前沿快讯 第51期 核糖体蛋白 Rpl20b 是 PD-L1 的真菌蛋白配体等
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前言

本文是前沿快讯的第51期。前沿快讯栏目主要收集一些个人感兴趣的近期发表的研究,关注领域包括肿瘤的分子生物学、临床研究、流行病学等,文献类型主要是期刊论文和综述。研究介绍在Google机翻摘要的基础上进行微调,可能不一定特别准确、专业,主要目的是方便自己和大家快速了解和回顾相关领域研究进展。如果你对某个研究的细节感兴趣,请自行寻找全文进一步了解。此外,研究根据子领域会进一步细分,不过交叉领域的研究不好分为某一类,所以这个分类主要用于初级索引,并不十分准确,不喜勿喷。最后,大家看到什么特别的研究,也可以在评论区向我推荐,我会酌情收录在后面的期刊中。如无意外,前沿快讯栏目会长期更新,周期为2周-1月不等。从第5期开始,前沿快讯会新增一个CNS类,用来记录一些发表在Nature, Science或Cell杂志上的研究。从第18期开始,“肿瘤转移类”、“肿瘤代谢类”等将不再更新,而是合并至其它分类。

本期有以下知识点值得关注:

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CNS类

核位置和局部乙酰辅酶A的产生调节染色质状态

Nuclear position and local acetyl-CoA production regulate chromatin state. Nature

  • 组蛋白乙酰化调节基因表达、细胞功能和细胞命运。在这里,我们研究果蝇翼盘上皮组织中组蛋白乙酰化的模式H3K18ac、H4K8ac 和总赖氨酸乙酰化在椎间盘外缘增加
  • 这种乙酰化模式由核位置控制,因此细胞核在上皮内不断从顶端位置移动到基底位置,并且当它们接近组织表面时表现出高水平的 H3K18ac。这些表面细胞核的乙酰辅酶A合酶水平增加,该酶产生用于组蛋白乙酰化的乙酰辅酶A。边缘组蛋白乙酰化的碳源是脂肪酸β-氧化,在边缘也增加。抑制脂肪酸 β-氧化会导致参与椎间盘发育的基因的基因组邻近度中 H3K18ac 水平降低。
  • 总之,果蝇翅膀外缘和其他成虫上皮细胞存在影响基因表达的物理标记。

阿片类药物奖励需要腹侧被盖区的髓磷脂可塑性

Myelin plasticity in the ventral tegmental area is required for opioid reward. Nature

  • 所有滥用药物都会引起突触传递和神经回路功能的长期变化,这是物质使用障碍的基础。最近认识到的神经回路可塑性的另一种机制是通过髓磷脂的活动调节变化来介导的,髓磷脂可以调整回路功能并影响认知行为。
  • 在这里,我们探讨髓磷脂可塑性在多巴胺能回路和奖励学习中的作用。我们证明多巴胺能神经元活动调节的髓磷脂可塑性是多巴胺能回路功能和阿片类药物奖励的关键调节剂。少突胶质细胞谱系细胞对多巴胺能神经元的光遗传学刺激、GABA能神经元的光遗传学抑制或吗啡给药引起的多巴胺能神经元活动作出反应。
  • 这些少突胶质细胞的变化选择性地在腹侧被盖区域内明显,但沿着内侧前脑束的轴突投影或目标伏隔核内不明显。少突胶质细胞发生的基因阻断会抑制伏隔核中的多巴胺释放动力学,并损害吗啡的行为调节。
  • 总而言之,这些发现强调了少突胶质细胞生成在奖励学习中的关键作用,并确定多巴胺能神经元活动调节的髓磷脂可塑性是阿片类药物奖励所需的重要回路修饰。

用于无线监测颅内信号的注射式超声波传感器

Injectable ultrasonic sensor for wireless monitoring of intracranial signals. Nature

  • 直接、精确的颅内生理监测对于描绘损伤、预测和避免疾病具有极其重要的意义。使用经皮导线的有线临床仪器是准确的,但在移除过程中容易受到感染、患者活动受限和潜在的手术并发症。无线植入设备提供了更大的操作自由度,但也存在诸如检测范围有限、降解性差以及难以缩小人体尺寸等问题。
  • 在这里,我们提出了一种可注射、可生物吸收和无线超结构化水凝胶(metagel)传感器,用于颅内信号的超声监测。 Metagel 传感器是尺寸为 2 × 2 × 2 mm3 的立方体,包含可生物降解和刺激响应的水凝胶以及具有特定声反射谱的周期性排列的空气柱。用穿刺针植入颅内空间,超凝胶会响应生理环境变化而变形,引起反射超声波的峰值频率偏移,可以通过外部超声波探头无线测量。 Metagel传感器可以独立检测颅内压、温度、pH和流速,实现10厘米的检测深度,并在18周内几乎完全降解。
  • 对大鼠和猪的动物实验表明,其多参数传感性能与传统的不可吸收有线临床基准相当。

MYCT1 控制人类造血干细胞的环境感知

MYCT1 controls environmental sensing in human haematopoietic stem cells. Nature

  • 人们对控制人类造血干细胞 (HSC) 自我更新和植入的过程知之甚少,并且很难在培养物中重现以可靠地扩展功能性 HSC。在这里,我们将MYCT1确定为重要的人类 HSC 调节因子,可调节 HSC 的内吞作用和环境感知
  • MYCT1 在未分化的人类造血干细胞和祖细胞 (HSPC) 以及内皮细胞中选择性表达,但在 HSC 培养过程中显着下调。慢病毒介导的 MYCT1 敲低可阻止人胎肝和脐带血 (CB) HSPC 的扩增和植入。相比之下,恢复 MYCT1 表达可改善培养的 CB HSPC 的扩增和植入。
  • 对 MYCT1 被敲低或过表达的人类 CB HSPC 进行单细胞 RNA 测序表明,MYCT1 控制着 HSC 干性所必需的重要调控程序和细胞特性,例如 ETS 因子表达和低线粒体活性。 MYCT1 位于 HSPC 的内体膜中,并与囊泡运输调节因子和信号机制相互作用。 HSPC 中 MYCT1 的缺失导致过度的内吞作用和过度活跃的信号反应,而恢复 MYCT1 表达则平衡了培养物诱导的内吞作用和失调的信号传导。此外,根据最低内吞率对培养的 CB HSPC 进行分类,鉴定出具有保留 MYCT1 表达和 MYCT1 调节的 HSC 干细胞程序的 HSPC。
  • 我们的工作将 MYCT1 调节的内吞作用和环境传感确定为保持人类 HSC 干性所需的重要调节机制。我们的数据还指出 MYCT1 的沉默是细胞培养引起的一种脆弱性,会损害人类 HSC 的扩增。

吞噬体蛋白分析将 PD-L1 鉴定为真菌结合受体

Profiling phagosome proteins identifies PD-L1 as a fungal-binding receptor. Nature

挺特别的发现

  • 吞噬作用是骨髓吞噬细胞结合并内化潜在危险微生物的过程。在吞噬过程中,先天免疫受体和相关信号蛋白定位于成熟的吞噬体区室,形成充满微生物传感特征的免疫信息处理中心。
  • 在这里,我们开发了吞噬体内容物的邻近标记(PhagoPL)来识别定位于含有模型酵母和细菌的吞噬体的蛋白质。通过比较含有进化和生化上不同的微生物的吞噬体的蛋白质组成,我们意外地发现程序性死亡配体 1 (PD-L1) 是一种在含有酵母的吞噬体中特异性富集的蛋白质。我们发现 PD-L1 在吞噬体中加工后直接与酵母结合。
  • 通过表面展示文库筛选,我们鉴定出核糖体蛋白 Rpl20b 是 PD-L1 的真菌蛋白配体。使用生长素诱导消耗系统,我们发现巨噬细胞检测 Rpl20b 可以交叉调节不同细胞因子的产生,包括由其他先天免疫受体激活诱导的白细胞介素 10 (IL-10)。
  • 因此,本研究将 PhagoPL 确立为一种有用的方法,用于量化宿主与微生物相互作用期间吞噬体中富集的蛋白质集合,例如将 PD-L1 识别为与真菌结合的受体。

疾病相关基因荒漠通过 ETS2 引导巨噬细胞炎症

A disease-associated gene desert directs macrophage inflammation through ETS2. Nature

  • 自身免疫性疾病和炎症性疾病发病率的增加对人类健康构成了日益严重的威胁。现有治疗方法的疗效有限1和药物开发过程中的高失败率加剧了这一问题,凸显了更好地了解疾病机制的迫切需要。
  • 在这里,我们展示了功能基因组学如何应对这一挑战。通过研究 chr21q22 上的基因间单倍型(该基因与炎症性肠病、强直性脊柱炎、原发性硬化性胆管炎和高安动脉炎独立相关),我们发现致病基因 ETS2 是人类炎性巨噬细胞的核心调节因子,并描绘了促进 ETS2 表达的共同疾病机制。
  • 受 ETS2 调节的基因在患病组织中显着表达,并且富集在炎症性肠病 GWAS的更多通路中。在静息巨噬细胞中过度表达 ETS2 重现了在 chr21q22 相关疾病中观察到的炎症状态,并上调了多个药物靶标,包括 TNF 和 IL-23。使用细胞特征数据库,我们确定了可能调节该途径的药物,并在体外和离体验证了一类小分子的有效抗炎活性。
  • 总之,这说明了功能基因组学的力量,直接应用于原代人类细胞,以确定免疫介导的疾病机制和潜在的治疗机会。

病毒编码的巨细胞病毒依赖性高分辨率屏幕

A virally encoded high-resolution screen of cytomegalovirus dependencies. Nature

  • 遗传筛选改变了我们询问病毒感染的细胞因子要求的能力,但当前大多数方法的敏感性有限,偏向感染的早期阶段,并且仅提供通常基于受感染细胞存活的简单表型信息
  • 在这里,通过工程化人类巨细胞病毒以直接从病毒基因组表达单向导RNA文库,我们开发了基于CRISPR的病毒编码直接读出筛选(virus-encoded CRISPR-based direct readout screening, VECOS),这是一种敏感、多功能、以病毒为中心的方法,能够对病毒的不同阶段进行分析以汇总形式感染。
  • 使用这种方法,我们确定了数百种宿主依赖性和限制因素,并量化了它们对病毒基因组复制、病毒颗粒分泌和分泌颗粒传染性的直接影响,为病毒与宿主相互作用提供了多维视角。这些高分辨率测量结果表明,改变人类巨细胞病毒(HCMV)生命周期后期的扰动主要调节病毒颗粒的质量而不是数量,从而将正确的病毒粒子组装确立为严重依赖于病毒与宿主相互作用的关键阶段。
  • 总体而言,VECOS 有助于系统地高分辨率解析人类蛋白质在感染周期中的作用,为深入研究宿主与疱疹病毒相互作用提供了路线图。

猿性染色体全序列及比较分析

The complete sequence and comparative analysis of ape sex chromosomes. Nature

  • 猿类拥有两条性染色体——雄性特有的 Y 染色体和 X 染色体,雄性和雌性都存在。 Y 染色体对于男性生殖至关重要,其缺失与不育有关。 X 染色体对于繁殖和认知至关重要。猿类交配模式和大脑功能的差异表明它们的性染色体存在相应的差异。然而,由于其重复性和不完整的参考组件,猿性染色体的研究一直具有挑战性。
  • 在这里,利用为端粒到端粒 (T2T) 人类基因组开发的方法,我们为五种类人猿(倭黑猩猩 (Pan paniscus)、黑猩猩 (Pan troglodytes)、西部低地大猩猩 (Pan paniscus))制作了 X 和 Y 染色体的无间隙组装。大猩猩(gorilla gorilla)、婆罗洲猩猩(Pongo pygmaeus)和苏门答腊猩猩(Pongo abelii))以及小猿(合趾长臂猿(Symphalangus syndactylus)),并解开了它们复杂的进化过程。与 X 染色体相比,猿 Y 染色体的大小差异很大,并且由于谱系特异性扩增区域、回文、转座元件和卫星的积累,可排列性较低,结构重排水平较高。许多 Y 染色体基因在多拷贝家族中扩展,有些在纯化选择下进化。因此,Y染色体表现出动态进化,而X染色体则更加稳定。将短读长测序数据映射到这些组件上,揭示了 100 多个类人猿个体性染色体的多样性和选择模式。
  • 这些参考组件有望为人类进化和非人类猿类的保护遗传学提供信息,所有这些都是濒临灭绝的物种。

另一种细胞周期协调多纤毛细胞分化

An alternative cell cycle coordinates multiciliated cell differentiation. Nature

  • 典型的有丝分裂细胞周期协调 DNA 复制、中心粒复制和胞质分裂,从一个细胞生成两个细胞。一些细胞,例如哺乳动物滋养层巨细胞,使用细胞周期变异(例如内周期)来绕过有丝分裂。在哺乳动物气道、脑室和生殖道中发现的分化多纤毛细胞是有丝分裂后的细胞,但会产生数百个中心粒,每个中心粒成熟为基体并形成活动纤毛的核。先前已发现多种细胞周期调节因子参与多纤毛细胞分化的特定步骤。
  • 在这里,我们展示了分化的多纤毛细胞将细胞周期调节因子整合到新的替代细胞周期中,我们将其称为多纤毛周期。多纤毛周期重新部署许多典型的细胞周期调节因子,包括细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)及其同源细胞周期蛋白。例如,细胞周期蛋白 D1、CDK4 和 CDK6 是有丝分裂 G1 到 S 进程的调节因子,是启动多纤毛细胞分化所必需的。
  • 多纤毛周期放大了典型细胞周期的某些方面,例如中心粒合成,并阻止其他方面,例如DNA复制。 E2F7 是典型的 S 到 G2 进程的转录调节因子,在多纤毛周期中高水平表达。在多纤毛周期中,E2F7 直接抑制编码 DNA 复制机制的基因表达,并终止 S  期样基因表达程序。 E2F7 的缺失会导致多纤毛细胞中 DNA 合成的异常获得和多纤毛周期进程的失调,从而破坏中心粒的成熟和纤毛发生。
  • 我们得出的结论是,多纤毛细胞使用另一种细胞周期来协调分化而不是控制增殖。

Pro-CRISPR PcrIIC1 相关 Cas9 系统增强细菌免疫力

Pro-CRISPR PcrIIC1-associated Cas9 system for enhanced bacterial immunity. Nature

  • CRISPR 系统是原核生物中发现的一种适应性免疫系统,可保护宿主细胞免受外来 DNA 的入侵。作为噬菌体和细菌免疫系统之间持续斗争的一部分,CRISPR 系统已演变成各种类型,每种类型都具有不同的功能。 II 型 Cas9 是这些系统中研究最广泛的,并且具有多种亚型。 目前尚不确定该家族的成员是否能够进化出额外的机制来对抗病毒入侵。
  • 在这里,我们鉴定了 2,062 个完整的 Cas9 位点,预测其相关蛋白的结构,并揭示了 II-C 型 Cas9 的三种结构生长轨迹。我们发现新的相关基因 (NAG) 往往存在于较大的 II-C Cas9 的基因座内
  • 进一步研究表明,来自金黄杆菌属的 CbCas9 含有一个新的 β-REC2 结构域,并与 II-C Cas9 (PcrIIC1) 的 NAG 编码的 CRISPR–Cas 系统促进 (pro-CRISPR) 蛋白形成异四聚体复合物。与独立的 CbCas9 相比,CbCas9-PcrIIC1 复合物表现出增强的 DNA 结合和切割活性、对原型间隔子相邻基序序列的更广泛的兼容性、对错配的耐受性增强以及抗噬菌体免疫力的提高。
  • 总体而言,我们的工作在结构水平上揭示了 II-C Cas9 蛋白的多样性和“生长进化”轨迹,并鉴定了许多 NAG,例如 PcrIIC1,它作为前 CRISPR 因子来增强 CRISPR 介导的免疫。

Igk 与 Igh V(D)J 连接机制差异的分子基础

Molecular basis for differential Igk versus Igh V(D)J joining mechanisms. Nature

  • 在发育中的 B 细胞中,V(D)J 重组从聚集在 Igh 和 Igk 位点的数百个基因片段中组装编码 IgH 和 Igκ 可变区的外显子。 V、D 和 J 基因片段的两侧是针对 RAG 核酸内切酶的保守重组信号序列 (RSS)。 RAG 在基于 JH-RSS 的重组中心 (RC) 内捕获 JH-RSS 后协调 Igh V(D)J 重组。 JH-RSS 定向程序 RAG 扫描上游含 D 和 VH 的染色质,该染色质通过粘连蛋白介导的环挤出以线性方式呈现。在 Igh 扫描过程中,RAG 仅以会聚(删除)方向的 D-RSS 或 VH-RSS 与 JH-RSS稳健地利用。然而,对于 Vκ 到 Jκ 的连接,RAG 利用来自缺失和反转导向簇的 Vκ-RSS,这与线性扫描不一致。
  • 在这里,我们描述了 Vκ-to-Jκ 连接机制。 Igk 经历强烈的初级和次级重排,这会混淆扫描测定。因此,我们将细胞设计为仅经历初级 Vκ 至 Jκ 重排,并发现来自初级 Jκ-RC 的 RAG 扫描仅终止于基于 CTCF 位点的 Sis 元件内的上游 8 kb。虽然 Sis 和 Jκ-RC 几乎不与 Vκ 位点相互作用,但 Sis 上游基于 CTCF 位点的 Cer 元件 12 4 kb 与该位点上的各种环挤出障碍相互作用。与 VH 基因座倒置类似,DJH 倒置取消了 VH 到 DJH 的连接;然而,Vκ 基因座或 Jκ 倒置允许稳健的 Vκ 到 Jκ 连接。总之,这些实验表明环挤出将 Vκ 片段带到 Cer 附近,以通过基于 RC 的 RAG 进行短程扩散介导的捕获。
  • 为了确定 Igk 与 Igh 中扩散 V(D)J 重组的关键机制元件,我们分析了由靶向染色体易位产生的混合 Igh-Igk 位点中的 Vκ-to-JH 和 D-to-Jκ 重排,并查明了非常强的 Vκ 和Jκ RSS。事实上,混合或正常 Igk 和 Igh 位点中的 RSS 替换证实了与 Igh-RSS 相比,Igk-RSS 促进稳健扩散连接的能力。我们认为 Igk 进化出强大的 RSS 来介导扩散的 Vκ 到 Jκ 连接,而 Igh 进化出较弱的 RSS,这是通过 RAG 扫描障碍调节 VH 连接所必需的。

氢气环境下肠道细菌将糖皮质激素转化为孕激素

Gut bacteria convert glucocorticoids into progestins in the presence of hydrogen gas. Cell

  • 最近的研究表明,人类相关细菌与宿主产生的类固醇相互作用,但这种相互作用的机制和生理影响仍不清楚。
  • 在这里,我们发现人类肠道细菌Gordonibacter pamelaeae和Eggerthella lenta通过21-脱羟基将丰富的胆汁皮质激素转化为孕激素,从而将一类免疫和代谢调节类固醇转化为一类性激素和神经类固醇。
  • 利用比较基因组学、同源表达和异源表达,我们鉴定了执行 21-脱羟基化的细菌基因簇。我们还发现肠道共生体产生氢气在促进 21-脱羟基化方面具有意想不到的作用,这表明氢气调节肠道的次级代谢。某些细菌孕激素的水平在孕妇粪便中显着增加,其中包括四氢孕酮(Allopregnanolone),即更广为人知的名称 brexanolone,这是 FDA 批准的治疗产后抑郁症的药物。
  • 因此,细菌将皮质激素转化为孕激素可能会影响宿主的生理机能,特别是在怀孕和女性健康的情况下。

发育中的人类皮层调节元件的大规模并行表征

Massively parallel characterization of regulatory elements in the developing human cortex. Science

  • 基因调控元件在人类大脑发育和疾病病因学中发挥着重要作用。通过实验和计算预测,已经确定了发育中大脑中许多潜在的基因调控元件和与疾病相关的遗传变异。然而,由于它们的细胞类型特异性活性、我们对核苷酸变化如何影响基因调控的了解有限以及高通量功能测定的局限性,从功能上表征这些元件并研究它们内部的 DNA 核苷酸变异如何导致疾病具有挑战性。基于慢病毒的大规模并行报告基因检测(lentiMPRA)可以克服这些限制,能够测试数千个序列和变体在难以转染的细胞(例如神经元和大脑类器官)中的调节活性。有了如此多的定量活性数据,就可以训练机器学习模型来预测功能和细胞类型特异性的调控元件,并进行大量的计算机实验来查明改变增强子活性的核苷酸变异。
  • 我们将 lentiMPRA 和深度学习结合起来,评估妊娠中期人类皮质细胞和大脑类器官中超过 100,000 个候选调控元件和变异。其中包括发育中大脑的特定细胞类型中具有可接近染色质的序列以及与精神疾病相关的变异。比较原代细胞和脑类器官的结果使我们能够评估类器官是否可以有效地用作 MPRA 研究的体外模型。在 lentiMPRA 数据上训练序列到活动神经网络模型使其能够学习我们实验结果中编码的调控语法,从而使我们能够预测核苷酸变化对增强子功能的影响。
  • 使用 lentiMPRA,我们鉴定了 46,802 个表现出增强子活性的序列。此外,我们还发现了 164 个与精神疾病相关的变异,在人类皮质细胞的等位基因之间显示出不同的增强子活性。此外,在大脑类器官中测试相同序列的 lentiMPRA 实验显示,两种环境之间的活性高度一致,但由于不同的细胞环境而存在一些差异。我们训练了一个深度学习模型,能够以最先进的精度预测 lentiMPRA 活动。将一种可解释的人工智能技术(称为计算机诱变)应用于该模型,使我们能够了解人脑发育中调节活动的序列决定因素,将转录因子分类为抑制子与激活子,并预测对调节活动有重大影响的核苷酸变化。
    结论
    我们生成了一个大规模序列目录,这些序列是妊娠中期人类皮质细胞和大脑类器官中的活性基因调控元件,可能在人类大脑发育中发挥重要作用。对与精神疾病相关区域的调控变异进行表征,确定了 164 个改变基因调控活性的变异,从而深入了解基因调控变异如何导致表型效应。此外,我们还证明了脑类器官作为研究早期大脑发育过程中基因调控的可行模型的潜力。我们的序列到活性模型的高精度使我们能够预测在我们的检测中未测试的许多其他变体的调节作用,包括在健康个体中通常不会变化的位点。总之,这项工作增加了我们对人脑发育过程中调控代码的理解,并生成了可以预测调控元件如何受到核苷酸变化干扰的工具。

精神分裂症转录组的单细胞多队列解剖

Single-cell multi-cohort dissection of the schizophrenia transcriptome. Science

  • 精神分裂症群体基因组学已经确定了这种高度遗传性疾病的强烈种系遗传关联,并且对死后大脑样本的分子研究已经获得了与这种疾病相关的转录组和表观基因组改变的证据。然而,识别将病因学危险因素和临床表现联系起来的分子和细胞病理生理过程仍然是一个挑战,部分原因是大脑的复杂细胞结构。
  • 过去的工作表明特定的兴奋性和抑制性神经元群体与精神分裂症的病理生理学有关,但现有的大量组织样本的大型转录组数据集无法直接评估细胞类型特异性对疾病的影响。单细胞 RNA 测序技术能够以高通量测量单个细胞中的全基因组基因表达,超越大量组织测量,绘制离散细胞群中与疾病相关的转录变化图,而不会对预先选择的细胞类型产生偏见。研究人脑无数细胞群中与疾病相关的表型变化可以为神经精神疾病生物学提供新的见解。
  • 使用多重单核 RNA 测序,我们开发了患有和不患有精神分裂症受试者的前额皮质的单细胞分辨率转录组图谱,并提供了从 140 名个体中分离出来的 468,727 个细胞核的数据,这些细胞核来自两个定义明确且独立分析的队列。我们确定了脑细胞类型和神经元亚群的表达谱,并系统地表征了每种脑细胞类型和神经元亚群与精神分裂症相关的转录变化。
  • 为了完整起见,我们报告了 25 种细胞类型差异表达的独立、队列特异性分析和联合荟萃分析。利用这些数据,我们确定了高度细胞类型特异性和可重复的表达变化,其中 6634 个差异表达事件影响 2455 个基因,并有利于兴奋性神经元群体内基因表达的下调。我们发现与先前报道的大量皮层表达变化有显着重叠,主要针对兴奋性神经元群体,而在组织水平分析中捕获低丰度细胞类型的变化效率较低。差异表达的基因丰富了神经发育和突触相关的分子途径,并指出了与精神分裂症和发育迟缓的遗传风险变异相关的共表达转录因子的调节核心。使用 CUT&Tag 在从人前额皮质分离的神经元核中验证了神经元群体中精神分裂症差异表达基因的转录因子靶向。此外,转录变化和假定的上游调节因子都富含含有精神分裂症常见和罕见风险变异的基因,这提供了证据,表明整个人群频谱中的遗传风险变异倾向于针对精神分裂症患者兴奋性神经元中具有可测量表达变化的基因。最后,与精神分裂症相关的转录组变化的程度将两个精神分裂症受试者群体分开。队列内的转录组异质性与多个神经元群体共享的特定细胞状态相关,以与突触功能和一碳代谢相关的基因为标志,表明基因表征了精神分裂症的不同分子表型。
  • 我们的结果为在单细胞分辨率下研究精神分裂症的分子病理生理学提供了宝贵的资源,为特定神经元群体的优先失调及其在介导遗传风险中的潜在作用提供了见解。总之,他们表明精神分裂症的病因遗传危险因素、神经元转录失调和症状表现是一致的。

(~ ̄▽ ̄)~ 388 个人脑的单细胞基因组学和调控网络

Single-cell genomics and regulatory networks for 388 human brains. Science

  • 单细胞基因组学提供了一种强大的方法来了解变异如何影响基因表达,特别是在人脑中的多种细胞类型中。此外,它有可能加深我们对大脑相关特征的调节机制的理解。然而,需要具有广泛大脑表型的群体规模队列来推断变异之间的关键关联并开发单细胞规模的调控模型。
  • 为了解决这个问题,PsychENCODE 联盟进行了许多单细胞实验 [单核 RNA 测序 (snRNA-seq)、snATAC-seq(ATAC,转座酶可及染色质测定)和 snMultiome 加基因分型] 和对前额叶的计算分析患有一系列大脑相关疾病(例如精神分裂症、自闭症谱系障碍、双相情感障碍和阿尔茨海默病)的成年人以及对照组的皮质样本。
  • 我们开发了一个统一处理的资源,包含来自 388 个人的超过 280 万个细胞核 (http://brainscope.psychencode.org)。该资源基于协调的细胞分型,包括 28 种神经元和非神经元细胞类型(已在 BICCN 注册)。对这些类型内的表达变异进行划分揭示了细胞类型变异性高于个体间变异性;这种模式在神经递质和神经相关药物靶基因(例如 CNR1)中得到放大。
  • 表达和基因型数据的整合揭示了超过 140 万个单细胞表达数量性状位点 (eQTL),其中许多在大量基因表达数据集中未发现,其中一部分涉及与脑部疾病相关的变异。此外,我们发现跨细胞类型的表达模式概括了跨皮质层兴奋性神经元的空间关系,并能够识别“动态 eQTL”,并且跨皮质层的调节效果平滑变化。该资源中的染色质数据集可以识别超过 550,000 个单细胞顺式调控元件,这些元件在与大脑相关性状相关的位点上富集。结合表达、染色质和 eQTL 数据集,我们构建了细胞类型特异性基因调控网络。在这些基因中,信息流瓶颈基因往往是特定于特定细胞类型的,与中枢相反。我们还开发了细胞间通讯网络,该网络强调了疾病中信号通路的差异,包括精神分裂症和双相情感障碍中 Wnt 信号通路的改变。
  • 我们开发了一种集成深度学习模型,其中包含基因型、eQTL 以及监管和细胞间通信网络的嵌入式层。该模型可以根据基因型准确估算细胞类型特异性表达和表型。它优先考虑了超过 250 个与大脑相关疾病的风险基因和药物靶标以及相关细胞类型。对单个基因的模拟扰动导致预测的表达变化,反映了疾病病例的表达变化,从而表明了药物靶标。最后,我们构建了衰老和阿尔茨海默病的预测模型,例如,表明特定神经元的表达和染色质可以高度预测个体的年龄。
  • 总之,我们针对人脑的群体规模单细胞资源可以帮助促进神经精神疾病的精准医学方法,特别是通过优先考虑与细胞类型相关的后续基因和药物靶点。
  • 相关资源:gersteinlab/PsychENCODE_SingleCell_Integrative: v1.0.0gersteinlab/PsychENCODE_SingleCell_Integrative: Integrative Analyses across 388 human brain samples at single-cell resolution – Github

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人类新皮质的发育亚型多样性揭示神经精神风险机制

Developmental isoform diversity in the human neocortex informs neuropsychiatric risk mechanisms. Science

  • 人脑的发育受到驱动时空和细胞类型特异性转录表达程序的精确分子机制的调节。选择性剪接是增加转录多样性的主要机制,在人脑中非常普遍,影响大脑发育的许多方面,并且与神经精神疾病有密切的联系。尽管如此,发育中的人脑的细胞类型特异性转录异构体多样性尚未得到系统研究。短读长测序是转录组分析的流行技术,不太适合捕获可变剪接和亚型多样性。为了解决这个问题,我们使用了第三代长读长测序,能够捕获完整的 RNA 分子,以分析发育中的人类新皮质的生发区 (GZ) 和皮质板 (CP) 区域的全长转录组。组织和单细胞分辨率。
  • 我们使用高保真长读长测序6 名受试者的受孕后第 15 至 17 周(PCW)人类新皮质的 GZ 和 CP 区域进行了显微解剖分析。我们鉴定了 214,516 个不同的亚型,其中 72.6% 是新的(之前未在 Gencode v33 中注释),以及 > 7000 个新的外显子,将蛋白质组扩展为 92,422 个假定的蛋白质型。我们在皮质神经发生过程中发现了数千个异构体开关,预计会影响 RNA 调节域或蛋白质结构,并暗示细胞身份和神经精神疾病中先前未表征的 RNA 结合蛋白 (RBP)。
  • 在单细胞水平上,早期兴奋性神经元表现出最大的异构体多样性,并且以异构体为中心的单细胞聚类导致了先前未表征的细胞状态的识别。我们系统地评估了转录组特征以及局部细胞和时空转录表达特征在神经精神疾病中的贡献。这揭示了动态亚型表达和利用模式的显着富集,并且每个基因亚型的数量和复杂性可以强烈预测疾病。利用这一资源,我们重新确定了与自闭症谱系障碍 (ASD)、智力障碍和神经发育障碍 (NDD) 相关的数千个罕见的从头风险变异的优先级,以产生潜在的更严重的后果,并揭示了比之前报道的更大比例的隐秘剪接变异。
  • 我们的研究提供了人类新皮质在发育过程中异构体多样性的全面概况。对亚型和剪接事件的广泛编目揭示了 NDD 的潜在机制,并提供了探索与这些疾病相关的罕见遗传变异的机会。我们的研究结果还为发育性脑疾病的分子基础提供了重要的见解,并为有针对性的治疗干预措施铺平了道路。
  • 为了促进对该数据集的探索,我们开发了一个在线门户(https://sciso.gandallab.org/)。

细胞类型特异性染色质可及性的遗传调控决定了脑部疾病的病因学

Genetic regulation of cell type–specific chromatin accessibility shapes brain disease etiology. Science

  • 全基因组关联研究 (GWAS) 已确定了数百个与各种脑部疾病风险增加相关的基因位点,包括精神分裂症、阿尔茨海默病、双相情感障碍和重度抑郁症。然而,由于遗传变异之间的连锁不平衡,确定 GWAS 研究结果背后的分子机制仍然具有挑战性。此外,许多风险变异位于富含调控元件的基因组非编码区域,这表明这些变异影响基因表达而不是蛋白质结构和功能。通过检查表达数量性状位点(eQTL),特别是细胞类型特异性的 eQTL,最近发现了基因表达和脑疾病性状之间共享的基因调控信号。然而,我们对驱动介导疾病风险的分子特征变化的细胞类型特异性调控过程的理解仍然有限。
  • 调控序列,包括启动子、增强子、绝缘子和转录沉默子,在开放染色质区域 (OCR) 中富集。重要的是,影响染色质可及性的遗传变异反过来可以通过破坏这些调控元件的功能来激活或抑制基因表达。由于染色质状态与转录活性的调节直接相关,因此给定基因座内共定位的染色质可及性 QTL (caQTL) 和 eQTL 信号的存在可以揭示功能调节元件,将风险变异与致病基因和疾病过程联系起来。寻找与疾病相关的调节元件,特别是那些具有细胞类型特异性作用的调节元件,可能为确定一系列神经精神和神经退行性疾病的治疗靶点提供方法。
  • 为了研究大脑中染色质可及性的遗传调控及其对疾病的影响,我们分析了 1932 个细胞类型特异性 ATAC-seq(转座酶可及染色质测序分析)文库,该文库由从神经元和非神经元中分离出来的616 个人类死后大脑的四个功能不同的大脑区域。我们的研究鉴定了 34,539 个具有 caQTL 的 OCR,并表明染色质可及性的遗传控制表现出高度的细胞类型特异性。利用统计精细作图、eQTL 和 caQTL 共定位以及等位基因特异性染色质可及性,我们确定了介导疾病风险变异影响的潜在分子机制。将 caQTL 和 eQTL 结果与 6 种脑部疾病的 GWAS 结果整合,确定了介导疾病风险的 72 个基因和 92 个 OCR。
  • 通过使用大规模并行报告分析 (MPRA) 测试人类诱导多能干细胞衍生的兴奋性神经元中 19,893 个潜在因果变异的功能影响,我们鉴定了 476 个具有等位基因效应的变异。在全基因组范围内,我们发现基于神经元染色质可及性的注释变异,以及来自脑匀浆的神经元 caQTL 和 eQTL 的统计精细定位,可用于预测 MPRA 中的等位基因折叠变化。 MPRA 在变体 rs3764512 中发现了等位基因效应,预计该效应会增加神经元中局部染色质的可及性,增加 RAB27B 的表达,并增加患重度抑郁症的风险。
  • 我们提出了一个全面的目录,捕获了人脑调节组的变化,阐明了神经精神和神经退行性疾病背后的细胞类型特异性分子机制。我们的工作强调了一种从大规模 GWAS 的统计关联转向功能验证的疾病变异和分子机制的方法。

对 PTSD 和 MDD 跨脑区、细胞类型和血液的系统生物学剖析

Systems biology dissection of PTSD and MDD across brain regions, cell types, and blood. Science

  • 与压力相关的疾病是由遗传易感性和压力暴露之间的相互作用引起的,发生在整个生命周期。这些相互作用逐渐导致人类基因组的表观遗传修饰,从而塑造基因和蛋白质的表达。先前的死后大脑研究试图以单组学方式阐明创伤后应激障碍(PTSD)和重度抑郁症(MDD)与神经典型对照(NC)的分子病理学,揭示基因组重叠、性别差异以及免疫和中间神经元信号参与。然而,如果没有综合系统方法,理解这些普遍且令人衰弱的疾病的分子基础的进展就会受到阻碍。
  • 为了解决这个障碍,我们创建了一个大脑多区域、多组学数据库,其中包含 PTSD、MDD 和 NC 患者(每组 77 人,n = 231),以描述三个大脑区域的分子改变:杏仁核中央核 (CeA)、内侧前额叶皮层(mPFC)和海马齿状回(DG)在转录组、甲基组和蛋白质组水平上的研究。通过使用这种多组学策略,融合跨生物层和组织层的信息,并用单核 RNA 测序 (snRNA-seq)、遗传学和血浆蛋白质组学分析对其进行补充,我们试图揭示 PTSD 和 MDD 的集成系统视角。
  • 我们发现分子差异主要存在于 mPFC 中,差异表达基因 (DEG) 和外显子携带最多的疾病信号。然而,甲基化的改变主要出现在 PTSD 受试者的 DG 中,而 MDD 受试者的 CeA 则相反。复制分析用来自两个队列 (n = 114) 的多组学数据证实了这些发现。此外,我们发现这些疾病之间有一定程度的重叠,童年创伤和自杀是这两种疾病分子变异的主要驱动因素,而性别特异性在重度抑郁症中更为显着。通路分析将疾病相关分子特征与免疫机制、新陈代谢、线粒体功能、神经元或突触调节以及应激激素信号传导联系起来,但跨组学的一致性较低。主要上游调节因子和转录因子包括 IL1B、GR、STAT3 和 TNF。多组学因素和基因网络分析提供了这些疾病的潜在基因组结构,提示了与衰老、炎症、血管过程和压力相关的潜在因素和模块。
  • 为了补充多组学分析,我们对背外侧 PFC(n = 118)进行的 snRNA-seq 分析揭示了神经元和非神经元细胞类型中的 DEG、失调通路和上游调节因子,包括应激相关基因信号。检查大脑多组学与血液蛋白的交叉点(超过 50,000 名英国生物银行参与者)揭示了大脑与血液标记之间的显着相关性、重叠和方向相似性。 PTSD 和 MDD 全基因组关联研究 (GWAS) 结果的精细绘图显示,风险和疾病过程在基因和通路水平上的重叠有限。
  • 最终,与多区域、多组学或多性状疾病关联的优先基因是途径或网络的成员,表现出细胞类型特异性,具有血液生物标志物潜力,或者与 PTSD 和 MDD 的遗传风险有关。
  • 我们的研究结果揭示了 PTSD 和 MDD 中共有和独特的大脑多组分子失调,阐明了特定细胞类型的参与,为基于血液的生物标志物的开发铺平了道路,并将风险与疾病过程区分开来。这些见解不仅暗示了已建立的与压力相关的途径,而且还揭示了潜在的治疗途径。

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单细胞基因组学揭示 ASD 中的分子级联和细胞类型特异性特征

Molecular cascades and cell type–specific signatures in ASD revealed by single-cell genomics. Science

  • 从历史上看,精神疾病与神经系统疾病的区别在于,精神疾病缺乏在神经系统疾病中观察到的相关组织病理学。但是,在过去 15 年里,对包括自闭症谱系障碍 (ASD) 在内的多种精神疾病的死后大脑样本进行的表观遗传学和转录分析揭示了潜在的强大分子差异。在自闭症谱系障碍中,这反映了免疫信号基因的上调、神经元标记和突触基因的下调以及皮质区域特征的基因表达特征的减弱。像自闭症谱系障碍这样的复杂遗传疾病如何汇聚到共同的转录改变上仍然是个谜。由于缺乏对 ASD 影响的层状和细胞类型特异性途径的差异以及潜在的基因调控机制的生物学见解,这一差距进一步扩大。
  • 我们推断,单细胞水平的深度分子分析将帮助我们了解皮质细胞类型和回路的变化,并且当与遗传风险因素整合时,能够识别 ASD 通路改变的候选驱动因素。此外,在细胞水平上了解这些途径将为机械驱动的治疗开发提供信息。
  • 我们在大型 ASD 和对照 (CTL) 队列中进行了单核 RNA 测序 (snRNA-seq) 和单核转座酶可及染色质测序分析 (snATAC-seq),作为 PsychENCODE 联盟的核心组成部分,识别细胞类型特异性变化以及受遗传风险因素干扰的细胞调节网络。我们的方法(平均每个个体 >10,000 个细胞和每个细胞 >1860 个基因)能够识别所有 26 种主要皮质细胞类型,并通过已发表的皮质细胞图谱进行验证。我们还鉴定了主要在 ASD 中观察到的细胞状态,主要是小胶质细胞 (MG)、少突胶质细胞 (ODC)、星形胶质细胞 (ASTRO) 和血脑屏障细胞的激活形式。自闭症谱系障碍患者细胞组成的变化是微妙的,包括激活的小胶质细胞和星形胶质细胞状态的增加,这在对照组中很少观察到。
  • 与细胞组成的微小变化相比,ASD 中观察到的基因表达变化是巨大的:35 种细胞类型中有 2166 个基因下调和 1319 个基因上调,其中大多数是细胞类型特异性的。通过整合 snRNA-seq、snATAC-seq 和空间转录组学,我们确定了驱动细胞类型特异性转录变化的调控网络及其在皮质层中的位置。这些分析表明,浅皮质层中活化的小胶质细胞、星形胶质细胞和生长抑素(SST)中间神经元的浓度,与半球间和半球内投射神经元中突触基因表达的深度下调以及应激反应和促炎症通路的上调相结合。这些变化很大一部分可归因于特定的转录驱动因素,驱动因素及其目标都富含具有自闭症谱系障碍常见和罕见遗传风险的基因。
  • 这些分析完善了我们对自闭症谱系障碍患者大脑细胞和回路改变的了解。通过识别和验证富含罕见和常见遗传风险变异的转录驱动因素,我们发现了自闭症遗传易感性与分子和细胞回路和途径之间的联系,为理解自闭症谱系障碍的细胞相互作用和治疗开发提供了路线图。

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数据驱动的人类前额皮质的单细胞和空间转录组图

A data-driven single-cell and spatial transcriptomic map of the human prefrontal cortex. Science

  • 人类新皮质的皮质层通常是通过根据大小、形状和密度对细胞类型进行组织学区分来定义的。然而,新兴的单细胞和空间解析转录组技术促进了分子定义的细胞群和空间域的识别,超越了经典的细胞类型定义和细胞结构边界。
  • 鉴于大脑结构和功能之间的密切关系,将基因表达分配给人脑内不同的解剖分区和细胞群可以提高我们对这些高度专业化的区域以及它们如何导致大脑疾病的理解。我们试图使用无监督的转录组学方法以细胞分辨率创建人类背外侧前额皮质(DLPFC)的数据驱动分子神经解剖图,以识别与神经精神和神经发育障碍相关的空间域。
  • 我们从 DLPFC 前后轴的 10 名成年神经典型对照供体中生成了互补的单细胞和空间转录组数据。无监督的空间聚类揭示了具有独特分子特征的高分辨率数据驱动的空间域,包括深层皮质亚层和富含脉管系统的脑膜层。单核 RNA 测序 (snRNA-seq) 数据的细胞类型聚类揭示了七种广泛的神经元和神经胶质细胞类型的 29 个不同群体,包括 15 个兴奋性亚群。
  • 为了将细胞分辨率添加到我们的数据驱动的分子图谱中,我们采用了两种互补的方法来整合单细胞和空间转录组数据。首先,我们使用之前开发的空间配准框架将配对的 snRNA-seq 数据映射到特定的无监督空间域,为兴奋性神经元亚群提供基于解剖学的层流身份。其次,我们使用三个现有的点级反卷积工具,根据配对的 snRNA-seq 参考数据来计算预测空间域的细胞类型组成。这些工具与通过 Visium 空间蛋白质组学测定获得的新生成的黄金标准参考数据集进行了严格的基准测试,这使我们能够根据蛋白质标记表达来标记和量化 DLPFC 中的四种广泛细胞类型,包括神经元、少突胶质细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞。使用这些方法,我们确定了每个空间域中细胞类型的比例,并表明这些比例在个体和 DLPFC 前后轴之间是一致的。我们利用细胞间通讯分析来空间绘制与精神分裂症(SCZ)遗传风险相关的细胞类型特异性配体-受体相互作用,证明了高度集成的分子图谱的临床相关性。例如,我们将肝配蛋白配体 EFNA5 和肝配蛋白受体 EPHA5 之间的相互作用映射到深层兴奋性神经元亚型和空间域。为了利用 PsychENCODE 联盟同伴研究生成的丰富单细胞数据,我们在空间上注册了该联盟在不同神经精神疾病背景下收集的 8 个 DLPFC snRNA-seq 数据集,并证明了兴奋性、抑制性和非神经元细胞类型的融合在相关的空间域中。使用 PsychENCODE Consortium 和其他公开可用的基因集,我们通过绘制与神经精神疾病(包括自闭症谱系障碍、创伤后应激障碍和重度抑郁症)相关的细胞类型和基因的富集图谱,进一步证明了我们的数据驱动分子图谱的临床相关性——离散空间域。
  • 我们的研究确定了整个人类 DLPFC 的高分辨率、数据驱动的空间域,为与神经发育障碍和精神疾病相关的细胞类型特异性基因表达变化提供了解剖学背景。我们为人脑其他区域的无监督空间聚类方法的实施和生物学验证提供了路线图。我们为科学界共享交互式数据资源,以进一步探究与复杂脑部疾病相关的分子机制。

主动间充质去湿作用形成肠绒毛的图案和折叠

Patterning and folding of intestinal villi by active mesenchymal dewetting. Cell

  • 组织褶皱是对器官功能至关重要的结构基序。在肠道中,平坦的上皮弯曲成周期性的折叠模式,产生绒毛和手指状的突起,使营养物质能够被吸收。然而,驱动绒毛形态发生的分子和机械过程仍不清楚
  • 在这里,我们确定了一种主动机械机制,该机制可以同时图案化和折叠肠上皮以启动绒毛形成。在细胞水平上,我们发现 PDGFRA+ 上皮下间充质细胞产生肌球蛋白 II 依赖性力,足以在邻近组织界面产生图案化曲率。这种对称性破坏过程需要改变细胞和细胞外基质的相互作用,而这种相互作用是通过基质金属蛋白酶介导的组织流化来实现的。
  • 计算模型以及体外和体内实验表明,这些细胞特征在组织水平上表现为界面张力的差异,通过类似于薄液膜的主动去湿的过程促进间充质聚集和界面弯曲。

DNA 快速解旋加速了 CRISPR-Cas9 基因组编辑

Rapid DNA unwinding accelerates genome editing by engineered CRISPR-Cas9. Cell

  • 热稳定的成簇规则间隔短回文重复串行 (CRISPR) 和 CRISPR 相关 (Cas9) 酶可以通过延长蛋白质寿命来提高基因组编辑效率和递送。然而,初步实验表明,嗜热脂肪地芽孢杆菌 Cas9 (GeoCas9) 在用于培养的人体细胞时几乎没有活性。 GeoCas9 的实验室进化变体通过在楔形 (WED) 结构域中获得突变来克服这种自然限制,从而产生高于 100 倍的基因组编辑水平。
  • 野生型和改良型 GeoCas9 (iGeoCas9) 酶的冷冻电子显微镜 (cryo-EM) 结构揭示了 iGeoCas9 的 WED 结构域与 DNA 底物之间的扩展接触。生化分析表明,在哺乳动物细胞而非细菌细胞典型的镁限制条件下,iGeoCas9 可以加速 DNA 解旋以捕获底物。这些发现使得其他 Cas9 直向同源物的合理工程能够提高基因组编辑水平,从而指出了编辑酶改进的一般策略。
  • 总之,这些结果揭示了 Cas9 WED 结构域在 DNA 解旋中的新作用,并证明了加速靶标解旋如何显着改善 Cas9 诱导的基因组编辑活性。

肽 REF1 是促进植物再生的局部伤口信号

Peptide REF1 is a local wound signal promoting plant regeneration. Cell

山东农业大学生命科学学院、中国科学院遗传与发育生物学研究所种子创新重点实验室

  • 植物经常遭受伤害,并进化出了非凡的再生能力来治愈伤口。然而,触发植物再生反应的伤口信号尚未确定
  • 在这里,通过对伤口诱导的防御和再生方面都有缺陷的番茄突变体的表征,我们证明在番茄中,植物激发子肽(Pep)、再生因子1(REF1)充当不依赖于系统素的局部伤口信号,主要调节针对受伤的局部防御反应和再生反应。
  • 我们进一步确定了 PEPR1/2 直系受体样激酶 1 (PORK1) 作为感知植物再生 REF1 信号的受体。 REF1-PORK1 介导的信号传导通过激活伤口诱导的去分化 1 (WIND1) 来促进再生,WIND1 是植物中伤口诱导的细胞重编程的主要调节因子。因此,REF1-PORK1 信号传导代表了一条保守的植物细胞因子途径,可启动、放大和稳定信号级联,从而协调伤口触发的器官再生。
  • REF1的应用提供了一种提高顽抗作物的再生和转化效率的简单方法。

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(~ ̄▽ ̄)~ 技能中心:为 STEM 学生创造可扩展的研究机会

The SkillsCenter: Creating scalable research opportunities for STEM students. Cell

  • 本科生通常需要实验室技能和经验才能被学术实验室或公司录取。然而,传统上,这些环境是学生培养必要专业知识的地方。
  • 我们开发了一个实验室课程范例,为学生提供获得未来机会所需的技能。MCDB 技能中心 (https://skillscenter.colorado.edu) 为学生提供一般实验室实践和他们选择的实际研究技能方面的培训,同时提供所学技能的微证书。

肿瘤免疫类

删除 mRNA 核酸内切酶 Regnase-1 通过 OCT2 依赖性 Ifng 转录促进 NK 细胞抗肿瘤活性

Deletion of the mRNA endonuclease Regnase-1 promotes NK cell anti-tumor activity via OCT2-dependent transcription of Ifng. Immunity

  • 肿瘤微环境 (TME) 内自然杀伤 (NK) 和 T 细胞的有限浸润和活性与较差的免疫治疗反应相关。
  • 在这里,我们研究了核酸内切酶 Regnase-1 对 NK 细胞抗肿瘤活性的作用。 NK 细胞特异性删除 Regnase-1 (Reg1ΔNK) 可增强体外细胞溶解活性和干扰素 γ (IFN-γ) 产生,并增加体内 Reg1ΔNK-NK 细胞在肿瘤内的积累,从而减少肿瘤生长对 IFN-γ 的依赖。 Reg1ΔNK-NK 细胞的转录变化包括 IFN-γ 表达升高、溶细胞效应物和趋化因子受体 CXCR6。 IFN-γ诱导骨髓细胞上CXCR6配体CXCL16的表达,促进Reg1ΔNK-NK细胞的进一步募集。
  • 从机制上讲,在白介素 (IL)-12 和 IL-18 刺激后,Regnase-1 缺失增加了其靶标,即转录调节因子 OCT2 和 IκB z,以及由此产生的 OCT2-IκB z-NF-κB 复合物诱导 Ifng 转录。沉默人类 NK 细胞中的 Regnase-1 会增加 IFNG 和 POU2F2 的表达。
  • 我们的研究结果强调了 TME 中的 NK 细胞功能障碍,并提出靶向 Regnase-1 可以增强癌症免疫治疗中活性 NK 细胞的持久性。

肿瘤细胞通过富含中枢神经系统的代谢物损害免疫突触形成

Tumor cells impair immunological synapse formation via central nervous system-enriched metabolite. Cancer Cell

苏士成、黄敏团队

  • 肿瘤采用各种策略来逃避免疫监视。中枢神经系统(CNS)具有抑制免疫反应的多种功能。肿瘤和中枢神经系统是否具有相似的免疫抑制程序尚不清楚。
  • 在这里,我们分析了接受曲妥珠单抗和抗 PD-L1 抗体的 HER2+ 乳腺癌患者肿瘤的多组学数据,发现富含 CNS 的 N-乙酰转移酶 8 样 (NAT8L) 及其代谢物 N-乙酰天冬氨酸 (NAA) 过度表达在耐药肿瘤中。在中枢神经系统中,NAA 在大脑炎症期间释放。 NAT8L 通过 NAA 抑制自然杀伤 (NK) 细胞和 CD8+ T 细胞的细胞毒性,从而减轻脑部炎症并损害抗肿瘤免疫。 NAA 通过促进 PCAF 诱导的核纤层蛋白 A-K542 乙酰化来破坏免疫突触的形成,从而抑制核纤层蛋白 A 和 SUN2 之间的整合并损害裂解颗粒的极化。
  • 我们发现肿瘤细胞模仿中枢神经系统的抗炎机制来逃避抗肿瘤免疫,而 NAT8L 是增强抗癌药物疗效的潜在靶点。

肿瘤相关巨噬细胞通过胶原蛋白沉积和乳腺癌微环境的代谢重编程来限制 CD8+ T 细胞功能

Tumor-associated macrophages restrict CD8+ T cell function through collagen deposition and metabolic reprogramming of the breast cancer microenvironment. Nat Cancer

  • 肿瘤进展伴随着纤维化,这是一种细胞外基质过度积累的情况,与抗肿瘤免疫浸润减少有关。
  • 在这里,我们证明肿瘤相关巨噬细胞(TAM)通过启动由转化生长因子-β指导的胶原生物合成程序来响应硬化的纤维化肿瘤微环境(TME)。
  • 这种编程的一个附带影响是,为富有成效的 CD8+ T 细胞抗肿瘤反应提供了一个难以维持的代谢环境,因为胶原蛋白合成巨噬细胞消耗环境中的精氨酸,合成脯氨酸并分泌鸟氨酸,从而损害女性乳腺癌中 CD8+ T 细胞的功能。因此,僵硬且纤维化的 TME 可能会阻碍抗肿瘤免疫,不仅通过直接物理排斥 CD8+ T 细胞,而且还通过 TAM 的机械代谢编程的二次效应,这为 CD8+ T 细胞响应抗癌免疫疗法创造了一个不适宜的代谢环境。 。

肿瘤内抗原信号传导捕获 CD8+ T 细胞将耗竭限制在肿瘤部位

Intratumoral antigen signaling traps CD8+ T cells to confine exhaustion to the tumor site. Sci Immunol

  • 由于难以追踪抗原信号传导后淋巴细胞的行为,免疫疗法的进展受到阻碍。
  • 在这里,我们通过开发抗原受体信号报告基因 (AgRSR) 小鼠,评估肿瘤内活跃的 T 细胞的行为,即命运图谱淋巴细胞在特定时间和位置对抗原作出反应。
  • 与描述 T 细胞随时从肿瘤中流出的报道相反,我们发现肿瘤内抗原信号传导将 CD8+ T 细胞捕获在肿瘤中。随着时间的推移,这些克隆种群不断扩大并变得越来越疲惫。相比之下,抗原信号调节性 T 细胞 (Treg) 克隆群很容易从肿瘤中再循环。
  • 因此,肿瘤内抗原信号传导充当了分隔 CD8+ T 细胞反应的看门人,即使在同一克隆型内也是如此,从而使耗尽的 T 细胞保持局限于特定的肿瘤组织部位。

RIPK1 特异性 PROTAC 降解剂通过增强免疫原性细胞死亡来实现有效的抗肿瘤活性

A RIPK1-specific PROTAC degrader achieves potent antitumor activity by enhancing immunogenic cell death. Immunity

  • 受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 1 (RIPK1) 作为协调细胞存活、炎症和免疫原性细胞死亡 (ICD) 的关键应激哨兵发挥作用。尽管 RIPK1 的催化功能是触发细胞死亡所必需的,但其非催化支架功能可介导强的促生存信号传导。因此,癌细胞可以劫持 RIPK1 以阻止坏死性凋亡并逃避免疫检测。
  • 我们开发了一种小分子蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC),它可以选择性降解人类和小鼠 RIPK1。 PROTAC 介导的 RIPK1 耗竭会解除 TNFR1 和 TLR3/4 信号中枢的调节,从而增强 NF-κB、MAPK 和 IFN 信号传导的输出。此外,RIPK1 降解同时促进 RIPK3 激活和坏死性凋亡诱导。
  • 我们进一步证明,RIPK1 降解通过使癌细胞对治疗诱导的 TNF 和干扰素敏感,增强了放射治疗和免疫治疗的免疫刺激作用。这促进了 ICD、抗肿瘤免疫力和持久的治疗反应。
  • 因此,通过 PROTAC 靶向 RIPK1 成为克服放射或免疫治疗耐药性并增强抗癌治疗的有前途的方法。

临床类

Pembrolizumab 治疗晚期尿路上皮癌:KEYNOTE-361 3 期试验的探索性 ctDNA 生物标志物分析

Pembrolizumab for advanced urothelial carcinoma: exploratory ctDNA biomarker analyses of the KEYNOTE-361 phase 3 trial. Nat Med

  • 循环肿瘤 DNA (ctDNA) 正在成为早期尿路上皮癌的潜在生物标志物,但其在转移性疾病中的效用仍然未知。在 3 期 KEYNOTE-361 研究中,对转移性尿路上皮癌患者使用派姆单抗联合化疗和不联合化疗与单独化疗进行比较。该研究未达到统计显着性的预设疗效阈值。
  • 为了确定潜在的缓解生物标志物,我们回顾性评估了 KEYNOTE-361 中接受派姆单抗 (n = 130) 或化疗 (n = 130) 的一部分患者治疗前和治疗后 ctDNA 与临床结果的关联。基线 ctDNA 与派姆单抗的最佳总体缓解 (BOR;P = 0.009)、无进展生存期 (PFS;P < 0.001) 和总体生存期 (OS;P < 0.001) 相关,但与化疗无关(全部,P > 0.05 )。
  • 与派姆单抗相比,化疗导致 ctDNA 从基线到治疗周期 2 的下降幅度更大;然而,与化疗 (n = 102;BOR:P = 1.01 × 10-5) 相比,派姆单抗 (n = 87) 的变化与 BOR (P = 4.39 × 10-5) 和 OS (P = 7.07 × 10-5) 更相关;OS:P = 0.018)。 ctDNA 变化指标的肿瘤组织知情版本与临床结果最相关,但在联合建模时,对于解释除 RECIST v1.1 放射学变化之外的 OS 没有显示出统计学上显着的独立价值(派姆单抗 P = 0.364;化疗 P = 0.823)。
  • 这些结果表明,免疫疗法和化疗的早期 ctDNA 变化存在明显的模式,以及它们与长期结果的相关性存在差异,这为液体活检在转移性尿路上皮癌治疗监测中的效用提供了初步见解。临床试验注册号:NCT02853305。

(~ ̄▽ ̄)~ 呋喹替尼加紫杉醇与安慰剂加紫杉醇治疗胃或胃食管交界腺癌:随机 3 期 FRUTIGA 试验

Fruquintinib plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel for gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized phase 3 FRUTIGA trial. Nat Med

中肿徐瑞华

  • 血管内皮生长因子通路在胃癌的发病机制中发挥着关键作用。在多中心、双盲 3 期 FRUTIGA 试验中,703 名接受氟尿嘧啶和铂类化疗后病情进展的晚期胃或胃食管交界腺癌患者被随机 (1:1) 接受呋喹替尼(一种血管内皮生长因子受体抑制剂)治疗-1/2/3;口服 4 mg,每日一次)或安慰剂 3 周,然后停药 1 周,加紫杉醇(每个周期第 1/8/15 天静脉注射 80 mg/m2)。
  • 研究结果是积极的,因为双重主要终点之一即无进展生存期 (PFS) 得到满足(呋喹替尼组的中位 PFS 为 5.6 个月,而安慰剂组为 2.7 个月;风险比 0.57;95% 置信区间 0.48 -0.68;P<0.0001)。未达到另一个双重主要终点,即总生存期 (OS)(中位 OS,9.6 个月与 8.4 个月;风险比 0.96,95% 置信区间 0.81-1.13;P = 0.6064)。
  • 最常见的≥3级不良事件是中性粒细胞减少症、白细胞减少症和贫血。呋喹替尼联合紫杉醇作为二线治疗可显着改善中国晚期胃或胃食管连接部腺癌患者的 PFS,但不能改善 OS,因此可能成为这些患者的另一种治疗选择。 ClinicalTrials.gov 注册:NCT03223376。

Claudin18.2 特异性 CAR T 细胞治疗胃肠道癌症:1 期试验最终结果

Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial final results. Nat Med

胃肠道肿瘤综合治疗国家重点实验室、北京市癌发生与转化研究重点实验室、北京大学肿瘤医院早期药物开发中心

  • Claudin18.2(CLDN18.2)随着多种恶性肿瘤尤其是胃肠道肿瘤的发生发展而高表达,正在成为癌症治疗的新靶点。 Satricabtagene autoleucel(satri-cel)/CT041是一种靶向CLDN18.2的自体嵌合抗原受体(CAR)T细胞,CT041-CG4006试验的中期结果于2022年6月报告。
  • 这里我们介绍该单项的最终结果-arm、开放标签、1 期试验,评估了 satri-cel 在 CLDN18.2 阳性晚期胃肠道癌症患者中的安全性和有效性。该试验包括四个不同队列(总共 n = 83)的剂量递增阶段(n = 15)和剂量扩展阶段:队列 1,对 61 名标准化疗难治性胃肠癌患者进行 satri-cel 单药治疗;第 2 组,对 15 名标准化疗难治性胃肠癌患者进行 satri-cel 加抗 PD-1 治疗;第 3 组,satri-cel 作为 5 名胃肠道癌症患者一线治疗后的序贯治疗;队列4,两名抗CLDN18.2单克隆抗体难治性胃癌患者的satri-cel单一疗法。
  • 主要终点是安全性;次要终点包括功效、药代动力学和免疫原性。共有98名患者接受了satri-cel输注,其中89名患者注射了2.5×108,6名患者注射了3.75×108,3名患者注射了5.0×108 CAR T细胞。自血浆分离术以来,中位随访时间为 32.4 个月(95% 置信区间 (CI):27.3、36.5)。
  • 没有剂量限制性毒性、治疗相关死亡或免疫效应细胞相关神经毒性综合征的报道。96.9%的患者出现细胞因子释放综合征,全部为1-2级。 8 名患者 (8.2%) 发现胃粘膜损伤。所有98名患者的总体缓解率和疾病控制率分别为38.8%和91.8%,中位无进展生存期和总生存期分别为4.4[3.7, 6.6]个月和8.8[7.1, 10.2]。
  • Satri-cel 在 CLDN18.2 阳性晚期胃肠癌患者中展现出治疗潜力和可控的安全性。 ClinicalTrials.gov 标识符:NCT03874897。

在现实世界人群中使用 DNA 甲基化分类进行宫颈癌筛查

Cervical cancer screening using DNA methylation triage in a real-world population. Nat Med

  • 女性宫颈癌(CC)筛查包括人乳头瘤病毒(HPV)检测,然后对阳性病例进行细胞学分类。细胞学重复性低和筛选间隔短的要求等缺点增加了对替代分类方法的需求
  • 在这里,我们使用了一种创新的分类技术,即 WID-qCIN 测试,评估了现实生活中 28,017 名 30 岁以上女性的人类基因 DPP6、RALYL 和 GSX1 的 DNA 甲基化,这些女性于 1 月至 3 月期间在斯德哥尔摩参加了 CC 筛查2017 年。
  • 在对所有 2,377 个 HPV 阳性样本的分析中,WID-qCIN(具有预定义阈值)和 HPV16 和/或 HPV18 (HPV16/18) 的组合检测到 93.4% 的 3 级宫颈上皮内瘤变和 100% 的浸润性宫颈上皮内瘤变。WID-qCIN/HPV16/18 组合预测 69.4% 的宫颈上皮内瘤变为 2 级或更严重,而细胞学预测为 18.2%。细胞学或 WID-qCIN/HPV16/18 分类将需要 4.1 次和 2.4 次阴道镜转诊,以在 6 年期间分别检测 1 例 2 级或更严重的宫颈上皮内瘤变。
  • 这些发现支持使用 WID-qCIN/HPV16/18 作为 HPV 阳性女性的改进分诊策略。

铂敏感复发性卵巢癌的手术与不手术:SOC-1 随机 3 期试验的最终总体生存分析

Surgery versus no surgery in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer: final overall survival analysis of the SOC-1 randomized phase 3 trial. Nat Med

  • 铂敏感的复发性卵巢癌(PSROC)的手术已广泛实施,但在之前的研究中,生存结果相互矛盾。
  • 在这项多中心、开放标签、3 期试验中,患有 PSROC 且既往接受过一种治疗且 6 个月或以上未接受铂类化疗(无铂间隔)的女性被随机分配到手术组(182患者)或非手术组(对照组)(175 名患者)。根据国际模型(iMODEL)并结合正电子发射断层扫描-计算机断层扫描成像,患有可切除疾病的患者符合资格。总生存期(OS)和无进展生存期是分层测试中的共同主要终点,并且之前报道过手术后的无进展生存期显着延长。 OS 的最终分析计划在数据成熟度达到 59% 时进行。
  • 2012年7月19日至2019年6月3日期间,共有357名患者入组。中位随访时间为 82.5 个月。手术组的中位 OS 为 58.1 个月,对照组为 52.1 个月(风险比 (HR) 0.80,95% 置信区间 (CI) 0.61-1.05,P = 0.11)。未达到统计显着性的预定义阈值,但进行了预先指定的敏感性分析。
  • 总体而言,175 名对照患者中有 61 名 (35%) 在随后复发后转入手术治疗,与对照相比,手术组的死亡校正 HR 为 0.76,95% CI 0.58-0.99。在通过影像学对复发部位进行亚组分析时,手术组的中位生存期无法估计,而复发部位<20个的患者的中位生存期为69.5个月(HR 0.69,95% CI 0.46-1.03)。完全切除的患者预后最好,中位 OS 为 73.0 个月。手术组 182 名患者中有 24 名 (13.2%) 没有复发且存活超过 60 个月,而对照组 175 名患者中有 5 名 (2.9%)。
  • 在 PSROC 患者中,手术并未增加意向治疗人群的 OS,但在交叉调整后导致生存期延长。ClinicalTrials.gov 注册:NCT01611766。

免疫疗法治疗晚期非小细胞肺癌的身体成分

Body Composition in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Treated With Immunotherapy. JAMA Oncol

  • 重要性:身体成分 (BC) 与癌症结果之间的关联非常复杂且尚未完全了解。先前对非小细胞肺癌(NSCLC)的研究仅限于小型、单一机构的研究,虽然结果各异,但还是有希望的。
  • 目的:评估 BC 与接受晚期或转移性 NSCLC 免疫治疗的患者的肿瘤学结局之间的关系。设计、环境和参与者:这项全面的多队列分析包括来自在 Dana-Farber Brigham 癌症中心 (DFBCC) 接受治疗的队列的临床数据,这些队列接受单独给予或与化疗联合给予的免疫治疗,以及从 1/2 期研究中前瞻性收集的数据1108 和 3 期 MYSTIC 试验的化疗组。使用深度神经网络收集和分析基线和后续计算机断层扫描 (CT) 扫描,用于自动 L3 切片选择和身体隔室分割(骨骼肌 [SM]、皮下脂肪组织 [SAT] 和内脏脂肪组织)。根据基线 BC 测量值或其在第一次随访扫描时的变化来比较结果。这些数据是在 2022 年 7 月至 2023 年 4 月期间进行分析的。主要结局和指标:BC 测量值与总生存期 (OS) 和无进展生存期 (PFS) 关联的风险比 (HR)。
  • 结果:总共分析了 1791 名 NSCLC 患者(878 名女性 [49%]),其中 487 名(27.2%)在 DFBCC 接受了化学免疫治疗(DFBCC-CIO),825 名(46.1%)在 DFBCC 接受了 ICI 单药治疗(DFBCC-CIO)。 IO),研究 1108 中 222 例(12.4%)接受 durvalumab 单药治疗,257 例(14.3%)接受 MYSTIC 化疗;中位年龄 (IQR) 分别为 65 (58-74)、66 (57-71)、65 (26-87) 和 63 (30-84) 岁。
  • L3 SM 区域的变化表明 SM 质量的减少与患者组中较差的肿瘤学结果相关(HR,0.59 [95% CI,0.43-0.81] 和 0.61 [95% CI,0.47-0.79] DFBCC-CIO 中的 OS 和 PFS 分别为 0.74 [95% CI, 0.60-0.91];DFBCC-IO 中的 OS 分别为 0.46 [95% CI, 0.33-0.64] 和 0.47 [95% CI,研究 1108 中 OS 和 PFS 分别为 0.34-0.64;MYSTIC 试验中 PFS 为 HR,0.76 [95% CI,0.61-0.96]。这种关联在男性患者中最为突出,而在 MYSTIC 试验和 Kaplan-Meier 分析中的 DFBCC-CIO 队列中,女性患者之间的关联不显着。 SAT 密度增加超过 5%(通过 SAT 室的 Hounsfield 单位的平均 CT 衰减进行量化)与 3 个患者队列中较差的 OS 相关(对于 DFBCC,HR,0.61 [95% CI,0.43-0.86] -CIO;DFBCC-IO 的 HR,0.62 [95% CI,0.49-0.79];研究 1108 的 HR,0.56 [95% CI,0.40-0.77]。 SAT 密度的变化也与 DFBCC-CIO 的 PFS 相关(HR,0.73;95% CI,0.54-0.97)。这主要在 Kaplan-Meier 分析中在女性患者中观察到。
  • 结论和相关性:这项多队列研究的结果表明,非小细胞肺癌全身治疗期间 SM 质量的损失是预后不良的标志,尤其是在男性患者中。 SAT 密度变化也与预后相关,尤其是女性患者。在确定 NSCLC 预后时应考虑自动 CT 衍生的 BC 测量。

(~ ̄▽ ̄)~ 替雷利珠单抗加化疗与安慰剂加化疗作为晚期胃或胃食管交界腺癌的一线治疗:RATIONALE-305 随机、双盲、3 期试验

Tislelizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy as first line treatment for advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: RATIONALE-305 randomised, double blind, phase 3 trial. BMJ

中肿徐瑞华团队

  • 目的:评估与安慰剂加化疗相比,替雷利珠单抗联合化疗作为晚期胃或胃食管交界腺癌一线(主要)治疗的疗效和安全性。
  • 设计:随机、双盲、安慰剂对照、3 期研究。地点:2018年12月13日至2023年2月28日期间,亚洲、欧洲和北美的146个医疗中心。参与者:1657 名年龄≥18 岁的人表皮生长因子受体 2 阴性局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界腺癌患者无论程序性死亡配体 1 (PD-L1) 表达状态如何,未接受全身抗癌治疗晚期疾病的治疗。干预措施:患者被随机 (1:1) 分配接受每三周静脉注射替雷利珠单抗 200 mg 或安慰剂联合化疗(研究者选择奥沙利铂和卡培他滨,或顺铂和 5-氟尿嘧啶),并按区域、PD-L1 分层表达、是否存在腹膜转移以及研究者选择的化疗方案。治疗持续直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要结局指标:主要终点是 PD-L1 肿瘤面积阳性 (TAP) 评分≥5% 的患者和所有随机患者的总生存期。对所有接受至少一剂研究治疗的患者进行安全性评估。
  • 结果:在2018年12月13日至2021年2月9日期间筛查的1657名患者中,有660名患者因不符合资格标准、撤回同意、不良事件或其他原因而不符合资格。总体而言,997 名患者被随机分配接受替雷利珠单抗加化疗 (n=501) 或安慰剂加化疗 (n=496)。中期分析中,对于 PD-L1 TAP 评分≥5% 的患者,替雷利珠单抗联合化疗 vs. 安慰剂联合化疗,总生存期显着改善(中位生存期 17.2 月 vs 12.6月;HR 0.74 [0.59-0.94];P= 0.006)。在所有随机化患者中,替雷利珠单抗联合化疗与安慰剂联合化疗相比,总生存期显着改善(中位生存期 15.0 月 vs 12.9月;HR 0.80 [0.70 – 0.92];P=0.001)。
  • 替雷利珠单抗联合化疗组中 54% (268/498) 的患者观察到 3 级或更严重的治疗相关不良事件,而安慰剂联合化疗组中这一比例为 50% (246/494)。
  • 结论:与安慰剂加化疗相比,替雷利珠单抗联合化疗作为晚期或转移性胃或胃食管交界处腺癌的主要治疗,与安慰剂加化疗相比,在 PD-L1 TAP 评分≥5% 的患者中提供了更好的总生存期,且安全性可控。随机分组的患者。

晚期癌症患者的长期参与:EPAC 随机临床试验的结果

Long-Term Engagement of Patients With Advanced Cancer: Results From the EPAC Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol

  • 重要性:帮助癌症患者建立临终护理偏好的干预措施的长期效果仍然相对未知。目的:评估晚期癌症患者中由非专业卫生工作者主导的预先护理计划干预的长期干预与总体生存率和临终医疗保健使用和费用的关系。
  • 设计、设置和参与者:这项 EPAC 随机临床试验的后续研究于 2013 年 8 月至 2015 年 2 月期间进行,使用了第一位患者入组后 9.4 年的数据,数据截止日期为 2023 年 2 月 1 日。包括美国退伍军人事务部帕洛阿尔托医疗保健系统中患有 3 期或 4 期癌症或复发癌症的 213 名参与者。干预措施:由非专业卫生工作者主导的为期 6 个月的教育和支持干预措施,以帮助患者确定他们的临终偏好与常规护理。主要结局和措施:感兴趣的结局是死亡参与者在死亡前最后 30 天的总体生存率、死亡风险、限制平均生存时间以及姑息治疗、临终关怀和急性护理的使用。
  • 结果:在随机分组并纳入意向治疗分析的 213 名参与者中,平均 (SD) 年龄为 69.3 (9.1) 岁;男性 211 人(99.1%),女性 2 人(0.90%)。入组时不存在人口统计学或临床特征失衡。截至 2023 年 2 月 1 日,已有 188 人死亡。干预组的死亡风险降低了 25%(风险比,0.75;95% CI,0.56-0.98);更多姑息治疗(44 [50.0%] vs 35 [35.0%])和临终关怀服务(64 [72.7%] vs 53 [53.0%]);急诊科使用率较低(20 [22.7%] vs 47 [47.0%])、住院次数(17 [19.3%] vs 46 [46.0%])以及总医疗费用中位数 (IQR)(中位数 [IQR],1637 美元) [$383-$9026] vs $18 520 [$​4790-$50 729])高于对照组参与者。
  • 结论和相关性:由非专业卫生工作者主导的干预措施的效果仍然持久,并且几乎完成了随访,支持纳入常规癌症护理。

Ivonescimab 加化疗治疗 EGFR 变异型非小细胞肺癌:一项随机临床试验

Ivonescimab Plus Chemotherapy in Non-Small Cell Lung Cancer With EGFR Variant: A Randomized Clinical Trial. JAMA

  • 对于在接受 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 治疗(特别是第三代 TKI)期间疾病进展的非小细胞肺癌患者,最佳治疗选择仍然有限。目的:比较 ivonescimab 联合化疗与单独化疗对表皮生长因子受体(EGFR)变异的复发性晚期或转移性非小细胞肺癌患者的疗效
  • 设计、设置和参与者:2022 年 1 月至 2022 年 11 月在中国 55 个地点进行的双盲、安慰剂对照、随机、3 期试验招募了参与者;共有 322 名符合条件的患者入组。干预措施:参与者接受 ivonescimab (n = 161) 或安慰剂 (n = 161) 加培美曲塞和卡铂,每 3 周一次,持续 4 个周期,然后接受 ivonescimab 加培美曲塞或安慰剂加培美曲塞的维持治疗。主要结局和措施:主要终点是意向治疗人群的无进展生存期,由独立放射学审查委员会 (IRRC) 根据实体瘤反应评估标准 1.1 版进行评估。报告了第一次计划的中期分析的结果。
  • 在 ivonescimab 组和安慰剂组的 322 名入组患者中,中位年龄分别为 59.6 岁和 59.4 岁,其中 52.2% 和 50.9% 的患者为女性。截至2023年3月10日,中位随访时间为7.89个月。
  • ivonescimab 组的中位无进展生存期为 7.1 (95% CI, 5.9-8.7) 个月,而安慰剂组为 4.8 (95% CI, 4.2-5.6) 个月(差异为 2.3 个月;风险比 [HR], 0.46 [95] % CI,0.34-0.62];P < .001)。预先指定的亚组分析显示,在几乎所有亚组中,与安慰剂相比,接受 ivonescimab 的患者无进展生存获益较多,包括在接受第三代 EGFR-TKI 治疗时疾病进展的患者(HR,0.48 [95% CI 0.35-0.66])和那些接受第三代 EGFR-TKI 治疗时疾病进展的患者伴有脑转移(HR,0.40 [95% CI,0.22-0.73])。 ivonescimab 组的客观缓解率为 50.6% (95% CI, 42.6%-58.6%),安慰剂组为 35.4% (95% CI, 28.0%-43.3%)(差异为 15.6% [95% CI, 5.3%-26.0] %];P = .006)。
  • 中位总生存期数据尚不成熟;截至数据截止时,69 名患者 (21.4%) 死亡。 ivonescimab 组中有 99 名患者(61.5%)发生了 3 级或更高级别的治疗相关不良事件,而安慰剂组有 79 名患者(49.1%)发生了这种不良事件,其中最常见的是化疗相关的不良事件。 ivonescimab 组有 10 名患者(6.2%)发生 3 级或以上免疫相关不良事件,而安慰剂组有 4 名患者(2.5%)。 ivonescimab 组有 5 名患者(3.1%)发生 3 级或以上血管内皮生长因子相关不良事件,而安慰剂组有 4 名患者(2.5%)。
  • 结论:Ivonescimab 联合化疗显着改善了 TKI 治疗的非小细胞肺癌的无进展生存期,且安全性尚可。

BL-B01D1 是一种首创 EGFR-HER3 双特异性抗体药物偶联物,用于治疗局部晚期或转移性实体瘤患者:一项首创人体、开放标签、多中心、1 期研究

BL-B01D1, a first-in-class EGFR-HER3 bispecific antibody-drug conjugate, in patients with locally advanced or metastatic solid tumours: a first-in-human, open-label, multicentre, phase 1 study. Lancet Oncol

中肿

  • 抗体-药物偶联物在治疗实体瘤方面具有良好的临床活性。 BL-B01D1 是一流的 EGFR-HER3 双特异性抗体药物偶联物。我们的目的是评估 BL-B01D1 在局部晚期或转移性实体瘤患者中的安全性和初步抗肿瘤活性。
  • 这项首次人体、开放标签、多中心、剂量递增和剂量扩展 1 期试验在中国 7 家医院进行,招募年龄 18-75 岁(剂量递增;1a 期)或以上的患者。 18岁(剂量扩展;1b期),预期寿命至少3个月,东部肿瘤合作组表现状态为0-1,并且经组织学或细胞学证实在当前标准治疗下进展的局部晚期或转移性实体瘤。在 1a 期 i3+3 设计中,患者按三种不同的方案接受静脉注射 BL-B01D1:每周 0·27 mg/kg、1·5 mg/kg 和 3·0 mg/kg;每3周在每个周期的第1天和第8天2·5 mg/kg、3·0 mg/kg和3·5 mg/kg;或每 3 周在每个周期的第 1 天 5·0 mg/kg 和 6·0 mg/kg。 1a 期的主要目标是确定安全性、最大耐受剂量和剂量限制毒性。在 1b 期,患者接受两种治疗方案:每 3 周第 1 和第 8 天 2·5 和 3·0 mg/kg,或每 3 周第 1 天 4·5、5·0 和 6·0 mg/kg 3周。 1b 期的主要目标是评估 BL-B01D1 的安全性和推荐的 2 期剂量,客观缓解率是关键的次要终点。对所有接受至少一剂 BL-B01D1 的有安全记录的患者进行安全性分析。在活性分析组中评估抗肿瘤活性,其中包括每 3 周至少接受一剂 BL-B01D1 的所有患者。该试验已在中国药物试验中心注册(CTR20212923)和 ClinicalTrials.gov(NCT05194982),招募正在进行中。
  • 2021年12月8日至2023年3月13日期间,连续入组了195名患者(133名[65%]名男性和62名[32%]名女性;1a期25名,1b期170名),其中113名非-小细胞肺癌 42 例,鼻咽癌 42 例,小细胞肺癌 13 例,头颈鳞状细胞癌 25 例,胸腺鳞状细胞癌 1 例,颌下淋巴上皮瘤样癌 1 例。在第 1a 阶段,观察到四种剂量限制性毒性(每周 3·0 mg/kg 两种,每 3 周第 1 天和第 8 天 3·5 mg/kg 两种;全部为发热性中性粒细胞减少症),因此最大耐受剂量每3周第1天和第8天达到3·0 mg/kg,每3周第1天达到6·0 mg/kg。 195 名患者中有 139 名 (71%) 发生了 3 级或更严重的治疗相关不良事件;其中最常见的是中性粒细胞减少症(91 [47%])、贫血(76 [39%])、白细胞减少症(76 [39%])和血小板减少症(63 [32%])。 52 名 (27%) 患者减少了剂量,5 名 (3%) 患者因治疗相关不良事件而停止治疗。据报道,一名患者患有间质性肺病。三名 (2%) 患者发生治疗相关死亡(一名因肺炎,一名因感染性休克,一名因骨髓抑制)。
  • 在评估活动性的 174 名患者中,中位随访时间为 6·9 个月 (IQR 4·5-8·9),60 名 (34%; 95% CI 27-42) 患者出现客观缓解。
  • 我们的结果表明,BL-B01D1 在广泛和重度治疗的晚期实体瘤中具有初步的抗肿瘤活性,且安全性可接受。根据1a期和1b期的安全性和抗肿瘤活性数据,选择每3周第1天和第8天2·5 mg/kg作为中国患者的2期推荐剂量。

晚期肺癌患者的分级姑息治疗:一项随机临床试验

Stepped Palliative Care for Patients With Advanced Lung Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA

  • 重要性:尽管有证据表明早期姑息治疗可以改善结果,但由于姑息治疗劳动力的限制,它尚未得到广泛实施。目的:评估阶梯式护理模式,为晚期癌症患者提供资源密集程度较低、更加以患者为中心的姑息治疗。
  • 设计、设置和参与者:2018 年 2 月 12 日至 2022 年 12 月 15 日期间,在马萨诸塞州波士顿、宾夕法尼亚州费城和北达勒姆的 3 个学术医疗中心进行了阶梯式姑息治疗与早期姑息治疗的随机、非盲法、非劣效性试验。干预:干预的第一步是在入组后 4 周内进行初次姑息治疗就诊,随后仅在癌症治疗方法改变时或住院后进行后续就诊。在第 1 步中,患者每 6 周完成一次生活质量测量(QOL;癌症治疗肺功能评估 [FACT-L];范围 0-136,分数越高表明 QOL 越好),而那些得分为 10 的患者每 4 周与姑息治疗临床医生会面一次(干预步骤 2)。分配到早期姑息治疗的患者在入组后每 4 周进行一次姑息治疗就诊。主要结果和措施:第 24 周时,分步治疗与早期姑息治疗对患者报告的 FACT-L 生活质量的影响的非劣效性(利润 = -4.5)。
  • 结果:样本 (n = 507) 主要包括晚期非小细胞肺癌患者(78.3%;平均年龄 66.5 岁;51.4% 女性;84.6% 白人)。到第 24 周时,阶梯式姑息治疗的平均姑息治疗就诊次数为 2.4 次,早期姑息治疗为 4.7 次(调整后的平均差为 -2.3;P < .001)。分级姑息治疗组在第 24 周时的 FACT-L 评分不低于接受早期姑息治疗组的评分(调整后的 FACT-L 平均评分分别为 100.6 与 97.8;差异为 2.9;较低的单边 95% 置信限, -0.1;P < .001 为非劣效性)。尽管临终关怀沟通率在各组之间也不逊色,但在临终关怀中心的日子里并未表现出非劣效性(调整后的平均值,阶梯式姑息治疗为 19.5,早期姑息治疗为 34.6;P = .91)。
  • 阶梯式护理模式,仅在患者癌症轨迹的关键点进行姑息治疗,并通过降低生活质量来触发更多的强化姑息治疗,在不减少患者获益的情况下减少姑息治疗就诊次数。虽然阶梯式姑息治疗与临终关怀天数较少有关,但它是提供早期姑息治疗以改善患者报告结果的一种更具可扩展性的方法。

中国局部晚期鼻咽癌患者联合或不联合诱导同步放化疗 (CONTINUUM):一项多中心、开放标签、平行组、随机、对照 3 期试验

Induction-concurrent chemoradiotherapy with or without sintilimab in patients with locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma in China (CONTINUUM): a multicentre, open-label, parallel-group, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet

中肿马骏团队

  • 抗PD-1治疗和化疗是复发或转移性鼻咽癌推荐的一线治疗方法,但PD-1阻断在局部晚期鼻咽癌患者中的作用仍不清楚。我们评估了在该患者群体中在标准放化疗中添加信迪利单抗(一种 PD-1 抑制剂)的情况
  • 这项多中心、开放标签、平行组、随机、对照、3 期试验在中国 9 家医院进行。 18-65岁新诊断高危非转移性III-IVa期局部晚期鼻咽癌(不包括T3-4N0和T3N1)的成年人符合资格。患者被随机分配(1:1),每 4 人接受吉西他滨和顺铂诱导化疗,随后同步顺铂放疗(标准治疗组)或每 3 周静脉注射 200 mg 信迪利单抗标准治疗,共 12 个周期(包括 3 个诱导、放射治疗的三个并发周期和六个辅助周期;信迪利单抗组)。主要终点是意向治疗人群中从随机分组到疾病复发(局部或远处)或任何原因死亡的无事件生存期。次要终点包括不良事件。该试验已在 ClinicalTrials.gov 注册(NCT03700476),现已完成;后续行动正在进行中。
  • 2018 年 12 月 21 日至 2020 年 3 月 31 日期间,入组了 425 名患者,并随机分配到信迪利单抗组 (n=210) 或标准治疗组 (n=215)。中位随访时间为 41·9 个月(IQR 38·0-44·8;在主要数据截止日期 [2023 年 2 月 28 日] 时,389 人存活,366 人 [94%] 至少进行了 36 个月的随访)
  • 与标准治疗组相比,信迪利单抗组的无生存期更高(36 个月发生率 86% [95% CI 81-90] vs 76% [70-81];分层风险比 0·59 [0·38- 0·92];p=0·019)。
  • 信迪利单抗组有 155 例 (74%) 发生 3-4 级不良事件,而标准治疗组有 140 例 (65%) 发生,最常见的是口腔炎(68 例 [33%] vs 64 例 [30%])、白细胞减少症(54 [26%] vs 48 [22%]),以及中性粒细胞减少症(50 [24%] vs 46 [21%])。信迪利单抗组有 2 名患者 (1%) 死亡(均被认为与免疫相关),标准治疗组有 1 名患者死亡 (<1%)。信迪利单抗组中有 20 名患者(10%)发生了 3-4 级免疫相关不良事件。
  • 在放化疗中添加信迪利单抗可改善无事件生存期,尽管不良事件较多但可控制。需要更长时间的随访来确定该方案是否可以被视为高危局部晚期鼻咽癌患者的标准治疗。

其它类

(~ ̄▽ ̄)~ LORIS 利用常见的临床、病理和基因组特征,稳健地预测免疫检查点阻断疗法的患者结果

LORIS robustly predicts patient outcomes with immune checkpoint blockade therapy using common clinical, pathologic and genomic features. Nat Cancer. full pdf

美国NIH癌症数据科学实验室

关注数据来源

  • 尽管免疫检查点阻断(ICB)在癌症治疗中产生了革命性的影响,但准确预测患者的反应仍然具有挑战性。在这里,我们分析了 18 种实体瘤类型的 2,881 名接受 ICB 治疗和 841 名未接受 ICB 治疗的患者的大型数据集,涵盖广泛的临床、病理和基因组特征。
  • 我们使用六特征逻辑回归模型开发了一种名为 LORIS(基于逻辑回归的免疫治疗反应评分)的临床评分。即使肿瘤突变负荷较低或程序性细胞死亡 1 配体 1 表达较低,LORIS 在预测 ICB 反应和识别有反应的患者方面也优于以前的特征。
  • LORIS 始终如一地预测大多数癌症类型的患者客观反应以及短期和长期生存率。此外,LORIS 展示了与 ICB 反应概率和患者生存率的近单调关系,从而实现了精确的患者分层。作为一种使用一些易于测量的特征的准确、可解释的方法,
  • LORIS 可能有助于改善精准医学的临床决策,从而最大限度地提高患者利益。 LORIS 可作为在线工具使用,网址为 https://loris.ccr.cancer.gov/

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使用 5hmC 信号预测基因表达状态并优先考虑假定的增强子

Predicting gene expression state and prioritizing putative enhancers using 5hmC signal. Genome Biol

  • 与其母体碱基 5-甲基胞嘧啶 (5mC) 一样,5-羟甲基胞嘧啶 (5hmC) 是 CpG 二核苷酸背景下胞嘧啶的直接表观遗传修饰。 5hmC 是 5mC 最丰富的氧化形式,通过 TET 双加氧酶在活跃转录基因的基因体以及活跃或谱系特异性增强子处的作用而产生。尽管报道了 5hmC 的此类富集,但迄今为止,尚未开发出使用 5hmC 的基因表达状态或假定基因调控区域的预测模型
  • 在这里,通过仅在基因区域及其附近使用 5hmC 富集,我们开发了预测 49 种细胞类型的基因表达状态的神经网络模型。我们表明,我们的深度神经网络模型仅利用 5hmC 水平即可区分高表达状态和低表达状态,并且这些预测模型可推广到看不见的细胞类型。
  • 此外,为了利用远端增强子中的 5hmC 信号进行表达预测,我们采用了 Activity-by-Contact 模型,并开发了图卷积神经网络模型,利用 Hi-C 数据和 5hmC 富集来优先考虑增强子-启动子链接。这些方法鉴定了多个免疫细胞亚群中关键基因的已知和新颖的推定增强子。
  • 我们的工作强调了 5hmC 通过近端和远端机制在基因调控中的重要性,并提供了将其与基因组功能联系起来的框架。随着短读长和长读长技术在 6-letter DNA 测序方面的最新进展,5mC 和 5hmC 的分析可能在不久的将来常规化,因此,为这里开发的方法提供了广泛的应用。

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用于检测肾同种异体移植排斥反应的游离 DNA

Cell-Free DNA for the detection of kidney allograft rejection. Nat Med

  • 供体来源的游离 DNA (dd-cfDNA) 是一种新兴的非侵入性生物标志物,具有检测同种异体移植损伤的潜力。供体来源的游离 DNA 检测肾同种异体移植排斥反应的能力及其超出护理患者监测标准的附加临床价值尚不清楚。
  • 我们在一项基于人群的观察性研究中招募了来自欧洲和美国 14 个移植中心的 2,882 名同种异体肾移植受者。主要分析包括 1,134 名患者。供体来源的游离 DNA 水平与同种异体移植排斥反应密切相关,包括抗体介导的排斥反应 (p < 0.0001)、T 细胞介导的排斥反应 (p < 0.0001) 和混合排斥反应 (p < 0.0001)。
  • 在多变量分析中,循环 dd-cfDNA 与同种异体移植排斥显着相关(OR:2.275;CI:1.902-2.739;p < 0.0001),与标准护理患者监测参数无关。将 dd-cfDNA 纳入护理标准预测模型显示区分度有所改善(0.777 [95% CI: 0.741-0.811] 至 0.821 [95% CI: 0.784-0.852];p = 0.0011)和校准。这些结果在外部验证队列 (n = 1,748) 中得到证实,其中包括非裔美国患者队列 (n = 439)。最后,dd-cfDNA 在检测稳定患者的亚临床排斥反应方面显示出很高的预测价值。
  • 我们的研究提供了关于评估 dd-cfDNA 以及标准护理监测的潜在价值的见解,以改善同种异体移植排斥反应的检测。 ClinicalTrials.gov 注册:NCT05995379。

DNA 或 RNA 靶标结合激活 Cas9 的转核酸酶活性

Trans-nuclease activity of Cas9 activated by DNA or RNA target binding. Nat Biotechnol

  • V 型和 VI 型 CRISPR-Cas 系统已被证明可以反式切割非特异性单链 DNA (ssDNA) 或单链 RNA (ssRNA),但在使用单引导 RNA 的 II 型 CRISPR-Cas 系统中尚未观察到这种情况。
  • 我们在此表明,由 CRISPR RNA 和反式激活 CRISPR RNA 双 RNA 指导的 II 型 CRISPR-Cas9 系统对 ssDNA 和 ssRNA 底物均显示出 RuvC 结构域依赖性反式切割活性。 Cas9 对反式切割底物具有序列偏好,更倾向于切割富含 T 或 C 的 ssDNA 底物。我们发现Cas9的反式切割活性可以被目标ssDNA、双链DNA和ssRNA激活。 Cas9与指导RNA和靶RNA复合物的晶体结构为靶RNA结合激活Cas9提供了结构基础。
  • 基于Cas9的反式切割活性和核酸扩增技术,我们开发了DNA激活Cas9检测RNA激活Cas9检测核酸检测平台,能够高灵敏度和特异性地检测DNA和RNA样本。

功能精准医学指导复发性或难治性儿科癌症治疗的可行性

Feasibility of functional precision medicine for guiding treatment of relapsed or refractory pediatric cancers

  • 患有罕见、复发或难治性癌症的儿童通常面临有限的治疗选择,而且很少有预测性生物标志物可以提供个性化的治疗建议。功能性精准医学(FPM)的实施将基因组分析与患者来源的肿瘤细胞的药物敏感性测试(DST)相结合,有可能在标准护理耗尽时确定治疗方案。
  • 这项前瞻性观察性研究的目标是为患有复发性或难治性癌症的儿科患者生成 FPM 数据。主要目标是确定在临床可行的时间范围内(<4 周)向 FPM 肿瘤委员会 (FPMTB) 实时返回基于 FPM 的治疗建议的可行性。第二个目标是评估参加该研究的患者的临床结果。
  • 25 名患有复发性或难治性实体癌和血液癌的患者被纳入研究; 21 名患者接受了 DST,20 名患者还完成了基因组分析。 DST 和基因组学的中位周转时间分别为 10 天和 27 天。为 19 名患者 (76%) 提出了治疗建议,其中 14 名患者接受了治疗干预。六名患者随后接受了 FPM 指导的治疗。在这些患者中,有 5 名 (83%) 患者接受 FPM 指导治疗后,无进展生存期比之前的治疗提高了 1.3 倍以上,并且与之前的治疗相比,无进展生存期和客观缓解率显着提高。
  • 我们的原理验证研究结果表明,FPM 有可能对患有复发性或难治性癌症的儿科和青少年患者的临床护理产生积极影响,并值得在大型前瞻性研究中进一步验证。 ClinicalTrials.gov 注册号:NCT03860376。

通过调节核苷酸代谢增强造血干细胞和祖细胞的初等编辑

Enhancing prime editing in hematopoietic stem and progenitor cells by modulating nucleotide metabolism. Genome Biol

  • 造血干细胞和祖细胞 (HSPC) 的治疗性初始编辑在治疗血液疾病方面具有巨大潜力。静止细胞的核苷酸水平较低,可以抵抗逆转录病毒感染,并且核苷酸代谢可能会限制 HSPC 中逆转录介导的引物编辑。
  • 我们证明,脱氧核苷补充和 Vpx 介导的 SAMHD1 降解可提高 HSPC 中的 Prime 编辑效率,特别是与逃避错配修复的编辑方法结合使用时。

ePRINT:核酸外切酶辅助蛋白质-RNA 相互作用作图

ePRINT: exonuclease assisted mapping of protein-RNA interactions. Genome Biol

  • RNA 结合蛋白 (RBP) 通过物理结合 RNA 分子来调节 RNA 加工的关键方面,包括选择性剪接、mRNA 降解和定位。目前绘制这些相互作用的方法(例如 CLIP)依赖于一次纯化单个蛋白质。
  • 我们的新方法 ePRINT 在全球范围内绘制 RBP-RNA 相互作用网络,而无需纯化单个 RBP。 ePRINT 使用核糖核酸外切酶 XRN1 精确定位 RBP 结合位点的 5′ 末端,并发现感兴趣的 RBP 的直接和间接靶标。重要的是,ePRINT 还可以揭示细胞命运转变之间差异激活的 RBP,包括神经祖细胞分化为神经元。

通过碱基编辑筛选绘制人类原代 T 细胞抗肿瘤标志的变异效应

Mapping variant effects on anti-tumor hallmarks of primary human T cells with base-editing screens. Nat Biotechnol

  • 关键 T 细胞基因中的单核苷酸变异 (SNV) 可以驱动临床病理,并可重新用于改善细胞癌症免疫疗法。
  • 在这里,我们进行大规模并行碱基编辑筛选,在具有已知或潜在临床相关性的基因位点上生成数千个变异。
  • 我们发现了广泛的假定功能获得 (GOF) 和功能丧失 (LOF) 突变,包括 PIK3CD 及其编码调节亚基 PIK3R1、LCK、SOS1、AKT1 和 RHOA 的基因。
  • 在具有黑色素瘤表位特异性工程 T 细胞受体的 T 细胞中或在不同代的 CD19 嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞中对 PIK3CD 和 PIK3R1 变体进行碱基编辑表明,发现的 GOF 变体(而非 LOF 或沉默突变对照)增强了分别是同源黑色素瘤和白血病细胞模型的信号传导、细胞因子产生和裂解。此外,我们还发现,用 PIK3CD GOF 突变改造的几代 CD19 CAR T 细胞表现出增强的抗原特异性信号传导、细胞因子产生和白血病细胞杀伤,包括与其他近期策略进行基准比较时。

嗅神经母细胞瘤模仿小细胞肺癌的分子异质性和谱系轨迹

Olfactory neuroblastoma mimics molecular heterogeneity and lineage trajectories of small-cell lung cancer. Cancer Cell

  • 嗅上皮经历基底干细胞的神经元再生,并且容易罹患嗅神经母细胞瘤(ONB),这是一种来源不明的罕见肿瘤。
  • 利用 Rb1/Trp53/Myc (RPM) 的改变,我们建立了高级别转移性 ONB 的基因工程小鼠模型,表现出 NEUROD1+ 未成熟神经元表型。我们证明球形基底细胞(GBC)是 ONB 的允许起源细胞,并且 ONB 表现出模仿正常 GBC 发育轨迹的细胞命运异质性。 RPM ONB 中 ASCL1 缺失导致非神经元组织病理学的出现,包括 POU2F3+ 微绒毛样状态。
  • 与小细胞肺癌 (SCLC) 类似,小鼠和人类 ONB 表现出相互排斥的 NEUROD1 和 POU2F3 样状态、免疫冷肿瘤微环境、包含神经元和非神经元谱系的瘤内细胞命运异质性以及细胞命运可塑性证据通过基于条形码的谱系追踪和单细胞转录组学。
  • 总的来说,我们的研究结果强调了 ONB 和神经内分泌肿瘤之间保守的相似性,对 ONB 分类和治疗具有重要意义。

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机器学习/组学类

物种感知 DNA 语言模型捕获调控元件及其演化

Species-aware DNA language models capture regulatory elements and their evolution. Genome Biol

  • 大规模多物种基因组测序项目的兴起有望为基因组如何编码基因调控指令提供新的线索。为此,需要新的算法来利用保护来捕获监管元素,同时解释它们的演变。
  • 在这里,我们引入了物种感知 DNA 语言模型,我们对跨越 5 亿年进化的 800 多个物种进行了训练。通过研究它们从上下文中预测掩蔽核苷酸的能力,我们发现 DNA 语言模型可以将转录因子和 RNA 结合蛋白基序与背景非编码序列区分开来。由于其灵活性,DNA 语言模型能够在比序列比对允许的更远的进化距离上捕获保守的调控元件。
  • 值得注意的是,DNA 语言模型比未结合的模型更好地重建了体内结合的基序实例,并解释了基序序列的进化及其位置限制,表明这些模型捕获了功能性高阶序列和进化背景。我们进一步表明,物种感知训练可以改善内源性和基于 MPRA 的基因表达预测以及基序发现的序列表示。
  • 总的来说,这些结果表明,物种感知 DNA 语言模型是一种强大、灵活且可扩展的工具,可以整合来自高度分化基因组的大型概要的信息。

保守的甲基化特征与肿瘤免疫微环境和免疫治疗反应相关

Conserved methylation signatures associate with the tumor immune microenvironment and immunotherapy response. Genome Med

  • 异常的 DNA 甲基化是癌症基因组的一个主要特征。目前尚不清楚哪些生物过程决定表观遗传重编程,以及这些过程如何影响癌症甲基化组中的变异,从而进一步影响癌症表型。
  • 我们对来自癌症基因组图谱 (TCGA) 的癌症组织和匹配正常组织的 569 个配对 DNA 甲基化谱中的 381,900 个基因座进行了成对排列,并根据所得的零分布定义了保守的差异甲基化位置 (DMP)。然后,我们使用非负矩阵分解 (NMF),从 TCGA 中的 2,465 个仅癌症甲基化图谱和癌症药物敏感性基因组学 (GDSC) 队列中的 241 个基于细胞系的甲基化图谱中得出独立的甲基化特征。我们将 DNA 甲基化特征与各种临床和生物学特征相关联,包括年龄、生存、癌症分期、肿瘤免疫微环境因素和免疫治疗反应。我们通过整合基因组和转录组数据推断了这些甲基化特征的决定基因,并评估了这些特征对独立批量和单细胞 RNA/甲基化组队列中癌症表型的影响。
  • 我们从 TCGA 中鉴定出 9 种癌症类型中的 7,364 个差异甲基化位置(2,969 个 Hyper-DMP 和 4,395 个 Hypo-DMP)。随后,我们基于这些 Hyper 和 Hypo-DMP 从癌症组织和细胞系中检索了三个高度保守、独立的甲基化特征(Hyper-MS1、Hypo-MS1 和 Hypo-MS4)。我们的数据表明,Hypo-MS4 活性预测较差的生存率,并与免疫治疗反应和远处肿瘤转移相关,并且 Hypo-MS4 活性与 TP53 突变和 FOXA1 结合特异性相关。此外,我们还证明了癌细胞中Hypo-MS4的活性和调节性CD4+T细胞的分数与肿瘤免疫微环境中免疫基因的表达水平之间的相关性。
  • 我们的研究结果表明,不同生物过程的甲基化特征与癌症微环境中的免疫活性相关,并可预测免疫治疗反应。

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Bento:空间转录组数据亚细胞分析工具包

Bento: a toolkit for subcellular analysis of spatial transcriptomics data. Genome Biol

  • 细胞中分子的空间组织对其功能至关重要。虽然当前的方法侧重于辨别组织结构、细胞间相互作用和空间表达模式,但它们仅限于多细胞尺度。
  • 我们推出了 Bento:空间转录组数据亚细胞分析工具包,一个 Python 工具包,它利用单分子信息来实现亚细胞尺度的空间分析。 Bento 摄取分子坐标和分割边界来执行三项分析:定义亚细胞域、注释定位模式和量化基因-基因共定位。
  • 我们演示了 MERFISH、seqFISH +、分子制图和 Xenium 数据集。
  • Bento 是开源 Scverse 生态系统的一部分,可与其他单细胞分析工具集成。

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可手术切除的食管鳞状细胞癌新辅助化疗免疫治疗反应的单细胞分析

Single-cell profiling of response to neoadjuvant chemo-immunotherapy in surgically resectable esophageal squamous cell carcinoma. Genome Med

  • 新辅助化疗免疫疗法(NAT)在食管鳞状细胞癌(ESCC)中的疗效受到肿瘤微环境(TME)内复杂相互作用的挑战。在 NAT 背景下揭示 ESCC 的免疫景观可以揭示异质性并优化患者的治疗策略。
  • 我们分析了 II/III 期 ESCC 患者的 22 个基线样本和 24 个 NAT 治疗后样本中的单细胞,以探讨免疫景观与新辅助抗 PD-1 联合治疗的病理反应之间的关联,包括病理完全反应 (pCR) )、主要病理反应(MPR)和不完全病理反应(IPR)。
  • 单细胞分析鉴定了癌症、免疫细胞和基质细胞的 14 种主要细胞亚群。轨迹分析揭示了癌细胞分化和 NAT 病理反应之间的有趣联系。富含分化程度较低的癌细胞的 ESCC 肿瘤对 NAT 表现出潜在的有利病理反应,而富含分化程度较高的癌细胞簇的肿瘤可能会对治疗产生抵抗。对治疗前肿瘤中的转录组进行解卷积,识别出响应特定免疫细胞群贡献的 NAT 的基因特征。 CD8+效应T细胞中与更好的病理反应相关的上调基因主要涉及干扰素-γ(IFNγ)信号传导、中性粒细胞脱颗粒和T细胞凋亡过程的负调节,而下调基因主要由免疫反应激活细胞中的基因主导表面受体信号通路。 pCR 患者的治疗前肿瘤中的自然杀伤细胞响应 IFNγ 表现出类似的基因表达上调,但中性粒细胞介导的免疫途径中的基因下调。 ESCC TME 中调节性 T 细胞的细胞环境降低表明对 NAT 可能有有利的病理反应。细胞间通讯分析揭示了基线 pCR 肿瘤的各种免疫细胞中 CCL5 及其受体 CCR5 之间的广泛相互作用。免疫检查点相互作用对,包括 CTLA4-CD86、TIGIT-PVR、LGALS9-HAVCR2 和 TNFSF4-TNFRSF4,可能作为食管鳞癌 ICI 治疗的额外治疗靶点。
  • 这项开创性的研究揭示了食管癌患者癌细胞分化与病理反应之间的有趣关联,揭示了新辅助化疗免疫疗法可能有效的不同肿瘤亚组。我们还在 NAT 的临床反应背景下描绘了 ESCC 肿瘤的免疫景观,这为更好地了解患者对治疗的反应并进一步确定未来 ESCC 患者的新治疗靶点提供了临床见解。

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(~ ̄▽ ̄)~ 加速体细胞突变需要来自异质肿瘤样本的全基因组和全外显子组测序数据

Accelerated somatic mutation calling for whole-genome and whole-exome sequencing data from heterogenous tumor samples. Genome Res

  • DNA测序数据中体细胞突变的准确检测是癌症研究的基本前提。之前的分析挑战通过四到五个受欢迎的呼叫者的共识突变呼叫得到了克服。然而,这增加了单个调用者本来就很重要的计算时间。
  • 在这里,我们推出了 MuSE 2,通过多步并行化和高效的内存分配来解决计算时间瓶颈。 MuSE 2 的速度比 MuSE 1 快 50 倍,比其他流行呼叫器快 8 到 80 倍。
  • 我们的基准研究表明,将 MuSE 2 和最近加速的 Strelka2 结合起来,可以在分析大型癌症基因组数据集时实现高效率和准确性。

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鼻上皮中与吸烟相关的基因表达变化揭示了与肺癌风险相关的免疫损伤

Smoking-associated gene expression alterations in nasal epithelium reveal immune impairment linked to lung cancer risk. Genome Med

  • 肺癌是世界上癌症相关死亡的主要原因。与许多其他癌症相比,烟草烟雾与可改变的生活方式风险之间的直接联系早已被证实。超过 50% 的与吸烟相关的肺癌发生在曾经吸烟者身上,其中 40% 发生在戒烟 15 年以上。尽管进行了广泛的研究,但持续性肺癌风险的分子过程仍不清楚。因此,我们着手研究是否可以通过添加遗传数据来改善临床和一般人群的风险分层,并探索前吸烟者持续风险的机制。
  • 我们分析了 487 名受试者的可通气道组织的转录组数据,其中包括健康志愿者和不同吸烟状况的临床患者。我们开发了一种计算模型来评估与吸烟相关的基因表达变化及其在戒烟后的可逆性,将健康受试者与患有或不患有肺癌的临床患者进行比较。
  • 我们发现持续吸烟相关的免疫改变是临床患者的一个标志。使用转录网络方法整合以前的 GWAS 数据,我们证明,与已知遗传风险因素相关的基因在相同的免疫和干扰素相关途径中大量富集,证明了免疫改变与肺癌风险之间的因果关系。最后,我们使用可访问的气道转录组数据来得出非侵入性肺癌风险分类器。
  • 我们的结果为一般人群中种系介导的个性化烟雾损伤反应和风险提供了初步证据,对管理长期肺癌发病率和死亡率具有潜在影响。

scGHOST:识别单细胞 3D 基因组子区室

scGHOST: identifying single-cell 3D genome subcompartments. Nat Methods

  • 单细胞Hi-C (scHi-C) 技术允许从单个细胞中探测基因组范围内的细胞间三维(3D)基因组组织的变异性。基于scHi-C的计算方法已经被开发出来,以揭示单细胞3D基因组特征,包括A/B区室、拓扑关联域和染色质环。然而,目前没有方法可以注释单细胞的子区室,这对于理解单细胞中的染色体空间定位非常重要。
  • 在此,我们介绍了scGHOST,一种使用图嵌入与受限随机游走采样的单细胞子区室注释方法。scGHOST在scHi-C数据和单细胞3D基因组成像的接触图中的应用展示了单细胞子区室的可靠识别,提供了关于核子区室的细胞间变异性的见解。
  • 使用复杂组织中的scHi-C数据,scGHOST识别出与基因转录相关的细胞类型特异性或等位基因特异性的子区室,跨越各种细胞类型和发育阶段,暗示了单细胞子区室的功能意义。
  • scGHOST是一个在广泛生物学背景下注释单细胞3D基因组子区室的有效方法。

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(~ ̄▽ ̄)~ 优化跨祖先的临床基因组疾病预测:帕累托改进的机器学习策略

Optimizing clinico-genomic disease prediction across ancestries: a machine learning strategy with Pareto improvement. Genome Med. full pdf

经典套路

  • 准确预测个体疾病易感性对于预防医学和早期干预至关重要。已经开发了各种统计和机器学习模型,用于使用临床基因组数据进行疾病预测。然而,由于不同血统群体在临床基因组数据集中的代表性不同,疾病的临床基因组预测的准确性可能存在显着差异。
  • 我们引入了深度迁移学习方法来提高数据弱势群体的临床基因组预测模型的性能。我们对肺癌、前列腺癌和阿尔茨海默病的多祖先基因组数据集以及具有内置数据不平等和跨祖先群体分布变化的合成数据集进行了机器学习实验。
  • 在我们的多祖先机器学习实验中,深度迁移学习显着提高了数据弱势群体的疾病预测准确性。相比之下,基于线性框架的迁移学习对于这些数据弱势群体并没有取得可比的改进。
  • 这项研究表明,深度迁移学习可以通过提高数据弱势群体的预测准确性而不影响其他群体的预测准确性来增强多祖先机器学习的公平性,从而为疾病的公平临床基因组预测提供帕累托改进。

心肺健康的蛋白质组学分析用于预测死亡率和多系统疾病风险

Proteomic analysis of cardiorespiratory fitness for prediction of mortality and multisystem disease risks. Nat Med

什么样本的蛋白质组?HR还是很低的,区间也小

  • 尽管心肺健康 (CRF) 对代谢、心血管、肺和神经健康有广泛影响,但 CRF 测量的可行性和可重复性方面的挑战阻碍了其在临床决策中的应用。
  • 在这里,我们使用不同的 CRF 确定方法将四个国际队列中 14,145 名个体的蛋白质组图谱与 CRF 联系起来,以建立、验证和表征蛋白质组 CRF 评分。
  • 在英国生物银行约 22,000 名个体的队列中,蛋白质组 CRF 评分与全因死亡率风险降低相关(未调整HR为 0.50 [0.48-0.52])。蛋白质组 CRF 评分还与多系统疾病风险相关,并提供临床风险因素之外的风险重新分类和区分,以及调节某些疾病的高多基因风险。
  • 最后,我们观察了进行 20 周运动训练计划的个体的蛋白质组 CRF 评分的动态性,以及该评分与训练对 CRF 影响程度的关联,表明该评分有可能用于个性化运动建议。
  • 这些结果表明,基于群体的蛋白质组学提供了 CRF 的生物学相关分子读数,这些读数增加了遗传风险,具有潜在的可修改性和临床可转化性。

PMF-GRN:使用概率矩阵分解进行单细胞基因调控网络推理的变分推理方法

PMF-GRN: a variational inference approach to single-cell gene regulatory network inference using probabilistic matrix factorization. Genome Biol

  • 由于启发式限制,从单细胞数据推断基因调控网络(GRN)具有挑战性。现有方法也缺乏对不确定性的估计。
  • 在这里,我们提出基因调控网络推理的概率矩阵分解(PMF-GRN)。 PMF-GRN 使用单细胞表达数据推断捕获转录因子活性和调控关系的潜在因子。使用变分推理可以进行超参数搜索以进行原则性模型选择并与其他生成模型进行直接比较。\我们使用真实的单细胞数据集和合成数据对我们的方法进行了广泛的测试和基准测试。我们证明 PMF-GRN 比当前最先进的单细胞 GRN 推断方法更准确地推断 GRN,提供经过良好校准的不确定性估计。

心律失常基因 KCNE1 变异的高通量功能图谱揭示了新的生物学特性

High-throughput functional mapping of variants in an arrhythmia gene, KCNE1, reveals novel biology. Genome Med

  • KCNE1 编码 129 个残基的心脏钾通道 (IK) 亚基。 KCNE1 变异与长 QT 综合征和心房颤动相关。然而,大多数变体没有足够的临床后果证据,因此临床实用性有限。
  • 在这项研究中,我们利用变异效应图谱的力量,将饱和诱变与高通量测序结合起来,以确定数千种蛋白质编码 KCNE1 变异的功能。
  • 我们全面分析了 KCNE1 变异细胞表面表达(2554/2709 种可能的单氨基酸变异)和功能(2534 种变异)。我们的研究确定了 470 个表面表达缺失或部分缺失以及 574 个功能缺失或部分缺失变异。在 574 个功能丧失或部分功能丧失的变体中,152 个(26.5%)的细胞表面表达减少,表明大多数功能有害的变体影响通道门控。残基 56-104 处的无义变体通常具有类似 WT 的运输分数,但功能分数降低,表明蛋白质的后半部分对于蛋白质运输是可有可无的,但对于通道功能至关重要。 30 个 KCNE1 残基中的 22 个 (73%) 高度不耐受变异(> 70% 的功能丧失变异)预计与结合伴侣 KCNQ1 或钙调蛋白密切接触。
  • 我们的功能测定数据与金标准电生理数据 (ρ = – 0.64)、人群和患者队列 (32/38 假定良性或致病变异具有一致的分数) 和计算预测因子 (ρ = – 0.62) 一致。我们的数据为美国医学遗传学学院/分子病理学协会良性和致病性变异的功能标准提供了中等强度的证据。
  • KCNE1 的综合变异效应图既可以提供对 I Ks 通道生物学的深入了解,也可以帮助对不确定意义的变异进行重新分类。

Brainlife.io:一个支持神经科学研究的去中心化开源云平台

brainlife.io: a decentralized and open-source cloud platform to support neuroscience research Methods. Nat Methods

  • 神经科学正在推进标准化和工具开发,以支持严谨性和透明度。因此,数据管道的复杂性增加了,阻碍了公平(可查找、可访问、可互操作和可重用)访问。
  • Brainlife.io 的开发是为了使神经影像研究民主化。该平台提供数据标准化、管理、可视化和处理,并自动跟踪数千个数据对象的来源历史。
  • 在此,使用四种数据模式和 3,200 名参与者对 Brainlife.io 的有效性、可靠性、再现性、可复制性和科学实用性进行了描述和评估。
  • 相关资源:brainlife/brainlife: Free cloud platform for secure neuroscience data analysis. – Github

MNMST:细胞网络拓扑利用空间转录组数据识别空间域

MNMST: topology of cell networks leverages identification of spatial domains from spatial transcriptomics data. Genome Biol

  • 空间转录组学的进步为揭示生物系统的结构和功能提供了前所未有的机会。然而,当前的算法无法解决空间转录组数据的异质性和可解释性。
  • 在这里,我们提出了一种多层网络模型,用于通过联合学习识别空间转录组数据中的空间域。
  • 我们证明,空间域可以通过细胞网络的拓扑结构进行精确表征和区分,从而促进空间域的识别和可解释性,其性能优于最先进的基线。
  • 此外,我们证明网络模型为来自不同平台的空间转录组数据的综合分析提供了一种有效且高效的策略。

(~ ̄▽ ̄)~ 利用多模式深度学习预测子宫内膜癌复发风险

Prediction of recurrence risk in endometrial cancer with multimodal deep learning. Nat Med. full html

偏水了点

  • 预测子宫内膜癌(EC)的远处复发对于个性化辅助治疗至关重要。目前结合病理和分子分析的黄金标准成本高昂,阻碍了实施。
  • 在这里,我们开发了 HECTOR(基于组织病理学的子宫内膜癌定制结果风险),这是一种多模式深度学习预后模型,使用苏木精和伊红染色的全切片图像和肿瘤分期作为输入,对来自 8 个 EC 队列(包括 PORTEC-1)的 2,072 名患者进行了研究/-2/-3 随机试验。
  • HECTOR 证明,内部(n = 353)和两个外部(n = 160 和 n = 151)测试集的 C 指数分别为 0.789、0.828 和 0.815,优于当前的金标准,并确定了具有明显不同结果的患者(10根据 Kaplan-Meier 分析,HECTOR 低风险组、中风险组和高风险组的 1 年远处无复发概率分别为 97.0%、77.7% 和 58.1%。 HECTOR 还预测辅助化疗的益处比现有方法更好。形态学和基因组特征提取确定了 HECTOR 风险组的相关性,其中一些具有治疗潜力。
  • HECTOR 改进了当前的黄金标准,可能有助于在 EC 中提供个性化治疗。

基因组和细胞环境对基因表达噪音的影响

Effect of genomic and cellular environments on gene expression noise. Genome Biol

  • 来自同基因群体的单个细胞通常在基因表达方面表现出巨大的细胞间差异。这种表达中的“噪音”有多种来源,包括基因所在的基因组和细胞环境。基因组环境的大规模图谱揭示了表观遗传修饰和转录因子占据对平均表达水平的影响,但利用此类图谱来解释表达噪声将需要新的方法来分析表达噪声在整个基因组位置上的变化。
  • 为了解决这一差距,我们提出了报告基因表达噪声和转录组的单细胞分析 (SARGENT),该方法可同时测量整个基因组中整合的报告基因的噪声以及包含单个报告基因的全局 mRNA 谱。细胞。
  • 使用 SARGENT,我们对基因组位置如何影响基因表达噪声进行了首次全面的全基因组调查。我们发现表达的平均值和噪声与不同的组蛋白修饰相关。我们量化报告基因噪声的内在和外在成分,并使用相关的 mRNA 图谱,将外在成分分配给 CD24+“茎状”亚状态和更“分化”亚状态之间的差异。 SARGENT 还揭示了转基因整合对内源基因表达的影响,这将有助于指导寻找“安全港”基因座。
  • 综上所述,我们表明 SARGENT 是一种强大的工具,可以测量整个基因组位置的基因表达平均值和噪声,并且 SARGENT 生成的数据揭示了对全基因组基因表达噪声调节的重要见解。

药物敏感性预测的机器学习算法和降维方法的全面基准测试

A comprehensive benchmarking of machine learning algorithms and dimensionality reduction methods for drug sensitivity prediction. Brief Bioinform

  • 精准肿瘤学的一个主要挑战是根据所考虑肿瘤的分子生物标志物确定合适的治疗方案并确定优先顺序。为了实现这一目标,已成功研究大型癌细胞系组,以阐明细胞特征与治疗反应之间的关系。由于这些数据集的维度较高,因此通常使用机器学习 (ML) 进行分析。然而,选择合适的算法和输入特征集可能具有挑战性。
  • 我们对机器学习方法和降维 (DR) 技术进行了全面的基准测试,以预测药物反应指标。利用癌细胞系药物敏感性基因组学,我们为 179 种抗癌化合物训练了随机森林神经网络增强树弹性网络,其特征集源自九种 DR 方法。我们比较统计性能、运行时间和可解释性方面的结果。此外,我们还提供了与简单基线模型相比评估模型性能以及衡量不同复杂性模型之间权衡的策略。
  • 最后,我们表明,复杂的机器学习模型受益于使用优化的灾难恢复策略,而标准模型(即使使用相当少的功能)仍然可以在性能上表现出色。

(~ ̄▽ ̄)~ 神经内分泌癌的分子亚型:基于五种转录调节因子的跨组织分类框架

Molecular subtypes of neuroendocrine carcinomas: A cross-tissue classification framework based on five transcriptional regulators. Cancer Cell. full pdf

国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院胸外科

  • 神经内分泌癌(NEC)是一种极其致命的恶性肿瘤,几乎可以发生在任何解剖部位。 NEC 的稀有性和显着的组织间和组织内异质性阻碍了 NEC 的表征。
  • 在此,通过对来自 31 个不同组织的 1,000 多个 NEC 进行综合分析,我们揭示了它们与组织无关的趋同,并进一步揭示了由不同转录调节因子驱动的分子分歧。因此,泛组织 NEC 被分为 ASCL1、NEUROD1、HNF4A、POU2F3 和 YAP1 定义的五种内在亚型。描绘了这些亚型的全面概况,重点介绍了亚型特异性转录程序、基因组改变、进化轨迹、治疗脆弱性和临床病理学表现。
  • 值得注意的是,新发现的 HNF4A 主导的 H 亚型表现出类似胃肠道的特征、野生型 RB1、独特的神经内分泌分化、较差的化疗反应和普遍的大细胞形态。
  • 统一分类范式的提出阐明了 NEC 异质性的转录基础,并弥合了不同谱系和细胞形态变异之间的差距,其中亚型的背景依赖性流行程度是其表型差异的基础。

综述评论类

饮食干预与人体健康

Food is medicine: clinical trials show the health benefits of dietary interventions Medicine. Nat Med. full pdf

越来越多的证据表明,饮食干预可以有效治疗或延缓某些疾病,但需要进一步的试验才能更广泛地采用。

关于肿瘤药物RCT的思考

Randomized trials of cancer drugs are for yesterday. Nature

讨论了一些不依赖RCT的临床药物验证方式,比如放宽I期临床药物的处方权。

AI辅助肿瘤治疗

AI assistance for planning cancer treatment

(~ ̄▽ ̄)~ 生物学降维算法漫谈

Seeing data as t-SNE and UMAP do Methods

PCA、t-SNE、UMAP和ForceAtlas2的一些趣谈。

致癌信号传导过度激活作为潜在癌症治疗策略的案例

The case for therapeutic overactivation of oncogenic signaling as a potential cancer treatment strategy. Cancer Cell

  • 大多数靶向抗癌药物都会抑制癌细胞所依赖的致癌信号。
  • 我们在这里讨论一种违反直觉的癌症治疗方法,该方法包括故意过度激活致癌信号以使癌细胞的应激反应超载
  • 我们讨论了为什么这种致癌信号的过度激活与应激反应途径的扰动相结合,可能有效地杀死癌细胞,旨在激发进一步的讨论和思考。

线粒体与健康、疾病

Mitochondria at the crossroads of health and disease. Cell

  • 线粒体位于分解代谢和合成代谢(生命的本质)的十字路口。人们越来越了解它们的结构和功能如何动态调整以响应组织特定的能量、生长修复和更新需求。线粒体对内在和外在应激做出反应,并可以通过诱导细胞内以及远端细胞和组织的代谢信号来改变细胞和有机体功能。
  • 在这里,我们回顾了线粒体功能的中心地位如何在健康、疾病和衰老中体现。

糖生物学的下一步是什么

What comes next in glycobiology. Cell

  • 聚糖具有可变的组成和高度动态的构象,极大地扩展了它们所附着的任何因子或细胞的异质性。这些特性使它们成为生物功能和机体健康的重要贡献者,但也很难研究。
  • 当我们展望糖生物学的未来时,这种情况可能会发生变化。

(~ ̄▽ ̄)~ 建立整体细胞状态和状态转换的概念框架

Establishing a conceptual framework for holistic cell states and state transitions. Cell

细胞图像确实有前途

  • 细胞状态传统上是由它们的外观、它们的位置以及它们执行的功能来定义的。在这个后基因组时代,该领域主要集中在细胞状态的分子观点上。
  • 展望未来,我们预计,随着单细胞成像和分析通过收集大规模、系统的细胞图像数据集和基于定量图像的数据的应用而以惊人的速度发展,用于定义细胞状态的可观察量将再次发展科学方法。因此,这是细胞生物学研究弧线中的关键时刻,以开发将细胞物理结构和组织的时空可观测值与分子可观测值相结合的方法,以实现整体细胞状态的概念。
  • 从这个角度来看,我们提出了一个整体细胞状态和状态转换的概念框架,该框架是数据驱动的、实用的,并且有助于跨多种数据类型进行综合分析和建模。

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力学生物学:塑造细胞形态和功能的未来

Mechanobiology: Shaping the future of cellular form and function. Cell

  • 力学生物学是研究细胞如何产生、感知和响应机械力的领域,对于分析细胞和组织在发育和疾病中如何形成至关重要。
  • 当我们探索该领域的未来时,先驱们分享他们的见解,塑造未来研究和应用的轨迹。

(~ ̄▽ ̄)~ 生物分子周转的目的和普遍性

The purpose and ubiquity of turnover. Cell. full html

美国麻省理工学院怀特海德生物医学研究所

不同尺度生物分子及其集合的动力学研究

  • 周转——恒定的成分产生和破坏——在生物学中无处不在。周转发生在生物体和尺度上,包括RNA、蛋白质、膜、大分子结构、细胞器、细胞、头发、羽毛、指甲、鹿角和牙齿。
  • 对于许多系统来说,当退化的组件通常能够完全发挥作用时,周转似乎是一种浪费。有些部件的周转率高得惊人,而另一些则根本不周转,这进一步使这个过程变得神秘。然而,周转可以通过产生强大的特性来解决基本问题,包括再生、快速修复开始、清除不可预测的损坏和错误、维持低水平的失修、预防稳定的危险和过渡。
  • 我认为,营业额收益和代谢成本之间的权衡,加上营业额的限制,决定了其在不同背景下的存在和比率。我认为周转率的极限有助于解释衰老,周转率的特性及其水平的基础是生命这一基本组成部分的基础。

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趣味类

连续血糖监测和空腹血糖的个人变异性

Continuous glucose monitoring and intrapersonal variability in fasting glucose. Nat Med

  • 血浆空腹血糖 (FG) 水平在全世界糖尿病前期和糖尿病的诊断中发挥着关键作用。
  • 在这里,我们使用连续血糖监测 (CGM) 设备调查了 40-70 岁非糖尿病成年人的 FG 值。 FG 在 8,315 名个体的 59,565 个早晨窗口期间进行了测量(每位参与者 7.16 ± 3.17 天)。
  • 平均 FG 为 96.2 ± 12.87 mg dl-1,随着年龄的增长每年增加 0.234 mg dl-1。人体内的日常变异性以 FG 标准差表示为 7.52 ± 4.31 mg dl-1。
  • 由于目前没有基于 CGM 的糖尿病诊断标准,我们根据当前基于血浆 FG 的诊断指南分析了这种变异对血糖状态分类的潜在影响。在 5,328 名根据第一次 FG 测量被认为具有正常 FG 的个体中,根据整个研究的连续测量,分别有 40% 和 3% 的血糖被重新分类为糖尿病前期和糖尿病范围。
  • 最后,我们揭示了平均 FG 与各种临床指标之间的关联。
  • 我们的研究结果表明,在将 FG 解释为存在显着的人体内变异性时,需要仔细考虑,并强调使用 CGM 数据来完善血糖状态评估的潜在影响。

SELECT 试验中索马鲁肽治疗肥胖和心血管疾病的长期肾脏结局

Long-term kidney outcomes of semaglutide in obesity and cardiovascular disease in the SELECT trial. Nat Med

  • SELECT 试验此前报告称,在患有超重/肥胖和已确诊心血管疾病但无糖尿病的患者中,索马鲁肽 (n = 8,803) 与安慰剂 (n = 8,801) 相比,主要不良心血管事件减少了 20%。
  • 在本研究中,我们在 SELECT 试验中检查了每周一次 2.4 mg 索马鲁肽对肾脏结局的影响。预先指定的主要复合肾脏终点的发生率(肾脏疾病死亡、开始慢性肾脏替代治疗、持续估计肾小球滤过率 (eGFR) < 15 ml min-1 1.73 m-2、持续降低 ≥50%
  • 索马鲁肽组 (1.8%) 与安慰剂组 (2.2%) 相比,eGFR 或持续性大量白蛋白尿发生率较低:风险比 (HR) = 0.78; 95%置信区间(CI)0.63-0.96; P = 0.02。 104 周时 eGFR 的治疗获益总体为 0.75 ml min-1·1.73 m-2 (95% CI 0.43, 1.06; P < 0.001),2.19 ml min-1 1.73 m-2 (95% CI 1.00, 3.38; P < 0.001) 基线 eGFR <60 ml min-1 1.73 m-2 的患者。
  • 这些结果表明索马鲁肽对超重/肥胖但无糖尿病的个体的肾脏结局有益。ClinicalTrials.gov 标识符:NCT03574597。

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