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前言

本文是前沿快讯的第56期。前沿快讯栏目主要收集一些个人感兴趣的近期发表的研究，关注领域包括肿瘤的分子生物学、临床研究、流行病学等，文献类型主要是期刊论文和综述。研究介绍在Google机翻摘要的基础上进行微调，可能不一定特别准确、专业，主要目的是方便自己和大家快速了解和回顾相关领域研究进展。如果你对某个研究的细节感兴趣，请自行寻找全文进一步了解。此外，研究根据子领域会进一步细分，不过交叉领域的研究不好分为某一类，所以这个分类主要用于初级索引，并不十分准确，不喜勿喷。最后，大家看到什么特别的研究，也可以在评论区向我推荐，我会酌情收录在后面的期刊中。如无意外，前沿快讯栏目会长期更新，周期为2周-1月不等。从第5期开始，前沿快讯会新增一个CNS类，用来记录一些发表在Nature, Science或Cell杂志上的研究。从第18期开始，“肿瘤转移类”、“肿瘤代谢类”等将不再更新，而是合并至其它分类。原有的流行病学类也改为科普类。

本期有以下知识点值得关注：

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CNS类

小鼠未定带中婴儿社会行为的神经元

Neurons for infant social behaviors in the mouse zona incerta | Science. Science

了解婴儿社会行为的神经基础对于阐明早期社会和情感发展的机制至关重要。
在这项工作中，我们报告了断奶前小鼠未定带（ZISST）中表达生长抑素的特定神经元群，它们对社交互动做出动态反应，特别是与母亲的互动。
对幼崽的双向神经活动操纵表明，断奶前的 ZISST 神经元与感觉、情感和认知大脑中心的广泛连接介导了与母亲存在相关的两个关键适应性功能：减少行为困扰和促进学习。
这些发现揭示了幼年小鼠大脑中的一群神经元，它们协调与母亲的关系对婴儿行为和生理的积极影响。

通过跳跃自旋操作半导体量子处理器

Operating semiconductor quantum processors with hopping spins | Science. Science

荷兰QuTech 和 Kavli 纳米科学研究所

可以有效控制的量子位对于开发可扩展的量子硬件至关重要。尽管谐振控制用于执行高保真量子门，但可扩展性受到高频振荡信号、量子位串扰和加热的集成的挑战。
在这里，我们表明，通过利用位点相关的自旋量化轴设计量子点之间的自旋跳跃，可以用离散信号建立量子控制。
我们演示了基于跳跃的量子逻辑，并获得了 99.97% 的单量子位门保真度、每跳 99.992% 的相干穿梭保真度以及 99.3% 的双量子位门保真度，这与预测允许量子计算的错误率相对应纠错。我们还通过统计映射 10 量子点系统的相干性来证明跳跃自旋构成了一种调谐方法。
我们的结果表明，可以开发具有稀疏占用的密集量子点阵列来实现高效且高连接性的量子位寄存器。

驯化酵母中强代谢的选择是由对 Hsp90 胁迫的适应驱动的

Selection for robust metabolism in domesticated yeasts is driven by adaptation to Hsp90 stress | Science. Science

生命系统依靠缓冲机制来维持其对遗传和环境扰动的鲁棒性，这种现象被称为“运河化”(canalization)。其中一种机制是蛋白质折叠伴侣热休克蛋白 90 (Hsp90)，它可以缓冲蛋白质折叠中的扰动。 Hsp90 稳定多种蛋白质，具有即时适应性功能；减轻有害突变的影响，使它们在群体中以隐秘状态积累；并将这种神秘变异的表达与超过 Hsp90 缓冲能力的蛋白毒性环境应激源联系起来。了解 Hsp90 和其他运河化机制如何影响适应性适应性并识别损害它们的生态压力源将对人类健康、生态系统可持续性和生物技术产生重要影响。
自然界中驱动渠道化的机制尚不完全清楚，其在医学和工业中的应用也尚未开发。芽殖酵母提供了一个解决这些问题的理想系统，因为它的进化成功依赖于明确的代谢特征，这些特征是根据它们在人造环境中承受各种压力的能力而选择的。由于 Hsp90 在酵母代谢中具有多种功能，因此本研究旨在揭示损害 Hsp90 缓冲并揭示神秘变异的生态压力源。我们使用亚毒性水平的 Hsp90 抑制作为环境压力的代表，并比较了两个独立队列（总共 711 种驯化和野生酵母菌株）中 12 种代谢性状与 Hsp90 抑制的稳健性。我们描述了稳健性机制，确定了损害它们的环境压力因素，并用适应度数据对五个独立的运河化模型的预测进行了检验。
Hsp90 抑制扰乱了酵母中的几种代谢特征。然而，这些性状对 Hsp90 抑制的敏感性在密切相关的菌株中存在很大差异。用于啤酒和面包生产的驯化酵母代谢麦芽汁和面团中最丰富的糖、麦芽糖和麦芽三糖，在 Hsp90 抑制下比野生酵母更强劲。几个代谢基因的重复在驯化酵母中很常见，并且增强了麦芽糖和麦芽三糖代谢对 Hsp90 抑制的稳健性。接触发酵的主要产物乙醇会损害麦芽糖和麦芽三糖代谢的关键 Hsp90 依赖性调节因子，并揭示这些途径中隐藏的遗传变异。麦芽汁和液体酵母中乙醇浓度的逐渐升高释放了多余代谢基因的神秘适应性效应，导致它们在这些环境中快速选择。竞争测定的结果确定了渠道化在酵母驯化中的适应性价值，并驳斥了替代副产品和中性渠道化的情况。
这项工作确定了一种长期寻找的环境运河化机制，可驱动真核生物在具有重大经济意义的生态中快速适应。我们的数据共同表明，在驯化以及啤酒和面包制作的工业化过程中，非常理想的芽殖酵母性状（麦芽糖和麦芽三糖代谢）经历了针对乙醇诱导的 Hsp90 应激的渠道化。基因冗余和 Hsp90 缓冲这两种主要的鲁棒性机制相互作用，促进了这种管道化。因此，这项研究强调了 Hsp90 偶然变异的进化意义，并阐明了运河化如何使物种能够快速适应环境变化。它还通过揭示 Hsp90 作为对外源性和内源性（代谢）应激源的生态相关脆弱性，强调了蛋白质折叠的深刻环境敏感性。在确定 Hsp90 是管道化的重要机制后，这项研究应该引发对疾病和生物技术中 Hsp90 依赖性变异的进一步研究。

(～￣▽￣)～调整粘连蛋白轨迹可以实现跨神经元的 Pcdhα 簇的差异读出

Tuning cohesin trajectories enables differential readout of the Pcdhα cluster across neurons | Science. Science

Pcdh基因表达的调控机制很有趣

美国加州大学威尔神经科学研究所

在哺乳动物中，原钙粘蛋白 (Pcdh)基因的随机表达 产生足够的细胞表面多样性，用于神经自我/非自我辨别，这是大脑发育过程中建立特定神经线路模式的关键过程。在小鼠中，有 58 个聚集的 Pcdh 基因（在人类中有 60 个），串联排列成三个基因簇（α、β 和 γ）。 Pcdh 基因及其启动子相对于其远端转录增强子的这种复杂的基因组结构在其表达调控中施加了内在的偏差。在神经细胞类型中，这些偏差要么被促进，以优先选择基因组空间中与其增强子更接近的基因，要么被消除，以使单个基因具有相同的被选择几率。增强子距离偏向 Pcdh 基因选择的最极端情况发生在小鼠血清素能神经元 (5-HT) 的 Pcdhα 簇中，其中 Pcdhαc2 在每个细胞中表达。 Pcdhαc2 基因的这种选择被认为本质上是“确定性的”。皮层神经元 (CN) 提供了一个偏向最接近增强子的启动子的概率 Pcdhα 基因选择的例子。相比之下，所有 14 个 Pcdhα 基因均以相同的概率被选择，因此在小鼠嗅觉感觉神经元 (OSN) 中以相似的频率表达。鉴于所有 Pcdhα 基因都具有几乎相同的启动子序列并共享远端增强子，因此在选择启动子时促进或消除基因组距离偏差的分子机制仍然很大程度上未知。
在体内，Pcdh 基因表达需要粘连蛋白复合物的 DNA 环挤出活性，其催化长程增强子/启动子接触。这些增强子/启动子相互作用被粘连蛋白卸载器 WAPL 拮抗，并通过 CTCF 在启动子和增强子上的结合而稳定。鉴于 CTCF 在 Pcdh 启动子上的结合受到 DNA 甲基化的抑制，并且 Pcdh 启动子及其基因在其选择开始之前就被高甲基化，因此随机启动子选择被提议要求 Pcdh 启动子从抑制性异染色质中随机“逃逸”。在 Pcdhα 基因簇的背景下，启动子去阻抑需要反义长非编码 RNA (as-lncRNA) 的表达。基于这些数据，我们测试了随机 Pcdhα 基因选择需要基因组折叠和表观遗传基因沉默之间耦合的假设，以及这种耦合是否提供了促进或克服选择偏差的解决方案。
我们发现随机的 Pcdhα 基因选择需要两个增强子，它们促进 as-lncRNA 的转录、DNA 去甲基化和 CTCF 在 Pcdhα 启动子上的结合，从而最终形成基因座的三维折叠。我们证明这些最初的增强子/启动子接触是由粘连蛋白催化的，这表明 DNA 环挤出在 Pcdhα 基因的随机选择中发挥作用。通过部署基于物理的聚合物模拟，我们证明了增强子/启动子接触的简单模型是由 DNA 上不同的粘连蛋白挤出轨迹促进的（由粘连蛋白持续合成能力、密度和 Pcdhα 基因座中心的 CTCF 边界的存在所定义）可以预示这些基因选择中基因组距离偏差的程度。我们在体内测试了该模型的预测，结果表明改变粘连蛋白轨迹会产生新的 Pcdhα 表达谱。最后，我们将研究结果扩展到小鼠 CN，并提出 CN 和 OSN 之间 Pcdhα 表达谱的差异取决于它们的细胞类型特异性粘连蛋白挤出轨迹。
我们表明，多个增强子、边界元件、基因组位置、粘连蛋白动力学和表观遗传沉默之间的相互作用提供了可调节的机制，可以促进或克服体内 Pcdhα 基因固有的基因组距离选择。我们提出，位点特异性调控元件和细胞类型特异性粘连蛋白动力学的协调为神经系统中 Pcdh 簇转录读数的多样性提供了机制基础。

染色质可塑性预先决定神经元形成记忆痕迹的资格

Chromatin plasticity predetermines neuronal eligibility for memory trace formation | Science. Science

瑞士洛桑联邦理工学院生命科学学院脑思维研究所神经表观遗传学实验室

很有趣的研究结果。如何定义“看似同质的细胞身份”？这种机制是否可能解释年龄相关性记忆衰退？

在发育过程中，表观遗传异质性产生了具有不同功能的不同细胞类型。通过稳定地指导基因组位点的激活和失活以催化特定的信号级联，表观遗传机制在谱系定型和细胞分化中发挥着关键作用。然而，仍然难以捉摸的是，染色质可塑性是否在完全分化的细胞（例如成体神经元）的动态功能发展中发挥着同样重要的作用。神经元最有趣的特征之一是它们的信息编码能力。值得注意的是，对于记忆的每条新信息，大脑仅部署其神经元的子集，这意味着即使在相同的发育定义的细胞类型中，并非所有神经元都同样适合在任何给定时间进行信息编码。
记忆形成对神经元选择的依赖使我们不禁要问，在看似同质的细胞身份中，染色质结构是否可能具有足够的异质性来驱动信息编码。具体来说，增强的染色质可塑性是否可以成为促使神经元优先选择记忆形成的催化剂。
关注小鼠外侧杏仁核（负责编码联想形式记忆的关键大脑区域），我们发现其兴奋性神经元确实表现出异质染色质可塑性，而且，那些优先被招募到学习激活神经元中的神经元富含超乙酰化组蛋白，大脑中丰富的表观遗传修饰。
为了在功能上测试染色质可塑性和信息编码之间的这种相关性，我们随后通过增加或减少这些神经元中的组蛋白乙酰转移酶（HAT）来操纵组蛋白乙酰化水平。我们发现，组蛋白乙酰化介导的表观遗传可塑性的功能获得促进了神经元招募到记忆痕迹中，而其功能丧失则阻止了记忆分配。对这种选择背后的分子机制感兴趣，我们接下来进行了单核多组测序，以同时评估表观遗传修饰神经元中发生的染色质可及性和基因表达变化。这些结果揭示了与结构和突触可塑性以及神经元兴奋性密切相关的基因组位置的染色质可及性的增加或表达的增加，这已被确定为信息编码的重要生理过程。因此，我们发现染色质可塑性的增加也会导致内在神经元兴奋性的增加，并促进结构和功能的突触重塑。
对于真正有资格影响内存分配的进程，它还应该支持内存保留。为此，我们对注射 HAT 的小鼠进行了巴甫洛夫恐惧调节（一种联想记忆类型）的测试，发现它们表现出明显更强的恐惧记忆，这种效果可持续长达八天。值得注意的是，表观遗传改变的神经元的光遗传学沉默阻止了恐惧记忆的回忆，这表明染色质可塑性和记忆痕迹形成之间存在细胞自主关系。最后，通过在单个神经元中结合福斯特共振能量转移（FRET）工具和钙成像，我们揭示了染色质可塑性和内在神经元兴奋性之间的联系是内源性、细胞自主性和实时发生的。
我们的研究结果表明，神经元被招募到记忆痕迹中的资格取决于其学习前的表观遗传状态，从而将染色质可塑性确定为对信息编码很重要的新型可塑性形式。因此，神经元的表观遗传景观可能代表一个适应性强的模板，以便以动态而持久的方式记录和整合环境信号。

MYB 相关转录因子控制叶绿体生物发生

MYB-related transcription factors control chloroplast biogenesis. Cell

叶绿体生物发生依赖于 GOLDEN2-LIKE (GLK) 转录因子家族的主调控因子。然而，glk 突变体含有残留的叶绿素，表明必须涉及其他蛋白质。
在这里，我们将 MYB 相关转录因子鉴定为地钱地钱和被子植物拟南芥中叶绿体生物发生的调节因子。在这两个物种中，MYB 相关基因中的双突变等位基因显示叶绿体发育非常有限，并且光合作用基因表达比 GLK 突变体受到更大程度的干扰。
编码叶绿素生物合成酶的基因由 MYB 相关蛋白和 GLK 蛋白控制，而那些允许二氧化碳固定、光呼吸以及光系统组装和修复的基因则需要 MYB 相关蛋白。拟南芥中 MYB 相关转录因子和 GLK 转录因子之间的调节似乎比地钱中更广泛。因此，MYB 相关基因和 GLK 基因具有重叠和不同的靶标。
我们得出的结论是，MYB 相关转录因子和 GLK 转录因子协调陆地植物叶绿体的发育。

泛癌单细胞解剖揭示表型不同的 B 细胞亚型

Pan-cancer single-cell dissection reveals phenotypically distinct B cell subtypes. Cell

北京大学生命科学学院、交叉学科研究院生物医学先导创新中心张泽民团队

表征肿瘤浸润 B 细胞 (TIB) 的组成和表型特征对于加深我们对其在癌症发展中的作用的理解非常重要。
在这里，我们通过整合来自 19 种主要癌症类型的 649 名患者的 B 细胞的单细胞 RNA 测序数据，建立了全面的人类 B 细胞资源。
我们证明了它们的总丰度和亚型组成存在显着的异质性，并观察了抗体分泌细胞同种型的免疫球蛋白 G (IgG) 偏度。此外，我们还鉴定了应激反应记忆 B 细胞和肿瘤相关非典型 B 细胞 (TAAB)，这两个富含肿瘤的亚群具有预后潜力，以泛癌方式共享。特别是，TAAB 的特点是高克隆扩增水平和增殖能力，以及与肿瘤中活化的 CD4 T 细胞密切相互作用，可以预测免疫治疗反应。
我们的综合资源描述了不同的临床相关 TIB 亚群，为进一步探索癌症中 B 细胞的功能共性和多样性奠定了基础。

安慰剂镇痛的神经回路基础

Neural circuit basis of placebo pain relief | Nature. Nature

安慰剂效应是身心相互作用的惊人证明。在疼痛感知过程中，在没有任何治疗的情况下，对疼痛缓解的期望可以减少疼痛的体验，这种现象称为安慰剂镇痛。然而，尽管安慰剂效应的强度及其对人类日常经验的影响以及新疗法临床试验的失败，安慰剂效应的神经回路基础仍然难以捉摸。
在这里，我们表明，预期疼痛缓解的镇痛是由投射到桥脑核（rACC→Pn）的头端前扣带皮层（rACC）神经元介导的，桥核核是一个在疼痛中没有确定功能的小脑前核。
我们创建了一种行为测定，可以在小鼠身上产生类似安慰剂的预期疼痛缓解效果。神经活动的体内钙成像和脑切片的电生理记录表明，疼痛缓解的预期会增强 rACC→Pn 神经元的活性，并增强该通路中的神经传递。 Pn 神经元的转录组研究揭示了丰富的阿片受体，进一步表明其在疼痛调节中的作用。 rACC→Pn 通路的抑制会破坏安慰剂镇痛并降低疼痛阈值，而激活则在没有安慰剂调节的情况下引起镇痛。最后，浦肯野细胞在疼痛缓解预期期间表现出类似于 rACC→Pn 神经元的活动模式，为小脑在认知疼痛调节中的作用提供了细胞水平的证据。
这些发现开启了利用药物或神经刺激靶向前额皮质-桥脑-小脑通路来治疗疼痛的可能性。

泛癌蛋白质基因组学扩大了治疗靶点的范围

Pan-cancer proteogenomics expands the landscape of therapeutic targets. Cell

美国食品和药物管理局 (FDA) 批准的抗癌药物靶向的蛋白质不到 200 种。
我们将临床蛋白质组肿瘤分析联盟 (CPTAC) 1043 名患者的 10 种癌症类型的蛋白质基因组数据与其他公共数据集相结合，以确定潜在的治疗靶点。
对 2,863 种可药物蛋白的泛癌分析揭示了广泛的丰度范围，并确定了影响 mRNA-蛋白相关性的生物因素。肿瘤蛋白质组数据和细胞系遗传筛选数据的整合可识别蛋白质过度表达或过度激活驱动的药物依赖性，从而能够准确预测有效药物靶点。合成致死性的蛋白质组学鉴定提供了一种针对肿瘤抑制基因丢失的策略。结合蛋白质组分析和 MHC 结合预测，优先考虑突变 KRAS 肽作为有前途的公共新抗原。通过计算鉴定共享的肿瘤相关抗原，然后通过实验确认，指定肽作为免疫治疗靶点。
这些分析总结于 https://targets.linkedomics.org，形成了用于伴随诊断、药物再利用和治疗开发的蛋白质和肽靶标的全面景观。

Open-ST：3D 高分辨率空间转录组学

Open-ST: High-resolution spatial transcriptomics in 3D. Cell

德国调节元件系统生物学实验室、柏林医学系统生物学研究所 (BIMSB)、亥姆霍兹协会马克斯德尔布吕克分子医学中心 (MDC)

空间转录组学 (ST) 方法揭示了组织发育、稳态或疾病的分子机制。然而，需要易于使用、高分辨率、经济高效且 3D 可扩展的方法。
在此，我们报告了 Open-ST，这是一种基于测序的开源实验和计算资源，旨在解决这些挑战并研究 2D 和 3D 组织的分子组织。在小鼠大脑中，Open-ST 以亚细胞分辨率捕获转录本并重建细胞类型。
在原发性头颈肿瘤和患者匹配的健康/转移淋巴结中，Open-ST 捕获了空间中免疫、间质和肿瘤群体的多样性，并通过基于成像的 ST 进行了验证。不同的细胞状态是围绕肿瘤中的细胞间通讯热点组织的，而不是转移灶。引人注目的是，转移淋巴结的 3D 重建和多模态分析揭示了 2D 中不可见的空间连续结构以及精确位于 3D 肿瘤/淋巴结边界的潜在生物标志物。
所有协议和软件均可在 https://rajewsky-lab.github.io/openst 上获取。

原始内胚层支持谱系可塑性以实现调节性发育

The primitive endoderm supports lineage plasticity to enable regulative development. Cell

哺乳动物囊胚的形成涉及滋养外胚层的特化，随后内细胞团分化为胚胎外胚层和胚胎外原始内胚层（PrE）。在此期间，胚胎保持着可塑性窗口，并且在受到实验挑战时可以改变其细胞命运。
在这种情况下，我们发现仅 PrE 就足以再生完整的囊胚并继续植入后发育。我们鉴定了与体内早期 PrE 类似的体外群体，其表现出相同的胚胎和胚胎外效力，并且可以形成完整的基于干细胞的胚胎模型，称为胚泡。 PrE 中的承诺受到 JAK/STAT 信号传导的抑制，与 OCT4 和多能性相关转录因子子集的持续表达相配合，保护了允许多谱系分化的增强子景观。
我们的观察结果支持这样的观点，即转录因子的持久性是调节发育中可塑性的基础，并强调了 PrE 在扰动发育中的重要性。

Case report：同种异体 CD19 靶向 CAR-T 治疗重症肌炎和系统性硬化症患者

Allogeneic CD19-targeted CAR-T therapy in patients with severe myositis and systemic sclerosis. Cell

中国海军军医大学上海长征医院风湿免疫科

同种异体嵌合抗原受体（CAR）- T细胞在扩大CAR-T疗法的可及性方面具有广阔的前景，但同种异体移植排斥的风险阻碍了其应用。在这里，我们使用 CRISPR-Cas9 对健康供体来源的、靶向 CD19 的 CAR-T 细胞进行基因改造，以解决免疫排斥问题，并用这些细胞治疗了一名患有难治性免疫介导的坏死性肌病的患者和两名患有弥漫性皮肤系统性硬化症的患者细胞。该研究已在 ClinicalTrials.gov 上注册 (NCT05859997)。
输注的细胞持续存在超过 3 个月，在治疗后 2 周内实现 B 细胞完全耗尽。在 6 个月的随访期间，我们观察到所有三名患者均出现深度缓解，没有细胞因子释放综合征或其他严重不良事件，这主要表现在两种疾病的临床反应指数评分分别显着改善，并得到了观察炎症和纤维化的逆转。
我们的结果证明了现成的 CAR-T 细胞在治疗严重难治性自身免疫性疾病方面具有高安全性和有前景的免疫调节作用。

分裂内含肽介导的蛋白质转拼以表达大肌营养不良蛋白

Split intein-mediated protein trans-splicing to express large dystrophins | Nature. Nature

使用腺相关病毒 (AAV) 载体进行基因替换是许多疾病的一种有前景的治疗方法。然而，这种治疗方式受到 AAV（约 4.7 千碱基）包装能力的挑战，限制了其在涉及大编码序列的疾病中的应用，例如具有 14 千碱基信使 RNA 的杜氏肌营养不良症。
在这里，我们开发了一种利用分裂内含肽介导的蛋白质反式剪接机制来表达大肌营养不良蛋白的新方法。我们鉴定了几个分裂的内含肽对，它们有效地连接两个或三个片段以产生大的中型肌营养不良蛋白或全长蛋白质。我们发现，与微小肌营养不良蛋白相比，将两种或三种 AAV 递送至营养不良小鼠体内可导致大肌营养不良蛋白的强劲表达和显着的生理改善。此外，使用强效的肌向性AAVMYO4，我们证明低总剂量（每公斤2 × 1013 病毒基因组）足以在全身横纹肌中表达大的肌营养不良蛋白，并在营养不良小鼠中产生显着的生理校正。
我们的数据显示，大肌营养不良蛋白比临床试验中正在测试的微肌营养不良蛋白具有明显的功能优势。这种方法可以使许多患有杜氏肌营养不良症或贝克尔肌营养不良症的患者受益，无论其基因型如何，并且可以适应由超出 AAV 能力的大基因突变引起的许多其他疾病。

体内单细胞 CRISPR 揭示了肿瘤进化中独特的 TNF 程序

In vivo single-cell CRISPR uncovers distinct TNF programmes in tumour evolution | Nature. Nature

肿瘤进化模型认为，恶性转化之前是癌症基因中随机分布的驱动突变，导致表型正常组织中的克隆扩张。尽管克隆扩增可以重塑整个组织，但导致少数克隆转化为恶性肿瘤的机制仍然未知。
在这里，我们开发了一种体内单细胞 CRISPR 策略，系统地研究 150 个最常见突变的鳞状细胞癌基因的组织范围克隆动态。我们结合超声引导的子宫内慢病毒显微注射、单细胞 RNA 测序和引导捕获来纵向监测克隆扩增，并以单细胞转录组分辨率记录其潜在基因程序。
我们发现了肿瘤坏死因子 (TNF) 信号传导模块，该模块依赖于 TNF 受体 1 并涉及巨噬细胞，可作为上皮组织中克隆扩张的普遍驱动因素。相反，在肿瘤发生过程中，TNF 信号传导模块下调。相反，我们确定了一个侵袭性癌细胞亚群，它们转换为与上皮-间质转化相关的自分泌 TNF 基因程序。最后，我们提供了体内证据，证明自分泌 TNF 基因程序足以介导侵袭特性，并表明 TNF 特征与鳞状细胞癌患者较短的总生存期相关。
总的来说，我们的研究证明了将体内单细胞 CRISPR 筛选应用于哺乳动物组织的力量，揭示了肿瘤进化中独特的 TNF 程序，并强调了了解上皮细胞克隆扩张与肿瘤发生之间关系的重要性。

全球多样化人类群体中基因表达变异的来源

Sources of gene expression variation in a globally diverse human cohort | Nature. Nature

影响基因表达和剪接的遗传变异是表型多样性的关键来源。尽管这些研究的价值无可估量，但调查人类这些联系的研究却强烈偏向欧洲血统的参与者，这限制了普遍性并阻碍了进化研究。
为了解决这些限制，我们开发了 MAGE，这是一个开放获取的 RNA 测序数据集，包含来自 1000 个基因组计划 6 的 731 个个体的淋巴母细胞系，分布在 5 个大陆群体和 26 个种群中。
基因表达 (92%) 和剪接 (95%) 的大多数变异分布在群体内部和群体之间，这反映了 DNA 序列的变异。我们绘制了遗传变异与附近基因的表达和剪接（分别是顺式表达数量性状基因座（eQTL）和顺式剪接QTL（sQTL））之间的关联。我们鉴定了超过 15,000 个推定因果 eQTL 和超过 16,000 个推定因果 sQTL，它们丰富了相关表观基因组特征。其中包括 1,310 个 eQTL 和 1,657 个 sQTL，它们主要是代表性不足的人群专有的。我们的数据进一步表明，因果 eQTL 效应的大小和方向在不同人群中高度一致。此外，之前研究中观察到的明显“群体特异性”效应很大程度上是由低分辨率或未检测到的相同基因的额外独立 eQTL 驱动的。
总之，我们的研究扩展了我们对人类基因表达多样性的理解，并为研究人类基因组的进化和功能提供了包容性资源。

TERT 克隆失活损害干细胞竞争

Clonal inactivation of TERT impairs stem cell competition | Nature. Nature

端粒酶与干细胞和癌症密切相关，因为它能催化延长端粒（保护染色体末端的核蛋白帽）。端粒酶逆转录酶 (TERT) 的过度表达以不依赖端粒的方式增强细胞增殖，但迄今为止，功能丧失研究尚未提供证据表明 TERT 具有对干细胞功能有直接作用。在许多组织中，体内平衡是由干细胞竞争形成的，这是干细胞在固有适应性的基础上竞争的过程。
在这里，我们发现，在小鼠精原干细胞（SSC）群体中条件性删除 Tert 会显着损害竞争性克隆形成。使用 Tert 位点的谱系追踪，我们发现表达 TERT 的 SSC 产生长寿命的克隆，但 TERT 的克隆失活会促进干细胞分化和全基因组开放染色质的减少。 TERT 在竞争性克隆形成中的作用独立于其逆转录酶活性和典型端粒酶复合物。 TERT 失活会导致 MYC 癌基因活性降低，而在 TERT 缺失的 SSC 池中进行 MYC 转基因表达可有效挽救克隆形成。
总之，这些数据揭示了 TERT 在增强干细胞竞争中的催化活性独立需求，揭示了 TERT 和 MYC 之间的遗传联系，并表明具有高水平 TERT 的干细胞的选择性优势在体内稳态和衰老过程中有助于雄性种系中端粒的延长。

(～￣▽￣)～从超分子凝胶中机械释放均质蛋白质

Mechanical release of homogenous proteins from supramolecular gels | Nature. Nature

英国格拉斯哥大学化学系

一个长期存在的挑战是如何配制蛋白质和疫苗以在储存和运输过程中保留功能并消除冷链管理的负担。任何解决方案都必须实用，利用临床相关的触发因素释放或应用蛋白质。先进的生物疗法是冷分配的，使用大量能源，限制了资源匮乏国家的公平分配，并将正确储存和处理的责任归咎于用户。冷链管理是目前蛋白质运输的最佳解决方案，但需要大量的基础设施和能源。例如，在研究实验室中，一个 -80°C 的冰箱每天消耗的能源相当于一个小家庭的能源消耗。在生物（蛋白质或细胞）疗法和所有疫苗中，75% 需要冷链管理；自2015年以来，临床试验中冷链管理的成本增加了约20%，反映了这种复杂性。
现在需要定制配方和赋形剂，广泛使用海藻糖、蔗糖或聚合物，它们通过取代表面水分子来稳定蛋白质，从而降低热力学变性的可能性；这使得冻干蛋白质和冷冻蛋白质都成为可能。例如，人乳头瘤病毒疫苗需要铝盐佐剂才能发挥作用，但这使其对冻融不稳定，导致供应链非常复杂且昂贵。其他想法包括硅化5和蛋白质的化学修饰。简而言之，蛋白质稳定性是一个挑战，没有通用的解决方案。
在这里，我们设计了一种坚硬的水凝胶，即使在 50°C 的温度下也能稳定蛋白质，防止热变性，并且与现有技术不同，它可以通过从注射器中机械释放来提供纯净、不含赋形剂的蛋白质。大分子的负载量高达 10% wt%，而不影响释放机制。
这种独特的稳定性和无赋形剂释放协同作用提供了实用、可扩展和多功能的解决方案，以实现低成本、无冷链和公平的全球治疗交付。

植物转录激活域的鉴定

Identification of plant transcriptional activation domains | Nature. Nature

这类工作之前没有人做过系统探索？

拟南芥中的基因表达受到超过 1,900 个转录因子 (TF) 的调节，这些转录因子已在全基因组范围内通过存在高度保守的 DNA 结合域进行了鉴定。激活剂 TF 包含招募共激活剂复合物的激活域 (activation domains, AD)；然而，对于几乎所有拟南芥 TF，我们缺乏对其 AD1 的存在、位置和转录强度的了解。
为了解决这一差距，我们使用酵母文库方法在蛋白质组范围内通过实验鉴定拟南芥 AD，并发现超过一半的拟南芥 TF 含有 AD。我们注释了 1,553 个AD，据我们所知，其中绝大多数是以前未知的。
使用生成的数据集，我们开发了一个神经网络来准确预测 AD 并识别招募共激活剂复合物所需的序列特征。我们发现了导致激活活性的序列特征的六种不同组合，提供了一个询问 AD 子功能化的框架。此外，我们在古老的生长素反应因子 TF 家族中鉴定了 AD，揭示了 AD 定位在不同的进化枝中是保守的。
我们的研究结果为理解转录激活提供了深入的资源，为检查本质上无序区域的功能提供了框架，并提供了 AD 的预测模型。

细菌抗病毒防御中的类真核泛素化系统

A eukaryotic-like ubiquitination system in bacterial antiviral defence | Nature. Nature

美国加州大学圣地亚哥分校细胞和分子医学系

泛素化途径在蛋白质稳态、信号传导和先天免疫中发挥着至关重要的作用。在这些途径中，E1、E2 和 E3 蛋白的酶级联将泛素或泛素样蛋白 (Ubl) 与目标蛋白赖氨酸残基结合。细菌编码参与硫代谢的 E1 和 Ubl 蛋白的古老亲戚，但这些蛋白并不介导 Ubl 与靶标的结合，因此细菌是否能够进行类似泛素化的蛋白质结合仍是一个悬而未决的问题。
在这里，我们证明与噬菌体防御岛相关的细菌操纵子编码完整的泛素化途径。细菌 E1-E2-Ubl 复合物的两种结构揭示了与典型真核泛素化机制惊人的结构相似之处。细菌 E1 拥有一个氨基末端无活性腺苷酸化结构域和一个羧基末端活性腺苷酸化结构域，并具有含有催化半胱氨酸（CYS 结构域）的移动 α 螺旋插入。一种结构揭示了细菌 Ubl C 末端定位为腺苷酸化的预反应状态，第二种结构模拟 E1 至 E2 转硫酯化状态，其中 E1 CYS 结构域与结合的 E2 相邻。我们发现同一途径中的去泛素酶预处理细菌 Ubl，暴露其 C 末端甘氨酸进行腺苷酸化。最后，我们证明细菌 E1 和 E2 协同将 Ubl 与目标蛋白赖氨酸残基结合。
总之，这些数据表明细菌拥有真正的泛素化系统，其在机制和结构上与典型的真核泛素化途径有很强的相似性，这表明这些途径首先出现在细菌中。

聚丙交酯中嵌入工程酶制造可生物自降解塑料

An engineered enzyme embedded into PLA to make self-biodegradable plastic | Nature. Nature

到 2022 年，塑料产量将达到 4 亿吨，其中包装和一次性塑料占很大一部分。由此产生的废物最终进入垃圾填埋场、焚烧厂或环境，造成环境污染。转向可生物降解和可堆肥塑料越来越被认为是一种有效的废物管理替代方案。尽管聚丙交酯 (PLA) 是使用最广泛的生物源聚合物5，但其在家庭堆肥和土壤条件下的生物降解率仍然很低。
在这里，我们展示了一种基于 PLA 的塑料，其中嵌入了优化的酶，以确保使用可扩展的工业流程在室温下快速生物降解和可堆肥。首先，通过基于结构的合理工程设计新型超热稳定 PLA 水解酶，活性提高了 80 倍。其次，通过基于母料的熔融挤出工艺将酶均匀分散在 PLA 基质中。通过在 70°C 下熔融挤出，将液体酶制剂掺入聚己内酯（一种低熔点聚合物）中，形成“酶化”聚己内酯母料。母粒颗粒在 160°C 下通过熔融挤出融入 PLA，产生酶化 PLA 薄膜（0.02% w/w 酶），该薄膜在家庭堆肥条件下 20-24 周内完全崩解，符合家庭堆肥标准。酶化膜的机械和降解性能与工业包装应用兼容，并且在长期储存过程中保持完整。
这种创新材料不仅为堆肥和生物甲烷生产开辟了新途径，还为 PLA 降解提供了可行的工业解决方案。

DNA 信号传导和顺式调控元件活性的符号记录

Symbolic recording of signalling and cis-regulatory element activity to DNA | Nature. Nature

美国华盛顿大学基因组科学系

基因表达或信号转导活性的测量通常使用需要在感兴趣的时间范围内破坏或实时成像生物样品的方法来进行。
在这里，我们展示了另一种范例，其中此类生物活动被稳定地记录到基因组中。增强子驱动的多重转录活性基因组记录 (ENGRAM) 基于信号依赖性的引物编辑引导 RNA 的产生，介导信号特异性条形码（符号）插入基因组编码的记录单元。
我们展示了如何使用该策略以高保真度、灵敏度和可重复性多重记录数十至数百个顺式调控元件的细胞类型特异性活性。利用信号转导通路响应的顺式调控元件，我们还证明了 WNT、NF-κB 和 Tet-On 活性的时间和浓度依赖性基因组记录。通过 DNA Typewriter1 将 ENGRAM 与顺序基因组编辑结合起来，我们稳定地记录了基因组 DNA 的两个正交信号通路的时间动态信息。最后，我们应用 ENGRAM 综合记录近 100 个转录因子共有基序在小鼠胚胎干细胞分化为原肠胚（早期哺乳动物发育的体外模型）的每日窗口中的瞬时活性。
尽管这些都是概念验证实验，要完全实现这些可能性还有很多工作要做，但细胞内生物信号或状态的符号记录、基因组和随着时间的推移，具有广泛的潜力来补充当代我们如何进行生物系统测量的范式。

赛洛西宾会使人脑失去同步

Psilocybin desynchronizes the human brain | Nature. Nature

单剂量的裸盖菇素是一种致幻剂，可剧烈引起时空感知扭曲和自我溶解，在人体临床试验中产生快速且持久的治疗效果。在动物模型中，裸盖菇素可诱导皮层和海马体的神经可塑性。目前尚不清楚人类大脑网络的变化如何与致幻剂的主观和持久影响相关。
在这里，我们通过纵向精确功能映射来跟踪个体特定的大脑变化（每个参与者大约 18 次磁共振成像访问）。在服用大剂量裸盖菇素（25毫克）和哌醋甲酯（40毫克）之前、期间和之后3周内对健康成年人进行了追踪，并在6-12个月后返回接受额外的裸盖菇素剂量。
赛洛西宾严重破坏了皮层和皮层下的功能连接（FC），其引起的变化比哌醋甲酯大三倍多。这些 FC 变化是由跨空间尺度（区域、全球）的大脑去同步驱动的，它通过减少网络内部的相关性和网络之间的反相关性来消除网络差异。裸盖菇素驱动的 FC 变化在默认模式网络中最强，该网络与前海马体相连，被认为创造了我们的空间感、时间感和自我感。 FC变化的个体差异与主观迷幻体验密切相关。执行感知任务减少了裸盖菇素驱动的 FC 变化。裸盖菇素导致前海马和默认模式网络之间的 FC 持续下降，持续数周。
海马默认模式网络连接的持续减少可能代表迷幻药的增殖和治疗效果的神经解剖学和机制相关性。

(～￣▽￣)～抑制 IL-11 信号可延长哺乳动物的健康寿命和寿命

Inhibition of IL-11 signalling extends mammalian healthspan and lifespan | Nature. Nature

杜克大学-新加坡国立大学医学院心血管和代谢紊乱项目

对于健康寿命和寿命而言，ERK、AMPK 和 mTORC1 代表关键通路，而炎症是一个重要的核心标志。在这里，我们检查了 IL-11（IL-6 家族的一种促炎细胞因子）是否对年龄相关疾病和寿命有负面影响。
随着小鼠年龄的增长，IL-11 在细胞类型和组织中上调，以调节 ERK-AMPK-mTORC1 轴，从而调节细胞、组织和有机体水平的衰老病理。 Il11 或 Il11ra1 的缺失可防止代谢下降、多种疾病和老年虚弱。
对 75 周龄小鼠施用抗 IL-11 药物 25 周，可以改善新陈代谢和肌肉功能，并减少不同性别的衰老生物标志物和虚弱程度。在寿命研究中，Il11 基因缺失使雌雄小鼠的寿命平均延长了 24.9%。从 75 周龄直至死亡，使用抗 IL-11 治疗可使雄性小鼠的中位寿命延长 22.5%，雌性小鼠的中位寿命延长 25%。
总之，这些结果证明了促炎因子 IL-11 在哺乳动物健康和寿命中的作用。我们建议，目前正处于纤维化肺病早期临床试验阶段的抗 IL-11 疗法可能会提供一个转化机会，以确定 IL-11 抑制对老年人衰老病理的影响。

多巴胺介导的短期和长期记忆动态之间的相互作用

Dopamine-mediated interactions between short- and long-term memory dynamics | Nature. Nature

在动态环境中，动物根据感官线索的固有效价以及跨多个时间尺度了解这些线索的信息做出行为决策。然而，目前尚不清楚感觉刺激的先天效价如何影响学习效价信息的获取和随后的记忆动态。
在这里，我们表明，在果蝇大脑中，蘑菇体相互连接的短期和长期记忆单元通过编码先天和后天感觉价的多巴胺信号共同调节记忆。通过对超过 500 只接受嗅觉联想调节的果蝇的神经尖峰进行延时体内电压成像研究，我们发现原大脑后外侧 1 多巴胺神经元 (PPL1-DAN) 异质且双向地编码先天和后天的惩罚效价、奖励和气味提示。在学习过程中，这些价信号调节蘑菇体输出神经元 (MBON)5 中的记忆存储和消退。在初始调节回合中，PPL1-γ1pedc 和 PPL1-γ2α’1 神经元控制短期记忆形成，这削弱了从 MBON-γ1pedc>α/β 到 PPL1-α’2α2 和 PPL1-α3 的抑制反馈。在进一步的调节过程中，这种减弱的反馈使这两个 PPL1-DAN 能够编码条件气味线索的净先天加后天效价，从而控制长期记忆的形成。
受果蝇连接组和我们的尖峰数据约束的计算模型解释了多巴胺信号如何介导短期和长期记忆痕迹之间的电路相互作用，从而产生我们的实验证实的预测。
总体而言，蘑菇体通过在共享反馈互连的并行学习单元中整合先天价和学习价来实现灵活的学习。这种混合的生理解剖机制可能是多巴胺调节其他物种和大脑结构（包括脊椎动物基底神经节）记忆动态的一般手段。

(～￣▽￣)～通过从头蛋白质设计塑造纳米孔尺寸和形状

Sculpting conducting nanopore size and shape through de novo protein design | Science. Science

美国华盛顿大学生物化学系，David Baker那帮人搞的

很有趣的工作

跨膜 β 桶在广泛的传感应用中具有巨大的潜力。目前纳米孔传感器的工程方法仅限于自然存在的通道，这提供了次优的起点。相比之下，从头蛋白质设计原则上可以创建无限数量的具有任何所需特性的新纳米孔。
在这里，我们描述了设计具有不同直径和孔几何形状的跨膜β-桶孔的一般方法。核磁共振和晶体学表征表明，该设计稳定折叠，结构与设计模型相似。这些设计具有与其孔径相关的独特电导，范围从 110 皮西（约 0.5 纳米孔径）到 430 皮西（约 1.1 纳米孔径）。
我们的方法为传感和测序应用的跨膜纳米孔的定制设计打开了大门。

(～￣▽￣)～使用形状互补的假环结合和感知不同小分子

Binding and sensing diverse small molecules using shape-complementary pseudocycles | Science. Science

美国华盛顿大学生物化学系，David Baker那帮人搞的

很有趣的工作

我们描述了一种设计用于下游传感的高亲和力小分子结合蛋白的方法。我们使用深度学习生成的伪环，其重复结构单元围绕中心结合袋，其形状变化很大，具体取决于重复单元的几何形状和数量。
我们将感兴趣的小分子对接到这些假环的形状最互补的位置，设计具有高结合亲和力的相互作用表面，并通过实验筛选来识别具有最高亲和力的设计。
我们获得了四种不同分子的结合剂，包括极性和柔性甲氨蝶呤和甲状腺素。
利用模块化重复结构和中心结合袋，我们通过将设计分成在配体添加时重新组装的域来构建化学诱导二聚化系统和低噪声纳米孔传感器。
评论：当前蛋白质设计的一个主要挑战是从头创建选择性和高亲和力的小分子结合蛋白。一个有前途的概念是一个可以轻松合并到其他应用程序中的小域。安等人设计了具有中心空腔的小型假环肽，可以通过改变重复单元的数量来扩大或缩小该空腔以匹配目标配体的大小。高通量筛选和计算重采样能够创建对四种示例目标分子具有显着更高亲和力的第二代结合物。作者展示了此类结合物的两种应用，这些应用依赖于将它们作为结构域整合到更大的从头设计的蛋白质中：用于小分子传感的纳米孔融合和用于化学诱导二聚化的分裂蛋白。 ——迈克尔·A·芬克

多样性和规模：退伍军人管理局百万退伍军人计划中 2068 种性状的遗传结构

Diversity and scale: Genetic architecture of 2068 traits in the VA Million Veteran Program | Science. Science

全基因组关联研究（GWAS）的结果提供了疾病遗传基础的基础知识，促进了预防和治疗的精确方法。目前的 GWAS 结果因来自不同人群的个体代表性不足而受到限制，导致人们对我们对基因、性状和疾病之间关系的了解的普遍性感到担忧。退伍军人事务部 (VA) 百万退伍军人计划 (MVP) 是美国最大的生物库之一，致力于满足这一需求； 29% 的 MVP 包括与非洲 (AFR)、美洲混血 (AMR) 和东亚 (EAS) 参考人群基因相似的个体。 MVP 拥有超过 635,000 名参与者和超过 4430 万个与电子健康记录 (EHR) 中详细表型数据相关的基因型变异，其数据规模和丰富性可填补我们对不同人群基因型-表型关联的了解空白。
利用密集的 MVP 数据，我们根据与 AFR、AMR、EAS 和欧洲 (EUR) 参考人群的遗传相似性，对四个人群的 2068 个性状进行了 GWAS。我们采用统计精细映射来突出显示假定的因果变异。这项工作使我们能够表征不同人群中复杂性状的遗传结构，并比较人群之间的遗传倾向。我们还量化了将非欧元人口群体的个体纳入研究中对于变异发现和精细绘图精度的好处。精细作图为在相关位点提名假定的效应基因奠定了基础，绘制了跨群体基因性状关联的图谱，以突出多效性和异质性关联。
在 635,969 名参与者中，我们确定了 1270 个特征中的 26,049 个变异特征关联，其中 3477 个仅在非欧元人群的个体被纳入时才显着。精细映射揭示了 936 个性状的 57,601 个独立信号，其中 15,045 个信号以高置信度映射到单个变异。主要是由于群体间等位基因频率差异，2069 个高置信度信号和 549 个基因提名是非欧元群体所独有的。值得注意的是，映射到 rs76024540 的信号表明 SLC22A18/SLC22A18AS 作为疤痕疙瘩的效应基因，疤痕疙瘩在 AFR 人群中比 EUR 人群更为普遍。除了 APOE 基因座与痴呆症的关联之外，我们还观察到少数群体中精细映射变异的效应大小异质性。
这项研究强调了 GWAS 的能力随着参与者多样性的增加而增强，与单独在欧元人群中相比，可以实现更大的变异发现和精细绘图精度。我们的研究结果揭示了不同人群遗传结构的相似性多于差异，其中大多数差异归因于人群之间等位基因频率的变化。

人类线粒体 mRNA 结构揭示基因表达机制

The human mitochondrial mRNA structurome reveals mechanisms of gene expression | Science. Science

人类线粒体基因组 (mtDNA) 的表达提供了氧化磷酸化 (OXPHOS) 酶复合物的 13 个必需蛋白亚基，可催化有氧能量转导并维持生命。 mtDNA 是一种双链 16.569 Kb 分子，具有重链 (H) 和互补的轻链 (L)。转录几乎跨越其整个长度，产生两个长的多顺反子转录物，经过处理后产生 11 个成熟的 mRNA，因为两个转录单位作为双顺反子元件未加工，包含编码 ATP8 和 ATP6 或 ND4L 的重叠和 –1 移位开放阅读框 (ORF) 和ND4。 mtDNA 还编码线粒体核糖体中合成这些蛋白质所需的两种核糖体 RNA（12S 和 16S rRNA）和 22 种转移 RNA。在过去的 50 年里，控制 mtDNA 转录和线粒体信使 RNA (mt-mRNA) 稳定性、加工、修饰和翻译的分子机制已逐渐得到表征，并且仍然是深入研究的主题。然而，我们对 mt-mRNA 折叠景观或结构组的了解非常有限，这阻碍了我们对 mtDNA 基因表达及其调控的机制理解。
获取完整线粒体内的 mRNA 结构数据对于了解其生物学背景至关重要。为了实现这一目标，我们采用了一种使用硫酸二甲酯（DMS）对 mRNA 结构进行化学探测的方法，该方法将未配对且可接近的腺嘌呤和胞嘧啶的碱基配对面甲基化。线粒体 DMS 突变分析与测序 (mitoDMS-MaPseq) 是一种高通量、全基因组 RNA 结构探测策略，利用高保真和持续热稳定 II 族逆转录酶 (TGIRT) 酶，将 RNA 中的 DMS 修饰转化为互补 DNA 中的错配。然后将 DMS 反应性信息用作基于热力学的 RNA 折叠算法的约束，以获得高度准确的二级结构模型。
在建立了可重复且准确的 mitoDMS-MaPseq 方法后，我们研究了功能性人类线粒体内 mt-mRNA 的结构。我们使用从野生型细胞和缺乏富含亮氨酸的五肽重复蛋白 (LRPPRC) 的细胞中分离的线粒体，LRPPRC 是 mt-mRNA 稳定性、多聚腺苷酸化和翻译的关键调节因子。我们的比较分析扩展到体外合成和折叠的 mt-mRNA。我们的研究结果阐明了 LRPPRC 作为保持酶的作用，有助于维持 mt-mRNA 折叠和有效翻译。野生型线粒体中的 mt-mRNA 结构和代谢标记揭示了基因表达的潜在机制。它们包括 mRNA 编程的翻译暂停以支持 COX1（一种具有多个跨膜结构域的疏水蛋白）的合成，以及 mRNA 编程的核糖体移码 (PRF) 的特定情况，然后是终止-重新启动事件以协调两个 ORF 的翻译双顺反子 ATP8/6 转录本。此外，通过使用聚类算法 DREEM（使用期望最大化检测 RNA 折叠系综），我们识别了每个转录本采用的共存替代构象，捕获了结构系综中 mt-mRNA 折叠的动态性质。
我们的研究结果定义了 mt-mRNA 折叠景观，为线粒体基因表达的转录后调控提供了见解。此外，我们提出了一种策略，可以研究跨细胞和组织的 mt-mRNA 折叠及其在发育、疾病和衰老过程中调节线粒体基因表达的作用。

活染色体识别和跟踪揭示了卵母细胞减数分裂错误的基于大小的空间途径

Live chromosome identifying and tracking reveals size-based spatial pathway of meiotic errors in oocytes | Science. Science

卵母细胞减数分裂过程中的染色体分离错误导致卵子非整倍体。错误的频率随着母亲年龄的增加而增加。与体细胞不同，体细胞中较大的染色体更容易被错误分离，老化的卵母细胞优先在较小的染色体中表现出分离错误。小染色体中的卵子非整倍体是流产和唐氏综合症等先天性疾病的主要原因。人们对较小的染色体如何在衰老的卵母细胞中优先错误分离知之甚少。
为了研究个体染色体动力学，我们开发了一套全面的荧光探针，专门标记 20 条小鼠染色体（19 条常染色体和 X 染色体）中的每一条。使用这些探针，我们建立了一个实时成像管道，用于在小鼠卵母细胞减数分裂过程中对已识别的染色体进行完整的三维 (3D) 跟踪。这种“染色体识别和跟踪”流程使我们能够从 93 个卵母细胞中获取 9 个不同的已识别染色体及其动粒的 217 个完整 3D 轨迹。使用这个综合数据集，我们的目的是定量分析基于染色体大小的时空动力学，并测试它们是否会导致较小染色体的偏好错误。
定量分析表明，尽管每条染色体在卵母细胞之间的动态表现出很大的变异性，但在前期中期，较小的染色体更喜欢向纺锤体赤道的内部区域移动。这种对较小染色体的偏好导致了基于染色体大小的空间排列的建立，其中较小的染色体优先位于小鼠和人类卵母细胞的中期板的内部区域。卵母细胞可以建立基于染色体大小的空间排列，而不需要预先存在的染色体定位偏差，这证明了主动创建空间排列的前期途径的存在。我们发现较小的染色体往往会更早地拉伸，并且在较小的染色体中拉伸与向内运动更紧密地结合在一起，这表明中期途径涉及较小染色体上较早的双极微管附着。
中期途径的活跃程度与年龄无关。衰老小鼠卵母细胞的染色体追踪表明，染色体过早分离（这是由于与衰老相关的染色体凝聚力降低和分离错误的主要原因）主要发生在中期板的内部区域。染色体过早分离取决于双极微管拉力，我们发现这种拉力在中期板的内部区域明显更强，如动粒-着丝粒距离增加所示。用人工珠防止较小染色体的内部定位可显着抑制老化卵母细胞在延长的中期期间染色体过早分离，这表明较小染色体的优先内部定位是老化卵母细胞中分离错误的风险。
这项研究表明，哺乳动物卵母细胞拥有中期途径，该途径优先将较小的染色体定位在中期板的内部区域，这使得当染色体凝聚力因衰老而减弱时，它们面临分离错误的风险。前期途径产生的基于染色体大小的 2D 径向排列与在体细胞间期核中观察到的 3D 染色体区域排列相似，为了解 M 期在建立核染色体排列中的作用提供了见解。

多尺度光催化邻近标记揭示了细胞上和细胞间的细胞表面邻居

Multiscale photocatalytic proximity labeling reveals cell surface neighbors on and between cells | Science. Science

美国加州大学旧金山分校药物化学系

细胞膜蛋白质组是细胞通讯的主要生物中心，但我们才刚刚开始了解动态蛋白质邻域及其在细胞表面和细胞之间的功能。邻近标记蛋白质组学 (PLP) 是一种原位识别瞬时蛋白质相互作用组的强大方法，对于治疗靶点发现和蛋白质功能研究至关重要。第一代邻近标记方法（例如 APEX 和 BioID）使用酶催化和所需的细胞工程。由于探针的反应半衰期较长，他们提供了具有广泛空间分辨率（高达 3000 Å）的相互作用组图。最近开发的光催化邻近标记，例如 μMap，通过使用高反应性二氮丙啶探针提供了一种具有增强分辨率 (~100 Å) 的替代策略。然而，当前的 PLP 方法仅限于基于所选探针及其标记半径的单一分辨率。没有一种方法可以覆盖所有的标记长度尺度，因此，用户需要在这些邻近标记方法之间切换以询问不同的生物系统。
为了以高置信度识别蛋白质相互作用组，我们展示了一个名为 MultiMap 的新 PLP 平台，该平台能够通过可调节的分辨率和集成的目标验证工作流程实现轻松的相互作用组分析。 MultiMap 依赖于单一有机光催化剂曙红 Y 的发现，它可以激活所有主要类型的光探针（二氮丙啶、芳基叠氮化物和苯酚），每种探针具有不同的标记半径。这种市售光催化剂可以通过简单的生物共轭与感兴趣的抗体共轭，使我们能够捕获和可视化蛋白质邻域，而无需在细胞上和细胞间进行广泛的蛋白质工程。
MultiMap 使我们能够探索肿瘤学中一个重要治疗节点——表皮生长因子受体 (EGFR) 的邻近区域。使用简便的两步生物缀合方法将曙红 Y 掺入抗体上，我们鉴定了 20 多个高置信度的邻居，其中大多数以前未被识别。这些邻居包括磷酸酶、多种稳定蛋白和 EGFR 底物，它们在功能上相关，但在结构上并未显示出连接。此外，通过引入 AlphaFold-Multimer 的计算机二元相互作用预测作为集成邻近分析工作流程的新部分，进一步提供了围绕 EGFR 的重要治疗邻域的合理且可测试的结构模型。 MultiMap 还扩展到绘制细胞间邻域图，其中展示了由双特异性 T 细胞接合器 (BiTE) 和嵌合抗原受体 (CAR) 等治疗方式诱导的四种不同的细胞间突触。我们证实 MultiMap 可以高选择性地标记接触细胞和邻近蛋白，这可以推广到不同的突触发现。
我们开发了一种多尺度 PLP 方法，用于细胞表面和细胞之间的相互作用组分析。在这些不同的生物场景中，MultiMap 是一个高度通用且适应性强的相互作用组研究平台。它使用一种光催化剂、一种工作流程和最少的蛋白质工程提供丰富的高分辨率和低分辨率邻域信息。 MultiMap 极大地简化了光催化 PLP 工作流程。我们预计该平台将加速未来的相互作用组研究，使我们能够更好地了解膜上的水平信号传导。

GLP-1 通过下丘脑回路增加小鼠和人类的摄入前饱腹感

GLP-1 increases preingestive satiation via hypothalamic circuits in mice and humans | Science. Science

韩国首尔国立大学医学院生物医学科学系

胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 受体激动剂 (GLP-1RA) 是有效的抗肥胖药物。然而，GLP-1RA 的精确中心机制仍然难以捉摸。我们给肥胖患者服用 GLP-1RA，观察到摄入前饱腹感增强。
对人类和小鼠大脑样本的分析确定了下丘脑背内侧 (DMH) 中的 GLP-1 受体 (GLP-1R) 神经元是编码摄入前饱足感的候选神经元。 DMHGLP-1R 神经元的光遗传学操作引起饱腹感。钙成像表明这些神经元积极参与编码摄入前饱足感。 GLP-1RA 给药选择性地增加进食行为期间 DMHGLP-1R 神经元的活性。
我们进一步发现，DMHGLP-1R 神经元和弓状核神经肽 Y/agouti 相关肽神经元（ARCNPY/AgRP 神经元）之间存在复杂的相互作用，以调节食物摄入。
我们的研究结果揭示了 GLP-1RA 控制摄入前饱足感的下丘脑机制，为肥胖和代谢疾病提供了以前未探索过的神经靶标。

肿瘤免疫类

预先存在的皮肤驻留 CD8 和 gd T 细胞回路介导 Merkel 细胞癌的免疫反应并预测免疫治疗效果

Pre-existing skin-resident CD8 and gd T cell circuits mediate immune response in Merkel cell carcinoma and predict immunotherapy efficacy. Cancer Discov. full pdf

默克尔细胞癌 (MCC) 是一种侵袭性神经内分泌皮肤癌，对免疫检查点阻断 (ICB) 疗法的缓解率约为 50%。
为了识别预测性生物标志物，我们将来自 116 名患者的 186 个样本队列的批量和单细胞 RNA 测序与空间转录组学相结合，其中包括来自 ICB 前后 14 个匹配对的bulk RNA 测序。
在无反应者中，肿瘤显示出肿瘤增殖、神经元干细胞标记物和 IL-1 增加的证据。应答者增加了 I/II 型干扰素和预先存在的组织驻留 (Trm) CD8 或 Vd1 gd T 细胞，这些细胞在功能上与重叠的抗原特异性转录程序和公共 TCR 的克隆扩增相融合。空间转录组学证明 T 细胞与 B 细胞和树突状细胞共定位，提供趋化因子和共刺激。
最后，ICB 显着增加了肿瘤中 Trm 和 Vd1 细胞的克隆扩增或募集，特别是在应答者中，强调了它们的治疗重要性。这些数据确定了 MCC 的潜在临床可行生物标志物和治疗靶点。

肿瘤微环境对抗CD19 CAR T细胞疗法或化疗和移植治疗大B细胞淋巴瘤疗效的影响

Impact of tumor microenvironment on efficacy of anti-CD19 CAR T cell therapy or chemotherapy and transplant in large B cell lymphoma. Nat Med

二线大 B 细胞淋巴瘤的 3 期 ZUMA-7 试验证明，抗 CD19 CAR T 细胞疗法 (axicabtagene ciloleucel (axi-cel)) 优于标准护理（SOC；挽救性化疗后进行造血移植）(NCT03391466 ）。
在这里，我们提出了一项预先指定的探索性分析，检查治疗前肿瘤特征与 axi-cel 与 SOC 的疗效之间的关联。 B 细胞基因表达特征 (gene expression signature, GES) 和 CD19 表达与 axi-cel 改善的无事件生存显着相关（B 细胞 GES 的 P = 0.0002；CD19 表达的 P = 0.0165），但与 SOC 无关（B 细胞 GES 的 P = 0.9374）；CD19 表达 P = 0.5526）。
无论 B 细胞 GES 和 CD19 表达如何，Axi-cel 均表现出优于 SOC 的无事件生存率（对于 B 细胞 GES 高，P = 8.56 × 10-9；对于 B 细胞 GES 低，P = 0.0019；对于 B 细胞 GES 低，P = 3.85 × 10-9） CD19 基因高；CD19 基因低 P = 0.0017）。恶性细胞中 CD19 的低表达与由免疫抑制基质和骨髓基因组成的肿瘤 GES 相关，突出了恶性细胞特征和免疫环境之间的相互关系，对 axi-cel 结果产生重大影响。肿瘤负荷、乳酸脱氢酶和细胞源对 SOC 的影响大于 axi-cel 结果。 T 细胞活化和 B 细胞 GES 与 axi-cel 结果改善相关，但随着治疗线的增加而减少。
这些数据突显了 axi-cel 和 SOC 耐药机制的差异，并支持对 axi-cel 进行早期干预。

临床类

不同肿瘤阶段和治疗的肝细胞癌患者的循环肿瘤 DNA

Circulating tumour DNA in patients with hepatocellular carcinoma across tumour stages and treatments. Gut

法国科德利埃研究中心

循环肿瘤 DNA (ctDNA) 是一种有前途的癌症非侵入性生物标志物。我们的目的是评估肝细胞癌 (HCC) 患者中 ctDNA 的动态。
我们分析了 173 名 HCC 患者在诊断或治疗时 (n=502)、局部治疗后 24 小时 (n=154) 和随访期间 (n=116) 收集的 772 份血浆。作为对照，分析了来自无 HCC 的慢性肝病患者的 56 份血浆。通过测序和基于液滴的数字 PCR 分析所有样品的无细胞 DNA (cfDNA) 浓度以及 TERT 启动子、CTNNB1、TP53、PIK3CA 和 NFE2L2 的突变。结果与 232 个相应的肿瘤样本进行了比较。
在活动性 HCC 患者中，40.2% 的 ctDNA 发生突变，而非活动性 HCC 患者中这一比例为 14.6%，对照组为 1.8%（p<0.001）。在活动性 HCC 中，我们在 TERT 启动子中发现了 27.5% 的突变，在 TP53 中发现了 21.3%，在 CTNNB1 中发现了 13.1%，在 PIK3CA 中发现了 0.4%，在 NFE2L2 中发现了 0.2%，大多数情况下与相应肿瘤中发现的突变相似。 CtDNA 突变率随着肿瘤分期的进展而增加 (p<0.001)。在 103 名接受经皮消融治疗的患者中，治疗前 ctDNA 突变的存在和数量与较高的死亡风险 (p=0.001) 和复发风险 (p<0.001) 相关。
有趣的是，局部治疗 24 小时后 cfDNA 浓度和可检测突变增加。在 53 名接受全身治疗的患者中收集的 356 份血浆中，我们在 60.4% 的病例中检测到了基线突变。在接受 atezolizumab-bevacizumab 治疗的患者中，ctDNA 突变的持续存在与放射学进展相关（63.6% vs 消失的 36.4%，p=0.019）。在两名接受全身治疗取得进展的患者中，我们检测到血浆中 CTNNB1 突变的发生，其中一名患者的肿瘤中存在亚克隆，而另一名患者的肿瘤中未检测到该突变。
ctDNA 提供反映肿瘤生物学的动态信息。它是一种可用于指导 HCC 临床管理的非侵入性工具。

一次性柔性乙状结肠镜筛查对结直肠癌发病率和死亡率的长期影响：英国柔性乙状结肠镜筛查随机对照试验的 21 年随访

Long-term effects of once-only flexible sigmoidoscopy screening on colorectal cancer incidence and mortality: 21-year follow-up of the UK Flexible Sigmoidoscopy Screening randomised controlled trial. Lancet Gastroenterol Hepatol

灵活的乙状结肠镜筛查可降低结直肠癌的发病率和死亡率；然而，保护期限以及性别和年龄差异存在不确定性。我们在 21 年的随访后评估了一次性柔性乙状结肠镜筛查的效果。
英国柔性乙状结肠镜筛查试验是一项多中心随机对照试验，招募了来自 14 家医院全科诊所的 55-64 岁男性和女性。在表示如果受邀将参加柔性乙状结肠镜筛查的参与者中，随机化（2:1）至对照组（不再接触）或干预组（仅受邀参加一次柔性乙状结肠镜筛查），以 12 人为一组集中进行，按中心、全科诊所和家庭类型。掩盖干预是不可行的。主要结局是结直肠癌的发病率和死亡率。 Kaplan-Meier 方法估计累积发生率。初步分析估计了总体的意向治疗风险比 (HR) 和风险差异，并按亚位点、性别和年龄分层。该试验已在 ISRCTN 注册，注册号为 28352761。
在1994年11月14日至1999年3月30日期间招募的参与者中，170 432人符合资格，113 195人被随机分配到对照组，57 237人被随机分配到干预组。 406 名参与者被排除在分析之外（对照组 268 名，干预组 138 名），对照组 112 927 名参与者（55 336 [49%] 男性和 57 591 [51%] 女性），对照组 57 099 名参与者。干预组（27 966 [49%] 男性和 29 103 [51%] 女性）。在受邀参加筛查的参与者中，有 40 624 人 (71%) 参加了筛查。中位随访时间为 21·3 年 (IQR 18·0-22·2)。
在受邀筛查组中，与对照组相比，结直肠癌发病率降低（1631 例 vs 4201 例；21 年累计发病率为 3·18% [95% CI 3·03 至 3·34] vs 4· 16% [4·04 至 4·29]；HR 0·76 [95% CI 0·72 至 0·81]），每 10 万人年减少 47 例（95% CI -56 至 -37）。与对照组相比，受邀筛查组的结直肠癌死亡率也有所降低（502 例死亡 vs 1329 例死亡；21 年累积发病率为 0·97% [0·88 至 1·06] vs 1·33% [ 1·26 至 1·40]；HR 0·75 [0·67 至 0·83]），每 10 万人年死亡人数减少 16 人（-21 至 -11）。效果在远端结直肠中尤为明显（受邀筛查组有 726 例癌症病例，对照组有 2434 例；HR 0·59 [0·54 至 0·64]；每 10 万人中减少 47 例） – 年 [-54 至 -41]；受邀筛查组有 196 例癌症死亡，而对照组有 708 例死亡；HR 0·55 [0·47 至 0·64]；每 10 万人中死亡人数减少 15 例-年[-19至-12]）而不是近端结肠（受邀筛查组中有871例癌症病例，对照组有1749例；HR 0·98 [0·91至1·07]；每 10 万人年减少 1 例[-8 至 5]；受邀筛查组有 277 例癌症死亡，而对照组有 547 例死亡；HR 1·00 [0·86 至 1·15]；每 10 万人年死亡人数减少 [-4 至 4]）。男性结直肠癌发病率的 HR (0·70 [0·65-0·76]) 低于女性 (0·86 [0·79 至 0·93]；pinteraction=0·0007)，但没有因年龄而异。
我们证明，仅一次的柔性乙状结肠镜筛查可以降低结直肠癌发病率和死亡率长达二十年，并为结直肠癌筛查指南提供重要数据。

针对异质病因遗传状况的前瞻性产前游离 DNA 筛查

Prospective prenatal cell-free DNA screening for genetic conditions of heterogenous etiologies. Nat Med

产前游离 DNA (cfDNA) 筛查利用孕妇外周血中循环的细胞外胎儿 DNA 来检测常见的胎儿染色体异常。然而，目前的产前 cfDNA 筛查并未包括许多具有潜在单基因缺陷的严重疾病。
在这项前瞻性、多中心和观察性研究中，胎儿遗传疾病风险较高的孕妇被纳入一项基于协调等位基因感知目标富集测序的 cfDNA 筛查测试。该测试涵盖以下三种最常见的致病性遗传变异：非整倍体、微缺失和单基因变异。将 cfDNA 筛查结果与 1,090 名合格参与者的侵入性产前或产后诊断测试结果进行了比较。
全面的 cfDNA 筛查检测到 135 例妊娠中的基因改变，相对于标准诊断，其敏感性为 98.5%，特异性为 99.3%。在 876 个超声检查疑似结构异常的胎儿中，综合 cfDNA 筛查发现了 55 个（56.1%）非整倍体、6 个（6.1%）微缺失和 37 个（37.8%）单基因致病变异。将目标单基因条件与染色体畸变一起纳入，使检出率提高了 60.7%（从 61 增加到 98）。
总体而言，这些数据提供了初步证据，表明全面的cfDNA筛查测试可以通过无创方法准确识别高危妊娠中胎儿染色体和单基因水平的致病性变异，这有可能改善胎儿风险的产前评估。由异质分子病因引起的严重遗传病症。 ClinicalTrials.gov 注册：ChiCTR2100045739 。

其它类

mRNA编码的Cas13可用于治疗小鼠登革热感染

mRNA-encoded Cas13 can be used to treat dengue infections in mice | Nature Microbiology

非常简单粗暴的研究策略

登革热是全球主要的健康威胁，目前还没有批准的抗病毒药物。之前使用 Cas13 的研究仅证明了体外登革热缓解。
在这里，我们证明了脂质纳米颗粒中配制的 mRNA 编码的 Cas13a 和引导 RNA 的全身递送可用于治疗小鼠中的登革热病毒 (DENV) 。首先，我们确定了针对 DENV 2 和 3 的指导，并证明了其体外功效。接下来，我们证实 Cas13 酶活性对于体外缓解 DENV 2 或 DENV 3 是必需的。最后，我们表明，感染后 1 天施用单剂脂质纳米颗粒配制的 mRNA 编码的 Cas13a 和引导 RNA，可促进所有感染动物的存活，并且在致死后感染后第 2 天和第 3 天血清病毒滴度下降对小鼠的挑战。使用 RNA 测序对小鼠进行脱靶分析显示没有附带裂解。
总的来说，这些数据证明了 mRNA 编码的 Cas13 作为泛 DENV 药物的潜力。

MARK2/MARK3 激酶是人类癌症中 YAP/TAZ 的催化共依赖性

MARK2/MARK3 kinases are catalytic co-dependencies of YAP/TAZ in human cancer. Cancer Discov

Hippo 信号通路在人类癌症中通常失调，这导致肿瘤对 YAP/TAZ 转录共激活因子的强烈依赖。
在这里，我们使用旁系同源共靶向 CRISPR 筛选来鉴定激酶 MARK2/3 作为不同癌症和肉瘤环境中 YAP/TAZ 功能的绝对催化需求。这一观察结果的基础是 NF2 和 YAP/TAZ 的直接 MARK2/3 依赖性磷酸化，它有效逆转 Hippo 模块激酶 LATS1/2 的肿瘤抑制活性。为了模拟 MARK2/3 的靶向，我们将来自幽门螺杆菌的 CagA 蛋白改造为 MARK2/3 的催化抑制剂，我们证明它可以消退体内已形成的肿瘤。
总之，这些发现揭示了 MARK2/3 在人类癌症中与 YAP/TAZ 具有强大的相互依赖性；可能允许恢复 Hippo 通路介导的肿瘤抑制的药理学目标。

点击编辑可使用 DNA 聚合酶和 HUH 核酸内切酶进行可编程基因组写入

Click editing enables programmable genome writing using DNA polymerases and HUH endonucleases. Nat Biotechnol

美国马萨诸塞州总医院基因组医学中心‪Ben Kleinstiver‬团队

与其他类型的编辑器相比，基于 DNA 依赖性聚合酶 (DDP) 的基因组编辑技术可以提供多种优势来安装不同的编辑。
在这里，我们开发了点击编辑，这是一个基因组写入平台，它将 DDP 的有利特性与 RNA 可编程切口酶结合起来，以允许安装一系列编辑，包括替换、插入和删除。
点击编辑器 (CE) 利用 HUH 核酸内切酶与单链 DNA 底物的类似“点击”的生物共轭能力，将编码用户可指定编辑的“点击 DNA”(clkDNA) 模板共价连接到目标基因组位点。通过对 CE 及其 clkDNA 的模块化组件进行迭代优化，我们证明了能够在多种永生化人类细胞类型和原代成纤维细胞中以最少的插入缺失进行精确的基因组编辑，精确编辑效率高达约 30%。通过快速筛选具有各种修饰（包括逃避修复取代）的 clkDNA 寡核苷酸，可以提高编辑效率。点击编辑是一种精确且多功能的基因组编辑方法，适用于多种生物应用。

KARR-seq 揭示细胞高阶 RNA 结构和 RNA-RNA 相互作用

KARR-seq reveals cellular higher-order RNA structures and RNA-RNA interactions. Nat Biotechnol

美国芝加哥大学化学系

RNA 的命运和功能受其结构和相互作用组的影响。然而，RNA 和 RNA 结合蛋白 (RBP) 如何组装成高级结构以及 RNA 分子如何相互作用以促进功能仍然很大程度上未知。
在这里，我们介绍 KARR-seq，它使用 N3-酮醛标记和多功能化学交联剂来共价捕获和确定细胞内的 RNA-RNA 相互作用和高阶 RNA 结构，而不依赖于与 RNA 的局部蛋白质结合。 KARR-seq 描绘了高阶 RNA 结构，并以高灵敏度和准确性检测广泛的分子间 RNA-RNA 相互作用。
使用 KARR-seq，我们发现翻译在天然和应激条件下抑制 mRNA 压缩。我们确定了呼吸道合胞病毒（RSV）和水疱性口炎病毒（VSV）的高阶RNA结构，并确定了病毒与宿主RNA之间可能调节病毒复制的RNA-RNA相互作用。

RNA家族序列的深度生成设计

Deep generative design of RNA family sequences. Nat Methods

RNA 工程在推动生物技术和医学创新方面具有巨大潜力。尽管它很重要，但仍然缺乏用于功能性 RNA 自动化设计的多功能平台。
在这里，我们提出了 RNA 家族序列生成器 (RfamGen)，这是一种深度生成模型，通过显式合并比对和共有二级结构信息，以数据有效的方式设计 RNA 家族序列。 RfamGen 可以通过从语义丰富且连续的表示中采样点来生成新颖且功能性的 RNA 家族序列。
我们通过实验证明了 RfamGen 使用不同 RNA 家族的多功能性。此外，我们通过定量大规模平行测定证实了 RfamGen 在设计功能性核酶方面的高成功率。值得注意的是，RfamGen 成功生成了比天然序列活性更高的人工序列。
总体而言，RfamGen 显着提高了我们设计功能性 RNA 的能力，并为合成生物学中的生成 RNA 工程开辟了新的潜力。

单细胞 EpiChem 联合测量药物染色质结合和多模式表观基因组

Single-cell EpiChem jointly measures drug-chromatin binding and multimodal epigenome. Nat Methods

研究小分子抑制剂在癌症治疗中的分子和细胞功能，通过靶向基因组和表观基因组相关蛋白来引发效应，需要在单细胞分辨率下测量药物靶标的参与。
在这里，我们介绍 EpiChem 用于小分子和多模式表观基因组景观的原位单细胞联合图谱。
我们展示了人类结直肠癌 (CRC) 类器官中三种小分子以及组蛋白修饰、染色质可及性或靶蛋白的单细胞联合测定。综合多模态分析揭示了异质 CRC 类器官内染色质状态背景下的多种药物相互作用。我们进一步揭示了结直肠癌类器官中小分子药物治疗后跨细胞类型的药物基因组结合动力学和适应性表观基因组。
该方法提供了一种独特的工具来利用细胞类型特异性药物作用的机制。

CryoDRGN-ET：深度重建生成网络，用于可视化细胞内的动态生物分子

CryoDRGN-ET: deep reconstructing generative networks for visualizing dynamic biomolecules inside cells. Nat Methods

冷冻电子断层扫描 (cryo-ET) 的进步为可视化天然细胞环境中动态大分子的结构带来了新的机会。虽然冷冻电子断层扫描可以以分子分辨率揭示结构，但图像处理算法仍然是解决原位生物分子结构异质性的瓶颈。
在这里，我们介绍 CryoDRGN-ET 用于冷冻 ET 亚断层图的异质重建。 CryoDRGN-ET 直接从断层扫描倾斜系列图像中学习三维密度图的深度生成模型，并且可以捕获成分和构象不同的状态。
我们通过原位恢复肺炎支原体核糖体中已知的翻译状态来验证这种方法。然后，我们对低温聚焦离子束研磨的酿酒酵母细胞进行冷冻电子断层扫描。
CryoDRGN-ET 揭示了翻译过程中酿酒酵母核糖体的结构景观，并捕获细胞内脂肪酸合酶复合物的连续运动。

真核生物自主生物发光成像的改进途径

An improved pathway for autonomous bioluminescence imaging in eukaryotes. Nat Methods

俄罗斯科学院谢米亚金-奥夫钦尼科夫生物有机化学研究所

真菌 Neonothopanus nambi 中生物发光途径的发现使得真核生物工程具有自我持续发光能力。然而，异源宿主的发光亮度受到天然真菌酶的性能的限制。
在这里，我们报告了该途径的优化版本，该途径可将植物、真菌和哺乳动物宿主的生物发光增强一到两个数量级，并实现纵向视频速率成像。

Kirigami 电子学用于人类神经类器官和组合体的长期电生理记录

Kirigami electronics for long-term electrophysiological recording of human neural organoids and assembloids. Nat Biotechnol

要充分发挥类器官和组合体模拟神经发育和疾病的潜力，需要改进长期、微创记录电活动的方法。目前的技术，如膜片钳、穿透性微电极、平面电极阵列和附着于基底的柔性电极，不允许对悬浮液中的类器官进行长期记录，而这是保存结构所必需的。
受剪纸艺术的启发，我们开发了柔性电子器件，可以从二维过渡到三维篮状配置，具有螺旋或蜂窝图案，以适应悬浮液中类器官的长期培养。
在这里，我们展示了这个名为 kirigami electronics (KiriE) 的平台，与皮质类器官集成并能够对其进行长达 120 天长期记录的同时保留其形态、细胞结构和细胞组成。我们展示了 KiriE 与光遗传学和药理学操作的整合以及与遗传疾病相关的表型建模。此外，KiriE 可以在光遗传学刺激后捕获组合体中的皮质纹状体连接。
因此，KiriE 将能够研究神经系统组装背后的疾病和活动模式。

机器学习/组学类

综合分析强调了转移性前列腺癌中三维基因组与 DNA、RNA 和表观基因组改变之间的相互作用

Integrated analyses highlight interactions between the three-dimensional genome and DNA, RNA and epigenomic alterations in metastatic prostate cancer. Nat Genet

基因组三维结构变异的影响已被认识，但实体癌组织研究有限。
在这里，我们对来自转移性去势抵抗性前列腺癌患者的 80 个活检样本进行了集成的深度 Hi-C 测序，以及匹配的全基因组测序、全基因组亚硫酸氢盐测序、5-羟甲基胞嘧啶 (5hmC) 测序和 RNA 测序。
A 和 B（开放和封闭）染色质区室之间的基因表达、5-甲基胞嘧啶/5hmC 甲基化以及结构变异与突变率之间存在显着差异。一部分肿瘤表现出 AR 位点区域染色质接触耗尽，与染色体外环状 DNA (ecDNA) 相关，并且对 AR 信号抑制剂的反应较差。我们还确定了与甲基化结构、基因表达和预后的明显差异相关的拓扑亚型。
我们的数据表明，DNA 相互作用可能导致结构变异的形成，反复出现的 TMPRSS2-ERG 融合就是例证。这种全面的整合测序工作代表了独特的临床肿瘤资源。

ALLSTAR：体细胞突变与癌症表型之间可靠因果规则的推断

ALLSTAR: Inference of ReliAble CausaL RuLes between Somatic MuTAtions and CanceR Phenotypes. Bioinformatics

意大利帕多瓦大学信息工程系

DNA测序技术的最新进展使得能够对大量肿瘤中的基因组进行详细表征，突显了它们的极端异质性，没有两种肿瘤具有相同的体细胞突变。这种异质性阻碍了我们识别对疾病重要的体细胞突变的能力，包括决定临床相关表型（例如癌症亚型）的突变。已经开发了几种工具来识别与癌症表型相关的体细胞突变。然而，此类工具可以识别体细胞突变与癌症表型之间的相关性，但不能保证强调因果关系。
我们描述了 ALLSTAR，这是一种推断体细胞突变与癌症表型之间可靠因果关系的新工具。 ALLSTAR 确定了可靠的因果规则，强调了对表型的平均影响最大的体细胞突变组合。虽然我们证明潜在的计算问题是 NP 困难的，但我们开发了一种分支定界方法，该方法采用蛋白质-蛋白质相互作用网络和新颖的边界来修剪搜索空间，同时正确纠正多个假设检验。
我们对合成数据进行的广泛实验评估表明，我们的工具能够识别大型癌症队列中可靠的因果关系。此外，我们的工具在癌症数据中确定的可靠因果规则表明，我们的方法确定了已知与癌症表型相关的几种体细胞突变以及新的具有生物学意义的关系。

FAIRsoft-研究软件 FAIR 原则的实际实现

FAIRsoft-A practical implementation of FAIR principles for research software. Bioinformatics

西班牙巴塞罗那超级计算中心 (BSC)

软件在研究中发挥着至关重要且日益重要的作用。不幸的是，生命科学研究中的计算部分通常难以重现和验证。它可能没有记录、不透明、包含影响结果的未知错误，或者直接不可用且不可能供其他人使用。这些问题不利于科学研究的整体质量。解决这一问题的一个步骤是制定该领域的研究软件应满足的原则，以确保其质量和可持续性，类似于FAIR (Findable, Accessible, Interoperable, and Reusable) 数据原则。
我们在此提出了一系列全面的定量指标，这些指标基于对公平原则的务实解释及其在 OpenEBench 上的实施，OpenEBench 是 ELIXIR 的开放平台，为科学基准测试提供支持，并为生命科学研究软件的质量相关功能提供积极的观察。结果有助于了解当前围绕研究软件质量相关功能的实践，并为改进这些功能提供客观的指示。
来自 11 个不同来源的软件元数据，在本手稿的背景下收集、集成和分析，可在 https://doi.org/10.5281/zenodo.7311067 上获取。用于软件元数据检索和处理的代码可在以下存储库中找到：https://gitlab.bsc.es/inb/elixir/software-observatory/FAIRsoft_ETL。

通过在超大规模数据集上微调蛋白质语言模型来预测蛋白质稳定性

Protein stability prediction by fine-tuning a protein language model on a mega-scale dataset. PLoS Comput Biol

蛋白质稳定性在食品加工、治疗和致病突变鉴定等多种应用中发挥着至关重要的作用。工程活动通常寻求提高蛋白质稳定性，并且人们对简化这些过程有浓厚的兴趣，以便能够以更少的迭代快速优化高度稳定的蛋白质。
在这项工作中，我们探索利用超大规模数据集来开发针对稳定性预测进行优化的蛋白质语言模型。 ESMtherm 经过来自 461 个蛋白质结构域的 528k 天然序列和从头序列的折叠稳定性训练，可以适应删除、插入和多点突变。
我们证明蛋白质语言模型可以通过微调来预测折叠稳定性。 ESMtherm 在小蛋白质结构域上表现良好，并推广到远离训练集的序列。最后，我们讨论了与其他最先进的方法相比，我们的模型在推广到更大的蛋白质支架方面的局限性。
我们的结果强调了对反映自然界中常见序列长度分布的多样化数据集进行大规模稳定性测量的需要。

正常人体细胞中的线粒体 DNA 嵌合现象

Mitochondrial DNA mosaicism in normal human somatic cells. Nat Genet

随着年龄的增长，体细胞会积累基因组改变；然而，我们对线粒体 DNA (mtDNA) 嵌合体的了解仍然有限。
在这里，我们研究了来自 31 个供体的三种细胞类型的 2,096 个克隆的基因组，鉴定出 6,451 个 mtDNA 变异，异质性水平≥0.3%。虽然这些变异中的大多数是单个克隆所独有的，表明随着年龄的增长而随机获得，但有 409 个变异 (6%) 在多个胚胎谱系中共享，表明它们起源于受精卵的异质性。突变谱表现出复制链偏差，表明 mtDNA 复制是一个主要的突变过程。
我们评估了 mtDNA 突变率（每个碱基对 5.0 × 10-8）和每年 10-20 的更替频率，它们是一生中塑造 mtDNA 嵌合现象的基本组成部分。 mtDNA 截短突变向同质性的扩展被显着抑制。
我们的研究结果为人类体细胞线粒体 DNA 嵌合的起源、动态和功能后果提供了全面的见解。

(～￣▽￣)～将下一代表型分析纳入国家框架中用于治疗极罕见疾病

Next-generation phenotyping integrated in a national framework for patients with ultrarare disorders improves genetic diagnostics and yields new molecular findings. Nat Genet. full html

德国波恩大学人类遗传学研究所、波恩大学医学院、波恩大学医院

Next-generation phenotyping approaches具体指什么？

患有极其罕见疾病的个体对医疗保健系统构成了结构性挑战，因为需要专业的临床知识来建立诊断。
在一项为期 3 年的前瞻性研究 TRANSLATE NAMSE 中，我们评估了基于德国多学科专业知识的新颖诊断概念。在这里，我们对 1,577 名患者的表型和分子遗传学数据进行了系统研究，这些患者接受了外显子组测序，并使用下一代表型分析方法进行了部分分析。
32% 的患者进行了分子遗传学诊断，涉及 370 种不同的分子遗传学原因，大多数患病率低于 1:50,000。在诊断过程中，发现了 34 个新的和 23 个候选的基因型-表型关联，主要是在患有神经发育障碍的个体中。
与仅基于临床特征和分子评分的方法相比，同意使用 GestaltMatcher 对其面部图像进行计算机辅助分析的子队列的测序数据可以更有效地进行优先排序。
我们的研究证明了使用下一代测序和表型分析在常规医疗保健中诊断极罕见疾病以及多学科团队发现新病因的协同作用。

全基因组关联荟萃分析确定了与产后出血相关的五个位点

Genome-wide association meta-analysis identifies five loci associated with postpartum hemorrhage. Nat Genet

妊娠早期出血和产后出血（PPH）存在巨大风险，前者与流产密切相关，后者是孕产妇死亡的首要原因，对母婴健康造成严重影响。
我们在荟萃分析中确定了五个与 PPH 相关的基因位点。功能注释分析表明候选基因 HAND2、TBX3 和 RAP2C/FRMD7 位于三个位点，并显示在每个位点，相关变体位于孕激素受体的结合位点内。与出生体重、妊娠持续时间和子宫肌瘤有很强的遗传相关性。
妊娠早期出血没有产生全基因组关联信号，但显示出与各种人类特征的强烈遗传相关性，表明可能存在复杂的多基因病因。
我们的结果表明，产后出血与孕激素信号失调有关，而早期出血是一种与潜在健康状况和可能的社会经济状况相关的复杂特征，可能包括尚未确定的遗传因素。

MetalinksDB：代谢物-蛋白质相互作用的灵活且可情境化的资源

MetalinksDB: a flexible and contextualizable resource of metabolite-protein interactions. Brief Bioinform

从营养物质的催化分解到信号传导，代谢物和蛋白质之间的相互作用在细胞功能中发挥着重要作用。一个重要的例子是细胞间通讯，其中分泌到微环境中的代谢物通过与邻近细胞的细胞内或细胞外受体结合来启动信号级联。蛋白质-蛋白质细胞-细胞间的通讯相互作用通常是根据转录组数据预测的。然而，推断代谢物介导的细胞间信号传导仍然具有挑战性，部分原因是专注于代谢物的细胞间先验知识资源规模有限。
在这里，我们利用知识图基础设施将通用代谢物蛋白质与精选代谢物受体资源集成以创建 MetalinksDB。 MetalinksDB 比现有的代谢物受体资源大一个数量级，并且可以根据特定的生物环境（例如疾病、途径或组织/细胞位置）进行定制。我们展示了 MetalinksDB 在使用多组学批量数据识别肾癌失调过程方面的实用性。此外，我们使用空间转录组数据推断急性肾损伤中代谢物驱动的细胞间信号传导。
MetalinksDB 是一个全面且可定制的细胞间代谢物-蛋白质相互作用数据库，可通过网络界面 (https://metalinks.omnipathdb.org/) 访问，并以编程方式作为知识图 (https://github.com/biocypher/metalinks) 。我们预计，通过针对特定生物背景进行多样化分析，MetalinksDB 将有助于发现与疾病相关的代谢物介导的细胞间信号传导过程。

CELA-MFP：用于多功能治疗肽预测的对比度增强和标签自适应框架

CELA-MFP: a contrast-enhanced and label-adaptive framework for multi-functional therapeutic peptides prediction. Brief Bioinform

功能性肽在各种生物过程中发挥着至关重要的作用，在药物发现和生物技术等许多领域具有巨大的潜力。准确预测肽的功能对于了解其不同的作用和设计基于肽的疗法至关重要。
在这里，我们提出了 CELA-MFP，这是一种深度学习框架，它结合了对比增强和标签适应功能，用于预测多功能治疗肽。 CELA-MFP 利用蛋白质语言模型 (pLM) 从肽序列中提取特征，然后将其输入 Transformer 解码器进行功能预测，有效地对不同功能之间的相关性进行建模。为了增强每个肽序列的表示，在训练期间采用对比学习。
实验结果表明，CELA-MFP 在两个广泛使用的数据集 MFBP 和 MFTP 的大多数评估指标上都优于最先进的方法。 CELA-MFP 的可解释性通过可视化 pLM 和 Transformer 解码器中的注意力模式来证明。
最后，建立了一个用于预测多功能肽的用户友好的在线服务器作为所提出的 CELA-MFP 的实现，并且可以在 http://dreamai.cmii.online/CELA-MFP 上免费访问。

用于基于同源性的蛋白质功能预测的序列数据库搜索工具的大规模评估

A large-scale assessment of sequence database search tools for homology-based protein function prediction. Brief Bioinform

序列数据库搜索以及基于同源性的功能转移形成了预测蛋白质功能的最古老和最流行的方法之一，例如基因本体（GO）术语。这些搜索也是大多数最先进的机器学习和基于深度学习的蛋白质功能预测器的关键组成部分。虽然序列搜索工具是基于同源性的蛋白质功能预测的基础，但以往的研究很少探讨如何选择最佳的序列搜索工具并配置其参数以实现最佳的功能预测。
在本文中，我们评估了使用流行搜索工具中的不同选项的效果以及搜索参数对蛋白质功能预测的影响。在大型基准数据集上预测 GO 项时，我们发现 BLASTp 和 MMseqs2 始终超过其他工具的性能，包括 DIAMOND（最流行的函数预测工具之一）在默认搜索参数下的性能。然而，通过正确的参数设置，DIAMOND 在函数预测方面可以与 BLASTp 和 MMseqs2 相媲美。此外，我们开发了一种新的评分函数，可以从同源命中中得出 GO 预测，该预测始终优于之前提出的评分函数。这些发现使得几乎所有蛋白质功能预测算法得以改进，并对其基于序列同源物的组件进行了一些易于实现的更改。
这项研究强调了搜索参数设置在基于同源性的功能转移中的关键作用，并且应该对未来蛋白质功能预测算法的发展做出重要贡献。

NIGMS系列

Briefings in bioinformatics发表了系列文章介绍NIGMS-Sandbox。NIGMS-Sandbox其旨在教导学生、研究人员和临床医生等如何利用云技术的力量来促进生命科学应用和研究。他们展示了 12 个云学习模块，分别代表了独特的用例或科学工作流程。跨模块使用的数据类型包括但不限于基因组学、甲基组学、转录组学、蛋白质组学和跨格式（例如 FASTA/FASTQ、SAM、BAM、CSV、PNG 和 DICOM）的医学成像数据。学习模块涵盖从入门材料到单组学方法、多组学技术、单细胞分析、宏基因组学和 AI/ML 成像应用等领域。

SCRUM-MONSTAR 癌症组学生态系统：努力实现精准医学的巨大飞跃

The SCRUM-MONSTAR Cancer-Omics Ecosystem: Striving for a Quantum Leap in Precision Medicine. Cancer Discov

日本柏市国立癌症中心东医院

SCRUM-Japan MONSTAR-SCREEN 联盟是一个全国性的分子分析项目，采用人工智能驱动的多组学分析来治疗晚期恶性肿瘤患者，旨在开发新的治疗方法和诊断方法，并向患者提供有效的药物。与此同时，评估基于分子残留疾病的可切除实体瘤精准医学的研究（包括 CIRCULATE-Japan）正在进行中。这些平台生成的大量数据存储在最先进的超级计算基础设施 VAPOR CONE 中。
自2015年以来，截至2023年12月，我们的项目已注册超过24,000名患者。在MONSTAR-SCREEN项目注册的16,144名晚期实体瘤患者中，5.0%参与了匹配临床试验，客观缓解率为29.2%，中位生存期为14.8个月（95% 置信区间，13.4-16.3），对于在匹配的临床试验中接受治疗的患者。
值得注意的是，与未接受匹配治疗的患者相比，接受匹配治疗的患者总生存期显着延长（风险比 0.77；95% 置信区间，0.71-0.83）。

临床级计算病理学和罕见癌症检测的基础模型

A foundation model for clinical-grade computational pathology and rare cancers detection. Nat Med

‪Thomas J. Fuchs‬团队

利用人工智能对组织病理学图像进行分析旨在实现临床决策支持系统和精准医疗。此类应用的成功取决于对病理图像中观察到的各种模式进行建模的能力。
为此，我们提出了 Virchow – HuggingFace，这是迄今为止最大的计算病理学基础模型。除了生物标志物预测和细胞识别的评估之外，
我们还证明大型基础模型能够实现泛癌检测，在九种常见癌症和七种罕见癌症的（接收者操作特征）曲线下实现 0.95 样本级面积。此外，我们表明，在训练数据较少的情况下，基于 Virchow 构建的泛癌检测器可以实现与生产中的组织特异性临床级模型相似的性能，并且在一些罕见的癌症变异上优于它们。
Virchow 的性能提升凸显了基础模型的价值，并为许多具有有限标记训练数据的高影响力应用程序提供了可能性。

不同微生物群体的大规模并行单细胞测序

Massively parallel single-cell sequencing of diverse microbial populations. Nat Methods

单细胞遗传异质性在微生物群体中普遍存在，是微生物生物学的一个重要方面；然而，我们缺乏一种广泛适用且易于使用的方法来研究微生物群体中的这种异质性。
在这里，我们展示了一种简单、稳健且可推广的方法，使用简单的液滴微流体装置（液滴靶向扩增子测序；DoTA-seq）对不同微生物中的目标遗传位点进行高通量单细胞测序。 DoTA-seq 作为一个平台，可以对微生物群体进行多种单细胞遗传分析。
使用 DoTA-seq，我们展示了同时跟踪人类和小鼠肠道微生物群落中 > 10 个抗生素抗性基因和质粒的流行率和分类学关联的能力。
该工作流程是一个强大且易于使用的平台，用于对不同微生物群体进行高通量单细胞测序。

单细胞蛋白质生物学的情境 AI 模型

Contextual AI models for single-cell protein biology. Nat Methods

哈佛医学院生物医学信息学系‪Marinka Zitnik团队

了解蛋白质功能和开发分子疗法需要破译蛋白质起作用的细胞类型以及蛋白质之间的相互作用。然而，对跨生物环境的蛋白质相互作用进行建模对于现有算法仍然具有挑战性。
在这里，我们介绍 PINNACLE，一种几何深度学习方法，可生成上下文感知的蛋白质表示。 PINNACLE 利用多器官单细胞图谱，学习情境化蛋白质相互作用网络，从 24 个组织的 156 种细胞类型环境中生成 394,760 个蛋白质表示。 PINNACLE 的嵌入空间反映了细胞和组织组织，从而实现组织层次结构的零样本检索。预训练的蛋白质表示可以适应下游任务：增强基于 3D 结构的表示以解决免疫肿瘤蛋白质相互作用，以及研究药物在不同细胞类型中的作用。
PINNACLE 在指定类风湿关节炎和炎症性肠病的治疗靶点方面优于最先进的模型，并且比无背景模型具有更高的预测能力来精确定位细胞类型背景。 PINNACLE 能够根据其运行环境调整其输出，为生物学中大规模的特定环境预测铺平了道路。

可扩展的基于汇总统计的遗传力估计方法，具有个体基因型水平的准确性

Scalable summary statistics-based heritability estimation method with individual genotype level accuracy. Genome Res

SNP 遗传力，即由基因型 SNP 解释的表型变异的比例，是了解各种疾病和性状背后的遗传结构的重要参数。旨在根据个体基因型和表型数据估计 SNP 遗传力的方法受到其扩展到生物银行规模数据集的能力以及获取个体水平数据的限制的限制。这些限制促使人们开发出只需要汇总统计的方法。虽然可公开获取的汇总统计数据使其广泛适用，但这些方法缺乏利用个体基因型的方法的准确性。
在这里，我们提出了一种基于汇总统计的随机 Haseman-Elston 回归 (SUM-RHE)，该方法可以估计复杂表型的 SNP 遗传力，其准确性与需要个体基因型的方法相当，同时完全依赖于汇总统计。 SUM-RHE 采用全基因组关联研究 (GWAS) 汇总统计数据和参考人群获得的统计数据，可以有效地估计并轻松共享以供公众使用。
我们的结果表明，SUM-RHE 获得的 SNP 遗传力估计值比其他汇总统计方法要准确得多，并且与依赖个体水平数据的方法相当。

(～￣▽￣)～蛋白质组学特征改善了常见和罕见疾病的风险预测

Proteomic signatures improve risk prediction for common and rare diseases. Nat Med

了解一下这个“稀疏预测模型”

对于许多疾病来说，由于缺乏疾病发作的客观生物标志物，导致诊断延迟。
在这里，我们在英国生物银行药物蛋白质组学项目的 41,931 名个体中，将约 3,000 种血浆蛋白的测量结果与临床信息相结合，得出 218 种常见和罕见疾病（81-6,038 例）10 年发病率的稀疏预测模型。
然后，我们将使用蛋白质组数据开发的预测模型与仅使用基本临床信息或临床信息与 37 项临床测定数据相结合开发的模型进行比较。包含少至 5 至 20 个蛋白质的稀疏模型的预测性能优于使用 67 种不同病理疾病的基本临床信息开发的模型的性能（中位 delta C 指数 = 0.07；范围 = 0.02-0.31）。稀疏蛋白模型进一步优于使用基础信息结合 52 种疾病的临床检测数据开发的模型，包括多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、运动神经元疾病、肺纤维化和扩张型心肌病。
对于多发性骨髓瘤，新诊断患者骨髓的单细胞 RNA 测序表明，五种预测蛋白中有四种在浆细胞中特异性表达，这与这些蛋白的强大预测能力一致。 EPIC-诺福克研究中稀疏蛋白模型的外部复制显示出对所测试的六种疾病的预测具有良好的普遍性。
这些发现表明，稀疏的血浆蛋白特征，包括疾病特异性蛋白和多种疾病共有的蛋白预测因子，可以为常见和罕见疾病提供临床上有用的预测。

三阴性乳腺癌药物诱导转录组重编程的单细胞解码

Single-cell decoding of drug induced transcriptomic reprogramming in triple negative breast cancers. Genome Biol

乳腺癌细胞内在耐药状态的编码反映了基因组和非基因组变异的贡献，并且需要通过转录组和基因组数据的共同测量来准确估计克隆适应性。体细胞拷贝数（CN）变异是导致转录变异的主要突变机制，尤其有助于铂类化疗耐药细胞状态。在这里，我们部署了三阴性乳腺癌 (TNBC) 单细胞转录组的时间序列测量，以及共同测量的单细胞 CN 适应性，识别药物相关转录细胞状态的基因组和转录组机制。
我们展示了历时 2.5 年的连续传代 TNBC 患者来源异种移植物 (PDX) 实验的 scRNA-seq 数据（53,641 个过滤细胞），与来自相同样本的基因组单细胞 CN 数据相匹配。我们的研究结果揭示了暴露于铂的 TNBC 肿瘤内明显的克隆反应。具有高药物适应性的克隆经历克隆扫描并表现出微妙的转录逆转，而那些具有弱药物适应性的克隆在药物撤除后表现出动态转录。通路分析强调了与耐药性相关的上皮-间质转化和细胞因子信号传导的趋同。此外，伪时间分析表明转录回复存在滞后现象，表明在铂暴露后产生了新的中间转录状态。
在多克隆肿瘤中，在铂类药物治疗下具有强基因型相关适应性的克隆保持固定，从而最大限度地减少停药后的转录逆转。相反，适应性较弱的克隆表现出非基因组转录可塑性。这表明 CN 相关和 CN 独立的转录状态都可能导致铂耐药。多克隆肿瘤中基因组或非基因组机制的主导地位对药物敏感性、恢复和再治疗策略具有影响。

在错配修复缺陷的小鼠结直肠癌中，非典型抗原是 MHC I 类呈递的肽的最大部分

Non-canonical antigens are the largest fraction of peptides presented by MHC class I in mismatch repair deficient murine colorectal cancer. Genome Med

意大利都灵大学分子生物技术中心肿瘤学系

基于检查点抑制剂的免疫疗法对于错配修复缺陷（MMRd）结直肠癌（CRC）非常有效。这些肿瘤携带大量突变，预计会转化为多种新表位；然而，MMRd CRC 中的新抗原库缺乏系统分类。质谱肽组学已证明存在源自非编码 DNA 区域的 MHC I 类相关肽 (MAP)。基于这些前提，我们研究了负责产生 MMRd 诱导肽的 DNA 基因组区域。
我们利用 MMR 基因 Mlh1 基因失活的小鼠 CRC 模型。将同基因细胞系 CT26 Mlh1+/+ 和 Mlh1-/- 接种到免疫功能低下和免疫功能正常的小鼠中。全基因组和 RNA 测序数据是从注射小鼠宿主之前和之后获得的样本生成的。首先，从同基因细胞系的转录组构建肽数据库。然后，我们编制了一个在免疫活性小鼠体内注射肿瘤细胞后丢失的肽的数据库，这可能是由于免疫编辑造成的。采用液相色谱-串联质谱 (LC-MS/MS) 和匹配的下一代测序数据库来鉴定免疫靶向 MAP 来源的 DNA 区域。最后，我们采用体外 T 细胞测定来验证 MAP 特异性 T 细胞是否是针对 Mlh1-/- 细胞的体内免疫反应的一部分。
全基因组测序分析显示，在免疫活性小鼠中生长的 Mlh1-/- 细胞中，免疫编辑改变在整个基因组中分布不平衡。具体来说，非翻译（UTR）和编码区表现出最大比例的突变，导致高免疫原性肽。此外，综合计算和 LC-MS/MS 分析表明，MAP 主要源自 Mlh1+/+ 和 Mlh1-/- 肿瘤细胞中的非典型翻译事件。此外，源自 UTR 和编码区的框外翻译的突变 MAP 在 Mlh1-/- 细胞中高度富集。 MAP 会触发 Mlh1-/- 细胞引发的小鼠 T 细胞激活。
我们的结果表明，与 MMR 熟练的 CRC-MMRd 肿瘤相比，产生明显更多数量的能够引发 T 细胞反应的非典型突变肽。这些结果揭示了评估 MMRd 肿瘤中新表位库多样性的重要性。

DeepVelo：深度学习将 RNA 速度扩展到具有细胞特异性动力学的多谱系系统

DeepVelo: deep learning extends RNA velocity to multi-lineage systems with cell-specific kinetics. Genome Biol

现有的 RNA 速度估计方法强烈依赖于预定义的动力学和与细胞无关的恒定转录动力学速率，这些假设在复杂且异质的单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 数据中经常被违反。
DeepVelo 使用图卷积网络，将 RNA 速度推广到包含时间依赖性动力学和多个谱系的细胞群，从而克服了这些限制。 DeepVelo 推断随时间变化的细胞转录、剪接和降解速率，恢复每个细胞在分化过程中的阶段，并检测调节这些过程的功能相关驱动基因。
对各种发育和致病过程的应用证明了 DeepVelo 有能力研究异质 scRNA-seq 数据中的复杂分化和谱系决策事件。

利用第三代测序数据全面深入评估结构变异检测流程

Comprehensive and deep evaluation of structural variation detection pipelines with third-generation sequencing data. Genome Biol

使用第三代测序数据的结构变异（SV）检测方法已被广泛采用，但准确检测 SV 仍然具有挑战性。对于某些 SV 类型，不同的方法通常会产生不一致的结果，从而使工具选择变得复杂并揭示检测中的偏差。
本研究使用 PacBio（CLR：连续长读、CCS：循环一致性测序）和 Nanopore (ONT) 平台的模拟和真实数据全面评估了 53 个 SV 检测流程。我们评估了它们在检测各种大小和类型的 SV、断点偏差以及各种测序深度的基因分型准确性方面的性能。
值得注意的是，Minimap2-cuteSV2、NGMLR-SVIM、PBMM2-pbsv、Winnowmap-Sniffles2 和 Winnowmap-SVision 等管道表现出相对较高的召回率和精度。我们的研究结果还表明，将多个管道与同一个对齐器（例如 pbmm2 或 winnowmap）组合起来可以显着提高性能。各个管道的详细排名和性能指标可以在动态表中查看：http://pmglab.top/SVPipelinesRanking。
本研究全面描述了众多流程的优缺点，提供了宝贵的见解，可以改进第三代测序数据中的 SV 检测，并为 SV 注释和功能预测提供信息。

对微卫星进行高保真大规模目标分析

High-fidelity, large-scale targeted profiling of microsatellites. Genome Res

微卫星是高度可变的序列，可以作为群体内个体或细胞之间关系的标记。重建这些关系的准确性和分辨率取决于微卫星分析的保真度和分析的微卫星的数量。然而，目前的微卫星靶向分析方法会产生明显的“断断续续”的伪影，从而干扰准确的基因分型，并且测序成本阻碍了对大量样本的全基因组微卫星分析。
我们开发了一种新颖的方法，可以对每个样本超过 150,000 个微卫星的面板进行准确且经济高效的目标分析，以及用于设计大型微卫星面板的计算工具。我们的方法解决了微卫星分析的最大挑战——“断断续续”的伪影——通过低温杂交捕获显着减少了这些伪影。
我们还开发了一种计算工具，用于对所得微卫星测序数据进行精确基因分型，该工具使用集成三个微卫星基因分型工具的集成方法，我们通过分析人类三人组中的从头微卫星突变来优化该工具。
总而言之，我们的实验和计算工具套件能够对微卫星进行高保真、大规模的分析，这可能会在谱系追踪、群体遗传学、生态学和法医学等多种应用中发挥作用。

对人类转录组中 RNA 结构开关的系统搜索

A systematic search for RNA structural switches across the human transcriptome. Nat Methods

美国加州大学旧金山分校生物化学和生物物理系

RNA 结构开关是细菌基因表达的关键调节因子，但它们在后生动物中的表征仍然有限。
在这里，我们提出 SwitchSeeker，一种用于系统识别功能性 RNA 结构开关的综合计算和实验方法。
我们将 SwitchSeeker 应用到人类转录组中，并鉴定了 245 个假定的 RNA 开关。为了验证我们的方法，我们鉴定了 RORC（RAR 相关孤儿受体 C）转录物 3′ 非翻译区中先前未知的 RNA 开关。体内硫酸二甲酯 (DMS) 突变分析与测序 (DMS-MaPseq) 结合低温电子显微镜，证实其存在两种替代结构构象。此外，我们使用基因组规模的 CRISPR 筛选来识别通过这种 RNA 结构开关调节基因表达的反式因子。我们发现无义介导的信使 RNA 衰变以构象特异性方式作用于该元件。
SwitchSeeker 提供了一种公正的、实验驱动的方法，用于发现塑造真核基因表达景观的 RNA 结构开关。

综述评论类

(～￣▽￣)～根据 RNA 序列数据进行大规模基因型预测需要新的伦理和政策框架

Large-scale genotype prediction from RNA sequence data necessitates a new ethical and policy framework. |Nature Genetics. full pdf

RNA 测序 (RNA-seq) 数据的基因型预测已变得普遍，但当前政策缺乏明确性，数据处理也不一致。
为了解决这个问题，我们呼吁建立一个框架，其中包括 RNA-seq 数据的注册访问、基因型的受控访问、行为准则和增强的下游保护。

手术机器人的理想框架：开发、比较评估和长期监测

The IDEAL framework for surgical robotics: development, comparative evaluation and long-term monitoring | Nature Medicine

下一代手术机器人将颠覆全球的医疗保健系统，需要新的评估框架。然而，由于手术机器人复杂的进化性质、更广泛的系统破坏的潜力以及与人工智能等补充技术的集成，手术机器人开发过程中的评估具有挑战性。比较临床研究需要关注干预背景、学习曲线和标准化结果。长期监测需要转向协作、透明和包容的联盟来收集现实世界的数据。
在此，创意、开发、探索、评估和长期监测（IDEAL）机器人研讨会提出了手术机器人开发、比较研究和临床监测过程中的评估建议，为开发人员、临床医生、患者和医疗保健系统提供了实用建议。考虑多种角度，包括经济、外科培训、人为因素、伦理、患者观点和可持续性。需要在标准化指标、卫生经济评估模型和建议的全球适用性方面开展进一步的工作。

(～￣▽￣)～临床精准医学研究报告指南：BePRECISE 检查表

Reporting guidelines for precision medicine research of clinical relevance: the BePRECISE checklist. Nat Med

与当代实践相比，精准医学应致力于减少错误并提高医疗和健康建议的准确性，同时保持安全性和成本效益。肥胖、糖尿病、心血管疾病、肾脏疾病和脂肪肝等疾病的病因、临床表现和预后存在差异。如果没有标准化的报告，这种异质性，再加上精准医学研究中使用的研究工具的多样性，使得研究之间的比较和研究结果的实施变得具有挑战性。目前尚不存在报告精准医学研究的具体建议。
BePRECISE（临床干预研究和流行病学证据的更精确数据报告）联盟由精准医学、心脏代谢疾病、统计学、编辑和生活经验方面的 23 名专家组成，进行了范围界定审查，并参与了修改后的德尔菲法和名义组技术制定报告精准医学研究指南的过程。
BePRECISE 检查表包含 23 个项目，分为 5 个部分，与科学出版物的典型部分保持一致。关于健康公平的具体部分旨在鼓励精准医学研究纳入传统上在临床研究中代表性不足和/或卫生系统服务不足的个人和社区。研究人员、审稿人和编辑采用 BePRECISE 将促进和加速精准医学的公平临床实施。

动物研究并不总是王道：研究人员应该探索替代方案

Animal research is not always king: researchers should explore the alternatives. Nature

国总统乔·拜登签署的法律允许研究人员在进行人体试验之前，使用人类组织或计算机模型测试药物候选者。这一变化挑战了自1930年代以来的监管惯例，推动研究人员减少对动物的依赖，尤其是在早期研究阶段。
尽管动物研究仍然重要，但新的技术，如诱导多能干细胞和类器官，提供了基于人类组织反应的新方法。这些替代方法在免疫学等领域显示出潜力，但仍需谨慎验证。研究显示，动物模型在许多情况下未能有效转化为人类疗法，且动物实验也面临伦理和情感上的挑战。
因此，FDA的新政策需要更好地宣传，以促进更严格的实验药物评估和更有意义的研究结果。

负担得起的基因药物路线图

A roadmap for affordable genetic medicines | Nature. Nature

这确实是一个很大的问题

迄今为止，美国食品和药物管理局 (FDA) 已批准 19 种基因疗法，其中包括第一个针对镰状细胞病的 CRISPR 基因组编辑疗法 CASGEVY (exagamglogene autotemcel)。这一非凡的里程碑受到广泛庆祝，因为未来基因组编辑治疗以前棘手的遗传性疾病和癌症的希望。与此同时，此类基因疗法是市场上最昂贵的药物，每位患者的标价超过 400 万美元。
尽管所有批准的细胞和基因疗法都起源于学术或政府研究机构，但对营利性制药公司进行后续开发和商业化的依赖导致价格优先考虑收回投资、为候选产品失败买单以及满足投资者和股东的期望。为了提高可负担性和可及性，需要可持续的发现到市场替代方案来解决系统范围内的缺陷。
在这里，我们提出了一个多学科工作组的建议，旨在规划这样一条道路。我们描述了一种定价结构，一旦实施，可以将每位患者的成本降低十倍，并提出一种在利用不同资金来源的同时分配责任的商业模式。
我们还概述了学术许可条款、制造创新和支持性法规如何降低成本并实现更广泛的患者治疗。

在低收入国家中开发和生产基因疗法

Make gene therapies more available by manufacturing them in lower-income nations. Nature

为了让基因疗法在全球范围内更加可及，必须在最需要的低收入国家进行开发和生产。当前，基因疗法如Casgevy和Lyfgenia的高昂价格（分别为220万美元和310万美元）使得许多国家和医疗系统无法承担，导致这些疗法可能退出市场。尽管已获得监管批准，但临床试验参与者往往不代表最受影响的人群，尤其是非洲和南亚的患者。
为了解决这一问题，药物开发者需要在临床试验中考虑当地人口，并与低收入国家合作，促进基因疗法的本地生产。
此外，当前的定价模型未能反映制造成本，且未考虑到治疗需求和疾病流行率。为了提高可负担性和可及性，必须将基因疗法的生产转移到这些疾病流行的地区，利用当地的低成本资源。同时，应该推动技术转让和支持当地的研发能力，以便让更多人获得治疗。最终，全球的患者都应有机会享受到基因疗法带来的好处。

超轻型微型飞行器靠阳光驱动持续飞行

Sunlight-powered sustained flight of an ultralight micro aerial vehicle | Nature. Nature

飞行时间有限是微型飞行器（MAVs）广泛应用的一个相当大的障碍，尤其是对于重量不到10克的超轻型MAVs，通常飞行持续时间不超过10分钟。太阳能是提高超轻型MAVs飞行持久性的一个潜在替代方案，但由于车辆的受限有效载荷能力和传统推进系统的低升力功率效率，先前的研究未能实现完全由自然阳光提供动力的MAVs的无束缚持续飞行。
为了解决这些挑战，我们介绍了CoulombFly，一种由静电驱动推进系统组成的电静飞行器，具有30.7克瓦特−1的高升力功率效率和功耗仅为0.568瓦特的超轻千伏特电源系统，以在自然阳光条件下（920瓦特每平方米）实现MAV的太阳能持续飞行。
该车辆的总质量仅为4.21克，是现有最轻的太阳能动力飞行器的1/600。

狗可能已经进化到能够读懂人类的情绪

Dogs might have evolved to read your emotions. Nature

一项社区科学研究表明，狗的情感共鸣能力可能是与人类共同进化的结果。
研究比较了狗和宠物猪对人类哭泣和哼唱声音的反应，发现狗在听到哭声时表现出明显的压力反应，而对哼唱声则反应平淡。
尽管宠物猪也对哭声感到一些压力，但对哼唱声的反应更强烈，这可能是因为它们不知如何处理这种声音。
研究者认为，伴侣动物如狗可能与人类之间的情感共鸣更强，但仍需进一步研究来确认猪是否具备类似能力。

掠夺性会议

What is it like to attend a predatory conference?. Nature

Pía Loren从智利抵达英国后，参加了一场名为“全球肾脏病、泌尿学与肾衰竭大会”的会议，但发现会议组织混乱，内容与预期不符。实际活动被称为“全球医疗峰会”，包括多个不相关的主题，且会议在没有任何预告的情况下提前结束。与会者普遍感到困惑和失望。
此事件引发了对“掠夺性会议”的讨论，这类会议通常组织不善，缺乏质量控制，且以盈利为目的。研究者们可能因缺乏经验或被吸引而参加此类会议，导致学术信誉受损。
OMICS国际公司负责组织此次大会，曾因欺诈行为被美国法院罚款，但依然运营。
与会者们对这次经历感到羞愧和愤怒，许多人选择沉默以保护自己的声誉。

长期新冠肺炎肺损伤与免疫系统反应有关

Long COVID lung damage linked to immune system response. Nature

一项研究发现，信号分子 IFN-γ 可能在加重部分长期新冠症状中发挥关键作用。
研究分析了长期新冠患者的肺部样本，发现其IFN-γ产生的T细胞水平较高。通过抑制IFN-γ，研究人员在感染新冠病毒的小鼠中观察到肺部健康显著改善，炎症减少，免疫细胞水平降低。
未来，研究团队希望通过针对IFN-γ的治疗来改善长期新冠患者的症状，并强调需要进一步研究其他可能导致长期新冠的因素。

基因组多样性改善了所有人的疾病发现

Genomic diversity improves disease discovery for all | Science

全球人群的基因组研究至关重要，以确保发现适用于更广泛的人群。尽管过去15年人类基因组分析有所增长，但以欧洲血统个体为主的研究仍占主导地位。2023年基因组宽关联研究（GWAS）目录中，仅有13.44%的参与者为非欧洲血统。Verma等人在美国百万退伍军人项目中进行了一项GWAS分析，29%的参与者为非欧洲血统，显著提高了基因组数据库中非欧洲血统的代表性。该研究还通过电子健康记录链接，分析了近2000种性状与疾病结果，这有助于未来对遗传位点的跨疾病效应进行研究。然而，由于该项目的参与者主要来自特定人群，未来需要更多努力以扩展基因组代表性，包括在低收入和中等收入国家及土著人群中进行新的生物样本库工作。此外，研究指出，除了遗传血统，性别、年龄等其他人口特征的代表性也应得到关注。

GLP-1 药物除肥胖之外的益处

The benefits of GLP-1 drugs beyond obesity | Science. Science

GLP-1（胰高血糖素样肽-1）是一种由肠道内分泌细胞分泌的激素，能增强胰岛素分泌并减少血糖。GLP-1受体激活可降低胰高血糖素分泌和胃排空，成为治疗2型糖尿病（T2D）和肥胖的新疗法。
GLP-1药物如利拉鲁肽和塞玛鲁肽不仅控制血糖和体重，还显示出心脏和肾脏疾病的多重好处。长期使用的GLP-1药物在心血管系统中表现出保护作用，包括降低非致命性中风和心肌梗死的发生率。
研究表明，GLP-1的心血管保护作用与体重减轻无关，可能与降低炎症有关。GLP-1还在神经系统和代谢性肝病中展现潜力，正在进行多项临床试验。新一代GLP-1药物如提尔泽肽同时靶向GIPR和GLP-1R，显示出更好的血糖控制和体重减轻效果。
未来的研究将进一步探讨GLP-1药物在心血管、肾脏、肝脏和神经退行性疾病中的应用。

中美研究合作正在下降

China–US research collaborations are in decline — this is bad news for everyone. Nature

中国与其他国家的科学合作自疫情以来有所下降，主要受与美国的伙伴关系减少驱动。
根据Springer Nature团队的分析，2013年至2023年间，中国与国际同行共同署名的研究论文数量在2022年首次下降。尽管中国的整体论文数量几乎翻倍，但与国际合作者共同署名的论文比例从2018年的高峰下降了7.2%。与美国研究者的合作论文数量在2017年至2023年间下降了6.4%。
此趋势部分是由于中美之间的政治紧张局势和对研究安全的政策影响，导致研究人员在合作中更加谨慎。
专家警告，若无改善，中美合作可能会影响全球性问题的共同应对，并可能导致科学研究变得更加民族主义。

科普类

转移性乳腺癌的监督、结构化和个性化运动：一项随机对照试验

Supervised, structured and individualized exercise in metastatic breast cancer: a randomized controlled trial. Nat Med

癌症治疗期间和治疗后的体育锻炼已被证明可以减少副作用。转移性癌症环境中的证据很少，转移性乳腺癌 (MBC) 患者非常需要改善健康相关生活质量 (HRQOL) 的干预措施。
多国随机对照 PREFERABLE-EFFECT 试验评估了运动对 MBC 患者疲劳和 HRQOL 的影响。五个欧洲国家和澳大利亚的八个研究中心总共招募了 357 名预期寿命≥6 个月但没有不稳定骨转移的 MBC 患者。参与者被随机分配 (1:1) 接受常规护理（对照组，n = 179）或为期 9 个月的监督锻炼计划（锻炼组，n = 178）。通过比较基线与 3、6 的变化来确定对身体疲劳（欧洲癌症研究与治疗组织 (EORTC) 生活质量问卷 (QLQ)-FA12 量表）和 HRQOL（EORTC QLQ-C30 总分）的干预效果（主要时间点）和组间 9 个月，使用混合模型进行重复测量，并根据结果的基线值、治疗线（第一或第二与第三或更高）和研究中心进行调整。
锻炼对这两个主要结果均产生显着的积极影响。身体疲劳显着降低（-5.3（95% 置信区间 (CI)，-10.0 至 -0.6），Bonferroni-Holm 调整 P = 0.027；科恩效应大小，0.22），HRQOL 显着升高（4.8（95% CI， 2.2-7.4），Bonferroni-Holm 调整后的 P = 0.0003；6 个月时运动组的效果大小高于对照组。发生了两次严重的不良事件（即骨折），但均与骨转移无关。
这些结果表明，监督运动对 MBC 患者的身体疲劳和 HRQOL 具有积极影响，应推荐作为支持性护理的一部分。

使用可穿戴设备长期监测睡眠模式以评估慢性病风险

Sleep patterns and risk of chronic disease as measured by long-term monitoring with commercial wearable devices in the All of Us Research Program. Nat Med

睡眠健康状况不佳与全因死亡率和许多慢性病发病率的增加有关。先前的研究依赖于横截面和自我报告的调查数据或多导睡眠图，这些数据在数据粒度、样本量和纵向信息方面存在局限性。
在这里，利用商业可穿戴设备客观测量的纵向睡眠数据与“我们所有人研究计划”的电子健康记录数据相结合，我们发现睡眠模式，包括睡眠阶段、持续时间和规律性，与慢性病的发病率相关。在这项研究的 6,785 名参与者中，71% 是女性，84% 自认为是白人，71% 拥有大学学位；中位年龄为 50.2 岁（四分位距 = 35.7, 61.5），中位睡眠监测时间为 4.5 年（2.5, 6.5）。
我们发现，快速动眼睡眠和深度睡眠与心房颤动的发生率呈负相关，睡眠不规律的增加与肥胖、高脂血症、高血压、重度抑郁症和广泛性焦虑症的发生率增加相关。此外，平均每日睡眠时间与高血压、重度抑郁症和广泛性焦虑症之间存在 J 形关联。
这些发现表明，睡眠阶段、持续时间和规律性都是与慢性疾病发展相关的重要因素，并可能为健康睡眠习惯的循证建议提供依据。

1990年至2018年因饮食不当导致的全球胃肠道癌症事件

The global incident gastrointestinal cancers attributable to suboptimal diets from 1990 to 2018. Gastroenterology

背景和目标：次优饮食对全球胃肠道 (GI) 癌症发病率的影响仍未量化，我们旨在对其进行评估。
方法：综合荟萃分析和严格的证据分级评估确定了次优饮食与六种胃肠道癌症及其亚型之间的关联。采用比较风险评估模型，通过使用确证关联估计来估计胃肠道癌症与次优饮食的比例归因负担和归因率。此外，还进行了与社会人口指数（SDI）的相关性评估。
结果：2018 年，全球 21.5%（95% 不确定性区间 (UI)：19.1%、24.5%）的胃肠道癌症病例可归因于不理想的饮食，自 1990 年以来保持相对稳定的比例（22.4%（19.7%、25.6%））），而绝对饮食归因病例从1990年的58.1万例（51.1万例、66.4万例）增加到2018年的1,04万例（92.3万例、1,18.7万例）。过度加工肉类消费（5.9%（4.2%、7.9%））、水果摄入不足（4.8%（3.8%，5.9%））和全谷物摄入不足（3.6%（2.8%，5.1%））是 2018 年最重要的饮食风险因素，与 1990 年第三次饮食风险因素有所不同。主要问题是非淀粉类蔬菜摄入不足。此外，中东欧和中亚在 1990 年（31.6%（27.0%，37.4%））和 2018 年（31.6%（27.3%，36.5%））经历了各地区最高的归因负担，并且呈正相关（观察到 SDI 与归因的胃肠道癌症发病率之间的 P < .01）。
结论：虽然胃肠道发病率比例保持相对稳定，但 1990 年至 2018 年绝对病例数翻了一番，加上城市和国家/地区之间的差异，为饮食优先事项和更有针对性的预防措施提供了信息。

通过护士和大型语言模型之间的合作进行门诊接待：一项随机对照试验

Outpatient reception via collaboration between nurses and a large language model: a randomized controlled trial. Nat Med

中国医学科学院基础医学研究所、北京协和医学院呼吸健康与多发病国家重点实验室

接诊是患者就医的重要流程，也是影响医疗体验的关键组成部分。然而，当前的通信系统主要依赖于人类的努力，这既是劳动密集型的，也是知识密集型的。一个有前途的替代方案是利用大语言模型 (LLM) 的功能来协助医疗中心接待站点的通信。
在这里，我们策划了一个独特的数据集，其中包含来自两个医疗中心 10 个接待站点的门诊患者和接待护士之间的 35,418 个真实对话音频语料库，以开发特定站点提示工程聊天机器人 (SSPEC)。 SSPEC 有效解决了患者的疑问，与护士主导的会议（50.5% ≤ 2 轮）相比，通过较少轮次的询问和答复（Q&R；68.0% ≤ 2 轮）解决的问题比例更高（P = 0.009）、分类和初级保健问题。然后，我们建立了护士-SSPEC 协作模型，监督实际部署过程中遇到的不确定性。
在一项涉及 2,164 名参与者的单中心随机对照试验中，主要终点表明护士-SSPEC 协作模式从患者那里获得了更高的满意度反馈（护士组为 3.91 ± 0.90 对比 3.39 ± 1.15，P < 0.001）。关键的次要结局表明，重复问与答率降低（护士组为 3.2% 对比 14.4%，P < 0.001），就诊期间的负面情绪减少（护士组为 2.4% 对比 7.8%，P < 0.001），并且应答质量提高完整性（护士组 4.37 ± 0.95 对比 3.42 ± 1.22，P < 0.001）、同理心（护士组 4.14 ± 0.98 对比 3.27 ± 1.22，P < 0.001）和可读性（护士组 3.86 ± 0.95 对比 3.71 ± 1.07）护士组，P = 0.006）。
总体而言，我们的研究支持将LLMs纳入医院日常工作流程的可行性，并引入了一种改善沟通的范例，使患者和护士都受益。中国临床试验注册编号：ChiCTR2300077245。

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前言