前言

本文是前沿快讯的第57期。前沿快讯栏目主要收集一些个人感兴趣的近期发表的研究，关注领域包括肿瘤的分子生物学、临床研究、流行病学等，文献类型主要是期刊论文和综述。研究介绍在Google机翻摘要的基础上进行微调，可能不一定特别准确、专业，主要目的是方便自己和大家快速了解和回顾相关领域研究进展。如果你对某个研究的细节感兴趣，请自行寻找全文进一步了解。此外，研究根据子领域会进一步细分，不过交叉领域的研究不好分为某一类，所以这个分类主要用于初级索引，并不十分准确，不喜勿喷。最后，大家看到什么特别的研究，也可以在评论区向我推荐，我会酌情收录在后面的期刊中。如无意外，前沿快讯栏目会长期更新，周期为2周-1月不等。从第5期开始，前沿快讯会新增一个CNS类，用来记录一些发表在Nature, Science或Cell杂志上的研究。从第18期开始，“肿瘤转移类”、“肿瘤代谢类”等将不再更新，而是合并至其它分类。原有的流行病学类也改为科普类。

本期有以下知识点值得关注：

CNS类

FXR1 网络充当肌动球蛋白重塑的信号支架

The FXR1 network acts as a signaling scaffold for actomyosin remodeling – PubMed. Cell

• 目前尚不清楚 mRNA 是否在细胞质中发挥结构作用。
• 在这里，我们报告了脆弱的 X 相关蛋白 1 (FXR1) 网络，这是一种存在于整个细胞质中的 mRNA 蛋白 (mRNP) 网络，由 FXR1 介导的超长 mRNA 包装形成。这些 mRNA 作为潜在的凝结物支架并浓缩 FXR1 分子。 FXR1 网络包含多个蛋白质结合位点，并充当相互作用蛋白质的信号传导支架。
• 我们表明，RhoA 信号传导诱导的肌动球蛋白重组对于提供激酶及其底物之间的空间邻近性是必要的。 FXR1 的点突变（在其同源 FMR1 中发现）会导致脆性 X 综合征，从而破坏网络。 FXR1 网络破坏可阻止肌动球蛋白重塑，这是调节细胞形状、迁移和突触功能的重要且普遍存在的过程。
• 我们的研究结果揭示了细胞质 mRNA 的结构作用，并展示了 FXR1 RNA 结合蛋白作为 FXR1 网络的一部分如何充当信号反应的组织者。

DNA 损伤和修复的链解析致突变性

Strand-resolved mutagenicity of DNA damage and repair | Nature. Nature

• DNA 碱基损伤是致癌突变的主要来源。这种损伤可以通过损伤分离过程产生链相突变模式和多等位基因变异。
• 在这里，我们利用这些特性来揭示链不对称过程（例如复制和转录）如何塑造 DNA 损伤和修复。尽管前导链和滞后链复制的机制不同，但我们观察到两条链具有相同的保真度和损伤耐受性。
• 对于 DNA 的小烷基化加合物，我们的结果支持一个模型，其中相同的跨损伤聚合酶被即时招募到两条复制链，这与大体积紫外线诱导的加合物的链不对称耐受性形成鲜明对比。持续性病变部位多个不同突变的积累提供了量化全基因组修复过程的相对效率和单碱基分辨率的方法。
• 在多个尺度上，我们表明 DNA 损伤诱导的突变很大程度上是由 DNA 可及性对修复效率的影响决定的，而不是 DNA 损伤的梯度。最后，我们揭示了可以通过破坏核苷酸切除修复的保真度来主动驱动致癌诱变的特定基因组条件。
• 这些结果让我们深入了解链不对称机制如何成为 DNA 损伤形成、耐受和修复的基础，从而塑造癌症基因组进化。

油酰-ACP水解酶的高表达是危及生命的呼吸道病毒性疾病的基础

High expression of oleoyl-ACP hydrolase underpins life-threatening respiratory viral diseases – PubMed. Cell

• 呼吸道感染会导致显着的发病率和死亡率，但尚不清楚为什么有些人会死于严重疾病。在因禽甲型 (H7N9) 流感住院的患者中，我们调查了导致致命疾病的早期驱动因素。
• 转录组学发现油酰酰基载体蛋白 (ACP) 水解酶 (OLAH)（一种介导脂肪酸产生的酶）与入院后早期致命的 A(H7N9) 密切相关，并一直持续到死亡。康复患者在整个住院期间 OLAH 表达较低。在因危及生命的季节性流感、COVID-19、呼吸道合胞病毒 (RSV) 和儿童多系统炎症综合征 (MIS-C) 住院的患者中也检测到高 OLAH 水平，但在轻度疾病期间则没有检测到。
• 在olah-/-小鼠中，致命的流感感染导致存活和轻度疾病，并减少肺部病毒载量、组织损伤、感染驱动的肺部细胞浸润和炎症。
• 这是由不同的脂滴动力学以及巨噬细胞中病毒复制和病毒诱导炎症的减少所支撑的。补充油酸（OLAH 的主要产物）可增加巨噬细胞中的流感病毒复制及其炎症潜力。
• 我们的研究结果定义了 OLAH 的表达如何驱动危及生命的病毒性疾病。

黑洞调节大质量星系中冷气体的吸积

Black holes regulate cool gas accretion in massive galaxies | Nature. Nature

• 几乎所有大质量星系的核心都包含一个超大质量黑洞（BH）。这些黑洞吸积的反馈通常被认为在建立大质量星系的静止状态中具有至关重要的作用，尽管最近的一些研究研究表明，即使是拥有最活跃黑洞的星系，其分子气体储量或恒星形成率也没有减少。因此，黑洞对星系恒星形成的影响仍然存在很大争议，并且缺乏直接证据。
• 在这里，基于附近星系的大样本以及对 BH 和星际介质主要成分 HI 质量的测量，我们表明 HI 气体质量与恒星质量之比 (μHI = MHI/M⋆ ）与 BH 质量 (MBH) 的相关性比与任何其他星系参数（包括恒星质量、恒星质量表面密度和核球质量）的相关性更强。此外，一旦考虑μHI-MBH相关性，μHI就失去了对其他星系参数的依赖，表明MBH是μHI的主要驱动因素。
• 这些发现为BH吸积所积累的能量如何通过喷射星际介质气体和/或抑制环星系介质的气体冷却来调节星系中冷气体的含量提供了重要证据。

(～￣▽￣)～ 完全组装的 γδ T 细胞抗原受体的结构

Structure of a fully assembled γδ T-cell antigen receptor | Nature. Nature

• 有颌脊椎动物中的 T 细胞包含两个谱系：αβ T 细胞和 γδ T 细胞，由它们表达的抗原受体分别定义，即 αβ 和 γδ T 细胞受体 (TCR)。这两个谱系具有不同的免疫学作用，需要 γδ TCR 识别结构更多样化的配体。然而，受体使用共享的 CD3 亚基来启动信号传导。尽管 αβ TCR 的结构组织已被了解，但 γδ TCR 的结构尚不清楚。
• 在这里，我们使用低温电子显微镜来确定与抗 CD3ε 抗体 Fab 片段结合的完全组装的 MR1 反应性人 Vδ3Vγ8 TCR/CD3δγε2ζ2 复合物的结构。 γδ 和 αβ TCR 中 CD3 亚基的排列是保守的，尽管 TCR-γδ 和 -αβ 亚基的跨膜 α 螺旋序列明显不同，但 8 个跨膜螺旋束的堆积是相似的。然而，与明显刚性的 αβ TCR 相比，γδ TCR 表现出相当大的构象异质性，因为配体结合 TCR-γδ 亚基仅通过其跨膜区域与 CD3 亚基相连。
• 通过将 Vδ3Vγ8 TCR 可变域转移到 αβ TCR 来减少这种构象异质性，增强了受体信号传导，表明 γδ TCR 组织反映了有效信号传导和接合结构多样化配体的能力之间的折衷。
• 我们的研究结果揭示了 TCR 在进化时间尺度上显着的结构可塑性，并将其重新塑造为一种高度通用的受体，能够以刚性或柔性结构启动信号传导。

(～￣▽￣)～ 补偿性突变通过基因复制增强建设性中性进化

Compensatory mutations potentiate constructive neutral evolution by gene duplication | Science. Science

该机制在自然状态下是否普遍？

• 蛋白质的功能通常取决于它们组装成复合物。在进化过程中，一些复合物已从单个基因编码的同聚体转变为重复基因编码的异聚体。这种转变可以在没有通过分子间补偿突变的适应性进化的情况下发生。
• 在这里，我们通过实验复制并进化了一种同型二聚酶，以确定这种情况是否以及如何发生。我们发现了数百个有害突变，这些突变使单个同二聚体失活，但当共表达为异二聚体的重复蛋白质时，会产生功能性酶。
• 一种此类异聚体的结构揭示了如何通过在复合物中引入不对称性来缓冲两种功能损失，从而使它们能够亚功能化。
• 因此，通过基因复制可以发生建设性中性进化，然后每个重复只有一个有害突变。

睡眠期间平衡记忆重新激活的海马回路机制

A hippocampal circuit mechanism to balance memory reactivation during sleep | Science. Science

• 记忆巩固涉及最近经历的睡眠尖波波纹（SWR）期间活跃的海马细胞的同步重新激活。目前尚不清楚学习后如何平衡发射率和同步性的增加以保持网络稳定性。
• 我们发现了一个由 CA2 锥体细胞子集到表达胆囊收缩素 (CCK+) 篮子细胞形成的海马内回路产生的网络事件，这些细胞在非快速眼动睡眠期间会激发一系列动作电位 (“BARR”)。在学习过程中增加活动的 CA1 神经元和组件在 SWR 期间被重新激活，但在 BARR 期间被抑制。 SWR 期间重新激活的最初增加通过睡眠恢复到基线。
• 通过在 BARR 期间沉默 CCK+ 篮状细胞，可以消除这种趋势，从而提高 CA1 组装的同步性并损害记忆巩固。

通过内源相关自发活动对轴突连接进行赫布指令

Hebbian instruction of axonal connectivity by endogenous correlated spontaneous activity | Science. Science

• 在哺乳动物中枢神经系统的发育过程中，回路的精细化很大程度上取决于神经元的活动。在感觉体验开始之前，感觉周围会自发地产生时空活动模式，使大脑区域内和大脑区域之间的神经元放电同步。这些自发的神经元活动模式是建立早期行为和生存所需的功能回路的初始配置所必需的。尽管之前的研究已经证明了同步活动对电路连接的关键作用，但持久且有趣的问题仍然是内源性产生的自发活动模式如何指导细胞和亚细胞水平的功能电路细化。
• 为了研究自发活动对精细电路细化的指导作用，我们建立了一种同步体内双光子成像方法，该方法将单轴突的延时成像与单轴突活动和活动的双色钙成像相结合在小鼠上丘的周围轴突群或目标神经元中。在出生后早期发育过程中，模式活动的自发波在发育中的视网膜和中枢神经系统中传播，以在睁眼前驱动轴突细化。通过这种多重成像方法，我们同时记录了（i）单视网膜神经节细胞（RGC）轴突分支动力学[通过增强型绿色荧光蛋白（EGFP）]，（ii）轴突放电（通过GCaMP6s，一种基因编码的钙指示剂） (iii) 清醒、行为小鼠中 RGC 轴突或上丘神经元（即视网膜波）之间的群体活动模式（通过 jRGECO1a，一种红移的基因编码钙指示剂）。
• 通过这种实验方法，我们观察到RGC中单个轴突分支在亚细胞水平上与视网膜波的同步程度不同，导致轴突放电活动与其邻近轴突之间呈现异质的单轴突空间相关图。活动同步的程度预测了轴突分支的增加或消除位置：在单轴突放电与视网膜波之间的局部同步水平较低的区域，轴突分支更可能被消除，而在局部同步水平较高的区域，轴突分支则更可能被添加。通过稀疏条件性敲除含有β2亚单位的烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRs）或通过药理学阻断N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDARs）来解耦单轴突放电和视网膜波，视网膜波在轴突分支动态中的指导作用被削弱。通过将体内单轴突谷氨酸成像与单轴突分支动态的时间推移成像结合，我们显示在谷氨酸释放位点（GRSs）密度较低的区域，轴突分支更可能被消除，而新的分支则更可能从谷氨酸释放水平高的突触前位点出现。
• 我们的研究结果表明，内源性自发活动模式在亚细胞精度上指导轴突分支的增加和消除，遵循赫布的预测，通俗地描述为“共同放电的细胞会连接在一起”和“不同步则失去连接”。我们的观察进一步表明，视网膜波在轴突重塑中的指导作用是通过突触可塑性介导的：模式自发活动在亚细胞区室水平上稳定并增强了单个突触前位点，遵循赫布法则，并且突触前位点的位置和强度进一步决定了轴突分支的增加或消除位置。我们的结果提供了第一个直接的体内证据，表明内源性自发活动模式通过赫布可塑性规则驱动回路精细化，并阐明了功能性大脑回路如何在感官体验开始之前自我组织的活动依赖机制。

发育定义的神经元群的不同募集支持记忆动态

Divergent recruitment of developmentally defined neuronal ensembles supports memory dynamics | Science. Science

• 从被编码的那一刻起，记忆就作为动态实体而存在，其属性随着时间和经验而变化。同样，支持记忆处理的关键大脑区域（例如海马体）的神经元群的活动模式也会在相似的时间尺度上自适应地重新配置。随着时间的推移，驱动神经元整体动态重组的基本逻辑以及这些过程对记忆属性演化及其持久性的影响仍然未知。
• 在胚胎发育过程中不同时间出生的海马神经元分离成亚群，这些亚群优先跨细分连接，并被赋予独特的遗传、解剖和功能特性。我们假设，在记忆生命周期的特定阶段，发育和功能不同的神经元亚群的激活可能赋予记忆动态特性，并支撑其长期持久性。因此，我们利用多种方法来记录和操纵具有特定出生日期的海马神经元的活动——结合海马依赖性联想学习范式——来剖析出生日期亚群对记忆编码、持久性和进化的贡献。时间。
• 在获取和回忆情境恐惧记忆时，对发育定义的亚群招募到记忆整体的系统映射表明，在神经发生过程中早期或晚期出生的神经元在编码后表现出不同的招募轨迹。晚出生的神经元在获取后的短潜伏期内优先被招募以进行检索，而早出生的神经元则优先在较晚的时间被招募。这些不同的轨迹重现了通过纵向钙成像实验记录的再激活动态，这进一步揭示了亚群之间不同的网络范围的反应。然而在晚生子网络中，学习与协同活动动力学和功能连接的可塑性重组相关，而早生神经元的活动模式结构更加严格，并且不受学习引起的活动变化的影响。有针对性的操作实验表明，每个亚群的激活在编码后的特定时间支持记忆表达，晚出生的神经元在获取后不久支持回忆，而早出生的神经元在后来变得必要。尽管在时间上受到限制，但晚生神经元的激活对于记忆的长期持久性是必要的，因为在获取时或在特定的巩固窗口期间抑制它们的活动会损害远程记忆的表达。此外，从晚生神经元招募到早生神经元的系统性转变伴随着记忆编码后不久出现的短暂可塑性窗口，在此期间，小鼠可以结合在多个学习过程中获得的信息，以强化先前学到的关联或做出推论。在此类窗口关闭周围操纵早生或晚生神经元的募集有可能以相反的方式调节记忆可塑性。
• 我们发现，随着时间的推移，驱动海马记忆群重组的潜在逻辑植根于由神经发生定义的神经元群体的不同招募，这对于记忆检索是必要的。因此，整体重组不会破坏记忆过程；相反，及时招募不同的神经元亚群可以调节记忆在其生命周期的不同阶段的特性。因此，我们的研究揭示了整体活动动态、记忆编码、巩固和检索之间复杂的相互作用以及随着时间的推移控制记忆进化的过程。具体来说，我们揭示了在海马网络内，编码时并行出现的不同记忆痕迹的发散性募集支撑了记忆持久性并调节了最近获得的记忆的可塑性。

所有肺鱼的基因组都为基因组扩展和四足动物进化提供信息

The genomes of all lungfish inform on genome expansion and tetrapod evolution | Nature. Nature

好奇特的基因组

• 现存肺鱼的基因组可以揭示泥盆纪肉翅目鱼类向四足动物转变的分子发育基础。
• 我们从头对非洲肺鱼（Protopterus annectens）和南美肺鱼（Lepidosiren paradoxa）的基因组进行了测序。
• Lepidosiren 基因组（约 91 Gb，大约是人类基因组的 30 倍）是迄今为止测序的最大的动物基因组，由于基因间区域扩大和重复率高的内含子，其大小是澳大利亚肺鱼 (Neoceratodus forsteri)1 和非洲肺鱼 2 的两倍以上含量（约90%）。所有肺鱼基因组都在继续扩展，因为一些转座元件（TE）至今仍然活跃。
• 特别是，鳞甲鱼的基因组在过去 1 亿年（Myr）中增长得非常快，每 10 Myr 就增加了一个人类基因组。这种大规模的基因组扩张似乎与抑制 TE 扩张的 PIWI 相互作用 RNA 和 C2H2 锌指和 Krüppel 相关盒 (KRAB) 结构域蛋白基因的减少有关。尽管 TE 丰度促进染色体重排，但肺鱼染色体仍然保守地反映了 ur-四足体核型。新角鼻龙的肢状鳍仍然与其已灭绝近亲的鳍相似，并且在大约 100 密尔的时间内保持表型静态。
• 我们发现，鳞甲鱼-原翼龙祖先中肢体样附属物的继发性丧失可能是由于声波刺猬肢体特异性增强子的丧失所致。

MICL 识别和控制中性粒细胞胞外陷阱的形成

Recognition and control of neutrophil extracellular trap formation by MICL | Nature. Nature

为什么会形成NET这种复杂的功能性结构？其在炎症调节中具有什么本质上的优势？

• 中性粒细胞激活的调节对于疾病控制至关重要。中性粒细胞胞外陷阱 (NET) 是由 DNA 和中性粒细胞衍生蛋白组成的网状结构，是在促炎信号后形成的；然而，如果这个过程不受控制，NET 会导致疾病发病，加剧炎症和宿主组织损伤。
• 在这里，我们展示了髓样抑制性 C 型凝集素样 (MICL)，一种抑制性 C 型凝集素受体，可直接识别 NET 中的 DNA；这种相互作用对于调节中性粒细胞的激活至关重要。
• MICL 功能的丧失或抑制导致通过 ROS-PAD4 途径不受控制的 NET 形成以及自身炎症反馈循环的发展。我们发现，在类风湿性关节炎的背景下，这种失调会导致小鼠模型和人类患者的病理恶化，其中 MICL 的自身抗体会抑制该受体的关键功能。值得注意的是，我们还在患有与异常 NET 形成相关的其他疾病（包括狼疮和重症 COVID-19）的患者中检测到类似的抑制性抗 MICL 自身抗体。相比之下，在真菌病原体烟曲霉的全身感染过程中，NET 释放的失调具有保护作用。
• 我们共同证明 MICL 对 NET 的识别代表了控制中性粒细胞活动和 NET 形成的基本自动调节途径。

(～￣▽￣)～ 变构可转换蛋白质组装体的从头设计

De novo design of allosterically switchable protein assemblies | Nature. Nature

华盛顿大学生物化学系大佬 David Baker 的研究团队

• 蛋白质功能的变构调节，即效应子与蛋白质的结合触发远处功能位点的构象变化，在代谢和细胞信号传导的控制中发挥着核心作用。人们对设计变构系统非常感兴趣，既可以深入了解这种“远距离作用”调节的机制，也可以创建其功能可由效应器调节的合成蛋白质。然而，模拟分布在许多残基上的微妙构象变化（天然变构蛋白的特征）是一个重大挑战。
• 在这里，受到经典的 Monod-Wyman-Changeux 协同模型的启发，我们通过肽可切换铰链模块与蛋白质界面的刚体耦合来研究变构的从头设计，从而指导替代寡聚状态的形成。
• 我们发现这种方法可用于生成多种变构可切换系统，包括响应肽结合而掺入或弹出亚基的环以及经历效应子诱导分解的二面体笼。尺寸排阻色谱、质量光度测定13和电子显微镜表明，这些设计的变构蛋白组装体在存在和不存在肽效应物的情况下都与设计模型非常相似，并且可以具有与血红蛋白等经典自然系统相当的配体结合协同性。
• 我们的结果表明，变构可以由蛋白质亚结构能量学的全局耦合产生，无需优化的侧链-侧链变构通讯途径，并为生成变构可触发的递送系统、蛋白质纳米机器和细胞反馈控制电路提供了路线图。

人类海马神经元在推理过程中出现抽象表征

Abstract representations emerge in human hippocampal neurons during inference | Nature. Nature

美国加利福尼亚州洛杉矶 Cedars-Sinai 医学中心神经外科

海马执行推理任务的特异性结构是什么？

• 人类具有快速适应不断变化的环境的卓越认知能力。这种能力的核心是形成高级抽象表示的能力，这些表示利用世界的规律性来支持泛化。然而，人们对这些表征如何在神经元群体中编码、它们如何通过学习出现以及它们如何与行为相关知之甚少。
• 在这里，我们描述了执行推理任务的神经外科患者的海马体、杏仁核、内侧额叶皮层和腹侧颞叶皮层中记录的神经元群体（单个单位）的代表性几何形状。
• 我们发现，只有在海马体中形成的神经表征才能同时以抽象或解开的格式编码多个任务变量。这种表征几何学是在患者学会进行推理后独特地观察到的，并且由解开的直接可观察和发现的潜在任务变量组成。学习通过反复试验或通过口头指令进行推理，导致形成具有相似几何特性的海马表征。
• 观察到的表征格式和推理行为之间的关系表明，抽象和解开的表征几何对于复杂认知很重要。

面包小麦 D 基因组的起源和进化

Origin and evolution of the bread wheat D genome | Nature. Nature

• 面包小麦（Triticum aestivum）是全球主要作物，也是人类饮食热量和蛋白质的主要来源。与其野生祖先相比，由于多倍化、驯化和育种瓶颈，现代面包小麦表现出较低的遗传多样性。野生小麦近缘种是遗传库，具有多样性和尚未纳入面包小麦的有益等位基因。
• 在这里，我们建立并分析了陶氏山羊草（Aegilops tauschii）的广泛基因组资源，陶氏山羊草是面包小麦 D 基因组的供体。节豆基因组使我们能够克隆抗病基因，并在复杂的抗病基因座上进行单倍型分析，使我们能够从旁系同源基因拷贝中辨别等位基因。我们还揭示了面包小麦 D 基因组的复杂遗传组成和历史，其中涉及遗传和地理上离散的 Ae 的贡献。
• 总之，我们的结果揭示了面包小麦 D 基因组的复杂历史，并证明了野生近缘种在作物改良方面的潜力。

VII 型 CRISPR-Cas 系统活性的结构基础

Structural basis for the activity of the type VII CRISPR–Cas system | Nature. Nature

实验血液学国家重点实验室、免疫微环境与疾病教育部重点实验室、眼部疾病国际联合实验室（教育部）、省部共建医学表观遗传学协同创新中心、天津免疫研究所，天津医科大学基础医学院

• 新鉴定的VII型CRISPR-Cas候选系统使用由Cas5和Cas7蛋白形成的CRISPR RNA引导的核糖核蛋白复合物来靶向RNA。然而，RNA 切割是由专用的 Cas14 核酸酶执行的，该酶与其他 CRISPR-Cas 系统的效应核酸酶不同。
• 在这里，我们报告了 Cas14 结合干扰复合物在不同功能状态下的七个冷冻电子显微镜结构。 Cas14 是一种溶液中的四聚体蛋白，以靶标 RNA 依赖性方式被招募到 Cas5-Cas7 复合物中。 Cas14 的 N 端催化结构域结合一段底物 RNA 进行切割，而 C 端结构域主要负责将 Cas14 束缚到 Cas5-Cas7 复合物。生化裂解测定证实了捕获的功能构象，揭示了 Cas14 与 Cas5-Cas7 复合物上的不同位点结合以执行单独的裂解事件。值得注意的是，插入的 Cas7 精氨酸被 C 端结构域的 C 形夹夹在中间，精确调节 Cas14 结合。更有趣的是，靶标 RNA 的切割会被 5′ 端的互补原型间隔区侧翼序列改变，但 3′ 端则不会。
• 总而言之，我们的研究阐明了 VII 型 CRISPR-Cas 系统中干扰复合物组装和底物裂解的关键分子细节，这可能有助于为生物技术应用合理设计 VII 型 CRISPR-Cas 系统。

具有自体组织驻留免疫区室的人类类器官

Human organoids with an autologous tissue-resident immune compartment | Nature. Nature

罗氏制药研究与早期开发人类生物学研究所 (IHB)

• 上皮细胞和免疫系统之间的密切关系对于维持组织稳态至关重要，其中的扰动与自身免疫性疾病和癌症有关。尽管干细胞衍生的类器官是上皮功能的强大模型，但它们缺乏对于捕获器官水平过程至关重要的组织驻留免疫细胞。
• 我们描述了人类肠道免疫类器官（IIO），它是通过上皮类器官和自体组织驻留记忆 T（TRM）细胞的自组织形成的，其中一部分整合在上皮内并持续调查屏障。 TRM 细胞迁移以及与上皮细胞的相互作用是由控制细胞运动和粘附的 TRM 细胞富集转录组程序精心策划的。我们将 IIO 和单细胞转录组学结合起来，研究癌症靶向生物制剂在患者体内引发的肠道炎症。炎症与激活的 CD8+ T 细胞群的出现有关，这些细胞逐渐获得上皮内和细胞毒性特征。该效应器群体的出现先于 T helper-1 样 CD4+ 群体出现并得到加强，该群体最初产生细胞因子，随后自身产生细胞毒性。
• 作为一个易于直接扰动的系统，IIO 使我们能够将 Rho 通路确定为减轻免疫治疗相关肠道炎症的新靶点。鉴于它们概括了表型结果和潜在的谱系间免疫相互作用，IIO 可用于研究肿瘤发生、传染性和自身免疫性疾病背景下的组织驻留免疫反应。

线粒体复合物I促进肾癌转移

Mitochondrial complex I promotes kidney cancer metastasis | Nature. Nature

• 大多数肾癌存在代谢功能障碍，但这种功能障碍如何影响人类癌症进展尚不清楚。
• 我们在肿瘤手术切除过程中为 80 多名肾癌患者注射了 13C 标记的营养物质。 [U-13C]葡萄糖的标记因亚型而异，表明仅靠肾脏环境无法解释所有肿瘤代谢重编程。与邻近的肾脏相比，透明细胞肾细胞癌（ccRCC）在体内和离体器官型培养物中表现出三羧酸（TCA）循环中间体的抑制标记，表明抑制标记是组织固有的。对患者输注 [1,2-13C] 乙酸盐和 [U-13C] 谷氨酰胺，再加上对分离的人肾和肿瘤线粒体的呼吸测量，揭示了 ccRCC 中较低的电子传递链活性，这有助于减少氧化并增强还原 TCA 循环标签。
• 然而，与原发 ccRCC 相比，ccRCC 转移瘤的 TCA 循环标记出人意料地增强，表明患者在转移过程中存在不同的代谢程序。在小鼠中，刺激肾癌细胞的呼吸或 NADH 循环足以促进转移，而抑制电子传递链复合物 I 则可减少转移。
• 这些在人类和小鼠中的发现表明，代谢特性和负担在肾癌进展过程中发生变化，并且线粒体功能限制了转移，但不限制原位点的生长。

翻译组的重塑控制饮食及其对肿瘤发生的影响

Remodelling of the translatome controls diet and its impact on tumorigenesis | Nature. Nature

• 禁食与一系列健康益处相关。禁食信号如何引发蛋白质组变化以建立代谢程序仍知之甚少。
• 在这里，我们表明肝细胞选择性地重塑翻译组，而禁食期间全局翻译却相反地下调。我们发现禁食期间会诱导真核翻译起始因子 4E (P-eIF4E) 的磷酸化。我们发现 P-eIF4E 负责控制参与脂质分解代谢和酮体产生的基因的翻译。抑制 P-eIF4E 会损害禁食和生酮饮食的生酮作用。 P-eIF4E 通过 5′ 非翻译区 (5′ UTR) 内的特定翻译调控元件来调节这些信使 RNA。
• 我们的研究结果揭示了脂肪酸的一种新信号特性，在禁食期间脂肪酸会升高。我们发现脂肪酸结合并诱导 AMP 激活蛋白激酶 (AMPK) 激酶活性，进而增强 MAP 激酶相互作用蛋白激酶 (MNK)（磷酸化 eIF4E 的激酶）的磷酸化。 AMPK-MNK-eIF4E 轴控制生酮，揭示了一种新的脂质介导的激酶信号通路，将生酮与翻译控制联系起来。某些类型的癌症使用酮体作为能量来源，这可能依赖于 P-eIF4E。
• 我们的研究结果表明，在生酮饮食中，使用 eFT508（也称为 tomivosertib；一种 P-eIF4E 抑制剂）治疗可抑制胰腺肿瘤的生长。因此，我们的研究结果揭示了一种新的脂肪酸诱导的信号通路，该通路可激活选择性翻译，这是生酮的基础，并为癌症提供量身定制的饮食干预疗法。

下丘脑线吸引子对雌性交配动力学的编码

Encoding of female mating dynamics by a hypothalamic line attractor | Nature. Nature

• 雌性在交配过程中表现出复杂、动态的行为，性接受能力随荷尔蒙状态而变化。然而，它们的大脑如何编码交配和接受的动态仍然很大程度上未知。
• 下丘脑腹内侧部腹外侧部分含有雌激素受体 1 型阳性神经元，可控制雌性小鼠的交配接受能力。对交配过程中这些神经元的钙成像数据进行无监督动态系统分析，发现了一个具有缓慢斜坡活动的维度，从而在神经状态空间中产生了线吸引子。行为女性的神经扰动表明种群活动松弛回到吸引子。在交配过程中，种群活动整合了雄性线索，沿着这个吸引子逐渐增强，在射精前达到顶峰。吸引子维度的活动与接受程度呈正相关。纵向成像显示，吸引子动力学在整个发情周期中出现和消失，并且是激素依赖性的。
• 这些观察结果表明，下丘脑线吸引子编码交配过程中女性性唤起或性冲动的持续不断升级的状态。他们还证明，吸引子可以在几天的时间尺度上通过激素状态进行可逆调节。

雪旺细胞分泌的 PGE2 促进发育过程中感觉神经元的兴奋性

Schwann cell-secreted PGE2 promotes sensory neuron excitability during development – PubMed. Cell

• 电兴奋性——激发和传播动作电位的能力——是神经元的一个标志性特征。神经元在发育过程中如何变得兴奋以及兴奋性是否是神经元的固有属性仍不清楚。
• 在这里，我们证明施万细胞（周围神经系统中最丰富的神经胶质细胞）在发育过程中促进体感神经元的兴奋性。
• 我们发现雪旺细胞分泌前列腺素 E2，它对于诱导发育中的体感神经元表达神经元功能所需的正常水平的基因（包括电压门控钠通道）和激发动作电位序列是必要且充分的。使雪旺细胞中的这一信号通路失活会损害体感神经元的成熟，导致持续到成年期的多模式感觉缺陷。
• 总的来说，我们的研究揭示了前列腺素 E2 的神经发育作用不同于其在炎症中的既定作用，揭示了神经胶质细胞调节神经元兴奋性以实现正常感觉功能发育的细胞非自主机制。

ILC2衍生的LIF许可从组织免疫到系统免疫的进展

ILC2-derived LIF licences progress from tissue to systemic immunity | Nature. Nature

• 免疫细胞的迁移和归巢对于免疫监视至关重要。贩运是由粘附和趋化因子受体的组合介导的，这些受体引导免疫细胞响应趋化因子信号，到达组织和淋巴系统内的特定位置，以支持组织局部免疫反应和全身免疫。
• 在这里，我们发现，第 2 组先天淋巴细胞 (ILC2) 产生的白血病抑制因子 (LIF) 的破坏可防止免疫细胞离开肺部迁移到淋巴结 (LN)。在缺乏 LIF 的情况下，病毒感染会导致浆细胞样树突状细胞 (pDC) 保留在肺部，从而改善组织局部的抗病毒免疫力，而慢性肺部过敏原挑战会导致显着的免疫细胞积累和三级淋巴结构的形成。在这两种情况下，免疫细胞都无法迁移到淋巴管，导致淋巴结反应高度受损。
• 从机制上讲，ILC2 衍生的 LIF 诱导肺淋巴管内壁淋巴内皮细胞产生趋化因子 CCL21，从而允许 CCR7+ 免疫细胞（包括树突状细胞）归巢至 LN。
• 因此，ILC2 衍生的 LIF 决定免疫细胞从肺部的流出，以调节组织局部免疫与全身免疫以及肺部过敏原和病毒反应性之间的平衡。

成人近端小肠空间表达图谱

A spatial expression atlas of the adult human proximal small intestine | Nature. Nature

• 小鼠小肠沿隐窝-绒毛轴的基因表达显示出巨大的变异性。成人肠道中是否存在类似的空间异质性仍不清楚。在这里，我们利用空间转录组学、空间蛋白质组学和单分子荧光原位杂交来重建成人近端小肠的综合空间表达图谱。
• 我们描述了上皮细胞、间充质细胞和免疫细胞类型的分区表达和细胞类型表示。我们发现迁移的肠上皮细胞从绒毛底部的脂滴组装和铁吸收转变为尖端的乳糜微粒生物合成和铁释放。绒毛尖端细胞具有促免疫原性，可将 γδ T 细胞和巨噬细胞募集到尖端，这与小鼠中的免疫抑制作用相反。
• 我们还表明，人类小肠含有丰富的锯齿状和分支绒毛，这些绒毛在圆形褶皱的顶部丰富。
• 我们的研究为了解成人小肠的生物学提供了详细的资源。

压力敏感神经回路通过十二指肠改变肠道微生物组

Stress-sensitive neural circuits change the gut microbiome via duodenal glands – PubMed. Cell

• 消极的心理状态通过改变肠道微生物组来影响免疫力。然而，大脑状态与微生物组组成之间的关系仍不清楚。
• 我们发现十二指肠中的布伦纳腺将压力敏感的大脑回路与细菌稳态结合起来。布伦纳氏腺在迷走神经刺激下介导肠道乳酸菌种类的富集。腺体的细胞特异性消融显着抑制了乳酸杆菌数量并增加了感染的可能性。
• 在前脑中，我们绘制了迷走神经介导的多突触回路，将杏仁核中央核与布伦纳腺连接起来。慢性应激抑制中央杏仁核活动并模拟腺体病变的影响。相反，中央杏仁核或副交感迷走神经元的兴奋会激活布伦纳腺，并逆转压力对肠道微生物组和免疫力的影响。
• 研究结果揭示了一种将心理状态与宿主防御联系起来的易于处理的脑体机制。

儿童多系统炎症综合征的分子拟态

Molecular mimicry in multisystem inflammatory syndrome in children | Nature. Nature

• 儿童多系统炎症综合征 (MIS-C) 是 SARS-CoV-2 感染的严重感染后后遗症，但将感染与广泛炎症综合征联系起来的病理生理机制仍不清楚。
• 在这里，我们利用来自 MIS-C 患者的大量样本来鉴定患者自身抗体靶向的一组独特的宿主蛋白，包括 SNX8 内的特定自身反应表位，这是一种参与调节与 MIS-C 发病机制相关的抗病毒途径的蛋白质。与此同时，我们还探测了 MIS-C 患者对完整 SARS-CoV-2 蛋白质组的抗体反应，发现针对 SARS-CoV-2 核衣壳蛋白的独特结构域具有丰富的反应性。病毒核衣壳和宿主 SNX8 蛋白的免疫原性区域具有显着的序列相似性。因此，我们发现许多携带抗 SNX8 自身抗体的儿童也具有与 SNX8 和 SARS-CoV-2 核衣壳蛋白表位结合的交叉反应性 T 细胞。
• 总之，这些研究结果表明，MIS-C 患者对 SARS-CoV-2 核衣壳蛋白产生了特征性免疫反应，该反应与自身蛋白 SNX8 的交叉反应相关，证明了感染与炎症综合征之间的机制联系，对于更好地了解一系列感染后自身炎症性疾病具有重要意义。

(～￣▽￣)～ 光神经网络的完全前向模式训练

Fully forward mode training for optical neural networks | Nature. Nature

清华大学电子工程系、北京国家信息科学技术研究中心、脑与认知科学研究所

• 机器学习的快速进展正在改变科学和技术。光学人工智能（AI）利用光学和光子学实现大带宽和高能效的计算，同时AI在光学中的应用可以改善光学系统的设计和控制。然而，光学AI和光学设计中的AI主要在电子计算机上进行，面临严格建模和大量训练数据的需求。为了解决离线建模的挑战，理想情况下应在现场实施机器学习算法，但在大规模系统中实现高精度和高效率的并行现场学习仍然具有挑战性。
• 本文提出了一种完全前向模式（fully forward mode, FFM）学习方法，用于在自由空间和集成光学系统中进行现场机器学习。该方法将光学系统映射到参数化的现场神经网络，并消除了梯度下降训练中向后传播的必要性。通过利用空间对称性和洛伦兹互易性，光学参数可以直接在物理系统上自我设计。该方法展示了FFM学习在深光学神经网络、高分辨率散射成像、动态全光非视距系统和非厄米系统中的无模型特征点搜索等领域的广泛应用。
• FFM学习在设计复杂光子系统时克服了离线数值建模的限制，能够在不同的散射介质中实现点扫描成像系统的优化，达到接近衍射极限的成像分辨率。此外，FFM学习还支持对隐蔽对象的动态成像和分类，展示了其在非视距场景中的潜力。通过集成光子电路，FFM学习可以实现自我设计的集成光学系统，展示了光学系统作为可微分可学习神经架构的潜力。
• 总之，FFM梯度下降方法为自我设计自由空间和集成光学系统提供了新途径，可能在后摩尔时代实现大规模、高效的物理AI。

神经元 P 物质通过细胞外 RNA-TLR7 轴驱动转移

Neuronal substance P drives metastasis through an extracellular RNA–TLR7 axis | Nature. Nature

美国洛克菲勒大学系统癌症生物学实验室

• 肿瘤神经支配与多种癌症的较差患者预后相关，这表明它可能调节转移。
• 在这里，我们观察到，高度转移的小鼠乳腺肿瘤比转移性较低的肿瘤获得更多的神经支配。这种增强的神经支配是由肿瘤脉管系统中轴突引导分子 SLIT2 的表达驱动的。
• 乳腺癌细胞诱导感觉神经元自发钙活动并引发神经肽物质 P (SP) 的释放。利用三维共培养和体内模型，我们发现神经元SP促进乳腺肿瘤的生长、侵袭和转移。此外，SP升高的患者肿瘤表现出淋巴结转移扩散增强。 SP 作用于肿瘤速激肽受体 (TACR1)，导致一小群 TACR1 高癌细胞死亡。垂死细胞释放的单链 RNA (ssRNA) 作用于邻近的肿瘤 Toll 样受体 7 (TLR7)，以非典型方式激活促转移基因表达程序。这种 SP 和 ssRNA 诱导的 Tlr7 基因表达特征与乳腺癌生存结果降低相关。
• 使用 TACR1 拮抗剂阿瑞吡坦（一种已批准的抗恶心药物）针对该神经癌轴进行治疗，在多种模型中抑制了乳腺癌的生长和转移。
• 我们的研究结果表明，肿瘤诱导的感觉神经元过度激活通过治疗上可靶向的神经肽/细胞外 ssRNA 传感轴调节乳腺癌转移进展的多个方面。

Teosinte Pollen Drive 通过 RNAi 指导玉米多样化和驯化

Teosinte Pollen Drive guides maize diversification and domestication by RNAi | Nature. Nature

• 自私的遗传因素会导致杂交不相容和偏见或“驱动”自己的传播。染色体驱动通常在不对称雌性减数分裂中发挥作用，而基因驱动通常发生在减数分裂后，通常发生在雄性中。
• 在这里，我们利用单分子和单花粉基因组测序，描述了大蜀黍花粉驱动，这是玉米 (Zea mays ssp. mays) 和墨西哥大蜀黍 (Z. mays ssp. mexicana) 杂交种的基因驱动实例，依赖于 RNA干扰（RNAi）。
• 来自墨西哥非编码 RNA 发夹的 22 核苷酸小 RNA 依赖于 Dicer-like 2 (Dcl2) 和目标 Teosinte Drive Responder 1 (Tdr1)，后者编码花粉活力所需的脂肪酶。 Dcl2、Tdr1 和发夹在 5 号染色体上处于紧密的假连锁状态，但仅限于通过雄性传递时。
• 墨西哥人对早期栽培玉米的基因渗入被认为对其在整个美洲的地理传播至关重要，而墨西哥人的倒转跨越了现代玉米的主要驯化浪潮。对玉米传统品种和墨西哥类蜀黍同域种群的调查揭示了至少 4 条染色体上 RNAi 所需的未连锁基因之间的相关混合模式，这些染色体也受到合成杂种花粉中基因驱动的影响。
• 类蜀黍花粉驱动可能在玉米驯化和多样化过程中发挥了重要作用，并为动植物种系中广泛存在的“自身”小RNA提供了解释。

PTER 是一种 N-乙酰牛磺酸水解酶，可调节进食和肥胖

PTER is a N-acetyltaurine hydrolase that regulates feeding and obesity | Nature. Nature

• 牛磺酸是一种条件必需的微量营养素，也是人类最丰富的氨基酸之一。在内源牛磺酸代谢中，专用酶参与从半胱氨酸生物合成牛磺酸以及次级牛磺酸代谢物的下游代谢。一种牛磺酸代谢物是 N-乙酰牛磺酸。 N-乙酰牛磺酸的水平受到改变牛磺酸或乙酸盐通量的刺激的动态调节，包括耐力运动、膳食牛磺酸补充和饮酒。迄今为止，参与 N-乙酰牛磺酸代谢的酶的身份以及 N-乙酰牛磺酸本身的潜在功能仍然未知。
• 在这里，我们表明，体重指数相关孤儿酶磷酸三酯酶相关 (PTER)10 是一种生理性 N-乙酰牛磺酸水解酶。在体外，PTER 催化 N-乙酰牛磺酸水解为牛磺酸和乙酸。在小鼠中，PTER 在肾脏、肝脏和脑干中表达。小鼠体内 Pter 的基因消融导致组织 N-乙酰牛磺酸水解活性完全丧失，并且 N-乙酰牛磺酸水平全身增加。
• 在增加牛磺酸水平的刺激后，Pter 基因敲除小鼠表现出食物摄入量减少、对饮食引起的肥胖的抵抗力和葡萄糖稳态的改善。对肥胖野生型小鼠施用 N-乙酰牛磺酸还可以以 GFRAL 依赖性方式减少食物摄入量和体重。
• 这些数据将 PTER 置于次级牛磺酸代谢的中心酶节点中，并揭示了 PTER 和 N-乙酰牛磺酸在体重控制和能量平衡中的作用。

儿童T系急性淋巴细胞白血病的基因组基础

The genomic basis of childhood T-lineage acute lymphoblastic leukaemia | Nature. Nature

美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院

• T 系急性淋巴细胞白血病 (T-ALL) 是一种高风险肿瘤，无法进行全面的基因组表征，部分原因是非编码基因组改变频率高，导致癌基因失调。
• 在此，我们报告了对 1,300 多名经过统一治疗的 T-ALL 儿童的肿瘤和缓解样本的基因组和转录组测序的综合分析，以及恶性和正常 T 细胞前体的表观基因组和单细胞分析。
• 该方法确定了 15 种具有不同基因组驱动因素、基因表达模式、发育状态和结果的亚型。染色质拓扑分析揭示了增强子失调的多种机制，这些机制以亚型特异性的方式涉及增强子和基因，从而证明非编码基因组的广泛参与。
• 我们发现，免疫表型描述的早期 T 细胞前体 ALL 的高风险实体已被更广泛的“早期 T 细胞前体样”白血病所取代。该类别具有可变的免疫表型和编码造血干细胞发育调节因子的一组核心基因的多样化基因组改变。使用多变量结果模型，我们表明遗传亚型、驱动因素和伴随的遗传改变独立预测治疗失败和生存。
• 这些发现为该疾病的分类、风险分层和机制理解提供了路线图。

(～￣▽￣)～ 结直肠癌的预后基因组和转录组特征

Prognostic genome and transcriptome signatures in colorectal cancers. Nature

瑞典乌普萨拉大学免疫学、遗传学和病理学系生命科学实验室

咋看上去不像是可以在Nature上发表的文章 (ฅ´ω`ฅ) 主要是Tobias Sjöblom是肿瘤分子组学的大佬，主持过多项肿瘤基因组学研究

• 结直肠癌是由影响核心癌症途径中驱动基因的一系列体细胞基因组改变引起的。
• 在这里，为了了解致癌体细胞突变的功能和预后影响，我们在一个基于人群的长期随访队列中分析了 1,063 种原发性结直肠癌的全基因组和转录组。
• 在 96 个突变驱动基因中，9 个以前与结直肠癌无关，24 个与任何癌症都没有关联。
• 观察到两种不同的途径共突变模式，时序分析确定了九个早期和三个晚期驱动基因突变，并确定了结直肠癌特异性突变过程的几个特征。 WNT、EGFR 和 TGFβ 通路基因、线粒体 CYB 基因和 3 个调控元件的突变以及 21 个拷贝数变异以及 COSMIC SBS44 特征与生存相关。
• 基因表达分类产生了五种具有不同分子特征的预后亚型，部分原因是潜在的基因组改变。微卫星不稳定肿瘤分为两类，具有不同程度的缺氧以及免疫细胞和基质细胞的浸润。
• 据我们所知，这项研究构成了结直肠癌最大的综合基因组和转录组分析，并将突变、基因表达和患者结果联系起来。预后突变和表达亚型的鉴定可以指导未来的个体化结直肠癌治疗。

2,023 种结直肠癌的基因组图谱

The genomic landscape of 2,023 colorectal cancers | Nature. Nature

英国伦敦癌症研究所遗传学和流行病学部

• 结直肠癌 (CRC) 是一种常见的死亡原因，但缺乏对其基因组景观的全面描述。在这里，我们对来自英国 100,000 基因组计划参与者的 2,023 个 CRC 样本进行全基因组测序，从而提供了这种癌症的高度详细的体细胞突变情况。
• 综合分析确定了超过 250 个假定的 CRC 驱动基因，其中许多以前与 CRC 或其他癌症无关，包括编码基因组之外的几个反复出现的变化。
• 我们扩展了 CRC 发展所涉及的分子途径，根据基因组特征定义了微卫星稳定 CRC 的四个新的常见亚组，并表明这些组具有独立的预后关联。我们还描述了几个罕见的分子 CRC 亚组，其中一些具有潜在的临床相关性，包括同时具有微卫星和染色体不稳定的癌症。
• 我们展示了整个结直肠的一系列突变谱，这反映了病因学差异。其中包括大肠杆菌 + 大肠杆菌素在直肠癌中的作用 10 以及 SBS93 特征的重要性，这表明饮食或吸烟是一个危险因素。
• 免疫逃逸驱动突变在超突变肿瘤中几乎无处不在，并且发生在大约一半的微卫星稳定CRC中，通常以HLA拷贝数变化的形式出现。
• 许多驱动突变都是可操作的，包括与罕见亚组（例如 BRCA1 和 IDH1）相关的突变，凸显了全基因组测序在优化患者护理方面的作用。

鞘糖脂合成介导 KRAS 驱动的癌症中的免疫逃避

Glycosphingolipid synthesis mediates immune evasion in KRAS-driven cancer | Nature. Nature

美国代谢调节和遗传学实验室

• 癌细胞经常改变其脂质以生长和适应环境。尽管脂质代谢在膜生理学、信号传导和能量产生中具有关键功能，但特定脂质如何促进肿瘤发生仍不完全清楚。
• 在这里，我们利用功能基因组学和脂质组学方法，确定鞘脂从头合成是癌症免疫逃避的重要途径。令人惊奇的是，鞘脂的合成对于培养物或免疫缺陷小鼠中的癌细胞增殖来说是可有可无的，但在多种同基因模型中却是肿瘤生长所必需的。阻断癌细胞中鞘脂的产生可部分通过干扰素-γ (IFNγ) 信号传导增强自然杀伤细胞和 CD8+ T 细胞的抗增殖作用。
• 从机制上讲，鞘糖脂的消耗会增加 IFNγ 受体亚基 1 (IFNGR1) 的表面水平，从而介导 IFNγ 诱导的生长停滞和促炎信号传导。最后，鞘糖脂合成的药理抑制与检查点阻断疗法协同作用，增强抗肿瘤免疫反应。
• 总而言之，我们的工作确定了鞘糖脂是癌症免疫逃避所必需的和限制代谢物。

DNA感应炎症小体导致动脉粥样硬化性中风复发

DNA-sensing inflammasomes cause recurrent atherosclerotic stroke | Nature. Nature

• 尽管目前已制定二级预防策略，但中风后早期复发事件的风险仍然很高。动脉粥样硬化患者的风险特别高，超过 10% 的患者会经历早期复发事件。然而，尽管这种临床现象造成巨大的医疗负担，但导致血管风险增加和卒中复发的潜在机制在很大程度上尚不清楚。
• 在这里，我们使用中风引起的复发性缺血的新型小鼠模型，表明中风通过循环游离DNA的增加导致易损动脉粥样硬化斑块中AIM2炎症小体的激活。中风后斑块炎症加剧导致斑块不稳定和动脉粥样硬化血栓形成，最终导致动脉栓塞和中风后几天内复发中风。
• 我们还在实验性心肌梗死后和急性中风患者的颈动脉斑块样本中确认了斑块不稳定的关键步骤。中性粒细胞快速 NETosis 被确定为中风后游离 DNA 的主要来源，而 NET-DNA 是导致 AIM2 炎症小体激活的病原体。通过 DNase 处理中和无细胞 DNA 或抑制炎性小体活化可降低实验性中风后中风复发率。
• 我们的研究结果解释了动脉粥样硬化患者发生缺血事件后的高复发率。这里揭示的详细机制提供了临床上未知的治疗靶点，我们在预防复发事件方面表现出了高效能。远程组织损伤后靶向 DNA 介导的炎症小体激活为预防早期复发事件的进一步临床开发提供了一条有希望的途径。

病毒编码的 tRNA 中和 PARIS 抗病毒防御系统

A virally-encoded tRNA neutralizes the PARIS antiviral defence system | Nature. Nature

• 病毒相互竞争有限的细胞资源，有些病毒提供防御机制，保护宿主免受竞争性遗传寄生虫的侵害。PARIS 是一种防御系统，通常在病毒基因组中编码，由 55 kDa ABC ATP 酶 (AriA) 和 35 kDa TOPRIM 核酸酶 (AriB)2 组成。然而，AriA 和 AriB 在噬菌体防御中发挥作用的机制尚不清楚。
• 在这里，我们展示了 AriA 和 AriB 组装成 425 kDa 的超分子免疫复合物。我们使用冷冻电镜来确定该复合物的结构，这解释了 AriA 的六个分子如何组装成螺旋桨形支架，该支架协调 AriB 的三个亚基。 ATP 依赖性外源蛋白检测会触发 AriB 的释放，AriB 会组装成同型二聚体核酸酶，通过裂解宿主 tRNALys 来阻止感染。噬菌体 T5 通过表达不被 PARIS 切割的 tRNALys 变体来破坏 PARIS 免疫，从而恢复病毒感染。
• 总的来说，这些数据解释了 AriA 如何作为 ATP 依赖性传感器发挥作用，检测病毒蛋白并激活 AriB 毒素。 PARIS 是一组新兴的免疫系统之一，它形成大分子复合物来识别外来蛋白质，而不是外来核酸3。

巨型海洋聚醚毒素生物合成中的巨型聚酮合酶

Giant polyketide synthase enzymes in the biosynthesis of giant marine polyether toxins | Science. Science

• Prymnesium parvum 是一种有害的触生藻类，会导致大量环境鱼类死亡。它们的聚酮化合物聚醚毒素，即原草菌素，是自然界中最大的非聚合化合物之一，其生物合成起源在 40 多年来一直是个谜。
• 在这项工作中，我们报告了“PKZILLAs”，这是一种逃避了先前检测的大量 P. parvum 聚酮合酶 (PKS) 基因。 PKZILLA-1和-2编码4.7和3.2兆道尔顿的巨型蛋白质产物，具有140和99个酶结构域。他们预测的多烯产物与所提出的 90-碳主链 A 型 prymnesin 的前 prymnesin 前体相匹配。
• 我们进一步表征了来自 P. parvum RCC3426 的变体 PKZILLA-B1，它负责较短的 B 型类似物 prymnesin-B1，从而建立了触生菌聚醚生物合成逻辑的通用模型。
• 这项工作扩大了生物学中对遗传和酶大小限制的期望。

β-d-甘露庚糖是跨界免疫激动剂

The β-d-manno-heptoses are immune agonists across kingdoms | Science. Science

中国科学院微生物研究所微生物资源国家重点实验室

• 细菌小分子代谢物，如腺苷二磷酸-d-甘油-β-d-甘露庚糖（ADP-庚糖）及其衍生物，可作为哺乳动物有效的先天免疫激动剂。
• 我们发现功能性核苷酸二磷酸庚糖生物合成酶（HBE）广泛分布于细菌、古细菌、真核生物和病毒中。
• 我们发现保守的 STTR5 基序是七糖核苷酸转移酶的标志，它不仅可以合成 ADP-庚糖，还可以合成胞苷二磷酸 (CDP) 和尿苷二磷酸 (UDP)-庚糖。
• CDP-和UDP-庚糖都是激动剂，在人和小鼠细胞和小鼠中，它们比ADP-庚糖能引发更强的α蛋白激酶1 (ALPK1)依赖性免疫反应。我们还在古细菌中生产了ADP-庚糖并验证了其先天免疫激动剂功能。
• 因此，β-d-甘露庚糖是跨界、小分子、病原体相关的分子模式，可激活 ALPK1 依赖性先天免疫信号级联。

HIV的工程删除有条件地复制以减少非人类灵长类动物的疾病

Engineered deletions of HIV replicate conditionally to reduce disease in nonhuman primates | Science. Science

• 快速进化的传染性病原体（例如艾滋病毒）给传统医疗对策带来了顽固问题。由于病毒遗传多样性巨大，目前还没有批准的艾滋病毒疫苗。尽管联合抗逆转录病毒疗法 (ART) 有效，但 ART 并不能治愈，必须持续给药（停药会导致病毒反弹），从而导致重大的后勤挑战。因此，尽管经过数十年的深入研究，每年仍有 1 至 200 万新的艾滋病毒感染者出现，该病毒过度影响贫困和服务不足的社区。需要新的抗病毒策略，减少给药频率，并提高耐药性进化的遗传障碍。
• 几十年前提出的理论预测，HIV 病毒删除变体——基于寄生于野生型病毒的缺陷干扰粒子 (DIP) 的历史概念——可以作为治疗药物。假定的治疗干扰颗粒 (TIP) 是 DIP 的一个子集，如果经过合理设计，能够以基本繁殖率 R0 > 1 有条件地复制，则预计将成为单次给药、抗逃逸的抗病毒疗法。值得注意的是，R0 > 1 条件复制标准赋予 TIP 作为单剂量“驱动”疗法的潜力，从而克服现有的治疗障碍。在这项工作中，我们开发了针对 HIV 的 TIP。
• 理论驱动的体外研究表明，长期感染 HIV 的生物反应器表现出冯·马格努斯样振荡（DIP 的特征），并揭示了 HIV pol-vpr 区域中约 2.5 kb 缺失的变体。删除变体满足 DIP 的要求。通过引入额外的缺失来消除剪接并消除所有 HIV 阅读框的表达并修复 HIV 中央多嘌呤束，DIP 被设计成 R0 > 1 TIP，可在体外和人源化小鼠中持久抑制 HIV 复制。 TIP 还在体外建立潜伏期并抑制 HIV 反弹或生长，包括从患者细胞中以及在抗逆转录病毒治疗中断后。为了在生理模型中测试 TIP 功效，为 SIV 构建了类似的 TIP 慢病毒载体。通过单次静脉 (IV) 注射对幼年恒河猴进行 SIV TIP，通过 IV 途径（24 小时后）用高致病性 SHIV (SF162P3) 进行攻击，并随访约 30 周。 TIP 干预可将血浆和淋巴组织中的 SHIV 病毒载量持久抑制 4log10，并导致疾病显着减少。正如预测的那样，TIP 在体内有条件复制超过 6 个月，并且经过 TIP 治疗的动物表现出显着改善的免疫反应，并且没有证据表明炎症增加。 SHIV 的全长测序未发现进化、重组或逃逸增加的证据。
• 流行病学分析认为，HIV 病毒载量每减少 1log，就会导致 AIDS 发病的显着延迟和传播潜力的显着降低。理论认为，R0 > 1 TIP 有能力与野生型病毒建立协同进化军备竞赛，从而导致抗病毒耐药性进化面临极高的遗传障碍。根据对感染 SHIV 的恒河猴进行 TIP 干预的基础上，数学模型表明，单剂 TIP 可以持久地将 HIV 病毒载量降低至低于世界卫生组织规定的 HIV 传播阈值 103 拷贝/毫升。这些数据表明，TIP 可以作为新型易于管理、单次给药的抗病毒“驱动”疗法的基础。

PI4P介导的类固体Merlin凝聚物协调Hippo通路调节

PI4P-mediated solid-like Merlin condensates orchestrate Hippo pathway regulation | Science. Science

德克萨斯大学西南医学中心霍华德休斯医学院生理学系

• 通过液-液相分离（LLPS）形成生物分子凝聚体最近已成为亚细胞组织和生化反应时空控制的重要机制。尽管动态类液体凝聚体广泛存在，但许多生物分子凝聚体以非动态类固体状态存在。与类液体生物分子凝聚体相比，类固体凝聚体在正常细胞生理学中的功能和调节尚不清楚。 Hippo 信号通路是一种进化上保守的器官大小、组织稳态、再生和干细胞命运的调节因子，最近对 Hippo 信号通路的研究强调了 LLPS 作为一种机制，通过该机制，其多个上游调节因子将不同的生理输入整合到该通路中。在这项研究中，我们研究了 Merlin 的物理状态如何决定其在 Hippo 信号传导中的生理功能和调节。 Merlin 是 Hippo 通路的关键上游调节因子，也是一种经典的肿瘤抑制因子，其突变是人类疾病 II 型神经纤维瘤病 (NF2) 的基础。
• 与 Hippo 通路的其他上游调节因子相比，我们发现 Merlin 在果蝇和人类细胞中形成固体状凝聚物。结合遗传学、细胞生物学和生物化学，我们探索了 Merlin 凝聚物的类固体材料特性在 Hippo 通路调节中的重要性，并确定了协调其形成和分解的过程。
• 使用荧光标记的融合蛋白，我们发现 Merlin 存在于极化果蝇上皮细胞中两个不同的膜相关池中：细胞连接处的动态池和内侧顶皮层形成固体状凝聚物的非动态池。通过设计将凝结物锁定在固态或类液体状态的 Merlin 变体，我们确定 Merlin 凝结物的类固体材料特性对于 Hippo 信号传导中 Merlin 的内侧顶端定位和生理功能至关重要。
• 我们进一步表明，内侧顶端 Merlin 凝聚物的形成需要 Merlin 和质膜上的磷脂磷脂酰肌醇-4-磷酸 (PI4P) 之间的直接结合。通过正向遗传筛选，我们发现 Hippo 通路的另一个上游调节因子 Pez 通过增加局部 PI4P 浓度来促进 Merlin 的内侧顶端凝结。相反，细胞骨架张力减少内侧顶端 PI4P 和 Merlin 凝结物，同时增加连接 PI4P 和 Merlin。使用活细胞延时成像，我们证明细胞骨架张力促进从固体状到液体状的物理状态转变以及 Merlin 凝聚体的分解。通过比较将冷凝物锁定在固态或液态的 Merlin 变体的行为，我们发现 Merlin 冷凝物的类固体材料特性赋予其对低渗透和缺氧等外部扰动的抵抗力。
• 我们的研究表明，肿瘤抑制因子 Merlin 形成固体状凝聚物。这些冷凝物的类固体材料特性不仅对其生理功能至关重要，而且还可以保护它们免受缺氧和低渗应激等外部扰动。这些发现揭示了类固体缩合物在正常生理学中的重要作用，并表明类固体生物分子缩合物可能提供维持信号稳定性的一般机制。有趣的是，Merlin 的固体状凝结物是通过质膜 PI4P 的调节，通过对 Hippo 通路的反向调节输入来拮抗调节的，这表明固体状凝结物可以双向调节，以满足不同的生理需求。

C-Kit 相关的吞噬作用对造血干细胞库的调节

Regulation of the hematopoietic stem cell pool by C-Kit–associated trogocytosis | Science. Science

• 造血干细胞（HSC）产生所有类型的血细胞，并确保造血系统的终生维护和补充。这些成体干细胞驻留在骨髓（BM）的特殊微环境中，但表现出独特的行为，其中一小部分细胞不断从骨髓中流出进入血液循环，这一过程称为“干细胞动员”。在临床中，通过暴露于粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 或 C-X-C 趋化因子受体 4 型 (CXCR4) 拮抗剂，对造血细胞因子信号传导进行药理调节，从而强制 HSC 动员，从而在临床中利用这一特性。从外周血中采集动员的 HSC 用于随后的造血干细胞移植，例如用于治疗患有癌症、自身免疫性疾病和其他疾病的患者。
• 控制单个造血干细胞动员到血液中的机制尚不完全清楚。此外，目前的治疗方案不足以刺激相当大比例的患者的骨髓排出足够数量的HSC。因此，我们分析了从小鼠体内分离的 HSC 表面表达的蛋白质，并研究了大多数 HSC 保留在 BM 中而其他 HSC 可以被动员的能力的机制。
• 我们发现很大一部分 HSC 在其细胞表面显示出巨噬细胞相关标记，包括 F4/80 和 CD169。我们评估了表达或不表达巨噬细胞标记物的 HSC 的长期再生多谱系再增殖能力以及在强制动员或老化时从 BM 动员的能力。呈递巨噬细胞标记的 HSC 功能齐全，并且大部分保留在 BM 中，而没有可检测到的巨噬细胞标记呈递的干细胞在强制动员后很容易离开 BM。通过 HSC 和巨噬细胞的体外共培养，我们发现 HSC 可以利用 trogocytosis (TROGPos HSC)——一种快速、主动的表面分子转移机制，其中质膜碎片从一个细胞运输到另一个细胞。干细胞因子存在时，吞噬作用受到损害。
• 因此，我们利用遗传和药理学小鼠模型以及基于人类细胞的原代检测来追踪巨噬细胞膜材料如何转移到 HSC 上。这些工作将受体酪氨酸激酶 C-Kit 确定为干细胞吞噬作用的标志物，并表明细胞表面具有高 C-Kit 表达的 HSC 可以利用这种机制从相邻巨噬细胞获取 CXCR4，从而增加干细胞在微环境中的保留。
• 我们发现了一个可定义的可移动干细胞库，并证明巨噬细胞的膜片段转移可以通过 HSC 功能化以保留 BM。我们的研究提供了概念证明，即成体干细胞可以利用吞噬作用快速建立和激活功能调节分子机制。这些发现对于在临床上开发更有效的 HSC 动员策略具有重要意义，可能是通过利用 C-Kit 的药理学损伤。他们还将激发人们的努力，描述HSC在其他情况下有多少利用胞吞作用来迅速获得功能，以及造血系统在多大程度上可以利用胞吞作用介导的细胞杀伤来消除有缺陷的干细胞。

氯胺酮作为快速抗抑郁药的大脑区域特异性作用

Brain region–specific action of ketamine as a rapid antidepressant | Science. Science

为什么氯胺酮只能特异性阻断外侧缰核神经元中的 NMDAR 电流？

• 氯胺酮抗抑郁作用的发现可以说是几十年来心理健康领域最重要的进展。鉴于氯胺酮快速而有效的抗抑郁活性，神经科学面临的巨大挑战是在分子和神经回路水平上了解其直接的大脑靶标。在分子水平上，氯胺酮的主要目标必须是与氯胺酮直接相互作用的分子。 N-甲基-d-天冬氨酸受体 (NMDAR) 是对氯胺酮具有最高亲和力并与氯胺酮的抗抑郁作用密切相关的候选受体。在神经回路水平上，由于 NMDAR 在大脑中普遍表达，目前尚不清楚氯胺酮是同时作用于许多大脑区域，还是专门作用于一个或几个主要部位，从而引发其抗抑郁信号级联反应。
• 我们推断，氯胺酮的主要区域目标应该对氯胺酮产生立即反应。具体来说，如果氯胺酮的直接分子靶标是 NMDAR，那么其直接区域靶标应该是全身氯胺酮治疗抑制其 NMDAR 最快的靶标。大脑区域选择性可能机制的一个线索来自于氯胺酮的生物物理特性：作为一种依赖于使用的 NMDAR 开放通道阻滞剂，氯胺酮可能在基础活动水平高的大脑区域中发挥最有效的作用，因此更多 NMDAR 处于开放状态。在抑郁症动物模型的几个全脑筛查中，被称为大脑“反奖励中心”的外侧缰核（LHb）是极少数表现出过度活跃的大脑区域之一。此前，我们和其他人已经证明，在抑郁样状态下，LHb 神经元过度活跃并经历 NMDAR 依赖性爆发放电，这表明 LHb 是氯胺酮主要区域目标的有力候选者。
• 在本研究中，利用体外切片电生理学，我们发现在抑郁样小鼠（而非幼稚小鼠）中单次全身注射氯胺酮，可以特异性阻断 LHb 神经元中的 NMDAR 电流，但不能阻断海马 CA1 神经元中的 NMDAR 电流。体内四极管记录显示，LHb 神经元的基础放电率和爆发率远高于 CA1 神经元。在全身氯胺酮治疗后几分钟内，LHb 神经活动显着受到抑制，随后海马血清素增加。通过增加 CA1 神经元的内在活性或降低 LHb 神经元的活性，我们能够改变它们对氯胺酮阻断的敏感性。 LHb 神经元的突触外 NMDAR 库也较小，因此从氯胺酮阻断中恢复得更慢。此外，在 LHb 中局部敲除 NMDAR 亚基 NR1 可以阻断氯胺酮的抗抑郁作用，并阻断氯胺酮诱导的海马体中血清素和脑源性神经营养因子的全身增加。
• 总的来说，这些结果表明氯胺酮在体内以大脑区域和抑郁状态特定的方式阻断 NMDAR。氯胺酮作为 NMDAR 阻滞剂的使用依赖性质与局部大脑区域特性相结合，将 LHb 区分为氯胺酮作用的主要大脑目标。持续的神经活动和突触外 NMDAR 库的大小都有助于区域特异性效应。因此，我们认为不同大脑区域的神经元可能在不同阶段被招募，并且 LHb-NMDAR 依赖性事件可能发生在体内氯胺酮信号级联的更上游。通过识别从 LHb 到海马体的串扰并描绘主要效应和次要效应，目前的工作可以对先前关于氯胺酮抗抑郁作用的研究的复杂结果提供更统一的理解，并有助于设计更精确的研究结果。以及抑郁症的有效治疗方法。

组蛋白血清素化调节室管膜瘤肿瘤发生

Histone serotonylation regulates ependymoma tumorigenesis | Nature. Nature

• 肿瘤和神经元之间的双向通信已成为驱动恶性肿瘤的肿瘤微环境的一个关键方面。癌症的另一个标志性特征是表观基因组失调，其中基因表达的改变会影响细胞状态以及与肿瘤微环境的相互作用。室管膜瘤 (EPN) 是一种儿科脑肿瘤，依赖表观基因组重塑来产生恶性肿瘤；然而，这些表观遗传机制如何在 EPN 肿瘤进展过程中与外在神经元信号相互作用尚不清楚。
• 在这里，我们表明血清素能神经元的活性调节 EPN 肿瘤发生，并且血清素本身也充当组蛋白的激活修饰。我们发现抑制组蛋白血清酰化可阻断 EPN 肿瘤发生并调节一组核心发育转录因子的表达。
• 对这些转录因子的高通量体内筛选表明，ETV5 通过增强抑制性染色质状态来促进 EPN 肿瘤发生和功能。神经肽 Y (NPY) 是 ETV5 抑制的基因之一，其过度表达通过突触重塑抑制 EPN 肿瘤进展和肿瘤相关网络过度活跃。
• 总的来说，这项研究确定组蛋白血清酰化是 EPN 肿瘤发生的关键驱动因素，并揭示了神经元信号传导、神经表观基因组学和发育程序如何相互交织以驱动脑癌的恶性肿瘤。

多巴胺通过限制时间整合来影响决策

Dopamine biases decisions by limiting temporal integration | Nature. Nature

哈佛医学院波士顿儿童医院F. M. Kirby 神经生物学中心

• 动机会影响我们对刺激的反应，从而产生符合我们需求和目标的行为结果。
• 在这里，我们描述了这种现象背后的机制：调整刺激衍生信息被允许积累以做出决策的时间。随着果蝇交配的进展，雄性通过挑战继续交配的可能性越来越小。
• 我们表明，一组交配决策神经元（CDN）灵活地整合有关竞争驱动器的信息来调节这一决策。在交配早期，多巴胺信号传导通过增强 Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶 II (CaMKII) 响应刺激输入的激活来限制 CDN 整合时间，从而为改变行为设置高阈值。在交配后期，CDN 整合终止促进信息的时间尺度会扩大，从而增加了转换行为的可能性。
• 我们建议在专用电路节点上使用可扩展的时间积分窗口作为基于状态的决策中一个关键但未被充分重视的变量。

肥大细胞介导中性粒细胞炎症信号传递过程

Neutrophil trapping and nexocytosis, mast cell-mediated processes for inflammatory signal relay – PubMed. Cell

• 中性粒细胞是前哨免疫细胞，在抗菌防御中发挥重要作用。我们关于中性粒细胞组织导航的大部分知识都来自受伤和感染模型，而过敏性疾病在很大程度上仍然被忽视。
• 在这里，我们分析了受过敏原挑战的小鼠组织，发现脱颗粒肥大细胞（MC）将活的中性粒细胞捕获在其中。 MC 释放引诱剂白三烯 B4，将中性粒细胞重新引导至它们，从而利用中性粒细胞通常用于细胞间通讯的趋化系统。
• MC 细胞内陷阱 (MIT) 形成后，中性粒细胞死亡，但其未消化的物质仍保留在 MC 液泡内数天。 MC 受益于 MIT 的形成，增强其功能和代谢适应性。此外，它们更具促炎性，并且可以延迟地胞吐活性中性粒细胞化合物（胞吐作用），从而在周围巨噬细胞中引发 1 型干扰素反应。
• 总之，我们的研究强调中性粒细胞捕获和胞吐作用是 MC 介导的过程，这可能在慢性过敏性炎症过程中传递中性粒细胞特征。

微生物群落中的全局上位性和功能的出现

Global epistasis and the emergence of function in microbial consortia – PubMed. Cell

• 微生物群落的许多功能源于生物体与其环境之间复杂的相互作用网络。这对微生物群落工程构成了重大障碍，阻碍了我们利用微生物潜力进行生物技术应用的能力。
• 在这项研究中，我们证明了群落中微生物之间生态相互作用的集体效应可以通过简单的统计模型来捕获，这些模型可以预测向群落中添加新物种将如何影响其功能。
• 这些预测模型反映了遗传学中报告的全局上位性模式，并且可以根据社区成员之间的成对相互作用来定量解释它们。
• 我们的结果阐明了一条尚未探索的途径，从微生物群落的组成中定量预测其功能，为优化所需的群落特性铺平了道路，并将在遗传、有机体和生态尺度上预测生物功能的任务置于相同的定量形式下。

通过长时间重复基因共选实现植物刺的趋同进化

Convergent evolution of plant prickles by repeated gene co-option over deep time | Science. Science

目标性状的选择颇为巧妙

• 共同的环境压力可能导致生物体之间出现类似的适应。当这些适应在不相关的谱系中独立发生时，这些特征被认为是通过趋同进化而出现的。例如，鸟类、蝙蝠和昆虫的翅膀是为了飞行而适应的，但它们都是从祖先无翼物种独立（即趋同）进化而来的。密切相关的谱系之间的表型趋同更有可能利用相似的遗传程序。然而，目前尚不清楚在日益分化的谱系中遗传重复性的维持程度如何。
• 被称为刺的表皮尖锐突起在植物进化过程中经历了多次进化。尽管刺对食草动物具有强大的威慑作用，但它们却使农作物的种植变得困难。因此，刺的丧失是由带刺的野生近缘种培育的物种驯化综合症的一部分。这些与种植相关的偶然损失提供了一个机会来了解共享的遗传程序是否是广泛的趋同适应实例的基础。在包括番茄和茄子等遗传模型的茄属植物中，该属中近一半的物种都带有刺，包括野生近缘种和栽培茄子的祖先。
  结果
  为了确定刺发育的遗传调节因子，我们在茄子（Solanum melongena）及其带刺的野生近缘种 Solanum insanum 之间进行了种间作图。我们发现，刺痛感丧失是由 LONELY GUY (LOG) 经典细胞分裂素激素生物合成基因家族的重复成员的突变引起的。我们还为两个独立驯化的茄子谱系（包括本土作物非洲茄子）生成了高质量的基因组组装，这有助于快速鉴定这些物种中的其他 LOG 突变。
• 通过结合茄属种质和植物标本，我们在茄属中总共鉴定了 16 个独立突变，这解释了该属 31 种已知物种级皮刺损失中的 14 种。值得注意的是，除了茄属植物之外，我们还发现 LOG 突变与开花植物（包括枣子和观赏玫瑰）的皮刺损失有关。最后，我们为澳大利亚本土茄属植物的野生植物和采摘浆果建立了新的参考基因组和基因组编辑，并表明工程 LOG 突变抑制了刺，而不影响其他性状。
• 我们的结果表明，即使在很长的进化时间尺度上，共同发育工具包的相同遗传成分也可以被反复选择以产生趋同的表型。我们提出，刺的形态简单性、LOG旁系同源功能多样化以及细胞分裂素生物合成和信号传导在植物形态创新中的关键作用相结合，解释了在刺进化的重复过程中LOG基因的反复共选择。此外，这些结果为使用基因组编辑可预测地去除食品和观赏作物物种（例如玫瑰）中的刺铺平了道路。

通过直接神经元重编程模拟迟发性阿尔茨海默病神经病理学

Modeling late-onset Alzheimer’s disease neuropathology via direct neuronal reprogramming | Science. Science

华盛顿大学医学院发育生物学系

作者是怎么想出这个方案的？是否有什么理论指导？

• β 淀粉样蛋白 (Aβ) 沉积物的细胞外积累、不溶性 tau 蛋白形成和神经元损失是阿尔茨海默病 (AD) 的关键神经病理学标志。 AD 模型的研究主要集中于与早发性常染色体显性 AD (ADAD) 相关的基因突变。然而，对占病例 95% 以上的散发性迟发性 AD (LOAD) 的与年龄相关的神经病理学特征进行建模的能力仍然是一个重大挑战。这种差距是由于各种风险因素（包括老化）导致 LOAD 的复杂性造成的。诱导多能干细胞已经能够产生人类神经元。然而，基于干细胞的神经元会恢复到胎儿样的细胞年龄，限制了它们反映年龄相关特征的效用。或者，对患者体细胞（例如成纤维细胞）进行直接神经元重编程可以保留与年龄相关的特征。我们使用大脑富集的 microRNA (miRNA)、miR-9/9* 和 miR-124 作为高效重编程效应器，在三维 (3D) 环境中生成 LOAD 神经元，作为捕获关键的年龄相关 AD 的强大平台表型。
• 对 LOAD 患者成纤维细胞进行 3D 直接神经元重编程产生的神经元将携带相同的遗传信息，并保留受影响老年人的细胞年龄。因此，我们假设 miRNA 诱导的 LOAD 神经元会重现与年龄相关的退行性过程，其特征是 AD 的迟发性神经病理学特征。
• 作为原理证明，皮质神经元是通过使用 miR-9/9*-124 以及 NEUROD2 和 MYT1L 对 ADAD 个体的成纤维细胞进行神经元转化而产生的。 miRNA 诱导的神经元在 3D 环境中培养，该环境由 (i) 嵌入 AD 神经元的薄基质胶层和 (ii) 由直接重编程神经元组成的高细胞密度、自组装球体组成。通过与认知正常个体的年龄匹配对照神经元进行比较来评估 AD 表型。我们发现 3D ADAD 神经元表现出 Aβ 的细胞外积累、种子感受态和不溶性 tau 蛋白的形成、膨出的营养不良性神经突和神经变性。重要的是，将这种 3D 神经元重编程应用于 LOAD 个体的成纤维细胞，有效地表现出了 AD 的标志性神经病理学特征。值得注意的是，在神经元重编程的早期阶段抑制 APP 处理可以减少 Aβ 沉积物的积累、tau 蛋白病和神经变性，而在 Aβ 沉积物已经开始形成的晚期阶段进行治疗则无效。此外，与年龄匹配的对照组相比，LOAD 神经元表现出与神经炎症相关的基因表达变化。值得注意的是，与年轻健康对照神经元（36 至 61 岁）相比，老年健康对照（66 至 90 岁）和 LOAD（66 至 90 岁）神经元均表现出逆转录转座子元件（RTE）表达的变化。使用拉米夫定 (3TC) 破坏 LOAD 神经元中与年龄相关的 RTE 失调，导致 Aβ 减少、tau 蛋白聚集、神经元死亡和 DNA 损伤，与炎症相关基因的表达变化相关。
• 研究结果证明了 miRNA 诱导的 LOAD 神经元在 3D 环境中模拟 AD 迟发性神经病理学的可行性和充分性。这些神经元提供了一个平台来了解衰老如何影响 LOAD 患者迟发性神经变性的脆弱性。扩展当前的研究，未来的研究目标应旨在确定导致 AD 发病机制的其他衰老机制、与神经元中表达的 AD 风险基因相关的机制，以及与其他脑细胞类型的相互作用（可能影响患者源性神经元中 AD 的病理特征） 。

Ctf18-RFC 加载 PCNA 合成前导链 DNA 的机制

Mechanism of PCNA loading by Ctf18-RFC for leading-strand DNA synthesis | Science. Science

• DNA 聚合酶 (Pols)，例如前导链 Pol (Polε) 和滞后链 Pol (Polδ) 在全酶环境中与增殖细胞核抗原 (PCNA) DNA 滑动钳一起发挥作用，以实现活性和持续合成能力。 PCNA 夹是一个闭合环，需要通过使用 ATP 的夹钳加载器在 DNA 周围打开和闭合。据推测，前导链和滞后链 DNA 上的 PCNA 均由复制因子 C (RFC) 加载，RFC 是由 Rfc1 至 Rfc5 组成的五聚体 ATP 酶复合物。然而，最近的研究表明，替代的夹钳加载器 Ctf18-RFC 可能负责将 PCNA 加载到前导链上。 Ctf18-RFC 与 RFC 共享四个亚基（Rfc2 至 Rfc5），但用 Ctf18 取代 Rfc1，并包含两个额外的亚基：Ctf8 和 Dcc1。为什么引导线需要不同的夹具装载机一直是个谜。
• 我们着手了解为何 Ctf18-RFC 在芽殖酵母酿酒酵母中加载前导链 PCNA。因为 Polδ 在 PCNA 加载后被 PCNA 招募到 DNA，但 Polε 在起始激活期间作为复制解旋酶组装过程的一部分（在 PCNA 加载之前）被招募到 DNA，我们假设在 S 期期间，引物的 3′ 末端暴露在滞后链上并且可被 RFC 访问，但在前导链上，由于接近，引物的 3′ 端可能已经被前导链 Polε 结合，因此需要专用的前导链夹钳加载器。我们通过在存在或不存在 ATPγS 和脱氧核苷酸三磷酸 (dNTP) 的情况下，在体外混合纯化的蛋白质成分 Ctf18-RFC、PCNA 和 Polε 催化核心 (Polε-core) 以及模板引物 DNA 底物来研究这一点，然后通过冷冻电子显微镜 (cryo-EM) 以及相关的二维 (2D) 和 3D 分类以及 3D 重建检查了反应产物。
• 我们通过冷冻电镜和生化检测表明，Ctf18-RFC 在没有 Polε 帮助的情况下，可以将 PCNA 加载到带有可接近的引物 3′ 末端的 DNA 底物上。出乎意料的是，冷冻电镜结构显示 Ctf18 亚基的多种细胞活性 (AAA+) 结构域本质上是可移动的，这与所有其他夹钳加载器不同。由于最大亚基的 AAA+ 结构域通常为 PCNA 提供最多的结合表面以打开夹子，因此移动的 Ctf18 AAA+ 结构域可能解释了其加载 PCNA 的低效率。这一特征可能是为了防止 Ctf18-RFC 与 RFC 竞争将 PCNA 加载到滞后链上，在滞后链上引物的 3′ 端很容易接近。其次，Ctf18-RFC 加载活性通过与 Polε 结合而促进，表明前导链进化出特异性。第三，Ctf18-RFC的Ctf8和Dcc1成分与Ctf18 C端肽形成钩状结构，结合Polε并降低Polε催化结构域与DNA结合的亲和力。这可能是将 DNA 从 Polε 横向转移到 Ctf18-RFC-PCNA 的先决条件，并且可以解释为什么 Ctf18-RFC 进化出特定的钩子来应对 Polε 封闭引物的 3′ 端。第四，在 Polε 存在的情况下，我们捕获了两种加载中间体，一种是 DNA 在转移到 Ctf18-RFC-PCNA 之前位于 Polε 内部，另一种是 DNA 离开 Polε 并转移到 Ctf18-RFC-PCNA。这两个中间体揭示了 Polε 中的特征，例如 P 结构域和 N 末端长螺旋，特异性地稳定了原本灵活的 Ctf18 AAA+ 结构域，从而加速了 Ctf18-RFC 加载活性。最后，去除 Polε 和 Ctf18 中这些相互作用的结构元件就消除了 Polε 对 Ctf18-RFC 加载活性的刺激。
• 通过确定 Ctf18-RFC 与 PCNA、DNA 和 Polε-core 结合的一系列冷冻电镜结构，我们揭示了 Ctf18-RFC 和 Polε 都进化出了特定的特征，可以彼此相互作用以转移 Ctf18-RFC 的 3′ 端。从 Polε 到 Ctf18-RFC 的引物，用于将 PCNA 加载到前导链上。这一观察结果解释了为什么真核细胞进化出了专用的 Ctf18-RFC 来加载 PCNA，以促进 Polε 的前导链合成。

脉络丛在神经炎症期间与免疫细胞协同作用

The choroid plexus synergizes with immune cells during neuroinflammation – PubMed. Cell

• 脉络丛 (ChP) 是重要的脑屏障和脑脊液 (CSF) 的来源。在这里，我们使用清醒小鼠的纵向双光子成像和单细胞转录组学来阐明 ChP 调节脑炎症的机制。
• 我们使用脑室内注射脂多糖 (LPS) 来模拟小鼠脑膜炎，并观察到中性粒细胞和单核细胞在 ChP 基质中积聚，并穿过上皮屏障进入脑脊液。从外周双向招募单核细胞以及从 CSF 到 ChP 的巨噬细胞（出人意料）有助于消除中性粒细胞并修复屏障。
• 转录组分析详细说明了伴随这一过程的分子步骤，并揭示了 ChP 上皮细胞短暂地专门培养免疫细胞，协调它们的招募、存活和分化，以及控制 ChP 脑屏障渗透性的紧密连接的调节。
• 总的来说，我们提供了 ChP 脑屏障神经炎症的机制理解和全面路线图。

(～￣▽￣)～ 通过工程三态逻辑的多层计算基因网络

Multi-layered computational gene networks by engineered tristate logics – PubMed. Cell. full html

西湖大学生命科学学院

十分有趣的研究领域

• 迄今为止，生物计算严格遵循数字电子学的传统设计原理，在组装更复杂的基因电路时可能会达到极限。
• 在这里，通过创建三态缓冲区的遗传变体，而不是使用传统的逻辑门作为基本信号处理单元，我们引入了基于三态的逻辑综合（TriLoS）框架，用于能够在单细胞群体内执行复杂布尔演算的多层基因网络的资源高效设计。
• 这为各种感兴趣的算术逻辑的简单、模块化和低干扰映射以及有效扩大单单元内的工程空间奠定了基础。我们不仅构建了在细胞水平上运行全加器和全减器运算的计算基因网络，而且描述了基于可编程细胞疗法的治疗范例，允许体内可调节和疾病特异性的药物分泌逻辑。
• 这项工作可以促进现代生物计算机的发展，向精准医学领域尚未探索的应用迈进。

宿主和环境因素影响人类一生中的上呼吸道微生物群和呼吸道健康

Host and environmental factors shape upper airway microbiota and respiratory health across the human lifespan – PubMed. Cell

• 我们对人类一生中上呼吸道 (URT) 微生物群的正常变化以及它们与宿主、环境和健康的关系的了解是有限的。
• 我们研究了 3,160 名 0-87 岁荷兰人的 3,104 份唾液（<10 岁）/口咽（≥10 岁）样本和 2,485 份鼻咽样本的微生物群，参与了一项横断面人口范围研究 (PIENTER) -3) 使用16S-rRNA测序。
• 微生物群的组成与年龄密切相关，尤其是在鼻咽部，其成熟发生在整个童年和青春期。在微生物群组成与宿主/环境因素和健康结果之间发现了明确的生态位和年龄特定关联。其中，社会互动、性别和季节与鼻咽微生物群落有关。相比之下，口腔微生物群与抗生素、烟草和酒精的使用更相关。
• 我们提供了 URT 整个生命周期微生物群与环境和健康相关的图谱，为未来的研究建立了基线。

辅助NRC4免疫受体的激活形成六聚体抵抗体

Activation of the helper NRC4 immune receptor forms a hexameric resistosome – PubMed. Cell

• 在植物界和动物界中，对微生物病原体的先天免疫反应均受到称为核苷酸结合富含亮氨酸重复受体（NLR）的细胞内受体的调节。在植物先天免疫系统中，“辅助”NLR (hNLR) 与“传感器”NLR (sNLR) 协同工作，调节抗病信号通路。基于结构的 hNLR 激活机制尚不清楚。
• 我们的研究表明，hNLR 在被 sNLR Bs2 和致病效应子 AvrBs2 激活后组装成六聚体抵抗体。这种构象变化通过促进钙离子 (Ca2+) 流入细胞质来触发免疫反应。 NRC2、NRC3 或 NRC4 的激活模拟等位基因单独不会诱导动物细胞中的 Ca2+ 内流和细胞死亡，这表明未知的植物特异性因子调节植物中 NRC 的激活。
• 这些发现极大地增进了我们对植物免疫反应调节机制的理解。

系列研究-叉保护复合物促进亲代组蛋白回收和表观遗传记忆

The fork protection complex promotes parental histone recycling and epigenetic memory – PubMed. Cell

• 亲代组蛋白跨复制叉的遗传被认为介导表观遗传记忆。
• 在这里，我们揭示了裂殖酵母 Mrc1（人类中的 CLASPIN）结合 H3-H4 四聚体，并作为对称亲代组蛋白遗传的中心协调子。与 Mcm2 组蛋白结合突变体相比，关键连接器结构域中的 Mrc1 突变体破坏了亲代组蛋白与滞后链的分离。两种突变体均表现出 H3K9me 介导的基因沉默的克隆性和不对称性丧失。 AlphaFold 预测 Mrc1 和 Mcm2 对 H3-H4 四聚体的共同陪伴，其中 Mrc1 连接器结构域桥接组蛋白和 Mcm2 结合。
• 生化和功能分析验证了该模型，并揭示了 Mrc1 功能的双重性：在连接器结构域中禁用组蛋白结合会破坏滞后链回收，而另一个组蛋白结合突变会损害前导链回收。
• 我们的研究表明， Mrc1 在滞后链和前导链回收途径之间切换组蛋白，部分是通过复制体内共陪伴，以确保表观遗传传递到两个子细胞。

系列研究-表观遗传所需的复制体相关组蛋白 H3-H4 伴侣

A replisome-associated histone H3-H4 chaperone required for epigenetic inheritance – PubMed. Cell

哈佛医学院细胞生物学系霍华德休斯医学院

• 亲代组蛋白忠实转移到新复制的子代 DNA 链对于表观遗传状态的遗传至关重要。尽管促进亲代组蛋白转移的复制蛋白已被鉴定，但完整的组蛋白 H3-H4 四聚体如何从复制叉的前部移动到后部仍不清楚。
• 在这里，我们使用 AlphaFold-Multimer 结构预测结合生化和遗传学方法来鉴定复制体的 Mrc1/CLASPIN 亚基作为组蛋白伴侣。 Mrc1 包含一个保守的组蛋白结合结构域，它在模仿核小体 DNA 和 H2A-H2B 组蛋白的 H3-H4 四聚体周围形成支撑，是异染色质遗传所必需的，并促进复制过程中亲本组蛋白的回收。
• 我们进一步确定了 Swi1/TIMELESS 中 FACT 组蛋白伴侣和异染色质遗传所需的 DNA 聚合酶 α 的结合位点。
• 我们建议 Mrc1 与 FACT 一起作为移动辅助伴侣，协调亲代组蛋白到新复制 DNA 的分配。

肽能传递的突触前传感器和消音器揭示神经肽是脑桥恐惧回路的主要递质

Presynaptic sensor and silencer of peptidergic transmission reveal neuropeptides as primary transmitters in pontine fear circuit – PubMed (nih.gov). Cell

• 神经元产生并释放神经肽以相互交流。尽管它们在大脑功能中很重要，但基于电路的肽能传递机制却知之甚少，这主要是由于缺乏监测和操纵体内神经肽释放的工具。
• 在这里，我们报告了两种基因编码工具的开发，用于研究行为小鼠的肽能传递：一种基因编码的大致密核心囊泡（LDCV）传感器，用于检测突触前神经肽的释放；以及一种基因编码的沉默器，专门降解LDCV内的神经肽。
• 使用这些工具，我们表明，在巴甫洛夫威胁学习过程中，神经肽（而不是谷氨酸）编码臂旁到杏仁核威胁通路中的无条件刺激。我们还表明，神经肽在编码正价和抑制杏仁核至臂旁内源性阿片能回路中的条件性威胁反应中发挥着重要作用。
• 这些结果表明，我们的突触前肽能传递传感器和消音器是研究清醒、可活动动物的神经肽能系统的可靠工具。

脑损伤后的先天免疫记忆导致炎症性心脏功能障碍

Innate immune memory after brain injury drives inflammatory cardiac dysfunction – PubMed (nih.gov). Cell

• 中风的医疗负担超出了脑损伤本身，很大程度上取决于继发的慢性合并症。我们假设这些合并症可能有一个共同的免疫学原因，但中风后对全身免疫的慢性影响尚未得到充分研究。
• 在这里，我们确定骨髓先天免疫记忆是中风后远端器官功能障碍的原因。单细胞测序显示，脑损伤后长达 3 个月，多个器官中的单核细胞/巨噬细胞持续出现促炎症变化，尤其是心脏，导致小鼠和中风患者出现心脏纤维化和功能障碍。
• IL-1β 被认为是先天免疫记忆表观遗传变化的关键驱动因素。这些变化可以移植到幼鼠体内，导致心脏功能障碍。通过中风后 IL-1β 或用 CCR2/5 抑制剂阻断促炎单核细胞运输，我们预防了中风后心功能障碍。
• 这种免疫靶向疗法有可能预防各种 IL-1β 介导的合并症，为二级预防免疫疗法提供框架。

核心核糖体蛋白 L40 的 SMYD5 甲基化将核糖体输出与胃癌联系起来

SMYD5 methylation of rpL40 links ribosomal output to gastric cancer | Nature. Nature

美国德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心实验放射肿瘤学系

• 由于组蛋白赖氨酸甲基化动力学破坏而导致的转录失调是肿瘤发生的一个确定因素。然而，类似的病理表观遗传机制是否直接作用于核糖体以促进肿瘤发生尚不清楚。
• 在这里，我们发现赖氨酸甲基转移酶 SMYD5 对核心核糖体蛋白 L40 (rpL40) 在赖氨酸 22 (rpL40K22me3) 上的三甲基化调节 mRNA 翻译输出，从而促进伴有致命腹膜腹水的胃腺癌 (GAC) 的恶性进展。生化-蛋白质组学策略将单泛素融合蛋白伴侣 rpL40 确定为不同样本中 SMYD5 的主要生理底物。
• 抑制 GAC 细胞系中的 SMYD5–rpL40K22me3 轴可重新编程蛋白质合成，从而减弱致癌基因表达特征。 SMYD5 和 rpL40K22me3 在 GAC 患者样本中表达上调，并与临床结果呈负相关。在恶性 GAC 的家族性和散发性小鼠模型中体内 SMYD5 消除可阻止转移性疾病，包括腹膜癌病。抑制 rpL40 的 SMYD5 甲基化会抑制人类癌细胞和患者来源的 GAC 异种移植物的生长，并使它们对 PI3K 和 mTOR 抑制剂过敏。最后，将SMYD5耗竭与PI3K-mTOR抑制和嵌合抗原受体T细胞给药相结合，可以治愈一种致命的体内侵袭性GAC衍生腹膜癌病小鼠模型。
• 我们的工作共同揭示了一种基于核糖体的表观遗传机制，该机制促进恶性 GAC 的进化，并提出 SMYD5 靶向作为治疗这种癌症的潜在联合疗法的一部分。

体内相互作用筛选揭示肝源性对转移的限制

In vivo interaction screening reveals liver-derived constraints to metastasis | Nature. Nature

• 据估计，只有 0.02% 的播散性肿瘤细胞能够产生明显的转移。虽然这表明转移播种存在环境限制，但控制这一过程的宿主因素的情况在很大程度上仍不清楚。
• 在这里，结合转座子技术和荧光生态位标记，我们开发了体内CRISPR激活屏幕，以系统地研究肝细胞和转移细胞之间的相互作用。
• 我们确定 plexin B2 是结直肠癌、胰腺癌和黑色素瘤同基因小鼠模型中肝脏定植的关键宿主衍生调节因子。我们剖析了丛蛋白 B2 与肿瘤细胞上的 IV 类信号蛋白相互作用的机制，导致 KLF4 上调，从而促进上皮性状的获得。我们的结果强调了来自肝实质的信号对于在建立促进生长的生态位之前播散播散性肿瘤细胞的重要作用。我们的研究结果进一步表明，上皮化是结直肠癌转移适应新组织环境所必需的。阻断丛蛋白-B2-信号蛋白轴可消除肝脏的转移定植，因此代表了预防肝转移的治疗策略。
• 最后，我们的筛选方法评估了宿主衍生的外在信号而不是肿瘤内在因素促进转移播种的能力，该方法具有广泛的适用性，并为筛选其他器官和癌症类型转移的环境限制奠定了框架。

新抗原特异性细胞毒性 Tr1 CD4 T 细胞抑制癌症免疫治疗

Neoantigen-specific cytotoxic Tr1 CD4 T cells suppress cancer immunotherapy | Nature. Nature

美国华盛顿大学医学院病理学和免疫学系

• CD4+ T细胞可以增强或抑制肿瘤免疫。尽管人们早就知道调节性 T 细胞会阻碍抗肿瘤反应，但其他 CD4+ T 细胞最近也被认为参与抑制这种反应。然而，后者的性质和功能仍不清楚。
• 在这里，使用含有 MHC I 类 (MHC-I) 新抗原 (neoAgs) 和不同剂量的肿瘤来源的 MHC-II neoAgs 的疫苗，我们发现，包含低剂量 MHC-II 限制性肽 (LDVax) 的疫苗促进肿瘤排斥，含有高剂量相同 MHC-II neoAg (HDVax) 的疫苗可抑制排斥。 HDVax 诱导的抑制细胞的特征鉴定为表达 IL-10、颗粒酶 B、穿孔素、CCL5 和 LILRB4 的 1 型调节性 T (Tr1) 细胞。肿瘤特异性 Tr1 细胞可抑制抗 PD1、LDVax 或过继转移的肿瘤特异性效应 T 细胞诱导的肿瘤排斥。
• 从机制上讲，HDVax 诱导的 Tr1 细胞选择性杀死 MHC-II 肿瘤抗原呈递 1 型常规树突状细胞 (cDC1)，导致肿瘤中 cDC1 数量减少。然后，我们记录了克服这种抑制的方法，特别是通过抗 LILRB4 阻断、使用 CD8 定向的 IL-2 突变蛋白或靶向损失 cDC2/单核细胞。
• 总的来说，这些数据表明，维持外周耐受性的细胞毒性 Tr1 细胞也能抑制抗肿瘤反应，从而阻碍癌症的免疫控制。

阿尔茨海默病的单细胞多区域解剖

Single-cell multiregion dissection of Alzheimer’s disease | Nature. Nature

• 阿尔茨海默病是全世界痴呆症的主要原因，但其跨大脑区域病理进展的细胞途径仍知之甚少。
• 在这里，我们报告了老年人大脑中六个不同大脑区域的单细胞转录组图谱，涵盖了来自 48 名患有和未患有阿尔茨海默病的个体的 283 个死后人类大脑样本的 130 万个细胞。我们鉴定了 76 种细胞类型，包括星形胶质细胞和兴奋性神经元的区域特异性亚型，以及丘脑特有且与典型抑制亚类不同的抑制性中间神经元群体。
• 我们确定了阿尔茨海默病特定大脑区域中易受影响的兴奋性和抑制性神经元群体，并提供证据证明 Reelin 信号通路参与调节这些神经元的脆弱性。我们开发了一种可扩展的方法来发现基因模块，我们用它来识别阿尔茨海默病中发生改变的细胞类型特异性和区域特异性模块，并注释与不同病理变量相关的转录组差异。我们确定了一个与阿尔茨海默病病理学认知弹性相关的星形胶质细胞程序，将星形胶质细胞中的胆碱代谢和多胺生物合成与晚年认知功能的保留联系起来。
• 我们的研究共同开发了衰老人类大脑的区域图谱，并提供了关于细胞脆弱性、对阿尔茨海默病病理学的反应和恢复力的见解。

系列研究-人类TMEFF1是大脑中单纯疱疹病毒的限制因子

TMEFF1 is a neuron-specific restriction factor for herpes simplex virus | Nature. Nature

丹麦奥胡斯大学生物医学系

• 大脑对感染和炎症造成的损伤高度敏感。单纯疱疹病毒 1 (HSV-1) 是一种嗜神经病毒，是单纯疱疹脑炎的病因3。目前尚不清楚神经元特异性抗病毒因子是否控制病毒复制以防止感染和过度炎症反应，从而保护大脑。
• 在这里，我们使用全基因组 CRISPR 筛选将 TMEFF1 鉴定为 HSV-1 限制因子。 TMEFF1 在中枢神经系统的神经元中特异性表达，不受 I 型干扰素（控制病毒感染的最著名的先天抗病毒系统）的调节。 HSV-1 感染后，干细胞来源的人类神经元中 TMEFF1 的缺失导致病毒复制增加和神经元死亡。
• TMEFF1 通过与 nectin-1 和非肌肉肌球蛋白重链 IIA 和 IIB 相互作用，在病毒进入水平阻断 HSV-1 复制周期，这两个重链分别是病毒-细胞结合和病毒-细胞融合的核心蛋白。值得注意的是，Tmeff1−/− 小鼠的大脑对 HSV-1 感染的易感性增加，但外周却没有增加。在大脑内，特别是在神经元中观察到病毒载量升高。
• 我们的研究确定 TMEFF1 是一种神经元特异性限制因子，对于预防中枢神经系统中的 HSV-1 复制至关重要。

系列研究-人类TMEFF1是大脑中单纯疱疹病毒的限制因子

Human TMEFF1 is a restriction factor for herpes simplex virus in the brain | Nature. Nature

美国洛克菲勒大学圣吉尔斯人类传染病遗传学实验室

单纯疱疹病毒1型（Herpes Simplex Virus Type 1，简称HSV-1）是一种常见的病毒，属于疱疹病毒科。它主要引起口唇周围的疱疹，通常称为“唇疱疹”或“口唇疱疹”；也可以引起生殖器疱疹。

• 大多数单纯疱疹病毒 1 (HSV-1) 脑炎 (HSE) 病例仍无法解释。
• 在这里，我们报道了两名无关的人，他们在儿童时期患有 HSE，并且是 TMEFF1 罕见有害变体的纯合子，TMEFF1 编码一种优先由大脑皮层神经元表达的细胞膜蛋白。 TMEFF1 与细胞表面 HSV-1 受体 NECTIN-1 相互作用，损害 HSV-1 糖蛋白 D 和 NECTIN-1 介导的病毒与细胞膜的融合，从而阻止病毒进入。
• 遗传性 TMEFF1 缺陷使 HSV-1 能够快速进入患者特异性或源自 CRISPR-Cas9 工程人类多能干细胞的皮层神经元，从而增强 HSV-1 向细胞核的易位和随后的复制。这种细胞表型可以通过 I 型干扰素 (IFN) 预处理或表达外源野生型 TMEFF1 来挽救。此外，全长TMEFF1或其氨基末端胞外结构域（而非其羧基末端胞内结构域）的异位表达会损害HSV-1进入神经元以外的NECTIN-1表达细胞，从而增加它们对HSV-1感染的抵抗力。
• 因此，人 TMEFF1 是 HSV-1 进入皮质神经元的宿主限制因子。它在皮质神经元中的组成性高丰度可以保护这些细胞免受 HSV-1 感染，而遗传性 TMEFF1 缺陷使它们对这种病毒敏感，因此可能成为 HSE 的基础。

脑炎虫媒病毒浸没过程中受体的变化

Shifts in receptors during submergence of an encephalitic arbovirus | Nature. Nature

• 西方马脑炎病毒（WEEV）是一种节肢动物传播的病毒，在二十世纪初经常引起人类和马的脑炎大爆发，但此后爆发频率明显下降，这种甲病毒株在过去二十年对哺乳动物的毒力比 20 世纪 30 年代和 20 世纪 40 年代分离的毒株要低。 WEEV 毒株的这种表型变化以及动物流行病活动同时下降（称为病毒淹没3）的基础尚不清楚，高毒力毒株重新出现的可能性也不清楚。
• 在这里，我们将原钙粘蛋白 10 (PCDH10) 确定为 WEEV 的细胞受体。我们发现，在 20 世纪 30 年代和 1940 年代分离出的多种高毒力祖先 WEEV 毒株，除了结合人类 PCDH10 外，还可以结合极低密度脂蛋白受体 (VLDLR) 和载脂蛋白 E 受体 2 (ApoER2)，这些受体可被另一种脑炎病毒识别。
• 然而，虽然我们检查的大多数WEEV毒株都与PCDH10结合，但当代毒株已经失去了识别哺乳动物PCDH10的能力，同时保留了结合鸟类受体的能力，这表明WEEV在地方性传播期间适应了主要储存宿主。 PCDH10 支持 WEEV E2-E1 糖蛋白介导的原代小鼠皮质神经元感染，给予可溶形式的 PCDH10 可以保护小鼠免受致命的 WEEV 攻击。
• 我们的结果对于医疗对策的制定和重新出现的 WEEV 毒株的风险评估具有重要意义。

人去甲肾上腺素转运蛋白重摄取和抑制的分子基础

Molecular basis of human noradrenaline transporter reuptake and inhibition | Nature. Nature

• 去甲肾上腺素，也称为去甲肾上腺素，对大多数脑细胞类型具有广泛的活性和影响。它从突触间隙的再摄取很大程度上依赖于位于突触前膜的去甲肾上腺素转运蛋白（NET）。
• 在这里，我们报告了人类 NET 在其 apo 状态以及与底物或抗抑郁药物结合时的冷冻电子显微镜 (cryo-EM) 结构，分辨率范围为 2.5 Å 至 3.5 Å。去甲肾上腺素和多巴胺这两种底物在中心底物结合位点 (S1) 和新识别的细胞外变构位点 (S2) 内显示出相似的结合模式。四种不同的抗抑郁药，即阿托莫西汀、地昔帕明、安非他酮和艾司西酞普兰，占据 S1 位点以阻碍不同构象的底物转运。此外，在KCl条件下与地昔帕明结合的NET结构中的钠结合位点1内观察到钾离子。
• 辅以结构引导的生化分析，我们的研究揭示了底物识别机制、NET 的交替访问，并阐明了四种抗抑郁药的作用模式。

侏罗纪幼年化石揭示了早期哺乳动物漫长的生活史

Jurassic fossil juvenile reveals prolonged life history in early mammals | Nature. Nature

英国苏格兰国家博物馆自然科学部

• 现存的哺乳动物群体在幼年时表现出快速生长，并在成年期停止生长。由于缺乏代表幼年个体的化石，阻碍了对这种模式在最早的哺乳动物（哺乳动物及其最近灭绝的近亲）中的出现的理解。
• 我们报告了中侏罗世 docodontan Krusatodon 的异常完整的幼年和成年标本，为早期分化哺乳动物的生活史提供了解剖数据和见解。
• 我们使用同步加速器 X 射线微计算机断层扫描对牙齿 2、3、4 中的牙骨质生长增量进行成像，以提供中生代哺乳动物生活节奏的证据。成虫死亡时年龄约为 7 岁，幼虫死亡时年龄为 7 至 24 个月，并且正在用最后的成年一代替换其乳牙列。当根据现存哺乳动物的生活史参数数据集进行分析时，我们已经在 Krusatodon 中建立了成年牙齿萌出的相对顺序，并且在现存哺乳动物中观察到的范围内，但这种发展被延长了，发生在更长的时期内，作为显着的一部分与成年体重相当（156克或以下）的现存哺乳动物相比，最大寿命更长。
• 我们的研究结果表明，早期分化的哺乳动物并没有经历与现存小体型哺乳动物相同的生活史，并且直到中侏罗世期间或之后，哺乳动物才可能发生在较短寿命内更快生长的根本转变。

广古菌外甲基还原产甲烷菌的分离

Isolation of a methyl-reducing methanogen outside the Euryarchaeota | Nature. Nature

• 产甲烷古菌是甲烷排放的主要贡献者，在碳循环和全球变暖中发挥着至关重要的作用。直到最近，产甲烷菌还仅限于广古菌门，但宏基因组研究揭示了其他古菌分支中存在编码甲基辅酶 M 还原酶复合物的基因，从而提出了产甲烷作用在分类学上更为广泛的前提。然而，这些非广古菌产甲烷菌的实验室培养缺乏证实其潜在的产甲烷能力和生理学。
• 在这里，我们报告了从油田分离出的嗜热古菌 LWZ-6。该古菌属于 Thermoproteota 门的 Methanosuratincolia 纲（最初隶属于“Candidatus Verstraetearchaeota”）。 LWZ-6 是一种严格依赖氢的甲基营养产甲烷菌。尽管之前的宏基因组研究推测了 Methanosuratincolia 成员的发酵潜力，但菌株 LWZ-6 不发酵糖、肽或氨基酸。其能量代谢仅与产甲烷有关，以甲醇和一甲胺作为电子受体，以氢作为电子供体。
• 比较（元）基因组分析证实，氢依赖性甲基营养产甲烷作用是 Methanosuratincolia 中的一个普遍特征。
• 我们的研究结果证实，产甲烷菌的多样性超出了经典的广古菌门范围，这意味着依赖氢的甲基营养产甲烷作用在全球甲烷排放和碳循环中的重要性。

人类自身免疫类器官模型揭示了 IL-7 在乳糜泻中的功能

A human autoimmune organoid model reveals IL-7 function in coeliac disease | Nature. Nature

• 自身免疫的体外模型受到无法与复杂的组织驻留免疫微环境一起培养受影响的上皮的限制。乳糜泻 (CeD) 是一种自身免疫性疾病，其中膳食麸质衍生肽与主要组织相容性复合物 (MHC) II 类人类白细胞抗原分子 (HLA)-DQ2 或 HLA-DQ8 结合，引发免疫介导的十二指肠粘膜损伤。
• 在这里，我们从内窥镜活检的完整碎片中生成了气液界面（ALI）十二指肠类器官，这些类器官将上皮与天然间充质和组织驻留免疫细胞作为一个单元保存，无需重建。 ALI 类器官的免疫多样性涵盖 T 细胞、B 细胞和浆细胞、自然杀伤 (NK) 细胞和骨髓细胞，并具有广泛的 T 细胞和 B 细胞受体库。 HLA-DQ2.5 限制性麸质肽选择性地引发来自 CeD 患者的表达 HLA-DQ2.5 的类器官的上皮破坏，并且通过阻断 MHC-II 或 NKG2C/D 来拮抗这种破坏。麸质表位刺激淋巴和骨髓亚群中的 CeD 类器官免疫网络反应，同时产生抗转谷氨酰胺酶 2 (TG2) 自身抗体。
• CeD 类器官的功能研究表明，白介素 7 (IL-7) 是一种麸质诱导型致病调节剂，可调节 CD8+ T 细胞 NKG2C/D 的表达，对于上皮破坏是必要且充分的。此外，与无麸质饮食的缓解疾病相比，主动 CeD 患者活检中的内源性 IL-7 显着上调，主要是在固有层间充质中。
• 通过保留上皮细胞和不同的免疫群体，这种人体体外 CeD 模型重现了麸质依赖性病理学，实现了机制研究并为自身免疫类器官建模建立了原理证明。

(～￣▽￣)～ 免血培养超快速抗菌药物敏感性测试

Blood culture-free ultra-rapid antimicrobial susceptibility testing | Nature. Nature

Very nice!

• 脓毒症的治疗评估和患者结果主要取决于及时施用适当的抗生素。然而，用于分层和选择患者特定最佳治疗的临床方案极其缓慢。特别是，进行快速抗生素药敏测试（antimicrobial susceptibility testing, AST）的主要障碍仍然是漫长的血培养程序，由于患者血液中存在的病原体数量有限，长期以来一直被认为是不可避免的。
• 在这里，我们描述了一种超快速 AST 方法，该方法绕过了传统血培养的需要，从而证明了与医院 AST 工作流程相比，可以将报告药物敏感性概况的周转时间缩短 40-60 小时以上。通过引入合成的 β-2-糖蛋白 I 肽，可以选择性地从全血中回收多种微生物病原体，进行物种鉴定或立即增殖，并使用低接种量 AST 芯片对各种药物状况进行表型评估。
• 该平台通过入组190名疑似感染的住院患者进行临床评估，实现物种鉴定100%匹配。在 8 个阳性病例中，对 6 个临床分离株进行了 AST 回顾性检测，结果显示总体分类一致性为 94.90%，从初始血液处理开始的平均理论周转时间为 13±2.53 小时。

天气和气候的神经大气环流模型

Neural general circulation models for weather and climate | Nature. Nature

• 大气环流模型 (GCM) 是天气和气候预测的基础。 GCM 是基于物理的模拟器，它将大规模动力学的数值求解器与小规模过程（例如云形成）的调谐表示相结合。最近，在再分析数据上训练的机器学习模型在确定性天气预报方面取得了与 GCM 相当或更好的技能。然而，这些模型并未表现出改进的集合预报，也没有表现出对长期天气和气候模拟足够的稳定性。
• 在这里，我们提出了一种 GCM，它将大气动力学的可微分求解器与机器学习组件相结合，并表明它可以生成确定性天气、集合天气和气候的预测，与最好的机器学习和基于物理的方法相当。 NeuralGCM 在 1 到 10 天的预报方面与机器学习模型具有竞争力，在 1 到 15 天的预报方面与欧洲中期天气预报中心集合预测具有竞争力。根据规定的海面温度，NeuralGCM 可以准确跟踪数十年的气候指标，并以 140 公里分辨率进行气候预报，显示热带气旋的实际频率和轨迹等紧急现象。对于天气和气候，我们的方法比传统的 GCM 节省了几个数量级的计算量，尽管我们的模型并没有推断出截然不同的未来气候。
• 我们的结果表明，端到端深度学习与传统 GCM 执行的任务兼容，并且可以增强对于理解和预测地球系统至关重要的大规模物理模拟。

对疟疾蛋白 RH5 的多样化抗原图谱的分析确定了一种有效的疫苗诱导的人类公共抗体克隆型

Analysis of the diverse antigenic landscape of the malaria protein RH5 identifies a potent vaccine-induced human public antibody clonotype – PubMed (nih.gov). Cell

英国牛津大学生物化学系/卡维利纳米科学研究所/詹纳研究所

• 高度保守且必需的恶性疟原虫网织红细胞结合蛋白同源物 5 (PfRH5) 已成为针对引起疾病的血液期疟疾疫苗的主要靶标。然而，人类疫苗诱导的抗体反应的特征尚未明确，这种抗体反应能够高效抑制疟疾寄生虫侵入红细胞。
• 在这里，我们表征了 236 种人类 IgG 单克隆抗体，这些抗体来自 15 名捐赠者，由最先进的 PfRH5 疫苗诱导。我们定义了该分子的抗原图谱，并确定表位特异性、抗体关联率和 PfRH5 抗体内相互作用是功能性抗寄生虫效力的关键决定因素。
• 此外，我们还鉴定了一种种系 IgG 基因组合，该组合可产生一类异常有效的抗体，并证明其在体内抵御恶性疟原虫攻击的预防潜力。
• 这个综合数据集提供了一个框架来指导合理设计下一代疫苗和预防性抗体，以预防血期疟疾。

系列研究 – 天然疟疾感染会引发罕见但有效的针对血期抗原 RH5 的中和抗体

Natural malaria infection elicits rare but potent neutralizing antibodies to the blood-stage antigen RH5 – PubMed (nih.gov). Cell

国立卫生研究院-国家过敏和传染病研究所-免疫遗传学实验室-抗体生物学单位

• 恶性疟原虫网织红细胞结合蛋白同源物 5 (RH5) 是最先进的血期疟疾候选疫苗，正在流行地区评估其功效，强调需要研究自然感染期间对 RH5 的潜在抗体反应，这可能会增强或抵消疫苗接种的反应。
• 在这里，我们发现 RH5 反应性 B 细胞很少见，尽管多年来反复感染，但在暴露于疟疾的马里个体中，循环免疫球蛋白 G (IgG) 对 RH5 的反应是短暂的。从 8 名接触过疟疾的个体中分离出的 RH5 特异性单克隆抗体主要针对非中和表位，而与从 5 名接种过 RH5 且未患过疟疾的英国个体中分离出的抗体相比。然而，从两名接触疟疾的马里个体中分离出来的 MAD8-151 和 MAD8-502 是这两个群体的 186 种抗体中最有效的中和剂之一，并且与最有效的疫苗诱导抗体靶向相同的表位。
• 这些结果表明，自然疟疾感染可能会增强 RH5 疫苗诱导的反应，并为下一代 RH5 疫苗的开发提供明确的策略。

肿瘤免疫类

ZBTB46 协调血管生成和免疫以控制肿瘤结果

ZBTB46 coordinates angiogenesis and immunity to control tumor outcome – PubMed. Nat Immunol

美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院病理学和免疫学系

• 肿瘤血管生成和免疫在癌症进展和结果中呈负相关。在此，我们报道 ZBTB46 是一种抑制性转录因子，也是经典树突状细胞 (DC)的广泛接受的标记物，可控制肿瘤血管生成和免疫。
• Zbtb46 在 DC 和内皮细胞中被肿瘤衍生因子下调，以促进肿瘤的强劲生长。 Zbtb46 下调导致标志性的促肿瘤微环境 (TME)，包括脉管系统功能障碍和免疫抑制状况。对人类癌症数据的分析显示，ZBTB46 低表达与免疫抑制性 TME 和较差的预后存在类似的关联。相比之下，强制表达 Zbtb46 会导致 TME 发生变化，从而限制肿瘤生长。
• 从机制上讲，Zbtb46 缺陷的内皮细胞具有高度血管生成能力，而 Zbtb46 缺陷的骨髓祖细胞上调 Cebpb 并将 DC 程序转向免疫抑制性骨髓谱系输出，这可能解释了癌症中骨髓谱系偏斜现象。相反，强制 Zbtb46 表达使肿瘤血管正常化，并通过抑制 Cebpb，使骨髓前体细胞偏向免疫刺激性骨髓谱系输出，从而导致免疫热 TME。值得注意的是，Zbtb46 mRNA 治疗与抗 PD1 免疫疗法协同作用，可改善临床前模型中的肿瘤管理。
• 这些发现确定 ZBTB46 是癌症中血管生成和骨髓谱系偏向的关键因素，并表明维持其表达可能具有治疗益处。

产生CCL19的成纤维细胞促进三级淋巴结构形成，增强结直肠癌肝转移中的抗肿瘤IgG反应

CCL19-producing fibroblasts promote tertiary lymphoid structure formation enhancing anti-tumor IgG response in colorectal cancer liver metastasis – PubMed. Cancer Cell

附一匡铭团队

• 三级淋巴结构（TLS）与肿瘤免疫力的增强有关。然而，它们在结直肠癌肝转移（CRLM）中的形成和功能仍不清楚。
• 在这里，我们发现肿瘤内和肿瘤周围的成熟 TLS (TLS+) 与 TLS- 肿瘤相比改善的临床结果相关。使用单细胞 RNA 测序和空间增强分辨率组学测序 (Stereo-seq)，我们发现 TLS+ 肿瘤富含 IgG+ 浆细胞 (PC)，而 TLS- 肿瘤则以 IgA+ PC 为特征。通过在体外生成 TLS 相关的 PC 衍生的单克隆抗体，我们发现 TLS-PC 可以分泌肿瘤靶向抗体。
• 作为概念验证，我们在结直肠癌人源化小鼠模型中证明了 TLS-PC-mAb6 抗体的抗肿瘤活性。我们鉴定出分泌 CCL19 的成纤维细胞谱系，可促进淋巴细胞转运至 TLS。 CCL19 治疗可促进小鼠 TLS 新生并防止肿瘤生长。
• 我们的数据揭示了 CCL19+ 成纤维细胞在 TLS 形成中的核心作用，TLS 形成反过来又产生治疗性抗体来限制 CRLM。

甲状腺激素通过促进肿瘤细胞的终末分化抑制髓母细胞瘤的进展

Thyroid hormone suppresses medulloblastoma progression through promoting terminal differentiation of tumor cells – PubMed. Cancer Cell

• 甲状腺功能减退症常见于髓母细胞瘤 (MB) 患者。然而，甲状腺激素 (TH) 是否会导致 MB 致病性仍不清楚。
• 在这里，我们发现 TH 在促进肿瘤细胞分化中发挥着关键作用。 TH 水平的降低会释放 TH 受体 TRα1，使其与 EZH2 结合并抑制 NeuroD1（一种驱动肿瘤细胞分化的转录因子）的表达。 TH 增加通过消除 EZH2 和 TRα1 的结合来逆转 EZH2 介导的 NeuroD1 抑制，从而刺激肿瘤细胞分化并减少 MB 生长。
• 重要的是，TH 诱导的肿瘤细胞分化不受 MB 分子亚型的限制，这表明 TH 可用于广泛治疗 MB 亚型。
• 这些发现在 TH 信号传导和 MB 致病性之间建立了前所未有的关联，为 TH 作为一种有前途的 MB 治疗方式提供了坚实的证据。

Interleukin-21 工程通过 CEBPD 增强 NK 细胞对抗胶质母细胞瘤的活性

Interleukin-21 engineering enhances NK cell activity against glioblastoma via CEBPD – PubMed. Cancer Cell

• 胶质母细胞瘤 (GBM) 是一种侵袭性脑癌，治疗选择有限。自然杀伤（NK）细胞是具有强抗肿瘤活性的先天免疫细胞，可能为 GBM 提供有前途的治疗策略。
• 我们比较了表达白细胞介素 (IL)-15 或 IL-21 的 NK 细胞的抗 GBM 活性。使用多个体内模型，IL-21 NK 细胞在安全性和长期抗肿瘤活性方面均优于 IL-15 NK 细胞，局部施用 IL-15 NK 细胞被证明有毒且在肿瘤控制方面无效。
• IL-21 NK 细胞表现出独特的染色质可及性特征，其中 CCAAT/增强子结合蛋白 (C/EBP)，尤其是 CEBPD，作为调节其增强功能的关键转录因子。 CEBPD 的缺失导致 IL-21 NK 细胞效力丧失，而其过度表达则增加 NK 细胞的长期细胞毒性和代谢适应性。
• 这些结果表明，IL-21通过C/EBP转录因子驱动NK细胞的表观遗传重编程，增强其针对GBM的抗肿瘤功效。

Arid1a 依赖性典型 BAF 复合物抑制炎症程序以驱动有效的生发中心 B 细胞反应

Arid1a-dependent canonical BAF complex suppresses inflammatory programs to drive efficient germinal center B cell responses – PubMed. Nat Immunol

• 哺乳动物 Brg1/Brm 相关因子 (BAF) 复合物是核小体重塑的主要调节因子，通常在多种癌症中发生突变，包括生发中心 (GC) 衍生的 B 细胞淋巴瘤。然而，不同 BAF 复合物在 GC B 细胞生物学中的具体作用尚不清楚。
• 在这里，我们表明，含有典型 BAF (cBAF) 复合物的富含 AT 的相互作用结构域 1a (Arid1a) 是维持 GC 和高亲和力抗体反应所必需的。虽然 Arid1a 缺陷的 B 细胞经历初始激活，但它们无法维持 GC 程序。
• Arid1a 为 B 细胞激活建立了允许的染色质景观，同时也是抑制炎症基因程序所必需的。 Arid1a 缺陷引起的炎症信号促进了中性粒细胞和炎症单核细胞的募集。通过白细胞介素-1β阻断剂或糖皮质激素受体激动剂抑制炎症信号可以部分挽救Arid1a缺陷的GC，这突显了炎症在阻碍GC中的关键作用。
• 我们的工作揭示了 Arid1a 依赖性 cBAF 在促进有效 GC 反应中的基本功能。

(～￣▽￣)～ 转移性胃癌图谱将铁死亡与疾病进展和免疫治疗反应联系起来

Atlas of metastatic gastric cancer links ferroptosis to disease progression and immunotherapy response – PubMed. Gastroenterology

浙江省肿瘤医院胃外科、中国科学院基础医学与肿瘤研究所

• 胃腺癌（GAC）转移导致高发病率和死亡率。开发创新且有效的疗法需要全面了解先进 GAC 的肿瘤和免疫生物学。然而，从晚期、未接受过治疗的 GAC 患者中收集匹配的标本构成了重大挑战，限制了目前主要集中于局部肿瘤的研究范围。这一差距阻碍了对 GAC 转移动力学的更深入了解。
• 我们对 68 个配对的、未经治疗的原发性转移肿瘤进行了深入的单细胞转录组和免疫分析，以描绘转移进展过程中癌细胞及其肿瘤微环境 (TME) 的变化。为了验证我们的观察结果，我们利用细胞系、多种 PDX 和新型 GAC 小鼠模型进行了体外和体内全面的功能研究。
• 肝脏和腹膜转移瘤在癌细胞和 TME 表型动态方面表现出不同的特性，支持癌细胞及其局部 TME 在转移部位共同进化的观点。我们的研究还揭示了跨转移的癌症元程序的激活差异。
• 我们观察到 GAC 进展过程中通过上调 GPX4 来逃避癌细胞铁死亡。有条件地消耗 Gpx4 或药理学抑制铁死亡抗性可显着减弱肿瘤生长和转移进展。此外，铁死亡再敏化治疗增强了 CAR T 细胞疗法的疗效。
• 这项研究代表了迄今为止最大的转移性 GAC 单细胞数据集。 GAC 转移的分子和细胞动力学的高分辨率图谱揭示了将铁死亡防御与 CAR T 细胞疗法相结合作为一种具有潜在巨大临床意义的新型治疗策略的基本原理。

细胞因子镍纹蛋白样通过破坏线粒体功能来抑制抗肿瘤 CD8+ T 细胞反应

The cytokine Meteorin-like inhibits anti-tumor CD8+ T cell responses by disrupting mitochondrial function – PubMed. Immunity

• 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）功能低下会导致晚期癌症的进展，并且是免疫治疗的常见目标。新出现的证据表明，在强直刺激期间，代谢不足会导致 T 细胞功能减退，但在这种情况下启动代谢重编程的信号在很大程度上尚不清楚。
• 在这里，我们发现镍纹蛋白样 (METRNL) 是肿瘤微环境 (TME) 中免疫细胞分泌的一种代谢活性细胞因子，可诱导 CD8+ T 细胞的生物能衰竭。 METRNL 由 CD8+ T 细胞在重复刺激过程中分泌，并通过自分泌和旁分泌信号传导发挥作用。
• 从机制上讲，METRNL 增加了 E2F 过氧化物酶体增殖物激活受体 δ (PPARδ) 活性，导致线粒体去极化和氧化磷酸化减少，从而引发补偿性生物能向糖酵解的转变。
• Metrnl 消融或下调改善了 CD8+ T 细胞的代谢适应性，并增强了多种肿瘤模型中的肿瘤控制，证明了靶向 METRNL-E2F-PPARδ 途径支持 CD8+ TIL 的生物能适应性的转化潜力。

转录因子 Ikzf1 与 Foxp3 结合抑制 Treg 细胞中的基因表达并限制自身免疫和抗肿瘤免疫

Transcription factor Ikzf1 associates with Foxp3 to repress gene expression in Treg cells and limit autoimmunity and anti-tumor immunity – PubMed. Immunity

• 调节性T（Treg）细胞的主转录因子叉头盒蛋白P3（Foxp3）通过靶向某些基因进行激活或抑制来控制Treg细胞功能，但其在不同条件下介导这种激活或抑制的具体机制仍不清楚。
• 我们发现 Ikzf1 通过其外显子 5 (IkE5) 与 Foxp3 结合，并且 IkE5 缺陷的 Treg 细胞高度表达基因，否则这些基因在 T 细胞受体刺激时会被 Foxp3 抑制，包括 Ifng。 Treg特异性IkE5缺失导致干扰素γ（IFN-γ）过度产生，从而破坏Foxp3表达的稳定性并损害Treg抑制功能，导致全身性自身免疫性疾病和强大的抗肿瘤免疫力。 Pomalidomide 可降解 IKZF1 和 IKZF3，诱导人 Treg 细胞中 IFN-γ 过量产生。
• 从机制上讲，Foxp3-Ikzf1-Ikzf3 复合物与表观遗传共激活因子（例如 p300）竞争，通过染色质重塑与靶基因位点结合。
• 因此，Ikzf1 与 Foxp3 的关联对于 Foxp3 的基因抑制功能至关重要，并且可用于治疗自身免疫性疾病和癌症。

Botensilimab 是一种 Fc 增强的抗 CTLA-4 抗体，可有效对抗对传统免疫疗法反应不佳的肿瘤

Botensilimab, an Fc-enhanced anti-CTLA-4 antibody, is effective against tumors poorly responsive to conventional immunotherapy – PubMed. Cancer Discov

• 针对 CTLA-4 的传统免疫检查点抑制剂 (ICI) 可以实现持久生存，但主要是针对免疫炎症肿瘤患者。尽管对抗 CTLA-4 反应的机制仍知之甚少，但 Fc-γ 受体 (FcγR) IIIA 共同参与似乎对活性至关重要，这可能解释了已批准的抗 CTLA-4 抗体的适度临床益处。
• 我们证明，为增强 FcγR 亲和力而设计的抗 CTLA-4 利用 FcγR 依赖性机制来增强 T 细胞反应性、减少瘤内 Tregs 并增强抗原呈递细胞活化。与传统的抗 CTLA-4 相比，Fc 增强的抗 CTLA-4 在小鼠模型中具有卓越的功效，并重塑了先天性和适应性免疫。这些发现扩展到接受 Botensilimab（一种 Fc 增强型抗 CTLA-4 抗体）治疗的患者，该抗体对多种免疫原性差和 ICI 治疗难治性癌症具有临床活性。功效与肿瘤新抗原负荷或 FcγRIIIA 基因型无关。然而，FcγRIIA 和 FcγRIIIA 表达成为潜在的反应生物标志物。
• 这些数据凸显了 Fc 增强型抗 CTLA-4 抗体在对传统 ICI 疗法无反应的癌症中的治疗潜力。

肠道 TH17 细胞衍生亚群可引发癌症

An intestinal TH17 cell-derived subset can initiate cancer – PubMed (nih.gov). Nat Immunol

• 大约 25% 的癌症发生在肿瘤发生部位的慢性炎症之前。然而，这种通常发生在肠道中的多因素致癌过程是否可以由特定的免疫细胞群启动尚不清楚。
• 在这里，我们发现，源自产生白介素 17 (IL-17) 的辅助 T (TH17) 细胞的肠道 T 细胞亚群可诱导肠上皮的自发转化。
• 该亚群产生炎症细胞因子，其致瘤潜力不依赖于 IL-17 的产生，而是依赖于转录因子 KLF6 和 T-BET 以及干扰素-γ。这种细胞类型的发育受到肠上皮细胞产生的转化生长因子-β1 (TGFβ1) 的抑制。 TGFβ 信号传导作用于致瘤前 TH17 细胞亚群，通过抑制 KLF6 依赖性 T-BET 表达来阻止其进展至致瘤阶段。
• 因此，这项研究确定了引发癌症的肠道 T 细胞亚群。

临床类

新辅助放化疗联合或不联合PD-1抗体信迪利单抗对pMMR局部晚期直肠癌的影响：一项随机临床试验

Effect of neoadjuvant chemoradiotherapy with or without PD-1 antibody sintilimab in pMMR locally advanced rectal cancer: A randomized clinical trial – PubMed. Cancer Cell

中肿徐瑞华

• 新辅助放化疗 (NACRT) 是具有良好错配修复 (pMMR) 蛋白的局部晚期直肠癌 (LARC) 患者的标准治疗方法。
• 在这项随机 2 期试验 (ClinicalTrial.gov: NCT04304209) 中，134 名 pMMR LARC 患者被随机 (1:1) 分配接受 NACRT 或 NACRT 联合程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 抗体信迪利单抗治疗。
• 作为主要终点，总完全缓解 (CR) 率为 26.9%（18/67，95% 置信区间 [CI] 16.0%-37.8%）和 44.8%（30/67，95% CI 32.6%-57.0%） ）分别在对照组和实验组中具有显着差异（卡方检验 p = 0.031）。响应比为 1.667 (95% CI 1.035-2.683)。
• 免疫组织化学显示PD-1配体1（PD-L1）联合阳性评分与协同效应相关。两臂之间的安全性相似。将 PD-1 抗体信迪利单抗添加到 NACRT 中可显着提高 pMMR LARC 的 CR 率，且安全性可控。
• PD-L1 阳性可能有助于确定哪些患者可能从联合治疗中获益最多。

在 1 期 KEYNOTE-603 研究中，T 细胞对个体化新抗原治疗 mRNA-4157 (V940) 单独或与 Pembrolizumab 联合治疗的反应

T Cell Responses to Individualized Neoantigen Therapy mRNA-4157 (V940) Alone or in Combination With Pembrolizumab in the Phase 1 KEYNOTE-603 Study – PubMed. Cancer Discov

• mRNA-4157 (V940) 是一种个体化新抗原疗法 (INT)，针对多达 34 种患者特异性肿瘤新抗原，诱导 T 细胞反应并增强抗肿瘤活性。
• 我们通过对切除的非小细胞肺癌患者进行的首次人体 1 期 KEYNOTE-603 研究 (NCT03313778) 中 T 细胞对新抗原的反应进行表征，报告了对 mRNA-4157 免疫原性的机制见解（A 部分： 1mg mRNA-4157，n = 4）或切除的皮肤黑色素瘤（D 部分：1mg mRNA-4157 + 200mg 派姆单抗，n = 12）。评估了安全性、耐受性和免疫原性。
• 所有患者均经历≥1 次治疗引起的不良事件 (AE)；没有 4/5 级 AE 或剂量限制性毒性。 mRNA-4157 单独诱导一致的从头开始，并增强了先前存在的 T 细胞对靶向新抗原的反应。联合治疗后，观察到持续的 mRNA-4157 诱导的新抗原特异性 T 细胞反应以及细胞毒性 CD8 和 CD4 T 细胞的扩增。
• 这些发现显示了新型 mRNA INT 方法在肿瘤学中的潜力。

蛋白质组衰老时钟可预测不同人群的死亡率和常见年龄相关疾病的风险

Proteomic aging clock predicts mortality and risk of common age-related diseases in diverse populations – PubMed. Nat Med

• 循环血浆蛋白在人类健康中发挥着关键作用，可用于测量生物年龄，从而预测与年龄相关的疾病、多种发病率和死亡率。
• 在这里，我们使用包含 2,897 个血浆蛋白的蛋白质组平台在英国生物库 (n = 45,441) 中开发了一个蛋白质组年龄时钟，并探索了其在预测不同人群中主要疾病发病率和死亡率方面的实用性。
• 我们鉴定了 204 种能够准确预测实际年龄的蛋白质（Pearson r = 0.94），并发现蛋白质组衰老与 18 种主要慢性疾病（包括心脏、肝脏、肾脏和肺部疾病、糖尿病、神经退行性疾病和癌症）的发病率相关，以及多发病和全因死亡风险。
• 蛋白质组衰老还与生物、身体和认知功能的年龄相关指标相关，包括端粒长度、衰弱指数和反应时间。对蛋白质组年龄时钟贡献最大的蛋白质涉及许多生物功能，包括细胞外基质相互作用、免疫反应和炎症、激素调节和繁殖、神经元结构和功能以及发育和分化。
• 在一项涉及中国（n = 3,977）和芬兰（n = 1,990）生物样本库的验证研究中，蛋白质组年龄时钟显示出与其在英国生物样本库中的表现相似的年龄预测准确性（分别为 Pearson r = 0.92 和 r = 0.94） 。
• 我们的结果表明，蛋白质组衰老涉及跨越多个功能类别的蛋白质，可用于预测地理和遗传不同人群中与年龄相关的功能状态、多发病和死亡风险。

走向世界统一的胃肠化生患者治疗方法之路：现行指南回顾

The road to a world-unified approach to the management of patients with gastric intestinal metaplasia: a review of current guidelines – PubMed. Gut

• 在过去的十年中，胃肠上皮化生 (GIM) 的治疗已由多个不同的国际循证指南解决。在这篇综述中，我们的目的是综合这些指南，为临床医生提供当前治疗 GIM 患者的建议的全球视角，并强调需要通过未来研究解决的证据差距。
• 设计：我们对 2010 年 1 月至 2023 年 2 月期间发布的有关 GIM 诊断和管理的指南和共识声明的文献进行了系统回顾。
• 结果：从确定的 426 份手稿中，评估了 15 份指南。关于 GIM 内窥镜监测的目的，各指南之间存在一致性，即识别常见的肿瘤病变并分期胃肿瘤前期病症。指南还同意，只有具有高风险GIM表型（例如，体扩展GIM、OLGIM III/IV期、不完全GIM亚型）、持续难治性幽门螺杆菌感染或有胃癌一级家族史的患者才应接受定期检查。相比之下，低风险表型（包括大多数 GIM 患者）不需要监测。
• 并非所有指南都与组织学分期系统一致。如果需要进行监测，大多数指南建议间隔 3 年，但存在一些差异。所有指南都建议根除幽门螺杆菌作为预防胃癌的唯一非内镜干预措施，而有些指南还提供了有关生活方式改变的额外建议。虽然大多数指南都提到了高质量内窥镜检查对于内窥镜监测的重要性，但除了指出应遵循系统性胃活检方案外，很少有详细说明重要指标。值得注意的是，大多数指南都评论了内窥镜检查在胃癌筛查和胃癌前病变检测中的作用，但异质性较高，实施指导有限，且缺乏有力的证据。
• 结论：尽管人群和实践存在差异，但国际指南普遍认为 GIM 作为癌前病变的重要性以及采用风险分层方法进行内镜监测以及根除幽门螺杆菌的必要性。关于以下方面的指南还有协调的空间：(1)哪些人群值得进行胃癌内窥镜筛查和 GIM 检测/分期指数； (2) 高质量内窥镜检查的客观指标； (3) 对组织学分期的必要性达成共识；(4) 除单独根除幽门螺杆菌外，还采用非内镜干预措施预防胃癌。需要进行强有力的研究，最好是随机试验的形式，以弥补现有的大量证据差距。

乳腺癌的基因组和转录组分析确定与新辅助化疗反应相关的新特征

Genomic and transcriptomic analysis of breast cancer identifies novel signatures associated with response to neoadjuvant chemotherapy – PubMed. Genome Med

经典套路

• 新辅助化疗（NAC）已成为乳腺癌（BC）的标准治疗策略。然而，由于这些肿瘤的高度异质性，尚不清楚哪些患者群体最有可能从 NAC 中受益。多组学提供了一种改进的方法来揭示 BC 中 NAC 前后的基因组和转录组变化，并识别与 NAC 敏感性相关的分子特征。
• 我们对来自 50 名 BC 患者的 233 个样本（包括匹配的治疗前和治疗后肿瘤）进行了全外显子组和 RNA 测序，并分析了多组学景观的变化。与 NAC 反应相关的分子特征在更大的内部和两个外部验证队列以及体外实验中得到了识别和验证。
• 治疗前和治疗后肿瘤中最常改变的基因是 TP53、TTN 和 MUC16。与治疗前的肿瘤相比，治疗后的肿瘤中C>A颠换突变显着减少（P = 0.020）。 NAC显着降低了DNA修复途径的突变率（P = 0.006）和该途径的基因表达水平（FDR = 0.007）。 NAC还显着改变了免疫检查点基因的表达水平以及肿瘤浸润免疫和基质细胞的丰度，包括B细胞、活化的树突状细胞、γδT细胞、M2巨噬细胞和内皮细胞。此外，NAC 无反应肿瘤中的 C > T 取代率高于有反应肿瘤，特别是当取代位点两侧是 C 和 G 时。重要的是，在 8p11.23 处有一个独特的扩增区域（包含 ADGRA2 和 ADRB3）以及 NAC 无反应性和反应性肿瘤中 3p13 处的缺失区域（包含 FOXP1）。特别是，CDKAL1 错义变异 P409L (p.Pro409Leu, c.1226C > T) 降低了 BC 细胞对多西他赛的敏感性，ADGRA2 或 ADRB3 基因扩增与 BC 患者较差的 NAC 反应和不良预后相关。
• 我们的研究揭示了 BC 中 NAC 后基因组和转录组格局的变化，并确定了化疗耐药和不良预后的新生物标志物（CDKAL1P409L、ADGRA2 和 ADRB3），这可以指导 BC 个性化治疗的开发。

(～￣▽￣)～ 通过社区根除幽门螺杆菌预防胃癌：一项整群随机对照试验

Gastric cancer prevention by community eradication of Helicobacter pylori: a cluster-randomized controlled trial – PubMed (nih.gov). Nat Med

消化道癌症综合治疗国家重点实验室、北京市癌发生与转化研究重点实验室、北京大学肿瘤医院癌症研究所癌症流行病学科

• 胃癌是中国癌症相关死亡的主要原因。幽门螺杆菌影响着全球 40% 以上的人口，是胃癌的主要危险因素。虽然之前的临床试验表明根除幽门螺杆菌可以降低胃癌风险，但这仍有待使用基于人群的方法来证明。
• 我们在中国临朐县开展了一项以社区为基础的、整群随机、对照、优效性干预试验，其中使用 13C 尿素呼气试验检测出幽门螺杆菌呈阳性的个体被随机分配接受 (1) 为期 10 天的干预，四重抗H.幽门螺杆菌治疗（包括20毫克奥美拉唑、750毫克四环素、400毫克甲硝唑和300毫克柠檬酸铋）或（2）每日单剂量奥美拉唑和柠檬酸铋缓解症状治疗。幽门螺杆菌阴性个体没有接受任何治疗。我们检查了胃癌发病率作为主要结果。
• 经过 11.8 年的随访，共有来自 980 个村庄的 180,284 名符合条件的参与者被纳入研究，总共记录了 1,035 例胃癌病例。接受抗 H.在意向治疗分析中，幽门螺杆菌治疗显示胃癌发病率适度降低（风险比 0.86，95% 置信区间 0.74-0.99）。与治疗失败的患者相比，成功根除幽门螺杆菌的患者观察到更强的效果（风险比 0.81，95% 置信区间 0.69-0.96) 。在 10 天的治疗期间，1,345 名参与者报告出现中度不良反应。在治疗或随访期间，我们没有观察到严重的无法耐受的不良事件。
• 研究结果表明，幽门螺杆菌大规模筛查和根除作为预防胃癌的公共卫生政策具有潜力。中国临床试验注册编号：ChiCTR-TRC-10000979。

与临床试验停止原因相关的遗传因素

Genetic factors associated with reasons for clinical trial stoppage – PubMed. Nat Genet

结果没有什么惊喜

• 许多药物发现项目已经启动，但很少有项目能够完全通过临床试验直至获得批准。先前的研究表明，人类遗传学对治疗假设的支持增加了试验进展的机会。
• 在这里，我们应用自然语言处理对 28,561 项在达到终点之前停止的临床试验的自由文本原因进行分类。然后，我们根据治疗假设和目标特性的潜在证据评估这些类别。
• 我们发现，在缺乏来自人群或转基因动物模型的强有力的遗传证据的情况下，试验更有可能因为缺乏疗效而停止。此外，如果药物靶基因在人群中受到高度限制并且该基因在组织中广泛表达，则某些试验更有可能出于安全原因而停止。
• 这些结果支持越来越多地使用人类遗传学来评估药物发现计划的目标。

纵向治疗中循环肿瘤 DNA 作为癌症患者实时动态风险监测的生物标志物：EP-SEASON 研究

Longitudinal on-treatment circulating tumor DNA as a biomarker for real-time dynamic risk monitoring in cancer patients: The EP-SEASON study – PubMed (nih.gov). Cancer Cell

中肿

• 由于治疗相关的肿瘤演变，癌症患者的复发风险可能会在治疗期间发生变化。然而，缺乏可以监测这些变化的生物标志物。
• 在这里，我们研究了通过液体活检追踪循环肿瘤 DNA (ctDNA) 动态是否可以告知实时复发风险。鼻咽癌 (NPC) 提供了一种理想的模型，可以灵敏地检测无细胞 Epstein-Barr 病毒 (EBV) DNA (cfEBV DNA)（一种 ctDNA）。
• 我们开展了 EP-SEASON 研究 (NCT03855020)，前瞻性招募了 1,000 名鼻咽癌患者，在 11 个时间点接受符合方案的 cfEBV DNA 评估，并接受序贯放化疗。在新辅助化疗和放疗期间，纵向 cfEBV DNA 显示出不同的模式。尽管 cfEBV DNA 在每个时间点都具有预后意义，但实时复发风险与 cfEBV DNA 动态同步变化。此外，我们还确定了与不同生存结果相关的全程 ctDNA 变化动态的表型。
• 总之，跟踪治疗中的纵向 ctDNA 可以预测实时复发风险，促进风险适应的个体化患者管理。

目前公众就医时存在人工智能偏见

Influence of believed AI involvement on the perception of digital medical advice – PubMed (nih.gov). Nat Med

德国维尔茨堡朱利叶斯马克西米利安大学心理学研究所

不痛不痒型研究 (～￣▽￣)～

• 大型语言模型为寻求数字医疗建议提供了新的机会。虽然之前的研究主要关注此类基于人工智能 (AI) 的工具的性能，但公众对这些进步的看法却很少受到关注。
• 在两项预先注册的研究（n = 2,280）中，我们向参与者展示了患者获得医疗建议的场景。所有参与者都收到相同的信息，但我们操纵了该建议的假定来源（“人工智能”、“人类医生”、“人类+人工智能”）。
• 与“人类”标签的建议相比，“人工智能”和“人类+人工智能”标签的建议被评估为可靠性和同理心明显较差。此外，当人工智能被认为参与建议生成时，参与者表示遵循建议的意愿较低。
• 我们的研究结果表明，在接受数字医疗建议时存在反人工智能偏见，即使人工智能据称受到医生的监督。鉴于人工智能在医学领域的巨大潜力，阐明抵消这种偏见的方法应该是未来研究的一个重要目标。

其它类

基于 DNA 液体活检的癌症相关静脉血栓栓塞预测

DNA liquid biopsy-based prediction of cancer-associated venous thromboembolism – PubMed. Nat Med

• 癌症相关静脉血栓栓塞（VTE）是肿瘤费用、发病率和死亡率的主要来源。识别高危患者进行预防性抗凝治疗具有挑战性，并且增加了临床医生的负担。循环肿瘤 DNA (ctDNA) 测序分析（“液体活检”）已得到广泛应用，但其在 VTE 预测中的效用尚不清楚。
• 在这里，我们分析了三个血浆测序队列：由 4,141 名非小细胞肺癌 (NSCLC) 或乳腺癌、胰腺癌和其他癌症患者组成的泛癌发现队列；由 1,426 名患有相同癌症类型的患者组成的前瞻性验证队列；以及由 463 名晚期 NSCLC 患者组成的国际普遍性队列。 ctDNA 检测与 VTE 相关，与临床和放射学特征无关。
• 基于液体活检数据训练的机器学习模型优于之前的风险评分（发现、验证和普遍性 c 指数分别为 0.74、0.73 和 0.67，而 Khorana 评分为 0.57、0.61 和 0.54）。在现实世界数据中，如果检测到 ctDNA，抗凝与较低的 VTE 率相关（n = 2,522，调整后的风险比 (HR) = 0.50，95% 置信区间 (CI)：0.30-0.81）； ctDNA- 患者 (n = 1,619) 未从抗凝治疗中获益（调整后 HR = 0.89，95% CI：0.40-2.0）。
• 这些结果提供了初步证据，表明除了临床参数之外，液体活检还可以改善 VTE 风险分层。需要进行介入性、随机前瞻性研究来证实液体活检在指导癌症患者抗凝治疗方面的临床效用。

共同靶向 SOS1 通过解决内在和获得性耐药性增强 KRASG12C 抑制剂的抗肿瘤作用

Co-targeting SOS1 enhances the antitumor effects of KRASG12C inhibitors by addressing intrinsic and acquired resistance – PubMed. Nat Cancer

• 需要联合方法来加强和扩展对 KRASG12C 抑制剂 (KRASG12Ci) 的临床反应。在这里，我们评估了 KRASG12C 突变型肺癌和结直肠癌模型对 SOS1 抑制剂 (SOS1i)、BI-3406 和 KRASG12C 抑制剂阿达格拉西联合治疗的抗肿瘤反应。
• 我们发现对 BI-3406 加阿达格拉西的反应比单独使用阿达格拉西更强，与阿达格拉西与 SHP2 (SHP2i) 或 EGFR 抑制剂相媲美，并且与更强的 RAS-MAPK 信号抑制相关。 BI-3406 加阿达格拉西治疗还延迟了获得性耐药的出现，并引发了阿达格拉西耐药模型的抗肿瘤反应。
• 对 KRASG12Ci 的耐药性似乎是由 MRAS 活性上调驱动的，而 SOS1i 和 SHP2i 均被发现能有效抑制 MRAS 活性。 SHOC2（MRAS 复合物伙伴）的敲低可部分恢复对 KRASG12Ci 治疗的反应。
• 这些结果表明 KRASG12C 联合 SOS1i 是治疗 KRASG12Ci 初治和复发 KRASG12C 突变肿瘤的有前途的策略。

染色体外 DNA 生物发生和基因组 DNA 修复的不同途径

Disparate pathways for extrachromosomal DNA biogenesis and genomic DNA repair – PubMed. Cancer Discov

• 染色体外 DNA (ecDNA) 上的癌基因扩增是癌症中普遍存在的驱动事件，但我们对 ecDNA 如何形成的了解有限。
• 在这里，我们将基于 CRISPR 的 ecDNA 诱导方法与新形成的 ecDNA 的广泛表征相结合，以检查其生物发生。我们发现，无论 3D 基因组背景如何，DNA 环化都是有效的，800kb、1 Mb 和 1.8 Mb ecDNA 的形成率达到或超过 15%。
• 我们发现非同源末端连接和微同源介导的末端连接都有助于 ecDNA 的形成，而 DNA-PKcs 和 ATM 的抑制对 ecDNA 的形成具有相反的影响。 EcDNA 和相应的染色体切除疤痕可以以显着不同的速率形成，并且对 DNA-PKcs 和 ATM 抑制的反应不同。
• 综上所述，我们的结果支持了一种 ecDNA 形成模型，其中双链断裂末端在连接非法末端以形成 ecDNA 和切除疤痕之前与其合法连接伙伴分离。

糖代谢重编程诱导的 XRCC1 乳酰化赋予 ALDH1A3 过度表达的胶质母细胞瘤治疗耐药性

Glycometabolic reprogramming-induced XRCC1 lactylation confers therapeutic resistance in ALDH1A3-overexpressing glioblastoma – PubMed. Cell Metab

• ALDH1A3 高表达胶质母细胞瘤 (ALDH1A3hi GBM) 患者从术后放化疗中获益有限。了解这些患者产生耐药性的机制对于开发新疗法至关重要。
• 在这里，我们发现 ALDH1A3 和 PKM2 之间的相互作用增强了后者的四聚化并促进胶质母细胞瘤干细胞 (GSC) 中乳酸的积累。通过扫描乳酸积累的 GSC 中的乳酰化蛋白质组，我们发现 XRCC1 在赖氨酸 247 (K247) 处发生乳酰化。乳酰化 XRCC1 对输入蛋白 α 表现出更强的亲和力，从而允许 XRCC1 进行更大的核转座并增强 DNA 修复。通过对小分子文库的高通量筛选，
• 我们发现 D34-919 有效破坏 ALDH1A3-PKM2 相互作用，阻止 ALDH1A3 介导的 PKM2 四聚化增强。 D34-919 的体外和体内治疗增强了放化疗诱导的 GBM 细胞凋亡。
• 总之，我们的研究结果表明 ALDH1A3 介导的 PKM2 四聚化是改善 ALDH1A3hi GBM 放化疗反应的潜在治疗靶点。

表观遗传和致癌抑制剂协同驱动分化并杀死 KRAS 突变结直肠癌

Epigenetic and oncogenic inhibitors cooperatively drive differentiation and kill KRAS-mutant colorectal cancers – PubMed. Cancer Discov

• 目前针对 KRAS 突变结直肠癌 (CRC) 的治疗通常受到细胞可塑性和重新布线反应的限制。在这里，我们描述了一种有前景的治疗策略，该策略同时针对表观遗传和致癌信号。
• 具体来说，我们发现组蛋白甲基转移酶抑制剂 EZH2 与各种 RAS 通路抑制剂具有协同作用，可促进体内肿瘤的显着消退。这些药物共同抑制 WNT 驱动的转录，并通过诱导 Groucho/TLE 辅阻遏物 TLE4 以及 WNT 通路抑制剂和肠道分化蛋白网络，驱动 CRC 进入更加分化的细胞状态。然而，这些药物也会诱导促凋亡蛋白 BMF，随后杀死这些分化程度更高的细胞。因此，可以通过激活 β-连环蛋白、阻断分化或消除 BMF 表达来预防细胞死亡。
• 总的来说，这些研究揭示了一种治疗 KRAS 突变 CRC 的新治疗方法，并说明了 EZH2 和 RAS 在致癌 WNT 信号、肠道分化和细胞凋亡方面的关键趋同。

胶质母细胞瘤中的颅脑功能性淋巴单位

Cranioencephalic functional lymphoid units in glioblastoma – PubMed. Nat Med

德国癌症联盟 (DKTK)

• 脑肿瘤的生态系统被认为是免疫抑制的，但我们目前的知识可能并不完整。
• 在这里，我们分析了来自患有胶质母细胞瘤或非恶性颅内疾病的患者的临床细胞和组织标本。
• 与未经治疗的胶质母细胞瘤肿瘤相比，颅骨（CB）骨髓在初次诊断时就含有活跃的淋巴群体。临床和解剖成像、单细胞分子和免疫细胞分析以及肿瘤反应性的量化确定了 CB 中的 CD8+ T 细胞克隆型，这些克隆型也在肿瘤中发现。这些的特点是根植于整个 T 细胞发育谱的急性和持久的抗肿瘤反应。
• 与远端骨髓相比，靠近肿瘤的 CB 生态位显示表达淋巴出口标记物 S1PR1 的肿瘤反应性 CD8+ 效应器类型的频率增加。与此一致，CXCR4放射性标记的颅骨增强可以作为替代标记，表明与改善的无进展生存期的局灶性关联。
• 这项研究的数据主张保存和进一步利用这些颅脑单元用于胶质母细胞瘤的临床护理。

CRISPR 完美适应细胞免疫和细胞凋亡反应的稳健控制

CRISPR perfect adaptation for robust control of cellular immune and apoptotic responses – PubMed. Nucleic Acids Res

清华大学药学院

挺特别的研究

• 在哺乳动物细胞内寻求精确基因调控的一个核心挑战是开发能够实现完美适应的调控网络，即输出在刺激后始终返回到设定的基线。
• 在这里，我们提出了这样一个系统，利用 CRISPR 激活 (CRISPRa) 和抗 CRISPR 蛋白作为两个对立元件，在哺乳动物细胞中建立完美的适应并动态调节基因表达。我们证明该系统在面对外部扰动时可以保持目标基因稳定的表达水平，从而为生物学应用提供了一个强大的平台。
• 我们的系统通过与 T 细胞内源性调节机制（例如 NF-κB 介导的免疫反应）的整合，以及其编程细胞凋亡反应以精确控制细胞生长和死亡的空间和时间的能力，进一步展示了我们的系统的多功能性。
• 这项研究不仅增进了我们对哺乳动物细胞基因调控的理解，而且为治疗干预开辟了新的途径，特别是在以基因表达失调为特征的疾病中。

通过基于原位逆转录的测序对 RNA 结合蛋白结合位点进行分析

Profiling of RNA-binding protein binding sites by in situ reverse transcription-based sequencing – PubMed. Nat Methods

美国芝加哥大学化学系

• RNA 结合蛋白 (RBP) 通过与 RNA 靶标动态相互作用来调节多种细胞过程。然而，仍然缺乏捕获 RBP 与其 RNA 靶标之间稳定和瞬时相互作用的有效方法，特别是当相互作用是动态的或样本有限时。
• 在这里，我们提出了一种基于逆转录的 RBP 结合位点测序 (ARTR-seq) 测定方法，该方法依赖于抗体引导的 RBP 结合 RNA 的原位逆转录来识别 RBP 结合位点。
• ARTR-seq 避免了紫外线交联和免疫沉淀，从而可以从少至 20 个细胞或组织切片中高效、特异性地识别 RBP 结合位点。利用快速甲醛固定的优势，ARTR-seq 能够在短时间内捕获 RBP 的动态 RNA 结合，正如在短短 10 分钟的时间尺度内对应激颗粒组装过程中 G3BP1 的动态 RNA 结合进行分析所证明的那样。

用于无创监测大脑基因表达的工程血清标记物

Engineered serum markers for non-invasive monitoring of gene expression in the brain – PubMed. Nat Biotechnol

只能在模式动物里进行？

• 测量大脑中的基因表达需要对脑组织进行侵入性分析或非侵入性方法，但灵敏度较低。
• 在这里，我们介绍了一种通过称为释放活性标记（RMA）的工程化报告基因对大脑中内源基因或转基因表达进行非侵入性、多重、位点特异性监测的方法。 RMA 由易于检测的报告基因和受体结合域组成，可实现跨脑内皮的转胞吞作用。 RMA 在大脑中表达，但会进入血液，因此可以很容易地测量它们。
• 我们发现，在代表大约 1% 大脑体积的单个小鼠大脑部位表达 RMA 可以提供比基线高出 100,000 倍的信号。 RMA 在数十至数百个神经元中的表达足以对其进行可靠检测。我们证明，与未激活的对照相比，表达 Fos 反应性 RMA 的细胞的化学遗传学激活使血清 RMA 水平增加了 6 倍以上。
• RMA 提供了一种非侵入性方法，可重复、多重监测完整动物大脑中的基因表达。

使用包膜递送载体进行体内人类 T 细胞工程

In vivo human T cell engineering with enveloped delivery vehicles – PubMed. Nat Biotechnol

美国加州大学伯克利分校分子和细胞生物学系

这个思路看上去挺简单的

• 病毒和病毒衍生的颗粒具有将分子递送至细胞的内在能力，但容易改变细胞类型选择性的困难阻碍了它们在治疗递送中的应用。
• 在这里，我们证明，通过封装 CRISPR-Cas9 蛋白和引导 RNA 的膜衍生颗粒上显示的抗体片段识别细胞表面标记，可以将基因组编辑工具传递给特定细胞。与依赖进化的衣壳向性来递送病毒编码货物的腺相关病毒等传统载体相比，这些 Cas9 包装的包膜递送载体 (Cas9-EDV) 利用可预测的抗体-抗原相互作用，将基因组编辑机器选择性地瞬时递送到感兴趣的细胞。
• 在体外和体内的混合群体中，抗体靶向的 Cas9-EDV 优先在同源靶细胞中进行基因组编辑，而不是旁观者细胞。
• 通过使用多重靶向分子直接递送至人类 T 细胞，Cas9-EDV 能够在人源化小鼠中生成基因组编辑的嵌合抗原受体 T 细胞，从而建立具有广泛治疗用途潜力的可编程递送方式。

Decoder-seq 提高空间 RNA 测序中 mRNA 捕获效率

Decoder-seq enhances mRNA capture efficiency in spatial RNA sequencing – PubMed. Nat Biotechnol

上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿外科、分子医学研究所

• 高分辨率的空间转录组学技术在 mRNA 检测中往往缺乏高灵敏度。
• 在这里，我们报告了一种用于空间 RNA 测序 ** 的树状 DNA 坐标条形码设计**(Decoder-seq)，它提供了高灵敏度和高分辨率。 Decoder-seq 将树枝状纳米基质与微流体坐标条形码相结合，生成 DNA 密度大约比之前报道的方法高十倍的空间阵列，同时保持分辨率的灵活性。
• 我们表明，Decoder-seq 的高 RNA 捕获效率改善了小鼠嗅球中低表达的嗅觉受体 (Olfr) 基因的检测，并有助于发现两个 Olfr 基因的独特层富集模式。 Decoder-seq 提供的近细胞分辨率使小鼠海马体的空间单细胞图谱得以构建，揭示了神经元中富含树突的 mRNA。
• 当将 Decoder-seq 应用到人类肾细胞癌时，我们剖析了不同癌症亚型的异质肿瘤微环境，并鉴定了与上皮间质转化相关的空间梯度表达基因，具有预测肿瘤预后和进展的潜力。

CAR 增强剂可提高 CAR T 细胞的活性和持久性

A CAR enhancer increases the activity and persistence of CAR T cells – PubMed. Nat Biotechnol

• 尽管嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法已展现出良好的临床效果，但持久缓解仍然有限。为了扩展 CAR T 细胞的功效，我们开发了一种 CAR 增强剂 (CAR-E)，其中包含与免疫调节分子融合的 CAR T 细胞抗原。
• 在这里，我们展示了使用 B 细胞成熟抗原 (BCMA) CAR T 细胞治疗多发性骨髓瘤的策略，其中 CAR-E 由 BCMA 与低亲和力白细胞介素 2 (IL-2) 融合组成。当抗原与 CAR 结合时，这会选择性诱导 CAR T 细胞中的 IL-2 信号传导，增强 T 细胞活化和抗肿瘤活性，同时减少 IL-2 相关的毒性。
• 我们证明 BCMA CAR-E 选择性结合 CAR T 细胞并增加 CAR T 细胞增殖、肿瘤细胞清除和记忆 CAR T 细胞的发育。记忆细胞保留在再刺激时重新扩张的能力，从而在再次攻击时有效控制肿瘤生长。机制研究揭示了 CAR 和 IL-2 受体胞内结构域参与 CAR-E 的作用机制。
• CAR-E 方法避免了对特定工程的需要，并且能够以较低的细胞剂量进行 CAR T 细胞治疗。

循环延伸实现信号放大并实现高灵敏单细胞质谱流式分析

Signal amplification by cyclic extension enables high-sensitivity single-cell mass cytometry – PubMed. Nat Biotechnol

美国哈佛大学维斯仿生工程研究所

• 质谱流式细胞术使用金属同位素标记的抗体来标记感兴趣的靶标，可以同时测量数百万个单细胞中的约 50 种蛋白质或蛋白质修饰，但其灵敏度有限。
• 在这里，我们提出了一种信号放大技术，称为循环延伸放大（ACE），实现基于热循环的 DNA 原位串联与基于 3-氰基乙烯基咔唑亚磷酰胺的 DNA 交联相结合，从而能够在超过 30 个蛋白质表位上同时进行信号放大。
• 我们证明了 ACE 在悬浮质量细胞计数低丰度蛋白质定量中的实用性，以表征上皮-间质转化以及间质-上皮转化期间的分子重编程。我们展示了 ACE 量化人类 T 淋巴细胞信号网络反应动态的能力。
• 我们进一步介绍了 ACE 在基于质谱流式细胞术的多参数组织成像中的应用，以识别组织区室并分析与多囊肾组织病理状态相关的空间方面。

估计人群中单基因致病变异外显率的指南

Guidance for estimating penetrance of monogenic disease-causing variants in population cohorts – PubMed. Nat Genet

• 外显率是具有致病性遗传变异的个体患特定疾病的概率。了解单基因疾病变异的外显率对于个人咨询很重要。直到最近，外显率的估计很大程度上依赖于受影响的个人及其高危家庭成员在临床上进行基因检测，这是一种“表型优先”的方法。由于确定偏差，这种方法大大高估了变异的外显率。
• 最近，来自大规模人群的个体的全基因组测序数据的可用性现在允许对许多情况下的外显率进行“基因型优先”估计。尽管这种基于人群的研究可能由于招募偏差而低估外显率，但它为次要或偶然发现的外显率提供了更准确的估计。
• 在这里，我们为进行外显率研究提供指导，以确保使用稳健的基因型和表型来准确估计基于人群的研究中变异体和类似注释变异体组的外显率。

SARS-CoV-2 与预防受关注变种感染的保护相关

SARS-CoV-2 correlates of protection from infection against variants of concern – PubMed (nih.gov). Nat Med

• 疫苗接种诱导的血清中和抗体 (nAb) 与预防有症状和严重的 2019 冠状病毒病有关。然而，人们对 nAb 在预防感染方面的功效知之甚少，特别是在自然免疫和预防严重感染方面。急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 免疫逃逸变体。
• 在这里，我们进行了中介分析，以评估南非农村和城市家庭群体中先前 SARS-CoV-2 感染诱导的血清 nAb，作为预防 Delta 和 Omicron 感染的潜在相关因素。
• 我们发现，在 Delta 波中，D614G nAb 介导了先前暴露于 SARS-CoV-2 所赋予的总感染保护的 37%（95% 置信区间：34-40%），并且这种保护随着免疫力的减弱而降低。相比之下，由于 Omicron 的中和逃逸，Omicron BA.1 nAb 介导了针对 Omicron BA.1 或 BA.2 感染的总保护的 11%（95% 置信区间：9-12%）。
• 这些发现强调，通过 nAb 介导的保护相关性是变体特异性的，并且针对循环变体的 nAb 增强可能会恢复或赋予由于 nAb 减弱和/或免疫逃逸而丧失的免疫保护。然而，自然感染所赋予的针对 SARS-CoV-2 的大多数免疫保护不能仅用血清 nAb 来完全解释。可能需要测量血清和鼻粘膜等其他区室中的这些和其他免疫标志物（包括 T 细胞反应），以全面了解和预测针对 SARS-CoV-2 的免疫保护。

机器学习/组学类

综合血浆和粪便代谢组学可识别腺瘤-结直肠癌进展中的功能代谢物并作为早期诊断生物标志物

Integrative plasma and fecal metabolomics identify functional metabolites in adenoma-colorectal cancer progression and as early diagnostic biomarkers – PubMed. Cancer Cell

• 结直肠癌 (CRC) 进展（正常腺瘤-CRC）中血浆和粪便代谢组的变化仍不清楚。
• 在这里，血浆和粪便样本是从四个独立队列的 1,251 名个体中收集的（422 名 CRC、399 名结直肠腺瘤 [CRA] 和 430 名正常对照 [NC]）。
• 通过代谢组学分析，鉴定出在 NC、CRA 和 CRC 之间具有一致变化的特征血浆和粪便代谢物，包括富含 CRC 的油酸和缺乏 CRC 的别胆酸。油酸在 CRC 细胞、患者来源的类器官和两种小鼠 CRC 模型中表现出促肿瘤作用，而别胆酸则具有相反的作用。通过综合分析，我们发现油酸或别胆酸分别直接与CRC细胞中的α-烯醇化酶或法尼醇X受体1结合，以调节癌症相关通路。
• 在临床上，我们建立了一个由 17 种血浆代谢物组成的面板，可以在一个发现队列和三个验证队列中准确诊断 CRC（AUC = 0.848-0.987）。
• 总体而言，我们描述了 CRC 血浆和粪便代谢组的代谢特征、机制意义和诊断潜力。

人类结直肠癌的综合单细胞分析揭示了具有不同免疫逃避机制的患者分层

Integrative single-cell analysis of human colorectal cancer reveals patient stratification with distinct immune evasion mechanisms – PubMed. Nat Cancer

中国昌平实验室

• 肿瘤微环境（TME）在很大程度上影响结直肠癌（CRC）的进展、治疗反应和临床结果，但缺乏对结直肠癌中 TME 个体间异质性的研究。
• 在这里，通过整合来自大约 200 名捐赠者的人类结直肠单细胞转录组数据，我们与非癌组织相比，全面表征了 TME 中的转录重塑，并鉴定了具有 T 细胞招募潜力的罕见肿瘤特异性内皮细胞子集。
• 大样本量使我们能够根据 TME 异质性对患者进行分层，揭示不同的 TME 亚型，其中癌细胞利用不同的免疫逃避机制。此外，通过将单细胞转录谱与全基因组关联研究确定的风险基因相关联，我们确定基质细胞是结直肠癌遗传易感性的主要效应细胞类型。
• 总之，我们的结果为 CRC 发病机制提供了有价值的见解，并可能有助于个性化免疫疗法的开发。

(～￣▽￣)～ 胃癌腹膜转移的空间分辨生态位和肿瘤微环境变化

Spatially resolved niche and tumor microenvironmental alterations in gastric cancer peritoneal metastases – PubMed. Gastroenterology

• 胃癌（GC）的腹膜转移（PM）与不良预后和显着发病率相关。我们试图了解导致GC腹膜向器官性的基因组、转录组和肿瘤微环境（TME）特征。
• 我们对 326 名患者的 548 个样本进行了全面的多组学分析，包括原发肿瘤、匹配的正常组织、腹膜转移瘤和邻近正常腹膜组织。我们采用全外显子组测序、全转录组测序和数字空间分析来研究与 PM 相关的分子改变、基因表达模式和 TME 特征。
• 我们的分析确定了原发性肿瘤中特定的基因组改变，包括 ELF3、CDH1 和 PIGR 突变，以及 TME 特征，例如间质浸润和 M2 巨噬细胞富集，与 PM 风险增加相关。与肝转移相比，我们观察到 GCPM 中不同的转录程序和免疫成分，强调了 TME 在跨体腔转移中的重要性。我们发现原发性肿瘤和 PM 之间治疗靶点的表达存在差异，PM 中 CLDN18.2 和 FGFR2b 的表达较低。我们揭示了 TME 在腹膜内生态位重编程中的作用，并提供了转移前生态位调节的证据，即使在没有临床 PM 的早期 GC 中也是如此。使用人源化小鼠模型进一步验证了这些发现，该模型证明了跨体腔转移期间腹膜中的生态位重塑。
• 我们的研究提供了 GCPM 的全面分子特征，并揭示了跨体腔转移的关键生物学原理。确定的预测标记、治疗靶点和 TME 改变为有针对性的干预和改善患者预后提供了潜在途径。

(～￣▽￣)～ 空间转录组学的基准聚类、比对和集成方法

Benchmarking clustering, alignment, and integration methods for spatial transcriptomics – PubMed. Genome Biol

• 空间转录组学（ST）正在增进我们对复杂组织和生物体的理解。然而，构建强大的聚类算法来定义单个组织切片中的空间相干区域，并对齐或集成来自不同来源的多个组织切片以进行必要的下游分析仍然具有挑战性。利用 ST 数据的空间信息，专门设计了许多聚类、对齐和集成方法。缺乏全面的基准研究使方法的选择和未来方法的开发变得复杂。
• 在这项研究中，我们使用各种不同大小、技术、物种和复杂性的真实和模拟数据集，系统地对各种最先进的算法进行了基准测试。
• 我们使用不同的定量和定性指标和分析来分析每种方法的优缺点，包括空间聚类精度和连续性的八个指标、均匀流形近似和投影可视化、分层和点对点对齐精度以及 3D 重建，旨在评估方法性能以及数据质量。
• 用于评估的代码可在我们的 GitHub 上获取。此外，我们还提供在线笔记本教程和文档，以方便重现所有基准测试结果并支持新方法和新数据集的研究。
• 我们的分析得出了涵盖多个方面的全面建议，帮助用户选择适合其特定需求的最佳工具并指导未来的方法开发。

BioM2：使用组学数据进行表型预测的生物学信息多阶段机器学习

BioM2: biologically informed multi-stage machine learning for phenotype prediction using omics data – PubMed. Brief Bioinform

华南理工大学生物与生物工程学院

• 使用机器学习模型驾驭高维组学数据的复杂环境提出了重大挑战。将生物领域知识集成到这些模型中已经显示出创建更有意义的预测变量分层的希望，从而导致更准确和更通用的算法。然而，能够整合此类生物学知识的机器学习工具的更广泛可用性仍然有限。
• 为了解决这一差距，我们推出了 BioM2，这是一种专为生物信息多阶段机器学习而设计的新型 R 包。 BioM2 独特地利用生物信息在机器学习的背景下有效地分层和聚合高维生物数据。 BioM2 通过全基因组 DNA 甲基化和全转录组基因表达数据证明了其实用性，可以增强预测性能，超越了无需整合生物知识即可运行的传统机器学习模型。
• BioM2 的一个关键特征是它能够对生物类别（特别是基因本体路径）内的预测变量进行排名。该功能不仅有助于结果的可解释性，而且还能够对这些变量进行后续的模块化网络分析，从而揭示支撑预测结果的复杂的系统级生物学。

aKNNO：具有优化的自适应 k-近邻图的单细胞和空间转录组学聚类

aKNNO: single-cell and spatial transcriptomics clustering with an optimized adaptive k-nearest neighbor graph – PubMed. Genome Biol

美国范德比尔特大学医学中心生物统计学系

• 单细胞和空间转录组学的典型聚类方法很难识别稀有细胞类型，而专门用于检测稀有细胞类型的方法获得这种能力的代价是对丰富细胞类型进行分组的性能较差。
• 在这里，我们开发了 aKNNO，基于经过优化的自适应 k-近邻图，同时识别丰富和稀有的细胞类型。
• 对 38 个模拟数据集和 20 个单细胞和空间转录组数据集进行的基准测试表明，aKNNO 比一般和专门的方法更准确地识别丰富和稀有的细胞类型。
• 与综合方法相比，仅使用基因表达 aKNNO 可以更精确地绘制丰富和稀有细胞的图谱。

MAMS：矩阵和分析元数据标准，以促进单细胞数据的协调和再现性

MAMS: matrix and analysis metadata standards to facilitate harmonization and reproducibility of single-cell data – PubMed. Genome Biol

• 许多数据集是由联盟生成的，旨在以单细胞分辨率表征健康和疾病组织。虽然经常捕获生物样本和实验信息，但目前缺乏与数据矩阵和分析工作流程相关的详细元数据标准。
• 为了解决这个问题，我们开发了矩阵和分析元数据标准 (MAMS)，作为数据中心、存储库和工具开发人员的资源。
• 我们定义了分析工作流程中常用的矩阵和参数的元数据字段，并开发了 rmams 包以从单细胞对象中提取 MAMS。
• 总体而言，MAMS 促进了跨平台单细胞数据的协调、集成和可重复性。

当前的基因组深度学习模型在细胞类型特定的可访问区域中表现出性能下降

Current genomic deep learning models display decreased performance in cell type-specific accessible regions – PubMed. Genome Biol

• 已经开发了许多深度学习模型来预测表观遗传特征，例如 DNA 序列的染色质可及性。模型评估通常报告全基因组的性能；然而，在基因调控中发挥关键作用的顺式调控元件（CRE）仅占基因组的一小部分。此外，细胞类型特异性 CRE 包含很大一部分复杂疾病遗传性。
• 我们评估了具有不同程度的细胞类型特异性的染色质可及性区域的基因组深度学习模型。我们评估该领域的两个建模方向：在数千个输出（细胞类型和表观遗传标记）中训练的通用模型和针对特定组织和任务定制的模型。
• 我们发现基因组深度学习模型（包括两种最先进的通用模型 Enformer 和 Sei）的准确性在整个基因组中有所不同，并且在细胞类型特定的可访问区域中有所降低。
• 使用针对特定组织的细胞类型进行训练的可及性模型，我们发现通过单任务学习或高容量多任务模型来提高模型学习细胞类型特异性调控语法的能力可以提高细胞类型特定可及区域的性能。我们还观察到，改进参考序列预测并不能始终如一地改进变体效应预测，这表明需要新的策略来提高变体的性能。
• 我们的结果为基因组深度学习模型的性能提供了一个新的视角，表明性能在整个基因组中存在差异，并且在细胞类型特定的可访问区域中尤其降低。我们还确定了最大化特定细胞类型可访问区域性能的策略。

整合来自 100,000 基因组癌症计划的 13,880 个肿瘤的基因组和临床数据，获得精准肿瘤学见解

Insights for precision oncology from the integration of genomic and clinical data of 13,880 tumors from the 100,000 Genomes Cancer Programme – PubMed. Nat Med

• 十万基因组计划癌症项目（The Cancer Programme of the 100,000 Genomes Project ）是一项为癌症患者提供全基因组测序 (WGS) 的计划，旨在评估英国国家医疗保健系统 (NHS) 内精准癌症护理的机会。
• Genomics England 与 NHS England 一起在安全的研究环境中分析了涵盖 33 种癌症类型的 13,880 个实体瘤的 WGS 数据，将基因组数据与真实世界的治疗和结果数据相结合。
• 推荐用于标准护理检测的基因中体细胞突变的发生率因癌症类型而异。例如，在多形性胶质母细胞瘤中，94% 的病例存在小变异，58% 的病例中至少有一个基因存在拷贝数畸变，而肉瘤则显示可操作结构变异的发生率最高 (13%)。在 40% 的高级别浆液性卵巢癌病例中发现同源重组缺陷，其中 30% 与致病性种系变异相关，凸显了体细胞和种系分析相结合的价值。 WGS 和纵向生命历程临床数据的联系允许根据泛基因组标记分层评估患者的治疗结果。
• 我们的研究结果证明了将基因组数据与现实世界的临床数据联系起来的实用性，可以进行生存分析来识别影响预后的癌症基因，并加深我们对癌症基因组学如何影响患者预后的理解。

空间转录组学的无监督空间嵌入深度表示

Unsupervised spatially embedded deep representation of spatial transcriptomics – PubMed. Genome Med

• 转录组学数据和相关空间信息的最佳整合对于充分利用空间转录组学来剖析组织异质性和绘制细胞间通讯至关重要。
• 我们提出了 SEDR，它使用深度自动编码器与屏蔽自监督学习机制相结合来构建基因表达的低维潜在表示，然后通过变分图自动编码器同时嵌入相应的空间信息。
• 与现有方法相比，SEDR 在手动注释的 10 × Visium 数据集上实现了更高的聚类性能，在高分辨率空间转录组数据集上实现了更好的可扩展性。此外，我们还展示了 SEDR 估算和去噪基因表达的能力。

用biolord解开单细胞数据

Disentanglement of single-cell data with biolord – PubMed. Nat Biotechnol

• Biolord 是一种深度生成方法，用于将单细胞多组学数据分解为已知和未知的属性，包括空间、时间和疾病状态，用于揭示不同单细胞模式和生物系统的解耦生物特征。
• 通过虚拟地跨状态转移细胞，biolord 生成了实验上无法访问的样本，在预测细胞对看不见的药物和遗传扰动的反应方面优于最先进的方法。

用于非侵入性结直肠癌检测的游离 DNA 多模式表观遗传测序分析 (MESA)

Multimodal epigenetic sequencing analysis (MESA) of cell-free DNA for non-invasive colorectal cancer detection – PubMed. Genome Med

• 通过血液中的游离 DNA (cfDNA) 检测人类癌症是一种敏感且非侵入性的选择。然而，捕获多种形式的表观遗传信息仍然是一个技术和财务挑战。
• 为了解决这个问题，我们开发了多模式表观遗传测序分析 (MESA)，这是一种灵活而灵敏的方法，可使用单一实验测定（即非破坏性无亚硫酸氢盐甲基化测序）捕获和整合 cfDNA 中的各种表观遗传特征，例如酶促甲基测序。 MESA 能够同时推断四种表观遗传模式：cfDNA 甲基化、核小体占据、核小体模糊性以及基因启动子和聚腺苷酸化位点周围区域的窗口保护评分。
• 当应用于来自 3 个结直肠癌临床队列的 690 个 cfDNA 样本时，MESA 的新模式（包括核小体模糊性和基因组特征（包括聚腺苷酸化位点）改进了癌症检测，超越了启动子 DNA 甲基化的传统表观遗传标记。
• 总之，MESA 利用 cfDNA 的全面且互补的表观遗传图谱进行有效的非侵入性癌症检测，代表了该领域的重大进步。

scSNV-seq：通过耦合单细胞基因分型和转录组学对单核苷酸变异进行高通量表型分析

scSNV-seq: high-throughput phenotyping of single nucleotide variants by coupled single-cell genotyping and transcriptomics – PubMed. Genome Biol

• 具有单细胞转录组读数的 CRISPR 筛选是了解遗传扰动（包括与疾病相关的单核苷酸变异 (SNV)）影响的宝贵工具。目前对这些数据的解释受到限制，因为无法仅根据指导 RNA 的身份准确推断出基因型。
• scSNV-seq 通过将单细胞基因分型和同一细胞的转录组学结合起来，从而能够准确、高通量地筛选 SNV，从而克服了这一限制。
• 使用 scSNV-seq 对 JAK1 基因变异的分析表明了确定精确遗传扰动的重要性，并将临床观察到的错义变异准确地分为三个功能类别：良性、功能丧失和功能分离。

评估空间转录组数据的空间可变基因检测方法

Evaluating spatially variable gene detection methods for spatial transcriptomics data – PubMed. Genome Biol

• 识别组织和细胞中跨空间域变化的基因是空间转录组学数据分析的重要步骤。鉴于它在下游数据解释中的关键作用，人们提出了各种检测空间可变基因（SVG）的方法。然而，缺乏基准测试使得选择合适的方法变得复杂。
• 在这里，我们在大量空间转录组数据集上系统地评估了一组流行的 SVG 检测方法，涵盖各种组织类型、生物技术和空间分辨率。我们解决的问题包括不同的方法是否选择一组相似的 SVG、每种方法报告的统计显着性有多可靠、每种方法在 SVG 检测方面的准确性和鲁棒性如何，以及所选 SVG 在下游应用程序中的表现如何，例如空间域的聚类。除此之外，计算时间和内存使用等实际考虑因素对于决定使用哪种方法也至关重要。
• 我们的研究从多个方面评估了每种方法的性能，并强调了在不同数据集上调用具有统计意义的 SVG 时不同方法之间的差异。总的来说，我们的工作为选择 SVG 识别方法提供了有用的考虑，并为相关方法的未来发展提供了重要参考。

CatLearning：根据组蛋白标记进行高度准确的基因表达预测

CatLearning: highly accurate gene expression prediction from histone mark – PubMed (nih.gov). Brief Bioinform

• 组蛋白修饰（称为组蛋白标记）对于调节细胞内基因表达至关重要。组蛋白标记的大量潜在组合对仅通过生物实验方法解码调控机制提出了相当大的挑战。
• 为了克服这一挑战，我们开发了一种称为 CatLearning 的方法。它利用经过修改的卷积神经网络架构和专门的适应残差网络来定量解释组蛋白标记并预测基因表达。
• 该架构集成了高达 500Kb 的长程组蛋白信息，无需 3D 信息即可学习染色质相互作用特征。通过仅使用一个组蛋白标记，CatLearning 就实现了很高的准确性。此外，CatLearning 通过模拟增强子和整个基因组中组蛋白修饰的变化来预测基因表达。
• 这些发现有助于理解组蛋白标记的结构，并为具有表观遗传变化的疾病开发诊断和治疗靶点。

Herb-CMap：破译中药作用机制的多模态融合框架

Herb-CMap: a multimodal fusion framework for deciphering the mechanisms of action in traditional Chinese medicine using Suhuang antitussive capsule as a case study – PubMed. Brief Bionform

中国药科大学中药学院中药学教研室

• 草药，特别是传统中药 (TCM)，是天然产物的丰富来源，具有巨大的治疗潜力。然而，由于其多成分成分的复杂性，了解其作用机制具有挑战性。
• 我们推出了 Herb-CMap，这是一种利用蛋白质-蛋白质相互作用和草药扰动的基因表达特征的多模式融合框架。 Herb-CMap 利用基于网络的热扩散算法，创建一个连接图，将草药扰动与其治疗目标联系起来，从而促进活性成分的优先级排序。
• 作为案例研究，我们将 Herb-CMap 应用于苏黄镇咳胶囊（苏黄），这是一种用于治疗咳嗽变异性哮喘（CVA）的中药配方。使用体内大鼠模型，我们的分析建立了苏黄的转录组特征，并鉴定了其关键化合物，如槲皮素和木犀草素，及其靶基因，包括 IL17A、PIK3CB、PIK3CD、AKT1 和 TNF。这些药物与靶标的相互作用抑制IL-17信号通路并失活PI3K、AKT和NF-κB，有效减少肺部炎症并缓解CVA。
• 该研究证明了 Herb-CMap 在阐明草药分子机制方面的功效，为推进中医药物发现提供了宝贵的见解。

ClusterMatch 通过稳定匹配在多尺度簇水平上对齐单细胞 RNA 测序数据

ClusterMatch aligns single-cell RNA-sequencing data at the multi-scale cluster level via stable matching – PubMed. Bioinformatics

• 单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 数据的无监督聚类有望在各种生物和临床环境中表征已知和新型细胞类型。然而，内在的多尺度聚类分辨率对处理高维和噪声数据中的多个变异源提出了挑战。
• 我们提出了 ClusterMatch – R，这是一种稳定的匹配优化模型，用于在簇级别对齐 scRNA-seq 数据。一方面，ClusterMatch 利用典型相关分析 (CCA) 和多尺度 Louvain 聚类算法的相互对应关系来识别具有优化分辨率的聚类。另一方面，它利用稳定的匹配框架在潜在空间中对齐 scRNA-seq 数据，同时保持与重叠标记基因集的可解释性。
• 通过大量的实验，我们展示了 ClusterMatch 在数据集成、细胞类型注释和跨物种/时间点比对场景中的功效。
• 我们的结果表明 ClusterMatch 能够利用 scRNA-seq 数据的全局和局部信息，设置多尺度聚类的适当分辨率，并通过利用标记基因提供可解释性。

(～￣▽￣)～ 使用随机块模型重新评估基因共表达网络的模块化

Reassessing the modularity of gene co-expression networks using the Stochastic Block Model – PubMed. PLoS Comput Biol

• 在基因共表达网络中寻找社区是从这些复杂的数据集中提取生物学见解的常见第一步。大多数社区检测算法期望基因被组织成分类模块，即基因组之间的关联性高于与其他组中的基因的关联性。虽然预期这些模块存在是合理的，但使用假设它们先验存在的方法是有风险的，因为它保证了基因相互作用的替代组织将被忽略。在这里，我们问：我们能否在不对基因共表达网络强加模块化组织的情况下找到有意义的社区，以及这些社区的模块化程度如何？
• 为此，我们使用最近开发的社区检测方法，即加权度校正随机块模型（SBM），该方法不假设存在分类模块。相反，SBM 尝试有效地使用共表达网络中包含的所有信息，将基因分成分层组织的基因块。
• 使用在源自远交种群的两个组织中测量的 RNA-seq 基因表达数据，我们表明 (a) SBM 能够找到的组数是竞争方法的十倍，(b) 其中一些基因组不是模块化，并且 (c) 非模块化群体的功能丰富与模块化社区一样强大。
• 这些结果表明，转录组的结构比传统认为的更加复杂，我们应该重新审视长期以来的假设，即模块化是基因共表达网络结构的主要驱动力。

scCross：一种深度生成模型，用于通过无缝集成、跨模式生成和计算机探索来统一单细胞多组学

scCross: a deep generative model for unifying single-cell multi-omics with seamless integration, cross-modal generation, and in silico exploration – PubMed. Genome Biol

• 单细胞多组学数据揭示了复杂的细胞状态，为细胞动力学和疾病提供了重要的见解。然而，多组学数据的整合带来了挑战。一些模式尚未达到已建立的转录组学的稳健性或清晰度。再加上尚未建立的模式和复杂的整合数据缺乏，这些挑战限制了我们最大限度地发挥单细胞组学优势的能力。
• 我们介绍了 scCross，这是一种利用变分自动编码器、生成对抗网络和相互最近邻 (MNN) 技术进行模态对齐的工具。
• 通过实现单细胞跨模式数据生成、多组学数据模拟和计算机细胞扰动，scCross 增强了单细胞多组学研究的实用性。

使用 scASfind 挖掘 scRNA-seq 数据中的选择性剪接模式

Mining alternative splicing patterns in scRNA-seq data using scASfind – PubMed. Genome Biol

• 单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 广泛用于转录组分析，但大多数分析侧重于基因水平事件，而对选择性剪接的关注较少。
• 在这里，我们提出了 scASfind – R，这是一种新颖的计算方法，可以使用全长 scRNA-seq 数据对细胞类型特异性剪接事件进行定量分析。
• ScASfind 利用高效的数据结构来存储每个剪接事件的剪接百分比值。这使得彻底搜索所有差异剪接事件中的模式成为可能，从而使我们能够识别标记事件、互斥事件以及涉及一种或多种细胞类型特有的大块外显子的事件。

PEPhub：用于编辑、共享和验证生物样本元数据的数据库、Web 界面和 API

PEPhub: a database, web interface, and API for editing, sharing, and validating biological sample metadata – PubMed (nih.gov). Gigascience

• 随着生物数据的增加，我们需要额外的基础设施来共享它们并促进互操作性。虽然在数据共享方面投入了大量精力，但对元数据共享的重视相对较少。然而，共享元数据也很重要，并且在某些方面比共享数据本身具有更广泛的范围。
• 在这里，我们提出了 PEPhub，一种改进生物元数据共享和互操作性的方法。 PEPhub 提供 API、自然语言搜索以及用户友好的基于 Web 的示例元数据表共享和编辑。我们使用 PEPhub 处理了超过 100,000 个已发表的生物研究项目，并通过快速语义自然语言搜索对其进行索引。
• 因此，PEPhub 提供了一种快速且用户友好的方式来查找现有的生物研究数据或共享新数据。

(～￣▽￣)～ Omada：通过多次测试实现转录组的稳健聚类

Omada: robust clustering of transcriptomes through multiple testing – PubMed (nih.gov). Gigascience

• 队列研究越来越多地收集生物样本进行分子分析并观察分子异质性。高通量 RNA 测序正在提供能够反映疾病机制的大型数据集。聚类方法已经产生了许多工具来帮助剖析复杂的异构数据集，但是选择适当的方法和参数来对转录组数据进行探索性聚类分析需要对机器学习和广泛的计算实验的深入理解。在没有先验领域知识的情况下协助做出此类决策的工具是不存在的。
• 为了解决这个问题，我们开发了 Omada，这是一套工具，旨在自动化这些过程，并通过基于机器学习的自动化功能，使转录组数据的强大无监督聚类更容易访问。
• 使用 7 个具有不同表达信号强度的数据集测试了每种工具的效率，以捕获广泛的 RNA 表达数据集。我们的工具包的决策反映了数据集中稳定分区的实际数量，其中子组是可辨别的。在生物学差异不太明显的数据集中，我们的工具要么形成具有不同表达谱和强大临床关联的稳定亚组，要么揭示有问题数据的迹象，例如有偏差的测量。
• 总而言之，Omada 成功地实现了转录组数据的稳健无监督聚类的自动化，即使对于那些没有广泛的机器学习专业知识的人来说，也可以进行高级分析，并且可靠。

使用微分内核识别拓扑关联域

Identifying topologically associating domains using differential kernels – PubMed (nih.gov). PLoS Comput Biol

• 染色质是 DNA 和蛋白质的聚合物复合物，可调节基因表达。染色质的三维 (3D) 结构和组织控制 DNA 转录和复制。高通量染色质构象捕获技术生成 Hi-C 图谱，可以深入了解染色质的 3D 结构。 Hi-C 图谱可以表示为对称矩阵，其中每个元素代表染色质位点 i 和 j 之间的平均接触概率或接触数量。先前的研究已经在中检测到拓扑关联域（TAD）或自相互作用区域，其中接触概率大于区域外的接触概率。已经开发了许多算法来识别 Hi-C 图谱中的 TAD。然而，大多数 TAD 识别算法无法识别嵌套或重叠的 TAD，并且对于给定的 Hi-C 图，不同方法识别的 TAD 的位置和数量存在显着差异。
• 我们开发了一种识别 TAD 的新方法 KerTAD，该方法使用计算机视觉和图像处理中基于内核的技术，能够准确识别嵌套和重叠的 TAD。我们在合成数据集和实验数据集上将该方法与最先进的 TAD 识别方法进行基准测试。
• 我们发现，与合成和手动注释的实验 Hi-C 图谱的所有测试方法相比，新方法始终具有更高的真阳性率 (TPR) 和更低的错误发现率 (FDR)。与其他方法相比，KerTAD 的 TPR 在很大程度上对增加的噪声和稀疏性不敏感。我们还发现，KerTAD 在多个生物体的重复实验 Hi-C 图谱中识别的 TAD 数量和大小是一致的。
• 因此，KerTAD 将改进自动化 TAD 识别，并使研究人员能够更好地将 TAD 的变化与生物现象（例如增强子-启动子相互作用和疾病状态）关联起来。

使用纳米孔直接 RNA 测序分析细菌转录组和表观转录组

Analysis of bacterial transcriptome and epitranscriptome using nanopore direct RNA sequencing – PubMed (nih.gov). Nucleic Acids Res

• 细菌基因表达是一个复杂的过程，涉及广泛的调控机制。随着人们对该领域的兴趣日益浓厚，纳米孔直接 RNA 测序 (DRS) 为快速、全面地表征细菌 RNA 生物学提供了一个有前途的平台。然而，细菌 RNA 的 DRS 目前在 mRNA 映射读数的产量方面存在缺陷，并且尚未用于转录组范围内的 RNA 修饰映射。
• 在这里，我们表明，细菌总 RNA 的预处理（大小选择，然后是核糖体 RNA 去除和多聚腺苷酸化）保证了测序数据的高通量，并显着增加了 mRNA 读数的数量。
• 通过这种方式，我们重建了大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的复杂转录组结构，并扩展了 225 个已知大肠杆菌操纵子和 89 个定义的金黄色葡萄球菌操纵子的边界。利用未修饰的体外转录 (IVT) RNA 文库作为阴性对照，几种基于 Nanopore 的计算工具在全球范围内检测到了大肠杆菌和金黄色葡萄球菌转录组中的假定修饰位点。结合基于下一代测序的 N6-甲基腺苷 (m6A) 检测方法，在大肠杆菌蛋白编码转录本中鉴定出 75 个高置信度 m6A 候选物，而在金黄色葡萄球菌中未检测到任何候选 m6A。
• 总而言之，我们证明了 Nanopore DRS 在系统且方便的转录组和表观转录组分析中的潜力。

受控噪声：单细胞表达变异性表观遗传调控的证据

Controlled Noise: Evidence of epigenetic regulation of Single-Cell expression variability – PubMed (nih.gov). Bioinformatics

• 了解相同类型和状态的细胞之间的单细胞表达变异性（scEV）或基因表达噪声对于描绘群体水平的细胞功能至关重要。虽然表观遗传机制广泛涉及基因表达调控，但染色质可及性和 scEV 之间的明确联系仍然难以捉摸。单细胞技术的最新进展使得单细胞多组学数据的研究成为可能，其中包括同时测量单个细胞内的 scATAC-seq 和 scRNA-seq，为解决这一差距提供了前所未有的机会。
• 本文介绍了一种创新的测试流程来研究染色质可及性与 scEV 之间的关联。对于 scATAC-seq 和 scRNA-seq 的单细胞多组学数据，该流程取决于比较 scATAC-seq 数据对高变异基因 (HVG) 和非高变异基因 (non-HVG) 之间基因表达水平的预测性能。将此流程应用于来自人类造血干细胞和祖细胞的配对 scATAC-seq 和 scRNA-seq 数据，我们观察到 HVG 的 scATAC-seq 数据与非 HVG 相比具有显着优越的预测性能。
• 值得注意的是，良好预测的基因和 HVG 之间存在大量重叠。从良好预测的基因中丰富的基因途径与细胞类型特异性功能高度相关。我们的研究结果支持这样的观点，即 scEV 主要源于细胞间染色质可及性的变异性，为 scEV 的表观遗传调控提供了令人信服的证据，并为研究单细胞水平的基因调控机制提供了有希望的途径。
• 本文使用的源代码和数据可以在https://github.com/SiweiCui/EpigenicControlOfSingle-CellExpressionVariability找到。

GUANIN：一款用于 NanoString 交互式标准化的一体化 GUI 驱动分析器

scLEGA: an attention-based deep clustering method with a tendency for low expression of genes on single-cell RNA-seq data – PubMed (nih.gov). Bioinformatics

• 除了默认的 NanoString nCounter 软件之外，大多数用于标准化 NanoString 基因表达数据的工具都是 R 包，这些工具专注于技术标准化，缺乏可配置的参数。然而，内容标准化是预处理 NanoString 数据最敏感、最特定于实验且相关的步骤。目前，这一步骤需要研究人员使用多种工具并对数据管理有深入的了解。
• 我们推出了 GUANIN- Python，这是一种综合标准化工具，集成了新的和成熟的方法，提供了多种选项来引入、过滤、选择和评估参考基因以进行内容标准化。 GUANIN 允许引入来自内源子集的基因作为参考基因，解决与管家相关的选择问题。它使用各种参数和建议的默认值，对每个实验执行特定且简单的标准化方法。 GUANIN 提供了大量信息丰富的输出文件，可以对标准化过程进行迭代细化。在标准化方面，GUANIN 匹配或优于其他可用方法。重要的是，由于其易于使用的图形用户界面 (GUI)，它允许研究人员在没有编程知识的情况下与预处理过程进行全面交互。

竞争塑造了 X 染色体相关遗传多样性的景观

Competition shapes the landscape of X-chromosome-linked genetic diversity – PubMed (nih.gov). Nat Genet

• X 染色体失活 (XCI) 在 XX 个体内产生克隆异质性。与人类 X 染色体之间的序列变异相结合，XCI 产生了个体内克隆多样性，从而两组克隆表达一条或另一条 X 染色体上存在的相互排斥的序列变异。
• 在这里，我们询问这些克隆是否只是共存或潜在地相互作用，以调节 X 连锁多样性对生物体发育的贡献。
• 重点关注人类 STAG2 基因中的 X 连锁编码变异，我们发现 Stag2^variant克隆以预期的频率对大多数组织做出贡献，但在 Stag2^WT Stag2^variant小鼠模型中无法形成淋巴细胞。出乎意料的是，淋巴区室中不存在 Stag2 变体克隆不仅是由于细胞内在缺陷，而且需要 Stag2WT 克隆的持续竞争。
• 这些发现表明，表观遗传多样性克隆之间的相互作用可以在 XX 个体中发挥作用，以细胞类型特异性的方式塑造 X 连锁遗传多样性的贡献。

损害性癫痫和心脏遗传变异负担对年轻人猝死的影响

The impact of damaging epilepsy and cardiac genetic variant burden in sudden death in the young – PubMed (nih.gov). Genome Med

• 背景：儿童突然意外死亡是一个悲惨事件。了解年轻人猝死 (SDY) 的遗传学有助于家庭咨询和级联筛查。本研究的目的是使用全基因组测序来表征 SDY 队列中的遗传变异。
• 方法：SDY 病例登记是美国国立卫生研究院/疾病控制和预防中心的一项监测工作，旨在了解 SDY 的患病率、原因和风险因素。 SDY 病例登记处前瞻性地收集了 20 岁以下 SDY 病例的临床数据和 DNA 生物样本。 SDY 病例是从 2015 年至 2019 年从美国 13 个司法管辖区的法医和验尸官办公室收集的。该队列包括 211 名儿童（中位年龄 0.33 岁；范围 0-20 岁），被确定为突然意外死亡，并对其进行了 DNA 生物样本检测DNA 提取和近亲同意均已确定。对照组由来自千人基因组计划的 211 名随机抽样、性别和血统匹配的个体组成。对 SDY 和对照队列中癫痫、心肌病和心律失常基因的遗传变异进行了评估。美国医学遗传学/基因组学学院指南用于将变异分类为致病性或可能致病性。此外，使用基于贝叶斯的人工智能（AI）工具识别了致病性和可能致病性的遗传变异。
• 结果：SDY 队列中 43% 是欧洲人，29% 是非洲人，3% 是亚洲人，16% 是西班牙裔，9% 是混血儿，39% 是女性。百分之六的人群被发现携带癫痫、心肌病或心律失常基因的致病性或可能致病性遗传变异。 SDY 病例（而非对照）的基因组富含癫痫、心肌病和心律失常相关基因的罕见、潜在破坏性变异。更多的罕见癫痫遗传变异与较年轻的死亡年龄相关。
• 虽然损害性心肌病和心律失常基因被认为是 SDY 的促成因素，但我们还观察到 SDY 队列中癫痫相关基因的富集以及罕见癫痫变异与死亡年龄较小之间的相关性。这些发现强调了在评估 SDY 时考虑癫痫基因的重要性。

使用变分自动编码器对双峰、单细胞 RNA 测序数据进行生物物理建模

Biophysical modeling with variational autoencoders for bimodal, single-cell RNA sequencing data – PubMed (nih.gov). Nat Methods

美国加州理工学院生物与生物工程系

• 在这里，我们提出了 biVI，它将 scVI 的变异自动编码器框架与描述 RNA 分子转录和剪接动力学的生物物理模型相结合。
• 我们通过模拟和实验单细胞 RNA 测序数据证明，biVI 保留了变分自动编码器在低维空间中捕获细胞类型结构的能力，同时进一步实现对生物物理机制的全基因组探索，例如系统突发大小和降解率，这是观察结果的基础。

对大型蛋白质语言模型进行参数有效的微调可改善信号肽预测

Parameter-efficient fine-tuning on large protein language models improves signal peptide prediction – PubMed (nih.gov). Genome Res

• 信号肽（SP）在细胞内蛋白质易位中发挥着至关重要的作用。大型蛋白质语言模型（PLM）和基于提示的学习的发展为 SP 预测提供了新的机会，特别是对于注释数据有限的类别。
• 我们提出了一种用于 SP 预测的参数高效微调 (PEFT) 框架 PEFT-SP，以有效利用预训练的 PLM。我们将低秩适应 (LoRA) 集成到 ESM-2 模型中，以更好地利用 PLM 的蛋白质序列进化知识。
• 实验表明，使用 LoRA 的 PEFT-SP 增强了最先进的结果，小训练样本的 SP 的最大马修斯相关系数 (MCC) 增益为 87.3%，总体 MCC 增益为 6.1%。此外，我们还在 ESM-2 中采用了另外两种 PEFT 方法，即提示调整和适配器调整来进行 SP 预测。更精细的实验表明，使用适配器调整的 PEFT-SP 还可以将小训练样本的 SP 的最新结果提高高达 28.1% MCC 增益，总体 MCC 增益为 3.8%。
• LoRA 在训练阶段比适配器需要更少的计算资源和内存，从而可以适应更大、更强大的蛋白质模型进行 SP 预测。

根据参考文献预测序列中的选择性剪接和剪接改变突变

Reference-informed prediction of alternative splicing and splicing-altering mutations from sequences – PubMed (nih.gov). Genome Res

• 选择性剪接在高等真核生物的蛋白质多样性和基因表达调控中起着至关重要的作用，导致剪接失调的突变是一系列遗传疾病的基础。对基因组序列选择性剪接的计算预测不仅可以深入了解基因调控机制，还有助于识别致病突变和药物靶点。然而，目前定量预测剪接位点使用情况的方法的准确性仍然有限。
• 在这里，我们提出了 DeltaSplice，这是一种深度神经网络模型，经过优化，可以通过同源基因的比较分析来了解突变对选择性剪接定量变化的影响。该模型架构使 DeltaSplice 能够通过结合参考基因序列的已知剪接位点使用来执行“参考信息预测”，以改进其对剪接改变突变的预测。
• 我们在各种预测任务上对 DeltaSplice 和其他几种最先进的方法进行了基准测试，包括人类群体中谱系特异性剪接的进化序列分歧以及剪接改变突变和神经发育障碍，并证明 DeltaSplice 始终表现出色。 DeltaSplice 预测人脑中约 15% 的剪接数量性状位点 (sQTL) 是因果剪接改变变异体。它还预测了一部分受自闭症和其他神经发育障碍 (NDD) 影响的患者中剪接位点外的剪接改变从头突变，其中包括 19 个具有反复剪接改变突变的基因。剪接改变突变与其他类型的从头突变负荷的整合允许预测八个新的 NDD 风险基因。
• 我们的工作扩大了计算机剪接模型的能力，在基因诊断和基于剪接的精准医学的发展方面具有潜在的应用。

使用 TERRACE 精确组装环状 RNA

Accurate assembly of circular RNAs with TERRACE – PubMed (nih.gov). Genome Res

• 环状RNA（circRNA）是一类RNA分子，其5’和3’端通过共价键结合形成闭环。已知 circRNA 比线性 RNA 更稳定，具有独特的特性和功能，并已被证明是有前途的生物标志物。现有的 circRNA 组装方法严重依赖注释的转录组，因此在没有高质量转录组的情况下，准确性不能令人满意。
• 我们提出了 TERRACE，这是一种从双端总 RNA-seq 数据中全长组装 circRNA 的新算法。 TERRACE 使用拼接图作为组织拼接和覆盖信息的底层数据结构。我们将组装 circRNA 的问题转n化为寻找“桥接”由反向剪接片段引起的剪接图中的三个片段的路径。我们采用最佳桥接路径的定义和动态规划算法来计算这种最佳路径。 TERRACE 采用高效算法来检测 RNA-seq 比对器遗漏的反向剪接读数，从而大大提高了灵敏度。它还采用了一种新的机器学习方法，经过训练可以为每个组装的 circRNA 分配置信度分数，这优于使用丰度进行评分。
• 在模拟和生物数据集上，TERRACE 在灵敏度方面始终优于现有方法，同时保持更好或相当的精度。特别是，当未提供注释时，TERRACE 组装的 circRNA 正确率比最先进的方法高 123%-413%。 TERRACE 在从 RNA-seq 数据组装全长 circRNA 方面实现了重大飞跃，我们期望它将广泛应用于 circRNA 的下游研究。

综述评论类

常驻记忆T细胞和癌症

Resident memory T cells and cancer – PubMed. Immunity

• 组织驻留记忆 T (TRM) 细胞与癌症生存呈正相关，但这种关系背后的抗肿瘤机制尚不清楚。
• 这篇综述协调了这些观察结果，总结了 T 细胞免疫监视的概念、基本 TRM 细胞生物学以及 TRM 细胞在癌症和免疫治疗结果中的作用的临床观察。
• 我们还讨论了利用 TRM 表型细胞进行患者诊断、分期和治疗的新兴策略。当前的挑战突出，包括缺乏标准化的 T 细胞命名法以及我们对 T 细胞标记物与潜在肿瘤生物学之间关系的了解有限。
• 现有的研究结果被纳入该领域的总结中，同时强调未来研究的机会。

细胞外囊泡在免疫反应和免疫中的生物学和功能

The biology and function of extracellular vesicles in immune response and immunity – PubMed. Immunity

• 细胞外囊泡 (EV)，例如胞外体和外泌体，含有 DNA、RNA、蛋白质，并包裹在磷脂双层中。
• EV 提供腔内货物，输送到受体细胞的细胞质中，对免疫细胞的功能产生影响，部分原因是它们的生物发生也可以与抗原加工和呈递相交叉。来自激活的免疫细胞的运动EV可能以邻近无关的方式增加受体细胞上免疫突触的频率，以局部和远距离调节炎症、自身免疫、器官纤维化、癌症和感染中的全身免疫。
• EV表现出影响先天和适应性免疫的能力，并且正在进入临床试验。 EV 可能是功能最佳的免疫系统的组成部分，具有作为免疫治疗药物的潜力。考虑到不断发展的证据，EV可能是第一个细胞诞生之前的原始有机单位。

奇克苏卢伯撞击物来源揭示

Dinosaur-killing Chicxulub asteroid formed in Solar System’s outer reaches

• 科学家通过对墨西哥奇克苏卢伯（Chicxulub）撞击地的地球化学证据研究发现，导致6600万年前几乎灭绝所有恐龙的撞击物是形成于木星轨道外的一个小行星。这一发现表明，这次大灭绝是与太阳系形成时期相关的一系列事件的结果。
• 研究团队通过分析铑同位素，确认奇克苏卢伯撞击物是来自外太阳系的碳质小行星，而非内太阳系的硅酸盐小行星或彗星。
• 此外，研究也排除了彗星作为撞击物的可能性，因为其化学特征与彗星不符。

生物样本研究的伦理与法律争议

Biospecimen research and the law | Science

• 亨丽埃塔·拉克斯的案件中，她的肿瘤细胞在未获同意的情况下被提取，创造了首个不朽人类细胞系（“HeLa”细胞），这引发了对伦理和补偿要求的辩论。2024年5月，美国联邦法院作出了两项可能缩小未获同意的组织研究范围的裁决，影响生物医学领域。美国科学家与社区在组织所有权和使用上的冲突由来已久，1990年加州最高法院的Moore案裁定，个人在细胞被切除后不再拥有其所有权，但这一立场与公众对自己组织控制的认知相悖。尽管美国的《共同规则》规定人类研究需获得同意，但对非识别生物样本的研究则不在其范围内，允许在未获同意的情况下进行研究。
• 2024年5月，马里兰州联邦地方法院驳回了对优乐基药品公司的动议，允许拉克斯遗产对该公司提起的损害赔偿诉讼继续进行，因其使用HeLa细胞进行研究未获同意。另一起案件中，密歇根州的联邦法官重申了该州在未获得父母同意的情况下使用新生儿血样进行研究的违宪行为。这些案件的结果可能会大幅改变美国生物样本研究的法律框架，可能需要新的机制来获取和管理所有用途的同意，从而优先考虑个人的自主权。科学家们担心，如果对生物样本使用的限制需要同意，可能会对研究产生不利影响，而这也是美国卫生与公共服务部在2017年拒绝要求在大多数非识别生物样本研究中需获得同意的原因之一。
• 生物医学研究依赖人类组织推动创新和开发新测试与治疗，因此个人对组织的自主权与无同意研究访问之间的困境具有全球重要性。欧洲委员会在4月向较少限制的选择退出政策转变，虽然研究人员对此表示支持，但公众尚未对此变化做出反应。拉克斯和Kanuszewski案件的法律解释可能不会因社会、伦理和科学优先事项而改变，未来的结果可能会使生物样本研究转向欧洲或其他限制较少的地区。

哈勃常数争论再起新进展

Space telescope data reignite debate over how fast universe is expanding—and whether ‘new physics’ is needed | Science | AAAS

• 关于宇宙扩张速率的争论又出现了新的进展。长期以来，天文学家在本地宇宙测得的扩张速率与从宇宙微波背景辐射（CMB）计算的速率之间存在显著差异，称为哈勃张力（Hubble tension）。最近，NASA的新JWST观测结果表明，这一问题可能源于测量附近星系距离的方法中的系统误差。研究团队使用JWST数据计算的哈勃常数（H0）结果显示，不同方法之间存在不一致，且两种方法的结果接近CMB预测值。
• 哈勃常数是定义宇宙的重要参数，影响其规模和年龄。尽管新的数据并未解决哈勃张力，但促使天文学家重新审视测量本地宇宙H0的努力。测量H0面临挑战，天文学家需要通过不同的标准烛光（如变星和超新星）来建立距离梯子。不同团队使用不同的方法得出了不同的H0值，且对这些方法的可靠性存在争议。
• CCHP团队使用JWST对10个本地星系进行测量，结合了三种标准烛光，得出的H0值接近70 km/s per Mpc，接近宇宙学值。尽管Riess团队的SH0ES结果更高，但对CCHP排除其他望远镜数据的做法提出了质疑。整体来看，哈勃常数的争论仍在继续，研究人员认为有必要深入探讨以厘清测量中的系统性问题。

图灵测试与机器智能的争议

The Turing Test and our shifting conceptions of intelligence | Science

• 阿兰·图灵在1950年的论文中提出了“机器能思考吗？”的问题，并建议用“模仿游戏”替代该问题，以评估机器智能。模仿游戏中，评审通过文本与计算机和人类对话，判断谁是真正的人。图灵认为，如果计算机在此游戏中表现得与人类无异，那么我们应该承认它具备思考能力。尽管图灵的测试最初是一个哲学思想实验，但如今被视为人工智能的里程碑。近75年后，许多媒体宣称聊天机器人如ChatGPT已通过了图灵测试，但AI界对此的标准和意义存在很大分歧。
• 图灵的测试缺乏具体细节，后来的比赛中采用了不同的标准。2014年，聊天机器人“尤金·古斯曼”在一场比赛中以33.3%的成功率获胜，但很多专家对此表示怀疑，认为这并未真正反映机器智能。尽管有些新的研究声称机器通过了图灵测试，但仍然没有机器在图灵原始的三人游戏中通过。
• 许多AI研究者认为，图灵测试侧重于欺骗而非直接测试智能，已成为一种干扰。尽管流利的对话被视为智能的标志，但历史表明，这种直觉可能是错误的。神经科学研究显示，语言流利性与其他认知能力并不一定相关。图灵曾预测，机器思考的观念将在21世纪末得到广泛接受，但这一点尚未实现，未来我们可能需要重新审视对“思考”的定义和智能的复杂性。

四分之一反应迟钝的脑损伤患者意识清醒

One-quarter of unresponsive people with brain injuries are conscious. Nature

• 一项国际研究发现，至少四分之一的重度脑损伤患者虽然无法对指令作出身体反应，但实际上是有意识的。这项研究表明，许多看似无反应的患者能够听到周围的声音，并可能通过脑机接口（BCI）进行沟通。
• 研究涉及353名因创伤、心脏病或中风等原因造成脑损伤的患者，其中241人未能在标准反应测试中做出反应。约25%的无反应患者在脑扫描中显示出脑活动，表明他们存在认知运动解离的现象。
• 尽管该研究存在一些局限性，但研究人员认为，实际上意识状态的比例可能被低估。识别这些患者对医疗决策和家庭支持至关重要。

李政道讣告：年仅30岁就获得诺贝尔奖的突破性物理学家

• 北京高能物理研究所外有一座5米高的金属雕塑《万物之道》，象征着中国古代哲学的阴阳和现代粒子加速器的环形结构。
• 设计者是物理学家李政道，他在1957年以30岁之龄成为诺贝尔奖最年轻的得主之一，与杨振宁共同因其在粒子物理学中关于破缺对称性的研究获奖。李政道在美国大部分时间工作，他推动了美中物理学家的交流，设立了中美物理考试与申请系统，帮助近1000名中国学生获得奖学金。
• 他的教育经历因日本侵华而中断，后在昆明的国立西南联合大学学习物理，获得前往美国的奖学金，并在芝加哥大学获得博士学位。
• 他与杨振宁共同提出的关于弱相互作用中对称性是否守恒的假设，经过吴健雄的实验验证，导致了对称性理论的重大变革，并为此获得诺贝尔奖。
• 李政道在物理学的多个领域有重要贡献，并建立了日美科学家的合作研究中心。

基因组研究多样化的必要性：来自安第斯高地人和亚马逊人的见解

The need to diversify genomic studies: Insights from Andean highlanders and Amazonians: Cell. Cell

• 针对非欧洲人的基因组研究和精准医学实践需要更多的全球多元化视角。
• 在这里，我们通过讨论安第斯高地人和亚马逊人药物反应中涉及的临床上可操作的遗传变异的分布来说明这一点，考虑到他们的环境、历史、遗传结构以及美洲原住民生物多样性认知中的历史偏见。

再生医学中的生物打印技术

Regenerative cell therapy with 3D bioprinting | Science. Science

• 再生医学利用可行的细胞通过注射、移植或植入的方式，达到如创伤愈合等治疗效果。然而，如何高效将治疗细胞送达目标部位，并确保细胞生存、功能及组织整合，是成功的关键挑战。因此，采用或开发更好的生物制造技术，以生产高质量的细胞产品是必要的。
• 传统的再生细胞治疗方法涉及将细胞悬浮在液体中，通过注射器或导管直接注入目标部位。尽管方法简单，但临床效果不理想，部分原因在于注入的细胞无法维持在目标部位。为了解决这一限制，较大的细胞载体模块成为了更具吸引力的替代方案。常用的载体是无定形的注射水凝胶生物材料，其他替代方案包括载有细胞的微球和多孔聚合物微球。
• 这些方法存在一些缺点，如细胞密度不可避免地低于天然组织，以及人工引入的生物材料与天然细胞外基质的组成和空间组织不同。这促使无生物材料的高细胞密度构建体的使用。例如，以平面或三维（3D）形式交付的细胞在预临床研究和临床试验中显示出不同程度的成功。
• 无论采用富含生物材料还是无生物材料的模块构建体，注射后几乎总是随机堆积在不规则的结构中。尽管这种情况在许多细胞治疗场景中可以接受，但缺乏细胞组织可能在某些需要与天然几何形状匹配的应用中显得不足。为此，具有精确时空模式化细胞和生物材料的生物制造方法应运而生，其中3D生物打印技术能够生成与天然目标组织高度相似的细胞载体构建体。
• 目前，3D生物打印主要依赖生物材料实现组织架构的体积结构和形状。最新的进展使得能够将无生物材料的细胞聚集体精确结构化为与组织相关的模式，特别是将生物材料最小化的细胞密度高的生物墨水与生物打印结合，可能会释放再生医学的全部潜力。
• 虽然在体内生物打印与无生物材料、高细胞密度生物墨水的结合面临挑战，如与周围组织微环境的适当粘附和内部一致性，但通过改进仪器设计和工程，未来可能实现更好的治疗效果。

对话窦贤康

How a space physicist is shaking up China’s research funding. Nature

• 空间物理学家窦贤康在担任中国国家自然科学基金会(NSFC)主席一年多来，已推出多项改革以支持年轻和早期职业科学家，特别是女性研究者。
• 他延长了杰出青年学者(DYS)项目的资助期限，允许最多20%的获资助者获得额外五年的资金。窦先康表示，NSFC的主要任务是资助基础研究项目和支持优秀年轻科学家，并希望通过改革提供长期稳定的资金支持。
• 尽管有对增加资金给优秀科研人才的担忧，他强调NSFC每年资助的项目数量众多，且大部分资金用于支持好奇驱动的研究。
• 他还提到，中国在基础研究方面的投资相对较低，计划通过申请更多中央资金和与企业及地方政府建立联合基金来增加投资。
• 此外，NSFC还致力于扩大国际合作，鼓励中国研究人员与国际同行合作，尤其是在生命科学和可持续发展领域。

土著非人类基因组数据的公平性问题

CARE-ing for Indigenous nonhuman genomic data — rethinking our approach | Science

• 一组国际科学家在《ScienceAdvances》上发表了关于新西兰小灌木巨鸟（Anomalopteryx didiformis）基因组草图的论文，基因组来自一块“来源不明”的化石骨头。
• 这一研究强调了土著毛利人作为这些祖传遗物的守护者的重要性，并将基因组数据存入受控的Aotearoa基因组数据存储库（AGDR），同时也在开放数据库GenBank®中存放，这反映了土著社区在基因组数据主权方面面临的挑战。
• 尽管《生物多样性公约》和《名古屋议定书》承认土著人对非人类基因组数据的权利，但实施中仍面临高交易成本和缺乏法律保障等问题。随着基因组研究的增长，土著科学家呼吁更平衡的数据共享方法，强调土著治理的重要性。AGDR作为一个国家级的数据存储选项，遵循CARE原则，允许毛利人掌控文化重要物种的数据访问。
• 科学界需要政策支持土著主权，并为数据的“再归还”提供机制，以应对历史上对土著土地和资源的剥削。

NIH考虑限制博士后资助年限

US postdoc support from NIH could be capped at five years — sparking criticism. Nature

• 美国国家卫生研究院（NIH）正在考虑将博士后研究人员的财政支持限制为最多五年，以改善早期研究人员的工作条件和就业前景。这一提议引发了关于其潜在影响的激烈辩论，部分研究人员担心这一限制可能加剧生物医学劳动力的不平等，并阻碍研究人员继续从事学术工作。NIH已请求反馈并承认存在的担忧，目的是加速研究人员向生物医学研究职业的过渡。
• NIH的提议是在生物医学研究生越来越多转向工业职位的背景下提出的，许多首席研究员对此表示担忧，认为难以填补博士后职位。一个工作组建议，NIH资助的博士后应获得至少70,000美元的最低工资，并逐步调整。该小组还建议对博士后职位的资助实施五年限制，并对K99奖项进行修改，以帮助博士后寻找教职。
• 虽然推动高级博士后转向更高薪的中级职位是一个良好目标，但缺乏额外资金可能会导致只有资金充足的实验室才能吸引和保留这些人才，从而加剧实验室间的不平等。此外，缩短K99的申请资格期限可能会对国际科学家产生不利影响。
• NIH希望研究人员能够回应其反馈请求，以确保可持续和多样化的未来劳动力。这些提案在NIH预算紧张的情况下提出，2024年预算保持在471亿美元，实际购买力因通货膨胀而下降，预计2025年预算也将大致相同。

汗液传感的挑战和前景

The challenges and promise of sweat sensing – PubMed. Nat Biotechnol

• 过去十年，监测汗液中生物标志物在健康相关应用中的潜力刺激了可穿戴汗液传感器领域的快速增长。一些关键挑战已经得到解决，包括测量汗液分泌率和收集足够的样本量以进行实时、连续的分子分析，而无需剧烈运动。
• 然而，除了囊性纤维化和区域神经功能的评估之外，准确测量感兴趣的分析物及其与健康指标的生理相关性的能力仍有待确定。
• 尽管汗液并不是了解人类健康各个方面的水晶球，但我们预计汗液测量将继续进入涉及主动出汗的利基应用，例如运动员和体力劳动者的水合监测，以及随后用于相关药物和休闲健康监测的医疗和休闲健康监测。荷尔蒙。

精准肿瘤学中患者画像的兴起

The rise of patient avatars in precision oncology | Nature Biotechnology. full pdf

用于发现和医学的表观基因组编辑技术

Epigenome editing technologies for discovery and medicine – PubMed

• 近年来，表观基因组编辑迅速发展，具有多种应用，包括阐明基因调控机制、注释编码和非编码基因组功能以及编程细胞状态和谱系规范。
• 重要的是，鉴于表观遗传学在复杂表型中的普遍作用，表观基因组编辑具有影响广泛疾病的独特潜力。
• 通过利用强大的 DNA 靶向技术（例如 CRISPR），表观基因组编辑利用表观遗传学的可遗传和可逆机制来改变基因表达，而不会引入 DNA 断裂、诱导 DNA 损伤或依赖 DNA 修复途径。

音乐记忆与年龄无关

• 一项最新研究表明，音乐记忆不受年龄影响，80岁的参与者与青少年在识别熟悉旋律方面表现相当。
• 研究由英国林肯大学的Sarah Sauvé进行，涉及90名年龄在18至86岁之间的健康成年人，测试他们在现场音乐会中识别熟悉和不熟悉的音乐主题。
• 结果显示，所有年龄段的参与者在识别莫扎特的《小夜曲》时表现一致，没有因年龄增加而降低识别能力。研究还发现，音乐唤起的情感可能使其在记忆中更为牢固，且音乐遵循一定规则，使得人们能够更容易地推测旋律的发展。
• 此外，研究对认知健康的评估有限，但对音乐作为认知辅助工具在神经退行性疾病患者中的潜力引起了关注。

注册报告：负面研究结果发表困境的一种解决方案

So you got a null result. Will anyone publish it? (nature.com)

• 进化生物学家纳塔莉·皮拉库塔的研究旨在测试冰岛地热温泉中的鱼类是否比生活在附近凉爽湖泊中的同种鱼类偏好更温暖的水。然而，经过两年的研究，她发现两种鱼类都偏好较凉的水，结果与预期相悖。尽管她的研究经历了多次投稿，最终在2023年1月发表，但她的经历反映了学术界常见的“文件抽屉问题”，即无效或负面结果的研究往往被忽视，导致科学记录的扭曲。
• 为了解决这一问题，许多期刊开始鼓励研究者在实验前提交计划，以保证无论结果如何都能发表研究结果。此外，越来越多的期刊采用“注册报告”模式，承诺在研究开始前审核计划并发表结果。这种模式有助于提高研究的透明度和可信度，但仍面临许多挑战。
• 尽管负面结果的发表偏见在各个学科和国家中普遍存在，且随着时间的推移有所加剧，但一些研究者和机构正在努力改善这一现象，推动学术界接受负面结果的重要性。尽管仍需克服许多文化和结构性障碍，但在过去十年中，学术出版界在接受严谨研究方面已取得显著进展。皮拉库塔希望，未来她的负面结果能更快地得到发表。

AI系统的脆弱性

AI is vulnerable to attack. Can it ever be used safely? (nature.com)

• 在2015年，计算机科学家伊恩·古德费罗及其团队展示了人工智能的一个著名失误：经过小幅噪声干扰后，一张熊猫的图片被神经网络错误地识别为长臂猿。这一现象被称为对抗样本，揭示了神经网络与人类认知的根本差异。
• 尽管大型语言模型（LLMs）如ChatGPT等在多个任务中表现出色，但它们仍然容易出错，可能产生偏见或错误信息。为了降低风险，开发者采取了反馈和限制查询等措施，但这些措施并不总能有效，尤其是对于有意滥用的用户。
• 一些研究者认为，LLMs的某些脆弱性是其本质所致，简单地扩大模型规模可能无法解决这些问题。对齐（alignment）策略，例如人类反馈强化学习（RLHF）和额外的安全系统（如护栏），旨在使模型的行为符合社会价值观，但仍然存在被绕过的风险。研究表明，LLMs容易受到特定诱导（如提示注入）和不匹配泛化的攻击，这些攻击利用了模型训练中的漏洞。
• 共识逐渐形成，LLMs应在更严格的监管下发布，结合多种算法和人类分析来提高安全性。尽管现有的防御措施尚未完善，许多专家呼吁在AI系统的开发中加强安全研究，以确保公众安全。

人类代谢疾病小鼠模型的转化潜力

Translational potential of mouse models of human metabolic disease – PubMed (nih.gov). Cell

• 肥胖在全球范围内导致显着的发病率和死亡率。过去三十年的研究以代谢疾病小鼠模型的基础发现为基础，使我们对调节能量稳态的基本机制的理解发生了巨大的变化。然而，并非所有在啮齿动物身上取得的发现都适用于人类，这阻碍了该领域的药物发现。
• 在这里，我们回顾了对小鼠和人类的研究如何为我们当前理解能量稳态的框架提供信息，讨论它们的挑战和局限性，并提供关于人类研究如何在发现疾病机制和确定治疗方法方面发挥越来越重要作用的观点。

糖尿病——流行病演变中的进展和机遇

Diabetes mellitus-Progress and opportunities in the evolving epidemic – PubMed (nih.gov). Cell

• 糖尿病是一种以高血糖为特征的复杂多系统代谢性疾病，会导致并发症，降低生活质量并增加死亡率。糖尿病病理生理学包括β细胞、脂肪组织、骨骼肌和肝脏的功能障碍。 1 型糖尿病 (T1D) 是由免疫介导的 β 细胞破坏引起的。更常见的 2 型糖尿病 (T2D) 是一种异质性疾病，其特征是不同程度的 β 细胞功能障碍以及胰岛素抵抗。
• 肥胖与 T2D 之间的密切关联涉及中枢神经系统调节的途径，该中枢神经系统控制食物摄入和能量消耗，整合来自外周器官和环境的输入。患糖尿病或其并发症的风险代表遗传易感性和环境因素之间的相互作用，包括营养食品的可获得性和其他健康的社会决定因素。
• 这一观点回顾了了解糖尿病及其并发症的病理生理学和治疗的最新进展，这可能会改变这种普遍疾病的病程。

改变肥胖：多受体药物的进展

Transforming obesity: The advancement of multi-receptor drugs – PubMed (nih.gov). Cell

• 一个多世纪以来，医生们一直在寻找通过药物减少体内多余脂肪的方法。随着胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 受体的生化工程激动剂的最新进展及其在基于 GLP-1 的多激动剂中的应用，潮流终于扭转了。这些多激动剂通过掺入胰高血糖素和/或葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）的受体，通过补充药理学来减轻体重。
• 在其最先进的形式中，肠激素多激动剂实现了前所未有的体重减轻高达约 20%-30%，为减肥手术提供了一种药物替代方案。除了对血糖、脂肪肝和肾脏疾病有良好作用外，它们还对心血管系统和脂肪组织产生有益作用。
• 因此，这些新的干预措施为抗肥胖药物的未来带来了巨大的希望。

饮食对宿主和微生物群的复杂代谢影响

Digesting the complex metabolic effects of diet on the host and microbiome – PubMed (nih.gov). Cell

• 过去 50 年对人类和模式生物的跨学科研究对饮食影响能量平衡的机制提供了前所未有的见解。然而，将这些结果转化为预防和治疗肥胖及其相关疾病仍然具有挑战性。
• 鉴于该文献范围广泛，我们将这篇综述重点关注以能量平衡管理为目标的分子营养学的最新概念进展，包括新兴的饮食和药物干预措施及其与人类肠道微生物组的相互作用。
• 值得注意的是，当前多种令人感兴趣的饮食模式包括中度至高脂肪摄入量或优先考虑进食时间而不是大量营养素摄入。此外，微生物组研究成果的迅速扩展使多个长期存在的营养原则变得复杂，同时也提供了新的干预机会。
• 持续的进展有望提供更精确、更可靠的饮食建议，这些建议利用了我们对微生物组不断增长的知识、不断变化的临床干预措施以及我们对人类生物学的分子理解。

科普类

西方饮食与慢性病

Western diets and chronic diseases – PubMed. Nat Med

• “西方化”融合了工业、文化和饮食趋势，与全球非传染性疾病的兴起并行。如今，西式饮食已成为肠道微生物脆弱性、慢性炎症和慢性疾病的关键刺激因素，主要影响心血管系统、全身代谢和肠道。
• 在这里，我们回顾了现代饮食，并通过总结最近的流行病学、转化和临床研究来评估其对人类健康构成的威胁。
• 我们在肥胖和 2 型糖尿病、心血管疾病、肠道和肝脏疾病以及实体恶性肿瘤的背景下讨论饮食与疾病之间的联系。我们共同解释证据及其局限性，并讨论未来的挑战和克服这些挑战的策略。
• 我们认为，医疗保健专业人员和社会今天必须对西方饮食的有害影响做出反应，以在未来带来可持续的改变和改善的结果。

中国健康预期寿命的决定因素和不平等

Determinants and inequities in healthy working life expectancy in China – PubMed. Nat Med

华中科技大学智能与健康建筑中心

• 许多国家正在提高养老金年龄，以缓解人口老龄化的挑战，但这种解决方案可能会忽视不同人群在健康和工作条件方面的差异。
• 本研究利用中国的大规模纵向数据，提供了健康预期寿命 (HWLE) 的估计值，定义为从 50 岁起预计健康工作的平均年数，并强调了按性别划分的 HWLE 的严重不平等、社会经济地位和地理区域。
• 中国50岁起的HWLE平均为6.87年（95%置信区间：6.70至7.04）。高血压是不健康工作人群的主要慢性病（男性为5.67年，女性为4.85年），关节炎是不同职业人群不健康工作年限差异最大的因素（农业劳动者与企业员工为3.28年）。此外，采用健康的生活方式与 HWLE 的增长相关（男性为 2.13 年，女性为 1.61 年）。
• 我们的研究结果表明，通过“一刀切”的方式提高养老金年龄可能无法有效实现延长工作寿命的目标。针对目标人群的包容性举措，旨在改善健康或工作条件并促进养老金制度，对于通过减少不平等来改善 HWLE 至关重要。

重组带状疱疹疫苗可降低患痴呆症的风险

The recombinant shingles vaccine is associated with lower risk of dementia – PubMed (nih.gov). Nat Med

• 越来越多的证据表明，带状疱疹活疫苗可以预防痴呆症。然而，现有数据有限，仅涉及美国和许多其他国家现已停产的活疫苗，转而使用重组疫苗。重组带状疱疹疫苗是否能预防痴呆症仍不清楚。
• 在这里，我们利用从使用活疫苗到使用重组疫苗的快速过渡所创造的自然实验机会来比较疫苗之间的痴呆风险。
• 我们发现重组疫苗与接种后 6 年内患痴呆症的风险显着降低相关。具体来说，接受重组疫苗可使无诊断时间增加 17%，即随后受影响的人在没有诊断出痴呆症的情况下可以多活 164 天。与老年人常用的其他两种疫苗（流感疫苗和破伤风/白喉/百日咳疫苗）相比，重组带状疱疹疫苗还可以降低患痴呆症的风险。在多项二次分析中，这种效应非常显着，并且在男性和女性中均存在，但女性的影响更大。
• 这些发现应该会刺激研究保护机制的研究，并可能促进大规模随机对照试验的设计，以确认重组带状疱疹疫苗可能带来的额外益处。