前沿快讯 第45期 caspase-4非经典炎症小体可识别并加工IL-18前体等
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前言

本文是前沿快讯的第45期。前沿快讯栏目主要收集一些个人感兴趣的近期发表的研究,关注领域包括肿瘤的分子生物学、临床研究、流行病学等,文献类型主要是期刊论文和综述。研究介绍在Google机翻摘要的基础上进行微调,可能不一定特别准确、专业,主要目的是方便自己和大家快速了解和回顾相关领域研究进展。如果你对某个研究的细节感兴趣,请自行寻找全文进一步了解。此外,研究根据子领域会进一步细分,不过交叉领域的研究不好分为某一类,所以这个分类主要用于初级索引,并不十分准确,不喜勿喷。最后,大家看到什么特别的研究,也可以在评论区向我推荐,我会酌情收录在后面的期刊中。如无意外,前沿快讯栏目会长期更新,周期为2周-1月不等。从第5期开始,前沿快讯会新增一个CNS类,用来记录一些发表在Nature, Science或Cell杂志上的研究。从第18期开始,“肿瘤转移类”、“肿瘤代谢类”等将不再更新,而是合并至其它分类。

本期有以下知识点值得关注:

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CNS类

酵母蛋白相互作用组的社会和结构架构

The social and structural architecture of the yeast protein interactome. Nature

  • 细胞功能是由蛋白质-蛋白质相互作用介导的,绘制相互作用组图谱可以提供对生物系统的基本见解。亲和纯化与质谱联用是此类作图的理想工具,但很难识别低拷贝数复合物、膜复合物和被蛋白质标记破坏的复合物。因此,我们目前对相互作用组的了解还远未完成,评估报告的相互作用的可靠性具有挑战性。
  • 在这里,我们开发了一种灵敏的高通量方法,使用高度可重复的亲和富集与质谱结合结合定量二维分析策略来全面绘制酿酒酵母的相互作用组图。 96 孔格式的体积减少了数千倍,能够对覆盖整个表达的酵母蛋白质组的内源 GFP 标记文库进行重复分析。 4,159 个下拉生成了一个由 3,927 个蛋白质组成的高度结构化网络,通过 31,004 个相互作用连接,与现有的相互作用组图谱相比,蛋白质数量增加了一倍,可靠相互作用的数量增加了两倍。这包括丰度极低的表观遗传复合物、细胞器膜复合物和通过丰度相关性推断的不可标记复合物。这个接近饱和的相互作用组揭示了绝大多数酵母蛋白是高度连接的,平均有 16 个相互作用子。与人类之间的社交网络类似,蛋白质之间的平均最短距离是 4.2 次交互。 AlphaFold-Multimer 为以前未表征的蛋白质在复合物中的功能作用提供了新的见解。
  • 我们的门户网站 (www.yeast-interactome.org) 可以对交互组数据集进行广泛的探索。

细菌 cGAS 感知病毒 RNA 以启动免疫

Bacterial cGAS senses a viral RNA to initiate immunity. Nature

  • 基于环状寡核苷酸的抗噬菌体信号系统 (CBASS) 通过产生环状寡核苷酸来保护原核生物免受病毒(噬菌体)攻击,环状寡核苷酸会激活效应蛋白,从而触发受感染宿主的死亡。细菌环化酶如何识别噬菌体感染尚不清楚
  • 在这里,我们证明葡萄球菌噬菌体产生一种从终止酶亚基基因转录而来的结构化RNA,称为CBASS激活噬菌体RNA(cabRNA)。cabRNA与CdnE03环化酶带正电的表面结合,促进环状二核苷酸cGAMP的合成,从而激活CBASS 免疫反应
  • 逃脱 CBASS 防御的噬菌体含有突变,导致生成无法激活 CdnE03 的较长形式的 cabRNA。由于哺乳动物环化酶 OAS1 在干扰素反应过程中也会结合病毒双链 RNA,因此我们的结果揭示了激活先天抗病毒防御途径的保守机制

哺乳动物发育障碍的单细胞全胚胎表型分析

Single-cell, whole-embryo phenotyping of mammalian developmental disorders. Nature

德国石勒苏益格-荷尔斯泰因大学医学中心人类遗传学研究所Malte Spielmann团队

  • 小鼠模型是研究人类疾病,特别是发育障碍的重要工具。然而,传统的表型分析方法可能无法检测整个发育中小鼠的细微缺陷
  • 在这里,我们着手建立整个胚胎的单细胞 RNA 测序,作为小鼠遗传模型系统表型分析的可扩展平台。我们应用基于组合索引的单细胞 RNA 测序,在胚胎第 13.5 天对 22 个突变体和 4 个野生型基因型的 101 个胚胎进行了分析,总共分析了超过 160 万个细胞核。这 22 个突变体代表了一系列预期的表型严重程度,从已确定的多系统疾病到单个调节区域的缺失。
  • 我们开发并应用了多种分析框架来检测 52 种细胞类型或轨迹的组成和/或基因表达差异。一些突变体表现出数十种轨迹的变化,而另一些突变体仅表现出几种细胞类型的变化。我们还确定了广泛使用的野生型菌株之间的差异,比较了功能增强突变体与功能丧失突变体的表型,并表征了拓扑关联域边界的缺失。值得注意的是,一些变化在突变体之间共享,这表明通过进一步扩展这种方法,发育多效性可能是“可分解的”
  • 总的来说,我们的研究结果表明,整个胚胎的单细胞分析如何能够以前所未有的广度和分辨率对小鼠突变体进行系统的分子和细胞表型表征。

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复杂阳离子重排结果的计算预测

Computational prediction of complex cationic rearrangement outcomes.

波兰科学院有机化学研究所Bartosz A. Grzybowski团队

  • 近年来人们对计算机辅助有机合成的兴趣重新燃起。使用可以规划多步合成途径的反应网络和神经网络算法已经彻底改变了这一领域,包括导致先进天然产品的例子。此类方法通常按照完整的、源自文献的“底物到产物”反应规则进行操作,并且不能轻易扩展到反应机制的分析。
  • 在这里,我们展示了配备有物理有机化学规则、量子力学和动力学计算增强的机械步骤综合知识库的计算机可以使用反应网络方法来分析一些反应的机制
  • 最复杂的有机转化——阳离子重排——是有机化学教科书的基石,并且会导致分子碳骨架发生巨大变化。我们在 https://HopCat.allchemy.net/ 上描述和部署的算法会在几分钟内生成可能的机械步骤网络,跟踪合理的步骤序列,并计算预期的产品分布。
  • 我们通过三组实验验证了该算法,即使对于训练有素的化学家来说,这些实验的分析也可能具有挑战性:(i)预测尾对头萜(THT)环化的结果,其中实质上不同的结果被编码在不同的模块化前体中。微小的结构细节; (ii) 比较溶液或超分子胶囊中 THT 环化的结果,以及 (iii) 分析复杂的反应混合物。
  • 我们的结果支持这样一种愿景:计算机不再仅仅操纵已知的反应类型,而是有助于合理化和发现新的、机械上复杂的转换。

tRNA 中的糖基化队列优化翻译速率和胚胎后生长

Glycosylated queuosines in tRNAs optimize translational rate and post-embryonic growth. Cell

日本东京大学工程研究生院化学与生物技术系Tsutomu Suzuki团队

比较自然和简单的研究思路

  • 转运RNA (tRNA) 修饰对于蛋白质合成至关重要。 Queuosine (Q) 是一种 7-脱氮鸟苷衍生物,存在于 tRNA 反密码子中。在脊椎动物的 Tyr 和 Asp tRNA 中,Q 进一步被半乳糖和甘露糖糖基化,分别生成 galQ 和 manQ。然而,Q-糖基化的生物发生和生理相关性仍然知之甚少
  • 在这里,我们通过生化方法鉴定了两种 RNA 糖基化酶 QTGAL 和 QTMAN,并使用核苷酸二磷酸糖成功重建了 tRNA 的 Q-糖基化。敲除细胞的核糖体分析表明,Q-糖基化分别减缓了同源密码子 UAC 和 GAC (GAU) 的延伸。我们还发现 Q 的半乳糖基化抑制终止密码子通读。此外,缺乏 Q-糖基化的细胞中蛋白质聚集体增加,表明 Q-糖基化有助于蛋白质稳态。人核糖体-tRNA 复合物的冷冻电镜揭示了受 Q-糖基化调节的密码子识别的分子基础。
  • 此外,斑马鱼 qtgal 和 qtman 敲除系表现出体长缩短,这意味着脊椎动物胚胎后生长需要 Q-糖基化。

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APS-1 和乳糜泻患者的自身免疫性釉质生成不全

Autoimmune amelogenesis imperfecta in patients with APS-1 and coeliac disease. Nature

以色列魏茨曼科学研究所Jakub Abramson团队。挺特别的发现

  • 成釉细胞是颌骨中的特殊上皮细胞,在牙釉质形成(釉质生成)中发挥着不可或缺的作用。釉质生成依赖于多种成釉细胞衍生蛋白质,这些蛋白质充当羟基磷灰石晶体的支架。成釉细胞衍生蛋白的功能丧失会导致一组罕见的先天性疾病,称为成釉细胞不全症。由 AIRE 缺乏引起的 1 型自身免疫性多腺体综合征 (APS-1) 患者以及被诊断患有乳糜泻的患者也发现了牙釉质形成缺陷。然而,其根本机制仍不清楚。
  • 在这里,我们发现绝大多数 APS-1 和乳糜泻患者会产生针对成釉细胞特异性蛋白的自身抗体(主要是 IgA 同种型),该蛋白的表达是由胸腺中的 AIRE 诱导的。这反过来会导致中枢耐受性的破坏,并随后产生干扰牙釉质形成的相应自身抗体。然而,在乳糜泻中,此类自身抗体的产生似乎是由外周对也在牙釉质组织中表达的肠道抗原的耐受性破坏所驱动。这两种情况都是以前未识别的 IgA 依赖性自身免疫性疾病的例子,我们统称为自身免疫性釉质生成不全。

HIV-1 Env-CD4复合物的结构分析

Intermediate conformations of CD4-bound HIV-1 Env heterotrimers. Nature

美国加州理工学院生物与生物工程系Pamela J. Bjorkman

  • HIV-1 包膜 (Env) 响应宿主受体 (CD4) 的参与而表现出明显的构象变化。 Env 是 gp120 和 gp41 异二聚体的三聚体,其结构特征为闭合的预融合构象,与 gp120 V3 上的 gp120 和辅助受体结合位点密切相关,被 V1V2 环隐藏以及完全饱和的 CD4 结合的开放 Env构象变化包括向外旋转的 gp120 和移位的 V1V2 环。
  • 为了研究亚化学计量 CD4 结合引起的变化,我们解决了与一个或两个 CD4 分子结合的可溶性、类似天然的异源三聚体 Env 的单颗粒冷冻电子显微镜 (cryo-EM) 结构
  • 大多数与一个 CD4 结合的 Env 三聚体采用封闭的预融合 Env 状态,少数表现出异质部分开放的 Env 构象。当与两个 CD4 结合时,CD4 结合的 gp120 表现出开放的 Env 构象,包括四链 gp120 桥接片和暴露 V3 上共受体位点的移位 gp120 V1V2 环。第三个 gp120 采用中间闭塞开放状态 10,显示 gp120 向外旋转,但保持预融合三链 gp120 桥接片,仅部分 V1V2 移位和 V3 暴露。我们得出的结论是,与一个 CD4 分子的大多数结合不足以刺激 CD4 诱导的构象变化,而结合两个 CD4 分子仅导致 CD4 结合原聚体中的 Env 打开。亚化学计量的 CD4 结合的可溶性 Env 异三聚体结构类似于对病毒粒子结合的 Env 和膜锚定的 CD4 之间的复合物进行冷冻电子断层扫描研究得出的对应物,验证了它们的生理相关性。
  • 总之,这些结果阐明了 HIV-1 Env 的中间构象并说明了其结构可塑性。

上皮 IFNγ 信号传导和区室化抗原呈递协调肠道免疫

Epithelial IFNγ signalling and compartmentalized antigen presentation orchestrate gut immunity. Nature

美国芝加哥大学医学系Bana Jabri 团队

  • 所有有核细胞均表达主要组织相容性复合物 I 和干扰素-γ (IFNγ) 受体,但尚未探索通过主要组织相容性复合物 I 实现的 IFNγ 信号传导或抗原呈递的上皮细胞特异性功能。
  • 我们在此表明,在感应 IFNγ 时,结肠上皮细胞有效地将病原体和自源抗原呈递给同源上皮内 T 细胞,这些细胞位于上皮屏障的关键位置。上皮细胞的抗原呈递赋予同源上皮内 T 细胞细胞外 ATP 酶表达,这限制了细胞外三磷酸腺苷的积累以及随后组织巨噬细胞中 NLRP3 炎症小体的激活。相比之下,组织巨噬细胞的抗原呈递以及炎症小体相关的白细胞介素 1α 和白细胞介素 1β 的产生,促进 CD4+ T 细胞在体内致病性转化为产生粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 的 T 细胞,促进结肠炎和结直肠癌。
  • 总而言之,我们的研究揭示了上皮细胞需要 IFNγ 感应和抗原呈递的关键检查点,这些检查点控制体内致病性 CD4+ T 细胞反应的发展。

系列研究-Caspase-4 非经典炎症小体对 IL-18 的识别和加工

Recognition and maturation of IL-18 by caspase-4 noncanonical inflammasome. Nature

中国北京生命科学研究所Feng Shao团队

  • 经典(caspase-1)和非经典(包括 caspase 4、5 和 11;以下简称 caspase-4/5/11)炎症小体均会裂解gasdermin D (GSDMD) 以诱导细胞焦亡。尽管 caspase-1 处理 IL-1β 和 IL-18 使其成熟,但脂多糖激活的 caspase-4/5/11尚未确定细胞因子靶点。
  • 在这里,我们发现激活的人 caspase-4(而非小鼠 caspase-11)在体外和细菌感染期间直接有效地处理 IL-18。 Caspase-4 与 caspase-1 一样切割 IL-18 前体中相同的四肽位点。 caspase-4-pro-IL-18 复合物的晶体结构揭示了双位点(二元)底物识别机制;催化口袋与四肽结合,并且严格识别 GSDMD10 的独特外部位点类似地与前肽和 pro-IL-18 中的后切割位点序列共同形成的特定结构结合。
  • caspase-5 和 caspase-1 也使用这种二元识别来处理 pro-IL-18。在 caspase-11 中,外位点周围的结构偏差导致其无法靶向 pro-IL-18,而 pro-IL-18 可通过合理设计的突变来恢复。 IL-18 前体的结构具有前肽和切割后位点区域之间的自抑制相互作用,防止被 IL-18Rα 受体识别。 caspase-1、-4 或 -5 的裂解会诱导 IL-18 发生显着的构象变化,从而产生两个关键的受体结合位点。
  • 我们的研究将 IL-18 确定为脂多糖激活的 caspase-4/5 的靶标。这一发现改变了对非典型炎症小体介导的防御以及 IL-18 在免疫和疾病中的功能的理解。

系列研究-炎症性 caspase-4 裂解细胞因子的结构分析

Structural insights into cytokine cleavage by inflammatory caspase-4. Nature

美国波士顿儿童医院和哈佛医学院胃肠科Jonathan C. Kagan团队

  • 炎症性半胱天冬酶是哺乳动物先天免疫中的关键酶,可控制白细胞介素 1 (IL-1) 家族细胞因子的加工和释放。尽管具有生物学重要性,但炎症 caspase 介导的细胞因子加工的结构基础仍不清楚。迄今为止,IL-1 家族成员(包括 IL-1β 前体和 IL-18 前体)的催化裂解主要归因于经典炎症体内的 caspase-1 活性。
  • 在这里,我们证明来自人类和其他哺乳动物物种(啮齿动物除外)的脂多糖受体 caspase-4 可以裂解 pro-IL-18,其效率类似于原型 IL-1 裂解 pro-IL-1β 和 pro-IL-18 -转换酶caspase-1。 caspase-4 裂解 pro-IL-18 的能力,与之前定义的裂解和激活裂解孔形成蛋白 Gasdermin D (GSDMD)4,5 的能力相结合,使人类细胞能够绕过对经典炎症小体的需要, caspase-1 用于 IL-18 释放。
  • 使用低温电子显微镜测定的 caspase-4-pro-IL-18 复合物的结构表明,pro-IL-18 通过两个不同的界面与 caspase-4 相互作用:蛋白酶外部位点和 caspase-4 活性位点的界面,涉及IL-18 原结构域中的残基,包括四肽 caspase 识别序列。所揭示的细胞因子底物捕获和裂解机制与半胱天冬酶底物 GSDMD 观察到的机制不同。
  • 这些发现为讨论健康和疾病中的半胱天冬酶活性提供了结构框架。

假单胞菌中不依赖孔蛋白的积累使得抗生素的发现成为可能

Porin-independent accumulation in Pseudomonas enables antibiotic discovery. Nature

美国伊利诺伊大学化学系、 Carl R. Woese 基因组生物学研究所

  • 由于对这些细菌内积累的化合物类型了解甚少,革兰氏阴性抗生素的开发受到阻碍。铜绿假单胞菌中外排泵和底物特异性外膜孔蛋白的存在使得这种病原体特别具有挑战性。因此,针对铜绿假单胞菌感染的抗生素选择很少,而且它的许多孔蛋白使得发现一般积累指南的前景似乎不太可能。
  • 在这里,我们评估了 345 种不同化合物在铜绿假单胞菌和大肠杆菌中的全细胞积累情况。尽管某些带正电荷的化合物渗透到两种细菌中,但与大肠杆菌相比,铜绿假单胞菌的限制性更大。计算分析确定了与铜绿假单胞菌积累特别相关的小分子的独特物理化学特性,例如形式电荷、正极表面积和氢键供体表面积。
  • 吸收模式研究表明,大多数小分子通过孔蛋白独立途径渗透铜绿假单胞菌,从而能够发现铜绿假单胞菌的一般积累趋势,对未来抗生素的开发具有重要意义。回顾性抗生素实例证实了这些趋势,并且这些发现随后被应用于将仅革兰氏阳性抗生素夫西地酸的活性谱扩展为显示对铜绿假单胞菌的抗菌活性显着改善的版本
  • 我们预计这些发现将促进高渗透性抗假单胞菌药物的设计和开发。

膳食反式牛油酸促进效应CD8+ T细胞功能和抗肿瘤免疫

Trans-vaccenic acid reprograms CD8+ T cells and anti-tumour immunity. Nature

美国佐治亚州亚特兰大埃默里大学血液学和医学肿瘤学系

  • 饮食来源的营养素通过提供能量和生物合成构件以及作为调节分子发挥作用,与人体生理学有着千丝万缕的联系。然而,人体内循环营养物质影响特定生理过程的机制仍然很大程度上未知。
  • 在这里,我们使用基于血液营养化合物库的筛选方法来证明膳食反式牛油酸(TVA)直接促进体内效应CD8+ T细胞功能和抗肿瘤免疫。 TVA 是母乳中富含的反式脂肪酸的主要形式,但人体不能内源产生 TVA。人类循环中的 TVA 主要来自反刍动物源性食品,包括牛肉、羊肉和牛奶和黄油等乳制品,但人类或小鼠分别只有约 19% 或 12% 的膳食 TVA 转化为瘤胃酸 。
  • 从机制上讲,TVA 会使细胞表面受体 GPR43 失活,GPR43 是一种由其短链脂肪酸配体激活的免疫调节性 G 蛋白偶联受体。因此,TVA 拮抗 GPR43 的短链脂肪酸激动剂,导致 cAMP-PKA-CREB 轴激活,从而增强 CD8+ T 细胞功能
  • 这些发现表明,饮食来源的 TVA 代表了 CD8+ T 细胞的宿主外源重编程机制,而不是宿主肠道微生物群来源的短链脂肪酸。因此,TVA 具有治疗肿瘤的转化潜力。

重复的 Omicron 暴露覆盖了祖先 SARS-CoV-2 的免疫印记

Repeated Omicron exposures override ancestral SARS-CoV-2 immune imprinting

中国北京BIOPIC曹云龙组。疫苗加强针功能的底层机制是什么?

  • SARS-CoV-2 变种的持续出现凸显了更新 COVID-19 疫苗成分的必要性。然而,基于祖先(以下称为 WT)毒株的疫苗接种诱导的免疫印记会损害对基于 Omicron 的加强剂的抗体反应。迫切需要对抗免疫印记的疫苗接种策略。
  • 在这里,我们研究了小鼠模型和人类群体中免疫印记的程度和动态,特别关注重复 Omicron 刺激的作用。在小鼠中,当使用与 WT 抗原性不同的变体(例如 XBB 变体)时,单次 Omicron 加强的功效受到严重限制,而这种令人担忧的情况可以通过第二次 Omicron 加强来缓解。同样,在人类中,重复的 Omicron 感染可以减轻 WT 疫苗接种引起的免疫印记,并在血浆和鼻粘膜中产生广泛的中和反应。
  • 值得注意的是,对从重复的 Omicron 感染中分离出的 781 个受体结合域 (RBD) 靶向单克隆抗体进行的基于深度突变扫描的表位表征表明,两次 Omicron 暴露可以诱导大量成熟的 Omicron 特异性抗体,这些抗体与 WT 具有不同的 RBD 表位-诱导抗体。因此,免疫印记在很大程度上得到缓解,并且在单次 Omicron 暴露中观察到的非中和表位的偏差得到恢复。基于深度突变扫描图谱,我们确定了 XBB.1.5 RBD 的进化热点,并证明这些突变可以进一步增强 XBB.1.5 的免疫逃避能力,同时保持高 ACE2 结合亲和力。
  • 我们的研究结果表明,在更新 COVID-19 疫苗时应放弃 WT 成分,之前未接触过 Omicron 的个人应接受两次更新的疫苗加强剂。

剪接过程中内含子催化和动力学的结构见解

Structural insights into intron catalysis and dynamics during splicing. Nature

  • II 类内含子核糖核蛋白是一种原型剪接系统,具有许多与剪接体相似的机制,包括套索内含子的切除。尽管分支在 RNA 代谢中很重要,但对该过程的结构理解仍然难以捉摸。
  • 在这里,我们对沿剪接路径捕获的三个单粒子低温电子显微镜结构进行了全面分析。他们揭示了分子相互作用的网络,该网络指定了分支点腺苷并定位了催化套索形成和协调外显子连接的关键官能团。这些结构还揭示了分支螺旋的构象重排以及促进从分支到连接转变的剪接位点交换机制。这些发现揭示了剪接的进化,并强调了前信使 RNA 剪接机器中随时间保留的结构成分、催化机制和动力学策略的保守性。

通过口腔和内脏反馈到脑干来顺序抑制食欲

Sequential appetite suppression by oral and visceral feedback to the brainstem. Nature

  • 进餐的终止是由尾部脑干中的专用神经回路控制的。一个关键的挑战是了解这些电路如何将进食过程中产生的感觉信号转化为行为的动态控制。孤束尾核 (cNTS) 是大脑中感知和整合许多与进餐相关的信号的第一个部位,但 cNTS 在行为过程中如何处理摄入反馈尚不清楚。
  • 在这里,我们描述了催乳素释放激素 (PRLH) 和 GCG 神经元(促进非厌恶性饱腹感的两种主要 cNTS 细胞类型)在摄入过程中如何受到调节。当营养物质被注入胃中时,PRLH 神经元通过内脏反馈表现出持续激活,但这些持续反应在口服消耗期间大大减少。相反,PRLH 神经元转变为一种与摄入时间锁定并与食物味道相关的阶段性活动模式。
  • 光遗传学操作表明,PRLH 神经元控制秒级摄食爆发的持续时间,揭示了口腔感觉信号反馈以抑制摄食速度的机制。相比之下,GCG 神经元被来自肠道的机械反馈激活,跟踪消耗的食物量并促进持续数十分钟的饱腹感。这些发现表明,来自口腔和肠道的连续负反馈信号会参与尾部脑干中的不同回路,从而控制在短期和长期范围内运作的进食行为要素。

HIV-1 Env 三聚体不对称地结合膜中的 CD4 受体

HIV-1 Env trimers asymmetrically engage CD4 receptors in membranes. Nature

  • 人类免疫缺陷病毒 1 (HIV-1) 感染是通过病毒包膜糖蛋白 (Env) 与细胞表面受体 CD4 的结合启动的。尽管已经确定了 Env 与 CD4 可溶结构域形成的复合物的高分辨率结构,但对天然膜中的结合过程知之甚少。
  • 在这里,我们使用冷冻电子断层扫描来监测 HIV-1 和 CD4 呈递病毒样颗粒之间形成的膜-膜界面上的 Env-CD4 相互作用。 Env-CD4 复合物组织成簇和环,使相对的膜更加紧密地结合在一起。 Env-CD4 聚类依赖于衣壳成熟。亚断层图平均和分类显示,Env 与一个、两个、最后三个 CD4 分子结合,之后 Env 呈开放状态。
  • 我们的数据表明,与一个和两个 CD4 分子结合的不对称 HIV-1 Env 三聚体是病毒与宿主细胞膜结合过程中可检测到的中间体,这可能对抗体介导的免疫反应和疫苗免疫原设计产生影响。

系列研究-Gabija 抗噬菌体防御和病毒免疫逃避的结构基础

Structural basis of Gabija anti-phage defence and viral immune evasion. Nature

  • 细菌编码数百种不同的防御系统,可防止病毒感染并抑制噬菌体繁殖1-5。 Gabija 是最普遍的抗噬菌体防御系统之一,存在于所有已测序的细菌和古细菌基因组中超过 15%1,6,7,但 Gabija 如何保护细胞免受病毒感染的分子基础仍然知之甚少。
  • 在这里,我们使用 X 射线晶体学和冷冻电镜来定义 Gabija 蛋白如何组装成约 500 kDa 的超分子复合物,从而降解噬菌体 DNA。 Gabija 蛋白 A (GajA) 是一种 DNA 核酸内切酶,可四聚化形成抗噬菌体防御复合物的核心。两组 Gabija 蛋白 B (GajB) 二聚体对接在复合物的相对两侧,形成 4:4 GajAB 组装体,这对于体内噬菌体抵抗至关重要。我们发现噬菌体编码的蛋白 Gabija 抗防御 1 (Gad1) 直接结合 Gabija GajAB 复合物并使防御失活。病毒抑制状态的冷冻电镜结构显示,Gad1 形成八聚体网,包裹 GajAB 复合物并抑制 DNA 识别和切割。我们的结果揭示了 Gabija 抗噬菌体防御复合物组装的结构基础,并定义了病毒免疫逃避的独特机制。

系列研究-噬菌体通过多种抗防御蛋白克服细菌免疫力

Phages overcome bacterial immunity via diverse anti-defence proteins. Nature

  • 最近的研究表明,除了 CRISPR-Cas 和限制系统外,细菌还采用了相当多样化的噬菌体抗性系统,但噬菌体如何应对这种多层细菌免疫尚不清楚
  • 在这里,我们分析了密切相关的芽孢杆菌噬菌体组,这些噬菌体对细菌防御系统表现出不同的敏感性,并发现了抑制 Gabija、Thoeris 和 Hachiman 系统的四个不同的抗防御蛋白家族。我们发现,这些蛋白质 Gad1、Gad2、Tad2 和 Had1 当与各自的防御系统共表达或引入噬菌体基因组时,可以有效地消除防御活性。这些抗防御蛋白的同源物存在于感染分类学上不同细菌物种的数百种噬菌体中。
  • 我们发现抗 Gabija 蛋白 Gad1 阻断了 Gabija 防御复合物切割噬菌体衍生 DNA 的能力。我们的数据进一步揭示了一种抗Thoeris蛋白,称为Tad2,它是一种“海绵”,可以隔离Thoeris TIR结构域蛋白响应噬菌体而产生的免疫信号分子。
  • 我们的结果表明,噬菌体编码一系列抗防御蛋白,可以使多种细菌防御机制失效。

通过深度万亿级聚类揭示罕见 CRISPR-Cas 系统的功能多样性

Uncovering the functional diversity of rare CRISPR-Cas systems with deep terascale clustering | Science. Science

美国MIT、Board研究所

  • 测序数据库的系统挖掘是发现蛋白质家族和功能系统的强大方法。这种方法发现了多种 CRISPR-Cas 系统,这些系统是微生物 RNA 引导的适应性免疫系统,已成为多种分子技术(尤其是可编程基因组编辑)的基础。然而,现有的序列挖掘方法落后于目前包含数十亿蛋白质的指数级增长的数据库,这限制了稀有蛋白质家族和关联的发现
  • 我们试图在所有现有的公开测序数据中全面列举 CRISPR 连接的基因模块。最近,一些以前未知的生化活性与 CRISPR 系统的可编程核酸识别有关,包括转座和蛋白酶活性。我们推断,许多更多样化的酶活性可能与 CRISPR 系统有关,其中许多酶活性在现有序列数据库中可能丰度较低。
  • 我们开发了基于局部敏感哈希的快速聚类 (FLSHclust),这是一种基于局部敏感哈希的线性深度聚类算法。 FLSHclust 在聚类性能方面接近 MMseqs2(一种黄金标准二次缩放算法)。我们在敏感的 CRISPR 发现管道中应用了 FLSHclust,并鉴定了 188 个以前未报道的 CRISPR 相关系统,包括许多罕见的系统
  • 我们通过实验表征了四个新发现的系统。我们检查了 IV 型系统,该系统在 CRISPR 相关 DNA 损伤诱导基因 G (DinG) 样解旋酶中插入了 HNH 核酸酶结构域。我们发现该系统表现出 RNA 引导的原型间隔子相邻基序 (PAM) 依赖性定向双链 DNA (dsDNA) 降解,这需要 DinG-HNH 蛋白的三磷酸腺苷 (ATP) 水解和 HNH 核酸酶功能。这是具有特定干扰机制的 IV 类系统的首次演示。我们表征了两种 I 型系统,其中包含插入 Cascade 不同亚基的 HNH 核酸酶结构域(Cas8-HNH 和 Cas5-HNH)。我们发现这两个系统都执行精确的 dsDNA 切割和单链 DNA (ssDNA) 切割。我们还观察到 Cas5-HNH 系统对 ssDNA 的附带切割。我们证明这两个系统都可以应用于人类细胞的基因组编辑,并且 Cas8-HNH 系统具有高度特异性。我们还研究了候选 VII 型系统,包括最小的 Cas7-Cas5 效应复合物和包含 β-CASP 结构域的独特干扰蛋白。我们证明这些系统可能源自 III-E 型 CRISPR 系统并且是 RNA 靶向。
  • 我们发现的其他 CRISPR 连接系统包括额外的潜在效应子和适应组件、两个以前未知的 Mu 转座子与 CRISPR 系统的关联,以及许多新发现的与 V 型系统相关的蛋白质和结构域。我们还发现了 Cas9 潜在共选作为抗 CRISPR 机制的实例,并注意到几个非 CRISPR 高变规则散布的重复阵列。
  • 本研究介绍了 FLSHclust 作为一种快速有效地聚类数百万序列的工具,在挖掘大型序列数据库方面具有广泛的应用。我们发现的 CRISPR 连接系统代表了与 RNA 引导机制相关的多种生化活性的未开发宝库,作为生物技术具有巨大的发展潜力。

用于母亲短暂神经发生的妊娠反应性成体神经干细胞池

Pregnancy-responsive pools of adult neural stem cells for transient neurogenesis in mothers. Science

  • 成体神经干细胞(NSC)有助于终生大脑可塑性。在成年小鼠心室-心室下区,NSC 是异质的,并且根据它们在微环境中的位置,产生不同亚型的嗅球 (OB) 中间神经元。
  • 在这里,我们展示了多个区域不同的 NSC,包括通常静止的域,在怀孕期间的不同妊娠日被招募。这些成体 NSC 库的同步激活会产生短暂的 OB 中间神经元瞬态波,特别是在稳态下神经发生较少的层中。
  • 使用空间转录组学,我们鉴定了与妊娠相关的中间神经元的分子标记,并表明某些子集是暂时需要的自己的幼崽识别。因此,怀孕触发短暂但行为相关的神经发生,突出了成体干细胞异质性的生理相关性。

崎岖但易于通行的适应度景观

A rugged yet easily navigable fitness landscape. Science

对术语和概念了解不多。

  • 适应度景观是进化生物学的一个基本概念,也有助于研究多个其他学科的复杂优化问题。它类似于自然景观,其中一个位置对应于一种基因型,并且该位置的海拔对应于具有该基因型的生物体的适应性。达尔文进化论可以被视为进化生物体对这种景观的探索,其中最高的山峰对应于最适应的生物体。当 Sewall Wright 于 1932 年创造景观概念时,他担心生物适应性景观可能具有天文数字数量的峰值,其中大多数可能具有较低的适应性。在这样的景观中,不断进化的种群可能会陷入低适应度峰值,自然选择无法帮助它们逃脱。在赖特发现之后的近 80 年里,几乎所有关于景观的工作都停留在理论阶段,尽管实验性景观研究现在变得越来越频繁,但我们仍然不知道崎岖的景观是否会损害适应性进化。
  • 为了通过实验解决这个基本问题,我们通过对编码二氢叶酸还原酶的关键大肠杆菌代谢基因 folA 进行 CRISPR-Cas9 基因编辑,创建了一个大型生物适应性景观(>260,000 个突变体)。我们通过在三个氨基酸位置上彻底突变九个核苷酸来绘制这种酶的适应性图谱,这些氨基酸位置可以赋予对临床抗生素甲氧苄啶的抗性。我们在含有抗生素的环境中传代了所有 folA 变体的六重复制突变体文库,并使用深度测序来获得所有序列变体的近 99.7% 的适合度估计。我们几乎组合完整的数据使我们能够确定这种高维景观的坚固程度。我们确定了它的适应度峰值、吸引力盆地以及到达这些峰值的进化路径。为了查明景观的崎岖程度是否会损害适应性进化,我们模拟了各种群体遗传学情景下该景观的进化动态。
  • 我们发现这里的地貌非常崎岖。它有 514 个适应度峰值,其中大部分适应度较低。尽管如此,景观具有平滑景观的多种属性。其中包括大量通往高适应度峰值的单调适应度增加路径、这些峰值的大吸引力盆地以及超过 75% 的进化种群可以轻松到达这些峰值。此外,大多数不断发展的群体可以达到多个高适应度峰值。所有 74 个高适应度峰实际上共享一个巨大的吸引力盆地(104,496 个变体)。这导致分子水平上进化的可预测性较低,因为每个群体可以采取多种替代路径,从而导致不同的高适应度峰值。在景观的各种进化动态下,高适应度峰值仍然可以达到。
  • 我们的工作表明,在现实的高维和崎岖的健身景观上进行适应性进化可能比通常想象的更容易。我们的发现需要新的和改进的理论来理解现实高维健身景观的反直觉几何。

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形态发生剂能够相互作用的细胞上相产生器官结构

Morphogens enable interacting supracellular phases that generate organ architecture. Science

美国洛克菲勒大学形态发生实验室

挺有趣的研究领域

  • 在脊椎动物器官形态发生过程中,大量细胞强有力地自组织形成结构单元(骨骼、绒毛、毛囊),其形态一直持续到成年。在过去的几十年里,器官形态发生的机制主要通过分子、遗传和细胞框架来发展。最近,人们对器官形成过程中的集体细胞和组织力学的兴趣重新兴起。这种方法放大了澄清和明确联系跨生物长度尺度的事件的需求。这样做可能需要重新评估继续指导该领域的规范模型。最受认可的器官形成模型以形态发生素为中心,作为基因表达和形态模式的决定因素。形态发生素的经典观点是形态发生素梯度以不同的空间顺序指定差异基因表达。由于形态发生素的表达与新生羽毛和毛囊共定位,因此皮肤已成为这种形态发生素预模式化机制的典型例子。
  • 最近对鸟类皮肤的研究表明,被认为建立分子预模式的基因在羽毛毛囊形态开始之前不会集中表达。相反,真皮中间充质祖细胞的自组织启动了形态模式并激活新生毛囊中的形态发生素基因表达。间充质自组织对于启动模式的充分性已在离体重建系统中得到证明,其中真皮细胞和细胞外基质可以重现规则毛囊模式形成的过程。在这项工作中,我们问,如果形态发生素不能在皮肤上建立毛囊模式,那么它发挥什么功能作用?
  • 在禽类皮肤组织中,我们发现形态发生素成纤维细胞生长因子 (FGF) 和骨形态发生蛋白 (BMP) 在毛囊萌芽出皮肤平面之前起作用。这些形态发生素共同作用,能够在毛囊真皮内生成嵌套的空间域:具有 FGF 活性的半球核心和周围具有 BMP 活性的边缘。在研究这些形态发生素在这些领域中发挥的作用时,我们考虑了超细胞尺度上出现的生物物理效应。我们使用原子力显微镜和微量移液器抽吸等技术测量材料特性,并使用定制分析来研究这些形态发生素对超细胞材料和机械特性的影响。
  • 我们发现了形态发生素启用的超细胞材料特性差异(例如弹性)在细胞尺度上很小或消失。具体来说,FGF“固化”真皮核心,而 BMP 则保持流动性并增加边缘的机械活动。我们假设这两个实质上不同的相邻组织相的出现产生了一种不稳定性,由此活跃的可收缩流体边缘将内部固化核心推入表皮以诱导出芽。事实上,通过耦合定量相场建模和实验数据,我们表明这两个相创建了一个通过出芽解决的不稳定复合体。
  • 我们的工作表明,了解形态发生素在形态发生中的作用需要在超细胞尺度上表征突现材料和机械特性。这与流行的观点形成鲜明对比,即形态发生素的功能作用是对可以在单个细胞尺度上表征的特性,例如浓度感应、增殖和趋化性。这一范式强调需要区分形态发生素的近端效应(包括调节单个细胞的基因表达)和它们的最终功能效应(最终功能效应能够形成能够形态转化的不同细胞上相)。

线粒体谷胱甘肽稳态的自动调节控制

Autoregulatory control of mitochondrial glutathione homeostasis. Science

美国代谢调节和遗传学实验室

  • 线粒体必须维持足够量的代谢物以实现保护和生物合成功能。然而,线粒体如何感知代谢物的丰度并调节代谢稳态尚不清楚。
  • 在这项工作中,我们重点关注谷胱甘肽 (GSH)(线粒体中的一种关键氧化还原代谢物),并确定了一种通过线粒体 GSH 转运蛋白 SLC25A39 控制其丰度的反馈机制。
  • 在生理条件下,SLC25A39 被线粒体蛋白酶 AFG3L2 快速降解。 GSH 的消耗使 AFG3L2 与 SLC25A39 分离,导致线粒体 GSH 摄取补偿性增加。
  • 遗传和蛋白质组学分析发现,SLC25A39 面向基质的环中假定的铁硫簇对于这种调节至关重要,将线粒体铁稳态与 GSH 输入耦合起来。
  • 总而言之,我们的工作揭示了细胞器中代谢稳态的自动调节控制的范例。

贻贝中由血清素能纤毛粘附介导的强效快速释放生物界面

A strong quick-release biointerface in mussels mediated by serotonergic cilia-based adhesion. Science

  • 贻贝足丝茎在活体组织和非活体生物聚合物之间提供了坚固且紧凑的机械不匹配的生物界面。然而,在一个人们知之甚少的过程中,贻贝可以简单地抛弃整个足丝,在短短几小时内重建一个新足丝。
  • 我们利用组织学、共焦拉曼图谱、相差增强微计算机断层扫描和先进电子显微镜来表征足丝生物界面的结构和组成,揭示了由活体细胞外基质之间相互交叉的非生物生物聚合物片组成的复杂连接。片材表面与数十亿个活动的上皮纤毛紧密接触,这些纤毛通过它们的集体运动控制生物界面强度和茎释放,这是由神经化学调节的。
  • 我们认为这可能涉及一个复杂的感觉通路,无柄贻贝通过该通路响应环境压力以释放和重新定位。

3D表观遗传记忆系统的设计原理

Design principles of 3D epigenetic memory systems. Science

挺特别的发现

  • 在发育过程中,我们的细胞建立了不同的身份——神经、肌肉、血液等——即使细胞生长和分裂,这些身份也能保持稳定。这种稳定性是表观遗传记忆的一种形式。有证据表明,这种记忆部分保存在染色质本身内,可能以 DNA 和组蛋白的化学修饰模式(称为“表观遗传标记”)的形式存在。但单个标记是高度动态的,可以通过多种机制放置和移除,并且在 DNA 复制时会部分丢失。动态标记的模式如何成为稳定记忆
  • 在转录沉默的异染色质中,组蛋白标记的丢失被“读写”酶所平衡,这些酶有效地在相邻核小体之间传播标记。然而,在简单模型中,该机制无法维护标记模式;如果标记扩散足够强以恢复部分擦除的图案,则标记往往会不受控制地扩散。对表观遗传记忆的解释必须引用除简单标记传播之外的其他成分。一个诱人的可能性是,这个缺失的元素是基因组的三维(3D)折叠。最近的实验表明,标记可能不仅沿着染色质聚合物扩散,而且还可以在空间中彼此靠近的核小体之间的三个维度上扩散。此外,已知携带异染色质标记的区域会相互吸引,使异染色质与其他区域分离并形成更致密的核区室。表观遗传记忆机制可能依赖于 3D 区隔化和标记动态之间的相互作用。
  • 我们开发了一个简单的细胞周期动力学及其标记的理论模型。在单细胞一代中,我们发现如果标记在 3D 中扩散,它们会急剧定位于密集的染色质区域。事实上,我们的标记动态模型恰好类似于网络上的易感者-感染者-易感者(SIS)流行病模型;标记定位到密集区就像一种流行病在人口稠密的地区流行,而在其他地方消失。
  • 然而,在连续的细胞世代中,随着染色质根据动态标记重新折叠,我们仍然看到标记到处传播或全局丢失的全有或全无的趋势,从而破坏了任何表观遗传记忆。我们发现还需要一种成分:读写酶相对于其组蛋白底物的限制。这个非常合理但经常被忽视的元素完全改变了模型行为,产生了对数百代细胞稳定的标记模式记忆。
  • 只要存在三种成分,我们的研究结果就对模型假设的变化不敏感,例如,对分数丢失的精确方式不敏感。首先,染色质区室之间必须存在相当大的密度差异。其次,读写器酶必须能够在 3D 中传播标记。第三,至关重要的是,这些酶的数量必须受到限制。我们认为这些元素的存在相当于表观遗传记忆系统的基本设计原则,该系统利用 3D 基因组结构来发挥其功能。
  • 我们发现我们的模型提供了许多观察结果的统一解释,从位置效应杂色等经典现象到复制后标记恢复动态的最新研究。我们还可以做出许多预测,特别是关于单细胞表观遗传异质性,新兴技术可能能够测试这些预测。
  • 我们的工作揭示了一种机制,通过该机制,基因组 3D 折叠和标记动态之间的耦合可以帮助细胞记住其身份。直观上,该机制依赖于细胞周期不同阶段不同形式的记忆编码。在分裂间期,记忆保存在基因组的 3D 结构中,而在有丝分裂中,当 3D 结构完全重组时,记忆保存在标记序列中。标记模式的编码也可以被认为是 Hopfield 网络中联想记忆的“学习规则”,其中标记区域之间的连接是通过将它们折叠在一起来建立的(“标记在一起,停放在一起”)。在这个类比中,标记动态就像允许恢复存储的内存的“更新规则”。我们应该记住,表观遗传系统不仅具有记忆能力,还具有更复杂的信息处理能力。

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高选择性和灵敏的基因编码神经肽传感器工具包

A tool kit of highly selective and sensitive genetically encoded neuropeptide sensors. Science

非常重要的技术

  • 神经肽是氨基酸小链,在内分泌和神经系统中发挥着重要作用,调节新陈代谢、疼痛感知、睡眠和昼夜节律、情绪和学习等多种功能。神经肽信号传导故障与许多疾病有关,包括失眠、糖尿病和抑郁症。在体内以高时空分辨率监测神经肽可以深入了解它们在生理条件和疾病病理生理学中的功能,并促进新药开发。最近的进展导致了针对选定神经肽(包括食欲素和催产素)的荧光传感器的开发,这有助于揭示它们的体内释放模式和动态。然而,考虑到大量的神经肽,神经肽传感器的可扩展开发既有吸引力又具有挑战性。
  • 我们小组和其他人最近致力于将 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 与循环排列绿色荧光蛋白 (cpGFP) 相结合,开发了几种基于 GPCR 激活的 (GRAB) 传感器,这些传感器可以高时空分辨率检测神经调节剂。由于大多数神经肽受体属于 GPCR 超家族,其对其配体具有内源性的高亲和力和特异性,因此原则上可以为每种神经肽开发基因编码的荧光传感器。然而,考虑到神经肽及其同源 GPCR 的多样性,从头开发和优化每个 GPCR 的 GRAB 传感器可能是劳动密集型的。尽管其序列和结构存在差异,但神经肽 GPCR 在配体诱导激活后确实具有共同的结构变化。因此,通过将整个包含 cpGFP 的细胞内环 3 (ICL3) 从现有 GRAB 传感器移植到新的神经肽 GRAB 传感器,可以使新传感器能够在配体结合时改变荧光,而无需单独修改和优化每个传感器。该策略可以极大地加速各种 GRAB 传感器的开发,这些传感器专门用于检测各种内源性神经肽的实时动态,并且只需最少的优化。
  • 利用这种移植策略,我们开发了一系列高选择性和灵敏的基因编码神经肽传感器,用于检测生长抑素(SST)、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)、胆囊收缩素(CCK)、神经肽Y(NPY)、神经降压素(NTS)和血管活性肠肽(VIP)。这些传感器的设计方法是将每个新肽 GPCR 中的 ICL3 替换为先前优化的去甲肾上腺素 (NE) 传感器 GRABNE 中完整的包含 cpGFP 的 ICL3。该肽传感器阵列能够检测纳摩尔浓度的特定神经肽,同时对神经元活动、转录谱和动物行为的干扰最小。
  • 我们详细演示了 SST 和 CRF 传感器的实用性。具体来说,我们使用 SST1.0 传感器来检测培养的大鼠皮质神经元和小鼠胰岛中活动依赖性 SST 释放,并揭示小鼠条件学习期间的 SST 动态。此外,CRF1.0 传感器可靠地报告了电刺激——小鼠急性脑切片中 CRF 的诱发释放,监测下丘脑 CRF 水平的体内变化,并可视化空间分辨皮质 CRF 动态以响应应激诱导的刺激。
  • 总而言之,为了实现神经肽传感器的快速且可扩展的开发,我们开发了一种 ICL3 移植方法,可以有效生成基因编码的荧光传感器。利用这种方法,我们开发了一组传感器来检测六种常用神经肽的实时动态。我们证明,我们的 GRAB SST 和 CRF 传感器可用于监测体外、离体和体内的神经肽动力学,具有良好的灵敏度、选择性和时空分辨率。这种灵活的工程策略和优化的肽传感器工具包为研究生理和病理生理状态下多种神经肽的释放、调节和功能铺平了道路。

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ABL 和 TMK 是细胞外生长素的共同受体

ABLs and TMKs are co-receptors for extracellular auxin – ScienceDirect. Cell

  • 生长素(植物中一种重要的植物激素)的细胞外感知已经争论了几十年。生长素结合蛋白 1 (ABP1) 与典型的跨膜激酶 (TMK) 发生物理相互作用,被认为是细胞外生长素受体,但其作用存在争议,因为 abp1 敲除突变体缺乏明显的形态学表型。
  • 在这里,我们鉴定了两种新的生长素结合蛋白 ABL1 和 ABL2,它们定位于质外体并以生长素依赖性方式直接与 TMK 的胞外结构域相互作用。此外,功能冗余的 ABL1 和 ABL2 在基因上与 TMK 相互作用,并表现出与 ABP1 重叠且独立于 ABP1 的功能。重要的是,TMK1 本身的胞外结构域结合生长素,并在生长素结合中与 ABP1 或 ABL1 协同作用。
  • 因此,我们的研究结果发现,生长素受体 ABL1 和 ABL2 的功能与 ABP1 重叠但又不同,并且与 TMK 一起作为细胞外生长素的共受体发挥作用。

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多种药物和神经毒素 Calciseptine 抑制人 Cav1.2 的结构基础

Structural basis for human Cav1.2 inhibition by multiple drugs and the neurotoxin calciseptine – ScienceDirect. Cell

  • Cav1.2 通道在各种神经元和生理过程中发挥着至关重要的作用。在这里,我们展示了人类 Cav1.2 的冷冻电镜结构,包括其 apo 形式以及与几种药物以及肽神经毒素 calciseptine 的复合物。
  • 大多数结构,apo 或与钙肽、氨氯地平或胺碘酮和索非布韦的组合结合,表现出一致的失活构象,具有密封门、三个上电压感应域 (VSD) 和一个下 VSDII。 Calciseptine 位于孔域的肩部,远离渗透路径。相比之下,当将解痉药物匹维溴铵插入类似于 Nav 通道中 IFM 结合位点的空腔时,会发生一系列结构变化,包括 VSDII 的向上运动以及选择性过滤器及其周围节段的扩张重复III。同时,S4-5III 与 S5III 合并成为单个螺旋,导致细胞内门变宽但仍然不导电。

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TAAR1 的结构和信号传导机制支持优先激动剂设计

Structural and signaling mechanisms of TAAR1 enabled preferential agonist design. Cell

  • 痕量胺相关受体 1 (TAAR1) 感知一系列内源性含胺代谢物 (EAM),以调节不同的心理功能,可用于精神分裂症治疗,且不会产生僵直症的副作用。
  • 在这里,我们系统地分析了 TAAR1 激活的信号传导特性,并展示了 TAAR1-Gs/Gq 与 EAM、临床药物和合成化合物复合物的九种结构。这些结构不仅揭示了含有用于保守胺识别的保守酸性 D3.32 的伯胺识别口袋 (PARP) 和用于受体激活的“双”切换开关,而且还阐明了针对第二个结合口袋 (SBP) 中的特定残基允许进行调节信号偏好。除了传统药物诱导的 Gs 信号传导外,EAM 或合成化合物激活 Gq 也有利于精神分裂症的治疗。
  • 我们的结果为 TAAR1 的分子识别提供了结构和信号框架,为 TAAR1 靶向候选化合物的设计提供了结构模板和信号线索。

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RNA 聚合酶 II 动力学和 mRNA 稳定性反馈调节 mRNA 量与细胞大小的关系

RNA polymerase II dynamics and mRNA stability feedback scale mRNA amounts with cell size – ScienceDirect. Cell

挺有趣的研究问题和发现

  • 细胞生长的一个基本特征是总蛋白和 RNA 的量随着细胞大小的增加而增加,以保持浓度大致恒定。其中一个关键组成部分是较大细胞中的整体转录率增加。
  • 在这里,我们将 RNA 聚合酶 II (RNAPII) 确定为芽殖酵母中 mRNA 转录随细胞大小变化的限制因素,因为转录对 RNAPII 的剂量高度敏感,但对转录机制的其他组件不敏感。我们的实验支持动态平衡模型,其中给定大小的全局 RNAPII 转录是由未接合的核质 RNAPII 与基因组的大规模作用招募动力学设定的。然而,这只会导致转录随大小的亚线性增加,然后随着细胞增大,mRNA 衰减率的降低会部分补偿这一增加
  • 因此,限制 RNAPII 和对 mRNA 稳定性的反馈协同作用,以根据细胞大小缩放 mRNA 量。

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调试和整合多个合成染色体揭示了组合遗传相互作用

Debugging and consolidating multiple synthetic chromosomes reveals combinatorial genetic interactions. Cell

  • Sc2.0项目正在从头开始构建真核合成基因组。所有单独的 Sc2.0 染色体的组装已经实现了一个重要的里程碑。
  • 在这里,我们描述了使用先进的内复制与 tRNA 表达盒交叉来整合多个合成染色体,以生成具有 6.5 条合成染色体的菌株。使用 Hi-C 和长读长直接 RNA 测序评估 3D 染色体组织和转录亚型图谱。我们开发了 CRISPR 定向双等位基因 URA3 辅助基因组扫描,或“CRISPR D-BUGS”,以绘制由特定设计者修改(称为“bug”)引起的表型变异。
  • 我们首先精细定位了合成染色体 II (synII) 中的一个错误,然后发现了与 synIII 和 synX 相关的组合相互作用,揭示了一种意想不到的遗传相互作用,该相互作用将转录调控、肌醇代谢和 tRNASerCGA 丰度联系起来。
  • 为了加速整合,我们采用染色体替换来合并最大的染色体 (synIV),从而将 > 50% 的 Sc2.0 基因组整合到一个菌株中。

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酵母 tRNA 新染色体的设计、构建和功能表征

Design, construction, and functional characterization of a tRNA neochromosome in yeast. Cell

  • 在这里,我们报告了 tRNA 新染色体的设计、构建和表征,这是一种设计染色体,可作为酿酒酵母天然互补体的额外的从头对应物。
  • 为了解决 Sc2.0 项目的核心设计原则之一,\~190-kb tRNA 新染色体容纳了所有 275 个重新定位的核 tRNA 基因。为了最大限度地提高稳定性,该设计结合了来自非 S 酿酒酵母种类的正交遗传元件。此外,283 个 rox 重组位点的存在使得正交 tRNA SCRaMbLE 系统成为可能。
  • 在酵母中构建后,我们获得了有效选择力的证据,表现为细胞倍性的自发加倍。此外,还采用 tRNA 测序、转录组学、蛋白质组学、核小体作图、复制分析、FISH 和 Hi-C 来研究 tRNA 新染色体的行为和功能问题。
  • 它的构建展示了酵母模型卓越的易处理性,并为直接测试围绕这些重要非编码 RNA 的假设提供了机会。

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蛋白质-肽-多糖相互作用介导的植物细胞壁图案化和扩张

Plant cell wall patterning and expansion mediated by protein-peptide-polysaccharide interaction. Science

  • 植物生长需要将细胞壁多糖组装成特定的模式。快速碱化因子 4 (RALF4) 及其细胞壁锚定的富含亮氨酸重复延伸蛋白 8 (LRX8) 相互作用蛋白的复合物对于花粉管生长过程中细胞壁的完整性至关重要,但其与细胞壁的分子联系尚不清楚。
  • 在这里,我们证明 LRX8-RALF4 复合物在体内采用异四聚构型,呈现树突状分布。 LRX8-RALF4 复合物通过 RALF4 的聚阳离子表面以电荷依赖性方式与去甲基酯化果胶发生特异性相互作用。 LRX8-RALF4-果胶相互作用发挥凝聚效应,将细胞壁的聚合物形成网状网络,这对于细胞壁的完整性和扩张至关重要。
  • 我们的工作揭示了 RALF4 在花粉管生长和复杂细胞外聚合物组装中的双重结构和信号传导作用。

快速的细菌-噬菌体共同进化推动了多尺度网络的出现

Rapid bacteria-phage coevolution drives the emergence of multiscale networks. Science

真实的多物种群落的演化复杂性可想而知啊!

  • 物种间相互作用催化了多尺度生态网络的演化,包括调节不同群落功能的嵌套和模块化元素。一种常见的假设是,这种复杂模式的形成需要空间隔离或较长的进化时间尺度。
  • 我们表明,多尺度网络结构可以在没有空间结构的简单生态条件下快速演化。在短短 21 天的实验室协同进化中,大肠杆菌和噬菌体 Φ21 共同进化并多样化,形成复杂的交叉感染网络。通过测量约 10,000 种噬菌体细菌感染并测试相互作用的遗传基础,我们确定了创建多尺度模式的每个组成部分的机制。
  • 我们的结果展示了多尺度网络如何在寄生虫宿主系统中进化,说明了达尔文的想法,即简单的适应性过程可以产生纠缠的生态相互作用库。

精子组蛋白去除可保护父本染色体免于受精时过早分裂

Histone removal in sperm protects paternal chromosomes from premature division at fertilization. Science

挺神奇的生物现象

  • 精子染色质中组蛋白被鱼精蛋白取代的情况在包括昆虫在内的动物中广泛存在,但其实际功能仍然是个谜。
  • 我们发现,在果蝇父本效应突变体父本缺失(pal)中,精子染色质在整个基因组范围内保留种系组蛋白 H3 和 H4,而不损害精子活力。然而,受精后,雄性精子染色体被卵子染色体过客复合体靶向,并与雌性减数分裂 II 同步进行灾难性的过早分裂。
  • 我们表明,pal 编码一种快速进化的过渡蛋白,在去除 H2A-H2B 二聚体后,该蛋白是从精子细胞 DNA 中驱逐 (H3-H4)2 四聚体所必需的
  • 因此,我们的研究揭示了昆虫精子染色质中组蛋白驱逐的一个意想不到的作用:在雌性减数分裂过程中保护雄性原核的完整性。

植物大小、纬度和系统发育解释了食草动物群体内的变异

Plant size, latitude, and phylogeny explain within-population variability in herbivory. Science

  • 植物和食草动物之间的相互作用是大多数生态系统的核心,但它们的强度变化很大。系统内的变异量被认为影响植物-草食动物生物学的大部分方面,从生态稳定性到植物防御进化。然而,我们对影响变异性的因素的理解受到稀疏数据的限制。我们收集了 116° 纬度 790 个地点 503 种植物的标准化食草调查。
  • 通过这些数据,我们表明草食动物的种群内变异随着纬度的增加而增加,随着植物大小的增加而减少,并且具有系统发育结构。因此,变异程度的差异是植物-草食动物生物学在宏观梯度上如何变化的核心。
  • 我们认为,对相互作用变异性的更多关注将促进对地球生命模式的理解。

开放科学发现有效的非共价 SARS-CoV-2 主要蛋白酶抑制剂

Open science discovery of potent noncovalent SARS-CoV-2 main protease inhibitors. Science

  • COVID-19 成为全球大流行病的部分原因是缺乏易于部署的广谱口服抗病毒药物,这使得其遏制变得更加复杂。即使是地方性流行,并且通过有效的疫苗接种,除非有可用的治疗方法,否则它仍将继续在全球范围内引起急性疾病、死亡和长期后遗症。 COVID-19 并不是一个孤立事件,而是病毒大流行威胁人类健康的最新例子。因此,抗病毒药物的发现和开发应该成为大流行防范工作的关键支柱
  • 加速抗病毒药物发现的途径之一是建立开放知识库、开发有效的技术基础设施以及发现适合作为治疗开发起点的多种有效抗病毒药物。在这项工作中,我们报告了 COVID Moonshot 的结果,这是一项完全开放的科学、众包和结构支持的药物发现活动,针对严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 主要蛋白酶 (Mpro)。此次合作可以作为未来抗病毒药物潜在开发的路线图。
  • 根据晶体碎片筛选的结果,我们众包设计理念,从碎片发展到先导化合物。众包策略沿着优化轨迹产生了几种关键化合物,包括成为主要先导系列的起始化合物。还探索了另外三个化学上不同的先导系列,涵盖了多种化学型。COVID Moonshot 联盟的协作和高度自动化性质导致了 >18,000 种化合物设计、>2400 种合成化合物、>490 种配体结合的 X 射线结构、>22,000 种炼金自由能计算以及 >10,000 种生化测量——所有这些均实时公开。最近批准的抗病毒药物 enitrelvir 部分是根据新冠登月联盟的晶体学数据确定的。
  • 这项活动导致发现了一种有效的[中位抑制浓度 (IC50) = 37 ± 2 nM] 和分化的(非共价和非肽)先导化合物,该化合物也表现出有效的细胞活性,中位有效浓度 (EC50) 为 64 nM A549-ACE2-TMPRSS2 细胞和 HeLa-ACE2 细胞中的浓度为 126 nM,没有可测量的细胞毒性。尽管所报道的化合物的药代动力学对于治疗开发来说还不是最佳的,但它是进一步抗病毒发现和开发的有希望的起点。
  • 总之,新冠登月项目在生产强效抗病毒药物、建立开放知识库、加速外部发现工作以及充当有用的信息交换中心方面取得的成功,是开放科学抗病毒发现计划潜在有效性的一个例子。该项目的开放科学、无专利性质使大量合作者能够提供实物支持,包括合成、分析以及体外和体内实验。通过立即提供所有数据并确保所有化合物均可从 Enamine 购买而无需材料转让协议,我们的目标是沿着平行轨道加速全球研究。在此过程中,我们生成了 Mpro 结构可塑性的详细图谱、多种化学型的广泛结构-活性关系以及丰富的生化活性数据,以促进抗病毒药物和发现方法的进一步研究。我们希望这可以作为抗病毒药物发现和未来大流行防范的替代模型。 此外,该项目还展示了机器学习、计算化学和高通量结构生物学在药物设计中作为力量倍增器的作用。人工智能和机器学习算法有助于加速化学合成,同时平衡多种相互竞争的分子特性。这些算法与蛋白质-配体相互作用的行星尺度生物分子模拟和快速结构测定相结合,加速了设计-制造-测试-分析周期。

生发中心输出表达高亲和力和低亲和力抗体的克隆多样化浆细胞群

Germinal centers output clonally diverse plasma cell populations expressing high- and low-affinity antibodies. Cell

该研究似乎并未考虑浆细胞发育的潜在、生发中心外的反馈调节机制。

  • 免疫或感染后,淋巴结中形成生发中心 (germinal center, GC),以促进抗体亲和力成熟以及记忆和浆细胞 (PC) 发育。 PC 分化被认为涉及对表达最高亲和力抗原受体的 GC B 细胞的严格选择,但这在复杂的多克隆反应中如何发挥作用尚不清楚
  • 我们将时间谱系追踪与抗体表征相结合,以获得流感感染期间 PC 发育的快照。 GC 使 B 细胞克隆共同成熟,其抗体亲和力跨越多个数量级;然而,每种方法都产生具有相似效率的 PC,包括弱粘合剂。
  • 在谱系内,PC 选择不限于具有最高亲和力抗体的变体。差异化通常与增殖性扩张相关,以产生相同 PC 的“节点”。免疫诱导的 GC 产生较少的 PC,但仍然具有低和高抗体亲和力。
  • 我们认为,产生低亲和力抗体 PC 反映了促进不同血清抗体反应的进化妥协。

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肿瘤免疫类

PD-1 信号通过MARCH5介导的泛素化和降解负向调节常见细胞因子受体γ链以抑制抗肿瘤免疫

PD-1 signaling negatively regulates the common cytokine receptor γ chain via MARCH5-mediated ubiquitination and degradation to suppress anti-tumor immunity. Cell Res

  • 与单一疗法相比,PD-1阻断剂和IL-2的联合疗法显着提高了抗肿瘤疗效。联合疗法产生协同效应的潜在机制仍然是个谜。
  • 在这里,我们表明,PD-1 连接导致膜相关 E3 泛素连接酶 MARCH5 的 BATF 依赖性转录诱导,介导 K27 连接的多泛素化和常见细胞因子受体 γ 链 (γc) 的溶酶体降解。 PD-1 连接还会激活 SHP2,后者使 γcY357 去磷酸化,导致 γc 家族细胞因子触发的信号传导受损。相反,PD-1 阻断可恢复 γc 水平和活性,从而使 CD8+ T 细胞对 IL-2 敏感。
  • 我们还鉴定了匹伐他汀钙作为 MARCH5 的抑制剂,与 PD-1 阻断和 IL-2 联合显着提高小鼠抗肿瘤免疫治疗的疗效。
  • 我们的研究结果揭示了 PD-1 信号传导拮抗 γc 家族细胞因子触发的免疫激活的机制,并证明可以利用潜在机制来提高癌症联合免疫疗法的疗效。

小胶质细胞促进抗肿瘤免疫并抑制乳腺癌脑转移

Microglia promote anti-tumour immunity and suppress breast cancer brain metastasis. Nat Cell Biol

  • 乳腺癌脑转移(BCBM)是一种致命的疾病,没有有效的治疗方法。先前的研究表明,脑癌和转移瘤密集地浸润着抗炎、促肿瘤的肿瘤相关巨噬细胞,但大脑驻留小胶质细胞的作用仍然存在争议,因为它们很难与其他肿瘤相关巨噬细胞区分开来。
  • 利用单细胞 RNA 测序、遗传和人源化小鼠模型,我们专门鉴定了小胶质细胞,并发现它们在 BCBM 中发挥着独特的促炎和肿瘤抑制作用。缺乏小胶质细胞的动物表现出转移增加、存活率降低以及自然杀伤细胞和 T 细胞反应减少,这表明小胶质细胞对于促进抗肿瘤免疫以抑制 BCBM 至关重要。我们发现促炎症反应在人类小胶质细胞中是保守的,并且其反应标志物与 BCBM 患者更好的预后相关。
  • 这些发现确立了小胶质细胞在抗肿瘤免疫中的重要作用,并强调它们作为脑转移的潜在免疫治疗靶点。

通过协同激活骨髓受体 CD40 和 Dectin-1 进行癌症免疫治疗

Cancer immunotherapy via synergistic coactivation of myeloid receptors CD40 and Dectin-1. Sci Immunol. full html

  • 骨髓细胞有助于癌症中 T 细胞的免疫逃避,但又柔韧且具有抗肿瘤潜力。在这里,通过共靶向骨髓激活分子,我们利用骨髓区室作为胰腺癌小鼠模型的治疗脆弱性
  • 实体瘤中的骨髓细胞表达激活受体,包括模式识别受体 Dectin-1 和 TNF 受体超家族成员 CD40。在检查点抑制剂耐药性胰腺癌小鼠模型中,通过全身 β-葡聚糖治疗和 CD40 与激动剂抗体治疗共同激活 Dectin-1,根除已形成的肿瘤并诱导免疫记忆。
  • 抗肿瘤活性依赖于 cDC1 和 T 细胞,但不需要经典的 T 细胞介导的细胞毒性或检查点分子的阻断。相反,靶向 CD40 驱动了 T 细胞介导的 IFN-γ 信号传导,该信号传导与 Dectin-1 激活相结合,对不同的巨噬细胞子集进行编程,以促进肿瘤反应。
  • 因此,对检查点抑制具有抵抗力的胰腺肿瘤中有效的癌症免疫监视可以通过互补骨髓信号通路的共激活来启动。

抗 CD47 抗体的抗肿瘤活性需要 Fc-FcγR 相互作用

The antitumor activities of anti-CD47 antibodies require Fc-FcγR interactions. Cancer Cell

美国纪念斯隆凯特琳癌症中心医学部

  • 虽然抗 CD47 抗体有望用于癌症免疫治疗,但早期临床试验显示临床益处有限,表明单独阻断 CD47 可能不足以有效控制肿瘤。
  • 在这里,我们研究了抗 CD47 抗体 Fc 结构域在多个物种匹配模型中实现最佳体内抗肿瘤活性所需的贡献,为此类新兴治疗性抗体功效背后的机制提供了新的见解。
  • 使用 CD47、SIRPα 和 FcγR 人源化小鼠模型,我们证明局部施用 Fc 工程化抗 CD47 抗体(增强与激活 FcγR 的结合)可促进巨噬细胞和抗原特异性 T 细胞的肿瘤浸润,同时耗尽调节性 T 细胞。这些作用可改善长期全身抗肿瘤免疫力,并最小化靶向肿瘤外毒性。
  • 我们的结果强调了 Fc 优化在开发有效的抗 CD47 疗法中的重要性,并提供了一种有吸引力的策略来增强这种有前途的免疫疗法的活性。

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临床类

食管胃化生与肠化生是不同的临床实体

Understanding the malignant potential of gastric metaplasia of the oesophagus and its relevance to Barrett’s oesophagus surveillance: individual-level data analysis. Gut

  • 目的:食管胃化生(GM)是否应被视为巴雷特食管(BO)尚有争议。考虑到取样可能会漏掉肠化生 (IM),英国指南将 GM 列为 BO 的一种类型。在这里,我们调查了转基因的误诊风险和恶性潜力是否值得在英国监测中占有一席之地。
  • 设计:我们进行了彻底的病理学和内窥镜检查,以跟踪英国 244 名患者队列的临床结果,涵盖 1854 人年的随访。我们通过对 160 个 GM 和 IM 样本进行比较基因组分析来补充这一点,重点关注 BO 和食管腺癌 (OAC) 的早期分子标志。
  • 结果:我们发现,在中位 4.4 年的随访中,77 例短节段 (<3 cm) GM (SS-GM) 病例中有 58 例 (75%) 继续被观察为仅 GM。我们观察到,仅 GM 病例和 GM+IM 病例(在某些情况下报告 GM,在其他情况下报告 IM 的病例)的疾病进展显着低于仅 IM 病例(Kaplan-Meier,p=0.03)。基因组分析显示,GM 中的突变负担显着低于 IM(p<0.01)。此外,GM 不具有 OAC 的突变特征,不存在相关特征和驱动基因突变。最后,我们确定,与 OAC 相邻的 GM 在进化上与癌症相距甚远。
  • 结论:SS-GM与SS-IM是不同的实体,GM的恶性潜力低于IM。 SS-GM 是否值得纳入 BO 监视尚存疑问。

扩展侵袭性乳腺癌的乳腺癌监测联盟模型

Extending the Breast Cancer Surveillance Consortium Model of Invasive Breast Cancer. J Clin Oncol

  • 目的:我们扩展了乳腺癌监测联盟 (BCSC) 第 2 版 (v2) 浸润性乳腺癌风险模型,将 BMI、乳腺癌家族史和首次活产年龄(第 3 版 [v3])纳入其中,以便更好地提供信息适当的乳腺癌预防疗法和基于风险的筛查。
  • 方法:我们使用 Cox 比例风险回归来估计乳腺癌家族史、乳腺密度、良性乳腺活检史、BMI 和浸润性乳腺癌首次活产年龄的年龄和种族特定相对风险在 BCSC 队列中。我们使用队列中预期与观察到的浸润性乳腺癌的比率(E/O)来评估校准,并使用受试者工作特征曲线下面积(AUROC)来评估区分度。
  • 结果:我们分析了 1,455,493 名 35-79 岁无乳腺癌病史女性的数据。在平均 7.3 年的随访期间,30,266 名女性被诊断患有浸润性乳腺癌。 BCSC v3 模型的 5 年风险 E/O 为 1.03(95% CI,1.01 至 1.04),AUROC 为 0.646。与 v2 模型相比,v3 模型在亚洲、白人和黑人女性中的辨别力改善最大。在BMI为30.0-34.9 kg/m2的女性中,估计5年风险为3%或更高的女性的真阳性率从10.0% (v2)增加到19.8% (v3),并且改善更大BMI ≥ 35 kg/m2 的女性 (7.6%-19.8%)。
  • 结论:BCSC v3 模型更新了已经经过良好校准和验证的乳腺癌风险评估工具,以包含其他重要的风险因素。 BMI 的纳入与女性个体估计风险的最大改善相关。

SKYSCRAPER-02:Tiragolumab 联合 Atezolizumab 加化疗治疗未经治疗的广泛期小细胞肺癌

SKYSCRAPER-02: Tiragolumab in Combination With Atezolizumab Plus Chemotherapy in Untreated Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol

  • III 期 SKYSCRAPER-02 研究确定了在未经治疗的广泛期小细胞肺癌 (ES-SCLC) 中添加 tiragolumab 是否可以增强 atezolizumab 加卡铂和依托泊苷 (CE) 的疗效。我们报告最终的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)分析。
  • 患者接受 tiragolumab 600 mg/安慰剂,加 atezolizumab 1,200 mg 和 CE(四个周期),然后接受维持 tiragolumab/安慰剂加 atezolizumab。主要终点是研究者评估的无脑转移病史/不存在脑转移的患者的 PFS 和 OS(主要分析集 [PAS])。其他终点包括所有患者的 PFS 和 OS,无论脑转移状态(完整分析集 [FAS])、反应和安全性如何。
  • 490 名患者被随机分配 (FAS):243 名患者分配至 tiragolumab 组,247 名患者分配至对照组。在截止日期(2022 年 2 月 6 日;中位随访时间,14.3 个月 [PAS] 和 13.9 个月 [FAS]),PAS 中 PFS 的最终分析 (n = 397) 未达到统计显着性(分层风险)比率 [HR],1.11;P = 0.3504;中位数,替拉古鲁单抗 5.4 个月 vs 对照 5.6 个月)。在截止日期(2022 年 9 月 6 日;中位随访时间,21.2 个月 [FAS]),最终 OS 分析中 PAS 的中位 OS 为 13.1 个月(分层 HR,1.14;P = .2859) 。 FAS 中的中位 PFS 和 OS 与 PAS 一致。 Tiragolumab 组和对照组中发生免疫介导不良事件 (AE) 的患者比例分别为 54.4% 和 49.2%(3/4 级:7.9% 和 7.7%)。导致治疗退出的 AE 发生率分别为 8.4% 和 9.3% 的 tiragolumab 治疗患者和对照治疗患者。
  • 对于未经治疗的 ES-SCLC,Tiragolumab 并未比 atezolizumab 和 CE 提供额外的益处。该组合的耐受性良好,没有出现新的安全信号。

儿童癌症长期幸存者原发性卵巢功能不全的年龄特异性风险预测模型的开发和验证:来自儿童癌症幸存者研究和圣裘德终身队列的报告

Development and validation of age-specific risk prediction models for primary ovarian insufficiency in long-term survivors of childhood cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study and St Jude Lifetime Cohort. Lancet Oncol

  • 儿童期癌症女性幸存者面临原发性卵巢功能不全 (POI) 的风险,POI 的定义是性腺功能在 40 岁之前停止。我们的目标是开发和验证模型来预测儿童癌症长期幸存者的特定年龄 POI 风险。
  • 为了开发模型来预测 21-40 岁年龄段特定年龄的 POI 风险,我们使用了儿童癌症幸存者研究 (CCSS) 的数据。最近一次随访时年龄为 18 岁或以上、有自我报告的月经史信息且在诊断后 5 年内无后续恶性肿瘤的女性幸存者被纳入研究。我们评估了使用基于统计或机器学习的算法来考虑所有预测因素(包括癌症治疗)的模型。对交叉验证的预测性能指标(例如ROC-AUC)进行比较,以选择性能最佳的模型。为了对模型进行外部验证,我们使用了 St Jude 终生队列 (SJLIFE) 中 5 年幸存者的数据,这些幸存者的卵巢状态通过激素测量进行临床确定(更年期定义为卵泡刺激素 >30 mIU/mL 和雌二醇 <17 pg/ mL)和医疗图表或调查问卷审查。我们还利用可用的基因型数据,评估了 1985 名 CCSS 幸存者中基于 SJLIFE 的 POI 多基因风险评分。
  • 7891 名女性 CCSS 幸存者(922 名 POI)被纳入 POI 风险预测模型的开发中,1349 名女性 SJLIFE 幸存者(101 名 POI)被纳入验证研究。 CCSS 中癌症诊断后的中位随访时间为 23·7 年 (IQR 18·3-30·0),SJLIFE 中为 15·1 年 (10·4-22·9)。在 21 岁至 40 岁之间,CCSS 中 POI 患病率从 7·9% (95% CI 7·3-8·5) 增至 18·6% (17·3-20·0),7·3% SJLIFE 中的 (5·8-8·9) 至 14·9% (11·6-19·1)。考虑卵巢放射剂量测定或规定的盆腔和腹部放射剂量以及个体化疗预测因素的年龄特异性逻辑回归模型在 CCSS 中表现良好。在 SJLIFE 验证中,规定的辐射剂量模型表现良好 (AUROC 0·88-0·95),考虑盆腔或腹部放射治疗或烷化剂暴露的更简单模型 (0·82-0·90) 也表现良好。添加多基因风险预测因子显着提高了平均阳性预测值(从 0·76 [95% CI 0·63-0·89] 到 0·87 [0·80-0·94];p=0·029)接受卵巢放疗和化疗的 CCSS 幸存者。
  • 使用治疗信息的 POI 风险预测模型在儿童癌症成年幸存者中显示出强大的预测性能。

西班牙与免疫检查点抑制剂相关的神经不良事件:一项回顾性队列研究

Neurological adverse events related to immune-checkpoint inhibitors in Spain: a retrospective cohort study. Lancet Neurol

  • 与免疫检查点抑制剂相关的神经免疫相关不良事件可能有多种临床表现,但其综合征和预后因素仍不清楚。我们的目的是对临床特征进行表征和分组,特别关注脑病患者,并确定治疗反应和生存的预测因素。
  • 这项回顾性观察研究纳入了来自西班牙 20 家医院的神经免疫相关不良事件患者,其临床信息、血清样本和脑脊液样本在西班牙巴塞罗那医院诊所进行了研究。预先存在副肿瘤综合征或有证据表明其神经系统症状有其他原因的患者被排除在外。我们回顾了临床信息,对其临床特征进行了分类,并确定了神经抗体的存在。不良事件发生后一个月(改善与无改善)和最后一次评估时(完全恢复或改良Rankin量表评分下降至少2分,表明结果良好,与所有其他改良Rankin量表相比),由治疗医生评估神经系统状态量表分数,表明结果不佳);如果参与者死亡,则记录死亡日期和原因。我们使用 Fisher 精确检验和 Mann-Whitney U 检验来分析临床特征,并使用多变量逻辑回归来分析预后因素。
  • 从2018年1月1日至2023年2月1日,共发现83名患者在使用免疫检查点抑制剂后出现疑似神经免疫相关不良事件,其中64名患者被纳入其中。这些患者的中位年龄为 67 岁(IQR 59-74); 42 名(66%)为男性,22 名(34%)为女性。主要肿瘤是肺癌(30 [47%] 患者)、黑色素瘤(13 [21%] 患者)和肾细胞癌(7 [11%] 患者)。 14 名(22%)患者检测到神经抗体; 52 名 (81%) 患者有中枢神经系统受累,12 名 (19%) 患者有周围神经系统受累。 45 名 (70%) 患者发生脑病,其中 12 名 (27%) 患者存在与明确的副肿瘤性或自身免疫性脑炎一致的抗体或明确的综合征,其中 24 名 (53%) 患者的脑炎没有抗体或具有明确综合征特征的临床特征,其中九名 (20%) 患有脑病,但脑脊液或脑 MRI 中没有抗体或炎症变化。 64 名患者中有 9 名(14%)患有肌无力和肌炎,其中 5 名患有心肌炎。尽管 64 名患者中有 58 名 (91%) 接受了类固醇治疗,64 名患者中有 31 名 (48%) 接受了额外治疗,但不良事件发生后的第一个月内,有 18 名 (28%) 患者没有改善,这 18 名患者中有 11 人死亡。在对其余 53 名患者进行最后一次随访时(中位 6 个月,IQR 3-13),20 名患者 (38%) 预后不良(16 名患者死亡,其中 1 名患者与神经免疫相关不良事件有关)。肺癌患者(与其他癌症相比:HR 2·5,95% CI 1·1-6·0)和无中枢神经系统炎症或合并心肌炎、肌无力和肌炎证据的脑病患者的死亡风险增加(与具有其余综合征的患者相比:分别为 HR 5·0 [1·4-17·8] 和 HR 6·6 [1·4-31·0]。
  • 大多数神经免疫相关不良事件涉及中枢神经系统并且抗体呈阴性。心肌炎、肌无力和肌炎、无炎症改变的脑病或肺癌是死亡的独立预测因素。大多数死亡发生在症状出现的第一个月内。如果我们的研究结果在其他队列中得到重复,他们可以确认这些患者需要早期和强化治疗。

II 型 RAF 抑制剂托沃拉非尼治疗复发/难治性儿童低级别胶质瘤:2 期 FIREFLY-1 试验

The type II RAF inhibitor tovorafenib in relapsed/refractory pediatric low-grade glioma: the phase 2 FIREFLY-1 trial. Nat Med

  • BRAF 基因组改变是儿科低级别胶质瘤 (pLGG) 最常见的致癌驱动因素。正在进行的 2 期 FIREFLY-1 (PNOC026) 试验的第 1 组 (n = 77) 研究了口服、选择性、中枢神经系统渗透性 II 型 RAF 抑制剂托沃拉非尼 (420 mg m-2 每周一次;600 mg) 的疗效最大)在 BRAF 改变的复发/难治性 pLGG 患者中。第 2 组 (n = 60) 是一个扩展队列,为第 1 组关闭后 RAF 改变的 pLGG 患者提供治疗途径。
  • 根据独立审查,根据神经肿瘤学高级别胶质瘤疗效评估 (RANO-HGG) 标准,67% 的总体缓解率 (ORR) 符合第 1 组预先设定的主要终点;中位缓解持续时间 (DOR) 为 16.6 个月;中位缓解时间 (TTR) 为 3.0 个月(次要终点)。其他选定的第 1 组次要终点包括 ORR、DOR 和 TTR,根据儿科神经肿瘤学低级别胶质瘤反应评估 (RAPNO) 标准和安全性进行评估(在所有治疗患者和第 2 组的主要终点中进行评估,n = 137) 。
  • 根据 RAPNO 标准(包括轻微缓解)的 ORR 为 51%;中位 DOR 为 13.8 个月;中位 TTR 为 5.3 个月。最常见的治疗相关不良事件 (TRAE) 是头发颜色变化 (76%)、肌酸磷酸激酶升高 (56%) 和贫血 (49%)。 42% 的患者发生≥3 级 TRAE。九名 (7%) 患者出现 TRAE,导致托沃拉非尼停药。
  • 这些数据表明托沃拉非尼可能是治疗 BRAF 改变的复发/难治性 pLGG 的有效疗法。 ClinicalTrials.gov 注册:NCT04775485。

治疗前情绪困扰与黑色素瘤患者新辅助免疫检查点阻断反应的关联

Association between pretreatment emotional distress and neoadjuvant immune checkpoint blockade response in melanoma. Nat Med

ICI反应的肿瘤外因素

  • 对于 IIIB-D 期黑色素瘤的治疗,新辅助免疫检查点阻断 (ICB) 的效果优于辅助 ICB,但潜在的反应生物标志物,如干扰素-γ (IFNγ) 特征和肿瘤突变负荷 (TMB) 还不够。临床前研究表明,情绪困扰 (ED) 可通过 β-肾上腺素能或糖皮质激素信号传导对抗肿瘤免疫反应产生负面影响
  • 我们进行了事后分析,评估 PRADO 2 期试验 (NCT02977052) 中 IIIB-D 期黑色素瘤患者治疗前 ED 与新辅助 ICB 治疗后临床反应之间的关联。欧洲癌症研究与治疗组织的情绪功能量表用于识别 ED 患者 (n = 28) 与非 ED 患者 (n = 60)。
  • 调整 IFNγ 特征和 TMB 后,治疗前 ED 与主要病理反应降低(46% 对比 65%,调整后比值比 0.20,P = 0.038)显着相关,2 年无复发生存率降低(74% 对比 91%,调整后比值比 0.20,P = 0.038)。调整 IFNγ 特征后,风险比 3.81,P = 0.034),并且 2 年无远处转移生存率降低(78% 与 95%,调整后的风险比 4.33,P = 0.040)。对基线患者样本的 RNA 测序分析无法确定与这些结果减少相关的明确的 β-肾上腺素能或糖皮质激素驱动机制。
  • 治疗前 ED 可能是与黑色素瘤新辅助 ICB 后临床反应相关的一个标志物,值得进一步研究。 ClinicalTrials.gov 注册:NCT02977052。

镰状细胞病基因治疗后造血干细胞的克隆选择

Clonal selection of hematopoietic stem cells after gene therapy for sickle cell disease. Nat Med

英国威康桑格研究所

  • 基因疗法(GT)为镰状细胞病(SCD)患者提供了一种潜在的治愈性治疗选择;然而,GT 临床试验中骨髓恶性肿瘤的发生引起了人们的关注,并提出了几种假设的机制。
  • 在这里,我们使用全基因组测序来追踪 6 名 SCD 患者在 GT 前后时间点的造血干细胞 (HSC),以绘制基因修饰和未修饰 HSC 的体细胞突变和克隆图谱。 GT 之前,系统发育树是高度多克隆的,并且在某些(但不是全部)患者中,每个细胞的突变负担有所升高。 GT后,在基因修饰或未修饰的细胞中未发现克隆扩增;然而,在基因修饰和未修饰的细胞中观察到与骨髓肿瘤或克隆性造血相关的潜在驱动突变(尤其是 DNMT3A 和 EZH2 突变克隆)的频率增加,表明 GT 期间突变克隆的正选择。
  • 这项工作揭示了 HSC 克隆动态和 SCD 中 GT 后的突变景观,强调了一些含有预先存在的驱动突变的 HSC 的适应性增强。未来的研究应该确定突变克隆的长期命运,包括对与骨髓肿瘤相关的扩张的任何贡献。

基于人工智能的病理学作为肝细胞癌患者对 atezolizumab-bevacizumab 敏感性的生物标志物:一项多中心回顾性研究

Artificial intelligence-based pathology as a biomarker of sensitivity to atezolizumab-bevacizumab in patients with hepatocellular carcinoma: a multicentre retrospective study. Lancet Oncol

  • 背景:阿特珠单抗联合贝伐珠单抗(阿特珠单抗-贝伐珠单抗)的临床益处仅在部分肝细胞癌患者中观察到,需要开发生物标志物来改进治疗策略。通过分子生物学分析技术评估的阿特朱单抗-贝伐单抗反应特征 (ABRS) 已被证明与治疗开始后的无进展生存期相关。我们研究的主要目标是开发一种人工智能 (AI) 模型,能够直接从组织学切片中估计 ABRS 表达,并评估模型预测是否与无进展生存期相关
  • 方法:在这项多中心回顾性研究中,我们开发了一个模型(ABRS 预测;ABRS-P),该模型源自之前发布的聚类约束注意力多实例学习(或 CLAM)流程。我们使用癌症基因组图谱(接受手术切除治疗的患者,n=336)的多中心数据集训练了适合回归分析的模型。 ABRS-P 模型在来自肝细胞癌患者的两个独立系列样本上进行了外部验证(手术切除系列,n=225;活检系列,n=157)。该模型的预测价值在来自接受阿特朱单抗-贝伐单抗治疗的多中心肝细胞癌患者队列(n=122)的一系列活检样本中得到进一步测试。研究中的所有样本均来自成年人(年龄≥18岁)。验证集的采样时间为 2008 年 1 月 1 日至 2023 年 1 月 1 日。对于多中心验证集,主要目标是评估高 ABRS-P 值与低 ABRS-P 值之间的关联,相对于交叉验证中值分割阈值定义第一个活检系列,治疗开始后无进展生存。最后,我们进行了空间转录组学并将预测热图与原位表达谱进行匹配。
  • 结果:在 840 名样本患者中,641 名 (76%) 为男性,199 名 (24%) 为女性。在开发和验证数据集中,肝细胞癌的危险因素包括酒精摄入、乙型和丙型肝炎病毒感染以及非酒精性脂肪肝炎。在开发系列中使用交叉验证,ABRS-P 值和 ABRS 评分(ABRS 基因的平均表达)之间的平均 Pearson 相关性为 r=0·62 (SD 0·09;平均值 p<0·0001,SD<0 ·0001)。 ABRS-P 在外部验证系列(手术切除系列,r=0·60 [95% CI 0·51-0·68],p<0·0001;活检系列,r=0·53 [0 ·40-0·63],p<0·0001)。在接受 atezolizumab-bevacizumab 治疗的 122 名患者中,治疗开始后,ABRS-P 高肿瘤患者 (n = 74) 的中位无进展生存期明显长于 ABRS-P 低肿瘤患者 (n = 48) (12个月[95% CI 7-未达到] vs 7 个月[4-9];p=0·014)。空间转录组学显示,与具有低 ABRS-P 值的区域相比,在具有高 ABRS-P 值的肿瘤区域中,ABRS 评分显着更高,同时各种其他免疫效应器的上调。
  • 解释:我们的研究表明,应用于肝细胞癌数字切片的人工智能能够作为接受阿特朱单抗-贝伐单抗治疗的患者无进展生存期的生物标志物。这种方法可用于开发廉价且快速的靶向治疗生物标志物。人工智能热图与空间转录组学的结合提供了对与预测相关的分子特征的洞察。这种方法可以应用于其他癌症或疾病,并提高对驱动治疗反应的生物机制的理解。

新型四价 HPV 疫苗在印度 9-14 岁女孩和男孩中的免疫原性和安全性与现有四价 HPV 疫苗在印度 15-26 岁女性中的免疫原性和安全性:一项随机、主动对照、多中心、2/3 期试验

Immunogenicity and safety of a new quadrivalent HPV vaccine in girls and boys aged 9-14 years versus an established quadrivalent HPV vaccine in women aged 15-26 years in India: a randomised, active-controlled, multicentre, phase 2/3 trial. Lancet Oncol

  • 背景:为了满足全球消除宫颈癌的努力,需要更广泛的负担得起且容易获得的人乳头瘤病毒(HPV)疫苗。我们的目的是评估印度血清研究所 (SIIPL) 开发和生产的四价 HPV 疫苗(针对 HPV 6、11、16 和 18 型)的免疫原性和安全性。我们在此报告 9-14 岁群体的结果。
  • 方法:这项随机、主动对照、2/3 期试验在印度 12 家三级护理医院进行。年龄9-14岁或15-26岁、无HPV疫苗接种史的健康参与者有资格参加。通过使用中央计算机生成的时间表和区块随机化(区块大小为 2、4、6 和 8),通过交互式网络响应系统对女性参与者进行随机分配 (1:1),以接受 SIIPL 四价 HPV 疫苗(Cervavac;SIIPL,印度浦那)或对照四价 HPV 疫苗(Gardasil;Merck Sharp & Dohme,哈莱姆,荷兰)。参与者、研究人员、实验室技术人员和申办者对女性参与者的治疗分配情况不知情。男性参与者以开放标签方式接种 SIIPL 四价 HPV 疫苗。在 9-14 岁的队列中,研究疫苗按两剂计划(第 0 天和第 6 个月)肌肉注射,在该队列中按三剂计划(第 0 天、第 2 个月和第 6 个月)肌肉注射年龄15-26岁。最后一次给药后 30 天,使用多重 ELISA 评估免疫原性。主要结果是,SIIPL 四价 HPV 疫苗在女孩和男孩(9-14 岁)中产生的针对 HPV 6、11、16 和 18 型抗体的几何平均滴度 (GMT) 方面的免疫反应的非劣效性年)与修改后的按方案人群(即每个指定治疗组接受所有剂量的研究疫苗并且每天都接种疫苗的所有参与者)中 15-26 岁女性在第 7 个月时使用对照四价 HPV 疫苗产生的 GMT最后一次给药后的 0 个月和 1 个月免疫原性测量,遵循方案定义的窗口期,没有重大方案偏差)。如果 GMT 比率的 98·75% CI 的下限为 0·67 或更高,则确定非劣效性。对所有入组并接受至少一剂研究疫苗的参与者评估了引起的不良事件(每次接种后 7 天内)和未经请求的不良事件(最后一剂后最多 30 天)发生的共同主要结果。该试验已在印度临床试验注册中心注册(CTRI/2018/06/014601),长期随访正在进行中。
  • 2018 年 9 月 20 日至 2021 年 2 月 9 日期间,对 2341 人进行了筛查,其中 2307 名符合条件的人登记并接种了疫苗:9-14 岁队列中有 1107 名(738 名女孩和 369 名男孩),1200 名(819 名女性)和 381 名男性),年龄在 15-26 岁之间。没有收集种族或民族数据。 SIIPL 四价 HPV 疫苗组的 350 名女孩和 349 名男孩以及比较疫苗组的 338 名女性被纳入修改后的符合方案人群中,用于主要终点分析。 SIIPL 四价 HPV 疫苗组中女孩的中位随访时间为 221 天 (IQR 215-231),男孩的中位随访时间为 222 天 (217-230),比较疫苗组中女孩的中位随访时间为 223 天 (216-232)。对照组的女性为 222 天(216-230 天)。
  • 与接受对照疫苗的女性相比,接受 SIIPL 四价 HPV 疫苗的女孩和男孩的 GMT 比率并不较差:对于 6 型 HPV,女孩的 GMT 比率为 1·97 (98·75% CI 1·67-2·32) , 1·63 (1·38-1·91) 用于 HPV 11 型,1·90 (1·60-2·25) 用于 HPV 16 型,2·16 (1·79-2·61) 用于 HPV 18 型。对于男孩,6 型 HPV 的 GMT 比率为 1·86 (1·57-2·21),11 型 HPV 的 GMT 比率为 1·46 (1·23-1·73),1·62 (1·36) -1·94) 用于 HPV 16 型,1·80 (1·48-2·18) 用于 HPV 18 型。安全人群包括所有 1107 名参与者(SIIPL 四价 HPV 疫苗组中的 369 名女孩和 369 名男孩,以及比较组中有 369 名女孩)。
  • SIIPL 疫苗组 369 名女孩中的 176 名女孩(48%)、369 名男孩中的 124 名男孩(34%)以及对照疫苗组 369 名女孩中的 179 名女孩(49%)发生了不良事件。每次给药后 7 天内未发生 3-4 级不良事件。 SIIPL 疫苗组中有 143 名女孩(39%)和 147 名男孩(40%)发生了未经请求的不良事件,而对照疫苗组中有 143 名女孩(39%)发生了未经请求的不良事件。最常见的 3 级主动不良事件是登革热,SIIPL 疫苗组有 1 名女孩(<1%),对照组有 3 名女孩(1%)。没有出现 4 级或 5 级不良事件。 SIIPL 疫苗组中的三名 (1%) 女孩和三名 (1%) 男孩以及对照疫苗组中的五名 (1%) 女孩发生了严重不良事件。没有报告与疫苗相关的严重不良事件。没有出现与治疗相关的死亡。
  • 解释:我们观察到,与对照疫苗相比,SIIPL 四价 HPV 疫苗在 9-14 岁的女孩和男孩中产生了非劣效的免疫反应,并且安全性可接受。这些发现支持从比较疫苗到 SIIPL 四价 HPV 疫苗在年轻人群中的功效外推。 SIIPL 四价 HPV 疫苗的上市有助于满足全球对 HPV 疫苗的需求,并提高全球女孩和男孩的覆盖率。

(~ ̄▽ ̄)~ 靶向GEP预测脑膜瘤预后和放射治疗反应

Targeted gene expression profiling predicts meningioma outcomes and radiotherapy responses. Nat Med. full pdf

评分制定都是使用一些非常传统的方法

  • 手术是脑膜瘤(最常见的原发性颅内肿瘤)的主要治疗方法,但需要改进脑膜瘤风险分层,并且术后放疗的适应症存在争议。
  • 在这里,我们开发了一种靶向基因表达生物标志物,可以预测脑膜瘤的结果和放射治疗反应。我们利用 173 个脑膜瘤的发现队列,制定了 34 个基因表达风险评分,并对来自三大洲 12 个机构 (N = 1856) 的独立脑膜瘤(包括来自前瞻性临床试验的 103 个脑膜瘤)进行了该生物标志物的临床和分析验证。
  • 与临床验证队列中测试的所有其他系统 (N = 9) 相比,基因表达生物标志物改善了对局部复发(5 年曲线下面积 [AUC] 0.81)和总体生存(5 年 AUC 0.80)结果的辨别力。与世界卫生组织 2021 年护理标准相比,局部复发的曲线下面积增加了 0.11(95% 置信区间 [CI] 0.07-0.17,P < 0.001)。基因表达生物标志物识别出脑膜瘤受益于术后放疗(风险比 0.54,95% CI 0.37-0.78,P = 0.0001),并建议对 29.8% 的患者进行术后管理。
  • 总之,我们的结果确定了一种靶向基因表达生物标志物,可以改善脑膜瘤结果的辨别,包括预测术后放疗反应。

吡咯替尼 vs. 安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛一线治疗HER2+ 转移性乳腺癌 (PHILA) 患者

Pyrotinib versus placebo in combination with trastuzumab and docetaxel as first line treatment in patients with HER2 positive metastatic breast cancer (PHILA): randomised, double blind, multicentre, phase 3 trial. BMJ

中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肿瘤内科

  • 评估吡咯替尼(一种不可逆泛 HER 抑制剂)、曲妥珠单抗和多西他赛与安慰剂、曲妥珠单抗和多西他赛相比,对于未经治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌的疗效和安全性。
  • 设计:随机、双盲、安慰剂对照、多中心、3 期试验。地点:2019年5月6日至2022年1月17日期间,中国40个中心。参与者:590 名未经治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌女性患者(中位年龄 52 [四分位距 46-58]岁)。干预措施:符合条件的患者按照 1:1 的比例随机接受口服吡咯替尼(400 mg,每日一次)或安慰剂,均联合静脉注射曲妥珠单抗(第 1 周期为 8 mg/kg,后续周期为 6 mg/kg)和多西紫杉醇(75 mg/m2) 在每个 21 天周期的第一天。根据(新)辅助治疗中曲妥珠单抗的治疗史和激素受体状态对随机分组进行分层。患者、研究者和申办者的研究团队对治疗分配情况不知情。主要结局指标:主要终点是研究者评估的无进展生存期
  • 在 590 名随机患者中,297 名接受吡咯替尼、曲妥珠单抗和多西他赛治疗(吡咯替尼组),293 名接受安慰剂、曲妥珠单抗和多西他赛治疗(安慰剂组)。截至 2022 年 5 月 25 日数据截止,中位随访时间为 15.5 个月。吡咯替尼组的中位无进展生存期显着长于安慰剂组(24.3(95% 置信区间 19.1 至 33.0)个月 vs 10.4(9.3 至 12.3)个月;风险比 0.41(95% 置信区间)区间0.32至0.53);单侧P<0.001)。
  • 吡咯替尼组 297 名患者中有 267 名(90%)报告了 3 级或以上治疗相关不良事件,安慰剂组 293 名患者中有 224 名(76%)报告了治疗相关不良事件。吡咯替尼组未发生治疗相关死亡,安慰剂组发生 1 例(<1%;糖尿病高渗性昏迷)治疗相关死亡。生存和毒性仍在评估中,并需要更长时间的随访。
  • 与安慰剂、曲妥珠单抗和多西他赛相比,吡咯替尼、曲妥珠单抗和多西他赛在未经治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者中显示出优越性,可显着改善无进展生存期。毒性是可控的。研究结果支持这种双重抗 HER2 方案作为该患者群体的替代一线治疗选择。试验注册:ClinicalTrials.gov NCT03863223。

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其它类

系列研究-细胞过度生长触发衰老

Genome homeostasis defects drive enlarged cells into senescence. Mol Cell

瑞士生物化学研究所

  • 细胞衰老是指细胞周期停滞的不可逆状态,在衰老和癌症生物学中发挥着重要作用。由于衰老与细胞大小增加有关,因此我们使用可逆的细胞周期停滞与生长速率调节相结合来研究过度生长如何影响增殖。
  • 我们发现增大的细胞会上调 p21,从而限制细胞周期的进展。重新进入细胞周期的细胞会遇到复制应激,这种应激在生理大小的细胞中可以很好地耐受,但会在增大的细胞中引起严重的 DNA 损伤,最终导致有丝分裂失败和永久性细胞周期退出。
  • 我们证明,增大的细胞无法将 53BP1 和其他非同源末端连接 (NHEJ) 机制募集到 DNA 损伤位点,也无法强有力地启动 DNA 损伤依赖性 p53 信号传导,从而使它们对基因毒性应激高度敏感
  • 我们认为,受损的 DNA 损伤反应会导致增大的细胞发生持续的复制获得性损伤,最终导致细胞分裂失败和永久的细胞周期退出。

系列研究-细胞过度生长触发衰老

Oncogenic signals prime cancer cells for toxic cell overgrowth during a G1 cell cycle arrest. Mol Cell

英国雅基伍德癌症中心

  • CDK4/6抑制剂是一种卓越的抗癌药物,可以将肿瘤细胞阻滞在G1期并诱导其衰老,同时对健康组织仅产生相对轻微的毒性。他们如何机械地实现这一目标尚不清楚。
  • 我们在此表明,肿瘤细胞特别容易受到 CDK4/6 抑制的影响,因为在 G1 停滞期间,致癌信号会驱动毒性细胞过度生长这种过度生长会阻止 G1 期的进展或在随后的 S 期和有丝分裂期间诱导基因毒性损伤,从而导致永久性细胞周期退出
  • 抑制或恢复汇聚到 mTOR 上的致癌信号可以挽救癌细胞的过度生长、DNA 损伤和细胞周期退出。相反,在非转化细胞中诱导致癌信号可以驱动这些毒性表型并使细胞对 CDK4/6 抑制敏感。
  • 总之,这表明细胞周期停滞和致癌细胞生长是一种合成的致命组合,CDK4/6 抑制剂利用它来诱导肿瘤特异性毒性。

系列研究-细胞过度生长触发衰老

CDK4/6 inhibitor-mediated cell overgrowth triggers osmotic and replication stress to promote senescence. Mol Cell

英国雅基伍德癌症中心

  • 细胞大小的异常增加与衰老和细胞周期退出有关。过度生长促使细胞退出细胞周期的机制仍然未知。
  • 我们使用 CDK4/6 抑制剂来解决这个问题,该抑制剂将细胞阻滞在 G0/G1 期,并被许可用于治疗晚期 HR+/HER2- 乳腺癌。我们证明 CDK4/6 抑制的细胞在 G0/G1 期间过度生长,导致 p38/p53/p21 依赖性细胞周期退出
  • 细胞周期退出是由双相 p21 诱导触发的。第一个 p21 波是由渗透压引起的,导致 p38 和大小依赖性的 p21 积累。 CDK4/6 抑制剂清除导致一些细胞进入 S 期。过度生长的细胞会经历复制应激,导致第二次 p21 波,促进细胞周期从 G2 或随后的 G1 退出。
  • 我们提出 p21 的水平整合来自过度生长触发的应激的信号来决定细胞的命运。该模型解释了肥大如何导致衰老以及为什么 CDK4/6 抑制剂对患者具有持久的作用。

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活跃的生长信号促进衰老和癌细胞对 CDK7 抑制的敏感性

Active growth signaling promotes senescence and cancer cell sensitivity to CDK7 inhibition. Mol Cell

挺有意思的发现

  • 肿瘤生长是由持续的细胞生长和增殖驱动的。细胞周期蛋白依赖性激酶 7 (CDK7) 在激活有丝分裂 CDK 和全局基因表达中的作用使其成为癌症治疗的有吸引力的靶标。然而,是什么让癌细胞对 CDK7 抑制 (CDK7i) 特别敏感仍不清楚
  • 在这里,我们证明 samuraciclib 的 CDK7i 会诱导永久的细胞周期退出,即衰老,而不会促进 DNA 损伤信号传导或细胞死亡
  • 化学遗传学全基因组 CRISPR 敲除筛选发现,活跃的 mTOR(雷帕霉素哺乳动物靶标)信号传导可促进 samuraciclib 诱导的衰老。 mTOR 抑制会降低 samuraciclib 的敏感性,并且 mTOR 依赖性生长信号传导的增加与癌细胞系的敏感性相关。将 PIK3CA 中的促生长突变恢复为野生型会降低对 CDK7i 的敏感性。
  • 我们的工作证实,仅增强生长就能促进 CDK7i 敏感性,这解释了为什么某些癌症比正常生长的细胞对 CDK 抑制更敏感。

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信号驱动凝结物的定向扰动

Targeted perturbation of signaling-driven condensates. Mol Cell

  • 生物分子凝聚体已成为细胞中的主要组织原理。然而,人们对冷凝物的形成、维持和溶解仍然知之甚少。转录机制在关键细胞识别基因处划分成生物分子凝聚体以激活这些基因。
  • 在这里,我们报告了 WNT 激活的 β-连环蛋白凝聚物的特定扰动,该扰动破坏了致癌信号传导。我们在人类癌细胞中使用活细胞凝聚物成像方法来发现 FOXO 和 TCF 衍生肽,它们特异性抑制 DNA 上 β-连环蛋白凝聚物的形成,扰乱细胞中核 β-连环蛋白凝聚物,并抑制 β-连环蛋白驱动的转录激活和结直肠癌细胞的生长。我们证明这些肽与通常驱动冷凝物形成的同型分子间相互作用竞争。
  • 利用这个框架,我们开发的短肽可以特异性干扰 Hippo 途径中 YAP 和 TAZ 的冷凝物和转录激活
  • 我们提出了一种“单体饱和”模型,其中短相互作用肽可用于特异性抑制疾病中与冷凝物相关的转录。

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急性呼吸衰竭和医院获得性肺炎中强大的气道微生物特征

Robust airway microbiome signatures in acute respiratory failure and hospital-acquired pneumonia. Nat Med. full pdf

比较典型的组学临床转化研究

  • 呼吸道微生物失调与危重患者的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和医院获得性肺炎(HAP)有关。然而,我们缺乏可重复的呼吸道微生物组特征,无法增加我们对这些病症和潜在治疗方法的了解。
  • 在这里,我们分析了 2,177 份呼吸道样本的 16S rRNA 测序数据,这些样本收集自 1,029 名危重患者(21.7% 患有 ARDS,26.3% 患有 HAP)和 327 名健康对照者,这些样本源自 17 项已发表的研究。在对个体患者数据进行数据协调和汇总后,我们确定了与 ARDS、HAP 和长时间机械通气相关的微生物群特征。 HAP 和长时间机械通气的微生物群特征是健康呼吸道样本中典型的核心微生物群的消耗,而 ARDS 微生物群特征的特征是潜在致病性呼吸道微生物(包括假单胞菌和葡萄球菌)的富集。
  • 使用机器学习模型,我们确定了具有临床信息的三因素和四因素特征,可以相对较高的准确度预测 ARDS、HAP 和长时间机械通气(曲线下面积分别为 0.751、0.72 和 0.727)。我们在一个由 136 名接受机械通气的患者组成的独立前瞻性队列中验证了这些特征,发现具有与 ARDS、HAP 或长时间机械通气相关的微生物组特征的患者比缺乏这些特征的患者成功拔管的时间更长(风险比为 1.56(95%)置信区间 (CI) 分别为 1.07-2.27)、1.51 (95% CI 1.02-2.23) 和 1.50 (95% CI 1.03-2.18)。
  • 因此,我们定义并验证了与 ARDS 和 HAP 相关的稳健的呼吸道微生物组特征,这可能有助于确定危重患者微生物组治疗调节的有希望的靶点。

HIV-1 中和的动态和持久性由病毒复制决定

Dynamics and durability of HIV-1 neutralization are determined by viral replication. Nat Med

  • 预防感染的人类免疫缺陷病毒 1 型 (HIV-1) 中和抗体 (nAb) 是 HIV 疫苗发现的主要目标。但由于目前还没有产生 nAb 的疫苗,只有来自 HIV-1 中和者(自然产生广泛且有效的 nAb 的 HIV-1 感染者)的数据才能了解人类 nAb 反应的动态和持久性,这些知识对于未来 HIV-1 疫苗方案的设计。
  • 为了解决这个问题,我们评估了 2,354 名接受或未接受抗逆转录病毒治疗 (ART) 的 HIV-1 患者的 HIV-1 中和免疫球蛋白 G (IgG)。感染非进化枝 B 病毒、CD4+ T 细胞计数 <200 µl-1、停止 ART 和停止 ART 时间较长是更有效和更广泛的中和的独立预测因素。在纵向分析中,我们发现无病毒血症或低水平病毒血症个体的 nAb 半衰期分别为 9.3 年和 16.9 年,而新开始 ART 的个体的 nAb 半衰期为 4.0 年。最后,在一种有效的 HIV-1 中和剂中,我们在 ART 开始后发现血清 nAb 和编码 nAb 的记忆 B 细胞的比例较低,这表明抗原撤除后中和血清活性的降低是由于 nAb 水平较低。
  • 这些结果共同表明,即使抗原水平较低,HIV-1 中和反应也可以持续数年,这表明 HIV-1 疫苗可能会引发持久的 nAb 反应。

非抑制性 HIV-1 病毒血症的病毒和宿主介质

Viral and host mediators of non-suppressible HIV-1 viremia. Nat Med

  • 非抑制性 HIV-1 病毒血症 (NSV) 被定义为抗逆转录病毒治疗 (ART) 后持续出现低水平病毒血症,且没有证据表明不遵守 ART 或存在显着耐药性。解开 NSV 背后的机制将拓宽我们对 HIV-1 持久性的理解。
  • 在这里,我们分析了 8 名接受 ART 治疗的 NSV 个体(88% 男性)的血浆病毒序列,结果表明,它们由大克隆组成,但在纵向样本中没有病毒随时间进化的证据。我们将与血浆 HIV-1 RNA 序列匹配的原病毒定义为“生产者原病毒”,将那些不匹配的原病毒定义为“非生产者原病毒”。非抑制性病毒血症是由生产者原病毒的扩大克隆引起的,这些克隆明显大于 ART 抑制个体的基因组完整的原病毒库。生产者原病毒的整合位点在激活 H3K36me3 表观遗传标记附近富集。 NSV 参与者的 CD4+ T 细胞表现出抗凋亡基因的上调以及促凋亡和 I/II 型干扰素相关途径的下调。此外,与未经治疗且病毒载量相似的病毒血症控制者相比,患有 NSV 的参与者表现出明显较低的 HIV 特异性 CD8+ T 细胞反应。
  • 我们确定了 NSV 的潜在关键宿主和病毒介质,它们可能代表破坏 HIV-1 持久性的目标。

通过自监督图像增强显微镜进行生物友好的长期亚细胞动态记录

Bio-friendly long-term subcellular dynamic recording by self-supervised image enhancement microscopy. Nat Methods

  • 荧光显微镜已成为揭示细胞和细胞器动态调控不可或缺的工具。然而,在平衡高帧速率、长期记录和低光毒性的联合要求时,随机噪声本质上限制了光学询问质量并加剧了观察保真度。
  • 在这里,我们提出了 DeepSeMi,一种基于自监督学习的去噪框架,能够在各种条件下将信噪比提高 12 dB 以上。通过引入新设计的偏心盲点卷积滤波器,DeepSeMi 可以在不损失时空分辨率的情况下有效地对图像进行去噪。与共焦显微镜相结合,DeepSeMi 可以在数万帧的高帧速率下记录四种颜色的细胞器相互作用,在半天内监测迁移体和回缩体,并在数千帧上对超光毒性敏感的盘基网柄菌细胞进行成像。通过对各种样本和仪器的全面验证,我们证明 DeepSeMi 是一种打破散粒噪声限制的多功能且生物相容的工具。

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通过数据驱动的增强型超分辨率径向波动实现高保真 3D 活细胞纳米镜检查

High-fidelity 3D live-cell nanoscopy through data-driven enhanced super-resolution radial fluctuation. Nat Methods

  • 活细胞超分辨率显微镜能够在衍射极限以下对生物结构动力学进行成像。在这里,我们提出了增强型超分辨率径向波动 (eSRRF),与原始 SRRF 方法相比,显着提高了图像保真度和分辨率。 eSRRF 结合了基于数据本身的自动参数优化,可以深入了解分辨率和保真度之间的权衡。
  • 我们在一系列成像模式和生物系统中展示了 eSRRF。值得注意的是,我们通过将 eSRRF 与多焦点显微镜相结合,将其扩展到三个维度。这实现了活细胞体积超分辨率成像,采集速度约为每秒 1 体积。
  • eSRRF 提供了一种易于使用的超分辨率方法,可在不同实验条件下最大限度地提取信息,同时最大限度地减少伪影。其最佳参数预测策略是可推广的,朝着超分辨率显微镜中的无偏和优化分析迈进。

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(~ ̄▽ ̄)~ 用于连续生理监测的无线宽带声机械传感系统

Wireless broadband acousto-mechanical sensing system for continuous physiological monitoring. Nat Med

美国伊利诺伊州埃文斯顿西北大学奎里·辛普森生物电子研究所。

挺特别的研究

  • 人体会产生各种形式的微妙宽带声机械信号,其中包含有关心肺和胃肠健康的信息,具有连续生理监测的潜在应用。现有的设备选项(从数字听诊器到惯性测量单元)提供了有用的功能,但也存在一些缺点,例如测量位置有限,无法进行连续的纵向跟踪,并将其使用限制在受控环境中。
  • 在这里,我们提出了一种无线宽带声学机械传感网络,它规避了这些限制,并提供有关体内缓慢运动、消化活动、呼吸音和心动周期等过程的信息,所有这些都具有临床级的准确性,并且独立于环境声音的伪影。该系统还可以对胃肠道过程和进出肺部的气流的动态进行时空映射。为了证明该系统的功能,我们用它来监测新生儿重症监护病房 (n = 15) 中新生儿的受限呼吸气流和肠道蠕动,并评估接受胸外科手术的患者 (n = 55) 的区域肺功能。这种宽带声机械传感系统有潜力通过在临床和非临床环境中持续监测生理信号来帮助减轻心肺不稳定性并管理患者的疾病进展。

从人多能干细胞产生蓝斑去甲肾上腺素神经元

Generation of locus coeruleus norepinephrine neurons from human pluripotent stem cells. Nat Biotechnol

  • 中枢去甲肾上腺素(NE)神经元主要位于蓝斑(LC),与多种精神疾病和神经退行性疾病有关,是药物发现的新兴目标。
  • 我们开发了一种从人类多能干细胞产生 40-60% 人类 LC-NE 神经元的方法。该方法取决于我们对调节背菱核 1 (r1) 祖细胞中 LC-NE 转录因子的 ACTIVIN A 的鉴定。
  • 体外生成的人类 LC-NE 神经元表现出广泛的轴突树枝化;释放和摄取NE;并表现出对 CO2 反应的起搏器活性、钙振荡和化学感受器活性。多个时间点的单核 RNA 测序 (snRNA-seq) 分析证实了 NE 细胞身份,并揭示了从后脑祖细胞通过表达 ASCL1 的前体阶段到 NE 神经元的分化轨迹。用 NE 传感器设计的 LC-NE 神经元可靠地报告了 NE 的细胞外水平。
  • 功能性人类 LC-NE 神经元的可用性使得能够研究它们在精神疾病和神经退行性疾病中的作用,并为治疗开发提供工具。

整合的载体基因组可能有助于 AAV 给药后在灵长类动物肝脏中的长期表达

Integrated vector genomes may contribute to long-term expression in primate liver after AAV administration. Nat Biotechnol. full html

  • 基于肝脏的腺相关病毒(AAV)基因疗法的开发面临着转基因表达效率和持久性有限的担忧。我们对静脉注射 AAV8 和 AAVrh10 载体超过 2 年的非人灵长类动物进行了评估,以更好地确定影响性能的转导机制。
  • 尽管表达在前 90 天下降,达到较低但稳定的稳态,但实现了非免疫原性转基因的高转导。超过 10% 的肝细胞含有载体 DNA 的单核结构域,尽管转基因表达丧失,但该结构域仍然存在。使用免疫原性转基因观察到载体 DNA 和 RNA 的更大减少。在不接近肝细胞癌相关基因的广泛分布的基因座中,在十分之一的细胞中检测到载体序列的基因组整合,包括复杂的多联体结构。
  • 我们的研究表明,灵长类动物肝细胞中 AAV 介导的转基因表达发生在两个阶段:来自游离基因组的高但短暂的表达,随后是低得多但稳定的表达,可能来自整合载体。

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用于治疗帕金森病引起的运动缺陷的脊髓神经假体

A spinal cord neuroprosthesis for locomotor deficits due to Parkinson’s disease. Nat Med

  • 患有晚期帕金森病 (PD) 的人经常患有使人衰弱的运动缺陷,而这种缺陷对目前可用的疗法具有抵抗力。
  • 为了缓解这些缺陷,我们开发了一种以闭环方式运行的神经假体,其目标是支配腰骶段的背根进入区,以重现行走过程中腰骶脊髓的自然时空激活。我们首先在非人类灵长类动物模型中开发了这种神经假体,该模型复制了帕金森病引起的运动缺陷。这种神经假体不仅减轻了运动缺陷,还恢复了该模型的熟练行走能力。
  • 然后,我们将神经假体植入一名有 30 年 PD 病史的 62 岁男性体内,该男性出现严重的步态障碍和频繁跌倒,目前可用的疗法在医学上难以治愈。我们发现,神经假体与丘脑底核的深部脑刺激和多巴胺能替代疗法协同相互作用,以减轻不对称性并促进更长的步态,改善平衡并减少步态冻结。
  • 这种神经假体为减轻帕金森病患者运动缺陷的严重程度开辟了新的视角。

使用 DEQSeq 对进化的 DNA 编辑酶进行大规模定量

Quantification of evolved DNA-editing enzymes at scale with DEQSeq. Genome Biol

  • 我们引入了 DEQSeq,一种纳米孔测序方法,可以合理地从定向分子进化实验中选择有利的基因组编辑酶。 DEQSeq 能够同时捕获全长序列、编辑效率和数千种进化酶的特异性,简化了识别最有价值的变体以供进一步研究和应用的过程。
  • 我们将 DEQSeq 应用于 Cas12f-ABE 和设计重组酶的进化文库,识别具有改进特性的变体以供未来应用。
  • 我们的结果表明 DEQSeq 是加速酶发现和推进基因组编辑研究的强大工具。

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用于细胞多重检测的适应性开启成熟 (ATOM) 荧光生物传感器

Adaptable, turn-on maturation (ATOM) fluorescent biosensors for multiplexed detection in cells. Nat Methods

  • 生物传感器设计的一个巨大挑战是开发一个基于单分子荧光蛋白的平台,该平台可以轻松适应识别所选目标
  • 在这里,我们创建了一系列适应性强的启动成熟(ATOM)生物传感器,由插入荧光蛋白的单体(在两个位置之一循环排列)或纳米抗体(在三个位置之一循环排列)组成。三个表面环。对共表达青色、黄色和红色 ATOM 传感器的活人类细胞进行多重成像,检测到专门定位于各个亚细胞区室的生物传感器目标。
  • 荧光激活涉及配体依赖性发色团成熟,细胞内开启比率高达 62 倍,体外开启比率高达 100 倍。内质网和线粒体定位的 ATOM 传感器检测到针对这些细胞器的配体。
  • ATOM 设计通过插入不同荧光蛋白的三个单体和一个纳米抗体进行了验证,这表明可以快速生成定制的 ATOM 传感器。

与原住民共同开展健康研究

Coproducing health research with Indigenous peoples. Nat Med

  • 健康研究的联合产出代表了参与式方法领域的重要进步,该方法在过去的五年中不断发展。这种向协作方法的转变强调学术研究人员及其合作伙伴之间的共享控制,从而对研究过程产生更平衡的影响。这种转变不仅提高了研究和生成证据的质量,而且增加了成功实施的可能性。对于土著人民来说,共同开展的研究代表了一项重要的发展,使他们能够从单纯的研究“主题”转变为该过程的积极控制者,包括解决过去的榨取和压迫行为。
  • 在这篇综述中,我们探讨了与土著人民的研究合作是如何发展的。 “本土转向”包含共享控制的概念,同时也考虑互惠原则、西方和本土知识体系的不可通约性、不同的道德标准、战略和政治差异以及过程和结果的更广泛影响。
  • 为了说明这些想法,我们提供了涉及新西兰毛利社区的例子,并提出了进一步进展的建议。

机器学习/组学类

DriverDBv4:用于癌症驱动基因研究的多组学集成数据库

DriverDBv4: a multi-omics integration database for cancer driver gene research. Nucleic Acids Res

  • 高通量技术的进步为研究人员提供了广泛的多组学数据,从而深入了解癌症生物学的复杂情况。然而,传统的统计模型和数据库不足以在多组学框架内解释这些高维数据。
  • 为了解决这一限制,我们引入了 DriverDBv4,这是 DriverDB 癌症驱动基因数据库 (http://driverdb.bioinfomics.org) 的更新迭代。此更新版本提供了几项重大增强:(i) 队列数量从 33 个增加到 70 个,涵盖约 24 000 个样本; (ii) 纳入蛋白质组学数据,扩充现有的组学数据类型,从而扩大分析范围; (iii) 实施多种多组学算法来识别癌症驱动因素; (iv) 新的可视化功能旨在简洁地总结高上下文数据,并重新设计现有部分以适应不断增加的数据集量;(v) 定制分析中的两个新功能,专门为多组学驱动识别和亚组表达分析而设计。
  • DriverDBv4 有助于对不同癌症类型的多组学数据进行全面解释,从而丰富对癌症异质性的理解并帮助开发个性化临床方法。该数据库旨在促进对癌症多方面性质的更细致的了解。

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无细胞多组学分析揭示了胃肠道癌症患者血液中的潜在生物标志物

Cell-free multi-omics analysis reveals potential biomarkers in gastrointestinal cancer patients’ blood. Cell Rep Med

  • 在癌症进展过程中,致瘤和免疫信号通过循环分子传播,例如血液中的游离 DNA (cfDNA) 和游离 RNA (cfRNA)。到目前为止,尚未对它们在胃肠道癌症中进行全面研究。在这里,我们分析了结直肠癌患者和胃腺癌患者的 4 类无细胞组学数据,然后分析了 15 种类型的基因组、表观基因组和转录组变异。
  • 我们发现,与单组学数据相比,多组学数据更适合癌症基因的检测。特别是,在检测率、丰富的功能通路等方面,cfRNA 比 cfDNA 更敏感、信息更丰富。此外,我们还发现了一些在癌症患者中受到抑制的外周免疫特征。具体来说,我们建立了 γδ-T 细胞评分和癌症相关成纤维细胞 (CAF) 评分,提供对癌症分期和生存等临床状态的深入了解。
  • 总的来说,我们揭示了一种无细胞多分子景观,可用于个性化癌症治疗中的血液监测。

侵袭性 GBM 细胞的多组学筛选揭示了可靶向的转硫途径改变

Multi-omic screening of invasive GBM cells reveals targetable transsulfuration pathway alterations. J Clin Invest

  • 虽然胶质母细胞瘤的不良预后是由一部分肿瘤细胞的侵袭引起的,但人们对这些细胞内促进侵袭的代谢变化知之甚少
  • 我们集成了空间可寻址水凝胶生物材料平台、患者定点活检和多组学分析,以定义侵袭性胶质母细胞瘤细胞的代谢驱动因素。
  • 代谢组学和脂质组学显示,在水凝胶培养的肿瘤和患者定点活检的侵袭前沿,氧化还原缓冲液、胱硫醚、己糖神经酰胺和葡萄糖神经酰胺含量升高,免疫荧光表明侵袭细胞中的活性氧 (ROS) 标记物升高。转录组学证实了水凝胶模型和患者肿瘤中侵袭前沿的 ROS 产生和反应基因上调。在肿瘤学 ROS 中,H2O2 在 3D 水凝胶球体培养物中特别促进胶质母细胞瘤侵袭。 CRISPR代谢基因筛选揭示了胱硫醚γ裂解酶(CTH),它在转硫途径中将胱硫醚转化为非必需氨基酸半胱氨酸,对于胶质母细胞瘤的侵袭至关重要。相应地,用外源半胱氨酸补充 CTH 敲低细胞可挽救侵袭。药理学 CTH 抑制可抑制胶质母细胞瘤侵袭,而 CTH 敲除可减缓体内胶质母细胞瘤侵袭。
  • 我们的研究强调了活性氧代谢在侵袭性胶质母细胞瘤细胞中的重要性,并支持进一步探索转硫途径作为机制和治疗靶点。

PD-L1 抑制剂 Benmeltobart (TQB2450) 免疫疗法和 VEGFR 抑制剂安罗替尼抗血管生成疗法用于治疗晚期三阴性乳腺癌后反应和生存的预测生物标志物

Predictive biomarkers of response and survival following immunotherapy with a PD-L1 inhibitor benmelstobart (TQB2450) and antiangiogenic therapy with a VEGFR inhibitor anlotinib for pretreated advanced triple negative breast cancer. Signal Transduct Target Ther

  • 在我们的 Ib 期试验(ClinialTrials.gov 标识符:NCT03855358)中,benmelstobart (TQB2450)(一种针对 PD-L1 的新型人源化 IgG1 抗体)加上抗血管生成多激酶抑制剂安罗替尼,在经过治疗的三阴性乳腺癌 (TNBC) 患者中表现出有希望的抗肿瘤活性。
  • 我们对基因组生物标志物进行了探索性分析,以探索与治疗反应和生存结果的关联。对治疗开始前和疾病进展后从外周血样本中收集的循环肿瘤 DNA (ctDNA) 进行靶向下一代测序 (NGS)。共有 31 名患者接受了靶向 NGS,并对 29 名患者的功能驱动突变进行了分析。最常见的突变是 TP53 (72%)、MLL3 (28%) 和 PIK3CA (17%)。
  • 当基于血液的肿瘤突变负荷 (bTMB) 截止值为每兆碱基 6.7 个突变时,低 bTMB 患者对安罗替尼加 TQB2450 表现出更好的反应(50% vs. 7%,P = 0.015),并获得了更大的 PFS 获益(7.3 vs. 4.1 个月,P = 0.012)比高 bTMB 的人长。在最大体细胞等位基因频率 (MSAF) 截止值为 10% 时,低 MSAF 表明客观反应更好(43% 与 20%),并且中位 PFS 显着更长(7.9 个月与 2.7 个月,P < 0.001)。与低 MSAF 和低 bTMB 患者相比,低 MSAF 和低 bTMB 患者对安罗替尼联合 TQB2450 的客观反应明显更好(70% vs 11%,P < 0.001),中位 PFS 显着更长(11.0 个月 vs 2.9 个月,P < 0.001)。
  • 我们的研究结果支持 MSAF 和 bTMB-MSAF 联合分类作为晚期 TNBC 患者基于免疫检查点抑制剂的治疗方案的预测生物标志物的未来研究和验证。

儿科 AML 治疗反应的纵向单细胞图谱

A longitudinal single-cell atlas of treatment response in pediatric AML. Cancer Cell. full html

摘要比较抽象,看不出啥

  • 儿童急性髓系白血病 (pAML) 的特点是细胞组成、驱动因素改变和预后异质。这种异质性的特征及其如何影响儿科患者的治疗反应仍有待研究。
  • 我们使用单细胞 RNA 测序和单细胞 ATAC 测序来分析 28 名代表不同 pAML 亚型的患者在诊断、缓解和复发时的情况
  • 诊断时,遗传亚群之间的细胞组成有所不同。复发后,无论亚型如何,细胞层次结构都会转变为更原始的状态。复发肿瘤中的原始细胞与诊断时的细胞不同,骨髓转录程序的代表性不足,而其他谱系程序的代表性过高。在一些患者中,这伴随着 B 淋巴样层次结构的出现。
  • 因此,我们的数据揭示了治疗后明显的亚型特异性可塑性的出现,并为潜在的可靶向过程提供信息。

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p53-DREAM 介导的细胞周期基因抑制的丧失是头颈癌淋巴结转移的驱动因素

Loss of p53-DREAM-mediated repression of cell cycle genes as a driver of lymph node metastasis in head and neck cancer. Genome Med

稍显划水的一篇文章

  • 背景:头颈癌(HNC)患者的预后很差,并且近几十年来几乎没有改善,部分原因是缺乏治疗选择。为了确定有效的治疗靶点,我们试图通过对转录组数据进行大规模系统分析来确定驱动转移和 HNC 进展的分子途径。
  • 方法:我们对 29 项基因表达研究(包括 2074 份原发性 HNC 活检)进行荟萃分析,以确定与生存和淋巴结转移 (LNM) 相关的基因和转录途径。为了了解这些基因在 HNC 中的生物学作用,我们通过整合来自分选细胞群的 scRNA-seq 和 bulk RNA-seq,确定了它们相关的癌症途径,以及在 HNC 肿瘤微环境中表达它们的细胞类型。
  • 结果:患者生存相关基因是异质的,包括不同肿瘤生物学过程的驱动因素:这些包括肿瘤内在过程,如上皮去分化和上皮间质转化,以及肿瘤微环境因素,如 T 细胞介导的免疫和癌症。相关的成纤维细胞活性。出乎意料的是,LNM 相关基因几乎普遍与恶性细胞内的上皮去分化相关。与 LNM 负相关的基因由在分化良好的恶性细胞内表达的鳞状上皮分化调节因子组成,而与 LNM 正相关的基因代表通常受到 p53-DREAM 途径抑制的细胞周期调节因子。这些 pro-LNM 基因在 TP53 突变和 HPV + ve HNC 的增殖恶性细胞中过度表达,并且与干细胞性密切相关,表明它们代表了转移前癌症干细胞样细胞的标记。 LNM 相关基因在高级口腔癌前病变中失调,并且在随着肿瘤级别进展的原发性 HNC 中进一步失调,在淋巴结转移中进一步失调。
  • 在 HNC 中,患者的生存受到多种生物过程的影响,并受到肿瘤免疫和基质微环境的强烈影响。相比之下,LNM 似乎主要由恶性细胞可塑性驱动,其特征是上皮去分化以及不依赖 EMT 的增殖和干细胞性。我们的研究结果推测,LNM 最初是由早期肿瘤发生过程中 p53-DREAM 介导的细胞周期基因抑制的丧失引起的。

(~ ̄▽ ̄)~ 基于主客体相互作用辅助纳米孔传感的肽测序

Peptide sequencing based on host-guest interaction-assisted nanopore sensing. Nat Methods

北京分子科学国家实验室

  • 仍然需要具有更高灵敏度和通量的直接蛋白质测序技术。在这里,我们提出了一种基于酶裂解和主客体相互作用辅助纳米孔传感的肽测序替代方法
  • 我们偶然发现,在葫芦尿素存在的情况下,通过α-溶血素纳米孔肽易位期间的电流阻断,可以确定含苯丙氨酸的肽的特定位置上的任何蛋白氨基酸的身份。
  • 在此基础上,我们进一步提出了肽测序的概念验证演示,方法是用羧肽酶依次从肽的 C 末端裂解氨基酸,然后用纳米孔中的肽探针确定它们的身份和序列。
  • 通过未来的优化,我们的结果指出了基于纳米孔的蛋白质测序的不同方式。

DNA 转座子误注释为转录因子

Fake IDs? Widespread misannotation of DNA transposons as a general transcription factor. Genome Biol

挺特别的一种研究

  • 基因和转座元件 (TE) 的准确注释对于理解基因组至关重要,但当前的注释流程经常将 TE 误注释为基因
  • 这项研究揭示了含通用转录因子 II-I 重复结构域的蛋白 2 (GTF2IRD2) 如何错误地注释非哺乳动物物种中的 DNA 转座子,因为它包含 3′ 融合的 hAT 转座酶结构域。我们还通过将错误注释的 TE 识别为其他脊椎动物基因组中的基因来证明这个问题的普遍性。这种错误注释可能会导致系统发育分析错误并浪费研究人员的时间。
  • 该研究建议在基因注释管道中添加最终的 TE 检查来缓解这个问题。

混合影响炎症性肠病相关基因变异在不同人种队列中的频率

The role of admixture in the rare variant contribution to inflammatory bowel disease. Genome Med

  • 随着全外显子组/基因组测序关联研究的引入,加速了克罗恩病 (CD) 等复杂多基因疾病相关罕见变异的鉴定。罕见变异可用于诊断和治疗评估;然而,由于它们可能仅限于特定的祖先群体,因此需要在发现群体之外评估它们对风险评估的贡献。先前的研究表明,NOD2 的三种已知罕见变异在西非和亚洲人群中不存在,仅通过混合方式在非裔美国人中起作用。
  • 使用来自 3418 名非裔美国人、1774 名炎症性肠病 (IBD) 病例和 1644 名对照者的全基因组测序 (WGS) 数据来评估比值比和等位基因频率 (AF),以及欧洲人的单倍型特异性祖先起源。在一项大型全外显子组关联研究中发现了衍生的 CD 变体。进行本地和全球血统研究,以评估混合对 IBD 的影响,对比欧洲和非裔美国人队列。
  • 欧洲发现队列中与 CD 相关的 25 种罕见变异在非裔美国人中的频率通常低五倍。相应地,在可以进行比较的情况下,发现与欧洲人相比,罕见变异使非洲裔美国人的 IBD 负担预计减少四倍。几乎所有罕见的 CD 欧洲变异都在非裔美国人队列的欧洲单倍型上发现,这意味着它们导致非裔美国人的疾病风险主要是由于最近的混合。此外,欧洲血统的比例与每个非裔美国人携带的罕见 CD 欧洲变异的数量及其多基因疾病风险相关。在影响其他 10 种常见复杂疾病的 23 种突变中也观察到了类似的结果,这些疾病的罕见变异是在欧洲队列中发现的。
  • 源自欧洲的克罗恩病罕见变异在非裔美国人中更为罕见,并且主要由于混合而导致疾病风险,在进行跨血统遗传评估时需要考虑到这一点。

16p11.2 位点的多基因相互作用调节大脑解剖结构驱动自闭症

Dissecting the autism-associated 16p11.2 locus identifies multiple drivers in neuroanatomical phenotypes and unveils a male-specific role for the major vault protein. Genome Biol

  • 背景:通过小鼠遗传学研究和对大脑神经解剖表型的系统评估,我们着手确定 30 个基因中的哪一个导致自闭症相关 16p11.2 位点的大脑缺陷
  • 结果:我们发现映射到该区域的多个基因相互作用来调节大脑解剖结构,雌性小鼠表现出的大脑神经解剖表型要少得多。在雄性小鼠中,在与神经解剖缺陷相关的 13 个基因(Mvp、Ppp4c、Zg16、Taok2、Slx1b、Maz、Fam57b、Bola2、Tbx6、Qprt、Spn、Hirip3 和 Doc2a)中,Mvp 是与相关表型相关的首要驱动因素大脑、皮质、海马体、脑室和胼胝体的大小。主要穹窿蛋白(MVP)是穹窿细胞器的主要成分,是真核细胞中发现的保守蛋白,但其功能尚不清楚。
  • 在这里,我们发现 MVP 表达对边缘系统具有高度特异性,并表明 MVP 在出生后调节神经元形态,特别是在男性中。我们还重述了先前报道的遗传相互作用,并表明 Mvp+/-;Mapk3+/- 小鼠表现出行为缺陷,特别是在高架十字迷宫和开放场地范式中检测到的焦虑样特征减少。
  • 我们的研究强调了神经解剖表型中的多个基因驱动因素,它们通过复杂的关系相互作用。它还提供了第一个证据,证明主要穹窿蛋白参与大脑大小和神经解剖学的调节,特别是在雄性小鼠中。

前瞻性实施人工智能辅助屏幕阅读以改善乳腺癌的早期发现

Prospective implementation of AI-assisted screen reading to improve early detection of breast cancer. Nat Med

  • 人工智能(AI)有潜力改善乳腺癌筛查;然而,将人工智能安全应用于实际临床实践的前瞻性证据有限。商业上可用的人工智能系统被用作标准双重阅读的附加阅读器,以标记案件,以便在筛选的女性中进行进一步的仲裁审查。绩效评估分三个阶段进行:单中心试点、更广泛的多中心试点和全面实时推出。
  • 结果显示,与双读相比,实施人工智能辅助附加阅读器流程可以实现每 1,000 例癌症额外检测 0.7-1.6 例,额外召回率 0.16-0.30%,不必要召回率 0-0.23% 。人类对 AI 标记病例的额外阅读量增加 7-11% 后,阳性预测值 (PPV) 增加 0.1-1.9%(相当于总体阅读工作量增加 4-6%)。人工智能辅助附加阅读器流程检测到的大多数癌症病例是侵入性的(83.3%)和小尺寸的(≤10毫米,47.0%)。
  • 该评估表明,使用人工智能作为附加读取器可以改善具有相关预后特征的乳腺癌的早期检测,并且尽量减少甚至没有不必要的召回。尽管人工智能辅助的额外读取器工作流程需要额外读取,但较高的 PPV 表明它可以提高筛选效率。

(~ ̄▽ ̄)~ 使用深度生成模型在没有对照样本的情况下进行 N-of-one 差异基因表达

N-of-one differential gene expression without control samples using a deep generative model. Genome Biol. full html

丹麦哥本哈根大学计算机科学系

了解一下作者的方法

  • bulk RNA-seq 数据的差异分析常常因缺乏良好的对照而受到影响。
  • 在这里,我们提出了一种替代对照的生成模型,仅在健康组织上进行训练。无监督模型学习低维表示,并且可以识别给定疾病样本的最接近的正常表示。这使得无对照、单样本差异表达分析成为可能
  • 在乳腺癌中,我们展示了我们的方法如何选择标记基因并优于最先进的方法。此外,该模型识别出的重要基因在各种癌症的驱动基因中富集。我们的结果表明,计算机最接近的正态分布比对照样本提供了更有利的比较。
  • 软件包:Center-for-Health-Data-Science/bulkDGD: Code, documentation, and tutorial for the DGD model trained on bulk RNA-Seq data.

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基于深度学习的 scRNA-Seq 分析特征选择的评估

Evaluation of deep learning-based feature selection for single-cell RNA sequencing data analysis. Genome Biol

  • 特征选择是单细胞 RNA-seq (scRNA-seq) 数据分析中的一项重要任务,对于基因降维和下游分析(例如基因标记识别和细胞类型分类)至关重要。最流行的 scRNA-seq 数据特征选择方法基于差异分布的概念,其中使用统计模型来检测细胞类型之间基因表达的变化。与传统的基于差分分布的方法相比,基于深度学习的特征选择方法的最新发展提供了一种替代方法,因为基因的重要性是由神经网络确定的。
  • 在这项工作中,我们探索了各种基于深度学习的特征选择方法在 scRNA-seq 数据分析中的实用性。我们从 Tabula Muris 和 Tabula Sapiens 图集中进行采样,创建具有一系列数据属性的 scRNA-seq 数据集,并评估传统和基于深度学习的特征选择方法在细胞类型分类、特征选择再现性和多样性以及计算时间方面的性能。
  • 我们的研究为基于深度学习的单细胞组学数据分析特征选择方法的未来发展和应用提供了参考。

sciCSR 使用单细胞转录组数据推断 B 细胞状态转换并预测类别转换重组动态

sciCSR infers B cell state transition and predicts class-switch recombination dynamics using single-cell transcriptomic data. Nat Methods. full html

英国伦敦大学学院结构与分子生物学系、生物科学部和结构与分子生物学研究所

  • 类别转换重组 (Class-switch recombination, CSR) 是 B 细胞成熟的一个组成部分。在这里,我们提出了 sciCSR – R包(发音为“scissor”,类别转换重组的单细胞推理),这是一种计算管道,可通过 scRNA-seq 实验分析 B 细胞的 CSR 事件和动态
  • sciCSR 经模拟和真实数据验证,重新分析 scRNA-seq 比对,以区分生产性重链免疫球蛋白转录本和种系“无菌”转录本。根据 B 细胞 scRNA-seq 数据的快照,建立马尔可夫状态模型来推断 CSR 的动态和方向。
  • 将 sciCSR 应用于严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 疫苗接种时间过程 scRNA-seq 数据,我们观察到 sciCSR 使用收集的时间过程中较早时间点的数据预测后续时间点 B 细胞受体库的同种型分布具有高精度(余弦相似度\~0.9)。
  • 使用 B 细胞特有的过程,sciCSR 可以识别传统 RNA 速度分析经常遗漏的转变,并可以揭示免疫反应期间 B 细胞 CSR 动态的见解。

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广古菌 Haloferax volcanii 的染色质景观

The chromatin landscape of the euryarchaeon Haloferax volcanii. Genome Biol

  • 古细菌和细菌代表了地球上生命的两个主要部分,更复杂的真核生物的许多定义特征可以追溯到其古细菌祖先首先进行的进化创新。最显着的特征之一是核小体染色质,尽管古细菌的组蛋白和染色质与真核生物显着不同,但并非所有古细菌都具有组蛋白,并且尚不清楚组蛋白是否是所有古细菌的主要包装成分。尽管近年来人们对古菌染色质的兴趣日益浓厚,但使用基因组工具对其特性进行的研究却很少。
  • 在这里,我们将 ATAC-seq 测定应用于古细菌,并用它来绘制广古菌 Haloferax volcanii 基因组的可访问图谱。我们将所得数据集与活性转录和单链 DNA (ssDNA) 的全基因组图谱进行整合,发现虽然 H. volcanii 启动子以优先可访问的状态存在,但与大多数真核生物不同,转录活性的调节与启动子的可及性。应用正交单分子足迹法,我们量化了H. volcanii物理保护的绝对水平,并发现Haloferax染色质总体上与真核生物相似或仅稍微更容易接近。我们还评估了古细菌操纵子内转录的协调程度,并意外地观察到一些 CRISPR 阵列与高度流行的 ssDNA 结构相关。
  • 我们的结果提供了 Haloferax 中不同条件下染色质可及性和活性转录的第一个综合图谱,从而为未来古菌染色质的功能研究奠定了基础。

人体组织和植入前胚胎中的 DNA 甲基化单倍型块景观揭示了由共甲基化模式定义的调控元件

A DNA methylation haplotype block landscape in human tissues and preimplantation embryos reveals regulatory elements defined by comethylation patterns. Genome Res

  • DNA甲基化和相关调控元件在基因表达调控中发挥着至关重要的作用。先前的研究主要集中在平均甲基化水平的分布上。全基因组亚硫酸氢盐测序 (WGBS) 的进步使得 DNA 甲基化单倍型 (MHAP) 的表征成为可能,该单倍型代表来自单个染色体上相同读取片段的 CpG 位点,以及随后的甲基化单倍型块 (MHB) 的鉴定,其中相邻的同一片段上的 CpG 被共甲基化。
  • 使用我们专家整理的 WGBS 数据集,我们报告了 17 种代表性正常人体组织和早期人类胚胎发育过程中 MHB 的综合情况。综合分析表明,MHB 是一种独特类型的调控元件,其特征是共甲基化模式,而不是平均甲基化水平
  • 我们证明了 MHB 在开放染色质区域、组织特异性组蛋白标记和增强子(包括超级增强子)中的富集。此外,我们发现 MHB 倾向于定位在组织特异性基因附近,并表现出与独立于平均甲基化的差异基因表达的关联。在人类胚胎发育过程中也观察到了类似的发现,强调了早期发育过程中 MHB 的动态性质。
  • 总的来说,我们全面的 MHB 景观为 DNA 甲基化的组织特异性和发育动力学提供了宝贵的见解。

人类基因组包含超过一百万个自主外显子

The human genome contains over a million autonomous exons. Genome Res

  • 与内含子相比,真核 mRNA 和 lncRNA 外显子通常较小。外显子定义模型预测外显子根据近端外显子序列特征自主剪接,解释了它们在大内含子内的划分。然而,该模型尚未在全基因组范围内进行检验,因此 mRNA 和 lncRNA 外显子自主性的频率有待解决。尚不清楚此类外显子偶然出现的频率
  • 在这里,我们通过外显子捕获直接分析了人类基因组的大片段(500-1000 bp),它检测剪接到异源转基因中的外显子,这里设计有一个大的内含子背景。我们将这些外显子定义为“自主”。我们获得了约 125 万外显子,包括大多数已知的 mRNA 和注释良好的 lncRNA 内外显子,证明人类外显子主要是自主的。
  • mRNA 外显子的捕获效率最高。近一百万个被捕获的外显子是未注释的,大多数位于基因间区域并且与 mRNA 反义,内含子的正向链被耗尽。这些外显子不保守,表明它们没有功能,可能是由随机突变引起的。尽管如此,它们仍然高度富含描述已知外显子的已知剪接促进序列特征。新型自主外显子比注释的 lncRNA 外显子更丰富,计算模型也表明它们在任何随机生成的序列中都会以相似的频率出现。
  • 这些结果表明,大多数人类编码外显子自主剪接,并为许多非保守lncRNA的存在提供了解释,以及人类基因组中可剪接位点的新注释和包含水平。

结构和非编码变异提高了罕见疾病临床全基因组测序的诊断率

Structural and non-coding variants increase the diagnostic yield of clinical whole genome sequencing for rare diseases. Genome Med

  • 背景:全基因组测序越来越多地用于罕见疾病患者的诊断。然而,许多研究,尤其是在医疗保健环境中进行的研究,诊断率往往低得令人失望,仅为 25-30%。部分原因是虽然整个基因组都被测序,但分析通常仅限于计算机基因组或基因组的编码区域
  • 方法:我们对 122 名不相关的罕见病患者及其亲属(300 个基因组)进行了全基因组测序,这些患者已经通过基因组或芯片进行了预筛选。患者是从广泛的临床专业中招募的。我们应用了生物信息学流程,可以对所有变异类型进行全面分析。我们将用于表型和基因组分析的现有生物信息学工具与我们的新颖算法(SVRare、ALTSPLICE 和 GREEN-DB)相结合,以检测和注释结构、剪接位点和非编码变异。
  • 结果:我们的诊断率为 43/122 例 (35%),尽管在考虑新的候选基因并考虑支持功能数据时,47/122 例 (39%) 被认为已解决。结构、剪接位点和深层内含子变异占我们解决的病例的 20/47 (43%)。鉴定出五个新基因或在发现时是新的基因,而另外三个基因是具有因果关系证据的推定新疾病基因。我们在另外 14 个候选基因中鉴定了意义不确定的变异。与 RMND1 相关的表型谱已扩展至包括多小脑回。两名在 FBN1 和 KCNQ1 中出现次要发现的患者被确认分别患有先前未发现的马凡氏综合征和长 QT 综合征,并被转诊接受进一步的临床干预。六名患者的临床诊断发生了改变,八名患者的治疗进行了调整,其中五名患者被认为挽救了生命。
  • 结论:基因组测序越来越被认为是常规临床环境中的一线基因检测,可以为快速确定许多患者的病因做出重大贡献,从而缩短他们的诊断过程。我们已经证明,结构、剪接位点和内含子变异对诊断率做出了重大贡献,并且整个基因组的综合分析对于最大化临床基因组测序的价值至关重要。

综述评论类

(~ ̄▽ ̄)~ 胃食管癌新辅助免疫治疗颇有潜力

Neoadjuvant Immunotherapy in Gastroesophageal Cancer: A Promising Early Signal? | Journal of Clinical Oncology

相关研究:Perioperative Atezolizumab Plus Fluorouracil, Leucovorin, Oxaliplatin, and Docetaxel for Resectable Esophagogastric Cancer: Interim Results From the Randomized, Multicenter, Phase II/III DANTE/IKF-s633 Trial | Journal of Clinical Oncology

  • 在这篇社论随附的文章中,Lorenzen 等人报告了在正在进行的 DANTE/FLOT8 试验中,针对可切除胃/胃食管交界处 (GEJ) 腺癌 (GEA) 患者的新辅助免疫治疗化疗的探索性疗效发现,重点关注病理反应。
  • DANTE 是一项开放标签 II/III 期试验(德国 AIO),其中患者被随机分配接受术前/术后 FLOT 联合 atezolizumab 与单独 FLOT 治疗。据我们所知,本文是迄今为止第一篇完整的手稿,报告了一项随机对照试验(RCT)的疗效结果,该试验评估了在这种疾病的新辅助治疗中将免疫疗法添加到化疗中。
  • 最值得注意的发现是免疫治疗组的病理完全缓解 (pCR) 率更高。这一发现与 GEA 中测试新辅助免疫治疗的其他三项 RCT 初步报告的较高病理缓解率一致。在非小细胞肺癌和三阴性乳腺癌中,含新辅助免疫治疗的治疗后病理缓解率得到改善已转化为生存率的改善。
  • 总之,这些有希望的结果提高了 GEA 中包含新辅助免疫疗法的治疗可能改善生存率的可能性,从而有助于解决世界上第四大癌症死亡原因。

结直肠癌患者的个体化辅助治疗

Personalizing adjuvant therapy for patients with colorectal cancer. Nat Rev Clin Oncol

  • 目前结直肠癌 (CRC) 患者的标准护理辅助治疗包括氟嘧啶(5-氟尿嘧啶或卡培他滨)作为单一药物或与奥沙利铂联合治疗 3 或 6 个月。治疗的选择取决于传统的组织病理学分期程序,这构成了患者分层的生硬工具。鉴于患者从辅助治疗中获得的生存获益相对有限,提高化疗方案的安全性并确定最有可能从中受益的患者是一个未满足需求的领域。
  • 患者分层应该能够区分复发风险低且手术治愈机会高的患者与复发风险较高的患者,后者将从化疗中获得更大的绝对获益。为此,遗传分析发现了氟嘧啶毒性的种系决定因素,识别了危及生命的毒性高风险的患者,并能够进行剂量调节以提高安全性。到目前为止,通过对切除组织进行分析来识别具有预后生物标志物价值的突变或转录组特征,结果相当令人失望
  • 在过去的几年中,人工智能驱动的模型在切除组织的数字图像中的应用已经确定了潜在有用的算法,可以将患者分为不同的预后组。同样,涉及手术后循环肿瘤 DNA 测量的液体活检方法也是识别肿瘤复发高风险和低风险患者的有用工具。在本视角中,我们概述了 CRC 患者辅助治疗的现状,并讨论了新技术如何在这种情况下实现更好的个性化治疗。

患有癌症的青少年和年轻人的生育能力保存:基于案例的回顾

Fertility Preservation in Adolescents and Young Adults With Cancer: A Case-Based Review. J Clin Oncol

  • 青少年和青年 (AYA) 肿瘤患者在护理的许多方面都是独一无二的;生育力保存(FP)是最复杂的问题之一。除了新诊断的 AYA 患者外,越来越多的儿童癌症 AYA 幸存者对自己的生育能力表示担忧。新兴的独立性、情感和智力的成长以及成人思维的发展是 AYA 人群的标志;这些转变加剧了癌症诊断的内在医疗、社会和财务挑战。 FP 在 AYA 肿瘤学中非常重要,可以通过多种方式解决:实验选择和护理标准,在青春期发育、癌症诊断和癌症定向治疗的紧迫性方面存在关键差异。在诊断和整个生存过程中都存在选择。肿瘤学家必须认识到这个年龄段的挑战以及追求 FP 的机会。
  • 该领域在过去 25 年中取得了显着发展,并且随着我们将更多基于免疫和靶向的疗法纳入我们的治疗方案中,该领域将继续发展。这项基于病例的审查将探索在这一独特的患者群体中保留生育能力的机会。

大数据和人工智能在癌症研究中的应用

Big data and artificial intelligence in cancer research. Trends Cancer. full pdf

  • 肿瘤学领域见证了大数据和人工智能(AI)的应用激增。人工智能的发展使得多尺度、多模态的数据融合和分析成为可能。从复杂的大数据中提取信息的新时代正在迅速发展。然而,与高效数据管理、深入分析和利用相关的挑战仍然存在。
  • 我们全面概述了大数据和计算分析的最新技术,重点介绍了癌症研究中的关键应用、挑战和未来机遇。
  • 通过勾画当前形势,我们寻求加深理解并促进肿瘤学大数据利用的进步,呼吁跨学科合作,最终有助于改善患者的治疗结果和对癌症的深刻理解。

英国癌症护理的未来

The future of cancer care in the UK-time for a radical and sustainable National Cancer Plan. Lancet Oncol

  • 在英国,有两分之一的人患有癌症,而且发病率还会增加。英国国家医疗服务体系面临严重的劳动力短缺,癌症服务在 COVID-19 大流行后难以恢复,癌症护理的等待时间成为有记录以来最糟糕的。全国各地存在严重且不断扩大的差异,许多癌症的生存率仍然低得令人无法接受。目前癌症治疗变得越来越复杂、专业和昂贵。当前的危机有着深刻的历史根源,要扭转局面,就必须承认挑战的规模,并需要进行根本性的调整。
  • 英格兰和威尔士失去了专门的国家癌症控制计划,英国其他地方的计划执行不力,以及国家癌症研究所的关闭都加剧了战略误导的感觉。英国发现自己正处于一个十字路口,政府、癌症界和研究资助者的政治决策将决定我们是否能够共同为患者实现与我们的财富相称的公平、负担得起和高质量的癌症护理,并将我们的成果跻身世界最佳之列。
  • 在本次政策审查中,我们描述了制定激进但可持续的计划所需的挑战和机遇,这些计划是全面的、基于证据的、综合的、以患者结果为中心的,并且物有所值。

流行病学类

化学直发剂是绝经后女性患子宫癌的危险因素

Hair relaxer use and risk of uterine cancer in the Black Women’s Health Study. Environ. Re

  • 化学直发剂在美国黑人女性中使用非常普遍,但与雌激素依赖性癌症(如乳腺癌)和其他生殖健康疾病的风险之间存在不一致的联系。使用直发剂是否会增加患子宫癌的风险尚不清楚。
  • 在黑人女性健康研究中,自 1997 年对使用化学直发剂的问题提出质疑以来,对 44,798 名自称黑人的子宫完整的女性进行了追踪,直至 2019 年。在追踪过程中,共诊断出 347 例子宫癌。我们使用多变量 Cox 比例风险回归模型,根据年龄和其他潜在混杂因素进行调整,来估计使用直发剂与子宫癌风险之间关系的风险比 (HR) 和 95% 置信区间 (CI)。
  • 与从未使用过或很少使用直发剂(<4 年且≤1-2 次/年)的女性相比,与大量使用(≥15 年且至少 5 次/年)相关的子宫癌 HR 为 1.18( 95% CI:0.81,1.71)。然而,在绝经后女性中,与从不/轻度使用相比,中度使用的 HR 为 1.60(95% CI:1.01,2.53),重度使用的 HR 为 1.64(1.01,2.64),≥20 年的 HR 为无论频率如何,使用率均为 1.71 (1.08, 2.72)。绝经前妇女的结果无效。
  • 在这一大群黑人女性中,长期使用化学直发剂与绝经后女性患子宫癌的风险增加有关,但与绝经前女性无关。这些发现表明,使用直发剂可能是子宫癌的一个潜在可改变的危险因素。

IRAK4 降解剂治疗化脓性汗腺炎和特应性皮炎:I 期试验

IRAK4 degrader in hidradenitis suppurativa and atopic dermatitis: a phase 1 trial. Nat Med

  • 由 IL-1 受体相关激酶 4 (IRAK4) 介导的 Toll 样受体驱动和白细胞介素 1 (IL-1) 受体驱动的炎症参与化脓性汗腺炎 (HS)特应性皮炎 (AD) 的病理生理学。
  • KT-474 (SAR444656) 是一种 IRAK4 降解剂,在一项随机、双盲、安慰剂对照 1 期试验中进行了研究,其主要目标是安全性和耐受性。次要目标包括中度至重度 HS 患者和中度至重度 AD 患者的药代动力学、药效学和临床活性。 KT-474 在 105 名健康志愿者 (HV) 中以单剂量给药,然后每天给药 14 天,然后在由 21 名患者组成的开放标签队列中给药 28 天。在 HV 血液中观察到 IRAK4 降解,单剂量 600-1,600 mg 后平均降低 ≥93%,14 日剂量 50-200 mg 后平均降低 ≥95%。在患者中,血液中也实现了类似的 IRAK4 降解,并且 IRAK4 在皮肤病变中正常化,相对于 HV 而言,IRAK4 过度表达。
  • HS 患者和 AD 患者的血液和皮肤中与疾病相关的炎症生物标志物减少,并且与皮肤病变和症状的改善相关。没有发生与药物相关的感染。
  • 据我们所知,这些结果是首次发表的使用异双功能降解剂的临床试验,为 KT-474 在 HS 和 AD 中的概念提供了初步证明,并将在更大规模的试验中得到进一步证实。 ClinicalTrials.gov 标识符:NCT04772885。

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H3Africa 生物样本库

Building blocks for better biorepositories in Africa. Genome Med

  • 生物样本库存档和分发特征明确的生物样本以供研究,以支持医学诊断和治疗的发展。在疾病负担过高的低收入和中等收入国家,对生物样本库和相关实践的了解并不完整。 2011 年,非洲人类遗传学学会 (AfSHG)、美国国立卫生研究院 (NIH) 和 Wellcome Trust 成立了非洲人类遗传与健康 (H3Africa) 联盟,以促进非洲的基因组研究,并建立了一个由三个组织组成的网络位于东非、西非和南部非洲的生物样本库支持生物医学研究。本手稿描述了 H3Africa 生物样本库建立的流程,以准备研究场所,收集高质量的生物样本以存放在 H3Africa 生物样本库。
  • 生物样本库协调了生物样本库和研究场所之间的做法。生物样本库制定了指导方针,以建立最佳实践并定义生物样本要求;生物样本采集、处理、储存、运输和记录等常见流程的标准操作程序(SOP)作为参考;对最小相关数据集和格式的要求;以及管理生物样本交换的材料转移协议 (MTA) 模板。生物样本库还在相关生物样本库流程和程序方面对采集点进行了培训和指导,并验证了生物样本存放流程。在整个这些程序中,生物样本库遵循道德和法律要求。
  • 20 个研究项目按照道德和法律要求以及既定的最佳实践保存了 107,982 份生物样本(76% DNA,81,067)。生物样本库开发并定制了资源和人员能力建设来支持这些项目。 [生物样本库制定了 34 项指南、SOP 和文件;就 30 多个主题对 176 名临床医生和科学家进行了培训;提高道德团体的敏感度;建立 MTA 并审查所有项目的同意书;获得进口许可证;评估试点演习并提供反馈。
  • 低收入和中等收入国家由当地技术人员进行的生物样本库对于推进生物样本库和基因组研究至关重要,并且需要人力资源和资源来建立全球伙伴关系。生物样本库可以通过与研究人员合作,帮助建设人力资源和支持生物样本库。可以构建和定制合作伙伴关系,以纳入文件开发、道德、培训、指导和试点,为未来研究收集、处理、存储和运输高质量生物样本做好准备。

儿童、青少年和年轻人因 CT 辐射暴露而罹患血液系统恶性肿瘤的风险

Risk of hematological malignancies from CT radiation exposure in children, adolescents and young adults. Nat Med

  • 每年有超过一百万欧洲儿童接受计算机断层扫描 (CT)。尽管中高剂量电离辐射暴露是血液系统恶性肿瘤的既定危险因素,但 CT 检查剂量水平的风险仍不确定
  • 在此,我们对来自九个欧洲国家的 948,174 名 22 岁之前接受 CT 检查的跨国队列 (EPI-CT) 进行了随访。根据扫描的身体部位、患者特征、时间段和推断的 CT 技术参数来估计活性骨髓的辐射剂量。
  • 我们发现累积剂量与所有血液系统恶性肿瘤的风险之间存在关联每 100 mGy(790 例)的相对风险为 1.96(95% 置信区间 1.10 至 3.12)。对于淋巴和骨髓恶性肿瘤也获得了类似的估计。结果表明,目前每 10,000 名接受检查的儿童(平均剂量 8 mGy)中,预计将有 1-2 人在接下来的 12 年内因辐射暴露而患上血液恶性肿瘤。
  • 我们的结果强化了低辐射剂量下癌症风险增加的证据,并强调需要继续证明儿科 CT 检查和优化剂量的合理性。

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