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前言

本文是前沿快讯的第49期。前沿快讯栏目主要收集一些个人感兴趣的近期发表的研究，关注领域包括肿瘤的分子生物学、临床研究、流行病学等，文献类型主要是期刊论文和综述。研究介绍在Google机翻摘要的基础上进行微调，可能不一定特别准确、专业，主要目的是方便自己和大家快速了解和回顾相关领域研究进展。如果你对某个研究的细节感兴趣，请自行寻找全文进一步了解。此外，研究根据子领域会进一步细分，不过交叉领域的研究不好分为某一类，所以这个分类主要用于初级索引，并不十分准确，不喜勿喷。最后，大家看到什么特别的研究，也可以在评论区向我推荐，我会酌情收录在后面的期刊中。如无意外，前沿快讯栏目会长期更新，周期为2周-1月不等。从第5期开始，前沿快讯会新增一个CNS类，用来记录一些发表在Nature, Science或Cell杂志上的研究。从第18期开始，“肿瘤转移类”、“肿瘤代谢类”等将不再更新，而是合并至其它分类。

本期有以下知识点值得关注：

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CNS类

乙型肝炎病毒的深度突变扫描揭示了顺式优先逆转录机制

Deep mutational scanning of hepatitis B virus reveals a mechanism for cis-preferential reverse transcription. Cell

乙型肝炎病毒 (HBV) 是一种小型双链 DNA 病毒，可长期感染 2.96 亿人。超过一半的紧凑基因组以两个重叠的阅读框编码蛋白质，在进化过程中，多种选择压力可以作用于共享的核苷酸。
这项研究将基于 RNA 的 HBV 细胞培养系统与深度突变扫描 (DMS) 相结合，以解开 HBV 基因组中的顺式和反式作用序列要求。
结果支持聚合酶翻译的渗漏核糖体扫描模型，提供了单核苷酸分辨率的 HBV 聚合酶的适应性图，并鉴定了与 HBV 聚合酶终止密码子相邻的保守脯氨酸，这些脯氨酸使核糖体停滞。
进一步的实验表明，停滞的核糖体将新生聚合酶束缚在其模板 RNA 上，确保 HBV 基因组的顺式优先 RNA 包装和逆转录。

果蝇突触位点电子显微镜图像的神经递质分类

Neurotransmitter classification from electron microscopy images at synaptic sites in Drosophila melanogaster. Cell

神经系统的高分辨率电子显微镜使得突触连接体的重建成为可能。然而，我们不知道每个连接的突触标志（即连接是兴奋性的还是抑制性的），这是由释放的递质暗示的。
我们证明人工神经网络可以通过电子显微照片预测突触前的递质类型：经过训练来预测六种递质（乙酰胆碱、谷氨酸、GABA、血清素、多巴胺、章鱼胺）的网络对于单个突触的准确率达到 87%，对于神经元的准确率达到 94% ，对于黑腹果蝇整个大脑中的已知细胞类型，为 91%。我们可视化用于预测的超微结构特征，发现递质表型之间微妙但显着的差异。我们还分析了大脑中递质的分布，发现一起发育的神经元在很大程度上只表达一种快速作用的递质（乙酰胆碱、谷氨酸或 GABA）。
我们希望我们公开的预测能够成为果蝇神经科学假设生成的促进剂。

血管周围神经元通过神经血管接触指导 3D 血管晶格形成

Perivascular neurons instruct 3D vascular lattice formation via neurovascular contact. Cell

中枢神经系统的脉管系统是由通过穿透血管互连的层状血管床组成的 3D 网格。控制层状血管床 3D 晶格网络形成的机制仍然很大程度上未知。
结合小鼠视网膜中的病毒标记、基因标记和单细胞分析，我们发现了血管周围神经元亚群，注释为 Fam19a4/Nts 阳性视网膜神经节细胞（Fam19a4/Nts-RGC），直接与血管系统接触。
Fam19a4/Nts-RGC 的发育消融导致神经节细胞层 (GCL) 附近的穿透血管生长紊乱，从而导致 3D 血管晶格紊乱。我们在 Fam19a4/Nts-RGC 中鉴定出丰富的 PIEZO2 表达。所有视网膜神经元或 Fam19a4/Nts-RGC 的 Piezo2 损失消除了直接的神经血管接触，并复制了 Fam19a4/Nts-RGC 消融缺陷。有缺陷的血管结构导致毛细血管灌注减少并使视网膜对缺血性损伤敏感。
此外，我们发现了小脑血管模式的 Piezo2 依赖性血管周围颗粒细胞亚群，表明大脑中神经元 Piezo2 依赖性 3D 血管模式。

延髓头端腹内侧的脊髓投射神经元共同调节运动和交感神经张力

Spinal projecting neurons in rostral ventromedial medulla co-regulate motor and sympathetic tone. Cell

美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院神经病学和眼科系

许多行为需要躯体和自主功能的协调行动。然而，潜在的机制仍然难以捉摸。
通过光刺激麻醉小鼠中不同群体的下降脊髓投射神经元（SPN），我们发现刺激头端腹内侧延髓（rVMM）中的兴奋性 SPN 会导致躯体运动和交感神经活动同时增加。相反，rVMM 抑制性 SPN 的光刺激会降低这两种活性。
从解剖学上讲，这些 SPN 既支配交感神经节前神经元，又支配脊髓中的运动相关区域。纤维光度测量记录表明，rVMM SPN 的活动与不同唤醒状态下不同水平的肌肉和交感神经张力相关。抑制 rVMM 兴奋性 SPN 会降低基底肌和交感神经张力，损害运动启动和高速性能。相比之下，沉默抑制群体可以消除快速眼动（REM）睡眠期间的肌肉无力和交感神经活动减退。
总之，这些结果将 rVMM SPN 确定为控制躯体运动和交感系统音调的下行脊髓投射通路。

DdmDE 细菌防御系统的质粒靶向和破坏

Plasmid targeting and destruction by the DdmDE bacterial defence system. Nature

虽然真核 Argonaute 通过核酸切割在转录后基因调控中发挥着关键作用，但一些短的原核 Argonaute 变体 (pAgos) 依赖辅助核酸酶因子来有效降解外源 DNA。
在此，我们阐明了 DNA 防御模块 DdmDE 系统的激活途径，该系统可快速消除霍乱弧菌第七大流行菌株 (7PET) 中的小型多拷贝质粒 (2)。
通过结合冷冻电镜、生物化学和体内质粒清除测定，我们证明 DdmE 是一种催化失活、DNA 引导、DNA 靶向的 pAgo，具有独特的插入结构域。我们观察到，在加载单链 DNA 靶标后，DdmD 从自抑制二聚体蛋白转变为单体。此外，DdmDE-引导-目标切换复合物的完整结构提供了 DNA 识别如何触发持续性质粒破坏的全面视图。
我们的工作为 pAgo 如何利用辅助因子实现质粒清除奠定了机制基础，并为细菌中的抗质粒免疫提供了见解。

在工程酵母中完成 QS-21 的生物合成

Complete biosynthesis of QS-21 in engineered yeast. Nature

加州大学伯克利分校定量生物科学研究所 (QB3)

QS-21 是一种有效的疫苗佐剂，并且仍然是唯一已获得临床批准用于人类的皂苷佐剂。然而，由于QS-21结构复杂，其可用性受到限制。如今，供应依赖于从智利肥皂树中费力提取或低产的全化学合成。
在这里，我们展示了工程酵母菌株中 QS-21 及其前体以及结构衍生物的完整生物合成。酵母中成功的生物合成需要微调宿主的天然途径通量，以及 38 种异源酶的功能性和平衡表达。所需的生物合成途径跨越来自六种生物体的七个酶家族——萜烯合酶、P450、核苷酸糖合酶、糖基转移酶、辅酶A连接酶、酰基转移酶和聚酮化合物合酶，并在酵母中模拟植物从内质网膜的亚细胞区室化到细胞质。最后，通过利用某些途径酶的混杂性，我们使用该生物合成平台生产了 QS-21 的结构类似物。
这种微生物生产方案将允许未来建立结构-活性关系，从而能够合理设计有效的疫苗佐剂。

睡眠期间海马表征的重新调整

Retuning of hippocampal representations during sleep. Nature

挺特别的研究结果

构成空间记忆基础的海马表征在形成后会不断完善。在这里，为了在离线状态下动态跟踪神经元的空间调谐，我们使用了一种新的贝叶斯学习方法，该方法基于自由移动大鼠的整体记录中尖峰触发的平均解码位置。
通过测量这些调谐，我们发现海马尖波波纹内的空间表征在睡眠期间稳定数小时，并且与迷宫探索期间最初观察到的位置场强烈一致。这些表征是通过多种因素来解释的，其中包括迷宫暴露前的预先配置的结构以及迷宫中 θ 振荡和清醒的尖波波纹期间出现的表征，揭示了这些事件在形成集合中的贡献。
引人注目的是，睡眠期间的波纹表征预测了神经元在重新暴露于迷宫时的未来位置场，即使这些场偏离了之前的位置偏好。相比之下，我们在睡眠期间和迷宫暴露前的休息期间以及睡眠后期观察到与迷宫位置场对齐不良的调整。
总之，新的解码方法使我们能够推断和表征离线期间位置场的稳定性和重新调整，揭示了新探索后表征的快速出现以及睡眠在海马体表征动态中的作用。

通过计算恢复针对 Omicron 的临床抗体的效力

Computationally restoring the potency of a clinical antibody against Omicron. Nature

COVID-19 大流行凸显了基于单克隆抗体的预防和治疗药物的前景，并揭示了病毒逃逸如何迅速限制有效的选择。当 2021 年 SARS-CoV-2 Omicron 变种出现时，许多抗体药物产品失去了效力，包括 Evusheld 及其成分 cilgavimab。 Cilgavimab 与其前身 COV2-2130 一样，是一种 3 类抗体，与其他抗体组合兼容，并且很难用现有方法替代。快速修改此类高价值抗体以恢复针对新出现变异的功效是一种引人注目的缓解策略。
我们试图重新设计和更新 COV2-2130 针对 Omicron BA.1 和 BA.1.1 菌株的功效，同时保持针对主要 Delta 变种的功效。
在这里，我们展示了我们经过计算重新设计的抗体 2130-1-0114-112 实现了这一目标，同时增加了针对 Delta 和后续相关变体的中和效力，并提供了针对测试菌株的体内保护：WA1/2020、BA.1.1和BA.5。对数以万计的假病毒变体的深度突变扫描表明，2130-1-0114-112 在不增加逃逸倾向的情况下提高了广泛的效力。
我们的结果表明，计算方法可以优化抗体以靶向多种逃逸变体，同时丰富效力。我们的计算方法不需要实验迭代或预先存在的绑定数据，从而实现快速响应策略来解决逃逸变体或减少逃逸漏洞。

发现脂蛋白（a）形成的有效小分子抑制剂

Discovery of potent small-molecule inhibitors of lipoprotein(a) formation. Nature

脂蛋白(a) (Lp(a)) 是一种独立的因果心血管危险因素，是一种脂蛋白颗粒，由低密度脂蛋白(LDL) 颗粒和载脂蛋白(a) (apo(a)) 相互作用形成。 Apo(a) 首先通过 Kringle IV (K_IV) 7 和 8 结构域与 LDL 上载脂蛋白 B-100 (apoB-100) 的赖氨酸残基结合，然后在 apo(a) 和 apoB-100 之间形成二硫键以形成 Lp (a)。
在这里，我们证明 Lp(a) 形成的第一步可以通过与 apo(a) K_IV7-8 的小分子相互作用来抑制。我们鉴定了与 apo(a) K_IV7-8 结合的化合物，并通过化学优化和多价的进一步应用，我们创造了具有亚纳摩尔效力的化合物，可抑制 Lp(a) 的形成。口服剂量的原型化合物和强效多价干扰剂 LY3473329（muvalaplin）可降低转基因小鼠和食蟹猴中的 Lp(a) 水平。
尽管多价分子与大鼠纤溶酶原的 Kringle 结构域结合并降低纤溶酶活性，但纤溶酶原序列的物种选择性差异表明，抑制剂分子会降低人类中 Lp(a) 的水平，但不会降低纤溶酶原的水平。
这些数据支持 LY3473329 的临床开发（已进入 2 期研究）作为一种有效且特异性的口服药物，用于降低 Lp(a) 水平。

鼻化学感觉依赖的体感发育关键窗口

A nasal chemosensation–dependent critical window for somatosensory development. Science

鼻化学感觉被认为是进化上最古老的哺乳动物感觉，与躯体感觉一起，在听觉和视觉通路开始参与大脑之前对于新生儿的健康至关重要。
利用小鼠的解剖学和功能方法，我们发现气味驱动的活动在出生后第一周传播到皮层的大部分，并增强了初级胡须体感皮层（wS1）的胡须诱发激活。这种效应在成年动物中消失，与嗅觉皮层到 wS1 兴奋性连接的丧失一致。
通过对新生儿进行嗅觉剥夺，然后对成年动物进行电生理学和行为学研究，我们确定了 wS1 感觉驱动动力学和躯体感觉发展所必需的鼻化学感觉信息的关键瞬时调节。
我们的工作揭示了鼻化学感觉依赖性体感功能成熟的跨模式关键窗口。

神经模拟触觉系统中基于尖峰计时的编码可实现动态物体分类

Spike timing–based coding in neuromimetic tactile system enables dynamic object classification. Science

瑞典乌普萨拉大学电气工程系固体电子学部

触觉信息的快速处理对于人类触觉探索和灵巧的物体操作至关重要。传统的电子皮肤在与物体交互时生成触觉信号帧。不幸的是，它们通常不适合时间信息的有效编码和快速特征提取。
在这项工作中，我们报告了一种神经形态触觉系统，该系统使用尖峰计时，尤其是第一个尖峰计时，来编码有关触摸和抓握的动态触觉信息。这种策略使系统能够以与生物神经系统相当的毫秒时间分辨率无缝编码高度动态的信息，从而动态提取触觉特征。
在与物体交互时，系统会在触摸和抓握的初始阶段快速对它们进行分类，从而为神经机器人和神经假肢所需的快速触觉反馈铺平道路。

0.05 特斯拉全身磁共振成像

Whole-body magnetic resonance imaging at 0.05 Tesla. Science

香港大学生物医学成像与信号处理实验室

很接地气的技术型研究

磁共振成像 (MRI) 以其非电离、无创、多重对比和定量功能彻底改变了医疗保健。它还为未来人工智能驱动的医疗诊断提供了一个有前景的平台。然而，经过五年的发展，由于标准超导 MRI 扫描仪所需的高成本和专门设置，MRI 的可及性（尤其是在低收入和中等收入国家）仍然很低且极不平衡。这些扫描仪主要出现在专门的放射科和大型成像中心，限制了它们在其他医疗环境中的可用性。对射频 (RF) 屏蔽室和高功耗的需求进一步增加了硬件成本，并损害了移动性和患者友好性。
我们开发了一种高度简化的全身超低场 (ULF) MRI 扫描仪，可在标准墙壁电源插座上运行，无需射频或磁屏蔽笼。该扫描仪采用紧凑型 0.05 Tesla 永磁体，并结合主动传感和深度学习来处理电磁干扰 (EMI) 信号。我们在扫描仪周围部署了 EMI 传感线圈，并实施了深度学习方法，从采集的数据中直接预测无 EMI 的核磁共振信号。为了提高图像质量并减少扫描时间，我们还开发了一种数据驱动的深度学习图像形成方法，该方法集成了图像重建和三维（3D）多尺度超分辨率，并利用了大范围内的均匀人体解剖结构和图像对比度。
我们实施了 0.05 特斯拉常用的临床方案，包括 T1 加权、T2 加权和扩散加权成像，并针对不同的解剖结构优化了它们的对比度。每个协议的扫描时间被设计为 8 分钟或更短，图像分辨率约为 2×2×8 mm3。扫描时扫描仪功耗低于1800W，闲置时功耗约为300W。我们对健康志愿者进行了成像，捕捉大脑、脊柱、腹部、肺部、肌肉骨骼和心脏图像。深度学习信号预测有效消除EMI信号，实现无屏蔽清晰成像。脑部图像显示了各种脑组织，而脊柱图像则显示了椎间盘、脊髓和脑脊液。腹部图像显示了肝脏、肾脏和脾脏等主要结构。肺部图像显示肺血管和实质。膝盖图像识别了膝盖结构，例如软骨和半月板。心脏电影图像显示左心室收缩，颈部血管造影显示颈动脉。此外，深度学习成像极大地提高了各种解剖结构的0.05特斯拉图像质量，包括大脑、脊柱、腹部和膝盖；它还有效地抑制了噪声和伪影，并提高了图像空间分辨率。
为了解决 MRI 可访问性挑战，我们开发了一种低功耗、简化的全身 0.05 Tesla MRI 扫描仪，无需射频或磁屏蔽即可运行，并且可以低成本制造、维护和操作。我们通过实验证明了该扫描仪的通用性，即使在存在强 EMI 信号的情况下，也能以可接受的扫描时间对各种人体解剖结构进行全身成像。此外，我们还展示了深度学习图像形成的潜力，通过利用计算和广泛的高场 MRI 数据，将图像质量大幅提高 0.05 Tesla。这些进步为价格实惠、以患者为中心和深度学习驱动的 ULF MRI 扫描仪铺平了道路，解决了全球不同医疗保健环境中未满足的临床需求。

以纳米级分辨率重建的人类大脑皮层 petavoxel 片段

A petavoxel fragment of human cerebral cortex reconstructed at nanoscale resolution. Science

哈佛大学脑科学中心分子和细胞生物学系

尽管人类大多数重要器官所执行的功能与其他动物相比并没有太大差异，但人脑所执行的功能显然将我们与地球上的其他生命区分开来。然而，关于人类大脑功能的突触回路的详细知识仍然缺乏。连接组学成像方法现在可用于渲染足够大的体积和足够高的分辨率的神经回路，以研究单个神经元及其突触连接水平的连接性，但在包含数千个神经元的规模上。生成这样的数据集是该项目的目标。
获得人类神经回路的一个关键障碍是获得高质量的人脑组织。器官活检为许多人体器官系统提供了有价值的信息，但除了检查或切除肿瘤肿块外，很少在大脑中进行活检，因此大多数活检对于正常人类大脑结构的研究都是有问题的。一种尝试是使用由人类细胞制成的大脑类器官，但目前它们并不接近大脑组织的结构（例如，不存在皮质层）。一种直接的方法是绘制人类样本的细胞和回路图谱，这些样本是通过神经外科干预获得的，用于治疗神经系统疾病，在这些神经系统疾病中，皮层碎片因阻碍进入病理部位而被丢弃。我们假设，神经外科手术的副产品人类脑组织可以用来研究正常的——最终是紊乱的——人类神经回路。
在这里，我们描述了这样一个人类颞叶皮层的样本，体积为 1 mm3，延伸到所有皮质层。该样本是在手术过程中获得的，目的是从一名癫痫患者身上获取潜在的海马病变。我们通过高通量串行切片电子显微镜对该样本进行成像，生成千万亿级数据集，并使用新工具和计算密集型方法进行分析。
我们重建了数千个神经元、超过一亿个突触连接以及构成人脑物质的所有其他组织元素，包括神经胶质细胞、血管系统和髓磷脂。由于数据集很大且审查不彻底，我们在在线资源 (https://h01-release.storage.googleapis.com/landing.html) 中共享所有数据，并提供分析和校对工具。
我们在深层中发现了一类以前未被识别的定向神经元，并且在整个样本的神经元之间发现了非常强大且罕见的多突触连接。
这项工作提供了人类连接组学方法可视化并最终深入了解正常和紊乱的人类大脑功能的物理基础的可行性的证据。希望通过提供对所有数据和相关工具的免费访问来帮助这一努力。

靶向白血病对非典型 PI3Kγ 信号传导的依赖性

Targetable leukaemia dependency on noncanonical PI3Kγ signalling. Nature

磷酸肌醇-3-激酶-γ (PI3Kγ) 是实体瘤中肿瘤相关巨噬细胞复极化和促进抗肿瘤免疫反应的靶标。然而，PI3Kγ 的癌细胞内在作用尚不清楚。
在这里，通过将无偏见的全基因组 CRISPR 干扰筛选与急性白血病的功能分析相结合，我们定义了包括骨髓、淋巴和树突谱系在内的高风险亚群中对 PI3Kγ 复合物的选择性依赖性。这种依赖性的特点是先天炎症信号传导和磷酸肌醇 3 激酶调节亚基 5 (PIK3R5) 的激活，PIK3R5 编码 PI3Kγ5 的调节亚基并稳定活性酶复合物。
我们将 p21 (RAC1) 激活激酶 1 (PAK1) 确定为 PI3Kγ 的非典型底物，介导这种细胞内在依赖性，并发现通过 PI3Kγ 抑制使 PAK1 去磷酸化会损害线粒体氧化磷酸化。使用选择性 PI3Kγ 抑制剂 eganelisib 治疗 PIK3R5 激活的白血病有效。此外，与单独使用任一药物相比，eganelisib 和阿糖胞苷的组合可以延长生存期，即使在基线 PIK3R5 表达较低的患者来源的白血病异种移植物中也是如此，因为阿糖胞苷治疗后残留的白血病细胞具有升高的 G 蛋白偶联嘌呤能受体活性和 PAK1 磷酸化。
总之，我们的研究揭示了对 PI3Kγ-PAK1 信号传导的可靶向依赖性，适合急性白血病患者的近期评估。

配体交叉喂养解决细菌维生素 B12 营养缺陷症

Ligand cross-feeding resolves bacterial vitamin B12 auxotrophies. Nature

德国卡尔·冯·奥西茨基大学海洋环境化学与生物学研究所

基于营养素亚单元的共生组织听上去很神奇

钴胺素（维生素 B12，本文称为 B12）是大多数海洋原核生物和真核生物的必需辅助因子。由有限数量的原核生物合成，其稀缺性影响微生物相互作用和群落动态。
在这里，我们展示了两种细菌 B12 营养缺陷型细菌可以挽救不同的 B12 结构单元并合作合成 B12。科尔维利亚 sp.合成并释放活化的下部配体 α-ribodium，另一种 B12 营养缺陷型玫瑰花属 (Roseovarius sp.) 使用该配体产生咕啉环并合成 B12。 Roseovarius sp. 释放 B12 仅在与 Colwellia sp. 共培养时发生。并且仅与 Roseovarius sp 中编码的原噬菌体的诱导同时发生Colwellia sp. 的后续生长。
在这些条件下，可能是由于 Roseovarius sp 的裂解细胞提供了 B12。需要进一步的证据来支持原噬菌体诱导在 B12 释放中的致病作用。这些配体交叉进食和联合 B12 生物合成的复杂微生物相互作用似乎在海洋中上层生态系统中广泛存在。在热带大西洋西部和北部，预计能够回收 Cobinamide 并仅合成活化的较低配体的细菌数量超过 B12 生产者。
这些发现为我们了解海洋以及其他生态系统中营养缺陷型微生物的 B12 供应增添了新的参与者。

围绕核斑点的基因组组织驱动 mRNA 剪接效率

Genome organization around nuclear speckles drives mRNA splicing efficiency. Nature

细胞核是高度组织化的，因此参与不同类别 RNA 的转录和加工的因子被限制在特定的核体内。一个例子是核斑点，它是由高浓度的蛋白质和前 mRNA 剪接的非编码 RNA 调节因子定义的。斑点在 mRNA 剪接过程中可能发挥什么功能作用（如果有的话）尚不清楚。
在这里，我们发现，与远离核斑点的基因相比，位于核斑点附近的基因表现出更高的剪接体浓度、与其前体mRNA的剪接体结合增加以及更高的共转录剪接水平。核斑点周围的基因组织在细胞类型之间是动态的，斑点接近度的变化导致剪接效率的差异。最后，将前 mRNA 定向募集至核斑点足以提高 mRNA 剪接水平。
总之，我们的结果将长期观察到的核斑点与 mRNA 剪接的生物化学结合起来，并证明了基因组 DNA 的动态三维空间组织在驱动剪接体浓度和控制 mRNA 剪接效率方面的关键作用。

人酪氨酸激酶组的内在底物特异性

The intrinsic substrate specificity of the human tyrosine kinome

蛋白质的酪氨酸 (Tyr) 残基磷酸化在后生动物中进化为协调组织生长的机制。多细胞真核生物通常具有 50 多种不同的蛋白质 Tyr 激酶，可催化整个蛋白质组中数千个 Tyr 残基的磷酸化。给定的 Tyr 激酶如何在独特的 Tyr 位点磷酸化特定的蛋白质子集，目前尚不完全清楚 。
在这里，我们使用组合肽阵列来分析所有人类酪氨酸激酶的底物序列特异性。在全局范围内，Tyr 激酶在磷酸化位点周围的残基最佳模式方面表现出相当大的多样性，通过底物基序偏好揭示了人类 Tyr 激酶组的功能组织。利用该信息，可以鉴定与磷酸化任何 Tyr 位点最相容的 Tyr 激酶。使用该激酶特异性概要对质谱磷酸化蛋白质组数据集进行分析，可准确识别在生长因子刺激、抗癌药物治疗或致癌变异表达后细胞中失调的特定 Tyr 激酶。此外，通过比较 Tyr 激酶和 SH2 磷酸酪氨酸 (pTyr) 结合域的序列特异性，可以自然地得出已知 Tyr 信号网络的拓扑结构。
最后，我们表明，从线虫到人类，Tyr 激酶的内在底物特异性基本保持不变，这表明 Tyr 激酶与其蛋白质底物序列之间的保真度在数亿年的进化中一直保持着。

将基因型映射到单细胞中的染色质可及性图谱

Mapping genotypes to chromatin accessibility profiles in single cells. Nature

纽约基因组中心

在体细胞组织分化中，染色质可及性的变化控制着细胞命运的启动和前体承诺。因此，体细胞突变可能会改变染色质可及性模式，因为它们破坏分化拓扑，导致异常的克隆生长。然而，由于突变型和野生型细胞的混合，确定体细胞突变对人类样本表观基因组的影响具有挑战性。
在这里，为了描绘体细胞突变如何破坏人类克隆产物的表观遗传景观，我们开发了具有单细胞染色质可及性（GoT-ChA）的目标位点的基因分型。该高通量平台在单次检测中以单细胞分辨率将基因型与数千个细胞的染色质可及性联系起来。
我们将 GoT–ChA 应用于来自具有 JAK2V617F 突变造血功能的骨髓增殖性肿瘤患者的 CD34+ 细胞。野生型和 JAK2V617F 突变祖细胞之间的差异可及性分析揭示了突变造血前体细胞内细胞固有和细胞状态特异性的变化，包括造血干细胞中细胞固有的促炎症特征，以及造血干细胞中独特的促纤维化炎症染色质景观。
线粒体基因组分析和细胞表面蛋白表达测量的整合允许通过插补将基因分型扩展到 DOGMA-seq，从而实现基因型、染色质可及性、RNA 表达和细胞表面蛋白表达的单细胞捕获。
总的来说，我们发现 JAK2V617F 突变导致以细胞内在和细胞类型特异性的方式进行表观遗传重连，影响炎症状态和分化轨迹。我们预计 GoT-ChA 将有助于未来对恶性和非恶性环境中克隆群体的体细胞突变和表观遗传改变之间的关键联系进行广泛的研究。

核糖体激活血管生成素的结构机制

Structural mechanism of angiogenin activation by the ribosome. Nature

血管生成素是一种 RNase A 家族蛋白，可促进血管生成，并与癌症、神经退行性疾病和表观遗传有关。在细胞应激过程中激活后，血管生成素会在反密码子环处切割 tRNA，导致翻译抑制。然而，分离的血管生成素的催化活性非常低，并且酶激活和 tRNA 特异性的机制仍然是一个谜。
在这里，我们使用生化测定和低温电子显微镜揭示了这些机制。我们的工作表明，胞质核糖体是长期以来寻找的血管生成素激活剂。 2.8 Å 分辨率冷冻电镜结构的特点是血管生成素结合在 80S 核糖体的 A 位点上。血管生成素的 C 末端尾部通过与核糖体的相互作用进行重排，从而激活 RNase 催化中心，使该酶的 tRNA 切割效率提高几个数量级。其他 80S·血管生成素结构捕获了 tRNA 底物如何被核糖体引导到血管生成素的活性位点，证明核糖体充当特异性因子。
因此，我们的研究结果表明，血管生成素被具有空缺 A 位点的核糖体激活，其丰度在细胞应激期间增加。这些结果可能有助于开发治疗癌症和神经退行性疾病的疗法。

使用 AlphaFold 3 准确预测生物分子相互作用的结构

Accurate structure prediction of biomolecular interactions with AlphaFold 3. Nature

一个类似 RoseTTAFold All-Atom 的工作

AlphaFold 2 的推出引发了蛋白质结构建模及其相互作用的一场革命，从而在蛋白质建模和设计中实现了广泛的应用。
在本文中，我们描述了具有大幅更新的基于扩散的架构的 AlphaFold 3 模型，该模型能够对包括蛋白质、核酸、小分子、离子和修饰残基在内的复合物进行联合结构预测。
新的 AlphaFold 模型比许多以前的专用工具显着提高了准确性：蛋白质-配体相互作用的准确性比最先进的对接工具高得多，蛋白质-核酸相互作用的准确性比核酸特异性预测器高得多，并且显着更高抗体-抗原预测精度高于 AlphaFold-Multimer v2.3。
这些结果共同表明，在单个统一的深度学习框架内可以实现跨生物分子空间的高精度建模。

肿瘤免疫类

使用临床指导培养方法从造血干细胞和祖细胞生成同种异体 CAR-NKT 细胞

Generation of allogeneic CAR-NKT cells from hematopoietic stem and progenitor cells using a clinically guided culture method. Nat Biotechnol

加州大学洛杉矶分校微生物学、免疫学和分子遗传学系

使用自体嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞进行癌症免疫治疗面临着制造和患者选择方面的挑战，而这些挑战可以通过使用“现成”产品来避免，例如同种异体 CAR 自然杀伤 T (AlloCAR-NKT) 细胞。此前，我们报道了一种将人类造血干细胞和祖细胞分化为AlloCAR-NKT细胞的系统，但由于三维培养和异种饲养细胞的使用阻碍了其临床应用。
在这里，我们描述了一种临床指导方法，以高产量和纯度分化和扩增 IL-15 增强的 AlloCAR-NKT 细胞。我们生成了针对七种癌症的 AlloCAR-NKT 细胞，并在多发性骨髓瘤模型中证明了其抗肿瘤功效、扩展和持久性。这些细胞还选择性地耗尽肿瘤微环境中的免疫抑制细胞，并通过 CAR、TCR 和 NK 受体的三重靶向来拮抗肿瘤免疫逃避。它们表现出与表观遗传和信号调节相关的稳定的低免疫原性表型，并且不会诱导可检测到的移植物抗宿主疾病或细胞因子释放综合征。
AlloCAR-NKT 细胞的这些特性支持了其临床转化的潜力。

激活先天免疫反应使 hPSC 衍生的 CAR 巨噬细胞重新极化，以提高抗肿瘤活性

Activating innate immune responses repolarizes hPSC-derived CAR macrophages to improve anti-tumor activity. Cell Stme cell

从人多能干细胞（hPSC）生成嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-Ms）为癌症免疫治疗提供了新的前景，但目前面临着分化效率低和功能有限的挑战。
在这里，我们开发了一种高效的单层系统，可以在 3 周内从单个 hPSC 产生约 6,000 个巨噬细胞。基于CAR结构筛选，我们生成了具有稳定CAR表达和有效体外杀肿瘤活性的hPSC-CAR-Ms。为了克服 hPSC-CAR-Ms 体内抗肿瘤活性的丧失，我们使用干扰素-γ和单磷酰脂质 A 来激活先天免疫反应，使 hPSC-CAR-Ms 重新极化为抗肿瘤巨噬细胞。此外，通过hPSC-CAR-Ms联合激活T细胞，我们证明激活协同先天适应性免疫反应可以进一步增强hPSC-CAR-Ms在体内的抗肿瘤作用。
总的来说，我们的研究提供了可行的方法，可显着改善 hPSC-CAR-M 的生产和功能，以支持其转化为临床应用。

(～￣▽￣)～使用组合算法识别临床相关 T 细胞受体以进行个性化 T 细胞治疗

Identification of clinically relevant T cell receptors for personalized T cell therapy using combinatorial algorithms. Nat Biotechnol. full pdf

了解一下模型的训练方法

开发个性化癌细胞免疫疗法的一个核心挑战是肿瘤反应性 T 细胞受体 (TCR) 的识别。
通过利用肿瘤反应性 T 细胞相对于旁观者细胞的独特转录组学特征，我们构建并基准化了 TRTpred，这是一种肿瘤反应性 TCR 的计算机模拟预测因子，与抗原无关。
我们将 TRTpred 与亲和力预测器相结合，得出用于个性化 T 细胞治疗的临床相关 TCR 的组合算法，并在患者来源的异种移植物中对其进行基准测试。

临床类

非小细胞肺癌治疗前情绪困扰与免疫检查点抑制剂反应之间的关联

Association between pretreatment emotional distress and immune checkpoint inhibitor response in non-small-cell lung cancer. Nat Med

情绪困扰（ED）通常以抑郁和/或焦虑症状为特征，在癌症患者中普遍存在。临床前研究表明 ED 会损害抗肿瘤免疫反应，但很少有临床研究探讨其与免疫检查点抑制剂 (ICIs) 反应的关系。
在此，我们报告前瞻性观察性 STRESS-LUNG 研究第 1 组的结果，该研究调查了晚期非小细胞肺癌患者 ED 与 ICI 一线治疗临床疗效之间的关联。 ED 通过患者健康问卷 9 和广泛性焦虑症 7 项量表进行评估。该研究纳入了 227 名患者，其中 111 名（48.9%）患有 ED，在基线时出现抑郁（患者健康问卷 9 评分≥5）和/或焦虑（广泛性焦虑症 7 项评分≥5）症状。在主要终点分析中，与没有 ED 的患者相比，基线 ED 患者的中位无进展生存期显着缩短（7.9 个月与 15.5 个月，风险比 1.73，95% 置信区间 1.23 至 2.43，P = 0.002）。在次要终点分析中，ED 与较低的客观缓解率相关（46.8% 对比 62.1%，比值比 0.54，P = 0.022），2 年总生存率降低 46.5% 对比 64.9%（死亡风险比 1.82， 95% 置信区间 1.12 至 2.97，P = 0.016) 并损害生活质量。探索性分析表明，ED 组的血液皮质醇水平升高，这与不良的生存结果相关。
这项研究表明，ED 与接受 ICI 治疗的晚期非小细胞肺癌患者较差的临床结果之间存在关联，强调了解决 ED 在癌症治疗中的潜在意义。 ClinicalTrials.gov 注册：NCT05477979。

曲妥珠单抗 deruxtecan 治疗 HER2 阳性晚期胃癌：随机 2 期 DESTINY-Gastric01 试验的探索性生物标志物分析

Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive advanced gastric cancer: exploratory biomarker analysis of the randomized, phase 2 DESTINY-Gastric01 trial. Nat Med

在 DESTINY-Gastric01 试验中，曲妥珠单抗 deruxtecan (T-DXd) 在人表皮生长因子受体 2 阳性 (HER2+) 胃癌患者中显示出统计学上显着的临床改善。 DESTINY-Gastric01 的探索性结果表明对低 HER2 胃癌患者具有潜在益处。 HER2 表达或基因改变的空间和时间异质性是胃癌肿瘤的固有特征，这对识别可能对 T-DXd 产生反应的患者提出了挑战。与治疗反应相关的特定生物标志物尚未得到广泛探索。进行探索性分析以评估循环肿瘤 DNA 和组织样本中 HER2 相关生物标志物的基线，并研究 T-DXd 耐药机制。
在 HER2+ 胃癌患者的主要队列中，基线 HER2 相关生物标志物与客观缓解率 (ORR) 相关。主要队列的 HER2 阳性率和 HER2 (ERBB2) 血浆基因扩增之间的一致性为 64%。循环肿瘤 DNA 中的其他关键驱动基因扩增，特别是 MET、EGFR 和 FGFR2，与较低的 ORR 相关。在 12 名 HER2 功能获得性突变患者中，ORR 为 58.3%（12 名患者中的 7 名）。无论免疫组织化学样本采集的时间如何，ORR 都是一致的。
需要在更大规模的研究中进行进一步的调查。

Senaparib 作为晚期卵巢癌一线维持治疗：一项随机 3 期试验

Senaparib as first-line maintenance therapy in advanced ovarian cancer: a randomized phase 3 trial. Nat Med

聚（腺苷二磷酸核糖）聚合酶（PARP）抑制剂作为一线化疗后的维持治疗可改善晚期卵巢癌女性的无进展生存期；然而，并非所有 PARP 抑制剂都能为未选择生物标志物的人群带来益处。
Senaparib 是一种 PARP 抑制剂，在 1 期研究中显示出对实体瘤（包括卵巢癌）患者具有抗肿瘤活性。多中心、双盲、3 期试验 FLAMES 对 404 名晚期卵巢癌（国际妇产科联合会 III-IV 期）女性进行随机 (2:1) 分组，这些女性对一线铂类化疗对 senaparib 100 mg 有反应（ n = 271) 或安慰剂 (n = 133) 每天口服一次，持续长达 2 年。主要终点是通过盲法独立中央审查评估的无进展生存期。
在预先指定的中期分析中，塞纳帕尼组未达到中位无进展生存期，安慰剂组为 13.6 个月（风险比 0.43，95% 置信区间 0.32-0.58；P < 0.0001）。在 BRCA1 和 BRCA2 突变或同源重组状态定义的亚组中，senaparib 相对于安慰剂的益处是一致的。分别有 179 名 (66%) 和 27 名 (20%) 患者发生了 3 级以上的治疗相关不良事件。
与安慰剂相比，Senaparib 显着改善了晚期卵巢癌患者对一线铂类化疗有反应后的无进展生存期，无论 BRCA1 和 BRCA2 突变状态如何，并且在同源重组亚组之间观察到一致的益处，并且耐受性良好。这些结果支持塞纳帕尼作为对一线化疗有反应的晚期卵巢癌患者的维持治疗。 ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04169997。

(～￣▽￣)～采用粪便血红蛋白浓度引导的交叉筛查间隔进行精准结直肠癌粪便免疫测试筛查

Precision Colorectal Cancer Fecal Immunological Test Screening With Fecal-Hemoglobin-Concentration-Guided Interscreening Intervals. JAMA Oncol

了解一下如何通过f-Hb指导筛查间隔

考虑到之前证明的粪便血红蛋白 (f-Hb) 浓度与结直肠肿瘤之间的梯度关系，使用 f-Hb 引导的筛查间隔在基于人群的粪便免疫学检测 (FIT) 中越来越受到关注，但很少用于讨论如何实施这种精准策略以及是否可以节省FIT和结肠镜检查的使用。目的：证明采用 f-Hb 指导的筛查间隔进行个性化结直肠癌 (CRC) 筛查的适用性，以减少 FIT 和结肠镜检查的数量，其效果与普遍两年一次筛查具有同等功效。
设该队列经过一段时间的随访直至 2019 年，以确定结直肠肿瘤和死亡原因。进一步设计了一项比较研究，以比较个性化 f-Hb 指导组和通用两年一次筛查组之间 FIT 和结肠镜检查的使用情况，因为在减少 CRC 相关结果方面具有相同的功效。主要结果和测量：考虑到每两年一次的通用筛查具有同等功效，通过使用泊松回归模型确定了一系列 f-Hb 指导间隔。将 FIT 和结肠镜检查在实用 f-Hb 指导间隔组中的使用情况与通用两年一次筛查组进行了比较。数据分析于2022年9月至2023年10月进行。
使用参加台湾每两年一次的全国 FIT 筛查计划的 3 500 250 名参与者（平均 [SD] 年龄，57.8 [6.0] 岁）的数据，基线 f-Hb 的增量增加与结直肠肿瘤和 CRC 死亡率相关。观察到的。具有不同 f-Hb 水平的参与者被分为不同的风险类别。建议根据不同的 f-Hb 水平选择不同的筛查间隔。使用建议的 f-Hb 指导筛查间隔，发现与普遍的每两年一次筛查相比，个性化方法可将 FIT 测试和结肠镜检查的数量分别减少 49% 和 28%。
f-Hb 与结直肠肿瘤和 CRC 死亡率之间的梯度关系可用于制定个性化 FIT 筛查，并采用 f-Hb 指导的筛查间隔。这种精确的筛查间隔导致 FIT 测试和结肠镜检查的使用减少，同时又不影响每两年一次的全民筛查的有效性。

纳武单抗 + 伊匹单抗作为转移性尿路上皮癌的免疫治疗增强剂：一项非随机临床试验

Nivolumab + Ipilimumab as Immunotherapeutic Boost in Metastatic Urothelial Carcinoma: A Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Oncol

纳武单抗是一种已批准用于铂类化疗后转移性尿路上皮癌 (mUC) 的治疗方法，研究表明添加高剂量伊匹单抗可改善预后。评估使用纳武单抗 + 伊匹单抗（anti-CTLA-4）作为 mUC 免疫治疗增强剂的定制方法的有效性和安全性。
设计、环境和参与者：在这项 2 期非随机试验中，mUC 患者分为 2 个队列。队列 1 接受一线或二线/三线纳武单抗联合递增剂量的伊匹单抗，队列 2 接受二线/三线纳武单抗联合高剂量伊匹单抗。 2017 年 8 月 8 日至 2021 年 2 月 18 日期间，招募遍及德国和奥地利的 26 个地点。所有患者的卡诺夫斯基表现评分均达到 70% 或更高，并且根据实体瘤疗效评估标准 1.1 版可测量疾病。干预措施：所有患者均开始 4 剂 240 mg 纳武单抗（每 2 周 1 次）。第 8 周无反应者接受纳武单抗 + 伊匹单抗（每 3 周 1 次）。第 1 组接受 2 剂 3 mg/kg 纳武单抗 + 1 mg/kg 伊匹单抗，如果没有反应，则接受 2 剂 1 mg/kg 纳武单抗 + 3 mg/kg 伊匹单抗。出于安全考虑，队列 1 的治疗被停止，队列 2 的一线治疗也没有进行。第 2 组接受 2 至 4 剂 1 mg/kg nivolumab + 3 mg/kg ipilimumab。有反应者继续接受纳武单抗维持治疗，但可以接受纳武单抗 + 伊匹单抗治疗以应对后续进展。主要结局和措施：主要终点是客观缓解率。
该研究包括 169 名患者（118 [69.8%] 男性；中位年龄 [范围] 68 [37-84] 岁）：队列 1 中 86 名患者（42 名一线患者；44 名二线/三线患者）和 83 名患者队列 2 中。中位 (IQR) 随访时间分别为 10.4 (4.2-23.5) 个月（一线队列 1）、7.5 (3.1-23.8) 个月（二线/三线队列 1）和 6.2（一线队列 1）。 3.2-22.7) 个月（第 2 组）。
纳武单抗诱导的反应率为 12/42（29%，一线队列 1）、10/44（23%，队列 1二线/三线）和 17/83（20%，队列 2）。定制方法的响应率为 20/42（48% [90% CI, 34%-61%]，一线队列 1）、12/44（27% [90% CI, 17%-40%]、二线/三线队列 1) 和 27/83 (33% [90% CI, 23%-42%]，队列 2)。使用 Kaplan-Meier 方法得出的一线队列 1、二线/三线队列 1 和队列 2 的三年总体生存率分别为 32%（95% CI，17%-49%）、19%（95分别为 % CI，8%-33%）和 34%（95% CI，23%-44%）。
结论和相关性：在这项非随机试验中，尽管一线队列 1 治疗提高了客观缓解率，但大量的进展事件敦促谨慎将此作为一线治疗。与纳武单抗单药治疗相比，二线/三线队列 1 治疗并未提高缓解率。然而，添加高剂量伊匹单抗可能会改善 mUC 患者的肿瘤反应和生存率。

Pembrolizumab 单药治疗无原位癌且对 BCG 无反应的高危非肌层浸润性膀胱癌 (KEYNOTE-057)：一项单臂、多中心、2 期试验

Pembrolizumab monotherapy for high-risk non-muscle-invasive bladder cancer without carcinoma in situ and unresponsive to BCG (KEYNOTE-057): a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol

背景：KEYNOTE-057 试验评估了派姆单抗在 BCG 无反应的高危非肌层浸润性膀胱癌患者中的活性和安全性，这些患者不适合或拒绝根治性膀胱切除术。在 KEYNOTE-057 研究的队列 A（原位癌患者，伴或不伴乳头状肿瘤）中，派姆单抗单一疗法在 3 个月时的完全缓解率为 41%，并且 46% 的缓解者维持持续至少 12 年的缓解几个月。在这里，我们评估了 Pembrolizumab 单药治疗在 B 组患有乳头状肿瘤（无原位癌）的患者中的情况。
方法：KEYNOTE-057 是一项单组 2 期研究，在 14 个国家的 54 个地点（医院和癌症中心）进行。队列 B 符合条件的患者年龄为 18 岁及以上，东部肿瘤合作组表现状态为 0-2，患有 BCG 无反应的高风险非肌层浸润性膀胱癌伴乳头状肿瘤（高级别 Ta 或任何- T1级）无原位癌。需要在首次服用派姆单抗后 12 周内经尿道切除膀胱肿瘤。患者每 3 周静脉注射 200 mg 派姆单抗，最多 35 个周期。主要终点是通过膀胱镜检查、细胞学、中心病理学和放射学检查评估的高风险非肌层浸润性膀胱癌或疾病进展的 12 个月无病生存期。对接受至少一剂研究药物并进行基线评估的所有患者的活动进行评估。对所有接受至少一剂研究药物的患者进行安全性评估。该试验已在 ClinicalTrials.gov 上注册，编号为 NCT02625961，并且正在进行中。
结果：2016 年 4 月 12 日至 2021 年 6 月 17 日期间，有 132 名患者（104 名 [79%] 男性和 28 名 [21%] 女性）之前接受过中位数为 10 次 (IQR 9-15) 的 BCG 滴注，被纳入研究该研究的队列B。患者平均接受 10 个周期（IQR 6-27）的派姆单抗。截至 2022 年 10 月 20 日，中位随访时间为 45·4 个月 (IQR 36·4-59·3)，132 名患者中有 5 名 (4%) 仍在接受治疗。 12 个月无病生存率为 43·5% (95% CI 34·9-51·9)。
132 名患者中有 97 名（73%）发生了与治疗相关的不良事件； 19 人 (14%) 出现 3 级或 4 级治疗相关不良事件；最常见的 3 级或 4 级治疗相关不良事件是结肠炎（三名 [2%] 患者）和腹泻（两名 [2%] 患者）。 132 名患者中有 17 名 (13%) 经历了严重的治疗相关不良事件，其中结肠炎（3 名患者 [2%]）最为常见。没有发生与治疗相关的死亡。
解释：派姆单抗单药疗法对卡介苗无反应的高危 Ta 或 T1 膀胱癌（无原位癌）患者显示出抗肿瘤活性和可控制的毒性，对于拒绝或不适合根治性膀胱切除术的患者可能是一种合适的治疗选择。研究结果需要在随机对照试验中得到证实。

结直肠癌中肿瘤浸润淋巴细胞组合和微卫星不稳定状态的临床意义：系统评价和网络荟萃分析

Clinical significance of combined tumour-infiltrating lymphocytes and microsatellite instability status in colorectal cancer: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol

背景：微卫星不稳定性（MSI）状态和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）是结直肠癌的既定预后因素。先前的研究评估了 TIL 和 MSI 状态的组合，确定了具有独特预后关联的不同结直肠癌亚型。然而，这些研究往往受到样本量的限制，特别是对于高 MSI (MSI-H) 肿瘤，并且没有对现有证据进行全面总结。我们旨在回顾文献，比较结直肠癌患者中与 MSI-TIL 综合分类衍生的亚型相关的生存结果。
方法：在这项系统回顾和网络荟萃分析中，我们无语言限制地检索了 PubMed、Embase、Scopus 和 Cochrane 图书馆，查找 1990 年 1 月 1 日至 2024 年 3 月 13 日之间发表的文章。比较不同 TIL 组合的患者队列包括手术切除结直肠癌患者的 MSI 状态（MSI 或微卫星稳定 [MSS]）（高或低）和 MSI 状态。如果研究重点关注新辅助治疗或其他免疫标记物（如 B 细胞或巨噬细胞），则被排除在外。使用纽卡斯尔-渥太华量表进行方法学质量评估；数据评估和提取由两名评审员独立完成。摘要估计是从已发表的报告中提取的。主要结局是总生存期、无病生存期和癌症特异性生存期。通过频率网络荟萃分析来比较每个结果的风险比 (HR) 和 95% CI。 MSI-TIL 亚组根据 P 评分、偏倚、幅度和与每个结果的关联精度进行预后排名。该协议已在 PROSPERO (CRD42023461108) 中注册。
结果：在最初确定的 302 项研究中，21 项研究（包括 14 028 名患者）被纳入系统评价，19 项研究（13 029 名患者）被纳入荟萃分析。九项研究被确定具有低偏倚风险，其余十项研究具有中等偏倚风险。 MSI-TIL-high (MSI-TIL-H) 亚型表现出更长的总生存期 (HR 0·45, 95% CI 0·34-0·61; I2=77·7%)、无病生存期 (0·45, 95% CI 0·34-0·61; I2=77·7%) 43, 0·32-0·58; I2=61·6%) 和癌症特异性生存率 (0·53, 0·43-0·66; I2=0%)，其次是 MSS-TIL-H总生存率亚型 (HR 0·53, 0·41-0·69; I2=77·7%)，无病生存率 (0·52, 0·41-0·64; I2=61·6%)和癌症特异性生存率（0·55、0·47-0·64；I2=0%）高于 MSS-TIL 低肿瘤（MSS-TIL-L）患者。 MSI-TIL-L 亚型患者具有相似的总生存期（0·88、0·66-1·18；I2=77·7%）和无病生存期（0·93、0·69-1·26）；I2=61·6%），但癌症特异性生存期（0·72、0·57-0·90；I2=0%）比 MSS-TIL-L 亚型稍长。直接和间接证据的结果非常一致。
解释：该网络荟萃分析的结果表明，仅在 TIL-H 结直肠癌患者中观察到更好的生存率，无论 MSI 或 MSS 状态如何。应进一步探索整合的 MSI-TIL 分类作为早期结直肠癌临床决策的预测工具。

其它类

索引和搜索 PB 级核苷酸资源

Indexing and searching petabase-scale nucleotide resources. Nat Methods

对于大多数研究人员来说，搜索资源中大量且快速增长的核苷酸内容（例如序列读取存档中的运行和 GenBank 中全基因组鸟枪测序项目的组件）目前是不切实际的。
在这里，我们介绍 Pebblescout，这是一种通过提供索引和搜索功能来导航此类内容的工具。索引使用资源中序列的密集采样。搜索查找与用户查询具有短序列匹配的主题（运行或程序集），并具有明确定义的保证，并使用匹配的信息性对它们进行排名。
我们通过创建 8 个索引超过 3.7 petabase 的数据库来说明 Pebblescout 的功能。我们表明，对于各种查询长度，Pebblescout 提供了一种数据驱动的方式来查找大型核苷酸资源的相关子集，从而大大减少了下游分析的工作量。我们还表明，Pebblescout 的结果优于 MetaGraph 和 Sourmash。

以翻译后修饰为中心的碱基编辑器筛选，以评估高通量磷酸化位点的功能

Post-translational modification-centric base editor screens to assess phosphorylation site functionality in high throughput. Nat Med

驱动基因表达的信号通路通常被描述为具有十几个标志性磷酸化和转录事件。事实上，数以千计的动态翻译后修饰（PTM）协调着几乎所有的细胞功能，而我们缺乏技术来大规模地发现这些巨大的生化途径和遗传回路之间的因果关系。
在这里，我们描述了通过开发以 PTM 为中心的碱基编辑与表型筛选相结合的磷酸化位点的高通量功能评估，由时间解析的磷酸化蛋白质组学指导。
使用 T 细胞激活作为模型，我们观察到数百个未经研究的调节 NFAT 转录活性的磷酸化位点。我们确定了 PHLPP1 磷酸化介导的核定位，它促进 NFAT 但抑制 NFκB 活性。我们还发现特定的磷酸位点突变体可以以微妙但独特的模式改变基因表达，这证明了微调转录反应的潜力。
总体而言，PTM 位点的碱基编辑器筛选提供了一个强大的平台来剖析信号通路中的 PTM 功能。

APOE4 纯合性代表阿尔茨海默病的一种独特遗传形式

APOE4 homozygozity represents a distinct genetic form of Alzheimer’s disease

本研究旨在通过检查其临床、病理和生物标志物变化来评估 APOE4 纯合性对阿尔茨海默病 (AD) 的影响，以了解 APOE4 纯合子是否构成一种独特的、基因决定的 AD 形式。
对来自国家阿尔茨海默病协调中心和五个具有阿尔茨海默病生物标志物的大型队列的数据进行了分析。该分析包括 3,297 名病理研究个体和 10,039 名临床研究个体。
研究结果显示，几乎所有 APOE4 纯合子都表现出 AD 病理，并且与 APOE3 纯合子相比，从 55 岁开始，AD 生物标志物的水平显着更高。到 65 岁时，几乎所有人的脑脊液中淀粉样蛋白水平均异常，75% 的淀粉样蛋白扫描呈阳性，这些标记物的患病率随着年龄的增长而增加，表明 APOE4 纯合子中 AD 生物学几乎完全外显。 APOE4 纯合子的症状出现年龄较早，为 65.1 岁，其 95% 预测区间比 APOE3 纯合子更窄。 APOE4 纯合子症状发作的可预测性和生物标志物变化的顺序与常染色体显性 AD 和唐氏综合症相似。然而，在痴呆阶段，尽管早期的临床和生物标志物发生了变化，但不同单倍型的淀粉样蛋白或 tau 正电子发射断层扫描没有差异。
该研究得出的结论是，APOE4 纯合子代表了 AD 的一种遗传形式，表明需要个体化的预防策略、临床试验和治疗。

Suv39h 催化的 H3K9me3 对于常染色质基因组组织和基因转录的维持至关重要

Suv39h-catalyzed H3K9me3 is critical for euchromatic genome organization and the maintenance of gene transcription. Genome Res

H3K9me3 依赖性异染色质对于重复丰富的着丝粒周围区域的沉默至关重要，并且在抑制分化和发育中谱系不适当的蛋白质编码基因方面也具有关键作用。
在这里，我们研究了 SUV39H1 和 SUV39H2 (Suv39DKO) 缺陷细胞中异染色质丢失的分子后果，SUV39H1 和 SUV39H2 是催化异染色质 H3K9me3 沉积的主要哺乳动物组蛋白甲基转移酶。
我们揭示了 Suv39DKO 细胞中蛋白质编码基因的矛盾抑制，这些差异表达基因主要位于常染色质（Tn5 可接近、H3K4me3 和 H3K27ac 标记）区域，而不是异染色质（H3K9me3 标记）或多梳（H3K27me3 标记）区域。对三维 (3D) 核组的检查表明，转录组失调发生在 3D 空间中靠近核外围的常染色质区域。此外，这种转录组失调与 Suv39DKO 细胞中 3D 基因组组织的改变高度相关。
总之，我们的结果表明 Suv39 依赖性 H3K9me3 结构域的核层束缚提供了一个重要的支架来支持常染色质基因组组织和维持健康细胞功能的基因转录。

(～￣▽￣)～ 2024-使用 CellSpace 对单细胞 ATAC-seq 数据进行可扩展且无偏倚的序列信息嵌入

Scalable and unbiased sequence-informed embedding of single-cell ATAC-seq data with CellSpace. Nat Methods

标准 scATAC 测序 (scATAC-seq) 分析流程将细胞表示为相对于峰图集或基因组图块的稀疏数字向量，因此忽略可访问位点的基因组序列信息。
在这里，我们提出了 CellSpace，这是一种高效且可扩展的 scATAC-seq 序列信息嵌入算法，它可以学习 DNA k-mers 和细胞到同一空间的映射，以解决这一限制。
我们表明，CellSpace 捕获了 scATAC-seq 数据集中有意义的潜在结构，包括细胞亚群和发育层次结构，并且可以根据嵌入同一空间中的结合基序的接近程度对单细胞中的转录因子活性进行评分。重要的是，CellSpace 隐式地减轻了多个样本、供体或检测所产生的批次效应，即使是相对于不同峰图集处理单个数据集时也是如此。
因此，CellSpace 提供了一个强大的工具来集成和解释大规模 scATAC-seq 概要。

单个溶液相分子的无标记检测和分析

Label-free detection and profiling of individual solution-phase molecules. Nature

大多数化学和生物学发生在溶液中，其中构象动力学和络合是行为和功能的基础。单分子技术特别适合解决分子多样性问题，新的无标记方法正在重塑单分子测量的能力。无标记单分子方法能够揭示溶液中分子构象的细节前所未有的细节的新微观视角。
在这里，我们利用基于高精细纤维的法布里-珀罗微腔中增强的光-分子相互作用来检测小至1.2kDa的单个生物分子，这是一种十个氨基酸的肽，具有信噪比（SNR) >100，即使分子未标记并在溶液中自由扩散。我们的方法提供 2D 强度和时间剖面，能够区分混合样本中的亚群。值得注意的是，我们观察到通过时间和分子半径之间的线性关系，释放了收集有关扩散和溶液相构象的关键信息的潜力。
此外，还可以解析具有相同分子量和组成但不同构象的生物分子异构体的混合物。检测基于新的分子速度过滤窗口和动态热启动机制的创建，该机制利用光学和热动力学之间的相互作用以及庞德-德雷弗-霍尔（PDH）腔锁定24来揭示分子运动，甚至在抑制的同时环境噪音。
揭示分子构象、多样性和动力学的新体外方法可以在生命和化学科学中找到广泛的应用潜力。

原子长度尺度的全光学亚周期显微镜

All-optical subcycle microscopy on atomic length scales. Nature

德国雷根斯堡大学物理系和雷根斯堡超快纳米显微中心

将光学显微镜的长度和时间尺度尽可能缩短是一个长期追求的目标，将纳米级基本动力学与凝聚态物质的宏观功能联系起来。超分辨率显微镜通过利用光学非线性绕过了远场衍射极限。通过利用尖端受限渐逝光场2的线性相互作用，近场显微镜已经达到了更高的分辨率，通过探索运动中的纳米宇宙，促进了充满活力的研究领域。然而，纳米级尖端的有限半径阻碍了原子分辨率。
在这里，我们利用尖端限制倏逝场内的极端原子非线性将全光学显微镜推向皮米空间和飞秒时间分辨率。
在这些尺度上，我们发现了前所未有的、高效的非经典近场响应，与光的矢量势同相，并严格限制在原子维度。这种超快信号的特点是光学相位延迟约为 π/2，有助于直接监测隧道动力学。
我们通过对原子力显微镜隐藏的纳米尺寸缺陷进行成像以及对半导体范德华材料上的电流瞬态进行子周期采样来展示我们光学概念的力量。
我们的结果有助于在导电和绝缘量子材料中在最终短时空尺度上获得量子光与物质相互作用和电子动力学。

机器学习/组学类

(～￣▽￣)～ OpenFold：重新训练 AlphaFold2 对其学习机制和泛化能力产生了新的见解

OpenFold: retraining AlphaFold2 yields new insights into its learning mechanisms and capacity for generalization. Nat Methods

AlphaFold2 彻底改变了结构生物学，能够以极高的准确度预测蛋白质结构。然而，它的实现缺乏训练新模型所需的代码和数据。这些对于：（1）解决新任务（例如蛋白质-配体复杂结构预测）（2）研究模型学习的过程以及（3）评估模型泛化到折叠空间中不可见区域的能力是必要的。
在这里，我们报告 OpenFold，它是 AlphaFold2 的快速、内存高效且可训练的实现。我们从头开始训练 OpenFold，与 AlphaFold2 的准确性相匹配。建立奇偶校验后，我们发现 OpenFold 在泛化方面非常稳健，即使其训练集的大小和多样性被故意限制，包括几乎完全省略二级结构元素的类别。通过分析训练过程中产生的中间结构，我们还深入了解了 OpenFold 学习折叠的分层方式。
总之，我们的研究证明了 OpenFold 的强大功能和实用性，我们相信它将成为蛋白质建模社区的重要资源。

深度测序的不同人类基因组的统一公共资源

A harmonized public resource of deeply sequenced diverse human genomes. Genome Res

代表性不足的人群常常被排除在基因组研究之外，部分原因是缺乏支持其分析的资源。最近测序达到高覆盖率的千人基因组计划 (1kGP) 和人类基因组多样性计划 (HGDP) 因其捕获的全球多样性和开放的数据共享政策而成为宝贵的基因组资源。
在这里，我们将 HGDP 和 1kGP 中 80 个群体的 4,094 个高质量全基因组与基因组聚合数据库 (gnomAD) 的数据进行了协调，并鉴定了超过 1.53 亿个高质量 SNV、indel 和 SV。我们对该群体进行了详细的血统分析，描述了种群结构和跨种群混合模式的特征，分析了位点频谱，并测量了全球和次大陆层面的变异计数。与组件资源的先前版本相比，我们还展示了该数据集的巨大附加值，通常通过 liftOver 和变体交集进行组合；例如，与之前的版本相比，我们记录了数百万个新的遗传变异，其中大部分是罕见的。
除了无限制的个人级别公开发布之外，我们还提供了详细的教程，用于在可扩展的云计算环境中使用这些数据进行许多最常见的质量控制步骤和分析，并公开发布这个新的分阶段联合调用集以用作单倍型资源在分阶段和估算管道中。这个共同称为参考小组将作为支持不同血统人群研究的关键资源。

单细胞的空间转移张量

Spatial transition tensor of single cells. Nat Methods

空间转录组学和信使 RNA 剪接编码细胞状态和转变的广泛时空信息。当前的谱系推断方法要么缺乏状态转换的空间动力学，要么无法捕获与多个细胞状态和转换路径相关的不同动态。
在这里，我们提出了空间转换张量（STT），这是一种通过多尺度动力学模型使用信使 RNA 剪接和空间转录组来表征空间多稳定性的方法。通过学习四维转换张量和空间约束随机游走，STT 通过细胞之间的短时局部张量流线和吸引子之间的长时间转换路径来重建细胞状态特定的动力学和空间状态转换。
通过上皮-间质转化、血液发育、空间分辨小鼠大脑和鸡心脏发育等多种技术，对多个转录组数据集进行 STT 的基准测试和应用，表明 STT 具有恢复细胞状态特异性动态及其相关基因的能力，而使用现有方法是看不到的。
总体而言，STT 提供了跨多个时空尺度的单细胞转录组数据的一致的多尺度描述。

与炎症性肠病和帕金森病合并症相关的罕见遗传变异

The landscape of rare genetic variation associated with inflammatory bowel disease and Parkinson’s disease comorbidity. Genome Med

炎症性肠病（IBD）和帕金森病（PD）是慢性疾病，已被认为具有共同的病理生理过程。 LRRK2 被认为在这两种疾病中都发挥着作用。通过研究高影响力的罕见遗传变异来探索 IBD-PD 合并症的遗传基础，有助于识别该合并症背后的新型共享遗传因素。
我们分析了来自 BioMe BioBank 和 UK Biobank 的全外显子组，以及来自 67 名诊断为 IBD 和 PD 的欧洲患者的全基因组，以检查 LRRK2 错义变异对 IBD、PD 及其共现（IBD-PD）的影响。我们使用 IBD-PD 队列中的高影响力罕见变异进行了优化的序列核关联测试 (SKAT-O) 和基于网络的异质性聚类 (NHC) 分析，以识别新的候选基因，我们通过生物相关性方法进一步优先考虑这些基因。我们利用 BioMe BioBank 和 UK Biobank 全外显子组进行了全表型关联研究 (PheWAS)，以估计 14 个优先基因与 IBD-PD 的遗传相关性。
对 LRRK2 错义变异的分析揭示了 G2019S 和 N2081D 变异与 IBD-PD 之间的显着关联，以及其他几种变异作为增加或降低 IBD-PD 风险的潜在因素。 SKAT-O 鉴定了两个重要基因：LRRK2 和 IL10RA，NHC 鉴定了 6 个与 IBD-PD 生物学相关的重要基因簇。我们观察到已知 IBD、PD 和候选 IBD-PD 基因集中的富集途径之间存在显着重叠。此外，我们还检测到 IBD-PD 特有的显着丰富的通路，包括 MAPK 信号传导、LPS/IL-1 介导的 RXR 功能抑制和 NAD 信号传导。通过生物相关性方法对 14 个最终候选 IBD-PD 基因进行优先排序。通过蛋白质-蛋白质相互作用网络以及通路和本体富集分析估计的生物学重要性评分表明与免疫、炎症和自噬相关的基因参与 IBD-PD。此外，PheWAS 为候选基因与 IBD 和 PD 的关联提供了支持。
我们的研究证实并揭示了 IBD-PD 中新的 LRRK2 关联。新炎症和自噬相关基因的鉴定支持并扩展了先前与 IBD-PD 发病机制相关的发现，并强调了治疗干预对于减少全身炎症的重要性。

EmptyDropsMultiome 在单细胞多组学分析中区分真实细胞和背景

EmptyDropsMultiome discriminates real cells from background in single-cell multiomics assays. Genome Biol

基于多组学液滴的技术允许在同一细胞核中探测不同的分子模式，例如染色质可及性和基因表达（scATAC-seq 和 scRNA-seq）。
我们开发了 EmptyDropsMultiome，这是一种将真正的含核液滴与背景区分开来的方法。
通过模拟，我们表明 EmptyDropsMultiome 比现有方法（包括 CellRanger-arc 和 EmptyDrops）具有更高的统计能力和准确性。
在真实数据集上，我们观察到 CellRanger-arc 遗漏了 EmptyDropsMultiome 识别的一半以上的细胞核，而且对某些细胞类型有偏见，其中一些细胞的检索率低于 20%。

使用 TDEseq 从多样本多阶段单细胞转录组数据中强大而准确地检测时间基因表达模式

Powerful and accurate detection of temporal gene expression patterns from multi-sample multi-stage single-cell transcriptomics data with TDEseq. Genome Biol

我们提出了一种称为 TDEseq 的非参数统计方法，该方法充分利用平滑样条基函数来解释 scRNA-seq 研究中多个时间点的依赖性，并使用分层结构线性加性混合模型来对个体内的相关细胞进行建模。
因此，TDEseq 在识别特定细胞类型内的四种潜在时间表达模式方面表现出强大的性能。
广泛的模拟研究和对四个已发表的 scRNA-seq 数据集的分析表明，TDEseq 可以产生经过良好校准的 p 值，并且比用于检测时间基因表达模式的现有方法提高高达 20% 的功率增益。

同时单细胞三维基因组和基因表达谱揭示了嗅觉受体选择背后的动态增强子连接

Simultaneous single-cell three-dimensional genome and gene expression profiling uncovers dynamic enhancer connectivity underlying olfactory receptor choice

同时测量三维（3D）基因组结构和单个细胞的基因表达对于理解基因组的结构-功能关系至关重要，但这对现有方法来说是一个挑战。
在这里，我们展示了“将 mRNA 与染色质结构连接 (LiMCA)”，它以极高的灵敏度和低输入材料联合分析 3D 基因组和转录组。
结合 LiMCA 和我们的高分辨率 scATAC-seq 检测 METATAC，我们成功地表征了个体发育中的嗅觉感觉神经元的染色质可及性以及配对的 3D 基因组结构和基因表达信息。我们扩展了已知嗅觉受体 (OR) 增强子的库，并发现了其动态的意想不到的规则：OR 基因及其增强子在早期分化过程中最容易接近。此外，我们揭示了逐步 OR 表达背后的 OR 和增强子之间的动态空间关系。
这些发现为 OR 和增强子的 3D 连接如何动态协调“一个神经元 – 一个受体”选择过程提供了宝贵的见解。

机器学习分析揭示了负选择在塑造癌症非整倍体景观中的重要作用

Machine-learning analysis reveals an important role for negative selection in shaping cancer aneuploidy landscapes. Genome Biol

背景：非整倍性，即细胞内染色体数量异常，是癌症的一个标志。不同癌症的非整倍性模式有所不同，但在影响密切相关组织的癌症中却相似。非整倍体模式背后的选择压力尚未完全了解，阻碍了我们对癌症发生和进展的理解。
在这里，我们应用可解释的机器学习方法来研究组织选择性非整倍性模式。我们定义了与染色体臂、正常组织、原发肿瘤和癌细胞系 (CCL) 的基因组属性相对应的 20 种特征，并使用它们来模拟 24 种癌症类型中染色体臂的获得和丢失。为了揭示形成组织特异性癌症非整倍性景观的因素，我们通过估计每个特征对模型的相对贡献来解释机器学习模型。
在确认已知的正选择驱动因素的同时，我们的定量分析强调了负选择对于塑造非整倍性景观的重要性。肿瘤抑制基因密度比癌基因密度更能预测增益模式，反之亦然。我们还确定了组织选择性特征的重要性，并通过实验证明了它们，揭示了 KLF5 是结肠癌中 chr13q 增益的重要驱动因素。进一步支持负选择在塑造非整倍性景观中的重要作用，我们发现旁系同源物的补偿是染色体臂丢失流行率的首要预测因子之一，并证明了一种旁系同源物相互作用的这种关系。类似的因素塑造了人类 CCL 的非整倍性模式，证明了它们与非整倍性研究的相关性。
结论：我们的定量、可解释的机器学习模型提高了对塑造癌症非整倍性景观的基因组特性的理解。

利用基于细胞学的深度学习预测原发性未知癌症的肿瘤起源

Prediction of tumor origin in cancers of unknown primary origin with cytology-based deep learning. Nat Med

原发部位不明的癌症 (CUP) 由于其难以捉摸的性质而给诊断带来了挑战。许多 CUP 病例表现为胸腔和腹腔浆液性积液。利用四家三级医院 57,220 例病例的细胞学图像，我们开发了一种利用细胞学组织学 (TORCH) 进行肿瘤起源鉴别的深度学习方法，该方法可以识别恶性肿瘤并预测胸水和腹水中的肿瘤起源。
我们在三个内部（n = 12,799）和两个外部（n = 14,538）测试集上检查了其性能。在内部和外部测试集中，TORCH 的癌症诊断受试者工作曲线下面积值范围为 0.953 至 0.991，肿瘤起源定位受试者工作曲线下面积值范围为 0.953 至 0.979。 TORCH 准确预测了原发肿瘤起源，top-1 准确率为 82.6%，top-3 准确率为 98.9%。与病理学家的结果相比，TORCH 显示出更好的预测效果（1.677 vs 1.265，P < 0.001），显着提高了初级病理学家的诊断分数（1.326 vs 1.101，P < 0.001）。初始治疗方案与 TORCH 预测起源一致的 CUP 患者比接受不一致治疗的患者具有更好的总生存期（27 个月与 17 个月，P = 0.006）。
我们的研究强调了 TORCH 作为临床实践中有价值的辅助工具的潜力，尽管需要在随机试验中进一步验证。

串联重复中小型和大型基因组变异的分析和基准测试

Analysis and benchmarking of small and large genomic variants across tandem repeats. Nat Bitechnol

串联重复序列 (TR) 在人类基因组中具有高度多态性，具有数千个相关分子特征，并与 60 多种疾病表型相关。然而，由于变异调用和代表性方面的挑战，以及缺乏全基因组标准，它们经常被排除在大规模研究之外。
在这里，为了促进 TR 方法的发展，我们创建了 TR 区域目录，并探索了 86 个单倍型解析的长读人类组装体的 TR 特性。我们策划了瓶中基因组 (GIAB) HG002 个体的变体，以创建 TR 数据集来对现有和未来的 TR 分析方法进行基准测试。我们还提出了一种改进的变体比较方法，可处理长度大于 4 bp 的变体和不同的等位基因表示。 TR 目录覆盖的 8.1% 基因组包含每个个体约 24.9% 的变异，包括 GIAB HG002“真相集”TR 基准的 124,728 个小变异和 17,988 个大变异。
我们展示了该管道在短读和长读技术中的实用性。

与单基因疾病相关的基因中预测的功能丧失变异的聚类可以解释不完全外显率

Clustering of predicted loss-of-function variants in genes linked with monogenic disease can explain incomplete penetrance. Genome Biol

背景：严重改变蛋白质产物（例如无意义、移码）的遗传变异通常与疾病相关。对于某些基因，这些预测的功能丧失变异（pLoF）在整个基因中观察到，而在其他基因中，它们仅出现在特定位置。我们假设，对于与显示不完全外显率的单基因疾病相关的基因，明显未受影响个体中存在的 pLoF 变异可能仅限于 pLoF 耐受的区域。为了测试这一点，我们研究了 pLoF 定位是否可以解释预期对孟德尔条件致病的变异的不完全外显率。
方法：我们使用英国生物库 (UKB) 454,773 名个体的外显子组序列数据来调查人群队列中 pLoF 的位置。我们计算了所有蛋白质编码基因的编码序列 (CDS) 的每个五分位数中 UKB 中独特的 pLoF、错义和同义变异的数量，并使用高斯混合模型对变异进行了聚类。我们将分析限制为每种类型具有 ≥ 5 个变体的基因（16,473 个基因）。我们将 UKB 中 pLoF 的位置与转录本中所有理论上可能的 pLoF 以及 ClinVar 中的致病性 pLoF 进行比较，并进行模拟以估计非均匀分布变异的假阳性率。
结果：对于大多数基因，所有变异类别都属于代表大致均匀变异分布的簇，但单倍体不足导致发育障碍的基因与其他基因相比不太可能具有均匀的 pLoF 分布 (P < 2.2 × 10-6)。我们鉴定了许多基因，包括 ARID1B 和 GATA6，其中 CDS 第一季度的 pLoF 变体因替代翻译起始位点的存在而被拯救，不应报告为致病性。对于其他基因，例如 ODC1，pLoF 在整个基因中大致均匀分布，但致病性 pLoF 仅聚集在末端，这与功能获得性疾病机制一致。
结论：我们的结果表明局部约束指标的潜在好处，并且在解释变体时应考虑 pLoF 变体的位置。

基于内核的单细胞差异分析测试

Kernel-based testing for single-cell differential analysis. Genome Biol

单细胞技术提供了对分子特征分布的洞察，但比较它们却带来了挑战。
我们提出了一个用于非线性细胞分布比较、分析基因表达和表观基因组修饰的核检验框架。我们的方法允许进行特征方面和全局转录组/表观基因组比较，揭示细胞群的异质性。使用基于嵌入变异性的分类器，我们识别细胞状态的转变，克服了传统单细胞分析的局限性。
我们的方法应用于单细胞 ChIP-Seq 数据，识别出具有类似于持续细胞的表观基因组特征的未经治疗的乳腺癌细胞。
这证明了核检验在发现其他方法可能遗漏的细微群体变化方面的有效性。

通过剂量分辨表达蛋白质组学解密细胞药物表型的分子基础

Decrypting the molecular basis of cellular drug phenotypes by dose-resolved expression proteomics. Nat Biotechnol

该文章的发现策略比较常规

蛋白质组学为药物发现做出了重要贡献，从靶标解卷积到作用机制 (mechanism of action, MoA) 阐明以及药物反应生物标志物的识别。
在这里，我们介绍decryptE，一种全蛋白质组方法，可测量药物诱导的蛋白质表达变化的完整剂量反应特征，从而通知细胞药物MoA。针对 8,000 种蛋白质测定 144 种临床药物和研究化合物，得出了超过 100 万条剂量反应曲线，可以在 ProteomicsDB 和定制的 Shiny 应用程序中在线交互式探索这些曲线。对集体数据的分析为已知的表型药物效应提供了分子解释，并揭示了人类药物 MoA 的新方面。
我们发现组蛋白脱乙酰酶抑制剂有效且强烈地下调 T 细胞受体复合物，导致体外和离体的人类 T 细胞活化受损。这为组蛋白脱乙酰酶抑制剂在某些淋巴瘤和自身免疫性疾病中的功效提供了合理的解释，并解释了它们在治疗实体瘤方面表现不佳的原因。

组学数据中探索性网络中介分析的新框架

A new framework for exploratory network mediator analysis in omics data. Genome Res

埃默里大学生物统计学和生物信息学系

组学方法广泛应用于基础生物学和转化医学研究。收集越来越多的组学数据来解释某些风险因素对临床结果的影响。为了解释危险因素的机制，一个核心问题是如何找到介导其对临床结果影响的基因/蛋白质/代谢物。中介分析是一种通过中介变量研究风险因素与病理结果之间关系的建模框架。然而，高维组学数据比传统数据更具挑战性：（1）我们能否从数以万计的基因中克服维数诅咒，可靠地选择一组中介体？（2）如何确保所选中介体功能一致？ (3)许多生物机制都含有非线性效应。我们如何在高维中介分析中包含非线性效应？（4）如何同时考虑多种风险因素？
为了应对这些挑战，我们提出了一个新的探索性中介分析框架 medNet，其重点是通过预测建模寻找中介。我们提出了预测暴露、预测中介和预测网络中介的新定义，使用统计假设检验框架来识别预测暴露和中介。此外，还提出了两种启发式搜索算法来识别网络中介，本质上是基因组规模生物网络中调节单次或多次暴露影响的子网络。
我们将 medNet 应用于乳腺癌数据集和结合食物摄入问卷数据的代谢组学数据集。它确定了暴露对结果影响的功能一致的网络中介，从而促进数据解释。

分子像素化：通过测序进行单细胞空间蛋白质组学

Molecular pixelation: spatial proteomics of single cells by sequencing. Nat Methods

细胞表面蛋白的空间分布控制着免疫系统的重要过程，例如细胞间通讯和运动。然而，荧光显微镜在推动亚细胞水平的空间蛋白质组学发现所需的多重检测和通量方面的可扩展性有限。
我们提出了Molecular Pixelation (MPX)，这是一种使用抗体寡核苷酸缀合物 (AOC) 和基于 DNA 的纳米尺寸分子像素进行单细胞空间蛋白质组学的无光学、基于 DNA 序列的方法。
通过使用序列独特的 DNA 像素将 AOC 顺序关联到局部邻域，从而在 3D 中每个细胞形成 > 1,000 个空间连接区域，从而推断出 AOC 的相对位置。对于每个单细胞，DNA 测序读数通过计算排列成 76 种蛋白质的空间蛋白质组网络。通过使用数据图形表示的空间统计研究免疫细胞动力学，我们识别了趋化因子刺激的 T 细胞上蛋白质空间组织的已知模式和新模式，突出了 MPX 在通过蛋白质的空间排列定义细胞状态方面的潜力。

单细胞转录组分析揭示了免疫细胞对检查点抑制剂结肠炎上皮屏障功能障碍的独特贡献

Single-cell transcriptomic analyses reveal distinct immune cell contributions to epithelial barrier dysfunction in checkpoint inhibitor colitis. Nat Med

美国马萨诸塞州波士顿马萨诸塞州总医院免疫学和炎症疾病中心医学部

免疫检查点抑制剂 (ICI) 疗法彻底改变了肿瘤学，但治疗受到免疫相关不良事件的限制，包括检查点抑制剂结肠炎 (irColitis)。人们对结肠炎的致病机制知之甚少，结肠炎在小鼠等模型生物体中不易发生。
为了确定 irColitis 的分子驱动因素，我们使用单细胞多组学分析了 13 名患有 irColitis 的癌症患者的结肠粘膜和血液中的约 300,000 个细胞，其中 9 名接受抗 PD-1 或抗 CTLA-4 单一疗法， 4 名接受双重 ICI 治疗的患者；大多数患者患有皮肤癌或肺癌，8 名接受 ICI 治疗的对照患者和 8 名健康对照。
irColitis 患者表现出粘膜 Tregs 扩张、ITGAEHi CD8 组织驻留记忆 T 细胞表达 CXCL13 和 Th17 基因程序以及再循环 ITGB2Hi CD8 T 细胞。与抗 PD-1 治疗相比，抗 PD-1/CTLA-4 治疗相关的结肠炎中细胞毒性 GNLYHi CD4 T 细胞、再循环 ITGB2Hi CD8 T 细胞和表达缺氧基因程序的内皮细胞进一步扩大。 irColitis 患者的管腔上皮细胞表达 PCSK9、PD-L1 和干扰素诱导的与细胞凋亡、细胞更新增加和吸收不良相关的特征。
总之，这些数据表明循环 T 细胞和上皮免疫串扰对 PD-1/CTLA-4 依赖性耐受和屏障功能至关重要，并确定了结肠炎的潜在治疗靶点。

使用类似时钟的染色质可及性位点追踪单细胞进化

Tracking single-cell evolution using clock-like chromatin accessibility loci. Nat Biotechnol

武汉大学中南医院泌尿外科、疾病湖北省重点实验室

挺有趣的一项研究

单细胞染色质可及性测序 (scATAC-seq) 通过表型相似性重建发育轨迹。然而，推断确切的发展轨迹具有挑战性。先前的研究表明特定基因组区域中与年龄相关的 DNA 甲基化 (DNAm) 发生变化，称为类时钟差异甲基化位点 (clock-like differential methylation loci, ClockDML)。与年龄相关的 DNAm 可能是由 ClockDML 的染色质可及性变化引起或导致的。当细胞进行有丝分裂时，时钟样基因座上染色质可及性的异质性降低，从而提供有丝分裂年龄的测量。
在这项研究中，我们开发了一种名为 EpiTrace 的方法，该方法可以计算 scATAC-seq 数据中开放的时钟样基因座的分数，以确定细胞年龄并在各种细胞谱系和动物物种中进行谱系追踪。它与已知的发育层次结构一致，与基于 DNAm 的时钟密切相关，并与基于突变的谱系追踪、RNA 速度和干性预测互补。
将 EpiTrace 应用于 scATAC-seq 数据揭示了具有临床相关意义的生物学见解，范围从造血、器官发育、肿瘤生物学和免疫到皮质回旋。

使用定量单细胞表达报告基因对发育顺式调控元件进行多重分析

Multiplex profiling of developmental cis-regulatory elements with quantitative single-cell expression reporters. Nat Methods

无法大规模且精确地测量多细胞系统中发育顺式调控元件（CRE）的活性是基因组学的瓶颈。
在这里，我们开发了一种双 RNA 盒，可将多重单细胞报告基因检测固有的检测和定量任务解耦。报告基因表达的测量结果在多个数量级上准确，精度接近泊松计数噪声设定的极限。与通过环化实现的 RNA 条形码稳定性一起，这些可扩展的单细胞定量表达报告基因提供高对比度读数，类似于经典的原位测定，但完全来自测序。
在早期哺乳动物发育的多细胞体外模型中筛选超过 200 个可接近染色质区域，我们鉴定了 13 个（8 个以前未表征的）自主和细胞类型特异性的发育 CRE。我们进一步证明嵌合 CRE 对产生同源的两种细胞类型的活性谱，并评估来自具有扰动转录因子结合位点的 CRE 变体的功能获得和丧失的多细胞表达表型。
单细胞定量表达报告基因可应用于发育和多细胞系统，以高灵敏度和单细胞分辨率大规模定量表征天然、扰动和合成的 CRE。

综述评论类

人工智能在手术中的应用

Artificial intelligence in surgery. Nat Med

人工智能 (AI) 在医疗保健领域迅速兴起，但在外科手术中的应用仍相对较新。
在这里，我们回顾了人工智能在外科领域的整合，重点讨论术前、术中和术后空间的外科护理的多方面改进。基础模型架构、可穿戴技术和改进的手术数据基础设施的出现正在推动人工智能干预和实用性的快速发展。
我们讨论成熟的人工智能方法如何具有改善患者治疗效果、促进外科教育和优化外科护理的潜力。我们回顾了深度学习方法的当前应用，并通过多模态基础模型概述了未来发展的愿景。

乳腺导管原位癌：寻找过度治疗和治疗不足之间的平衡

Ductal carcinoma in situ of the breast: finding the balance between overtreatment and undertreatment. Lancet

导管原位癌 (DCIS) 占所有乳腺癌诊断的 15-25%。总体预后良好，主要风险是发生局部乳腺事件，因为大多数 DCIS 病例不会进展为浸润性癌症。系统筛查大大增加了这种非必然侵袭前兆的发生率，因此迫切需要识别易于侵袭性进展的 DCIS，并将其与非侵袭性 DCIS 区分开来，因为后者可能会被过度诊断并因此过度治疗。
治疗策略，包括手术、放疗和可选的内分泌治疗，可以降低局部事件的风险，但对生存结果没有影响。主动监测正在被评估为低风险 DCIS 的一种可能的新选择。为了破译导管原位癌的生物学原理，我们付出了大量努力，从而更好地了解了决定其可变自然史的因素。
鉴于这种可变性，关于最佳、个性化治疗策略的共同决策是最合适的行动方案。精心设计、基于风险的降级研究仍然是该领域的主要需求。

(～￣▽￣)～使用参考图谱进行快速自动化单细胞数据分析的未来

The future of rapid and automated single-cell data analysis using reference mapping. Cell. full pdf

对CCS的设计有参考价值

随着单细胞数据集的数量持续快速增长，将新数据映射到精心策划的参考图谱的工作流程为生物界带来了巨大的希望。
从这个角度来看，我们讨论单细胞参考映射算法的关键计算挑战和机遇。
我们讨论映射算法如何整合疾病状态、分子模式、遗传扰动和不同物种的不同数据集，并最终取代手动和费力的无监督聚类流程。

流行病学类

减肥代谢手术与胰高血糖素样肽 1 受体激动剂预防充血性心力衰竭的有效性对比

Effectiveness of Bariatric Metabolic Surgery versus Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists for prevention of Congestive Heart Failure. Nat Med

减肥代谢手术 (BMS) 和胰高血糖素样肽 1 受体激动剂 (GLP1-RA) 对心血管结局影响的比较证据有限。在这里，在一项观察性、回顾性队列研究中，我们比较了接受 BMS 与 GLP-1RA 治疗的无 CHF 病史（原发性 CHF）的肥胖和糖尿病成人的充血性心力衰竭 (CHF) 发生率。
人群队列由 Clalit 健康服务中心的成员组成，之前没有缺血性心脏病、缺血性中风或 CHF 病史。在 2008 年至 2021 年期间，根据临床特征，接受第一次 BMS 的患者与开始接受 GLP-1RA 治疗的患者进行 1:1 匹配。该研究纳入了 2,205 对匹配的患者（64.5% 为女性），随访时间中位数为 6.6 年，最长可达 12 年。
26 名 BMS 患者 (1.2%) 和 90 名 GLP1-RA 患者 (4.1%) 发生了原发性 CHF，调整后 HR：0.43，95% CI：0.27-0.68。体重减轻的进一步调整并没有显着减弱这种关联，体重减轻调整后的 HR：0.48，95% CI 0.28-0.82，表明差异效应不是通过 BMS 在最大体重减轻方面的相对优势来介导的。
在这项研究中，与 GLP1-RA 治疗相比，BMS 的 CHF 发病率显着降低。随着高效下一代 GLP1-RA 的使用越来越多，有必要进行进一步的长期比较研究。

美国褪黑激素补充剂的使用与 2 型糖尿病和心血管疾病的风险：三项前瞻性队列研究的见解

Use of melatonin supplements and risk of type 2 diabetes and cardiovascular diseases in the USA: insights from three prospective cohort studies. Lancet Diabetes Endocrinol

背景：在美国，儿童和成人褪黑激素补充剂的使用量大幅增加；然而，它们的长期心脏代谢影响仍不清楚。我们的目的是评估定期使用褪黑激素补充剂与成人患 2 型糖尿病或心血管疾病的风险之间的关联。
方法：在这项研究中，我们纳入了来自三个美国队列的个体：护士健康研究（仅限女性）、健康专业人员随访研究（仅限男性）和护士健康研究 II（仅限女性）。基线时年龄为 25-55 岁的女性和 45-75 岁的男性、基线时未诊断出癌症且回答了有关使用褪黑激素补充剂的问题（是或否）的人均被纳入其中。我们在主要分析中排除了基线流行的心血管疾病和基线流行的 2 型糖尿病。主要结局是心血管疾病和2型糖尿病的发病率。在二次分析中，我们根据护士健康研究和护士健康研究 II 中轮班夜班工作的持续时间进行分层，以检查轮班夜班工作与褪黑激素补充剂使用的关联是否有所不同。
结果：对于心血管疾病分析，我们纳入了来自护士健康研究的 67 202 名女性（1998-2019 年随访，基线平均年龄：63·6 岁 [SD 7·1]），以及来自健康研究的 26 629 名男性专业人员随访研究（1998-2020 年，62·9 年 [8·8]，以及来自护士健康研究 II 的 65 241 名女性（2003-19 年，48·2 年 [4·7]）。随访2型糖尿病事件的时间为1998年至2021年6月30日，护士健康研究的时间为2003年至2023年1月31日，护士健康研究II的时间为1998年至2020年1月31日；后续研究。近几十年来，研究队列中褪黑激素补充剂的使用率翻了一番，从 1998-2007 年的不到 2% 增加到 2014-15 年的 4% 或更高（男性为 4·0%，女性为 5·3%）。我们在 2 609 068 人年的随访期间记录了 16 917 起心血管疾病事件，在 2 701 830 人年的随访期间记录了 12 730 起 2 型糖尿病事件，并对三个队列进行了汇总分析。对于未使用褪黑激素补充剂的使用者，心血管疾病的汇总多变量调整风险比为 0·94 (95% CI 0·83-1·06，p=0·32)，0·98 (0·86- 1·12，p=0·80) 对于 2 型糖尿病。在二次分析中，褪黑激素补充剂的使用似乎减弱了女护士长期轮班工作（> 5 年）与心血管疾病风险（pinteraction=0·013）之间的正相关性。
解释：通过对三个大型中老年男性和女性前瞻性队列长达 23 年的随访，自我报告的褪黑激素补充剂的使用与 2 型糖尿病或心血管疾病的风险无关。需要进一步的研究来评估使用褪黑激素补充剂是否可以减轻与夜班轮班工作相关的 2 型糖尿病和心血管疾病的潜在风险。

超加工食品消费与全因和特定原因死亡率的关联：基于人群的队列研究

Association of ultra-processed food consumption with all cause and cause specific mortality: population based cohort study. BMJ

美国马萨诸塞州波士顿陈公共卫生学院、哈佛大学流行病学系

目的：研究超加工食品消费与全因死亡率和特定原因死亡率之间的关系。设计：基于人群的队列研究。
背景：护士健康研究（1984-2018）中来自美国 11 个州的女性注册护士，以及健康专业人员随访研究（1986-2018）中来自美国所有 50 个州的男性健康专业人员。参与者：74 563 名女性和 39 501 名男性，基线时没有癌症、心血管疾病或糖尿病史。
主要结果指标：使用多变量 Cox 比例风险模型来估计每四年半定量食物频率调查问卷测量的超加工食品摄入量与全因死亡率和癌症引起的特定死亡率之间的关系的风险比和 95% 置信区间，心血管和其他原因（包括呼吸系统和神经退行性原因）。
在平均 34 年和 31 年的随访期间，分别记录了 30 188 名女性死亡和 18 005 名男性死亡。与超加工食品消费最低四分之一的参与者相比，最高四分之一的参与者的全因死亡率高出 4%（风险比 1.04，95% 置信区间 1.01 至 1.07），癌症以外原因导致的死亡率高出 9%或心血管疾病（1.09、1.05 至 1.13）。
最低和最高季度参与者的全因死亡率分别为每 10 万人年 1472 人和 1536 人。没有发现与癌症或心血管死亡率之间的关联。以肉类/家禽/海鲜为基础的即食产品（例如加工肉类）始终显示出与死亡率结果密切相关（风险比范围为 1.06 至 1.43）。加糖和人工加糖饮料（1.09、1.07至1.12）、乳制品甜点（1.07、1.04至1.10）和超加工早餐食品（1.04、1.02至1.07）也与较高的全因死亡率相关。在2010年另类健康饮食指数评估的膳食质量的每个季度中，没有观察到超加工食品与死亡率之间存在一致的关联，而更好的膳食质量则表明超加工食品的每个季度与死亡率呈负相关。
结论：这项研究发现，超加工食品的摄入量较高与全因死亡率略高相关，而全因死亡率是由癌症和心血管疾病以外的原因驱动的。这些关联在超加工食品的亚组中各不相同，其中以肉类/家禽/海鲜为基础的即食产品与死亡率的关联尤其强烈。

个性化营养计划对心脏代谢健康的影响：一项随机对照试验

Effects of a personalized nutrition program on cardiometabolic health: a randomized controlled trial. Nat Med

人们对食物的反应存在很大差异。然而，个性化饮食建议对健康的功效仍未得到充分研究。我们使用随机临床试验比较了个性化饮食计划 (personalized dietary program, PDP) 与关于心脏代谢健康的一般建议（对照）。
PDP 利用食物特征、个体餐后血糖和甘油三酯 (TG) 对食物的反应、微生物群和健康史，在一项为期 18 周的基于应用程序的项目中产生个性化食物评分。对照组使用在线资源、签到、视频课程和传单接受标准护理饮食建议（美国农业部美国人指南，2020-2025）。主要结局是基线和 18 周时的血清低密度脂蛋白胆固醇和 TG 浓度。参与者 (n = 347) 年龄在 41-70 岁之间，一般代表美国平均人口，被随机分为 PDP (n = 177) 或对照组 (n = 170)。
意向性分析显示 TG 显着降低（n = 347，平均差 = -0.13 mmol l-1；对数转换 95% 置信区间 = -0.07 至 -0.01，P = 0.016），但低密度脂蛋白胆固醇的变化不显着。次要结果有所改善，包括体重、腰围、HbA1c、饮食质量和微生物组（β-多样性）（P < 0.05），特别是在高度依从性的 PDP 参与者中。然而，血压、胰岛素、血糖、C 肽、载脂蛋白 A1 和 B 以及餐后 TG 在各组之间没有差异。没有报告严重的干预相关不良事件。
与标准饮食建议相比，遵循个性化饮食可以改善心脏代谢健康。 ClinicalTrials.gov 注册号：NCT05273268。

全球变化驱动因素和传染病风险的荟萃分析

A meta-analysis on global change drivers and the risk of infectious disease. Nature

人为变化导致新发传染病的增加，这与社会经济、环境和生态因素显着相关。研究表明，传染病风险会因生物多样性的变化、气候变化、化学污染、景观改造和物种引入而改变。然而，目前尚不清楚哪些全球变化驱动因素最能（以及在什么背景下）增加疾病。
在这里，我们从文献中收集了一个数据集，其中包含 1,497 种宿主-寄生虫组合（包括植物、动物和人类宿主）中传染病对全球变化驱动因素的反应的 2,938 个观察结果。
我们发现，生物多样性丧失、化学污染、气候变化和外来物种与疾病相关终点或危害的增加有关，而城市化则与疾病终点的减少有关。自然生物多样性梯度、森林砍伐和森林破碎化作为疾病的驱动因素相对不重要或特殊。总体而言，这些结果在人类和非人类疾病中是一致的。然而，全球变化驱动因素对疾病的背景依赖性影响很常见。
这项荟萃分析发现的结果应有助于针对导致疾病增加的全球变化驱动因素进行疾病管理和监测工作。具体而言，减少温室气体排放、管理生态系统健康以及防止生物入侵和生物多样性丧失有助于减轻植物、动物和人类疾病的负担，特别是在改善健康的社会和经济决定因素的情况下。

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