前沿快讯 第46期 应激颗粒堵塞并稳定受损的内溶酶体膜等
本文最后更新于 183 天前,如有失效请评论区留言。

本博客由ZGOCLOUD大力赞助!如何更快地访问本站?有需要可加电报群获得更多帮助。本博客用什么VPS?创作不易,请支持苯苯!推荐购买本博客的VIP喔,10元/年即可畅享所有VIP专属内容!

前言

本文是前沿快讯的第46期。前沿快讯栏目主要收集一些个人感兴趣的近期发表的研究,关注领域包括肿瘤的分子生物学、临床研究、流行病学等,文献类型主要是期刊论文和综述。研究介绍在Google机翻摘要的基础上进行微调,可能不一定特别准确、专业,主要目的是方便自己和大家快速了解和回顾相关领域研究进展。如果你对某个研究的细节感兴趣,请自行寻找全文进一步了解。此外,研究根据子领域会进一步细分,不过交叉领域的研究不好分为某一类,所以这个分类主要用于初级索引,并不十分准确,不喜勿喷。最后,大家看到什么特别的研究,也可以在评论区向我推荐,我会酌情收录在后面的期刊中。如无意外,前沿快讯栏目会长期更新,周期为2周-1月不等。从第5期开始,前沿快讯会新增一个CNS类,用来记录一些发表在Nature, Science或Cell杂志上的研究。从第18期开始,“肿瘤转移类”、“肿瘤代谢类”等将不再更新,而是合并至其它分类。

本期有以下知识点值得关注:

此隐藏内容仅限VIP查看。包年VIP仅10元,建议升级。VIP可享有哪些特权

CNS类

平行神经通路控制钠消耗和味觉效价

Parallel neural pathways control sodium consumption and taste valence. Cell

  • 盐的享乐价值从根本上根据内部状态而变化。高浓度的盐在饱腹状态下会引起本能的厌恶,而在钠耗尽的情况下,这种厌恶刺激会转化为食欲刺激这种状态依赖性盐价转换背后的神经机制尚不清楚
  • 通过转录组学状态到细胞类型的映射和神经操作,我们发现盐的正价和负价是由哺乳动物大脑中解剖学上不同的神经回路控制的。后脑内感受回路调节钠特异性食欲驱动,而厌恶盐的行为耐受性则由前脑终板 (LT) 中表达前列腺素 E2 (PGE2) 受体 Ptger3 的专用神经元编码。我们发现,这些 LT 神经元通过选择性调节厌恶味觉敏感性(部分通过 PGE2-Ptger3 轴)来调节耐盐性。
  • 这些结果揭示了对盐的食欲和耐受信号的双峰调节,它们共同决定了不同内部状态下的钠消耗量。

1-s2.0-S0092867423011716-fx1_lrg.jpg

艰难梭菌铁体细胞器对抗营养免疫

Clostridioides difficile ferrosome organelles combat nutritional immunity. Nature

  • 铁对于几乎所有生命形式都是不可或缺的,但铁含量升高时会产生毒性。为了在宿主体内生存,细菌病原体已经进化出铁吸收、储存和解毒策略以维持铁稳态。最近的研究表明,三种革兰氏阴性环境厌氧菌产生含铁的铁体颗粒。然而,目前尚不清楚铁体是否仅由革兰氏阴性细菌产生。革兰氏阳性细菌艰难梭菌是美国医院感染和抗生素相关感染的主要原因。
  • 在这里,我们报告艰难梭菌经历细胞内铁生物矿化过程并将铁储存在含有非结晶磷酸铁生物矿物质的膜结合铁体细胞器中。我们发现,膜蛋白 (FezA) 和 P1B6-ATPase 转运蛋白 (FezB) 受到铁和铁吸收调节因子 Fur 的抑制,是铁体形成所必需的,并且在从铁缺乏到铁过剩的转变过程中在铁稳态中发挥重要作用。如冷冻电子断层扫描所示,铁体通常位于细胞膜附近
  • 使用两种艰难梭菌感染的小鼠模型,我们证明了铁体系统在发炎的肠道中被激活,以对抗钙卫蛋白介导的铁螯合,并且对于艰难梭菌感染期间的细菌定植和存活很重要。

应激颗粒堵塞并稳定受损的内溶酶体膜

Stress granules plug and stabilize damaged endolysosomal membranes. Nature

英国弗朗西斯·克里克研究所

挺神奇的发现

  • 内膜损伤代表一种对真核细胞有害的压力。为了应对这种威胁,细胞拥有修复损伤并恢复细胞稳态的机制。内膜损伤还会导致细胞器不稳定,而细胞稳定受损内膜以实现膜修复的机制仍不清楚
  • 在这里,通过将体外和细胞研究与计算模型相结合,我们发现了应激颗粒的生物学功能,即这些生物分子凝聚物在内膜损伤部位快速形成,并充当稳定破裂膜的塞子
  • 在功能上,我们证明应力颗粒的形成和膜稳定能够通过ESCRT(运输所需的内体分选复合物)依赖和独立的机制有效修复受损的内溶酶体。
  • 我们还表明,阻断人类巨噬细胞中应激颗粒的形成为结核分枝杆菌创造了一个宽松的环境,结核分枝杆菌是一种利用内膜损伤在宿主体内生存的人类病原体

可编程的蛋白质生成模型

Illuminating protein space with a programmable generative model. Nature

  • 三十亿年的进化已经产生了蛋白质分子的巨大多样性,但蛋白质的全部潜力可能要大得多。挖掘这种潜力对于计算和实验来说都是一个挑战,因为可能的蛋白质分子的空间比那些可能具有功能的空间大得多。
  • 在这里,我们介绍 Chroma,一种蛋白质和蛋白质复合物的生成模型,可以直接对新的蛋白质结构和序列进行采样,并且可以进行调节以引导生成过程实现所需的特性和功能。为了实现这一点,我们引入了一种尊重聚合物整体构象统计的扩散过程,一种分子系统的有效神经架构,可以通过次二次缩放进行远程推理,可以根据预测的内部结构有效合成蛋白质的三维结构。 扩散模型的残留几何形状和通用低温采样算法。 Chroma 将蛋白质设计实现为外部约束下的贝叶斯推理,其中可能涉及对称性、子结构、形状、语义甚至自然语言提示。
  • 310 种蛋白质的实验表征表明,从 Chroma 取样可产生高度表达、折叠并具有良好生物物理特性的蛋白质。两种设计的蛋白质的晶体结构与 Chroma 样品表现出原子一致性(主链均方根偏差约为 1.0 Å)。
  • 通过这种统一的蛋白质设计方法,我们希望加速蛋白质物质的编程,以造福人类健康、材料科学和合成生物学。

msedge_cqQkiWWr1B

遗传风险集中在介导早期 2 型糖尿病的监管网络上

Genetic risk converges on regulatory networks mediating early type 2 diabetes. Nature

  • 2 型糖尿病 (T2D) 是全球发病率和死亡率的主要原因,其特点是产生胰岛素的胰岛 β 细胞功能障碍。 T2D 全基因组关联研究 (GWAS) 已在非编码和 β 细胞调节基因组区域中识别出数百个信号,但破译其生物学机制仍然具有挑战性。
  • 在这里,为了识别早期疾病驱动事件,我们对早期 T2D 和对照供体进行了传统和多重胰腺组织成像、分选胰岛细胞转录组学和胰岛功能分析。通过整合不同的模式,我们发现早期 T2D 的特点是 β 细胞内在缺陷,这些缺陷可以与遗传风险信号丰富的基因调控模块相匹配。
  • 在鉴定出此类模块中的 β 细胞中枢基因和转录因子 RFX6 后,我们证明了多层遗传风险,这些风险集中在 RFX6 介导的网络上,以减少 β 细胞的胰岛素分泌。原代人胰岛细胞中的 RFX6 扰动改变了 T2D GWAS 信号富集区域的 β 细胞染色质结构,群体规模的遗传分析将遗传预测的 RFX6 表达减少与 T2D 风险增加之间存在因果关系。
  • 了解复杂的系统性疾病的分子机制需要整合来自多个分子、细胞、器官和个体的信号,因此我们预计这种方法将成为识别和验证其他疾病或疾病的关键调控网络和掌握中枢基因的有用模板。

通过干细胞共培养剖析胚胎和胚胎外谱系串扰

Dissecting embryonic and extraembryonic lineage crosstalk with stem cell co-culture. Cell

  • 胚胎发生需要胚胎和胚胎外组织之间的和谐协调。尽管胚胎干细胞和胚胎外干细胞都已产生,但它们在不同的培养条件下生长。在这项研究中,利用激活 FGF、TGF-β 和 WNT 通路的统一培养条件,我们成功衍生了来自小鼠和食蟹猴(食蟹猴)囊胚的三个基础组织——胚胎干细胞 (FTW-ESC)、胚胎外内胚层干细胞 (FTW-XENs) 和滋养层干细胞 (FTW-TSC)
  • 这种方法有利于胚胎干细胞和胚胎外干细胞的共培养,揭示了胚胎外内胚层细胞对多能细胞的生长抑制作用,部分是通过细胞外基质信号传导。此外,我们的跨物种分析确定了共享和独特的转录因子以及调节 FTW-XEN 的途径。胚胎和胚胎外干细胞共培养策略为开发更忠实的胚胎模型和设计更与发育相关的分化方案提供了有希望的途径。

msedge_pdqITlbE75

人类多能干细胞的下胚层调节外胚层发育

Hypoblast from human pluripotent stem cells regulates epiblast development. Nature

  • 最近,几项使用人类胚胎培养物和单细胞 RNA 序列 (scRNA-seq) 分析的研究揭示了人类和小鼠之间的差异,因此有必要对人类胚胎进行研究。尽管人类胚胎学很重要,但伦理和法律限制限制了植入后阶段的研究。因此,最近的努力集中在使用人类干细胞开发体外自组织模型
  • 在这里,我们报告了从原始人类多能干细胞 (hPSC) 中产生真正的下胚层细胞 (nHyC) 的遗传和非遗传方法,该细胞已知可产生胚胎发育必需的两种胚胎外组织之一
  • 我们的 nHyC 自发地与幼稚 hPSC 组装,形成具有亲羊膜样腔的三维双层结构(bilaminoids)。在存在第二个胚外组织(滋养外胚层)的其他幼稚 hPSC 衍生类似物的情况下,双氨基体形成的效率从 20% 增加到 40%,并且双氨基体内的外胚层继续发育以响应滋养外胚层分泌的 IL6。此外,我们发现 bilaminoids 有力地再现了前后轴的模式和反映前原肠胚阶段的细胞的形成,其出现可以通过基因操纵 DKK1/OTX2 下胚层样结构域来塑造。
  • 因此,我们成功地模拟并揭示了两种胚胎外组织有效指导外胚层阶段特异性生长和进展的机制,因为它建立了人类胚胎发生的植入后标志。

脉络丛肥大细胞驱动肿瘤相关脑积水

Choroid plexus mast cells drive tumor-associated hydrocephalus. Cell

中山二院苏士成团队

了解一下TAH的动物模型

  • 肿瘤相关脑积水(TAH)脑转移的常见且致命的并发症。尽管已经提出了机械障碍以外的其他因素,但确切的机制尚不清楚。
  • 使用单核 RNA 测序和空间转录组学,我们发现独特的肥大细胞群位于脉络丛中,并在 TAH 期间显着增加。遗传命运追踪和颅内肥大细胞特异性类胰蛋白酶敲除表明,脉络丛肥大细胞(CPMC)通过类胰蛋白酶-PAR2-FoxJ1途径破坏脉络丛上皮的纤毛,从而增加脑脊液的产生
  • 肥大细胞也存在于人类脉络丛中。脑脊液中类胰蛋白酶水平与TAH的临床严重程度密切相关。
  • BMS-262084 是一种类胰蛋白酶抑制剂,可以穿过血脑屏障,抑制体内 TAH,并减轻人多能干细胞来源的脉络丛类器官模型中肥大细胞诱导的上皮纤毛损伤。
  • 总的来说,我们揭示了 CPMC 的功能,并为 TAH 提供了一种有吸引力的治疗方法。

msedge_g0lhCGDOsF

一种选择性 S-亚硝基化蛋白质以调节胰岛素信号传导的酶

An enzyme that selectively S-nitrosylates proteins to regulate insulin signaling. Cell

  • 酰基辅酶 A (acyl-CoA) 是多种酶的辅助因子,可酰化数千种蛋白质。
  • 在这里,我们描述了一种使用 S-亚硝基-CoA (SNO-CoA) 作为其辅因子来 S-亚硝基化多种蛋白质的酶,即SNO-CoA 辅助亚硝基酶(SCAN)。 SCAN 中的独立结构域介导 SNO-CoA 和底物结合,使 SCAN 能够选择性催化 SNO 从 SNO-CoA 转移到 SCAN 至多个蛋白质靶标,包括胰岛素受体 (INSR) 和胰岛素受体底物 1 (IRS1)。
  • SCAN 刺激的 INSR/IRS1 S-亚硝基化会在生理上降低胰岛素信号传导,而肥胖中 SCAN 活性的增加会导致 INSR/IRS1 高亚硝基化和胰岛素抵抗。因此,SCAN 缺陷的小鼠可以免受糖尿病的侵害。在人类骨骼肌和脂肪组织中,SCAN 表达随着体重指数的增加而增加,并与 INSR S-亚硝基化相关。
  • 因此,SCAN/SNO-CoA 的 S-亚硝基化定义了一种新的酶类、一种独特的受体酪氨酸激酶调节模式,以及生理学和疾病中 NO 功能的修订范例。

msedge_Kkbrs34T8Q

全国糖尿病预防计划的准实验评估

Quasi-experimental evaluation of a nationwide diabetes prevention programme. Nature

了解一下

  • 糖尿病是发病率、死亡率和疾病费用的主要原因。健康行为,特别是与营养和身体活动相关的行为,在 2 型糖尿病的发生中发挥着关键作用。尽管在对照临床试验中发现行为改变计划(也称为生活方式干预或类似措施)有效,但针对个人层面的健康行为是否是 2 型糖尿病的有效预防策略仍存在争议,并且临床医生对此表示怀疑常规卫生系统提供的生活方式建议和咨询可以改善健康状况。
  • 在此,我们表明,参考全球最大的糖尿病前期行为改变计划(英国糖尿病预防计划)可有效改善关键的心血管危险因素,包括糖化血红蛋白 (HbA1c)、超重和血脂水平。我们通过使用断点回归设计 10 来实现这一目标,该设计使用来自英格兰约五分之一初级保健实践的电子健康数据中的 HbA1c 资格阈值来转介至行为改变计划。
  • 我们使用另外两种准实验方法证实了我们的主要发现,即 HbA1c 的改善:利用计划分阶段推出的双重差异分析和利用计划覆盖范围的区域差异进行工具变量估计。
  • 该分析提供了因果而非关联证据,表明在国家卫生系统中大规模实施生活方式建议和咨询可以实现重要的健康改善。

增强淋巴引流可最大限度地减少创伤后脑水肿

Potentiating glymphatic drainage minimizes post-traumatic cerebral oedema. Nature

  • 脑水肿与创伤性脑损伤 (TBI) 后的发病率和死亡率相关。 TBI后去甲肾上腺素水平会增加,去甲肾上腺素增加的幅度可预测损伤的程度和死亡的可能性。类淋巴系统损伤既是脑损伤的一个特征,也是脑损伤的一个促成因素,但其与损伤相关的去甲肾上腺素激增的关系尚不清楚。
  • 在此,我们报道急性创伤后水肿是由于去甲肾上腺素过度全身释放而导致类淋巴液和淋巴液流动受到抑制所致。这种 TBI 后肾上腺素能风暴与颈部淋巴管收缩力降低有关,与类淋巴液和淋巴液返回体循环的减少一致。因此,在 TBI 小鼠模型中,泛肾上腺素受体抑制使中心静脉压正常化,并部分恢复类淋巴和颈部淋巴流量,这些作用可显着减少脑水肿并改善功能结果。此外,创伤后肾上腺素能信号传导的抑制促进了创伤性病变中细胞碎片的淋巴输出,大大减少了继发性炎症和磷酸化tau蛋白的积累。
  • 这些观察结果表明,针对中央类淋巴液流的去甲肾上腺素能控制可能为治疗急性 TBI 提供一种治疗方法。

CD201+筋膜祖细胞控制损伤修复

CD201+ fascia progenitors choreograph injury repair. Nature

  • 通过组织炎症、收缩和疤痕形成的时空调节来实现最佳组织恢复和生物体存活。在这里,我们鉴定了一种以筋膜(皮肤最深层结缔组织层)中 CD201 表达为标志的多能成纤维细胞祖细胞。
  • 使用小鼠皮肤损伤模型、单细胞转录组学和遗传谱系追踪、消融和基因删除模型,我们证明 CD201+ 祖细胞通过以时空调整的方式产生从促炎成纤维细胞到肌成纤维细胞等多种特殊细胞类型来控制伤口愈合的速度和顺序
  • 我们确定视黄酸和缺氧信号传导是促炎和肌成纤维细胞状态的进入检查点。调节 CD201+ 祖细胞分化会损害成纤维细胞的时空外观并长期延迟伤口愈合。
  • 促炎祖细胞和肌成纤维细胞祖细胞及其分化途径的发现为理解和临床治疗受损的伤口愈合提供了新的路线图。

单细胞分辨率的胚胎规模反向遗传学

Embryo-scale reverse genetics at single-cell resolution. Nature

  • 单细胞转录组技术的成熟促进了从整个胚胎生成综合细胞图谱。然而,这些数据大部分是从野生型胚胎中收集的,没有考虑到发育中存在的潜在变异
  • 在这里,我们展示了“扰动胚胎的斑马鱼单细胞图谱”:来自 1,812 个单独解析的发育中斑马鱼胚胎的单细胞转录组数据,涵盖 19 个时间点、23 个遗传扰动和总共 320 万个细胞。我们研究中的高度复制(每个条件八个或更多胚胎)使我们能够估计整个生物体细胞类型丰度的差异,并检测细胞类型组成相对于野生型胚胎的扰动依赖性偏差。
  • 我们的方法对稀有细胞类型敏感,可解决颅神经节神经元(占胚胎比例不到 1% 的细胞群)的发育轨迹和遗传依赖性。此外,对个体突变体的时间序列分析发现了一组与brachyury无关的细胞,其转录组与脊索鞘细胞惊人相似,从而提出了关于头骨早期起源的新假设。
  • 我们预计,从大量个体胚胎中标准化收集高分辨率、生物体规模的单细胞数据将能够绘制斑马鱼细胞类型的遗传依赖性图谱,同时还能解决发育遗传学中长期存在的挑战,包括细胞和转录可塑性个体之间潜在的表型多样性。

TScan-II:用于从头鉴定 CD4+ T 细胞表位的基因组规模平台

TScan-II: A genome-scale platform for the de novo identification of CD4+ T cell epitopes. Cell

  • CD4+ T 细胞在协调免疫反应和组织稳态中发挥着重要作用。然而,我们无法以公正的方式将人类白细胞抗原 II 类肽 (HLA-II) 复合物与其同源 T 细胞受体 (TCR) 联系起来,这阻碍了我们对 CD4+ T 细胞功能和病理学作用的理解。
  • 在这里,我们介绍 TScan-II,一个高灵敏度的基因组规模 CD4+ 抗原发现平台。该平台无缝集成了合成抗原呈递细胞中的内源性 HLA-II 抗原加工机制和 T 细胞中的 TCR 信号传导,从而能够同时筛选多个 HLA 和 TCR。
  • TScan-II 利用基因组规模的人类、病毒组和表位诱变库,促进从头发现抗原并深入探索 TCR 特异性。我们通过鉴定癌症反应性 CD4+ T 细胞克隆的非典型抗原,证明了 TScan-II 在基础和转化研究中的潜力。此外,我们还发现了干燥病中克隆扩增的 CD4+ T 细胞的两种抗原,它们与不同的 HLA 结合,并在受影响的唾液腺内的 HLA-II 阳性导管细胞中表达。

msedge_8BoFuza3pU

长期睡眠不足会导致哺乳动物出现细胞因子风暴样综合征

Prolonged sleep deprivation induces a cytokine-storm-like syndrome in mammals. Cell

中国北京生命科学研究所Eric Erquan Zhang团队

  • 大多数动物需要睡眠,睡眠不足会导致严重的病理生理后果,包括死亡。先前研究小鼠睡眠影响的实验方法无法持续剥夺动物的快速眼动睡眠(REMS)和非快速眼动睡眠(NREMS)。
  • 在这里,我们报告了一种“通过水预防卷曲”的范例,其中小鼠在 96% 的时间内保持清醒。暴露 4 天后,小鼠出现严重炎症,大约 80% 死亡。
  • 睡眠不足会增加大脑中前列腺素 D2 (PGD2) 的水平,我们发现,PGD2 穿过血脑屏障的流出量增加(由 ATP 结合盒亚家族 C4 转运蛋白介导)会诱导循环中性粒细胞的积累和细胞因子风暴样综合症。 PGD2/DP1 轴的实验性破坏显着减少了睡眠剥夺引起的炎症。
  • 因此,我们的研究表明,中枢神经系统中 PGD2 的睡眠相关变化会导致外周免疫系统产生深远的病理后果。

msedge_hIYYHk9aoV

多腔心形曲线揭示了人类心脏发育和心脏缺陷

Multi-chamber cardioids unravel human heart development and cardiac defects. Cell

  • 人类胎儿死亡的首要原因是心脏发育缺陷。由于人类胚胎心脏难以接近,并且体外模型无法捕获突变、药物和环境因素对不同心脏室专门功能的影响,因此很难确定根本原因。
  • 在这里,我们建立了一个人类心脏平台,概括了所有主要胚胎心脏室的发育,包括左右心室、心房、流出道和房室管。通过利用 2D 和 3D 分化,我们有效地生成了具有不同第一、前和后第二心野特性的祖细胞子集。这一进步使得可重复生成具有隔室特异性体内基因表达谱、形态和功能的心形曲线。我们利用这个平台来揭示相互作用的心室之间信号和收缩传播的个体发育,并剖析突变、致畸剂和药物如何导致发育中的人类心脏中的室特异性缺陷。

msedge_yEgaBqh8hI

I型干扰素驱动的结核病易感性的早期细胞机制

Early cellular mechanisms of type I interferon-driven susceptibility to tuberculosis. Cell

美国免疫学和分子医学部Dmitri I. Kotov团队

  • 结核分枝杆菌 (Mtb) 每年导致 160 万人死亡。活动性结核病与中性粒细胞驱动的 I 型干扰素 (IFN) 特征相关,但结核病发病机制背后的细胞机制仍知之甚少
  • 我们发现,间质巨噬细胞(IM)浆细胞样树突状细胞(pDC)是小鼠和非人类灵长类动物 Mtb 感染期间 I 型 IFN 的主要产生者,并且 pDC 位于人类 Mtb 肉芽肿附近。 pDC 的耗竭减少了 Mtb 负担,表明 pDC 与结核病发病机制有关。
  • 在 IFN 驱动的疾病期间,我们观察到大量含有 DNA 的中性粒细胞胞外陷阱 (NET),被描述为激活 pDC。 I 型 IFN 受体的细胞类型特异性破坏表明 IFN 作用于 IM 来抑制 Mtb 控制。
  • 单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 表明 I 型 IFN 应答细胞对 IFNγ 的应答存在缺陷,IFNγ 是一种对 Mtb 控制至关重要的细胞因子。我们认为,pDC 衍生的 I 型 IFN 作用于 IM,允许细菌复制,进一步推动中性粒细胞募集和活动性结核病。

1-s2.0-S0092867423012175-fx1_lrg.jpg

活细胞动态信号网络的时间多重成像

Temporally multiplexed imaging of dynamic signaling networks in living cells. Cell. full html

美国MIT麦戈文脑研究所Edward S. Boyden团队

挺有趣的研究

  • 分子信号在网络中相互作用以介导生物过程。为了分析这些网络,使用标准显微镜和基因编码的荧光报告基因在同一个活细胞中同时对许多信号进行成像将很有用。
  • 在这里,我们报告了时间多重成像(temporally multiplexed imaging, TMI),它使用具有不同时钟特性的基因编码荧光蛋白(例如具有不同开关动力学的可逆光开关荧光蛋白)来表示不同的细胞信号
  • 我们将细胞中每个点的荧光波动的简短(几秒长)迹线线性分解为细胞中表达的每个荧光团所表现出的迹线的加权和。权重代表信号幅度。我们使用 TMI 来分析单个细胞中不同激酶活性之间以及不同细胞周期信号之间的关系,这表明在整个生物学中分析生命系统中的信号转导级联具有广泛的用途。

1-s2.0-S0092867423012278-fx1_lrg.jpg

真核核糖体易位过程中 mRNA 阅读框的维持

mRNA reading frame maintenance during eukaryotic ribosome translocation. Nature

  • 蛋白质合成最关键的步骤之一是信使 RNA (mRNA) 和转移 RNA (tRNA) 的耦合易位,这需要将 mRNA 阅读框推进一个密码子。在真核生物中,延伸因子 2 (eEF2) 可加速易位并维持其保真度。目前,仅报道了一些真核核糖体易位的快照。
  • 在这里,我们报告了与由 mRNA、肽基-tRNA 和脱酰化 tRNA 组成的完整易位模块结合的细长真核核糖体的 10 个高分辨率低温电子显微镜 (cryo-EM) 结构,其中 7 个还包含核糖体结合的、天然修饰的eEF2。这项研究概括了 mRNA-tRNA2 生长肽模块通过核糖体的进程,从 eEF2 易位酶调节的最早状态到该过程的最后阶段,并显示了防止翻译阅读框滑动的复杂的相互作用网络。我们证明了真核易位的准确性如何依赖于 80S 核糖体、eEF2 和 tRNA 的真核生物特异性元件。我们的研究结果揭示了抗真菌 eEF2 结合抑制剂 sodarin 的翻译停滞机制。我们还提出,diphthamide(eEF2 中一种保守的真核翻译后修饰)所施加的空间约束环境,不仅可以稳定正确的 Watson-Crick 密码子-反密码子相互作用,而且还可能发现错误的肽基-tRNA,因此有助于提高真核生物蛋白质合成的准确性。

探索量子模拟中的大规模纠缠

Exploring large-scale entanglement in quantum simulation. Nature

  • 纠缠是量子多体系统的一个显着特征,在量子模拟实验中揭示大规模纠缠结构是量子信息科学的一个基本挑战。
  • 在这里,我们基于纠缠哈密顿量 (EH) 进行纠缠实验研究,作为大型子系统降密度算子的有效描述。我们在 51 离子可编程量子模拟器 3 上准备一维 XXZ 海森堡链的基态和激发态,并对多达 20 个晶格位点的子系统进行 EH 的样本高效“学习”。我们的实验为 EH 的局部结构提供了令人信服的证据。
  • 据我们所知,这一观察标志着首次证实 Bisognano 和 Wichmann 的量子场论基本预测,该预测适用于表示相关量子物质的晶格模型。还原态采用吉布斯系综的形式,具有空间变化的温度分布作为纠缠的特征2。我们的结果还显示了冯·诺依曼纠缠熵从基态到激发态从面积定律到体积定律尺度的转变。当我们努力实现量子优势时,我们预计我们的发现和方法具有广泛的适用性,可以揭示和理解具有局部相互作用(包括更高空间维度)的多体问题中的纠缠。

鉴定 239 个灵长类动物基因组中的受限序列元件

Identification of constrained sequence elements across 239 primate genomes. Nature. full html

美国 Illumina 人工智能实验室;挺特别的“大力出奇迹型”工作

  • 非编码 DNA 是我们理解人类基因调控和复杂疾病的核心,测量进化序列约束可以建立人类基因组中假定调控元件的功能相关性。与蛋白质编码 DNA 相比,非编码 DNA 的进化速度更快、灵长类动物物种之间的时间尺度相对较短以及之前全基因组序列的可用性有限 ,这些因素阻碍了灵长类动物中特有限制的基因组元件的鉴定。
  • 在这里,我们构建了 239 个物种的全基因组比对,占灵长类目中所有现存物种的近一半。利用这一资源,我们以 5% 的错误发现率确定了在灵长类动物和其他哺乳动物中受到选择性限制的人类调控元件
  • 我们检测到 111,318 个 DNase I 超敏位点和 267,410 个转录因子结合位点,这些位点在灵长类动物中特有,但在其他胎盘哺乳动物中没有,并验证了它们对基因表达的顺式调节作用。这些调控元件丰富了影响基因表达以及复杂性状和疾病的人类遗传变异。
  • 我们的结果强调了近期进化在区分灵长类动物(包括人类)与其他胎盘哺乳动物的调控序列元件中的重要作用。

FOXP3 识别微卫星并通过多聚化桥接 DNA

FOXP3 recognizes microsatellites and bridges DNA through multimerization. Nature

  • FOXP3 是一种转录因子,对于调节性 T 细胞的发育至关重要,调节性 T 细胞是抑制过度炎症和自身免疫的 T 细胞分支。然而,FOXP3 的分子机制仍不清楚
  • 在这里,我们展示了 FOXP3 使用叉头结构域(一种通常被认为充当单体或二聚体的 DNA 结合结构域)在与 TnG 重复微卫星结合后形成更高阶的多聚体。 FOXP3 与 T3G 重复复合物的冷冻电子显微镜结构揭示了一种梯子状结构,其中两个双链 DNA 分子形成由五对 FOXP3 分子桥接的两个“侧轨”,每对形成一个“梯级” 。每个 FOXP3 亚基在重复序列中占据 TGTTTGT,其方式与 FOXP3 结合叉头共有基序 (TGTTTAC) 的方式无法区分。梯级内界面的突变会损害 FOXP3 的 TnG 重复识别、DNA 桥接和细胞功能,但不会影响与叉头共有基序的结合。 FOXP3 可以耐受可变的梯级间距,这解释了其在体内和体外对 TnG 重复序列的广泛特异性。 FOXP3 直向同源物和旁系同源物都显示出相似的 TnG 重复识别和 DNA 桥接。
  • 因此,这些发现揭示了一种涉及转录因子同源多聚化和DNA桥接的DNA识别模式,并进一步暗示微卫星在转录调控和疾病中的作用。

msedge_UL4tlDhyZ6

用于发现人类化学结构的反向代谢组学

Reverse metabolomics for the discovery of chemical structures from humans. Nature

挺特别的思路

  • 确定非靶向代谢组学实验中检测到的分子的结构和表型背景仍然具有挑战性
  • 在这里,我们提出反向代谢组学作为一种发现策略,其中从新合成的化合物中获取 MS/MS 谱,并在公共代谢组学数据中搜索以揭示表型关联
  • 为了证明这一概念,我们广泛合成并探索了人体中的多类代谢物——N-酰基酰胺、羟基脂肪酸的脂肪酸酯、胆汁酸酯和共轭胆汁酸。通过存储库规模分析,我们发现一些结合胆汁酸与炎症性肠病 (IBD) 相关。
  • 使用四个不同的人类 IBD 队列进行验证,我们发现克罗恩病中的 Glu、Ile/Leu、Phe、Thr、Trp 和 Tyr 结合胆酸升高。其中一些化合物和相关结构被证明会影响与炎症性肠病相关的途径,例如 CD4+ T 细胞中干扰素 γ 的产生 和 PXR 激动。属于双歧杆菌属、梭状芽胞杆菌属和肠球菌属的细菌能够产生这些胆汁培养时酰胺化物。
  • 由于使用 MS/MS 谱图搜索存储库最近才成为可能,因此反向代谢组学方法现在可以用作从人类和动物生态系统中发现其他分子的通用策略。

扩展深度学习以促进材料发现

Scaling deep learning for materials discovery. Nature. full html

  • 新型功能材料实现了从清洁能源到信息处理的技术应用的根本性突破。从微芯片到电池和光伏发电,无机晶体的发现一直受到昂贵的试错方法的瓶颈。与此同时,随着数据和计算的增加,语言、视觉和生物学的深度学习模型展示了新兴的预测能力。
  • 在这里,我们展示了大规模训练的图网络可以达到前所未有的泛化水平,从而将材料发现的效率提高一个数量级。以持续研究中发现的 48,000 个稳定晶体为基础,效率的提高使得在当前凸包下方发现了 220 万个结构,其中许多结构逃过了人类之前的化学直觉。我们的工作代表了人类已知的稳定材料的数量级扩展。最终凸包上的稳定发现将可用于筛选技术应用,正如我们对层状材料和固体电解质候选物的演示一样。在稳定结构中,有 736 个已通过独立实验实现。
  • 数以亿计的第一原理计算的规模和多样性也解锁了下游应用的建模能力,特别是导致高度准确和强大的学习原子间势,可用于凝聚相分子动力学模拟和高保真零-离子电导率的射击预测。

新型材料加速合成的自主实验室

An autonomous laboratory for the accelerated synthesis of novel materials. Nature

  • 为了缩小新型材料的计算筛选和实验实现速度之间的差距,我们引入了 A-Lab,这是一个用于无机粉末固态合成的自主实验室。该平台使用计算、文献中的历史数据、机器学习 (ML) 和主动学习来规划和解释使用机器人进行的实验的结果。
  • 经过 17 天的连续运行,A-Lab 从 58 个目标中分离出了 41 种新型化合物,其中包括各种氧化物和磷酸盐,这些化合物是使用来自 Materials Project 和 Google DeepMind 的大规模从头算相稳定性数据识别出来的。合成配方是由根据文献训练的自然语言模型提出的并使用基于热力学的主动学习方法进行优化。对失败的合成的分析提供了直接且可行的建议,以改进当前的材料筛选和合成设计技术。
  • 高成功率证明了人工智能驱动平台在自主材料发现方面的有效性,并推动了计算、历史知识和机器人技术的进一步整合。
  • 代码: https://github.com/mattmcdermott/novel-materials-screening

MSL2 确保双等位基因在哺乳动物中表达

MSL2 ensures biallelic gene expression in mammals. Nature. full html

德国马克斯·普朗克免疫生物学和表观遗传学研究所的Asifa Akhtar团队。领域:bi-to-mono switch基因表达的机制。非常有趣的发现,但并未展示MSL2调节二/单倍体mRNA表达的具体机制;比如,如何决定哪个倍体被沉默?

  • 在二倍体生物中,双等位基因表达能够产生足够水平的 mRNA。这对于单倍体不足的基因至关重要,单倍体基因需要双等位基因表达才能实现最佳功能,以防止发育障碍的发生。是否以及如何在单个位点以细胞类型特异性方式确定双等位基因或单等位基因状态仍不清楚
  • MSL2 因果蝇雄性 X 染色体的剂量补偿而闻名。在这里,我们确定了 MSL2 在调节哺乳动物等位基因表达中的作用。小鼠神经祖细胞中的等位基因特异性批量和单细胞分析表明,除了显示双等位基因下调的靶标外,一类基因在 MSL2 丢失后从双等位基因表达转变为单等位基因表达;许多这些基因是单倍体不足的。在缺乏 MSL2 的情况下,一个等位基因保持活跃,保留活性组蛋白修饰和转录因子结合,而另一个等位基因沉默,表现出启动子-增强子接触的丧失和 DNA 甲基化的获得。 MSL2 敲除小鼠在胚胎发育过程中表现出围产期致死率和异质表型,支持 MSL2 在调节基因剂量中的作用。
  • MSL2 在保留特定剂量敏感基因的双等位基因表达中的作用为进一步研究涉及哺乳动物细胞等位基因剂量补偿的其他因素奠定了基础,对人类疾病具有相当大的影响。

哺乳动物小脑的细胞发育和进化

Cellular development and evolution of the mammalian cerebellum. Nature

  • 新皮质的扩张是哺乳动物进化的标志,同时伴随着小脑神经元数量的增加。然而,人们对哺乳动物小脑发育背后的细胞程序的进化知之甚少。
  • 在这项研究中,我们生成了约 400,000 个细胞的单核 RNA 测序数据,以追踪人类、小鼠和有袋负鼠从早期神经发生到成年的小脑发育。我们对发育中的哺乳动物小脑的细胞多样性建立了共识分类,并通过人类胎儿小脑的空间绘图对其进行了验证。
  • 我们的跨物种分析揭示了细胞类型生成的发育动力学在很大程度上保守,但浦肯野细胞除外,我们在浦肯野细胞中观察到人类谱系中早期出生亚型的扩张。全局转录组图谱、保守的细胞状态标记和神经元分化的基因表达轨迹表明,小脑细胞类型定义程序已总体保存了至少约 1.6 亿年。然而,我们还鉴定了许多直系同源基因,这些基因在某一物种的小脑神经细胞类型中获得或失去表达,或者在神经元分化过程中进化出新的表达轨迹,表明在细胞类型水平上广泛的基因重新利用。
  • 总而言之,我们的研究揭示了控制小脑细胞发育的共享和谱系特异性基因表达程序,并扩展了我们对哺乳动物大脑进化的理解。

时间分辨活细胞光谱揭示 EphA2 多聚体组装

Time-resolved live-cell spectroscopy reveals EphA2 multimeric assembly. Science

美国 MetroHealth 医疗中心医学部癌症生物学科

  • Ephrin A 型受体 2 (EphA2) 是一种受体酪氨酸激酶,可启动配体依赖性肿瘤抑制和配体非依赖性致癌信号传导。
  • 我们使用时间分辨活细胞荧光光谱法表明,无配体的 EphA2 在胞外域中两种类型的分子间相互作用的驱动下组装成多聚体。第一种类型需要配体诱导的受体聚集和肿瘤抑制信号传导所需的扩展对称相互作用,抑制致癌细胞外信号调节激酶 (ERK) 和蛋白激酶 B (AKT) 蛋白激酶的活性并抑制细胞迁移。第二种类型是氨基末端和邻近受体的近膜结构域之间的不对称相互作用,它支持致癌信号传导并促进体外迁移和体内肿瘤侵袭。
  • 我们的结果确定了驱动 EphA2 多聚体信号簇形成的分子相互作用,并揭示了 EphA2 组装在决定其在肿瘤发生中的相反功能中的关键作用。

核糖体茎捕获的 CARF-RelE 核糖核酸酶抑制 CRISPR 信号传导后的翻译

Ribosomal stalk-captured CARF-RelE ribonuclease inhibits translation following CRISPR signaling. Science

  • 原核 III 型 CRISPR-Cas 抗病毒系统利用环状寡腺苷酸 (cAn) 信号传导来激活多种辅助蛋白,从而增强 CRISPR-Cas 防御。
  • 在这里,我们描述了一类 cAn 依赖性效应蛋白,称为 CRISPR-Cas 相关信使 RNA (mRNA) 干扰酶 1 (Cami1),由与翼状螺旋-转角-螺旋融合的 CRISPR 相关罗斯曼折叠传感器结构域和 RelE 家族组成mRNA 干扰酶结构域。被环四腺苷酸 (cA4) 激活后,Cami1 会切割暴露在核糖体 A 位点的 mRNA,从而耗尽 mRNA 并导致细胞生长停滞。 apo-Cami1 和核糖体结合的 Cami1-cA4 复合物的结构描绘了导致 Cami1 激活的构象变化以及 Cami1 与细菌核糖体结合的机制,揭示了与真核核糖体失活蛋白意想不到的相似之处。

时间分辨晶体学捕获光驱动的 DNA 修复

Time-resolved crystallography captures light-driven DNA repair. Science

  • 光裂解酶是一种利用光催化 DNA 修复的酶。
  • 为了捕获酶催化循环中涉及的反应中间体,我们进行了时间分辨晶体学实验。我们发现光裂合酶以高度弯曲的几何形状捕获活性辅因子黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)的激发态。这种激发态将电子转移到受损的 DNA,从而诱导修复。
  • 我们表明,涉及两个共价键裂解的修复反应是通过单键中间体发生的。底物向产物的转化会挤满活性位点并破坏与酶的氢键,导致产物逐步释放,首先排出 3′ 胸腺嘧啶,然后排出 5′ 碱基。

不同的分子网络编程功能不同的 CD8+ 皮肤驻留记忆 T 细胞

Divergent molecular networks program functionally distinct CD8+ skin-resident memory T cells. Science

  • 皮肤驻留 CD8+ T 细胞包括不同的产生干扰素 γ 的组织驻留记忆 T 型 1 (TRM1) 和产生白细胞介素 17 (IL-17) (TRM17) 的亚群,它们对免疫反应的贡献不同。然而,这些群体是否使用共同的机制来建立组织驻留尚不清楚。
  • 在这项工作中,我们证明 TRM1 和 TRM17 细胞导航不同的轨迹以获取皮肤中的组织驻留。 TRM1 细胞依赖于 T-bet-Hobit-IL-15 轴,而 TRM17 细胞的发育独立于这些因素。相反,c-Maf 在 TRM17 细胞中指挥组织驻留程序,与 Hobit 在 TRM1 细胞中诱导的程序平行,其中 ICOS-c-Maf-IL-7 轴对 TRM17 细胞承诺至关重要。通过靶向该途径,可以消除皮肤 TRM17 细胞,而不会损害其对应的 TRM1 细胞。
  • 因此,皮肤驻留 T 细胞依赖于不同的分子电路,可用于策略性调节局部免疫。

筑巢的帽带企鹅通过长达数秒的微睡眠积累了大量睡眠

Nesting chinstrap penguins accrue large quantities of sleep through seconds-long microsleeps. Science

很特别的发现。

  • 微睡眠(Microsleeps)是指因闭眼和睡眠相关的大脑活动而导致的长达数秒的清醒中断,在驾驶时非常危险,而且可能时间太短而无法提供睡眠的恢复功能。如果微睡眠确实能满足睡眠功能,那么需要持续保持警惕的动物可能会采取这种睡眠策略
  • 我们研究了野生帽带企鹅在海上和在南极洲筑巢时的脑电图定义的睡眠,这些企鹅经常暴露在卵捕食者和其他企鹅的攻击之下。企鹅每天打瞌睡超过 10,000 次,双半球和单半球的慢波睡眠平均持续 4 秒,但每个半球的睡眠时间累积超过 11 小时。通过成功繁殖企鹅对微睡眠的投资表明,睡眠的好处可以逐渐增加。

以原子分辨率可视化光裂合酶的 DNA 修复过程

Visualizing the DNA repair process by a photolyase at atomic resolution. Science

  • 胸腺嘧啶碱基二聚形成环丁烷-嘧啶二聚体 (CPD) 是一种常见的紫外线诱导的 DNA 损伤。光解酶催化光触发的 CPD-DNA 修复,从而有助于许多生物体的基因组稳定性。结合时间分辨晶体学和计算分析,我们报告了光裂合酶催化 DNA 修复过程的原子可视化。我们捕获了低皮秒的电子转移、皮秒到纳秒的化学步骤、纳秒到微秒的活性位点恢复以及亚毫秒的双链 DNA (dsDNA) 重新退火,在 DNA 修复、结构生物学和酶学领域开辟了新领域。
  • 之前光谱研究的机理模型为使用时间分辨串行飞秒晶体学 (TR-SFX) 可视化这一催化过程奠定了框架。该技术不仅提供了修复化学的简明视图,还提供了迄今为止未知的修复后事件的简明视图。
  • 进行了两个系列的 TR-SFX 实验,一个从皮秒到纳秒,另一个从纳秒到微秒。我们对 CPD 修复的可视化从 100 ps 开始,Arg256 (R256) 变得动态并稳定 CPD,这表明从黄素腺嘌呤二核苷酸 (FADH−) 的还原阴离子氢醌状态开始正向电子转移。在 650 ps 时,CPD 的 C5-C5′ 键主要断裂,在 1 ns 时,C6-C6′ 键同样断裂。 R256、五水簇 (5WC) 和 FADH− 辅酶在接下来的 500 ns 内发生恢复,返回到各自的静息态构象。在此期间,修复后的胸腺嘧啶碱基保留在活性位点,然后开始在微秒范围内与 dsDNA 重新退火。 200 μs 结构显示了后翻转中间体和重新退火产物在最终从酶中释放之前的共存。
  • 我们的结果揭示了 DNA 光裂合酶如何实时修复 DNA 的原子机制。这些数据揭示了共价 C-C 键的有序断裂和环丁烷环的打开,以及光裂合酶及其 FAD 辅酶的伴随构象变化。当酶-产物复合物恢复并且修复的产物碱基离开活性位点以与 dsDNA 中的互补碱基配对时,也捕获了确定的中间体。

减数分裂 DNA 断裂驱动人类种系突变

Meiotic DNA breaks drive multifaceted mutagenesis in the human germ line. Science

  • 减数分裂中卵子和精子的产生需要每个同源对中的染色体通过重组和交叉物理交换遗传物质。这一过程对于将染色体正确分离成单倍体配子至关重要,并且它在群体中产生新的遗传变异模式,从而为通过自然选择的进化创造基础。重组是通过诱导数百个程序化 DNA 双链断裂 (DSB) 来启动的。然而,只有一小部分导致交叉的形成。尽管减数分裂 DNA DSB 在产生卵子和精子方面发挥着核心作用,但它们对从头突变的影响尚不清楚。此外,对于所使用的修复途径的范围还有很多未知,并且非减数分裂和癌细胞中使用的容易出错的机制被认为在减数分裂中受到抑制。大多数减数分裂 DSB 发生在基因组中称为“热点”的狭窄区域
  • 我们利用人类多样性的人口规模资源,生成了与热点相关的人类突变的高分辨率地图。这些突变包括数亿个单碱基替换、短插入和缺失(统称为插入/缺失)以及称为结构变异(SV)的大规模基因组变化。我们表征了这些突变的序列特征(“签名”),并将它们的位置与参与减数分裂断裂修复的分子过程的定位(“足迹”)进行了比较。
  • 我们发现,人类四分之一的精子和十二分之一的卵子含有专门归因于减数分裂断裂修复的从头单碱基取代。 DSB 的出现会更强烈地增加附近插入缺失和 SV 的风险。在常染色体上,我们观察到短插入缺失增加了 100 至 400 倍,每次断裂的 SV 增加了 400 至 1000 倍。减数分裂断裂对 X 染色体的影响更大,并且与常染色体不同。尽管 SV 偏向于常染色体上的插入,但 X 染色体上的缺失尤其强烈,每次断裂的比率增加了 1300 倍。其中一些突变对人类健康有影响。我们观察到与热点重叠的外显子区域的致病突变增加了 41%,全基因组范围内超过 350 个基因受到减数分裂断裂修复导致的致病突变或功能丧失突变的影响。这些基因与一系列 X 连锁和常染色体发育障碍、神经系统和自身免疫性疾病以及癌症有关。
  • 我们发现了多个新的突变足迹和特征,它们暗示了减数分裂断裂修复中意想不到的生化过程,并提供了证据表明一系列通常与体细胞和癌细胞相关的容易出错的DNA修复途径在减数分裂中活跃。例如,许多单碱基取代的性质和定位与通过专门的低保真度 DNA 聚合酶和有缺陷的断裂末端处理产生的一致。多种证据表明,涉及 DNA 断裂末端连接以产生插入缺失和 SV 的机制,例如,微同源介导的末端连接,尤其是在常染色体上,以及端粒附近和 X 染色体上的非同源末端连接。
  • 减数分裂断裂的修复是人类从头突变的一个重要、直接且未被充分认识的来源。我们提供的证据表明,这些突变是通过一系列容易出错的修复机制产生的,迄今为止,这些机制被认为在减数分裂中未被使用或受到抑制。许多这些突变会导致基因功能的致病性破坏。我们的研究结果揭示了断裂修复机制的选择及其后果如何根据环境而变化,男性每次断裂的突变率较高,不同基因组区域的突变组成也不同。此外,我们的结果表明,减数分裂重组带来的遗传多样性增加的进化益处伴随着巨大的突变和疾病负担。

肿瘤免疫类

EHMT2 抑制诱导 Galectin-7 增强 MSS 结直肠癌的免疫力

Galectin-7 induction by EHMT2 inhibition enhances immunity in MSS colorectal cancer. Gastroenterology

成药性与新药评价国家地方联合工程实验室、国家新药及成药性工程研究中心(培育)、广东省新药设计与评价重点实验室、中山大学药学院 Guohui Wan 团队

  • 尽管免疫疗法在微卫星不稳定性高(MSI)的结直肠癌(CRC)方面显示出显着进展,但其对微卫星稳定性(MSS)的CRC的疗效有限。目前迫切需要确定能够逆转免疫抑制并为 MSS 肿瘤启动免疫治疗方法的组合。
  • 使用来自 MSS CRC 患者的原发性肿瘤细胞和自体免疫细胞的共培养模型进行体外 CRISPR 筛选,以确定可以增强 MSS 肿瘤免疫治疗效果的表观遗传靶标。
  • EHMT2(一种组蛋白甲基转移酶)是 MSS CRC 的潜在靶标。 EHMT2 抑制通过改变细胞因子表达,将 MSS 肿瘤的免疫抑制微环境转变为免疫调节微环境,导致 T 细胞介导的细胞毒性激活,并改善对抗 PD1 治疗的反应。我们观察到 EHMT2 抑制后半乳糖凝集素 7 上调,这将“冷”的 MSS 肿瘤环境转变为 T 细胞发炎的环境。从机制上讲,CHD4 通过招募 EHMT2 形成共转录沉默复合物来抑制半乳糖凝集素 7 的表达。 Galectin-7 给药增强了 MSS CRC 中的抗 PD1 功效,可作为有效的辅助细胞因子治疗。
  • 靶向 EHMT2/galectin-7 轴可以为 MSS CRC 的免疫治疗提供一种新的联合策略。

以肽为中心的嵌合抗原受体识别的结构原理指导治疗扩展

Structural principles of peptide-centric chimeric antigen receptor recognition guide therapeutic expansion. Sci Immunol

  • 以肽为中心的嵌合抗原受体(PC-CAR)可识别细胞表面人类白细胞抗原(HLA)显示的癌蛋白表位,并为靶向癌症治疗提供有前景的策略。我们之前开发了一种针对神经母细胞瘤相关 PHOX2B 肽的 PC-CAR,可导致受两种常见 HLA 同种异型限制的强大肿瘤细胞裂解。
  • 在这里,我们确定了 PC-CAR-PHOX2B-HLA-A*24:02-β2m 复合物的 2.1 埃晶体结构,该结构揭示了通过与 CAR 互补决定区 (CDR) 相互作用进行抗原特异性识别的基础。该PC-CAR采用对角对接模式,与保守且多态的HLA框架残基相互作用,允许识别来自A9血清学交叉反应组的多种HLA同种异型,覆盖全球总人群频率高达46.7%。生化结合测定、分子动力学模拟以及结构和功能分析表明,交叉反应性 pHLA 的高亲和力 PC-CAR 识别需要呈现特定的肽主链,其中肽的微妙结构适应对于高亲和力复合物至关重要形成和 CAR T 细胞杀伤。
  • 我们的结果为工程 CAR 提供了分子蓝图,在不同 HLA 的背景下优化识别肿瘤相关抗原,同时最大限度地减少与自身表位的交叉反应。

转移性癌症患者循环新抗原反应性 CD8+ T 细胞的表型特征

Phenotypic signatures of circulating neoantigen-reactive CD8+ T cells in patients with metastatic cancers. Cancer Cell

如何确定NeoTCRPBL?

  • 来自外周血 (PBL) 的循环 T 细胞可以为抗肿瘤 T 细胞提供丰富且非侵入性的来源。
  • 通过对来自 6 名转移性癌症患者的 36 个新抗原特异性 T 细胞克隆进行单细胞转录组分析,我们报告了抗肿瘤 PBL 衍生的 CD8+ T 细胞 (NeoTCRPBL) 的转录和细胞表面特征。
  • 肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 和 PBL 新抗原特异性 T 细胞的比较表明,与 TIL 对应物相比,NeoTCRPBL T 细胞频率较低,并且表现出功能障碍较少的记忆表型。对 100 种抗肿瘤 TCR 克隆型的分析表明,大多数 NeoTCRPBL 群体的新抗原与 TIL 相同。然而,NeoTCRPBL TCR 指令仅与 TIL 部分共享。
  • 对来自 6 名前瞻性患者的 PBL 的 NeoTCRPBL 特征衍生的 TCR 进行预测和测试,表明针对肿瘤突变、病毒癌基因和患者衍生肿瘤的克隆型高度富集。
  • 因此,NeoTCRPBL Signature 提供了从癌症患者 PBL 中鉴定抗肿瘤 T 细胞的替代来源,从而实现免疫监测和免疫治疗。

msedge_OVhuDmdNVc

肿瘤源性细胞因子 Chi3l1 诱导中性粒细胞胞外陷阱,促进三阴性乳腺癌中 T 细胞排斥

The tumor-derived cytokine Chi3l1 induces neutrophil extracellular traps that promote T cell exclusion in triple-negative breast cancer. Immunity

  • 在三阴性乳腺癌 (TNBC) 中,CD8+ T 细胞的基质限制与不良临床结果和对免疫检查点阻断 (ICB) 缺乏反应有关。
  • 为了确定 T 细胞基质限制的介质,我们对缺乏转录因子 Stat3 的小鼠乳腺肿瘤进行了分析,该转录因子在乳腺癌中通常过度活跃,并促进免疫抑制的肿瘤微环境。
  • Stat3-/- 肿瘤中细胞因子 Chi3l1 的表达降低。 CHI3L1 表达在人类 TNBC 和其他表现出 T 细胞基质限制的实体瘤中升高。多瘤病毒中 T (PyMT) 乳腺癌模型中的 Chi3l1 消融产生了抗肿瘤免疫反应并延迟了乳腺肿瘤的发生。这些效应与 T 细胞肿瘤浸润增加和 ICB 反应改善相关。从机制上讲,Chi3l1 促进中性粒细胞募集和中性粒细胞胞外陷阱形成,从而阻止 T 细胞浸润
  • 我们的研究结果深入了解了 CD8+ T 细胞基质限制的机制,并表明靶向 Chi3l1 可能会促进各种肿瘤类型的抗肿瘤免疫。

fx1_lrg (24)

肝细胞 CHRNA4 介导免疫细胞产生的乙酰胆碱和吸烟暴露对小鼠和人类的 MASH 促进作用

Hepatocyte CHRNA4 mediates the MASH-promotive effects of immune cell-produced acetylcholine and smoking exposure in mice and humans. Cell Metab

  • 代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)是肝硬化和肝细胞癌的主要危险因素。
  • 在此,我们报道 CHRNA4 是烟碱乙酰胆碱受体 (nAChR) 的一个亚基,是 MASH 进展的加速器。 CHRNA4 还介导吸烟引起的 MASH 促进作用。 Chrna4 在肝细胞中特异性表达,并且在患有 MASH 的小鼠和患者中表现出水平升高。 CHRNA4 水平升高与 MASH 严重程度呈正相关。
  • 我在 MASH 发育过程中,免疫细胞释放的乙酰胆碱或吸烟产生的尼古丁作为激动剂激活肝细胞固有的 CHRNA4,诱导钙流入和炎症信号激活。免疫细胞与肝细胞之间通过乙酰胆碱-CHRNA4轴进行通讯,导致多种细胞因子的产生,引发肝脏炎症,促进MASH的发病。 CHRNA4 的遗传和药理学抑制可保护小鼠免受饮食诱导的 MASH 的影响。
  • 靶向 CHRNA4 可能是 MASH 治疗的一个有前途的策略。

fx1_lrg (23)

PD-1H/VISTA介导急性髓系白血病的免疫逃逸

PD-1H/VISTA mediates immune evasion in acute myeloid leukemia. J Clin Invest

  • 急性髓系白血病 (AML) 提出了紧迫的医疗需求,因为它在很大程度上对标准化疗以及靶向治疗和免疫治疗(包括抗 PD 治疗)等现代疗法具有耐药性。
  • 我们证明程序性死亡-1同源物(PD-1H)是一种免疫共抑制分子,在AML患者骨髓的原始细胞中高表达,而正常骨髓细胞亚群和T细胞也表达PD-1H。在使用同基因和人源化 AML 小鼠模型的研究中,PD-1H 的过度表达主要通过逃避 T 细胞介导的免疫反应来促进 AML 细胞的生长。重要的是,通过抗体阻断或基因靶向消除 AML 细胞表面的 PD-1H,可通过促进 T 细胞活性来显着抑制 AML 进展。此外,宿主正常骨髓细胞中 PD-1H 的基因缺失也抑制了 AML 的进展,并且 PD-1H 阻断与 PD-1 阻断的组合具有协同抗白血病作用。
  • 我们的研究结果为 PD-1H 作为治疗人类 AML 的有吸引力的治疗靶点奠定了基础。

肿瘤相关巨噬细胞中出血激活的 NRF2 驱动癌症生长、侵袭和免疫治疗耐药性

Hemorrhage-activated NRF2 in tumor-associated macrophages drives cancer growth, invasion, and immunotherapy resistance. J Clin Invest

  • 显微出血是癌症的一个常见方面,但其作为影响癌症进展和治疗反应的独立因素的潜在作用在很大程度上被忽视。认识到巨噬细胞在红细胞处理中的重要功能,我们探索了一条将瘤内出血与促癌肿瘤相关巨噬细胞(TAM)形成联系起来的途径。
  • 使用空间转录组学,我们发现具有癌前 TAM 特征的 NRF2 激活的骨髓细胞倾向于聚集在坏死周围出血性肿瘤区域。这些细胞类似于抗炎红细胞巨噬细胞。
  • 我们确定血红素(一种红细胞代谢物)是引导巨噬细胞进行促肿瘤活动的关键微环境因素。 3D 细胞培养球体中 TAM 的单细胞 RNA 测序和功能分析揭示了如何通过转录因子 NRF2 提高细胞内血红素信号来诱导促进癌症的 TAM。这些 TAM 稳定了上皮间质转化,增强了癌症的侵袭性和转移潜力。此外,NRF2激活的巨噬细胞表现出对IFNγ和抗CD40抗体重编程的抵抗力,降低了它们的杀肿瘤能力。此外,白细胞中NRF2持续激活的MC38结肠腺癌小鼠对抗CD40免疫疗法具有抵抗力。
  • 总体而言,我们的研究结果强调 TAM 中出血激活的 NRF2 是癌症进展的驱动因素,这表明针对该途径可以提供增强癌症免疫力和克服治疗耐药性的新策略。

BCL-2 抑制剂 APG-2575 将肿瘤相关巨噬细胞重置为 M1 表型,通过 NLRP3 激活促进抗 PD-1 治疗的良好反应

The BCL-2 inhibitor APG-2575 resets tumor-associated macrophages toward the M1 phenotype, promoting a favorable response to anti-PD-1 therapy via NLRP3 activation. Cell Mol Immunol

  • 使用免疫检查点抑制剂(ICIs)的主要挑战归因于免疫抑制性肿瘤微环境和缺乏足够的活化CD8+ T细胞浸润。将肿瘤微环境 (TME) 从“冷”转变为“热”,从而更有可能增强 ICI 的效果,是一种有前景的癌症治疗策略。
  • 我们发现选择性 BCL-2 抑制剂 APG-2575 可以增强同基因和人源化 CD34+ 小鼠模型中抗 PD-1 疗法的抗肿瘤功效。通过单细胞 RNA 测序,我们发现 APG-2575 将 M2 样免疫抑制巨噬细胞极化为 M1 样免疫刺激表型,同时增加 CCL5 和 CXCL10 分泌,恢复 T 细胞功能并促进有利的免疫治疗反应。
  • 从机制上讲,我们证明 APG-2575 直接结合 NF-κB p65 以激活 NLRP3 信号传导,从而介导巨噬细胞复极化和促炎性半胱天冬酶的激活,随后增加 CCL5 和 CXCL10 趋化因子的产生。因此,APG-2575诱导的巨噬细胞复极化可以重塑肿瘤免疫微环境,从而改善肿瘤免疫抑制并进一步增强抗肿瘤T细胞免疫。多重免疫组化证实,免疫治疗效果较好的患者CD86、p-NF-κB p65和NLRP3水平较高,巨噬细胞上CD206表达较低。
  • 总的来说,这些数据提供了证据表明需要对 APG-2575 联合免疫疗法进行进一步研究以治疗肿瘤。

临床类

巴氏试验 DNA 中的基因组不稳定性分析为高级别浆液性卵巢癌的早期诊断提供了原理验证

Genomic instability analysis in DNA from Papanicolaou test provides proof-of-principle early diagnosis of high-grade serous ovarian cancer. Sci Transl Med

  • 晚期诊断和缺乏早期发现的筛查方法将高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)定义为死亡率最高的妇科恶性肿瘤。
  • 在此介绍的工作中,我们对在常规妇科筛查期间收集的 250 份档案巴氏 (Pap) 测试涂片进行了回顾性多中心队列研究。在不同时间点(从诊断前 1 个月到 13.5 年)从 113 名随后被诊断为 HGSOC(前 HGSOC)的症状前女性和 77 名健康女性中采集样本。通过对巴氏试验样本中的 DNA 进行低通全基因组测序,检测基因组不稳定性的拷贝数谱异常 (CPA)。
  • 从 HGSOC 前女性巴氏试验样本中提取的 DNA 的 CPA 值显着高于健康女性样本中的 CPA 值。与克隆致病性 TP53 突变的纵向分析一致,该测定可以在诊断前长达 9 年检测 HGSOC 的存在。这一发现证实了肿瘤细胞从菌毛向宫颈管持续脱落,为 HGSOC 的早期诊断提供了一条新途径。我们将 CPA 评分纳入 EVA(早期卵巢癌)测试,其敏感性为 75%(95% CI,64.97 至 85.79),特异性为 96%(95% CI,88.35 至 100.00),准确度为 81 %。
  • 这项原理验证研究表明,通过分析宫颈内膜涂片中 DNA 的基因组变化,早期诊断 HGSOC 是可行的。

Bexmarilimab 诱导的巨噬细胞激活可带来实体瘤的治疗益处:I/II 期首次人体 MATINS 试验

Bexmarilimab-induced macrophage activation leads to treatment benefit in solid tumors: The phase I/II first-in-human MATINS trial. Cell Rep Med

  • 巨噬细胞 Clever-1 会导致抗原呈递受损并抑制抗肿瘤免疫。
  • 这项首次人体试验研究了使用 bexmarilimab 阻断 Clever-1 对难治性实体瘤患者的安全性和耐受性,并评估了初步的抗肿瘤功效、药效学和免疫学相关性
  • Bexmarilimab 在第一部分 (n = 30) 中没有显示剂量限制性毒性,在第二部分 (n = 108) 中没有显示额外的安全信号。在皮肤黑色素瘤、胃癌、肝细胞癌、雌激素受体阳性乳腺癌和胆道癌中观察到疾病控制 (DC) 率为 25%-40%。
  • 在具有里程碑意义的分析中,DC 与生存率的提高相关,并与治疗前高瘤内 Clever-1 阳性率和治疗中血清干扰素 γ (IFNγ) 水平的增加相关
  • DC 和非 DC 肿瘤的空间转录组学分析表明,在 DC 患者中,bexmarilimab 选择性地诱导巨噬细胞活化并刺激 IFNγ 和 T 细胞受体信号传导。
  • 这些数据表明bexmarilimab疗法具有良好的耐受性,并表明巨噬细胞靶向可以促进晚期癌症的免疫激活和肿瘤控制。

术前乳腺 MRI 显示单灶性乳腺癌且病理结果良好的女性不放疗是安全的

Postoperative radiotherapy omission in selected patients with early breast cancer following preoperative breast MRI (PROSPECT): primary results of a prospective two-arm study. Lancet

  • 辅助乳房放疗作为早期癌症保乳治疗的标准组成部分可能会对许多女性造成过度治疗。乳腺 MRI 是评估局部肿瘤负荷最敏感的方法。本研究的目的是确定 MRI 和病理学结果的结合是否可以识别患有真正局限性乳腺癌的女性,这些女性可以安全地避免放射治疗
  • 方法:PROSPECT 是一项前瞻性、多中心、双臂、非随机试验,对使用术前 MRI 和术后肿瘤病理学选择的患者进行放射治疗省略。该研究正在澳大利亚的四家学术医院进行。 50 岁或以上患有 cT1N0 非三阴性乳腺癌的女性符合资格。那些患有明显单灶性癌症的患者接受了保乳手术 (BCS),如果是 pT1N0 或 N1mi,则省略放射治疗(第 1 组)向其他人(第 2 组)提供标准治疗,包括切除 MRI 检测到的其他癌症。所有患者均被推荐全身治疗。主要结局是第 1 组 5 年时的同侧侵袭性复发率 (IIRR)。主要分析是在第 100 名第 1 组患者达到 5 年随访后进行的。分析了 PROSPECT 途径的质量调整生命年 (QALY) 和成本效益。本研究已在澳大利亚新西兰临床试验注册中心注册 (ACTRN12610000810011)。
  • 调查结果:2011年5月17日至2019年5月6日期间,443名乳腺癌患者接受了MRI检查。中位年龄为 63·0 岁。 MRI 在 48 名患者 (11%) 中检测到 61 个与指示癌症分开的恶性隐匿性病变。在 201 名未经放疗而接受 BCS 的第 1 组患者中,5 年时的 IIRR 为 1·0%(95% CI 上限为 5·4%)。第 1 组中,第 4·5 年发生一次局部复发,第 7·5 年发生第二次局部复发。第 2 组中,9 名患者接受了乳房切除术(占队列总数的 2%),5 年 IIRR 为 1·7%(95% CI 上限为 6·1%)。整个队列中唯一的远处转移在基因上与指标癌症不同。
  • PROSPECT 途径将 QALY 提高了 0·019 (95% CI 0·008-0·029),并为每位患者节省了 1980 澳元 (95% CI 1396-2528) 或 953 英镑 (672-1216)。
  • PROSPECT 表明,MRI 上显示单灶性乳腺癌且病理结果良好的女性可以安全地省略放射治疗

临床和基因组风险较低的乳腺癌女性保乳手术后省略放射治疗:IDEA 的 5 年结果

Omission of Radiotherapy After Breast-Conserving Surgery for Women With Breast Cancer With Low Clinical and Genomic Risk: 5-Year Outcomes of IDEA. J Clin Oncol

  • 多项研究表明,对于年龄为 65-70 岁或以上、接受保乳手术 (BCS) 和内分泌治疗 (ET) 治疗且不包含辅助放射治疗的特定 I 期乳腺癌患者,同侧乳房事件 (IBE) 或其他复发的风险较低。我们试图评估年轻的绝经后患者是否也可以在不进行放射治疗的情况下成功治疗,在经典的选择因素中添加基因组测定。
  • 年龄 50-69 岁、BCS 后边缘≥2 mm 的 pT1N0 单灶浸润性乳腺癌绝经后患者,肿瘤雌激素受体阳性、孕激素受体阳性、人表皮生长因子受体 2 阴性,且具有 Oncotype DX 21 基因复发评分≤18的患者如果同意接受至少5年的ET,则前瞻性地参加一项省略放疗的单臂试验。主要终点是 BCS 后 5 年的局部区域复发率。
  • 2015年6月至2018年10月期间,入组了200名符合条件的患者。在临床随访至少 56 个月的 186 名患者中,5 年总生存率和乳腺癌特异性生存率均为 100%。 5 年无复发率为 99%(95% CI,96 至 100)。 50-59岁和60-69岁患者整个随访期间的IBE粗率分别为3.3%(2/60)和3.6%(5/140);总体复发率粗略分别为 5.0% (3/60) 和 3.6% (5/140)
  • 该试验使用基因组检测结合经典的临床和生物学特征进行治疗选择,实现了非常低的复发风险,包括年龄小于 60 岁的绝经后患者。该试验和其他试验的长期随访将有助于确定是否可以向比当前指南建议的更广泛的女性群体提供避免初始放疗的选择。

Esbenshade Vanderbilt 模型的前瞻性外部验证准确预测发热非中性粒细胞减少癌症儿童的血流感染风险

Prospective External Validation of the Esbenshade Vanderbilt Models Accurately Predicts Bloodstream Infection Risk in Febrile Non-Neutropenic Children With Cancer. J Clin Oncol

  • 儿科癌症患者无严重中性粒细胞减少症(绝对中性粒细胞计数 [ANC] ≥500/μL)发热的最佳治疗方法尚不明确。先前提出的 Esbenshade Vanderbilt (EsVan) 模型 可以准确预测该人群中的细菌性血流感染 (bacterial bloodstream infections, BSI),并提供风险分层以帮助管理,但缺乏前瞻性的外部验证。
  • 前瞻性地从 18 个学术医疗中心收集了儿科癌症患者中出现的中心静脉导管发热且 ANC ≥500/μL 的情况。收集 EsVan 模型中包含的变量和 7 天的临床结果。将五个版本的 EsVan 模型应用于数据,计算总体 BSI 率和高风险生物 BSI(革兰氏阴性菌和金黄色葡萄球菌 BSI)的 C 统计量以及模型校准。
  • 在 2,565 次可评估的发作中,BSI 率为 4.7% (N = 120)。整个队列的并发症很少见,其中 1.1% (N = 27) 在 7 天前需要重症监护病房 (ICU) 护理,全因死亡率为 0.2% (N = 5),只有一种潜在感染-相关死亡。预测总体 BSI 的 C 统计量范围为 0.775 至 0.789,预测高风险生物体 BSI 的准确性有所提高(C 统计量 0.800-0.819)14.9% 的病例中,最初的经验性抗生素被停止使用,没有因未接受经验性抗生素而导致死亡或入住 ICU
  • EsVan 模型,尤其是 EsVan2b,在多个学术医疗中心的前瞻性表现非常好,并且可以准确地对儿童癌症患者非中性粒细胞减少性发热发作时的 BSI 风险进行分层。对儿科癌症患者的非中性粒细胞减少性发热进行常规筛查和风险分层管理可以安全地减少不必要的抗生素使用。

癌症幸存者中第二原发癌症的累积发病率

Cumulative incidence of second primary cancers in a large nationwide cohort of Danish cancer survivors: a population-based retrospective cohort study. Lancet Oncol

  • 背景:新的原发性癌症是先前存在的癌症诊断的严重晚期影响,可归因于遗传性癌症综合征、免疫或激素因素、癌症治疗或可改变的生活方式或环境因素。我们调查了一大群丹麦癌症幸存者中第二原发癌症的绝对和相对发病率。此外,我们还研究了与酒精相关、与吸烟相关、与病毒相关以及与激素相关的第一和第二原发癌症之间的关联。
  • 方法:在这项回顾性队列研究中,我们确定了一组在 1997 年 1 月 1 日至 2014 年 12 月 31 日期间被诊断患有癌症且诊断后 1 年内仍存活的丹麦成年人(年龄≥40 岁)。随访从首次癌症诊断之日起,持续长达 24 年,截至 2020 年 12 月 31 日。队列识别和第二原发癌症的信息是从丹麦癌症登记处获得的,并存疾病和社会人口统计信息是从丹麦人口中获得的基于注册表。总体而言,对于 27 种癌症类型,使用累积发病率函数和 Cox 比例风险回归模型来估计第二原发癌的发病率和死亡,以及根据性别、年龄和年龄进行调整的第二原发癌的风险比 (HR) 和 95% CI。诊断年份、同居状况、收入和合并症。
  • 结果:我们的研究纳入了 457 334 名丹麦成年人(230 150 [50·3%] 男性和 227 184 [49·7%] 女性;诊断时中位年龄 68·3 岁,IQR 59·7-76· 6;中位随访时间 3·6 年,IQR 0·6-9·3)。随着时间的推移,第二原发癌的累积发病率从诊断后 5 年的 6·3% (95% CI 6·2-6·4) 增加到诊断后 10 年的 10·5% (10·4-10·6)。诊断后 15 年降至 13·5% (13·4-13·7)。诊断后 10 年第二原发癌的累积发病率最高的是喉癌 (21·8%, 20·5-23·1)、口咽癌和口腔癌 (19·5%, 18·7-1) 的幸存者。 20·3),膀胱和泌尿道(18·5%,18·0-19·0)。与酒精(HR 1·09,95% CI 1·06-1·13)、吸烟(1·73、1·68-1·78)、富含红肉或加工肉类的饮食(1·32)相关的癌症幸存者、 1·24-1·39) 或病毒 (1·23、1·13-1·35) 发生具有相同病因的第二种癌症的风险增加,而患有与激素相关的第一种癌症则与此相关。患第二种激素相关癌症的风险较低(0·77、0·73-0·81)。
  • 解释:我们的结果可以帮助优化针对可改变风险因素的预防工作,以降低发生第二原发癌症的风险。

(~ ̄▽ ̄)~ 信迪利单抗联合化疗治疗不可切除的胃癌或胃食管结合部癌:ORIENT-16 随机临床试验

Sintilimab Plus Chemotherapy for Unresectable Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer: The ORIENT-16 Randomized Clinical Trial. JAMA

中国人民解放军总医院第五医学中心

  • 重要性:全球每年有超过 100 万人被诊断出胃癌和胃食管交界癌,但有效的治疗方法很少。信迪利单抗是一种重组人 IgG4 单克隆抗体,可与程序性细胞死亡 1 (PD-1) 结合,与化疗相结合,已显示出良好的疗效。
  • 目的:比较接受信迪利单抗联合化疗与安慰剂联合化疗的不可切除的局部晚期或转移性胃癌或胃食管交界癌患者的总生存率。还比较了 PD 配体 1 (PD-L1) 综合阳性评分 (CPS) 为 5 或更高(范围为 1-100)的患者子集。 设计、设置和参与者:在中国 62 家医院进行的随机、双盲、安慰剂对照 3 期临床试验,于 2019 年 1 月 3 日至 8 月期间入组了 650 名不可切除的局部晚期或转移性胃或胃食管交界腺癌患者2020 年 6 月 5 日。最终随访于 2021 年 6 月 20 日进行。 干预措施:患者按 1:1 的比例随机分配至信迪利单抗 (n = 327) 或安慰剂 (n = 323) 联合卡培他滨和奥沙利铂(XELOX 方案),每 3 周一次,最多 6 个周期。信迪利单抗或安慰剂加卡培他滨的维持治疗持续长达 2 年。主要结局和措施:主要终点是随机分组后的总生存时间
  • 在 650 名患者中(平均年龄 59 岁;483 名 [74.3%] 男性),327 名患者被随机分配至信迪利单抗加化疗组,323 名患者被随机分配至安慰剂加化疗组。在随机分组的患者中,397 例 (61.1%) 的肿瘤 PD-L1 CPS 为 5 或更高; 563 例(86.6%)停止研究治疗,388 例(59.7%)死亡; 1 名患者(<0.1%)失访。
  • 在所有随机患者中,与安慰剂相比,信迪利单抗改善了总生存期(中位生存期为 15.2 个月 vs 12.3 个月;分层风险比 [HR],0.77 [95% CI,0.63-0.94];P = 0.009)。在 CPS 为 5 或以上的患者中,与安慰剂相比,信迪利单抗改善了总生存期(中位生存期为 18.4 个月 vs 12.9 个月;HR,0.66 [95% CI,0.50-0.86];P = 0.002)。最常见的 3 级或以上治疗相关不良事件是血小板计数减少(信迪利单抗,24.7% 对比安慰剂,21.3%)、中性粒细胞计数减少(信迪利单抗,20.1% 对比安慰剂,18.8%)和贫血(信迪利单抗,12.5%)与安慰剂相比,8.8%)。
  • 结论和相关性:在接受一线化疗的不可切除的局部晚期或转移性胃和胃食管交界部腺癌患者中,与安慰剂相比,信迪利单抗显着改善了所有患者以及 CPS 为 5 或更高的患者的总生存期。

Mirvetuximab Soravtansine 治疗 FRα 阳性、铂类耐药的卵巢癌

Mirvetuximab Soravtansine in FRα-Positive, Platinum-Resistant Ovarian Cancer. N Engl J Med

  • Mirvetuximab soravtansine-gynx (MIRV) 是一种针对叶酸受体 α (FRα) 的一流抗体药物偶联物,在美国被批准用于治疗铂耐药卵巢癌
  • 我们进行了一项 3 期、全球性、验证性、开放标签、随机对照试验,以比较 MIRV 与研究者选择的化疗治疗铂类耐药、高级别浆液性卵巢癌的疗效和安全性。之前接受过一到三线治疗且具有高 FRα 肿瘤表达(≥75% 的细胞具有≥2+ 染色强度)的参与者以 1:1 的比例随机分配接受 MIRV(调整后的理想剂量为每公斤 6 毫克; 每 3 周测量一次体重)或化疗(紫杉醇、聚乙二醇脂质体阿霉素或托泊替康)。主要终点是研究者评估的无进展生存期;关键的次要分析终点包括客观反应、总体生存率和参与者报告的结果。
  • 共有 453 名参与者接受了随机分组; 227 例被分配到 MIRV 组,226 例被分配到化疗组。 MIRV 组的中位无进展生存期为 5.62 个月(95% 置信区间 [CI],4.34 至 5.95),化疗组为 3.98 个月(95% CI,2.86 至 4.47)(P<0.001)。 MIRV 组有 42.3% 的参与者出现客观缓解,化疗组有 15.9% 的参与者出现客观缓解(比值比,3.81;95% CI,2.44 至 5.94;P<0.001)。 MIRV 的总生存期明显长于化疗(中位生存期为 16.46 个月 vs 12.75 个月;死亡风险比为 0.67;95% CI,0.50 至 0.89;P = 0.005)。在治疗期间,MIRV 组发生的 3 级或以上不良事件比化疗组少(41.7% 比 54.1%),任何级别的严重不良事件(23.9% 比 32.9%)和导致停药的事件也更少( 9.2% 对比 15.9%)。
  • 在患有铂耐药、FRα 阳性卵巢癌的参与者中,在无进展生存期、总生存期和客观缓解方面,MIRV 治疗比化疗具有显着益处。 (由ImmunoGen 资助;MIRASOL ClinicalTrials.gov 编号,NCT04209855。)。

年轻 BRCA 携带者患乳腺癌后怀孕 vs. 不怀孕无病生存无显著差异

Pregnancy After Breast Cancer in Young BRCA Carriers: An International Hospital-Based Cohort Study. JAMA

  • 重要性:患有 BRCA1 或 BRCA2 种系致病变异的年轻乳腺癌女性面临着生育方面的独特挑战。先前的研究表明乳腺癌幸存者怀孕的可行性和安全性包括有关 BRCA 携带者的有限数据。
  • 目的:调查 BRCA 携带者年轻女性的累积妊娠发生率和无病生存率。设计、设置和参与者:在全球 78 个参与中心进行的国际、多中心、以医院为基础的回顾性队列研究。该研究纳入了 2000 年 1 月至 2020 年 12 月期间被诊断患有浸润性乳腺癌、年龄在 40 岁以下且携带 BRCA1 和/或 BRCA2 种系致病变异的女性参与者。最后一次交付时间为 2022 年 10 月 7 日;最后一次随访是2023年2月20日。暴露:乳腺癌后怀孕。主要结局和措施:主要终点是乳腺癌后妊娠的累积发生率和无病生存率。次要终点是乳腺癌特异性生存率、总体生存率、妊娠以及胎儿和产科结局
  • 结果:在 4732 名 BRCA 携带者中,659 名在乳腺癌后至少怀孕过 1 次,4073 名没有。整个队列中诊断时的中位年龄为 35 岁(IQR,31-38 岁)。 10 年妊娠累积发生率为 22%(95% CI,21%-24%),从乳腺癌诊断到受孕的中位时间为 3.5 年(IQR,2.2-5.3 年)。在659名怀孕患者中,分别有45名(6.9%)和63名(9.7%)进行过人工流产或流产。在 517 名完成妊娠的患者 (79.7%) 中,406 名 (91.0%) 足月分娩(≥37 周),54 名 (10.4%) 怀有双胞胎。在 470 名出生时已知妊娠并发症信息的婴儿中,有 4 名(0.9%)患有先天性异常。中位随访时间为 7.8 年(IQR,4.5-12.6 年)。乳腺癌后妊娠或未妊娠的患者的无病生存率没有显着差异(调整后的风险比,0.99;95% CI,0.81-1.20)。怀孕的患者的乳腺癌特异性生存率和总生存率显着提高。
  • 结论和相关性:在这项全球研究中,五分之一的年轻 BRCA 携带者在乳腺癌诊断后 10 年内怀孕。 BRCA 携带者患乳腺癌后怀孕与无病生存率降低无关。

(~ ̄▽ ̄)~ 基于DL的乳腺癌的组织学biomarker

A population-level digital histologic biomarker for enhanced prognosis of invasive breast cancer. Nat Med. full pdf

人眼对HE的判读过于粗略,主观性强。基于AI进行更精细的特征提取确实挺有前途。

  • 乳腺癌是一种异质性疾病,其生存结果各不相同。病理学家使用Nottingham标准对乳腺组织的微观外观进行分级,该标准是定性的,不考虑肿瘤微环境中的非癌性元素。
  • 在这里,我们提出了组织预后特征(HiPS),这是一种对乳腺肿瘤微环境形态引起的生存风险的全面、可解释的评分。 HiPS 使用深度学习来准确绘制细胞和组织结构图,以测量上皮、基质、免疫和空间相互作用特征。它是使用癌症预防研究 II 的人群水平队列开发的,并使用来自三个独立队列的数据进行验证,包括前列腺癌、肺癌、结直肠癌和卵巢癌试验、癌症预防研究和癌症基因组图谱。 HiPS 在预测生存结果方面始终优于病理学家,与肿瘤淋巴结转移阶段和相关变量无关。这主要是由基质和免疫特征驱动的。
  • 总之,HiPS 是一种经过严格验证的生物标志物,可为病理学家提供支持并改善患者预后。

msedge_MGlRgr7OBl

(~ ̄▽ ̄)~ 使用单细胞转录组优化个性化肿瘤联合治疗

Personalized tumor combination therapy optimization using the single-cell transcriptome. Genome Med

  • 背景:使用转录组测序对个体肿瘤和免疫微环境进行精确表征,为成功的个性化癌症治疗提供了绝佳的机会。然而,癌症治疗反应通常以体外测定或大量转录组为特征,忽略了体内恶性肿瘤和免疫微环境的异质性,从而激发了使用单细胞转录组进行个性化癌症治疗的需要。
  • 方法:在这里,我们提出了comboSC,这是一项计算概念验证研究,旨在探索使用单细胞转录组优化个性化癌症联合治疗的可行性。 ComboSC 提供了一种可行的解决方案,通过单细胞 RNA 测序对个体化免疫微环境进行定量评估,对个体患者样本进行分层,并最大限度地提高体外细胞反应的转化潜力,以统一识别协同药物/小分子组合或小分子,可以与免疫检查点抑制剂配对,以增强大量小分子和药物的免疫治疗,最终基于二分图优化对它们进行优先排序,用于个性化临床使用。
  • 结果:我们将comboSC应用于来自15种癌症类型的119个肿瘤样本的公开的119个单细胞转录组数据,并利用文献证据、挖掘临床试验数据、患者来源的细胞系数据的扰动来验证预测的药物组合,最后是体内样本。
  • 结论:总的来说,comboSC 提供了一个可行的一站式计算原型和概念验证研究,以预测潜在的药物组合,以便使用单细胞转录组进行进一步的实验验证和临床使用,这将促进和加速个性化肿瘤治疗减少大量药物组合空间的筛选时间,为个体患者节省宝贵的治疗时间。 www.combosc.top 为临床和研究用户提供了一个用户友好的comboSC 网络服务器。源代码也可在 GitHub 上获取:https://github.com/bm2-lab/comboSC。

一线他拉佐帕尼联合恩杂鲁胺治疗 HRR 缺陷的转移性去势抵抗性前列腺癌:3 期 TALAPRO-2 试验

First-line talazoparib with enzalutamide in HRR-deficient metastatic castration-resistant prostate cancer: the phase 3 TALAPRO-2 trial. Nat Med

  • 临床前证据表明雄激素受体与聚(ADP-核糖)聚合酶之间存在相互作用,雄激素受体在很大程度上驱动前列腺癌细胞的生长。这种关联为它们共同抑制治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)提供了理论依据,这是一个医疗需求未得到满足的领域。
  • 3 期 TALAPRO-2 研究调查了聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂 talazoparib 与恩杂鲁胺联合使用与恩杂鲁胺单独作为 mCRPC 一线治疗的比较。对患者进行前瞻性评估,评估参与同源重组修复 (HRR) 的 DNA 损伤反应基因的肿瘤变化。两个队列按顺序入组:首先入组的所有队列(队列 1;N = 805(169 名 HRR 缺乏),然后是仅 HRR 缺乏的队列(队列 2;N = 230)。我们展示了针对合并 HRR 缺陷人群 (N = 399) 的 α 控制主要分析结果。患者按 1:1 的比例随机分配至他拉佐帕尼或安慰剂加恩杂鲁胺。
  • 达到了主要终点,即影像学无进展生存期(talazoparib 组在分析时未达到中位值,而安慰剂组为 13.8 个月;风险比为 0.45;95% 置信区间为 0.33 至 0.61;P < 0.0001)。总体生存率(关键的次要终点)的数据尚不成熟,但有利于他拉佐帕尼(风险比,0.69;95% 置信区间,0.46 至 1.03;P = 0.07)。
  • 他拉佐帕利组常见的不良事件是贫血、疲劳和中性粒细胞减少。他拉佐帕利与恩杂鲁胺联合显着改善了携带 HRR 基因改变的 mCRPC 患者的影像学无进展生存期,支持他拉佐帕利加恩杂鲁胺作为这些患者的潜在一线治疗。
  • ClinicalTrials.gov 标识符:NCT03395197。

Divarasib 加西妥昔单抗治疗 KRAS G12C 阳性结直肠癌:1b 期试验

Divarasib plus cetuximab in KRAS G12C-positive colorectal cancer: a phase 1b trial. Nat Med

澳大利亚墨尔本大学彼得·麦卡勒姆癌症中心

  • KRAS G12C 突变在约 4% 的结直肠癌 (CRC) 中存在,并且与不良预后相关。 Divarasib 是一种 KRAS G12C 抑制剂,在 400 mg 剂量下作为单药治疗 KRAS G12C 阳性 CRC 时显示出适度的活性。表皮生长因子受体已被认为是 RAS-MAPK 信号传导的主要上游激活剂,这是 CRC 中抵抗 KRAS G12C 抑制的拟议关键机制。
  • 在此,我们报告了一项正在进行的 1b 期试验中 C 组的 KRAS G12C 阳性 CRC 患者 (n = 29) 接受迪瓦拉西加西妥昔单抗(表皮生长因子受体抑制剂)治疗的情况。主要目标是评估安全性。次要目标包括初步的抗肿瘤活性。该组合的安全性与单药迪瓦拉西和西妥昔单抗的安全性一致。
  • 治疗相关的不良事件导致四名患者(13.8%)减少了迪瓦拉西的剂量;没有出现治疗中断的情况。未接受过 KRAS G12C 抑制剂的患者 (n = 24) 的客观缓解率为 62.5%(95% CI:40.6%-81.2%)、中位缓解持续时间为 6.9 个月、中位无进展生存期为 8.1 个月(95% CI:5.5-12.3)。作为探索性目标,我们观察到与反应相关的 KRAS G12C 变异等位基因频率下降,并确定了疾病进展时可能与耐药性相关的获得性基因组改变。
  • divarasib 加西妥昔单抗的可控安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性支持在 KRAS G12C 阳性中进一步研究该组合。CRC.ClinicalTrials.gov 标识符:NCT04449874

其它类

基因组改变导致食管癌发展中癌前病变至癌性病变

Genomic alterations driving precancerous to cancerous lesions in esophageal cancer development. Cancer Cell

中国医学科学院北京协和医学院国家癌症中心/国家临床医学研究中心/肿瘤医院病因与癌变科的Chen Wu团队

已加入PAD第四部分讨论。

  • 食管鳞状细胞癌(ESCC)是通过一系列日益异常的癌前病变发展而来的。先前的研究揭示了正常食管上皮和食管鳞癌在拷贝数改变(CNA)和驱动克隆扩增的基因突变方面存在显着差异。然而,由于早期癌前病变的数据有限,这些转变的时间以及其中哪些是恶性转化的先决条件仍不清楚
  • 在这里,我们分析了来自正常食管、早期和晚期癌前病变以及食管癌1,275 个微活检,以破译每个阶段的基因组变化。
  • 我们发现,TP53 双等位基因失活的频率在早期癌前病变阶段显着增加,而 CNAs 和 APOBEC 突变在晚期阶段显着增加
  • TP53双等位基因丢失是细胞周期、DNA修复和凋亡途径中基因CNA发育的先决条件,表明它可能是启动恶性转化的最早步骤之一。

msedge_IgcCsjBPxd

多组学分析揭示介导骨髓增生性肿瘤异常血小板活性和炎症的代谢改变

Multiomic profiling reveals metabolic alterations mediating aberrant platelet activity and inflammation in myeloproliferative neoplasms. J Clin Invest

  • 来自骨髓增生性肿瘤 (MPN) 患者的血小板表现出高反应性表型。
  • 在这里,我们发现 P-选择素暴露和血小板白细胞聚集体升高,表明原发性血小板增多症 (ET) 患者的血小板被激活。对原始样本的单细胞 RNA-seq 分析显示,ET 患者血小板中与血小板活化、mTOR 和氧化磷酸化 (OXPHOS) 相关的转录物显着富集。这些观察结果通过蛋白质组分析得到验证。
  • MPN 患者的血小板代谢组学揭示了不同的代谢表型,包括 ATP 生成增加,伴随着三羧酸 (TCA) 循环多种中间体水平的增加,但 α-酮戊二酸 (α-KG) 较低。抑制 PI3K/AKT/mTOR 信号传导显着降低 MPN 患者血小板的代谢反应和高反应性,而补充 α-KG 则显着降低耗氧量和 ATP 生成。
  • 将 MPN 患者和 Jak2 V617F 小鼠的血小板与 α-KG 进行离体孵育,可显着降低血小板激活反应。 Jak2 V617F 小鼠口服 α-KG 补充剂可减少脾肿大并减少血细胞比容、单核细胞和血小板计数。最后,α-KG 孵育显着降低 MPN CD14+ 单核细胞的促炎细胞因子分泌。
  • 我们的结果揭示了一种以前未被识别的代谢紊乱与异常的 PI3K/AKT/mTOR 信号传导相结合,导致 MPN 患者的血小板高反应性。

(~ ̄▽ ̄)~ AlphaFold 预测是有价值的假设,可以加速但不能取代实验结构确定

AlphaFold predictions are valuable hypotheses and accelerate but do not replace experimental structure determination. Nat Methods

美国洛斯阿拉莫斯国家实验室

  • AlphaFold 等基于人工智能的蛋白质结构预测方法彻底改变了结构生物学。然而,这些预测的准确性各不相同,并且它们没有考虑配体、共价修饰或其他环境因素。
  • 在这里,我们通过直接将预测与实验晶体图进行比较,评估 AlphaFold 预测在描述蛋白质结构方面的效果。在许多情况下,AlphaFold 预测与实验图谱非常接近。在其他情况下,即使是非常高置信度的预测,在全球范围内通过扭曲和域方向以及在主链和侧链构象方面与局部范围内的实验图不同。
  • 我们建议将 AlphaFold 预测视为非常有用的假设。我们进一步建议,在解释 AlphaFold 预测时考虑预测的置信度,并进行实验结构确定以验证结构细节,特别是那些涉及预测中未包含的相互作用的结构细节,这一点很重要。

RNA 和蛋白质亚细胞定位动力学的全系统分析

System-wide analysis of RNA and protein subcellular localization dynamics. Nat Methods

  • 尽管 RNA 和蛋白质的亚细胞动力学是细胞稳态的关键决定因素,但它们的表征仍然具有挑战性。
  • 在这里,我们提出了一个综合框架,通过结合两种方法在亚细胞分辨率下同时询问转录组和蛋白质组的动态:RNA 定位 (LoRNA) 和通过同位素标记 (dLOPIT) 进行简化的基于密度的蛋白质定位 (dLOPIT) 以绘制 RNA 和蛋白质图谱细胞器(细胞核、内质网和线粒体)和无膜区室(细胞质、核仁和细胞质颗粒)。一次询问所有 RNA 亚细胞位置可以对 RNA 的比例分布进行全系统量化。
  • 我们获得了未折叠蛋白反应过程中 31,839 个转录物和 5,314 个蛋白质的细胞范围内的定位动态概况,揭示了内质网定位的转录物比胞质 RNA 更有效地被募集至胞质颗粒,并且翻译起始因子 eIF3d 是维持细胞骨架功能。
  • 总的来说,我们提供了迄今为止最全面的 RNA 和蛋白质亚细胞定位动力学概述。

msedge_tbNfRFJJDN

TubULAR:通过约束图跟踪动态组织的全部变形

TubULAR: tracking in toto deformations of dynamic tissues via constrained maps. Nat Methods

挺特别的研究领域

  • 生物学中的一个常见主题是将细胞排列成管,并进一步转变为复杂的形状。传统上,动态组织的分析依赖于检查静态快照、横截面的实时成像或在三个维度上跟踪孤立的细胞。然而,捕捉面内和面外行为之间的相互作用需要跟踪整个表面的变形,并将细胞尺度的运动整合到集体的组织尺度的变形中。
  • 在这里,我们提出了一个分析框架,该框架通过跟踪静态材料参考系中的组织块来构建组织变形的整体图。然后,我们的方法将面内和面外行为联系起来,并将复杂的变形图分解为基本贡献。管状表面拉格朗日分析资源 (TubULAR) 提供开源实现,可作为独立工具包或发育生物学界使用的 ImSAnE 包的扩展进行访问。
  • 我们通过分析胚胎果蝇中肠和跳动的斑马鱼心脏的形状变化来展示我们的方法。该方法自然地推广到体外和合成系统,并提供了对将遗传模式与器官形状变化相关的机械机制的方便访问。

使用深度学习和定向增强自动跟踪移动和变形的秀丽隐杆线虫内部的神经元

Automated neuron tracking inside moving and deforming C. elegans using deep learning and targeted augmentation. Nat Methods

  • 从三维 (3D) 功能成像中读取神经元活动需要分割和跟踪单个神经元。如果大脑发生移动和变形,这对于动物的行为来说是一个挑战。传统方法是使用代表不同大脑姿势的图像的真实(GT)注释来训练卷积神经网络。对于 3D 图像来说,这是非常耗费人力的。
  • 我们引入了“有针对性的增强”,这是一种从一些手动注释自动合成人工注释的方法。我们的方法(“Targettrack”)学习大脑的内部变形,通过变形 GT 注释来合成新姿势的注释。这减少了手动注释和校对的需要。图形用户界面允许端到端地应用该方法。我们在录音中演示了 Targettrack,其中神经元被标记为关键点或 3D 体积。
  • 通过分析暴露于气味脉冲的自由移动的动物,我们发现了中间神经元动力学的丰富模式,包括打开和关闭神经元夹带。

机器学习/组学类

CellCharter 揭示了与组织重塑和细胞可塑性相关的空间细胞生态位

CellCharter reveals spatial cell niches associated with tissue remodeling and cell plasticity. Nat Genet

瑞士洛桑大学计算生物学系 Giovanni Ciriello 团队

  • 组织在细胞生态位中组织,其组成和相互作用可以使用空间组学技术进行研究。然而,组织成分的系统分析受到数据规模和多样性的挑战。
  • 在这里,我们提出了 CellCharter,一个用于识别、表征和比较空间解析数据集中的细胞生态位的算法框架。 CellCharter 优于现有方法,可有效识别使用不同技术生成的数据集(包含数百个样本和数百万个细胞)中的细胞生态位。
  • 在多个人类肺癌队列中,CellCharter 发现了一个由表达缺氧和细胞迁移标志物的肿瘤相关中性粒细胞和癌细胞组成的细胞生态位。这种癌细胞状态在空间上与增殖性更强的肿瘤细胞簇分离,并且与独立患者队列中肿瘤相关的中性粒细胞浸润和不良预后相关。
  • 总体而言,CellCharter 能够跨数据类型和技术进行系统分析,以解码空间组织结构和细胞可塑性之间的联系。

msedge_TGl27sPFUb

msedge_OwukNUn1SN

综合多组学增强子活性分析可识别不同病因胆管癌的治疗脆弱性

Integrative multiomics enhancer activity profiling identifies therapeutic vulnerabilities in cholangiocarcinoma of different etiologies. Gut

  • 目的:胆管癌(CCA)是一种异质性恶性肿瘤,死亡率高,预后差,临床迫切需要新的治疗方法。对 CCA 表观基因组的了解很大程度上局限于异常 DNA 甲基化。增强子活性的失调已被确定会影响致癌作用并用于新疗法,但在 CCA 中尚未得到研究。我们的目标是通过增强子分析来确定 CCA 不同亚型的潜在治疗靶点。
  • 设计:对不同的 CCA 进行综合多组学增强子活性分析。使用一组不同的 CCA 细胞系、患者来源和细胞系来源的异种移植物来研究已确定的丰富途径和脆弱性。 NanoString、多重免疫组织化学染色和单细胞空间转录组学用于探索不同 CCA 的免疫原性。
  • 结果:我们确定了三个不同的群体,与不同的病因和独特的途径相关。已确定途径的药物抑制剂可在体外和体内模型中减少肿瘤生长。第一组 (ESTRO) 大部分为吸虫阳性 CCA,显示雌激素信号传导激活并对 MTOR 抑制剂敏感。另一组 (OXPHO) 主要具有 BAP1 和 IDH 突变 CCA,显示出激活的氧化磷酸化途径,并且对氧化磷酸化抑制剂敏感。最后一组 (IMMUN) 的免疫相关通路被激活,该组由免疫原性 CCA 亚型和具有马兜铃酸 (AA) 突变特征的 CCA 组成。瘤内 AA 突变负荷的差异与不同免疫细胞群的瘤内变异相关。
  • 结论:我们的研究阐明了增强子失调的机制,加深了对不同 CCA 亚型不同肿瘤发生过程的理解,具有潜在的显着治疗和临床益处。

空间宏转录组学解决宿主-细菌-真菌相互作用组学问题

Spatial metatranscriptomics resolves host-bacteria-fungi interactomes. Nat Biotechnol

瑞典 KTH 皇家理工学院基因技术系 Stefania Giacomello 团队

  • 微生物之间以及与多细胞宿主的相互作用发生在微观尺度上,形成复杂的网络和空间模式。现有技术不允许同时研究宿主与其众多定殖微生物之间的空间相互作用,这限制了我们对植物或动物组织内宿主与微生物相互作用的理解。
  • 在这里,我们介绍空间宏转录组学 (SmT),这是一种基于测序的方法,利用 16S/18S/ITS/poly-d(T) 多模式阵列以 55 µm 分辨率同时对组织进行宿主转录组和微生物组范围的表征。
  • 我们展示了室外生长的拟南芥叶子中的 SmT 作为模型系统,并发现了组织规模的细菌和真菌热点。通过网络分析,我们研究微生物之间的界间和界内空间相互作用,以及宿主对微生物热点的反应。
  • SmT 提供了一种回答有关宿主-微生物组相互作用的基本问题的方法。

41587_2023_1979_Fig1_HTML.webp

空间宿主微生物组测序揭示了小鼠肠道中的生态位

Spatial host-microbiome sequencing reveals niches in the mouse gut. Nat Biotechnol

MIT & Board 研究所的 Sanja Vickovic 团队

  • 粘膜和屏障组织,如肠道、肺或皮肤,由细胞和微生物的复杂网络组成,形成一个紧密的生态位,防止病原体定植并支持宿主-微生物组共生。以高分子和细胞分辨率表征这些网络对于理解体内平衡和疾病至关重要。
  • 在这里,我们提出了空间宿主微生物组测序 (SHM-seq),这是一种基于全测序的方法,通过修改空间条形码玻璃表面,直接从组织中捕获组织组织学、多聚腺苷酸化 RNA 和细菌 16S 序列,从而能够同时捕获宿主转录本和细菌 16S 序列。
  • 我们将我们的方法应用于小鼠肠道作为模型系统,使用深度学习方法进行数据映射,并检测由细胞组成和微生物地理定义的空间生态位。我们表明,肠道细胞亚群在区域共生细菌的不同微环境特征中表达特定的基因程序,并影响宿主与细菌的相互作用。
  • SHM-seq 应该加强对健康和疾病中天然宿主-微生物相互作用的研究。

41587_2023_1988_Fig1_HTML.webp

甲基化导向的调控网络决定突变疾病驱动基因的增强和沉默并解释患者间的表达变异

Methylation-directed regulatory networks determine enhancing and silencing of mutation disease driver genes and explain inter-patient expression variation. Genome Biol

  • 常见疾病在患者之间表现存在差异,但这种变异的遗传起源仍不清楚。为了探索基因转录变异的可能参与,我们生成了一个以 DNA 甲基化为导向的、驱动基因范围的人类胶质母细胞瘤调控元件数据集,并研究它们对患者间基因表达变异的影响。
  • 结果:在分析的 177 个基因调控域中,有 175 个基因调控域中转录增强子和沉默子混合存在。在实验条件下,DNA甲基化会诱导增强子改变其增强效果或转化为沉默子,而沉默子则受到相反的影响。完整基因组中 DNA 甲基化和基因表达之间关联的高分辨率图谱揭示了甲基化相关的调控单元(平均大小 = 915.1 个碱基对)。当这些单位的甲基化增加时,它们的靶基因的表达会增加或减少。基因增强和沉默单位构成基因的顺式调控网络。网络的数学模型突出了指示性甲基化位点,这表示关键调控单元的作用,并加起来形成网络的整体转录效果。这些位点的甲基化变异有效地描述了患者间的表达变异,并且与 DNA 序列改变相比,似乎是胶质母细胞瘤患者基因表达变异的主要贡献者。
  • 我们描述了复杂的顺式调控网络,该网络通过总结正转录输入和负转录输入的影响来确定基因表达。在这些网络中,DNA 甲基化会诱导增强和沉默效应,具体取决于上下文。这一揭示的机制揭示了DNA甲基化的调节作用,解释了个体间的基因表达变异,并为监测癌症和其他疾病的不同病程背后的驱动力开辟了道路。

人类视网膜的单细胞多组学揭示了分层转录因子协作介导遗传变异对基因调控的细胞类型特异性影响

Single-cell multiomics of the human retina reveals hierarchical transcription factor collaboration in mediating cell type-specific effects of genetic variants on gene regulation. Genome Biol

  • 系统表征遗传变异如何在特定细胞类型的背景下调节基因调控对于理解复杂性状至关重要。为了解决这个问题,我们通过单细胞多组学和基因组测序分析了 20 名人类捐赠者健康视网膜细胞中的基因表达和染色质可及性。
  • 我们绘制了主要视网膜细胞类型中的 eQTL、caQTL、等位基因特异性表达和等位基因特异性染色质可及性。通过整合这些结果,我们识别并表征了对单个细胞类型的基因调控有效的调控元件和遗传变异。大多数已鉴定的 sc-eQTL 和 sc-caQTL 显示细胞类型特异性效应,而包含具有细胞类型特异性效应的遗传变异体的顺式元件通常可在多种细胞类型中获得。此外,与变体没有影响的细胞类型相比,其结合位点受到遗传变体干扰的转录因子往往在变体发挥作用的细胞类型中具有更高的表达水平。我们通过高通量报告分析进一步验证了我们的发现。最后,我们确定了丰富的细胞类型、候选因果变异和基因,以及 GWAS 位点背后的细胞类型特异性调控机制。
  • 总体而言,遗传对基因调控的影响高度依赖于环境。我们的结果表明,细胞类型依赖性遗传效应是由反式因子表达和顺式元件染色质可及性的精确调节驱动的。我们的研究结果表明转录因子之间的分层协作在介导遗传变异对基因调控的细胞类型特异性影响中发挥着至关重要的作用。

msedge_rPO1CPEpRE

使用完整的参考基因组和提升改进序列作图

Improved sequence mapping using a complete reference genome and lift-over. Nat Methods

  • 完整的端粒到端粒 (T2T) 基因组组装有望改进分析并发现新变异,但许多重要的基因组资源仍然与较旧的参考基因组相关。因此,需要翻译基因组特征并读取参考基因组之间的比对。
  • 在这里,我们描述了一种名为 levioSAM2 的方法,该方法使用全基因组图谱在组件之间执行快速、准确的提升。除了允许使用多个参考基因组之外,我们还证明将读数与高质量参考基因组(例如,T2T-CHM13)对齐并提升到较旧的参考基因组(例如,基因组参考联盟(GRC)h38)可以提高准确性所产生的变体调用旧参考。与使用真实短读长和长读长数据集的基于 GRC 的映射相比,通过利用 T2T-CHM13 的质量改进,levioSAM2 减少了小结构变异调用错误。对于一组复杂的医学相关基因,GRC 参考质量较低,性能尤其得到改善。

STmut:癌症空间转录组数据体细胞变化可视化的框架

STmut: a framework for visualizing somatic alterations in spatial transcriptomics data of cancer. Genome Biol

检测RNA以判断DNA突变?

  • 空间转录组技术(例如 Visium 平台)可测量组织不同区域的基因表达。
  • 在这里,我们描述了新软件 STmut,用于可视化 Visium 数据中的体细胞点突变、等位基因不平衡和拷贝数变化。 STmut 在新鲜冷冻的 Visium 数据、福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) Visium 数据以及具有或不具有匹配 DNA 测序数据的肿瘤上进行测试。在所有条件下均可推断拷贝数,但 FFPE 平台的化学性质不允许分析单核苷酸变异。
  • 综上所述,我们提出了将遗传维度添加到空间转录组数据并描述不同数据类型的局限性的解决方案。

msedge_67Xc9DH6rm

ConDoR:使用拷贝数约束突变丢失模型进行肿瘤系统发育推断

ConDoR: tumor phylogeny inference with a copy-number constrained mutation loss model. Genome Biol

美国普林斯顿大学计算机科学系。

  • 肿瘤包含多种体细胞突变,这些突变反映了其过去的进化历史,其范围从单核苷酸变异(SNV)到大规模拷贝数畸变(CNA)。然而,目前的单细胞 DNA 测序 (scDNA-seq) 技术无法对 SNV 和 CNA 进行准确测量,这使得肿瘤系统发育的推断变得复杂化。
  • 我们引入了一种新的进化模型,即约束 k-Dollo 模型,该模型使用 SNV 作为系统发育标记,但根据细胞簇限制 SNV 的损失。我们推导出一种算法 ConDoR,该算法使用该模型从目标 scDNA-seq 数据推断系统发育。
  • 我们展示了 ConDoR 在模拟和真实 scDNA-seq 数据上的优势。

msedge_thj46IVxzJ

通过不同特征集的集成学习对致病性功能获得和丧失变异进行全基因组预测

Genome-wide prediction of pathogenic gain- and loss-of-function variants from ensemble learning of a diverse feature set. Genome Med

  • 功能获得(GOF)变异导致蛋白质功能增加/新颖,而功能丧失(LOF)变异导致蛋白质功能减弱。用于识别 GOF 和 LOF 的实验方法通常缓慢且昂贵,而现有的计算方法尚未优化以区分 GOF 和 LOF 变体。
  • 我们开发了 LoGoFunc,一种用于预测致病性 GOF、致病性 LOF 和中性遗传变异的机器学习方法,对描述不同生物特征的广泛基因、蛋白质和变异水平特征进行了训练。
  • LoGoFunc 的性能优于其他专门用于预测致病性、识别致病性 GOF 和 LOF 变异的工具,可从 https://itanlab.shinyapps.io/goflof/ 获取。

片段计数建模改进了单细胞 ATAC-seq 分析

Modeling fragment counts improves single-cell ATAC-seq analysis. Nat Methods

  • 调节区域中的单细胞 ATAC 测序覆盖度通常被二值化作为开放染色质的指标。
  • 在这里,我们表明二值化是一个不必要的步骤既不能提高拟合优度、聚类、细胞类型识别,也不能提高批量集成
  • 应该对片段计数而不是读取计数进行建模,这样可以保留定量监管信息。这些结果对单细胞 ATAC 测序分析具有直接影响。

(~ ̄▽ ̄)~ 使用配对插入计数 (PIC) 和基于模型的插入率估计器对单核 ATAC-seq 数据进行统一量化

Uniform quantification of single-nucleus ATAC-seq data with Paired-Insertion Counting (PIC) and a model-based insertion rate estimator. Nat Methods

了解一下Paired-Insertion Counting。

  • 现有的通过测序读数对转座酶可及染色质的单核测定(snATAC-seq)特征矩阵进行评分的方法不一致,影响下游分析并显示伪影。
  • 我们表明,即使单细胞数据稀疏,定量计数也可以为估计细胞的调节状态提供信息,这需要一致的治疗。
  • 我们提出配对插入计数(Paired-Insertion Counting, PIC)作为 snATAC-seq 特征表征的统一方法,并提供用于从 snATAC-seq 计数矩阵推断潜在插入动态的概率模型。

msedge_saw2XDh4QA

使用 MAbID 对主要染色质类型进行组合单细胞分析

Combinatorial single-cell profiling of major chromatin types with MAbID. Nat Methods

荷兰皇家艺术与科学院 (KNAW) 胡布雷希特研究所和乌得勒支大学医学中心

  • 基因表达程序是众多调控因素集体活动的结果。研究它们的协同作用模式对于了解基因调控至关重要,但在一个样本中同时测量这些因素一直具有挑战性。
  • 在这里,我们介绍通过条形码识别 (MAbID) 进行多重抗体,这是一种对组蛋白修饰和染色质结合蛋白进行组合基因组分析的方法。 MAbID 采用抗体-DNA 偶联物将条形码整合到表位的基因组位置,从而能够组合孵育多种抗体,同时揭示许多表观遗传标记的分布。
  • 我们使用 MAbID 来分析主要染色质类型和多重测量,而不会损失个体数据质量。此外,我们对小鼠骨髓单细胞和小鼠体外分化过程中的六个表位进行了联合测量,捕获了多因素染色质状态的相关变化。
  • 因此,MAbID 有潜力获得对基因调控机制之间相互作用的独特见解,特别是对于低输入样品和单细胞。

msedge_kjPwfNkgz5

大规模基因组预测蛋白质质量数据库能够通过质谱法快速、广谱地鉴定细菌和古细菌分离株

A large-scale genomically predicted protein mass database enables rapid and broad-spectrum identification of bacterial and archaeal isolates by mass spectrometry. Genome Biol

  • 基于 MALDI-TOF MS 的微生物鉴定依赖于参考谱库,这限制了对不同分离株(包括未培养谱系)的筛选。
  • 我们提出了一种通过 MALDI-TOF MS 广谱鉴定细菌和古细菌分离株的新策略,该策略使用从近 200,000 个公开基因组预测的大规模蛋白质质量数据库。
  • 我们验证了数据库识别物种级别及以下级别微生物的能力,实现了 > 90% 的测量光谱的正确识别。
  • 我们通过宏基因组学从小鼠粪便中识别未培养的菌株,进一步证明了其实用性,从而可以通过使用宏基因组组装的基因组定制数据库来识别新菌株。

银耳 Tr01 不对称双核基因组减数分裂促进新染色体形成

Meiosis in an asymmetric dikaryotic genome of Tremella fuciformis Tr01 facilitates new chromosome formation. Genome Biol

福建农林大学生命科学学院

  • 双核阶段主导担子菌生命周期的大部分,每个细胞携带两个不同的单倍体细胞核。这两个核基因组的准确定相及其相互作用长期以来一直引起人们的兴趣。
  • 我们结合 PacBio HiFi 读长、Nanopore 超长读长和 Hi-C 数据,生成完整、高质量的银耳 Tr01 不对称双核基因组,包括单倍型 A 和 B 基因组。我们组装了减数分裂单倍体 DBZ04 基因组,并在这两种单倍型中检测到三个重组事件。我们确定了几种染色体重排,这些重排导致这两种单倍型之间的染色体数量、长度、内容和序列排列存在差异。每个细胞核包含一个双速基因组,包含三个辅助染色体和两个影响细胞核之间水平染色质转移的辅助区室。我们发现Tr01的子实体中几乎没有排出担子孢子。大多数测序的单孢子分离株属于 Tr01-单倍型 A 基因组结构。超过三分之一的单孢子分离株携带一到两条额外染色体,包括 Chr12B 和两条新染色体 ChrN1 和 ChrN2。我们假设七个姐妹染色单体的同源区域在减数分裂过程中配对成一个大复合体,然后在物理接触位点发生染色体间重组并形成新染色体。
  • 我们组装了 T. fuciformis Tr01 的两个单倍型基因组,并首次概述了具有离散基因组结构的担子菌基因组。不对称双核基因组的减数分裂活性导致新染色体的形成、一些子细胞的非整倍性以及大多数其他子细胞的死亡。我们提出了一种培育无孢子蘑菇的新方法。

产前 BRCA1 表观遗传学突变对三阴性乳腺癌的发展有显着影响

Prenatal BRCA1 epimutations contribute significantly to triple-negative breast cancer development. Genome Med

挺特别的发现。

  • 正常细胞 BRCA1 表突变与三阴性乳腺癌 (TNBC) 风险增加相关。然而,TNBC 中可能以 BRCA1 表观突变作为其根本原因的比例尚不清楚BRCA1 表突变的发生时间和潜在遗传模式也尚未确定
  • 为了解决这些问题,我们分析了 408 名患有 411 例原发性乳腺癌(包括 66 例 TNBC)的患者的乳腺癌组织和匹配白细胞 (WBC) 中的 BRCA1 甲基化状态,应用高度灵敏的测序分析,进行等位基因解析的甲基化评估。此外,为了评估正常细胞 BRCA1 甲基化的起源时间和特征,我们分析了 1260 名新生女孩和 200 名新生男孩的脐带血。最后,我们评估了 575 名母亲和 531 名父亲的 BRCA1 甲基化状态,她们的女孩有 (n = 102) 和没有 (n = 473) BRCA1 甲基化。
  • 我们在 66 名 TNBC 患者中的 10 名以及 6 名雌激素受体 (ER) 低表达 (< 10%) 肿瘤患者中的 4 名中发现了一致的肿瘤和嵌合 WBC BRCA1 表观遗传学突变(合计:72 名中的 14 名;19.4%, 95% CI 11.1-30.5)。相比之下,我们发现,在 220 名 221 个 ER ≥ 10% 肿瘤的患者中,只有 3 名患者的 WBC 和肿瘤甲基化一致;而在 114 名 116 个 HER2 阳性肿瘤的患者中为0
  • 在个体内,BRCA1 表观突变影响正常细胞和肿瘤细胞中的相同等位基因。在评估女孩脐带白细胞中的 BRCA1 甲基化时,我们在 113/1260 (9.0%) 的个体中发现了马赛克(主要是单等位基因 BRCA1 表突变),其定性特征与成人相似,但与母亲或父亲的 BRCA1 甲基化状态没有相关性。与女孩相比,新生男孩携带 BRCA1 甲基化的比例显着降低 (9/200;4.5%) (p = 0.038)。同样,与母亲相比,白细胞 BRCA1 甲基化在父亲中不太常见 (16/531; 3.0%) (46/575; 8.0%; p = 0.0003)。
  • 我们的研究结果表明,产前 BRCA1 表观遗传学突变可能是约 20% 的 TNBC 和低 ER 表达乳腺癌的根本原因。这种组成性嵌合 BRCA1 甲基化可能是通过子宫内性别相关机制产生的,与孟德尔遗传无关。
  • Bensz & ChatGPT:当在基因组中发生不正常的甲基化变化时,可能会导致表观遗传学的变异,即 epimutation。与传统的基因突变不同,epimutation 不涉及DNA序列的改变,而是影响基因的表达模式

通过基于参考的基因型插补重建私有基因组

Reconstruction of private genomes through reference-based genotype imputation. Genome Biol

  • 背景:基因型插补是遗传学研究中提高数据质量和统计功效的重要步骤。研究人员广泛使用公共插补服务器,使用这些服务器持有的高保真基因组的访问控制参考面板来插补他们的数据。
  • 我们报告了反对普遍假设的证据,即仅通过插补服务器间接提供对小组的访问对小组中的个人构成的隐私风险可以忽略不计。为此,我们提出了自适应构建人工输入样本并解释其插补结果的算法策略,从而实现参考面板单倍型的准确重建。我们在真实基因组的三个参考面板上针对一系列插补工具和输出设置说明了这种可能性。
  • 此外,我们证明,来自同一个体的重建单倍型可以使用我们的贝叶斯链接算法通过其遗传亲属进行链接,该算法允许个体二倍体基因组的很大一部分被重新组装。我们还提供了当对手拥有来自同一群体的不同数量的基因组时可以关联的小组比例的群体遗传估计。
  • 结论:我们的结果表明,插补服务器参考面板中的基因组可能容易被重建,这意味着可能需要考虑额外的保护措施。我们根据我们的发现建议可能的缓解措施。我们的工作说明了对抗性算法在发现新的隐私风险方面的价值,以帮助基因组学社区了解安全的数据共享实践。

整合数据集以单独预测基于 DNA 甲基化的生物标志物

Integration of datasets for individual prediction of DNA methylation-based biomarkers. Genome Biol

了解一下具体方法

  • 表观遗传评分(EpiScores)可以提供生活方式和疾病风险的生物标志物。由于技术和生物变异与阵列数据的分离,将新数据集投影到参考面板上具有挑战性。标准化可以标准化数据分布,但也可以消除群体水平的生物变异。
  • 我们比较了两个出生队列(1921 年和 1936 年的洛锡安出生队列 – nLBC1921 = 387 和 nLBC1936 = 498),其血液 DNA 甲基化在相同年龄(79 岁)评估并在同一实验室但不同年份进行处理和实验批次。我们研究了 16 种归一化方法对新型 BMI EpiScore(在外部队列中训练,n = 18,413)和 Horvath 的泛组织 DNA 甲基化年龄的影响(当队列单独和一起归一化时)。
  • BMI EpiScore 解释了 LBC1936 中 BMI 的最大方差 R2=24.5%(SWAN 标准化)。尽管存在队列间 R2 差异,但归一化方法对队列内估计值的差异极小。相反,当队列单独标准化与一起标准化时,BMI 和年龄的个体水平 EpiScore 估计值存在一系列绝对差异。虽然阵列内方法会产生相同的 EpiScore,无论队列是单独标准化还是与第二数据集一起标准化,但阵列间方法会观察到一系列差异。
  • 返回相似 EpiScore 的标准化方法,无论是单独分析还是一起分析队列,都将在将新数据投影到参考面板时最大限度地减少技术差异。这些方法对于原始数据不可用且群组联合标准化计算成本昂贵的情况非常重要。

综述评论类

趋化因子如何组织肿瘤微环境

How chemokines organize the tumour microenvironment. Nat Rev Cancer

  • 为了使我们的免疫系统遏制或消灭恶性实体瘤,骨髓和淋巴造血细胞不仅必须从血流渗出到肿瘤组织中,而且还必须进一步迁移到肿瘤微环境的各种专门的微环境中,以在功能上相互作用,并且不产生任何影响。 -造血基质细胞,并最终与癌细胞一起。这些相互作用调节局部免疫细胞的存活、增殖扩张、分化及其促肿瘤或抗肿瘤效应功能的执行,这些功能共同决定自发或治疗诱导的抗肿瘤免疫反应的结果。这些相互作用都不是随机发生的,而是精心策划的,并且关键取决于趋化因子(一大类趋化细胞因子及其受体)提供的迁移指导线索。了解肿瘤免疫微环境的功能组织不可避免地需要了解趋化因子在其细胞成分的招募和定位中的多方面作用。获得这些知识不仅可以产生对抗肿瘤免疫或免疫耐受机制的新见解,还可以为基于空间肿瘤组织分析的生物标志物(或“生物模式”)的开发提供信息,以及治疗性设计患者免疫反应的新策略患有癌症。
  • 在这里,我们将在了解趋化因子在发育、稳态和抗菌反应中的生理功能的知识的背景下,讨论最近对趋化因子在肿瘤微环境中的作用的观察。

癌症中的 Fcγ 受体和免疫调节抗体

Fcγ receptors and immunomodulatory antibodies in cancer. Nat Rev Cancer

  • 细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA4) 和程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 作为抗肿瘤免疫负调节因子的发现导致了许多用于癌症治疗的免疫调节抗体的开发。
  • 临床前研究表明,基于免疫球蛋白 G (IgG) 的疗法的功效不仅取决于其阻断或接合靶标的能力,还取决于抗体的恒定区 (Fc) 及其与 Fcγ 受体 (FcγR) 的相互作用。 Fc-FcγR 相互作用对于肿瘤靶向抗体(例如利妥昔单抗、曲妥珠单抗和西妥昔单抗)的活性至关重要,其中肿瘤细胞的杀伤至少部分是由于这些机制而发生的。然而,我们对旨在增强抗肿瘤免疫力的免疫调节抗体背景下的这些相互作用的理解仍然较少探索
  • 在这篇综述中,我们讨论了目前对 FcγR 对免疫调节抗体体内活性的贡献的理解,以及将临床前模型结果转化为临床的挑战。此外,我们回顾了人类 FcγR 的遗传变异对治疗性抗体活性的影响,以及如何利用抗体工程来开发下一代癌症免疫疗法。

对2024有影响力的11项临床研究

11 clinical trials that will shape medicine in 2024 Medicine

Nature Medicine 要求顶尖研究人员选出 2024 年最重要的临床试验,从碱基编辑和 HIV 疫苗到肺癌和患者分诊的人工智能工具。制药业持续的财务困境在 2023 年仍在继续,这让内部人士想知道该领域何时以及如何反弹。尽管全行业都在勒紧裤腰带,但在人员和药品长期短缺的情况下,临床试验仍在继续。自 COVID-19 大流行开始以来,经历了这么多年的过山车岁月,我们无法准确预测 2024 年生物医学界将带来什么。我们询问了 11 位专家,来年哪些试验可能会对医学产生巨大影响:

Treatment Organization Description Phase Lead indication
Trastuzumab deruxtecan AstraZeneca Efficacy and safety of ADC in HER2-positive patients with and without brain metastases 3b/4 Breast cancer
R21/Matrix-M University of Oxford and Serum Institute of India Vaccine efficacy in children 5–36 months of age in four countries 3 Malaria
Ipilimumab and nivolumab The Netherlands Cancer Institute Neoadjuvant immunotherapy plus lymph-node dissection 3 Melanoma
VERVE-101 Verve Therapeutics In vivo base editing of PCSK9 1b Heterozygous familial hypercholesterolemia
VIR-1388 Vir Biotechnology Safety, reactogenicity and immunogenicity of a CMV-based vaccine in adults 1 HIV
STEM-PD Skåne University Hospital, Sweden Intraputamenal transplantation of human embryonic stem cell derived dopaminergic cells 1 Parkinson’s disease
qXR Nottingham University Hospitals NHS Trust Class IIa CE-certified deep learning algorithm to analyze chest X ray and computed tomography Randomized trial Lung cancer
RISKINDEX Maastricht University Medical Center Implementation of machine learning algorithm in the emergency room Randomized trial Emergency room admissions
New Orleans Intervention Model University of Glasgow Effectiveness and cost-effectiveness of a service for children 0–5 years of age in foster care Randomized trial Child mental health

流行病学类

台湾有或无肺癌家族史的从不吸烟者的低剂量 CT 筛查:一项前瞻性队列研究

Low-dose CT screening among never-smokers with or without a family history of lung cancer in Taiwan: a prospective cohort study. Lancet Respir Med

  • 背景:在台湾,肺癌主要发生在从不吸烟的人中,其中近 60% 在诊断时已处于 IV 期疾病。我们的目的是评估低剂量 CT (LDCT) 筛查对具有其他肺癌危险因素的从不吸烟者的效果
  • 方法:台湾从不吸烟者肺癌筛查试验 (TALENT) 是一项在台湾 17 个三级医疗中心进行的多中心前瞻性队列研究。符合资格的个人胸部X光检查呈阴性年龄在55-75岁从未吸烟或吸烟少于10包年且戒烟超过15年(自我报告),并且有以下危险因素之一:肺癌家族史被动烟雾暴露有肺结核或慢性阻塞性肺病病史烹饪指数为110或更高;或在不通风的情况下烹饪。符合条件的参与者在基线时接受 LDCT,然后每年接受一次 LDCT,持续 2 年,然后每 2 年一次,直至此后 6 年,并在每次 LDCT 扫描时进行随访评估(即总随访 8 年)。阳性扫描定义为平均直径大于 6 毫米的实性或部分实性结节或平均直径大于 5 毫米的纯磨玻璃结节。肺癌是通过侵入性手术诊断的,例如图像引导抽吸或活检或手术。在此,我们报告基线 LDCT 筛查后 1 年随访的结果。主要结果是肺癌检出率。检测率的 p 值通过 χ2 检验估计。使用单变量和多变量逻辑回归分析来评估肺癌发病率与每个危险因素之间的关联。还评估了 LDCT 筛查的敏感性、特异性、阳性预测值 (PPV) 和阴性预测值 (NPV)。这项研究已在 ClinicalTrials.gov 注册,NCT02611570,并且正在进行中。
  • 调查结果:2015年12月1日至2019年7月31日期间,共招募了12011名参与者(8868名女性),其中6009名有肺癌家族史。在基线时进行的 12 011 次 LDCT 扫描中,2094 次 (17·4%) 呈阳性。 12 011 名参与者中,有 318 名 (2·6%) 被诊断出肺癌(257 名 [2·1%] 名参与者患有浸润性肺癌,61 名 [0·5%] 患有原位腺癌)。 318 名参与者中的 317 名患有腺癌,318 名参与者中的 246 名 (77·4%) 患有 I 期疾病。
  • 有肺癌家族史的参与者(6009 名参与者中的 161 [2·7%])的浸润性肺癌患病率高于没有肺癌家族史的参与者(6002 名参与者中的 96 [1·6%])。在有肺癌家族史的参与者中,浸润性肺癌的检出率随着年龄的增长而显着增加,而原位腺癌的检出率则保持稳定。
  • 在多变量分析中,女性肺癌家族史年龄超过 60 岁与肺癌和浸润性肺癌的风险增加相关;即使在按肺癌家族史分层后,被动吸烟、累积烹饪暴露、在不通风的情况下烹饪以及既往慢性肺部疾病史也与肺癌无关。在有肺癌家族史的参与者中,受影响的一级亲属数量越多,患肺癌的风险就越高;母亲或兄弟姐妹患有肺癌的参与者的风险也增加。阳性 LDCT 扫描对肺癌诊断的敏感性为 92·1%,特异性为 84·6%,PPV 为 14·0%,NPV 为 99·7%。
  • 解释:基线 LDCT 扫描后 1 年,TALENT 具有较高的浸润性肺癌检出率。可能会发生过度诊断,特别是对于被诊断为原位腺癌的参与者。在不吸烟的个体中,我们的研究结果表明,一级亲属中有肺癌家族史会显着增加患肺癌的风险,并且随着年龄的增长,浸润性肺癌的发病率也会增加。需要对该人群中肺癌的危险因素进行进一步研究,特别是对于那些没有肺癌家族史的人群。

按种族和民族划分的晚期乳腺癌人群归因风险

Population Attributable Risk of Advanced-Stage Breast Cancer by Race and Ethnicity. JAMA Oncol

  • 重要性:晚期乳腺癌发病率因种族和民族而异,在常规筛查中,黑人女性的发病率是白人女性的 2 倍。解释大部分按种族和民族分类的晚期乳腺癌的临床危险因素尚不清楚。
  • 目的:评估按种族和民族进行常规筛查的绝经前和绝经后女性中与临床危险因素相关的晚期乳腺癌(预后病理分期 IIA 或更高)的人群归因风险比例 (PARP)。每18 个月或每两年(19-30 个月内的事先筛查)筛查与筛查检查 2 年内诊断出的 1815 例晚期乳腺癌相关的乳房 X 光检查。数据分析于2022年9月至2023年8月进行。暴露:异质或极其致密的乳房乳腺癌一级家族史超重/肥胖(BMI>25.0)、良性乳腺活检史以及按绝经状态和种族和民族分层的筛查间隔(每两年与每年) (亚洲或太平洋岛民、黑人、西班牙裔/拉丁裔、白人、其他/多种族)。主要成果和措施:PARP 治疗晚期乳腺癌
  • 在 904 615 名女性中,中位年龄为 57 (50-64) 岁。在每年或每两年进行的 3 331 740 次乳房 X 光检查中,10.8% 是针对亚洲或太平洋岛民女性; 9.5% 为黑人女性; 5.3% 为西班牙裔/拉丁裔女性; 72.0% 为白人女性; 2.0% 为其他种族和民族的女性,包括阿拉斯加原住民、美洲印第安人、2个或更多报告种族或其他种族的女性。
  • 绝经后女性与绝经前女性相比,体重指数 PARP 更大(30% vs 22%),绝经后黑人女性(38.6%;95% CI,32.0%-44.8%)和西班牙裔/拉丁裔女性(31.8%;95% CI, 25.3%-38.0%)和绝经前黑人女性(30.3%;95% CI,17.7%-42.0%),超重/肥胖的总体患病率在绝经前黑人(84.4%)、绝经后黑人(85.1%)和西班牙裔中最高/拉丁裔女性(72.4%)。
  • 绝经前女性与绝经后女性相比,乳腺密度 PARP 更大(分别为 37% 和 24%),绝经前亚裔或太平洋岛民(46.6%;95% CI,37.9%-54.4%)和白人女性(39.8%;95%)最高。 CI,31.7%-47.3%),其致密乳房的患病率较高(62%-79%)。对于绝经前和绝经后女性,乳腺癌家族史(5%-8%)、乳腺活检史(7%-12%)和筛查间隔(2.1%-2.3%)的PARP较小。
  • 总之,在这项针对定期筛查女性的队列研究中,两年一次筛查与每年一次筛查相比,晚期乳腺癌的比例很小。为了减少晚期乳腺癌诊断的数量,一级预防应侧重于将超重和肥胖患者体重降至正常的干预措施

有氧运动和太极拳干预对晚期肺癌患者睡眠质量的有效性:一项随机临床试验

Effectiveness of Aerobic Exercise and Tai Chi Interventions on Sleep Quality in Patients With Advanced Lung Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol

  • 重要性:晚期肺癌患者普遍存在睡眠障碍,会加重身体和心理症状,导致生活质量和生存率下降。
  • 目的:比较有氧运动(AE)和太极拳(TC)两种不同方式和强度的身体活动对晚期肺癌患者主观睡眠质量、身心结果和生存的有效性。设计、设置和参与者:这项评估者盲法、随机临床试验于 2018 年 12 月 19 日至 2022 年 9 月 7 日在香港 3 家公立医院进行。总共招募了 226 名晚期肺癌患者,并进行了随机分组 1:1:1 至 AE、TC 或对照组。干预措施:在 16 周的时间里,AE 组每月接受两次 60 分钟的监督团体锻炼课程和家庭锻炼TC 组每周接受两次 60 分钟的团体锻炼课程对照组接受身体活动指南。主要结局和措施:主要结局是主观睡眠质量。次要结局包括客观睡眠测量、焦虑、抑郁、疲劳、生活质量、身体功能、昼夜节律和一年生存率。在基线、16 周 (T1) 和 1 年 (T2) 时进行评估。
  • 结果:226 名参与者的平均 (SD) 年龄为 61.41 (8.73) 岁,其中 122 名 (54.0%) 为女性。与对照组相比,AE 和 TC 组的参与者从基线到 T1 的主观睡眠质量有统计学显着改善(AE:组间差异,-2.72;95% CI,-3.97 至 -1.46;P < .001 ;TC:组间差异,-4.21;95% CI,-5.48 至 -2.94;P < .001)和 T2(AE:组间差异,-1.75;95% CI,-3.24 至 -0.26;P = .02;TC:组间差异,-3.95;95% CI,-5.41 至 -2.49;P < .001)、心理困扰、身体功能、步数和昼夜节律。在 T1(组间差异,-1.49;95% CI,-2.77 至 -0.22;P = .02)和 T2(组间差异,- 2.20;95% CI,-3.57 至 -0.83;P < .001)。与对照组相比,TC 组参与者的生存率在统计学上显着改善。
  • 结论和相关性:在这项随机临床试验中,AE 和 TC 改善了睡眠、心理困扰、身体功能和昼夜节律,其中 TC 对睡眠和生存具有更大的益处。这两种练习,尤其是 TC,都可以纳入肺癌生存护理中。

---------------
完结,撒花!如果您点一下广告,可以养活苯苯😍😍😍

感谢ZGOCLOUD友情赞助 (ฅ´ω`ฅ) 本博客基于m2w创作。版权声明:除特殊说明,博客文章均为Bensz原创,依据CC BY-SA 4.0许可证进行授权,转载请附上出处链接及本声明。VIP内容严禁转载!由于可能会成为AI模型(如chatGPT)的训练样本,本博客禁止将AI自动生成内容作为文章上传(特别声明时除外)。如有需要,请至学习地图系统学习本博客的教程。加Telegram群可获得更多帮助喔! | 博客订阅:RSS | 广告招租请留言 | 博客VPS | 致谢渺软公益CDN |

评论

  1. zuoan
    Macintosh Chrome 120.0.0.0
    5 月前
    2024-1-29 9:14:30

    你的字体挺好看的,叫啥名字呀?

发送评论 编辑评论


				
|´・ω・)ノ
ヾ(≧∇≦*)ゝ
(☆ω☆)
(╯‵□′)╯︵┴─┴
 ̄﹃ ̄
(/ω\)
∠( ᐛ 」∠)_
(๑•̀ㅁ•́ฅ)
→_→
୧(๑•̀⌄•́๑)૭
٩(ˊᗜˋ*)و
(ノ°ο°)ノ
(´இ皿இ`)
⌇●﹏●⌇
(ฅ´ω`ฅ)
(╯°A°)╯︵○○○
φ( ̄∇ ̄o)
ヾ(´・ ・`。)ノ"
( ง ᵒ̌皿ᵒ̌)ง⁼³₌₃
(ó﹏ò。)
Σ(っ °Д °;)っ
( ,,´・ω・)ノ"(´っω・`。)
╮(╯▽╰)╭
o(*////▽////*)q
>﹏<
( ๑´•ω•) "(ㆆᴗㆆ)
😂
😀
😅
😊
🙂
🙃
😌
😍
😘
😜
😝
😏
😒
🙄
😳
😡
😔
😫
😱
😭
💩
👻
🙌
🖕
👍
👫
👬
👭
🌚
🌝
🙈
💊
😶
🙏
🍦
🍉
😣
Source: github.com/k4yt3x/flowerhd
颜文字
Emoji
小恐龙
花!
上一篇
下一篇