体内 Apc 驱动的 CRC 发病机制。使用肠道类器官模型,我们证明生物钟中断通过驱动 Apc 杂合性丢失来促进转化,从而过度激活 Wnt 信号传导。这会上调 c-Myc,一个已知的 Wnt 靶标,它会促进糖酵解代谢。
  • 使用源自患者的类器官,我们表明人类肿瘤中的昼夜节律丢失。最后,我们发现核心时钟和 Wnt 通路基因之间的差异显着预测了 CRC 患者的存活率。
  • 总体而言,我们的研究结果证明了时钟中断与 CRC 之间存在先前未知的机制联系,这对预防年轻发病的癌症具有重要意义。

胃肠型PDAC前体的分子特征

Molecular heterogeneity and commonalities in pancreatic cancer precursors with gastric and intestinal phenotype. Gut

  • 目的:由于可改变的危险因素数量有限,基于早期诊断的二级预防策略是改善胰腺导管腺癌(PDAC)预后的首选途径。在这里,我们提供了 PDAC 前体的比较形态发生分析,旨在剖析致癌过程并解决侵袭前病变的异质性。
  • 设计:将靶向和全基因组低覆盖测序全基因组甲基化转录组分析应用于最终的 122 个形态学特征良好的低级别和高级别 PDAC 前体,包括肠和胃导管内乳头状粘液性肿瘤(IPMN) 和胰腺上皮内瘤变 (PanIN)。
  • 结果:粘蛋白基因的表观遗传调控决定了 PDAC 前体的表型。 PanIN 和胃 IPMN 显示出导管分子谱和许多类似调节的途径,包括 Notch 途径,但可以通过反复缺失和差异甲基化以及部分粘蛋白样 3 的表达来区分。肠道 IPMN 是明显不同的病变在分子水平上具有更不稳定的基因型,并且可能与不同的导管细胞室有关。
  • 结论:具有胃和肠表型的 PDAC 前体在形态、遗传和表观遗传方面是异质的。这种异质性与不同的细胞特性有关,并且可能与不同的病因有关。

ZNF827调控EMT相关剪接

A complex epigenome-splicing crosstalk governs epithelial-to-mesenchymal transition in metastasis and brain development. Nat Cell Biol

  • 上皮间质转化 (EMT) 使上皮细胞具有迁移特性。虽然表观遗传和剪接变化与 EMT 有关,但对其串扰的机制仍然知之甚少
  • 我们发现 C2H2 锌指蛋白 ZNF827 在 EMT 的各种情况下被强烈诱导,包括在脑发育和乳腺癌转移中,并且是这些过程中 EMT 的分子和表型变化所必需的。
  • 从机制上讲,ZNF827 通过招募 HDAC1 对不同基因组位点进行表观遗传调节,从而协调剪接景观的大规模重塑,从而减缓 RNA 聚合酶 II 的进展并改变编码关键 EMT 调节因子的基因的剪接。
  • 我们的研究结果揭示了表观遗传景观和调控 EMT 的剪接程序之间的串扰前所未有的复杂性,并确定 ZNF827 是在脑发育和乳腺癌转移中 EMT 期间耦合这些过程的主要调节剂。

HNF4A与TGFβ

HNF4A Defines Molecular Subtypes and Vulnerability to TGFβ-pathway Targeted Therapies in Cancers of the Distal Esophagus. Gastroenterology

无Abstract

SOX2表观遗传沉默子治疗侵袭性脑肿瘤

A SOX2-engineered epigenetic silencer factor represses the glioblastoma genetic program and restrains tumor development. Sci Adv

  • 目前的治疗方法在预防多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 的复发方面仍然不能令人满意,这会导致患者存活率低下。
  • 通过对 GBM 恶性肿瘤的关键启动子转录因子 SOX2 与 Kruppel 相关框和 DNA 甲基转移酶 3A/L 催化结构域进行合理工程改造,我们生成了一种名为 SOX2 表观遗传沉默子 (SES)合成阻遏物,可诱导其最初的目标。
  • 通过这样做,SES 在体外和体内同时杀死神经胶质瘤细胞系和患者来源的癌症干细胞。 SES 表达,通过小鼠异种移植物中的局部病毒递送,诱导人类肿瘤的强烈消退和生存拯救。
  • 相反,SES 对神经元和胶质细胞无害,这也归功于一个最小的启动子,它限制了它在有丝分裂活性细胞中的表达,而这些细胞很少存在于脑实质中。
  • 总的来说,SES 对大部分 SOX2 转录网络产生了显着的沉默,从而在抑制侵袭性脑肿瘤方面达到了高水平的功效。

RB1失活与ESRRG

RB1 loss triggers dependence on ESRRG in retinoblastoma. Sci Adv

  • 视网膜母细胞瘤 (Rb) 是一种致命的儿童眼癌,通常由 RB1 肿瘤抑制因子失活引发。临床管理继续依赖与治疗耐药性和毒性相关的非特异性化疗药物。
  • 我们分析了来自原发性 Rb 肿瘤的 103 个全外显子组、20 个全转录组、5 个单细胞转录组和 4 个全基因组,以确定以前未知的 Rb 依赖性。
  • 几个反复出现的基因组畸变与 Rb 发病机制中的雌激素相关受体 γ (ESRRG) 有关。 RB1 直接与 ESRRG 相互作用并抑制 ESRRG,而 RB1 的丢失使 ESRRG 与负调节分离。 ESRRG 调节参与 Rb 细胞中视网膜生成和氧代谢的基因。 ESRRG 在体内优先在缺氧的 Rb 细胞中表达。 ESRRG 的消耗或抑制会导致明显的 Rb 细胞死亡,在缺氧时会加剧。
  • 这些发现揭示了 Rb 细胞对 ESRRG 的先前未知依赖性,并且它们暗示 ESRRG 是 Rb 的潜在治疗脆弱性。

EZH2与视黄酸耐药性

Non-canonical EZH2 drives retinoic acid resistance of variant acute promyelocytic leukemias. Blood

  • 癌细胞异质性是治疗耐药性的主要驱动力。为了表征耐药细胞及其脆弱性,我们使用单细胞多组学研究了急性早幼粒细胞白血病 (APL) 的 PLZF-RARA 变体,对视黄酸 (RA) 具有耐药性。
  • 我们发现了白血病细胞中的转录和染色质异质性。我们确定了一个具有增殖、DNA 复制和修复特征的抗 RA 细胞子集,它们依赖于针对 Zeste Homolog 2 (EZH2) 的表观遗传调节子增强子的微调 E2F 转录网络。表观基因组和功能分析验证了 EZH2 在 RA 抗性中的驱动作用。
  • 靶向泛 EZH2 活性(经典/非经典)对于消除白血病复发起始细胞是必要的,这是耐药细胞对 EZH2 非经典活性的依赖性以及降解 EZH2 以克服耐药性的必要性的基础。
  • 我们的研究提供了对 RA 耐药机制的重要见解,使我们能够通过靶向 EZH2 来消除耐药性白血病细胞,从而突出潜在的靶向治疗方法。除了 RA 抗性和 APL 背景,我们的研究还展示了单细胞多组学在识别、表征和清除治疗抗性细胞方面的能力。

靶向复制应激反应与PARPi耐药性

Identification of a molecularly-defined subset of breast and ovarian cancer models that respond to WEE1 or ATR inhibition, overcoming PARP inhibitor resistance. Clin Cancer Res

  • 目的:PARP 抑制剂 (PARPi) 在同源重组修复 (HRR) 缺陷肿瘤中诱导合成致死率,并用于治疗乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌。存在多种 PARPi 抗性机制,大多数会导致 HRR 的恢复和对停滞的复制叉的保护。 ATR 抑制被强调为逆转耐药性的两个方面的独特方法。然而,最近,PARPi/WEE1 抑制剂组合显示出与诱导复制应激相关的抗肿瘤活性增强,这表明另一种解决 PARPi 耐药性的方法。
  • 实验设计:我们分析了对 PARPi 耐药的乳腺和卵巢患者衍生的异种植入物 (PDX) 模型,以量化 WEE1i 和 ATRi 反应作为单一药物和与 PARPi 组合。在遗传和蛋白质水平上进行生物标志物分析。还在患者衍生模型中进行了通过质谱法和核苷拯救实验离体进行的代谢物分析。
  • 结果:虽然 WEE1i 反应与复制应激标志物相关,包括 STK11/RB1 和磷酸化 RPA,但 ATRi 反应与 ATM 突变相关。当与 olaparib 联合使用时,WEE1i 可以与 ATRi/olaparib 组合区分开来,提供独特的治疗策略,通过靶向复制应激反应来克服 PARPi 耐药性。从机制上讲,WEE1i 敏感性与 dNTP 池的短缺和伴随的复制压力增加有关
  • 结论:靶向复制应激反应是克服 PARPi 耐药性的有效治疗选择,包括没有潜在 HRR 缺陷的肿瘤。这些临床前见解现在正在几项临床试验中进行测试,其中 PARPi 与 WEE1i 或 ATRi 一起给药。

FOX家族调控TP53

FOXL2 and FOXA1 cooperatively assemble on the TP53 promoter in alternative dimer configurations. Nucleic Acids Res

  • 尽管 p53 和叉头盒 (FOX) 家族蛋白都是与癌症进展相关的关键转录因子,但它们的直接关系尚不清楚。
  • 在这里,我们发现 FOX 家族蛋白与 p53 启动子区域 (TP53) 的非典型同型簇结合。对与 p53 同型簇结合的 FOX 蛋白(FOXL2 和 FOXA1)的晶体结构分析表明,它们与 FOX 诱导的 DNA 变构所适应的 2:1 化学计量相互作用。
  • 特别是,FOX 蛋白在识别相同的 p53-DNA 时表现出不同的二聚化模式。 FOXA1 的二聚体形成涉及蛋白质-蛋白质相互作用,但 FOXL2 没有。
  • 生化和生物功能分析证实了 FOX 蛋白与 TP53 启动子的协同结合,用于 TP53 的转录激活。
  • 此外,TP53 的上调是 FOX 蛋白在癌细胞中表现出抗增殖活性所必需的。
  • 这些分析揭示了 FOX 家族蛋白中存在离散特征,其中 FOX 蛋白通过以替代二聚体配置与 TP53 启动子协同结合来调节 p53 肿瘤抑制因子的转录活性。

EGFR配体的肿瘤抑制作用

EGFR ligand shifts the role of EGFR from oncogene to tumour suppressor in EGFR-amplified glioblastoma by suppressing invasion through BIN3 upregulation. Nat Cell Biol

与以往认知相反

  • 表皮生长因子受体 (EGFR) 是一种主要的致癌基因,经常在胶质母细胞瘤中扩增。
  • 在这里,我们展示了 EGFR 在由 EGFR 配体调节的 EGFR 扩增的胶质母细胞瘤中的新肿瘤抑制功能。组成型 EGFR 信号通过激活 TAB1-TAK1-NF-κB-EMP1 通路促进侵袭,导致原位模型中的大肿瘤和存活率降低。配体激活的 EGFR 通过上调 BIN3 促进增殖并出人意料地抑制侵袭,BIN3 抑制 DOCK7 调节的 Rho GTPase 途径,导致小型过度增殖的非侵袭性肿瘤并提高存活率。
  • 来自癌症基因组图谱的数据显示,在 EGFR 扩增的胶质母细胞瘤中,低水平的 EGFR 配体预后较差,而高水平的 EGFR 配体则预后改善。
  • 因此,增加的 EGFR 配体水平通过抑制侵袭将 EGFR 的作用从癌基因转变为 EGFR 扩增的胶质母细胞瘤中的肿瘤抑制因子。 EGFR 的肿瘤抑制功能可以使用托法替尼在治疗上激活,托法替尼通过增加 EGFR 配体水平和上调 BIN3 来抑制侵袭。

胶质母细胞瘤细胞侵袭的过程类似于神经元迁移

Glioblastoma hijacks neuronal mechanisms for brain invasion. Cell

  • 胶质母细胞瘤是浸润大脑的无法治愈的肿瘤。胶质母细胞瘤细胞亚群形成由肿瘤微管 (TM) 互连的功能性和抗治疗性肿瘤细胞网络。其他亚群似乎没有联系,它们的生物学作用仍不清楚。
  • 在这里,我们证明了全脑定植是由胶质母细胞瘤细胞推动的,这些细胞缺乏与其他肿瘤细胞和星形胶质细胞的连接,但接收来自神经元的突触输入。该亚群对应于小鼠模型和人类疾病中的单细胞转录组学定义的神经元和神经祖细胞样肿瘤细胞状态
  • 肿瘤细胞侵袭类似于神经元迁移机制,并采用类似 Lévy 的运动模式来探测环境。神经元活动在胶质母细胞瘤细胞中诱导复杂的钙信号,然后从头形成 TM 并增加侵袭速度。
  • 总的来说,叠加分子和功能单细胞数据揭示了神经元机制在多个层面上控制胶质母细胞瘤细胞的侵袭。这解释了胶质母细胞瘤的传播和细胞异质性如何密切相关。

人类内源性逆转录病毒的基因组分布

Ancient human endogenous retroviruses contribute to genetic evolution and regulate cancer cell type-specific gene expression. Cancer Res

  • 人类内源性逆转录病毒 (HERVs) 是一种转座因子 (TEs),在人类胎盘形态发生、免疫反应和癌症进展中发挥着至关重要的作用。新出现的证据表明,TE 一直是人类基因组中调控元件的丰富来源,但对于 HERV 对癌症转录网络的全球影响知之甚少。
  • 使用全基因组方法,我们表明 HERV 主要由三个古老的超家族组成,即 ERVL-MaLR、ERVL 和 ERV1。该分析表明,外显子、内含子和基因间 HERV 以及人类或人科基因特异性 HERV 的整合有助于人类基因组创新。基因外显子的HERVs主要位于3’非翻译区(UTR)或3’端,参与基本的生物学过程活性 HERV 主要位于内含子和基因间区域,往往起增强剂的作用并有助于癌细胞类型特异性基因表达
  • 更重要的是,HERV 还可以以特定细胞类型的方式定义染色质拓扑关联域 (TAD) 和环边界。
  • 总之,这些发现揭示了古代 HERV 元件是多种调控序列的来源,包括 3′ UTR、5′ UTR、启动子和增强子,它们有助于基因创新和癌细胞类型特异性基因表达,突出了以前的低估了这些元素的重要性。

个性化CRISPR治疗

i-CRISPR: a personalized cancer therapy strategy through cutting cancer-specific mutations. Mol Cancer

  • 开发一种特异性杀死癌细胞而不会对正常细胞造成明显损伤的策略可能对癌症治疗具有重要的临床意义。
  • 在本研究中,我们通过添加 DNA 损伤修复抑制剂 (i) 并通过 CRISPR 诱导癌细胞特异性 DNA 双链断裂,开发了一种新的精确个性化策略“i-CRISPR”用于癌症治疗
  • 通过体外和体内实验,我们证实了该策略在多种癌症模型中的有效性,并揭示了细胞死亡的机制。
  • 我们的策略可能为精确的癌症治疗提供一个新概念。

患者来源类器官预测新辅助化疗效果

Pancreatic Cancer Patient-derived Organoids Can Predict Response to Neoadjuvant Chemotherapy. Ann Surg

研究设计要再看看,为什么纳入了手术切除患者?

  • 目的/背景:评估患者来源类器官 (PDO) 是否可以预测胰腺腺癌患者对新辅助 (NAT) 化疗的反应。PDO 已被探索作为治疗反应的生物标志物和胰腺癌患者的个性化治疗。
  • 方法:在 2017-2021 年期间,将患者纳入 IRB 批准的方案并建立 PDO 培养物。通过包含分子分析和药物敏感性测试的转化管道分析感兴趣的 PDO。
  • 结果:收集了 117 名胰腺癌患者的 136 份样本,包括手术切除细针抽吸/活检。该生物库包括阶段、性别、年龄和种族的多样性,少数族裔占收集病例的 1/3(16% 黑人,9% 亚裔,7% 西班牙裔/拉丁裔)。在手术样本中,71%(21 名中的 15 名)在样本采集前接受 NAT 的患者和 76%(51 名中的 39 名)在采集时未接受化疗或放射治疗的患者中成功生成 PDO。对 NAT 的病理反应与 PDO 化疗反应相关,尤其是奥沙利铂。我们证明了快速 PDO 药物筛选的可行性,并在组织切除后 7 天内生成数据。
  • 结论:在此,我们报告了一个大型的单机构类器官生物库,包括少数民族样本。从化疗初治和 NAT 后组织建立 PDO 的能力使纵向 PDO 生成能够评估动态化疗敏感性分析。 PDO 可以快速筛查,快速筛查的进一步发展可能有助于将患者初步分层到最活跃的 NAT 方案。

JMJD6抑制剂的抗肿瘤效应

A specific JMJD6 inhibitor potently suppresses multiple types of cancers both in vitro and in vivo. Proc Natl Acad Sci U S A

药物开发研究者的常用套路

  • Jumonji C 结构域蛋白 6 (JMJD6) 是一种铁 (Fe2+) 和 α-酮戊二酸 (α-KG) 依赖性加氧酶,高水平表达与不良预后相关,被认为是多种癌症的治疗靶点类型。然而,迄今为止尚未报道有效抑制肿瘤发生的特异性 JMJD6 抑制剂。
  • 我们在此报道,iJMJD6 是一种具有良好理化特性的 JMJD6 特异性小分子抑制剂,可在体外和培养细胞中抑制 JMJD6 蛋白的酶活性。 iJMJD6以JMJD6依赖性方式有效抑制多种癌细胞的增殖、迁移和侵袭,而对正常细胞的毒性最小。
  • 机制上,iJMJD6 抑制癌基因(包括 Myc 和 CCND1)的表达,这与 JMJD6 促进这些基因转录的功能一致。 iJMJD6 表现出合适的药代动力学特性,并在多种癌细胞系和患者衍生的异种移植模型中安全地抑制肿瘤生长。
  • 此外,iJMJD6 和 BET 蛋白抑制剂 (BETi) JQ1 或雌激素受体拮抗剂氟维司群的联合治疗在抑制肿瘤生长方面表现出协同作用。
  • 总之,我们证明通过使用 iJMJD6 抑制 JMJD6 酶活性可有效抑制癌基因表达和癌症发展,为临床治疗依赖 JMJD6 的癌症提供了治疗途径。

衰老相关分泌表型与LCN2上调

Therapy-induced senescence promotes breast cancer cells plasticity by inducing Lipocalin-2 expression. Oncogene

可看看研究设计

  • 暴露于细胞毒性药物后获得新的有害细胞特性会导致侵袭性和转移性肿瘤,这通常会转化为无法治愈的疾病。虽然大部分原发性肿瘤在接受化学治疗后被消除,但宿主内残留的癌细胞和未转化细胞可以参与称为衰老的稳定细胞周期退出程序。衰老细胞分泌一组独特的促炎因子,统称为衰老相关分泌表型 (SASP)。暴露于 SASP 后,癌细胞经历细胞可塑性,导致增殖、迁移和上皮-间质转化增加。 SASP 调节这些促肿瘤发生特征的分子机制知之甚少。
  • 在这里,我们报告暴露于 SASP 的乳腺癌细胞强烈上调 Lipocalin-2 (LCN2)。此外,我们证明 LCN2 对 SASP 诱导的乳腺癌细胞迁移增加至关重要,其失活增强了乳腺癌小鼠模型对化疗治疗的反应。
  • 最后,我们表明新辅助化疗导致残留人类乳腺肿瘤中 LCN2 上调,并与较差的总体生存率相关。
  • 这些发现为靶向 LCN2 作为预防化疗后侵袭性肿瘤出现的辅助治疗方法奠定了基础。

FOXA1-ER轴与浸润性小叶乳腺癌

A Distinct Chromatin State Drives Therapeutic Resistance in Invasive Lobular Breast Cancer. Cancer Res

  • 大多数浸润性小叶乳腺癌 (ILC) 属于管腔 A 亚型,并且是强激素受体阳性。然而,与浸润性导管癌 (IDC) 相比,ILC 对他莫昔芬具有相对耐药性,并且其长期预后较差。
  • 在这项研究中,我们试图获得对这些临床发现的机制见解,这些发现无法由 ILC 的遗传景观解释,并确定改善患者预后的策略。
  • 对临床前模型和临床样本中 ILC 表观基因组的综合分析表明,与 IDC 相比,ILC 具有明显的染色质状态,这与 FOXA1(一种谱系定义先驱转录因子)的募集有关。这导致了 ILC 独特的 FOXA1-雌激素受体 (ER) 轴,该轴促进了与肿瘤进展和不良结果相关的基因的转录。 ILC 独特的 FOXA1-ER 轴在他莫昔芬处理后导致保留的 ER 染色质结合,这促进了他莫昔芬的耐药性,同时仍然强烈依赖于 ER 信号传导。
  • 从机制上讲,获得的 FOXA1 结合与通过 ILC 独特的 FOXA1 结合位点在 ILC 中自动诱导 FOXA1 相关。该调节位点的靶向沉默导致 ILC 中前馈回路的中断和生长抑制。
  • 总之,ILC 的特点是独特的染色质状态和与肿瘤进展相关的 FOXA1-ER 轴,提供了一种新的三苯氧胺耐药机制。这些结果强调了进行专门针对 ILC 患者的临床试验以优化这种乳腺癌亚型的治疗的重要性。

端粒替代延长与肿瘤治疗

Alternative Lengthening of Telomeres in Cancer Confers a Vulnerability to Reactivation of p53 Function. Cancer Res

十分有趣的研究,值得细看。

  • 具有主要不良结果的多种组织学中的一部分癌症使用端粒替代延长 (ALT) 机制来维持端粒长度,这可以通过强大的生物标志物来识别。据报道,ALT 在高危神经母细胞瘤和某些肉瘤中普遍存在,而 ALT 癌症是缺乏靶向治疗方法的主要临床挑战。
  • 在这里,我们在各种儿科和成人癌症组织学中发现了 ALT,包括癌症。相对于端粒酶阳性 (TA+) 模型,来自神经母细胞瘤、肉瘤和癌的患者来源的 ALT 癌细胞系对 p53 再激活剂 eprenetapopt (APR-246) 十分敏感。 ALT 细胞中的组成性端粒损伤信号激活共济失调-毛细血管扩张症突变 (ATM) 激酶以磷酸化 p53,从而导致对 APR-246 的选择性 ALT 敏感性。
  • APR-246联合伊立替康治疗在异种移植ALT神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤和乳腺癌的小鼠中取得了完全反应,并在ALT结肠癌异种移植物中延缓了肿瘤生长,而该组合在TA+肿瘤模型中的疗效有限。大量成人和儿童癌症呈现 ALT 表型,这赋予了对 p53 重新激活的独特高敏感性。这些数据支持在 ALT 癌症患者中使用 APR-246 和伊立替康的组合方法的临床评估。
  • 意义:这项工作表明,化疗难治性 ALT 癌细胞中 ATM 的组成型激活使它们对 APR-246 重新激活 p53 功能过敏,这表明克服治疗耐药性的潜在策略。

Banp调节DNA复制和损伤修复

Banp regulates DNA damage response and chromosome segregation during the cell cycle in zebrafish retina. Elife

  • Btg3 相关核蛋白 (Banp) 最初被确定为核基质相关区域 (MAR) 结合蛋白,它起到肿瘤抑制因子的作用。在分子水平上,Banp 通过称为 Banp 基序的含 CGCG 基序调节代谢基因的转录。然而,它在胚胎发育中的生理作用尚不清楚。
  • 在这里,我们报告说,Banp 对于有丝分裂过程中的 DNA 损伤反应和染色体分离是必不可少的。斑马鱼 banp 突变体在发育中的视网膜中显示有丝分裂细胞积累和凋亡。我们发现 DNA 复制应激和 tp53 依赖性 DNA 损伤反应被激活以诱导 banp 突变体的细胞凋亡,这表明 Banp 是调节 DNA 复制和 DNA 损伤修复所必需的
  • 此外,与有丝分裂细胞积累一致,在 banp morphants 中,染色体分离从前中期到后期的处理并不顺利,导致 M 期延长。我们的 RNA 和 ATAC 测序确定了 31 个携带 Banp 基序的直接 Banp 靶基因的候选者。有趣的是,这个列表中包含了一个 DNA 复制叉调节因子 wrnip1 和两个染色体分离调节因子 cenpt 和 ncapg。因此,Banp 直接调节 wrnip1 的转录以从 DNA 复制压力中恢复,以及 cenpt 和 ncapg 调节有丝分裂期间的染色体分离。
  • 我们的研究结果提供了第一个体内证据,表明 Banp 通过调节有丝分裂期间的 DNA 损伤反应和染色体分离是细胞周期进程和细胞存活所必需的

lncRNA调控STEAP3并激活Wnt/β-catenin信号

Hypoxia-induced lncRNA STEAP3-AS1 activates Wnt/β-catenin signaling to promote colorectal cancer progression by preventing m 6 A-mediated degradation of STEAP3 mRNA. Mol Cancer

经典框架,有空可看

  • 背景:缺氧是实体瘤的典型特征,在结直肠癌 (CRC) 的进展中发挥重要作用,其中经常观察到长链非编码 RNA (lncRNA) 的失调。然而,底层机制并没有明确定义。
  • 方法:分析 TCGA 数据库以识别与缺氧诱导的 CRC 进展有关的差异 lncRNA 表达。进行 qRT-PCR 以验证 lncRNA STEAP3-AS1 在缺氧条件下 CRC 细胞系和荷瘤小鼠和斑马鱼模型中的上调。 ChIP-qRT-PCR 用于检测 HIF-1α 介导的 STEAP3-AS1 的转录激活。 RNA-seq、荧光原位杂交、RNA pulldown、RNA免疫沉淀、共免疫沉淀、免疫荧光和免疫印迹实验用于确定所涉及的机制。在体外和体内模型中进行了功能测定,以研究 STEAP3-AS1/STEAP3/Wnt/β-连环蛋白轴在 CRC 增殖和转移中的调节作用。
  • 结果:在这里,我们发现了一种缺氧诱导的反义 lncRNA STEAP3-AS1,它在临床 CRC 组织中高表达,并且与 CRC 患者的不良预后呈正相关。由 HIF-1α 介导的转录激活诱导的 lncRNA STEAP3-AS1 的上调促进了 CRC 细胞在体外和体内的增殖和转移。从机制上讲,STEAP3-AS1 与含有 YTH 结构域的家族蛋白 2 (YTHDF2)(一种 N6-甲基腺苷 (m6A) 阅读器)竞争性相互作用,导致 YTHDF2 与 STEAP3 mRNA 分离。这种效应保护 STEAP3 mRNA 免受 m6A 介导的降解,从而使 STEAP3 蛋白高表达并随后产生细胞亚铁 (Fe2+)。 Fe2+ 水平升高会提高糖原合酶激酶 3 β (GSK3β) 的 Ser 9 磷酸化并抑制其激酶活性,从而释放 β-连环蛋白用于核转位和随后激活 Wnt 信号以支持 CRC 进展。
  • 结论:综上所述,我们的研究强调了 lncRNA STEAP3-AS1 促进 CRC 进展的机制,涉及 STEAP3-AS1/STEAP3/Wnt/β-catenin 轴,这可能提供新的诊断生物标志物或治疗靶点,有利于 CRC 治疗。缺氧诱导的 HIF-1α 转录上调 lncRNA STEAP3-AS1 的表达,后者与 YTHDF2 竞争性相互作用,从而上调 STEAP3 的 mRNA 稳定性和随后的 STEAP3 蛋白表达。增强的 STEAP3 表达导致细胞亚铁 (Fe2+) 的产生,其诱导 Ser 9 磷酸化和 GSK3β 失活,释放 β-连环蛋白以进行核转位,并有助于随后激活 Wnt 信号以促进 CRC 进展。

硒影响维生素C的抗癌活性

Selenium modulates cancer cell response to pharmacologic ascorbate. Cancer Res

  • 高剂量抗坏血酸盐(维生素 C)已显示出有希望的抗癌活性。已经提出了两种氧化还原机制:抗坏血酸本身产生过氧化氢或脱氢抗坏血酸(由抗坏血酸氧化形成)消耗谷胱甘肽。
  • 在这里,我们展示了高剂量抗坏血酸盐在体外的代谢作用和细胞毒性是由过氧化氢引起的,与脱氢抗坏血酸盐无关。
  • 硒通过包括谷胱甘肽过氧化物酶 1 (GPX1) 在内的抗氧化硒酶来抑制这些作用,而不是经典的抑制铁死亡的硒酶 GPX4。硒介导的抗坏血酸保护由来自戊糖磷酸途径的 NADPH 提供支持。
  • 在体内,膳食硒缺乏导致抗坏血酸对胶质母细胞瘤异种移植物的活性显着增强。
  • 这些数据将硒蛋白确立为癌症氧化还原稳态的关键介质。癌症对自由基诱导疗法(包括抗坏血酸)的敏感性可能取决于硒,这为提高其抗癌功效提供了一种饮食方法。

PDX模型验证MEK和CDK4/6抑制剂联合用药

Targeting RAS mutant colorectal cancer with dual inhibition of MEK and CDK4/6. Cancer Res

  • KRAS 和 NRAS 突变发生在 45% 的结直肠癌 (CRC) 中,结合 MAPK 通路和 CDK4/6 抑制被确定为一种潜在的治疗策略。
  • 在目前的研究中,这种联合治疗方法在患者衍生异种移植物 (PDX) 的联合临床试验中进行了评估,并且在具有 RAS 突变的转移性 CRC 患者的 binimetinib 和 palbociclib 的临床试验中确定了安全性。
  • 在接受 MEK 和 CDK4/6 双重抑制的 18 个 PDX 模型中,60% 的肿瘤消退,达到了联合临床试验的主要终点。延长的反应持续时间主要发生在 TP53 野生型模型中。
  • 在安全性导入中对 binimetinib 和 palbociclib 的临床评估证实了安全性并提供了初步的活性证据。 PDX 模型中的长期治疗导致受体酪氨酸激酶的反馈激活和获得性抗性,这被 SHP2 抑制剂逆转。
  • 这些结果突出了这种组合在 CRC 中的临床潜力,以及基于 PDX 的联合临床试验平台在药物开发中的实用性。

SIAH2/DBC1轴与肿瘤进展

Hypoxia-induced proteasomal degradation of DBC1 by SIAH2 in breast cancer progression. eLife

  • DBC1 已被表征为生理和病理生理活动的关键调节因子,例如 DNA 损伤、衰老和肿瘤发生。然而,尚未阐明调节 DBC1 功能稳定性的机制。
  • 在这里,我们报告了泛素化介导的 DBC1 降解受 E3 泛素连接酶 SIAH2 和去泛素化酶 OTUD5 在缺氧应激下的调节。
  • 从机制上讲,缺氧促进 DBC1 与 SIAH2 而不是 OTUD5 相互作用,导致 DBC1 通过泛素-蛋白酶体途径泛素化和随后降解。
  • SIAH2敲除抑制了肿瘤细胞的增殖和迁移,这可以通过SIAH2/CCAR2的双重敲除来挽救。
  • 人体组织微阵列分析进一步揭示了 SIAH2/DBC1 轴是低氧应激下肿瘤进展的原因。
  • 这些发现定义了缺氧介导的 SIAH2-DBC1 通路在人类乳腺癌进展中的关键作用,并为乳腺癌的转移机制提供了新的见解。

PPDPF与细胞凋亡、抑制性TME

PPDPF promotes lung adenocarcinoma progression via inhibiting apoptosis and NK cell-mediated cytotoxicity through STAT3. Oncogene

  • 肺癌是全球最常见的恶性肿瘤和癌症死亡的主要原因,肺腺癌(LUAD)是最普遍的亚型。考虑到治疗耐药性的出现,迫切需要开发更有效的治疗方法来改善预后。
  • 在这里,我们报告了胰腺祖细胞分化和增殖因子 (PPDPF) 缺乏在体外和体内抑制 LUAD 发展。
  • PPPDF 通过干扰 STAT3-PTPN1 相互作用诱导过度活跃的 STAT3。激活的 STAT3 促进 BMPR2 转录,从而进一步抑制细胞凋亡。
  • 此外,PPPDF 减少了 NK 细胞的浸润和活化,从而形成免疫抑制微环境,这也是由 STAT3 介导的。
  • 此外,我们发现 PPDPF 的表达与 LUAD 的恶性特征以及临床样本中的 BMPR2 和 p-STAT3 水平呈正相关。
  • 因此,我们的研究表明 PPDPF 通过调节 STAT3 活性正向调节 BMPR2 表达并促进免疫逃逸,为 LUAD 提供了潜在的治疗靶点。

机器学习/组学类

胃食管腺癌的免疫异质性和进化

Heterogeneity and evolution of tumour immune microenvironment in metastatic gastroesophageal adenocarcinoma. Gastric Cancer

  • 背景:肿瘤免疫微环境异质性在许多癌症中普遍存在,会对免疫治疗反应产生负面影响。过去没有研究过胃食管腺癌 (GEA) 的免疫异质性和进化。
  • 方法:结合正常、原发性和转移性组织的多区域采样,我们通过基因表达信号的反卷积进行了全外显子组测序、TCR 测序以及免疫细胞浸润估计。
  • 结果:我们发现转移部位之间的高 TCR 库和免疫细胞浸润异质性,而它们在原始样本和正常样本中是同质的转移部位与血液共享高水平的丰富 TCR 克隆型,表明通过血液进行免疫监视。与正常和原发性肿瘤组织相比,转移部位的肿瘤消除免疫细胞水平也较低,并且正在经历严重的免疫调节。新抗原和 TCR 库有共同进化,但仅限于晚期发散突变进化的患者。除一名患者外,所有患者均观察到 TCR 库和免疫细胞浸润的共同进化。
  • 结论:我们的研究结果揭示了 GEA 的免疫异质性和共同进化,这可能为免疫治疗决策提供信息。

结直肠癌分子分型

Molecular characterization of colorectal cancer related peritoneal metastatic disease. Nat Commun

  • 很大一部分结直肠癌 (CRC) 患者在其疾病过程中发生腹膜转移 (PM)。 PM 与生活质量差、发病率高和疾病结局不佳有关。为了改善对这一患者群体的护理,需要更好地了解 CRC-PM 的分子特征。
  • 在这里,我们展示了一组 52 名患者的综合分子特征。这表明 CRC-PM 代表了一个独特的 CRC 分子亚型 CMS4,但可以进一步分为三个不同的类别,每个类别都具有独特的特征
  • 我们发现 CMS4 相关结构蛋白 Moesin 在腹膜传播中起关键作用。最后,我们定义了 CRC-PM 的特定进化特征,这表明多克隆转移播种是这些病变的基础。
  • 我们的研究结果表明,CRC-PM 应该被视为一种独特的疾病实体。

附加型募集的近端生物素化

PROBER identifies proteins associated with programmable sequence-specific DNA in living cells. Nat Methods

  • DNA-蛋白质相互作用介导生理基因调控,并可能被与多基因疾病相关的 DNA 变体改变。为了提高识别和量化与活细胞中特定 DNA 序列相关的蛋白质的速度和信噪比 (SNR),我们开发了附加型募集的近端生物素化 (PROBER) 技术。
  • PROBER 使用高拷贝附加体来放大 SNR,并使用邻近蛋白质组学 (BioID) 来识别与感兴趣的短 DNA 序列相关的转录因子和其他基因调节因子。
  • PROBER 量化了转录因子和相应染色质调节因子与靶 DNA 序列和结合数量性状基因座由于单核苷酸变体的组成型和诱导型关联。
  • PROBER 确定了由于 hTERT 启动子中的癌症热点突变引起的调节器关联的改变,表明这些突变增加了启动子与特定基因激活剂的关联。
  • PROBER 提供了一种快速识别与活细胞中特定 DNA 序列及其变体相关的蛋白质的方法。

直肠癌的分子特征

Genomic and transcriptomic determinants of response to neoadjuvant therapy in rectal cancer. Nat Med

  • 直肠癌的发病率在 50 岁以下的患者中呈上升趋势。局部晚期直肠癌仍在接受新辅助放疗、化疗和手术治疗,但最近的证据表明,完全缓解的患者可以永久避免手术。
  • 为了确定对新辅助治疗反应的相关性,我们分析了 738 例未经治疗的直肠癌的基因组和转录组谱APC 突变在直肠下部的频率低于中部和上部直肠,这可以解释远端肿瘤更具侵袭性的行为。
  • 没有体细胞改变与以与治疗无关的方式对新辅助治疗的反应有显着关联,但在接受新辅助放化疗和巩固化疗的患者中,KRAS 突变与更快的复发相关
  • IGF2 和 L1CAM 的过表达与对新辅助治疗的反应降低有关。免疫浸润的 RNA 测序估计确定了微卫星稳定免疫热肿瘤的一个子集,具有增加的反应和延长的无病生存期

肿瘤早期的空间拷贝数变异

Spatially resolved clonal copy number alterations in benign and malignant tissue. Nature

  • 确定从良性组织到恶性组织的转变是提高癌症早期诊断的基础。在这里,我们使用系统方法原位研究空间基因组完整性并描述以前未识别的克隆关系。
  • 我们使用空间分辨转录组学来推断良性和恶性组织中多个器官中 >120,000 个区域的空间拷贝数变化。我们证明了全基因组拷贝数变异揭示了肿瘤内和附近良性组织中的不同克隆模式,使用了一种针对前列腺的全器官方法。
  • 我们的研究结果提出了一个模型,说明基因组不稳定性如何在组织学良性组织中出现,这可能代表癌症进化的早期事件。我们强调在组织环境中捕获分子和空间连续体的力量,并挑战治疗范例的基本原理,包括局部治疗。

淋巴细胞突变谱

Diverse mutational landscapes in human lymphocytes. Nature

  • 淋巴细胞基因组容易受到许多威胁,包括分化过程中的程序性突变、抗原驱动的增殖和在不同微环境中的驻留。
  • 在这里,在制定了单细胞淋巴细胞培养扩增方案后,我们对来自 717 个正常幼稚和记忆 B 和 T 细胞以及造血干细胞的全基因组进行了测序。
  • 所有淋巴细胞亚群都比造血干细胞携带更多的点突变和结构变异,记忆细胞的负担高于幼稚细胞,并且 T 细胞在整个生命中以更高的速度积累突变。免疫多样化的脱靶效应约占淋巴细胞中额外分化相关突变的一半。
  • 在生发中心反应期间,记忆 B 细胞平均获得 18 个全基因组脱靶突变。淋巴细胞的结构变异是干细胞的 16 倍,其中约 15% 的缺失可归因于脱靶重组酶激活基因活性。紫外线照射和其他零星突变过程造成的 DNA 损伤在一些记忆细胞中产生了数百到数千个突变。
  • 正常 B 细胞的突变负荷和特征与许多 B 细胞癌中所见的大致相似,这表明淋巴细胞的恶性转化源于在正常个体发育中活跃的相同突变过程。
  • 正常淋巴细胞的突变景观记录了程序化基因组工程在免疫多样化过程中的脱靶效应以及在不同微环境中分化、增殖和驻留的后果。

AML分子分型与风险预后

Unified classification and risk-stratification in Acute Myeloid Leukemia. Nat Commun

  • 急性髓性白血病 (AML) 分类和风险分层的临床建议仍然严重依赖于诊断时的细胞遗传学发现,这些发现存在于 <50% 的患者中。
  • 使用来自 3,653 名患者的综合分子谱分析数据,我们对 16 个描述 100% AML 患者的分子类别进行了表征和验证。每个类别代表不同的生物 AML 亚组,并与不同的临床表现、对诱导化疗的反应可能性、复发风险和随时间推移而死亡有关。
  • 继发性 AML-2 是第二大类 (24%),与高危疾病相关,无论血流最小残留疾病 (MRD) 是否为不良预后,并且从移植中获得显着益处。
  • 我们得出了一个 3 层风险分层评分,与护理标准相比,该评分对 26% 的患者进行了重新分层。这导致了一个统一的 AML 疾病分类和风险分层框架,该框架依赖于来自细胞遗传学和 32 个基因的信息。
  • 最后,我们开发了一种开放获取的患者量身定制的临床决策支持工具。

泛癌单细胞转录组学研究

Cancer cell states recur across tumor types and form specific interactions with the tumor microenvironment. Nat Genet

  • 已在个别癌症类型中研究了肿瘤恶性细胞之间的转录异质性,并显示其组织成癌细胞状态;然而,尚不清楚这些状态在多大程度上跨越了肿瘤类型,构成了癌症的一般特征。
  • 在这里,我们对 15 种癌症类型进行泛癌单细胞 RNA 测序分析,并确定基因模块目录,其表达定义了复发性癌细胞状态,包括“压力”、“干扰素反应”、“上皮-间质转化”、 “金属反应”、“基础”和“纤毛”。
  • 空间转录组分析将癌细胞中的干扰素反应与肿瘤微环境中的 T 细胞和巨噬细胞联系起来。
  • 使用小鼠模型,我们进一步发现干扰素反应模块的诱导因肿瘤位置而异,并且随着淋巴细胞的消除而减弱。
  • 我们的工作为研究癌细胞状态如何与肿瘤微环境相互作用以形成能够免疫逃避、耐药性和转移的有组织的系统提供了一个框架。

原生灶未知型肿瘤的分子特征

Comprehensive genomic and epigenomic analysis in cancer of unknown primary guides molecularly-informed therapies despite heterogeneity. Nat Commun

  • 未知原发性癌症 (CUP) 中分子信息疗法的益处尚不清楚。在这里,我们通过全基因组/外显子组转录组甲基化组分析对 70 名 CUP 患者进行全面的分子表征,以揭示显着的突变异质性。
  • TP53、MUC16、KRAS、LRP1B 和 CSMD3 是最常见的已知癌症相关基因突变。最常见的融合伙伴是 FGFR2,最常见的局灶性纯合缺失影响 CDKN2A。 56/70 (80%) 的患者接受了基于基因组学的治疗建议,这些建议适用于 20/56 (36%) 的病例
  • 转录组和甲基化组数据为 62/70 (89%) 病例中的潜在实体提供了证据。种系分析揭示了五名患者的五种(可能)致病突变。推荐的标签外治疗转化为 3.6 的平均 PFS 比率,中位 PFS1 为 2.9 个月(17 名患者),中位 PFS2 为 7.8 个月(20 名患者)。
  • 我们的数据强调了分子分析的临床价值,并强调了创新、基于机制的临床试验的必要性。

DNA甲基化特征与分子分型

DNA methylation-based epigenetic signatures predict somatic genomic alterations in gliomas. Nat Commun

  • 分子分类改善了恶性胶质瘤患者的诊断和治疗。然而,分类依赖于昂贵且缓慢的个体化验,导致治疗经常延误。
  • 在这里,我们建议使用 DNA 甲基化作为新兴的临床诊断平台,根据主要基因组改变对神经胶质瘤进行分类,并提供对亚型特征的洞察。
  • 我们表明,使用机器学习模型,DNA 甲基化特征可以准确预测体细胞变化,并显示出对现有分类器的改进。
  • 我们开发的已建立的统一诊断管道 (UniD) 对于早期临床阶段的基因组改变和基因表达亚型诊断而言是快速且具有成本效益的,并且比目前临床使用的单个检测方法有所改进。
  • 遗传改变和表观遗传特征之间的显着关系表明我们的方法对其他恶性肿瘤的广泛适用性。

外显子长度与RNA剪接

A widespread length-dependent splicing dysregulation in cancer. Sci Adv

有趣的研究,可看全文

  • 可变剪接的失调是癌症的一个关键分子标志。然而,共同特征和潜在机制仍不清楚。
  • 在这里,我们报告了癌症中一个有趣的长度依赖性剪接调节。通过系统分析数千名癌症患者的转录组,我们发现短外显子更容易在癌症中被错误剪接和优先排除。与其他外显子相比,癌症相关短外显子 (CASE) 更保守,可能编码框内低复杂度肽,在 GTPase 调节剂和细胞粘附中具有功能富集
  • 我们开发了一个基于 CASE 的面板作为可靠的癌症分层标记和生存的强预测因子,这在临床上是有用的,因为短外显子剪接的检测是实用的。
  • 从机制上讲,CASE 的错误剪接受癌症中某些 RNA 结合蛋白的转录升高和改变的调节。
  • 我们的研究结果揭示了癌症特异性剪接失调的一个共同特征,在癌症诊断和治疗中具有重要的临床意义。

3′-UTR的SNP与前列腺癌

Genome-Wide 3′-UTR Single Nucleotide Polymorphism Association Study Identifies Significant Prostate Cancer Risk-Associated Functional Loci at 8p21.2 in Chinese Population. Adv Sci (Weinh)

  • MicroRNA (miRNA) 通过不完全碱基配对与 mRNA 的三个主要非翻译区 (3′-UTR) 上的序列基序参与基因表达的调节,并在癌症的病因学中起关键作用。 3′-UTR miRNA结合区域中的单核苷酸多态性(SNP)可能会影响miRNA亲和力。但是,这种前列腺癌(PCA)中的生物学机制尚不清楚。
  • 在这里,在5515名中国男性中进行了3′-UTR SNP(n = 33 117)的三阶段基因组关联研究(n = 33 117)。在8p21.2(RS1567669,RS4872176和RS4872177)中发现三种全基因组显着变体位于NKX3-1基因的连锁不平衡区域中。使用FINNGE数据的全面关联分析揭示了RS1567669与2,264次疾病终点的特定关联
  • 基于中国 PCa 队列和 GTEx 数据库的表达数量性状基因座分析表明,这些 SNP 的风险等位基因与 NKX3-1 的低表达显着相关。基于MIRSNP数据库、双酸酶酶报告基因测定法表明,这些SNP的风险等位基因通过增加的miRNA结合而下调NKX3-1的表达。
  • 这些结果表明,NKX3-1的3′-UTR的SNP通过影响miRNA的亲和力显着下调NKX3-1的表达,从而增加PCA风险

早发性结直肠癌的多组学研究

Integrated metagenomic and metabolomic analysis reveals distinct gut-microbiome-derived phenotypes in early-onset colorectal cancer. Gut

  • 目的早发性结直肠癌(EO-CRC)的发病率正在稳步上升。在这里,我们旨在描述 EO-CRC 患者肠道微生物组、代谢物和微生物酶之间的相互作用,并评估它们作为 EO-CRC 非侵入性生物标志物的潜力。
  • 设计:我们进行了宏基因组和代谢组学分析,确定了多组学标记并为发现队列构建了 CRC 分类器,其中包括 130 名迟发性 CRC (LO-CRC)、114 名 EO-CRC 受试者和年龄匹配的健康对照(97 名 LO-Control 和 100 EO-控制)。分析了 38 个 LO-CRC、24 个 EO-CRC、22 个 LO-对照和 24 个 EO-对照的独立队列以验证结果。
  • 结果:与对照组相比,LO-CRC 和 EO-CRC 受试者的 α 多样性均明显降低。尽管存在共同的变异,但综合分析确定了 LO-CRC 和 EO-CRC 中不同的微生物组-代谢组关联。具核梭杆菌富集和短链脂肪酸消耗,包括微生物 GABA 生物合成减少和乙酸/乙醛代谢向乙酰辅酶 A 产生的转变是 LO-CRC 的特征。相比之下,EO-CRC 的多组学特征往往与富含 Flavonifractor plauti 和增加的色氨酸、胆汁酸和胆碱代谢有关。值得注意的是,升高的红肉摄入相关物种胆碱代谢物KEGG 直向 (KO) pldB 和 cbh 基因轴可能是 EO-CRC 中潜在的肿瘤刺激物。基于宏基因组、代谢组和 KO 基因标记的预测模型在区分 EO-CRC 和对照方面实现了强大的分类性能。
  • 结论:我们的大样本多组学数据表明,改变的微生物组-代谢组相互作用有助于解释 EO-CRC 和 LO-CRC 的发病机制。微生物组衍生的生物标志物作为有前途的非侵入性工具的潜力可用于准确检测和区分 EO-CRC 个体。

WGS与突变特征分析

Substitution mutational signatures in whole-genome-sequenced cancers in the UK population. Science

从摘要里很难看出什么

  • 全基因组测序(WGS)允许进行全面的癌症基因组分析,揭示突变特征,DNA损伤的烙印以及在每个患者癌症中出现的修复过程。
  • 我们对来自英国国家卫生服务局招募的患者的 12,222 对 WGS 肿瘤正常匹配对进行了突变特征分析。我们将结果与两个独立的癌症WGS数据集(国际癌症基因组联盟(ICGC)和Hartwig基金会)进行了对比,总共涉及18,640个WGS癌症。
  • 我们的分析为当前的突变签名计数增加了40个单一和18个双重替代特征。至关重要的是,我们为每个器官展示,癌症的“常见”签名数量有限,而“稀有”签名的长尾巴。
  • 我们为将来的分析提供了一种实用解决方案,用于利用这种常见和稀有签名的概念。

肿瘤生存的遗传机制

SUMMER: a Mendelian randomization interactive server to systematically evaluate the causal effects of risk factors and circulating biomarkers on pan-cancer survival. Nucleic Acids Res

话说这个带端口号的地址是认真的吗?

  • 基于病例对照设计的全基因组关联研究 (GWAS) 揭示了数百个与肿瘤发生有关的基因位点,并为识别与癌症易感性相关的风险因素和生物标志物提供了丰富的资源。然而,GWAS 在确定肿瘤生存的遗传结构中的应用仍未确定
  • 在这里,我们系统地评估了全基因组水平的遗传效应对肿瘤生存率的影响,包括总生存期(OS)和癌症特异性生存期(CSS),利用英国生物银行队列中保存的数据,该队列共有 17 名患者的 19628 名患者。此外,我们通过孟德尔随机化 (MR) 分析框架评估了风险因素和循环生物标志物对癌症预后的因果影响,该框架整合了癌症生存 GWAS 数据集,以及全表型关联研究 (PheWAS) 和全血基因组基因表达/DNA 甲基化数量性状基因座 (eQTL/meQTL) 数据集。
  • 平均而言,超过 10 个性状、700 个基因和 4,500 个 CpG 位点与肿瘤预后相关。最后,我们通过SUrvival related cancer Multi-omics database via MEndelian Randomization (SUMMER; http://njmu-edu.cn:3838/SUMMER/) 开发了一个用户友好的在线数据库,SUrvival 相关癌症多组学数据库,以帮助用户查询、浏览和下载肿瘤生存结果。
  • 总之,SUMMER 为帮助研究界了解肿瘤生存的遗传机制提供了重要资源。

基于深度学习的多组学融合分类/聚类

A benchmark study of deep learning-based multi-omics data fusion methods for cancer. Genome Biol. full html remote

北京市卫生服务与输血医学研究所的 Xiaochen Bo团队

深度学习框架有R脚本,可以看看

  • 背景:使用多组学数据组合的融合方法可以全面研究复杂的生物过程,并突出相关生物分子及其功能的相互关系。在高通量测序技术的推动下,已经提出了几种有前途的深度学习方法来融合从大量样本中生成的多组学数据。
  • 结果:在这项研究中,16 种具有代表性的深度学习方法在模拟、单细胞和癌症多组学数据集上进行了综合评估。对于每个数据集,设计了两个任务:分类聚类。通过使用三个基准指标评估分类性能,包括准确性、F1 宏和 F1 加权。同时,通过使用 Jaccard 指数 (JI)、C-index、轮廓分数和 Davies Bouldin分数等四个基准指标来评估聚类性能。对于癌症多组学数据集,进一步评估了该方法在捕获多组学降维结果与生存和临床注释之间的关联方面的强度。基准测试结果表明,moGAT 实现了最佳分类性能。同时,efmmdVAE、efVAE 和 lfmmdVAE 在聚类任务的所有互补上下文中显示出最有希望的性能
  • 结论:我们的基准测试结果不仅为生物医学研究人员选择合适的基于深度学习的多组学数据融合方法提供了参考,而且为开发更有效的多组学数据融合方法提出了未来的方向。深度学习框架可在https://github.com/zhenglinyi/DL-mo 获得。

组学分析平台iLINCS

Connecting omics signatures and revealing biological mechanisms with iLINCS. Nat Commun

有空可了解一下。对于专业人士来说,用途并不大。

  • 只有少数几个平台集成了多种组学数据类型、生物信息学工具以及不需要编程技能的综合分析和可视化接口。
  • 在这里,我们介绍 iLINCS (http://ilincs.org),这是一个基于网络的综合平台,用于分析组学数据和细胞扰动的特征。
  • 该平台有助于挖掘和重新分析大量组学数据集 (>34,000)、预先计算的特征 (>200,000) 及其连接,以及分析用户提交的疾病和细胞扰动的组学特征。
  • iLINCS 分析工作流程将大量组学数据资源和一系列分析和交互式可视化工具集成到一个综合平台中,用于分析组学特征。
  • iLINCS 用户友好的界面能够执行复杂的组学特征分析、作用机制分析和特征驱动的药物重新定位。
  • 我们通过三个用例来说明 iLINCS 的效用,这些用例涉及癌症蛋白质组特征、COVID 19 转录组特征和 mTOR 信号的分析。

Kassandra算法与TME细胞成分

Precise reconstruction of the TME using bulk RNA-seq and a machine learning algorithm trained on artificial transcriptomes. Cancer Cell

评论文章:Decoding tumor microenvironments through artificial tumor transcriptomes

与TIMER列举的系列先进算法相比有什么优势?

  • 细胞去卷积算法通过分析复杂组织的基因表达来虚拟地重建组织组成。我们展示了决策树机器学习算法 Kassandra,该算法对广泛收集的 >9,400 个组织和血液分选的细胞 RNA 谱进行了训练,这些 RNA 谱被整合到数百万个人工转录组中,以准确重建肿瘤微环境 (TME)。
  • 对技术和生物变异性、异常癌细胞表达包含以及转录表达的准确量化和标准化的生物信息学校正增加了 Kassandra 的稳定性和稳健性。通过与细胞计数、免疫组织化学或单细胞 RNA-seq 测量进行比较,对 4,000 个 H&E 载玻片和 1,000 个组织的性能进行了验证。 Kassandra 准确地解卷积了 TME 元素,显示了这些群体在肿瘤发病机制和其他生物学过程中的作用。
  • 数字 TME 重建显示 PD-1 阳性 CD8+ T 细胞的存在与免疫治疗反应密切相关,并增加了已建立生物标志物的预测潜力,表明 Kassandra 可能在未来的临床应用中得到利用。

肝细胞癌单细胞分析

A single-cell atlas of the multicellular ecosystem of primary and metastatic hepatocellular carcinoma. Nat Commun

  • 肝细胞癌 (HCC) 代表了肿瘤微环境 (TME) 与肿瘤发展之间关系的范式。在这里,我们从四个组织部位生成了 HCC 多细胞生态系统的单细胞图谱。我们展示了 HCC 早期三级淋巴结构 (E-TLS)中央记忆 T 细胞 (TCM) 的富集,并评估了慢性 HBV/HCV 感染与 T 细胞浸润和衰竭之间的关系。
  • 我们发现 MMP9+ 巨噬细胞是终末分化的肿瘤相关巨噬细胞 (TAM),而 PPARγ 是驱动其分化的关键转录因子。我们还描述了恶性肝细胞的异质亚群及其在塑造 HCC 免疫微环境中的多方面功能。
  • 最后,我们确定了七种基于微环境的亚型,可以预测HCC患者的预后
  • 总的来说,这个大型图谱加深了我们对 HCC 微环境的理解,这可能有助于开发针对这种恶性肿瘤的新免疫治疗策略。

跨物种基因组分析与肿瘤风险

Cross-species identification of cancer resistance-associated genes that may mediate human cancer risk. Sci Adv

  • 癌症是动物的主要疾病。我们应用比较基因组学方法系统地描述了保守水平与 193 种脊椎动物的癌症抗性估计正相关 (PC) 或负相关 (NC) 的基因
  • 通路分析表明,NC 基因在细胞周期调节、DNA 修复和免疫反应中富集代谢功能和 PC 基因,指出它们在调节癌症风险中的相应作用。
  • 我们发现 PC 基因对功能丧失 (LoF) 突变的耐受性较低,富含癌症驱动基因,并且与增加人类癌症风险的种系突变有关。通过对动物园哺乳动物数据的小鼠功能基因组学和癌症死亡率的分析,进一步支持了它们与癌症风险的相关性。
  • 总之,我们的研究描述了一种跨物种基因组分析,指向可能介导人类癌症风险的候选基因。

DDR1/DDR2与ICB反应

Discoidin domain receptor-driven gene signatures as markers of patient response to anti-PD-L1 immune checkpoint therapy. J Natl Cancer Inst, IF2021=11.816, Q1

  • 背景:抗 PD-1/PD-L1 免疫检查点疗法 (ICT) 仅在一部分癌症患者中提供持久反应。因此,需要生物标志物来预测无反应者并为他们提供替代治疗。我们最近将盘状结构域受体酪氨酸激酶 2 (DDR2) 作为动物模型中抗 PD-1 抗性的一个因素。因此,我们试图研究这个基因家族是否可以提供 ICT 反应预测。
  • 方法:我们评估了 DDR2 及其家族成员 DDR1 的 mRNA 表达。 DDR1 和 2 受到扰动的 BCa 模型的转录组分析用于得出 DDR1 和 DDR2 驱动的签名分数。 DDR mRNA 表达和基因特征评分使用 BCa TCGA (n = 259) 和 IMvigor210 (n = 298) 数据集进行评估,并进行了它们与 BCa 亚型、通路富集和免疫去卷积分析的关系。通过膀胱癌和肺癌队列的统计框架,评估和独立验证了 DDR 驱动的特征预测 ICT 反应的潜力。所有统计测试都是双面的。
  • 结果:DDR1 和 DDR2 在人类肿瘤中显示出相互排斥的基因表达模式。 DDR2high BCa 表现出免疫通路激活和高“免疫评分”,表明 T 细胞炎性表型,而 DDR1high BCa 表现出非T 细胞炎性表型。在 IMvigor210 队列中,具有高 DDR1 (HR = 1.53 95% CI = [1.16-2.06], P=.003) 或 DDR2 (HR = 1.42 95% CI = [1.01-1.92], P=.04) 评分的肿瘤具有总生存期(OS)差。值得注意的是,来自 IMvigor210 和 CheckMate 275(n = 73)队列的 DDR2high 肿瘤表现出较差的 OS(HR = 1.56 95% CI = [1.20-2.06],P<.001)和无进展生存期(HR = 1.77 95% CI = [1.05-3.00],P=.047),分别。这在独立的癌症数据集中得到了验证。
  • 结论:这些发现表明 DDR1/2 驱动的签名分数在预测 ICT 响应方面具有重要意义。

跨血统全基因组关联研究

Cross-ancestry genome-wide meta-analysis of 61,047 cases and 947,237 controls identifies new susceptibility loci contributing to lung cancer. Nat Genet

  • 为了在不同人群中确定新的肺癌易感位点,我们在欧洲、东亚和非洲人群中进行了跨血统全基因组关联研究,发现了五个以前未报道过的位点。我们复制了 26 个信号,并从先前报告的基因座中确定了 10 个新的先导关联。
  • 稀有变异关联往往特定于人群,但即使是影响吸烟行为的常见变异关联,例如 CHRNA5 和 CYP2A6 的关联,也显示出人群特异性。
  • 精细定位表达数量性状基因座共定位提名了几个候选变体和易感基因,如 IRF4 和 FUBP1。肺成纤维细胞中优先基因的 DNA 损伤分析表明,这些基因的一个子集,包括多效基因 IRF4,可能通过促进内源性 DNA 损伤发挥作用。

微流体与药物组合高通量筛选

Combi-seq for multiplexed transcriptome-based profiling of drug combinations using deterministic barcoding in single-cell droplets. Nat Commun

德国海德堡欧洲分子生物学实验室 (EMBL)基因组生物学单位、瑞士洛桑联邦理工学院 (EPFL) 工程学院生物工程研究所的C A Merten团队

研究比较特别,可以看看

  • 抗癌疗法通常只表现出短期效果。肿瘤通常会产生耐药性,导致复发,可以通过药物组合来解决。确定正确的组合具有挑战性,并且将受益于直接对患者活检进行的高含量、高通量组合筛选。然而,这种筛选需要大量的材料,通常患者无法获得。
  • 为了应对这些挑战,我们提出了一种可扩展的微流体工作流程,称为 Combi-Seq使用转录组变化作为药物效应的读数来筛选皮升大小的液滴中的数百种药物组合。我们设计了一种确定性组合 DNA 条形码方法来编码治疗条件,从而以高度多路复用的方式实现基于基因表达的药物效应读数。
  • 我们应用 Combi-Seq 筛选 420 种药物组合对 K562 细胞转录组的影响,每种条件仅使用约 250 个单细胞液滴,以成功预测协同和拮抗药物对及其通路活性。

结直肠癌多组学分析

Single-cell genomic and transcriptomic landscapes of primary and metastatic colorectal cancer tumors. Genome Med

  • 背景:结直肠癌(CRC)是全球癌症相关死亡的第二大原因,转移是癌症相关死亡的主要原因。在这里,我们研究了 CRC 患者匹配的邻近正常组织、原发性肿瘤和转移性肿瘤的基因组和转录组改变。
  • 方法:我们对匹配的邻近正常组织、原发性肿瘤和转移性肿瘤进行了全基因组测序 (WGS)多区域全外显子组测序 (WES)、同步单细胞 RNA-Seq单细胞靶向 cDNA Sanger 测序。 12 名转移性结直肠癌患者(基因组 n=84,外显子组 n=81,单细胞 n=9120)。患者来源的肿瘤类器官用于评估 PPAR 抑制剂的抗肿瘤作用,以及干细胞样肿瘤细胞的自我更新和分化能力。
  • 结果:我们发现 PPAR 信号通路在 CRC 肿瘤中普遍且异常激活。 PPAR通路的阻断在体外抑制CRC类器官的生长并促进其凋亡,表明PPAR信号通路的异常激活在CRC肿瘤发生中起关键作用。使用来自同一患者的匹配样本,揭示了淋巴结和肝脏之间转移肿瘤的不同起源,这通过单细胞分辨率下的拷贝数变异和线粒体突变谱进一步验证。通过结合单细胞 RNA-Seq 和靶向 cDNA Sanger 测序的单细胞点突变鉴定,我们揭示了同一患者体内在单细胞中具有和不具有临界点突变(KRAS 和 TP53)的癌细胞之间的重要表型差异解析度。
  • 结论:我们的数据提供了关于驱动突变如何以单细胞分辨率干扰体内癌细胞转录组状态的深入见解。我们的研究结果提供了关于转移机制的新知识,以及用于 CRC 诊断和治疗的潜在标志物和治疗靶点。匹配的邻近正常组织、原发性肿瘤和来自 CRC 的转移灶的高精度单细胞 RNA-seq 数据集可作为进一步研究的丰富资源。

Cancer-mbQTL

Pan-cancer analysis of microbiome quantitative trait loci. Cancer Res

  • 微生物通常在肿瘤组织中检测到,据报道,微生物的种类和丰度会影响癌症的发生、进展和治疗。宿主遗传学与肠道微生物丰度有关,而遗传变异与癌症微生物组之间的关系仍需要系统研究。因此,跨癌症类型鉴定癌症微生物组数量性状基因座 (mbQTL) 可能阐明遗传变异对肿瘤发展的贡献。
  • 使用来自癌症基因组图谱的基因型数据和来自 Kraken 衍生数据的微生物丰度水平,我们开发了一个计算流程来识别 32 种癌症类型中的 mbQTL。这系统地鉴定了 38,660 个跨癌症的 mbQTL,范围从子宫内膜癌中的 50 个到甲状腺癌中的 3,133 个。此外,在转录因子结合位点和染色质调控元件(如 H3K27ac)中观察到 mbQTL 的强烈富集。
  • 值得注意的是,mbQTLs 在癌症 GWAS 基因座中显着富集,平均解释了 2% 的癌症遗传性,表明 mbQTLs 可以为癌症病因学提供额外的见解。相应地,确定了与 GWAS 连锁不平衡区域重叠的 24,443 个 mbQTL。生存分析确定了 318 个与患者总体生存相关的 mbQTL。
  • 此外,我们发现了 135,248 个微生物组-免疫浸润关联和 166,603 个微生物组-药物反应关联,这些关联可能为基于微生物组的生物标志物提供线索。
  • 最后,构建了一个用户友好的数据库Cancer-mbQTL,供用户浏览、搜索和下载感兴趣的数据。
  • 这项研究为研究遗传学和微生物在人类癌症中的作用提供了宝贵的资源。

IGF1R非移码插入突变亚型

Activating IGF1R hotspot non-frameshift insertions define a novel, potentially targetable molecular subtype of adenoid cystic carcinoma. Mod Pathol, IF2021=8.209, Q1

工作比较有趣,可以看看全文

  • 现有的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 和单克隆抗体可靶向激活酪氨酸激酶受体 IGF1R,但尚未系统地表征 IGF1R 的突变。
  • 对 326,911 个肿瘤的泛癌分析确定了 IGF1R 中两个不同的、激活的非移码插入热点,它们在腺样囊性癌 (ACC) 中显着富集
  • 通过变异效应预测类别、基因内的位置和癌症类型分析了来自 326,911 名受试者的 IGF1R 改变。 6502 (2.0%) 个样本在 IGF1R 中存在一个或多个改变。两个区域富集了非移码插入:3 型纤连蛋白结构域铰链区的密码子 663-666 和酪氨酸激酶结构域的密码子 1034-1049。热点插入在 ACC 中高度富集(比泛癌数据集的其余部分高 27.3 倍;P = 2.3 × 10-17)。
  • 在唾液腺肿瘤中,IGF1R 热点插入完全针对 ACC。 IGF1R 改变通常与其他 ACC 驱动程序相互排斥(9/15,60%)具有非移码热点 IGF1R 插入的肿瘤代表了一种新的、潜在可靶向的 ACC 亚型。需要进一步的研究来确定这些患者是否对现有的 IGF1R 抑制剂有反应。

高级别浆液性癌的单细胞多组学分析

Single-cell dissection of the multiomic landscape of high-grade serous ovarian cancer. Cancer Res

单细胞多组学研究,可以了解下

  • 高级别浆液性癌(HGSC)是卵巢癌最常见的亚型。 HGSC 具有高度侵袭性,患者预后不佳,对 HGSC 肿瘤发生的更深入了解可能有助于指导未来的治疗发展。为了系统地描述人类 HGSC 的潜在病理机制和肿瘤内异质性,我们使用优化的单细胞多组学测序技术同时分析个体癌细胞中的体细胞拷贝数改变 (SCNA)、DNA 甲基化、染色质可及性和转录。
  • 与干扰素 (IFN) 信号、金属硫蛋白和代谢相关的基因通常在卵巢癌细胞中上调。综合多组学分析表明,IFN 信号和金属硫蛋白的上调受到其启动子去甲基化和卫星和 LINE1 低甲基化的影响,并且发现了使用染色质可及性数据调节糖酵解的潜在关键转录因子。
  • 此外,基因表达和 DNA 甲基化在相同遗传谱系的匹配原发性和转移性肿瘤细胞中显示出相似的模式,这表明转移性细胞可能预先存在于原发性肿瘤的亚克隆中
  • 最后,具有较高残留 DNA 甲基化水平和 CCN1 和 HSP90AA1 表达上调的癌细胞谱系表现出更大的转移潜力
  • 本研究描述了卵巢癌的关键遗传、表观遗传和转录组学特征及其相互调控关系,为确定 HGSC 的新分子机制和潜在治疗靶点提供了宝贵的资源。

肺癌单细胞分析

Molecular profiling of human non-small cell lung cancer by single-cell RNA-seq. Genome Med. IF2021=15.266, Q1

经典的单细胞研究框架

  • 背景:肺癌是最常见的恶性肿瘤之一,具有很高的肿瘤间和肿瘤内异质性,这显着导致治疗抵抗和失败。单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 已被广泛用于剖析细胞组成和表征肺癌细胞及其肿瘤微环境的分子特性。然而,非小细胞肺癌 (NSCLC) 中各种癌细胞之间的转录组异质性值得进一步说明。
  • 方法:为了全面分析 NSCLC 的分子异质性,我们对来自 19 例原发性肺癌患者和 1 例肺软骨样错构瘤患者的肿瘤组织和匹配的正常组织的 7364 个单个细胞进行了高精度单细胞 RNA-seq 分析。
  • 结果:在 16 名测序患者中的 6 名中,我们鉴定出相当大比例的癌细胞同时表达两种甚至三种组织学亚型的 NSCLC-腺癌 (ADC)、鳞状细胞癌 (SCC) 和神经内分泌肿瘤 (NET) 的经典标记基因在同一个细胞中,我们将其定义为混合谱系肿瘤细胞;这已通过共免疫染色和 RNA 原位杂交得到证实。这些数据表明,混合谱系肿瘤细胞具有高度可塑性,具有不同类型 NSCLC 的混合特征。拷贝数变异 (CNV) 模式线粒体突变都清楚地表明,来自同一患者的混合谱系和单谱系肿瘤细胞具有共同的肿瘤祖先,而不是不同的起源。此外,我们发现具有不同癌症亚型的高混合谱系特征的患者的生存率低于具有低混合谱系特征的患者,这表明混合谱系肿瘤特征与较差的预后相关。此外,还确定了混合谱系肿瘤细胞特有的基因特征,包括 AKR1B1。 AKR1B1基因敲低和小分子抑制可显着降低细胞增殖并促进细胞凋亡,提示AKR1B1在肿瘤发生中起重要作用,可作为具有混合谱系肿瘤特征的NSCLC患者肿瘤治疗的候选靶点。
  • 结论:总之,我们的工作在识别具有 SCC、ADC 和 NET 组合特征的普遍混合谱系癌细胞亚群方面为 NSCLC 的肿瘤异质性提供了新的见解,并为这些患者的潜在治疗策略提供了线索.

深度学习处理转录因子-目标基因的互作问题

Graph attention network for link prediction of gene regulations from single cell RNA-sequencing data. Bioinformatics

  • 动机:单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 数据为以细粒度分辨率重建基因调控网络 (GRN) 提供了前所未有的机会。已经提出了许多无监督或自监督模型来从批量 RNA-seq 数据推断 GRN,但在低信噪比和 dropout 的情况下,它们中很少有适合 scRNA-seq 数据的。幸运的是,TF-DNA 结合数据(例如 ChIP-seq)的激增使得有监督的 GRN 推断成为可能。我们将有监督的 GRN 推理视为基于图的链接预测问题,该问题期望学习基因低维向量化表示以预测潜在的监管相互作用。
  • 在本文中,我们提出了 GENELink,以使用图注意力网络推断 GRN 中转录因子 (TF) 和目标基因之间的潜在相互作用。 GENELink 将带有观察到的 TF 基因对的单细胞基因表达投射到低维空间。然后,通过优化嵌入空间,学习特定的基因表示以用于成对基因的下游相似性测量或因果推断。与现有的八种 GRN 重建方法相比,GENELink 在具有四种类型的 ground-truth 网络的七个 scRNA-seq 数据集上实现了相当或更好的性能。
  • 我们进一步将 GENELink 应用于人类乳腺癌转移的 scRNA-seq,并揭示了 Notch 和 Wnt 信号通路在原发性肿瘤和肺转移之间的调节异质性。此外,独特的肺转移 GRN 的本体富集结果表明,线粒体氧化磷酸化 (OXPHOS) 在癌症转移级联的播种步骤中具有重要的功能,这已通过药理学测定得到验证。
  • 可用性和实现:代码和数据可在 https://github.com/zpliulab/GENELink 获得。

chrome_kaqF55bIig

可解释人工智能与转录组学分析

Assessment and optimization of explainable machine learning models applied to transcriptomic data. Genomics Proteomics Bioinformatics. IF2021=6.409

美国梅奥诊所定量健康科学系的Yan W Asmann团队。

关注研究设计和方法学

  • 可解释人工智能旨在解释机器学习模型如何做出决策,并且在计算机视觉领域已经开发了许多模型解释器。然而,仍然缺乏对这些模型解释器对生物数据的适用性的理解。
  • 在这项研究中,我们通过解释从转录组数据中预测组织类型的预训练模型并通过从每个样本中识别对模型预测影响最大的贡献最大的基因来全面评估多个解释器。
  • 为了提高模型解释器生成的结果的可重复性和可解释性,我们在多层感知器(MLP)和卷积神经网络(CNN)两种不同的模型架构上为每个解释器提出了一系列优化策略。我们观察到三组具有高重现性的解释器和模型架构组合。第二组包含三个关于聚合 MLP 模型的模型解释器,它确定了不同组织中表现出组织特异性表现并且是潜在癌症生物标志物的主要贡献基因。
  • 总之,我们的工作为使用可解释的机器学习模型探索生物机制提供了新的见解和指导。

基因组学的特征提取

DBFE: Distribution-based feature extraction from structural variants in whole-genome data. Bioinformatics

  • 目的:全基因组测序通过提供构建个体完整 DNA 序列的工具,彻底改变了生物科学。有了手头的整个基因组,科学家们可以查明负责肿瘤发生的 DNA 片段并预测患者对癌症治疗的反应。机器学习在这个过程中起着至关重要的作用。然而,全基因组数据的庞大量使得很难将基因组变异的特征编码为学习算法的特征
  • 结果:在本文中,我们提出了三种特征提取方法,这些方法有助于分类器从基因组变体中学习。这项工作的核心贡献包括:(1)使用变长分箱聚类密度估计来确定特征的策略; (2) 用于在机器学习管道中自动进行基于分布的特征提取的编程库。所提出的方法已经使用四种不同的分类算法和聚类方法在五个真实世界的数据集上得到验证。
  • 对 219 名卵巢癌、61 名肺癌和 929 名乳腺癌患者的基因组进行的实验表明,所提出的方法可以自动识别与癌症亚型和对肿瘤治疗的临床反应相关的基因组生物标志物
  • 最后,我们展示了提取的特征可以与无监督学习方法一起用于分析基因组样本。
  • 可用性:所呈现算法的源代码和可重现的实验脚本可在 Github上的https://github.com/MNMdiagnostics/dbfe上获得。

SPLICE流程用于分析长转录本测序数据

Comprehensive analysis of full-length transcripts reveals novel splicing abnormalities and oncogenic transcripts in liver cancer. PloS Genet

  • 基因通过可变剪接产生各种功能的转录本。然而,在大多数转录组研究中,都使用了短读长测序技术(下一代测序仪),而无法直接观察到全长转录本。尽管长读长测序技术可以对全长转录本进行测序,但数据分析很困难。
  • 在这项研究中,我们开发了一个名为 SPLICE 的分析流程,并使用 Oxford Nanopore 测序仪分析了 42 对肝细胞癌 (HCC) 和匹配的非癌性肝脏的 cDNA 序列。
  • 我们的分析检测到来自 HCC 和匹配的非癌性肝脏中蛋白质编码基因的 46,663 个转录本,其中 5,366 个(11.5%)是新的。表达水平的比较确定了 4,744 个基因中的 9,933 个差异表达转录本 (DET)
  • 有趣的是,基因水平分析未发现 746 个具有 DET 的基因,包括 LINE1-MET 转录本。我们还发现转座因子和乙型肝炎病毒 (HBV) 的融合转录本在 HCC 中过表达。 DET 的体外实验表明 LINE1-MET 和 HBV-人转座因子促进细胞生长。
  • 此外,融合基因检测显示了在短读中未检测到的新的反复融合事件
  • 这些结果表明了全长转录组研究的效率以及剪接变异在致癌作用中的重要性。

深度学习与药物组合识别

DTSyn: a dual-transformer-based neural network to predict synergistic drug combinations. Brief Bioinform

  • 药物联合疗法在许多方面都优于单一疗法治疗癌症。由于可能的药物对的巨大搜索空间的耗时过程,通过筛选识别新的药物组合对于湿实验室实验具有挑战性。因此,已经开发了计算方法来预测具有潜在协同功能的药物对。尽管目前的模型取得了成功,但从化学-基因-组织相互作用的角度理解药物协同作用的机制仍缺乏研究,阻碍了药物机制研究的现有算法。
  • 在这里,我们提出了一种名为 DTSyn(用于药物对协同预测的双变压器编码器模型)的深度神经网络模型,该模型基于多头注意力机制来识别新的药物组合。我们设计了一个细粒度的变压器编码器来捕获化学亚结构-基因和基因-基因关联,并设计了一个粗粒度的变压器编码器来提取化学-化学和化学-细胞系的相互作用。
  • DTSyn 在 0.73、0.78 的曲线下达到了最高的受试者工作特征面积。在四种不同的交叉验证任务上分别为 0.82 和 0.81,优于所有竞争方法。此外,DTSyn 在五个独立数据集上实现了最佳真阳性率 (TPR)。消融研究表明,两个变压器编码器块都有助于 DTSyn 的性能。此外,DTSyn 可以提取化学物质和细胞系之间的相互作用,代表药物作用的潜在机制。通过利用注意力机制和预训练的基因嵌入,DTSyn 显示出改进的可解释性能力。
  • 因此,我们将我们的模型设想为一种有价值的工具,可以优先考虑具有化学和细胞系基因表达谱的协同药物对。

深度学习提示组学数据-临床特征

A Knowledge-Based Discovery Approach Couples Artificial Neural Networks With Weight Engineering to Uncover Immune-Related Processes Underpinning Clinical Traits of Breast Cancer. Front Immunol

  • 免疫相关过程对于支持临床特征的特性非常重要,例如癌症的预后和药物反应。从组学数据中提取人工神经网络 (ANN) 学习到的知识来解释癌症临床特征的可能性对于新发现来说是一个非常有吸引力的主题。最近使用称为自动编码器的人工神经网络版本的研究揭示了它们存储具有生物学意义的信息的能力,表明自动编码器除了最初指定用于降维之外,还可以用作知识发现平台。
  • 在这里,我们使用自动编码器设计了一种称为人工神经网络编码器 (ANNE) 的创新权重工程方法和 ANN 平台,并将其应用于乳腺癌数据集,以提取由自动编码器模型学习的解释临床特征的知识
  • 有趣的是,从 ANNE 中以基因-基因关联形式提取的生物学知识表明,调节免疫相关过程和肿瘤微环境的免疫相关成分(如趋化因子、碳酸酐酶和铁代谢)在支持乳腺癌临床特征中起重要作用。
  • 我们的工作表明,人工神经网络模型学习到的生物学“知识”确实在其整个神经元连接中被编码为权重,并且可以通过一种新的权重工程方法提取学到的知识,以揭示重要的生物学见解。

预测环状RNA与疾病关系

MDGF-MCEC: a multi-view dual attention embedding model with cooperative ensemble learning for CircRNA-disease association prediction. Brief Bioinform

  • 环状RNA(circRNA)与许多疾病的生理和病理过程密切相关。发现circRNA与疾病之间的关联具有重要意义。由于通过湿实验室实验验证circRNA-疾病关联的成本很高,因此预测关联的计算方法成为一个有前途的研究方向。
  • 在本文中,我们提出了一种方法 MDGF-MCEC,该方法基于多视图双注意力图卷积网络 (GCN) 和协作集成学习来预测 circRNA-疾病关联
  • 首先,MDGF-MCEC根据不同的相似性构造了两个疾病关系图和两个circRNA关系图。然后,将关系图输入多视图 GCN 进行表示学习。为了学习高判别特征,引入了双注意机制来调整不同特征在通道级别和空间级别的贡献权重。基于学习到的疾病和circRNA的嵌入特征,疾病和circRNA之间的九种不同特征组合被视为新的多视图数据。最后,我们构建了一个多视图协同集成分类器来预测 circRNA 与疾病之间的关联。
  • CircR2Disease 数据库上进行的实验表明,所提出的 MDGF-MCEC 模型实现了 0.9744 的高曲线下面积,并且优于最先进的方法。对 circ2Disease 和 circRNADisease 数据库的实验也获得了有希望的结果。
  • 此外,文献支持预测的与肝细胞癌和胃癌相关的 circRNA。本研究的代码和数据集可在 https://github.com/ABard0/MDGF-MCEC 获得。

多组学分析与肿瘤侵袭

Integrated multi-omics reveals cellular and molecular interactions governing the invasive niche of basal cell carcinoma. Nat Commun

  • 肿瘤侵入周围组织以进展,但肿瘤-基质界面处细胞类型的异质性及其潜在相互作用的复杂性阻碍了有效治疗靶向所需的机制洞察力。
  • 在这里,结合人类基底细胞癌的单细胞和空间转录组学,我们定义了肿瘤进展的细胞因素。
  • 在侵入性生态位中,肿瘤细胞表现出集体迁移表型,其特征是细胞-细胞连接复合物的表达。
  • 在物理上,我们识别出具有细胞外基质重塑特征的癌症相关成纤维细胞。肿瘤细胞强烈表达细胞因子激活素 A,并且在相邻的癌症相关成纤维细胞亚群中发现了激活素 A 诱导的基因特征增加。
  • 总之,我们的数据确定了细胞群及其转录重编程有助于基底细胞癌侵袭性生态位的空间组织。他们还展示了整合空间和单细胞多组学在破译癌症特异性侵袭特性和开发靶向疗法方面的力量。

综述类

染色体外DNA扩增

Extrachromosomal DNA amplifications in cancer. Nat Rev Genet

  • 染色体外 DNA (ecDNA) 扩增是癌症中重要的驱动改变。它已在大多数癌症类型中观察到,并且与患者预后较差有关。 ecDNA 的功能影响与其独特的特性有关,例如与改变的染色质和表观遗传调控景观相关的环状结构,以及在细胞分裂过程中随机分离的能力,这促进了细胞间拷贝数的异质性。
  • 最近的研究表明,ecDNA 在结构上比以前预期的更复杂,并且它定位于专门的核体(集线器),并且可以反式作为其他 ecDNA 或染色体上基因的增强子。
  • 在这篇综述中,我们综合了目前已知的关于 ecDNA 是如何产生的,以及它的遗传和表观遗传结构如何影响癌症中原癌基因的失调。我们讨论了最近发现的 ecDNA 功能如何影响肿瘤发生,但也可以作为癌症的新治疗漏洞。

染色体外DNA

Gene regulation on extrachromosomal DNA. Nat Struct Mol Biol

  • 染色体外 DNA (ecDNA) 上的癌基因扩增在人类癌症中普遍存在,并且与不良结果相关。癌症中的克隆、兆碱基大小的环状 ecDNA 不同于正常组织稳态过程中可能出现的非克隆、小的亚千碱基大小的 DNA。
  • ecDNA 使基因调控发生了超越拷贝数增加的深刻变化。 ecDNA 调控的一个新兴原则是 ecDNA 中心的形成:由空间邻近的蛋白质束缚的大量 ecDNA 拷贝的微米大小的核结构。 ecDNA 集线器可实现 DNA 调控元件的合作和分子间共享,以实现有效的组合基因激活。 ecDNA 的 3D 环境决定了它的基因表达潜力、选择 ecDNA 之间的克隆异质性、通过细胞分裂进行分布以及重新整合到染色体中。
  • 研究 ecDNA 的基因调控和结构的技术开始回答长期存在的问题,即控制染色体以外的癌症基因的不同规则。

一氧化氮生物学

Nitric oxide signaling in health and disease. Cell

  • 双原子气体一氧化氮 (NO) 是由哺乳动物细胞产生并用于调节多种生理过程这一令人惊讶的发现,近 40 年来一直让生物学家着迷。 NO 的生物化学是复杂的,对 NO 生物合成的控制和信号转导机制的新见解不断涌现。 NO 是心血管功能、代谢、神经传递、免疫等的关键调节因子,异常的 NO 信号传导是包括心血管疾病、糖尿病和癌症在内的许多主要疾病的核心特征。
  • 在这里,我们讨论了 NO 生物学的基础知识,强调了该领域的最新进展,包括增加 NO 生物活性的新方法,具有治疗和营养意义。

上皮亚型与CRC分型

Hidden epithelial subtypes refine colorectal cancer classification. Nat Rev Cancer

无Abstract

AI预测肺癌ICB反应

Artificial intelligence-based prediction of clinical outcome in immunotherapy and targeted therapy of lung cancer. Semin Cancer Biol

肺癌占恶性肿瘤相关死亡的主要比例,大多数患者被诊断为晚期。免疫治疗和靶向治疗在临床治疗肺癌患者方面取得了很大进展,但疗效并不稳定。这些疗法的反应率因患者而异。已经提出了一些生物标志物来预测免疫治疗和靶向治疗的结果,包括程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1) 表达和癌基因突变。然而,检测测试是侵入性的、耗时的,并且对肿瘤组织有很高的要求。传统生物标志物的预测性能也不尽如人意。因此,需要新的生物标志物来有效预测免疫治疗和靶向治疗的结果。人工智能 (AI) 的应用可能是一种可能的解决方案,因为它有几个优点。人工智能可以帮助识别人类无法使用的功能并执行重复性任务。通过将人工智能方法与放射组学、病理学、基因组学、转录组学、蛋白质组学和临床数据相结合,该集成模型在免疫治疗和靶向治疗中显示出预测价值,显着提高了肺癌患者的精准治疗。在此,我们回顾了人工智能在预测肺癌患者免疫治疗和靶向治疗结果中的应用,并讨论了该领域的挑战和未来方向。

提升肿瘤免疫治疗反应

Finding Ways to Improve Patients’ Cancer Immunotherapy Response. JAMA

无摘要

肿瘤内异质性

Untangling the web of intratumour heterogeneity. Nat Cell Biol

很感兴趣,有机会要看看全文

  • 肿瘤内异质性 (ITH) 是驱动肿瘤进化和疾病进展的癌症的标志。技术和计算的进步使我们能够以前所未有的深度评估 ITH,但这种积累的知识并没有产生实质性的临床影响。这部分是由于 对ITH 的功能相关性的理解有限以及临床前实验模型不足以重现它。在这里,我们讨论在这些领域取得的进展并阐明未来的方向。

小分子免疫肿瘤药物

The expanding role for small molecules in immuno-oncology. Nat Rev Drug Discov

  • 使用针对 PD1 及其配体 PDL1 的抗体的免疫检查点抑制 (ICI) 的出现促进了开发补充药物的大量努力。尽管其中许多是针对其他检查点蛋白的抗体,但人们对解决细胞内途径的小分子免疫肿瘤药物越来越感兴趣,其中一些最近已进入临床试验。同时,已发现靶向癌细胞和肿瘤微环境中促肿瘤发生途径的小分子具有与 ICI 抗体协同作用的免疫刺激作用,从而导致越来越多的联合此类药物的方案获得批准。目前正在研究与靶向癌症代谢细胞因子/趋化因子先天免疫途径以及 T 细胞检查点的小分子的组合。这篇评论讨论了最近在药物开发领域遇到的里程碑和障碍,以及我们对最佳前进道路的看法。

钙离子稳态与肿瘤

Calcium homeostasis and cancer: insights from endoplasmic reticulum-centered organelle communications. Trends Cell Biol

  • 钙离子 (Ca2+) 是一种普遍存在且用途广泛的信号分子,它控制着多种细胞过程,例如增殖、细胞死亡、迁移和免疫反应,这些都是癌症形成所必需的基本过程。
  • 近几十年来,Ca2+ 稳态的丧失被认为是恶性疾病发生和发展的重要驱动力。主要的细胞内 Ca2+ 储存库,即内质网 (ER),通过与其他细胞器和质膜协调,在维持 Ca2+ 稳态中起重要作用。
  • 在这里,我们讨论了以 ER 为中心的 Ca2+ 稳态在癌症中的失调,总结了基于 Ca2+ 的抗癌疗法,并强调了进一步了解癌症中 Ca2+ 稳态调节的意义。

转座子与肿瘤

Dark genome, bright ideas: Recent approaches to harness transposable elements in immunotherapies. Cancer Cell

  • 几乎占人类基因组一半的转座因子 (TE) 通常在癌症中表现出改变的表达。在这里,我们回顾了在阐明 TE 作为癌症免疫反应介质的作用方面的最新进展,并讨论了新的治疗策略如何利用 TE 免疫原性进行癌症免疫治疗。
版权声明:除特殊说明,博客文章均为Bensz原创,依据CC BY-SA 4.0许可证进行授权,转载请附上出处链接及本声明。 如有需要,请至学习地图系统学习本博客的教程。加Telegram群可获得更多帮助喔! | 博客订阅:RSS | 广告招租:留言板 | 博客VPS |
暂无评论

发送评论 编辑评论


				
|´・ω・)ノ
ヾ(≧∇≦*)ゝ
(☆ω☆)
(╯‵□′)╯︵┴─┴
 ̄﹃ ̄
(/ω\)
∠( ᐛ 」∠)_
(๑•̀ㅁ•́ฅ)
→_→
୧(๑•̀⌄•́๑)૭
٩(ˊᗜˋ*)و
(ノ°ο°)ノ
(´இ皿இ`)
⌇●﹏●⌇
(ฅ´ω`ฅ)
(╯°A°)╯︵○○○
φ( ̄∇ ̄o)
ヾ(´・ ・`。)ノ"
( ง ᵒ̌皿ᵒ̌)ง⁼³₌₃
(ó﹏ò。)
Σ(っ °Д °;)っ
( ,,´・ω・)ノ"(´っω・`。)
╮(╯▽╰)╭
o(*////▽////*)q
>﹏<
( ๑´•ω•) "(ㆆᴗㆆ)
😂
😀
😅
😊
🙂
🙃
😌
😍
😘
😜
😝
😏
😒
🙄
😳
😡
😔
😫
😱
😭
💩
👻
🙌
🖕
👍
👫
👬
👭
🌚
🌝
🙈
💊
😶
🙏
🍦
🍉
😣
Source: github.com/k4yt3x/flowerhd
颜文字
Emoji
小恐龙
花!
上一篇
下一篇