前言

本文是前沿快讯的第25期。前沿快讯栏目主要收集一些个人感兴趣的近期发表的研究，关注领域包括肿瘤的分子生物学、临床研究、流行病学等，文献类型主要是期刊论文和综述。研究介绍在Google机翻摘要的基础上进行微调，可能不一定特别准确、专业，主要目的是方便自己和大家快速了解和回顾相关领域研究进展。如果你对某个研究的细节感兴趣，请自行寻找全文进一步了解。此外，研究根据子领域会进一步细分，不过交叉领域的研究不好分为某一类，所以这个分类主要用于初级索引，并不十分准确，不喜勿喷。最后，大家看到什么特别的研究，也可以在评论区向我推荐，我会酌情收录在后面的期刊中。如无意外，前沿快讯栏目会长期更新，周期为2周-1月不等。从第5期开始，前沿快讯会新增一个CNS类，用来记录一些发表在Nature, Science或Cell杂志上的研究。从第18期开始，“肿瘤转移类”、“肿瘤代谢类”等将不再更新，而是合并至其它分类。

本期有以下知识点值得关注：

CNS类

抗体编码序列中的中尺度 DNA 特征促进体细胞超突变

Mesoscale DNA feature in antibody-coding sequence facilitates somatic hypermutation. Cell

中国科学院大学分子生物学国家重点实验室、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心、上海生化与细胞生物学研究所

非常有趣和有价值的发现！

• 由激活诱导胞苷脱氨酶 (activation-induced cytidine deaminase, AID) 启动的体细胞超变 (SHM) 在抗体编码序列中产生突变，以允许亲和力成熟。为什么这些突变本质上集中在三个不连续的互补决定区 (CDR) 上仍然是个谜。
• 在这里，我们发现易感诱变取决于单链 (ss) DNA 底物的灵活性，该灵活性由 AID 脱氨酶基序周围的中尺度序列决定。含有柔性嘧啶-嘧啶碱基的中尺度 DNA 序列可有效结合 AID 带正电的表面斑块，从而产生优先脱氨活性。
• CDR 高突变性在体外脱氨酶测定中是可模仿的，并且在使用 SHM 作为主要多样化策略的物种中进化保守。我们证明了中尺度序列改变可以调节体内变异性并促进小鼠寒冷区域的突变。
• 我们的结果显示了抗体编码序列在指导超突变中的非编码作用，为人源化动物模型的合成设计铺平了道路，以实现最佳抗体发现并解释了淋巴瘤中的 AID 诱变模式。

IL-24信号调节皮肤组织的损伤修复

A tissue injury sensing and repair pathway distinct from host pathogen defense. Cell

看上去似乎挺普通

• 病原体感染和组织损伤是破坏体内平衡的常见病理因素。先天免疫感知微生物感染并诱导细胞因子/趋化因子激活抵抗机制。
• 在这里，我们表明，与大多数病原体诱导的细胞因子相比，白介素 24 (IL-24) 主要由组织损伤后的屏障上皮祖细胞诱导，并且独立于微生物组或适应性免疫。此外，小鼠中的 Il24 消融不仅阻碍表皮增殖和再上皮化，而且阻碍真皮伤口床内的毛细血管和成纤维细胞再生。相反，稳态表皮中的异位 IL-24 诱导会触发整体上皮-间充质组织修复反应。
• 从机制上讲，IL24 表达取决于上皮 IL24 受体/STAT3 信号和缺氧稳定的 HIF1α，它们在损伤后聚集以触发涉及 IL-24 介导的受体信号和代谢调节的自分泌和旁分泌信号。
• 因此，与解决感染的病原体先天免疫感应平行，上皮干细胞感知损伤信号以协调 IL-24 介导的组织修复。

Semliki Forest 病毒-VLDLR 复合物的结构

Structure of Semliki Forest virus in complex with its receptor VLDLR. Cell

• 塞姆利基森林病毒 (Semliki Forest virus, SFV) 是一种甲病毒，在感染其脊椎动物宿主和昆虫载体期间使用极低密度脂蛋白受体 (VLDLR) 作为受体。在此，我们使用冷冻电子显微镜研究了 SFV 与 VLDLR 复合物的结构。
• 我们发现 VLDLR 通过其膜远端 LDLR A 类 (LA) 重复序列结合 SFV 的多个 E1-DIII 位点。在 VLDLR 的 LA 重复序列中，LA3 与 SFV 的结合亲和力最好。高分辨率结构显示 LA3 通过 378 Å2 的小表面积结合 SFV E1-DIII，界面上的主要相互作用涉及盐桥。
• 与单个 LA3 的结合相比，LA3 周围的连续 LA 重复促进与 SFV 的协同结合，在此期间 LA 进行轮换，允许在病毒粒子的多个 E1-DIII 位点同时进行关键相互作用，并使来自不同宿主物种的 VLDLR 结合到 SFV。

替代 CDC20 翻译亚型调整有丝分裂停滞持续时间

Alternative CDC20 translational isoforms tune mitotic arrest duration. Nature

• 有丝分裂缺陷会激活纺锤体组装检查点，从而抑制后期促进复合物共激活因子 CDC20 以诱导延长的细胞周期停滞。一旦错误得到纠正，主轴装配检查点就会被静音，从而允许后期开始发生。然而，在存在持续存在的无法解决的错误的情况下，细胞可能会经历“有丝分裂滑移”，退出有丝分裂进入四倍体 G1 状态，并避免因长时间停滞而导致的细胞死亡。使细胞能够平衡这些决斗的有丝分裂停滞和滑移行为的分子逻辑仍不清楚。
• 在这里，我们证明人类细胞通过存在保守的替代 CDC20 翻译亚型来调节其有丝分裂停滞的持续时间。下游翻译起始导致截短的 CDC20 亚型，即使在存在有丝分裂扰动的情况下，它也能抵抗纺锤体组装检查点介导的抑制并促进有丝分裂退出。
• 我们的研究支持一个模型，其中 CDC20 翻译亚型的相对水平控制有丝分裂停滞的持续时间。在长时间的有丝分裂停滞期间，新的蛋白质合成和差异化的 CDC20 亚型转换创造了一个计时器，一旦截短的 Met43 亚型达到足够的水平，就会发生有丝分裂退出。
• 改变 CDC20 亚型比率或其翻译控制的靶向分子变化或自然发生的癌症突变可调节有丝分裂停滞持续时间和抗有丝分裂药物敏感性，对人类癌症的诊断和治疗具有潜在影响。

线粒体铜 (II) 调节巨噬细胞活化

A druggable copper-signalling pathway that drives inflammation. Nature. full html

• 炎症是响应有害刺激而触发的复杂生理过程。它涉及能够清除损伤源和受损组织的免疫系统细胞。过度炎症可能因感染而发生，并且是多种疾病的标志。炎症反应的分子基础尚不完全清楚。
• 在这里，我们展示了细胞表面糖蛋白 CD44，它标志着在发育、免疫和癌症进展的背景下获得不同的细胞表型，介导了包括铜在内的金属的摄取。我们在炎性巨噬细胞的线粒体中发现了化学反应性铜 (II) 池，它通过激活过氧化氢来催化 NAD(H) 氧化还原循环。 NAD+ 的维持使代谢和表观遗传编程能够朝向炎症状态。
• 使用合理设计的二甲双胍二聚体 supformin (LCC-12) 靶向线粒体铜 (II) 可诱导 NAD(H) 库减少，从而导致代谢和表观遗传状态，从而对抗巨噬细胞活化。 LCC-12 在其他环境中干扰细胞可塑性，并减少细菌和病毒感染小鼠模型的炎症。
• 我们的工作强调了铜作为细胞可塑性调节剂的核心作用，并揭示了一种基于代谢重编程和表观遗传细胞状态控制的治疗策略。

原位可视化无序的核运输机械

Visualizing the disordered nuclear transport machinery in situ. Nature

• 大约 120 MDa 的哺乳动物核孔复合体 (nuclear pore complex, NPC) 充当细胞核和细胞质溶胶之间运输的看门人。 NPC 的中央通道充满了数百种本质无序蛋白质 (intrinsically disordered proteins, IDP)，称为 FG-核孔蛋白 (FG-NUP)。尽管 NPC 支架的结构已得到非常详细的解析，但由 FG-NUP 构建的实际运输机械（约 50 MDa）在高度解析的断层照片和/或人工计算的结构中被描述为一个约 60 nm 的孔智力。
• 在这里，我们通过使用合成生物学支持的位点特异性小分子标记方法与高度时间分辨荧光显微镜相结合，直接探测了活细胞和具有完整运输机械的透化细胞中 NPC 内重要 FG-NUP98 的构象。
• FG-NUP98 片段距离分布的单个透化细胞测量与 NPC 的粗粒度分子模拟相结合，使我们能够绘制出纳米级传输通道内未知的分子环境。我们确定该通道提供了——用弗洛里聚合物理论的术语——一个“良好的溶剂”环境。这使 FG 结构域能够采用扩展的构象，从而控制细胞核和细胞质之间的运输。
• 由于超过 30% 的蛋白质组是由 IDP 形成的，我们的研究为解决原位 IDP 的紊乱-功能关系打开了一扇窗，这在细胞信号传导、相分离、衰老和病毒进入等各种过程中都很重要。

ZnF-油菜素类固醇信号与不依赖Rht-B1b/Rht-D1b的半矮高产小麦品种设计

Reducing brassinosteroid signalling enhances grain yield in semi-dwarf wheat. Nature

中国农业大学分子设计育种前沿科学中心的Zhongfu Ni团队；转化价值极强。也是苯苯比较喜欢的研究风格。

• 小麦 (Triticum aestivum L.) 的现代绿色革命品种，高度降低的 B1b (Rht-B1b) 和 Rht-D1b 等位基因赋予其半矮化和抗倒伏植物结构。然而，Rht-B1b 和 Rht-D1b 都是编码赤霉素信号阻遏物的功能获得性突变等位基因，可稳定抑制植物生长并对氮利用效率和籽粒灌浆产生负面影响。因此，携带Rht-B1b或Rht-D1b的绿色革命小麦品种通常产量较小，需要较高的氮肥投入以维持其粮食产量。
• 在这里，我们描述了一种无需 Rht-B1b 或 Rht-D1b 等位基因即可设计半矮小麦品种的策略。我们发现 Rht-B1 和 ZnF-B（编码 RING 型 E3 连接酶）的缺失是通过自然删除约 500 千碱基的单倍块形成的半矮化植物，植物结构更紧凑，田间试验中的谷物产量显着提高（高达15.2%）。
• 进一步的遗传分析证实，在没有 Rht-B1b 和 Rht-D1b 等位基因的情况下，ZnF-B 的缺失通过减弱油菜素类固醇 (BR) 感知诱导了半矮化性状。 ZnF 作为 BR 信号激活剂，促进 BR 信号阻遏物 BRI1 激酶抑制剂 1 (TaBKI1) 的蛋白酶体破坏，而 ZnF 的缺失可稳定 TaBKI1 以阻断 BR 信号转导。
• 我们的研究结果不仅确定了一个关键的 BR 信号调节剂，而且还提供了一种创新策略，通过操纵 BR 信号通路来维持小麦生产来设计高产半矮小麦品种。

多感官学习将神经元绑定到跨模态记忆印迹中

Multisensory learning binds neurons into a cross-modal memory engram. Nature. full html

基本响应过程和多模态AI大模型挺像

• 将多种感官线索与物体和经验相关联是一个基本的大脑过程，可以提高物体识别和记忆性能。然而，在学习过程中结合感觉特征和增强记忆表达的神经机制尚不清楚。
• 在这里，我们展示了果蝇的多感官食欲和厌恶记忆。结合颜色和气味可以提高记忆力，即使单独测试每种感官方式也是如此。神经元功能的时间控制显示视觉选择性蘑菇体 Kenyon 细胞 (KCs) 是多感官训练后增强视觉和嗅觉记忆所必需的。
• 头部固定果蝇的电压成像表明，多感官学习结合了特定模态 KC 流之间的活动，因此单模态感觉输入会产生多模态神经元反应。结合发生在嗅觉和视觉 KC 轴突区域之间，这些轴突接受价态相关的多巴胺能增强，并向下游传播。多巴胺局部释放 GABA 能抑制作用，允许跨越 KC 的血清素能神经元内的特定微电路充当先前“模式选择性”KC 流之间的兴奋性桥梁。
• 因此，跨模态绑定将表示每种模态的记忆痕迹的 KC 扩展为表示另一种模态的 KC。这种印痕的扩大提高了多感官学习后的记忆性能，并允许单一的感官特征来检索多模态体验的记忆。

Csx28 是一种增强 CRISPR-Cas13b 依赖性抗噬菌体防御的膜孔

Csx28 is a membrane pore that enhances CRISPR-Cas13b–dependent antiphage defense. Science

• VI 型 CRISPR-Cas 系统使用 RNA 引导的核糖核酸酶 (RNase) Cas13 来保护细菌免受病毒侵害，其中包括一些系统编码假定的膜蛋白，这些蛋白在 Cas13 介导的防御中的作用尚不清楚。
• 我们表明，属于 VI-B2 型系统的 Csx28 是一种跨膜蛋白，有助于在病毒感染后减缓细胞代谢，增强抗病毒防御。
• 高分辨率冷冻电子显微镜显示 Csx28 形成八聚体孔状结构。这些 Csx28 孔在体内定位于内膜。 Csx28 在体内的抗病毒活性需要 Cas13b 对病毒信使 RNA 进行序列特异性切割，随后导致膜去极化、减慢新陈代谢并抑制持续的病毒感染。
• 我们的工作提出了一种机制，通过该机制，Csx28 作为下游的 Cas13b 依赖性效应蛋白，使用膜扰动作为抗病毒防御策略。

集成光子神经网络与机器学习

Experimentally realized in situ backpropagation for deep learning in photonic neural networks. Science

集成光子神经网络是一个比较前沿、很有前途的研究方向。

• 集成光子神经网络（integrated photonic neural networks）为节能高吞吐量机器学习提供了一个有前途的平台，具有广泛的科学和商业应用。光子神经网络使用与非线性交错的 Mach-Zehnder 干涉仪网格网络有效地转换光学编码输入。
• 我们通过实验训练了一个三层、四端口的硅光子神经网络，该网络具有可编程移相器和光功率监控，以使用“原位反向传播”解决分类任务，这是一种最流行的训练传统神经网络方法的光子模拟。
• 我们通过干扰前向和后向传播光来测量移相器电压的反向传播梯度，并模拟在 MNIST 图像识别给定误差下训练的 64 端口光子神经网络的原位反向传播。所有实验的表现都与数字模拟相当 (>94% 的测试准确率）和能量缩放分析指出了通往可扩展机器学习的途径。
• Bensz/ChatGPT： 集成光子神经网络是一种基于光子学的人工神经网络，它使用光子芯片代替传统的电子芯片实现神经网络的计算和通信。相比传统的电子芯片，光子芯片具有高速、低功耗、低噪声、高精度等优点，能够实现更高效、更稳定的神经网络计算。集成光子神经网络利用光波的强度和相位来表示神经元的激活状态和连接强度，通过光学器件（例如光栅、激光器、调制器等）实现光信号的处理和传输，以及光探测器来读取输出结果。光子芯片中的光学元件可以通过集成光刻技术实现微米级别的尺寸，从而可以在一个小型芯片上集成大量的光子元件，实现高密度、高效率的计算。目前，集成光子神经网络已经被应用于机器学习和深度学习等领域，例如图像识别、语音识别、自然语言处理等。与传统的电子神经网络相比，集成光子神经网络在处理大规模数据时具有更高的计算速度和能耗效率，可以为人工智能的发展提供更多的可能性。

细丝缠绕和解聚的动力学研究

Ultrafast reversible self-assembly of living tangled matter. Science

斯坦福大学生物工程系、佐治亚理工学院化学与生物分子工程学院、麻省理工学院数学系的合作

好特别的研究呀

• 缠结的活性细丝（filament）在自然界中无处不在，从染色体 DNA 和纤毛毯到根网络和蠕虫群。活性和弹性如何促进缠结物质的集体拓扑转变尚不清楚。
• 我们研究了加利福尼亚黑虫 (Lumbriculus variegatus)，它们会在几分钟内慢慢形成缠结，但可以在几毫秒内解开缠结。
• 结合超声成像、理论分析和模拟，我们开发并验证了一个机械模型，该模型解释了单个活性细丝的运动学如何决定它们的紧急集体拓扑动力学。该模型表明，共振交替的螺旋波既可以形成缠结，又可以超快地解开缠结。
• 通过确定拓扑自转变的一般动力学原理，我们的结果可以为设计拓扑可调活性材料的类别提供指导。

休眠孢子对营养物质响应依赖窄离子通道

Bacterial spore germination receptors are nutrient-gated ion channels. Science

这个现象已经发现很久，但机制一直不太明确

• 细菌孢子（bacterial spores）可以抵抗抗生素和灭菌，并且可以在数十年内保持新陈代谢不活跃，但它们可以快速发芽并恢复生长以响应营养。嵌入孢子膜中的广泛保守受体可检测营养物质，但孢子如何转导这些信号仍不清楚。
• 在这里，我们发现这些受体形成寡聚膜通道。预测会扩大通道的突变会在没有营养物质的情况下启动发芽，而那些缩小通道的突变会阻止离子释放和发芽以响应营养物质。
• 在营养生长期间表达具有加宽通道的受体会导致膜电位丧失和细胞死亡，而向表达野生型受体的细胞添加萌发剂会引发膜去极化。
• 因此，萌发受体充当营养门控离子通道，离子释放启动休眠退出。

RAD51 绕过 CMG 解旋酶促进复制叉逆转

RAD51 bypasses the CMG helicase to promote replication fork reversal. Science

• 复制叉逆转（replication fork reversal）保护基因组完整性作为复制应激反应。 DNA 转位酶和 RAD51 重组酶催化逆转。然而，仍然不知道为什么需要 RAD51 以及在逆转过程中复制机制会发生什么。
• 我们发现 RAD51 使用其链交换活动来绕过复制解旋酶，它仍然与停滞的叉子结合。如果卸载解旋酶，则不需要 RAD51 进行叉子反转。因此我们认为，RAD51 在解旋酶后面创建一个亲本 DNA 双链体，该解旋酶用作 DNA 转位酶的底物以进行分支迁移以创建反向叉结构。
• 我们的数据解释了叉子逆转是如何发生的，同时将解旋酶保持在一个准备重新开始 DNA 合成和完成基因组复制的位置。
• Di Jiang 评论： DNA 复制受到阻碍合成和威胁基因组稳定性的障碍的挑战，包括 DNA 损伤。对这种复制压力的常见反应是复制叉逆转，其中亲本 DNA 重新退火并形成新的子链双链体。刘等人。描述一种依赖于重组酶 RAD51 的机制，通过该机制细胞可以在不卸载复制机制的情况下完成逆转，包括解旋酶复合物，一旦复制开始就无法重新加载。这种机制解释了逆转如何帮助细胞耐受复制压力并在复制障碍被移除后迅速恢复 DNA 合成。

肿瘤免疫类

组织驻留记忆 T 细胞引发的早期免疫压力塑造了非小细胞肺癌的肿瘤进化

Early immune pressure initiated by tissue-resident memory T cells sculpts tumor evolution in non-small cell lung cancer. Cancer Cell. full html

• 组织驻留记忆 T (TRM) 细胞提供针对局部感染的免疫防御，并可抑制癌症进展。然而，尚不清楚慢性炎症在多大程度上影响 TRM 激活，以及肿瘤发生前组织中存在的 TRM 细胞是否影响人类癌症的演变。
• 我们对从不吸烟者 (NS) 和曾经吸烟者 (ES) 中的健康肺和肺癌进行了深入分析，发现了 ES 肺中具有 TRM 样表型的细胞增强免疫监视的证据。在临床前模型中，肿瘤发生前存在的肿瘤特异性或旁观者 TRM 样细胞促进了免疫细胞募集，通过丧失 MHC I 类蛋白表达和对免疫检查点抑制剂的抗性导致肿瘤免疫逃逸。
• 在人类中，只有 ES 患者出现的肿瘤经历了克隆免疫逃避，与烟草相关的诱变特征或致癌驱动因素无关。
• 这些数据表明，在肿瘤发展之前增强的 TRM 样活性会影响肿瘤免疫原性的演变，并可能影响免疫治疗结果。

临床类

对转移性前列腺癌的可操作突变采取行动

Acting on Actionable Mutations in Metastatic Prostate Cancer. J Clin Oncol

这种文章类型比较少见

• Oncology Grand Rounds 系列旨在将杂志上发表的原始报告纳入临床背景。案例介绍之后是诊断和管理挑战的描述、相关文献的回顾以及作者建议的管理方法的总结。
• 本系列的目的是帮助读者更好地了解如何将关键研究的结果（包括发表在《临床肿瘤学杂志》上的研究结果）应用于他们自己临床实践中的患者。
• 大约四分之一的男性患有转移性去势抵抗性前列腺癌在同源重组修复途径中具有基因组改变，聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂作为相应的治疗选择。如何将基因组信息和相关治疗方案纳入前列腺癌的治疗决策和治疗顺序仍然具有挑战性。
• BRCA2 突变的男性似乎从 PARP 抑制剂中获益最多，尽管早期联合标准疗法的治疗尚未显示总体生存获益，但对某些男性而言，早期加入 PARP 抑制剂可能还有其他益处。

Sotorasib 疗效在经治 KRAS G12C 突变非小细胞肺癌患者中的长期结果和分子相关性：CodeBreaK 100 的 2 年分析

Long-Term Outcomes and Molecular Correlates of Sotorasib Efficacy in Patients With Pretreated KRAS G12C-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer: 2-Year Analysis of CodeBreaK 100. J Clin Oncol

• 临床试验通常包括在不同时间成熟的多个终点。初始报告通常基于主要终点，可能会在关键的计划联合主要或次要分析尚不可用时发布。临床试验更新提供了一个机会来传播发表在 JCO 或其他地方的研究的更多结果，这些研究的主要终点已经报告。
• 据我们所知，在 CodeBreaK 100 临床试验（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT03600883）的最长随访中，我们评估了 KRAS^G12C 抑制剂的长期Sotorasib 在 KRAS^G12C 突变的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中的长期疗效、安全性和生物标志物。
• 这项多中心、单组、开放标签的 I 期/II 期试验招募了 174 名 KRAS^G12C 突变、局部晚期或转移性 NSCLC 患者，这些患者在之前的治疗中出现进展。患者 (N = 174) 每天一次接受 sotorasib 960 mg，主要终点为 I 期安全性和耐受性以及 II 期客观缓解率 (ORR)。
• Sotorasib 的 ORR 为 41%，中位反应持续时间为 12.3 个月，无进展生存期 (PFS) 为 6.3 个月，总生存期 (OS) 为 12.5 个月，2 年 OS 率为 33%。在 40 名 (23%)不同 PD-L1 表达水平的患者、一定比例的体细胞 STK11 和/或 KEAP1 改变的患者中均可观察到长期临床获益（PFS ≥ 12 个月），并且与较低的基线循环肿瘤 DNA 相关水平。 Sotorasib 耐受性良好，几乎没有迟发性治疗相关毒性，均未导致治疗中断。
• 这些结果证明了 sotorasib 的长期益处，包括在预后不良的亚组中。

Adagrasib 治疗携带 KRAS^G12C 突变的晚期实体瘤

Adagrasib in Advanced Solid Tumors Harboring a KRAS^G12C Mutation. J Clin Oncol

• 目的：Adagrasib 是一种 KRAS^G12C 抑制剂，已在 KRAS^G12C 突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 和结直肠癌 (CRC) 患者中显示出临床活性。 KRAS^G12C 突变很少发生在其他实体瘤类型中。我们报告了阿达格拉西在其他携带 KRAS^G12C 突变的实体瘤患者中的临床活性和安全性评估。
• 方法：在 KRYSTAL-1 研究的 II 期队列（NCT03785249；https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03785249；Ib 期队列）中，我们评估了 adagrasib（600 mg 口服，每天两次）在KRAS^G12C 突变的晚期实体瘤（不包括 NSCLC 和 CRC）。主要终点是客观反应率。次要终点包括反应持续时间、无进展生存期、总生存期和安全性。
• 结果：截至 2022 年 10 月 1 日，64 名 KRAS^G12C 突变实体瘤患者入组，63 名患者接受治疗（中位随访 16.8 个月）。既往接受全身治疗的中位数为 2。在基线时患有可测量疾病的 57 名患者中，有 20 名 (35.1%) 患者观察到客观反应（全部为部分反应），其中 7/21 (33.3%) 的胰腺和5/12 (41.7%) 发生在胆道癌中。中位反应持续时间为 5.3 个月（95% 置信区间 [CI]，2.8 至 7.3），中位无进展生存期为 7.4 个月（95% CI，5.3 至 8.6）。在 96.8% 的患者中观察到任何级别的治疗相关不良事件 (TRAE)，在 27.0% 的患者中观察到 3 至 4 级；没有 5 级 TRAE。 TRAE 并未导致任何患者停止治疗。
• 结论：Adagrasib 在这个罕见的 KRAS^G12C 突变实体瘤患者队列中表现出令人鼓舞的临床活性并且耐受性良好。

Tau 靶向反义寡核苷酸 MAPTRx 治疗轻度阿尔茨海默病：一项 1b 期、随机、安慰剂对照试验

Tau-targeting antisense oligonucleotide MAPTRx in mild Alzheimer’s disease: a phase 1b, randomized, placebo-controlled trial. Nat Med

Clinicaltrials.gov 注册号：NCT03186989

• Tau 在阿尔茨海默病 (AD) 病理生理学中起着关键作用，越来越多的证据表明降低 tau 可能会减轻这种病理。我们试图用靶向 tau 的反义寡核苷酸 (MAPTRx) 抑制 MAPT 表达，并降低轻度 AD 患者的 tau 水平。
• 一项随机、双盲、安慰剂对照、多剂量递增的 1b 期试验评估了 MAPTRx 的安全性、药代动力学和靶向参与。在 13 周的治疗期间，每 4 周或 12 周按 3:1 随机分配四个递增剂量队列，并随机分配至鞘内推注 MAPTRx 或安慰剂，随后是 23 周的治疗后期。主要终点是安全性。次要终点是脑脊液（CSF）中的 MAPTRx 药代动力学。预先指定的关键探索性结果是 CSF 总 tau 蛋白浓度。
• 46 名患者参加了该试验，其中 34 名随机分配至 MAPTRx，12 名分配至安慰剂。 94% 的 MAPTRx 治疗患者和 75% 的安慰剂治疗患者报告了不良事件；都是轻度或中度的。在 MAPTRx 治疗的患者中没有报告严重的不良事件。
• 在 60 mg（四次剂量）和 115 mg（两次剂量）MAPTRx 组中，观察到 CSF 总 tau 浓度的剂量依赖性降低，在最后一次给药后 24 周时与基线相比平均降低了 50% 以上。

系列研究-孕产妇健康微观模拟模型

Simulation-based estimates and projections of global, regional and country-level maternal mortality by cause, 1990-2050. Nat Med

• 孕产妇死亡率是一项重大的全球健康挑战。尽管全球在减少孕产妇死亡方面取得了进展，但鉴于孕产妇死亡的原因众多且经常漏报，衡量指标仍然具有挑战性。
• 我们为 200 个国家和地区的女性开发了全球孕产妇健康微观模拟模型，其中考虑了个人生育偏好和临床病史。人口统计、流行病学、临床和卫生系统数据是从多个来源合成的，包括医学文献、民事登记生命统计系统以及人口和健康调查数据。
• 我们根据 1990 年至 2015 年的经验数据对模型进行了校准，并使用 2016 年至 2020 年的指标评估了我们模型的预测准确性。
• 我们预测了每个国家从 1990 年到 2050 年的孕产妇健康指标，并估计 1990 年至 2020 年间全球孕产妇死亡率每年下降从 587,500（95% 不确定性区间 (UI) 520,600-714,000）增加 40% 以上到 337,600（95% UI 307,900-364,100），预计到 2030 年将减少到 327,400（95% UI 287,800-360,700），到 2050 年将减少到 320,200（95 % UI 267,100-374,600) 。全球孕产妇死亡率预计到 2030 年将下降到 167 (95% UI 142-188)，其中 58 个国家超过 140，这表明按照目前的趋势，孕产妇死亡率可持续发展目标是不太可能见面。基于我们结构模型的发展，未来的研究可以确定特定背景下的政策干预措施，使各国能够加速减少孕产妇死亡率。

系列研究-孕产妇健康微观模拟模型

A simulation-based comparative effectiveness analysis of policies to improve global maternal health outcomes. Nat Med

哈佛健康决策科学中心

• 可持续发展目标包括一个目标，即到 2030 年将全球孕产妇死亡率 (MMR) 降至每 100,000 例活产中有 70 例孕产妇死亡，没有一个国家超过 140 例。但是，按照目前的趋势，目标不太可能实现。
• 我们使用经过经验校准的全球孕产妇健康微观模拟模型，该模型模拟 200 个国家和地区的女性个体，以评估 2022 年至 2030 年不同干预措施和策略的影响。尽管个别干预措施对孕产妇死亡率的降低幅度很小，但综合策略更为有效。同时增加设施出生、提高临床服务的可用性和设施的护理质量以及改善与护理的联系的策略将在 2030 年产生 72 的预计全球孕产妇死亡率（95% 不确定区间 (UI) = 58-87）。增加计划生育和基于社区的干预措施的综合战略将产生更大的影响，预计 MMR 为 58 (95% UI = 46-70)。
• 虽然可能需要由多种干预措施组成的综合战略来实现孕产妇死亡率的大幅降低，但不同干预措施的相对优先级因环境而异。
• 我们的区域和国家层面的估计可以帮助指导在特定情况下确定优先事项，以加速改善孕产妇健康。

其它类

PBRM1 缺陷型 PBAF 复合物靶向异常基因组位点以激活透明细胞肾细胞癌中的 NF-κB 通路

PBRM1-deficient PBAF complexes target aberrant genomic loci to activate the NF-κB pathway in clear cell renal cell carcinoma. Nat Cell Biol

• PBRM1 编码 PBAF SWI/SNF 染色质重塑子的辅助亚基，PBRM1 失活是肾癌中的常见事件。然而，PBRM1 丢失对染色质重塑的影响尚未得到很好的研究。
• 在这里，我们表明，在 VHL 缺陷型肾肿瘤中，PBRM1 缺陷导致异位 PBAF 复合物定位于从头基因组位点，激活促肿瘤 NF-κB 通路。 PBRM1 缺陷型 PBAF 复合物保留了 SMARCA4 和 ARID2 之间的关联，但松散地束缚了 BRD7。PBAF 复合物从启动子近端区域重新分布到包含 NF-κB 基序的远端增强子，从而提高 PBRM1 缺陷模型和临床样本中的 NF-κB 活性。
• SMARCA4 的 ATPase 功能维持染色质对 PBRM1 丢失特有的预先存在和新获得的 RELA 的占据，从而激活下游靶基因表达。蛋白酶体抑制剂硼替佐米废除 RELA 占据，抑制 NF-κB 激活并延迟 PBRM1 缺陷肿瘤的生长。
• 总之，PBRM1 通过抑制残留的 PBRM1 缺陷型 PBAF 复合物对促肿瘤 NF-κB 靶基因的异常释放来保护染色质。

对 16 种 SARS-CoV-2 疫苗组合的高维分析揭示了与免疫原性相关的淋巴细胞特征

High-dimensional analysis of 16 SARS-CoV-2 vaccine combinations reveals lymphocyte signatures correlating with immunogenicity. Nat Immunol

挺有意思的发现，但深层次的原因似乎并未涉及。

• 针对严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS‑CoV‑2) 开发的一系列疫苗为跨不同平台研究免疫提供了独特的机会。
• 在一个单中心队列中，我们分析了五种 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 疫苗接种后的体液和细胞免疫区室，这些疫苗涵盖三种技术（腺病毒、mRNA 和灭活病毒），以 16 种组合进行接种。
• 对于腺病毒和灭活病毒疫苗，与同源方案相比，异源组合通常具有更高的免疫原性。作为第二剂的 mRNA 疫苗产生了最强的抗体反应，并诱导了最高频率的刺突结合记忆 B 细胞，而与初免疫苗无关。用灭活病毒疫苗引发会增加 SARS-CoV-2 特异性 T 细胞反应，而加强免疫则不会。不同的疫苗组合引发了不同的免疫特征，表明免疫反应是由所用疫苗的类型和接种顺序决定的。
• 这些数据为改进未来针对病原体和癌症的疫苗策略提供了框架。

嘌呤合成代谢通过 m6A 介导的表观转录组调节在肝细胞癌中产生治疗脆弱性

Purine anabolism creates therapeutic vulnerability in hepatocellular carcinoma via m6A-mediated epitranscriptomic regulation. Hepatology

听上去该研究似乎挺简单的

• 嘌呤是细胞基因组的组成部分，在肿瘤中可以看到过量的嘌呤核苷酸。然而，嘌呤代谢如何在肿瘤中失调并影响肿瘤发生仍然不清楚。
• 对取自 62 名肝细胞癌 (HCC) 患者的肿瘤和相关非肿瘤肝组织进行了嘌呤生物合成和嘌呤降解途径的转录组学和代谢组学分析。我们发现在 HCC 肿瘤中，大多数嘌呤合成基因被上调，而嘌呤降解基因被抑制。高嘌呤合成代谢与与患者预后相关的独特体细胞突变特征相关。
• 从机制上讲，我们发现增加嘌呤合成代谢通过上调 RNA N6-甲基腺苷修饰促进 DDR 机制的表观转录组失调。高嘌呤合成代谢 HCC 对 DDR 靶向药物敏感，但对标准 HCC 治疗不敏感，这与包含 724 名患者的五个独立 HCC 队列的临床结果相关。
• 我们进一步表明，高嘌呤合成代谢决定了体外和体内 5 种 HCC 细胞系对 DDR 靶向药物的敏感性。
• 总之，我们的结果揭示了嘌呤合成代谢在调节 DDR 中的核心作用，可用于治疗 HCC。

β 受体阻滞剂增强蒽环类化疗对TNBC的疗效

Beta-blockade enhances anthracycline control of metastasis in triple-negative breast cancer. Sci Transl Med

• β-肾上腺素能阻滞剂与三阴性乳腺癌 (TNBC) 患者的癌症存活率提高有关，但这些影响的机制仍不清楚。
• 在临床流行病学分析中，我们确定了 β 受体阻滞剂的使用和蒽环类化疗在预防 TNBC 进展、疾病复发和死亡率方面的关系。我们概括了 β 阻滞剂对 TNBC 异种移植小鼠模型中蒽环类药物疗效的影响。在 TNBC 的转移性 4T1.2 和 MDA-MB-231 小鼠模型中，β-阻断剂通过减少转移发展提高了蒽环类多柔比星的疗效。
• 我们发现，在没有 β 阻滞剂的情况下，单独使用蒽环类药物化疗可通过肿瘤细胞诱导神经生长因子 (NGF) 来增加乳腺肿瘤中的交感神经纤维活性和去甲肾上腺素浓度。此外，使用临床前模型和临床样本，我们发现蒽环类化疗上调了肿瘤细胞中的 β2-肾上腺素能受体表达和受体信号传导。使用 6-羟基多巴胺或肿瘤细胞中 NGF 或 β2-肾上腺素能受体的基因缺失抑制乳腺肿瘤中交感神经信号的神经毒素通过减少异种移植小鼠模型中的转移来增强蒽环类化疗的治疗效果。
• 这些发现揭示了蒽环类化疗的神经调节作用破坏了其潜在的治疗效果，这可以通过抑制肿瘤微环境中的 β2-肾上腺素能信号传导来克服。用辅助性 β2-肾上腺素能拮抗剂补充蒽环类化疗代表了加强 TNBC 临床管理的潜在治疗策略。

剪接因子 SRSF1 促进胰腺炎和 KRAS^G12D 介导的胰腺癌

Splicing Factor SRSF1 Promotes Pancreatitis and KRAS^G12D-Mediated Pancreatic Cancer . Cancer Discov

• 炎症与胰腺导管腺癌 (PDAC) 密切相关，这是一种高度致命的恶性肿瘤。失调的 RNA 剪接因子已在肿瘤发生中得到广泛报道，但它们在胰腺炎和 PDAC 中的作用尚不清楚。
• 在这里，我们报告剪接因子 SRSF1 在胰腺炎、PDAC 前体病变和肿瘤中高表达。增加的 SRSF1 足以诱发胰腺炎并加速 KRAS^G12D 介导的 PDAC。
• 从机制上讲，SRSF1 激活 MAPK 信号——部分是通过可变剪接调节的 mRNA 稳定性上调白细胞介素 1 受体 1 (IL1R1)。此外，SRSF1 蛋白通过负反馈机制在小鼠胰腺中表达 KRAS^G12D 的表型正常上皮细胞和急性表达 KRAS^G12D 的胰腺类器官中不稳定，从而缓冲 MAPK 信号并维持胰腺细胞稳态。过度活跃的 MYC 克服了 SRSF1 的这种负反馈调节，促进了 PDAC 肿瘤发生。
• 我们的研究结果表明 SRSF1 与胰腺炎和 PDAC 的病因有关，并指出 SRSF1 错误调节的可变剪接是一个潜在的治疗靶点。

沙漠 lncRNA HIDEN 通过与 IMP1 相互作用并稳定 FZD5 mRNA 来调节人内胚层分化

A desert lncRNA HIDEN regulates human endoderm differentiation via interacting with IMP1 and stabilizing FZD5 mRNA. Genome Biol

Gene deserts中的lncRNA和其它类型的lncRNA有何不同？

• 背景：大量研究揭示了 lncRNA 在发育和分化中的功能和机制，但大多数研究都集中在那些与蛋白质编码基因相邻的 lncRNA。相比之下，位于基因沙漠中的 lncRNA 很少被探索。在这里，我们利用多种分化系统来剖析沙漠 lncRNA HIDEN（人类 IMP1 相关“沙漠”定形内胚层 lncRNA）在人类多能干细胞定形内胚层分化中的作用。
• 我们发现沙漠 lncRNA 在干细胞分化过程中以细胞阶段特异性模式和保守的亚细胞定位高表达。然后我们关注沙漠 lncRNA HIDEN，它被上调并在人内胚层分化过程中起着至关重要的作用。
• 我们发现通过 shRNA 或启动子缺失消除 HIDEN 会显着损害人内胚层分化。 HIDEN 在功能上与 RNA 结合蛋白 IMP1 (IGF2BP1) 相互作用，这也是内胚层分化所必需的。 HIDEN 或 IMP1 的缺失导致 WNT 活性降低，而 WNT 激动剂可挽救由 HIDEN 或 IMP1 耗尽引起的内胚层分化缺陷。
• HIDEN 耗尽减少了 IMP1 蛋白和 FZD5 mRNA 之间的相互作用，并导致 FZD5 mRNA ——一种定形内胚层分化所必需的 WNT 受体——不稳定。
• 结论：这些数据表明沙漠 lncRNA HIDEN 促进了 IMP1 和 FZD5 mRNA 之间的相互作用，稳定了激活 WNT 信号并促进人定形内胚层分化的 FZD5 mRNA。
• Bensz/ChatGPT: Gene deserts (基因沙漠) are regions of the genome that have a very low gene density or do not contain any protein-coding genes. These regions are typically longer than 1 megabase and can be found within or between chromosomes. Despite the lack of protein-coding genes, these regions may still contain regulatory elements that control the expression of nearby genes. Some studies suggest that gene deserts may also play a role in chromatin organization and gene expression regulation. The term “desert” is used to describe these regions because they were originally thought to be devoid of functional elements, but research has shown that this is not entirely true.

结合不同的 CRISPR 核酸酶同时进行敲入和碱基编辑可防止多重编辑的 CAR T 细胞发生易位

Combining different CRISPR nucleases for simultaneous knock-in and base editing prevents translocations in multiplex-edited CAR T cells. Genome Biol

听上去有点复杂。不知道效果稳不稳定？

• 背景：可能需要进行多种基因修饰才能开发出有效的现成嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法。传统的 CRISPR-Cas 核酸酶安装序列特异性 DNA 双链断裂 (DSB)，从而实现基因敲除或靶向转基因敲入。然而，同时发生的 DSB 会引发高速率的基因组重排，这可能会影响编辑细胞的安全性。
• 在这里，我们结合了非病毒 CRISPR-Cas9 核酸酶辅助敲入和 Cas9 衍生碱基编辑技术，以在一次干预中实现 DSB 自由敲除。我们展示了将 CAR 有效插入 T 细胞受体α常数 (TRAC) 基因，以及两个沉默主要组织相容性复合体 (MHC) I 类和 II 类表达的敲除。这种方法将易位减少到编辑单元格的 1.4%。
• 碱基编辑目标位点的小插入和删除表明编辑器之间的指导 RNA 交换，这是通过使用不同进化起源的 CRISPR 酶来克服的。结合用于 CAR 敲入的 Cas12a Ultra 和 Cas9 衍生的碱基编辑器，可以高效生成三重编辑的 CAR T 细胞，其易位频率与未编辑的 T 细胞相当。产生的 TCR 和 MHC 阴性 CAR T 细胞在体外抵抗同种异体 T 细胞靶向。
• 结论：我们概述了一种非病毒 CAR 基因转移和有效基因沉默的解决方案，使用不同的 CRISPR 酶进行敲入和碱基编辑以防止易位。这种单步程序可以实现更安全的多重编辑细胞产品，并展示了一条通向现成 CAR 疗法的途径。

NEMO工程化作为具有大动态和高灵敏度的钙指示剂

Engineering of NEMO as calcium indicators with large dynamics and high sensitivity. Nat Methods

• 基因编码钙指示剂 (genetically encoded calcium indicators, GECI) 是实时监测生物体内细胞内钙信号和细胞活动不可或缺的工具。当前的 GECI 面临着次优峰值信号与基线比 (SBR) 的挑战，报告细微钙瞬变的分辨率有限。
• 我们在此报告了一套钙传感器的开发，指定为 NEMO，具有快速动力学和宽动态范围（> 100 倍）。 NEMO 指示器报告 Ca2+ 瞬变，峰值 SBR 比顶级 GCaMP6 系列大 20 倍左右。 NEMO 传感器进一步能够通过比例或光致变色成像对绝对钙浓度进行量化。与 GCaMP6s 相比，NEMO 可以在体内检测到峰值 SBR 高两倍、中值峰值 SBR 大四倍的神经元中的单个动作电位，从而优于大多数现有的最先进的 GECI。
• 鉴于其报告细胞内 Ca2+ 信号的高灵敏度和分辨率，NEMO 传感器可广泛应用于监测哺乳动物和植物的神经元活动和其他 Ca2+ 调节的生理过程。

机器学习/组学类

分析人类脊髓发育中的时空基因表达及其对室管膜瘤起源的影响

Profiling spatiotemporal gene expression of the developing human spinal cord and implications for ependymoma origin. Nat Neurosci. full html

• 人类发育过程中的脊髓细胞命运规范的时空调控在很大程度上仍然未知。
• 在这项研究中，通过对单细胞和空间多组学数据进行综合分析，我们使用 16 个产前人类样本创建了受孕后第 5-12 周脊髓的综合发育细胞图谱。这揭示了神经祖细胞的细胞命运决定及其空间定位如何受特定基因组的时空调控。
• 我们确定了人类脊髓发育相对于啮齿动物的独特事件，包括活性神经干细胞的早期静止、细胞分化的差异调节和细胞命运选择的不同时空遗传调节。
• 此外，通过将我们的图谱与儿科室管膜瘤数据整合，我们确定了癌症干细胞在进展过程中的特定分子特征和谱系特异性基因。
• 因此，我们描绘了人类脊髓发育的时空遗传调控，并利用这些数据获得疾病洞察力。

基于图神经网络的可解释框架揭示了一种新的 DNA 脆性相关染色质结构单元

A graph neural network-based interpretable framework reveals a novel DNA fragility-associated chromatin structural unit. Genome Biol

北京市卫生服务与输血医学研究所

比较经典的一种研究思路。 对方法多加了解。

• DNA 双链断裂 (DNA double-strand break, DSB) 是最有害的 DNA 损伤之一，如果修复不当会导致癌症。最近的染色体构象捕获技术，如 Hi-C，已经能够识别 3D 染色质结构和 DSB 之间的关系，但对于如何解释这些关系知之甚少，特别是从全局接触图，或它们对 DSB 形成的贡献。
• 在这里，我们提出了一个集成图神经网络 (GNN) 的框架，以使用先进的可解释技术 GNNExplainer 揭示 3D 染色质结构与 DSB 之间的关系。
• 我们确定了一个新的染色质结构单元，命名为 DNA 脆性相关染色质相互作用网络 (FaCIN)。 FaCIN 是一种类似瓶颈的结构，它有助于揭示一段 DNA 的脆弱性如何通过染色质相互作用受到整个基因组影响的普遍形式。此外，我们证明 FaCIN 中的颈部相互作用可以作为 DSB 形成的染色质结构决定因素。
• 总之，我们的研究提供了一个更系统和更精细的观点，可以更好地理解 3D 基因组背景下 DSB 形成的机制。
• Bensz/ChatGPT解释：GNNExplainer（Graph Neural Network Explainer）是一种解释图神经网络（GNN）预测的方法，它通过对图中每个节点和边的重要性进行估计来提供对GNN预测的可解释性。GNNExplainer使用具有可微分的掩码来识别对节点和边的贡献。通过在节点和边特征上应用可微分掩码，GNNExplainer可以衡量各个特征对节点或边的贡献，并以此为基础计算其激活值。这些激活值构成了解释性描述，可用于说明GNN预测的基础。以下是三篇比较重要的参考文献：(1) Ying, R., et al. (2019). GNNExplainer: Generating Explanations for Graph Neural Networks. In Advances in Neural Information Processing Systems (NeurIPS), 2019; (2) Wu, T., et al. (2020). Understanding Attention and Generalization in Graph Neural Networks. In Proceedings of the 37th International Conference on Machine Learning (ICML), 2020; (3) Dhamdhere, K., et al. (2020). An Explainable Graph Convolutional Neural Network for Fraud Detection. In Proceedings of the 26th ACM SIGKDD International Conference on Knowledge Discovery and Data Mining (KDD), 2020.

单细胞多组学确定了急性髓系白血病的细胞分化路径

Clonally resolved single-cell multi-omics identifies routes of cellular differentiation in acute myeloid leukemia. Cell Stem Cell. full html

• 患者间的差异以及健康干细胞和白血病干细胞 (leukemic stem cell, LSC) 的相似性阻碍了急性髓性白血病 (AML) 中 LSC 的表征及其分化情况。
• 在这里，我们介绍了 CloneTracer，这是一种将克隆分辨率添加到单细胞 RNA-seq 数据集的新方法。 CloneTracer 应用于 19 名 AML 患者的样本，揭示了白血病细胞分化的途径。尽管残留的健康细胞和白血病前期细胞在休眠干细胞区室中占主导地位，但活跃的 LSC 与其健康细胞相似，并保留了红细胞能力。
• 相比之下，下游骨髓祖细胞构成了一个高度异常的疾病定义区室：它们的基因表达和分化状态影响化疗反应和白血病分化为转录正常单核细胞的能力。
• 最后，我们展示了 CloneTracer 识别白血病细胞中特异性失调的表面标志物的潜力。
• 总而言之，CloneTracer 揭示了一种模仿其健康对应物的分化景观，并可能决定 AML 中的生物学和治疗反应。
• 项目地址： veltenlab/CloneTracer: This repository contains scripts to infer clonal hierarchies from scRNAseq and process data from CloneTracer

PAGE：高效精准的原代细胞基因编辑

Efficient engineering of human and mouse primary cells using peptide-assisted genome editing. Nat Biotechnol

美国宾夕法尼亚大学细胞与发育生物学系-表观遗传学研究所

产业转化潜力巨大

• 将 CRISPR 基因组编辑系统简单、高效且耐受性良好地递送至原代细胞仍然是一项重大挑战。
• 在这里，我们描述了一种工程化的肽辅助基因组编辑 (Peptide-Assisted Genome Editing, PAGE) CRISPR-Cas 系统，用于快速、稳健地编辑原代细胞，且毒性最小。
• PAGE 系统只需与细胞穿透 Cas9 或 Cas12a 和细胞穿透内体逃逸肽孵育 30 分钟，即可实现稳健的单一和多重基因组编辑。
• 与基于电穿孔的方法不同，PAGE 基因编辑具有低细胞毒性，并且没有显示出明显的转录扰动。我们展示了对原代细胞（包括人和小鼠 T 细胞以及人类造血祖细胞）的快速高效编辑，编辑效率高达 98%。
• PAGE 为原代细胞中的下一代基因组工程提供了一个可广泛推广的平台。

通用蛋白质语言模型促进抗体进化

Efficient evolution of human antibodies from general protein language models. Nat Biotechnol. full html

美国斯坦福大学医学院生物化学系

蛋白质设计领域；效果效率都很惊人

• 自然进化必须探索广阔的可能序列景观，以获得理想但罕见的突变，这表明从自然进化策略中学习可以指导人工进化。
• 在这里，我们报告通用蛋白质语言模型（general protein language models）可以通过提出进化上合理的突变来有效地进化人类抗体，尽管为模型提供的目标抗原、结合特异性或蛋白质结构没有任何信息。
• 我们对七种抗体进行了语言模型引导的亲和力成熟，仅在两轮实验室进化中筛选了每种抗体的 20 个或更少变体，并将四种临床相关的高度成熟抗体的结合亲和力提高了七倍，将三种未成熟抗体的结合亲和力提高了七倍到 160 倍，许多设计还展示了对埃博拉病毒和严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 假病毒的良好热稳定性和病毒中和活性。
• 改善抗体结合的相同模型也指导不同蛋白质家族和选择压力（包括抗生素抗性和酶活性）的有效进化，表明这些结果可以推广到许多环境。
• Bensz：实现人工进化的通用蛋白质语言模型属于预训练masked language models，来自Meta公司的ESM。

PrimeRoot：在植物基因组中精确插入大段 DNA

Precise integration of large DNA sequences in plant genomes using PrimeRoot editors. Nat Biotechnol

中国科学院种子设计创新研究院-遗传与发育生物学研究所-基因组编辑中心-植物细胞与染色体工程国家重点实验室；中国科学院大学高等农业科学学院

• 植物育种和合成生物学非常需要一种在染色体中插入大 DNA 片段的技术，以促进引入所需的农艺性状以及信号和代谢途径。
• 在这里，我们描述了 PrimeRoot，这是一种基因组编辑方法，可在植物中生成有针对性的精确大 DNA 插入。第三代 PrimeRoot 编辑器采用优化的 prime 编辑向导 RNA 设计、增强的植物 prime 编辑器和卓越的重组酶，能够将高达 11.1 千碱基的大 DNA 精确插入植物基因组。
• 我们演示了使用 PrimeRoot 在水稻中准确引入基因调控元件。在这项研究中，我们还将包含 PigmR 的基因盒整合到 Kitaake 水稻的预测基因组安全港位点中，该基因盒赋予由 Act1 启动子驱动的稻瘟病抗性，并获得具有 6.3% 效率的预期插入的编辑植物。我们发现这些水稻植物具有更高的稻瘟病抗性。
• 这些结果确立了 PrimeRoot 是一种有前途的方法，可以在植物中精确插入大段 DNA。

比对文件转换提高了长读长 RNA 测序数据的变异挖掘性能

Transformation of alignment files improves performance of variant callers for long-read RNA sequencing data. Genome Biol

• 长读长 RNA 测序 (long-read RNA sequencing, lrRNA-seq) 可生成有关全长转录本的详细信息，包括新型和样品特异性亚型。此外，还有机会直接从 lrRNA-seq 数据中调用变体。然而，大多数最先进的变异识别器都是为基因组 DNA 开发的。
• 这里有两个目标：首先，我们主要在 PacBio Iso-Seq 数据以及 Nanopore 和 Illumina RNA-seq 数据上对 GATK、DeepVariant、Clair3 和 NanoCaller 进行小型基准测试；其次，我们提出了一个管道来处理拼接比对文件，使它们适用于基于 DNA 的调用者的变异调用。
• 通过此类操作，可以在 Iso-seq 数据上使用 DeepVariant 实现高调用性能。

动态监测ctDNA的SCNA

ACT-Discover: identifying karyotype heterogeneity in pancreatic cancer evolution using ctDNA. Genome Med

了解一下研究方法，不太能看懂

• 背景：液体活检和循环肿瘤 DNA (ctDNA) 内体细胞突变的动态追踪可以深入了解癌症进化的动态和助长治疗耐药性的肿瘤内异质性。然而，使用 ctDNA 识别和跟踪与不良结果和转移相关的体细胞拷贝数改变 (SCNA) 的动态变化具有挑战性。胰腺癌是一种疾病，被认为在其进化过程中存在早期间断事件，导致早期健康高峰，进一步的亚克隆进化最少。
• 为了探究 SCNA 在胰腺癌演化中的作用，我们对取自 24 名患者（包括 8 名患者来源的异种移植物 (PDX) 的 8 名患者）的 55 份纵向无细胞 DNA (cfDNA) 样本进行了全外显子组测序) 与转移性疾病前瞻性地招募到临床试验中。我们开发了一种方法，即循环肿瘤 DNA 中的非整倍体 (ACT-Discover)，该方法利用配对肿瘤活检或 PDX 的单倍型定相来以更高的灵敏度识别 cfDNA 中的 SCNA。
• 在 47 个可评估的 cfDNA 样本中的 28 个样本中观察到了 SCNA。在这些事件中，30% 只能通过利用 ACT-Discover 中利用的单倍型感知方法来识别。 PDX 肿瘤的卓越纯度使等位基因失衡的基因组区域几乎完全定相，突出了 PDX 的重要辅助功能。最后，尽管胰腺癌进化的经典模型强调早期同源体细胞事件作为癌症发展的关键要求的重要性，但 ACT-Discover 发现了 SCNA 的实质性异质性，包括平行的局灶性和臂级事件，影响内部不同的亲本等位基因个体肿瘤。事实上，在整个疾病过程中，包括在未治疗的转移性肿瘤中，都在肿瘤中发现了 SCNA 的持续获取。
• 结论：这项工作证明了单倍型定相研究 cfDNA 样本中基因组变异的能力，并揭示了具有重要科学和临床意义的未发现的肿瘤内异质性。 ACT-Discover 的实施可能会从现有队列中获得重要的见解，或支持未来的前瞻性研究，这些研究试图通过液体活检来表征肿瘤进化的景观。

癌症适应性免疫和免疫治疗建模的多物种框架

A multispecies framework for modeling adaptive immunity and immunotherapy in cancer. PLoS Comput Biol

了解一下这个类似捕食者-猎物的模型。这类数学建模的方法总是过于理论化。

• 捕食者-猎物理论通常用于描述在来自适应性免疫系统的选择压力存在下的肿瘤生长。这些相互作用由肿瘤免疫肽组（肿瘤“显示”身体）和 T 细胞受体 (TCR) 库（身体“看到”癌细胞的程度）介导。肿瘤免疫肽组包含在肿瘤发生和治疗过程中可能获得和丢失的新抗原。免疫肽组的异质性预示着某些肿瘤类型对免疫疗法反应不佳，这表明 TCR 库无法支持针对每种新抗原的完全多克隆反应。
• 重要的是，虽然已知肿瘤和 T 细胞群会相互竞争肿瘤内资源，但外周 T 细胞之间的谱系间竞争是否会影响 TCR 库尚不清楚，而且很难通过实验来检验。计算模型可能提供一种方法来研究这些现象并加深我们对肿瘤免疫轴的理解。
• 在这里，我们构建了一个类似捕食者-猎物的模型，并将其校准为临床前和临床数据，以描述肿瘤生长和免疫肽组多样化。同时，我们模拟了抗原特异性 T 细胞谱系的扩展及其对谱系特异性抗原资源和谱系不可知的共享资源的消耗。这种类似捕食者-猎物的框架准确地描述了临床观察到的免疫肽组；概括了免疫疗法的反应相关效应，包括免疫编辑；并允许探索具有不同生长和突变率的肿瘤的治疗方法。

多细胞生命周期的微小变化对适应有重大影响

Minor variations in multicellular life cycles have major effects on adaptation. PLoS Comput Biol

• 在过去的数亿年中，多细胞生物已经进化了几个独立的时代，并产生了广泛多样的复杂生命。最近的研究发现，早期多细胞生命周期的基本结构的巨大差异会影响适应性并影响多细胞适应。然而，有一个潜在的假设，即在某种规模或分类中，多细胞生命周期在适应潜力方面是相似的。
• 在这里，我们通过探索丝状生物的一类简单多细胞生命周期中的适应性来考虑这种可能性，这些生命周期仅在一个方面不同，即产生了多少子丝。
• 我们使用数学模型和进化模拟来表明，尽管有相似之处，但定性不同的突变会修复。特别是，我们发现在细胞生长和群体生存之间进行权衡的突变，即“自私”或“利他”特征，传播方式不同。具体来说，利他突变更容易在产生很少女儿的生命周期中传播，而在产生许多女儿的生命周期中，这两种类型的突变都可以根据环境传播。
• 我们的结果表明，多细胞生命周期的细微变化可以从根本上改变适应性。

差异表达的基因-基因对

DEGGs: an R package with shiny app for the identification of Differentially Expressed Gene-Gene interactions in high-throughput sequencing data. Bioinformatics

了解一下方法学

• 跨表型群体的差异基因-基因相关性的发现有助于识别特定条件下关键生物过程的激活/失活。
• 我们的 R 包提供了一个计数和设计矩阵，提取了特定于组的交互网络，可以通过shiny的用户友好界面进行交互探索。对于每个基因-基因链接，通过具有相互作用项的稳健线性回归提供差异统计显着性。
• 可用性：DEGGs 在 R 中实现，可在 GitHub 上获得，网址为 https://github.com/elisabettasciacca/DEGGs。该软件包也在 Bioconductor 上提交。

使用微生物模块破译肠道微生物群与临床因素之间的关联

Deciphering associations between gut microbiota and clinical factors using microbial modules. Bioinformatics. full pdf

了解一下方法学

• 动机：人类肠道微生物群在维持身体健康方面起着至关重要的作用。肠道菌群失调与多种疾病有关。揭示肠道微生物群与疾病状态以及其他内在或环境因素之间的关联至关重要。然而，根据相对丰度数据推断个体微生物类群的改变可能会导致不同研究中的错误关联和相互矛盾的发现。此外，潜在因素和微生物相互作用的影响可能导致更大的类群发生改变。使用相关分类单元组而不是单个分类单元的组成来研究肠道微生物群可能更可靠。
• 结果：我们提出了一种新方法来识别潜在的微生物模块，即具有受共同潜在因素影响的相似丰度模式的分类群，来自纵向肠道微生物群，并将其应用于炎症性肠病 (IBD)。已识别的模块显示出更紧密的组内关系，表明潜在的微生物相互作用和潜在因素的影响。调查了模块与几个临床因素之间的关联，尤其是疾病状态。与个体类群的相对丰度相比，IBD 相关模块在对受试者进行分层方面表现更好。
• 这些模块在外部队列中得到进一步验证，证明了所提出的方法在识别一般和稳健的微生物模块方面的有效性。该研究揭示了在肠道微生物群分析中考虑生态效应的好处，以及将临床因素与潜在微生物模块联系起来的巨大希望。
• 可用性：https://github.com/rwang-z/microbial_module.git。R语言。

AcrNET：使用深度学习预测反 CRISPR

AcrNET: Predicting anti-CRISPR with Deep Learning. Bioinformatics

• 动机：作为在噬菌体中发现的一组重要蛋白质，抗 CRISPR 抑制细菌免疫系统（即 CRISPR-Cas）的活性，为基因编辑和噬菌体治疗提供了希望。然而，由于其高度可变性和快速进化，anti-CRISPR 的预测和发现具有挑战性。现有的生物学研究依赖于已知的 CRISPR 和反 CRISPR 对，考虑到数量巨大，这可能不切实际。现有计算方法的预测性能不佳。为了解决这些问题，我们提出了一种用于anti-CRISPR 分析 (AcrNET) 的新型深度神经网络，该网络取得了显着的性能。
• 结果：在交叉折叠和跨数据集验证中，我们的方法优于最先进的方法。值得注意的是，与最先进的深度学习方法相比，AcrNET 将跨数据集测试问题的 F1 分数的预测性能提高了至少 15%。此外，AcrNET 是第一个预测详细反 CRISPR 类的计算方法，这可能有助于说明反 CRISPR 机制。利用在 2.5 亿个蛋白质序列上预训练的 Transformer 蛋白质语言模型 ESM-1b，AcrNET 克服了数据稀缺问题。
• 大量实验和分析表明，Transformer 模型特征、进化特征和局部结构特征相互补充，这表明抗 CRISPR 蛋白的关键特性。 AlphaFold 预测、进一步的基序分析和对接实验进一步证明 AcrNET 可以捕获进化上保守的模式以及 anti-CRISPR 与目标之间的相互作用。
• 可用性和实施：网络服务器：https://proj.cse.cuhk.edu.hk/aihlab/AcrNET/。训练代码和预训练模型可在 https://github.com/banma12956/AcrNET 获取。

组学网络嵌入空间的功能分析揭示了癌症中的关键变异功能

A functional analysis of omic network embedding spaces reveals key altered functions in cancer. Bioinformatics

• 动机：组学技术的进步通过产生大量数据集彻底改变了癌症研究。破译这些复杂数据的常用方法是嵌入分子相互作用网络的算法。这些算法找到一个低维空间，其中网络节点之间的相似性得到最好的保留。目前可用的嵌入方法直接挖掘基因嵌入以发现新的癌症相关知识。然而，这些以基因为中心的方法产生的知识不完整，因为它们没有考虑基因组改变的功能影响。
• 我们提出了一种新的、以功能为中心的观点和方法，以补充从 omic 数据中获得的知识。我们介绍了我们的功能映射矩阵，以探索由非负矩阵三因子分解算法生成的不同组织特异性和物种特异性嵌入空间的功能组织。
• 此外，我们使用 FMM 来定义这些分子相互作用网络嵌入空间的最佳维数。对于这个最佳维度，我们将人类最常见癌症的 FMM 与其相应对照组织的 FMM 进行了比较。我们发现癌症改变了癌症相关功能嵌入空间中的位置，同时保留了非癌症相关功能的位置。我们利用这种空间“运动”来预测新的癌症相关功能。
• 最后，我们预测目前可用的以基因为中心的分析方法无法识别的新型癌症相关基因；我们通过文献整理和患者生存数据的回顾性分析来验证这些预测。
• 可用性：可以在 https://github.com/gaiac/FMM 访问数据和源代码。

基于图卷积网络的高维低样本数据特征选择

Graph Convolutional Network-based Feature Selection for High-dimensional and Low-sample Size Data. Bioinformatics

• 特征选择是一种强大的降维技术，它选择相关特征的子集来构建模型。已经提出了许多特征选择方法，但由于过度拟合的挑战，大多数方法在高维和低样本量 ( high-dimensional and low-sample size, HDLSS) 设置下都失败了。
• 我们提出了一种基于深度学习的方法——GRAph 卷积神经网络特征选择器 (GRACES)——为 HDLSS 数据选择重要特征。 GRACES 通过各种减少过度拟合的技术利用样本之间的潜在关系来迭代地找到一组最佳特征，从而最大程度地减少优化损失。
• 我们证明 GRACES 在合成数据集和真实数据集上都明显优于其他特征选择方法。
• 可用性和实施：源代码可在 https://github.com/canc1993/graces 上公开获得。

基于AlphaFold2预测错义突变致病性

Predicting the pathogenicity of missense variants using features derived from AlphaFold2. Bioinformatics

• 动机：错义变异是编码基因组中常见的一类变异，其中一些会导致孟德尔疾病。尽管计算预测取得了进展，但将错义变异分类为致病性或良性仍然是个性化医学背景下的主要挑战。最近，使用人工智能系统 AlphaFold2 以前所未有的准确度推导了人类蛋白质组的结构。这就提出了一个问题，即 AlphaFold2 野生型结构是否可以提高错义变异的计算致病性预测的准确性。
• 实施：为了解决这个问题，我们首先为这些结构中的每个氨基酸设计了一组特征。然后，我们训练了一个随机森林，以区分来自 gnomAD v3.1 的相对常见（代理良性）和单一（代理致病性）错义变体。这产生了一种新的基于 AlphaFold2 的致病性预测评分，称为 AlphScore。
• 结果：AlphScore 使用的重要特征类是溶剂可及性、氨基酸网络相关特征、描述物理化学环境的特征以及 AlphaFold2 的质量参数 (pLDDT)。单独使用 AlphScore 的性能低于用于错义预测的现有计算机分数，例如 CADD 或 REVEL。然而，当将 AlphScore 添加到这些分数中时，性能会提高，这是通过深度突变扫描数据的近似值以及 ClinVar 数据库中专家策划的错义变异的预测来衡量的。总体而言，我们的数据表明，AlphaFold2 预测结构的整合可以改善错义变异的致病性预测。
• 可用性：AlphScore、AlphScore 与现有分数的组合，以及用于训练和测试的变体都是公开可用的。

DivBrowse：VCF可视化

DivBrowse-interactive visualization and exploratory data analysis of variant call matrices. Gigascience

• 全基因组测序的成本越来越低。在这种情况下，大规模测序项目正在生成越来越大的物种特异性基因组多样性数据集。因此，越来越多的基因组数据需要让科学界能够轻松访问和分析。
• 我们展示了 DivBrowse，这是一个 Web 应用程序，用于对存储在任何大小的变体调用格式 (VCF) 文件中的基因组多样性数据进行交互式可视化和探索性分析。
• 通过将作为入口点的 BLAST 与图形用户界面中的主成分分析等交互式数据分析功能无缝结合，DivBrowse 为基因组生物多样性数据集提供了一套新颖而独特的探索性数据分析功能。将 DivBrowse 集成到现有 Web 应用程序中的能力支持不同 Web 应用程序之间的互操作性。内置的主成分分析交互式计算允许用户根据基因和外显子等特定遗传元素对种群结构进行临时分析。以 VCF 和通用特征格式 3 文件导出基因组多样性数据的能力支持数据互操作性。
• DivBrowse 提供了一种交互式可视化和分析基因组多样性数据以及可选的基因注释数据的新方法，包括变异频率的交互式计算和主成分分析等功能。使用已建立的标准文件格式进行数据输入支持基于已建立的生物信息学管道的数据输出的应用程序实例的互操作性和无缝部署。

新版ReMM：变异注释工具

The Regulatory Mendelian Mutation score for GRCh38. Gigascience

• 背景：针对患有罕见孟德尔疾病的个体的基因组测序工作增加了对非编码基因组的研究重点以及对优先考虑潜在疾病致病非编码变异的方法的临床需求。一些用于评估变异致病性和注释的工具不适用于当前的人类基因组构建 (GRCh38)，数据库、软件和管道对这些工具的采用速度很慢。
• 结果：在这里，我们展示了监管孟德尔突变 (ReMM) 评分的更新版本，对源自 GRCh38 基因组构建的特征和变异进行了再训练。与其 GRCh37 版本一样，它在高度不平衡的数据上取得了良好的性能。为了提高可访问性并为用户提供一个工具箱来对他们的变异文件进行评分并在基因组中查找分数，我们开发了一个网站和 API 以便于查找分数。
• 结论：GRCh38 基因组构建的分数与先前版本高度相关，由于更好的功能覆盖，性能有所提高。对于不平衡数据集中非编码突变的优先级排序，ReMM 分数比其他变异分数表现得更好。
• 文章和网站中引用了 GRCh37 和 GRCh38 基因组构建的预评分全基因组文件； UCSC 基因组浏览器跟踪和 API 可在 https://remm.bihealth.org 获得。

二进制基因表达与scRNA-Seq表征

Consequences and opportunities arising due to sparser single-cell RNA-seq datasets. Genome Biol. full html

该思想与GSClassifier不谋而合！了解一下方法学！

• 随着在单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 数据集中测量的细胞数量呈指数增长，并且由于许多基因测量了更多的零计数而同时增加了稀疏性。
• 我们在此证明，基于二进制的基因表达的下游分析给出了类似的结果作为基于计数的分析。此外，二进制表示可扩展到 50 倍以上的细胞，可以使用相同的计算资源进行分析。我们还强调了二值化 scRNA-seq 数据提供的可能性。
• 开发用于下游分析任务的位感知实现的专用工具将能够更细粒度地解决生物异质性。

CasKAS通过解旋单链RNA结构检测sgRNA脱靶活动

CasKAS: direct profiling of genome-wide dCas9 and Cas9 specificity using ssDNA mapping. Genome Biol. full html

似乎非常实用

• 检测和减轻脱靶活动对于 CRISPR 介导的基因组和表观基因组编辑的实际应用至关重要。
• 虽然已经开发出多种方法来在全基因组范围内绘制 Cas9 结合特异性图，但它们通常非常耗时和/或昂贵，并且不适用于催化死亡的 CRISPR 酶。
• 我们开发了 CasKAS，这是一种快速、廉价且简便的检测方法，用于通过对装载 sgRNA 的 Cas9 蛋白结合时形成的解旋单链 DNA 结构进行化学映射来识别脱靶 CRISPR 酶结合和切割。
• 我们在体外和体内环境中展示了这种方法。

dPCR类预测器

Digital PCR Cluster Predictor: a universal R-package and Shiny app for the automated analysis of multiplex digital PCR data. Bioinformatics

GSClassifier的“目标客户”之一。 这个shiny做得挺不错，可以学一吓 (ฅ´ω`ฅ)

• 数字 PCR (Digital PCR，dPCR) 是一种新兴技术，可对核酸进行准确、灵敏的定量。大多数可用的 dPCR 系统具有双通道光学器件，临时软件仅限于单重和双重检测的分析。
• 尽管开发了多路复用策略，但可变检测设计、dPCR 系统和低 DNA 输入数据的分析限制了通用自动聚类方法的能力。
• 为了克服这些问题，我们开发了数字 PCR 簇预测器 (dPCP)、一个 R 包和一个用于自动分析多达 4 重 dPCR 数据的闪亮应用程序。 dPCP 可以分析和可视化多个 dPCR 系统生成的数据，执行准确快速的聚类，不受核酸输入的数量和完整性的影响。
• 使用配套的 Shiny 应用程序，可以通过网络浏览器访问 dPCP 的功能。Availability: R package: https://cran.r-project.org/web/packages/dPCP/index.html; https://github.com/alfodefalco/dPCP; Web: https://dpcp.lns.lu.
• Bensz/ChatGPT： In dPCR, the sample is partitioned into thousands of tiny droplets or wells. Each droplet/well is then analyzed separately to determine if it contains the target molecule or not. The number of positive partitions is used to calculate the absolute amount of target molecules in the original sample. dPCR offers higher precision and sensitivity compared to RT-qPCR and is particularly useful when detecting rare targets or low-level mutations.

ICAT：采用自监督特征加权和控制引导的聚类描述细胞状态

ICAT: A Novel Algorithm to Robustly Identify Cell States Following Perturbations in Single Cell Transcriptomes. Bioinformatics

• 不同细胞身份的检测是单细胞 RNA 测序实验分析的核心。然而，在微扰实验中，目前的方法通常无法正确匹配条件之间的细胞状态或错误地移除种群子结构。
• 在这里，我们介绍了新颖的无监督算法 ICAT，它采用自监督的特征加权和控制引导的聚类来准确地解决异构条件下的细胞状态。
• 结果：使用模拟和真实数据集，我们表明与当前的集成工作流程相比，ICAT 在识别和解析细胞状态方面更胜一筹。虽然不需要现有细胞状态或歧视性标记基因的先验知识，但 ICAT 对低信号强度、高扰动严重性和不同细胞类型比例具有鲁棒性。我们凭经验在发育模型中验证 ICAT，发现只有 ICAT 识别扰动独特的细胞反应。总之，我们的结果表明，ICAT 在定义细胞对单细胞 RNA 测序数据扰动的反应方面提供了显着改进。
• 可用性和实施：https://github.com/BradhamLab/icat。

自闭症中脂质组与遗传和环境因素之间的相互作用

Interactions between the lipidome and genetic and environmental factors in autism. Nat Med. full html

了解研究环境因素与脂质组相互作用的方法学

• 自闭症组学研究历来以还原论者和诊断为中心，很少关注常见的并发情况（例如，睡眠和进食障碍）以及分子特征与神经发育、遗传学、环境因素和健康之间复杂的相互作用。
• 在这里，我们探索了澳大利亚自闭症生物库中 765 名儿童（485 名被诊断患有自闭症谱系障碍 (ASD)）的血浆脂质组（783 种脂质）。我们确定了与 ASD 诊断 (n = 8)、睡眠障碍 (n = 20) 和认知功能 (n = 8) 相关的脂质，并发现长链多不饱和脂肪酸可能导致由 FADS 基因簇介导的睡眠障碍。
• 我们探索了环境因素与神经发育和脂质组的相互作用，发现睡眠障碍和不健康的饮食具有趋同的脂质组特征（微生物组可能起到调节作用），这也与较差的适应功能独立相关。相比之下，ASD 脂质组的差异是由饮食差异和睡眠障碍造成的。我们在一名患有 ASD 诊断和广泛的低密度脂蛋白相关脂质组紊乱的儿童中发现了跨越 LDLR 基因和两个高置信度 ASD 基因（ELAVL3 和 SMARCA4）的大 chr19p13.2 拷贝数变异基因缺失。
• 脂质组学捕捉了神经发育的复杂性，以及通常影响自闭症患者生活质量的疾病的生物学效应。

综述类

• 暂无。

流行病学类

• 暂无。