前言

本文是前沿快讯的第58期。前沿快讯栏目主要收集一些个人感兴趣的近期发表的研究，关注领域包括肿瘤的分子生物学、临床研究、流行病学等，文献类型主要是期刊论文和综述。研究介绍在Google机翻摘要的基础上进行微调，可能不一定特别准确、专业，主要目的是方便自己和大家快速了解和回顾相关领域研究进展。如果你对某个研究的细节感兴趣，请自行寻找全文进一步了解。此外，研究根据子领域会进一步细分，不过交叉领域的研究不好分为某一类，所以这个分类主要用于初级索引，并不十分准确，不喜勿喷。最后，大家看到什么特别的研究，也可以在评论区向我推荐，我会酌情收录在后面的期刊中。如无意外，前沿快讯栏目会长期更新，周期为2周-1月不等。从第5期开始，前沿快讯会新增一个CNS类，用来记录一些发表在Nature, Science或Cell杂志上的研究。从第18期开始，“肿瘤转移类”、“肿瘤代谢类”等将不再更新，而是合并至其它分类。原有的流行病学类也改为科普类。

本期有以下知识点值得关注：

CNS类

卵巢衰老、癌症风险与新生突变率之间的遗传联系

Genetic links between ovarian ageing, cancer risk and de novo mutation rates – Nature

• 人类对常见变异的遗传研究已为卵巢衰老的生物机制提供了重要的见解。本研究报告对来自英国生物银行的106,973名女性进行罕见蛋白编码变异的分析，发现这些基因的效应约为常见变异的五倍（ETAA1、ZNF518A、PNPLA8、PALB2和SAMHD1）。
• SAMHD1的关联强化了卵巢衰老与癌症易感性之间的联系，发现有害的生殖系变异与延长生育寿命和增加男女皆可的全因癌症风险相关。ZNF518A中的蛋白截断变异与较短的生育寿命相关，这表现为更早的绝经年龄（提前5.61年）和较晚的初潮年龄（推迟0.56年）。
• 最后，通过对100,000基因组计划（100kGP）中8,089个测序三联体的分析，我们观察到与卵巢衰老加速相关的常见遗传变异也与母系来源的新生突变率增加存在关联。尽管我们在deCODE研究的独立样本中未能复制这一发现，但这与DNA损伤反应基因在维持生殖细胞遗传完整性方面的预期作用是一致的。
• 本研究提供了卵巢衰老年龄与癌症风险之间遗传联系的证据，为理解这两者之间的关系奠定了基础。

脑-肠信号控制肠道脂肪吸收

A brain-to-gut signal controls intestinal fat absorption – Nature

• 脂肪是饮食中重要的能量来源，但过量摄入会导致肥胖。肠道中的脂肪吸收通常被认为是通过扩散方式自我调节的，但这一过程是否受到脑-肠轴的控制仍然很大程度上未被了解。
• 我们的研究表明，迷走神经背侧运动核（DMV）在这一过程中起着关键作用。DMV神经元的失活会减少肠道脂肪吸收，从而导致体重下降，而DMV的激活则会增加脂肪吸收和体重增加。
• 值得注意的是，失活一小部分投射到空肠的DMV神经元会缩短微绒毛的长度，从而减少脂肪吸收。此外，我们还发现了一种天然化合物——黄酮苷（puerarin），它通过模拟抑制DMV-迷走神经通路从而减少肠道脂肪吸收。
• 使用光亲和化学方法及冷冻电子显微镜对GABAA受体-黄酮苷复合物的结构进行研究，显示黄酮苷结合于一个别构调节位点。值得注意的是，在DMV条件性敲除Gabra1会大幅消除黄酮苷诱导的肠道脂肪减少。总之，我们的研究发现抑制DMV-迷走-空肠轴通过缩短微绒毛长度来控制肠道脂肪吸收，并揭示了黄酮苷与GABRA1结合在脂肪减少中的治疗潜力。

无处不在的海洋细菌的超高亲和力运输蛋白

The ultra-high affinity transport proteins of ubiquitous marine bacteria – Nature

• SAR11细菌是表层海洋中最丰富的微生物，具有全球生物地球化学的重要性。为了在竞争激烈的贫营养环境中生存，这些细菌高度依赖溶质结合蛋白，以通过膜运输体促进特定底物的吸收。这些运输蛋白的功能和性质是海洋中溶解有机物同化和营养物质生物地球化学循环的关键因素，但它们在实验研究中仍然相对不可及。
• 本研究对一种原型SAR11细菌中所有溶质结合蛋白进行了全基因组实验特征化，揭示了其特定功能和一般性质趋势，促进了SAR11细菌在贫营养环境中的成功适应。
• 我们发现SAR11细菌的溶质结合蛋白具有极高的结合亲和力（解离常数>20 pM）和高结合特异性，揭示了贫营养适应的分子机制。这些功能数据揭示了SAR11细菌的新碳源，并为准确的生物地理分析提供了基础，展示了SAR11在海洋中底物吸收能力的分布。
• 这项研究提供了对普遍海洋细菌底物吸收能力的全面了解，为认识它们在海洋生态系统中对溶解有机物同化的贡献奠定了基础。

(～￣▽￣)～ 单通道、多次读取长蛋白链的单分子纳米孔技术

Multi-pass, single-molecule nanopore reading of long protein strands – Nature

• 单分子蛋白质测序技术的开发可以更全面地理解蛋白质组的多样性，但当前技术的限制使得实现这一目标存在挑战。
• 本研究建立了一种在商业纳米孔传感器阵列上对完整蛋白链进行长范围单分子读取的方法，利用ClpX展开酶逐步拉动蛋白质通过CsgG纳米孔，提供了ClpX在两个氨基酸步进中运输底物的单分子证据。
• 这一机制使得我们能够敏感地检测数百个氨基酸长的合成蛋白链上的单个氨基酸替换组合，并进行后翻译修饰的绘图，例如磷酸化。我们还展示了对个别蛋白质分子进行多次读取的能力，以进一步提高分类精度，并探索高精度蛋白质条形码测序的潜力。
• 我们开发了一种生物物理模型，可以根据残基的体积和电荷先验地模拟原始纳米孔信号，从而增强原始信号数据的解释。最终，我们应用这些方法对完整的、折叠的蛋白质域进行端到端分析。这些结果为识别和表征单分子分辨率的完整蛋白质形式提供了概念验证的平台潜力。

BRCA1–BARD1在DNA末端修整与DNA保护中的作用机制

Mechanism of BRCA1–BARD1 function in DNA end resection and DNA protection – Nature

• DNA双链断裂（DSB）的修复通过同源重组开始，首先需进行DNA末端修整，这是一个涉及对DSB位点5′末端链进行受控降解的过程。BRCA1–BARD1作为乳腺癌抑制因子，不仅促进末端修整和同源重组，还能在复制应激时保护DNA。
• BRCA1–BARD1通过对抗抗末端修整和促进非同源末端连接的因子53BP1，实现其功能。尽管BRCA1–BARD1在末端修整中的直接作用尚不明确，通过纯化重组蛋白的实验显示，BRCA1–BARD1可以直接促进由EXO1或DNA2核酸酶催化的长距离DNA末端修整途径。
• 在DNA2依赖的途径中，BRCA1–BARD1通过Werner或Bloom解旋酶促进DNA的解链。与MRE11–RAD50–NBS1和磷酸化的CtIP合作，BRCA1–BARD1形成BRCA1–C复合体，进一步协同刺激末端修整。
• 磷酸化的CtIP突变（S327A）使其无法与BRCA1的BRCT重复结构结合，从而破坏BRCA1–C复合体的完整性，导致末端修整受到抑制，表明BRCA1–C是一个功能整合的整体。
• 尽管BRCA1–BARD1在DSB修复中刺激末端修整，但在应激条件下它们也以矛盾的方式保护复制叉不受不适时降解的影响。这种保护作用涉及同源重组独立的重组酶RAD51的功能。
• 实验证明，在RAD51的存在下，BRCA1–BARD1会抑制DNA降解。根据我们的数据，RAD51的存在和局部浓度可能决定了BRCA1–BARD1在不同生理环境下促进核酸酶活性与DNA保护功能之间的平衡。

Gasdermin D介导的代谢相互作用促进组织修复

Gasdermin D-mediated metabolic crosstalk promotes tissue repair – Nature

• 组织再生的早期促再生微环境的建立至关重要。本研究关注Gasdermin D（GSDMD）依赖性细胞焦亡在组织修复中的作用，发现巨噬细胞中GSDMD缺失会延迟组织恢复，而对局部炎症环境或裂解性细胞焦亡过程影响较小。
• 超活化巨噬细胞的代谢物分泌谱分析揭示了GSDMD非典型的代谢物分泌功能。研究进一步确定了11,12-环氧二十碳三烯酸（11,12-EET）作为一种生物活性促愈合的氧脂，依赖GSDMD由超活化巨噬细胞分泌。
• 通过直接补充或删除其水解酶Ephx2，11,12-EET的积累加速了肌肉再生。此外，研究表明Ephx2在老化肌肉中的水平增加，而连续的11,12-EET处理则使老化肌肉焕发青春。
• 从机制上探讨，11,12-EET通过调节FGF液-液相分离来增强FGF-FGFR信号通路，进而促进肌肉干细胞（MuSCs）的激活和增殖。
• 这些数据描绘了巨噬细胞与MuSCs之间通过GSDMD引导的代谢相互作用，控制修复过程，为受损或衰老组织的再生提供了新的治疗思路。

对人磷脂酰丝氨酸合酶 1 的分子研究揭示其抑制作用可促进 LDL 摄取

Molecular insights into human phosphatidylserine synthase 1 reveal its inhibition promotes LDL uptake – Cell

• 在哺乳动物细胞中，两种磷脂酰丝氨酸 (PS)合酶 驱动 PS 合成。 Ptdss1 基因的功能获得性突变会导致 PS 产生增加，从而导致 Lenz-Majewski 综合征 (LMS)。最近，PSS1 的药理学抑制已被证明可以抑制肿瘤发生。
• 在这里，我们报道了野生型人类 PSS1 (PSS1WT)、引起 LMS 的 Pro269Ser 突变体 (PSS1P269S) 以及 PSS1WT 与其抑制剂 DS55980254 复合物的冷冻电镜结构。 PSS1 包含 10 个跨膜螺旋 (TM)，其中 TM 4-8 在管腔小叶中形成催化核心。这些结构揭示了 PSS1 的工作机制，类似于膜结合 O-酰基转移酶家族的假设机制。
• 此外，我们发现 PS 和 DS55980254 都可以变构抑制 PSS1，并且 DS55980254 的抑制会激活 SREBP 途径，从而增强 LDL 受体的表达并增加细胞 LDL 摄取。
• 这项工作揭示了哺乳动物 PS 合成的机制，并表明选择性 PSS1 抑制剂具有降低血液胆固醇水平的潜力。

5-甲酰胞嘧啶是合子重编程过程中 RNA Pol III 的激活表观遗传标记

5-Formylcytosine is an activating epigenetic mark for RNA Pol III during zygotic reprogramming – PubMed. Cell

• 5-甲基胞嘧啶 (5mC) 是脊椎动物基因组 DNA 中已确定的表观遗传标记，但其在 TET 介导的 DNA 去甲基化过程中形成的氧化中间体是否具有其自身的指导作用（也具有生理相关性）仍悬而未决。
• 在这里，我们揭示了一个 5-甲酰胞嘧啶 (5fC) 核染色中心，它在爪蟾和小鼠胚胎的合子基因组激活 (ZGA) 过程中短暂形成。我们将该染色中心识别为核周区室，这是一种与 RNA Pol III 转录相关的结构。在非洲爪蟾胚胎中，5fC 在 ZGA 激活的 Pol III 靶基因上高度富集，特别是在卵母细胞型串联排列的 tRNA 基因上。通过操纵 Tet 和 Tdg 酶，我们发现需要 5fC 作为调节标记来促进 Pol III 募集以及 tRNA 表达。同样，tRNA 转基因的 5fC 修饰增强了其体内表达。结果确定 5fC 在 Pol III 基因表达的合子重编程过程中是一个激活的表观遗传标记。

老年黑色素瘤肿瘤微环境中的性别依赖性影响影响侵袭和对靶向治疗的抵抗

Sex-dependent effects in the aged melanoma tumor microenvironment influence invasion and resistance to targeted therapy – Cell

• 据记载，皮肤黑色素瘤的发病率和死亡率存在性别差异，随着年龄的增长和男性的增加不成比例。然而，其根本机制仍不清楚。虽然已经评估了肿瘤细胞的生物性别差异和固有的免疫反应变异性，但肿瘤周围的微环境在衰老过程中的作用却被忽视了。
• 在这里，我们发现皮肤成纤维细胞在增殖、衰老、ROS 水平和应激反应方面经历年龄介导的、性别依赖性的变化。
• 我们发现，老年雄性成纤维细胞选择性地驱动黑色素瘤细胞中的侵袭性、治疗抵抗表型，并通过增加 AXL 表达来促进老年雄性小鼠的转移。
• EZH2 下降介导的男性成纤维细胞的内在衰老会增加 BMP2 的分泌，进而驱动周期较慢、高度侵袭性和治疗耐药的黑色素瘤细胞表型，这是老年男性 TME 的特征。 BMP2 活性的抑制可阻止侵袭性表型的出现，并使黑色素瘤细胞对 BRAF/MEK 抑制敏感。

打喷嚏和咳嗽的不同感觉通路

Divergent sensory pathways of sneezing and coughing – Cell

• 打喷嚏和咳嗽是许多呼吸道病毒感染和过敏的主要症状。通常认为打喷嚏和咳嗽涉及常见的感觉受体和分子神经传递机制。在这里，我们发现鼻粘膜由几个离散的感觉神经元群支配，但只有一个群（MrgprC11 + MrgprA3-）介导对多种鼻刺激物、过敏原和病毒的打喷嚏反应。尽管这一群体也支配气管，但正如我们新建立的咳嗽模型所揭示的那样，它并不介导咳嗽。相反，一种独特的感觉群体（生长抑素[SST+]）介导咳嗽，但不介导打喷嚏，从而揭示了打喷嚏和咳嗽之间不可预见的感觉差异。在电路层面，打喷嚏和咳嗽信号通过不同的神经通路传输和调节。总之，我们的研究揭示了打喷嚏和咳嗽之间感觉受体和神经传递/调节机制的差异，为呼吸道病毒感染和过敏的症状管理提供了神经元药物靶标。

通过保守的神秘口袋靶向 Ras、Rho 和 Rab 家族 GTPases

Targeting Ras-, Rho-, and Rab-family GTPases via a conserved cryptic pocket – Cell

• Ras 样 GTP 酶家族由 150 多个不同成员组成，受数量更多的鸟嘌呤交换因子 (GEF) 和 GTP 酶激活蛋白 (GAP) 调节，这些蛋白构成细胞开关网络，控制细胞运动、生长、极性、蛋白质贩运和基因表达。由于三磷酸鸟苷 (GTP) 的高亲和力和缺乏变构调节位点，开发这些蛋白质的选择性小分子探针和药物的努力受到阻碍。最近，由于在 K-Ras 的开关 II 区域发现了一个神秘的变构袋，这一范式受到了挑战。在这里，我们询问 K-Ras 之外的 GTPases 中是否也存在类似的口袋。
• 我们系统地调查了 GTPase 的 Ras、Rho 和 Rab 家族成员，发现许多 GTPase 具有可靶向的 switch II 口袋。
• 关键残基的组成和保守性方面的显着差异为该以前不可成药家族的许多成员开发优化抑制剂提供了潜力。

(～￣▽￣)～ 使用蛋白脂质载体安全有效地体内递送 DNA 和 RNA

Safe and effective in vivo delivery of DNA and RNA using proteolipid vehicles – Cell

加拿大阿尔伯塔大学肿瘤学系

• 基因药物显示出治疗各种疾病的前景，但临床成功却受到当前递送平台的耐受性、可扩展性和免疫原性问题的限制。
• 为了克服这些问题，我们结合了病毒和非病毒方法的特征，开发了一种蛋白脂质载体（PLV）。 PLV 使用可扩展的微流体混合将从融合正呼肠孤病毒中分离出的融合相关小跨膜 (FAST) 蛋白整合到耐受性良好的脂质制剂中。
• 通过筛选 FAST 蛋白文库，我们鉴定了一种具有增强膜融合活性的嵌合 FAST 蛋白，可改善优化脂质制剂的基因表达。全身施用的 FAST-PLV 在小鼠和非人类灵长类动物模型中显示出广泛的生物分布和有效的 mRNA 和 DNA 递送。 FAST-PLV 显示出低免疫原性，并在重复给药后保持活性。使用 FAST-PLV 进行全身性卵泡抑素 DNA 基因治疗可提高循环卵泡抑素水平，并显着增加肌肉质量和握力。
• 这些结果证明了 FAST-PLV 在可重复基因治疗和基因药物方面的巨大潜力。

单细胞基因组学揭示痴呆症的跨疾病和疾病特异性途径

Cross-disorder and disease-specific pathways in dementia revealed by single-cell genomics – Cell

• 开发成功的痴呆症疗法需要了解它们在人脑中共有和独特的分子特征。
• 我们对阿尔茨海默病 (AD)、额颞叶痴呆 (FTD) 和进行性核上性麻痹 (PSP) 进行了单核 RNA 测序和 ATAC 测序，分析了 41 名参与者和来自三个大脑区域的约 100 万个细胞 (RNA + ATAC)脆弱性和病理负担各不相同。
• 我们鉴定了 32 种共有的、与疾病相关的细胞类型和 14 种疾病特异性的细胞类型。疾病特异性细胞状态代表神经胶质免疫机制和选择性神经元脆弱性，影响 AD 中的第 5 层端脑内神经元、FTD 中的第 2/3 层端脑内神经元以及 PSP 中的第 5/6 层近投影神经元。我们确定了与疾病相关的基因调控网络和受因果遗传风险影响的细胞，这些网络和细胞因疾病而异。
• 这些数据说明了不同痴呆症中神经胶质和神经元组成以及基因表达变化的异质谱，并通过揭示共享的和疾病特异性的细胞状态来确定治疗靶点。

衰老的造血作用通过促进IL-1⍺驱动的紧急髓系生成来促进癌症

Hematopoietic aging promotes cancer by fueling IL-1⍺-driven emergency myelopoiesis – PubMed. Science

• 年龄是癌症的主要风险因素，但衰老如何影响肿瘤控制仍不清楚。
• 在这里，我们建立了免疫系统的衰老，无论基质和肿瘤的年龄如何，都推动了肺癌的进展。
• 造血衰老增强了紧急髓系生成，导致肺肿瘤中髓系前体细胞的局部积累。这些细胞是IL-1⍺的主要来源，驱动了增强的髓系反应。与年龄相关的DNMT3A减少增强了IL-1⍺的产生，早期干扰IL-1R1信号传导在肿瘤发展过程中使髓系生成正常化，并减缓了肺、结肠和胰腺肿瘤的生长。
• 在人类肿瘤中，我们发现了与年龄、较差的生存率和复发相关的IL-1⍺表达单核细胞来源的巨噬细胞的富集，揭示了衰老如何促进癌症，并提供了可行的治疗策略。

体内树突细胞重编程用于癌症免疫疗法

In vivo dendritic cell reprogramming for cancer immunotherapy – Science

• 免疫疗法可以使某些癌症患者实现长期生存，但由于抗原呈递不足和免疫原性细胞被排除在肿瘤微环境之外，普遍成功受到阻碍。
• 在这里，我们开发了一种通过腺病毒递送转录因子PU.1、IRF8和BATF3来体内重编程肿瘤细胞的方法，使其能够作为1型常规树突细胞呈递抗原。
• 重编程的肿瘤细胞重塑了肿瘤微环境，招募并扩展了多克隆细胞毒性T细胞，诱导肿瘤退缩，并在多个小鼠黑色素瘤模型中建立了长期的系统免疫。在人类肿瘤球体和异种移植中，重编程为免疫原性树突细胞样细胞的过程独立于通常限制免疫疗法的免疫抑制。
• 我们的研究为体内免疫细胞重编程用于癌症免疫疗法的人体临床试验铺平了道路。

单细胞染色质可及性揭示了原发性人类癌症中的恶性调控程序

Single-cell chromatin accessibility reveals malignant regulatory programs in primary human cancers – Science

• 为了识别与癌症相关的基因调控变化，我们生成了来自八种肿瘤类型的单细胞染色质可及性图谱，作为癌症基因组图谱的一部分。肿瘤染色质的可及性受到拷贝数改变的强烈影响，这可以用来识别亚克隆，但潜在的顺式调控图谱仍保留了特定于癌症类型的特征。
• 通过使用器官匹配的健康组织，我们在多种癌症中识别了“最接近健康”的细胞类型，表明基底样亚型乳腺癌的染色质特征与分泌型腔上皮细胞最为相似。
• 经过训练以学习癌症中的调控程序的神经网络模型显示，癌症相关基因附近的模型优先考虑的体细胞非编码突变富集，表明癌症中的分散型、非复发性非编码突变具有功能。
• 总体而言，这些数据和可解释的癌症和健康组织基因调控模型为理解癌症特异性基因调控提供了框架。

Xp11易位肾细胞癌性别差异的遗传基础

A genetic basis for sex differences in Xp11 translocation renal cell carcinoma – Cell

• Xp11 易位肾细胞癌 (tRCC) 是一种罕见的、女性为主的癌症，由与 Xp11.2 染色体上的 IGHM 增强子 3 (TFE3) 基因结合的转录因子与 X 染色体 (chrX) 或常染色体。目前尚不清楚 TFE3 融合背后的重排类型是什么，融合是否可以由活性 (chrXa) 和非活性 X (chrXi) 染色体产生，以及来自 chrXi 易位的 TFE3 融合是否解释了 tRCC 的女性优势。
• 为了解决这些问题，我们对 tRCC 全基因组中的 chrX 重排进行了单倍型特异性分析。
• 我们表明，TFE3 融合普遍以相互易位的形式出现，并且致癌 TFE3 融合可能源于 chrXi:常染色体易位。女性特异性 chrXi:常染色体易位导致涉及常染色体伴侣基因的 TFE3 融合的女性与男性比例为 2:1，并解释了 tRCC 的女性优势。
• 我们的结果强调了 X 染色体遗传学如何限制体细胞 chrX 改变以及癌症性别差异的基础。

范可尼贫血途径诱导染色质碎裂和 ecDNA 驱动的癌症耐药性

The Fanconi anemia pathway induces chromothripsis and ecDNA-driven cancer drug resistance – Cell.

• 染色体碎裂描述了微核内错误分离的染色体的灾难性破碎。尽管微核在整个分裂间期积累 DNA 双链断裂和复制缺陷，但染色体如何发生破碎仍然没有解决。
• 使用 CRISPR-Cas9 筛选，我们确定了范可尼贫血 (FA) 途径作为染色体碎裂驱动因素的非典型作用。 FA 途径失活可抑制有丝分裂过程中的染色体破碎，而不影响微核内与间期相关的缺陷。 FA 核心复合物对 FANCI-FANCD2 的单泛素化促进其与复制不足的微核染色体的有丝分裂接合。结构选择性 SLX4-XPF-ERCC1 核酸内切酶随后诱导持久性 DNA 复制中间体的大规模溶核，从而刺激 POLD3 依赖性有丝分裂 DNA 合成，为破碎的片段做好准备，以便在随后的细胞周期中重新组装。值得注意的是，FA 途径诱导的染色体碎裂会产生复杂的基因组重排和染色体外 DNA，从而赋予抗癌治疗获得性耐药性。
• 我们的研究结果证明了中央 DNA 修复机制的病理激活如何通过染色体碎裂矛盾地触发癌症基因组进化。

未发现的扩散和广泛的本地传播推动了 2022 年的 MPOX 流行

Underdetected dispersal and extensive local transmission drove the 2022 mpox epidemic – PubMed. Cell

• 世界卫生组织于 2022 年 7 月宣布 MPX 为国际关注的突发公共卫生事件。
• 为了调查全球 MPX 传播以及与控制传播相关的人口水平变化，我们建立了系统发育地理学和系统动力学模型，以分析来自全球五个地区以及空中交通的 MPXV 基因组和流行病学数据。
• 我们的模型揭示了检测前的社区传播、整个流行病期间病例报告的变化以及很大程度的传播异质性。我们发现，病毒的引入在最初传播后延长传播方面发挥的作用有限，这表明旅行禁令只会产生很小的影响。我们发现，在美国超过 10% 的高危人群获得疫苗诱导免疫力之前，北美的 MPOX 传播就开始下降。
• 我们的研究结果强调了对新发传染病进行更广泛的常规标本筛查监测以及将基因组和流行病学信息联合整合以早期控制疫情的重要性。

DHX9 应激颗粒对 RNA 损伤的划分

RNA damage compartmentalization by DHX9 stress granules – PubMed. Cell

• 生物分子在应激条件下会发生损伤，损伤分配是细胞重要的生存策略。
• 在这里，我们鉴定了一种独特的应激颗粒（SG），以 dsRNA 解旋酶 DHX9 为标记，它区分紫外线（UV）诱导的 RNA（而非 DNA）损伤。
• 我们的 FANCI 技术表明，DHX9 SG 富含受损的内含子 RNA，与由成熟 mRNA 组成的经典 SG 相比。紫外线照射会导致 RNA 交联损伤，阻碍内含子剪接和衰变，并触发子细胞内的 DHX9 SG。 DHX9 SG 促进细胞存活并诱导 dsRNA 相关免疫反应和翻译关闭，这与在翻译停滞下游组装的经典 SG 不同。 DHX9 调节 DHX9 SG 中的 dsRNA 丰度并促进细胞活力。自噬受体 p62 被激活，对于 DHX9 SG 分解非常重要。
• 我们的研究结果确立了非典型 DHX9 SG 作为专用的非膜结合细胞质区室，可保护子细胞免受亲本 RNA 损伤。

任务驱动的神经网络模型预测本体感觉的神经动力学

• 本体感觉根据分布的感觉神经元告诉大脑身体的状态。然而，人们对本体感受处理的原理知之甚少。
• 在这里，我们采用任务驱动的建模方法来研究楔状核（CN）和体感皮层区域 2（S1）中本体感觉神经元的神经编码。我们通过肌肉骨骼建模模拟肌梭信号，并生成大规模运动指令集，以基于 16 种假设（每种假设代表不同的计算目标）训练神经网络。
• 我们发现，新兴的、任务优化的内部表征从合成数据中概括出来，可以预测灵长类动物 CN 和 S1 的神经动力学。旨在预测肢体位置和速度的计算任务最适合预测这两个区域的神经活动。
• 由于任务优化开发的表征能够比被动运动更好地预测主动运动期间的神经活动，因此我们假设 CN 和 S1 中的神经活动在目标导向运动期间是自上而下调节的。

人类中心粒组装分子结构的时间序列重建

Time-series reconstruction of the molecular architecture of human centriole assembly – PubMed. Cell

• 与大多数细胞器组装一样，中心粒的生物发生涉及支持其功能的亚结构元件的顺序募集。
• 为了揭示这一过程，我们使用膨胀显微镜将 24 个中心粒蛋白的空间位置与结构特征相关联。对整个人类原中心粒组装过程中蛋白质分布时间序列重建揭示了中心粒生物发生步骤的分子结构。
• 我们发现这个过程始于没有微管的裸侧手翻的形成。接下来，随着微管叶片组装，伴随着径向分离和快速车轮生长，盛开阶段继续进行。在随后的延伸阶段，微管蛋白主链随着 A-C 连接子的招募而线性增长，随后是内部支架 (IS) 的蛋白质。通过遵循六个结构模块，我们对人类中心粒的 4D 组装进行了建模。
• 总的来说，这项工作提供了一个研究大分子的空间和时间组装的框架。

染色质背景依赖性调控和引物编辑的表观遗传操作

Chromatin context-dependent regulation and epigenetic manipulation of prime editing – PubMed. Cell

美国华盛顿大学基因组科学系

• 我们着手详尽地描述顺式染色质环境对初等编辑（一种精确的基因组工程工具）的影响。
• 使用高度灵敏的方法来绘制随机整合报告基因的基因组位置，我们发现了巨大的位置效应，例如对于相同的目标位点和编辑，编辑效率范围从〜0％到94％。染色质标记可以很好地预测位置对主要编辑效率的影响，例如 H3K79me2 的正效应和 H3K9me3 的负效应。
• 接下来，我们开发了一个多重扰动框架来评估反式作用因子与顺式染色质环境对编辑结果的相互作用。将此框架应用于 DNA 修复因子，我们将 HLTF 确定为主要编辑的上下文依赖性抑制因子。最后，一些证据表明主动转录延伸增强了引物编辑。
• 与此一致的是，我们表明，通过在引物编辑之前分别进行 CRISPR 介导的沉默或激活，可以显着降低或提高引物编辑的效率。

(～￣▽￣)～ 大规模并行体内 Perturb-seq 揭示皮质发育中细胞类型特异性转录网络

Massively parallel in vivo Perturb-seq reveals cell-type-specific transcriptional networks in cortical development – PubMed. Cell

美国斯克里普斯研究中心多里斯神经科学中心

• 利用 AAV 的多功能趋向性和标记能力，我们通过单细胞转录组表型分析扩大了体内 CRISPR 筛选的规模，涵盖胚胎到成人的大脑和周围神经系统。
• 通过对跨 AAV 血清型的 86 个载体与转座子系统相结合进行广泛测试，我们大大增强了标记功效，并将体内基因递送速度从几周缩短到几天。
• 我们的子宫内筛选原理验证鉴定了 Foxg1 的多效性作用，强调了它对第 6 层皮质丘脑神经元细胞命运规范所必需的不同网络的严格调节。值得注意的是，我们的平台可以标记 >6% 的脑细胞，超过了慢病毒目前 <0.1% 的最先进功效，实现在一次实验中分析超过 30,000 个细胞，并实现体内大规模并行 Perturb-seq 。
• 它与各种表型测量（单细胞或空间多组学）兼容，提供了一种灵活的方法来询问体内跨细胞类型的基因功能，将基因变异转化为其因果功能。

脾脏中伤害感受器神经元的神经支配促进生发中心反应和体液免疫

Innervation of nociceptor neurons in the spleen promotes germinal center responses and humoral immunity – PubMed. Cell

• 周围感觉神经元广泛支配各种组织，以持续监测和响应环境刺激。外周感觉神经元是否支配脾脏并调节脾脏免疫反应仍不清楚。
• 在这里，我们证明伤害性感觉神经纤维沿着血管广泛支配脾脏并到达 B 细胞区域。支配脾脏的伤害感受器主要起源于左侧 T8-T13 背根神经节 (DRG)，促进脾生发中心 (GC) 反应和体液免疫。抗原诱导脾脏前列腺素E2（PGE2）积累可激活伤害感受器，释放降钙素基因相关肽（CGRP），进一步促进脾脏早期GC反应。
• 从机制上讲，CGRP 通过其受体 CALCRL-RAMP1 通过环 AMP (cAMP) 信号通路直接作用于 B 细胞。通过摄入辣椒素激活伤害感受器可增强脾脏 GC 反应和抗流感免疫力。
• 总的来说，我们的研究建立了一种特定的 DRG-脾感觉神经连接，可以促进体液免疫，这提出了一种通过针对伤害性神经系统来改善宿主防御的有前途的方法。

培养的人类肠道真菌的基因组概要描述了肠道真菌组及其与常见疾病的相关性

A genomic compendium of cultivated human gut fungi characterizes the gut mycobiome and its relevance to common diseases – PubMed. Cell

大连医科大学药学院代谢靶点表征与中药干预大连市重点实验室

• 肠道真菌群落是人类健康的重要组成部分，但其功能和代谢潜力仍未得到充分阐明，这主要是由于参考基因组的可用性有限。
• 为了弥补这一差距，我们提出了培养肠道真菌 (CGF) 目录，其中包含源自健康个体粪便的 760 个真菌基因组。该目录包含 48 个科 206 个物种，其中包括 69 个以前未识别的物种。
• 我们探索了 CGF 物种的功能和代谢属性，并通过分析来自中国和非中国人群的 11,000 多个粪便宏基因组，利用该目录构建了肠道真菌组的系统发育表征。
• 此外，我们还发现了肠道菌群组成中与常见疾病相关的显着变化，并通过动物实验证实了真菌特征与炎症性肠病（IBD）之间的关联。这些资源和发现极大地丰富了我们对人类肠道菌群的生物多样性和疾病相关性的理解。

组织流动性的动态调节控制伤口愈合过程中的皮肤修复

Dynamic regulation of tissue fluidity controls skin repair during wound healing – PubMed. Cell

比利时布鲁塞尔自由大学干细胞和癌症实验室

• 在伤口愈合过程中，不同的干细胞（SC）池有助于皮肤修复。然而，SCs 如何被激活并驱动皮肤修复所必需的组织重塑仍然知之甚少。
• 在这里，通过开发允许谱系追踪和基底细胞谱系消融的小鼠模型，我们使用共聚焦和活体成像监测再生过程中的 SC 命运和组织动态。对基底细胞重排的分析表明，从类固体稳态到类流体状态的动态转变允许修复过程中的组织重塑，正如基底细胞时空动力学和命运行为的最小数学模型所预测的那样。基底细胞层通过再上皮化逐渐恢复到固体状状态。
• SC 的大量单细胞 RNA 和表观遗传分析以及功能实验揭示了组织流化过程中激活的 EGFR/AP1 轴调节的常见再生状态，这对于皮肤 SC 激活和组织修复至关重要。

冷凝界面力重新定位 DNA 位点并探针染色质粘弹性

Condensate interfacial forces reposition DNA loci and probe chromatin viscoelasticity – PubMed. Cell

普林斯顿大学化学与生物工程系

• 生物分子凝聚物通过相分离和相关的相变在活细胞中组装。这些动态分子组装体的一个未被充分认识的特征是它们与其他细胞结构形成界面，包括膜、细胞骨架、DNA 和 RNA 以及其他无膜区室。这些界面预计会产生毛细管力，但在活细胞中量化和利用这些力的方法很少。
• 在这里，我们介绍了粘弹性染色质束缚和组织 (VECTOR)，它使用光诱导的生物分子凝聚物在目标 DNA 位点产生毛细管力。 VECTOR 可用于在几秒到几分钟的时间尺度上可编程地重新定位基因组位点，定量揭示染色质粘弹性材料特性的局部异质性。
• 这些合成冷凝物是由在活细胞中自然形成液体状结构的成分构成的，突显了天然冷凝物产生力量、重组基因组和影响染色质结构的潜在作用。

病毒组中蛋白质折叠和功能的诞生

Birth of protein folds and functions in the virome | Nature

格拉德斯通 – 加州大学旧金山分校数据科学与生物技术研究所

• 病毒的快速进化产生了感染性和复制所必需的蛋白质，但由于极端的序列差异，其功能未知。
• 在这里，使用来自 4,463 个真核病毒物种的 67,715 个新预测的蛋白质结构的数据库，我们发现 62% 的病毒蛋白质在结构上不同并且缺乏 AlphaFold 数据库中的同源物。在剩下的 38% 的病毒蛋白中，许多具有非病毒结构类似物，揭示了人类病原体与其真核宿主之间惊人的相似性。结构比较表明，多达 25% 的未注释病毒蛋白具有假定功能，包括那些在逃避先天免疫中发挥作用的蛋白。
• 特别是，RNA 连接酶 T 样磷酸二酯酶被发现类似于噬菌体编码的蛋白质，可水解宿主免疫激活环二核苷酸 3′,3′- 和 2′,3′-环 GMP-AMP (cGAMP)。实验分析表明，禽痘病毒编码的RNA连接酶T同源物同样会水解cGAMP，这表明RNA连接酶T介导的cGAMP靶向是一种进化上保守的免疫逃避机制，存在于噬菌体和真核病毒中。
• 总之，这里提供的病毒蛋白结构数据库和分析为识别病毒组中常见的病毒-宿主相互作用机制提供了新的机会。

二代测序芯片上单分子动力学的大规模并行分析

Massively parallel analysis of single-molecule dynamics on next-generation sequencing chips | Science

瑞典乌普萨拉大学生命科学实验室

• 单分子技术非常适合表征复杂的动力学，但通常仅限于研究少量不同的样品。然而，通常需要探索大的序列或化学空间才能全面了解复杂的生物过程。
• 在这里，我们描述了文库规模的多重单分子表征（MUSCLE），这是一种将单分子荧光显微镜与下一代测序相结合的方法，能够对复杂动力学进行高度多重观察。
• 我们全面分析了 DNA 发夹特性的序列依赖性和 Cas9 诱导的靶 DNA 解旋-重绕动力学。探索 Cas9 的大序列空间的能力使我们能够识别出许多具有意外行为的目标序列。
• 我们设想 MUSCLE 将使许多基本生物过程的机械探索成为可能。

肌动蛋白-血影蛋白亚膜支架限制沿近端轴突的内吞作用

The actin-spectrin submembrane scaffold restricts endocytosis along proximal axons | Science

• 内吞作用在神经元中起着至关重要的作用，能够回收和运输膜和细胞外成分。这一重要过程组织了神经元复杂且分隔的结构，并维持了神经元通讯的基础突触小泡循环。
• 神经元中的大多数内吞作用是由质膜上网格蛋白包被的凹坑（CCP）的组装介导的。在神经元中，CCP 普遍存在于细胞体和树突以及突触前活性区周围，因此重点关注这些区室作为内吞位置。然而，对于沿轴突轴和轴突初始段（AIS）（位于轴突近端部分的特殊隔室）的纳米级组织或网格蛋白介导的内吞作用的存在，人们的了解有限。传统上认为沿轴突轴的内吞作用是最小的，AIS 处存在血影蛋白、锚蛋白和锚定膜蛋白的致密复合物进一步支持了这一假设。此外，血影蛋白形成沿着轴突质膜连接肌动蛋白环的周期性支架。最近提出的 AIS 内吞作用是极化蛋白质分选和活性依赖性形态可塑性的一种机制，为重新审视 AIS 处 CCP 的纳米级结构及其内吞行为提供了理由。
• 我们结合使用超分辨率显微镜和电子显微镜，以纳米级分辨率可视化 AIS 的结构组件。除了周期性支架之外，AIS 血影蛋白与肌动蛋白一起形成明确的圆形禁区，我们称之为“空地”，这使得 CCP 在中心形成。我们要么对神经元培养物进行基因操纵，要么通过用针对肌动蛋白或血影蛋白网的药物对其进行处理，我们发现密集的血影蛋白网限制了空地内 CCP 的形成。这些 CCP 具有不寻常的稳定性，导致静息神经元 AIS 的内吞作用有限。我们使用活细胞超分辨率实验来证明 CCP 优先沿着 AIS 稳定，这与其受限的内吞活性一致。此外，这些停滞的 CCP 可以通过 N-甲基-d-天冬氨酸 (NMDA) 的可塑性诱导刺激来解锁并触发 AIS 的内吞作用。这种内吞作用的触发是由分支肌动蛋白在 CCP 周围“巢”的聚合介导的，这可能有助于 CCP 从质膜上分离。
• 我们的纳米级研究表明，AIS 的内吞作用在两个层面上受到调节：首先，致密的血影蛋白网状结构限制了 CCP 在圆形空地内的形成，在这些空地中 CCP 稳定且寿命长，从而导致稳定状态下的内吞活性较低。其次，这些预先形成的凹坑的内吞作用可以由生理信号（例如诱导可塑性的 NMDA 刺激）触发。这两个层面的调节解释了如何在成熟 AIS 的致密且稳定的支架内组织内吞作用，同时允许其结构重排。

人卵母细胞小极介导的纺锤体双极化机制

Mechanisms of minor pole–mediated spindle bipolarization in human oocytes | Science

• 在有丝分裂和减数分裂细胞中，纺锤体形成由微管成核和纺锤体双极化组成。一旦微管聚合，微管团必须转变为双极纺锤体，这被定义为纺锤体双极化。纺锤体双极化失败会导致单极或多极纺锤体形成，导致人体细胞染色体不稳定和非整倍性。与有丝分裂细胞和小鼠卵母细胞相比，我们对人类卵母细胞纺锤体双极化的了解非常有限。人类卵母细胞建立和维持纺锤体双极化的机制仍不清楚。
• 通过对1800多个人类卵母细胞的高分辨率成像，我们系统地破译了人类卵母细胞纺锤体双极化的过程和机制。我们首先通过固定不同阶段的人类卵母细胞和活卵母细胞成像来监测纺锤体双极化的整个过程。微管用微管蛋白标记，以可视化纺锤体的形态，核有丝分裂器（NuMA）被用作人类卵母细胞纺锤体极的精确指示器。为了探索这些过程背后的机制，我们研究了 21 种可能参与人类卵母细胞纺锤体双极化的蛋白质。我们采用 Trim-Away 方法去除人卵母细胞减数分裂纺锤体中的 9 种蛋白质，评估纺锤体双极性的表型并研究其机制，发现纺锤体双极性受损导致卵母细胞无法完成减数分裂。我们进一步在由 3627 名出现卵母细胞、受精或早期胚胎缺陷的不孕患者组成的全外显子组测序数据集中对调节纺锤体双极化的关键基因进行突变筛查。
• 我们发现，核膜破裂后，新生微管负端在多个动粒簇中合并形成小极，同时纺锤内微管被扩增。这些小极随后诱导多极纺锤体的形成，这是人类卵母细胞纺锤体双极化过程中持续长达7至9小时的典型中间体。因此，小极进一步聚集形成两个相对的大极，产生双极纺锤体。 HAUS3、KIF16A 和 KNSTRN 的耗尽导致纺锤体极散焦，但不影响双极结构。相反，HAUS6、KIF11 和 KIF18A 的耗尽导致纺锤体双极化失败。
• 因此，我们确定了 HAUS6、KIF11 和 KIF18A 在人类卵母细胞纺锤体双极化过程中的重要作用。我们发现HAUS6介导纺锤体内微管扩增和纺锤体双极化的维持，KIF11参与纺锤体伸长和双极化所需的反平行微管交联和滑动，KIF18A通过控制着丝粒微管的动态生长来稳定纺锤体双极性。我们确定了 11 名携带 HAUS6、KIF11 和 KIF18A 突变的患者，这些突变损害了人类卵母细胞纺锤体双极化，导致卵母细胞成熟停滞、受精失败或早期胚胎停滞。
• 我们描述了纺锤体双极化的过程，并阐明了人类卵母细胞中不同的潜在机制。动粒有核微管的负端合并形成多个小极。这些次极有助于产生多极中间体，这是纺锤体双极化的典型状态。至此，主轴的双极性即可最终建立。 HAUS6、KIF11和KIF18A在纺锤体双极化的生理过程中发挥着重要作用，这些基因的突变会导致纺锤体双极化受损、卵母细胞或胚胎缺陷以及女性不孕。我们的研究结果揭示了人类卵母细胞中小极介导的纺锤体双极化的全面生理过程和独特机制。这些发现也有助于我们了解卵母细胞成熟、受精和胚胎发育异常的不孕患者的病理机制。

修饰的RNA碱基acp3U是糖RNA中N-聚糖的附着位点

The modified RNA base acp3U is an attachment site for N-glycans in glycoRNA – PubMed (nih.gov). Cell

华盛顿大学医学院生物化学和分子生物物理学系

• GlycoRNA 由细胞表面存在的分泌型 N-聚糖修饰的 RNA 组成。尽管之前的工作支持RNA和聚糖之间的共价连接，但没有描述RNA-聚糖连接的直接化学性质。
• 在这里，我们开发了一种灵敏且可扩展的方案来检测和表征天然 gluRNA。
• 利用 RNA 优化的高碘酸盐氧化和醛连接 (rPAL) 以及所有理论质谱 (SWATH-MS) 的连续窗口采集，我们将修饰的 RNA 碱基 3-(3-氨基-3-羧丙基)尿苷 (acp3U) 鉴定为糖RNA中N-聚糖的附着位点。
• rPAL 作为一种表征细胞中发生的直接聚糖-RNA 连接的方法具有敏感性和稳健性，其灵活性将有助于进一步探索糖RNA 生物学。

DdmDE 通过 DNA 引导的 DNA 靶向消除质粒入侵

DdmDE eliminates plasmid invasion by DNA-guided DNA targeting – PubMed (nih.gov). Cell

• 水平基因转移是细菌进化的关键驱动力，但它也通过引入侵入性移动遗传元件给细菌带来严重风险。为了应对这些威胁，细菌开发出了各种防御系统，包括原核Argonautes (pAgos)和DNA防御模块DdmDE系统。
• 通过生化分析、结构测定和体内质粒清除测定，我们阐明了 DdmDE 的组装和激活机制，它消除了小的多拷贝质粒。
• 我们证明了 DdmE（一种 pAgo 样蛋白）充当催化失活、DNA 引导、DNA 靶向的防御模块。在引导 DNA 存在的情况下，DdmE 靶向质粒并招募二聚体 DdmD，其中包含核酸酶和解旋酶结构域。与 DNA 底物结合后，DdmD 从自抑制二聚体转变为活性单体，然后沿着质粒易位并裂解。
• 总之，我们的研究结果揭示了 DdmDE 介导的质粒清除的复杂机制，为细菌防御质粒入侵的防御系统提供了基本见解。

甲状腺激素重塑皮质以协调全身代谢和探索

Thyroid hormone remodels cortex to coordinate body-wide metabolism and exploration – PubMed (nih.gov). Cell

• 动物通过改变包括大脑在内的内脏器官的功能来适应环境条件。为了具有适应性，行为的改变必须与全身器官的功能状态相协调。
• 在这里，我们发现甲状腺激素（许多外周器官代谢的调节剂）直接激活成年雄性小鼠额叶皮质中细胞类型特异性的转录程序。这些程序丰富了谷氨酸能投射神经元中的轴突引导基因、星形胶质细胞和神经元中的突触调节基因以及少突胶质细胞中的促髓鞘形成因子，表明皮质回路具有广泛的可塑性。
• 全细胞电生理学揭示甲状腺激素改变兴奋性和抑制性突触传递，这种效应需要甲状腺激素在突触前神经元中诱导基因调控程序。此外，额叶皮质中的甲状腺激素作用调节先天的探索行为并因果地促进探索性决策。
• 因此，甲状腺激素直接作用于男性的大脑皮层，以协调探索行为与全身代谢状态。

挖掘人类微生物组揭示了肽抗生素的未开发来源

Mining human microbiomes reveals an untapped source of peptide antibiotics – PubMed (nih.gov)

之前也有一篇类似的研究

• 耐药细菌的发现速度超过了传统抗生素的研发速度。
• 在这里，我们通过计算筛选了来自 1,773 个人类宏基因组的 444,054 个先前报告的推定小蛋白家族的抗菌特性，识别出小开放阅读框 (smORF) 中编码的 323 个候选蛋白。为了测试我们的计算预测，合成了 78 种肽并在体外筛选了抗菌活性，其中 70.5% 显示出抗菌活性。
• 由于这些化合物与之前报道的抗菌肽不同，我们将它们称为 smORF 编码肽（SEP）。 SEP 通过靶向细菌膜、相互协同和调节肠道共生来杀死细菌，这表明除了对抗病原体之外，它还具有重新配置微生物群落的潜在作用。
• 主要候选药物在小鼠皮肤脓肿和大腿深部感染模型中具有抗感染作用。值得注意的是，来自普氏菌的 prevotellin-2 的活性与常用的抗生素多粘菌素 B 相当。
• 我们的报告支持人类微生物组中存在数百种适合临床转化的抗菌药物。

阴道乳杆菌脂肪酸反应机制揭示了细菌性阴道病治疗的代谢物靶向策略

Vaginal Lactobacillus fatty acid response mechanisms reveal a metabolite-targeted strategy for bacterial vaginosis treatment – PubMed. Cell

• 细菌性阴道病 (BV) 是一种常见的综合征，其特征是阴道微生物群缺乏乳酸菌，与不良健康结果相关。标准抗生素治疗后细菌性阴道炎经常复发，部分原因是抗生素促进了惰性乳杆菌而非卷曲乳杆菌的微生物群优势，而卷曲乳杆菌对健康更有益。因此需要促进卷曲乳杆菌和抑制惰性乳杆菌的策略。
• 我们发现油酸（OA）和类似的长链脂肪酸同时抑制惰性乳杆菌并促进卷曲乳杆菌生长。这些表型需要卷曲乳杆菌和相关乳酸杆菌中保守的 OA 诱导基因，包括油酸水合酶 (ohyA) 和推定的脂肪酸外排泵 (farE)。 FarE 介导 OA 抗性，而 OhyA 在阴道微生物群中具有强大的活性，并通过生化隔离 OA，以只有 ohyA 携带的生物体才能利用的衍生形式来增强细菌适应性。
• 在体外 BV 模型中，OA 比抗生素更有效地促进卷曲乳杆菌的优势，这表明基于代谢物的治疗方法。

肌肉发育过程中乙酰胆碱受体的结构转换

Structural switch in acetylcholine receptors in developing muscle | Nature

• 在发育过程中，起源于脑干和脊髓的运动神经元与骨骼肌纤维形成复杂的突触。这些神经元释放乙酰胆碱 (ACh)，乙酰胆碱与肌肉上的烟碱 ACh 受体 (AChR) 结合，启动收缩。发育中的肌肉细胞中存在两种类型的 AChR，它们的差异表达是神经肌肉突触成熟的标志。从胎儿肌肉受体转变为成人肌肉受体的结构原理尚不清楚。
• 在这里，我们展示了从发育过渡阶段的牛骨骼肌中分离出来的胎儿和成人肌肉烟碱 AChR 的高分辨率结构。这些结构是在乙酰胆碱不存在和存在的情况下获得的，为理解胎儿与成人受体亚型如何调整突触发育与高保真骨骼肌收缩所需的全或无信号传导提供了结构背景。
• 我们发现ACh亲和力差异是由结合位点访问驱动的，通道电导是由广泛的表面静电调节的，开放持续时间的变化是由亚基内相互作用和结构灵活性引起的。
• 这些结构进一步揭示了先天性肌无力综合征的致病机制。

甲虫和扑动微型机器人的被动机翼展开和收回

Passive wing deployment and retraction in beetles and flapping microrobots | Nature

瑞士洛桑联邦理工学院 (EPFL) 工程学院

• 鸟类、蝙蝠和许多昆虫在休息时可以将翅膀收拢在身体上，并利用翅膀为飞行提供动力。尽管鸟类和蝙蝠使用发达的胸肌和翅膀肌肉，但昆虫如何控制其翅膀展开和收缩仍不清楚，因为这在昆虫物种之间存在差异。
• 甲虫（鞘翅目）表现出最复杂的机制之一。在犀牛甲虫（Allomyrina dichotoma）中，翅膀的展开是通过完全释放鞘翅和部分释放其基部的后翅来启动的。随后，甲虫开始拍动，抬起后翅基部并以折纸般的方式展开后翅尖端。尽管类似折纸的褶皱已被广泛探索，但对后翅基部运动的关注有限，据信后翅基部运动是由胸肌驱动的。
• 在这里，我们证明犀牛甲虫可以毫不费力地展开后翅，而无需肌肉活动。我们表明，打开鞘翅会触发后翅从身体上像弹簧一样的部分释放，从而为随后的拍动运动提供所需的间隙，从而使后翅进入飞行位置。飞行后，甲虫可以使用鞘翅将后翅推回到静止位置，进一步强化了被动部署的假设。
• 我们使用扑动的微型机器人验证了这一假设，该机器人被动地展开翅膀进行稳定、受控的飞行，并在着陆时整齐地收回翅膀，展示了一种简单而有效的设计类昆虫飞行微型机器的方法。

异丙酚拯救 HCN1 通道癫痫突变体的电压依赖性门控

Propofol rescues voltage-dependent gating of HCN1 channel epilepsy mutants | Nature

• 超极化激活的环核苷酸门控 (HCN) 通道对于起搏活动和神经信号传导至关重要。抑制 HCN1 的药物是治疗神经性疼痛和癫痫发作的有希望的候选药物。全身麻醉药丙泊酚（2,6-二异丙基苯酚）是一种已知的 HCN1 变构抑制剂，但结构基础未知。
• 在这里，利用单颗粒冷冻电子显微镜和电生理学，我们证明异丙酚通过与 S5 和 S6 跨膜螺旋之间的凹槽中的机械热点结合来抑制 HCN1。我们发现，异丙酚在两个 HCN1 癫痫相关多态性中恢复了电压依赖性关闭，这两个多态性通过破坏通道关闭状态的稳定来发挥作用：M305L（位于 S5 中的丙泊酚结合位点）和 D401H（位于 S6 中）（参考文献 7,8）。为了了解异丙酚抑制和电压门控恢复的机制，我们跟踪了 spHCN 通道中的电压传感器运动，发现异丙酚抑制与电压传感器构象变化无关。 spHCN 中的同源蛋氨酸和 S6 中相邻的保守苯丙氨酸的突变同样会破坏闭合的稳定性，但不会破坏电压传感器的运动，表明电压依赖性闭合需要完整的界面。
• 我们提出了一种电压依赖性门控模型，其中异丙酚稳定了 HCN 通道中保守的甲硫氨酸-苯丙氨酸界面处的电压传感器和孔之间的耦合。这些发现揭示了利用该位点来设计针对 HCN 通道病的特定药物的潜力。

人类上呼吸道的免疫记忆多样性

Immunological memory diversity in the human upper airway | Nature

美国加利福尼亚州拉霍亚免疫学研究所疫苗创新中心

• 上呼吸道是重要的感染部位，但人们对人类上呼吸道的免疫记忆知之甚少，这对 COVID-19 和许多其他人类疾病有影响。
• 在这里，我们证明鼻腔和鼻咽拭子可用于深入了解这些具有挑战性的问题，并定义上呼吸道两个相邻解剖部位中不同的免疫细胞群，包括抗原特异性记忆 B 细胞和 T 细胞。
• 在健康成年人中，每月进行拭子检查超过 1 年，上呼吸道免疫细胞群似乎随着时间的推移保持稳定，并且确定了显着的组织驻留记忆 T（TRM）细胞和 B（BRM）细胞群。出乎意料的是，在许多鼻咽拭子中一致地鉴定出了生发中心细胞。
• 在 SARS-CoV-2 突破性感染的受试者中，鉴定出了局部病毒特异性 BRM 细胞、浆细胞和生发中心 B  细胞，并有证据表明，与血液相比，上气道区室中存在局部启动和 IgA+ 记忆 B  细胞富集。通过长寿的转录谱鉴定了局部浆细胞群。鉴定出局部病毒特异性记忆 CD4+ TRM 细胞和 CD8+ TRM 细胞，以及多种其他病毒特异性 T 细胞。
• 观察到年龄依赖性上呼吸道免疫变化。这些发现为人类主要粘膜屏障组织的免疫记忆提供了新的认识。

鼻甲归巢 IgA 分泌细胞起源于鼻淋巴组织

Turbinate-homing IgA-secreting cells originate in the nasal lymphoid tissues | Nature

• 鼻疫苗接种可引发体液免疫反应，从而提供针对空气传播病原体的保护，但上呼吸道中抗原特异性 IgA 分泌细胞的起源和特异性免疫位尚不清楚。
• 在这里，我们将鼻腺腺泡结构和鼻甲定义为从鼻相关淋巴组织 (NALT) 招募 IgA 分泌浆细胞的免疫生态位。使用完整的器官成像，我们证明鼻疫苗接种会诱导 NALT 上皮下穹窿中的 B 细胞扩增，然后以 T 细胞依赖性方式侵入共生细菌驱动的慢性生发中心。 NALT 中生发中心反应的启动需要抗原特异性 T 细胞的预扩增，这些 T 细胞与滤泡间区域的同源 B 细胞相互作用。
• NALT 消融和阻断 PSGL-1（介导与内皮细胞选择素的相互作用）表明，NALT 衍生的表达 IgA 的 B 细胞通过循环回到鼻甲区域，在那里它们主要位于腺腺泡结构周围。接种疫苗后，鼻甲中的 CCL28 表达增加，并促进 IgA+ B 细胞归巢至该部位。
• 因此，响应鼻腔疫苗接种，腺泡和鼻甲提供了容纳 NALT 衍生 IgA 分泌细胞的免疫生态位。这些细胞事件可以在疫苗设计或上呼吸道过敏反应的治疗中被操纵。

肠道微生物致癌物代谢导致远端组织肿瘤

Gut microbiota carcinogen metabolism causes distal tissue tumours | Nature

• 接触环境污染物和人体微生物组组成是肿瘤发生的重要诱发因素。与药物分子类似，污染物通常在体内代谢，这可以改变其致癌潜力并通过改变毒代动力学影响组织分布。尽管最近的研究表明，与人类相关的微生物可以化学转化多种外源物质并影响所得代谢物的特征和组织暴露，但微生物生物转化对化学诱导的肿瘤发展的影响仍不清楚。
• 在这里，我们表明肠道微生物群的消耗会影响亚硝胺的毒代动力学，从而显着降低亚硝胺诱导的小鼠膀胱癌的发展和严重程度。我们分别使用个体化细菌培养物保藏库和限生小鼠模型，在体外和体内将这种致癌物生物转化与特定肠道细菌分离株联系起来。我们测试了来自不同人类捐赠者的肠道群落，以证明微生物致癌物代谢在个体之间存在差异，并且我们表明这种代谢活动适用于结构相关的亚硝胺致癌物。
• 总而言之，这些结果表明肠道微生物群致癌物代谢可能是化学诱导致癌的一个促成因素，这可能为靶向微生物组以改善癌症易感风险评估和预防癌症开辟途径。

FANCD2 – FANCI 研究 DNA 并识别双链至单链连接

FANCD2–FANCI surveys DNA and recognizes double- to single-stranded junctions | Nature

• DNA 交联会阻碍 DNA 复制，并通过范可尼贫血途径进行修复。 FANCD2-FANCI (D2-I) 蛋白复合物是这一过程的核心，因为它通过协调病变周围的 DNA 切口来启动修复。然而，D2–I 在 DNA 修复和保护停滞的复制叉免于意外降解方面也具有更广泛的作用。目前，尚不清楚DNA交联是如何被识别的以及D2-I如何在复制叉保护中发挥作用。
• 在这里，我们使用单分子成像证明 D2-I 是一种滑动夹，可以结合双链 DNA 并在其上扩散。值得注意的是，滑动 D2-I 在遇到单链-双链 (ss-ds) DNA 连接时停止，这种结构是复制叉在 DNA 损伤处停止时产生的结构。
• 使用低温电子显微镜，我们确定了 DNA 上 D2-I 的结构，表明停滞的 D2-I 与 ss-dsDNA 连接产生了特定的相互作用，这与滑动 D2-I 产生的相互作用不同。因此，D2-I 调查 dsDNA，当它到达 ssDNA 间隙时，它会特异性地夹住 ss-dsDNA 连接点。由于 ss-dsDNA 连接位于停滞的复制叉处，因此 D2-I 可以识别 DNA 损伤的位点。
• 因此，我们的数据提供了一个统一的分子机制，可以协调 D2-I 在识别和保护多个 DNA 修复途径中停滞的复制叉中的作用。

肿瘤免疫类

免疫检查点阻断下肿瘤反应性CD8+ T细胞克隆类型在脾脏中的扩展

Expansion of tumor-reactive CD8+ T cell clonotypes occurs in the spleen in response to immune checkpoint blockade – Sci Immunol

是否有脾切除小鼠模型的验证？

• 免疫检查点阻断（ICB）增强了对癌症的T细胞反应，使一部分患者获得了长期生存。CD8+ T细胞在慢性抗原刺激下的分化过程十分复杂，目前尚不清楚在不同解剖部位的哪些T细胞分化状态对于ICB反应至关重要。
• 我们在脾脏的白髓中识别出一种中间耗竭型群体，该群体在ICB反应中经历了显著扩展，并产生了肿瘤浸润克隆类型。系统抗原的增加使该群体的分化重定向至更具循环耗竭状态的KLR，而缺乏交叉呈递的肿瘤抗原则在脾脏中减少了其分化。
• 在人类血样中，表现出类似特征的耗竭型KLR CD8+ T细胞的肿瘤迁移能力下降。综合来看，我们的数据表明，在ICB反应中，抗原密度在脾脏内对于T细胞克隆类型的分化和扩展起着关键作用。

CD4+ T细胞通过聚合的TCR重组重新编程基质并阻止肿瘤进展

CD4+ T cells with convergent TCR recombination reprogram stroma and halt tumor progression in adoptive therapy – Sci Immunol

• 癌症在被癌症特异性T细胞浸润的情况下，最终依然会致命。我们研究了来自肿瘤携带者的CD4+ T细胞（CD4TCRs）是否可以用于采纳性TCR治疗。我们关注的是针对一种自身突变新抗原的CD4TCR，该抗原仅由MHC II阴性癌细胞周围的基质呈现。
• 我们对11种最常见的四聚体分选CD4TCR进行了测试，采用了TCR工程化的CD4+ T细胞。我们发现，三种TCR通过聚合重组特征进行了表征，多个T细胞克隆型在其核苷酸序列上差异显著，但编码相同的TCR α和β链。这些优先选择的TCR有效地破坏了肿瘤，并通过重新编程肿瘤基质来阻止肿瘤的进展。
• 仅由单个T细胞克隆型代表的TCR只有在它们的α和β链都与优先选择的TCR共享CDR元素时，才能同样有效。
• 根据这些特征选择候选TCR可以帮助识别在治疗上可能有效的TCR。

表达Trem2的多核巨噬细胞是头颈部鳞状细胞癌良好预后的生物标志物

Trem2-expressing multinucleated giant macrophages are a biomarker of good prognosis in head and neck squamous cell carcinoma – Cancer Discovery

• 头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者常因风险管理和治疗策略不佳而导致预后不良，然而将新型预后生物标志物整合到临床实践中存在挑战。在本研究中，我们报告了在HNSCC患者肿瘤中发现了一种多核巨噬细胞（MGC），其与治疗初期和术前化疗患者的良好预后相关。
• 重要的是，术前治疗后肿瘤中的MGC密度增加，提示这些细胞在抗肿瘤反应中发挥一定的作用。为便于将MGC密度作为预后标志物进行临床转化，我们开发了一种深度学习模型，以自动化分析常规染色的病理全切片图像中的MGC量。
• 最后，我们使用空间转录组学和蛋白组学方法描述了与MGC相关的肿瘤微环境，并观察到中央记忆CD4 T细胞的增加。
• 我们定义了一种与TREM2表达的单核肿瘤相关巨噬细胞相似的MGC特异性特征，这些巨噬细胞在角质肿瘤微环境中共定位。

不同肿瘤结构和微环境对乳腺癌转移至大脑的启动有重要影响

Distinct tumor architectures and microenvironments for the initiation of breast cancer metastasis in the brain – Cancer Cell

• 脑转移是癌症的一种严重并发症，涉及到扩散癌细胞的早期存活、微环境适应及增生。为了理解脑部定植的早期阶段，我们研究了两种常见的脑部复发来源，三阴性乳腺癌（TNBC）和HER2阳性乳腺癌（HER2BC）。
• 通过使用小鼠模型和人类组织样本，我们发现这两种肿瘤类型在脑内定植时偏好特定的肿瘤结构、基质界面和自分泌信号途径。TNBC模型倾向于形成与星形胶质细胞和小胶质细胞有扩散接触的血管周围鞘，而HER2BC模型则趋向于形成由自主tenascin C产生驱动的紧凑性球体，将基质细胞隔离到外围。
• 我们对肿瘤微环境的单细胞转录组分析显示，这两种结构激发了不同的阿尔茨海默病相关胶质细胞（DAM）反应及GAS6受体AXL的参与。这些脑部定植的空间特征对于利用基质治疗脑转移具有重要意义。

抗 PD-1 和抗 CTLA-4 联合疗法产生一波克隆反应，其中包括祖细胞耗尽的 CD8+ T 细胞

Combination anti-PD-1 and anti-CTLA-4 therapy generates waves of clonal responses that include progenitor-exhausted CD8+ T cells – Cancer Cell

• 抗 PD-1 和抗 CTLA-4 抗体的联合检查点阻断在黑色素瘤中显示出良好的疗效。然而，人类的潜在机制仍不清楚。
• 在这里，我们对 36 名接受抗 PD-1、抗 CTLA-4 或联合疗法治疗的 IV 期黑色素瘤患者进行了跨时间配对单细胞 RNA 和 T 细胞受体 (TCR) 测序。
• 我们开发了 Cyclone 算法来跟踪时间克隆动态和底层细胞状态。检查点封锁会诱导克隆 T 细胞反应波，并在不同时间点达到峰值。与单药治疗相比，联合治疗在第 6 周和第 9 周产生更大幅度的克隆反应，包括黑色素瘤特异性 CD8+ T 细胞和耗尽的 CD8+ T 细胞 (TEX) 克隆。对 TEX 的集中分析发现，抗 CTLA-4 会诱导祖细胞 TEX 的强劲扩张和增殖，并与抗 PD-1 协同作用，在联合治疗期间重振 TEX。
• 这些下一代免疫分析方法可以指导新型组合策略的药物选择、时间表和剂量。

系列研究-NaCl增强癌症免疫治疗中CD8+ T细胞效应功能

NaCl enhances CD8+ T cell effector functions in cancer immunotherapy – Nat Immunol

• CD8+ T细胞控制肿瘤，但不可避免地在肿瘤微环境中变得功能失调。在这里，我们展示了氯化钠（NaCl）如何对抗T细胞功能失调以促进癌症退化。在CD8+ T细胞培养期间补充NaCl诱导了效应分化、IFN-γ产生和细胞毒性，同时维持了负责干细胞样可塑性的基因网络。因此，肿瘤特异性T细胞的过继转移在一个人源化小鼠模型中产生了优越的抗肿瘤免疫。
• 在小鼠中，高盐饮食通过抑制终末分化和增强CD8+ T细胞的效应能力，依赖于CD8+ T细胞的方式减少了实验性肿瘤的生长。
• 从机制上讲，NaCl增强了谷氨酰胺的消耗，这对转录、表观遗传和功能重编程至关重要。在人类中，经历肿瘤抗原识别并预测对检查点阻断免疫治疗有良好反应的CD8+ T细胞与NaCl诱导的细胞相似。
• 因此，NaCl代谢是CD8+ T细胞效应功能的调节因子，对癌症免疫治疗具有潜在影响。

系列研究-肿瘤微环境中的NaCl增强了T细胞的代谢适应性和细胞毒性

Sodium chloride in the tumor microenvironment enhances T cell metabolic fitness and cytotoxicity – Nat Immunol

• 抗肿瘤免疫的有效性与细胞毒性T细胞的代谢状态相关，而这一状态对肿瘤微环境非常敏感。离子信号是否会影响适应性抗肿瘤免疫反应尚不清楚。
• 在本研究中，我们显示出来自乳腺癌患者的实体肿瘤中钠的富集。氯化钠（NaCl）增强了人类CD8+ T细胞的活化状态和效应功能，这与代谢适应性的增强相关。这些NaCl诱导的效应转化为体外和体内对肿瘤细胞的杀伤增加。
• 从机制上看，NaCl诱导的CD8+ T细胞变化与钠诱导的Na+/K+-ATP酶活性的上调有关，随后发生膜超极化，这增强了T细胞受体（TCR）诱导的钙内流和下游TCR信号传导的电动势。
• 因此，我们提出NaCl是急性抗肿瘤免疫的积极调节因子，可能用于治疗性T细胞（如CAR T细胞）的体外调理。

PD-1信号传导限制磷脂酰基酶1的表达并促进肿瘤内CD8+ T细胞的铁死亡

PD-1 signaling limits expression of phospholipid phosphatase 1 and promotes intratumoral CD8+ T cell ferroptosis – Immunity

• 肿瘤微环境（TME）促进免疫细胞的代谢重编程和功能失调。在这里，我们研究了TME对CD8+ T细胞中磷脂代谢的影响。
• 在肺癌中，肿瘤内CD8+ T细胞中的磷脂酰胆碱（PC）和磷脂酰乙醇胺（PE）低于循环中的CD8+ T细胞。肿瘤内CD8+ T细胞表现出磷脂酰基酶1（PLPP1）表达减少，PLPP1催化PE和PC的合成。特异性删除Plpp1的T细胞损害了抗肿瘤免疫，并通过铁死亡促进T细胞死亡。TME中的不饱和脂肪酸刺激了Plpp1-/- CD8+ T细胞的铁死亡。
• 在机制上，CD8+ T细胞中的程序性死亡-1（PD-1）信号诱导GATA1结合到Plpp1的启动子区域，从而抑制Plpp1的表达。PD-1阻断增加了Plpp1的表达并恢复了CD8+ T细胞的抗肿瘤功能，但并未挽救Plpp1-/- CD8+ T细胞的功能失调。
• 因此，PD-1信号调节CD8+ T细胞中的磷脂代谢，对免疫疗法具有治疗意义。

肿瘤编辑抑制先天性和适应性抗肿瘤免疫，并通过抑制 DNA 甲基化来逆转

Tumor editing suppresses innate and adaptive antitumor immunity and is reversed by inhibiting DNA methylation – PubMed (nih.gov). Nat Immunol

• 癌细胞编辑基因表达以逃避免疫监视。然而，缺乏早期肿瘤发生过程中基因编辑的全基因组研究。在这里，我们在乳腺癌基因工程小鼠模型 (GEMM) 中使用单细胞 RNA 测序来无偏差地识别编辑基因。
• 晚期肿瘤抑制抗肿瘤免疫基因，减少浸润免疫细胞和肿瘤免疫细胞通讯。先天免疫基因，尤其是干扰素刺激的基因，在下调的肿瘤基因列表中占主导地位，而调节细胞内在恶性肿瘤的基因大多未经编辑。早期肿瘤中初始和活化的 CD8+ T 细胞在晚期肿瘤中被耗尽或前体耗尽的细胞所取代。
• 通过使用低剂量地西他滨抑制 DNA 甲基化，可以逆转免疫基因的抑制，从而抑制肿瘤生长并恢复免疫控制，增加肿瘤浸润淋巴细胞的数量、功能和记忆，并减少骨髓抑制细胞的数量。地西他滨在 GEMM 以及植入性乳腺和黑色素瘤中诱导重要的干扰素、细胞焦亡和坏死性凋亡基因、炎症细胞死亡和免疫控制。

可溶性 Tim-3 可作为肿瘤预后标志物和 CD8+ T 细胞耗竭和抗 PD-1 耐药性的治疗靶点

Soluble Tim-3 serves as a tumor prognostic marker and therapeutic target for CD8+ T cell exhaustion and anti-PD-1 resistance – Cell Rep Med

• 肿瘤免疫治疗中对PD-1阻断的抵抗极大地限制了其临床应用。 T 细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域 contains-3 (Tim-3) 是一种有前途的免疫检查点靶标，可被 ADAM10/17 切割，在人体中产生其可溶形式 (sTim-3)，可能参与抗 PD-1 耐药性。
• 我们在非小细胞肺癌（NSCLC）和各种消化系统肿瘤中观察到血清 sTim-3 上调。值得注意的是，在接受抗 PD-1 治疗的 NSCLC 无反应患者和抗 PD-1 耐药胆管癌患者中，血清 sTim-3 进一步上调。此外，sTim-3 过表达可促进肿瘤进展，并在多种肿瘤小鼠模型中赋予抗 PD-1 耐药性。
• 从机制上讲，sTim-3 通过癌胚抗原相关细胞粘附分子 1 (CEACAM-1) 诱导终末 T 细胞耗竭，并减弱 CD8+ T 细胞对 PD-1 阻断的反应。此外，ADAM10 抑制剂 GI254023X 可阻断 sTim-3 的产生，减少 Tim-3 人源化小鼠的肿瘤进展，并逆转人肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 中的抗 PD-1 耐药性。
• 总体而言，人类 sTim-3 在肿瘤免疫治疗中具有巨大的预测和治疗潜力。

针对 Ropporin-1 的 TCR 工程 T 细胞构成了三阴性乳腺癌安全有效的治疗方法

TCR-engineered T-cells directed against Ropporin-1 constitute a safe and effective treatment for triple-negative breast cancer – Cancer Discov

• 三阴性乳腺癌（TNBC）迫切需要新疗法。我们发现 Ropporin-1 (ROPN1) 作为 T 细胞治疗 TNBC 的靶点。 ROPN1 在 90% 的原发性和转移性 TNBC 中表现出高且均质的表达，但在健康组织中则不然。
• 通过免疫肽组学和预测检测 HLA-A2 结合肽，并用于从初始库中检索 T 细胞受体 (TCR)。将基因引入 T 细胞并进行严格选择后，我们检索到了针对表位 FLYTYIAKV 的高度特异性 TCR，该表位不识别来自替代来源蛋白质的非同源表位。值得注意的是，这种 TCR 介导了体外三维肿瘤样细胞和体内肿瘤细胞的杀伤作用，并且优于标准治疗药物。最后，表达该 TCR 并使用临床方案制造的 T 细胞产品满足了标准的安全性和有效性测定。
• 总的来说，我们已经确定并临床前验证了 ROPN1 作为靶点，抗 ROPN1 TCR T 细胞作为绝大多数 TNBC 患者的治疗方法。

发现巨噬细胞介导的 T 细胞抑制和 PD-L1 治疗敏化的治疗靶点

Uncovering therapeutic targets for macrophage-mediated T cell suppression and PD-L1 therapy sensitization – Cell Rep Med

• 肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 和其他骨髓单核细胞参与调节对免疫疗法的反应，包括针对 PD-1/PD-L1 轴的免疫检查点抑制剂 (ICIs)。
• 我们开发了一种离体高通量方法来发现巨噬细胞介导的 T 细胞抑制的调节剂，这可以改善 ICI 的临床结果。
• 我们使用骨髓源性巨噬细胞 (BMDM) 和脾源性 T 细胞进行共培养测定，筛选了 1,430 种美国食品和药物管理局 (FDA) 批准的小分子药物。鉴定出 57 种可破坏巨噬细胞介导的 T 细胞抑制的化合物。当与 αPD-L1 结合时，七种化合物发挥了显着的协同 T 细胞扩增活性。其中包括四种 COX1/2 抑制剂和两种骨髓细胞信号传导抑制剂。
• 我们证明，环加氧酶 (COX)1/2 抑制剂与 αPD-L1 联合使用可降低肿瘤生长动力学，并以 CD8+ T 细胞依赖性方式提高三阴性乳腺癌 (TNBC) 肿瘤模型的总体生存率。
• 总而言之，我们提出了一种合理的方法来识别与 ICI 协同作用的化合物，以潜在地增强实体瘤患者的治疗效果。

CD64+ 成纤维细胞靶向维兰特罗和 STING 激动剂通过减少结缔组织增生和富集干细胞样 CD8+ T 细胞，增强 CLDN18.2 BiTE 对抗胰腺癌的功效

CD64+ fibroblast-targeted vilanterol and a STING agonist augment CLDN18.2 BiTEs efficacy against pancreatic cancer by reducing desmoplasia and enriching stem-like CD8+ T cells – PubMed (nih.gov). Gut

• 本研究的目的是提高 CLDN18.2/CD3 双特异性 T 细胞接合剂 (BiTE) 作为一种有前途的胰腺导管腺癌 (PDAC) 免疫疗法的疗效。
• 构建了人源化 hCD34+/hCD3e+、Trp53R172HKrasG12DPdx1-Cre (KPC)、胰腺特异性 Cldn18.2 敲除 (KO)、成纤维细胞特异性 Fcgr1 KO 和患者来源的异种移植/类器官小鼠模型。进行了流式细胞术、Masson染色、Cell Titer Glo测定、虚拟药物筛选、分子对接和染色质免疫沉淀。
• CLDN18.2 BiTEs有效抑制了早期肿瘤生长，但晚期疗效显著降低。从机制上讲，BiTEs的Fc片段通过激活SYK-VAV2-RhoA-ROCK-MLC2-MRTF-A-α-SMA/胶原-I通路与CD64+癌相关成纤维细胞（CAFs）相互作用，这增强了间质增生并限制了晚期T细胞的浸润。分子对接分析发现，vilanterol抑制了CD64+ CAFs中BiTEs诱导的VAV2（Y172）磷酸化，并削弱了间质增生。此外，环鸟苷酸合成酶/干扰素基因刺激物（STING）活性的降低减少了TCF-1+PD-1+干细胞样CD8+ T细胞的增殖，限制了BiTEs的晚期效果。最后，vilanterol和STING激动剂协同增强了BiTEs的疗效，通过抑制CD64+ CAFs的激活和丰富干细胞样CD8+ T细胞的增殖，导致持续的抗肿瘤活性。
• 维兰特罗加 STING 激动剂使 PDAC 对 CLDN18.2 BiTE 敏感，并作为一种潜在的新策略增强了疗效。

先天免疫激动剂与衰老诱导剂相结合的纳米颗粒递送促进 T 细胞对胰腺癌的控制

Nanoparticle delivery of innate immune agonists combined with senescence-inducing agents promotes T cell control of pancreatic cancer – PubMed. Sci Transl Med

• 胰腺导管腺癌（PDAC）已迅速成为美国癌症相关死亡的第三大原因。这部分是因为其纤维化肿瘤微环境（TME）导致血管化和免疫浸润不良以及随后的化疗和免疫治疗失败。
• 在这里，我们研究了一种免疫治疗方法，通过脂质纳米颗粒 (NP) 共封装传递干扰素基因刺激剂 (STING) 和 Toll 样受体 4 (TLR4) 先天免疫激动剂与诱导衰老的 RAS 靶向疗法相结合，该疗法可以重塑通过衰老相关的分泌表型来抑制免疫抑制 PDAC TME。用这些方案治疗移植和本地 PDAC 小鼠模型导致 PDAC TME 中多种细胞类型对 NP 的摄取增强，诱导 I 型干扰素和其他促炎信号通路，增加肿瘤细胞和抗原呈递细胞的抗原呈递，并随后激活先天性和适应性免疫反应。这种双管齐下的方法在依赖于肿瘤和宿主 STING 激活的临床前 PDAC 模型中产生了有效的 T 细胞驱动和 I 型干扰素介导的肿瘤消退和长期存活。 STING 和 TLR4 介导的 I 型干扰素信号传导还与人类 PDAC 样本中自然杀伤细胞和 CD8+ T 细胞免疫的增强有关。因此，将局部免疫激动剂递送与全身性肿瘤靶向治疗相结合，可以协调 I 型干扰素驱动的先天性和适应性免疫反应，并对 PDAC 具有持久的抗肿瘤功效。

晚期转移性癌症中纳武单抗联合伊匹单抗的反应和耐药性的免疫学特征

Immunologic signatures of response and resistance to nivolumab with ipilimumab in advanced metastatic cancer – PubMed (nih.gov). J Exp Med

• 迫切需要识别预测免疫检查点抑制剂（ICI）反应的泛肿瘤生物标志物。
• 在 AMADEUS 临床试验 (NCT03651271) 中，评估了各种晚期实体瘤患者的瘤内 CD8 百分比的变化及其对 ICI 的反应。根据肿瘤 CD8 水平对患者进行分组：CD8 <15%（CD8-低）的患者接受纳武单抗（抗 PD-1）加伊匹单抗（抗 CTLA4），CD8 ≥15%（CD8-高）的患者接受纳武单抗单一疗法。 79 名患者（72 名 CD8 低和 7 名 CD8 高）接受了治疗。
• CD8低的疾病控制率为25.0%（18/72；95% CI：15.8-35.2），CD8高的疾病控制率为14.3%（1/7；95% CI：1.1-43.8）。 35.9% (14/39; 95% CI: 21.8-51.4) 的患者肿瘤从治疗前 CD8 <15% 转变为治疗后 ≥15%。多组学分析表明，CD8 低反应者具有炎症性肿瘤微环境预处理，并且治疗后 CD8 T 细胞、CD4 T 细胞、B 细胞和巨噬细胞的涌入增强了这种微环境。
• 这些发现揭示了转移性疾病患者 ICI 反应的关键泛癌免疫学特征。

临床类

Savolitinib在中国接受治疗的局部晚期或转移性MET外显子14跳跃突变非小细胞肺癌患者中的应用：来自单臂、多队列、多中心、开放标签的3b期确认研究结果

Savolitinib in patients in China with locally advanced or metastatic treatment-naive non-small-cell lung cancer harbouring MET exon 14 skipping mutations: results from a single-arm, multicohort, multicentre, open-label, phase 3b confirmatory study – Lancet Respir Med

• 背景：萨沃替尼已经在中国获得批准，用于先前接受过治疗的晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，特别是那些带有MET外显子14（METex14）跳跃突变且不能接受铂类化疗的患者。我们报告了这项为评估萨沃替尼在局部晚期或转移性METex14突变的NSCLC患者中的疗效和安全性而设计的3b期研究中，治疗初始患者组的结果。

• 方法：这是一项单臂、多队列、多中心、开放标签的3b期研究，涉及48家中国医院的成人患者（≥18岁），这些患者为局部晚期或转移性METex14突变的NSCLC，且未曾接受过系统的抗肿瘤治疗。患者体重在50公斤及以上者和体重少于50公斤者分别在21天的周期内每天接受600 mg或400 mg的萨沃替尼。主要终点为独立评审委员会（IRC）根据固体肿瘤反应评估标准（version 1.1）评估的客观反应率。完整分析集包括所有接受过至少一次研究药物的患者，主要用于评估疗效终点以及基线和安全性数据。本研究在ClinicalTrials.gov注册（NCT04923945），目前已关闭招募。

• 结果：在2021年8月31日至2023年10月20日期间，共评估了125名接受治疗的患者中，87名患者被招募并接受了萨沃替尼治疗。患者的中位年龄为70.0岁（四分位数范围65.2-75.8），87名患者中51名（59%）为男性，36名（41%）为女性。在完整分析集中，IRC评估的客观反应率为62%（95% CI 51-72），研究者评估的客观反应率为60%（49-70），表示高度一致性（84%）。85名（98%）患者报告了与治疗相关的不良事件，其中周围水肿（54 [62%]）是最常见的。不良事件中有两例导致死亡（心脏衰竭n=1，未知原因n=1）。

• 解释：萨沃替尼在治疗初始的晚期或转移性METex14突变NSCLC患者中显示出可管理的毒性和有希望的疗效。

一个用于电子健康记录数据端到端分析的开源框架

An open-source framework for end-to-end analysis of electronic health record data – Nat Med

• 随着全球医疗系统的逐步数字化，大规模收集电子健康记录（EHR）已变得司空见惯。然而，缺乏一个可扩展的框架来进行全面的探索性分析，以考虑数据的异质性。
• 在这里，我们介绍了ehrapy，这是一个模块化的开源Python框架，旨在对异质的流行病学和EHR数据进行探索性分析。ehrapy包含一系列分析步骤，从数据提取和质量控制到生成低维表示。丰富的统计模块补充了ehrapy，使其能够将患者与疾病状态关联，进行患者群体之间的差异比较、生存分析、轨迹推断、因果推断等。利用本体，ehrapy进一步支持数据共享和训练EHR深度学习模型，为生物医学研究中的基础模型铺平道路。
• 我们在六个不同的例子中演示了ehrapy的功能。我们应用ehrapy将受到不明肺炎影响的患者分层为更细粒度的表型。此外，我们揭示了这些群体在生存方面的显著差异的生物标志物。此外，我们量化了肺炎药物对住院时间的药物类别影响。我们进一步利用ehrapy分析了不同数据模式下的心血管风险。我们根据影像数据重建了严重急性呼吸综合症冠状病毒2型（SARS-CoV-2）患者的疾病状态轨迹。最后，我们进行了一个案例研究，以演示ehrapy如何检测和减轻EHR数据中的偏差。
• 因此，ehrapy提供了一个框架，我们设想它将标准化EHR数据的分析管道，并成为社区的基石。

肝移植前接受免疫治疗的肝细胞癌患者的意向治疗结果：多中心 VITALITY 研究

Intention-to-treat outcomes of patients with hepatocellular carcinoma receiving immunotherapy before liver transplant: the multicenter VITALITY study – J Hepatol

• 免疫检查点抑制剂（ICI）在晚期肝细胞癌（HCC）患者中的使用已变得广泛，在新辅助治疗中取得了令人鼓舞的结果。围移植环境中的安全性和意向治疗（ITT）结果目前基于小型且异质的单中心报告。
• 美国第一项多区域研究（2016-2023 年）纳入了 117 名连续 HCC 患者，接受了 LT 评估并在术前接受了 ICI 治疗。进行意向治疗 ITT 和生存分析，并评估 LT 后排斥率。
• 在86名患者中，73.5%超出了医学标准（MC），65名（75.6%）在中位数5.6个月内成功降期（DS）。其中43名患者（36.7%）接受了移植，包括18名（15.4%）在MC内，23名（19.7%）在最初超出MC后降期。94%的患者同时接受了免疫检查点抑制剂（ICIs）和局部区域治疗。在等待名单上没有发生4-5级的不良事件。3年内，MC组的脱落概率为28%，超出MC组为48%。独立脱落预测因素包括：超出MC（p<0.001）、AFP从基线翻倍（p=0.014）及影像学反应（p<0.001）。3年意向治疗生存率为71.1%（MC内73.5% vs 超出MC 69.7%，p=0.329），移植后3年生存率为85%。移植后有7名患者发生排斥反应，其中6名在移植前3个月内接受了最后一次ICIs治疗，导致1例移植物失效。
• 对接受 ICI pre-LT 的 HCC 患者进行的首次多中心评估显示出良好的生存和安全结果，证明了在临床实践中继续使用和进一步评估该策略的合理性。高肿瘤负荷、AFP 水平加倍和放射学反应被确定为不利肿瘤学结果的预测因素。
• 首次对肝细胞癌移植前免疫检查点抑制剂进行多中心评估，显示出有希望的意向治疗生存率、安全性和排斥率。免疫检查点抑制剂，无论是单独使用还是与 LRT 联合使用，都显示出可靠的疗效。这种术前策略可能对高危患者特别有益，包括那些需要降期或尽管接受局部治疗但 AFP 水平仍升高的患者。这些发现填补了当前的知识空白，并为移植前使用免疫检查点抑制剂的可行性提供了令人放心的证据，等待正在进行的试验结果。

纳尔德米定治疗癌症患者阿片类药物引起的便秘：一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验

Naldemedine for Opioid-Induced Constipation in Patients With Cancer: A Multicenter, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Trial – J Clin Oncol

• 阿片类药物引起的便秘是阿片类药物镇痛最常见的非自限性不良反应，会降低依从性并干扰疼痛缓解。该临床试验旨在阐明纳尔德米定（naldemedine）与安慰剂相比，对开始定期服用强阿片类药物治疗的癌症患者的便秘的预防作用。
• 这项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的确认性试验于2021年7月至2023年5月在日本四所学术医院进行（ClinicalTrials.gov识别号：jRCTs031200397）。纳入了首次定期使用强阿片类药物治疗癌痛的20岁及以上癌症患者。符合条件的患者按1:1的比例随机分配到纳尔德美丁（Symproic 0.2 mg）或安慰剂组，进行为期14天的协议治疗。主要终点是第14天时，肠道功能指数（BFI）低于28.8的患者比例。次要终点包括自发性排便（SBM）的频率、生活质量（QOL）和阿片类药物引起的恶心和呕吐（OINV）的频率。
• 在评估资格的 103 名患者中，99 名患者接受了纳尔德米定 (n = 49) 或安慰剂 (n = 50)。与安慰剂组（17.0%；95% CI，6.3 至 27.8）相比，纳尔德米定组（64.6%；95% CI，51.1 至 78.1）在第 14 天出现 BFI <28.8 的可能性显着更高，并且组间差异为 47.6%（95% CI，30.3 至 64.8；P < .0001）。纳尔德米定组的 SBM 频率、QOL 和 OINV 严重程度名义上显着高于对照组。
• 纳尔德米定可预防便秘并改善便秘相关的生活质量，对于开始定期服用阿片类药物治疗的癌症患者可能对 OINV 具有预防作用。

辅助化疗对切除的导管内乳头状粘液性肿瘤来源的胰腺癌的影响：国际多中心研究的结果

Impact of Adjuvant Chemotherapy on Resected Intraductal Papillary Mucinous Neoplasm-Derived Pancreatic Cancer: Results From an International Multicenter Study – J Clin Oncol

• 目的：由于证据严重有限，辅助治疗对导管内乳头状粘液性肿瘤（IPMN）衍生的胰腺导管腺癌（PDAC）的益处仍不清楚。尽管在生物学上不同，但 IPMN 衍生的 PDAC 的辅助治疗实践主要建立在胰腺上皮内瘤变衍生的 PDAC 基础上。我们的目的是评估辅助化疗在 IPMN 衍生的 PDAC 中的作用。
• 方法：这项国际多中心回顾性队列研究（2005-2018）是在维罗纳循证医学会议上构思的。进行 Cox 回归以确定与总生存期 (OS) 相关的风险调整风险比 (HR)。采用卡普兰-迈耶曲线和对数秩检验进行生存分析。进行逻辑回归以确定促进辅助化疗给药的因素。提出了一个决策树，并将患者分为过度治疗、治疗不足和最佳治疗组。
• 结果：在16个中心的1,031名患者中，淋巴结疾病（风险比，2.88，P < 0.001）和升高（≥37到<200 µ/mL，风险比，1.44，P = 0.006）或明显升高（≥200 µ/mL，风险比，2.53，P < 0.001）的碳水化合物抗原19-9（CA19-9）与较差的总生存期（OS）相关。具有升高CA19-9的淋巴结阳性患者在辅助化疗后中位OS改善了34.4个月（P = 0.047），而那些淋巴结阳性且CA19-9明显升高的患者则获得了12.6个月的生存益处（P < 0.001）。淋巴结阴性患者，无论CA19-9如何，都没有从辅助化疗中获得相关益处（所有P > 0.05）。根据该模型，我们观察到18.1%的患者存在治疗不足，61.2%的患者存在治疗过度。与化疗施用相关的因素包括较年轻的年龄、R1边缘、较差的分化和淋巴结疾病。
• 结论：几乎一半的 IPMN 来源的 PDAC 切除患者可能受到过度治疗或治疗不足。对于淋巴结阴性疾病或 CA19-9 正常的患者，辅助化疗与生存获益无关，而淋巴结阳性疾病和 CA19-9 升高的患者则可从辅助化疗中获益。提出了决策树。需要随机对照试验进行验证。

抗 CSF-1R 治疗的纤维化反应会增强胶质母细胞瘤复发

Fibrotic response to anti-CSF-1R therapy potentiates glioblastoma recurrence – Cancer Cell

• 尽管进行了广泛的标准护理治疗，但胶质母细胞瘤的复发目前是不可避免的。在临床前研究中，之前发现通过抑制 CSF-1R 靶向肿瘤相关巨噬细胞和小胶质细胞的替代策略可以使已形成的肿瘤消退并显着提高总体生存率。然而，在长期研究中，约 50% 的小鼠出现复发，这始终与纤维化疤痕相关。
• 在本文的不同临床前模型和患者复发样本中进行多种抗神经胶质瘤治疗后观察到这种纤维化反应。
• 对治疗后肿瘤微环境的多组学分析发现，纤维化区域是促肿瘤生存的生态位，它包裹着存活的神经胶质瘤细胞，促进休眠并抑制免疫监视。纤维化治疗反应是由血管周围来源的成纤维细胞样细胞通过转化生长因子 β (TGF-β) 信号传导和神经炎症激活来介导的。
• 一致地，在抗集落刺激因子 1 受体 (CSF-1R) 治疗的临床前试验中，这些途径的组合抑制可抑制治疗相关的纤维化，并显着提高生存率。

基于循环肿瘤 DNA 的化疗联合 PD-1 抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌的分层策略

Circulating tumor DNA-based stratification strategy for chemotherapy plus PD-1 inhibitor in advanced non-small-cell lung cancer – Cancer Cell

分子肿瘤学国家重点实验室、中国医学科学院肺癌转化研究重点实验室、国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院、北京协和医学院肿瘤医院肿瘤内科

• 晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 迫切需要化疗加 PD-1 抑制剂的分层策略。
• 我们对 3 期 CHOICE-01 研究中不同时间点的 460 名患者前瞻性收集的循环肿瘤 DNA (ctDNA) 样本进行了高通量面板深度下一代测序和低通全基因组测序。
• 我们确定了化疗联合 PD-1 抑制剂的预测标志物，包括 ctDNA 状态和基因组特征，例如基于血液的肿瘤突变负荷、肿瘤内异质性和染色体不稳定性。
• 我们建立了基于 ctDNA 的综合分层策略，即基于血液的基因组免疫亚型 (bGIS) 方案，以区分从一线化疗中添加 PD-1 抑制剂中受益的患者。此外，我们还展示了 ctDNA 动态监测的潜在应用。
• 总体而言，我们提出了一种基于 ctDNA 分层策略的潜在治疗算法，为晚期 NSCLC 患者的免疫化疗个体化管理提供了线索。

新辅助吉西他滨-顺铂联合替雷利珠单抗治疗可切除肌层浸润性膀胱癌：一项多中心、单臂、2 期试验

Neoadjuvant gemcitabine-cisplatin plus tislelizumab in persons with resectable muscle-invasive bladder cancer: a multicenter, single-arm, phase 2 trial – Nat Cancer

• 在一项多中心单臂试验中，65名患有肌肉侵袭性膀胱癌（MIBC）的参与者接受了新辅助吉西他滨-顺铂联合tislelizumab治疗，57人进行了根治性膀胱切除术（RC）。
• 结果显示，病理完全缓解（pCR）率为50.9%，病理降期率为75.4%。
• 基因组和转录组分析识别出三种MIBC分子亚型：S1（免疫沙漠型）、S2（免疫排斥型）和S3（免疫炎症型）。后续分析显示，不同亚型的pCR率分别为16%（S1）、77%（S2）和80%（S3）。
• 研究结论表明，新辅助吉西他滨-顺铂联合tislelizumab治疗MIBC能够显著提高pCR率。

随机化二期剂量比较LITESPARK-013研究评估贝祖替芬在晚期透明细胞肾细胞癌患者中的疗效

Randomized phase 2 dose comparison LITESPARK-013 study of belzutifan in patients with advanced clear cell renal cell carcinoma – Ann Oncol

• 贝祖替芬是一种首创的HIF-2α抑制剂，已获批准以120 mg的剂量每日一次用于某些患有VHL病的成人和接受过程序性死亡受体（或配体）-1（PD-[L]1）抑制剂及血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂治疗的晚期肾细胞癌（RCC）成人患者。然而，贝祖替芬的剂量是否可以优化尚不清楚。
• 二期LITESPARK-013研究（NCT04489771）招募了在1-3次既往系统治疗后病情进展的晚期透明细胞RCC患者，包括接受了抗PD-(L)1治疗的患者。患者被随机分配为1:1，接受每日一次120 mg或200 mg的贝祖替芬。主要终点是根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）。次要终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。
• 总共招募了154名患者（120 mg组：n = 76；200 mg组：n = 78）。中位随访时间为20.1个月（范围14.8-28.4）。120 mg组和200 mg组的ORR分别为23.7%和23.1%（P = 0.5312；-0.5% [95% CI，-14.0至12.9]）。120 mg组的中位DOR未达到，而200 mg组的中位DOR为16.1个月（2.1+至23.5+）。在PFS（HR 0.94 [95% CI 0.63-1.40]）或OS（中位数未达到；HR 1.11 [95% CI，0.65-1.90]）方面未观察到组间差异。120 mg组有35名患者（46.1%）和200 mg组有36名患者（46.2%）出现3级或4级治疗相关不良事件。
• 对于既往治疗的透明细胞RCC，贝祖替芬在120 mg剂量和200 mg剂量之间的疗效相似。两种剂量的安全性与贝祖替芬已知的安全性特征一致。这些结果进一步支持将120 mg每日一次作为贝祖替芬的首选剂量。

标准三联止吐疗法中加入电针对化疗引起的恶心和呕吐的影响：随机对照临床试验

Effect of Adding Electroacupuncture to Standard Triple Antiemetic Therapy on Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting: A Randomized Controlled Clinical Trial – J Clin Oncol

比较少见的研究对象

• 我们的目的是确定在标准三联止吐疗法中加入电针治疗化疗引起的恶心和呕吐（CINV）的有效性。
• 2022年3月至2023年12月，在中国六家医院进行的一项随机、盲法、假对照试验调查了接受高致吐化疗（HEC）的乳腺癌患者。患者被随机分配到真电针组 (n = 120) 或假电针组 (n = 119)，两组均接受标准三联止吐治疗。主要终点是接受 HEC 后 120 小时内完全保护的比例（使用视觉模拟量表 [VAS] 评估，无呕吐、无需抢救治疗、无明显恶心）。
• 在 239 名随机分配的患者中，235 名 (98.3%) 完成了试验。在完整的分析集中，与假电针组相比，真实电针组的完全保护率从 34.5% 显着提高至 52.9% (P = .004)。此外，真正的电针还显示出总体控制能力增强（4.3% vs 13.4%；P = .014），无明显恶心（37.9% vs 58.8%；P = .001），无恶心（4.3% vs 13.4%；P = .001）。 014)，恶心 VAS 评分 = 0 mm (4.3% vs 12.6%；P = .023)。然而，两组在整个阶段没有呕吐的发生率相似（76.7% vs 73.9%；P = .622）。事后探索性分析显示，与假电针组相比，真电针组延迟期的完全保护率显着更高，而急性期没有观察到显着差异。
• 在标准三联止吐疗法中加入真电针可显着提高接受 HEC 的乳腺癌患者 CINV 治疗的疗效。

林奇综合症和胰腺癌中的体细胞错配修复变异

Lynch Syndrome and Somatic Mismatch Repair Variants in Pancreas Cancer – JAMA Oncol

• 微卫星（MS）不稳定性（MSI-H）在与林奇综合症（LS）相关的肿瘤中发生频繁，并与免疫检查点抑制（ICB）治疗的反应相关。MSI-H是由错配修复基因中的生殖细胞或体细胞变异引起的。体细胞肿瘤发生在胰腺癌（PC）中的MSI-H贡献尚不清楚。
• 评估与LS相关的PC队列，以定义临床基因组特征，描述体细胞MSI-H病例（生殖细胞阴性），表征对ICB的反应，并指导首选的MS检测方法。本单中心回顾性分析于2012年3月至2023年7月在纪念斯隆凯特琳癌症中心进行，纳入了55名患有PC且具有LS生殖细胞致病变异（gPV）或体细胞错配修复（MMR）变异的患者。使用正交方法确定复合MMR和MS状态。使用人工智能分类器来处理低细胞密度标本。人口统计和临床数据从病历中提取。分析了合子状态和体细胞共突变景观。
• 55名患者（23名女性[42%]）患有PC和MMR变异：32名（58%）有LS（LS队列），23名（42%）有体细胞MMR变异（无生殖细胞致病变异，体细胞MMR队列）。在LS队列中，10名（31%）有gMSH2，9名（28%）有gMSH6，8名（25%）有gPMS2，4名（13%）有gMLH1，1名（3%）有gEPCAM。诊断时的中位年龄为68岁（范围，45-88岁）。在复合MS状态中，17名（59%）为MSI-H，12名（41%）为MS稳定，3名MS未知。5例通过人工智能分类器重新分类为MSI-H。在体细胞MMR队列中，11名（48%）有MSH6，7名（30%）有MLH1，3名（13%）有MSH2，2名（9%）有PMS2。诊断时的中位年龄为72岁（范围，66-85岁）。在复合MS状态中，10名（43%）为MSI-H，11名（48%）为MS稳定，2名（9%）为MS不确定。6例通过人工智能分类器重新分类为MSI-H。
• 对于LS和体细胞MMR队列，20名患者接受了ICB（n = 17 MSI-H）。ICB的中位持续时间为27.7个月（95% CI，11.5至未达到）；疾病控制率为80%。
• 这项横断面研究的结果表明，MSI-H可能是由于LS或体细胞肿瘤发生在PC中引起的。正交MS测试在PC中至关重要；人工智能分类器重新分类了大约20%的病例，其中大多数为低细胞密度。对患有LS或体细胞MSI-H PC的患者进行ICB提供了显著的益处。

Imlunestrant，一种口服选择性雌激素受体降解剂，作为单药治疗和与靶向治疗联合用于雌激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌：Ia/Ib阶段EMBER研究

• Imlunestrant是一种新一代口服选择性雌激素受体（ER）降解剂，旨在持续抑制ER靶点，包括在ESR1突变乳腺癌中。本Ia/b阶段试验确定了推荐的II期剂量（RP2D）、安全性、药代动力学和Imlunestrant的疗效，作为单药治疗和与靶向治疗联合用于ER阳性（ER+）晚期乳腺癌（ABC）和内膜腺癌。此处报告了ER+/HER2- ABC的经验。
• 采用i3+3剂量递增设计，随后进行Imlunestrant作为单药治疗或与阿贝马昔布联合使用的剂量扩展，联合使用芳香化酶抑制剂（AI）、依维莫司或阿帕利希布。Imlunestrant每日口服一次，并与联合伙伴按标签使用。
• 总体上，262名ER+/HER2- ABC患者接受了治疗（Ia期，n = 74；Ib期，n = 188）。在接受Imlunestrant单药治疗的患者中（n = 114），未发生剂量限制性毒性或停药。在RP2D（每日400毫克）时，患者（n = 51）报告了1-2级的恶心（39.2%）、疲劳（39.2%）和腹泻（29.4%）。RP2D患者曾接受过前期的CDK4/6抑制剂（92.2%）、福美来（41.2%）和化疗（29.4%）治疗ABC，达到中位无进展生存期（mPFS）为7.2个月（95% CI，3.7至8.3）。接受Imlunestrant + 阿贝马昔布的患者（n = 42）和Imlunestrant + 阿贝马昔布 + AI的患者（n = 43）中，大多数（69.4%）对ABC为初治；所有患者均为CDK4/6抑制剂初治。接受Imlunestrant + 依维莫司（n = 42）/阿帕利希布（n = 21）的患者均曾接受过CDK4/6抑制剂（100%）、福美来（34.9%）和化疗（17.5%）治疗ABC。未观察到新的安全信号或与合用药物的相互作用。
• Imlunestrant + 阿贝马昔布的mPFS为19.2个月（95% CI，13.8至不可用），而Imlunestrant + 阿贝马昔布 + AI的mPFS尚未达到。Imlunestrant + 依维莫司/阿帕利希布的mPFS为15.9个月（95% CI，11.3至19.1）/9.2个月（95% CI，3.7至11.1）。无论ESR1突变状态如何，均显示出抗肿瘤活性。
• Imlunestrant作为单药治疗或与靶向治疗联合，具有可控的安全性特征，并在ER+/HER2- ABC中显示出初步的抗肿瘤活性。

阶段 I/Ib 试验：Inavolisib 联合 Palbociclib 和内分泌治疗用于 PIK3CA 突变、激素受体阳性、HER2 阴性晚期或转移性乳腺癌

Phase I/Ib Trial of Inavolisib Plus Palbociclib and Endocrine Therapy for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced or Metastatic Breast Cancer – J Clin Oncol

• 研究 Inavolisib 的安全性、耐受性、药代动力学（PK）及初步抗肿瘤活性。这是一种有效且选择性的小分子 p110α 抑制剂，促进突变 p110α 的降解，结合 Palbociclib 和内分泌治疗（ET），在 PIK3CA 突变、激素受体阳性/HER2 阴性局部晚期/转移性乳腺癌患者中进行的阶段 I/Ib 研究（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT03006172）。
• 年龄 ≥18 岁的女性接受 Inavolisib、Palbociclib 和来曲唑（Inavo + Palbo + Letro 组）或 Fulvestrant（Inavo + Palbo + Fulv 组）治疗，直到出现不可接受的毒性或疾病进展。主要目标是评估安全性或耐受性。
• 共纳入 53 名患者，其中 Inavo + Palbo + Letro 组 33 名，Inavo + Palbo + Fulv 组 20 名。Inavolisib 治疗的中位持续时间分别为 15.7 个月和 20.8 个月（截止日期：2023 年 3 月 27 日）。
• 所有患者均发生了与治疗相关的不良事件（TRAEs），最常见的为口腔炎、高血糖和腹泻；≥3 级任何 TRAE 的发生率分别为 87.9% 和 85.0%；因 TRAEs 停止任何治疗的比例在 Inavo + Palbo + Letro 和 Inavo + Palbo + Fulv 组分别为 6.1% 和 10.0%。
• 在研究治疗中未观察到药物间药代动力学相互作用（DDIs）。在可测量疾病患者中，确认的客观反应率分别为 52.0% 和 40.0%，在 Inavo + Palbo + Letro 和 Inavo + Palbo + Fulv 组中，疾病无进展中位生存期分别为 23.3 个月和 35.0 个月。可用的配对前后肿瘤组织和循环肿瘤 DNA 分析确认了研究治疗对药效学和病理生理学反应生物标志物的影响。
• Inavolisib 联合 Palbociclib 和 ET 显示出可管理的安全性特征，缺乏 DDIs，并具有良好的初步抗肿瘤活性。

揭示与癌症相关的变性细胞在幽门螺杆菌感染和自身免疫性胃炎中的存在

UNVEILING CANCER-RELATED METAPLASTIC CELLS IN BOTH HELICOBACTER PYLORI INFECTION AND AUTOIMMUNE GASTRITIS – Gastroenterology

• 胃变性可能是慢性炎症的结果，并与胃癌发展的风险增加相关。虽然幽门螺杆菌（Hp）感染和自身免疫性胃炎（AIG）均会引起胃变性，但由此产生的变性细胞及其各自的癌症风险之间可能存在的区别需要进一步研究。
• 我们利用小鼠模型和人类受试者，仔细研究了源自Hp感染和AIG的变性。通过组织病理学评估检查胃病理和变性。使用单细胞转录组学定义了变性细胞的分子特征，这些细胞来自Hp感染和AIG的小鼠模型，以及来自Hp感染和AIG患者的人类活检。通过免疫荧光法确认了一种新定义的与癌症相关的变性生物标志物的表达。
• Hp感染和AIG中的变性显示出可比的组织病理学和转录特征。在这两种疾病背景下识别出多种变性亚型，某些亚型在炎症背景下的流行程度存在微妙差异。值得注意的是，Hp感染并未驱动独特的变性细胞表型。识别出一种变性亚型，其类似于不完全肠变性，并与胃癌共享转录特征，出现在这两种疾病中。这种类似癌症的变性亚型以癌症相关生物标志物ANPEP/CD13的表达为特征。
• Hp感染和AIG均引发多种变性细胞类型。识别出一种独特表达ANPEP/CD13的与癌症相关的变性细胞，存在于Hp和AIG诱导的胃炎中，表明这两种疾病的致癌能力。这一发现可以指导慢性胃炎患者的早期检测和风险分层。

我们在2024年欧洲的胃癌筛查进展如何？

Where are we with gastric cancer screening in Europe in 2024? – Gut

• 欧洲每年胃癌的绝对病例数在上升。欧洲联盟理事会已经建议在胃癌发病率和死亡率较高的国家或地区实施胃癌筛查。然而，截至2024年，欧洲尚未启动任何组织化的胃癌筛查项目。减少胃癌负担的方式有很多，但针对幽门螺杆菌（H. pylori）的筛查和治疗策略似乎最适合欧洲。
• 需要注意的是，增加抗生素的使用将与这一策略相关联。只有组织化的基于人群的癌症筛查在欧盟中被推荐，因此胃癌筛查也预计将满足组织化筛查项目的标准。在这方面，在全面实施欧洲胃癌预防之前，需要考虑筛查组织的几个方面；目标人群的年龄范围、检测类型、幽门螺杆菌根除方案和监测策略等都是其中之一。
• 目前，正在进行的项目（GISTAR、EUROHELICAN、TOGAS和EUCanScreen）预计将提供缺失的证据。决策者和潜在目标人群（包括脆弱人群）的反馈将对项目的规划至关重要。
• 本文概述了欧洲当局最近的决定、欧洲胃癌实施的进展和预期的挑战。最后，提出了一个针对欧洲胃癌筛查的潜在算法。

免疫检查点抑制剂引起的心脏毒性：系统评价和荟萃分析

Immune Checkpoint Inhibitor-Induced Cardiotoxicity: A Systematic Review and Meta-Analysis – JAMA Oncol

• 免疫检查点抑制剂 (ICIs) 可改善多种癌症的治疗结果；然而，可能会发生严重的不良反应，包括心血管不良反应（CVAE）。确定 CVAE 的发生率并分析暴露于 ICI 的患者心肌炎的治疗数据。
• PubMed、Embase 和 Cochrane Central Register of Controlled Trials from inception 于 2023 年 4 月 4 日检索。研究选择：进行了两项独立的研究。研究 1 的关键纳入标准是涉及接受 ICI 治疗的成人恶性肿瘤的 1 至 4 期试验和毒性数据；对于研究 2，关于 ICI 诱发的 CVAE 患者的临床表现和治疗的出版物（病例报告和回顾性分析）。研究1中排除剂量递增或每组少于11名患者的研究以及所有病例报告、回顾性分析、信件、评论和社论。研究2排除未以英文发表的研究。数据提取和合成：遵循 PRISMA 指南和 Cochrane 系统评价手册。数据由 2 位研究人员独立提取。对临床试验中 CVAE 的发生率进行了荟萃分析，并对心肌炎治疗的证据进行了系统回顾。使用随机效应模型汇集数据。主要结局和措施：在研究 1 中，主要结局是 ICI 和 ICI 联合疗法临床试验中 CVAE 的发生率。研究 2 检查了支持可能降低心肌炎死亡率的特定管理策略的证据。主要结果是在数据收集开始之前计划好的。
• 在研究1中，共有83,315名独特参与者参与了589个独特试验，纳入了荟萃分析。抗程序性细胞死亡1及/或程序性细胞死亡配体1引起的CVAE发生率为0.80%（95% CI，0%-1.66%），在临床试验中，除cemiplimab外，各化合物之间没有差异，cemiplimab与更高的CVAE风险相关。接受ipilimumab治疗后的CVAE发生率为1.07%（95% CI，0%-2.58%）。接受双重ICI治疗后的心肌炎发生率显著提高。然而，双重ICI、ICI与化疗联合或酪氨酸激酶抑制剂的CVAE发生率并没有更高。缺乏随机临床试验的证据来推荐ICI引起的心肌炎的监测和治疗策略。研究2显示，在220名患者中，有83名（37.7%）因心肌炎相关的死亡。来自40名心肌炎患者的前瞻性数据表明，系统筛查呼吸肌受累，结合积极通气、及时使用abatacept和添加ruxolitinib，可能会降低死亡率。
• 在临床试验中，1.07% 的患者记录了免疫检查点抑制剂诱发的 CVAE 和/或心肌炎。 CVAE 死亡风险仍然很高，因此需要采取监测和管理策略，但缺乏随机临床试验的证据。早期识别、停止 ICI 治疗、及时开始皮质类固醇治疗和升级治疗都是实现最佳结果的关键因素。前瞻性临床试验或至少前瞻性注册治疗和结果是非常有必要的。

IASLC 间皮瘤分期项目：关于即将发布的第 9 版胸膜间皮瘤 TNM 分类中 M 描述符的建议

The IASLC Mesothelioma Staging Project: Proposals for the M Descriptors in the Forthcoming 9th Edition of the TNM Classification for Pleural Mesothelioma – PubMed (nih.gov). J Thorac Oncol

主要是根据OS来进行监督性分型方案制定

• 国际肺癌研究协会 (IASLC) 开发了一个全球多中心数据库，为第 9 版胸膜间皮瘤 (PM) 肿瘤淋巴结转移 (TNM) 分类提出基于证据的修订。本研究分析 M 类别以验证第 8 版 M 类别建议。
• 针对经组织学或细胞学证实的 PM 患者，通过电子方式或通过转移现有机构数据库提交病例。报告了诊断时患有 M1 疾病的患者八个器官系统中每一个器官系统中转移的存在和数量（单个与多个）。总生存期（OS）通过Kaplan-Meier法计算。通过对数秩检验评估 OS 的差异。
• 在 7,338 例提交的病例中，3,598 例符合条件，3,221 例有足够的临床分期数据； 228例（7%）为M1。与 M0 患者相比，M1 患者的中位总体估计生存期较差：分别为 10.5 个月和 21.5 个月（p<0.0001）；估计一年生存率分别为 46% 和 71%。 M 类别之间的 OS 差异保留在组织学亚组内。在 158 名具有 M1 疾病器官特异性记录的患者中，胸内转移性疾病患者与远处转移性疾病患者之间的 OS 没有统计学上的显着差异（14.4 个月与 10.9 个月，p=0.64）。单器官系统转移性疾病患者与多器官系统转移性疾病患者之间没有检测到显着的生存差异（12.6 个月与 8.8 个月，p=0.45）。
• PM M 类别的循证分析符合第 8 版 M 描述符。第 9 版间皮瘤 M 类别未提出任何修改。

接受 Atezolizumab 加贝伐单抗后具有持久部分缓解或持久稳定疾病的肝细胞癌患者的临床结果和组织学发现

Clinical Outcomes and Histologic Findings of Patients With Hepatocellular Carcinoma With Durable Partial Response or Durable Stable Disease After Receiving Atezolizumab Plus Bevacizumab – PubMed (nih.gov). J Clin Oncol

• 持久部分缓解 (PR) 和持久稳定疾病 (SD) 常见于接受阿特珠单抗加贝伐单抗 (atezo-bev) 的肝细胞癌 (HCC) 患者。本研究调查了这些患者的结果以及残留肿瘤的组织病理学。
• 对 IMbrave150 研究的 atezo-bev 组进行了分析。根据 RECIST v1.1，PR 或 SD 持续超过 6 个月被定义为持久。为了进行组织学分析，研究人员对来自日本和台湾的真实世界患者组进行了研究，这些患者在atezo-bev后接受了残余肿瘤切除术。
• 在 IMbrave150 研究中，72 个 PR 中的 56 个 (77.8%) 和 144 个 SD 中的 41 个 (28.5%) 被认为是持久的。持久 PR 患者的中位总生存期无法估计，而持久 SD 患者的中位总生存期为 23.7 个月。持久 PR 患者的中位无进展生存期为 23.2 个月，持久 SD 患者的中位无进展生存期为 13.2 个月。
• 在现实世界中，接受 atezo-bev 治疗的 32 名患者（23 名 PR 和 9 名 SD）总共切除了 38 个肿瘤。 PR 肿瘤的病理完全缓解 (PCR) 比 SD 肿瘤更常见 (57.7% vs 16.7%，P = 0.034)。 PCR 率与从atezo-bev 开始到切除的时间相关，对于开始atezo-bev 后8 个月以上切除的PR 肿瘤，PCR 率为55.6%（9 例中的5 例），该时间实际上与IMbrave150 使用的持久PR 定义相对应。我们没有发现可靠的放射学特征来预测残留肿瘤的 PCR。
• atezo-bev 组的持久 PR 患者表现出良好的结果，部分原因可能是 PCR 病变发生率高。 PCR病变的早期识别可能有助于后续的治疗决策。

人工智能系统在筛查乳腺 X 光检查中进行间歇性乳腺癌检测的准确性

Accuracy of an Artificial Intelligence System for Interval Breast Cancer Detection at Screening Mammography – PubMed (nih.gov). Radiology

• 人工智能 (AI) 系统可用于识别间期乳腺癌，尽管定位并不总是准确。
• 根据 IC 类别和组织病理学特征评估筛查乳房 X 光检查中间隔癌 (IC) 的 AI 定位。材料和方法使用商业人工智能系统对 2011 年 1 月至 2018 年 12 月期间由两名人类读者评估的筛查乳房 X 光检查数据集（患者中位年龄，57 岁 [IQR，52-64 岁]）进行回顾性分析。 AI 输出是病变位置（热图）和分配给每个病例的每个病变的最高风险评分（范围，0-100）。如果 AI 热图出现在正常筛查乳房 X 光检查或 IC 筛查乳房 X 光检查（即，在随后诊断为 IC 的患者中）但在癌症边界之外，则被视为假阳性 (FP)。放射学顾问专家小组将 IC 分类为正常或良性（真阴性 [TN]）、不确定（最小的恶性肿瘤迹象 [MS]）或可疑（假阴性 [FN]）。应用了几个特异性和敏感性阈值。 Mann-Whitney U 检验、Kruskal-Wallis 检验和 χ2 检验用于组间比较。结果共纳入 2052 张筛查乳房 X 光照片（514 张 IC 和 1548 张正常乳房 X 光照片）。 TN IC 的 AI 风险中位数评分为 50（IQR，32-82），患有 MS 的 IC 为 76（IQR，41-90），FN IC 为 89（IQR，81-95）（P = .005）。侵袭性肿瘤 (62 [IQR, 39-88]) 的中位 AI 评分高于非侵袭性肿瘤 (33 [IQR, 20-55]; P < .01) 和高级别 (2-3 级) 肿瘤(62 [IQR, 40-87]) 高于低级别（0-1 级）肿瘤 (45 [IQR, 26-81]；P = .02)。在 96% 特异性阈值下，AI 算法标记了 514 个 IC 中的 121 个 (23.5%)，并在 121 个病例中的 93 个 (76.9%) 中正确定位了 IC，在 IC 的乳房 X 光照片上有 48 个 FP 热图（比率为每个病例 0.093）以及正常乳房 X 光照片上的 74 个 FP 热图（比率，每例 0.048）。 AI 算法正确定位 TN IC 的比例（427 个中的 54 个；12.6%）低于具有 MS 的 IC（76 个中的 35 个；46%）和 FN IC（8 个中的 4 个；50%）（95% CI：13, 88） ; P < .001)。 AI 算法定位的淋巴结阳性癌症比例高于淋巴结阴性癌症 (P = .03)。然而，没有发现癌症类型 (P = .09)、级别 (P = .27) 或激素受体状态 (P = .12) 之间存在差异的证据。在 89.8% 的特异性和 79% 的灵敏度阈值下，AI 检测分别增加到 514 个 IC 中的 181 个 (35.2%) 和 256 个 (49.8%)，其中 1548 个 IC 中的 158 个 (10.2%) 和 307 个 (19.8%) 上有 FP 热图正常的乳房X光检查。结论 使用独立的人工智能系统，通过正确识别两个人类读者漏掉的一些癌症，改善了早期癌症检测，除了淋巴结阳性癌症之外，基于组织病理学特征没有差异。

MRI 肿瘤消退对直肠腺癌单用新辅助化疗而不放疗的反应

MRI Tumor Regression Response to Neoadjuvant Chemotherapy Alone without Radiation for Rectal Adenocarcinoma – PubMed (nih.gov). Radiology

• 新辅助化疗 (NCT) 对于治疗没有负面预后因素的局部晚期直肠癌 (LARC) 患者越来越被接受。然而，MRI 在评估 NCT 后肿瘤反应中的价值仍不清楚。
• 探讨 MRI 在评估 NCT 后接受无放射手术的 LARC 参与者的病理完全缓解方面的准确性。材2021 年 8 月）。所有纳入的参与者在手术前均接受了四个周期的卡培他滨联合奥沙利铂（或 CAPOX）治疗。三位对临床病理数据不知情的放射科医生使用五种方法独立评估肿瘤反应，即单独 MR 肿瘤消退等级 (MR-TRG)、单独扩散加权成像 (DWI)、DWI 改良 MR-TRG (DWImodMR-TRG) ）、MRI 完全缓解和放射学新辅助缓解评分。以病理评估作为参考标准，确定阳性和阴性预测值、敏感性、特异性和受试者工作特征曲线下面积（AUC），以评估这些模型的准确性和性能。使用 DeLong 测试比较模型的 AUC。
• 总共纳入 224 名参与者，其中 119 名来自扩大 II 期试验（中位年龄 61 岁 [IQR，53-67]；89 名男性），105 名来自 COPEC 试验（中位年龄 59 岁 [IQR，53]）。 -67]；65 男性）。 MR-TRG、DWI、DWImodMR-TRG、MRI 完全缓解和放射学新辅助缓解评分与病理完全缓解相关。 DWImodMR-TRG 达到最高 AUC 0.90（95% CI：0.85，0.95），特异性为 89%（182 中的 162），阴性预测值为 93%（174 中的 162）。
• 基于 MRI 的模型可准确确定 NCT 后 LARC 参与者的病理完全缓解。 DWI 提高了基于 MRI 的评估的预测性能。 © RSNA，2024 本文提供补充材料。另请参阅本期圣地亚哥和舒尔的社论。

癌症患者的出血事件：前瞻性队列研究中的发生率、危险因素及其对预后的影响

Bleeding events in patients with cancer: incidence, risk factors, and impact on prognosis in a prospective cohort study – PubMed (nih.gov). Blood

• 癌症患者经常出现血液失衡。虽然癌症相关的血栓并发症已得到很好的表征，但癌症患者出血事件的数据却很少。
• 因此，我们旨在通过前瞻性队列研究维也纳癌症、血栓形成和出血研究 (CAT-BLED) 调查开始全身抗癌治疗的癌症患者出血事件的发生率、危险因素及其对预后的影响。主要研究结果定义为临床相关出血（CRB），包括大出血（MB）和临床相关非大出血（CRNMB）。总共包括 791 名患有各种癌症类型的患者（48% 为女性，中位年龄 [四分位距，IQR]：63 [54-70] 岁），其中 65.5% 为 IV 期。
• 在中位随访 19 个月（IQR：8.7-24.0）中，我们观察到 139 名（17.6%）名患者发生了 194 起 CRB 事件，其中 42 名（30%）与肿瘤相关，64 名（46.0%）与胃肠道相关， 7 (5.0%) 脑内。整个队列中首次 CRB 和 MB 的 12 个月累积发生率为 16.6%（95% 置信区间 [CI]：13.7-19.6）和 9.1%（95% CI：6.8-11.3），14.4%（95% 置信区间 [CI]：6.8-11.3）。未接受抗凝治疗的患者的区间 [CI]：11.2-17.5）和 7.0%（95% CI：4.7-9.2）。头颈癌患者发生 CRB 的风险最高。较低的基线血红蛋白和白蛋白与未抗凝患者的出血相关。 7 例 (5.0%) 出血事件是致命的，其中 6 例发生在未接受抗凝治疗的患者中。 CRB 患者的全因死亡风险增加（多变量转变风险比 [95%CI]：5.80 [4.53-7.43]）。
• 在癌症患者中，出血事件是一种常见的并发症，并且与死亡率增加相关。

病例328：甲状旁腺腺瘤所致甲状旁腺功能亢进症的棕色肿瘤

Case 328: Brown Tumor in Hyperparathyroidism Due to Parathyroid Adenoma – PubMed (nih.gov)

• 一名 45 岁女性患者患有弥漫性骨关节疼痛，尤其是腰痛，风湿病学家将其转介进行更新的放射学评估。该患者多年来一直经历这些症状，并在大约 11 年前根据盆腔 X 光检查和锝 99m (99mTc) 亚甲基二磷酸盐骨闪烁扫描发现双侧糜烂性骶髂关节炎，被诊断为人类白细胞抗原 B27 阴性脊柱关节炎。肿瘤坏死因子-α 抑制剂（阿达木单抗）对疼痛有效，经过 3 年治疗后，患者失访。
• 目前，距失访大约 8 年，患者出现腰痛恶化的症状。超声图像上存在的非阻塞性肾结石混淆了疼痛恶化的根本原因。患者还感到疲劳和情绪低落。常规血液检查显示血细胞计数正常，肌酐水平为 0.64 mg/dL (56.58 μmol/L)（正常范围，0.30-1.1 mg/dL [26.52-97.24 μmol/L]），C 反应蛋白水平为 1.1 mg/dL（正常，<1 mg/dL），维生素 D 水平为 21 ng/mL (52.42 nmol/L)（正常范围，30-100 ng/mL [74.88-249.60 nmol/L]）。
• 进行了胸椎和腰椎的非增强 MRI、骶髂关节的 MRI 以及腹部和骨盆的 CT。

(～￣▽￣)～ 右侧结肠癌手术治疗中淋巴结切除术的范围：随机 III 期 RELARC 试验

Extent of Lymphadenectomy for Surgical Management of Right-Sided Colon Cancer: The Randomized Phase III RELARC Trial – PubMed (nih.gov). J Clin Oncol

中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院普外科结直肠外科

RELARC study group

• 目的：完全肠系膜切除术（CME）在治疗右侧结肠癌方面越来越多地被使用，尽管目前尚无强有力的证据表明CME提供的长期肿瘤学结果优于D2切除。争议主要集中在CME强调的扩展淋巴结切除所带来的生存获益。
• 方法：这项多中心、开放标签、随机对照试验（ClinicalTrials.gov标识符：NCT02619942）在中国的17家医院进行。诊断为T2-T4aNanyM0或TanyN + M0右侧结肠癌的患者被随机分配（1:1）接受腹腔镜右侧结肠切除术中的CME或D2切除。主要结果是3年无病生存期（DFS），主要次要结果是3年总生存期（OS）。
• 结果：在2016年1月11日至2019年12月26日期间，共有1,072名患者被随机分配（536名患者接受CME，536名患者接受D2切除）。总共有995名患者（中位年龄61岁，59%为男性）被纳入主要分析（CME [n = 495]与D2切除 [n = 500]）。在3年DFS（风险比 [HR]，0.74 [95% CI, 0.54至1.02]; P = .06; CME组为86.1%与D2组为81.9%）或3年OS（HR, 0.70 [95% CI, 0.43至1.16]; P = .17; CME组为94.7%与D2组为92.6%）之间未发现显著差异。
• 结论：本试验未能找到CME在右侧结肠癌原发手术切除中相比标准D2淋巴结切除的DFS结果优越的证据。标准D2切除应为这些患者的常规手术。只有在患者明显有肠系膜淋巴结受累的情况下，才应考虑CME。

吲哚菁绿近红外荧光肠灌注评估预防微创结直肠手术中的吻合口瘘 (AVOID)：一项多中心、随机、对照、3 期试验

Indocyanine green near-infrared fluorescence bowel perfusion assessment to prevent anastomotic leakage in minimally invasive colorectal surgery (AVOID): a multicentre, randomised, controlled, phase 3 trial – PubMed (nih.gov). Lancet Gastroenterol Hepatol

• 吻合口瘘是结直肠手术中严重的术后并发症，肠道灌注受损被认为是一个主要因素。评估肠灌注的传统方法对吻合口瘘的预测价值较低。因此，我们的目的是评估使用吲哚菁绿 (ICG) 进行近红外 (NIR) 荧光成像实时评估在预防吻合口瘘方面的效果。
• 这项多中心、随机、对照 3 期试验在荷兰八家医院进行。我们纳入了因良性和恶性疾病而计划进行腹腔镜或机器人结直肠手术（计划进行一期吻合术）的成年人（年龄 >18 岁）。术前，通过可变区组随机化（区组大小 4、6 和 8）将患者随机分配 (1:1) 荧光引导肠吻合术 (FGBA) 或传统肠吻合术 (CBA)，并按部位分层。进行手术的外科医生和分析数据的研究人员并没有隐藏分组情况。手术后或研究结束后，患者被揭开。在 FGBA 组中，外科医生根据常规灌注评估标记吻合水平，然后通过 2 mL 静脉推注给予 5 mg ICG。他们使用近红外荧光成像评估肠道灌注，并相应地调整（或保留）横断线。 CBA 组仅使用常规方法进行肠道灌注评估。主要结局是 术后90天内FGBA组与CBA组之间临床相关吻合口瘘发生率的差异（即需要积极治疗干预，但无需再次手术即可控制 [B 级] 或需要再次手术 [C 级]，根据国际直肠癌研究组）。主要结局和安全性在意向治疗人群中进行评估。本研究已在 ToetsingOnline.nl (NL7502) 和 ClinicalTrials.gov (NCT04712032) 注册并已完成。
• 2020年7月2日至2023年2月21日期间，共招募了982名患者，其中490名患者被分配至FGBA，492名患者被分配至CBA。排除 51 名患者后，意向治疗人群包括 931 名患者（463 名分配为 FGBA，468 名分配为 CBA）。患者的中位年龄为 68·0 岁 (IQR 59·0-75·0)，其中 485 名 (52%) 为男性，446 名 (48%) 为女性。没有种族数据。 FGBA 组（463 名患者中的 32 名 [7%]）和 CBA 组（468 名患者中的 42 名 [9%]）之间，临床相关吻合口瘘的总体 90 天发生率没有显着差异；相对风险 0·77 [95] ％CI 0·50-1·20]；p=0·24)。没有观察到与 ICG 使用相关的不良事件。 90 天随访时，229 名 (25%) 患者发生了 313 起严重不良事件（FGBA 组 113 名 [24%] 患者发生 159 起严重不良事件，CBA 组 116 名 [25%] 患者发生 154 起严重不良事件团体）。 90 天时有 18 人 (2%) 死亡（FGBA 组 10 人，CBA 组 8 人）。
• 在本次试验中，所有类型的结直肠手术中，ICG NIR 荧光成像并未降低 90 天的吻合口漏率。应该在亚组中进行进一步的研究，例如直肠乙状结肠切除术，有证据表明 ICG NIR 可能是有益的。

与常规结肠镜检查实践中的标准结肠镜检查相比，GI Genius 人工智能内窥镜模块辅助结肠镜检查进行息肉检测 (COLO-DETECT)：一项多中心、开放标签、平行组、实用随机对照试验

Polyp detection with colonoscopy assisted by the GI Genius artificial intelligence endoscopy module compared with standard colonoscopy in routine colonoscopy practice (COLO-DETECT): a multicentre, open-label, parallel-arm, pragmatic randomised controlled trial – PubMed (nih.gov). Lancet Gastroenterol Hepatol

• 结肠镜检查期间息肉检出率的增加与结肠镜检查后结直肠癌发病率和死亡率的降低有关。 COLO-DETECT 试验旨在评估 GI Genius 智能内窥镜模块用于息肉检测的临床有效性，将 GI Genius（计算机辅助检测 [CADe] 辅助结肠镜检查）辅助的结肠镜检查与常规实践中的标准结肠镜检查进行比较。
• 我们在英格兰 12 家国家卫生服务 (NHS) 医院（十家 NHS 信托机构）开展了一项多中心、开放标签、平行组、实用性随机对照试验，受试者为因胃肠道症状而接受计划结肠镜检查的成年人（年龄≥18 岁）或因个人或家族史（即症状指征）而进行监测，或结直肠癌筛查。在结肠镜检查之前，使用基于网络的动态自适应算法随机化（1:1）CADe辅助结肠镜检查或标准结肠镜检查，并按年龄组、性别、结肠镜检查适应症（筛查或有症状）和NHS信托进行分层。招募人员、参与者和结肠镜检查人员都被告知试验分配情况；组织病理学家、联合首席研究员和试验统计学家均被蒙蔽。 CADe 辅助结肠镜检查由标准结肠镜检查加上至少在结肠镜撤回的整个检查阶段有效的 GI Genius 模块组成。主要结果是每次手术的平均腺瘤数（检测到的腺瘤总数除以手术总数）；关键的次要结果是腺瘤检出率（结肠镜检查中至少有一种腺瘤的比例）。分析采用意向治疗 (ITT)，通过混合效应回归模型对组间结果进行比较，其中效应估计根据随机分层变量进行调整。对缺失值超过 5% 的结果测量数据进行了估算。所有接受结肠镜检查的参与者都接受了安全性评估。该试验已在 ISRCTN (ISRCTN10451355) 和 ClinicalTrials.gov (NCT04723758) 上注册，并已完成。
• 2021年3月29日至2023年4月6日期间，招募了2032名参与者（1132名[55·7%]男性，900名[44·3%]女性；平均年龄62·4岁[SD 10·8]）并随机分配：1015 名接受 CADe 辅助结肠镜检查，1017 名接受标准结肠镜检查。 1231 名（60·6%）参与者正在接受筛查，其中 801 名（39·4%）有症状。 CADe 辅助结肠镜检查组每次手术的平均腺瘤数为 1·56（SD 2·82；n=1001 名有可用数据的参与者），而标准结肠镜检查组每次手术的平均腺瘤数为 1·21（1·91；n=1009），代表调整后的平均差异为 0·36（95% CI 0·14-0·57；调整后的发病率比为 1·30 [95% CI 1·15-1·47]，p<0·0001）。 CADe 辅助结肠镜检查组 980 名参与者中有 555 名 (56·6%) 检出腺瘤，而标准结肠镜检查组 986 名参与者中有 477 名 (48·4%) 检出腺瘤，比例差异为 8·3% (95% CI 3·9-12·7；调整后的比值比 1·47 [95% CI 1·21-1·78]，p<0·0001）。 CADe 辅助结肠镜检查组和标准结肠镜检查组之间的不良事件数量相似（不良事件：25 例对 19 例；严重不良事件：4 例对 6 例），并且 CADe 辅助结肠镜检查组中没有不良事件被认为与GI Genius 在独立审查中的使用。
• COLO-DETECT 试验的结果支持在常规结肠镜检查实践中使用 GI Genius 来增加对癌前结直肠息肉的检测。

其它类

器官类培养促进小鼠肌母细胞去分化为能够完全再生肌肉的干细胞

Organoid culture promotes dedifferentiation of mouse myoblasts into stem cells capable of complete muscle regeneration – Nat Biotechnol

• 针对骨骼肌疾病的实验性细胞疗法效果不佳，主要是因为它们使用的是承诺型肌原细胞，而非真正的肌肉干细胞（即卫星细胞）。
• 我们在此提出了一种从骨骼肌组织中生成体外来源的卫星细胞（idSCs）的方法。当以小剂量移植到小鼠肌肉中时，小鼠idSCs可以融合成肌纤维，重新填补卫星细胞生态位，自我更新，支持多轮肌肉再生，并在受损的骨骼肌中与新鲜分离的卫星细胞相比，改善力量生产。
• 我们比较了idSCs、肌母细胞和卫星细胞之间的表观基因组和转录组特征，并利用这些特征识别赋予idSC功能的核心信号通路和基因。最后，我们成功地从人类肌肉活检中体外生成了类卫星细胞。
• 经过进一步的发展，idSCs可能为遗传性肌肉疾病、创伤引起的肌肉损伤和与年龄相关的肌肉虚弱的治疗提供一个可扩展的细胞来源。

连续多重噬菌体基因组编辑使用重组回旋子

Continuous multiplexed phage genome editing using recombitrons – Nat Biotechnol

• 噬菌体基因组编辑可以提高噬菌体消除患者和环境中病原菌的效力。然而，目前的噬菌体基因组编辑方法需要繁琐的筛选、反选择或体外构建改造的基因组。
• 在这里，我们提出了一种可扩展的方法，使用称为重组回旋子的改造细菌回旋子生成与单链结合和退火蛋白配对的重组供体DNA，以便整合到噬菌体基因组中。
• 该系统可以高效地在多个噬菌体中创建基因组修改，而无需反选择。该方法还支持更大的插入和缺失，可以与同时反选择结合，实现超过99%的效率。此外，我们还显示该过程是连续的，随着噬菌体与宿主的培养时间延长，更多的编辑会积累，同时也可以进行多重编辑。我们在仅需几小时的操作时间内，在单个λ噬菌体基因组上安装了多达五种不同的突变，而无需反选择，并确定了T7 gp17尾纤维中的残基级表观遗传相互作用。

(～￣▽￣)～ 构建和利用新一代基于噬菌体的颗粒以实现向肿瘤的核酸导向系统递送

Construction and utilization of a new generation of bacteriophage-based particles, or TPA, for guided systemic delivery of nucleic acids to tumors – Nat Protoc

• 成功地将核酸治疗药物递送到病灶部位将是癌症治疗的一个关键进展。然而，由于缺乏通过临床系统途径的高效肿瘤选择性载体、脑肿瘤的血脑屏障以及重复给药的问题，进展受到阻碍。
• 我们提出了一种新一代的M13噬菌体载体，称为变形噬菌体/腺病毒相关病毒（AAV）（TPA），其中噬菌体基因组已被切除，以便通过噬菌体外壳蛋白专门包装人类AAV DNA。我们在这里提供了将DNA分子克隆到TPA构建体中的详细协议，展示了在辅助噬菌体衣壳上显示特定疾病配体以进行细胞靶向和进入，以及在细菌宿主中由辅助噬菌体外壳蛋白包装TPA DNA的方法。此外，我们提供了哺乳动物细胞转导和转基因表达评估的方法，包括TPA颗粒在肿瘤小鼠中的体内应用。
• 与其他类似方法不同，我们的协议能够实现TPA制备中辅助噬菌体数量的高产量生产和控制。此外，与现有的M13噬菌体载体相比，TPA颗粒能够容纳较大尺寸的转基因插入，尽管其体积明显更小，提供了更优的基因递送，增强了跨细胞外基质的扩散，改善了细胞结合和进入，并增加了载体DNA在细胞核中的积累。该协议涵盖了4-5个月的时间表，包括包含转基因和靶向配体的TPA颗粒的构建和生产，以及体外/体内测试。该协议可由接受过基本分子生物学/细菌学研究技术培训的研究人员进行。

磷酸化组蛋白去乙酰化酶6的相分离驱动三阴性乳腺癌中的异常染色质结构

Phase separation of phospho-HDAC6 drives aberrant chromatin architecture in triple-negative breast cancer – Nat Cancer

• 液-液相分离（LLPS）失调如何促成女性三阴性乳腺癌（TNBC）的肿瘤发生仍然未知。
• 我们在此展示磷酸化组蛋白去乙酰化酶6（phospho-HDAC6）在TNBC细胞核中形成LLPS冷凝体，这对于建立异常的染色质结构至关重要。HDAC6的无序N端结构域和磷酸化残基促进了有效的LLPS，而核输出区域则产生负向显性效应。通过基于相分离的筛选，我们确定Nexturastat A作为磷酸化HDAC6冷凝体的特异性破坏剂，有效抑制肿瘤生长。
• 在机制上，进口蛋白-β与phospho-HDAC6相互作用，促进其转运到细胞核，在那里14-3-3θ介导冷凝体的形成。破坏磷酸化HDAC6的LLPS重新建立了染色质区室和拓扑关联域边界，导致染色质环的扰动。磷酸化HDAC6诱导的异常染色质结构影响了染色质可及性、组蛋白乙酰化、RNA聚合酶II延伸和TNBC的转录谱。
• 本研究表明phospho-HDAC6的LLPS作为一种新兴机制，潜在地导致TNBC中染色质结构的失调。

特定KRAS突变在人体胰腺癌中的临床结果和生物特征

Distinct clinical outcomes and biological features of specific KRAS mutants in human pancreatic cancer – Cancer Cell

• 胰腺导管腺癌（PDAC）中的KRAS突变被认为在致癌性上存在差异，但对人类患者的影响尚未深入探讨。
• 我们研究了1,360例接受外科切除的连续PDAC患者，发现KRASG12R突变在早期（I期）疾病中富集，这并不是由于肿瘤尺寸较小，而是由于淋巴结阴性增加。与KRASG12D相比，KRASG12R肿瘤与远处复发减少和生存改善相关。
• 为了理解其生物学基础，我们对20名患者进行了空间分析，并对100个肿瘤进行了大规模RNA测序，发现KRASG12D中增强的致癌信号和上皮-间质转化（EMT），以及KRASG12R肿瘤中增加的核因子κB（NF-κB）信号。对小鼠KrasG12R PDAC类器官的正交研究显示，在原位模型中迁移减少和生存改善。
• 因此，PDAC中的KRAS改变与不同的表现、临床结果和生物行为相关，突显了突变分析的预后价值及阐明特定突变PDAC生物学的重要性。

P 体中的 RNA 隔离维持髓性白血病

RNA sequestration in P-bodies sustains myeloid leukaemia – Nat Cell Biol

• 转录后机制是祖细胞身份的基本保障，并且在癌症中经常失调。
• 在这里，我们通过正常和恶性造血祖细胞的全基因组 CRISPR 筛选，确定了 P 体的调节因子是急性髓系白血病 (AML) 的关键漏洞。
• 我们发现白血病细胞中 P 体数量异常升高，并表明 P 体组装对于 AML 的启动和维持至关重要。值得注意的是，P-体损失对稳态造血影响不大，但影响再生造血。从人类 AML 细胞中纯化的 P 体的分子表征揭示了它们在从翻译机制中隔离编码有效肿瘤抑制因子的信使 RNA 中的关键作用。 P 体溶解促进了这些 mRNA 的翻译，进而重新连接了白血病细胞中的基因表达和染色质结构。
• 总的来说，我们的研究结果强调了 P 体中 RNA 隔离在组织稳态和肿瘤发生过程中的对比和独特作用。这些见解为了解髓系白血病和未来的治疗干预措施开辟了潜在途径。

染色体碎裂介导的小细胞肺癌

Chromothripsis-mediated small cell lung carcinoma – PubMed (nih.gov). Cancer Discov

• 小细胞肺癌 (SCLC) 是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，通常与烟草接触以及 RB1 和 TP53 基因失活有关。
• 在这里，我们对 SCLC 的非典型子集进行了详细的临床病理学、基因组和转录组学分析，该子集缺乏 RB1 和 TP53 共失活，并且出现在从不吸烟/轻度吸烟者中。
• 我们发现大多数病例与染色体碎裂（大规模、局部染色体破碎）相关，反复涉及 11 号或 12 号染色体，并分别导致 CCND1 的染色体外 (ecDNA) 扩增或 CCND2/CDK4/MDM2 的共扩增。独特的是，这些临床侵袭性肿瘤表现出与肺类癌的基因组和病理学联系，表明 SCLC 发病机制是一种以前未知的模式，是通过低级别神经内分泌肿瘤或其祖细胞的转化而实现的。相反，携带失活 RB1 和 TP53 的从不吸烟者中的 SCLC 表现出腺癌到 SCLC 衍生的标志，支持从不吸烟者中可塑性介导的 SCLC 发病机制的两种不同途径。

BRD-810 是一种高度选择性的 MCL1 抑制剂，在实体瘤和血液肿瘤模型中具有优化的体内清除率和强大的功效

BRD-810 is a highly selective MCL1 inhibitor with optimized in vivo clearance and robust efficacy in solid and hematological tumor models – Nat Cancer

• MCL1 基因在癌症中经常被扩增，并编码抗凋亡蛋白骨髓细胞白血病 1 (MCL1)，这赋予了对当前护理标准的抵抗力。因此，MCL1是一个有吸引力的抗癌靶点。
• 在这里，我们将 BRD-810 描述为一种有效的选择性 MCL1 抑制剂，其关键设计原理是快速全身清除，以尽可能减少与 MCL1 抑制相关的曲线驱动毒性区域。 BRD-810 在体外 4 小时内诱导快速细胞杀伤，但在同一 4 小时窗口内，即使在超药理学浓度下，对人诱导多能干细胞来源的心肌细胞中的细胞活力或肌钙蛋白 I 释放也没有影响。尽管 BRD-810 在血浆中的停留时间很短，但 BRD-810 在异种移植血液学和实体瘤模型中仍具有体内功效。
• 总的来说，我们的数据支持这样的假设：用 BRD-810 短期抑制 MCL1 可以诱导肿瘤细胞凋亡，同时保持可接受的安全性。因此，我们打算将 BRD-810 推进临床试验。

机器学习/组学类

人类衰老血液甲基组的全面图谱

A comprehensive map of the aging blood methylome in humans – Genome Biol

• 背景：随着衰老的进行，人类的甲基组经历了差异性和可变性转变，同时伴随有熵的增加。变化甲基化位置（VMPs）与差异甲基化位置（DMPs）之间的区别、它们对表观遗传年龄的贡献以及细胞类型异质性的作用仍不清楚。
• 结果：我们对来自56个数据集的32,000多个成人血液甲基组进行了全面分析（年龄范围为6至101岁）。我们发现血液甲基组中有显著比例的甲基化随着年龄变化（48%的DMPs；FDR < 0.005）和可变甲基化（37%的VMPs；FDR < 0.005），两组之间存在显著重叠（59%的DMPs是VMPs）。双价和多梳区域的甲基化水平在个体之间逐渐增加且出现分歧，而静止区域则更均匀地失去甲基化。无论是时间衰老时钟还是生物衰老时钟（但不是衰老速率时钟）都会显示出强烈的丰富性，尤其是在经历甲基化均值和方差变化的CpGs中。DMPs向50%甲基化比例的累积推动了熵的增加，平滑了表观遗传景观。然而，大约四分之一的DMPs表现出反熵效应，抵消这种变化方向。尽管细胞类型成分的变化对DMPs的影响极小，但VMPs和熵的测量对这种变化具有一定的敏感性。
• 结论：本研究是迄今为止对单一组织中DNA甲基化变化和衰老的最大范围调查，为与时间和生物衰老相关的主要分子变化提供了宝贵的见解。

人类泛基因组组装中杀手细胞免疫球蛋白样受体基因的遗传复杂性

Genetic complexity of killer-cell immunoglobulin-like receptor genes in human pangenome assemblies – Genome Res

• 杀手细胞免疫球蛋白样受体（KIR）基因复合体是人类基因组中一个高度多态的区域，编码参与免疫反应的蛋白质。由于其显著的遗传多样性和结构复杂性，该区域的基因分型面临着强大的挑战。精确分析KIR等位基因及其结构变异对于理解其在不同免疫反应中的作用至关重要。
• 借助人类泛基因组参考联盟（HPRC）提供的高质量基因组组装，我们提出了一种新颖的生物信息学工具——结构KIR注释器（SKIRT），以研究基因多样性并促进KIR等位基因的精确分析。在47个HPRC分相组装中，SKIRT识别到了好运几个汉族的KIR2DS4/3DL1融合基因，分别位于HG02630的父代单倍型和NA19240的母代单倍型上。
• 此外，SKIRT准确识别出八个结构变异和15个新型非同义等位基因，所有结果均通过短读数据或定量聚合酶链反应进行独立验证。我们的研究发现总共570个新等位基因，其中八个单倍型包含至少一个KIR基因重复，六个单倍型丢失至少一个框架基因，而94个单倍型中的75个（79.8%）携带至少五个新等位基因，确认了KIR的遗传多样性。
• 这些发现对提供KIR基因多样性的洞见至关重要，为理解KIR结构变异的功能后果奠定了坚实的基础。高分辨率的基因组组装为探索那些利用短读测序方法难以研究的多态区域提供了前所未有的机会。SKIRT管道作为一个高效的工具，能够在人体基因组组装中全面检测KIR等位基因的完整谱系。

使用以RNA测序为中心的方法识别孟德尔疾病中的诊断候选者

Identification of diagnostic candidates in Mendelian disorders using an RNA sequencing-centric approach – Genome Med

• RNA测序（RNA-seq）作为一种补充工具，在DNA测序无法提供信息的诊断中越来越多地被使用。RNA-seq能够识别异常剪接和基因表达异常，从而改善对不明意义变异（VUS）的解释，并提供机会扫描转录组中可能导致患者表现型的相关基因。这项工作旨在探讨在未报告VUS的患者中使用以RNA-seq为中心的方法生成新的诊断候选者的可行性。
• 我们系统评估了86名怀疑有孟德尔疾病的患者的转录组特征，其中38名患者没有候选序列变异，使用的是来自血样的RNA。通过视觉检测每个VUS，以查找剪接异常。在确认VUS的病例中发现异常剪接后，使用多种开源的替代剪接工具调查其是否能够识别在IGV中观察到的情况。使用OUTRIDER检测表达的异常值。对于没有VUS的病例，采用两种独立策略进行诊断探索。
• RNA-seq使我们能够评估71%的VUS，在48名具有VUS的患者中检测到14名患者存在异常剪接。通过检测在先前DNA检测中无候选序列变异的患者（n=32）或候选VUS未影响剪接的患者（n=23）中的新异常剪接事件，识别了四个新的诊断。此外，通过检测偏斜的X去活化也做出了一项额外的诊断。
• 本研究展示了以RNA为中心的方法在识别没有候选VUS患者的新诊断中的实用性，强调了基于血液的RNA分析在提高诊断效果中的重要性，并突出了这种分析的最佳策略。

单细胞转录组学的维度缩减、细胞聚类和细胞间通讯推断方法DcjComm

Dimension reduction, cell clustering, and cell-cell communication inference for single-cell transcriptomics with DcjComm – Genome Biol

• 单细胞转录组学的进展为探索复杂生物过程提供了前所未有的机会。然而，现有的单细胞转录组学分析计算方法在维度缩减、细胞聚类和细胞间通讯推断方面仍有改进空间。
• 本文提出了一种名为DcjComm的多功能方法，以对单细胞转录组学进行全面分析。DcjComm通过检测功能模块来探索表达模式，并利用基于非负矩阵分解的联合学习模型执行维度缩减和聚类，以发现细胞身份。
• 通过整合配体-受体对、转录因子和靶基因，DcjComm进一步推断细胞间的通讯。这种方法结合了周到的设计，使其能够深入剖析细胞之间的交互作用。
• 相较于现有的最先进方法，DcjComm展示了更佳的性能，期待其在未来的研究中为单细胞转录组学领域带来更深入的洞见和应用。

证据表明多效性调控元件内存在补偿性进化

Evidence for compensatory evolution within pleiotropic regulatory elements – Genome Res

• 多效性，作为跨组织表达广度的度量，是蛋白质序列和表达保存的最佳预测因子之一。本研究探讨了多效性对顺式调控元件（CREs）进化的影响。
• 为此，我们仔细重新分析了九种胎儿组织的表观基因组数据，为近五十万个CREs分配了多效性程度的测量。为了评估CREs的功能保守性，我们从人类和猕猴中生成了ATAC-seq和RNA-seq数据。我们发现，更具多效性的CREs显示出更高的可接近性保守性，与之相关的基因的mRNA表达水平也更为保守。当分析转录因子结合谱时，这种随着多效性程度增加而保守性更高的趋势仍然存在。相比之下，物种间同源位点的简单DNA序列保守性在多效性CREs中往往低于物种特异性CREs。结合多种证据，我们提出，功能保守性多效性CREs缺乏序列保守性是由于元件内的补偿性进化。
• 总之，我们的研究结果表明，多效性同样是CREs功能保守性的良好预测因子，即使这并未反映在多效性CREs的序列保守性中。

高效的遗传密码扩展，无需宿主基因组修改

Efficient genetic code expansion without host genome modifications – Nat Biotechnol

补充使用非常规氨基酸（ncAAs）的翻译可以产生具有新性质的蛋白质序列，但现有的ncAA掺入策略效率低且依赖于特定的上下文。我们发现密码子的使用是高效遗传密码扩展的一个此前未被识别的贡献者，使用非本土密码子。仅依赖于常规的大肠杆菌菌株及其本土核糖体，我们开发了一种基于质粒的密码子压缩策略，最小化上下文依赖性，并改善四联体密码子的ncAA掺入。我们确认该策略与所有已知的遗传密码扩展资源兼容，这使我们能够识别出12对相互正交的转运RNA（tRNA）-合成酶对。基于这些发现，我们进化和优化了五对tRNA-合成酶，以便在正交的四联体密码子上掺入广泛的ncAAs。最后，我们将这些资源扩展到一个体内生物合成平台，可以轻松创建超过100种新颖的肽大环，具有多达三种独特的ncAAs。我们的方法将加速多重遗传密码扩展的创新和化学多样性生物分子的发现。

个性化泛参考基因组

Personalized pangenome references – Nat Medthods

• 泛基因组通过比单一参考序列更好地表示遗传多样性，从而减少了参考偏差。然而，在将样本与泛基因组进行比较时，泛基因组中不属于样本的变异可能会导致误导，例如，造成错误的读取映射。这些无关变异通常在等位基因频率上较为稀有，以前通过过滤稀有变异来处理。然而，这种粗略的启发式方法既无法去除一些无关变异，又会去除许多相关变异。
• 我们提出了一种新方法，通过根据读取中的k-mer计数采样局部单倍型来推断个性化的泛基因组子图。我们在vg工具包（https://github.com/vgteam/vg）中实现了该方法，用于Giraffe短读比对器，并使用来自人类泛基因组参考联盟的人类泛基因组图比较其准确性。这使得相对于基因组分析工具包，减少了小变异基因分型错误的四倍，并使已知变异的短读结构变异基因分型在与长读变异发现方法的竞争中具有优势。

FICTURE：可扩展的无分割分析亚微米分辨率空间转录组学

FICTURE: scalable segmentation-free analysis of submicron-resolution spatial transcriptomics – Nat Methods

• 空间转录组学（ST）技术已经发展到能够在大面积上进行亚微米分辨率的转录组全基因表达分析。然而，高分辨率ST的分析常常受到复杂组织结构的挑战，现有的细胞分割方法由于细胞大小和形状的不规则性而苦苦挣扎，并且缺乏可扩展到全转录组分析的无分割方法。
• 在这里，我们呈现FICTURE（超高分辨率地图转录组的因素推断），一种无分割的空间因子分解方法，能够处理标记有数十亿个亚微米分辨率空间坐标的转录组全数据，并且与基于测序和基于成像的ST数据兼容。FICTURE使用多层狄利克雷模型进行像素级空间因子的随机变分推断，并且比现有方法高出几个数量级的效率。FICTURE揭示了在真实数据中先前方法失败的挑战性组织的微观ST结构，如血管、纤维化、肌肉和富含脂质的区域。
• FICTURE的跨平台通用性、可扩展性和精确性使其成为探索高分辨率ST的强大工具。

CLL 和 MDS 患者的长读长转录组测序揭示了 SF3B1 突变的分子效应

Long-read transcriptome sequencing of CLL and MDS patients uncovers molecular effects of SF3B1 mutations – Genome Res

• 剪接因子 3B 亚基 1 (SF3B1) 突变经常发生在慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 和骨髓增生异常综合征 (MDS) 患者中。这些突变对疾病预后有不同的影响，对 MDS 患者有利，对 CLL 患者预后较差。全长转录组方法可以扩展我们对 SF3B1 突变对 RNA 剪接的影响及其对患者生存和治疗选择的贡献的了解。
• 我们对 44 名 MDS 和 CLL 患者以及两对具有和不具有 SF3B1 突变的同基因细胞系应用长读长转录组测序 (LRTS)，发现了超过 60% 的新亚型。剪接改变主要在癌症类型之间共享，并且特别影响内含子和 3′ 剪接位点的使用。我们的数据强调了规范 3′ 剪接位点的受限窗口，其中动态剪接位点转换发生在 SF3B1 突变患者中。
• 使用全转录组 RNA 结合图谱和分子动力学模拟，我们展示了 3′ 剪接位点的多模式 SF3B1 结合，并预测 SF3B1K700E 第二个结合口袋处的 RNA 结合减少。 MDS 提供了研究癌症中异常剪接的资源。此外，我们发现不同的疾病预后很可能是由于致癌过程中扩增的不同细胞类型造成的，而不是突变的 SF3B1 的作用机制不同。
• 这些结果对于理解 SF3B1 突变在血液恶性肿瘤和其他相关疾病中的作用具有重要意义。

长读长 DNA 和 cDNA 测序可识别肿瘤抑制基因中易患癌症的深层内含子变异

Long-read DNA and cDNA sequencing identify cancer-predisposing deep intronic variation in tumor-suppressor genes – PubMed. Genome Res

• 绝大多数深层内含子基因组变异是良性的，但一些极其罕见或私人的深层内含子变异会导致内含子序列外显，从而产生异常转录后果。由于以下几个原因，此类破坏性变异可能被低估为疾病原因： 大多数临床 DNA 和 RNA 检测不包括完整的内含子序列；其中许多变异位于复杂的重复区域，无法从短读全基因组序列中进行比对；直到最近，计算机工具还无法准确预测深层内含子变异的后果。
• 我们评估了受乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和/或转移性前列腺癌严重影响的家庭中罕见的深层内含子变异的频率和后果，但没有通过任何先前的基因组或基于 cDNA 的方法鉴定出因果变异。对于 10 个肿瘤抑制基因，我们基于患者来源的 DNA 和 RNA，使用多重自适应采样长读 DNA 测序和 cDNA 测序来系统地评估深层内含子变异。我们鉴定了目标基因的完整基因组位点的所有变异，应用计算机工具 SpliceAI 和 Pangolin 来预测功能后果的变异，然后进行长读 cDNA 测序以识别异常转录本。
• 对于之前未解决的 120 个家族中的 8 个 (6%)，BRCA1、PALB2 和 ATM 中罕见的深层内含子变异会产生内含子假外显子，这些内含子假外显子被剪接到转录本中，导致过早截断。这些结果表明，长读长 DNA 和 cDNA 测序可以整合到变异发现中，并制定准确表征致病变异的策略。

中国患者高风险前列腺癌样本的综合蛋白质基因组分析表明代谢脆弱性和诊断生物标志物

Integrative proteogenomic profiling of high-risk prostate cancer samples from Chinese patients indicates metabolic vulnerabilities and diagnostic biomarkers – Nat Cancer

• 前列腺癌 (PCa) 表现出显着的地理种族差异，这反映在癌症基因组和疾病进展的明显变异上。
• 在这里，我们利用来自 125 名中国男性患者的配对肿瘤和附近组织对局部高风险 PCa 进行全面的蛋白质组学表征，主要目标是识别潜在的生物标志物、揭示关键的致癌事件并描绘预后不良的分子亚型。我们的综合分析强调了 GOLM1 作为非侵入性血清生物标志物的实用性。磷酸化蛋白质组学分析揭示了 FOXA1 上 Ser331 磷酸化在调节 FOXA1-AR 依赖性顺反子中的关键作用。
• 值得注意的是，我们的蛋白质组分析确定了三种不同的亚型，其中代谢性免疫沙漠肿瘤 (S-III) 是一种特别具有侵袭性的亚型，与不良预后和 BCAT2 分解代谢驱动的 PCa 进展相关。
• 总之，我们的研究提供了全面的资源，详细介绍了 PCa 分子发病机制的独特蛋白质组和磷酸蛋白质组特征，并为诊断和治疗策略的制定提供了宝贵的见解。

基于最佳匹配的方法在嵌入空间中进行基因集分析

A best-match approach for gene set analysis in embedding spaces – Genome Res

• 嵌入方法作为一种有价值的手段，已逐渐成为从复杂的高维数据中提取基本信息并转化为更易于访问的低维空间的有效方法。将嵌入方法应用于生物数据的研究表明，基因嵌入能够有效捕捉基因之间的物理、结构和功能关系。然而，这种实用性主要体现在使用基因嵌入进行下游机器学习任务上。对于直接分析嵌入，尤其是在嵌入空间中对基因集的分析，研究相对较少。
• 在此，我们提出ANDES，一种新颖的最佳匹配方法，可以与现有的基因嵌入结合使用，以比较基因集，同时调和基因集的多样性。这种直观的方法对提高嵌入空间在各种任务中的实用性具有重要的下游影响。
• 具体而言，我们展示了如何将ANDES应用于不同的基因嵌入，这些嵌入编码蛋白质-蛋白质相互作用，可以作为一种新颖的基于过度表示和排名的基因集富集分析方法，达到最先进的性能。此外，ANDES可以利用多生物体联合基因嵌入，促进跨生物体的功能知识转移，从而实现跨模型系统的表型映射。
• 我们灵活、简单的最佳匹配方法论可以扩展到具有多样化社区结构的其他嵌入空间。

基于贝叶斯框架从时间序列单细胞数据推断动态细胞间相互作用

A Bayesian framework for inferring dynamic intercellular interactions from time-series single-cell data – Genome Res

• 表征细胞-细胞通信并追踪其随时间变化的特性对于理解调控正常发育、疾病进展以及对干扰（如治疗）的反应的生物过程至关重要。现有工具无法捕捉时间依赖的细胞间相互作用，主要依赖于从有限上下文中编制的现有数据库。
• 我们介绍了DIISCO，一个旨在利用多时间点的单细胞RNA测序数据来表征细胞相互作用时间动态的贝叶斯框架。我们的方法利用结构化的高斯过程回归，根据细胞类型的共同演化揭示时间分辨的相互作用，并结合受体-配体复合物的先验知识。
• 我们在模拟数据和从与淋巴瘤细胞共同培养的T细胞收集的新数据中展示了DIISCO的可解释性，证明了其揭示动态细胞-细胞串扰的潜力。

蛋白质领域嵌入用于快速准确的相似性搜索

Protein domain embeddings for fast and accurate similarity search – Genome Res

• 最近开发的蛋白质语言模型使得利用其生成的蛋白质上下文嵌入进行多种应用成为可能。每个蛋白质的表示（每个蛋白质被表示为一个固定维度的向量）可以通过对单个残基的嵌入进行平均，或通过应用矩阵变换技术（如离散余弦变换）到残基嵌入矩阵中来推导。此类蛋白质级别的嵌入已被应用于快速搜索相似蛋白质，但也发现了一些局限性；例如，PROST在检测全局同源物方面表现良好，但在检测局部同源物时效果不佳，而knnProtT5在单域蛋白质上表现优异，但在多域蛋白质上效果不佳。
• 在这里，我们提出了一种新方法，首先将蛋白质分割成领域（或子领域），然后对每个领域中残基的向量化嵌入应用离散余弦变换，以推导领域级别的上下文向量。我们的方法称为DCTdomain，利用来自ESM-2的预测接触图进行领域分割，该问题被表述为一个领域分割问题，可以使用递归切割算法（简称RecCut）在与蛋白质长度平方成正比的时间内解决；相比之下，现有的领域分割方法使用的是立方时间算法。
• 我们显示，这种领域级别的上下文向量（称为DCT指纹）能够快速准确地检测共享全局相似性但在共享域之间存在未定义扩展区域的蛋白质之间的相似性，以及那些仅共享局部相似性的蛋白质。此外，在数据库搜索基准测试中，DCTdomain能够利用上下文嵌入中的结构信息检测远缘同源物。

DeepKINET：一种用于估计单细胞RNA剪接和降解速率的深度生成模型

DeepKINET: a deep generative model for estimating single-cell RNA splicing and degradation rates – PubMed

• 信使RNA的剪接和降解对于基因表达调控至关重要，其异常会导致疾病。以前的估计动力学速率的方法存在局限性，假设细胞之间的速率是均匀的。
• DeepKINET是一种深度生成模型，能够从单细胞RNA测序(scRNA-seq)数据中以单细胞分辨率估计剪接和降解速率。DeepKINET在模拟和代谢标记数据集上优于现有方法。
• 应用于前脑和乳腺癌数据时，它识别出负责动力学速率多样性的RNA结合蛋白。DeepKINET还分析了剪接因子突变对红系细胞靶基因的影响。
• DeepKINET有效揭示了转录后调控中的细胞异质性。

(～￣▽￣)～ 癌症患者的组织样本和细胞系上的蛋白质表达图谱提供了对肿瘤异质性和依赖性的深入见解。

A protein expression atlas on tissue samples and cell lines from cancer patients provides insights into tumor heterogeneity and dependencies – Nat Cancer

美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心生物信息学与计算生物学系

• 癌症基因组图谱（TCGA）和癌症细胞系百科全书（CCLE）是癌症研究的基础资源，提供了广泛的分子和表型数据。然而，这些队列中不同癌症类型的大规模蛋白质组数据仍然有限。
• 在这里，我们在之前工作的基础上，生成了约8,000个TCGA患者样本和约900个CCLE细胞系样本的高质量蛋白质表达数据，涵盖了447种临床相关蛋白，采用反相蛋白质阵列。这些蛋白质表达谱为肿瘤间的异质性和癌症依赖性提供了深刻见解，并作为体细胞改变的敏感功能读出。
• 我们开发了一种系统的以蛋白质为中心的策略，以识别合成致死对，并实验验证了蛋白激酶A亚基α与表皮生长因子受体之间的相互作用。我们还识别了具有临床相关性的转移相关蛋白标记物。
• 该数据集代表了推进我们对癌症机制的理解、发现蛋白质生物标志物和开发创新治疗策略的宝贵资源。
• 数据保存在：TCPA portal。 R语言包：SuperCurve

单细胞和空间蛋白转录组分析揭示了与小细胞肺癌神经内分泌特征相关的免疫浸润异质性

Single-cell and spatial proteo-transcriptomic profiling reveals immune infiltration heterogeneity associated with neuroendocrine features in small cell lung cancer – Cell Discov

• 小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性的肺部神经内分泌恶性肿瘤，其特征为冷肿瘤免疫微环境（TIME）、免疫治疗的有限益处和较差的生存率。TIME的空间异质性与抗肿瘤免疫显著相关，但在SCLC中尚未系统研究。
• 我们对44个未接受治疗的局限期SCLC肿瘤的132个组织微阵列核心进行了超高通量数字空间分析。结合来自本地队列的单细胞RNA测序数据和已发布的SCLC数据，我们建立了一个覆盖超过18,000个基因和60个参与影响肿瘤发生、免疫调节和癌症代谢的关键信号通路的免疫肿瘤学蛋白的空间蛋白转录组景观，涵盖了3个病理定义的空间区室（pan-CK阳性肿瘤巢；CD45/CD3阳性肿瘤基质；肿瘤旁）。
• 我们的研究描绘了SCLC的空间转录组和蛋白组TIME结构，表明通过经典的神经内分泌亚型标记物决定了明显的肿瘤内异质性；揭示了肿瘤巢中先天免疫细胞和功能受损的B细胞的富集，并建议单核细胞/巨噬细胞可能具有重要的免疫调节作用。我们确定了RE1沉默因子（REST）作为与低神经内分泌特征、更加活跃的抗肿瘤免疫和延长生存相关的SCLC潜在生物标志物。

肿瘤微环境细胞组成的遗传效应图谱

An atlas of genetic effects on cellular composition of the tumor microenvironment – Nat Immunol

• 破译肿瘤微环境（TME）的组成对于理解肿瘤发生和设计免疫疗法至关重要。
• 在本研究中，我们使用单细胞和批量 RNA 测序数据绘制了遗传效应对细胞类型比例的影响，从癌症基因组图谱中识别出 23 种癌症类型的 3,494 个免疫数量性状位点 (immunQTL)。功能注释揭示了调节潜力，我们进一步指定了调节 TME 组成的 1,668 个基因。
• 我们通过整合欧洲和中国结直肠癌（CRC）样本的数据构建了组合的免疫QTL图谱。结合了这些免疫 QTL 和全基因组关联研究的多基因风险评分在 447,495 名多种族个体的 CRC 风险分层中表现出色。
• 通过大规模人群队列研究，我们发现immunQTL rs1360948与CRC风险和预后相关。从机制上讲，rs1360948-G 等位基因会增加 CCL2 的表达，招募可对 CRC 进展发挥免疫抑制作用的调节性 T 细胞。阻断 CCL2-CCR2 轴可增强抗程序性细胞死亡蛋白 1 配体治疗。
• 最后，我们建立了一个数据库（CancerlmmunityQTL2）来服务研究界并增进我们对癌症发病机制中免疫基因组相互作用的理解。

基于机器学习的分析识别并验证用于诊断结直肠癌的血清外泌体蛋白质组特征

Machine learning-based analysis identifies and validates serum exosomal proteomic signatures for the diagnosis of colorectal cancer – Cell Rep Med

尹哥的论文

• 血清细胞外囊泡（EV）作为诊断结直肠癌（CRC）的非侵入性生物标志物的潜力仍然难以捉摸。
• 我们采用深入的 4D-DIA 蛋白质组学和机器学习 (ML) 流程来识别 37 例发现队列的血清 EV 样本中用于 CRC 诊断的关键蛋白 PF4 和 AACT。通过 ELISA 在 912 名个体中检测到，PF4 和 AACT 优于传统生物标志物 CEA 和 CA19-9。
• 此外，我们开发了一种诊断效率最高的 EV 相关随机森林 (RF) 模型，在训练集和测试集中分别实现了 0.960 和 0.963 的 AUC 值。值得注意的是，该模型表现出对早期 CRC 的可靠诊断性能，并将 CRC 与良性结直肠疾病区分开来。此外，还采用多组学方法来预测血清 EV 衍生蛋白的功能和潜在来源。
• 总的来说，我们的研究确定了血清 EV 中关键的蛋白质组特征，并建立了一个有前途的 EV 相关 RF 模型，用于临床 CRC 诊断。

小分子致病性终止密码子通读的基因组规模量化和预测

Genome-scale quantification and prediction of pathogenic stop codon readthrough by small molecules – Nat Genet

• 过早终止密码子 (PTC) 会导致约 10-20% 的遗传性疾病，并且是癌症中抑癌基因失活的主要机制。减轻 PTC 影响的一般策略是促进翻译阅读。小分子的无意义抑制已被证明在多种疾病模型中有效，但许多 PTC 的无效解读阻碍了临床转化。
• 在这里，我们通过量化八种药物对约 5,800 个人类致病终止密码子的读取，直接应对定义药物功效的挑战。我们发现不同的药物促进了由局部序列上下文定义的 PTC 互补子集的通读。这使我们能够构建可解释的模型，准确预测药物诱导的全基因组通读，并且我们通过量化内源终止密码子通读来验证这些模型。
• 准确的通读量化和预测将有助于临床试验设计和个性化无意义抑制疗法的开发。

下一代肺癌病理学：诊断和预后算法的开发和验证

Next-generation lung cancer pathology: Development and validation of diagnostic and prognostic algorithms – Cell Rep Med

• 非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的恶性肿瘤之一。在这项研究中，我们开发了一个临床上有用的非小细胞肺癌计算病理学平台，该平台可以成为多个下游应用的基础，并为患者护理优化和个体化提供直接价值。
• 我们在肺腺癌和鳞状细胞癌的全切片图像的大量、高质量、手动注释的数据集上训练主要的多类组织分割算法。我们研究了两个下游应用。 NSCLC 分型算法使用大型、多机构 (n = 6)、多扫描仪 (n = 5)、国际 NSCLC 病例队列（切片/患者 4,097/1,527）进行训练和验证。此外，我们开发了四个人工智能衍生的、完全可解释的、定量的预后参数（基于三级淋巴结构和坏死评估），并针对不同的临床终点对其进行验证。该计算平台能够对 H&E 染色玻片进行高精度定量分析。
• 开发的预后参数有助于对 NSCLC 患者进行稳健且独立的风险分层。

绘制空间组织和遗传细胞状态调节因子以靶向卵巢癌的免疫逃避

Mapping spatial organization and genetic cell-state regulators to target immune evasion in ovarian cancer – Nat Immunol

• 免疫逃避的驱动因素尚不完全清楚，这限制了癌症免疫疗法的成功。在这里，我们应用单细胞空间和微扰转录组学来描述高级别浆液性输卵管卵巢癌的免疫逃避。
• 我们首先通过对 94 名患者的 130 个肿瘤中超过 250 万个原位细胞进行分析，绘制了高级浆液性输卵管卵巢癌的空间组织图。这揭示了一种反映肿瘤遗传学的恶性细胞状态，并可预测 T 细胞和自然杀伤细胞的浸润水平以及对免疫检查点封锁的反应。
• 然后，我们进行了 Perturb-seq 筛选并鉴定了触发这种恶性细胞状态的遗传扰动（包括敲除 PTPN1 和 ACTR8）。最后，我们表明，正如预测的那样，这些扰动以及 PTPN1/PTPN2 抑制剂使卵巢癌细胞对 T 细胞和自然杀伤细胞的细胞毒性敏感。
• 因此，这项研究通过将遗传变异、细胞状态调节器和空间生物学联系起来，确定了研究和瞄准免疫逃避的方法。

基于外显子跳跃的结直肠癌亚型

(～￣▽￣)～ Exon Skipping-based Subtyping of Colorectal Cancers – PubMed (nih.gov). Gastroenterology

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• 结直肠癌（CRC）分子亚型的鉴定对患者具有预后和潜在的诊断价值，但临床上仍然缺乏可靠的亚型。目前结直肠癌共识分子亚型 (CMS) 分类是基于基因水平量化的复杂 RNA 表达模式。然而，由于单个样本分类和相关成本的高度不确定性，这些方法的临床应用具有挑战性。选择性剪接（AS）对转录组多样性有很大贡献，但很少用于组织类型分类。在这里，我们提出了一种基于 AS 的 CRC 亚型框架，该框架对差异外显子使用敏感，可适用于临床应用。
• 使用无监督聚类来测量不同类别的 AS 和 CMS 之间的关联强度。为了构建分类器，CMS 标签的基本事实源自基因水平量化的表达数据。特征选择是通过引导和 L1 惩罚估计来实现的。所得的特征空间用于构建适用于单个和多个样本的子类型预测框架。模型的性能根据两个独立来源的未见 CRC 进行评估（Indivumed，n=129；TCGA，n=99）。
• 我们开发了基于 29 个外显子跳跃 (ES) 事件的结直肠癌亚型标识符 (CRCi)，与基于基因表达的分类器相比，它可以准确地对看不见的肿瘤进行分类，并能够更精确地区分具有不同生物学和预后特征的亚型。
• 在这里，我们证明少量 ES 事件可以以适合临床应用的方式使用个体患者标本可靠地对结直肠癌亚型进行分类。

基于多模态数据预测胃癌对抗HER2治疗或抗HER2联合免疫治疗的反应

Predicting gastric cancer response to anti-HER2 therapy or anti-HER2 combined immunotherapy based on multi-modal data – STTT

• 单独使用单一模式数据通常无法捕捉患者之间复杂的异质性，包括抗 HER2 治疗耐药性的变异性以及 HER2 阳性胃癌 (GC) 联合治疗方案的结果。许多研究尚未充分考虑这种方式缺陷。此外，人工智能在预测治疗反应方面的应用，特别是在GC等复杂疾病中，仍处于起步阶段。因此，本研究旨在采用综合分析方法准确预测 HER2 阳性 GC 患者对抗 HER2 治疗或抗 HER2 联合免疫治疗的治疗反应。
• 我们收集了 429 名患者的多模式数据，包括放射学、病理学和临床信息：310 名患者接受抗 HER2 治疗，119 名患者接受抗 HER2 和抗 PD-1/PD-L1 抑制剂联合治疗免疫疗法。我们引入了一种称为多模态模型 (MuMo) 的深度学习模型，它集成这些数据以做出精确的治疗反应预测。
• MuMo 抗 HER2 治疗的曲线下面积得分为 0.821，联合免疫治疗的曲线下面积得分为 0.914。此外，被 MuMo 分类为低风险的患者表现出显着延长的无进展生存期和总生存期（对数秩检验，P < 0.05）。
• 这些发现不仅凸显了多模式数据分析在增强 HER2 阳性胃癌治疗评估和个性化医疗方面的重要性，而且还凸显了我们的模型的潜力和临床价值。
• 多模式数据具体包括：We asked pathologists and radiologists to annotate the medical images and provide structured clinical reports to ensure comprehensive data collection. Epstein-Barr Virus status was ascertained using in situ hybridization, employing probes targeting Epstein-Barr encoded RNA. Mismatch Repair status, a key factor in determining cancer behavior and treatment response, was assessed using IHC analysis to examine the expression levels of DNA mismatch repair proteins, specifically MLH1, MSH2, MSH6, and PMS2, following previously described methods。 主要是一些经过验证的分子信息、临床信息

端粒长度的遗传结构 – 462,666英国生物库全基因组序列

Genetic architecture of telomere length in 462,666 UK Biobank whole-genome sequences – Nat Genet

• 端粒保护染色体末端免受损伤，其长度与人类疾病和衰老有关。我们开发了一种联合端粒长度指标，结合了 462,666 名英国生物银行参与者的定量 PCR 和全基因组测序测量结果。
• 该指标增加了 SNP 遗传力，表明它可以更好地捕获端粒长度的遗传调控。全外显子组罕见变异和基因水平崩溃关联研究确定了 64 个变异和 30 个与端粒长度显着相关的基因，包括 ACD 和 RTEL1 中的等位基因系列。值得注意的是，这些基因中有 16% 是已知的克隆造血驱动因素，这是一种与年龄相关的体细胞嵌合现象，与骨髓癌和几种非恶性疾病相关。
• 体细胞变异分析揭示了与端粒长度的基因特异性关联，包括具有大SRSF2突变克隆的个体的端粒延长，而具有由其他基因驱动的克隆扩张的个体的端粒缩短。
• 总的来说，我们的研究结果证明了罕见变异对端粒长度的影响，在与克隆造血相关的基因中观察到更大的影响。

综述评论类

癌症微生物组分析中的生物信息学挑战：陷阱与机遇

Bioinformatics challenges for profiling the microbiome in cancer: pitfalls and opportunities – Trends Microbiol

• 逐渐增加的证据表明，人类微生物组在癌症风险和治疗中发挥着重要作用。无目标的‘组学’技术加速了对微生物组与癌症相互作用的研究，支持了新型关联性和机制的发现。然而，这些技术在选择和使用上需要谨慎，以避免偏见和其他陷阱。
• 在这篇论文中，我们讨论了在癌症背景下分析微生物组数据所面临的选定挑战，包括机器学习（ML）的应用。我们主要关注以DNA测序为基础的方法（例如，宏基因组学），但许多陷阱和机遇在其他组学技术中也是普遍存在的。
• 我们倡导提供更多的培训机会，制定社区标准，以及共享数据和代码的最佳实践，以推动癌症微生物组研究中的透明性和可重现性。
• 这些努力将促进对微生物组在癌症中的作用的深入理解，进而推动新疗法的开发和应用。

美国总统选举辩论：哈里斯和特朗普谈论科学的内容

US election debate: what Harris and Trump said about science – Nature

• 在9月10日举行的首次（也可能是唯一一次）美国总统候选人辩论中，科学议题被经济、移民和国家安全掩盖。在辩论中，哈里斯副总统和特朗普前总统提及了气候变化和科学竞争力等话题，但并未深入探讨他们若当选将实施的具体政策。

• 关于堕胎和女性健康，哈里斯明确表示支持恢复罗诉韦德案的保护，以确保在胎儿可以在子宫外存活之前的堕胎权利。她指出，各州的堕胎禁令对女性的医疗照护产生了影响，导致那些面临怀孕并发症的女性无法得到及时治疗。

• 在讨论中美科学竞争时，特朗普提到他施加于中国商品的关税，而哈里斯则反驳称特朗普在任期间鼓励中国增强军事技术。哈里斯强调应投资美国基于技术，确保在人工智能和量子计算方面胜出。尽管特朗普在早期任期确实允许部分高端技术向中国出口，现任政府已实施进一步限制。

• 最后，候选人在气候和能源问题上回应时，哈里斯强调了拜登政府在清洁能源和先进制造业的历史性投资，而特朗普则集中于提高化石燃料的生产。在辩论的最后，气候问题并没有受到足够重视，分析认为这可能不会成为决定选举的主要议题。

便宜的糖尿病药物减缓猴子大脑衰老

The brain aged more slowly in monkeys given a cheap diabetes drug – Cell

• 一项小型研究发现，使用廉价糖尿病药物二甲双胍的雄性猴子在超过三年的跟踪观察中显示出大脑衰老的迹象减缓，这提示二甲双胍未来可能用于延缓人类衰老。
• 接受二甲双胍治疗的猴子表现出的认知能力更强，神经活动与约六岁年轻的猴子相似（相当于约18个人类年），且肝功能得到维持，显示出药物对大脑衰老的显著影响。
• 研究发现，二甲双胍不仅减缓许多组织的生物学衰老，还抑制慢性炎症，这一反应与衰老密切相关。然而，该研究并非直接测试药物是否延长猴子的寿命，而是重点关注健康寿命的延长。
• 尽管结果令人鼓舞，但研究人员强调还需进一步研究来验证该药物在人体中的抗衰老效果，目前已有一个与默克合作的120人临床试验正在进行，以测试二甲双胍是否真的能够延缓人类衰老过程。

癌症相关成纤维细胞的分类

Classifying cancer-associated fibroblasts-The good, the bad, and the target – PubMed. Cancer Cell

• 癌症相关成纤维细胞（CAF）是肿瘤微环境（TME）中普遍存在的异质基质细胞。已经描述了多种 CAF 类型，通常使用单细胞技术，例如单细胞 RNA 测序。 CAF 没有通用的分类系统，这阻碍了它们的研究和治疗靶向。
• 我们提出了一个基于单细胞表型和多种癌症类型中 CAF 空间位置的简单 CAF 分类系统，评估我们的方案如何适应当前知识，并邀请 CAF 研究界进一步完善它。

癌症进化论：挑战和潜在解决方案

The evolutionary theory of cancer: challenges and potential solutions – Nat Rev Cancer

• 癌症的克隆进化模型于 20 世纪 50 年代至 70 年代发展起来，并在 21 世纪成为癌症生物学的核心，主要是通过癌症遗传学研究。尽管它已经证明了它的价值，但它的结构受到了对表型可塑性、遗传的非遗传形式、克隆适应性的非遗传决定因素和基因的非树状传递的观察的挑战。克隆的定义甚至存在混乱，我们的目标是解决这个问题。克隆进化模型的性能和价值取决于进化过程参与癌症的经验程度，以及解释这些进化过程的理论能力。
• 在这里，我们确定了克隆进化模型理论性能的限制，并提供了克服这些限制的解决方案。尽管我们并不声称克隆进化可以解释有关癌症的一切，但我们展示了在癌症动力学中已发现的许多复杂性可以整合到模型中，以提高我们目前对癌症的理解。

癌细胞状态：来自十年的单细胞RNA测序人类肿瘤的经验教训

Cancer cell states: Lessons from ten years of single-cell RNA-sequencing of human tumors – Cancer Cell

• 人类肿瘤是由多样的遗传克隆和在复杂肿瘤微环境中演变的恶性细胞状态组成的复杂生态系统。单细胞RNA测序（scRNA-seq）提供了一种有效的策略来剖析这种复杂的生物学，并使我们在过去十年中理解肿瘤生物学的能力发生了革命性变化。
• 在这里，我们回顾了人类肿瘤中scRNA-seq的第一个十年，并强调了从这些研究中获得的一些强有力的见解。
• 我们首先关注用于稳健定义癌细胞状态及其多样性的计算方法，并突出观察到的不同癌症类型之间的最常见基因表达肿瘤内异质性（eITH）模式。
• 然后，我们讨论了在定义和命名此类eITH程序方面的模糊性。
• 最后，我们强调了将促进未来研究和这些技术在临床环境中更广泛实施的关键发展。

肿瘤溶解综合征

Tumour lysis syndrome – Nat Rev Dis Primers

• 肿瘤溶解综合征（TLS）是一种严重的肿瘤急症，其特征是肿瘤细胞广泛分解，导致细胞内内容物迅速释放到体循环中，超过体内平衡机制。这一过程导致高尿酸血症（细胞内 DNA 释放的副产品）、高钾血症、高磷酸盐血症、低钙血症和黄嘌呤积累。这些电解质和代谢失衡会带来急性肾损伤、心律失常、癫痫、多器官衰竭以及罕见死亡的重大风险。
• 虽然 TLS 可以自发发生，但通常在开始有效治疗后不久就会出现，特别是对于癌细胞团较大（儿童定义为体表面积≥500 g 或≥300 g/m2）的患者。
• 为了预防 TLS，密切监测和补液以改善肾脏灌注和尿量并尽量减少肾小管中的尿酸或磷酸钙沉淀至关重要。干预措施基于患者患有 TLS 的风险，可包括拉布立酶和别嘌呤醇。在 TLS 管理期间施用黄嘌呤氧化酶（例如别嘌呤醇）时，黄嘌呤通常会被酶促转化为尿酸，从而会积累。
• 黄嘌呤的测量在临床上是否有助于优化别嘌呤醇或拉布立酶的使用仍有待确定。

(～￣▽￣)～ AI科学家实现研究自动化探索

Researchers built an ‘AI Scientist’ — what can it do? (nature.com)

• 东京公司Sakana AI及其在加拿大和英国的学术实验室团队开发的“AI Scientist”能够自动化科学研究的完整周期，包括文献阅读、假设制定、实验和论文撰写。
• 尽管目前AI Scientist只限于机器学习领域，且其研究成果被认为是渐进性的，但它通过进化计算方法进行实验，评估自己的结果，并生成论文。
• 专家们对其自动化潜力表示赞赏，但也指出它缺乏实验室工作能力。
• AI Scientist的成果引发了对科学在21世纪应如何与AI结合的讨论，未来可能会有更多领域的应用。

自扩增 RNA 新冠疫苗

Self-amplifying RNA COVID-19 vaccine – PubMed

• 2023 年 11 月，日本厚生劳动省批准了 ARCT-154，这是一种由 Arcturus Therapeutics 开发的自扩增 RNA COVID-19 疫苗。
• 临床试验显示，与 mRNA 疫苗 BNT162b2 相比，使用较低剂量的安全性和有效性相当。

肝细胞癌 (HCC) 生物标志物的发现可用于个性化治疗和改善预后

Biomarker discovery in hepatocellular carcinoma (HCC) for personalized treatment and enhanced prognosis – PubMed (nih.gov). Cytokine Growth Factor Rev

• 肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因，由于其异质性，对诊断和治疗提出了重大挑战。生物标志物的发现对于应对这些挑战至关重要，有望实现早期检测、精确诊断和个性化治疗计划。
• 甲胎蛋白 (AFP)、磷脂酰肌醇蛋白聚糖 3 (GPC3) 和 des γ 羧基凝血酶原 (DCP) 等关键生物标志物已显示出改善临床结果的潜力。蛋白质组学技术的进步，包括新一代测序 (NGS)、质谱分析以及检测循环肿瘤细胞 (CTC) 和循环肿瘤 DNA (ctDNA) 的液体活检，加深了我们对 HCC 分子格局的了解。 PD-L1 表达和肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 等免疫标记物在指导免疫治疗决策中也发挥着至关重要的作用。
• 尽管取得了这些进步，但在生物标志物验证、标准化、融入临床实践以及成本相关障碍方面仍然存在挑战。单细胞测序和机器学习等新兴技术为进一步探索提供了有希望的途径。
• 研究人员、医疗保健提供者和政策制定者之间的持续投资和合作对于充分利用生物标志物的潜力、最终彻底改变 HCC 管理并通过个性化治疗方法改善患者预后至关重要。

(～￣▽￣)～ 肿瘤突变负荷：临床实用性、挑战和新改进

Tumour mutational burden: clinical utility, challenges and emerging improvements – PubMed (nih.gov). Nat Rev Clin Oncol

• 肿瘤突变负荷（TMB）定义为癌症基因组内存在的体细胞非同义突变总数，在癌症类型之间和内部存在差异。第一波回顾性和前瞻性研究将 TMB 确定为免疫检查点抑制剂反应的预测生物标志物，并最终根据 Keynote-158 试验的数据，在疾病不可知的情况下批准派姆单抗用于 TMB 高肿瘤患者。
• 尽管该试验结果对所有癌症类型的适用性以及 TMB 的最佳阈值尚未确定，但对 TMB 的研究正在沿着三个主要途径取得进展：通过实验室过程中严格的质量控制措施来加强 TMB 评估，包括减轻混杂因素，例如有限的组合范围和低肿瘤纯度；通过结合克隆、持久或 HLA 校正 TMB、肿瘤新抗原负载和突变特征等创新概念，完善传统 TMB 框架； TMB 与已建立和新兴的生物标志物（例如 PD-L1 表达、微卫星不稳定性、免疫基因表达谱和肿瘤免疫环境）的整合。
• 鉴于其在癌症发病机制和免疫系统识别肿瘤的能力中的关键功能，对 TMB 基本原理的深刻理解和持续进化对于肿瘤学领域至关重要。

阿尔茨海默药物lecanemab争议加剧

• 关于阿尔茨海默病药物lecanemab的争论正在加剧，研究人员和临床医生对其治疗潜在益处是否超过风险存在分歧。尽管英国药品监管机构已批准该药物，但NICE表示由于效果微小，无法在国家健康服务中提供。
• lecanemab是一种单克隆抗体，通过清除大脑中的淀粉样蛋白来减缓认知衰退。尽管有研究显示该药物在减少认知衰退方面有27%的相对改善，但绝对改善仅为0.45分，部分专家对此表示怀疑。安全性方面，药物可能引发的淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）引发关注，尽管大多数病例无症状，但仍有与ARIA相关的死亡报告。成本问题也被提及，考虑到其有限的效果，药物的高昂费用难以合理化。
• 总的来说，尽管lecanemab在阿尔茨海默病治疗中具有潜力，但关于其长期效果、安全性和成本效益仍需更多数据支持。

人工智能和生物安全

AI and biosecurity: The need for governance | Science

• 经过训练或能够有意义地操纵大量生物数据的人工智能 (AI) 模型的进步可能会给人类带来巨大的好处，从加快药物和疫苗设计到提高农作物产量。但与任何强大的新技术一样，这种生物模型也会带来相当大的风险。
• 由于其通用性，能够设计良性病毒载体来提供基因治疗的相同生物模型可用于设计能够逃避疫苗诱导免疫的致病性更强的病毒。开发人员自愿承诺评估生物模型的潜在危险能力是有意义且重要的，但不能独立存在。
• 我们建议包括美国在内的各国政府通过立法并制定强制性规则，以防止先进的生物模型对大规模危险产生重大影响，例如产生能够引起重大流行病甚至大流行的新型或增强型病原体。

跨性别健康研究

Transgender health research needed | Science

• 自4月发布的Cass审查以来，英国国家卫生服务对跨性别和性别多样（transgender and gender diverse, TGD）青少年实施了青春期抑制药物禁令，引发了对该评估及其建议的批评。
• 全球的医生、研究者和主要医学组织强调，科学研究支持性别确认的医疗干预措施的好处。性别确认护理帮助TGD人群减轻性别焦虑，提升性别幸福感，包括激素治疗、手术和心理健康服务。尽管美国的性别确认护理在过去15年中有所改善，但反对TGD的政治活动者对TGD健康科学的误解导致一些州和欧洲国家关闭相关服务。
• 研究表明，接受性别确认护理的成年人在焦虑、抑郁和生活质量方面表现更好，但仍需优化干预措施。此外，公共机构对TGD健康研究的资金支持主要集中在性传播感染上，而对性别确认与心理健康关系的研究支持有限。TGD社区的声音应主导相关研究的优先事项和设计，确保研究能够改善性别确认护理并推动政策制定。

NIH承认针对亚裔科学家的调查问题

NIH director expresses support for Asian researchers 6 years into its ‘China initiative’ | Science | AAAS

• 美国国家卫生研究院（NIH）负责人本周正式承认，一些研究人员感到该机构在对NIH资助者未报告的外国关系进行为期六年的调查中，特别针对了亚裔和亚裔美国科学家。NIH正在与大学和学术组织合作，以修复与受影响研究人员的关系，并发布新的报告指南。
• 尽管一些组织对此表示欢迎，但也有声音认为措施来得太晚。NIH的调查自特朗普政府启动“反中国”倡议以来持续进行，已确定超过250名科学家未披露与中国的工作，导致112人失去工作。虽然NIH否认存在种族歧视，但一些科学家对这一说法表示失望，认为机构的调查给不少人的职业生涯造成了不必要的损害。部分科学家呼吁NIH对错误指控的研究人员道歉，以重建信任。

新冠疫情夏季激增与变种相关

Why is COVID-19 surging again—and do shots still make sense? | Science | AAAS

• 美国短跑运动员诺亚·莱尔斯在巴黎奥运会上因新冠病毒感染表现不佳，仅获铜牌，这再次引起了对新冠疫情的关注。尽管由于疫苗接种和感染的普遍免疫力，新冠病毒已不再是头条新闻，但近期的夏季疫情激增仍然提醒人们，病毒依然具有引发重大疫情和致死的能力。当前的疫情波动主要与新变种的出现和免疫力的减弱有关，特别是近期出现的BA.2.86和JN.1变种，它们能够逃避现有免疫。
• 尽管美国大多数人仍有强烈的抗体和T细胞反应，但这些免疫反应不足以阻止感染。行为因素也可能在疫情传播中起到作用，人们的防疫意识逐渐减弱，许多人不再戴口罩或进行检测。虽然COVID-19导致的严重疾病和死亡率在下降，但仍需警惕其潜在的长期影响。
• 针对新变种，FDA已建议制造基于JN.1的新疫苗，预计下月可用。专家们对疫苗的有效性和未来疫苗研发表示关注，希望能够开发出更有效的疫苗。科学家们认为COVID-19可能会形成季节性疾病，但具体的季节性模式尚未确定。

Oropouche病毒传播引发关注

Mysterious Oropouche virus is spreading: what you should know | Nature

• Oropouche病毒自2023年底以来开始在亚马逊地区以外传播，已在美洲造成超过8000例人感染，首次与人类死亡有关。该病毒主要由Culicoides paraensis小虫传播，现已在巴西、秘鲁、玻利维亚、哥伦比亚和古巴等地发现感染病例。
• 巴西报告了两名因该病毒导致的死亡案例，并正在调查可能由病毒引起的胎儿死亡和畸形病例。没有针对该病的疫苗或治疗方法。泛美卫生组织已将Oropouche的风险级别从中等提升至高。症状与其他虫媒病毒类似，但诊断需通过分子实验室检测。
• 研究表明，Oropouche可能与新生儿小头畸形有关，但尚未建立因果关系。

分散临床试验的价值：包容性、可及性和创新

The value of decentralized clinical trials: Inclusion, accessibility, and innovation | Science

• 分散式临床试验 (DCT) 是一种创新的临床研究方法，利用数字技术来解决传统现场试验的局限性。传统试验经常面临地理限制、参与者缺乏多样性以及后勤挑战等障碍，限制了参与者的参与和保留。这些问题对于历史上被边缘化的群体来说尤其明显，他们在获得医疗保健和参与临床研究方面往往遇到更大的障碍。传统的现场试验通常要求参与者前往特定地点进行筛查、干预和后续程序。这种方法通常排除居住在偏远地区或没有足够交通手段的个人，限制了研究人群的多样性和代表性。此外，诸如休假要求、护理责任和交通费用等后勤问题进一步阻碍了个人对此类社区的参与。
• DCT 通过利用数字技术和真实数据来克服这些障碍，以提高临床研究的包容性和可及性。 DCT 使参与者能够通过使用远程医疗、移动健康应用程序和远程监控设备，在舒适的家中参与临床试验。扩大包容性和可及性有助于更深入地了解治疗如何在不同人群中发挥作用，并确保新疗法对整个人群有效。
• DCT 引入了创新的解决方案，极大地提高了不同参与者人口统计数据的包容性和临床试验的可及性。由于 DCT 使用数字技术，因此它们是中低复杂性研究设计的首选。它们对于患有慢性疾病或临床病症、自由行走能力有限、使用可自行给药的研究产品且安全风险较低的患者特别有用。它们也可能是验证性临床试验的理想选择。
• 成功的 DCT 的关键组成部分包括高级加密、安全数据存储解决方案和全面的隐私策略，所有这些都是防止数据泄露和维持参与者信任所必需的。其他安全措施包括准确可靠的远程监控，以增强 DCT 结果的有效性；使用标准化方案来简化试验流程也至关重要。 DCT 必须解决健康的社会决定因素，以最大限度地提高参与度。提供数字工具和互联网连接对于公平参与至关重要。通过教育和支持提高数字素养，使个人能够有效地参与数字平台。提供社会支持（例如技术导航帮助）也很重要。
• DCT 模式前景广阔，与传统临床试验相比具有变革性优势。然而，必须解决一些挑战。确保强大的数据安全和隐私至关重要，因为对数字技术的严重依赖会增加数据泄露的风险。必须维持高质量的远程患者监测，以确保试验结果的有效性，并且需要解决各地区的监管差异，以促进更广泛的 DCT 采用。未来的研究应侧重于开发标准化协议和技术，以简化 DCT 流程并提高参与者的注册率和保留率。此外，探索 DCT 对患者治疗结果和试验效率的长期影响也至关重要。 DCT的成功实施需要建立具有各个领域专业知识的多学科团队，包括临床研究、监管事务、技术开发和数据科学，以及社区健康倡导者。合并具有不同专业知识的团队将培育创新的解决方案，以应对与实施 DCT 相关的复杂挑战。鉴于认识到仅靠数字技术可能是不够的，因此为支持团队提供访问权限至关重要。 DCT 的光明前景在于所有利益相关者的集体承诺和合作，通过使其更加民主和公平来彻底改变临床研究，从而为所有人带来更好的健康结果。

(～￣▽￣)～ 生物医学领域的重要技术需求

What tool or method do you wish existed?: Cell

一种比较大的方向

• Cell进行了一声调研，其中多位在生物学、工程学和医学领域的研究人员描述了当前的技术需求，以揭示存在的技术差距并激励未来的研究项目。这些需求的实现将推动生物医学研究的重大进展。
• 主要需求包括：

• 实时细胞免疫疗法监测：需要能够实时定量评估肿瘤微环境中免疫细胞的组成和功能的技术，以改善细胞免疫疗法的有效性。

• 新型内源免疫系统扰动分析工具：开发集成基因组广泛扰动与高维表型的数据集和探索平台，以深入理解内源免疫系统的机制。

• 通用质谱血液测试与AI集成：构想一种标准化的、全自动的质谱血液测试，结合AI进行实时数据分析，以实现疾病的早期检测和持续监测。

• 微生物组空间多组学：开发空间单细胞多组学技术，以获取微生物群落的3D组织和转录异质性的信息。

• 微生物信号实时研究工具：需要高分辨率的实时显微技术，观察微生物之间及其与宿主的信号传递。

• 4D基因组探测方法：开发新方法以探测基因组在不同时间尺度上的3D结构变化。

• 超越果蝇的下一代遗传学：推动无需交配的遗传学技术，使基因操作快速高效，并结合全身细胞分析。

• 监测和操控离子通道活动的特定工具：开发新的分子工具，以精确控制和监测神经元的离子通道活动。

• 扩展外周神经系统研究技术：创新柔性生物电子技术，以解决外周神经系统及其器官的研究挑战。

• 揭示3D超动态结构的工具：开发新技术以获取生物分子的超动态结构，并结合AI进行数据分析和预测。

• 监测中心法则的技术：结合多种技术实时观察基因表达过程，以深入理解细胞内的分子动态。

• 新理论框架以理解生命复杂性：需要超越分子中心的方法，采用物理建模和功能基因组研究，解析非编码基因组的调控。

(～￣▽￣)～ 以数据为中心的世界中，计算研究的演变

The evolution of computational research in a data-centric world – Cell

• 以计算数据为中心的研究技术在生命科学研究中发挥着普遍的多学科作用。过去，科学家在湿实验室中生成数据，而计算研究人员则专注于创建用于分析这些数据的工具。
• 计算研究人员现在变得更加独立，并利用公共数据可用性的增加，在生物医学项目中发挥领导作用。我们现在能够生成大量数据，挑战已经从数据生成转移到数据分析。
• 在这里，我们讨论以数据为中心的生物学研究领域面临的陷阱、挑战和机遇。我们讨论了计算数据驱动研究的不断发展的观念及其作为生物医学研究的独立领域的崛起，同时还讨论了将计算研究与实验和转化生物学相结合所产生的重要合作机会。此外，我们还讨论了以数据为中心的研究的未来及其在生物医学领域各个领域的应用。

(～￣▽￣)～ 生物学和医学的时空组学

Spatiotemporal omics for biology and medicine – PubMed (nih.gov). Cell

华大基因研究院

• 人类基因组计划的完成为理解人类生命提供了基础蓝图。尽管如此，了解我们的基因蓝图参与疾病或协调跨时间和空间维度发展的复杂机制仍然是一个深刻的科学挑战。
• 细胞组学技术的最新突破为理解基因组元件的调控以及基因表达、细胞功能和细胞命运决定之间的关系开辟了新的途径。
• 空间组学技术的出现，包括基于成像和测序的方法，使人们能够从细胞生态系统的角度全面了解生物过程。
• 这篇综述提供了空间组学如何促进我们对遗传信息转化为细胞异质性和组织结构组织及其随时间动态变化的理解的最新概述。它强调发现与器官功能、胚胎发生、物种进化和疾病发病机制有关的各种生物现象。

(～￣▽￣)～ 使用微扰细胞和组织图谱建立因果细胞和组织生物学的基础模型

Thyroid hormone remodels cortex to coordinate body-wide metabolism and exploration – PubMed. Cell. full html

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• 全面绘制控制人类细胞表型空间的生物因果回路通常被视为一项难以克服的挑战。然而，在过去十年中，出现了一套交叉的实验和计算技术，使这一基本目标变得越来越容易实现。
• 基于 CRISPR 的扰动筛选与高内涵分子和/或基于图像的读数的汇集现在使研究人员能够以越来越大的规模探测、绘制和破译遗传因果回路。这种规模现在非常适合人工智能和机器学习 (AI/ML) 的部署，以指导进一步的实验，并预测或生成未通过实验收集（有时无法通过实验收集）的信息。
• 通过为推理而设计的实验来组合和迭代这些模型，我们现在设想将扰动细胞图谱作为生成因果基础模型来统一人类细胞生物学。

人工智能在医学领域测试有所欠缺

The testing of AI in medicine is a mess. Here’s how it should be done (nature.com)

• 德文·辛格在担任儿科住院医生时经历了一名儿童因等待就医而心脏骤停的悲剧，促使他结合儿科和计算机科学的专业知识，探索人工智能（AI）能否缩短等待时间。他和同事们利用多伦多儿童医院的急诊分诊数据，开发了AI模型，能够预测病症并自动下单相关检查，预计能加快22.3%的急诊就诊速度。
• 然而，医疗AI系统的测试过程复杂，且目前只有少数开发者发表相关结果。虽然FDA等机构已批准多种AI医疗设备，但许多设备缺乏临床验证。研究人员认识到，AI工具的成功不仅依赖于算法的精确性，还依赖于医疗专业人员的配合和患者的知情同意。许多医院开始自行测试AI技术，以确保其有效性。
• AI医疗设备的监管标准相对宽松，许多设备不需要临床试验数据即可获批，导致市场上出现多种缺乏验证的设备。不同国家的市场情况也不同，英国的政府健康计划可能要求更高的证据标准，从而促使公司进行临床试验。
• 一些机构正在探索如何评估和使用医疗AI系统。合作研究和建立标准化测试流程的倡议正在进行，以确保AI工具的有效性和安全性。最终，研究者们强调，AI在医疗中的成功不仅在于技术本身，还在于如何与医疗专业人员及患者有效互动。

(～￣▽￣)～ 抗生素等复杂天然产物

Sophisticated natural products as antibiotics | Nature. Nature

• 在这篇综述中，我们探讨了不仅仅抑制必需酶的活性位点的天然产物抗生素。
• 我们回顾了这些化合物，以提供设计急需新抗菌剂的灵感，并研究了已进化出有效靶向细菌的复杂机制，包括共价结合剂、抗性抑制剂、利用自我促进进入的化合物、那些逃避抗性的化合物、前药、靶向破坏剂、对“不可药物化”靶点的抑制剂、形成超分子复合物的化合物以及选择性膜作用剂。
• 这些通过β-内酰胺类药物的例子得以体现，它们以共价方式结合以抑制转肽酶和β-内酰胺酶，利用铁载体嵌合体劫持进口机制将抗生素走私入细胞，依赖细菌酶激活以产生反应分子的化合物，以及像氨基糖苷类抗生素那样腐蚀而不仅仅抑制其靶点的抗生素。这些机制中有些非常复杂，例如达罗巴克丁的预形成β链靶向不可药物化的β-桶伴侣BamA，或泰克索巴丁，它结合肽聚糖的前体并形成损害膜的超分子结构，从而阻碍抗性出现。许多化合物表现出多个显著特征，如抗性逃逸和靶点破坏。
• 理解最佳抗微生物化合物的惊人复杂性为开发新化合物以应对抗微生物耐药危机提供了一条路线，通过挖掘新的天然产品并激励我们设计类似复杂的抗生素。

科普类

中国糖尿病和糖尿病前期与死亡率和预期寿命的关系：一项全国性研究

Associations of Diabetes and Prediabetes With Mortality and Life Expectancy in China: A National Study. Diabetes Care

• 调查中国与糖尿病和糖尿病前期相关的超额死亡率和生命年损失。
• 这项全国队列研究招募了 135,405 名来自中国普通人群的 18 岁或以上参与者。 Cox 比例风险回归模型用于估计调整后的死亡率比 (RR)。寿命表法用于估计预期寿命。
• 2013 年，在 135,405 名参与者中，10.5% 患有糖尿病，36.2% 患有糖尿病前期。在中位随访 6 年期间，记录了 5517 例死亡，其中糖尿病患者和糖尿病前期患者分别死亡 1428 例和 2300 例。糖尿病和糖尿病前期与全因风险增加显着相关（糖尿病：RR，1.61 [95% CI 1.49，1.73]；糖尿病前期：RR，1.08 [95% CI 1.01，1.15]）和心血管疾病（糖尿病：RR ，1.59 [95% CI 1.41, 1.78]；糖尿病前期：RR，1.10 [95% CI 1.00, 1.21]）死亡率。此外，糖尿病与癌症、呼吸系统疾病、肝脏疾病和糖尿病酮症酸中毒或昏迷导致的死亡风险增加显着相关。
• 与血糖正常的参与者相比，糖尿病患者和糖尿病前期患者在 40 岁时的平均预期寿命分别缩短了 4.2 岁和 0.7 岁。糖尿病和糖尿病前期与全因死亡率和心血管疾病死亡率之间的关联程度因年龄和居住地而异。
• 在这项全国性研究中，糖尿病和糖尿病前期与预期寿命缩短以及全因和特定原因死亡风险增加显着相关。不同年龄和居住地之间与糖尿病和糖尿病前期相关的超额死亡率的差异对糖尿病和糖尿病前期的预防和治疗计划具有影响。