前沿快讯 第11期 人干细胞衍生的皮质类器官移植到大鼠脑皮层等
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前言

最近忙别的事,很多文献还没看。日后会慢慢补充!

本文是前沿快讯的第11期。前沿快讯栏目主要收集一些个人感兴趣的近期发表的研究,关注领域包括肿瘤的分子生物学、临床研究、流行病学等,文献类型主要是期刊论文和综述。研究介绍在Google机翻摘要的基础上进行微调,可能不一定特别准确、专业,主要目的是方便自己和大家快速了解和回顾相关领域研究进展。如果你对某个研究的细节感兴趣,请自行寻找全文进一步了解。此外,研究根据子领域会进一步细分,不过交叉领域的研究不好分为某一类,所以这个分类主要用于初级索引,并不十分准确,不喜勿喷。最后,大家看到什么特别的研究,也可以在评论区向我推荐,我会酌情收录在后面的期刊中。如无意外,前沿快讯栏目会长期更新,周期为2周-1月不等。从第5期开始,前沿快讯会新增一个CNS类,用来记录一些发表在Nature, Science或Cell杂志上的研究。

本期的几篇Nat Med论文提到一种新的荟萃分析方法——证明负担研究(The Burden of Proof studies),临床工作者可多加关注。

CNS类

结直肠癌的基因组-表观组的共进化

The co-evolution of the genome and epigenome in colorectal cancer. Nature

一花一世界,一叶一菩提!

  • 结直肠恶性肿瘤是癌症相关死亡的主要原因,并且已经进行了广泛的基因组研究。然而,仅 DNA 突变并不能完全解释恶性转化。
  • 在这里,我们使用单个腺体的空间多组学分析单克隆分辨率研究结直肠肿瘤的基因组和表观基因组的共同进化。我们从 30 个原发性癌症和 8 个伴随腺瘤中收集了 1,370 个样本,并生成了 1,207 个染色质可及性谱、527 个全基因组和 297 个全转录组
  • 我们发现染色质修饰基因中的 DNA 突变和复发性体细胞染色质可及性改变的阳性选择,包括癌症驱动基因的调节区域,否则这些区域没有基因突变。转录因子结合可及性的全基因组改变涉及 CTCF、干扰素的下调和 SOX 和 HOX 转录因子家族的可及性增加,表明在肿瘤发生过程中参与了发育基因。体细胞染色质可及性改变是可遗传的,并且可以将腺瘤与癌症区分开来。突变特征分析表明,表观基因组反过来影响 DNA 突变的积累
  • 该研究提供了遗传和表观遗传肿瘤异质性图谱,促进了我们对结直肠癌生物学的基本理解。

抗体V(D)J 重组的保守性

Functional antibodies exhibit light chain coherence. Nature. full html

这个研究看上去很简单。摘要里未展示作者对V(D)J 重组保守性的机制解释。这是否意味着免疫原性由某些保守结构所决定?

  • 脊椎动物适应性免疫系统修改单个B细胞的基因组以编码结合特定抗原的抗体。在大多数哺乳动物中,抗体由重链和轻链组成,这些重链和轻链通过V、D(对于重链)、J 和 C基因片段的重组顺序产生。每条链包含三个互补决定区(CDR1-CDR3),它们有助于抗原特异性。对于特定抗原,某些重链和轻链是优选的。
  • 在这里,我们考虑了具有相同重链 V 基因和 CDRH3 氨基酸序列并从不同供体中分离出来的 B 细胞对,也称为公共克隆型。我们表明,对于初始抗体(尚未适应抗原的抗体),它们使用相同轻链 V 基因的概率约为 10%,而对于记忆(功能性)抗体,这个比例约为 80%(即便只有1个细胞/克隆型)。功能性抗体的这种特性是一种我们称之为轻链一致性的现象。当类似的重链在供体中出现时,我们也观察到这种现象。
  • 因此,尽管原始抗体似乎偶然复发,但功能性抗体的复发揭示了 V(D)J 重组和免疫选择过程中令人惊讶的约束和确定性
  • 对于大多数功能性抗体,重链决定轻链。

β2AR激活ERK的内体定位依赖

Non-canonical β-adrenergic activation of ERK at endosomes. Nature

  • G 蛋白偶联受体 (GPCR) 是最大的信号受体家族,也是重要的药物靶点,已知可激活细胞外信号调节激酶 (ERK)——细胞增殖和存活的主要调节因子。然而,GPCR 介导的 ERK 激活的确切机制尚不清楚
  • 在这里,我们研究了空间组织的 β2-肾上腺素能受体 (β2AR) 信号如何控制 ERK。使用亚细胞靶向 ERK 活性生物传感器,我们表明 β2AR 信号传导可在内体诱导 ERK 活性,但不会在质膜上诱导 ERK 活性。这种 ERK 活性池依赖于活性的、内体定位的 Gαs,并且需要配体刺激的 β2AR 内吞作用。
  • 我们进一步确定了一个内体定位的非规范信号轴,包括 Gαs、RAF 和丝裂原活化蛋白激酶激酶,导致内体 ERK 活性传播到细胞核中。选择性抑制内体 β2AR 和 Gαs 信号传导减弱了核 ERK 活性、MYC 基因表达和细胞增殖。
  • 这些结果揭示了通过 GPCR 信号对 ERK 进行空间调节的非规范机制,并确定了一个功能上重要的内体信号轴。

陆生植物TIR1/AFB受体的腺苷酸环化酶活性

Adenylate cyclase activity of TIR1/AFB auxin receptors in plants. Nature

研究思路看上去蛮简单的

  • 植物激素生长素是植物发育中的主要协调信号,通过成熟的规范信号通路介导转录重编程。转运抑制剂反应 1 (TIR1)/AUXIN-SIGNALING F-BOX (AFB) 生长素受体是泛素连接酶复合物的 F-box 亚基。为了响应生长素,它们与 Aux/IAA 转录抑制因子结合,并通过泛素化 靶向它们进行降解。
  • 在这里,我们将腺苷酸环化酶 (AC) 活性鉴定为跨陆地植物的 TIR1/AFB 受体的附加功能。生长素与 Aux/IAA 一起刺激 cAMP 的产生。TIR1 C 末端区域的AC基序中的三个独立突变都消除了 AC 活性,每个突变都使 TIR1 在介导向地性和持续的生长素诱导的根生长抑制方面无效,并且还影响生长素诱导的转录调节。
  • 这些结果突出了 TIR1/AFB AC 活性在典型生长素信号传导中的重要性。他们还确定了结合 F-box 和 AC 基序的独特植物激素受体盒,以及 cAMP 作为植物第二信使的作用。

果蝇视网膜肌肉与视觉跟踪

Muscles that move the retina augment compound eye vision in Drosophila. Nature

蛮有趣的发现。

  • 大多数动物都有复眼,数以万计的镜片牢固地附着在外骨骼上。一个自然的假设是,所有这些物种都必须依靠移动他们的头部或身体来主动改变他们的视觉输入。然而,经典解剖学表明,果蝇的肌肉可以在每只复眼的稳定晶状体下移动视网膜
  • 在这里,我们展示了果蝇使用它们的视网膜肌肉来平滑地跟踪视觉运动,这有助于稳定视网膜图像,并在观看静止场景时执行小扫视
  • 我们表明,当视网膜移动时,视觉感受野也会相应地发生变化,即使是最小的视网膜眼跳也会激活视觉神经元。使用头部固定的行为范式,我们发现果蝇在穿越间隙时会进行双眼、视网膜的辐辏运动,这可以增强深度感知,并且损害视网膜运动神经元的生理机能会改变自由行为期间穿越间隙的轨迹。
  • 果蝇进化出了激活视网膜的能力,这表明独立于头部移动眼睛对于动物来说是最重要的
  • 果蝇视网膜和脊椎动物眼睛的平滑和扫视运动的相似性突出了趋同进化的一个显着例子。

细胞间结构变异与肿瘤演化

Single-cell genomic variation induced by mutational processes in cancer. Nature

分子肿瘤学系-不列颠哥伦比亚癌症研究中心-温哥华-不列颠哥伦比亚省-加拿大的Samuel Aparicio和计算肿瘤学-流行病学和生物统计学系-纪念斯隆凯特琳癌症中心-美国的Sohrab P. Shah的团队。

Cell-to-cell structural variation这个概念不太了解,有机会看全文。

  • 支持人类癌症基因组不稳定性细胞间拷贝数变化如何驱动基因组和表型变异,从而导致癌症的进化,仍有待研究。
  • 在这里,通过规模化单细胞全基因组测序,我们对野生型、TP53 缺陷型和 TP53 缺陷型、BRCA1 缺陷型或 TP53 缺陷型、BRCA2 缺陷型乳腺上皮细胞(13,818 个基因组)和原发性三阴乳腺癌 (TNBC) 和高级浆液性卵巢癌 (HGSC) 细胞(22,057 个基因组),我们确定了三种不同的“前景”突变模式,这些突变模式由细胞间结构变异(cell-to-cell structural variation)定义。
  • 细胞和克隆特异性高水平扩增、平行单倍型特异性拷贝数改变和拷贝数片段长度变异(锯齿状结构变异)具有可测量的表型和进化后果。在 TNBC 和 HGSC 中,相对于具有同源重组缺陷的肿瘤,已知癌基因中的克隆特异性高水平扩增在具有折回倒位的肿瘤( tumours bearing fold-back inversions)中非常普遍,并且与克隆间表型变异增加有关。
  • 还经常观察到平行的单倍型特异性改变,导致系统发育进化多样性和克隆特异性单等位基因表达。锯齿状变异在具有折回倒位的肿瘤中增加,并且与细胞群的基因组多样性增加高度相关。
  • 总之,我们的研究结果表明,细胞间结构变异有助于 TNBC 和 HGSC 表型和进化多样性的起源,并提供对单个癌细胞的基因组和突变状态的深入了解。

F-肌动蛋白的核苷酸结合口袋

Structural basis of actin filament assembly and aging. Nature

  • 肌动蛋白丝 (F-肌动蛋白) 的动态周转控制真核生物中的细胞运动,并与 F-肌动蛋白核苷酸状态的变化耦合。目前尚不清楚 F-肌动蛋白如何水解 ATP 并随后经历微妙的构象重排,最终导致肌动蛋白结合蛋白对细丝进行解聚。
  • 在这里,我们展示了 F-肌动蛋白在所有核苷酸状态下的低温电子显微镜结构,在 Mg2+ 或 Ca2+ 存在下以大约 2.2 Å 的分辨率聚合。这些结构表明,肌动蛋白聚合诱导核苷酸结合口袋中水分子的重新定位,激活其中一个进行 ATP 的亲核攻击。出乎意料的是,随后释放无机磷酸盐(Pi)的后门在所有结构中都关闭了,这表明 Pi 的释放是瞬时发生的。 ATP 水解和 Pi 释放后核苷酸结合袋的微小变化被关键氨基酸感知,放大并传递到细丝外围。此外,核苷酸结合口袋中水分子位置的差异解释了为什么 Ca2+-actin 的聚合速率比 Mg2+-actin 慢。
  • 我们的工作阐明了支配肌动蛋白丝组装和老化的溶剂驱动的重排,并为合理设计用于成像和治疗应用的药物和小分子奠定了基础。

BEST2-GS复合物介导谷氨酸定向渗透

Bestrophin-2 and glutamine synthetase form a complex for glutamate release. Nature

  • Bestrophin-2 (BEST2) 是钙激活阴离子通道的 bestrophin 家族的成员,在眼部生理学中起关键作用。
  • 在这里,我们揭示了 BEST2 对谷氨酸的定向渗透性,这极大地有利于谷氨酸退出,将谷氨酰胺合成酶 (GS) 鉴定为 BEST2 在眼睛睫状体中的结合伙伴,并解决了 BEST2-GS 复合物的结构。 BEST2 通过将 GS 束缚在细胞膜上来降低细胞溶质 GS 活性。 GS通过其中心腔延伸BEST2的离子传导通路,在细胞内无谷氨酸存在的情况下抑制BEST2通道功能,但使BEST2对细胞内谷氨酸敏感,从而促进BEST2的开放,从而减轻GS的抑制作用。
  • 我们证明了 BEST2 在传导氯化物和谷氨酸中的生理作用以及 GS 在非色素性睫状上皮细胞中的影响。
  • 总之,我们的结果揭示了一种通过 BEST2-GS 释放谷氨酸的新机制。

肿瘤治疗性疫苗的系统反应与抗肿瘤效应

Systemic vaccination induces CD8+ T cells and remodels the tumor microenvironment. Cell

设计思路很简单,但其揭示的现象是深刻的。

  • 治疗性癌症疫苗旨在提高肿瘤特异性 T 细胞免疫。然而,肿瘤微环境 (TME) 内的抑制机制可能会限制 T 细胞功能。
  • 在这里,我们评估了疫苗接种途径如何改变肿瘤内髓性细胞。我们使用将肿瘤抗原肽与 Toll 样受体 7/8 激动剂 (SNP-7/8a) 连接的自组装纳米颗粒疫苗,对荷瘤小鼠进行皮下 (SNP-SC)静脉内 (SNP-IV) 治疗。两种途径都产生了浸润肿瘤的抗原特异性 CD8+ T 细胞。然而,只有 SNP-IV 介导的肿瘤消退,取决于加强时的全身 I 型干扰素
  • 单细胞 RNA 测序显示,在 SNP-IV 加强后,表达免疫调节基因特征(Chill3、Anxa2、Wfdc17)的瘤内单核细胞减少。在人类中,Chill3+ 单核细胞基因特征在 CD16- 单核细胞中富集,并与较差的结果相关。
  • 我们的结果表明,肿瘤特异性 CD8+ T 细胞的产生与 TME 的重塑相结合是一种有前途的肿瘤免疫治疗方法。

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某些多通道蛋白的跨膜过程不依赖Sec61

Mechanism of an intramembrane chaperone for multipass membrane proteins. Nature

  • 多通道膜蛋白在生物学中发挥多种作用,包括受体、转运蛋白、离子通道和酶。多通道蛋白是如何在内质网共翻译插入和折叠的尚不清楚。普遍的模型假定多通道蛋白的每个跨膜结构域 (TMD) 通过 Sec61 蛋白易位通道的前侧侧门依次进入脂质双层。 PAT 复合物是一种由 Asterix 和 CCDC47 组成的膜内伴侣,参与多通道蛋白的早期 TMD,以通过未知机制促进其生物发生
  • 在这里,多通道蛋白质生物发生过程中中间体的生化和结构分析表明,新生链不与被 CCDC47 封闭和锁定的 Sec61 接合。相反,Asterix 与基质结合并将其重定向到 Sec61 后面的位置,在该位置,PAT 复合物有助于形成一个围绕半封闭、充满脂质的腔体的多通道转位子。从核糖体中出现后,在该腔中检测到多个 TMD 表明多通道蛋白在 Sec61 后面插入和折叠。
  • 因此,几种多通道蛋白的生物发生不受 Sec61 侧门抑制剂的阻碍。这些发现阐明了膜内伴侣的机制,并提出了内质网多通道膜蛋白生物发生的新框架。

酶促神经网络

Nonlinear decision-making with enzymatic neural networks. Nature

看不太懂细节,但它所表达的思想很重要

  • 人工神经网络彻底改变了电子计算。同样,具有神经形态结构的分子网络可以在与基因调控网络相当的水平上实现分子决策。非酶网络原则上可以支持神经形态架构,并且已经报道了开创性的原理证明。然而,泄漏(即物种的不必要释放),以及灵敏度、速度、制备和缺乏强非线性响应等问题,使层的组成变得微妙,与多层神经网络等效的分子分类仍然难以捉摸(例如,将集中空间划分为无法线性分离的区域)。
  • 在这里,我们介绍了具有可调权重和偏差DNA 编码酶神经元,它们组装在多层结构中以对非线性可分离区域进行分类。我们首先利用神经元的锐利决策余量来计算 10 位上的各种多数函数。然后,我们将神经元组合成一个两层网络,并在 microRNA 输入上合成一个矩形函数的参数族。最后,我们将神经和逻辑计算连接到一个混合电路中,该电路根据细胞大小的液滴中的决策树递归地划分浓度平面。
  • 这种计算能力极端小型化为查询和管理具有复杂内容的分子系统开辟了道路,例如液体活检或 DNA 数据库。

翻译后修饰C末端环状酰亚胺与CRBN-度胺类结合

The E3 ligase adapter cereblon targets the C-terminal cyclic imide degron. Nature

A degron is a portion of a protein that is important in regulation of protein degradation rates.

  • 泛素 E3 连接酶底物适配器 cereblon (CRBN) 是沙利度胺和来那度胺的靶标,用于治疗造血系统恶性肿瘤的治疗剂以及作为靶向蛋白质降解的配体。建议使用这些试剂来模拟天然存在的 degron。然而,CRBN 的沙利度胺结合域识别的结构基序仍然未知
  • 在这里,我们报告了由谷氨酰胺或天冬酰胺残基的分子内环化产生的翻译后修饰——C 末端环状酰亚胺是 CRBN 底物上的生理 degrons。当嵌入双功能化学降解剂中时,带有 C 末端环状酰亚胺 degron 的二肽可替代沙利度胺。将 degron 添加到蛋白质的 C 末端会在体外和细胞中诱导 CRBN 依赖性泛素化和降解。
  • C-末端环状酰亚胺在整个人类蛋白质组的生理相关时间尺度上偶然形成,以提供被 CRBN 内源识别和去除的 degron。 C-末端环状酰亚胺degron的发现定义了可能影响CRBN的生理功能和治疗参与的调节过程。

除草剂丙酰胺与IBD患病风险

Identification of environmental factors that promote intestinal inflammation. Nature

这个研究环境-疾病相互作用的方法可以了解下

  • 全基因组关联研究已经确定了与炎症性肠病 (IBD)1 相关的风险位点 – 一种复杂的胃肠道慢性炎症性疾病。工业化国家 IBD 患病率的增加以及移入疾病患病率较高地区的移民观察到的疾病风险增加表明,环境因素也是 IBD 易感性和严重性的重要决定因素。然而,由于缺乏对其进行系统研究的平台,对与 IBD 相关的环境因素及其影响疾病的机制的识别受到了阻碍
  • 在这里,我们描述了一种综合系统方法,结合公开可用的数据库斑马鱼化学筛选机器学习小鼠临床前模型来识别控制肠道炎症的环境因素。这种方法确定除草剂丙酰胺会增加小肠和大肠的炎症。此外,我们发现 AHR-NF-κB-C/EBPβ 信号轴在 T 细胞和树突状细胞中起作用以促进肠道炎症,并可被丙吡胺靶向
  • 总之,我们开发了一条用于识别 IBD 和其他炎症性疾病的环境因素和发病机制的管道。

SLC19A1冷冻电镜结构揭示其与CDN/叶酸的结合

Recognition of cyclic dinucleotides and folates by human SLC19A1. Nature

  • 环状二核苷酸 (CDN) 是生命所有领域中普遍存在的信号分子 1,2。哺乳动物细胞在检测到胞质 DNA 信号后,通过环状 GMP-AMP 合酶产生一种 CDN,2’3′-cGAMP。 2’3′-cGAMP 以及细菌和合成 CDN 类似物可以作为第二信使激活干扰素基因 (STING) 刺激物并引发广泛的下游反应 8-21。细胞外 CDN 必须穿过细胞膜才能激活 STING,这一过程严重依赖于溶质载体 SLC19A1。此外,SLC19A1 代表叶酸营养素和抗叶酸治疗剂的主要转运蛋白,因此将 SLC19A1 作为多种生理和病理过程的关键因素。 SLC19A1 如何识别和运输 CDN 和叶酸/抗叶酸尚不清楚
  • 在这里,我们报告了人类 SLC19A1 (hSLC19A1) 在无底物状态下的冷冻电子显微镜结构,并与来自不同来源的多个 CDN、主要的天然叶酸和新一代抗叶酸药物形成复合物。结构和诱变结果表明,hSLC19A1 利用独特但不同的机制来识别 CDN 和叶酸型底物。两个 CDN 分子作为紧凑的双分子单元在 hSLC19A1 腔内结合,而叶酸或抗叶酸作为单体结合并占据腔的不同口袋。此外,这些结构允许对 hSLC19A1 的活动丧失和疾病相关突变进行准确的映射和潜在的机械解释。我们的工作为理解 SLC19 家族转运蛋白的机制提供了一个框架,并为开发潜在的治疗方法奠定了基础。

空间单细胞表观遗传组学方法

Spatially resolved epigenomic profiling of single cells in complex tissues. Cell

  • 空间组学方法的最新发展使转录组的单细胞分析和具有高空间分辨率的 3D 基因组组织成为可能。扩展空间组学工具的全部内容,一种空间分辨的单细胞表观基因组学方法将加速对细胞和组织功能的空间调控的理解。
  • 在这里,我们报告了一种使用原位标记和转录,然后进行多重成像的单细胞空间分辨表观基因组分析的方法。我们展示了在单个细胞中分析组蛋白修饰标记活性启动子、推定增强子和沉默启动子的能力,并在胚胎和成年小鼠大脑中生成了数百个活性启动子和推定增强子的高分辨率空间图谱。
  • 我们的结果表明推定的启动子-增强子对和增强子中枢调节发育上重要的基因。
  • 我们设想这种方法将普遍适用于表观遗传修饰和 DNA 结合蛋白的空间分析,促进我们对表观基因组如何在时空上调节基因表达的理解。

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GPC3-Unc5D复合物的结构

GPC3-Unc5 receptor complex structure and role in cell migration. Cell

  • 神经迁移是大脑发育过程中的关键步骤,需要细胞表面引导受体的相互作用。癌细胞经常劫持这些机制进行传播。在这里,我们揭示了 Uncoordinated-5 受体 D (Unc5D) 与形态发生素受体 glypican-3 (GPC3) 复合的晶体结构,形成八聚体糖蛋白复合物。
  • 在复合物中,四个 Unc5D 分子打包成一个反平行束,两侧是四个 GPC3 分子。中央聚糖-聚糖相互作用由源自 GPC3(人体内的 N241)的 N-连接聚糖和 Unc5D 血小板反应蛋白样结构域的 C-甘露糖基化色氨酸形成。 MD 模拟、质谱和基于结构的突变体验证了晶体学数据。抗 GPC3 纳米抗体增强或削弱 Unc5-GPC3 结合,并与突变蛋白一起显示 Unc5/GPC3 引导小鼠皮质中的迁移锥体神经元和胚胎异种移植神经母细胞瘤模型中的癌细胞。结果证明了细胞引导的保守结构机制,其中精细平衡的 Unc5-GPC3 相互作用调节细胞迁移。

小胶质细胞的SYK与神经退行性变

SYK coordinates neuroprotective microglial responses in neurodegenerative disease. Cell

  • 最近的研究已经开始揭示大脑的专业吞噬细胞、小胶质细胞及其受体在控制神经退行性疾病中的神经毒性淀粉样蛋白 (Aβ) 和髓鞘碎片积累中的关键作用。然而,协调小胶质细胞神经保护功能的关键细胞内分子仍然知之甚少
  • 在我们的研究中,我们发现在 5xFAD 阿尔茨海默病 (AD) 小鼠模型中,靶向缺失小胶质细胞中的 SYK 会导致 Aβ 沉积加剧、神经病理学恶化和认知缺陷。该 AD 模型中 SYK 信号的破坏进一步显示阻碍疾病相关小胶质细胞 (DAM) 的发育,改变 AKT/GSK3β 信号,并限制小胶质细胞对 Aβ 的吞噬作用。相反,受体介导的 SYK 激活限制了 Aβ 负荷。我们还发现 SYK 在脱髓鞘疾病中严格调节小胶质细胞的吞噬作用和 DAM 的获得。
  • 总的来说,这些结果拓宽了我们对关键的先天免疫信号分子的理解,这些信号分子指导有益的小胶质细胞功能以响应神经毒性物质。

羧酸与人-蚊吸引力

Differential mosquito attraction to humans is associated with skin-derived carboxylic acid levels. Cell

很有意思的研究,也很有潜力

  • 有些人比其他人更容易吸引蚊子,但人们对这种现象的机制基础知之甚少。我们测试了蚊子对人类皮肤气味的吸引力,并确定了对蚊子特别有吸引力或没有吸引力的人。这些差异在几年内保持稳定。
  • 化学分析表明,极具吸引力的人在其皮肤散发物中会产生更多的羧酸。缺乏化学感应辅助受体 Ir8a、Ir25a 或 Ir76b 的突变蚊子对人类气味的吸引力严重受损,但保留了区分高吸引力和弱吸引力的人的能力。 “蚊子磁铁”人类皮肤气味中升高的羧酸与羧酸受体基因突变表型之间的联系表明,这些化合物有助于不同的蚊子吸引力。
  • 了解为什么有些人比其他人更有吸引力,可以深入了解哪些皮肤气味剂对蚊子最重要,并可以为开发更有效的驱虫剂提供信息。

现实世界中优化个性化辅助性外骨骼的设计

Personalizing exoskeleton assistance while walking in the real world. Nature

这个工程优化研究蛮有趣的

  • 个性化外骨骼辅助为用户在步行速度和能源经济性方面提供了最大的改进,但需要在不自然的实验室条件下进行长时间的测试。在这里,我们展示了外骨骼优化可以在现实条件下快速执行
  • 我们根据对多功能实验室测试台的测试见解设计了一种便携式脚踝外骨骼。我们开发了一种使用可穿戴传感器优化户外外骨骼辅助的数据驱动方法,发现它与实验室方法同样有效,但确定最佳参数的速度提高了四倍。我们使用在许多不同速度的短时间步行期间收集的数据进行了现实世界的优化。
  • 与普通鞋子相比,在公共环境中自然行走一小时期间优化的辅助将自选速度提高了 9 ± 4%,并将用于行驶给定距离的能量减少了 17 ± 5%。当参与者以 1.5 m s-1 的标准速度在跑步机上行走时,这种帮助减少了 23 ± 8% 的代谢能量消耗。
  • 人体运动对可用于个性化辅助设备和提高性能的信息进行编码。

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发展新的地球生态系统理论框架

A function-based typology for Earth’s ecosystems. Nature

  • 随着联合国为《生物多样性公约》制定 2020 年后全球生物多样性框架,人们关注的焦点是生态系统保护的新目标具体目标如何服务于其“与自然和谐相处”的愿景。推进保护生物多样性和维持生态系统服务的双重要求需要对生态系统对环境变化和管理的响应进行可靠和有弹性的概括和预测。生态系统在其生物群、服务提供和相对风险方面各不相同,但没有全球一致的生态系统分类来反映对变化和管理的功能响应。这阻碍了制定保护目标和可持续性目标的进展。
  • 在这里,我们介绍了国际自然保护联盟 (IUCN) 全球生态系统类型学,这是一种概念上稳健、可扩展、空间明确的方法,用于对整个生物圈的功能、生物群、风险和管理补救措施进行概括和预测。作为一项重大跨学科合作的成果,这一新颖的框架将地球上的所有生态系统置于一个统一的理论环境中,以指导生态系统政策和管理从全球到地方尺度的转变。
  • 这一新的信息基础设施将支持针对特定生态系统的管理和恢复、全球标准化生态系统风险评估、自然资本核算和 2020 年后全球生物多样性框架进展的知识转移。

大型GWAS提示身高相关SNP特征

A saturated map of common genetic variants associated with human height. Nature

这属于是“大力出奇迹”的研究了;也反映了GWAS研究的人种特异性

  • 预计常见的单核苷酸多态性 (SNP) 可以共同解释 40-50% 的人类身高表型变异,但识别特定变异和相关区域需要大量样本。在这里,使用来自 540 万不同血统个体的全基因组关联研究的数据,我们显示与身高显着相关的 12,111 个独立 SNP 几乎解释了所有常见的基于 SNP 的遗传力。
  • 这些 SNP 聚集在 7,209 个不重叠的基因组片段中,平均大小约为 90kb,覆盖约 21% 的基因组。独立关联的密度在整个基因组中有所不同,并且密度增加的区域富含生物学相关基因。在样本外估计和预测中,12,111 个 SNP(或 HapMap 3 panel2 中的所有 SNP)占欧洲血统人群表型变异的 40%(45%),但仅占约 10-20%(14-24 %)在其他血统的人群中。影响大小、相关区域和基因优先级在祖先之间是相似的,这表明预测准确性降低可能是由连锁不平衡和相关区域内等位基因频率的差异来解释的。最后,我们表明相关的生物学途径是可以检测到的,其样本量小于牵连因果基因和变异所需的样本量。
  • 总体而言,这项研究提供了包含绝大多数常见身高相关变异的特定基因组区域的综合地图。尽管这张地图对于欧洲血统的人群来说已经饱和,但需要进一步研究才能在其他血统中实现同等的饱和度

基于自适应形态发生的多功能机器人

Multi-environment robotic transitions through adaptive morphogenesis. Nature

蛮有趣的,可以多加关注。

  • 当前移动机器人的普及跨越生态监测、仓库管理和极端环境探索,到个人消费者的家。这种不断扩大的应用前沿需要机器人穿越多种环境,这是传统机器人设计策略未能有效解决的重大挑战。例如,仿生设计——复制动物的形态、推进机制和步态——构成了一种方法,但它失去了可用于超越动物表现的工程材料和机制的优势。其他方法为每个环境添加一个独特的推进机制到同一个机器人身体,这可能导致能源效率低下的设计。总体而言,主要的机器人设计策略有利于不可变的结构和行为,导致系统无法跨环境进行专业化。
  • 在这里,为了通过陆地、水上和中间过渡区实现专门的多环境运动,我们实施了“自适应形态发生”,这是一种通过统一的结构和驱动系统实现自适应机器人形态和行为的设计策略。
  • 从陆龟和水龟中汲取灵感,我们构建了一个机器人,它融合了传统的刚性部件和软材料,从根本上增强了其四肢的形状并改变了其步态以适应多环境运动。步态、肢体形状和环境介质的相互作用揭示了控制机器人运输成本的重要参数。
  • 结果证明,自适应形态发生是提高移动机器人遇到非结构化、不断变化的环境的效率的有力方法。

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新的RNA引导系统OMEGA

Structure of the OMEGA nickase IsrB in complex with ωRNA and target DNA. Nature

Board研究所的张锋的新作。OMEGA这个名字有点意思有点像OhMyGod

这个研究发现了一种新的RNA引导系统,其复合结构与Cas9在成分与结构有所联系但也有所区别。

  • RNA 引导系统,如 CRISPR–Cas,将可编程底物识别与酶功能相结合,这种组合已被有利地用于开发强大的分子技术。这些系统的结构研究阐明了 RNA 和蛋白质如何共同识别和切割它们的底物,指导合理的工程进一步技术开发
  • 最近的工作确定了一类新的 RNA 引导系统,称为OMEGA,其中包括 IscB(可能是Cas9祖先),以及切口酶 IsrB,一种缺乏 HNH 核酸酶结构域的 IscB 的同源物。 IsrB 仅由大约 350 个氨基酸组成,但它的小尺寸被相对较大的 RNA 引导(大约 300-nt ωRNA)抵消。
  • 在这里,我们报告了 Desulfovirgula thermocuniculi IsrB (DtIsrB) 与其同源 ωRNA 和靶 DNA 复合低温电子显微镜结构。我们发现 IsrB 蛋白的整体结构与 Cas9 共享一个共同的支架。然而,与使用识别 (REC) 瓣来促进目标选择的 Cas9 相比,IsrB 依赖于其 ωRNA,其中一部分形成类似于 REC 的复杂三元结构。
  • IsrB 及其 ωRNA 的结构分析以及与其他 RNA 引导系统的比较突出了蛋白质和 RNA 之间的功能相互作用,促进了我们对这些不同系统的生物学和进化的理解。

珠蛋白基因调控与缺氧适应

Activation of γ-globin expression by hypoxia-inducible factor 1α. Nature

很有意思的发现。这个治疗β地贫的策略似乎是可行的。

  • 出生前后,人类红细胞 (RBC) 中的珠蛋白表达从 γ-珠蛋白转变为 β-珠蛋白,导致胎儿血红蛋白 (HbF, α2γ2) 逐渐被成人血红蛋白 (HbA, α2β2) 取代。这一过程推动了通过增加出生后红细胞中 HbF 水平来治疗镰状细胞病和 β-地中海贫血的创新方法的开发。
  • 在这里,我们提供了通过 CRISPR-Cas9 筛选调节 HbF 表达的泛素-蛋白酶体成分获得的珠蛋白基因转换的治疗相关见解。在红细胞前体中,von Hippel-Lindau (VHL) E3 泛素连接酶的消耗稳定了其泛素化靶标,缺氧诱导因子 1α (HIF1α)3,4,以诱导 γ-珠蛋白基因转录。
  • 从机制上讲,HIF1α-HIF1β 异二聚体与 BGLT3 中的同源 DNA 元件结合,BGLT3 是一种长链非编码 RNA 基因,位于串联 γ-珠蛋白基因 HBG1 和 HBG2 下游 2.7kb 处。随后是转录激活因子的募集、染色质开放和 γ-珠蛋白基因与其上游增强子之间的远程相互作用增加。 HbF 的类似诱导发生在缺氧或抑制以 HIF1α 为靶点以通过 VHL E3 泛素连接酶泛素化的脯氨酰羟化酶结构域酶的情况下。
  • 我们的研究结果将珠蛋白基因调控与典型的缺氧适应联系起来,为应激性红细胞生成过程中的 HbF 诱导提供了一种机制,并为 β-血红蛋白病提供了一种新的治疗方法。

人干细胞衍生的皮质类器官移植到大鼠脑皮层

Maturation and circuit integration of transplanted human cortical organoids. Nature

  • 自组织神经类器官代表了一个有前途的体外平台,可用于模拟人类发育和疾病。然而,类器官缺乏体内存在的连通性,这限制了成熟并使与控制行为的其他电路集成成为不可能。
  • 在这里,我们展示了人类干细胞衍生的皮质类器官移植到新生无胸腺大鼠的体感皮层中,会形成成熟的细胞类型,这些细胞类型可以整合到感觉和动机相关的回路中。 MRI 显示多个干细胞系和动物的移植后类器官生长,而单核分析显示皮质生成的进展和活动依赖性转录程序的出现。事实上,移植的皮层神经元显示出比其体外对应物更复杂的形态、突触和内在膜特性,这使得发现源自蒂莫西综合征个体的神经元中的缺陷成为可能。
  • 解剖和功能追踪表明,移植的类器官接受丘脑皮质和皮质皮质输入,神经活动的体内记录表明这些输入可以在人体细胞中产生感觉反应。最后,皮质类器官在整个大鼠大脑中延伸轴突,它们的光遗传学激活可以驱动寻求奖励的行为。
  • 因此,移植的人类皮层神经元成熟并参与控制行为的宿主电路。我们预计这种方法将有助于检测患者衍生细胞中无法发现的电路级表型。

TMC-1的低温电镜通道

Structures of the TMC-1 complex illuminate mechanosensory transduction. Nature

  • 支撑哺乳动物听力和平衡的感觉转导通路的第一步涉及将力转换为机械感觉转导通道的门控。尽管听力障碍具有深远的社会经济影响以及理解机械感觉转导的基本生物学意义,但机械感觉转导复合物的组成、结构和机制仍然缺乏特征。
  • 在这里,我们报告了从秀丽隐杆线虫中分离的天然跨膜通道样蛋白 1 (TMC-1) 机械感觉转导复合物的单粒子低温电子显微镜结构。双重对称复合物由成孔TMC-1亚基、钙结合蛋白CALM-1和跨膜内耳蛋白TMIE各两个拷贝组成。 CALM-1 与 TMC-1 亚基的细胞质面进行广泛接触,而单程 TMIE 亚基位于复合体的外围,就像手风琴的把手一样。复合物的一个子集还包括一个单一的抑制蛋白样蛋白,即抑制蛋白结构域蛋白 (ARRD-6),与 CALM-1 亚基结合。
  • 单粒子重建分子动力学模拟显示了机械感觉转导复合物如何使膜双层变形,并提出了脂质-蛋白质相互作用在将机械力转换为离子通道门控的机制中的关键作用。

交替运动与神经活动的“旋转”

Movement is governed by rotational neural dynamics in spinal motor networks. Nature

有意思的发现

  • 尽管运动产生是神经系统的基本功能,但潜在的神经原理仍不清楚。由于屈肌和伸肌活动在有节奏的运动(如步行)期间交替出现,因此通常认为对应的神经回路同样表现出交替活动。
  • 在这里,我们展示了腰椎脊髓中神经元的集合记录,这些记录表明,群体在神经空间中进行低维“旋转”,而不是交替进行,其中神经活动在有节奏的行为期间连续循环通过所有阶段。
  • 旋转半径与预期的肌肉力量相关,低维轨迹的扰动可以改变运动行为。由于现有的脊柱运动控制模型不能充分解释旋转,我们提出了一种神经产生运动的理论,从中可以很容易地解释这个和其他未解决的问题,例如速度调节、力控制和多功能性。

人脂肪肝类器官面板筛选易感基因突变

En masse organoid phenotyping informs metabolic-associated genetic susceptibility to NASH. Cell

存在多组学应用,关注方法学

  • 常见疾病的基因型-表型关联通常因多效性和代谢状态而复杂化。
  • 在这里,我们设计了一个合并的人类脂肪性肝炎类器官面板,以研究代谢状态对基因型-表型关联的影响。在胰岛素不敏感条件下进行的基于群体的大规模表型分析预测了关键的非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)-遗传因素,包括葡萄糖激酶调节蛋白 (GCKR)-rs1260326:C>T。
  • NASH 临床队列分析表明,GCKR-rs1260326-T 等位基因仅在糖尿病状态下提高疾病严重程度,但在非糖尿病状态下防止纤维化。转录组学、代谢组学和药理学分析表明,GCKR-rs1260326 引起了显着的线粒体功能障碍,而二甲双胍无法逆转这种功能障碍。解偶联氧化机制减轻了线粒体功能障碍,并允许适应增加的脂肪酸供应,同时防止氧化应激,为糖尿病 NASH 的未来治疗方法奠定了基础。
  • 因此,“in-a-dish”基因型-表型关联策略解开了代谢相关基因变异功能的相反作用,并为精准肝病学提供了丰富的机制、诊断和治疗推理工具箱。

BCR的低温电镜结构

Structural principles of B-cell antigen receptor assembly. Nature

  • B 细胞抗原受体 (BCR) 由用于抗原识别的 M、D、G、E 或 A 类膜结合免疫球蛋白 (mIg) 和二硫键连接的 Igα 和 Igβ 异二聚体 (Igα/β) 组成它通过其细胞内基于免疫受体酪氨酸的激活基序 (ITAM) 4,5 作为信号实体发挥作用。 BCR 的组织原则仍然难以捉摸。
  • 在这里,我们报告了 8.2 Å 分辨率的小鼠全长 IgM BCR 的低温电子显微镜结构及其 3.3 Å 分辨率的 Fab 缺失形式。在胞外域 (ECD),Igα/β 异二聚体主要使用 Igα 与一条重链 (µHC) 的 Cµ3-Cµ4 域缔合,而另一条重链 (µHC’) 则为空。两个 µHC 的跨膜结构域 (TMD) 螺旋与 Igα/β 异二聚体的螺旋相互作用形成紧密的 4 螺旋束。 TMD 的不对称性阻止了两个 Igα/β 异二聚体的募集。
  • 令人惊讶的是,µHC 的 ECD 和 TMD 之间的连接肽干预了 Igα 和 Igβ 之间的连接肽,以通过惊人的电荷互补性来引导 TMD 组装。 Igβ ITAM 的密度较弱但不同,紧邻 TMD,表明 ITAM 磷酸化的潜在自动抑制作用。
  • 界面分析表明,所有 BCR 类都使用通用的组织架构。
  • 我们的研究为理解 B 细胞信号传导和设计针对 BCR 介导的疾病的合理疗法提供了一个结构平台。

p16INK4a+ 成纤维细胞作为细胞衰老的biomarker

Sentinel p16INK4a+ cells in the basement membrane form a reparative niche in the lung. Science

从摘要上看不太像是一个Science级别的文章。了解一下研究背景。

  • 我们设计了一个超灵敏的 p16INK4a 报告基因,这是一种细胞衰老的生物标志物。我们的报告器检测到表达 p16INK4a 的成纤维细胞具有某些衰老特征,这些细胞在出生后不久出现在与肺上皮干细胞相邻的基底膜中。
  • 此外,这些 p16INK4a+ 成纤维细胞具有增强的感知组织炎症的能力,并通过其增加的分泌能力促进上皮再生作出反应。此外,成纤维细胞中需要 p16INK4a 表达以增强上皮再生。
  • 这项研究强调了 p16INK4a+ 成纤维细胞作为干细胞生态位中的组织驻留哨兵的作用,可监测屏障完整性并快速响应炎症以促进组织再生。

动态单分子蛋白质测序

Real-time dynamic single-molecule protein sequencing on an integrated semiconductor device. Science

dynamic approach这一表述可以运用到PAD plus里面

  • 蛋白质组研究将从直接测序和数字量化蛋白质以及检测具有单分子敏感性的翻译后修饰的方法中受益匪浅。在这里,我们展示了使用动态方法的单分子蛋白质测序,其中通过染料标记的 N 末端氨基酸识别器的混合物实时探测单个肽并同时被氨肽酶切割。我们通过测量集成半导体芯片上的荧光强度、寿命和结合动力学来注释氨基酸并识别肽序列。
  • 我们的结果证明了允许识别器以信息丰富的方式识别多个氨基酸的动力学原理,从而能够区分单个氨基酸取代和翻译后修饰。随着进一步的发展,我们预计这种方法将为单分子蛋白质组学研究和应用提供一个敏感、可扩展且可访问的平台。

PSYR调控作用具有配体剂量依赖性

Peptide ligand-mediated trade-off between plant growth and stress response. Science

  • 决定是否生长将能量转移到压力反应植物在波动环境中生存的主要生理权衡。我们表明,三种富含亮氨酸的重复受体激酶 (LRR-RK) 可作为含有硫酸酪氨酸 (PSY) 家族肽的植物肽的直接配体感知受体,并介导两种相反途径之间的转换。
  • 与已知的在配体结合时激活信号传导的 LRR-RK 相比,PSY 受体 (PSYR) 在配体耗尽时激活编码应激反应转录因子的各种基因的表达。 PSYRs 的损失导致植物对生物和非生物胁迫的耐受性缺陷。
  • 这种配体剥夺依赖性激活系统可能使植物能够在配体产生受损的代谢功能障碍受损部位附近的组织中对应激反应进行调节调节。

实现MRI的时空高分辨率

In vivo direct imaging of neuronal activity at high temporospatial resolution. Science

很牛,有机会看看全文。

  • 长期以来,人们一直需要能够以高时间和高空间分辨率检测神经元活动的非侵入性神经成像方法。我们提出了一种二维快速线扫描方法,能够以毫秒精度直接成像神经元活动,同时保持磁共振成像 (MRI) 的高空间分辨率
  • 这种方法通过在电须垫刺激期间在 9.4 特斯拉的体内小鼠脑成像得到证明。体内尖峰记录和光遗传学证实了观察到的 MRI 信号与神经活动的高度相关性。它还捕获了神经元活动沿丘脑皮质通路的顺序和层状特异性传播。
  • 这种对神经元活动的高分辨率、直接成像将通过提供对大脑功能组织的更深入了解,包括神经网络的时空动力学,开辟脑科学的新途径。

Rubisco演化与氧适应

Evolution of increased complexity and specificity at the dawn of form I Rubiscos. Science

  • 1,5-二磷酸核酮糖羧化酶/加氧酶 (Rubicos) 的进化能够强烈区分其底物二氧化碳和不希望的侧底物分子氧,这是光合生物适应含氧环境的重要事件。我们使用祖先序列重建来概括这一事件。
  • 我们表明,Rubisco 通过在大气氧气存在之前获得辅助亚基来提高其特异性和羧化效率。使用结构和生化方法我们追溯了这个亚基是如何获得并变得必不可少的
  • 我们的工作阐明了对环境氧气水平升高的适应的出现,为研究由于其重要性而仍然难以捉摸的相互作用的功能提供了一个模板,并阐明了 Rubisco 特异性的决定因素。

冷感受器通道TRPM8的蛋白结构

Activation mechanism of the mouse cold-sensing TRPM8 channel by cooling agonist and PIP2. Science

  • 瞬态受体电位褪黑素 8 (TRPM8) 通道是负责薄荷醇引起的凉爽感和哺乳动物寒冷感的主要分子传感器。 TRPM8 激活由冷却化合物和膜脂磷脂酰肌醇 4,5-二磷酸 (PIP2) 控制。通过了解冷却激动剂和 PIP2 依赖性 TRPM8 激活的结构基础,我们对冷感和 TRPM8 对神经炎性疾病和疼痛的治疗潜力的了解将得到增强
  • 我们展示了小鼠 TRPM8 沿配体和 PIP2 依赖性门控通路处于封闭、中间和开放状态的低温电子显微镜结构。我们的研究结果揭示了两个离散的激动剂位点,门位置的状态依赖性重排,以及门形成 S6 的无序到有序的转变——阐明了哺乳动物化学诱导的冷感的分子基础。

磷脂磷酸酶PtpB调控细胞焦亡

A bacterial phospholipid phosphatase inhibits host pyroptosis by hijacking ubiquitin. Science

  • Pyroptosis 是一种程序性细胞死亡的促炎形式,其特征在于膜孔形成,允许细胞内炎症介质的释放,这一过程由炎性体介导的 gasdermin D (GSDMD) 裂解和活化引发。越来越多的证据支持细胞焦亡在控制哺乳动物宿主感染中的关键作用,但病原体如何逃避这种免疫反应在很大程度上仍未得到探索
  • 结核分枝杆菌 (Mtb) 是一种古老的导致结核病 (TB) 的病原体,已经开发出许多细胞内生存策略来逃避宿主免疫并驱动 TB 的发生和发展。 Mtb 进化的一个显着特征是一组真核细胞样效应器,但它们在病原体-宿主相互作用中的宿主靶标和调节作用仍不清楚。在这项研究中,我们试图从 Mtb 真核细胞样效应物中确定炎症小体焦亡途径的关键致病调节因子,这些信息可以提高我们对结核病发病机制的理解,并为新型抗结核治疗提供潜在靶点。
  • 我们检查了 Mtb 的整个基因组,以预测其分泌的真核样蛋白,这些蛋白具有可能直接靶向宿主因子的真核样基序或结构域。然后使用炎性体重组系统对这些 Mtb 效应蛋白进行进一步的实验分析,以筛选炎性体焦亡途径的抑制剂。在 201 种预测的 Mtb 分泌真核蛋白中,6 种 Mtb 蛋白(Rv0153c、Rv0561c、Rv0824c、Rv0861c、Rv1515c 和 Rv1679)对 NOD 样受体蛋白 3 (NLRP3) 表现出强烈的抑制作用,而在黑色素瘤 2 (AIM2) 中则不存在炎性体通路。在这些蛋白质中,PtpB(即 Rv0153c)在感染期间由 Mtb 分泌最多。因此,我们专注于 PtpB 并进一步证实了其对 AIM2 或 NLRP3 炎症小体介导的白细胞介素 1β (IL-1β) 分泌的抑制作用。随后的实验表明,PtpB 抑制 gasdermin D (GSDMD) 依赖性细胞因子释放和细胞焦亡,从而促进 Mtb 在巨噬细胞中的细胞内存活。从机制上讲,Mtb 分泌的 PtpB 可以靶向和去磷酸化宿主质膜 4-单磷酸 (PI4P) 和磷脂酰肌醇-(4,5)-二磷酸 [PI(4,5)P2] 以抑制 N 端的膜定位GSDMD (GSDMD-N) 的切割片段,从而阻止 GSDMD 介导的免疫反应。这种磷酸肌醇磷酸酶活性需要 PtpB 与泛素结合。因此,破坏磷脂磷酸酶活性或 PtpB 的不寻常的泛素相互作用基序 (UIM) 样结构域以 GSDMD 依赖性方式显着增强宿主先天免疫反应并降低小鼠的细胞内病原体存活率。
  • 我们证明 GSDMD 介导的细胞焦亡和炎性细胞因子释放在宿主抗感染免疫中起关键作用,这被 Mtb 效应蛋白 PtpB 抵消。我们的数据揭示了病原体衍生的磷脂磷酸酶在调节 GSDMD 依赖性细胞焦亡和细胞因子释放中的作用,扩展了我们对病原体感染期间细胞炎症小体-焦亡信号通路的复杂调控机制的理解。本研究还提出了一种策略,病原体劫持泛素通过改变宿主膜的磷脂成分来抑制宿主细胞焦亡。我们发现与任何人类蛋白质都不同源的 PtpB UIM 样结构域可能为抗结核治疗的开发提供潜在的选择性。

伤害感受器与肠道保护

Gut-innervating nociceptors regulate the intestinal microbiota to promote tissue protection. Cell

与前文属于背靠背研究?

  • 伤害性疼痛是许多慢性炎症性疾病的标志,包括炎症性肠病 (IBD);然而,痛觉神经元是否影响肠道炎症仍不清楚。采用化学遗传学沉默、腺病毒介导的结肠特异性沉默和 TRPV1+ 伤害感受器的药物消融,我们在小鼠肠道损伤和炎症模型中观察到更严重的炎症和有缺陷的组织保护性修复过程。
  • 伤害感受的破坏导致肠道微生物群的显着改变和可传播的生态失调,而革兰氏阳性梭菌属的无菌小鼠的单定植通过伤害感受器依赖性途径促进肠道组织保护。
  • 从机制上讲,伤害感受的破坏导致 P 物质水平降低,而 P 物质的治疗性递送促进了 TRPV1+ 伤害感受器以微生物群依赖性方式发挥的组织保护作用。
  • 最后,在 IBD 患者的肠道活检中观察到伤害感受器基因表达失调。
  • 总的来说,这些发现表明伤害感受、肠道微生物群和肠道稳态恢复之间存在进化上保守的功能联系。

伤害感受器CGRP-Ramp1通路介导肠道保护

Nociceptor neurons direct goblet cells via a CGRP-RAMP1 axis to drive mucus production and gut barrier protection. Cell

本文对IBD致病机制研究可能有一定启示。

  • 神经上皮串扰对肠道生理至关重要。然而,感觉神经元与上皮细胞沟通以在体内平衡和炎症期间介导肠道屏障保护的机制尚不清楚。
  • 在这里,我们发现 Nav1.8+CGRP+ 伤害感受器神经元与肠道杯状细胞并列并发出信号,以驱动粘液分泌和肠道保护。伤害感受器消融导致粘液厚度减少和生态失调,而化学遗传伤害感受器激活或辣椒素治疗诱导粘液生长。
  • 小鼠和人类杯状细胞表达神经肽 CGRP 的受体Ramp1。伤害感受器通过 CGRP-Ramp1 通路发出信号以诱导杯状细胞快速排空和粘液分泌
  • 值得注意的是,共生微生物激活伤害感受器以控制稳态 CGRP 释放。在没有伤害感受器或上皮 Ramp1 的情况下,小鼠表现出上皮应激增加和对结肠炎的易感性。相反,CGRP 给药保护伤害感受器消融的小鼠免受结肠炎的侵害。
  • 我们的研究结果表明,神经元杯状细胞轴可以协调肠道粘膜屏障保护。

PIC-Mediator复合物的核小体识别倾向性

Structures of +1 nucleosome–bound PIC-Mediator complex. Science

专家点评Science | 徐彦辉团队揭示+1核小体调控转录起始的分子机制

  • RNA 聚合酶 II 介导的真核转录始于启动前复合物 (PIC) 在核心启动子上的组装。 +1 核小体位于转录起始位点 (TSS) 下游约 40 个碱基对处,通常被称为转录屏障
  • +1 核小体结合的 PIC-Mediator 结构表明 PIC-Mediator 更喜欢与位于 TSS 下游 40 个碱基对的 T40N 核小体结合,并与 T50N 而非 T70N 核小体接触。核小体通过结合 TFIIH 亚基 p52 和介体亚基 MED19 和 MED26 促进 PIC 介体在启动子上的组织,并可能有助于转录起始。 PIC-Mediator 表现出多种核小体结合模式,支持 +1 核小体在 PIC-Mediator 组装协调中的结构作用。
  • 我们的研究揭示了 PIC-Mediator 组织在染色质上的分子机制,并强调了 +1 核小体在调节转录起始中的重要性。

复杂生态系统动力学相变

Emergent phases of ecological diversity and dynamics mapped in microcosms. Science

专家点评Science | 胡脊梁/Jeff Gore等揭示复杂生态系统动力学中涌现的相变

  • 从热带森林到肠道微生物群落,生态群落拥有大量共存物种。除了高度的生物多样性之外,社区还表现出一系列复杂的动态,这些动态在统一框架下难以解释。使用细菌微观世界,我们对理论进行了直接测试,预测简单的社区级特征决定了社区的紧急行为。
  • 与理论预测的顺序类似,随着物种数量或相互作用强度的增加,我们表明微生物生态系统在三个不同的动态阶段之间转变,从所有物种共存的稳定平衡到部分共存,再到物种丰度出现持续波动。在固定条件下,高生物多样性和波动相互加强。我们的结果证明了生态群落中可预测的多样性和动态新兴模式

TdLN-TTSM 细胞与抗肿瘤免疫

The primordial differentiation of tumor-specific memory CD8+ T cells as bona fide responders to PD-1/PD-L1 blockade in draining lymph nodes. Cell

很重要的发现,可看全文!

  • 阻断PD-1/PD-L1信号转导可改变癌症治疗,并假定在肿瘤微环境 (TME) 中释放耗尽的肿瘤反应性 CD8+ T 细胞。然而,最近的研究也表明,全身性肿瘤反应性 CD8+ T 细胞可能对 PD-1/PD-L1 免疫疗法有反应。这些差异凸显了进一步定义对 PD-1/PD-L1 阻断的肿瘤特异性 CD8+ T 细胞应答者的重要性。
  • 在这里,使用多个临床前肿瘤模型,我们发现肿瘤引流淋巴结 (TdLNs) 中的一部分肿瘤特异性 CD8+ 细胞在功能上并未耗尽,但表现出典型的记忆特征。 TdLN 衍生的肿瘤特异性记忆 (TTSM) 细胞在肿瘤发生早期建立了与记忆相关的表观遗传程序。
  • 更重要的是,TdLN-TTSM 细胞在过继转移后表现出优异的抗肿瘤治疗效果,并被表征为对 PD-1/PD-L1 阻断的真正反应者
  • 这些发现强调了 TdLN-TTSM 细胞可用于增强抗肿瘤免疫治疗。

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肿瘤代谢类

Viperin介导的肿瘤代谢重编程

The interferon-inducible protein viperin controls cancer metabolic reprogramming to enhance cancer progression. J Clin Invest

  • 代谢重编程是一个重要的癌症标志。然而,驱动癌细胞代谢表型的机制尚不清楚。在这里,我们发现干扰素 (IFN)诱导蛋白 viperin 驱动癌细胞的代谢改变
  • Viperin 在各种类型的癌症中都被观察到,并且与胃癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、胰腺癌或脑癌患者的存活率呈负相关。
  • 通过产生 viperin 敲低或稳定表达癌细胞,我们发现 viperin,但不是缺乏其铁硫簇结合基序的突变体,通过抑制癌细胞中的脂肪酸 β-氧化来增加脂肪生成和糖酵解。在肿瘤微环境中,脂肪酸和氧气的缺乏以及干扰素的产生通过 PI3K/AKT/mTOR/HIF-1α 和 JAK/STAT 通路上调毒蛇素的表达。
  • 此外,viperin 主要在癌症干细胞样细胞 (CSC) 中表达,并发挥促进代谢重编程和增强 CSC 特性的作用,从而促进异种移植小鼠模型中的肿瘤生长。
  • 总的来说,我们的数据表明Viperin介导的代谢改变驱动了癌症的代谢表型和进展。

谷氨酰胺合成酶-mTORC1调控的氨清除与肝癌发生

Glutamine synthetase limits b-catenin-mutated liver cancer growth by maintaining nitrogen homeostasis and suppressing mTORC1. J Clin Invest

  • 谷氨酰胺合成酶 (GS) 催化谷氨酰胺的从头合成,促进癌细胞生长。在肝脏中,GS 在尿素循环旁边发挥作用,以去除氨废物。由于失调的尿素循环与癌症发展有关,GS 的氨清除功能的影响尚未在癌症中进行探索。
  • 在这里,我们表明,β-连环蛋白的致癌激活导致尿素循环减少和氨废物负担增加。虽然 β-catenin 诱导了 GS 的表达,这被认为是促进癌症的,但令人惊讶的是,肝脏 GS 的基因消融加速了几种涉及 β-catenin 激活的小鼠模型中肝脏肿瘤的发生
  • 从机制上讲,GS 消融加剧了高氨血症并促进了谷氨酸衍生的非必需氨基酸 (NEAAs) 的产生,随后刺激了 mTORC1。 mTORC1 和谷氨酸转氨酶的药理学和遗传抑制抑制了 GS 消融促进的肿瘤发生。虽然 HCC 患者,尤其是 CTNNB1 突变患者,尿素循环总体缺陷和 GS 表达增加,但存在与 mTORC1 过度激活相关的低 GS 表达患者亚群。
  • 因此,GS 介导的氨清除在具有 β-连环蛋白激活突变和尿素循环受损的肝脏中充当肿瘤抑制机制。

靶向BET干扰脂肪酸合成影响HER2/EGFR重定位

BET inhibition induces vulnerability to MCL1 targeting through upregulation of fatty acid synthesis pathway in breast cancer. Cell Rep

  • 基底样乳腺癌的治疗选择仍然有限。在这里,我们证明溴结构域和末端外 (BET) 抑制诱导适应性反应,导致 MCL1 蛋白驱动逃避乳腺癌细胞中的细胞凋亡。因此,共同靶向 MCL1 和 BET 在乳腺癌模型中具有高度协同作用。
  • 对 BET 抑制的适应性反应机制涉及脂质合成酶的上调,包括限速硬脂酰辅酶 A (CoA) 去饱和酶。脂质合成途径的变化与细胞运动性和膜流动性的增加以及 HER2/EGFR 的重新定位和激活有关。反过来,HER2/EGFR 信号传导导致 MCL1 抑制的积累和易感性。
  • 药物反应和基因组学分析表明 MCL1 拷贝数改变与有效的 BET 和 MCL1 共同靶向相关。基底样乳腺癌中 MCL1 染色体扩增的高频率 (>30%) 表明 BET 和 MCL1 共同靶向可能在这种侵袭性乳腺癌亚型中具有治疗效用。

靶向MCL-1-FAO信号抑制肿瘤脂肪酸氧化

MCL-1 is a master regulator of cancer dependency on fatty acid oxidation. Cell Rep

  • MCL-1 是一种抗凋亡 BCL-2 家族蛋白,对多种细胞类型的生存至关重要,是癌症和化学抗性的主要驱动因素。 MCL-1 在其抗凋亡同源物中的致癌性至高无上的机制基础尚不清楚,并暗示 MCL-1 在凋亡抑制之外的生理作用。
  • 在这里,我们发现 MCL-1 依赖性血液癌细胞特别依赖脂肪酸氧化 (FAO) 作为燃料来源,因为 MCL-1 本身强制进行代谢连接。基于缺乏完整凋亡途径的 MCL-1 依赖性白血病细胞的代谢组学、蛋白质组学和基因组分析,我们证明 MCL-1 对 FAO 的调节与其抗凋亡活性无关Mcl-1 的遗传缺失导致FAO 途径蛋白的转录下调,因此尽管有凋亡阻断,葡萄糖的停止仍会触发细胞死亡
  • 我们的数据显示,MCL-1 是 FAO 的主要调节剂,使 MCL-1 驱动的癌细胞特别容易受到 FAO 抑制剂的治疗。

肿瘤免疫类

Slide-TCR-seq测量T 细胞克隆型的空间分布

Spatial maps of T cell receptors and transcriptomes reveal distinct immune niches and interactions in the adaptive immune response. Immunity

新方法,值得关注!

  • T 细胞通过其克隆型 T 细胞受体 (TCR) 的特异性和多样性介导对疾病的抗原特异性免疫反应。确定组织中 T 细胞克隆型的空间分布对于了解 T 细胞行为至关重要,但空间测序方法仍然无法分析 TCR 库
  • 在这里,我们开发了 Slide-TCR-seq,一种 10 微米分辨率的方法,用于对完整组织内的整个转录组和 TCR 进行测序。我们证实了 Slide-TCR-seq 能够绘制 T 细胞及其受体在小鼠脾脏中的特征位置。在人类淋巴生发中心,我们确定了空间上不同的 TCR 库。分析肾细胞癌和黑色素瘤标本中的 T 细胞揭示了异质的免疫反应:T 细胞状态和浸润在克隆内和克隆间不同,相邻的肿瘤和免疫细胞表现出不同的基因表达。
  • 总之,我们的方法可以深入了解克隆性、相邻细胞类型和驱动 T 细胞反应的基因表达之间的空间关系。

新冠疫苗剂次与血液肿瘤患者的免疫反应

Functional immune responses against SARS-CoV-2 variants of concern after fourth COVID-19 vaccine dose or infection in patients with blood cancer. Cell Rep Med

  • 在接种三剂 COVID-19 疫苗后,患有血癌的患者继续面临更大的免疫反应不足风险和患严重 COVID-19 疾病的风险。在 CAPTURE 研究 (NCT03226886) 的背景下,我们报告了接受第四剂 BNT162b2 的 80 名血癌患者的免疫反应
  • 我们使用针对野生型 (WT)、Delta 和 Omicron BA.1 和 BA.2 的活病毒微中和测定法测量中和抗体滴度 (NAbT),并使用激活诱导标记物对 WT 和 Omicron BA.1 的 T 细胞反应(AIM) 测定。
  • 与第三剂疫苗相比,第四剂疫苗后可检测到 NAb 滴度和 T 细胞反应的患者比例增加。在接种疫苗前 12 个月内接受 B 细胞耗竭疗法的患者最有可能无法检测到 NAbT。
  • 此外,我们报告了 57 名在接种疫苗后出现突破性感染的患者的免疫反应。

靶向药物-肽偶联物/MHC 复合物

Creating MHC-restricted neoantigens with covalent inhibitors that can be targeted by immune therapy. Cancer Discov

这个想法很有趣!多加关注!这是被动性泛癌治疗的一种策略之一。

  • 靶向治疗可以抑制细胞内癌蛋白,但反应并不持久。免疫疗法可以治愈,但大多数癌基因驱动的肿瘤对这些药物没有反应。细胞内癌蛋白片段可以作为主要组织相容性复合物 (MHC) 呈递的新抗原,但识别癌蛋白与其正常对应物之间的微小差异具有挑战性
  • 我们已经建立了一种平台技术,利用共价抑制剂产生的半抗原-肽结合物来产生选择性标记癌细胞的独特新抗原。使用 FDA 批准的共价抑制剂 sotorasib 和 osimertinib,我们开发了与药物-肽偶联物/MHC 复合物不与游离药物结合“HapImmuneTM”抗体
  • 基于 HapImmuneTM 的双特异性 T 细胞接合剂在 sotorasib 治疗后选择性且有效地杀死抗 sotorasib 的肺癌细胞。值得注意的是,它对具有不同 HLA 超型 HLA-A02 和 A03/11 的 KRASG12C 突变细胞有效,表明 MHC 限制的放松。我们的策略通过设计、统一靶向和免疫疗法来创造可靶向的新抗原。

铁死亡与抗肿瘤免疫

Ferroptosis heterogeneity in triple-negative breast cancer reveals an innovative immunotherapy combination strategy. Cell Metab

看摘要似乎只是一个普通的文章

  • 三阴性乳腺癌 (TNBC) 的治疗仍然具有挑战性。破译调节铁死亡的代谢途径的编排将为 TNBC 治疗策略提供新的见解
  • 在这里,我们整合了我们的大型 TNBC 队列(n = 465)的多组学数据来开发铁死亡图谱。我们发现 TNBC 在铁死亡相关代谢物和代谢途径中具有异质表型。 TNBC 的腔内雄激素受体 (LAR) 亚型的特征是氧化磷脂酰乙醇胺和谷胱甘肽代谢(尤其是 GPX4)的上调,这使得 GPX4 抑制剂能够诱导铁死亡。
  • 此外,我们证实了 GPX4 抑制不仅可以诱导肿瘤铁死亡,还可以增强抗肿瘤免疫。 GPX4抑制剂和抗PD1联合用药比单一疗法具有更大的治疗效果
  • 在临床上,较高的 GPX4 表达与较低的细胞溶解评分和免疫治疗队列中较差的预后相关。
  • 总的来说,这项研究展示了 TNBC 的铁死亡情况,并揭示了一种针对难治性 LAR 肿瘤的创新免疫治疗组合策略。

过氧亚硝酸盐影响CTL对抗原肽的功能性识别

Peroxynitrite in the tumor microenvironment changes the profile of antigens allowing escape from cancer immunotherapy. Cancer Cell

  • 癌症免疫疗法通常依赖于细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 对肽表位的识别。肿瘤微环境 (TME) 富含过氧亚硝酸盐 (PNT),这是一种由浸润骨髓细胞和一些肿瘤细胞产生的强效氧化剂
  • 我们证明 PNT 改变了肿瘤细胞上呈递的 MHC I 类结合肽的分布。只有对 PNT 抗性肽特异的 CTL 在体内具有很强的抗肿瘤作用,而对 PNT 敏感肽特异的 CTL 则无效。小鼠中 PNT 的治疗性靶向降低了肿瘤细胞对 CTL 的抗性。
  • 与具有高 PNT 活性的患者相比,肿瘤中 PNT 活性低的黑色素瘤患者对免疫治疗的临床反应更好。
  • 我们的数据表明,在设计基于新抗原的治疗时应考虑肿瘤内 PNT 活性,也可能是一个重要的免疫治疗靶点。

单细胞分析pipeline研究肿瘤-微生物相互作用

Tumor microbiome links cellular programs and immunity in pancreatic cancer. Cancer Cell

可以多加关注。

  • 在多种癌症类型中检测到微生物,包括在假定的无菌器官中,但它们影响人类肿瘤发生或抗肿瘤反应的背景仍不清楚。
  • 我们最近开发了宿主-微生物组相互作用的单细胞分析 (SAHMI),这是一种计算pipeline,用于从宿主组织的单细胞测序中恢复和降噪微生物信号。在这里,我们使用 SAHMI 在两个人类胰腺癌队列中询问肿瘤-微生物组的相互作用。我们在一部分肿瘤中鉴定出与体细胞相关的细菌,而它们在非恶性组织中几乎不存在。这些细菌主要与肿瘤细胞配对,它们的存在与细胞类型特异性基因表达和通路活动有关,包括细胞运动和免疫信号。
  • 建模结果表明,肿瘤浸润淋巴细胞与感染组织中的 T 细胞非常相似。最后,使用多个独立的数据集,细胞相关细菌的特征可以预测临床预后。
  • 肿瘤-微生物组串扰可能调节胰腺癌的肿瘤发生,对临床管理有影响。

多价结合脂质体介导溶酶体依赖的PD-L1降解

Liposome-mediated PD-L1 multivalent binding promotes the lysosomal degradation of PD-L1 for T cell-mediated antitumor immunity. Biomaterials

  • 免疫检查点阻断 (ICB) 在多种癌症中显示出显着的治疗效果。然而,由于 PD-L1 不需要的再循环和细胞丰度,患者对 ICB 治疗的反应率出乎意料地低。在此,通过结合不同比例的 PD-L1 结合肽的聚乙二醇化脂质体研究 PD-L1 多价结合脂质体的合理设计。
  • 掺入 10 mol% PD-L1 结合肽 (10-PD-L1-Lipo) 的脂质体促进与肿瘤细胞表面上的 PD-L1 的多价结合,PD-L1 被内吞以向溶酶体而非循环内体运输。因此,与抗 PD-L1 抗体相比,10-PD-L1-Lipo 导致 PD-L1 显着降解,从而阻止其再循环和细胞丰度,破坏肿瘤细胞的免疫逃逸机制并增强 T 细胞介导的抗肿瘤免疫。
  • 此外,通过将药物封装到 10-PD-L1-Lipo 中建立了临床适用的多柔比星 (DOX) 脂质体制剂。由此产生的 DOX-PD-L1-Lipo 通过免疫原性化疗通过 EPR 效应的优先 DOX 积累来引发肿瘤,并通过多价结合介导的 PD-L1 降解克服化疗后诱导的 PD-L1 丰度。
  • 因此,DOX-PD-L1-Lipo 的协同免疫原性化疗和多价结合介导的 PD-L1 降解在结肠肿瘤模型中显示出显着增强的抗肿瘤功效和免疫反应。
  • 总的来说,这项研究表明合理设计的聚乙二醇化脂质体可促进 PD-L1 多价结合,为安全和更有效的 ICB 治疗提供了新途径。

NSD1失活与免疫浸润降低

Histone methylation antagonism drives tumor immune evasion in squamous cell carcinomas. Mol Cell

  • 癌症相关染色质异常如何塑造肿瘤-免疫相互作用仍然不完全清楚。最近的研究通过诱导干扰素反应将 DNA 低甲基化和反转录转座子的去抑制与抗肿瘤免疫联系起来。
  • 在这里,我们报告了组蛋白 H3K36 甲基转移酶 NSD1 的失活,它经常在鳞状细胞癌 (SCC) 中发现并诱导 DNA 低甲基化,意外地导致肿瘤免疫浸润减少。在头颈部 SCC 的同基因和基因工程小鼠模型中,尽管反转录转座子表达高,但 NSD1 缺陷型肿瘤表现出免疫排斥和干扰素反应降低。
  • 从机制上讲,NSD1 缺失导致先天免疫基因沉默,包括 III 型干扰素受体 IFNLR1,通过 H3K36 二甲基化 (H3K36me2) 的消耗和 H3K27 三甲基化 (H3K27me3) 的增加。抑制 EZH2 可恢复免疫浸润并损害 Nsd1 突变肿瘤的生长。
  • 因此,我们的工作揭示了一种可药用的染色质串扰,它调节病毒模拟反应并使 DNA 低甲基化肿瘤的免疫逃避成为可能。

免疫治疗耐药的瞬时动力学机制

Transient cell-in-cell formation underlies tumor relapse and resistance to immunotherapy. Elife. full html

这个发现蛮有意思的;有点类似肿瘤细胞的3D球模型。了解一下作者的实验结果。

  • 尽管癌症免疫疗法取得了显著成功,但大多数患者只会经历部分反应,随后会出现耐药性肿瘤复发。虽然治疗耐药性经常归因于克隆选择和免疫编辑,但对黑色素瘤和乳腺癌中成对的原发性和复发性肿瘤的比较表明它们共享大多数克隆
  • 在这里,我们在小鼠模型和临床人体样本中证明,肿瘤细胞通过产生独特的瞬时cell-in-cell结构来逃避免疫治疗,这种结构对 T 细胞和化学疗法的杀伤具有抗性。虽然这种细胞内细胞形成中的外层细胞经常被反应性 T 细胞杀死,但一旦 T 细胞不再存在,内层细胞就会保持完整并扩散成单个肿瘤细胞。
  • 这种形成主要由 IFNγ 激活的 T 细胞介导,随后诱导肿瘤细胞中转录因子信号转导和转录激活因子 3 (STAT3) 和早期生长反应-1 (EGR-1) 的磷酸化。事实上,在免疫治疗之前抑制这些因素会显着提高其治疗效果。
  • 总体而言,这项工作突出了免疫疗法目前无法克服的局限性,并揭示了一种以前未知的耐药机制,该机制使肿瘤细胞能够在免疫介导的杀伤中存活下来,而不会改变它们的免疫原性。

巨噬-神经样变与癌症疼痛

Single-cell RNA sequencing uncovers a neuron-like macrophage subset associated with cancer pain. Sci Adv

香港中文大学转化肿瘤学国家重点实验室解剖与细胞病理学系的Patrick Ming-Kuen Tang教授及其团队

肿瘤神经支配是一个很重要的生物学问题,值得关注!本文的发现也蛮有趣的,值得肯定!

  • 肿瘤神经支配是一种常见的现象,其机制尚不清楚。
  • 在这里,我们发现了肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 通过显示与癌症驱动的伤害行为相关的神经元表型和疼痛受体表达的子集促进从头神经发生的直接机制。该亚群富含与较差预后相关的肺腺癌。
  • 通过用单细胞分辨率阐明 TAM 的转录组动力学,我们发现了一种直接促进肿瘤神经发生的“巨噬细胞向神经元样细胞转变”(MNT) 现象,肺癌模型中的巨噬细胞耗竭和命运映射研究证明了这一点。令人鼓舞的是,我们在体外检测了骨髓来源的 MNT 细胞 (MNT) 的神经元表型和活性将 MNT 过继转移到 NOD/SCID 小鼠中显着增强了它们与癌症相关的伤害行为
  • 我们将巨噬细胞特异性 Smad3 鉴定为在基因组水平上促进 MNT 的关键调节因子。它的破坏有效地阻断了体内肿瘤神经支配和癌症依赖性伤害行为。
  • 因此,MNT 可能代表癌症疼痛的精确治疗靶点。

免疫检查点CD59

CD59-Regulated Ras Compartmentalization Orchestrates Antitumor T-Cell Immunity. Cancer Immunol Res

研究十分扎实,值得肯定!

  • T细胞介导的免疫疗法代表了一种有前途的癌症治疗策略。然而,它仅在有限的人群中取得了令人满意的临床反应。因此,需要更广泛地了解 T 细胞免疫反应。 Ras/MAPK 通路在许多重要的信号级联中起作用并调节多种细胞活动,包括 T 细胞发育、增殖和功能。
  • 在这里,我们发现典型的膜结合补体调节蛋白 CD59 位于 T 细胞的细胞内,并且在癌症患者的 T 细胞中细胞内形式增加。当细胞内CD59丰富时,它通过直接相互作用促进Ras转运到内质膜;相反,当 CD59 不足或缺乏时,Ras 在高尔基体中停滞,从而增强 Ras/MAPK 信号传导和 T 细胞活化、增殖和功能。
  • mCd59ab缺乏几乎完全消除了荷瘤小鼠的肿瘤生长和转移,其中 CD4+ 和 CD8+ T 细胞与其在 WT 同窝小鼠中的比例相比显着增加,并且它们的比例与肿瘤生长呈负相关。使用骨髓移植和 CD4+ 和 CD8+ T 细胞耗竭试验,我们进一步证明了这些细胞在 mCd59ab 缺乏诱导的有效抗肿瘤活性中的关键作用。降低 CD59 表达还增强了人类 T 细胞中的 MAPK 信号传导和 T 细胞活化。
  • 因此,由细胞内 CD59 调节的 Ras 的亚细胞区室化为 T 细胞活化提供了空间选择性和潜在的 T 细胞介导的免疫治疗策略。

DKK1重编程免疫抑制性巨噬细胞

DKK1 promotes tumor immune evasion and impedes anti-PD-1 treatment by inducing immunosuppressive macrophages in gastric cancer. Cancer Immunol Res

南京大学医学院鼓楼医院综合肿瘤中心、南京大学临床肿瘤研究所的Jia Wei教授及其团队

  • 肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 在促进抑制性肿瘤免疫微环境 (TIME) 和免疫逃避方面具有关键作用,这在很大程度上限制了免疫检查点抑制剂 (ICI) 在包括胃癌 (GC) 在内的不同癌症中的治疗效果。Dickkopf-1 (DKK1) 与肿瘤进展相关,并已被证明可负调节抗肿瘤免疫,但 DKK1 对 TIME 的影响仍不完全清楚
  • 在这里,我们发现肿瘤 DKK1 表达与 GC 患者的较差生存率和抑制性 TIME 密切相关。体外共培养试验的结果表明,DKK1 诱导巨噬细胞变得免疫抑制,从而抑制 CD8+ T 细胞和自然杀伤 (NK) 细胞的抗肿瘤反应。同基因 GC 小鼠模型中的体内 DKK1 阻断重新编程 TAM 以恢复 TIME 中的免疫活性并引发显着的肿瘤消退。 DKK1 阻断还直接降低了异种移植模型中具有高 DKK1 表达的人类 GC 肿瘤的生长。
  • 从机制上讲,DKK1 与巨噬细胞表面的细胞骨架相关蛋白 4 (CKAP4) 相互作用并激活下游 PI3K-AKT 信号传导,从而导致免疫抑制。 DKK1 阻断对 TAM 的重编程也增强了 GC 模型中程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 阻断的功效。
  • 因此,我们的研究为 DKK1 在肿瘤内在、先天和适应性抗肿瘤免疫调节中的作用提供了新的见解,并表明 DKK1 是增强 PD-1 阻断治疗 GC 的有希望的免疫治疗靶点。

BATF等转录因子导致肿瘤微环境Treg细胞分化

BATF epigenetically and transcriptionally controls the activation program of regulatory T cells in human tumors. Sci Immunol

  • 调节性 T (Treg) 细胞抑制荷瘤宿主的有效抗肿瘤免疫,从而成为癌症免疫治疗的有希望的靶点。尽管 Treg 细胞在肿瘤免疫中很重要,但对其在肿瘤微环境 (TME) 中的分化过程和表观遗传特征知之甚少。
  • 在这里,我们发现人类肺癌 TME 中的 Treg 细胞与 CD8+ T 细胞、TME 中的常规 CD4+ T 细胞和外周 Treg 细胞相比具有完全不同的开放染色质谱。包括ATAC、单细胞RNA和单细胞ATAC测序在内的综合测序分析表明,BATF、IRF4、NF-κB和NR4A是TME中Treg细胞分化的重要转录因子。特别是,BATF 被确定为关键调节因子,它通过表观遗传控制激活相关基因表达来利用 Treg 细胞分化,从而导致 TME 中 Treg 细胞的稳健性。
  • 单细胞测序方法还表明,组织驻留和肿瘤浸润性 Treg 细胞遵循共同的分化和激活途径,以 BATF 依赖性方式朝向组织和肿瘤中具有最多分化和活化表型的 Treg 细胞。 Treg 细胞中 BATF 缺乏显着抑制肿瘤生长,而 BATF 高表达与肺癌、肾癌和黑色素瘤的不良预后相关。
  • 这些发现表明 TME 中 Treg 细胞的特定染色质重塑和分化程序之一,可用于 Treg 细胞靶向疗法的开发。

靶向EREG与治疗受损TME

Targeting epiregulin in the treatment-damaged tumor microenvironment restrains therapeutic resistance. Oncogene

  • 肿瘤微环境 (TME) 代表了一个使癌细胞能够发展恶性特性的环境,而癌症和基质细胞之间的协同相互作用经常形成一个“激活/重新编程”的生态位以加速病理进展
  • 在这里,我们报告可溶性因子上皮调节蛋白 (EREG) 由衰老的基质细胞产生,其在 DNA 损伤时非细胞自主地发展出衰老相关的分泌表型 (SASP)。基因毒性通过参与 NF-κB 和 C/EBP 来触发 EREG 表达,这是一个由染色质可及性升高组蛋白乙酰化增加支持的过程。
  • 基质 EREG 以旁分泌方式重新编程受体肿瘤细胞的表达谱,导致 MARCHF4 上调,这是一种参与恶性进展,特别是耐药性的膜结合 E3 泛素连接酶。在治疗受损TME 中赋予 EREG 特异性靶向的组合策略显着提高了临床前试验中的癌症治疗效果,实现了优于单独靶向癌细胞的反应指数。
  • 在临床肿瘤学中,EREG 在肿瘤基质中表达,并且可以在化疗后癌症患者的循环血液中轻松测量。
  • 本研究将 EREG 确立为可靶向的 SASP 因子和治疗损伤 TME 的新无创生物标志物,从而揭示其在转化医学中的重要价值。

肿瘤转移类

ARHGAP6/26基因融合与弥漫型胃癌

ARHGAP-RhoA signaling provokes homotypic adhesion-triggered cell death of metastasized diffuse-type gastric cancer. Oncogene

  • Rho GTP 酶激活蛋白 (ARHGAP)GTP 酶 RhoA 的遗传改变是弥漫型胃癌的标志,阐明其生物学意义对于全面了解这种恶性肿瘤至关重要。
  • 在这里,我们报告 ARHGAP6/ARHGAP26 的基因融合是腹膜转移的胃癌和胰腺癌中常见的遗传事件。从患者的恶性腹水中,我们建立了自发获得热点 RHOA 突变或四种不同 ARHGAP6/ARHGAP26 融合的胃癌细胞系。这些改变严重下调了 RhoA-ROCK-MLC2 信号传导,从而引发细胞死亡
  • 组学和功能分析表明,下游信号通过几种类型的连环蛋白启动肌动蛋白应力纤维并加强细胞间连接。以E-钙粘蛋白为中心的同型粘附,然后是溶酶体膜透化是细胞死亡的关键机制。
  • 这些发现支持 ARHGAP-RhoA 信号传导的肿瘤抑制性质,并可能表明针对这种难治性癌症的药物发现新途径。

微管靶向药艾日布林抑制卵巢癌肉瘤的EMT

Epithelial-to-mesenchymal transition supports ovarian carcinosarcoma tumorigenesis and confers sensitivity to microtubule-targeting with eribulin. Cancer Res

感觉故事逻辑有点乱乱的

  • 卵巢癌肉瘤 (OCS) 是一种侵袭性和罕见的肿瘤类型,治疗选择有限。假设 OCS 通过组合理论发展,单个祖细胞导致癌性和肉瘤性成分,或者通过转换理论,肉瘤性成分从癌性成分通过上皮-间质转化 (EMT) 发展
  • 在这项研究中,我们分析了来自分离的癌和肉瘤成分的 DNA 变异,以表明来自 18 名女性的 OCS 是单克隆的。 RNA 测序表明,与纯上皮性卵巢癌相比,癌成分更具有间充质性,这支持了转化理论并表明 EMT 在这些肿瘤的形成中很重要。
  • 临床前 OCS 模型用于测试微管靶向药物的功效,包括艾日布林,此前已证明艾日布林可逆转乳腺癌的 EMT 特征并诱导肉瘤分化。长春瑞滨和艾日布林比标准护理铂类化疗更有效地抑制 OCS 生长,并且艾日布林治疗降低了 OCS 患者衍生异种移植物 (PDX) 中的间充质特征和 N-MYC 表达。艾日布林治疗导致 OCS 细胞中细胞内胆固醇的积累,这引发了甲羟戊酸途径的下调并阻止了进一步的胆固醇生物合成。
  • 最后,艾日布林增加了免疫激活相关基因的表达,增加了CD8+ T细胞的肿瘤内积累,支持了临床免疫治疗组合的探索。
  • 总之,这些数据表明 EMT 在 OCS 肿瘤发生中起关键作用,并支持 OCS 组织发生的转换理论。使用艾日布林靶向 EMT 有助于改善 OCS 患者的预后。

Zeb1核转运与EMT

Opposing roles of ZEB1 in the cytoplasm and nucleus control cytoskeletal assembly and YAP1 activity. Cell Rep

  • 上皮间质转化 (EMT) 促进癌症侵袭,并由间质驱动转录因子和肌动蛋白细胞骨架组装启动。我们展示了 EMT 转录因子 Zeb1 向肺腺癌 (LUAD) 侵袭部位的细胞质到核转运梯度,由 EMT 诱导剂 Tgfb 驱动,其在 M2 极化巨噬细胞中表达。
  • 我们显示 Zeb1 结合细胞质中的游离肌动蛋白单体和 RhoA 以抑制肌动蛋白聚合,阻断细胞迁移和 Yap1 核转运。 Tgfb 导致以 RhoA 为目标的支架蛋白 Rassf1a 的更新。响应 Tgfb 释放这种 RhoA 抑制克服了 Zeb1 对细胞骨架组装的阻碍,并将其释放用于核运输。 ZEB1 核转运特征突出了 EMT 进展,识别去分化的侵袭性/转移性人类 LUAD,并预测生存。
  • 用本研究中鉴定的小分子阻断 Zeb1 核转运可抑制细胞骨架组装、细胞迁移、Yap1 核转运、EMT 和癌前病变向恶性转变。

临床类

血浆ctDNA循环肿瘤分数与肿瘤患者预后

Prognostic value of plasma circulating tumor DNA fraction across four common cancer types: a real-world outcomes study. Ann Oncol

俄亥俄州立大学的D G Stover教授及其团队

很有意思的研究。多加关注。调整了哪些协变量?

  • 背景:循环肿瘤 DNA (ctDNA) 的基因组分析越来越多地纳入晚期癌症患者的临床管理中。除了肿瘤分析之外,ctDNA 分析还可以计算循环肿瘤分数 (TF),此前已发现其具有预后意义。虽然转移性癌症中的大多数预后模型都是肿瘤类型特异性的,并且需要大量的患者水平数据,但 ctDNA 中 TF 的量化有可能成为一种实用的、与肿瘤无关的预后工具。
  • 患者和方法:本研究利用了全国范围内去识别的临床基因组数据库 (CGDB) 中的一组患者,这些患者患有转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC)、转移性乳腺癌 (mBC)、晚期非小细胞肺癌 ( aNSCLC) 或转移性结直肠癌 (mCRC) 作为常规护理的一部分进行液体活检测试。基于整个基因组的 SNP 非整倍性计算 TF。从电子健康记录中获取临床、疾病、实验室和治疗数据。在控制相关协变量的同时,通过 TF 水平评估总体存活率。
  • 结果:共纳入 1725 名患者:198 名 mCRPC、402 名 mBC、902 名非小细胞肺癌和 223 名 mCRC。在所有癌症类型的单变量分析中,TF ≥10% 与总生存期高度相关:mCRPC (HR 3.3, 95%CI: 2.04-5.34, P < 0.001), mBC (HR 2.4, 95%CI: 1.71-3.37, P < 0.001)、aNSCLC (HR 1.68, 95%CI: 1.34-2.1, P < 0.001) 和 mCRC (HR 2.11, 95%CI: 1.39-3.2, P < 0.001)。 TF 的多变量评估具有相似的点估计值和置信区间,表明与生存率存在一致且独立的关联。探索性分析显示 TF 在广泛的切点上保持一致的预后。
  • 结论血浆 ctDNA TF 是一种实用的、独立的预后生物标志物,跨越四种晚期癌症,有可能指导围绕预期治疗结果的临床对话。通过进一步的前瞻性验证,ctDNA TF 可以纳入护理范式,以实现基于患者级肿瘤生物学的癌症治疗的精确升级和降级。

PI3Ki的皮肤不良反应的Meta分析

Incidence of Cutaneous Adverse Events With Phosphoinositide 3-Kinase Inhibitors as Adjuvant Therapy in Patients With Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncol

  • 重要性:磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K) 途径是人类癌症中最常被激活的途径之一。随着 PI3K 抑制剂用于癌症治疗的增长,越来越需要了解与这些疗法相关的皮肤效应。系统回顾已发表的文献报道使用 PI3K 抑制剂的皮肤不良事件发生率,并使用荟萃分析提供汇总的发生率估计值。
  • 数据来源:本系统评价和荟萃分析是使用系统评价和荟萃分析的首选报告项目 (PRISMA) 报告指南进行的。文献检索涉及到 2021 年 9 月以下来源的条目:PubMed、Cochrane 注册中心、ClinicalTrials.gov,以及来自 NHS UK 和 Trip 医学数据库的证据。为了分析 PI3K 抑制剂的皮肤不良事件发生率,仅考虑了随机临床试验 (RCT)。搜索策略使用以下关键词:(流行或发病率或流行病学)和(磷酸肌醇 3 激酶抑制剂或 PI3K 抑制剂)。没有应用语言限制。分析于 2022 年 7 月 1 日进行。研究选择:研究包括报告与使用 PI3K 抑制剂相关的皮肤不良事件发生率的 2 期和 3 期 RCT。数据提取和测量:提取的数据包括性别、药物名称和类别、样本量、皮疹发生率和等级。偏倚风险由 Cochrane 工具评估,用于 RCT 中的偏倚风险评估。主要结果和措施:主要结果是总体人群和亚组中 PI3K 抑制剂皮肤不良事件(95% CI)的发生率。使用 I2 统计量评估研究间的异质性。
  • 结果:分析发现干预组任何级别的 PI3K 抑制剂皮肤事件的发生率为 29.30%,转化为任何级别的皮肤不良事件发生率的汇总优势比 (OR) 为2.55(95% CI,1.74 -3.75)。干预组重度(≥3 级)皮疹的发生率估计为 6.95%,得出的汇总 Peto OR 为 4.64(95% CI,2.70-7.97)。亚组分析显示,使用 Pan-1 类 PI3K 抑制剂(OR,6.67;95% CI,4.28-10.38)的严重皮肤不良事件(≥3 级)的发生率高于同种型选择性 PI3K 抑制剂(OR , 6.37;95% CI, 3.25-12.48)。
  • 结论和相关性:本系统评价和荟萃分析确定任何级别的 PI3K 抑制剂皮肤不良事件的总发生率为 29.30%,合并 OR 为 2.55; (95% CI, 1.74-3.75)。这些发现阐明了与这类重要抗癌疗法相关的皮肤不良事件的风险。

功能性低通基因组不稳定性表征LOGIC

Genomic Microsatellite Signatures Identify Germline Mismatch Repair Deficiency and Risk of Cancer Onset. J Clin Oncol

PAD分型转化的参考,非常重要!

  • 目的:错配修复缺陷 (MMRD) 的诊断对于癌症易感综合征体质错配修复缺陷 (CMMRD) 患者的肿瘤管理和早期检测至关重要。目前的诊断工具在儿童癌症和确定生殖系 MMRD 方面都很麻烦且不一致。
  • 患者和方法:我们开发并分析了一种功能性低通基因组不稳定性表征 (LOGIC) 分析来检测 MMRD。 LOGIC 的诊断性能与当前已建立的检测方法进行了比较,包括肿瘤突变负荷、免疫组织化学和微卫星不稳定性面板。然后将 LOGIC 应用于 CMMRD 患者的各种正常组织,并具有包括癌症发病年龄在内的全面临床数据。
  • 结果:总体而言,LOGIC 在检测儿童癌症中的 MMRD 方面具有 100% 的敏感性和特异性(N = 376)。它比微卫星不稳定性组 (14%, P = 4.3 × 10-12)、免疫组织化学 (86%, P = 4.6 × 10-3) 或肿瘤突变负荷 (80%, P = 9.1 × 10-4) 更敏感。 LOGIC 能够使用血液和唾液 DNA 将 CMMRD 与其他癌症易感综合征区分开来(P < .0001,n = 277)。在正常细胞中,MMRDness 评分在组织之间存在差异(GI > 血液 > 脑),在同一个体中随着时间的推移而增加,并揭示了错配修复基因内的基因型-表型关联。重要的是,增加的 MMRDness 评分与 CMMRD 患者首次癌症发病年龄较小有关(P = 2.2 × 10-5)。
  • 结论:LOGIC 是诊断多种癌症类型和正常组织中 MMRD 的有力工具。 LOGIC 可以为癌症治疗决策提供信息,提供生殖系 MMRD 的快速诊断,并支持对 CMMRD 个体的定制监测。

胰腺囊肿液的NGS评估胰腺囊肿

Prospective, Multi-Institutional, Real-Time Next-Generation Sequencing of Pancreatic Cyst Fluid Reveals Diverse Genomic Alterations that Improve the Clinical Management of Pancreatic Cysts. Gastroenterology

PancreaSeq Panel对于PAD分型的临床转化有参考作用,可细看!

  • 背景和目的胰腺囊肿液二代测序 (NGS) 是评估胰腺囊肿 (PC) 患者的有用辅助手段。然而,以前的研究都是回顾性的或单一的机构经验。本研究的目的是在多机构的 PC 患者队列中实时前瞻性地评估 NGS。
  • 方法:首先回顾性确认 22 基因 NGS 面板 (PancreaSeq) 的性能,然后在两年的时间范围内,PancreaSeq 测试被前瞻性地用于评估来自 31 个机构的内镜超声 (EUS) 引导的细针抽吸 PC 液. PancreaSeq 结果与 EUS 发现、辅助研究、当前胰腺囊肿指南、随访和术后标本的扩展测试 (Oncomine) 相关。
  • 结果:在前瞻性测试的 1933 份 PC 中,来自 1832 名患者的 1887 份 (98%) 样本对 PancreaSeq 测试满意。对 1216 名 (66%) 患者(中位数,23 个月)进行了随访。基于 251 名 (21%) 手术病理患者,MAPK/GNAS 突变对粘液性囊肿的敏感性为 90%,特异性为 100%(PPV,100%;NPV,77%)。在排除低水平变异后,MAPK/GNAS 和 TP53/SMAD4/CTNNB1/mTOR 改变的组合对晚期肿瘤形成具有 88% 的敏感性和 98% 的特异性(PPV,97%;NPV,93%)。将细胞病理学评估纳入 PancreaSeq 测试可将敏感性提高到 93%,并保持 95% 的高特异性(PPV,92%);净现值,95%)。相比之下,其他模式和当前的胰腺囊肿指南,如 AGA 和 IAP/Fukuoka 指南,显示出较差的诊断性能。 VHL 和 MEN1/LOH 改变对浆液性囊腺瘤 (SCA) 的敏感性和特异性分别为 71% 和 100% (PPV, 100%; NPV, 98%),对胰腺神经内分泌肿瘤 (PanNETs) (PPV) 的敏感性和特异性分别为 68% 和 98% , 85%; NPV, 95%)。随访发现,TP53/TERT突变的SCAs呈间隔生长,而LOH≥3个基因的PanNETs倾向于远处转移。 965 名未接受手术的患者均未发生恶性肿瘤。术后 Oncomine 检测发现具有 BRAF 融合和 ERBB2 扩增的粘液性囊肿,以及具有 CDKN2A 改变的晚期肿瘤。
  • 结论:PancreaSeq 不仅对各种 PC 类型和粘液性囊肿引起的晚期肿瘤具有敏感性和特异性,而且还揭示了 PC 中基因组改变的多样性及其临床意义。

乙状结肠镜筛查与CRC发病率

15-Year Benefits of Sigmoidoscopy Screening on Colorectal Cancer Incidence and Mortality : A Pooled Analysis of Randomized Trials. Ann Intern Med

  • 随机试验中按性别和年龄筛查结直肠癌 (CRC) 的有效性尚不确定。为了评估乙状结肠镜筛查对 CRC 发病率和死亡率的 15 年影响。我们对 4 项乙状结肠镜筛查的大规模随机试验进行汇总分析。地点:挪威、美国、英国和意大利。参与者:入组时年龄在 55 至 64 岁之间的女性和男性。干预:乙状结肠镜筛查。测量:主要终点是累积发病率比 (IRR) 和死亡率比 (MRR) 以及 15 年随访后的比率差异,比较了意向治疗分析中的筛查与常规护理。按性别、癌症部位和筛查年龄进行分层分析。
  • 结果:分析包括 274 952 人(50.7% 女性),筛查组 137 493 人和常规护理组 137 459 人。筛查参与率为 58% 至 84%。 15 年后,CRC 发病率差异为每 100 人 0.51 例(95% CI,0.40 至 0.63 例),IRR 为 0.79(CI,0.75 至 0.83)。 CRC 死亡率的差异为每 100 人 0.13 人死亡(CI,0.07 至 0.19 人死亡),MRR 为 0.80(CI,0.72 至 0.88)。在 CRC 发病率(女性 IRR,0.84 [CI,0.77 至 0.91];男性 IRR,0.75 [CI,0.70 至 0.81];差异 P = 0.032)和死亡率(女性 MRR , 0.91 [CI, 0.77 to 1.17];男性 MRR,0.73 [CI, 0.64 to 0.83];P = 0.025 差异)。55到59岁人群与60到64岁人群的筛查效果差异无统计学意义。
  • 限制:由于隐私法规,来自英国的试验数据不那么精细。
  • 结论:这项对乙状结肠镜检查筛查的所有大型随机试验的汇总分析表明,乙状结肠镜检查对 15 年的 CRC 发病率和死亡率具有显着且持续的影响

西方患者的胃癌淋巴结转移模式

Pattern of lymph node metastases in gastric cancer: a side-study of the multicenter LOGICA-trial. Gastric Cancer

  • 背景:胃癌特征与淋巴结(LN)转移模式之间的关系尚不完全清楚,尤其是在新辅助化疗(NAC)之后。本研究分析了淋巴结转移模式。
  • 方法:对来自 LOGICA 试验的所有患者的单个 LN 站进行了分析,该试验是一项荷兰多中心随机试验,比较了腹腔镜与开腹 D2 胃切除术治疗胃癌。每个 LN 站的转移模式与肿瘤位置、cT 分期、Lauren 分类和 NAC 有关。
  • 结果:2015-2018 年间,212 名患者接受了 D2 胃切除术,其中 158 人(75%)接受了 NAC。 120 名患者 (57%) 存在 LN 转移。近端肿瘤主要转移到近端 LN 站(第 1、2、7 和 9 号;p < 0.05),远端肿瘤转移到远端 LN 站(第 5、6 和 8 号;OR > 1,p > 0.05)。然而,远端肿瘤也转移到近端 LN 站,反之亦然。尽管有 NAC,但每个 LN 站(第 1-9、11 和 12a 号)均显示转移,无论肿瘤位置、cT 分期、组织学亚型和 NAC 治疗如何,包括用于 cT1N0 肿瘤的站 12a。 LN 转移在弥漫性与肠道肿瘤中更常见(66% 对 52%;p = 0,048),但在 cT3-4 期与 cT1-2 期不存在(59% 对 51%;p = 0.259)。然而,这些亚组的 LN 转移模式相似。
  • 结论胃癌NAC后淋巴结清扫范围不能减少。尽管 LN 转移的模式与肿瘤位置有关,但无论肿瘤位置、cT 分期(包括 cT1N0 肿瘤)、组织学亚型或 NAC 治疗如何,所有 LN 站都包含转移。因此,西方患者在胃切除术期间应常规进行 D2 淋巴结切除术

腹腔镜保留幽门胃切除术与老年早期胃癌患者营养状况

A continuous muscle-sparing advantage of pylorus-preserving gastrectomy for older patients with cT1N0M0 gastric cancer in the middle third of the stomach. Gastric Cancer

日本癌症研究基金会-癌症研究所医院-胃肠病学中心-胃肠外科的Souya Nunobe教授团队

  • 腹腔镜保留幽门胃切除术(LPPG)治疗胃中三分之一的早期胃癌有望成为腹腔镜远端胃切除术(LDG)的替代手术。然而,由于其合并症和器官功能障碍,LPPG 是否比 LDG 对老年患者安全且更有用尚不清楚。
  • 我们回顾性分析了2005年至2019年间连续接受LDG联合Billroth I重建(LDGB1)或LPPG治疗胃中三分之一cT1N0M0胃癌患者的资料。采用倾向评分匹配后改善为了比较 LDGB1 和 LPPG 组之间的可比性,我们比较了手术和术后营养结果,包括体重 (%BW) 和骨骼肌指数 (%SMI) 的术后趋势。
  • 本研究共收集了 132 名接受 LDGB1(n = 88)和 LPPG(n = 44)的患者。术后并发症无显着差异。 LPPG 术后 4 年总蛋白水平显着高于 LDGB1 术后 4 年。与术后第一年 LDGB1 后相比,LPPG 后的 %BW 和 %SMI 均显着维持。在随后的几年中,LPPG 后的 %BW 与 LDGB1 后相似,而 LPPG 后的 %SMI 持续显着大于 LDGB1。
  • LPPG在维持老年患者术后骨骼肌质量和营养参数方面具有很大优势。 LPPG 有望成为老年患者 LDG 的替代品。

血清miR-20b-5p预测T1食管鳞癌淋巴转移

A liquid biopsy signature predicts lymph node metastases in T1 oesophageal squamous cell carcinoma: implications for precision treatment strategy. Br J Cancer

中国医学科学院北京协和医学院国家肿瘤中心/国家肿瘤临床研究中心/肿瘤医院分子肿瘤学国家重点实验室,肿瘤与微生物组重点实验室的Yongmei Song教授及其团队

  • 背景:对于伴有或不伴有淋巴结转移(LNM)T1 食管鳞状细胞癌(ESCC)患者的治疗策略是不同的。鉴于微创、灵敏和实时检测的优势,液体活检已成为重要的癌症诊断和预后工具。
  • 方法:进行了miRNA阵列和小RNA测序。然后,使用来自 T1 ESCC 患者的 222 份福尔马林固定和石蜡包埋的肿瘤样本和 229 份治疗前血清样本来验证和评估结果。
  • 结果:我们证明血清 miR-20b-5p 可以预测 T1 ESCC 患者的 LNM。血清 miR-20b-5p 的 AUC (0.827) 高于淋巴血管浸润 (LVI) (0.751, P = 0.2128)、浸润深度 (0.662, P = 0.0027) 和肿瘤分化等级 (0.634, P = 0.0019)。构建了一个用于预测具有三个独立显着预测因子(miR-20b-5p、LVI 和侵袭深度)的 LNM 的列线图,其一致性指数为 0.931。血清 miR-20b-5p 也与无病生存期显着相关(P < 0.001)。构建了基于血清miR-20b-5p水平的活检后和/或内镜切除后改进的T1 ESCC治疗策略的算法。
  • 结论:本研究表明,血清 miR-20b-5p 是预测 LNM 的潜在生物标志物,有助于精确的临床决策策略和改善 T1 ESCC 患者的治疗结果。

乳腺癌遗传易感性的分离分析

Segregation analysis of 17,425 population-based breast cancer families: Evidence for genetic susceptibility and risk prediction. Am J Hum Genet

  • 已知乳腺癌易感基因的罕见致病变异和已知的常见易感变异并不能完全解释乳腺癌的家族聚集性。为了研究残余家族聚集的合理遗传模型,我们研究了通过基于人群的先证者确定的 17,425 个家族,其中 86% 通过基因面板测序筛查了 BRCA1、BRCA2、PALB2、CHEK2、ATM 和 TP53 中的致病变异。
  • 我们进行了复杂的分离分析并拟合了遗传模型,其中乳腺癌发病率取决于已知易感基因和其他未识别的主要基因以及正态分布的多基因成分的影响。由六个基因解释的家族变异比例在 20-29 岁时为 46%,此后随着年龄的增长稳步下降。
  • 考虑到这些基因后,剩余家族变异的最佳拟合模型包括一个隐性风险成分,其组合基因型频率为 1.7%(95% CI:0.3%-5.4%)和 纯合子中69%(95% CI: 38%-95%)的 80 岁外显率 ,这可能反映了以隐性方式起作用的多个变体的组合效应;以及 1.27 的多基因变异 (95% CI: 0.94%-1.65)。
  • 由隐性风险成分解释的残余家族变异比例在 20-29 岁时为 40%,此后随着年龄的增长而下降。该模型预测的特定年龄的家族相对风险与大型流行病学研究所观察到的一致。这些发现对识别新的乳腺癌易感基因和改善疾病风险预测的策略具有重要意义,尤其是在年轻时。

KRASG12D 突变抑制剂

The KRASG12D inhibitor MRTX1133 elucidates KRAS-mediated oncogenesis. Nat Med

  • KRASG12C 抑制剂的鉴定重新激发了人们对靶向 RAS 蛋白的兴趣。这项工作描述了 KRASG12D 特异性抑制剂 MRTX1133 的发现,并证明了有效和选择性地靶向这种致癌变体的可行性。在具有 KRASG12D 突变的异种移植模型中,MRTX1133 治疗显着抑制 KRAS 依赖性信号传导并诱导肿瘤消退。

多基因风险评分的临床实用性

Patient and provider perspectives on polygenic risk scores: implications for clinical reporting and utilization. Genome Med

PAD分型的研究背景材料,值得关注喔!PRS如何进行cut-off选择呢?

  • 背景:多基因风险评分 (PRS) 可提供有关常见疾病基因组风险的信息,已被提议用于临床实施。 PRS 信息可能影响患者健康轨迹的方式取决于患者及其初级保健提供者 (PCP) 如何解释 PRS 信息并采取行动。我们旨在探究患者和 PCP 对 PRS 临床报告选择的反应
  • 方法:对患者 (N=25) 和 PCP (N=21) 进行定性半结构化访谈,探索对两种不同设计的模拟 PRS 临床报告的反应:二元和连续PRS 的表示。
  • 结果:许多患者不理解代表风险的数字,高计算能力的患者除外。然而,所有患者仍然明白一个关键要点,即他们应该向 PCP 询问降低疾病风险的措施。 PCP 描述了他们将用来解释和处理 PRS 信息的各种启发式方法。 PRS 出现了三个不同的用例:帮助灰色区域的临床决策鼓励患者做 PCP 认为患者无论如何都应该做的事情(例如定期锻炼),以及识别以前未被识别的高风险患者。 PCP 表示,接收“低于平均风险”的信息可能既有益也可能有害,具体取决于用例。对于“风险增加”的患者,PCP 倾向于将 PRS 信息整合到他们的实践中,尽管有些人只会在存在循证指南的情况下采取行动。 PCP 将报告描述为不仅仅是一种传达信息的方式,而是将其视为构建与患者的整个互动的东西。患者和 PCP 都更喜欢 PRS 的连续而不是二进制表示(分别为 23/25 和 17/21)。我们根据这些患者和 PCP 的观点为 PRS 的开发人员提供建议,以考虑 PRS 临床报告设计。
  • 结论:PCP 将 PRS 信息视为其当前实践的自然延伸。 PRS 实施最紧迫的差距是临床实用性的证据。仔细的临床报告设计有助于确保实现益处并将危害降至最低。

血清 IgG N-聚糖分析与肿瘤诊断

Serum IgG N-glycans enable early detection and early relapse prediction of colorectal cancer. Int J Cancer

队列样本量是多少呢?

  • 结直肠癌 (CRC) 主要由结直肠晚期腺瘤 (AA) 发展而来,这些腺瘤被认为是癌前病变。迫切需要新的早期诊断生物标志物来区分 CRC 和 AA 与健康对照 (HC)。已显示血清 IgG 的替代糖基化与 CRC 密切相关。我们旨在探索 IgG N-聚糖作为生物标志物在 CRC 早期鉴别诊断中的潜力
  • 研究人群与排除标准过程严格匹配。通过基于超高效液相色谱 (UPLC) 的稳健可靠的相对定量方法分析血清 IgG N-聚糖谱。 IgG N-聚糖的相对定量和分类性能分别通过 Mann-Whitney U 检验和基于直接检测和衍生的聚糖特征的 ROC 曲线进行评估。
  • 与 HC 相比,AA 和 CRC 中分别有 6 个和 14 个直接检测到的聚糖性状发生了显着变化。 GP1 和 GP3 能够准确区分 AA 和 HC,用于早期癌前病变筛查。 GP4 和 GP14 在区分 CRC 和 HC 方面提供了很高的价值。
  • 我们开发了一种名为 GlycoF 的新型组合指数,包括 GP1、GP3、GP4、GP14 和 CEA,以提供同时区分 AA (AUC = 0.847) 和 CRC (AUC = 0.844) 和 HC 的潜在早期诊断生物标志物。 GlycoF 还展示了在 CRC 所有阶段的卓越 CRC 检测率和显着的复发风险预测能力。
  • 血清 IgG N-聚糖分析提供了强大的早期筛选生物标志物,可有效区分 CRC 和 AA 与 HC。

膀胱癌biomarkers效能评测

Multicentric validation of diagnostic tests based on BC-116 and BC-106 urine peptide biomarkers for bladder cancer in two prospective cohorts of patients. Br J Cancer

  • 背景基于尿液的非侵入性生物标志物可能会改善目前膀胱癌 (BC) 的诊断和监测方案。在这里,我们在两个前瞻性收集的患者队列中评估了早期发表的用于 BC 检测 (BC-116)复发监测 (BC-106) 的生物标志物组与细胞学相结合的性能。
  • 方法:在筛查 BC 的 602 名患者中,发现 551 名符合条件。对于主要设置,包括诊断为原发性 BC (n = 27) 和良性泌尿系统疾病的 73 名患者,包括肉眼血尿、膀胱炎和/或肾结石患者 (n = 46)。总共额外考虑了 478 名接受监测的患者(83 名 BC 复发;395 名复发阴性)。用毛细管电泳-质谱法分析尿液样品。通过基于支持向量机的软件估计生物标志物得分。
  • 结果:BC-116 生物标志物组的验证导致 89% 的敏感性和 67% 的特异性 (AUCBC-116 = 0.82)。基于细胞学和 BC-116 的诊断评分结果良好(AUCNom116 = 0.85),但没有显著表现(P = 0.5672)。评估了包括 BC-106 和细胞学的诊断评分 (AUCNom106 = 0.82),显着优于细胞学 (AUCcyt = 0.72; P = 0.0022) 和 BC-106 (AUCBC-106 = 0.67; P = 0.0012)。
  • 结论:BC-116 生物标志物组是检测原发性 BC 的有用测试。 BC-106 分类器与细胞学相结合,显示 >95% 的阴性预测值,可能有助于减少监测期间的膀胱镜检查次数。

基于活检病理图像识别EBV型胃癌

Prediction of Epstein-Barr Virus Status in Gastric Cancer Biopsy Specimens Using a Deep Learning Algorithm. JAMA Netw Open

临床AI的经典范式,没啥好说的。不知这个模型是否开源了?

  • EBV相关胃癌 (EBV-GC) 是 GC 的 4 种分子亚型之一,并通过昂贵的分子检测、EBV 编码的小 RNA 原位杂交得到证实。 EBV-GC 具有 2 种组织学特征,淋巴基质花边样肿瘤模式,但即使对于经验丰富的病理学家来说,在活检中预测 EBV-GC 也很困难。
  • 开发和验证一种深度学习算法,以从 GC 活检的病理图像中预测 EBV 状态。这项诊断研究开发了一个深度学习分类器,使用组织微阵列 (TMA) 的图像块GC 的全玻片图像 (WSI) 预测 EBV-GC,并将其应用于来自2011 年至 2020 年 Kangbukr三星医院诊断为胃癌的 GC 活检标本。为了对活检标本进行定量评估和 EBV-GC 预测,计算了每个类别的面积和在总组织或肿瘤面积中的分数。数据分析时间为 2021 年 3 月 5 日至 2022 年 2 月 10 日。主要结果和衡量指标包括预测模型性能的评估指标包括准确度、召回率、精确度、F1 得分、受试者工作特征曲线下面积 (AUC) 和κ 系数。
  • 结果:本研究包括来自 16 个 TMA(708 个组织核心)、24 个 WSI 和 286 个 GC 活检图像的 137 184 个图像块。分类器能够以 94.70% 的准确率、0.936 的召回率、0.938 的精度、0.937 的 F1 分数和 0.909 的 κ 系数对来自 TMA 和 WSI 的 EBV-GC 图像块进行分类。该分类器用于预测和测量活检组织标本上EBV-GC的面积和分数。 EBV-GC 对组织的预测分数(EBV-GC/组织面积)的 10% 截止值在 EBV-GC 活检标本中产生了最佳预测结果,并显示出最高的 AUC 值(0.8723;95% CI,0.7560-0.9501 )。与经验丰富的病理学家的敏感性(0.842)和特异性(0.854)相比,当使用淋巴基质和花边样图案作为诊断标准时,该临界值也获得了高敏感性(0.895)和中等特异性(0.745)。在预测图上,具有花边样图案和淋巴基质的 EBV-GC 显示出与 EBV-GC 相同的预测结果,但缺乏这些组织学特征的病例显示 EBV-GC 和非 EBV-GC 区域的预测结果异质。
  • 结论和相关性:这项研究表明了使用深度学习算法进行 EBV-GC 预测的可行性,即使在活检样本中也是如此。在确认性分子测试之前使用这种基于图像的分类器将降低成本和组织浪费。

CINSARC与II-III期CRC预后

CINSARC signature outperforms gold-standard TNM staging and consensus molecular subtypes for clinical outcome in stage II-III colorectal carcinoma. Mod Pathol

法国图卢兹癌症研究中心的Frédéric Chibon团队

可用于PAD分型的背景;CINSARC是如何计算的?

  • II-III 期结直肠癌 (CRC) 的结果差别很大,目前的治疗选择基于 TNM 分期和一些额外的生物标志物。然而,研究表明,一些 III 期患者的预后优于一些 II 期患者。已经开发出具有预后相关性的有前途的共识分子 (CMS) 分类,但它并未用于日常实践。
  • 我们的团队开发了 CINSARC,这是一种 67 基因表达预后特征,其预后价值已在许多癌症类型中得到证实。它适用于使用 NanoString® 技术的福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 块。我们调查了它是否可以预测 II-III 期 CRC 的结果。
  • 我们在 TCGA 回顾性队列中建立了 CINSARC 分类,该队列包括 297 名 II-III 期 CRC 患者,使用 RNA 测序,第二个独立队列包括 169 名使用 NanoString® 技术的病例。我们将其无复发和总生存期预后价值与 TNM 分期和 CMS 分类进行了比较。在 TCGA 队列中,我们发现 CINSARC 将 II-III 期 CRC 人群显着分为两组,两组无进展间隔(P = 1.68 × 10-2;HR = 1.87 [1.11-3.16])和总生存期( P = 3.73 × 10-3;HR = 2.45 [1.31-4.59]),是多变量分析中的强预后因素,优于 TNM 分期和 CMS 分类。我们通过使用 Nanostring® 技术在 FFPE 样品上应用 CINSARC 在第二组中验证了这些结果。
  • CINSARC 是一种即用型工具,在 II-III 期 CRC 中具有强大的独立预后价值。

其它类

基于肝类器官观察TP53突变致癌过程

TP53 R249S mutation in hepatic organoids captures the predisposing cancer risk. Hepatology

  • 背景和目的:目前肝细胞癌 (HCC) 的主要基因组驱动因素已广为人知,尽管建立它们在人类 HCC 起始中作用的模型仍然很少。在这里,我们在实验系统中使用人类肝脏类器官从 TP53 缺失和 L3 环 R249S 突变的遗传损伤中模拟人类肝癌发生的早期阶段。此外,HCC 细胞系的染色质免疫沉淀测序 (ChIP-seq) 为 HCC 的启动提供了重要的功能见解,这导致 TP53 缺乏导致肿瘤抑制功能丧失和突变 p53 获得功能活性。
  • 方法和结果:人肝脏类器官是从外科非肿瘤肝组织中产生的。肝脏类器官中 TP53 的 CRISPR 敲除始终表现出肿瘤样形态变化、干性增加和体外繁殖不受限制。为了概括 TP53 在人类 HCC 中的状态,我们在 TP53 敲除类器官中过表达突变体 R249S。观察到异种移植中致瘤潜能和真正的 HCC 组织学自发增加。 HCC 细胞系的 ChIP-seq 分析强调了 L3 环 p53 突变体在染色质重塑和克服外在应激方面的功能增益特性。更重要的是,突变体 R249S 对 PSMF1 的直接转录激活可以增加类器官对内质网应激的抗性,这在救援实验中很容易被 PSMF1 敲低消除。在原发性 HCC 肿瘤和基因组编辑的肝脏类器官的患者队列中,定量聚合酶链反应证实了 ChIP-seq 的发现并验证了受 L3 突变体调节的优先基因,尤其是那些富含 R249S 的基因。
  • 结论:我们展示了 TP53 缺失和 L3 突变的不同致瘤作用,它们共同赋予正常肝细胞具有早期克隆优势和促存活功能。

IDH基因的耐药性突变

Disabling Uncompetitive Inhibition of Oncogenic IDH Mutations Drives Acquired Resistance. Cancer Discov

  • IDH 基因突变经常发生在急性髓性白血病 (AML) 和其他人类癌症中,以产生致癌代谢物 R-2HG。突变 IDH 的变构抑制抑制了部分 AML 患者中 R-2HG 的产生;然而,获得性耐药性的潜在机制仍未完全了解
  • 在这里,我们通过 CRISPR 碱基编辑建立了含有常见 IDH 致癌突变的同基因白血病细胞。通过对碱基编辑细胞中 IDH 单氨基酸变体的突变扫描,我们描述了一系列 IDH 第二位点突变,通过禁用非竞争性酶抑制诱导治疗抗性。
  • IDH 异二聚体中 NADPH 结合位点的反复突变以顺式或反式作用防止形成稳定的酶抑制剂复合物,在抑制剂存在的情况下恢复 R-2HG 的产生,并驱动 IDH 突变 AML 细胞和患者的治疗抗性。
  • 因此,我们发现了一类新的致病突变和对靶向癌症治疗的获得性耐药机制。

空间表位条形码与肿瘤内异质性

Spatial epitope barcoding reveals clonal tumor patch behaviors. Cancer Cell

有一种新技术,值得关注!

  • 肿瘤内异质性(ITH)是人类肿瘤的一个重要特征,有助于肿瘤进展和对治疗的反应。目前的技术在很大程度上仍然不适合准确跟踪肿瘤内的表型和克隆进化,尤其是对基因操作的反应。
  • 在这里,我们开发了用于使用组合标记 (EpicTags) 进行成像的表位,我们将其与多路离子束成像 (EpicMIBI) 相结合,用于原位跟踪组织微环境中的条形码
  • 使用 EpicMIBI,我们剖析了小细胞肺癌异种移植模型中细胞谱系和表型的空间成分。我们观察到混合克隆的紧急特性导致这些模型中神经内分泌和非神经内分泌癌细胞状态的克隆斑块优先扩展。在含有部分 PTEN 缺陷型癌细胞的肿瘤模型中,我们观察到 PTEN 野生型癌细胞中克隆斑块大小的非自主增加。
  • EpicMIBI 有助于对涉及肿瘤内异质性的细胞内在和细胞外在过程进行原位询问。

lncRNA编码与KRAS关系密切的RASON蛋白

A novel protein RASON encoded by a lncRNA controls oncogenic RAS signaling in KRAS mutant cancers. Cell Res

中山大学附属第一医院的Nu Zhang团队,专门研究具有蛋白编码能力的非典型非编码RNA。

  • 大约 30% 的人类癌症中发现了 RAS 癌基因的突变,但除 KRASG12C 突变体外,直接靶向 RAS 在临床上仍被认为是不切实际的
  • 在这里,我们报告 RAS-ON (RASON),一种由长基因间非蛋白质编码 RNA 00673 (LINC00673) 编码的新型蛋白质,是致癌 RAS 信号传导的正调节因子。 RASON 在胰腺导管腺癌 (PDAC) 患者中异常过表达,它在体外促进人 PDAC 细胞系的增殖和体内肿瘤的生长。 CRISPR/Cas9 介导的小鼠胚胎成纤维细胞中 Rason 的敲除抑制了 KRAS 介导的肿瘤转化。 Rason 的基因缺失消除了 LSL-KRASG12D 中致癌 KRAS 驱动的胰腺和肺癌肿瘤发生。
  • 从机制上讲,RASON 直接与 KRASG12D/V 结合并抑制内在和 GTP 酶激活蛋白 (GAP) 介导的 GTP 水解,从而维持 KRASG12D/V 处于 GTP 结合的过度活跃状态。
  • 在治疗上,RASON 的剥夺使 KRAS 突变胰腺癌细胞和患者衍生的类器官对 EGFR 抑制剂敏感。
  • 我们的研究结果将 RASON 确定为致癌 KRAS 信号传导的关键调节因子和 KRAS 突变癌症的有希望的治疗靶点。

靶向UBE2F的小分子筛选

A small molecule inhibitor of the UBE2F-CRL5 axis induces apoptosis and radiosensitization in lung cancer. Signal Transduct Target Ther

可以了解一下结构虚拟筛选、化学优化在药物发现中的作用

  • 蛋白质 neddylation 由 neddylation 活化酶 (NAE, E1)、E2 结合酶和 E3 连接酶催化。在各种类型的人类癌症中,neddylation 途径被异常激活。我们之前的研究证实了 neddylation E2 UBE2F 是一种很有前途的肺癌治疗靶点。尽管 NAE 抑制剂 MLN4924/pevonedistat 目前正在作为抗癌剂进行临床研究,但没有可选择性靶向 UBE2F 的小分子
  • 在这里,我们首次报告通过基于结构的虚拟筛选和化学优化发现了这样一种小分子,称为 HA-9104。 HA-9104 与 UBE2F 结合,降低其蛋白质水平,从而抑制 cullin-5 neddylation。 cullin-5 neddylation 的阻断使 cullin-RING 连接酶 5 (CRL5) 活性失活,导致 CRL5 底物 NOXA 的积累,从而诱导细胞凋亡。
  • 此外,HA-9104 似乎通过其 7-氮杂吲哚基团形成 DNA 加合物,以诱导 DNA 损伤和 G2/M 期阻滞。在生物学上,HA-9104 可有效抑制肺癌细胞的生长和存活,并在体外细胞培养和体内异种移植肿瘤模型中赋予放射增敏作用。
  • 总之,我们发现了一种名为 HA-9104 的小分子,它靶向 UBE2F-CRL5 轴,单独或与辐射结合具有抗癌活性。

定量控制大肠杆菌素的小分子硼酸抑制剂

A small molecule inhibitor prevents gut bacterial genotoxin production. Nat Chem Biol

  • 人类肠道细菌基因毒素大肠杆菌素可能是结直肠癌 (CRC) 发展的关键驱动因素。由于所提出的活性物种的不稳定性和肠道微生物群的复杂性,理解大肠杆菌素的生物效应仍然很困难。
  • 在这里,我们报告了大肠杆菌素生物合成的小分子硼酸抑制剂。这些化合物旨在模拟生物合成前体 precolibactin,有效抑制 colibactin 激活肽酶 ClbP。使用生化分析和晶体学,我们表明它们与 ClbP 结合口袋结合,与催化丝氨酸形成共价键。这些抑制剂重现了在 clbP 缺失突变体中观察到的表型,并阻断了大肠杆菌素对真核细胞的遗传毒性作用。
  • ClbP 抑制剂的可用性将允许对大肠杆菌素的生产进行精确、临时的控制,从而能够进一步研究其对 CRC 的贡献。最后,将我们的抑制剂应用于相关的肽酶编码途径突出了化学工具探测天然产物生物合成的能力。

基于等级的功能性脑网络

Transcriptomic and connectomic correlates of differential spatial patterning among gliomas. Brain

了解一下脑人类图谱;摘要所描述的“等级”具体指什么?

  • 解开驱动脑肿瘤发生的特定等级空间分布的复杂事件需要来自健康个体和患者的丰富数据集。
  • 在这里,我们结合了来自癌症基因组图谱UK Biobank艾伦脑人类图谱的开放获取数据,以阐明多形性胶质母细胞瘤 (GBM)低级别胶质瘤 (LGG) 的不同空间发生如何与大脑网络特征和大脑区域的规范转录谱。
  • 从脑肿瘤患者的 MRI 中,我们首先构建了 LGG 和更具侵袭性的 GBM 区域发生的等级相关频率图。使用相关的 mRNA 转录数据,我们从同一患者的 GBM 和 LGG 组织中获得了一组差异基因表达。通过将结果值与死后脑组织的正常基因表达相结合,我们构建了一个与等级相关的表达图,指示哪些大脑区域表达在侵袭性神经胶质瘤中失调的基因。
  • 此外,我们在 GWAS 研究(肿瘤相关基因)中得出了先前与肿瘤亚型相关的基因的表达图。与等级相关的频率、等级相关的表达和肿瘤相关的表达图以及与神经和精神疾病有关的功能性脑网络特征(特别是节点强度和参与系数)之间存在显着关联。
  • 这些发现将脑网络动力学和转录组特征确定为 GBM 和 LGG 发生区域脆弱性的关键因素,将原发性脑肿瘤置于神经和精神皮质改变的完善框架内。

评论文章-STING-MPS1去抑制与KL肿瘤免疫再激活

A STING operation to expose KRAS and STK11 co-mutated lung cancers. Cancer Cell

  • KRAS 和 STK11 (LKB1) 共突变 (KL) 肿瘤定义了免疫冷抗 PD-(L)1 难治性非小细胞肺癌 (NSCLC) 亚群。在本期Cancer Cell中,Kitajima 等人通过利用 STING 的表观遗传去抑制和纺锤体组装检查点激酶 MPS1 的脉冲抑制来释放 KL 肿瘤中先天免疫的策略。

HPV驱动癌症的特异性Signature

Human papillomavirus 42 drives digital papillary adenocarcinoma and elicits a germ-cell like program conserved in HPV-positive cancers. Cancer Discov

  • 皮肤暴露在病毒病原体中,但它们是否会导致皮肤癌的发生还没有得到系统的研究。
  • 在这里,我们通过分析常见的下一代病毒病原体测序数据中的非靶标读数,研究了19种皮肤肿瘤类型。我们在96%(n=45/47)的指端乳头状腺癌(DPA, 一种发生在手指和脚趾的侵袭性癌症)中发现了HPV42(HPV42)
  • 到目前为止,我们认为HPV42是一种非致癌的、“低风险”的HPV,它概括了致癌的、“高风险”的HPV的分子特征。使用机器学习,我们发现HPV驱动的转化引发了一种生殖细胞样的转录程序,该程序在所有HPV驱动的癌症(DPA、宫颈癌和头颈癌)中都是保守的
  • 我们进一步表明,这种生殖细胞样的转录程序,即使当减少到前2个基因(CDKN2A,SYCP2)时,也可以作为致癌HPV的指纹,对所有HPV驱动的癌症的早期发现、诊断和治疗具有意义。

BRCA2不确定性变异的功能探究

BRCA2 BRC missense variants disrupt RAD51-dependent DNA repair. Elife

  • BRCA2 肿瘤抑制基因的致病性突变易患乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和其他癌症。 BRCA2 通过 DNA 双链断裂 (DSB) 的同源定向修复 (HDR) 和复制叉保护来维持基因组稳定性。导致 BRCA2 蛋白截断的无意义或移码突变通常被认为是致病性的。然而,导致单个氨基酸取代的错义突变在功能上可能难以解释。 BRCA2 中的大多数错义突变已被归类为具有未知功能后果的不确定性变异 (VUS)
  • 在这项研究中,我们确定了位于 BRC 重复区域内的三个 BRCA2 VUS,以确定它们对规范 HDR 和叉保护功能的影响。我们提供的证据表明,映射到 BRC2 和 BRC7 重复序列中的保守残基的 S1221P 和 T1980I 会损害细胞对化学治疗剂和电离辐射的反应,并在叉保护方面表现出缺陷。我们进一步在生化上证明 S1221P 和 T1980I 破坏 RAD51 结合并降低 BRCA2 稳定 RAD51-ssDNA 复合物的能力。第三种变体 T1346I 位于 BRC2 和 BRC3 重复序列之间的间隔区,具有完全功能。
  • 我们得出结论,T1346I 是一个良性等位基因,而 S1221P 和 T1980I 是亚型的,破坏了 BRCA2 完全接合和稳定 RAD51 核蛋白丝的能力。我们的结果强调了将 BRCA2 VUS 正确分类为致病变异的重要性,这可以影响未来的癌症风险并指导癌症治疗期间的治疗选择。

肿瘤微环境中的脂肪间质化

Adipocyte mesenchymal transition contributes to mammary tumor progression. Cell Rep

  • 肥胖与癌症发病率和进展增加有关。然而,肥胖与癌症之间的关系在机制层面上仍然知之甚少
  • 在这里,我们报告来自肿瘤侵袭性乳腺癌的脂肪细胞在肿瘤进展过程中经历去分化为成纤维细胞样前体细胞并整合到肿瘤微环境中
  • 单细胞测序显示,这些去分化的脂肪细胞失去了原来的身份,转变成多种细胞类型,包括肌成纤维细胞巨噬细胞样细胞,其特征涉及免疫反应、炎症和细胞外基质重塑。去分化细胞在代谢上与肿瘤相关成纤维细胞不同,但对肿瘤细胞增殖表现出相当的影响。
  • 尽管肥胖程度较低,但通过 Xbp1s 过表达诱导去分化可促进肿瘤进展。相比之下,通过 MitoNEET 过表达提高脂肪细胞的脂质储存能力可以抑制肿瘤生长,尽管肥胖程度更高。
  • 总的来说,肿瘤细胞和脂肪细胞之间的代谢相互作用诱导脂肪细胞间质转化,并有助于将基质重新配置为对肿瘤更友好的微环境。

微生物群影响肿瘤组织中的免疫负调节分子

Gut commensal bacteria enhance pathogenesis of a tumorigenic murine retrovirus. Cell Rep

这里所描述的“microbiota”在文中是否有明确的、严格的定义?

  • 微生物群对病毒传播和复制的影响是众所周知的。然而,微生物群对传播/复制控制之外的逆转录病毒发病机制的影响仍然未知
  • 使用鼠白血病病毒(MuLV),我们发现一些共生细菌促进了这种逆转录病毒诱导的白血病的发展
  • 共生体促进白血病发展是由于通过上调几种免疫负调节剂来抑制适应性免疫反应。这些负调节因子包括 Serpinb9b 和 Rnf128,它们与一些自发性人类癌症的预后不良有关。 Serpinb9b 的上调是通过 NOD1/NOD2/RIPK2 通路感知细菌来介导的。
  • 这项工作描述了微生物群增强肠道远处器官内肿瘤发生的机制,并指出了癌症治疗的潜在靶点。

DDX17催化DNA:RNA杂合体形成并促进DSB修复

DDX17 is required for efficient DSB repair at DNA:RNA hybrid deficient loci. Nucleic Acids Res

  • 具有 RNA 结合活性的蛋白质越来越多地参与 DNA 损伤反应 (DDR)。此外,DNA:RNA 杂合体在 DNA 双链断裂 (DSB) 周围迅速产生,对于有效修复至关重要。
  • 在这里,使用蛋白质组数据的荟萃分析,我们确定了新的 DNA 修复蛋白并描述了 DDX17 在 DNA 修复中的新作用。我们发现 DDX17 是细胞存活和 DNA 修复所必需的,以响应许多诱导 DSB 的药物。
  • 损伤位点的 DSB 修复因子募集分析表明 DDX17 在 DSB 泛素级联反应的早期发挥了作用。 R 环的全基因组图谱显示,虽然 DDX17 促进了 DSB 位点周围 DNA:RNA 杂交体的形成,但这种作用是特定于具有低水平预先存在的杂交体的基因座的。
  • 我们认为 DDX17 通过催化 DSB 诱导的杂合体的形成,促进在形成 DNA:RNA 杂合体时效率低下的基因座处的 DSB 修复,从而允许损伤反应的传播。

染色质重塑剂RSC与着丝粒/异染色质分离

The chromatin remodeler RSC prevents ectopic CENP-A propagation into pericentromeric heterochromatin at the chromatin boundary. Nucleic Acids Res

  • 大多数真核生物的着丝粒由两个不同的染色质结构域组成:一个着丝粒结构域,由组蛋白 H3 变体 CENP-A 识别,以及一个异染色质结构域这两个域如何分开尚不清楚
  • 在这里,我们表明,在粟酒裂殖酵母中,染色质重塑剂 RSC 的突变导致 CENP-ACnp1 在着丝粒周围异染色质处错误加载,导致着丝粒蛋白的错误组装和染色体分离缺陷
  • 我们发现 RSC 在动粒边界起作用以防止 CENP-ACnp1 扩散到相邻的异染色质中,其中去乙酰化组蛋白为 CENP-ACnp1 的传播提供了理想的环境。
  • 此外,我们表明 RSC 在该边界分解染色质结构,并提出这种 RSC 指导的染色质分解可防止 CENP-ACnp1 错误传播到着丝粒周围异染色质中。
  • 我们的研究深入了解了不同染色质结构域的分布是如何建立和维持的。

侵袭性高甲基化位点筛选

DNA methylome combined with chromosome cluster-oriented analysis provides an early signature for cutaneous melanoma aggressiveness. Elife

  • 异常的 DNA 甲基化是肿瘤的一个众所周知的特征,并且与转移性黑色素瘤有关。然而,由于黑色素瘤细胞具有高度异质性,因此使用受影响的基因来预测肿瘤的侵袭性、转移性演变和患者的预后一直具有挑战性。我们假设常见的侵袭性高甲基化特征应该在肿瘤发生的早期出现,并且应该在侵袭性细胞中共享,而与该特征出现的生理环境无关
  • 我们比较了具有以下特性的成对黑色素瘤细胞系:(i)每对包含一个侵袭性对应物及其亲本细胞系,以及(ii)侵袭性细胞系均来自不同的宿主及其环境(人、大鼠和小鼠) ,虽然从同一个父细胞系开始。
  • 接下来,我们开发了一个多步骤基因组pipeline,将 DNA 甲基化组谱与面向染色体簇的分析相结合。在侵袭性细胞系中通常发现总共 229 个差异性高甲基化基因。基因组定位分析揭示了高甲基化峰和簇,确定了八个高甲基化基因启动子,用于在黑色素瘤患者的组织中进行验证。将在原发性黑色素瘤组织中鉴定的五种胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤 (CpG) 转化为可以预测存活率的 DNA 甲基化评分(对数秩检验,p=0.0008)。
  • 这种策略可能普遍适用于涉及 DNA 甲基化改变的其他疾病。

Fbxo45-GGNBP2轴与食管鳞癌的发展

Fbxo45 promotes the malignant development of esophageal squamous cell carcinoma by targeting GGNBP2 for ubiquitination and degradation. Oncogene

中规中矩的研究

  • 食管鳞状细胞癌(ESCC)是最常见和最致命的癌症之一。 Fbxo45 是 E3 连接酶的底物识别亚基,与肿瘤发生和肿瘤进展密切相关。然而,Fbxo45 的功能和潜在机制尚未在 ESCC 中阐明。
  • 我们使用细胞和分子方法来探索 Fbxo45 介导的 ESCC 发展的分子基础。我们发现Fbxo45的异位过表达促进了Kyse-150、Kyse30和ECA-109细胞的生长并抑制了细胞凋亡。此外,Fbxo45 的过表达促进了 ESCC 细胞的迁移和侵袭。一致地,Fbxo45 的敲低对 ESCC 细胞表现出相反的影响。
  • 从机制上讲,我们观察到 Fbxo45 通过其 SPRY 结构域与 GGNBP2 结合,并靶向 GGNBP2 进行泛素化和降解。 GGNBP2 过表达在 ESCC 细胞中表现出抗癌活性。此外,Fbxo45 通过调节 ESCC 细胞中 GGNBP2 的稳定性发挥其功能。值得注意的是,Fbxo45 的过表达促进了小鼠肿瘤的生长。
  • Fbxo45 在 ESCC 组织中高表达,而 GGNBP2 在 ESCC 标本中表达较低。 Fbxo45 的高表达和 GGNBP2 的低表达与 ESCC 患者的不良预后相关。 Fbxo45 与 ESCC 组织中的 GGNBP2 表达呈负相关。
  • 因此,Fbxo45 作为一种癌蛋白通过靶向 ESCC 中肿瘤抑制基因 GGNBP2 的稳定性来促进 ESCC 肿瘤发生。

S6K1与肿瘤DNA修复

S6K1 phosphorylates Cdk1 and MSH6 to regulate DNA repair. eLife

  • mTORC1 底物 S6 激酶 1 (S6K1) 参与调节细胞生长、核糖体生物合成、葡萄糖稳态和脂肪生成。越来越多的证据表明 mTORC1 信号在 DNA 损伤反应中的作用。这主要是基于 mTORC1 抑制剂使细胞对 DNA 损伤敏感的发现。然而,mTORC1-S6K1信号通路在DNA修复中的直接作用以及该信号通路调节DNA修复的机制尚不清楚
  • 在这项研究中,我们发现了 S6K1 通过细胞周期的协调调节、同源重组 (HR) DNA 修复 (HRR) 和错配 DNA 修复 (MMR) 机制在调节 DNA 修复中的新作用。在这里,我们表明 S6K1 通过 Cdk1 在丝氨酸 39 的磷酸化来协调 DNA 修复,导致 G2/M 细胞周期停滞,从而实现同源重组,并通过 MSH6 在丝氨酸 309 的磷酸化,增强 MMR。此外,携带 RPS6KB1 基因扩增的乳腺癌细胞显示出对几种 DNA 损伤剂的抗性增加,并且 S6K1 表达与接受化疗的乳腺癌患者的生存率低有关
  • 我们的研究结果揭示了 S6K1 在 DNA 修复途径中的意外功能,通过保护基因组稳定性作为致瘤屏障。

粘附素糖基化与HP定植

Helicobacter pylori employs a general protein glycosylation system for the modification of outer membrane adhesins. Gut Microbes

  • 幽门螺杆菌感染与包括胃癌在内的几种胃病的发展有关。为了在宿主胃中实现长期定植,幽门螺杆菌采用多种外膜粘附素与胃粘膜结合。然而,由于补充细菌粘附功能的粘附素的冗余,单独针对每个单独的粘附素通常会达到防止细菌粘附的不理想结果。
  • 在这里,我们报告幽门螺杆菌中的关键粘附素 AlpA/B 和 BabA/B 被聚糖修饰,并显示出从细胞质到内膜和从内膜到外膜的两步分子量上移模式。然而,当一些与脂多糖 (LPS) 生物合成相关的酶(包括 LPS O 抗原组装和连接酶 WecA、Wzk 和 WaaL)的表达被破坏时,这种上移模式消失了,这表明潜在的机制和所涉及的酶因为粘附素糖基化部分与 LPS 生物合成共享。粘附素糖基化的丧失不仅降低了蛋白酶抗性和被测粘附素的稳定性,而且改变了粘附素结合能力。此外,LPS 生物合成中的突变导致体外细胞系模型中细菌粘附的显着降低。
  • 目前的研究结果表明,幽门螺杆菌采用与 LPS 生物合成相关的一般蛋白质糖基化系统进行粘附素修饰及其生物学意义。粘附素糖基化所需的酶而不是粘附素本身可能是预防或治疗幽门螺杆菌感染的更好的药物靶标

抗生素相关肠道菌群失调与化疗耐药

Disruption of the gut microbiota confers cisplatin resistance in epithelial ovarian cancer. Cancer Res

  • 上皮性卵巢癌(EOC)是妇科癌症死亡的主要原因。尽管对干预有初步反应,但高达 80% 的患者肿瘤复发并需要额外治疗。对 OC 患者的回顾性临床分析表明,化疗期间使用抗生素与较差的总生存期有关
  • 在这里,我们评估了抗生素 (ABX) 治疗是否会影响 EOC 的生长和对顺铂的敏感性。在腹腔注射 EOC 细胞之前,给免疫功能正常或免疫功能低下的小鼠服用未经处理的对照或含 ABX(甲硝唑、氨苄西林、万古霉素和新霉素)的水,每两周给予一次顺铂治疗,直至终点。
  • 与对照治疗相比,荷瘤 ABX 治疗的小鼠表现出加速的肿瘤生长和对顺铂治疗的抗性。 ABX 治疗导致顺铂治疗的肿瘤细胞凋亡减少、DNA 损伤修复增加和血管生成增强,并且 ABX 治疗小鼠的肿瘤比对照小鼠含有更高频率的顺铂增强癌症干细胞。
  • 粪便分析表明 ABX 处理破坏了非耐药性肠道微生物物种来自对照治疗小鼠的盲肠微生物群移植足以改善化疗耐药性并延长 ABX 治疗小鼠的存活率,这表明肠源性肿瘤抑制因子
  • 代谢组学分析确定了循环肠道衍生代谢物,这些代谢物通过 ABX 治疗改变并通过重新定殖恢复,提供了介导肠道微生物组与卵巢癌之间串扰的候选代谢物。
  • 总的来说,这些发现表明完整的微生物组在 EOC 中起到肿瘤抑制因子的作用,而 ABX 治疗对肠道微生物群的扰动促进了肿瘤生长并抑制了顺铂敏感性。

急髓中的PRL2-CBL-FLT3致癌信号

PRL2 phosphatase enhances oncogenic FLT3 signaling via dephosphorylation of the E3 ubiquitin ligase CBL at tyrosine 371. Blood

中规中矩的研究

  • 急性髓性白血病 (AML) 是一种预后不良的侵袭性血癌。 FLT3 是在 AML 中异常激活的主要致癌受体酪氨酸激酶之一。虽然与正常人造血干细胞和祖细胞 (HSPC) 相比,蛋白酪氨酸磷酸酶 PRL2 在某些 AML 亚型中高度表达,但 PRL2 促进白血病发生的机制在很大程度上是未知的
  • 我们发现 PRL2 的遗传和药理学抑制显着降低了 FLT3-ITD 驱动的白血病的负担并延长了白血病小鼠的生存期。此外,我们发现 PRL2 增强白血病细胞中的致癌 FLT3 信号传导,促进其增殖和存活
  • 从机制上讲,PRL2 使 E3 泛素连接酶 CBL 在酪氨酸 371 处去磷酸化,并减弱 CBL 介导的 FLT3 泛素化和降解,从而导致白血病细胞中的 FLT3 信号传导增强
  • 因此,我们的研究表明,PRL2 通过 CBL 的去磷酸化增强白血病细胞中的致癌 FLT3 信号传导,并可能将 PRL2 确立为 AML 的新药物靶点。

使用CRISPR-SpRYgests精确切割DNA

Precise DNA cleavage using CRISPR-SpRYgests. Nat Biotechnol

听上去很酷,多加关注!

  • 体外 DNA 切割和分子克隆的方法仍然无法精确切割与目标碱基直接相邻的 DNA。限制性内切酶 (RE) 必须结合特定的基序,而野生型 CRISPR-Cas9 或 CRISPR-Cas12 核酸酶需要原型间隔区相邻基序 (PAM)
  • 在这里,我们探索了我们之前报道的近 PAMless SpCas9 变体(名为 SpRY)的实用性,可用作各种克隆应用的通用 DNA 切割工具。通过使用 130 多种引导 RNA (gRNA) 对各种 PAM 进行采样进行 SpRY DNA 消化 (SpRYgests),我们发现 SpRY 在体外是无 PAM 的,并且可以在几乎任何序列上切割 DNA,包括用野生型难以切割的位点SpCas9。
  • 我们展示了 SpRYgests 的多功能性和有效性,以提高几种克隆工作流程的精度,包括那些使用 RE 或规范 CRISPR 核酸酶无法实现的工作流程。我们还优化了快速简单的one-pot gRNA 合成协议,以简化 SpRYgest 的实施。
  • SpRYgests 一起可以改善各种 DNA 工程应用,这些应用受益于精确的 DNA 断裂。

Neuromaps数据库

neuromaps: structural and functional interpretation of brain maps. Nat Methods

  • 成像技术越来越多地用于生成大脑结构和功能的高分辨率参考图。将实验生成的地图与这些参考地图进行比较有助于跨学科的科学发现。尽管最近的数据共享计划增加了脑图的可访问性,但数据通常在不同的坐标系统中共享,从而排除了系统和准确的比较。
  • 在这里,我们介绍了神经图(Neuromaps),这是一个用于访问、转换和分析大脑结构和功能注释的工具箱。我们实现了在四个标准坐标系之间生成高质量转换的功能。该工具箱包括人脑的精选参考图和生物本体,例如分子、微观结构、电生理、发育和功能本体。通过一套保持空间自相关的空模型,可以对地图间的相似性进行稳健的定量评估。
  • Neuromaps 将开放存取数据与用于标准化和比较脑图的透明功能相结合,为人脑的全面结构和功能注释丰富分析提供了系统的工作流程。

YAP1调节元件受ERK-CIC轴调控

Capicua suppresses YAP1 to limit tumorigenesis and maintain drug sensitivity in human cancer. Cell Rep

  • Capicua (CIC) 失活或 yes 相关蛋白 1 YAP1 的上调导致多种人类癌症中广泛的 RAS-RAF-MEK-ERK 抑制剂耐药和肿瘤进展。尽管存在这些共同的恶性表型,但尚不清楚 CIC 和 YAP1 是否存在机械关联。
  • 在这里,我们表明 ERK 调节的转录因子 CIC 可以通过近端 YAP1 调节元件中的非共识 GGAAGGAA DNA 结合基序直接抑制 YAP1 的表达。通过与 GGAA 重复结合,CIC 调节正常和人类癌细胞中的 YAP1 转录输出。在 CIC 缺陷细胞中沉默 YAP1 可恢复 MAPK 抑制剂的敏感性并抑制肿瘤生长。
  • 因此,我们揭示了人类细胞中 MAPK-ERK 效应子 CIC 和 YAP1 之间的分子联系,并确立了 YAP 抑制作为靶向 CIC 缺陷癌症的策略。

LOXL2调节H3K36ac去乙酰化

Loss of LOXL2 promotes uterine hypertrophy and tumor progression by enhancing H3K36ac-dependent gene expression. Cancer Res

  • 赖氨酰氧化酶样 2 (LOXL2) 是清道夫受体富含半胱氨酸 (SRCR) 重复携带 LOX 家族的成员。尽管 LOXL2 被怀疑与组蛋白结合染色质修饰有关,但 LOXL2 在肿瘤发生和癌症进展过程中的表观遗传调控中的作用仍不清楚。
  • 在这里,我们报告核 LOXL2 与组蛋白 H3 结合并催化 H3K36ac 去乙酰化和去乙酰亚胺化。 LOXL2 的 N 端 SRCR 重复序列和 C 端催化结构域都带有多余的脱乙酰酶催化活性。 LOXL2 的过表达显着降低了 H3K36 乙酰化并阻断了 H3K36ac 依赖性基因的转录,包括 c-MYC、CCND1、HIF1A 和 CD44。
  • LOXL2 过表达降低了体外癌细胞增殖并抑制了体内异种移植肿瘤的生长。相比之下,LOXL2 缺乏导致 H3K36 乙酰化增加和参与多种致癌信号通路的 H3K36ac 依赖性基因的异常表达。雌性 LOXL2 缺陷小鼠自发发展为子宫肥大和子宫癌。此外,沉默癌细胞中的 LOXL2 会增强肿瘤进展并降低顺铂和抗程序性细胞死亡 1 (PD-1) 联合疗法的疗效。临床上,低核 LOXL2 表达和高 H3K36ac 水平对应于子宫内膜癌患者的不良预后。
  • 这些结果表明,核 LOXL2 通过调节 H3K36ac 去乙酰化来限制女性生殖系统的癌症发展。

机器学习/组学类

可手术切除的致癫痫人类脑损伤的基因组图谱

The genomic landscape across 474 surgically accessible epileptogenic human brain lesions. Brain

本研究的样本十分罕见

  • 了解具有或不具有肿瘤活性的致癫痫病的病因学中涉及的确切分子机制对于改善耐药性局灶性癫痫的治疗至关重要。在这里,我们使用深度全外显子组测序 (>350×) 和全基因组基因分型对 474 名耐药局灶性癫痫患者的切除脑标本中的体细胞遗传变异进行了描述。
  • 在整个外显子组中,我们观察到低级别癫痫相关肿瘤 (LEAT; 7.92 ± 5.65 SNV) 中的体细胞单核苷酸变异 (SNV) 比皮质发育畸形脑组织 (MCD; 6.11 ± 4 SNV) 中或海马硬化 (HS; 5.1 ± 3.04 SNV)更多。肿瘤组织也具有最多的可能的致病变异携带细胞。
  • LEAT 具有一种或多种体细胞拷贝数变异体(CNV;24.7%)的样本比例最高,其次是 MCD(5.4%)和 HS(4.1%)。在 LEAT 中观察到影响 7 号染色体 (16.8%)、5 号染色体 (10.9%) 和 20 号染色体 (9.9%) 的反复体细胞全染色体重复
  • 对于与种系变异相关的 MCD 基因,例如 TSC2、DEPDC5 和 PTEN,种系 SNV 经常在大量杂合性缺失区域内被发现,这支持了最近提出的这些基因中的“第二次打击”疾病机制。我们检测了12个已建立的病灶性癫痫基因中的体细胞变异,并在 LEAT(例如 BRAF)和 MCD(例如 SLC35A2 和 MTOR)的病因学中证明了其中三个的外显子组统计支持。
  • 我们还发现了 PTPN11 与 LEAT 和 NRAS Q61 突变蛋白与以多小脑回和结节性异位为特征的复杂 MCD 的新的显着关联。从癌症研究中已知 NRAS 中鉴定的变体会导致 NRAS 过度活化,这可以通过药理学进行靶向。我们确定了大的复发性 1q21-q44 重复,包括 AKT3 与 2a 型局灶性皮质发育不良和透明星形细胞包涵体相关,这是另一种罕见且可能未被充分认识的脑损伤。
  • 临床遗传分析表明,LEAT 患者外显子组中体细胞 SNV 的数量和受影响细胞的比例与癫痫发作和手术年龄呈正相关。
  • 总之,我们的综合遗传筛查揭示了癫痫脑损伤中遗传变异的基因组规模景观,为临床诊断筛查基因组的设计提供了信息,并指导了癫痫手术遗传学临床实施的未来方向。

胆道癌的遗传性癌症变异和同源重组缺陷

Hereditary cancer variants and homologous recombination deficiency in biliary tract cancer. J Hepatol

  • 背景和目的:胆道癌分子疗法的遗传性和可操作性尚不确定。尽管已经报道了胆道癌和 BRCA 种系变异之间的关联,但尚未在 BTC 中研究同源重组缺陷。
  • 方法:我们对 1,292 例胆道癌病例和 37,583 名没有个人和家族癌症史的对照者的 27 个癌症易感基因中的种系变异进行了测序。我们比较了病例和对照之间的致病性种系变异频率,并记录了携带者患者的人口统计学和临床特征。此外,对 45 例胆道癌进行了全基因组测序,以评估同源重组缺陷状态。
  • 结果:靶向测序鉴定出 5018 个种系变异,分为 317 个致病变异、3611 个意义不确定变异和 1090 个良性变异。 71 例 BTC 病例(5.5%)在 27 个癌症易感基因中至少有一个致病变异。富含胆道癌的致病性种系变异存在于 BRCA1、BRCA2、APC 和 MSH6 中(P < 0.00185)。 PALB2 变体与 BTC 略微相关(P = 0.01)。APC 变体主要在 Vater 癌壶腹中发现。全基因组测序表明,三种具有 BRCA2 和 PALB2 致病性种系变异并伴有杂合性丧失的胆道癌显示出 HRD。相反,没有同源重组相关基因的致病性种系变体显示出同源重组熟练表型。
  • 结论:本研究描述了同源重组缺陷靶向治疗的遗传性和可操作性,并为扩大治疗策略和筛选 BTC 提供了可能性。

癌症抗原表位

The Cancer Epitope Database and Analysis Resource (CEDAR) . Nucleic Acids Res

  • 我们建立了癌症表位数据库和分析资源 (CEDAR),以对癌症背景下的所有表位数据进行分类。适应性 T 细胞和 B 细胞免疫反应的特定分子靶点称为表位。源自癌症抗原的表位具有高度相关性,因为它们被抗癌免疫细胞识别。癌症表位和相关元数据的分子特征的详细知识与理解和规划预防和治疗应用以及准确表征自然发生的免疫反应和癌症免疫病理学有关。
  • CEDAR 提供了一个可免费访问、全面的癌症表位和受体数据集合,这些数据来自文献,并作为免疫表位数据库 (IEDB) 的配套站点,该数据库专注于传染性、自身免疫性和过敏性疾病。 CEDAR 可在 https://cedar.iedb.org/ 上免费访问。

空间域识别AI算法DeepST

DeepST: identifying spatial domains in spatial transcriptomics by deep learning. Nucleic Acids Res

  • 空间转录组学 (ST) 的最新进展为了解空间背景下的组织组织和功能带来了前所未有的机会。然而,在原位精确剖析具有相似基因表达和组织学的空间域仍然具有挑战性。
  • 在这里,我们展示了 DeepST,这是一种准确且通用的深度学习框架,用于识别空间域,它在人类背外侧前额叶皮层基准数据集上的性能优于现有的最先进方法。对乳腺癌 ST 数据集的进一步测试表明,DeepST 可以更精细地剖析癌症组织中的空间域。此外,DeepST 不仅可以实现多批次或不同技术生成的 ST 数据的有效批量集成,还可以扩展处理其他空间组学数据的能力。总之,我们的结果表明 DeepST 具有识别空间域的卓越能力,使其成为从 ST 研究中获得新见解的理想工具。

全切片图像搜索

Fast and scalable search of whole-slide images via self-supervised deep learning. Nat Biomed Eng

  • 数字病理学的采用使得管理千兆像素全切片图像 (WSI) 的大型存储库成为可能。在不需要监督训练的情况下,在大型存储库中通过计算识别具有相似形态特征的 WSI 可以具有重要的应用。然而,用于搜索相似 WSI 的算法的检索速度通常会随着存储库的大小而变化,这限制了它们的临床和研究潜力。
  • 在这里,我们展示了可以利用自监督深度学习以与存储库大小无关的速度搜索和检索 WSI。该算法被我们命名为 SISH(用于组织学的自我监督图像搜索)并作为开源包提供,只需要切片级注释进行训练,将 WSI 编码为有意义的离散潜在表示,并利用树数据结构进行快速搜索,然后是基于不确定性的 WSI 检索排序算法。
  • 我们在多个任务(包括基于组织补丁查询的检索任务)和跨越 22,000 多个患者病例和 56 种疾病亚型的数据集上评估了 SISH。 SISH 还可用于帮助诊断罕见的癌症类型,可用 WSI 的数量通常不足以训练有监督的深度学习模型。

基于排列的真实发现比例差分共表达网络分析方法NetTDP

NetTDP: permutation-based true discovery proportions for differential co-expression network analysis. Brief Bioinform

  • 现有的差分网络分析方法只能推断两个感兴趣的网络在两组样本之间是否存在差异,而不能量化和定位网络差异。在这项工作中,提出了一种新的方法,即基于排列的网络真实发现比例 (NetTDP),以量化共表达网络不同的边(相关性)或节点(基因)的数量
  • 在 NetTDP 方法中,我们提出了边缘级统计量和节点级统计量,并分别通过基于排列的 sumSome 方法检测差分共表达网络意义上的边缘和节点的真实发现。此外,NetTDP 方法可以通过推断感兴趣的边缘或基因子集的 TDP 来进一步定位差异,这些子集可以事后选择。
  • 我们的 NetTDP 方法允许对数据驱动的模块或生物学驱动的基因集进行推断,即使这些子网络使用相同的数据进行了优化,也仍然有效。
  • 模拟数据集和五个真实数据集的实验结果表明,该方法在推断差异共表达网络的量化和定位方面的有效性。
  • R 代码可在 https://github.com/LiminLi-xjtu/NetTDP 获得。

lncRNA 启动子预测

DeepLncPro: an interpretable convolutional neural network model for identifying long non-coding RNA promoters. Brief Bioinform

从摘要里面看不出“interpretable”在哪里。可看看全文。

  • 长链非编码RNA(lncRNA)在一系列生物学过程中发挥着重要作用。 lncRNA的转录受其启动子调控。因此,准确识别lncRNA启动子将有助于理解其调控机制。由于实验技术对于 gnome 范围的启动子识别仍然很耗时,因此有必要开发计算工具来识别启动子。然而,仅提出了少数用于 lncRNA 启动子预测的计算方法,其性能仍有待提高。
  • 在目前的工作中,提出了一种基于卷积神经网络的模型,称为 DeepLncPro,用于识别人和小鼠中的 lncRNA 启动子。比较结果表明,DeepLncPro 优于最先进的机器学习方法和现有的识别 lncRNA 启动子的模型。此外,DeepLncPro 能够从 lncRNA 中提取和分析转录因子结合基序,这使其成为一个可解释的模型。
  • 这些结果表明 DeepLncPro 可以作为识别 lncRNA 启动子的强大工具。 DeepLncPro 的开源工具在 https://github.com/zhangtian-yang/DeepLncPro 提供。

改良反卷积细胞成分估计程序MuSiC2

MuSiC2: cell-type deconvolution for multi-condition bulk RNA-seq data. Brief Bioinform

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院生物统计学、流行病学和信息学系的Rui Xiao 团队

  • 完整大块组织的细胞类型组成可能因样品而异。破译细胞类型组成及其在疾病进展过程中的变化是了解疾病发病机制的重要一步。为了推断细胞类型组成,现有的用于批量 RNA 测序 (RNA-seq) 数据的细胞类型反卷积方法通常需要匹配的单细胞 RNA-seq (scRNA-seq) 数据,这些数据是从具有相似临床条件的样本中生成的。然而,由于在患病样本中难以获得 scRNA-seq 数据,在匹配的疾病条件下只能获得有限的 scRNA-seq 数据。使用 scRNA-seq 参考对来自具有不同疾病状况的样本的大量 RNA-seq 数据进行反卷积可能会导致对细胞类型比例的估计有偏差
  • 为了克服这一限制,我们提出了一种迭代估计程序 MuSiC2,它是 MuSiC 的扩展,用于对从具有多种临床条件的样本生成的大量 RNA-seq 数据进行反卷积分析,其中至少一个条件与 scRNA-seq 参考不同。
  • 广泛的基准评估表明,与传统的 MuSiC 反卷积相比,MuSiC2 在不同条件下提高了批量 RNA-seq 样本的细胞类型比例估计的准确性。 MuSiC2 应用于两个批量 RNA-seq 数据集进行反卷积分析,其中一个来自人类胰岛,另一个来自人类视网膜。
  • 我们展示了 MuSiC2 改进了当前的反卷积方法,并在临床条件下散装和单细胞参考不同时提供更准确的细胞类型比例估计。
  • 我们相信来自 MuSiC2 的特定条件细胞类型组成估计将有助于下游分析并帮助识别人类疾病的细胞靶点。

区分罕见致病/良性的错义突变

MetaRNN: differentiating rare pathogenic and rare benign missense SNVs and InDels using deep learning. Genome Med

  • 已经开发了多种计算方法来提高我们对遗传变异的理解。然而,他们仍然缺乏从罕见的良性变异中识别罕见致病变异的能力。
  • 使用上下文注释和深度学习方法,我们提出了致病性预测模型 MetaRNN 和 MetaRNN-indel,以帮助识别和优先考虑罕见的非同义单核苷酸变异 (nsSNV) 和非移码插入/缺失 (nfINDEL)
  • 我们使用独立的测试集来证明这些新模型优于最先进的竞争对手,并实现了更可解释的分数分布。重要的是,两种模型的预测分数具有可比性,可以轻松采用集成的基因型-表型关联分析方法。
  • 所有预先计算的 nsSNV 分数均可在 http://www.liulab.science/MetaRNN 获得。独立程序也可在 https://github.com/Chang-Li2019/MetaRNN 获得。

食管腺癌的循环宏基因组

A blood-based circulating microbial metagenomic panel for early diagnosis and prognosis of oesophageal adenocarcinoma. Br J Cancer

  • 新出现的证据表明特定微生物特征在多种癌症中作为诊断和预后生物标志物的潜在临床意义。然而,迄今为止,还没有研究系统地询问食管腺癌 (EAC) 患者的循环宏基因组分析,特别是作为新型非侵入性、早期检测、监测和预后分类器。
  • 对跨 EAC 谱收集的 81 份血清样本进行宏基因组测序,测序读数使用 Bracken 和 MetaPhlAn3 进行分类。其次是线性判别分析效应大小 (LEfSe) 方法来识别组之间的微生物谱。逻辑回归和 Kaplan-Meier 分析用于构建分类器。
  • 在 EAC 患者的血清样本中发现了 α 和 β 多样性的显着丧失。我们观察到每个组之间微生物分类群的变化——在门、属和种水平上——与其他患者组相比,清酒乳杆菌是胃食管反流 (GERD) 中最突出的物种。有趣的是,LEfSe 分析发现乳酸杆菌(L. Sakei 和 L. Curvatus)、Collinsella stercoris 和 Bacteroides stercoris 完全丧失,但相反,EAC 患者的大肠杆菌显着增加。
  • 我们开发了一个宏基因组面板,将 EAC 与 GERD 患者区分开来,其 AUC 值为 0.89(95% CI:0.78-0.95;P < 0.001),该面板与 TNM 分期相结合是总生存期(≥ 24 个月;AUC = 0.84(95% CI:0.66-0.92;P = 0.006))。
  • 本研究首先描述了 EAC 致癌过程中患者独特的基于血液的微生物谱,进一步用于建立 EAC 的新循环诊断和预后宏基因组特征。

多灶性食管鳞癌起源推断

Molecular characteristics of multifocal esophageal squamous cell carcinomas to discriminate multicentric origin from intramural metastasis. J Pathol

蛮有意思的研究,可以多加关注!

  • 多灶性食管鳞状细胞癌 (ESCC) 可诊断为多中心起源 (MO)壁内转移 (IMM)。我们的目标是准确区分 MO 和 IMM,并探索多灶性 ESCC 的肿瘤免疫微环境
  • 在 333 名 ESCC 患者中发现了多灶性 ESCC,在 145 名患者中,通过组织病理学检查无法区分 MO 和 IMM。对 145 例患者中 14 例的组织进行了 71 个不同肿瘤区域的全外显子组测序 (WES) 分析,分别确定了 3 例、10 例和 1 例 MO、IMM 和 MO/IMM 混合组。一位患者的不同肿瘤之间或之间的基因组结构的相似性。
  • 进一步的系统发育分析揭示了 IMM 病例中复杂的克隆进化模式,并且肿瘤细胞从原发性肿瘤播散到 IMM 肿瘤与淋巴结转移无关。基于 NanoString 的分析表明,在 MO 而非 IMM 病例中,大肿瘤中的免疫细胞浸润显着富集,免疫和增殖途径更激活。同样,大肿瘤中的 PD-L1 表达和瘤旁 CD8+ T 细胞密度高于 MO 中的小肿瘤。
  • 综上所述,通过对基因组和免疫情况的分析,我们的研究全面表征了多灶性 ESCCs 的异质性和克隆关系,这可能有助于区分 MO 和 IMM,并有助于解释多灶性 ESCC 患者的免疫治疗反应。

空间全转录组分析

Spatially resolved whole transcriptome profiling in human and mouse tissue using Digital Spatial Profiling. Genome Res

有资源整合平台/网站吗?

  • 新兴的空间分析技术已经实现了生物组织中的高度复杂的分子分析,保留了基因表达的空间和形态背景。在这里,我们描述了扩展数字空间分析平台的化学,以使用广泛的空间分析策略样本类型来量化人类和小鼠组织中的整个转录组。
  • 我们设计了针对人类和小鼠转录组的蛋白质编码基因的多路原位杂交探针,称为人类或小鼠全转录组图谱 (WTA)。人类和小鼠 WTA 在细胞系中进行了验证,以与在约 10-500 个细胞范围内的正交基因表达谱分析方法一致。通过对大量 RNA-seq 和荧光原位杂交进行基准测试,我们展示了稳健的转录本检测,每个区域低至约 100 个转录本。
  • 为了评估 WTA 在组织和样本类型中的表现,我们将 WTA 应用于癌症、分子病理学和发育生物学中的生物学问题。使用 WTA 进行空间分析检测了肿瘤和肿瘤微环境之间预期的基因表达差异,确定了人类肾脏组织结构中疾病特异性基因表达的异质性,并全面绘制了发育中的小鼠胚胎中九个器官的解剖亚结构中的转录程序。
  • 带有 WTA 分析的数字空间分析技术为适用于不同组织类型和生物环境的空间全转录组分析提供了一种灵活的方法。

HP暴露影响弥漫性胃癌分子发展

Genomic features of Helicobacter pylori-naïve diffuse-type gastric cancer. J Pathol

日本癌症研究基金会-癌症精准医学中心、日本东京癌症研究基金会-癌症研究所医院-遗传诊断科的Seiichi Mori教授团队

  • 幽门螺杆菌 (HP)弥漫型胃癌 (DGC) 的主要病因驱动因素。然而,卫生状况的改善导致 HP-naïve DGC 的患病率增加;即,独立于 HP 发生的 DGC。尽管已经对胃癌进行了多项基因组队列研究,包括对 DGC 的研究,但 HP 暴露和 HP 初治 DGC 之间的独特基因组差异仍然很大程度上未知
  • 在这里,我们采用外显子组RNA 测序以及免疫组织化学分析,对来自散发性、早期和黏膜内或黏膜下肿瘤样本的 36 个 HP 暴露和 27 个 HP 初治 DGC 进行二元比较。在这些样品中,33 个 HP 暴露样品和 17 个 HP 幼稚样品作为新鲜冷冻样品保存。使用严格的标准确定 HP 感染状态。
  • 暴露于 HP 的 DGC 表现出增加的单核苷酸变异负荷(暴露于 HP 的 DGC;1.97 [0.48-7.19] 和未经 HP 的 DGC;每兆碱基为 1.09 [0.38-3.68];p = 0.0003)和染色体臂-水平非整倍性(p < 0.0001)。 CDH1 在两组中以相似的频率发生突变,而 RHOA-ARHGAP 通路失调是 HP 暴露的 DGC 独有的 (p = 0.0167)。 HP 暴露的 DGC 显示染色体臂 8p/8q (p < 0.0001)、7p (p = 0.0035) 和 7q (p = 0.0354) 增加,16q (p = 0.0167) 减少。
  • 免疫组织化学分析显示,在暴露于 HP 的 DGC 中,肠道标志物如 CD10 (p < 0.0001) 和 CDX2 (p = 0.0002) 的表达较高,而胃标志物 MUC5AC (p = 0.0305) 的表达较低。另一方面,HP-naïve DGCs 具有纯粹的胃标志物表型。
  • 这项工作表明,HP-naïve 和 HP 暴露的 DGC 沿着不同的分子途径发展,这为高发病率环境中的早期检测策略提供了基础。

scRNA-Seq PCA分析的快速算法

FastRNA: An efficient solution for PCA of single-cell RNA-sequencing data based on a batch-accounting count model. Am J Hum Genet

了解一下作者的方法为什么可以消除batch effects; 项目地址

  • 几乎总是,单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 数据的分析始于通过主成分分析 (PCA) 生成数据的低维嵌入。由于 scRNA-seq 数据是计数数据,因此通常会在 PCA 之前应用对数转换来纠正偏度,这通常被认为会增加数据的偏差。或者,研究提出了直接假设计数模型并使用近似正态分布的 PCA 计数残差的方法。尽管它们在直接建模计数数据方面具有理论上的优势,但这些方法对于大型数据集来说极其缓慢。事实上,当数据量增加时,即使是标准的日志规范化也会变得低效。
  • 在这里,我们提出了 FastRNA,这是一种基于计数模型的 scRNA-seq 数据 PCA 的高效解决方案,该模型同时考虑了批次和细胞大小因素。尽管我们假设与以前的方法相同的通用计数模型,但我们的方法使用的时间和内存比其他基于计数的方法少两个数量级,并且比标准对数归一化的时间和内存少一个数量级。这一成就源于我们独特的代数优化,它完全避免了在内存中形成大的密集残差矩阵。
  • 此外,我们的方法有一个好处,即在 PCA 之前从数据中消除了批次效应
  • 使用我们的方法生成具有 200 万个单元的图集规模数据集的批量计算 PC 需要不到一分钟和 1 GB 的内存。

Correspondence-开源生物数据系统BioImageIT

BioImageIT: Open-source framework for integration of image data management with analysis. Nat Methods

我们开发了 BioImageIT,这是一个独特的集成成像数据管理和分析的开源系统,以及用于处理符合开放科学要求大型数据集的操作解决方案(图 1a)。在 BioImageIT 中,数据在单个框架中自动注释和处理。尽管其灵活设计的范围仍有待充分利用,但 BioImageIT 允许集成任何现有的数据管理和图像处理软件。例如,数据可以使用 Bio-Formats8 托管在 OMERO4 数据库中,并使用 TensorFlow9 由深度神经网络处理。与以前的框架(例如 Galaxy Project10)不同,BioImageIT 解决了以下最终用户问题。

改良基因型插补后质量评估方法MagicalRsq

MagicalRsq: Machine-learning-based genotype imputation quality calibration. Am J Hum Genet

  • 全基因组测序 (WGS) 是完全表征遗传变异的黄金标准,但对于大样本而言仍然过于昂贵。为了降低成本,许多研究仅对部分个体或基因组区域进行测序,而基因型插补用于在没有测序数据的情况下推断剩余个体或区域的基因型。然而,并非所有变异都可以很好地估算,并且当前最先进的估算质量指标(表示为标准 Rsq)对于低频变体的校准效果不佳
  • 在这里,我们提出了 MagicalRsq,这是一种基于机器学习的方法,它集成了变异级别的插补和群体遗传学统计,以提供更好的校准插补质量指标。利用来自囊性纤维化基因组计划 (CFGP) 的 WGS 数据和来自英国生物银行 (UKB) 的全外显子组序列数据,我们进行了综合实验来评估 MagicalRsq 与标准 Rsq 相比在部分测序研究中的性能。
  • 对于欧洲和非洲血统样本,我们发现在几乎所有评估的情况下,MagicalRsq 与真正的 R2 比标准 Rsq 更好地对齐。例如,当将从 1,992 个 CFGP 测序样本训练的模型应用到没有测序但从阵列基因型进行 TOPMed 插补的独立 3,103 个样本时,MagicalRsq 与标准 Rsq 相比,实现了 140 万罕见、117k 低频和 18k 普通的净收益变体,其中通过 MagicalRsq 在标准 Rsq 上获得了正确区分变体的数量。
  • MagicalRsq 可以作为一种改进的插补后质量指标,并通过更好地区分良好估算的变体与那些估算不佳的变体,从而有利于下游分析。 MagicalRsq 在 GitHub 上免费提供。

基于深度学习的sp-scRNA-seq聚类方法

A model-based constrained deep learning approach for clustering spatial-resolved single-cell data. Genome Res

新泽西理工学院的Zhi Wei教授及其团队

  • 空间分辨 scRNA-seq (sp-scRNA-seq) 技术提供了在组织环境中全面分析基因表达模式的潜力。然而,计算方法的发展并没有赶上技术的快速发展,也未能充分发挥其潜力。
  • 在这项研究中,我们开发了一种用于聚类 sp-scRNA-seq 数据的深度学习方法,称为深度空间约束单细胞聚类 (DSSC)。在该模型中,我们通过两个步骤将细胞的空间信息整合到聚类过程中:1)使用图形神经网络模型对空间信息进行编码; 2)基于标记基因的空间表达模式建立细胞间约束,并添加到模型中以指导聚类过程。然后,通过 Kullback-Leibler (KL) 散度以及特征表示的学习,对自编码器的瓶颈层进行深度嵌入聚类。 DSSC是第一个可以利用空间坐标和标记基因信息来指导细胞/斑点聚类的模型
  • 对模拟数据集和真实数据集的大量实验表明,与最先进的方法相比,DSSC 显着提高了聚类性能。它在具有各种细胞类型/组织组织和/或细胞类型/组织空间依赖性的不同数据集上具有强大的性能。
  • 我们得出结论,DSSC 是一种很有前途的 sp-scRNA-seq 数据聚类工具。

活细胞scRNA-Seq

Modular, programmable RNA sensing using ADAR editing in living cells. Nat Biotechnol

评论文章:Sequencing single cells without killing. Nat Methods (好像说的不是这个研究)

Single-cell RNA-seq keeps cells alive. Nat Biotechnol

开创性技术,值得关注喔!

  • 随着单细胞转录组的日益普及,RNA 特征为靶向活细胞提供了有希望的基础。分子 RNA 传感器将能够在不同的环境中研究特定细胞类型/状态并进行治疗干预,特别是在人类患者和非模型生物中。
  • 在这里,我们描述了一种模块化的可编程系统,用于使用作用于 RNA 的腺苷脱氨酶 (live RNA sensing using adenosine deaminases acting on RNA, RADAR) 进行活体 RNA 传感。我们验证并扩展我们的基本设计,表征其性能,并分析其与人类和小鼠转录组的兼容性
  • 我们确定了提高输出水平和改善动态范围的策略。此外,我们展示了 RADAR 支持紧凑的 AND 逻辑。除了响应转录水平,RADAR 还可以区分与疾病相关的转录同一性序列改变,例如点突变和融合。
  • 最后,我们证明 RADAR 是一个独立的系统,具有在多种生物体中发挥作用的潜力。

冠状病毒RNA与宿主蛋白互作数据库CovInter

CovInter: interaction data between coronavirus RNAs and host proteins. Nucleic Acids Res

蛮有意思的,值得关注

  • 在过去的二十年里,冠状病毒已经带来了三次大规模爆发。其生命周期的每一步都取决于病毒和宿主分子之间的相互作用。与其他病毒-宿主分子相互作用相比,病毒 RNA 和宿主蛋白 (IVRHP) 之间的相互作用是独一无二的,它不仅代表了病毒促进其翻译/复制的尝试,也代表了宿主对抗病毒致病性的努力。换句话说,迫切需要开发一个数据库来提供这样的 IVRHP 数据。
  • 因此,在这项研究中,构建了一个新的数据库来描述冠状病毒 RNA宿主蛋白 (CovInter) 之间的相互作用。该数据库的独特之处在于 (a) 明确表征病毒 RNA 和宿主蛋白之间的相互作用,(b) 为数百种病毒感染关键宿主蛋白全面提供经过实验验证的生物学功能,以及 (c) 系统地量化差异表达模式(之前和感染后)这些关键蛋白质。
  • 鉴于冠状病毒的破坏性和持续性威胁,CovInter 有望填补病毒与其宿主之间“分子军备竞赛”整个过程的空白,这将有助于发现新的抗病毒疗法。它现在可以在以下网址免费公开访问:https://idrblab.org/covinter/

转录因子数据库TFSyntax

TFSyntax: a database of transcription factors binding syntax in mammalian genomes. Nucleic Acids Res

  • 在哺乳动物中,转录因子 (TFs) 通过以合作方式与调控元件结合来驱动基因表达。破译这种合作的规则对于全面了解细胞稳态和发育至关重要。尽管这是一个由来已久的话题,但没有可供生物学家访问 TF 结合位点语法的综合数据库。
  • 在这里,我们介绍了 TFSyntax (https://tfsyntax.zhaopage.com),这是一个专注于 TF 结合位点排列的数据库。 TFSyntax 在 382 个细胞和组织中绘制了 1299 个人类 TF 和 890 个小鼠 TF 的结合基序,代表了迄今为止最全面的 TF 结合图
  • 除了位置之外,TFSyntax 还定义了可访问元素内的基序位置偏好、密度和共定位。由一系列基于Web界面的功能模块提供支持,用户可以自由搜索、浏览、分析、下载感兴趣的数据。
  • 通过对跨不同组织和细胞类型的 TF 结合句法的全面表征,TFSyntax 代表了研究转录调控机制和探索调控 DNA 变异如何导致疾病的宝贵资源和平台。

衰老特征注释数据库AgeAnno

AgeAnno: a knowledgebase of single-cell annotation of aging in human. Nucleic Acids Res

  • 衰老是一个复杂的过程,伴随着分子和细胞的改变。在单细胞水平上鉴定组织/细胞类型特异性衰老生物标志物并阐明衰老相关基因的详细生物学机制有助于了解异质衰老过程并设计有针对性的抗衰老疗法。
  • 在这里,我们建立了AgeAnno(https://relab.xidian.edu.cn/AgeAnno/#/),一个人类衰老单细胞注释的知识库,旨在为不同组织细胞的衰老相关基因提供全面的表征。通过使用单细胞 RNA 和 ATAC 测序数据(scRNA 和 scATAC)在人类中分型。
  • 当前版本的 AgeAnno 包含来自 0 到 110 岁的 28 个健康组织样本的 1 678 610 个细胞。我们从以前的资源中收集了 5580 个与衰老相关的基因,并对细胞环境进行了动态功能注释。对于 scRNA 数据,我们进行了包括差异基因表达、基因变异系数、细胞通讯网络、转录因子 (TF) 调节网络和免疫细胞比例的分析。
  • AgeAnno 还提供差异染色质可及性分析、基序/TF 富集和足迹分析,以及 scATAC 数据的共可及性峰分析。
  • AgeAnno 将是一个独特的资源,可以系统地表征人类不同组织细胞类型中与衰老相关的基因,它可以促进抗衰老和衰老相关疾病的研究。

细胞增殖变化的基因特征

Identifying the genes impacted by cell proliferation in proteomics and transcriptomics studies. PLoS Comput Biol

有意思喔,具有一定的应用前景。

  • 无假设的高通量分析允许对样品中数千种蛋白质或转录物进行相对定量,从而识别差异表达的基因。它在许多生物学背景下用于表征细胞系和组织之间的差异,识别药物作用方式或耐药性驱动因素等。基因表达的变化也可能是由于实验计划中没有考虑到的混杂因素,例如细胞增殖的变化
  • 我们结合对五个蛋白质组学和三个转录组学数据集中的 1,076 和 1,040 个细胞系的分析,以确定与细胞增殖率相关的 157 个基因。这些包括 DNA 复制和有丝分裂中的参与者,以及在细胞周期中周期性表达的基因。在分析显示不同条件下增殖变化的高通量数据时,这种细胞增殖特征是一种宝贵的资源。我们展示了如何使用该资源来帮助解释体外药物筛选和肿瘤样本。它提供了无法直接获得此类信息的条件下细胞增殖率的差异。
  • 特征基因还突出显示筛选中的哪些命中可能是由于增殖变化;这可以有助于生物学解释,也可以帮助关注特定于实验的调节事件,否则会隐藏在统计分析中。

生物大分子亚细胞定位成像技术

High-plex imaging of RNA and proteins at subcellular resolution in fixed tissue by spatial molecular imaging. Nat Biotechnol

大名鼎鼎的NanoString公司开发的新技术,看上去真不错!

  • 以亚细胞分辨率解析组织中 RNA 和蛋白质的空间分布是空间生物学领域的一项挑战。我们描述了空间分子成像,这是一种通过执行荧光分子条形码的多个核酸杂交循环以亚细胞分辨率测量完整生物样品中的 RNA 和蛋白质的系统。
  • 我们证明空间分子成像具有高灵敏度(每个细胞一个或两个拷贝)和非常低的错误率(每个细胞 0.0092 个错误调用)和背景(每个细胞约 0.04 个计数)。该成像系统以每个样本约 200 万个细胞生成分析物的三维、超分辨率定位。
  • 细胞分割是基于形态学的,使用抗体,与福尔马林固定的石蜡包埋样品兼容。我们在福尔马林固定、石蜡包埋的组织(非小细胞肺癌和乳腺癌)中以亚细胞分辨率测量了多组数据(980 种 RNA 和 108 种蛋白质),并确定了超过 18 种不同的细胞类型、10 种独特的肿瘤微环境和 100 种成对的配体-受体相互作用。可在 http://nanostring.com/CosMx-dataset 访问 >800,000 个单细胞和约 2.6 亿个转录本的数据。

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抗原翻译后修饰的抗原性识别

Post-translational modifications reshape the antigenic landscape of the MHC I immunopeptidome in tumors. Nat Biotechnol

很有潜力的研究方法,值得关注!

  • 抗原的翻译后修饰 (PTM) 为针对肿瘤或病原体的免疫反应提供了额外的特异性来源,但识别抗原 PTM 并评估它们在塑造免疫肽组中的作用具有挑战性
  • 在这里,我们描述了蛋白质修饰集成搜索引擎 (Protein Modification Integrated Search Engine, PROMISE),这是一种抗原发现管道,能够分析来自多个临床队列和细胞系的 29 种不同的 PTM 组合
  • 我们扩展了抗原领域,揭示了由具有单倍型特异性结合偏好的特定 PTM 定义的人类白细胞抗原 I 类结合基序,并揭示了疾病特异性修饰靶标,包括可在患者之间和跨癌症类型共享的数千种新的癌症特异性抗原。
  • 此外,我们发现了一组对癌症组织具有特异性的修饰肽,这些肽由肿瘤蛋白质组中发生的翻译后变化驱动
  • 我们的研究结果强调了 PTM 驱动的抗原性原理,这可能对癌症及其他领域的 T 细胞介导疗法具有广泛的意义。

基因组组装过程中的非基因组特征识别

Karyon: a computational framework for the diagnosis of hybrids, aneuploids, and other nonstandard architectures in genome assemblies. Gigascience

  • 最近的技术发展使基因组测序和组装变得非常容易获得和广泛使用。然而,某些基因组特征(如高杂合性、多倍性、非整倍性、异核性或极端成分偏差)在已测序生物中的存在可能会挑战当前的标准组装程序并导致高度碎片化的组装。因此,我们假设基因组数据库必须包含由此类内在基因组因素导致的低质量组装的不可忽略的部分。
  • 在这里,我们介绍了 Karyon,这是一个基于 Python 的工具包,它使用原始测序数据从头基因组组装来评估几个参数并生成信息图,以帮助识别非基因组特征。 Karyon 包括自动从头基因组组装和变体调用管道。我们通过诊断来自 19 种不同毛霉目(真菌)物种的 35 个高度碎片化的公开可用组件来测试 Karyon。
  • 我们的结果表明,10 个 (28.57%) 的装配体呈现出异常基因组配置的迹象,这表明这些是常见的,至少对于真菌内的某些谱系而言。

RPPA数据标准化

RPPA SPACE: An R package for normalization and quantitation of Reverse-Phase Protein Array (RPPA) data. Bioinformatics

德克萨斯大学-MD 安德森癌症中心生物信息学和计算生物学系的Rehan Akbani教授及其团队

  • 反相蛋白质阵列 (RPPA) 是一个强大的高通量、经济高效的平台,用于定量测量生物样本中的蛋白质。然而,将原始 RPPA 数据转换为标准化的、可供分析的数据仍然是一项具有挑战性的任务。
  • 在这里,我们展示了 RPPA SPACE R 套件,它是 SuperCurve 的一个大幅改进的继任者,以应对这一挑战。迄今为止,SuperCurve 已用于标准化超过 170,000 个样本。 RPPA SPACE 允许从标准化过程中排除劣质样本,以提高剩余样本的质量。它还具有一种新颖的质量控制指标“噪声”,可估计每张 RPPA 切片中存在的随机误差水平。噪声度量可以帮助确定数据的质量和可靠性。
  • 此外,RPPA SPACE 的输入要求更简单,比 SuperCurve 更灵活,速度更快,错误报告大大改进。
  • 可用性和实施:独立的 RPPA SPACE R 包、教程和示例数据可通过 https://rppa.space、CRAN和 GitHub (https://github.com/MD-Anderson-Bioinformatics/RPPASPACE)。

识别N4-甲基胞嘧啶位点的CNN

MSNet-4mC: Learning effective multi-scale representations for identifying DNA N4-methylcytosine sites. Bioinformatics

  • N4-甲基胞嘧啶 (4mC) 是一种重要的表观遗传修饰,可调节广泛的生物过程。然而,检测 4mC 位点的实验方法既费时又费力。作为替代方案,能够使用数据分析技术自动识别 4mC 的计算方法成为一种合理的选择。一个主要挑战是如何开发有效的方法来充分利用 DNA 序列内的复杂相互作用来提高预测能力。
  • 在这项工作中,我们提出了 MSNet-4mC,这是一种轻量级神经网络,它建立在具有多尺度感受野的卷积运算之上,以感知给定 DNA 序列的短距离和长距离上的跨元素关系。考虑到不同物种中候选者数量的严重不平衡,我们在交叉熵损失中计算并应用类权重来平衡训练过程。
  • 广泛的基准测试实验表明,我们的方法实现了显着的性能改进,并且优于其他最先进的方法。可用性和实现:源代码和模型可在 https://github.com/LIU-CT/MSNet-4mC 免费下载。

发育轨迹推理流程scHiCPTR

scHiCPTR: unsupervised pseudotime inference through dual graph refinement for single-cell Hi-C data. Bioinformatics

  • 新兴的单细胞 Hi-C 技术为研究染色体组织动力学提供了机会。如何使用单细胞 Hi-C 接触矩阵构建伪时间路径以沿发育轨迹对细胞进行排序是一个具有挑战性的课题,因为该技术产生的这些矩阵本质上是高维和稀疏的,它们会受到噪声和偏差的影响,并且它们下面的轨迹拓扑可能是多种多样的。
  • 我们提出了 scHiCPTR,这是一种基于图的无监督pipeline,用于从单细胞 Hi-C 接触矩阵推断伪时间。它提供了一个工作流,包括插补和嵌入、图构建、对偶图细化、伪时间计算和结果可视化。除了现有的少数方法之外,scHiCPTR 通过两个并行的图修剪过程来优化图结构,这有助于减少由噪声导致的虚假单元链接并确定全局发展方向。此外,它能够处理具有多种拓扑结构的发育轨迹,包括线性、分叉和圆形,并且与为单细胞 RNA-seq 数据开发的方法具有竞争力。
  • 对比结果表明,我们的 scHiCPTR 在伪时间推理中可以实现更高的性能,并且推断出的发展轨迹表现出合理的生物学意义
  • scHiCPTR 可在 https://github.com/lhqxinghun/scHiCPTR 免费获得。

带有广义矩量法的惩罚线性混合模型pLMMGMM

A penalized linear mixed model with generalized method of moments estimators for complex phenotype prediction. Bioinformatics

可以了解下,看看与一般的lasso有什么不同

  • 线性混合模型长期以来一直是高维数据风险预测分析的首选方法。然而,同时对大量可能是噪声或具有复杂形式预测效果的变体进行建模在计算上仍然具有挑战性。
  • 在这项工作中,我们开发了一种带有广义矩量法 (pLMMGMM) 估计量的惩罚线性混合模型,用于预测分析。 pLMMGMM 建立在线性混合模型框架内,其中随机效应用于对区域内所有变体的联合预测效应进行建模。与关注线性关系并使用经验标准进行变量筛选的现有方法不同,pLMMGMM 可以有效地检测具有线性和非线性预测效应的遗传变异的区域
  • 此外,与只能处理非常有限数量的随机效应的现有线性混合模型不同,pLMMGMM 的计算要求要低得多。它可以联合考虑大量区域并准确检测出具有预测性的区域。
  • 通过理论研究,我们证明了我们的方法具有选择一致性渐近正态性。通过广泛的模拟和对 PET 成像结果的分析,我们已经证明 pLMMGMM 优于现有模型,它可以准确地检测出具有各种预测效果的风险因素的区域。
  • 可用性:R 包可在 https://github.com/XiaQiong/GMMLasso 获得。

CaM抑制剂作用机制的分子动力学模拟

Markov state modelling reveals heterogeneous drug-inhibition mechanism of Calmodulin. PLos Comput Biol

  • 钙调蛋白 (CaM) 是一种钙传感器,可结合并调节多种靶蛋白。这隐含地使钙的浓度能够影响许多下游生理反应,包括肌肉收缩、学习和抑郁。抗精神病药物三氟拉嗪 (TFP) 是一种已知的 CaM 抑制剂。通过与各种位点结合,TFP 可防止 CaM 与靶蛋白结合。然而,TFP 等药物抑制 CaM 背后的分子和状态依赖性机制在很大程度上是未知的
  • 在这里,我们从自适应采样分子动力学模拟中构建了马尔可夫状态模型 (MSM),并揭示了 TFP 与 CaM 的 C 端结构域结合的抑制机制背后的结构和动力学特征。我们从 MSM 宏观状态中明确识别出三种主要的 TFP 结合模式,并通过使用基于生物物理描述符和机器学习工具的系统分析协议来区分它们对 CaM 构象的影响。
  • 结果表明,根据结合方向,TFP 有效地稳定了钙未结合的 CaM 的特征,影响了 CaM 疏水结合袋、钙结合位点或结合域中的二级结构含量
  • 从这项工作中得出的结论可能会在未来用于制定一个完整的 CaM 药理学调节模型,这进一步加深了我们对这些药物如何影响信号通路以及相关疾病的理解。

蛋白与RNA表达的受控机制

Proteogenomic analysis of cancer aneuploidy and normal tissues reveals divergent modes of gene regulation across cellular pathways. Elife

我一直有这种想法,谢谢您帮助证实!值得关注!

  • 细胞如何控制基因表达是一个基本问题。蛋白质水平和 RNA 水平调节对该过程的相对贡献仍不清楚。在这里,我们对含有体细胞拷贝数改变 (SCNA) 的肿瘤和未转化细胞进行蛋白质组学分析
  • 通过揭示细胞如何利用 SCNA 调节基因的 RNA 和蛋白质丰度,我们提供了对基因调控规则的见解。蛋白质复合基因具有很强的蛋白质水平调节,而非复合基因具有很强的 RNA 水平调节。值得注意的例外是质膜蛋白复合物基因,它们显示出较弱的蛋白质水平调节和更强的 RNA 水平调节。
  • 引人注目的是,我们发现跨基因和细胞途径的 RNA 水平和蛋白质水平调节程度之间存在很强的负相关。此外,参与同一途径的基因表现出相似程度的 RNA 和蛋白质水平调节。包括翻译、剪接、RNA 加工和线粒体功能在内的途径显示出更强的蛋白质水平调节,而细胞粘附和迁移途径显示出更强的 RNA 水平调节。
  • 这些结果表明,基因调控的进化受功能限制的影响,并且许多细胞途径倾向于在蛋白质水平或 RNA 水平上进化出一种主要的基因调控机制

Transformer-Graph模型预测早期肺癌预后

Early stage NSCLS patients’ prognostic prediction with multi-information using transformer and graph neural network model. Elife

这个模型的输入数据是什么呢?

  • 我们提出了一个具有 Transformer 生成和临床特征的人口图,用于预测早期非小细胞肺癌患者的总生存期 (OS) 和无复发生存期 (RFS),并将该模型与传统模型进行比较。
  • 该研究包括 1705 名肺癌患者(I 期和 II 期),以及用于外部验证的公共数据集(n=127)。我们提出了一个图形,其边缘表示非成像患者特征,节点表示由预训练的 Vision Transformer 生成的成像肿瘤区域特征。该模型与 TNM 模型和 ResNet-Graph 模型进行了比较。为了评估模型的性能,计算了 OS 和 RFS 预测的接受者操作特征曲线下面积 (ROC-AUC)。Kaplan-Meier 方法用于生成低风险和高风险群体的预后和生存估计,以及净重分类改进 (NRI)、综合辨别改进 (IDI) 和决策曲线分析。进行了额外的子分析以检查临床数据和与风险预测相关的成像特征之间的关系。
  • 我们的模型在用于 OS 预测的测试和外部数据集上的 AUC 值为 0.785(95% 置信区间 [CI]:0.716-0.855)和 0.695(95% CI:0.603-0.787),以及 0.726(95% CI : 0.653-0.800) 和 0.700 (95% CI: 0.615-0.785) 用于 RFS 预测。额外的生存分析表明,我们的模型在生存预测的净收益方面优于目前的 TNM 和 ResNet-Graph 模型。
  • 总之,我们的 Transformer-Graph 模型在预测早期肺癌患者的生存率方面是有效的,该模型是使用影像学和非影像学临床特征构建的。一些高危患者可以通过使用由年龄、性别、组织学类型和肿瘤位置等非影像学特征定义的相似性评分函数来区分,而 Transformer 生成的特征对非影像学特征为非影像学特征的患者表现出额外的好处。对生存结果的歧视。

IGFBP2增强子低甲基化促进浆液性输卵管上皮内癌生长

Spatial transcriptomic analysis of ovarian cancer precursors reveals reactivation of IGFBP2 during pathogenesis. Cancer Res

  • 阐明癌症发展中最早的致病步骤对于改善其早期发现和预防至关重要。卵巢高级别浆液性癌是一种高度侵袭性的癌症,起源于输卵管上皮,经过前体阶段浆液性输卵管上皮内癌 (STIC)。在这项研究中,我们进行了空间转录组分析以比较 STIC、癌及其匹配的正常输卵管
  • STIC 和癌中的几个差异表达基因参与了癌症代谢,并在更大的卵巢高级别浆液性癌的独立转录组数据集中检测到。其中,发现胰岛素样生长因子结合蛋白-2 (IGFBP2) 在 STIC 中发生 DNA 低甲基化并在蛋白质水平上增加
  • 焦磷酸测序揭示了 IGFBP2 表达与其近端增强子的甲基化状态相关,并且 5-氮杂胞苷处理增加了 IGFBP2 表达。在检测到大多数 STIC 的绝经后输卵管中,在所有 38 个增殖活跃的 STIC 中均检测到 IGFBP2 免疫反应性,但在形态正常的输卵管上皮细胞中检测不到,包括那些具有 TP53 突变的输卵管。在绝经前输卵管中,IGFBP2 的表达仅限于增殖期的分泌性上皮,雌二醇治疗增加了 IGFBP2 的表达水平。 IGFBP2 敲低通过 AKT 通路的失活抑制了表达 IGFBP2 的输卵管上皮细胞的生长
  • 总之,IGFBP2 近端增强子的去甲基化通过维持在雌激素剥夺、增殖静止和绝经后输卵管微环境中增殖所需的增加的 IGFBP2 来驱动肿瘤发展。

恶性成神经细胞的过渡态

Single-cell profiling of peripheral neuroblastic tumors identifies an aggressive transitional state that bridges an adrenergic-mesenchymal trajectory. Cell Rep

  • 外周神经母细胞瘤 (PNT) 代表一系列神经嵴衍生的肿瘤,包括神经母细胞瘤、神经节神经母细胞瘤和神经节神经瘤。理论上,PNT 中的恶性细胞在肾上腺素能/去甲肾上腺素能和间充质/神经嵴细胞状态之间相互转换。
  • 在这里,10 个 PNT 的单细胞 RNA 测序分析证明了广泛的转录组异质性。轨迹模型表明,恶性成神经细胞通过我们称之为“过渡”的中间状态肾上腺素能间充质细胞状态之间移动。移行细胞表达与交感肾上腺发育和侵袭性肿瘤表型相关的程序,例如快速增殖和肿瘤传播。
  • 在原发性大块肿瘤患者队列中,与肾上腺素能和间充质表达模式相比,过渡基因特征的高表达预示着预后不良。神经母细胞瘤细胞系中的高过渡基因表达确定了类似的过渡 H3K27-乙酰化超级增强子景观。
  • 总的来说,我们的研究支持 PNT 具有表型可塑性的概念,并揭示了潜在的生物标志物和治疗靶点。

综述类

细胞条形码

Cellular barcoding to decipher clonal dynamics in disease. Science

有点意思,有空了解一下

  • 细胞条形码是可以跨时间或空间跟踪特定细胞的DNA 序列。我们检测天然或合成细胞条形码的能力的最新进展,与细胞状态的单细胞读数相结合,显着增加了我们对构成各种组织和器官的细胞的克隆动力学和谱系学的了解。这些进展有望重新定义我们对人类疾病的看法。
  • 在这里,我们概述了细胞条形码方法,讨论了应用程序以获得对疾病机制的新见解,并提供了对未来应用程序的展望。我们讨论了通过条形码在癌症和血细胞生成研究中获得的意想不到的见解,并描述了条形码如何应用于越来越多的医学领域,特别是随着对人类疾病中克隆贡献的日益认可。

JAK-STAT通路的30年

The JAK-STAT pathway at 30: Much learned, much more to do. Cell

  • Janus 激酶 (JAK) – 信号转导和转录激活因子 (STAT) 通路的发现源于对细胞如何响应干扰素 (IFN) 的研究,揭示了从粘菌到哺乳动物的细胞信号传导范例。
  • 这些发现揭示了由多种细胞外多肽(包括细胞因子、白细胞介素和相关因子)介导的快速基因表达的机制。这些知识为人类疾病提供了许多见解,从免疫缺陷到癌症,并迅速转化为治疗自身免疫、过敏和传染病的新药,包括 COVID-19。
  • 尽管取得了这些进展,但仍然存在重大挑战和机遇。

代谢重编程与转录因子失调

Deregulated transcription factors in cancer cell metabolisms and reprogramming. Semin Cancer Biol

  • 代谢重编程是一个重要的癌症标志,在癌症恶性肿瘤和治疗抵抗中起关键作用。癌细胞对代谢途径进行重新编程,不仅产生能量和构件,而且产生许多关键的信号代谢物,以影响癌细胞增殖和存活的信号传导和表观遗传/转录调控。对癌症中代谢重编程调控机制的更深入了解可能为癌症靶向提供潜在的新策略。
  • 最近的研究表明,已在各种人类癌症中观察到失调的转录因子,并显着影响癌症中的代谢和信号传导。在这篇综述中,我们重点介绍了参与代谢控制的关键转录因子,剖析了代谢重编程中信号传导和转录因子之间的串扰,并提供了针对癌症治疗的失调转录因子的治疗策略。

JCO指南-mCRC治疗

Treatment of Metastatic Colorectal Cancer: ASCO Guideline. J Clin Oncol

  • 为转移性结直肠癌(mCRC)患者的治疗制定建议。ASCO 召集了一个专家小组,对相关研究进行系统评价,并为临床实践提出建议。5 项系统评价和 10 项随机对照试验符合系统评价纳入标准。
  • 应根据化疗联合抗血管内皮生长因子抗体的纳入研究,对既往未治疗、最初不可切除的 mCRC 患者提供双联化疗或三联治疗。在一线环境中,帕博利珠单抗被推荐用于 mCRC 和微卫星不稳定性高或错配修复缺陷缺陷的患者;对于微卫星稳定或错配修复无缺陷的、左侧、未接受过治疗的 RAS 野生型 mCRC,推荐化疗和抗表皮生长因子受体治疗;微卫星稳定或精通错配修复、RAS 野生型、右侧 mCRC 推荐化疗和抗血管内皮生长因子治疗。
  • 对于先前接受过治疗的 BRAF V600E 突变型 mCRC 患者,推荐使用 Encorafenib 加西妥昔单抗,这些患者在至少接受过一种治疗后出现进展。对于特定的结直肠腹膜转移患者,可推荐减细胞手术加全身化疗;但是,不推荐加用腹腔热灌注化疗
  • 对于不考虑切除的肝寡转移患者,可能建议在全身治疗后进行立体定向放射治疗。对于单叶或双叶肝转移的患者,不推荐常规进行选择性内部放射治疗。对于有可能根治性切除肝转移灶的 mCRC 患者,应提供围手术期化疗或单独手术。推荐多学科团队管理和共同决策。还包括与指南建议的实施有关的进一步细节的限定声明。
  • 更多信息可在 www.asco.org查找食道癌指南。

基于肠道微生物的癌症治疗

Targeting the gut microbiota for cancer therapy. Nat Rev Cancer

  • 越来越多的证据表明,肠道微生物群调节癌症治疗的功效和毒性,最显着的是免疫治疗及其与免疫相关的副作用。接受抗生素治疗的患者对免疫疗法的不良反应支持了微生物群的这种影响作用。直到最近,有关鉴定造成这些影响的微生物物种的结果是不一致的,并且相对较少的研究分析了潜在的机制。
  • 此后,人们对所涉及物种的分类学和作用机制有了更好的了解。已显示确定的细菌种类通过产生不同的产物或代谢物来促进对免疫检查点抑制剂的改善反应。然而,革兰氏阴性菌的抑制作用可能在一些无反应的患者中占主导地位。对患者微生物群组成进行训练的机器学习方法可以准确地预测患者对免疫疗法的反应能力。
  • 因此,人们对调节微生物群组成以提高患者对治疗的反应的兴趣越来越大。临床概念验证研究表明,粪便微生物群移植或饮食干预可用于临床提高癌症患者免疫治疗的成功率。
  • 在这里,我们回顾了最近的进展并讨论了基于微生物群的癌症治疗的新兴策略。

Science评论-数据共享的责任制

Data sharing and community-engaged research. Science

值得深入研究一下。

研究资助者、专业协会和科学期刊越来越多地支持立场,并制定了将数据视为公共产品的政策 (1)。在健康研究背景下,数据共享的承诺是加速跨境健康研究并改善患者护理 (2)。但这引发了研究参与者、研究人员和边缘化社区的伦理问题,例如有关数据所有权重新识别风险(例如基因组数据集)、数据安全适当同意程序的问题 (1)。数据共享还为社区参与研究 (CEnR) 提出了独特的伦理挑战,该术语涵盖了与社区的各种研究合作,从社区咨询到基于社区的参与式研究。我们讨论了健康研究和 CEnR 中数据共享的关键原理和目标,并强调了这两个运动之间潜在紧张的三个领域:激励和利益共享群体伤害和权力结构;以及研究人员的参与和责任分担

Cellular barcodes

Cellular barcoding to decipher clonal dynamics in disease. Science

  • 细胞条形码是不同的 DNA 序列,可以跨时间或空间跟踪特定细胞。我们检测天然或合成细胞条形码的能力的最新进展,与细胞状态的单细胞读数相结合,显着增加了我们对构成各种组织和器官的细胞的克隆动力学和谱系学的了解。这些进展有望重新定义我们对人类疾病的看法。
  • 在这里,我们概述了细胞条形码(Cellular barcodes)方法,讨论了应用程序以获得对疾病机制的新见解,并提供了对未来应用程序的展望。
  • 我们讨论了通过条形码在癌症和血细胞生成研究中获得的意想不到的见解,并描述了条形码如何应用于越来越多的医学领域,特别是随着对人类疾病中克隆贡献的日益认可。

靶向p53的挑战

Drugging p53 in cancer: one protein, many targets. Nat Rev Drug Discov

  • TP53 肿瘤抑制基因的突变在癌症中非常常见,几十年前就开始尝试恢复肿瘤中 p53 的功能作为一种治疗策略。然而,这些药物开发项目中很少有进入后期临床试验阶段,迄今为止,美国或欧洲还没有批准基于 p53 的治疗药物。这可能是因为作为核转录因子,p53 不具备典型的药物靶点特征,因此长期以来一直被认为是不可成药的。
  • 然而,近年来出现了几种有希望的基于 p53 的治疗方法,包括早期策略的改进版本和使不可成药的靶点可成药的新方法。可以保护 p53 免受其负调节剂恢复突变 p53 蛋白功能的小分子引起了人们的兴趣,并且针对特定类型的 p53 突变体定制的药物正在出现。
  • 与此同时,人们对基因治疗策略基于 p53 的免疫治疗方法重新产生了兴趣。然而,主要问题仍有待解决。本综述重新评估了针对 p53 功能失调癌症所做的努力,并讨论了临床开发过程中遇到的挑战。

T细胞耗竭的临床应用

Clinical implications of T cell exhaustion for cancer immunotherapy. Nat Rev Clin Oncol

  • 免疫疗法在癌症治疗方面取得了显着的临床进展。 T 细胞对于当前癌症免疫疗法的功效至关重要,包括免疫检查点抑制剂和过继细胞疗法。然而,癌症与 T 细胞衰竭有关,T 细胞衰竭是一种功能低下的状态,其特征是 T 细胞效应功能和自我更新能力的逐渐丧失。
  • 肿瘤微环境中 T 细胞的“不竭”通常被认为是免疫检查点抑制剂的关键作用机制,而 T 细胞耗竭被认为是细胞免疫疗法耐药的途径。几项优雅的研究为控制 T 细胞衰竭的转录和表观遗传程序提供了重要的见解。
  • 在这篇综述中,我们重点介绍了与 T 细胞衰竭的免疫生物学相关的最新发现,这些发现提供了一个更细致入微的视角,而这种功能低下的状态是完全不可取的。我们回顾了有关 T 细胞耗竭可能既是肿瘤控制不良的原因的反映,又是肿瘤控制不良的原因的证据。此外,我们假设,在某些慢性抗原刺激的情况下,耗竭程序的中断可能会损害 T 细胞的持久性
  • 因此,优先考虑减轻 T 细胞耗竭发展的干预措施,包括正交细胞减灭疗法和新的细胞工程策略,最终可能会带来卓越的临床结果和癌症免疫疗法的最大进步。

胃癌的信号通路和治疗干预

Signaling pathways and therapeutic interventions in gastric cancer. Signal Transduct Target Ther

中山大学附属第七医院消化系统疾病研究中心、广东省消化道肿瘤研究重点实验室的Yulong He团队

  • 胃癌(GC)在全球癌症诊断中排名第五,在癌症相关死亡中排名第四。尽管在诊断和治疗策略方面取得了巨大进展,患者生存率显着提高,但低恶性阶段相对无症状,许多 GC 病例在晚期诊断,导致预后不理想和高复发率。
  • 随着基因组分析的最新进展,已经确定了对 GC 诊断、治疗和预后具有临床重要性的生物标志物。现代分子分类揭示了信号通路,包括 EGFR/HER2、p53、PI3K、免疫检查点通路和细胞粘附信号分子,在 GC 肿瘤发生、进展、转移和治疗反应中发挥的重要作用。这些生物标志物和分子分类为 GC 患者更精确的诊断和治疗开辟了道路。然而,GC 中这些信号通路之间的相对重要性、时间激活、与 GC 风险因素的相互作用以及串扰尚不清楚。
  • 在这里,我们回顾了信号通路在 GC 潜在生物标志物和治疗靶点中的调节作用,重点是最近的发现。讨论了当前的疗法,包括过去十年开发的基于信号传导和免疫疗法,以及 GC 治疗的发展,特别是开发精准药物方面的挑战。
  • 这些进展为整合临床、分子和基因组图谱以改善 GC 诊断和治疗提供了方向。

染色质可及性的计算方法

Computational methods to explore chromatin state dynamic. Brief Bioinform

  • 人类基因组的特点是几个单一的和组合的组蛋白修饰,这些修饰塑造了染色质的不同状态及其三维组织。这些标记以及组蛋白变体和开放染色质区域的全基因组图谱通常通过分析 DNA-蛋白质结合或通过染色质可及性方法进行。
  • 在细胞类型中生成表观基因组数据集后,统计模型可用于注释 DNA 的非编码区域推断组合组蛋白标记或染色质状态 (CS)。这些方法涉及分割基因组并根据其 CS 模式标记各个片段。染色质标签能够系统地发现基因组功能和活性,并且可以在不使用其他基因组图谱的情况下标记基因体、启动子或增强子。 CS是动态的并且在不同的细胞条件下发生变化,例如在正常细胞、肿瘤前细胞或肿瘤细胞中。
  • 本综述旨在探索已开发用于捕获两种或多种细胞条件下的 CS 改变的可用计算工具。

mRNA疫苗的前世今生

mRNA vaccines: Past, present, future. Asian J Pharm Sci

  • mRNA 疫苗已成为传统疫苗的有希望的替代平台。它们易于生产、低成本、安全性和高效力,使它们成为预防和治疗传染病的理想候选者,尤其是在流行病中。通过添加栓系佐剂或将裸 mRNA 与佐剂栓系 RNA 共同递送,部分修正了体外转录 RNA 面临的挑战。
  • 然而,直到最近,纳米技术的进步才通过包裹在脂质纳米颗粒的新型递送系统中来帮助提高 mRNA 的稳定性和递送。纳米技术和组织工程领域的不断进步为 mRNA 疫苗提供了新的载体,例如聚合物纳米颗粒和支架。
  • 各种研究表明,在动物和人类研究中采用 mRNA 疫苗治疗病毒性疾病和癌症的优势。自我扩增的 mRNA 被认为是今天的下一代 mRNA 疫苗,目前的研究揭示了有希望的结果。
  • 本综述全面概述了过去和现在研究中使用的 mRNA 疫苗,并讨论了将该疫苗平台推广到广泛临床应用的未来方向和挑战。

肿瘤微环境T细胞的高维研究

Technology meets TILs: Deciphering T cell function in the omics era. Cancer Cell

  • T 细胞是癌症免疫学的中心,因为它们能够识别肿瘤细胞中的突变并直接介导癌细胞杀伤。使疲惫的 T 细胞反应恢复活力的免疫疗法已经改变了几种恶性肿瘤的临床管理。
  • 与此同时,新的多维分析平台的发展,如单细胞 RNA 测序高维流式细胞术,对免疫细胞生物学产生了前所未有的见解。这种融合揭示了肿瘤浸润免疫细胞在单个肿瘤、跨肿瘤类型和癌症个体之间的显着异质性。
  • 在这里,我们讨论了利用产生大量数据的组学技术研究复杂肿瘤微环境的机遇和挑战,强调了这些技术的机遇和局限性,特别关注解释肿瘤微环境中 CD8+ T 细胞的高维研究.

乳酸脱氢酶与肿瘤

The multiple roles of LDH in cancer. Nat Rev Clin Oncol

  • 高血清乳酸脱氢酶 (LDH) 水平通常与许多癌症类型的预后不良有关。即使是最有效的药物,在过去十年中从根本上改善了黑色素瘤患者的预后,也只能为血清 LDH 水平高的患者提供微不足道的益处。

  • 当从肿瘤学、生化学、生物学和免疫学的角度分开来看时,血清 LDH 通常以非常不同的方式解释。肿瘤学家通常仅将高血清 LDH 视为预后不良的有力生物标志物,并且生化学家意识到各种 LDH 同种型的复杂性及其在癌症代谢中的关键作用,而 LDH 通常被认为具有致癌性和/或免疫抑制作用。综合这些不同的观点表明,五种 LDH 同种型的调节,以及它们的酶促和非酶促功能与关键的肿瘤学过程密切相关。

  • 在这篇综述中,我们强调血清 LDH 不仅仅是一个简单的肿瘤负荷指标。它是一种复杂的生物标志物,与多种致癌信号通路的激活以及许多肿瘤的代谢活性、侵袭性和免疫原性相关,是癌症治疗极具吸引力的靶点。

World View-AI与医学

Our AI future is better than you think. Nat Med

作者举了几个例子,包括胰岛素泵输注剂量与血糖监测的深度耦合。

肿瘤CD8+ T细胞耗竭

CD8+ T cell exhaustion in anti-tumor immunity: the new insights for cancer immunotherapy. Immunology

  • CD8+ T细胞在抗肿瘤免疫中起着至关重要的作用,但它们经常会出现耗竭,从而影响CD8+ T细胞的抗肿瘤活性。耗竭CD8+T细胞的作用和机制已成为抗肿瘤免疫研究的重点。
  • 最近,大量研究证实,长期接触抗原可诱发衰竭。细胞因子先前已确定其作用(如 IL-2 和 IL-10)可能在 CD8+ T 细胞的耗竭过程中发挥双重作用,提示了一种诱导耗竭的新机制。
  • 这篇综述仅仅集中了我们目前对衰竭 CD8+ T 细胞生物学的理解,包括分化途径细胞特征参与诱导衰竭的信号通路,并总结了这些如何应用于肿瘤免疫治疗。

癌症干细胞与脑肿瘤

Molecular mechanism(s) of regulations of cancer stem cell in brain cancer propagation. Med Res Rev

  • 脑肿瘤最常被诊断为实体瘤,是全世界儿童和成人癌症相关死亡的主要原因。随着新型靶向化疗的最新进展,恶性神经胶质瘤的预后仍然令人沮丧。然而,高复发率和高死亡率仍未得到解决,并且与癌症干细胞(CSC)的生物学特征密切相关
  • 随着对 CSC 特征的更多了解,肿瘤生物学研究进入了一个新时代。 CSCs 是整个肿瘤细胞的一个亚群,现在被认为是候选治疗靶点。因此,在肿瘤的诊断和治疗中,认识CSCs的生物学特性具有重要意义。
  • 在这里,我们讨论了 CSC 的概念及其在脑癌生长和传播中的重要作用。我们还讨论了通过专门针对 CSC 的脑癌的个性化治疗开发和免疫疗法。

外周组织中肥大细胞的异质性

Defining mast cell differentiation and heterogeneity through single-cell transcriptomics analysis. J Allergy Clin Immunol

  • 肥大细胞 (MC) 被广泛认为是 2 型炎症反应过程中的中枢效应细胞,并且被认为在先天免疫反应、伤口愈合和潜在的癌症中也发挥作用。
  • 循环祖细胞在外周组织中成熟为 MC,在那里它们表现出表型和功能异质性。这种多样性可能源于微环境信号印记的 MC 发育差异。单细胞转录组学的出现揭示了 MC 的多样性,超越了经典用于鉴定 MC 表型的蛋白酶的差异。
  • 在这里,我们概述了当前关于 MC 祖细胞分化和特征的知识,以及在健康与疾病中看到的 MC 异质性,这些知识通过单细胞分析技术得到了极大的发展。
  • 这种强大的方法可以提供详细的组织细胞图,以破译复杂的细胞功能和相互作用,从而确定治疗中的候选因子。

Comment-纳米孔直接RNA测序 (DRS)

Advances in nanopore direct RNA sequencing. Nat Methods

纳米孔直接 RNA 测序 (DRS)1 与纳米孔 DNA 测序具有共同特征。简而言之,解旋酶马达通过定制的蛋白质纳米孔调节天然 RNA 运动。由于施加电压驱动 RNA 通过孔,单价离子电流会根据孔中核苷酸的特性而变化。然后,通过对各种 RNA 样本进行训练的神经网络,将这种离子电流特征转换为单个链的 RNA 核苷酸序列。原则上,纳米孔 DRS 可以提供细胞中存在的单个 RNA 链的全面图像。每个单独的读数将包括所有外显子、非翻译区 (UTR)、核苷酸修饰和末端修饰(例如,5′ 加帽和 3′ 多腺苷酸化)。 Nanopore DRS 已被用于分析细胞 mRNA 和非编码 RNA,以及包括 SARS-CoV-2在内的众多 RNA 病毒。

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RNA结构实验测定和计算建模的进展和机遇

Advances and opportunities in RNA structure experimental determination and computational modeling. Nat Methods

  • 除了传递遗传信息,RNA 是具有多种功能的分子,包括催化生化反应和调节基因表达。大多数这些活动取决于 RNA 的特定结构。因此,准确确定 RNA 结构对于促进我们对 RNA 功能的理解是不可或缺的。
  • 在这里,我们总结了为评估 RNA 二级和三级结构而开发的最先进的实验和计算技术。我们还强调了实验数据的快速增加如何促进集成建模方法以更好地解析 RNA 结构。最后,我们就 RNA 结构确定方法的最新进展和挑战以及实验方法和基于人工智能的计算工具对 RNA 结构建模的未来方向提出了我们的想法。最终,我们希望技术进步将加深我们对 RNA 生物学的理解,并促进基于 RNA 结构的生物医学研究,例如设计用于治疗的特定 RNA 结构和部署靶向 RNA 的小分子药物。

Editorial-ncRNA

Decoding noncoding RNAs. Nature Methods

这个时期Nat Methods出了好多和ncRNA的评论

  • ncRNA 包括长链非编码 RNA (lncRNA)、核糖体 RNA (rRNA)、转移 RNA (tRNA) 和小 RNA,如 microRNA (miRNA)、piwi-interacting RNA (piRNA)、小核 RNA (snRNA) 和小核仁 RNA。 snoRNA),在不同的细胞过程中发挥不同的作用。
  • lncRNA 被定义为由超过 200 个核苷酸组成的转录本。它们因其在基因表达和局部染色质结构中的调节作用而受到越来越多的关注。
  • 2017 年,FANTOM 联盟建立了人类 lncRNA 目录及其在人类原代细胞类型中的表达谱,为近 20,000 个 lncRNA 的功能研究提供了宝贵资源。
  • Jimmy K. Guo 和 Mitchell Guttman 的评论讨论了蛋白质-RNA 相互作用的鉴定如何提供对 ncRNA 功能作用的洞察。
  • RNA分子是动态折叠的,在不同条件下可能形成不同的结构。此外,RNA 结构本身,例如催化 RNA(核酶)的结构,可以具有关键功能。
  • 越来越多的RNA修饰,如 N6-甲基腺苷 (m6A)、5-甲基胞苷 (m5C)、假尿苷和 2′-O-甲基化核苷酸 (Nm),已在其他种类的 RNA 分子中发现,包括 mRNA 和 lncRNA。
  • Finally, in two Technology Features our journalist Vivien Marx presents several researchers’ personal histories and views on how ncRNA field evolved over time and highlights the ncRNA community’s excitement about the field’s future.

流行病学类

胃食管癌的流行病学特征

Population-based investigation of common and deviating patterns of gastric cancer and oesophageal cancer incidence across populations and time. Gut

可以用于PAD背景材料

  • 背景:胃癌 (GC) 和食道癌 (EC) 的亚型表现出不同的流行病学特征。在这里,我们旨在检查其发病率的相关性,并在全球范围内比较它们的时间变化,包括整体和亚型。
  • 方法:长期发病率数据来自五大洲癌症发病率系列中基于人群的登记处。使用 2008-2012 年性别特定年龄标准化率 (ASR) 的 GC:EC 比率评估 EC 和 GC 发生率(整体和亚型)的变化。估计平均年度百分比变化以评估 1998-2012 年期间的时间趋势。
  • 结果:GC 和 EC 的 ASR 在世界区域之间和区域内差异很大。在评估的国家中,在几个南美国家、阿尔及利亚和大韩民国,男性的 GC:EC 比率超过 10,而 EC 在大多数撒哈拉以南非洲国家占主导地位。在几个亚洲人群中观察到贲门胃癌和食管鳞状细胞癌 (ESCC) 的高发病率非贲门胃癌发病率与 ESCC 发病率呈正相关(r=0.60),与 EAC 呈负相关(r=-0.79)。对于时间趋势,尽管 1998-2012 年间大多数国家的 GC 发病率平均每年平均下降 2%-3%,但 EC 的趋势很大程度上取决于组织学,有几个但不是所有国家的 EAC 增加而 EAC 减少ESCC。
  • 结论:人群中 GC 和 EC 发病率之间的相关性是正相关或负相关,这取决于 GC 亚位点和 EC 亚型。包括发病率遵循和偏离这些模式的人群组合的多中心研究可能在病因学上提供信息。

结肠镜筛查与结直肠癌患病风险

Effect of Colonoscopy Screening on Risks of Colorectal Cancer and Related Death. N Engl J Med

似乎筛查并没有降低多少(虽然有统计学差异,但个人感觉没有很明显的下降)

  • 背景:虽然结肠镜检查被广泛用作检测结直肠癌的筛查试验,但其对结直肠癌风险和相关死亡的影响尚不清楚。
  • 方法:我们在 2009 年至 2014 年期间对波兰、挪威、瑞典和荷兰的人口登记处进行了一项实用的随机试验,涉及假定健康的 55 至 64 岁男性和女性。参与者被随机分配为 1:2接受单次结肠镜检查的邀请(受邀组)或不接受邀请或筛查(常规护理组)的比例。主要终点是结直肠癌和相关死亡的风险,次要终点是全因死亡。
  • 结果:波兰、挪威和瑞典的 84,585 名参与者获得了随访数据——邀请组中有 28,220 人,其中 11,843 人(42.0%)接受了筛查,常规护理组有 56,365 人。共有 15 名参与者在切除息肉后出现大出血结肠镜检查后 30 天内未发生穿孔或筛查相关死亡。在 10 年的中位随访期间,邀请组诊断出 259 例结直肠癌,而常规治疗组诊断出 622 例。在意向筛查分析中,受邀组和常规治疗组 10 年结直肠癌的风险分别为 0.98% 和 1.20%,风险降低了 18%(风险比,0.82;95% 置信区间 [ CI],0.70 至 0.93)。受邀组的结直肠癌死亡风险为 0.28%,常规治疗组为 0.31%(风险比,0.90;95% CI,0.64 至 1.16)。需要邀请接受筛查以预防 1 例结直肠癌病例的人数为 455(95% CI,270 至 1429)。受邀组的全因死亡风险为 11.03%,常规治疗组为 11.04%(风险比,0.99;95% CI,0.96 至 1.04)。
  • 结论:在这项随机试验中,被邀请接受结肠镜检查的参与者在 10 年时患结肠直肠癌的风险低于未接受筛查的参与者。 (由挪威研究委员会和其他机构资助;NordICC ClinicalTrials.gov 编号为 NCT00883792。)。

低剂量计算机断层扫描

Characteristics of Persons Screened for Lung Cancer in the United States : A Cohort Study. Ann Intern Med

其实每年的遵从率还蛮低的

  • 背景:2013 年,美国预防服务工作组 (USPSTF) 推荐使用低剂量计算机断层扫描 (LDCT) 进行肺癌筛查 (LCS),使大约 800 万美国人有资格接受筛查。在美国接受筛查的人的人口统计特征和依从性尚未在人口层面报告。目的:确定被筛查并进入美国放射学会肺癌筛查登记处 (LCSR) 的人群的社会人口学特征和依从性。设计:队列研究。地点:美国,2015 年至 2019 年。参与者:从向 LCSR 报告的 3625 个设施接收 LCS 基线 LDCT 的人员。测量:在接受筛查的人和符合筛查条件的 2015 年全国健康访谈调查 (NHIS) 的受访者中计算年龄、性别和吸烟状况分布(百分比)。将 LCSR 和 NHIS 之间的患病率与患病率 (PR) 和 95% CI 进行了比较。坚持年度筛查被定义为在初始 LDCT 后 11 至 15 个月内进行后续测试。
  • 结果:在接受筛查的 1 159 092 人中,90.8%(n = 1 052 591)符合 USPSTF 资格标准。与符合标准的 NHIS 成年人(n = 1257)相比,LCSR 的筛查接受者年龄更大(34.7% 对 44.8% 的年龄在 65 至 74 岁;PR,1.29 [95% CI,1.20 至 1.39]) , 更有可能是女性 (41.8% vs. 48.1%; PR, 1.15 [CI, 1.08 to 1.23]), 并且更有可能目前吸烟 (52.3% vs. 61.4%; PR, 1.17 [CI, 1.11 to 1.23] )。只有 22.3% 的人每年重复 LDCT。如果随访时间延长至 24 个月和超过 24 个月,则依从性分别为 34.3% 和 40.3%。
  • 局限性:LCS 的漏报和缺失的数据可能会歪曲报告要筛查的人的人口统计特征。少报依从性可能导致低估随访。结论:大约 91% 的 LCS 患者符合 USPSTF 资格标准。除了继续针对所有符合条件的成年人外,男性、以前吸烟的人和符合条件的年轻患者可能不太可能接受筛查。对年度随访筛查的依从性较差,这可能会限制筛查的有效性。

新的荟萃分析方法——证明负担研究

The Burden of Proof studies: assessing the evidence of risk. Nat Med

  • 终生暴露于风险会导致各种各样的结果。客观地判断这些风险对个人和人群健康的相对影响是个人生存和社会繁荣的基础。现有的量化和排序这些无数影响的大小及其估计的不确定性的机制在很大程度上是主观的,留下了解释空间,这可能会引发学术争议并在传达风险时增加混乱。
  • 我们提出了一套新的荟萃分析 – 称为证明负担研究 – 专门用于帮助客观和定量地评估这些方法问题。通过这种补充现有系统(包括 GRADE 和 Cochrane 评价)的数据驱动方法,我们的目标是汇总多项研究的证据,并能够对风险-结果对进行定量比较
  • 我们引入了举证责任风险函数(BPRF),它估计最接近与可用数据一致的零假设的风险水平。在这里,我们说明了用于评估四个典型风险结果对的 BPRF 方法:吸烟和肺癌、收缩压和缺血性心脏病、蔬菜消费和缺血性心脏病,以及未加工的红肉消费和缺血性心脏病。
  • 每个关系的证据强度通过计算和总结 BPRF 来评估,然后将总结转换为简单的星级。
  • 证明负担方法提供了一种一致的方式来理解、评估和总结不同风险结果对的风险证据,并为作为全球疾病负担、伤害和风险因素研究的一部分进行的风险分析提供信息。

蔬菜摄入与多种疾病的相关性

Health effects associated with vegetable consumption: a Burden of Proof study. Nat Med

  • 先前的研究表明食用蔬菜对慢性病具有保护作用,但这些发现背后的证据质量仍不确定。我们应用贝叶斯元回归工具来估计平均风险函数并量化蔬菜摄入与缺血性心脏病 (IHD)、缺血性中风、出血性中风、2 型糖尿病和食道癌之间关联的证据质量
  • 从不食用蔬菜增加到理论最低风险暴露水平(每天 306-372 克)与缺血性卒中风险下降 23.2%(95% 不确定性区间,包括研究间异质性:16.4-29.4)相关; IHD 风险下降 22.9% (13.6-31.3);出血性中风风险降低 15.9% (1.7-28.1);食道癌风险降低 28.5% (-0.02-51.4); 2 型糖尿病风险降低 26.1% (-3.6-48.3)。我们发现食用蔬菜对缺血性中风(***)、IHD(**)、出血性中风(**)和食道癌(**)具有统计学意义的保护作用。考虑研究间的异质性后,我们没有检测到与 2 型糖尿病的显着关联(*)。
  • 尽管目前的证据支持加大力度和政策促进蔬菜摄入,但仍然存在的不确定性表明需要继续研究。

红肉摄入与多种疾病的弱相关性

Health effects associated with consumption of unprocessed red meat: a Burden of Proof study. Nat Med

这个研究和以前的认知有点不同。

  • 描述接触红肉等风险因素对健康的潜在影响对于制定卫生政策和实践至关重要。先前评估红肉摄入影响的荟萃分析产生了不同的结果,并未正式评估证据强度。
  • 在这里,我们进行了系统回顾并实施了元回归——放松传统的对数线性假设并结合研究间的异质性——以评估未加工红肉摄入与六种潜在健康结果之间的关系。我们发现未加工的红肉摄入与结直肠癌、乳腺癌、2型糖尿病和缺血性心脏病之间存在关联的弱证据
  • 此外,我们没有发现未加工红肉与缺血性中风或出血性中风之间存在关联的证据。我们还发现,虽然我们分析中六种结果的风险在每天摄入 0 克未加工红肉时最小化,但包含研究间异质性的 95% 不确定区间非常宽:每天0-200克。
  • 虽然有一些证据表明食用未加工的红肉会增加疾病发病率和死亡率的风险,但它是薄弱的,不足以提出更有力或更确凿的建议。需要更严格、更有力的研究来更好地理解和量化未加工红肉摄入与慢性病之间的关系。

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