前沿快讯 第15期 CD指数与科学研究的突破性等
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前言

本文是前沿快讯的第15期。前沿快讯栏目主要收集一些个人感兴趣的近期发表的研究,关注领域包括肿瘤的分子生物学、临床研究、流行病学等,文献类型主要是期刊论文和综述。研究介绍在Google机翻摘要的基础上进行微调,可能不一定特别准确、专业,主要目的是方便自己和大家快速了解和回顾相关领域研究进展。如果你对某个研究的细节感兴趣,请自行寻找全文进一步了解。此外,研究根据子领域会进一步细分,不过交叉领域的研究不好分为某一类,所以这个分类主要用于初级索引,并不十分准确,不喜勿喷。最后,大家看到什么特别的研究,也可以在评论区向我推荐,我会酌情收录在后面的期刊中。如无意外,前沿快讯栏目会长期更新,周期为2周-1月不等。从第5期开始,前沿快讯会新增一个CNS类,用来记录一些发表在Nature, Science或Cell杂志上的研究。

CNS类

Cas12a2通过RNA触发的dsDNA破坏引发流产感染

Cas12a2 elicits abortive infection through RNA-triggered destruction of dsDNA. Nature

  • 细菌流产感染系统通过在入侵者可以复制之前关闭或杀死受感染的细胞来限制外来入侵者的传播。几种靶向 RNA 的 CRISPR-Cas 系统(即 III 型和 VI 型)通过激活不加选择的核酸酶导致流产性感染表型。然而,尚未观察到利用 RNA 引导的单效应核酸酶的不加选择的 DNase 活性的 CRISPR 介导的流产机制
  • 在这里,我们报告 V 型单效应核酸酶 Cas12a2 靶向 RNA 通过双链 DNA (dsDNA) 的非特异性切割驱动流产感染。在识别具有激活原型间隔子侧翼序列的 RNA 靶标后,Cas12a2 可有效降解单链 RNA (ssRNA)、单链 DNA (ssDNA) 和 dsDNA。在细胞内,Cas12a2 的激活会诱导 SOS DNA 损伤反应并损害生长,从而阻止入侵者的传播。
  • 最后,我们利用 Cas12a2 的附带活性进行直接 RNA 检测,证明 Cas12a2 可以重新用作 RNA 引导的 RNA 靶向工具。
  • 这些发现扩展了 CRISPR-Cas 系统已知的防御能力,并为 CRISPR 技术创造了更多机会。

整合细胞内组织及其在人iPS细胞中的变异

Integrated intracellular organization and its variations in human iPS cells. Nature. full html

很有意思的工作,可了解下基本原理!

  • 了解表达基因的一个子集如何决定细胞表型是一个相当大的挑战,因为涉及大量分子、它们的组合以及它们决定的过多细胞行为。
  • 在这里,我们通过在代表不同细胞器和功能机器的主要细胞结构水平上关注细胞组织——细胞行为的关键读数和驱动因素来降低这种复杂性,并生成了 WTC-11 hiPSC 单细胞图像数据集 v1 ,其中包含超过 200,000 个 3D 活细胞,跨越 25 个关键细胞结构。
  • 该数据集的规模和质量允许创建一个通用的分析框架,以将细胞及其结构的原始图像数据转换为人类可以解释的降维、定量测量,并促进数据探索。该框架涵盖了在正常人群中观察到的巨大的细胞间变异性,促进了逐个细胞结构数据的整合,并允许对不同细胞群内和跨细胞群的不同、可分离的组织方面进行定量分析。
  • 我们发现间期细胞的整合细胞内组织对于群体中细胞形状的广泛变化是稳健的;一些结构的平均位置在菌落边缘的细胞中变得极化,同时保持它们与其他结构相互作用的“接线”;而且,相比之下,早期有丝分裂重组期间结构位置的变化伴随着它们的布线变化。

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荧光标记的核孔组装定量图

A quantitative map of nuclear pore assembly reveals two distinct mechanisms. Nature

  • 了解核孔复合体 (NPC) 的组装方式对于掌握其基本功能背后的机制以及了解其在真核生物进化过程中的作用至关重要。至少有两条 NPC 组装途径——一条在有丝分裂退出期间,一条在间期核生长期间——但我们目前缺乏这些事件的定量图谱
  • 在这里,我们使用荧光相关光谱校准的内源性荧光标记核孔蛋白的实时成像来绘制人类 NPC 七个主要模块在单个分裂细胞中组装过程中的组成和化学计量变化。这张系统的定量图揭示了这两种组装途径具有不同的分子机制,其中两个大结构成分、中心环复合物和核丝的添加顺序是颠倒的。
  • 动态化学计量学数据被整合以创建 NPC 组装途径的时空模型并预测有丝分裂后 NPC 组装中间体的结构。

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受感染的T细胞库中的HIV沉默和细胞存活特征

HIV silencing and cell survival signatures in infected T cell reservoirs. Nature

很有意思的研究思路。了解下方法学!

  • 在抗逆转录病毒治疗下,含有 HIV 的罕见 CD4 T 细胞代表了 HIV 治愈的重要障碍,但在自然状态下分离和表征这些细胞的不可行性导致不确定它们是否具有 HIV 治愈导向的独特属性疗法可能会利用。
  • 在这里,我们使用微流体技术解决这一挑战,该技术仅基于 HIV DNA 的检测来分离 HIV 感染细胞的转录组。接受抗逆转录病毒治疗的人血液中的 HIV-DNA+ 记忆 CD4 T 细胞显示出六种转录组学途径受到抑制,包括死亡受体信号传导、坏死性凋亡信号传导和抗增殖 Gα12/13 信号传导。此外,通过网络共表达分析确定的两组基因与 HIV-DNA+ 细胞显着相关。这些基因 (n = 145) 仅占测量转录组的 0.81%,包括在 HIV-DNA+ 细胞中较高的 HIV 转录负调控因子、在 HIV-DNA+ 细胞中较低的 HIV 转录正调控因子,以及其他相关基因在 RNA 加工、mRNA 翻译的负调节以及细胞状态和命运的调节中。
  • 这些发现表明,接受抗逆转录病毒治疗的 HIV 感染记忆 CD4 T 细胞是一个独特的群体,其宿主基因表达模式有利于 HIV 沉默、细胞存活和细胞增殖,对 HIV 治愈策略的发展具有重要意义。

RNA 靶向释放 CRISPR–Cas12a2 的任意核酸酶活性

RNA targeting unleashes indiscriminate nuclease activity of CRISPR–Cas12a2. Nature. full html

看不太懂。

  • Cas12a2 是一种 CRISPR 相关核酸酶,可在识别互补 RNA 靶标后对单链 RNA、单链 DNA 和双链 DNA 进行 RNA 引导的序列非特异性降解,最终导致流产感染。
  • 在这里,我们报告了二元、三元和四元复合物中 Cas12a2 的结构,以揭示完整的激活途径。
  • 我们的结构表明 Cas12a2 在结合同源 RNA 靶点之前是自抑制的,这会在一个带正电荷的大裂隙中暴露出 RuvC 活性位点。双链 DNA 底物通过双链扭曲和局部熔化被捕获,并由对双链 DNA 降解和体内免疫系统功能至关重要的“芳香钳”残基对稳定。
  • 我们的工作为这种流产感染机制提供了结构基础,以实现群体水平的免疫力,可以利用它来创造能够降解一系列侧支底物的合理突变体。

对象位置转换为动作的过程依赖突触梯度

Synaptic gradients transform object location to action. Nature

  • 为了生存,动物必须将感官信息转化为适当的行为。视觉是一种常识,用于定位与行为学相关的刺激和指导运动反应。电路如何将视网膜坐标中的物体位置转换为身体坐标中的运动方向在很大程度上仍然未知
  • 在这里,我们通过果蝇的行为、生理学、解剖学和连接组学表明,视觉运动转换是通过将特征检测视觉投射神经元 (VPN)的树突形成的地形图转换为 VPN 输出到中枢大脑神经元的突触权重梯度而发生的。
  • 我们展示了这种渐变图案如何将视觉隐现刺激的前后位置转换为苍蝇的定向逃逸。具体来说,我们发现隐现响应 VPN 类型的两个突触后神经元促进相反的起飞方向。来自不同视野区域中隐现的 VPN 到这些神经元的相反突触权重梯度将局部隐现的威胁转化为正确定向的逃生。对于第二种隐现响应 VPN 类型,我们展示了沿背腹轴的分级响应。我们表明,这种突触梯度基序泛化了所有 20 种主要 VPN 细胞类型,并且最常在没有 VPN 轴突拓扑结构的情况下出现
  • 因此,突触梯度可能是将感觉信息的空间特征传递到定向电机输出的通用机制。

物种间代谢控制差异影响发育速率

Metabolic regulation of species-specific developmental rates. Nature

很有意思的发现!

  • 尽管发育事件的总体顺序得到广泛保护,但动物在胚胎发育速率方面显示出大量的种间差异。生化反应速率的差异,包括蛋白质生产和降解的速率,被认为是物种特异性发育速率的原因。然而,物种间生化反应速率差异的原因仍然未知
  • 在这里,我们使用多能干细胞建立了一个体外系统,概括了小鼠和人类胚胎在发育速度上的双重差异。该系统提供了发育速度的定量测量,如分段时钟的周期所示,分段时钟是与椎骨前体节律产生相关的分子振荡器。
  • 使用这个系统,我们表明质量特异性代谢率与发育率成比例,因此在小鼠细胞中比在人类细胞中更高。通过抑制电子传输链来降低这些代谢率会通过损害细胞 NAD+/NADH 氧化还原平衡来减慢分割时钟,并进一步降低蛋白质合成的整体速率。相反,通过短乳杆菌 NADH 氧化酶 LbNOX 的过度表达来增加人体细胞中的 NAD+/NADH 比率会增加翻译速率并加速分割时钟。
  • 这些发现代表了操纵发育率的起点,具有多种转化应用,包括加速人类多能干细胞的分化,用于疾病建模和基于细胞的疗法。

中性粒细胞影响肺泡巨噬细胞的发育

Neonatal imprinting of alveolar macrophages via neutrophil-derived 12-HETE. Nature

  • 驻留组织巨噬细胞 (RTM) 起源于胚胎前体,但影响其寿命的发育信号在很大程度上仍不为人知。
  • 在这里,我们在 12/15-LOX (Alox15-/-) 遗传缺陷的小鼠中证明,新生中性粒细胞衍生的 12-HETE 是肺发育过程中肺泡巨噬细胞 (AM) 自我更新和维持所必需的。尽管 AM 祖细胞的接种和分化保持完整,但 12-HETE 的缺失导致成年肺中 AM 显着减少,并且由于前列腺素 E2 (PGE2) 的产生增加而加速衰老。
  • 受损的 AM 隔室导致对 LPS 诱导的急性肺损伤、肺 A 型流感病毒和 SARS-CoV-2 感染的易感性增加。
  • 我们的结果突出了产前 RTM 编程的复杂性,并揭示了它们对中性粒细胞产生的反式花生酸产生的依赖,以实现终生自我更新。

通过核酸细胞术鉴定星形胶质细胞调节因子

Identification of astrocyte regulators by nucleic acid cytometry. Nature

基于单细胞测序的新技术FIND-Seq

  • 多发性硬化症 (MS) 是中枢神经系统 (CNS) 的一种慢性炎症性疾病。星形胶质细胞是异质性 CNS 驻留神经胶质细胞,参与 MS 的发病机制及其模型实验性自身免疫性脑脊髓炎 (EAE)2,3。然而,很少有独特的表面标记可用于星形胶质细胞亚群的分离,阻碍了它们的分析和候选治疗靶点的鉴定;致病性星形胶质细胞的稀有性进一步放大了这些限制。
  • 为了应对这些挑战,我们开发了 FIND-seq(通过核酸检测和测序对细胞进行重点询问),这是一种高通量微流控细胞计数方法,结合了液滴中的细胞封装基于 PCR 的靶核酸检测液滴分选以单细胞分辨率对感兴趣的细胞进行深入的转录组学分析。
  • 我们应用 FIND-seq 来研究以转录因子 XBP1 的剪接驱动激活为特征的星形胶质细胞的调节,这促进了 MS 和 EAE4 的疾病病理学。使用 FIND-seq 结合条件敲除小鼠、体内 CRISPR/Cas9 驱动的遗传扰动研究,以及小鼠 EAE 和人类 MS 样本的大量和单细胞 RNA-seq 分析,我们确定了核受体 NR3C2 及其辅助抑制因子 NCOR2 限制 XBP1 驱动的致病性星形胶质细胞反应
  • 总之,FIND-seq 能够识别一种治疗靶向机制,该机制限制 XBP1 驱动的致病性星形胶质细胞反应。 FIND-seq 允许研究以前无法接近的细胞,包括由独特的基因表达特征或其他核酸标记定义的稀有细胞亚群。

病毒疫苗免疫反应的性别差异

Influenza vaccination reveals sex dimorphic imprints of prior mild COVID-19. Nature

  • 急性病毒感染在恢复后很长一段时间内会对免疫系统产生持久的功能影响,但它们如何影响稳态免疫状态和对未来扰动的反应仍然知之甚少。
  • 在这里,我们使用系统免疫学方法,包括纵向多模式单细胞分析(表面蛋白、转录组和 V(D)J 序列),以比较评估 33 名健康个体在从轻度、非流感中恢复后的基线免疫状态和对流感疫苗接种的反应。住院的 COVID-19(平均:诊断后 151 天)和 40 名从未感染过 COVID-19 的年龄和性别匹配的对照组。
  • 在基线时,与 COVID-19 以来的时间无关,恢复者的 T 细胞激活特征升高,单核细胞中先天免疫基因的表达降低。与健康男性和 COVID-19 康复的女性相比,COVID-19 康复的男性在接种疫苗后具有更高的先天性、流感特异性浆母细胞和抗体反应,部分原因是男性康复者在接种疫苗后早期的单核细胞具有更高的 IL-15 反应,再加上“虚拟记忆”(如 CD8+ T 细胞)的疫苗接种前频率升高,准备在 IL-15 刺激后产生更多的 IFNγ。
  • 此外,在恢复者接种疫苗后第 1 天到第 28 天,单核细胞中受抑制的先天免疫基因的表达增加,从而接近健康对照的疫苗接种前基线。相比之下,这些基因在第 1 天减少,并在第 28 天恢复到对照组的基线。
  • 我们的研究揭示了先前轻度 COVID-19 的性别二态性影响,并表明人类的病毒感染可以建立新的设定点,以与抗原无关的方式影响未来的免疫反应。

蛛网膜下淋巴样膜 (SLYM)

A mesothelium divides the subarachnoid space into functional compartments. Science

神经解剖学的新发现

  • 中枢神经系统由脑膜排列,通常称为硬脑膜、蛛网膜和软脑膜。我们展示了第四层脑膜层的存在,它分隔了小鼠和人脑中的蛛网膜下腔,称为蛛网膜下淋巴样膜 (SLYM)
  • SLYM 在形态和免疫表型上与外周器官和体腔的间皮膜衬里相似,它包裹血管并容纳免疫细胞
  • 在功能上,SLYM 与脑膜静脉窦内皮衬里的紧密并置允许脑脊液和静脉血之间的小溶质直接交换,因此相当于小鼠的蛛网膜颗粒。
  • SLYM 的功能表征提供了对脑免疫屏障和液体运输的基本见解。

CD指数与科学研究的突破性

Papers and patents are becoming less disruptive over time. Nature. full html

最近被许多人讨论的一项研究成果。与大多数研究者的直觉相符。

  • 科技变革理论将发现和发明视为内生过程,其中先前积累的知识使研究人员能够用牛顿的话说“站在巨人的肩膀上”,从而推动未来的进步。近几十年来,新科技知识的数量呈指数级增长,从而为取得重大进展创造了成熟的条件。然而与这种观点相反,研究表明,几个主要领域的进展正在放缓
  • 在这里,我们使用来自六个大型数据集4500 万篇论文390 万项专利的数据,以及一个新的定量指标——CD 指数——描述了论文和专利如何改变引用网络的特征,在六个十年间大规模分析了这些声明在科学技术领域。
  • 我们发现论文和专利越来越不可能以将科学和技术推向新方向的方式打破过去。这种模式在各个领域普遍适用,并且在多个不同的基于引文和文本的指标中都很稳健。随后,我们将这种破坏性的下降与先前知识的使用范围缩小联系起来,使我们能够将我们观察到的模式与“巨人的肩膀”的观点相协调。我们发现观察到的下降不太可能是由已发表科学、引用实践或特定领域因素的质量变化驱动的
  • 总的来说,我们的结果表明,中断速度的放缓可能反映了科学技术性质的根本转变。

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中国青千计划与顶尖人才招募

Has China’s Young Thousand Talents program been successful in recruiting and nurturing top-caliber scientists?. Science

基本符合直觉的发现

  • 在这项研究中,我们考察了中国的青年千人 (YTT) 计划,并评估了其在招募精英外籍科学家和培养海归科学家生产力方面的有效性。
  • 我们发现 YTT 的科学家通常在研究方面具有很高的水平,但作为一个群体,在返回前的生产力方面却低于顶级水平。
  • 我们进一步发现,YTT 科学家与跨期刊质量等级的回归后发表收益相关。然而,这种收益主要发生在最近发表的论文和高素质(尽管不是顶级)新兵中,这可以通过 YTT 科学家获得更多资金和更大的研究团队来解释。
  • 这篇论文对科学人才的流动具有政策意义,尤其是在早期职业科学家在获得美国和欧盟的研究资金方面面临越来越大的挑战的情况下。

肥胖诱导先天免疫系统的持续重编程

Past history of obesity triggers persistent epigenetic changes in innate immunity and exacerbates neuroinflammation. Science

  • 年龄相关性黄斑变性是一种普遍存在的神经炎症性疾病,也是由遗传和环境因素(例如肥胖)导致失明的主要原因。在衰老疾病中,可改变的因素可以在整个生命周期内复合。
  • 我们发现,生命早期饮食诱发的肥胖会引发先天免疫系统的持续重新编程,在代谢异常正常化后持续很长时间。硬脂酸通过 Toll 样受体 4 (TLR4) 起作用,足以重塑染色质景观并选择性地增强激活蛋白 1 (AP-1) 结合位点的可及性。骨髓细胞显示出较少的氧化磷酸化并转变为糖酵解,最终导致促炎细胞因子转录、病理性视网膜血管生成的加重以及与视觉功能丧失相关的神经元变性。
  • 因此,过去的肥胖病史会重新编程单核吞噬细胞并易患神经炎症。

内源性逆转录病毒与人类衰老

Resurrection of endogenous retroviruses during aging reinforces senescence. Cell. full html

看看研究背景。关注非编码区域。

  • 某些具有病毒起源的转座因子,例如休眠在我们基因组中的内源性逆转录病毒 (ERV),是否以及如何被唤醒并促进衰老过程,在很大程度上是未知的
  • 在人类衰老细胞中,我们发现最近整合的人类 ERV HERVK (HML-2) 被解锁以转录病毒基因并产生逆转录病毒样颗粒 (RVLP)。这些 HERVK RVLP 构成了一种可传递的信息,可在年轻细胞中引发衰老表型,而这种衰老表型可被中和抗体阻断。
  • 在老年灵长类动物和小鼠的器官以及老年人的人体组织和血清中也观察到了 ERV 的激活。它们的抑制减轻了细胞衰老和组织退化,并在一定程度上减轻了机体衰老。
  • 这些发现表明,ERV 的复活是细胞衰老和组织老化的标志和驱动力。

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METTL1-WDR4调节tRNA甲基化的结构和机制

Structures and mechanisms of tRNA methylation by METTL1-WDR4. Nature

背靠背研究

  • 特定的、受监管的 RNA 修饰对于正确的基因表达很重要。 tRNA 富含影响其稳定性和功能的各种化学修饰。 tRNA 第 46 位的 7-甲基鸟苷 (m7G) 是一种保守修饰,可调节稳态 tRNA 水平以影响细胞生长。 METTL1-WDR4 复合物在人类中产生 m7G46,并且 METTL1-WDR4 失调与脑畸形和多种癌症有关。
  • 在这里,我们展示了 METTL1 和 WDR4 如何合作识别 RNA 底物和催化甲基化。 METTL1-WDR4 的晶体结构和 METTL1-WDR4-tRNA 的冷冻电镜结构显示复合蛋白表面通过形状互补识别 tRNA 弯头。具有 S-腺苷甲硫氨酸或 S-腺苷同型半胱氨酸的 METTL1-WDR4-tRNA 的低温电子显微镜结构以及 METTL1 晶体结构通过揭示多个状态的活性位点,提供了对催化机制的更多见解。 METTL1 N 末端将辅助因子结合与 tRNA、催化环和 WDR4 C 末端的构象变化结合起来,充当激活 m7G 甲基化的开关。
  • 因此,我们的结构模型解释了 METTL1 N 末端的翻译后修饰如何调节甲基化。我们的工作共同阐明了 METTL1 修饰 m7G 的核心和调控机制,提供了了解其对生物学和疾病贡献的框架。

METTL1-WDR4调节 m7G tRNA 修饰的结构基础

Structural basis of regulated m7G tRNA modification by METTL1-WDR4. Nature

背靠背研究

  • RNA 的化学修饰在许多生物过程中起着关键作用。 N7-甲基鸟苷 (m7G) 是大量 tRNA4-7 的完整性和稳定性所必需的。含有甲基转移酶 1-WD 重复序列的蛋白 4 (METTL1-WDR4) 复合物是一种甲基转移酶,可在某些 tRNA 的可变环中修饰 G46,其失调可驱动多种癌症类型的肿瘤发生。 WDR4 中的突变会导致人类发育表型,包括小头畸形。 METTL1-WDR4 如何修改 tRNA 底物并受到监管仍然难以捉摸
  • 在这里,我们通过对人类 METTL1-WDR4 的结构、生化和细胞研究表明,WDR4 可作为 METTL1 和 tRNA T 臂的支架。 tRNA 结合后,METTL1 的 αC 区域转变成螺旋,与 α6 螺旋一起固定 tRNA 可变环的两端。出乎意料的是,我们发现 METTL1 预测的无序 N 末端区域是催化口袋的一部分,对甲基转移酶活性至关重要
  • 此外,我们发现 METTL1 N 末端区域的 S27 磷酸化通过局部破坏催化中心来抑制甲基转移酶活性。
  • 我们的结果提供了对 tRNA 底物识别和磷酸化介导的 METTL1-WDR4 调节的分子理解,并揭示了 METTL1 的假定无序 N 末端区域是甲基转移酶活性的联系。

图案化电荷块对转录调节因子的功能划分

Functional partitioning of transcriptional regulators by patterned charge blocks. Cell

看不太懂 (☆ω☆)

  • 转录机制的成分被选择性地分成特定的凝聚物,通常由蛋白质紊乱介导,但我们对这种特异性是如何实现的知之甚少。

  • 在这里,我们表明由 MED1 的固有无序区域 (IDR) 组成的凝聚物选择性地分配 RNA 聚合酶 II 及其正变构调节器,同时排除负调节器。这种选择性区室化足以激活转录,并且是细胞状态转换期间基因激活所必需的。分区蛋白质的 IDR 对于选择性区室化是必要和充分的,并且需要带电氨基酸的交替块。破坏这种电荷模式可以防止分配,而将这种模式添加到蛋白质中可以促进分配,从而对基因激活产生功能性影响。具有相似图案电荷块的 IDR 显示出相似的分区和功能。

  • 这些发现表明,疾病介导的相互作用可以选择性地将特定功能相关的蛋白质从复杂的生物分子混合物中分离出来,从而调节生化途径。

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肿瘤代谢类

精氨酸限制影响肿瘤DNA序列进化

Arginine limitation drives a directed codon-dependent DNA sequence evolution response in colorectal cancer cells. Sci Adv

很有意思的发现

  • 特定密码子的利用因生物而异。癌症代表了一种理解 DNA 序列进化的模型,可以揭示密码子进化的潜在因素。我们发现在人类癌症中,精氨酸密码子经常突变为其他密码子。
  • 此外,精氨酸限制——肿瘤微环境的一个特征——足以在人结肠癌细胞中诱导精氨酸密码子转换突变。这种 DNA 密码子转换事件编码具有精氨酸残基取代的突变蛋白。
  • 从机制上讲,精氨酸限制导致精氨酸转移 RNA 的快速减少和核糖体在精氨酸密码子上的停滞。这种针对精氨酸密码子翻译的选择性压力诱导了向低精氨酸密码子基因(包括特定氨基酸转运蛋白)的适应性蛋白质组学转变,并导致远离精氨酸密码子的突变进化 - 减少了精氨酸饥饿期间发生的翻译瓶颈。
  • 因此,特定氨基酸的环境可用性可以影响 DNA 序列远离其同源密码子的进化并产生改变的蛋白质。

靶向谷氨酰胺分解-OXPHOS-缺氧轴治疗化疗耐药PDAC

Enhanced glutaminolysis drives hypoxia-induced chemoresistance in pancreatic cancer. Cancer Res

  • 胰腺导管腺癌 (PDAC) 表现出严重的缺氧,这与化疗耐药和较差的患者预后有关。据报道,缺氧会诱导癌细胞的代谢重编程。然而,代谢重编程是否会导致缺氧尚不清楚
  • 在这里,我们确定增加的谷氨酰胺分解代谢是诱导 PDAC 细胞缺氧并因此产生化学抗性的基本机制。基于细胞外基质 (ECM) 成分的体外 3D 细胞打印模型与患者来源的 PDAC 细胞概括了 PDAC 肿瘤的缺氧状态,表明与化学反应性 PDAC 细胞相比,具有化学抗性的 PDAC 细胞表现出显着增强的谷氨酰胺分解代谢。增加的谷氨酰胺代谢通量通过线粒体氧化磷酸化 (OXPHOS) 增加耗氧率,促进缺氧和缺氧诱导的化学抗性。靶向谷氨酰胺分解可缓解缺氧并提高体外和体内化疗效果。
  • 这项工作表明,靶向谷氨酰胺分解-OXPHOS-缺氧轴是治疗化疗耐药 PDAC 患者的新治疗靶点。

PROX1-EZH2抑制SIRT3启动子活性并促进糖酵解

PROX1-mediated epigenetic silencing of SIRT3 contributes to proliferation and glucose metabolism in colorectal cancer. Int J Biol Sci

  • Prospero 相关同源框 1 (PROX1) 是一种同源框转录因子,已知可促进人类结直肠癌 (CRC) 的恶性转化和干性。然而,PROX1 在 CRC 代谢重排中的生物学功能仍不清楚。 在这里,我们旨在揭示 PROX1 的表达谱和作用与 CRC 细胞葡萄糖代谢之间的关系,并阐明潜在的分子机制。
  • PROX1 表达在人类 CRC 组织中显着上调,并且与患者的最大标准化摄取值 (SUVmax) 呈正相关,SUVmax 是组织 18-fluoro-2-deoxy-D-glucose 摄取的量度,也是糖酵解和肿瘤细胞活性的指标与CRC。PROX1 的敲低抑制了体外和体内的 CRC 细胞增殖和葡萄糖代谢。
  • 从机制上讲,通过物理相互作用,PROX1 将 EZH2 募集到 SIRT3 启动子并抑制 SIRT3 启动子活性。此外,PROX1 或 EZH2 敲低通过靶向 SIRT3 减少细胞糖酵解。
  • 临床上,高 PROX1 表达结合低 SIRT3 表达可预测 CRC 患者的不良预后。
  • 因此,我们的研究表明,PROX1-EZH2 复合物通过在 CRC 中结合 SIRT3 来正向调节细胞增殖和葡萄糖代谢,这可能作为 CRC 的有前途的治疗策略。

肿瘤免疫类

TRIM21调控CD73泛素化降解

Proteolytic regulation of CD73 by TRIM21 orchestrates tumor immunogenicity. Sci Adv

  • 尽管免疫疗法应用迅速,但当前免疫检查点封锁的新挑战仍需解决。
  • 在这里,我们报告由于其异常转换导致的 CD73 水平升高与免疫冷三阴性乳腺癌 (TNBC) 的不良预后相关。我们已将 TRIM21 确定为控制 CD73 破坏的 E3 连接酶
  • 破坏 TRIM21 可稳定 CD73,进而增强 CD73 催化的腺苷生成,从而抑制 CD8+ T 细胞功能。用精氨酸取代 CD73 上的赖氨酸 133、208、262 和 321 残基减弱了 CD73 泛素化和降解。 CD73 泛素化的减少显着促进肿瘤生长并阻碍抗肿瘤免疫。
  • 此外,人类乳腺恶性肿瘤亚组中的 TRIM21high/CD73low 特征与良好的免疫特征相关。
  • 总的来说,我们的研究结果揭示了一种控制 CD73 蛋白水解的机制,并通过调节 CD73 泛素化指出了一种新的治疗策略。

抗肿瘤单核-巨噬诱导剂全 β-葡聚糖颗粒

Inducing trained immunity in pro-metastatic macrophages to control tumor metastasis. Nat Immunol

全 β-葡聚糖颗粒的研究背景是?

  • 转移是癌症相关死亡的主要原因,骨髓细胞在转移微环境中至关重要。在这里,我们通过用全 β-葡聚糖颗粒 (WGP) 诱导训练有素的免疫力来探索重新编程转移前利基骨髓细胞的意义。
  • WGP 训练的巨噬细胞不仅对脂多糖而且对肿瘤衍生因子的反应性都有所提高。 WGP 体内治疗导致肺间质巨噬细胞出现训练有素的免疫表型,从而在多种小鼠转移模型中抑制肿瘤转移并延长生存期。 WGP 诱导的训练免疫由代谢物 1-磷酸鞘氨醇介导。 WGP 训练的骨髓衍生巨噬细胞的过继转移减少了肿瘤肺转移。 1-磷酸鞘氨醇合成和线粒体裂变的阻断消除了 WGP 诱导的训练免疫及其对肺转移的抑制。 WGP 还在人单核细胞中诱导训练有素的免疫力,从而产生抗肿瘤活性。
  • 我们的研究确定了 WGP 诱导的训练免疫和控制转移的代谢鞘脂-线粒体裂变途径。

人TH17细胞结合 gasdermin E 孔释放 IL-1α 激活 NLRP3炎性小体

Human TH17 cells engage gasdermin E pores to release IL-1α on NLRP3 inflammasome activation. Nat Immunol

  • 已经表明,先天免疫反应可以采用适应性特性,例如记忆。 T 细胞是否利用先天免疫信号通路使其效应器功能库多样化尚不清楚。 Gasdermin E (GSDME) 是一种膜孔形成分子,已被证明可执行细胞焦亡,因此可作为潜在的癌症检查点。
  • 在本研究中,我们发现人类 T 细胞表达 GSDME,令人惊讶的是,这种表达与持久的生存能力相关,并重新用于释放 alarmin 白细胞介素 (IL)-1α。该特性仅限于对白色念珠菌具有特异性的人类辅助 17 型 T 细胞子集,并受 T 细胞固有的 NLRP3 炎性体调节,并参与连续 caspase-8、caspase-3 和 GSDME 裂解后的蛋白水解级联T 细胞受体刺激和 pro-IL-1α 形式的钙许可钙蛋白酶成熟。
  • 我们的结果表明,T 细胞中 GSDME 孔的形成是非常规细胞因子释放的一种机制。这一发现丰富了我们对 T 细胞功能库和机械设备的理解,并且对抗真菌免疫具有重要意义。

联合IL-6治疗抗PD-L1治疗耐受

CD8+ T cell-intrinsic IL-6 signaling promotes resistance to anti-PD-L1 immunotherapy. Cell Rep Med

  • 尽管免疫检查点抑制剂 (ICI) 已被确定为有效的癌症疗法,但克服治疗耐药性仍然是一项关键挑战。在这里,我们确定白细胞介素 6 (IL-6) 与晚期肾癌、乳腺癌和膀胱癌的大型临床试验中对 atezolizumab(抗 PD-L1)的不良反应相关。
  • 在临床前模型中,与单独抗 PD-L1 相比,联合阻断 PD-L1 和 IL-6 受体 (IL6R) 可协同消退大型肿瘤并显着改善抗肿瘤 CD8+ 细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 反应。基于单细胞 RNA 测序,来自具有血浆高水平IL-6 的癌症患者的循环 CTL 显示出抑制的功能特征,并且 IL-6-STAT3 信号在体外抑制 CTL 的经典细胞毒性分化。在荷瘤小鼠中,CTL 特异性 IL6R 缺陷足以提高抗 PD-L1 活性。
  • 因此,基于临床和实验证据,靶向 IL-6 信号的药物是与 ICI 联合治疗癌症患者的合理伙伴。shào cóng xiáng

快速生产肿瘤肽-MHC限制性抗体

Facile repurposing of peptide-MHC-restricted antibodies for cancer immunotherapy. Nat Biotechnol. full html

分子和细胞生理学和结构生物学系-斯坦福大学医学院-美国加利福尼亚州斯坦福

十分重要的研究,要看全文喔!

  • 以类似于 T 细胞受体 (TCR) 的方式识别主要组织相容性复合体 (MHC) 呈递的肿瘤抗原的单克隆抗体 (Abs) 具有作为癌症免疫治疗剂的巨大潜力。然而,“TCR 模拟”(TCRm) Abs 的分离是费力的,因为 Abs 还没有进化出 αβ-TCR 的结构细微的肽-MHC 限制
  • 在这里,我们提出了一种快速分离高度肽特异性和“MHC 限制性”Abs 的策略,方法是重新设计预选的 Abs,这些 Abs 以结构类似于传统 αβ-TCR 的方式参与肽-MHC
  • 我们创建了基于结构的文库,专注于 TCRm 抗体互补决定区 (CDR) 环的肽相互作用残基,并快速生成针对小鼠和人类肿瘤抗原的 MHC 限制性抗体,当格式化为 IgG、双特异性时,这些抗原会特异性杀死靶细胞T 细胞接合器 (BiTE) 和嵌合抗原受体-T (CAR-T)。一种选定的 pMHC 限制性 Ab 的晶体学分析揭示了高度肽特异性识别,验证了工程策略。
  • 这种方法可以在几周内产生肿瘤抗原特异性抗体,有可能实现快速临床转化。

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靶向IL-6治疗TKI耐药的EGFR突变型NSCLC

IL-6 mediates suppression of T and NK cells function in EMT-associated TKI-resistant EGFR mutant NSCLC<

  • 目的:携带活化表皮生长因子受体 (EGFR) 突变的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者最初对酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 有反应。然而,治疗耐药性最终会出现,通常是通过继发性 EGFR 突变或 EGFR 独立机制,如 EMT。 EGFR-TKI 耐药后的治疗选择有限,因为抗 PD-1/PD-L1 抑制剂通常显示出最小的益处。鉴于 IL-6 与 NSCLC 患者的较差结果相关,我们研究了 IL-6 是否在一定程度上促成了这种免疫抑制表型
  • 实验设计:我们利用 EGFR 突变 NSCLC 的同源基因工程小鼠模型 (GEMM) 研究 IL-6 对肿瘤微环境的影响以及 IL-6 抑制和抗 PD1 治疗的联合疗效。相应的体外研究使用了 EGFR 突变体人细胞系和临床标本。
  • 结果:我们发现,EGFR 突变肿瘤对 EGFR-TKI 具有不依赖于癌基因的获得性耐药性,其间充质性更强,并且 IL-6 分泌显着增强。在 EGFR 突变体 GEMM 中,IL-6 耗竭增强了浸润性 NK 和 T 细胞亚群的激活,并减少了免疫抑制性 T 调节细胞和 Th17 细胞群。抑制 IL-6 可增加 NK 和 T 细胞介导的细胞培养中人类奥希替尼耐药 EGFR 突变体 NSCLC 肿瘤细胞的杀伤。 IL-6 阻断通过增加肿瘤浸润性 IFNγ+ CD8+ T 细胞使 EGFR 突变体 GEMM 肿瘤对 PD-1 抑制剂敏感。
  • 结论:这些数据表明,IL-6 在具有获得性 EGFR-TKI 抗性的 EGFR 突变 NSCLC 肿瘤中上调,并抑制 T 和 NK 细胞功能。 IL-6 阻断增强了抗肿瘤免疫力和抗 PD1 疗法的疗效,值得未来的临床组合研究。

SGLT2抑制剂促进PD-L1的泛素-蛋白酶体降解

Canagliflozin primes antitumor immunity by triggering PD-L1 degradation in endocytic recycling. J Clin Invest

  • 了解肿瘤中 PD-L1 表达的调控机制为提高免疫检查点阻断功效或开发新型肿瘤免疫疗法提供了关键线索。
  • 在这里,我们发现 FDA 批准的钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 (SGLT2) 抑制剂——Canagliflozin可显着抑制 PD-L1 表达并增强 T 细胞介导的细胞毒性。机制研究表明,SGLT2 在质膜上与 PD-L1 共定位并回收核内体,从而阻止 PD-L1 被蛋白酶体介导的降解。 Canagliflozin 扰乱了 SGLT2 和 PD-L1 之间的物理相互作用,随后允许 Cullin3SPOP E3 连接酶识别 PD-L1,从而触发 PD-L1 的泛素化和蛋白酶体介导的降解。
  • 在小鼠模型和人源化免疫转化模型中,Canagliflozin治疗或 SGLT2 沉默可显着降低 PD-L1 表达并限制肿瘤进展 - 达到与 PD-1 mAb 相当的水平 - 这与抗肿瘤细胞毒性药物活性的增加相关T 细胞。值得注意的是,在 PD-1 mAb 治疗的 SGLT2 高表达非小细胞肺癌患者组中观察到延长的无进展生存期和总生存期曲线。
  • 因此,我们的研究确定了细胞表面 PD-L1 的调节剂,提供了一种即用型小分子药物用于 PD-L1 降解,并突出了克服肿瘤细胞免疫逃避的潜在治疗靶点。

真正/新发HBV 相关肝细胞癌复发的免疫特征差异

Distinct single-cell immune ecosystems distinguish true and de novo HBV-related hepatocellular carcinoma recurrences. Gut

中山一院肝-胰-胆外科的研究。

  • 目的:揭示真性肝细胞癌 (HCC) 复发原发性肝细胞癌 (HCC) 复发中的单细胞免疫生态系统有助于免疫疗法的优化开发。
  • 设计:我们对来自 20 名复发性 HCC 患者的 34 个样本进行了 5' 和 VDJ 单细胞 RNA 测序。对来自两个验证队列的样本进行了批量 RNA 测序、流式细胞术、多重免疫荧光和体外功能分析。
  • 使用全外显子组测序对成对的原发性和复发性 HCC 样本的突变谱和进化轨迹进行分析,确定了新发(de novo)真正复发(true recurrences),其中一些发生在临床诊断之前。真正复发的 HCC 的肿瘤免疫微环境 (TIME) 的特征是具有记忆表型和低细胞毒性的 KLRB1+CD8+ T 细胞丰度增加。相比之下,我们发现在新发复发性 HCC 的 TIME 中细胞毒性和耗竭的 CD8+ T 细胞富集
  • 转录组学和相互作用分析显示,靠近树突状细胞的 HCC 细胞上的 GDF15 表达升高,这可能抑制了抗原呈递并抑制了真正复发性病变中的抗肿瘤免疫。相比之下,骨髓细胞与 T 细胞的串扰介导的 T 细胞耗竭和免疫抑制在新发复发性 HCC 的 TIME 中发生。与这些发现一致,新辅助抗 PD-1 免疫疗法的 2 期试验显示,新发复发性 HCC 患者的反应率更高。
  • 结论:HCC的真正复发和新发复发的发生较早,两者具有不同的 TIME,可能需要不同的免疫治疗策略。我们的研究为基因组诊断和免疫分析提供了一个来源,以根据 HCC 复发的类型和特定的 TIME 来指导免疫治疗。

HP相关CD8+ T 细胞反应

CagA-specific gastric CD8+ tissue-resident T cells control Helicobacter pylori during the early infection phase. Gastroenterology

  • 背景与目的:幽门螺杆菌感染会导致慢性胃炎、溃疡病和胃癌,从而严重影响全球健康。尽管针对这种持续定殖细菌的强烈免疫反应进行了广泛研究,但 CD8+ T 细胞的具体作用仍然难以捉摸
  • 方法:我们通过流式细胞术、RNA 测序、免疫组织化学和 ChipCytometry,应用包括 T 细胞耗竭、幽门螺杆菌根除和离体再刺激在内的功能分析,全面表征小鼠和人类胃 H. pylori 特异性 CD8+ T 细胞反应.
  • 结果:我们定义了具有组织驻留记忆 (TRM) 表型CD8+ T 细胞群,其在感染后不久渗入胃粘膜并通过执行抗原特异性效应子特性介导病原体控制。这些诱导的 CD8+ TRM 细胞显示出倾斜的 T 细胞受体 β 链使用,并且主要对 CagA 具有特异性——CagA 是幽门螺杆菌注入宿主细胞的独特癌蛋白。随着感染的进展,我们观察到 TRM 表型的丧失和 CD4+ T 细胞对 CD8+ 的替代,表明在慢性感染阶段免疫反应发生了转变
  • 结论:我们的结果指出了 CD8+ T 细胞反应在这种细菌感染中的一个迄今未知的作用,这可能对针对幽门螺杆菌的治疗和疫苗接种策略具有重要的临床意义。

MMRp/MMRd混合肿瘤的免疫监视

Genetic and pharmacological modulation of DNA mismatch repair heterogeneous tumors promotes immune surveillance. Cancer Cell. full html

混合肿瘤的免疫排斥中,MMRp部分也被杀死了吗,还是仅MMRd部分?

  • 患有 DNA 错配修复缺陷 (MMRd) 的结直肠癌 (CRC) 患者通常对免疫检查点阻断疗法有反应,而患有错配修复熟练 (MMRp) 肿瘤的患者通常没有反应。有趣的是,MMRp CRC 的一个子集包含可变部分的 MMRd 细胞,但尚不清楚它们的存在如何影响免疫监视
  • 我们询问 MMR 异质性肿瘤中 MMRd 部分的调节是否通过促进免疫监视充当内源性癌症疫苗。为了检验这一假设,我们使用同基因 MMRp (Mlh1+/+) 和 MMRd (Mlh1-/-) 小鼠 CRC 细胞。将以不同比例混合的 MMRp/MMRd 细胞注射到免疫活性小鼠中,当至少 50% 的细胞是 MMRd 时观察到肿瘤排斥反应。为了丰富 MMRd 部分,MMRp/MMRd 肿瘤用 6-硫鸟嘌呤治疗,这会导致肿瘤排斥。
  • 这些结果表明,DNA 错配修复机制的遗传和药理学调节增强了 MMR 异质性肿瘤的免疫原性。

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肿瘤转移类

泛HDAC抑制剂的促肿瘤机制

Histone deacetylase inhibitors promote breast cancer metastasis by elevating NEDD9 expression. Signal Transduct Target Ther. full html

  • 组蛋白去乙酰化酶(HDAC)是一种通过修饰组蛋白来调节基因表达的蛋白酶,通常在肿瘤中被异常激活。批准的泛 HDAC 抑制剂已证明对某些血液系统恶性肿瘤患者具有临床益处。在临床试验中仅观察到乳腺癌的有限治疗成功。
  • 在这项研究中,我们宣布靶向 NEDD9-FAK 通路的泛 HDAC 抑制剂会加剧临床前模型中的乳腺癌转移,这可能会严重阻碍其临床成功。 NEDD9不是致癌基因,但最近研究表明,NEDD9在多种癌症中存在高水平或活性变化,包括白血病、结肠癌和乳腺癌。
  • 从机制上讲,泛 HDAC 抑制剂通过抑制 HDAC4 活性增强 nedd9 基因启动子处的 H3K9 乙酰化,从而增加 NEDD9 表达,然后激活 FAK 磷酸化。泛 HDAC 抑制剂可以通过增加侵袭来改变乳腺癌的自然病程这一认识值得临床关注。此外,尽管有报道称NEDD9与乳腺癌转移有关,但并未引起太多关注,也未制定治疗策略。
  • 值得注意的是,我们证明 FAK 抑制剂可以逆转通过泛 HDAC 抑制剂上调 NEDD9 诱导的乳腺癌转移,这可能为乳腺癌提供潜在的联合治疗。

MLL3丢失诱导混合EMT促进肿瘤转移

MLL3 loss drives metastasis by promoting a hybrid epithelial-mesenchymal transition state. Nat Cell Biol

混合EMT可以了解下。

  • 混合上皮-间质转化 (EMT) 相关的表型可塑性对于转移性播种和生长至关重要。然而,管理混合 EMT 状态的机制仍未明确定义
  • 在这里,我们发现表观遗传调节因子 MLL3(一种在人类癌症中经常改变的肿瘤抑制因子)的缺失促进了乳腺癌细胞中混合 EMT 的获得。与仅介导单向变化的其他 EMT 调节器不同,MLL3 缺失增强了对刺激的反应,分别诱导上皮细胞和间充质细胞中的 EMT 和间充质-上皮细胞转变。因此,MLL3 丢失通过增强转移定植大大增加了转移。
  • 从机制上讲,MLL3 缺失导致 IFNγ 信号传导增加,这有助于诱导混合 EMT 细胞并增强转移能力。此外,BET 抑制有效地抑制了 MLL3 突变原发性肿瘤和转移瘤的生长。
  • 这些结果揭示了 MLL3 突变是乳腺癌混合 EMT 和转移的关键驱动因素,可以作为治疗靶点。

临床类

B细胞相关GEPs与早期 ERBB2/HER2 阳性乳腺癌预后

Prognostic and Predictive Value of Immune-Related Gene Expression Signatures vs Tumor-Infiltrating Lymphocytes in Early-Stage ERBB2/HER2-Positive Breast Cancer: A Correlative Analysis of the CALGB 40601 and PAMELA Trials. JAMA Oncol

  • 重要性:通过 RNA 分析进行的肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 评估免疫相关基因表达特征预测早期 ERBB2/HER2 阳性乳腺癌患者更高的病理完全缓解 (pCR) 和改善的无事件生存 (EFS)癌症。然而,这两种免疫激活措施是否提供相似或相加的预后价值尚不清楚。
  • 目的:检查 TIL 和免疫相关基因表达特征的预后能力,单独和组合预测 2 项临床试验中接受治疗的早期 ERBB2/HER2 阳性乳腺癌患者的 pCR 和 EFS。
  • 设计、设置和参与者:在这项预后研究中,对癌症和白血病 B 组 (CALGB) 40601 试验和 PAMELA 试验进行了相关分析。在 CALGB 40601 试验中,305 名患者被随机分配接受每周紫杉醇联合曲妥珠单抗、拉帕替尼或两者联合治疗 16 周。主要终点是 pCR,次要终点是 EFS。在 PAMELA 试验中,151 名患者接受了为期 18 周的曲妥珠单抗和拉帕替尼新辅助治疗。主要终点是富含 HER2 的亚型预测 pCR 的能力。这些研究于 2013 年 10 月至 2015 年 11 月 (PAMELA) 和 2008 年 12 月至 2012 年 2 月 (CALGB 40601) 期间进行。数据分析于 2020 年 6 月 1 日至 2022 年 1 月 1 日进行。
  • 主要结果和措施:通过 RNA 测序和 TIL 对 230 个 CALGB 40601 试验预处理肿瘤和 138 个 PAMELA 试验预处理肿瘤进行免疫相关基因表达谱评估。通过逻辑回归和 Cox 分析研究了这些生物标志物与 pCR(CALGB 40601 和 PAMELA)和 EFS(CALGB 40601)的关联。
  • 结果:患者的中位年龄为 50 岁(IQR,42-50 岁),305 名 (100%) 为女性。在测试的 202 个免疫特征中,166 个 (82.2%) 与 TIL 显着相关。在两项联合试验中,TIL 与 pCR 显着相关(比值比 1.01;95% CI 1.01-1.02;P = .02)。除 TIL 外,还有 36 种免疫特征与较高的 pCR 率显着相关。这些特征中有 7 个在预测 pCR 方面优于 TIL,其中 6 个与 B 细胞相关。在根据临床病理因素(包括 PAM50 固有肿瘤亚型)调整的多变量 Cox 模型中,IgG 特征而非 TIL 与 EFS 独立相关(免疫球蛋白 G 特征调整后的风险比,0.63;95% CI,0.42-0.93;P = .02;TIL 调整后的风险比,1.00;95% CI,0.98-1.02;P = .99)。
  • 结论和相关性:这项研究的结果表明,与主要代表 T 细胞的 TIL 相比,多个 B 细胞相关特征与 pCR 和 EFS 的相关性更强。当 TIL 和基因表达都可用时,免疫相关特征的预后价值似乎更优。

乳腺癌局部辅助放疗预测性GEP

Development and Validation of a Genomic Profile for the Omission of Local Adjuvant Radiation in Breast Cancer. J Clin Oncol. full html

模型是elastic net regression model。研究思路比较朴素,主要竞争力是数据而非分析。

  • 目的:辅助放疗 (RT) 用于接受保乳手术的早期浸润性乳腺癌女性。然而,一些复发风险低的女性可以安全地免于放疗。本研究旨在使用基于分子的方法识别这些女性。
  • 方法:我们分析了两项关于淋巴结阴性浸润性乳腺癌女性在保乳手术后进行 ± RT 的随机试验:SweBCG91-RT(I-II 期,无辅助全身治疗)和玛格丽特公主(50 岁或以上,T1 -T2,佐剂他莫昔芬)。进行全转录组分析(Affymetrix 人外显子 1.0 ST 微阵列)。包括雌激素受体阳性/人表皮生长因子受体 2 阴性肿瘤和基因表达数据的患者。 SweBCG91-RT 队列分为训练队列 (N = 243) 和验证队列 (N = 354)。一个名为 Profile for the Omission of Local Adjuvant Radiation (POLAR) 的 16 基因特征被训练用于使用弹性净回归预测局部区域复发 (LRR)。 POLAR 随后在 SweBCG91-RT 验证队列和玛格丽特公主队列 (N = 132) 中得到验证。
  • 结果:在 SweBCG91-RT 和玛格丽特公主队列中,被归类为 POLAR 低风险且未接受放疗的患者的 10 年 LRR 分别为 6%(95% CI,2 至 16)和 7%(0 至 27)。在 POLAR 低风险患者中,RT 没有显着益处(风险比 [HR],1.1 [0.39 至 3.4],P = .81,HR 分别为 1.5 [0.14 至 16],P = .74)。归类为 POLAR 高风险的患者在放疗后 LRR 风险显着降低(分别为 HR,0.43 [0.24 至 0.78],P = .0055,HR,0.25 [0.07 至 0.92],P = .038)。在联合验证队列中对 RT 和 POLAR 之间的相互作用进行了探索性分析测试 (P = .066)。
  • 结论:基于 LRR 生物学的新型 POLAR 基因组特征可以识别尽管未接受 RT 但 LRR 风险较低的患者,因此可能是 RT 遗漏的候选者。

纤维蛋白胶在ESD出血急性期具有潜在应用价值

A Randomized, Controlled Trial of Fibrin Glue to Prevent Bleeding after Gastric Endoscopic Submucosal Dissection. Am J Gastroenterol

  • 简介:本研究评估了纤维蛋白胶在高危出血患者(预期医源性溃疡大小≥ 40 毫米或接受抗血栓治疗)中预防内窥镜粘膜下剥离 (ESD) 后出血的疗效。
  • 方法:2020 年 7 月 1 日至 2022 年 6 月 22 日期间,在韩国的四个三级医疗中心进行了一项多中心、开放标签、随机对照试验。纳入了患有胃肿瘤和 ESD 后出血高风险的患者,以 1:1 分配给对照组(标准 ESD)或纤维蛋白胶组(标准 ESD 后应用于医源性溃疡的纤维蛋白胶)。主要结果是 4 周内的总体出血事件。次要结果是急性出血(ESD 后 48 小时内)和延迟出血(ESD 后 48 小时至 4 周)。
  • 结果:总共有 254 名患者被随机分组,247 名患者被纳入改良意向性治疗人群(纤维蛋白胶组 125 名患者,对照组 122 名患者)。总体出血事件发生在纤维蛋白胶组的 12.0% (15/125) 和对照组的 13.1% (16/122) (p=0.791)。与对照组相比,纤维蛋白胶组的急性出血事件明显较少(1/125 对 7/122,p=0.034)。迟发性出血事件发生在纤维蛋白胶组的 11.2% (14/125) 和对照组的 7.3% (9/122) (p=0.301)。
  • 讨论:该试验未能显示纤维蛋白胶对高危患者整体 ESD 后出血的预防作用。然而,次要结果表明纤维蛋白胶在急性期具有潜在的封闭作用。

基于肿瘤动力学模型的决策支持

Tumor dynamic model-based decision support for Phase Ib/II combination studies: A retrospective assessment based on resampling of the Phase III study IMpower150. Clin Cancer Res

看不太懂。了解一下方法学

  • 目的:在早期临床研究中,基于模型的肿瘤生长抑制 (TGI) 指标越来越多地纳入通过/不通过决策。要将这种方法应用于新的研究组合,需要在最近完成的有效免疫疗法的 III 期试验中独立评估 TGI 指标。
  • 方法:从 IMpower150 中提取数据,IMpower150 是一项针对 1202 名非小细胞肺癌患者的一线治疗的阳性、随机、III 期研究。我们对两组患者的基线特征和肿瘤病变最长直径的纵向总和进行了重新采样,即阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗 (ABCP) 与 BCP,以模拟 15-40 名患者/组 6-24 周的 Ib/II 期研究跟进。使用双指数 TGI 模型估计 TGI 指标。效应大小计算为 TGI 指标几何平均比 (GMR)、客观缓解率 (ORR) 差异 (d) 和臂间无进展生存 (PFS) 风险比 (HR)。正确和不正确的决策被评估为在 ABCP 与 BCP 和 BCP 与 BCP 中分别达到预期效果大小的概率,分别跨越每个设计的 500 个重复子样本。
  • 结果:对于 40 名患者/24 周的随访,基于概率肿瘤生长率 KG GMR<0.90、dORR>0.10 和 PFS HR<0.70 的正确继续决策分别为 83%、69% 和 58%,不正确的继续决策率为分别为 4%、12% 和 11%。对于其他设计,排名没有随着 TGI 指标持续优于 RECIST 端点而改变。在大多数调查的场景中,预测的 OS HR 约为 0.80。
  • 结论:基于模型的 KG GMR 估计是一个探索性终点,可为联合研究的早期临床决策提供信息。

多PIK3CA突变的遗传异质性和组织特异性

Genetic heterogeneity and tissue-specific patterns of tumors with multiple PIK3CA mutations. Clin Cancer Res. full pdf

似乎没有什么特别的发现?看看全文

  • 目的:全面表征多个 PIK3CA (multi-PIK3CA) 突变的组织特异性和分子亚类,并评估它们对潜在治疗结果的影响。
  • 设计:我们使用覆盖至少 324 个癌症相关基因的基于靶向杂交捕获的下一代测序 panel 分析了一个由 66 种肿瘤类型的 352,392 个样本组成的泛癌队列。鉴定并测试了分子定义的亚组、等位基因配置、克隆性和突变特征与 PI3K 抑制剂治疗反应的关联。
  • 在 11% 的所有 PIK3CA 突变肿瘤中发现了多 PIK3CA 突变,包括 9% 的低肿瘤突变负荷 PIK3CA 突变肿瘤,并且在乳腺癌和妇科癌症中富集。多 PIK3CA 突变经常在同一等位基因上发生克隆和顺式突变,并且发生在不同肿瘤类型的特征位置。这些突变往往与其他驱动基因中的突变以及 PI3K 通路中的基因相互排斥
  • 在具有高 TMB 的 PIK3CA 突变肿瘤中,18% 是多 PIK3CA 突变体并且通常具有 APOBEC 突变特征。尽管包含多 PIK3CA 突变肿瘤的特定等位基因组合存在很大差异,尤其是跨癌症类型,但患有不同类别多 PIK3CA 突变 ER+ HER2- 乳腺癌的患者对 PI3K 抑制反应相似。
  • 结论:我们的泛肿瘤研究提供了对多 PIK3CA 突变的遗传异质性和组织特异性的生物学见解,具有指导 PI3K 抑制策略的潜在临床实用性。

BRCA1/2 突变或HRD相关基因组不稳定不能增加卵巢癌对ICIs获益

Influence of Genomic Landscape on Cancer Immunotherapy for Newly Diagnosed Ovarian Cancer: Biomarker Analyses from the IMagyn050 Randomized Clinical Trial. Clin Cancer Res

为什么免疫细胞不是检测PD-1?

  • 目的:在 III 期 IMagyn050 (NCT03038100) 试验中探讨 BRCA1/2 突变或同源重组缺陷 (HRD) 卵巢癌患者是否受益于 atezolizumab
  • 方法:新诊断的卵巢癌患者被随机分配接受标准化疗和贝伐单抗的阿替利珠单抗或安慰剂。集中测定肿瘤浸润性免疫细胞的 PD-L1 状态(VENTANA SP142 测定)。使用 FoundationOne 检测评估了基因组改变,包括有害的 BRCA1/2 改变、基因组杂合性丢失 (gLOH)、肿瘤突变负荷 (TMB) 和微卫星不稳定性 (MSI)。 HRD 定义为 gLOH ≥ 16%,与 BRCA1/2 突变状态无关。使用标准相关分析和 Kaplan-Meier 估计的对数秩评估无进展生存期 (PFS) 和基因组生物标志物之间的潜在关联。
  • 结果:在可评估生物标志物的样本中,22% (234/1050) 携带 BRCA1/2 突变,46% (446/980) 为 HRD无论 BRCA1/2 或 HRD,中值 TMB 都很低。只有 3% (29/1024) 的 TMB ≥10 mut/Mb,0.3% (3/1022) 的 MSI 高。 PFS 在 BRCA2 突变肿瘤和 BRCA2 非突变肿瘤以及 HRD 和成熟肿瘤中更好。 PD-L1 阳性(免疫细胞表达≥1%)与 HRD 相关,但与 BRCA1/2 突变无关。在 BRCA2 突变或 HRD 肿瘤中添加 atezolizumab 并未改善 PFS;在 BRCA1 突变的肿瘤中使用 atezolizumab 有提高 PFS 的趋势
  • 结论:尽管存在 BRCA1/2 突变或 HRD,但大多数卵巢肿瘤的 TMB 较低。 BRCA1/2 突变和 HRD 均未预测到 atezolizumab 的获益增加。这是第一项卵巢癌随机双盲试验,证明由 BRCA1/2 突变或 HRD 引发的基因组不稳定与提高对免疫检查点抑制剂的敏感性无关

复发性和转移性头颈部癌的免疫疗法和生物标志物检测:ASCO 指南

Immunotherapy and Biomarker Testing in Recurrent and Metastatic Head and Neck Cancers: ASCO Guideline. J Clin Oncol

  • 目的:为执业医师和其他医疗保健提供者提供有关头颈癌免疫疗法和生物标志物检测的循证建议
  • 方法:从 2000 年到 2022 年发表。感兴趣的结果包括生存、总体反应和局部区域控制。专家小组成员使用现有证据和非正式共识来制定基于证据的指南建议。
  • 结果:文献检索确定了 28 项相关研究,为本指南提供证据基础
  • 建议:在可能的情况下,制定了基于证据的建议来解决生物标志物检测、基于程序性死亡配体 1 评分的一线治疗方案、铂类难治性复发或转移性头颈部鳞状细胞癌的免疫治疗、鼻咽癌的免疫治疗、和放射疗法结合免疫疗法治疗局部复发。
  • 更多信息可在 www.asco.org/head-neck-cancer-guidelines 上获得。

局部晚期头颈部鳞状细胞癌的联合治疗方案比较

Pembrolizumab versus cetuximab concurrent with radiotherapy in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of head and neck unfit for cisplatin (GORTEC 2015-01 PembroRad): a multicenter, randomized, phase II trial. Ann Oncol

  • 背景:评估帕博利珠单抗联合放疗 (RT)标准护理 (SOC) 西妥昔单抗放疗对局部晚期头颈部鳞状细胞癌 (LA-SCCHN) 患者的潜在协同作用。
  • 患者和方法:入选口腔、口咽、下咽和喉部非手术 III-IV 期 SCC 且不适合接受大剂量顺铂治疗的患者。患者在 RT 期间接受每周一次西妥昔单抗(西妥昔单抗-RT 组)或 200 mg Q3W 帕博利珠单抗(帕博利珠单抗-RT 组)的每日一次高达 69.96 Gy 的放疗。主要终点是 RT 后 15 个月的局部区域控制率 (LRC)。为了在 15 个月的 LRC 中检测到 60%-80% 的组间差异,每组需要包含 66 名患者才能在双侧显着性水平 0.20 下达到至少 0.85 的功效。
  • 结果:2016 年 5 月至 2017 年 10 月期间,133 名患者被随机分配至西妥昔单抗-RT (n = 66) 和 pembrolizumab-RT (n = 67)。分析中未包括两名患者(每组一名)(同意撤回和治疗开始前进展)。中位年龄为 65 岁(四分位间距 60-70 岁),92% 为吸烟者,60% 为口咽部(46% 的口咽部 p16+),75% 为 IV 期。双臂的中位随访时间为 25 个月。西妥昔单抗-RT 的 15 个月 LRC 率为 59%,派姆单抗-RT 为 60%]优势比 1.05,95% 置信区间 (CI) 0.43-2.59; P = 0.91]。无进展生存期(风险比 0.85,95% CI 0.55-1.32;P = 0.47)和总生存期(风险比 0.83,95% CI 0.49-1.40;P = 0.49)组间无显着差异。帕博利珠单抗-RT 组的毒性低于西妥昔单抗-RT 组:74% 和 92% 的患者出现至少一次 ≥ 3 级不良事件 (P = 0.006),主要是由于粘膜炎、放射性皮炎和皮疹。
  • 结论:与 SOC 西妥昔单抗-RT 相比,pembrolizumab 伴随 RT 并未改善肿瘤控制和生存,但在不适合的 LA-SCCHN 患者中似乎毒性较小。

体质性错配修复缺陷检测

Constitutional microsatellite instability, genotype, and phenotype correlations in Constitutional Mismatch Repair Deficiency. Gastroenterology

  • 背景与目的:构成性错配修复缺陷 (CMMRD) 是一种罕见的隐性儿童癌症易感综合征,由种系错配修复 (MMR) 变异引起。体质微卫星不稳定性 (cMSI) 是 CMMRD 诊断标志,可能与癌症风险相关。我们在大型 CMMRD 患者队列中量化了 cMSI,以探索基因型-表型相关性,使用为血液中的不稳定性选择的新型 MSI 标记。
  • 方法:对三个 CMMRD、一个林奇综合征 (LS) 和两个对照血样进行基因组测序,深度 > 120x。 8 个 CMMRD 和 38 个对照血样的试点队列,以及 56 个 CMMRD、8 个疑似 CMMRD、40 个 LS 和 43 个对照血样的盲队列被扩增子测序到 5000 倍深度。样本 cMSI 分数是使用已发表的方法计算的,该方法将微卫星参考等位基因频率与 80 个对照进行比较。
  • 结果:从血液基因组和试点扩增子测序数据中选择了 32 个单核苷酸重复。使用这些 MSI 标记的 cMSI 评分达到了 100% 的灵敏度(95% CI:93.6-100.0%)和特异性(95% CI:97.9-100.0%),具有可重复性,并且优于已建立的肿瘤 MSI 标记组。在具有 MSH6 缺陷的 CMMRD 患者和具有至少一种 MMR 错义变异的患者中发现较低的 cMSI 分数,而具有双等位基因截短/拷贝数变异的患者具有更高的分数。 cMSI 评分与首次肿瘤发病年龄无关。
  • 结论:我们提出了一种廉价且可扩展的 cMSI assay,与现有方法相比,它增强了 CMMRD 检测。 cMSI 评分与 MMR 基因型相关,但与表型无关,表明它不是癌症风险的有用预测因子。

其它类

TEAD4是高危鼻咽癌的主要调节因子

TEAD4 is a master regulator of high-risk nasopharyngeal carcinoma. Sci Adv

中肿的研究

  • 鼻咽癌 (NPC) 的分子基础仍不清楚。转录调控网络分析的最新进展有助于识别转录定义恶性肿瘤表型的主调节 (MR) 蛋白
  • 在这里,我们研究了转录因子-靶点相互作用,并将 TEA 结构域转录因子 4 (TEAD4) 鉴定为高危 NPC 的 MR。准确地说,TEAD4 促进了 NPC 迁移、侵袭和顺铂耐药性,这取决于它的自棕榈酰化。
  • 从机制上讲,YTHDF2(YTH 结构域家族 2)识别 WTAP(Wilms 肿瘤 1 相关蛋白)介导的 TEAD4 m6A 甲基化以促进其稳定性并导致 TEAD4 异常上调。上调的 TEAD4 通过转录激活 BZW2(碱性亮氨酸拉链和 W2 结构域 2)诱导致癌 AKT 通路,进一步推动 NPC 进展。此外,TEAD4 的转录活性与其典型的共激活因子 YAP/TAZ 无关。
  • 在临床上,TEAD4 可作为 NPC 不良预后和顺铂反应的独立预测因子。
  • 我们的数据揭示了 TEAD4 在驱动肿瘤恶性化中的关键作用,因此可能在 NPC 中提供治疗脆弱性。

MYB功能缺陷影响蛋白质稳态促进年龄依赖性血液性疾病的发展

MYB insufficiency disrupts proteostasis in hematopoietic stem cells leading to age-related neoplasia. Blood

挺有意思的发现

  • MYB 在整个造血系统的基因调控中起着关键作用,对于正常造血干细胞 (HSC) 的维持至关重要。 MYB 的获得性遗传失调与许多白血病的病因有关,而 MYB 基因的遗传性非编码变异是许多血液病症易感性的一个因素,包括骨髓增生性肿瘤 (MPN)。将 MYB 水平的变化与疾病易感性联系起来的机制,尤其是与疾病发生的年龄依赖性相关的机制,是完全未知的
  • 在这里,我们描述了小鼠 Myb 功能不全的模型,该模型在以后的生活中导致 MPN、骨髓增生异常和白血病,反映了等效人类疾病的年龄特征。我们表明这种年龄依赖性是 HSC 固有的,涉及由对多个基因表达的微小影响导致的初始缺陷细胞状态和进一步细微变化的逐渐积累的组合
  • 与之前显示蛋白质稳态在 HSC 维持中的重要性的研究相关联,我们观察到年轻 Myb 不足小鼠的蛋白质体活性改变以及增殖指标升高,随后核糖体活性升高。
  • 我们提出,这些改变结合起来会导致蛋白质稳态失衡,可能会产生有利于疾病发生的细胞环境。

基于基因组学的儿童急淋药敏分型

Pharmacotypes across the genomic landscape of pediatric acute lymphoblastic leukemia and impact on treatment response. Nat Med. full html

不错的研究,有空可看全文!

  • 儿童急性淋巴细胞白血病 (ALL) 的现代化疗是根据临床特征、白血病基因组学和微小残留病 (MRD) 进行风险调整的;然而,这些预后变量的药理学基础仍不清楚
  • 通过连续三项临床试验分析来自 805 名新诊断 ALL 儿童的样本,我们确定了原发性白血病细胞对白血病基因组学定义的 23 种分子亚型中 18 种治疗药物的离体敏感性。药物反应存在很大差异,有利的 ALL 亚型对 L-天冬酰胺酶和糖皮质激素表现出最大的敏感性。对这两种药物的白血病敏感性与 MRD 高度相关,尽管具有不同的模式并且仅在 B 细胞 ALL 中。
  • 我们根据 ALL 药物类型确定了六个患者组,这些患者组与无事件生存相关,即使在针对 MRD 进行调整后也是如此。药物分型确定了一个预后不良的 T 细胞 ALL 亚群,该亚群对靶向药物敏感,指出了替代治疗策略。
  • 我们的研究全面描述了 ALL 的药理学异质性,强调了对这种最常见的儿童癌症进行进一步个体化治疗的机会。

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前配体结合状态的自身抑制结构暗示了一种实现有效 DR5 受体激活的新策略

Autoinhibitory structure of preligand association state implicates a new strategy to attain effective DR5 receptor activation. Cell Res

看不太懂

  • 肿瘤坏死因子受体超家族 (TNFRSF) 的成员是重要的治疗靶点,可被激活以诱导癌细胞死亡或刺激免疫细胞增殖。尽管长期以来一直暗示这些受体组装了对人类疾病进行显性干扰所需的前配体相关状态,但迄今为止,这些状态还没有进行结构表征。
  • 在这里,我们发现死亡受体 5 (DR5-ECD) 的胞外域是 TNFRSF 的代表成员,当锚定到脂质双层时可以特异性自结合,我们报告了这种由核磁共振 (NMR) 确定的自结合结构。出乎意料的是,两个不重叠的交互界面被识别出来,可以传播到更高阶的集群。结构引导的诱变表明观察到的前配体关联结构在表达 DR5 的细胞上有所体现。 DR5 前配体结合发挥自身抑制作用,因为部分解离前配体簇的单域抗体 (sdAb) 可以使受体对其配体 TRAIL 敏感,甚至在没有 TRAIL 的情况下诱导大量受体信号传导。与大多数需要多价结合聚集受体以激活的激动性抗体不同,这些激动性 sdAb 是单价的,并且特异性作用于受体的寡聚、自身抑制构型。
  • 我们的数据表明 DR5 等受体可以形成与信号转导不相容的结构定义的前簇,真正的激动剂应该破坏前配体簇,同时将其转化为产生信号的簇。这种机制增强了我们对 TNFRSF 信号传导中一个长期存在的问题的理解,并提出了通过靶向受体前配体聚类来开发激动剂分子的新机会。

HERC3稳定YAP/TAZ和促肿瘤发生的功能独立于泛素连接酶活性

HERC3 promotes YAP/TAZ stability and tumorigenesis independently of its ubiquitin ligase activity. EMBO J

  • YAP/TAZ 转录共激活因子在肿瘤发生中起着关键作用。在 Hippo 通路中,不同的信号激活 MST-LATS 激酶级联,导致 YAP/TAZ 磷酸化,以及随后的泛素化和 SCFβ-TrCP 的蛋白酶体降解。当 MST-LATS 激酶级联不活跃时,未磷酸化或去磷酸化的 YAP/TAZ 易位到细胞核中以介导 TEAD 依赖性基因转录。还观察到人类恶性肿瘤中 Hippo 信号非依赖性 YAP/TAZ 激活,但其机制在很大程度上仍难以捉摸。
  • 在这里,我们报告泛素 E3 连接酶 HERC3 可以独立于其酶活性促进 YAP/TAZ 激活。 HERC3 直接结合 β-TrCP,阻断其与 YAP/TAZ 的相互作用,从而防止 YAP/TAZ 泛素化和降解。
  • HERC3 的表达水平与 YAP/TAZ 蛋白水平和 YAP/TAZ 靶基因在乳腺肿瘤细胞和组织中的表达相关。因此,HERC3 表达的敲低改善了乳腺癌细胞的肿瘤发生。
  • 我们的结果将 HERC3 确定为 YAP/TAZ 稳定性的关键调节因子和乳腺癌的潜在治疗靶点。

SATB2-NRF2轴与肾细胞癌化疗敏感性

YAP-activated SATB2 is a coactivator of NRF2 that amplifies anti-oxidative capacity and promotes tumor progression in renal cell carcinoma. Cancer Res

  • 异常的表观遗传重编程有助于肾细胞癌 (RCC) 的进展。阐明 RCC 中表观遗传重编程的关键调节因子可以帮助确定治疗漏洞以改善治疗。
  • 在这里,我们报告了 RCC 样本中核基质相关蛋白 SATB2 的上调,这与不良预后相关。 SATB2 抑制抑制了 RCC 的生长和自我更新能力。 YAP/TEAD4 激活 SATB2 表达并依赖 SATB2 增强细胞增殖。
  • 转录组分析表明 SATB2 调节 NRF2 下游靶标以抑制氧化应激而不改变 NRF2 水平。集成的 ChIP-seq 和 ATAC-seq 分析表明 SATB2 与 NRF2 协调以驱动增强子-启动子相互作用,放大转录活性。 SATB2 招募 SWI/SNF 复合亚基,包括 BRD7 或 BRG1,以维持 DNA 可及性。增加的 SATB2 触发染色质重塑为使 RCC 对 SATB2 缺陷更敏感的配置。此外,SATB2 消融促进了 RCC 对化疗诱导的细胞凋亡的敏感性。最后,靶向 SATB2 或 BRD7 有效地限制了患者来源的异种移植物和患者来源的类器官中高 YAP 肿瘤的增殖。
  • 总之,SATB2 是 RCC 中的致癌染色质组织者,靶向 SATB2 是抑制高 YAP RCC 的有效策略。

单细胞绘制多组蛋白标记的新方案scChIX-seq

scChIX-seq infers dynamic relationships between histone modifications in single cells. Nat Biotechnol

  • 染色质状态的调节涉及不同组蛋白修饰之间的动态相互作用以控制基因表达。最近的进展已经能够在单个细胞中绘制组蛋白标记图,但大多数方法仅限于分析每个细胞的一个组蛋白标记
  • 在这里,我们提出了一个集成的实验和计算框架 scChIX-seq(单细胞染色质免疫切割和分离测序),以在单个细胞中绘制多个组蛋白标记。 scChIX-seq 在单个细胞中将两个组蛋白标记多路复用在一起,然后使用来自各自组蛋白标记配置文件的训练数据通过计算对信号进行反卷积。该框架学习组蛋白标记之间的细胞类型特异性相关结构,因此不需要对其基因组分布的先验假设。
  • 使用 scChIX-seq,我们展示了在一系列标记组合中对单个细胞中的组蛋白标记进行多模式分析。体外巨噬细胞分化的动力学建模能够对染色质速度进行综合分析。
  • 总的来说,scChIX-seq 解锁了对单细胞中组蛋白修饰之间相互作用的系统询问。

生物钟调节因子与肝癌细胞增殖

Circadian regulator BMAL1::CLOCK promotes cell proliferation in hepatocellular carcinoma by controlling apoptosis and cell cycle. PNAS

  • 肝细胞癌 (HCC) 仍然是全球性的健康挑战,其发病率在全球范围内不断增长。先前的证据强烈支持生物钟控制肝脏生理稳态并在肝癌发生中起关键作用的观点。尽管取得了进展,但支持这种 HCC 时钟串扰的细胞和分子机制仍然未知。
  • 为了解决这一知识差距,我们在此表明,尽管人类 HCC 细胞 Hep3B、HepG2 和 Huh7 显示出昼夜节律特征的变化,但所有细胞都依赖于主生物钟转录因子 BMAL1 和 CLOCK 来维持细胞生长。下调 HCC 细胞中的 Bmal1 或 Clock 可诱导细胞凋亡并使细胞周期停滞在 G2/M 期。
  • 从机制上讲,我们发现抑制 Bmal1/Clock 会导致细胞周期调节因子 Wee1 和 p21 失调,从而共同导致肿瘤细胞死亡。 Bmal1/Clock 敲低导致 Wee1 下调,导致细胞凋亡激活和 p21 上调,从而使细胞周期停滞在 G2/M 期。
  • 总的来说,我们的结果表明生物钟调节因子 BMAL1 和 CLOCK 通过控制 Wee1 和 p21 水平促进 HCC 细胞增殖,从而防止细胞凋亡和细胞周期停滞。
  • 我们的研究结果阐明了时钟蛋白对维持 HCC 肿瘤发生的细胞影响,并为开发基于生物钟调节的癌症治疗提供了原理证明。

PH依赖插入肽与cTME-EVs检测

A double-switch pHLIP system enables selective enrichment of circulating tumor microenvironment-derived extracellular vesicles. PNAS

听上去挺有趣的

  • 循环肿瘤微环境衍生的细胞外囊泡 (cTME-EV) 在癌症研究和液体活检中获得了相当大的关注。然而,cTME-EV 的研究在很大程度上受到缺乏通用分离技术的限制,无法从生物体液中选择性地富集 cTME-EV 以进行下游分析。
  • 在这项工作中,我们突破了这一困境,提出了一种双开关 pH 低插入肽 (D-S pHLIP) 系统专门从肿瘤小鼠模型的血清中收获 cTME-EV。该 D-S pHLIP 系统由一个高度敏感的 pH 驱动构象开关(pKa ≈ 6.8)组成,允许在 TME(pH 6.5 至 6.8)中的 EV 膜上特定安装 D-S pHLIP 和一个独特的钩状开关以“锁定”在全身循环过程中,肽安全地附着在 cTME-EV 上。
  • 对 D-S pHLIP 锚定的 cTME-EVs 进行磁性富集,然后用高分辨率mRNA测序进行分析。与通过超速离心(金标准)分离的EVs相比,TME 相关差异表达基因数量增加了 18 倍以上,hub 基因数量增加了 10 倍以上。
  • 这项工作可能会彻底改变 TME 的基础研究以及癌症的临床液体活检。

ZBTB7A通过抑制EPB41L5转录抑制GBM

ZBTB7A suppresses glioblastoma tumorigenesis through the transcriptional repression of EPB41L5. Exp Mol Med

  • 多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 是最具侵袭性和恶性的胶质瘤,预后较差。尽管 GBM 患者接受手术、化学疗法和放射疗法治疗,但 GBM 对治疗具有很强的抵抗力,因此治疗起来既困难又昂贵。
  • 在这项研究中,我们分析了基因表达谱交互式分析数据集、癌症基因组图谱数据集和基因表达综合阵列数据。 ZBTB7A(也称为 FBI1/POKEMON/LRF)被发现在低级别胶质瘤中高表达,但在 GBM 患者中显着下调。 ZBTB7A 是一种转录因子,在许多发育阶段(包括细胞增殖)中起着重要作用。上皮-间质转化 (EMT) 的激活是癌症进展和转移的关键过程。红细胞膜蛋白带 4.1 like 5 (EPB41L5) 是各种类型癌症中 EMT 进展和转移的必需蛋白。我们发现 U87 细胞中的 ZBTB7A 耗竭诱导 GBM 进展和转移。
  • 基于 RNA 测序数据,ZBTB7A 直接结合 EPB41L5 基因的启动子,降低其表达并抑制 GBM 进展。我们证明 ZBTB7A 通过 EPB41L5 的转录抑制显着抑制 GBM 肿瘤生长。因此,ZBTB7A 和 EPB41L5 都可能是 GBM 治疗的潜在生物标志物和新的治疗靶点。
  • 总的来说,我们发现了一种直接抑制 GBM 进展的新型肿瘤抑制因子 (ZBTB7A) 的作用,并将 EPB41L5 确定为 GBM 患者的治疗靶蛋白。

β-Catenin相关RNA生物合成与肿瘤耐药

β-Catenin activity induces an RNA biosynthesis program promoting therapy resistance in T-cell acute lymphoblastic leukemia. EMBO Mol Med

  • 了解导致化疗耐药细胞群出现的分子机制对于改善癌症治疗是必要的。我们现在研究了 β-连环蛋白/CTNNB1 在 T 细胞急性淋巴细胞白血病 (T-ALL) 患者进化中的作用及其在治疗耐药性中的作用。
  • 我们已经在 T-ALL 细胞系中确定了一种由 β-连环蛋白、TCF/LEF 因子和 ZBTB33/Kaiso 直接调节的特定基因特征,该特征在 40 名儿童队列中的 6 名难治性患者中有 5 名具有高度和显着的代表性与 T-ALL。通过对该基因特征的后续改进,我们发现涉及 RNA 加工功能的 β-连环蛋白靶基因子集足以将 T-ALL 难治性患者隔离在三个独立的队列中
  • 我们证明了 β-连环蛋白在 T-ALL 中 RNA 和蛋白质合成中的作用,并提供了体外和体内实验证据,证明 β-连环蛋白对细胞对化疗的反应至关重要,主要是在治疗后的细胞恢复阶段。
  • 我们建议,包括化疗加 β-连环蛋白抑制剂在内的联合治疗将增强化疗反应并预防 T-ALL 患者的疾病复发。

用于细胞内记录的带时间标记的自动收报机磁带

Time-tagged ticker tapes for intracellular recordings. Nat Biotechnol

听上去十分科幻的一个发现!

  • 记录细胞的转录历史将有助于更深入地了解细胞发育轨迹和对外部扰动的反应。在这里,我们描述了一种工程蛋白纤维,该纤维在其生长过程中结合了多种荧光标记,以存储类似磁带的历史记录。嵌入式 HaloTag 报告器包含用户提供的染料,从而产生彩色条纹,将每根纤维的生长映射到挂钟时间。由感兴趣的启动子驱动的共表达 eGFP 标签记录了转录激活的历史。固定样本上的高分辨率多光谱成像读取细胞历史,并且 eGFP 标记相对于 HaloTag 时间戳的插值提供准确的绝对时间。
  • 我们展示了多西环素诱导的 HEK 细胞转录和培养的神经元中 cFos 启动子激活的记录,在 12 小时的记录中单细胞绝对准确度为 30-40 分钟。
  • 我们在此展示的基于蛋白质的自动收报机磁带设计可以推广以实现对不同生理模式的大规模并行单细胞记录。

声学报告基因用于实时体内肿瘤(细菌)监测

Genomically mined acoustic reporter genes for real-time in vivo monitoring of tumors and tumor-homing bacteria. Nat Biotechnol. full html

  • 超声允许在比光学方法更深的深度成像,但现有的用于体内细胞成像的基因编码声学报告器受到灵敏度、特异性和体内表达差的限制。
  • 在这里,我们描述了两种声学报告基因 (ARG) - 一种用于细菌,一种用于哺乳动物细胞 - 通过来自不同细菌和古细菌的候选气囊基因簇的系统发育筛选鉴定,提供更强的超声对比度,产生非线性信号可与背景组织区分开来,并具有稳定的长期表达。
  • 与第一代对应物相比,这些改进的细菌和哺乳动物 ARG 分别产生了 9 倍和 38 倍的非线性对比度。使用这些新的 ARG,我们对肿瘤归巢治疗细菌中的原位肿瘤定植和基因表达进行了非侵入性成像,跟踪了乳腺癌小鼠模型中肿瘤基因表达和生长的进展,并进行了基因表达引导的穿刺活检基因镶嵌肿瘤的研究,展示了对厘米深度动态生物过程的非侵入性访问。

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使用工程化V-K CRISPR 相关转座酶精确剪切和粘贴DNA

Precise cut-and-paste DNA insertion using engineered type V-K CRISPR-associated transposases. Nat Biotechnol

  • CRISPR 相关转座酶 (CAST) 可在 RNA 编程的基因组位置实现不依赖于重组的数千碱基 DNA 插入。然而,V-K 型 CAST 的实用性受到高脱靶整合和转座机制的阻碍,转座机制导致所需的简单货物插入和不需要的质粒共整合产物的混合
  • 在这里,我们通过设计具有改进的整合产物纯度和全基因组特异性的新 CAST 来克服这两个限制。为此,我们设计了一种与 TnsB(命名为 HELIX)融合的切口归巢核酸内切酶,以恢复 DNA 供体上货物切除所需的 5' 切口能力。 HELIX 可实现高达 99.4% 的简单插入产物纯度的剪切和粘贴 DNA 插入,同时在基因组目标上保持稳健的整合效率。 HELIX 比标准 CAST 具有更高的靶向特异性,我们确定了几个新的因子,进一步调节靶向和全基因组整合。
  • 最后,我们将 HELIX 扩展到其他类型的 V-K 直系同源物,并证明 HELIX 介导的整合在人类细胞环境中的可行性。

新的实时iRAI体积成像系统

Real-time, volumetric imaging of radiation dose delivery deep into the liver during cancer treatment. Nat Biotechnol. full html

  • 电离辐射声学成像 (iRAI) 允许在线监测放射治疗期间辐射与组织的相互作用,为癌症治疗提供实时、自适应的反馈。我们描述了一种 iRAI 体积成像系统,该系统能够在复杂的临床放射治疗中绘制三维 (3D) 辐射剂量分布图
  • 该方法依赖于二维矩阵阵列换能器和匹配的多通道前置放大器板。成像时间 3D 剂量累积的可行性首先在模拟组织的幻影中得到验证。接下来,半定量 iRAI 相对剂量测量在兔子模型中进行了体内验证。
  • 最后,使用临床直线加速器实现了对肝转移患者的 3D 辐射剂量的实时可视化。
  • 这些研究证明了 iRAI 在治疗过程中监测和量化 3D 辐射剂量沉积的潜力,有可能使用实时适应性治疗提高放射治疗的疗效。

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植物可遗传的无转基因基因组编辑

Heritable transgene-free genome editing in plants by grafting of wild-type shoots to transgenic donor rootstocks. Nat Biotechnol

这个思路感觉好巧妙

  • 使用CRISPR-Cas9生成稳定的基因编辑植物品系需要一个漫长的异型杂交过程,以消除 CRISPR-Cas9 相关序列并产生无转基因品系。
  • 我们通过设计 Cas9 的融合和引导 RNA 转录物与 tRNA 样序列基序的融合来解决这个问题,这些基序将 RNA 从转基因砧木转移到嫁接的野生型芽(接穗)并实现可遗传的基因编辑,如野生型拟南芥和白菜。
  • 移植物移动基因编辑系统能够在一代内产生无转基因后代,而无需转基因消除、培养物恢复和选择,或使用病毒编辑载体。
  • 我们预计使用移植物移动编辑系统进行无转基因植物生产可应用于广泛的育种计划和作物植物。

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miR-223阻断HIF1α介导的血管生成和免疫抑制发挥抑癌作用

MicroRNA-223 attenuates hepatocarcinogenesis by blocking hypoxia-driven angiogenesis and immunosuppression. Gut

  • 目的:目前用于阻止血管生成和免疫抑制的肝细胞癌 (HCC) 治疗仅对一部分 HCC 患者提供了一些益处,因此优化的治疗方案尚未得到满足,这需要透彻了解肿瘤细胞协调的潜在机制具有显着骨髓细胞浸润的发炎肿瘤微环境。 MicroRNA-223 (miR-223) 在骨髓细胞中高表达,但其在调节肿瘤微环境中的作用仍然未知。
  • 设计:对野生型和 miR-223 敲除小鼠进行两种炎症相关 HCC 小鼠模型的研究,该模型通过在慢性四氯化碳 (CCl4) 处理的小鼠中注射二乙基亚硝胺 (DEN) 或原位 HCC 细胞植入诱导。
  • 结果:miR-223 的基因缺失显着加剧了炎症相关 HCC 中的肿瘤发生。与野生型小鼠相比,miR-223 敲除小鼠在 DEN+CCl4 给药后具有更多浸润的程序性细胞死亡 1 (PD-1+) T 细胞和程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1+) 巨噬细胞。 RNA 测序数据的生物信息学分析揭示了 miR-223 水平与肿瘤缺氧之间的强相关性,这种情况已被充分证明可以调节 PD-1/PD-L1。体内和体外机制研究表明,miR-223 不直接靶向免疫细胞中的 PD-1 和 PD-L1,而是通过抑制缺氧诱导因子 1α 驱动的 CD39/CD73-腺苷通路调节肿瘤微环境间接下调它们。此外,通过腺病毒传递 miR-223 的基因可抑制两种 HCC 模型中的血管生成和缺氧介导的 PD-1/PD-L1 激活,从而阻碍 HCC 进展。
  • 结论:miR-223在调节缺氧诱导的肿瘤免疫抑制和血管生成中起关键作用,可作为HCC的新治疗靶点。

过表达CD64抑制抗体介导的过继细胞杀伤作用

Protection of cell therapeutics from antibody-mediated killing by CD64 overexpression. Nat Biotechnol. full html

很重要的发现。作者是怎么确定研究IgG Fc (CD64)分子的呢?We hypothesized that forced overexpression of the high-affinity receptor for IgG Fc (CD64) on graft cells would capture monomeric IgG Fc and make Fc inaccessible for effector cells or complement.

  • 用于癌症治疗或再生医学的同种异体细胞疗法容易受到抗体介导的杀伤,这会降低它们的疗效。在这里,我们报告了一种保护细胞免受抗体介导杀伤的策略,该杀伤依赖于 IgG 受体 CD64 的工程过表达。
  • 我们表明,在体外和启用 ADCC 的小鼠中,过表达 CD64 的人和小鼠 iPSC 衍生的内皮细胞 (iEC) 逃避了 IgG 抗体的抗体依赖性细胞毒性 (ADCC) 和补体依赖性细胞毒性。当 CD64 表达与已知可防止细胞免疫的低免疫基因修饰相结合时,B2M-/-CIITA-/-CD47/CD64 转基因 iEC 在体外和人源化小鼠中对 IgG 抗体介导的和细胞免疫杀伤具有抗性。
  • 机制研究表明,CD64 或其细胞内截短类似物 CD64t 可有效捕获单体 IgG 并占据其 Fc,并且 IgG 结合并占据其靶抗原
  • 在该方法的三个应用中,人类 CD64t 改造的甲状腺上皮细胞、胰腺 β 细胞和 CAR T 细胞经受住了临床相关水平的移植物定向抗体,并完全逃避了抗体介导的杀伤。

HBV cccDNA的生物学模型

Cell-based cccDNA reporter assay combined with functional genomics identifies YBX1 as HBV cccDNA host factor and antiviral candidate target. Gut. full html

  • 目的:慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染是导致肝病和肝细胞癌的主要原因。 HBV 复制的一个关键特征是共价闭合环状 (ccc) DNA 的合成,目前的治疗并未针对该 DNA,消除其对于病毒治愈至关重要。迄今为止,关于 cccDNA 的形成知之甚少。解决这一紧迫问题的一个主要挑战是缺乏用于 cccDNA 生物学研究的可靠模型。
  • 设计:我们建立了基于细胞的 HBV cccDNA 报告基因检测,并针对编码人类 DNA 损伤反应机制的 239 个基因进行了功能缺失筛选。
  • 结果:克服了当前模型的局限性,报告分析能够使用强大的 ELISA 作为读数来定量 cccDNA 水平。功能丧失筛选确定了 27 个候选 cccDNA 宿主因子,包括 Y 盒结合蛋白 1 (YBX1),一种调节转录和翻译的 DNA 结合蛋白。真实感染模型的验证研究表明,沉默后 HBV cccDNA 水平显着下降,为 YBX1 在 HBV 生命周期早期步骤中的重要性提供了概念验证。在患者中,YBX1 表达与 HBV 载量和肝病进展密切相关。
  • 结论:我们基于细胞的报告基因检测能够发现包括 YBX1 在内的 HBV cccDNA 宿主因子,适用于 cccDNA 相关宿主因子、抗病毒靶标和化合物的表征。

人造血干细胞自我更新的必要转录网络

A genetic disorder reveals a hematopoietic stem cell regulatory network co-opted in leukemia. Nat Immunol. full html

可看全文

  • 人造血干细胞 (HSC) 维持的分子调控在治疗上很重要,但实验系统和种间变异的局限性限制了我们对该过程的了解。在这里,我们研究了一种由 MECOM 单倍体不足引起的罕见遗传病,其特征是体内 HSC 早发性缺失
  • 通过在原代人类 HSC 中生成这种疾病的忠实模型并将功能研究与综合单细胞基因组分析相结合,我们发现了一个涉及 HSC 维护所需的数百个基因的关键转录网络。通过我们的分析,我们指定了合作的转录调节因子,并确定了 MECOM 如何阻止 HSC 分化时发生的 CTCF 依赖性基因组重组。我们表明这种转录网络在高危白血病中被增选,从而使这些癌症能够获得干细胞特性。
  • 总的来说,我们通过研究一项罕见的自然实验阐明了 HSC 自我更新所必需的监管网络。

肠道微生物影响CRC术后吻合口漏

Gut microbiota influence anastomotic healing in colorectal cancer surgery through modulation of mucosal proinflammatory cytokines. Gut

  • 目的:结直肠癌 (CRC) 是诊断出的第三大癌症,需要手术切除并重新连接或吻合剩余的肠道以重建肠道连续性。吻合口漏 (AL) 是增加死亡率和癌症复发的主要并发症。我们的目标是评估肠道菌群在吻合口愈合中的因果作用
  • 方法和设计:在接受粪便微生物群移植 (FMT) 的小鼠 AL 模型中评估了肠道微生物群的因果作用,该模型来自术前收集的 CRC 患者以及后来是否发展为 AL。手术后评估吻合口愈合和肠屏障完整性。使用 16S rRNA 基因测序鉴定了与吻合口愈合有关的候选细菌,并从粪便样本中分离出来进行体外和体内测试。
  • 结果:接受 AL 患者 FMT 的小鼠显示吻合口愈合不良。 FMT 后患者和小鼠肠道微生物群的分析揭示了愈合参数与 Alistipes onderdonkii 和 Parabacteroides goldsteinii 的相对丰度之间的相关性。口服补充 A. onderdonkii 导致小鼠渗漏率更高,而灌胃 P. goldsteinii 通过发挥抗炎作用改善愈合。 AL 患者和接受 AL 患者 FMT 的小鼠在手术前表现出粘膜 MIP-1α、MIP-2、MCP-1 和 IL-17A/F 的上调。回顾性分析显示,AL 患者在手术前表现出较高的循环中性粒细胞和单核细胞计数。
  • 结论:肠道菌群在结直肠癌患者手术结肠愈合中起重要作用。这些发现的影响可能会扩展到大量侵入性胃肠道手术。

机器学习/组学类

转录历史描绘技术TIGER

RNA recording in single bacterial cells using reprogrammed tracrRNAs. Nat Biotechnol. full html

很有趣的研究!

  • 捕获单个细胞的转录历史是一项挑战,因细胞群落的功能异质性而加剧。在这里,我们利用重新编程的 tracrRNA (Rptrs) 将选定的细胞转录本记录为单个活细菌细胞中存储的 DNA 编辑。 Rptrs 旨在与感知的转录物进行碱基配对,将它们转化为指导 RNA。向导 RNA 然后指导 Cas9 碱基编辑器靶向引入的 DNA 靶标。然后可以在未来通过测序读取碱基编辑的范围。
  • 我们使用这种称为 TIGER(由遗传编码记录推断的转录 RNA)的方法来记录单个细菌细胞中的异源和内源转录本。 TIGER 可以量化相对表达,区分单核苷酸差异,同时记录多个转录本并读出单细胞现象。
  • 我们进一步应用 TIGER 来记录大肠杆菌中的代谢赌注对冲和抗生素耐药性动员以及沙门氏菌对宿主细胞的侵袭。
  • 通过 RNA 记录,TIGER 将当前细胞状态与过去的转录状态联系起来,以破译单个细胞中复杂的细胞反应。

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空间分辨的表观基因组学技术

Solid-phase capture and profiling of open chromatin by spatial ATAC. Nat Biotechnol. full html

  • 目前的表观基因组分析方法在获取具有空间分辨率的全基因组信息的能力方面受到限制
  • 我们介绍了spatial ATAC,这是一种将组织切片中转座酶可及染色质分析与条形码固相捕获相结合以执行空间分辨表观基因组学的方法
  • 我们表明空间 ATAC 能够发现在小鼠器官发生、谱系分化和人类病理学过程中空间基因表达的调控程序。

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RCFGL检索基因共表达模式

RCFGL: Rapid Condition adaptive Fused Graphical Lasso and application to modeling brain region co-expression networks. PlS Comput Biol

很重要的文章,重点关注下!

  • 推断基因共表达网络是理解基因调控和通路活动的有用过程。网络通常是无向图,其中基因表示为节点,边表示重要的共表达关系。当多个 (p) 基因在多个 (K) 条件(例如,治疗、组织、菌株)中的表达数据可用时,利用它们之间的共享信息对网络进行联合估计可以显着提高分析能力。此外,检查特定条件下的共表达模式可以深入了解在特定条件下激活的潜在细胞过程
  • 条件自适应融合图形套索 (CFGL) 是一种现有方法,它将条件特异性结合到融合图形套索 (FGL) 模型中,用于估计多个共表达网络。然而,由于 O(p2K log K) 的计算复杂性,即使对于中等数量的基因,当前 CFGL 的实现也非常慢,并且最多只能用于三个条件。
  • 在本文中,我们提出了一种更快的 CFGL 替代方案,称为快速条件自适应融合图形套索 (RCFGL)。在 RCFGL 中,我们将条件特异性合并到另一个流行的联合网络估计模型中,称为融合多图形套索 (FMGL)。与 CFGL 相比,我们在迭代步骤中使用了更高效的算法,能够以 O(p2K) 的复杂度实现更快的计算,并使其易于推广到三个以上的条件。
  • 我们还提出了一种新颖的筛选规则,以确定是否可以将整个网络估计问题分解为较小的不相交子网络的估计,从而进一步降低复杂性。与两种非条件自适应方法 FGL 和 FMGL 以及一种条件自适应方法 CFGL 在模拟研究和实际数据分析中相比,我们展示了我们的方法的计算优势和卓越性能。我们使用 RCFGL 联合估计不同大脑区域(条件)的基因共表达网络,使用一组异质种群大鼠。
  • 我们还提供了一个可适应的基于 C 和 Python 的包来实现 RCFGL。

基于鼻病毒载量与流感病毒传染性评估抗病毒药物的传染抑制效应

Novel modelling approaches to predict the role of antivirals in reducing influenza transmission. PLoS Comput Biol. full html

研究思路挺好的,全文了解下!

  • 为了帮助了解抗病毒治疗对人群流感传播的影响,我们使用了一种新的药代动力学-病毒动力学传播模型来测试鼻病毒载量与传染性之间的相关性,并评估抗病毒药物奥司他韦治疗时机的影响或巴洛沙韦对流感传播有影响。
  • 该模型在三个候选配置文件下运行,据此假设传染性与自然尺度、对数尺度或剂量反应模型上的病毒滴度成正比。比较每个个体(N = 1000 个模拟个体)存在和不存在抗病毒治疗时的病毒动力学特征;随后,计算了病毒传播缓解率。
  • 较早给予抗病毒治疗以及巴洛沙韦与奥司他韦相比,预测的传播缓解更大。当症状出现后 12-24 小时开始治疗时,根据传染性情况,巴洛沙韦的预测传播缓解率为 39.9-56.4%,奥司他韦为 26.6-38.3%。当症状出现后 36-48 小时开始治疗时,巴洛沙韦和奥司他韦的预测传播缓解率分别降至 0.8-28.3% 和 0.8-19.9%。
  • 将模型估计值与 BLOCKSTONE 暴露后预防研究的临床数据进行了比较,该研究表明传染性的对数尺度模型最符合观察到的数据,并且与神经氨酸酶抑制剂相比,巴洛沙韦可以更大程度地降低继发病例率。
  • 这些发现表明,当指示患者在症状出现后 48 小时内开始治疗时,巴洛沙韦和奥司他韦在减少流感传播方面的作用。

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从Hi-C数据识别结构变异的方法HiSV

HiSV: A control-free method for structural variation detection from Hi-C data. PLoS Comput Biol

  • 结构变异 (SV) 在人类基因组的进化中起着至关重要的作用,并且与癌症遗传学和罕见病有关。高通量染色体捕获 (Hi-C) 技术探测所有全基因组交联染色质,以研究染色体的空间结构。 Hi-C 读取对可以跨越兆碱基,使该技术可用于检测大规模 SV。到目前为止,从 Hi-C 数据中识别 SV 仍处于早期阶段,可用的方法很少。特别是,没有开发出可以在没有控制样本的情况下检测 SV 的算法。
  • 因此,我们开发了 HiSV(用于结构变异的 Hi-C),这是一种用于从 Hi-C 样本中识别大规模 SV 的无控制方法。受单图像显着性检测模型的启发,HiSV 构建了交互频率的显着性图,并将显着性片段提取为大规模 SV。通过评估模拟数据和真实数据,HiSV 不仅检测了所有变异类型,而且还实现了比现有方法更高水平的准确性和灵敏度。
  • 此外,我们在癌细胞系上的结果表明,HiSV 有效地检测到八个复杂的 SV 事件,并确定了两个与癌症发展相关的关键因素的新 SV。
  • 最后,我们发现整合 HiSV 的结果有助于 WGS 方法在两个癌细胞系中识别出总共 94 个新的 SV。

个性化生存路径的R包

SurvivalPath:A R package for conducting personalized survival path mapping based on time-series survival data. PLoS Comput Biol

中山大学肿瘤医学协同创新中心。有空可以了解一下

  • 已经提出了使用时间序列生存数据对癌症患者进行动态预后的生存路径映射方法。 SurvivalPath R 包的开发是为了促进构建个性化的生存路径模型
  • 该包包含根据输入病历的时间信息按固定间隔将时间序列数据转换为时间片数据的功能。数据预处理后,在用户定义的协变量参数、显着性水平、最小分岔样本量和分析时间片数下,可以使用主函数计算生存路径,可以将其可视化为树状图, 注释了重要的参数。
  • 该软件包还包括分析暴露/治疗与节点转换之间的联系的功能,以及筛选具有特定特征的患者亚组的功能,可用于进一步的探索分析。在这项研究中,我们展示了该包在肝细胞癌患者的大型数据集中的应用,该数据集嵌入在包中。
  • SurvivalPath R 包可从 CRAN 免费获得,源代码和文档托管在 https://github.com/zhangt369/SurvivalPath

单细胞测序分析新方法scGMAAE

scGMAAE: Gaussian mixture adversarial autoencoders for diversification analysis of scRNA-seq data. Brief Bioinform

  • 单细胞RNA测序(scRNA-seq)的进展催生了大量的scRNA-seq数据,广泛应用于生物医学研究。原始数据中的噪声和数以万计的基因对捕获scRNA-seq数据的真实结构和有效信息提出了挑战。现有的单细胞分析方法大多假设原始数据的低维嵌入属于高斯分布或低维非线性空间,没有任何先验信息,这在很大程度上限制了模型的灵活性和可控性。此外,许多现有方法需要很高的计算成本,这使得它们难以用于处理大规模数据集。
  • 在这里,我们设计并开发了一个名为高斯混合对抗自动编码器(scGMAAE)的深度生成模型,假设不同类型细胞的低维嵌入遵循不同的高斯分布,结合贝叶斯变分推理和对抗训练,以给出可解释的潜在复杂数据的表示,并发现不同类型细胞的统计分布。
  • scGMAAE 具有良好的可控性、可解释性和可扩展性。因此,它可以在短时间内处理大规模数据集并给出有竞争力的结果。
  • scGMAAE 在几个方面优于现有方法,包括降维可视化、细胞聚类、差异表达分析和批量效应去除。
  • 重要的是,与大多数深度学习方法相比,scGMAAE 需要更少的迭代来生成最佳结果。

从脂质组学数据揭示酶失调和机制改变的脂质网络和部分分析

Lipid network and moiety analysis for revealing enzymatic dysregulation and mechanistic alterations from lipidomics data. Brief Bioinform

看不太懂

  • 由于脂质代谢与疾病之间的许多关联,脂质组学对于临床和生物医学研究的重要性日益增加。改进的脂质鉴定和量化促进了这些关联的发现。复杂的计算方法有利于解释此类大规模数据,以了解代谢过程及其潜在的(病态)机制。为了生成关于这些机制的假设,代谢网络和图形算法的结合是查明分子疾病驱动因素及其相互作用的有力选择。
  • 在这里,我们介绍脂质网络浏览器 (LINEX$^2$),这是一种脂质网络分析框架,可促进对脂质成分变化的生物学解释。通过整合来自公共数据库的脂质代谢反应,我们生成了数据集特定的脂质相互作用网络。
  • 为了帮助解释这些网络,我们提出了一种富集图算法,该算法在脂质组学数据的多特异性背景下推断酶活性的变化。我们的推理方法成功地从敲除数据中恢复了 MBOAT7 酶。此外,我们通过利用网络富集和脂质部分从机制上解释肥胖中脂肪细胞的脂质组学改变。
  • 我们解决了脂质组学数据挖掘选项普遍缺乏的问题,以阐明潜在的疾病机制并使脂质组学更具临床相关性。

图神经网络与药特-靶点相互作用

Metapath-aggregated heterogeneous graph neural network for drug-target interaction prediction. Brief Bioinform

  • 药物-靶标相互作用 (DTI) 预测是药物重新定位的重要步骤。已经提出了一些基于图神经网络(GNN)的方法来使用异构生物数据进行 DTI 预测。然而,现有的基于 GNN 的方法仅聚合来自药物相关或目标相关网络中受限的直接连接节点的信息,并且无法捕获生物异构图中的高阶依赖关系。
  • 在本文中,我们提出了一种元路径聚合异构图神经网络(MHGNN)来捕获生物异构图中的复杂结构和丰富的语义以进行 DTI 预测。具体来说,MHGNN 通过元路径对高阶关系进行建模来增强异构图结构学习和高阶语义学习。此外,MHGNN 通过构建以 DTP 为节点的 DTP 相关图,丰富了药物-靶标对 (DTP) 之间的高阶相关性。
  • 我们对三个生物异构数据集进行了广泛的实验。 MHGNN 在 6 个评估指标上优于 17 种最先进的方法,这验证了其对 DTI 预测的有效性。
  • 代码可在 https://github.com/Zora-LM/MHGNN-DTI 获得。

药物相互作用预测网络

DSN-DDI: an accurate and generalized framework for drug-drug interaction prediction by dual-view representation learning. Brief Bioinform

  • 药物-药物相互作用 (DDI) 预测识别药物组合的相互作用,其中由物理化学不相容性引起的不良副作用引起了很多关注。以前的研究通常从整个药物分子的单视图或双视图来模拟药物信息,但忽略了原子之间的详细相互作用,这导致信息不完整和嘈杂,限制了 DDI 预测的准确性。
  • 在这项工作中,我们提出了一种用于 DDI 预测的新型双视图药物表征学习网络('DSN-DDI'),它迭代地使用局部和全局表征学习模块并从单一药物('intra-view')中学习药物子结构和药物对(“采访”)同时进行。
  • 综合评估表明,DSN-DDI 通过实现 13.01% 的相对提高的准确度和 transductive 设置下超过 99% 的准确度,显着提高了现有药物 DDI 预测的性能。
  • 更重要的是,DSN-DDI 对未见过的药物实现了 7.07% 的相对提高的准确度,并显示了对现实世界 DDI 应用的有用性。
  • 最后,DSN-DDI 在协同药物组合预测方面表现出良好的可移植性,因此可以作为药物发现领域的通用框架。

使用DeepMosaic进行独立于对照的马赛克单核苷酸变异检测

Control-independent mosaic single nucleotide variant detection with DeepMosaic. Nat Biotechnol

  • 嵌合体变异 (MV) 反映了胚胎发育和环境暴露过程中的诱变过程,随着年龄的增长而积累,并引发癌症和自闭症等疾病。由于非克隆扩增 MV 的稀疏表示,非癌症 MV 的检测在计算上一直具有挑战性
  • 在这里,我们介绍 DeepMosaic,它结合了用于单核苷酸 MV 的基于图像的可视化模块和用于独立于控制的 MV 检测的基于卷积神经网络的分类模块。 DeepMosaic 在 180,000 个模拟或实验评估的 MV 上进行了训练,并在 619,740 个模拟 MV 和来自 16 个基因组和 181 个外显子组的 530 个独立的生物学测试 MV 上进行了基准测试。
  • 与现有的生物数据方法相比,DeepMosaic 在非癌症全基因组测序数据上的灵敏度为 0.78,特异性为 0.83,阳性预测值为 0.96,验证率比之前的非癌症最佳实践方法(全外显子组测序数据)提高了一倍(0.43 对 0.18)。
  • DeepMosaic代表了一种用于非癌症样本的准确 MV 分类器,可以作为现有方法的替代或补充来实施。

通过HLA无偏遗传筛选鉴定患者特异性CD4+ 和CD8+ T细胞新抗原

Identification of patient-specific CD4+ and CD8+ T cell neoantigens through HLA-unbiased genetic screens. Nat Biotechnol. full html

这摘要有点随便

  • 肿瘤突变产生的癌症新抗原是肿瘤特异性 T 细胞反应的驱动因素,但在个体患者中鉴定 T 细胞识别的新抗原具有挑战性。以前的方法将抗原发现限制在选定的 HLA 等位基因上,从而限制了可以发现的新抗原库的广度。
  • 在这里,我们开发了一种遗传新抗原筛选系统,可以在患者的完整 HLA 基因型中灵敏地识别 CD4+ 和 CD8+ T 细胞识别的新抗原。

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使用功能遗传学筛选平台的高通量、靶向 MHC I 类免疫肽组学

High-throughput, targeted MHC class I immunopeptidomics using a functional genetics screening platform. Nat Biotechnol. full html

哈佛医学院遗传学系和美国马萨诸塞州波士顿布莱根妇女医院遗传学部的Stephen Elledge团队。之前有一篇转载文章介绍过他的实验室。

  • CD8+ T 细胞表位鉴定对于免疫疗法的发展至关重要。用于主要组织相容性复合体 I 类(MHC I 类)配体发现的现有方法是时间密集型、专业化的,无法大规模检测特定蛋白质。
  • 在这里,我们介绍了 EpiScan,它使用表面 MHC I 类水平作为基因编码肽是否为 MHC I 类配体的读数。可以使用寡核苷酸合成设计由 >100,000 个肽组成的预定起始池,从而允许大规模 MHC I 类筛选。
  • 我们利用 EpiScan 的这种可编程性来揭示半胱氨酸未被重视的作用,该作用可将预测配体的数量增加 9-21%,通过分析偏向锚肽文库和筛选病毒蛋白质组以寻找 MHC I 类配体来揭示亲和力层次结构。
  • 使用这些数据,我们生成并迭代改进肽结合预测以创建 EpiScan Predictor。 EpiScan Predictor 的性能与其他最先进的 MHC I 类肽结合预测算法相当,而不会出现含半胱氨酸肽的代表性不足的问题。
  • 因此,使用 EpiScan 的靶向免疫肽组学将加速 CD8+ T 细胞表位的发现,以实现个体特异性免疫治疗的目标。

基因变异索引算法

A Boolean Algebra for Genetic Variants. Bioinformatics

对GSClassifier有重要参考价值!

  • 除了识别遗传变异之外,我们还引入了一组布尔关系,通过考虑所有最小比对,可以对每对变异的关系进行全面分类
  • 我们提出了一种计算这些关系的有效算法,包括一种在最佳理论复杂度范围内有效计算所有最小对齐的新方法。对于 dbSNP 中 CFTR 基因的变体,这些关系是常见的,而且很多都非常重要。最终,我们提出了一种在数据库上下文中存储和索引基因变异的方法,可以有效查询所有这些关系。
  • 可用性和实施:Python 实施可在 https://github.com/mutalyzer/algebra/tree/v0.2.0 获得,接口可在 https://mutalyzer.nl/algebra 获得。

通过模拟Hi-C数据的过度分散来推断基因组 3D 结构

Inference of genome 3D architecture by modeling overdispersion of Hi-C data. Bioinformatics

  • 动机:我们解决了从 Hi-C 数据推断基因组结构的共识 3D 模型的挑战。现有方法通常依赖于两步算法:首先将接触计数转换为距离,然后优化类似于多维缩放 (MDS) 的目标函数以推断 3D 模型。其他方法使用最大似然法,将两个位点之间的接触计数建模为泊松随机变量,其强度是它们之间距离的递减函数。但是,联系计数的泊松模型意味着数据的方差等于均值,这种关系通常过于严格,无法正确建模计数
  • 我们首先确认在几个真实的 Hi-C 数据集中存在过度分散,并且我们表明即使在模拟数据集中也会出现过度分散。
  • 我们提出了一个新模型,称为 Pastis-NB,我们用负二项式模型替换接触计数的泊松模型,该模型由均值和单独的分散参数参数化。分散参数允许方差独立于均值进行调整,从而更好地对过度分散的数据进行建模。
  • 我们将 Pastis-NB 的结果与之前发布的几种基于 MDS 和统计方法的算法的结果进行了比较。我们证明负二项式推理在模拟数据上产生更准确的结构,并且比其他模型跨真实 Hi-C 复制和跨不同分辨率产生更稳健的结构。
  • 可用性:Pastis-NB 的 Python 实现可在 BSD 许可下从 https://github.com/hiclib/pastis 获得。

AI辅助诊断PCa的Gleason分类

Stimulated Raman scattering microscopy enables Gleason scoring of prostate core needle biopsy by a convolutional neural network. Cancer Res

  • 局部治疗 (FT) 已被提议作为一种方法来根除具有临床意义的前列腺癌 (PCa),同时保留正常的周围组织以最大限度地减少治疗相关的毒性。核心针活检的快速组织学对于确保局部病变的精确 FT 和确定肿瘤等级至关重要。然而,目前可用的组织病理学方法很难同时达到高精度和速度
  • 在这里,我们证明了受激拉曼散射 (SRS) 显微镜可以以无标记和近实时的方式揭示新鲜前列腺活检组织的大部分异质组织学特征。基于 61 名患者的图像构建的诊断性卷积神经网络 (CNN) 可以对 PCa 的格里森模式进行分类,准确率为 85.7%。作为外部测试数据集引入的另外 22 个独立案例验证了 CNN 性能,准确率为 84.4%。使用深度学习 SRS 系统计算了 21 个病例的核心针活检的格里森评分,并显示与三位病理学家分级的诊断一致性为 71%。
  • 本研究展示了深度学习辅助 SRS 平台在评估前列腺癌肿瘤分级方面的潜力,这有助于简化诊断工作流程并提供与 FT 治疗相容的及时组织病理学。

骨肉瘤单细胞分析

Characterizing the tumor microenvironment at the single-cell level reveals a novel immune evasion mechanism in osteosarcoma. Bone Res. full html

  • 免疫微环境广泛参与骨肉瘤 (OS) 的肿瘤发生和进展。然而,OS 中免疫细胞的景观和动态特征很差。通过分析以单细胞分辨率表征转录状态的单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 数据,我们制作了 OS 中免疫微环境的图谱
  • 结果表明,一群调节性树突状细胞 (DC) 可能通过募集调节性 T 细胞来塑造 OS 中的免疫抑制微环境。我们还发现主要组织相容性复合物 I 类 (MHC-I) 分子在癌细胞中下调。研究结果表明 OS 中肿瘤免疫原性的降低,这可能是肿瘤免疫逃逸的潜在机制。
  • 值得注意的是,CD24 被确定为一种新的“不要吃我”信号,有助于 OS 细胞的免疫逃避。
  • 总而言之,我们的研究结果提供了对 OS 免疫景观的见解,表明骨髓靶向免疫疗法可能是治疗 OS 的一种有前途的方法。

基于长reads准确发现异构体的新工具IsoQuant

Accurate isoform discovery with IsoQuant using long reads. Nat Biotechnol

  • 注释新测序的基因组和从长读长 RNA 数据中确定替代亚型是复杂且未完全解决的问题
  • 在这里,我们介绍了 IsoQuant——一种使用内含子图的计算工具,可以在有和没有参考基因组注释的情况下准确地重建转录本
  • 对于新的转录本发现,IsoQuant 分别将基于 Oxford Nanopore 参考或无参考模式的假阳性率降低了五倍和 2.5 倍。
  • IsoQuant 还提高了 Pacific Biosciences 数据的性能。

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基于贝叶斯实验设计在纳米孔测序过程中进行动态自适应采样

Dynamic, adaptive sampling during nanopore sequencing using Bayesian experimental design. Nat Biotechnol

设计思想可作参考

  • 纳米孔测序仪可以选择要测序的 DNA 分子,在分析了一小部分初始部分后拒绝分子。目前,选择是基于预定的感兴趣区域,这些区域在整个实验过程中保持不变。因此,测序工作不能重新集中在可能对实验成功贡献最大的分子上。
  • 在这里,我们介绍了 BOSS-RUNS,这是一种算法框架和软件,用于生成动态更新的决策策略。我们通过已经观察到的数据的实时更新来量化每个基因组位置的不确定性。对于每个 DNA 片段,我们决定它提供的不确定性的预期减少是否保证对其进行完全测序,从而优化信息增益。
  • BOSS-RUNS 减轻了微生物群落成员之间和内部的覆盖偏差,从而改进了变异识别;例如,丰度为 1% 的物种的低覆盖位点减少了 87.5%,检测到的单核苷酸多态性增加了 12.5%。
  • 这种分子选择的数据驱动更新适用于许多测序场景,例如富集分歧增加或覆盖率低的区域,减少回答时间。

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用于解析多重DNA FISH染色质结构的空间基因组比对器

A spatial genome aligner for resolving chromatin architectures from multiplexed DNA FISH. Nat Biotechnol. full html

美国加州大学圣地亚哥分校医学院-摩尔斯癌症中心-基因组医学研究所

  • 多重荧光原位杂交 (FISH) 是一种广泛使用的分析三维基因组组织的方法,但从嘈杂的荧光信号中推导出染色体构象具有挑战性,并且追踪染色质并不简单。
  • 在这里,我们报告了一种空间基因组比对器,它通过将信号比对到 DNA 聚合物模型来从噪声中解析出真实的染色质信号。使用分离成像基因座的基因组距离,我们的对齐器估计空间距离预期在三维空间中分离聚合物上的基因座。然后,我们的对准器评估观察到的属于这些位点的信号被连接的物理概率,从而追踪染色质结构。我们证明这种空间基因组比对器可以跨多个尺度从 DNA FISH 数据有效地模拟染色体结构,并用于预测间期细胞中的染色体倍性。
  • 用这种方法重新处理以前的全基因组染色体追踪数据表明,在异步小鼠胚胎干细胞的 S/G2 期细胞中姐妹染色单体的空间聚集,并为在成年小鼠皮质的有丝分裂后神经元中保持紧密配对的额外染色体提供了证据。

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新型m6A测序eTAM-seq

Transcriptome-wide profiling and quantification of N6-methyladenosine by enzyme-assisted adenosine deamination. Nat Biotechnol

  • N6-甲基腺苷 (m6A) 是高等真核生物中最丰富的内部信使 RNA 修饰,在调节细胞过程中发挥着多种作用。然而,由于缺乏高分辨率和定量检测方法,m6A 的功能分析在一定程度上受到了阻碍。
  • 在这里,我们展示了进化的 TadA 辅助 N6-甲基腺苷测序 (eTAM-seq),这是一种酶辅助测序技术,可通过整体腺苷脱氨检测和量化 m6A。
  • 使用 eTAM-seq,我们分析了 m6A 在 HeLa 和小鼠胚胎干细胞中的转录组分布。 eTAM-seq 采用的酶促脱氨途径保留了 RNA 的完整性,有助于从有限的输入样本中检测 m6A
  • 除了转录组范围的 m6A 分析外,我们还展示了位点特异性、无深度测序的 m6A 量化,只有十个细胞,输入需求比现有的定量分析方法低几个数量级。
  • 我们设想 eTAM-seq 不仅能让研究人员以前所未有的分辨率调查 m6A 景观,还能通过简单的工作流程在用户指定的位点检测 m6A。

药物作用机制的全蛋白质组图谱

A proteome-wide atlas of drug mechanism of action. Nat Biotechnol

看摘要get不到重点。看看全文!

  • 定义细胞对药物的反应对于理解小分子扰动剂的作用机制至关重要。
  • 在这里,我们开发了一个基于 96 孔板的高通量筛选基础设施,用于定量蛋白质组学,并分析了人类癌细胞系中的 875 种化合物,具有近乎全面的蛋白质组覆盖。
  • 检查 24 小时蛋白质组变化揭示了配体诱导的蛋白质表达变化,并揭示了化合物调节其蛋白质靶标的规则,同时鉴定了推定的二氢叶酸还原酶和端锚聚合酶抑制剂。
  • 我们使用蛋白质-蛋白质和化合物-化合物相关网络来揭示几种化合物的作用机制,包括肾上腺素能受体拮抗剂 JP1302,我们证明它会破坏 FACT 复合物并降解组蛋白 H1。
  • 通过分析许多具有覆盖广泛化学空间的重叠靶点的化合物,我们将化合物结构与作用机制联系起来,并突出了库中分子的脱靶多药理学。

骨肉瘤分子分型

A novel molecular classification method for osteosarcoma based on tumor cell differentiation trajectories. Bone Res. full html

这个“this technique has rarely been used in the study of tumor subclassification”是否不太准确?

  • 基于分子特征的肿瘤亚分类可能有助于治疗选择并提高癌症患者的反应率。然而,骨肉瘤 (OS) 中涉及的高度复杂的细胞起源限制了传统批量 RNA 测序在 OS 亚分类中的应用。单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 在识别细胞异质性方面具有广阔前景。然而,这种技术很少用于肿瘤亚分类的研究
  • 通过分析 6 个常规 OS 和 9 个松质骨 (CB) 样本的 scRNA-seq 数据,我们在 OS 和 CB 样本中鉴定了 29 个簇,并发现了来自癌症干细胞 (CSC) 样子集的三个分化轨迹,这使我们能够分类操作系统样本分为三组。使用 TARGET 数据集进一步检查分类模型。
  • OS 的每个亚组都有不同的预后和可能的药物敏感性,并且三个分化分支中的 OS 细胞显示出与 OS 微环境中其他簇的不同相互作用。
  • 此外,我们通过 138 个 OS 样本的 IHC 染色验证了分类模型,揭示了 B 组患者的预后较差。我们还描述了 CSC 的新转录程序,并强调了 EZH2 在 OS 的 CSC 中的激活。
  • 这些发现提供了一种新的基于 scRNA-seq 的亚分类方法,揭示了 OS 中 CSCs 的分子特征,可能为 OS 的精准治疗和治疗开发提供有价值的参考。

深度学习识别HRD的形态特征

Deep learning identifies morphological patterns of homologous recombination deficiency in luminal breast cancers from whole slide images. Cell Rep Med. full html

  • 同源重组 DNA 修复缺陷 (HRD) 正在成为卵巢癌和乳腺癌中铂盐和聚 ADP-核糖聚合酶抑制剂化疗的公认标志物。虽然使用基因组标记对 HRD 进行大规模筛查在逻辑上和经济上都具有挑战性,但在临床实践中通常会获得染色组织切片。
  • 为了为组织切片的 HRD 预测提供稳健的深度学习方法并识别相关的形态表型,我们首先表明数字病理工作流程对训练集中的潜在偏差很敏感,然后我们提出了一种方法来克服这些偏见,我们开发了一种能够识别复杂表型的解释方法。对我们精心策划的内部数据集的应用使我们能够以高精度预测 HRD(接受者-操作者特征曲线下的面积为 0.86)并识别与 HRD 相关的形态学表型。
  • 特别是,与 HRD 相关的层状纤维化和透明肿瘤细胞的存在开启了关于其表型影响的新假设。

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CRC的族裔异质性

Racial/ethnic and sex differences in somatic cancer gene mutations among patients with early-onset colorectal cancer. Cancer Discov

  • 结直肠癌 (CRC) 差异背后的分子特征仍未得到表征。在这里,我们调查了 5,856 名非西班牙裔白人 (NHW)535 名非西班牙裔黑人 (NHB)512 名亚洲/太平洋岛民 (API) CRC 患者的种族/民族和性别的体细胞突变模式 [2,016 名早发:测序年龄<50]。
  • 患有早发性非超突变 CRC 的 NHB 患者(而非 API 患者)的调整后肿瘤突变率高于 NHW 患者。在早发性非超突变 CRC 中,种族/族裔群体之间的 LRP1B、FLT4、FBXW7、RNF43、ATRX、APC 和 PIK3CA 突变频率存在显着差异。观察了 APC、FLT4 和 FAT1 在早发型和晚发型非超突变 CRC 之间的影响的种族/族裔异质性。根据性别,观察到 EP300、BRAF、WRN、KRAS、AXIN2 和 SMAD2 的影响存在异质性。患有非超突变 CRC 的男性和女性在不同年龄组的 EP300 突变中具有不同的趋势。
  • 这些发现通过种族/民族和性别定义了早发性非超突变 CRC 的基因组模式,这为早发性 CRC 差异提供了新的生物学线索。

scRNA-Seq标记方法评估

Evaluation of single-cell RNAseq labelling algorithms using cancer datasets. Brief Bioinform

  • 单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 聚类和标记方法用于确定组织样本的精确细胞组成。自动标记方法依赖于无监督的、基于集群的方法或有监督的、基于细胞的方法来识别细胞类型。癌症的高度复杂性带来了独特的挑战,因为肿瘤微环境通常由具有独特功能效应的不同细胞亚群组成,可能导致疾病进展、转移和治疗耐药。
  • 在这里,我们使用 8 个癌症数据集评估了 17 种基于细胞和 9 种基于簇的 scRNA-seq 标记算法,在特定癌症的背景下对此类方法进行了全面的大规模评估。使用多个性能指标,我们表明与基于集群的方法相比,基于单元的方法通常可以获得更高的性能并且更快。基于簇的方法更成功地标记了非恶性细胞类型,这可能是因为缺乏相关恶性细胞亚群的基因特征。训练数据中某些细胞类型中存在的较大细胞数量对基于细胞的方法的预测分数产生积极影响。
  • 最后,我们检查了哪些方法在类似于临床应用的场景中对单独的患者队列进行训练和测试时表现良好,以及哪些方法能够准确标记给定数据集中特别小或代表性不足的细胞群。
  • 我们得出结论,scPred 和 SVM 显示出针对癌症特定数据的最佳整体性能,并为算法选择提供了进一步的建议。我们用于评估细胞类型标记算法性能的分析流程可在 https://github.com/shooshtarilab/scRNAseq-Automated-Cell-Type-Labelling 中找到。

食管鳞状细胞癌的分子分型

Integrated multi-omics profiling yields a clinically relevant molecular classification for esophageal squamous cell carcinoma. Cancer Cell. full remote pdf

精读全文!重点了解一下方法学

  • 人类癌症的综合分子分析已经产生了用于癌症患者精确管理的分子分类。
  • 在这里,我们分析了 155 例食管鳞状细胞癌 (ESCC) 的全基因组、表观基因组、转录组和蛋白质组数据。
  • 多组学分析将 ESCC 分为四种亚型:细胞周期通路激活NRF2 致癌激活免疫抑制 (IS)免疫调节 (IM)。 IS 和 IM 病例具有高度免疫浸润,但免疫细胞的类型和分布不同。
  • 在临床试验中,IM 病例对免疫检查点阻断疗法的反应优于其他亚型。我们进一步开发了一个具有 28 个特征的分类器来识别 IM 亚型,它以 85.7% 的敏感性和 90% 的特异性预测抗 PD-1 治疗反应
  • 这些结果强调了基于多组学数据的无偏分子分类的临床价值,并有可能进一步提高对 ESCC 的理解和治疗。

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人类婴儿发育图谱

Multifaceted atlases of the human brain in its infancy. Nat Methods

  • 大脑图谱是用于整合、处理和分析从不同个体、来源和尺度收集的大脑特征的空间参考。
  • 在这里,我们介绍了一组联合表面体积图谱,这些图谱以时空密集的方式描绘了人类大脑从两周到两岁的出生后发育情况。我们特定月份的地图集描绘了规范模式并捕捉了早期大脑发育的关键特征,因此有助于识别正常发育轨迹的异常情况。
  • 这些地图集将通过促进将婴儿大脑的不同特征映射到一个共同的参考框架,从而对皮层和皮层下变化进行精确的多方面量化,从而增强我们对早期结构和功能发育的理解。

多重成像识别算法

Optimizing multiplexed imaging experimental design through tissue spatial segregation estimation. Nat Methods. full html

  • 多重成像方法的最新进展允许同时检测数十种蛋白质和数百种 RNA,从而能够对健康组织和患病组织进行深度空间表征。缺乏用于设计最佳多重成像研究的参数,尤其是那些估计必须成像多少区域才能捕获所有细胞表型簇的参数。
  • 在这里,我们使用健康和肿瘤人体组织的空间转录图谱,开发了一个统计框架,用于确定准确识别属于组织的所有细胞表型所需的视野数量和面积。在成像质量流式细胞术数据上使用这种策略,我们确定了组织空间分离的测量值,从而实现了最佳实验设计。
  • 该策略将使多重成像研究的设计得到改进。

PRS工具评估

A comprehensive investigation of statistical and machine learning approaches for predicting complex human diseases on genomic variants. Brief Bioinform

  • 量化个体患常见病的风险是精准健康的一个重要目标。聚合候选疾病的多个风险等位基因的多基因风险评分 (PRS) 已成为识别高风险个体的标准方法。尽管已经进行了几项研究来对 PRS 计算工具进行基准测试并评估其指导未来临床应用的潜力,但仍有一些问题有待进一步研究,例如缺乏 (i) 具有不同遗传效应的各种模拟数据; (ii) 机器学习模型的评估和 (iii) 对多祖先研究的评估。
  • 在这项研究中,我们系统地验证和比较了 13 种统计方法、5 种机器学习模型和 2 种集成模型,使用具有加性和遗传相互作用模型的模拟数据,使用内部训练集的 22 种常见疾病,使用外部汇总统计的 4 种常见疾病和 3 种常见疾病用于英国生物银行的跨血统研究。统计方法在来自加法模型的模拟数据中表现更好,而机器学习模型对包含遗传相互作用的数据具有优势。通过集成各种统计方法,集成模型通常是最佳选择。 LDpred2 优于其他独立工具,而 PRS-CS、lassosum 和 DBSLMM 表现出相当的性能。我们还发现,疾病遗传力强烈影响所有方法的预测性能。风险 SNP 的数量和效应大小都很重要;和样本大小强烈影响所有方法的性能。对于跨血统研究,我们发现当训练集和测试集来自不同人群时,大多数方法的性能会变差

非负空间分解 (NSF)

Nonnegative spatial factorization applied to spatial genomics. Nat Methods. full html

  • 非负矩阵分解 (NMF) 广泛用于分析高维计数数据,因为与因子分析等实值替代方案相比,它产生可解释的基于部分的表示。然而,在空间转录组学等应用中,NMF 无法在观察之间整合已知结构。
  • 在这里,我们提出了非负空间分解 (NSF),这是一种基于转换后的高斯过程的空间感知概率降维模型,自然地鼓励稀疏性并扩展到数万个观测值。 NSF 在模拟中比 MEFISTO 等实值替代方案更准确地恢复地面实况因子,并且在小鼠大脑和肝脏的三个空间转录组学数据集上具有比概率 NMF 更低的样本外预测误差。由于并非所有基因表达模式都具有空间相关性,我们还提出了 NSF 的混合扩展,它结合了空间和非空间成分,从而能够量化观察和特征的空间重要性。
  • NSF 的 TensorFlow 实现可从 https://github.com/willtownes/nsf-paper 获得。

综述类

指南:胃肠肿瘤的免疫/靶向治疗

Immunotherapy and Targeted Therapy for Advanced Gastroesophageal Cancer: ASCO Guideline. J Clin Oncol

PAD分型-研究背景

  • 对于人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阴性的胃腺癌 (AC) 和程序性死亡配体 1 (PD-L1) 联合阳性评分 (CPS) ≥ 5 的患者,采用纳武单抗和化疗 (CT) 进行一线治疗被推荐。
  • 对于食管或胃食管交界处 (GEJ) AC 和 PD-L1 CPS ≥ 5 的 HER2 阴性患者,推荐使用 nivolumab 和 CT 进行一线治疗。对于食管或 GEJ AC 和 PD-L1 CPS ≥ 10 的 HER2 阴性患者,推荐使用 pembrolizumab 和 CT 一线治疗。
  • 对于食管鳞状细胞癌和 PD-L1 肿瘤比例评分 ≥ 1% 的患者,nivolumab 加 CT,或推荐 nivolumab 加 ipilimumab;对于PD-L1 CPS≥10的食管鳞癌患者,推荐pembrolizumab加CT。对于 HER2 阳性胃或 GEJ 先前未经治疗、不可切除或转移性 AC 的患者,推荐曲妥珠单抗加帕博利珠单抗联合 CT。
  • 对于一线治疗后疾病进展的晚期胃食管或 GEJ AC 患者,推荐雷莫芦单抗加紫杉醇。对于一线治疗后进展的 HER2 阳性胃或 GEJ AC 患者,推荐曲妥珠单抗 deruxtecan。
  • 在所有情况下,都建议参与临床试验,因为专家组预计胃食管癌的靶向治疗方案将继续发展。更多信息可在 www.asco.org/gastrointestinal-cancer-guidelines 上获得。

肿瘤新抗原

Neoantigens: promising targets for cancer therapy. Signal Transduct Target Ther

  • 新抗原研究的最新进展加速了肿瘤免疫疗法的开发和监管批准,包括癌症疫苗、过继细胞疗法和基于抗体的疗法,尤其是针对实体瘤的疗法。新抗原是肿瘤细胞由于各种肿瘤特异性改变而产生的新形成的抗原,例如基因组突变、失调的 RNA 剪接、无序的翻译后修饰和整合的病毒开放阅读框
  • 新抗原被认为是非自身的,并触发不受中枢和外周耐受性影响的免疫反应。新一代测序和生物信息学技术的先进发展,使肿瘤特异性新抗原的快速识别和预测成为可能。与肿瘤相关抗原相比,具有高免疫原性和肿瘤特异性的新抗原为个性化癌症免疫疗法提供了新兴靶点,并可作为肿瘤生存预后和免疫检查点阻断反应的前瞻性预测因子。
  • 通过了解新抗原诱导的抗肿瘤免疫反应的潜在机制和简化基于新抗原的免疫疗法的过程,将有助于癌症疗法的发展。
  • 本综述概述了新抗原的鉴定和表征,并概述了基于新抗原的前瞻性免疫治疗策略的临床应用。我们还探讨了它们的现状、固有挑战和临床转化潜力。

肿瘤热免疫纳米医学

Thermal immuno-nanomedicine in cancer. Nat Rev Clin Oncol

  • 免疫疗法彻底改变了癌症患者的治疗。然而,在对这些疗法有耐药性的肿瘤患者中提高抗肿瘤免疫力仍然是一个挑战。热疗法为免疫疗法提供了一种有前途的免疫辅助策略,主要是由于能够通过诱导免疫原性细胞死亡来重新编程肿瘤微环境,这也促进了内源性免疫细胞的募集。因此,针对各种癌症的热免疫治疗策略是一个备受关注的研究领域。
  • 在这篇综述中,我们描述了各种热疗法的作用,并提供了在临床试验中将这些疗法与免疫疗法相结合的最新尝试。我们还概述了各种热免疫纳米药物的临床前开发,这些药物能够在单一治疗平台中将热疗法与各种免疫疗法策略相结合。
  • 最后,我们讨论了与热免疫纳米药物临床转化相关的挑战,并强调了多学科和跨专业合作的重要性,以促进该技术从实验室到临床的最佳转化。

公共生物数据利用建议

Ten simple rules for using public biological data for your research. PLoS Comput Biol

还能发表这种文章

  • 随着越来越多的生物数据公开可用,需要有关如何成功下载和使用这些数据的指南。
  • 使用公共生物数据的 10 条简单规则是:(1) 在您的研究中有目的地使用公共数据; (2) 为您的用例评估数据; (3) 检查数据重用要求和限制; (4) 了解数据重用的道德规范; (5) 规划数据存储和计算要求; (6) 知道你在下载什么; (7) 以编程方式下载并验证完整性; (8) 正确引用数据; (9) 使重新处理的数据和模型可查找、可访问、可互操作和可重用 (FAIR) 并共享; (10) 使流水线和代码公平共享。
  • 这些规则旨在为希望利用可用数据并提高数据重用性和再现性的研究人员提供指南。

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TGF-β与免疫治疗的协同效应

Molecular Pathways and Mechanisms of TGFβ in Cancer Therapy. Clin Cancer Res

PAD分型-TGF-β相关部分

  • 尽管正在癌症患者中测试一系列抑制转化生长因子 β (TGFβ) 的药物,但尚未实现 TGFβ 抑制的临床益处。 TGFβ 致癌的多种机制可能是其有效部署的关键障碍;癌细胞经常采用 TGFβ 调节程序,产生可塑性,形成一个宽松的肿瘤微环境,并深度抑制免疫识别,这是 TGFβ 抑制剂当前大多数早期试验的目标。
  • 在这里,我们讨论了 TGFβ 生物学调节 DNA 修复的一个不太为人所知的方面的意义,该修复介导对放射和化学疗法的反应。在具有 TGFβ 信号传导能力的癌症中,TGFβ 促进有效的 DNA 修复并抑制容易出错的修复,从而赋予对基因毒性疗法的抗性并限制肿瘤控制。TGFβ信号传导本质上受损的癌症对标准的基因毒性治疗更敏感。
  • 认识到 TGFβ 是 DNA 修复和免疫抑制的关键调节剂,可用于协同基因毒性疗法和免疫疗法的组合,从而使癌症患者受益。

蛋白组学与肿瘤免疫治疗

Proteomics to study cancer immunity and improve treatment. Semin Immunopathol

  • 癌症的存活和进展取决于肿瘤细胞避免免疫识别的能力。对癌症免疫和肿瘤免疫逃逸机制的理解的进步促进了免疫治疗方法的发展。在患有其他无法治愈的转移性癌症的患者中,免疫疗法产生了前所未有的反应率,并有可能实现持久的完全反应。
  • 然而,原发性和获得性耐药机制限制了免疫疗法的疗效。进一步的治疗进展需要更深入地了解免疫细胞和肿瘤之间的相互作用。过去十年中的大多数高通量研究都集中在 DNA 和 RNA 水平的组学表征上。然而,蛋白质是基因组信息的分子效应器;因此,对蛋白质的研究提供了对细胞功能的更深入理解。
  • 基于质谱 (MS) 的蛋白质组学在全系统范围内的最新进展可以通过分析未充分研究的翻译后修饰亚细胞蛋白质定位细胞信号转导蛋白质-蛋白质相互作用来实现转化和临床发现。
  • 在这篇综述中,我们讨论了基于 MS 的蛋白质组学在肿瘤免疫和癌症免疫疗法的背景下对临床前和临床研究结果的潜在贡献。

基于AI的多组学分析

Artificial intelligence-based multi-omics analysis fuels cancer precision medicine. Semin Cancer Biol

看全文!

  • 随着生物技术的进步,创新的组学技术不断涌现,使研究人员能够从基因组表观基因组转录组蛋白质组代谢组等获取多层信息。大量的组学技术,包括批量和单细胞组学方法,已经能够以前所未有的规模和分辨率表征不同的分子层,提供肿瘤行为的整体视图。多组学分析允许系统地询问每个生物层的各种分子信息,同时对如何从呈指数增长的多组学数据中提取有价值的见解提出了棘手的挑战
  • 因此,需要有效的算法来降低数据的维度,同时剖析癌症复杂生物学过程背后的奥秘。人工智能已证明能够分析肿瘤学领域内互补的多模态数据流。多组学技术与人工智能算法的同步发展,推动了肿瘤精准医疗的发展。
  • 在这里,我们展示了最先进的组学技术,并概述了使用人工智能策略进行多组学集成分析的路线图。描述了使用基于人工智能的多组学方法取得的进展,特别是在早期癌症筛查、诊断、反应评估和预后预测方面。
  • 最后,我们讨论了多组学分析面临的挑战,以及该领域的未来趋势。随着人工智能在多组学分析中的应用越来越多,我们预计精准医学的模式转变将由基于人工智能的多组学技术驱动。

STATs与肿瘤代谢

STAT proteins in cancer: orchestration of metabolism. Nat Rev Cancer

  • 重新编程的新陈代谢是癌症的标志。然而,癌症的代谢依赖性,从肿瘤发生到疾病进展和治疗耐药,需要一系列不同的重编程细胞代谢途径。这些途径包括有氧糖酵解、氧化磷酸化、活性氧生成、脂质从头合成、脂肪酸 β-氧化、氨基酸(尤其是谷氨酰胺)代谢和线粒体代谢。
  • 这篇综述强调了信号转导和转录激活因子 (STAT) 蛋白(尤其是 STAT3、STAT5、STAT6 和 STAT1)在协调肿瘤微环境中癌细胞以及免疫细胞和脂肪细胞的高度动态代谢方面的核心作用。 STAT 蛋白能够形成不同的代谢过程,通过转导来自代谢物、细胞因子、生长因子及其受体的信号来调节肿瘤进展和治疗耐药性;定义遗传程序,这些程序可调节参与癌症和免疫细胞代谢编排的各种分子;在多个层面调节线粒体活动,包括能量代谢和脂质介导的线粒体完整性。鉴于 STAT 蛋白在调节代谢状态中的核心作用,它们是改变癌症代谢重编程的潜在治疗靶点。

胶质母细胞瘤中的TAMs

Macrophages and microglia in glioblastoma: heterogeneity, plasticity, and therapy. J Clin Invest

PAD分型-综述-TAMs

  • 胶质母细胞瘤 (GBM) 是中枢神经系统中最具侵袭性的肿瘤,包含高度免疫抑制的肿瘤微环境 (TME)。肿瘤相关巨噬细胞和小胶质细胞 (TAM) 是 GBM TME 中的主要免疫细胞群,可导致大多数 GBM的显著特征,包括免疫抑制。由于缺乏表征它们的强大工具,对 GBM 中 TAM 的理解受到限制。
  • 然而,单细胞技术的最新进展提供了在单细胞水平上精确表征 TAM 并识别 GBM 中具有特定肿瘤调节功能的新 TAM 亚群的机会。在这篇综述中,我们讨论了 TME 中的 TAM 异质性和可塑性,并总结了当前 GBM 中 TAM 靶向治疗的潜力。我们预计单细胞技术的使用以及随后的功能研究将加速针对 GBM 患者开发新颖有效的 TAM 靶向疗法。

靶向胶质母细胞瘤中的脂肪酸代谢

Targeting fatty acid metabolism in glioblastoma. J Clin Invest

  • 胶质母细胞瘤 (GBM) 是一种原发性脑肿瘤,其致死率一致且对常规疗法具有耐药性。人们已经付出了相当大的努力来解开这种疾病的代谢基础,以寻找新的治疗途径。
  • 该领域的一个新兴焦点是脂肪酸 (FA) 代谢,这对于 GBM 发病机制中涉及的众多不同生物过程至关重要。这些过程可分为四大类:合成代谢、分解代谢、铁死亡的调节和信号分子的产生。每个命运都提供了一个独特的视角,我们可以通过它来检查 GBM 生物学,并为我们提供理解这个复杂领域的路线图。
  • 本综述讨论了对这些命运的基础、转化和临床见解,以提供对 GBM 中 FA 生物学的当代理解。很明显,根据文献,在 GBM 的 FA 代谢领域,问题远远多于答案,应该做出大量努力来解开这种顽固性疾病中的这些复杂过程。

靶向治疗耐药性的解决方案

Rational combinations of targeted cancer therapies: background, advances and challenges. Nat Rev Drug Discov

很重要的综述,看全文!

  • 在过去的二十年中,阐明癌症背后的遗传缺陷导致出现了大量新型靶向抗癌药物。尽管这些药物最初可能非常有效,但对单一药物疗法的耐药性仍然是一个主要挑战
  • 组合药物可以帮助避免耐药性,但可能的药物组合的数量远远超过临床上可以测试的数量,无论是在经济上还是在患者可用性方面。基于对与治疗耐药性相关的潜在分子机制的深刻理解的合理药物组合在癌症治疗中具有潜在的强大作用。
  • 在这里,我们讨论了靶向治疗的耐药机制,以及如何确定有效的药物组合来对抗耐药性。考虑了临床开发这些组合的挑战和未来的前景。

小细胞肺癌治疗现状

Emerging Strategies for the Treatment of Small Cell Lung Cancer: A Review. JAMA Oncol

  • 重要性:小细胞肺癌 (SCLC) 是一种侵袭性疾病,其特征是快速生长和早期发生转移。患者通常对初始化疗有反应,但很快就会复发,导致长期结果不佳。从历史上看,能够显着提高生存率的治疗创新是有限的,并且缺乏可靠的预测性生物标志物。
  • 观察:这篇综述检查了 SCLC 的生物学特征、当前的治疗前景,以及为确定新的治疗靶点所做的持续努力。正在进行的研究促进了对分子类别和 SCLC 免疫微环境的理解,这反过来又有助于改善疾病分类和分期。最近,基于免疫疗法的方案已可用于 SCLC 的管理,2 种程序性细胞死亡 1 配体 1 抑制剂已获批与化疗联合用于广泛期疾病的一线治疗。对于二线治疗,一种抑制致癌转录的新型烷化剂 lurbinectedin 已被批准用于转移性 SCLC 患者。此外,正在不断评估各种疗法和创新的联合方案。潜在的治疗策略,包括极光激酶 A 抑制剂、聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶抑制剂、共济失调性毛细血管扩张症和 Rad3 相关抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶 7 抑制剂、δ 样蛋白 3 药物、抗神经节苷脂药物、CD47 抑制剂和赖氨酸特异性组蛋白脱甲基酶 1a 抑制剂也正在研究中
  • 结论和相关性:SCLC 的治疗优化仍然是一个挑战,但最近的试验结果和药物批准令人鼓舞。研究进展揭示了有关疾病生物学特征的关键信息,这可能会导致识别脆弱性和开发新疗法。以识别生物标志物和评估创新疗法为重点的进一步研究对于改善 SCLC 患者的治疗结果至关重要。

EMT与肿瘤治疗

Regulation of epithelial-mesenchymal transition by tumor microenvironmental signals and its implication in cancer therapeutics. Semin Cancer Biol

  • 上皮-间质转化 (EMT) 与肿瘤发展的各个方面有关,包括肿瘤侵袭和转移、癌症干性和治疗耐药性。不同的基质细胞类型以及肿瘤微环境中的生化和生物物理因素影响 EMT 程序以影响肿瘤进展。
  • 在这里,我们深入回顾了调节癌症 EMT 的各种肿瘤微环境信号。我们讨论了 EMT 在治疗耐药中作用的分子机制,并强调了针对肿瘤微环境影响 EMT 和肿瘤进展的新治疗方法。

人乳头瘤病毒疫苗接种与宫颈癌风险

Human papillomavirus vaccination and cervical cancer risk. BMJ

  • 持续的人乳头瘤病毒感染是宫颈癌的主要原因,宫颈癌是全世界女性癌症死亡的主要原因。来自随机试验和人群研究的明确证据表明,接种人乳头瘤病毒疫苗可降低宫颈癌前病变的发生率。这些数据表明疫苗可降低宫颈癌的发病率。
  • 然而,所有国家的人乳头瘤病毒疫苗覆盖率均不足,尤其是在疾病负担最重的低收入和中等收入国家。提高覆盖率的供应方战略包括增加低成本疫苗的供应、在学校交付、单剂量疫苗接种时间表以及开发不需要冷藏的疫苗。需求方策略包括加强提供者推荐、纠正错误信息和开展公众意识活动。通过增加人乳头瘤病毒疫苗接种和努力增加宫颈癌筛查,特别是在减少世界各地的差异的情况下,几乎可以消除宫颈癌。

肿瘤内微生物群在癌症转移中的新作用

Emerging roles of intratumor microbiota in cancer metastasis. Trends Cell Biol

  • 癌症转移是癌症患者死亡的主要原因。已经发展了理论来解释转移的原因和原理。转移归因于癌细胞的内在特性和细胞外环境。近年来,肿瘤内微生物群已被确定为不可或缺的肿瘤成分,并可能在功能上调节转移的各个方面。这些肿瘤内微生物群的新发现重塑了我们对转移的理解框架,并为研究癌症进展和临床癌症管理开辟了一条新途径。
  • 在这里,我们总结了肿瘤内微生物群在癌症转移中的新兴作用的最新进展,并讨论了癌症治疗的挑战和意义。

空间组学技术

Spatial omics technologies at multimodal and single cell/subcellular level. Genome Biol. full html

  • 空间组学技术可以更深入地了解感兴趣组织内的细胞组织和相互作用。这些测定可以识别组织中具有差异转录本或蛋白质丰度的特定区室或区域,描绘它们的相互作用,并补充定义细胞表型的其他方法。正在开发和商业化各种空间方法;然而,这些技术在空间分辨率、多路复用能力、规模/吞吐量和覆盖范围方面有所不同。
  • 在这里,我们回顾了单细胞到亚细胞分辨率空间组学技术和分析工具的当前和未来前景,为研究和临床应用提供全面的了解。

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流行病学类

CRC流行病学预测

Global burden of colorectal cancer in 2020 and 2040: incidence and mortality estimates from GLOBOCAN. Gut

  • 目的:结直肠癌 (CRC) 是全球第三大常见癌症。这种癌症的地理和时间负担提供了对风险因素流行和癌症控制策略进展的见解。我们检查了 2020 年和 2040 年 185 个国家当前和未来的 CRC 负担。
  • 方法:从 GLOBOCAN 数据库中提取 2020 年的 CRC 病例和死亡数据。按性别、国家、世界区域和 185 个国家的人类发展指数 (HDI) 计算年龄标准化发病率和死亡率。还估计了特定年龄的比率。 2040 年的预测病例数和死亡数是根据 HDI 的全球人口预测计算得出的。
  • 结果:2020 年估计有超过 190 万新发 CRC 病例和 93 万人死亡。澳大利亚/新西兰和欧洲地区的发病率最高(每 10 万人 40.6 人,男性),几个非洲地区和南亚地区最低(每 100 人 4.4 人) 000,女性)。观察到类似的死亡率模式,观察到的死亡率最高的是东欧(每 10 万人 20.2 人,男性),最低的是南亚(每 10 万人 2.5 人,女性)。到 2040 年,CRC 的负担预计将增加到 320 万新病例和 160 万死亡病例,其中大多数病例预计将发生在 HDI 高或非常高的国家。
  • 结论:CRC 是世界范围内一种高发癌症,通过改变可改变的危险因素以及检测和去除癌前病变在很大程度上是可以预防的。随着转型国家和年轻人的发病率不断上升,迫切需要更好地了解调查结果并根据调查结果采取行动,以避免未来出现病例和死于该病。

预防炎症性肠病的生活方式因素

Lifestyle factors for the prevention of inflammatory bowel disease. Gut

健康生活方式对CD/UC的影响如此之大?这背后的机制是什么呢?

  • 目的:估计可通过改变生活方式因素预防的克罗恩病 (CD) 和溃疡性结肠炎 (UC) 病例的比例
  • 设计:在来自护士健康研究(NHS;n=72290)、NHSII(n=93909)和卫生专业人员随访研究(HPFS;n=41871)的美国成年人的前瞻性队列研究中,我们创建了根据既定的生活方式风险因素,CD 和 UC 的可修改风险评分(MRS;0-6)和源自美国健康生活方式建议的健康生活方式评分(HLS;0-9)。我们通过比较低风险组(CD-MRS≤1、UC-MRS≤2、HLS≥7)和高风险组的 CD 和 UC 发生率来计算人群归因风险。我们在三个欧洲队列中对我们的发现进行了外部验证:瑞典乳房 X 线摄影队列 (n=37275)、瑞典男性队列 (n=40810) 和欧洲癌症与营养前瞻性调查 (n=404144)。
  • 结果:超过 5 117 021 人年的随访(NHS,HPFS:1986-2016;NHSII:1991-2017),我们记录了 346 例 CD 和 456 例 UC 病例。坚持低 MRS 可以预防 42.9%(95% CI 12.2% 至 66.1%)的 CD 和 44.4%(95% CI 9.0% 至 69.8%)的 UC 病例。同样,坚持健康的生活方式可以预防 61.1%(95% CI 16.8% 至 84.9%)的 CD 和 42.2%(95% CI 1.7% 至 70.9%)的 UC 病例。在我们的验证队列中,坚持低 MRS 和健康的生活方式可以分别预防 43.9%-51.2% 和 48.8%-60.4% 的 CD 病例以及 20.6%-27.8% 和 46.8%-56.3% 的 UC 病例。
  • 结论:在六个美国和欧洲队列中,炎症性肠病风险的巨大负担可以通过改变生活方式来预防。

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