前沿快讯 第5期 非病毒特异性CAR-T细胞等
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前言

本文是前沿快讯的第5期。前沿快讯栏目主要收集一些个人感兴趣的近期发表的研究,关注领域包括肿瘤的分子生物学、临床研究、流行病学等,文献类型主要是期刊论文和综述。研究介绍在Google机翻摘要的基础上进行微调,可能不一定特别准确、专业,主要目的是方便自己和大家快速了解和回顾相关领域研究进展。如果你对某个研究的细节感兴趣,请自行寻找全文进一步了解。此外,研究根据子领域会进一步细分,不过交叉领域的研究不好分为某一类,所以这个分类主要用于初级索引,并不十分准确,不喜勿喷。最后,大家看到什么特别的研究,也可以在评论区向我推荐,我会酌情收录在后面的期刊中。如无意外,前沿快讯栏目会长期更新,周期为2周-1月不等。从第5期开始,前沿快讯会新增一个CNS类,用来记录一些发表在Nature, Science或Cell杂志上的研究。

CNS类

helixCAM指导细胞间相互作用

helixCAM: A platform for programmable cellular assembly in bacteria and human cells. Cell

  • 细胞之间的相互作用对于信号传递和创建结构是必不可少的。指导精确细胞-细胞相互作用的能力对于工程组织、了解信号通路和指导免疫细胞靶向具有强大的作用。在人类中,细胞间相互作用由细胞粘附分子 (CAM) 介导。然而,内源性 CAM 由许多细胞天然表达,并且往往具有交叉反应性,因此不适合编程特定的相互作用。
  • 在这里,我们展示了“helixCAM”,这是一个通过在细胞表面呈现卷曲螺旋肽来设计合成 CAM 的平台。 helixCAM 能够在细菌和人体细胞中产生特定的细胞间相互作用并指导图案化聚集体的形成。
  • 基于线圈-线圈相互作用原理,我们构建了一组设计合理的 helixCAM 库,从而发现了更多的高性能 helixCAM 对。我们将此 helixCAM 工具包应用于各种多细胞工程应用,例如球形分层、贴壁细胞靶向和表面图案化。

严重SARS-CoV-2感染与自身反应性与特定幼稚B细胞群扩增

Dysregulated naïve B cells and de novo autoreactivity in severe COVID-19. Nature

  • 自 COVID-19 大流行最早出现以来,严重的SARS-CoV-2感染与高度炎症性免疫激活有关。最近,这些反应与具有病理潜力的自身反应性抗体的出现有关,尽管它们的起源和解决方案仍不清楚 。此前,我们和其他人已经确定滤泡外 B 细胞活化,这是一种与慢性自身免疫中新的自身反应性抗体形成相关的途径,是严重/严重 COVID-1914-18 的主要特征。
  • 在这里,通过对轻度和重度疾病患者的单细胞 B 细胞库分析,我们确定了一个幼稚的、低突变 IgG1 抗体分泌细胞 (ASC) 群的扩增,反映了低选择压力的特征。这些特征与进行性、广泛、临床相关的自身反应性相关,特别是针对核抗原和氨甲酰化蛋白,在症状发作后 10-15 天出现。
  • 对低选择成分的详细分析揭示了高频率的 SARS-CoV-2 和自身抗原特异性克隆型,包括针对肾小球基底膜的致病性自身抗体。我们进一步确定了该途径在恢复、重新建立耐受标准以及伴随的急性衍生 ASC 损失而与抗原特异性无关的收缩。然而,血清学自身反应性在一部分急性后遗症患者中持续存在,这引发了关于新出现的自身反应性对恢复后持续症状的贡献的重要问题。
  • 总的来说,这项研究揭示了重症 COVID-19 自身反应性的起源、广度和解决方案,对 COVID-19 后遗症患者的早期干预和治疗具有重要意义。

深度突变学习预测SARS-CoV-2变体对抗体逃逸的影响

Deep Mutational Learning Predicts ACE2 Binding and Antibody Escape to Combinatorial Mutations in the SARS-CoV-2 Receptor Binding Domain. Cell

很有趣,关注研究方法

  • SARS-CoV-2 的持续进化以及对疫苗和中和抗体表现出抗性的变体的出现有可能延长 COVID-19 大流行。 SARS-CoV-2 变体的选择和出现部分是由病毒刺突蛋白中的突变驱动的,特别是 ACE2 受体结合域 (RBD),它是中和抗体的主要靶位点。
  • 在这里,我们开发了深度突变学习 (DML),这是一种机器学习引导的蛋白质工程技术,用于通过准确预测它们对 ACE2 结合和抗体逃逸的影响来询问代表数十亿 RBD 变体的大量组合突变序列空间。确定了可能来自多种进化轨迹的 SARS-CoV-2 变体的高度多样化景观。
  • DML 可用于对当前和潜在变体进行预测分析,包括高度突变的变体,例如 Omicron,从而指导 COVID-19 治疗性抗体治疗和疫苗的开发。

脂肪组织感觉神经支配的解剖学与功能学

The role of somatosensory innervation of adipose tissues. Nature

  • 脂肪组织与中枢神经系统沟通以维持全身能量稳态。主流观点认为,脂肪分泌的循环激素将代谢状态传递给大脑,大脑整合外周信息,通过去甲肾上腺素交感神经输出调节脂肪细胞功能。此外,背根神经节的体感神经元支配脂肪组织。然而,缺乏选择性靶向这些神经元的遗传工具限制了对其生理重要性的理解
  • 在这里,我们开发了病毒、遗传和成像策略,以在小鼠中以器官特异性方式操纵感觉神经。这使我们能够可视化从体细胞到皮下脂肪细胞的背根神经节的整个轴突投射,从而建立脂肪感觉神经支配的解剖学基础。
  • 在功能上,脂肪组织中的选择性感觉消融增强了脂肪生成和产热转录程序,导致脂肪垫增大、米色脂肪细胞富集和热中性条件下体温升高。感觉消融诱导的表型需要完整的交感神经功能。我们假设米色脂肪支配感觉神经元通过充当交感神经系统的制动器来调节脂肪细胞功能。
  • 这些结果揭示了脂肪组织背根神经节神经支配的重要作用,并且可以使未来的研究能够检查不同内感受系统的感觉神经支配的作用。

海马星形胶质细胞编码奖赏位置

Hippocampal astrocytes encode reward location. Nature

  • strocytic 钙动力学与感觉信息的编码有关,星形胶质细胞中钙的调节已被证明会影响行为。然而,缺乏对清醒小鼠海马星形胶质细胞实时钙活性的纵向研究。在这里,我们使用双光子显微镜对 CA1 星形胶质细胞进行长期成像,因为老鼠在熟悉或新的虚拟环境中奔跑以获得水奖励。
  • 我们发现星形胶质细胞在熟悉的环境中表现出向奖励位置持续增加的活动,但在新环境中却没有。在熟悉的环境中移动奖励位置也导致斜坡减少。经过额外的训练,随着老鼠熟悉新的环境或新的奖励位置,重新建立了斜坡。使用线性解码器,我们可以仅从星形胶质细胞的活动预测鼠标在熟悉环境中的位置。我们不能在新环境中做同样的事情,这表明星形胶质细胞活动的空间调制依赖于经验
  • 我们的结果表明星形胶质细胞可以在空间环境中编码预期的奖励位置,从而扩展它们已知的计算能力和它们在认知功能中的作用。

大脑处理内感受输入的组织特征

A brainstem map for visceral sensations. Nature

  • 神经系统使用各种编码策略来处理感觉输入。例如,嗅觉系统使用大型受体库并通过连接来识别不同的气味,而视觉系统则提供物体位置、形状和运动的高度敏锐度。与外部感觉系统相比,内感受神经系统进行感觉处理的原理仍然不明确
  • 在这里,我们开发了一种双光子钙成像制剂,以了解孤束核 (NTS) 中的内部器官表征,这是脑干中接收迷走神经和其他身体输入的感觉通道。专注于肠道和上呼吸道刺激,我们观察到单个 NTS 神经元被调整以检测来自特定器官的信号,并根据身体位置进行拓扑组织
  • 此外,来自同一器官的一些机械感觉和化学感觉输入集中汇聚。感官输入与具有定义位置的特定 NTS 域结合,每个域都包含异质细胞类型。不同器官的空间表征在 NTS 中进一步锐化,超出了仅通过迷走神经轴突分类所实现的,因为脑干抑制的阻断扩大了神经调节并扰乱了内脏表征。
  • 这些发现揭示了大脑用于处理内感受输入的基本组织特征。

非洲特有的前列腺癌分子分类学

African-specific molecular taxonomy of prostate cancer. Nature

同期有一个类似的研究:Genome-wide interrogation of structural variation reveals novel African-specific prostate cancer oncogenic drivers. Genome Med

  • 前列腺癌的特点是相当大的地理种族差异。非洲血统是一个重要的风险因素,撒哈拉以南非洲的死亡率比全球平均水平高 2.7 倍。促成遗传和非遗传因素,以及相关的突变过程,是未知的。
  • 在这里,通过对来自 183 名祖先(非洲与欧洲)和全球不同患者的未接受过治疗的前列腺癌样本进行全基因组测序,我们为撒哈拉以南非洲地区生成了大量的癌症基因组学资源,鉴定了大约 2 百万个体细胞变异。重要的非洲血统特异性发现包括肿瘤突变负担增加、基因组改变百分比增加、预测的破坏性突变数量增加和突变特征总数增加,以及驱动基因 NCOA2、STK19、DDX11L1、PCAT1 和 SETBP1。
  • 检查所有体细胞突变类型,我们描述了前列腺癌的分子分类法,按血统区分并定义为全局突变亚型 (GMS)。通过进一步纳入中国亚洲数据,我们确认 GMS-B(拷贝数增益)和 GMS-D(突变噪声)是非洲人群特有的,GMS-A(突变安静)是普遍的(所有种族)和非洲人——欧洲限制的亚型 GMS-C(拷贝数丢失)预测不良的临床结果。
  • 除了包括非洲血统个体的临床益处外,我们的 GMS 亚型揭示了不同的进化轨迹和突变过程,表明常见的遗传和环境因素都导致了种族之间的差异。类似于基因-环境相互作用——在此定义为环境对不同血统的人的不同影响,反之亦然——我们预计 GMS 亚型可作为癌症内在和外在突变过程的代表,促进全球纳入具有里程碑意义的研究.

α-MSH与肿瘤的髓性抑制性免疫

Pituitary hormone α-MSH promotes tumor-induced myelopoiesis and immunosuppression. Science

简洁得令人意外

  • 下丘脑-垂体 (HP) 单元可以产生各种激素来调节免疫反应,并且其一些下游激素或效应物在癌症患者中升高。我们表明,HP 单位可以促进骨髓生成和免疫抑制以加速肿瘤生长。
  • 肿瘤的皮下植入诱导小鼠下丘脑激活和垂体α-黑素细胞刺激素(α-MSH)产生。 α-MSH 通过其受体 MC5R 作用于骨髓祖细胞,促进骨髓生成、骨髓细胞积累、免疫抑制和肿瘤生长。
  • MC5R 肽拮抗剂增强抗肿瘤免疫和抗程序性细胞死亡蛋白 1(抗 PD-1)免疫治疗。血清 α-MSH 浓度升高并与癌症患者的循环髓源抑制细胞 (MDSC) 相关。
  • 我们的结果揭示了抑制肿瘤免疫的神经内分泌途径,并表明 MC5R 作为癌症免疫治疗的潜在靶点。

肿瘤可塑性与JAK/STAT活性

Lineage plasticity in prostate cancer depends on JAK/STAT inflammatory signaling. Science

了解研究设计和研究方法

  • 癌症中的耐药性通常与肿瘤细胞状态或谱系的变化有关,但驱动这种可塑性的分子机制仍不清楚。使用鼠类器官和基因工程小鼠模型,我们研究了前列腺癌谱系可塑性的原因及其与抗雄激素抗性的关系。
  • 我们发现可塑性在由混合腔-基底表型定义的上皮群体中开始,并且它依赖于升高的 JAK 和 FGFR 活性。来自具有混合谱系细胞的去势抵抗性疾病患者的类器官培养物通过在 JAK 和 FGFR 抑制剂治疗时上调腔基因表达来重现在小鼠中观察到的依赖性。
  • 单细胞分析证实在一部分转移性疾病患者中存在具有升高的 JAK/STAT 和 FGFR 信号传导的混合谱系细胞,这对临床试验中的患者分层具有重要意义。

LYCHOS与胆固醇依赖的mTOCR1活化

Lysosomal GPCR-like protein LYCHOS signals cholesterol sufficiency to mTORC1. Science

  • 溶酶体在感知包括胆固醇在内的必需营养素后协调细胞代谢和生长。
  • 通过溶酶体蛋白质组的生物信息学分析,我们确定了溶酶体胆固醇信号转导(LYCHOS,以前注释为 G 蛋白偶联受体 155)这种多结构域跨膜蛋白。它可使主要生长调节剂mTORC1依赖胆固醇激活。
  • 机制上,胆固醇与 LYCHOS 的 N 末端通透酶样区域结合,使该位点发生突变会损害 mTORC1 的激活。在高胆固醇浓度下,LYCHOS 通过一个保守的面向细胞质的环与 GATOR1 复合物(一种用于 Rag 鸟苷三磷酸酶的 GTPase 激活蛋白)结合。通过隔离 GATOR1,LYCHOS 促进mTORC1向溶酶体募集,这个过程依赖胆固醇和 Rag
  • 因此,LYCHOS 在胆固醇传感的溶酶体途径中发挥作用,并将胆固醇浓度与 mTORC1 依赖性合成代谢信号耦合。

幼稚多能干细胞发育成全胚胎的可塑性

Post-gastrulation synthetic embryos generated ex utero from mouse naive ESCs. Cell

一个创新性很强的研究

  • 具有不同发育能力的体外培养的干细胞在显微注射到植入前的哺乳动物胚胎中后可以促进胚胎或胚胎外组织的形成。然而,培养的干细胞是否可以独立地产生具有胚胎和胚胎外隔室的整个原肠胚样结构仍然未知
  • 在这里,我们调整了一个最近建立的平台,用于延长天然胚胎的宫外生长,以生成小鼠原肠胚后合成全胚胎模型(sEmbryos),包括胚胎和胚胎外隔室,仅从幼稚的 ESC 开始。
  • 这是通过共聚集非转导的 ESC 来实现的,幼稚的 ESC 瞬时表达 Cdx2 或 Gata4 以促进它们分别向滋养外胚层和原始内胚层谱系的启动。 sEmbryos 充分完成原肠胚形成,通过关键的发育里程碑,并在类似于 E8.5 阶段小鼠胚胎的复杂胚胎外隔室中发育器官祖细胞。
  • 我们的研究结果强调了幼稚多能细胞在原肠胚形成后自我组织和功能重组和模拟整个哺乳动物胚胎的可塑性潜力

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非营养性甜味剂可调控肠道菌群并参与糖耐受

Personalized microbiome-driven effects of non-nutritive sweeteners on human glucose tolerance. Cell

  • 非营养性甜味剂 (NNS) 通常融入人类饮食并被认为是惰性的;然而,动物研究表明它们可能会影响微生物组和下游的血糖反应。
  • 我们在一项包含 120 名健康成人的随机对照试验中因果评估了 NNS 对人类及其微生物组的影响,与接受小袋装的对照组相比,服用糖精、三氯蔗糖、阿斯巴甜和甜叶菊小袋 2 周,剂量低于每日可接受摄入量车辆葡萄糖或不补充。
  • 每个给予 NNS 的人都明显改变了粪便和口腔微生物组和血浆代谢组,而糖精和三氯蔗糖显着损害了血糖反应。重要的是,使用来自四个 NNS 补充组中的每个组的多个顶部和底部响应者的微生物组进行常规化的无菌小鼠的血糖反应主要反映了各自人类供体中注意到的那些,这些反应被不同的微生物信号抢先,例如三氯蔗糖。
  • 总的来说,人类 NNS 的消耗可能会引起个体特异性、微生物组依赖性的血糖变化,因此需要对临床意义进行未来评估。

SLE的转录组学特征与临床状态的相关性

Distinct transcriptome architectures underlying lupus establishment and exacerbation. Cell

  • 系统性红斑狼疮(SLE)是一种涉及多种免疫细胞的复杂自身免疫性疾病。为了阐明 SLE 发病机制,必须以高细胞分辨率了解与各种临床状态相关的失调基因表达模式。
  • 在这里,我们进行了一项大规模的转录组研究,其中包含 6,386 个 RNA 测序数据,涵盖来自 136 个 SLE 和 89 个健康供体的 27 种免疫细胞类型。我们分析了两种不同的细胞类型特异性转录组特征:疾病状态和疾病活动特征,分别反映疾病的建立和恶化。然后,我们确定了每个签名独有的候选生物过程。
  • 这项研究表明了疾病活动特征的临床价值,这些特征与器官受累和治疗反应有关。然而,与疾病状态特征相比,围绕 SLE 风险变异的疾病活动特征的丰富程度较低,这表明当前的基因研究可能无法很好地捕捉到临床重要的生物学
  • 我们一起确定了 SLE 的综合基因特征,这将为未来的基因组和遗传研究提供重要基础。

CUL2-APPBP2与PRDM16的泛素化降解

Post-translational control of beige fat biogenesis by PRDM16 stabilization. Nature

非常有趣、有前景的发现

  • 令人信服的证据表明,棕色和米色脂肪组织对代谢疾病具有保护作用。含有 PR 结构域的 16 (PRDM16) 是米色脂肪细胞生物发生的主要激活剂,通过与转录和表观遗传因子形成复合物,因此是改善代谢健康的有吸引力的目标。然而,缺乏对 PRDM16 蛋白表达调控的了解阻碍了我们选择性地靶向该转录途径
  • 在这里,我们将 CUL2-APPBP2 鉴定为泛素 E3 连接酶,通过催化其多泛素化来确定 PRDM16 蛋白的稳定性。 CUL2-APPBP2 的抑制充分延长了 PRDM16 蛋白的半衰期并促进了米色脂肪细胞的生物发生。相比之下,在老年脂肪组织中发现 CUL2-APPBP2 表达升高,并通过降解 PRDM16 蛋白抑制脂肪细胞产热。
  • 重要的是,通过脂肪细胞特异性缺失 CUL2-APPBP2 来延长 PRDM16 蛋白的稳定性,从而抵消了小鼠饮食诱导的肥胖、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗和血脂异常。
  • 这些结果提供了一种细胞自主途径来选择性地激活脂肪组织中的 PRDM16 途径。

Cas9蛋白的构象激活机制

R-loop formation and conformational activation mechanisms of Cas9. Nature

  • Cas9 是一种 CRISPR 相关的核酸内切酶,能够进行 RNA 引导的位点特异性 DNA 切割。 Cas9 的可编程活性已被广泛用于基因组编辑应用,但Cas9的靶 DNA 结合和脱靶辨别的精确机制仍未完全了解
  • 在这里,我们报告了一系列化脓性链球菌 Cas9 的低温电子显微镜结构,捕获了靶 DNA 杂交的定向过程。在 R 环形成的早期阶段,Cas9 REC2 和 REC3 结构域形成一个带正电荷的裂隙,容纳目标 DNA 双链体的远端。通过种子区域的引导-靶标杂交诱导 REC2 和 REC3 结构域的重排和 HNH 核酸酶结构域的重新定位,以呈现无催化能力的检查点构象。指导目标异源双链体的完成触发了 HNH 核酸酶结构域的构象激活,这是通过指导目标异源双链体的扭曲以及互补的 REC2 和 REC3 结构域重排来实现的。
  • 总之,这些结果为 Cas9 的靶向 DNA 依赖性激活建立了一个结构框架,揭示了其构象检查点机制,并可能促进新 Cas9 变体的开发,并指导具有增强特异性和活性的 RNA 设计。

NAGK参与MDP相关免疫活性

Phosphorylation of muramyl peptides by NAGK is required for NOD2 activation. Nature

  • 细菌细胞壁成分提供了各种独特的分子结构,这些分子结构被先天免疫系统的模式识别受体 (PRR) 检测为非自身。大多数细菌物种形成由肽聚糖 (PGN) 组成的细胞壁,PGN 是一种聚合结构,包含交替的氨基糖,形成由短肽交联的链。胞壁酰二肽 (MDP) 已被充分证明是肽聚糖的最小免疫原性成分。 MDP 由含有胞质核苷酸结合寡聚结构域的蛋白质 24 (NOD2) 感知。参与后,它会触发促炎基因表达,这种功能对于维持健康的肠道屏障功能至关重要。
  • 在这里,使用前向遗传筛选来确定 MDP 检测所需的因素,我们确定 N-乙酰氨基葡萄糖激酶 (NAGK) 对 MDP 的免疫刺激活性至关重要。 NAGK 在免疫细胞中广泛表达,以前曾被描述为有助于己糖胺生物合成补救途径。
  • 从机制上讲,NAGK 通过直接磷酸化 MDP C6 位羟基的 N-乙酰胞壁酸部分,在 NOD2 上游发挥作用,产生 6-O-phospho-MDP。 NAGK 磷酸化的 MDP——但不是未经修饰的 MDP——构成 NOD2 的激动剂。来自缺乏 NAGK 的小鼠的巨噬细胞完全缺乏 MDP 感应。
  • 这些结果揭示了氨基糖代谢和对细菌细胞壁的先天免疫之间的联系。

Fos与海马体中的稳定空间地图

Fos ensembles encode and shape stable spatial maps in the hippocampus. Nature

  • 在海马体中,空间图由位置细胞形成,而上下文记忆被认为编码为印迹。印迹通常是通过直接早期基因 Fos 的表达来识别的,但对于在行为动物中驱动 Fos 表达并由其塑造的神经活动模式知之甚少。因此,尚不清楚表达 Fos 的海马神经元是否也编码空间图,以及 Fos 表达是否与位置代码的特定特征相关并影响。
  • 在这里,我们用钙成像测量了 CA1 神经元的活动,同时监测小鼠在虚拟现实中执行海马依赖性空间学习任务的 Fos 诱导。们发现,具有高 Fos 诱导的神经元形成具有高度相关活性的细胞群,表现出可靠的位置场,可以均匀地平铺环境,并且比附近的非 Fos 诱导的细胞在几天内具有更稳定的调谐。
  • 使用稀疏遗传功能丧失方法比较具有和不具有 Fos 功能的相邻细胞,我们发现具有破坏 Fos 功能的神经元具有较低的可靠性活动、降低的空间选择性和较低的跨日稳定性。
  • 我们的研究结果表明,Fos 诱导的细胞通过编码准确、稳定和空间均匀的地图来促成海马位置代码,并且 Fos 本身在塑造这些位置代码方面具有因果作用。因此,Fos 集成可能将海马功能的两个关键方面联系起来:用于上下文记忆的印迹和作为认知图基础的位置代码。

RASA2与T细胞活性

RASA2 ablation in T cells boosts antigen sensitivity and long-term function. Nature

在CAR-T工程领域可能具有很深远的影响

  • 过继性 T 细胞疗法用于癌症治疗的功效可能会受到来自外在因素和内在抑制性检查点的抑制信号的限制。靶向基因编辑有可能克服这些限制并增强 T 细胞治疗功能。
  • 在这里,我们在不同的免疫抑制条件下进行了多次全基因组 CRISPR 敲除筛选,以鉴定可以针对预防 T 细胞功能障碍的基因。这些筛选集中在 RASA2 上,这是一种 RAS GTP 酶激活蛋白 (RasGAP),我们将其鉴定为人类 T 细胞中的信号检查点,在急性 T 细胞受体刺激时下调,并且随着慢性抗原暴露逐渐增加。
  • RASA2 消融增强了 MAPK 信号传导和嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞对靶抗原的溶细胞活性。体外重复肿瘤抗原刺激表明,与对照细胞相比,RASA2缺陷型T细胞的活化、细胞因子产生和代谢活性增加,并且在持续杀伤癌细胞方面具有显着优势。
  • 在白血病小鼠模型中,RASA2 敲除 CAR T 细胞比骨髓中的对照细胞具有竞争适应性优势。在 T 细胞受体和 CAR T 细胞疗法的多个临床前模型中消融 RASA2 可延长异种移植液体或实体瘤小鼠的存活率。
  • 总之,我们的研究结果强调 RASA2 是一个有希望的靶点,可以增强 T 细胞治疗癌症治疗的持久性和效应器功能。

肿瘤代谢类

Trip13-Plin2轴调控有丝分裂与紫杉醇敏感性

Trip13 Depletion in Liver Cancer Induces a Lipogenic Response Contributing to Plin2-Dependent Mitotic Cell Death. Adv Sci (Weinh)

  • 异常的能量代谢和细胞周期调节都对恶性细胞生长至关重要,并且这两个过程都代表了抗癌治疗的目标。
  • 这里显示 AAA+-ATPase 甲状腺激素受体相互作用蛋白 13 (Trip13) 的消耗通过将脂质代谢与异常有丝分裂联系起来的联合机制导致有丝分裂细胞死亡。肝细胞癌细胞中 Trip13 水平的降低导致依赖于胰岛素受体/Akt 通路的脂滴积累,这些脂滴充当功能性中心粒微管组织中心,干扰有丝分裂纺锤体极性。
  • 具体来说,多极纺锤体形成、诱导 DNA 损伤和有丝分裂细胞死亡需要脂滴涂层蛋白 perilipin 2 (Plin2)。不同肿瘤细胞中的 Plin2 表达对 Trip13 耗竭诱导的细胞死亡以及紫杉醇(一种通常用于治疗不同癌症的纺锤体干扰药物)的治疗具有敏感性。
  • 因此,对 Plin2 水平的评估能够对肿瘤对有丝分裂靶向药物的反应进行分层,包括目前正在开发的临床批准的紫杉醇和 Trip13 抑制剂。

p53突变与酮酵解亚型介导的生酮疗法耐受

Metabolism-Based Molecular Subtyping Endows Effective Ketogenic Therapy in p53-Mutant Colon Cancer. Adv Sci (Weinh)

  • 尽管靶向癌症代谢是一种很有前途的治疗策略,但临床成功取决于准确的分子和代谢亚型。
  • 在这里,本研究报告了与结肠癌的生酮治疗相关的两种基于代谢的分子亚型:糖酵解(糖酵解+ /ketolysis-)酮酵解(糖酵解+ /ketolysis+),其表现为代谢酶和线粒体功能障碍的不同特征,以及体外和体内对含酮干预的不同反应。
  • 值得注意的是,糖酵解亚型能够在葡萄糖限制后转化为 p53 突变肿瘤中的酮分解亚型,从而对与酮分解酶上调相关的生酮治疗产生抗性,例如突变 p53 引起的 OXCT1。突变型 p53 的变构激活剂有效地阻断了重新连接的分子表达和重新编程的代谢,从而抑制了肿瘤的生长。
  • 这些发现突出了代谢亚型在指导结肠癌生酮治疗中的效用,并将突变 p53 确定为生酮治疗的合成致死靶标。

CYP4F2-PD-1介导免疫逃逸

CYP4F2-catalyzed metabolism of arachidonic acid promotes stromal cell-mediated immunosuppression in non-small cell lung cancer. Cancer Res

  • 脂肪酸合成促进肿瘤细胞免疫逃逸和免疫治疗抵抗。细胞色素 P450 (CYP) 4A 和 4F 是将花生四烯酸 (AA) 转化为 20-羟基二十碳四烯酸 (20-HETE) 的主要 ω-羟化酶,与炎症和癌症有关。然而,CYP4 ω-羟化酶在免疫逃避中的作用仍不清楚。
  • 在这里,我们确定源自 CYP4F2 同工酶的 20-HETE 以 CD8+ T 细胞依赖性方式控制非小细胞肺癌 (NSCLC) 的免疫逃避。
  • 在机制上,CYP4F2 通过 20-HETE-GPR75-STAT3-c-Jun 轴在癌症相关成纤维细胞 (CAF) 中诱导免疫检查点 PD-L1 的表达和促血管生成因子 IL-6 和 TGF-β 的产生
  • 具有高 CYP4F2 表达的肿瘤对抗 PD-1 治疗的抵抗力更强,而 CYP4F2 的抑制增强了抗 PD-1 治疗在人类 NSCLC 类器官和小鼠模型中的疗效。
  • 总的来说,这些数据描述了 CYP4F2 依赖性 AA 代谢控制 CAF 介导的免疫逃避。 CYP4F2 抑制联合 PD-1 抗体代表了一种有希望的免疫治疗耐药肺癌的治疗方法。

Dicer与谷氨酰胺代谢

Phosphomimetic Dicer S1016E triggers a switch to glutamine metabolism in gemcitabine-resistant pancreatic cancer. Mol Metab

  • 目的:Dicer 是一种将 microRNA (miRNA) 前体加工成成熟 miRNA 的酶,其与癌症进展的各个方面有关,例如临床侵袭性、预后和生存结果。我们之前表明,Dicer 的高表达与胰腺导管腺癌 (PDAC) 中的吉西他滨 (GEM) 耐药有关。因此,在本研究中,我们旨在关注 Dicer 如何参与 PDAC 中的 GEM 抗性,包括癌症预后、细胞增殖和代谢调节。
  • 方法:我们在 GEM 抗性 PANC-1 (PANC-1 GR) 细胞中产生稳定的 shRNA 敲除 Dicer,并通过 MTT 和克隆形成性测定探索细胞活力。代谢组学分析用于研究亲代细胞、PANC-1 和 PANC-1 GR 细胞之间的代谢变化,并进一步暗示比较它们对谷氨酰胺酶抑制剂、CB839 和 GEM 处理的敏感性。为了确定与 Dicer 相关的假定磷酸化位点及其对 PDAC 细胞中 GEM 抗性的影响,我们进一步在 S1016 位点生成了磷酸化或磷酸突变体 Dicer,并检查了药物敏感性、代谢改变和 miRNA 调节的变化。
  • 结果:我们观察到胰腺导管腺癌细胞中较高的 Dicer 水平与晚期胰腺癌和对 GEM 的获得性耐药呈正相关。代谢组学分析表明,PANC-1 GR 细胞迅速利用谷氨酰胺作为其主要燃料,并增加了与高 Dicer 表达相关的谷氨酰胺酶 (GLS): 谷氨酰胺合成酶 (GLUL) 比率。此外,我们发现磷模拟 Dicer S1016E 而不是磷突变体 Dicer S1016A 促进了 miRNA 成熟,导致 GLS 和 GLUL 失衡,并导致对 GLS 抑制剂的反应增加。
  • 结论:我们的研究结果表明,Dicer 在 S1016 位点的磷酸化影响 GEM 耐药胰腺癌中的 miRNA 生物发生和谷氨酰胺代谢。

mDia2与促肿瘤CAF表型

A pro-tumorigenic mDia2-MIRO1 axis controls mitochondrial positioning and function in cancer-associated fibroblasts. Cancer Res

  • 癌症相关成纤维细胞 (CAF) 是肿瘤发生的关键调节因子。进一步了解 CAF 的促肿瘤作用机制有助于改善癌症的诊断和治疗。
  • 在这里,我们表明,formin mDia2 调节线粒体在真皮成纤维细胞中的定位和功能,从而促进促肿瘤发生的 CAF 表型。
  • 从机制上讲,mDia2 稳定了线粒体运输蛋白 MIRO1。成纤维细胞或 CAF 中 mDia2 或 MIRO1 的缺失降低了质膜附近和 CAF 肿瘤细胞接触部位的线粒体和 ATP 水平,导致线粒体功能障碍的代谢改变,并抑制促肿瘤蛋白的分泌。
  • 在鳞状细胞癌发生的小鼠模型中,mDia2、MIRO1 或其常见的上游调节因子激活素 A 的遗传或药理学抑制抑制了肿瘤的形成。一致地,mDia2 和 MIRO1 在各种人类癌症的基质中的共同上调与生存呈负相关。
  • 这项工作揭示了线粒体在促肿瘤 CAF 表型中的关键作用,并确定了 CAF 中具有诊断和治疗潜力的激活素 A/mDia2/MIRO1 信号轴。

肿瘤免疫类

IFN-α联合TKI增强肿瘤免疫

IFN-α with dasatinib broadens the immune repertoire in patients with chronic-phase chronic myeloid leukemia. JCI

  • 在慢性粒细胞白血病 (CML) 中,与酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的联合治疗旨在提高深度分子缓解的实现,从而允许停止治疗。 IFN-α 是一种很有前途的候选药物,因为它对恶性细胞和免疫细胞都有长期的影响。
  • 结合在 40 名慢性期 CML 患者(NordCML007、NCT01725204)中联合使用达沙替尼和 IFN-α 的多中心临床试验,我们使用单细胞 RNA 和 T 细胞受体 (TCR) 测序进行免疫监测(n = 4, 12样本)、批量 TCRβ 测序(n = 13, 26 个样本)、流式细胞术(n = 40, 106 个样本)、细胞因子分析(n = 17, 80 个样本)和离体功能研究(n = 39, 80 个样本) 。
  • 达沙替尼将免疫组库推向功能减弱的终末分化 NK 和 CD8+ T 细胞。达沙替尼相关胸腔积液患者的 CD8+ 最近激活的效应记忆 T (Temra) 细胞数量增加。在体外,达沙替尼通过阻断 TCR 信号传导来预防 CD3 诱导的细胞死亡
  • 添加 IFN-α 逆转了终末分化的表型并增加了共刺激细胞间相互作用的数量和独特的推定表位特异性 TCR 簇的数量。体外 IFN-α 对 TCR 信号传导具有共刺激作用。
  • 我们的工作支持将 IFN-α 与 TKI 治疗相结合,因为 IFN-α 拓宽了免疫库并恢复了免疫功能。

未成熟B细胞亚群与转移

Tumor-infiltrated activated B cells suppress liver metastasis of colorectal cancers. Cell Rep

  • 超过 40% 的晚期结直肠癌 (CRC) 患者发生肝转移 (LM)。哪些免疫细胞在 CRC-LM 中起重要作用并导致左侧 CRC (LCC) 和右侧 CRC (RCC) 之间的差异仍不清楚。
  • 通过单细胞 RNA 测序(scRNA-seq),我们不仅发现 LM 结直肠癌中活化的 B 细胞显着耗竭,而且还发现了由活化 B 细胞发育而来的 B 细胞亚型,即未成熟浆细胞群 α(iMPA ),与转移高度相关。从机制上讲,抑制癌细胞中的 Wnt 和转化生长因子 β (TGF-β) 途径可通过 SDF-1-CXCR4 轴促进活化的 B 细胞迁移
  • 该研究表明,肿瘤免疫微环境 (TIME) 中的 B 细胞亚群在 CRC-LM 以及 LCC 和 RCC 中起关键作用。调节 CRC 中 B 细胞亚群的预防作用可能为随后的药物开发和 CRC-LM 管理提供基本原理。

基于CRISPR-Cas9 生成非病毒、基因特异性靶向 CAR-T 细胞

Non-viral, specifically targeted CAR-T cells achieve high safety and efficacy in B-NHL. Nature

临床转化的潜力巨大。BioArt还有专家点评

  • 最近,嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞疗法在治疗血液系统恶性肿瘤方面显示出巨大的前景。然而,CAR-T 细胞疗法目前有几个局限性。在这里,我们成功开发了一种二合一方法,通过 CRISPR-Cas9 生成非病毒、基因特异性靶向 CAR-T 细胞。使用优化的协议,我们通过将抗 CD19 CAR 盒插入 AAVS1 安全港基因座,证明了临床前研究的可行性。
  • 此外,还开发了一种具有 PD1 整合的创新型抗 CD19 CAR-T 细胞,并在异种移植模型中显示出卓越的根除肿瘤细胞的能力。在复发/难治性侵袭性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤的过继治疗中(ClinicalTrials.gov,NCT04213469),我们观察到 8 名患者的完全缓解率和持久反应率很高(87.5%),没有严重的不良事件。值得注意的是,这些增强的 CAR-T 细胞即使在低输注剂量和 CAR+ 细胞百分比低的情况下也是有效的
  • 单细胞分析表明,电穿孔法导致输液产品中记忆T细胞比例较高,PD1干扰增强了抗肿瘤免疫功能,进一步验证了非病毒、PD1整合的CAR-T细胞的优势。总的来说,我们的结果证明了非病毒、基因特异性整合 CAR-T 细胞的高安全性和有效性,从而为 CAR-T 细胞治疗提供了创新技术。

鉴定一个HLA-A*02:01 限制性泛癌表位

Quantitative immunopeptidomics reveals a tumor stroma-specific target for T cell therapy. Sci Transl Med

研究方法可多加关注

  • 基于 T 细胞受体 (TCR) 的免疫疗法已成为治疗实体癌患者的一种有前途的治疗方法。识别肽-人白细胞抗原 (pHLA) 复合物在肿瘤上高度呈递,而在健康组织上很少表达,并结合高亲和力 TCR,当将其引入 T 细胞时可以重定向 T 细胞以消除肿瘤而不是健康组织是安全的关键要求和有效的基于 TCR 的疗法。
  • 为了发现可以通过基于 TCR 的过继性 T 细胞疗法靶向的有希望的共享肿瘤抗原,我们采用了使用定量质谱分析约 1500 个肿瘤和正常组织样本的群体规模免疫肽组学。我们在 VI 型胶原蛋白 α-3 (COL6A3) 基因内鉴定了一个 HLA-A*02:01 限制性泛癌表位,由于肿瘤特异性选择性剪接事件很少出现在多个实体癌的肿瘤基质上,因此该表位高度呈递发生在肿瘤微环境之外
  • 表达天然 COL6A3 特异性 TCR 的 T 细胞对呈现高拷贝数 COL6A3 pHLA 的细胞仅表现出适度的活性。其中一个 TCR 是亲和力增强的,使转导的 T 细胞能够在体内特异性消除表达与原发性肿瘤标本相似的 pHLA 拷贝数的肿瘤。
  • 增强的 TCR 变体表现出良好的安全性,没有可检测到的脱靶反应,为启动使用 COL6A3 特异性 TCR 靶向一系列实体瘤的临床试验铺平了道路。

剪接因子SF3B1突变影响IRAK4剪接和AML/MDS的致病性

Activation of targetable inflammatory immune signaling is seen in myelodysplastic syndromes with SF3B1 mutations. Elife

  • 背景:SF3B1 剪接因子的突变常见于骨髓增生异常综合征 (MDS) 和急性髓性白血病 (AML) 中,但由错误剪接激活的特定致癌途径尚未完全阐明。炎症免疫通路已被证明在 MDS 的发病机制中发挥作用,尽管它们在剪接突变病例中激活的确切机制尚不清楚。
  • 方法:分析来自 SF3B1 突变样本的 RNA-seq 数据,并确定白细胞介素 1 受体相关激酶 4 (IRAK4) 同种型的功能作用。在 MDS/AML 的临床前模型中评估了 IRAK4 抑制的功效。
  • 结果:对 SF3B1 突变 MDS 样本的 RNA-seq 剪接分析显示保留了 IRAK4 的全长外显子 6,这是一种将 Myddosome 与炎症性 NF-kB 激活联系起来的关键下游介质。外显子 6 保留导致更长的同工型,编码包含整个死亡结构域和激酶结构域的蛋白质(IRAK4-long),导致 NF-kB 的最大激活。具有野生型 SF3B1 的细胞含有较小的 IRAK4 异构体,这些异构体可用于蛋白酶体降解。 IRAK4-long 在 SF3B1 突变细胞中的表达诱导 TRAF6 激活,导致 CDK2 的 K63 泛素化,这与造血分化的阻滞有关。用 CA-4948 抑制 IRAK4 会导致 NF-kB 活化减少、炎性细胞因子产生、体外骨髓分化增强和异种移植模型中白血病生长减少。
  • 结论:SF3B1 突变导致在 AML/MDS 模型中表达可治疗的、更长的、致癌的 IRAK4 同种型。

肠道微生物共生失调介导的肥大细胞激活与乳腺癌转移

Reciprocal interactions between the gut microbiome and mammary tissue mast cells promote metastatic dissemination of HR+ breast tumors. Cancer Immunol Res

  • 在乳腺肿瘤发生之前建立共生失调,定义为具有低生物多样性的炎症性肠道微生物组,可促进激素受体阳性 (HR+) 乳腺肿瘤细胞的早期传播。
  • 在这里,我们试图确定正常乳腺组织中发生的细胞变化,在肿瘤发生之前和对生态失调的反应,是否增强了 HR + 肿瘤的传播。共生失调增加了正常、非荷瘤乳腺组织中肥大细胞的频率和促纤维化,这是一种在肿瘤植入后持续存在的表型变化。药理学和过继转移方法表明,来自失调动物的促纤维化乳腺组织肥大细胞足以增强 HR+ 肿瘤细胞的传播
  • 使用存档的 HR + 患者样本,我们确定肿瘤邻近乳腺组织中增强的胶原蛋白水平与肥大细胞丰度和 HR + 乳腺癌复发呈正相关
  • 总之,这些数据表明,由共生失调编程的肥大细胞激活乳腺组织成纤维细胞并协调 HR+ 乳腺肿瘤的早期传播。

PD-L1 CNV检测作为免疫治疗的生物标志物

Nontumor cells in Tumor Specimens Impair the Accuracy of Quantitative Polymerase Chain Reaction in the Detection of Programmed Death-Ligand 1 Copy Number Variant and mRNA Expression. J Thorac Oncol

一项很重要的新发现,临床转化潜力巨大

  • 在这项研究中,他们发现PD-L1拷贝数变异体 (CNV) 与肺癌样本中的表达之间存在高度正相关,并得出结论认为 PD-L1 CNV 可用作免疫治疗的生物标志物。事实上,正如作者所提到的,PD-L1 CNV 检测比免疫组织化学需要更少的活检标本。另一个优势是PD-L1 CNV在不同肿瘤部位(原发肿瘤或周围淋巴结)的空间异质性非常低。因此,作者提出 PD-L1 CNV 的测量可能优于目前公认的标准方法免疫组织化学。

CD39+组织驻留记忆CD8+ T 细胞的抗肿瘤活性

CD39 + tissue-resident memory CD8 + T cells with a clonal overlap across compartments mediate antitumor immunity in breast cancer. Sci Immunol

  • 尽管是乳腺癌的标准治疗选择,但免疫检查点抑制剂 (ICI) 仅对一部分患者有效。为了更好地了解乳腺癌的抗肿瘤免疫反应,我们检查了早期乳腺癌患者(n = 131)的肿瘤、转移性淋巴结 (mLN) 和外周血中 CD8+ T 细胞的异质性
  • 在组织驻留记忆 CD8+ T (TRM) 细胞中,包括病毒和肿瘤特异性 CD8+ T 细胞,在肿瘤和 mLN 的肿瘤特异性和衰竭亚群中观察到 CD39 表达。来自肿瘤和 mLNs 的 CD39+ TRM 细胞表现出表型相似性,并且相互克隆重叠。此外,肿瘤或 mLN CD39+ TRM 细胞与同一隔室中的 CD39TRM 和非 TRM 细胞克隆重叠,这意味着组织特异性分化过程。
  • 这些亚群间重叠的 CD39+ TRM 克隆型经常在外周血中的效应记忆 CD8+ T 细胞中检测到,表明存在系统性克隆重叠。 CD39+ TRM 细胞富集在乳腺癌分子亚型之间存在异质性,这与每个亚型中抗肿瘤免疫反应的不同作用有关。
  • PD-1 和/或 CTLA-4 的体外阻断有效地恢复了 CD39+ TRM 细胞的增殖并增强了来自肿瘤或 mLN 的 CD8+ T 细胞产生的细胞因子,特别是在 CD39+ TRM 富集的情况下。
  • 这表明 CD39+ TRM 细胞在 ICI 治疗后具有功能恢复能力。因此,我们的研究表明,具有跨区室克隆重叠的 CD39+ TRM 细胞是乳腺癌抗肿瘤免疫的关键参与者。

新抗原疫苗联合化疗和ICB

Personalized neoantigen vaccine NEO-PV-01 with chemotherapy and anti-PD-1 as first-line treatment for non-squamous non-small cell lung cancer. Cancer Cell

评论文章:Combining personalized neoantigen vaccination with chemotherapy and anti-PD-1 to treat NSCLC. Cancer Cell

  • 由肿瘤 DNA 突变产生的新抗原为基于免疫的治疗提供了靶点。
  • 在这里,我们报告了个性化新抗原疫苗 NEO-PV-01 联合培美曲塞、卡铂和派姆单抗作为晚期非鳞状非小细胞肺一线治疗的 Ib 期临床试验的临床和免疫数据癌症(非小细胞肺癌)
  • 对接受该方案治疗的 38 名患者的分析表明,没有与治疗相关的严重不良事件。包括基线肿瘤免疫浸润和治疗循环肿瘤DNA水平在内的多个参数与临床反应高度相关。在接种疫苗后观察到新抗原特异性 CD4+ 和 CD8+ T 细胞反应。在接种疫苗后检测到表位扩散到未接种疫苗的新抗原,包括对 KRAS G12C 和 G12V 突变的反应。疫苗接种后产生的新抗原特异性 CD4+ T 细胞在疫苗接种后肿瘤活检中显示出效应和细胞毒性表型,CD4+ T 细胞浸润增加
  • 总的来说,这些数据支持该方案在晚期非鳞状 NSCLC 中的安全性和免疫原性。

胆固醇稳定PD-L1

Regulation of PD-L1 through direct binding of cholesterol to CRAC motifs. Sci Adv

  • 胆固醇是细胞结构、功能和活力的重要分子,在癌细胞的发育、进展和存活中起着至关重要的作用。早期的研究表明,降胆固醇药物可以抑制有助于癌细胞免疫逃避的程序性死亡配体 1 (PD-L1) 的高表达。然而,胆固醇对细胞表面PD-L1丰度的调控机制仍存在争议。
  • 在这里,使用核磁共振和生化技术,我们证明胆固醇可以通过两个胆固醇识别氨基酸共有 (CRAC) 基序直接与 PD-L1 的跨膜结构域结合,形成三明治状结构并稳定 PD-L1防止下游降解。关键结合残基的突变会阻止 PD-L1-胆固醇相互作用,从而降低 PD-L1 的细胞丰度。
  • 我们的研究结果揭示了一种独特的调节机制,可控制癌细胞中 PD-L1 的稳定性,为克服 PD-L1 介导的癌症免疫逃逸提供了一种替代方法。

单细胞分析发现两个CAF亚群参与T细胞排除

Spatial positioning and matrix programs of cancer-associated fibroblasts promote T cell exclusion in human lung tumors. Cancer Discov

  • 目前公认的是,癌症相关成纤维细胞 (CAF) 参与了 T 细胞从肿瘤巢中的排除。
  • 为了公正地测试这一点,我们使用单细胞 RNA 测序结合多重成像对大量肺肿瘤进行了研究。我们确定了四个主要的 CAF 群体其中两个与 T 细胞排斥有关:(i) MYH11+aSMA+ CAF,它们存在于早期肿瘤中并形成单细胞层衬里癌症聚集体,以及 (ii) FAP+aSMA+ CAF,出现在更晚期的肿瘤中,并在基质内或肿瘤巢周围的多层中组织成斑块。
  • 与 T 细胞允许的 CAF 相比,这两个群体通过密集和对齐的纤维沉积来协调特定的结构组织组织。然而,它们产生不同的基质分子,包括胶原蛋白 IV (MYH11+aSMA+ CAF) 和胶原蛋白 XI/XII (FAP+aSMA+ CAF)。
  • 因此,我们发现了独特的 CAF 驱动 T 细胞边缘化的分子程序,其靶向应提高 T 细胞排除肿瘤患者的免疫治疗效果。

前哨淋巴结阳性与完整淋巴结清扫

Outcomes with adjuvant anti-PD-1 therapy in patients with sentinel lymph node-positive melanoma without completion lymph node dissection. J Immunother Cancer

  • 直到最近,大多数前哨淋巴结阳性 (SLN+) 黑色素瘤患者都接受了完整淋巴结清扫术 (CLND),这是已发表的辅助全身治疗试验的要求。在多中心选择性淋巴结切除试验 II 后,大多数 SLN+ 黑色素瘤患者在辅助全身治疗前不再接受 CLND。
  • 在 21 个国际癌症中心对 2017 年 7 月后接受辅助全身治疗的 SLN+ 黑色素瘤患者的临床结果进行了回顾性分析。在接受全身性辅助治疗的 462 名患者中,326 名患者接受了抗 PD-1 辅助治疗而没有先前的即时 (IM) CLND,而 60 名患者接受了 IM CLND。中位随访时间为 21 个月,326 名患者的 24 个月无复发生存率 (RFS) 为 67% (95% CI 62% 至 73%)。当分别分析有资格参加两项强制 IM CLND 的辅助抗 PD-1 临床试验的患者亚组时,24 个月的 RFS 率为 64%,与这些研究的 RFS 率非常相似。
  • 在这些非 CLND 患者中,SLN 肿瘤沉积 > 1 mm、IIIC/D 期和原发性溃疡的患者 RFS 较差在辅助抗 PD-1 复发的患者中,没有 IM CLND 的患者在区域淋巴结盆地的复发率高于 IM CLND 的患者(46% vs 11%)。因此,55% 的复发患者在没有先前 CLND 的情况下接受了包括治疗性淋巴结清扫术 (TLND) 在内的手术,其中 30% 再次复发;接受观察与二次辅助治疗的患者在随后的复发方面没有差异。
  • 尽管淋巴结复发的频率增加,辅助抗 PD-1 治疗对于放弃 IM CLND 的 SLN+ 患者可能同样有效,并且复发时使用 TLND 进行抢救手术可能是这些患者的可行选择。

Vδ2 T 细胞的抗肿瘤活性

Vδ2 T cells are associated with favorable clinical outcomes in patients with bladder cancer and their tumor reactivity can be boosted by BCG and zoledronate treatments. J Immunother Cancer

  • 膀胱癌因其患病率、高复发风险和相关的管理成本而成为重要的公共卫生问题。尽管用于尿路上皮癌治疗的 BCG 滴注是该适应症的金标准治疗,但重复的 BCG 治疗与显着的毒性和失败有关,这强调了替代或补充免疫治疗的必要性,以及更好地了解膀胱黏膜内产生的 T 细胞反应的整体性.长期以来,肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)被认为是控制肿瘤的肿瘤微环境的重要组成部分。在 TIL 中,非常规的 γδ T 细胞因其强大的抗肿瘤功能而引起了人们的兴趣。尽管临床前小鼠异种移植模型证明了使用 γδ T 细胞作为膀胱癌 (BCa) 新疗法的相关性,但 γδ T 细胞在 BCa 患者病理中的贡献仍未得到解决。
  • 我们首先确定了肿瘤内 γδ T 的比例通过流式细胞术对来自癌症基因组图谱 (TCGA) 的数据和血液 Vδ1、Vδ2 和总 γδ T 细胞的频率进行去卷积,从 80 名 BCa 患者(40 名非肌肉和 40 BCa 的肌肉侵袭性患者),以及 20 名年龄匹配的非肿瘤患者。然后我们在体外研究了哪种治疗可以促进γδT细胞识别BCa肿瘤细胞。
  • 我们观察到与相应的正常邻近组织相比,肿瘤中γδT细胞的丰度降低,这表明肿瘤微环境可能会改变γδT细胞。然而,高肿瘤内 γδ T 细胞比例与更好的患者生存结果显着相关,这可能是由于 Vδ2 T 细胞。在 BCa 患者的血液中,我们观察到与非肿瘤患者相比,总 γδ、Vδ1 和 Vδ2 T 细胞的频率较低,类似于 TCGA 分析。此外,良好的临床结果与循环 γδ T 细胞的高频率相关,这可能主要归因于 Vδ2 T 细胞亚群。此外,体外试验显示,BCG、唑来膦酸盐或抗 BTN3 激动性抗体治疗膀胱肿瘤细胞可诱导 Vδ2 T 细胞溶细胞(CD107a+)和细胞因子产生(IFN-γ 和 TNF-α)。引人注目的是,结合 BCG 和唑来膦酸盐治疗通过增加膀胱肿瘤反应性 Vδ2 T 细胞的频率和多功能性显着引发了最定量和定性的反应。
  • 总体而言,我们的结果表明(1)Vδ2 T 细胞可能在膀胱肿瘤控制和 (2) 接受 BCG 治疗的 BCa 非肌肉侵袭性患者可能会通过提高 Vδ2 T 细胞的抗肿瘤活性而受益于唑来膦酸盐的给药。

HBO联合替尼泊苷化疗治疗anti-PD-1耐受

Hyperbaric oxygen facilitates teniposide-induced cGAS-STING activation to enhance the antitumor efficacy of PD-1 antibody in HCC. J Immunother Cancer

  • 背景:新出现的证据表明,干扰素基因的环状 GMP-AMP 合成酶刺激物 (cGAS-STING) 轴在内在抗肿瘤免疫中起关键作用。先前的研究表明,传统的化疗药物替尼泊苷通过强大的 cGAS-STING 激活,有效地促进了程序性细胞死亡蛋白 1 抗体 (PD-1 Ab) 的治疗效果。不幸的是,据报道肿瘤细胞的cGAS表达受到实体瘤缺氧状态的严重抑制。在临床上,通过减轻肿瘤缺氧来增强化疗诱导的、DNA 激活的肿瘤 STING 信号传导可能是改善肝细胞癌 (HCC) 患者目前对 PD-1 Ab 反应不佳的一个可能方向。
  • 方法:首先从几种化疗药物中筛选出替尼泊苷,根据它们在人 HCC 细胞中诱导 cGAS-STING 信号传导的效力。然后在缺氧、常氧或复氧条件下培养替尼泊苷处理的 HCC 细胞,以检测 cGAS-STING 信号传导的变化。接下来,对肝脏原位小鼠肿瘤模型进行单独或联合高压氧(HBO)治疗的奥沙利铂/替尼泊苷化疗,然后对肿瘤微环境(TME)进行调查。最后,替尼泊苷单独或与 HBO 联合在多个小鼠肿瘤模型上进行,并观察随后的抗 PD-1 治疗反应。
  • 结果与一线奥沙利铂化疗相比,替尼泊苷化疗在人 HCC 细胞中诱导更强的 cGAS-STING 信号传导。在体外缺氧环境中,缺氧诱导因子 1α 显着抑制了替尼泊苷诱导的 cGAS-STING 活化,并通过有效的复氧迅速消除了抑制作用。 HBO 显着增强了体内由替尼泊苷诱导的 cGAS-STING 依赖性肿瘤Ⅰ型干扰素和核因子 kappa-B 信号传导,这两者都有助于激活树突状细胞和随后的细胞毒性 T 细胞。 HBO联合替尼泊苷化疗提高了PD-1 Ab在多种肿瘤模型中的治疗效果
  • 结论:通过结合美国食品和药物管理局批准的两种疗法,我们安全地刺激了一种免疫原性的、T 细胞发炎的 HCC TME,从而使肿瘤对抗 PD-1 免疫疗法进一步敏感。这些发现可能会丰富晚期 HCC 的治疗策略,我们可以尝试通过有效的肿瘤复氧增强 DNA 激活的 STING 信号传导来提高 HCC 患者对 PD-1 Ab 的反应率。

胃癌SOX9诱导M2极化抑制T细胞功能

Epithelial SOX9 drives progression and metastases of gastric adenocarcinoma by promoting immunosuppressive tumour microenvironment. Gut

  • 目的:许多癌症利用胚胎基因快速生长和逃避免疫系统。 SOX9 已在许多肿瘤中上调,但 SOX9 在介导免疫抑制性肿瘤微环境中的作用尚不清楚。在这里,我们旨在剖析 SOX9 介导的癌症干性属性和免疫抑制微环境在晚期胃腺癌 (GAC) 中的作用,以获得新的治疗发现。
  • 方法:使用 Bulk RNAseq/scRNA-seq、患者来源的细胞/模型和广泛的功能研究来鉴定 SOX9 及其靶基因在体外和体内的表达和功能。在与 SOX9high 或敲除的肿瘤细胞共培养的 PBMC 或 CD45+ 免疫细胞中研究免疫反应,并使用 KP-Luc2 同系模型来评估组合的功效。
  • 结果: SOX9 是 GAC 中上调最多的 SOX 基因之一,在原发性和转移性组织中高表达,与预后不良有关。当与来自 GAC 患者的 PBMC/CD45+ 细胞共培养时,患者来源的 GAC 细胞中 SOX9 的消耗显着降低了癌症干性属性、肿瘤形成和转移,并持续增加了 CD8+ T 细胞反应。 RNA测序确定白血病抑制因子(LIF)是肿瘤细胞中受SOX9调节的最高分泌分子,在恶性腹水中富集并介导SOX9诱导的M2巨噬细胞复极化并抑制T细胞功能。
  • 结论:上皮 SOX9 通过旁分泌 LIF 因子在 GAC 中抑制 CD8+ T 细胞反应和改变巨噬细胞功能至关重要。联合靶向 LIF/LIFR 和 CSF1R 在靶向 SOX9 介导的癌症干性、T 细胞免疫抑制和转移方面具有巨大潜力,表明针对晚期 GAC 的新型联合疗法。

靶向RASA2与CAR-T功能持久性

RASA2 ablation in T cells boosts antigen sensitivity and long-term function. Nature

CAR-T细胞的基因编辑使其抗肿瘤功能得以增强

  • 过继性 T 细胞疗法用于癌症治疗的功效可能会受到来自外在因素和内在抑制性检查点的抑制信号的限制。靶向基因编辑有可能克服这些限制并增强 T 细胞治疗功能。
  • 在这里,我们在不同的免疫抑制条件下进行了多次全基因组 CRISPR 敲除筛选,以鉴定可以针对预防 T 细胞功能障碍的基因。这些筛选集中在 RASA2 上,这是一种 RAS GTP 酶激活蛋白 (RasGAP),我们将其鉴定为人类 T 细胞中的信号检查点。RASA2在急性 T 细胞受体刺激时下调,并且随着慢性抗原暴露逐渐增加
  • RASA2 消融增强了 MAPK 信号传导和嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞对靶抗原的溶细胞活性。体外重复肿瘤抗原刺激表明,与对照细胞相比,RASA2缺陷型T细胞的活化、细胞因子产生和代谢活性增加,并且在持续杀伤癌细胞方面表现出显着优势。
  • 在白血病小鼠模型中,RASA2 敲除 CAR T 细胞比骨髓中的对照细胞具有竞争适应性优势。在 T 细胞受体和 CAR T 细胞疗法的多个临床前模型中消融 RASA2 可延长异种移植液体或实体瘤小鼠的存活率。
  • 总之,我们的研究结果强调 RASA2 是一个有希望的靶点,可以增强 T 细胞治疗癌症治疗的持久性和效应器功能。

I型干扰素调控KDM1B促进肿瘤细胞干性

Type I IFNs promote cancer cell stemness by triggering the epigenetic regulator KDM1B. Nat Immunol

  • 癌症干细胞(CSCs)是具有高致瘤性、化学抗性和转移潜能的癌细胞亚群。获得性耐药的非遗传机制越来越多地被发现,但对 CSC 进化过程的分子见解是有限的。
  • 在这里,我们展示了 I 型干扰素 (IFNs-I) 在免疫原性化疗期间作为抗性分子中枢发挥作用,触发表观遗传调节因子去甲基化酶 1B (KDM1B) 以促进癌细胞向干性和免疫逃逸的适应性但可逆的转录重新布线。因此,KDM1B 抑制可防止 IFN-I 诱导的 CSC 在体外和体内的出现。
  • 值得注意的是,IFN-I 诱导的 CSC 在多药耐药性、可塑性、侵袭性和免疫原性方面具有异质性。此外,在接受蒽环类化疗的乳腺癌 (BC) 患者中,KDM1B 与 CSC 特征呈正相关。
  • 我们的研究将 IFN-I → KDM1B 轴确定为癌细胞重编程的有效引擎,支持 KDM1B 靶向作为免疫原性药物的一种有吸引力的辅助手段,以防止 CSC 扩张并增加治疗的长期益处。

小研究-HRR基因突变与ICB疗效

Homologous recombination repair gene mutations as a predictive biomarker for immunotherapy in patients with advanced melanoma. Front Immunol

  • 背景:如今,针对免疫检查点受体的免疫疗法是黑色素瘤全身治疗的基石之一。同源重组修复 (HRR) 是 DNA 损伤反应 (DDR) 途径之一,已被证明与铂类化学疗法、PARP 抑制剂疗法和免疫疗法在多种癌症中的疗效相关。然而,在晚期黑色素瘤患者中,它们对 HRR 的预测价值仍然未知。
  • 方法:使用来自独立队列(Samstein2018)的晚期黑色素瘤患者的数据分析免疫原性标志物的相关性以及 HRR 对免疫治疗的预后影响,以及另外四个队列(合并队列:Miao2018、Allen 2015、Hugo2016 和 Synder2014)用于验证。通过 TCGA-SKCM 队列分析的免疫浸润细胞评分用于探索与免疫微环境相关的潜在机制。
  • 结果:与 HRR 野生型 (HRRwt) 患者相比,Samstein2018 队列的抗 CTLA-4 治疗患者中具有 HRR 突变 (HRRmut) 的患者具有更高的肿瘤突变负荷 (TMB; P = 0.0041) 和更长的总体中位数存活率(mOS;P = 0.0094)。在结果验证方面,还证实了接受抗 CTLA-4 治疗的 HRRmut 患者的 mOS(P = 0.0014)明显优于汇总队列中的 HRRwt 患者,客观缓解率(ORR;P = 0.0053)也被发现是显着的。然而,在发现(Samstein2018 队列,P = 0.94)或验证(合并队列,P = 0.96)组中,接受抗 PD-1/L1 治疗的 HRRmut 患者与 HRRwt 患者之间的 mOS 没有显着差异。探索性分析发现,虽然 HRRmut 患者抗 CTLA-4 和抗 PD-1/L1 治疗的 mOS 无显着差异(P = 0.79),但抗 CTLA-4 治疗组的 mOS 值(31.7 个月) HRRmut 患者在数值上优于抗 PD-1/L1 治疗组(27.5 个月)。相比之下,在 HRRwt 患者中,抗 CTLA-4 治疗组的 mOS 显着低于抗 PD-1/L1 治疗组(12.4 个月 vs. 32.0 个月)。此外,转录组分析表明,HRR 通路的 29 个(65.9%)基因突变与黑色素瘤免疫微环境的重塑有关。
  • 结论HRR 突变与更高的 TMB 水平和更好的抗 CTLA-4 治疗结果相关。 HRR 可作为晚期黑色素瘤患者抗 CTLA-4 治疗效果的独立预测因子,其临床价值值得进一步研究。

DC细胞Piezo1调控Treg细胞分化

Dendritic cell Piezo1 stimulated by mechanical stiffness or inflammatory signals directs the differentiation of T H 1 and T reg cells in cancer. Elife

  • 树突状细胞 (DC) 通过诱导 T 细胞分化在抗肿瘤免疫中发挥重要作用。
  • 在这里,我们发现由机械刚度或炎症信号刺激的直流机械传感器 Piezo1 指导癌症中 TH1 和调节性 T (Treg) 细胞的相互分化。
  • DCs 中 Piezo1 的遗传缺失抑制了 TH1 细胞的产生,同时推动了 Treg 细胞的发育,从而促进了小鼠的癌症生长
  • 机制上,Piezo1 缺陷型 DC 调节极化细胞因子 TGFβ1 和 IL-12 的分泌,导致 TGFβR2-p-Smad3 活性增加和 IL-12Rβ2-p-STAT4 活性降低,同时诱导 Treg 和 TH1 细胞的相互分化。此外,Piezo1 整合了 SIRT1-缺氧诱导因子 1 α (HIF1α) 依赖的代谢途径和钙调神经磷酸酶-NFAT 信号通路,通过 DC 衍生的 IL-12 和 TGFβ1 协调相互的 TH1 和 Treg 谱系承诺。
  • 我们的研究为理解基于 DC 的免疫病理学机械调节在指导肿瘤微环境中 T 细胞谱系定型中的作用提供了重要的见解。

ETS1与成纤维细胞极化

ETS1 governs pathological tissue-remodeling programs in disease-associated fibroblasts. Nat Immunol

  • 成纤维细胞是最丰富的结构细胞,发挥稳态功能,但也驱动疾病发病机制。单细胞技术阐明了致病性成纤维细胞在多种疾病中的共同特征,包括自身免疫性关节炎、癌症和炎症性结肠炎。然而,疾病相关成纤维细胞表型的分子机制仍不清楚。
  • 在这里,我们将 ETS1 确定为控制成纤维细胞病理组织重塑程序的关键转录因子。在关节炎中,ETS1 通过协调迄今未描述的NF-κB 配体 (RANKL) 的破骨细胞分化因子受体激活剂以及基质金属蛋白酶的调节元件,推动极化向组织破坏性成纤维细胞。成纤维细胞特异性 ETS1 缺失可改善关节炎条件下的骨和软骨损伤,而不会影响炎症水平。跨组织成纤维细胞单细胞数据分析和遗传功能丧失实验为 ETS1 定义了在各种疾病环境中共享的扰动特异性成纤维细胞这一概念提供了支持。
  • 这些发现为致病性成纤维细胞极化提供了机制基础,并具有重要的治疗意义。

AIF1+ CSF1R+ MSCs与肝癌发生

AIF1 + CSF1R + MSCs, induced by TNF-α, act to generate an inflammatory microenvironment and promote hepatocarcinogenesis. Hepatology

本研究所使用的肝癌模型是什么?

  • 背景与目的:越来越多的证据表明,间充质干细胞 (MSCs) 是肝脏受损局部组织和肿瘤微环境的家园。慢性炎症被认为是原发性肝癌的主要特征。然而,内源性间充质干细胞在炎症环境中的特征及其在肝癌发生中的作用仍不清楚。

  • 方法和结果:使用单细胞 RNA 测序,我们鉴定了一个独特的炎症相关 MSCs 子集,即 AIF1+ CSF1R+ MSCs,它在肝癌发生之前就存在于微环境中。此外,我们发现AIF1+ CSF1R+ MSCs亚组很可能是通过 TNFR1/SIRT1 通路由 TNF-α 刺激诱导的。在大鼠原发性肝癌模型中,我们发现具有高 SIRT1 表达的 MSCs (Ad-Sirt1-MSCs) 通过分泌 CCL5 促进巨噬细胞募集并协同促进肝癌的发生。有趣的是,Ad-Sirt1-MSCs 中巨噬细胞的消耗或 CCL5 表达的敲低减弱了 Ad-Sirt1-MSCs 对肝脏炎症和肝癌发生的促进作用。最后,我们证明 SIRT1 通过激活 MSCs 中的 AKT/HIF1α 信号轴上调 CCL5 表达。

  • 结论: 总之,我们的结果表明,动员到受伤部位的 MSC 可以被巨噬细胞培养。反过来,受过教育的 MSC 参与产生慢性炎症微环境并促进肝癌发生。

蒙古HCC分子特征的独特性

Hepatocellular carcinoma in Mongolia delineates unique molecular traits and a mutational signature associated with environmental agents. Clin Cancer Res

  • 蒙古是世界上肝细胞癌 (HCC) 发病率最高的国家,约有 100 例/105 名居民,尽管尚未彻底说明这一特征的原因。我们通过 RNA-seq 和 WES 对蒙古人(n=192)与西方 HCC(n=187)进行了分子表征,以揭示与该人群中环境因素相关的不同基因组和转录组学特征。
  • 蒙古患者年龄较小,女性患病率较高,主要是 HBV-HDV 合并感染的病因。蒙古 HCC 的蛋白质编码突变率显着更高(西方每个肿瘤 121 对 70 个突变)和特定驱动 HCC 基因(即 APOB、TSC2)。
  • 四种突变特征表征了蒙古样本,其中一种是新的(SBS 蒙古)并且存在于 25% 的蒙古 HCC 病例中。该特征显示出明显的替代特征,其中 T>G 替代比例很高,并且与暴露于环境剂硫酸二甲酯 (DMS, 71%) 显着相关,这是一种与燃煤相关的 2A 致癌物质。
  • 基于转录组的分析描绘了两个分子簇,一个具有高度发炎的特征,在西方 HCC 中不存在,并且与 HBV-HDV 病因和女性性别显着相关。
  • 蒙古 HCC 具有独特的分子特征,具有高突变负担和与该国存在的遗传毒性环境因素相关的新突变特征。

肿瘤转移类

染色质去浓缩分子联合合成类视黄醇抑制肿瘤转移

Synthetic Retinoid Kills Drug-Resistant Cancer Stem Cells via Inducing RARγ-Translocation-Mediated Tension Reduction and Chromatin Decondensation. Adv Sci (Weinh)

  • 最近开发的合成类视黄醇消除了增殖并诱导耐药性恶性癌症干细胞样细胞的凋亡。然而,合成类视黄醇如何诱导癌症干细胞样细胞肿瘤再生细胞 (TRC) 凋亡的潜在机制尚不清楚。
  • 在这里,显示虽然类维生素A和常规抗癌药物顺铂、全反式维甲酸和他扎罗汀都在诱导TRC凋亡之前抑制细胞骨架张力和去浓缩染色质,但类维生素A的半数最大抑制浓度比那些抗凝药低20倍。
  • 合成维甲酸诱导维甲酸受体 γ (RARγ) 从细胞核转移到细胞质,导致 RARγ 与 Cdc42 启动子的结合减少和 Cdc42 下调,从而降低丝状肌动蛋白 (F-actin) 并抑制细胞骨架张力。提高 F-肌动蛋白或上调组蛋白 3 赖氨酸 9 三甲基化可减少类视黄醇诱导的 TRC 的 DNA 损伤和细胞凋亡。用染色质去浓缩分子和类维生素A的组合治疗比单独的合成类维生素A更有效地抑制小鼠的肿瘤转移。
  • 这些发现提出了一种降低细胞张力和去浓缩染色质以增强 DNA 损伤的策略,从而有效地消除癌症干细胞样细胞的转移。

MACC1-β-catenin-S100A4 轴与CRC异时性转移

Combinatorial treatment with statins and niclosamide prevents CRC dissemination by unhinging the MACC1-β-catenin-S100A4 axis of metastasis. Oncogene

  • 结直肠癌(CRC)是全球第二常见的恶性肿瘤,转移是导致结直肠癌相关死亡的罪魁祸首。异时性转移仍然是一种不可预测、无法预防和致命的并发症,追踪导致转移的事件的分子链将为 CRC 患者在治愈性治疗后维持缓解提供机制相关的生物标志物。
  • 我们假设,结直肠癌-1 (MACC1) 中的转移相关诱导分泌表型以旁分泌方式强制转移,并发现表达 MACC1 的 CRC 细胞的无细胞培养基诱导迁移。在培养基的细胞培养质谱 (SILAC-MS) 中通过氨基酸进行的稳定同位素标记显示,S100A4 在 MACC1 特异性分泌组中显着富集。值得注意的是,这两种生物标志物都与独立队列的表达数据以及 CRC 肿瘤切片中的表达数据相关。此外,原发性肿瘤和血浆中转移基因 MACC1 和 S100A4 的转录水平升高有力地识别出无转移 (MFS) 和总生存 (OS) 差的高风险 CRC 患者。
  • 从机制上讲,MACC1 加强了 β-catenin 与 TCF4 的相互作用,从而在转录上诱导 S100A4 合成,导致分泌升高以增强细胞运动和转移。在细胞运动测定中,S100A4 对于 MACC1 诱导的迁移是必不可少的,如通过 S100A4 的敲除和药理学抑制所示。 MACC1 和S100A4 的直接转录和功能关系通过联合靶向与重新定位的药物进行探测。
  • 事实上,他汀类药物 (MACC1) 和氯硝柳胺 (S100A4) 的 MACC1-β-catenin-S100A4 轴在体外协同抑制癌细胞运动和体内转移。 MACC1-β-catenin-S100A4 信号轴是 CRC 转移的原因。选择性重新定位的药物协同限制 MACC1/S100A4 驱动的具有跨实体潜力的转移。

IL19-IL20RB-JAK1-STAT3轴与肺癌骨转移

IL20RB mediates tumoral response to osteoclastic niches and promotes bone metastasis of lung cancer. J Clin Invest

  • 骨是肺癌常见的转移部位,但其调控机制仍不完全清楚。已知破骨细胞通过消化骨基质和间接增强肿瘤定植在溶骨性骨转移中起关键作用。
  • 在这项研究中,我们发现 IL20RB 介导了对破骨细胞的直接肿瘤反应。 IL20RB的肿瘤表达与肺癌的骨转移有关,IL20RB在功能上促进了肺癌细胞在骨中的转移生长。
  • 从机制上讲,肿瘤细胞诱导破骨细胞分泌 IL20RB 配体 IL19,IL19 刺激表达 IL20RB 的肿瘤细胞激活下游 JAK1-STAT3 信号传导并增强骨中肿瘤细胞的增殖。重要的是,用中和抗体阻断 IL20RB 可显着抑制肺癌的骨转移
  • 总体而言,我们的数据揭示了破骨细胞生态位在骨转移中的直接促肿瘤作用,并支持靶向 IL20RB 的转移治疗方法。

临床类

HRD与PARP 抑制剂反应

Mutational signature 3 detected from clinical panel sequencing is associated with responses to olaparib in breast and ovarian cancers. Clin Cancer Res

  • 背景:识别 BRCA1/2 突变以外的同源重组缺陷 (HRD) 患者是一项紧迫的任务,因为他们可能受益于 PARP 抑制剂。我们之前开发了一种方法来检测突变特征 3 (Sig3),称为 SigMA,与临床面板测序数据中的 HRD 相关,该方法能够从源自基因集中面板测序的有限测序数据中可靠地检测 HRD。
  • 方法:我们将这种方法应用于来自两个独立数据集的患者:(1) PARP 抑制剂奥拉帕尼联合 PI3K 抑制剂布帕利西 (BKM120) 的 1b 期试验的高级别浆液性卵巢癌和三阴性乳腺癌 (TNBC) ) (NCT01623349),和 (2) 在 II 期 PETREMAC 试验 (NCT02624973) 中接受新辅助奥拉帕尼的 TNBC 患者。
  • 结果:我们发现 SigMA 检测到的 Sig3 与改善的无进展生存期和客观反应呈正相关。此外,比较来自相同患者样本的面板和外显子组测序数据中的 Sig3 检测表明,与基因组不稳定性评分相比,结果高度一致且性能优越。
  • 结论:我们的分析表明,HRD 可以从作为常规临床护理的一部分获得的面板测序数据中可靠地检测到,并且这种方法可以识别那些可能受益于 PARP 抑制剂的 BRCA12 mut 之外的患者。前瞻性临床效用测试是必要的。

ctDNA检测肿瘤突变的可靠程度

Detection of BRCA1, BRCA2, and ATM Alterations in Matched Tumor Tissue and Circulating Tumor DNA in Patients with Prostate Cancer Screened in PROfound. Clin Cancer Res

  • 目的:并非所有转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者都有足够的肿瘤组织可用于多基因分子检测。此外,由于测试过程中的困难,样品可能会失败。筛选技术的优化可以降低失败率;然而,仍然需要额外的测试方法来检测具有同源重组修复基因改变的癌症。我们评估了血浆来源的循环肿瘤 DNA (ctDNA) 在识别 III 期 PROfound 研究中筛选的 mCRPC 患者中有害 BRCA1、BRCA2 (BRCA) 和 ATM 改变的效用
  • 实验设计:在 Foundation Medicine, Inc. (FMI) 使用基于 FoundationOne®Liquid 的研究性下一代测序 (NGS) 测定对肿瘤组织样本进行前瞻性测序,以告知试验资格。匹配的 ctDNA 样本在 FMI 使用基于 FoundationOne®Liquid CDx 的研究性分析进行回顾性测序。
  • 结果:81% (503/619) 的 ctDNA 样本产生了 NGS 结果,其中 491 个有肿瘤组织结果。以组织为参考,与 ctDNA 相比,组织中的 BRCA 和 ATM 状态显示 81% 的阳性百分比一致性和 92% 的阴性百分比一致性。在变异亚型水平,使用组织作为参考,无意义 (93%)、剪接 (87%) 和移码 (86%) 改变的一致性很高,但大重排 (63%) 和纯合缺失 (27%) 的一致性较低,低 ctDNA 分数是一个限制因素。
  • 结论:我们证明 ctDNA 可以极大地补充组织检测,以识别可能适合接受靶向 PARP 抑制剂治疗的 mCRPC 和 BRCA 或 ATM 改变的患者,特别是没有或没有足够组织进行基因组分析的患者。

AI赋能内镜与胃癌早期诊断

Cooperation between artificial intelligence and endoscopists for diagnosing invasion depth of early gastric cancer. Gastric Cancer

  • 背景与研究目的:内镜医师对早期胃癌浸润深度的诊断能力较差。我们设计了一种用于区分黏膜内和黏膜下胃癌的人工智能 (AI) 分类器,并对其进行了检查,以建立基于 AI 和内镜医师合作的诊断方法。
  • 患者和方法:我们使用来自 250 个黏膜内癌和 250 个黏膜下癌的早期胃癌病例准备了 500 个训练图像。我们还准备了来自另一个机构的 100 种癌症中的 200 张测试图像。我们设计了一个人工智能分类器,通过深度学习区分黏膜内癌和黏膜下癌。我们分别将 AI 分类器的性能和内镜医师的多数投票作为高置信度和低置信度的诊断概率进行了检验,并将它们结合起来建立了一种提供高精度的诊断方法。
  • 结果:对训练图像的内部评估显示,AI分类器的准确度、灵敏度、特异性和F1测量分别为77%、76%、78%和0.768,内镜医师的多数票分别为72.6%、53.6 %、91.6% 和 0.662,分别。基于 AI 与内镜医师合作的诊断方法显示,测试图像的值分别为 78.0%、76.0%、80.0% 和 0.776。 F1 测量值尤其高于 AI 或内镜医师单独测量的值。
  • 结论:人工智能与内镜医师的合作提高了早期胃癌浸润深度的诊断能力。

CIITA调控肿瘤转录并间接影响肿瘤免疫

BCG-Induced Tumor Immunity Requires Tumor-Intrinsic CIITA Independent of MHC-II. Cancer Immunol Res

  • 几十年来,卡介苗免疫疗法一直是非肌肉浸润性膀胱癌的标准治疗方法。尽管有这些临床经验,但卡介苗刺激消除肿瘤免疫的机制尚不清楚,仍然需要在治疗开始前更准确地预测临床结果。我们已经证明卡介苗刺激肿瘤特异性 T 细胞免疫,这需要肿瘤细胞表达 IFNγ 受体 (IFNGR)。然而,负责对卡介苗作出反应的 IFNGR 信号传导的下游成分尚不清楚
  • 在这里,我们证明了 II 类反式激活因子 CIITA 的 IFNγ 驱动的肿瘤细胞内在表达是激活肿瘤特异性 CD4 T 细胞反应和 BCG 诱导的肿瘤免疫所必需的。尽管 CIITA 在控制 MHC-II 抗原呈递机制中的作用已确立,但对 CIITA 的要求独立于 MHC-II 和相关基因。相反,我们发现 CIITA 是更广泛的肿瘤内在转录程序所必需的,该程序通过仍有待确定的机制与肿瘤免疫的关键途径相关联。
  • 对针对PD-1的免疫疗法的反应不需要 CIITA 的肿瘤细胞内在表达,这表明可以根据肿瘤内在特征采用不同的膀胱癌免疫治疗方式。

胚系/体系ATM变异与临床预后

Clinico-genomic characterization of ATM and HRD in Pancreas Cancer: Application for Practice. Clin Cancer Res

  • 目的:表征种系和体细胞 ATM 变异(gATMm、sATMm)、接合性及其对同源重组缺陷(HRD)的贡献对于胰腺导管腺癌(PDAC)的治疗策略很重要。
  • 方法:提取 PDAC 和其他具有 ATM 变异的癌症患者的临床基因组数据。基因组不稳定性评分 (GIS) 来自 ATM 突变癌症,并评估了总生存期 (OS)。
  • 结果: 46 名 PDAC 和致病性 ATM 变异患者,包括 24 名 (52%) III/IV 期患者; gATMm (N=24) 和 sATMm (N=22)。 27 个 (59%) 具有双等位基因、15 个 (33%) 单等位基因和 4 个不确定 (8%) 变体。诊断时晚期队列(N=24)的中位 OS 为 19.7 个月(95% CI:12.3-NR); gATMm (n=11) 为 27.1 个月 (95% CI: 22.7-NR),sATMm (n=13) 为 12.3 个月 (95% CI: 11.9-NR)) sATMm (p=0.025)。计算了 33 名 PDAC 患者的 GIS,并与其他富含 HRD 的 ATM 突变癌症进行了比较。相对于乳腺癌 (18, 3-55) 或卵巢癌 (25, 3-56) ATM 突变癌症,中位数较低(中位数为 11;范围为 2-29)(分别为 p<0.001 和 p=0.003)。有趣的是,双等位基因致病性 ATM 变异与 TP53 互斥。其他典型驱动基因(KRAS、CDKN2A、SMAD4)变异在 ATM 突变 PDAC 中的频率较低。
  • 结论:PDAC 中的 ATM 变异代表了一个独特的生物学组,并且似乎具有良好的 OS。尽管如此,致病性 ATM 变异不会在 PDAC 中赋予 HRD 特征,因此 ATM 应被视为该疾病中的非核心 HR 基因。

血代谢物Panel与卵巢癌早诊

A blood-based metabolite panel for distinguishing ovarian cancer from benign pelvic masses. Clin Cancer Res

  • 目的:评估循环代谢物对提高卵巢癌风险预测算法 (ROMA) 对卵巢囊肿女性卵巢癌 (OvCa) 风险预测性能的贡献。
  • 实验设计:对来自 101 例浆液性和非浆液性 OvCa 病例和 134 名良性盆腔肿块 (BPM) 个体的初始血清进行代谢组学分析。使用深度学习模型,一组由七种癌症相关代谢物(二乙酰精胺、二乙酰亚精胺、N-(3-acetamidopropyl)pyrrolidin-2-one、N-乙酰神经氨酸、N-乙酰-甘露糖胺、N-乙酰-乳糖胺和羟基异丁酸)被开发用于区分早期 OvCa 和 BPM。在来自 118 例 OvCa 病例和 56 例 BPM 受试者的一组独立血清中评估了代谢物组的性能。进一步评估了小组对提高 ROMA 绩效的贡献。
  • 结果:在训练集中开发的 7 标志物代谢物组 (7MetP) 在独立测试集中对早期 OvCa 产生了 0.86 (95% CI: 0.76-0.95) 的 AUC。 7MetP+ROMA 模型在测试集中早期 OvCa 的 AUC 为 0.93(95% CI:0.84-0.98),与单独的 ROMA 相比有所改善(0.91(95% CI:0.84-0.98);似然比检验 p 值:.03)。在整个样本集中,7MetP+ROMA 组合模型产生了更高的阳性预测值(0.68 对 0.52;单侧 p<.001),并提高了早期检测的特异性(0.89 对 0.78;单侧 p<.001)。阶段 OvCa 与单独的 ROMA 相比。
  • 结论:开发了一种基于血液的代谢物面板,该面板显示出独立的预测能力,并补充了 ROMA,以区分早期 OvCa 和良性疾病,以更好地为临床决策提供信息。

胃癌序惯化疗的ctDNA分子特征

Molecular evolutionary process of advanced gastric cancer during sequential chemotherapy detected by circulating tumor DNA. J Transl Med, IF=8.440, Q1

  • 背景:晚期胃癌 (AGC) 患者的常规序贯化疗模式的疗效已基本趋于平稳。序贯化疗期间和之后的动态分子变化尚未完全描述。我们旨在通过血浆循环肿瘤 DNA (ctDNA) 的二代测序 (NGS) 来分析 AGC 患者在序贯化疗期间的分子进化过程。
  • 方法:共招募了 30 名被诊断为不可切除的晚期或转移性胃腺癌的未接受化疗的患者。所有患者均按照临床指南接受序贯化疗方案。在基线、影像学评估和疾病进展时收集了 108 个系列外周血样本。分离血浆 ctDNA,并使用定制的 NGS panel 检测 ctDNA 的基因组特征,包括单核苷酸变异 (SNV) 和基因水平拷贝数变异 (CNV)。进行了KEGG通路富集分析。
  • 结果:以铂类为基础的联合化疗作为一线方案给药。客观反应率为 50% (15/30)。拷贝数不稳定性 (CNI)、CNV 和变异等位基因频率 (VAF) 基线值较高的患者对基于铂的一线方案更敏感。部分缓解和疾病稳定时的肿瘤突变负荷 (TMB)、CNI 和 CNV 负荷显着低于基线水平,在进行性疾病时,它们恢复到基线水平。 TMB 的动态变化 (ΔTMB) 与一线治疗的无进展生存期相关。在序贯化疗期间可以观察到SNVs和基因水平CNVs的波动变化。在常规化疗的压力下,发现新的基因水平CNV的数量高于新的SNV。这种新的分子改变可以富集到多种常见的肿瘤信号通路中,包括 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂耐药和铂类药物耐药通路,在这些通路中,它们的分布在患者之间具有高度异质性。随后的方案,包括基于紫杉醇和基于伊立替康的方案,对一线治疗驱动的分子变化的影响是微妙的。
  • 结论:ctDNA基因组特征的基线和动态变化可作为预测AGC患者铂类一线化疗反应的生物标志物。在用标准化疗方案治疗后,确定了收敛的肿瘤通路富集,其特征在于患者间异质基因水平的 CNV。

ICB在dMMR/MSI-H患者中作为根治性治疗手段的可能性

Anti-PD-1-based immunotherapy as curative-intent treatment in dMMR/MSI-H rectal cancer: A multicentre cohort study. Eur J Cancer

  • 背景:在部分 DNA 错配修复缺陷(dMMR)/微卫星不稳定性高(MSI-H)直肠癌患者中,抗程序性细胞死亡蛋白 1(anti-PD -1) 免疫疗法。然而,没有关于省略手术和采用免疫疗法作为这些患者的治愈性治疗的安全性的数据。
  • 方法:我们回顾性收集了来自 6 家机构的 dMMR/MSI-H 直肠腺癌患者,这些患者在接受抗 PD-1 免疫治疗后出现 cCR,并采用免疫治疗作为根治性治疗。使用 Kaplan-Meier 方法分析生存结果。
  • 结果:纳入了 19 名患者,中位年龄为 48 岁(范围 19-63 岁)。一名患者被诊断为 I 期疾病,4 名患者为 II 期疾病,14 名患者被诊断为 III 期疾病。 16 名患者接受抗 PD-1 免疫治疗作为一线治疗,11 名患者接受单药抗 PD-1 抗体治疗。从治疗开始到 cCR 的中位时间为 3.8(范围 0.7-6.5)个月。在实现 cCR 后的 17.1(范围 3.1-33.5)个月的中位随访期间,未观察到局部或远处复发。整个队列的两年局部无复发生存率、无远处转移生存率、无病生存率和总生存率分别为100%、100%、100%和100%
  • 结论:对于在抗 PD-1 免疫治疗期间达到 cCR 的 dMMR/MSI-H 局部晚期直肠癌患者,采用免疫治疗作为根治性治疗可能是一种替代选择。需要更长的随访时间和更大的队列来验证这种创新的治疗方法

改良AFP筛查算法与乙肝患者的肝癌风险

Detecting Early Hepatocellular Carcinoma in Patients with Chronic Hepatitis B Using Longitudinal Alpha-fetoprotein Screening. Clin Gastroenterol Hepatol

蛮有意思的研究。这个 the parametric empirical Bayes (PEB) longitudinal alpha-fetoprotein (AFP) screening algorithm可以了解一下。

  • 背景和目的:本研究旨在评估乙型肝炎患者的参数经验贝叶斯 (PEB) 纵向甲胎蛋白 (AFP) 筛查算法固定阈值的 AFP 监测相比的性能。
  • 方法:测定588例患者的血清AFP。患者至少每 6 个月接受一次 AFP 和超声或计算机断层扫描/磁共振成像筛查。在 PEB 算法中调整了年龄、天冬氨酸氨基转移酶水平、丙氨酸氨基转移酶水平、血小板计数、总胆红素、凝血酶原时间和 HBV DNA 水平。所有变量均在病例的肝细胞癌 (HCC) 诊断时或对照组的最后一次随访时以及 -6、-12、-18、-24、-30、-36、-42、-48 个月时提取。 -54,最多月-60。
  • 结果:总体而言,在 52.7 个月的中位随访期间发生了 62 例 (10.5%) HCC 病例。此外,在巴塞罗那诊所肝癌 0 期或 A 期检测到 55 例 (88.7%) 病例。患者水平真阳性率 (TPR) 与筛查水平假阳性率的受试者工作特征曲线下面积 (AUC) PEB 算法中的显着高于单独的 AFP(AUC:分别为 0.94 和 0.86;p 值 < 0.0005)。在 80% 的特异性下,与单独使用 AFP 相比,PEB 算法在 HCC 诊断前 2 年内显着提高了患者水平的 TPR(分别为 80.6% 和 67.7%;p = 0.0485;调整后的 p=0.1663)。 PEB 算法更有效地实现了首次阳性筛选。
  • 结论:与单独使用 AFP 相比,PEB 算法对 AFP 的纵向评估提高了 HCC 筛查性能。该算法可以改进 HCC 筛查,而无需额外费用或给患者带来不便。

胃肠肿瘤PD-L1表达与anti-PD-1疗效

Association of PD-L1 Expression and Other Variables With Benefit From Immune Checkpoint Inhibition in Advanced Gastroesophageal Cancer: Systematic Review and Meta-analysis of 17 Phase 3 Randomized Clinical Trials. JAMA Oncol

full.local.pdf; full.remote.pdf

德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心Jaffer A Ajani团队;胃肠肿瘤ICB治疗中非常重要的一个meta分析

  • 重要性:无论 PD-L1 状态如何,美国食品和药物管理局批准免疫检查点抑制 (ICI) 治疗晚期胃食管癌 (aGEC) 已引起争议。个别试验的探索性分析表明,在 PD-L1 表达缺失或低的患者中,ICI 缺乏有意义的益处;然而,在忽略其他变量的情况下分析单个变量可能不会考虑探索性分析中固有的不稳定性。
  • 目的:系统地检查基于组织的 PD-L1 状态与其他变量相比对 aGEC 中 ICI 获益的预测价值,以评估其稳定性。
    数据来源:MEDLINE、Embase、Scopus、Web of Science、Cochrane Central Register (2000-2022)。
  • 研究选择、数据提取和合成:随机临床试验 (RCT) 纳入了 aGEC(腺癌 [AC] 或鳞状细胞癌 [SCC])成人随机接受抗 PD-1 或含 PD-L1 治疗与标准治疗护理(SOC)。研究筛选、数据提取和偏倚评估由 2 位评审员独立完成。在筛选的 5752 条记录中,有 26 条被评估为合格;分析中包括了 17 项试验。
  • 主要结果和措施:预先设定的主要终点是总生存期。计算了 ICI 与 SOC 的平均风险比 (HR)(随机效应模型)。通过计算每个变量的 2 个水平之间的平均 HR 比率来量化预测值。
  • 结果:总共纳入了 17 项低偏倚风险的 RCT(9 项一线,8 项一线后)和 14 个预测变量,共有 11166 名参与者(5067 名 SCC,6099 名 ACC;77.6% 为男性,22.4% 为女性;59.5% 的患者年龄在 65 岁以下,40.5% 的患者年龄在 65 岁或以上)。在 SCC 患者中,PD-L1 肿瘤比例评分 (TPS) 是 ICI 获益的最强预测因子(高 TPS 的 HR,0.60 [95% CI,0.53-0.68];HR,0.84 [95% CI,0.75-0.95] ] 对于低 TPS),产生 41.0% 的预测值有利于高 TPS(其他变量≤16.0%)。在 AC 患者中,PD-L1 联合阳性评分 (CPS) 是 ICI 获益的最强预测因子(在微卫星不稳定性高状态后)(高 CPS 的 HR,0.73 [95% CI,0.66-0.81];HR,0.95 [ 95% CI, 0.84-1.07] 对于低 CPS),产生 29.4% 的预测值有利于 CPS 高(其他变量≤12.9%)。包含两个变量水平和/或具有相似设计的试验的头对头分析通常产生一致的结果。
  • 结论和相关性:在 17 项随机对照试验中,基于组织的 PD-L1 表达,比微卫星不稳定性高以外的任何变量都更能确定 aGEC 患者从含 ICI 的治疗与 SOC 的不同程度的益处

cfDNA与肿瘤疾病进展相关

High-sensitivity mutation analysis of cell-free DNA for disease monitoring in endometrial cancer. Clin Cancer Res

  • 目的:我们试图确定前瞻性子宫内膜癌 (EC) 患者中循环游离细胞 (cf) DNA 的测序分析是否能够捕获原发灶的突变库并允许进行疾病监测。
  • 设计:在 24 个月期间(即基线、手术后、每六个月后)44 名新诊断的 EC 患者中前瞻性收集外周血。来自初级 EC 的 DNA 对 468 个癌症相关基因进行靶向二代测序 (NGS),并对 cfDNA 进行分子条形码对 129 个基因的高深度 NGS 分析。使用经过验证的生物信息学方法分析测序数据。
  • 结果cfDNA 水平与 ECs 的手术阶段相关,晚期疾病中存在更高水平的 cfDNA。有测序数据的 36 名患者中有 8 名(22%)在术前检测到基线 cfDNA 突变,所有患者均被诊断为晚期疾病、高肿瘤体积和/或侵袭性组织学类型。在 cfDNA 测定中也存在的原发性肿瘤中发现的 38 个体细胞突变中,分别在基线和随访中检测到 35 个(92%)和 38 个(100%)。在 6 名复发性疾病患者中,随访期间 cfDNA 中循环肿瘤 (ct)DNA 部分/变异等位基因部分的变化密切反映了疾病进展和治疗反应,其中 2 例患者的提前期超过了临床检测到的复发。基线 (p<0.001) 或手术后 (p=0.014) ctDNA 的存在与无进展生存期降低显着相关。
  • 结论:诊断时 EC 患者的 cfDNA 测序分析具有预后价值,并且连续的手术后 cfDNA 分析能够监测疾病和治疗反应。

ctDNA测序提示抗EGFR治疗相关性基因变异

Circulating Tumor DNA Identifies Diverse Landscape of Acquired Resistance to Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Therapy in Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol

很有意思,有机会看看全文

  • 目的:抗表皮生长因子受体(EGFR)抗体是转移性结直肠癌的有效治疗方法。更好地了解获得性耐药机制可能有助于循环肿瘤 DNA (ctDNA) 监测、抗 EGFR 再攻击和延迟耐药的组合策略。
  • 方法:在 CO.26 试验中招募的难治性转移性结直肠癌患者(n = 169)进行了抗 EGFR 前组织全外显子组测序(WES),与基线和 GuardantOMNI 测定的第 8 周 ctDNA 评估相比。对接受过抗 EGFR 治疗的患者(n = 66)和未接受过抗 EGFR 治疗的患者进行了比较。抗 EGFR 治疗发生在 ctDNA 评估之前的中位时间为 111 天。
  • 结果ctDNA 鉴定出 12 个在抗 EGFR 治疗后突变频率增加的基因,包括 EGFR (P = .0007)、KRAS (P = .0017)、LRP1B (P = .0046)、ZNF217 (P = .0086)、MAP2K1 (P = .018)、PIK3CG (P = .018)、BRAF (P = .048) 和 NRAS (P = .048)。获得性突变表现为多个同时发生的亚克隆改变,大多数显示随时间衰减。抗 EGFR 暴露后,29 个基因的拷贝增益频率显着增加,包括 EGFR (P < .0001)、SMO (P < .0001)、BRAF (P < .0001)、MET (P = .0002)、FLT3 (P = .0002)、NOTCH4 (P = .0006)、ERBB2 (P = .004) 和 FGFR1 (P = .006)。 8 周后,复制收益表现稳定,没有衰减。在 11 名患者中发现了 13 种基因融合,除了其中一种与先前的抗 EGFR 治疗有关。多克隆耐药很常见,21% 的既往接受过抗 EGFR 治疗的患者出现 ≥ 10 个耐药相关改变,而未接受过抗 EGFR 治疗的患者为 5% (P = .010)。尽管肿瘤突变负荷 (TMB) 在治疗前没有差异 (P = .63),但抗 EGFR 暴露增加了 TMB (P = .028),而缺乏抗 EGFR 暴露导致 TMB 下降 (P = .014)。
  • 结论:配对组织和 ctDNA 测序确定了与抗 EGFR 治疗相关的多个新突变、拷贝增益和融合,这些突变经常与同一患者的亚克隆改变共同发生。

VEGF可变剪接与贝伐单抗疗效

Bevacizumab may differentially improve prognosis of advanced ovarian cancer patients with low expression of VEGF-A165b, an anti-angiogenic VEGF-A splice variant. Clin Cancer Res

框架十分简单,但idea很好

  • 目的:鉴定一种强有力的免疫组织化学标记物来预测卵巢癌对抗血管生成贝伐单抗的反应具有很高的临床意义。贝伐单抗的分子靶点 VEGF-A 表达为多种具有促血管生成或抗血管生成特性的异构体,其中 VEGF-A165b 是最主要的抗血管生成异构体。 VEGF-A 异构体的平衡与肿瘤的血管生成能力密切相关,并可能决定其对抗血管生成治疗的脆弱性。我们研究了 VEGF-A165b 的表达是否与贝伐单抗在晚期卵巢癌患者中的作用有关。
  • 实验设计:来自 ICON7 多中心 III 期试验的 413 名患者的福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 组织,采用标准铂类化疗联合或不联合贝伐单抗治疗,通过免疫组织化学检测 VEGF-A165b 的表达
  • 结果在 VEGF-A165b 低表达的患者中,在标准铂类化疗中加入贝伐单抗可显着改善无进展(HR:0.727,95%CI=0.538 – 0.984;p=0.039)和总生存期(HR:0.662 , 95% CI = 0.458 – 0.958; p = 0.029)。多变量分析显示,在低表达 VEGF-A165b 的患者中加入贝伐单抗可显着改善无进展生存期(HR:0.610, 95%CI=0.446 – 0.834; p=0.002)和总生存期(HR:0.527, 95% CI=0.359 – 0.775;p=0.001),独立于既定的风险因素。
  • 结论:我们首次证明贝伐单抗可以不同程度地改善晚期卵巢癌患者的预后,VEGF-A165b 是一种抗血管生成的 VEGF-A 剪接变体低表达。我们设想这种新型生物标志物可以应用于常规诊断,并可能对指导晚期卵巢癌患者的贝伐单抗相关治疗决策具有直接的临床意义。

omCSPC的转移定向治疗

Long-Term Outcomes and Genetic Predictors of Response to Metastasis-Directed Therapy Versus Observation in Oligometastatic Prostate Cancer: Analysis of STOMP and ORIOLE Trials. J Clin Oncol

临床视角不错,有机会看看

  • 临床试验经常包括在不同时间成熟的多个终点。最初的报告,通常基于主要终点,可能会在关键计划的共同主要或次要分析尚不可用时发布。临床试验更新提供了传播其他研究结果的机会,这些研究发表在 JCO 或其他地方,其主要终点已经报告。最初的 STOMP 和 ORIOLE 试验报告表明,转移定向治疗 (MDT)寡转移性去势-敏感前列腺癌(omCSPC)与改善的治疗结果相关。
  • 在这里,我们通过汇集 STOMP 和 ORIOLE 来展示 omCSPC 中 MDT 的长期结果,并评估高风险突变特征对 MDT 后结果进行风险分层的能力。主要终点是使用 Kaplan-Meier 方法计算的无进展生存期 (PFS)。高风险突变被定义为 ATM、BRCA1/2、Rb1 或 TP53 内的致病性体细胞突变。整个组的中位随访时间为 52.5 个月。
  • 与观察相比,MDT 的中位 PFS 延长(汇总风险比 [HR],0.44;95% CI,0.29 至 0.66;P 值 < .001),MDT 对高危突变患者的益处最大(HR高风险:0.05;HR 无高风险:0.42;交互作用的 P 值:0.12)。在 MDT 队列中,无高危突变患者的 PFS 为 13.4 个月,而有高危突变患者的 PFS 为 7.5 个月(HR,0.53;95% CI,0.25 至 1.11;P = .09)。
  • omCSPC 中仅有的两项随机试验的长期结果表明,MDT 比观察具有持续的临床益处。高风险突变特征可能有助于对 MDT 后的治疗结果进行风险分层。

胃癌的遗传风险

Heightened Risk for Gastric Cancer Among Immigrant Populations in New York State from High-Incidence Countries. Clin Gastroenterol Hepatol

这不是写进教科书的研究,难道有什么新发现?

小研究-年龄相关signatures

A novel age-related gene expression signature associates with proliferation and disease progression in breast cancer. Br J Cancer

  • 背景和目的:与年龄较大的 BC 患者相比,在 40 岁以下诊断出的乳腺癌 (BC) 具有更具侵袭性的肿瘤表型和较差的临床结果。在这里,我们探索了转录性 BC 改变,以更好地了解与年龄相关的肿瘤生物学,也是亚型分层的。
  • 方法:我们研究了公开可用的全球 BC mRNA 表达 (n = 3999) 和蛋白质组学数据 (n = 113),探索了与老年患者相比,年轻患者的差异表达基因、丰富的基因组和基因网络。
  • 结果:我们确定了反映年轻 BC 中增殖和致癌信号增加的转录模式,也在亚型分层分析中。六个上调的中枢基因构建了一个新的年龄相关评分,与侵袭性临床病理学特征显着相关。当调整传统临床病理学变量和分子亚型时,高 6 基因增殖评分 (6GPS) 显示出独立的预后价值。 6GPS 还与腔内、淋巴结阴性和 Oncotype Dx 中间亚群内的疾病特异性存活显着相关。
  • 结论:我们在此证明了年轻 BC 患者肿瘤细胞增殖较高的证据,在调整分子亚型时也是如此,并确定了一种新的基于年龄的六基因特征,该特征指向侵袭性肿瘤特征、肿瘤增殖和降低的存活率——也在患者中具有预期良好预后的亚组。

循环肿瘤DNA预测治疗获益

Improving on-treatment risk stratification of cancer patients with refined response classification and integration of circulating tumor DNA kinetics. BMC Med

  • 背景:随着抗肿瘤治疗的引入,存在显着的肿瘤间异质性。异质性治疗反应通常通过基于实体瘤反应评估标准 (RECIST) 的影像学检查进行评估;然而,越来越多的人认识到它们并不能完全捕捉到患者的临床益处。目前,关于通过治疗循环肿瘤 DNA (ctDNA) 的液体活检评估的生物学反应的临床意义的数据很少。在这里,我们调查了通过 ctDNA 动力学评估的生物反应是否为 RECIST 添加了关键信息,以及整合治疗中的生物反应信息是否改进了癌症患者的风险分层。
  • 方法:在这项基于人群的队列研究中,我们纳入了 821 名 EB 病毒 (EBV) 相关鼻咽癌 (NPC) 患者,他们接受序贯新辅助化疗 (NAC) 和放化疗 (CRT)治疗中 cfEBV DNA 和磁共振成像 (MRI) 监测。对 cfEBV DNA 评估的生物学反应进行了分析,并与传统的基于 MRI 的 RECIST 评估进行了比较。对主要生存终点进行逆概率加权 (IPW) 调整生存分析。开发了基于 Cox 比例风险回归 [CpH] 的模型来预测治疗中基于 ctDNA 的个体化生存率。
  • 结果:在 821 名患者中,71.4% 的患者在 NAC 完成后实现了完全生物反应 (cBR)。基于 RECIST 的反应评估与基于 ctDNA 的评估有 25.3% 的不一致。 IPW 调整后的生存分析显示,cfEBV DNApost-NAC 是所有终点的优先预测指标,尤其是远处转移。相比之下,放射学反应更优先与局部复发相关。有趣的是,cfEBV DNApost-NAC 进一步对 RECIST 有反应和无反应的患者进行了分层。基于 RECIST 的无反应的 cBR 患者仍然获得了显着的临床益处。此外,可检测的 cfEBV DNApost-NAC 对可检测的治疗后 ctDNA 具有 83.6% 的预测灵敏度,这有助于早期确定治疗益处。最后,我们建立了个体化风险预测模型,并证明引入治疗中 ctDNA 显着改善了风险分层。
  • 结论:我们的研究有助于推进基于 ctDNA 的测试在治疗反应评估中的实施,以进行精细的风险分层。动态和精细的风险分析将定制未来基于液体活检的风险适应个性化治疗。

血浆游离DNA的突变检测

Genome-wide mutational signatures in low-coverage whole genome sequencing of cell-free DNA. Nat Commun

  • 突变特征作为个体一生中发生的内源性和外源性过程的混合物在体细胞中积累。由于分裂细胞将游离 DNA (cfDNA) 片段释放到循环中,我们假设血浆 cfDNA 可能反映了突变特征。由于低测序覆盖率和低突变等位基因分数,血浆全基因组测序 (WGS) 中的点突变很难通过常规突变调用来识别。
  • 在这项针对 215 名患者和 227 名健康个体的 0.3-1.5 倍覆盖率的血浆 WGS 概念验证研究中,我们表明可以在血浆中识别出病理和生理突变特征。
  • 通过将机器学习应用于突变谱,可以将 I-IV 期癌症患者与曲线下面积为 0.96 的健康个体区分开来。
  • 询问血浆中的突变过程可能有助于更早地检测癌症,并可能有助于评估癌症风险和病因。

癌症可变风险因素的相关调查

The global burden of cancer attributable to risk factors, 2010-19: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet

  • 背景:了解可归因于潜在可改变风险因素的癌症负担程度对于制定有效的预防和缓解策略至关重要。我们分析了 2019 年全球疾病负担、伤害和风险因素研究 (GBD) 的结果,为全球癌症控制规划工作提供信息。
  • 方法:GBD 2019 比较风险评估框架用于估计归因于行为、环境和职业以及代谢风险因素的癌症负担。根据世界癌症研究基金会的标准,总共包括了 82 个风险结果对。介绍了 2019 年估计的癌症死亡人数和残疾调整生命年 (DALY) 以及这些措施在 2010 年至 2019 年期间的变化。
  • 调查结果:在全球范围内,2019 年,该分析中包含的风险因素占两性合计 4·4500 万(95% 不确定区间 4·01-4·94)死亡和 1.05 亿(95·0-116)DALY,占所有癌症死亡人数的 44·4% (41·3-48·4) 和所有 DALY 的 42·0% (39·1-45·6)。男性中有 2·8800 万 (2·60-3·18) 例可归因于风险的癌症死亡(占所有男性癌症死亡的 50·6% [47·8-54·1])和 1·58 百万(1· 36-1·84) 女性因风险引起的癌症死亡(占所有女性癌症死亡的 36·3% [32·5-41·3])。 2019 年全球风险归因癌症死亡和 DALY 的最详细的主要风险因素是吸烟,其次是饮酒高 BMI。可归因于风险的癌症负担因世界地区和社会人口学指数 (SDI) 而异,吸烟、不安全的性行为和饮酒是 2019 年低 SDI 地区可归因于风险的癌症 DALYs 的三个主要风险因素,而高 SDI 地区的 DALYs SDI 地点反映了全球风险因素排名前三。从 2010 年到 2019 年,全球可归因于风险的癌症死亡人数增加了 20·4% (12·6-28·4),DALYs 增加了 16·8% (8·8-25·0),其中代谢增加的百分比最大风险(34·7% [27·9-42·8] 和 33·3% [25·8-42·0])。
  • 解释:导致 2019 年全球癌症负担的主要风险因素是行为,而代谢风险因素在 2010 年至 2019 年期间增幅最大。减少这些可改变风险因素的暴露将降低全球癌症死亡率和 DALY 率,应量身定制政策适当地减轻当地癌症危险因素的负担。

罕见肿瘤的胚系变异分析

Comprehensive cancer predisposition testing within the prospective MASTER trial identifies hereditary cancer patients and supports treatment decisions for rare cancers. Ann Oncol

  • 背景:精准肿瘤学中的生殖系变异评估为识别患有遗传性肿瘤风险综合征的患者和探索治疗相关性开辟了新途径。在这里,我们展示了生殖系变异分析的结果及其在针对罕见癌症患者的精准肿瘤学研究中的临床意义
  • 患者和方法:在德国多中心 NCT/DKTK MASTER 试验中,对 1,485 名患有罕见癌症(79%)和/或年轻成人(77% 年龄小于 51 岁)的患者进行匹配的肿瘤对照基因组/外显子组和 RNA 测序,前瞻性观察性精准肿瘤学研究。分析了前瞻性致病性种系变异 (PGV) 评估的临床和治疗相关性,并与其他精准肿瘤学研究进行了比较。
  • 结果:10% 的患者 (n=157) 在 35 个与常染色体显性遗传癌症易感性相关的基因中携带 PGV,其中高达 75% 的患者在参与研究之前是未知的。另外 5% 的患者(n=75)是隐性遗传肿瘤风险综合征的杂合子携带者。在胃肠道间质瘤 (GIST) (28%, 11/40) 患者中发现特别高的 PGV 产量,在野生型 GISTS (50%, n=10/20)、平滑肌肉瘤 (21%, n= 19/89)和肝胰胆管癌(16%,n=16/97)。 45% 的 PGV (n=100/221) 支持治疗建议,其实施为 40% 的患者 (n=10/25) 带来了临床益处。不同精密肿瘤学研究的比较揭示了不同的 PGV 产量和种系变异分析工作流程的巨大差异。因此,我们提出了种系变异评估的详细工作流程。
  • 结论:罕见癌症患者的基因种系检测可以识别出遗传性癌症家族中的第一位患者,并可以在广泛的实体中带来临床益处。其在精准肿瘤学中的常规实施以及种系变异评估工作流程的协调将增加临床效益并促进研究。

鼻咽癌的调强放射治疗 vs. 同步放化疗

Effect of Radiotherapy Alone vs Radiotherapy With Concurrent Chemoradiotherapy on Survival Without Disease Relapse in Patients With Low-risk Nasopharyngeal Carcinoma: A Randomized Clinical Trial. JAMA

中山大学肿瘤医院Jun Ma团队

  • 重要性:基于使用二维常规放射治疗的数据,同步放化疗已成为 II 期鼻咽癌 (NPC) 的标准治疗方法。使用调强放射治疗 (IMRT) 进行化疗的作用的证据有限。
  • 目的:评估接受 IMRT 治疗的低风险 II/T3N0 期 NPC 患者是否可以安全地省略同步化疗。
  • 设计、设置和参与者:这项多中心、开放标签、随机、3期、非劣效性临床试验在中国 5 家医院进行,包括 341 名成人低危 NPC 患者,定义为 II/T3N0M0 期,无不良特征(所有淋巴结 <3 cm,无 IV/Vb 级淋巴结;无结外延伸;Epstein-Barr 病毒 DNA <4000 拷贝/mL),入组时间为 2015 年 11 月至 2020 年 8 月。最后随访日期为 2022 年 3 月 15 日。
  • 干预:患者被随机分配接受单独的 IMRT(n = 172)或同步放化疗(IMRT 与顺铂,每 3 周 100 mg/m2,共 3 个周期 [n = 169])。
  • 主要结果和措施:主要终点是 3 年无失败生存期(从随机化到任何疾病复发或死亡的时间),非劣效性为 10%。次要终点包括由欧洲癌症研究和治疗组织生活质量问卷 (QLQ- C30;范围,0-100 分;身体功能、症状控制或健康相关 QOL 的最小临床重要差异≥10;得分越高表示功能和整体健康状况越好或更差的症状)。
  • 结果:在 341 名随机患者(平均 [SD] 年龄,48 [10] 岁;30% 女性)中,334 名(98.0%)完成了试验。中位随访时间为 46 个月(IQR,34-58)。单独 IMRT 组的 3 年无失败生存率为 90.5%,而同步放化疗组为 91.9%(差异,-1.4%;单侧 95% CI,-7.4% 至 ∞;非劣效性 P 值,< .001)。在总生存期、局部复发或远处转移方面未观察到组间的显着差异单独 IMRT 组 3 至 4 级不良事件的发生率显着降低(17% vs 46%;差异,-29% [95% CI,-39% 至 -20%]),包括血液学毒性(白细胞减少症,中性粒细胞减少症)和非血液学毒性(恶心、呕吐、厌食、体重减轻、粘膜炎)。单独 IMRT 组在放疗期间的 QOL 评分显着提高,包括全球健康状况、社会功能、疲劳、恶心和呕吐、疼痛、失眠、食欲不振和便秘等领域。
  • 结论和相关性:在低风险 NPC 患者中,单独使用 IMRT 治疗导致 3 年无失败生存率不低于同步放化疗。

血TMB作为免疫治疗效果标志物的潜力

Atezolizumab versus chemotherapy in advanced or metastatic NSCLC with high blood-based tumor mutational burden: primary analysis of BFAST cohort C randomized phase 3 trial. Nat Med

  • 正在探索肿瘤突变负荷 (TMB) 作为非小细胞肺癌癌症免疫治疗结果的预测性生物标志物。 BFAST (NCT03178552)——一项开放标签、全球性、多队列试验——评估一线靶向治疗或免疫治疗对选择生物标志物的不可切除的 IIIB 或 IV 期晚期或转移性非小细胞肺癌患者的安全性和有效性使用基于血液的靶向二代测序
  • 在评估基于血液的 (b)TMB 作为 atezolizumab 疗效的生物标志物的 3 期队列 C 中,bTMB ≥ 10 的患者(N = 471)被随机分配 1:1,以根据当地护理标准接受 atezolizumab 或铂类化疗.
  • 在 bTMB ≥ 16 的人群中,队列 C 未达到其主要终点,即研究者评估的无进展生存期(风险比,0.77;95% 置信区间:0.59, 1.00;P = 0.053)。
  • 导致治疗退出的不良事件发生在 atezolizumab 组 10% 和化疗组 20% 的患者中。 atezolizumab 组 42% 的患者和化疗组 26% 的患者发生了需要特别关注的不良事件。
  • 一项预先指定的探索性分析将 bTMB 临床试验测定与 FoundationOne 液体伴侣诊断测定进行了比较,并显示出测定之间的高度一致性
  • 有必要进一步探索 bTMB 以确定最佳截止值、混杂因素、分析改进或合作生物标志物。

其它类

中医药与乙肝治疗

A systematic study of traditional Chinese medicine treating hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma based on target-driven reverse network pharmacology. Front Cell Infect Microbiol

看上去蛮特别的

  • 肝细胞癌(HCC)是一个严重的全球健康问题,乙型肝炎病毒(HBV)感染仍然是HCC的主要原因。对 HBV 相关 HCC 患者进行抗病毒治疗并同时进行抗癌治疗是标准护理。然而,尚未发现对HBV感染和HCC均具有抑制作用的药物。此外,耐药性和副作用使现有的治疗方案不理想。中药在治疗多因素HBV感染和HCC方面具有多成分、多靶点的优势。长期以来,中医一直是发现新药的宝贵资源和灵感。本研究首次应用靶向驱动的反向网络药理学系统研究中医药治疗HBV相关HCC的治疗潜力。
  • 首先,将 HBV 和 HCC 之间的 47 个共享靶点筛选为 HBV 相关的 HCC 靶点。接下来,从47个目标开始,匹配相关的化学成分和草药。建立了一个包含 47 个目标、913 种化学成分和 469 种草药的网络。然后,经过验证的结果表明,近 80% 的慢性乙型肝炎指南和原发性肝癌指南中列出的草药都包含在 469 种草药中。此外,还进行了功能分析以了解这 47 个靶标所调节的生物学过程和途径。对接结果表明,前 50 种化学成分与目标结合良好。最后,频率统计分析结果显示,469种抗HBV相关性肝癌的中药以性温、味苦、归肝经为主。
  • 总之,通过靶向驱动的方法获得了一个包含 913 种化学成分和 469 种草药的小型文库,用于治疗 HBV 相关 HCC,从而为开发治疗 HBV 相关 HCC 的治疗方式铺平了道路。

抗CD105与雄激素受体信号抑制剂耐受

Antagonizing CD105 and Androgen Receptor to Target Stromal-Epithelial Interactions for Clinical Benefit. Mol Ther

  • 雄激素受体信号抑制剂 (ARSI) 是晚期前列腺癌患者的标准治疗方法。对 ARSI 的最终抗性可能包括雄激素受体 (AR) 剪接变体 AR-V7 的表达,这种表达是一种公认的不依赖配体的雄激素信号传导方式。
  • 我们证明了 IL-6 介导的 AR-V7 表达需要 PCa 和相关成纤维细胞中的骨形态发生蛋白 (BMP) 和 CD105 受体活性。染色质免疫沉淀支持 CD105 依赖性 ID1 和 E2F 介导的 RBM38 表达。此外,RNA 免疫沉淀证明 RBM38 与 AR 隐蔽外显子 3 结合,从而能够生成 AR-V7。原发性前列腺成纤维细胞对 AR-V7 的强制表达降低了 PCa 对 ARSI 的敏感性。相反,癌症上皮细胞和相关成纤维细胞中 AR-V7 表达的下调是通过 CD105 中和抗体 carotuximab 实现的。
  • 这些令人信服的临床前研究结果启动了一项针对发生 ARSI 耐药的 PCa 患者的介入性研究。 carotuximab 和 ARSI(即恩杂鲁胺或阿比特龙)的组合为 9 名可评估的 ARSI 难治性患者中的 4 名提供了疾病稳定。循环肿瘤细胞评估显示联合治疗的反应受试者中 AR-V7 下调,并揭示了一个可预测反应的三基因组。BMP/CD105 信号传导的系统性拮抗作用可以支持 ARSI 在临床前模型和因 AR-V7 表达而产生耐药性的受试者中的再敏化。

TP53与粘液表皮样癌的干性

p53 inhibits Bmi-1-driven self-renewal and defines salivary gland cancer stemness. Clin Cancer Res

  • 目的:粘液表皮样癌(MEC)是一种鲜为人知的唾液腺恶性肿瘤,治疗选择有限。癌症干细胞 (CSC) 通过介导肿瘤复发和转移被认为是癌症进展的驱动因素。我们已经表明,临床相关的 MDM2-p53 相互作用小分子抑制剂可激活 p53 信号传导并降低 MEC 中 CSC 的比例。在这里,我们检查了 p53 在 MEC CSC 的可塑性和自我更新中的功能作用。
  • 实验:通过球体测定进行 CSC 的自我更新。我们使用 MEC 的体内皮下和原位小鼠模型评估了 p53 对肿瘤发展 (N=51) 和疾病复发 (N=17) 的影响。肿瘤切除后随访 250 天复发。
  • 结果:虽然 p53 激活不会诱导 MEC CSC 凋亡,但它通过调节 Bmi-1 表达和驱动 CSC 分化来降低干性特性,例如自我更新。相反,p53 的下调会导致 CSC 种群的扩张,同时促进肿瘤的生长。值得注意的是,p53 的治疗性激活在临床前试验中阻止了 CSC 介导的肿瘤复发。
  • 结论:总的来说,这些结果表明 p53 定义了 MEC 的干性,并表明 p53 的治疗激活可能对唾液腺粘液表皮样癌患者具有临床效用。

靶向ACh-M3R-WNT 轴与 EGFR TKI 药物耐受性

Targeting acetylcholine signaling modulates persistent drug tolerance in EGFR-mutant lung cancer and impedes tumor relapse. J Clin Invest

  • 尽管一线表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 疗法对治疗 EGFR 突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 是有效的,但现在可以理解的是,耐药持久性 (DTP) 细胞从初始治疗最终会导致耐药性。
  • 在这里,通过代谢组学和转录组学的整合,我们发现神经递质乙酰胆碱 (ACh) 在 DTP 细胞中特异性积累,并说明用 EGFR-TKI 处理提高了 ACh 生物合成中限速酶胆碱乙酰转移酶 (ChAT) 的表达通过 YAP 调解。 ACh 生物合成或 ACh 信号传导的遗传和药理学操作可以预测地调节体外和体内 DTP 形成的程度。引人注目的是,使用 FDA 批准的药物 Darifenacin 在药理学上靶向 ACh/M3R 信号传导可延缓体内肿瘤复发。
  • 从机制上讲,上调的 ACh 代谢部分通过 ACh 毒蕈碱受体 3 (M3R) 激活 WNT 信号传导介导药物耐受性。重要的是,NSCLC 患者的异常 ACh 代谢在预测 EGFR-TKI 反应率和无进展生存期中具有潜在作用。
  • 因此,我们的研究定义了一种新的治疗策略——靶向 ACh-M3R-WNT 轴——用于在 NSCLC 治疗中操纵 EGFR TKI 药物耐受性。

ARID1A-TGF-β-Smad4 轴与胆管癌

Arid1a mutation suppresses TGF-β signaling and induces cholangiocarcinoma. Cell Rep

  • 在原发性肝肿瘤胆管癌 (CC) 中同时发现激活 KRAS 突变和 SWI/SNF 复合体成员(包括 ARID1A)的功能丧失。这些突变如何协同促进CC尚未确定。
  • 使用肝细胞和胆道特异性谱系追踪的小鼠模型,我们发现 Kras 和 Arid1a 突变驱动胆道腔室中 CC 和肿瘤前体的形成,肝脏炎症加速了这些过程。使用培养的细胞,我们发现 Arid1a 缺失会导致细胞增殖、逃避细胞周期控制、衰老和染色质结构的广泛变化。值得注意的是,我们表明由 Kras/Arid1a 协同和 CC 组织损伤引起的胆道增殖反应是由 TGF-β-Smad4 肿瘤抑制通路参与失败引起的
  • 因此,我们确定 ARID1A-TGF-β-Smad4 轴对于限制胆管上皮对致癌损伤的反应至关重要,而它的缺失会导致胆管癌前病变和 CC。

自噬与细胞竞争

Non-degradable autophagic vacuoles are indispensable for cell competition. Cell Rep

  • 细胞竞争(Cell competition)是从组织中消除不需要的细胞的过程。顶端挤压(apical extrusion)是正常上皮细胞去除转化细胞的一种模式,但目前尚不清楚这一过程是如何机械影响的。
  • 在这项研究中,我们表明,由于溶酶体功能障碍,正常细胞包围的 RasV12 转化细胞中的自噬和内吞通量减弱,并且溶酶体活性的化学操作会损害顶端挤压。我们进一步发现缺乏自噬启动机制的 RasV12 细胞对正常细胞施加的消除压力具有抵抗力,这表明细胞竞争需要不可降解的自噬泡。此外,体内分析表明,自噬消融的 RasV12 细胞不太容易被细胞竞争消除,剩余的转化细胞会破坏导管完整性,导致慢性胰腺炎。
  • 总的来说,我们的研究结果阐明了自噬在细胞竞争中的积极作用,并揭示了自噬在转化细胞出现时具有维持稳态的功能。

亚克隆相互作用的量化模型

Quantification of spatial subclonal interactions enhancing the invasive phenotype of pediatric glioma. Cell Rep

  • 弥漫性中线神经胶质瘤 (DMG) 是高度侵袭性、无法治愈的儿童脑肿瘤。由于许多因素,包括异质性和弥漫性浸润,它们提出了临床挑战,使疾病管理复杂化。最近的研究已经描述了亚克隆群体的存在,这些亚克隆群体可能协同驱动促肿瘤发生过程,例如细胞侵袭。然而,缺乏对亚克隆相互作用的精确量化,这个问题延伸到其他癌症。
  • 在这项研究中,我们将入侵期间细胞相互作用的空间计算模型与克隆拆卸的患者衍生 DMG 细胞的共同进化实验相结合。我们设计了一个贝叶斯推理框架来量化具有不同入侵模式的分子和表型不同谱系之间的空间亚克隆相互作用。我们展示了这种方法如何区分真正的相互作用,其中一个克隆增强了另一个克隆的侵入性表型,显然只是由于空间受限生长的复杂动态。
  • 本研究为量化 DMG 中的亚克隆相互作用提供了一个框架。

雄激素受体与选择性多聚腺苷酸化

The androgen receptor couples promoter recruitment of RNA processing factors to regulation of alternative polyadenylation at the 3′ end of transcripts. Nucleic Acids Res

  • 前列腺癌 (PC) 依赖于雄激素受体 (AR) 信号传导。虽然激素疗法 (HT) 是有效的,但大多数患者会发展到无法治愈的去势抵抗期 (CRPC)。迄今为止,大多数提出的对 HT 的获得性抗性机制都集中在 AR 转录活性上。
  • 在这里,我们发现了 AR 在选择性切割和多聚腺苷酸化 (APA) 中的新作用。 Enzalutamide 对 AR 的抑制作用可全面调节 PC 细胞中的 APA,特异性富集与转录和 DNA 拓扑结构相关的基因,表明它们参与转录组重编程。 AR 抑制选择富含被切割和多腺苷酸特异性因子 (CPSF) 复合物识别的顺式元件的启动子远端多腺苷酸化位点 (pAs)。相反,依赖于切割刺激因子 (CSTF) 复合物的启动子近端内含子 pAs 被抑制
  • 机制上,恩杂鲁胺诱导 APA 亚复合物的重排并削弱 CPSF 和 CSTF 之间的相互作用。 AR 抑制还诱导基因启动子的共转录 CPSF 募集,从而使 pAs 的选择取决于该复合物。重要的是,支架 CPSF160 蛋白在 CRPC 细胞中上调,其消耗抑制了 HT 诱导的 APA 模式。
  • 这些发现揭示了 AR 在 APA 调节中的意外作用,并表明 APA 介导的转录组重编程代表了 PC 细胞对 HT 的适应性反应。

miR-375调控PTPN4/STAT3参与PCa进展

MicroRNA-375 is a therapeutic target for castration-resistant prostate cancer through the PTPN4/STAT3 axis. Exp Mol Med, IF2021=12.153, Q1

  • microRNA-375 (miR-375) 在前列腺癌 (PCa) 发展中的功能作用仍存在争议。以前,我们发现与去势敏感的 PCa 患者相比,去势抵抗性 PCa (CRPC) 患者的血浆外泌体 miR-375 显着升高。在这里,我们旨在确定 miR-375 如何调节 CRPC 进展,然后评估人脐带间充质干细胞 (hucMSC) 衍生的外泌体负载 miR-375 反义寡核苷酸 (e-375i) 的治疗潜力。
  • 我们使用 miRNA 原位杂交技术评估 miR-375 在 PCa 组织中的表达,使用功能获得和丧失实验来确定 miR-375 功能,并使用生物信息学方法、双荧光素酶报告基因测定、qPCR、IHC 和蛋白质印迹来确定 miR-375 的功能。在分子水平上确定和验证目标以及 miR-375 的作用。然后,评估了 e-375i 复合物对 miR-375 的拮抗作用。
  • 我们发现 miR-375 在 PCa 组织和癌症外泌体中的表达升高,与 Gleason 评分相关。 miR-375的强制表达增强了EMT标志物和AR的表达,但抑制了凋亡标志物,导致增殖、迁移、侵袭和恩杂鲁胺抗性增强,PCa细胞凋亡减少。这些影响可以通过 miR-375 沉默来逆转。从机制上讲,miR-375 直接干扰磷酸酶非受体 4 型 (PTPN4) 的表达,进而稳定磷酸化的 STAT3。 e-375i的应用可以抑制miR-375,上调PTPN4和下调p-STAT3,最终抑制PCa的生长。
  • 总的来说,我们确定了一个新的 miR-375 靶点 PTPN4,它在 STAT3 上游起作用,靶向 miR-375 可能是 PCa 的替代疗法,特别是对于具有高 AR 水平的 CRPC。

AI与前列腺癌筛查

A smart, practical, deep learning-based clinical decision support tool for patients in the prostate-specific antigen gray zone: model development and validation. J Am Med Inform Assoc

  • 目的:尽管努力改善前列腺癌 (PC) 的筛查和早期检测,但没有可用的生物标志物在前列腺特异性抗原 (PSA) 灰色区域患者中显示出可接受的性能。我们旨在为 PC 和临床显着 PC (CSPC) 开发一个基于深度学习的预测模型,该模型具有最小化参数和缺失值处理算法。
  • 材料和方法:我们回顾性分析了 2003 年 3 月至 2020 年 12 月期间从 2 个数据库收集的 18 824 例前列腺活检数据,其中 12 739 例 PSA 灰色区域为 2.0-10.0 ng/mL。 PC 和 CSPC 的密集神经网络 (DNN) 和极端梯度提升 (XGBoost) 模型是通过 5 折交叉验证开发的。将受试者工作特征曲线下面积(AUROC)与血清PSA、PSA密度、游离PSA(fPSA)部分和前列腺健康指数(PHI)的曲线下面积进行比较。
  • 结果:在内部和外部验证中,缺失值插补的 DNN 模型中的 AUROC 值分别为 0.739 和 0.708(PC)和 0.769 和 0.742(CSPC),而非插补数据集的 AUROC 值分别为 0.740 和 0.771(PC)和 0.807 和 0.771 (CSPC),分别。 DNN 模型的性能类似于 XGBoost 模型,但优于所有测试的 PC 和 CSPC 临床生物标志物。开发的 DNN 模型在有或没有缺失值插补的情况下优于 PHI、血清 PSA 和百分比 fPSA。
  • 讨论:用于缺失值插补的 DNN 模型可用于预测 PC 和 CSPC。需要建议在实际场景中进行进一步验证以用于实际实施,但我们的研究结果支持深度学习分析在临床环境中的作用越来越大。
  • 结论:成功开发并验证了使用最小的、常规使用的临床参数变量和缺失值的数据插补的 PSA 灰色区域中 PC 和 CSPC 的深度学习模型。

Flot2调控Wnt3胞间转运激活Wnt/β-catenin信号通路

The scaffolding protein Flot2 promotes cytoneme-based transport of Wnt3 in gastric cancer. Elife

  • Wnt/β-catenin 信号通路在发育和许多疾病(包括细胞增殖、迁移和分化)期间调节多个细胞过程。尽管 Wnt 蛋白具有疏水性,但它们在长距离内发挥其功能以诱导旁分泌信号传导。最近的研究已经确定了涉及 Wnt 分泌的几个因素,然而,我们对 Wnt 配体如何在细胞之间转运以与其同源受体相互作用的理解仍然存在争议
  • 在这里,我们证明胃癌细胞利用细胞因子在细胞间转运 Wnt3 以促进增殖和细胞存活。此外,我们确定了膜结合支架蛋白 Flotillin-2 (Flot2),在胃癌中经常过表达,作为这些细胞因子的调节剂。 Flot2 与 Wnt 共受体和细胞素启动子 Ror2 一起决定了胃癌中 Wnt3 细胞素的数量和长度。
  • 最后,我们表明在斑马鱼胚胎发生过程中,Flotillin 也是 Wnt8a 细胞因子所必需的,这表明 Flotillin 介导的 Wnt 在发育和疾病中对细胞因子转运的保守机制。

MDR1介导肿瘤细胞对蛋白水解靶向嵌合体的耐药性

The drug efflux pump MDR1 promotes intrinsic and acquired resistance to PROTACs in cancer cells. Sci Signal

  • 蛋白水解靶向嵌合体 (PROTACs) 是一种有前途的新型药物,可选择性降解感兴趣的细胞蛋白。针对癌基因产品的 PROTAC 正在积极探索用于癌症治疗,其中一些目前正在进行临床试验。耐药性是临床肿瘤学中的一项重大挑战,在几种癌细胞模型中已经报道了对 PROTACs 的耐药性。
  • 在这里,使用蛋白质组学分析,我们发现了癌细胞系中 PROTACs 的内在和获得性耐药机制,这些机制是由药物外排泵 MDR1 的丰度或产生介导的。通过基因消融 ABCB1(编码 MDR1)或通过共同施用 MDR1 抑制剂,使 PROTAC 抗性细胞对 PROTAC 重新敏感。在 MDR1 过表达的结直肠癌细胞中,靶向激酶 MEK1/2 或致癌突变 GTPase KRASG12C 的降解剂双重表皮生长因子受体 (EGFR/ErbB)/MDR1 抑制剂拉帕替尼协同作用
  • 此外,与单药治疗相比,MEK1/2 降解剂与拉帕替尼联合使用可改善小鼠对 MDR1 过表达 KRAS 突变结直肠癌异种移植物的生长抑制作用。
  • 总之,我们的研究结果表明,PROTAC 可能需要同时阻断 MDR1,以在癌症中实现持久的蛋白质降解和治疗反应。

p62可变剪接异构体与化疗耐药

An alternatively spliced p62 isoform confers resistance to chemotherapy in breast cancer. Cancer Res

  • 对化疗的耐药性仍然是成功治疗乳腺癌的主要障碍。超过 80% 的接受新辅助化疗 (NAC) 的患者未达到病理完全缓解。
  • 在这项研究中,我们报告了一种新型 p62 mRNA 亚型,它具有短的 3′-UTR (p62-SU, 662-nt),与乳腺癌细胞和组织标本的化学抗性有关。 p62 mRNA 异构体通过 qRT-PCR、3′-RACE 和 Northern 印迹分析的 RNA 测序进行鉴定。
  • 在体外和体内,与具有全长 3′-UTR (p62-LU, 1,485-nt) 的 p62 mRNA 异构体相比,p62-SU 的异位表达促进了乳腺癌细胞的增殖、迁移、侵袭和化学抗性。
  • 机制上,CPSF1 通过选择性多聚腺苷酸化调节 p62 的 3′-UTR。此外,p62-SU 逃避 miR-124-3p 介导的抑制并上调 p62-SU 蛋白表达,从而诱导 p62 依赖性化学抗性
  • 这些数据表明,CPSF1-p62-miR-124-3p 信号轴是降低乳腺癌对化疗敏感性的原因。

肿瘤细胞的肌成束蛋白依赖性活性

Nuclear fascin regulates cancer cell survival. Elife

  • Fascin 是 F-肌动蛋白捆绑的重要调节剂,导致增强的丝状伪足组装。 Fascin 在大多数实体瘤中也过表达,它通过控制外周和核包膜的 F-肌动蛋白结构来支持侵袭。最近,肌成束蛋白已在多种细胞类型的细胞核中被发现,但核肌成束蛋白对癌细胞行为的贡献仍然未知
  • 在这里,我们证明肌成束蛋白在细胞核内捆绑 F-肌动蛋白以支持染色质组织和有效的 DDR。肌成束蛋白直接与磷酸化的组蛋白 H3 结合,导致核肌成束蛋白水平受到调节以支持这些表型。通过核靶向肌成束蛋白特异性纳米抗体的表达或抑制组蛋白 H3 激酶来强制核肌成束蛋白积累导致增强和持续的核 F-肌动蛋白捆绑,从而降低侵袭、活力和核肌成束蛋白特异性/驱动的细胞凋亡。
  • 这些发现代表了另一个重要途径,通过该途径肌成束蛋白可以支持肿瘤发生并提供对靶向肌成束蛋白依赖性癌细胞杀伤的潜在途径的洞察。

LC3C-内吞相关通路

LEAP: a novel LC3C-dependent pathway connects autophagy, endocytic trafficking and signaling. Autophagy

  • 巨自噬/自噬起到促进体内平衡的作用,并且越来越多地被理解为选择性地靶向货物进行降解。 LC3 蛋白家族介导吞噬细胞的多种但不同的货物募集。然而,人们对 LC3 蛋白之间货物接合的特异性的基础知之甚少。
  • 使用 LC3B 和 LC3C 的无偏蛋白质相互作用筛选,我们发现了一种新的 LC3C-内吞相关通路 (LEAP),它将质膜 (PM) 货物选择性地募集到吞噬细胞。
  • 我们显示 LC3C 而不是 LC3B 定位于外周内体,并参与在 PM、内体和自噬体之间运输的蛋白质。我们确定内吞 LC3C 结合从 PM 内化的货物,包括 MET 受体酪氨酸激酶和 TFRC(转铁蛋白受体),并将它们靶向自噬降解。
  • 这些发现将 LEAP 确定为一种意想不到的 LC3C 依赖性途径,为 PM 信号传导和自噬降解的选择性耦合提供了新的理解,在癌症和其他疾病状态中具有重要意义。

TNBC的高通量药物筛选

A high-throughput drug screen reveals means to differentiate triple-negative breast cancer. Oncogene

  • 可塑性描绘了具有或多或少有利结果的癌症亚型。在乳腺癌中,三阴性亚型缺乏主要分化标志物的表达,例如雌激素受体α (ERα),其高细胞可塑性导致比其他亚型更具侵袭性和更差的预后。可塑性本身是否代表癌细胞的潜在脆弱性尚不清楚。然而,我们在这里表明,癌细胞可塑性可用于区分三阴性乳腺癌 (TNBC)
  • 使用具有 9 501 种化合物的基于高通量成像的报告药物筛选,我们确定了三种 polo 样激酶 1 (PLK1) 抑制剂作为 TNBC 细胞中 ERα 蛋白表达和下游活性的主要诱导剂。
  • PLK1 抑制上调以增加 DNA 损伤、有丝分裂停滞和最终细胞死亡为特征的细胞分化程序。
  • 此外,在 PLK1 抑制下存活的细胞降低了致瘤潜力,并且在已建立的肿瘤中靶向 PLK1 可降低细胞系和患者来源的异种移植模型中的肿瘤生长。此外,PLK1抑制后基因的上调与它们在正常乳腺组织中的表达以及乳腺癌患者更好的总生存期相关。
  • 我们的结果表明,基于 PLK1 抑制的分化疗法是治疗 TNBC 的潜在替代策略。

小儿肝母细胞瘤的单细胞分析

Single-cell analysis of hepatoblastoma identifies tumor signatures that predict chemotherapy susceptibility using patient-specific tumor spheroids. Nat Commun

  • 小儿肝母细胞瘤是婴儿和儿童最常见的原发性肝癌。仅关注肿瘤细胞的肝母细胞瘤研究表明,患者的体细胞突变和共同的起源细胞,即肝母细胞。与这些研究表明的同质性相反,肝母细胞瘤肿瘤具有高度的异质性,可能预示着预后不良。
  • 在这项研究中,我们使用单细胞转录组技术分析切除的人类小儿肝母细胞瘤标本,并确定了五种肝母细胞瘤肿瘤特征,这些特征可能解释了在这种疾病中观察到的肿瘤异质性。
  • 值得注意的是,源自患者的肝母细胞瘤球体培养物根据每个肿瘤的转录组特征预测对治疗的不同反应,为这些肿瘤的精准肿瘤学指明了前进的道路。
  • 在这项工作中,我们定义了具有单细胞分辨率的肝母细胞瘤肿瘤异质性,并证明患者来源的球体可用于评估对化疗的反应。

Dll1与放射耐受

Dll1-mediated Notch signaling drives tumor cell crosstalk with cancer associated fibroblasts to promote radioresistance in breast cancer. Cancer Res

  • 对放射治疗的抵抗是有效癌症治疗的主要障碍。肿瘤微环境 (TME) 内的癌症相关成纤维细胞 (CAF)Notch 信号传导都与放射抗性有关,但它们潜在的相互关系尚不清楚。
  • 在这里,我们报告从腔内乳腺癌患者肿瘤获得的辐照样品表达更高水平的 Notch 配体 Dll1,并且具有更多数量的表达 αSMA 和 FAP 的活化 CAF。单细胞转录组图谱进一步揭示了 Dll1+ 肿瘤中 CAF 的 αSMA+ 肌纤维母细胞亚群的富集
  • 在小鼠和人类 PDX 模型中,Dll1+ 肿瘤细胞比 Dll1- 肿瘤细胞更具放射抗性,并且 Dll1 介导的 Notch 信号的遗传和药理学阻断降低了 Dll1+ 癌症干细胞 (CSC) 和 CAF 的数量,并增加了 Dll1+ 肿瘤细胞的放射敏感性。 Dll1+ 细胞以 IL-6 依赖性方式募集 CAF,并通过表达 Notch2/3 的 CAF 促进 Wnt 配体分泌,从而驱动 Wnt/β-catenin 依赖性增加 Dll1+ CSC 功能以促进转移。
  • 豪猪抑制剂 LGK-974 抑制 Wnt 配体分泌或 IL-6 或 Dll1 的药理学阻断抑制了 CAF 依赖性增强 Dll1+ CSC 功能和放射抗性肿瘤的转移。
  • 总之,这些发现揭示了 Dll1+ 癌细胞和 CAF 之间的一种重要的串扰,它促进了转移和放射抗性,这可以在治疗上被利用来改善乳腺癌患者的预后。

RAD51保护转录复制冲突触发的复制叉断裂

RAD51 protects human cells from transcription-replication conflicts. Mol Cell

  • 肿瘤发生过程中的癌基因激活促进了 DNA 复制应激 (RS),从而推动了癌症相关染色体重排的形成。由于在同一位点同时运行的 DNA 复制和转录机制之间的冲突,可能会出现许多生理性 RS 事件。
  • RAD51 重组酶在人类细胞中的作用之一是保护经历 RS 的复制叉。在这里,我们已经确定了 RAD51 在防止转录复制冲突 (TRC) 触发复制叉断裂方面的关键作用
  • 受 RAD51 缺陷影响最大的基因组区域的特征是在早期 S 期被复制和转录,并显示出与易于发生癌症相关扩增的基因座的显着重叠。与 RAD51 在防止转录-复制冲突中的作用一致,RAD51 消耗的许多不利影响通过抑制早期 S 期转录而得到改善。
  • 我们提出了一个模型,其中 RAD51 抑制叉断裂和随后容易经历 TRC 的基因组基因座的无意扩增。

BRCA2缺陷与有丝分裂DNA合成

Mitotic DNA synthesis is caused by transcription-replication conflicts in BRCA2-deficient cells. Mol Cell

  • 异常复制导致缺乏 BRCA2 的细胞以复制不足的 DNA 进入有丝分裂,从而激活称为有丝分裂 DNA 合成 (MiDAS) 的修复机制。在这里,我们在全基因组范围内确定了当 BRCA2缺陷后发生 MiDAS 反应的位点。
  • 高分辨率分析显示,这些位点与阿非迪霉素诱导的常见易碎位点的 MiDAS 不同,因为它们映射到在早期 S 期复制的基因组区域,这些区域接近早期触发复制起点,被高度转录,并显示R环形成潜力。
  • 早期 S 期的转录抑制和 RNaseH1 过表达均降低了 BRCA2 缺陷细胞中的 MiDAS,表明转录复制冲突 (TRC) 和 R 环是 MiDAS 的来源。重要的是,在 BRCA2 缺陷细胞中鉴定的 MiDAS 位点也代表了 BRCA2 突变乳腺肿瘤中基因组重排的热点
  • 因此,我们的工作提供了一种机制,说明肿瘤易感性 BRCA2 失活如何将转录诱导的 DNA 损伤与有丝分裂 DNA 修复联系起来,从而促进癌细胞的基因组不稳定性特征。

MYBL1促进ANGPT2转录

MYBL1 induces transcriptional activation of ANGPT2 to promote tumor angiogenesis and confer sorafenib resistance in human hepatocellular carcinoma. Cell Death Dis

  • 血管生成被认为是肝细胞癌(HCC)肿瘤生长、转移的重要过程,并与癌症进展相关,提示HCC临床分子靶向药物的重要研发领域。然而,HCC 中肿瘤血管生成的分子机制仍然难以捉摸。
  • 在目前的研究中,我们证明 AMYB 原癌基因样 1 (MYBL1) 的上调与高内皮血管 (EV) 密度相关,并导致 HCC 患者预后不良。在功能上,MYBL1 过表达增强了 HCC 细胞诱导管形成、HUVEC 迁移、CAM 中新血管形成的能力,最终增强了 HCC 细胞转移,而沉默 MYBL1 则具有相反的作用。此外,具有高 MYBL1 表达的 HCC 细胞对索拉非尼治疗的抵抗力更强。我们观察到 CD31 染色在 MYBL1 过表达细胞形成的肿瘤中显着增加,但在 MYBL1 沉默肿瘤中减少。
  • 从机制上讲,MYBL1 与 ANGPT2 启动子结合并转录上调 ANGPT2 mRNA 表达。引人注目的是,用抗 ANGPT2 的单克隆抗体治疗显着抑制了 MYBL1 过表达肿瘤的生长,并有效地损害了血管生成。此外,组蛋白翻译后因子:蛋白质精氨酸甲基转移酶 5 (PRMT5)、MEP50 和 WDR5 是 MYBL1 介导的 ANGPT2 上调所必需的。重要的是,我们在大量临床 HCC 样本和几个已发表的胰腺癌、食管癌、胃腺癌和结肠癌数据集中证实了 MYBL1 和 ANGPT2 表达之间的相关性。
  • 我们的研究结果表明,MYBL1 上调 ANGPT2 表达,然后诱导血管生成并赋予 HCC 细胞对索拉非尼的抗性,MYBL1 可能代表 HCC 患者的新型预后生物标志物和治疗靶点。

SOCS2促进SLC7A11泛素化降解调控铁死亡

SOCS2-enhanced ubiquitination of SLC7A11 promotes ferroptosis and radiosensitization in hepatocellular carcinoma. Cell Death Differ

SLC7A11的相关研究

  • 放射抗性是导致肝细胞癌 (HCC) 放射治疗失败的主要原因。关于 HCC 放射抗性调控基因和潜在机制的见解正在等待深入研究。
  • 在这项研究中,通过 RNA-seq 和生物信息学分析筛选出细胞因子信号 2 (SOCS2) 的抑制因子作为 HCC 放疗的潜在预后预测因子,然后确定其在体内或体外促进 HCC 的放射敏感性。同时,溶质载体家族 7 成员 11 (SLC7A11) 和谷胱甘肽过氧化物酶 4 (GPX4) 的铁死亡负调控蛋白、细胞内脂质过氧化和 Fe2+ 浓度的测量表明,高水平的铁死亡有助于 HCC 的放射增敏。此外,SOCS2 和 SLC7A11 在 HCC 临床组织和具有不同放射敏感性的肿瘤异种移植物中表达相反。
  • 从机制上讲,SLC7A11 的 N 端结构域被 SOCS2 的 SH2 结构域特异性识别。而 SOCS2-BOX 区域的 L162 和 C166 可以结合 elongin B/C 化合物共同形成 SOCS2/elongin B/C 复合物来募集泛素分子。在此,SOCS2 充当了将附着的泛素转移到 SLC7A11 的桥梁,并促进了 SLC7A11 的 K48 连接的多泛素化降解,最终导致 HCC 发生铁死亡和放射增敏
  • 综上所述,首次证明高表达的 SOCS2 通过促进 SLC7A11 的泛素化降解和促进铁死亡,是预测 HCC 放射敏感性的生物标志物之一,这表明靶向 SOCS2 可以提高 HCC 放射治疗的效率并改善患者的预后。

克唑替尼阻断pSmad-TGFα信号

Crizotinib attenuates cancer metastasis by inhibiting TGFβ signaling in non-small cell lung cancer cells. Exp Mol Med

是否可能用于与抗PD-1治疗联用解决进展期胃癌对ICB的原发性耐药?

  • 克唑替尼是一种临床批准的酪氨酸激酶抑制剂,用于治疗具有 EML4-ALK 融合的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者。克唑替尼最初是作为 MET(HGF 受体)的抑制剂开发的,它参与转移级联反应。然而,关于克唑替尼是否抑制 NSCLC 细胞中的肿瘤转移知之甚少。
  • 在这项研究中,我们发现克唑替尼通过在 NSCLC 细胞中以不依赖 ALK/MET/RON/ROS1 的方式阻断 Smad 磷酸化来抑制 TGFβ 信号传导。分子对接和体外酶活性测定表明,克唑替尼通过竞争性抑制方式直接抑制TGFβ受体I的激酶活性。细胞追踪、划痕和跨孔迁移试验表明,克唑替尼同时抑制 TGFβ 和 HGF 介导的 NSCLC 细胞迁移和侵袭。
  • 此外,体内生物发光成像分析表明,克唑替尼抑制了 NSCLC 细胞的转移能力。
  • 我们的结果表明,克唑替尼通过抑制 NSCLC 细胞中的 TGFβ 信号传导来减弱癌症转移。因此,我们的研究结果将有助于加深我们对克唑替尼抗癌作用的理解,并为未来的临床研究提供见解。

门体分流与肝癌发生

Enterohepatic shunt-driven cholemia predisposes to liver cancer. Gastroenterology

  • 背景:每年造成数百万人死亡的肝细胞癌 (HCC) 的发病机制尚不清楚。迫切需要确定风险因素和可改变的决定因素,以及对它们如何影响 HCC 的机制性理解。
  • 方法:我们在 C57BL/6 小鼠中寻找 HCC 的早期预后指标,我们发现这些小鼠在喂食可发酵的富含纤维的饮食时容易患上这种疾病。这些标志物用于表型和询问 HCC 发展的阶段。使用从 HCC/病例对照队列中前瞻性收集的血清测试了它们的人类相关性。
  • 结果:小鼠的 HCC 易感性取决于先天性门体分流 (PSS) 的存在,这导致血清胆汁酸 (BA) 显着升高。来自不同来源的大约 10% 的小鼠表现出 PSS/胆血症,但在喂食标准食物时缺乏明显的表型。然而,喂食成分确定的饮食的 PSS/胆血小鼠出现 BA 和环氧合酶依赖性肝损伤当饮食中富含可发酵的菊粉纤维时,这种损伤会加剧并均匀地发展为 HCC。这种进展为胆汁淤积的 HCC 与恶化的胆汁血症和免疫抑制环境相关,这两者都是通过阻碍 BA 生物合成或中和IL-10 或PD-1 来预防 HCC 所必需的。对人类血清的分析表明,升高的 BA 与 HCC 的未来发展有关。
  • 结论:PSS 在 C57BL/6 小鼠中相对常见,并导致无症状胆汁血症,易患肝损伤和 HCC,尤其是在喂食可发酵的富含纤维的饮食时。人类无症状 PSS/胆血症的发病率有待调查。无论如何,血清 BA 的测量可能有助于 HCC 风险评估,可能会提醒选定的个体考虑饮食或 BA 干预措施。

肝细胞癌并肝内胆管癌的肝祖细胞起源

Combined hepatocellular-cholangiocarcinoma derives from liver progenitor cells and depends on senescence and IL6 trans-signaling. J Hepatol

  • 背景和目的:原发性肝癌包括:肝细胞癌 (HCC)、肝内胆管癌 (CCA) 和 HCC-CCA 联合肿瘤 (cHCC-CCA)。有人提出,但没有明确证明,肝祖细胞 (HPC) 可以促成肝癌的发生。我们旨在确定 HPC 是否有助于 HCC、cHCC-CCA 或两种类型的肿瘤。
  • 方法:为了在肝癌发生过程中追踪祖细胞,我们生成了含有由 Foxl1 启动子驱动的 YFP 报告基因的 Mdr2-KO 小鼠,该基因在祖细胞中特异性表达。正如我们首次观察到的,这些小鼠(Mdr2-KOFoxl1-CRE;RosaYFP)在 14-16 个月大时发展为慢性炎症和 HCC,然后在 18 个月大时发展为 cHCC-CCA 肿瘤。
  • 结果:在这个 Mdr2-KOFoxl1-CRE;RosaYFP 小鼠模型中,肝祖细胞是 cHCC-CCA 肿瘤的来源,但不是 HCC 的来源。消融祖细胞导致 cHCC-CCA 肿瘤减少,但不影响 HCC。 RNA-seq 揭示了与 HCC 肿瘤相比,cHCC-CCA 肿瘤中 IL6 信号通路的富集。 ScRNA-seq 分析显示 IL6 在衰老的免疫和实质细胞中表达,并且 IL6 是衰老相关分泌表型 (SASP) 的一部分。向 Mdr2-KOFoxl1-CRE;RosaYFP 小鼠施用抗 IL6 Ab 可抑制 cHCC-CCA 肿瘤的发展。通过阻断 IL6 转信号,cHCC-CCA 肿瘤的数量和大小减少,表明 cHCC-CCA 依赖于 IL6 转信号。此外,衰老清除剂的施用抑制了 IL6 和 cHCC-CCA 肿瘤的发展。
  • 结论:我们的研究结果表明,cHCC-CCA 而非 HCC 肿瘤起源于 HPC,并且部分来自衰老细胞的 IL6 通过 IL6 转信号在这一过程中发挥重要作用。这些发现可以增强 cHCC-CCA 肝癌的新治疗方法。
  • 总结:合并肝细胞癌-胆管癌是第三大流行的肝癌。我们表明这种肿瘤的来源是肝组织干细胞,并且这种肿瘤类型依赖于 IL6 的炎症信号传导,并且可以通过阻断 IL6 信号传导或使用衰老清除剂来抑制。

胃癌HDAC抑制与RTK/MAPK通路活性

Sensitivity towards HDAC inhibition is associated with RTK/MAPK pathway activation in gastric cancer. EMBO Mol Med

  • 胃癌是全球癌症相关死亡的第五大常见原因和第三大主要原因。 RTK/MAPK、WNT、细胞粘附、TP53、TGFβ、NOTCH 和 NFκB 信号通路的改变可被确定为主要的致癌驱动因素。改变途径的组合可能与胃癌的分子亚型有关。
  • 为了生成模型系统来研究特定遗传背景中不同途径改变的影响,我们生成了三种鼠类器官模型:RAS 激活(KrasG12D、Tp53R172H)、WNT 激活(Apcfl/fl、Tp53R172H)和弥漫型 (Cdh1fl/fl , Apcfl/fl ) 。这些类器官模型在形态和表型上是多样的,蛋白质组表达特征不同,并且具有单独的药物敏感性。
  • 根据不同的有丝分裂驱动因素和对通路的依赖程度,可以发现对 RTK/MAPK 通路干扰的不同脆弱性。此外,观察到 RTK/MAPK 通路活性与对 HDAC 抑制的敏感性之间存在关联。
  • 这一发现在胃腺癌患者衍生的类器官中得到了进一步验证,从而为 RTK/MAPK 通路改变的胃癌患者确定了一种新的治疗方法。

机器学习/组学类

全基因组连锁与有害突变选择

Most cancers carry a substantial deleterious load due to Hill-Robertson interference. Elife

蛮有意思的研究,值得一看

  • 癌症基因组表现出令人惊讶的弱负选择特征。这可能是因为选择压力放松了,或者因为全基因组连锁阻止了有害突变被去除(Hill-Robertson 干扰)。
  • 通过按全基因组突变负荷对肿瘤进行分层,我们在低突变负荷肿瘤中观察到负选择(dN/dS ~ 0.56),而其余癌症的 dN/dS 比率约为 1。这表明大多数肿瘤不会消除有害的passengers突变。为了缓冲有害的passengers突变,随着突变负担的增加,肿瘤会上调热休克途径。
  • 进化模型发现,仅 Hill-Robertson 干扰就可以重现衰减选择的模式,并估计乘客的总适应度成本平均为每个细胞的 46%。
  • 总的来说,我们的研究结果表明,在大多数肿瘤中缺乏观察到的负选择不是由于放松的选择压力,而是在全基因组连锁存在的情况下,选择无法去除有害突变

血统与肿瘤体系突变的相关性

Genetic Ancestry Correlates with Somatic Differences in a Real-World Clinical Cancer Sequencing Cohort. Cancer Discov

  • 准确的祖先推断对于确定人群之间癌症差异的遗传因素至关重要。虽然推断遗传血统的方法历来依赖于全基因组标记,但对靶向临床测序面板的适应提供了将血统推断纳入常规诊断工作流程的机会。
  • 我们表明,使用 MSK-IMPACT 临床小组捕获的标记可以定量推断全球祖先的贡献和大陆人口的混合。在一个由 45,157 名患者组成的泛癌队列中,我们观察到不同血统在体细胞改变频率方面的差异,概括了已知的并揭示了新的关联。尽管不同血统的驱动程序改变的总体流行率相当,但与欧洲血统(33%)相比,非洲血统(30%)具有临床可操作改变的患者比例较低
  • 虽然这一结果在很大程度上可以通过特定人群的癌症亚型差异来解释,但它揭示了现有精准肿瘤学干预措施服务于不同人群的程度不公平

进展/原发肿瘤的空间分析

High-dimensional and spatial analysis reveals immune landscape dependent progression in cutaneous squamous cell carcinoma. Clin Cancer Res

  • 目的:肿瘤免疫微环境会影响肿瘤的生物学行为,但其对头颈部皮肤鳞状细胞癌 (HNcSCC) 临床结果的影响在很大程度上是未知的。
  • 实验设计:我们使用多参数成像质谱流式细胞仪比较了从未进展为转移的高危 HNcSCC 的免疫环境与转移的那些。该队列包括免疫抑制患者 (IS) 和缺乏临床免疫抑制 (ACIS) 的患者。空间分析用于识别与肿瘤行为相关的细胞相互作用。
  • 结果:非进展性原发性 HNcSCC 的特征是更高的 CD8+ 和 CD4+ T 细胞反应,包括数量上增加的调节性 T 细胞。相比之下,进展的 HNcSCC 患者的原发性病变大部分缺乏 T 细胞,先天免疫细胞数量较少,检查点受体表达增加,转移性病变中的特征是 B 细胞积累。空间分析揭示了与非进展性原发性肿瘤相关的多种细胞相互作用,这些相互作用在疾病进展患者的原发性肿瘤中是不同的。肿瘤微环境的细胞区域分析还显示与原发性非进展性肿瘤相关的富含鳞状细胞的肿瘤区域。
  • 结论:肿瘤微环境中 CD8+ 和 CD4+ T 细胞的有效反应对于原发性 HNcSCC 的免疫控制至关重要。我们的研究结果表明,影响原发性肿瘤免疫反应的早期事件决定了 HNcSCC 的进展和疾病结果。

SCNA分析中的切线归一化方法与系统误差

Tangent normalization for somatic copy-number inference in cancer genome analysis. Bioinformatics

可能会用得上

  • 动机:体细胞拷贝数改变(SCNA)在癌症发展中发挥重要作用。测序和阵列数据中的系统噪声对推断 SCNA 用于癌症基因组分析提出了重大挑战。作为癌症基因组图谱 (TCGA) 的一部分,Broad Institute 基因组表征中心开发了切线归一化方法,使用来自单核苷酸多态性 (SNP) 阵列和全外显子组测序 (WES) 技术的数据生成拷贝数谱10,000 对肿瘤和匹配的正常样本。在这里,我们描述了切线方法,该方法使用正常样本的独特线性组合作为每个肿瘤样本的参考,以减去因样本而异的系统误差。我们还描述了 Tangent 的一种修改,称为 Pseudo-Tangent,当可用的正常样本很少时,它可以通过比较肿瘤轮廓之间的比较来进行降噪
  • 结果:与 SNP 阵列和 WES 分析中的传统归一化方法相比,切线归一化显着提高了信噪比 (SNR)。 Tangent 和 Pseudo-Tangent 归一化通过在对信号影响最小的情况下降低噪声来提高 SNR,并超过分析中其他步骤的贡献,例如分割算法的选择。 Tangent 和 Pseudo-Tangent 具有广泛的适用性,可以从 DNA 测序和阵列数据中更准确地推断 SCNA。
  • 可用性:Tangent 可在 https://github.com/broadinstitute/tangent 和 Docker 镜像 (https://hub.docker.com/r/broadinstitute/tangent) 。Tangent 也是 Genome Analysis Toolkit 4 (GATK4) 中拷贝数管道的归一化方法。

小研究-肿瘤的单细胞分析

Single-cell and spatial transcriptome analyses revealed cell heterogeneity and immune environment alternations in metastatic axillary lymph nodes in breast cancer. Cancer Immunol Immunother

方法可以看看。结论似乎没有很有趣的发现。

  • 背景:肿瘤异质性在开发癌症疗法(包括乳腺癌 (BC) 疗法)中起着至关重要的作用。此外,了解肿瘤微环境与系统免疫环境之间的关系也非常重要。
  • 方法:在这里,我们对来自 8 名 BC 患者的肿瘤和邻近正常组织以及腋窝淋巴结 (LN) 和外周血单个核细胞 (PBMC) 进行了单细胞、VDJ 测序和空间转录组分析。
  • 结果:我们发现骨髓细胞表现出环境依赖性可塑性,其中一组具有 M1 和 M2 特征的巨噬细胞在空间上具有高肿瘤特异性,并且与患者生存率降低有关。肿瘤部位的细胞毒性 T 细胞的进化路径与循环系统中的细胞毒性 T 细胞不同。转移性 LN 中的 T 细胞受体 (TCR) 库与肿瘤中 TCR 的一致性显着高于非转移性 LN 和 PBMC,这表明在转移性 LN 和原发性肿瘤中存在常见的新抗原。此外,转移性 LN 中的免疫环境已转变为肿瘤样状态,其中促炎性巨噬细胞和耗尽的 T 细胞上调,同时 B 细胞和中性粒细胞减少。最后,细胞相互作用表明,癌症相关成纤维细胞 (CAF) 对塑造免疫抑制微环境的贡献最大,而 CD8+ 细胞是信号响应性最强的细胞。
  • 结论:本研究揭示了微观和宏观环境的细胞结构,揭示了不同细胞在相关环境中如何分化以及它们的预后能力,并展示了细胞与空间信息相互作用的景观。

肺腺癌的分子亚型

High-resolution profiling of lung adenocarcinoma identifies expression subtypes with specific biomarkers and clinically relevant vulnerabilities. Cancer Res

了解实验方法;对PAD分型的研究可能具有较大的参考价值。

  • 肺腺癌 (LUAD) 是最常见的癌症类型之一,有多种治疗选择。需要更好的生物标志物来预测治疗反应,以指导治疗方式的选择和改进精准医疗。
  • 在这里,我们对来自癌症基因组图谱 (TCGA) 的 509 个 LUAD 病例采用了共识层次聚类方法来识别五种稳健的 LUAD 表达亚型。然后整合来自患者样本和细胞系的基因组和蛋白质组学数据,以帮助确定对靶向治疗和免疫治疗反应的生物标志物。这种方法定义了具有独特蛋白质组学和依赖性特征的亚型。
  • 亚型 4 (S4) 相关细胞系表现出对 CDK6 和 CDK6-cyclin D3 复合物基因 (CCND3) 缺失的特殊脆弱性。 S3 的特点是依赖于 CDK4、免疫相关的表达模式和改变的 MET 信号。实验验证表明,S3 相关细胞系对 MET 抑制剂有反应,导致 PD-L1 表达增加。
  • 在一个独立的真实世界患者数据集中,S3 肿瘤患者富含免疫检查点阻断 (ICB) 的应答者。 S3 和 S4 中的基因组特征被进一步确定为能够临床诊断这些亚型的生物标志物。
  • 总体而言,我们的共识层次聚类方法确定了稳健的肿瘤表达亚型,我们随后对基因组学、蛋白质组学和 CRISPR 筛选数据的综合分析揭示了亚型特异性生物学和脆弱性。这些肺腺癌表达亚型及其生物标志物可以帮助识别可能对 CDK4/6、MET 或 PD-L1 抑制剂有反应的患者,从而可能改善患者的预后。

miRNA修饰与肿瘤进展

Pan-cancer analysis of canonical and modified miRNAs enhances the resolution of the functional miRNAome in cancer. Cancer Res

了解一下作者使用的数据集

  • miRNA 的表观转录组学研究为癌症领域增加了一层新的复杂性。尽管人们对腺苷到肌苷 (A-to-I) miRNA 编辑和改变 miRNA 同种型的替代切割的兴趣快速增长,但仍然缺少对癌症中这两种修饰的同时评估。
  • 在这里,我们同时分析了多种 miRNA 修饰类型,包括 A-to-I miRNA 编辑转移 miRNA 同种型,在来自癌症基因组图谱和产生有效治疗的治疗应用研究的 38 个不同癌症队列中超过 13,000 个成人和儿童肿瘤样本数据集。研究了典型 miRNA 和更广泛的 miRNA 组在表达、聚类、失调和预后方面的差异。
  • 经典 miRNA 和修饰 miRNA 的组合提高了聚类结果的质量,勾勒出队列中独特的临床病理学特征。某些修饰的 miRNA 在癌症中表现出与其典型对应物相反的表达,可能会影响它们的靶标和功能。最后,通过实验验证了一种移位和编辑的 miRNA 异构体可以直接结合和抑制一个独特的目标。
  • 这些发现概述了超越每个 miRNA 臂一个成熟 miRNA 的成熟范式以阐明与癌症进展相关的新机制的重要性。

发育轨迹与肿瘤起源

Developmental Deconvolution for Classification of Cancer Origin. Cancer Discov.

全文资源:full remote pdf

生物学意义很好,研究框架和方法值得一看。

  • 癌症在一定程度上是一种发育性疾病,恶性肿瘤是根据细胞或组织的起源命名的。然而,缺乏系统的肿瘤起源图谱
  • 在这里,我们将 56 个发育轨迹的单细胞器官发生映射到 33 种癌症类型的 10,000 多个肿瘤的转录组。我们将肿瘤转录组解卷积为个体发育轨迹的信号。使用这些信号作为输入,我们构建了一个输出癌症起源发育多层感知器 (D-MLP) 分类器。 D-MLP(ROC-AUC:0.974 的最高预测)优于基准分类器。
  • 我们分析来自未知原发性癌症 (CUP) 患者的肿瘤,选择最困难的病例,其中广泛的多模式检查未产生明确的肿瘤类型。有趣的是,CUP 形成由发育轨迹区分的组,分类揭示了患者肿瘤的诊断。我们的结果提供了肿瘤发育起源的图谱,提供了诊断病理学的工具,并表明发育分类可能是治疗患者肿瘤的有用方法

嵌套上位增强子网络

Nested epistasis enhancer networks for robust genome regulation. Science

了解方法学

  • 哺乳动物基因组拥有跨越超长距离(> 兆碱基)的多个增强子来调节重要基因,但尚不清楚这些增强子如何协调来完成这项任务
  • 在这里,我们将多重 CRISPRi 筛选与机器学习相结合,以定义定量增强子-增强子的相互作用。我们发现超长距离增强器网络具有嵌套的多层结构,赋予基因表达的功能稳健性。
  • 实验表征表明,增强子上位性是通过三维染色体相互作用和 BRD4 凝聚来维持的。协同增强子的机器学习预测提供了一种有效的策略来识别与全基因组关联研究 (GWAS) 分析之外的疾病中的致病基因相关的非编码变异对
  • 我们的工作揭示了嵌套的上位性增强子网络,它可以更好地解释细胞内和疾病中的增强子功能。

SFGAE预测miRNA与疾病的关联

SFGAE: a self-feature-based graph autoencoder model for miRNA-disease associations prediction. Brief Bioinform

  • 越来越多的证据表明,microRNAs (miRNAs) 是各种疾病的重要生物标志物。已经提出了许多图神经网络 (GNN) 模型来预测 miRNA 与疾病的关联。然而,现有的基于 GNN 的方法存在过度平滑的问题——当堆叠多个 GNN 层时,miRNA 节点和疾病节点的学习特征嵌入无法区分。这个问题使得方法的性能对层数敏感,并且在使用更多层时会显着损害性能。
  • 在这项研究中,我们通过一种新颖的基于自特征的图自动编码器模型解决了这个问题,简称为 SFGAE。 SFGAE 的关键新颖之处在于构建 miRNA-self embeddings 和 disease-self embeddings,并让它们独立于两种类型节点之间的图交互。新颖的自特征嵌入丰富了典型聚合特征嵌入的信息,后者聚合了来自直接邻居的信息,因此严重依赖图交互。 SFGAE 采用带有注意力机制的图编码器来连接聚合特征嵌入和自特征嵌入,并采用双线性解码器来预测链接。
  • 我们的实验表明,SFGAE 实现了最先进的性能。特别是,SFGAE 在基准数据集 HMDD v2.0 和 HMDD v3.2 上改进了最近的 GAEMDA [1] 的平均 AUC,并且在使用较少(例如 10%)的训练样本时始终表现更好。此外,SFGAE 有效地克服了过度平滑的问题,并且在更深的模型(例如八层)上表现稳定。
  • 最后,我们对结肠肿瘤、食管肿瘤和肾脏肿瘤这三种人类疾病进行案例研究,并以肾脏肿瘤为例进行生存分析。结果表明,SFGAE 是预测潜在 miRNA 疾病关联的可靠工具。

“HOT”评分与肺癌预后

Immunologically active phenotype by gene expression profiling is associated with clinical benefit from PD-1/PD-L1 inhibitors in real-world head and neck and lung cancer patients. Eur J Cancer

  • 简介:识别具有整体主动免疫表型的肿瘤可能有助于选择可能从免疫治疗中受益的晚期头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 和非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者。我们的目标是开发一个可靠且稳定的评分系统来识别那些具有免疫活性的肿瘤
  • 方法:使用 421 例 HNSCC 的基因表达谱,我们开发了一个评分来识别免疫活性肿瘤。在 40 例 HNSCC 和 992 例 NSCLC 中验证了“HOT”评分。在总共 76 名患者的诊断活检与手术切除样本、未治疗与复发样本以及西妥昔单抗前后样本的配对 HNSCC 样本中测试了“HOT”评分的稳定性。在 184 名接受 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗的 HNSCC 或 NSCLC 患者中测试了“HOT”评分与总生存期 (OS) 和无进展生存期 (PFS) 之间的关联
  • 结果:基于 27 个基因表达的“HOT”评分与:(i) PD-L1 和 IDO1 表达,(ii) TCD8 浸润和 (iii) IFN-γ 通路的激活相关。比较诊断活检和手术切除标本时的 HOT 评分一致性高于未处理样本与复发或前与后西妥昔单抗样本相比。在多变量分析中,在 102 名和 82 名接受 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗的 HNSCC 或 NSCLC 患者中,HOT 评分与改善的 OS 和 PFS 相关。
  • 结论:“HOT”评分是一种简单而可靠的方法,可用于识别可能受益于 PD-1/PD-L1 抑制剂的 HNSCC 和 NSCLC 免疫活性肿瘤的真实世界患者。

Her2 乳腺癌2E亚型的独特性

Integrative genomic and transcriptomic analyses illuminate the ontology of HER2-low breast carcinomas. Genome Med

  • 背景:“HER2-low”命名法识别出在免疫组织化学中 HER2 评分为 1+/2+ 且缺乏 ERBB2 扩增的乳腺癌 (BC)。 HER2-low BCs (HLBCs) 是否构成一个独特的实体存在争议
  • 方法:我们对 99 例 HLBC 样本进行了 DNA 和 RNA 高通量分析(n = 34 例 HER2 评分 1+/HLBC-1,n = 15 例 HER2 评分 2+ 和 ERBB2 未扩增/HLBC-2N,n = 50 例评分为 2+ 且 ERBB2 拷贝数在模棱两可的范围内/HLBC-2E)。我们将突变率与纪念斯隆凯特琳癌症中心 (MSKCC) BC 队列中 1317 个样本的数据以及基因表达数据与来自 HER2 阴性和 HER2 阳性 BC 的内部队列的数据进行了比较。
  • 结果:最常见的突变发生在 PIK3CA (31/99, 31%)、GATA3 (18/99, 18%)、TP53 (17/99, 17%) 和 ERBB2 (8/99, 8%,HLBC 专用-2E)。与 HLBC-2E/N 相比,HLBC-1 的肿瘤突变负担显着更高(P = 0.04)。突变谱的比较显示,HLBCs 与 HER2 阴性和 HER2 阳性 BCs 不同,HLBC-1 更类似于 HER2 阴性肿瘤,而 HLBC-2 与 HER2 成瘾性肿瘤突变相关。潜在可操作的改变(使用 OncoKB/ESCAT 类注释)影响了 52 名患者。组内基因表达揭示了 HLBC-1 和对照 HER2 阴性 BC 之间的重叠特征,而 HLBC-2E 肿瘤总体上表现出最高的多样性。基于 RNA 的类别发现分析揭示了四个肿瘤亚群,具有 (i) 淋巴细胞活化,(ii) HER2 相关特征的独特富集,(iii) 基质重塑改变,和 (iv) PIK3CA 突变的可操作性(LAURA 分类)。
  • 结论与 HER2 阳性和 HER2 阴性 BCs 相比,HLBCs 具有明显的基因组特征;然而,IHC 类别之间的差异也被揭示,从而剖析了 HER2-low 疾病异质性的全貌。 HLBC-2E 类别具有最显着的特征,而 HLBC-1 似乎与 HER2 阴性疾病重叠。需要进一步的研究来确定 LAURA 分类的四个基因组驱动类别是否具有预后和/或预测意义。

偏最小二乘差别分析与液体活检的特征提取

Blood-based transcriptomic signature panel identification for cancer diagnosis: benchmarking of feature extraction methods. Briefs in bioinform

  • 液体活检因其微创性和发现新生物标志物的潜力而显示出用于癌症诊断的前景。然而,相关血液生物源的浓度低样本的异质性(即所识别分子的相对丰度的可变性)对生物标志物的发现构成了重大挑战。此外,每个样本的分子测量或特征(例如转录本读取计数)的数量可能在几千个数量级,而样本的数量通常要少得多,从而导致维度灾难。
  • 除其他外,这些挑战阐明了稳健的生物标志物组识别或特征提取步骤的重要性,其中在分类用于癌症检测之前确定相关的分子测量。在这项工作中,我们使用源自不同血液生物来源的转录组谱对 12 种特征提取方法进行了基准研究。对这些方法的预测性能和生物标志物组在诊断癌症或对癌症亚型进行分层时的稳健性进行了评估。
  • 在进行比较时,特征提取方法分为特征子集选择方法和变换方法。一种变换特征提取方法,即偏最小二乘判别分析,被发现在分类性能方面始终表现出色。作为基准测试研究的一部分,已创建通用管道并作为 R 包提供,以确保结果的可重复性并允许将本研究轻松扩展到其他数据集(https://github.com/VafaeeLab/bloodbased-pancancer-diagnosis)。

磨玻璃影相关肺结节的分子特征

Comprehensive characterization of genomic and radiologic features reveals distinct driver patterns of RTK/RAS pathway in ground-glass opacity pulmonary nodules. Int J Cancer

  • 与磨玻璃影 (GGO) 相关的肺结节已被认为是早期肺癌的放射学特征,并表现出惰性的生物学行为。然而,驱动基因与放射学特征以及免疫微环境之间的相关性仍然知之甚少。
  • 我们对来自 262 名中国患者的 334 个切除的肺结节进行了定制的 1021 基因面板测序,表现为 GGO。共从 58 名患者中采集了 130 个多发性肺结节。收集这些肺结节的临床病理学和放射学参数。应用免疫组织化学 (IHC) 和多重免疫荧光染色 (mIF) 分析 GGO 相关肺结节的增殖和免疫细胞标志物。
  • 与纯 GGO 结节相比,混合 GGO 结节富集浸润性腺癌 (IAC) (182/216 vs 73/118, P < .001)。 88% (294/334) 的 GGO 相关结节在 RTK/RAS 信号通路的 EGFR/ERBB2/BRAF/KRAS/MAP2K1 中携带至少一个突变,并且这些驱动基因的改变是相互排斥的。
  • 对同一患者的多灶性肺结节的分析揭示了 RTK/RAS 通路功能收敛的证据。具有 ERBB2/BRAF/MAP2K1 突变的结节往往比具有 EGFR 和 KRAS 突变的结节更惰性。
  • IHC 和 mIF 染色显示 KRAS 突变的 GGO 结节表现出更高的 CD4+ T 细胞和 CD8+ T 细胞浸润以及更强的增殖和免疫抑制信号。
  • 我们的研究展示了中国患者放射学可检测到的 GGO 相关肺结节的驱动因素,并支持 RTK/RAS 通路中的不同驱动模式对应于不同的放射学特征。

肿瘤错义耐受率

Cancer-driving mutations are enriched in genic regions intolerant to germline variation. Sci Adv

  • 人类群体中蛋白质编码变异的大型参考数据集使我们能够确定哪些基因和基因亚区域对种系遗传变异不耐受。还有越来越多的基因与严重的孟德尔疾病有关,这些基因与与癌症有关的基因重叠。
  • 我们假设癌症驱动突变可能富集在相对于体细胞变异而言缺乏种系变异的基因亚区域。我们引入了一个新指标 OncMTR(肿瘤错义耐受率),它使用基因组聚合数据库 (gnomAD) 中的 125,748 个外显子组来识别这些基因亚区。
  • 我们证明 OncMTR 可以显着预测与血液系统恶性肿瘤有关的驱动突变。不同的 OncMTR 区域富含与癌症相关的蛋白质结构域,并且在蛋白质结构上叠加 OncMTR 评分确定了功能上重要的蛋白质残基。
  • 最后,我们对来自英国生物库的 394,694 个独立外显子组进行了罕见的变异、基于基因的折叠分析,发现 OncMTR 显着改善了血液系统恶性肿瘤的遗传信号。

根据转录组学预测药物敏感性

Identifying and characterizing drug sensitivity-related lncRNA-TF-gene regulatory triplets. Brief Bioinform

哈尔滨医科大学生物信息科学与技术学院的Yunpeng Zhang团队

有机会可以看看,不错的工作。有药物敏感性数据库的使用。

  • 最近,许多研究表明lncRNA可以介导TF-基因对药物敏感性的调节。然而,仍然缺乏对 lncRNA-TF 基因调控三联体药物敏感性的系统鉴定。
  • 在本研究中,我们提出了一种新的分析方法,通过整合转录组数据和药物敏感性数据系统地识别与药物敏感性相关的 lncRNA-TF 基因调控三联体
  • 共鉴定出1570个药敏相关lncRNA-TF-基因三联体,药物与三联体之间形成16 307条关系。然后,进行了全面的表征。药物敏感性相关三联体影响多种生物学功能,包括药物反应相关途径。表型相似性分析表明,具有多个共享三联体的药物在二维结构和适应症方面具有高度相似性。此外,网络分析揭示了lncRNAs在不同药物中的多种调控机制。此外,生存分析表明,与药物敏感性相关的 lncRNA-TF 基因三联体可能是临床应用的候选预后生物标志物。
  • 接下来,使用随机游走算法,我们为三种癌症类型的患者筛选治疗药物的结果显示,基于已识别三联体的药物-细胞系异质性网络具有很高的准确性。此外,我们开发了一个用户友好的网络界面-DrugSETs (http://bio-bigdata.hrbmu.edu.cn/DrugSETs/),可用于探索与 282 种药物相关的 1570 个 lncRNA-TF 基因三联体。它还可以提交患者的表达谱以方便地预测治疗药物。
  • 综上所述,我们的研究可能会促进lncRNA在耐药机制中的研究,提高治疗的有效性。

肿瘤异质性分析

Single-cell mutation calling and phylogenetic tree reconstruction with loss and recurrence. Bioinformatics

  • 动机:肿瘤演变为异质的细胞群,可以通过不同的基因组畸变来区分。由此产生的肿瘤内异质性在癌症患者复发和治疗失败中起着重要作用,因此清楚了解每个患者的肿瘤组成和进化史是个性化治疗的关键。单细胞测序现在提供了以单个肿瘤细胞的最高分辨率解决肿瘤异质性的可能性,但也带来了与测序协议的特定噪声谱以及潜在进化过程的复杂性相关的挑战。
  • 结果:通过对噪声过程进行建模并允许突变在肿瘤进化过程中丢失或再次发生,我们提出了一种联合调用每个细胞中的突变、重建细胞之间的系统发育关系并确定突变丢失和复发的位置的方法。我们的贝叶斯方法使我们能够准确地调用突变以及量化我们在此类预测中的确定性。我们利用模拟数据展示了允许突变丢失或复发的优势,并将其应用于肿瘤单细胞测序数据。
  • 可用性:SCIϕN 可在 https://github.com/cbg-ethz/SCIPhIN 获得。

三阴乳腺癌的蛋白质组学

Proteogenomic markers of chemotherapy resistance and response in triple negative breast cancer. Cancer Discov

  • 微尺度蛋白质组学被用于探索对三阴性乳腺癌 (TNBC) 新辅助卡铂和多西他赛联合化疗的不同反应的分子基础。治疗前患者活检的蛋白质组学分析独特地揭示了与耐药性相关的代谢途径,包括氧化磷酸化、脂肪生成和脂肪酸代谢。
  • 蛋白质组学和转录组学均显示敏感性以 DNA 修复、E2F 目标、G2M 检查点、干扰素-γ 信号传导和免疫检查点成分的升高为标志。体细胞拷贝数异常的蛋白质组学分析确定了 LIG1、POLD1 和 XRCC1 所在的抗性相关的 19q13.31-33 缺失。
  • 在正交数据集中,LIG1(DNA 连接酶 I)基因缺失和/或低 mRNA 表达水平与 TNBC 中缺乏病理完全反应、较高的染色体不稳定性 (CIN) 和预后不良以及 TNBC 前的卡铂选择性耐药相关-临床模型。 LIG1 的半合子缺失也与更高的 CIN 和其他癌症类型的不良预后相关,证明了更广泛的临床意义。

血浆cfDNA的转录因子结合谱

Transcription factor-nucleosome dynamics from plasma cfDNA identifies ER-driven states in breast cancer. Sci Adv

有必要了解一下方法学

  • 雌激素受体 (ER) 和 FOXA1 的全基因组结合谱反映了 ER+ 乳腺癌的癌症状态。然而,肿瘤转录因子 (TF) 结合的常规分析在临床上是不切实际的。
  • 在这里,我们展示了血浆无细胞 DNA (cfDNA) 包含用于乳腺癌的高分辨率 ER 和 FOXA1 肿瘤结合谱。血浆中 TF 足迹的富集反映了 TF 在原始组织中的结合强度。我们使用 ER+ 乳腺癌异种移植物在血浆中定义了纯体内肿瘤 TF 特征,这可以区分具有不同 ER 状态的异种移植物。此外,特定状态的 ER 结合特征可以将人类乳腺肿瘤划分为具有显着不同 ER 表达和死亡率的组。最后,人类血浆样本中的 TF 足迹可以识别 ER+ 乳腺癌的存在。
  • 因此,血浆 TF 足迹能够对人类乳腺癌的调控格局进行微创绘图,并为跨多种肿瘤类型的临床应用开辟了广阔的可能性。

抗菌肽预测的模型基准测试

Benchmarks in antimicrobial peptide prediction are biased due to the selection of negative data. Brief Bioinform

  • 抗菌肽 (AMP) 是一组异质的短多肽,不仅针对微生物,还针对病毒和癌细胞。由于与传统抗生素相比,它们对耐药性的选择较少,因此 AMP 引起了包括生物信息学家在内的研究人员越来越多的关注。机器学习代表了新型 AMP 发现的最具成本效益的方法,因此最近开发了许多用于 AMP 预测的计算工具。
  • 在本文中,我们研究了负数据采样对模型性能和基准测试的影响。我们使用 12 种机器学习架构、单个正数据集和 11 种负数据采样方法生成了 660 个预测模型;架构和方法是在已发布的 AMP 预测软件的基础上定义的。
  • 我们的结果清楚地表明,相似的训练和基准数据集,即由相同或相似的负数据采样方法产生,会对模型性能产生积极影响。因此,为 AMP 预测模型执行的所有基准分析都存在显着偏差,此外,我们不知道哪个模型最准确。
  • 为了向研究人员提供有关 AMP 预测器性能的可靠信息,我们还创建了一个 Web 服务器 AMPBenchmark 用于公平的模型基准测试。 AMPBenchmark 可在 http://BioGenies.info/AMPBenchmark 获得。

转座子介导的抑制性标记的局部富集

Species-specific chromatin landscape determines how transposable elements shape genome evolution. Elife

不太能理解这个问题的重要性

  • 转座因子 (TE) 是自私的遗传寄生虫,以牺牲宿主适应性为代价增加其拷贝数。 TEs 的“成功”或全基因组丰度在物种之间存在很大差异。破解 TE 丰度如此之大的原因一直是进化基因组学的核心问题。我们之前提出,物种特异性 TE 丰度可能是由 TE 的宿主直接表观遗传沉默的无意后果驱动的 – 抑制性表观遗传标记从沉默的 TE 扩散到相邻序列。
  • 在这里,我们在黑腹果蝇亚群的六个物种中比较了这种 TE 介导的抑制标记的局部富集,或“TE 的表观遗传效应”,以逐步剖析这种效应在确定基因组 TE 丰度中的作用。
  • 我们发现 TE 介导的抑制性标记的局部富集很普遍,并且在物种之间甚至在物种内部都存在很大差异。虽然这种 TE 介导的效应改变了相邻基因的表观遗传状态,但我们惊讶地发现相邻基因的转录可以相互影响这种传播。重要的是,我们的多物种分析提供了能力和适当的系统发育分辨率来连接物种特异性宿主染色质调控、TE 介导的表观遗传效应、针对 TE 的自然选择强度以及单个物种特有的基因组 TE 丰度。
  • 我们的研究结果指出了宿主染色质景观在通过自私遗传寄生虫的表观遗传效应塑造基因组进化中的重要性。

胃癌单细胞图谱

scRNA-seq of gastric tumor shows complex intercellular interaction with an alternative T cell exhaustion trajectory. Nat Commun

nPatient=10

  • 胃癌 (GC) 中的肿瘤微环境 (TME) 已被证明对肿瘤控制很重要,但 GC 的具体特征尚未得到充分认识。我们从 10 名具有匹配的肿瘤旁组织和血液的 GC 患者中生成了 166,533 个细胞的图谱。
  • 我们的研究结果表明,肿瘤相关基质细胞 (TASC) 的 Wnt 信号传导和血管生成活性上调,并且与存活率呈负相关。肿瘤相关巨噬细胞和 LAMP3+ DC 参与介导 T 细胞活性并与 TASC 形成细胞间相互作用中枢。克隆型和轨迹分析表明,Tc17(IL-17+CD8+ T 细胞)起源于组织驻留记忆 T 细胞,随后可以分化为衰竭的 T 细胞,这表明 T 细胞衰竭的替代途径。
  • 我们的研究结果表明,IL17+ 细胞可能通过 IL17、IL22 和 IL26 信号传导促进肿瘤进展,突出了靶向 IL17+ 细胞和相关信号通路作为治疗 GC 的治疗策略的可能性

胰腺导管腺癌的单细胞多组学研究

Spatially restricted drivers and transitional cell populations cooperate with the microenvironment in untreated and chemo-resistant pancreatic cancer. Nat Genet

  • 胰腺导管腺癌是一种致命的疾病,治疗选择有限,生存率低。我们使用单细胞/细胞核 RNA 测序大量蛋白质组学空间转录组学细胞成像研究了来自 31 名患者(11 名未接受治疗和 20 名接受治疗)的 83 个空间样本。
  • 肿瘤细胞亚群表现出增殖、KRAS 信号传导、细胞应激和EMT的特征。映射突变和拷贝数事件将肿瘤群与正常和移行细胞区分开来,包括腺泡-导管化生和胰腺上皮内瘤变。空间转录组数据的病理学辅助反卷积确定了具有不同组织学特征的肿瘤和过渡亚群。
  • 我们展示了 TIGIT 在耗尽和调节性 T 细胞和肿瘤细胞中 Nectin 的协调表达。化学抗性样品含有三倍富集的炎症性癌症相关成纤维细胞,这些成纤维细胞上调金属硫蛋白。
  • 我们的研究揭示了对胰腺导管腺癌肿瘤复杂亚结构的更深入了解,这可能有助于改善对这种疾病患者的治疗。

综述类

细胞衰老与肿瘤

Senescence and cancer – role and therapeutic opportunities. Nat Rev Clin Oncol

  • 细胞衰老是一种稳定的终末细胞周期停滞状态,与各种大分子变化和分泌过多、促炎表型相关。细胞进入衰老可以作为肿瘤发生的障碍,因此原则上可以构成任何抗癌治疗的理想结果。矛盾的是,过去十年发表的研究表明,在某些条件和背景下,具有持久持续衰老的恶性和非恶性细胞可以获得促肿瘤发生的特性。
  • 在这篇综述中,我们首先讨论了衰老细胞抗肿瘤发生功能的主要机制,然后考虑了参与其向肿瘤促进作用转变的细胞内在和细胞外因素,概述了主要的转化和新兴临床发现。最后,我们全面描述了各种senolytic 和senomorphic 疗法及其使癌症患者受益的潜力。

线粒体DNA突变的癌症相关性

Mitochondrial DNA is a major source of driver mutations in cancer. Trends Cancer

线粒体 DNA (mtDNA) 突变是所有肿瘤中最常见的遗传事件之一,直接影响代谢稳态。尽管线粒体在能量代谢和细胞生理学中发挥着核心作用,但突变在肿瘤线粒体基因组中的作用一直存在争议。由于缺乏足够的肿瘤 mtDNA 测序数据和可用的线粒体基因组工程方法,mtDNA 变异的基因组和功能研究受到阻碍。这些障碍和围绕 mtDNA 突变对肿瘤功能影响的概念迷雾已经开始消除,揭示了理解这一重要代谢基因组在癌症起始和进展中的作用的途径。在这里,我们讨论了线粒体肿瘤遗传学的历史、最新发展和挑战,因为揭示了一类新的主要癌症相关突变的影响。

CTC诊断的微型化

Circulating tumor cell isolation for cancer diagnosis and prognosis. EBioMedicine

循环肿瘤细胞 (CTC) 是从原发性肿瘤脱落并渗入负责转移的外周血循环系统的肿瘤细胞。通过液体活检从临床样本中灵敏检测 CTC 可作为癌症诊断和预后的有效工具。目前的 CTC 检测技术主要依赖于生物标志物介导的平台,包括磁珠、微流控芯片或尺寸敏感的微滤,由于肿瘤的异质性,检测灵敏度会受到影响。最近开发了一种更灵敏、与生物标志物无关的 CTC 分离技术,其表面带电超顺磁性纳米探针能够从 1 mL 临床血液中捕获不同的 EMT 亚群 CTC。在这篇综述中,这种新策略与传统技术在生物标志物特异性、蛋白冠的影响、糖酵解对细胞表面电荷的影响以及准确的 CTC 鉴定方面进行了比较。为临床癌症管理提供了 CTC 计数与临床血液中分子谱分析和癌症预后之间的相关性。

ICB与心血管事件

Cardiovascular complications of immune checkpoint inhibitors for cancer. Eur Heart J

可以看看,说不定可以挖掘出什么idea

  • 在过去十年左右的时间里,对患有一系列实体瘤和血液系统恶性肿瘤的患者的肿瘤治疗发生了范式转变,从传统的细胞毒性化疗转向使用靶向治疗和免疫治疗的个体化癌症治疗。这种转变促进了癌症幸存者数量的显着和持续增加以及癌症诊断患者的寿命。
  • 本综述将重点关注免疫检查点抑制剂对心血管的影响,并将介绍免疫检查点抑制癌症的背景、流行病学、潜在机制、对心血管生物学的潜在见解以及潜在病例的诊断和治疗方法。我们对免疫检查点抑制剂对心血管影响的理解需要提高。然而,进化必然需要迅速。
  • 初步观察表明,免疫检查点抑制剂治疗可导致暴发性心肌炎。最近的报道扩大了免疫检查点抑制剂治疗对心血管系统的影响,包括增加心功能不全而不发生心肌炎、心律失常、静脉血栓栓塞性疾病、加速动脉粥样硬化和动脉粥样硬化相关心血管事件。免疫检查点抑制剂治疗与这些心血管事件增加之间的关联不仅限于开始治疗后最初几周内发生的事件,还可能包括治疗后数月至数年发生的事件。后一种观察结果与接受辅助或新辅助治疗的患者特别相关。
  • 需要从认识到心血管事件的增加转向目前批准的免疫检查点抑制剂疗法,再到了解导致心血管不良反应的机制,了解谁处于危险之中,并了解我们可以做些什么。

肺癌的分子分型

2021 WHO Classification of Lung Cancer: A Globally Applicable and Molecular Biomarker-Relevant Classification. J Thorac Oncol

同期文章:Incorporating Genetic Biomarkers in WHO Classification of Lung Cancer. J Thorac Oncol

了解一下肺癌临床专家们对分子分型的态度。在过去20年里,分子分型的发展虽然很快,但是在临床上暂时还没有得到广泛的运用。

维生素K与肿瘤

New insights into vitamin K biology with relevance to cancer. Trends Mol Med

  • 叶绿醌(维生素 K1)和甲基萘醌(维生素 K2 家族)对于少数蛋白质(包括凝血因子)的翻译后 γ-羧化至关重要。
  • 这些修饰的蛋白质现在与包括癌症在内的多种生理和病理过程有关。在观察性研究中,维生素 K 的摄入量与癌症发病率和死亡率呈负相关。新发现的维生素 K 在癌细胞中的功能包括激活类固醇和外源性受体 (SXR) 以及调节氧化应激、细胞凋亡和自噬。
  • 我们提供了维生素 K 生物学、维生素 K 作用的非经典机制、维生素 K 依赖性蛋白在癌症中的潜在功能以及维生素 K 摄入和癌症的观察性试验的最新信息。

未知起源肿瘤的病例讨论

Carcinoma of unknown primary: Molecular tumor board-based therapy. CA Cancer J Clin. full html

  • 一名 36 岁的女性于 2021 年 7 月因腹痛到外部医院就诊。腹部和骨盆的计算机断层扫描 (CT) 扫描显示左肝叶内有多处低密度病变,这些病变与转移性疾病有关。最大肝病灶(3.1 × 2.2 cm)活检,病理符合转移性中分化腺癌。为进一步表征肿瘤而进行的免疫组织化学 (IHC) 染色细胞角蛋白 7 (CK7) 和 CDX2 呈阳性,而 CK20、HepPar-1、Napsin A 和 GATA-3 呈阴性,与腺癌一致。鉴别诊断包括原发性胆管癌与上胃食管或胰胆管来源的转移性癌。值得注意的是,还怀疑该患者患有阿米巴病,她正在接受抗生素治疗。后来将她的护理转移到我们大学医院。初次就诊数周后对腹部和骨盆进行的随访 CT 扫描显示,肝脏低密度病变累及左右肺叶以及胰周和胃肝淋巴结,疑似恶性肿瘤。由于肝活检无法最终确定原发肿瘤,因此在初次就诊近一个月后进行了随后的内镜超声和胰周淋巴结细针抽吸。

  • 从胰周淋巴结的细针抽吸获得的细胞块材料显示细胞材料与许多上皮样肿瘤细胞群形成筛状腺和背景淋巴组织(图 1A)。上皮样肿瘤细胞显示核增大和分层,极性丧失和核膜不规则。筛状腺表现出管腔坏死和频繁的有丝分裂(图 1B)。形态学发现与淋巴结转移性腺癌一致。进行了一组 IHC 研究以进一步对肿瘤起源进行分类。肿瘤细胞 CK7 呈强阳性(图 1C),CDX2 呈片状阳性(图 1D),GATA3、CK20 和 HER2 呈阴性。该特征与上消化道癌一致,包括胃癌、食道癌和胰胆管原发癌。尽管 IHC 有助于对上消化道肿瘤和下消化道肿瘤进行分型,但在区分胃食管腺癌和胰胆管腺癌方面并不是很特异。

  • 在形态学上,没有明确的特征来区分其起源于胃、食道或胰胆部位。一些可能提示胰胆来源的软特征是肿瘤细胞的嗜酸性细胞质或泡沫状细胞质。 IHC 没有帮助,因为 CDX2 是胃肠道原发性的一般标志物。胃癌最流行的分类是 Lauren 分类,分为肠型和弥漫性亚型。1 肠型显示管状和腺性成分,而弥漫性亚型显示非粘性的单个肿瘤或没有腺体形成的印戒型细胞。在我们的案例中,肿瘤细胞表现出肠型形态。

结直肠癌筛查方案的优化

Third Asia-Pacific consensus recommendations on colorectal cancer screening and postpolypectomy surveillance. Gut

亚太地区是结直肠癌 (CRC) 病例最多的地区,也是世界上结直肠癌死亡率最高的地区之一。自 2008 年和 2015 年发布两项共识建议以来,我们在流行病学、病理学和腺瘤-癌进展的自然史方面的知识取得了重大进展。亚太地区结直肠癌筛查工作组根据本地区最新的流行病学和临床研究,结合国际研究文献,采用改良的德尔菲法,更新和修订了他们对(1)筛查方法和首选方法的建议; (2) 开始和终止 CRC 筛查的年龄; (3)筛查有CRC或晚期腺瘤家族史的个体; (4) 腺瘤患者的监测; (5) 无蒂锯齿状病变的筛查和监测和 (6) 筛查计划的质量保证。亚太地区的 13 个国家/地区参加了此次演习。来自北美和欧洲的国际顾问应邀参加。

嗜酸性粒细胞与淋巴细胞的相互作用

Eosinophil-lymphocyte interactions in the tumor microenvironment and cancer immunotherapy. Nat Immunol

可作为PAD文章中immune co-operation的背景资料。

  • 嗜酸性粒细胞是过敏性疾病的重要效应细胞和治疗靶点。新出现的数据表明,嗜酸性粒细胞浸润多种实体瘤类型,并通过至少两种非互斥机制具有多效性:与肿瘤细胞的直接相互作用,以及与淋巴细胞的错综复杂的相互作用。鉴于癌症治疗中的免疫检查点抑制革命,我们回顾了肿瘤微环境中的嗜酸性粒细胞-淋巴细胞相互作用
  • 我们还分析了嗜酸性粒细胞和淋巴细胞亚群之间的潜在相互作用,包括 T 细胞、自然杀伤细胞和先天淋巴细胞。我们就这些相互作用的后果以及嗜酸性粒细胞是如何影响对各种形式的 T 细胞介导的免疫疗法的反应的辅助细胞提供了观点,并可能在治疗上成为改善癌症免疫疗法的目标。

乳腺癌基因表达阵列预测新辅助化疗效果

Tailoring neoadjuvant treatment of HR-positive/HER2-negative breast cancers: Which role for gene expression assays?. Cancer Treat Rev

可能对gene expression arrays有不少独到的见解,可以仔细了解一波

  • 乳腺癌 (BC) 的新辅助化疗 (NACT) 增加了手术和保守手术的机会。然而,由于肿瘤体积大和/或化学敏感性低,特别是激素受体(HR)阳性/人表皮生长因子受体 2(HER2)阴性肿瘤,很大一部分患者在 NACT 后不适合进行保守手术,其病理完全缓解率低于其他 BC 亚型。另一方面,对于luminal BC,新辅助内分泌治疗可能是一种有效的替代方案。
  • 在过去的几十年中,几种基因表达测定已被引入临床实践,以便比单独的临床病理学特征更准确地定义预后并预测辅助治疗的益处。一系列研究证明了使用核心针活检进行基因表达风险检测的可行性,发现活检样本和手术样本的风险结果一致率很高。
  • 基于这些前提,最近的努力集中在利用基因表达特征来指导治疗决策,即使在新辅助环境中也是如此。几项前瞻性和回顾性研究调查了新辅助治疗前核心针活检的基因表达风险评分与以下可能性之间的相关性:1)对新辅助化疗和内分泌治疗的临床和病理反应,2)新辅助化疗和内分泌治疗后的保守手术,以及3)新辅助化疗和内分泌治疗后的生存率。
  • 本综述的目的是概述主要市售基因表达组(Oncotype DX、MammaPrint、EndoPredict、Prosigna/PAM50 和乳腺癌指数)在新辅助治疗中的潜在临床效用,以便更好地为决策提供依据使 luminal BC 超越了临床病理特征的独特贡献。

肝癌TME、分子分型

The Liver Cancer Immune Microenvironment: Therapeutic Implications for Hepatocellular Carcinoma. Hepatology

肝脏是人类原发性癌症的第六大常见部位,也是世界上癌症相关死亡的第四大原因。肝细胞癌(HCC)占肝癌的 90%。 HCC是一种流行疾病,其进展受免疫系统调节。一半的 HCC 患者接受全身治疗,传统上是索拉非尼或乐伐替尼,作为一线治疗。在过去的几年中,免疫检查点抑制剂 (ICI) 彻底改变了癌症治疗,并引起了人们对 HCC 治疗的兴趣。 2020 年,atezolizumab(抗 PD-L1)和贝伐单抗(抗 VEGF)的组合比索拉非尼提高了总体生存率,导致 FDA 批准作为晚期 HCC 患者的一线治疗药物。尽管取得了这些重大进展,但仍需要对肿瘤微环境进行更好的分子和细胞表征,因为它在 HCC 的发展和进展中起着至关重要的作用。发炎(热)和非发炎(冷)HCC 肿瘤和基因组特征与对 ICI 的反应有关。然而,没有额外的生物标志物来指导临床决策。目前正在开发其他免疫靶向策略,例如过继性 T 细胞转移、疫苗接种或病毒疗法。本综述概述了 HCC 免疫微环境、不同的细胞参与者、当前可用的免疫疗法和潜在的免疫疗法方式。

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评论

  1. 小小孩子们
    Windows Chrome 105.0.0.0
    4周前
    2022-9-03 20:45:59

    • 博主
      小小孩子们
      Windows Chrome 104.0.0.0
      4周前
      2022-9-03 20:47:36

      好像是以前在知乎里加的博主?是同一个人吗?ID好像是一样的୧(๑•̀⌄•́๑)૭

      • Bensz
        Windows Chrome 105.0.0.0
        4周前
        2022-9-03 20:49:41

        是的

      • 博主
        小小孩子们
        Windows Chrome 104.0.0.0
        4周前
        2022-9-03 20:54:20

        博客还是蛮好玩的,哈哈!不过最近更得不多,一个月5-10篇左右,而且都是医学类的文章居多了,纯当笔记本了

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