前沿快讯 第16期 B细胞滤泡蛋白酶活性与抗原完整性等
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前言

本文是前沿快讯的第16期。前沿快讯栏目主要收集一些个人感兴趣的近期发表的研究,关注领域包括肿瘤的分子生物学、临床研究、流行病学等,文献类型主要是期刊论文和综述。研究介绍在Google机翻摘要的基础上进行微调,可能不一定特别准确、专业,主要目的是方便自己和大家快速了解和回顾相关领域研究进展。如果你对某个研究的细节感兴趣,请自行寻找全文进一步了解。此外,研究根据子领域会进一步细分,不过交叉领域的研究不好分为某一类,所以这个分类主要用于初级索引,并不十分准确,不喜勿喷。最后,大家看到什么特别的研究,也可以在评论区向我推荐,我会酌情收录在后面的期刊中。如无意外,前沿快讯栏目会长期更新,周期为2周-1月不等。从第5期开始,前沿快讯会新增一个CNS类,用来记录一些发表在Nature, Science或Cell杂志上的研究。

CNS类

活体离体视网膜ipRGC的急性识别

Encoding of environmental illumination by primate melanopsin neurons. Science

  • 光通过本质上感光的视网膜神经节细胞 (ipRGC) 发送到大脑的信号来调节生理、情绪和行为。灵长类动物 ipRGCs 如何感知光尚不清楚,因为它们很少见并且很难成为电生理记录的目标
  • 我们开发了一种在活体离体视网膜中进行急性识别的方法。使用它,我们发现猕猴的 ipRGCs 通过模糊视觉场景的空间、时间和色度特征来高度专门化地编码辐照度(照明的整体强度)。我们描述了分子、细胞和种群尺度的机制,这些机制支持跨光强数量级变化的辐照度编码。
  • 这些机制在将猕猴与小鼠区分开来,且在约 7000 万年的进化过程中在数量上是保守的。

细菌scRNA-Seq技术BacDrop

Bacterial droplet-based single-cell RNA-seq reveals antibiotic-associated heterogeneous cellular states. Cell

博德研究所的Deborah Hung团队,Peijun Ma一作。

BacDrop和肿瘤组学研究中的scRNA-Seq技术有何异同?难点在哪?

  • 我们介绍了 BacDrop,这是一种高度可扩展的细菌单细胞 RNA 测序技术,它克服了许多阻碍细菌 scRNA-seq 发展的挑战。 BacDrop 可应用于来自革兰氏阴性和革兰氏阳性物种的数千至数百万个细胞。它具有通用的核糖体 RNA 去除和组合条形码,可实现多路复用和大规模并行测序。
  • 我们应用 BacDrop 研究肺炎克雷伯菌临床分离株并阐明它们对抗生素应激的异质反应。在假定为同质的未受干扰的种群中,我们发现种群内的异质性主要由促进抗生素抗性进化的可移动遗传元件的表达驱动。在抗生素干扰下,BacDrop 揭示了与不同表型结果相关的转录不同亚群,包括抗生素持久性。
  • 因此,BacDrop 可以捕获大量 RNA-seq 无法检测到的细胞状态,这将解锁新的微生物学见解,以了解细菌对扰动和更大的细菌群落(如微生物组)的反应。

B 细胞滤泡中的低蛋白酶活性促进免疫后完整抗原的保留

Low protease activity in B cell follicles promotes retention of intact antigens after immunization.Science

很重要的发现

  • 疫苗抗原的结构完整性对于保护性抗体反应的产生至关重要,但人们对蛋白酶活性对体内疫苗接种的影响知之甚少
  • 我们对淋巴结中的蛋白酶活性进行了表征,发现抗原在被膜下窦、副皮质和滤泡间区域迅速降解,而在滤泡树突细胞 (FDC) 附近检测到低蛋白酶活性和抗原降解率。
  • 与这些发现相关,旨在将抗原靶向 FDC 的免疫方案导致生发中心主要靶向完整抗原,而传统免疫导致更弱的反应,同样靶向完整免疫原和抗原分解产物。
  • 因此,空间分隔的抗原蛋白水解影响体液免疫并且可以被利用。

非必需氨基酸代谢与周围神经病变

Insulin-regulated serine and lipid metabolism drive peripheral neuropathy. Nature

  • 糖尿病代表了一系列疾病,其中代谢功能障碍会损害多个器官系统,包括肝脏、肾脏和周围神经。尽管这些合并症的发生和进展与胰岛素抵抗、高血糖和血脂异常相关,但异常的非必需氨基酸 (NEAA) 代谢也有助于糖尿病的发病机制。丝氨酸和甘氨酸是密切相关的NEAA,其水平在代谢综合征患者中持续降低,但这种代谢型的机制驱动因素和下游后果仍不清楚。低全身丝氨酸和甘氨酸也正在成为黄斑和周围神经疾病的标志,与视力受损和周围神经病变相关。
  • 在这里,我们证明异常的丝氨酸稳态会导致糖尿病小鼠的丝氨酸和甘氨酸缺乏症,这可以通过量化丝氨酸摄取和处置的丝氨酸耐受性测试来诊断。通过限制饮食中的丝氨酸或甘氨酸以及高脂肪摄入来模拟年轻小鼠的这些代谢改变,可显着加速小纤维神经病变的发作,同时减少肥胖。通过膳食补充剂使丝氨酸正常化和用多球菌素缓解血脂异常都可以减轻糖尿病小鼠的神经病变,将丝氨酸相关的周围神经病变与鞘脂代谢联系起来。
  • 这些发现将全身性丝氨酸缺乏症和血脂异常确定为可用于治疗的周围神经病变的新危险因素。

心脏评估的可穿戴设备

A wearable cardiac ultrasound imager. Nature

接地气!

  • 心脏功能连续成像对于评估长期心血管健康、检测急性心脏功能障碍以及危重病人或手术患者的临床管理是非常可取的 。然而,由于设备笨重,传统的非侵入性心脏功能成像方法无法提供连续测量,而现有的可穿戴心脏设备只能捕获皮肤上的信号 。
  • 在这里,我们报告了一种用于连续、实时和直接心脏功能评估的可穿戴超声设备。我们引入了设备设计和材料制造方面的创新,改善了设备与人体皮肤之间的机械耦合,允许在运动过程中从不同的角度检查左心室
  • 我们还开发了一种深度学习模型,可以从连续的图像记录中自动提取左心室容积,生成每搏输出量、心输出量和射血分数等关键心脏性能指标的波形。该技术能够在各种环境中以显着提高的准确性动态可穿戴监测心脏性能。

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Prox1新型增强子与淋巴管内皮的造血功能

A Prox1 enhancer represses haematopoiesis in the lymphatic vasculature. Nature

好特别的发现哎转化价值也非常大喔!

  • 转录增强子元素负责协调对基因表达的时间和空间控制,这对于在发育过程中对细胞身份进行编程至关重要。
  • 在这里,我们描述了一种新型增强子元素,它对于调节 Prox1 在淋巴管内皮细胞中的表达很重要。这种进化上保守的增强子受关键淋巴转录调节因子的约束,包括 GATA2、FOXC2、NFATC1 和 PROX1。增强子的基因组编辑去除了包含 GATA2 结合位点的五个核苷酸,导致纯合子突变小鼠由于严重的淋巴血管缺陷而在围产期死亡。
  • 增强子突变小鼠中的淋巴管内皮细胞表现出淋巴管内皮细胞特征基因表达减少和造血内皮特征基因表达增加,并获得了产生造血细胞的能力
  • 这些数据不仅揭示了对调节 Prox1 表达和淋巴管内皮细胞特性很重要的转录增强子元件,而且还证明了淋巴管内皮具有造血能力,通常被 Prox1 抑制。

环节动物功能基因组学揭示两侧对称生命周期的起源

Annelid functional genomics reveal the origins of bilaterian life cycles. Nature

  • 所有主要动物谱系都存在中间幼虫的间接发育,这使得幼虫成为大多数动物进化场景的核心。然而,幼虫如何进化仍存在争议
  • 在这里,我们表明树干形成的时间变化(即异时性)支持幼虫和两侧生命周期的多样化。我们在环节动物 Owenia fusiformis 中进行了染色体规模的基因组测序,并在该环节动物和其他两种环节动物的生命周期中进行了转录组学和表观基因组学分析。
  • 我们发现,在 O. fusiformis 的摄食幼虫中,躯干发育推迟到变态前阶段,但在非摄食幼虫的原肠胚形成后开始,随着 Capitella teleta 的逐渐变态和 Dimorphilus gyrociliatus 的直接发育胚胎。因此,O. fusiformis 的胚胎首先发育成一个扩大的前域,形成幼虫组织和成虫头部。值得注意的是,这也发生在其他两侧对称动物的所谓“头部幼虫”中,O. fusiformis 幼虫与这些幼虫表现出广泛的转录组学相似性。
  • 总之,我们的研究结果表明,头部和躯干形成的时间分离,如在头部幼虫中观察到的那样,促进了双唇幼虫的进化。这与提出共同选择基因调控程序创新以解释幼虫和成虫起源的普遍情景不同。

肠-肝轴中的LSP驱动CD14+CD8+ T细胞

Tissue CD14+CD8+ T cells reprogrammed by myeloid cells and modulated by LPS. Nature

  • 肝脏暴露在细菌产物中,包括从肠门脉管系统转运的脂多糖(LPS),但保持耐受状态,被持久性病原体和肿瘤利用。需要更好地了解介导这种耐受性但允许转向免疫或免疫病理学的细胞基础,以成功进行肝病免疫治疗。
  • 在这里,我们展示了不同比例的 CD8+ T 细胞在人类肝脏中被 CD14 和其他原型骨髓膜蛋白共染色区分开来,并在靠近肝区 2 的 CD14high 骨髓细胞处富集。CD14+CD8+ T 细胞优先在肝区内积聚肝同种异体移植物中的供体池,在肝病毒特异性和肿瘤浸润反应中,以及在肝硬化腹水中。
  • CD14+CD8+ T 细胞表现出增加的周转、激活和组成型免疫调节特征,离体产生高稳态 IL-10 和 IL-2,并在 TCR 参与后增强抗病毒/抗肿瘤效应子功能。这种 CD14+CD8+ T 细胞概况可以通过从单核吞噬细胞中获取膜蛋白(包括脂多糖受体复合物)来概括,从而在体外通过 TCR 重定向的 T 细胞增强肿瘤杀伤力。 CD14+CD8+ T 细胞表达有利于与局部基质相互作用的整合素和趋化因子受体,这可以通过 CXCL12 促进它们的诱导。脂多糖还可以在体外和体内增加 CD14+CD8+ T 细胞的频率,并使它们的功能偏向趋化和再生细胞因子的产生。
  • 因此,肠-肝轴中的细菌产物和组织基质因子可以通过驱动具有免疫调节能力的 CD8+ T 细胞的骨髓指令来调节肝脏免疫力。
  • CD14-wiki: CD14 (cluster of differentiation 14) is a human protein made mostly by macrophages as part of the innate immune system.[5][6] It helps to detect bacteria in the body by binding lipopolysaccharide (LPS), a pathogen-associated molecular pattern (PAMP).

柱头受体控制十字花科的种内种间屏障

Stigma receptors control intraspecies and interspecies barriers in Brassicaceae. Nature. full html

  • 开花植物已经进化出许多种内和种间合子前生殖屏障,以防止产生不利的后代。在一个物种中,自交不亲和性 (SI) 是一种广泛使用的机制,它拒绝自身花粉以避免近亲繁殖衰退。种间屏障限制物种间的繁殖,通常遵循 SI × 自相容 (SC) 规则,即种间花粉在 SI 雌蕊上单方面不相容 (UI),但在 SC 雌蕊上单方面相容 (UC)SI、UI、SC 和 UC 的分子机制及其在十字花科植物中的相互联系仍不清楚
  • 在这里,我们证明了 SI 花粉决定子 S 位点富含半胱氨酸蛋白/S 位点蛋白 11 (SCR/SP11)或来自 UI 花粉的信号与 SI 雌性决定子 S 位点受体激酶 (SRK)2 结合,招募 FERONIA (FER)并激活 SI 柱头中 FER 介导的活性氧物质的产生,以拒绝不相容的花粉。对于相容的反应,来自 SC 和 UC 花粉的不同花粉外壳蛋白 B-class不同地触发一氧化氮,亚硝酸盐 FER 以抑制 SC 柱头中的活性氧,以种内优先方式促进花粉生长,保持物种完整性。
  • 我们的研究结果表明,SRK 和 FER 整合了种内和种间屏障的机制,并为十字花科作物的远距离育种提供了途径。

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内质网膜蛋白合成的高分辨率快照

Visualization of translation and protein biogenesis at the ER membrane. Nature

  • 位于内质网 (ER) 膜上的动态核糖体-转位子复合物产生了人类蛋白质组的主要部分 。它控制新生蛋白质的合成、易位、膜插入、N-糖基化、折叠和二硫键形成。尽管已经对这种机器的各个组件进行了高分辨率的隔离研究,但对其在天然膜中相互作用的了解仍然有限
  • 在这里,我们使用低温电子断层扫描、广泛的分类和分子建模来以分子分辨率捕获 ER 膜上 mRNA 翻译和蛋白质成熟的快照。我们在扩展构象中鉴定了具有真核延伸因子 1a (eEF1a) 的高度丰富的经典易位前中间体,这表明 eEF1a 可能在校对期间 GTP 水解后仍与核糖体相关。在 ER 膜上,不同的多核糖体与不同的 ER 转运子结合,专门合成具有信号肽的蛋白质或多通道跨膜蛋白,两者均存在转运子相关蛋白复合物 (TRAP)。包含蛋白质传导通道 SEC61、TRAP 和寡糖基转移酶复合物 A (OSTA) 的最丰富的 ER 转运子变体的近乎完整的原子模型揭示了 TRAP 与其他转运子组分的特定相互作用。我们观察到与 OSTA 相关的化学计量和亚化学计量辅助因子,其中可能包括蛋白质异构酶。总之,我们将 ER 结合的多核糖体与它们协调的下游机制可视化。

广泛存在的类病毒样环状RNA

Mining metatranscriptomes reveals a vast world of viroid-like circular RNAs. Cell. full html

了解一下识别类病毒cccRNA的算法原理

  • 类病毒和类病毒共价闭合环状 (ccc) RNA 是最小的复制子,通常不编码蛋白质并劫持细胞酶进行复制。人们对类病毒样物质的范围和多样性知之甚少。
  • 我们开发了一个计算管道来识别类病毒 cccRNA,并将其应用于 5,131 个元转录组1,344 个植物转录组。搜索产生了 11,378 个类病毒 cccRNA,跨越 4,409 个物种级簇,与之前鉴定的类病毒元素相比增加了 5 倍。
  • 在这个多样化的集合中,我们发现了许多假定的类病毒、卫星 RNA、逆转录酶和核酶样病毒。鉴定了 cccRNA 中的多种核酶组合和不寻常的核酶。在双病毒、一些线粒体样病毒和衣壳编码卫星病毒样 cccRNA 中发现了自切割核酶。
  • 类病毒 cccRNA 在不同的转录组和生态系统中的广泛存在意味着它们的宿主范围比目前已知的要广泛得多,并且与 CRISPR 间隔子的匹配表明一些 cccRNA 在原核生物中复制。

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调控抑郁症向下社会流动性的神经机制

Neural mechanism underlying depressive-like state associated with social status loss

  • 向下的社会流动性抑郁症的一个众所周知的心理风险因素,但其神经机制仍然难以捉摸。
  • 在这里,通过强迫老鼠在非暴力的社会竞赛中输给他们的下属,我们稳定地降低了他们的社会地位并诱发了类似抑郁的行为。这些与排名下降相关的抑郁样行为可以通过重新获得社会地位来逆转。
  • 体内纤维光度测定和单单元电生理记录表明,强迫损失而非自然损失会产生负奖赏预测误差 (RPE)。通过外侧下丘脑,RPE 强烈激活大脑的反奖赏中心,即外侧缰核 (LHb)。 LHb 激活会抑制控制社会竞争力并加强比赛退缩的内侧前额叶皮层 (mPFC)。
  • 这些结果揭示了相互促进社会地位丧失和抑郁行为的核心神经机制。控制 mPFC 和 LHb 活动的相互交织的神经元信号为社会流动性和心理障碍之间的串扰提供了机制基础,揭示了一个有希望的干预目标。

介导社交行为中愉悦触觉的触觉神经元

Touch neurons underlying dopaminergic pleasurable touch and sexual receptivity

  • 在包括性接触在内的社交行为中,愉悦的触觉是最重要的。然而,转导性接触的感觉神经元的身份和确切作用仍然未知。一群由 G 蛋白偶联受体 Mrgprb4 的发育表达标记的感觉神经元检测小鼠的机械刺激。
  • 在这里,我们研究了 Mrgprb4 谱系神经元的社会相关性,并揭示了Mrgprb4 谱系神经元是性接受所必需的,且足以诱导大脑中的多巴胺释放。即使在社会隔离中,通过背部皮肤对 Mrgprb4 谱系神经元的光遗传学刺激也足以诱发条件性位置偏好和类似于前凸交配姿势的显着背屈。
  • 在没有 Mrgprb4 谱系神经元的情况下,雌性小鼠不再发现雄性坐骑是有益的:性接受被侵略性和伏隔核中多巴胺释放的同步下降所取代。
  • 总之,这些发现证实 Mrgprb4 谱系神经元启动了一个皮肤到大脑的回路,编码社交接触的有益品质。

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建立姐妹染色单体凝聚力的复制叉决定因素

A replication fork determinant for the establishment of sister chromatid cohesion. Cell

  • 伴随 DNA 复制,染色体黏附蛋白复合物在新复制的姐妹染色单体之间建立凝聚力。内聚力的建立需要通过 Eco1 乙酰转移酶对保守的cohesin的赖氨酸残基进行乙酰化。在这里,我们探讨了 cohesin 乙酰化如何与 DNA 复制相关联。
  • 复制偶联黏连蛋白乙酰化的生化重建揭示了DNA 复制过程中形成的瞬时 DNA 结构控制着乙酰化反应。当聚合酶完成滞后链复制时,链置换合成产生 DNA 瓣,这些瓣被修剪以产生带切口的双链 DNA。皮瓣和缺口都刺激黏连蛋白乙酰化,而随后完成冈崎片段成熟的缺口连接终止了乙酰化反应。拍打或缺口的 DNA 底物构成了一个短暂的分子线索,它将粘连蛋白乙酰化作用引导到复制叉后面的窗口,紧挨着粘连蛋白可能捕获两个姐妹染色单体的地方。
  • 我们的结果解释了 DNA 复制如何与姐妹染色单体凝聚建立相关联。

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CCNE1调节p53促进全基因组复制的过程

Cyclin E-induced replicative stress drives p53-dependent whole-genome duplication. Cell

p53作为一个底层机制被肿瘤细胞所利用

  • 全基因组复制 (WGD) 是癌症进化中的常见事件,也是非整倍体的重要驱动因素。 p53 肿瘤抑制因子在 WGD 中的作用一直是个谜:p53 可以阻断四倍体细胞的增殖,作为 WGD 的屏障,但也可以促进有丝分裂旁路,这是通过核内复制实现 WGD 的关键步骤。
  • 在野生型 (WT) p53 肿瘤中,WGD 通常与 E2F 通路的激活相关,尤其是编码细胞周期蛋白 E1 的 CCNE1 的扩增。在这里,我们表明CCNE1表达升高会导致复制应激,从而激活 ATR 和 Chk1 依赖性 G2 期停滞
  • p53 通过其下游靶标 p21 与 Wee1 一起充分抑制有丝分裂细胞周期蛋白依赖性激酶活性,从而激活 APC/CCdh1 并促进有丝分裂旁路。细胞周期蛋白 E 表达抑制有丝分裂旁路后 p53 依赖性衰老,使细胞能够完成核内复制。
  • 我们的结果表明 p53 可以通过促进 WGD 促进癌症进化

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JWST NIRCam系外行星分析的早期研究

Early Release Science of the exoplanet WASP-39b with JWST NIRCam. Nature

有几个系列

  • 测量系外行星大气中的金属丰度和碳氧 (C/O) 比是限制工作中主要化学过程的基本步骤,如果处于平衡状态,则揭示行星形成历史。透射光谱,例如通过限制含氧和含碳物质的丰度提供了必要的手段;然而,这需要广泛的波长覆盖范围、适中的光谱分辨率和高精度,这些都是以前的天文台无法实现的。现在 JWST 已经开始科学运作,我们能够以以前未知的波长和光谱分辨率观察系外行星
  • 在这里,我们使用 JWST 的近红外相机 (NIRCam) 报告了对凌日系外行星 WASP-39b 的时间序列观测。长波长光谱和短波长光度光曲线跨越 2.0 – 4.0 µm,表现出最小的系统性,并揭示行星光谱中明确定义的分子吸收特征。具体来说,我们检测大气中的气态 H2O,并对 CH4 的丰度设定上限。 2.8 µm 处显着的 CO2 特征在很大程度上被 H2O 掩盖了。最适合的化学平衡模型有利于 1-100 倍太阳的大气金属丰度(即相对于太阳比氦重的元素富集)和亚恒星碳氧 (C/O) 比。推断的高金属丰度和低 C/O 比可能表明在行星形成过程中固体物质显着增加或高层大气中的不平衡过程。

冷冻电镜:转录终止的结构基础

Structural basis for intrinsic transcription termination. Nature

  • 所有活生物体中的基因转录都需要有效和准确的终止。细菌和真核生物中的细胞 RNA 聚合酶都可以通过一种与因子无关的终止途径终止它们的转录——在细菌中称为内在终止转录——其中 RNA 聚合酶识别终止子序列,停止核苷酸添加并自发释放新生 RNA。
  • 在这里,我们报告了一组代表事件关键中间状态的大肠杆菌转录内在终止复合物的单粒子冷冻电子显微镜结构。这些结构显示了 RNA 聚合酶如何在终止子序列处暂停,终止子 RNA 发夹如何在 RNA 聚合酶内折叠,以及 RNA 聚合酶如何倒转转录泡以释放 RNA,然后释放 DNA。这些大分子快照定义了细菌内在终止的结构机制以及 RNA 释放和 DNA 崩溃的途径,这与所有 RNA 聚合酶的因子非依赖性终止相关。

人丝氨酸/苏氨酸激酶组的底物特异性图谱

An atlas of substrate specificities for the human serine/threonine kinome. Nature

了解一下合成肽库检测激酶底物序列特异性的研究方法。

  • 蛋白质磷酸化是生物学中最普遍的翻译后修饰之一。随着基于质谱的磷酸化蛋白质组学的进步,迄今已确定了 90,000 个丝氨酸和苏氨酸磷酸化位点,其中数千个位点与人类疾病和生物过程相关。对于绝大多数磷酸化事件,尚不清楚人类基因组中编码的 300 多种蛋白质丝氨酸/苏氨酸 (Ser/Thr) 激酶中的哪一种负责
  • 在这里,我们使用合成肽库来分析 303 Ser/Thr 激酶的底物序列特异性,其中超过 84% 的预测在人类中具有活性。从整体上看,激酶组的底物特异性比预期的要多样化得多,并且在很大程度上由负选择性驱动。我们使用我们的全激酶组数据集来计算注释和识别能够磷酸化人类 Ser/Thr 磷酸化蛋白质组中每个报告的磷酸化位点的激酶。对于先前已报道的假定蛋白激酶所涉及的少数磷酸盐位点,我们的预测非常一致。
  • 当这种方法被用于检查组织和细胞系对激素、生长因子、靶向抑制剂和环境或遗传扰动的信号反应时,它揭示了对通路复杂性和补偿的意想不到的见解。
  • 总的来说,这些研究揭示了人类 Ser/Thr 激酶组的内在底物特异性,阐明了细胞信号反应并提供了将磷酸化事件与生物途径联系起来的资源。

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ICIs的非典型T细胞活化作用

γδ T cells are effectors of immunotherapy in cancers with HLA class I defects. Nature

ICIs为什么可以激活γδ T细胞?

  • DNA 错配修复缺陷 (MMR-d) 癌症存在大量新抗原,这被认为可以解释它们对免疫检查点阻断 (ICB) 的异常反应。在这里,与其他癌症类型相比,我们观察到 21 例 (95%) MMR-d 癌症中有 20 例具有 β2-微球蛋白(由 B2M 编码)的基因组失活,保留了对 ICB 的反应,这表明免疫参与在这种情况下,CD8+ T 细胞以外的效应细胞
  • 我们接下来确定了 B2M 失活与 MMR-d 癌症中 γδ T 细胞浸润增加之间的强烈关联。这些 γδ T 细胞主要包含 Vδ1 和 Vδ3 亚群,并表达高水平的 PD-1、其他激活标志物(包括细胞毒性分子)和广泛的杀伤细胞免疫球蛋白样受体库。在体外,从 MMR-d 结肠癌中分离出的 PD-1+ γδ T 细胞对人类白细胞抗原 (HLA)-I 类阴性 MMR-d 结肠癌细胞系和 B2M 敲除患者来源的肿瘤表现出增强的反应性类器官与抗原呈递能力强的细胞相比。
  • 通过比较在 PD-1 和 CTLA-4 双重阻断前后获得的 MMR-d 结肠癌患者的成对肿瘤样本,我们发现免疫检查点阻断显着增加了 B2M 缺陷癌症中 γδ T 细胞的频率
  • 综上所述,这些数据表明 γδ T 细胞有助于 HLA-I 类阴性 MMR-d 结肠癌患者对免疫检查点封锁的反应,并强调了 γδ T 细胞在癌症免疫治疗中的潜力。

SARS-CoV-2 Omicron疫苗逃逸和致病性的独立进化

Spike and nsp6 are key determinants of SARS-CoV-2 Omicron BA.1 attenuation. Nature

  • SARS-CoV-2 Omicron 变体比迄今为止公认的其他主要病毒变体更具免疫逃避性和毒性更低。 Omicron 刺突 (S) 具有异常大量的突变,被认为是这些表型的主要驱动因素。
  • 我们在祖先 SARS-CoV-2 分离株的主干中生成了编码 Omicron(BA.1 谱系)S 基因的嵌合重组 SARS-CoV-2,并将该病毒与自然传播的 Omicron 变体进行了比较。携带 Omicron S 的病毒有力地逃脱了疫苗诱导的体液免疫,这主要是由于受体结合基序 (RBM) 的突变,但与天然存在的 Omicron 不同,它在细胞系和原代样远端肺细胞中有效复制。同样,在 K18-hACE2 小鼠中,虽然与祖先病毒相比,携带 Omicron S 的病毒引起的疾病较轻,但未能达到 Omicron 的减毒水平。
  • 进一步的研究表明,除了 S 之外,突变 nsp6 足以重现 Omicron 的减毒表型。这表明虽然 Omicron 的疫苗逃逸是由 S 中的突变驱动的,但 Omicron 的致病性是由 S 内外的突变决定的。

靶向TBK1克服anti-PD-1耐药

Targeting TBK1 to overcome resistance to cancer immunotherapy. Nature

  • 尽管 PD-1 阻断剂在黑色素瘤和其他癌症中取得了成功,但仍缺乏克服癌症免疫疗法耐药性的有效治疗策略。我们将先天免疫激酶 TANK 结合激酶 1 (TBK1) 确定为合并遗传筛选中的候选免疫逃避基因。
  • 在多个实验模型系统中使用一套遗传和药理学工具,我们确认了 TBK1 作为免疫逃避基因的作用。靶向 TBK1 通过降低效应细胞因子 (TNFα/IFNγ) 的细胞毒性阈值来增强对 PD-1 阻断的反应。 TBK1 抑制联合 PD-1 阻断也证明了使用患者来源的肿瘤模型的有效性,在匹配的患者来源的器官型肿瘤球体 (PDOTS) 和匹配的患者来源的类器官 (PDO) 中具有一致的发现。缺乏 TBK1 的肿瘤细胞以 JAK/STAT 依赖的方式响应 TNFα/IFNγ 准备经历 RIPK 和 caspase 依赖的细胞死亡。
  • 综上所述,我们的结果表明,靶向 TBK1 是克服癌症免疫疗法耐药性的一种新颖而有效的策略。

一种进化的 AAV 变体可实现小鼠 T 细胞的高效基因工程

An evolved AAV variant enables efficient genetic engineering of murine T cells. Cell

Ark313开发的基本思路是什么?

  • 使用同源定向修复将大型转基因精确靶向 T 细胞已经对过继细胞疗法和 T 细胞生物学产生了变革。通过腺相关病毒 (AAV) 递送 DNA 模板大大提高了敲入效率,但当前 AAV 血清型的趋向性限制了它们在免疫缺陷小鼠模型中使用的人类 T 细胞的使用
  • 为了在鼠类 T 细胞中实现靶向敲入,我们开发了 Ark313,这是一种在鼠类 T 细胞中表现出高转导效率的合成 AAV。我们进行了全基因组敲除筛选,并将 QA2 确定为 Ark313 感染的重要因素。我们证明 Ark313 可用于无核转染 DNA 递送、CRISPR-Cas9 介导的基因敲除和大型转基因的靶向整合。 Ark313 能够在免疫活性模型中对 Trac 靶向 CAR-T 和转基因 TCR-T 细胞进行临床前建模。小鼠 T 细胞中的高效基因靶向具有改进细胞疗法的巨大潜力,并为实验性 T 细胞免疫学开辟了道路。

阿片受体结构

Structures of the entire human opioid receptor family. Cell

  • 阿片类药物是有效的镇痛药,但它们的使用受到严重副作用的困扰,包括成瘾和呼吸抑制,这导致了持续的阿片类药物危机。人类阿片系统包含四种阿片受体(μOR、δOR、κOR 和 NOPR)和一组相关的内源性阿片肽 (EOP),它们对各自的阿片受体 (OR) 表现出不同的选择性。尽管是开发更安全镇痛药的关键,但 EOP 对 OR 的分子识别和选择性机制仍不清楚。
  • 在这里,我们系统地描述了 EOPs 与 ORs 的结合,并提出了 EOP-OR-Gi 复合物的五种结构,包括 β-内啡肽和内吗啡肽结合的 μOR、deltorphin 结合的 δOR、强啡肽结合的 κOR 和伤害感受素结合的 NOPR。这些结构得到生化结果的支持,揭示了阿片肽的特异性识别和选择性以及阿片受体激活的保守机制。
  • 这些结果提供了一个结构框架,有助于合理设计更安全的阿片类药物来缓解疼痛。

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表观遗传信息丢失导致衰老

Loss of epigenetic information as a cause of mammalian aging. Cell

可看全文

  • 所有生物都经历了熵的增加,表现为遗传和表观遗传信息的丢失。在酵母中,由于染色质修饰蛋白重新定位到 DNA 断裂,表观遗传信息会随着时间的推移而丢失,从而导致细胞失去其身份,这是酵母老化的标志
  • 使用称为“ICE”(表观基因组的可诱导变化)的系统,我们发现忠实的 DNA 修复行为会在生理、认知和分子水平上促进衰老,包括表观遗传景观的侵蚀、细胞外分化、衰老和DNA 甲基化时钟,可以通过 OSK 介导的再生来逆转
  • 这些数据与衰老信息论一致,后者指出表观遗传信息的丢失是衰老的可逆原因

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酶的组合组装和设计

Combinatorial assembly and design of enzymes. Science

  • 结构多样的酶的设计受到精确折叠所必需的远程相互作用的限制。我们引入了一种用于酶的组合组装和设计 (CADENZ) 的原子和机器学习策略,以设计相互结合的片段,以生成具有稳定催化星座的多样化、低能量结构。
  • 我们将 CADENZ 应用于内切木聚糖酶,并使用基于活性的蛋白质分析来恢复数千种结构多样的酶。功能设计表现出高活性位点预组织和活性位点外更稳定和紧凑的堆积。将这些经验教训应用到 CADENZ 中,使命中率提高了 10 倍,并回收了 10,000 多种酶。
  • 这种设计-测试-学习循环原则上可以应用于任何模块化蛋白质家族,产生巨大的多样性和蛋白质设计原则的一般课程。

鸟类FBP2丢失促进悬停飞行进化

Loss of a gluconeogenic muscle enzyme contributed to adaptive metabolic traits in hummingbirds. Science

很简单但很有趣的发现!

  • 蜂鸟拥有独特的新陈代谢适应性来为其需要能量的盘旋飞行提供燃料,但潜在的基因组变化在很大程度上是未知的。在这里,我们生成了长尾隐士的染色体水平基因组组装,并筛选了在祖先蜂鸟谱系中特别失活的基因。我们发现编码糖异生肌肉酶的 FBP2(果糖双磷酸酶 2)在悬停飞行进化的时间段内丢失
  • 我们表明,鸟类肌肉细胞系中的 FBP2 敲低会上调糖酵解并增强线粒体呼吸,同时增加线粒体数量。此外,参与线粒体呼吸和组织的基因在蜂鸟飞行肌肉中的表达上调。总之,这些结果表明 FBP2 丢失可能是真正悬停飞行所需的代谢肌肉适应性进化的关键步骤。
  • 评论:蜂鸟表现出真正的悬停飞行,这是一种非常耗能的活动。尽管人们对这一运动的生理学了解很多,但对其演化背后的遗传学知之甚少。研究者们筛选了新生成的和先前测序的鸟类基因组,以寻找促进这种高能运动的关键变化。他们发现,随着悬停飞行的进化,糖异生肌肉酶 FBP2 丢失了。在鸟类细胞系中敲除该基因会导致糖酵解、线粒体产生和线粒体呼吸增加,所有这些都会导致更高的能量效率。这些结果还说明了基因的丢失是如何具有适应性的。 —SNV

CRISPR-Cas9基因编辑治疗心脏疾病的临床前研究

Ablation of CaMKIIδ oxidation by CRISPR-Cas9 base editing as a therapy for cardiac disease. Science

体内实验中的基因编辑是否为心脏特异性的?

  • CRISPR-Cas9 基因编辑正在成为基因组突变的前瞻性疗法。然而,当前的编辑方法主要针对相对较小的具有特定突变的患者队列。
  • 在这里,我们描述了一种可能适用于广泛心脏病患者的心脏保护策略。我们使用碱基编辑来消除心脏病的主要驱动因素 CaMKIIδ 的氧化激活位点
  • 我们在来源于人诱导多能干细胞的心肌细胞中显示,编辑 CaMKIIδ 基因以消除氧化敏感的甲硫氨酸残基可防止缺血/再灌注 (IR) 损伤。此外,在 IR 时对小鼠进行 CaMKIIδ 编辑可使心脏从其他严重损伤中恢复功能。
  • 因此,CaMKIIδ 基因编辑可能代表心脏病治疗的永久和先进策略。

阿片类药物调控脆弱样Tregs

Opioid-induced fragile-like regulatory T cells contribute to withdrawal. Cell

  • 免疫系统失调是阿片类药物成瘾的主要特征。在这里,我们描述了阿片类药物使用障碍患者和健康对照者外周免疫细胞的特征。
  • 阿片类药物相关的血液表现出免疫细胞的异常分布,其特征是脆弱样调节性 T 细胞 (Tregs) 显着扩张,这与戒断评分呈正相关。类似地,阿片类药物治疗的小鼠也表现出增强的 Treg 衍生干扰素-γ (IFN-γ) 表达。 IFN-γ 信号重塑伏隔核 (NAc) 神经元的突触形态,调节随后的戒断症状。
  • 我们证明阿片类药物通过下调星形胶质细胞衍生的脂肪酸结合蛋白 7 (Fabp7) 来增加神经元衍生的 C-C 基序趋化因子配体 2 (Ccl2) 的表达和破坏血脑屏障 (BBB) 的完整性,这两者都会触发外周 Treg 浸润到 NAc 中。
  • 我们的研究表明,阿片类药物驱动脆弱样 Tregs 的扩张,并有利于 BBB 的外周 Treg 渗出,这导致 IFN-γ 介导的突触不稳定和随后的戒断症状。

全光生理学解决行为时间尺度可塑性的突触基础

All-optical physiology resolves a synaptic basis for behavioral timescale plasticity. Cell

  • 学习与突触和回路特性的改变有关,但在哺乳动物中存储信息的精确变化在很大程度上仍不清楚。我们将基因靶向电压成像与突触前和突触后神经元的靶向光遗传学激活和沉默相结合,以研究海马行为时间尺度可塑性的潜在机制。
  • 在虚拟现实环境中导航的小鼠中,特定位置的单个 CA1 细胞的靶向光遗传学激活诱导了这些位置在目标细胞中的稳定表示。行为小鼠中突触传递的光诱导、记录和调制表明,CA1 可塑性的诱导需要突触前 CA2/3 细胞的活动。此外,在单个 CA1 细胞中诱导这些位置场期间,突触输入来自这些相同细胞上的 CA2/3 被增强。
  • 这些结果揭示了海马行为时间尺度可塑性的突触实现,并定义了一种解决行为哺乳动物学习和记忆过程中突触可塑性的方法。

有丝分裂和端粒相关基因变异特异性影响肉瘤发生

Heritable defects in telomere and mitotic function selectively predispose to sarcomas. Science

这种程度的研究也可以发Science哎 (ฅ´ω`ฅ) 可能是病例资源比较罕见

  • 迄今为止,癌症遗传学一直关注上皮恶性肿瘤,确定癌症易感性背后的多种组织型特异性途径。肉瘤是主要来源于胚胎中胚层的罕见恶性肿瘤。
  • 为了确定间充质癌的特异性通路,我们对 1644 例散发病例和 3205 例匹配的健康老年对照进行了全基因组种系测序。
  • 使用极端表型设计,结合罕见变异负担和本体论分析,确定了涉及有丝分裂和端粒功能的两种肉瘤特异性途径。中心体基因的变异与恶性外周神经鞘和胃肠道间质瘤有关,而 shelterin 复合体的遗传缺陷与肉瘤、黑色素瘤和甲状腺癌的易感性有关。
  • 这些研究表明有丝分裂和端粒生物学中的可遗传缺陷在肉瘤风险中的特定作用。

BTG1突变与超级竞争B细胞

BTG1 mutation yields supercompetitive B cells primed for malignant transformation. Science

  • 多细胞生命需要细胞之间的无私合作。适应性免疫系统是一个明显的例外,其中生发中心 B 细胞激烈竞争以限制正选择信号
  • 通过研究原发性人类淋巴瘤和开发新的小鼠模型,我们发现影响BTG1突变破坏了一种关键的免疫守门机制,该机制在抗体亲和力成熟期间严格限制 B 细胞适应性。这种机制将生发中心 B 细胞转化为超级竞争者,迅速超越正常细胞。这种效应是由 MYC 蛋白诱导动力学的微小变化引起的,但会导致侵袭性淋巴瘤,这在人类中与可怕的临床结果有关。
  • 我们的研究结果揭示了自然选择 B 细胞以提供免疫力和潜在危险特征之间微妙的进化权衡,这些特征让人想起单细胞生物更具竞争性的本质。

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人际微生物组传播的广泛性和稳健性

The person-to-person transmission landscape of the gut and oral microbiomes. Nature

宏基因组相似性研究;口腔微生物组传播 (ฅ´ω`ฅ)

  • 人体微生物组是人体不可或缺的组成部分,也是多种健康状况的共同决定因素。然而,人际关系在多大程度上影响微生物组的个体基因构成及其在人群内和人群间的传播在很大程度上仍然未知。
  • 在这里,利用 9,700 多个人类宏基因组和计算菌株水平分析,我们检测到广泛的细菌菌株共享(超过 1000 万个实例),具有不同的母婴、家庭内部和人群内部传播模式。母婴肠道微生物群的传播在婴儿期相当大且稳定(共享物种之间大约 50% 的相同菌株(菌株共享率)),并且在年长时仍可检测到。
  • 相比之下,口腔微生物组的传播主要发生在水平方向,并且随着同居时间的延长而增强。同居个体之间存在大量的菌株共享,肠道和口腔微生物组的菌株共享率中位数分别为 12% 和 32%,而且自同居以来的时间对菌株共享的影响大于年龄或遗传因素。细菌菌株共享还比物种水平概况更好地概括了宿主种群结构。
  • 最后,不同的分类群作为跨传播模式的有效传播者出现,并与不同的预测细菌表型相关,这些表型与宿主外生存能力相关。
  • 我们描述的微生物传播范围强调了它在人类微生物组研究中的相关性,尤其是那些与非传染性、微生物组相关疾病相关的研究。

芬兰人GWAS

FinnGen provides genetic insights from a well-phenotyped isolated population. Nature

  • 人口分离物(例如芬兰的分离物)有利于遗传研究,因为有害等位基因通常集中在少数低频变异(0.1%⟉≤⟩次要等位基因频率 < 5%)。这些变体在创始瓶颈中幸存下来,而不是分布在大量超稀有变体中。尽管这种效应在孟德尔遗传学中得到了很好的证实,但其在常见疾病遗传学中的价值却鲜为人知。
  • FinnGen 旨在研究 500,000 名芬兰人的基因组和国家健康登记数据。鉴于参与者的中位年龄相对较高(63 岁)并且医院招募的比例很大,FinnGen 丰富了疾病终点。
  • 在这里,我们分析了来自 FinnGen 的 224,737 名参与者的数据,并研究了之前在大型全基因组关联研究 (GWAS) 中研究过的 15 种疾病。我们还对来自爱沙尼亚和英国的生物样本库数据进行了荟萃分析。
  • 我们确定了 30 个新的关联,主要是低频变体,在芬兰人口中丰富。 1,932 种疾病的 GWAS 还在 2,496 (771 PWS) 个独立位点和 807 (247 PWS) 终点处确定了 2,733 个全基因组显着关联(893 个全表显着性 (PWS),P < 2.6 × 10–11)。其中,精细映射涉及与 83 (42 PWS) 个端点相关的 148 (73 PWS) 编码变体。此外,91 (47 PWS) 在非芬兰欧洲个体中的等位基因频率 <5%,其中 62 (32 PWS) 在芬兰丰富了两倍以上。
  • 这些发现证明了瓶颈人群通过低频率、高影响的变异找到常见疾病生物学切入点的能力。

功能T细胞的强可拓展性

Functional T cells are capable of supernumerary cell division and longevity. Nature. full html

很有意思的研究。作者如何区分移植细胞和固有细胞呢(细胞追踪染料)?

  • 分化的哺乳动物体细胞假定表现出物种特异性分裂限制,这些限制会阻碍癌症,但可能会限制寿命。为了提供免疫力,瞬时刺激的 CD8+ T 细胞经历异常快速的大量细胞分裂,然后形成静止的长寿命记忆细胞,这些细胞在随后的免疫挑战后仍准备重新增殖。
  • 在这里,我们讨论了 T 细胞是否在本质上受到时间顺序或细胞分裂限制的限制。我们使用急性异源初免-加强-加强疫苗接种在体内激活小鼠 T 细胞,将扩增的细胞转移到新小鼠体内,然后反复重复该过程。超过 10 年(大大超过小鼠的寿命)和 51 次连续免疫,T 细胞仍然能够对疫苗产生反应。细胞在刺激事件之间需要充分休息。
  • 尽管证明了将起始种群扩大至少 1040 倍的潜力,但细胞并未显示出增殖控制的丧失,而且结果并非由于受到年轻细胞的污染。慢性感染或癌症的持续刺激可导致 T 细胞增殖性衰老、功能衰竭和死亡。
  • 我们发现,尽管反复的急性刺激也诱导了细胞中常见耗竭标记物的持续表达和表观遗传重塑,但它们仍然可以增殖、执行抗菌功能并形成静止记忆细胞。
  • 这些观察结果提供了一个模型,可以更好地理解记忆细胞分化、衰竭、癌症和衰老,并表明功能上有能力的 T 细胞可以保留非凡的种群扩张和长寿的潜力,远远超过它们的生物寿命

中脑边缘多巴胺适应行为学习速度

Mesolimbic dopamine adapts the rate of learning from action. Nature

  • 最近在训练人工代理和机器人方面的成功源于行为策略的直接学习和通过价值函数的间接学习的结合。策略学习和价值学习使用不同的算法来分别优化行为表现和奖励预测。在动物身上,行为学习和中脑边缘多巴胺信号的作用在奖赏预测方面得到了广泛的评估;然而,到目前为止,很少有人考虑直接政策学习如何影响我们的理解
  • 在这里,我们使用了一个全面的口面部和身体运动数据集来了解行为策略是如何随着幼稚的、头部受限的小鼠学习跟踪条件反射范式而演变的。初始多巴胺能奖励反应的个体差异与习得行为政策的出现相关,但与预测提示的推定值编码的出现无关。同样,中脑边缘多巴胺的生理校准操作产生了几种与价值学习不一致的效果,但由基于神经网络的模型预测,该模型使用多巴胺信号为行为策略学习设置适应率,而不是错误信号
  • 这项工作提供了强有力的证据,表明阶段性多巴胺活动可以调节行为政策的直接学习,扩大强化学习模型对动物学习的解释力。

单/双等位基因变异与疾病的关联

Mono- and biallelic variant effects on disease at biobank scale. Nature. full html

文章用的方法与传统的GWAS有何区别(看Methods没看到什么特别技术)?仅是样本量变大吗?

  • 确定孟德尔遗传病和常见病的致病因素是医学遗传学领域的一项持续挑战。人口瓶颈事件,例如芬兰人口历史上发生的那些事件,使一些纯合变异体丰富到更高的频率,这有助于识别隐性遗传疾病的变异体
  • 在这里,我们使用来自 176,899 名芬兰人的全国电子健康记录的数据检查 44,370 个编码变异对 2,444 种疾病表型的纯合和杂合效应。我们在广泛的表型中发现了纯合子基因型的关联,包括已知的与视网膜营养不良的关联以及与成人发病的白内障和女性不孕症的新关联。
  • 在我们识别的隐性疾病关联中,20 个中有 13 个会被全基因组关联研究中通常使用的加性模型遗漏。我们使用这些结果来发现许多已知的孟德尔变异体,这些变异体的遗传不能用显性或隐性的传统定义来充分描述。特别是,我们发现已知会导致具有显着杂合表型效应的隐性遗传疾病的变异。同样,我们发现具有疾病影响的假定良性变异。
  • 我们的结果表明生物样本库,尤其是在创始人群体中,可以如何拓宽我们对孟德尔变异对疾病的复杂剂量效应的理解。

自发行为由无明确奖励的强化所塑造

Spontaneous behaviour is structured by reinforcement without explicit reward. Nature

看不太懂

  • 自发动物行为是由大脑连接成序列的动作模块构建的。然而,指导自然主义、自我激励行为构成的神经机制仍然未知
  • 在这里,我们表明尽管没有任务结构、感官线索或外源性奖励,当小鼠自发表达亚秒级行为模块时,多巴胺在背外侧纹状体 (DLS) 中系统地波动。开放场行为期间的光度记录和校准的闭环光遗传学操作表明,DLS 多巴胺波动会在几秒钟内增加序列变化,在几分钟内加强相关行为模块的使用,并调节模块表达的活力,而不直接影响运动启动或瞬时运动学。尽管光遗传学 DLS 多巴胺操作的增强效果因行为模块和小鼠个体而异,但通过观察到的内源性多巴胺与模块使用之间关系的变化可以很好地预测这些差异。与 DLS 多巴胺波动作为教学信号的可能性一致,小鼠在探索过程中构建序列,好像是为了最大化多巴胺。
  • 总之,这些发现提出了一个模型,在该模型中,控制结构化任务中的动作选择的相同电路和计算在塑造不受约束、高维、自发行为的内容方面具有关键作用。

微生物免疫促进感觉神经再生依赖IL-17A信号

Immunity to the microbiota promotes sensory neuron regeneration. Cell

  • 组织免疫和对损伤的反应取决于生理系统之间的协调作用和交流。
  • 在受伤后,对微生物群的适应性反应直接促进感觉神经元再生。在体内平衡时,组织驻留的共生特异性 T 细胞与真皮内的感觉神经纤维共定位,表达与神经元相互作用和修复相关的转录程序,并促进轴突生长和损伤后局部神经再生。
  • 我们的数据表明,共生特异性 Th17 细胞在损伤后释放的细胞因子白细胞介素 17A (IL-17A) 通过 IL-17 受体 A 直接向感觉神经元发出信号,其转录在受损神经元中特异性上调。
  • 我们的工作表明,在组织损伤的情况下,对微生物群的先发制人免疫可以通过直接促进神经元修复来快速桥接生物系统,同时还将 IL-17A 确定为这一基本过程的主要决定因素。

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重复免疫血清抗体的分子命运图谱

Molecular fate-mapping of serum antibody responses to repeat immunization. Nature

了解一下亚群特异性血清抗体变异的检测方法

  • 血清抗体的保护功效源于具有不同亲和力和特异性的抗原特异性 B 细胞克隆的相互作用。这些细胞动力学是血清水平现象的基础,例如“抗原原罪”(OAS),这是一种免疫系统倾向,遇到相关抗原时反复依赖抗原刺激参与的第一批 B 细胞,不利于诱导从头响应。 OAS 型对新的变异特异性抗体的抑制可能会阻碍疫苗接种快速进化的病毒,例如流感和 SARS-CoV-2。精确测量 OAS 型抑制具有挑战性,因为细胞和时间起源不能轻易归因于循环中的抗体;因此,OAS对后续抗体反应的影响仍不清楚。
  • 在这里,我们介绍了一种分子命运图谱方法,可以对来自特定 B 细胞群的血清抗体进行差异检测。我们表明,血清对连续同源加强免疫的反应绝大多数来自原代 B 细胞,而后来从幼稚 B 细胞诱导的新抗体反应受到强烈抑制。这种“初级成瘾”随着抗原距离的变化而急剧下降,允许用不同的病毒糖蛋白进行再免疫,以产生针对启动变体中不存在的表位的从头抗体反应。
  • 我们的研究结果对了解 OAS 以及设计和测试针对进化病原体的疫苗具有重要意义。

肿瘤代谢类

  • 暂无。

肿瘤免疫类

中性粒细胞可作为有效的抗肿瘤免疫介质

Neutrophil-activating therapy for the treatment of cancer – PubMed (nih.gov). Cancer Cell

  • 尽管具有细胞毒能力,但中性粒细胞经常被癌症吸收以促进免疫抑制、肿瘤生长和转移。因此,这些细胞作为潜在的癌症免疫治疗剂很少受到关注。
  • 在这里,我们在小鼠模型中证明,可以利用中性粒细胞通过肿瘤坏死因子、CD40 激动剂和肿瘤结合抗体的联合作用来诱导肿瘤根除和减少转移播种。相同的组合在体外激活人类嗜中性粒细胞,使其能够裂解人类肿瘤细胞。
  • 从机制上讲,这种疗法会诱导中性粒细胞的快速动员和肿瘤浸润以及肿瘤中的补体激活。补体成分 C5a 激活中性粒细胞产生白三烯 B4,后者通过黄嘌呤氧化酶刺激活性氧的产生,导致氧化损伤和多种肿瘤类型的 T 细胞非依赖性清除。
  • 这些数据证实中性粒细胞是有效的抗肿瘤免疫介质,并定义了一种炎症通路,可用于驱动中性粒细胞介导的癌症根除。

肝癌细胞铁死亡诱发肿瘤抑制性免疫反应

Combining ferroptosis induction with MDSC blockade renders primary tumours and metastases in liver sensitive to immune checkpoint blockade – PubMed (nih.gov). Gut. full pdf & supplementary

  • 目的:研究铁死亡对肿瘤微环境的影响,以确定肝癌治疗的联合疗法。
  • 设计:谷胱甘肽过氧化物酶 4 (GPx4) 被认为是铁死亡的主要调节因子,在肝细胞癌 (HCC) 和结直肠癌 (CRC) 小鼠模型中进行基因改造,以分析铁死亡对肿瘤细胞和免疫肿瘤微环境的影响.这些发现为确定与铁死亡诱导剂联合治疗 HCC 和肝转移的其他靶点奠定了基础。
  • 令人惊讶的是,肝细胞限制性 GPx4 丢失不会抑制肝细胞肿瘤发生。相反,GPx4 相关的肝细胞铁死亡导致肿瘤抑制性免疫反应,其特征是细胞毒性 CD8+ T 细胞的 CXCL10 依赖性浸润被肿瘤细胞上的 PD-L1 上调以及显着的 HMGB1 介导的骨髓来源抑制细胞所抵消(MDSC) 渗透。阻断 PD-1 或 HMGB1 可释放 T 细胞活化并延长 Gpx4 缺陷型肝肿瘤小鼠的存活期。
  • 诱导铁死亡的天然化合物 withaferin A、CXCR2 抑制剂 SB225002 和 α-PD-1 的三重组合大大提高了患有肝肿瘤的野生型小鼠的存活率。相比之下,相同的组合不会影响皮下生长的 CRC 类器官的肿瘤生长,同时会减少它们在肝脏中的转移性生长。
  • 结论:我们的数据强调了一种环境特异性铁死亡诱导的免疫反应,可用于治疗原发性肝肿瘤和肝转移。

肿瘤免疫屏障 (TIB)与ICIs治疗

Identification of a tumour immune barrier in the HCC microenvironment that determines the efficacy of immunotherapy. J Hepatol

PAD分型-第三章-讨论。作者如何定义TIB?该指标的临床实践成本、稳定性如何?

  • 肿瘤微环境 (TME) 是癌症进展和治疗结果的关键介质。 TME 亚型与患者对多种癌症免疫疗法的反应相关。大多数先前的研究都集中在与免疫治疗功效相关的 TME 中不同细胞成分的作用。然而,TME 的具体结构及其在免疫治疗效果中的作用在很大程度上仍然未知
  • 我们将空间转录组学 (ST)单细胞 RNA 测序 和抗 PD-1 治疗的肝细胞癌 (HCC) 患者的多重免疫荧光相结合,以揭示 TME 中与免疫治疗疗效相关的特定空间结构。
  • 我们揭示了肿瘤免疫屏障 (TIB) 结构,这是一个由位于肿瘤边界附近的 SPP1+ 巨噬细胞和癌症相关成纤维细胞 (CAF) 组成的空间生态位,与免疫检查点阻断 (ICB) 治疗的疗效相关。此外,我们剖析了恶性细胞、SPP1+ 巨噬细胞和 CAF 之间的配体-受体网络;即低氧微环境促进SPP1表达,SPP1+巨噬细胞与CAFs相互作用刺激细胞外基质重塑,促进TIB结构形成,从而限制肿瘤核心的免疫浸润。临床前研究表明,小鼠中 SPP1 的阻断或 Spp1 的巨噬细胞特异性缺失导致抗 PD-1 治疗小鼠肝癌的疗效增强,同时 CAF 浸润减少和细胞毒性 T 细胞浸润增加。
  • 结论:我们发现由 SPP1+ 巨噬细胞和 CAF 相互作用形成的 TIB 结构与免疫治疗效果相关。因此,通过阻断 SPP1 破坏 TIB 结构可能被认为是增强 ICB 治疗 HCC 治疗效果的相关治疗方法。
  • 影响和启示:只有有限数量的HCC患者从肿瘤免疫治疗中获益,这显着阻碍了免疫治疗在HCC患者中的应用。在这里,我们使用多组学来确定肿瘤免疫屏障 (TIB) 的空间结构,该屏障由 HCC 微环境中 SPP1+ 巨噬细胞和 CAF 的相互作用形成,并通过限制免疫细胞浸润到恶性区域来提高免疫治疗效果。在临床前,我们发现在小鼠中阻断 SPP1 或 Spp1 的巨噬细胞特异性缺失可以破坏 TIB 结构并使 HCC 细胞对免疫疗法敏感。这些结果为寻找更有效的 HCC 疗法提供了第一个关键步骤,并对 HCC 领域的医生、科学家和药物开发人员产生了重大影响。

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放化疗激活先天免疫

Single-cell RNA-sequencing reveals radiochemotherapy-induced innate immune activation and MHC-II upregulation in cervical cancer – PubMed (nih.gov). Signal Transduct Target Ther. full html

  • 放化疗 (RCT) 是一种有效的宫颈癌治疗方法,它不仅会影响恶性细胞,还会影响肿瘤的免疫和间质区室。了解 RCT 引起的局部生态系统重塑将为改进宫颈癌治疗策略提供有价值的见解。
  • 在这项研究中,我们将单细胞 RNA 测序应用于来自宫颈癌患者和邻近正常宫颈组织的配对 RCT 前后肿瘤活检。我们发现 RCT 后残留的上皮细胞群显示 MHC II 类基因的表达上调。此外,RCT 导致具有增加的促炎特征的单核细胞髓源性抑制细胞和具有更高细胞毒性基因表达特征的 CD16+ NK 细胞的积累。然而,T 细胞亚群在 RCT 后细胞毒性特征的表达没有显着增加。
  • 这些结果揭示了肿瘤生态系统对 RCT 的复杂反应,提供了先天免疫激活和宫颈癌 MHC-II 上调的证据。

MDSCs与放化疗相关淋巴细胞减少

Radiation-induced circulating myeloid-derived suppressor cells induce systemic lymphopenia after chemoradiotherapy in patients with glioblastoma. Science Translational Medicine

PAD背景-综述-MDSCs

  • 标准放化疗后胶质母细胞瘤患者经常发生严重和长期的淋巴细胞减少,并且与较差的生存有关,但其潜在的生物学机制尚不清楚。为了解决这个问题,我们进行了一项相关研究,其中我们使用基因组和免疫监测技术收集和分析了接受放化疗的胶质母细胞瘤患者 (n = 20) 的外周血。
  • 外周血单核细胞 (PBMC) 的 RNA 测序分析显示,与放化疗后无淋巴细胞减少症的患者相比,淋巴细胞减少症患者的髓源性抑制细胞 (MDSC) 调节基因浓度升高。包括流式细胞术和单细胞 RNA 测序在内的其他分析进一步证实,与放化疗后无淋巴细胞减少的患者相比,淋巴细胞减少患者的循环 MDSC 数量增加。
  • 我们建立了临床前小鼠模型,并使用输血和耗竭实验证明了辐射诱导的 MDSC 与全身性淋巴细胞减少症之间的因果关系。在放射治疗 (RT) 期间使用精氨酸酶 1 抑制剂 (CB1158) 或磷酸二酯酶 5 抑制剂 (他达拉非) 对 MDSC 进行药理学抑制,成功消除了放射诱导的淋巴细胞减少症并提高了临床前模型的存活率。 CB1158 和他达拉非是减少胶质母细胞瘤患者辐射诱导的淋巴细胞减少症的有前途的药物。
  • 这些结果证明了使用这些类别的药物减少与治疗相关的淋巴细胞减少和免疫抑制的前景。

肿瘤转移类

  • 暂无。

临床类

MSS TMB-H胃肠肿瘤的分子特征

Mutational analysis of microsatellite-stable gastrointestinal cancer with high tumour mutational burden: a retrospective cohort study – PubMed (nih.gov). Lancet Oncol

这里有RNA-Seq-ICIs表型的数据吗?

  • 背景:导致独立于错配修复缺陷 (dMMR)高微卫星不稳定性 (MSI-H) 状态的高肿瘤突变负荷 (TMB-H) 的基因组特征尚未得到充分研究。我们旨在表征微卫星稳定 (MSS) TMB-H 胃肠道肿瘤的分子特征。
  • 方法:使用 χ2 在 MSS-TMB-H、dMMR/MSI-H 和 MSS-TMB-low (L) 肿瘤中比较了通过二代测序鉴定的来自 Caris Life Sciences (CARIS) 的 48 606 个胃肠道肿瘤的分子改变或 Fisher 的精确检验。通过使用癌症基因组图谱数据库分析免疫细胞的浸润和免疫特征,可以预测肿瘤环境中的抗肿瘤免疫反应。使用 Kaplan-Meier 方法和对数秩检验评估基因改变对免疫检查点抑制剂在 CARIS 数据库Memorial Sloan Kettering 癌症中心队列和北京大学肿瘤医院 MSS 胃肠癌中疗效的影响队列。
  • 48606 个肿瘤中的 1600 个(3·29%)中观察到 MSS-TMB-H,在 2272 个(4·67%)中观察到 dMMR/MSI-H,在 44734 个(92·03%)中观察到 MSS-TMB-L )。尽管有 TMB-H,SMAD2、MTOR、NFE2L2、RB1、KEAP1、TERT 和 RASA1 的基因突变可能会损害抗肿瘤免疫反应,而其他 16 个基因(CDC73、CTNNA1、ERBB4、EZH2、JAK2、MAP2K1、MAP2K4、PIK3R1、 POLE、PPP2R1A、PPP2R2A、PTPN11、RAF1、RUNX1、STAG2 和 XPO1) 与 TMB-H 相关,具有增强的抗肿瘤免疫反应,独立于 dMMR/MSI-H,构建了免疫检查点的预测模型(改良的 TMB [mTMB])抑制剂功效
  • 与 mTMB 野生型肿瘤患者相比,mTMB 基因特征发生任何突变的患者在 CARIS 队列中的 MSS 胃肠癌中显示免疫检查点抑制剂具有更好的生存获益(n=95,中位总生存期 18·77 个月 [95] % CI 17·30-20·23] 对比 7·03 个月 [5·73-8·34];风险比 0·55 [95% CI 0·31-0·99],p=0·044)。此外,染色体 11q13 中的拷贝数扩增(例如,CCND1、FGF 基因)在 MSS-TMB-H 肿瘤中比在 dMMR/MSI-H 或 MSS-TMB-L 亚组中更为普遍。
  • 解读:并非所有与TMB-H相关的突变都能增强抗肿瘤免疫反应。应研究更多复合生物标志物(例如,mTMB 特征)以定制免疫检查点抑制剂治疗。我们的数据还为免疫检查点抑制剂与靶向细胞周期蛋白 D1 或 FGF 的药物的组合提供了新的见解。

S-1治疗进展期胆道肿瘤的短期获益评估

Adjuvant S-1 compared with observation in resected biliary tract cancer (JCOG1202, ASCOT): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial – PubMed (nih.gov). Lancet

日本临床肿瘤学组-肝胆胰肿瘤学组 (JCOG-HBPOG) 的研究工作。每种组织学亚型(肝外胆管癌、胆囊癌、壶腹癌或肝内胆管癌)的研究样本量是否足够?

  • 背景:S-1在晚期胆道癌患者中显示出良好的疗效和轻微的毒性。本研究的目的是评估与切除胆道癌的观察相比,辅助 S-1 是否改善了总生存期。
  • 方法:这项开放标签、多中心、随机的 3 期试验在 38 家日本医院进行。经组织学证实为肝外胆管癌、胆囊癌、壶腹癌或肝内胆管癌且未行局部残余肿瘤切除或显微残余肿瘤切除的20-80岁患者随机(1:1)接受观察或接受 S-1(即根据体表面积 40 mg、50 mg 或 60 mg,每天口服两次,持续 4 周,然后休息 2 周,持续四个周期)。使用机构、原发肿瘤部位和淋巴结转移作为调整因素,通过最小化方法进行随机化。主要终点是总生存期,并在意向治疗的基础上对所有随机分配的患者进行了评估。在所有符合条件的患者中评估了安全性。对于 S-1 组,所有开始方案治疗的患者都有资格进行安全性评估。该试验已在大学医院医学信息网络临床试验注册中心 (UMIN000011688) 注册
  • 结果:2013 年 9 月 9 日至 2018 年 6 月 22 日期间,共有 440 名患者入组(观察组 n=222,S-1 组 n=218)。数据截止日期为 2021 年 6 月 23 日。中位随访时间为 45·4 个月。观察组的 3 年总生存率为 67·6%(95% CI 61·0-73·3%),而S-1 组为 77·1%(70·9-82·1%) (调整后风险比 [HR] 0·69,95% CI 0·51-0·94;单侧 p=0·0080)。观察组的 3 年无复发生存率为 50·9% (95% CI 44·1-57·2%),而 S-1组为 62·4% (55·6-68·4%) (HR 0·80,95% CI 0·61-1·04;双侧 p=0·088)。S-1 组的主要 3-4 级不良事件是中性粒细胞计数减少 (29 [14%]) 和胆道感染 (15 [7%])。
  • 解读:虽然需要长期临床获益才能得出明确结论,但生存率的显着改善表明辅助 S-1 可被视为亚洲患者胆道癌切除后的标准治疗

以家庭为基础的幽门螺杆菌管理

Large-scale, national, family-based epidemiological study on Helicobacter pylori infection in China: the time to change practice for related disease prevention. Gut

  • 目前关于幽门螺杆菌感染的实践主要集中在社区中以个人为基础的护理,但最近提出以家庭为基础的幽门螺杆菌管理作为感染控制的更好策略。然而,以家庭为基础的幽门螺杆菌感染状况、危险因素和传播模式仍有待阐明。
  • 从 2021 年 9 月至 2021 年 12 月,从中国大陆 31 个省份中的 29 个调查了 10 735 个家庭(31 098 人),以调查家庭幽门螺杆菌感染、相关因素和传播模式。所有家庭成员都被要求回答问卷并进行幽门螺杆菌感染检测。
  • 在所有参与者中,基于个体的幽门螺杆菌平均感染率为40.66%,其中成人为43.45%,儿童和青少年为20.55%。 29个省的家庭感染率在50.27%到85.06%之间,平均为71.21%。 28.87%(3099/10 735)的登记家庭没有感染;其余71.13%(7636/10 735)家庭有1~7人感染,19.70%(1504/7636)家庭成员全部感染。登记的7961对夫妇中,33.21%未感染,22.99%双双感染。儿童期感染与父母感染显着相关。
  • 家庭感染的独立危险因素是被感染的家庭成员(例如,五名感染成员:OR 2.72,95% CI 1.86 至 4.00),居住在高感染地区(例如,中国西北:OR 1.83,95% CI 1.57 至 2.13),和一个家庭中的大家庭(例如,三口之家:OR 1.97,95% CI 1.76 至 2.21)。不过,受教育和收入水平较高的家庭成员(OR 0.85,95% CI 0.79 至 0.91),使用勺子或筷子,家庭中的几代人(例如,三代人:OR 0.79,95% CI 0.68 至 0.92),较年轻的人群(OR 0.57,95% CI 0.46 至 0.70)感染率较低(p<0.05)。
  • 我国一般家庭家庭H. pylori感染率较高。接触受感染的家庭成员可能是其传播的主要来源。这些结果为从基于个体的幽门螺杆菌治疗向基于家庭的管理的战略转变提供了支持证据,并且该概念对于感染控制和相关疾病预防具有重要的临床和公共卫生意义。

晚期NSCLC患者ICIs使用与预后的关系

Association Between Age and Survival Trends in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer After Adoption of Immunotherapy. JAMA Oncol

  • 重要性:免疫检查点抑制剂 (ICI) 的引入改变了晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 的治疗。尽管临床试验表明存在显着的生存益处,但尚不清楚临床实践中结果如何发生变化。
  • 目的:评估各年龄层晚期 NSCLC 患者 ICI 使用和生存的时间趋势。
  • 设计、地点和参与者:这项队列研究在大约 280 家主要以社区为基础的美国癌症诊所进行,包括 2011 年 1 月 1 日至 12 月 31 日期间诊断为 IIIB、IIIC 或 IV 期 NSCLC 的 18 岁或以上患者,2019 年,随访至 2020 年 12 月 31 日。数据分析时间为 2021 年 4 月 1 日至 2022 年 10 月 19 日。
  • 主要结果和措施:中位总生存期和 2 年生存概率。使用针对人口统计和临床特征进行调整混合效应 Logit 模型计算 2 年生存率的预测概率。
  • 结果:研究样本包括 53 719 名患者(平均 [SD] 年龄,68.5 [9.3] 岁;28 374 名男性 [52.8%]),其中大多数是白人 (36 316 [67.6%])。癌症导向治疗的总体接受率从 2011 年的 69.0% 增加到 2019 年的 77.2%。在美国食品和药物管理局首次批准用于 NSCLC 的 ICI 后,ICI 的使用从 2015 年的 4.7% 增加到 2019 年的 45.6% (P <.001)。 2019 年最年轻和最年长患者的 ICI 使用情况相似(<55 岁,45.2% vs ≥75 岁,43.8%;P = .59)。从 2011 年到 2018 年,55 岁以下患者的 2 年生存预测概率从 37.7% 增加到 50.3%,75 岁或以上的患者从 30.6% 增加到 36.2% (P < .001)。同样,在研究期间,55 岁以下患者的中位生存期从 11.5 个月增加到 16.0 个月,而 75 岁或以上患者的生存期从 2011 年的 9.1 个月增加到 2019 年的 10.2 个月。
  • 结论和相关性:这项队列研究发现,在晚期 NSCLC 患者中,美国食品和药物管理局批准后 ICIs 的接受在所有年龄组中都很快。然而,相应的生存收益是适度的,特别是在最年长的患者中。

肿瘤患者的新西兰心血管疾病风险评分

Performance of cardiovascular disease risk prediction equations in more than 14 000 survivors of cancer in New Zealand primary care: a validation study. Lancet

  • 背景:癌症患者患心血管疾病的风险增加。新西兰开发的风险预测方程准确地预测了该国一般初级保健人群的 5 年心血管疾病风险。我们评估了这些方程对新西兰癌症幸存者的表现。
  • 方法:第一次心血管疾病风险评估日期前 2 年。风险预测方程是性别特异性的,包括以下预测因素:年龄、种族、社会经济剥夺指数、心血管疾病家族史、吸烟状况、心房颤动和糖尿病史、收缩压、总胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇的比率,以及预防性药物治疗(降压、降脂、抗血栓药物)。通过比较平均预测的 5 年心血管疾病风险(使用风险预测方程估计)与观察到的男性和女性的十分位数风险,并根据三个临床 5 年心血管疾病风险组来评估校准新西兰指南(<5%、5% 至 <15% 和≥15%)。歧视由 Harrell 的 C 统计量评估。
  • 结果:14 263 名患者被纳入研究。男性平均年龄为 61 岁 (SD 9),女性为 60 岁 (SD 8),男性的中位随访时间为 5·8 年,女性为 5·7 年。观察到的心血管疾病风险在男性和女性十分位数组中被低估了最多 2·5% 和 3·2%。当根据临床风险组对患者进行分组时,观察到的心血管疾病风险在较低风险组中被低估了不到 2%,而在最高风险组中,男性高估了 2·2%,女性高估了 3·3%。 Harrell 的 C 统计数据对于男性为 0·67 (SE 0·01),对于女性为 0·73 (0·01)。
  • 解释:新西兰心血管疾病风险预测方程合理地预测了在该国癌症幸存者中观察到的 5 年心血管疾病风险,其中风险预测被认为在临床上是合适的。可以通过添加特定于癌症的变量并考虑竞争风险来改进预测。我们的研究结果表明,这些方程式是适用于新西兰癌症幸存者的合理临床工具。

cDNA组学分析与肿瘤治疗的临床转化

Clinical utility of circulating tumor DNA sequencing with a large panel: a National Center for Precision Medicine (PRISM) study – PubMed (nih.gov). Ann Oncol

比较经典的临床研究思路。多多参考!如果有MTB+Assay vs. 标准治疗流程的对比数据就更好了!

  • 循环肿瘤 DNA (ctDNA) 测序是一种很有前途的癌症患者定制治疗方法。我们在此报告了一项前瞻性研究的结果,在该研究中,我们调查了 ctDNA 的综合分子谱分析对晚期实体瘤患者的影响。
  • 使用 Foundation One Liquid CDx Assay(324 个基因、肿瘤突变负荷 [TMB]、微卫星不稳定性状态)进行基因组分析。多学科肿瘤委员会 (MTB) 每周审查和讨论每个单独的基因组报告。可操作的目标按 ESCAT 等级分类,尽可能提供基于分子的治疗建议。
  • 2020 年 12 月至 2021 年 11 月期间,1772 名转移性实体瘤患者接受了分子谱分析。检测结果的中位时间为 12 天结果对 1658 名患者 (94%) 有贡献。在 1059 名患者 (64%) 中至少检测到一个可操作的目标,总共有 1825 个可操作的改变,包括:DNA 损伤修复反应途径的改变 (N=336, 18%)、高 TMB (> 16 突变/Mb) ( N= 243, 13%), PIK3CA 突变 (N=150, 8%), ERBB 家族通路改变 (N=127, 7%), PTEN 改变 (N=95, 5%), FGFR 改变 (N= 67, 7%) 4%) 和 MET 激活 (N=13, 0.7%)。
  • MTB 为 597 名患者 (56%) 推荐了匹配疗法,共有 819 个治疗方向:临床试验 (N= 639, 78%)、标签外/同情用药 (N=81, 10%)、批准的药物 (N =51, 6%) 和早期访问计划 (N=48, 6%)。总共有 122 名患者 (21%) 接受了治疗。在可评估的患者(N=107)中,4 例(4%)完全缓解,35 例(33%)部分缓解,27 例(25%)疾病稳定,41 例(38%)疾病进展为最佳缓解。中位无进展生存期和中位总生存期分别为 4.7(95% CI 2.7-6.7)和 8.3 个月(95% CI 4.7-11.9)。
  • 大 panel 的 CTDNA 测序是为晚期癌症患者匹配靶向治疗的有效方法。

其它类

靶向基因组不稳定预防黑色素瘤的MAPKi耐药

Blocking Genomic Instability Prevents Acquired Resistance to MAPK Inhibitor Therapy in Melanoma. Cancer Discov

  • 阻断癌症基因组的不稳定性可能会阻止肿瘤多样化和逃避治疗。我们表明,在对患者和患者来源的异种移植物 (PDX) 进行 MAPK 抑制剂 (MAPKi) 治疗后,转移性皮肤黑色素瘤的获得性耐药基因组特异性地放大了耐药驱动、非同源末端连接 (NHEJ) 和同源重组修复(HRR) 基因通过复杂的基因组重排 (CGR) 和染色体外 DNA (ecDNA)。
  • 几乎所有敏感和获得性抗性基因组都含有普遍存在的染色质区域,这些区域具有不成比例的高突变负荷,并且与 ecDNA 和 CGR 跨度有显着重叠。目前,ecDNA 和 CGR 扩增子中的体细胞突变丰富了 HRR 特征,特别是在获得性耐药肿瘤中。
  • 无论敏感性或耐药性如何,断点序列分析表明 NHEJ 对于 CGR 和 ecDNA 形成的双链 DNA 断裂修复至关重要。在人类黑色素瘤细胞系和 PDX 中,DNA-PKCS 抑制剂靶向 NHEJ 通过在联合治疗早期减小 ecDNA 和 CGR 的大小来预防/延迟获得性 MAPKi 抗性。
  • 因此,针对基因组不稳定的原因可以防止获得性抗性。

HNRNPA2B1SUMO是DNA复制过程中RPA的内源性抑制剂

SUMOylation of HNRNPA2B1 modulates RPA dynamics during unperturbed replication and genotoxic stress responses. Mol Cell

  • 复制蛋白 A (RPA) 是参与多种基本细胞过程的真核 DNA 代谢的主要调节因子。保持适当的 RPA 动力学对于细胞防止 RPA 耗尽至关重要,这可能导致复制叉断裂和复制灾难。然而,细胞在不受干扰的复制过程中如何调节 RPA 的可用性以及对压力的反应尚未得到很好的阐明
  • 在这里,我们表明 HNRNPA2B1SUMO 在正常复制过程中作为 RPA 的内源性抑制剂发挥作用。 HNRNPA2B1SUMO 通过识别 RPA 的 SUMO 相互作用基序 (SIM) 与 RPA 相关联,以抑制 RPA 在复制叉处的积累并阻碍局部 ATR 激活。由 DNA 损伤引起的HNRNPA2B1SUMO 下降将释放核可溶性 RPA 以定位到染色质并激活 ATR。
  • 此外,我们认为 HNRNPA2B1 通过限制 RPA 可用性来阻碍同源重组 (HR) 修复,从而赋予对 PARP 抑制剂的敏感性。
  • 这些发现将 HNRNPA2B1 确立为依赖 RPA 的监视网络中的关键参与者。

高能量基因knock-in系统CLASH编辑原代人T细胞

Massively parallel knock-in engineering of human T cells. Nat Biotechnol

看上去好牛

  • 细胞治疗应用的靶向敲入效率普遍较低,规模有限。在这项研究中,我们开发了 CLASH,这是一种能够实现高效、高通量基因敲入工程的系统。在 CLASH 中,Cas12a/Cpf1 mRNA 与汇集的腺相关病毒结合使用大规模平行同源定向修复介导同步基因编辑和精确转基因敲入,从而产生稳定整合的突变变体库,每个变体都具有靶向基因编辑。
  • 我们将这项技术应用于原代人 T 细胞,并使用 CD3、CD8 和 CD4 T 细胞在血癌和实体瘤模型中进行了时程 CLASH 实验,从而能够汇集生成和无偏选择有利的 CAR-T 变体。
  • CLASH 实验中出现一种独特的 CRISPR RNA (crRNA) 在 CAR-T 中产生 PRDM1 的外显子 3 跳跃突变体,其导致这些细胞的增殖、干细胞样特性、中央记忆和寿命增加,从而在体内多种癌症模型(包括实体瘤模型)中产生更高的疗效。
  • CLASH 的多功能性使其广泛适用于各种细胞和治疗工程应用。

炎性结直肠癌富含口腔来源细菌

Enrichment of oral-derived bacteria in inflamed colorectal tumors and distinct associations of Fusobacterium in the mesenchymal subtype – PubMed (nih.gov). Cell Rep Med

观察基于bulk RNA-Seq分析瘤内细菌分布的方法学。

  • 虽然结直肠癌 (CRC) 特征与梭杆菌之间的关联已得到广泛研究,但对其他瘤内细菌知之甚少。在这里,我们利用来自 807 个 CRC 样本的整个转录组来双重表征肿瘤基因表达和 74 种瘤内细菌
  • 这些物种中的 17 种,包括 4 种梭杆菌属,被归类为口腔衍生的,并且富含右侧微卫星不稳定性高 (MSI-H) 和 BRAF 突变肿瘤。在共有分子亚型 (CMS) 中,动物梭杆菌 (Fa) 存在和肿瘤表达的整合表明 Fa 在间充质 CMS4 肿瘤中具有最显着的关联,尽管其流行率低于免疫 CMS1。在 CMS4 中,Fa 的流行与胶原蛋白和免疫相关通路具有独特的相关性。额外的 Fa 泛基因组分析表明,应激反应基因和粘附 FadA 通常在肿瘤内表达。
  • 总的来说,这项研究确定了口腔来源的细菌富含发炎的肿瘤,并且细菌和肿瘤表达的关联是特定于环境和物种的。

染色体外DNA的弹性转录调控活性

Extrachromosomal DNA Amplification Contributes to Small Cell Lung Cancer Heterogeneity and is Associated with Worse Outcomes. Cancer Discov

  • 小细胞肺癌是一种侵袭性神经内分泌肺癌。致癌性 MYC 扩增驱动 SCLC 异质性,但以神经内分泌和非神经内分泌细胞状态为特征的 MYC 扩增和表型可塑性的遗传机制尚不清楚。
  • 在这里,我们整合了全基因组测序、远程光学作图、单细胞 DNA 测序和荧光原位杂交,以发现染色体外 DNA (ecDNA) 作为 SCLC 中 MYC 扩增和驱动融合的主要来源。 ecDNA 带来临近增强子元件和致癌基因,产生 SCLC 转录放大单元,驱动异常高的 MYC 基因剂量。
  • 我们证明无细胞核小体分析可以非侵入性地检测血浆中的 ecDNA 扩增,促进其在 SCLC 和其他癌症中的全基因组询问。
  • 总之,我们的工作提供了 SCLC ecDNA 的第一个综合图谱,并描述了一种控制 MYC 驱动的 SCLC 异质性的新机制。 ecDNA 启用的转录灵活性可以解释携带复杂 ecDNA 扩增的 SCLC 肿瘤明显更差的生存结果。

HPV整合与肿瘤内异质性和克隆进化

Intratumoral heterogeneity and clonal evolution induced by HPV integration. Cancer Discov

  • 在大多数 HPV 阳性癌症中,人乳头瘤病毒 (HPV) 基因组被整合到宿主 DNA 中,但对染色体完整性的影响尚不清楚。口咽癌和癌细胞系的连续长读长测序确定了一种以前未描述的结构变异形式,即“异联体”,其特征是癌症中串联病毒和宿主 DNA 片段的多样性、相互关联和重复模式。跨结构变体共享的独特断点促进了从共同的分子祖先逐步重建它们的进化。
  • 该分析表明,病毒和病毒-宿主多联体是不稳定的,并且在插入染色体和从染色体中切除后,促进宿主 DNA 和染色体重排的捕获、扩增和重组。在染色体外和染色体内 DNA 中检测到异链的证据。
  • 这些发现表明,异联是由致癌 DNA 病毒的动态异常复制和重组驱动的,从而扩展了 HPV 整合的已知后果,包括促进瘤内异质性和克隆进化。

Chem-map原位绘制小分子与 DNA /染色质蛋白相互作用

Chem-map profiles drug binding to chromatin in cells. Nat Biotechnol

  • 表征药物靶点参与对于了解小分子如何影响细胞功能至关重要。在这里,我们展示了利用小分子定向转座酶 Tn5 标记对与 DNA 或染色质相关蛋白相互作用的小分子进行原位作图的 Chem-map
  • 我们展示了三种不同药物结合模式的 Chem-map,如下所示:靶向染色质蛋白、DNA 二级结构或插入 DNA 的分子。我们绘制了 BET 溴结构域蛋白结合抑制剂 JQ1,并提供了 DNA G-四链体结构结合分子 PDS 和 PhenDC3 的相互作用图。
  • 此外,我们确定了广泛使用的抗癌药物多柔比星在人类白血病细胞中的结合位点;使用多柔比星在暴露于组蛋白脱乙酰酶抑制剂 tucidinostat 的细胞中的化学图揭示了这种联合疗法的潜在临床优势。
  • 使用 Chem-map 原位绘制小分子与 DNA 和染色质蛋白相互作用的图谱,提供了有助于加深对基因组和染色质功能以及治疗干预措施的理解的见解。

基于CRISPR-Csm的特异性RNA降解

Precise transcript targeting by CRISPR-Csm complexes. Nat Biotechnol

  • 由于低效、不精确和亚细胞区室化,使用现有方法在哺乳动物细胞中进行稳健和精确的转录物靶向仍然是一项艰巨的挑战
  • 在这里,我们展示了成簇的规则间隔短回文重复序列 (CRISPR)-Csm 复合物,一种来自原核生物 III 型 CRISPR 免疫系统的多蛋白效应物,提供核和细胞质转录本的手术 RNA 消融。作为最广泛出现的 CRISPR 适应性免疫途径的一部分,CRISPR-Csm 使用可编程的 RNA 引导机制来发现和降解目标 RNA 分子,而不会诱导细胞 RNA 的不加区别的反式切割,使其比 CRISPR-Cas13 家族具有重要优势酶。
  • 使用嗜热链球菌 Csm 复合物的单载体递送,我们观察到人类细胞中的高效 RNA 敲低 (90-99%) 和最小的脱靶效应,优于现有技术,包括短发夹 RNA 和 Cas13 介导的敲低。我们还发现催化失活的 Csm 实现了特异性和持久的 RNA 结合,这是我们用于活细胞 RNA 成像的一种特性。
  • 这些结果确立了多蛋白 CRISPR-Cas 效应子复合物作为真核生物 RNA 靶向工具的可行性和有效性。

突触转录组分析新技术

Droplet-based transcriptome profiling of individual synapses. Nat Biotechnol

  • 突触是调节复杂神经回路中神经元之间信号传输的关键结构,并显示相当大的形态学和电生理异质性。到目前为止,我们仍然缺乏一种高通量的方法来分析单个突触之间的分子异质性
  • 在本研究中,我们开发了一种基于液滴的单细胞 (sc) 总 RNA 测序平台,称为液滴中基于多重退火和加尾的定量 scRNA-seq,用于单个神经突的转录组分析,主要由突触体。
  • 在小鼠和人类大脑样本的突触体转录组或“突触组”分析中,我们检测到与神经元亚型相关的突触体中的亚群,并描述了突触内发生的转录物剪接的特征。我们将突触组分析扩展到阿尔茨海默病 (AD) 小鼠模型中的突触病变,并发现单核转录组分析无法检测到的 AD 相关突触基因表达变化
  • 总的来说,我们的结果表明该平台提供了一种高通量、单突触体转录组分析工具,将促进未来神经科学的发现。

CasRx-crRNA-核酶系统与基因治疗

Enhanced RNA knockdown efficiency with engineered fusion guide RNAs that function with both CRISPR-CasRx and hammerhead ribozyme. Genome Biol

  • 背景:CRISPR-Cas13 是一种新兴的 RNA 敲低技术,可与 RNAi 相媲美。在 Cas13 的所有成员中,CasRx 以高精度和高效率降解人体细胞中的 RNA。然而,这项技术的效率能否进一步提高并应用于基因治疗,目前还不清楚。
  • 结果:在这项研究中,我们将 CasRx crRNA 与反义核酶融合,构建了一种合成的融合指导 RNA,它可以与 CasRx 蛋白和核酶相互作用,并测试了这种方法在 RNA 敲低和癌症基因治疗中的能力。我们表明,与传统方法(包括 CasRx、shRNA 和核酶)相比,CasRx-crRNA-核酶系统 (CCRS) 对于 mRNA 和非编码 RNA 的 RNA 敲低更有效。特别是,当同时靶向多个转录本时,CCRS 比野生型 CasRx 更有效。我们接下来使用膀胱癌作为模型来评估 CCRS 在体外和体内靶向多个基因的抗癌作用。 CCRS显示出比传统方法更高的抗癌效果,与基因敲除结果一致。
  • 结论:我们的研究表明,CCRS 扩展了 Cas13 技术的设计思路和 RNA 敲低能力,具有用于疾病治疗的潜力。

GWAS:心脏代谢疾病药物使用的遗传易感性

Genetic predictors of lifelong medication-use patterns in cardiometabolic diseases. Nat Med

  • 关于预防心脏代谢疾病的药物使用的遗传决定因素知之甚少。我们使用芬兰全国药品采购登记处自 1995 年以来的随访,对 FinnGen 研究中多达 193,933 人(55% 为女性)的高脂血症、高血压和 2 型糖尿病药物使用的纵向模式进行了全基因组关联分析。
  • 在将 FinnGen 与爱沙尼亚生物库和英国生物库结合起来对多达 567,671 名个体进行的荟萃分析中,我们发现了 333 个与药物使用相关的独立位点 (P < 5 × 10-9)。精细定位揭示了 494 个 95% 的可信集与药物购买总数、药物组合的变化或治疗中断相关,包括 40 个位点中与潜在治疗目标无关的 46 个可信集。心脏代谢危险因素的多基因风险评分 (PRS) 与药物使用行为密切相关
  • 在独立样本(英国生物银行,n = 343,676)中,针对冠状动脉疾病的药物使用增强型多性状 PRS 与基于风险因素的多性状冠状动脉疾病 PRS 的表现相匹配。
  • 总之,我们展示了用于识别心脏代谢风险位点的基于药物的策略,并提供了用于预防心血管疾病的全基因组工具。

东亚人群的房颤GWAS研究

Cross-ancestry genome-wide analysis of atrial fibrillation unveils disease biology and enables cardioembolic risk prediction. Nat Genet

  • 房颤 (AF) 是一种常见的心律失常,会增加中风的风险。尽管病因具有高度遗传性,但我们对 AF 遗传结构的理解仍然不完整
  • 在这里,我们对日本人群进行了一项全基因组关联研究,包括 150,272 人中的 9,826 例,并确定了与 AF 相关的东亚特有的罕见变异。对超过 100 万个人(包括 77,690 个病例)进行的跨血统荟萃分析确定了 35 个新的易感位点。
  • 全转录组关联分析将 IL6R 鉴定为推定的致病基因,表明免疫反应参与其中。使用 ChIP-seq 数据的综合分析和使用人类诱导多能干细胞衍生的心肌细胞的功能评估表明 ERRg 在 AF 相关基因的转录调节中具有关键作用。来自跨血统荟萃分析的多基因风险评分预测心血管和中风死亡率的风险增加,并在未确诊的 AF 患者中隔离心源性中风患者。
  • 我们的结果为 AF 遗传学提供了新的生物学和临床见解,并表明了它们在临床应用中的潜力。

RNA聚合酶功能异常相关的转录应激与衰老

Genome-wide RNA polymerase stalling shapes the transcriptome during aging . Nat Genet

  • 基因表达谱已经确定了许多在衰老过程中发生变化的过程,但这些变化是如何发生的在很大程度上是未知的。在这里,我们将新生 RNA 测序和 RNA 聚合酶 II 染色质免疫沉淀相结合,然后进行测序,以阐明引发野生型老年小鼠基因表达变化的潜在机制。
  • 我们发现在 2 岁的肝脏中,40% 的延长 RNA 聚合酶停滞,以基因长度依赖的方式降低生产性转录并扭曲转录输出。我们证明这种转录应激是由内源性 DNA 损伤引起的,并解释了大多数主要有丝分裂后器官衰老过程中的大部分基因表达变化,特别是影响衰老标志性途径,如营养感应、自噬、蛋白质稳态、能量代谢、免疫功能和细胞应激弹力。
  • 与年龄相关的转录压力从线虫到人类在进化上是保守的。
  • 因此,衰老过程中随机内源性 DNA 损伤的积累会恶化基础转录,从而建立与年龄相关的转录组并导致关键衰老标志性通路的功能障碍,从而揭示 DNA 损伤在功能上如何成为正常衰老主要方面的基础。

食管上皮Notch1突变具有抗肿瘤作用

Notch1 mutations drive clonal expansion in normal esophageal epithelium but impair tumor growth. Nat Genet

比较特别的发现。这应该算是功能性突变了?

  • NOTCH1 突变体克隆占据了中年人正常食管的大部分,但在食管癌中相对罕见。因此,人们猜想 NOTCH1 突变驱动克隆扩增但会阻碍癌变。
  • 基于该猜想,研究者对衰老人类食管中的 NOTCH1 突变体克隆进行测序揭示了阻断 NOTCH1 信号传导的频繁双等位基因突变。在小鼠食道中,杂合的 Notch1 突变赋予野生型细胞竞争优势,第二个等位基因的缺失增强了这种效应。广泛的 Notch1 缺失会改变转录,但对上皮结构和细胞动力学的影响很小
  • 在致癌模型中,Notch1 突变在肿瘤中的发生率低于正常上皮细胞。 Notch1 的缺失减少了肿瘤生长,抗 NOTCH1 抗体治疗再现了这种效果。 Notch1 无效肿瘤显示增殖减少。
  • 我们得出结论,正常上皮细胞中的 Notch1 突变是有益的,因为野生型 Notch1 有利于肿瘤扩张。 NOTCH1 阻断剂可能具有预防食管鳞癌的治疗潜力。

机器学习/组学类

持续性肿瘤突变负荷在肿瘤进化中的保守性

Persistent mutation burden drives sustained anti-tumor immune responses. Nat Med. full html

如何定义regions of the genome that are unlikely to undergo loss?作者是否利用了患者不同阶段(比如ICIs治疗前后)的肿瘤样本?Methods部分要好好学习!

  • 肿瘤突变负荷是肿瘤外来性的不完美代表,因此未能始终如一地证明在预测免疫治疗反应方面的临床效用。
  • 我们在 31 种肿瘤类型 (n = 9,242) 和 8 个接受免疫治疗的非小细胞肺癌、黑色素瘤、间皮瘤、和头颈癌 (n = 524)中评估了基因组中不太可能丢失的区域
  • 我们发现单拷贝区域中的突变和每个细胞中存在多个拷贝的突变构成了持续性肿瘤突变负荷 (pTMB),这与免疫检查点阻断的治疗反应有关。在免疫治疗的选择性压力下,肿瘤进化的背景下保留了持久性突变,并且具有高 pTMB 含量的肿瘤的特征是炎性更强的肿瘤微环境。
  • pTMB 强加了癌细胞无法克服的进化瓶颈,因此可能在免疫治疗的背景下推动持续的免疫肿瘤控制。

APOBEC诱变是正常人小肠的常见过程

APOBEC mutagenesis is a common process in normal human small intestine. Nat Genetic

这个发现挺特别的

  • APOBEC 突变特征 SBS2 和 SBS13 在许多人类癌症类型中很常见。然而,当它发生在从正常细胞到癌细胞的进展过程中以及负责的 APOBEC 酶时,对其刺激的了解还不完全。
  • 在这里,我们对来自 39 个个体的小肠的 342 个显微解剖的正常上皮隐窝进行了全基因组测序,发现 SBS2/SBS13 突变存在于 17% 的隐窝中,比大多数其他正常组织更频繁。具有 SBS2/SBS13 的隐窝通常有没有 SBS2/SBS13 的直接隐窝邻居,这表明 SBS2/SBS13 的根本原因是细胞固有的。 APOBEC 诱变在整个人类生命周期中以偶发方式发生,包括幼儿。 APOBEC1 mRNA 水平在小肠上皮细胞中非常高,但在大肠上皮细胞和其他组织中较低
  • 结果表明,小肠中高水平的 SBS2/SBS13 是 APOBEC1 履行其编辑 APOB mRNA 的生理功能的附带损害。

基于基因的整合分析

Aggregation tests identify new gene associations with breast cancer in populations with diverse ancestry – PubMed (nih.gov). Genome Med

作者好多 (ฅ´ω`ฅ) 主要方法与GWAS有何不同呢?了解一下Gene-based aggregation test

  • 背景:低频变异在乳腺癌 (BC) 易感性中起重要作用基于基因的方法可以通过组合同一基因中的多个变体来提高功效,并有助于识别目标基因。
  • 方法:我们评估了乳腺癌协会联盟队列中基于基因的聚集的潜力,包括 83,471 例病例和 59,199 例对照。针对单个基因的编码和调控区域聚合了低频变异。将欧洲血统样本中的关联结果与同一队列中的单标记关联结果进行了比较。基于基因的关联也在具有欧洲、亚洲、非洲、拉丁美洲和西班牙裔血统的个人的荟萃分析中结合起来。
  • 结果:在欧洲血统样本中,14 个基因与 BC 显着相关 (q < 0.05)。其中,FMNL3 (P = 6.11 × 10-6) 和 AC058822.1 (P = 1.47 × 10-4) 两个基因代表了新的关联。 FMNL3 高表达与其他几种癌症的不良预后有关。对具有不同血统的样本进行荟萃分析发现了进一步的关联,包括已确定的候选基因 ESR1 和 CBLB。此外,文献回顾和数据库查询发现进一步支持基因 CBLB、FMNL3、FGFR2、LSP1、MAP3K1 和 SRGAP2C 与癌症的生物学联系
  • 结论:使用包括编码和调控变异在内的扩展的基于基因的聚合测试,我们报告了先前确定的与 BC 相关的单标记关联的合理目标基因的鉴定,以及与 BC 发展有关的新基因的发现。在这项研究中包括多祖先队列使得能够将其他遗漏的疾病关联识别为 ESR1 (P = 1.31 × 10-5),证明了研究队列多样化的重要性。

年轻女性的HR+HER2-早期乳腺癌的基因组特征

Genomic characterisation of hormone receptor-positive breast cancer arising in very young women – PubMed (nih.gov). Ann Oncol

  • 背景:被诊断为激素受体阳性、HER2 阴性 (HR+HER2-) 的早期乳腺癌 (EBC) 的非常年轻的绝经前女性复发率和死亡率较高,原因在很大程度上仍无法解释。
  • 患者和方法:将基因组测序应用于来自 SOFT 临床试验患者的 HR+HER2- 肿瘤,以确定在年轻绝经前女性中富集的基因组驱动因素。使用来自 1,276 名患者子集的二代测序来表征基因组改变(深度靶向测序,N = 1258;年轻病例对照子样本中的全外显子组测序,N = 82)。我们定义了拷贝数 (CN) 亚组并评估了提示同源重组缺陷 (HRD) 的特征。比较年轻绝经前妇女(<40 岁)和年长绝经前妇女(≥40 岁)的基因组改变频率,并评估与远处无复发间隔 (DRFI) 和总生存期 (OS) 的关联。
  • 结果:与年长女性(≥40 岁,N=917)相比,年轻女性(<40 岁,N=359)的 GATA3(19% vs 16%)和 CN 扩增(47% vs 26%)突变频率显着更高, 但 PIK3CA (32% vs 47%)、CDH1 (3% vs 9%) 和 MAP3K1 (7% vs 12%) 的突变频率显着降低;显着更高频率的提示 HRD 的特征(27% 对 21%),以及更高比例的 PIK3CA 突变和并发 CN 扩增(23% 对 11%)。基因组特征提示 HRD、PIK3CA 突变和 CN 扩增,以及与没有这些特征的那些相比,CN 放大与显着更差的 DRFI 和 OS 相关。这些不良预后特征在年轻患者中更为丰富:72% 的患者年龄 <35 岁,54% 的患者年龄在 35-39 岁之间,40% 的患者年龄≥40 岁。不良预后特征 (N=584[46%]) 与无 (N=692[54%]) 相比,8 年 DRFI 分别为 84% 和 94%,OS 分别为 88% 和 96%。年轻女性 (<40) 的结果最差:8 年 DRFI 分别为 74% 和 85%,OS 分别为 80% 和 93%。
  • 结论:这些结果提供了对 HR+HER2-EBC 年轻女性中丰富的基因组改变的见解,为基因组亚组提供了基本原理,并突出了未来临床试验的优先分子目标。

基于scRNA-Seq的免疫细胞分型方法HiCAT

Hierarchical cell-type identifier accurately distinguishes immune-cell subtypes enabling precise profiling of tissue microenvironment with single-cell RNA-sequencing. Brief Bioinform. full html & PDF

有空了解下原理

  • 单细胞 RNA-seq 可以深入研究组织微环境和免疫分析,其中关键的一步是注释细胞身份。免疫细胞在许多疾病中起着关键作用,但由于其多样性和高度可变性,它们的活动很难追踪。现有的细胞类型标识符在这方面的性能有限。
  • 我们介绍了 HiCAT,一种分层的、基于标记的细胞类型标识符,利用基因集分析对给定标记进行统计评分。它的特点是利用在三级分类树中构造的子集标记连续识别主要类型、次要类型和子集。与手动注释和成对匹配测试的比较表明,HiCAT 在主要和次要类型识别方面优于其他方法。
  • 对于子集,我们定性评估了标记表达谱,证明 HiCAT 提供了最清晰的免疫细胞景观。
  • HiCAT 还用于溃疡性结肠炎的免疫细胞分析,并在巨噬细胞和 T 细胞亚群中发现了以前无法识别的疾病的独特特征。

图神经网络与肿瘤ICIs反应预测

Biological knowledge graph-guided investigation of immune therapy response in cancer with graph neural network. Brief Bioinform. full pdf & supplementary

与PAD-GSClassifier的问题领域是相似的。通读全文!

作者为了获得与ICIs疗效预测相关的模型,选择了哪些基因-基因相互作用?选择的依据是什么?

  • 介导癌症免疫治疗的转录组谱的确定仍然是一个主要的临床和生物学挑战。尽管免疫检查点抑制剂 (ICI) 在多种肿瘤类型中诱导了反应,并且癌症免疫疗法取得了所有重大突破,但大多数实体瘤患者对 ICI 疗法没有反应。预测 ICI 治疗反应仍然是一个巨大的挑战。
  • 在这里,我们提出了一个具有多个先验知识网络的框架,用于指导ICI预测-DeepOmix-ICI(或简称 ICInet)。 ICInet 可以利用几何深度学习基因-基因相互作用的先验生物学知识图来预测免疫治疗反应。
  • 在这里,我们展示了超过 600 名接受 ICI 治疗的患者,其 ICI 反应数据和基因表达谱可应用于 ICInet。 ICInet 用于预测不同癌症类型(黑色素瘤、胃癌和膀胱癌)的 ICI 治疗反应,其中包括来自不同数据源的 7 个队列。 ICInet 能够稳健地概括为多种癌症类型。此外,ICInet 在这些癌症类型中的表现可以优于临床上的其他 ICI 生物标志物。我们的模型 [曲线下面积 (AUC = 0.85)] 通常优于其他指标,包括肿瘤突变负荷 (AUC = 0.62) 和程序性细胞死亡配体 1 评分 (AUC = 0.74)
  • 因此,我们的研究提出了一种先验知识引导的深度学习方法,以有效地选择免疫治疗反应相关的生物标志物,从而提高精准肿瘤学免疫治疗反应的预测。代码在: https://github.com/CancerProfiling/ICInet

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基于RNA-Seq的可变剪接工具FASE

Prediction of transcript structure and concentration using RNA-Seq data. Brief Bioinform

不知是否有基准比较测试?

  • 选择性剪接 (AS) 是一种关键的转录后修饰,有助于增加蛋白质多样性。已知人类中几乎 90% 的蛋白质编码基因会经历 AS 并编码不同的转录本。一些转录本与乳腺癌、肺癌和胶质母细胞瘤等疾病有关。因此,这些转录本可以作为药物发现的新治疗和预后靶标。
  • 在此,我们开发了一个R 包——寻找替代剪接事件 (FASE),其中包含使用差异 AS 确定转录本结构和浓度的模块。为了预测给定条件下表达转录本的正确结构,FASE 使用图论将 AS 事件与外显子、内含子和连接的信息结合起来。预测转录本的估计浓度报告为 log2CPM 的相对表达。
  • 使用 FASE,我们能够在 TCGA-BRCA 数据中识别出几个独特的 EMILIN1 和 SLK 基因转录本,这些转录本已使用 RT-PCR 进行验证。实验研究证明了一致的结果,这表明所开发方法的准确性和精密度高。
  • 总之,开发的管道 FASE 可以有效地预测在一般转录水平差异表达分析中遗漏的新转录本。即使在多个实验条件下,它也可以选择性地从单个基因应用到简单或复杂的基因组,以识别基于 AS 的差异生物标志物、预后靶点和新疗法。

基因功能注释偏倚识别工具GOThresher

GOThresher: a program to remove annotation biases from protein function annotation datasets – PubMed (nih.gov). Bioinformatics

基因注释工具。它的工作原理是什么?

  • 测序技术的进步导致基因组数据激增,尽管由这些基因编码的许多基因产物的功能仍然未知。虽然确定这些基因产物功能的深入、有针对性的实验至关重要且经常进行,但它们无法跟上新基因组数据的流入。为了解决这一差距,正在进行高通量实验,其中在一项研究中研究了大量基因。作为这些实验的结果生成的注释通常偏向于信息量较少的基因本体论 (GO) 术语的一小部分。从蛋白质功能注释数据库中识别和消除偏差很重要,因为偏差会通过提供注释景观的不良图片来影响我们对蛋白质功能的理解。此外,随着用于预测蛋白质功能的机器学习方法变得越来越普遍,它们必须在无偏见的数据集上进行训练。因此,了解偏差不仅至关重要,而且要明智地将它们从注释数据集中移除。
  • 我们介绍了 GOThresher,这是一种 Python 工具,可以从蛋白质功能注释数据库中识别和消除功能注释中的偏差
  • GOThresher 是用 Python 编写的,通过 PyPI https://pypi.org/project/gothresher/ 和 Bioconda Anaconda 频道 https://anaconda.org/bioconda/gothresher 发布。源代码托管在 GitHub https://github.com/FriedbergLab/GOThresher 上,并在 GPL 3.0 许可下分发。

mRNA合成蛋白的动态模拟算法

Modelling ribosome kinetics and translational control on dynamic mRNA – PubMed (nih.gov). PLoS Comput Biol

这种研究方向有点冷门

  • 控制蛋白质合成和细胞中各种蛋白质的总体水平对于实现稳态至关重要。蛋白质水平的调节可以发生在转录水平,其中控制整个转录组中信使 RNA 的总数,或发生在翻译水平,其中蛋白质和核糖体与信使 RNA 的相互作用决定蛋白质翻译效率。虽然 mRNA 水平的转录控制是细胞中最常用的调节控制机制,但正义单链 RNA 病毒通常利用翻译控制机制来调节宿主细胞中的蛋白质
  • 在这里,我详细介绍了一种使用 Gillespie 算法随机模拟动态mRNA上蛋白质合成的计算方法,其中允许 mRNA 共同翻译折叠以响应核糖体运动。将该模型应用于噬菌体 MS2 病毒的测试案例,表明该模型能够准确再现外壳蛋白生产的实验测量结果和病毒 RNA 依赖性 RNA 聚合酶在高外壳蛋白浓度下的翻译抑制。
  • 此处报告的计算技术开启了在基因组 RNA 水平上检查宿主细胞中 ssRNA 病毒感染动力学的潜力,以及检查多顺反子 mRNA 中存在的一般翻译控制机制。

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短期疫情监测的统计模型

A real-time regional model for COVID-19: Probabilistic situational awareness and forecasting. PLoS Comput Biol

  • COVID-19 大流行病正在给国家带来毁灭性的健康和经济后果。由于地区间不同的个人行为和流动模式、不平等的气象条件、不同的病毒变体以及当地实施的非药物干预和疫苗接种,该疾病的传播揭示了主要的地理异质性
  • 为了支持国家和地区当局在疫情蔓延时实时监测和控制疫情,我们在这里开发了一个新的地区数学和统计模型。该模型在大流行的头两年一直在挪威使用,其依据是手机数据和实验室确诊病例和住院率的实时流动性估计
  • 为了估计区域和随时间变化的传播率、病例检测概率和遗漏输入病例,我们开发了一种新的序贯近似贝叶斯计算方法,尽管参数维度很高,但仍可以在有用时间内进行推断。我们在挪威测试了我们的方法,发现提前三周的预测是精确且经过良好校准的,能够在当地范围内实现与政策相关的态势感知。通过比较封锁前后的繁殖数量,我们确定了它们对传播率影响的空间异质性模式,与估计为 85%(95% CI 78%-89%)的全国减少相比,人口最多的地区的影响更大)。
  • 我们的方法是第一个能够在紧急情况下进行实时空间精细监测和预测的区域变点随机集合种群模型。

肿瘤个体化用药优先排序推荐方法PANACEA

PANACEA: network-based methods for pharmacotherapy prioritization in personalized oncology. Bioinformatics

了解一下算法原理

  • 从基因组学结果中确定合适的药物治疗方案是个性化肿瘤学的一项重大挑战。然而,用于确定药物优先级的计算方法还不发达。假设基于网络的方法可以通过将潜在药物靶点的使用扩展到直接相互作用之外来提高性能,我们设计了两种基于网络的方法来对癌症进行个性化药物治疗优先排序
  • 我们开发了新的个性化药物优先排序方法PANACEA(基于个性化网络的抗癌治疗评估)。在 PANACEA 中,最初,蛋白质相互作用网络通过药物进行扩展,并为每个改变的基因分配驱动力分数。对于药物评分,(i)“基于距离”的方法,结合药物和改变的基因之间的最短距离,以及驾驶分数,或(ii)“传播”方法涉及通过随机游走传播驾驶分数执行重启框架。
  • 我们使用多个数据集评估了 PANACEA,并证明了 (i) 排名靠前的药物与使用 TCGA 数据的癌症药物治疗相关; (ii) 使用 GDSC 数据识别癌细胞系敏感的药物; (iii) PANACEA 可以在临床环境中使用具有已知药物反应的案例充分发挥作用。我们还说明了所提出的方法优于 iCAGES 和 PanDrugs 这两种先前的个性化药物优先排序方法。
  • 可用性和实现:相应的 R 包在 GitHub 上可用。 (https://github.com/egeulgen/PANACEA.git)。

基于单细胞/空间组学的细胞间通讯研究方法

Screening cell-cell communication in spatial transcriptomics via collective optimal transport. Nat Methods

了解一下COMMOT的基本原理

  • 空间转录组学技术和空间注释的单细胞 RNA 测序数据集为剖析细胞间通讯 (CCC) 提供了前所未有的机会。然而,整合 CCC 重建所需的空间信息和复杂的生化过程仍然是一个重大挑战。
  • 在这里,我们提出 COMMOT(COMMunication analysis by Optimal Transport,最佳传输通讯分析)来推断空间转录组学中的 CCC,它解释了不同配体和受体种类之间的竞争以及细胞之间的空间距离。开发了一种集体最优传输方法来处理复杂的分子相互作用和空间约束。此外,我们引入下游分析工具来推断空间信号方向性和使用机器学习模型的信号调节基因。
  • 我们将 COMMOT 应用于模拟数据和使用五种不同技术获取的八个空间数据集,以显示其在识别具有不同空间分辨率和基因覆盖率的数据中的空间 CCC 方面的有效性和稳健性。
  • 最后,COMMOT 在人类表皮发育的案例研究中识别了皮肤形态发生过程中的新 CCC。

层相关染色质

An atlas of lamina-associated chromatin across twelve human cell types reveals an intermediate chromatin subtype. Genome Biol

  • 背景染色质核外围层粘连蛋白的结合已成为协调细胞类型特异性基因表达和通过基因沉默维持细胞特性的潜在机制。与许多组蛋白修饰和染色质相关蛋白不同,层相关结构域 (lamina-associated domains,LAD) 在相对较少的遗传正常人类细胞类型中被映射到全基因组,这限制了我们对外周染色质在发育和疾病中的作用的理解。
  • 为了解决这一差距,我们绘制了 12 种人类细胞类型的 LAMIN B1 占据图,包括多能干细胞、中间祖细胞和来自所有三个胚层的分化细胞。对该图集与基因表达和抑制性组蛋白修饰图谱的综合分析表明,所有 12 种细胞类型中的层板相关染色质被组织成至少两种亚型,这些亚型由 LAMIN B1 占用、基因表达、染色质可及性、转座因子、复制时间的差异定义, 和径向定位。
  • 单细胞中荧光标记的 DNA 成像验证了这些亚型,并显示 LAD 的径向定位具有更高的 LAMIN B1 占用率和主要嵌入在椎板内的异染色质组蛋白修饰。相比之下,与椎板相关的染色质的第二种亚型基因相对密集、易于获取、在整个发育过程中具有动态性,并且位于与椎板相邻的位置。大多数基因获得或失去 LAMIN B1 占用率与发育轨迹上的细胞类型一致;然而,我们也确定了增强子而非基因体和启动子改变 LAD 状态的例子。
  • 结论:该图谱代表了迄今为止外周染色质组织研究的最大资源,并揭示了中间染色质亚型。

序列模拟工具NGSNGS

NGSNGS: Next generation simulator for next generation sequencing data. Bioinformatics

  • 随着 DNA 测序仪在不同测序世代的能力迅速扩展,生成的数据量也同样增加。这种演变还催生了新的生物信息学方法,在验证模型的准确性或基因组分析管道的稳健性时,计算机数据已变得至关重要。
  • 在这里,我们提出了一种二代测序数据的多线程下一代模拟 (NGSNGS) 工具,它可以比当前可用的方法和程序更快地模拟读取。 NGSNGS 可以根据核苷酸质量评分概况模拟具有平台特定特征的读数,并包括与模拟古代 DNA (aDNA) 相关的死后损伤模型。模拟序列是从参考 DNA 基因组中采样(替换)的,它可以代表单倍体基因组、多倍体组装,甚至群体单倍型,并允许用户直接模拟已知的可变位点。该程序在多线程框架中实施,比当前可用的工具更快,同时扩展了它们的功能集和可能的输出格式。
  • 该方法和相关程序作为开源软件发布,代码和用户手册可在 https://github.com/RAHenriksen/NGSNGS 获取。

单细胞测序分类工具HNNVAT

Adversarial dense graph convolutional networks for single-cell classification. Bioinformatics

可以了解一下数据转换的部分

  • 动机:在单细胞转录组学应用中,有效识别多细胞生物中的细胞类型和深入研究基因间的关系已成为生物信息学研究的主要目标之一。然而,数据异质性随机噪声给 scRNA-seq 数据分析带来了很大困难。
  • 结果:我们提出了一种用于单细胞分类的对抗性密集图卷积网络架构。具体来说,为了增强高阶特征的表示和特征之间的有机结合,在卷积神经网络中引入了密集连接机制和基于注意力的特征聚合来进行特征学习。为了保留原始数据的特征,我们使用特征重建模块来辅助单细胞分类的目标。此外,HNNVAT 使用虚拟对抗训练来提高泛化性和鲁棒性。实验结果表明,我们的模型在基准数据集的分类精度方面优于现有的经典方法。
  • 可用性:HNNVAT 的源代码可在 https://github.com/DisscLab/HNNVAT 获得。

药物基因组学的联合测试方案

AWOT and CWOT for genotype and genotype by treatment interaction joint analysis in pharmacogenetics GWAS. Bioinformatics

  • 动机:药物基因组学 (PGx) 研究有望在随机临床试验中检测遗传变异与药物反应之间的关联,但它受到小人群的限制,因此检测信号的能力较低。提高 PGx 全基因组关联研究 (GWAS) 的小样本量至关重要,这样变异药物反应关联发现就不仅限于具有极大影响的常见变异。
  • 结果:在本文中,我们首先讨论了 PGx GWAS 研究的挑战,然后提出了自适应加权联合测试(AWOT)和柯西加权联合测试(CWOT),这是单核苷酸多态性(SNP)的两种灵活而稳健的联合测试) 连续和二元终点的主要影响和基因型治疗交互作用。提出了两个分析程序来准确计算联合测试 p 值。我们通过各种场景下的广泛模拟来评估 AWOT 和 CWOT。
  • 结果表明,所提出的 AWOT 和 CWOT 可以很好地控制 I 型错误,并且在检测 PGx 设置中最有趣的信号模式方面优于现有方法(即,具有很强的基因型与治疗相互作用效应,但基因型主效应较弱)。我们通过将 AWOT 和 CWOT 应用于 Bezlotoxumab Clostridium difficile MODIFY I/II 3 期试验的 PGx GWAS 来证明它们的价值。
  • 可用性和实施:R 包 COWT 在 CRAN https://cran.r-project.org/web/packages/cwot/index.html 上公开可用。

二元矩阵排序

A heuristic algorithm solving the mutual-exclusivity-sorting problem. Bioinformatics

对GSClassifier有所提示喔!

  • 二元(或布尔)矩阵提供了一种在计算生物学的多个领域中采用的通用有效数据表示,特别是用于研究癌症和其他人类疾病。例如,它们用于总结在癌症患者队列中观察到的遗传畸变(拷贝数改变或突变),有效地突出了它们之间的组合关系。其中之一是两个或多个基因不会在同一样本或患者中共同突变的趋势,即互斥趋势。利用这一原理可以识别新的癌症驱动蛋白相互作用网络,并已被提议合理地设计有效的组合抗癌疗法。存在几种工具来识别和统计评估相互排斥的癌症驱动基因组事件。然而,这些工具需要配备强大/高效的方法来对二进制矩阵的行和列进行排序,以直观地突出显示可能的互斥趋势。
  • 结果:在这里,我们将互斥排序问题形式化并提出一个实现计算高效算法的 R 包 MutExMatSorting,该算法能够对二元矩阵的行和列进行排序以突出互斥模式。特别是,我们的算法最小化跨行的连续非零条目之间的集体垂直重叠程度,同时最大化同一行中相邻非零条目的数量。在这里,我们证明现有的互斥分析工具根据这些标准不是最优的,并且优于 MutExMatSorting。
  • 可用性和实施:https://github.com/AleVin1995/MutExMatSorting。

通过深度学习预测prime editing的效率和产品纯度

Predicting prime editing efficiency and product purity by deep learning. Nat Biotechnol

  • Prime editing 是一种多功能的基因组编辑工具,但需要对 prime editing guide RNA (pegRNA) 进行实验优化,以实现高编辑效率。
  • 在这里,我们进行了高通量筛选,以分析 92,423 个 pegRNA 在高度多样化的 13,349 种人类致病性突变(包括碱基替换、插入和缺失)中的主要编辑结果。基于该数据集,我们确定了影响prime editing的序列上下文特征,并训练了 PRIDICT(素数编辑指南预测),这是一种基于注意力的双向递归神经网络。 PRIDICT 可靠地预测所有小型遗传变化的编辑率,Spearman 的 R 值分别为 0.85 和 0.78,用于有意和无意的编辑
  • 我们在内源性编辑位点和外部数据集上验证了 PRIDICT,并表明具有高 (>70) 与低 (<70) PRIDICT 分数的 pegRNA 在体外(12 倍)和在不同细胞类型中显着提高了主要编辑效率体内肝细胞(十倍),突出了 PRIDICT 对基础和转化研究应用的价值。

蛋白组学中介分析框架

A Unified Mediation Analysis Framework for Integrative Cancer Proteogenomics with Clinical Outcomes. Bioinformatics

这个中介分析的方法学要了解一下!或对GSClassifier有所提示!

  • 肿瘤多级分子谱分析以及与临床结果的综合分析使得能够更深入地表征癌症治疗。中介分析已成为一种很有前途的统计工具,用于识别和量化基因影响结果的中间机制。然而,现有方法缺乏统一的方法来处理各种类型的结果变量,使其不适用于具有高度互连变量的高通量分子谱分析数据。
  • 我们为蛋白质组学数据开发了一个通用的中介分析框架,其中包括多次暴露、适用于连续、二元和生存结果的各种影响尺度的多变量中介。我们的估计方法避免对模型参数施加约束,例如罕见病假设,同时适应多重曝光和高维介质。
  • 我们在广泛的模拟研究中将我们的方法与其他方法进行了比较,范围包括样本量、疾病流行率和虚假中介数量。使用肾透明细胞癌蛋白质组学数据,我们确定了由蛋白质介导的基因,以及捕捉短期和长期疾病特异性临床特征的各种生存结果的潜在机制。
  • 软件在 R 包中提供 (https://github.com/longjp/mediateR)。

蛋白质转录组学增强线虫基因注释

Nematode gene annotation by machine-learning-assisted proteotranscriptomics enables proteome-wide evolutionary analysis. Genome Med

  • 线虫包括超过 24,000 种已描述的物种,几乎在每个生态栖息地都发现了它们,并且构成了土壤中后生动物分类学多样性的 80% 以上。据信,线虫的最后一个共同祖先可以追溯到约 650-7.5 亿年前,产生了一个庞大且系统发育多样的类群,有待探索。然而,对于大多数线虫物种来说,高质量的基因注释并不全面或缺失
  • 在一种称为蛋白质转录组学(proteotranscriptomics)的方法中,将短读 RNA 测序与基于质谱的蛋白质组学和机器学习质量控制相结合,我们改进了九种基因组测序线虫物种的基因注释,并为另外三种没有基因组组装的物种提供了新的基因注释。
  • 由于我们方法的高敏感性,我们为模式生物体秀丽隐杆线虫中两个迄今未描述的基因提供了证据。

PLSDA-batch:微生物组的批次效应处理

PLSDA-batch: a multivariate framework to correct for batch effects in microbiome data. Briefings in Bioinformatics

了解一下研究背景和方法

  • 微生物群落是高度动态的,对环境的变化非常敏感。因此,微生物组数据极易受到批次效应的影响批次效应被定义为与任何感兴趣的因素无关并掩盖了任何感兴趣的因素的不需要的变异来源。现有的批次效应校正方法主要是为基因表达数据开发的。因此,他们没有考虑微生物组数据的固有特征,包括零膨胀、过度分散和变量之间的相关性。
  • 我们引入了基于偏最小二乘判别分析 (PLSDA) 的新的多变量和非参数批量效应校正方法。 PLSDA-batch 首先用潜在成分估计处理和批次变异,然后从数据中减去批次相关成分。然后可以将得到的批次效应校正数据输入到任何下游统计分析中。提出了两种变体来处理不平衡的批处理 x 处理设计,并在通过变量选择估计组件时避免过度拟合。
  • 我们将我们的方法与管理批量效应的流行方法进行比较,即 removeBatchEffect、ComBat 和代理变量分析,在模拟和三个案例研究中使用各种视觉和数值评估。我们表明,我们的三种方法在消除批次变异同时保留处理变异方面具有竞争力的性能,特别是对于不平衡的批次 $\times $ 处理设计。我们的下游分析显示了生物学相关分类群的选择。这项工作表明批次效应校正方法可以提高微生物组研究成果。
  • GitHub 上提供了可重现的代码和插图。

联合学习预测TNBC对新辅助化疗的反应

Federated learning for predicting histological response to neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer . Nat Med

了解一下研究方法

  • 三阴性乳腺癌(TNBC)是一种罕见的癌症,具有高转移潜能和预后差的特点,治疗选择有限。目前在非转移性环境中的护理标准是新辅助化疗 (NACT),但治疗效果因患者而异。这种异质性仍然知之甚少,部分原因是缺乏精选的 TNBC 数据。
  • 在这里,我们研究了机器学习 (ML) 的使用,利用整张幻灯片图像和临床信息来预测早期 TNBC 女性患者在诊断时对 NACT 的组织学反应。为了在尊重数据隐私的同时克服小规模研究的偏见,我们使用联合学习进行了一项多中心 TNBC 研究,其中患者数据在医院的防火墙后面得到保护。
  • 我们表明,依赖于整张幻灯片图像的本地 ML 模型可以预测对 NACT 的响应,但 ML 模型的协作训练进一步提高了性能,与使用耗时的专家注释训练 ML 模型的当前最佳方法相当。我们的 ML 模型是可解释的,并且对特定的组织学模式敏感。
  • 这种将联合学习应用于现实世界数据集的概念验证研究为未来使用前所未有的大数据集发现生物标志物铺平了道路。

新加坡国家精准医疗计划

The Singapore National Precision Medicine Strategy. Nat Genet

  • 精准医学有望通过早期疾病检测、完善诊断和定制治疗来改变群体和个人的医疗保健。大规模基因组表型数据库的分析是精准医学的关键推动因素。尽管亚洲拥有世界 60% 的人口,但许多亚洲血统在现有数据库中的代表性不足,导致错失新发现的机会,尤其是与这些人群最相关的疾病
  • 新加坡国家精准医疗计划是一项为期 10 年的政府整体计划,旨在生成多达 100 万人的精准医疗数据,整合基因组、生活方式、健康、社会和环境数据。除了技术之外,在临床实践中常规采用精准医学还需要解决社会、伦理、法律和监管方面的障碍。
  • 确定精准医学导致临床工作流程标准化变化或人口健康改善的驱动用例,再加上健康经济分析以证明基于价值的医疗保健,是采用负责任的卫生系统的重要先决条件。

综述类

结直肠癌治疗现状和展望

Therapeutic landscape and future direction of metastatic colorectal cancer. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. full pdf & supp

了解作者关于罕见变异的临床转化思路

  • 在基于基因组改变的靶向治疗时代,转移性结直肠癌(mCRC)的治疗策略一直在发生变化。在开始全身治疗之前,建议确定 KRAS 和 NRAS、BRAFV600E 突变、ERBB2 和微卫星不稳定性和/或错配修复 (MMR) 状态的肿瘤基因组状态。
  • 在 MMR 缺陷和 BRAFV600E mCRC 患者中,随机 III 期试验已经确定了派姆单抗作为一线治疗的疗效以及 encorafenib 和西妥昔单抗联合作为二线或三线治疗的疗效。此外,还在积极开发其他稀有分子部分的新药物,例如 ERBB2 改变和 KRASG12C 突变。
  • 2022 年 3 月,帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合治疗 ERBB2 阳性 mCRC 在日本获得批准,从而结合了来自 SCRUM-Japan Registry 的真实世界证据。由于罕见的基因组改变导致种群高度分散,因此预计临床开发中的各种策略。肿瘤不可知方法的临床开发,如 NTRK 融合和肿瘤突变负荷,已成功地将相应的药物引入临床实践。
  • 考虑到由于成本效益和稀有性导致的随机试验的困难,一个有前途的解决方案可能是将真实世界的证据用作基于分子的疾病登记的外部控制

林奇综合征

Lynch syndrome genetics and clinical implications. Gastroenterology. full pdf

  • 林奇综合征 (LS) 是人类最普遍的遗传性癌症综合征之一,约占未经选择的结直肠癌或子宫内膜癌患者的 3%,占 DNA 错配修复 (MMR) 缺陷肿瘤患者的 10-15%。
  • 以前的研究已经确定了 LS 易感性的遗传基础,但最近在了解 LS 肿瘤的分子发病机制方面取得了重大进展,这对临床管理具有重要意义。与此同时,免疫疗法彻底改变了具有 MMR 缺陷的晚期癌症的治疗。
  • 我们旨在回顾 LS 领域的最新进展,并讨论积累的流行病学、临床和分子信息如何有助于更准确和完整地了解 LS,从而产生用于监测、癌症预防的基因型和免疫亚型特异性策略, 和治疗。

胃癌防控的差异化策略

Controlling Gastric Cancer in a World of Heterogeneous Risk. Gastroenterology

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  • 胃癌 (GC) 是全球死亡率的主要原因,但也是一种足迹高度不均等的癌症。本综述旨在定义全球疾病流行病学,批判性地评估预防和疾病减弱策略,并评估如何应用这些策略来改善风险和疾病负担可变的世界中 GC 的结果。
  • 初级预防策略侧重于改进主要环境危险因素幽门螺杆菌的检测和根除。
  • 某些高发国家,对无症状的一般人群进行内镜或放射学筛查已被用作二级预防的手段。相比之下,低发病率国家越来越多地接受对患有癌前病变(如肠化生)的个体进行识别和有针对性的监测。
  • 本综述还将强调 GC 预防方面的现有知识差距,以及新兴技术在早期检测和风险分层中的作用。

高通量液滴分析仪和分拣机配置指南

Design and construction of a microfluidics workstation for high-throughput multi-wavelength fluorescence and transmittance activated droplet analysis and sorting. Nat Protoc

  • 液滴微流体彻底改变了定量高通量生物测定和筛选,特别是在单细胞分析领域,其应用包括细胞表征、抗体发现和定向进化。然而,能够进行表型、基于荧光的读数和分类的液滴微流体平台仍然主要在专业实验室中找到,因为它们的设置很复杂。作为传统 FACS 的补充,微流体液滴分选仪允许筛选细胞库中的分泌因子,甚至筛选分泌因子或表面展示因子对第二种细胞类型的影响。此外,它们还可以通过 PCR 激活的液滴分选来分离携带特定标记的遗传物质。
  • 在此协议中,我们为构建高通量液滴分析仪和分拣机提供了详细的分步指南,非专业人员可以在 ~45 个工作小时内完成。由此产生的仪器配备了三个激光器来激发液滴中的荧光团和光传感器,这些光传感器获取蓝色 (425-465 nm)、绿色 (505-545 nm) 和红色 (580-630 nm) 光谱中的荧光信号。该仪器还允许通过分析通过液滴传输的明场光强度进行透射激活液滴分选。通过在 200 Hz 下以 99.4% 的准确度对含有荧光珠的液滴进行分类来验证该设置。
  • 我们展示了一项实验的结果,其中基于增加的基质金属蛋白酶活性对承载单细胞的液滴进行分类,作为我们的工作站在单细胞分子生物学中的应用,例如,分析癌症转移的分子决定因素。

流行病学类

低剂量CT筛查肺癌的接受率的影响因素

Uptake of invitations to a lung health check offering low-dose CT lung cancer screening among an ethnically and socioeconomically diverse population at risk of lung cancer in the UK (SUMMIT): a prospective, longitudinal cohort study – PubMed (nih.gov). Lancet Public Health

  • 背景:使用低剂量 CT 进行肺癌筛查可降低肺癌死亡率,但筛查需要在临床研究中代表性不足的不同种族和社会经济群体的肺癌高风险候选人中公平接受。我们的目的是评估接受肺部健康检查邀请的情况,该检查在具有肺癌高风险的种族和社会经济多元化人群中提供低剂量 CT 肺癌筛查。
  • 方法:在这项多中心、前瞻性、纵向队列研究 (SUMMIT) 中,在过去 20 年内有吸烟史的 55-77 岁个体通过英国国家卫生服务局英格兰初级保健记录在伦敦东北部和中北部的实践中被识别出来。符合条件的个人通过信件被邀请参加在四个医院之一进行肺癌筛查的肺部健康检查,无反应者在 4 个月后再次被邀请。如果个体患有痴呆症或转移性癌症,正在接受姑息治疗或足不出户,或拒绝参与研究,则被排除在外。通过电话回复肺部健康检查邀请的受邀个人比例用于衡量吸收情况。我们使用单变量和多变量逻辑回归分析来估计接受肺部健康检查邀请和再次邀请无反应者之间的关联,并根据性别、年龄、种族、吸烟和剥夺评分进行调整。本研究已在 ClinicalTrials.gov 前瞻性注册,NCT03934866。
  • 2019 年 3 月 20 日至 12 月 12 日期间,对来自伦敦东北部和中北部 251 家初级保健机构的 2 333 488 名个人的记录进行了资格筛选; 1 974 919 (84·6%) 人不在符合条件的年龄范围内,7578 (2·1%) 人有既往病史,11 962 (3·3%) 人选择退出研究,因此没有邀请。 95 297 人符合邀请条件,其中 29 545 人 (31·0%) 做出了回应。由于 COVID-19 大流行,重新邀请函仅发送给了 4594 名未回复者的子样本,其中 642 人 (14·0%) 做出了回复。
  • 总体而言,男性的接受率低于女性(比值比 [OR] 0·91 [95% CI 0·88-0·94];p<0·0001),并且在较年长的年龄组中更高(1·48 [ 1·42-1·54] 在 65-69 岁与 55-59 岁之间;p<0·0001),剥夺较少的群体(1·89 [1·76-2·04] 最vs 最贫困地区;p<0·0001),亚裔个体(1·14 [1·09-1·20] vs 白人;p<0·0001),以及曾吸烟者(1·14 [1·09-1·20] vs 白人) 89 [1·83-1·95] 对比当前吸烟者;p<0·0001)。当种族被细分为 16 个群体时,其他白人种族的接受率低于英国白人种族 (0·86 [0·83-0·90]),而中国人、印度人和其他种族的接受率更高亚洲种族比英国白人种族(中国种族为 1·33 [1·13-1·56];印度种族为 1·29 [1·19-1·40];和 1·19 [1·08] -1·31] 其他亚裔)。
  • 解释:邀请符合条件的成年人在社会经济和种族多样化的地区进行肺部健康检查,应该能在整体上实现对肺癌筛查的有利参与,但吸烟、贫困和种族造成的不平等现象仍然存在。应使用提醒和重新邀请策略来提高接受度和响应的公平性。

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