前言

本文是前沿快讯的第71期。前沿快讯栏目主要收集一些个人感兴趣的近期发表的研究，关注领域包括肿瘤的分子生物学、临床研究、流行病学等，文献类型主要是期刊论文和综述。研究介绍在Google机翻摘要的基础上进行微调，可能不一定特别准确、专业，主要目的是方便自己和大家快速了解和回顾相关领域研究进展。如果你对某个研究的细节感兴趣，请自行寻找全文进一步了解。此外，研究根据子领域会进一步细分，不过交叉领域的研究不好分为某一类，所以这个分类主要用于初级索引，并不十分准确，不喜勿喷。最后，大家看到什么特别的研究，也可以在评论区向我推荐，我会酌情收录在后面的期刊中。如无意外，前沿快讯栏目会长期更新，周期为2周-1月不等。从第5期开始，前沿快讯会新增一个CNS类，用来记录一些发表在Nature, Science或Cell杂志上的研究。从第18期开始，“肿瘤转移类”、“肿瘤代谢类”等将不再更新，而是合并至其它分类。原有的流行病学类也改为科普类。

本期有以下知识点值得关注：

CNS类

外侧缰核神经元-星形胶质细胞偶联介导抑郁样行为

Neuron-astrocyte coupling in lateral habenula mediates depressive-like behaviors – Cell – 2025

• 外侧缰核（LHb）神经元和星形胶质细胞与抑郁症病因密切相关，但在抑郁症发作过程中二者如何动态相互作用尚不明确。
• 研究人员在自由活动的小鼠中采用多脑区钙成像记录技术，探究二者在应激状态下的变化。研究发现，应激会导致LHb中星形胶质细胞的钙信号快速上升，神经元呈现双相反应。LHb星形胶质细胞的钙信号变化依赖α_1A-肾上腺素能受体，且与LHb和蓝斑（LC）之间的递归神经网络有关。通过胶质递质谷氨酸和ATP/腺苷，LHb星形胶质细胞介导LHb神经元的二次激活和去甲肾上腺素（NE）释放。激活或抑制LHb星形胶质细胞的钙信号传导，分别会促进或预防应激诱导的抑郁样行为。
• 这些结果揭示了LHb-LC轴中存在应激诱导的正反馈回路，星形胶质细胞在其中起到关键的信号中继作用。这一神经元-神经胶质细胞相互作用机制的发现，有助于为压力管理和抑郁症预防提供新的思路。

短暂抗生素使用驱动人体肠道细菌走向低成本耐药性

Brief antibiotic use drives human gut bacteria towards low-cost resistance – Nature – 2025

• 理解抗生素使用与抗菌素耐药性进化之间的关系对于有效的抗生素管理至关重要。然而，动物模型和体外实验难以充分模拟真实世界的条件。为了解释耐药性如何在体内（in vivo）进化，本研究旨在在一个队列中探究环丙沙星暴露如何影响人体肠道共生菌的耐药性进化轨迹。
• 研究招募了60名人类参与者并给予环丙沙星暴露。通过纵向收集粪便样本，并结合一种新的计算方法，研究人员组装了参与者体内5665个共生细菌群体的基因组。分析了230万个多态性序列变异，识别出513个发生了选择性清除（selective sweeps）的群体。
• 研究观察到细菌群体表现出针对DNA回旋酶（DNA gyrase）的趋同进化，同时在其他基因组位点也发现了分散的选择压力。大约10%的易感细菌群体通过涉及回旋酶特定氨基酸位点突变的选择性清除事件，进化出了耐药性。
• 回旋酶的进化与在环丙沙星暴露期间相对丰度下降的大群体相关。这些选择性清除事件在大多数情况下持续超过10周，并且预计在一年内不会逆转。靶向扩增证实回旋酶突变是在参与者体内 de novo 产生的，并且没有表现出可测量的适应性成本（fitness cost）。这些发现揭示了短暂的环丙沙星暴露即可驱动肠道共生菌的耐药性进化，且突变在暴露后持续存在很长时间。本研究强调了人类肠道促进耐药性进化的能力，并确定了影响细菌在体内适应的关键基因组和生态因素。

转移性胰腺癌转录组可塑性的空间定位

Spatial mapping of transcriptomic plasticity in metastatic pancreatic cancer – Nature – 2025

已经入库

• 对于治疗难治性胰腺癌患者，全身性转移是主要死因；然而，驱动治疗抵抗的转录组异质性，特别是在空间背景下的异质性，仍然缺乏深入研究。本研究旨在构建高分辨率的空间转录组学图谱，以解析原发肿瘤和转移灶（肝、肺、腹膜）中的细胞谱系状态、克隆结构和肿瘤微环境（TME）的异质性。
• 研究人员利用13名患者快速尸检获得的55份原发肿瘤和转移灶样本，采用空间分辨转录组学技术构建了高分辨率图谱。通过推断拷贝数变异（CNVs）构建系统发育树来分析克隆演变和传播。结合正交验证方法、跨物种分析（小鼠模型）和患者来源的类器官（PDOs），对发现进行确认。
• 研究观察到肿瘤细胞谱系状态在从原发部位向器官特异性转移过程中发生了明显的转录组学转变，同一患者体内肝转移灶和肺转移灶之间的差异最为显著。基于推断的CNVs构建的系统发育树揭示了患者特异性的多样化演变轨迹和克隆播散模式。此外，研究发现每个组织，包括同一器官内的并存转移灶，均存在多种肿瘤细胞谱系状态共存的现象。与组织部位无关，特定的肿瘤谱系状态与不同的TME特征相关，例如，具有侵袭性“基底样”（basal-like）特征的癌细胞在空间上与表达TGFB1的肌成纤维细胞样癌相关成纤维细胞（myCAFs）紧密相邻，而与处于“经典型”（classical）或“中间型”（intermediate）状态的癌细胞则没有这种邻近关系。
• 这些发现被正交和跨物种分析所证实。值得注意的是，“基底样”癌细胞与myCAFs的邻近关系与浆细胞被排除在肿瘤微环境之外有关，而邻近细胞分析表明CXCR4–CXCL12信号通路可能是观察到的免疫排斥现象的基础。总的来说，这些发现强调了治疗难治性胰腺癌所固有的显著转录组异质性和微环境动态性，为理解肿瘤进展和治疗抵抗提供了重要的空间背景信息，并提示了潜在的治疗靶点。

温觉和炎症性疼痛的分布式编码逻辑

A distributed coding logic for thermosensation and inflammatory pain – Nature – 2025

• 躯体感觉神经元编码关于触觉和温度的详细信息，并且是疼痛的外周驱动因素。理解这些神经元如何编码热和机械刺激，以及炎症如何转化这种编码以诱导热超敏、机械性痛觉超敏（allodynia）和持续疼痛，是当前研究的科学问题。
• 本研究结合功能成像和多重原位杂交技术，确定了热和机械刺激如何在神经元类别中被编码。研究人员在支配面颊的三叉神经元中进行实验，注入炎症介质前列腺素E₂以研究炎症的影响，并研究了辣椒素受体TRPV1的作用。
• 研究发现，支配面颊的三叉神经元对轻触和热的反应表现出完全的分离。相比之下，有害的热和机械刺激广泛激活了各种伤害感受器类别。注入炎症介质前列腺素E₂导致选定类别的伤害感受器产生持久的活动和热敏化，这为持续性炎症疼痛和热超敏提供了细胞基础。研究显示，辣椒素受体TRPV1在热敏化中起核心作用，但在自发性伤害感受器活动中则不然。出乎意料的是，对机械刺激的反应受炎症的影响很小，这表明触觉性痛觉超敏是由于伤害感受器与触觉同时持续放电所致。研究进一步证明，伤害感受器活动对于炎症性触觉痛觉超敏是必要且充分的。
• 这些发现精细化了细胞和分子水平上的感觉编码和分辨模型，揭示了触觉和温度在转录组学上不同的感觉细胞群体中是广泛但差异化编码的。本研究也为理解炎症如何重塑细胞水平的反应以触发疼痛的各个方面提供了深入见解。

基于四代家系参考序列的人类de novo突变率研究

Human de novo mutation rates from a four-generation pedigree reference – Nature – 2025

• 理解人类de novo突变（DNM）率需要完整的基因组序列信息。现有研究受限于序列信息的完整性，未能精确估计不同类型de novo突变（特别是复杂区域如重复序列）的速率和分布。本项目旨在利用高度完整的家系基因组数据，全面解析人类de novo突变的谱系、速率和影响因素。
• 研究利用一个四代共二十八名成员的家系（CEPH 1463），综合运用五种互补的长读长和短读长测序技术，对其中每个个体的二倍体基因组进行了超过95%的定相和组装。基于这些近端粒到近端粒的家系基因组数据，研究团队系统地估计了不同类型的de novo突变率、鉴定突变位点，并分析其与基因组结构和演变的关系。研究还成功组装了多个个体的高精度着丝粒和Y染色体序列，并构建了高分辨率的重组图谱。
• 研究估计每个世代传播产生98–206个de novo突变。具体而言，包括约74.5个de novo单核苷酸变异（SNV）、约7.4个非串联重复序列插入-缺失（indel）、约65.3个源自串联重复序列的de novo插入-缺失或结构变异（SV），以及约4.4个着丝粒区域的de novo突变。在男性个体中，每世代在Y染色体上观察到约12.4个de novo突变事件。研究发现短串联重复序列（STR）和可变数目串联重复序列（VNTR）是突变率最高的区域，其中有32个位点在不同世代中反复发生突变。
• 研究发现绝大多数（75–81%）种系的de novo突变呈现强烈的父本偏倚。然而，大约16%的de novo SNV被估计为合子后起源，且没有表现出父本偏倚，这可能包括早期生殖系嵌合突变。将这些变异与高分辨率重组图谱（约3.4 kb断点分辨率）进行对比分析时，研究没有发现减数分裂交换与de novo结构变异之间存在相关性。这些近端粒到近端粒的家系基因组数据构建了一个“真相集”，为深入理解人类遗传变异最基本的过程提供了宝贵资源。

孟德尔豌豆基因的基因组和遗传学见解

Genomic and genetic insights into Mendel’s pea genes – Nature – 2025

• 孟德尔通过详细研究豌豆（Pisum sativum）的七对对比性状，确立了遗传学的基本原理。尽管其中四对性状的遗传基础已被鉴定，但剩余三对性状的潜在基因和突变等位基因仍未完全阐明。本研究旨在深入解析这些孟德尔性状以及其他重要农艺性状的遗传结构，并鉴定特定基因和等位基因。
• 研究人员运用基因组测序和遗传学方法，对具有不同性状组合的豌豆品系进行了系统分析。研究方法包括鉴定基因组结构变异（如缺失、插入）、检测基因点突变（如提前终止密码子、小片段缺失），并将这些变异与特定基因的功能联系起来，最终解析基因型与表型之间的关联。
• 研究成功解析了孟德尔一些关键性状的遗传结构，并发现了四个早期鉴定孟德尔基因此前未被描述的新等位基因，包括一个孟德尔白色花等位基因的罕见回复突变体。对于三个此前未鉴定的核心孟德尔性状：黄色豆荚（gp突变体）的遗传基础被确定为叶绿素合酶（ChlG）基因上游约100 kb的基因组缺失，该缺失通过产生基因间转录融合产物干扰叶绿素生物合成；无衬皮、食用豆荚（v和p等位基因）被解析与一个含上游Ogre元件插入的MYB基因和一个含框内提前终止密码子的CLE肽编码基因相关，它们破坏了次生细胞壁的加厚和木质化；簇生茎（fa表型）则与一个类CIK共受体激酶基因外显子内的5 bp缺失以及一个遗传修饰位点协同作用相关。此外，研究还鉴定了影响叶腋环花青素着色、种子大小和“半无叶”形态等重要农艺性状的基因和等位基因。
• 本研究提供了孟德尔遗传学基础性状以及一系列重要农艺性状的精确基因组和遗传学信息，不仅深化了我们对豌豆性状遗传控制的理解，重塑了对经典遗传原理的分子认知，更为基础生物学研究和遗传学教育提供了宝贵资源。同时，这些精确鉴定的基因和等位基因数据库为现代豌豆分子育种和基因改良提供了靶点和工具，具有重要的理论和应用价值。

靶向PIKfyve驱动的脂质代谢治疗胰腺癌

Targeting PIKfyve-driven lipid metabolism in pancreatic cancer – Nature – 2025

• 胰腺导管腺癌（PDAC）在营养失调的微环境中生长，使其对干扰癌症代谢的治疗特别敏感。PDAC高度依赖自噬和其他溶酶体过程。尽管靶向这些途径在临床前研究中显示出潜力，但药物开发进展受阻于难以识别和表征有利的靶点。本研究旨在确定作为溶酶体功能核心的脂质激酶PIKfyve是否是PDAC的一个可靶向的脆弱点。
• 研究人员使用基因工程小鼠模型，确立了PIKfyve对PDAC进展的必需性。此外，通过全面的代谢分析，他们探究了抑制PIKfyve如何影响PDAC细胞的代谢程序。最后，研究在多种临床前人源和鼠源模型中测试了同时靶向PIKfyve和KRAS-MAPK信号通路联合治疗的效果。
• 研究发现PIKfyve对于PDAC的进展至关重要。代谢分析显示，抑制PIKfyve会迫使PDAC上调一个独特的转录和代谢程序，该程序有利于de novo脂质合成。在PDAC中，KRAS-MAPK信号通路是de novo脂质合成的主要驱动因素。因此，同步靶向PIKfyve和KRAS-MAPK导致在众多临床前人和小鼠模型中肿瘤负荷的清除。
• 这些研究共同表明，通过抑制PIKfyve破坏脂质代谢，可以与KRAS-MAPK导向的疗法联合诱导PDAC的合成致死。

BMAL1–HIF2A异源二聚体调节心肌损伤的昼夜节律性变化

BMAL1–HIF2A heterodimer modulates circadian variations of myocardial injury – Nature – 2025

• 急性心肌梗死是全球发病率和死亡率的主要原因。临床研究表明，心肌梗死后心脏损伤的严重程度呈现昼夜节律模式，早上发作的患者梗死面积更大，预后更差，但这些昼夜变化的分子机制仍不清楚。
• 本研究旨在阐明心肌损伤昼夜节律性变化的分子基础。研究人员通过冷冻电镜（cryo-EM）确定了BMAL1–HIF2A–DNA复合物的结构，并结合其他实验方法，研究了BMAL1和HIF2A之间的相互作用及其对靶基因转录活性的影响，以及药理学干预的效果。
• 研究发现，核心昼夜节律转录因子BMAL1通过与非经典伴侣缺氧诱导因子2α（HIF2A）形成具有转录活性的异源二聚体来调节心肌损伤的昼夜节律依赖性变化。cryo-EM结构揭示了BMAL1内部重排，使得昼夜节律和缺氧信号之间能够进行串扰。BMAL1通过增强HIF2A的转录活性并稳定HIF2A蛋白来调节昼夜节律性的缺氧反应。此外，研究鉴定出两栖动物生长因子（AREG）是BMAL1–HIF2A复合物的节律性靶基因，对调节心肌损伤的白天变化至关重要。
• 药理学靶向BMAL1–HIF2A–AREG通路可提供心脏保护，并且当干预时机与该通路的昼夜节律相位一致时，疗效最大。
• 这些发现揭示了调控心肌损伤昼夜节律的分子机制，并强调了基于生物钟的药理学干预对治疗缺血性心脏病的巨大治疗潜力。

小鼠胚胎中核组织的建立由多种表观遗传通路协同调控

The establishment of nuclear organization in mouse embryos is orchestrated by multiple epigenetic pathways – Cell – 2025

• 基因组在三维核空间内的折叠对于调控所有与DNA相关的过程至关重要。基因组与核纤层结合形成纤层相关结构域（LADs）代表了发育过程中核组织的最早特征。本研究旨在通过在小鼠胚胎中进行功能获得性筛选，深入了解早期发育阶段（受精卵和二细胞期）核组织建立的机制。
• 研究人员在小鼠胚胎中进行了功能获得性筛选，重点评估了影响组蛋白H3修饰、异染色质以及组蛋白含量的各种扰动对受精卵和/或二细胞期胚胎核结构建立的影响，特别是LADs的形成。
• 研究发现，对组蛋白H3修饰、异染色质和组蛋白含量的扰动对于受精卵和/或二细胞期胚胎核结构的建立至关重要。值得注意的是，一些扰动对受精卵和二细胞期胚胎表现出差异性的影响。此外，研究观察到，即使受精卵中的LADs建立受到破坏，胚胎在发展到二细胞期时仍能重新构建核结构，这提示在受精卵阶段LADs的初始建立可能并非早期发育所必需的。
• 这些发现为理解染色质与细胞核结构组分之间在最早发育阶段指导基因组-纤层相互作用的功能互作提供了宝贵的见解。

PHGDH转录调控驱动阿尔茨海默病中的淀粉样病变

Transcriptional regulation by PHGDH drives amyloid pathology in Alzheimer’s disease – Cell – 2025

• 几乎所有65岁及以上个体都会出现早期阿尔茨海默病（AD）病理改变，但多数患者不携带致病性APP、PSEN或MAPT突变，许多也不携带APOE4风险等位基因。这引发了关于普通人群AD发病机制的疑问。尽管转录失调传统上并非AD的标志，但近期研究揭示了迟发性AD (LOAD) 患者存在显著的表观基因组改变。鉴于此，本研究旨在探究LOAD生物标志物磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）的表达改变是否（独立于其酶活性）调控AD病理，并明确其可能的转录调控功能。
• 本研究在小鼠和人脑类器官模型中评估了PHGDH表达改变对AD病理的影响。研究深入探索了PHGDH在星形胶质细胞中的转录调控作用，并鉴定了其潜在的靶基因抑制因子κB激酶亚基α (IKKα) 和高迁移率族蛋白1 (HMGB1)。通过分析这些分子间的相互作用，阐明了PHGDH介导的转录调控如何影响自噬并加速淀粉样病变。此外，研究还测试了一种能够通过血脑屏障、靶向PHGDH转录功能的开发中小分子抑制剂的效果。
• 研究发现，PHGDH表达的改变确实可以在小鼠和人脑类器官中调控AD病理，并且这种作用独立于其经典的酶活性。进一步分析揭示，PHGDH在星形胶质细胞中发挥着转录调节因子的作用，能够促进IKKα和HMGB1的转录。
• PHGDH介导的IKKα和HMGB1转录上调抑制了自噬过程，从而加速了淀粉样蛋白的病理进展。针对PHGDH转录功能的小分子抑制剂在小鼠模型中能够有效减少淀粉样病变，并改善AD相关的行为缺陷。
• 这些发现突出了转录调控在LOAD发病机制中的重要性，为理解非家族性AD发病机制提供了新视角。研究结果提示，靶向PHGDH的转录功能可能成为一种潜在的新型LOAD治疗策略，其意义超越了传统的针对家族性突变的治疗思路。

下丘脑PNOC/NPY神经元构成Leptin调控能量稳态的介质

Hypothalamic PNOC/NPY neurons constitute mediators of leptin-controlled energy homeostasis – Cell – 2025

Leptin在大脑中发挥抑制食欲的作用，但其厌食效应背后的神经回路尚未完全阐明。已知前阿片黑素皮质素原 (PNOC) 表达神经元在小鼠中介导饮食诱导的过度摄食和体重增加。本研究旨在确定Leptin是否通过PNOC神经元调节食欲和体重，并探究其潜在的分子机制。

本研究使用小鼠模型，通过在下丘脑弓状核 (ARC) 的PNOC表达神经元中特异性敲除Leptin受体 (Lepr) 来评估其对摄食和体重的影响。进一步在Leptin受体缺陷性肥胖小鼠的PNOC神经元中进行基因拯救实验。同时，分析了Leptin受体失活后PNOC神经元中神经肽Y (Npy) 表达的变化。研究还利用化学遗传学技术选择性激活PNOC/NPY神经元，并比较其对摄食行为的影响。最后，通过在PNOC^ARC神经元中过表达Npy来探究其作用。

研究发现Leptin通过PNOC神经元调节食欲和体重。小鼠下丘脑弓状核PNOC神经元中Leptin受体 (Lepr) 的缺失导致过度摄食和肥胖。在Leptin受体缺陷性肥胖的小鼠模型中，恢复PNOC神经元中的Lepr表达能够显著降低体重。在PNOC神经元中失活Lepr会增加下丘脑部分PNOC神经元（不表达刺鼠黑色素原相关蛋白 Agrp）中Npy的表达。选择性化学遗传学激活PNOC/NPY神经元与激活所有PNOC^ARC神经元一样，都能促进摄食行为。此外，在PNOC^ARC神经元中过表达Npy会促进过度摄食和肥胖。

综上所述，本研究揭示了下丘脑PNOC/NPY^ARC神经元是Leptin作用的又一个关键介质，它们在Leptin调控的能量稳态中起重要作用。这些PNOC/NPY神经元可能成为治疗肥胖症的一个潜在的靶点。

解码人类趋化因子-GPCR相互作用网络中的选择性与混杂性

Encoding and decoding selectivity and promiscuity in the human chemokine-GPCR interaction network – Cell – 2025

• 在人体内，46种分泌型趋化因子配体与23种细胞表面趋化因子受体（一类G蛋白偶联受体, GPCR）之间形成复杂的相互作用网络，通过选择性或混杂性结合来协调细胞迁移。尽管趋化因子及其GPCR受体都共享相似的结构骨架，但驱动这种相互作用选择性和混杂性的分子机制仍不清楚。
• 本研究识别了趋化因子与其受体之间通过相互作用所“编码”和“解码”的、介导结合的保守性、半保守性及可变性决定因素（即识别元件）。
• 研究提出，相互作用的选择性与混杂性并非由单一元件决定，而是由分布在蛋白质结构化和非结构化区域的泛化性（“公共/保守”）和特异性（“私有/可变”）决定因素的集合及组合性识别所产生。基于上述原理，研究人员工程化改造了一个病毒趋化因子，成功改变了其GPCR偶联偏好。
• 这些发现阐明了趋化因子-GPCR相互作用网络中选择性和混杂性的分子基础。本研究还提供了一个网络资源，旨在促进序列-结构-功能研究以及针对免疫治疗和细胞治疗的蛋白质设计。

SLC7A11是溶酶体中非传统的H⁺转运体

SLC7A11 is an unconventional H⁺ transporter in lysosomes – Cell – 2025

• 溶酶体维持其最佳降解功能需要4.5-5.0的酸性pH环境。质子的流入主要由V型H⁺ ATP酶驱动，而流出则由通过TMEM175通道实现的快速H⁺泄漏以及一条未知的慢速途径介导。本研究旨在鉴定这条未知的慢速H⁺泄漏途径的分子基础。
• 研究通过对孤儿溶酶体膜蛋白（OLMP）文库进行筛选，鉴定出SLC7A11是介导溶酶体慢速H⁺泄漏的关键蛋白。通过功能分析，研究表明SLC7A11通过介导胱氨酸和谷氨酸这两种具有独特大浓度梯度差、方向相反跨膜分布的质子化代谢物的溢流，来间接实现H⁺的跨膜净转移。
• 研究发现SLC7A11的缺失或抑制会导致溶酶体过度酸化，进而损害溶酶体的降解功能，引起储存物质的累积，并诱发铁死亡。此外，SLC7A11功能障碍还能促进神经元中α-突触核蛋白的聚集，这与帕金森病（PD）的病理学相关。纠正异常的溶酶体酸度可以恢复溶酶体稳态并预防铁死亡。
• 这些研究揭示了一个非传统的H⁺转运通道，该通道通过耦合可质子化底物（如胱氨酸和谷氨酸）的转运来调控溶酶体功能、铁死亡和PD病理，将SLC7A11鉴定为一个关键的、非传统的溶酶体H⁺转运体。

解码调控 mRNA 衰变的高通量无序区域

Deciphering disordered regions controlling mRNA decay in high-throughput – Nature – 2025

• 蛋白质内部的固有无序区域（intrinsically disordered regions, IDRs）尽管缺乏确定的结构，但可以驱动特定的分子功能。IDRs 在调控 mRNA 稳定性及翻译过程中不可或缺，但其调控机制尚不清楚。
• 本研究利用高通量功能分析方法，系统性突变了数百个调控性无序元件，并结合机器学习手段，揭示了这些区域活性所需的分子决定簇。
• 研究发现，芳香族残基的存在及其排列方式强烈预测了看似不同的蛋白质序列影响 mRNA 稳定性和翻译的能力。研究进一步表明，许多此类调控元件通过与核心 mRNA 衰变机器相互作用来发挥其作用。
• 我们的结果界定了分子特征和生化通路，解释了无序区域如何控制 mRNA 表达，并阐明了功能性、非结构化蛋白质的更广泛原则。

致幻剂调控支配恐惧的神经免疫相互作用

Psychedelic control of neuroimmune interactions governing fear – Nature – 2025

• 神经免疫相互作用（即免疫细胞与脑细胞之间的信号传递）调控多种组织生理过程，包括对心理应激的反应，而心理应激可能导致神经精神疾病。然而，造血细胞与脑内常驻细胞之间如何相互作用并影响复杂行为的机制仍未被充分理解。本研究结合基因组学筛选和行为学实验，探究了应激诱导恐惧行为中神经免疫相互作用的调控机制。
• 研究发现，杏仁核星形胶质细胞（astrocytes）通过表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）限制应激诱导的恐惧行为。从机制上讲，杏仁核星形胶质细胞中的EGFR抑制了一个应激诱导的促炎信号通路，该通路通过杏仁核神经元中的孤儿核受体NR2F2促进神经元-胶质细胞的相互作用并增强应激诱导的恐惧行为。
• 与此同时，EGFR信号降低及恐惧行为增加与慢性应激期间脑膜单核细胞（meningeal monocytes）的招募有关。这套神经免疫相互作用网络可以通过使用致幻剂化合物进行治疗干预。研究表明，致幻剂能够逆转脑膜中单核细胞的积累以及恐惧行为。这些结果在临床样本中得到了验证。
• 这些数据结合临床样本的验证，表明致幻剂可以用于靶向调控与神经精神疾病及潜在其他炎症性疾病相关的神经免疫相互作用。

结直肠癌突变过程的地域和年龄差异

Geographic and age variations in mutational processes in colorectal cancer – Nature – 2025

• 结直肠癌（CRC）的发病率存在地域差异，并随时间变化，特别是在过去二十年中，许多国家早发性CRC（年龄小于50岁）的发病率翻了一番，但其原因尚不清楚。本研究旨在调查突变过程是否对CRC的地域和年龄相关差异有贡献。
• 本研究分析了来自11个国家的981个结直肠癌基因组，以检查突变过程的地域和年龄相关变化。研究重点关注了微卫星稳定（microsatellite-stable, MSS）病例（802例），分析了其突变负担和突变特征（signatures）的差异，并调查了与特定诱变剂（如大肠杆菌素colibactin）相关的突变特征的流行情况及其与年龄和驱动基因突变的关系。
• 在微卫星不稳定的癌症中未发现主要差异，但在802例微卫星稳定的病例中观察到突变负担和特征存在差异。多种突变特征（其中大多数病因不明）在阿根廷、巴西、哥伦比亚、俄罗斯和泰国表现出不同的流行率，表明存在地域差异的诱变暴露水平。由细菌产生的大肠杆菌素引起的突变特征SBS88和ID18在CRC发病率较高的国家中突变负荷更高。
• SBS88和ID18在早发性CRC中也更为富集，在40岁之前被诊断的个体中比70岁以上的个体常见3.3倍，并且在CRC发生发展的早期阶段就被印记下来。大肠杆菌素暴露进一步与APC驱动基因突变相关，在colibactin阳性病例中，ID18导致了约25%的APC驱动基因插入或缺失（indels）。
• 本研究揭示了结直肠癌突变过程的地域和年龄相关差异，并表明生命早期的诱变暴露，特别是与大肠杆菌素产生菌的接触，可能促成了早发性结直肠癌发病率的上升。

果蝇行为的全身物理仿真

Whole-body physics simulation of fruit fly locomotion – Nature – 2025

• 动物个体的身体构造会影响其神经系统如何产生行为。要准确模拟感觉运动行为的神经控制，需要一个具有详细解剖学特征的身体生物力学表征。本研究旨在开发一个果蝇（Drosophila melanogaster）的全身模型，用于物理模拟器中，作为一个通用框架，以模拟包括地面和空中运动在内的多种果蝇行为。
• 我们在物理模拟器中建立了果蝇Drosophila melanogaster的全身模型，设计为通用框架。为了支持果蝇复杂的行为，我们开发了新的流体和粘附力现象学模型。我们采用数据驱动的端到端强化学习策略，训练了能够根据高级 steering 指令，沿着复杂轨迹生成果蝇自然行为的神经网络控制器。此外，我们展示了视觉传感器和分层运动控制的应用（训练一个高级控制器以重复使用预训练的低级飞行控制器来执行视觉引导的飞行任务）。
• 我们通过复制逼真的行走和飞行行为验证了模型的通用性。利用强化学习训练的神经网络控制器能够生成与自然果蝇行为相似的运动轨迹。研究还成功展示了使用视觉传感器和分层控制实现视觉引导的飞行任务。
• 我们的模型作为一个开源平台，用于在具身（embodied）情境下研究感觉运动行为的神经控制。这将加速对动物运动复杂机制的理解和相关研究的进展。

组织几何学在时空上驱动细菌感染

Tissue geometry spatiotemporally drives bacterial infections – Cell – 2025

• 上皮组织是宿主抵御细菌感染的第一道防线。上皮组织的自组织过程会不断适应微环境的结构和力学特性，从而动态影响感染的初始定植位点。然而，组织几何学如何调控细菌感染的机制尚不清楚。
• 本研究利用生物工程策略，展示了细菌在上皮组织中受几何学引导的感染模式。我们发现细胞牵引力通过触发机械敏感性离子通道蛋白Piezo1与细菌的共定位，在上皮单层组织中细菌侵袭位点和边缘感染模式的调控中发挥关键作用。
• 进一步，我们开发了基于精确力学生物学的策略，以增强在伤口和肠道感染动物模型中的抗菌疗效。
• 我们的研究结果表明，组织几何学在介导细菌的时空感染中发挥关键影响，这对发现和开发新的抗菌策略具有重要意义。

1型免疫-基质细胞网络介导肠道感染的疾病耐受性

A type 1 immune-stromal cell network mediates disease tolerance against intestinal infection – Cell – 2025

• 1型免疫通常通过清除病原体来介导宿主防御，但该通路是否影响组织功能尚不清楚。本研究发现在组织侵袭性蠕虫感染小鼠后，干扰素γ（IFNγ）信号的快速诱导协调了一个多细胞反应，这对限制组织损伤和维持肠道运动至关重要。
• IFNγ的产生由固有层CD8⁺ T细胞的抗原非依赖性激活启动，这种激活依赖于MyD88对蠕虫诱导的屏障入侵期间微生物群的识别。IFNγ直接作用于肠道基质细胞，招募中性粒细胞以限制寄生虫诱导的组织损伤。IFNγ的感应还限制了平滑肌肌动蛋白表达细胞的扩增，以防止病理性肠道运动障碍。
• 重要的是，这种组织保护性反应并不影响寄生虫负荷，表明IFNγ支持一种疾病耐受的防御策略。研究结果揭示了1型免疫在维持组织稳态中的新作用，超越了传统的病原体清除功能。
• 这些发现对管理感染后肠道功能障碍的病理生理后遗症和与基质重塑相关的慢性炎症疾病具有重要意义，为开发新的治疗策略提供了理论基础。

通过crRNA结构模拟介导的CRISPR-Cas13抑制

RNA-mediated CRISPR-Cas13 inhibition through crRNA structural mimicry – SCIENCE – 2025

• 为了规避CRISPR-Cas免疫，噬菌体表达抑制Cas蛋白表达或活性的抗CRISPR因子。虽然大多数已知的抗CRISPR因子是蛋白质，但最近报道的小RNA（称为RNA抗CRISPR因子，rAcrs）与CRISPR RNA（crRNA）具有序列同源性，并通过取代crRNA来作用于 cognate Cas 核酸酶。本研究旨在发现并表征新型的rAcrs，特别是那些不依赖于序列同源性的。
• 本研究发现了rAcrVIA1——一种质粒编码的小RNA，其在天然宿主李斯特菌（Listeria seeligeri）中抑制靶向RNA的CRISPR-Cas13系统。为了理解其抑制机制，研究人员解析了Cas13-rAcr复合物的冷冻电镜（cryo-EM）结构。
• 研究结果表明，尽管rAcrVIA1与crRNA的序列相似性可以忽略不计，但其在与Cas13结合后采取了一种与crRNA几乎完全相同的折叠结构（fold）。这种结构模拟使得rAcrVIA1能够有效抑制Cas13的活性。
• 这些发现扩展了rAcrs的多样性，表明除了序列同源性外，RNA结构模拟也是一种重要的免疫对抗机制，为通过RNA控制Cas13活性提供了新的视角。

肿瘤来源促红细胞生成素作为癌症免疫中的免疫抑制开关

Tumor-derived erythropoietin acts as an immunosuppressive switch in cancer immunity – SCIENCE – 2025

美国斯坦福大学病理系

• 尽管肿瘤存在可能引发免疫反应的突变，但大多数患者的肿瘤表现为非炎症性（缺乏T细胞），对免疫检查点阻断（ICB）治疗反应不佳。这些肿瘤通常富含抑制性巨噬细胞和中性粒细胞，它们阻碍T细胞的启动、激活和归巢。然而，决定肿瘤免疫细胞谱或免疫表型的机制尚不清楚。在自发性肝细胞癌（HCC）小鼠模型中观察到非炎症性肿瘤存在高水平的促红细胞生成素（EPO），且临床上高EPO表达与多种癌症（包括HCC）的不良预后和免疫抑制细胞积聚相关。本研究旨在探究EPO在促进免疫抑制性肿瘤微环境（TME）中的作用机制。
• 研究利用基因编辑构建了具有炎症或非炎症性肿瘤微环境的自发性HCC小鼠模型。通过EPO过表达（功能获得）和EPO敲除（功能缺失）策略，评估肿瘤分泌的EPO对TME免疫细胞组成的影响。鉴定表达EPO受体（EPOR）的免疫细胞群。使用基因敲除、巨噬细胞靶向的小干扰RNA（siRNA）以及EPOR-Fc嵌合诱饵受体对巨噬细胞的EPOR信号进行干预。进一步探究EPO如何重编程巨噬细胞的功能，并识别下游的关键分子通路。
• 结果表明，肿瘤分泌的EPO能够自主地塑造TME的免疫景观，通过促进调节性T细胞（Treg细胞）并减少CD8⁺效应记忆T细胞（T_EM细胞）来促进免疫逃逸。巨噬细胞是人和小鼠HCC中主要的EPOR⁺细胞群，并且介导了EPO的作用。减少巨噬细胞上的EPOR显著抑制了非炎症性肿瘤的生长，甚至导致一些已建立肿瘤的自发性消退。这一效应主要由强大的CD8⁺ T_EM细胞反应驱动，并且与ICB治疗具有协同效应。药理学抑制EPO/EPOR信号也显示出类似的治疗协同作用。
• 机制研究显示，EPO将促炎症巨噬细胞重编程为具有Kupffer细胞样特征的免疫调节性巨噬细胞。核因子红系2相关因子2（NRF2）被确定为EPO/EPOR轴的关键下游介质，它驱动巨噬细胞中的血红素耗竭和抗氧化剂产生，这些是实现免疫调节性巨噬细胞重编程的关键事件。这些发现表明，EPO/EPOR轴在巨噬细胞中充当一个免疫抑制开关，维持缺乏T细胞的TME，是对有效抗肿瘤免疫的主要障碍。靶向EPO/EPOR轴有望成为治疗HCC以及其他高EPO表达的实体瘤的有效策略。

LINE-1靶向启动逆转录的结构机制

Structural mechanism of LINE-1 target-primed reverse transcription – SCIENCE – 2025

• 长散布重复序列1（LINE-1）逆转录转座子是人类基因组中最丰富且唯一有活性的自主转座元件，其活动与多种疾病相关。LINE-1通过靶向启动逆转录（TPRT）机制插入新的基因组位点，但这过程中ORF2p蛋白如何重塑靶DNA、如何进行第二条链的切割、靶位点重复（TSD）长度变化的原因以及宿主因子的确切作用机制尚不清楚。本研究旨在解析LINE-1逆转录转座的分子机制，特别是ORF2p在TPRT过程中如何处理核酸，宿主因子可能如何参与。
• 研究人员通过生化方法“冻结”TPRT过程中的ORF2p，并利用冷冻电子显微镜（cryo-EM）解析了包括ORF2p、LINE-1 mRNA和靶DNA的TPRT复合物的四种结构。结合生化实验验证了第二条DNA链的切割机制。此外，利用AlphaFold3进行结构预测，探索了ORF2p与宿主因子（如PCNA和PABPC1）的潜在相互作用。
• Cryo-EM结构显示，ORF2p能够弯曲并解旋靶DNA，然后将第一条链切口的3’末端插入其活性位点以启动逆转录。在TPRT结构中观察到第二条DNA链也被切割。生化实验证实ORF2p的内切酶结构域负责切割第二条链，这一过程发生在第一条链逆转录之前或同时。结构分析表明，内切酶结构域的柔性以及靶DNA的解旋可能导致TSD长度的可变性。AlphaFold3预测在ORF2p上发现了之前未知的、高度保守的与PCNA和PABPC1的相互作用位点，这些位点对逆转录转座至关重要。PCNA结合位点与cryo-EM结构中靶DNA的位置吻合，提示其可能将RNP招募到靶位点。PABPC1的相互作用可能解释了ORF2p优先结合自身mRNA的顺式偏好现象。
• 本研究首次提供了人类LINE-1 TPRT复合物的结构，揭示了ORF2p对靶DNA的广泛重塑以及第二链切割的详细机制，并确定了PCNA和PABPC1在ORF2p上潜在的结合位点，强调了它们可能在LINE-1逆转录转座中的关键作用。这些发现提出了一个修正的LINE-1逆转录转座模型，确定了TPRT事件发生的顺序，深化了对这一关键基因组不稳定因素的理解。

碱基修饰核苷酸介导细菌免疫信号传导

Base-modified nucleotides mediate immune signaling in bacteria – SCIENCE – 2025

中国华中农业大学国家农业微生物学重点实验室；湖北洪山实验室；生命科学技术学院

• 生物通过免疫系统检测病原体并启动防御反应，其中常用的信号分子包括环状（寡）核苷酸和二磷酸腺苷核糖（ADPR）变体。本研究旨在探索细菌中是否存在其他类型的免疫信号分子，以揭示细菌抵抗病毒入侵的更多机制。
• 研究人员通过挖掘细菌基因组中的“防御岛”区域，鉴定了一个提供广泛抗噬菌体保护的新型三基因系统，命名为Kongming。随后，通过遗传学、结构生物学和生物化学分析，深入探究了该系统的作用机制，包括其编码蛋白KomA、KomB、KomC的功能、信号分子产生过程及下游效应物的激活方式，并使用比较基因组学分析了该系统的进化。
• Kongming系统编码腺苷脱氨酶KomA、HAM1家族嘌呤焦磷酸酶KomB和SIR2样酶KomC。该系统会被感染噬菌体引入的脱氧核苷酸单磷酸激酶（DNKs）激活。令人意外的是，在Kongming存在时，这些噬菌体酶与KomA协同作用，催化产生了碱基修饰核苷酸——脱氧肌苷三磷酸（dITP），它作为免疫信号分子。dITP结合KomBC复合物，触发KomC快速降解必需代谢分子NAD⁺，导致细胞活动停止并死亡，从而阻止噬菌体复制和传播。结构和生化分析表明KomB已失去其原始酶功能，转变为特异性dITP传感器。dITP可通过两条途径生成，均依赖KomA与噬菌体DNK协作。作为反制策略，某些噬菌体演化出脱氧核苷酸5′-单磷酸酶，降解dITP前体dAMP，抑制免疫激活。比较基因组学显示Kongming系统经历模块化演化，KomB和KomC始终共现，而与KomA的关联性更高变，暗示其多样化以对抗不同病毒威胁。
• 本研究发现了碱基修饰核苷酸作为一类新的免疫信号分子，拓展了对免疫信号传导的认知。更重要的是，该系统通过“劫持”噬菌体自身的酶来产生免疫信号，揭示了一种出乎意料的宿主-病毒相互作用策略。这些发现深化了我们对细菌免疫及其与噬菌体间分子“军备竞赛”的理解，并预示着可能存在更多未被 keşfedilmiş 利用病原体自身资源进行免疫防御的系统。

红细胞经历涉及NLRP3的裂解程序性细胞死亡

Red blood cells undergo lytic programmed cell death involving NLRP3 – Cell – 2025

• 成熟红细胞（RBCs）在经典的补体介导下破坏导致严重的病理现象。然而，针对补体的抑制策略并不总是如预期般有效，这表明仍有未知机制亟待阐明。本研究探讨了成熟红细胞在补体激活后的细胞内事件。
• 研究结果表明，补体诱导的溶血是依赖于caspase-8的程序性红细胞死亡。进一步地，在红细胞中发现的短NLRP3（miniNLRP3）片段参与了NLRP3-凋亡相关小体（ASC）-caspase-8复合物的组装。
• 活化的caspase-8直接诱导β-光谱蛋白的蛋白水解，进而破坏红细胞膜的骨架网络，称为spectosis。此信号通路在自身免疫性溶血性贫血或阵发性夜间血红蛋白尿中也被激活，抑制spectosis显著减少了补体诱导的溶血。
• 这些发现揭示了成熟红细胞中的程序性死亡级联反应，可能对溶血性疾病的治疗具有重要意义。

ALDH7A1通过生成膜NADH和调节FSP1来抵御铁死亡

ALDH7A1 protects against ferroptosis by generating membrane NADH and regulating FSP1 – Cell – 2025

• 铁死亡是一种由铁诱导的脂质过氧化导致的细胞死亡形式。铁死亡抑制蛋白1（FSP1）可通过生成抗氧化剂抵御这种死亡，而这一过程需要还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）作为辅助因子。目前对于细胞膜上NADH的存在情况及FSP1相关作用机制仍有待深入探究。
• 研究人员首先检测细胞膜上NADH的含量水平，进而研究醛脱氢酶7A1（ALDH7A1）与细胞膜上NADH生成的关系，以及ALDH7A1对FSP1活性的影响。同时，探究ALDH7A1在降低脂质过氧化方面的作用，以及其促进FSP1膜招募的机制，包括AMP激活蛋白激酶（AMPK）的作用。
• 研究发现，细胞膜上存在显著水平的NADH，且这种NADH由ALDH7A1生成，用于支持FSP1的活性。ALDH7A1还能通过消耗活性醛直接降低脂质过氧化。此外，铁死亡应激激活AMPK，促进ALDH7A1的膜定位，进而稳定膜上的FSP1，实现ALDH7A1对FSP1膜招募的促进作用。
• 这些发现揭示了细胞膜上此前未被重视的NADH库，推动了对NADH的基础认知。同时，对其功能的阐释有助于深入理解FSP1的作用机制，以及醛脱氢酶抵御铁死亡的方式，为相关疾病的研究和治疗提供了新的理论基础 。

人胚胎干细胞衍生多巴胺神经元在帕金森病中的I期试验

Phase I trial of hES cell-derived dopaminergic neurons for Parkinson’s disease – Nature – 2025

• 帕金森病是一种进展性神经退行性疾病，造成中脑多巴胺神经元的丧失，并对症状治疗反应减弱。细胞治疗的目标是通过在脑纹状体内移植，补充丧失的多巴胺神经元及其投射。
• 我们在此报告了一项开放标签的I期临床试验的结果，该试验使用一种由人胚胎干细胞衍生的冷冻保存的多巴胺神经元前体细胞产品（bemdaneprocel）进行双侧移植。
• 本试验共纳入12名参与者，分为低剂量（0.9百万细胞，n=5）和高剂量（2.7百万细胞，n=7）两组，并为所有参与者提供了一年的免疫抑制治疗。试验在移植后一年内达成了安全性和耐受性的主要目标，未出现与细胞产品相关的不良事件。
• 在移植18个月后，使用¹⁸Fluoro-DOPA正电子发射断层成像（PET）显示纹状体的摄取增加，表明移植物存活。次要和探索性临床结果显示改善或稳定，包括高剂量组在运动障碍学会统一帕金森病评分量表（MDS-UPDRS）第三部分的OFF评分平均改善了23分。此外，未观察到移植引起的运动障碍。
• 这些数据表明了该治疗的安全性，并为未来更大规模的临床研究提供了支持，强调了该细胞治疗在帕金森病管理中的潜在前景。

(～￣▽￣)～ 转录因子DNA结合与调控目标的低重叠性

Low overlap of transcription factor DNA binding and regulatory targets – Nature – 2025

美国弗雷德·哈钦森癌症研究中心

• 转录因子（TFs）通过与真核基因的增强子和启动子的调控位点结合，调节转录和染色质结构。尽管已有研究表明TFs能够通过结合上游激活序列来调节转录，但关键信息关于多个TF如何共同调节单个基因的合作方式仍不清晰。
• 本研究通过整合几乎完整的酵母TF结合与表达目标信息，系统评估TF的功能。结果显示，出乎预料的是，只有少数TF具有专门的激活因子或抑制因子角色，大多数TF呈现出双重功能。虽然几乎所有蛋白编码基因都受到一个或多个TF的调控，但TF结合与基因调控之间的重叠性却非常有限。
• 通过迅速耗竭多种TF，研究发现许多调控目标远离可检测的TF结合位点，提示潜在的未知调控机制。这一观察与TF的传统功能假设形成了鲜明的对比，并表明TF的调控作用远不止直接的结合。
• 本研究为TF功能提供了全面的调查，深入探讨了在单一细胞类型中不同TF之间的相互作用，以及它们如何共同贡献于复杂的基因调控程序。这些发现为转录调控的机制研究奠定了新的基础，并提示了可能未被识别的调控路径。

干扰LSD1和WNT重编程转录以协同诱导AML分化

Perturbing LSD1 and WNT rewires transcription to synergistically induce AML differentiation – Nature – 2025

• 髓系恶性肿瘤的一个标志是分化受损。像全反式维甲酸（ATRA）和三氧化二砷（ATO）这类能使细胞绕过分化阻滞的疗法，对急性早幼粒细胞白血病基本可治愈，但“分化疗法”对于急性髓系白血病（AML）及其他疾病是否是一种可推广的治疗方法，目前尚不完全清楚。
• 研究通过同时抑制组蛋白去甲基化酶LSD1（LSD1i）和WNT通路拮抗剂GSK3激酶（GSK3i），观察对已建立的AML细胞系、原代人AML细胞的治疗性分化作用，以及在患者来源的异种移植小鼠模型中对肿瘤负担和生存时间的影响。同时分析该联合处理对相关基因表达、转录因子及共激活因子结合靶点等分子机制的影响，并通过分析AML患者数据集，探究联合诱导的转录特征与预后的相关性。
• 结果显示，LSD1i和GSK3i联合处理有力地促进了已建立的AML细胞系和原代人AML细胞的治疗性分化，在患者来源的异种移植小鼠模型中降低了肿瘤负担并显著延长了生存期。机制上，这种联合通过诱导IRF7（LSD1i作用）和共激活因子β-连环蛋白（GSK3i作用）等转录因子的表达，激活I型干扰素通路中的基因，并使其在如STAT1等靶点上选择性共占据，这对联合诱导的分化是必要的。联合处理还抑制了经典的促癌WNT通路和细胞周期基因。对AML患者数据集的分析表明，联合诱导的转录特征与更好的预后之间存在相关性。
• 该联合策略重编程转录程序以抑制干性并促进分化，可能对AML及AML以外的WNT驱动的癌症具有重要的治疗意义。

通过RAP1介导的DNA-PK抑制实现染色体末端保护

Chromosome end protection by RAP1-mediated inhibition of DNA-PK – Nature – 2025

• 在经典的非同源末端结合（cNHEJ）过程中，DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PK）会结合自由DNA末端，形成下游末端连接因子（如连接酶4 (LIG4)）的招募平台。尽管DNA-PK同样能结合端粒并调节其切除，但它并不在这一位置启动cNHEJ。当前关于此过程如何在特定情境下被调控的机制尚不明确。
• 研究结果表明，端粒保护复合物中的TRF2和RAP1与DNA-PK形成复合物，从而直接抑制其在端粒上的末端连接功能。通过生化实验和冷冻电子显微镜观察发现，当RAP1结合到TRF2上时，形成了一个与KU和DNA的相互作用网络，从而防止DNA-PK招募LIG4，在小鼠和人类细胞中，RAP1与Apollo核酸酶冗余，共同抑制染色体末端的cNHEJ。
• 我们的实验结果揭示了DNA-PK的末端连接功能在端粒处被直接和特异性地抑制，建立了个体线性染色体在哺乳动物细胞维持的分子机制。通过抑制DNA-PK的活性，防止了端粒融合，这与依赖于粘端的机制并行发挥作用。
• 该研究为理解染色体末端的保护机制提供了新的见解，并强调了RAP1在调控DNA-PK功能中的重要作用。这一发现有助于揭示与端粒相关的疾病机制，也为未来针对端粒病的治疗策略提供了潜在的靶点。

iPS细胞来源的多巴胺细胞在帕金森病中的I/II期试验

Phase I/II trial of iPS-cell-derived dopaminergic cells for Parkinson’s disease – Nature – 2025

• 帕金森病（PD）是由于多巴胺神经元的丧失而导致的运动症状。虽然早期的细胞治疗采用胎儿组织取得了一定的效果，但也存在伦理问题和并发症。因此，诱导多能干细胞（iPS细胞）作为一种新的治疗来源受到了关注。
• 在本次在京都大学医院进行的I/II期临床试验中，七名年龄在50到69岁之间的患者接受了双侧iPS细胞来源的多巴胺前体细胞移植。该试验的主要目标是评估安全性和不良事件；次要目标则考量运动症状的变化和多巴胺的产生。
• 试验结果显示没有严重不良事件，73例轻度至中度不良事件被记录。六名有效性评估的患者中，有四名在运动障碍协会统一帕金森病评分量表（MDS-UPDRS）OFF状态下的评分得到改善，平均变化为9.5分（20.4%）。相应地，五名患者在ON状态下也有改善，平均变化为4.3分（35.7%）。
• 该研究还显示，18F-DOPA的摄取率常数（Ki值）在被植入的壳核内增加了44.7%。同时，无肿瘤形成和移植区域的异常增大，这提示该治疗的安全性和对帕金森病患者的潜在临床益处。尽管在临床试验中发现了一些轻度的运动障碍和药物引起的舞蹈病现象，但患者的免疫抑制药物使用稳定，且没有出现移植物引起的运动障碍。
• 该试验的结果表明，iPS细胞来源的多巴胺前体细胞能够存活并产生多巴胺，这为未来帕金森病的再生医学提供了新的选择。然而，仍需进一步加强候选者选择标准并进行多中心、大规模的对照试验以验证疗效。此项研究为帕金森病的再生治疗开辟了新的方向，并提出了结合基因疗法、药物及康复的综合治疗策略的可能性。

(～￣▽￣)～ 一种超灵敏的细胞游离RNA检测方法

An ultrasensitive method for detection of cell-free RNA – Nature – 2025

美国斯坦福大学斯坦福癌症研究所；美国斯坦福大学放射肿瘤学系；美国斯坦福大学癌症生物学项目

• 细胞游离RNA（cfRNA）的灵敏检测方法能够推动非侵入性基因表达分析及疾病监测的研究。本研究描述了一种名为RARE-seq（随机引物和cfRNA片段亲和捕获进行测序富集分析）的方法，该方法经过优化以提高cfRNA的分析质量。
• 我们发现血小板的污染会显著影响cfRNA分析的结果，因此开发了一种策略以克服这一问题。在分析验证中，RARE-seq对于肿瘤来源的cfRNA检测的灵敏度约提高了50倍，相较于全转录组RNA测序（RNA-seq），其检测限低至0.05%。
• 为了探讨其临床应用价值，我们分析了来自369位癌症患者或非肿瘤患者对照的437份血浆样本。在cfRNA中非小细胞肺癌基因表达特征的检测灵敏度随癌症分期而增加（第I期为30%；第II期为63%；第III期为67%；第IV期为83%，特异性为95%），且RARE-seq的灵敏度高于肿瘤无病毒性循环肿瘤DNA（ctDNA）分析。在对EGFR突变型非小细胞肺癌患者进行研究时，我们检测到了组织学转化及突变介导的耐药机制。
• 最后，我们展示了RARE-seq在确定组织来源、评估良性肺病及追踪mRNA疫苗反应方面的潜在应用。这些结果突出表明超灵敏cfRNA分析的潜在价值，并为多种临床应用提供了概念证明。

多区肝脏类器官的构建：来自人类多能干细胞的突破

Multi-zonal liver organoids from human pluripotent stem cells – Nature – 2025

• 肝脏内不同的肝细胞亚群在门脉-中央轴上空间分布，理解其对代谢稳态和肝损伤的重要性至关重要。尽管一些生物活性分子如抗坏血酸和胆红素被认为在引导区域命运上起作用，但迄今尚未在体外复制肝脏的区域结构。
• 为了评估肝区域极性，研究人员通过共培养富含抗坏血酸和胆红素的肝脏前体细胞，开发了一种自组装的区域特异性肝脏类器官。在这些预处理的类肝细胞中，研究发现存在与尿素循环、谷胱甘肽合成和谷氨酸合成相关的区域特异性功能。
• 通过单细胞核RNA测序分析，识别了这些具有区域模式的类器官中肝母细胞不同分化轨迹，揭示了决定人类肝细胞的围门、区间和围中心位置的机制。进一步的表观遗传和转录组分析表明，区域身份的形成受抗坏血酸或胆红素依赖的EP300与TET1或HIF1α结合的调控。
• 将自组装的区域特异性人类类器官移植到经过胆道结扎的免疫缺陷大鼠体内，明显改善了其生存率，通过减轻高氨血症和高胆红素血症达到了显著疗效。总体而言，这一多区域类器官系统为更好地再现与肝脏发育和疾病相关的肝脏结构提供了一个有价值的体外人类模型。

(～￣▽￣)～ CD36介导的靶向蛋白水解嵌合体的内吞作用

CD36-mediated endocytosis of proteolysis-targeting chimeras – Cell – 2025

美国德克萨斯大学健康科学中心圣安东尼奥分校朗医学院药理学系；美国阿肯色大学医学科学学院药学院药学系

• 尽管靶向蛋白水解嵌合体（PROTACs）等大分子药物在疾病治疗中展现出巨大潜力，但其透过细胞膜的机制仍不清晰。传统的被动扩散模型难以解释分子量大于800道尔顿且极性较强的PROTACs的细胞膜渗透现象。因此，本研究旨在探究PROTACs等大分子药物进入细胞的分子机制，特别是鉴定介导其细胞摄取的关键膜蛋白。
• 为了揭示PROTACs的细胞摄取机制，研究团队采用了基于生物素标记的化学探针的靶标筛选技术，结合基因敲低和敲入实验，系统性地研究了细胞膜蛋白在PROTACs摄取中的作用。
• 实验结果表明，膜蛋白CD36能够特异性结合多种PROTACs（包括SIM1-Me、MZ1以及临床药物ARV-110）以及其他大分子量和/或高极性的药物分子，例如rapalink-1, 雷帕霉素, navitoclax, birinapant, tubacin和阿霉素。机制研究进一步揭示，CD36通过介导早期内体抗原1 (EEA1) 和 Ras 相关蛋白 5A (Rab5) 依赖的内吞途径，促进PROTACs及相关药物的细胞摄取，这在体外和体内实验中均得到证实。更重要的是，基于CD36介导的内吞机制，研究人员创新性地开发了一种化学内吞医学化学策略。该策略通过前药设计，对PROTACs进行结构修饰，以增强其与CD36的结合亲和力。
• 通过优化PROTACs与CD36的相互作用，新型前药策略显著提高了PROTACs的细胞渗透性和溶解度，进而大幅提升了其抗肿瘤疗效。这项研究不仅揭示了CD36介导PROTACs细胞摄取的重要机制，也为开发更有效的PROTACs类药物提供了新的策略和方向。

人血管类器官发育过程中的命运和状态转变

Fate and state transitions during human blood vessel organoid development – Cell – 2025

• 人血管类器官（hBVOs）已成为模拟人类血管发育和疾病的有效模型。为了深入了解hBVOs的发育机制，并解析其细胞命运的决定过程，本研究旨在利用单细胞多组学技术，结合遗传和信号通路调控手段，系统性地重建hBVO的发育图谱。
• 研究者首先通过体外培养hBVOs，观察到中胚层祖细胞在体外条件下能够分化为内皮细胞和壁细胞两种主要的血管细胞谱系。随后，通过异种移植实验，进一步证实移植后的BVOs能够获得明确的动静脉内皮细胞特性分化。为了解析细胞命运调控的分子机制，研究团队构建了基因调控网络，并结合单细胞遗传扰动技术，筛选和鉴定了参与细胞命运特化的关键转录因子（TFs）和受体，特别强调了MECOM在内皮细胞和壁细胞命运决定中的重要作用。
• 为了进一步评估hBVOs模拟体内器官特异性血管状态的潜力，研究人员分析了hBVOs中表达不足的转录因子，并发现过表达LEF1能够显著提升hBVOs的脑血管特异性。此外，研究还将已知的血管疾病相关基因与hBVOs的不同细胞状态进行关联分析，并利用hBVO模型对糖尿病相关的血管病变进行了初步研究。
• 总体而言，该研究构建了一个全面的hBVO发育过程的单细胞图谱，深入揭示了hBVOs在模拟人类血管发育和疾病方面的能力和局限性。这项工作为未来更有效地利用hBVOs进行转化医学研究，以及深入理解血管发育生物学提供了重要的资源和理论基础。

利用Oligo-LiveFISH对染色质DNA相互作用进行高分辨率动态成像

High-resolution dynamic imaging of chromatin DNA communication using Oligo-LiveFISH – Cell – 2025

美国斯坦福大学生物工程系
– 三维（3D）基因组动力学对细胞功能和疾病至关重要，但实时、活细胞DNA可视化仍面临挑战，现有方法常局限于重复区域、分辨率低或需复杂基因组工程。
– 本研究提出Oligo-LiveFISH技术，这是一种基于试剂的高分辨率平台，用于在多种细胞类型（包括原代细胞）中动态追踪非重复基因组位点。它利用通过计算设计、体外转录和化学标记生成的荧光引导RNA（gRNA）寡核苷酸池，以核糖核蛋白形式递送，并借助机器学习来表征gRNA设计和染色质特征对成像效率的影响。
– 多色Oligo-LiveFISH在三维空间中实现了20纳米的空间分辨率和50毫秒的时间分辨率，能够捕捉实时增强子和启动子的动态变化。测量和动态建模揭示了染色质相互作用的两种不同模式，且主动转录会减缓内源性基因（如FOS）中增强子 – 启动子的动态变化。
– Oligo-LiveFISH为研究3D基因组动力学及其与细胞过程和疾病的联系提供了通用平台。

生长素依赖转录密码的合成反卷积

Synthetic deconvolution of an auxin-dependent transcriptional code – Cell – 2025

• 发育信号如何在时空上调控基因表达仍未被充分理解。本研究聚焦植物主要调控因子生长素，探究这一问题。生长素诱导的转录反应依赖于一个庞大的多基因转录因子家族——生长素响应因子（ARFs）。
• 我们利用由ARFs差异结合的顺式元件对构建的生长素诱导型合成启动子，解析ARF调控转录的复杂性。通过细胞系统研究，明确ARF的转录特性不仅由其自身决定，还取决于与之结合的顺式元件对的配置，从而确定了一种双层ARF/顺式元件转录密码。
• 在植物体内，生长素诱导型合成启动子呈现差异表达，以单细胞分辨率展示了这种双层密码如何塑造对生长素的转录反应模式。将不同顺式元件对组合在合成启动子中，能产生独特的表达模式，这表明生长素双层密码具有组合调控能力，可生成多样的基因表达模式，且这些模式并非生长素分布的简单直接反映。
• 本研究成果有助于深入理解生长素调控基因表达的机制，为解析植物发育过程中基因表达的时空调控提供了新的视角和研究思路。

微生物群衍生的胆汁酸拮抗宿主雄激素受体并驱动抗肿瘤免疫

Microbiota-derived bile acids antagonize the host androgen receptor and drive anti-tumor immunity – Cell – 2025

• 微生物群衍生的胆汁酸（BAs）与宿主生物学及疾病相关，但它们的因果作用在很大程度上尚不明确。本研究旨在探究，对未明确的微生物群衍生BAs进行表征，是否能揭示未知的BA感应受体及其生物学功能。
• 研究人员整合了BA代谢组学和微生物遗传学技术，对200多个假定的微生物群BA代谢基因进行功能分析。
• 通过上述方法，研究人员鉴定出56种特征较少的BAs，其中许多在人类和哺乳动物中都能检测到。值得注意的是，部分BAs是人类雄激素受体（hAR）的强效拮抗剂，可抑制AR相关基因表达，且与人类生理相关。作为原理验证，研究表明其中一种BA能以AR依赖的方式抑制肿瘤进展，并增强抗PD-1治疗的效果。
• 该研究成果表明，生物信息学、BA代谢组学和微生物遗传学相结合的方法，有助于拓展人们对微生物群代谢潜能的认识，揭示微生物群BA – AR之间意外的相互作用及其在调节宿主生物学中的作用。

分枝杆菌噬菌体Bxb1的结构与感染动态

Structure and infection dynamics of mycobacteriophage Bxb1 – Cell – 2025

• 分枝杆菌噬菌体Bxb1是一种特征明确的耻垢分枝杆菌病毒，具有双链DNA和一条长且灵活的尾部。分枝杆菌噬菌体作为分枝杆菌感染的治疗手段有很大潜力，但人们对这些噬菌体的结构细节，以及它们如何结合并穿过复杂的分枝杆菌细胞壁了解甚少。
• 研究人员对噬菌体Bxb1进行研究，解析其完整结构和原子模型，包括衣壳和尾管亚基免疫显性结构域的排列，以及尾尖复合物中蛋白质亚基的组装情况；同时，利用冷冻电镜断层扫描技术观察结合到耻垢分枝杆菌上的噬菌体颗粒。
• 噬菌体Bxb1的结构包含具有3重、5重、6重和12重对称性的蛋白质组件，这些组件相互作用以匹配多种对称性差异。结合到耻垢分枝杆菌上的噬菌体颗粒的冷冻电镜断层扫描结果显示，游离噬菌体颗粒在结合到细胞表面、穿过细胞壁并将DNA转移到细胞质的过程中发生了结构转变。
• 该研究揭示了分枝杆菌噬菌体Bxb1的结构和感染动态，为深入理解噬菌体与分枝杆菌的相互作用机制提供了关键信息，有助于开发基于噬菌体的分枝杆菌感染治疗方法。

学习过程中体内不同树突区室遵循不同的突触可塑性规则

Distinct synaptic plasticity rules operate across dendritic compartments in vivo during learning – SCIENCE – 2025

• 大脑通过改变突触权重从经验中学习，但学习过程中特定突触如何被选择以经历不同形式的可塑性尚不清楚，且单个神经元内这些规则是否一致也不明确。
• 研究人员在小鼠运动学习期间，对小鼠初级运动皮层的2/3层（L2/3）锥体神经元进行体内纵向成像，达到单突触分辨率，以此探究突触可塑性规则。
• 在运动学习期间，L2/3锥体神经元的顶树突和基树突表现出不同的依赖于活动的突触可塑性规则。顶突触的增强取决于其与相邻突触的相关活动，且独立于突触后动作电位；而基突触的增强由与突触后动作电位同时发生的活动驱动。阻断突触后尖峰减弱了基突触的增强，但不影响顶树突的可塑性。
• 该研究表明单个神经元在体内学习过程中，以区室特异性的方式使用多种依赖于活动的可塑性规则，这暗示了单个神经元内存在功能特化，顶树突可塑性驱动与学习相关的突触形成功能簇以进行非线性整合，而基树突可塑性有利于形成Hebbian集合以实现可靠的模式完成 。

深层组织转录组学与亚细胞高分辨率成像

Deep-tissue transcriptomics and subcellular imaging at high spatial resolution – Science – 2025

• 理解基因表达及亚细胞结构在组织中的空间组织对于生物学和疾病研究至关重要。然而，传统荧光成像受限于颜色通道，限制了同时可视化多个分子成分的能力。尽管原位空间转录组学扩展了分子成像的能力，但在处理高丰度靶标和厚样本中密集的细胞结构方面仍然存在挑战。为了解决这些问题，Gandin等人开发了基于分裂杂交链反应技术的循环HCR（cycleHCR）方法，能够在厚组织样本中实现高分辨率的转录组学和亚细胞结构成像。
• 循环HCR整合了多轮DNA条形码技术与HCR信号放大，克服了现有空间转录组学方法中对薄组织切片和密集分子环境的限制。该方法在小鼠胚胎中应用，成功成像254个特定谱系的基因，并结合自动成像与计算管道，实现了深度约310µm的三维基因表达和细胞命运绘图。单细胞基因表达数据的聚类分析揭示了九个不同的细胞群体及其空间组织。
• 除了转录组学，循环HCR还与扩展显微镜结合，观察了小鼠胚胎成纤维细胞中10种不同的亚细胞结构，展示了复杂的细胞核和细胞质架构，提供了更高的空间分辨率。此外，该平台结合RNA和蛋白成像，揭示小鼠海马体中复杂的基因表达梯度和细胞类型特异性核结构变异。
• 循环HCR克服了传统荧光成像及现有空间转录组学方法的局限性，使其成为可扩展的空间组学平台，适用于发育生物学、神经科学和系统生物学。该方法的适应性为解读完整组织中的分子成分空间排列提供了潜在的下一代成像工具，通过优化显微镜模态和样本准备，可以增强成像深度和通量，展现出在疾病研究和精准诊断中的应用前景。

适应性反复利用复杂结构基因组变异

Adaptation repeatedly uses complex structural genomic variation – Science – 2025

• 适应性演化是生物为了适应其环境而表现出的特征，通常伴随新物种的出现，进而丰富生物多样性。尽管结构基因组变异（如染色体倒位、插入、缺失和转座）在演化中越来越被认识，但这些复杂元素对于反复推动局部适应的作用仍不清楚。
• 本研究利用经过相位解析的基因组组装，对两种不同的树棍虫颜色模式的遗传类型及其变异进行了深入分析。这两种形态适应于不同的植物宿主，通过利用基因组和种群基因组学数据，作者推断了这种形态的起源与维持过程中选择、现存基因流动以及历史基因渗透的作用。
• 研究结果显示，适应性演化的颜色模式差异主要是由结构变异引起，而非简单的染色体倒位。关于不同山脉的种群，作者发现转座事件与倒位并存，它们共同作用于 ~43 和 ~15 百万碱基对的区域，分别涉及299个和97个基因。尽管转座事件在两个山脉上独立发生且在大小和起源上有所不同，但它们部分重叠，且包含相同的候选颜色模式基因区域。
• 该研究证实了复杂结构变异在适应性多态性中的作用，并指出在其他植物和动物中也可能具备类似角色。研究表明，结构变异的复杂性和多样性在适应性演化中可能被低估，因此需要更强有力的工具来识别这些变异，以便更好地理解其在演化中的重要性。随着基因组学的进步，这一概念在广泛的生物体和情境中值得进一步验证。

Casz1 对于内毛细胞命运稳定和外毛细胞存活均是必需的

Casz1 is required for both inner hair cell fate stabilization and outer hair cell survival – SCIENCE – 2025

• 听觉器官耳蜗包含内毛细胞（IHC）和外毛细胞（OHC）这两种声感受毛细胞亚型，它们在形态和功能上各异，对声音感知至关重要。毛细胞极易受损，导致永久性听力损失。尽管已鉴定出一些毛细胞亚型特异性基因并尝试促进毛细胞再生，但再生细胞功能缺陷问题依然存在，因此迫切需要鉴定额外的毛细胞亚型特异性基因，尤其是转录因子，以阐明其在毛细胞亚型发育和存活中的作用。
• 本研究首先鉴定到锌指转录因子 Casz1 在 IHCs 中持续表达而在 OHCs 中短暂表达。为研究其功能，研究人员在胚胎期耳蜗祖细胞中敲除了 Casz1 基因，随后进行全长单细胞转录组分析和基因拯救实验，以探究 Casz1 的功能及其下游效应因子。
• 胚胎期 Casz1 缺失并不影响 IHC 或 OHC 的初始产生或特化，但导致早期分化的 IHC 命运不稳定，表现为获取 OHC 样特征（如 OHC 特异性基因上调、IHC 特异性基因下调、突触前蛋白减少）。同时，Casz1 缺失最终导致 OHC 变性以及 Casz1 缺陷的 IHCs 和 OHCs 立体纤毛形态异常，进而引起小鼠严重的听力障碍。研究揭示 Gata3 是 Casz1 的关键下游效应因子；过表达 Gata3 显著改善了 Casz1 缺陷 IHC 的表型，并在一定程度上减轻了 OHC 变性并部分恢复了听力。此外，IHC 发育关键转录因子 Tbx2 在 IHC 命运稳定方面相对于 Casz1 具有上位性。研究还表明 Casz1 在出生后阶段并无关键功能。
• 本研究发现 Casz1 对于稳定 IHC 身份、调节 OHC 存活以及促进正常立体纤毛形态至关重要，尽管它不直接参与 IHC 或 OHC 的命运规范。 Casz1 通过调控下游效应因子 Gata3 发挥功能，Gata3 的过表达可以改善 Casz1 缺失小鼠的表型缺陷并改善听力。鉴于 Casz1 在早期毛细胞发育中的重要性，这些发现突出了一个潜在的遗传途径，可作为开发听觉恢复疗法的靶点。

重写调控DNA以解析和重编程基因表达

Rewriting regulatory DNA to dissect and reprogram gene expression – Cell – 2025

美国斯坦福大学医学院遗传学系；美国斯坦福大学露西尔·帕卡德儿童医院基础科学与工程倡议组织；美国斯坦福大学露西尔·帕卡德儿童医院贝蒂·艾琳·摩尔儿童心脏中心

• 调控DNA为转录因子结合提供了平台，以编码细胞类型特异性的基因表达模式。然而，调控DNA序列的功能及其可编程性仍然难以绘制或预测。
• 在本研究中，我们开发了一种名为Variant-EFFECTS（利用CRISPR靶向筛选和分选实验研究变体效应）的方法，引入数百个设计的编辑到内源性调控DNA中，并量化其对基因表达的影响。我们系统地解析和重编程了两种细胞类型中两个基因的三个调控元件。
• Variant-EFFECTS数据揭示了具有基因组上下文特异性效应的内源性结合位点，以及具有细胞类型特异性活性的转录因子基序。研究同时也揭示了计算模型在预测变体效应大小方面的局限性。我们鉴定了一些微小的编辑，它们可以在很大范围内精细调控基因表达。
• Variant-EFFECTS提供了一个通用的工具，用于深入解析调控DNA并鉴定可在内源性环境中调控基因表达的基因编辑试剂，为靶向调控DNA的基于先导编辑（prime editing）的治疗方法提供了新的可能性。

大肠杆菌中的细胞外呼吸是一种潜在的能量代谢方式

Extracellular respiration is a latent energy metabolism in Escherichia coli – Cell – 2025

• 各类微生物利用氧化还原传递体通过介导的细胞外电子转移（EET）与其环境交换电子，以支持厌氧生存。尽管在生物电催化中已有数十年利用介导的EET，但如何在细胞内还原这些氧化还原传递体及其在细胞生物能量学中的作用依然存在基本问题。本研究结合基因编辑、电化学和系统生物学，探讨了大肠杆菌中介导的EET的机制和生物能量学，这一领域在过去二十年中一直难以捉摸。
• 在缺乏替代电子汇的情况下，通过细胞质内的硝基还原酶NfsB和NfsA的作用，2-羟基-1,4-萘醌（HNQ）的氧化还原循环使得大肠杆菌能够在细胞外电极上进行呼吸。大肠杆菌还展示了在外膜孔蛋白OmpC中的快速遗传适应性，增强了与生长相关的HNQ介导的EET水平。
• 该研究展示了大肠杆菌可以独立于经典电子传递链和发酵生长，揭示了一种可能广泛存在的新型厌氧能量代谢形式。我们发现了一系列机制，阐明了细胞外呼吸的潜力。
• 这项研究为细菌的生物能量研究开辟了新的视角，可能对理解微生物在极端环境下的生存机制有重要意义，同时也为生物电催化等应用提供了基础。

拟南芥单细胞核转录组图谱解析叶片衰老与养分分配机制

An Arabidopsis single-nucleus atlas decodes leaf senescence and nutrient allocation – Cell – 2025

• 本研究旨在通过单细胞核RNA测序技术（snRNA-seq）深度解析拟南芥（Arabidopsis thaliana）不同组织和发育时期的细胞类型构成及其功能状态，尤其聚焦叶片衰老过程中的细胞异质性及养分重分配机制。该科学问题涉及植物器官内不同细胞类型的协同调控，及其对整个植物生理过程的系统性影响，揭示了此前单原生质体研究难以触及的细胞类型和分子机制，推动了植物衰老与代谢转运的系统生物学理解。

• 研究团队采用超过100万个来自20个不同组织的单细胞核，构建了多发育阶段的拟南芥单细胞核转录组图谱。该图谱较之前基于单细胞原生质体的转录组研究，发现了未被报道的细胞类型，揭示了不同器官间细胞类型的保守性与特异性。同时，利用时间解析的采样策略，揭示了叶片主要细胞类型中衰老启动和进展的高度协调性。为定量化叶片细胞的衰老状态，团队首次提出了两种分子指标，实现了单细胞层面对植物细胞衰老程度的精确刻画。

• 利用加权基因共表达网络分析（WGCNA），研究鉴定出数百个潜在的调控“枢纽基因”，这些基因可能在叶片衰老的多层次调控中起核心作用。通过对部分枢纽基因的功能验证，研究描绘出源叶向汇器官的碳和氮的细胞间系统分配情景，阐明了不同细胞类型在养分转运过程中的分工及协调机制，为理解植物体内能量代谢和资源调控提供了分子和细胞基础。

• 本研究通过创建具有广泛代表性和高分辨率的单细胞核转录组资源，极大推动了植物生理学的细胞分子水平研究，特别是在叶片衰老和养分分配领域。尽管已揭示众多关键基因和网络，未来仍需进一步研究这些枢纽基因的具体调控机制及其与外界环境的交互作用。此外，如何将单细胞转录组数据与代谢流动及表型表征等多组学技术整合，也将是后续工作的挑战和重要方向。

Prdm16依赖的抗原呈递细胞诱导肠道抗原耐受性

Prdm16-dependent antigen-presenting cells induce tolerance to gut antigens – Nature – 2025

• 本研究聚焦于肠道免疫耐受性形成的分子和细胞机制。肠道不断暴露于食物和共生微生物的外源抗原，潜在激发适应性免疫反应，却又需避免炎症和自身免疫。周围诱导的调节性T细胞（pTreg）是抑制这种炎症反应的关键盾牌。此前虽发现RORγt⁺抗原呈递细胞（RORγt-APCs）能驱动微生物特异性的pTreg分化，但其具体定义及在食物耐受中的作用尚不明确。研究旨在鉴定出分化食物及微生物特异性pTreg所必需的APC亚群及其分子调控网络。

• 研究采用小鼠模型结合基因表达、染色质开放性分析和表面标志鉴定，确认了一种表达转录因子Prdm16和RORγt、依赖独特Rorc(t)顺式调控元件的APC亚群。该细胞群起源于髓系，区别于先天淋巴样细胞3型（ILC3），并与经典树突状细胞（cDC）呈现相似的表观遗传学特征，故命名为Prdm16⁺ RORγt⁺免疫耐受树突状细胞（tolDC）。

• 功能实验通过遗传干预降低tolDC的功能，观察到食物抗原特异性辅助性T细胞2型（Th2）显著增加，pTreg数量减少，导致小鼠哮喘及食物过敏模型中免疫耐受受损。这表明tolDC通过抑制Th2细胞反应、促进pTreg分化，在维持肠道免疫稳态中发挥关键作用。进一步的人类单细胞转录组分析在新鲜肠系膜淋巴结和多处肠道及扁桃体组织中鉴定出表达PRDM16及RORC标志的同源tolDC亚群，显示其跨物种进化保守性。

• 本研究揭示了调节性树突状细胞tolDC在调控肠道对食物和微生物抗原的免疫耐受中的核心地位，有望为自身免疫病、过敏性疾病及器官移植的免疫调节策略开发提供新靶点和理论依据。未来进一步阐明tolDC的发育机制及调控途径或将促进精准免疫治疗的发展。

用于装载可编程编辑器的工程化核胞质运输工具

Engineered nucleocytosolic vehicles for loading of programmable editors – Cell – 2025

德国慕尼黑工业大学合成生物医学研究所；德国慕尼黑工业大学自然科学学院生物科学系

• 先进的基因编辑方法加速了生物医学发现，具有巨大的治疗潜力，但安全高效地递送基因编辑器仍颇具挑战。本研究旨在开发一种能安全高效递送基因编辑器的系统。
• 构建了一种病毒样颗粒（VLP）系统，该系统包含核胞质穿梭载体，可通过适配体标记的引导RNA获取预组装的Cas效应物。同时，利用Csy4/Cas6f保护3′-暴露端，额外保护本质不稳定的引导编辑引导RNA（pegRNAs），还确定了一组最小的包装和出芽模块。
• 该系统能优先装载完全组装的编辑核糖核蛋白（RNPs），在多种永生化细胞、原代细胞、干细胞及干细胞衍生细胞类型中，提高引导编辑、碱基编辑、反式激活子和与同源定向修复偶联的核酸酶活性的功效。在原代T淋巴细胞和两种遗传性视网膜疾病小鼠模型中，展现出卓越的每个VLP编辑效率。
• 该系统为基因编辑器的递送提供了新策略，具有显著的治疗潜力，有望推动基因治疗领域的发展；所确定的包装和出芽模块可作为自下而上工程化包膜递送载体的平台。

广泛的N⁴-胞嘧啶甲基化对于苔藓植物精子功能至关重要

Extensive N4 cytosine methylation is essential for Marchantia sperm function – Cell – 2025

• N⁴-甲基胞嘧啶 (4mC) 在原核生物中是一种重要的DNA修饰，但其在真核生物中的相关性甚至是否存在仍然未知。本研究旨在探索4mC在真核生物中的作用，特别是在生殖发育过程中的功能。
• 研究人员以苔藓植物垂枝藓 (Marchantia polymorpha) 为模型，研究了精子发生过程中的DNA甲基化重编程。通过遗传学和分子生物学方法，鉴定了负责4mC甲基化的甲基转移酶，并分析了敲除该酶对精子功能和生育力的影响。
• 研究结果表明，垂枝藓的精子发生涉及两波广泛的DNA甲基化重编程。第一波是5-甲基胞嘧啶 (5mC) 从转座子扩展到整个基因组。第二波则是在基因区域广泛建立4mC甲基化，覆盖精子中超过50%的CG位点。 4mC的建立需要甲基转移酶MpDN4MT1a，该酶在精子发生的晚期特异性表达。MpDN4MT1a的缺失会改变精子转录组，导致精子游泳和生育缺陷，并损害受精后的发育。
• 该研究揭示了真核生物中广泛存在的4mC修饰，鉴定了一个真核甲基转移酶家族，并阐明了4mC在生殖发育中的生物学功能，从而扩展了对真核生物功能性DNA修饰的认识。

空间多组学揭示细胞类型特异性核区室

Spatial multi-omics reveals cell-type-specific nuclear compartments – Nature – 2025

• 哺乳动物细胞核由多样的亚核结构分区。这些以核体和组蛋白修饰为标志的亚核结构通常具有细胞类型特异性，且影响基因调控和三维基因组组织。了解它们的关系，需识别亚核结构的分子组成，绘制其与特定基因组位点及单个细胞中转录水平的关联，且这些都在复杂组织中进行。
• 研究引入双层DNA seqFISH+技术，可在单细胞中同时绘制100,049个基因组位点，以及17,856个基因的新生转录组和亚核结构。这些数据能对多样的亚核标记进行基于成像的染色质分析，根据标记和DNA位点不同，可在100 – 200千碱基到约1兆碱基的基因组尺度上捕捉其变化。
• 通过使用成年小鼠小脑的多组学数据集，发现抑制性染色质区域在细胞类型上的变化比基因组中活性区域更大。还发现RNA聚合酶II富集的焦点与长的、细胞类型特异性基因（大于200千碱基）以与核斑点不同的方式局部关联。
• 分析显示，由组蛋白H3赖氨酸27三甲基化（H3K²⁷me³）和组蛋白H4赖氨酸20三甲基化（H4K²⁰me³）标记的异染色质的细胞类型特异性区域，分别在特定基因和基因簇富集，并影响神经元和神经胶质细胞中染色体的径向定位和染色体间相互作用。结果提供了复杂组织中亚核结构、相关基因组位点及其对基因调控影响的单细胞高分辨率多组学视图。

(～￣▽￣)～ 迈向对话式诊断人工智能

Towards conversational diagnostic artificial intelligence – Nature – 2025

美国谷歌研究院

• 医学的核心在于医患对话，熟练的病史采集有助于实现有效的诊断、治疗管理以及建立持久的信任。能够进行诊断对话的人工智能（AI）系统，有望提升医疗服务的可及性和质量。然而，模拟临床医生的专业能力仍是一项艰巨挑战。
• 在此，我们介绍AMIE（清晰医学智能探索器），这是一种基于大语言模型（LLM）、针对诊断对话优化的AI系统。AMIE利用基于自博弈的模拟环境和自动反馈机制，实现跨疾病、专业和场景的学习拓展。我们设计了一套评估临床意义绩效维度的框架，涵盖病史采集、诊断准确性、治疗管理、沟通技巧以及共情能力等方面。
• 在一项随机、双盲交叉研究中，我们将AMIE的表现与初级保健医生进行对比，研究采用基于文本的咨询方式，由经过验证的患者演员参与，类似于客观结构化临床考试。
• 该研究纳入了来自加拿大、英国和印度医疗服务提供者的159个病例场景，对20名初级保健医生与AMIE进行比较，并由专科医生和患者演员进行评估。结果显示，专科医生评估中，AMIE在32个维度中的30个表现更优，诊断准确性更高；患者演员评估中，AMIE在26个维度中的25个表现更佳。
• 我们的研究存在一定局限性，解释结果时需谨慎。临床医生使用同步文本聊天进行评估，这种方式虽便于大规模的LLM与患者互动，但在临床实践中并不常见。尽管AMIE在应用于实际临床场景前还需进一步研究，不过这些结果仍是迈向对话式诊断AI的重要里程碑。

利用大型语言模型实现精准的鉴别诊断

Towards accurate differential diagnosis with large language models – Nature – 2025

• 全面的鉴别诊断是医疗保健的基石，通常需要通过迭代的解读过程来实现，该过程结合了临床病史、体格检查、调查和程序。由大型语言模型驱动的交互界面为协助和自动化此过程的各个方面提供了新的机会。本文介绍了一种名为Articulate Medical Intelligence Explorer (AMIE) 的大型语言模型，该模型针对诊断推理进行了优化，并评估了其在独立生成或辅助临床医生进行鉴别诊断方面的能力。
• 二十位临床医生评估了302个具有挑战性的真实世界医疗案例，这些案例来源于已发表的病例报告。每份病例报告由两位临床医生阅读，他们被随机分配到两种辅助条件之一：搜索引擎和标准医疗资源的辅助；或AMIE以及这些工具的辅助。所有临床医生在使用各自的辅助工具之前，都提供了基线的、无辅助的鉴别诊断。
• AMIE展现出了超过无辅助临床医生的独立性能（前10名准确率分别为59.1% 对比 33.6%，P = 0.04）。在比较两个辅助研究组时，由AMIE辅助的临床医生的鉴别诊断质量评分高于未接受AMIE辅助的临床医生（前10名准确率分别为51.7% 对比 36.1%；McNemar检验：45.7，P < 0.01）和接受搜索辅助的临床医生（44.4%；McNemar检验：4.75，P = 0.03）。此外，由AMIE辅助的临床医生得出的鉴别诊断列表比未接受AMIE辅助的临床医生更全面。
• 我们的研究表明，AMIE有潜力提高临床医生在具有挑战性的病例中的诊断推理和准确性，值得进一步进行真实世界的评估，以考察其增强医生能力和扩大患者获得专家级专业知识的潜力。

(～￣▽￣)～ 多模态细胞图谱作为结构与功能基因组学的基础

Multimodal cell maps as a foundation for structural and functional genomics – Nature – 2025

已经入库

• 人类细胞由复杂的层级结构组成，许多部分尚未被探索。研究通过联合测量U2OS骨肉瘤细胞中5100多种蛋白质的生物物理相互作用和免疫荧光图像，构建了人类亚细胞结构的全局图谱。
• 自监督多模态数据整合解析出275个分子组件，尺度范围为10^-8到10^-5米，并通过全细胞尺寸排阻色谱进行系统验证，使用大语言模型进行注释。
• 该图谱在结构生物学中有重要应用，给出111种异源二聚体复合物及扩展的Rag – Ragulator组件的结构。还为975种蛋白质赋予意外功能，识别出具有多种定位或细胞类型特异性的组件。
• 图谱可解码儿童癌症基因组，识别出21个反复突变的组件并涉及102种已验证的新癌症相关蛋白。相关的细胞可视化门户和映射工具包为结构与功能细胞生物学提供参考平台。
• 备注：”molecular assemblies” 主要指的是蛋白质组装体 (protein assemblies) ，即由多个蛋白质分子（可能还包括其他分子如RNA）通过相互作用结合在一起形成的复合结构。

跨多个区域的小鼠视觉皮层功能连接组学

Functional connectomics spanning multiple areas of mouse visual cortex – Nature – 2025

• 理解大脑需要深入了解神经元对其电路结构的功能响应。本研究介绍了MICrONS功能连接组学数据集，包含对大约75,000个神经元在清醒小鼠视觉皮层（VISp）及更高级视觉区域（VISrl, VISal和VISlm）中的稠密钙成像数据，这些小鼠在观察自然和合成刺激时进行记录。
• 这些数据与包含超过200,000个细胞和5亿个突触的电子显微镜重建结果进行共注册。针对部分神经元的校对反映了完整的树突树和局部及区域间的轴突投射，能够映射每个神经元的数千个细胞对细胞连接。
• 数据作为开放获取资源发布，包含数据检索和分析的工具。伴随研究描述了该数据集在细胞类型的全面表征、皮层柱的突触级连接图以及能与基因表达数据关联的细胞类型特异性抑制连接的使用。
• 在功能上，我们识别了信息如何跨视觉空间整合的新计算原理，并表征了新型的神经元不变性，结合结构与功能揭示了兴奋性神经元在区域内外连接的一般原则。

骨关节炎的转化基因组学研究：基于1962069个个体的分析

Translational genomics of osteoarthritis in 1,962,069 individuals – Nature – 2025

• 骨关节炎是与残疾相关的第三大快速增长的健康问题，预计到2050年，全球骨关节炎患者数量将达到10亿。由于目前尚无可改变疾病进程的治疗方法，迫切需要更深入地理解其病因学。
• 本研究通过对高达489,975例病例和1,472,094例对照的全基因组关联研究（GWAS）进行荟萃分析，建立了962个独立的关联，其中513个是首次报告的。利用单细胞多组学数据，我们发现与胚胎骨骼发育途径相关的信号富集。
• 我们整合了正交的证据，包括初级关节组织的转录组、蛋白质组和表观基因组数据，识别出700个有效基因。我们发现罕见编码变异负担的效应大小普遍高于常见频率变异的关联。
• 在转化过程中，我们强调了八个生物过程，其中包括多个有效基因的汇聚参与，如昼夜节律、神经胶质细胞相关过程，以及与骨关节炎相关的已建立的信号通路（如TGFβ、FGF、WNT、BMP和视黄酸信号通路及细胞外基质组织）。值得注意的是，约10%的有效基因编码的蛋白质是已批准药物的靶标，提供了药物再利用的机会，能够加速转化进程。

小分子恢复突变线粒体DNA聚合酶活性

Small molecules restore mutant mitochondrial DNA polymerase activity – Nature – 2025

• 哺乳动物的线粒体DNA（mtDNA）由DNA聚合酶γ（POLγ）复制，该酶是由一个催化亚基POLγA和两个辅助亚基POLγB组成的异三聚体复合物。突破300种POLG突变与严重且渐进性的疾病相关，导致高发病率和死亡率，且目前尚无有效治疗手段。
• 本研究报告了PZL-A的发现和特性，该小分子是首个能激活mtDNA合成的药物，能够恢复最常见的POLγ突变变体的功能。PZL-A与催化亚基POLγA和近端POLγB亚基之间的变构位点结合，这一区域几乎不受多数致病突变的影响。
• 该化合物在体外恢复了突变OLG活性，并在患有致死性POLG疾病的儿童患者细胞中激活了mtDNA的合成，显著增强了氧化磷酸化机制的生物合成和细胞呼吸。
• 我们的研究表明，小分子可以恢复突变DNA聚合酶的功能，为治疗POLG疾病和其他与mtDNA耗竭相关的严重疾病提供了有希望的途径。

DNA引导的转录因子相互作用扩展人类基因调控代码

DNA-guided transcription factor interactions extend human gene regulatory code – Nature – 2025

• 转录因子（TF）的DNA结合特异性构成了基因调控代码的分子基础。人类基因调控代码比遗传编码更为复杂，因为存在超过1600种TF，这些TF之间存在广泛的相互作用。TF–TF相互作用对决定细胞命运和执行细胞类型特异性转录程序至关重要。尽管如此，DNA结合TF之间的相互作用图谱尚不明确。
• 本研究采用CAP-SELEX方法绘制DNA结合TF的生化相互作用图，能够同时识别单个TF的结合偏好、TF–TF相互作用及其结合的DNA序列。筛查超过58,000对TF–TF对，确定了2,198对相互作用的TF对，其中1,329对在特定的间距和/或方向上偏好绑定其基序。
• 研究还发现了1,131个TF–TF复合基序，这些复合基序与单个TF的基序显著不同。我们估计，这一筛查鉴定了18%到47%的所有人类TF–TF基序。发现的新型复合基序在细胞类型特异性元件中富集，并在体内处于活跃状态，更有可能在发育共表达的TF之间形成。
• 此外，定义胚轴的TF通常与不同的TF相互作用并结合不同的基序，解释了具有相似特异性的TF如何在发育轴上定义不同的细胞类型。此研究为深入理解转录因子之间的复杂互作提供了重要的基础，有助于推动基因调控领域的发展。

综合解析DNA损伤反应中的合成致死现象

Comprehensive interrogation of synthetic lethality in the DNA damage response – Nature – 2025

• DNA损伤反应（DDR）是一个多面网络，旨在保持基因组的稳定性。深入了解这些通路间的互补性互动依然是一项挑战。
• 本文通过CRISPR干扰技术（CRISPRi）筛查，全面绘制了在人类细胞正常稳态下，所有核心DDR基因的生存所需遗传互动图谱。研究中捕捉到了已知的互动，并发现了大量新的连接，可在网上获取。
• 我们定义了两种强互动的分子机制。首先，发现WDR48与USP1合作，抑制FEN1/LIG1缺乏细胞中的PCNA降解。其次，SMARCAL1和FANCM能够直接解旋含有TA-rich DNA十字结构，防止ERCC1-ERCC4复合体造成的严重染色体断裂。
• 本研究为基因组维护提供了基本见解，搭建了新连接的机制研究平台，揭示了DDR因子之间的联系，并确立了可在癌症治疗中利用的合成易感性。

罕见杂合neurexin-1缺失的表型复杂性

Phenotypic complexities of rare heterozygous neurexin-1 deletions – Nature – 2025

• 由于多个基因与神经精神疾病的风险显著相关，如何根据多种突变（有时指向同一基因）制定个体化治疗策略成为一个重要且未解的问题。本文关注在2p16.3区域与罕见神经精神疾病相关的拷贝数变异，具体是NRXN1基因的杂合缺失，该基因编码一种突触前细胞粘附蛋白，负责在大脑中作为重要的突触组织者。
• NRXN1的替代剪接模式对神经电路的多样性建立具有重要意义，这些模式在不同的脑细胞类型之间存在差异，并且受到独特的（非重复）缺失的不同影响。我们使用人诱导的多能干细胞，比较了特定患者NRXN1突变的细胞类型特异性效应，结果发现NRXN1剪接的扰动导致了不同细胞类型特异性的突触结果。
• 通过特定的功能缺失（LOF）和功能获得（GOF）机制，NRXN1+/−缺失在谷氨酸能神经元中导致突触活动降低，而在γ-氨基丁酸能神经元中则导致突触活动增加。相互异源操作的结果明确表明，异常剪接驱动了这些突触活动的变化。
• 对于NRXN1缺失，甚至可能更广泛地说，精准医学需要根据其基因突变是通过LOF还是GOF机制作用，来对患者进行分层，以实现对NRXN1亚型谱的个体化修复，增加野生型和/或消除突变亚型。考虑到越来越多的突变被预测在脑部疾病中同时引发LOF和GOF机制，我们的发现为未来精准医学的考量提供了更细致的视角。

神经活动的基础模型预测对新刺激类型的反应

Foundation model of neural activity predicts response to new stimulus types – Nature – 2025

• 神经回路的复杂性使得破解大脑的智能算法颇具挑战。深度学习领域的最新突破产生了能精确模拟大脑活动的模型，增进了我们对大脑计算目标和神经编码的理解。然而，这类模型难以在训练分布之外进行泛化，限制了其应用价值。
• 在海量数据集上训练的基础模型的出现，引入了具有卓越泛化能力的新型人工智能范式。在此，我们收集了多只小鼠视觉皮层的大量神经活动数据，并训练了一个基础模型，以准确预测神经元对任意自然视频的反应。该模型只需极少的训练就能应用于新的小鼠，还成功预测了各种新刺激领域的反应，如相干运动和噪声模式。
• 除了预测神经反应，该模型还能在MICrONS功能连接组数据集²中精确预测解剖细胞类型、树突特征和神经元连接性。
• 我们的工作是构建大脑基础模型的关键一步。随着神经科学积累更多更大的多模态数据集，基础模型将揭示统计规律，实现对新任务的快速适应，并加速相关研究。

免疫检查点TIM-3对小胶质细胞及阿尔茨海默病的调控作用

Immune checkpoint TIM-3 regulates microglia and Alzheimer’s disease – Nature – 2025

• 小胶质细胞作为脑内固有免疫细胞，在神经发育和神经炎症中发挥关键作用。本研究旨在探究免疫检查点分子TIM-3（由HAVCR2编码）在小胶质细胞中的功能。近期研究发现，TIM-3是晚发型阿尔茨海默病的遗传风险因素，且能诱导T细胞耗竭，但其在脑小胶质细胞中的具体功能尚不明确。
• 研究通过小鼠模型证明，TGFβ信号传导可诱导小胶质细胞中TIM-3表达。反过来，TIM-3通过其羧基末端尾与SMAD2和TGFBR2相互作用，促进TGFBR介导的SMAD2磷酸化，从而增强TGFβ信号传导，维持小胶质细胞稳态。小胶质细胞中Havcr2基因缺失会导致吞噬活性增强，基因表达谱呈现神经退行性小胶质细胞表型（MGnD，也称为疾病相关小胶质细胞DAM）。
• 此外，5×FAD小鼠（阿尔茨海默病转基因模型）中，小胶质细胞特异性敲除Havcr2可改善认知障碍并减轻淀粉样β病理。单核RNA测序显示，Havcr2缺陷型5×FAD小鼠中存在一群MGnD小胶质细胞亚群，其特征为促吞噬和抗炎基因表达增加，同时促炎基因表达降低。单细胞RNA测序数据也证实了Havcr2缺陷型5×FAD小鼠中大多数小胶质细胞簇的这些转录组变化。
• 研究结果表明，TIM-3通过TGFβ信号传导介导小胶质细胞稳态，突出了靶向小胶质细胞TIM-3在阿尔茨海默病治疗中的潜在价值。

外周神经系统中类似小胶质细胞在进化过程中调节神经元胞体大小

Peripheral nervous system microglia-like cells regulate neuronal soma size throughout evolution – Cell – 2025

中国中国科学院深圳先进技术研究院

• 小胶质细胞在中枢神经系统（CNS）中至关重要，以往人们认为外周神经系统（PNS）中不存在小胶质细胞。在此，我们发现了一群驻留在PNS的巨噬细胞群体，其转录组、表观遗传特征以及个体发生轨迹都与CNS小胶质细胞相似。
• 这一群体（称为PNS类似小胶质细胞）包裹在卫星神经胶质细胞包膜内的神经元胞体周围，在PNS发育过程中优先与较大的神经元结合，并且通过调节胞体增大和轴突生长，对神经元功能发挥着不可或缺的作用。
• 对24种脊椎动物的系统发育研究表明，PNS类似小胶质细胞起源较早，其存在与神经元胞体大小（以及生物体大小）相关，而非与进化距离相关。与它们对胞体增大的作用需求一致，PNS类似小胶质细胞在具有较大外周神经元胞体的脊椎动物中得以保留，而当神经元进化为较小胞体时则消失不见。
• 我们的研究揭示了CNS小胶质细胞在PNS中的对应细胞，其在进化和个体发育过程中均对神经元胞体大小具有调节作用。

系列研究-全脑免疫受体图谱揭示IL-17E和受体IL-17RB的神经调节作用

Brain-wide mapping of immune receptors uncovers a neuromodulatory role of IL-17E and the receptor IL-17RB – Cell – 2025

表达免疫相关受体的神经元介层免疫-神经调节

• 细胞因子与其受体复合物相互作用，协调从免疫反应到行为调节等多种过程。白细胞介素-17A（IL-17A）通过与IL-17受体A（IL-17RA）和IL-17RC亚基结合来介导保护性免疫反应。IL-17A也参与调节社会互动，但细胞因子受体在这一过程中的作用及其在大脑中的表达情况仍不明确。
• 在此，我们绘制了所有主要IL-17R亚基在脑区特异性的表达图谱，发现除了IL-17RA，IL-17RB（而非IL-17RC）通过在大脑皮层的表达在社会行为中发挥作用。
• 我们进一步研究表明，在皮层神经元中表达的IL-17E，通过作用于表达IL-17RA和IL-17RB的神经元来增强社会互动。这些发现突出了大脑皮层内存在调节社会行为的IL-17信号通路。
• 因此，描绘空间受限的细胞因子受体表达情况，有助于阐明细胞因子作为关键信使在介导神经免疫相互作用、塑造动物行为方面的功能机制。

系列研究-炎症和抗炎细胞因子双向调节杏仁核调节焦虑的神经回路

Inflammatory and anti-inflammatory cytokines bidirectionally modulate amygdala circuits regulating anxiety – Cell – 2025

• 自身免疫性疾病或感染性疾病患者在炎症发作后可能会出现持续性情绪改变。细胞因子等外周免疫分子会影响行为和内在状态，但其对大脑特定神经回路功能的影响尚不明确。在此，我们发现细胞因子作为神经调节剂，通过作用于基底外侧杏仁核（BLA）中表达受体的神经元来调节焦虑。
• 用抗白细胞介素-17受体A（IL-17RA）抗体治疗会反常地诱导白细胞介素-17A（IL-17A）和IL-17C水平升高，通过增加表达IL-17RA/RE的BLA神经元的兴奋性，促进焦虑相关行为。相反，抗炎性的IL-10通过其受体作用于相同的BLA神经元群体，对神经元兴奋性和行为产生相反的作用。
• 这些发现表明，炎症性和抗炎性细胞因子通过与同一BLA神经元群体中的各自受体结合，双向调节焦虑。我们的研究结果突出了细胞因子信号传导通过直接调节特定神经底物来塑造内在状态的作用。

人类组织特异性血浆蛋白质组动态的蛋白质组分布图谱

Human proteome distribution atlas for tissue-specific plasma proteome dynamics – Cell – 2025

• 血浆蛋白质组由周围器官和细胞的蛋白质流入与流出维持。为了量化不同器官和细胞在健康与疾病状态下对血浆蛋白质组的影响程度，我们开发了一种基于质谱的蛋白质组学策略，以推断在人类血浆中检测到的蛋白质的组织来源。
• 我们首先从18个血管化器官和血液中8种含量最丰富的细胞类型构建了一个广泛的人类蛋白质组图谱。该图谱与之前的RNA和蛋白质图谱相结合，客观地定义了全蛋白质组范围内蛋白质与器官的关联，以推断来源，并实现对血浆中器官特异性蛋白质的可重复定量。
• 我们证明，该资源能够在六个不同的患者队列（包括败血症、胰腺炎和心肌损伤）中确定器官富集蛋白质组的疾病特异性定量变化。
• 该策略可扩展到其他疾病，以推动我们对影响血浆蛋白质组动态过程的理解。

自噬诱导的溶酶体损伤限制了静止细胞的重新进入

Quiescent cell re-entry is limited by macroautophagy-induced lysosomal damage – Cell – 2025

• 为维持组织稳态，许多细胞处于静止状态，直至受到刺激才进行分裂。静止细胞的重新激活过程会随衰老而受到干扰，这可能是组织稳态和弹性下降的潜在原因。未折叠蛋白反应调节因子IRE-1和XBP-1，是秀丽隐杆线虫处于发育L1停滞期的静止细胞重新激活所必需的。
• 通过对秀丽隐杆线虫进行正向遗传筛选，我们发现巨自噬会将蛋白质聚集体运输至静止细胞的溶酶体中，进而导致溶酶体损伤。对巨自噬进行基因抑制，以及通过过表达HLH-30（TFEB/TFE3）来刺激溶酶体，能够协同减少溶酶体损伤。在长时间的L1停滞期后，受损的溶酶体需要IRE-1/XBP-1进行修复。
• 在静止的哺乳动物培养细胞中，巨自噬同样会将蛋白质聚集体运输至溶酶体，并导致溶酶体损伤。因此，溶酶体损伤是静止细胞的一个特征。通过抑制巨自噬来减少溶酶体损伤，能够促进静止细胞的重新激活。

用于定量分子时空信号的快速、准确且通用的数据分析平台

Fast, accurate, and versatile data analysis platform for the quantification of molecular spatiotemporal signals – Cell – 2025

• 随着新型或改良的生物传感器以及显微镜技术的发展，对复杂分子动力学的光学记录正成为生物学研究不可或缺的技术。这带来了重大的计算挑战，需要从复杂丰富的数据中提取和量化具有生物学意义的时空模式，而现有方法无法捕捉其中许多模式。
• 在此，我们引入活动量化与分析平台（AQuA2），这是一个基于先进机器学习技术构建的快速、准确且通用的数据分析平台。它将基于复杂活体成像的数据集分解为基本的信号事件，能够对分子活动进行准确、无偏差的量化，并识别出一致的功能单元。
• 我们展示了该平台在多种生物传感器、细胞类型、器官、动物模型、显微镜技术和成像方法中的应用。作为典型成果，我们展示了AQuA2如何识别神经元与星形胶质细胞之间的药物依赖性相互作用，以及小鼠脊髓中不同的感觉运动信号传播模式。

Commander复合物调控溶酶体功能并与帕金森病风险相关

Commander complex regulates lysosomal function and is implicated in Parkinson’s disease risk – SCIENCE – 2025

• GBA1基因变异与溶酶体葡萄糖脑苷脂酶（GCase）活性降低以及患帕金森病（PD）风险增加有关。然而，GBA1突变的不完全外显表明可能存在影响疾病风险的遗传修饰因子。Minakaki等人进行了全基因组CRISPR干扰筛选，确定了调控GCase活性的候选基因。
• COMMD3是Commander复合物的组成部分之一，对溶酶体GCase活性至关重要，其变异与PD风险增加相关，这表明该复合物的调控可能在决定GBA1介导的PD风险中发挥作用。
• 研究发现，GBA1基因变异导致溶酶体GCase活性降低，是帕金森病（PD）和路易体痴呆（DLB）的常见风险因素。GBA1变异的不完全外显意味着其他基因也参与了PD和DLB的发生。
• 通过全基因组CRISPR干扰筛选，研究人员确定了含铜代谢MURR1结构域3（COMMD3）蛋白，它是COMMD/卷曲螺旋结构域蛋白22（CCDC22）/CCDC93（CCC）和Commander复合物的组成部分，是GCase和溶酶体活性的调节因子。COMMD3缺失会增加溶酶体蛋白通过细胞外囊泡的释放，导致其向内溶酶体的递送受损，进而引起溶酶体功能障碍。Commander基因家族中的罕见变异与PD风险增加相关。因此，COMMD基因及相关复合物调节溶酶体稳态，可能是PD及其他与溶酶体功能障碍相关的神经退行性疾病的修饰因子。

(～￣▽￣)～ 大多数细菌基因家族倾向于特定的染色体位置

Most bacterial gene families are biased toward specific chromosomal positions – SCIENCE – 2025

德国海因里希·海涅大学计算机科学研究所

• 细菌环形染色体中，复制从一个位点（oriC）双向起始并在另一位点（ter）终止。复制期间基因仍在表达，因此oriC附近的基因更易存在多个拷贝，且在生长过程中表达量更高。Hu等人分析了910种细菌的所有基因染色体位置。
• 与之前研究一致，他们发现许多转录和翻译相关基因倾向于oriC。然而，65.8%的基因家族倾向于特定位置，且生长速率越高，这种倾向越强。该研究表明，细菌中受位置限制的基因比之前认为的更多，这可能为未被表征基因的功能研究提供思路。
• 基因在细菌染色体上的排列，通过DNA复制过程中依赖生长速率的基因拷贝数变化，影响基因表达。尽管转录和翻译相关基因常聚集在复制起点附近，但各基因家族的位置偏向程度仍不明确。
• 研究假设自然选择广泛倾向于特定染色体位置，以优化依赖生长速率的表达。通过分析910种细菌，以及大肠杆菌和枯草芽孢杆菌的蛋白质组学数据，发现约三分之二的细菌基因家族存在位置偏向。自然选择主要将基因推向复制起点或终点，在快速生长的物种中选择作用最强。研究结果揭示了染色体定位是协调基因表达与生长速率的基本机制，突出了细菌基因组结构的进化限制。

凝聚素与黏连蛋白构建有丝分裂染色体的作用规则

Rules of engagement for condensins and cohesins guide mitotic chromosome formation – SCIENCE – 2025

• 细胞进入有丝分裂时，染色体从解聚的间期状态转变为独立的棒状紧密姐妹染色单体对。这一转变主要由染色体结构维持蛋白（SMC）复合物作为分子马达，主动挤出染色质环，以及介导姐妹染色单体凝聚的第二个功能驱动。在有丝分裂中，每个姐妹染色单体折叠成连续环的瓶刷状嵌套阵列，通常呈螺旋排列。这种紧密排列是由四种不同的SMC复合物的共同活动产生的。作用于有丝分裂染色体的各种SMC复合物必须协调其活动，以驱动每个姐妹染色单体的压缩和折叠，消除间期结构，同时保持姐妹染色单体间的凝聚力。
• 本研究将细胞生物学、成像、蛋白质组学、Hi-C和聚合物建模相结合，应用于在同步进入有丝分裂之前急性耗尽各种SMC复合物组合的细胞，通过对随后有丝分裂染色体形成的时间分辨分析，确定每个复合物的特定作用并揭示它们的相互作用。
• 通过测量仅表达单个凝聚素复合物的细胞中染色质环大小的增长，研究人员确定凝聚素I和II在活的真核细胞中以每秒1至3 kb的速度挤出染色质环。通过聚合物建模以及对照实验成像和Hi-C数据测试模拟结果，研究人员定义了 “作用规则”：当凝聚素遇到正在挤出的黏连蛋白复合物时，黏连蛋白从染色质上移除，凝聚素继续其环挤出过程，从而 “消除” 间期结构；当凝聚素遇到起凝聚作用的黏连蛋白复合物时，它会跨过该复合物并继续挤出；当凝聚素接近另一个凝聚素时，它会停滞。此外，研究还完善了单个有丝分裂染色单体的先前模型。
• 该研究确定了凝聚素和黏连蛋白复合物的三条作用规则，应用这些规则，有助于理解纳米尺度上作用于染色质的SMC复合物如何共同将有序的间期染色体转变为微米尺度上紧密且分离的姐妹染色单体对。在不同条件下，可能存在其他作用规则。

一个独特的启动阶段通过协调旁分泌IL-2信号调节CD8 T细胞免疫

A distinct priming phase regulates CD8 T cell immunity by orchestrating paracrine IL-2 signals – SCIENCE – 2025

• 抗原特异性T细胞通过克隆增殖增加数量是适应性免疫的基础。这一过程的起始即T细胞 “启动”，依赖于T细胞与抗原呈递树突状细胞（DC）的相互作用，涉及T细胞受体激活、共刺激和炎性细胞因子，信号交换在次级淋巴器官中通过持续约24小时的紧密细胞相互作用进行。随后T细胞脱离并恢复主动迁移，迅速增殖分化为效应和记忆T细胞。初始启动激活后，T细胞开始迁移，尚不清楚白细胞介素-12（IL-12）和IL-2等细胞因子的旁分泌信号如何被活跃迁移的细胞有效传递或接收。此外，IL-2主要生产者CD4辅助性T细胞对原发性CD8 T细胞抗病原体反应被认为并非必需，该细胞因子关键来源不明。再者，启动过程受调节性T（Treg）细胞控制，IL-2的可获得性似乎起决定性作用。
• 为解决这些问题并揭示CD8 T细胞与抗原呈递细胞首次相互作用后旁分泌信号高效传递的时空机制，研究可视化了抗原特异性CD4、CD8和Treg细胞初始激活（第2 – 3天）后的动态变化，并开发新实验模型明确CD4 T细胞的作用。
• 利用活体显微镜观察淋巴结更深的滤泡下区域，发现存在第二个启动阶段，部分CD8 T细胞与抗原呈递DC重新进行长时间（持续数小时）相互作用。二次重新参与依赖于表达趋化因子受体CXCR3的CD8 T细胞。此阶段，CD8 T细胞接收IL-2信号，表现为STAT5（信号转导和转录激活因子5）磷酸化增加。此时CD8 T细胞与DC形成稳定相互作用，而CD4辅助性T细胞表现出不同迁移行为，与DC仅相互作用几分钟后就转移至下一个DC。构建小鼠模型特异性耗尽CD4辅助性T细胞而不影响Treg细胞，发现CD4辅助性T细胞在产生IL-2中起关键作用，从而促进CD8 T细胞克隆扩增和效应分化。这一过程受Treg细胞调节，尤其是在第二个启动阶段。Treg细胞与CD8 T细胞和CD4辅助性T细胞迁移模式不同，它们动态穿越细胞簇而非停止迁移。低亲和力识别抗原的CD8 T细胞在T细胞启动初始阶段后被激活并增殖，但与高亲和力识别抗原的T细胞不同，它们无法进入第二个启动阶段，这与反应高峰期数量相对较低相关。
• 初始T细胞启动阶段如同一个教育阶段，快速招募和激活广泛T细胞库中的CD4和CD8 T细胞。第二个启动阶段通过协调高亲和力CD8 T细胞克隆接收的旁分泌信号，促进其增殖和分化。

线粒体逆行信号调控代谢组织的特性和成熟度

Retrograde mitochondrial signaling governs the identity and maturity of metabolic tissues – SCIENCE – 2025

• 线粒体损伤是代谢性疾病（如2型糖尿病（T2D）和代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD））的标志。然而，线粒体功能受损对代谢组织的影响尚不清楚。此前在T2D中观察到的线粒体结构、基因表达和能量学缺陷，可能源于线粒体质量控制或线粒体生命周期的损伤，这些过程严格调控线粒体基因组的完整性与复制、生物发生、分裂和融合动态，以及通过线粒体自噬的更新。在T2D供体的胰腺β细胞中，我们观察到线粒体基因组完整性、线粒体RNA表达和线粒体自噬受损，这使我们假设，孤立的线粒体自噬受损、线粒体基因组完整性受损或线粒体融合缺陷模型，能帮助分析每种线粒体质量控制缺陷对T2D中β细胞衰竭的作用。
• 在本研究中，我们发现功能失调的线粒体质量控制会启动逆行（线粒体-细胞核）信号程序，该程序通过去分化而非细胞凋亡损害代谢组织的功能。通过对线粒体自噬缺陷、线粒体DNA缺失和融合缺陷模型的RNA测序中上调和下调的前500个基因进行比较分析，发现线粒体综合应激反应（mtISR）被共同激活。单细胞测序研究表明，线粒体质量控制受损导致染色质可及性和基因表达发生显著变化，这与mtISR的激活一致，同时细胞特性和成熟度丧失，这一点通过遗传谱系追踪得到进一步证实。
• 我们还发现，线粒体质量控制受损引发电子传递链-氧化磷酸化（ETC-OXPHOS）系统缺陷，最终在小鼠和人类β细胞中诱导mtISR。值得注意的是，体内线粒体逆行信号的药物阻断可恢复β细胞质量和特性，改善线粒体损伤后的高血糖。此外，我们将这些观察结果从胰腺β细胞扩展到其他代谢组织，包括肝细胞和棕色脂肪细胞。
• 线粒体质量控制通过抑制逆行信号来促进代谢组织的特性和成熟度。针对线粒体逆行信号的干预，在治疗或预防糖尿病和其他代谢紊乱方面可能具有前景。

自噬中VPS15对PI3激酶调控的结构途径

Structural pathway for PI3-kinase regulation by VPS15 in autophagy – SCIENCE – 2025

• 自噬可清除细胞内的有毒聚集体和功能失调的细胞器。III类磷脂酰肌醇 – 3激酶复合物I（PI3KC3 – C1）在启动自噬中至关重要，它由VPS34脂质激酶、假激酶（PK）VPS15、BECN1和ATG14组成。PI3KC3 – C1在吞噬泡上产生脂质磷脂酰肌醇 – 3 – 磷酸（PI3P），PI3P招募WIPI蛋白，对自噬后续步骤至关重要。PI3KC3 – C1的酶促激活是自噬通量的速率决定步骤，调节自噬通量是神经退行性疾病及其他疾病的潜在治疗策略。对PI3KC3 – C1在自噬和PI3KC3 – C2在内体分选的核心作用研究，促使人们深入了解其调控机制。但因缺乏高分辨率结构，结构激活途径仍不明确，阻碍了对自噬通量的治疗性调节，VPS15 PK和N – 肉豆蔻酰化的功能意义也不清楚。
• 研究人员获得了PI3KC3 – C1与小GTP酶RAB1A结合的两种构象的冷冻电镜（cryo – EM）结构，最佳局部分辨率达到2.3 Å。在非活性构象中，VPS34脂质激酶关闭且无法接触底物；在活性构象中则开放并可接触底物。分子动力学（MD）展示了转变过程以及活性状态如何与膜平面排列以促进磷脂酰肌醇底物脂质进入。VPS15中的N – 肉豆蔻酰修饰稳定了非活性构象，将N – 肉豆蔻酸隔离在PK结构域的N – 叶中，PK结构域进而将VPS34脂质激酶锁定在“关闭”状态。在活性状态下，这种限制解除，使VPS34脂质激酶结构域与膜相互作用并催化PI3P生成。VPS15 PK核苷酸结合位点中的一个独特精氨酸与GTP结合，在激酶和PK中建立了特殊的核苷酸特异性。GTP反过来稳定了一系列相互作用，控制VPS34达到其活性构象的能力。N – 肉豆蔻酰化和GTP结合的突变缺失导致细胞中自噬失调。
• 从基本机制角度，PI3KC3构象激活途径的结构图谱揭示了一个通用开关，可响应不同刺激开启自噬通量或内体分选。增强自噬和溶酶体生物发生的治疗是一个尚未实现的主要目标，可能为目前无法治疗的神经退行性疾病和其他与衰老相关的疾病带来希望。研究人员确定了两个小分子结合位点：一个用于GTP，一个用于肉豆蔻酸。VPS15 PK的N – 叶中肉豆蔻酸的隔离与失活相关。通过变构激活PI3KC3，拮抗VPS15的隔离可能是增强治疗性自噬和内溶酶体通量的有吸引力的途径。

一种神经免疫回路介导癌症恶病质相关的冷漠情绪

A neuroimmune circuit mediates cancer cachexia-associated apathy – SCIENCE – 2025

• 恶病质是一种使人衰弱的消耗综合征，影响大多数晚期癌症患者，其特征为严重的非自愿体重减轻、肌肉和脂肪消耗以及能量平衡失调。患者除身体机能下降外，还常出现严重疲劳、冷漠和抑郁，降低生活质量。尽管这些神经精神症状普遍存在，但将身体消瘦与大脑功能障碍及行为变化联系起来的生物学机制仍不明晰，阻碍了有效治疗方法的开发。
• 以循环细胞因子升高为标志的全身炎症，是癌症恶病质的关键驱动因素。虽然炎症可能广泛损害神经元功能，但研究假设其通过特定回路在急性疾病期间保存能量。在癌症中，这些回路的持续激活可能导致慢性疲劳和抑郁，为炎症如何动态调节动机提供了机制框架。
• 为研究恶病质对动机的影响，研究使用了一种既定的临床前模型：皮下植入结肠腺癌细胞（C26）的小鼠。几周内，小鼠出现典型恶病质症状，如体重减轻、肌肉萎缩和进食减少，并伴有明显的动机缺陷。一系列行为测试发现，小鼠在如斑块觅食和渐进比率测试等努力敏感任务中存在特定缺陷，而体力活动（旷场探索）、奖励敏感性（蔗糖偏好，一种测量快感缺失的指标）和绝望（悬尾、强迫游泳测试）测试结果保持不变，尽管笼内活动减少。这表明基于努力的动机特定降低，表现为冷漠，与一般虚弱或快感缺失不同。
• 全面的细胞因子筛查显示，血液和大脑中白细胞介素 – 6（IL – 6）水平随恶病质进展而上升。全脑、细胞分辨率的活动图谱和病毒示踪揭示了一个起源于最后区（一个专门检测血源信号的室周器官）的回路。该区域的IL – 6感知神经元投射到臂旁核，进而激活黑质网状部的抑制性神经元，最终抑制伏隔核中的多巴胺释放。对最后区神经元的光遗传刺激迅速抑制了伏隔核多巴胺释放。恶病质进展期间的纵向多巴胺监测显示，伏隔核多巴胺逐渐下降，与动机缺陷的恶化相关。
• 针对这条IL – 6感知通路可逆转恶病质诱导的冷漠情绪。用全身性抗体阻断IL – 6、在最后区敲低IL – 6受体或消融最后区到臂旁核的神经元，均可减轻动机缺陷。相反，通过光遗传刺激多巴胺神经元或局部注入多巴胺激动剂，增强伏隔核中的多巴胺信号，即使在癌症进展后期且炎症持续的情况下，也能恢复动机。
• 研究确定了一种免疫到神经的回路，炎症通过该回路导致癌症恶病质中的动机缺陷。最后区神经元检测循环中的IL – 6，并将信号传递到基底神经节，抑制中脑边缘多巴胺，从而提高努力敏感性。这条专门的内感受通路表明，炎症作用于离散的神经回路，而非造成广泛破坏和累积性神经损伤。尽管该回路在急性疾病期间可能具有适应性，通过抑制动机来保存能量，但在癌症恶病质等慢性疾病中持续激活则有害。这表明恶病质中的冷漠等精神症状并非身体衰退的次要影响，而是可能直接源于导致疾病本身的相同病理机制。通过消融IL – 6感知或增强多巴胺释放来针对该回路，可缓解动机缺陷，为恶病质及其他可能IL – 6升高的炎症性疾病的神经精神症状开辟了治疗途径。此外，通过将努力敏感性量化为一个可跨物种测量的动机维度，证实炎症特异性地导致类似冷漠的行为，为临床转化和治疗从癌症到抑郁症等炎症驱动的动机缺陷创造了可能。

猕猴外囊的单细胞空间转录组图谱与全脑连接性研究

Single-cell spatial transcriptome atlas and whole-brain connectivity of the macaque claustrum – Cell – 2025

• 外囊通过与多个脑区的连接协调大脑功能，但其分子和细胞组织尚不明确。通过对227,750个猕猴外囊细胞进行单核RNA测序，识别出48种转录组定义的细胞类型，其中大多数谷氨酸能神经元与深层岛叶神经元相似。
• 对猕猴、狨猿和小鼠的转录组进行比较发现，存在猕猴特有的细胞类型。通过在67个皮层区域和7个皮下区域进行逆向追踪注射，定义了四个具有不同分布区域的逆向标记外囊神经元区域。
• 结合全脑连接性和单细胞空间转录组的联合分析显示，这四个区域中含有的不同组成的谷氨酸能（而非GABA能）细胞类型分别优先连接特定脑区，并表现出强烈的同侧偏差。
• 研究还发现，猕猴在腹侧和背侧外囊区域的几个特定谷氨酸能细胞类型选择性共投射到两个功能相关区域——嗅皮质和海马与运动皮层和壳核，提供了阐明多样化外囊功能下神经元组织基础的数据。

RORγt阳性树突状细胞是口服抗原诱导外周调节性T细胞所必需的

Rorγt-positive dendritic cells are required for the induction of peripheral regulatory T cells in response to oral antigens – Cell – 2025

• 肠道免疫系统通过外周来源的RORγt⁺调节性T细胞（pTregs）维持对无害食物蛋白和肠道微生物群的耐受性，pTregs可预防食物不耐受和炎症性肠病。近期研究表明，RORγt⁺抗原呈递细胞（APCs），包括罕见的树突状细胞（DC）亚群和3型天然淋巴细胞（ILC3s），是诱导pTregs的关键。
• 在此，我们通过删除编码RORγt的Rorc基因的一个特定顺式调控元件，培育出RORγt⁺ APCs减少的小鼠。单细胞RNA测序和流式细胞术分析证实了RORγt⁺ DC亚群和ILC3s的耗竭。这些小鼠表现出pTregs继发性减少、对口服抗原的耐受性受损以及辅助性T细胞（Th）2细胞增多。相反，ILC3缺陷小鼠未出现pTregs或Th2细胞异常。
• 谱系追踪显示，RORγt⁺ DCs与ILC3s具有相同的淋巴样起源，这与它们相似的表型特征相符。
• 这些发现突出了淋巴样RORγt⁺ DCs在维持肠道免疫平衡和预防食物过敏等疾病方面的作用。

(～￣▽￣)～ 通道突触介导气道保护性化学反射的神经传递

Channel synapse mediates neurotransmission of airway protective chemoreflexes – Cell – 2025

日本京都府立医科大学分子细胞生理学系

• 咽喉对化学物质的神经反射可保护气道免受误吸和感染。然而，目前对这些反射的机制理解仍不成熟，以慢性咳嗽为例，这一敏感性咳嗽反射是临床上普遍存在却未得到满足的需求。
• 在本研究中，通过对小鼠进行全身通道突触（其特征为CALHM1/3通道介导神经递质释放）筛查和单细胞转录组学分析，发现咽喉中Pou2f3⁺化学感觉细胞家族的亚类，可通过该突触与迷走神经元进行通信。
• 这些细胞表达针对有害化学物质的G蛋白偶联受体（GPCRs）——T2Rs。受到刺激时，T2Rs会分别在咽下和喉部触发吞咽和类似咳嗽的排出反射。通过敲除Calhm3和Pou2f3，这些反射消失；而靶向光遗传学刺激则能够引发这些反射。此外，暴露于空气过敏原会增强CALHM3依赖性排出反射。
• 本研究确定了具有通道突触的Pou2f3⁺上皮细胞是气道保护性反射的化学感觉终末器官，也是其反应过度的位点。这一发现增进了对气道防御机制的理解，具有显著的治疗潜力。

系列研究-脑炎性甲病毒与受体结合的可塑性结构基础

Structural basis for plasticity in receptor engagement by an encephalitic alphavirus – Cell – 2025

• 尽管病毒受体使用的转变对病毒适应和出现具有重要意义，但人们对其结构基础仍知之甚少。
• 西部马脑炎病毒（WEEV）毒株对其两种进入受体——极低密度脂蛋白受体（VLDLR）和原钙粘蛋白10（PCDH10）的结合模式有所不同。通过结构和功能研究，我们发现所有WEEV毒株在E1环附近都有一个脂蛋白A类（LA）结构域结合位点，而VLDLR的结合需要E2上的第二个结合位点，该位点会因单核苷酸替换而变化。
• 我们还解析了PCDH10与WEEV结合的结构，揭示了在E1融合环附近与介导LA结构域结合的残基的相互作用。进化分析使我们能够生成一种PCDH10诱饵，在体内能保护机体抵抗所有测试的WEEV毒株。
• 我们的实验展示了病毒如何利用共享决定因素与多种受体结合，这可能会影响细胞嗜性和毒力。

系列研究-脑炎性虫媒病毒受体识别转变的分子基础

Molecular basis for shifted receptor recognition by an encephalitic arbovirus – Cell – 2025

• 西方马脑炎病毒（WEEV）是一种虫媒病毒，历史上曾在美洲引发大规模脑炎疫情。WEEV以原钙粘蛋白10（PCDH10）为受体，高毒力的祖先毒株还能结合低密度脂蛋白受体（LDLR）相关蛋白。在过去的一个世纪里，随着WEEV在北美作为人类病原体的威胁降低，其分离株虽仍能识别禽类受体，但失去了结合哺乳动物受体的能力。
• 为解释受体依赖性的转变并评估WEEV再次出现的风险，我们测定了WEEV与人类PCDH10、禽类PCDH10以及人类极低密度脂蛋白受体（VLDLR）结合的冷冻电镜结构。研究发现，一到三个E2糖蛋白的替换就足以使非致病性毒株重新获得结合哺乳动物受体的能力。
• 可溶性VLDLR片段可保护小鼠免受高毒力祖先WEEV毒株的致命攻击。鉴于WEEV在沉寂数十年后最近在南美洲再次出现，我们的研究结果对疫情防控具有重要意义。

(～￣▽￣)～ 肠道微生物定植的保守遗传基础

Conserved genetic basis for microbial colonization of the gut – Cell – 2025

美国哥伦比亚大学生物科学系

• 尽管肠道微生物至关重要，但肠道微生物定植的遗传基础在很大程度上仍未得到探索。在此，通过在生命之树尺度上应用跨物种基因型 – 栖息地关联分析，我们识别出了与肠道定植相关的保守微生物基因模块。
• 在数千个物种中，我们发现了79个分类学上多样的假定定植因子，这些因子组成了操纵子和非操纵子模块。其中包括先前已被表征的定植途径，如自诱导物 – 2生物合成，以及新发现的过程，包括tRNA修饰和翻译。
• 体内验证表明，YigZ（IMPACT家族）和tRNA羟基化蛋白 – P（TrhP）是大肠杆菌定植所必需的。单独过表达YigZ就足以使定植能力较弱的MG1655大肠杆菌的定植能力提高100倍以上。此外，YigZ的自然等位基因变异会影响菌株间的定植效率。
• 我们的研究结果凸显了大规模比较基因组学在揭示微生物适应性遗传基础方面的强大作用。这些广泛保守的定植因子对于理解胃肠道生态失调和开发治疗方法可能至关重要。

转录因子网络对血细胞表型遗传性的富集不成比例

Transcription factor networks disproportionately enrich for heritability of blood cell phenotypes – SCIENCE – 2025

• 多数与表型或疾病相关的遗传变异位于基因组非编码区，其对基因表达调控至关重要，但多数情况下作用机制不明。
• 研究者开发了“Perturb-multiome”技术，利用CRISPR破坏关键调控蛋白，同时分析单个造血细胞中DNA可及性和基因活性变化。
• 研究检测了造血分化过程中，全基因组范围内转录因子（TFs）、可及区域与基因表达间的联系。发现红系分化中TF敏感的可及染色质区域内的变异，虽仅占基因组不到0.3%，但血细胞表型遗传性富集约100倍，远高于其他可及染色质区域。
• 该方法通过连接基因调控网络中的关键顺式调控元件及其靶基因，有助于从机制上大规模理解表型相关遗传变异。

外胚层条形码揭示神经和耳蜗的分区

Ectoderm barcoding reveals neural and cochlear compartmentalization – SCIENCE – 2025

• 感觉器官在动物与环境的互动中发挥重要作用。本研究运用子宫内研究方法，对小鼠中它们的谱系展开调查。
• 研究证明，胚胎第7.5天的纳米注射能够靶向包括未来神经系统、基板和神经嵴在内的外胚层，从而实现对未来神经系统和内耳的高效操作。
• 通过使用可遗传的DNA条形码和高通量下一代单细胞谱系追踪技术，研究人员阐明了趋同分化途径，并确定了不同的神经系统、神经嵴和耳基板来源的谱系。
• 克隆分析确定了早期神经和耳蜗的分区，将分化的细胞类型与其祖细胞或细胞姐妹联系起来。这为神经科学和发育生物学提供了基础见解。

通过协同转座反应进行蛋白质编辑

Protein editing using a coordinated transposition reaction – SCIENCE – 2025

• 目前存在许多天然和人工设计的酶系统用于切割和重组DNA及RNA。但蛋白质在生成并折叠后，除少数情况外，通常难以进行此类操作。
• 研究人员开发了一种蛋白质化学转座系统，可利用外源提供的多肽完全替换目标蛋白的内部片段。该系统中，两种剪接反应的动力学匹配是实现高效转座的关键。
• 此系统在体外对折叠的蛋白质有效，并且研究人员还在活细胞中证明了其反应可行性。该“蛋白质转座”反应已应用于多个体系，包括折叠的蛋白质复合物，能高效引入多种非编码元件。
• 通过在天然蛋白质折叠条件下进行分子层面的“剪切和粘贴”操作，该方法显著拓展了蛋白质半合成的应用范围。

脑膜调节性T细胞抑制雌性小鼠的伤害感受

Meningeal regulatory T cells inhibit nociception in female mice – SCIENCE – 2025

• T细胞在疼痛放大中起调控作用，但其控制疼痛处理的机制尚不明确。研究发现，调节性T细胞（Treg细胞）可通过不依赖于调节免疫激活和组织修复能力的机制抑制伤害感受。
• 对小鼠脑膜Treg细胞（mTreg细胞）进行位点特异性耗竭或扩增，可导致雌性特异性且依赖性激素的机械敏感性调节。具体而言，mTreg细胞产生内源性阿片肽脑啡肽，通过MrgprD⁺感觉神经元表达的δ阿片受体发挥抗伤害感受作用。
• 尽管脑啡肽抑制伤害感受处理，但对Treg细胞介导的免疫抑制并非必需。
• 该研究揭示了一种抑制伤害感受的性别二态性免疫回路，确立了Treg细胞作为疼痛稳态的哨兵地位。

疫苗增强的竞争使肠道中细菌菌株的合理替换成为可能

Vaccine-enhanced competition permits rational bacterial strain replacement in the gut – SCIENCE – 2025

• 肠道中有重要的微生物群落，治疗时需加以保护以维持体内平衡，但也可对其进行调控，以有效排除病原体。全细胞灭活口服疫苗安全且能激发高亲和力免疫球蛋白A反应，但仅靠其自身可能无法消除感染。Lentsch等人意识到，相较于占据相同代谢生态位的良性细菌，这种宿主反应使特定细菌病原体处于竞争劣势。
• 对小鼠进行口服疫苗接种后，研究人员发现，作为益生菌补充剂的良性生态位竞争者，能够持续且永久地生长并取代或排除致病性变体，且不会引发炎症。
• 对于多种肠道致病菌和机会致病菌，肠道腔定植发生在侵入性感染之前。我们的研究表明，口服疫苗与工程改造或筛选出的生态位竞争菌株相结合，可在小鼠肠道腔内实现病原体排除和菌株替换。
• 该方法既可用于预防非伤寒沙门氏菌的入侵，也可用于治疗以取代已定植的大肠杆菌。完整的适应性免疫和代谢生态位竞争，对于高效的疫苗增强竞争都是必要的。我们的研究结果表明，粘膜抗体通过影响竞争结果，已进化为在肠道微生物生态环境中发挥作用。这对于消除致病性和抗生素抗性细菌库，以及合理的微生物群工程具有广泛意义。

经GLP-1介导的肠-关节轴治疗骨关节炎以肠道FXR信号为靶点

Osteoarthritis treatment via the GLP-1–mediated gut-joint axis targets intestinal FXR signaling – SCIENCE – 2025

中国中南大学湘雅医院骨科

• 骨关节炎是常见的关节退行性疾病，通常被认为是“磨损”所致，目前主要针对症状治疗。此前虽有研究表明肠道微生物群衍生的代谢物在系统性免疫和代谢紊乱中的作用，但对其在关节疾病这类局部效应疾病中的作用研究较少。骨关节炎全球患者超5.95亿，其潜在机制未完全明确，且无改善病情的药物，明确其发病机制并开发基于机制的治疗方法是临床亟待解决的问题。此前研究发现肠道微生物群失调和部分微生物代谢物与骨关节炎有关，但功能性肠-关节轴是否存在尚未明确。
• 胆汁酸是一类重要且丰富的微生物代谢物，可通过法尼醇X受体（FXR）等受体发挥信号分子作用。L细胞中FXR抑制可刺激胰高血糖素样肽1（GLP-1）产生和分泌，且GLP-1受体（GLP-1R）激动剂在骨关节炎中有抗软骨降解作用，提示GLP-1可能是连接肠道和关节的潜在介质，也表明可能存在功能性且可靶向的肠-关节轴。鉴于胆汁酸受体是有前景的靶点且有美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物，明确胆汁酸代谢和信号传导及其与骨关节炎的相关性可能带来新的转化医学机会。
• 通过对共1868人的两个独立队列进行靶向代谢组学分析，发现骨关节炎患者胆汁酸代谢改变，甘氨熊去氧胆酸（GUDCA）水平较对照组降低，且GUDCA降低与骨关节炎严重程度指标相关。补充GUDCA可减轻小鼠骨关节炎进展，主要通过抑制FXR。敲除肠道干细胞中的Fxr可通过增强干细胞增殖增加GLP-1阳性L细胞数量，导致血清GLP-1水平升高。关节中存在GLP-1R阳性细胞而非GLP-1阳性细胞。关节腔内注射GLP-1R拮抗剂exendin 9 – 39酰胺可消除GUDCA对骨关节炎的治疗作用，表明L细胞来源的GLP-1进入关节改善骨关节炎进展。此外，关节腔内注射FDA批准的GLP-1R激动剂利拉鲁肽可减轻小鼠软骨降解。
• 对981人粪便样本的宏基因组测序显示，骨关节炎患者肠道微生物群失调，Bolteae梭菌相对丰度较低，且该菌与GUDCA在同一队列中呈最强正相关。在小鼠中，定殖Bolteae梭菌可增加熊去氧胆酸（UDCA，GUDCA的前体）水平并减轻骨关节炎进展。值得注意的是，补充UDCA（FDA批准药物）可通过该肠-关节轴减轻小鼠骨关节炎进展，且在5972人的队列中，使用UDCA与骨关节炎相关关节置换的临床相关终点风险降低有关。
• 研究阐明了肠道微生物代谢物影响骨关节炎进展的途径，揭示了功能性且可靶向的肠-关节轴的存在。调节肠道微生物群 – GUDCA – 肠道FXR – GLP – 1 – 关节通路可能是治疗骨关节炎的潜在策略。由于FXR是已知的可成药靶点，这些发现为开发骨关节炎改善病情药物奠定了基础。

质子感应TRIM25对外源RNA的监测

Exogenous RNA surveillance by proton-sensing TRIM25 – SCIENCE – 2025

• 信使核糖核酸（mRNA）已成为一种变革性治疗工具，但其细胞调控机制仍不明晰。研究人员进行全基因组CRISPR-Cas9敲除筛选，以系统识别细胞调控因子。HCT116细胞转导单向导RNA文库后，转染编码增强型绿色荧光蛋白的mRNA，并使用稳定表达增强型绿色荧光蛋白的细胞系进行反筛。通过荧光激活细胞分选分离出荧光最低和最高的细胞，对富集的单向导RNA测序以识别正负调控因子。
• 从筛选中发现，正向调控因子包括参与硫酸乙酰肝素蛋白聚糖合成、囊泡运输及液泡ATP酶亚基的基因，干扰硫酸乙酰肝素蛋白聚糖会减少mRNA内化，而液泡ATP酶缺失或抑制会阻断脂质纳米颗粒包裹mRNA的内体逃逸。
• 筛选还确定E3泛素/ISG15连接酶TRIM25是关键的胞质抑制因子，敲除或敲低TRIM25会增加脂质纳米颗粒包裹mRNA的基因表达。TRIM25通过诱导RNA周转发挥作用，不影响翻译或去腺苷酸化，可下调环状RNA和线性RNA。N1-甲基假尿苷修饰可减少TRIM25与RNA结合及泛素化活性，助RNA逃避其抑制作用。TRIM25对RNA序列、帽结构或聚A尾长度无特异性，专以酸化内体递送的外源RNA为靶点，在弱酸性pH下RNA结合亲和力也会增加。
• 该研究阐明了调控脂质纳米颗粒包裹mRNA递送和稳定性的细胞机制，全面绘制的细胞通路为RNA免疫和治疗提供了见解。TRIM25可被酸化内体释放的质子局部激活，从而选择性识别非自身RNA，是一种质子感应防御蛋白，质子在此过程中起信号作用。

非线性声片显微镜：在毛细血管和细胞尺度对不透明器官成像

Nonlinear sound-sheet microscopy: Imaging opaque organs at the capillary and cellular scale – SCIENCE – 2025

• 生物学领域的新发现常依赖新的可视化方法。光片显微镜利用基因编码荧光报告基因来观察生物体内动态细胞过程，但光学显微镜对细胞有光毒性，且只能研究薄透明样本。高频超声物理特性适合体内细胞成像，近期基因编码气单囊（GVs）的引入为体内细胞功能研究带来新机遇，因此需要快速高分辨率的体积超声成像方法。
• 研究引入非线性声片显微镜（NSSM）概念，该方法能检测薄活组织切片中的基因编码GVs和合成脂质壳微泡（MBs）。其原理是沿无衍射超声束主瓣调制声压，使GVs和MBs的非线性散射局限于薄组织切片，利用它们对声压的非线性响应与周围组织的线性响应相区分。研究基于行列寻址（RCA）阵列开发成像方法以扩大NSSM体积视野，当前成像视野约1 cm³。
• 研究评估了NSSM的检测能力。成功在三维空间检测到大肠杆菌中组成型表达的非线性散射GVs；对基因标记肿瘤进行纵向NSSM，揭示GV表达的三维模式，可追踪肿瘤生长并量化肿瘤和坏死核心体积；展示NSSM能检测作为血管报告基因的合成脂质壳MBs，以千赫兹帧率在任意选定平面获取大鼠脑血管非线性多普勒图像；NSSM与超声定位显微镜结合，可绘制流速低于3 mm/s的脑血流，揭示100-μm厚组织切片中大鼠脑内毛细血管。
• NSSM能将基因编码GVs和合成脂质壳MBs的非线性散射限制在波长薄的不透明组织切片。该方法可兼顾速度或覆盖范围，二维15 MHz超声频率下，理论帧率达25.6 kHz，深度1 cm；三维下，理论体积率233 Hz，可获取8.8×8.8×10 mm³组织体积。要充分发挥NSSM作用，需开发更亮的声学报告基因和更快的生物传感器，进一步提高其灵敏度以实现单细胞检测，若成功将为生物过程动态成像研究带来机遇。

(～￣▽￣)～ 人类高阶丘脑核通过丘脑-额叶环路控制意识感知

Human high-order thalamic nuclei gate conscious perception through the thalamofrontal loop – SCIENCE – 2025

• 探索人类意识的神经基础是现代科学中最具挑战性的任务之一。意识至少有两种模式：意识状态（清醒、睡眠、昏迷等）和意识内容（特定的意识体验）。已知人类高阶丘脑核活动与意识状态密切相关，但尚不清楚这些丘脑核及丘脑 – 皮质相互作用如何直接促成人类意识感知的瞬时过程。多数研究聚焦于大脑皮层，对包括高阶丘脑核在内的皮层下结构的功能研究较少。近期有假设称高阶丘脑核在意识感知中起调节皮层活动的门控作用，但缺乏直接实证证据。由于丘脑核功能异质性大，需明确不同丘脑核在意识感知中的作用。然而，因技术限制，精确捕捉人类丘脑核及丘脑 – 皮质环路的神经活动颇具难度，同时记录人类丘脑核和丘脑 – 皮质环路的颅内活动为阐明意识感知过程中丘脑 – 皮质环路的动态过程提供了契机。
• 本研究在患者执行视觉意识任务时，同步记录多个丘脑核和前额叶皮层（PFC）的立体脑电图（sEEG）数据。该任务中，有意识和无意识条件下匹配的眼跳反应最大程度减少了报告相关活动与意识相关活动的混淆。与腹侧核和PFC相比，板内核和内侧核呈现出更早更强的意识相关活动，包括事件相关电位（ERP）和事件相关谱扰动（ERSP）。意识感知出现时，瞬时丘脑 – 额叶神经同步和跨频耦合均由板内核和内侧核活动的θ相位（2 – 8Hz）驱动。意识感知时，这两个丘脑核与外侧PFC（LPFC）之间的耦合强于它们与其他PFC亚区的耦合。对板内核、内侧核和LPFC中刺激诱发活动的进一步解码分析表明，解码意识感知（有意识与无意识）时的准确率高于解码其他任务相关事件（如刺激对比度、规则线索、眼跳方向和眼跳反应时间）。
• 研究提供了人类大脑的直接sEEG证据，支持板内核和内侧核在意识感知快速过程中的门控作用。具体而言，意识感知出现时，板内核和内侧核比腹侧核发挥更重要的作用。LPFC与板内核和内侧核之间源于板内核和内侧核的相互作用，可能在意识感知中起关键作用。此外，丘脑 – 额叶环路中的刺激诱发活动主要编码意识相关信息，而非其他任务相关事件。这些结果支持了板内核和内侧丘脑核在意识感知出现时调节PFC活动的门控作用这一论点。

细菌进化与氧气适应的地质时间表

A geological timescale for bacterial evolution and oxygen adaptation – SCIENCE – 2025

• 微生物生命在生物圈中占据主导地位，但由于化石记录不完整，早期微生物进化的时间尺度难以确定，尤其是缺乏最大年龄校准。不过，地球化学记录留下了微生物代谢的印记，为研究提供了补充信息。本研究利用大气氧化与有氧代谢进化传播之间的时间联系，对细菌领域的系统发育进行校准。
• 为确定细菌进化树的时间，研究将大氧化事件（GOE）与需氧谱系的年龄联系起来，引入多个新的最大年龄校准。采用贝叶斯方法，结合系统发育调和与机器学习，将从厌氧到需氧生活方式的转变映射到细菌进化树上，从祖先基因库推断需氧和厌氧表型。
• 在1007种细菌的物种树上，研究确定了84次从厌氧到需氧的转变。多数转变发生在GOE之后，由呼吸和耐氧基因的水平转移驱动。但至少有三次转变发生在GOE之前，表明有氧呼吸在大气广泛氧化之前就已进化，可能促进了蓝藻中氧光合作用的进化。分子钟分析估计，最后一个细菌共同祖先生活在冥古宙或最早的太古宙，细菌门起源于太古宙和元古宙，大多数细菌家族与陆地植物和动物门一样古老。
• 最早的好氧细菌出现在太古宙，比GOE早9亿年。GOE之后，好氧谱系的多样化速度比厌氧谱系更快，凸显大气氧化对细菌进化的影响。该研究方法为将微生物特征与地球地球化学历史联系起来提供了框架，为在地球历史背景下探索其他表型的进化提供了途径。

工程化声基因EchoBack-CAR T细胞

Engineering sonogenetic EchoBack-CAR T cells – Cell – 2025

美国南加州大学阿尔弗雷德·E·曼生物医学工程系

• CAR-T细胞免疫治疗在针对实体瘤时面临诸多挑战，包括靶向外的毒性、细胞衰竭及T细胞持久性受限。本文通过筛选超灵敏热休克启动子并与CAR信号的正反馈回路结合，工程化了声基因EchoBack-CAR-T细胞，使通过聚焦超声波（FUS）刺激可实现持久的CAR表达。
• 针对二唾液酸性神经节苷脂GD2的EchoBack-hGD2CAR T细胞在三维胶质母细胞瘤（GBM）模型中表现出强大的细胞毒性和持久性。在小鼠实验中，EchoBack-hGD2CAR T细胞有效抑制GBM生长，未见靶向外的毒性，并且性能优于其构成型对照。
• 通过单细胞RNA测序发现，与标准CAR T细胞相比，EchoBack-CAR T细胞的细胞毒性增强，衰竭现象减少。这种EchoBack设计进一步适用于靶向前列腺特异性膜抗原（EchoBack-PSMACAR），用于前列腺癌的治疗，显示出持久的肿瘤抑制效果且靶向外毒性极小。
• 因此，声基因EchoBack-CAR T细胞是一种多功能、高效且安全的实体瘤治疗策略，具有广阔的临床应用潜力。

膜胆固醇的不对称性维持磷脂不平衡

Cell membranes sustain phospholipid imbalance via cholesterol asymmetry – Cell – 2025

• 膜作为分子接口，负责对细胞进行隔离，从而控制养分与信息的流动。膜的这些功能依赖于多样的脂质种类，而这些脂质在双层膜的两个叶片之间几乎总是呈现不对称的分布。大多数生物膜结构和功能的模型假设这两个叶片中磷脂的丰度是相似的。
• 然而，本研究显示，这一假设普遍不成立，并探讨了在哺乳动物质膜中脂质丰度不平衡的后果。通过脂质组学，我们发现人类红血球膜的细胞质叶片相较于外侧叶片具有超过50%的磷脂过量。这一不平衡的产生依赖于胆固醇在膜叶片之间的不对称分布，胆固醇的这一特性调节了细胞内胆固醇的稳态。
• 这种特征赋予质膜独特的功能特性，包括低的膜通透性及细胞质叶片的静息张力，这些特性进一步调节了蛋白质的定位与功能。
• 本研究的结果对于理解膜结构与功能之间的关系具有重要意义，并可能推动对膜生物学的深入探索。

化学雷达使细菌能够检测并杀死捕食者

A chemical radar allows bacteria to detect and kill predators – Cell – 2025

德国莱布尼茨天然产物研究与感染生物学研究所

• 单细胞变形虫的捕食对细菌施加了强大的进化选择压力，促使细菌发展出有效的捕食者防御策略。但关于细菌与捕食者之间分子相互作用的了解仍然较少，特别是细菌如何感知并杀死其微生物捕食者。本研究揭示了普遍存在的细菌谱系——伪单胞菌（Pseudomonas syringae）如何感知并杀死社会变形虫（Polysphondylium pallidum）。
• 通过比较基因组学、分子生物学和化学分析，我们确定了一个化学雷达系统，该系统依赖于P. syringae分泌的脂肽syringafactin，该脂肽被变形虫去酰化后形成的新肽通过细菌传感蛋白化学雷达调节因子（CraR）被感知，从而激活将捕食者衍生信号转化为杀虫剂pyrofactin的基因。
• 此系统在P. syringae中广泛存在，使细菌能够在变形虫存在的情况下感染拟南芥（A. thaliana）。
• 我们的研究推动了微生物感知机制的理解，并为天然产物的发现开辟了新的途径。

活细胞和组织中肌动蛋白丝构象的遗传编码报告基因

Genetically encoded reporters of actin filament organization in living cells and tissues – Cell – 2025

法国国家科学研究中心、菲涅尔研究所

• 肌动蛋白是真核生物中维持细胞形状和完整性的重要细胞骨架蛋白，参与肌肉收缩、细胞分裂和组织形态发生等生物功能。而肌动蛋白丝以精确的结构排列来实现这些多样化的功能。尽管在描述肌动蛋白细胞骨架的蛋白组方面取得了显著进展，但对于肌动蛋白丝的动态组织状态的理解受限于现有的工具。
• 本研究利用荧光偏振显微镜，借助极化光激发对附着在肌动蛋白丝上的荧光染料取向的敏感性，来测量肌动蛋白丝的组织状态。我们通过将五种广泛使用的肌动蛋白定位报告基因与运动受限的荧光蛋白融合，成功开发了基于绿色和红色荧光蛋白的遗传编码报告基因，用于对活细胞和组织中肌动蛋白丝组织状态的非侵入性、定量测量。
• 这些新型报告基因使我们能够定量分析细胞内肌动蛋白的动态变化，克服了以往工具在准确测量肌动蛋白丝组织结构上的局限，提供了更为深入的细胞骨架研究视角。
• 结果表明，这种创新的荧光偏振显微测量方法为研究肌动蛋白的动态行为提供了有力工具，为深入理解其在生物学中的功能提供了新可能性。

全异构体HECT E3连接酶抑制的治疗潜力

Therapeutic potential of allosteric HECT E3 ligase inhibition – Cell – 2025

• 这项研究聚焦于靶向泛素E3连接酶，在治疗上具有吸引力，但由于缺乏活性位点口袋，传统的计算方法在识别抑制剂时面临挑战。
• 通过大规模的无偏生化筛选，我们发现了一些能够结合在同源于E6结合蛋白C末端结构域（HECT）E3连接酶SMAD泛素调节因子1（SMURF1）上一个隐秘腔体的抑制剂。结构和生化分析以及工程逃逸突变体的研究表明，这些抑制剂通过延伸一个α螺旋覆盖在一个保守的甘氨酸铰链上，从而限制了一个重要的催化运动。
• 研究发现，在肺动脉高压（PAH）中，SMURF1水平升高，这种疾病是由于骨形态发生蛋白受体-2（BMPR2）的突变引起的。实验中，我们表明，抑制SMURF1可以阻止BMPR2的泛素化，规范骨形态发生蛋白（BMP）信号通路，恢复肺血管细胞的稳态，并逆转已建立的实验性PAH病理。
• 基于深厚的机制理解，我们利用计算机辅助筛选的方法识别了原型HECT E6AP的抑制剂，并在体外确认了依赖于甘氨酸铰链的全异构体活性。抑制HECTs及其他甘氨酸铰链蛋白开启了一个新的可药物靶点空间。

优化干细胞输注时机以预防急性移植物抗宿主病

Optimizing stem cell infusion timing in the prevention of acute graft-versus-host disease – Cell – 2025

国家免疫反应和免疫治疗重点实验室

• 同种异体造血干细胞移植（allo-HSCT）是治疗多种恶性和非恶性血液疾病的重要手段，但其成功常被急性移植物抗宿主病（aGVHD）这一危及生命的并发症所掩盖。我们的研究表明，干细胞输注的昼夜节律时机对aGVHD的发展起着关键作用。
• 在患者和小鼠模型中，我们发现早期输注的患者aGVHD发生率和严重程度显著较低，生存率得到改善。同时，我们观察到细胞因子水平存在昼夜变异，尤其是IL-1α，这一因子在移植后调控供体T细胞的反应。
• 患者体内的IL-1α水平与aGVHD的发展密切相关。进一步的前临床研究结果显示，使用IL-1α中和抗体明显减轻了aGVHD，并提高了生存率。
• 本研究建议，安排干细胞在早晨输注可能是一种简单而有效的干预措施，有助于预防aGVHD的发生。

RAD52双环结构重塑复制叉限制复制叉逆转

The RAD52 double-ring remodels replication forks restricting fork reversal – Nature – 2025

• 人类RAD52是一种多功能DNA修复蛋白，参与多种支持基因组稳定性的细胞事件，包括保护停滞的DNA复制叉免受过度降解。作为一种看门蛋白，RAD52在复制压力期间结合并稳定停滞的复制叉，保护它们免受SMARCAL1马达蛋白的逆转。然而，RAD52介导的复制叉保护的结构和分子机制仍然难以捉摸。
• 在这项研究中，我们利用P1核酸酶敏感性、生物化学和单分子分析，揭示了RAD52通过其链交换活性动态地重塑复制叉。单链DNA结合蛋白RPA在复制叉上的存在调节了链交换的动力学，但并不阻碍反应的最终结果。
• 质谱光度法和单颗粒冷冻电子显微镜显示，复制叉促进了一种独特的核蛋白结构，包含两个十一聚体RAD52环的头对头排列，并具有延伸的正电荷表面，可容纳复制叉的所有三个臂。
• 我们认为，这种表面的形成和连续性对于链交换反应以及与SMARCAL1的竞争至关重要。

向日葵有性生殖中的单倍体兼性孤雌生殖

Haploid facultative parthenogenesis in sunflower sexual reproduction – Nature – 2025

• 植物的有性繁殖依赖于双受精作用，产生胚胎和胚乳；胚乳支持胚胎发育和种子萌发。在向日葵（Helianthus annuus）中，为了通过抑制花粉磷脂酶活性生成单倍体胚胎，我们意外地发现去雄的向日葵可以自发地孤雌生殖产生单倍体种子。
• 对遗传、化学和环境因素的探索表明，特定的基因型背景实现了高水平的孤雌生殖，而全光谱高强度光照补充促进了孤雌生殖，使每个花盘产生数百个单倍体种子。
• 双单倍体植株的诱导可以显著提高植物育种效率；然而，尽管在许多作物中成功实现了单倍体诱导，但很少有报道的系统具有商业规模。
• 在此，我们报告了化学去雄和基因组加倍的有效方法，以生产可育植株，并实现可扩展的向日葵双单倍体系统。

临床相关的血栓炎症-芯片模型实现的血栓溶解

Clinically relevant clot resolution via a thromboinflammation-on-a-chip – Nature – 2025

美国佐治亚州亚特兰大佐治亚理工学院和埃默里大学库尔特生物医学工程系

• 血栓炎症发生在多种疾病中，导致危及生命的小血管闭塞，并最终引起终末器官功能衰竭^{1,2,3,4}。由于微血管尺度微小以及该过程持续时间长（数周至数月），微血管血栓炎症如何消退仍然知之甚少。
• 本研究介绍了一种基于水凝胶的血栓炎症-芯片模型，该模型具有长期培养能力，可以模拟微血管血栓炎症并在临床和生理相关的 timescales（长达数月）内监测血栓溶解过程。利用该系统，我们绘制了微血管血栓炎症中血栓溶解的不同时间阶段。
• 结合多重RNA荧光原位杂交和我们的血栓炎症-芯片模型，我们观察到炎症将内皮细胞的纤溶平衡转变为有利于血栓形成，并确定中性粒细胞弹性蛋白酶是一把双刃剑，它既能诱导血栓溶解，又能造成组织损伤。
• 随后，我们研究了潜在治疗剂的机制，这些治疗剂可以预防微血管血栓形成或加速血栓溶解。具体而言，我们观察到，在血栓炎症中， (1) 在 3 小时内早期施用组织型纤溶酶原激活剂可以直接改善内皮屏障功能；(2) 预防性地使用地纤苷和依诺肝素通过内皮细胞介导的机制抑制微血管血栓炎症；(3) 将依诺肝素与 crizanlizumab 联合使用可减少微血管闭塞，并在镰状细胞病中保护内皮功能。这些数据为研究血栓炎症性血栓溶解的潜在机制和进行相关药物发现引入了一个范例。

双歧杆菌支持婴儿疫苗的最佳反应

Bifidobacteria support optimal infant vaccine responses – Nature – 2025

• 越来越多的证据表明，抗生素暴露可能导致疫苗反应受损；然而，这种关联的潜在机制仍然知之甚少。本研究前瞻性地追踪了191名健康的、阴道分娩的足月婴儿从出生到15个月的情况，使用系统疫苗学方法评估抗生素暴露对疫苗免疫反应的影响。
• 直接的新生儿期抗生素暴露，而非产程中抗生素暴露，与7个月大时13价肺炎球菌结合疫苗中的多种多糖以及联合六联疫苗Infanrix Hexa中的b型流感嗜血杆菌多聚核糖基核糖醇磷酸和白喉类毒素抗原的抗体滴度显著降低有关。
• 来自新生儿期抗生素暴露婴儿的血液在疫苗接种前具有炎症性转录特征；此外，粪便宏基因组学显示，这些婴儿在疫苗接种时双歧杆菌属物种的丰度降低，这与6个月后疫苗抗体滴度降低相关。
• 在临床前模型中，对13价肺炎球菌结合疫苗的反应强烈依赖于完整的微生物群，但可以通过施用由双歧杆菌属物种组成的菌群或新生儿病房已广泛使用的益生菌在无菌小鼠中恢复。我们的数据表明，靶向微生物群的干预措施可以减轻生命早期抗生素对疫苗免疫原性的不利影响。

通过世界模型掌握多样化的控制任务

Mastering diverse control tasks through world models – Nature – 2025

• 人工智能领域的一个核心挑战是开发一种通用算法，能够学习并解决各个应用领域的任务。 尽管当前的强化学习算法可以应用于与其开发目的相似的任务，但将它们配置到新的应用领域需要大量的人工专业知识和实验。本文介绍了第三代Dreamer，这是一种通用算法，在超过150个不同的任务中，以单一配置优于专门的方法。Dreamer通过学习环境模型，并通过想象未来场景来改进其行为。
• 基于归一化、平衡和转换的鲁棒性技术使得跨域的稳定学习成为可能。Dreamer算法学习环境模型并通过构想未来情景来改进其行为。
• 据我们所知，Dreamer是第一个在没有任何人类数据或课程的情况下，从零开始在Minecraft中收集钻石的算法。这一成就被认为是人工智能领域的一项重大挑战，需要在开放世界中从像素和稀疏奖励中探索有远见的策略。
• 我们的工作使得在无需大量实验的情况下解决具有挑战性的控制问题成为可能，从而使强化学习得到广泛应用。

带状疱疹疫苗对痴呆症影响的自然实验

A natural experiment on the effect of herpes zoster vaccination on dementia – Nature – 2025

这个人群的选择还是很巧妙的。样本量是多少？

• 嗜神经性疱疹病毒可能与痴呆症的发生发展有关，疫苗接种可能具有重要的非靶向免疫效应。本研究旨在确定带状疱疹活减毒疫苗接种对痴呆症诊断发生的影响，并为因果关系而非相关性证据提供支持。
• 研究利用了威尔士地区带状疱疹疫苗接种资格基于个人出生日期的自然实验。1933年9月2日之前出生的人没有资格接种疫苗且终身不具备资格，而1933年9月2日或之后出生的人则有至少1年的资格接种疫苗。研究使用大规模电子健康记录数据，发现疫苗接种率在仅年长一周而没有资格接种疫苗的患者中为0.01%，而在仅年轻一周而有资格接种疫苗的患者中则高达47.2%。
• 在排除了出生日期临近人群系统性差异的可能性后，研究采用回归不连续性设计，结果表明，接种带状疱疹疫苗在7年的随访期内将新发痴呆症诊断的概率降低了3.5个百分点（95% CI=0.6–7.1，P=0.019），相当于相对风险降低了20.0%（95% CI=6.5–33.4）。女性的保护效果强于男性。
• 研究在不同的人群（英格兰和威尔士的合并人口）中，使用不同类型的数据（死亡证明）以及与痴呆症密切相关的结局指标（以痴呆症为主要死因的死亡）成功地证实了这些发现，进一步支持了带状疱疹疫苗接种在预防或延缓痴呆症方面的作用，且这种效应较以往的关联性证据更不易受到混杂因素和偏倚的影响。

肿瘤免疫类

新辅助toripalimab联合nimotuzumab与Taxol基础化疗治疗局部晚期阴茎鳞状细胞癌

Neoadjuvant toripalimab plus nimotuzumab combined with taxol-based chemotherapy in locally advanced penile squamous cell carcinoma – Cancer Cell – 2025

• 对于局部晚期阴茎鳞状细胞癌（La-PSCC），常规的新辅助化疗方案仅显示出中等的反应率和生存益处。本研究为一项单臂II期试验（NCT04475016），旨在评估四个周期的toripalimab（抗PD-1抗体）、nimotuzumab（抗EGFR抗体）和Taxol基础化疗（TNT）的新辅助方案，随后进行巩固手术。
• 研究的主要终点为病理完全缓解率（pCR）。在29名参与者中，24名（82.8%）接受了巩固手术，其中14名（48.3%，95%置信区间[CI]，29.4-67.5%）实现了pCR。总体反应率（ORR）为82.8%（95% CI，64.2-94.2）。
• 中位随访时长为39.97个月，研究显示两年整体生存率（OS）和无进展生存率（PFS）分别为72.4%和65.5%。在患者中，有12名（41.4%）出现了3-4级与治疗相关的不良事件（TRAEs），但未记录到治疗相关死亡案例。生物标志物分析也发现PD-L1表达、TP53突变状态及CD8⁺ T细胞密度可能是潜在的预测标志物。
• 因此，neoadjuvant TNT显示出良好的抗肿瘤活性和可接受的毒性，为局部晚期阴茎鳞状细胞癌的治疗提供了新的研究方向。

放疗促进铜依赖性细胞死亡并与铜死亡诱导剂协同作用以克服肿瘤放射抗性

Radiotherapy promotes cuproptosis and synergizes with cuproptosis inducers to overcome tumor radioresistance – Cancer Cell – 2025

• 铜依赖性细胞死亡（cuproptosis）是一种新近发现的细胞死亡形式。此研究揭示，放射治疗（RT）能够在不依赖凋亡和铁死亡的情况下诱导癌细胞发生cuproptosis，并在患者肿瘤中耗竭脂肪酸化蛋白和铁-硫（Fe-S）簇蛋白，后者是cuproptosis的特征。
• 机制研究表明，放疗通过上调铜转运蛋白1（CTR1）和耗竭线粒体谷胱甘肽（一种铜螯合剂）来提高线粒体中的铜离子水平，从而诱发cuproptosis。综合分析电阻性食管癌细胞的RNA测序及患者食管肿瘤的单细胞RNA测序，发现放射抗性与BTB和CNC同源基因1（BACH1）的下调相关联，此下调导致铜螯合金属硫蛋白（MT）1E/X的表达去抑制，进而减轻cuproptosis并促进放射抗性。
• 铜离子载体治疗能够使放射抗性癌细胞以及细胞系和患者来源的异种移植物对放疗产生敏感性，增强cuproptosis的效应。我们发现放疗与cuproptosis之间存在关联，并揭示了一种通过靶向cuproptosis来克服肿瘤放射抗性的治疗策略。
• 研究结果为放疗与铜依赖性细胞死亡机制之间的联系提供了新的见解，并为改善放射治疗效果的潜在治疗方法奠定了基础。

(～￣▽￣)～单细胞分辨率下的全癌种人脑转移瘤图谱

Pan-cancer human brain metastases atlas at single-cell resolution – Cancer Cell – 2025

已经入库

• 脑转移瘤（BrMs）是转移性癌症患者面临的重要临床和治疗挑战。然而，关于BrM的研究受到样本量和分辨率的限制。本研究通过整合单细胞RNA测序分析，探讨108例BrM样本和111例原发肿瘤（PTs）样本的细胞状态和组成特征及重塑。
• 研究发现，恶性细胞的反复特征和富集特征包括增加的染色体不稳定性、显著的增殖及血管生成标志，以及神经样的BrM相关元程序的采用。BrM肿瘤微环境中免疫抑制性髓系细胞和基质亚群占主导地位，这些特征与不良预后和对免疫治疗的抵抗相关。
• 研究识别了五种不同的BrM生态类型，这些类型与特定的组织病理学模式和临床特征相关联。这些发现揭示了不同癌种的BrM生物学特征，并指出可能存在共享的依赖关系，这些依赖关系可能在临床上被利用。
• 此项研究为理解脑转移瘤的生物学特征提供了基线，并可能为靶向治疗策略的制定提供新的思路。

ZEB2是控制肿瘤相关巨噬细胞程序的主开关

ZEB2 is a master switch controlling the tumor-associated macrophage program – Cancer Cell – 2025

• 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是肿瘤免疫逃逸的关键介导者，然而它们的调控回路和检查点尚未完全理解。本研究通过整合人类肿瘤的单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据和专门的CRISPR筛选，构建了一个TAM调控网络。
• 我们使用深度生成模型构建了一个基因扰动网络，将个别候选基因与典型的TAM功能联系起来。我们的研究发现ZEB2是TAM程序的主调控因子，它协调抑制I型干扰素反应和抗原呈递，同时激活免疫抑制程序。对ZEB2进行基因剔除能在染色质、RNA和蛋白质水平上重编程TAM功能和身份。
• 在富含巨噬细胞的人类肿瘤中，ZEB2表达与较差的预后相关。选择性地在体内靶向Zeb2可以重编程TAM并动员系统性T细胞反应，从而实现显著的肿瘤清除效果。
• 总体而言，本研究为TAM基因回路提供了详细的路线图，并将ZEB2识别为具有治疗潜力的主开关。这为开发针对肿瘤相关巨噬细胞的新型疗法提供了新的方向。

临床类

肿瘤浸润性克隆性造血

Tumor-Infiltrating Clonal Hematopoiesis – N Engl J Med – 2025

• 不明意义的克隆性造血（CHIP）是一种与年龄相关的疾病，与癌症患者死亡率增加相关。在肿瘤中可以检测到具有高变异等位基因频率的CHIP突变，我们将其称为肿瘤浸润性克隆性造血（TI-CH）。TI-CH的频率及其对肿瘤演变的影响尚不清楚。
• 我们在TRACERx研究的421例早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者和来自MSK-IMPACT泛癌队列的49,351名患者中对CHIP和TI-CH进行了表征。我们研究了TI-CH与生存期和疾病复发之间的关联，并评估了具有TET2突变的CHIP对肺肿瘤生物学特征的功能影响。
• 在NSCLC患者中，42%的CHIP患者存在TI-CH。与无CHIP的患者相比，TI-CH独立预测死亡或复发风险增加，调整后的风险比为1.80（95% CI，1.23至2.63）；与存在CHIP但无TI-CH的患者相比，调整后的风险比为1.62（95% CI，1.02至2.56）。在实体瘤患者中，26%的CHIP患者存在TI-CH。与存在CHIP但无TI-CH的患者相比，TI-CH导致全因死亡风险高1.17倍（95% CI，1.06至1.29）。TET2突变是TI-CH最强的遗传学预测因子；此类突变增强单核细胞向肺肿瘤细胞的迁移，在小鼠中促进形成富含髓系细胞的肿瘤微环境，并促进肿瘤类器官生长。
• TI-CH增加了NSCLC患者的疾病复发或死亡风险以及实体瘤患者的全因死亡风险。TI-CH重塑了肿瘤免疫微环境并加速了肿瘤类器官生长，这些发现支持了年龄相关的造血克隆性增殖在癌症演变中的作用。

静脉注射镁与顺铂相关性急性肾损伤

Intravenous Magnesium and Cisplatin-Associated Acute Kidney Injury – JAMA Oncology – 2025

• 顺铂相关性急性肾损伤（CP-AKI）是顺铂化疗常见的并发症，与显著的发病率和死亡率相关。在动物模型中，预防性静脉注射（IV）镁可以减轻CP-AKI，但在人类中，其与CP-AKI的关联性尚未得到严格评估。
• 这项多中心研究在美国5个主要癌症中心进行，纳入了2006年至2022年期间接受第一剂静脉注射顺铂的成年癌症患者数据。数据分析于2024年2月至12月进行。研究考察了在顺铂治疗第一天是否接受静脉注射镁作为暴露因素。主要复合结局是CP-AKI或死亡，CP-AKI定义为首次静脉注射顺铂后14天内血清肌酐水平升高至基线的2倍或以上，或接受肾脏替代治疗。次要结局包括使用其他定义评估的CP-AKI或死亡以及90天时的主要不良肾脏事件。研究使用逆概率治疗加权方法来估计静脉注射镁与CP-AKI之间的关联，并对人口统计学特征、合并症、实验室数值、同期接受肾毒性抗癌治疗情况、研究中心、顺铂给药年份和剂量进行了调整。
• 研究共纳入了13,719名患者。其中3893名（28.4%）在顺铂化疗第一天接受了静脉注射镁，中位剂量（IQR）为2 (1-2) 克。接受静脉注射镁的患者中，CP-AKI或死亡发生在104名（2.7%）患者中，而未接受镁的患者中发生在520名（5.3%）患者中。调整后的分析显示，接受静脉注射镁与较低的CP-AKI或死亡风险相关（调整后优势比，0.80；95% CI，0.66-0.97）。多项敏感性分析和次要结局（包括90天时的主要不良肾脏事件）结果类似。
• 这项多中心队列研究发现，在接受静脉注射顺铂治疗前接受预防性静脉注射镁的癌症患者，与未接受镁的患者相比，CP-AKI的风险较低。研究强调需要进行随机临床试验来确认这些发现。

(～￣▽￣)～通过人工智能识别癌症护理中的患者优先研究方向

Patient-Centered Research Through Artificial Intelligence to Identify Priorities in Cancer Care – JAMA Oncology – 2025

用AI来想研究idea

• 患者中心研究对于弥合研究与患者护理之间的差距至关重要，然而患者的视角在健康研究中常常得不到充分体现。本研究旨在利用人工智能（AI）和自然语言处理（NLP）来分析大量的患者信息数据，以界定患者关注的问题并生成相关的研究主题，并量化这些由AI生成的主题的质量。
• 这项病例系列研究采用了一个自动化的框架，包括一个无监督NLP主题模型和AI生成的研究主题建议。研究数据来源于2013年7月至2024年4月期间，斯坦福医疗保健中心及其22个附属中心的乳腺癌或皮肤癌患者的去识别化患者门户信息。利用一个广泛使用的大型语言模型（ChatGPT-4o），通过多轮Prompt工程策略进行指导，执行了多层次任务，包括知识解释和总结（例如，解释和总结NLP定义的主题）、知识生成（例如，生成与患者问题相关的研究思路）、自我反思和修正（例如，在搜索科学文章后确保和修订研究思路）以及自我确认（例如，确认并最终确定研究思路）。三名乳腺肿瘤学家和三名皮肤病学家使用5分制Likert量表（1代表优秀，5代表差）评估了AI生成的研究主题的意义和新颖性。
• 共分析了来自25,549名患者（10,665名乳腺癌患者，14,884名皮肤癌患者）的614,464条患者信息。对于乳腺癌主题，意义和新颖性的平均（SD）评分分别为3.00 (0.50)和3.29 (0.74)。对于皮肤癌主题，意义和新颖性的平均（SD）评分分别为2.67 (0.45)和3.09 (0.68)。当两个评分都低于平均分时，三分之一的AI建议研究主题被认为是高度有意义且新颖的（乳腺癌15个中的5个，皮肤癌15个中的6个）。值得注意的是，三分之二的AI建议主题被认为是新颖的（乳腺癌15个中的10个，皮肤癌15个中的11个）。
• 这项病例系列研究表明，通过AI/NLP分析大量患者信息可以生成反映患者视角的、高质量的癌症护理研究主题，为未来以患者为中心的健康研究提供了有价值的指导。

前列腺癌手术过度治疗的趋势

Trends in Surgical Overtreatment of Prostate Cancer – JAMA Oncology – 2025

• 前列腺癌过度治疗是一个公共健康问题，影响了筛查工作的有效性。本研究旨在评估过去二十年间前列腺切除术病理分级的变化趋势，以此作为评估过度治疗程度的替代指标。
• 这项回顾性队列研究分析了来自全国性癌症登记数据库SEER和密歇根州泌尿外科手术改进协作组MUSIC的患者数据，这些患者在2010年至2024年期间接受了前列腺切除术。研究的主要终点是最终病理报告中病理I级（pGG1）前列腺癌占所有前列腺切除术的比例。次要终点是pGG1前列腺切除术中存在较高风险术前特征（如超过50%的活检核心阳性、前列腺特异性抗原≥10 ng/mL或活检为II级）的比例。
• SEER数据库中共有162,558名男性患者和MUSIC数据库中共有23,370名患者接受了前列腺切除术。在SEER数据库中，最终病理为pGG1的根治性前列腺切除术比例从2010年的32.4%显著下降至2020年的7.8%。在MUSIC数据库中，这一比例从2012年的20.7%下降至2024年的2.7%。调整年龄和种族后，更近期的前列腺切除术与最终病理为pGG1的可能性较低相关。
• 在最终病理为pGG1的前列腺切除术子集分析中，更近期的手术与存在较高风险术前特征（如活检核心阳性比例高、PSA升高、既往活检为II级）的可能性增加相关。这表明，即使是最终诊断为pGG1的病例，近期接受手术的患者在术前往往具有更提示风险的特征。
• 这项队列研究发现，自2010年以来，病理I级前列腺切除术的频率显著下降，并且少数实施的此类手术更可能伴有较高风险特征。这种pGG1前列腺切除术比例的降低可能反映了诊断方法的改进、对低风险病例积极监测方案的更高依从性，以及州和国家层面为尽量减少临床不重要前列腺癌不必要手术干预所做的持续努力。

(～￣▽￣)～ 错配修复缺陷肿瘤的非手术管理

Nonoperative Management of Mismatch Repair-Deficient Tumors – N Engl J Med – 2025

纽约纪念斯隆·凯特林癌症中心实体肿瘤肿瘤科

• 对于错配修复缺陷（dMMR）的局部晚期直肠癌患者，新辅助检查点阻断治疗已使很大一部分患者避免了手术。本研究旨在探讨这种方法是否可以推广到所有早期dMMR实体瘤，无论肿瘤部位如何。
• 本研究是一项II期临床试验，纳入了I、II或III期、适合根治性手术切除的dMMR实体瘤患者。患者接受为期6个月的新辅助dostarlimab（一种程序性细胞死亡1 [PD-1] 阻断剂）治疗。研究评估了两个队列的治疗反应：队列1是dMMR局部晚期直肠癌患者，队列2是dMMR非直肠实体瘤患者。临床完全缓解（cCR）的患者可以选择非手术管理；有残留病灶的患者则进行切除。主要终点（在队列1评估）是12个月时持续的临床完全缓解率。次要终点评估了无复发生存期和安全性。
• 共有117例患者纳入分析。在队列1中，所有49例完成治疗的患者均达到临床完全缓解并选择非手术管理；其中37例在12个月时达到持续临床完全缓解，符合疗效标准。在队列2中，54例完成治疗的患者中有35例达到临床完全缓解，其中33例选择非手术管理。在跨队列的103例完成治疗的患者中，84例达到临床完全缓解，82例未接受手术。在全部117例患者中，2年无复发生存率为92%（95%置信区间，86至99）；无复发的随访中位时间为20.0个月（范围，0至60.8）。
• 大多数患者（95%）发生可逆的1级或2级不良事件（60%）或未发生不良事件（35%）。所有患者在治疗期间或之后，根治性切除手术的选择均未受到损害。研究结果表明，对于早期dMMR实体瘤且适合根治性手术的患者，新辅助PD-1阻断治疗使得很高比例的患者实现了器官保留。

Zongertinib治疗先前接受治疗的HER2突变非小细胞肺癌

Zongertinib in Previously Treated HER2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer – N Engl J Med – 2025

• 对于人表皮生长因子受体 2 (HER2) 突变型非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者，亟需创新的口服靶向治疗药物。Zongertinib 是一种口服的、不可逆的、对 HER2 选择性酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，在 I 期研究中已显示对伴有 HER2 改变的部分晚期或转移性实体瘤患者有效。本研究旨在评估 Zongertinib 在先前接受过治疗的 HER2 突变 NSCLC 患者中的疗效和安全性。
• 本研究是一项多队列、Ia-Ib 期临床试验，纳入了晚期或转移性 HER2 突变 NSCLC 患者。主要分析针对先前接受过治疗的患者：包括肿瘤伴酪氨酸激酶结构域突变（队列 1）、肿瘤伴酪氨酸激酶结构域突变且先前曾接受过 HER2 驱动的抗体偶联药物治疗（队列 5），以及肿瘤伴非酪氨酸激酶结构域突变（队列 3）。队列 1 患者最初随机分组接受每日一次 120 mg 或 240 mg 的 Zongertinib，队列 5 和队列 3 最初接受每日 240 mg。在对队列 1 数据进行中期分析后，后续入组的所有队列患者均接受每日 120 mg Zongertinib。主要终点是由盲法独立中央评估 (BICR) 评估的客观缓解率 (ORR)（队列 1 和 5）或由研究者评估的 ORR（队列 3）。次要终点包括缓解持续时间 (DoR) 和无进展生存期 (PFS)。
• 在队列 1 中，共有 75 例患者接受了 120 mg 剂量的 Zongertinib。截至数据截止日期（2024 年 11 月 29 日），这些患者中有 71%（95% 置信区间 [CI]，60 至 80；相对于 ≤30% 的基准，P<0.001）获得了经证实的客观缓解；中位缓解持续时间为 14.1 个月（95% CI，6.9 至无法评估），中位无进展生存期为 12.4 个月（95% CI，8.2 至无法评估）。在队列 5（31 例患者）中，48%（95% CI，32 至 65）的患者获得了经证实的客观缓解。在队列 3（20 例患者）中，30%（95% CI，15 至 52）的患者获得了经证实的客观缓解。
• 药物相关的 3 级或更高级别的不良事件（AEs）在队列 1 中发生于 13 例患者（17%），在队列 5 中发生于 1 例患者（3%），在队列 3 中发生于 5 例患者（25%）。在所有三个队列中，均未发生药物相关的间质性肺病。
• 研究结果表明，Zongertinib 在先前接受过治疗的 HER2 突变型 NSCLC 患者中显示出临床获益，且不良事件主要为低级别。

同种异体NK细胞联合双特异性天然免疫细胞衔接分子治疗难治复发淋巴瘤：一项I期临床试验

Allogeneic NK cells with a bispecific innate cell engager in refractory relapsed lymphoma: a phase 1 trial – Nat Med – 2025

• CD30⁺淋巴瘤患者的预后因维布妥昔单抗（BV）和抗PD1检查点抑制剂（CPI）的出现而有所改善。然而，对于对BV和CPI均难治的患者，其预后仍然很差，亟需新的疗法。AFM13是一种CD30/CD16A双特异性抗体，可通过激活自然杀伤（NK）细胞来杀伤CD30⁺细胞。本研究旨在评估脐带血来源的、经细胞因子预激活扩增并与AFM13预复合的NK细胞（AFM13-NK）在对BV和CPI难治的CD30⁺淋巴瘤患者中的疗效。
• 本研究是一项I期临床试验，主要终点是确定AFM13-NK的安全性及推荐的II期剂量，随后进行静脉输注AFM13。次要终点包括总缓解率（ORR）、完全缓解率（CR）、无事件生存期（EFS）和总生存期（OS），以及输注的AFM13-NK细胞的持久性。本研究纳入了42例经过大量预处理的患者，他们接受了2至4个周期的淋巴清除化疗，随后在三个不同剂量水平（10⁶、10⁷和10⁸ kg^-1）输注AFM13-NK细胞，并每周输注三次AFM13。
• 研究未观察到细胞因子释放综合征、神经毒性或移植物抗宿主病。最高NK细胞剂量（10⁸ kg^-1）被确定为推荐的II期剂量。供者NK细胞在输注后第一天在血液中达到峰值，持续长达3周，并迁移到肿瘤部位。总缓解率和完全缓解率分别为92.9%和66.7%。在中位随访20个月时，2年无事件生存率和总生存率分别为26.2%和76.2%。11名患者（6名接受了巩固治疗，5名未接受巩固治疗）在14-40个月时仍处于完全缓解状态。
• 这项疗法在对标准治疗难治的经过大量预处理的患者中显示出令人鼓舞的初步安全性和有效性，为这类预后极差的患者提供了新的治疗选择。高缓解率尤其有前景，但长期生存期仍需进一步研究，且巩固治疗似乎有助于部分患者维持完全缓解。这项I期研究为未来的临床开发奠定了基础。

SPIRIT 2025声明：随机试验方案的更新指南

SPIRIT 2025 statement: updated guideline for protocols of randomized trials – Nature Medicine – 2025

• 随机试验的方案是研究规划、实施、报告和外部审查的基础。然而，试验方案的完整性差异很大，并且常常未能涵盖设计和实施的关键要素。为了改进试验方案的完整性，SPIRIT (Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials) 声明于2013年首次发布。为了确保该指南对用户保持相关性，需要定期整合最新证据和最佳实践进行更新。
• 本研究旨在系统地更新随机试验方案中应包含的最低推荐项目。我们完成了一项范围综述，并建立了一个与项目相关的经验性和理论性证据数据库，以生成SPIRIT 2013核对表潜在修改清单。该清单通过现有SPIRIT/CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) 扩展 (如Harm、Outcomes、Non-pharmacological Treatment) 和其他报告指南 (TIDieR) 主要作者提供的建议得到充实。
• 潜在的修改方案通过三轮Delphi调查进行评分，随后召开了共识会议。共有317人参与Delphi共识过程，30名专家出席了共识会议。此过程导致新增了两项方案条目，修订了五项，删除/合并了五项，并整合了其他相关报告指南中的关键条目。显著的修改包括一个新的开放科学部分，进一步强调对不良事件的评估以及干预措施和比较项的描述，以及一个新的关于患者和公众如何参与试验设计、实施和报告的条目。更新后的SPIRIT 2025声明包含一个基于证据的34项试验方案最低推荐条目核对表，以及一个说明试验参与者入组、干预和评估时间表的图示。
• 为了促进实施，我们还开发了SPIRIT 2025核对表的扩展版本和相应的解释和阐述文件。广泛认可和遵循更新后的SPIRIT 2025声明有望提高试验方案的透明度和完整性，从而造福研究者、试验参与者、患者、资助者、伦理审查委员会、期刊、试验注册机构、政策制定者、监管机构及其他审查者。

CONSORT 2025声明：随机对照试验报告的更新指南

CONSORT 2025 statement: updated guideline for reporting randomized trials – Nat Med – 2025

• 设计良好且执行恰当的随机对照试验被认为是评估医疗干预措施益处的最可靠证据。然而，现有证据压倒性地表明，试验报告的质量远非最优。为了应对这一问题，CONSORT（随机对照试验报告统一标准）声明应运而生，旨在提高报告质量，并提供试验报告应包含的最低限度项目清单。CONSORT声明历经1996年初版、2001年和2010年更新，本次发布的是旨在反映最新方法学进展和用户反馈的CONSORT 2025声明。
• 本次更新遵循系统化的方法。首先，团队进行了文献梳理性综述并建立了与CONSORT相关的实证和理论证据数据库，以生成潜在的清单修订列表。该列表通过现有CONSORT扩展（有害性、结局、非药物治疗）牵头作者、其他相关报告指南（TIDieR）以及其他来源（如个人沟通）的建议得到充实。潜在修订列表在大规模、国际性的三轮在线Delphi调查中得到评估，共有317名参与者贡献了意见。随后，一个包含30位受邀国际专家的为期两天的在线专家共识会议对修订内容进行了讨论。
• 本次对CONSORT清单进行了重实质性修改。声明新增了七项清单条目，修订了三项条目，删除了一项条目，并整合了来自关键CONSORT扩展的多项条目。CONSORT清单的结构也进行了调整，新增了一个关于开放科学（open science）的部分。最终的CONSORT 2025声明包含一个由30项基本条目组成的清单，这些条目应在报告随机对照试验结果时纳入；此外，还包括一个用于文件化受试者流程的图表。
• 为了促进CONSORT 2025的实施，团队还开发了一个CONSORT 2025清单的扩展版本，其中包含对每个条目关键要素的要点提示。本声明旨在供作者、编辑、审稿人以及其他潜在使用者在撰写和评估随机对照试验手稿时应用，以确保试验报告的清晰性和透明度。

(～￣▽￣)～ DeepSeek大型语言模型在医学任务和临床推理中的比较性基准评估

Comparative benchmarking of the DeepSeek large language model on medical tasks and clinical reasoning – Nat Med – 2025

• DeepSeek是一种新推出的旨在增强推理能力的大型语言模型（LLM），但其在医学领域的性能尚未得到评估。本研究旨在评估三种LLMs——DeepSeek-R1、ChatGPT-o1和Llama 3.1-405B——在执行四种不同医学任务时的能力，这些任务包括：回答美国执业医师资格考试（USMLE）问题、基于文本诊断和管理病例进行解释和推理、根据RECIST 1.1标准提供肿瘤分类，以及对多模态诊断影像报告提供摘要。
• 研究通过让三种LLMs执行所述的四种医学任务来评估其性能。任务涉及标准化考试问题、对来自《新英格兰医学杂志》和Medicilline数据库的病例进行分析，以及根据RECIST 1.1肿瘤分类标准和实际影像报告进行评估。研究采用了准确率、诊断推理步骤的准确性（使用Likert评分）和摘要报告的整体质量（使用Likert评分）等指标，并进行了统计学比较（使用p值）。
• 在USMLE测试中，DeepSeek-R1的准确率为0.92，略低于ChatGPT-o1（准确率0.95；p = 0.04），但优于Llama 3.1-405B（准确率0.83；p < 10^-3）。对于基于文本的病例挑战，DeepSeek-R1的表现与ChatGPT-o1相似（准确率分别为0.57对0.55，p = 0.76，以及0.74对0.76，p = 0.06）。在RECIST分类任务中，DeepSeek-R1的表现也与ChatGPT-o1相似（0.73对0.81；p = 0.10）。DeepSeek提供的诊断推理步骤被认为比ChatGPT和Llama 3.1-405B更准确（平均Likert评分分别为3.61、3.22和3.13，p = 0.005和p < 10^-3）。然而，DeepSeek-R1提供的摘要影像报告的整体质量低于ChatGPT-o1（5分制Likert评分：4.5对4.8；p < 10^-3）。
• 本研究强调了DeepSeek-R1 LLM在医学应用方面的潜力，但也指出了需要改进的领域，特别是影像报告摘要的质量。

(～￣▽￣)～ DeepSeek大型语言模型在临床决策中的基准评估

Benchmark evaluation of DeepSeek large language models in clinical decision-making – Nat Med – 2025

已经入库

• 大型语言模型（LLMs）正日益应用于医疗领域，但以GPT-4o为代表的闭源模型因无法在医疗机构内部署而难以满足严格的隐私法规要求，这严重阻碍了其临床应用。本研究旨在探讨开源LLMs，例如DeepSeek模型，是否能提供一种有前景的替代方案，通过在医院本地数据上进行高效微调，同时符合数据隐私和医疗法规要求，并评估其在临床决策任务中的性能。
• 为了评估开源DeepSeek模型的临床实用性，研究人员将其最新版本DeepSeek-V3和DeepSeek-R1在临床决策支持任务上的性能与包括GPT-4o和Gemini-2.0 Flash Thinking Experimental在内的闭源LLMs进行了基准测试。研究采用了125个具有足够统计效力的患者病例，包含了广泛的常见病和罕见病类型。
• 基准测试结果表明，DeepSeek模型在临床决策支持任务上的表现与闭源LLMs相当，在某些情况下甚至优于这些闭源模型。
• 本研究证明，开源LLMs为在数据隐私和医疗法规框架下实现真实世界医疗应用提供了可扩展的安全模型训练途径。这使得模型能够在具备先进IT基础设施的医院内部署，克服了闭源模型的隐私合规障碍，有望加速LLMs在临床实践中的落地和应用。

在丹麦筛查项目中，粪便免疫化学试验阳性患者选择结肠胶囊或结肠镜检查对比默认结肠镜检查：一项平行组随机对照试验

Choice of colon capsule or colonoscopy versus default colonoscopy in FIT positive patients in the Danish screening programme: a parallel group randomised controlled trial – Gut – 2025

• 结肠镜检查是结直肠癌（CRC）筛查的标准方法之一，但其参与度（uptake）存在差异。结肠胶囊内镜（CCE）等替代方案虽已应用，但在粪便免疫化学试验（FIT）阳性人群中，CCE与结肠镜相比在临床显著性肿瘤的接受度和检出率方面的效果尚不明确。本研究旨在比较有多种方法选择（包括CCE）与仅提供结肠镜两种策略下，这部分人群晚期肿瘤的检出率和方法的接受率。
• 本研究是一项基于丹麦CRC筛查项目的平行组随机对照试验，纳入FIT阳性参与者，采用意向性治疗（intention-to-treat）原则。参与者被随机分配到研究组（可在CCE和结肠镜之间选择）或对照组（仅提供结肠镜）。主要研究终点为晚期肿瘤（advanced neoplasia）的检出率，次要终点为筛查方法的接受率。
• 在超过39万名被邀请者中，62.6%归还了FIT样本，其中4.5%（11075例）为阳性，两组间阳性率无显著差异。FIT阳性者中，对照组的结肠镜接受率为91.1%，研究组（有选择权）接受率为91.7%，总体接受率无显著差异。在研究组内，45.8%的参与者优先选择CCE，11.4%优先选择结肠镜，42.8%无偏好并接受了结肠镜。然而，最初选择CCE的患者中，有69.9%最终被转诊进行结肠镜检查。两组间晚期肿瘤的检出率相似：研究组为0.67%，对照组为0.64%。
• 研究发现在FIT阳性后结肠镜依从性较高的筛查人群中，提供CCE作为替代方案未能显著改变晚期肿瘤的检出率，也未提高总体筛查方法的接受率。相反，这种策略导致了非常高的后续转诊进行结肠镜检查的比例。因此，在这种筛查环境中，不推荐将CCE作为一线替代方案。

Sacituzumab tirumotecan在既往治疗的转移性三阴性乳腺癌中的应用：随机3期临床试验

Sacituzumab tirumotecan in previously treated metastatic triple-negative breast cancer: a randomized phase 3 trial – Nat Med – 2025

• 转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者通常以化疗为标准治疗，但其生存期有限。尽管一些靶向抗体药物偶联物显示出了临床益处，但由于可及性差，患者仍面临未满足的医疗需求。本研究旨在评估sacituzumab tirumotecan（sac-TMT）与化疗在先前接受过两次或更多治疗的局部复发或转移性TNBC患者中的疗效。
• 在OptiTROP-Breast01 3期临床试验中，患者被随机分配至sac-TMT组（n = 130）或化疗组（n = 133）。研究的主要终点是盲法独立中心评审（BICR）下的无进展生存期（PFS）。初步分析结果显示，sac-TMT组的中位PFS为6.7个月（95%置信区间（CI），5.5-8.0），而化疗组为2.5个月（95% CI，1.7-2.7），风险比（HR）为0.32（95% CI，0.24-0.44；P < 0.00001）。
• 在整体生存期（OS）的分析中，sac-TMT组的中位OS尚未达到（95% CI，11.2月至不可估算（NE）），而化疗组为9.4个月（95% CI，8.5-11.7；HR，0.53；95% CI，0.36-0.78；P = 0.0005）。sac-TMT组的客观反应率为45.4%，而化疗组为12.0%。sac-TMT的中位反应持续时间为7.1个月（95% CI，5.6-NE），化疗组为3.0个月（95% CI，2.5-NE）。最常见的与治疗相关的不良事件为血液毒性。
• 研究结果表明，sacituzumab tirumotecan在无进展生存期方面显著优于化疗，且具有可管理的安全性，支持其作为预先治疗过的转移性TNBC患者的有效治疗选项。

广泛与有限基因面板指导晚期实体肿瘤患者治疗的随机对照试验

Broad versus limited gene panels to guide treatment in patients with advanced solid tumors: a randomized controlled trial – Nat Med – 2025

已经入库

• 大型基因组计划在癌症药物开发中发挥了重要作用。本研究旨在评估在指导分子治疗时使用更大基因面板的潜在益处，开展了一项多中心随机试验，参与者为晚期及/或转移性实体肿瘤患者。
• 研究通过使用324个癌症相关基因的面板（Foundation OneCDX (F1CDX)）或包含87个单核苷酸/插入缺失基因及全基因组拷贝数变异的有限基因面板（CTL），并由分子肿瘤委员会审查以确定分子基础推荐治疗（MBRT）。我们为每位患者使用两种基因面板的配对数据，主要终点为识别出MBRT的患者比例。主要次要终点包括至少有一个可实施的变异导致MBRT识别的患者数量、开始和没有MBRT治疗的患者数量、无进展生存期、最佳总体反应、反应持续时间和安全性。
• 在741名筛选患者中，45.7%具有质量检查合格的肿瘤样本。通过F1CDX识别出MBRT的患者为175名（51.6%），而通过CTL识别出MBRT的患者为125名（36.9%），使用更全面的基因面板相比于更有限的面板显著增加了14.8个百分点（P < 0.001），满足主要终点。
• 然而，在这些需要超越标准基因组变异治疗的晚期及/或转移性癌症患者中，在临床结果方面并没有观察到差异。这些发现表明，较大的基因面板有潜力增加分子匹配治疗的数量，但尚需更大规模的研究来评估扩展MBRT的临床益处。

针对家长的疫苗聊天机器人干预措施以提高初中女生人乳头瘤病毒疫苗接种率：一项整群随机试验

A vaccine chatbot intervention for parents to improve HPV vaccination uptake among middle school girls: a cluster randomized trial – Nat Med – 2025

中国复旦大学公共卫生学院

• 由大语言模型驱动的聊天机器人形式的对话式人工智能，为促进类人交互提供了新途径，但其在提高疫苗接种率方面的功效仍缺乏研究。本研究旨在评估疫苗聊天机器人在改善中国12 – 15岁初中女生人乳头瘤病毒（HPV）疫苗接种方面的有效性，在中国HPV疫苗主要需自费接种。
• 2024年1月18日至5月31日开展了一项基于学校的整群随机试验。研究纳入了来自上海特大城市、安徽省城乡地区180个初中班级的2671名家长，这些班级按社会经济环境、学校和年级分层。参与者被随机分为干预组（90个班级，1294名家长）和对照组（90个班级，1377名家长），干预组与聊天机器人互动两周，对照组接受常规护理。主要结局是参与者女儿接种或预约HPV疫苗。
• 在意向性分析中，干预组有7.1%达到这一结局，而对照组为1.8%（P < 0.001），为期两周的干预期内。此外，使用聊天机器人的参与者中，针对HPV疫苗与卫生专业人员的咨询显著增加（49.1% 对比 17.6%，P < 0.001），同时疫苗知识（P < 0.001）和谣言辨别能力（P < 0.001）也有所增强。
• 这些结果表明聊天机器人有效地提高了疫苗接种率并改善了家长的疫苗知识，但还需进一步研究以扩大并维持这些成果。

PRAME+晚期实体瘤患者自体T细胞免疫治疗的临床试验

Autologous T cell therapy for PRAME+ advanced solid tumors in HLA-A*02+ patients: a phase 1 trial – Nat Med – 2025

• 与嵌合抗原受体（CAR）T细胞不同，T细胞受体（TCR）工程化的T细胞能够靶向对治疗实体肿瘤至关重要的细胞内肿瘤相关抗原。然而，目前大多数已发布的试验显示其临床活性有限。本研究报告了首次人体试验的中期数据，评估了一种自体靶向黑色素瘤优先表达抗原（PRAME）的TCR T细胞治疗——IMA203，适用于HLA-A*02+患者，针对PRAME+复发和/或难治性实体肿瘤，包括黑色素瘤和肉瘤。
• 本试验为多中心开放标签的3 + 3剂量递增/递减的1期临床试验，主要目标包括安全性和耐受性的评估，以及确定最大耐受剂量（MTD）和/或推荐的扩展剂量。次要目标包括评估IMA203 TCR-engineered T细胞在外周血中的持久性、肿瘤反应及反应持续时间。共纳入27名患者进行1a期剂量递增，13名患者用于1b期剂量扩展。
• IMA203 T细胞安全有效，尚未达到最大耐受剂量。在接受治疗的41名患者中，观察到严重细胞因子释放综合征的发生率为4.9%（2/41），未观察到严重神经毒性。在40名治疗患者中，未确认或确认的反应率为52.5%（21/40），而确认反应率为28.9%（11/38），中位反应持续时间为4.4个月（范围为2.4-23.0，95%可信区间：2.6-未达到）。
• 观察到IMA203 T细胞快速植入和长期持久性。IMA203 T细胞能够迁移到所有器官，确认的反应在高剂量患者中更为常见。周围未观察到T细胞耗竭；在高PRAME表达患者中，深层反应较为集中；更高的T细胞浸润与更长的无进展生存期相关。总体而言，IMA203在多种实体肿瘤中显示出良好的抗肿瘤活性，包括难治性黑色素瘤。临床试验注册号：NCT03686124。

Sacituzumab tirumotecan在晚期非小细胞肺癌中的应用：有无EGFR突变的1/2期及2期临床试验

Sacituzumab tirumotecan in advanced non-small-cell lung cancer with or without EGFR mutations: phase 1/2 and phase 2 trials – Nat Med – 2025

• Trophoblast细胞表面抗原2（TROP2）导向的抗体药物偶联物（ADC）在多种恶性肿瘤中显示出卓越的疗效，但在非小细胞肺癌（NSCLC）中，已有两项针对TROP2-ADC的3期临床试验未能显示出预期效果。Sacituzumab tirumotecan（sac-TMT）是一种新型的TROP2导向ADC，本研究评估了其在既往治疗的晚期NSCLC患者中（包括EGFR突变和非突变患者）的疗效和安全性。
• 在这项研究中，主要终点为客观反应率（ORR）。KL264-01试验纳入了43名EGFR野生型和EGFR突变的NSCLC患者，确认的ORR为40%（17/43; 95%置信区间（CI），25-56）。中位无进展生存期（PFS）为6.2个月（95% CI，5.3-11.3）。后期亚组分析显示，在EGFR突变亚组中，患者的治疗效果更好，确认的ORR为55%（12/22），中位PFS为11.1个月。
• 在SKB264-II-08研究中，sac-TMT在64名EGFR突变的NSCLC患者中也显示了确认ORR为34%（22/64; 95% CI，23-47），中位PFS为9.3个月（95% CI，7.6-11.4）。对于总共107名接受sac-TMT治疗的患者，最常见的治疗相关不良事件为血液毒性，腹泻（4%）和间质性肺病（1%）相对较少。潜在机制的探索表明，EGFR突变显著增强了sac-TMT在体外的内化和活性。
• 总体而言，sac-TMT在既往治疗的晚期NSCLC中表现出良好的单药活性和可管理的耐受性，尤其是在EGFR突变患者中。针对EGFR突变的治疗和初治患者的随机3期临床试验正在进行中。

低成本生成临床级、适合普通人的药物基因组护照

Low-cost generation of clinical-grade, layperson-friendly pharmacogenetic passports using oligonucleotide arrays – Am J Hum Genet – 2025

• 药物基因组学（PGx）信息对于精准医疗至关重要，它可以根据个体的遗传背景个性化药物处方。然而，目前在首次处方时，PGx信息往往不可用，降低了其有效性。尤其在荷兰，药物基因组信息通常依赖于单基因检测，导致生成全面的多基因PGx谱显得昂贵且耗时。
• 本研究提出使用全基因组寡核苷酸基因分型阵列来生成全面的PGx信息（PGx护照），以降低PGx测试的成本和时间，进而降低首次处方前获取PGx信息的门槛。我们利用两个生物样本库中已有的遗传数据，开发并验证了Asterix，一种低成本、临床级的PGx护照生成管道，涉及12个PGx基因。
• 在这些生物样本库中，我们进行了遗传变异调用、统计相位和插补的临床验证。此外，我们还开发并验证了一个CYP2D6拷贝数变异调用工具，避免了使用单独的PCR方法进行拷贝数检测的需要。最终，我们通过一个适合普通人的应用程序返回了1,227个PGx护照给生物样本库参与者，从而提高了公众对于药物基因组学的认知。
• 本研究展示了一种低成本、临床级的PGx护照管道的可行性，能够在临床环境中顺利实施，以提升个性化医疗，确保患者根据其独特的基因组得到最有效和安全的药物治疗。

脱靶筛查对结直肠癌死亡率的影响：结肠筛查（COLONPREV）研究

Effect of invitation to colonoscopy versus faecal immunochemical test screening on colorectal cancer mortality (COLONPREV): a pragmatic, randomised, controlled, non-inferiority trial – Lancet – 2025

• 结肠镜检查和粪便免疫化学检测（FIT）被广泛接受为适用于平均风险人群（即年龄≥50岁且没有结肠癌家族史或个人史的个体）的结直肠癌筛查策略。本研究旨在比较邀请参与FIT筛查与结肠镜检查在筛查项目中的非劣效性。
• COLONPREV是一项在西班牙八个地区的15家三级医院进行的随机对照非劣效性试验。符合条件的参与者年龄在50至69岁之间，假定健康，无结肠癌、腺瘤或炎性肠病的病史，也无家族遗传性结肠癌的病史。参与者被随机分配（1:1）接受一次性结肠镜检查或每两年进行一次FIT。在10年的随访中，主要终点是结直肠癌死亡率，基于意图筛查的分析。
• 研究期间（2009年6月1日至2021年12月31日），共有57,404名个体被随机分配接受结肠镜检查（n=28,708）或FIT（n=28,696）。在意图筛查人群中，结肠镜组的参与率为31.8%，而FIT组为39.9%。结果显示，FIT的结直肠癌死亡风险在10年内不劣于结肠镜检查，结肠镜组的死亡风险为0.22%（55例），FIT组为0.24%（60例），两组间无显著差异（风险差-0.02，p值为0.0005）。
• 本研究结果表明，FIT筛查的参与率高于结肠镜筛查，且基于FIT的筛查项目对结直肠癌相关死亡率的效果与结肠镜项目相当，为结直肠癌筛查提供了新的依据和选择。

延长使用减量阿哌沙班治疗癌症相关静脉血栓栓塞症

Extended Reduced-Dose Apixaban for Cancer-Associated Venous Thromboembolism – N Engl J Med – 2025

• 在活跃性癌症患者中，静脉血栓栓塞症（VTE）的再发及出血风险问题尚不明确。本研究旨在评估延长治疗中使用减量阿哌沙班（2.5 mg）是否在预防VTE再发方面与常规剂量（5.0 mg）相当，以及对出血的影响。
• 研究为随机、双盲的非劣效性试验，共纳入1766名此前至少完成6个月抗凝治疗的活跃癌症患者，随机分为减量组（866人）和常规剂量组（900人）。主要观察结局为中心裁定的致死或非致死性再发VTE，次要观察结局为临床显著出血事件。
• 随访结果显示，减量组的再发VTE发生率为2.1%（18例），而常规剂量组为2.8%（24例），两组间的非劣效性分析获得统计学意义。减量组的临床显著出血发生率为12.1%（102例），较常规剂量组的15.6%（136例）具有显著性，提示减量方案能有效降低出血风险。
• 本研究结果表明，对于活跃性癌症患者，延长使用减量阿哌沙班在预防再发静脉血栓栓塞方面的疗效与常规剂量相当，并且出血并发症发生率更低，为临床实践提供了新的可行选项。

胶质瘤中特异性肿瘤浸润淋巴细胞在胃肠肿瘤中的应用：第二阶段试验

Neoantigen-specific tumor-infiltrating lymphocytes in gastrointestinal cancers: a phase 2 trial – Nat Med – 2025

• 自体肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的采用转移在转移性黑色素瘤患者中已显示出显著的临床反应，但在胃肠上皮起源癌症中效果不佳。本研究设计为一个单臂第二阶段临床试验，针对治疗无反应的错配修复功能正常的转移性胃肠癌患者。
• TILs来源于91名患者，并在应用淋巴耗竭化疗和高剂量白细胞介素-2后给予患者。主要终点为根据固体肿瘤的反应评估标准（RECIST 1.0）评估的客观反应率，而安全性则作为描述性次要终点。
• 在试点阶段，18名接受未经筛选的TILs的患者未观察到临床反应；然而，当筛选并选择识别新抗原的TILs（SEL-TIL）后，在39名患者中观察到3例反应（反应率为7.7%）。基于注入TILs中的程序性死亡蛋白1（PD-1）高表达，随后添加了帕博利珠单抗（SEL-TIL + P），在34名患者中观察到8例客观反应（反应率为23.5%）。
• 所有患者因化疗经历了暂时性的严重血液毒性，7名（10%）患者需要重症监护支持。针对SEL-TIL和SEL-TIL + P治疗组进行了探索性分析，结果显示反应与识别的目标新抗原数量和给予的CD4⁺新抗原反应性TILs数量增加相关。目前的治疗策略（SEL-TIL + P）在结直肠癌患者中的表现超出了试验设计的参数，目前正在进行扩展阶段。该研究结果有望为传统上不具备免疫治疗反应的患者群体提供基于细胞的治疗方案。

非霍奇金淋巴瘤中CAR-T细胞治疗反应的炎症生物标志物特征

An inflammatory biomarker signature of response to CAR-T cell therapy in non-Hodgkin lymphoma – Nat Med – 2025

临床问题独特，解决方案一般

• 非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者在接受嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗时，病程进展是一个重要挑战。我们提出了一种名为InflaMix（炎症混合模型）的无监督量化模型，整合了14项CAR-T输注前的实验室和细胞因子指标，以捕捉炎症和重要脏器功能的状态。
• InflaMix在149名NHL患者的队列中开发，揭示了与CAR-T治疗失败高风险相关的炎症特征，显示出死亡或复发的风险显著增加（风险比为2.98；95%置信区间为1.60-4.91；P < 0.001）。
• 我们通过三个独立的队列验证了该方法，这些队列共包含688名来自不同治疗中心的NHL患者。InflaMix一致且可重复地识别出更高复发和死亡可能性的患者，并提供了超越现有预后标志物（包括肿瘤负担）的补充预测价值。
• 此外，即使在缺失数据的情况下，InflaMix仍展现出良好的性能，仅依靠六项易获取的实验室指标也能保持准确性。这些发现表明，InflaMix是NHL患者在接受CAR-T治疗时，进行临床决策的重要工具。

其它类

用于活体细菌中远距离和大面积检测基因表达的高光谱报告子

Hyperspectral reporters for long-distance and wide-area detection of gene expression in living bacteria – Nat Biotechnol – 2025

• 常用的基因编码报告子适用于实验室中的短距离成像，但无法用于从远处扫描广阔的户外区域。因此，亟需能够实现远距离、大面积检测活体细菌中基因表达的新型报告子。
• 我们引入了高光谱报告子（HSRs），其设计目标是与常搭载于无人机和卫星上的高光谱成像相机兼容。HSR基因编码能够产生具有独特吸收特征分子的酶，这些特征可在高光谱图像中可靠区分。我们通过量子力学模拟筛选了20,170种代谢物，确定了候选HSRs，并最终选择了胆绿素IXα和细菌叶绿素a，因其独特的吸收光谱和生物合成可行性。我们将这些基因整合到土壤细菌（铜绿假单胞菌，Pseudomonas putida）和水生细菌（胶状红螺旋菌，Rubrivivax gelatinosus）的化学传感器回路中。
• 在户外环境光下，使用固定相机和无人机载相机，我们能够从高达90米的距离对细菌进行检测，单次高光谱图像覆盖面积达4,000平方米。此外，我们还能够远程测量化学传感器回路的剂量-反应函数。
• HSRs的应用有望促进生态学、农业、环境监测、法医学和国防等领域的大规模研究和应用。

循环甘油酸预测果糖诱导的肝脂肪变性弹性

Circulating glycerate predicts resilience to fructose-induced hepatic steatosis – Cell Metab – 2025

• 过量摄入膳食果糖会增加代谢功能障碍相关性脂肪性肝病（MASLD）、肝硬化和癌症的风险。然而，决定疾病易感性的宿主因素尚未完全明了。本研究旨在识别预测对果糖诱导的肝脂肪变性具有弹性的宿主因素。
• 利用遗传分化的小鼠品系、基于质谱的代谢组学和体内同位素示踪技术，研究人员调查了宿主对果糖的代谢反应。他们特别检测了口服果糖后循环代谢物，并追踪了果糖的代谢途径。
• 研究确定了循环甘油酸作为一个生物标志物，可以预测雌性和雄性小鼠对果糖诱导的肝脂肪变性具有弹性。发现在口服果糖后循环甘油酸的激增反映了小肠强大的果糖分解代谢能力。
• 跨品系研究表明，小肠强大的果糖清除能力与慢性果糖暴露后肝脏新生脂肪合成和脂肪变性诱导减弱有关。这些数据表明，口服果糖耐受测试和循环甘油酸测量可能有助于预测个体对果糖诱导的脂肪性肝病易感性，并为个性化饮食建议提供依据。

(～￣▽￣)～通过靶向细胞表面RNA结合蛋白治疗急性髓系白血病模型

Treatment of acute myeloid leukemia models by targeting a cell surface RNA-binding protein – Nat Biotechnol – 2025

• 急性髓系白血病（AML）及其他癌症的免疫疗法受到缺乏肿瘤特异性靶点的限制。本研究的科学问题在于探索细胞表面RNA结合蛋白（csRBPs）和糖基化RNA（glycoRNAs）是否能在癌细胞表面形成特异性结构域，并鉴定其中是否有适合作为AML肿瘤特异性治疗靶点的分子，特别是核蛋白（NPM1）。
• 为了回答以上问题，研究人员首先鉴定了癌细胞表面形成精确组织的纳米结构域的csRBPs和glycoRNAs。随后，他们专注于NPM1，将其鉴定为在各种肿瘤类型中丰富的细胞表面蛋白（csNPM1）。在AML中，他们观察到csNPM1表达于白血病原始细胞和白血病干细胞上，但在正常造血干细胞上不存在。他们开发了一种靶向csNPM1的单克隆抗体，并在多种AML同系和异种移植模型（包括患者来源的异种移植模型）中评估了其抗肿瘤活性及毒性。
• 研究结果表明，csNPM1是一种在多种肿瘤类型细胞表面大量表达的蛋白，尤其存在于AML的原始细胞和白血病干细胞上，而不在正常造血干细胞上表达，提示其作为肿瘤特异性靶点的潜力。所开发的靶向csNPM1的单克隆抗体在多个AML模型中表现出强大的抗肿瘤活性，且未观察到明显的毒性。此外，研究发现csNPM1在原代AML细胞中表达与突变状态无关，并且在实体瘤上也存在表达。
• 我们的数据表明，csNPM1及其邻近的glycoRNA-csRBP簇可能作为一种替代的抗原类别，用于治疗性靶向或细胞鉴定。csNPM1在原代AML细胞上与突变无关的表达模式，以及靶向抗体在体内模型中展现的有效性和安全性，提示针对csNPM1可能提供一种检测和治疗AML的通用策略，并有望拓展至其他肿瘤类型，加速新型免疫疗法的开发。

成年乳腺长期稳态中的乳腺干细胞

Distinct mammary stem cells orchestrate long-term homeostasis of adult mammary gland – Cell Discov – 2025

• 哺乳动物的乳腺由不同的干细胞pool维持，这些干细胞在空间和时间上受到限制，表现出单能性和双能性。然而，具有双能性和单能性的乳腺干细胞的具体特性仍然未知。本研究旨在探究乳腺在单细胞转录水平上的空间异质性，以明确不同类型乳腺干细胞的特性。
• 研究者通过单细胞转录组测序发现，乳腺基底层细胞表现出空间上不同的群体和特征，并且可以根据CD34和CD200 markers的表达进一步细分。通过流式细胞术分选和谱系追踪实验，研究者深入分析了这些不同基底细胞亚群的干细胞特性。此外，还利用基因敲低实验来验证特定基因在乳腺干细胞功能中的作用。
• 研究结果表明，CD34^–CD200⁺ 基底细胞富集在乳头区域，表现出强大的长期自我更新能力和最高的干细胞频率，而CD34⁺CD200^– 基底细胞富集在末端导管小泡（TEBs）中，其干细胞效力相对较低。谱系追踪实验进一步揭示，Bcl11b⁺ 细胞主要富集在CD34^–CD200⁺ 细胞群中，在产后乳腺中即表现出双能性，并在长期追踪和多次妊娠后对乳腺上皮的贡献增加。相反，Sema3a⁺ 细胞主要富集在CD34⁺CD200^– 细胞群中，谱系追踪显示其主要表现为单能性，并在腺泡生成过程中发挥重要作用。值得注意的是，Bcl11b⁺ 细胞对妊娠的反应较慢，但有助于长期的乳腺稳态，而Sema3a⁺ 细胞则表现出对妊娠的快速反应。在退化阶段，Bcl11b的后代比Sema3a的后代存活率更高，这导致Bcl11b的细胞在多次妊娠后在乳腺中占据更广泛的范围。重要的是，在Krt14⁺ 乳腺基底细胞中敲低Bcl11b会降低乳腺干细胞的双能性，并损害其对乳腺的长期贡献。
• 总体而言，该研究鉴定了具有不同动态特性的双能性和单能性乳腺基底细胞亚群，这些亚群在维持产后乳腺稳态中发挥着关键作用。这些发现对于深入理解乳腺健康和乳腺癌的研究具有重要的推动作用。

Nitisinone对疟疾传播的控制作用研究

Anopheles mosquito survival and pharmacokinetic modeling show the mosquitocidal activity of nitisinone – Sci Transl Med – 2025

• Nitisinone是一种FDA批准的用于治疗罕见代谢紊乱的药物，研究表明它能够有效杀死疟疾传播媒介蚊子Anopheles gambiae。研究发现，nitisinone通过抑制蚊子消化血餐所需的重要酶来发挥作用，显示出对年轻、老龄及抗药性蚊子种群的致死效果，且其效果优于传统的杀虫剂伊维菌素。
• 实验中，当雌性Anopheles蚊子摄取含有nitisinone的人血时，无论是不同年龄段还是抗药性强的蚊子都表现出致死性。即便在低治疗剂量下，nitisinone依然能够杀死蚊子，这一发现为其在疟疾传播控制中的应用提供了新的可能性。
• 研究生物药代动力学-药效动力学（PK/PD）模型表明，nitisinone的剂量-反应关系在推荐的成人和儿童最高剂量下表现出了改善的蚊虫致死效果，优于现有的内源杀虫药物。
• 另外，来自患有阿尔卡普糖尿症的患者的血样（该病为一种罕见的遗传代谢紊乱，影响酪氨酸降解途径）中，低剂量的nitisinone也被证明对蚊子具有致命效果。因此，利用nitisinone抑制Anopheles HPPD酶的策略值得进一步探索，以作为疟疾传播控制的补充干预措施。

可光激活的A到I RNA碱基编辑器在体内基因治疗中的应用

Engineering a photoactivatable A-to-I RNA base editor for gene therapy in vivo – Nat Biotechnol – 2025

• 本研究开发了一种可调节和可逆的光激活RNA腺苷碱基编辑器（PA-rABE），旨在提高基因治疗的安全性和有效性。现有的化学诱导系统受到小分子快速扩散和延长代谢的限制，导致相关的副作用。
• 我们结合了一种紧凑型的Cas13变体和一个与Magnets系统融合的分裂ADAR2脱氨酶，PA-rABE通过蓝光诱导二聚体化进行激活。该技术在内源性RNA上实现了高效的编辑，同时具有最小的旁路编辑和脱靶效应。
• 通过靶向编辑内源性CTNNB1基因的磷酸化位点，PA-rABE成功稳定β-连环蛋白并在体内激活Wnt信号通路。使用腺病毒相关病毒载体传递PA-rABE与带有早期终止密码子的hF9变体，照射后治疗血友病B小鼠成功减轻了凝血缺陷。
• 总之，PA-rABE为多种生物医学应用提供了一种可控的RNA碱基编辑技术，能够实现可逆和时空特异性的调节。

Perturb-tracing 能够对多尺度 3D 基因组调控因子进行高内涵筛选

Perturb-tracing enables high-content screening of multi-scale 3D genome regulators – Nat Methods – 2025

美国耶鲁大学耶鲁医学院遗传学系

• 三维 (3D) 基因组组织在发育、衰老和疾病过程中会发生改变，但染色质拓扑结构的调控因子尚未完全清楚，目前尚无技术能够有效筛选多尺度染色质组织的新调控因子。
• 本文开发了一种基于图像的高内涵筛选平台 (Perturb-tracing)，该平台结合了 pooled CRISPR 筛选、细胞条形码读出方法 (BARC-FISH) 和染色质追踪技术。在人类细胞中进行了功能丧失筛选，并在相同的单细胞中可视化了 3D 染色质折叠构象的改变以及扰动配对的条形码读出。
• 发现了数十个不同长度尺度（从染色质结构域和区室到染色体领地）染色质折叠的新调控因子。一部分调控因子表现出与环挤出和 A-B 区室化机制相关的 3D 基因组效应，而另一些调控因子则与这些已知的 3D 基因组机制基本无关。最后，鉴定出核结构的新调控因子，并发现染色质压缩与核形状之间存在功能联系。
• 总而言之，Perturb-tracing 方法实现了对染色质和核拓扑结构调控因子的可扩展、高内涵鉴定，这将有助于深入了解 3D 基因组。

机器学习/组学类

InSituCor：基于细胞类型景观探索空间相关基因

InSituCor: exploring spatially correlated genes conditional on the cell type landscape – Genome Biol – 2025

• 在空间转录组数据中，空间相关的基因有望揭示细胞间相互作用和潜在变量等重要生物学现象。然而在实践中，大多数空间相关性简单地来源于不同细胞类型的空间排列，这掩盖了我们真正希望发现的、更具生物学意义的关系。因此，核心的科学问题是如何有效地识别那些独立于整体细胞类型空间景观的空间基因相关性。
• 作者开发了一个名为 InSituCor 的工具包来解决这一问题。InSituCor 的核心方法是过滤掉那些可以通过已知的细胞类型空间分布来解释的空间相关性，从而只返回那些独立于细胞类型景观的关联。该工具支持对全数据集进行无偏倚的探索性分析，也支持针对特定感兴趣基因的知识驱动型探索。特别地，InSituCor 可以用于评估配体-受体对在空间上的共表达或共调控模式。
• InSituCor 工具包能够识别出独立于细胞类型空间排布的空间相关基因模块。通过专注于这些经过筛选的相关性，研究人员能够更有效地发现那些可能反映复杂细胞间通讯、功能状态或潜在生物学过程的基因关联。该工具提供了灵活的分析模式，既可以进行全局性的发现，也可以有针对性地研究特定基因或配体-受体对之间的空间共调控关系，例如在不同类型细胞之间进行评估。
• InSituCor 的重要意义在于它通过去除由细胞类型空间结构引起的假阳性相关性，显著提高了空间转录组数据分析的效率和特异性。这有助于研究人员更专注于挖掘真正具有生物学意义的空间信号，特别是对于理解复杂的组织微环境、细胞间相互作用和潜在的疾病机制至关重要。通过节省分析人员用于过滤平凡相关性的精力，该工具加速了重要空间生物学发现的进程。

xTrimoPGLM：统一的千亿参数预训练Transformer模型，用于破译蛋白质语言

xTrimoPGLM: unified 100-billion-parameter pretrained transformer for deciphering the language of proteins – Nature Methods – 2025

• 蛋白质语言模型在从蛋白质序列中学习生物信息方面已取得显著成功。然而，大多数现有模型的预训练目标（自编码或自回归）存在局限性，这使得它们难以同时处理蛋白质理解和生成任务。
• 为了解决这一问题，我们提出了一种统一的蛋白质语言模型xTrimoPGLM，通过创新的预训练框架同时处理理解和生成两类任务。我们的关键技术贡献在于探索了这两种预训练目标之间的兼容性和联合优化的潜力，并基于此制定了以空前规模进行xTrimoPGLM训练的策略，使用了1000亿参数和1万亿训练tokens。
• 我们的广泛实验表明，xTrimoPGLM在18个跨越四类别的蛋白质理解基准测试中显著优于其他先进基线模型。该模型还能促进对蛋白质结构的原子分辨率视图，从而产生了一个超越现有基于语言模型的先进三维结构预测模型。xTrimoPGLM不仅能够生成遵循自然原则的全新（de novo）蛋白质序列，还可以在基于精选序列的监督微调后执行可编程生成。
• 这些结果凸显了xTrimoPGLM在理解和生成蛋白质序列方面的强大能力和多功能性，为蛋白质科学领域基础模型的发展做出了贡献。

通过计算阵列重建实现可扩展的空间转录组学

Scalable spatial transcriptomics through computational array reconstruction – Nat Biotechnol – 2025

• 空间转录组学能够绘制组织内的基因表达图谱，但通常受到成像限制。
• 我们提出了一种无需成像的方法，该方法利用分子扩散和降维技术重建空间条形码的位置。
• 我们的方法经过真实成像数据的验证，实现了高保真度，并且可以扩展到厘米大小的组织。
• 这种方法增强了空间转录组学的可及性和通量，使得无需专门成像设备即可进行大规模研究。

(～￣▽￣)～ 细胞类型特异性的表观基因组亚型分类改善肿瘤的预后分层

Cell-type-specific subtyping of epigenomes improves prognostic stratification of cancer – Genome Med – 2025

已经入库

• 大多数癌症的分子分类基于反映多种不同细胞类型平均水平的组织样本数据。因此，从转录组或表观基因组数据推断出的癌症亚型受到细胞类型组成的影响，不一定反映由细胞类型特异性癌症相关改变定义的亚型，这可能导致次优的癌症分类结果。
• 为了解决这个问题，我们提出了细胞类型特异性组合聚类（CELTYC）的新概念，旨在根据癌样本在特定细胞类型中显示的分子改变对其进行分组。我们在肝癌和肾癌的DNA甲基化数据背景下说明了这个概念，在每种情况下都推导出了新的癌症亚型，并评估了其相对于当前最先进预后模型的预后相关性。
• 在肝癌和肾癌中，我们都揭示了使用标准方法无法发现的、改进的细胞类型特异性预后模型。对于肾癌，我们展示了上皮细胞和免疫细胞群的组合索引如何定义由高有丝分裂年龄和细胞因子信号改变协同驱动的改进预后模型。我们在独立数据集中验证了改进的预后模型，并确定了导致不良预后的潜在细胞因子-免疫细胞特征。
• 总而言之，细胞类型特异性组合聚类是一种有价值的策略，有助于根据潜在的细胞类型特异性表观遗传和转录组改变来剖析和改进当前的癌症预后分类。

国家人工智能技术项目在心血管结局和卫生系统中的实施

Implementation of a national AI technology program on cardiovascular outcomes and the health system – Nat Med – 2025

• 冠状动脉疾病（CAD）是全球主要的致病和致死原因。冠状动脉CT血管造影（CCTA）是症状性患者检测CAD的一线检查方法，但这种诊断方法可能导致更多的二次心脏检查和治疗，增加患者和卫生系统的成本。英国国家医疗服务体系（NHS）资助了在胸痛患者中使用一种人工智能（AI）诊断工具——CT衍生的血流储备分数（FFR-CT），旨在改善医生决策并减少下游检查。本研究旨在评估全国AI实施计划中FFR-CT对心血管结局的影响。
• 这项观察性队列研究纳入了在国家AI实施计划期间，在27家医院接受CCTA检查的所有患者（CCTA N = 90,553例，其中FFR-CT N = 7,863例）。研究评估了FFR-CT对心血管结局以及患者路径和卫生系统的影响。
• 研究结果显示，FFR-CT的使用是安全的。在使用FFR-CT的患者中，全因死亡率（3.2% vs 2.9%，校正风险比aHR 1.00 (0.93-1.08)，P = 0.97）和心血管死亡率（1.3% vs 1.1%，aHR 0.96 (0.85-1.08)，P = 0.48）与未使用FFR-CT的患者相比没有显著差异。重要的是，FFR-CT的使用显著减少了有创冠状动脉造影的数量（16% vs 14.9%，aHR 0.93 (0.90-0.97)，P < 0.001）以及非侵入性心脏检查的数量（每1000名患者189次 vs 167次，P < 0.001）。
• 在国家卫生干预计划中实施AI诊断工具，在2年内显示出安全性以及对患者路径和卫生系统的益处，减少了心脏检查的需求。

全基因组规模的纠错基于流式测序及其在循环游离DNA分析中的应用

Error-corrected flow-based sequencing at whole-genome scale and its application to circulating cell-free DNA profiling – Nat Methods – 2025

• 区分测序错误和真实变异是基因组学的一个核心挑战，需要权衡成本和灵敏度的错误抑制策略。例如，用于癌症监测的循环游离DNA (ccfDNA) 测序受到循环肿瘤DNA稀疏、样本中基因组物质丰富以及预分析错误率的限制。全基因组测序 (WGS) 可以通过整合整个突变图谱上的信号来克服ccfDNA丰度低的问题，但其高成本限制了广泛应用。
• 本研究应用深度 (~120×) 的低成本 WGS (Ultima Genomics) 进行肿瘤导向的循环肿瘤DNA检测，能够在百万分之几的范围内进行检测。进一步利用低成本测序的优势，开发了一种针对 ccfDNA 的双链纠错 WGS 方法。这种纠错方法实现了极低的错误率，达到 7.7 × 10^-7。
• 这种纠错 WGS 方法使得研究人员能够在没有配对肿瘤测序的情况下评估黑色素瘤和尿路上皮癌患者的疾病负担。该方法在基因组学领域具有广泛的应用前景，能够以高效的成本准确地检测低丰度变异，并有望实现更深入的体细胞镶嵌现象图谱绘制，这是衰老和疾病的一个重要方面。

UnitedMet利用RNA-代谢物共变关系推测临床样本中的代谢物水平

UnitedMet harnesses RNA-metabolite covariation to impute metabolite levels in clinical samples – Nat Cancer – 2025

• 代谢物测量在全面研究代谢过程中至关重要，但在大规模组织样本中，这些测量往往是缺乏的。本研究提出了一种贝叶斯框架（UnitedMet），利用RNA-代谢物的共变关系，从广泛可用的转录组数据中推测未测量的代谢物水平，以解决这一基本障碍。
• UnitedMet能够推测整个代谢池的大小及同位素标记实验的结果。研究中，我们利用UnitedMet评估了肾癌中驱动突变的代谢影响，发现BAP1突变与高度氧化的肿瘤表型之间存在关联。
• 此外，通过UnitedMet，我们发现晚期肾癌相较于早期疾病上调氧化磷酸化，且肾癌中的氧化代谢与抗血管生成治疗的较差预后相关。同时，肾癌转移显示出显著提升的氧化磷酸化水平。
• UnitedMet提供了一种可扩展的工具，有助于在直接测量不可行的情况下评估代谢表型，促进代谢物聚焦的假设生成，为研究开辟了新的方向。

scMultiSim: 基于基因调控网络和细胞间相互作用的单细胞多组学和空间数据模拟

scMultiSim: simulation of single-cell multi-omics and spatial data guided by gene regulatory networks and cell-cell interactions – Nat Methods – 2025

美国佐治亚理工学院

• 在缺乏实验真实数据的情况下，模拟单细胞数据对于设计和评估计算方法至关重要。本文介绍了一种新型综合模拟器scMultiSim，该工具生成包含基因表达、染色质可及性、RNA速度和空间细胞位置等多模态单细胞数据，同时考虑这些模态之间的关系。
• 与现有工具不同，scMultiSim同时模拟细胞身份、基因调控网络、细胞间相互作用和染色质可及性，同时纳入技术噪声。此外，用户可以轻松调整每个因素的影响。研究表明，scMultiSim生成的数据具有预期的生物学效果，并通过基准测试展示了其在多种计算任务中的应用，包括多模态和多批次数据集成、RNA速度估计、基因调控网络推断以及使用空间解析基因表达数据进行细胞间相互作用的推断。
• 相较于现有的模拟工具，scMultiSim能够基准测试更广泛的计算问题，甚至可以探索新的潜在任务。这一工具的多功能性使得其在单细胞研究中的应用具有重要意义，尤其是在需要综合考虑多种生物学因素时。
• 本研究提供了对未来单细胞多组学研究方法的新的见解，并强调了基因调控网络和细胞间相互作用在数据模拟中的重要性。scMultiSim的开发将促进生物学研究的创新，帮助研究人员更好地理解复杂的生物过程。

zero-shot评估揭示单细胞基础模型的局限性

Zero-shot evaluation reveals limitations of single-cell foundation models – Genome Biol – 2025

• 随着单细胞基因组学的发展，基础模型如scGPT和Geneformer受到越来越多的关注。然而，目前对这些模型在无额外训练（即zero-shot）条件下的表现缺乏严格的评估。了解模型在zero-shot环境下的性能对于无法进行微调的应用场景（如标签未知的发现性研究）至关重要。
• 我们对Geneformer和scGPT的zero-shot性能进行了评估，结果表明，这些模型在某些情况下存在可靠性问题，甚至可能被更简单的方法所超越。为确保在单细胞研究中稳健的应用，与传统方法的比较显示了这些模型面临的挑战。
• 通过zero-shot评估，我们的研究揭示了基础模型在当前单细胞研究中的局限性，并强调了在开发和应用这些模型时应注意的核心问题。特别是在未进行微调的情况下，这些模型的性能可能不足以满足研究需求。
• 这一发现强调了在单细胞研究中进行zero-shot评估的重要性，以确保基础模型能有效发挥其潜力。这有助于推动未来在单细胞研究中基础模型的改进和更为有效的应用。

基于多重测定数据集对细胞去卷积方法的基准评估

Benchmark of cellular deconvolution methods using a multi-assay dataset from postmortem human prefrontal cortex – Genome Biol – 2025

• 在异质性组织（如人脑）中，利用单细胞/细胞核RNA测序参考数据对大规模RNA测序数据进行细胞去卷积是估计细胞类型组成的重要策略。为了评估这种方法，我们生成了一个包含22个组织块的多重测定数据集，来源于人类的尸体背外侧前额叶皮层，包括bulk RNA测序、参考的单细胞RNA测序（snRNA-seq）以及使用RNAScope/免疫荧光进行的细胞类型比例的正交测量。
• 本研究利用生成的数据集评估了六种去卷积算法的效果。通过对比分析，发现Bisque和hspe是最为准确的去卷积方法。此外，我们在DeconvoBuddies R/Bioconductor包中提供了数据集及Mean Ratio基因标记发现方法的相关信息，以便进一步的研究使用。
• 这项研究的结果表明，不同的去卷积算法在细胞类型组成的估计上存在显著差异，强调了选择适当算法的重要性。数据集的公开可为后续相关研究提供有效的参考和工具。
• 此外，研究中的新数据集和方法有助于提高bulk RNA测序数据分析的准确性，可以进一步推动细胞类型研究及其在神经科学中的应用。

基于生物学原理的可解释多组学数据整合的深度典型分析方法MIDAA

MIDAA: deep archetypal analysis for interpretable multi-omic data integration based on biological principles – Genome Biol – 2025

已经入库

• 高通量多组学分子分析能够以前所未有的分辨率探查生物系统。然而，集成和解释高维、稀疏且噪声较大的多模态数据集依然是一个挑战。现有的方法往往不以生物学原理为基础，而是优先考虑降维等任务，从而使得通过这些方法获得新的生物学见解变得困难。
• 本研究提出了一种新的框架MIDAA，该框架将基于生物学原理的典型分析与深度学习相结合。MIDAA利用基于进化权衡和Pareto最优性的典型点，通过识别定义潜在空间几何形状的极端数据点，保留生物相互作用的复杂性并保持输出的可解释性。
• 通过实验我们证明，这些极端点代表反映潜在生物机制的细胞程序。此外，我们还表明，MIDAA与其他替代方法相比，能够从真实和模拟的多组学数据中识别出简约、可解释且生物学相关的模式。
• 这一方法不仅为多组学数据的分析开辟了新的思路，还为生物学研究提供了具有可解释性的结果，可能推动对复杂生物系统的理解和新生物学洞察的获取。

过滤高线粒体含量细胞以耗尽癌症单细胞研究中的可存活代谢改变恶性细胞群体

Filtering cells with high mitochondrial content depletes viable metabolically altered malignant cell populations in cancer single-cell studies – Genome Biol – 2025

• 单细胞转录组学的进展显著提升了我们对细胞多样性的理解，但技术伪影和低质量细胞引入的噪音可能掩盖重要的生物信号。常规做法是过滤掉具有高线粒体RNA比例（pctMT）的细胞，通常这被视为细胞死亡的指示。然而，目前使用的过滤阈值主要基于健康组织的研究，可能对恶性细胞过于严格，因为恶性细胞往往自然具有更高的线粒体基因表达基线。
• 本研究分析了来自134名患者的9个公共单细胞RNA测序数据集，涵盖441,445个细胞，并结合公共空间转录组数据，评估高pctMT的恶性细胞的生存能力。我们的分析表明，恶性细胞的pctMT明显高于非恶性细胞，而解离引起的应激评分未显著增加。高pctMT的恶性细胞显示出代谢失调，包括增加的外源物代谢，这与治疗反应相关。
• 对癌症细胞系的pctMT分析进一步揭示了其与药物耐药性的相关性。同时，我们还观察到pctMT与恶性细胞转录异质性以及患者临床特征之间的关联。恶性细胞的高pctMT群体展现出明显的代谢特征变化，提示现有在肿瘤单细胞RNA测序分析中的质量控制实践需重新评估。
• 本研究为恶性细胞高pctMT的功能特征提供了新见解，挑战了当前的质量控制标准，并为未来癌症研究中的数据解读提出了潜在的改进方向。

基于系统发育压缩高效且稳健地搜索微生物基因组

Efficient and robust search of microbial genomes via phylogenetic compression – Nat Methods – 2025

美国哈佛大学医学院生物医学信息学系

• 随着测序基因组数量接近数百万，其综合数据集已成为生命科学的核心信息来源。但数据集的快速增长使像基本局部比对搜索工具（BLAST）及其后续工具难以对这些数据进行有效搜索，如何解决这一问题成为关键。
• 研究团队提出了一种名为系统发育压缩的技术，该技术借助进化历史来引导数据压缩，利用现有算法和数据结构实现对大量微生物基因组的高效搜索。同时开发了针对系统发育压缩参考数据的类似BLAST搜索流程。
• 在处理包含数百万基因组的现代多样数据集时，无损系统发育压缩可将基因组组装、德布鲁因图和k – mer索引的压缩比提高1 – 2个数量级。利用开发的搜索流程，能在普通台式计算机上，几小时内将基因、质粒或完整测序实验与截至2019年的所有已测序细菌进行比对。
• 系统发育压缩技术在计算生物学领域具有广泛应用前景，有望为未来基因组学基础设施提供基础设计原则，但目前未提及该技术可能存在的局限性。

TFcomb基于单细胞多组学数据识别用于细胞重编程的转录因子组合

TFcomb identifies transcription factor combinations for cellular reprogramming based on single – cell multiomics data – Genome Res – 2025

• 细胞状态转换的重编程为细胞工程和许多疾病的再生治疗提供了可能。找到能引导期望状态转换的重编程转录因子（TFs）及其组合对该任务至关重要。虽已有计算方法识别重编程TFs，但多数只能生成单个TF的排名列表，忽略TF组合的识别，且现有方法在识别单个重编程TF时，常无法将真正有效的TF排在前列。
• 为应对这些挑战，开发了TFcomb计算方法，利用单细胞多组学数据识别可引导细胞状态转换的重编程TFs和TF组合。将寻找重编程TFs及其组合的任务建模为逆问题，以便在高维空间搜索答案，并使用蒂霍诺夫正则化保证解决方案的泛化能力。对于模型的系数矩阵，设计了图注意力网络增强基于单细胞RNA – seq和ATAC – seq数据构建的基因调控网络。
• 在人类胚胎干细胞数据上的基准实验表明，TFcomb在识别单个TF方面性能优于现有方法。整理了多个细胞重编程案例的数据集，证明TFcomb能从大量潜在组合中有效识别重编程TF组合。将TFcomb应用于小鼠毛囊发育数据集，发现了细胞分化中的关键TFs。
• 所有实验表明，TFcomb在从单细胞数据集识别重编程TFs和TF组合方面能力强大，可为未来细胞工程赋能。

k-mer流形近似和投影用于可视化DNA序列

k-mer manifold approximation and projection for visualizing DNA sequences – Genome Res – 2025

• 在各类生物数据分析中，识别和展示DNA序列中的模式是关键任务，常以k-mer集合表示模式，但因其高维度和独特数学性质，将k-mer投影到二维空间存在挑战，需建立数学系统解决k-mer流形特性问题。
• 利用k-mer流形理论，开发名为KMAP的统计方法，用于检测k-mer模式并在二维空间可视化，将其应用于三个不同数据集。
• 在HT-SELEX数据的基序发现上，KMAP与经典方法MEME性能相当，相似度约90%。分析尤因肉瘤（EWS）的H3K27ac ChIP-seq数据时，发现BACH1、OTX2和KNCH2可能通过结合基因组的启动子和增强子区域影响EWS预后，还观察到BACH1、OTX2与增强子区域约70 bp窗口内的基序CCCAGGCTGGAGTGC可能共定位，且ETV6降解后FLI1结合到增强子区域，表明ETV6和FLI1存在竞争结合。在AAVS1位点的基因编辑数据中，KMAP识别出四种普遍模式，与文献报道相符。
• KMAP可成为多种生物学背景下的有价值工具。

PTM-Mamba：一种具有双向门控Mamba模块的、能感知翻译后修饰的蛋白质语言模型

PTM-Mamba: a PTM-aware protein language model with bidirectional gated Mamba blocks – Nat Methods – 2025

Why Mamba, Not Transformer？

• 目前的蛋白质语言模型（LMs）虽能准确编码蛋白质特性，但尚未能表示翻译后修饰（PTMs），而PTMs对蛋白质组多样性至关重要，会影响蛋白质的结构、功能及相互作用。
• 研究人员开发了PTM-Mamba模型，该模型是一种能感知PTM的蛋白质语言模型。它通过新开发的门控机制，将PTM标记与ESM-2蛋白质语言模型嵌入融合，利用双向Mamba模块进行整合。
• PTM-Mamba能够对野生型和PTM序列进行独特建模，可用于疾病关联和药物可及性预测、PTM对蛋白质 – 蛋白质相互作用的影响预测以及零样本PTM发现等下游任务。
• 本研究确立了PTM-Mamba作为PTM感知蛋白质建模和设计基础工具的地位，为相关领域研究提供了重要支持。

使用拓扑分析的STopover捕获肿瘤微环境中的空间共定位与相互作用

STopover captures spatial colocalization and interaction in the tumor microenvironment using topological analysis in spatial transcriptomics data – Genome Med – 2025

• 理解肿瘤微环境（TME）的空间构型对于揭示肿瘤与免疫系统之间的相互作用至关重要。我们提出了一种名为STopover的新方法，利用空间转录组学（SRT）数据和拓扑分析来探讨肿瘤微环境。
• 该方法通过逐步降低特征阈值，基于空间距离和持久性提取连通组分（CCs），使用Jaccard指数量化其空间重叠，并对转录组特征进行置换以评估统计显著性。
• 应用在肺癌和乳腺癌的SRT分析中，STopover揭示了免疫细胞和基质细胞的浸润模式，预测了关键的细胞间通讯，并识别了相关区域，进一步深化了对癌症病理生理机制的理解。
• 我们的方法为探索肿瘤微环境中的细胞相互作用提供了新的视角，促进了免疫肿瘤学领域的发展和研究。

RNALoc-LM: 基于预训练RNA语言模型的RNA亚细胞定位预测

RNALoc-LM: RNA subcellular localization prediction using pre-trained RNA language model – Bioinformatics – 2025

• 准确预测RNA的亚细胞定位对理解RNA的细胞功能和调控机制至关重要。虽然许多计算方法已经被提出用于预测lncRNA、miRNA和circRNA的亚细胞定位，但很少有方法能够同时针对多类型RNA进行预测。此外，预训练的RNA语言模型在各种生物信息学任务中的出色表现，为RNA亚细胞定位预测开辟了新方向。
• 本研究中，我们提出了RNALoc-LM，这是第一个可解释的深度学习框架，利用预训练的RNA语言模型进行RNA亚细胞定位的预测。RNALoc-LM采用预训练的RNA语言模型对RNA序列进行编码，并通过TextCNN和BiLSTM模块捕捉局部模式和长距离依赖性。此外，使用多头注意机制来聚焦RNA序列中的重要区域。
• 结果显示，RNALoc-LM在性能上显著优于深度学习基线和现有的最先进的预测方法。此外，基因组位点分析强调了RNALoc-LM在发现重要基序方面的潜力，而消融实验也证实了预训练RNA语言模型生成的RNA序列嵌入的有效性。

Methyl-GP: 基于语言模型和表示学习的准确通用DNA甲基化预测

Methyl-GP: accurate generic DNA methylation prediction based on a language model and representation learning – Nucleic Acids Res – 2025

• 准确预测DNA甲基化仍然是一个挑战，而识别DNA甲基化对于理解其功能和阐明其在基因调控机制中的作用至关重要。在本研究中，我们提出了Methyl-GP，这是一种能够准确预测来自DNA序列的三种类型的DNA甲基化的一般预测器。
• 我们发现不同物种之间序列模式的保守性有助于增强模型的通用性。通过在具有相似序列模式的多物种数据集上微调语言模型，并利用融合模块将嵌入整合为高质量的综合表示，Methyl-GP在甲基化识别方面表现出令人满意的预测性能。
• 在针对三种类型DNA甲基化（4mC、5hmC和6mA）的17个基准数据集的实验中，Methyl-GP显示出优于现有预测器的性能。此外，通过利用注意力机制，我们可视化了模型学习到的序列模式，这可能有助于深入理解各物种间的甲基化模式。
• 综上所述，Methyl-GP为解析DNA甲基化提供了一种准确且通用的工具，推动了对基因调控及其表观遗传学机制的深入理解。

SOAPy: 一个用于解析空间架构、动态和细胞通讯的Python软件包

SOAPy: a Python package to dissect spatial architecture, dynamics, and communication – Genome Biol – 2025

• 随着空间组学的发展，对组织微环境的深入理解变得可能，但同时也带来了一系列计算挑战。
• 因此，我们开发了SOAPy，这是一种综合性工具，旨在分析空间组学数据，提供空间域识别、空间表达趋势、时空表达模式、细胞共定位、多细胞生态位、细胞间通讯等多种方法。
• SOAPy能够应用于多种空间组学技术，并广泛适用于生理和病理背景下的多个领域，如肿瘤生物学和发育生物学。该工具的多功能性和稳健性能使其成为空间组学分析的通用平台，在揭示组织微环境的动态及其构架方面提供了多样化的见解。
• 我们强调SOAPy的应用性与灵活性，旨在帮助生物学家与生物信息学家更好地处理和分析复杂的空间组学数据，促进不同领域的交叉和合作。
• 综上所述，SOAPy为科研人员提供了一种强有力的工具，以解锁空间组学研究的潜力和价值，推动对组织微环境的深入理解，从而在肿瘤研究和其他相关领域产生重要影响。

融合多组学通路差异特征与深度学习技术的抗癌药物反应预测

Anticancer drug response prediction integrating multi-omics pathway-based difference features and multiple deep learning techniques – PLoS Comput Biol – 2025

• 个体化的抗癌药物敏感性预测在精准医学中至关重要。尽管已有大量方法被提出用于癌症药物反应的预测，但如何准确预测个体患者对药物的反应以及深入理解患者之间药物反应的差异仍面临显著挑战。
• 本研究介绍了一种名为PASO的深度学习模型，该模型融合了变换器编码器、多尺度卷积网络和注意机制，基于细胞系的组学数据和药物分子的SMILES表示形式来预测细胞系对抗癌药物的敏感性。我们首先通过统计方法计算生物通路内外的基因表达、基因突变和基因拷贝数变异的差异，并将这些通路差异值作为细胞系特征，与药物的SMILES化学结构信息结合，作为模型输入。
• 然后，该模型集成了多种深度学习技术，包括多尺度卷积网络和变换器编码器，从不同角度提取药物分子的特性，同时注意网络用于学习细胞系组学特征与药物分子特性之间的复杂相互作用。最后，通过多层感知器（MLP）输出药物反应的最终预测结果。与近期提出的其他方法相比，我们的模型在预测抗癌药物的敏感性方面表现出更高的准确性。
• 研究发现，PARP抑制剂和拓扑异构酶I抑制剂在分析肺癌细胞系的药物反应预测时对小细胞肺癌(SCLC)特别敏感。此外，该模型能够突出与癌症相关的生物通路，并准确捕捉药物化学结构的关键部分。我们还利用癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas)的临床数据验证了该模型的临床实用性。总之，PASO模型在个体化癌症治疗中显示出作为强大支持的潜力。我们的研究方法在Python中实现，并可通过GitHub免费下载。

CancerTrialMatch：社区癌症中心生物标志物临床试验管理的计算资源

CancerTrialMatch: a computational resource for the management of biomarker-based clinical trials at a community cancer center – Bioinformatics – 2025

• 随着二代测序技术在肿瘤诊疗中的广泛应用，分子肿瘤委员会（MTB）需要高效工具来匹配患者与生物标志物驱动的临床试验。现有系统存在数据分散、更新滞后和匹配效率低等问题，特别是在资源有限的社区癌症中心。该研究开发的开源应用CancerTrialMatch旨在通过结构化数据管理和自动化匹配流程解决这些痛点。

• 系统采用R Shiny构建交互界面，后端使用MongoDB存储结构化试验数据，通过Docker实现容器化部署。其核心功能包括：1) 通过clinicaltrials.gov API自动获取试验基础数据；2) 基于OncoTree分类系统手动补充生物标志物细节（突变、拷贝数变异、融合基因等）；3) 提供半自动化患者-试验匹配算法。系统支持多角色协作，满足临床医生、研究协调员和管理员的不同需求。

• 实际部署显示，该系统显著缩短了试验管理时间（较传统方法效率提升约60%），并通过标准化生物标志物注释提高了匹配准确性。典型案例分析表明，系统能有效识别符合特定分子特征（如EGFR^L858R突变）的靶向治疗试验，促进精准肿瘤学的临床转化。开放获取的设计使其特别适合资源有限的医疗机构。

• 作为首个针对社区癌症中心设计的同类工具，其模块化架构支持功能扩展（如整合电子病历数据）。开发者提供了完整的Docker镜像构建指南和示例数据集，未来计划增加自然语言处理模块以进一步提升生物标志物提取效率。该系统的广泛应用有望改善临床试验入组率，加速新型靶向治疗的开发进程。

基于聚集染色质可及性数据的基因型推断揭示遗传调控机制

Genotype inference from aggregated chromatin accessibility data reveals genetic regulatory mechanisms – Genome Biol – 2025

• 染色质可及性变异的遗传基础研究有助于解析复杂性状的分子机制。尽管已有大量ATAC-seq样本积累，但多数缺乏配套基因型数据且来源分散。本研究开发了从非基因型样本中联合推断基因型、鉴定染色质开放区域及发现染色质可及性数量性状位点（caQTLs）的创新流程。

• 利用公共数据库中653项研究的10,293个样本（涵盖1,454个独立供体），建立了不依赖预设基因型的大规模caQTL分析体系。通过联合分析共鉴定24,159个caQTLs，并基于染色质开放特征进行样本聚类以识别环境特异性caQTLs。

• caQTLs显著富集于多种细胞类型和组织的基因调控元件，且与表达数量性状位点（eQTLs）存在广泛共定位，表明其可通过调控染色质开放状态介导基因表达变化。研究还揭示了染色质可及性相关因果变异在人类复杂性状中的共享模式。

• 该研究构建了当前最大规模、最多样化的caQTL资源库，为解析基因表达的遗传调控机制及其疾病贡献提供了新范式。所开发的方法体系为利用现有未基因型样本开展遗传调控研究提供了可行性验证。

PCLSurv：基于原型对比学习的多组学数据整合模型用于癌症生存预测

PCLSurv: a prototypical contrastive learning-based multi-omics data integration model for cancer survival prediction – Brief Bioinform – 2025

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• 癌症生存预测在临床肿瘤学中仍面临重大挑战，主要由于癌症数据的复杂性和多组学特性。现有方法往往难以全面捕捉预测所需的全部信息特征。

• 本研究提出的PCLSurv是一种创新的深度学习框架，专门用于基于多组学数据的癌症生存预测。该框架通过自编码器提取组学特异性特征，并利用样本级对比学习识别不同数据视图间的互补特征。

• 方法学创新体现在三个方面：1）采用双线性融合模块整合多组学特征，构建统一表征；2）引入原型对比学习机制，通过将相似样本与共享原型对齐，同时分离不相关样本，增强模型捕捉高级语义关系的能力；3）在不同语义相似度水平上有效区分具有不同生存结果的患者群体。

• 技术实现上，PCLSurv在11个癌症数据集上进行了广泛验证，结果显示其性能显著优于现有方法。

• 该模型的推出为基于临床和分子特征的癌症患者分层提供了新工具，其多组学整合策略和原型对比学习方法有望推动精准肿瘤学的发展，为个体化治疗决策提供更可靠的预测依据。

MR.RGM：基于贝叶斯多元双向孟德尔随机化网络的R软件包

MR.RGM: An R Package for Fitting Bayesian Multivariate Bidirectional Mendelian Randomization Networks – Bioinformatics – 2025

• 传统孟德尔随机化（MR）方法仅能分析单一暴露-结果对的因果关系，难以捕捉复杂生物系统中的整体因果网络。本研究开发的MR.RGM软件包突破了这一限制，通过实现贝叶斯互惠图模型（reciprocal graphical model），首次实现了对可能包含循环/互惠因果关系网络的构建与不确定性量化。

• 方法学创新体现在三个方面：1）采用网络化策略进行双向MR分析；2）整合Ni等人（2018）提出的贝叶斯框架，可同时处理多变量间的复杂因果关系；3）提供完整的统计不确定性量化体系。该工具显著扩展了MR在解析遗传网络、疾病风险和表型复杂性方面的应用深度。

• 技术实现上，MR.RGM作为开源R包，通过CRAN和GitHub平台发布，具有高度的可访问性和可重复性。软件设计兼顾计算效率与用户体验，能够快速构建包含循环结构的全基因组尺度因果网络。

• 该工具的推出为系统生物学研究提供了重要方法论支持，特别适用于需要解析多变量交互作用的复杂生物系统研究。其网络化分析策略有望推动从单一因果关系到系统因果认知的范式转变，为精准医学和复杂疾病机制研究提供新视角。

通过基因集嵌入揭示潜在生物功能关联

Uncovering latent biological function associations through gene set embeddings – BMC Bioinformatics – 2025

• 生物系统的复杂性正日益通过计算方法解析，传统基于图论的分析方法虽能利用高置信度互作数据映射关键生物过程，但面临数据不完整和异质性的挑战。本研究突破传统二分模型局限，创新性地整合分子特征数据库（MSigDB）的属性驱动知识，并采用node2vec算法构建新型分析框架。

• 方法学上通过无监督学习探索生物关系，基于网络连通性分析揭示基因与生物学术语间的潜在关联。技术突破体现在将人类和小鼠数据共同嵌入共享向量空间，实现跨物种验证，该方法显著提升了分析结果的鲁棒性和可解释性。

• 研究构建的整合框架不仅能重现已知生物学知识，更发现了新颖的生物功能关联。该框架为传统生物网络分析提供了重要补充，其产生的嵌入向量可有效捕捉基因集间的功能相似性，突破了传统方法对完整互作数据的依赖。

• 该研究成果为复杂生物过程和疾病机制研究提供了新视角，其跨物种验证策略和知识整合方法对系统生物学领域具有广泛适用性，特别适用于处理不完整或异质性数据集的研究场景。

scSAMAC：基于显著性调整掩蔽诱导注意力对比学习的单细胞聚类方法

scSAMAC: saliency-adjusted masking induced attention contrastive learning for single-cell clustering – Brief Bioinform – 2025

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• 单细胞测序技术使研究者能够在细胞水平研究异质性，而数据聚类是下游分析的关键。现有深度学习方法存在三大局限：未能充分利用相似细胞间的成对距离信息、特征相关性捕获不足、对高维稀疏数据处理效果欠佳，导致难以实现高保真聚类和明确细胞类型鉴定。

• 本研究提出的scSAMAC方法创新性地将对比学习与负二项式损失整合至变分自编码器框架。通过对比单元相似性提取特征并保留数据内在特性，显著提升了聚类过程的鲁棒性和泛化能力。其核心创新在于：基于基因特征显著性调整的负样本生成方法构建掩蔽模块，该模块能筛选对聚类关键的特征并模拟数据缺失事件。

• 方法学上构建了新型复合损失函数，包含软k均值损失、Wasserstein距离和对比损失，实现数据信息的最大化利用。技术层面引入多头注意力机制模块，作用于自编码器各层的潜在变量，有效增强特征相关性、整合能力及信息修复功能。

• 实验验证表明，scSAMAC在聚类性能上超越多种前沿方法。该方法为单细胞数据分析提供了更精确的聚类工具，特别适用于处理高维度、高稀疏性和存在dropout事件的数据集，对下游细胞类型鉴定等分析具有重要应用价值。

综述类

微生物组研究的临床转化

Clinical translation of microbiome research – Nat Med – 2025

• 临床微生物组研究在过去十年中取得了显著进展，通过结合体内外实验、多组学方法和计算生物学，我们揭示了多种疾病和治疗方式中的作用机制和微生物指标，并找到了有效修改微生物组的方法。尽管如此，将这些发现转化为临床实践仍面临挑战。
• 本综述探讨了过去五年临床微生物组研究在临床应用方面的最新进展，同时承认现有壁垒并突出机遇。
• 文章重点关注微生物组研究向临床实践的转化，包括 FDA 批准的用于复发性艰难梭菌感染的微生物组疗法，以及基于微生物组的诊断和治疗新兴领域。文中通过关键研究实例，强调了微生物组机制、指标和修饰因子如何推动临床实践的进步。
• 文章还展望了将微生物组数据整合到常规临床实践、精准医疗和个性化医疗及营养中面临的关键挑战和机遇。

工程化先天免疫细胞用于癌症免疫治疗

Engineering innate immune cells for cancer immunotherapy – Nat Biotechnol – 2025

• 先天免疫细胞，包括自然杀伤细胞、巨噬细胞和γδ T细胞，作为癌症免疫治疗的有前景的候选细胞正日益受到关注。与传统T细胞不同，这些细胞具有固有抗肿瘤活性、快速免疫反应、良好的安全性以及无需预先抗原致敏即可靶向多种恶性肿瘤的优点。
• 本综述系统审视了用于增强这些先天免疫细胞抗癌潜力的工程策略。
• 综述讨论了与每种细胞类型相关的挑战，并总结了来自临床前和临床工作的见解。
• 作者提出了解决现有壁垒的策略，并展望了先天免疫工程作为一种强大的抗癌治疗模式的未来进展。

ONCOBIOME网络在癌症微生物组研究中的影响

Impact of the ONCOBIOME network in cancer microbiome research – Nat Med – 2025

• 由欧盟资助的ONCOBIOME网络推动了一项国际努力，旨在识别和验证与肠道微生物组相关的生物标志物在肿瘤学中的重要性，并生成了一个独特且公开可用的微生物组资源。该网络研究肠道微生物群对肠道通透性和代谢的影响，以及其在抗感染和抗肿瘤免疫反应中的作用。
• ONCOBIOME开发了基于与癌症患者诊断、预后和治疗反应相关的癌症微生物群特征的肠道失调症的诊断方法。研究还探讨了失调如何妨碍自然或治疗诱导的免疫监视的机制，旨在为微生物组改变作为癌症标志物的理论和实践基础提供支持。
• 通过整合不同人群、癌症类型和分期的多个队列，ONCOBIOME在癌症学领域奠定了重要基础。此外，该网络还启动了微生物组中心的干预措施，并积极倡导官方指南以避免饮食诱导或医疗诱导（例如抗生素或质子泵抑制剂导致的）肠道失调。
• 本文回顾了ONCOBIOME网络的关键进展，并讨论了将这些成果转化为肿瘤学临床实践的进展，显示出微生物组在癌症研究及其治疗中的潜在重要性。

组蛋白赖氨酸去甲基化酶20年：从发现到临床及未来

20 years of histone lysine demethylases: From discovery to the clinic and beyond – Cell – 2025

• 二十年前，组蛋白赖氨酸去甲基化酶（KDMs）被发现。自发现以来，其受到越来越多的研究，并显示出在跨物种、发育和疾病方面都至关重要。
• 在理解KDMs的多个方面已取得显著进展：一是其酶学特性；二是作为生物复合物关键组分的作用；三是在正常细胞过程和功能中的角色；四是在病理状况中的意义；五是治疗潜力。
• 本综述涵盖了KDM领域的这些关键联系，同时认识到众多实验室为该领域做出了贡献。
• 当前的知识以及未来的见解将塑造我们对细胞功能、发育、疾病发生和进展的理解，这有助于在未来识别新型生物标志物，并为与KDM相关的疾病开发最佳治疗方案。

小细胞肺癌：综述

Small Cell Lung Cancer: A Review – JAMA – 2025

• 小细胞肺癌（SCLC）是一种高等级的神经内分泌癌症，在2021年美国的发生率为每10万人中有4.7例，5年生存率为12%到30%。吸烟是SCLC发展的主要风险因素，95%的SCLC患者都有吸烟历史。
• 患者可能表现出呼吸症状，如咳嗽（40%）、呼吸困难（34%）、咯血（10%）或伴有局部症状的转移（30%），例如胸膜炎或骨痛；约60%的SCLC患者在确诊时可能无症状。胸部影像学检查通常显示中央肋门（85%）或纵隔淋巴结肿大（75%）。大约15%的患者在诊断时有脑转移，可能表现为头痛或局部无力。通过对肺部肿块、胸腔淋巴结或转移病灶的活检可确诊。
• SCLC根据治疗范围分为局限期（LS-SCLC；30%）和广泛期（ES-SCLC；70%）。对LS-SCLC患者，手术或铂类-依托泊苷化疗及放疗联合可能有30%的治愈率。近期，随着免疫治疗药物durvalumab的加入，LS-SCLC的中位生存时间已达到55.9个月。广泛期SCLC的一线治疗是联合铂类-依托泊苷化疗和PD-L1抑制剂durvalumab或atezolizumab的免疫治疗，之后再进行维持免疫治疗，直到疾病进展或毒性出现。尽管肿瘤缩小的初始率为60%至70%，但广泛期SCLC的中位生存期约为12至13个月，60%的患者在3个月内复发。
• 对于广泛期SCLC的二线治疗，包括DNA烷基化药物lurbinectedin（总体反应率为35%；中位无进展生存期为3.7个月）以及针对delta-like ligand 3的双特异性T细胞召集剂tarlatamab（总体反应率为40%；中位无进展生存期为4.9个月）。小细胞肺癌是一种与吸烟相关的恶性肿瘤，70%的患者在晚期阶段被确诊。局限期SCLC的三年生存率约为56.5%，而广泛期SCLC为17.6%。

人类肿瘤图谱网络数据（HTAN）：标准、基础设施与社区参与

Sharing data from the Human Tumor Atlas Network through standards, infrastructure and community engagement – Nat Methods – 2025

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• 人类肿瘤图谱网络（HTAN）第一阶段数据已公开，包含来自2,042名研究参与者的8,425份生物样本，通过20多种分子检测技术进行分析。这些数据旨在研究从癌前病变到晚期疾病的演变过程。HTAN数据协调中心（DCC）负责数据的传播和有效再利用，涵盖了多样化的数据集、访问方式、数据标准、基础设施和治理方法，以及维持社区参与的策略。

• HTAN数据可通过HTAN门户访问，并支持多种可视化工具（如CellxGene、Minerva和cBioPortal）进行探索，同时也能通过NCI癌症研究数据云平台进行分析。为了支持数据摄取和传播，研究团队开发了基于Synapse平台的基础设施，确保数据的灵活性和模块化管理。

• HTAN DCC采用的方法不仅为复杂癌症研究数据的共享提供了范例，也为其他数据协调工作和研究人员利用HTAN数据提供了宝贵经验。该网络的治理框架强调标准化和可扩展性，确保数据的一致性和互操作性，同时通过持续的社区参与促进数据的广泛使用和创新研究。

• 这一努力展示了如何通过整合技术基础设施、数据标准和社区参与，推动大规模癌症研究数据的共享和再利用，为未来类似项目提供了可借鉴的模式。HTAN的成功经验有望加速癌症研究的进展，促进跨学科合作和新治疗策略的开发。

单细胞基因组学的因果机器学习

Causal machine learning for single-cell genomics – Nat Genet – 2025

• 随着单细胞组学的进展，研究人员能够前所未有地洞察单个细胞的转录谱，并结合大规模干扰筛选，测量有针对性的干扰对全转录组的影响。这些进展为更好地理解基因在复杂生物过程中的因果作用提供了机会。
• 本文阐明了因果机器学习在单细胞基因组学中的应用及其所面临的挑战。我们首先介绍了在单细胞生物学中最常用的因果模型，并识别和讨论了三个开放性问题的潜在解决方案：模型在新实验条件下缺乏泛化能力、学习模型的解释复杂性，以及学习细胞动态的困难。
• 我们提出，研究者需要开发更具适应性的因果推断模型，以应对新环境或实验条件的挑战，从而推动对细胞类型特异性的理解。同时，简化模型的解释性将有助于提升其在生物医学研究中的应用。
• 文章最后呼吁科研界加强对因果机器学习在单细胞基因组学中应用的探索，以促进对基因功能和细胞行为的深入理解。

评论类

药丸形式的GLP-1药物

Companies seek a second obesity treatment revolution—in pill form – Science – 2025

• 模拟胰高血糖素样肽 – 1（GLP – 1）的药物革新了肥胖和2型糖尿病的治疗，但存在生产昂贵、需冷藏、常需注射等缺点。开发小分子版本的GLP-1疗法，制成每日服用的药丸且生产成本更低，成为亟待解决的科学问题。
• 多家公司如礼来、辉瑞和罗氏开展了小分子化合物的临床试验。通过自动化过程测试数千种化合物以寻找与目标受体结合的分子，利用低温电子显微镜解析GLP – 1受体的3D分子结构，使用计算建模模拟分子与受体的相互作用来预测合适结构。
• 礼来的口服药物orforglipron与天然激素结合在GLP-1受体的同一区域，通过不同氨基酸附着激活受体，2023年的2期试验显示服用者平均体重降低可达14.7%。辉瑞的danuglipron经筛选280万种化合物得出，但因试验参与者出现肝损伤而停止开发。Ambrosia等公司寻找GLP-1激素靶向受体位点之外的变构位点，Septerna开发技术确定了新结合位点并找到有前景的小分子。
• 小分子药物有望在未来5年获得类似重磅药物地位，但可能与注射剂共存。开发针对多个受体的小分子药物技术上具有挑战性，对于额外受体的作用及如何用药仍存在不确定性。

四位站在癌症研究前沿的后起之秀

Four rising stars at the forefront of cancer research – Nature INDEX – 2025

• 本文聚焦四位处于癌症研究前沿的新一代科学家，他们正从独特视角解决癌症领域的关键挑战，包括药物开发、治疗毒性、复发预防及对肿瘤发生发展的系统性理解。核心科学问题在于如何开发创新策略，提高癌症治疗的有效性并降低毒副作用，同时探索预防和更精准干预的新途径。
• 这些研究者采用了多学科交叉的方法。Namhee Kim 利用计算建模、大数据分析并结合细胞实验，探索通过分子开关和主调控因子实现肿瘤细胞逆转的可能性。Ziwan Xu 设计并优化新型纳米粒子（如含钍纳米粒子），运用蒙特卡罗模拟进行设计，并通过动物模型验证其作为放射增敏剂的效果，同时致力于优化可注射抗癌药物的稳定性。Jie Tang 开发了一种带刺的二氧化硅纳米粒子口服疫苗递送系统，通过材料工程增强其肠道粘附性和免疫激活能力。Oriol Pich 则专注于生物信息学分析，处理海量临床和基因组数据，识别驱动癌症发生发展的模式和因子，如染色体外DNA（ecDNA）和克隆性造血相关的基因。
• 研究成果包括：Namhee Kim 的计算模型预测了可用于逆转肺癌细胞的分子靶点，并在实验中显示了利用主调控因子改变癌细胞状态的潜力。Ziwan Xu 开发的含钍纳米粒子在小鼠模型中显著增强了放疗对肿瘤生长的抑制作用。Jie Tang 设计的带刺二氧化硅纳米粒子口服疫苗在动物模型中显示出有效的免疫激活能力，有望实现癌症的长期保护和预防。Oriol Pich 的生物信息学分析揭示了ecDNA在多种肿瘤中的高普遍性、组织特异性以及与晚期癌症和不良预后的关联，并识别了与血癌风险相关的克隆性造血的关键基因。
• 这些后起之秀的工作展示了癌症研究的活力和创新，其跨学科方法和独特视角为开发更有效、毒性更低且具预防潜力的癌症治疗策略带来了新希望。他们的研究成果，如计算辅助的逆转疗法、新型纳米放射增敏剂、口服癌症疫苗及大数据驱动的疾病机制理解，不仅提供了潜在的临床干预靶点和工具，也促进了基础研究向实际应用的转化。本文作为综述性介绍，主要强调了研究方向和初步成果的潜力，但未深入探讨具体的实验细节、机制阐释或临床转化面临的挑战，这是此类介绍性文章的局限性。然而，他们的工作整体预示着癌症研究领域的光明前景。

mRNA技术助力重启癌症疫苗研发

mRNA technology helps reinvigorate the hunt for cancer vaccines – Nature – 2025

• 尽管已有成功的预防性癌症疫苗，但旨在治疗已确诊癌症的治疗性癌症疫苗历经二十余年临床试验，却未能将诱导产生的免疫反应有效转化为肿瘤显著消退或患者预后改善，这条道路充满失望。关键挑战在于如何驱动免疫系统更有效、更智能地攻击已形成的肿瘤。近年来，免疫检查点抑制剂的成功为癌症免疫疗法带来了新的见解，并促进了治疗性癌症疫苗研究的再度活跃。
• 当前的癌症疫苗研究关注多个方向：（1）个性化疫苗：基于患者肿瘤基因组学分析，设计编码肿瘤特异性突变蛋白（新抗原）的mRNA疫苗，以激发针对个体肿瘤的免疫反应。（2）优化接种时机：探索在肿瘤早期或癌前病变阶段（“癌症拦截”）进行疫苗接种，此时患者免疫系统可能更具响应能力。（3）选择靶点：研究针对普遍存在的肿瘤相关抗原或胚胎干细胞/肿瘤共有抗原的策略，并克服靶点难以确定、易发生免疫逃逸以及如何在健康细胞不受累及的情况下激发有效抗肿瘤免疫等挑战。
• 多项早期临床试验显示出复杂但令人鼓舞的结果。一项针对胰腺癌的个性化mRNA疫苗I期试验表明，约一半患者产生了强烈的免疫反应，其中很大一部分三年内未出现肿瘤复发，提示免疫响应与临床获益相关，但也存在患者无免疫响应及脾切除手术可能影响疗效等问题。另一项针对结直肠腺瘤患者的MUC1疫苗研究发现，仅在产生免疫反应的患者群体中观察到复发率显著降低，进一步证实免疫响应是临床效果的关键，但并非所有接种者都能产生有效的免疫反应。这些结果强调了疫苗能否成功诱导有效的宿主免疫反应是实现临床疗效的关键瓶颈。
• mRNA技术作为一种快速、灵活的疫苗平台，为癌症疫苗开发带来了新的希望。然而，该领域仍面临基础生物学挑战，例如尚不完全清楚为何只有部分患者对疫苗产生有效免疫反应，以及如何克服肿瘤微环境对免疫系统的抑制作用。此外，疫苗靶点的选择、最佳给药方式和时机的确定也亟待深入研究。外部因素如潜在的科研资金削减和公众对疫苗的犹豫态度也可能对未来的研究造成影响。尽管存在挑战，但癌症的高负担以及对毒性较低治疗方案的需求，正在强力推动抗肿瘤疫苗研究的持续发展。

大型重复性研究未能验证数十项生物医学研究

Huge reproducibility project fails to validate dozens of biomedical studies – Nature – 2025

• 生物医学研究的可重复性是科学可靠性的重要基石。然而，先前的多项大型重复性尝试表明许多已发表的研究结果难以重复。本新闻报道的一项大规模项目聚焦于巴西生物医学研究，采用了一种独特的、基于方法的重复性评估策略，旨在系统性地探究巴西生物医学领域研究发现的可重复性现状，并为其改革提供依据。
• 这项由“巴西可重复性倡议”协调、超过50个研究团队和200多名科学家参与的大型合作项目，对1998年至2017年期间发表的、至少有一半作者来自巴西的生物医学论文进行了重复性尝试。他们通过分析随机抽样的论文，选取了巴西生物医学研究中最常用的三种方法（细胞代谢检测、基因物质扩增技术和啮齿动物迷宫测试），并基于使用这些方法的论文进行随机选择。最终对47项实验进行了97次有效的重复尝试，由独立委员会基于五个标准（包括至少一半重复尝试达到与原始研究相同方向的统计学显著性）来判断是否成功重复。
• 研究结果令人担忧：只有21%的实验根据至少一半的适用标准被判定为可重复。此外，研究发现原始论文中报道的效应大小平均比重复尝试中观察到的效应大60%，表明发表结果倾向于夸大干预措施的效果。原始研究数据的变异系数也比重复尝试低60%，这可能暗示着选择性报告了更有利的结果或低估了数据的不一致性。
• 虽然低重复率令人震惊，但这与其他大型重复性项目的发现一致，并不一定意味着巴西科学比其他国家差，或存在主观错误或不端行为。专家认为，这可能反映了实验设计的局限性、方法记录不详尽，或生命系统（如细胞培养、动物模型）本身的自然生物学变异及试剂批次差异。这项研究突显了科学产出、文档记录和交流方式中的结构性弱点，为推动巴西科学界的改革提供了有力论据，如促进开放数据和协议共享等。

(～￣▽￣)～ 博士生涯的六步生存策略

You’re only human: a six-step strategy to surviving your PhD – Nature – 2025

• 博士生在其学习过程中常面临的心理挑战往往比实际工作更为艰巨，包括不确定性、自我批评和心理压力。在获得博士学位的过程中，作者了解到，尽管做好研究是重要的，但作为人类的情感和心理需求同样不可忽视。因此，积极应对这些心理挑战是提升博士生福祉和研究成果的关键。
• 作者分享了六条有效策略以应对博士生活中的心理挑战。首先，接受不确定性是科研过程的重要组成部分，能够激发好奇心并驱动研究。其次，需要平衡思考和行动，不应陷入过度分析而导致停滞不前，应灵活制定工作计划以推动研究进展。此外，作者还提到放弃完美主义，接受“不完美是人之常情”，以避免因追求完美而带来的挫折。文章还强调了在科学研究中平衡争论与倾听的重要性。有效的沟通不仅有助于与他人的合作，也能激发新的见解。最后，作者指出休息和建立工作之外的意义也是关键。适时休息有助于恢复精力，而在工作之外寻找生活的平衡则能增加心理韧性与幸福感。
• 这些策略不仅能帮助博士生克服学业中的困难，还能促使他们在科研中更全面地发展，从而提升整体福祉和成就感。博士生不应将自己的价值仅限于学术成果，而应在生活的各个方面寻找意义与支持。

不要相信炒作——量子技术尚无法解决现实世界问题

Don’t believe the hype — quantum tech can’t yet solve real-world problems – Nature – 2025

• 量子技术领域的投机现象令人担忧。一些大型科技公司在人们对其最新突破的热情中筹集了巨额投资，但很快这些声称的进展便遭到质疑，甚至有些重要论文被撤稿。尽管量子技术被认为有潜力能颠覆多个行业，但公众和投资者往往对其实际能力存在误解。
• 自2017年进入量子计算领域以来，作者观察到了多个重大宣布的实质性反思，特别是与微软的Majorana量子比特相关的研究进展。2021年与此相关的重要论文被撤回，不久后微软又推出了基于Majorana量子比特的新芯片，但其有效性再次受到挑战。
• 尽管量子技术在材料和药物发现方面有潜在的重大益处，但如果投资者对量子技术的承诺失去信心，则可能会影响该领域的发展。作者倡导制定可持续的投资策略，强调教育、宣传和科学传播的重要性。特别是在量子领域，公众对技术的理解程度需要提高，以便更好地区分事实与虚构。
• 此外，量子科技公司应明确其技术的实际能力，并向潜在客户传达这种能力。当前的量子计算性能指标并不能清楚地表现出与传统超级计算机相比的实用性。通过建立高标准的评估体系、倡导科学传播及揭示企业炒作的文化，量子技术的负责任发展和投资将会提升。

日本在干细胞疗法上的重大投资即将带来医学突破

Japan’s big bet on stem-cell therapies might soon pay off with medical breakthroughs – Nature News Feature – 2025

• 日本在干细胞疗法领域的研究正处于快速发展的阶段，诱导性多能干细胞(iPS细胞)正被用于治疗失明、瘫痪、帕金森病等多种疾病。近来的一些早期临床试验结果显示，iPS细胞可能有效改善上述病症。因此，日本有望在不久的将来获得这些疗法的批准。
• 基于诺贝尔奖获得者山中伸弥的研究，研究人员正在将成体细胞重新编程成能够分化为各种组织的iPS细胞。日本政府和私人投资者已在再生医学的研发上投入了超过1,100亿日元（约合7.6亿美元）。在大量初步临床试验中，iPS细胞被证明是安全的，并且显示出潜在的治疗益处。
• 目前，日本正在进行60多项iPS细胞临床试验，未来一年内可能获得针对帕金森病等疾病的首次批准。然而，治疗费用相对较高，安全性的问题及大规模的临床试验结果尚未明确，其影响仍有待观察。
• 尽管日本的快速审批过程引发了一定的担忧，但专家们认为这是推动稀有病症和有限治疗选择的必要风险。尤其是在这些疗法得到批准后，日本的生物技术行业准备迎接医疗旅游带来的患者数量激增。这一领域的进展意味着在未来，iPS细胞疗法有望改变众多无法治愈的疾病的治疗格局。

可能改变阿尔茨海默病治疗的特殊遗传继承

The unusual genetic inheritance that could change Alzheimer’s treatment – Nature Outlook – 2025

• 阿尔茨海默病的早发型通常与特定的遗传突变相关，尤其是在哥伦比亚的一个家族中观察到了这种现象。此家族成员在45岁左右开始表现出轻微的认知障碍，并在50岁时进展为痴呆，由阿尔茨海默病的典型蛋白簇和缠结引起。研究人员在该家庭中发现了presenilin 1 (PSEN1)基因的突变，这在早发性阿尔茨海默病中是最常见的原因之一。一个与此家族相关的女性却未如同其他家人一般发展为阿尔茨海默病，这一现象引起了科学界的广泛关注。
• 这位名为Aliria Rosa Piedrahita的女性在72岁时症状微弱，直到2020年去世，脑部扫描显示尽管其有高水平的淀粉样β（amyloid-β）斑，但神经炎症却极少。特别是，与临床痴呆相关的tau蛋白缠结几乎未见，研究者认为，单纯的斑块并不足以导致认知障碍。
• 进一步的基因检测显示，Piedrahita还携带一种突变形式的APOE基因，尤其是APOE3 Christchurch（APOE3Ch），这种罕见变体降低了APOE与HSPG（糖-蛋白复合物）的结合能力，从而影响tau蛋白在大脑中的传播。动物实验验证了APOE3Ch突变的保护作用，显示其能减缓阿尔茨海默病相关的神经退行性变和认知障碍。
• 基于Piedrahita脑中发现的保护机制，研究者们正在开发抑制APOE与HSPG相互作用的抗体，以及其他治疗方法。这些研究不仅可能使阿尔茨海默病的治疗有新的突破，而且还特别关注早发性阿尔茨海默病患者的潜在解决方案，尤其是在与Piedrahita相关的哥伦比亚该地区的群体中，这些发展可能为数千名患者提供希望。

不要急于推广有前景的干细胞疗法

Don’t rush promising stem-cell therapies – Nature – 2025

• 随着2012年诱导多能干细胞（iPS细胞）发现的突破，研究者们对使用这些能够再生体内任何细胞的细胞治疗感到兴奋。然而，尽管两项近期的临床试验显示iPS细胞在帕金森病中的应用表现出了一些安全性和有效性，但急于将其推向市场并不明智，对安全性和疗效的全面评估依然至关重要。
• 两项临床试验分别采用来自供体的iPS细胞及胚胎干细胞导出的神经前体细胞进行注射，结果显示受试者在典型症状上如颤抖和肌肉僵硬上有显著改善，然而这些治疗并未涉及患者自身的细胞。因此，尽管结果令人振奋，但推广这些疗法的步伐应当谨慎。
• 尽管日本的快速审批系统为创新疗法提供了提前上市的可能，但这一过程的风险和局限性不容忽视。该系统允许在前期临床试验安全性获肯定的情况下，快速发放临时使用许可，而不需完成通常被视为“金标准”的III期随机对照试验。然而，得以推出的产品必须经过后续的评估，以确保疗效得以持续。
• 当前，对干细胞疗法的热情和对其市场化的渴望不应以牺牲评价的严格性为代价。政策制定者和公众需意识到，谨慎而全面的评估是确保患者安全和有效性的基础，以防止虚假希望和浪费公共资金。干细胞研究虽前途光明，但最后一步的推进必须慎重，以确保这项科学的潜力不会因匆忙实施而受到损害。

更快、更便宜、更好：阿尔茨海默病血液检测的兴起

Faster, cheaper, better: the rise of blood tests for Alzheimer’s – Nature Outlook – 2025

• 阿尔茨海默病的早期检测和处理至关重要，而血液检测作为疾病特定生物标志物的新兴方法，已经为传统诊断技术提供了便宜、快速且非侵入性的替代方案，能够及时指出认知问题的原因并提供干预建议。
• 本文通过回顾阿尔茨海默病的历史，介绍了早期诊断困难及传统方法的局限性，并说明了血液检测技术在诊断精度和便捷性方面的进步。详细讨论了血液检测如何利用高灵敏度检测手段，并引用了p-tau217血液测试作为提升诊断准确度的典范。
• 研究显示，尽管血液检测在特定人群中表现出色，能够高效传达疾病状态，但在实际应用中仍面临整合医疗系统、测试表现及心理影响等挑战。一些临床数据表明，这些检测在确认阿尔茨海默病方面，尤其是在症状不明显的年轻人群体中，效果不一。
• 现阶段，阿尔茨海默病血液测试在专科诊所中得到广泛应用，未来有望扩展至基层医疗。为了实现这一目标，需要建立明确的解读指南并确保患者能够迅速获得进一步的医疗服务，尽管这一转变面临众多挑战。整体而言，随着更多治疗方法的推进，血液检测在阿尔茨海默病早期识别和干预中的潜力已经引起了广泛关注，但科学界亟需对这些测试的能力与局限性进行更深入的研究和明确的指导。

全基因组测序帮助发现罕见病

Whole-genome sequencing susses out rare diseases – Nature – 2025

• 罕见病影响全球约5%的人口，其中约80%是遗传性的。传统的基因检测方法，如基因 panel 或全外显子组测序（examines only the exome），由于仅检测基因组的一小部分或仅限于蛋白质编码区域，常常无法找到致病原因，导致高达75%的罕见病病例无法确诊。这是因为大部分疾病相关的遗传变异可能隐藏在非编码区域，这些区域虽然不编码蛋白质，但包含调控基因表达的关键信息。
• 全基因组测序（whole-genome sequencing, WGS）能够检测整个基因组的变异，包括外显子和非编码区域。文章通过具体案例（如 Emma Broadbent 的诊断过程）说明了 WGS 在传统方法失败后找到致病变异的潜力。研究人员和机构正在努力改进 WGS 的生物信息学分析方法，以更有效地解释非编码区域的变异，并推广 WGS 的可及性，包括通过公益项目和将 WGS 作为一线诊断工具。
• 多项研究表明 WGS 显着提高了罕见病的诊断率。例如，一项针对先前使用外显子组测序未确诊患者的研究显示，WGS 诊断了 67 名患者中的 41 名。另一项分析发现，约 9% 的致病变异是 WGS 才能检测到的，这些变异往往位于内含子、调控区域或长非编码 RNA 基因中。通过 WGS，研究人员发现了新的致病基因和机制，如何 CHASERR 基因缺失导致 CHD2 过表达以及 RNU4-2 变异导致一种新的神经发育障碍 (ReNU syndrome)。
• 将 WGS 作为罕见病的一线诊断方法，有望缩短患者的诊断历程，减少重复检测的成本。尽管目前对大部分非编码区域变异的解读能力仍有限，且在某些国家（如美国）面临医保报销的挑战，但 WGS 及其不断优化的分析方法，为发现罕见病的遗传基础和潜在治疗靶点提供了强大工具，为难以确诊的家庭带来了希望和清晰度。

长读长基因组分析指南

A Hitchhiker’s Guide to long-read genomic analysis – Genome Res – 2025

• 长读长测序技术在过去十年发展成为揭示基因组隐藏复杂区域的关键技术，但如何充分挖掘其潜力、解读各类基因组变异仍是研究重点，且需关注该领域面临的挑战与未来走向。
• 本文采用综述的方式，全面梳理长读长DNA测序分析的最新进展，涵盖基于参考基因组和从头组装的方法，探讨从初始数据处理到变异检测和注释的整个工作流程。
• 长读长测序技术在成本效益、可扩展性和准确性方面取得显著进步，推动了诸多重要成果，如完成首个完整人类基因组测序、更好地识别和理解复杂基因组变异、深入探究表观遗传学与基因组变异的相互作用等。各类分析方法不断涌现，提升了解读基因组变异的能力。
• 本综述为长读长测序技术的研究和应用提供了全面参考，有助于研究人员深入了解该领域现状，不过文中也指出当前面临挑战和局限性，未来需进一步改进方法、突破技术瓶颈，以推动长读长测序技术持续发展。

驱动超级智能人工智能追求的危险幻想

The dangerous fantasies driving the quest for super-intelligent AI – Nature – 2025

• 本文评述了科学记者亚当·贝克尔（Adam Becker）新书《More Everything Forever: AI Overlords, Space Empires, and Silicon Valley’s Crusade to Control the Fate of Humanity》，探讨了在硅谷和华盛顿受到追捧的科技乌托邦主义思想。书中深入采访了多位自称领域先驱的未来主义者，包括Google工程师雷·库兹韦尔、投资人马克·安德烈森和AI理论家Eliezer Yudkowsky，揭示了他们对人工智能及其潜在存在风险的信念与预设。该著作通过第一手见闻，呈现了一幅令人不安但又真实的科技景象。

• 这些被称为“技术极端主义者”的人物普遍坚信，计算机科学能够解决绝大多数问题，认为自由更多是市场自由，并怀有超越一切限制实现永恒增长的理想。他们设想通过太空探索绕过地球资源限制，通过将人类意识上传至计算机达到生物学极限的突破。这种“技术拯救论”与某些资本主义逻辑深度融合，推动了硅谷科技精英试图重塑社会治理模式的现实影响。

• 书中指出，这场围绕人机融合和AI终极命运的辩论日益重要。贝克尔追溯了超人类主义根源，将其与基督教神学相联系，并揭示了永生、人类本质等哲学命题如今被简化为工程难题的现象。他呼吁公众加强对这些科技乌托邦理念的批判性讨论，反对单纯接受由技术精英推动的“一切听从科技领袖”的叙事，以便探索信息技术作为社会协作和治理工具的多元可能。

• 对于解决方案，贝克尔提出了针对极端财富集中的征税建议，以遏制由财富助长的边缘哲学进入主流。但评论认为，真正的挑战在于数字网络结构自身导致的资源与权力极度集中，限制了中型主体的独立发展。更深层次的问题是计算机科学领域内存在的意识测度缺失和意识定义模糊，导致AI被神化及意识制造被误读，应回归将AI视为人类制造的工具的务实立场。未来AI发展的话语权，尤其掌握在早期AI科学家手中，其开放性与务实态度将决定该领域的走向。

(～￣▽￣)～ 21世纪被引用次数最多的论文独家报道

Exclusive: the most-cited papers of the twenty-first century – Nature – 2025

• 本文分析了21世纪迄今为止被引用次数最多的25篇科学论文，探讨了这些论文为何能够打破引用记录。研究发现，尽管21世纪出现了诸多重大科学突破，如mRNA疫苗、CRISPR基因编辑和希格斯玻色子等，但最顶尖引用论文多集中于人工智能（AI）、研究方法学提高、癌症流行病学统计及科研软件等领域，而非重大科学发现本身。

• 研究方法主要依据五个大型学术引用数据库（Web of Science、Scopus、OpenAlex、Dimensions、Google Scholar）的数据，通过中位排序减少单一数据库的偏差，囊括了数千万篇21世纪发表的论文。此多维度综合分析确保了引用排名的广泛代表性和公正性。

• 结果显示，微软2016年关于深度残差网络（ResNet）的论文在五数据库中取得最高中位排名，被认为是推动深度学习、AlphaGo、AlphaFold及ChatGPT等AI变革的里程碑。其他高引用论文还包括2001年关于定量PCR的相对基因表达分析方法，以及在心理学中用于质性数据分析的主题分析论文。癌症流行病学报告和系统综述/Meta分析相关的指南性文献，如PRSIMA声明，也高度被引用，反映了科学界对规范研究方法的重视。

• 该报告强调了科学引用文化的内在逻辑：方法学论文、科研工具及开放源码软件因其广泛适用性和“工作马”角色而获得更高引用，成为科研社区赖以建立共识和开展研究的基石。分析也揭示了引用计算可能存在的不一致和复杂性，如预印本和最终发表文章的引用合并问题，并呼吁程序开发者发表权威论文以提升学术可识别度。总体而言，这些引用巨头文献的分析为理解当代科学知识传播及未来研究趋势提供了宝贵视角。

(～￣▽￣)～ 有史以来被引用次数最多的研究论文

These are the most-cited research papers of all time – Nature – 2025

• 该报道聚焦于有史以来被引用次数最高的科学论文，旨在揭示哪些研究成果对科学界产生了长远且深远的影响。通过Clarivate公司提供的Web of Science（WoS）数据库数据，涵盖自1900年以来近9800万篇论文，分析得出一些生物实验技术论文和人工智能、统计学及科研软件相关论文在引用榜单中占据主导地位。

• 研究采用了对现有多个大型数据库（包括WoS、Dimensions和OpenAlex）引文记录的定量分析，以更新2014年Nature公布的榜单。统计显示，当前进入前100的论文至少需要超过3万次引用，是2014年1.2万次的两倍多，反映出科研文献的引用门槛逐年提升。多数据库的中位排名被用以降低单一数据库的偏差，实现更公正的排序。

• 结果显示，1951年发表在Journal of Biological Chemistry上的一篇蛋白质测定方法论文依然稳居引用榜首，超35万次引用，成为广泛引用的标杆。21世纪的人工智能研究论文表现突出，如2015年微软研究人员发表的一篇会议论文，位列总榜第五。密度泛函理论（DFT）相关论文，尽管年代较旧，尤其是上世纪80至90年代发表于材料电子行为建模领域的代表作，引用量持续攀升，三篇相关论文进入历史引用十强。

• 该分析揭示了科学文献引用的文化现象，即部分方法学论文因其“标准化引用”属性而成为普适参考文献，带有一定象征意义。研究指出，随着科研论文数量和引用总量的不断增加，新兴领域的高影响力论文极有可能在未来几年内超过传统“经典文献”，这反映了科研动态及知识结构的持续演变，以及大数据时代科研成果传播的新趋势。

几十年后仍被大量引用的研究论文

Science’s golden oldies: the decades-old research papers still heavily cited today – Nature – 2025

• 本文探讨了哪些经典科研论文在2023年依然被现代科学研究大量引用，旨在揭示科学领域的知识根基和持久影响力。通过分析当年发表论文的引用文献，科学计量学家们揭示了哪些论文奠定了当前研究的理论基础，特别是人工智能、材料科学和统计学等领域的标志性文献。

• 研究方法基于对2023年数千万篇论文引用数据的深度挖掘，由Max Planck研究所和莱比锡应用科技大学的科学计量与计算机科学家联合开发的软件支持。通过对Web of Science、OpenAlex和Scopus三大数据库中引用频次的中位数排名进行汇总，对最受引用的经典论文进行了系统排序。

• 结果显示，21世纪的人工智能相关论文如“Deep residual learning for image recognition”（2016）和“Attention is all you need”（2017）占据引用榜单前列，反映出人工智能领域的高速发展和广泛关注。同时，1997年提出的长短期记忆网络（LSTM）模型依然位居第十，表现了该模型在处理序列数据上的广泛适用性。材料科学领域的密度泛函理论（DFT）相关算法论文虽然发表近三十年，却依然是引用热点，反映出计算材料设计的技术核心地位。此外，一篇1981年的统计学论文因其对潜变量模型的贡献，在社会科学多个领域持续被引用。

• 这项分析不仅梳理了科学发展的里程碑，也凸显了科研引用文化和方法学传播的影响力。尽管旧文献的引用有时可能是习惯性引用，但它们在当前科学研究中仍发挥指导作用。局限性方面，引用频次难以完全代表论文的创新性或实际贡献，但作为测量学科知识传承的重要工具，本文提供了一个多维视角理解科学进步和知识积累的路径。

科学技术的交叉性分析

Intersectional analysis for science and technology – Nature – 2025

• 交叉性描述了与性别、种族、年龄、阶级和其他社会政治维度相关的不平等相互依存系统。通过关注社会类别的复合效应，交叉性分析可以提高科学的准确性和实验效率。
• 本文将主要在人文、社会科学和公共卫生领域发展起来的交叉性方法扩展到自然科学和技术领域，在这些领域此类分析应用较少。
• 文中通过全球和多学科的多样案例，如增强不同用户群体的面部识别，减轻气候变化对边缘化人群的不成比例影响等，提炼出方法，展示定量交叉性分析在整个研究过程中的作用，从确定研究优先级的战略考虑，到提出研究问题、收集和分析数据以及解释结果。
• 本文旨在为研究人员、同行评审期刊和资助机构提供一套指导方针，以促进将交叉性分析系统地整合到科学和技术的相关领域。精确的研究是制定有效社会和环境政策以实现全球公平和可持续性的最佳指引。

数据中心用电量将在2030年翻一番 —— 由人工智能驱动

Data centres will use twice as much energy by 2030 — driven by AI – Nature News – 2025

• 国际能源署（IEA）发布报告预测，到2030年全球数据中心的用电量预计将增加一倍以上，人工智能（AI）是主要的驱动因素。该报告分析了当前数据中心的能源消耗情况并预测了未来需求，旨在帮助政府、企业和社区规划基础设施和人工智能部署。
• IEA的模型预测，到2030年数据中心将消耗945太瓦时（TWh）的电力，这大约相当于日本目前的年度用电量。相比之下，2024年数据中心的用电量为415太瓦时，约占全球电力消耗总量的1.5%。报告指出，虽然预测主要集中在数据中心（也运行除AI之外的计算任务），但机构估计，2024年数据中心用于AI的服务器占服务器电力需求的24%和数据中心总能源需求的15%。
• 报告发现，美国、欧洲和中国目前占数据中心能源消耗的85%。在预测的增长中，到2030年，发展中经济体将占约5%，而发达经济体将占20%以上。为了满足数据中心不断增长的能源需求，各国正在建设发电厂和升级电网。然而，IEA估计，20%的规划数据中心可能会面临并网延迟。
• 报告作者指出，预测存在不确定性，部分原因是未来人工智能应用的使用程度尚不清楚。此外，数据中心收集和报告能源使用的方式也存在局限性。数据中心用电量的激增“可能对我们实现气候目标的能力构成严重风险”。尽管计划增加的电力容量中有三分之二来自可再生能源，但IEA报告称，美国新建的天然气发电厂也将推动天然气发电能力的扩张，这可能会增加或至少延长对化石燃料的依赖。

量子计算机破解结的数学难题

‘Mind blowing’: quantum computer untangles the mathematics of knots – Nature News – 2025

• 量子计算机可能特别适合解决数学问题，尤其是在研究形状的拓扑学领域。Quantinuum公司的研究人员利用其量子计算机H2-2，基于拓扑性质区分不同类型的结，并表明该方法可能比在传统计算机上运行的方法更快。该公司预计今年晚些时候发布的量子计算机Helios，可能更接近在分析极其复杂的结方面超越经典超级计算机。
• 他们使用量子计算机计算被称为结“不变量”的数值，特别是Jones不变量。结不变量通常从结的交叉模式计算得出，并且仅取决于结的拓扑类型。研究团队实施了一种量子算法来计算结的不变量，并在Quantinuum的H2-2量子计算机上计算了多达600个交叉点的结的Jones不变量。尽管目前经典计算仍能处理这些复杂度的结，但该公司的机器最终应能处理约3000个交叉点，届时即使是最快的经典超级计算机也将难以匹敌。
• 该技术可以推广到计算更强大的拓扑不变量，例如Khovanov homology。有研究表明，拓扑学中的同调性计算也可能通过量子计算获得加速，暗示同调计算本质上可能与量子力学相关。
• 拓扑学与量子计算之间存在深刻的联系。量子物理学中，许多粒子可以共享集体“纠缠”态，并且存在一些量子态，即使在局部发生变化时也能保持其量子信息。这种在物体经历局部变形时仍保持不变的特性，与拓扑学的本质非常契合。

特朗普2.0如何大幅削减美国国立卫生研究院（NIH）支持的研究

How Trump 2.0 is slashing NIH – backed research — in charts – Nature – 2025

• Nature分析发现，美国总统唐纳德·特朗普政府在不到50天内，以前所未有的速度终止近800个NIH研究项目，收回超23亿美元资金，大幅削减了对某些科学领域的资助。科学家和相关人士对此进行抗议。
• 分析表明，被终止项目中17%与COVID – 19相关，29%与HIV/AIDS相关，而受影响最大的科学领域是与跨性别者及LGBT + 群体健康相关的研究，相关NIH研究所也受重创，部分研究所负责人被停职。
• 从地域影响看，无论是支持特朗普的“红州”还是不支持的“蓝州”，科研机构均受波及。华盛顿州受影响最大，马萨诸塞州、加利福尼亚州等虽绝对资金损失大，但相对影响小，纽约州因哥伦比亚大学受重点针对而位列受影响前五。
• 此次拨款终止与以往不同，过去仅在严重不当行为等情况下才会发生，且机构通常有补救机会。现在这种不确定性及对高校的敌意已产生寒蝉效应，超75%受访科学家考虑离开美国，同时相关方已提起法律诉讼。

物理学家缩小中微子神秘质量的范围

Physicists narrow down neutrino’s mysterious mass – nature news – 2025

• 中微子是唯一质量未知的基本粒子，对其质量的测量对于理解粒子质量的起源机制至关重要。这不仅有助于揭示中微子是否通过希格斯玻色子获得质量，还是存在其他未知的机制，而且还能阐明宇宙学中大爆炸产生的中微子如何影响星系的形成。
• 卡尔斯鲁厄氚中微子实验（KATRIN）利用氚的β衰变，将中微子质量上限设定为0.45 eV。这一结果表明中微子的质量小于电子质量的百万分之一（电子质量约为511,000 eV），显著提高了2022年KATRIN实验设定的0.8 eV上限。
• KATRIN实验通过精确测量氚衰变释放电子的能量谱来推断中微子的质量。实验使用一个长达23米的真空探测器来分析电子能量。尽管实验原理相对简单，但研究团队克服了诸多技术挑战以实现精确测量。
• 随着KATRIN实验接近尾声并完成全部数据的分析（预计总共1000天的数据），研究人员期望能够进一步将中微子质量上限降低至0.3 eV甚至0.2 eV。然而，当前的实验结果暗示中微子的质量可能远低于现有探测器的灵敏度，这意味着未来需要诸如KATRIN++等更灵敏的下一代实验，以更精确地确定中微子的质量。

(～￣▽￣)～ 人工智能革命降临蛋白质测序领域

The AI revolution comes to protein sequencing | Science | AAAS

1. AI 在蛋白质研究中的新前沿：继 AI 在蛋白质结构预测（如 AlphaFold）取得突破后，现在正被应用于更具挑战性的 de novo 蛋白质测序。这意味着直接从实验数据（通常是质谱数据）中确定氨基酸序列，而无需依赖现有的蛋白质序列数据库。
2. 克服传统方法的局限性：传统的蛋白质鉴定方法通常依赖于将实验数据与已知蛋白质序列数据库进行比对。这种方法难以发现新的、未知的或与已知序列有显著差异（如翻译后修饰）的蛋白质。
3. 新型 AI 工具的出现：文章介绍了像 Casanovo 和 InstaNovo/InstaNovo+ 这样的新型 AI 工具。这些工具利用深度学习（特别是类似自然语言处理中的 Transformer 模型）来分析质谱数据，直接预测肽段的氨基酸序列。
4. 提高鉴定能力：这些 AI 工具能够显著提高识别出的肽段数量，尤其是在处理复杂样本（如人类免疫蛋白）或研究较少的生物体时。它们能够发现传统数据库搜索方法遗漏的大量蛋白质片段。
5. 潜在的应用和影响：通过 AI 驱动的蛋白质测序，科学家可以发现以前未知的蛋白质，这对于理解疾病（如癌症，特别是其引发的肌肉萎缩等现象）、开发新的药物靶点、以及揭示生物学机制（如黄貂鱼适应不同盐度水域的肾脏蛋白质）具有重要意义。
6. 未来方向和挑战：虽然 AI 在蛋白质测序方面展现出巨大潜力，但仍面临数据质量、模型准确性等挑战。然而，AI 与蛋白质科学的结合被视为该领域的下一个重大飞跃，有望弥合已知序列数量与功能注释蛋白质数量之间的差距。

肥胖药物先锋与13508名物理学家获300万美元突破奖

Obesity-drug pioneers and 13,508 physicists win US$3-million Breakthrough Prizes – Nature News – 2025

• 近期，五位在减重药物Ozempic和Wegovy的开发中做出突出贡献的科学家获得了300万美元的突破奖，这是科学界最丰厚的奖项。这些药物最初是为了治疗糖尿病而开发的，它们通过模仿一种名为GLP-1的荷尔蒙来帮助控制血糖并减少食欲，显著改善了患者的生活质量。
• 该奖项由四位发现并表征GLP-1的研究人员与一家制药公司负责人共同分享。Drucker与其同事在90年代发现GLP-1可促使动物减少食量和体重，而Novo Nordisk的Knudsen通过增加脂肪酸链来稳定药物，使其在注射后不易迅速分解。这一发现已使越来越多的人成功减重，恢复健康。
• 除此之外，300万美元的基础物理学奖特别颁给了13508名物理学家，他们参与了CERN的大强子对撞机实验，通过十年的精确测量验证了粒子物理标准模型。此外，基础物理学奖还颁给了著名理论物理学家Gerard ’t Hooft，以表彰其在粒子物理学领域的重大贡献。
• 在生命科学的其他两项奖中，一项基于多发性硬化症的研究被颁给斯坦福大学的斯蒂芬·豪瑟和哈佛大学的阿尔贝托·阿舍里奥，另一项颁给了博德研究所的分子生物学家刘如谦，表彰其在CRISPR基因编辑技术发展中的重要作用。这些突破无疑将促进疾病治疗的进展并推动科学的发展。

过度依赖AI驱动建模对科学的不利影响

Why an overreliance on AI-driven modelling is bad for science – Nature – 2025

• 人工智能（AI）在科学研究中的应用正在迅速增长，尽管其潜力巨大，但在没有明确错误检测协议的情况下过度依赖AI建模可能对科学产生负面影响。已经有证据表明，在多个领域中，AI模型存在显著的错误和局限性。
• AI的应用可以加速科学发现，但快速采用所带来的风险不容忽视。许多研究者在缺乏计算机科学专业知识的情况下，可能过于乐观地估计AI模型的预测能力，造成对科学进展的误解。这种模型中的信息泄漏现象使得模型学会嘀嗒记忆模式，而非真正捕获有意义的现象背景。
• 研究表明，许多涉及机器学习的文献普遍受到数据泄漏的问题影响，这在COVID-19相关研究中尤为明显。此外，由于当前缺乏统一的预测准确性评估标准，导致错误难以被系统性地识别和捕获。
• 为了改善机器学习科学研究的可靠性，建议建立明确的指导方针，增强研究者对AI工具使用的培训，并在研究中间隔开生产结果与科学进展之间的差异。同时，基金机构也应以质量为导向，注重解决AI在科学研究中的潜在问题。

2025年AI竞赛愈加激烈

AI race in 2025 is tighter than ever before – Nature News – 2025

• 根据最新发布的《2025年人工智能行业状况报告》，当前人工智能（AI）领域竞争日益加剧，尤其是中国AI模型的数量和质量正在迅速提升，以挑战美国的领先地位。不同模型之间的性能差距逐渐缩小，标志着这一领域的竞争愈发激烈。
• 报告指出，虽然著名的生成性AI模型总体上正在增大，使用更多的决策变量、计算能力和训练数据集，但小型、简洁的模型同样表现出色。较新的模型采用更优的算法，已经能够匹配两年前需要100倍参数规模的大型模型的性能，并且2024年被视为小型AI模型的突破年。
• 此外，报告显示，绝大部分显著的AI模型现由工业界开发，学术界的优势正在减弱。2024年，美国推出了40个显著的模型，而中国则推出了15个，欧洲仅有3个。随着中东、拉丁美洲和东南亚等地区的加入，AI竞赛的参与者日益增加。
• 尽管在一些常见基准测试中取得了显著进展，报告仍指出生成性AI仍面临隐性偏见和信息“幻觉”等问题，说明这种技术在不同层面上仍需改进。

更多AI研究者应与政府合作

Why more AI researchers should collaborate with governments – Nature – 2025

• 尽管人工智能（AI）正在改变诸多产业，但在全球范围内，利用AI改善公共服务的应用仍然有限。AI工具能够简化政府福利的获取，或自动化公民报告问题（如坑洼）的系统。然而，目前AI的学术进展大多局限于学术论文和会议，很少能转化为可操作的政府政策或产品，因此大学的专业知识并未用于解决现实问题。
• 本文作者提出了使用AI驱动的快速原型技术在公共政策中的潜力，举例说明了Street.AI，一款允许公民通过手机应用上报街道问题的原型应用。该应用通过拍照自动分类问题并通知相关地方当局，具有确保隐私的本地处理功能，相较于传统的学术报告方法，这种具有可操作性的工具为决策者提供了更直观的解决方案。
• 政府在建造住宅时面临的复杂决策过程也可以借助AI模型来加以优化，目前计划在未来五年内建造150万套住房。在这种情况下，AI可以通过分析多种参数（如学校的接近度、噪音水平等）来提供决策支持，而不仅限于以往编写的繁琐报告。
• 为加强学术界与公共机构之间的合作，作者建议建立机构间合作协议，创建专注于政策创新的联合研究中心，从而推动快速原型开发。通过将研究成果转化为用户友好的数字工具，学术界可以更有效地满足政府的需求，促进AI在公共服务中的广泛应用，提高民众的生活质量。

154百万条命与疫苗的力量

154 million lives and counting: 5 charts reveal the power of vaccines – Nature News Explainer – 2025

• 疫苗的普及使多个致命疾病逐渐消失，但公共卫生专家担忧，虚假信息和资金削减可能会影响疫苗接种率。最近在德克萨斯州，一名未接种疫苗的儿童因麻疹去世，再次引发人们对疫情扩散的忧虑。许多富裕国家的家庭已逐渐遗忘这些疾病的历史，然而接种率下降可能让这些疾病卷土重来。
• 世界范围内，疫苗接种资金受到威胁，尤其是美国减少对外援助的影响。反疫苗运动的影响也在上升，比如罗伯特·F·肯尼迪 Jr.的上任可能改变公共卫生政策。谢尔查特博士指出，当前关于疫苗安全性和有效性的错误信息在美国及其他地方广泛传播，家长面临大量错综复杂的信息。
• 疫苗的成就不容忽视，儿童接种疫苗在过去50年间拯救了约1.54亿条生命，尤其是麻疹疫苗的贡献显著。疫苗接种还显著降低了婴儿死亡率，尤其是在非洲，疫苗对婴儿生存率的提升至关重要。
• 随着新疫苗的获批，未来在减轻某些疾病对婴儿的威胁方面还有很大发展空间，例如，美国食品药品监督管理局已批准针对呼吸道合胞病毒（RSV）的疫苗，这可为未出生的婴儿提供保护。此外，HPV疫苗的接种在预防子宫颈癌方面也取得了重大进展，尤其是广泛实施的疫苗接种方案如卢旺达的模式值得其他国家借鉴。

科学的重大问题并非信任缺失，而是影响力下降

Science’s big problem is a loss of influence, not a loss of trust – Nature – 2025

• 虽然普遍认为科学面临信任危机，但研究显示科学家和科学成果依然保持高度的信任度。科学的真正挑战在于科学声音在复杂的信息生态中未能有效传达，导致公众依赖不可信的信息源。
• 根据对68个国家的调查，75%的受访者表示信任科学家。然而，政治、文化及个人信仰等因素影响了人们对可靠证据的判断，促使他们更倾向于依赖家人、朋友和其他非专业人士以解读庞大的信息量。
• 公众对科学失去信任的主要原因在于对不可靠源的过度信任。在疫情期间，某些国家由于领导人淡化疫情严重性，导致暴发和死亡人数增多。此外，社会对科学的政治化及许多人对科学的误解更是使得科学在公众心中的地位受到挑战。
• 为提升科学的影响力，作者建议科学家与当地可信的声音合作，增强科学和媒体素养，并提升科学传播的共鸣性，使信息更具情感共鸣和生活相关性，从而与不具备科学资质但备受信任的非专业信息源展开竞争。

阿西洛马会议：需要勇气和远见，今天的包容性同样至关重要

Asilomar conference took courage and foresight — today, inclusivity would also be crucial – Nature – 2025

• 阿西洛马会议是1975年在加利福尼亚州举行的一次国际会议，标志着生物安全研究的开端。此次大会促成了一项暂停实验的决策，并制定了关于转基因生物研究的风险管理原则，确保研究能够以安全的方式重启。
• 这次会议上，专家们提出的基于风险的原则，帮助确定哪些实验可以在开放环境中进行，哪些则需要封闭设施进行。这些原则随后被美国国立卫生研究院接受，从而推动了转基因研究的重启。
• 随着阿西洛马会议的50周年庆，作者呼吁研究者们在类似问题上仍需展现勇气与前瞻性，同时强调当今研究需要更加包容，尤其是要考虑到来自中低收入国家的研究者及其他利益相关者。
• 如果当今举行阿西洛马会议，将需要更多来自不同领域的参与者，包括公民社会、企业和公共官员等，来共同探讨科学创新与公共政策之间的平衡。科学家们应当像会议的组织者一样，勇于承担风险，并推动对研究活动的监管和安全讨论，以保障科学研究的可持续发展。

人工智能助力研究：选择合适工具的终极指南

AI for research: the ultimate guide to choosing the right tool – Nature – 2025

• 随着人工智能（AI）工具的发展，许多研究者逐渐意识到使用AI来增强研究效率的潜力。文章讨论了研究人员如何利用AI来简化文献综述、生成假设、进行实验和数据分析，以及提高写作能力。这吸引了越来越多的学生和学者使用这些工具，尤其是在面对复杂学术问题时。
• 通过AI平台如Google的Gemini Deep Research和OpenAI的Deep Research，研究人员能够执行深入搜索并生成全面的报告，这极大地提高了文献综述的效率。尤其是，相关工具能生成严谨的引用，有助于确保科学研究的可靠性。
• AI工具的多功能性还体现在实验助手的角色。例如，MIT的PhD学生Zhichu Ren开发了一种名为CRESt的系统，能够帮助设计和执行实验，同时处理数据和监控实验进展。这种灵活性使得研究者可以更专注于科研，而非繁琐的任务。
• 文章还探讨了AI在学术写作中的应用，如Paperpal和Thesify等平台专注于满足学术文稿的特殊需求，通过自动检查和提供写作建议，帮助科学家更有效地进行成果的传播。AI的普及为学术交流提供了新的解决方案，尤其是对于语言能力有限的研究者而言，提高了信息获取的便捷性和表达的自信心。

在定量历史领域创建“兼容并包”的研究小组

Creating an ‘all comers’ research group in quantitative history – nature career q&a article – 2025

有点玄乎

• 数学家Nathan Alexander在华盛顿霍华德大学运营着一个定量历史研究小组，该小组层级扁平，倡导包容而非限制。其成员来自不同背景，包括高中生、年近七旬的数学爱好者、社区成员及刑满释放人员等。小组以社区为中心，融合学术训练与实践经验解决社会问题。
• 例如，小组利用美国人口普查局的社区恢复力估计（CRE）指标，研究住房不安全和无家可归问题。成员各自负责熟悉地区的分析，并构建统计模型，用于比较CRE与隔离措施间的关系。
• Alexander认为数学并非单一普适的追求，团队成员应从独特视角处理数据问题。他希望若能重回研究生阶段，会花更多时间探索。其团队发现数学领域与现实问题存在抽象联系，致力于平衡理论与量化，理解不同地区现象的细微差别。
• 运营包容性研究小组对Alexander很重要，小组尽量消除层级，采用近同辈模式，让成员充分交流想法，避免自上而下的模式并收集反馈。他建议20多岁的研究人员铭记自我，定期与相同人群互动，避免在工作中迷失。

金刚石声悬浮技术如何实现细胞培养自动化

Dancing with the cells: How acoustically levitating a diamond enabled a redesign of biotech automation – SCIENCE – 2025

• 作者在攻读博士学位伊始，接受了利用声波悬浮金刚石的挑战，未料到这成为重新设计生物技术自动化的起点。目前多数实验室仍手动进行细胞培养，虽部分简单操作已实现自动化，但细胞培养自动化因设备集成复杂、成本高且可靠性低而进展缓慢。
• 作者团队的声波技术可在现有无菌容器内移动细胞，大幅简化工作流程，使自动化更紧凑、易实现且成本低。虽声波作用力已在细胞研究中应用多年，但此前多数声学设备因与实验室常规操作不兼容，且多为简单静态系统，对物体移动的操控有限。
• 团队通过将单一静态声场按顺序组合，解决了非球形物体悬浮难题，并深入研究生物相容性液体系统中力的大小与作用时间的关系，发现冲量可预测物体移动，成功实现声场几何形状与容器几何形状的解耦，能以简单系统按需求移动细胞。
• 团队在布里斯托大学为该技术申请专利，并成立衍生公司。公司专注生物技术自动化应用，产品适用于标准微孔板及多种场景，具有成本低、通量高的优势，已获资金支持并开启客户试用，有望加速制药和医疗行业的细胞培养研发。

开启智能mRNA药物时代：可编程RNA传感器和分子工具优化治疗有效载荷的生产

Empower the age of smart mRNA medicine: Programmable RNA sensor and molecular tools refine therapeutic payload production – SCIENCE – 2025

• mRNA载体相比传统DNA载体更安全且作用时间短，在基因和细胞治疗领域潜力巨大，但现有使mRNA载体更智能，即于正确时间在正确细胞中产生有效载荷的调控方法仍不完善。
• 测序技术可识别细胞特异性标记RNA，此前设计的RNA传感器虽在体外及细菌中成功，但在哺乳动物细胞中受免疫通路影响。研究团队利用ADAR酶可将双链RNA中腺苷（A）编辑为肌苷（I），翻译时被视作鸟嘌呤（G）的特性，设计出RADAR传感器，该传感器含与标记RNA互补且含读码框终止密码子的中间编码区，与标记RNA杂交后可诱导ADAR编辑，使终止密码子变为色氨酸密码子，从而启动有效载荷生产，并已在人癌细胞系、小鼠中枢神经系统及植物中验证其功能。
• 研究者创立Radar Therapeutics公司推进RADAR发展，克服初代设计关键挑战，今年完成1350万美元种子轮融资，获多项奖项及媒体关注，组建团队优化RADAR。
• 除RADAR外，研究团队还开展多项合成生物学相关工作，包括开发响应细胞外环境的传感器、蛋白质水平电路，以及对常用病毒和细菌成分进行“人源化”处理，期望推动智能mRNA药物新时代发展。

mRNA结合蛋白加入长寿研究行列：通过mRNA结合蛋白疗法重建肌肉

mRNA binding proteins join the longevity pipeline: Rebuilding muscle through the power of mRNA binding protein therapeutics – SCIENCE – 2025

• 日常活动会使骨骼肌产生微小撕裂，但卫星细胞可助其自我修复。然而，衰老或患肌肉萎缩疾病时，肌肉再生能力会丧失。肌肉再生的mRNA翻译调控研究是肌肉分子生物学热点，作者博士后研究聚焦于mRNA结合蛋白对卫星细胞mRNA翻译的调控。
• 作者发现RNA结合蛋白AUF1可通过增强卫星细胞的肌肉再生能力和促进功能性肌肉形成，防止肌肉萎缩。缺乏Auf1基因的小鼠随年龄增长骨骼肌加速萎缩，受伤后无法再生肌肉。
• 进一步研究表明，AUF1在衰老过程中维持骨骼肌方面起关键作用，其表达随年龄降低，通过基因疗法补充AUF1可增加老年小鼠肌肉质量和功能。同时，AUF1治疗对创伤性损伤骨骼肌的修复有积极作用，能阻止肌肉萎缩、加速再生和神经再支配、恢复肌肉功能，还能促进血管生成和卫星细胞再填充。
• 此外，AUF1肌肉补充疗法为杜氏肌营养不良症（DMD）治疗提供新途径，AUF1基因疗法可增加抗肌萎缩蛋白同源物utrophin的表达，恢复肌纤维完整性、再生和线粒体生物合成。作者团队成立Regerna Therapeutics公司，以AUF1为先导资产，开发mRNA结合蛋白疗法，用于治疗多种肌肉萎缩疾病。

23andMe计划出售其庞大的遗传数据库：科学能否受益？

23andMe plans to sell its huge genetic database: could science benefit? – Nature News – 2025

• 随着消费者基因组公司23andMe申请破产并获得拍卖其资产的法律许可，研究人员对未来能否访问到这个包含约1500万人的DNA的大型数据库感到不安。该数据库曾为250多项科学研究提供了支撑。
• 科学家们担心新所有者可能会如何使用个人的遗传数据，同时也希望新买家能优化数据的研究访问。如果未来买家重视研究合作，科学或许会受益，尤其在美国多位州检察长提醒用户存取和删除其数据以保护个人隐私之后。
• 23andMe成立于2006年，用户通过发送唾液样本来分析自身DNA，获取关于祖先、家族特征和潜在健康风险的信息。尽管约80%用户同意将其遗传信息用于研究，但近年来公司的商业模式出现了问题。
• 专家指出，新所有者可能会改变数据的使用方式，尤其在涉及保险公司或执法机关时，存在一定的隐患。尽管现行政策禁止这些机构访问用户数据，但随着所有权变更，这种限制可能会受到挑战。此事件的潜在影响令人关注，尤其在涉及对人类健康与研究的重要数据时。

特朗普团队削减艾滋病根治计划并削减HIV研究资助

Trump team guts AIDS-eradication programme and slashes HIV research grants – Nature News – 2025

• 美国特朗普政府在削减联邦资金和重组卫生与公共服务部（HHS）相关机构的同时，显著削弱了针对全国HIV流行病的应对措施。这导致研究人员对政府致力于根除HIV的计划表示困惑。
• 最近，NIH取消了超过230项HIV和艾滋病相关的研究资助，这引发了哈佛大学公共卫生学院流行病学家Julian Marcus的强烈反对。她指出，这些裁员和资金削减将对HIV研究和预防服务造成“毁灭性”的影响，可能导致HIV病例的复发。
• HHS则回应称，虽然在进行组织的整合与精简工作，声称并没有关闭HIV相关的办公室。而是在整合多个办公室以减少重复工作，确保研究工作的连续性和有效性。
• 不过，批评者指出，现有的整合措施将导致关键预防和治疗职能的缺失，不但影响HIV的监测，也可能导致HIV流行的数据和防控工作的中断，增加全国范围内的医疗成本与人民的健康风险。

“黑暗的一天”：美国国立卫生研究院在大规模裁员中清洗机构领导

‘One of the darkest days’: NIH purges agency leadership amid mass layoffs – Nature News – 2025

• 在健康经济学家Jay Bhattacharya上任美国国立卫生研究院（NIH）局长的第一天，该机构的四位院所及中心主任被移除职务，此前机构面临重大研究资金削减。这一前所未有的举动涉及到国家过敏与传染病研究所（NIAID）、儿童健康与人类发展研究所（NICHD）、少数民族健康与健康差异研究所（NIMHD）和护理研究所（NINR）的负责人，他们共同管理着90亿美元的资金。
• 这些领导者被建议转任到负责为美国土著人民提供医疗服务的印度健康服务局（IHS）。这种大规模的重新安排在NIH史上尚属首次，通常只有NIH局长和国家癌症研究所局长由美国总统任命，其余的26位院所和中心主任在总统更换时不会被替换。
• HHS的决定引发了研究界的极大震动，许多科学家认为这是科学史上最黑暗的日子之一，将对科研生产力及提供生命救助治疗的项目造成不可逆转的损害。此外，NIH还在短时间内终止了超过700项研究资助，涉及许多与特朗普政府政治立场相悖的研究领域。
• Bhattacharya在给NIH员工的第一封电子邮件中提到，减少的员工将对NIH的关键行政功能产生深远影响，要求采取全新的管理方式。他强调了机构将专注于研究的可重复性、严谨性和透明度，尽管NIH刚刚取消了其保护政府科学免受政治影响的科学诚信政策。

科普类

多人群全基因组测序分析瘦体重

Multi-ancestry whole genome sequencing analysis of lean body mass – Genome Biol – 2025

• 瘦体重 (LM) 是身体组成的关键生理成分，具有高度遗传性。然而，现有关于LM遗传决定因素的研究主要局限于全基因组关联研究 (GWAS) 和常见变异。本研究旨在利用基于全基因组测序 (WGS) 的方法，在多人群队列中发现与LM相关的新的遗传变异，包括罕见变异。
• 本研究进行了迄今为止最大规模的基于 WGS 的瘦体重荟萃分析，汇集了来自六个 TOPMed 队列和路易斯安那骨质疏松症研究 (LOS) 队列的 10,729 个 WGS 样本，通过双能X射线吸收法 (DXA) 进行测量。除了常见的全基因组关联分析，他们还进行了罕见变异分析。此外，他们还在动物模型 (果蝇和斑马鱼) 中进行功能研究，探索新发现基因的作用。
• 在常见变异分析中，我们发现了七个未在之前的GWAS中报道的、与LM显著相关的基因组位点，并在英国生物银行 (UK Biobank) 样本中进行了部分复制。在罕见变异分析中，我们发现了一个新的蛋白编码基因 DMAC1，在女性中与全身 LM 和四肢 LM 相关，以及一个在男性中与四肢 LM 相关长非编码 RNA 基因。这两个基因都在骨骼肌组织中表现出显著高表达。针对两个新的瘦体重相关基因 EMP2 和 SSUH2 进行的功能研究表明，果蝇中 EMP2 缺陷显著降低了活动能力，但不改变肌肉组织或体脂形态；而斑马鱼中 SSUH2 基因突变则促进了肌纤维生长。
• 本研究通过大规模 WGS 荟萃分析和功能研究，揭示了与瘦体重性状相关的新基因组位点和基因，为影响肌肉代谢和肌肉质量调控的通路提供了新的见解。这些发现加深了我们对瘦体重遗传基础复杂性的理解，并为未来的肌肉相关疾病研究提供了潜在靶点。

Stapokibart 用于中重度季节性过敏性鼻炎：一项随机 III 期试验

Stapokibart for moderate-to-severe seasonal allergic rhinitis: a randomized phase 3 trial – Nat Med – 2025

• 季节性过敏性鼻炎（SAR）带来了沉重的社会经济负担，特别对于接受标准治疗后症状仍反复且严重的患者。Stapokibart 是一种靶向白细胞介素（IL）-4 受体 α 亚基的人源化单克隆抗体，可在 2 型炎症中抑制其与 IL-4 和 IL-13 的相互作用。本研究旨在评价 stapokibart 作为附加疗法对中重度 SAR 成人的疗效和安全性。
• 本研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床试验，纳入了 108 名诊断为中重度 SAR 且基线血嗜酸性粒细胞计数 ≥300 cells µl^-1 的患者。参与者按 1:1 的比例随机接受 600 mg（负荷剂量）后每 2 周 300 mg 皮下注射 stapokibart 或安慰剂，共治疗 4 周。主要研究终点是前 2 周每日反思性鼻部总症状评分（rTNSS）相对于基线的平均变化。预设的多重性校正次要研究终点包括 4 周内的 rTNSS 变化、2 周和 4 周内的反思性眼部总症状评分以及鼻结膜炎生活质量问卷评分。
• 与安慰剂相比，stapokibart 在 2 周（最小二乘均差，-1.3；95% 置信区间，-2.0 至 -0.6；P = 0.0008）和 4 周（最小二乘均差，-1.7；95% 置信区间，-2.5 至 -0.8；P = 0.0002）治疗期间，每日 rTNSS 相对于基线的平均变化均显示出显著改善。Stapokibart 还显著改善了经过多重性校正的次要研究终点。治疗期间出现的不良事件在两组间具有可比性。
• 药效学和探索性分析表明，在花粉季节观察到的症状改善可能归因于 stapokibart 治疗后 2 型炎症的减轻。本试验结果显示，在花粉季节给药 stapokibart 改善了中重度 SAR 患者的鼻部和眼部症状以及生活质量。

通过智能手机应用程序提供的认知行为疗法技能治疗社区成人亚阈值抑郁症：RESiLIENT随机对照试验

Cognitive behavioral therapy skills via a smartphone app for subthreshold depression among adults in the community: the RESiLIENT randomized controlled trial – Nat Med – 2025

• 亚阈值抑郁症，定义为未达到重度抑郁症诊断阈值的抑郁状态，普遍存在、致残且是未来抑郁发作的危险因素。认知行为疗法（CBT）已被证明有效，但通常作为包含各种技能的整体方案提供。关于其所有组成部分是否都有益并有助于促进心理健康的研究很少。因此，本研究的核心科学问题是：通过智能手机应用程序提供的特定CBT技能对社区成人的亚阈值抑郁症是否有效，以及哪些技能可能具有关键作用。
• 为解决这一问题，作者开发了一款智能手机CBT应用程序，该应用程序实施了五种代表性的CBT技能：行为激活、认知重塑、问题解决、自信心训练和失眠行为疗法。随后进行了一项主随机研究（RESiLIENT），该研究包含四个2×2析因试验，以便精确估计特定技能的疗效。研究于2022年9月至2024年2月期间招募了3936名亚阈值抑郁症的成年参与者。随机分组后，在第6周的随访率高达97%，应用程序的使用依从性为84%。
• 研究结果显示，所有包含的CBT技能及其不同组合，在改善基线至第6周的抑郁症状严重程度上（使用患者健康问卷-9评分测量），均显著优于延迟治疗、健康信息或自我检查这三种对照条件。疗效大小（效应值）范围在-0.67（95%置信区间：-0.81至-0.53）到-0.16（-0.30至-0.02）之间，表明不同技能或组合均具有从中小到较大的临床效益。
• 了解CBT的主动成分（即哪些技能有效）可以更好地指导未来设计出更有效且更具可扩展性的心理治疗方案。本研究的结果支持了通过智能手机应用程序提供特定CBT技能作为治疗亚阈值抑郁症的有效干预手段，这对于及早干预、预防重度抑郁症的发生具有重要意义，并为数字心理健康的进一步发展提供了实证基础。

天文学家称中国星表是世界最古老的

Chinese star catalog is the world’s oldest, astronomers claim – Science – 2025

• 关于中国古代现存最古老的星表《石氏星经》的准确年代一直存在争论，确定其真实年代对于评价古代天文学史，尤其是与西方天文学传统的早期星表（如喜帕恰斯星表）相比，具有重要意义。
• 一项新研究利用一种基于霍夫变换（Hough transform）的计算算法来分析《石氏星经》中记录的恒星坐标。该算法旨在滤除数据在流传过程中可能引入的误差，并通过分析由地球轴向进动引起的极点位置变化来推算星表最初测量时的年代。
• 分析结果表明，《石氏星经》的数据点并非完全来自同一时期。部分坐标在公元125年左右可能更新，而另一部分核心恒星坐标的历史可以追溯到约公元前355年，这与传说中天文学家石申生活的年代大致吻合。
• 该研究结果表明，《石氏星经》的部分内容可能是世界上已知最古老的星表，早于公元前130年左右的喜帕恰斯星表，印证了中国古代天文学史的深度。然而，这一结论在历史学界仍存在争议，有观点认为较早的数据点可能源于测量仪器与天极一个微小角度的偏差，而非真实的早期数据，并认为更合理的编纂年代应在公元前103年左右，这与古代中国出现浑天仪和球形宇宙观的时期更一致。

已知遗传因素与GLP1-RA和减重手术的减重效果的关联不强

Association between plausible genetic factors and weight loss from GLP1-RA and bariatric surgery – Nat Med – 2025

• 肥胖是全球重大公共卫生挑战。虽然GLP1-RA（胰高血糖素样肽-1受体激动剂）和减重手术（BS）被证明是有效的减重干预手段，但影响治疗反应的遗传因素尚未得到充分探索。此前的研究多集中于种族和民族，而非遗传祖先的影响。因此，本研究分析了来自6个国家的9个多种族生物库研究中的10,960名个体，以评估已知遗传因素对减重的影响。
• 结果显示，在6到12个月内，GLP1-RA用户的平均体重变化为-3.93%至-6.00%，具体取决于结果定义，且存在轻微的基于祖先的差异。接受减重手术的患者在6至48个月内的体重变化为-21.17%。然而，我们未发现GLP1-RA诱导的减重与身体质量指数或2型糖尿病的多基因评分之间存在显著关联，也未发现与GLP1R的错义变异相关的效果。
• 值得注意的是，身体质量指数的多基因评分与减重手术后减重较少（每标准差+0.7%）有轻微的关联，但这一效应在敏感性分析中减弱。这表明，已知的遗传因素对GLP1-RA减重效果的影响有限，并进一步确认了该治疗在不同祖先群体中的有效性。
• 本研究为理解遗传因素在肥胖治疗中的作用提供了新的见解，并强调遗传背景在治疗效果评估中的重要性。这一发现可能会影响未来针对个体化减重策略的研究方向。

通过改善睡眠来减轻体重

Losing weight through better sleep – Nature – 2025

• 传统的体重管理方法长期以来侧重于健康的饮食和规律的锻炼，然而，越来越多的研究表明，睡眠在调节食欲激素和卡路里摄入方面起着同样重要的作用。本文采访了芝加哥大学医学中心的睡眠专家Esra Tasali，她阐述了充足的睡眠对于体重减轻和维持的关键作用，并探讨了睡眠与代谢疾病之间的联系。
• Tasali博士基于其25年的睡眠医学研究经验，强调睡眠与生物学和身体每个细胞都密切相关。早期的研究表明，即使是健康的年轻人，在实验室环境下睡眠不足也会表现出糖尿病前期的迹象，揭示了睡眠在调节新陈代谢、食欲和激素方面的重要性。进一步的研究表明，睡眠不足会激活大脑的奖励中心，增强对食物（特别是高热量不健康食物）的渴望，同时降低抑制进食冲动的能力。此外，睡眠剥夺还会导致食欲激素，如胃饥饿素（ghrelin）水平升高，从而增加饥饿感和卡路里摄入。
• 在一项实际生活环境中的研究中，研究人员发现，对于超重成年人，平均每晚延长睡眠1.2小时可使每日卡路里摄入量减少约270卡路里。研究还表明，即使增加30分钟的睡眠时间，也能减少卡路里消耗。此外，改善睡眠对于患有睡眠呼吸暂停的人群也有益处，体重减轻和睡眠质量的提高可以降低睡眠呼吸暂停的严重程度，并可能降低2型糖尿病的风险。慢波睡眠，作为睡眠质量的关键指标，在记忆巩固、细胞修复、代谢废物清除以及激素释放（如生长激素的大量分泌）中发挥重要作用。实验研究表明，剥夺健康年轻人的慢波睡眠至老年人或睡眠呼吸暂停患者的水平，仅三天后就会出现糖尿病前期的迹象。
• 提高公众对充足睡眠在维持健康体重方面重要性的认知，对于预防肥胖和遏制慢性疾病的流行至关重要。与新型减肥药物GLP-1受体激动剂相比，睡眠作为一种免费、无副作用且具有多重健康益处的策略，在应对肥胖流行方面具有巨大的公共卫生意义，尤其是在青少年人群中。通过改善睡眠习惯，可以在早期阻止体重增加的恶性循环，从而对肥胖的预防和逆转产生深远的影响。

揭开睡眠的秘密

Unlocking the secrets of sleep – Nature Outlook – 2025

• 睡眠占据了人约三分之一的生命，对健康影响重大，但科学家对其生物学原理仍在探索。有理论认为大脑需定期“重置”以维持良好状态，且睡眠对肠道的影响可能也有作用。
• 失眠治疗有进展，过去十年开发出一类有效诱导睡眠且无焦虑等副作用的DORA（双重食欲素受体拮抗剂）药物，但获取困难且昂贵。
• 充足睡眠对健康影响广泛，如睡眠不足6小时的人患阿尔茨海默病风险更高，虽有睡眠助脑清除相关蛋白的理论，但生理细节存在争议，阻碍相关预防策略开发。
• 睡眠还与减肥相关，睡眠延长可减少热量摄入、减轻体重，降低阻塞性睡眠呼吸暂停风险，进而减少患2型糖尿病几率。此外，睡眠科学家还有诸多问题待探索，如夜间光照与情绪障碍关系、午睡与心脏病风险及大学早课对出勤和学习的影响等。

睡眠至关重要

Sleep is essential — researchers are trying to work out why – Nature Outlook: Sleep – 2025

• 尽管人们一生中大量时间在睡眠，且睡眠不足危害明显，但睡眠必要性的原因却知之甚少。研究旨在探索睡眠对身体影响的机制，包括其在维持大脑和身体稳态、记忆巩固及清除大脑废物等方面的作用。
• 研究运用多种工具，如光遗传学、聚焦超声等，通过对果蝇、小鼠、大鼠等动物实验，及在人类中开展的小型研究，监测基因表达、神经活动、激素水平等指标，并进行记忆测试等。
• 研究发现睡眠不仅是大脑和身体的休息时间，还调节基因、代谢和激素。大脑通过睡眠重置到“临界点”以维持可靠运作，肠道也是睡眠维持稳态的重要器官，睡眠不足会致果蝇肠道活性氧积累，小鼠肠道脂肪吸收异常。此外，睡眠质量尤其深度睡眠，可改善记忆巩固，如粉色噪音刺激能增加人类慢波睡眠及次日记忆保留。同时，睡眠可能通过脑淋巴系统清除神经毒素，但这一观点存在争议。
• 另外，无中枢神经系统的生物也有类似睡眠行为，睡眠促进激素释放，影响心血管疾病和癌症风险等生理过程。虽然对睡眠必要性尚无定论，但持续探索其原因意义重大，有助于深入理解睡眠对生存的重要性。

成人铁缺乏症研究综述

Iron Deficiency in Adults: A Review – JAMA – 2025

• 全球约20亿人存在绝对性铁缺乏（伴或不伴贫血），其中铁缺乏性贫血患者达12亿。美国成人铁缺乏患病率为14%，铁缺乏性贫血影响约1000万人。高危人群包括：非妊娠育龄妇女（38%存在铁缺乏，13%伴贫血）、妊娠晚期妇女（患病率高达84%）、以及慢性肾病（24%-85%）、心衰（37%-61%）和炎症性肠病（13%-90%）等慢性炎症状态患者。

• 铁缺乏进展可分为非贫血性铁缺乏和贫血性铁缺乏两个阶段。症状谱包括疲劳（32%-40%）、异食癖（40%-50%）、不宁腿综合征等神经精神症状，以及运动耐量下降和心功能恶化。诊断标准为：无炎症状态下血清铁蛋白<30 ng/mL或转铁蛋白饱和度<20%，需结合血红蛋白水平判断是否进展至贫血阶段。筛查指征包括贫血症状、月经过多、妊娠及慢性胃肠道疾病等高危因素。

• 主要病因包括失血（月经/消化道）、铁吸收障碍（萎缩性胃炎、乳糜泻、减重术后）及妊娠需求增加。一线治疗为口服铁剂（硫酸亚铁325 mg/日或隔日给药），静脉铁剂适用于口服不耐受、吸收障碍、持续失血或妊娠中晚期患者。特别值得注意的是，慢性炎症性疾病患者需在控制原发病基础上进行铁剂补充治疗。

• 该综述系统梳理了铁代谢紊乱的全程管理路径，强调需根据病因学分层制定个体化治疗方案。对于合并慢性炎症状态的患者，建议采用综合评估模式，同时监测炎症指标（如C反应蛋白）以避免铁蛋白假性升高导致的漏诊。静脉铁剂在特定人群中的早期应用可显著改善临床预后。