前沿快讯 第14期 SARS-Cov-2体内组织分布的广泛性等
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前言

本文是前沿快讯的第14期。前沿快讯栏目主要收集一些个人感兴趣的近期发表的研究,关注领域包括肿瘤的分子生物学、临床研究、流行病学等,文献类型主要是期刊论文和综述。研究介绍在Google机翻摘要的基础上进行微调,可能不一定特别准确、专业,主要目的是方便自己和大家快速了解和回顾相关领域研究进展。如果你对某个研究的细节感兴趣,请自行寻找全文进一步了解。此外,研究根据子领域会进一步细分,不过交叉领域的研究不好分为某一类,所以这个分类主要用于初级索引,并不十分准确,不喜勿喷。最后,大家看到什么特别的研究,也可以在评论区向我推荐,我会酌情收录在后面的期刊中。如无意外,前沿快讯栏目会长期更新,周期为2周-1月不等。从第5期开始,前沿快讯会新增一个CNS类,用来记录一些发表在Nature, Science或Cell杂志上的研究。

CNS类

组蛋白介导的修复限制影响父本DNA损伤的遗传

Inheritance of paternal DNA damage by histone-mediated repair restriction. Nature

  • 父本暴露于电离辐射如何影响子代的遗传和疾病风险一直是辐射生物学中一个长期存在的问题。在人类中,近 80% 的遗传突变发生在父系种系,但电离辐射暴露的跨代效应仍存在争议,其机制尚不清楚
  • 在这里,我们表明在性别分离的秀丽隐杆线虫菌株中,父系而非母系暴露于电离辐射会导致跨代胚胎致死率。受辐射雄性的后代表现出各种基因组不稳定表型,包括 DNA 片段化、染色体重排和非整倍体。父系 DNA 双链断裂通过母系提供的易错聚合酶 θ 介导的末端连接进行修复
  • 从机制上讲,我们表明人类组蛋白 H1.0、HIS-24 或异染色质蛋白 HPL-1 的直向同源物的耗尽可以显着逆转跨代胚胎致死率。 HIS-24 或 HPL-1 的去除减少了组蛋白 3 赖氨酸 9 二甲基化,并在电离辐射处理的 P0 雄性的 F1 代种系中实现了无错误的同源重组修复,从而提高了 F2 代的生存能力
  • 这项工作建立了父系辐射暴露对后代健康的遗传后果的机制基础,这可能导致人类先天性疾病和癌症。

小鼠衰老大脑的单细胞空间组学分析

Molecular and spatial signatures of mouse brain aging at single-cell resolution. Cell

  • 大脑细胞的多样性和复杂组织阻碍了对其细胞和分子结构中与年龄相关的变化的系统表征,限制了我们理解其在衰老过程中功能下降的潜在机制的能力。
  • 在这里,我们使用空间分辨的单细胞转录组学生成了额叶皮层纹状体内大脑衰老的高分辨率细胞图谱,并量化了小鼠寿命期间这些区域主要细胞类型的基因表达和空间组织的变化
  • 我们观察到非神经元细胞在细胞状态、基因表达和空间组织方面比神经元有更显着的变化。我们的数据揭示了衰老过程中神经胶质细胞和免疫细胞激活的分子和空间特征,特别是在皮质下白质中丰富,并确定了衰老和全身炎症挑战引起的细胞激活模式的相似性和显着差异。
  • 这些结果为大脑中与年龄相关的衰退和炎症提供了重要的见解。

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ASD 大脑皮层广泛的转录组失调

Broad transcriptomic dysregulation occurs across the cerebral cortex in ASD. Nature

有用到WGCNA

  • 神经精神疾病通常缺乏明确的大脑病理学,但最近的研究表明分子水平的失调,其特征是转录组学和表观遗传学改变。在自闭症谱系障碍 (ASD) 中,这种分子病理学涉及小胶质细胞、星形胶质细胞和神经免疫基因的上调、突触基因的下调以及皮质 中基因表达梯度的衰减。然而,这些变化是仅限于皮层关联区域还是更广泛仍然未知
  • 为了解决这个问题,我们对 725 个大脑样本进行了 RNA 测序分析,这些样本来自 112 个来自患有 ASD 和神经典型对照的个体的尸检样本,跨越 11 个皮质区域。
  • 我们发现 ASD 整个皮层的转录组学变化广泛,表现出从前到后的梯度,初级视觉皮层的差异最大,与皮质区域之间典型转录组学差异的衰减一致。单核 RNA 测序和甲基化分析表明,这种强大的分子特征反映了细胞类型特异性基因表达的变化,特别是影响兴奋性神经元和胶质细胞。罕见和常见的 ASD 相关遗传变异都集中在一个下调的涉及突触信号的共表达模块中,而只有常见的变异在上调的蛋白伴侣基因模块中得到丰富。
  • 这些结果突出了 ASD 大脑皮层广泛的分子变化,超出了联合皮层,广泛涉及初级感觉区域。

组蛋白H2B.8通过染色质相分离压缩开花植物精子

Histone H2B.8 compacts flowering plant sperm through chromatin phase separation. Nature

  • 精子染色质通常被鱼精蛋白转化为紧凑的转录失活状态。开花植物的精子细胞缺乏鱼精蛋白,但它们具有小的转录活性细胞核,染色质通过未知机制浓缩。
  • 在这里,我们显示组蛋白变体 H2B.8 介导拟南芥中的精子染色质和核浓缩。 H2B.8 的缺失导致染色质分散的精子核增大,而体细胞中的异位表达产生较小的核,染色质聚集。该结果表明 H2B.8 足以进行染色质凝聚。
  • H2B.8将转录失活的富含 AT 的染色质聚集成相分离的凝聚物,这有助于核压实而不减少转录。相互杂交表明 h2b.8 的突变减少了男性传播,这表明 H2B.8 介导的精子压缩对生育能力很重要。
  • 总而言之,我们的结果揭示了一种新的核压实机制,即通过未表达染色质的整体聚集。我们提出 H2B.8 是开花植物的进化创新,它实现了与活性转录相容的核浓缩。

成神经管细胞瘤的单细胞分析

Human fetal cerebellar cell atlas informs medulloblastoma origin and oncogenesis. Nature

  • 成神经管细胞瘤 (MB) 是最常见的恶性儿童脑肿瘤,但最具侵袭性的亚组形式的起源仍然难以捉摸,阻碍了有效靶向治疗的发展。先前对小鼠小脑的分析尚未完全定义 MB 的组成异质性。
  • 在这里,我们对新鲜分离的人类胎儿小脑进行了单细胞分析,以建立描述 MB 中分层细胞状态的参考图。我们发现了一种独特的过渡性小脑祖细胞,它在胎儿小脑发育过程中将神经干细胞与神经元谱系联系起来。交叉分析显示过渡祖细胞富含侵袭性 MB 亚群,包括第3组和转移性肿瘤
  • 单细胞多组学揭示了过渡祖细胞群中的潜在调控网络,包括转录决定因子 HNRNPH1 和 SOX11,它们与第 3 组 MB 的临床预后相关。基因组和 Hi-C 分析确定了从头长程染色质环,将 HNRNPH1/SOX11 靶向超增强子与 MYC 的顺式调节元件并列,MYC 是第 3 组 MB 的致癌驱动因素。针对过渡祖细胞调节剂抑制 MYC 表达和 MYC 驱动的第 3 组 MB的生长。
  • 我们整合的人类胎儿小脑和 MB 单细胞图谱显示了潜在的细胞群,这些细胞群倾向于肿瘤细胞状态和肿瘤发生的转化和调节回路,突出了迄今为止未被识别的预测疾病预后和潜在治疗漏洞的过渡祖细胞中间体。

哺乳动物精子发生的分子进化特征

The molecular evolution of spermatogenesis across mammals. Nature

  • 睾丸通过精子发生产生配子,并在哺乳动物的形态和分子水平上迅速进化,这可能是由于雄性在繁殖上成功的进化压力。然而,哺乳动物中单个生精细胞类型的分子进化在很大程度上仍未得到表征
  • 在这里,我们报告了 11 个物种的睾丸单核转录组数据的进化分析,这些物种涵盖三个主要哺乳动物谱系(真兽类、有袋类和单孔类)和鸟类(进化外群),并包括七种灵长类动物。我们发现睾丸的快速进化是由基因表达变化的加速固定率、氨基酸取代和生精晚期的新基因驱动的,这可能是由于多效性限制减少、单倍体选择和转录许可染色质促进的。
  • 我们确定了跨物种个体基因的时间表达变化和控制祖先生精过程的保守表达程序。主要在精原细胞(促进精子发生的生殖细胞)和支持细胞(体细胞支持)中表达的基因在进化过程中积累在 X 染色体上,这可能是由于男性有益的选择力。
  • 进一步的工作确定了带有 X 和 Y 的精子细胞之间的转录组差异,并发现减数分裂性染色体失活 (MSCI) 也发生在单孔类动物中,因此在哺乳动物性染色体系统中很常见。因此,作为 MSCI 基础的未突触染色质的减数分裂沉默机制是一种祖先哺乳动物特征。
  • 我们的研究阐明了精子发生的分子进化和相关的选择力,并为研究哺乳动物睾丸生物学提供了资源。

衰老细胞与骨骼肌修复

Senescence atlas reveals an aged-like inflamed niche that blunts muscle regeneration. Nature

  • 组织再生需要常驻干细胞和局部生态的细胞间协调。在这里,我们确定衰老细胞是骨骼肌再生生态的组成部分,它抑制生命各个阶段的再生
  • 通过结合单细胞转录组学衰老细胞富集分选方案,克服了衰老细胞稀缺的技术限制。我们从年轻和年老小鼠的受损肌肉中鉴定并分离出不同的衰老细胞类型。
  • 更深入的转录组、染色质和通路分析揭示了细胞身份特征的保守性以及跨细胞类型、再生时间和衰老的两个普遍衰老标志(炎症和纤维化)。衰老细胞创造了一个类似衰老的发炎生态位,它反映了与衰老相关的炎症 (inflammageing) 并阻止干细胞增殖和再生
  • 减少衰老细胞的负担,或通过 CD36 中和减少其炎症分泌物,可加速年轻和年老小鼠的再生。相比之下,衰老细胞的移植会延迟再生。
  • 我们的研究结果提供了一种分离体内衰老细胞的技术,定义了肌肉的衰老蓝图,并揭示了可以克服的再生生态位中衰老细胞和干细胞之间的非生产性功能相互作用。由于衰老细胞也在人体肌肉中积累,我们的研究结果为改善整个生命中的肌肉修复开辟了潜在途径。

BRD8调节TP53基因的染色质状态

BRD8 maintains glioblastoma by epigenetic reprogramming of the p53 network. Nature

  • 抑制 p53(由 TP53 编码)的肿瘤抑制功能对于人类癌症的发展至关重要。然而,在大多数胶质母细胞瘤 (GBM) 病例中,p53 仍未发生突变,这是最常见和致命的成人脑部恶性肿瘤。因此,在 TP53 野生型 (TP53WT) GBM 中如何对抗 p53 介导的肿瘤抑制是未知的
  • 在这里,我们描述了 GBM 特异性表观遗传机制,其中染色质调节剂含溴结构域蛋白 8 (BRD8) 通过 EP400 组蛋白乙酰转移酶复合物维持 p53 靶位点的 H2AZ 占据。这种机制导致抑制染色质状态,阻止 p53 反式激活并维持增殖。值得注意的是,靶向 BRD8 的溴结构域会取代 H2AZ,增强染色质可及性并参与 p53 反式激活。这反过来又在 TP53WT GBM 中强制执行细胞周期停滞和肿瘤抑制。
  • 与这些发现一致,BRD8 在患者来源的 GBM 的增殖单细胞中与 H2AZ 一起高表达,并且与 CDKN1A 负相关,CDKN1A 是编码 p21 的典型 p53 靶标。
  • 这项工作将 BRD8 确定为恶性肿瘤的选择性表观遗传脆弱性,几十年来治疗一直没有改善。此外,针对 BRD8 的溴结构域可能是 TP53WT GBM 患者的一种有前途的治疗策略。

R-loop来源的细胞质RNA-DNA杂交链激活免疫反应

R-loop-derived cytoplasmic RNA–DNA hybrids activate an immune response. Nature

很特别的发现。

  • R环是含有 RNA-DNA 杂交体的核酸,具有重要的细胞作用。R 环动力学失调可导致 DNA 损伤和基因组不稳定,这与 XPG等核酸内切酶的作用有关。然而,这种处理的机制和细胞后果仍不清楚。
  • 在这里,我们在细胞质中发现了一个新的 RNA-DNA 杂交种群,它们是 R 环加工产物。当通过耗尽RNA-DNA 解旋酶 senataxin (SETX) 或乳腺癌基因 BRCA1扰乱核 R 环时,我们观察到 XPG 和 XPF 依赖性细胞质杂交形成。我们将它们的来源确定为具有特定核苷酸特征的稳定、重叠的核杂交体的一个子集。
  • 细胞质杂交体与模式识别受体 cGAS 和 TLR3结合,激活 IRF3 并诱导细胞凋亡。在共济失调动眼神经失用症 2 型患者的 SETX 突变细胞和 BRCA1 突变癌细胞中也观察到了切除的杂交体和 R 环诱导的先天免疫反应。
  • 这些发现将 RNA-DNA 杂交体确立为免疫原性物种,在 R-loop 处理后异常积累在细胞质中,通过先天免疫反应将 R-loop 积累与细胞死亡联系起来。异常的 R-loop 处理和随后的先天免疫激活可能导致许多疾病,例如神经变性和癌症。

人体体细胞发生的体外重建与解构

Reconstruction and deconstruction of human somitogenesis in vitro. Nature

看不太懂

  • 脊椎动物的身体呈节段性组织,在脊柱和周围神经的周期性组织中最为显着。当包含骨骼肌和椎骨前体的体节从前体中胚层 (PSM) 有节奏地产生时,首先实施这种同色异谱组织。然后,体节被细分为前部和后部隔室,这对于椎骨形成和周围神经系统的节段性模式至关重要。这个关键的体细胞细分是如何建立的仍然知之甚少
  • 在这里,我们介绍了基于人类多能干细胞 (PSC) 的新型三维培养系统,称为 Somitoids 和 Segmentoids,它们概括了具有前后 (antero-posterior, AP) 身份的体节样结构的形成。我们确定了分割时钟在将时间节律性转化为前后体细胞室的空间规律性方面的关键功能。
  • 我们表明,新形成的片段中分割基因 MESP2 的初始盐和胡椒表达通过主动细胞分选机制转化为前部和后部同一性的隔室。我们的工作表明,参与体细胞发生的主要模式模块包括时钟和波前、AP 极性模式和体节上皮化可以在我们的体外系统中分离和独立运行。我们一起为启动体节极性模式的对称性破坏过程定义了一个新框架。
  • 我们的工作提供了一个有价值的平台来解码体细胞发生的一般原则和推进人类发展的知识。

合子基因组激活调节因子Nr5a2

Zygotic genome activation by the totipotency pioneer factor Nr5a2. Science

  • 生命始于在合子基因组激活 (ZGA) 期间从母体基因组到胚胎基因组的遗传控制转换。尽管它很重要,但 ZGA 的基本调节因子在哺乳动物中仍然很大程度上未知。
  • 在从头基序搜索的基础上,我们将孤儿核受体 Nr5a2 鉴定为小鼠双细胞胚胎中主要 ZGA 的关键激活剂。 Nr5a2 是超过双细胞阶段的进展所必需的,其可结合在 ZGA 基因的顺式调控区域中发现的 SINE B1/Alu 逆转录转座元件内的基序。
  • 化学抑制表明 72% 的 ZGA 基因受 Nr5a2 和其他潜在的孤儿核受体调节。 Nr5a2 在 ZGA 期间可增强染色质可及性并在体外结合核小体 DNA。
  • 我们得出结论,Nr5a2 是调节 ZGA 的重要先驱因子。

初级运动皮层与疼痛调节

Layer-specific pain relief pathways originating from primary motor cortex. Science

  • 初级运动皮层 (M1) 参与自主运动的控制,并广泛映射到这种能力中。尽管 M1 与疼痛的调节有关,但潜在的回路和因果基础仍然难以捉摸
  • 我们出人意料地通过 M1第6层-背内侧丘脑通路揭示了从 M1 到伏隔核奖励回路的连接,该通路专门抑制神经性疼痛中的负面情绪效价和相关的应对行为。相比之下,M1第5层神经元与不确定带和导水管周围灰质中的特定细胞群相连,以在不改变疼痛影响的情况下抑制感觉超敏反应。
  • 因此,M1 采用独特的、特定于层的通路来调节神经性疼痛的感觉和厌恶情绪成分,可用于缓解疼痛。

B细胞入侵者与抗呼吸道病毒免疫

Clonal replacement sustains long-lived germinal centers primed by respiratory viruses. Cell

背靠背研究

  • 生发中心 (GCs)次级淋巴器官中形成以响应感染和免疫,并且是亲和力成熟的 B 细胞的来源。 GC 反应的持续时间范围很广,持久 GC (long-lasting GCs, LLGC) 可能是高度突变的 B 细胞的来源。
  • 我们表明,由小鼠流感病毒或 SARS-CoV-2 感染引起的 LLGC 不是由不断进化的 B 细胞克隆组成,而是通过逐渐替换原始克隆的初始克隆来维持的,检测结果表明这些入侵者 B 细胞无法结合病毒抗原。
  • 长期抵抗替换的罕见创始人克隆在免疫球蛋白发生严重突变的克隆中富集,包括一些对抗原具有非常高亲和力的克隆,可以通过加强召回。
  • 我们的研究结果揭示了由呼吸道病毒感染产生的 LLGC 生物学方面未被充分认识的方面,并将克隆替代确定为这些结构内高度突变抗体发展的潜在限制因素。

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B细胞入侵者与免疫反应多样性

Continuous germinal center invasion contributes to the diversity of the immune response. Cell

该研究问题是我最感兴趣的基本免疫问题之一。多加关注!该现象是普遍的还是抗原依赖的?

背靠背研究

  • 抗体反应的特点是随时间增加亲和力和多样性。亲和力成熟发生在生发中心,其机制涉及体细胞突变和选择的重复循环。抗体反应如何在经历亲和力成熟的同时多样化还不是很清楚
  • 在这里,我们通过跟踪 B 细胞进入、分裂、体细胞突变和特异性来检查生发中心 (GC) 动力学。我们的实验表明,幼稚 B 细胞不断进入 GC,在那里它们竞争T细胞的辅助并进行克隆扩增。与较晚进入一致,入侵者携带较少的突变,但可以在晚期生发中心贡献高达 30% 或更多的细胞
  • 值得注意的是,在反应后期进入生发中心的细胞通过表达对免疫原显示低亲和力的受体来使免疫反应多样化。矛盾的是,存在高亲和力抗体的情况下,晚期 GC 进入的亲和力阈值会降低

GiSwiBfSnm

基于结构的μ阿片受体的双位配体设计

Structure-based design of bitopic ligands for the µ-opioid receptor. Nature

分子和细胞生理学系-斯坦福大学医学院 + 美国密苏里州圣路易斯市健康科学与药学院和华盛顿大学医学院临床药理学中心的团队

  • 芬太尼等 Mu 阿片受体 (µOR) 激动剂长期以来一直用于疼痛管理,但由于其不良副作用(包括致命的过量),被认为是一个主要的公共健康问题。
  • 为了设计更安全的疗法,我们报告了一种概念上新颖的方法,以保守治疗为目标钠 (Na+) 结合位点,双位芬太尼衍生物通过带有带正电荷的胍基的接头功能化;这在 µOR3 和许多其他 A 类 GPCR 中均可观察到。与 µOR 复合的最有效双位配体的冷冻电镜结构突出了配体胍与 Na+ 位点中关键 Asp2.50 残基之间的关键相互作用。虽然先导双主题在 Gi 亚型中保持纳摩尔效力和高效,但它们显示出抑制蛋白募集的强烈减少,其中一个还显示了 μOR 激动剂组中最低的 Gz 效应,包括部分和偏向的吗啡南和芬太尼类似物。
  • 在小鼠中,最好的双位配体显示出 µOR 依赖性抗伤害作用,副作用减弱,支持将 µOR Na+ 位点作为设计更安全镇痛药的潜在目标。
  • 总的来说,我们的研究表明,可以设计与 A 类 GPCR 中的 Na+ 口袋结合的双位配体,以控制它们对 Gi/o/z 亚型和抑制蛋白的功效和功能选择性特征,从而调节它们的体内药理学。

信号肽酶复合物维持膜蛋白稳定

The human signal peptidase complex acts as a quality control enzyme for membrane proteins. Science

  • 细胞需要检测和降解有缺陷的膜蛋白以维持体内平衡。
  • 在这项研究中,我们确定了人类信号肽酶复合物 (SPC) 以前未知的功能——去除内质网 (ER) 信号肽的酶——作为膜蛋白质量控制因素。
  • 我们表明,SPC 会在其他隐藏的切割位点切割无法正确折叠或组装成其天然复合物的膜蛋白,这些蛋白在人类膜蛋白质组中非常丰富。这种易位后切割与 ER 相关的降解协同作用以维持膜蛋白稳态并有助于细胞健康。因此,隐蔽的 SPC 切割位点作为预定的断裂点,当暴露时,有助于靶向错误折叠或多余的蛋白质进行降解,从而维持健康的膜蛋白质组。

活性DNA去甲基化促进细胞命运规范和DNA 损伤反应

Active DNA demethylation promotes cell fate specification and the DNA damage response. Science

  • 神经元含有针对神经元增强子的高水平单链 DNA 断裂 (SSB),但这种内源性损伤的来源仍不清楚。
  • 使用两个有丝分裂后谱系规范系统——诱导多能干细胞衍生的神经元和转分化的巨噬细胞——我们表明,胸苷 DNA 糖基化酶 (TDG) 驱动的甲基胞嘧啶被 10-11 易位酶 (TET) 氧化的切除是 SSB 的来源。尽管巨噬细胞分化有利于短补丁碱基切除修复以填补单核苷酸缺口,但神经元也经常使用长补丁子通路。使用抗肿瘤胞嘧啶类似物破坏这种间隙填充过程会触发 DNA 损伤反应和神经元细胞死亡,这取决于 TDG
  • 因此,TET 介导的活性 DNA 去甲基化促进了内源性 DNA 损伤,这一过程通常可以保护细胞身份,但也可能在抗癌治疗后引起神经毒性。

疫苗接种诱导的HIV广泛中和抗体

Vaccination induces HIV broadly neutralizing antibody precursors in humans. Science

转化价值很大

  • 广泛中和抗体 (bnAb) 可以防止 HIV 感染,但尚未通过人类疫苗接种诱导。 bnAb 诱导的一个关键障碍是稀有 bnAb 前体 B 细胞的疫苗启动
  • 在一项随机、双盲、安慰剂对照的 1 期临床试验中,以 AS01B 为佐剂的 HIV 疫苗启动候选 eOD-GT8 60mer 具有良好的安全性,并在 97% 的疫苗接种者中诱导了 VRC01 类 bnAb 前体,中位频率在血液中的免疫球蛋白 G B 细胞中达到 0.1%。 bnAb 前体与 bnAb 共享特性,并通过增强获得体细胞超突变和亲和力。
  • 结果为种系靶向疫苗启动建立了临床概念证明,支持开发加强方案以诱导 bnAb,并鼓励将种系靶向策略应用于 HIV 和其他病原体的其他靶标。

人工Notch合成信号

Monitoring of cell-cell communication and contact history in mammals. Science

很特别、很强大的技术

  • 监测多细胞生物中的细胞间通讯对于理解胚胎发生和肿瘤发生等不同的生物过程至关重要。为了在体内追踪细胞间的接触,我们开发了一种细胞间遗传技术来监测细胞间的接触,并通过永久标记细胞间的接触来追踪细胞接触历史
  • 在小鼠中,我们在一个细胞(发送细胞)中设计了一个人工 Notch 配体,在另一个细胞(接收细胞)中设计了一个人工受体。发送者和接收者细胞之间的接触触发了一个合成的 Notch 信号该信号激活了接收者细胞中的下游转录程序,从而暂时或永久地标记它。在发育、组织稳态和肿瘤生长过程中观察到体内细胞间接触。
  • 该技术可用于研究动态的体内细胞间接触和细胞命运可塑性。

抗体效应子功能与呼吸道合胞病毒的保护

Antibody effector functions are associated with protection from respiratory syncytial virus. Cell

  • 呼吸道合胞病毒 (RSV) 感染是导致年幼婴儿和老年人严重下呼吸道感染和死亡的主要原因。由于没有可用的有效预防性治疗,目前的候选疫苗旨在引发中和抗体。然而,结合和中和在过去未能很好地预测保护作用,并且流行病学队列和动物模型中积累的数据共同指出了额外抗体 Fc效应子功能的作用。
  • 为了开始定义针对 RSV 的免疫力的体液相关性,我们在此分析了一组最终感染 RSV 的健康成人中腺病毒 26 RSV-preF 疫苗诱导的体液免疫反应。防止感染与调理吞噬功能有关,由 IgA 和差异糖基化 RSV 特异性 IgG 谱驱动,标志着针对 RSV 保护的功能性体液免疫特征。此外,能够选择性募集效应子功能的 Fc 修饰单克隆抗体在 RSV 小鼠模型中表现出显着的抗病毒控制。

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嗜酸性粒细胞单细胞转录组分析

Active eosinophils regulate host defense and immune responses in colitis. Nature

  • 在过去的十年中,单细胞转录组学帮助发现了新的细胞类型和状态,并导致构建了健康和疾病的细胞纲要。尽管如此,一些难以测序的细胞仍然没有出现在组织图谱中。嗜酸性粒细胞是一种难以捉摸的粒细胞,涉及过多的人类病理,属于这些未知的细胞类型。迄今为止,人们对嗜酸性粒细胞的异质性和支持其多效性功能的基因程序知之甚少
  • 在本研究中,我们提供了小鼠嗜酸性粒细胞的第一个全面的单细胞转录组学分析。我们确定了一个活跃的和一个基础的肠道嗜酸性粒细胞群,它们在转录组、表面蛋白质组和空间定位方面有所不同。通过全基因组 CRISPR 抑制筛选和功能测定,我们剖析了 IL-33 和 IFN-ɣ 诱导发炎结肠中活性嗜酸性粒细胞积聚的机制。活性嗜酸性粒细胞具有杀菌和 T 细胞调节活性,并表达共刺激分子 CD80 和 PD-L1。值得注意的是,活性嗜酸性粒细胞在一小群炎症性肠病患者的固有层中富集,并与 CD4+ T 细胞紧密相关
  • 我们的研究结果为这种难以捉摸的细胞类型的生物学提供了新的见解,并强调了它对肠道稳态、免疫调节和宿主防御的重要贡献。此外,我们为人类胃肠道疾病中嗜酸性粒细胞的表征奠定了框架。

Omicron刺突蛋白突变与抗体逃避

Alarming antibody evasion properties of rising SARS-CoV-2 BQ and XBB subvariants. Cell

  • SARS-CoV-2 Omicron 的 BQ 和 XBB 亚变体现在正在迅速扩展,这可能是由于它们的额外刺突突变导致的抗体逃避特性发生了改变。
  • 在这里,我们报告说,来自疫苗接种者和感染者的血清对 BQ.1、BQ.1.1、XBB 和 XBB.1 的中和作用明显受损,包括来自使用 WA1/BA.5 双价 mRNA 疫苗加强的个体的血清
  • 针对 BQ 和 XBB 亚变体的滴度分别降低了 13-81 倍和 66-155 倍,远远超出迄今为止观察到的水平。能够中和原始 Omicron 变体的单克隆抗体对这些新的亚变体基本上没有活性,并且确定了负责的个体刺突突变。发现这些亚变体与其前身具有相似的 ACE2 结合亲和力。
  • 总之,我们的研究结果表明,BQ 和 XBB 亚变体对当前的 COVID-19 疫苗构成严重威胁,使所有授权抗体失效,并且可能由于它们在逃避抗体方面的优势而在人群中占据主导地位

非人灵长类动物胚胎发育单细胞图谱

Primate gastrulation and early organogenesis at single-cell resolution. Nature

  • 我们对人类早期发育的理解受到胚胎组织有限获取的严重阻碍。由于它们与人类的进化关系密切,非人灵长类动物通常被用作了解人类发育的替代品,但目前缺乏体内数据集,特别是从原肠胚形成到早期器官发生,在此期间主要胚胎细胞类型是动态指定的。
  • 为了填补这一空白,我们收集了六只卡内基 8-11 期食蟹猴 (Macaca fascicularis) 胚胎,并对 56,636 个单细胞进行了深入的转录组学分析。我们的分析显示了主要围胚细胞类型的转录组学特征,这有助于阐明形态发生事件,包括灵长类动物的原条发育、体细胞发生、肠管形成、神经管模式和神经嵴分化。
  • 此外,对小鼠胚胎和人类胚状体的比较分析揭示了跨物种原肠胚发育的保守和不同特征——例如,在早熟中胚层分化过程中对 Hippo 信号的物种特异性依赖——并提供了对人类早期相关干细胞模型的初步评估器官发生。
  • 这个全面的单细胞转录组图谱不仅填补了非人灵长类动物研究领域的知识空白,而且还是了解人类胚胎发生和发育障碍的宝贵资源。

SARS-Cov-2体内组织分布的广泛性

SARS-CoV-2 infection and persistence in the human body and brain at autopsy. Nature

  • 已知冠状病毒病 2019 (COVID-19) 在严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 急性感染期间会导致多器官功能障碍,一些患者出现长期症状,称为急性后遗症SARS-CoV-2。然而,呼吸道以外的感染负担和病毒清除时间尚未得到很好的表征,特别是在大脑中
  • 在这里,我们对 44 名死于 COVID-19 的患者进行了完整的尸检,并对其中 11 名患者的中枢神经系统进行了广泛采样,以绘制和量化 SARS-CoV-2 在整个地区的分布、复制和细胞类型特异性人体,包括大脑,从急性感染到出现症状后七个多月。
  • 我们表明,SARS-CoV-2 分布广泛,主要分布在死于重症 COVID-19 的患者中,并且在感染早期,病毒复制存在于多种呼吸道和非呼吸道组织中,包括大脑。此外,我们在多个解剖部位(包括整个大脑)检测到持续存在的 SARS-CoV-2 RNA,在一个病例中,最迟在症状出现后 230 天。尽管 SARS-CoV-2 RNA 在全身广泛分布,但我们几乎没有观察到呼吸道外炎症或直接病毒细胞病理学的证据
  • 我们的数据表明,在某些患者中,SARS-CoV-2 可引起全身感染并在体内持续数月

肠脑连接影响运动表现

A microbiome-dependent gut–brain pathway regulates motivation for exercise. Nature

锻炼偏好与肠道微生物有密切联系?

  • 锻炼对健康生理有广泛的有益影响。然而,调节个人参与体育活动动机的机制仍未完全了解。刺激参与竞技性和娱乐性运动的一个重要因素是长时间体育活动带来的刺激性快感,这是由运动引起的大脑神经化学变化引发的。
  • 在这里,我们报告了小鼠肠脑连接的发现,该连接通过在身体活动期间增强多巴胺信号传导来增强运动表现。我们发现肠道中依赖于微生物组的内源性大麻素代谢物的产生会刺激表达 TRPV1 的感觉神经元的活动,从而在运动过程中提高腹侧纹状体中的多巴胺水平。刺激这条通路可以提高跑步表现,而微生物组耗竭、外周内源性大麻素受体抑制、脊髓传入神经元消融或多巴胺阻断会削弱运动能力。
  • 这些发现表明,运动的有益特性受肠道衍生的内感受回路的影响,并为运动表现的个体差异提供了微生物组依赖性解释。我们的研究还表明,刺激肠道信号向大脑传输的拟内感受器分子可能会增强运动的动力

脑胶质瘤网络的自主节律活动驱动肿瘤生长

Autonomous rhythmic activity in glioma networks drives brain tumour growth. Nature

肿瘤细胞群的节律性——很有意思的发现。在非胶质瘤的恶性肿瘤内部可能存在吗?

  • 弥漫性胶质瘤,尤其是胶质母细胞瘤,是无法治愈的脑肿瘤。它们的特点是相互连接的脑肿瘤细胞网络通过 Ca2+ 瞬变进行通信。然而,网络的架构和通信策略以及它们如何影响肿瘤生物学仍然未知。
  • 在这里,我们描述了胶质母细胞瘤细胞网络如何包括一个小的、可塑的高活性胶质母细胞瘤细胞群,这些细胞显示有节奏的 Ca2+ 振荡并且特别与其他细胞相连。它们的自主周期性 Ca2+ 瞬变先于其他网络连接细胞的 Ca2+ 瞬变,激活频率依赖性 MAPK 和 NF-κB 通路。
  • 数学网络分析表明,胶质母细胞瘤网络拓扑结构遵循无标度和小世界特性,周期性肿瘤细胞经常位于网络中心。这种网络设计能够抵抗随机损坏,但很容易失去其关键枢纽。通过周期性肿瘤细胞的选择性物理消融或通过对钾通道 KCa3.1(也称为 IK1、SK4 或 KCNN4)的遗传或药理学干扰来靶向自主节律活动,严重损害了全球网络通信。这导致整个网络内肿瘤细胞活力显着降低,小鼠肿瘤生长减少,动物存活期延长。
  • 胶质母细胞瘤网络对周期性 Ca2+ 活动的依赖性产生了一个漏洞,可用于开发新疗法,例如 KCa3.1 抑制药物。

CNS的髓鞘生长和认知功能维持依赖小胶质细胞

Microglia regulate central nervous system myelin growth and integrity. Nature

  • 髓磷脂是中枢神经系统神经元轴突功能所必需的,但支持髓磷脂健康的机制尚不清楚。尽管中枢神经系统中的巨噬细胞与髓鞘健康有关,但尚不清楚涉及哪些巨噬细胞群以及它们影响哪些方面。
  • 在这里,我们表明常驻小胶质细胞对于维持成年期小鼠和人类的髓鞘健康至关重要。我们证明小胶质细胞对于发育髓鞘是可有可无的。然而,它们是随后调节髓鞘生长和相关认知功能以及通过防止其退化来保持髓鞘完整性所必需的
  • 我们表明,由于缺乏小胶质细胞而导致的髓鞘健康损失与脂质代谢改变的髓鞘少突胶质细胞状态的出现有关。此外,这种机制是通过破坏 TGFβ1–TGFβR1 轴来调节的。
  • 我们的研究结果强调小胶质细胞是髓鞘生长和完整性失调的疾病的有前途的治疗靶点,例如衰老和神经退行性疾病 2, 3。

新冠疫情的超额死亡

The WHO estimates of excess mortality associated with the COVID-19 pandemic. Nature

  • 世界卫生组织的任务是汇编和传播死亡率统计数据,我们自 2020 年初以来一直在跟踪 COVID-19 大流行的进展情况。报告的 COVID-19 死亡率统计数据对许多国家来说都是有问题的,因为测试访问、鉴别诊断能力和 COVID-19 死因证明不一致。除了直接归因于它的原因外,大流行还造成了广泛的附带损害,导致生命和生计损失
  • 在这里,我们通过按月估算 2020 年和 2021 年的超额死亡人数,报告了对 COVID-19 大流行影响的全面和一致的衡量。我们使用过度分散的泊松计数来预测大流行期间在缺乏完整报告数据的地区的全因死亡,并应用贝叶斯推理技术来量化不确定性的框架。
  • 我们估计全球有 1483 万人超额死亡(excess mortality),是同期因 COVID-19 报告的 542 万人死亡人数的 2.74 倍。世界卫生组织六个地区的超额死亡估计数存在很大差异。我们描述了用于生成这些估计的数据和方法,并强调需要在存在差距的情况下更好地报告。
  • 我们讨论了各种总结措施,以及对各国流行病应对措施进行排名的危害

NLR监测病原体干扰激素受体诱导免疫

NLR surveillance of pathogen interference with hormone receptors induces immunity. Nature

  • 植物激素信号通路在防御由细胞表面模式识别受体和细胞内核苷酸结合富含亮氨酸重复类免疫受体 (NLR) 介导的病原体方面具有重要作用。病原体已经进化出反防御策略来操纵植物激素信号通路来抑制免疫力并促进毒力。然而,关于植物先天免疫系统对植物激素信号传导的病原体干扰的监测知之甚少
  • 辣椒 (Capsicum chinense) NLR Tsw 识别由番茄斑萎原孢病毒 (TSWV) 编码的效应子非结构蛋白 NS,包含异常大的富含亮氨酸重复序列 (LRR) 结构域。结构建模预测 Tsw 的 LRR 结构域与茉莉酸受体 COI1、生长素受体 TIR1 和独脚金内酯受体伴侣 MAX2 之间的相似性。这表明 NSs 可以直接靶向激素受体信号以促进感染,并且 Tsw 已经进化出类似于植物激素受体 LRR 的 LRR 以诱导免疫
  • 在这里,我们表明 NSs 通过一个共同的抑制因子 TCP21 与 COI1、TIR1 和 MAX2 相关联,TCP21 直接与这些植物激素受体相互作用。 NSs 增强 COI1、TIR1 或 MAX2 与 TCP21 的相互作用,并阻止相应转录抑制因子的降解,从而使植物激素介导的宿主对病毒的免疫力失效。 Tsw 还直接与 TCP21 交互,并且这种交互被病毒 NS 增强。 TCP21 的下调损害了 Tsw 介导的针对 TSWV 的防御。
  • 总之,我们的研究结果表明,病原体效应物靶向 TCP21 以抑制植物激素受体功能,促进毒力,并且植物 NLR 蛋白已经进化为将这种干扰识别为反毒力策略,从而激活免疫。

泛癌基因组中的串联重复

Recurrent repeat expansions in human cancer genomes. Nature

来自Computational Biology and Bioinformatics Program, Yale University, New Haven, CT, USA的研究。有点惊讶,该特征此前未被充分探讨?务必了解一下方法学。

  • 单个重复 DNA 序列的扩展称为串联重复 (TR),已知会导致 50 多种疾病。然而,除了神经和神经退行性疾病之外,通常不会探索重复扩展。在某些癌症中,突变会在 TR 的短片段中积累,这种现象称为微卫星不稳定性;然而,尚未在癌症中系统地分析更大的重复扩增
  • 在这里,我们确定了跨越 29 种癌症类型的 2,622 个癌症基因组中的 TR 扩增。在七种癌症类型中,我们发现了 160 种复发性重复扩增 (rRE),其中大部分 (155/160) 是亚型特异性的。
  • 我们发现 rREs 在基因组中分布不均匀,在候选顺式调控元件附近富集,表明其在基因调控中具有潜在作用。
  • 一个 rRE,即 GAAA 重复扩增,位于 UGT2B7 第一个内含子的调节元件附近,在 34% 的肾细胞癌样本中被检测到,并通过长读长 DNA 测序得到验证。此外,在初步实验中,用 GAAA 靶向分子处理含有这种 rRE 的细胞会导致细胞增殖呈剂量依赖性降低。
  • 总的来说,我们的结果表明 rRE 可能是人类癌症遗传变异的一个重要但尚未探索的来源,我们提供了一个全面的目录供进一步研究。

精子形成依赖RibosomeST

A male germ-cell-specific ribosome controls male fertility. Nature

  • 核糖体是高度复杂的翻译机器,已被证明在蛋白质合成的调节中具有异质性。雄性生殖细胞发育涉及精子形成过程中复杂的翻译调节。然而,尚不清楚精子形成过程中的翻译是否由特定的核糖体进行
  • 在这里,我们报告了一种具有专门新生多肽出口通道的核糖体 RibosomeST,它与雄性生殖细胞特异性蛋白 RPL39L(核心核糖体 (RibosomeCore) 蛋白 RPL39 的旁系同源物)组装在一起。小鼠中 RibosomeST 的缺失导致精子形成缺陷,导致生育能力显着降低
  • 我们对来自小鼠肾脏和睾丸的核糖体的单粒子冷冻电子显微镜结构的比较表明,与 RibosomeCore 相比,RibosomeST 具有不同大小和电荷状态的核糖体多肽出口隧道。 RibosomeST 主要通过共翻译调节对精子形成至关重要的雄性生殖细胞特异性蛋白质子集的折叠。此外,我们发现 RibosomeST 的特殊功能无法被 RibosomeCore 替代
  • 总之,对这种精子特异性核糖体的鉴定应该会极大地扩展我们对核糖体功能和哺乳动物蛋白质表达模式的组织特异性调节的理解。

高级别浆液性卵巢癌的多组学研究

Ovarian cancer mutational processes drive site-specific immune evasion. Nature

  • 高级别浆液性卵巢癌 (HGSOC) 是基因组不稳定的原型癌症,其特征在于不同的突变过程肿瘤异质性和腹膜内扩散。免疫疗法在 HGSOC中的疗效有限,突出了评估突变过程和肿瘤病灶的解剖部位如何决定肿瘤微环境的免疫状态的未满足需求。
  • 在这里,我们对来自 42 名初治 HGSOC 患者的 160 个肿瘤部位的全基因组测序单细胞 RNA 测序数字组织病理学和多重免疫荧光进行了综合分析。同源重组缺陷型 HRD-Dup(BRCA1 突变样)HRD-Del(BRCA2 突变样)肿瘤具有炎症信号和正在进行的免疫编辑,反映在 HLA 多样性的丧失和高度分化的功能失调 CD8+ T 细胞的肿瘤浸润。
  • 相比之下,带有折返反转的肿瘤表现出升高的免疫抑制性 TGFβ 信号和免疫排斥,主要是幼稚/干细胞样和记忆 T 细胞。表型状态关联特定于解剖部位,突出了附件肿瘤和远端腹膜病灶之间的成分、拓扑和功能差异。
  • 我们的研究结果表明解剖部位和突变过程是 HGSOC 中进化表型分化和免疫抗性机制的决定因素。我们的研究提供了一个多组学细胞表型数据底物,从中可以开发和解释未来的个性化免疫治疗方法和早期检测研究。

印迹SARS-CoV-2体液免疫诱导Omicron RBD 趋同进化

Imprinted SARS-CoV-2 humoral immunity induces convergent Omicron RBD evolution. Nature

  • Omicron 的持续进化导致大量变体迅速同时出现,这些变体显示出优于 BA.5 的生长优势。尽管它们的进化过程不同,但它们的受体结合域 (RBD) 上的突变集中在几个热点上。这种突然趋同进化的驱动力和目的地及其对体液免疫的影响仍不清楚。
  • 在这里,我们证明这些会聚突变可以显着逃避中和抗体 (NAb) 药物和恢复期血浆,包括来自 BA.5 突破性感染的药物,同时保持足够的 ACE2 结合能力。 BQ.1.1.10 (BQ.1.1+Y144del)、BA.4.6.3、XBB 和 CH.1.1 是测试的抗体逃避性最强的菌株。
  • 为了描述趋同进化的起源,我们确定了从 BA.2 和 BA.5 突破性感染康复者中分离出的单克隆抗体 (mAb) 的逃逸突变谱和中和活性 2,3。由于体液免疫印迹,BA.2,尤其是 BA.5 的突破性感染减少了 NAb 结合位点的多样性,增加了非中和抗体克隆的比例,这反过来又集中了体液免疫压力,促进了 RBD 的趋同进化
  • 此外,我们表明可以通过深度突变扫描 (DMS) 配置文件 4,5 准确推断收敛 RBD 突变,并且可以通过构建收敛假病毒突变体很好地预见 BA.2.75/BA.5 亚变体的进化趋势。
  • 这些结果表明当前的群体免疫和 BA.5 疫苗加强剂可能无法有效预防 Omicron 趋同变体的感染

合成基因电路?

Multidimensional control of therapeutic human cell function with synthetic gene circuits. Sicence

  • 精确控制人体细胞功能的合成基因回路可以扩展基于基因和细胞的疗法的能力。然而,缺乏用于在原代人体细胞中开发电路的平台,这些电路可在体内驱动强大的功能变化并具有适合临床使用的成分。
  • 在这里,我们开发了合成的锌指转录调节因子 (synZiFTRs),它们结构紧凑,主要基于人类来源的蛋白质。作为原理证明,我们设计了基因开关和电路,允许使用美国食品和药物管理局批准的正交小分子诱导剂对原代 T 细胞中的治疗相关基因进行精确的、用户定义的控制。
  • 我们的电路可以指导 T 细胞依次激活多个细胞程序,例如增殖和抗肿瘤活性,以驱动协同治疗反应。该平台应加速合成基因电路在不同人类细胞类型和环境中的开发和临床转化。

ATG9A调控TNF细胞毒性

ATG9A prevents TNF cytotoxicity by an unconventional lysosomal targeting pathway. Science

该负向调控机制在肿瘤中存在吗?

  • 肿瘤坏死因子 (TNF) 诱导的细胞死亡在感染过程中可能是有益的,因为它有助于建立适当的免疫反应。然而,TNF 诱导的死亡也可以驱动多种炎症病理。保护性制动器或细胞死亡检查点通常会抑制 TNF 细胞毒性,以保护生物体免受其潜在的有害后果。因此,虽然 TNF 可以杀死,但这只会在其中一个检查点失活时发生。
  • 在这里,我们描述了一个检查点,它通过 TNF 感应时形成的细胞毒性复合物 IIa 的解毒来防止细胞凋亡。我们发现自噬相关的 9A (ATG9A) 和 200kD FAK 家族激酶相互作用蛋白 (FIP200) 通过轻链 3 (LC3) 独立的溶酶体靶向通路促进该复合物的降解。
  • 这种解毒机制被发现可以抵消小鼠模型中 TNF 受体 1 (TNFR1) 介导的胚胎致死率和炎症性皮肤病。

蛋白质通过核孔样相进入过氧化物酶体

Protein import into peroxisomes occurs through a nuclear pore–like phase. Science

这个发现很有趣

  • 过氧化物酶体是无处不在的细胞器,其功能障碍会导致致命的人类疾病。大多数过氧化物酶体蛋白是由可溶性受体 PEX5 以折叠状态从胞质溶胶中输入的。折叠的货物如何穿过膜是未知的。
  • 在这里,我们表明过氧化物酶体导入类似于核运输。过氧化物酶体膜蛋白 PEX13 含有一个保守的富含酪氨酸 (Y) 和甘氨酸 (G) 的 YG 结构域,它形成了一个选择性相,类似于核孔内苯丙氨酸-甘氨酸 (FG) 重复序列形成的相。 PEX13 以两个方向驻留在膜中,使 YG 网状结构寡聚化并悬浮在脂质双层内。纯化的 YG 结构域形成水凝胶,PEX5 通过使用保守的芳香族氨基酸基序选择性地分配到水凝胶中,从而携带货物。因此,YG 网状结构形成了一个水性管道,PEX5 通过该管道将折叠的蛋白质输送到过氧化物酶体中。

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MTM1通过重塑ER调控线粒体形态及功能

Endosomal lipid signaling reshapes the endoplasmic reticulum to control mitochondrial function. Science

  • 细胞通过细胞器动力学和新陈代谢的适应性变化来响应波动的营养供应。这些变化是如何在细胞范围内协调的还不得而知。
  • 我们表明,MTM1 是一种在人类 X 连锁中心核肌病中发生突变的磷脂酰肌醇 3-磷酸 [PI(3)P] 3-磷酸酶,其内体信号脂质转换通过重塑内质网 (ER) 控制线粒体形态和功能
  • 饥饿诱导的 MTM1 内体募集损害了管状 ER 膜和早期内体之间的 PI(3)P 依赖性接触形成,导致 ER 小管转化为片层,抑制线粒体裂变,并持续氧化代谢。
  • 我们的结果揭示了早期内体脂质信号在控制 ER 形状方面的重要作用,从而控制线粒体的形式和功能,使细胞能够适应波动的营养环境。

Notch-IL-2激活与抵抗抑制性TME的CAR-T设计

Synthetic cytokine circuits that drive T cells into immune-excluded tumors. Science

  • 嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞对具有免疫抑制微环境的实体瘤无效。为了克服抑制,我们设计了电路,其中肿瘤特异性 synNotch 受体局部诱导细胞因子 IL-2 的产生。这些电路有效地增强了免疫排除肿瘤的 CAR T 细胞浸润和清除,而没有全身毒性。
  • 最有效的 IL-2 诱导电路以自分泌和 T 细胞受体 (TCR) 或 CAR 非依赖性方式发挥作用,绕过抑制机制,包括消耗 IL-2 或抑制 TCR 信号。这些工程细胞在目标肿瘤中建立了立足点,合成的 Notch 诱导的 IL-2 产生能够启动 CAR 介导的 T 细胞扩增和细胞杀伤。
  • 因此,有可能重建合成 T 细胞回路,激活抗肿瘤反应最终所需的输出,但以避开肿瘤抑制关键点的方式。

衰老/认知障碍相关的脑脊液免疫变化

Cerebrospinal fluid immune dysregulation during healthy brain aging and cognitive impairment. Cell

  • 脑脊液 (CSF) 包含严格调节的免疫系统。然而,关于 CSF 免疫力如何随着衰老或神经退行性疾病而改变的知识还很缺乏。
  • 在这里,我们对 45 名年龄在 54 到 82 岁之间认知正常的受试者的 CSF 进行了单细胞 RNA 测序。我们发现单核细胞中脂质转运基因随着年龄的增长而上调。然后,我们将这个队列与 14 名认知障碍受试者进行了比较。在认知受损的受试者中,单核细胞中脂质转运基因的下调伴随着细胞因子信号转导至 CD8 T 细胞的改变。克隆 CD8 T 效应记忆细胞上调认知障碍受试者的 C-X-C 基序趋化因子受体 6 (CXCR6)。CXCR6 配体、C-X-C 基序趋化因子配体 16 (CXCL16) 在认知受损受试者的 CSF 中升高,表明 CXCL16-CXCR6 信号转导是抗原特异性 T 细胞进入大脑的机制。
  • 总的来说,这些结果揭示了健康大脑老化和认知障碍期间的脑脊液免疫失调。

人类胎儿肺细胞图谱

A human fetal lung cell atlas uncovers proximal-distal gradients of differentiation and key regulators of epithelial fates. Cell

  • 我们展示了人类肺部发育的多组细胞图谱,它结合了单细胞 RNA 和 ATAC 测序、高通量空间转录组学和单细胞成像。
  • 将单细胞方法与空间分析相结合,可以在受孕后 5-22 周内对上皮细胞、间充质细胞、内皮细胞和红细胞/白细胞区室进行全面的细胞调查。
  • 我们在所有隔间中识别以前未表征的细胞状态。这些包括发育特异性分泌祖细胞与人类小细胞肺癌相关的神经内分泌细胞亚型
  • 我们的数据集可通过我们的网络界面 (https://lungcellatlas.org) 获得。为了说明其一般用途,我们使用我们的细胞图谱来生成关于细胞间信号传导和转录因子层次结构的预测,我们使用类器官模型对其进行了严格测试。

SARS-CoV-2在气道上皮细胞中的复制依赖活动纤毛和微绒毛的重编程

SARS-CoV-2 replication in airway epithelia requires motile cilia and microvillar reprogramming. Cell

  • SARS-CoV-2 如何穿透粘液和睫状体周围粘蛋白的气道屏障以感染鼻上皮细胞仍不清楚。
  • 使用原代鼻上皮类器官培养物,我们发现该病毒通过 ACE2 受体附着在活动的纤毛上。 SARS-CoV-2 穿过粘液层,使用活动纤毛作为通道进入细胞体。耗尽纤毛可阻止 SARS-CoV-2 和其他呼吸道病毒的感染。
  • SARS-CoV-2 后代在感染后 24 小时附着在气道微绒毛上,并触发顶部延伸和高度分支的微绒毛的形成,这些微绒毛组织病毒从微绒毛流出回到粘液层,支持病毒通过粘液纤毛运输在整个气道组织中扩散的模型。磷酸蛋白质组学和激酶抑制揭示微绒毛重塑受 PAK 激酶调节。重要的是,Omicron 变体以更高的亲和力与活动的纤毛结合,并显示出加速的病毒进入。
  • 我们的工作表明,活动纤毛、微绒毛和粘膜纤毛依赖性粘液流动对于鼻上皮细胞中病毒的有效复制至关重要。

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FXR-ACE2轴与SARS-Cov-2感染

FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2. Nature

有较大的临床转化价值,可多加关注。

  • 通过调节病毒宿主受体(例如 ACE2)来预防 SARS-CoV-2 感染,可能代表一种新的 COVID-19 化学预防方法以补充疫苗接种。然而,控制 ACE2 表达的机制仍然难以捉摸
  • 在这里,我们将法尼醇 X 受体 (FXR) 鉴定为多个受 COVID19 影响的组织(包括胃肠道和呼吸系统)中 ACE2 转录的直接调节因子。然后,我们使用非处方化合物 z-guggulsterone (ZGG)非专利药物熊去氧胆酸 (UDCA) 来减少 FXR 信号并下调人肺、胆管细胞和肠道类器官以及小鼠/仓鼠相应组织中的 ACE2。我们证明,UDCA 介导的 ACE2 下调降低了体外、体内以及异位灌注的人肺和肝脏对 SARS-CoV-2 感染的易感性。此外,我们还说明了 UDCA 降低了人类鼻上皮细胞中 ACE2 的表达。
  • 最后,我们使用回顾性登记数据确定了 UDCA 治疗与 SARS-CoV-2 感染后阳性临床结果之间的相关性,并在肝移植受者的独立验证队列中证实了这些发现。
  • 总之,我们确定了 FXR 在控制 ACE2 表达方面的新功能,并提供证据表明调节该通路可能有利于减少 SARS-CoV-2 感染,为未来的临床试验铺平道路。

预抗体与记忆B细胞选择

Antibody feedback regulates immune memory after SARS-CoV-2 mRNA vaccination. Nature

比较特别的发现,多加关注。

  • 1909年首次记录了抗体对体液免疫的反馈抑制。随后的工作表明,根据具体情况,抗体可以增强或抑制免疫反应。然而,关于预先存在的抗体如何影响记忆 B 细胞的发育知之甚少
  • 在这里,我们检查了接受两种高亲和力抗 SARS-CoV-2 单克隆抗体并随后接受两剂 mRNA 疫苗的个体的记忆 B 细胞反应。
  • 我们发现单克隆抗体受体产生的抗原结合和中和滴度仅略低于对照。相比之下,他们的记忆 B 细胞与对照组的不同之处在于,它们主要表达携带少量体细胞突变的低亲和力 IgM 抗体,并显示与表位掩蔽一致的改变的 RBD 靶特异性。此外,在测试的 77 种抗 RBD 记忆抗体中,只有 1 种中和了病毒。这些发现背后的机制在小鼠实验中得到检验,表明在存在相同抗体的情况下形成的生发中心 (GC) 主要由低亲和力 B 细胞控制
  • 我们的结果表明,预先存在的高亲和力抗体通过两种不同的机制偏向 GC 和记忆 B 细胞选择:(1) 通过降低 B 细胞的激活阈值,从而允许大量低亲和力克隆参与免疫反应,以及 ( 2) 通过直接掩蔽它们的同源表位。这可能部分解释了由加强疫苗接种引起的记忆抗体的转移目标概况。

多房脂肪细胞CLSTN3β与产热相关的脂质利用

CLSTN3β enforces adipocyte multilocularity to facilitate lipid utilization. Nature

很特别的发现。

  • 多房脂肪细胞是产热脂肪组织的标志,但强制执行这种细胞表型的因素在很大程度上是未知的。在这里,我们表明仅存在于胎盘哺乳动物中的 Clstn3 基因座 (CLSTN3β) 的脂肪细胞选择性产物通过限制脂滴 (LD) 扩展来促进储存的甘油三酯的有效利用
  • CLSTN3β 是一种完整的内质网 (ER) 膜蛋白,通过保守的发夹样结构域定位到 ER-LD 接触位点。缺乏 CLSTN3β 的小鼠具有异常的 LD 形态和改变的棕色脂肪组织中的底物使用,并且更容易受到冷诱导的体温过低,尽管肾上腺素能信号传导没有缺陷。相反,强制表达 CLSTN3β 足以在培养细胞和脂肪组织中强制执行多房 LD 表型。
  • CLSTN3β 与诱导细胞死亡的 DFFA 样效应蛋白相关,并削弱它们在 LD 之间转移脂质的能力,从而限制 LD 融合和扩展。在功能上,表达 CLSTN3β 的脂肪细胞中增加的 LD 表面积促进脂肪分解机制的参与并促进脂肪酸氧化。在人类脂肪中,CLSTN3B 是多房脂肪细胞的选择性标记物。
  • 这些发现定义了一种调节 LD 形式和功能以促进产热脂肪细胞中脂质利用的分子机制。

LKB1–SIK3–HDAC4广泛参与睡眠调节

Kinase signalling in excitatory neurons regulates sleep quantity and depth. Nature

  • 在阐明神经回路水平的睡眠和觉醒调节方面取得了进展。然而,调节睡眠的细胞内信号通路和这些细胞内机制起作用的神经元群在很大程度上仍然未知。
  • 在这里,我们在小鼠中使用正向遗传学方法,将组蛋白脱乙酰酶 4 (HDAC4) 鉴定为睡眠调节分子。盐诱导激酶 3 (SIK3)3 的底物 Hdac4 的单倍体不足会增加睡眠。相比之下,神经元中缺乏 SIK3 或其上游激酶 LKB1 或具有赋予 SIK3 磷酸化抗性的 Hdac4S245A 突变的小鼠表现出睡眠减少。这些发现表明 LKB1–SIK3–HDAC4 构成了调节睡眠和觉醒的信号级联。
  • 我们还在特定神经元和大脑区域对 SIK3 和 HDAC4 进行了靶向操作。这表明位于大脑皮层和下丘脑的兴奋性神经元中的 SIK3 信号分别在非快速眼动睡眠 (NREMS) 和 NREMS 量期间正向调节 EEG delta 功率。偏向突触功能的转录物子集通常通过 Sik3 的功能获得等位基因的表达和睡眠剥夺在皮质谷氨酸能神经元中受到调节。
  • 这些发现表明 NREMS 的数量和深度受不同组的兴奋性神经元通过共同的细胞内信号调节。本研究为将细胞内事件与控制 NREMS 的回路级机制联系起来提供了基础。

cPCDHs调控新皮层神经元的精细空间分布

Patterned cPCDH expression regulates the fine organization of the neocortex. Nature

  • 新皮质由大量不同的神经元组成,这些神经元在单细胞分辨率下形成不同的层和复杂的回路,以支持复杂的大脑功能。不同的细胞表面分子被认为是定义神经元身份的关键,它们介导结构和功能组织的神经元间相互作用。然而,控制新皮层精细神经元组织的精确机制在很大程度上仍不清楚
  • 在这里,通过整合深入的单细胞 RNA 测序分析祖细胞谱系标记镶嵌功能分析,我们报告了成簇原钙粘蛋白 (cPCDHs) 的多样化但有规律的表达——细胞粘附分子钙粘蛋白超家族的最大亚群7 -调节小鼠大脑皮层兴奋性神经元的精确空间排列和突触连接。
  • cPcdh 基因在单个新皮层兴奋性神经元中的表达是多种多样的,但表现出与其发育起源和空间定位相关的不同组成模式。功能性 cPCDH 表达的减少导致源自同一神经祖细胞的克隆相关兴奋性神经元的横向聚集和突触连接的显着增加。相比之下,单个 cPCDH 亚型的过度表达导致克隆相关兴奋性神经元的横向分散和突触连接性的显着降低。
  • 这些结果表明,模式化的 cPCDH 表达会偏向哺乳动物大脑中单个新皮层兴奋性神经元的精细空间和功能组织。

微生物捕食者形成的稀有真核生物超群

Microbial predators form a new supergroup of eukaryotes. Nature

  • 微生物真核生物的分子系统发育学通过建立广泛的分类学划分(称为超群)重塑了生命之树,超群取代了传统的动物、真菌和植物王国,并涵盖了更广泛的真核生物多样性。绝大多数新发现的物种都属于少数已知的超类群。然而,最近描述了一些与其他超群没有明确关系的物种,这引发了对未发现多样性的性质和程度的质疑,并暴露了严格基于分子的探索的局限性。
  • 在这里,我们报告了 10 种以前未描述的微生物捕食者菌株,这些菌株通过培养分离出来,它们共同形成了一个多样化的新真核生物超群,称为 Provora。
  • Provora 超类群在遗传、形态和行为上与其他真核生物不同,包括两个不同的捕食者进化枝——Nebulidia 和 Nibbleridia——它们在表面上彼此相似,但在超微结构、行为和基因含量方面存在根本差异
  • 这些捕食者在全球范围内分布于海洋和淡水环境中,但数量稀少,因此被分子多样性调查所忽视。
  • 在高通量分析时代,通过培养研究真核生物多样性对于发现稀有但在生态和进化上很重要的真核生物来说仍然是必不可少的。

md1基因决定非遗传性的恶性疟原虫性别

A transcriptional switch controls sex determination in Plasmodium falciparum. Nature

很特别的发现

  • 有性繁殖和减数分裂性别深深植根于真核生命树,但决定性别或交配类型的机制千差万别,仅在少数模式生物中得到很好的表征。在疟疾寄生虫中,有性繁殖与向媒介宿主的传播同时发生。性别决定是非遗传的,每个单倍体寄生虫都能够在人类宿主中产生雄性或雌性配子体。引发性别决定和性身份维持的事件和分子机制的层次结构尚待阐明
  • 在这里,我们表明雄性发育 1 (md1)基因对于确定人类疟疾寄生虫恶性疟原虫的雄性命运既必要又充分。我们表明 Md1 具有源自两个独立域的双重功能:通过其 N 末端决定性别,以及通过其保守的 C 末端 LOTUS/OST-HTH 域进行雄性发育。
  • 我们进一步确定了 md1 位点的双稳态开关,它与性别决定相结合,确保男性决定基因不在女性谱系中表达。
  • 我们描述了真核生物中仅有的几个已知的性别决定非遗传机制之一,并强调 Md1 作为阻止疟疾传播的干预措施的潜在目标。

宿主-微生物抗原motif共享与HLA-B*27 相关自身免疫性疾病

Autoimmunity-associated T cell receptors recognize HLA-B*27-bound peptides. Nature

微生物抗原与自身免疫性疾病。很重要的发现和证据。

  • 人类白细胞抗原 B*27 (HLA-B*27) 与脊柱和骨盆的炎症性疾病(例如强直性脊柱炎 (AS))和眼睛(即急性前葡萄膜炎 (AAU))密切相关。 HLA-B*27 如何促进疾病仍然未知,但一种可能的机制可能涉及将致病肽呈递给 CD8+ T 细胞
  • 在这里,我们从患有 AS 和AAU 患者的眼睛。在这里,我们从AS患者的血液和滑膜液T细胞以及AAU患者的眼睛中分离出表达疾病相关公共β链可变区-互补决定区3β (BV9-CDR3β) motif的孤儿T细胞受体(TCRs)。
  • 我们使用 HLA-B*27:05 酵母展示肽文库来鉴定激活 AS 和 AAU 衍生的 TCR 的共享自身肽和微生物肽。结构分析表明,TCR 对肽-MHC 的交叉反应性植根于存在于自身抗原和微生物抗原中的共享结合基序,该基序与 BV9-CDR3β TCR 结合
  • 这些发现支持微生物抗原自身抗原可能在 HLA-B*27 相关疾病中发挥致病作用的假设。

蝙蝠中 MERS-CoV 近亲病毒使用ACE2作为其功能受体

Close relatives of MERS-CoV in bats use ACE2 as their functional receptors. Nature. full html

十分扎实的工作。发现也很重大。

  • 中东呼吸综合征冠状病毒 (MERS-CoV) 和几种蝙蝠冠状病毒使用二肽基肽酶 4 (DPP4) 作为进入受体。然而,NeoCoV 的受体——已知在蝙蝠中发现的最接近 MERS-CoV 的近亲——仍不清楚。
  • 在这里,使用假型病毒进入试验,我们发现 NeoCoV 及其近亲 PDF-2180 可以有效地结合并使用特定的蝙蝠血管紧张素转换酶 2 (ACE2) 直系同源物,以及不太有利的人类 ACE2 作为进入受体,通过它们在刺突 (S) 蛋白上的受体结合域 (RBD)。
  • 冷冻电子显微镜分析揭示了一个涉及蛋白质-聚糖相互作用的 RBD-ACE2 结合界面,这与其他已知的使用 ACE2 的冠状病毒不同。我们将人类 ACE2 的残基 337-342 鉴定为限制 NeoCoV 进入的分子决定因素,而含有 T510F RBD 突变的 NeoCoV S 假型病毒有效地进入表达人类 ACE2 的细胞。尽管多克隆 SARS-CoV-2 抗体或 MERS-CoV RBD 特异性纳米抗体没有交叉中和 NeoCoV 或 PDF-2180,但 ACE2 特异性抗体和两种广泛中和的 β 冠状病毒抗体有效抑制了这两种假型病毒。
  • 我们描述了使用 ACE2 作为进入受体的 MERS-CoV 相关病毒,强调了受体使用的滥用和潜在的人畜共患威胁。

LKB1-SIK3-HDAC4/5 激酶调控睡眠时间

A signalling pathway for transcriptional regulation of sleep amount in mice. Nature

LKB1-SIK3-HDAC4/5通路的SNPs与个体睡眠时间有无关联呢?

  • 在小鼠和人类中,睡眠量受遗传因素控制,并表现出与年龄相关的变异。然而,调节哺乳动物睡眠时间的核心分子通路和效应机制仍不清楚。在这里,我们使用腺相关病毒介导的体细胞遗传学分析来表征小鼠睡眠转录调节的主要信号通路
  • LKB1 激酶(AMPK 相关蛋白激酶 SIK35、6、7 的激活剂)在成年小鼠大脑中的嵌合敲除显着降低了非快速眼动睡眠 (NREMS) 的数量和增量功率(一种睡眠深度的量度)。在 LKB1–SIK3 通路的下游,成年脑神经元中组蛋白去乙酰化酶 HDAC4 和 HDAC5 的功能获得或丧失导致 NREMS 量和 delta 功率的双向变化。
  • 此外,HDAC4 和 HDAC5 的磷酸化与睡眠需求增加有关,并且 HDAC4 专门调节下丘脑后部的 NREMS 量。遗传和转录组学研究表明,HDAC4 在转录和睡眠调节方面与 CREB 协同作用。
  • 这些发现引入了靶向转录调节剂的信号通路概念,以调节每日睡眠量,并证明了体细胞遗传学在小鼠睡眠研究中的作用。

吸烟/饮酒相关遗传特征的跨人种GWAS研究

Genetic diversity fuels gene discovery for tobacco and alcohol use. Nature. full html

  • 吸烟和饮酒是可遗传的行为,分别与全球 15% 和 5.3% 的死亡人数相关,这在很大程度上是由于疾病和受伤风险的广泛增加。这些物质在全球范围内使用,但全基因组关联研究主要集中在欧洲血统的个体上。
  • 在这里,我们利用来自全球血统的四个主要克隆(约 21% 非欧洲)的 340 万个人的全球遗传多样性来推动与烟草和酒精使用相关的基因组位点的发现和精细定位,以通过以下方式告知这些位点的功能祖先感知转录组范围的关联研究,并评估种群内和种群间多基因风险的遗传结构和预测能力。
  • 我们发现样本量和遗传多样性的增加改善了基因座识别和精细定位分辨率,并且 3,823 个相关变异(来自 2,143 个基因座)中的绝大多数在祖先维度上显示出一致的效应大小。
  • 然而,在一个血统中开发的多基因风险评分在其他血统中表现不佳,突出表明继续需要增加不同血统的样本量以实现多基因预测的任何潜在好处。

NPC蛋白组装与脊椎动物的胚胎发育

Comprehensive maturity of nuclear pore complexes regulates zygotic genome activation. Cell. full.html

  • 核孔复合物 (NPC) 是蛋白质和 RNA 的核质转运通道。然而,NPCs 的组成、结构和渗透性是否在脊椎动物胚胎卵裂期发生动态变化并影响胚胎发育尚不清楚。
  • 我们发现,全面的 NPC 成熟度 (CNM) 控制着斑马鱼早期胚胎发生过程中合子基因组激活 (ZGA) 的开始。
  • 我们表明,随着发育的进行,更多的核孔蛋白被招募并组装到 NPC 中,导致 NPC 的大小和复杂性逐渐增加。随着 CNM 的增加,母体转录因子 (TF) 更有效地转运到细胞核中。
  • Nup133 或 Ahctf1/Elys 的缺陷或功能障碍会损害 NPC 组装、母体 TF 核转运和 ZGA 发作,而 nup133 过表达会促进这些过程。
  • 因此,CNM 可以通过控制在给定时间达到核浓度阈值的母体 TF 的核转运来启动 ZGA,从而充当 ZGA 的分子计时器。

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真核生物的核糖体小亚基组装

Principles of mitoribosomal small subunit assembly in eukaryotes. Nature

  • 线粒体核糖体 (mitoribosomes) 合成在线粒体基因组中编码的蛋白质,这些蛋白质被组装成氧化磷酸化复合物。因此,mitoribosome 的生物发生对于 ATP 的产生和细胞代谢至关重要。
  • 在这里,我们使用冷冻电子显微镜以 2.4 到 3.8 Å 的分辨率确定了天然酵母和人类线粒体小亚基组装中间体的 9 种结构,阐明了 GTP 酶如何用于控制解码中心形成的早期步骤、初始 rRNA 如何控制的机制基础折叠和加工事件是介导的,以及线粒体蛋白如何在组装过程中发挥积极作用。
  • 此外,这一系列来自两个具有不同线粒体结构的物种的中间体揭示了控制真核生物中线粒体小亚基成熟的保守原则和物种特异性适应
  • 通过揭示组装因子、线粒体蛋白和生成功能亚基所需的 rRNA 之间的动态相互作用,我们的结构分析为分子复杂性和多样性如何在大型核糖核蛋白组装中进化提供了一个小插图。

ResR突变与结核分枝杆菌对抗生素的耐药性

Tuberculosis treatment failure associated with evolution of antibiotic resilience. Science

病原体药物相关进化

  • 抗生素的广泛使用使细菌病原体处于进化新生存机制的巨大压力之下。
  • 对 51,229 例结核分枝杆菌 (Mtb) 临床分离株的基因组分析已经确定了一种必需的转录调节因子 Rv1830,在本文中称为 resR 用于弹性调节因子,作为阳性(适应性)选择的常见目标。
  • resR 突变体不显示典型的耐药性或耐药性,而是缩短抗生素后效应,这意味着它们使 Mtb 在药物暴露后恢复生长的速度比野生型菌株快得多。我们将这种表型称为抗生素耐受性
  • ResR 与其他控制细胞生长和分裂的转录因子在调节级联中起作用,这些转录因子也在 Mtb 的临床分离株中处于正选择状态。
  • 这些基因的突变与治疗失败和典型耐药性的获得有关。

IFITM蛋白有助于细胞摄取多种连接化学型

IFITM proteins assist cellular uptake of diverse linked chemotypes. Science

很特别,可看看全文。

  • 细胞渗透性药物的研究通常集中在低分子量 (MW)、非极性、刚性化学结构上。然而,新兴的治疗策略通过使用由多个配体组成的灵活连接的化学实体打破了传统的药物设计规则。
  • 使用互补基因组规模的化学遗传学方法,我们确定了涉及干扰素诱导的跨膜蛋白 (IFITM) 的内源性化学摄取途径,该途径调节 MTOR 原型生物抑制剂(RapaLink-1,MW:1784 g/mol)的细胞渗透性。我们设计了额外的靶向 BCR-ABL1(DasatiLink-1,MW:1518 g/mol)和 EIF4A1(BisRoc-1,MW:1466 g/mol)的连接抑制剂,IFITM 促进了它们的摄取。
  • 我们还发现 IFITMs 适度地协助了一些蛋白水解靶向嵌合体,并检查了参与这种摄取途径的物理化学要求。

AI系统Cicero在战略类游戏中表现优异

Human-level play in the game of Diplomacy by combining language models with strategic reasoning. Science. full html

  • 尽管在训练人工智能 (AI) 系统模仿人类语言方面取得了很大进展,但构建使用语言在交互式环境中有意与人类交流的代理仍然是一个重大挑战。
  • 我们介绍Cicero,这是第一个在游戏Diplomacy中实现人类水平表现的人工智能代理。外交是一种涉及合作和竞争的战略游戏,强调七名玩家之间的自然语言谈判和战术协调。
  • Cicero 通过从对话中推断玩家的信念和意图并生成对话以实现其计划,将语言模型与规划和强化学习算法相结合。
  • 在一个匿名的在线外交联盟的 40 场比赛中,西塞罗取得了人类球员平均得分的两倍多,并且在参加超过一场比赛的参与者中排名前 10%。

AlphaCode在编程竞赛中表现出色

Competition-level code generation with AlphaCode. Science

厉害了

  • 编程是一种强大且无处不在的解决问题的工具。可以帮助程序员甚至自己生成程序的系统可以提高编程的效率和可访问性。最近基于 transformer 的神经网络模型显示出令人印象深刻的代码生成能力,但在需要解决问题技能的更复杂任务(例如竞争性编程问题)上仍然表现不佳。
  • 在这里,我们介绍 AlphaCode,这是一个代码生成系统,在 Codeforces 平台最近的编程竞赛模拟评估中平均排名前 54.3%。 AlphaCode 通过使用经过特殊训练的基于转换器的网络生成数百万个不同的程序来解决问题,然后对这些程序进行过滤和聚类,最多只提交 10 个。
  • 这一结果标志着人工智能系统首次在编程竞赛中表现出色。

大肠杆菌的启动子活性与蛋白表达

Principles of gene regulation quantitatively connect DNA to RNA and proteins in bacteria. Science

  • 蛋白质浓度由基因特异性调控过程和系统因素(包括细胞体积和共享基因表达机制)之间复杂的相互作用决定。阐明这种相互作用对于识别和设计基因调控系统至关重要。
  • 我们定量描述了在许多条件下影响大肠杆菌全基因组转录和翻译的基因特异性和系统性因素。结果揭示了两个设计原则,使基因表达的调节不受共享机器浓度的影响:微调 RNA 聚合酶活性以匹配翻译输出,并且大多数信使 RNA (mRNA) 的翻译特征相似
  • 因此,在细菌中,蛋白质浓度主要设定在启动子水平
  • 一个简单的数学公式将整个生长条件下的启动子活性蛋白质浓度联系起来,从而能够从组学数据中定量推断基因调控

肿瘤代谢类

持续转录因子对神经元分化和布线的协调控制

Coordinated control of neuronal differentiation and wiring by sustained transcription factors. Science

  • 神经系统中细胞类型的多样性给识别编码它的遗传机制带来了挑战。
  • 在这里,我们报告说,果蝇视觉系统中近 200 个不同的神经元中的每一个都可以通过平均 10 个连续表达的转录因子的独特组合来定义。
  • 我们表明,对该终端选择器代码进行有针对性的修改会导致神经元命运的可预测转换,这些转换在形态学和转录上都是完整的。开放染色质的顺式调控分析将其中一个基因与指定干细胞神经元命运的上游模式因子联系起来。经实验验证的网络模型描述了终端选择器和大脑接线过程中蜕皮激素信号对下游效应器的协同调节。
  • 我们的结果提供了一个通用框架,说明特定命运如何在有丝分裂后神经元中实现。

动物联想学习的机制

Mesolimbic dopamine release conveys causal associations. Science

很有趣的发现;但研究思路挺简单的。

  • 学习根据环境线索预测奖励对于生存至关重要。人们相信,只要结果偏离预期,动物就会通过更新预测来学习预测奖励,并且这种奖励预测错误 (RPE) 是由中脑边缘多巴胺系统(学习的关键控制者)发出信号的。
  • 然而,动物不是从 RPE 学习前瞻性预测,而是可以通过学习奖励的追溯原因来推断预测。因此,中脑边缘多巴胺是否转而传递有时类似于 RPE 的因果关联信号仍然未知。
  • 我们开发了一种用于回顾性因果学习的算法,发现中脑边缘多巴胺释放传达因果关联但不传达 RPE,从而挑战奖励学习的主导理论。
  • 我们的结果重塑了联想学习的概念和生物学框架。

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XBP1-EVs-胆固醇激活MDSCs

Cancer cell-intrinsic XBP1 drives immunosuppressive reprogramming of intratumoral myeloid cells by promoting cholesterol production. Cell Metab

PAD分型-综述-MDSCs

  • 肿瘤组织中的恶劣微环境会破坏内质网稳态并诱导未折叠蛋白反应 (UPR)。癌细胞和肿瘤浸润性白细胞中的慢性 UPR 可能有助于逃避免疫监视。然而,癌细胞中的 UPR 如何削弱抗肿瘤免疫反应尚不清楚。
  • 在这里,我们证明,在癌细胞中,UPR 成分 X-box 结合蛋白 1 (XBP1) 有利于胆固醇的合成和分泌,从而激活髓源性抑制细胞 (MDSC) 并引起免疫抑制。胆固醇以小细胞外囊泡的形式传递,并通过巨胞饮作用被 MDSCs 内化。 XBP1 的遗传或药理学消耗或降低肿瘤胆固醇含量显着降低 MDSC 丰度并引发强烈的抗肿瘤反应。
  • 因此,我们的数据揭示了 XBP1/胆固醇信号在肿瘤生长调节中的细胞非自主作用,并表明其抑制是提高癌症免疫疗法疗效的有用策略。

肿瘤免疫类

嗜酸性粒细胞活化增强ICB疗效

IL-5-producing CD4+ T cells and eosinophils cooperate to enhance response to immune checkpoint blockade in breast cancer. Cancer Cell

  • 免疫检查点封锁 (ICB) 预示着癌症治疗的新纪元。对 ICB 反应的潜在机制的研究主要集中在 T 细胞上;然而,有效的免疫反应需要严格调节先天免疫细胞和适应性免疫细胞之间的串扰
  • 在这里,我们将对接受 ICB 治疗的转移性乳腺癌患者的血液和肿瘤的无偏分析与乳腺癌小鼠模型的机制研究相结合。我们观察到对 ICB 治疗有反应的患者和小鼠的全身和瘤内嗜酸性粒细胞增加
  • 从机制上讲,ICB 增加了 CD4+ T 细胞产生的 IL-5,刺激了骨髓中嗜酸性粒细胞的产生,导致全身性嗜酸性粒细胞扩增。 ICB-顺铂组合或重组 IL-33 对 IL-33 的额外诱导可促进瘤内嗜酸性粒细胞浸润和嗜酸性粒细胞依赖性 CD8+ T 细胞活化,从而增强 ICB 反应。
  • 这项工作证明了嗜酸性粒细胞在 ICB 反应中的关键作用,并提供了嗜酸性粒细胞参与以增强 ICB 功效的原理证明。

肿瘤微环境的氨促进T细胞耗竭

Microenvironmental ammonia enhances T cell exhaustion in colorectal cancer. Cell Metab

  • 晚期结直肠癌 (CRC) 患者缺乏有效的治疗方法。由于新陈代谢的改变和与微生物群的接近,CRC 肿瘤微环境增加了代谢废物。代谢废物在肿瘤发生、进展和治疗耐药性中的作用尚不清楚。
  • 我们生成了 CRC 的本地转移小鼠模型,并使用无偏多组学分析来揭示肿瘤氨的稳健积累。高氨水平会诱导 T 细胞代谢重编程、增加衰竭并减少增殖。 CRC 患者的血清氨水平升高,氨相关基因特征与 T 细胞反应改变、患者预后不良以及对免疫检查点阻断反应缺乏相关。我们证明增强氨清除率可重新激活 T 细胞,减少肿瘤生长并延长生存期。此外,减少与肿瘤相关的氨可增强抗 PD-L1 的疗效。
  • 这些发现表明,增强氨解毒作用可以重新激活 T 细胞,突出了一种增强免疫疗法功效的新方法。

缺氧驱动耗竭T细胞中CD39依赖的抑制功能以限制抗肿瘤免疫

Hypoxia drives CD39-dependent suppressor function in exhausted T cells to limit antitumor immunity. Nat Immunol. full html

  • CD8+ T 细胞对于消除癌细胞至关重要。肿瘤微环境 (TME) 内的因素可以驱使这些细胞进入功能减退状态,称为衰竭。终末耗尽的 T 细胞 (tTex) 对检查点阻断免疫疗法有抵抗力,反而可能会限制免疫疗法的疗效。
  • 在这里,我们显示瘤内 CD8+ tTex 细胞具有 CD4+Foxp3+ 调节性 T 细胞的转录特征,并且同样能够直接抑制体外 T 细胞增殖。 tTex 细胞抑制需要 CD39,它会产生免疫抑制性腺苷。限制性删除内源性 CD8+ T 细胞中的 CD39 可减缓肿瘤进展、提高免疫治疗反应性并增强转移的肿瘤特异性 T 细胞的浸润。肿瘤缺氧会在 tTex 细胞上诱导 CD39,因此缺氧的缓解会限制 tTex 抑制。
  • 总之,这些数据表明 tTex 细胞是癌症中一个重要的调节群体,限制它们的产生、重新编程它们的免疫抑制状态或将它们从 TME 中移除的策略可能会加强免疫治疗。

TGFβ1/BMP信号调节CD8+ T细胞功能

Rebalancing TGFβ1/BMP signals in exhausted T cells unlocks responsiveness to immune checkpoint blockade therapy. Nat Immunol

PAD分型-背景-T细胞耗竭

  • T 细胞功能障碍会阻止慢性感染和癌症的清除。此外,功能失调的 CD8+ T 细胞中的表观遗传编程限制了它们对免疫疗法的反应,包括免疫检查点阻断 (ICB)。然而,尚不清楚哪些上游信号驱动功能失调的表观遗传程序的获得,以及治疗性靶向这些信号是否可以将终末功能失调的 T 细胞重塑为 ICB 反应状态。
  • 在这里,我们发明了一个稳定的人类 T 细胞功能障碍的体外模型系统,并表明后效应 CD8+ T 细胞中的慢性 TGFβ1 信号通过稳定的表观遗传变化加速了它们的终末功能障碍。相反,在长期刺激的人类 CD8+ T 细胞中增强骨形态发生蛋白 (BMP) 信号的同时阻断 TGFβ1 可保留效应器和记忆程序,诱导对肿瘤的强烈反应并在慢性病毒感染期间协同 ICB 反应。
  • 因此,重新平衡 TGFβ1/BMP 信号提供了一种令人兴奋的新方法来释放功能失调的 CD8+ T 细胞并增强 T 细胞免疫疗法。

靶向Treg的PD-1促进抗肿瘤免疫

Deletion of PD-1 destabilizes the lineage identity and metabolic fitness of tumor-infiltrating regulatory T cells. Nat Immunol

可能重要但无想像力的研究。

  • 调节性T(Treg)细胞具有免疫抑制功能,在肿瘤微环境中高表达免疫检查点受体PD-1;然而,PD-1 在肿瘤浸润 (TI) Treg 细胞中的功能仍存在争议
  • 在这里,我们发现条件性删除 Treg 细胞中的 PD-1 会延迟肿瘤进展。在 Pdcd1fl/flFoxp3eGFP-Cre-ERT2(+/-) 小鼠中,表达 PD-1 和缺乏 PD-1 的 Treg 细胞共存于同一组织环境中,条件性删除 Treg 细胞中的 PD-1 会导致损伤TI Treg 细胞的增殖和抑制能力。 PD-1 抗体治疗减少了 TI Treg 细胞数量,但没有直接恢复 TC-1 肺癌中 TI CD8+ T 细胞的细胞因子产生。
  • 单细胞分析表明,PD-1 信号促进了 TI Treg 细胞的脂质代谢、增殖和抑制途径。
  • 这些结果表明,PD-1 消融或抑制可以通过削弱肿瘤微环境中的 Treg 细胞谱系稳定性和代谢适应性来增强抗肿瘤免疫力。

TCF1+ 干细胞样细胞与局部肿瘤免疫激活

CD8+ T cell activation in cancer comprises an initial activation phase in lymph nodes followed by effector differentiation within the tumor. Immunity

  • 肿瘤免疫疗法的改进取决于对抗肿瘤 T 细胞反应的更好理解。通过研究人类肿瘤引流淋巴结 (TDLN),我们发现 TDLN 中活化的 CD8+ T 细胞与肿瘤中的 TCF1+ 干细胞样细胞具有相同的功能、转录和表观遗传特征。
  • 表型和 TCR 重叠表明这些 TDLN 细胞是肿瘤驻留干细胞样 CD8+ T 细胞的前体。小鼠肿瘤模型显示,肿瘤特异性 CD8+ T 细胞在 TDLN 中被激活,但缺乏效应表型。这些干细胞样细胞迁移到肿瘤中,在那里来自抗原呈递细胞的额外共同刺激推动效应细胞分化。
  • 这种针对癌症的 CD8+ T 细胞激活模型不同于针对急性病毒的典型 CD8+ T 细胞激活模型,它提出了肿瘤特异性 CD8+ T 细胞激活的两个阶段:TDLN 中的初始激活和随后的效应程序获取额外共刺激后的肿瘤。

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ICB相关IgG唾液酸化与抗肿瘤免疫

Immune checkpoint therapy-elicited sialylation of IgG antibodies impairs antitumorigenic type I interferon responses in hepatocellular carcinoma. Immunity

很特别的发现。

  • 抗肿瘤 T 细胞响应免疫检查点阻断 (ICB) 疗法的重振已经确立。然而,ICB 疗法是否以及如何在癌症环境中操纵抗体介导的免疫反应仍然难以捉摸
  • 通过对肝癌组织中免疫球蛋白 G (IgG) 的修饰进行串联质谱分析,我们确定了 ICB 疗法在催化 Fc 区 IgG 唾液酸化中的作用。效应 T 细胞通过IFN-γ-ST6Gal-I 依赖性途径触发 IgG 唾液酸化DC-SIGN+巨噬细胞代表唾液酸化IgG的主要靶细胞。在与唾液酸化 IgG 相互作用后,DC-SIGN 刺激 Raf-1 引起的 ATF3 升高,从而使 cGAS-STING 通路失活并消除随后的 I 型-IFN 触发的抗肿瘤发生免疫。
  • 尽管肿瘤中增强的 IgG 唾液酸化预示着接受 ICB 治疗的患者的治疗结果会改善,但阻碍 IgG 唾液酸化会增强 ICB 治疗后的抗肿瘤发生 T 细胞免疫力。
  • 因此,靶向 ICB 疗法的基于抗体的负反馈作用具有提高癌症免疫疗法疗效的潜力。

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CD39+ CD8+ T 细胞与ICIs治疗

The ectonucleotidase CD39 identifies tumor-reactive CD8+ T cells predictive of immune checkpoint blockade efficacy in human lung cancer. Immunnity

  • 需要改进抗肿瘤 T 细胞的鉴定以推进癌症免疫疗法。 CD39 表达是一种有前途的肿瘤反应性 CD8+ T 细胞替代物。
  • 在这里,我们全面分析了人类肺癌中的 CD39 表达。 CD39 表达富集 CD8+ T 细胞,具有衰竭、肿瘤反应性和克隆扩增的特征。 440 个肺癌生物样本的流式细胞术显示 CD39+ CD8+ T 细胞与肿瘤特征之间的弱关联,例如程序性死亡配体 1 (PD-L1)、肿瘤突变负荷和驱动突变。免疫检查点封锁 (ICB),而不是细胞毒性化疗,增加了瘤内 CD39+ CD8+ T 细胞。 CD39+ CD8+ T 细胞的基线频率较高表明 ICB 治疗的临床结果有所改善。
  • 此外,在非小细胞肺癌的 III 期临床试验中,CD39+ CD8+ T 细胞的基因特征预测了 ICB 而非化疗的获益。
  • 这些发现强调 CD39 是人类肺癌中肿瘤反应性 CD8+ T 细胞的代表。

PRDM1-NR4A3轴调节T细胞干性和耗竭

BLIMP1 and NR4A3 transcription factors reciprocally regulate antitumor CAR T cell stemness and exhaustion. Sci Transl Med

  • 嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞未在实体瘤中诱导有意义的临床反应。 T 细胞干性丧失、扩增能力差和长时间暴露于肿瘤抗原期间的衰竭是 CAR T 细胞治疗耐药的主要原因。来自转移性前列腺癌首次人体试验的 CAR T 细胞的单细胞 RNA 测序分析确定了两种独立验证的细胞状态,这些细胞状态与抗肿瘤效力或缺乏疗效相关。
  • PRDM1 的低表达,编码 BLIMP1 转录因子,定义了高效的 TCF7 [编码 T 细胞因子 1 (TCF1)]-表达 CD8+ CAR T 细胞,而 HAVCR2 [编码 T 细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域 containing-3 (TIM) -3)]-表达 CD8+ T 细胞且 PRDM1 升高与不良结果相关。
  • PRDM1 敲除促进了 TCF7 依赖性 CAR T 细胞的干性和增殖,导致小鼠白血病控制略有增强。然而,在 PRDM1 缺陷的情况下,发现了活化 T 细胞核因子 (NFAT) 驱动的 T 细胞功能障碍的负表观遗传反馈程序。该程序的特点是代偿性上调 NR4A3 和其他编码耗竭相关转录因子的基因,这些转录因子阻碍了实体瘤中的 T 细胞效应子功能。
  • PRDM1 和 NR4A3 的双重敲除使 CAR T 细胞表型从 TIM-3+CD8+ 偏向 TCF1+CD8+,以对抗肿瘤浸润性 CAR T 细胞的耗竭并改善抗肿瘤反应,这些效果是单次敲除 PRDM1 和 NR4A3 无法实现的。
  • 这些数据强调了 PRDM1 和 NR4A3 的双重靶向作为推进过继性细胞免疫肿瘤治疗的有前途的方法。

肿瘤转移类

暂无。

临床类

肝细胞癌伴微血管侵犯的术后辅助化疗

Postoperative Adjuvant Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy With FOLFOX in Hepatocellular Carcinoma With Microvascular Invasion: A Multicenter, Phase III, Randomized Study. J Clin Oncol

中肿的临床研究

  • 目的:报告术后辅助肝动脉灌注化疗(HAIC)联合5-氟尿嘧啶和奥沙利铂(FOLFOX)治疗伴微血管侵犯(MVI)的肝细胞癌(HCC)患者的疗效和安全性。
  • 患者和方法:在这项随机、开放标签、多中心试验中,经组织学证实的 MVI HCC 患者被随机分配 (1:1) 接受 FOLFOX-HAIC 辅助治疗(治疗组)或常规随访(对照组)。主要终点是通过意向治疗 (ITT) 分析得出的无病生存期 (DFS),而次要终点是总生存期、复发率和安全性。
  • 结果:2016 年 6 月至 2021 年 8 月期间,五个中心的总共 315 名患者(ITT 人群)被随机分配到治疗组(n = 157)或对照组(n = 158)。在 ITT 人群中,治疗组的中位 DFS 为 20.3 个月(95% CI,10.4 至 30.3),而对照组为 10.0 个月(95% CI,6.8 至 13.2)(风险比,0.59;95% CI, 0.43 至 0.81;P = .001)。 1 年、2 年和 3 年的总生存率分别为 93.8%(95% CI,89.8 至 98.1)、86.4%(95% CI,80.0 至 93.2)和 80.4%(95% CI,71.9 至 89.9) ) 为治疗组,92.0%(95% CI,87.6 至 96.7)、86.0%(95% CI,79.9 至 92.6)和 74.9%(95% CI,65.5 至 85.7)为对照组(风险比, 0.64;95% CI,0.36 至 1.14;P = .130)。治疗组复发率为40.1%(63/157),对照组为55.7%(88/158)。大多数不良事件为 0-1 级 (83.8%),两组均无治疗相关死亡。
  • 结论:采用 FOLFOX 的术后辅助 HAIC 显着提高了伴有 MVI 的 HCC 患者的 DFS 获益,且毒性可接受。

杂合性缺失的克隆 KEAP1 突变在肺腺癌中具有降低的免疫治疗效果和低免疫细胞浸润

Clonal KEAP1 mutations with loss of heterozygosity share reduced immunotherapy efficacy and low immune cell infiltration in lung adenocarcinoma. Ann Oncol

了解一下方法学

  • 背景:KEAP1 突变与接受免疫检查点抑制剂 (ICI) 治疗的肺腺癌 (LUAD) 患者的生存率降低相关,尤其是在存在 STK11/KRAS 改变的情况下。我们假设,除了共同发生的基因组事件之外,克隆性预测可能有助于识别有害的 KEAP1 突变及其对 ICI 保持敏感性的对应突变。
  • 患者和方法:使用测序读数的 β 二项式建模来推断 KEAP1 克隆失活由组合体细胞突变和杂合性丢失 (KEAP1 C-LOH) 与部分失活 (KEAP1 克隆二倍体-亚克隆,KEAP1 CD-SC) 在MSK MetTropism 队列 (N=2,550)。将克隆性/LOH 预测与依赖于变异等位基因频率 (VAF)肿瘤纯度 (TP)(VAF/TP 比率)的简化临床分类器进行比较。这种分类对生存结果的影响在接受免疫治疗的两个独立的 LUAD 患者队列中进行了测试(MSK/Rome N=237;DFCI N=461)。通过利用 RNA 测序数据 (TCGA) 和多重免疫荧光 (DFCI mIF 队列) 研究免疫相关特征。
  • 结果:MSK MetTropism 队列中的克隆性/LOH 推断与由 VAF/TP 比率定义的临床分类模型重叠。在 ICI 治疗的 MSK/Rome 发现队列中,与 KEAP1 野生型病例相比,预测的 KEAP1 C-LOH 突变与更短的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 相关(PFS 对数秩 P=0.001; OS 对数秩 P<0.001)。在 DFCI 验证队列中获得了类似的结果(PFS 对数秩 P=0.006;OS 对数秩 P=0.014)。在两个队列中,当比较 KEAP1 CD-SC 和野生型肿瘤时,我们没有观察到生存结果有任何显着差异。免疫去卷积和多重免疫荧光显示 KEAP1 C-LOH 和 KEAP1 CD-SC 在免疫相关特征方面存在差异。
  • 结论:在接受 ICI 治疗的晚期 LUAD 患者中,KEAP1 C-LOH 突变与免疫排斥表型和较差的临床结果相关。相比之下,携带 KEAP1 CD-SC 突变的肿瘤患者的生存结果与携带 KEAP1 野生型 LUAD 的患者相似。

GWAS:免疫相关不良事件

Germline variants associated with toxicity to immune checkpoint blockade. Nat Med

  • 免疫检查点抑制剂 (ICI) 产生了显着的反应,但通常会导致免疫相关不良事件 (irAE)。尽管已经假设了 irAE 的种系原因,但尚未发现与发生 irAE 相关的个体变异
  • 我们对 1751 名接受 ICI 治疗的 12 种癌症患者进行了全基因组关联研究。我们研究了两种 irAE 表型:(1) 高级 (3-5) 和 (2) 所有级别事件。
  • 我们在与所有级别 irAE 相关的发现队列中确定了 3 个全基因组显着关联 (P < 5 × 10-8):靠近 IL7 的 rs16906115(组合 P = 3.6 × 10-11;风险比 (HR) = 2.1);靠近 IL22RA1 的 rs75824728(组合 P = 3.5 × 10-8;HR = 1.8);和 4p15 上的 rs113861051(组合 P = 1.2 × 10-8,HR = 2.0); rs16906115 在 3 项独立研究中被复制。
  • IL7 附近的关联与 IL7 的新隐蔽外显子的获得共定位,IL7 是淋巴细胞稳态的关键调节因子。携带 IL7 种系变异体的患者在 ICI 启动后表现出显着增加的淋巴细胞稳定性,这本身可以预测下游 irAE 并提高生存率。

胚系突变监测

Germline-focused analysis of tumour-detected variants in 49,264 cancer patients: ESMO Precision Medicine Working Group recommendations. Ann Oncol

  • 背景ESMO 精准医学工作组再次召集更新其 2018/19 年关于对仅肿瘤测序检测到的推定种系变异进行随访的建议,该建议基于对 17,152 种癌症的分析。
  • 方法:我们分析了包含 49,264 对肿瘤-正常样本的扩展数据集。我们根据变异等位基因频率 (VAF)、预测的致病性和群体变异频率对肿瘤检测到的变异应用过滤器。对于 58 个癌症易感基因,我们随后检查了过滤的肿瘤检测到的真正种系起源变异的比例(种系转化率 (GCR))。我们根据癌症诊断的年龄、特定肿瘤类型和“肿瘤”状态(已建立的肿瘤基因关联)进行了子分析。
  • 结果:对 45,472 个非超突变实体恶性肿瘤样本的分析产生了 21,351 个过滤的肿瘤检测变异,其中 3,515 个是真正的种系来源。 3.1% 的真正种系致病性变异不存在于过滤的肿瘤检测变异中。对于 BRCA1、BRCA2 和 PALB2 等基因,过滤的肿瘤检测变异中的 GCR >80%;相反,对于 TP53、APC 和 STK11,此 GCR <2%。
  • 结论:以种系为中心的战略性分析可以优先考虑检测到的肿瘤变异的子集,种系随访将产生最高产量的最可操作的真正种系变异。我们提出了关于仅肿瘤测序的种系随访的更新建议,包括 (i) 将每个基因 GCR 的最小值修改为 5%,(ii) 包含可操作的中间外显率基因 ATM 和 CHEK2 (iii) 定义一组七个“最具行动力”的癌症易感基因(BRCA1、BRCA2、PALB2、MLH1、MSH2、MSH6、RET),无论肿瘤类型如何,都建议进行种系随访。

胸腔/心包积液cfDNA与NSCLC分子诊断

Testing for EGFR Variants in Pleural and Pericardial Effusion Cell-free DNA in Patients With Non-Small Cell Lung Cancer. JAMA Oncol

  • 重要性:非小细胞肺癌 (NSCLC) 的分子检测通常受到肿瘤样本不足的限制。血浆游离 DNA (cfDNA) 基因分型作为一种补充测试具有特异性,但仅适度敏感。胸腔积液和心包积液 (PE-cfDNA) 中的 cfDNA 基因分型可以进一步优化分子诊断率并减少重复活检的需要。
  • 目的:前瞻性验证液滴数字聚合酶链反应 (ddPCR) 检测非小细胞肺癌患者 PE-cfDNA 中的致敏 EGFR 变异和获得性 Thr790Met 变异 (T790M)。
  • 设计、地点和参与者:这项前瞻性诊断验证研究于 2016 年 9 月 6 日至 2021 年 1 月 21 日期间在香港 2 个主要癌症中心进行。具有野生型和变异型 EGFR 状态的晚期 NSCLC 患者以及渗出性 PE 接受胸腔穿刺术或心包穿刺术的患者被随机纳入。患者要么未接受过 EGFR-酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)(队列 1),要么接受过 EGFR-TKI 治疗但未接受过奥希替尼(队列 2)。入组患者接受了胸膜液或心包液和血液采样以进行 ddPCR EGFR 检测。将 DDPCR 检测 PE-cfDNA 和血液的 EGFR 状态结果与匹配的肿瘤活检或 PE 细胞块样本中的 EGFR 状态进行比较。主要结果和措施:PE-cfDNA 检测致敏 EGFR 变异和获得性 T790M 变异的特异性、敏感性和一致性。
  • 结果:在入组的 171 名患者(54% 为女性)中,队列 1 中有 104 人,队列 2 中有 67 人。队列 1 中,37% (38/102) 为 EGFR 变异阳性; PE-cfDNA 显示 97% 的敏感性(95% CI,92%-100%)、97% 的特异性(95% CI,93%-100%)和 97% 的一致性(ĸ = 0.94,P <.001)检测致敏 EGFR 变异体。它在检测致敏 EGFR 变异方面比血浆更敏感(97% 对 74%,P < .001)。在队列 2 中,38%(40 人中的 15 人)EGFR T790M 变体呈阳性; PE-cfDNA 显示 87% 的敏感性(95% CI,69%-100%)、60% 的特异性(95% CI,41%-79%)和 70% 的一致性(ĸ = 0.42,P = .004) T790M。在 51% 的 PE-cfDNA 和 25% 的 PE 细胞块样本中检测到 EGFR T790M 变体。
  • 结论和相关性:在这项诊断研究中,可以从 NSCLC 患者的 PE-cfDNA 中准确检测到 EGFR 变异。与指南推荐的 PE 细胞块制剂相比,在 PE-cfDNA 中检测到更多的 EGFR T790M。这些结果表明,PE-cfDNA 可以补充血浆和肿瘤基因分型,用于检测晚期 NSCLC 患者的 EGFR 变异。

COV-S抗体检测与癌症患者保护水平

Association of SARS-CoV-2 Spike Protein Antibody Vaccine Response With Infection Severity in Patients With Cancer: A National COVID Cancer Cross-sectional Evaluation. JAMA Oncol

  • 重要性:准确识别 COVID-19 疫苗接种后保护水平最低的患者群体对于更好地为最脆弱人群提供资源和干预措施非常重要。目前尚不清楚 SARS-CoV-2 抗体检测是否对癌症患者等高危人群具有临床实用性
  • 目的:评估 COVID-19 疫苗接种后的刺突蛋白抗体疫苗反应 (COV-S) 是否与癌症患者发生 SARS-CoV-2 突破性感染或住院的风险相关。
  • 设计、设置和参与者:这是一项基于人群的横断面研究,对象是来自英国的癌症患者,是全国 COVID 癌症抗体调查的一部分。已完成主要 SARS-CoV-2 疫苗接种计划的患有已知或报告的癌症诊断的成年人被包括在内。该分析从 2021 年 9 月 1 日持续到 2022 年 3 月 4 日,这段时间涵盖了英国第三剂疫苗接种加强计划的扩大。干预措施:抗 SARS-CoV-2 COV-S 抗体测试(Elecsys;Roche)。主要结果和措施:SARS-CoV-2 突破性感染和 COVID-19 住院的几率
  • 结果:评估包括来自 3555 名癌症患者的 4249 项抗体测试结果和来自 225272 名非癌症人群的 294230 项测试结果。 228 827 名个体(癌症患者和非癌症患者)的总体队列包括 298 479 项抗体测试。该队列的中位年龄在 40 岁和 49 岁之间,包括 182 741 个女性测试结果 (61.22%) 和 115 737 个男性测试结果 (38.78%)。有 279 721 次测试 (93.72%) 由被识别为白人或英国白人的个人进行。与一般人群相比,癌症患者更有可能检测不到抗 S 抗体反应(4249 例检测结果中的 199 例 [4.68%] 对比 294230 例中的 376 例 [0.13%];P < .001)。白血病或淋巴瘤患者的抗体滴度最低。在癌症队列中,经过多变量校正后,抗体反应检测不到的患者发生 SARS-CoV-2 突破性感染的风险要大得多(比值比 [OR],3.05;95% CI,1.96-4.72;P < .001 ) 和 SARS-CoV-2 相关住院治疗(OR,6.48;95% CI,3.31-12.67;P < .001)高于抗体反应阳性的个体。
  • 结论和相关性:这项横断面研究的结果表明,COV-S 抗体检测可以识别出对 COVID-19 的抗体衍生保护水平最低的癌症患者。这项研究支持对 SARS-CoV-2 抗体测试进行更大规模的评估。应优先预防 SARS-CoV-2 传播给癌症患者,以尽量减少对癌症治疗的影响,并在持续的大流行期间最大限度地提高癌症患者的生活质量。

癌症患者的COVID-19易感性和疫苗保护作用

Association of COVID-19 Vaccination With Breakthrough Infections and Complications in Patients With Cancer. JAMA Oncol

大队列研究

  • 重要性:已知癌症患者发生 COVID-19 并发症(包括死亡)的风险增加。目的:与非癌症对照组相比,确定 COVID-19 疫苗接种与癌症患者突破性感染和并发症的关联。
  • 设计、设置和参与者:使用加拿大安大略省链接的行政数据库对接受 COVID-19 疫苗接种的 18 岁及以上居民进行基于人群的回顾性队列研究。确定了三个匹配组(根据年龄、性别、疫苗类型、疫苗接种日期):血液癌和实体癌患者与非癌症对照组(分别分析血液癌和实体癌)1:4 匹配,患者之间 1:1 匹配血液学和实体癌患者。
  • 暴露:癌症诊断。主要结果和措施:接受第二剂 COVID-19 疫苗接种后 14 天发生的结果:主要结果是 SARS-CoV-2 突破性感染;次要结果是 SARS-CoV-2 感染后 4 周内的急诊就诊、住院和死亡(随访结束于 2022 年 3 月 31 日)。多变量累积发生率函数模型用于获得调整后的风险比 (aHR) 和 95% CI。
  • 结果:总共确定了 289 400 名接种疫苗的癌症患者(39880 名血液学249520 名实体)和 1 157 600 名匹配的非癌症对照;该队列为 65.4% 的女性,平均 (SD) 年龄为 66 (14.0) 岁。 SARS-CoV-2 突破性感染在血液系统癌症患者中更高(aHR,1.33;95% CI,1.20-1.46;P < .001),但在实体癌患者中则不然(aHR,1.00;95% CI,0.96- 1.05;P = .87)。与非癌症患者相比,癌症患者的 COVID-19 严重后果(住院和死亡的综合结果)显着更高(aHR,1.52;95% CI,1.42-1.63;P < .001)。血液系统癌症患者 (aHR,2.51;95% CI,2.21-2.85;P < .001) 的严重后果风险高于实体癌患者 (aHR,1.43;95% CI,1.24-1.64;P < .001) 001)。接受积极治疗的患者发生 COVID-19 严重后果的风险进一步增加,尤其是那些接受抗 CD20 治疗的患者。第三剂疫苗接种与较低的感染和 COVID-19 并发症相关,接受抗 CD20 治疗的患者除外。
  • 结论和相关性:在这项基于人群的大型队列研究中,与非癌症患者相比,癌症患者感染 SARS-CoV-2 的风险更大,预后更差,血液系统癌症患者和任何癌症患者的风险最高积极治疗。三联疫苗接种与较低的不良后果风险相关。

HTR2C调节人类食欲、体重和行为

Human loss-of-function variants in the serotonin 2C receptor associated with obesity and maladaptive behavior. Nat Med

  • 血清素再摄取抑制剂和受体激动剂用于治疗肥胖、焦虑和抑郁。在这里,我们研究了血清素 2C 受体 (5-HT2CR) 在体重调节和行为中的作用。
  • 通过对 2,548 名重度肥胖患者1,117 名非肥胖对照个体进行外显子组测序,我们在 19 名无关人员(3 名男性和 16 名女性)中鉴定了 5-HT2CR (HTR2C) 编码基因的 13 种罕见变异。 11 个变体导致 HEK293 细胞功能丧失。所有携带变异体的人都有食欲不振和某种程度的适应不良行为。携带人类功能丧失 HTR2C 变异体的基因敲入雄性小鼠会变得肥胖并减少社交探索行为;同一变体的杂合子雌性小鼠表现出相似的缺陷,但严重程度降低。使用 5-HT2CR 激动剂 lorcaserin,我们发现敲入小鼠的食欲抑制原阿黑皮质素神经元的去极化受损。
  • 总之,我们证明 5-HT2CR 参与人类食欲、体重和行为的调节。我们的研究结果表明,黑皮质素受体激动剂可能有效治疗携带 HTR2C 变异体的个体的严重肥胖症。我们建议将 HTR2C 纳入严重儿童期肥胖的诊断基因组。

基于大队列的结直肠癌风险预测模型

Integrating genome-wide polygenic risk scores and non-genetic risk to predict colorectal cancer diagnosis using UK Biobank data: population based cohort study. BMJ

  • 目的:评估将多基因风险评分QCancer-10(结直肠癌)非遗传风险预测模型相结合以确定结直肠癌风险最高人群的益处。
  • 设计:基于人群的队列研究。
  • 背景:2006 年 3 月至 2010 年 7 月期间收集的英国生物银行研究数据。
  • 参与者:434 587 名具有完整遗传学和 QCancer-10 预测数据的个体被纳入 QCancer-10 plus 多基因风险评分建模和验证队列。
  • 主要结果指标:通过遗传、非遗传和组合风险模型预测结直肠癌诊断。使用来自 UK Biobank 的数据,使用 LDpred2 多基因风险评分软件、聚集和阈值方法以及基于全基因组显着多态性的模型开发了六种不同的结直肠癌多基因风险评分。表现最好的全基因组多基因风险评分和包含全基因组显着多态性的评分与 QCancer-10 相结合,并将性能与单独的 QCancer-10 进行比较。病例对照(逻辑回归)和事件发生时间(Cox 比例风险)分析用于评估风险模型在男性和女性中的表现。
  • 结果:使用 LDpred2 程序得出的多基因风险评分表现最佳,每标准差的比值比为 1.584(95% 置信区间为 1.536 至 1.633),最高年龄和性别调整 C 统计量为 0.733(95% 置信区间为 0.710 至 0.753) )在验证队列的逻辑回归模型中。综合 QCancer-10 加上多基因风险评分模型优于单独的 QCancer-10。在男性中,集成的 LDpred2 模型产生了 0.730(0.720 至 0.741)的 C 统计量,并解释了 28.2%(26.3 至 30.1)的变异,而 QCancer-10 为 0.693(0.682 至 0.704)和 21.0%(18.9 至 23.1)独自的。在女性中,综合 LDpred2 模型的 C 统计量为 0.687(0.673 至 0.702),解释变异为 21.0%(18.7 至 23.7),而 QCancer-10 为 0.645(0.631 至 0.659)和 12.4%(10.3 至 14.6)独自的。在绝对风险最高的前 20% 的个体中,综合 LDpred2 模型预测结直肠癌诊断的敏感性和特异性在男性中分别为 47.8% 和 80.3%,在女性中分别为 42.7% 和 80.1%,绝对值增加与中位数相比,男性风险最高 5% 的风险为 3.47 倍,女性风险为 2.77 倍。说明性决策曲线分析表明,与单独使用 QCancer-10 相比,QCancer-10 加多基因风险评分模型的净收益略有增加。
  • 结论:与单独使用 QCancer-10 相比,将多基因风险评分与 QCancer-10 相结合适度改善了风险预测。鉴于 QCancer-10 数据可以相对容易地从健康记录中获得,在结直肠癌风险分层人群筛查中使用多基因风险评分目前没有明确的理由。在普通人群中实施之前,应在现实生活中的筛查环境中仔细评估多基因风险评分的额外益处、成本效益和可接受性。

基于大队列的前列腺癌风险预测模型

CanRisk-Prostate: A Comprehensive, Externally Validated Risk Model for the Prediction of Future Prostate Cancer. J Clin Oncol

样本量真大 ( ̄△ ̄;) SNP模型?

  • 目的:前列腺癌 (PCa) 具有高度遗传性。目前不存在经过验证的 PCa 风险模型。因此,我们寻求开发一种遗传风险模型,该模型可以根据已知的中高风险致病变异、低风险常见遗传变异和明确的癌症家族史提供个性化预测 PCa 风险,并在外部验证该模型一个独立的前瞻性队列。
  • 材料和方法:我们使用亲属队列开发了一个风险模型,该模型包括 1993 年至 2017 年在英国通过英国遗传前列腺癌研究确定的 16,633 个 PCa 家族的个体,以及针对确定进行调整的复杂隔离分析。该模型在 2006 年至 2010 年间招募的 170,850 名未受影响的男性(7,624 例 PCas 事件)中进行了外部验证,以进行独立的 UK Biobank 前瞻性队列研究。
  • 结果:最简约的模型包括 BRCA2、HOXB13 和 BRCA1 致病变异的影响,以及基于 268 种常见低风险变异的多基因评分。残余家族风险由一个假设的隐性遗传变异和一个标准差随年龄呈对数线性下降的多基因成分建模。该模型预测的家族风险与之前的观察性研究中报告的一致。在验证队列中,该模型可以很好地区分未受影响的男性和 5 年内(C 指数,0.790;95% CI,0.783 至 0.797)和 10 年(C 指数,0.772;95% CI,0.768)内发生 PCas 的男性到 0.777)。预测风险最高的 50% 男性在 10 年内捕获了 86.3% 的 PCa 病例。
  • 结论:据我们所知,这是第一个经过验证的提供个性化 PCa 风险的风险模型。该模型将有助于为关注其风险的男性提供咨询,并可促进未来的风险分层人群筛查方法。

外科治疗建议的人种差异

Racial disparities in recommendations for surgical resection of primary brain tumours: a registry-based cohort analysis. Lancet

这种差异对患者预后的影响几何?

  • 背景:治疗和结果的差异不成比例地影响许多外科领域的少数民族和种族人群。尽管对种族差异的大量研究都集中在结果上,但对于外科医生的建议如何受到患者种族的影响知之甚少。本研究的目的是调查原发性脑肿瘤手术治疗中的种族和社会经济差异。
  • 方法:在这项基于注册的队列研究中,我们使用来自美国监测、流行病学和最终结果 (SEER) 数据库 (1975-2016) 和美国外科医师学会国家癌症数据库 (NCDB) 的数据进行独立分析。新诊断为脑膜瘤、胶质母细胞瘤、垂体腺瘤、前庭神经鞘瘤、星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤的成人(年龄≥20 岁),以及有关肿瘤大小和手术建议的信息被纳入分析。这项研究的主要结果是外科医生在诊断原发性脑肿瘤时建议反对手术切除的几率。该结果是使用具有临床、人口统计学和社会经济因素的多变量逻辑回归确定的。
  • 结果:这项研究包括来自 SEER (1975-2016) 和 NCDB (2004-17) 数据库的美国国家数据,这些数据包括新诊断为脑膜瘤(SEER n=63 674;NCDB n=222 673)、胶质母细胞瘤(n= 35 258;n=104 047)、垂体腺瘤(n=27 506;n=87 772)、前庭神经鞘瘤(n=11 525;n=30 745)、星形细胞瘤(n=5402;n=10 631)和少突胶质细胞瘤(n=3977;n=9187)。独立于临床和人口统计因素,包括保险状况和城乡连续体代码,黑人患者(vs. 白人患者)有显着更高的推荐几率反对手术切除脑膜瘤(调整后的优势比 1·13,95% CI 1·06-1·21,p <0·0001),成胶质细胞瘤(1·14、1·01-1·28,p=0·038)、垂体腺瘤(1·13、1·05-1·22,p<0·0001),以及前庭神经鞘瘤 (1·48, 1·19-1·84, p<0·0001)。此外,不明种族的患者反对手术切除垂体腺瘤 (1·80、1·41-2·30、p<0·0001) 和前庭神经鞘瘤 (1·49、1·10-2) 的几率明显更高·04,p=0·011)。使用 NCDB 数据集进行验证分析证实了黑人脑膜瘤患者(1·18、1·14-1·22、p<0·0001)、胶质母细胞瘤患者(1·19、1·12-1·28)的显着结果, p<0·0001), 垂体腺瘤 (1·21, 1·16-1·25, p<0·0001), 和前庭神经鞘瘤 (1·19, 1·04-1·35, p=0· 0085), 并指出并指出研究结果与患者合并症无关。当进一步限制在 SEER 的最近十年时,这些不公平现象适用于黑人患者,除了胶质母细胞瘤(脑膜瘤 [1·18, 1·08-1·28, p<0·0001],垂体腺瘤 [1· 20, 1·09-1·31, p<0·0001] 和前庭神经鞘瘤 [1·54, 1·16-2·04, p=0·0031])。
  • 解释:在美国,针对原发性脑肿瘤患者的手术建议存在种族差异,独立于潜在的混杂因素,包括临床、人口统计学和特定的社会经济因素。需要进一步的研究来了解这种偏见的驱动因素并加强手术治疗的平等。

随机采集与弥漫型胃癌早检

Endoscopic surveillance with systematic random biopsy for the early diagnosis of hereditary diffuse gastric cancer: a prospective 16-year longitudinal cohort study. Lancet Oncol

  • 背景:遗传性弥漫性胃癌通常由 CDH1 胚系致病性变异引起,表现为早发性印戒细胞癌。预防性全胃切除术是最终的治疗方法。内镜监测可以通过检测显微印戒细胞癌病灶来告知预防性全胃切除术的时机。然而,关于遗传性弥漫性胃癌中印戒细胞癌病灶的最佳内镜取样技术和特征的证据很少。我们的目的是正式评估不同采样策略的诊断率,并确定内窥镜病变特征的标准。
  • 方法:主要结果是检测粘膜内印戒细胞癌病灶。与针对内窥镜检查结果的活检相比,我们评估了根据系统方案采集的随机活检样本中印戒细胞癌的检出率和解剖位置。使用白光和窄带成像放大检查内窥镜病变,以评估癌灶的可能性。
  • 结果:145 人被纳入,其中 68 人(47%)为男性,92 人(63%)携带 CDH1 致病性变异。 58 名 (40%) 患者在中位随访时间为 51 个月 (IQR 18-80) 后被诊断为浸润性印戒细胞癌。印戒细胞癌的首次诊断最常见于随机活检(58 名患者中的 29 名 [50%]),而不是靶向活检(15 名 [26%] 名患者)。通过随机活检检测到的印戒细胞癌病灶的解剖分布比靶向活检更准确地反映了预防性全胃切除术标本中发现的那些。在我们的队列中省略随机活检会导致 42% 的漏诊率。使用一组新的内窥镜标准,预测包含印戒细胞癌的胃病变具有 67·3% 的敏感性和 90·2% 的特异性。
  • 解读:随机活检提高了印戒细胞癌的早期检测率,并且在遗传性弥漫性胃癌的监测中与靶向活检相辅相成。在对遗传性弥漫性胃癌患者进行所有监测内窥镜检查时,这种取样方法应该成为护理标准。

其它类

Omicron亚变体的中和敏感性、融合性和传染性

Neutralization sensitivity, fusogenicity, and infectivity of Omicron subvariants. Genome Med

  • 背景:SARS-CoV-2 Omicron 亚变体的出现引发了关于通过自然感染或免疫产生免疫力的问题。我们检查了 Delta 和 Omicron 亚变体(BA.1、BA.1.1、BA.2、BA.2.12.1、BA.4/5 和 BA.3)对来自 BBIBP-CorV 疫苗接种和 BBIBP 的中和抗体的敏感性-CorV 或 ZF2001 增强的个体,以及具有 Delta 和 BA.1 突破性感染的个体,并确定他们的融合性和传染性。
  • 方法:BBIBP-CorV- (n = 25) 或 ZF2001-boosted (n = 30) 个体;并收集了感染 Delta (n = 30) 或 BA.1 (n = 26) 且完全接种疫苗的个体。 bebtelovimab 的血清中和反应性和效力针对 D614G、Delta 和 Omicron 亚变体(BA.1、BA.1.1、BA.2、BA.2.12.1、BA.4/5 和 BA.3)进行评估,通过假病毒中和试验。 D614G、Delta 和 Omicron 亚变体的融合性和感染性分别通过细胞-细胞融合试验和假病毒感染试验确定。
  • 结果:在两次剂量的 BBIBP-CorV 后,Omicron 亚变体以相当的效率显着逃脱了疫苗引发的中和抗体。 BBIBP-CorV 或 ZF2001 的第三剂疫苗接种增加了针对 Delta 和三个 Omicron 亚变体的中和抗体滴度和广度。 Delta 和 BA.1 突破性感染诱导了相当的针对 D614G 和 Delta 变体的中和抗体滴度,而 BA.1 突破性感染引发了比 Delta 突破性感染更强和更广泛的针对三个 Omicron 亚变体的抗体反应。 BA.2.12.1 和 BA.4/5 对突破性感染诱导的免疫力具有更强的抵抗力。 Bebtelovimab 对 Delta 和 Omicron 亚变体的效力没有显着损失。细胞培养实验表明,与 D614G 和 Delta 相比,Omicron 亚变体的融合性较低,感染性更高,效率相当。
  • 结论:这些发现具有重要的公共卫生意义,并强调了反复接触 SARS-CoV-2 抗原以扩大针对 Omicron 亚变体的中和抗体反应的重要性。

自噬诱导使癌细胞对抗癌药物敏感

Autophagy induction sensitizes cancer cells to anti-cancer drugs. Autophagy

  • 抗癌治疗耐药是癌症治疗的一大挑战。许多研究表明巨自噬/自噬抑制可以克服自噬介导的治疗耐药性,但这些努力尚未导致临床应用的成功。
  • 在最近的一篇论文中,我们建立了一个 37 基因自噬特征来估计来自癌症基因组图谱的 33 种癌症类型的大约 10,000 个肿瘤样本的自噬状态,并且多组学表征表明自噬诱导也可能使癌细胞对抗癌症药物。
  • 这些发现提供了与自噬相关的分子改变的综合资源,并突出了利用自噬诱导的药物敏感性来克服癌症治疗耐药性的潜力。

多药转运蛋白 ABCG2 中结合配体与脂质的微分动力学和直接相互作用

Differential dynamics and direct interaction of bound ligands with lipids in multidrug transporter ABCG2. PNAS

  • ABCG2 是一种 ATP 结合盒 (ABC) 转运蛋白,可从细胞中排出多种异生素和药物,并有助于癌细胞产生多药耐药性。根据我们最近对拓扑替康结合的 ABCG2 的结构表征,在这里,我们在纳米圆盘中展示了 ABCG2 在周转条件下与特殊调制器和慢底物 tariquidar 复合的低温电磁结构。
  • 结构表明,与托泊替康相似,tariquidar 在周转条件下(周转 1 和周转 2)诱导两种不同的 ABCG2 构象。在拓扑替康和 tariquidar 结合状态下,天然样脂质双层中药物结合和 apo ABCG2 的 μs 级分子动力学模拟将配体大小表征为其结合稳定性的主要决定因素。模拟突出了较小拓扑替康的直接脂质-药物相互作用,它表现出高度动态的结合模式。相比之下,较大的 tariquidar 占据了结合袋中的大部分可用体积,因此几乎没有留给脂质进入空腔并与之相互作用的空间。同样,当模拟 ABCG2 处于 apo 向内开放状态时,我们也观察到磷脂自发渗透到结合腔中。捕获的磷脂扩散到 ABCG2 中的途径提供了一个假定的通用途径,可以直接从膜中募集任何疏水性/两亲性底物。我们的模拟还表明 ABCG2 拒绝将胆固醇作为底物,胆固醇在含有 ABCG2 的质膜中无所不在。同时,发现胆固醇会阻止磷脂渗透到 ABCG2 中。这些分子发现对 ABCG2 作为转运蛋白的功能有直接的功能影响。

抑制核糖体生物发生治疗神经胶质瘤

Small Molecule-mediated Disruption of Ribosome Biogenesis Synergizes With FGFR Inhibitors to Suppress Glioma Cell Growth. Neuro Oncol

  • 背景:高级别胶质瘤是恶性脑肿瘤,其特征是具有侵袭性和对化疗的耐药性。预后仍然令人沮丧,突出表明需要确定新的分子依赖性和靶标。发生在核仁中的核糖体生物发生 (RiBi) 代表了一个有前途的目标,因为几种癌症类型依赖于高 RiBi 率来维持增殖。神经胶质瘤患者的公开转录组学数据显示,RiBi 率与组织学分级呈正相关。因此,我们假设胶质瘤细胞可能对 RiBi 抑制敏感
  • 方法:分析神经胶质瘤患者的转录组学数据以了解 RiBi 相关过程。 BMH-21 是一种 RNA polI 转录的小分子抑制剂,已在成人和儿童高级神经胶质瘤细胞系和斑马鱼移植模型中进行了测试。通过转录组学、细胞周期分析和活力测定评估细胞表型。进行化学协同作用筛选以鉴定增强 BMH-21 介导作用的药物。
  • 结果:BMH-21 降低了斑马鱼神经胶质瘤细胞的活力,诱导细胞凋亡,并损害了移植的神经胶质瘤细胞的生长。将 BMH-21 与 TMZ 结合可增强细胞毒性作用。此外,BMH-21 与 FGFR 抑制剂 Erdafitinib 协同作用,后者在化学协同作用筛选中名列前茅。使用 BMH-21、POLR1A siRNA 或放线菌素 D 的 RiBi 抑制揭示了 FGFR-FGF2 通路的参与。 BMH-21 下调 FGFR1 和 SOX2 水平,而 FGF2 被诱导并从核仁释放。
  • 结论:本研究将 RiBi 抑制的实施概念化为未来可行的神经胶质瘤治疗策略,并揭示了 FGFR 与 RiBi 抑制后细胞反应的联系,具有潜在的转化价值。

间充质结直肠癌中的乙酰透明质酸积累

Hyaluronan driven by epithelial aPKC deficiency remodels the microenvironment and creates a vulnerability in mesenchymal colorectal cancer. Cancer Cell

  • 间充质结直肠癌 (mCRC) 具有微卫星稳定性 (MSS),具有高度促结缔组织增生性,CD8+ T 细胞被排除在基质周围,对免疫疗法有抵抗力,并且由肠上皮细胞中低水平的非典型蛋白激酶 Cs (aPKCs) 驱动。
  • 我们在此表明,这些肿瘤的一个显着特征是乙酰透明质酸 (HA) 的积累,连同 aPKC 水平降低,预示着生存率低下。 HA 通过与活化的成纤维细胞的相互作用网络促进上皮异质性和肿瘤胎儿化生细胞 (TFMC) 群体的出现,这些细胞群具有浸润性癌的特征。 TFMC 对 HA 沉积敏感,其化生标志物具有预后价值。
  • 我们证明,使用临床剂量的透明质酸酶进行体内 HA 降解会损害 mCRC 肿瘤发生和肝转移,并通过促进 B 和 CD8+ T 细胞(包括具有常驻记忆特征的比例)的募集和阻断免疫抑制来实现免疫检查点阻断治疗。

KMT2D缺陷激活RTK-RAS 信号促进肺鳞癌发生

KMT2D deficiency drives lung squamous cell carcinoma and hypersensitivity to RTK-RAS inhibition. Cancer Cell

  • 肺鳞状细胞癌 (LUSC) 是肺癌的一种主要亚型,治疗选择有限。 KMT2D 是 LUSC 中最常见的突变基因之一 (>20%),但其在 LUSC 肿瘤发生中的作用仍然未知。
  • 在这里,我们将 KMT2D 确定为 LUSC 肿瘤发生的关键调节因子,其中 Kmt2d 缺失将肺基底细胞类器官转化为 LUSC。 Kmt2d 缺失增加了受体酪氨酸激酶 (RTK)、EGFR 和 ERBB2 的激活,部分是通过重编程染色质景观来抑制蛋白酪氨酸磷酸酶的表达。这些事件引起致癌 RTK-RAS 信号的强烈升高
  • 结合 SHP2 抑制剂 SHP099 和泛 ERBB 抑制剂阿法替尼可抑制 Kmt2d 缺陷型 LUSC 小鼠模型和携带 KMT2D 突变的患者来源的异种移植物 (PDX) 中的肺肿瘤生长。
  • 我们的研究将 KMT2D 确定为 LUSC 肿瘤发生的关键表观遗传调节剂,并表明 KMT2D 缺失使 LUSC 在治疗上易受 RTK-RAS 抑制的影响。

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靶向非连接CLDN1与抗纤维化

A monoclonal antibody targeting nonjunctional claudin-1 inhibits fibrosis in patient-derived models by modulating cell plasticity. Sci Transl Med

  • 组织纤维化是终末期器官衰竭和癌症的主要驱动因素,占发达国家总死亡人数的 45%。抗纤维化疗法存在大量未满足的医疗需求。 Claudin-1 (CLDN1) 是紧密连接蛋白家族的一员。尽管 CLDN1 在紧密连接中的作用已经确定,但非连接 CLDN1 (njCLDN1) 的功能在很大程度上是未知的。
  • 使用针对暴露的 njCLDN1 的构象依赖性表位的高度特异性单克隆抗体,我们在患者来源的肝脏三维纤维化和人类肝脏嵌合小鼠模型中显示,CLDN1 是肝纤维化的介质和靶标。靶向 CLDN1 可恢复炎症诱导的肝细胞促纤维化信号和细胞命运,并抑制肝星状细胞的肌成纤维细胞分化。对非人灵长类动物进行的完全人源化抗体的安全性研究没有发现任何严重的不良事件,即使在高稳态浓度下也是如此。
  • 我们的结果为 CLDN1 特异性单克隆抗体用于治疗晚期肝纤维化和癌症预防提供了临床前概念证明。肺和肾纤维化模型中的抗纤维化作用进一步表明 CLDN1 作为跨器官组织纤维化的治疗靶点的作用。总之,我们的数据为进一步探索针对患者纤维化疾病的 CLDN1 靶向疗法铺平了道路。

肿瘤来源OBP2A促进前列腺癌去势抵抗

Tumor-derived OBP2A promotes prostate cancer castration resistance. J Exp Med

  • 雄激素剥夺疗法 (ADT) 是晚期前列腺癌 (PCa) 的全身疗法;尽管大多数患者最初对 ADT 有反应,但几乎所有癌症最终都会发展为去势抵抗性前列腺癌 (CRPC)。目前,大多数研究都集中在去势抵抗性肿瘤上,肿瘤在缓解中的作用几乎被完全忽视。
  • 在这里,我们报告在 ADT 期间从处于缓解期的肿瘤中释放的气味结合蛋白 (OBP2A) 捕获存活因子,例如 CXCL15/IL8,以促进 PCa 细胞雄激素非依赖性生长并增强髓源性抑制细胞 (MDSC) 的浸润进入肿瘤微环境,导致去势抵抗的出现。
  • OBP2A 敲低显着抑制 CRPC 和转移性 CRPC 的发展,并提高 CTLA-4/PD-1 抗体的治疗效果。用 OBP2A 结合配体 α-蒎烯处理会中断 OBP2A 的功能并抑制 CRPC 的发展。此外,α-蒎烯偶联的多柔比星/多西紫杉醇可以特异性递送至肿瘤,从而提高抗癌功效。
  • 因此,我们的研究为 PCa 去势抵抗的出现建立了一个新概念,并为晚期 PCa 提供了新的治疗策略。

UBE2C/CDH1/DEPTOR轴调节细胞生长

The UBE2C/CDH1/DEPTOR axis is an oncogene-tumor suppressor cascade in lung cancer cells. J Clin Invest

  • 泛素结合酶 E2C (UBE2C) 通过 K11 连接介导泛素化链的形成。虽然之前的体外研究表明 UBE2C 在癌细胞系中起着促进生长的作用,但其潜在机制仍然难以捉摸。 UBE2C是否以及如何在体内发挥促进作用尚不清楚。
  • 在这里,我们报告说 UBE2C 对于携带 Kras 突变的肺癌细胞的生长和存活确实是必不可少的,并且 UBE2C 是 KrasG12D 诱导的肺肿瘤发生所必需的,因为 Ube2c 缺失显着抑制肿瘤形成并延长小鼠的寿命。
  • 从机制上讲,KrasG12D 诱导 UBE2C 的表达,UBE2C 与 APC/CCDH1 E3 连接酶结合,促进 DEPTOR 的泛素化和降解,从而激活 mTORC 信号。重要的是,DEPTOR 水平在细胞周期进程中以依赖于 UBE2C 和 CDH1 的方式波动,表明它们的生理联系。最后,Deptor 缺失完全挽救了 KrasG12D 肺肿瘤模型中 Ube2c 缺失的肿瘤抑制作用,表明 Deptor 的因果作用。
  • 综上所述,我们的研究表明 UBE2C/CDH1/DEPTOR 轴形成了一个致癌基因-肿瘤抑制级联,可调节细胞周期进程和自噬,并证实 UBE2C 是与 Kras 突变相关的肺癌的一个有吸引力的靶点。

肠道微生物与放化疗反应异质性

Gut microbiota-mediated nucleotide synthesis attenuates the response to neoadjuvant chemoradiotherapy in rectal cancer. Cancer Cell

  • 术前新辅助放化疗 (nCRT) 是局部晚期直肠癌 (LARC) 患者的标准治疗方法,但对于导致异质性患者反应的介质知之甚少。在这项纵向研究中,我们对 353 份粪便样本进行了 16S rRNA 测序,发现 nCRT 后微生物多样性降低。
  • 多组学数据整合表明,普通拟杆菌介导的核苷酸生物合成与 LARC 患者的 nCRT 耐药相关,而无反应肿瘤的特征是与 DNA 修复和核苷转运相关的基因上调。核苷补充剂或 B. vulgatus 灌胃保护癌细胞免受 5-氟尿嘧啶或辐射治疗。
  • 对来自 735 名患者的 2,205 份血清样本的分析表明,尿酸是接受 nCRT 的 LARC 患者的潜在预后标志物。
  • 我们的数据揭示了肠道微生物群介导的核苷酸生物合成在直肠肿瘤对 nCRT 的反应中的作用,并强调了在癌症治疗过程中破译癌细胞与肠道微生物之间串扰的重要性。

透明细胞肾细胞癌组学分析

Histopathologic and proteogenomic heterogeneity reveals features of clear cell renal cell carcinoma aggressiveness. Cancer Cell

关注Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium这个组织

  • 透明细胞肾细胞癌 (ccRCC) 占 RCC 病例的 75%,并且是大多数 RCC 相关死亡的原因。瘤间和瘤内异质性 (ITH) 导致不同的预后和治疗结果。
  • 为了获得最全面的 ccRCC 概况,我们对 213 个病例的 305 个 ccRCC 肿瘤节段和 166 个配对的相邻正常组织进行了综合组织病理学、蛋白质组学和代谢组学分析。结合组织学和分子谱显示 90% 的 ccRCC 存在 ITH,其中 50% 表现出免疫特征异质性。
  • 高肿瘤分级以及 BAP1 突变、基因组不稳定、高甲基化增加和特定蛋白质糖基化特征定义了高风险疾病子集,其中 UCHL1 表达显示预后价值。
  • 不良肉瘤样和横纹肌样表型的单核 RNA 测序揭示了基因特征和对肿瘤进化的潜在见解。体外细胞系研究证实了抑制已鉴定的磷酸化蛋白质组靶标的潜力。
  • 这项研究在分子上对侵袭性组织病理学亚型进行了分层,这可能会为更有效的治疗策略提供信息。

RNA 剪接调节增强白血病对BCL2抑制治疗的反应

Modulation of RNA splicing enhances response to BCL2 inhibition in leukemia. Cancer Cell

  • 治疗耐药性是癌症治疗中的主要挑战。在这里,我们对用于急性髓性白血病的广泛疗法进行了 CRISPR-Cas9 筛选,以确定药物反应的基因组决定因素。
  • 我们的筛选揭示了对 RNA 剪接因子的选择性依赖,这些因子的缺失优先增强了对 BCL2 抑制剂维奈托克的反应。剪接因子 RBM10 的缺失增强了对白血病中维奈托克的反应,但对于正常的造血功能来说是完全可有可无的。
  • 机制上,RBM10 和 BCL2 联合抑制导致细胞凋亡抑制剂 XIAP 的错误剪接和失活以及 BCL2A1 的下调。BCL2A1 是一种与维奈托克抗性有关的抗细胞凋亡蛋白。抑制剪接激酶家族 CLK(CDC 样激酶)和 DYRK(双特异性酪氨酸调节激酶)会导致关键剪接和凋亡因子的异常剪接,这些因子与维奈托克协同作用,并克服对 BCL2 抑制的抗性。
  • 我们的研究结果强调了剪接在调节对治疗的反应中的重要性,并提供了一种改进基于维奈托克治疗的策略。

顺式介导的SARS-CoV-2移码RNA相互作用改变其构象并影响功能

Cis-mediated interactions of the SARS-CoV-2 frameshift RNA alter its conformations and affect function. NAR

  • SARS-CoV-2 的 RNA 基因组包含移码刺激元件 (FSE),允许通过 -1 程序化核糖体移码 (PRF) 访问替代阅读框。 1a/1b 基因中的 -1PRF 对于病毒基因组的有效病毒复制和转录至关重要。 -1PRF 效率依赖于 FSE 中保守 RNA 元素的存在。这些元素之一是三茎假结,尽管移码位点的替代折叠也可能具有功能性作用。
  • 在这里,通过用功能数据补充 SARS-CoV-2 移码 RNA 变体的整体和单分子结构分析,我们揭示了 5' 和 3' 直接区域与 FSE 的构象相互作用,并表明扩展的 FSE 存在于多个构造。此外,限制 FSE 与相邻核苷酸的碱基配对可能有利于或损害替代折叠的形成,包括假结。
  • 我们的结果表明,共存的 RNA 结构可以共同发挥作用以微调 SARS-CoV-2 基因表达,这将有助于设计病毒移码的特异性抑制剂。

MECOM参与HSC维持

A genetic disorder reveals a hematopoietic stem cell regulatory network co-opted in leukemia. Nat Immunol

  • 人类造血干细胞 (HSC) 维持的分子调控在治疗上很重要,但实验系统和种间变异的局限性限制了我们对该过程的了解。
  • 在这里,我们研究了一种由 MECOM 单倍体不足引起的罕见遗传病,其特征是体内 HSC 早发性缺失。通过在原代人类 HSC 中生成这种疾病的忠实模型并将功能研究与综合单细胞基因组分析相结合,我们发现了一个涉及 HSC 维护所需的数百个基因的关键转录网络
  • 通过我们的分析,我们指定了合作的转录调节因子,并确定了 MECOM 如何阻止 HSC 分化时发生的 CTCF 依赖性基因组重组。我们表明这种转录网络在高危白血病中被增选,从而使这些癌症能够获得干细胞特性。
  • 总的来说,我们通过研究一项罕见的自然实验阐明了 HSC 自我更新所必需的监管网络。

唾液酸负电性与弥漫型胃癌

Molecular bases of morphologically diffused tumors across multiple cancer types. Natl Sci Rev

很特别的视角,值得关注。

  • 胃癌有两种不同的亚型:弥漫型 (DGC) 和肠型 (IGC)。从形态上看,前者各由无数散在的微小肿瘤组成,而后者各有一个或几个固体生物体。与后者相比,前者往往更具攻击性,并且发生在年轻患者身上。虽然这些早已被记录在案,但对根本原因知之甚少。
  • 我们的假设是,癌细胞表面的唾液酸 (SA) 积累水平是观察到的差异的关键原因。我们基于转录组数据的分析提供的证据表明:(i) DGC 比 IGC 倾向于在癌细胞表面部署更多的 SA; (ii) 由于每个 SA 携带负电荷,这会在 DGC 中产生相当强的细胞间静电排斥; (iii) 这种排斥力驱动更强的细胞突起和转移。
  • 类似的观察结果以及我们基于转录组数据的预测适用于多种其他癌症类型,即乳腺癌、肺癌、前列腺癌和肝癌和甲状腺癌,已知每种癌症都具有弥散样亚型和非弥散亚型以及更具攻击性的行为,例如DGC 与 IGC。
  • 因此,我们推测这里提出的发现不仅适用于胃癌,而且适用于多种甚至可能是所有具有弥散样和非弥散亚型的癌症类型。

JUNB调控肿瘤细胞周期

New roles for AP-1/JUNB in cell cycle control and tumorigenic cell invasion via regulation of cyclin E1 and TGF-β2. Genome Biol

  • 背景JUNB 转录因子有助于形成普遍存在的转录复合物 AP-1,参与许多生理和疾病相关功能的控制。 JUNB 在控制细胞分裂和致瘤过程中的作用已得到认可,但仍不清楚。
  • 结果:在这里,我们报告了结合转录组学、基因组学和功能研究的结果,表明 JUNB 通过诱导细胞周期蛋白 E1 和抑制转化生长因子 (TGF)-β2 基因来促进细胞周期进程。我们还表明,高水平的 JUNB 将 TGF-β2 刺激的反应从抗增殖转变为促侵袭,通过促进 TGF-β2 mRNA 翻译诱导内源性 TGF-β2 产生,并增强小鼠的肿瘤生长和转移。此外,肿瘤基因组数据表明 JUNB 扩增与乳腺癌和卵巢癌患者的不良预后相关。
  • 结论:我们的结果揭示了 JUNB 通过调节细胞周期蛋白 E1 和 TGF-β2 表达在细胞增殖和肿瘤侵袭性中的新功能,这可能被用于癌症预后和治疗。

机器学习/组学类

胃癌PAD分型与ICIs疗效预测

Personalized immune subtypes based on machine learning predict response to checkpoint blockade in gastric cancer. Brief Bioinform

我的研究工作 (~ ̄▽ ̄)~

  • 免疫检查点抑制剂 (ICI) 在一小部分晚期胃癌 (GC) 中表现出高效。然而,尚未开发个性化免疫亚型来预测 GC 中的 ICI 效率。
  • 我们确定了一个精选的基因表达谱 (GEP)——泛免疫激活模块 (PIAM),其代表了 GC 肿瘤微环境中多种免疫细胞类型的共浸润,这与免疫抑制分子(如 PD- 1 和 CTLA-4)表达呈正相关。我们还鉴定了泛免疫功能障碍基因 (PIDG),其表征了免疫细胞合作功能障碍,与转移程序(细胞外基质受体相互作用、TGF-β 信号、上皮-间质转化和钙信号)的上调、增殖信号(MYC 目标、E2F 目标、mTORC1 信号以及 DNA 复制和修复)的下调呈正相关。
  • 我们开发了“GSClassifier”——一个基于TSP和XGBoost的集成工具包,其可用于基于群体的建模和 基于个体的GEP分型识别。
  • 利用PIAM 和 PIDG,我们开发了泛免疫激活-功能障碍 (PAD) 分型和一个GSClassifier 模型“PADi”,其可在进展期GC队列中高度准确地预测对 pembrolizumab(抗 PD-1)的反应 (AUC = 0.833) 。与其他PAD分型(PAD-I,PIAMhighPIDGhigh,0%;PAD-III,PIAMlowPIDGhigh,0%;PAD-IV,PIAMlowPIDGlow,17.6%)相比,PAD-II (PIAMhighPIDGlow) 对ICI治疗具有较高的ORR(60%; P = 0.003)。该结果在 atezolizumab治疗的转移性尿路上皮癌队列中得到进一步验证(P = 0.018)。
  • 总之,我们提供了“GSClassifier”作为基于 GEP 的分层的有效计算框架,并开发出PAD分型作为探索 GC 中 ICI 响应者的有效策略。转移途径可能是具有高免疫浸润但对 ICI 治疗耐药的 GC 患者的潜在目标。

短串联重复变异对局部 DNA 甲基化影响的全基因组评估

Genome-wide evaluation of the effect of short tandem repeat variation on local DNA methylation. Genome Res

  • 短串联重复序列 (STR) 对人类的遗传多样性有重要贡献,包括致病变异。虽然 STR 变异对基因表达的影响已得到广泛评估,但它们对表观遗传学的影响研究很少,而且仅限于特定的基因组区域。
  • 在这里,我们研究了一些 STR 作为人类基因组中局部 DNA 甲基化的独立调节剂并改变人类常见特征的风险的假设。为了解决这些问题,我们首先分析了两个独立的数据集,包括 PCR-free 全基因组测序 (WGS) 和全基因组 DNA 甲基化水平,这些数据来自 245 个(发现队列)和 484 个个体(复制队列)的全血样本。
  • 利用 HipSTR 从 WGS 衍生的 131,635 个多态性 STR 的基因型,我们在我们的发现队列中鉴定了与 11,774 个 CpG (Bonferroni p<0.001) 的 DNA 甲基化水平 (mSTR) 相关的 11,870 个 STR,其中 90% 在我们的第二个队列中成功复制。随后,通过使用 CAVIAR 进行精细映射,我们将这些 mSTR 中的 585 个定义为观察到的关联 (fm-mSTR) 的可能因果变异,并将其中的一小部分与先前报告的全基因组关联研究信号联系起来,提供了对机制的见解潜在复杂的人类特征。此外,通过整合基因表达数据,我们观察到 12.5% 的测试 fm-mSTR 也调节附近基因的表达水平,增强它们的调节潜力。
  • 总体而言,我们的研究结果扩展了影响基因组调控的功能序列变异的目录,强调了将 STR 纳入未来遗传关联分析和表观遗传学数据以解释性状相关变异的重要性。

玉米发育的多组学分析

A multi-omics integrative network map of maize. Nat Genet

  • 网络是在全系统范围内揭示基因在表型变异中的功能作用的强大工具。
  • 在这里,我们构建了一个玉米网络图,其中包含玉米发育过程中的基因组、转录组、翻译组和蛋白质组网络
  • 该图包含 1,400 多个功能子网络中的超过 280 万条边,展示了重复基因的广泛网络差异。
  • 我们应用这张图来识别调节开花时间的因素,并识别出 2,651 个基因富集在八个子网络中。我们验证了 20 个基因的功能,包括 18 个与玉米开花时间以前未知的联系。此外,我们发现了一个涉及组蛋白修饰的开花途径。
  • 多组学综合网络图说明了分子网络如何连接不同类型的基因和潜在途径以绘制玉米全基因组功能景观的原理,这应该适用于广泛的物种。

肝癌多区域测序

Multi-region sequencing with spatial information enables accurate heterogeneity estimation and risk stratification in liver cancer. Genome Med. full html

了解一下方法学

  • 背景:许多研究已经使用多区域抽样方法来表征肝细胞癌 (HCC) 中的肿瘤内异质性 (ITH)。然而,传统的多区域采样策略并没有保留样本的空间细节,因此,空间分布对患者 ITH(代表给定患者肿瘤的整体异质性水平)的潜在影响长期以来一直被忽视。此外,HCC 中的基因转录 ITH(代表不同肿瘤内区域基因的表达模式)也未得到充分探索,突出表明需要进行全面调查。
  • 方法:为了解决空间信息丢失的问题,我们提出了一种简单且易于实施的策略,称为空间定位采样 (SLS)。我们对 14 例 HCC 患者进行了多区域采样和测序,共收集了 75 个具有空间信息和分子数据的肿瘤样本。然后开发归一化多样性评分综合异质性评分 (IHS) 以分别测量患者方面和基因方面的 ITH。
  • 结果:揭示了空间异质性和分子异质性之间的显着相关性,这意味着采样点的空间分布确实影响 HCC 中的 ITH 估计。我们证明了归一化多样性评分能够克服采样位置偏差并提供更准确的患者 ITH 估计。根据该指标,HCC 肿瘤可分为两类(低 ITH 肿瘤和高 ITH 肿瘤),在多种生物学特性方面存在显着差异。通过 IHS 分析,我们揭示了 HCC 中高度异质的免疫微环境,并鉴定了一些具有免疫治疗潜力的低 ITH 检查点基因。我们还根据 IHS 结果构建了低异质性风险分层 (LHRS) 特征,可以准确预测 HCC 患者在单个肿瘤活检样本上的生存结果。
  • 结论:本研究为 HCC 的复杂表型提供了新的见解,并可作为该领域未来研究的指南。

单细胞分析发现耐药相关CAFs群体

Single cell analysis reveals transcriptomic features of drug tolerant persisters and stromal adaptation in a patient-derived EGFR-mutated lung adenocarcinoma xenograft model. J Thorac Oncol

  • 简介:靶向治疗需要终生治疗,因为停药总是会导致肿瘤复发。复发主要是由在细胞毒性药物作用下存活下来的耐药持久性 (DTP) 细胞的次要亚群驱动的。在肺癌中,DTP 研究主要使用细胞系模型进行。
  • 方法:我们使用由表皮生长因子受体 (EGFR) 突变驱动的肺腺癌 (LUAD) 患者来源的异种移植 (PDX) 肿瘤进行了体内 DTP 研究。用 EGFR 抑制剂厄洛替尼每天治疗荷瘤小鼠 5-6 周,肿瘤显着缩小并产生 DTP,通过全外显子组、大量群体转录组和单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 对其进行分析。
  • 结果:DTP 肿瘤保持了未治疗基线 (BL) 肿瘤的基因组克隆结构,但增殖减少。 scRNA-seq 鉴定了一个罕见的 (\~4%) BL 细胞亚群(DTP 样,DTPL),其转录组学与 DTP 细胞相似,并且具有在 DTP 中上调的通路的中间活性。此外,BL 肿瘤中主要的 TGF-β 激活的癌症相关成纤维细胞 (CAF) 群体被富含 IL6 产生的 CAF 群体所取代。体外实验表明,这些群体相互转化取决于 TGF-β 与 NF-κB 信号的水平,后者受 TKI 存在的调节。 DTPs 显示出 NF-κB 和 STAT3 信号增加的迹象,这可能促进它们的存活。
  • 结论:DTPs 可能来自特定的预先存在的癌细胞亚群,具有特定耐药途径的部分激活。 TKI 治疗诱导 DTPs 显示出这些通路的更大激活,同时将主要的预先存在的 CAF 群体转变为可能进一步促进 DTP 存活的新状态。

超快体细胞结构变异检测器

Ultrafast prediction of somatic structural variations by filtering out reads matched to pan-genome k-mer sets. Nat Biomed Eng

  • Variant calls 通常会产生大量结构变异的假阳性,例如癌症相关的拷贝数改变和基因组重排导致的融合基因。
  • 在这里,我们描述了一种超快速且准确的体细胞结构变异检测器,它通过过滤掉与泛基因组 k-mer 集匹配的read来降低读取映射成本。
  • 我们将其命名为 ETCHING(用于有效检测染色体重排和融合基因)的检测器通过利用机器学习分类器来减少误报的数量,该机器学习分类器经过六个与断端相关的特征(剪切读取计数、拆分读取计数、支持双端读取计数、平均映射质量、深度差异和剪切碱基的总长度)。当针对参考无细胞 DNA、经过验证的结构变异生物标志物、匹配的肿瘤和正常全基因组以及仅肿瘤靶向测序数据集的六个调用者进行基准测试时,ETCHING 比第二快的结构变异调用者快 11 倍性能和内存使用。
  • ETCHING 的速度和准确性可能有助于大规模基因组计划,并促进精准医学的实际实施。

高级别浆液性卵巢癌多组学分析

Spatial heterogeneity of infiltrating T cells in high-grade serous ovarian cancer revealed by multi-omics analysis. Cell Rep Med. full html

  • 肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL),尤其是 CD8+ TIL,是高级别浆液性卵巢癌 (HGSOC) 和其他肿瘤谱系的有利预后因素。
  • 在这里,我们分析了 HGSOC 中不同 TIL 亚型的空间异质性。我们整合了 RNA 测序全基因组测序、大量 T 细胞受体 (TCR) 测序以及单细胞 RNA/TCR 测序,以研究不同 HGSOC 位点的 TIL 的特征和差异组成。
  • 我们确定了卵巢癌中的两种免疫“冷”模式:(1) 卵巢病变主要是功能失调的 T 细胞和免疫抑制性 Treg 细胞的低浸润,以及 (2) 非肿瘤特异性旁观细胞浸润的网膜病变。优先富集在卵巢肿瘤中的耗竭 CD8 T 细胞表现出扩张和细胞毒活性的证据。固有的肿瘤免疫微环境特征似乎是导致 TIL 状态空间差异的主要原因。
  • TIL 的空间异质性景观可能为 HGSOC 中的治疗操作提供潜在策略。

胃癌多组学分析

Parallel single-cell and bulk transcriptome analyses reveal key features of the gastric tumor microenvironment. Genome Biol. full html

关注其胃癌数据来源

  • 背景:肿瘤微环境 (TME) 已被证明对各种适应症的癌症患者的治疗结果有强烈影响,并影响总生存期。然而,在胃癌中形成 TME 的细胞尚未得到广泛表征
  • 结果:我们将来自肿瘤的大量和单细胞 RNA 测序与 24 名未接受过治疗的 GC 患者的正常组织相结合,以更好地了解哪些细胞类型和转录程序与胃的恶性转化相关。将 96,623 个非上皮来源的细胞聚集在一起,揭示了 81 种定义明确的 TME 细胞类型。我们发现活化的成纤维细胞和内皮细胞在肿瘤中的比例过高最为突出。独立队列的细胞间网络重建和生存分析表明,这些细胞类型与免疫抑制性骨髓细胞亚群和调节性 T 细胞在建立免疫抑制微环境方面的重要性,该微环境与抗 PD1 治疗患者的预后恶化和反应缺乏相关。相比之下,我们发现 IFNγ 激活的 T 细胞和表达 HLA-II 的巨噬细胞的一个子集与治疗反应和总体存活率增加有关
  • 结论:我们的胃癌单细胞 TME 纲要和匹配的大量转录组数据为鉴定用于患者分层的新的潜在生物标志物提供了独特的资源。本研究有助于进一步阐明胃癌的发病机制,为治疗提供思路。

饱和度功能证据支持林奇综合征的临床变异解释

Saturation-scale functional evidence supports clinical variant interpretation in Lynch syndrome. Genome Biol

看摘要很多细节未知。看全文?

  • 背景:林奇综合征 (LS) 是一种癌症易感综合征,全世界每 300 人中就有超过 1 人患病。 LS 的临床基因检测可以挽救生命,但由于意义不明 (VUS) 变异的沉重负担,尤其是错义变化,变得复杂。
  • 结果:为了应对这一挑战,我们利用变异效应 (MAVE) 图的多重分析,覆盖关键 LS 基因 MSH2 中 17,746 个可能的错义变异中的 >94%。为了确定该图谱在大规模变异重新分类中的实用性,我们将其覆盖在超过 15,000 名个体的临床数据库上,这些个体具有在临床基因测试中发现的 LS 基因变异体。我们在一组具有配对肿瘤-正常测试结果的个体中验证了这些功能测量,并发现基于 MAVE 的功能评分与每个具有可用分类的 MSH2 错义变异的临床解释一致。我们使用这些分数尝试对 682 个独特的错义 VUS 进行重新分类,其中 34 个被我们的功能图评分为有害,与之前公布的其他癌症易感基因的比率一致。结合功能数据和其他证据,10 个错义 VUS 被重新分类为致病性/可能致病性,另外 497 个可以移至良性/可能良性。最后,我们将这些功能评分应用于成对的肿瘤-正常基因测试,并确定了一部分具有双等位基因体细胞功能丧失的患者,反映出对治疗和亲属风险有明显影响的散发性林奇样综合征。
  • 结论:本研究证明了高通量功能测定如何能够增强可扩展的 VUS 分辨率并前瞻性地为变异分类产生强有力的证据。

肝转移多组学分析

Integrated multi-omics Landscape of liver metastases. Gastroenterology

  • 背景和目的:对各种肝转移瘤 (LM) 中复杂的免疫微环境 (IM) 缺乏全面了解会导致治疗不当和预后不佳。我们旨在表征 IM 亚型并研究 LM 中的潜在机制。
  • 方法:应用质谱流式细胞术来表征原发性肝癌肝转移队列的免疫景观。转录组学和全外显子组测序用于探索不同 IM 亚型的潜在机制。使用单细胞转录组测序、多重荧光免疫组织化学、细胞培养、小鼠模型、蛋白质印迹、定量聚合酶链反应和免疫组织化学进行验证。
  • 结果:在 100 个 LM 和 50 个原发性肝癌中揭示了 5 个 IM 亚型。具有终末衰竭 (IM1) 或稀有 T 细胞发炎(IM2 和 IM3)免疫特征的患者表现出更差的结果。增加的肿瘤内异质性、丰富的体细胞 TP53、KRAS、APC、PIK3CA 突变和过度激活的缺氧信号是恶性亚型形成的原因。 SLC2A1 通过增加 Spp1+ 巨噬细胞的比例及其与肝转移灶中 T 细胞的抑制相互作用来促进免疫抑制和沙漠化。此外,SLC2A1 通过在原发性结直肠癌中诱导调节性 T 细胞(包括 Treg 和 LAG3+CD4+ T 细胞)促进免疫逃逸和肝转移。
  • 结论:该研究提供了肝转移的综合多组学景观,揭示了恶性 IM 亚型的潜在机制,并证实了 SLC2A1 在调节原发肿瘤和肝转移病灶中肿瘤微环境重塑中的作用。

使用基于纳米抗体的单细胞 CUT&Tag 进行多模式染色质分析

Multimodal chromatin profiling using nanobody-based single-cell CUT&Tag. Nat Biotechnol

背靠背研究

  • 单细胞 CUT&Tag 等技术已使在数千个细胞的单细胞水平上探测组蛋白修饰成为可能。在这里,我们描述了 nano-CUT&Tag (nano-CT),它允许使用纳米抗体-Tn5 融合蛋白以单细胞分辨率同时映射多达三种表观基因组模式。
  • 多模式纳米 CT 与低至 25,000–200,000个细胞的起始材料兼容,并且与单细胞 CUT&Tag 相比具有更高的灵敏度和每个细胞的片段数量。我们使用纳米 CT 同时分析幼鼠大脑中的染色质可及性、H3K27ac 和 H3K27me3,与单峰单细胞 CUT&Tag 相比,可以区分更多的细胞类型和状态。
  • 我们还推断了少突胶质细胞谱系中转座酶可及染色质 (ATAC) 和 H3K27ac 分析与解卷积 H3K27me3 抑制状态之间的染色质速度,发现在少突胶质细胞谱系进展过程中不同基因模块的 H3K27me3 抑制的两个连续波。
  • 鉴于其高分辨率、多功能性和多模态特征,纳米 CT 可以在单细胞水平上对复杂生物系统的表观遗传景观提供独特的见解。

纳米抗体栓系转座以单细胞分辨率进行多因素染色质分析

Nanobody-tethered transposition enables multifactorial chromatin profiling at single-cell resolution. Nat Biotechnol

背靠背研究

  • 染色质状态在功能上由组蛋白修饰、转录因子结合、DNA 可及性和其他因素的复杂组合定义。当前定义染色质状态的方法无法在单个实验中以单细胞分辨率测量多个方面
  • 在这里,我们介绍了纳米抗体栓系转座和测序 (NTT-seq),这是一种能够以单细胞分辨率测量全基因组存在的多达三个组蛋白修饰和蛋白质-DNA 结合位点的测定法。 NTT-seq 使用与一组二级纳米抗体 (nb) 融合的重组 Tn5 转座酶。每个 nb-Tn5 融合蛋白特异性结合不同的免疫球蛋白-G 抗体,使结合不同表位的一抗混合物能够用于单个实验。
  • 我们应用大细胞和单细胞 NTT-seq 生成细胞培养和人类免疫细胞中染色质状态的高分辨率多模态图。
  • 我们还扩展了 NTT-seq 以同时分析细胞表面蛋白表达和多模式染色质状态,以研究免疫系统细胞。

基于单细胞的透明细胞肾细胞癌ITH分析

Spatiotemporal evolution of the clear cell renal cell carcinoma microenvironment links intra-tumoral heterogeneity to immune escape. Genome Med

PAD分型-PADi局限性。

  • 背景:肿瘤内异质性 (ITH) 是透明细胞肾细胞癌 (ccRCC) 的标志,它反映了进化轨迹并影响临床预后。在这里,我们试图阐明免疫检查点抑制剂 (ICI) 治疗期间的 ITH 和肿瘤进化如何导致治疗耐药性。
  • 方法:在这里,我们完成了一项单臂试验研究,以检查新辅助纳武利尤单抗在局限性 RCC 患者中的安全性和可行性。主要终点是新辅助纳武单抗的安全性和可行性。然后,我们在时空上分析了 29 名 ccRCC 患者的基因组和免疫表型特征,包括来自 17 名接受 ICI 治疗的患者的治疗前和治疗后样本。在 ICI 治疗前后的不同时间点对 29 名患者进行了深度多区域全外显子组和转录组测序。还从一部分患者的组织和外周血中监测了 T 细胞库,以研究 ICI 治疗期间的 T 细胞克隆扩增。
  • 结果血管生成、淋巴细胞浸润和骨髓浸润在同一患者的不同区域之间存在显着差异,可能会混淆它们作为 ICI 反应生物标志物的效用。 ITH 升高与一系列基因组特征(HLA LOH、CDKN2A/B 缺失)和微环境特征相关,包括骨髓表达升高、外周 T 细胞受体 (TCR) 多样性降低和推定的新抗原耗竭。假设 ITH 本身可能在塑造 ICI 反应中发挥作用,我们得出了与新抗原耗竭相关的转录组学特征,该特征与几个独立临床试验队列中对 ICI 和靶向治疗的反应密切相关。
  • 结论:这些结果表明遗传和免疫异质性共同共同进化并影响 ccRCC 对 ICI 的反应。我们的研究结果对未来 ccRCC 和其他实体瘤的 ICI 反应生物标志物开发具有重要意义,并突出了 ICI 治疗下肿瘤进化的重要特征。

基于人实体组织的DNA甲基化谱综合分析

DNA methylation QTL mapping across diverse human tissues provides molecular links between genetic variation and complex traits. Nat Genet

这个研究现在才发表?这个数据库已经存在很久了呀!关注一下。

  • 人体实体组织中 DNA 甲基化 (DNAm) 的研究相对较少;需要对 DNAm 进行组织特异性表征,以了解其在基因调控中的作用及其与复杂性状的相关性。
  • 我们为来自基因型组织表达 (GTEx) 项目987 个人类样本生成了基于阵列的 DNAm 配置文件,代表 9 种组织类型和 424 名受试者。
  • 我们描述了甲基化组和转录组相关性 (eQTM)、跨组织的顺式遗传调控(mQTL 和 eQTL)以及与复杂性状相关的 e/mQTL。
  • 我们确定了 286,152 个 CpG 位点的 mQTL,其中许多 (>5%) 显示出组织特异性,并且 mQTL 与 83 个性状的 2,254 个不同的 GWAS 共定位。对于其中 91% 的位点,通过整合功能图谱(包括 eQTM 和/或 eQTL 共定位)确定了候选基因链接,但只有 33% 的位点涉及同一组织类型中存在的 eQTL 和 mQTL。
  • 通过这种以 DNAm 为中心的综合分析,我们有助于理解人体组织中的分子调控机制及其对复杂性状的影响。

基于多组织蛋白组学进行蛋白-表型推断

Mendelian randomization and genetic colocalization infer the effects of the multi-tissue proteome on 211 complex disease-related phenotypes. Genome Med

  • 背景:人类蛋白质被广泛用作药物靶点。大规模蛋白质水平全基因组关联研究 (GWAS) 和疾病相关 GWAS 的整合因此通过蛋白质将遗传变异与疾病机制联系起来。以前的蛋白质组-现象范围的孟德尔随机化 (MR) 研究主要集中在血浆蛋白质组上。以前使用脑蛋白质组的 MR 研究仅报告了蛋白质对一组预先选择的组织特异性疾病的影响。然而,没有研究使用来自多个组织的高通量蛋白质组学对数百种表型进行 MR
  • 方法:在这里,我们使用多组织(脑脊液 (CSF)、血浆和来自包括阿尔茨海默病 (AD) 在内的几个疾病焦点队列的前后荟萃分析的大脑)蛋白质数量特征进行 MR 和共定位分析基因座 (pQTL) 作为工具变量推断蛋白质对 211 种表型的影响,涵盖七大类:生物学特征、血液特征、癌症类型、神经系统疾病、其他疾病、人格特征和其他风险因素。我们首先使用顺式 pQTL 实施这些分析,因为顺式 pQTL 以不易发生水平多效性而著称。接下来,我们包括顺式和反式条件独立的 pQTL,它们通过了全基因组显着性阈值,仅保留与少于五种蛋白质相关的变体,以最大限度地减少多效性。我们比较了组织特异性蛋白质对不同类别表型的影响。最后,我们将 MR 优先的蛋白质与药物基因组相结合,以确定新的潜在目标。
  • 结果:在 MR 和共定位分析中,包括研究范围内显着的顺式 pQTL 作为工具变量,我们确定了 33 种 CSF、13 种血浆和 5 种脑蛋白分别被推定为 37、18 和 8 种表型的因果关系。在通过包括全基因组显着的顺式和反式 pQTL 扩展工具变量后,我们确定了总共 58 种 CSF、32 种血浆和 9 种脑蛋白,分别与 58、44 和 16 种表型相关。对于在多个组织中发现的那些蛋白质表型关联,13 对 (87%) 的关联方向在整个组织中是一致的。由于我们无法使用校正水平多效性的方法,因为大多数蛋白质在聚集后仅与一个有效的工具变量相关,我们发现蛋白质表型关联的观察结果与因果作用或水平多效性一致。 66.7% 到 86.3% 的致病蛋白与药物基因组重叠。最后,根据组织的不同,一到三种蛋白质与来自 DrugBank 和 ChEMBL 数据库的一种表型的至少一种药物化合物相关联。
  • 结论:将多组织 pQTL 与 MR 和药物基因组相结合,可能会为确定针对没有有效治疗方法的复杂性状的新干预措施打开大门,例如卵巢癌和肺癌。

使用多种测序技术对癌症参考细胞系样本进行结构变异分析

Structural variant analysis of a cancer reference cell line sample using multiple sequencing technologies. Genome Biol

  • 背景:癌症基因组通常会发生数以千计的结构重排,包括插入、删除、易位、倒位、重复和拷贝数变异。因此,结构变异 (SV) 表征在癌症靶标识别、肿瘤学诊断和个性化医疗中起着至关重要的作用。作为 SEQC2 联盟工作的一部分,本研究使用乳腺癌参考细胞系和来自同一供体的匹配正常对照建立并评估了一个共识 SV 调用集,这些对照在我们的配套基准研究中用作参考样本。
  • 结果:我们通过使用多个 NGS 平台(包括 Illumina 短读、10X Genomics 关联读、PacBio 长读、Oxford Nanopore 长读和高通量染色体)与匹配的正常细胞系进行比较,系统地研究了参考癌细胞系中的体细胞 SV构象捕获 (Hi-C)。我们建立了一个共有 1788 个 SV 的共识 SV 调用集,包括 717 个缺失、230 个重复、551 个插入、133 个倒位、146 个易位和参考癌细胞系的 11 个断裂。为了独立评估和交叉验证我们的共识 SV 调用集的准确性,我们使用了正交方法,包括基于 PCR 的验证、Affymetrix 阵列、Bionano 光学映射和从 RNA-seq 检测到的融合基因的识别。我们评估了用于 SV 测定的每种 NGS 技术的优缺点,我们的研究结果为提高癌症基因组 SV 检测的灵敏度和准确性提供了可操作的指南。
  • 结论为参考癌细胞系建立了一个高置信度的共识 SV 调用集。通过多种正交方法验证了所识别变体的很大一部分。

基于多组学的治疗靶点预测

From multi-omics data to the cancer druggable gene discovery: a novel machine learning-based approach. Brief Bioinform

提及多个和药物数据库,可适当关注。

  • 靶向药物的开发使癌症治疗中的精准医学和最佳靶向治疗成为可能。准确识别癌症药物基因有助于加强对癌症靶向治疗的认识,促进癌症的精准治疗。然而,由于多组学数据的多样性和复杂性,已经发现了罕见的癌症药物基因。这项研究提出了用于癌症药物基因发现的深层森林 (DF-CAGE),这是一种基于机器学习的新型癌症药物基因发现方法
  • DF-CAGE 整合了约 10000 个 TCGA 配置文件中的体细胞突变、拷贝数变异、DNA 甲基化和 RNA-Seq 数据,以识别癌症药物基因的概况。我们发现 DF-CAGE 从多组学数据的角度发现了目前已知的癌症药物基因的共性,并在 OncoKB、Target 和 Drugbank 数据集上取得了优异的性能。
  • 在约 20000 个蛋白质编码基因中,DF-CAGE 精确定位了 465 个潜在的癌症药物基因。我们发现候选癌症药物基因 (CDG) 具有临床意义,并将 CDG 分为已知的、可靠的和潜在的基因集。最后,我们分析了组学数据对识别药物基因的贡献,并发现 DF-CAGE 主要根据拷贝数变异 (CNV) 数据、基因重排和群体中的突变率来报告药物基因。
  • 这些发现可能对未来新药的研究和开发具有启发意义。

基于集成学习的空间转录组学反卷积

Benchmarking and integration of methods for deconvoluting spatial transcriptomic data. Bioinformatics

  • 动机:空间转录组学 (ST) 方法的快速发展为理解组织结构和功能提供了新的见解。然而,由于当前 ST 技术的分辨率较低,在一个点测量的基因表达可能包含来自多个细胞的贡献。尽管已经开发了许多计算方法来将离散细胞类型与空间混合区分开来,但社区缺乏对这些反卷积方法性能的全面评估。
  • 结果:在这里,我们展示了四个数据集上 14 种反卷积方法的综合基准测试。此外,我们研究了不同方法对测序深度、斑点大小和归一化选择的稳健性。此外,我们提出了一种新的基于集成学习的反卷积方法(EnDecon),通过集成多个单独的方法来实现更准确的反卷积。主要的新发现包括:1) 基于三个指标的评估:cell2loction、RCTD 和 spatialDWLS 比其他 ST 反卷积方法更准确:RMSE、PCC 和 JSD; 2) cell2location 和 spatialDWLS 比 RCTD 对测序深度的变化更稳健; 3)随着光斑尺寸变小,现有方法的精度趋于下降; 4) 大多数反卷积方法在使用其原始论文中描述的方法对 ST 数据进行归一化时表现最佳; 5) 集成方法EnDecon 可以实现更准确的ST 反卷积。我们的研究为实际应用 ST 反卷积工具和开发新的更有效的方法提供了有价值的信息和指南。
  • 可用性:基准测试管道可在 https://github.com/SunXQlab/ST-deconvoulution 获得。 EnDecon 的 R 包可在 https://github.com/SunXQlab/EnDecon 获得。

STRling:检测已知和新位点的短串联重复扩展

STRling: a k-mer counting approach that detects short tandem repeat expansions at known and novel loci . Genome Biol

  • 短串联重复序列 (STR) 的扩展会导致许多罕见疾病。扩展检测对短读长 DNA 测序数据具有挑战性,因为支持读长通常映射不正确。 “新”STR 的检测尤其困难,其中包括已知位点的新基序或参考基因组中不存在的 STR。
  • 我们开发了 STRling 以有效地计算 k-mers 以恢复已知和新的 STR 位点的信息读取和调用扩展。 STRling 对已知的 STR 疾病位点敏感,具有低错误发现率,并将新的 STR 扩展解析为碱基对位置精度。
  • 它速度快、可扩展、开源,可从以下网址获取:https://github.com/quinlan-lab/STRling

基于共有序列伪比对的方法识别scRNAseq的转座子衍生转录本

Pseudoalignment tools as an efficient alternative to detect repeated transposable elements in scRNAseq data. Bioinfromatics

  • 动机:转座子 (TE) 在通过进化配置哺乳动物基因组结构方面发挥了重要作用。在正常情况下,这些元件的表达受到不同的表观遗传调控机制的抑制,例如 DNA 甲基化、组蛋白修饰和小 RNA 的调控。 TE 再激活与干性电位获得、先天免疫调节和疾病(如癌症)有关。然而,该领域当前的绝大多数知识都是基于批量表达研究,而对 TE 衍生转录本的细胞类型或状态特异性表达知之甚少。因此,需要具有成本效益的单细胞分辨率 TE 表达分析方法。
  • 结果:我们实施了一种基于对共有序列的伪比对的分析方法,以将 TE 表达信息整合到 scRNAseq 数据中。
  • 可用性:所有实现的数据和代码都可以作为补充数据获得,位于:https://github.com/jmzvillarreal/kallisto_TE_scRNAseq

GENIE BPC数据整理R包genieBPC

A Data Processing Pipeline for the AACR Project GENIE Biopharma Collaborative Data with the {genieBPC} R Package. Bioinformatics

  • 来自美国癌症研究协会项目基因组学证据肿瘤信息交换生物制药协作 (GENIE BPC) 的数据代表了与高通量测序数据相关的综合临床数据,提供了一个多机构、泛癌症、公开可用的数据存储库。 GENIE BPC 数据为癌症患者提供详细的人口统计学、临床、治疗、基因组和结果数据。这些数据形成了一个独特的分子特征肿瘤观察数据库,具有全面的临床注释,可用于肿瘤学的健康结果和精准医学研究。由于多个表型和基因组数据集固有的复杂结构,使用这些数据需要一个强大的数据集成和准备过程,以建立分析模型。我们展示了 {genieBPC} 包,这是一个用户友好的数据处理管道,用于促进从 GENIE BPC 数据创建分析队列的过程,这些数据已准备好用于临床基因组建模和分析。

增强子识别新方法SMFM

Genome-wide identification and characterization of DNA enhancers with a stacked multivariate fusion framework. PLos Comput Biol

  • 增强子是目标启动子区域之外的短非编码 DNA 序列,可以与特定蛋白质结合以增加基因的转录活性,这在基因表达的时空和定量调控中具有至关重要的作用。然而,增强子没有特定的序列基序或结构它们在基因组中的分散分布使得从人类细胞系中识别增强子特别具有挑战性
  • 在这里,我们提出了一种称为 SMFM新型堆叠多变量融合框架,它可以全面识别和分析来自调节 DNA 序列的增强子及其解释。具体来说,为了表征增强子序列的层次关系,融合多源生物信息和动态语义信息来表示调节 DNA 增强子序列。然后,我们实现了一个基于深度学习的序列网络来全面学习增强子序列的特征表示,并提取动态语义信息中的隐式关系。最终,基于从基于深度学习的序列网络获得的细化多源特征和动态隐式关系,训练集成机器学习分类器。
  • 基准测试表明,SMFM 使用多个评估指标显着优于其他现有方法。此外,通过将 SMFM 与其他最先进的增强子识别方法进行比较,使用独立测试集来验证 SMFM 的泛化性能。此外,我们根据增强子序列不同碱基对最终识别结果的贡献分数进行基序分析。此外,我们根据 EnhancerBERT 的注意力权重对已识别的增强子序列进行了可解释性分析,EnhancerBERT 是一种经过微调的 BERT 模型,它为探索可能以可解释的方式构成已发现增强子的基因语义信息提供了新的见解。最后,在具有 4,562 个活性远端基因调控增强子的人类胎盘研究中,SMFM 成功揭示了组织相关的胎盘发育和差异机制,证明了我们提出的框架的普遍性和稳定性。

遗传变异相关的基因编辑评估

Human genetic diversity alters off-target outcomes of therapeutic gene editing. Nat Genet

具有较大的临床转化价值,值得关注!

  • CRISPR 基因编辑在修改体细胞中的 DNA 序列以治疗疾病方面大有希望。然而,预测脱靶潜力的标准计算和生化方法主要集中在参考基因组上
  • 我们开发了一种名为 CRISPRme 的高效工具,它考虑单核苷酸多态性 (SNP) 和插入缺失遗传变异来指定和优先考虑脱靶位点。我们使用 BCL11A 增强子靶向引导 RNA (gRNA) 测试了该软件,显示出在镰状细胞病和 β-地中海贫血临床试验中的前景,并发现最重要的脱靶候选基因是由非洲血统人群中常见的等位基因产生的 (MAF 4.5 %),它引入了一个原型间隔子相邻基序 (PAM) 序列。
  • 我们验证了 SpCas9 在 CD34+ 造血干细胞和祖细胞 (HSPC) 中产生严格的等位基因特异性插入缺失和中心周围倒位,尽管高保真 Cas9 减轻了这种脱靶。
  • 该报告说明了应如何将遗传变异视为基因编辑结果的修饰符。我们预计变异感知脱靶评估将成为治疗性基因组编辑评估不可或缺的一部分,并为全面的脱靶提名提供强大的方法。

快速比对方法Strobealign

Strobealign: flexible seed size enables ultra-fast and accurate read alignment. Genome Biol

基于C++。可以关注下!

  • 读取比对(read alignment)通常是分析中的计算瓶颈。最近,在用于快速序列比较的播种方法方面取得了一些进展。
  • 我们结合了两种这样的方法,syncmers 和 strobemers,在一种新的播种方法中构建动态大小的模糊种子,并在短读对齐器 strobealign 中实现该方法。播种可以快速构建并有效地减少播种步骤中的重复性,如使用新的度量 E-hits 所示。
  • strobealign 比传统对齐器快几倍,精度相似,有时甚至更高,同时比最近提出的长度为 150nt 或更长的短读取对齐器更快、更准确。
  • 项目托管在https://github.com/ksahlin/strobealign

肿瘤分子景观与ICIs biomarkers

Translating the evolving molecular landscape of tumors to biomarkers of response for cancer immunotherapy. Sci Transl Med

  • 免疫检查点抑制剂 (ICI) 彻底改变了癌症治疗方法,引发了了解反应和耐药性的分子和细胞连接的研究。
  • 我们对 ICI 反应的潜在生物学的深入了解使我们能够研究可能预测治疗结果的肿瘤内在和外在特征。
  • 同时,循环肿瘤 DNA (ctDNA) 的液体活检测量可用于评估实时分子反应并指导 ICI 期间的临床决策
  • 这些方法的结合提供了对 ICI 期间癌症生物学、免疫编辑和进化的更深入理解,并有望扩大免疫疗法在癌症患者中的应用。

综述类

数据清洗和特征工程的建议

Eleven quick tips for data cleaning and feature engineering. PLoS Comput Biol

很特别的综述/建议。值得一看!

  • 将计算统计或机器学习方法应用于数据是任何领域的许多科学研究的关键组成部分,但仅此一项可能不足以产生稳健可靠的结果和结果。在应用任何发现方法之前,预处理步骤是为计算分析准备数据所必需的。在此框架中,数据清理特征工程是任何涉及数据分析的科学研究的关键支柱,从项目的第一阶段开始就应该充分设计和执行。我们称“特征”为描述个人或观察的特定特征的变量,通常记录为数据集中的列。即使是关键,这些数据清理和特征工程步骤有时也会做得很差或效率低下,尤其是对于初学者和没有经验的研究人员。
  • 出于这个原因,我们在这里提出了关于如何正确执行这些重要的预处理步骤以避免常见错误和陷阱的数据清理和特征工程的快速提示。尽管我们在设计这些指南时考虑了生物信息学和健康信息学场景,但我们相信它们可以更普遍地应用于任何科学领域。因此,我们将这些指南针对任何想要执行数据清理或特征工程的研究人员或从业人员。我们相信我们的简单建议可以帮助研究人员和学者进行更好的计算分析,从而带来更可靠的结果和更可靠的发现。

肿瘤空间组学

Spatial biology of cancer evolution. Nat Rev Genet

  • 癌症的自然史可以通过进化的视角来理解,因为癌症发展的驱动力是突变和更适合克隆的选择。癌症的生长和进展是涉及正常组织组织破坏、侵袭和转移的空间过程。由于这些原因,空间模式是组织学肿瘤分级和分期的一个组成部分,因为它们测量从正常疾病到恶性疾病的进展。
  • 此外,肿瘤细胞是肿瘤细胞及其周围肿瘤微环境生态系统的一部分。一系列新的空间基因组学转录组学蛋白质组学技术为研究具有重要分子和空间细节的癌症进化提供了新途径。这些方法能够精确表征肿瘤微环境、其中的细胞相互作用和微解剖结构。
  • 结合空间基因组学,肿瘤和微环境共同进化,这有助于解释可观察到的异质性模式,并为治疗干预提供新途径。

循环肿瘤细胞

Biology, vulnerabilities and clinical applications of circulating tumour cells. Nat Rev Cancer

  • 近年来,非凡的技术进步使得能够从患者的血液样本中识别和询问罕见的循环肿瘤细胞 (CTC),从而开辟了新的研究领域,并为改变范式的基于液体活检的临床应用带来了希望。
  • 对 CTC 的分析揭示了不同的生物表型,包括 CTC 簇的存在以及 CTC 与免疫细胞或基质细胞之间的相互作用,影响转移形成并提供对癌症脆弱性的新见解。
  • 在这里,我们回顾了在理解 CTC 的生物学特征方面取得的进展,并提供了利用这些发展来设计未来临床工具以改进癌症诊断和治疗的见解。

内窥镜与消化道肿瘤

Interventional gastroenterology in oncology. CA Cancer J Clin

看全文!

  • 癌症是全世界最重要的健康问题之一,也是美国的主要死因之一。胃肠道癌症占全球癌症相关死亡率的近三分之一,使其成为最致命的癌症组之一。早期诊断和及时管理是预防癌症相关发病率和死亡率的关键。随着科学技术和内镜技术的进步,内镜已成为消化道肿瘤诊断和治疗的核心。
  • 在这篇内容广泛的综述中,作者讨论了内窥镜检查在食管癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌、壶腹癌、胆道癌和小肠癌的早期检测、诊断和治疗中的作用。

流行病学类

非伤寒沙门氏菌感染与结直肠癌发病风险

Repetitive non-typhoidal Salmonella exposure is an environmental risk factor for colon cancer and tumor growth. Cell Rep Med

  • 在感染期间,沙门氏菌劫持了重要的宿主信号通路。这些分子操作破坏细胞完整性并可能诱导致癌转化。全身性伤寒沙门氏菌感染与胆囊癌相关,而严重的非伤寒沙门氏菌 (NTS) 感染与结肠癌 (CC) 相关。然而,这些诊断出的感染只占所有 NTS 感染的一小部分,因为许多感染是轻微的并且未被注意到。
  • 为了评估 NTS 感染的总体影响,我们对 CC 患者的 NTS 暴露进行了一项回顾性血清学研究。通过血清抗体滴度测量的 NTS 暴露程度与 CC 显着正相关。重复感染低 NTS 暴露的小鼠显示出与高 NTS 暴露后观察到的相似的加速肿瘤生长。在细胞水平上,NTS 优先感染(预)转化细胞,并且每一轮感染都以指数方式增加转化细胞的速率。
  • 因此,重复暴露于 NTS 与 CC 风险相关并加速肿瘤生长。

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评论

  1. Eamon
    Windows Edge 108.0.1462.54
    4周前
    2023-1-03 14:23:23

    怎么做到看这么多文献的呀?我看一篇都要好久好久。。

    • 博主
      Eamon
      Windows Edge 108.0.1462.54
      4周前
      2023-1-03 15:17:26

      大多数文献只是简单地了解,所以我只是看一下摘要。这么多文献不可能阅读全文的,也没有必要

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