前沿快讯 第24期 去分化将黑素细胞干细胞维持其动态生态位等
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前言

本文是前沿快讯的第24期。前沿快讯栏目主要收集一些个人感兴趣的近期发表的研究,关注领域包括肿瘤的分子生物学、临床研究、流行病学等,文献类型主要是期刊论文和综述。研究介绍在Google机翻摘要的基础上进行微调,可能不一定特别准确、专业,主要目的是方便自己和大家快速了解和回顾相关领域研究进展。如果你对某个研究的细节感兴趣,请自行寻找全文进一步了解。此外,研究根据子领域会进一步细分,不过交叉领域的研究不好分为某一类,所以这个分类主要用于初级索引,并不十分准确,不喜勿喷。最后,大家看到什么特别的研究,也可以在评论区向我推荐,我会酌情收录在后面的期刊中。如无意外,前沿快讯栏目会长期更新,周期为2周-1月不等。从第5期开始,前沿快讯会新增一个CNS类,用来记录一些发表在Nature, Science或Cell杂志上的研究。从第18期开始,“肿瘤转移类”、“肿瘤代谢类”等将不再更新,而是合并至其它分类。

本期有以下知识点值得关注:

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CNS类

ESCRT 募集到 SARS-CoV-2 尖峰可诱导改善 mRNA 疫苗的病毒样颗粒

ESCRT recruitment to SARS-CoV-2 spike induces virus-like particles that improve mRNA vaccines. Cell

  • COVID-19 疫苗的初免加强方案会引发针对基于 Omicron 的变体的不良抗体反应,并频繁使用加强剂来维持抗体水平。
  • 我们提出了一种自然感染模拟技术,通过编码自组装包膜病毒样颗粒 (eVLP),结合了基于 mRNA 和蛋白质纳米颗粒的疫苗的特征。 eVLP 组装是通过将 ESCRT 和 ALIX 结合区 (EABR) 插入 SARS-CoV-2 刺突细胞质尾部来实现的,该尾部募集 ESCRT 蛋白以诱导细胞中的 eVLP 出芽。
  • 纯化的尖峰-EABR eVLPs 呈现密集排列的尖峰并在小鼠中引发有效的抗体反应。与传统的尖峰编码 mRNA-LNP 和纯化的尖峰-EABR eVLP 相比,使用编码尖峰-EABR 的 mRNA-LNP 进行的两次免疫引发了强大的 CD8+ T 细胞反应和针对原始和变异 SARS-CoV-2 的卓越中和抗体反应,提高了中和效价>10 倍于基于 Omicron 的变体,持续三个月后加强。
  • 因此,EABR 技术通过细胞表面和 eVLP 上的抗原呈递,增强了疫苗诱导反应的效力和广度,从而实现更持久的针对 SARS-CoV-2 和其他病毒的保护。

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R2 非长末端重复反转录转座子的结构启动目标引物逆转录

Structure of the R2 non-LTR retrotransposon initiating target-primed reverse transcription. Science

  • 非长末端重复 (non-LTR) 逆转录转座子或长散布核元件 (LINE) 是一类丰富的真核转座子,可通过靶向引发的逆转录 (TPRT) 插入基因组。在 TPRT 期间,目标 DNA 序列被切开并启动逆转录转座子 RNA 的逆转录。
  • 在这里,我们报告了 Bombyx mori R2 非 LTR 逆转录转座子在其核糖体 DNA 靶标处启动 TPRT 的低温电子显微镜结构。目标 DNA 序列在插入位点解开并被上游基序识别。逆转录酶 (RT) 结构域的延伸识别逆转录转座子 RNA 并引导 3′ 端进入 RT 活性位点以模板逆转录。
  • 我们使用 Cas9 在体外将 R2 重新定位到非天然序列,表明未来可用作可重编程的基于 RNA 的基因插入工具。
  • DJ评: 大部分人类基因组由称为转座子的重复序列组成,它们可以将自身复制并粘贴到新的 DNA 位置。人类中最常见且唯一具有活性的转座子类型是非长末端重复逆转录转座子,它使用一种 RNA 中间体,该中间体在新插入位点直接转化为 DNA。威尔金森等人使用冷冻电子显微镜来显示决定插入序列和插入位置的因素。他们还表明可以改变特异性,表明可以将这些反转录转座子设计为基因插入工具。

自上而下的强化学习设计蛋白质结构

Top-down design of protein architectures with reinforcement learning. Science

  • 作为进化选择的结果,天然存在的蛋白质组装体的亚基通常以大量的形状互补性结合在一起,以当前设计方法无法实现的方式生成功能最佳的结构
  • 我们描述了一种基于“自上而下”强化学习的设计方法,该方法使用蒙特卡洛树搜索整体架构和指定功能约束的背景下对蛋白质构象异构体进行采样来解决此问题
  • 设计的盘形纳米孔和超紧凑二十面体的冷冻电子显微镜结构非常接近计算模型。二十面体能够以非常高的密度显示免疫原和信号分子,从而增强疫苗反应和血管生成诱导。
  • 我们的方法使具有所需系统特性的复杂蛋白质纳米材料的自上而下设计成为可能,并展示了强化学习在蛋白质设计中的力量。

SMN2基因编辑“曲线救国”法恢复SMN1表达治疗脊髓性肌萎缩症

Base editing rescue of spinal muscular atrophy in cells and in mice. Science

  • 脊髓性肌萎缩症 (SMA) 是导致婴儿死亡的主要原因。 SMA 是由于 SMN1 基因纯合子缺失后存活运动神经元 (SMN) 蛋白不足所致。一个密切相关的基因 SMN2 与 SMN1 的不同之处在于外显子 7 中的 C6T 取代(即第 6 位的 C 到 T 转换),导致截短的 SMNΔ7 蛋白不能完全补偿 SMN1 损失。最近批准的两种 SMA 药物通过剪接异构体转换部分恢复 SMN 蛋白水平。第三种药物使用病毒基因互补来恢复 SMN 水平。尽管这些批准的药物上调 SMN 水平可有效治疗 SMA,但目前的疗法绕过了 SMN 的内源性调节,不能完全恢复 SMN 水平,并且要么需要重复给药,要么可能会随着时间的推移而消退。恢复内源性基因表达并保留天然 SMN 调节的一次性永久性治疗可能会解决现有 SMA 疗法的这些局限性
  • 存在于所有 SMA 患者中的 SMN2 基因组编辑可以实现 SMA 的一次性治疗,恢复正常的 SMN 转录物和蛋白质水平,同时保留其内源性调节机制。我们开发了针对内源性 SMN2 的一次性基因组编辑方法,可将 SMN 蛋白丰度恢复到正常水平,并挽救 SMA 细胞和小鼠模型中的疾病表型。我们测试了 79 种碱基编辑和核酸酶策略,这些策略修改 SMN2 中的五个转录后和翻译后调控区域以增加 SMN 蛋白水平。
  • 测试的每一种 SMN2 核酸酶和碱基编辑策略都持久地将 SMN 蛋白水平提高了 9 到 50 倍。碱基编辑有效地将 SMN2 转化为 SMN1 基因,并且与核酸酶编辑策略或当前的 SMA 药物不同,SMN 转录本和蛋白质水平完全恢复到野生型细胞的水平(增加约 40 倍),整个基因组的脱靶编辑和转录组。编码腺嘌呤碱基编辑器 (AAV9-ABE) 的腺相关病毒血清型 9 的侧脑室内注射导致 Δ7SMA 小鼠中枢神经系统转导细胞中 SMN2 C6T 的平均转化率为 87%,改善了运动功能,延长了寿命,尽管 Δ7SMA 小鼠的治疗窗口比人类患者短得多(小鼠≤6 天,而人类则为数月至数年),其结束时间早于典型的体内碱基编辑时间尺度(数周)。 AAV9-ABE 与反义寡核苷酸药物 nusinersen 的一次性体内共同给药扩大了基因校正的治疗窗口,进一步将 AAV9-ABE 治疗动物的平均寿命延长至 111 天,而平均为 17 天对于未经处理的动物。
  • 尽管碱基编辑介导的拯救时间线与理想拯救 Δ7SMA 小鼠的时间线不一致,但 AAV9-ABE 治疗在寿命和运动功能方面产生了实质性改善。与 nusinersen 的联合治疗能够拯救 Δ7SMA 小鼠,类似于症状前 SMN 水平的上调。在人类中,治疗窗口要长得多。因此,我们预计 AAV9-ABE 可以作为 SMA 患者的独立疗法实现症状前拯救。我们的研究还证明了碱基编辑与 nusinersen 的相容性,这可能为未来的临床应用提供信息。总之,这些发现支持碱基编辑作为 SMA 未来一次性治疗的潜力,它可以恢复天然 SMN 的产生,同时保留 SMN 表达的内源性调节机制。

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海豹可以在深海中短暂熟睡

Brain activity of diving seals reveals short sleep cycles at depth. Science

我已经嗅到了未来资本家准备改造打工人以增加工作时间的气息 (ฅ´ω`ฅ) 话说回来,为什么它们可以睡这么少?人类中是否具有某些强天赋的个体?

  • 睡眠是哺乳动物日常活动模式的重要组成部分。然而,对于在海上度过数月或一生的海洋物种,睡眠的地点、时间和持续时间可能会受到限制
  • 为了了解海洋哺乳动物如何在海上满足日常睡眠需求,我们监测了在加利福尼亚州蒙特利湾潜水的野生北象海豹 (Mirounga angustirostris) 的脑电图活动。脑电波模式显示,海豹在潜水时会短暂(少于 20 分钟)小睡最大深度 377 米;104 次睡眠潜水)。
  • 将这些模式与加速度计和 334 只自由放养的海豹(514,406 次睡眠潜水)的时间深度曲线联系起来,揭示了北太平洋的睡眠景观,其中海豹在 7 个月内平均每天只睡 2 小时,与世界上睡眠最少的记录相媲美所有哺乳动物,目前由非洲象持有(每天约 2 小时)

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CDK13突变导致ptRNA累积并具有促癌性

Oncogenic CDK13 mutations impede nuclear RNA surveillance. Science

美国波士顿儿童医院霍华德休斯医学研究所干细胞项目和血液学/肿瘤科的Leonard Zon团队。 相关评论: Tumor suppression by RNA surveillance | Science

Bensz小结:CDK13突变具有复杂的致癌机制。首先,CDK13突变导致ptRNA累积;其次,由于CDK13磷酸化ZC3H14S475的过程受限,累积的ptRNA不能被PAXT复合体靶向并在细胞核中降解。

  • 尽管最近的治疗取得了进展,但黑色素瘤患者仍需要新的治疗方法。难以治疗的黑色素瘤亚群依赖致癌基因表达来实现生长和治疗抗性。在正常细胞中,基因表达受到 RNA 监视通路的严格调控。新描述的机制检测并降解细胞核中不需要的 RNA 种类,以确保基因表达质量。细胞周期蛋白依赖性激酶 (cyclin-dependent kinases, CDK) 是一个激酶家族,可直接控制基因表达。我们检查了公开可用的黑色素瘤患者数据中的转录 CDK 基因座,以研究这些激酶中的任何一种是否可以成为黑色素瘤的治疗靶点。出乎意料的是,我们观察到黑色素瘤中 CDK13 激酶结构域突变的富集,表明 CDK13 是一种显性失活的肿瘤抑制因子。因此,我们研究了突变体 CDK13 介导的肿瘤发生的机制。
  • CDK13 在 3.9% 的皮肤黑色素瘤中发生突变,这些突变被选择用于通过考虑突变负荷和严重性的计算工具进行测量。与黑色素瘤(2.2 倍)和其他癌症(1.8 倍)中其余蛋白质的突变相比,激酶结构域突变更加丰富,表明显性负活性。 CDK13 激酶结构域突变在很大程度上与导致 CDK13 相关发育障碍的突变重叠。激酶突变的 CDK13 的表达加速了斑马鱼黑色素瘤模型中黑色素瘤的发生,并导致人类黑色素瘤细胞更加增殖,证明了 CDK13 的显性失活肿瘤抑制功能。
  • 因为 CDK13 与已知的转录激酶相关,我们通过量化差异外显子使用来测试全局基因表达表型。我们发现 CDK13 突变体表达或功能丧失导致 first 与 last 外显子的表达增加,表明短 RNA 的积累。我们使用专门的测序技术定义了 RNA 的 3′ 端,这表明突变的 CDK13 斑马鱼黑色素瘤和人类黑色素瘤细胞增加了以内含子结尾的过早终止RNA (prematurely terminated RNAs, ptRNA)。通过使用数字液滴 PCR 和新生 RNA 测序,我们发现 ptRNAs缺乏降解而在转录后积累。由于 ptRNA 被加帽、剪接和聚腺苷酸化,我们对突变体 CDK13 与对照斑马鱼黑色素瘤进行了全细胞蛋白质组学研究,发现了一些 ptRNA 的翻译,包括它们的内含子区域,这可能是新抗原的来源。
  • 为了阐明突变体 CDK13 的致癌机制,我们对 CDK13 进行了免疫沉淀,并发现与 polyA 尾部外泌体靶向 (PAXT) 复合体相关的蛋白质结合,该复合体靶向 ptRNA 以在细胞核中降解。我们从 CDK13WT 和 CDK13mut 人黑色素瘤细胞中免疫沉淀 ZC3H14,发现 ZC3H14 在 CDK13mut 细胞的 S475 位点缺乏磷酸化,表明 CDK13 直接磷酸化 ZC3H14 S475。我们通过在 CDK13mut 细胞中表达 ZC3H14 拟磷酸化突变体来挽救 PAXT 募集和活性。我们还表明,非磷酸化 ZC3H14 的表达降低了 CDK13WT 细胞中的 PAXT 募集和激活。 CCNT1 激活的 CDK13 能够在体外磷酸化 ZC3H14WT,但不能磷酸化 ZC3H14S475A,表明 CDK13 可以直接磷酸化 ZC3H14 的相关残基。
  • 我们发现 ptRNAs 在其他 CDK13mut 癌症中积累。为了确定 ptRNA 表达是否足以加速肿瘤发生,我们在斑马鱼模型中表达了两种人类 ptRNA,发现它们都加速了黑色素瘤的发生。最后,我们发现额外的核 RNA 监测成分在癌症中反复发生突变。这些实验表明,ptRNA 可以促进癌症表型,并且监视异常 RNA 的成分在癌症中发生了突变。
  • 我们的工作表明 CDK13 具有与肿瘤抑制因子一致的特性,并且由于 RNA 监测不足,突变体 CDK13 是致癌的。我们发现在额外的 PAXT 成分中发生反复突变表明核 RNA 监测具有广泛的、以前未被认识到的肿瘤抑制作用

AMPK控制线粒体和溶酶体生物合成

Induction of lysosomal and mitochondrial biogenesis by AMPK phosphorylation of FNIP1. Science

  • 真核生物包含一个高度保守的信号通路,当三磷酸腺苷 (ATP) 水平降低时,该通路会迅速激活,就像在营养短缺或线粒体功能障碍的情况下发生的那样腺苷一磷酸激活蛋白激酶 ( The adenosine monophosphate–activated protein kinase, AMPK) 在高能应激的几分钟内被激活,并磷酸化有限数量的底物,以生化方式将代谢从合成代谢状态重新连接到分解代谢状态,从而恢复代谢稳态。 AMPK 还通过转录变化促进长期代谢适应,减少生物合成基因,同时增加促进溶酶体和线粒体生物发生的基因表达。转录因子 EB (TFEB) 是一种广受认可的 AMPK 依赖性信号效应子,但 AMPK 如何控制这些过程的许多分子细节仍然未知
  • AMPK 及其控制代谢转录适应方面的特定下游目标的要求在很大程度上仍未明确。我们对野生型 (WT) 或 AMPK 敲除细胞中各种线粒体应激后的基因表达变化进行了时程检查。我们假设先前描述的 AMPK 相互作用蛋白,即卵泡蛋白相互作用蛋白 1 (FNIP1),可能参与 AMPK 如何促进代谢应激后基因表达的增加。 FNIP1 与蛋白卵泡蛋白 (FLCN) 形成复合物,共同充当 RagC 的三磷酸鸟苷 (GTP) 激活蛋白 (GAP)。FNIP1-FLCN 复合物已成为雷帕霉素复合物 1 (mTORC1) 机制靶点的氨基酸传感器,参与氨基酸如何控制 TFEB 激活。因此,我们检查了 AMPK 是否可以独立于氨基酸调节 FNIP1 以显性控制 TFEB
  • 我们发现,AMPK 在各种线粒体应激后控制一组核心基因的表达。这种反应的标志性特征是 TFEB 的激活和指定溶酶体和线粒体生物发生的基因转录的增加。 AMPK 直接磷酸化 FNIP1 中的五个保守丝氨酸残基,抑制 FLCN-FNIP1 GAP 复合物的功能,导致 RagC 和 mTOR 从溶酶体解离,促进 TFEB 的核转位,即使在氨基酸存在的情况下也是如此。 FNIP1 磷酸化是 AMPK 激活 TFEB 以及随后过氧化物酶体增殖激活受体 γ 共激活因子 1-α (PGC1α) 和雌激素相关受体 α (ERRα) mRNA 增加所必需的。 FNIP1 中的五个丝氨酸突变为丙氨酸的细胞在用线粒体毒物或 AMPK 激活剂处理后无法增加溶酶体和线粒体基因表达程序,尽管存在 AMPK 的所有其他底物并正常调节。相比之下,氨基酸去除后 TFEB 的激活不需要 AMPK 及其对 FNIP1 的控制,说明了能量限制条件下的特异性。
  • 我们的数据确定 FNIP1 是人们长期寻找的控制 TFEB 易位至细胞核的 AMPK 底物,将 FNIP1 的 AMPK 磷酸化定义为代谢应激后增加溶酶体和线粒体基因表达程序所需的单一事件。这项研究还阐明了更大的生物学问题,即线粒体损伤如何触发修复和更换受损线粒体的时间反应:在早期,AMPK-FNIP1 激活的 TFEB 诱导一波溶酶体和自噬基因促进受损线粒体的降解,并且几个小时后,TFEB 上调的 PGC1⍺ 和 ERR⍺ 促进了第二波指定线粒体生物发生的基因的表达。这些见解为与线粒体功能障碍相关的几种常见疾病开辟了治疗途径,从神经变性到 2 型糖尿病再到癌症。

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通过原位电测序的分子和功能细胞状态的多模式图表

Multimodal charting of molecular and functional cell states via in situ electro-sequencing. Cell

突破性技术

  • 单细胞基因表达和电生理学的配对映射对于理解产电组织中基因与功能的关系至关重要。在这里,我们开发了原位电测序 (electro-sequencing, electro-seq),将灵活的生物电子学与原位 RNA 测序相结合,以稳定地映射毫秒时间尺度的电活动,并分析来自完整生物网络中相同细胞的单细胞基因表达,包括心脏和神经补丁。
  • 当应用于人类诱导的多能干细胞来源的心肌细胞贴片时,原位电测序能够在细胞水平上对心肌细胞电生理学和基因表达进行多模式原位分析共同定义细胞状态和发育轨迹
  • 使用基于机器学习的交叉模态分析,原位电序列识别了整个心肌细胞发育过程中基因与电生理学的关系,并根据长期稳定的电测量准确重建了基因表达谱的演变。
  • 原位电序列可用于在生电组织中创建时空多模态图谱,促进发现负责电生理功能和功能障碍的细胞类型和基因程序。

全基因组遗传扰动的蛋白质组学景观

The proteomic landscape of genome-wide genetic perturbations. Cell. full html

弗朗西斯克里克研究所-代谢实验室-分子生物学组、牛津大学纳菲尔德医学系惠康人类遗传学中心、马克斯普朗克分子遗传学研究所的Markus Ralser团队

  • 功能基因组策略已成为注释基因功能和调控网络的基础。在这里,我们通过使用数据独立采集质谱法量化酿酒酵母基因组规模敲除文库中的蛋白质丰度,将功能基因组学与蛋白质组学相结合
  • 我们发现全局蛋白质表达是由 (1) 一般生物学特性的复杂相互作用驱动的,包括翻译率、蛋白质转换、蛋白质复合物的形成、生长速率和基因组结构,然后是 (2) 功能特性,例如蛋白质在遗传、代谢和物理相互作用网络中的连通性。
  • 此外,我们表明功能蛋白质组学通过评估蛋白质组概况相似性、蛋白质协变和反向蛋白质组分析来补充当前的基因注释策略。因此,我们的研究揭示了控制蛋白质表达的原则,并为功能注释提供了跨基因组的资源。

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去分化将黑素细胞干细胞维持其动态生态位

Dedifferentiation maintains melanocyte stem cells in a dynamic niche. Nature

这个发现挺特别。不知在肿瘤组织中是否存在类似行为?这或许是休眠肿瘤细胞的一种自我保护机制。

  • 出于未知原因,黑素细胞干细胞 (McSC) 系统比其他成体干细胞群更早失效 ,这导致大多数人类和小鼠的头发变白。目前认为,McSC 在毛囊生态位中以未分化状态保留,与分化的后代物理隔离,后者在再生刺激的提示下迁移离开。
  • 在这里,我们表明大多数 McSCs 在传输放大和干细胞状态之间切换以进行自我更新和成熟后代的产生,这是一种与其他自我更新系统根本不同的机制。实时成像和单细胞 RNA 测序表明,McSC 是可移动的,在毛囊干细胞和转运放大隔室之间易位,在那里它们可逆地进入由局部微环境线索(例如,WNT)控制的不同分化状态
  • 长期谱系追踪表明,McSC 系统由恢复的 McSC 维持,而不是由固有地免于可逆变化的保留干细胞维持。在衰老过程中,搁浅的 McSCs 会积累,这些 McSCs 不会促进黑素细胞后代的再生。
  • 这些结果确定了一种新模型,其中去分化是稳态干细胞维持不可或缺的一部分,并表明调节 McSC 流动性可能代表一种预防头发变白的新方法

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Mirusviruses将疱疹病毒与巨型病毒联系起来

Mirusviruses link herpesviruses to giant viruses. Nature. full html

  • DNA 病毒对细胞生物的生态学和进化有重大影响,但它们的整体多样性和进化轨迹仍然难以捉摸
  • 在这里,我们对阳光普照的海洋进行了系统发育指导的基因组分辨宏基因组调查,并发现了疱疹病毒的浮游生物感染亲属,这些亲属形成了一个被称为 Mirusviricota 的推定新门。
  • 这个大型单系进化枝的病毒粒子形态发生模块是来自 Duplodnaviria6 领域的典型病毒,具有多个组件强烈表明其与动物感染的疱疹病毒有共同的祖先。然而,很大一部分病毒基因,包括疱疹病毒中缺失的标志性转录机制基因,是来自另一个病毒领域 Varidnaviria 的巨型真核 DNA 病毒的密切相关同源物
  • 这些将 Mirusviricota 与疱疹病毒和巨型真核病毒联系起来的显着嵌合属性得到了 100 多个环境病毒基因组的支持,包括一个近乎完整的 432kb 的连续基因组。此外,mirusviruses 是阳光照射的海洋中最丰富和最活跃的真核病毒之一,编码了在从极地到极地的微生物真核生物感染过程中使用的多种功能。
  • 病毒病毒的流行、功能活性、多样化和非典型嵌合属性表明mirusviruses 门在海洋生态系统的生态学和真核 DNA 病毒的进化中具有持久的作用。

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防御性芥子油苷的出口是其在种子中积累的关键

Export of defensive glucosinolates is key for their accumulation in seeds. Nature

  • 控制代谢物分布的植物膜转运蛋白有助于关键农艺性状。为了消除作物可食部分中的抗营养因子,进口商的突变可以阻止这些因子在库组织中的积累 。然而,这通常会导致工厂内的分布模式发生重大变化,而出口商的工程可能会阻止这种分布变化。在十字花科油料作物中,抗营养硫代葡萄糖苷防御化合物转移到种子中。然而,硫代葡萄糖苷出口工程的分子靶标仍不清楚。
  • 在这里,我们识别并描述了拟南芥中通常是多种氨基酸进出转运蛋白 (USUALLY MULTIPLE AMINO ACIDS MOVE IN AND OUT TRANSPORTER,UMAMIT) 家族的成员——UMAMIT29、UMAMIT30 和 UMAMIT31——作为具有单端口机制的硫代葡萄糖苷出口商。umamit29 umamit30 umamit31 三重突变体的功能丧失具有非常低水平的种子芥子油苷,证明了这些转运蛋白在将芥子油苷转运到种子中的关键作用。
  • 我们提出了一个模型,其中 UMAMIT 单向转运体促进芥子油苷沿着电化学梯度从生物合成细胞流出到质外体,其中高亲和力 H+ 偶联的芥子油苷进口商芥子油苷转运体 (GTR) 将它们加载到韧皮部以转移到种子。
  • 我们的研究结果证实了细胞营养稳态需要两种不同能量的转运蛋白类型的理论 13。 UMAMIT 出口商是新的分子目标,可在不改变防御化合物在整个植物中的分布的情况下提高芸苔科油料作物种子的营养价值。

躯体认知动作网络与运动皮层中的效应区域交替

A somato-cognitive action network alternates with effector regions in motor cortex. Nature

基本看不懂

  • 运动皮层 (M1) 被认为形成了一个连续的躯体小脑,从中央前回向下延伸,从脚到面部表征,尽管有证据表明存在同心功能区和复杂动作图。
  • 在这里,使用精密功能磁共振成像 (fMRI) 方法,我们发现经典侏儒被具有不同连接性、结构和功能的区域打断,与特定效应器(脚、手和嘴)区域交替出现。这些效应器间区域表现出皮质厚度减少和彼此之间以及与扣带盖网络 (CON) 的强大功能连接,这对动作 和生理控制、唤醒、错误和疼痛至关重要。在三个最大的 fMRI 数据集中验证了这种动作控制相关区域和运动效应器区域的相互交叉。
  • 猕猴和儿科(新生儿、婴儿和儿童)精密 fMRI 表明存在跨物种同系物和效应器间系统的发育前体。一组运动和动作 fMRI 任务记录了同心效应器躯体,由 CON 相关的效应器间区域隔开。相互效应器缺乏运动特异性,并在行动计划(手脚协调)和轴向身体运动(如腹部或眉毛)期间共同激活。
  • 这些结果,连同之前的研究表明刺激诱发的复杂动作和与内脏器官的连接,如肾上腺髓质,表明 M1 被全身动作规划系统、躯体认知动作网络 (SCAN) 打断。在 M1 中,两个平行系统交织在一起,形成一个整合-隔离模式:效应器特定区域(脚、手和嘴)用于隔离精细运动控制,SCAN 用于整合目标、生理和身体运动。

PI3Kβ 控制 PTEN 缺陷型乳腺肿瘤的免疫逃逸

PI3Kβ controls immune evasion in PTEN-deficient breast tumours. Nature

研究思路看上去特别简单 (ฅ´ω`ฅ) 通讯中有Thomas M. Roberts大佬

PAD-II分型对ICI较敏感的机制解释之一。已加thesis。

  • PTEN 肿瘤抑制因子的缺失是所有癌症类型中最常见的致癌驱动因素之一。 PTEN 是 PI3K 信号传导的主要负调节因子。 PI3Kβ 亚型已被证明在 PTEN 缺陷肿瘤中发挥重要作用,但 PI3Kβ 活性重要性的潜在机制仍然难以捉摸。
  • 在这里,我们使用由 Pten 和 Trp53(编码 p53)的消融驱动的浸润性乳腺癌同源基因工程小鼠模型,我们表明 PI3Kβ 的基因失活导致强大的抗肿瘤免疫反应,从而消除了同源免疫活性中的肿瘤生长小鼠,但不是免疫缺陷小鼠。
  • 从机制上讲,在 PTEN 无效的情况下 PI3Kβ 失活导致 STAT3 信号减少并增加免疫刺激分子的表达,从而促进抗肿瘤免疫反应。药理学 PI3Kβ 抑制也可引发抗肿瘤免疫,并与免疫疗法协同作用以抑制肿瘤生长。对联合治疗有完全反应的小鼠表现出免疫记忆,并在再次攻击时排斥肿瘤。
  • 我们的研究结果证明了一种将癌症中 PTEN 丢失和 STAT3 激活联系起来的分子机制,并表明 PI3Kβ 控制 PTEN 缺失肿瘤中的免疫逃逸,为将 PI3Kβ 抑制剂与免疫疗法相结合以治疗 PTEN 缺陷型乳腺癌提供了理论依据。

XPC、TFIIH 和 XPA 在 DNA 切除修复中的损伤识别

Lesion recognition by XPC, TFIIH and XPA in DNA excision repair. Nature

  • 核苷酸切除修复 (Nucleotide excision repair ) 可去除由紫外线、顺铂样化合物和大体积加合物引起的 DNA 损伤。在全局基因组修复中被 XPC 初步识别或在转录偶联修复中被停滞的 RNA 聚合酶识别后,受损的 DNA 被转移到七亚基 TFIIH 核心复合体 (Core7) 以供 XPF 和 XPG 核酸酶进行验证和双切口。酵母 XPC 同系物 Rad4 和 TFIIH 在转录起始或 DNA 修复中捕获损伤识别的结构已分别报道。两种不同的损伤识别途径如何会聚以及 Core7 的 XPB 和 XPD 解旋酶如何移动 DNA 损伤以进行验证尚不清楚
  • 在这里,我们报告了揭示人类 XPC 的 DNA 损伤识别和从 XPC 到 Core7 和 XPA 的 DNA 损伤传递的结构。 XPA 结合在 XPB 和 XPD 之间,扭结 DNA 双链体并使 XPC 和 DNA 损伤相对于 Core7 发生近乎一个螺旋转角。因此,DNA 损伤位于 Core7 之外,就像 RNA 聚合酶一样。 XPB 和 XPD 跟踪包含损伤的链,但将 DNA 向相反方向转移,将包含损伤的链推拉到 XPD 中进行验证。

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Smc5/6 复合体是一种 DNA 循环挤压马达

The Smc5/6 complex is a DNA loop-extruding motor. Nature. full html

  • 染色体结构维护 (Structural maintenance of chromosomes, SMC) 蛋白复合物对于染色体的空间组织至关重要。 cohesin 和 condensin 通过挤出 DNA 环来组织染色体,而第三种真核 SMC 复合体 Smc5/6 的分子功能在很大程度上仍然未知
  • 使用单分子成像,我们显示 Smc5/6 通过挤压形成 DNA 环。 ATP 水解后,Smc5/6 以每秒一千碱基对的力依赖速率将 DNA 对称地卷成环。 Smc5/6 以二聚体的形式挤出环,而单体 Smc5/6 沿 DNA 单向易位。
  • 我们还发现亚基 Nse5 和 Nse6 (Nse5/6) 充当循环挤出的负调节器。 Nse5/6 通过阻碍 Smc5/6 二聚化来抑制环挤出启动,但对正在进行的环挤出没有影响。
  • 我们的研究结果揭示了 Smc5/6 在分子水平上的功能,并将 DNA 环挤压确定为真核 SMC 复合物中的一种保守机制。

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哺乳动物生肌细胞融合包膜病毒靶向骨骼肌进行基因传递

Enveloped viruses pseudotyped with mammalian myogenic cell fusogens target skeletal muscle for gene delivery. Cell

  • 包膜病毒进入细胞是由病毒融合蛋白介导的,该融合蛋白驱动病毒和靶膜之间融合所需的膜重排。骨骼肌发育还需要祖细胞之间的膜融合事件以形成多核肌纤维。
  • Myomaker 和 Myomerger 是肌肉特异性细胞融合剂,但在结构或功能上与经典病毒融合剂不同。我们询问肌肉融合剂是否可以在功能上替代病毒融合剂,尽管它们具有结构上的独特性,并将病毒融合到细胞中。
  • 我们报告说,在包膜病毒膜上改造 Myomaker 和 Myomerger 会导致骨骼肌的特异性转导。我们还证明,局部和全身注射假型肌肉融合剂的病毒体可以将 μDystrophin 递送至杜氏肌营养不良症小鼠模型的骨骼肌并减轻病理。
  • 通过利用肌原膜的内在特性,我们建立了一个平台,用于将治疗材料输送到骨骼肌。

KaryoCreate:基于 CRISPR 靶向人着丝粒研究染色体特异性非整倍体

KaryoCreate: A CRISPR-based technology to study chromosome-specific aneuploidy by targeting human centromeres. Cell

非常实用的方案!

  • 非整倍体(Aneuploidy),即染色体增加或丢失的存在,是癌症的标志。
  • 在这里,我们描述了 KaryoCreate(karyotype CRISPR-engineered aneuploidy technology, 核型 CRISPR 工程非整倍体技术),一种通过共表达靶向染色体特异性 CENPA 结合 ɑ-卫星重复序列的 sgRNA 以及融合到突变体 KNL1 的 dCas9 来生成染色体特异性非整倍体的系统。
  • 我们为 24 条染色体中的 19 条设计了独特且高度特异性的 sgRNA。这些构建体的表达导致细胞后代中目标染色体的错误分离和增加或丢失,在 10 条染色体上验证的平均增加效率为 8%,损失效率为 12%(高达 20%)。
  • 在结肠上皮细胞中使用 KaryoCreate,我们发现在胃肠道肿瘤中常见的 18q 染色体丢失会促进对 TGF-β 的抵抗,这可能是由于多个基因的协同半合子缺失所致。
  • 总而言之,我们描述了一种创新技术,用于在癌症及其他背景下创建和研究染色体错误分离和非整倍体。

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金字塔神经元形成活跃的、短暂的多层回路,在新皮质开始时受到自闭症相关突变的干扰

Pyramidal neurons form active, transient, multilayered circuits perturbed by autism-associated mutations at the inception of neocortex. Cell

  • 皮层回路主要由锥体到锥体的神经元连接组成,但它们在胚胎发育过程中的组装尚不清楚。
  • 我们展示了小鼠胚胎 Rbp4-Cre 皮层神经元,在转录组学上最接近第 5 层锥体神经元,在体内显示电路组装的两个阶段。在 E14.5,它们形成一个多层电路基序,仅由胚胎近投射型神经元组成。到 E17.5,这过渡到涉及所有三种胚胎类型的第二个基序,类似于三种成人第 5 层类型。
  • 从 E14.5 开始,胚胎 Rbp4-Cre 神经元的体内膜片钳记录和双光子钙成像揭示了活跃的胞体和轴突、河豚毒素敏感的电压门控电导和功能性谷氨酸能突触。胚胎 Rbp4-Cre 神经元强烈表达自闭症相关基因,扰乱这些基因会干扰两个基序之间的转换
  • 因此,锥体神经元在新皮层开始形成活跃的、短暂的、多层的锥体到锥体回路,研究这些回路可以深入了解自闭症的病因。

星形胶质细胞-神经元亚蛋白质组和强迫症机制

Astrocyte–neuron subproteomes and obsessive–compulsive disorder mechanisms. Nature. full html

  • 星形胶质细胞和神经元在大脑中广泛相互作用。识别星形胶质细胞和神经元蛋白质组对于阐明决定它们各自对生理学和疾病的贡献的蛋白质网络至关重要。
  • 在这里,我们使用细胞特异性和亚区室特异性邻近依赖性生物素化 1 来研究体内纹状体星形胶质细胞和神经元的蛋白质组。我们评估了星形胶质细胞和神经元的细胞溶质和质膜隔室,以发现这些细胞在其信号传导机制中在蛋白质水平上有何不同。我们还评估了星形胶质细胞的亚细胞区室,包括伪足和精细过程,以揭示它们的亚蛋白质组以及基本星形胶质细胞信号传导和稳态功能的分子基础。
  • 值得注意的是,与强迫症 (OCD) 和重复行为相关的 SAPAP3(由 Dlgap3 编码)在纹状体星形胶质细胞中检测到高水平,并在特定星形胶质细胞中富集它调节肌动蛋白细胞骨架组织的子隔间
  • 此外,在缺乏 SAPAP3 的 OCD4 小鼠模型中,基因拯救实验与行为分析和分子评估相结合,揭示了星形胶质细胞和神经元 SAPAP3 对重复和焦虑相关的 OCD 样表型的不同贡献。
  • 我们的数据定义了星形胶质细胞和神经元在蛋白质水平及其主要信号通路方面的差异。此外,它们还揭示了星形胶质细胞亚蛋白质组在生理亚室之间如何变化,以及星形胶质细胞和神经元 SAPAP3 机制如何影响小鼠的 OCD 表型。
  • 我们的数据表明,针对星形胶质细胞和神经元的治疗策略可能有助于探索强迫症和其他潜在的脑部疾病。

编码保守非尖峰抗原的 T 细胞定向疫苗 BNT162b4 可保护动物免受严重 SARS-CoV-2 感染

The T-cell-directed vaccine BNT162b4 encoding conserved non-spike antigens protects animals from severe SARS-CoV-2 infection. Cell

增强针对病毒保守部位的T细胞免疫的复合疫苗成分。偏工程实现。

  • T 细胞反应在预防 SARS-CoV-2 等 β 冠状病毒感染方面发挥着重要作用,它们与降低 COVID-19 疾病的严重程度和持续时间有关。
  • 为了增强 SARS-CoV-2 变体中不常改变的表位的 T 细胞免疫力,我们设计了 BNT162b4,这是一种 mRNA 疫苗成分,旨在与刺突蛋白编码疫苗 BNT162b2 结合使用。 BNT162b4 编码 SARS-CoV-2 核衣壳、膜和 ORF1ab 蛋白的变异保守、免疫原性片段,靶向多种 HLA 等位基因。
  • BNT162b4 在动物模型中单独或与 BNT162b2 共同给药时从不同的表位引发多功能 CD4+ 和 CD8+ T 细胞反应,同时保持尖峰特异性免疫。重要的是,我们证明 BNT162b4 可以保护仓鼠免受严重疾病的侵害,并在病毒变体攻击后降低病毒滴度。
  • 这些数据表明,BNT162b2 和 BNT162b4 的组合可以降低由循环或未来变异引起的 COVID-19 疾病的严重程度和持续时间。
  • BNT162b4 目前正在结合 BA.4/BA.5 Omicron 更新的二价 BNT162b2 (NCT05541861) 进行临床评估。

热休克蛋白47下调具有保守的抗血栓作用

Immobility-associated thromboprotection is conserved across mammalian species from bear to human. Science

  • 静脉血栓栓塞症 (VTE) 包括深静脉血栓形成和肺栓塞,是发病率和死亡率的主要原因。短期不动相关的条件是 VTE 发展的主要风险因素。矛盾的是,长期固定不动的自由放养冬眠棕熊瘫痪脊髓损伤 (SCI) 患者可免受静脉血栓栓塞症。
  • 我们旨在通过跨物种方法确定与不动相关的 VTE 保护机制。基于质谱的蛋白质组学揭示了冬眠棕熊血小板中的抗血栓特征,其中热休克蛋白 47 (HSP47) 是最显着减少的蛋白质
  • HSP47 下调或消融减弱了免疫细胞的激活和中性粒细胞胞外陷阱的形成,有助于熊、SCI 患者和小鼠的血栓保护。
  • 这种跨物种保守的血小板特征可能会产生抗血栓治疗和预后标志物,而不是与不动相关的静脉血栓栓塞症。

工程化皮肤细菌诱导抗黑色素瘤的抗肿瘤 T 细胞反应

Engineered skin bacteria induce antitumor T cell responses against melanoma. Science

哇! 这个思路听上去好巧妙呀!

  • 某些细菌殖民者会诱导高度特异性的 T 细胞反应。这次遭遇的一个标志是适应性免疫在没有感染的情况下先发制人。然而,殖民者诱导的 T 细胞的功能特性尚未明确,限制了我们理解抗共生免疫和利用它进行治疗的能力。
  • 我们通过改造皮肤细菌表皮葡萄球菌来表达锚定在分泌蛋白或细胞表面蛋白上的肿瘤抗原,从而解决了这两个挑战。定植后,工程表皮葡萄球菌引发肿瘤特异性 T 细胞循环、浸润局部和转移性病灶,并发挥细胞毒活性
  • 因此,对皮肤殖民者的免疫反应可以促进远端部位的细胞免疫,并且可以通过在共生体中表达靶标衍生抗原来重定向到治疗目标。

整个人类生命周期中合子后突变的起源和功能影响

The origins and functional effects of postzygotic mutations throughout the human life span. Science

了解一下参考基因组

  • 突变为遗传学、进化以及我们的存在和消亡奠定了基础。从历史上看,遗传学一直专注于遗传变异,直到最近才开始研究受精后发生的遗传变化,称为合子后突变 (postzygotic mutations, PZM)。这种偏差部分是由于技术限制和多细胞生物中所有细胞共享相同基因组的简化假设
  • 大多数 PZM 研究都是单组织研究。令人兴奋的下一代 PZM 研究现在检查一个人体内多个组织的 PZM。然而,迄今为止检查的个体和组织类型数量相对较少,这限制了归因于个体间突变变异来源或提供对最初几次细胞分裂后发生的胚胎突变的详细描述的能力。为了扩展该领域对 PZM 起源和功能后果的了解,我们试图回答四个关键问题:(i) PZM 是否可检测? (ii) PZM 发生在哪里? (iii) PZM 何时发生? (iv) PZMs 什么时候对表型变异有贡献
  • 我们开发了一套称为 Lachesis 的方法,用于从大量 RNA 测序 (RNA-seq) 数据中检测单核苷酸 DNA PZM。我们将这些方法应用于 GTEx 项目的最终主要版本——一个包含来自 54 种不同组织和细胞类型的 948 个捐助者的 17,382 个样本的目录——以在正常个体中生成最大和最多样化的 PZM 目录之一。
  • PZMs 在供体和组织中普遍存在并且变化很大。组织样本中近一半突变负荷的变化可以用技术和生物学效应来解释,例如年龄和组织类型。我们还发现,9% 的这种变化归因于供体特异性效应。这意味着即使在控制了年龄之后,由于遗传和/或环境影响,个体携带的突变数量可能存在系统性差异。突变的类型,即突变谱,在不同组织中也是可变的,这表明突变机制在不同组织中可能不同。
  • 为了估计 PZM 在发育过程中何时发生,我们首先在目录中确定了假定的产前 PZM,然后将它们映射到发育树。突变负荷和谱在整个产前发育过程中各不相同,早期胚胎发生是最具致突变性的
  • 最后,为了研究 PZM 的功能后果,我们比较了 PZM 在空间和时间上的预测有害性和选择强度。我们发现 PZM 的预测功能影响在产前发育过程中和跨组织时会发生变化,并且我们确定了一类低频产前突变显然比所考虑的所有其他形式的人类遗传变异更有害。种系突变的有害性在整个生命周期中降低:睾丸生殖细胞比射出的精子和产生可存活后代的精子携带更多有害突变。
  • 总之,在这项工作中,我们提出了检测 PZM 的方法以及正常发育和衰老过程中全面多样的 PZM 图集。类似于对正常种系变异的广泛调查对人类和医学遗传学非常有益,该目录有助于我们理解正常的合子后变异,从而可以识别和解释异常变异。揭示这些 PZM 对人类健康和疾病的影响是一项令人兴奋且有价值的努力。

肿瘤免疫类

头颈癌新辅助免疫治疗后耗竭肿瘤浸润 T 细胞的表型可塑性和组织滞留减少

Phenotypic plasticity and reduced tissue retention of exhausted tumor-infiltrating T cells following neoadjuvant immunotherapy in head and neck cancer. Cancer Cell

  • 新辅助免疫疗法 (Neoadjuvant immunotherapies, NIT) 已在多种癌症中带来临床益处。表征对 NIT 反应的分子机制可能会改进治疗策略。
  • 在这里,我们显示肿瘤浸润耗竭 CD8+ T (Tex) 细胞对同时进行的新辅助 TGF-β 和 PD-L1 阻断显示出局部和全身反应。 NIT 诱导循环 Tex 细胞的显着和选择性增加,这与组织保留标记 CD103 的肿瘤内表达减少有关。在体外 TGF-β 中和后,CD8+ T 细胞上 TGF-β 驱动的 CD103 表达被逆转,表明 TGF-β 与 T 细胞组织滞留和系统免疫受损有关
  • 转录变化表明 T 细胞受体信号和谷氨酰胺代谢分别是增强或降低 Tex 治疗反应的重要决定因素。
  • 我们的分析说明了 T 细胞对 NIT 反应的生理和代谢变化,强调了免疫抑制、组织滞留和全身抗肿瘤免疫之间的相互作用,并表明 T 细胞组织滞留的拮抗作用是一种有前途的新辅助治疗策略

淋巴细胞网络是肺腺癌免疫调节景观中的动态细胞群落

Lymphocyte networks are dynamic cellular communities in the immunoregulatory landscape of lung adenocarcinoma. Cancer Cell. full html

这里的说法对PAD分型的体系(PIAM/PIDG)是有益的。

  • 淋巴细胞是肿瘤免疫监视的关键,但我们对促进淋巴细胞抗癌功能的空间组织和物理相互作用的理解是有限的
  • 我们使用多重成像、定量空间分析和机器学习来创建 Kras/Trp53 突变小鼠模型和人体切除肺肿瘤的高清地图。相互作用的淋巴细胞(“淋巴细胞”)网络成为抗癌免疫反应的一个显着特征。淋巴细胞从小的 T 细胞簇中成核,并随着尺寸的增加而掺入 B 细胞。 CXCR3 介导的运输调节淋巴网的大小和数量,但 T 细胞抗原表达指导肿瘤内定位
  • 淋巴细胞优先含有 TCF1+ PD-1+ 祖细胞 CD8+ T 细胞,这些细胞参与对免疫检查点阻断 (ICB) 疗法的反应。在用 ICB 或抗原靶向疫苗治疗小鼠后,淋巴细胞保留了祖细胞并获得了细胞毒性 CD8+ T 细胞群,这可能是通过祖细胞分化。
  • 这些数据表明,淋巴网创造了一个支持 CD8+ T 细胞抗肿瘤反应的空间环境。

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ST3GAL1-βII-血影蛋白轴介绍 CAR-T 细胞迁移

ST3GAL1 and βII-spectrin pathways control CAR T cell migration to target tumors. Nat Immunol

  • 基因工程嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞的过继转移正在成为血液恶性肿瘤的一种有前途的治疗选择。然而,T 细胞免疫疗法在患有实体瘤的个体中大多失败
  • 在这里,我们使用 CRISPR-Cas9 汇集文库进行了体内靶向功能丧失筛选,并将 ST3 β-半乳糖苷 α-2,3-唾液酸转移酶 1 (ST3GAL1) 鉴定为癌症特异性迁移的负调节因子CAR T 细胞
  • 糖基化蛋白分析表明,CD18 是激活的 CD8+ T 细胞中 ST3GAL1 的主要效应子。 ST3GAL1 介导的糖基化通过改变淋巴细胞功能相关抗原 1 (LFA-1) 内吞循环诱导 T 细胞的自发非特异性组织隔离。 βII-血影蛋白(一种中央 LFA-1 相关细胞骨架分子)表达增强的工程化 CAR T 细胞通过改善 CAR T 细胞的肿瘤特异性归巢,逆转了 ST3GAL1 介导的非特异性 T 细胞迁移并减少了小鼠的肿瘤生长。
  • 这些发现将 ST3GAL1-βII-血影蛋白轴确定为癌症靶向 CAR T 细胞迁移的主要细胞内在程序,并且是有效 T 细胞免疫疗法的有前途的策略。

TREM2 巨噬细胞导致肺癌中的 NK 细胞缺乏和功能障碍

TREM2 macrophages drive NK cell paucity and dysfunction in lung cancer. Nat Immunol

  • 自然杀伤 (NK) 细胞在人类肿瘤中通常会减少,使许多细胞能够逃避监视。在这里,我们试图找出改变肿瘤中 NK 细胞活性的线索。
  • 我们发现,在人类肺癌中,NK 细胞的存在与单核细胞衍生的巨噬细胞 (mo-macs) 呈负相关。在肺腺癌的小鼠模型中,我们表明 mo-macs 吞噬肿瘤碎片会触发促肿瘤发生程序,该程序由髓样细胞 2 (TREM2) 上表达的触发受体控制
  • Trem2 的基因缺失挽救了 NK 细胞的积累,并使 NK 细胞介导的肺肿瘤消退成为可能。 TREM2+ mo-macs 通过调节白细胞介素 (IL)-18/IL-18BP 诱饵相互作用和 IL-15 的产生来降低 NK 细胞活性。值得注意的是,TREM2 阻断与 NK 细胞活化剂协同作用,可进一步抑制肿瘤生长。
  • 总而言之,我们的发现确定了一个新的作用轴,其中 TREM2+ mo-macs 抑制 NK 细胞积累和细胞溶解活性。巨噬细胞和 NK 细胞的双重靶向代表了一种增强抗肿瘤免疫力的新策略。

临床类

植入临床级人类诱导肝细胞的生物人工肝装置逆转肝衰竭

Reversal of liver failure using a bioartificial liver device implanted with clinical-grade human-induced hepatocytes. Cell Stem Cell

浙江大学医学院附属邵逸夫医院普通外科、浙江省重型肝胆病微创诊疗技术研究中心、浙江省腹腔镜技术重点实验室的蔡秀军团队

相关报道: 中科院与浙大学者开发出“人工肝”,临床治疗7例肝衰竭_澎湃号·湃客_澎湃新闻-The Paper

听上去挺牛逼

  • 肝切除术是原发性肝癌的一线治疗,具有治愈的可能。然而,对肝切除术后肝衰竭 (PHLF) 的担忧限制了符合条件的患者人数,PHLF 是扩大肝切除术后死亡的主要原因。
  • 在这里,我们设计了一种临床级生物人工肝 (BAL) 装置,该装置采用在 GMP 条件下制造的人诱导肝细胞 (hiHeps)。在猪 PHLF 模型中,hiHep-BAL 治疗显示出显着的生存益处。除了支持功能外,hiHep-BAL 治疗还恢复了残余肝脏的功能,特别是氨解毒功能,并促进了肝脏再生。
  • 值得注意的是,一项由研究者发起的针对七名扩大肝切除患者的研究表明,hiHep-BAL 治疗具有良好的耐受性,并且与改善肝功能和肝再生有关,达到了安全性和可行性的主要结果。
  • 这些令人鼓舞的结果需要进一步测试 hiHep-BAL 对 PHLF 的影响,其成功将扩大符合肝切除术条件的患者群体。

成年癌症幸存者的焦虑和抑郁管理:ASCO 指南更新

Management of Anxiety and Depression in Adult Survivors of Cancer: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol

  • 目的:更新美国临床肿瘤学会关于成人癌症幸存者焦虑和抑郁管理的指南。
  • 方法:召集多学科专家小组更新指南。对 2013-2021 年发表的证据进行了系统审查。
  • 结果:证据基础包括 17 项系统评价 ± 荟萃分析(9 项关于社会心理干预,4 项关于体育锻炼,3 项关于正念减压 [MBSR],1 项关于药物干预),以及另外 44 项随机对照试验。心理、教育和社会心理干预导致抑郁和焦虑有所改善。癌症幸存者抑郁和焦虑的药物管理证据不一致。注意到没有纳入少数民族幸存者,并将其确定为为少数民族人口提供高质量护理的一个重要考虑因素。
  • 建议:建议采用阶梯式护理模式,即根据症状严重程度提供最有效、资源密集度最低的干预措施。应向所有肿瘤患者提供有关抑郁和焦虑的教育。对于具有中度抑郁症状的患者,临床医生应提供认知行为疗法 (CBT)、行为激活 (BA)、MBSR、结构化身体活动或经验支持的社会心理干预。对于具有中度焦虑症状的患者,临床医生应提供 CBT、BA、结构化身体活动、接受和承诺疗法或社会心理干预。对于有严重抑郁或焦虑症状的患者,临床医生应提供认知治疗、BA、CBT、MBSR 或人际关系治疗。对于无法获得一线治疗、更喜欢药物治疗、之前对药物治疗反应良好或在一线心理或行为管理后没有改善的患者,治疗临床医生可能会为抑郁症或焦虑症提供药物治疗方案。其他信息是可在 www.asco.org/survivorship-guidelines 获取。

III期:替雷利珠单抗联合化疗可作为晚期或转移性食管鳞状细胞癌的一线治疗

Tislelizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy as first-line treatment for advanced or metastatic oesophageal squamous cell carcinoma (RATIONALE-306): a global, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol

  • 背景:晚期食管鳞状细胞癌的一线治疗选择很少,而且结果仍然很差。抗 PD-1 抗体 tislelizumab 在先前接受过治疗的晚期食管鳞状细胞癌患者中显示出抗肿瘤活性。我们报告了 RATIONALE-306 研究的中期分析结果,该研究旨在评估替 tislelizumab 联合化疗与安慰剂联合化疗作为晚期或转移性食管鳞状细胞癌一线治疗的效果。
  • 方法:这项全球性、随机、双盲、平行组、安慰剂对照的 3 期研究在亚洲、欧洲、大洋洲和北美的 162 个医疗中心进行。患有不可切除、局部晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌(无论 PD-L1 表达如何)、Eastern Cooperative Oncology Group 体能状态为 0-1 且根据招募了实体瘤(1.1 版)。患者被随机分配 (1:1),使用置换区组随机化(区组大小为 4),并根据研究者选择的化疗、地区和既往明确治疗进行分层,第 1 天每 3 周一次静脉注射替雷利珠单抗 200 mg 或安慰剂,一起使用研究者选择的双药化疗,包括铂类药物(第 1 天静脉注射顺铂 60-80 mg/m2 或第 1 天静脉注射奥沙利铂 130 mg/m2)和氟嘧啶(氟尿嘧啶 [750-800 mg/m2 静脉注射第 1 天) 1-5] 或卡培他滨 [1000 mg/m2,第 1-14 天每天两次口服])或紫杉醇(175 mg/m2,第 1 天静脉注射)。治疗一直持续到疾病进展或不可接受的毒性。研究人员、患者和申办方工作人员或指定人员对治疗设盲。主要终点是总生存期。在意向治疗人群(即所有随机分配的患者)中进行了疗效分析,并在接受至少一剂研究治疗的所有患者中评估了安全性。该试验在 ClinicalTrials.gov 注册,NCT03783442。
  • 2018 年 12 月 12 日至 2020 年 11 月 24 日期间,对 869 名患者进行了筛查,其中 649 名患者被随机分配到替雷利珠单抗联合化疗组(n=326)或安慰剂联合化疗组(n=323)。中位年龄为 64·0 岁 (IQR 59·0-69·0),649 名参与者中有 563 名 (87%) 为男性,86 名 (13%) 为女性,486 名 (75%) 为亚裔,155 名 (24%) ) 是白人。替雷利珠单抗组 326 名患者中的 324 名 (99%) 和安慰剂组 323 名患者中的 321 名 (99%) 接受了至少一剂研究药物。截至数据截止(2022 年 2 月 28 日),替雷利珠单抗组的中位随访时间为 16·3 个月 (IQR 8·6-21·8),而在安慰剂组死亡,替雷利珠单抗组 326 名患者中有 196 名 (60%) 死亡,安慰剂组 323 名患者中有 226 名 (70%) 死亡。
  • 替雷利珠单抗组的中位总生存期为 17·2 个月(95% CI 15·8-20·1),安慰剂组为 10·6 个月(9·3-12·1;分层风险比 0·66 [ 95% CI 0·54-0·80];单侧 p<0·0001)。替雷利珠单抗组 324 名患者中的 313 名 (97%) 和安慰剂组 321 名患者中的 309 名 (96%) 出现了治疗相关的治疗紧急不良事件。最常见的 3 级或 4 级治疗相关治疗突发不良事件是中性粒细胞计数减少(替雷利珠单抗组为 99 [31%] vs 安慰剂组为 105 [33%])、白细胞计数减少(35 [11 %] 对 50 [16%])和贫血(47 [15%] 对 41 [13%])。替雷利珠单抗组 6 例死亡(胃肠道和上消化道出血 [n=2]、心肌炎 [n=1]、肺结核 [n=1]、电解质失衡 [n=1] 和呼吸衰竭 [n=1])安慰剂组中有 4 例死亡(肺炎 [n=1]、感染性休克 [n=1] 和不明死亡 [n=2])被确定为与治疗相关。
  • 解读:替雷利珠单抗联合化疗作为晚期或转移性食管鳞状细胞癌的一线治疗,与安慰剂联合化疗相比,提供了更优的总生存期和可控的安全性。鉴于中期分析达到了主要终点的优势边界,经独立数据监测委员会确认,本文代表主要研究分析。

COVID-19疫情导致的评估延迟对CRC筛查计划的影响

Impact of delayed screening invitations on screen-detected and interval cancers in the Dutch colorectal cancer screening programme: individual-level data analysis. Gut

  • 目的:评估延迟邀请对基于粪便免疫化学检测 (FIT) 的 CRC 筛查计划中筛查检测出的和间期结直肠癌 (CRC) 的影响。
  • 设计:所有参加 2017 年和 2018 年且 FIT 为阴性且有资格在 2019 年和 2020 年进行 CRC 筛查的个人都被纳入使用个人层面的数据。多变量逻辑回归分析用于评估不同时间段(即,第一波 COVID-19 浪潮“之前”、“期间”和“之后”)或屏幕检测和间隔 CRC 的邀请间隔之间的关联。
  • 结果:在第一次 COVID-19 浪潮期间(OR = 0.83)和之后(OR = 0.92),晚期肿瘤(AN)的阳性预测值略低,但不同邀请间隔没有观察到显着差异。在之前测试呈阴性的所有个体中,84 人 (0.004%) 的间隔 CRC 超过了自上次邀请以来的 24 个月。邀请的时间段以及延长的邀请间隔与 AN 的检出率和间隔 CRC 率无关。
  • 结论:第一波 COVID-19 浪潮对筛选率的影响不大。极小部分 FIT negatives 有间隔 CRC,这可能是由于间隔延长,如果他们早点收到邀请,这可能是可以避免的。尽管如此,没有观察到间隔 CRC 率的增加,这表明将邀请间隔延长至 30 个月对 CRC 筛查计划的绩效没有负面影响,适度延长邀请间隔似乎是一种适当的干预措施。

KEYNOTE-966:ICI可增加接受吉西他滨+顺铂基线治疗的进展期胆道癌患者获益

Pembrolizumab in combination with gemcitabine and cisplatin compared with gemcitabine and cisplatin alone for patients with advanced biliary tract cancer (KEYNOTE-966): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet

  • 起源于肝内或肝外胆管和胆囊的胆道癌通常预后较差,并且在全球范围内的发病率正在上升。晚期胆道癌的标准治疗是使用吉西他滨和顺铂进行化疗。由于大多数胆道癌都具有免疫抑制的微环境,因此免疫检查点抑制剂(ICI)单药治疗的客观缓解率较低。我们旨在评估将免疫检查点抑制剂 pembrolizumab 添加到吉西他滨和顺铂中是否会比单独使用吉西他滨和顺铂改善晚期胆道癌患者的预后
  • KEYNOTE-966 是一项随机、双盲、安慰剂对照的 3 期试验,在全球 175 个医疗中心进行。符合条件的参与者年龄在 18 岁或以上;以前未经治疗、无法切除、局部晚期或转移性胆道癌;根据实体瘤 1.1 版的反应评估标准具有可测量的疾病;并且东部肿瘤合作组的体能状态为 0 或 1。符合条件的参与者被随机分配 (1:1) 接受派姆单抗 200 mg 或安慰剂,均每 3 周静脉内给药一次(最多 35 个周期),联合吉西他滨(1000 mg /m2 每 3 周第 1 天和第 8 天静脉注射;无最长持续时间)和顺铂(每 3 周第 1 天和第 8 天静脉注射 25 mg/m2;最多 8 个周期)。随机化是使用中央交互式语音响应系统完成的,并按地理区域、疾病阶段和原产地以四个块大小进行分层。在意向治疗人群中评估了总生存期的主要终点。在接受治疗的人群中评估了安全性的次要终点。本研究已在 ClinicalTrials.gov 注册,NCT04003636。
  • 2019 年 10 月 4 日至 2021 年 6 月 8 日期间,对 1564 名患者进行了资格筛选,其中 1069 名患者被随机分配到派姆单抗加吉西他滨和顺铂(派姆单抗组;n=533)或安慰剂加吉西他滨和顺铂(安慰剂组) ;n=536)。最终分析时的中位研究随访时间为 25·6 个月 (IQR 21·7-30·4)。
  • 派姆单抗组的中位总生存期为 12·7 个月 (95% CI 11·5-13·6),而安慰剂组为 10·9 个月 (9·9-11·6)(风险比 0·83 [95 % CI 0·72-0·95];单侧 p=0·0034 [显着性阈值,p=0·0200])。在接受治疗的人群中,帕博利珠单抗组 529 名参与者中的 420 名(79%)和安慰剂组 534 名参与者中的 400 名(75%)的最大不良事件等级为 3 至 4 级;帕博利珠单抗组 369 名 (70%) 参与者和安慰剂组 367 名 (69%) 参与者发生了治疗相关不良事件,最高级别为 3 至 4 级。帕博利珠单抗组 31 名 (6%) 参与者和 49 名 (9%) 参与者) 安慰剂组死于不良事件,其中帕博利珠单抗组有 8 例 (2%),安慰剂组有 3 例 (1%) 死于治疗相关不良事件。
  • 基于与没有任何新安全信号的吉西他滨和顺铂相比,总生存期有统计学意义、有临床意义的改善,派姆单抗联合吉西他滨和顺铂可能成为先前未经治疗的转移性或不可切除胆道癌患者的新治疗选择。

通过循环肿瘤 DNA 甲基化早期检测 I 至 III 期结直肠癌的分子残余和风险分层

Early Detection of Molecular Residual Disease and Risk Stratification for Stage I to III Colorectal Cancer via Circulating Tumor DNA Methylation. JAMA Oncol

中国上海市复旦大学附属肿瘤医院结直肠外科。 评论: Liquid Biopsy Assessment of Molecular Residual Disease in Localized Colorectal Cancer: Is It Ready for Prime Time? | Colorectal Cancer | JAMA Oncology | JAMA Network

  • 尽早检测分子残留疾病和风险分层可能会改善癌症患者的治疗。因此需要有效的语用测试。
  • 血液样本中的 6 种 DNA 甲基化标记物测量循环肿瘤 DNA (ctDNA),并评估 ctDNA 的存在与结直肠癌 (CRC) 在整个病程中复发的关联。在这项于 2019 年 12 月 12 日至 2022 年 2 月 28 日进行的多中心前瞻性纵向队列研究中,从 2 家医院招募了 350 名 I 至 III 期 CRC 患者,以收集手术前后辅助化疗期间和之后的血液样本,每 3 个月一次,最多 2 年。多重、ctDNA甲基化和qPCR试剂用于检测血浆样品中的 ctDNA。
  • 共评估了 299 名 I 至 III 期 CRC 患者。在具有术前样本的 296 名患者中,232 名 (78.4%) 检测出 6 种 ctDNA 甲基化标记中的任何一种呈阳性。共有 186 名患者 (62.2%) 为男性,平均 (SD) 年龄为 60.1 (10.3) 岁。在术后第 1 个月,ctDNA 阳性患者复发的可能性是 ctDNA 阴性患者的 17.5 倍(风险比 [HR],17.5;95% CI,8.9-34.4;P < .001)。 ctDNA 和癌胚抗原测试的整合显示了复发的风险分层,HR 为 19.0(95% CI,8.9-40.7;P < .001)。
  • 此外,术后第 1 个月的 ctDNA 状态与接受不同持续时间和强度的辅助化疗的患者的预后密切相关。辅助化疗后,ctDNA 阳性患者的无复发生存期明显短于 ctDNA 阴性患者(HR,13.8;95% CI,5.9-32.1;P < .001)。确定性治疗后的纵向 ctDNA 分析表明,ctDNA 阳性患者的无复发生存率低于 ctDNA 阴性患者(HR,20.6;95% CI,9.5-44.9;P < .001)。当 ctDNA 状态保持纵向时,鉴别效果增强(HR,68.8;95% CI,18.4-257.7;P < .001)。确定性治疗后分析发现 CRC 复发早于放射学证实的复发,中位提前期为 3.3 个月(IQR,0.5-6.5 个月)。
  • 这项队列研究的结果表明,对 ctDNA 甲基化进行纵向评估可能有助于早期发现复发,可能优化 CRC 患者的风险分层和术后治疗。

Motixafortide 和 G-CSF 动员造血干细胞用于多发性骨髓瘤的自体移植:一项随机 3 期试验

Motixafortide and G-CSF to mobilize hematopoietic stem cells for autologous transplantation in multiple myeloma: a randomized phase 3 trial. Nat Med

效果很显著

  • 自体造血干细胞移植 (ASCT) 可提高多发性骨髓瘤 (MM) 的存活率。然而,许多人无法通过粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 动员收集最佳 CD34+ 造血干细胞和祖细胞 (HSPC) 数量。 Motixafortide 是一种新型环肽 CXCR4 抑制剂,具有延长的体内活性。 GENESIS 试验是一项前瞻性、3 期、双盲、安慰剂对照、多中心研究,目的是评估 motixafortide + G-CSF 在动员 HSPCs 进行 MM ASCT 方面优于安慰剂 + G-CSF 的优势。主要终点是在两次单采术中收集到 ≥ 6 × 106 CD34+ 细胞 kg-1 的患者比例;次要终点是在单采中实现这一目标。
  • 共有 122 名接受 ASCT 的成年 MM 患者在五个国家的 18 个地点入组,并随机 (2:1) 接受莫替沙福肽 + G-CSF 或安慰剂 + G-CSF 进行 HSPC 动员。 Motixafortide + G-CSF 使 92.5% 成功达到主要终点,而安慰剂 + G-CSF 为 26.2%(比值比 (OR) 53.3,95% 置信区间 (CI) 14.12-201.33,P < 0.0001)。 Motixafortide + G-CSF 也使 88.8% 达到次要终点,而安慰剂 + G-CSF 为 9.5%(OR 118.0,95% CI 25.36-549.35,P < 0.0001)。
  • Motixafortide + G-CSF 安全且耐受性良好,观察到的最常见的治疗紧急不良事件是短暂的 1/2 级注射部位反应(疼痛,50%;红斑,27.5%;瘙痒,21.3%)。
  • 总之,与安慰剂 + G-CSF 相比,motixafortide + G-CSF 在两次单采术中调动了显着更多的 CD34+ HSPC 数量,同时优先动员更多数量的免疫表型和转录原始 HSPC。试验注册:ClinicalTrials.gov,NCT03246529。

手术评估结果的新框架

Consensus recommendations on how to assess the quality of surgical interventions. Nat Med. full html

Outcome4Medicine consensus group小组

  • 术后并发症是全世界主要的公共卫生负担。如果没有标准化、临床相关和普遍应用的终点,手术干预的评估仍然定义不明确且不一致,为有偏见的解释打开了大门,并阻碍了以患者为中心的医疗保健服务。
  • 我们召开了一次以评审团为基础的共识会议,吸收了不同利益相关者的观点,他们的建议基于九个专家小组的工作。这些建议包括从患者和其他利益相关者的角度选择术后结果、结果的比较和解释、文化和人口因素的考虑以及处理不合理结果的策略
  • 根据评审团独家制定的建议,我们为医疗干预后的手术结果评估和质量改进提供了一个框架,该框架整合了主要利益相关者的观点。
  • Bensz评/ChatGPT: Outcome4Medicine是一个由医学专家组成的共识小组,旨在开发医学研究中结果报告的标准化框架。该小组由来自欧洲、北美和澳大利亚的超过20名研究人员、临床医生和流行病学家组成。Outcome4Medicine的目标是推广透明度、一致性和可比性,以确保医学研究的结果能够更加清晰地传达给医生、病人和决策者。为此,该小组已经制定了一套标准化的结果报告模板,包括定义术语选择最相关的结果、提供关键信息、解释结果的意义等。 Outcome4Medicine的工作对于改进医学研究的质量和透明度非常重要,有助于促进全球范围内的健康研究和医疗实践。

基于食管癌基因组的免疫肿瘤学分型对化疗联合ICI治疗的差异反应性

An immunogenic and oncogenic feature-based classification for chemotherapy plus PD-1 blockade in advanced esophageal squamous cell carcinoma. Cancer Cell

肿瘤医院徐瑞华团队

对PAD/GSClassifier有较大的参考作用!

  • 尽管化疗加 PD-1 阻断(化疗+抗 PD-1)已成为晚期食管鳞状细胞癌(ESCC)的标准一线治疗,但该方案缺乏可靠的生物标志物。
  • 在这里,我们对来自 JUPITER-06 研究的 486 名患者的肿瘤样本进行了全外显子组测序,并开发了一种拷贝数改变校正的肿瘤突变负荷,更准确地描述了免疫原性并预测了化疗 + 抗 PD-1 的疗效。我们确定了其他几个有利的免疫原性特征(例如 HLA-I/II 多样性)和与化疗 + 抗 PD-1 疗效相关的致癌风险改变(例如 PIK3CA 和 TET2 突变)。
  • 建立了包含这些免疫原性特征和致癌改变的基于食管癌基因组的免疫肿瘤学分类 (esophageal cancer genome-based immuno-oncology classification, EGIC) 方案。化疗+抗 PD-1 在 EGIC1(免疫原性特征有利和致癌性改变阴性)和 EGIC2(免疫原性特征有利或致癌性改变阴性)亚组中实现显着的生存改善,但 EGIC3 亚组(免疫原性特征不利)没有和致癌改变阳性)。
  • 因此,EGIC 可能会指导未来的个体化治疗策略,并为晚期 ESCC 患者化疗+抗 PD-1 治疗的机制生物标志物研究提供信息。

计算机辅助检测中添加EndocuffVision可提高结直肠腺瘤检出率

Combination of mucosa-exposure device and computer-aided detection for Adenoma Detection during Colonoscopy: a randomized trial. Gastroenerology

似乎并不太显著

  • 背景和目标:计算机辅助检测 (Computer-aided detection, CADe) 辅助和内套囊辅助结肠镜检查均显示可增加腺瘤检出率。在一项多中心随机试验中,我们调查了两种工具的组合与单独使用 CADe 辅助结肠镜检查相比在结肠镜检查期间检测结直肠肿瘤的性能。
  • 方法:纳入在意大利和瑞士的 6 个中心接受结肠镜检查以进行 CRC 筛查、息肉监测或临床指征的男性和女性。患者被分配 (1:1) 接受 CADe(GI-Genius,美敦力)和粘膜显露装置(Endocuff Vision -ECV-,Olympus)组合的结肠镜检查或单独接受 CADe 辅助结肠镜检查(对照组)。所有检测到的病变都被移除并送往组织病理学进行诊断。主要结果是腺瘤检出率(ADR,至少有 1 个经组织学证实的腺瘤或癌的患者百分比)。次要结果是每次结肠镜检出的腺瘤、晚期腺瘤和锯齿状病变的检出率、不必要的息肉切除率(没有组织学证实的腺瘤的息肉切除术)和退出时间。
  • 结果:从 2021 年 7 月 1 日到 2022 年 5 月 31 日,1316 名受试者被随机分配并符合分析条件; ECV 组 660 人,对照组 656 人)。 ECV 组 (49.6%) 的 ADR 显着高于对照组 (44.0%)(相对风险 [RR],1.12;95% 置信区间 [CI],1.00-1.26;p = 0.04)。 ECV 组(平均 0.94+0.54)中每次结肠镜检出的腺瘤明显高于对照组(0.74+0.21)(发生率比,1.26;95% CI:1.04-1.54;p:0.02)。两组在检测晚期腺瘤和锯齿状病变方面没有差异。各组间的退出时间(ECV 组为 9.01±2.48 秒,对照组为 8.96±2.24 秒;P = 0.69)或接受不必要的息肉切除术的受试者比例(RR:0.89;95% CI:0.69-1.14)没有显着差异。 p:0.38)。
  • 结论:与单独使用 CADe 相比,结肠镜检查期间 CADe 和 EndocuffVision 的组合增加了每次结肠镜检查检测到的 ADR 和腺瘤,而没有增加退出时间。

蒽环类加紫杉醇类预防乳腺癌复发和死亡方面最有效

Anthracycline-containing and taxane-containing chemotherapy for early-stage operable breast cancer: a patient-level meta-analysis of 100 000 women from 86 randomised trials. Lancet

早期乳腺癌降级治疗

评论: Chemotherapy for early-stage breast cancer: the more the better? – The Lancet

  • 背景:与不化疗相比,蒽环类-紫杉烷类化疗可显着提高早期乳腺癌的生存率。然而,由于对蒽环类药物的短期和长期副作用的担忧,导致越来越多地使用不含蒽环类药物的紫杉烷化疗,这可能会影响疗效。我们的目的是更好地描述包括蒽环类在内的益处和风险,以及不同蒽环类-紫杉烷方案的比较益处。
  • 方法:我们对随机试验进行了个体患者水平的荟萃分析,比较了紫杉烷类方案与无蒽环类药物的比较,并更新了我们之前关于蒽环类药物方案与无紫杉类药物的荟萃分析,并分析了 6 项相关比较中的 44 项试验。我们搜索了包括 MEDLINE、Embase、Cochrane 图书馆和会议摘要在内的数据库,以确定评估蒽环类和紫杉类化疗的试验。如果辅助或新辅助试验在 2012 年 1 月 1 日之前开始,则符合条件。主要结果是乳腺癌复发和特定原因死亡率。对数秩分析产生了首次事件发生率比 (RR) 和 CI。
  • 结果:确定了 28 项含或不含蒽环类药物的紫杉烷方案试验,其中 23 项被认为符合条件,15 项提供了 18103 名女性的数据。在提供个人数据的所有 15 项试验中,使用含蒽环类药物的紫杉烷类方案的复发率平均比不含蒽环类药物的方案低 14%(RR 0·86,95% CI 0·79-0·93;p=0·0004)。非乳腺癌死亡人数没有增加,但每 700 名接受治疗的女性就会增加 1 例急性髓性白血病病例。
  • 与相同剂量的多西他赛加环磷酰胺相比,在多西他赛加环磷酰胺的同时加入蒽环类药物可最明显地减少复发(10 年复发风险 12·3% 对比 21·0%;风险差异 8·7%,95% 可信区间4·5-12·9;RR 0·58、0·47-0·73;p<0·0001)。该组的 10 年乳腺癌死亡率降低了 4·2% (0·4-8·1;p=0·0034)。与多西他赛加环磷酰胺相比,紫杉烷加蒽环类药物的序贯方案没有显着降低复发风险 (RR 0·94, 0·83-1·06; p=0·30)。
  • 35 项试验 (n=52 976) 提供了个体患者数据,用于分析含紫杉烷类和不含紫杉烷类的蒽环类药物方案。当每组蒽环类药物的累积剂量相同时(RR 0·87、0·82-0·93;p<0·0001;n=11167),在蒽环类药物治疗方案中加入紫杉烷类药物可显着减少复发对照组非紫杉烷类药物(主要是蒽环类药物)累积剂量是紫杉烷类药物组两倍的试验(RR 0·96、0·90-1·03;p=0·27;n=14 620)。
  • 蒽环类和紫杉类方案之间的直接比较表明,更高的累积剂量和更高剂量强度的方案更有效。在雌激素受体阳性和雌激素受体阴性疾病中,紫杉烷加蒽环类药物的复发比例降低相似,并且在年龄、淋巴结状态或肿瘤大小或分级方面没有差异。
  • 解释:蒽环类药物加紫杉类药物方案在减少乳腺癌复发和死亡方面最有效。蒽环类药物加紫杉类药物累积剂量较高的方案提供了最大的益处,挑战了目前临床实践和指南中非蒽环类药物化疗的趋势,尤其是较短的方案,例如四个周期的多西紫杉醇-环磷酰胺。通过汇集几乎所有相关试验的数据,该荟萃分析提供了可靠的证据基础,为个体治疗决策、临床指南和未来临床试验的设计提供信息。

达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAFV600E型肿瘤的II期临床试验

Dabrafenib plus trametinib in BRAFV600E-mutated rare cancers: the phase 2 ROAR trial . Nat Med

  • BRAFV600E 改变在多种肿瘤中普遍存在。在这里,我们展示了达拉非尼(BRAF 激酶抑制剂)加曲美替尼(MEK 抑制剂)在八组 BRAFV600E 突变的晚期罕见癌症患者中进行的 2 期篮子试验的最终疗效和安全性结果:间变性甲状腺癌(n = 36)、胆道癌道癌 (n = 43)、胃肠道间质瘤 (n = 1)、小肠腺癌 (n = 3)、低级别胶质瘤 (n = 13)、高级胶质瘤 (n = 45)、毛细胞瘤白血病 (n = 55) 和多发性骨髓瘤 (n = 19)。
  • 在这些队列中,研究者评估的总体反应率的主要终点分别为 56%、53%、0%、67%、54%、33%、89% 和 50%。次要终点是中位反应持续时间(DoR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和安全性。
  • DoR 中位数分别为 14.4 个月、8.9 个月未达到、7.7 个月未达到、31.2 个月未达到和 11.1 个月。中位 PFS 分别为 6.7 个月、9.0 个月、未达到、不可评估、9.5 个月、5.5 个月、不可评估和 6.3 个月。中位 OS 分别为 14.5 个月、13.5 个月、未达到、21.8 个月、不可评估、17.6 个月、不可评估和 33.9 个月。
  • 最常见(≥20% 的患者)与治疗相关的不良事件是发热 (40.8%)、疲劳 (25.7%)、寒战 (25.7%)、恶心 (23.8%) 和皮疹 (20.4%)。
  • dabrafenib 加曲美替尼令人鼓舞的肿瘤不可知活性表明,对于一些患有 BRAFV600E 突变的晚期罕见癌症患者,这可能是一种有前途的治疗方法。 ClinicalTrials.gov 注册号:NCT02034110。

其它类

他汀类影响肠道菌群代谢可用性发挥预防肿瘤发生

Microbiota-derived tryptophan catabolites mediate the chemopreventive effects of statins on colorectal cancer. Nat Microbiol

消化内科和肝病科;上海市消化病研究所;国家卫生健康委消化病重点实验室;癌基因及相关基因国家重点实验室;上海交通大学医学院附属仁济医院。

  • 流行病学研究表明,他汀类药物的使用与结直肠癌 (CRC) 发病率降低之间存在关联,临床前模型的研究表明其具有潜在的化学预防作用。他汀类药物还与减少肠道微生物群失调有关,但肠道微生物群落在他汀类药物对 CRC 的保护作用中的作用尚不清楚
  • 在这里,我们通过回顾性分析一组接受结肠镜检查的患者来验证他汀类药物的化学预防作用。这在临床前模型和患者队列中得到证实,我们发现肿瘤负荷的减少部分是由于他汀类药物对肠道微生物群的调节
  • 具体而言,由于阿托伐他汀治疗后肠道微生物色氨酸可用性增加,肠道共生罗伊氏乳杆菌增加。我们的体内研究进一步表明,路氏乳杆菌通过色氨酸分解代谢物吲哚-3-乳酸 (ILA) 抑制结直肠肿瘤发生。 ILA 通过下调 IL-17 信号通路发挥抗肿瘤作用。这种微生物代谢物通过靶向核受体 RAR 相关孤儿受体 γt (RORγt) 来抑制 T 辅助 17 细胞分化。
  • 总之,我们的研究提供了对他汀类药物使用驱动的抗癌机制的见解,并表明对罗伊氏乳杆菌或 ILA 的干预可以补充 CRC 的化学预防策略。

靶向 PHB-eIF4F 复合物作为 CLL 的治疗策略来抑制 MYC 翻译

Inhibition of MYC translation through targeting of the newly identified PHB-eIF4F complex as therapeutic strategy in CLL. Blood

  • mRNA 翻译失调,包括优先翻译具有复杂 5′-UTR 的 mRNA,例如 MYC 致癌基因,被认为是癌症的重要机制。
  • 在这项研究中,我们表明人类和鼠类慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 细胞都显示出高翻译率,这可以被合成的 flavagline FL3(一种抑制素 (PHB) 结合药物)抑制。在 CLL 患者样本和用 FL3 处理的细胞系中进行的由脉冲 SILAC、RNA 测序和多核糖体分析组成的多组学分析揭示了 MYC 致癌基因和参与细胞周期和代谢的蛋白质的翻译减少。此外,翻译抑制与增殖阻滞和 MYC 驱动的代谢的深刻重新布线有关。
  • 有趣的是,与其他模型相反,RAS-RAF-(PHBs)-MAPK 通路既不受 FL3 损害,也不参与 CLL 细胞的翻译调节。在这里,我们表明 PHB 与翻译起始复合体直接相关,并且可以被 FL3 靶向。 PHB 的敲除类似于 FL3 处理。重要的是,翻译抑制在体内单独或与免疫疗法相结合时有效控制 CLL 的发展。最后,翻译起始相关基因和 PHBs 基因的高表达与 CLL 患者的不良生存率和不利的临床参数相关。总之,我们证明了翻译抑制是通过阻断包括 MYC 在内的几种致癌途径的翻译来控制 CLL 发展的有价值的策略。我们还揭示了 PHB 在翻译起始中的新的直接作用,从而为 CLL 患者创造了新的治疗机会。

单细胞分辨率下癌基因共表达的模式影响淋巴瘤的生存

Patterns of Oncogene Coexpression at Single-Cell Resolution Influence Survival in Lymphoma. Cancer Discov

  • 癌症通常过度表达多种临床相关的癌基因,但尚不清楚癌症细胞亚群中癌基因的组合是否会影响临床结果
  • 使用弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 中与预后相关的致癌基因 MYC、BCL2 和 BCL6 的定量多光谱成像,我们显示具有独特组合 MYC+BCL2+BCL6- (M+2+6-) 的细胞百分比一致地预测了四个独立队列 (n = 449) 的生存率,这种效果在包括 M+2+6+ 在内的其他组合中未观察到。
  • 我们表明,M+2+6- 百分比可以通过对单个致癌基因的定量测量从数学上得出,并与 IHC (n = 316) 和基因表达 (n = 2,521) 数据集中的生存相关。 DLBCL 样本和 MYC/BCL2/BCL6 转化的原代 B 细胞的比较批量/单细胞转录组学分析确定了分子特征,包括细胞周期蛋白 D2PI3K/AKT 作为 M+2+6- 不利生物学的候选调节剂。在其他癌症中以单细胞分辨率评估致癌组合的类似分析可能有助于理解癌症进化和治疗耐药性。
  • 意义:使用单细胞分辨多重成像,我们表明表达特定致癌基因组合的选定细胞亚群影响淋巴瘤的临床结果。我们描述了一种概率指标,用于估计来自 IHC 或大量转录组的细胞致癌共表达,可能对癌症的预后和治疗靶点发现产生影响。

胸苷激酶 1 以酶依赖性和非依赖性方式驱动肝细胞癌

Thymidine kinase 1 drives hepatocellular carcinoma in enzyme-dependent and -independent manners. Cell Metab

  • 代谢重编程在肝细胞癌 (HCC) 的发展中起着至关重要的作用。然而,HCC 进展背后的代谢重编程的关键驱动因素仍不清楚。
  • 使用大规模转录组数据库和生存相关筛选,我们将胸苷激酶 1 (TK1) 确定为关键驱动因素。 HCC 的进展通过 TK1 敲低得到有力缓解,并因其过度表达而显着恶化。此外,TK1 不仅通过其酶活性和脱氧胸苷一磷酸 (dTMP) 的产生,而且通过与蛋白精氨酸甲基转移酶 1 (PRMT1) 结合促进糖酵解,从而促进 HCC 的致癌表型。
  • 从机制上讲,TK1 直接结合 PRMT1 并通过中断其与含有三联基序的 48 (TRIM48) 的相互作用来稳定它,从而抑制其泛素化介导的降解。随后,我们在化学诱导的 HCC 小鼠模型中验证了肝 TK1 敲低的治疗能力。
  • 因此,针对 TK1 的酶依赖性和非酶依赖性活性可能在 HCC 治疗中具有治疗前景。

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促进基于HDR的编辑提高基因编辑的安全性

A novel Cas9 fusion protein promotes targeted genome editing with reduced mutational burden in primary human cells. Nucleic Acids Res

  • 精确的基因组编辑需要通过同源重组修复 (homology-directed repair, HDR) 途径解决核酸酶诱导的 DNA 双链断裂 (DSB)。在哺乳动物中,这通常被非同源末端连接 (non-homologous end-joining, NHEJ) 击败,后者可以在 DSB 位点产生潜在的基因毒性插入/缺失突变。由于效率更高,临床基因组编辑仅限于不完善但有效的基于 NHEJ 的方法。因此,通过 HDR 促进 DSB 解决的策略对于促进基于 HDR 的编辑策略的临床过渡和提高安全性至关重要
  • 在这里,我们描述了一个新的平台,该平台由融合到 DNA 修复因子的 Cas9 组成,以协同抑制 NHEJ 并支持 HDR 以精确修复 Cas 诱导的 DSB。与规范的 CRISPR/Cas9 相比,在多个细胞系和原代人类细胞中,无错误编辑的增加范围从 1.5 倍到 7 倍不等。
  • 这种新颖的 CRISPR/Cas9 平台接受临床相关的修复模板,例如寡脱氧核苷酸 (ODN) 和基于腺相关病毒 (AAV) 的载体,与基准 CRISPR/Cas9 相比,诱导染色体易位的倾向较低。由于在靶位点和脱靶位点的插入缺失形成减少,观察到的突变负担减少,显着提高了安全性,并提倡这种新型 CRISPR 系统作为依赖于精确基因组编辑的治疗应用的有吸引力的工具。

用于相关体积电子显微镜的基因编码条形码

Genetically encoded barcodes for correlative volume electron microscopy. Nat Biotechnol

似乎还不错

  • 虽然基因编码的报告基因在荧光显微镜中很常见,但用于电子显微镜 (EM) 的等效多路复用基因报告基因仍然很少
  • 在这里,通过在不同大小的包封蛋白纳米隔室的腔中安装可变数量的固定稳定金属相互作用部分,我们开发了一套球对称和同心条形码 (EMcapsulins),可通过标准 EM 技术读取。可以自动分割和区分六类 EMcapsulins。通过一组可变长度的刚性间隔物将几个 EMcapsulin 排列成不同的模式,进一步提高了编码能力。
  • 表达荧光 EMcapsulins 以监测光和 EM 中的亚细胞结构。果蝇和小鼠大脑中的神经元表达能够自动识别 EM 中的基因定义细胞。 EMcapsulins 与透射 EM、扫描 EM 和聚焦离子束扫描 EM 兼容。基因控制的 EM 可读条形码的可扩展调色板可以使用多重基因表达图增强解剖 EM 图像。

溶酶体脂质过氧化介导免疫原性细胞死亡

Lysosomal lipid peroxidation mediates immunogenic cell death. J Clin Invest

  • 癌细胞依靠溶酶体依赖性降解来回收满足其能量和生物合成需求的营养物质。尽管人们对在临床肿瘤学试验中将抗疟药羟氯喹重新用作溶酶体抑制剂非常感兴趣,但羟氯喹和其他溶酶体抑制剂诱导肿瘤细胞细胞毒性的机制仍不清楚。
  • 在本期 JCI 中,Bhardwaj 等人证明 DC661 是一种抑制棕榈酰蛋白硫酯酶 1 (PPT1) 的二聚体形式的氯喹,可促进溶酶体脂质过氧化,导致溶酶体膜透化和肿瘤细胞死亡。
  • 值得注意的是,这种溶酶体细胞死亡途径引发细胞内在免疫原性并促进 T 淋巴细胞介导的肿瘤细胞清除。这些发现为在临床试验中联合使用免疫疗法和溶酶体抑制提供了机制基础。

系列研究-二聚体型p53A347D突变促进转录激活非依赖性线粒体细胞死亡

Li-Fraumeni Syndrome-Associated Dimer-Forming Mutant p53 Promotes Transactivation-Independent Mitochondrial Cell Death. Cancer Discov

  • p53 肿瘤抑制蛋白寡聚化结构域 (OD) 中的癌症相关突变与 DNA 结合结构域中的突变不同,尚未得到很好的阐明。
  • 在这里,我们描述了种系 OD 突变体 p53(A347D),它发生在易患癌症的李法美尼综合征 (Li-Fraumeni syndrome, LFS) 患者中。
  • 与野生型 p53 不同,突变型 p53(A347D) 不能形成四聚体,而是作为超稳定二聚体蛋白存在。此外,p53(A347D) 不能结合或反式激活大多数典型的 p53 靶基因。含有 p53(A347D) 或不含 p53 的等基因细胞系产生相当的致瘤特性,但 p53(A347D) 显示出显着的新形态活性。携带 p53(A347D) 的细胞具有独特的转录谱并经历代谢重编程。
  • 此外,p53(A347D) 诱导显着的线粒体网络畸变,并与线粒体结合,在没有转录的情况下通过抑制拓扑异构酶 II 驱动凋亡细胞死亡。因此,与野生型蛋白质相比,形成二聚体的 p53 表现出功能丧失 (LOF) 和功能获得 (GOF) 特性
  • 意义:只能形成二聚体的突变体 p53 (A347D) 与 LFS 个体的癌症易感性增加有关。我们发现这种突变体挥舞着一把双刃剑,通过 LOF 驱动肿瘤发生,同时作为新的 GOF 获得增强的凋亡活性,从而产生选择治疗方法的潜在脆弱性。

系列研究-二聚体型p53A347D突变激活PPAR通路并发挥抗肿瘤作用

Dimeric p53 Mutant Elicits Unique Tumor-Suppressive Activities through an Altered Metabolic Program. Cancer Discov

本文的研究提示并不是所有影响p53四聚化的突变都是促癌性的

  • p53 四聚化结构域 (TD) 的癌症相关改变消除了野生型 (WT) p53 功能。它们产生优先形成单体或二聚体的蛋白质,这在基础细胞条件下也是正常的 p53 状态。然而,它们的生理相关性尚不清楚。
  • 我们已经建立了单体和二聚体 p53 的体内模型,该模型模拟了具有种系 p53 TD 改变的 Li-Fraumeni 综合征患者。 p53 单体是蛋白质的非活性形式。
  • 出乎意料的是,p53 二聚体赋予了一些不受典型 WT p53 活性介导的肿瘤抑制作用p53 二聚体上调 PPAR 通路。这些活动与较低的胸腺淋巴瘤患病率和增加的 CD8+ T 细胞分化有关。来自二聚体 p53 小鼠的淋巴瘤显示出 PPAR 通路的协同改变,进一步暗示了这些活性在肿瘤抑制中的作用。我们的数据揭示了 p53 二聚体的新功能,并支持探索 PPAR 激动剂作为疗法。
  • 意义:具有 TP53R342P(单体)或 TP53A347D(二聚体)突变的新小鼠模型模拟 Li-Fraumeni 综合征。尽管 p53 单体缺乏功能,但 p53 二聚体具有非典型的肿瘤抑制活性。我们描述了 PPAR 促进的 p53 二聚体的新活动,并提出这些是“基础”p53 活动。

机器学习/组学类

在一个多样化的、社区确定的队列中进行基因筛查的诊断率

Diagnostic yield of genetic screening in a diverse, community-ascertained cohort. Genome Med

似乎是一种前景不错的方法

  • 成人发病可预防疾病的遗传风险人群筛查已被提议作为一种有吸引力的公共卫生干预措施。筛选未经选择的个体可以识别出许多通过当前基因检测指南无法识别的个体。
  • 我们试图评估在资源有限的情况下,不同人群中人群遗传筛查的注册率和诊断率。我们开发了一种包含 25 个基因的低成本、短读长的下一代测序 panel,与诊断 panel 相比,它具有 98.4% 的灵敏度和 99.98% 的特异性。我们使用电子邮件邀请在华盛顿大学医学中心系统中招募了不同的患者队列,这些患者未被选中用于个人或家族遗传病史。参与者在邮件中收到了一个唾液收集套件,其中包含有关套件使用和返回的说明。使用安全的在线门户返回结果。对登记率和诊断率进行了总体评估,并跨种族和族裔群体进行了评估。
  • 总的来说,有 40,857 人被邀请,2889 人 (7.1%) 被录取。入学率因种族和族裔群体而异,非洲裔美国人的入学率最低 (3.3%),而多种族或其他种族的人入学率最高 (13.0%)。在收到筛查结果的 2864 名登记者中,在 103 人 (3.6%) 中发现了 106 个可操作的变异。在那些筛查呈阳性的人中,30.1% 已经知道他们之前基因检测的结果。诊断率为 74 个新的、可操作的遗传发现 (2.6%)。添加最近发现的癌症风险基因增加了筛查的诊断率。
  • 人群筛查可以识别出更多可以从预防中受益的个体,但招募和样本采集方面的挑战将减少实际入学率和产量。在干预计划或成本效益分析中不应忽视这些挑战。

新版Haplogrep: 人类线粒体 DNA 领域单倍群分类

Haplogrep 3 – an interactive haplogroup classification and analysis platform. Nucleic Acids Res

  • 在过去的十年中,Haplogrep 已成为人类线粒体 DNA 领域单倍群分类的标准工具,并被医学、法医和进化研究人员广泛使用。 Haplogrep 可以很好地扩展到数千个样本,支持多种文件格式并提供直观的图形 Web 界面。然而,当前可用的版本在将其应用于大型生物样本库规模数据时存在局限性。
  • 在本文中,我们通过添加 (a) 来自各种公开可用的基因组数据库的单倍群汇总统计数据和变异注释,(b) 连接新系统发育树的界面,(c) 新的状态 -管理大规模数据的最先进的网络框架,(d)使用 BWA 特定比对规则改进 FASTA 分类的算法调整和(e)VCF 样本的预分类质量控制步骤。这些改进将使研究人员有机会像往常一样对数千个样本进行分类,但提供了直接在浏览器中调查数据集的其他方法。
  • Web 服务及其文档可以在 https://haplogrep.i-med.ac.at 上免费访问,无需任何注册。

AlloReverse对蛋白质的多变构规则进行多尺度分析

AlloReverse: multiscale understanding among hierarchical allosteric regulations. Nucleic Acids Res

  • 越来越多的变构数据需要分析单个蛋白质上不同变构位点之间的耦合关系。在这里,基于我们之前在反向变构通信理论方面的努力,我们开发了 AlloReverse,这是一种用于对多个变构规则进行多尺度分析的 Web 服务器。
  • AlloReverse 整合了蛋白质动力学和机器学习,以发现变构残基、变构位点和调节途径。特别是,AlloReverse 可以揭示变构位点之间不同途径和耦合之间的层次关系,提供变构的完整图谱。 Web 服务器在重新出现已知变构方面表现良好。
  • 此外,我们应用 AlloReverse 来探索 CDC42 和 SIRT3 上的全局变构。 AlloReverse 预测了两个系统中的新变构位点和变构残基,并且这些位点的功能已通过实验验证。它还提出了针对 SIRT3 的联合治疗或二价药物的可能方案。
  • 总而言之,AlloReverse 是一种新颖的工作流程,可提供完整的调控图谱,被认为有助于目标识别、药物设计和对生物学机制的理解。
  • AlloReverse 在 https://mdl.shsmu.edu.cn/AlloReverse/ 或 http://www.allostery.net/AlloReverse/ 上免费提供给所有用户。

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GeoBind预测蛋白质-核酸结合位点

GeoBind: segmentation of nucleic acid binding interface on protein surface with geometric deep learning. Nucleic Acids Res

  • 揭示蛋白质的核酸结合位点有助于揭示其在体内的调节功能。目前的方法根据当地邻居的手工特征对蛋白质位点进行编码,并通过分类识别它们,但表达能力有限。
  • 在这里,我们介绍了 GeoBind,这是一种几何深度学习方法,用于以分割方式预测蛋白质表面上的核结合位点。 GeoBind 将蛋白质表面的整个点云作为输入,并根据其邻居在局部参考框架中的聚合来学习高级表示。
  • 在基准数据集上测试 GeoBind,我们证明 GeoBind 优于最先进的预测器。进行具体案例研究以展示 GeoBind 在破译具有多聚体形成的蛋白质时探索分子表面的强大能力。
  • 为了展示 GeoBind 的多功能性,我们进一步将 GeoBind 扩展到其他五种类型的配体结合位点预测任务,并取得了有竞争力的表现。

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RExMap绘制人体微生物物种图谱

Reconstructing the landscape of gut microbial species across 29,000 diverse individuals. Nucleic Acids Res. full html

经典研究思路

  • 人类肠道微生物组与健康和疾病有关。人类微生物组的研究主要采用 16S 扩增子测序,在物种水平上区分微生物的能力有限。
  • 在此,我们描述了基于参考基因组精确作图 (Reference-based Exact Mapping, RExMap) 的开发,它能够根据标准 16S 测序数据绘制微生物物种图谱
  • 16S 数据的 RExMap 分析捕获了约 75% 的全基因组鸟枪法测序鉴定的微生物物种,尽管测序深度降低了数百倍。 RExMap 对来自全球 16 个地区的 29,349 名个体的现有 16S 数据进行重新分析,揭示了不同人群和地理区域的肠道微生物物种的详细景观。
  • 此外,RExMap 确定了一组由 15 种人类共享的肠道微生物组成的核心。核心微生物在出生后不久就建立起来,并且在多项独立研究中与 BMI 密切相关。
  • RExMap 和人类微生物组数据集作为探索人类微生物组作用的资源提供。

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snoRNA 表达的跨物种保存性

Motif conservation, stability, and host gene expression are the main drivers of snoRNA expression across vertebrates. Genome Res. full html

模型训练的数据集是否为跨物种的?

  • 小核仁 RNA (snoRNA) 是结构化的非编码 RNA,在真核基因组中以多个拷贝存在。 SnoRNAs 指导对其目标 RNA 进行化学修饰并调节核糖体组装和剪接等过程。大多数人类 snoRNAs 嵌入宿主基因内含子中,其余的从基因间区域独立表达。我们最近对几个健康人体组织中 snoRNA 及其宿主基因的丰度进行了表征,发现大多数 snoRNA 的水平与其宿主基因的水平无关,观察到嵌入同一宿主基因中的 snoRNA 的丰度通常有很大差异。
  • 为了更好地理解 snoRNA 表达的决定因素,我们训练了机器学习模型,以根据收集到的 30 多个与 snoRNA 及其基因组背景相关的特征来预测 snoRNA 是否在人体组织中表达。通过解释模型的预测,我们发现 snoRNA 依赖于保守的基序、稳定的全局结构和末端茎,以及要表达的转录基因座。我们观察到这些特征很好地解释了嵌入同一宿主基因中的 snoRNA 的不同丰度。
  • 通过预测 snoRNA 在几种脊椎动物中的表达状态,我们注意到每个基因组仅表达所有带注释的 snoRNA 的 1/3,就像在人类中一样。
  • 我们的结果表明,祖先的 snoRNA 在脊椎动物基因组中传播,有时会导致新功能的发展和可能的适应性增加,从而保留有利于这些少数 snoRNA 表达的特征,大部分剩余部分通常退化为假基因。

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使用大规模单细胞数据鉴定影响基因共表达关系的遗传变异

Identification of genetic variants that impact gene co-expression relationships using large-scale single-cell data. Genome Biol

比较经典的研究范式

  • 背景表达数量性状位点 (Expression quantitative trait loci, eQTL) 研究表明遗传变异如何影响下游基因表达。单细胞数据允许重建个性化的共表达网络,因此可以使用有限数量的个体识别改变共表达模式的 SNP(共表达 QTL、co-eQTL)和受影响的上游调控过程。
  • 我们使用一种新的过滤策略,然后使用基于排列的多重测试方法,对四个 scRNA-seq 外周血单核细胞数据集进行了 co-eQTL 荟萃分析。在分析之前,我们使用不同的外部资源评估了 co-eQTL 识别所需的共表达模式。
  • 我们为影响 946 个基因对的 72 个独立 SNP 确定了一组强大的细胞类型特异性 co-eQTL。这些 co-eQTL 在大量队列中被复制,并提供了关于疾病相关变异如何改变监管网络的新见解。
  • 一种与多种自身免疫性疾病相关的 co-eQTL SNP rs1131017 会影响 RPS26 与其他核糖体基因的共表达。有趣的是,特别是在 T 细胞中,SNP 还影响 RPS26 和一组与 T 细胞活化和自身免疫性疾病相关的基因的共表达。在这些基因中,我们确定了五个 T 细胞激活相关转录因子的靶标富集,这些转录因子的结合位点含有 rs1131017。这揭示了一个以前被忽视的过程,并指出了可以解释 rs1131017 与自身免疫性疾病关联的潜在监管机构。
  • 结论:我们的 co-eQTL 结果强调了研究特定背景基因调控以了解遗传变异的生物学意义的重要性。随着 sc-eQTL 数据集的预期增长,我们的策略和技术指南将促进未来的共同 eQTL 鉴定,进一步阐明未知的疾病机制。

GWAS研究: 血管周围空间基因组学揭示了脑小血管病的早期机制

Genomics of perivascular space burden unravels early mechanisms of cerebral small vessel disease. Nat Med

  • 血管周围空间 (perivascular space, PVS) 负担是一种新兴的、知之甚少的脑小血管病磁共振成像标志物,脑小血管病是中风和痴呆的主要原因。
  • 对多达 40,095 名参与者(18 个基于人群的队列,66.3 ± 8.6 岁,96.9% 欧洲血统)进行的全基因组关联研究揭示了 24 个全基因组显着 PVS 风险位点,主要在白质中。这些与年轻成人(N = 1,748;22.1 ± 2.3 岁)中已有的白质 PVS 相关,并且富含早发性脑白质营养不良基因和在胎儿脑内皮细胞中表达的基因。在日本人群队列(N = 2,862;68.3 ± 5.3 岁)中,总共有 53% 的白质 PVS 风险位点显示出名义上显着的关联(多次测试校正后为 27%)。
  • 孟德尔随机化支持高血压与基底神经节和海马 PVS 的因果关联,以及基底神经节 PVS 和海马 PVS 与中风的因果关联,解释了血压。
  • 我们的研究结果提供了对 PVS 和脑小血管疾病生物学的深入了解,指出了涉及细胞外基质、膜转运和发育过程的途径,以及药物靶点的遗传信息优先排序的潜力。

从基于人群的观察性研究中筛查种系易感性患者乳腺肿瘤的分子特征

Molecular characteristics of breast tumors in patients screened for germline predisposition from a population-based observational study. Genome Med

  • 背景:某些基因中的致病性种系变异 (Pathogenic germline variants, PGVs) 与乳腺癌终生风险较高有关,并可能影响预防性手术决策和治疗选择。公共卫生计划根据旨在评估个人风险和识别更有可能携带 PGV 的个人的标准提供基因筛查,将患者分为筛查组和非筛查组。这些群体之间的肿瘤生物学和临床病理学特征有何不同尚未得到充分研究,可以指导筛选标准的完善。
  • 方法:2010-2018 年间在南瑞典诊断出的 6660 名乳腺癌患者被纳入可用的临床病理学和 RNA 测序数据,其中 900 名 (13.5%) 通过常规临床筛查计划对 PGV 基因进行了筛查。我们比较了筛查患者和肿瘤与未筛查患者的特征,以及筛查患者(n = 124)和没有(n = 776)PGV 的特征。
  • 结果:从广义上讲,筛查患者的乳腺肿瘤表现出更具侵袭性的疾病特征。然而,在按临床亚组或 PAM50 亚型分层后,几乎没有与肿瘤生物学或患者结果相关的差异仍然显着。三阴性乳腺癌 (TNBC) 是 PGV 最丰富的亚组,在筛查亚群之间显示出最大差异(例如,筛查病例中肿瘤增殖率较高)。在临床亚组/分子亚型之间发现 PGV 流行率存在显着差异,例如,TNBC 病例富含 BRCA1 PGV。一般而言,筛查和未筛查患者之间的临床病理学差异类似于有和没有 PGV 的患者之间的差异,例如,阳性病例诊断时年龄较小。然而,在 ER + / HER2 – 病例的 PGV 携带者/非携带者中,还可以看到肿瘤生物学/微环境(例如免疫细胞组成)的差异,但在该亚组的筛选亚群之间则没有。
  • 结论:临床筛查和未筛查 PGV 的患者的分子肿瘤特征表征代表了指南标准的相关读出。在通过相关乳腺癌亚群进行分层后,筛查/未筛查患者之间普遍缺乏分子差异,这质疑了根据目前使用的患者和肿瘤特征改进筛查候选者识别的能力,这使我们走向了普遍筛查。然而,虽然这还没有实现,但 PGV 携带者/非携带者之间确定的分子差异表明有可能使用 RNA-seq 通过例如基因特征在某些患者亚群中进一步完善患者选择。

基于转录组的精准肿瘤学平台为多种耐药性恶性肿瘤患者提供治疗选择

A transcriptome-based precision oncology platform for patient-therapy alignment in a diverse set of treatment resistant malignancies. Cancer Discov. full pdf

对GSClassifier有重要提示! 了解一下方法学

  • 预测抗肿瘤药物的体内反应仍然是一个难以捉摸的挑战。
  • 我们对两种基于转录组的精准癌症医学方法进行了首次评估,以预测肿瘤对临床相关肿瘤药物综合库的敏感性,我们在同源细胞系中通过实验评估了这些药物的作用机制。
  • 我们招募了组织学上不同、预后不良的恶性肿瘤患者,这些患者在多种疗法中取得了进展,并开发了低传代、患者来源的异种移植模型,用于验证 35 种患者特异性药物预测。
  • OncoTarget 和 OncoTreat 都产生了非常显着的 30 天疾病控制率(68% 和 91),前者识别单个主调节器 (MR) 蛋白的高亲和力抑制剂,后者识别逆转超连接 MR 模块转录活性的药物。此外,在 18 种 OncoTreat 预测的药物中,15 种在体内诱导了预测的 MR 模块活性反转。
  • 预测药物明显优于选为不可预测对照的抗肿瘤药物,这表明这些方法可能实质上补充现有的 PCM 方法,案例研究也说明了这一点。

对大量真实世界小细胞肺癌队列的综合分析确定了不同的遗传亚型和对组织学转化的见解

Integrative analysis of a large real-world cohort of small cell lung cancer identifies distinct genetic subtypes and insights into histological transformation. Cancer Discov. full pdf

HPV与非宫颈癌的其它癌种的联系

  • 小细胞肺癌 (SCLC) 是一种顽固的神经内分泌癌,生存结果不佳。该领域的一个主要障碍是研究的人类肿瘤相对缺乏。
  • 在这里,我们提供了对 3,600 个 “real-world” SCLC 病例的综合分析。这个大队列使我们能够识别新的复发性改变和遗传亚型,包括 STK11 突变肿瘤 (1.7%) 和 TP53/RB1 野生型肿瘤 (5.5%),以及罕见的人乳头瘤病毒阳性病例。
  • 在我们的队列中,4q12 基因扩增与总生存期增加相关,而 CCNE1 扩增与总生存期降低相关。我们还确定了脑转移中 PTEN 通路更频繁的改变。最后,对包含通常与 NSCLC 相关的致癌驱动因素的 SCLC 病例进行分析表明,SCLC 转化可能发生在多个不同的 NSCLC 分子队列中
  • SCLC 的这些新颖且未被怀疑的遗传特征可能有助于针对这种致命癌症的个性化治疗方法。

蒲公英利用单细胞适应性免疫受体库探索淋巴细胞发育起源

Dandelion uses the single-cell adaptive immune receptor repertoire to explore lymphocyte developmental origins. Nat Biotechnol

  • 评估单细胞基因表达(单细胞 RNA 测序)和适应性免疫受体 (AIR) 测序 (scVDJ-seq) 在研究淋巴细胞生物学方面具有无可估量的价值。
  • 在这里,我们介绍蒲公英(Dandelion),一种用于 scVDJ-seq 分析的计算管道。它支持将标准 V(D)J 分析工作流程应用于单细胞数据集,提供改进的 V(D)J 重叠群注释以及非生产性和部分剪接重叠群的识别。
  • 我们设计了一种创建 AIR 特征空间的策略,该空间可用于微分 V(D)J 使用分析和伪时间轨迹推断。蒲公英的应用改善了双阳性 T 细胞与成熟单阳性 CD4/CD8 T 细胞的人类胸腺发育轨迹的对齐,从而预测了调节谱系定型的因素。
  • 对其他细胞区室的蒲公英分析提供了对人类 B1 细胞起源和 ILC/NK 细胞发育的见解,说明了我们方法的强大功能。
  • 蒲公英可在 https://www.github.com/zktuong/dandelion 获得。

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BUDDY:通过自下而上的 MS/MS 查询发现分子式

BUDDY: molecular formula discovery via bottom-up MS/MS interrogation. Nat Methods

  • 基于质谱 (MS) 的代谢组学中,很大一部分代谢特征仍未确定,分子式注释(molecular formula annotation)是揭示其化学特性的起点。
  • 在这里,我们介绍了自下而上的串联 MS (MS/MS) 审讯,这是一种从头进行公式注释的方法。我们的方法优先考虑 MS/MS 可解释的候选公式,实施机器学习排名并提供错误发现率估计。与数学上详尽的公式枚举相比,我们的方法平均将公式候选空间缩小了 42.8%
  • 在参考 MS/MS 库和真实代谢组学数据集上系统地对注释准确性进行方法基准测试。应用于 155,321 个重复出现的未识别光谱,我们的方法注释了超过 5,000 个化学数据库中缺少的新分子式。除了个体代谢特征的水平,我们将自下而上的 MS/MS 审讯与全局优化相结合,以完善公式注释,同时揭示峰值相互关系。这种方法允许对人类粪便数据中的 37 种脂肪酸酰胺分子进行系统注释。
  • 所有生物信息学管道都在独立软件 BUDDY ( https://github.com/HuanLab/BUDDY ) 中提供。

综述类

系列综述-早期肿瘤进化的风险因素

Impact of risk factors on early cancer evolution. Cell

  • 最近对健康组织内致癌细胞的鉴定以及在尸检中偶然发现的惰性癌症的流行揭示了肿瘤起始的复杂性比以前认为的要大。人体包含 200 种不同类型的大约 40 万亿个细胞,这些细胞被组织在一个复杂的三维矩阵中,需要精密的机制来抑制具有杀死宿主能力的恶性细胞的异常生长。了解这种防御是如何被克服而引发肿瘤发生的,以及为什么癌症在细胞水平上如此罕见,对于未来的预防疗法至关重要。
  • 在这篇综述中,我们讨论了如何保护早期启动的细胞免受进一步的肿瘤发生,以及癌症风险因素促进肿瘤生长的非诱变途径。
  • 从本质上讲,不存在永久性基因组改变可能使这些肿瘤促进机制成为临床目标。
  • 最后,我们考虑了现有的早期癌症拦截策略,并对分子癌症预防的下一步进行了展望。

系列综述-肿瘤转移

Metastasis. Cell

  • 大多数与癌症相关的死亡是由于转移而发生的,但我们对转移是一种不断发展的、异质的、全身性疾病以及如何有效治疗它的理解仍在不断涌现
  • 转移需要获得一系列特征来传播、可变地进入和退出休眠以及定殖远处器官。这些事件的成功是由克隆选择、转移细胞动态转变为不同状态的潜力以及它们选择免疫环境的能力驱动的。
  • 在这里,我们回顾了转移的主要原则,并强调了为转移性癌症开发更有效疗法的新兴机会。

系列综述-肿瘤相关纤维细胞的研究进展

Fibroblasts in cancer: Unity in heterogeneity. Cell

  • 肿瘤细胞在体内不是孤立存在的,癌变取决于周围的肿瘤微环境(TME),它由无数的细胞类型和生物物理和生化成分组成。成纤维细胞在维持组织稳态中不可或缺。
  • 然而,即使在肿瘤发展之前,附近的促致瘤成纤维细胞也可以为癌症“种子”提供肥沃的“土壤”,被称为癌症相关成纤维细胞 (CAF)。为了应对内在和外在的压力源,CAFs 重组 TME,通过分泌细胞和非细胞因子实现转移、治疗抵抗、休眠和再激活。
  • 在这篇综述中,我们总结了 CAF 介导的癌症进展的最新发现,特别关注成纤维细胞的异质性和可塑性。

系列综述-细胞外囊泡与肿瘤

The role of extracellular vesicles in cancer. Cell

  • 细胞间通讯是癌症进展和转移的关键特征。细胞外囊泡 (EV) 由包括癌细胞在内的所有细胞产生,最近的研究已经确定 EV 是细胞间通讯的关键介质,通过包装和转移生物活性成分来影响癌细胞和肿瘤细胞的生物学和功能微环境。
  • 在这里,我们回顾了理解 EV 作为癌症生物标志物对癌症进展和转移的功能贡献以及癌症治疗学发展的最新进展。

系列综述-ICI治疗进展

Immune checkpoint therapy-current perspectives and future directions. Cell

  • 免疫检查点疗法 (Immune checkpoint therapy, ICT) 显着改变了癌症患者的临床结果,并赋予了持久的临床益处,包括部分患者的治愈。不同肿瘤类型的反应率各不相同,并且需要预测性生物标志物来优化患者选择以最大限度地提高疗效并最大限度地减少毒性,这促使人们努力解开调节对 ICT 反应的免疫和非免疫因素。
  • 这篇综述重点介绍了抗肿瘤免疫反应和抵抗 ICT 的生物学基础,讨论了应对当前 ICT 挑战的努力,并概述了指导后续临床试验和 ICT 组合工作发展的策略。

系列综述-肿瘤神经科学的新兴与发展

Cancer neuroscience: State of the field, emerging directions. Cell

  • 神经系统控制着个体发育和肿瘤学。在发育过程中调节器官发生、维持体内平衡和促进整个生命的可塑性,神经系统在癌症的调节中起着平行的作用
  • 基础性发现阐明了神经元和癌细胞之间的直接旁分泌和电化学通讯,以及通过神经效应对多种恶性肿瘤的肿瘤微环境中的免疫系统和基质细胞的间接相互作用。
  • 神经系统与癌症的相互作用可以调节肿瘤发生、生长、侵袭和转移扩散、治疗抵抗、促肿瘤炎症的刺激以及抗癌免疫力的损害。
  • 癌症神经科学的进展可能会成为癌症治疗的重要新支柱。

系列综述-胰腺癌研究进展与挑战

Pancreatic cancer: Advances and challenges. Cell

  • 胰腺导管腺癌 (PDAC) 仍然是最致命的癌症之一。重大努力已在很大程度上确定了驱动 PDAC 发病机制和进展的主要遗传因素。胰腺肿瘤的特点是复杂的微环境,它协调代谢改变并支持该生态位内各种细胞类型之间的相互作用环境。
  • 在这篇综述中,我们重点介绍了推动我们理解这些过程的基础研究。我们进一步讨论了最近的技术进步,这些进步继续扩大我们对 PDAC 复杂性的理解。我们认为,这些研究工作的临床转化将提高这种顽固性疾病目前惨淡的生存率。

系列综述-基因组学与肿瘤生物学

Accelerating the understanding of cancer biology through the lens of genomics. Cell

  • 癌症基因组学的核心任务是全面绘制癌症驱动事件的分子基础,并提供个性化的治疗策略。癌症基因组学研究主要关注癌细胞,已成功发现许多主要癌症类型的驱动因素。
  • 自从癌症免疫逃避作为一个重要的癌症标志出现以来,该范式已经提升到整体肿瘤生态系统,阐明了不同的细胞成分及其功能状态。
  • 我们强调了癌症基因组学的里程碑,描绘了该领域的发展路径,并讨论了完成对肿瘤生态系统的理解和推进治疗策略的未来方向。

系列综述-免疫治疗进展

Advances in cancer immunotherapies. Cell

  • 利用免疫系统识别和消除癌症的治疗方式,称为癌症免疫疗法,已成为癌症治疗的一个独特支柱。
  • 最有前途的治疗方法包括治疗性疫苗免疫检查点阻断双特异性 T 细胞接合器 (BiTE)过继细胞疗法。这些方法有一个共同的作用机制,即引发针对肿瘤抗原的基于 T 细胞的免疫反应,无论是内源性的还是工程化的,但先天免疫系统(特别是抗原呈递细胞)与免疫效应器之间的相互作用也是基础癌症免疫疗法的功效和使用这些细胞的方法也在开发中。

肿瘤药物开发的 N-of-1 研究

N-of-1 Trials in Cancer Drug Development. Cancer Discov. full pdf

可以了解一下

  • 目前的抗癌药物开发方法落后于该领域对个性化医疗时代药物快速有效评估方法的加速需求。在这方面,N-of-1 研究作为药物开发库的潜在补充而出现,尽管在其广泛应用变得可行之前有几个考虑因素。
  • 从本质上讲,N-of-1 试验是从传统的“以药物为中心”模式转向“以患者为中心”模式。在此,
  • 我们回顾了 N-of-1 试验的概念,并提供了它们在发育治疗领域中使用的真实示例。 N-of-1 试验为在精准肿瘤学时代快速追踪癌症药物开发提供了难得的机会。

幽门螺旋杆菌

Helicobacter pylori infection. Nat Rev Dis Primers

  • 幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,HP)感染引起慢性胃炎,可发展为严重的胃十二指肠病变,包括消化性溃疡、胃癌和胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤。幽门螺杆菌通常在儿童时期传播,如果不加以治疗,就会终生存在。这种感染影响了世界上大约一半的人口,但患病率因地点和卫生标准而异。幽门螺杆菌具有在酸性环境中定植胃上皮细胞的独特特性
  • 幽门螺杆菌感染的病理生理学取决于复杂的细菌毒力机制及其与宿主免疫系统和环境因素的相互作用,导致不同的胃炎表型,这些表型决定了可能进展为不同的胃十二指肠病变。幽门螺杆菌感染在胃癌发展中的致病作用为预防性筛查和治疗策略提供了机会。侵入性、基于内窥镜检查和非侵入性方法,包括呼吸、粪便和血清学检测,用于诊断幽门螺杆菌感染。它们的使用取决于具体的个体患者病史和当地可用性。
  • 幽门螺杆菌治疗包括强酸抑制剂与抗生素和/或铋的各种组合。对用于根除幽门螺杆菌的关键抗生素的耐药性急剧增加需要进行抗生素敏感性测试、耐药性监测和抗生素管理。

先天性淋巴样细胞和先天样T细胞对肿瘤的作用

Innate lymphoid cells and innate-like T cells in cancer – at the crossroads of innate and adaptive immunity. Nat Rev Cancer

  • 针对传统 T 细胞的免疫疗法彻底改变了许多癌症的全身治疗,但只有一部分患者受益于这些方法。设计下一代免疫疗法需要更好地了解肿瘤复杂的免疫微环境。先天性淋巴样细胞 (Innate lymphoid cells, ILC)先天样 T 细胞 (innate-like T cells, ILTC) 是丰富的组织驻留淋巴细胞,最近显示它们在许多类型的癌症中具有关键作用。 ILC 和 ILTC 对其周围环境的变化做出快速反应,并作为先天免疫和适应性免疫之间的第一反应者。这使得 ILC 和 ILTC 成为最终抗肿瘤免疫反应的关键协调者。
  • 在这篇综述中,我们概述了 ILC 和 ILTC 的特征,并讨论了它们在抗肿瘤免疫中的新作用,以及导致其促肿瘤发生功能的病理生理学适应。我们探讨了 ILC 和 ILTC 不同子集之间微妙相互作用的多效性机制,这些机制部分是冗余的,有时是对立的。最后,我们强调了它们在增强和补充常规 T 细胞功能中的作用,并总结了针对癌症中 ILC 和 ILTC 的免疫治疗策略。

阑尾切除术预防溃疡性结肠炎的研究进展

The appendix and ulcerative colitis – an unsolved connection. Nat Rev Gastroenterol Hepatol

有创性预防?

  • 阑尾被认为在溃疡性结肠炎的发病机制中起作用,但这种关联的性质和基础仍不清楚。
  • 在此观点中,我们考虑了阑尾的免疫功能和微生物组生物学,以及这与支持阑尾参与溃疡性结肠炎的证据有何关系。
  • 在实验模型中,切除发炎的阑尾可预防结肠炎,而在人体观察性研究中,阑尾切除术可预防溃疡性结肠炎。此外,在患有溃疡性结肠炎的人群中,诊断前进行阑尾切除术可能会影响疾病的病程和结果——一些证据表明它可以防止结肠切除术,但可能会增加患结直肠癌的风险。溃疡性结肠炎发作后的阑尾切除术似乎有不同的后果。了解阑尾切除术是否对治疗溃疡性结肠炎有作用的临床试验正在进行中。
  • 关于阑尾在溃疡性结肠炎发病机制中的作用的主要问题仍未得到解答,需要进一步研究以确定这种联系是否具有临床意义。

肝细胞癌表观遗传变化不依赖持续暴露的研究进展

Epigenetic memory of environmental exposures as a mediator of liver disease – PubMed. Hepatology

  • 表观遗传变化是人类疾病的一个共同特征,包括肝病及其进展为肝癌。最常见的肝癌形式是肝细胞癌 (HCC),这种情况并不常见,因为其大多数病因或病因学驱动因素是已知的,并且主要受环境暴露影响,包括病毒感染、酒精滥用和营养过剩/代谢综合征。表观基因组是一个覆盖在遗传物质上的调控系统,它调控基因在发育、细胞类型和疾病相关环境中的表达、时间、地点和程度。表观基因组的放松管制已成为肝病驾驶暴露的病理影响的主要参与者,特别是在遗传变化不常见的早期阶段。虽然表观遗传过程的定义是可逆的,但新出现的证据表明,表观遗传变化在去除暴露后仍然存在,并导致疾病进展的长期风险
  • 在其他系统中,环境暴露会导致表达的有益适应性变化,从而促进伤口愈合等过程,而这些也是由表观遗传变化驱动的。然而,尚不清楚的是,是什么驱动了从有益的表观遗传记忆到适应不良疤痕的转变,形成这些记忆所涉及的表观遗传过程,以及是否可以出于治疗目的对这一过程进行调节。
  • 在这篇综述中,我们讨论了与肝病相关的这些概念,并更广泛地使用其他组织类型和疾病的例子,最后考虑如何使用表观遗传疗法来重新编程适应不良的表观遗传记忆以延迟和/或预防肝癌发生。

通过尸检深入了解转移级联

Insights into the metastatic cascade through research autopsies. Trends Cancer

  • 转移是一个复杂的过程,是全球癌症相关死亡的主要原因。最近的研究表明,来自配对原发性和转移性肿瘤的基因组测序数据可用于追踪负责转移的细胞的进化起源。这种方法对产生转移潜能的基因组改变以及癌症扩散的机制产生了新的见解。
  • 鉴于这些方法的可靠性取决于样本对原发性和转移性肿瘤异质性的代表性,我们回顾了在队列和设计背景下重建转移演变的研究的见解。
  • 我们讨论了研究尸检在实现必要的全面抽样以推进当前对转移的理解方面的作用。

肿瘤医学六大主题

A View on Drug Development for Cancer Prevention. Cancer Discov. full pdf

了解肿瘤医学的相关措施

  • 尽管取得了一些显着的成功,但批准用于癌症预防的药物仍然相对较少。在这里,我们回顾了迄今为止在癌症预防药物开发方面取得的进展,并概述了一些可以在未来进一步促进或加速癌症预防药物开发的关键概念。
  • 这些总结为六个关键主题:(i) 未满足的临床需求,(ii) 患者识别,(iii) 风险分层,(iv) 药物干预,(v) 临床试验,以及 (vi) 医疗保健政策。这些概念如果成功实现,可能有助于增加可用于癌症预防的药物数量。
  • 意义:预防癌症的巨大潜在公共卫生益处,加上最近在新型早期检测技术和新治疗方式方面取得的进展,促使我们重新审视与开发预防癌症药物相关的机遇和挑战。在这里,我们回顾了迄今为止在开发预防癌症的药物领域取得的进展,并提出了一系列可能有助于未来开发更多预防癌症药物的想法。

重新思考人工智能评估结果的报告

Rethink reporting of evaluation results in AI. Science

  • 人工智能 (Artificial intelligence, AI) 系统已开始部署在高风险环境中,包括自动驾驶和医疗诊断。在这些情况下,系统故障的后果可能是毁灭性的
  • 因此,研究人员和政策制定者必须充分了解人工智能系统的能力和弱点,这样他们才能就这些系统在哪些地方可以安全使用以及如何改进它们做出明智的决定。
  • 不幸的是,由于两个关键原因,目前的人工智能评估方法使得建立这样的理解变得极其困难。首先,聚合指标很难预测系统在特定情况下的表现。其次,很少提供可用于解压缩这些聚合指标的逐个实例评估结果 (1)。
  • 在这里,我们提出了一条前进的道路,即以更细微的方式呈现结果,并将逐个实例的评估结果公开。

流行病学类

COVID-19 大流行对智障人士死亡率具有额外促进作用

All-cause and cause-specific mortality among people with and without intellectual disabilities during the COVID-19 pandemic in the Netherlands: a population-based cohort study. Lancet Public Health

  • 尽管在大流行的头 2 年中,智障人士报告了与 COVID-19 相关的高死亡率,但尚不清楚大流行在多大程度上影响了智障人士现有的死亡率差异。在这项研究中,我们将一个包含智障状况信息的荷兰人口队列与国家死亡率登记处联系起来,以分析智障人士和非智障人士的特定原因死亡率和全因死亡率,并与之前的人群进行比较
  • 对于队列中截至 2021 年 12 月 31 日(含)死亡的所有个人,死亡率数据均来自荷兰死亡率登记册。因此,对于队列中的每个人,都可以获得有关人口统计数据(性别和出生日期)、基于长期护理和(社会)服务使用情况的智力残疾指标(如果有)的信息,如果死亡,则提供日期、出生日期和死亡原因。我们将 COVID-19 大流行的前两年(2020 年和 2021 年)与大流行前时期(2015-19 年)进行了比较。本研究的主要结果是全因死亡率和特定原因死亡率。我们使用 Cox 回归分析计算死亡率和生成的风险比 (HR)。
  • 在 2015 年随访开始时,有 187149 名具有智力障碍指标的荷兰成年人入组,其中包括 12·600 万普通人群的成年人。智障人群的 COVID-19 死亡率显着高于普通人群(HR 4·92,95% CI 4·58-5·29),随着年龄的增长,年轻人群的差异特别大,并且下降. COVID-19 大流行期间的总体死亡率差异 (HR 3·38, 95% CI 3·29-3·47) 比大流行之前 (3·23, 3·17-3·29) 更大。(看上去似乎不是很明显呀 (ฅ´ω`ฅ))
  • 对于五个疾病组(肿瘤;精神、行为和神经系统;循环系统;外部原因;和其他自然原因),大流行期间智障人群的死亡率高于大流行之前。智障人群的死亡率差异大于普通人群,尽管与大流行前年份相比,大多数其他原因的相对死亡率风险仍处于相似范围内。
  • COVID-19 大流行对智障人士的影响大于 COVID-19 相关死亡本身所反映的影响。智障人士的 COVID-19 死亡风险不仅高于普通人群,而且在大流行的前两年,总体死亡率差异也进一步加剧。对于兼顾残疾的未来大流行病防范,应解决智障人士的这种超额死亡风险。

II型糖尿病的饮食风险和全球负荷

Incident type 2 diabetes attributable to suboptimal diet in 184 countries. Nat Med

  • 由饮食引起的 2 型糖尿病 (T2D) 的全球负担尚未确定
  • 该风险评估模型估计了 1990 年和 2018 年 184 个国家 11 种饮食因素的直接和体重介导影响导致的成人 T2D 发病率。2018 年,这些饮食因素的摄入不足估计可归因于 1410 万(95%)不确定区间 (UI),13.8-1440 万)T2D 病例,占全球新病例的 70.3%(68.8-71.8%)。
  • 最大的 T2D 负担归因于全麦摄入不足 (26.1% (25.0-27.1%))、精制大米小麦摄入过多 (24.6% (22.3-27.2%)) 和加工肉类摄入过多 (20.3% (18.3-23.5) %)。 从区域来看,中欧和东欧及中亚 (85.6% (83.4-87.7%)) 以及拉丁美洲和加勒比地区 (81.8% (80.1-83.4%)) 的负担比例最高;负担比例最低的是南亚 (55.4% (52.1-60.7%))。
  • 饮食归因于 T2D 的比例在男性中普遍高于女性,并且与年龄呈负相关。饮食归因的 T2D 在城市居民与农村居民以及受教育程度较高的人与受教育程度较低的人之间普遍较大,但在高收入国家、中欧和东欧以及中亚除外,在这些国家,农村居民和受教育程度较低的人的负担更大
  • 与 1990 年相比,2018 年全球由饮食引起的 T2D 绝对增加了 2.6 个百分点(增加 860 万例),这些趋势因世界地区和饮食因素而异。
  • 这些发现为营养优先事项以及临床和公共卫生规划提供了信息,以改善饮食质量并在全球范围内减少 T2D。

长期PM2.5暴露是中国食管癌发生的危险因素

Long-term exposure to fine particulate matter and incidence of esophageal cancer: a prospective study of 0.5 million Chinese adults. Gastroenterology. full pdf

  • 背景和目的:关于长期 PM2.5 暴露与食道癌之间关联的证据稀少且不确定。我们旨在评估 PM2.5 与食道癌风险的关联,并进一步比较归因于 PM2.5 暴露和其他已确定风险因素的食道癌风险。
  • 方法:我们研究了来自中国嘉道理生物样本库的 510,125 名基线时未患食管癌的参与者。使用高分辨率(1×1 公里)卫星模型估算研究期间的 PM2.5 暴露量。使用 Cox 比例风险模型估算 PM2.5 与食管癌发病率的风险比 (HR) 和 95% 置信区间 (95% CI)。估计了 PM2.5 和其他已确定的风险因素的人口归因分数。
  • 结果:长期PM2.5暴露与食管癌之间存在线性浓度-反应关系。 PM2.5 每增加 10 μg/m3,食管癌发病率的 HR 为 1.16(95% CI:1.04 – 1.30)。与暴露于 PM2.5 的第一季度相比,最高季度的参与者患食道癌的风险高出 1.32 倍,HR 为 1.32(95%CI:1.01 – 1.72)。年均PM2.5浓度≥35微克/立方米的人群归因风险为23.3%(6.6%~40.0%),高于生活方式风险因素的归因风险
  • 结论:这项针对中国成年人的大型前瞻性队列研究发现,长期暴露于 PM2.5 与食管癌风险升高有关。随着中国采取严格的空气污染缓解措施,食管癌疾病负担有望大幅降低。
  • Bensz/ChatGPT评: 在流行病学中,人群归因风险(Population Attributable Risk)是指一种用于评估某种特定因素对人群健康影响的方法。简单来说,它是衡量一种疾病或健康问题在人群中发生与某个危险因素有多大关系的指标。人群归因风险通常使用以下公式计算:人群归因风险 = (暴露组中患病比例 - 非暴露组中患病比例)/ 暴露组中患病比例。其中,“暴露组”指接触某种危险因素的人群,“非暴露组”则指没有接触该因素的人群。人群归因风险的计算结果可以告诉我们,如果某种危险因素被完全消除,那么这种健康问题会减少多少。这对于制定预防和干预策略非常有用。例如,如果某种疾病的人群归因风险很高,那么就需要采取措施来减少该危险因素的暴露,以降低该疾病在人群中的发病率。 需要注意的是,人群归因风险只能评估某个危险因素对人群健康影响的总体情况,并不能说明个体风险。此外,它也无法区分不同暴露水平之间的风险差异。因此,在实际应用中,人群归因风险常常与其他指标一起使用,以更全面地评估危险因素的影响。

食盐替代品控制老年人血压的效果优于限盐

Salt substitution and salt-supply restriction for lowering blood pressure in elderly care facilities: a cluster-randomized trial . Nat Med

这里的盐替代品具体是什么?

  • 关于减盐策略的有效性和安全性的高质量证据很少,尤其是对于老年人,他们受益最大,但出现不良反应的风险更高。
  • 在这里,我们进行了一项临床试验,其中使用 2 × 2 析因设计中国 48 家养老院(1,612 名参与者,包括 1,230 名男性和 382 名女性,55 岁或以上)进行整群随机分组,以提供盐替代品 (62.5%) NaCl 和 25% KCl)与普通盐相比,以及逐渐限制与普通盐或盐替代品供应 2 年。
  • 与普通盐相比,盐替代品降低了收缩压(-7.1 mmHg,95% 置信区间 (CI) -10.5 至 -3.8),达到了试验的主要结果,而与普通盐或盐替代品相比,限制供应具有对收缩压无影响。
  • 盐替代品还可降低舒张压(-1.9 mmHg,95% CI -3.6 至 -0.2)并减少心血管事件(风险比 (HR) 0.60,95% CI 0.38-0.96),但对总死亡率没有影响(HR 0.84,95% CI 0.63-1.13)。
  • 从安全的角度来看,盐替代品会增加平均血清钾并导致更频繁的生化高钾血症,但与不良临床结果无关。相反,限盐对任何研究结果都没有影响
  • 该试验的结果表明,使用食盐替代品,而不是努力限制食盐供应,可能会降低血压并为中国老年护理机构的居民带来健康益处。 Clinicaltrials.gov 注册号:NCT03290716。

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