前沿快讯 第53期 JAK抑制剂增益肿瘤anti-PD-1疗效等
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前言

本文是前沿快讯的第53期。前沿快讯栏目主要收集一些个人感兴趣的近期发表的研究,关注领域包括肿瘤的分子生物学、临床研究、流行病学等,文献类型主要是期刊论文和综述。研究介绍在Google机翻摘要的基础上进行微调,可能不一定特别准确、专业,主要目的是方便自己和大家快速了解和回顾相关领域研究进展。如果你对某个研究的细节感兴趣,请自行寻找全文进一步了解。此外,研究根据子领域会进一步细分,不过交叉领域的研究不好分为某一类,所以这个分类主要用于初级索引,并不十分准确,不喜勿喷。最后,大家看到什么特别的研究,也可以在评论区向我推荐,我会酌情收录在后面的期刊中。如无意外,前沿快讯栏目会长期更新,周期为2周-1月不等。从第5期开始,前沿快讯会新增一个CNS类,用来记录一些发表在Nature, Science或Cell杂志上的研究。从第18期开始,“肿瘤转移类”、“肿瘤代谢类”等将不再更新,而是合并至其它分类。原有的流行病学类也改为科普类。

本期有以下知识点值得关注:

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CNS类

dsRNA 形成导致优先核输出和基因表达

dsRNA formation leads to preferential nuclear export and gene expression | Nature. Nature

  • 当 mRNA 在细胞核中转录和加工后,它们被输出到细胞质进行翻译。这种输出是由酿酒酵母中的输出受体异二聚体 Mex67–Mtr2(人类中的 TAP–p15)介导的。有趣的是,许多长非编码 RNA (lncRNA) 也会离开细胞核,但目前尚不清楚它们为何移动到细胞质
  • 在这里,我们展示了反义 RNA (asRNA) 通过解旋酶 Dbp2 与其正义对应物退火,从而加速 mRNA 输出。与单链 RNA (ssRNA) 相比,这些双链 RNA (dsRNA) 在输出中占主导地位,因为它们对输出受体 Mex67 具有更高的容量和亲和力。通过这种方式,asRNA 可以促进基因表达,这对细胞有益。当表达程序发生变化时,这一点尤其重要。因此,dsRNA 的降解或阻止其形成对细胞来说是有毒的。这种机制阐明了 asRNA 的一般细胞发生情况并解释了它们的核输出。

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可溶性和功能性膜蛋白类似物的计算设计

Computational design of soluble and functional membrane protein analogues | Nature. Nature

  • 仅使用计算手段从头设计复杂蛋白质折叠仍然是一个巨大的挑战。
  • 在这里,我们使用强大的深度学习流程来设计复杂的折叠和完整膜蛋白的可溶类似物。在可溶性蛋白质组中没有发现独特的膜拓扑结构,例如来自 G 蛋白偶联受体的膜拓扑结构,我们证明它们的结构特征可以在溶液中重现。
  • 生物物理分析证明了设计的高热稳定性,实验结构显示出卓越的设计准确性。可溶性类似物用天然结构基序进行功能化,作为将膜蛋白功能引入可溶性蛋白质组的概念证明,有可能实现药物发现的新方法。
  • 总之,我们设计了复杂的蛋白质拓扑结构,并用膜蛋白的功能丰富了它们,实验成功率很高,导致功能性可溶性折叠空间事实上的扩展。

(~ ̄▽ ̄)~ Krause小体是性行为相关生殖器振动的触觉传感器

Krause corpuscles are genital vibrotactile sensors for sexual behaviours | Nature. Nature

  • Krause小体于 1850 年代被发现,是在生殖器和其他皮肤粘膜组织中发现的特殊感觉结构。自Krause小体被发现以来,其生理特性和功能仍不清楚。
  • 在这里,我们报告了小鼠阴蒂和阴茎Krause小体的解剖学和生理学特性及其在性行为中的作用。我们观察到,与阴茎相比,阴蒂的Krause小体密度较高。使用小鼠遗传工具,我们确定了两种不同的体感神经元亚型,它们支配阴蒂和阴茎的Krause小体,并投射到脊髓的独特感觉末端区域。
  • 体内电生理学和钙成像实验表明,两种Krause小体传入类型都是 A 纤维快速适应低阈值机械感受器,最适合应用于阴蒂或阴茎的动态、轻触和机械振动 (40–80Hz)。从功能上讲,Krause小体传入末梢的选择性光遗传学激活会引起雄性小鼠的阴茎勃起和雌性小鼠的阴道收缩,而Krause小体的基因消融会损害雄性的插入和射精,并降低雌性小鼠的性接受能力。
  • 因此,阴蒂和阴茎的Krause小体是高度敏感的机械振动探测器,可以介导两性异形的交配行为。

鱼类定向听觉的机制

The mechanism for directional hearing in fish | Nature. Nature

德国爱因斯坦神经科学中心

  • 定位猎物或捕食者等声源对于许多脊椎动物的生存至关重要。陆地脊椎动物通过测量每只耳朵的时间延迟和声压强度差来定位声源。然而,在水下,声音的物理特性使得耳间线索非常小,这表明鱼类的定向听觉几乎是不可能的。然而,定向听觉已在行为上得到证实,尽管几十年来其机制仍然未知。人们提出了几种假设来解释这种非凡的能力,包括鱼类进化出对微小的耳间差异极其敏感的可能性,或者鱼类可能将声压与粒子运动信号进行比较。然而,实验挑战长期以来一直阻碍着明确的解释。
  • 在这里,我们在透明硬骨鱼大脑丹尼奥拉(最小的脊椎动物之一)中对这些模型进行了实证测试。通过有选择地控制压力粒子运动,我们剖析了定向声惊吓背后的感觉算法。我们发现这两种线索对于这种行为都是不可或缺的,并且它们的相对相位控制着其方向。
  • 利用微型计算机断层扫描和光学振动测量,我们进一步证明大脑具有实现这种机制的感觉结构。
  • D.cerebrum 与超过 15% 的现存脊椎动物共享这些结构,这表明推断声音方向的广泛机制。

FilamentID揭示了配子发生过程中代谢酶聚合物的组成和功能

FilamentID reveals the composition and function of metabolic enzyme polymers during gametogenesis – PubMed. Cell

  • 配子形成和随后的后代发育通常涉及细胞发育暂停甚至休眠的延长阶段。细胞如何适应恢复和恢复生长仍知之甚少。
  • 在这里,我们通过冷冻电子断层扫描(cryoET)观察了正在经历减数分裂的出芽酵母细胞,并发现了装饰细胞核、细胞质和线粒体的精致丝状组件。为了确定细丝成分,我们开发了一种“细丝识别”(FilamentID)工作流程,该工作流程结合了对部分裂解的细胞或细胞器的多尺度冷冻电子显微镜(cryoET)/冷冻电子显微镜(cryoEM)分析。
  • FilamentID 鉴定线粒体丝由保守的乙醛脱氢酶 Ald4ALDH2 组成,核质/细胞质丝由乙酰辅酶 A (CoA) 合成酶 Acs1ACSS2 组成。结构表征进一步揭示了聚合的机制,并使我们能够从基因上干扰丝的形成。 Acs1 聚合促进了按时间顺序老化的孢子的恢复,更普遍的是,促进了饥饿细胞的细胞周期重新进入。
  • FilamentID 广泛适用于表征不同细胞环境中未知身份的细丝。

利用群体异步性系统绘制衰老过程中生物体规模的基因调控网络

Systematic mapping of organism-scale gene-regulatory networks in aging using population asynchrony – PubMed. Cell

  • 在衰老过程中,生理网络功能衰退的速度因人而异,从而产生了广泛的寿命分布。尽管人类寿命差异的 70% 仍然无法用遗传因素来解释,但人们对衰老过程中生理异质性的内在根源知之甚少。为了了解复杂的生理网络如何产生寿命变化,需要新的方法。
  • 在这里,我们提出了Asynch-seq,这是一种利用等基因群体内基因表达异质性来研究产生寿命变异的过程的方法。通过收集数千个个体转录组,我们捕获了秀丽隐杆线虫的“泛转录组”——一个高度解析的非遗传变异图谱。
  • 我们使用我们的图谱来指导大规模扰动筛选,该筛选确定种系和体细胞之间总 mRNA 含量的解耦是衰老过程中生理异质性的最大来源,由多效性基因驱动,这些基因的敲低可显着降低寿命差异。
  • 我们的工作展示了如何应用生理异质性的系统绘图来减少个体间的衰老差异。

JAK 抑制增强霍奇金淋巴瘤患者的检查点阻断免疫治疗

JAK inhibition enhances checkpoint blockade immunotherapy in patients with Hodgkin lymphoma . Science

  • 通过检查点抑制剂免疫疗法释放抗肿瘤 T 细胞活性对癌症患者有效,但临床反应有限。通过 Janus 激酶 (JAK) 信号转导器和转录激活剂 (STAT) 途径的细胞因子信号传导与检查点免疫治疗耐药性相关。
  • 我们报告了 JAK 抑制剂鲁索替尼 (ruxolitinib) 联合抗 PD-1 抗体纳武单抗 (nivolumab) 在检查点抑制剂免疫治疗后复发或难治性霍奇金淋巴瘤患者中进行的 I 期临床试验。该组合的最佳总体响应率为 53% (10/19)。
  • Ruxolitinib 显着降低了中性粒细胞与淋巴细胞的比率和骨髓抑制细胞的百分比,但增加了产生细胞因子的 T 细胞的数量。鲁索替尼挽救了耗尽的 T 细胞的功能,并增强了临床前实体瘤和淋巴瘤模型中免疫检查点阻断的功效。
  • 这种协同作用的特点是从抑制性骨髓细胞转变为免疫刺激性骨髓细胞,从而增强了 T 细胞分裂。

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JAK抑制和PD-1免疫治疗联合治疗非小细胞肺癌患者

Combined JAK inhibition and PD-1 immunotherapy for non-small cell lung cancer patients . Science

  • 由一型干扰素 (IFN-I) 等细胞因子驱动的持续炎症可导致免疫抑制。
  • 我们发现,在抗 PD-1(程序性细胞死亡蛋白 1)免疫治疗后给予 Janus 激酶 1 (JAK1) 抑制剂 itacitinib 可改善小鼠的免疫功能和抗肿瘤反应,并在 2 期试验中获得高反应率 (67%)转移性非小细胞肺癌的临床试验。
  • 对初始抗 PD-1 免疫疗法没有反应但在添加 itacitinib 后有反应的患者具有多种特征,即单独抗 PD-1 免疫功能较差,但在 JAK 抑制后得到改善。 Itacitinib 促进 CD8 T 细胞可塑性以及耗尽和效应记忆样 T 细胞克隆型的治疗反应。伊塔替尼耐药的持续性炎症患者表现出进行性 CD8 T 细胞终末分化和疾病进展。
  • 因此,JAK 抑制可能通过改变 T 细胞分化动力学来提高抗 PD-1 免疫疗法的疗效。

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乳腺癌利用神经信号通路进行骨至脑膜转移

Breast cancer exploits neural signaling pathways for bone-to-meninges metastasis . Science

  • 人们对调节乳腺癌细胞(BCC)在软脑膜(LM)内转移和增殖的分子机制知之甚少,这限制了有效疗法的开发。
  • 在这项工作中,我们证明小鼠的 BCC 可以通过沿着连接椎骨或颅骨骨髓和脑膜的血管向腔内迁移,绕过血脑屏障侵入 LM。
  • 这一过程依赖于 BCC 通过神经元寻路分子整合素 α6 的表达与血管基底膜层粘连蛋白的结合。一旦进入LM,BCC就会与血管周围脑膜巨噬细胞共定位,并诱导其表达促存活神经营养蛋白胶质源性神经营养因子(GDNF)。鞘内 GDNF 阻断、巨噬细胞特异性 GDNF 消融或 BCC 中 GDNF 受体神经细胞粘附分子 (NCAM) 的缺失可抑制 LM 内乳腺癌的生长。
  • 这些数据表明整合素 α6 和 GDNF 信号轴可作为乳腺癌 LM 转移的新治疗靶点。

干细胞状态在多阶段皮肤鳞状细胞癌发展中趋同

Stem-cell states converge in multistage cutaneous squamous cell carcinoma development

  • 人类肿瘤是暴露于环境因素(包括诱变剂和促癌化学物质)的结果,但癌症发病率也受到复杂的遗传和生活方式因素的严重影响。我们通过从两种不同菌株的杂交中产生遗传异质性种群,并将它们暴露于皮肤致癌的启动子和促进子,在小鼠中复制了这种复杂的病因。这种受控的遗传复杂性使我们能够从数百个正常皮肤和肿瘤样本中创建基因表达网络(宏基因),从而能够分析基因网络(而不是单个基因)在多阶段致癌过程中如何进化。我们将这种方法应用于干细胞分析,干细胞在正常组织稳态中发挥重要作用,但也已知在癌细胞中高度表达,它们导致癌症标志性谱系可塑性、耐药性和不良治疗结果。
  • 肿瘤细胞可塑性被归因于癌症干细胞 (CSC) 的存在,但目前尚无关于 CSC 与其正常组织对应物、肿瘤起源细胞的关系,甚至它们是否存在的共识。干细胞在大块组织样本和单细胞水平上都得到了广泛的研究,但癌症中这些细胞群之间的层次关系一直难以确定。我们推断,分析干细胞网络而不是单个基因可能会揭示这种关系。我们从数百个正常皮肤、良性肿瘤和恶性肿瘤样本中生成了各种干细胞标记物的基因网络,并可视化了这些网络元基因在来自多个致癌阶段的单个细胞中的表达。通过结合这些模式,我们利用大块组织采样广度和单细胞分辨率来追踪多样本干细胞状态,因为它们在从正常皮肤到恶性癌症的转变过程中发生了变化。
  • 单个干细胞基因在单个细胞中零星表达,没有明确的模式,但对其相应网络元基因的分析揭示了早期肿瘤中干细胞状态的趋同,而这在匹配的正常皮肤中是看不到的。来自肿瘤的 Lgr6+ 干细胞产生的子代细胞表达谱系可塑性标记物 Sox2、Pitx1、Foxa1 和 Cd44,以及与静止和肿瘤抑制相关的基因。这种细胞状态与表达细胞增殖和 DNA 损伤反应标记物的替代状态呈强负相关。这些状态之间的转变可以通过用顺铂治疗癌症来诱导,顺铂可减少增殖并激活细胞可塑性状态,或者通过抑制分化的主要调节器 Pp2a,从而抑制可塑性状态并对杀死分裂细胞的药物敏感。
  • 通过在多阶段致癌过程中追踪单细胞水平上的干细胞网络表达,我们确定了表达两种具有相反表型的替代细胞状态的细胞群:一种表达快速循环癌症特征,而另一种表达慢循环谱系可塑性癌症特征。我们提出了一种简化的致癌模型,该模型可识别肿瘤进展不同阶段的趋同干细胞状态。操纵这些细胞状态背后的基因网络会影响它们之间的转变,并可能为组合癌症治疗提供丰富的潜在靶点来源。

隔膜蛋白的药理学调节可恢复钙稳态,并在阿尔茨海默病模型中具有神经保护作用

Pharmacological modulation of septins restores calcium homeostasis and is neuroprotective in models of Alzheimer’s disease

  • 目前,全世界有5500万人患有痴呆,预计这一数字每20年翻一番。阿尔茨海默病(AD)占所有痴呆病例的60%至80%,是十大死亡原因之一,没有有效的预防或治疗。AD 是一种神经退行性疾病,病理学定义为两种类型的蛋白质沉积物在大脑中逐渐积聚,即淀粉样蛋白 β (Αβ) 和 tau 缠结。αβ靶向治疗策略在很大程度上主导了AD药物开发领域,并导致美国食品和药物管理局最近批准了清除Αβ斑块并减缓认知能力下降的单克隆抗体。然而,这些治疗的临床益处仍然不大,这凸显了对 Αβ 靶向疗法以外的新药物靶点和治疗概念的需求。
  • 异常的钙信号传导是AD的一个关键方面,与神经元网络功能障碍和细胞死亡有关,并且与Αβ和tau病理学有着错综复杂的联系。因此,靶向AD的钙稳态失调是一种很有前途的治疗策略。然而,鉴于钙离子在神经元通讯和细胞生理学中的核心作用,非选择性地操纵(神经)细胞内的钙浓度可能会导致严重的不良反应。为了克服这一挑战,我们着手确定在病理条件下过度激活的钙流入途径,并开发了一种基于细胞的tau毒性模型,该模型严格依赖于患病tau诱导的钙进入。然后,使用这种毒性测定,我们筛选了一个化学库,以鉴定在非病理环境中减弱钙内流而不影响钙水平的小分子。
  • 来自该屏幕的一个有希望的“命中”被进一步优化为一类名为ReS19-T的密切相关分子。靶向反卷积研究表明,ReS19-T 化合物与隔膜蛋白亚型结合,对隔膜蛋白 6 的亲和力最高。隔膜是在细胞皮层组装成细丝的细胞骨架成分。我们发现病理性 tau 会破坏隔膜丝的稳定性,导致储存操作的钙通道 (SOCC) 的无限制激活和钙超载。通过促进隔膜蛋白聚合,ReS19-T 恢复了隔膜细丝的完整性,并防止了 tau 病理条件下 SOCC 的虚假激活。ReS19-T 对非病理状态下 SOCC 的生理(储存操作)调节没有影响。
  • 将 ReS19-T 施用于 tauor Aβ 驱动的神经退行性变小鼠模型完全恢复了海马长期增强(一种与新记忆形成相关的突触可塑性形式),挽救了空间记忆缺陷,并使大脑振荡活动正常化。最后,ReS19-T减轻了Αβ斑块和过度磷酸化tau聚集体的形成。
  • 我们的研究揭示了靶向隔膜细胞骨架作为一种新的有效治疗策略的潜力,ReS19-T在疾病状态下调节SOCC活性,显示出有希望的神经保护作用,为变革性的AD治疗提供了希望。目前正在评估该治疗概念在AD患者中的临床可转化性。

RNA 质量控制因子使 Clr4/SUV39H 成核并触发组成型异染色质组装

RNA quality control factors nucleate Clr4/SUV39H and trigger constitutive heterochromatin assembly . Cell

  • 在真核生物中,Suv39 蛋白家族将组蛋白 H3 (H3K9me) 的赖氨酸 9 三甲基化,形成组成型异染色质。然而,Suv39 蛋白如何在异染色质处成核尚未完全描述。在裂变酵母中,目前的模型假设 Argonaute1 相关的小 RNA (sRNA) 将唯一的 H3K9 甲基转移酶 Clr4/SUV39H 成核为着丝粒。
  • 在这里,我们表明,在缺乏所有 sRNA 和 H3K9me 的情况下,Mtl1 和 Red1 核心 (MTREC)/PAXT 复合物在异色长非编码 RNA (lncRNA) 处成核 Clr4/SUV39H,其中两种 H3K9 脱乙酰酶 Sir2 和 Clr3 也通过不同的机制积累。H3K9 去乙酰化和甲基化的迭代循环以不依赖 sRNA 的方式从成核中心扩散 Clr4/SUV39H,产生基础 H3K9me 状态。RNAi机制在此基础上增强和放大着丝粒的Clr4/H3K9me信号,以建立异染色质。
  • 总体而言,我们的数据表明,lncRNAs和RNA质量控制因子可以使异染色质成核,并在真核生物中作为表观遗传沉默器发挥作用。

空间组学和医学图谱(SOMA)和国际宇航员生物库

The Space Omics and Medical Atlas (SOMA) and international astronaut biobank

美国威尔康奈尔医学院生理学和生物物理学系

  • 太空飞行会引起宇航员的分子、细胞和生理变化,并对人体造成无数生物医学挑战,随着越来越多的人类进入太空,这些挑战变得越来越重要 1-6。然而,目前的航空航天医学框架尚处于起步阶段,远远落后于地球上精准医学的发展,这凸显了快速开发太空医学数据库、工具和协议的必要性
  • 在这里,我们介绍了太空组学和医学图集 (SOMA),这是一个综合数据和样本库,用于收集来自各种任务的临床、细胞和多组学研究资料,包括 NASA Twins Study、JAXA CFE 研究、SpaceX Inspiration4 机组人员,以及 Axiom 和 Polaris。SOMA 资源代表了公开可用的人类太空组学数据增加 10 倍以上,匹配的样本可从康奈尔航空航天医学生物库获得。
  • 该图集包含广泛的分子和生理概况,涵盖基因组学、表观基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学和微生物组数据集,揭示了不同任务之间的一些一致特征,包括细胞因子变化、端粒延长和基因表达变化,以及任务特定的分子反应和与直系同源、组织特定的鼠类数据集的链接。
  • 利用 SOMA 中的数据集、工具和资源可以帮助加速精准航天医学,为即将到来的月球、火星和探索级任务提供所需的健康监测、风险缓解和对策数据。

使用设计的寡聚组装体调节 FGF 通路信号转导和血管分化

Modulation of FGF pathway signaling and vascular differentiation using designed oligomeric assemblies . Cell

  • 许多生长因子和细胞因子通过与其受体的胞外结构域结合并驱动受体细胞内酪氨酸激酶结构域的结合和转磷酸化来发出信号,从而启动下游信号转导级联反应。
  • 为了能够系统地探索受体化价和几何形状如何影响信号转导结果,我们设计了具有多达 8 个亚基的环状同源低聚物,使用可模块化扩展的重复蛋白质构建块。通过将从头设计的成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 结合模块掺入这些支架中,我们生成了一系列合成信号配体,这些配体表现出有效的化合价和几何依赖性 Ca2+ 释放和丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 通路激活。设计的激动剂的高特异性揭示了两种 FGFR 剪接变体在早期血管发育过程中驱动动脉内皮和血管周围细胞命运的不同作用。
  • 我们设计的模块化组件对于揭示关键发育转变中信号转导的复杂性和开发未来的治疗应用应该具有广泛的用途。

代谢组学管线突出了血流感染中的微生物代谢

A metabolomics pipeline highlights microbial metabolism in bloodstream infections . Cell

  • 抗菌素耐药性 (AMR) 的增长凸显了确定可能成为临床干预目标的细菌致病功能的迫切需要。尽管严重的感染会深刻地改变宿主代谢,但先前的研究在很大程度上忽略了这种背景下的微生物代谢。
  • 在这里,我们描述了一个迭代的比较代谢组学管道,以揭示宿主复杂环境中的微生物代谢特征,并将其应用于研究患者的革兰氏阴性血流感染 (BSI)。在BSI期间,我们发现细菌衍生的乙酰化多胺水平升高,并发现了负责产生它们的酶(SpeG)。阻断 SpeG 活性可减少细菌增殖并减缓发病机制。
  • SpeG活性的降低还增强了细菌膜的通透性,并增加了细胞内抗生素的积累,使我们能够在培养物和体内克服AMR。
  • 本研究强调了在感染自然背景下研究病原体代谢的工具如何揭示和优先考虑解决挑战性感染的治疗策略。

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对受保护程度最低的供体和受体进行催化糖基化

Catalytic Glycosylation for Minimally Protected Donors and Acceptors. Nature

  • 寡糖在整个生物学中具有无数的功能。为了研究这些功能,需要通过多步骤的化学合成来制备这些结构复杂的分子。由于具有密集的立体中心和羟基,通过O-糖基化的寡糖组装需要同时控制位点、立体和化学选择性。化学家传统上依赖于保护基操作来达到这一目的,增加了大量的合成工作。
  • 在这里,我们报道了一个糖基化平台,该平台能够在未保护或最小保护的供体和受体糖之间实现选择性耦合,以催化剂控制的、位点选择性的方式产生1,2-顺式O-糖苷。基于自由基的活化合子糖基砜生成糖基溴。一个特制的氨基硼酸催化剂通过非共价氢键和可逆共价B-O键的相互作用网络,将这种反应性中间体靠近一个受体,从而实现精确的糖基转移。通过影响其与底物的相互作用模式,可以用不同的氨基硼酸催化剂切换糖基化的位点。该方法适用于广泛的糖类型,可用于制备天然存在的糖链和含有11个自由羟基的五糖。
  • 实验和计算研究提供了关于选择性结果起源的见解。

STING协调多发性硬化症中的神经元炎症应激反应

STING orchestrates the neuronal inflammatory stress response in multiple sclerosis. Cell

  • 炎症诱发的神经退行性变是多发性硬化症 (MS) 的一个决定性特征,但其潜在机制仍不清楚。
  • 通过剖析神经元炎症应激反应,我们发现MS及其小鼠模型中的神经元诱导干扰素基因刺激因子(STING)。然而,神经元 STING 的激活需要其与基质相互作用分子 1 (STIM1) 分离,这是一个由谷氨酸兴奋性毒性触发的过程。这种分离启动非经典 STING 信号传导,导致谷胱甘肽过氧化物酶 4 (GPX4) 的自噬降解,谷胱甘肽过氧化物酶 4 对神经元氧化还原稳态至关重要,从而诱导铁死亡。
  • 靶向神经元STING的遗传和药物干预都可以防止炎症诱导的神经退行性变。
  • 我们的研究结果将STING定位为有害神经元炎症应激反应的中枢调节因子,将炎症与谷氨酸信号传导相结合,导致神经元细胞死亡,并将其作为治疗MS神经退行性变的可处理靶点。

NLRC5 感知 NAD+ 耗竭,形成 PANoptosome 并驱动 PANoptosis 和炎症

NLRC5 senses NAD+ depletion, forming a PANoptosome and driving PANoptosis and inflammation . Cell

  • NLRs构成了一个大型的、高度保守的胞质模式识别受体家族,对健康和疾病至关重要,使其成为关键的治疗靶点。NLRC5 是一种神秘的 NLR,具有与炎症和传染病相关的突变,但对其作为先天免疫传感器和细胞死亡调节剂的功能知之甚少。
  • 因此,我们筛选了 NLRC5 在响应感染、PAMP、DAMP 和细胞因子中的作用。我们发现 NLRC5 作为一种先天免疫传感器来驱动炎症细胞死亡,即 PANoptosis,以响应特定配体,包括 PAMP/血红素和血红素/细胞因子组合。NLRC5 与 NLRP12 和 PANoptosome 成分相互作用形成细胞死亡复合物,表明 NLR 网络形成与植物相似。
  • 从机制上讲,TLR 信号转导和 NAD+ 水平调节 NLRC5 表达和 ROS 产生以控制细胞死亡。
  • 此外,NLRC5缺陷小鼠在溶血和炎症模型中受到保护,这表明NLRC5可能是一个潜在的治疗靶点。

内质网-质膜接触梯度直接细胞迁移

Endoplasmic reticulum–plasma membrane contact gradients direct cell migration. Nature

  • 定向细胞迁移是由细胞内信号的前后极化驱动的。受体酪氨酸激酶和其他输入激活局部信号,在前面触发膜突起。同样重要的是远程抑制机制,可以抑制背部的信号,以防止形成多条锋面。然而,这种机制的身份是未知的。
  • 在这里,我们报告说,内质网-血浆膜(ER-PM)接触位点在单个和集体迁移细胞中是极化的。背部这些ER-PM触点的密度增加,使ER驻在的PTP1B磷酸酶更容易接触PM底物,将受体信号限制在前面,并指导细胞迁移。ER-PM触点的极化是由于ER的微管调节极化,前部有更多富含RTN4的弧形ER,背面有更多富含CLIMP63的扁平ER。由此产生的ER曲率梯度导致仅在前面产生小而不稳定的ER-PM触点。这些触点向后流动,并在后面生长到大而稳定的触点,形成前后ER-PM接触梯度。
  • 总之,我们的研究表明,由ER-PM接触梯度介导的结构极性使细胞信号传导极化,指导细胞迁移并延长细胞迁移。

CTLA-4-表达的ILC3s抑制白细胞介素-23介导的炎症

CTLA-4-expressing ILC3s restrain interleukin-23-mediated inflammation. Nature

  • 白细胞介素(IL-)23是慢性炎症性疾病的主要媒介和治疗靶点,在体内平衡或急性感染后也能引起肠道组织保护1,2,3,4。然而,对塑造这些有益与病理结果的机制仍然知之甚少。
  • 为了解决这一知识差距,我们对肠道中所有IL-23受体表达细胞及其对IL-23的急性反应进行了单细胞RNA测序,揭示了T细胞和第3组先天淋巴细胞(ILC3s)的主导地位。
  • 出乎意料的是,我们确定了免疫调节检查点分子细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)对ILC3s的有效上调。该途径由肠道微生物和IL-23以FOXO1-和STAT3依赖的方式激活。ILC3s上缺乏CTLA-4的小鼠表现出调节性T细胞减少、炎症T细胞升高和更严重的肠道炎症。CTLA-4+ ILC3s的IL-23诱导是必要的,足以减少共刺激分子,并增加肠道骨髓细胞的PD-L1生物利用度。最后,人类ILC3s上调了CTLA-4,以应对IL-23或肠道炎症,并与炎症性肠病的免疫调节相关。
  • 这些结果显示,ILC3-内在CTLA-4是抑制IL-23病理结果的重要检查点,这表明炎症性肠病中发生的这些淋巴细胞的破坏会导致慢性炎症。

单分子测序揭示的DNA不匹配和损伤模式

DNA mismatch and damage patterns revealed by single-molecule sequencing. Nature

  • 突变在身体每个细胞的基因组中积累一生,导致癌症和其他疾病。大多数突变始于DNA两条链之一的核苷酸不匹配或损伤,如果未修复或未修复,则成为双链突变。然而,当前的DNA测序技术无法准确解决这些初始单链事件
  • 在这里,我们开发了一种单分子长读测序方法(发夹双工增强保真度测序(HiDEF-seq)),当存在于一条或两条DNA链中时,可以实现碱基替代的单分子保真度。HiDEF-seq还检测具有单分子保真度的细胞嘧啶脱胺——一种常见的DNA损伤类型。
  • 我们剖析了来自不同组织的134个样本,包括来自癌症易感性综合征患者,并从中提取了单链不匹配和损伤特征。我们发现这些单链特征和已知的双链突变特征之间的对应关系,这解决了引发性病变的身份。与仅缺乏聚合酶校对的样本相比,不匹配修复和复制聚合酶校对的肿瘤表现出明显的单链不匹配模式。我们还为APOBEC3A定义了单股损坏签名。在线粒体基因组中,我们的发现支持主要在复制期间发生的诱变机制。
  • 由于双链DNA突变只是突变过程的终点,我们检测单分子分辨率下启动的单链事件的方法将能够研究突变如何在各种情况下出现,特别是在癌症和衰老中。

睡眠不足减少了海马体的再激活和重播

Sleep loss diminishes hippocampal reactivation and replay. Nature

  • 记忆受益于睡眠,海马尖波涟漪(SWR)期间清醒体验的重新激活和重播被认为对这一过程至关重要。然而,对于这些模式如何受到睡眠不足的影响知之甚少。
  • 在这里,我们记录了大鼠在迷宫探索、睡眠和睡眠剥夺中超过 12 小时的 CA1 神经元活动,然后是恢复睡眠。我们发现,在睡眠剥夺期间,SWR显示出持续或更高的速率,但功率较低,频率纹波较高。锥体细胞在睡眠剥夺期间表现出持续的放电,在睡眠期间表现出放电减少,但无论睡眠状态如何,它们在SWR期间的放电速率都相当。
  • 尽管在睡眠剥夺期间SWRs的放电和丰富,但我们发现,在这些时期,神经元放电模式的再激活和重播减少了,在某些情况下,与随意睡眠相比,完全消失了。恢复睡眠后,重新激活部分反弹,但未能达到自然睡眠中的水平。
  • 这些结果在网络水平上描述了睡眠不足对海马功能的不利影响,并揭示了睡眠剥夺期间引发的许多SWR与这些事件期间发生的少数再激活和重放之间的分离。

女性马赛克X染色体丧失的遗传驱动因素和细胞选择

Genetic drivers and cellular selection of female mosaic X chromosome loss. Nature

  • X染色体的马赛克丢失(mLOX)是女性白细胞中最常见的克隆体改变,但对其遗传决定因素或表型后果知之甚少。在这里,为了解决这个问题,我们使用了8个生物库中883,574名女性参与者的数据;12%的参与者在大约2%的白细胞中表现出可检测到的mLOX。患有mLOX的女性参与者患骨髓性白血病和淋巴样白血病的风险增加
  • 遗传分析发现了56种与mLOX相关的常见变异,这些变异与基因在染色体错位、癌症易感性和自身免疫性疾病中的作用有关。外切体序列分析在FBXO10中发现了罕见的错位变体,这些变异使mLOX的风险增加了两倍。只有一小部分与马赛克Y染色体丢失有关联,这表明不同的生物过程推动了性染色体错位的形成和克隆扩张。等位基因位移位分析确定了X染色体等位基因,这些等位基因优先保留在mLOX中,表明在细胞选择下许多位点存在变异。包括44个等位基因位位点在内的多基因评分正确推断了上分位数80.7%的mLOX病例中保留的X染色体。
  • 我们的结果支持一个模型,其中生殖系变异使女性个体容易获得mLOX,X染色体的等位基因含量可能塑造克隆扩张的程度。

肥胖在巨噬细胞上诱导PD-1来抑制抗肿瘤免疫

Obesity induces PD-1 on macrophages to suppress anti-tumour immunity. Nature

  • 肥胖是许多癌症进展和转移的主要风险因素,但在某些情况下可以提高存活率和对免疫检查点阻断疗法的反应,包括针对PD-1(由PDCD1编码)的抗PD-1,这是一种在免疫细胞上表达的抑制性受体。虽然肥胖会促进慢性炎症,但免疫系统在肥胖-癌症联系和免疫治疗中的作用仍不清楚。事实证明,除了T细胞外,巨噬细胞还可以表达PD-1。
  • 在这里,我们发现肥胖在肿瘤相关巨噬细胞(TAM)上选择性地诱导PD-1表达。与肥胖有关的I型炎症细胞因子和分子,包括干扰素γ、肿瘤坏死因子、瘦素、胰岛素和棕榈酸酯,以mTORC1和糖酵解依赖性方式诱导巨噬细胞PD-1表达。然后,PD-1对抑制糖酵解、吞噬和T细胞刺激电位的TAM提供了负反馈。相反,PD-1阻断增加了巨噬细胞糖酵解的水平,这对PD-1抑制增强CD86和主要组织相容性复合物I和II分子的TAM表达以及激活T细胞的能力至关重要。骨髓特异性PD-1缺乏症减缓了肿瘤的生长,增强了TAM糖酵解和抗原呈递能力,并导致CD8+ T细胞活性增加,耗竭标志物水平降低。
  • 这些发现表明,与肥胖相关的代谢信号和炎症线索导致TAM诱导PD-1表达,然后驱动TAM特异性反馈机制,损害肿瘤免疫监测。这可能有助于增加癌症风险,但改善对肥胖症PD-1免疫疗法的反应。

肿瘤免疫类

RNA-RNA结合蛋白复合物对肿瘤微环境的编程在IDH野生型胶质母细胞瘤中造成了可药物化的脆弱性

Tumour microenvironment programming by an RNA-RNA-binding protein complex creates a druggable vulnerability in IDH-wild-type glioblastoma . Nat Cell Biol

  • IDH野生型胶质母细胞瘤患者的五年生存率较差,而且由于免疫细胞(胶质瘤相关小胶质细胞和巨噬细胞)浸润促进肿瘤生长和抵抗,治疗效果有限。
  • 为了增强治疗选择,我们研究了独特的 RNA-RNA 结合蛋白复合物 LOC-DHX15。这种复合物通过在癌症和免疫细胞之间建立反馈回路,增强癌症的侵袭性,在驱动免疫细胞浸润和肿瘤生长方面发挥着至关重要的作用。
  • 用血脑屏障渗透性小分子靶向这种复合物可以提高治疗效果,破坏细胞通讯并阻碍癌细胞存活和干细胞样特性。
  • 关注RNA-RNA结合蛋白相互作用不仅对于没有IDH突变的胶质母细胞瘤而且对于癌症以外的潜在应用来说是一种有前景的方法,为开发解决体内复杂细胞关系的疗法提供了新途径。

干扰瘤内CD8+ T细胞:Treg串扰提高PD-1免疫治疗的疗效

Interruption of the intratumor CD8+ T cell:Treg crosstalk improves the efficacy of PD-1 immunotherapy . Cancer Cell

  • PD-1 阻断可在 CD8+ T 细胞中释放强大的抗肿瘤活性,但也会促进免疫抑制性 T 调节 (Treg) 细胞的产生,这可能会恶化免疫治疗的反应。肿瘤Treg抑制是提高检查点阻断免疫疗法疗效的一种有前景的策略;然而,我们对 PD-1 免疫治疗期间支持肿瘤 Treg 的机制的理解并不完整。
  • 在这里,我们发现 PD-1 阻断会增加黑色素瘤和转移性黑色素瘤患者小鼠模型中的肿瘤 Treg。从机制上讲,Treg 积累不是由 Treg 内在的 PD-1 信号抑制引起的,而是取决于激活的 CD8+ T 细胞的间接作用。 CD8+ T 细胞产生 IL-2 并与小鼠和人类黑色素瘤中的 Tregs 共定位。 IL-2 上调肿瘤 Treg 上的抗凋亡蛋白 ICOS,促进其积累。在 PD-1 免疫治疗之前抑制 ICOS 信号传导可以改善对免疫原性黑色素瘤的控制。
  • 因此,中断肿瘤内 CD8+ T 细胞:Treg 串扰是增强 PD-1 免疫疗法疗效的一种策略。

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(~ ̄▽ ̄)~ 顺其自然:在免疫肿瘤学时代保留肿瘤引流淋巴结

Let it be: Preserving tumor-draining lymph nodes in the era of immuno-oncology . Cancer Cell

  • 实体癌通常通过转移至淋巴结而进展。因此,淋巴结切除术对于癌症分期和消除疾病扩散至关重要。
  • 然而,越来越多的证据表明,癌症免疫疗法可驱动淋巴结内的抗肿瘤免疫反应。这意味着与标准肿瘤疗法一起提供的免疫疗法可能需要特定的治疗顺序来启动免疫监视并影响原发性肿瘤反应。
  • 正如最近的临床前和临床研究所支持的,淋巴保留策略可能为推动下一代突破性免疫治疗方法提供最佳前景。

抗PD-1癌症免疫治疗通过小胶质细胞激活诱导中枢神经系统免疫相关不良事件

Anti-PD-1 cancer immunotherapy induces central nervous system immune-related adverse events by microglia activation . Sci Transl Med

  • 使用抗 PD-1 免疫疗法进行癌症治疗可能会导致中枢神经系统免疫相关不良事件 (CNS-irAE)。小胶质细胞在抗 PD-1 免疫疗法诱导的 CNS-irAE 中的作用尚不清楚。
  • 我们发现,对小鼠进行抗 PD-1 治疗会引起小胶质细胞活化和主要组织相容性复合物 (MHC) II 类上调的形态学迹象。从功能上讲,抗 PD-1 治疗可诱导小鼠神经认知缺陷,不依赖于 T 细胞、B 细胞和自然杀伤细胞。相反,我们发现小胶质细胞介导这些 CNS-irAE。
  • 单细胞 RNA 测序揭示了抗 PD-1 治疗后小胶质细胞的主要转录变化。抗 PD-1 效应是由抗 PD-1 抗体直接与小胶质细胞相互作用介导的,而不是继发于外周 T 细胞激活。使用蛋白质组学方法,我们确定脾酪氨酸激酶 (Syk) 是抗 PD-1 治疗后激活小胶质细胞的潜在靶点。 Syk 抑制可减少小胶质细胞激活并改善神经认知功能,而不会损害抗黑色素瘤作用。此外,我们还分析了接受过抗 PD-1 治疗的患者队列中的中枢神经系统组织。成像质量流式细胞仪显示,患者的抗 PD-1 治疗与表明小胶质细胞激活的表面标志物表达增加有关。
  • 总之,我们确定了小胶质细胞在 Syk 驱动的 CNS-irAE 中具有促进疾病的作用,并提供了一种基于抑制剂的方法来干扰抗 PD-1 免疫治疗后的这种并发症。

禁食重塑组织特异性生态位,改善 NK 细胞介导的抗肿瘤免疫

Fasting reshapes tissue-specific niches to improve NK cell-mediated anti-tumor immunity . Immunity

  • 禁食与癌症治疗结果的改善有关。在这里,我们研究了禁食对自然杀伤(NK)细胞抗肿瘤免疫的影响
  • 周期性禁食以 NK 细胞依赖性方式提高针对实体瘤和转移性肿瘤的免疫力。禁食期间,NK 细胞从外周组织重新分布到骨髓 (BM)。在人类中,禁食也会减少循环 NK 细胞的数量。禁食小鼠脾脏中的 NK 细胞因脂肪酸和糖皮质激素浓度的升高而进行代谢重组,通过增加 CPT1A 酶的表达来增强脂肪酸代谢,而 Cpt1a 缺失会损害这种情况下 NK 细胞的存活和功能。与此同时,禁食期间 NK 细胞重新分配至 BM 需要运输介质 S1PR5 和 CXCR4。这些细胞由表达白介素 (IL)-12 的 BM 骨髓细胞库的增加引发,从而提高了 IFN-γ 的产生。
  • 我们的研究结果确定了饮食限制和优化先天免疫反应之间的联系,并有可能增强免疫治疗策略。

CD28 共刺激通过 LCK/CD3Z/ZAP70 信号轴增强 NK 细胞中的 CAR 信号传导

CD28 costimulation augments CAR signaling in NK cells via the LCK/CD3Z/ZAP70 signaling axis . Cancer Discov

  • 嵌合抗原受体 (CAR) 设计中的多种因素都会影响 CAR T 细胞的活性,其中共刺激信号是关键组成部分。然而,共刺激结构域对 CAR 工程自然杀伤 (NK) 细胞的下游信号传导和后续功能的影响在很大程度上仍未得到探索。
  • 在这里,我们使用靶向 CD70 的 CAR 评估了各种共刺激域对 CAR-NK 细胞活性的影响。我们发现,CD28(一种成熟 NK 细胞中固有不存在的共刺激分子)可显着增强 CAR-NK 细胞的抗肿瘤功效和长期细胞毒性,无论是在体外还是在血液和实体瘤的多个异种移植模型中。
  • 从机制上讲,我们表明 CD28 与 CD3Z 连接创建了一个招募关键激酶(例如 LCK 和 ZAP70)的平台,启动增强 CAR-NK 细胞功能的信号级联。
  • 我们的研究提供了关于 CD28 共刺激如何增强 CAR-NK 细胞功能的见解,并支持将其纳入基于 NK 的 CAR 中用于癌症免疫治疗。

原发性和复发性肝细胞癌的空间蛋白质组景观揭示了早期复发的免疫逃逸特征

Spatial proteomic landscape of primary and relapsed hepatocellular carcinoma reveals immune escape characteristics in early relapse . Hepatology

  • 手术切除是肝细胞癌(HCC)的主要治疗策略,但术后复发率仍然高得惊人。然而,导致 HCC 术后复发的空间分子结构改变仍知之甚少。
  • 我们采用成像质谱流式细胞仪分析了 46 名接受原发性和复发性肿瘤手术切除患者的 92 份临床注释手术标本的 358,729 个单细胞内 33 种蛋白质的原位表达。
  • 我们揭示了 HCC 的复发进展受相邻正常区域、肿瘤边缘和肿瘤内区域不同细胞类型的动态空间分布和功能相互作用的控制。我们详尽的分析揭示了复发性 HCC 中存在一个侵袭性的、与免疫抑制相关的空间生态系统。此外,我们还说明了肿瘤边缘 TME 与复发性 HCC 相关的显着影响。此外,我们还发现了一种新的树突状细胞亚群(PDL1+CD103+ DC),其富集于瘤周区域,与术后早期复发相关,这在外部队列中得到了进一步验证。通过scRNA-seq数据分析,我们发现PDL1+CD103+ DC与调节性T细胞和耗竭T细胞的相互作用通过多种配体-受体途径增强免疫抑制和免疫逃逸。
  • 我们全面描述了原发性和复发性 HCC 中单细胞动力学和多细胞结构的空间景观。我们的研究结果强调空间组织是 HCC 复发的一个重要决定因素,并为驱动复发的免疫逃避机制提供了宝贵的见解。

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巨噬细胞和成纤维细胞之间的烟酰胺代谢对抗操纵胃癌的微环境

Nicotinamide metabolism face-off between macrophages and fibroblasts manipulates the microenvironment in gastric cancer . Cell Metab

  • 免疫检查点阻断导致晚期胃癌治疗取得突破。然而,胃癌显着的异质性,特别是肿瘤微环境的异质性,凸显了抗肿瘤反应是多因素相互作用反映的观点。
  • 通过转录组分析和动态血浆样本分析,我们确定了肿瘤微环境内的代谢“对抗”机制,如烟酰胺代谢的双重预后意义所示。具体来说,巨噬细胞和成纤维细胞分别表达限速酶烟酰胺磷酸核糖基转移酶和烟酰胺N-甲基转移酶,调节烟酰胺/1-甲基烟酰胺比率和CD8+T细胞功能。
  • 从机制上讲,烟酰胺 N-甲基转移酶由 NOTCH 通路转录因子 RBP-J 转录激活,并通过 SIRT1/NICD 轴进一步被巨噬细胞衍生的含有烟酰胺磷酸核糖基转移酶的细胞外囊泡抑制。
  • 通过自体注射细胞外囊泡来控制烟酰胺代谢可恢复胃癌中 CD8+ T 细胞的细胞毒性和抗 PD-1 反应。

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临床类

新辅助卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗局部晚期微卫星不稳定性高或错配修复缺陷型结直肠癌 (NEOCAP):一项单组、开放标签、2 期研究

Neoadjuvant camrelizumab plus apatinib for locally advanced microsatellite instability-high or mismatch repair-deficient colorectal cancer (NEOCAP): a single-arm, open-label, phase 2 study . Lancet Oncol

  • PD-1 阻断对于转移性和新辅助治疗中错配修复缺陷的结直肠癌非常有效。我们的目的是探讨 PD-1 阻断加血管生成抑制剂新辅助治疗的活性和安全性,以及局部晚期错配修复缺陷型结直肠癌患者器官保存的可行性
  • 我们在中国广州中山大学肿瘤中心和省中医院启动了一项单臂、开放标签、2 期试验 (NEOCAP)。年龄为 18-75 岁、未经治疗的错配修复缺陷或微卫星不稳定性高或 POLE/POLD1 突变的局部晚期结直肠癌患者(直肠癌为 cT3 或 N+,结肠癌为 T3 或浸润≥5mm 或 T4,伴或不伴 N+ 癌症)和东部肿瘤合作组表现评分为 0-1 分的患者入组,并在第 1 天静脉注射 200 毫克卡瑞利珠单抗,从第 1-14 天口服 250 毫克阿帕替尼,每 3 周一次,持续 3 个月+手术 或 6 个月+不做手术临床完全缓解的患者没有接受手术,而是采取观察等待的方法。主要终点是病理或临床完全缓解的患者比例。接受至少一个周期新辅助治疗并在基线评估后至少进行一次肿瘤反应评估的合格入组患者被纳入活动分析,接受至少一剂研究药物的患者被纳入安全性分析。该研究已在 ClinicalTrials.gov 注册(NCT04715633)并且正在进行中。
  • 2020年9月29日至2022年12月15日期间,共有53名患者入组;一名患者被排除在活性分析之外,因为他们被发现具有错配修复能力并且微卫星稳定。 23 名患者(44%)为女性,29 名患者(56%)为男性。中位随访时间为 16·4 (IQR 10·5-23·5) 个月。 28 名(54%;95% CI 35-68)患者获得临床完全缓解,其中 24 名患者采用观察等待方法进行治疗,其中包括 20 名结肠癌和多原发性结直肠癌患者。
  • 52 名患者中有 23 名 (44%) 接受了原发性肿瘤手术,其中 14 名 (61%; 95% CI 39-80) 获得了病理完全缓解。 52 名患者中有 38 名(73%;95% CI 59-84)获得完全缓解。 53 名患者中有 20 名(38%)发生了 3-5 级不良事件;最常见的是转氨酶升高(六例 [11%])、肠梗阻(四例 [8%])和高血压(四例 [8%])。 53 名患者中有 6 名(11%)发生了与药物相关的严重不良事件。一名患者死于治疗相关的免疫相关性肝炎。
  • 新辅助卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在局部晚期错配修复缺陷或微卫星不稳定性高结直肠癌患者中显示出良好的抗肿瘤活性。应高度警惕地监测与免疫相关的不良事件。器官保存似乎不仅对直肠癌患者有希望,而且对临床完全缓解的结肠癌患者也有希望。需要更长时间的随访来评估观察等待方法的肿瘤学结果。

CAR T 细胞治疗后继发肿瘤和 T 细胞淋巴瘤的风险

Risk of Second Tumors and T-Cell Lymphoma after CAR T-Cell Therapy . N Engl J Med

  • 背景:嵌合抗原受体(CAR)T细胞治疗后出现二次肿瘤的风险,特别是与病毒载体整合相关的T细胞肿瘤的风险,是一个新出现的问题。
  • 方法:我们回顾了我们机构自 2016 年以来采用过继性细胞 CAR T 细胞疗法的临床经验,并确定了第二个肿瘤的发生。在继发性 T 细胞淋巴瘤的一例中,使用了广泛的分子、遗传和细胞技术来研究患者的肿瘤、CAR T 细胞和正常造血细胞。
  • 结果:本研究共纳入724例在我中心接受过T细胞治疗的患者。在一名接受 axicabtagene ciloleucel 治疗弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的患者中发现了致命的 T 细胞淋巴瘤,并对两种淋巴瘤进行了深入分析。每种淋巴瘤都具有分子上不同的免疫表型和基因组图谱,但两者均呈 Epstein-Barr 病毒阳性,并与 DNMT3A 和 TET2 突变体克隆造血相关。使用多种技术未发现致癌逆转录病毒整合的证据。
  • 结论:我们的结果强调了第二肿瘤的罕见性,并为定义克隆关系和病毒载体监测提供了框架。

Cilta-cel CAR T 细胞治疗后惰性 CD4+ CAR T 细胞淋巴瘤

Indolent CD4+ CAR T-Cell Lymphoma after Cilta-cel CAR T-Cell Therapy . N Engl J Med

  • 一名先前接受 ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel) CAR T 细胞疗法治疗骨髓瘤的患者被诊断为累及小肠的惰性 CD4+ 细胞毒性嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞淋巴瘤
  • 靶向信使RNA测序揭示了肿瘤细胞中存在CAR基因产物。对肿瘤和外周血样本的全基因组测序确定了 SSU72 基因第二个内含子内的单个慢病毒插入位点。
  • 此外,在肿瘤样本中还发现了许多可能导致恶性转化的基因改变。

循环肿瘤 DNA 引导的降级靶向治疗晚期非小细胞肺癌:一项非随机临床试验

Circulating Tumor DNA-Guided De-Escalation Targeted Therapy for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: A Nonrandomized Clinical Trial . JAMA Oncol

  • 重要性:目前针对涉及驱动基因变异的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 的常规治疗是不间断的靶向治疗,直至疾病进展或出现无法耐受的毒性作用。然而,耐药性是不可避免的。
  • 目的:评估以循环肿瘤 DNA(ctDNA)为指导的适应性降级酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗晚期 NSCLC 患者在局部巩固治疗(LCT)后实现完全缓解的临床可行性。设计、环境和参与者:这项前瞻性非随机试验于 2020 年 6 月 3 日至 2022 年 7 月 19 日在单一中心进行,纳入了 60 名患有驱动变异的晚期 NSCLC 患者,在 TKI 和 LCT 后无放射学可检测到的疾病。中位(范围)随访时间为 19.2(3.8-29.7)个月。数据分析于2022年12月15日至2023年5月10日进行。干预:停止TKI治疗并每3个月随访一次。对于疾病进展(由实体瘤 1.1 标准中的反应评估标准定义)、可检测到 ctDNA 或癌胚抗原 (CEA) 水平升高(以先出现者为准)的患者重新开始治疗,如果随访期间所有指标均为阴性,则停止治疗监视。主要结局和指标:无进展生存期(PFS)。次要终点是客观缓解率、下次治疗时间和总生存期。
  • 结果:在 60 名参与者的总研究样本中(中位年龄 [范围],55 [21-75] 岁;33 名 [55%] 为女性),中位 PFS 为 18.4 (95% CI,12.6-24.2) 个月,中位(范围)总治疗中断时间为 9.1(1.5-28.1)个月。 14 名患者(A 组)仍处于 TKI 停止状态,中位(范围)治疗中断持续时间为 20.3(6.8-28.1)个月; 31 名患者(B 组)因可检测到 ctDNA 和/或 CEA 而接受再治疗,中位 PFS 为 20.2(95% CI,12.9-27.4)个月,中位(范围)总治疗中断时间为 8.8(1.5-20.6)个月月; 15 名因疾病进展而接受 TKI 复治的患者(C 组)的中位 PFS 为 5.5(95% CI,1.5-7.2)个月。对于所有参与者,TKI 复治缓解率为 96%,下次治疗的中位时间为 29.3 (95% CI,25.3-35.2) 个月,总生存期数据尚不成熟。
  • 结论和相关性:这项非随机试验的结果表明,这种针对 NSCLC 患者的适应性降级 TKI 策略对于 LCT 后无病变且 ctDNA 检测结果阴性的患者是可行的。这可能为晚期 NSCLC 患者提供一种由 ctDNA 指导的降级治疗策略。

Garsorasib 治疗中国 KRASG12C 突变非小细胞肺癌患者:一项开放标签、多中心、单组 2 期试验

Garsorasib in patients with KRASG12C-mutated non-small-cell lung cancer in China: an open-label, multicentre, single-arm, phase 2 trial . Lancet Respir Med

  • Garsorasib(D-1553;InventisBio,中国上海)是一种有效的 KRASG12C 抑制剂,在 1 期临床试验中,对 KRASG12C 突变(即 Gly12Cys)非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者显示出良好的抗肿瘤活性。我们报告了一项 2 期研究的结果,该研究旨在评估 garsorasib 对局部晚期或转移性 KRASG12C 突变 NSCLC 患者的疗效和安全性。
  • 这项开放标签、多中心、单臂、2 期试验纳入了来自中国 43 家医院的既往接受过铂类化疗和免疫检查点抑制剂治疗的 KRASG12C 突变 NSCLC 成年患者。参与者每天口服两次 600 毫克 Garsorasib。在基线、前八个周期每两个周期(21 天)结束时以及此后每三个周期结束时进行肿瘤评估。主要终点是客观缓解率 (ORR),由独立审查委员会 (IRC) 根据实体瘤疗效评估标准 1.1 版中的指南进行评估。对所有接受至少一剂 Garsorasib 的患者的疗效和安全性进行了评估。该试验已在 ClinicalTrials.gov 注册,NCT05383898,正在进行中,但不再招募。
  • 从 2022 年 6 月 17 日到 2023 年 5 月 17 日,在筛选合格的 225 名患者中,有 123 名患者入组并接受加索拉西治疗。在这 123 名参与者中,中位年龄为 64 岁(IQR 59-68),其中 108 名(88%)为男性,15 名(12%)为女性。截至数据截止(2023 年 11 月 17 日),中位随访时间为 7·9 个月 (IQR 6·3-10·4),123 名患者中有 82 名 (67%) 已停止治疗。 IRC 确认的 ORR 为 50%(123 名患者中的 61 名;95% CI 41-59)。 123 名患者中有 117 名 (95%) 报告了与治疗相关的不良事件,其中 61 名 (50%) 经历了 3 级或更高级别的事件。与 garsorasib 相关的 3 级或以上不良事件最常见类型是肝脏和胃肠道事件,包括肝酶升高,例如天冬氨酸转氨酶(123 名参与者中的 21 名 [17%])、丙氨酸转氨酶(19 名参与者中的 19 名 [15%]) 123 名参与者)和 γ-谷氨酰转移酶(123 名参与者中的 28 名 [23%]);恶心(123 名参与者中的 2 名 [2%]);呕吐(123 名参与者中的 2 名 [2%])。没有发现新的安全信号,大多数不良事件都得到了很好的管理。
  • 结果表明,garsorasib 对于既往治疗过的 KRASG12C 突变 NSCLC 患者具有高缓解率、长缓解持续时间以及可接受且可控的安全性。 Garsorasib 可能为该患者群体提供一种有前景的治疗选择。

白蛋白结合型紫杉醇、顺铂和卡培他滨与顺铂和吉西他滨作为复发性或转移性鼻咽癌患者的一线化疗:随机 3 期临床试验

Nab-paclitaxel, cisplatin, and capecitabine versus cisplatin and gemcitabine as first line chemotherapy in patients with recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma: randomised phase 3 clinical trial . BMJ

中山大学附属肿瘤医院鼻咽癌科

  • 目的:比较白蛋白结合型紫杉醇、顺铂和卡培他滨 (nab-TPC)吉西他滨和顺铂作为复发或转移性鼻咽癌一线治疗选择的有效性和安全性。
  • 设计:3 期、开放标签、多中心、随机试验。地点:2019 年 9 月至 2022 年 8 月期间位于中国的四家医院。
    参与者:患有复发性或转移性鼻咽癌的成人(≥18岁)。干预措施:患者以 1:1 的比例随机接受白蛋白结合型紫杉醇(第 1 天 200 g/m2)、顺铂(第 1 天 60 mg/m2)和卡培他滨(第 1 天 1000 mg/m2 两次)治疗-14) 或吉西他滨(第 1 天和第 8 天为 1 g/m2)和顺铂(第 1 天为 80 mg/m2)。主要结局指标:独立审查委员会将无进展生存期作为意向治疗人群的主要终点进行评估。
  • 结果:在预先指定的中期分析(2022 年 10 月 31 日)中,中位随访时间为 15.8 个月。根据独立审查委员会的评估,nab-TPC 队列的中位无进展生存期为 11.3(95% 置信区间 9.7 至 12.9)个月,而吉西他滨和顺铂队列的中位无进展生存期为 7.7(6.5 至 9.0)个月。风险比为 0.43(95% 置信区间为 0.25 至 0.73;P=0.002)。 nab-TPC 队列中的客观缓解率为 83% (34/41),而吉西他滨和顺铂队列中的客观缓解率为 63% (25/40)(P=0.05),nab-TPC 队列中的缓解持续时间为 10.8 个月。 TPC 队列与吉西他滨和顺铂队列的 6.9 个月相比(P=0.009)。治疗相关的 3 级或 4 级不良事件,包括白细胞减少症 (4/41 (10%) vs 13/40 (33%);P=0.02)、中性粒细胞减少症 (6/41 (15%) vs 16/40 (40%)吉西他滨和顺铂队列中的 1/41 (2%) vs 8/40 (20%);P=0.01) 和贫血率高于 nab-TPC 队列。两个治疗组均未发生与治疗相关的死亡。存活率和长期毒性仍在通过更长时间的随访进行评估。
  • 结论:与吉西他滨和顺铂相比,nab-TPC 方案在治疗复发或转移性鼻咽癌方面显示出更好的抗肿瘤疗效和良好的安全性。 Nab-TPC 应被视为复发性或转移性鼻咽癌的标准一线治疗方法。需要更长时间的随访来确认对总体生存的益处。

选择、优化和验证十种慢性病多基因风险评分,以便在美国不同人群中临床实施

Selection, optimization and validation of ten chronic disease polygenic risk scores for clinical implementation in diverse US populations . Nat Med

  • 多基因风险评分 (PRS) 的预测性能有所改善,但在 PRS 在临床实施之前仍有一些挑战需要解决,包括 PRS 在不同人群中的预测性能降低,以及遗传结果的解释和传达给提供者和患者。
  • 为了应对这些挑战,美国国家人类基因组研究所资助的电子病历和基因组学(eMERGE)网络开发了一个框架和管道,作为临床研究的一部分,将基于PRS的基因组知情风险评估返回给25,000名不同的成人和儿童。从最初的 23 种疾病清单中,根据 PRS 性能、医疗可操作性和潜在的临床效用(包括心脏代谢疾病和癌症)选择了 10 种进行实施。在选择过程中考虑了标准化指标,并额外考虑了非洲和西班牙裔人群的证据强度。
  • 然后,我们开发了临床 PRS 实施的管道(分数转移到临床实验室,验证和验证分数表现),并使用遗传血统来校准 PRS 均值和方差,利用来自 13,475 名参与者的遗传多样性数据我们所有人研究计划队列来训练和测试模型参数。最后,我们创建了一个监管合规框架,并制定了一份PRS临床报告,以返回给提供者,并纳入额外的基因组知情风险评估。
  • eMERGE的初步经验可以为在不同临床环境中实施基于PRS的测试所需的方法提供信息。

经过调整的大型语言模型在临床文本摘要方面可以胜过医学专家

Adapted large language models can outperform medical experts in clinical text summarization , Nat Med

  • 分析大量的文本数据并总结电子健康记录中的关键信息给临床医生分配时间带来了沉重的负担。尽管大型语言模型 (LLM) 在自然语言处理 (NLP) 任务中显示出前景,但它们在各种临床摘要任务中的有效性仍未得到证实。
  • 在这里,我们将适应方法应用于八个LLM,涵盖四个不同的临床总结任务:放射学报告,患者问题,进度记录和医患对话。使用句法、语义和概念 NLP 指标的定量评估揭示了模型和适应方法之间的权衡。
  • 一项包含 10 名医生的临床读者研究评估了摘要的完整性、正确性和简洁性;在大多数情况下,与医学专家的总结相比,我们最适应的LLM的总结被认为是等效的(45%)或更好的(36%)。
  • 随后的安全性分析突出了LLM和医学专家面临的挑战,因为我们将错误与潜在的医疗危害联系起来,并对捏造信息的类型进行分类。
  • 我们的研究提供了证据,证明 LLM 在多项任务的临床文本摘要方面表现优于医学专家。这表明将 LLM 集成到临床工作流程中可以减轻文档负担,使临床医生能够更专注于患者护理。

其它类

超深RNA-seq的综合分析揭示了替代启动子的使用作为前列腺癌进展过程中激活致癌程序的机制

Integrative analysis of ultra-deep RNA-seq reveals alternative promoter usage as a mechanism of activating oncogenic programmes during prostate cancer progression . Nat Cell Biol

美国加州大学旧金山分校放射肿瘤学系

  • 转录因子 (TF) 蛋白通过与调节区域(最重要的是基因启动子)结合来调节基因活性。许多基因都有由不同 TF 结合的替代启动子 (AP)。 APs 转录因子活性差异在肿瘤发展过程中的作用尚不清楚。
  • 在这里,我们通过对良性前列腺组织、局限性前列腺肿瘤和转移性去势抵抗性前列腺癌的 274 个活检进行深度 RNA 测序,发现随着肿瘤的进展,AP 的使用量会增加,并且 AP 负责不成比例的肿瘤转录活性。雄激素受体 (AR) 的表达是前列腺肿瘤活性的关键驱动因素,与 AP 使用量的增加相关。
  • 我们确定 AR、FOXA1 和 MYC 是 AP 激活的潜在驱动因素。 DNA 甲基化是肿瘤进展和谱系可塑性过程中 AP 激活的可能机制。
  • 我们的数据表明,前列腺肿瘤激活 AP 来放大肿瘤驱动因素(包括 AR 和 MYC)的转录影响。

TREX 揭示了与活细胞中特定 RNA 区域结合的蛋白质

TREX reveals proteins that bind to specific RNA regions in living cells . Nat Methods

英国伦敦玛丽女王大学巴茨癌症研究所癌细胞和分子生物学中心

  • RNA 分子的不同区域通常可以与不同的 RNA 结合蛋白 (RBP) 发生特定的相互作用,从而产生不同的 RNA 调节和功能模式。然而,目前还没有方法可以公正地鉴定与活细胞中和内源环境下的特定 RNA 区域相互作用的 RBP
  • 在此,我们介绍 TREX(targeted RNase H-mediated extraction of crosslinked RBPs)——一种高度灵敏的方法,用于识别直接与活细胞中特定 RNA 区域结合的蛋白质
  • 我们证明 TREX 在识别已知的 U1 snRNA 相互作用子方面优于现有方法,并揭示了 NORAD 长非编码 RNA 的内源区域特异性相互作用子。使用 TREX,我们生成了 45S rRNA 的全面的逐区域相互作用组,揭示了调节核糖体生物发生的已确定的和以前未知的相互作用。
  • TREX 适用于不同的细胞类型,是一种以 RNA 为中心的工具,用于对活细胞中内源性 RNA-蛋白质相互作用进行无偏位置绘图。

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六足异质结构 T 细胞识别的多模式探测

Multimodal probing of T-cell recognition with hexapod heterostructures . Nat Methods

挺特别的技术

  • 在单细胞和整体水平上使用抗原呈递系统的研究可以提供对 T 细胞信号传导和激活的补充见解。尽管对于推进基础免疫学和免疫治疗至关重要,但明显缺乏在两个水平上检查 T 细胞的合成材料工具包,尤其是那些能够进行单分子水平操作的 T 细胞。
  • 在这里,我们设计了一种仿生抗原呈递系统 (bAPS),用于单细胞刺激和 T 细胞识别的整体调节。我们的 bAPS 使用由亚微米立方赤铁矿核心 (α-Fe2O3) 和具有不同表面修饰的纳米结构二氧化硅分支组成的六足异质结构。
  • 在单分子分辨率下,我们展示了负载单一激动剂肽的主要组织相容性复合物对 T 细胞的激活作用;对结构相似但仅一个氨基酸不同的肽有不同的 T 细胞受体 (TCR) 反应;与嵌合抗原受体(CAR)相比,TCR 的抗原识别灵敏度更高。我们还演示了磁场诱导的六足动物旋转如何放大悬浮 T 细胞和 CAR-T 细胞中的免疫反应。此外,我们将 bAPS 建立为一种精确且可扩展的方法,用于在单细胞水平上识别刺激性抗原特异性 TCR。
  • 因此,我们的多模式 bAPS 代表了一种用于研究 T 细胞识别、信号传导和功能的独特生物界面工具。

从人类诱导多能干细胞生成复杂的骨髓类器官

Generation of complex bone marrow organoids from human induced pluripotent stem cells . Nat Methods

  • 人类骨髓(BM)生态位维持一生的造血作用。我们提出了一种从人类诱导多能干细胞 (iPSC) 生成复杂 BM 类器官 (BMO) 的方法
  • BMO 由关键细胞类型组成,这些细胞类型自组织成空间定义的三维结构,模仿造血微环境的细胞、结构和分子特征。 BMO 的功能特性包括体内样血管网络的存在、多能间充质干细胞/祖细胞的存在、中性粒细胞分化的支持以及对炎症刺激的反应。
  • 单细胞 RNA 测序揭示了异质细胞组成,包括表达胎儿 HSC 基因的造血干/祖细胞 (HSPC) 簇的存在。 BMO 衍生的 HSPC 还表现出淋巴潜力,并且其中一部分在小鼠异种移植后表现出短暂的植入潜力。
  • 我们表明,BMO 可以对造血发育方面和造血先天性缺陷进行建模,如人类 VPS45 缺乏症所示。因此,iPSC 衍生的 BMO 可作为人体骨髓微环境的生理相关体外模型,用于研究造血发育和骨髓疾病。

CRISPR-Cas9 筛选揭示了人类癌细胞系中常见的必需 miRNA

CRISPR-Cas9 screens reveal common essential miRNAs in human cancer cell lines . Genome Med

  • 使用 CRISPR-Cas9 系统进行全基因组功能筛选是揭示癌细胞系中肿瘤特异性和常见遗传依赖性的强大工具。然而,目前的 CRISPR-Cas9 敲除文库主要针对蛋白质编码基因。这限制了基于功能基因组学的 miRNA 功能研究
  • 我们设计了一个包含 8107 个不同 sgRNA 的新型 CRISPR-Cas9 敲除文库 (lentiG-miR),针对总共 1769 个人类 miRNA,并对其单指导 RNA (sgRNA) 组成进行了基准测试,预测了脱靶活性和筛选性能与以前的库相比。我们使用代表 16 种不同肿瘤实体的总共 45 个人类癌细胞系,进行负选择筛选来鉴定 miRNA 适合基因。使用有监督和无监督的必要性分类器的组合对每个细胞系中的健康 miRNA 进行评分。使用 90% 方法确定不同癌细胞系中常见的必需 miRNA。为了进行后续验证,我们对不同癌细胞系和基因表达谱中选定的常见必需 miRNA 进行了敲除实验。
  • 我们发现与之前描述的 miRNA 靶向文库相比,lentiG-miR 的蛋白质编码基因的脱靶活性显着降低,并且 miRNA 基因覆盖率更高,同时保留了较高的靶向活性。一小部分 miRNA 显示出靶向 sgRNA 的强烈消耗,并且我们观察到靶向同一 miRNA 基因的冗余 sgRNA 之间具有高度的一致性。在 45 个人类癌细胞系中,所有靶向人类 miRNA 中只有 217 个 (12%) 在至少一种模型中被评分为适应性基因,并且大多数 miRNA 的适应性效应仅限于一小部分细胞系。相比之下,我们发现了 49 种常见的必需 miRNA,它们在绝大多数细胞系中具有同质的适应性。转录谱验证了不同癌细胞系中个体常见必需 miRNA 敲除后高度一致的基因表达变化。
  • 我们的研究提出了一种以 miRNA 为靶点的 CRISPR-Cas9 敲除文库,具有高基因覆盖度和优化的靶向和脱靶活性。利用lentiG-miR文库,我们定义了人类癌细胞系中miRNA适应基因的目录,为进一步研究人类癌症中的miRNA提供了基础。

使用同线性分析对复杂微生物组进行应变追踪揭示了每个物种的进化模式

Strain tracking in complex microbiomes using synteny analysis reveals per-species modes of evolution . Nat Biotechnol

德国马克斯·普朗克生物学研究所微生物组科学系

  • 微生物物种通过单核苷酸突变和结构变化(例如重组、插入和缺失)多样化为菌株。大多数菌株比较方法量化单核苷酸多态性 (SNP) 的差异,并且对结构变化不敏感。然而,重组是许多物种(包括人类病原体)表型多样化的重要驱动因素。
  • 我们介绍了 SynTracker,这是一种使用基因组同线性(genome synteny, 同源基因组区域中序列块的顺序)以宏基因组组装体或基因组对的形式比较微生物菌株的工具。基因组同线性是当前菌株比较工具尚未开发的丰富的基因组信息来源。
  • SynTracker 对 SNP 的敏感性较低,无需数据库,并且对测序错误具有鲁棒性。在跟踪宏基因组数据中的菌株时,它的性能优于现有工具,并且特别适合噬菌体、质粒和其他低数据环境。
  • SynTracker 应用于单物种数据集和人类肠道宏基因组,与基于 SNP 的工具相结合,可以检测富含点突变或结构变化的菌株,从而提供对微生物原位进化的见解。

一种用于定量祖细胞的统计方法揭示了早期细胞命运承诺

A statistical method for quantifying progenitor cells reveals incipient cell fate commitments . Nat Methods

  • 量化发现器官、组织或细胞群的祖细胞数量对于了解多细胞生物的发育和稳态至关重要。以前的努力依赖于在祖细胞中特异性表达的标记基因。然而,这种策略往往因缺乏理想的标记而受到阻碍。
  • 在这里,我们提出了一种通用的统计方法,通过探索记录发育过程中细胞分裂历史的细胞系统发育树,即使在没有祖细胞特异性标记的情况下也可以量化生物体中任何组织或细胞群的祖细胞。该方法称为靶向聚结分析(TarCA),计算组织的两个随机采样细胞在组织特异性单系进化枝内合并的概率。然后,该概率的倒数用作组织祖细胞数的量度。
  • 数学建模和计算机模拟都证明了TarCA的高精度,然后使用来自线虫、果蝇和小鼠的真实数据进行了验证,所有这些都具有相关的细胞系统发育树。
  • 我们进一步表明,TarCA可用于在胚胎发生过程中鉴定谱系特异性上调基因,揭示小鼠胚胎中的早期细胞命运承诺。

使用 CasRx 对 lncRNA 依赖性进行基因组规模的泛癌检测

Genome-scale pan-cancer interrogation of lncRNA dependencies using CasRx . Nat Methods

慕尼黑慕尼黑工业大学医学院德国分子肿瘤学和功能基因组学研究所

  • 尽管长链非编码RNA(lncRNA)在转录组中占主导地位,但它们的功能在很大程度上尚未被探索。lncRNA与编码和调控序列的广泛重叠限制了它们通过DNA定向扰动进行系统询问。
  • 在这里,我们使用 Cas13d/CasRx 开发了基因组规模的 lncRNA 转录组筛选。我们发现RNA靶向克服了其他筛选方法固有的局限性,从而大大扩展了lncRNAome的可探索空间。通过将筛选系统发展为泛癌适用性,它支持分子和表型数据集成,以将筛选命中或推断 lncRNA 功能。
  • 因此,我们通过靶向 24,171 个 lncRNA 基因的减小尺寸多重 gRNA 文库(称为 Albarossa)解决了巨大的转录组大小和组织特异性带来的挑战。其合理的设计结合了基于表达、进化保守性和组织特异性的靶标优先级,从而将高发现能力和泛癌代表性与可扩展的实验通量相协调。该筛选平台跨实体应用,鉴定出许多上下文特异性和常见的必需lncRNA。
  • 我们的工作为系统探索健康和疾病中的lncRNA生物学奠定了基础。

移植到小鼠脑中的富含神经胶质细胞的皮质类器官中人类星形胶质细胞的形态多样化和功能成熟

Morphological diversification and functional maturation of human astrocytes in glia-enriched cortical organoid transplanted in mouse brain . Nat Biotechnol

  • 星形胶质细胞是大脑中最丰富的神经胶质细胞类型,由于皮质胶质细胞生成延迟,在传统的皮质类器官模型中的代表性不足。
  • 在这里,我们介绍了一种新的富含神经胶质细胞的皮质类器官模型,该模型表现出加速的星形胶质细胞生成。我们证明,在祖细胞子集中诱导胶质细胞的发生开关使星形胶质细胞能够快速衍生,星形胶质细胞在分化后 8-10 周内占细胞群的 25-31%。这些类器官的脑移植可靠地产生了多种皮质神经元和人类星形胶质细胞的解剖亚类。
  • 空间转录组分析确定了类器官移植中星形胶质细胞不同亚类之间的层特异性表达模式。使用体内急性神经炎症模型,我们鉴定了一个星形胶质细胞亚群,该亚群在细胞因子刺激下迅速激活促炎途径。此外,我们证明了CD38信号转导在介导反应性星形胶质细胞的代谢和线粒体应激中起着至关重要的作用。
  • 该模型为研究人类星形胶质细胞功能提供了一个强大的平台。

端粒酶的铁-(Fe3+)依赖性再激活驱动结直肠癌

Iron-(Fe3+) dependent reactivation of telomerase drives colorectal cancers . Cancer Discov

  • 过度消耗富含铁的红肉和遗传性或遗传性铁超载与结直肠致癌风险增加有关,但金属介导的信号如何导致致癌的机械基础仍然是神秘的。
  • 使用新鲜的结直肠癌(CRC)样本,我们识别了铁传感器Pirin,它克服了肿瘤发生中的速率限制步骤,通过以铁(Fe3+)依赖性方式重新激活端粒酶全息酶的休眠人类反向转录酶(hTERT)亚基,从而驱动CRC
  • 化学遗传筛选与等温剂量反应指纹和质谱法相结合,识别出一种小分子SP2509,该分子通过与铁(Fe3+)结合竞争,专门抑制CRC中Pirin介导的hTERT再激活。我们的发现,首先记录了金属离子如何重新激活端粒酶,为红肉和CRC发病率增加之间的已知关联提供了分子机制。
  • 像SP2509这样的小分子代表了靶向端粒酶的新模式,端粒酶是90%人类癌症的驱动因素,尚未在临床上成为靶向靶点。

机器学习/组学类

综合单细胞分析揭示转化滤泡性淋巴瘤中恶性 B 细胞和肿瘤微环境的共同进化

Integrated single cell analysis reveals co-evolution of malignant B cells and tumor micro-environment in transformed follicular lymphoma . Cancer Cell

  • 滤泡性淋巴瘤(FL)组织学转化为侵袭性形式与不良预后相关。这种进化的表型后果及其对肿瘤微环境(TME)的影响仍然未知。
  • 我们对 11 配对的转化前/后患者样本进行单细胞全基因组测序 (scWGS) 和转录组测序 (scWTS),并对来自未转化的患者的其他样本进行 scWTS。
  • 我们的分析揭示了单细胞分辨率下转化的进化动力学,突出了 TME 景观的变化,以及新兴的免疫细胞衰竭特征,与监管生态系统中不断变化的恶性 B 表型共同进化。 scWGS 和 scWTS 的整合可识别克隆肿瘤进化过程中上调的恶性细胞途径。使用多色免疫荧光,我们将这些发现转移到基于 TME 的转化生物标志物,随后在两个独立的预处理队列中进行验证。
  • 总而言之,我们的结果提供了恶性细胞在转化和转移过程中恶性细胞与 TME 之间的串扰的综合基因组和表型进化的全面视图。

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使用基于神经嵌入的表示在临床检测中识别癌症突变特征

Cancer mutational signatures identification in clinical assays using neural embedding-based representations . Cell Rep Med

  • 虽然突变特征提供了大量的预后和治疗见解,但它们在临床环境、靶向基因组中的应用极其有限。
  • 我们开发了一种突变表示模型(它学习并嵌入特定的突变特征连接),可以仅用少量突变来预测显性特征
  • 我们通过基因组预测了 60,000 多种肿瘤的显着特征,描绘了它们在不同癌症中的分布情况。基因组中的显性特征预测具有临床重要性。其中包括紫外线、烟草和载脂蛋白 B mRNA 编辑酶、催化多肽 (APOBEC) 特征,这些特征与更好的生存相关,与突变负担无关。进一步的分析揭示了基因和突变与特征的关联,例如 SBS5 与 TP53 以及 APOBEC 与 FGFR3S249C。在临床使用案例中,APOBEC 特征是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 耐药性的稳健且特异性的预测因子。
  • 我们的模型提供了一种易于使用的方法来检测临床环境分析中的特征,对数量空前的癌症患者具有许多可能的临床意义。

RUBICON:用于设计高效的基于深度学习的基因组碱基识别器的框架

RUBICON: a framework for designing efficient deep learning-based genomic basecallers . Genome Biol

  • 纳米孔测序会产生嘈杂的电信号,需要使用称为碱基识别的计算步骤将其转换为标准的 DNA 核苷酸碱基串。碱基识别的性能对于基因组分析的所有后续步骤都具有至关重要的影响。因此,需要在保持准确性的同时减少碱基识别的计算和内存成本。
  • 我们推出 RUBICON,一个用于开发高效硬件优化的碱基识别器的框架。我们通过开发 RUBICALL 展示了 RUBICON 的有效性,RUBICALL 是第一个硬件优化的混合精度碱基识别器,可以执行高效的碱基识别器,性能优于最先进的碱基识别器。
  • 我们相信 RUBICON 为开发未来硬件优化的垒呼叫器提供了一条充满希望的道路。

免疫检查点阻断治疗的晚期黑色素瘤的纵向肠道微生物组变化

Longitudinal gut microbiome changes in immune checkpoint blockade-treated advanced melanoma . Nat Med

  • 目前正在进行多项针对肠道微生物群的临床试验,以优化免疫检查点阻断 (ICB) 的治疗结果。为了提高这些干预措施的成功率,迫切需要了解 ICB 期间肠道微生物组的变化。
  • 通过对 175 名接受 ICB 治疗的晚期黑色素瘤患者进行纵向微生物组分析,我们发现,在实现 12 个月或更长时间无进展生存期 (PFS) 的患者中,几种微生物物种水平基因组箱 (SGB) 和通路与基线相比表现出不同的模式(PFS ≥12) 与 PFS 短于 12 个月的患者 (PFS <12)。在可以区分这两组的 99 个 SGB 中,20 个仅在基线时丰度存在差异,而 42 个仅在治疗开始后丰度存在差异。
  • 我们分别鉴定出 5 个和 4 个 SGB 在 PFS ≥ 12 个月和 < 12 个月的患者中始终具有较高的丰度。通过构建这些 SGB 的对数比率,我们发现与总体生存率之间存在关联。最后,我们发现不同临床环境下的不同微生物动态,包括 ICB 方案的类型、免疫相关不良事件的发生和伴随药物的使用。
  • 深入了解肠道微生物组与宿主因素和治疗方案相关的纵向动态,对于指导旨在增强 ICB 疗效的合理微生物组靶向治疗至关重要。

(~ ̄▽ ̄)~ 迈向通用细胞嵌入:将跨物种的单细胞 RNA-seq 数据集与 SATURN 集成

Toward universal cell embeddings: integrating single-cell RNA-seq datasets across species with SATURN . Nat Methods

美国斯坦福大学计算机科学系

  • 对不同生物体生成的单细胞数据集的分析为揭示细胞类型保护和多样化的基本进化过程提供了前所未有的机会。然而,物种间基因组差异限制了跨物种数据集对同源基因的联合分析。
  • 在这里,我们介绍 SATURN,一种用于学习通用细胞嵌入的深度学习方法,该方法使用蛋白质语言模型编码基因的生物特性。通过将语言模型中的蛋白质嵌入与 RNA 表达相结合,SATURN 集成了不同物种的数据集,无论其基因组相似性如何。 SATURN 可以检测跨物种共表达的功能相关基因,重新定义跨物种分析的差异表达。
  • 将 SATURN 应用于三个物种的整个生物体图谱以及青蛙和斑马鱼胚胎发生数据集,我们表明 SATURN 可以有效地跨物种转移注释,即使它们在进化上很遥远。
  • 我们还证明 SATURN 可用于发现人类和其他四个物种的青光眼相关基因之间潜在的差异基因功能。

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SLIDE:跨生物领域的重要潜在因素相互作用发现和探索

SLIDE: Significant Latent Factor Interaction Discovery and Exploration across biological domains . Nat Methods

  • 现代多组学技术可以生成深入的多尺度概况。然而,数据模态的差异、数据的多重共线性以及大量不相关的特征使得高维组学数据集的分析和集成具有挑战性。
  • 在这里,我们提出了显着的潜在因素相互作用发现和探索(Significant Latent Factor Interaction Discovery and Exploration, SLIDE),这是一种一流的可解释机器学习技术,用于从高维组学数据集中识别感兴趣结果背后的显着相互作用的潜在因素。 SLIDE 对数据生成机制不做任何假设,对潜在因素/相应推论的可识别性提供理论保证,并具有严格的错误发现率控制。
  • 在单细胞和空间组学数据集上使用 SLIDE,我们发现了一系列分子、细胞和生物体表型背后的显着相互作用的潜在因素。 SLIDE 的性能优于/至少与多种最先进的方法一样好,包括其他潜在因素方法。更重要的是,它提供了其他方法无法提供的超出预测的生物学推断。
  • 因此,SLIDE 是从现代多组学数据集中进行生物发现的多功能引擎。

(~ ̄▽ ̄)~ VIBRANT:单细胞药物反应的光谱分析

VIBRANT: spectral profiling for single-cell drug responses . Nat Methods

美国哥伦比亚大学化学系

  • 事实证明,高内涵细胞分析(High-content cell profiling)对于响应化学扰动的单细胞表型分析具有无价的价值。然而,仍然需要具有改进的吞吐量、信息内容和负担能力的方法。
  • 我们提出了一种新的高内涵光谱分析方法,称为振动绘画(vibrational painting, VIBRANT),集成了中红外振动成像、多路振动探针和用于测量单细胞药物反应的优化数据分析管道。设计了三种红外活性振动探针来测量人类癌细胞中不同的基本代谢活动。
  • 收集了超过 20,000 个单细胞药物反应,对应 23 种药物治疗。所得光谱曲线对药物扰动下的表型变化高度敏感。利用这一特性,我们构建了一个机器学习分类器,可以在单细胞水平上准确预测药物的作用机制,并且批次效应最小。我们进一步设计了一种算法来发现具有新作用机制的候选药物并评估药物组合。
  • 总体而言,VIBRANT 在表型筛选的多个领域表现出了巨大的潜力。

超越基准测试和数据集特定单细胞 RNA-seq 管道性能的预测模型

Beyond benchmarking and towards predictive models of dataset-specific single-cell RNA-seq pipeline performance . Genome Biol

挺有趣的研究角度

  • 单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 的出现推动了 scRNA-seq 数据分析流程中所有步骤的重要计算方法开发,包括过滤、标准化和聚类。大量的方法及其产生的参数组合创建了一组可能的管道组合来分析 scRNA-seq 数据,这引出了一个明显的问题:哪个最好?一些基准测试研究对方法进行了比较,但经常发现不同的性能取决于数据集和管道特征。或者,大量的 scRNA-seq 数据集以及监督机器学习的进步提出了一种诱人的可能性:是否可以预测给定数据集的最佳流程
  • 在这里,我们开始回答这个问题,将 288 个 scRNA-seq 分析流程应用于 86 个数据集,并通过一系列评估簇纯度和生物学合理性的措施来量化流程的成功。我们构建监督机器学习模型来预测给定一系列数据集和管道特征的管道成功。我们发现预测性能明显优于随机预测,并且在许多情况下,预测表现良好的管道提供类似于专家注释的细胞类型标签的聚类输出。我们确定了与强大的预测性能相关的数据集的特征,这些特征可以指导此类预测模型何时有用。
  • 监督机器学习模型可用于推荐分析流程,因此有可能减轻从近乎无限的可能性中进行选择的负担。数据集的不同方面会影响此类模型的预测性能,这将进一步指导用户。

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使用分层交错 XOR 过滤器对长读进行快速且节省空间的分类学分类

Fast and space-efficient taxonomic classification of long reads with hierarchical interleaved XOR filters . Genome Res

  • 宏基因组长读长测序在各种应用中越来越受欢迎,包括病原体检测和微生物组研究。为了分析这些研究中产生的大数据,软件工具需要对测序分子进行分类,并估计测序样本中生物体的相对丰度。由于参考基因组数据库的指数增长,当前的分类学分类方法具有大量的计算需求。这个问题促使我们开发一种新的数据结构,用于快速且高效内存地查询长读取。
  • 在这里,我们将 Taxor 作为一种用于长读长宏基因组分类的新工具,使用分层交错 XOR 过滤器数据结构来索引和查询大型参考基因组集。 Taxor 实现了几种基于 k-mer 的方法,例如用于伪对齐的同步器以对读数进行分类,以及用于宏基因组分析的期望最大化算法。
  • 我们的结果表明,Taxor 在精度方面优于最先进的工具,同时在长读分类学分类方面具有类似的召回率。最值得注意的是,Taxor 将内存需求和索引大小降低了 50% 以上,是查询时间最快的工具之一。
  • 这使得可以在现场的小型笔记本电脑上使用大型参考数据库进行实时宏基因组分析。

NGS技术和生物信息学工具对超二倍体癌症基因组体细胞拷贝数变异检测的评估

Evaluation of somatic copy number variation detection by NGS technologies and bioinformatics tools on a hyper-diploid cancer genome . Genome Biol

  • 背景:拷贝数变异(CNV)是癌症诊断的关键遗传特征,可用作选择治疗方法的生物标志物。使用我们之前研究中建立的数据集,我们对六种最新且常用的软件工具的癌症 CNV 调用性能的检测准确性、灵敏度和重现性进行了基准测试。与其他正交方法(例如微阵列和 Bionano)相比,我们还探索了在具有挑战性的基因组上跨不同技术的 CNV 调用的一致性。
  • 结果:虽然在测序中心、CNV 调用者和不同技术之间观察到拷贝获得、丢失和杂合性丢失 (LOH) 调用的结果一致,但 CNV 调用的变异主要受到基因组倍性确定的影响。利用六个 CNV 调用者的共识结果和三种正交方法的确认,我们为参考癌细胞系 (HCC1395) 建立了高置信度的 CNV 调用集。
  • 结论:NGS 技术和当前的生物信息学工具可以为检测拷贝增益、丢失和 LOH 提供可靠的结果。然而,当使用超二倍体基因组时,一些软件工具可能会由于对基因组倍性的评估不准确而导致过度的拷贝增益或丢失。通过各种实验条件下的性能矩阵,这项研究提高了癌症研究界对测序平台选择、样本制备、测序覆盖率和 CNV 检测工具选择的认识。

使用 Mellon 量化单细胞表型景观中的细胞状态密度

Quantifying cell-state densities in single-cell phenotypic landscapes using Mellon . Nat Methods

  • 细胞状态密度表征了细胞沿表型景观的分布,对于揭示驱动不同生物过程的机制至关重要。
  • 在这里,我们提出了 Mellon,一种根据单细胞数据的高维表示估计细胞状态密度的算法。我们通过剖析分化系统的密度景观来证明梅隆的功效,揭示了与低密度、罕见的短暂状态交织在一起的主要细胞类型对应的高密度区域的一致模式。
  • 我们提供的证据表明在这些短暂状态的出现中增强子启动和主调节因子的激活。 Mellon 提供了对时间序列数据进行时间插值的灵活性,提供了发育过程中细胞状态动态的详细视图。 Mellon 促进了各种单细胞数据模态的密度估计,与细胞数量线性缩放。
  • 我们的工作强调了细胞状态密度在理解分化过程中的重要性,以及 Mellon 为指导生物轨迹机制提供见解的潜力。

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(~ ̄▽ ̄)~ 跨平台组学预测程序:用于更广泛实施精准医疗的统计机器学习框架

Cross-Platform Omics Prediction procedure: a statistical machine learning framework for wider implementation of precision medicine . NPJ Digit Med

与GSClassifier的基础有相似之处

  • 在这个精准医学的现代时代,从先进组学技术中识别出的分子特征有望更好地指导临床决策。然而,由于平台之间和跨多个中心的固有差异,当前的方法通常是针对特定地点的,从而限制了分子特征的可转移性。
  • 我们提出了跨平台组学预测(Cross-Platform Omics Prediction, CPOP,这是一种惩罚回归模型,可以使用组学数据以独立于平台的方式跨时间和实验预测患者结果。 CPOP 通过选择具有相似估计效果大小的基于比率的特征,改进了使用基于基因的特征的传统预测框架。这些组件使 CPOP 能够在类似生物学的数据集上保持稳定的性能,从而最大限度地减少组学平台通常产生的技术噪音的影响。
  • 我们使用黑色素瘤转录组学数据进行了全面评估,以证明其作为精准医学临床筛查框架关键部分的潜力。卵巢癌和炎症性肠病研究证明了对泛化的额外评估。

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使用综合的泛器官转录组图谱解码同种异体移植功能障碍的标志

Decoding the hallmarks of allograft dysfunction with a comprehensive pan-organ transcriptomic atlas . Nat Med. full html

  • 人们越来越多地使用基于“组学”的技术来研究同种异体移植物(功能障碍)的发病机制,但对单个器官的关注造成了知识差距,既不能统一也不能区分同种异体移植物的病理机制。
  • 在这里,我们提出了一项关于人类泛器官同种异体移植功能障碍的全面研究,分析了 150 个数据集,涉及四种常见移植实体器官(心脏、肺、肝脏和肾脏,n = 1,160、1,241、1,216 和 8,853 个样本)的 12,000 多个样本。我们利用它来探索同种异体移植物功能障碍(移植物功能延迟、急性排斥和纤维化)、耐受性和稳定移植物功能之间的转录组差异。
  • 我们发现了与心脏、肺、肝脏和肾脏移植的同种异体移植功能障碍密切相关的基因。此外,我们开发了一个迁移学习组学预测框架,通过借用跨器官的信息,与在单个器官上训练的模型相比,该框架表现出更好的分类能力。这些发现通过单中心前瞻性肾移植队列研究(两个时间点总共 329 个样本)进行了验证,提供了支持我们方法的潜在临床效用的见解。
  • 我们的研究建立了机器学习模型跨器官学习的能力,并提供了一种转录组移植资源,可用于开发同种异体移植功能障碍的泛器官生物标志物。

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(~ ̄▽ ̄)~ 人类神经母细胞瘤肿瘤和临床前模型的集成单细胞 RNA-seq 图谱揭示了不同的间充质样基因表达程序

An integrated single-cell RNA-seq map of human neuroblastoma tumors and preclinical models uncovers divergent mesenchymal-like gene expression programs . Genome Biol

Automatic consensus non-negative matrix factorization (acNMF)这块可了解下

  • 神经母细胞瘤是一种常见的儿科癌症,临床前研究表明间充质样基因表达程序有助于化疗耐药。然而,临床结果仍然很差,这意味着我们需要更好地了解患者肿瘤异质性和临床前模型之间的关系。
  • 在这里,我们生成了神经母细胞瘤细胞系、患者来源的异种移植模型 (PDX) 和基因工程小鼠模型 (GEMM) 的单细胞 RNA 序列图谱。
  • 我们开发了一种无监督机器学习方法(“自动共识非负矩阵分解”, automatic consensus nonnegative matrix factorization, acNMF)来将临床前模型中发现的基因表达程序与大量患者肿瘤进行比较。我们在一些经过预处理的高危患者肿瘤中的其他肾上腺素能癌细胞中证实了弱表达的间充质样程序,但这似乎与细胞系中明显的假定耐药间充质程序不同。然而,令人惊讶的是,这种弱间充质样程序在 PDX 中得以维持,并且仅 24 小时后就可以在我们的 GEMM 中诱导化疗,这表明存在一种未表征的治疗逃避机制。
  • 总的来说,我们的研究结果提高了对神经母细胞瘤患者肿瘤异质性如何在临床前模型中反映的理解,为临床和临床前单细胞 RNA-seq 的联合分析提供了全面的综合资源和一套通用的计算方法。

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使用OMArk对基因库注释进行质量评估

Quality assessment of gene repertoire annotations with OMArk

  • 在生物多样性基因组学时代,确保蛋白质编码基因库的注释准确无误至关重要。用于评估基因组注释的先进工具可测量基因库的完整性,但对其他错误(例如基因过度预测或污染)不知情。
  • 我们介绍了 OMArk,这是一个软件包,它依赖于查询蛋白质组和生命树中预先计算的基因家族之间的快速、无比对序列比较。OMArk不仅评估基因库的完整性,还评估基因库作为一个整体与密切相关物种的一致性,并报告可能的污染事件。
  • 使用 OMArk 对 1,805 个 UniProt 真核参考蛋白质组的分析表明,73 个蛋白质组存在污染的有力证据,并确定了使用碎片化斑胸草雀蛋白质组作为参考导致的鸟类基因注释中的错误传播。
  • 这项研究说明了根据蛋白质组的质量指标比较和优先排序蛋白质组的重要性。

SHARE-Topic:单细胞多组学数据的贝叶斯可解释建模

SHARE-Topic: Bayesian interpretable modeling of single-cell multi-omic data .Genome Biol

  • 多组学单细胞技术可同时测量同一细胞的转录和表观基因组状态,从而能够理解基因调控的表观遗传机制。然而,嘈杂和稀疏的数据给从复杂数据集中提取生物学知识带来了根本性的统计挑战。
  • SHARE-Topic是一个使用主题模型的多组学单细胞数据的贝叶斯生成模型,旨在解决这些挑战。SHARE-Topic识别了不同组学层之间协变的常见模式,为数据复杂性提供了可解释的解释。SHARE-Topic在来自不同技术平台的数据上进行了测试,提供了低维表示,概括了已知的生物学,并定义了单个细胞中基因和远端调节因子之间的关联。

单细胞RNA测序数据标记基因选择方法的比较

A comparison of marker gene selection methods for single-cell RNA sequencing data

  • 背景:单细胞RNA测序(scRNA-seq)的发展使科学家能够以前所未有的细节对单个细胞的转录异质性进行分类和探测。scRNA-seq数据分析的一个常见步骤是选择标记基因,最常见的是能够注释样品中存在的生物细胞类型。在本文中,我们对 59 种用于在 scRNA-seq 数据中选择标记基因的计算方法进行了基准测试。
  • 结果:我们使用 14 个真实的 scRNA-seq 数据集和 170 多个额外的模拟数据集比较了这些方法的性能。比较了方法恢复模拟和专家注释的标记基因的能力、它们选择的基因集的预测性能和特征、它们的内存使用和速度以及它们的实施质量。此外,还使用各种案例研究来审查最常用的方法,突出问题和不一致之处。
  • 结论:总体而言,我们对scRNA-seq数据中标记基因的选择方法进行了全面评估。我们的研究结果突出了简单方法的有效性,特别是Wilcoxon秩和检验、Student’s t检验和逻辑回归

scGPT:使用生成式 AI 构建单细胞多组学基础模型

scGPT: toward building a foundation model for single-cell multi-omics using generative AI . Nat Methods

  • 生成式预训练模型在语言和计算机视觉等各个领域都取得了显著的成功。具体来说,大规模多样化数据集和预训练转换器的结合已成为开发基础模型的一种有前途的方法。
  • 我们的研究在语言和细胞生物学之间建立了相似之处(其中文本由单词组成;同样,细胞由基因定义),我们的研究探讨了基础模型在推进细胞生物学和遗传研究方面的适用性。
  • 利用新兴的单细胞测序数据,我们构建了一个单细胞生物学的基础模型,即scGPT,该模型基于一个跨越超过3300万个细胞的存储库的生成式预训练转换器。
  • 我们的研究结果表明,scGPT有效地提炼了有关基因和细胞的关键生物学见解。通过对迁移学习的进一步调整,可以优化scGPT,从而在各种下游应用中实现卓越的性能。
  • 这包括细胞类型注释、多批次整合、多组学整合、扰动反应预测和基因网络推断等任务。

单细胞测序描绘了肿瘤结构并增强了转移性结膜黑色素瘤的临床决策

Single-cell sequencing depicts tumor architecture and empowers clinical decision in metastatic conjunctival melanoma . Cancer Discov

  • 结膜黑色素瘤(CoM)是一种潜在的毁灭性肿瘤,可导致远处转移。尽管远程转移CoM有各种治疗策略,但临床结果仍然不利。
  • 在这里,我们对从正常结膜样本(n = 3)和结膜黑色素瘤(n = 7)获得的47,017个细胞进行了单细胞RNA测序(scRNA-seq)。值得注意的是,我们注意到肿瘤微环境(TME)中癌症相关成纤维细胞(CAF)的丰度更高,这与远端转移CoM中血管生成能力增强和VEGFR表达增加相关。此外,我们观察到总CD8+ T细胞的比例显著下降,幼稚CD8+ T细胞的比例增加,这有助于在远端转移CoM中形成相对静止的免疫环境。这些发现通过分析对7个单个CoM样本的70,303个单细胞转录组,以及另外10个CoM样本的空间解析蛋白质组得到了证实。
  • 由于VEGFR介导的血管生成的增加和远端转移CoMs中不太活跃的T细胞环境,已启动了一项临床试验(ChiCTR2100045061),以评估VEGFR阻断结合抗PD1治疗对远处转移CoM患者的疗效,显示出有希望的肿瘤抑制作用。
  • 总之,我们的研究揭示了TME在CoM肿瘤发生和进展期间的景观和异质性,增强了远端转移CoM管理的临床决策。据我们所知,这是将scRNA-seq分析转化为处理癌症的临床试验的初步探索,通过在癌症治疗中容纳scRNA-seq数据提供了一个新概念。

综述评论类

关于人脑进化和节奏的分子和细胞视角

A molecular and cellular perspective on human brain evolution and tempo | Nature. Nature

  • 现代人类大脑的进化伴随着独特的分子和细胞专业化,这支撑了我们多样化的认知能力,但也增加了我们对神经系统疾病的易感性。这些特征,有些是人类特有的,有些是相关物种共有的,在大脑发育的不同阶段表现出来。在这个多阶段过程中,神经干细胞增殖产生大量且多样化的祖细胞库,产生兴奋性或抑制性神经元,并在进一步成熟过程中整合到回路中。这一过程在不同物种的时间尺度上展开,并且在人类谱系中逐渐变慢,节奏的差异与大脑大小、细胞数量和多样性以及连通性的差异相关。
  • 在这里,我们引入术语“bradychrony”和“tachychrony”来分别描述缓慢和加速的发育节奏。我们回顾了跨学科的最新技术进步,包括体外模型的先进工程、功能比较遗传学和高通量单细胞分析,如何导致人们更深入地了解人类大脑在缓慢性神经发育过程中如何产生专业化。
  • 新的见解指出遗传学、基因调控网络、细胞创新和发育节奏的核心作用,它们共同有助于在神经发育的不同阶段和进化的不同阶段建立人类专业化。

解析模式:组织自组织在健康和疾病中的新兴作用

Parsing patterns: Emerging roles of tissue self-organization in health and disease – PubMed. Cell

  • 图案形态(Patterned morphologies),例如片段、螺旋、条纹和斑点,在胚胎发生过程中通过细胞之间的自组织协调经常出现。然而,成人中也出现了复杂的模式,这表明自发自组织的能力是生物组织普遍存在的特性。
  • 我们回顾了有关胚胎组织自组织模式的原理和机制的现有知识,并探讨了这些原理和机制如何应用于表现出模式特征的成体组织。
  • 我们讨论自发模式生成如何以及为何对于组织的稳态和愈合至关重要,并用再生生物学的例子进行说明。我们研究异常的自组织如何成为不同病理状态的基础,包括炎症性皮肤病和肿瘤。
  • 最后,我们假设基于这样的蓝图,模式驱动分子电路的有针对性的工程可以用于合成生物学和具有复杂模式的类器官的生成。

(~ ̄▽ ̄)~ 通过胚胎模型和嵌合体开发人体器官

Toward developing human organs via embryo models and chimeras – PubMed. Cell

  • 从干细胞发育为功能器官仍然是再生医学的一个具有挑战性的目标。现有的方法,例如组织工程、生物打印和类器官,仅提供部分解决方案。
  • 这一观点重点关注两种利用干细胞改造人体器官的有前景的方法:基于干细胞的胚胎模型和种间器官发生。这两种方法都利用引导干细胞模仿自然发育的前提。我们首先总结了对早期人类发育的了解,作为在胚胎模型和种间嵌合体中重现器官发生的蓝图。在强调使用这两种方法实现开发人体器官的目标之前需要解决的技术和知识差距之前,我们讨论了这两个领域的最新进展。
  • 最后,我们讨论了胚胎建模和种间器官发生面临的挑战,并概述了推动这两个领域生成人体组织和器官用于基础研究和转化应用的未来前景。

发育生物学通过概念和技术革命的演变

The evolution of developmental biology through conceptual and technological revolutions – PubMed. Cell

  • 发育生物学——研究细胞、组织和生物体随时间发育和变化的过程——已经进入了一个新的黄金时代。经过 80 年代和 90 年代的分子遗传学革命以及 21 世纪初该领域的多元化,我们已经进入了一个强大的技术提供新方法并开辟未探索途径的阶段。基因组学、成像、工程学和计算生物学的进步以及从缓步动物到类器官等新兴模型系统加速了该领域的进展。
  • 我们总结了革命性技术如何在理解动物发育方面取得了显着进展。我们描述了如何重新审视基因调控、模式形成、形态发生、器官发生和干细胞生物学中的经典问题。我们讨论发展与进化、自组织、新陈代谢、时间和生态的联系。
  • 我们推测发育生物学在合成生物学、人工智能和人体工程学时代将如何发展。

迈向肿瘤学领域公平的人工智能

Towards equitable AI in oncology . Nat Rev Clin Oncol

  • 人工智能 (AI) 正处于变革临床肿瘤学的门槛,在改善早期癌症检测和风险评估以及提供更准确的个性化治疗建议方面具有巨大潜力。然而,人工智能的利益分配存在明显的不平衡,特别有利于生活在特定地理位置和特定人群的人
  • 在本视角中,我们讨论了促进公平人工智能工具开发的必要性,这些工具对于各种患者群体(包括低收入到中等收入国家的患者群体)来说既准确又易于使用
  • 我们还讨论了实现公平人工智能的一些挑战和潜在解决方案,包括解决现有临床数据集中历史上不同人群代表性有限的问题以及使用不充分的临床验证方法。此外,我们还关注现有的不平等根源,包括模型方法的类型(例如深度学习和基于特征工程的方法)、数据集管理策略的影响、在各种人群和环境中进行严格验证的需要,以及主要在高收入国家开发工具所带来的引入背景偏见的风险。

(~ ̄▽ ̄)~ 定义实体瘤中免疫检查点抑制剂的临床有用生物标志物

Defining clinically useful biomarkers of immune checkpoint inhibitors in solid tumours . Nat Rev Cancer

值得仔细阅读

  • 尽管免疫检查点抑制剂(ICIs)被批准用于治疗黑色素瘤和非小细胞肺癌、乳腺癌和胃肠道癌症已经过去了十多年,但许多患者的反应仍然有限。
  • 美国食品和药物管理局 (FDA) 批准的生物标志物包括程序性细胞死亡 1 配体 1 (PDL1) 表达、微卫星状态(即微卫星不稳定性高 (MSI-H))和肿瘤突变负荷 (TMB),但这些标志物实用性有限和/或缺乏针对泛癌应用的标准化测试方法。基于组织的分析物(例如肿瘤基因特征、肿瘤抗原呈递或肿瘤微环境概况)显示出与免疫反应的相关性,但同样,这些分析物显示出有限的功效,因为它们代表单个时间点和单个空间评估。患者异质性以及不同组织部位和时间点的肿瘤间和肿瘤内差异对静态生物标志物提出了巨大的挑战。
  • 然而,动态生物标志物,如纵向活检或新颖的、侵入性较小的标志物,如基于血液的生物标志物放射组学肠道微生物组,显示出动态识别 ICI 反应的潜力越来越大,并且通过新辅助试验或新的前体试验识别出针对患者的预测因子。体内肿瘤模型有助于个性化治疗。
  • 在本视角中,我们批判性地评估了多种新的静态、动态和患者特异性生物标志物,重点介绍了最新的联盟和试验工作,并为未来的临床试验提供建议,以在该领域取得有意义的进展。

基因组数据计算反卷积的挑战和前景

Challenges and perspectives in computational deconvolution of genomics data . Nat Methods

  • 破译细胞类型异质性对于系统地了解组织稳态及其在疾病中的失调至关重要。计算反卷积是根据各种组学数据估计细胞类型丰度的有效方法。尽管近年来计算反卷积方法取得了重大进展,但挑战仍然突出。
  • 在这里,我们列出了与计算反卷积相关的四个重要挑战:参考数据的质量地面实况数据的生成计算方法的局限性以及基准测试设计和实现
  • 最后,我们就参考数据生成、计算方法的新方向以及促进严格基准测试的策略提出建议。

癌症患者的死因

Why do patients with cancer die? . Nat Rev Cancer

  • 癌症是全球死亡的主要原因,无论是在富裕国家还是在发展中国家,癌症的发病率越来越高。许多癌症患者的预期寿命缩短,并且在死亡时患有转移性疾病。然而,对于死亡和患者死前病情恶化的更准确原因仍知之甚少。这种信息的缺乏,特别是缺乏机制见解,对开发新的治疗策略以提高晚期癌症患者的质量并可能延长其生命提出了挑战。此外,尽早部署现有策略以延长生活质量也是非常可取的。
  • 在本路线图中,我们回顾了癌症患者死亡的近端原因,并讨论了有关导致死亡的机制之间相互联系的当前知识,最后提出了新的和改进的数据收集、研究和开发治疗策略的途径,以改善癌症患者的生活质量。

个性化癌症疫苗的临床试验

UK NHS to enrol thousands in trials of personalised mRNA cancer vaccines – The Lancet Oncology

  • 英国国家医疗服务体系 (NHS) 将与生物技术公司 BioNTech SE 和全国各地的医院合作,为英格兰数千名癌症患者提供快速通道,以进行个性化癌症疫苗的试验。

胃部微生物群在胃癌发展中的作用及其临床意义

Stomach microbiota in gastric cancer development and clinical implications . Review

  • 胃癌(GC)是最常见的恶性肿瘤之一,也是全世界癌症死亡的主要原因。 GC 的一个显着特征是它与共生微生物群落的密切联系。尽管幽门螺杆菌被广泛认为是胃癌发病的诱发因素,但越来越多的证据表明,胃粘膜中的微生物在疾病进展过程中发挥着重要作用。特别是,胃微生物群的失调可能在整个致癌过程中发挥关键作用,从癌前病变的发展到胃恶性肿瘤。
  • 在此,总结了目前对 GC 发育中胃微生物群的认识。还评估了使用胃微生物进行胃癌诊断、预后和治疗的潜在转化和临床意义,并进一步讨论了目前概念的模糊性和局限性。
  • 最后,我们强调,调节微生物是预防和管理胃癌的一个新颖且有前途的前沿领域,这需要未来的深入研究。

高效运营虚拟实验室的小技巧

How I run a virtual lab group that’s collaborative, inclusive and productive. Nature

生物医学论文撤回在20年内翻了两番 – 为什么?

Biomedical paper retractions have quadrupled in 20 years — why?

  • 在研究期间,总体撤稿率翻了两番——从 2000 年的每 100,000 篇论文中约 11 篇撤稿到 2020 年的每 100,000 篇论文中近 45 篇。
  • 在所有被撤回的论文中,近67%因不当行为而被撤回,约16%因诚实错误而被撤回。其余的撤稿没有给出理由。

利用单细胞基因组学和人工智能破译癌细胞状态可塑性

Deciphering cancer cell state plasticity with single-cell genomics and artificial intelligence

  • 癌症干细胞可塑性是指肿瘤细胞在不同状态之间动态切换的能力,例如从癌症干细胞状态转换为非癌症干细胞状态。在调节过程的支配下,细胞会经历一个连续的过程,这种转换空间通常被称为细胞状态图景。癌细胞状态的可塑性会导致不同的生物行为,某些细胞状态或状态转换会导致肿瘤进展和治疗反应。
  • 单细胞检测的出现意味着现在可以针对单个癌细胞大规模测量这些特征。然而,这些数据的高维性、基因组特征之间的复杂关系以及对定义癌细胞状态的基因组图谱的精确了解为描绘癌细胞状态图景的人工智能方法打开了大门。细胞状态可塑性对癌症表型(如治疗耐药性、转移和休眠)的贡献已被“bulk”基因组数据(由数百万个细胞的平均信号组成)的分析所掩盖。单
  • 细胞技术通过生成肿瘤生态系统的高维细胞图谱、量化单个细胞的基因组图谱以及创建更详细的模型来研究癌症可塑性来解决这一问题(Genome Res 31:1719, 2021; Semin Cancer Biol 53: 48-58, 2018; Signal Transduct Target Ther 5:1-36, 2020)。与此同时,人工智能方法的快速发展带来了许多可用于研究癌细胞可塑性的工具。

核酸治疗时代的RNA干扰

RNA interference in the era of nucleic acid therapeutics . Nat Biotechnol

  • 二十年来对RNA干扰(RNAi)的研究已经将生物学上的突破性发现转化为调节mRNA表达的新型药物的强大平台。
  • 在这里,我们概述了小干扰 RNA (siRNA) 药物开发的轨迹,包括 2018 年首次批准在脂质纳米颗粒中治疗肝脏靶向 siRNA 干扰 (RNAi) 以及随后批准的另外五种 RNAi 药物,这些药物使用代谢稳定的 siRNA 与 N-乙酰半乳糖胺配体相结合进行基于偶联物的肝脏递送。我们还考虑了该领域的剩余挑战,例如输送到肌肉、大脑和其他肝外器官。
  • 如今的RNAi疗法具有高度的特异性、效力和耐久性,并且正在从罕见疾病的应用过渡到广泛的慢性疾病。

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