前沿快讯 第22期 全新人类参考基因组T2T-CHM13等
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前言

本文是前沿快讯的第22期。前沿快讯栏目主要收集一些个人感兴趣的近期发表的研究,关注领域包括肿瘤的分子生物学、临床研究、流行病学等,文献类型主要是期刊论文和综述。研究介绍在Google机翻摘要的基础上进行微调,可能不一定特别准确、专业,主要目的是方便自己和大家快速了解和回顾相关领域研究进展。如果你对某个研究的细节感兴趣,请自行寻找全文进一步了解。此外,研究根据子领域会进一步细分,不过交叉领域的研究不好分为某一类,所以这个分类主要用于初级索引,并不十分准确,不喜勿喷。最后,大家看到什么特别的研究,也可以在评论区向我推荐,我会酌情收录在后面的期刊中。如无意外,前沿快讯栏目会长期更新,周期为2周-1月不等。从第5期开始,前沿快讯会新增一个CNS类,用来记录一些发表在Nature, Science或Cell杂志上的研究。从第18期开始,“肿瘤转移类”、“肿瘤代谢类”等将不再更新,而是合并至其它分类。

本期有以下知识点值得关注:

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CNS类

CD4+ T 细胞通过HLA-II和HCMV-gB控制人类皮肤的衰老成成纤维细胞

Cytotoxic CD4+ T cells eliminate senescent cells by targeting cytomegalovirus antigen. Cell

  • 衰老细胞的积累与衰老相关疾病(包括癌症)的发病机制有关。防止衰老细胞在衰老人体器官中积聚的机制尚不清楚
  • 在这里,我们证明了病毒免疫轴控制着人类皮肤中衰老成纤维细胞的积累。与年轻皮肤相比,老年皮肤中衰老的成纤维细胞增加。然而,他们并没有随着老年人年龄的增长而增加。
  • 增加的 CXCL9 和细胞毒性 CD4+ T 细胞 (CD4 CTL) 募集与旧皮肤中衰老成纤维细胞减少显着相关。机制上,衰老成纤维细胞表达人类白细胞抗原 II 类 (HLA-II) 和人类巨细胞病毒糖蛋白 B (HCMV-gB),成为直接的 CD4 CTL 目标。皮肤驻留 CD4 CTL 以 HLA-II 依赖性方式消除 HCMV-gB+ 衰老成纤维细胞,而 HCMV-gB 激活人体皮肤的 CD4 CTL。
  • 总的来说,我们的研究结果证明了衰老细胞中的 HCMV 再激活,CD4 CTL 可以通过识别 HCMV-gB 抗原直接消除。

中性粒细胞对免疫治疗消除肿瘤抗原逃逸变体是必要的

T cell immunotherapies engage neutrophils to eliminate tumor antigen escape variants. Cell

美国纽约威尔康奈尔医学院药理学系 Swim Across America 和 Ludwig 合作实验室;威尔康奈尔医学院桑德拉和爱德华迈耶癌症中心

系列研究。评论: Cancer immunotherapy: T cells and neutrophils working together to attack cancers. Cell

  • 包括过继性 T 细胞转移在内的癌症免疫疗法可能无效,因为肿瘤会进化为显示抗原缺失变异克隆。激活免疫系统多个分支的疗法可能会消除逃逸变异体。
  • 在这里,我们表明黑色素瘤特异性 CD4+ T 细胞疗法与 OX40 共刺激或 CTLA-4 阻断相结合可以根除含有抗原逃逸变异体的黑色素瘤。正如预期的那样,需要通过肿瘤特异性 CD4+ T 细胞对黑色素瘤抗原进行早期靶向识别。
  • 令人惊讶的是,完全根除肿瘤依赖于中性粒细胞,部分依赖于诱导型一氧化氮合酶。为了支持这些发现,在小鼠肿瘤和接受免疫检查点阻断治疗的黑色素瘤患者的活组织检查中观察到广泛的中性粒细胞激活。转录组学和流式细胞术分析揭示了治疗小鼠中存在独特的抗肿瘤发生中性粒细胞亚群。
  • 我们的研究结果揭示了介导初始抗肿瘤免疫反应的 T 细胞与介导肿瘤抗原丢失变异体破坏的中性粒细胞之间的相互作用。

免疫疗法中与肿瘤控制相关的中性粒细胞反应

A neutrophil response linked to tumor control in immunotherapy. Cell

麻省总医院研究所和哈佛医学院系统生物学中心

系列研究

  • 中性粒细胞在实体瘤中积聚,它们的丰度与不良预后相关。然而,中性粒细胞不是同质的,并且可以在癌症治疗中发挥不同的作用
  • 在这里,我们研究了中性粒细胞在免疫治疗中的作用,从而导致肿瘤控制。我们表明,成功的疗法会急剧增加肿瘤中性粒细胞的数量。这种扩张可归因于 Sellhi 状态,而不是其他加速肿瘤进展的嗜中性粒细胞。
  • 治疗引发的嗜中性粒细胞获得了干扰素基因特征,这种特征也见于人类患者,并且似乎对成功治疗至关重要,因为嗜中性粒细胞中干扰素反应性转录因子 IRF1 的缺失导致免疫治疗失败。中性粒细胞反应取决于抗肿瘤免疫的关键成分,包括 BATF3 依赖性 DC、IL-12 和 IFNγ。
  • 此外,我们发现治疗引起的全身中性粒细胞反应与肺癌患者的疾病结果呈正相关。因此,我们确定了中性粒细胞状态在介导有效癌症治疗中的关键作用。
  • Bensz/ChatGPT评Sellhi状态指的是中性粒细胞在受到刺激后,从外周血液向组织迁移时所表现出的一种状态。在这种状态下,中性粒细胞会表达一系列的分子,包括选择素、整合素和趋化因子受体等,这些分子的表达使得中性粒细胞可以通过血管壁进入组织,并在那里展开免疫反应。该研究结果与既往中性粒细胞的促肿瘤作用有较大出入,这提示了TME里中性粒细胞的强大可塑性,特别是在ICI压力下。

妊娠早期滋养层发育的空间多组学图

Spatial multiomics map of trophoblast development in early pregnancy. Nature. full html

  • 人类胎盘(胎儿制造的胚胎外器官)与蜕膜(子宫粘膜层)之间的关系对于孕期培育和保护胎儿至关重要。来自胎盘绒毛的绒毛外滋养层细胞 (EVT) 浸润蜕膜,将母体动脉转变为高导血管。在早孕期间建立的滋养层细胞侵袭和动脉转化缺陷是常见妊娠疾病的基础,例如先兆子痫。
  • 在这里,我们生成了包括子宫肌层在内的整个人类母胎界面的空间分辨多组学单细胞图谱,这使我们能够解析滋养层细胞分化的完整轨迹。我们已经使用这个细胞图来推断可能介导 EVT 入侵的转录因子,并表明它们保存在 EVT 从初级滋养层类器官和滋养层干细胞分化的体外模型中。
  • 我们定义了滋养细胞侵入的最终细胞状态的转录组:胎盘床巨细胞(融合多核 EVT)和血管内 EVT(在母体动脉内形成栓塞)。我们预测有助于滋养细胞侵袭和胎盘床巨细胞形成的细胞间通讯事件,并模拟间质 EVT 和血管内 EVT 在妊娠早期介导动脉转化中的双重作用。
  • 总之,我们的数据提供了对植入后滋养细胞分化的综合分析,可用于为早孕期人胎盘实验模型的设计提供信息。

Omicspred:根据基因型进行多组学预测

An atlas of genetic scores to predict multi-omic traits. Nature. full pdf

对PAD分型有重要参考价值!仔细地阅读一下文章!

  • 使用组学模式来剖析常见疾病和性状的分子基础正变得越来越普遍。但是多组学特征可以通过基因预测,这使得对没有多组学的研究进行高成本效益和强大的分析成为可能
  • 在这里,我们检查了一个大型队列(INTERVAL 研究2;n = 50,000 名参与者),其中包含血浆蛋白质组学(SomaScan,n = 3,175;Olink,n = 4,822)、血浆代谢组学(Metabolon HD4,n = 8,153)的广泛多组学数据,血清代谢组学(Nightingale,n = 37,359)和全血 Illumina RNA 测序(n = 4,136),并使用机器学习训练 17,227 个分子特征的遗传评分,其中 10,521 个达到 Bonferroni 调整后的显着性。
  • 我们通过对具有欧洲、亚洲和非裔美国人血统的个体队列进行外部验证来评估遗传评分的表现。此外,我们通过量化生物通路的遗传控制并生成UK Biobank的合成多组学数据集,以使用表型组范围扫描识别疾病关联,从而展示这些多组学遗传评分的效用。
  • 我们强调了一系列关于代谢遗传机制和与疾病相关的经典途径的生物学见解;例如,JAK–STAT 信号和冠状动脉粥样硬化。
  • 最后,我们开发了一个门户网站 (https://www.omicspred.org/) 以方便公众访问所有遗传评分和验证结果,并作为未来扩展和增强多组学遗传评分的平台。

诺如病毒NS3酶靶向线粒体诱导细胞死亡

Norovirus MLKL-like protein initiates cell death to induce viral egress. Nature

  • 无包膜病毒需要细胞裂解才能从受感染的细胞中释放新的病毒粒子,这表明这些病毒需要诱导细胞死亡的机制。诺如病毒就是这样的一组病毒,但没有已知的机制会导致诺如病毒感染引发的细胞死亡和裂解
  • 在这里,我们确定了诺如病毒诱导的细胞死亡的分子机制。我们发现诺如病毒编码的 NTPase NS3 包含一个 N 端四螺旋束结构域,与假激酶混合谱系激酶结构域样 (MLKL) 的膜破坏结构域同源。 NS3 具有线粒体定位信号,因此通过靶向线粒体诱导细胞死亡。全长 NS3 和蛋白质的 N 末端片段结合线粒体膜脂质心磷脂,透化线粒体膜并诱导线粒体功能障碍
  • NS3 的 N 末端区域和线粒体定位基序对于细胞死亡、病毒从细胞中排出和小鼠体内的病毒复制都是必不可少的。
  • 这些发现表明,诺如病毒已获得宿主 MLKL 样成孔结构域,以通过诱导线粒体功能障碍促进病毒排出。

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人类PR-DUB结构

Basis of the H2AK119 specificity of the Polycomb repressive deubiquitinase. Nature

  • Polycomb 组蛋白复合物对基因表达的抑制是控制胚胎发育和细胞类型规范的基本机制。 Polycomb 抑制去泛素酶 (PR-DUB) 复合物从核小体上的单泛素化组蛋白 H2A K119 (H2AK119ub1) 中去除泛素部分,抵消 Polycomb 抑制复合物 1 (PRC1) 的泛素 E3 连接酶活性,以促进 Polycomb 正确沉默基因蛋白质并保护活性基因免受 PRC1 的无意沉默。 PR-DUB 复杂的生物学功能需要准确靶向 H2AK119ub1,但 PR-DUB 可以不加区别地去泛素化单泛素化的游离组蛋白和肽底物;因此,其精妙的核小体依赖性底物特异性的基础仍不清楚
  • 在这里,我们报告了人类 PR-DUB 的冷冻电子显微镜结构,由 BAP1 和 ASXL1 组成,与染色体复合。我们发现 ASXL1 指导 BAP1 带正电荷的 C 端延伸与二元体附近的核小体 DNA 和组蛋白 H3-H4 的结合,这是它在形成泛素结合裂隙中的作用的补充。此外,BAP1 催化结构域的一个保守环段位于 H2A–H2B 酸性斑块附近。这种独特的核小体结合模式将 H2A 的 C 末端尾部从核小体表面置换出来,并赋予 PR-DUB 对 H2AK119ub1 的特异性。

STING信号抑制肿瘤休眠转移

STING inhibits the reactivation of dormant metastasis in lung adenocarcinoma. Nature

纪念斯隆凯特琳癌症中心-斯隆凯特琳研究所;癌症生物学和遗传学计划

  • 转移通常由在原发性肿瘤明显成功治疗后仍处于休眠状态的播散性癌细胞发展而来。这些细胞在免疫逃避静止状态和易于免疫介导消除的增殖状态之间波动。人们对重新唤醒的转移细胞的清除以及如何在治疗上激活该过程以消除患者体内的残留疾病知之甚少
  • 在这里,我们使用惰性肺腺癌转移模型来确定退出休眠期间免疫反应性的癌细胞内在决定因素。肿瘤内在免疫调节剂的遗传筛选将干扰素基因刺激物 (STING) 通路鉴定为转移性爆发的抑制因子
  • STING 活性在重新进入细胞周期的转移性祖细胞中增加,并在突破性转移中被 STING 启动子和增强子的超甲基化抑制,或在响应 TGFβ 重新进入休眠的细胞中被染色质抑制抑制。源自自发转移的癌细胞中的 STING 表达抑制了它们的生长。
  • 用 STING 激动剂对小鼠进行全身治疗消除了潜伏转移并防止了 T 细胞和自然杀伤细胞依赖性方式的自发爆发——这些作用需要癌细胞的 STING 功能。
  • 因此,STING 提供了一个检查点来阻止休眠转移的进展,并为预防疾病复发提供了一种治疗上可行的策略。

儿童不明原因急性肝炎的基因组学调查

Genomic investigations of unexplained acute hepatitis in children. Nature

系列研究。

  • 自从在苏格兰首次发现以来,全世界已报告了 1000 多例不明原因的小儿肝炎病例,其中英国有 278 例。
  • 在这里,我们报告了对 38 例病例、66 名年龄匹配的免疫正常对照和 21 名免疫功能低下的对照受试者的调查,使用基因组学、转录组学、蛋白质组学和免疫组织化学方法的组合。
  • 我们在 27/28 个病例的肝脏、血液、血浆或粪便中检测到高水平的腺相关病毒 2 (AAV2) DNA。我们分别在 23/31 和 16/23 的测试病例中发现了低水平的腺病毒 (HAdV) 和人类疱疹病毒 6B (HHV-6B)。相比之下,即使在严重免疫抑制的情况下,在 HAdV 对照儿童的血液或肝脏中也很少检测到低滴度的 AAV2。 AAV2、HAdV 和 HHV-6 系统发育排除了病例中新毒株的出现。外植肝脏的组织学分析显示 T 细胞和 B 系细胞富集。
  • 对病例和健康对照的肝组织进行蛋白质组学比较,发现 HLA 2 类、免疫球蛋白可变区和补体蛋白的表达增加。在肝脏中未检测到 HAdV 和 AAV2 蛋白。相反,我们确定了反映 HAdV 和 HHV-6B 介导的复制的 AAV2 DNA 复合物
  • 我们假设,由 HAdV 辅助的高水平异常 AAV2 复制产物以及在严重情况下的 HHV-6B,可能在具有遗传和免疫学易感性的儿童中引发了免疫介导的肝病。

儿童不明原因急性肝炎的腺相关病毒 2 感染

Adeno-associated virus 2 infection in children with non-A-E hepatitis. Nature

系列研究。

  • 2022 年 4 月,苏格兰报告了儿童不明原因急性肝炎暴发,目前已在 35 个国家/地区发现 2。最近几项研究表明与人类腺病毒 (HAdV) 相关,但这种病毒通常与肝炎无关
  • 在这里,我们报告了一项详细的病例对照调查,并发现了腺相关病毒 (AAV2) 感染与宿主遗传学在疾病易感性方面的关联。
  • 使用下一代测序 (NGS)、逆转录-聚合酶链反应 (RT-PCR)、血清学和原位杂交 (ISH),我们在 26/32 (81%) 的血浆和肝脏样本中检测到近期 AAV2 感染肝炎病例与对照组的 5/74 (7%)
  • 此外,在肝活组织检查中,在膨胀的肝细胞内检测到 AAV2,同时检测到显着的 T 细胞浸润。与 CD4+ T 细胞介导的免疫病理学一致,人类白细胞抗原 (HLA) II 类 DRB1*04:01 等位基因在 25/27 例 (93%) 中被鉴定,而背景频率为 10/64( 16%;p=5.49 x 10-12)
  • 总之,我们报告了一起与 AAV2 感染相关的急性儿科肝炎暴发(很可能是与 HAdV 合并感染,HAdV 是支持 AAV2 复制所必需的“辅助病毒”)和 HLA II 类相关疾病易感性。

儿童不明原因急性肝炎与包含2 型腺病毒的合并感染有关

Adeno-associated virus type 2 in US children with acute severe hepatitis. Nature

系列研究。这个临床队列的发现有点特别

  • 截至 2022 年 8 月,包括美国在内的 35 个国家/地区报告了儿童不明原因急性重症肝炎。之前的研究已经在欧洲和美国的病例血液中发现了人类腺病毒 (HAdV),尽管尚不清楚这种病毒是否是病原体
  • 在这里,我们使用 PCR 检测、基于病毒富集的测序和不可知宏基因组测序分析了 2021 年 10 月 1 日至 2022 年 5 月 22 日期间 16 个 HAdV 阳性病例的样本,同时分析了 113 个对照样本。
  • 在 14 例患者的血液中,腺相关病毒 2 (AAV2) 序列检测率为 93%(14 例中的 13 例),而 113 例对照中有 4 例(3.5%)(P<0.001),30 例肝炎患者中有 0 例检测到腺相关病毒 2 (AAV2) 序列明确的病因 (P<0.001)。
  • 在对照组中,在 23 名急性胃肠炎(无肝炎)患者中的 9 名(39.1%)血液中检测到 HAdV-41,包括 9 名粪便 HAdV 检测阳性患者中的 8 名,但这 23 名患者中仅有 3 名患者(13.0%) 中观察到合并感染 AAV2 (P<0.001)。
  • 在 14 例病例中的 12 例 (85.7%) 中还检测到爱泼斯坦-巴尔病毒 (EBV)、人类疱疹病毒 6 (HHV-6) 和/或肠道病毒 A71 (EV-A71) 的合并感染,其中疱疹病毒检出率更高与对照组相比 (P<0.001)
  • 我们的研究结果表明,该疾病的严重程度与涉及 AAV2 和一种或多种辅助病毒的合并感染有关

华南海鲜市场SARS-CoV-2监测情况

Surveillance of SARS-CoV-2 at the Huanan Seafood Market. Nature

中国国家卫生健康委生物安全重点实验室,国家病毒病预防控制中心,中国疾病预防控制中心(中国疾病预防控制中心)

  • SARS-CoV-2 是 COVID-19 的病原体,于 2019 年 12 月出现,其起源仍不确定。据报道,多位早期人间病例有华南海鲜市场接触史。在这里,我们展示了市场内 SARS-CoV-2 的监测结果。
  • 从 2020 年 1 月 1 日起,市场关闭后,从环境中收集了 923 个样本。从1月18日起,共采集了18种动物的457个样本,包括冰箱和冰柜未售出的物品、流浪动物的拭子和鱼缸中的物品。使用 RT-qPCR,在 73 个环境样本中检测到 SARS-CoV-2,但动物样本中并未检测。成功分离出三种活病毒。
  • 来自市场的病毒与人类分离株 HCoV-19/Wuhan/IVDC-HB-01/2019 的核苷酸同一性为 99.99% 至 100%。在环境样本中发现了 SARS-CoV-2 谱系 A(8782T 和 28144C)。对 SARS-CoV-2 阳性和阴性环境样本的 RNA-seq 分析显示,市场上有大量不同的脊椎动物属
  • 总之,本研究提供了有关 COVID-19 爆发早期 SARS-CoV-2 在华南海鲜市场的分布和流行情况的信息。
  • Bensz评:具体是哪些动物样本中未检测到呢?如果受检动物样本种类较全面,比如包含此前高度怀疑的脊椎动物,那么SARS-CoV-2跨物种传染假说将受到挑战。此外,阳性环境样本的病毒来源又成为一个新的问题,究竟是来源于人类,还是来源于外部环境?

病毒生物分子凝聚物协调后代颗粒组装

A viral biomolecular condensate coordinates assembly of progeny particles. Nature

  • 通过相分离形成的生物分子凝聚物可以分隔和调节细胞过程。新出现的证据表明,病毒感染细胞中的无膜亚细胞区室通过相分离形成。尽管与几个病毒过程相关,但缺乏证据表明相分离在功能上有助于受感染细胞中子代颗粒的组装
  • 在这里,我们表明人类腺病毒 52-kDa 蛋白的相分离在传染性子代颗粒的协调组装中具有关键作用。我们证明 52-kDa 蛋白质对于将病毒结构蛋白组织成生物分子凝聚物至关重要。该组织调节病毒组装,使衣壳组装与提供生产完整包装颗粒所需的病毒基因组相协调。
  • 我们表明该功能受 52-kDa 蛋白质本质上无序区域的分子语法控制,并且未能形成凝结物或募集对组装至关重要的病毒因子导致包装和组装失败,只有非传染性颗粒。
  • 我们的研究结果确定了后代颗粒协调组装的基本要求,并证明病毒蛋白的相分离对于腺病毒感染期间感染性后代的产生至关重要。

中央杏仁核显着事件的可塑性和刺激特异性编码

Plastic and stimulus-specific coding of salient events in the central amygdala. Nature

  • 中央杏仁核 (central amygdala, CeA) 涉及一系列心理过程,包括注意力、动机、记忆形成和消退,以及由厌恶或食欲刺激驱动的行为。CeA如何参与这些不同的功能仍然难以捉摸
  • 在这里,我们展示了表达生长抑素 (Sst+) 的CeA 神经元,它介导了 CeA 的大部分功能,生成了学习所必需的依赖于经验和特定于刺激的评估信号。小鼠中这些神经元的种群反应编码了各种显着刺激的特性,不同亚群的反应选择性地代表了具有对比效价、感觉方式或物理特性(例如,冲击和水奖励)的刺激。
  • 这些信号随刺激强度而变化,在学习过程中经历明显的放大和转化,并且是奖励和厌恶学习所必需的。值得注意的是,这些信号有助于多巴胺神经元对奖赏和奖赏预测误差的反应,但不会影响它们对厌恶刺激的反应。与此一致,Sst+ CeA 神经元输出到多巴胺区域是奖励学习所必需的,但对于厌恶学习是可有可无的。
  • 我们的结果表明,Sst+ CeA 神经元在学习过程中选择性地处理有关不同显着事件的信息以进行评估,支持 CeA 的不同角色。特别是,多巴胺神经元的信息有助于奖励评估。

人核糖体-eEF1A的真核生物特异性结构协调mRNA高保真解码

mRNA decoding in human is kinetically and structurally distinct from bacteria. Nature

美国田纳西州孟菲斯圣裘德儿童研究医院结构生物学系

mRNA高保真解码(decoding)/翻译(translating/translation)的结构基础和机制

  • 在所有物种中,核糖体通过使用氨酰-tRNA 底物忠实地解码 mRNA 核苷酸序列来合成蛋白质。目前对解码机制的了解主要来自对细菌系统的研究。尽管关键特征在进化过程中是保守的,但真核生物实现了比细菌更高保真度的 mRNA 解码。在人类中,解码保真度的变化与衰老和疾病有关,代表了病毒和癌症治疗的潜在治疗干预点。
  • 在这里,我们结合单分子成像低温电子显微镜方法来检查人类核糖体保真度的分子基础,以揭示解码机制在动力学和结构上都不同于细菌。
  • 尽管这两个物种的解码在全局范围内是相似的,但氨酰-tRNA 运动的反应坐标在人类核糖体上发生了改变,并且该过程慢了一个数量级。这些区别源于人类核糖体中的真核生物特异性结构元素真核生物延伸因子 1A (eEF1A) 中的真核生物特异性结构元素,它们共同协调每个 mRNA 密码子处忠实的 tRNA 掺入。
  • 核糖体和 eEF1A 内构象变化的独特性质和时间合理化了如何提高解码保真度并在真核物种中进行潜在调节。

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人类基因组的完整测序

The complete sequence of a human genome. Science

参考基因组的原创性研究。还有其它6篇相关研究。有希望代替hg38吗?

  • 自 2000 年首次发布以来,人类参考基因组仅覆盖了基因组的常染色质部分,而未完成重要的异染色质区域
  • 针对剩余的 8% 的基因组,端粒到端粒 (Telomere-to-Telomere, T2T) 联盟展示了一个完整的 30.55 亿碱基对的人类基因组序列 T2T-CHM13,其中包括除 Y 之外的所有染色体的无缝组装
  • 该计划纠正了此前参考基因组的错误,介绍了近2亿个碱基对的序列,包含1956个基因预测,其中99个被预测为蛋白质编码
  • 完成的区域包括所有着丝粒卫星阵列、最近的片段重复和所有五个近端着丝粒染色体的短臂,将基因组的这些复杂区域解锁以进行变异和功能研究。
  • 图:(A) T2T-CHM13v1.1 装配特征的表意文字。对于每条染色体 (chr),从下到上提供以下信息:由 CHM13 修复的 GRCh38 中的缺口和问题,用红色覆盖 CHM13 独有的基因密度;节段重复 (SDs) (42) 和着丝粒卫星 (CenSat) (30);和 CHM13 祖先预测(EUR,欧洲;SAS,南亚;EAS,东亚;AMR,混合美洲)。底部刻度以 Mbp 为单位测量。 (B 和 C) CHM13 assembly 中相对于每条染色体的 GRCh38 的额外(非同线)碱基,其中近端着丝点以黑色 (B) 和序列类型 (C) 突出显示。 (注意 CenSat 和 SD 注释重叠。) RepMask、RepeatMasker。 (D) UCSC 参考基因组中的非间隙碱基总数可追溯到 2000 年 9 月 (hg4),并于 2021 年以 T2T-CHM13 结束。Mt/Y/Ns、线粒体、chrY 和间隙。

转座子相关 TnpB 酶结构

Cryo-EM structure of the transposon-associated TnpB enzyme. Nature

  • 2 类 V 型 CRISPR 效应子 Cas12 被认为是从转座子相关 TnpB 蛋白的 IS200/IS605 超家族进化而来的。最近的研究已将 TnpB 蛋白鉴定为微型 RNA 引导的 DNA 核酸内切酶。 TnpB 与单个长 RNA (ωRNA) 结合并切割与 ωRNA 指南互补的双链 DNA 靶标。然而,TnpB 的 RNA 引导的 DNA 切割机制及其与 Cas12 酶的进化关系仍然未知
  • 在这里,我们报告了耐辐射异常球菌 ISDra2 TnpB 及其同源 ωRNA 和靶 DNA 的低温电子显微镜 (cryo-EM) 结构。在结构中,ωRNA 采用了一种意想不到的结构,形成了一个假结,在 Cas12 酶的所有指导 RNA 中是保守的。此外,结构以及我们的功能分析揭示了紧凑型 TnpB 如何识别 ωRNA 并切割与指南互补的目标 DNA。 TnpB 与 Cas12 酶的结构比较表明,CRISPR-Cas12 效应子获得了识别引导 RNA-靶 DNA 异源双链体的原型间隔子-相邻基序-远端的能力,通过不对称二聚体形成或不同的 REC2 插入,从而能够参与 CRISPR –Cas 适应性免疫。总的来说,我们的研究结果提供了对 TnpB 功能的机制见解,并促进了我们对从转座子编码的 TnpB 蛋白到 CRISPR-Cas12 效应子进化的理解。

起源识别复合物调节核小体组织

Establishment and function of chromatin organization at replication origins. Nature

  • 起源识别复合物 (origin recognition complex, ORC) 对于启动真核染色体复制至关重要,因为它在复制起点加载复制解旋酶——微型染色体维持 (minichromosome maintenance, MCM) 复合物。复制起源显示了一个刻板的核小体组织,在 ORC 结合位点和侧翼排列的规则间隔的核小体处有核小体耗尽。然而,这个核小体组织是如何建立的以及这个组织是否需要复制仍然未知
  • 在这里,我们使用具有大约 300 个复制起点的基因组规模生化重组,从出芽酵母中筛选了 17 种纯化的染色质因子,发现 ORC 通过协调染色质重塑因子 INO80、ISW1a、ISW2 和 Chd1,在复制起点和侧翼核小体阵列上建立了核小体耗竭
  • ORC相关核小体组织活性的功能重要性通过 orc1 突变得到证明,该突变保持了经典的 MCM 加载器活性,但废除了 ORC 的阵列生成活性。这些突变在体外通过染色质损害了复制,并且在体内是致命的。
  • 我们的结果表明,ORC 除了作为 MCM 加载器的规范作用外,还有第二个关键功能,作为复制起点核小体组织的主要调节器,这是有效染色体复制的关键先决条件。

NKp46 识别 ER 应激细胞上的外钙网蛋白

The NK cell receptor NKp46 recognizes ecto-calreticulin on ER-stressed cells. Nature

  • 当激活的 NK 细胞受体被触发时,自然杀伤 (NK) 细胞会杀死受感染、转化和应激的细胞。大多数 NK 细胞和一些先天性淋巴样细胞表达由 NCR1 编码的激活受体 NKp46,其中 NCR1 是进化上最古老的 NK 细胞受体。阻断 NKp46 会抑制 NK 杀死许多癌症靶点。虽然已经确定了一些传染性 NKp46 配体,但内源性 NKp46 细胞表面配体是未知的
  • 在这里,我们表明 NKp46 识别外化钙网蛋白 (externalized calreticulin, ecto-CRT),它在 ER 应激期间从内质网 (ER) 转移到细胞膜。 ER 应激和 ecto-CRT 是化疗诱导的免疫原性细胞死亡、黄病毒感染和衰老的标志。 NKp46 识别 ecto-CRT 的 P 域会触发 NK 细胞信号传导,并在 NK 免疫突触中触发带有 ecto-CRT 的 NKp46 帽。
  • NKp46 介导的杀伤被 CALR(编码 CRT 的基因或 CRT 抗体)的敲除或敲低所抑制,并被糖基磷脂酰肌醇锚定的 CRT 的异位表达增强。 NCR1 缺陷型人类(和 Nrc1 缺陷型小鼠)NK 细胞在杀死 ZIKV 感染、内质网应激和衰老细胞以及表达外 CRT 的癌细胞方面受损。
  • 重要的是,NKp46 识别 ecto-CRT 控制小鼠 B16 黑色素瘤和 RAS 驱动的肺癌,并增强肿瘤浸润性 NK 细胞脱颗粒和细胞因子分泌。
  • 因此,NKp46 将 ecto-CRT 识别为与危险相关的分子模式,从而消除了 ER 应激细胞。

使用纳米级光临近标记跟踪染色质状态变化

Tracking chromatin state changes using nanoscale photo-proximity labelling. Nature

研究细胞核PPI的新方法

  • 生物分子之间的相互作用是所有细胞过程的基础,并最终控制细胞命运。通过突变、表达水平的变化或外部刺激扰动天然相互作用会导致细胞生理学改变,并可能导致疾病或治疗效果。绘制这些相互作用并确定它们对刺激的反应方式是许多药物开发工作的起源,从而导致新的治疗目标和人类健康的改善。然而,在细胞核的复杂环境中,由于低丰度、瞬时或多价结合以及缺乏能够在不破坏所研究的蛋白质结合表面的情况下询问这些相互作用的技术,确定蛋白质-蛋白质相互作用具有挑战性。
  • 在这里,我们描述了一种使用工程化分裂内含肽铱光敏剂无痕掺入核微环境的方法。这些 Ir 催化剂可以通过 Dexter 能量转移激活二氮丙啶弹头,在大约 10nm 半径内形成反应性卡宾,与直接微环境中的蛋白质交联(称为 µMap 的过程),以便使用定量化学蛋白质组学进行分析。
  • 我们表明,这种纳米级邻近标记方法可以揭示存在癌症相关突变以及小分子抑制剂治疗时相互作用组的关键变化。
  • µMap 提高了我们对核蛋白-蛋白质相互作用的基本理解,并且这样做有望对学术界和工业界的表观遗传药物发现领域产生重大影响。

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空气污染物对肺腺癌的促进作用

Lung adenocarcinoma promotion by air pollutants. Nature

弗朗西斯克里克研究所癌症进化和基因组不稳定性实验室、伦敦大学学院癌症研究所、伦敦大学学院医院肿瘤科

评论:Air pollution’s role in the promotion of lung cancer; How air pollution causes lung cancer — without harming DNA

这种研究居然这么晚才出现。该研究实施的难度在哪?

  • 缺乏对接触环境物质如何促进癌症形成的完整理解。 70 多年前,人们提出肿瘤发生分为两个步骤:一个是诱导健康细胞突变的起始步骤,然后是一个触发癌症发展的启动子步骤。
  • 在这里,我们提出测量 ≤2.5μm (PM2.5) 的环境颗粒物(已知与肺癌风险相关)通过作用于健康肺组织中预先存在的致癌突变的细胞来促进肺癌。关注 EGFR 驱动的肺癌,这在从不吸烟者或轻度吸烟者中更为常见,我们发现 PM2.5 水平与四个国内队列中 32,957 例 EGFR 驱动的肺癌病例的肺癌发病率之间存在显着关联
  • 功能性小鼠模型显示,空气污染物会导致巨噬细胞流入肺部并释放白细胞介素 1β。该过程导致 EGFR 突变肺泡 II 型上皮细胞内出现祖细胞样细胞状态,从而促进肿瘤发生。
  • 对来自 3 个临床队列的 295 名个体的组织学正常肺组织进行的超深突变分析显示,分别在 18% 和 53% 的健康组织样本中存在致癌 EGFR 和 KRAS 驱动突变。
  • 这些发现共同支持 PM2.5 空气污染物的促肿瘤作用,并为解决空气污染以减轻疾病负担的公共卫生政策举措提供动力。

通过超螺旋匹配从头设计模块化肽结合蛋白

De novo design of modular peptide-binding proteins by superhelical matching. Nature. full html

华盛顿大学生物化学系的David Baker团队,一作Kejia Wu

很巧妙的解决思路

  • 序列特异性肽结合蛋白设计的一般方法将在蛋白质组学和合成生物学中具有广泛的用途。然而,设计肽结合蛋白具有挑战性,因为大多数肽在分离时没有确定的结构,并且必须与肽主链中隐藏的极性基团形成氢键
  • 在这里,受天然和重新设计的蛋白质-肽系统的启发,我们着手设计由重复单元制成的蛋白质,这些单元将肽与重复序列结合,具有一个蛋白质的重复单元与肽的重复单元一一对应。我们使用几何哈希来识别蛋白质主链和肽对接排列,这些排列与蛋白质侧链和肽主链之间的双齿氢键兼容。然后针对折叠和肽结合优化蛋白质序列的其余部分。
  • 我们设计重复蛋白以结合聚脯氨酸 II 构象中的六个不同的三肽重复序列。这些蛋白质是超稳定的,并且在体外和活细胞中以纳摩尔到皮摩尔的亲和力与其三肽靶标的四到六个串联重复序列结合。晶体结构揭示了蛋白质和肽相互作用之间的重复相互作用,包括从蛋白质侧链到肽主链的氢键阶梯。
  • 通过重新设计单个重复单元的结合界面,可以实现对非重复肽序列和天然蛋白质无序区域的特异性。

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人转录输出复合体对 mRNA 的识别和包装

mRNA recognition and packaging by the human transcription–export complex. Nature

  • 新制造的 mRNA 被加工并包装成成熟的核糖核蛋白复合物 (mRNP),并被用于核输出的必需转录输出复合物 (transcription–export complex, TREX) 识别。然而,人们对 mRNP 识别和三维 mRNP 组织的机制知之甚少。
  • 在这里,我们报告了 2-MDa TREX 复合物结合的重组和内源性人类 mRNP 的冷冻电子显微镜和断层扫描结构。我们表明,通过 TREX 亚基 ALYREF 和 mRNP 结合的外显子连接复合物之间的多价相互作用,可以识别 mRNP。外显子连接复合物可以通过 ALYREF 进行多聚化,这表明 mRNP 组织的机制。内源性 mRNP 形成由多个 TREX 复合物包裹的紧凑小球。
  • 这些结果揭示了 TREX 如何同时识别、压缩和保护 mRNA 以促进它们的核输出包装。 mRNP 球的组织提供了一个框架来理解 mRNP 结构如何促进 mRNA 生物发生和输出。

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超声医师与AI 心脏功能评估的盲法随机试验

Blinded, randomized trial of sonographer versus AI cardiac function assessment. Nature

  • 人工智能 (AI) 已开发用于超声心动图,但尚未通过盲法和随机化进行测试。
  • 在这里,我们设计了一项盲法、随机的非劣效性临床试验(ClinicalTrials.gov ID:NCT05140642;无外部资助),比较 AI 与超声医师对左心室射血分数 (LVEF) 的初始评估,以评估 AI 在解释工作流程中的影响。主要终点是初始 AI 或超声医师评估与最终心脏病专家评估之间 LVEF 的变化,根据具有实质性变化(超过 5% 的变化)的研究比例进行评估。
  • 在筛选的 3,769 项超声心动图研究中,有 274 项研究因图像质量差而被排除。 AI 组的研究发生重大变化的比例为 16.8%,超声医师组为 27.2%(差异为 -10.4%,95% 置信区间:-13.2% 至 -7.7%,非劣性 P < 0.001,优势 P < 0.001)。
  • AI 组的最终心脏病专家评估与独立的先前心脏病专家评估之间的平均绝对差异为 6.29%,超声医师组为 7.23%(差异为 -0.96%,95% 置信区间:-1.34% 至 -0.54%,优势 P < 0.001)。 AI 引导的工作流程为超声医师和心脏病专家节省了时间,而心脏病专家无法区分 AI 与超声医师的初始评估(致盲指数为 0.088)。
  • 对于接受心脏功能超声心动图量化的患者,人工智能对 LVEF 的初步评估并不劣于超声医师的评估。

大中性氨基酸水平调节围产期神经元兴奋性和存活

Large neutral amino acid levels tune perinatal neuronal excitability and survival. Cell. full html

  • 人们对神经细胞在发育过程中必须经历的关键代谢变化以及该程序的临时变化如何影响大脑回路和行为知之甚少。受 SLC7A5 突变导致自闭症这一发现的启发,SLC7A5 是代谢必需的大中性氨基酸 (LNAA) 的转运蛋白,我们采用代谢组学分析来研究大脑皮层在不同发育阶段的代谢状态。
  • 我们发现前脑在整个发育过程中经历了显着的代谢重塑,某些代谢物组显示出特定阶段的变化,但扰乱这种代谢程序的后果是什么?
  • 通过操纵神经细胞中的 Slc7a5 表达,我们发现 LNAA 和脂质的代谢在皮质中相互关联。神经元中 Slc7a5 的缺失会影响出生后的代谢状态,导致脂质代谢发生变化。此外,它会引起神经元活动模式的阶段和细胞类型特异性改变,从而导致长期回路功能障碍。

基于对比学习的酶功能预测

Enzyme function prediction using contrastive learning. Science

  • 酶功能注释是一项基本挑战,已经开发了许多计算工具。然而,大多数这些工具无法准确预测功能注释,例如酶委员会 (EC) 编号,用于研究较少的蛋白质或具有以前未表征的功能或多种活动的蛋白质。
  • 我们提出了一种名为 CLEAN(contrastive learning–enabled enzyme annotation)的机器学习算法。与最先进的工具 BLASTp 相比,它可以将 EC 编号分配给具有更高准确性、可靠性和灵敏度的酶。
  • 对比学习框架使 CLEAN 能够有效地 (i) 注释未充分研究的酶,(ii) 纠正错误标记的酶,以及 (iii) 识别具有两个或更多 EC 数字的混杂酶——我们通过系统的计算机模拟和体外实验证明的功能。
  • 我们预计该工具将被广泛用于预测未表征酶的功能,从而推动许多领域的发展,例如基因组学、合成生物学和生物催化。

GPR158是代谢型甘氨酸受体

Orphan receptor GPR158 serves as a metabotropic glycine receptor: mGlyR. Science

  • 甘氨酸是参与几个基本神经元过程的主要神经递质。介导甘氨酸缓慢神经调节作用的促代谢受体的身份尚不清楚
  • 我们将孤儿 G 蛋白偶联受体 GPR158 鉴定为代谢型甘氨酸受体 (mGlyR)。甘氨酸和相关调节剂牛磺酸直接与 GPR158 的缓存结构域结合,该事件抑制 G 蛋白信号转导 7-G 蛋白 β5 (RGS7-Gβ5) 的细胞内信号转导复合调节剂的活性,后者与受体相关.甘氨酸信号通过 mGlyR 抑制第二信使腺苷 3′,5′-单磷酸的产生。
  • 我们进一步表明,甘氨酸而非牛磺酸通过 mGlyR 调节皮质神经元的神经元兴奋性
  • 这些结果确定了一个主要的神经调节系统,该系统参与介导甘氨酸的促代谢作用,对理解认知和情感状态具有重要意义。
  • 短评: 到目前为止,离子通道是唯一已知的介导甘氨酸抑制作用的受体。然而,甘氨酸也可以通过尚不清楚的机制发挥调节代谢作用。拉布特等人发现孤儿受体 GPR158 充当代谢型甘氨酸受体。与众所周知的代谢型谷氨酸受体 (mGluRs) 类比,他们将其命名为 mGlyR。这种新受体是 G 蛋白偶联受体家族的成员,它通过改变中央第二信使环磷酸腺苷的浓度来发出信号。甘氨酸被存在于 mGlyR 中的配体结合缓存域直接识别,并调节皮质神经元的活动。这项工作引入了一种额外的神经调节成分,可以进一步深入了解突触传递。 —PRS

细胞溶质抗体受体 TRIM21与 tau 免疫治疗

Cytosolic antibody receptor TRIM21 is required for effective tau immunotherapy in mouse models. Science

  • 提出了 tau 蛋白的聚集体来驱动神经退行性疾病的发病机制。 Tau 可以通过使用被动转移抗体 (Abs) 来靶向,但 Ab 保护机制尚不完全清楚。
  • 在这项工作中,我们使用了多种细胞和动物模型系统,并表明细胞溶质 Ab 受体和 E3 连接酶 TRIM21 (T21) 可以在针对 tau 病理学的 Ab 保护中发挥作用。 Tau-Ab 复合物被内化到神经元的胞质溶胶中,从而使 T21 参与并防止种子聚集。缺乏 T21 的小鼠失去了 Ab 介导的针对 tau 病理学的保护作用。
  • 因此,胞质区室提供了一个免疫治疗保护位点,这可能有助于设计基于 Ab 的神经退行性疾病疗法。

基于UK Biobank分析非加性效应对性状变异的贡献

Analysis of genetic dominance in the UK Biobank. Science

麻省总医院医学系分析与转化遗传学科、麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所-斯坦利精神病学研究中心;麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所医学和人口遗传学项目

非加性遗传效应:当一个基因或多个基因在某个个体中组合时,其效应不是简单地相加或相乘,而是产生了额外的交互作用,导致表现型与预期值不同。

基因组的样本量对研究目标的限制。

  • 在统计遗传学中,优势是对性状的加性遗传效应的偏离,并且在模式生物中有很好的记录,特别是在“适应性”测量以及植物和动物育种的背景下。然而,在人类中,关于复杂的多基因性状的非加性遗传效应(nonadditive genetic effects)的证据很少
  • 我们在 UK Biobank 人群队列 (N = 361,194) 的 1000 多个表型中寻找非累加效应的证据。为了测试“优势遗传力”或非加性遗传效应对全基因组性状变异的总体贡献,我们引入了优势连锁不平衡 (LD) 评分回归 (d-LDSC)。我们的方法建立在现有软件的基础上,逐个站点地包括非加性效应。
  • 确定性状的非加性遗传效应使我们能够更好地了解它们的潜在生物学。尽管非加性效应通常在孟德尔疾病中进行测试,但很少在人类复杂特征中进行测试。群体生物样本库使我们能够大规模探索遗传结构问题并检测小的效应量。我们试图在 UK Biobank 中测试非累加效应的证据。我们还研究了相对于加性对应物,位点位点之间的优势关联的相关性较低的性质是否有助于查明因果变异。
  • 我们确定了 183 个具有全基因组显着性的表型-基因座对 (P < 4.7 × 10-11)。我们复制了已知的表型与显性和隐性遗传模式的关联,例如MC1R 位点的头发颜色。定性地,在加性效应较大或基础遗传结构集中在少数基因座的情况下,我们观察到更强的非加性效应。检测非加性位点的能力很低:我们估计样本量需要增加大约 20 到 30 倍才能捕获与加性位点观察到的显性效应相似的证据。将 LDSC 和 d-LDSC 应用于 1060 个性状,我们证实了加性遗传力的有力证据(700 个性状,P < 4.7 × 10-5)。尽管分析了比现有研究更强大的更大范围的特征集合,但我们几乎没有发现显性遗传的证据。我们引入了优势精细映射以在存在优势信号的情况下查明因果变异。与附加 LD 相比,由于优势 LD 的快速衰减而导致的精细映射分辨率的增益通常被较弱的关联信号所抵消。
  • 总之,我们评估了非加性遗传效应对UK Biobank中 1060 个性状变异的贡献。我们确定了少量基因座,并确认由显性解释的遗传力很小,这与之前的分析一致。我们的结果支持加性模型在模拟人类复杂特征时的稳健性,这与大多数常见变异会引起由平均场近似聚合的连续潜在生物过程的小扰动的观点一致。此外,加性模型通常在种群水平上捕获大部分特征差异,即使在经典显性或隐性模式下也是如此。我们估计,对于大多数复杂特征,需要至少数百万的样本量才能检测到与报告的加性效应具有相同关联强度的非加性效应

拟南芥根的油菜素类固醇基因调控网络

Brassinosteroid gene regulatory networks at cellular resolution in the Arabidopsis root. Science

  • 细胞在获得身份并朝着终末阶段分化前进时会穿越发育景观。基因调控网络控制着这一进程,必须根据发育阶段、细胞身份和环境条件进行调整。激素在重塑这些网络中起着重要作用,但要了解细胞身份、发育状态和激素反应如何相互影响一直具有挑战性油菜素内酯是植物类固醇激素,可调节多种过程,包括细胞分裂和细胞伸长。油菜素内酯信号激活 BRI1-EMS-SUPPRESSOR 1 (BES1) 和 BRASSINAZOLE-RESISTANT 1 (BZR1) 转录因子,它们指导基因调控网络控制数千个基因。调节油菜素类固醇可导致不同的反应,具体取决于发育环境,但潜在的基因调控网络如何在空间和时间上发生变化尚不清楚。
  • 单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 是研究细胞和发育阶段对刺激的特异性反应的有效方法,但大多数先前的研究都集中在单个时间点上。在这项工作中,我们使用时间序列 scRNA-seq 来描述控制拟南芥根中油菜素类固醇反应的基因调控网络。然后,我们使用组织特异性基因操作确认了单细胞分析产生的空间和发育模型。
  • 我们使用时间序列 scRNA-seq 定义了油菜素类固醇响应基因表达。这将伸长的根皮层确定为油菜素类固醇介导的基因表达的位点。皮质轨迹的重建表明,油菜素类固醇促进从增殖转变为与细胞壁相关基因表达增加相关的伸长。因此,使用组织特异性 CRISPR 方法在皮质中失去油菜素类固醇信号会损害伸长区的细胞扩张,但对分生组织细胞长度几乎没有影响。
  • 为了发现时空油菜素类固醇反应的调节因子,我们推断了跨每种细胞类型、发育阶段和油菜素类固醇时间序列时间点的基因调控网络。我们的基因调控网络和实验分析揭示了来自拟南芥 7 (HAT7) 和 GT-2-LIKE 1 (GTL1) 的 HOMEOBOX 作为调节皮质细胞伸长的油菜素类固醇反应性转录因子。 BES1 和 GTL1 相互作用并控制由油菜素类固醇诱导的一组共同目标,gtl1 df1 突变体的 scRNA-seq 中的错误调节证明了这一点。这些数据集代表 210,856 个单细胞转录组,提供油菜素类固醇介导的基因调控网络的高分辨率视图。
  • 总之,我们已将皮质确定为油菜素类固醇介导的基因表达的场所,其中油菜素类固醇激活细胞壁相关基因并促进伸长。我们进一步表明,HAT7 和 GTL1 是油菜素类固醇诱导的沿着控制细胞伸长的皮质轨迹的调节剂。这些发现突出了 scRNA-seq 识别特定背景转录因子的能力,可用于精确设计植物生长和发育。我们的研究结果揭示了一个油菜素类固醇信号网络,调节皮层从增殖到伸长的转变,阐明了时空油菜素类固醇反应。

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伤害感受器对树突状细胞功能的多模式控制

Multimodal control of dendritic cell functions by nociceptors. Science

  • 越来越多的证据表明神经免疫相互作用调节免疫和炎症反应。特别是伤害感受器,即传递疼痛或瘙痒感以响应伤害性刺激的传入神经元,调节它们支配的外周组织中的免疫细胞功能。伤害感受器的主要目标之一是树突状细胞 (DC),它协调局部炎症反应并控制适应性免疫。尽管伤害感受器已被证明在几种病理生理学环境中对 DC 施加控制,但伤害感受器-DC 串扰的分子机制以及伤害感受器参与 DC 免疫生物学的全部范围仍有待确定
  • 为了确定伤害感受器和 DC 之间的通信框架,我们为这两种细胞类型建立了一个体外共培养系统,使我们能够在不涉及其他细胞类型的情况下询问真正的伤害感受器-DC 相互作用。我们探讨了伤害感受器对激活和稳态 DC 的影响,并在分子水平上定义了依赖于物理细胞-细胞接触或伤害感受器衍生的可溶性介质的通讯途径。随后,我们研究了我们的还原论体外系统中的关键观察结果是否可以预测几种体内场景中的伤害感受器-DC 对话。
  • 我们确定了伤害感受器以上下文相关方式控制 DC 功能的三种分子上不同的通信方式。首先,通过产生趋化因子 CCL2,伤害感受器可以吸引 DC 并调节它们的组织停留时间。其次,通过神经肽降钙素基因相关肽 (CGRP) 的激活诱导释放,伤害感受器在 DC 中诱导转录程序,其特征是表达 Il1b 以及对病原体抗性和哨兵功能很重要的多个其他基因,但没有明显的直流激活。第三,通过直接电耦合,激活伤害感受器会触发 DC 中的 Ca2+ 通量和膜去极化,并增强 DC 对炎症刺激物(例如 Toll 样受体 (TLR) 激动剂)的反应。因此,在没有免疫刺激的情况下,真皮伤害感受器的体内激活增强了 DC 的前哨表型,并放大了 DC 依赖性组织炎症以响应 TLR 激动剂。此外,伤害感受器中 CCL2 的条件性消融损害了真皮 DC 放大皮肤局部炎症和启动针对皮肤衍生抗原的适应性免疫反应的能力。
  • 这里表征的多种通信方式揭示了伤害感受器和 DC 如何形成一个神经免疫单元,该单元将伤害感受器的快速反应能力和精细磨练的感知和响应伤害性刺激的能力与 DC 协调先天和适应性免疫反应的能力相结合。这种独特功能的合并允许伤害感受器-DC 单元充当高级警告系统。因此,屏障组织中的 DCs 先验地准备好预测即将到来的病原体遭遇,对痛苦的病原体暴露做出更强烈的反应,并微调随后对外周抗原的适应性免疫反应的编排。

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SARS-CoV-2 Omicron 增强剂可诱导人类从头开始的B 细胞反应

SARS-CoV-2 Omicron boosting induces de novo B cell response in humans. Nature

  • 主要的两剂 SARS-CoV-2 mRNA 疫苗系列在人类中具有很强的免疫原性,但高传染性变体的出现需要额外的剂量和新的变体衍生疫苗的开发。人类的 SARS-CoV-2 加强免疫主要募集预先存在的记忆 B 细胞 (MBC)5–9。然而,目前尚不清楚额外剂量是否会诱导生发中心 (GC) 反应,使重新接合的 B 细胞可以进一步成熟,以及变体衍生疫苗是否可以引发对变体特异性表位的反应
  • 在这里,我们表明使用原始单价 SARS-CoV-2 或二价 B.1.351/B.1.617.2 (Beta/Delta) mRNA 疫苗加强免疫可在人类中诱导强烈的尖峰特异性 GC B 细胞反应。 GC 反应持续至少八周,导致明显更多的突变抗原特异性骨髓浆细胞和 MBC 隔室。
  • 从使用原始 SARS-CoV-2 刺突、二价 Beta/Delta 或基于 Omicron BA.1 的单价疫苗增强的个体中分离的所有 MBC 衍生的刺突结合单克隆抗体(mAb,n=766)识别了原始 SARS -CoV-2 刺突蛋白。
  • 尽管如此,通过使用更有针对性的分类方法,我们分离出了识别 BA.1 刺突蛋白但不识别来自 mRNA-1273.529 增强个体的原始 SARS-CoV-2 刺突蛋白的 mAb。后一种 mAb 的突变较少,并能识别刺突蛋白内的新表位,表明其起源于幼稚 B 细胞。
  • 因此,人类的 SARS-CoV-2 加强免疫可诱导强烈的 GC B 细胞反应,并可产生针对变异特异性表位的从头 B 细胞反应。

GSDMB–IpaH7.8 复合物结构

Structural basis for GSDMB pore formation and its targeting by IpaH7.8. Nature

美国康涅狄格州法明顿康涅狄格大学健康中心医学院免疫学系

系列研究

  • Gasdermins (GSDMs) 是成孔蛋白,通过细胞焦亡在宿主防御中发挥关键作用。在 GSDM 中,GSDMB 是独一无二的,因为它具有独特的脂质结合特征,并且对其焦亡潜力缺乏共识。最近,GSDMB 被证明通过其成孔活性表现出直接杀菌活性。志贺氏菌是一种细胞内适应人类的肠病原体,它通过分泌 IpaH7.8 来逃避这种 GSDMB 介导的宿主防御,IpaH7.8 是一种毒力效应子,可触发 GSDMB4 的泛素化依赖性蛋白酶体降解。
  • 在这里,我们报告了与志贺氏菌 IpaH7.8 和 GSDMB 孔复合的人 GSDMB 的低温电子显微镜结构。 GSDMB–IpaH7.8 复合物的结构将 GSDMB 中的三个带负电残基的基序识别为 IpaH7.8 识别的结构决定因素。人类而非小鼠 GSDMD 包含此保守基序,解释了 IpaH7.8 的物种特异性。 GSDMB 孔结构显示 GSDMB 中的可变剪接调节域间接头作为 GSDMB 孔形成的调节剂。具有规范域间连接子的 GSDMB 异构体表现出正常的焦亡活性,而其他异构体表现出减弱的或没有焦亡活性。
  • 总体而言,这项工作阐明了志贺氏菌 IpaH7.8 识别和靶向 GSDM 的分子机制,并显示了 GSDMB 中对其焦亡活性至关重要的结构决定因素。

肿瘤免疫类

谱系追踪揭示了ICI治疗期间克隆祖细胞和肿瘤特异性 T 细胞的长期持续存在

Lineage tracing reveals clonal progenitors and long-term persistence of tumor-specific T cells during immune checkpoint blockade. Cancer Cell

评论: A progressive T cell exhaustion program mapped across tissues in patients with lung cancer on immune checkpoint blockade – PubMed

  • 配对单细胞 RNA 和 T 细胞受体测序 (scRNA/TCR-seq) 可以提高癌症中克隆性 T 细胞动力学的分辨率。
  • 在这里,我们报告了来自 31 个组织区域(包括肿瘤、邻近正常组织和淋巴结 (LN))的 187,650 个 T 细胞的 scRNA/TCR-seq 分析,这些 T 细胞来自免疫检查点阻断 (ICB) 后的三名非小细胞肺癌患者)。
  • 具有存活癌细胞的区域富含耗竭 CD8+ T 细胞、调节性 CD4+ T 细胞 (Treg) 和滤泡辅助性 CD4+ T 细胞 (TFH)。跟踪跨组织的 T 细胞克隆型,结合新抗原特异性分析,揭示了 TFH 和肿瘤特异性耗竭的 CD8+ T 细胞与肿瘤引流 LN 中的 TCF7+SELL+ 祖细胞克隆相关,以及 CD8+ T、Treg 和 TFH 细胞的进行性耗竭轨迹靠近肿瘤微环境。
  • 最后,对肿瘤特异性 CD8+ 和 CD4+ T 细胞克隆的纵向追踪揭示了在 ICB 治疗后外周血中持续存在多年
  • Bensz评:ICI疗效持久性的解释之一。有没有在线数据库网站(ImmuneACCESS database和GSE185206)?

阻断CAR-T细胞的EGR2-I 型干扰素轴可增强抗肿瘤效应

Type I Interferon Signaling via the EGR2 Transcriptional Regulator Potentiates CAR T cell-intrinsic Dysfunction. Cancer Discov

  • CAR-T 细胞疗法已显示出治疗血液癌症的前景,但耐药性很常见,而且在实体瘤中疗效有限
  • 我们发现 CAR T 细胞通过慢性刺激自主传播表观遗传编程的 I 型干扰素信号,这阻碍了抗肿瘤功能。 EGR2 转录调节因子敲除不仅阻断了这种 I 型干扰素介导的抑制程序,而且还独立地扩展了早期记忆 CAR T 细胞,提高了对液体和实体瘤的疗效
  • CAR T 细胞中 EGR2 缺失对慢性抗原诱导的衰竭的保护作用可以被干扰素-β 暴露所覆盖,这表明 EGR2 消融通过抑制 I 型干扰素信号传导来抑制功能障碍。最后,经过改进的 EGR2 基因特征是 I 型干扰素相关 CAR T 细胞衰竭和患者生存期缩短的生物标志物。
  • 这些发现将延长的 CAR T 细胞激活与有害的免疫炎症信号联系起来,并指出 EGR2-I 型干扰素轴是一种适合治疗的生物系统。

肿瘤细胞lncRNA HITT抑制PD-L1翻译

Long noncoding RNA HITT coordinates with RGS2 to inhibit PD-L1 translation in T cell immunity. J Clin Invest

PD-L1上游调控机制

  • 程序性死亡配体 1 (PD-L1) 是一种经常在人类癌症中表达的免疫检查点蛋白,它通过与活化 T 细胞上的 PD-1 结合来促进免疫逃逸。揭示 PD-L1 表达的潜在机制对于理解免疫抑制微环境的影响至关重要,对于重新增强抗肿瘤免疫力也至关重要。然而,PD-L1 是如何被调控的,尤其是在翻译水平上,在很大程度上仍然未知
  • 在这里,我们发现一个 lncRNA,HIF-1α 翻译水平抑制剂 (HITT),在干扰素-γ 刺激下被 E2F1 反式激活。它与 G 蛋白信号转导调节器 2 (RGS2) 结合并协调结合到 PD-L1 的 5′-非翻译区 (UTR),从而减少 PD-L1 翻译。 HITT 表达以 PD-L1 依赖性方式在体外和体内增强 T 细胞介导的细胞毒性。
  • 在乳腺癌组织中也检测到 HITT/PD-L1、RGS2/PD-L1 表达之间的临床相关性。
  • 总之,这些发现证明了 HITT 在抗肿瘤 T 细胞免疫中的作用,突出了 HITT 的激活作为增强癌症免疫疗法的潜在治疗策略。

PPARγ/VEGFA-MDSC信号诱导肝癌细胞对ICI耐受

Targeting PPAR-gamma counteracts tumour adaptation to immune-checkpoint blockade in hepatocellular carcinoma. Gut. full html

香港中文大学生物医学学院

  • 治疗诱导的肿瘤微环境 (TME) 重塑是癌症治愈的主要障碍。由于大多数肝细胞癌 (HCC) 患者对抗程序性细胞死亡(配体)-1(抗 PD-[L]1)疗法表现出原发性或获得性耐药性,我们旨在研究肿瘤适应免疫检查点的潜在机制瞄准。
  • 通过抗 PD-L1 处理的同系免疫活性小鼠连续原位植入 HCC 细胞,并通过单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq)、基因组和免疫分析进行询问,生成了两种免疫治疗耐药 HCC 模型。通过慢病毒介导的敲低和药理学抑制研究关键信号通路,并通过 pembrolizumab (NCT03419481) II 期试验的 HCC 肿瘤活检组织的 scRNA-seq 分析进一步验证。
  • 抗 PD-L1 耐药肿瘤在没有明显遗传变化的免疫功能正常但免疫功能低下的小鼠中比亲本肿瘤大 10 倍以上,伴随着髓源性抑制细胞 (MDSC) 的瘤内积累,对耗尽的 CD8+ 具有细胞毒性T 细胞转化和排斥。从机制上讲,过氧化物酶体增殖物激活受体-γ (PPARγ) 的肿瘤细胞内在上调转录激活血管内皮生长因子-A (VEGF-A) 的产生,从而驱动 MDSC 扩增和 CD8+ T 细胞功能障碍。在原位和自发性 HCC 模型中,选择性 PPARγ 拮抗剂触发了免疫抑制到刺激性 TME 的转化,并使肿瘤对抗 PD-L1 疗法重新敏感。重要的是,40% (6/15) 的对派姆单抗耐药的 HCC 患者表现出肿瘤性 PPARγ 诱导。此外,较高的基线 PPARγ 表达与抗 PD-(L)1 治疗的多种癌症类型患者的较差生存率相关。
  • 我们发现了一种适应性转录程序,肿瘤细胞通过该程序通过 PPARγ/VEGF-A 介导的 TME 免疫抑制逃避免疫检查点靶向,从而提供了一种对抗 HCC 免疫治疗耐药性的策略。

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临床类

脊髓灰质炎-鼻病毒嵌合体 lerapolturev治疗恶性神经胶质瘤的安全性评估

Recombinant polio-rhinovirus immunotherapy for recurrent paediatric high-grade glioma: a phase 1b trial. Lancet Child Adolesc Health

比较特别的治疗方法。导管末端放在哪里?

  • 背景:复发性小儿高级别胶质瘤的预后很差,中位总生存期不到 6 个月。病毒免疫疗法,例如脊髓灰质炎-鼻病毒嵌合体 lerapolturev,是一种治疗复发性小儿高级别胶质瘤的新方法,并且在患有复发性胶质母细胞瘤的成人中显示出希望。脊髓灰质炎病毒受体 CD155 在小儿恶性脑肿瘤中普遍表达,是小儿高级别胶质瘤的治疗靶点。我们的目的是评估 lerapolturev 在患有复发性 WHO 3 级或 4 级神经胶质瘤的儿童和年轻人中通过对流增强分娩作为单剂量脑内给药时的安全性,并评估这些患者的总生存期。
  • 方法:该 1b 期试验在杜克大学医学中心(美国北卡罗来纳州达勒姆)进行。患有复发性高级别恶性神经胶质瘤(间变性星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、间变性少突星形细胞瘤、间变性少突胶质细胞瘤或间变性多形性黄色星形细胞瘤)或间变性室管膜瘤非典型畸胎样横纹肌样瘤或伴有输液性疾病的髓母细胞瘤4-21 岁患者符合本研究的条件。导管在头皮下至少 5 厘米的距离以帮助预防感染。第二天,将剂量为 5 × 107 中位组织培养感染剂量的 3 mL 输注液装入注射器中,通过泵以每小时 0·5 mL 的速率一次性给药。输注时间约为 6·5 小时,以补偿管道的体积。主要终点是 lerapolturev 治疗后 14 天内出现不可接受毒性反应的患者比例。该研究已在 ClinicalTrials.gov 注册,NCT03043391。
  • 结果:2017 年 12 月 5 日至 2021 年 5 月 12 日期间,12 名患者(11 名独特患者)参加了试验。 8 名患者接受了 lerapolturev 治疗。患者年龄中位数为 16·5 岁 (IQR 11·0-18·0),八名患者中有五名 (63%) 为男性,三名 (38%) 为女性,八名患者中有六名 (75%) 为白人两个 (25%) 是黑人或非裔美国人。既往化疗方案的中位数为 3·50 (IQR 1·25-5·00)。八名患者中有六名有 26 起与治疗相关的不良事件,可归因于 lerapolturev。没有不可逆的(即持续超过 2 周)与治疗相关的 4 级不良事件或死亡。与治疗相关的 3 级不良事件包括两名患者的头痛和一名患者的癫痫发作。 4 名患者因治疗相关的瘤周炎症或水肿接受低剂量贝伐珠单抗治疗,通过两种临床症状和液体衰减反转恢复 MRI 诊断。中位总生存期为 4·1 个月 (95% CI 1·2-10·1)。一名患者在 22 个月后仍然活着。
  • 解读:lerapolturev 的对流增强给药在治疗复发性小儿高级别胶质瘤方面足够安全,可以进入下一阶段的试验。

VTE诊断时测量的 D-二聚体水平可预测复发风险

Low D-dimer levels at diagnosis of venous thromboembolism are associated with reduced risk of recurrence: data from the TROLL registry. J Thromb Haemost

摘要里没报告P值呀

  • 背景静脉血栓栓塞症(VTE)是一种常见的疾病,具有很高的复发风险。有人建议,VTE 诊断时的 D-二聚体水平可用于识别低复发风险的患者目的:研究 VTE 诊断时测量的 D-二聚体对大型首次 VTE 患者队列复发风险的影响。
  • 方法:该研究纳入了来自 Østfold 医院静脉血栓登记处 (TROLL) 研究 (2005-2020) 的 2585 名首次有症状的非癌症相关 VTE 患者。记录随访期间的所有复发事件,并根据 D-二聚体水平≤1900 ng/mL(≤第 25 个百分位数)和 >1900 ng/mL 估计复发的累积发生率。
  • 在 3.3 年的中位随访期间,395 名患者经历了复发性静脉血栓栓塞症。与 D-二聚体 ≤1900 ng/mL 和 >1900 ng/mL的患者的1年累积复发率分别为 2.9%(95% CI,1.8-4.6)和 11.4%(95% CI,8.7-14.8),5年累积复发率分别 5.0% (95% CI, 4.0-6.1) 和 18.3% (95% CI, 16.2-20.6) 。
  • 在无先兆(unprovoked)VTE 患者中,≤1900 ng/mL 类别的5年累积发生率为 14.3%(95% CI,10.3-19.7),>1900 ng/mL 类别为 20.2%(95% CI,17.3-23.5 95%) 1900 ng/mL 类别。
  • 结论VTE 诊断时测量的最低四分位数内的 D-二聚体水平与较低的复发风险相关。我们的研究结果表明,在诊断时测量的 D-二聚体水平可用于识别 VTE 复发风险较低的 VTE 患者。

多发性皮肤鳞状细胞癌的高危因素

Host and primary tumor factors for the development of multiple cutaneous squamous cell carcinomas among a retrospective cohort in Rhode Island. J Am Acad Dermatol

  • 简介:原发性皮肤鳞状细胞癌 (primary cutaneous squamous cell carcinoma, CSCC) 的危险因素已经确定,但后续 CSCC 的宿主和原发性肿瘤危险因素尚未得到充分探索。
  • 方法:我们对 2016 年至 2019 年在罗德岛一家学术皮肤科诊所诊断为 CSCC 的患者进行了回顾性图表审查。逻辑回归用于评估宿主因素与多发性 CSCC 之间的关联,以及原发肿瘤特征与后续 CSCC 风险之间的关联。计算调整后的比值比 (aOR) 和 95% 置信区间 (CI)。
  • 结果:包括 1,312 名诊断为 CSCC 的患者。与多发 CSCC 显着相关的宿主风险因素包括:年龄 >80 岁(aOR 2.18,95% CI 1.46-3.31)和病史:实体器官移植(aOR 2.41,95% CI 1.20-4.80);皮肤癌(aOR 1.96,95% CI 1.52-2.54);其他癌症(aOR 1.49,95% CI 1.11-2.00);家族性皮肤癌 (aOR 1.36, 95% CI 1.03-1.78);光化性角化病 (aOR 1.52,95% CI 1.18-1.95)。肿瘤位置、直径、组织学分化和治疗不是后续 CSCC 的重要预测因素。
  • 局限性:研究患者主要是白种人且来自单一机构,限制了结果的普遍性。
  • 结论:某些宿主特征与后续 CSCC 的发展相关,这可能为临床随访指南提供信息。

外科偏振内窥镜检查促进喉部病变发现

Surgical polarimetric endoscopy for the detection of laryngeal cancer. Nat Biomed Eng

  • 检测喉部病变的标准护理包括通过白光内窥镜捕获的颜色和纹理对比,将可疑病变与周围健康组织区分开来。然而,该技术不够灵敏,因此导致假阴性率不能令人满意。
  • 在这里,我们表明,利用癌症和健康组织的光偏振特性的差异可以更好地实时检测喉部病变。通过测量偏振光延迟和去偏振的差异,我们将这项技术命名为“外科偏振内窥镜检查”(surgical polarimetric endoscopy, SPE),它产生的对比度比白光内窥镜检查高一个数量级,因此可以实现更好的辨别癌性病变,正如我们对被诊断患有鳞状细胞癌的患者所显示的那样。
  • 喉部组织切除和染色切片的偏振成像表明,偏振光延迟的变化主要归因于组织的结构特征。
  • 我们还评估了 SPE 是否有助于常规经口激光手术切除癌性病变,表明 SPE 可以补充白光内窥镜检查以检测喉癌。

高危儿科癌症的T 细胞浸润转录特征

A novel transcriptional signature identifies T-cell infiltration in high-risk paediatric cancer. Genome Med

  • 背景:肿瘤免疫微环境 (TIME) 的分子谱分析使一些成人癌症的免疫疗法的合理选择成为可能。相比之下,小儿癌症的时间相对未被探索。我们推测,更精确地了解儿童癌症的时间,而不是依赖常用的生物标志物,如肿瘤突变负荷 (TMB)、新抗原负荷和 PD-L1 表达,是改善儿童实体癌症免疫疗法的必要先决条件
  • 方法:我们将免疫组织化学 (IHC) 与 RNA 测序和全基因组测序相结合,对多种高危儿科癌症进行分析,以开发一种与 TIME 的 CD8+ T 细胞浸润相关的基于表达的替代特征。此外,我们探索了免疫原型和 T 细胞受体测序多样性的转录特征,通过 IHC 和反卷积预测评估了 CD8+ 和 CD4+ 丰度之间的关系,并评估了新抗原负荷和 TMB 等常见的成人生物标志物。
  • 结果:鉴定了一种新的 15 基因免疫特征,免疫儿科特征评分 ( Immune Paediatric Signature Score, IPASS)。使用这个特征,我们估计高达 31% 的高风险癌症都有浸润性 T 细胞。此外,我们发现 PD-L1 蛋白表达与 PD-L1 RNA 表达相关性较差TMB 和新抗原负荷不能预测儿科 T 细胞浸润。此外,去卷积算法仅与 T 细胞的 IHC 测量微弱相关。
  • 结论:我们的数据提供了对抑制小儿实体癌反应的可变免疫抑制机制的新见解。对高危儿科癌症进行有效的基于免疫的干预将需要对 TIME 进行个体化分析。
  • Bensz评:mRNA/protein表达的不一致性很常见,原因包括测量偏倚、转录后修饰影响翻译等。另外,基于CD8+ T细胞的GEPs已经是比较古老了,其对TME的描述比较片面。为了充分表征TME,GEPs设计已经比较复杂,比如PAD分型中的PIAM与PIDG;比PAD分型更复杂的分型也不在少数。本研究中的高风险是指预后相关风险还是ICI response风险?

抗癌药物在儿童和青少年中的联合早期试验

Combination Early-Phase Trials of Anticancer Agents in Children and Adolescents. J Clin Oncol

好像没有什么实质性的数据呀?

  • 目的:越来越需要使用联合策略评估儿童癌症的创新药物。强大的生物学原理和临床经验表明,对于大多数疾病,多种药物比单一疗法更有效,并且可以克服耐药机制并增加协同作用。评估这些联合试验的过程需要最大限度地提高效率,并应得到所有利益相关者的同意。
  • 方法:在审查现有联合试验方法、监管要求和当前结果后,利益相关者达成了共识。
  • 结果:应在作用机制和可靠的临床前评估的基础上开发抗癌疗法的组合,并且可能包括来自成人临床试验的数据。联合早期研究的一般原则是,在可能的情况下,临床试验应该是剂量和时间表确认性的而不是剂量探索性的,并且应该尽一切努力尽早优化剂量。有效的早期联合试验应该是无缝的,包括剂量确认和随机扩展。
  • 组合的剂量评估设计取决于先前知识的范围。如果之前没有评估过,单一疗法的有限评估应该包括在与联合疗法相同的临床试验中。对新药加标准疗法与标准疗法进行随机评估是分离新药效果和毒性的最有效方法。平台试验可能对联合研究的评估有价值。患者倡导者和监管机构应在拟议的临床开发路径中尽早与研究人员接触,并且试验设计必须考虑监管要求。
  • 结论:一种优化的、一致的方法来设计和评估早期儿科联合试验将加速药物开发并使所有利益相关者受益,最重要的是患有癌症的儿童和青少年。

帕尼单抗 + 氟尿嘧啶/亚叶酸维持可提高 CMS2/4型 mCRC 预后

Consensus Molecular Subtypes as Biomarkers of Fluorouracil and Folinic Acid Maintenance Therapy With or Without Panitumumab in RAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer (PanaMa, AIO KRK 0212). J Clin Oncol

  • 目的:评估共识分子分型 (Consensus molecular subtypes, CMS) 作为 RAS 野生型转移性结直肠癌 (mCRC) 患者在 帕尼单抗 (Pmab) + mFOLFOX6 诱导后接受氟尿嘧啶和亚叶酸 (FU/FA) 联合或不联合 Pmab 治疗的预后和预测生物标志物在随机 II 期巴拿马试验中。
  • 方法:在安全集(即接受诱导的患者)和全分析集(FAS;即随机分配的接受维持治疗的患者)中确定 CMS,并与中位无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 相关联自诱导或维持治疗和客观缓解率 (ORR) 开始以来。通过单变量/多变量 Cox 回归分析计算风险比 (HR) 和 95% CI。试验注册:ClinicalTrials.gov NCT01991873。
  • 结果:安全组的 377 名患者中,296 名 (78.5%) 有可用的 CMS 数据:CMS1/2/3/4:29 (9.8%)/122 (41.2%)/33 (11.2%)/112 (37.8%) ) 和不可分类:17 (5.7%)。自诱导治疗开始以来,CMS 是 PFS (P < .0001)、OS (P < .0001) 和 ORR (P = .02) 方面的预后生物标志物在患有 CMS2/4 肿瘤的 FAS 患者 (n = 196) 中,将 Pmab 添加到 FU/FA 维持治疗与更长的 PFS 相关(CMS2:HR,0.58 [95% CI,0.36 至 0.95],P = .03 ;CMS4:HR,0.63 [95% CI,0.38 至 1.03],P = .07)和 OS(CMS2:HR,0.88 [95% CI,0.52 至 1.52],P = .66;CMS4:HR,0.54 [ 95% CI,0.30 至 0.96],P = .04)。 CMS 在 PFS(CMS2 v CMS1/3:P = .02;CMS4 v CMS1/3:P = .03)和 OS(CMS2 v CMS1/3:P = .03;CMS4 v CMS1)方面与治疗显着相互作用/3: P < .001)。
  • 结论:CMS 对 RAS 野生型 mCRC 的 PFS、OS 和 ORR 具有预后影响。在巴拿马,Pmab + FU/FA 维持与 CMS2/4 的有益结果相关,而在 CMS1/3 肿瘤中未观察到益处。

妊娠相关癌症死亡风险较高且具有部位差异

Long-term Mortality in Individuals Diagnosed With Cancer During Pregnancy or Postpartum. JAMA Oncol

  • 重要性:除乳腺癌外,妊娠相关癌症(在妊娠期间或产后 1 年诊断)患者的结局受到的研究关注相对较少。需要来自其他癌症部位的高质量数据来为这一独特患者群体的护理提供信息。目的:评估患有妊娠相关癌症的绝经前妇女的死亡率和生存率,特别关注乳腺癌以外的其他癌症。
  • 方法学: 设计、地点和参与者:这项基于人群的回顾性队列研究纳入了 2003 年 1 月 1 日至 12 月 31 日期间居住在加拿大 3 个省份(阿尔伯塔省、不列颠哥伦比亚省和安大略省)的绝经前妇女(年龄 18-50 岁),她们被诊断患有癌症, 2016 年,随访至 2017 年 12 月 31 日或死亡日期。数据分析发生在 2021 年和 2022 年。 暴露:参与者被归类为在怀孕期间(从受孕到分娩)、产后期间(分娩后长达 1 年)或远离怀孕的时间被诊断患有癌症。主要结果和测量:结果是 1 年和 5 年的总生存率以及从诊断到因任何原因死亡的时间。 Cox 比例风险模型用于估计死亡率调整后的风险比 (aHR) 和 95% 置信区间 (CI),根据癌症诊断时的年龄癌症分期癌症部位以及从诊断到首次治疗的天数进行调整。荟萃分析用于汇集所有 3 个省份的结果。
  • 结果:在研究期间,分别有 1014 名、3074 名和 20219 名参与者在怀孕期间、产后和远离怀孕期间被诊断出患有癌症。 3 组的 1 年生存率相似,但在怀孕期间或产后被诊断患有癌症的患者的 5 年生存率较低。总体而言,在妊娠期间(aHR,1.79;95% CI,1.51-2.13)和产后(aHR,1.49;95% CI,1.33-1.67)诊断出的患者因妊娠相关癌症死亡的风险更高;然而,这些结果因癌症部位而异,乳房(aHR,2.01;95% CI,1.58-2.56)、卵巢(aHR,2.60;95% CI,1.12-6.03)和胃(aHR,10.37;95% CI,3.56- 30.24) 怀孕期间诊断出的癌症、脑癌(aHR,2.75;95% CI,1.28-5.90)、乳腺癌(aHR,1.61;95% CI,1.32-1.95)和黑色素瘤(aHR,1.84;95% CI,1.02 -3.30) 产后诊断出的癌症。
  • 结论和相关性:这项基于人群的队列研究发现,妊娠相关癌症增加了 5 年总体死亡率,但并非所有癌症部位都呈现相同的风险。

术前局麻药瘤周浸润对早期乳腺癌患者生存的影响

Effect of Peritumoral Infiltration of Local Anesthetic Before Surgery on Survival in Early Breast Cancer. J Clin Oncol

这个治疗方式比较新奇

  • 目的:通过围手术期干预预防转移尚未得到充分探索。局部麻醉会阻断电压门控钠通道,从而阻止转移前通路的激活。我们进行了一项开放标签、多中心随机试验,以测试术前瘤周浸润局部麻醉对无病生存期 (DFS) 的影响
  • 方法:计划在没有新辅助治疗的情况下进行前期手术的早期乳腺癌女性被随机分配接受术前 7-10 分钟瘤周注射 0.5% 利多卡因(局部麻醉 [LA] 组)或无利多卡因手术(无 LA 组) 。随机分配按绝经状态、肿瘤大小和中心分层。参与者接受了标准的术后辅助治疗。主要和次要终点分别是 DFS 和总生存期 (OS)。试验注册:ClinicalTrials.gov NCT01916317。
  • 排除资格违规,1,600 名随机分配的患者中有 1,583 名被纳入该分析(LA,796;无 LA,804)。中位随访 68 个月时,发生 255 起 DFS 事件(LA,109;无 LA,146)和 189 例死亡(LA,79;无 LA,110)。
  • 在 LA 和无 LA 组中,5 年 DFS 率为 86.6% 和 82.6%(风险比 [HR],0.74;95% CI,0.58 至 0.95;P = .017),5 年 OS 率为 90.1% 和分别为 86.4%(HR,0.71;95% CI,0.53 至 0.94;P = .019)。 LA 的影响在按绝经状态、肿瘤大小、淋巴结转移、激素受体和人表皮生长因子受体 2 状态定义的亚组中相似。使用竞争风险分析,在 LA 和无 LA 组中,局部区域复发的 5 年累积发生率分别为 3.4% 和 4.5%(HR,0.68;95% CI,0.41 至 1.11),远处复发率分别为 8.5% 和 11.6 %,分别为(HR,0.73;95% CI,0.53 至 0.99)。没有因利多卡因注射引起的不良事件。
  • 结论:乳腺癌手术前瘤周注射利多卡因可显著提高 DFS 和 OS。改变手术时的事件可以预防早期乳腺癌的转移 (CTRI/2014/11/005228)。

舒尼替尼在转移性 RCC 的一线治疗中表现优于IFN-α

Overall Survival and Updated Results for Sunitinib Compared With Interferon Alfa in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma. J Clin Oncol

  • 目的:一项随机的 III 期试验表明,作为转移性肾细胞癌 (RCC) 的一线治疗,舒尼替尼(辉瑞研发的一种口服的小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂)在无进展生存期(主要终点)方面优于干扰素 α (IFN-α)。报告了最终生存分析和更新结果。
  • 患者和方法:750 名转移性透明细胞 RCC 初治患者被随机分配接受舒尼替尼 50 mg 口服每天一次,给药方案持续 4 周,停药 2 周每周三次皮下注射 IFN-α 9 MU。通过双侧对数秩检验和 Wilcoxon 检验比较总生存期。通过更新的随访评估无进展生存期、反应和安全性终点。
  • 结果舒尼替尼组的中位总生存期长于 IFN-α 组(分别为 26.4 个月和 21.8 个月;风险比 [HR] = 0.821;95% CI,0.673 至 1.001;P = .051)未分层对数秩检验分析(P = .013 每个未分层 Wilcoxon 检验)。通过分层对数秩检验,HR 为 0.818(95% CI,0.669 至 0.999;P = .049)。在 IFN-α 组中,33% 的患者接受了舒尼替尼治疗,32% 的患者在退出试验后接受了其他血管内皮生长因子信号抑制剂治疗。
  • 舒尼替尼的中位无进展生存期为 11 个月,而 IFN-α 为 5 个月 (P < .001)。舒尼替尼的客观缓解率为 47%,而 IFN-α 的客观缓解率为 12% (P < .001)。最常报告的与舒尼替尼相关的 3 级不良事件包括高血压 (12%)、疲劳 (11%)、腹泻 (9%) 和手足综合征 (9%)。
  • 结论与 IFN-α 相比,舒尼替尼在转移性 RCC 患者的一线治疗中表现出更长的总生存期以及反应和无进展生存期的改善。总生存率突显了靶向治疗时代 RCC 患者预后的改善。

口服血管生成抑制剂帕唑帕尼可有效治疗局部晚期和/或转移性成年人RCC

Pazopanib in Locally Advanced or Metastatic Renal Cell Carcinoma: Results of a Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol

印象中Pazopanib不是已经被证实在RCC中有效了?

  • 目的:帕唑帕尼是葛兰素史克公司研发的一种口服血管生成抑制剂,靶向血管内皮生长因子受体、血小板衍生生长因子受体和 c-Kit。这项随机、双盲、安慰剂对照的 III 期研究评估了帕唑帕尼单药疗法在初治和细胞因子预处理的晚期肾细胞癌 (RCC) 患者中的疗效和安全性。
  • 患者和方法:患有可测量的局部晚期和/或转移性 RCC 的成年患者按 2:1 的比例随机分配接受口服帕唑帕尼或安慰剂。主要终点是无进展生存期(PFS)。次要终点包括总生存期、肿瘤反应率(实体瘤反应评估标准)和安全性。对肿瘤的影像学评估进行了独立审查。
  • 结果:在纳入的 435 名患者中,233 名未接受过治疗 (54%),202 名接受过细胞因子预处理 (46%)。在整个研究人群中,与安慰剂相比,帕唑帕尼的 PFS 显着延长(中位数,PFS 9.2 vs. 4.2 个月;HR 0.46 [0.34-0.62];P < .0001);在未接受治疗的亚群中,中位 PFS 11.1 vs. 2.8 个月;HR 0.40 [0.27-0.60];P < .0001;在细胞因子预处理亚群中,中位 PFS,7.4 v 4.2 个月;HR 0.54 [0.35-0.84];P < .001。
  • 帕唑帕尼组的客观缓解率为 30%,安慰剂组为 3%(P < .001)。反应的中位持续时间超过 1 年。最常见的不良事件是腹泻、高血压、头发颜色变化、恶心、厌食和呕吐。没有证据表明帕唑帕尼与安慰剂在生活质量方面存在重要的临床差异。
  • 结论:在初治和细胞因子预处理的晚期和/或转移性 RCC 患者中,与安慰剂相比,帕唑帕尼可显着改善 PFS 和肿瘤反应。

接受Guselkumab治疗的银屑病患者未观察到比基线更高的肿瘤风险

Malignancy Rates Through 5 Years of Follow-up in Patients With Moderate-to-Severe Psoriasis Treated With Guselkumab: Pooled Results From the VOYAGE 1 and VOYAGE 2 Trials. J Am Acad Dermatol

  • 背景:接受长期免疫调节银屑病治疗的患者的恶性肿瘤风险监测仍然是一个重要的安全目标。
  • 目的:报告接受 guselkumab 治疗长达 5 年的中度至重度银屑病患者与一般和银屑病患者群体相比的恶性肿瘤发生率。
  • 方法:对来自 VOYAGE 1 和 2 的 1721 名接受 guselkumab (anti-IL-23) 治疗的患者评估了恶性肿瘤的累积发生率/100 患者年 (PY)。恶性肿瘤发生率(不包括非黑色素瘤皮肤癌 [NMSC])与银屑病纵向评估和登记 (PSOLAR) 中的发生率进行了比较。使用监测、流行病学和最终结果数据计算 guselkumab 治疗患者与美国普通人群之间恶性肿瘤发生率(不包括 NMSC 和原位宫颈癌)的标准化发病率 (SIR),并根据年龄、性别和种族进行调整。
  • 在 1721 名接受 guselkumab 治疗的患者(>7100 PY)中,24 名患有 NMSC(0.34/100PY;基底:鳞状细胞癌比率 = 2.2:1),32 名患有除 NMSC 外的恶性肿瘤(0.45/100PY)。相比之下,PSOLAR 中排除 NMSC 的恶性率为 0.68/100PY。guselkumab 治疗患者的恶性肿瘤发生率(不包括 NMSC/原位宫颈癌)与美国普通人群的预期一致(SIR=0.93)。
  • 局限性:确定恶性率的固有不精确性。
  • 结论:在接受 guselkumab 治疗长达 5 年的患者中,恶性肿瘤的发生率很低,并且与一般人群和银屑病患者人群的发生率基本一致。

CRC非侵入性诊断指标的APAGE-APSDE联合实践指南

Joint Asian Pacific Association of Gastroenterology (APAGE)-Asian Pacific Society of Digestive Endoscopy (APSDE) clinical practice guidelines on the use of non-invasive biomarkers for diagnosis of colorectal neoplasia. Gut. full html

  • 结直肠癌 (CRC) 筛查可有效降低 CRC 相关死亡率。目前的筛查方法包括基于内窥镜检查和基于生物标志物的方法。本指南是亚太胃肠病学协会 (the Asian Pacific Association of Gastroenterology, APAGE) 和亚太消化内镜协会 (the Asian Pacific Society of Digestive Endoscopy, APSDE) 的联合官方声明,旨在应对越来越多地使用非侵入性检查并积累其作用的支持性证据用于诊断 CRC 及其前期病变的生物标志物
  • 对 678 篇出版物进行了系统回顾,并进行了涉及 16 名不同学科临床医生的两阶段德尔菲共识过程,以制定 32 项基于证据和专家意见的建议,用于使用粪便免疫化学测试、基于粪便的肿瘤生物标志物或微生物生物标志物,以及基于血液的用于检测 CRC 和腺瘤的肿瘤生物标志物。就适应症、患者选择以及每种筛查工具的优势和局限性提供全面的最新指南。为临床应用提供信息的未来研究与研究重点的客观测量一起讨论。
  • 该 APAGE-APSDE 联合实践指南旨在提供最新指南,以帮助全球临床医生利用非侵入性生物标志物进行 CRC 筛查;它对亚太地区的临床医生尤为重要。

评估第三代 ALK 抑制剂劳拉替尼治疗ALK畸变型神经母细胞瘤的潜力

Lorlatinib with or without chemotherapy in ALK-driven refractory/relapsed neuroblastoma: phase 1 trial results. Nat Med

  • 在临床上, ALK畸变型神经母细胞瘤对克唑替尼具有耐药性,但在临床前对第三代 ALK 抑制剂劳拉替尼敏感。我们进行了一项首次儿童研究,评估劳拉替尼联合和不联合化疗对患有复发或难治性 ALK 驱动的神经母细胞瘤的儿童和成人的疗效
  • 该试验正在进行中,我们在此报告了三个达到预先指定主要终点的队列:劳拉替尼作为儿童(12 个月至 <18 岁)的单一药物;劳拉替尼作为成人(≥18 岁)的单一药物;和劳拉替尼联合拓扑替康/环磷酰胺用于儿童(<18 岁)。主要终点是安全性、药代动力学和推荐的 2 期剂量(RP2D)。次要终点是反应率和 123I-间碘苯甲基胍 (MIBG) 反应。
  • Lorlatinib 在儿童中的剂量为 45-115 mg/m2/剂量,在成人中的剂量为 100-150 mg。常见不良事件 (AE) 为高甘油三酯血症 (90%)、高胆固醇血症 (79%) 和体重增加 (87%)。神经行为 AE 主要发生在成人中,并通过剂量保持/减少来解决。儿童接受和不接受化疗的劳拉替尼的 RP2D 为 115 mg/m2。单药成人 RP2D 为 150 mg。
  • <18 岁的单药缓解率(完全/部分/轻微)为 30%; ≥18 岁,67%。小于 18 岁的联合化疗,63%; 27 名应答者中有 13 名 (48%) 获得了 MIBG 完全应答,支持劳拉替尼快速转化为针对新诊断的高风险、ALK 驱动的神经母细胞瘤患者的活跃 3 期试验。 ClinicalTrials.gov 注册号:NCT03107988。

其它类

儿科肿瘤细胞库

Generation and multi-dimensional profiling of a childhood cancer cell line atlas defines new therapeutic opportunities. Cancer Cell

  • 小儿实体瘤和中枢神经系统肿瘤是儿童癌症相关死亡的主要原因。确定新的靶向疗法需要使用能够忠实再现患者疾病的儿科癌症模型。然而,儿科癌症模型的产生和表征明显落后于成人癌症,这凸显了开发以儿科为中心的细胞系资源的迫切需要。
  • 在此,我们建立了 261 个细胞系的单点集合,包括 224 个儿科细胞系,代表 18 种不同的颅外和脑儿童肿瘤类型。我们对 182 个细胞系进行了多组学分析(DNA 测序、RNA 测序、DNA 甲基化),并同时进行了药理学和遗传学 CRISPR-Cas9 功能丧失筛查,以确定儿科特异性治疗机会和生物标志物。
  • 我们的工作提供了对分子定义的儿科肿瘤类别中特定通路弱点的洞察,并揭示了与生物标志物相关的临床相关治疗机会。细胞系数据和资源在开放访问门户中提供。

CAF分泌氨基葡萄糖通过 HSD3B1 上调改变前列腺癌的雄激素生物合成程序

Cancer-associated fibroblast-secreted glucosamine alters the androgen biosynthesis program in prostate cancer via HSD3B1 upregulation. J Clin Invest

  • 雄激素剥夺后,前列腺癌经常变得去势抵抗 (CRPC),肿瘤内雄激素从激活雄激素受体通路的性腺外前体中产生。 3β-羟基类固醇脱氢酶-1 (3βHSD1) 是性腺外雄激素合成的限速酶,它们共同导致 CRPC。
  • 在这里,我们显示癌症相关成纤维细胞 (CAF) 增加上皮 3βHSD1 表达,诱导雄激素合成,激活雄激素受体,并诱导 CRPC。无偏代谢组学显示 CAF 分泌的氨基葡萄糖特异性诱导 3βHSD1。机制上,CAFs 在癌细胞中诱导更高的 GlcNAcylation 和转录因子 Elk1 的表达升高,从而诱导更高的 3βHSD1 表达和活性。癌症上皮细胞中的 Elk1 基因消融在体内抑制了 CAF 诱导的雄激素生物合成。
  • 在患者样本中,多重荧光成像显示,与 CAF 缺陷区域相比,肿瘤细胞在 CAF 富集区域表达更多的 3βHSD1 和 Elk1。
  • 我们的研究结果表明,CAF 分泌的氨基葡萄糖会增加前列腺癌细胞中的 GlcNAcylation,促进 Elk1 诱导的 HSD3B1 转录,从而上调从头开始的肿瘤内雄激素合成以克服阉割。

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转录因子C/EBPa 赋予 FLT3 突变白血病对脂肪酸合成代谢途径的依赖性和对脂质氧化应激诱导的铁死亡的易感性

C/EBPa confers dependence to fatty acid anabolic pathways and vulnerability to lipid oxidative stress-induced ferroptosis in FLT3-mutant leukemia. Cancer Discov

  • 虽然转录因子 C/AAT 增强子结合蛋白 a (C/EBPa) 对正常和白血病分化至关重要,但其在细胞和代谢稳态中的作用在癌症中很大程度上是未知的
  • 在这里,多组学分析揭示了 C/EBPα 和 Fms 样酪氨酸激酶 3 (FLT3) 的协调激活,增加了体内和 FLT3 突变型急性髓性白血病 (AML) 患者的脂质合成代谢。
  • 从机制上讲,C/EBPa 调节 FASN-SCD 轴以促进脂肪酸 (FA) 生物合成和去饱和。我们进一步证明了 FLT3 或 C/EBPa 失活通过 SCD 下调减少了单不饱和 FA 与膜磷脂的结合。因此,SCD 抑制增强了对脂质氧化还原应激的易感性,通过结合 FLT3 和谷胱甘肽过氧化物酶 4 抑制来触发脂质氧化应激,从而增强 FLT3 突变型 AML 细胞的铁死亡。
  • 总而言之,我们的研究揭示了 C/EBPa 在脂质稳态和适应氧化还原应激中的功能,以及 FLT3 突变型 AML 对铁死亡的先前未报道的脆弱性,具有良好的治疗应用前景。

幽门螺杆菌特异性免疫改变促进CRC发生

Helicobacter pylori promotes colorectal carcinogenesis by deregulating intestinal immunity and inducing a mucus-degrading microbiota signature. Gut

  • 目的:幽门螺杆菌感染是世界上最普遍的细菌感染。除了是胃癌发展最重要的危险因素外,流行病学数据表明,受感染的个体患结直肠癌 (CRC) 的风险增加了近两倍。然而,幽门螺杆菌感染与结肠癌之间的直接因果关系和功能联系尚不明确。在无菌小鼠中并通过粪便转移实验对微生物特征进行了表征和评估。
  • 结果:幽门螺杆菌感染加速了 Apc 突变小鼠的肿瘤发展。我们发现了一种独特的幽门螺杆菌驱动的免疫改变特征,其特征是调节性 T 细胞和促炎性 T 细胞减少。此外,在肠道和结肠上皮细胞中,幽门螺杆菌诱导致癌性 STAT3 信号传导和杯状细胞丢失,这些变化已被证明与促炎和粘液降解微生物特征相结合,有助于肿瘤的发展。在来自幽门螺杆菌感染患者的人类结肠活检中发现了类似的免疫和上皮细胞改变。在无菌条件下饲养 Apc 突变小鼠得到改善,并且早期根除幽门螺杆菌感染的抗生素使肿瘤发病率正常化至未感染对照的水平。
  • 结论:我们的研究提供的证据表明,幽门螺杆菌感染是结直肠癌发生的一个强有力的因果促进因素。因此,应考虑将 H. pylori 状态纳入 CRC 的预防措施。

三氧化二砷敏感的p53突变亚型

Diverse rescue potencies of p53 mutations to ATO are predetermined by intrinsic mutational properties. Sci Transl Med

基因复杂突变的亚型与治疗反应性

  • 肿瘤抑制因子 p53 被癌症中数以千计的异质突变失活,但它们的个体成药性在很大程度上仍然难以捉摸。
  • 在这里,我们评估了 800 种常见的 p53 突变体在反式激活活性、细胞生长抑制和小鼠肿瘤抑制活性方面的代表性通用救援化合物三氧化二砷 (ATO) 的救援效力。拯救效力主要取决于突变残基的溶剂可及性,这是决定突变是否为结构突变的关键因素,以及温度敏感性,即在低温下重新组装野生型 DNA 结合表面的能力,突变蛋白。
  • 共有 390 个 p53 突变体被不同程度地拯救,因此根据它们被拯救的程度被称为 1 型、2a 型和 2b 型突变。 33 种 1 型突变被挽救到与野生型相当的数量。
  • 在 PDX 小鼠试验中,ATO 优先抑制含有 1 型和 2a 型突变体的肿瘤的生长。在一项 ATO 临床试验中,我们报告了携带 1 型 V272M 突变体的患者的首次人体突变体 p53 再激活。在源自 10 种癌症类型的 47 种细胞系中,ATO 优先有效地拯救了 1 型和 2a 型突变体,支持 ATO 在拯救突变体 p53 方面的广泛适用性。
  • 我们的研究为科学和临床社区提供了众多 p53 突变的成药性资源 (www.rescuep53.net),并提出了一种基于单个突变等位基因而非突变类型的概念性 p53 靶向策略。

成人健康胰腺PanIN病变的转录特征与癌周组织相似

Analysis of donor pancreata defines the transcriptomic signature and microenvironment of early neoplastic lesions. Cancer Discov

  • 由于缺乏在没有疾病和死后快速降解的情况下从胰腺中获取组织的指示,对成人健康人胰腺的研究很少
  • 我们从脑死亡捐赠者那里获得了胰腺,从而避免了任何热缺血时间。这 30 名捐赠者的年龄和种族各不相同,并且没有已知的胰腺疾病。样本的组织病理学分析显示,无论年龄大小,大多数人都有 PanIN 病变
  • 通过结合多重免疫组织化学、单细胞 RNA 测序和空间转录组学,我们首次对成人胰腺和散发性 PanIN 病变的独特微环境进行了表征。
  • 我们将健康的胰腺与胰腺癌和瘤周组织进行了比较,并在成纤维细胞和较小程度上观察了巨噬细胞中不同的转录组学特征。来自健康胰腺的 PanIN 上皮细胞在转录上与癌细胞非常相似,这表明肿瘤通路在肿瘤发生的早期就开始了。

MLL3/MLL4 甲基转移酶活性以谱系选择性方式控制早期胚胎发育和胚胎干细胞分化

MLL3/MLL4 methyltransferase activities control early embryonic development and embryonic stem cell differentiation in a lineage-selective manner

  • H3K4me1 甲基转移酶 MLL3 (KMT2C) 和 MLL4 (KMT2D) 对于增强子激活、细胞分化和发育至关重要。然而,MLL3/4 酶活性和 MLL3/4 介导的增强子 H3K4me1 在这些过程中的作用仍不清楚
  • 在这里,我们报告 MLL3 和 MLL4 酶活性的组成型消除可防止原肠胚形成的启动,并导致小鼠早期胚胎死亡。然而,选择性消除胚胎而非胚胎外谱系中的 MLL3/4 酶活性使原肠胚形成基本完好无损
  • 与此一致,缺乏 MLL3/4 酶活性的胚胎干细胞 (ESC) 可以分化为三个胚胎胚层,但显示异常分化为胚外内胚层 (ExEn) 和滋养外胚层。 ExEn 分化失败可归因于谱系决定转录因子 GATA6 的增强子结合显着减少。
  • 此外,我们表明 MLL3/4 催化的 H3K4me1 在 ESC 分化过程中对于增强子激活在很大程度上是可有可无的。
  • 总之,我们的研究结果表明 MLL3/4 甲基转移酶活性在早期胚胎发育和 ESC 分化中具有谱系选择性但不依赖增强子激活的作用。

散斑相关染色体间相互作用的概率建立

Probabilistic establishment of speckle-associated inter-chromosomal interactions. Nucleic Acids Res. full html

  • 染色体间相互作用在基因组组织中起着至关重要的作用,但组织原则仍然难以捉摸。
  • 在这里,我们介绍了一种新的计算方法,使用来自各种细胞类型的原位 Hi-C 结果系统地表征染色体间相互作用
  • 我们的方法成功地识别了两个明显的轮毂状染色体间接触,分别与核斑点和核仁相关。有趣的是,我们发现核斑点相关的染色体间相互作用是高度细胞类型不变的,具有细胞类型共同超增强子 (common super-enhancers, CSE) 的显着富集。
  • 使用 DNA Oligopaint FISH进行的验证表明,核斑点和 CSE 基因组区域之间存在强烈但概率性的相互作用行为。引人注目的是,我们发现散斑-CSE 关联的可能性可以准确预测来自 Hi-C 和 Oligopaint DNA FISH 的两个实验测量的染色体间接触。我们的概率建立模型很好地描述了在种群水平观察到的轮毂状结构,作为对个体随机染色质-散斑相互作用求和的累积效应。最后,我们观察到 CSE 被 MAZ 结合高度共同占据,并且 MAZ 耗尽导致散斑相关染色体间接触的显着解体。
  • 总之,我们的结果提出了由 MAZ 占据的 CSE 介导的染色体间相互作用的简单组织原则。

NSD2突变引起染色质隔室变化

NSD2 E1099K drives relapse in pediatric acute lymphoblastic leukemia by disrupting 3D chromatin organization. Genome Biol

基因组3D结构变化与血液性肿瘤的复发

  • NSD2 p.E1099K (EK) 突变显示在复发性急性淋巴细胞白血病 (ALL) 患者中富集,表明其在克隆进化和耐药性中的作用。
  • 为了揭示耐药性背后的 3D 染色质结构相关机制,我们对三个 NSD2 EK 杂合的 B-ALL 细胞系进行 Hi-C。 NSD2 突变导致 3D 基因组的广泛重塑,最显着的是隔室变化,强烈偏向 A 隔室转移。 Hi-C 数据与先前发布的 ATAC-seq、RNA-seq 和 ChIP-seq 数据的系统集成显示 A 区室中 H3K36me2 的扩展和 H3K27me3 的收缩以及基因表达和染色质可及性的增加。这些结果表明 NSD2 EK 通过富集 H3K36me2 在染色质分解中起着重要作用。
  • 相比之下,我们发现内部拓扑关联域活动几乎没有变化。虽然隔室变化因细胞系而异,但解压缩基因座的共同核心是共享的,从而驱动先前与耐药性有关的基因/途径的表达。我们进一步对一组匹配的诊断/复发所有携带复发特异性 NSD2 EK 突变的患者进行 RNA 测序。复发后患者基因表达的变化与核心区室变化显着相关,进一步暗示了 NSD2 EK 在基因组分解中的作用。
  • 尽管 EK 介导了细胞环境依赖性变化,但似乎存在依赖于隔室转移的共享转录程序,这可以解释 EK 细胞系之间的表型差异。这个核心项目是治疗干预的一个有吸引力的目标。

机器学习/组学类

特征提取算法MSVM

Maximal Margin Support Vector Machine for Feature Representation and Classification . IEEE Trans Cybern

深圳大学计算机科学与软件工程学院

对PAD-GSClassifier可能有参考价值

  • 可能导致计算奇异性的高维小样本数据在模式识别领域变得越来越普遍。此外,如何为支持向量机(SVM)提取最合适的低维特征,同时避免奇异点,从而提高SVM的性能,仍然是一个悬而未决的问题
  • 为了解决这些问题,本文设计了一个新的框架,将判别特征提取和稀疏特征选择集成到支持向量框架中,以充分利用分类器的特性来找到最优/最大分类余量。因此,从高维数据中提取的低维特征更适合SVM以获得良好的性能。因此,我们提出了一种称为最大间隔支持向量机 (maximal margin SVM, MSVM) 的新算法来实现这一目标。 MSVM 采用交替迭代学习策略来学习最优判别稀疏子空间和相应的支持向量。
  • 我们揭示了设计的 MSVM 的机制和本质,还分析和验证了计算复杂性和收敛性。在一些知名数据库(包括breastmnist、pneumoniamnist、colon-cancer等)上的实验结果表明MSVM相对于经典判别分析方法和SVM相关方法的巨大潜力。
  • 代码可在http://www.scholat.com/laizhihui获取(指向的是一个学者介绍页面;一般代码是托管在Github上)。

基于双层集成学习框架PreTP-2L识别治疗性肽及其类型

PreTP-2L: identification of therapeutic peptides and their types using two-layer ensemble learning framework. Bioinformatics

什么是chaotic datasets?作者预测一个肽序列是否属于治疗性肽的依据是什么(16 various therapeutic peptide datasets)?

  • 治疗性肽在免疫调节中起着重要作用。近年来,各种治疗性肽被用于医学研究领域,在治疗方案设计方面具有巨大潜力。因此,必须利用计算方法来预测治疗性肽。然而,现有的预测因子无法准确预测治疗性肽。此外,混沌数据集(chaotic datasets)也是这一重要领域发展的重要障碍。因此,开发用于识别治疗性肽及其类型的多分类模型仍然具有挑战性。
  • 在这项工作中,我们构建了一个通用的治疗肽数据集。开发了一种名为 PreTP-2L 的集成学习方法来预测各种治疗性肽类型。 PreTP-2L 由两层组成。第一层预测一个肽序列是否属于治疗性肽,第二层预测一个治疗性肽是否属于特定物种。
  • 可以在 http://bliulab.net/PreTP-2L 访问用户友好的网络服务器 PreTP-2L。

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使用语言模型和本体拓扑对生物医学数据集之间的特征进行语义映射

Using language models and ontology topology to perform semantic mapping of traits between biomedical datasets. Bioinformatics

  • 人类特征通常在生物医学文献和大量人口研究中表示为描述性文本字符串。虽然存在许多本体论,但没有一个能完美地代表整个人类现象和暴露组。因此,跨大型数据集映射特征名称非常耗时且具有挑战性。语言建模的最新发展为单词和短语的语义表示创造了新方法,这些方法提供了将以单词和短语形式的人类特征名称映射到本体以及相互映射的新机会。
  • 在这里,我们展示了一系列已建立的和更新的语言建模方法之间的比较,用于将特征名称从 UK Biobank 映射到实验因素本体论 (EFO) 的任务,并探讨它们如何在直接特征到-特征映射。
  • 在我们使用手动 EFO 映射分析来自英国生物银行的 1191 个性状时,BioSentVec 模型在预测这些性状方面表现最好,正确匹配了 40.3% 的手动映射。 BlueBERT-EFO 模型(在 EFO 上微调)的表现几乎一样(38.8% 的特征与手动映射匹配)。相比之下,Levenshtein 编辑距离只能正确映射 22% 的特征。特征之间的成对映射表明,许多模型可以根据语义相似性对相似特征进行准确分组。
  • 我们的代码可从 https://github.com/MRCIEU/vectology 获得。

基于GAN的转录组分类器T-GAN-D

Applying a GAN-based classifier to improve transcriptome-based prognostication in breast cancer. PLoS Comput Biol

对PAD-GSClassifier有参考作用

  • 基于有限数量的转录本建立的预后测试可以识别高危乳腺癌患者,但仅被批准用于具有特定临床特征或疾病特征的个体。深度学习算法可能具有基于完整转录组数据对患者队列进行分层的潜力,但稳健分类器的开发受到组学数据集中变量数量通常远远超过患者数量的阻碍
  • 为了克服这个障碍,我们提出了一种基于数据增强管道的分类器,该管道由具有梯度惩罚的 Wasserstein 生成对抗网络 (GAN) 和嵌入式辅助分类器组成,以获得训练有素的 GAN 鉴别器 (T-GAN-D)。
  • 该分类器应用于 METABRIC 乳腺癌队列的 1244 名患者,在区分低风险和高风险患者(初始诊断后 10 年内疾病特异性死亡、进展或复发)方面优于既定的乳腺癌生物标志物。重要的是,T-GAN-D 还在独立的、合并的转录组数据集(METABRIC 和 TCGA-BRCA 队列)中执行,并且合并数据改善了整体患者分层。
  • 总之,基于 GAN 的迭代训练过程允许生成一个强大的分类器,能够根据完整的转录组数据以及独立和异质的乳腺癌队列对低风险和高风险患者进行分层
  • Bensz评:使用的是Transcriptome data (median Z-scores)。用MetaGxBreast包下载融合矩阵。本研究的“完整转录组”在不同队列之间应该如何定义?

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心外膜单细胞基因组学揭示人类心外膜生物学在心脏发育和疾病中的原理

Epicardioid single-cell genomics uncovers principles of human epicardium biology in heart development and disease. Nat Biotechnol

  • 心外膜是脊椎动物心脏的间皮包膜,是胚胎发育过程中多种心肌细胞谱系的来源,并提供对心肌生长和修复至关重要的信号。
  • 在这里,我们生成了自组织的人多能干细胞衍生的心外膜样物质,这些心外膜样物质显示出左心室壁典型的心外膜和心肌的视黄酸依赖性形态、分子和功能模式。
  • 通过结合谱系追踪单细胞转录组学染色质可及性分析,我们描述了心外膜中不同细胞谱系的规范和分化过程,并在转录和形态学水平上与人类胎儿发育进行了比较。然后,我们使用心外膜来研究心脏细胞类型之间的功能性串扰,从而对 IGF2/IGF1R 和 NRP2 信号在人类心脏发生中的作用获得新的认识
  • 最后,我们表明心外膜模仿先天性或应激诱导的肥大和纤维化重塑的多细胞发病机制。因此,心外膜提供了心脏发育、疾病和再生中心外膜活动的独特试验场。

根据scRNA-Seq推断细胞状态转变的深度神经网络cellDancer

A relay velocity model infers cell-dependent RNA velocity. Nat Biotechnol

  • RNA速率(RNA velocity)提供了一种从单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 数据推断细胞状态转变的方法。传统的 RNA 速度模型从 scRNA-seq 实验中的所有细胞推断出普遍的动力学,导致在多阶段和/或多谱系细胞状态转变的实验中无法预测所有细胞的相同动力学速率的假设持有。
  • 在这里,我们介绍了 cellDancer,这是一种可扩展的深度神经网络,它从邻近的细胞中局部推断每个细胞的速度,然后传递一系列局部速度以提供速度动力学的单细胞分辨率推断。
  • 在模拟基准测试中,cellDancer 在多动力学机制、高丢失率数据集和稀疏数据集上表现出稳健的性能。我们表明,cellDancer 克服了现有 RNA 速度模型在模拟红细胞成熟和海马体发育方面的局限性。此外,cellDancer 提供了转录、剪接和降解率的细胞特异性预测,我们将其确定为小鼠胰腺细胞命运的潜在指标。

肿瘤特异性转座子嵌合抗原的泛癌分布

Pan-cancer analysis identifies tumor-specific antigens derived from transposable elements. Nat Genet. full pdf & supplementary material

评论:Chimeric transcripts of transposable elements and genes are a source of tumor-specific antigens

  • 转座因子 (TE) 中的隐蔽启动子可以在肿瘤中转录重新激活,以产生新的 TE 嵌合转录物,从而产生免疫原性抗原。
  • 我们对 33 种 TCGA 肿瘤类型、30 种 GTEx 成体组织和 675 种癌细胞系中的这些 TE 扩展事件进行了全面筛选,并确定了 1,068 种 TE 扩展候选物,这些候选物有可能产生共享的肿瘤特异性 TE 嵌合抗原(TS-TEA)。
  • 全裂解物和 HLA-pulldown 质谱数据证实 TS-TEA 存在于癌细胞表面。此外,我们重点介绍了从 TE 启动子转录的肿瘤特异性膜蛋白,这些启动子构成了癌细胞细胞外表面的异常表位。
  • 总而言之,我们展示了 TS-TEA 和非典型膜蛋白在泛癌中的高流行率,它们有可能被用于治疗和靶向。

单细胞蛋白质组学分析工具pSCoPE

Prioritized mass spectrometry increases the depth, sensitivity and data completeness of single-cell proteomics. Nat Methods. full html

美国马萨诸塞州波士顿东北大学单细胞中心和巴尼特研究所生物工程系、生物学系、化学系和化学生物学系的Nikolai Slavov课题组,专门做蛋白质组学的

  • 单细胞蛋白质组学的主要目标包括提高蛋白质定量的一致性、灵敏度和深度,特别是对于蛋白质和生物学意义的修饰。
  • 在这里,为了同时推进所有这些目标,我们开发了优先单细胞蛋白质组学 (prioritized Single-Cell ProtEomics, pSCoPE)。 pSCoPE 始终如一地分析所有单细胞中数以千计的优先肽(从而提高数据完整性),同时最大限度地延长仪器分析可识别肽的时间,从而增加蛋白质组深度。这些策略将灵敏度、数据完整性和蛋白质组覆盖率提高了两倍以上。
  • 这些收益能够量化未经处理和脂多糖处理的原代巨噬细胞中的蛋白质变异。在每种情况下,蛋白质在功能组内共变,包括吞噬体成熟和质子运输,在两种处理条件下类似。这种协变与内吞活性的表型变异性有关。 pSCoPE 还能够量化蛋白水解产物,表明在治疗条件下组织蛋白酶活性的梯度。
  • pSCoPE 可免费获得并广泛适用,尤其适用于在不牺牲蛋白质组覆盖范围的情况下分析感兴趣的蛋白质。 https://scp.slavovlab.net/pSCoPE 提供对 pSCoPE 的支持。

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转座子检测工具包TrEMOLO

TrEMOLO: accurate transposable element allele frequency estimation using long-read sequencing data combining assembly and mapping-based approaches. Genome Biol

  • 带长读的转座元件监测 (Transposable Element MOnitoring with LOng-reads, TrEMOLO) 是一种新软件,它结合了基于组装和映射的方法来可靠地检测转座元件 (transposable elements, TE)
  • 使用高质量或低质量的基因组组装,TrEMOLO 可以检测大多数 TE 插入和缺失,并估计它们在人群中的等位基因频率。
  • 模拟数据基准测试显示 TrEMOLO 优于其他最先进的计算工具。使用模拟和实验数据集验证了 TrEMOLO 的 TE 检测和频率估计。
  • 因此,TrEMOLO 是一个全面且合适的工具,可以准确研究 TE 动力学。 TrEMOLO 在 GNU GPL3.0 下可用,网址为 https://github.com/DrosophilaGenomeEvolution/TrEMOLO

PPI预测网络AGAT-PPIS

AGAT-PPIS: a novel protein-protein interaction site predictor based on augmented graph attention network with initial residual and identity mapping. Brief Bioinform

  • 识别蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI) 位点是了解生物活性、理解病理机制和设计新药的重要步骤。开发用于预测 PPI 位点的可靠计算方法作为筛选工具有助于减少常规实验的大量时间和昂贵的成本,但如何提高准确性仍然具有挑战性
  • 我们提出了一种 PPI 位点预测器,称为增强图注意力网络蛋白质-蛋白质相互作用位点 (Augmented Graph Attention Network Protein-Protein Interacting Site, AGAT-PPIS),它基于具有初始残差和恒等映射的 AGAT,其中八个 AGAT 层深度连接到我的节点嵌入表示。 AGAT 是我们的图形注意力网络的增强版本,增加了边缘特征。此外,引入额外的节点特征和边特征以提供更多的结构信息并增加模型的平移和旋转不变性。
  • 在基准测试集上,AGAT-PPIS 在准确度上显着超过了最先进的方法 8%,精确度提高了 17.1%,F1-score 提高了 11.8%,马修斯相关系数 (MCC) 提高了 15.1%,提高了 8.1%在接受者操作特征曲线下的面积 (AUROC) 中,在精确召回曲线下的面积 (AUPRC) 中分别为 14.5%。

全基因组内启动子活性调控片段的分析平台CISSECTOR

Defining the fine structure of promoter activity on a genome-wide scale with CISSECTOR. Nucleic Acids Res

  • 经典的启动子诱变策略可用于研究近端启动子区域如何调节特定感兴趣基因的表达。这是一个费力的过程,其中首先鉴定仍然能够在异位环境中重现表达的启动子的最小子区域,然后对推定的转录因子结合位点进行靶向突变。大规模并行报告分析(例如调控元件调查 (survey of regulatory elements, SuRE))提供了一种并行研究数百万个启动子片段的替代方法
  • 在这里,我们展示了如何使用广义线性模型 (GLM) 将基因组规模的 SuRE 数据转换为高分辨率基因组轨迹,以量化局部序列对启动子活性的贡献。该系数轨迹有助于识别调控元件,并可用于预测基因组中任何子区域的启动子活性。因此,它允许对人类基因组中的任何启动子进行计算机解剖。
  • 我们开发了一个 Web 应用程序,可在 cissector.nki.nl 获取,它使研究人员可以轻松地执行此分析,作为他们对任何感兴趣的启动子进行研究的起点。

邻近连接测序数据分析工具Tosca

A computationally-enhanced hiCLIP atlas reveals Staufen1-RNA binding features and links 3′ UTR structure to RNA metabolism. Nucleic Acids Res.

邻近连接测序数据(Proximity Ligation Sequencing Data),简称PL数据,是一种新兴的高通量基因组测序技术。该技术的基本思想是利用质粒或酶切的DNA分子之间的物理邻近性来捕获DNA片段,并通过测序技术对其进行分析。该技术可以帮助研究人员解析染色体结构、基因调控、染色体三维构象等问题。

  • mRNA 分子的结构在其与反式作用因子(尤其是 RNA 结合蛋白 (RBP))的相互作用中起着重要作用,从而促成了这种相互作用的功能后果。然而,目前用于绘制这些相互作用的全转录组实验方法受限于它们的敏感性差
  • 在这里,我们通过仔细考虑实验假设和开发应用于现有数据的定制计算方法,将 Staufen1 (STAU1) 绑定的双链体的 hiCLIP 图集扩展了 10 倍。我们介绍了 Tosca,这是一种 Nextflow 计算管道,通常用于邻近连接测序数据的处理、分析和可视化
  • 我们使用我们的扩展双链图谱来深入了解 STAU1 的 RNA 选择性,揭示结构对称性和双链跨度依赖性核苷酸组成的重要性。此外,我们确定了具有 STAU1 结合的 3′ UTR 双链体的转录物与我们与 RNA 结构相关的相关 RNA 代谢之间关系的异质性:具有短程近端 3′ UTR 双链体的转录物具有高降解率,但具有长距离的转录物-范围双工有低利率。
  • 总体而言,我们的工作能够对邻近连接数据进行综合分析,从而深入了解 RBP-RNA 结构相互作用的特定特征和影响。

使用 UMI 标记的短读长在高度同源的抗体库中准确分析全长 Fv

Accurate profiling of full-length Fv in highly homologous antibody libraries using UMI tagged short reads. Nucleic Acids Res. full html

  • 深度平行测序 (Deep parallel sequencing) 是在许多抗体工程高通量筛选工作中监测 scFv 和 Fab 文库动态的可行工具。虽然非常有用,但常用的 Illumina NGS 平台无法在单次读取中处理整个 scFv 或 Fab 序列,通常侧重于特定的 CDR 或分别对 VH 和 VL 可变域进行测序,从而限制了其在全面监测选择动态方面的实用性
  • 在这里,我们提出了一种简单而可靠的方法,用于对全长 scFv、Fab 和 Fv 抗体序列进行深度测序。该过程利用标准分子程序和独特的分子标识符 (UMI) 来配对分别测序的 VH 和 VL。
  • 我们表明,UMI 辅助的 VH-VL 匹配允许在大型高度同源抗体库中对全长 Fv 克隆动力学进行全面和高度准确的映射,以及识别稀有变体。除了在合成抗体发现过程中的实用性外,我们的方法还有助于为机器学习 (ML) 应用生成大型数据集,而在抗体工程领域,大规模全长 Fv 数据的明显缺乏阻碍了这一应用。

高通量化学基因组筛选工具包ChemGAPP

ChemGAPP: A tool for Chemical Genomics Analysis and Phenotypic Profiling. Bioinformatics

  • 高通量化学基因组筛选产生信息丰富的数据集,在全基因组水平上提供对未知基因功能的宝贵见解。然而,目前还没有公开可用的综合分析包。我们开发了 ChemGAPP 来弥合这一差距。 ChemGAPP 以简化和用户友好的格式集成了各种步骤,包括严格的质量控制措施来管理筛选数据。
  • ChemGAPP 为不同的化学基因组筛选提供了三个子包:ChemGAPP Big 用于大规模筛选; ChemGAPP Small,用于小规模筛选,ChemGAPP GI 用于遗传相互作用筛选
  • ChemGAPP Big 针对大肠杆菌 KEIO 系列进行了测试,揭示了可靠的适应性评分,这些评分显示了生物学相关的表型。 ChemGAPP Small,在小规模筛选中展示了表型的显着变化。 ChemGAPP GI 针对三组具有已知上位性类型的基因进行了基准测试,并成功地再现了每种相互作用类型。
  • ChemGAPP 可在 https://github.com/HannahMDoherty/ChemGAPP 上获得,作为独立的 Python 包和 Streamlit 应用程序。
  • 评:写程序的是个新人, AAMR PhD Student。

正链 RNA 病毒复制的数学模型以确定广谱抗病毒治疗策略

Mathematical modeling of plus-strand RNA virus replication to identify broad-spectrum antiviral treatment strategies. PLoS Comput Biol

  • 正链 RNA 病毒是最大的病毒群,许多还会造成社会经济负担。有趣的是,正链 RNA 病毒在复制过程中有着显着的相似之处。正链 RNA 病毒的一个标志是重塑细胞内膜以建立复制细胞器(所谓的“复制工厂”),它为复制酶复合物提供受保护的环境,由病毒基因组和病毒 RNA 合成所必需的蛋白质组成。
  • 在当前的研究中,我们调查了这组高度相关的病毒在生命周期中的泛病毒相似性和病毒特异性差异。我们首先测量了免疫受损的 Huh7 细胞系中丙型肝炎病毒 (HCV)、登革热病毒 (DENV) 和柯萨奇病毒 B3 (CVB3) 的病毒 RNA、病毒蛋白和传染性病毒颗粒产生的动力学,因此没有受到干扰一种内在的免疫反应。
  • 基于这些测量,我们开发了一个详细的 HCV、DENV 和 CVB3 复制数学模型,并表明模型中仅需微小的病毒特异性变化即可描述不同病毒的体外动力学。我们的模型正确预测了病毒特异性机制,例如宿主细胞翻译关闭和复制细胞器的不同动力学。此外,我们的模型表明抑制或关闭宿主细胞 mRNA 翻译的能力可能是体外复制效率的关键因素,这可能决定急性自限性或慢性感染。
  • 我们在计算机上进一步分析了潜在的广谱抗病毒治疗方案,发现靶向病毒 RNA 翻译,如多蛋白切割和病毒 RNA 合成,可能是所有正链 RNA 病毒最有希望的药物靶点
  • 此外,我们发现仅针对复制酶复合物的形成并不能在感染早期停止体外病毒复制,而抑制细胞内运输过程甚至可能导致病毒生长放大。
  • 方法学: We developed a mechanistic model using ordinary differential equations (ODEs) and mass action kinetics to analyze pan-viral similarities and virus-specific differences within the plus-strand RNA virus life cycle.

面包小麦根系不对称基因表达和细胞类型特异性调控网络

Asymmetric gene expression and cell-type-specific regulatory networks in the root of bread wheat revealed by single-cell multiomics analysis . Genome Biol

  • 同源基因被定义为由异源多倍体产生的同源基因。面包小麦 Triticum aestivum 是一种具有许多同源基因的异源六倍体物种同源基因表达偏差,指的是同源基因对转录组的相对贡献,对于确定影响小麦生长发育的性状至关重要。迄今为止,已经以组织或器官特异性方式研究了同源基因的不对称转录,由于细胞类型的混合,这可能会产生误导。
  • 在这里,我们对小麦根进行了单核 RNA 测序和 ATAC 测序,以研究不对称基因转录,重建细胞分化轨迹和细胞类型特异性基因调控网络。我们确定了 22 种细胞类型。然后我们重建细胞分化轨迹,表明表皮/皮质和内皮之间的不同起源,可区分面包小麦和拟南芥
  • 我们表明,在单细胞水平上进行分析时,不对称转录的三联体的比例变化很大。还确定了决定细胞类型身份的中枢转录因子。特别是,我们证明 TaSPL14 通过调节 BAM1 的表达参与脉管系统发育。结合单细胞转录和染色质可及性数据,我们构建了驱动根毛分化的伪时间调控网络。我们发现 MYB3R4、REF6、HDG1 和 GATA 是这个过程中的关键监管机构。
  • 我们的研究结果揭示了多倍体小麦中单细胞分辨率下根组织和不对称基因转录的转录景观。

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微生物组成数据的多尺度自适应差异丰度分析

Multi-scale Adaptive Differential Abundance Analysis in Microbial Compositional Data. Bioinformatics

  • 差异丰度分析是表征微生物群落之间差异的重要且常用的工具。然而,识别差异丰富的微生物仍然是一个具有挑战性的问题,因为观察到的微生物组数据本质上是组成性的、过度稀疏的,并且由于实验偏差而失真。除了这些主要挑战外,差异丰度分析的结果在很大程度上还取决于分析单元的选择,给这个已经很复杂的问题增加了另一个实际的复杂性。
  • 在这项工作中,我们引入了一种新的差异丰度测试,称为 MsRDB 测试,它将序列嵌入到度量空间中,并集成了多尺度自适应策略,以利用空间结构来识别差异丰度的微生物
  • 与现有方法相比,MsRDB 测试可以以数据提供的最高分辨率检测差异丰富的微生物,并提供足够的检测能力,同时对微生物组成数据集中的零计数、组成效应和实验偏差具有鲁棒性。对模拟和真实微生物组成数据集的应用证明了 MsRDB 测试的有用性。
  • 所有分析都可以在 https://github.com/lakerwsl/MsRDB-Manuscript-Code 下找到。

eccDNA数据库eccDB

eccDB: a comprehensive repository for eccDNA-mediated chromatin contacts in multi-species. Bioinormatics

网站似乎无法访问

  • 总结:我们开发了 eccDB 数据库来整合 eccDNA 数据的可用资源。 eccDB 是一个综合存储库,用于存储、浏览、搜索和分析来自多个物种的染色体外环状 DNA (eccDNA)。该数据库提供有关 eccDNA 的调控和表观遗传信息,重点是分析染色体内和染色体间相互作用以预测它们的转录调控功能。
  • 此外,eccDB 从未知的 DNA 序列中识别出 eccDNA,并分析不同物种之间 eccDNA 的功能和进化关系。
  • 总体而言,eccDB 为生物学家和临床医生提供基于网络的分析工具和综合资源,以破译 eccDNA 的分子调控机制。
  • 可用性:eccDB 可在 http://www.xiejjlab.bio/eccDB 免费获得。

三向计数数据的矩阵变量泊松对数正态分布的有限混合

Finite Mixtures of Matrix Variate Poisson-Log Normal Distributions for Three-Way Count Data. Bioinformatics. full pdf

了解一下方法学。

  • 动机:三向数据结构,以单位、变量和场合三个实体为特征,在生物学研究中很常见。在 RNA 测序中,当在 r 个场合下跨 p 个条件收集 n 个基因的高通量转录组测序数据时,将获得三向数据结构。矩阵变量分布为三向数据建模提供了一种自然的方式,矩阵变量分布的混合可用于对三向数据进行聚类。基因表达数据的聚类是作为发现基因共表达网络的手段进行的。
  • 结果:在这项工作中,提出了矩阵变量泊松对数正态分布的混合,用于聚类 RNA 测序的read计数。通过考虑矩阵变量结构,同时考虑了RNA测序数据集的条件和场合的全部信息,减少了需要估计的协方差参数的数量。我们提出了三种不同的参数估计框架:基于马尔可夫链蒙特卡罗的方法、基于变分高斯近似的方法和混合方法。各种信息标准用于模型选择。
  • 这些模型适用于真实数据和模拟数据,我们证明所提出的方法可以在这两种情况下恢复底层集群结构。在真实模型参数已知的模拟研究中,我们提出的方法显示出良好的参数恢复。
  • 可用性:这项工作的 GitHub R 包可在 https://github.com/anjalisilva/mixMVPLN 获得,并在开源 MIT 许可下发布。

在多发性硬化中验证细胞间PPI模型BriFin

Identification of Protein-Protein Interaction Bridges for Multiple Sclerosis. Bioinformatics

  • 识别和优先排序与疾病相关的蛋白质是开发适当治疗的重要科学问题。网络科学已成为优先考虑此类蛋白质的重要学科。多发性硬化症 (MS) 是一种自身免疫性疾病,目前尚无治愈方法,其特征在于称为脱髓鞘的破坏性过程。脱髓鞘是免疫细胞对髓鞘的破坏,髓鞘是一种促进神经元冲动和少突胶质细胞(产生髓鞘的细胞)快速传递的结构。在由少突胶质细胞和免疫细胞的蛋白质形成的网络上识别具有特殊特征的蛋白质可以揭示有关该疾病的有用信息。
  • 我们研究了最重要的蛋白质对,我们将其定义为在脱髓鞘过程中提供两个细胞之间相互作用的蛋白质之间的桥梁,在由少突胶质细胞和每种类型的两种免疫细胞(即巨噬细胞和 T 细胞)形成的网络中使用网络分析技术和整数规划。我们调查这些专门的集线器的原因是,与这些蛋白质相关的问题可能会对系统造成更大的损害。
  • 我们表明,根据参数化,我们的模型检测到的蛋白质中有 61% 到 100% 已经与 MS 相关联。我们进一步观察到我们优先考虑的几种蛋白质的 mRNA 表达水平在 MS 患者的人外周血单核细胞 (PBMC) 中显着降低。
  • 因此,我们提出了一个模型 BriFin,它可用于分析两种细胞类型的相互作用发挥重要作用的过程
  • 可用性:BriFin 可在 https://github.com/BilkentCompGen/brifin 获取。

罕见变异关联测试方法 POLMM-GENE

Scalable mixed model methods for set-based association studies on large-scale categorical data analysis and its application to exome-sequencing data in UK Biobank. Am J Hum Genet

  • UK Bank中大规模测序数据的持续发布允许识别罕见变异和复杂性状之间的关联。 SAIGE-GENE+对数量和二元性状进行基于集合的关联测试的有效方法。然而,对于有序分类表型,应用 SAIGE-GENE+ 并将性状视为定量或二值化性状会导致 I 型错误率增加或功率损失。
  • 在这项研究中,我们提出了一种可扩展且准确的罕见变异关联测试方法 POLMM-GENE,其中我们使用比例优势逻辑混合模型来表征有序分类表型,同时调整样本相关性。 POLMM-GENE 充分利用表型的分类性质,因此可以很好地控制 I 型错误率,同时保持强大。
  • 在对 UK Biobank 450k 全外显子组测序数据的五个有序分类性状的分析中,POLMM-GENE 确定了 54 个基因表型关联。

综述类

小鼠衰老和肿瘤模型的局限与展望

Challenges and opportunities for modeling aging and cancer. Cancer Cell

  • 年龄是癌症的主要危险因素之一,任何针对成人的癌症研究都面临着衰老的组织和生物体。然而,临床前研究是使用幼鼠进行的,无法解决衰老和相关合并症对疾病生物学和治疗结果的影响。
  • 在这里,我们讨论了当前小鼠癌症模型的局限性,并提出了开发新模型的策略,以解决知识和实验方法方面的这些主要差距。

空间单细胞组学与肝脏生物学

Single-cell and spatially resolved transcriptomics for liver biology. Hepatology

  • 单细胞转录组学能够识别稀有细胞类型和推断状态转换,空间分辨转录组学允许在组织背景下对细胞和基因进行量化。这些新技术的最新进展正在提高我们对细胞景观及其在疾病中的作用的理解。
  • 在这里,我们回顾了从单细胞和空间分辨转录组学中获得的关于肝脏稳态、发育、再生、慢性肝病和癌症的关键生物学见解。我们强调了肝细胞图谱的最新进展,该图谱表征了全面的细胞组成、多样性和功能;空间结构,如肝脏分区、细胞通讯和接近度;与肝脏病理学相关的细胞身份转换和细胞特异性改变;和新的治疗靶点。
  • 我们进一步讨论了突出的挑战、先进的实验技术和有助于应对这些挑战的计算方法。

空间分辨多重蛋白质分析的临床转化

Moving Spatially Resolved Multiplexed Protein Profiling toward Clinical Oncology. Cancer Discov. full html

  • 癌症治疗从广泛的细胞毒性药物向针对每个患者肿瘤特定改变的“个性化”治疗的转变需要定量和生物样本友好的诊断病理学方法。
  • 新型多重抗体成像技术可以测量完整肿瘤切片中 60 多种蛋白质的单细胞表达,并有望用于临床肿瘤学。

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cfDNA预测全身免疫状态

Epigenetic liquid biopsies: a novel putative biomarker in immunology and inflammation. Trends Immunol

  • 组织内发生的免疫和炎症过程通常无法通过血细胞计数、标准循环生物标志物或成像检测到,这代表了未满足的生物医学需求。
  • 在这里,我们概述了最近的进展,表明液体活检可以广泛地告知人体免疫系统动力学。从垂死细胞释放到血液中的无细胞 DNA (cfDNA) 的核小体大小片段包含丰富的表观遗传信息,例如甲基化、片段化和组蛋白标记模式。此信息允许推断 cfDNA 细胞来源,以及细胞死亡前基因表达模式。
  • 我们建议分析免疫细胞衍生的 cfDNA 的表观遗传特征可以阐明健康人的免疫细胞更新动态,并为癌症、局部炎症、传染病或自身免疫性疾病的研究和诊断以及对疫苗接种的反应提供信息。

肝细胞癌与铁死亡

Ferroptosis in hepatocellular carcinoma: from bench to bedside. Hepatology

  • 最普遍的肝癌类型,即肝细胞癌 (HCC),与细胞死亡途径失效有关。尽管治疗取得了进展,但对当前全身治疗(包括索拉非尼)的耐药性会损害 HCC 患者的预后,从而推动寻找可能靶向新细胞死亡途径的药物。
  • Ferroptosis 是铁介导的非凋亡性细胞死亡的一种形式,作为癌症治疗的潜在靶点而受到广泛关注,尤其是在 HCC 中。铁死亡在 HCC 中的作用复杂多样。一方面,铁死亡可以通过参与急性和慢性肝病来促进 HCC 的进展。另一方面,让铁死亡影响 HCC 细胞可能是可取的。
  • 这篇综述从细胞、动物和人类的角度检查了铁死亡在 HCC 中的作用,同时检查了它的机制、调节、生物标志物和临床意义。

肝癌诊断学展望

Imaging to Predict Prognosis in Hepatocellular Carcinoma: Current and Future Perspectives. Radiology

  • 多年来,肝细胞癌(HCC)研究的重点一直放在无创诊断上。由精确特征组合组成的标准化系统算法现在作为HCC的诊断影像标志物,构成了肝脏影像的重大创新。
  • 在临床实践中,HCC 的诊断主要基于影像学,如果影像学特征不特异,则其次是病理分析。尽管准确诊断至关重要,但下一阶段的 HCC 创新可能包括预测和预后标志物。 HCC 是一种生物学异质性恶性肿瘤,因为复杂的分子、病理和患者水平因素会影响治疗结果。近年来,全身治疗取得了许多进展,以增强和扩展现有的大量局部和区域选择。然而,治疗决策的指南既不复杂也不个性化。
  • 这篇综述概述了从患者到影像学特征水平的 HCC 预后,重点关注更个性化治疗指导的未来方向。

胆管癌与CAFs

Heterogeneity, crosstalk and targeting of cancer associated fibroblasts in cholangiocarcinoma. Hepatology

  • 胆管癌 (CCA) 包括胆管树的多种肿瘤,其特点是诊断晚、生存期短和化疗耐药。 CCA 主要根据其解剖位置进行分类,包括具有肿瘤间和肿瘤内异质性的不同分子亚类。除了肿瘤细胞成分外,CCA 还具有复杂且动态的肿瘤微环境 (TME),其中肿瘤细胞和基质细胞在错综复杂的相互作用网络中串扰。
  • 癌症相关成纤维细胞 (CAF) 是 CCA 肿瘤基质中最丰富的细胞类型之一,通过参与疾病的多个方面,包括细胞外基质 (ECM) 重塑、免疫调节、新血管生成和和转移。尽管它们具有整体肿瘤促进作用,但最近的证据表明存在具有肿瘤促进和肿瘤限制特性的转录和功能异质 CAF 亚型。
  • 为了阐明 CAF 作为 CCA 治疗靶点的复杂性和潜力,这篇综述将讨论 CAF 的起源、它们的异质性、串扰以及在肿瘤发生过程中的作用,从而全面了解 CAF 在 CCA 中的当前和未来前景。

HP疫苗预防胃癌

Vaccination against Helicobacter pylori – An approach for cancer prevention?. Mol Aspects Med

  • 革兰氏阴性菌幽门螺杆菌是最常见的慢性细菌感染,也是胃癌的主要原因。由于幽门螺杆菌的抗菌素耐药性不断增加,开发有效的疫苗是防止疾病或感染并最终预防胃癌的有效选择。然而,尽管经过 30 多年的研究,目前还没有疫苗进入市场。
  • 这篇综述重点介绍了之前最相关的临床前和临床研究,以便得出结论,说明哪些参数在未来需要特别注意,以开发针对幽门螺杆菌的有效疫苗,从而预防胃癌。

流行病学类

75岁+无症状人群进行结直肠镜筛查的获益与风险

Frequency of Use and Outcomes of Colonoscopy in Individuals Older Than 75 Years. JAMA Intern Med

“预期寿命少于 10 年”是基于什么工具进行的?

  • 重要性:结直肠癌 (CRC) 筛查的益处可能需要 10 到 15 年才能累积。因此,建议对身体健康的老年人进行筛查。目的:确定 75 岁以上且预期寿命少于 10 年的患者进行结肠镜筛查的次数、诊断率以及在手术后 10 天和 30 天内发生的相关不良事件
  • 方法学:设计:这项横断面研究在 2009 年 1 月至 2022 年 1 月期间在综合卫生系统中进行了嵌套队列,评估了在门诊环境中接受筛查结肠镜检查的 75 岁以上无症状患者。数据不完整的报告、筛查以外的任何指征、在过去 5 年内接受过结肠镜检查的患者以及有炎症性肠病或 CRC 个人病史的患者均被排除在外。暴露:基于先前文献预测模型的预期寿命。主要结果和测量:主要结果是预期寿命有限(<10 年)的筛查患者的百分比。其他结果包括结肠镜检查结果和在手术后 10 天和 30 天内发生的不良事件。
  • 共纳入 7067 名 75 岁以上的患者。中位 (IQR) 年龄为 78 (77-79) 岁,3967 人 (56%) 为女性,5431 人 (77%) 为白人,平均有 2 种合并症(选自一组选定的合并症)。对预期寿命不到 10 岁且年龄在 76 至 80 岁之间的患者进行结肠镜检查的比例在男性和女性中均为 30%,并且随着年龄的增长而增加——82% 的男性和 61% 的女性在 81-85 岁之间(共计 71% ),以及 100% 的 85 岁以上患者。
  • 需要住院治疗的不良事件在 10 天时很常见(13.58 / 1000),并且随着年龄的增长而增加,尤其是在 85 岁以上的患者中。晚期肿瘤的检出率从 76 至 80 岁患者的 5.4% 到 81 至 85 岁患者的 6.2% 和 85 岁以上患者的 9.5% 不等 (P = .02)。在总人口中,15 名患者 (0.2%) 患有浸润性腺癌;在预期寿命少于 10 年的患者中,9 名患者中有 1 名接受了治疗,而预期寿命大于或等于 10 年的 6 名患者中有 4 名接受了治疗。
  • 结论和相关性:在这项采用嵌套队列的横断面研究中,大多数在 75 岁以上的患者中进行的筛查性结肠镜检查都是在预期寿命有限且并发症风险增加的患者中进行的。结直肠癌极为罕见。

MSM人群中的HPV相关肛门癌

Human papillomavirus-associated anal cancer incidence and burden among US men, according to sexual orientation, HIV status, and age. Clin Infect Dis

  • 与男男性行为者 (MSW) 相比,未感染 HIV 的男男性行为者 (MSM) 患人乳头瘤病毒 (HPV) 相关肛门癌的相对风险较高,但在肛门癌方面的特征较差由于缺乏人口水平的性行为/身份报告,导致癌症发病率下降。
  • 通过结合来自多个数据源的特定年龄统计数据(所有男性的肛门癌发病率;感染 HIV 的 MSM 和 MSW 的肛门癌发病率;根据性取向的 HIV 感染者的人口规模),我们开发了一个数学模型来估计美国男性肛门癌发病率、年病例数和按 a) 性取向(MSM 与 MSW)、b) HIV 状况和 c) 年龄(<30、30-44、45-59 和 ≥60 岁)的比例
  • 未感染 HIV 的 MSM 的肛门癌发病率(每 100,000 人)为 1.4(95% 不确定区间 [UI],0.6 至 2.3)、17.6 (95%UI=13.8-23.5) 和 33.9 (95%UI=28.3-42.3),年龄分别为 30-44 岁、45-59 岁和≥60 岁。 19.1% 的男性肛门癌发生在未感染 HIV 的 MSM 中,从 30-44 岁诊断出的 4% 增加到 ≥60 岁时的 24%; 54.3% 发生在未感染 HIV 的 MSW(从 30-44 岁时的 13% 增加到 >60 岁时的 67%),其余 26.6% 发生在感染 HIV 的男性(MSM 和 MSW 合计)中(从 30 岁时的 83% 下降) >60 岁时为 -44 至 9%)。
  • 这些人口水平的指标应为男性风险人群提供肛门癌预防建议,包括首次针对未感染 HIV 的重要 MSM 人群。

Meta分析:高糖摄入有害健康

Dietary sugar consumption and health: umbrella review. BMJ

四川大学华西医院泌尿外科/泌尿外科研究所(专业似乎不太对口?)

  • 目的:评估所有可用的关于膳食糖摄入量和健康结果的研究的证据质量、潜在偏倚和有效性。
  • 方法:设计:对现有荟萃分析的综合审查。数据来源:PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane 系统评价数据库和手工搜索参考文献列表。纳入标准:随机对照试验、队列研究、病例对照研究或横断面研究的系统评价和荟萃分析,这些研究评估了膳食糖摄入对没有急性或慢性疾病的人类的任何健康结果的影响。
  • 该搜索从 8601 篇独特的文章中确定了 73 项荟萃分析和 83 项健康结果,包括观察性研究荟萃分析中的 74 项独特结果和随机对照试验荟萃分析中的 9 项独特结果。检测到饮食糖分消耗与 18 种内分泌/代谢结果、10 种心血管结果、7 种癌症结果和 10 种其他结果(神经精神、牙科、肝脏、骨和过敏)之间存在显着的有害关联
  • 中等质量的证据表明,最高和最低的膳食糖摄入量与体重增加(含糖饮料)(IV 级证据)和异位脂肪堆积(添加糖)(IV 级证据)有关。低质量证据表明,每增加一份/周含糖饮料消费量与痛风风险增加 4% 相关(III 级证据),含糖饮料消费量每增加 250 毫升/天与 17% 和 4 相关冠心病(II 级证据)和全因死亡率(III 级证据)的风险分别增加 %。此外,低质量证据表明,果糖摄入量每增加 25 克/天,患胰腺癌的风险就会增加 22%(III 级证据)。
  • 总之,高糖分摄入通常对健康有害多于有益,尤其是在心脏代谢疾病中。建议将游离糖或添加糖的摄入量减少到 25 克/天以下(约 6 茶匙/天),并将含糖饮料的摄入量限制在少于一份/周(约 200-355 毫升/周)以减少糖对健康的不利影响。
  • 系统评价注册号:PROSPERO CRD42022300982。

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